KARIM 2/2016

K ARDIOLOGICK Á

revue IN TERNÍ MEDICÍNA

FIXNÍ KOMBINACE v kardiologii, diabetologii, léčbě hypertenze a dyslipidemií, antiagregační léčbě, pneumologii LCZ696 v léčbě srdečního selhání Novinky z ACC v Chicagu Biologická léčba v gastroenterologii

2 krim 2 2016.indb 79

2016 / ročník 18 5.5.2016 9:23:57

Riskantní, podobně jako ignorovat jeho vysoký LDL-cholesterol!

PRO PACIENTY S ISCHEMICKOU CHOROBOU SRDEČNÍ

EZETROL v kombinaci se statinem je indikován ke snížení KV rizika u pacientů s anamnézou akutního koronárního syndromu.1 Reference: 1. SPC Ezetrol.

Zkrácená informace o léčivém přípravku Ezetrol® 10 mg tablety (10 mg ezetimibu v jedné tabletě) Indikace: Prevence kardiovaskulárních příhod – Ezetrol je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a s anamnézou akutního koronárního syndromu, a to je-li přidán k už probíhající léčbě statinem nebo je-li jeho užívání zahájeno zároveň se statinem. Primární hypercholesterolémie – spolu se statinem jako přídatná terapie k dietě u pacientů bez dostatečné odpovědi na léčbu samotným statinem. V monoterapii jako přídatná terapie k dietě u pacientů, kde není podávání statinu vhodné nebo není tolerováno. Homozygotní familiární hypercholesterolémie – spolu se statinem jako přídatná terapie k dietě. Homozygotní sitosterolemie (fytosterolemie) – jako přídatná terapie k dietě. Dávkování a způsob podání: 10 mg jednou denně. Ezetrol by měl být podáván buď alespoň 2 hodiny před, nebo nejdříve 4 hodiny po podání sekvestrantů žlučových kyselin. Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí do 17 let nebyla dosud stanovena. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Léčba přípravkem Ezetrol se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní dysfunkcí. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Těhotenství a kojení. Aktivní jaterní onemocnění nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: V kontrolovaných studiích společného podávání přípravku Ezetrol se statinem bylo opakovaně pozorováno zvýšení transamináz. Pokud se Ezetrol podává současně se statinem, je nutno provést při zahájení terapie jaterní testy a řídit se doporučeními pro daný statin. Po uvedení přípravku Ezetrol na trh byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala spolu s přípravkem Ezetrol i statin. Pokud existuje podezření na myopatii, je nutno Ezetrol, všechny statiny a veškeré jiné léky, u kterých existuje podezření na riziko rhabdomyolýzy, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba přípravkem Ezetrol, je nutno upozornit na riziko myopatie.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Pokud jsou užívány cyklosporiny, je třeba dbát opatrnosti při zahájení podávání přípravku Ezetrol. Pokud se přípravek Ezetrol přidá k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno sledovat INR. Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou AUC celkového ezetimibu přibližně o 55 %.

Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu. Současné podávání přípravku Ezetrol s jinými fibráty nebylo studováno. Nežádoucí účinky: Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla u přípravku Ezetrol podobná jako u placeba. Mezi nežádoucími účinky, hlášenými jako časté, byly bolest břicha, průjem, flatulence, únava, při podávání přípravku Ezetrol současně se statinem dále zvýšení ALT/AST, bolest hlavy, myalgie. Zkušenosti po uvedení na trh: trombocytopenie; přecitlivělost, včetně vyrážky, kopřivky, anafylaxe a angioedému; deprese; dyspnoe; závrať; parestezie; pankreatitida; zácpa; hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida; myalgie; myopatie/rhabdomyolýza; astenie; erythema multiforme. Zvláštní opatření pro uchovávání: Neuchovávejte při teplotě nad 30 ºC, chraňte před vlhkostí. Druh obalu a velikost balení: Protlačovací blistry 30x 10 mg a 98x 10 mg tbl.

Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemsko. Registrační čísla: 31/267/03-C. Poslední revize textu: 4. 2. 2016.

Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplným souhrnem údajů o přípravku.

Tento přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. © Copyright Merck Sharp & Dohme s.r.o., 2016. Všechna práva vyhrazena.

Merck Sharp & Dohme s.r.o., Evropská 2588/33a, 160 00 Praha 6, Česká republika Tel.: +420 233 010 111, e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com, www.msd.cz

krim 2 2016.indb 80

03-2017-CARD-1176632-0000

5.5.2016 9:24:06

OBSAH Editorial Fixní kombinace v klinické praxi

84

J. Vítovec, J. Špinar

Fixní kombinační léčba hypertenze

85

J. Špinar1, J. Vítovec2, L. Špinarová2

Léčba hypertenze z pohledu ambulantního lékaře

94

T. Švarcová

Fixní kombinace s hypolipidemiky

98

M. Vrablík

Fixní kombinace antidiabetik

104

M. Paclíková, A. Šmahelová

Fixní kombinace v antiagregační léčbě

109

R. Miklík, M. Pavlušová

Fixní kombinace v pneumologii

115

V. Kašák

Toto číslo vychází díky laskavé podpoře společností

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2)

krim 2 2016.indb 81

81

5.5.2016 9:24:10

OBSAH

Dapagliflozin a studie DECLARE – budoucnost léčby diabetes mellitus?

119

J. Špinar, R. Lábrová

Sacubitril-valsartan (LCZ696) v léčbě srdečního selhání

125

J. Vítovec1, L. Špinarová1, J. Špinar2

Použití rivaroxabanu v prevenci cévní mozkové příhody u pacienta s chronickým srdečním selháním a nevalvulární fibrilací síní – kazuistika

130

F. Málek, D. Vondráková, J. Škoda, P. Neužil

Hot lines z ACC 2016, Chicago

133

J. Špinar1, J. Vítovec2, L. Špinarová2

Vedolizumab v léčbě idiopatických střevních zánětů

137

M. Lukáš

Všechny dosud publikované články naleznete na webových stránkách časopisu www.kardiologickarevue.cz 82

krim 2 2016.indb 82

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:13

20 Ă— roÄ?nÄ›, 590 KÄ? www.amreview.cz

10 Ă— roÄ?nÄ›, 570 KÄ? www. orence.cz

AMReview

4/16

8

MEDICĂ?NSK Ă REVIEW

KONGRESOVĂ REVIEW ECCO-IBD 2016

Hledají se mladí výzkumníci

3

„Bez komerÄ?nĂ­ podpory by mnohĂŠ nĂĄpady nedoĹĄly aĹž do praktickĂŠ realizace. ÄŒR zatĂ­m nemĂĄ vĂ˝zkum a vĂ˝voj na vysokĂ˝ch ĹĄkolĂĄch dostateÄ?nÄ› propojen s prĹŻmyslem.

To je jasnĂ˝m cĂ­lem do budoucnosti.“

AktuĂĄlnĂ­ pohled na management Crohnovy nemoci

TÉMA ÚSTAV LÉKOVÉHO PRŎVODCE

rozhovorÂ

Evidence-based postupy v neurorehabilitaci spastickÊ parÊzy

39

PRO LĹŽĹ˝KOVĂ ZAĹ˜Ă?ZENĂ?

recenzovanĂŠ Ä?lĂĄnkyÂ

Komunikace sester s pacientem na umÄ›lĂŠ plicnĂ­ ventilaci z konferencĂ­Â

SpoleÄ?nÄ› s AM Review pĹ™inĂĄĹĄĂ­me zpravodajstvĂ­ z X. kongresu primĂĄrnĂ­ pĂŠÄ?e

Prof. Walter Reinisch, Medizinische Universität Wien, Rakousko

31

PRO LÉKAĹ˜SKÉ PRAXE

Ochrana osobních údajů a vědecký výzkum

3 2015 13. roÄ?nĂ­k

PomĂĄhajĂ­cĂ­ profese si zaslouŞí Ăşctu spoleÄ?nosti

„ZdĂĄ se, Ĺže frekvence stolice a rektĂĄlnĂ­ krvĂĄcenĂ­ – tedy parametry hlĂĄĹĄenĂŠ pacienty – lze pouŞít ke sledovĂĄnĂ­ symptomĹŻ ulcerĂłznĂ­ kolitidy a mohou se stĂĄt uĹžiteÄ?nĂ˝m nĂĄstrojem pro monitoring kontinuĂĄlnĂ­ klinickĂŠ odpovÄ›di v kaĹždodennĂ­ praxi.“

HOT NEWSÂ

Hledå se 1000 (ale raději 3000) doktorů

9

KontinuĂĄlnĂ­ klinickĂĄ 12 odpovÄ›Ä? jako nĂĄstroj vyĹĄĹĄĂ­ kvality pĂŠÄ?e o pacienty s ulcerĂłznĂ­ kolitidou

ĂšÄ?elnĂĄ farmakoterapie 8 v domovech pro seniory – kudy z neradostnĂŠ situace

ProhlĂĄĹĄenĂ­ XXVI. konference SPL ÄŒR

duben 2016 / roÄ?nĂ­k XII 60 KÄ?, 3,50 â‚Ź / www.florence.cz

odbornĂŠ tĂŠmaÂ

Prof. MUDr. Roman Prymula, CSc., Ph.D., pĹ™edseda ÄŒeskĂŠ vakcinologickĂŠ spoleÄ?nosti ÄŒLS JEP

KdyĹž oŞívajĂ­ ďŹ gurĂ­ny, oĹžijĂ­ i medici

ODBORN Ă? ÄŒ ASOPIS PRO NEL ÉK A Ĺ˜SK É ZDR AVOT NIC K É PR AC OV NĂ?K Y

florence

AK TUALIT Y Z MEDICĂ?NY A SYSTÉMU ZDR AVOTNĂ? PĂ‰ÄŒE / 11. dubna 2016 / cena 26 KÄ? / ISSN 2336-7326

TÉMA VĚDA A V�ZKUM

3 Ă— roÄ?nÄ›, 600 KÄ? www.urologickelisty.cz

Pacienti s IBD dostali svÊ vlastní guidelines – ty samÊ, podle kterých postupují i jejich lÊkaři

Ä?asopis obsahuje recenzovanĂŠ Ä?lĂĄnky

14

MikÄ?nĂ­ dysfunkce NovĂĄ technologie v lĂŠÄ?bÄ› BPH – RezĹŤm™ System

odbornĂŠ tĂŠma

X. kongres primĂĄrnĂ­ pĂŠÄ?e

43

Suvenýry z tropů

44

KulatĂ˝ stĹŻl: OnkologickĂĄ 24 prevence zaÄ?Ă­nĂĄ v dÄ›tskĂŠm a dorostovĂŠm vÄ›ku

Rehabilitace a fyzioterapie

21

Karcinom prostaty EAU Guidelines pro inkontinenci – 2. Ä?ĂĄst

51

6 Ă— roÄ?nÄ›, 750 KÄ? www.csnn.eu

6 Ă— roÄ?nÄ›, 540 KÄ? www.eonkologie.cz

4 Ă— roÄ?nÄ›, 600 KÄ? www.kardiologickarevue.cz

6 Ă— roÄ?nÄ›, 600 KÄ? www.csgh.info

T H E J O U R N A L O F T H E C Z E C H A N D S LOVA K O N CO LO G I C A L S O C I E T I E S

Gastroenterologie a hepatologie

K ARDIOLOGICK Ă

ÄŒESKĂ A SLOVENSKĂ

revue

KLINICKĂ ONKOLOGIE

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE

Gastroenterology and Hepatology

IN TERNĂ? MEDICĂ?NA

ÄŒASOPIS ÄŒESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEÄŒNOSTI ÄŒLS JEP, ÄŒESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEÄŒNOSTI ÄŒLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOÄŒNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOÄŒNOSTI SLS A ÄŒESKÉ SPOLEÄŒNOSTI DÄšTSKÉ NEUROLOGIE ÄŒLS JEP

BezdrĂĄtovĂĄ kardiostimulace Novinky v koronĂĄrnĂ­ch intervencĂ­ch LĂŠÄ?ba ďŹ brilace sĂ­nĂ­ a anginy pectoris HOT lines z ESC a ÄŒKS FixnĂ­ trojkombimnace – kazuistika Studie TECOS

MINIMONOGRAFIE

Diagnostika pacienta s akultnĂ­ zĂĄvratĂ­

J. Jeřåbek

P Ĺ˜ E H L E D N Ă? R E F E R Ă T

Diferenciålní diagnostika tauopatií – klinický pohled

R. Rusina et al

PĹŽVODNĂ? PRĂ CE

VĂ˝sledky vÄ?asnĂŠm karotickej endarterektĂłmie po tranzitornej ischemickej atake

Z obsahu:

,ƒ•‘’‹• ,‡•Â?Âą ‰ƒ•–”‘‡Â?–‡”‘Ž‘‰‹…Â?Âą •’‘Ž‡Â?‘•–‹ǥ ,‡•Â?Âą Š‡’ƒ–‘Ž‘‰‹…Â?Âą •’‘Ž‡Â?‘•–‹ǥ Ž‘˜‡Â?•Â?‡Œ ‰ƒ•–”‘‡Â?–‡”‘Ž‘‰‹…Â?‡Œ •’‘Ž‘Â?‘•–‹ ƒ Ž‘˜‡Â?•Â?‡Œ Š‡’ƒ–‘Ž‘‰‹…Â?‡Œ •’‘Ž‘Â?‘•–‹

GenomovĂŠ testy jako prediktory prognĂłzy pacientek s karcinomem prsu

›†ž˜ž , Č‚ ‹Â?†‡š‡† ‹Â? ÇĄ

ǥ Ȁ ǥ ǥ

–‘Â?‹Â?†‡šǥ ‘‘† …‹‡Â?…‡ ƒÂ?† ‡…ŠÂ?‘Ž‘‰› Â„Â•Â–Â”ÂƒÂ…Â–Â•ÇĄ ‹„Ž‹‘‰”ƒ’Š‹ƒ ‡†‹…ƒ ,‡…Š‘•Ž‘˜ƒ…ƒ

M. OrlickĂ˝ et al

Analýza přeŞití tříletÊho sledovåní nemocných s rakovinou hlavy a krku K R à T K É S D Ě L E N �

Psychogenní poruchy vidění u dětí

Predicting Vitality Change in Older Breast Cancer Survivors after Primary Treatment – an Approach Based on Using Time-related Difference of Pro-in ammatory Marker C-reactive Protein

L. VaculovĂĄ et al

KAZUISTIKA

AkutnĂ­ hyperkinetickĂŠ syndromy lĂŠÄ?enĂŠ stereotaktickĂ˝m neurochirurgickĂ˝m zĂĄkrokem – tĹ™i kazuistiky A. FeÄ?Ă­kovĂĄ et al

VydĂĄvĂĄ ÄŒLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041.

IndexovĂĄno/excerpovĂĄno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Citation Report, Web of Science, Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica ÄŒechoslovaca, Scopus

2 a A 4

roÄ?nĂ­k 78 | 111 | 2015 | Ä?Ă­slo

5

VydĂĄvĂĄ ÄŒLS JEP. ISSN 0862-495X. ISSN 1802-5307 on-line přístup Indexed in MEDLINE/PubMed, EMBASE/Excerpta Medica, EBSCO, SCOPUS, Bibliographia medica Ä?echoslovaca, Index Copernicus

roÄ?nĂ­k 29 | 2016 | Ä?Ă­slo

Â?–—ƒŽ‹œ‘˜ƒÂ?ž †‘’‘”—‡Â?Ă€ ’”‘ ’‘†ž˜žÂ?Ă€ „‹‘Ž‘‰‹…Â?Âą –‡”ƒ’‹‡

Â?—Â?‘’ƒ–‘Ž‘‰‹…Â?Âą Â?‘Â?’Ž‹Â?ƒ…‡ „‹‘Ž‘‰‹…Â?Âą Ž¹„› „Ž‘Â?ž–‘”› ÇŚČ˝ ‹‘•‹Â?‹Žƒ” ‹Â?ƪ‹š‹Â?ƒ„ ÇŚ ͙͛ –”‡ƒ–Â?‡Â?– ‹Â? ’ƒ–‹‡Â?–• ™‹–Š

‹Â?‹‹Â?˜ƒœ‹˜Â?Ă€ …Š‹”—”‰‹…Â?Âą Â?‡–‘†› — ’ƒ…‹‡Â?–þ •

–›’‹…Â?Ă˝ ’”þ„³Š ”‘ŠÂ?‘˜› …Š‘”‘„› • Â’Â‘Â•Â–Â‹Ä Â‡Â?Ă€Â? –Ž—•–¹Š‘ Â•Â–Ă˘Â‡Â˜Âƒ

1

3

10 Ă— roÄ?nÄ›, 885 KÄ? www.artcasopis.cz 04

ï�‘” ͸͜͟͡ ”‘�À� ͽ͜ À•Ž‘ ͡

1 990 KÄ? www.artplus.cz

duben 2016

99KÄ? / 4,70 ¤

Katastrofy v Plzni 34 / Rozhovor s Maximem VelÄ?ovskĂ˝m 46 / RestaurovĂĄnĂ­ souÄ?asnĂŠho umÄ›nĂ­

͜͡͞ͺnjͽ͞ͽͺ Č‹ ”‹Â?Â–ČŒÇ˘ ͜͡͞ͺnj͚͜͞ Č‹ Â?njŽ‹Â?Â‡ČŒ

2015 / roÄ?nĂ­k 17

12 /

1 Ă— roÄ?nÄ›, 149 KÄ? www.artplus.cz RoÄ?enka Ăşnor 2016 | cena 149 KÄ?, 6,50 â‚Ź | www.artplus.cz

ROÄŒENKA 9 771213 839008

04

trh s uměním v roce 2015

Vyberte si... www.ambitmedia.cz krim 2 2016.indb 83

5.5.2016 9:24:16

Editorial Fixní kombinace v klinické praxi J. Vítovec, J. Špinar

Ve dvou se to lépe táhne – to je známé přísloví – a tři už tvoří skutečnou rodinu. Těmito příslovími bychom mohli uvést trendy v současné farmakoterapii mnoha onemocnění a především v kardiologii a vnitřním lékařství obecně.

Objevují se stále nové léky, starší léky jsou nahrazovány léky s podobným mechanizmem a vylepšeným účinkem a méně nežádoucími účinky a lidé se dožívají stále vyššího věku. To vše vede k tomu, že je stále více lidí, kteří užívají ne jeden, ale dva, tři a více léků na jednu či více nemocí. S počtem užívaných tabletek bohužel klesá tzv. compliance, tedy skutečnost, zda nemocný skutečně léky užívá. A právě jedním z možných řešení je dát do jedné tabletky více účinných látek. V dnešní době jsou oblíbené především dvě účinné látky v jedné tabletce, ale objevují se tři a brzy se asi dožijeme i více.

Tyto snahy si někdy získaly i nepříliš populární označení „polypil“ a jsou mnohdy a mnohými kritizovány. Dnes ale již víme, že to není slepá ulička a že vytvářet vhodné kombinace v jedné tabletce vede k větší spolupráci nemocného, a tím i k účinnější léčbě a většímu celkovému prospěchu.

V tomto čísle Kardiologické revue – Interní medicíny jsme hlavní část věnovali fixním kombinacím, a to především proto, že jejich používání jak v ordinacích praktických lékařů, tak ambulantních specialistů se díky nabídce farmaceutických firem zvyšuje. Jejich použití vychází z několika důvodů, vč. výsledků klinických studií, ale i z oficiálních sdělení a doporučení odborných společností. Velmi se tak rozšiřuje farmakologická léčba, a to jak v léčebné praxi, tak i v rámci preventivních postupů. Zvyšující se počet tablet odrazuje řadu

84

krim 2 2016.indb 84

nemocných a výrazně klesá adherence k léčbě, nemocný pak řadu léků nebere pravidelně či vůbec. Snahou lékařů je zvýšit motivaci k pravidelnému užívání indikovaných a klinickými studiemi ověřených léků, kdy jsou jasné důkazy o jejich léčebné i preventivní účinnosti, a k tomu se fixní kombinace velmi hodí.

U nemocných s hypertenzí se již fixní kombinace velmi osvědčily a dokonce zde již máme první fixní trojkombinaci. Hlavními léky do kombinací jsou blokátory systému RAAS buď s diuretiky, nebo blokátory vápníkových kanálů. A klinické studie prokázaly jejich účinnost. Mnohé studie také prokázaly zvýšenou adherenci nemocných k léčbě.

U nemocných s hyperlipidemií jsou k dispozici dvě fixní kombinace hypolipidemik, statinu a ezetimibu a nověji statinu a fibrátu. Máme zde též kombinace hypolipidemika a antihypertenziva (statinu a amlodipinu) pro nemocné s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Bariérou pro zvyšování počtu tablet jsou nejen lékové interakce, ale především klesající adherence, proto i zde hrají důležitou roli fixní kombinace.

Diabetes mellitus (DM) 2. typu je progresivní onemocnění a léčba zaměřená pouze na jeden patofyziologický cíl nemusí vést k adekvátní kontrole glykemie. V důsledku toho je často nezbytná kombinační léčba. Diabetologie posledních pěti let by mohla být příkladem pro ostatní obory pro vznik fixních kombinací. Nejprve se objevily kombinace inkretinových systémů s metforminem, následované glifloziny s metforminem a přicházejí stále nové, glifloziny + gliptiny, gliptiny + glitazony a budoucnost nás možná ještě hodně překvapí. Porozumění patofyziologickým mechanizmům hyperglykemie a farmakologickému účinku

široké škály antidiabetik umožňuje správně a efektivně vedenou léčbu DM 2. typu.

U nemocných po akutním infarktu myokardu či mozkové příhodě používáme duální antiagregační léčbu a v současné době jsou k dispozici dva fixní lékové preparáty. Kyselinu acetylsalicylovou (ASA) s dipyridamolem pro nemocné po cévní mozkové příhodě používáme již sporadicky, ale ASA s klopidogrelem velmi často, jelikož tato kombinace je prevencí nejen pro recidivy koronárního syndromu, ale také zabraňuje trombotickému uzávěru koronárních stentů.

I v plicním lékařství je řada fixních kombinací, které jsou základním pilířem léčby nemocí s chronickou bronchiální obstrukcí, kam patří astma bronchiale, chronická obstrukční plicní nemoc a jejich přesah. V článku V. Kašáka je diskutována role klasických fixních kombinací, tj. inhalační kortikosteroid + β2-agonista s dlouhodobým účinkem (LABA), resp. ultradlouhodobým účinkem (U-LABA) a role nových fixních kombinací s duálním bronchodilatačním účinkem. Navíc, inhalační cesta podání léků je metodou první volby v léčbě chronické bronchiální obstrukce.

Do budoucna věříme, že přijdou i kombinace více léků na různé choroby, a začneme se tak možná přibližovat kritizované a zesměšňované „polypill“, ale v tom dobrém slova smyslu.

A tak věříme, že soubor článků našich předních odborníků v jednotlivých oborech Vás poučí a přesvědčí o výhodách fixních kombinací ve farmakoterapii Vašich nemocných. prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC www.med.muni.cz jiri.vitovec@med.muni.cz

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:19

Fixní kombinační léčba hypertenze J. Špinar1, J. Vítovec2, L. Špinarová2 1 2

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Podáváme přehled současných názorů na postavení fixních kombinací v léčbě hypertenze podle doporučení ESH/ESC a ČSH z roku 2013. Mezi nejčastěji doporučované dvojkombinace patří blokátor renin angiotenzinového systému (ACEI nebo sartan) a blokátor vápníku, dále blokátor renin-angiotenzinového systému a diuretikum a blokátor vápníku a diuretikum. V roce 2014 se na českém trhu objevila fixní kombinace ACE inhibitor (perindopril), blokátor vápníku (amlodipin) a diuretikum (indapamid). Výhoda fixních kombinací je především ve větší complianci nemocného, a tím v lepší kontrole hypertenze. Trojkombinaci k dobré kontrole tlaku potřebuje asi jedna třetina hypertoniků.

Klíčová slova hypertenze – fixní kombinace – trojkombinace

Fixed-dose combination therapy for hypertension Abstract We present an overview of current opinions on the position of fixed-dose combinations in the treatment of hypertension in line with the ESH/ESC and the Czech Society for Hypertension guidelines of 2013. The most frequently recommended double combinations are a renin angiotensin system inhibitor (ACE-I or sartan) plus a calcium antagonist, a renin angiotensin system inhibitor plus a diuretic, or a calcium antagonist plus a diuretic. A fixed-dose combination of an ACE inhibitor (perindopril), a calcium channel blocker (amlodipine) and a diuretic (indapamide) was introduced in the Czech market in 2014. The main advantage of fixed combinations is improved patient compliance, leading to a better control of hypertension. A triple combination is required for good control of hypertension in about one third of patients.

Keywords hypertension – fixed-dose combination – triple combination

Arteriální hypertenze svou vysokou prevalencí v dospělé populaci v průmyslově vyspělých zemích (20–50 %) představuje závažný zdravotní problém [1–3]. Zároveň je spolu s kouřením, diabetem, dyslipidemií a obezitou (zejména abdominální) i jedním z nejzávažnějších rizikových faktorů cévních mozkových příhod (CMP), ischemické choroby srdeční (ICHS) a ischemické choroby tepen dolních končetin (ICHDK). Vztah mezi výškou krevního tlaku (TK) a výskytem KV komplikací je téměř lineární [1,2].

Prevalence hypertenze v ČR v dospělé populaci ve věku 25–64 let se pohybuje kolem 35 % se zřetelným nárůstem ve vyšších věkových skupinách. Tyto údaje vycházejí ze screeningového vyšetření náhodně vybraného reprezentativního vzorku populace. Průzkumy v letech 1997–2007 nárust kombinační léčby hypertenze v ČR potvrzují (obr. 1) [4] a podobný trend je i ve světě (obr. 2) [5]. Trojkombinaci k dosažení cílového TK dle těchto průzkumů potřebuje asi jedna třetina hy-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 85– 93

krim 2 2016.indb 85

pertoniků, což dokazují i data o použití trojkombinací z klinických studií (obr. 3) [5–7].

Příznivý vliv antihypertenzní léčby na koronární a cerebrovaskulární morbiditu a mortalitu byl prokázán jak u pokročilých forem hypertenze, tak u mírné hypertenze a od počátku 90. let 20. století i u hypertenze ve vyšším věku a izolované systolické hypertenze starších osob [8,9]. V léčbě hypertenze využíváme jak léčby farmakologické, tak i léčby nefarmakologické. Léčbu vyžaduje i hypertenze starších osob nad 65 let a izolovaná systolická hypertenze. V současné době neexistují přesvědčivé důkazy o profitu z farmakologické léčby hypertenze u pacientů starších 80 let. Pokud však byla antihypertenzní léčba zahájena již dříve, léčbu po dosažení 80. roku věku u spolupracujících osob nepřerušujeme [10].

Léčbu hypertenze lze zahájit monoterapií, obvykle v nízké dávce, nebo kombinací dvou léků v nízké dávce či fixní kombinací [1,2].

Monoterapie hypertenze bývá úspěšná maximálně u 30 % nemocných. U ostatních dosa-

hujeme normalizace TK kombinací dvou i více antihypertenziv. Nová evropská a česká doporučení taktéž udávají jasnou definici rezistentní hypertenze.

Rezistentní hypertenze je definována jako přetrvávající TK ≥ 140/90 mm Hg navzdory podávání nejméně trojkombinace antihypertenziv vč. diuretik v maximálních tolerovaných dávkách. Nejčastěji se jedná o pseudorezistenci při špatné adherenci nemocného k léčbě. Skutečná rezistence je často spojena s diabetes mellitus 2. typu (DM2) a obezitou. Může se jednat o sekundární hypertenzi, nejčastěji při primárním hyperaldosteronizmu nebo při obstrukční spánkové apnoi, může být také vyvolána současným podáváním léků zvyšujících TK, expanzí volumu při renální insuficienci nebo při vysokém přívodu soli. Při skutečné rezistenci klademe důraz na podávání diuretika v maximální tolerované dávce, neboť nemocný je často vynechává; další léky volíme podle konkrétní klinické situace. Optimální je minimalizovat

85

5.5.2016 9:24:20

Fixní kombinační léčba hypertenze

1997/1998

2000/2001

17,3 %

2007/2008

17,6 % 27,1 % 40,6 %

46,7 %

51,2 % 33,6 %

35,4 % 33,3 %

n = 512

n = 573

n = 615 monoterapie

dvojkombinace

kombinace tří a více léků

Obr. 1. Antihypertenzní léčba v České republice.

svět celkem (21,2 %)

Severní Amerika (28,0 %)

31,4

39,0

27,4

severní Evropa (13,4 %)

32,2

35,7

jižní Evropa (19,6 %)

30,7

40,8

0%

29,1

39,7

31,2

20 % 1 lék

40 %

29,9

26,2

60 % 2 léky

80 %

100 %

> 3 léky

18 652 nemocných severní Evropa (Belgie, Německo, Švédsko, Švýcarsko), jižní Evropa (Řecko, Itálie, Španělsko, Turecko), Severní Amerika (Kanada)

Obr. 2. Antihypertenzní léčba ve světě. počet užívaných tablet a používat fixní kombinace antihypertenziv [1].

Základní skupiny antihypertenziv představují ACE inhibitory (ACEI), antagonisté receptoru AT1 pro angiotenzin II (sartany), dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů (BKK), diuretika a betablokátory. U těchto skupin léčiv byl prokázán nejen výborný antihypertenzní účinek, ale rovněž významné snížení KV a cerebrovaskulární mortality.

86

krim 2 2016.indb 86

Kombinovaná léčba antihypertenzivy s odlišným (a vzájemně se doplňujícím) mechanizmem působení je považována za nejvýhodnější strategii při nedostatečné kontrole hypertenze. Doporučené dvojkombinace dle guidelines České společnosti pro hypertenzi ukazuje obr. 4. Dle těchto doporučení je za nejvýhodnější trojkombinaci považován blokátor RAAS (ACEI či sartany), BKK (především dihydro-

pyridiny) a diuretikum (thiazidové či indapamid).

Díky aditivnímu antihypertenznímu efektu, který je provázen menším množstvím nežádoucích účinků, tuto strategii upřednostňujeme před podáváním jednoho léčiva ve vysoké dávce. V důkladné metaanalýze 42 studií bylo dokonce prokázáno, že léčba dvojkombinací antihypertenziv základních skupin je přibližně pětkrát účinnější než zdvojnásobení dávky jednoho léčiva [5]. Metaanalýza Bangaloreho et al pak prokázala, že podávání léků ve fixní kombinaci je asi 1,5krát účinnější než podávání stejných léků v jednotlivých tabletách [11].

Nejvíce preferovanou kombinací je současné podávání BKK a ACEI. U kombinace sartanu s BKK nemáme data z prospektivní studie, ale předpokládá se podobný efekt. Kombinace ACEI/sartanu s diuretikem je vysoce účinná a lze ji použít např. u hypertenze ve stáří nebo u diabetiků (zde volíme indapamid). BKK a diuretika jsou lékové skupiny s příbuznými vlastnostmi, takže jejich aditivní antihypertenzní účinek nebyl předpokládán, přesto byla tato kombinace úspěšně použita v několika velkých studiích.

Potřeba užívat větší počet farmak může přispívat k nedostatečné adherenci k léčbě – zejména u starších osob s četnými komorbiditami. Jelikož byla v léčbě hypertenze jasně prokázána pozitivní korelace mezi adherencí k léčbě a kontrolou onemocnění, je nutné do managementu tohoto onemocnění zahrnout všechny intervence, které adherenci zvy-

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:20

Fixní kombinační léčba hypertenze

Studie (dosažený systolický krevní tlak) ASCOT-BPLA (136,9 mm Hg) ALLHAT (138 mm Hg) IDNT (138 mm Hg) RENAAL (141 mm Hg) UKPDS (144 mm Hg) ABCD (132 mm Hg) MDRD (132 mm Hg) HOT (138 mm Hg) AASK (128 mm Hg)

1

2

3

4

průměrný počet antihypertenziv

Obr. 3. Antihypertenzní léčba v klinických studiích.

blokátory kalciových kanálů

ACE inhibitory nebo AT1 blokátory

diuretika

samotný BKK  prekapilární vazodilatace

ACE inhibitor + BKK  prekapilární vazodilatace

 postkapilární vazodilatace

betablokátory

Obr. 4. Doporučené dvojkombinace podle guidelines České společnosti pro hypertenzi.

prekapilární vazodilatace => edém

normalizace intrakapilárního tlaku

BKK – blokátor kaciového kanálu šují. Jednou z cest, jak lze adherenci k léčbě chronických onemocnění podpořit, je podávání fixních kombinací léčiv v jedné tabletě. Adherence k léčbě je nepřímo úměrná počtu antihypertenziv, která pacienti užívají, a počtu denních dávek léku. Při nutnosti užívat tři léky je udávána compliance kolem 60 %, při užívání jednoho léku kolem 80 %. Jest-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 85– 93

krim 2 2016.indb 87

Obr. 5. Mechanizmus účinku ACE inhibitorů na snížení otoků po kalciových blokátorech. liže tedy budeme užívat fixní kombinaci tří léků v jedné tabletě, zvýšíme complianci asi o 20 % [12,13].

Kombinační léčbu dvěma antihypertenzivy v nižších dávkách anebo fixní kom-

binací upřednostňujeme při zahajování farmakologické léčby, pokud iniciální hodnoty TK jsou ≥ 160 a/nebo ≥ 100 mm Hg. Vhodné a doporučené dvojkombinace jsou (dle ČSH a ESC guidelines):

87

5.5.2016 9:24:21

Fixní kombinační léčba hypertenze

Tab. 1. Fixní kombinace ACE inhibitorů a dihydropyridinů dostupné na českém trhu.

ACE inhibitory + dihydropyridiny Kombinace

Firemní název

Obsah

Držitel registrace

enalapril + lercanidipin

Elernap 10 mg/10 mg

enalapril 10 mg + lercanidipin 10 mg

Krka

Amesos 10 mg/5 mg

lisinorpil 10 mg + amlodipin 5 mg

Gedeon Richter

Amesos 20 mg/5 mg

lisinopril 20 mg + amlodipin 5 mg

Gedeon Richter

Amesos 20 mg/10 mg

lisinopril 20 mg + amlodipin 10 mg

Gedeon Richter

Amlessa 4 mg/5 mg

perindopril 4 mg + amlodipin 5 mg

Krka

Amlessa 8 mg/5 mg

perindopril 8 mg + amlodipin 5 mg

Krka

Amlessa 8 mg/10 mg

perindopril 8 mg + amlodipin 10 mg

Krka

Perindopril/amlodipin teva 5/5 mg

perindopril 5 mg + amlodipin 5 mg

Teva

Perindopril/amlodipin teva 5/10 mg

perindopril 5 mg + amlodipin 10 mg

Teva

Perindopril/amlodipin teva 10/5 mg

perindopril 10 mg + amlodipin 10 mg

Teva

Prestance 5 mg/5 mg

perindopril 5 mg + amlodipin 5 mg

Servier

Prestance 5 mg/10 mg

perindopril 5 mg + amlodipin 10 mg

Servier

Prestance 10 mg/5 mg

perindopril 10 mg + amlodipin 5 mg

Servier

Prestance 10 mg/10 mg

perindopril 10 mg + amlodipin 10 mg

Servier

lisinorpil + amlodipin

perindopril + amlodipin

ramipril + amlodipin

ramipril + felodipin





Tonarssa 4 mg/5 mg

perindopril 4 mg + amlodipin 5 mg

Krka

Tonarssa 4 mg/10 mg

perindopril 4 mg + amlodipin 10 mg

Krka

Tonarssa 8 mg/5 mg

perindopril 8 mg + amlodipin 5 mg

Krka

Tonarssa 8 mg/10 mg

perindopril 8 mg + amlodipin 10 mg

Krka

Vidonorm 4 mg/5 mg

perindopril 4 mg + amlodipin 5 mg

Gedeon Richter

Vidonorm 4 mg/10 mg

perindopril 4 mg + amlodipin 10 mg

Gedeon Richter

Vidonorm 8 mg/5 mg

perindopril 8 mg + amlodipin 5 mg

Gedeon Richter

Vidonorm 8 mg/10 mg

perindopril 8 mg + amlodipin 10 mg

Gedeon Richter

Egiramlon 5 mg/5 mg

ramipril 5 mg + amlodipin 5 mg

Egis

Egiramlon 5 mg/10 mg

ramipril 5 mg + amlodipin 10 mg

Egis

Egiramlon 10 mg/5 mg

ramipril 10 mg + amlodipin 5 mg

Egis

Egiramlon 10 mg/10 mg

ramipril 10 mg + amlodipin 10 mg

Egis

Piramil combi 5 mg/5 mg

ramipril 5 mg + amlodipin 5 mg

Sandoz

Piramil combi 5 mg/10 mg

ramipril 5 mg + amlodipin 10 mg

Sandoz

Piramil combi 10 mg/5 mg

ramipril 10 mg + amlodipin 5 mg

Sandoz

Piramil combi 10 mg/10 mg

ramipril 10 mg + amlodipin 10 mg

Sandoz

Ramomark 5 mg/5 mg

ramipril 5 mg + amlodipin 5 mg

Adamed

Ramomark 5 mg/10 mg

ramipril 5 mg + amlodipin 10 mg

Adamed

Ramomark 10 mg/5 mg

ramipril 10 mg + amlodipin 5 mg

Adamed

Ramomark 10 mg/10 mg

ramipril 10 mg + amlodipin 10 mg

Adamed

Triasyn 2,5/2,5 mg

felodipin 2,5 mg + ramipril 2,5 mg

Sanofi-Aventis

Triasyn 5/5 mg

felodipin 5 mg + ramipril 5 mg

Sanofi-Aventis

blokátor RAAS (ACEI nebo sartan) a dlouhodobě působící BKK ze skupiny dihydropyridinů, blokátor RAAS (ACEI nebo sartan) a diuretikum thiazidového typu nebo indapamid.

88

krim 2 2016.indb 88

Blokátory RAAS/blokátory vápníkových kanálů Kombinační terapie blokátory RAAS s BKK se v poslední době ukazuje jako obzvlášť výhodná [14]. Je to především díky kardio-

protektivním a renoprotektivním účinkům a metabolické neutralitě, které se ukázaly při srovnání s jinými dvojkombinacemi antihypertenziv. Blokátory RAAS tlumí aktivaci sympatiku a aktivaci RAAS, kterou vyvolávají BKK.

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:22

Fixní kombinační léčba hypertenze

Tab. 2. Fixní kombinace sartanů a dihydropyridinů dostupné na českém trhu.

Sartany + dihydropyridiny Kombinace telmisartan + amlodipin candesartan + + amlodipin

Firemní název

Obsah

Držitel registrace

Twynsta 40 mg/5 mg

telmisartan 40 mg + amlodipin 5 mg

Boehringer Ingelheim

Twynsta 80 mg/10 mg

telmisartan 80 mg + amlodipin 10 mg

Boehringer Ingelheim

Caramlo 8 mg/5 mg

candesartan 8 mg + amlodipin 5 mg

Zentiva

Caramlo 16 mg/10 mg

candesartan 16 mg + amlodipin 10 mg

Zentiva

Blokátory RAAS (především ACEI) navíc snižují riziko periferních otoků, což jsou typické nežádoucí účinky BKK (závislé na dávce). Toto snížení otoků je snadno vysvětlitelné tak, že dihydropyridin dělá prekapilární vazodilataci, z čehož mohou vzniknout otoky neodstranitelné diuretiky. ACEI dělá postkapilární vazodilataci, což usnadní odtok krve a minimalizuje otoky (obr. 5).

Přínosy kombinace ACEI s BKK dihydropyridinového typu se ukázaly v menších studiích FACET (fosinopril/amlodipin), CAMELOT (enalapril/amlodipin) a ANDI (quinapril/amlodipin) [15–17]. Ve velké mezinárodní randomizované studii ASCOT-BPLA byla zjištěna vyšší účinnost kombinace perindopril/amlodipin ve srovnání s léčbou kombinací atenolol/bendroflumethazid; relativní riziko rozvoje diabetu bylo sníženo dokonce téměř o třetinu [18,19]. Další významná randomizovaná studie ACCOMPLISH prokázala superioritu kombinační léčby benazepril/amlodipin nad kombinací benazepril/hydrochlorothiazid u hypertoniků s vysokým KV rizikem [20]. Byla ukončena předčasně po třech letech, protože kombinace s amlodipinem byla statisticky významně účinnější v prevenci KV příhod.

Tato léčba rovněž výrazněji zpomalovala progresi nefropatie [21]. U nás jsou dostupné fixní kombinace ACEI s amlodipinem, felodipinem a lercanidipienm (tab. 1) a kombinace telmisartan + amlodipin či candesartan + amlodipin (tab. 2).

Blokátory RAAS/diuretika Mechanizmy účinku těchto dvou lékových skupin se vhodně doplňují. Blokátory RAAS kompenzují zvýšení plazmatické aktivity reninu, které je vyvoláno diuretiky. Vylučování solí způsobené diuretiky rovněž přispívá k antihypertenznímu působení blokátorů RAAS. Blokátory RAAS navíc tlumí nežádoucí účinky diuretik – upravují elektrolytovou nerovnováhu (zejména hypokalemii) a kompenzují metabolická rizika (hyperglykemii). U nás jsou ve

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 85– 93

krim 2 2016.indb 89

fixní kombinaci s diuretiky dostupné jak ACEI, tak sartany (tab. 3, 4). Diuretickou složkou bývá hydrochlorothiazid nebo indapamid.

V roce 2011 Vark et al publikovali metaanalýzu studií u hypertenze, ze které byl závěr, že pouze léčba založená na ACEI (konkrétně na perindoprilu) snižuje mortalitu, a to pokud je v kombinaci s indapamidem nebo s amlodipinem (obr. 6) [22,23].

Perindopril + indapamid byl použit např. ve studiích PROGRESS, ADVANCE a HYVET. Podávání kombinace perindopril/indapamid populaci diabetiků s vysokým KV rizikem se ukázalo velmi výhodné ve velké randomizované studii ADVANCE [24]. V této studii byl snížen výskyt primárního cíle (závažných makrovaskulárních a mikrovaskulárních příhod) o 9 % (p = 0,041). KV mortalita byla snížena dokonce o 18 % (p = 0,027).

Sartan a hydrochlorothiazid byly použity např. ve studiích LIFE a SCOPE, kde byl prokázán jejich dobrý efekt. Ve studii LIFE byla kombinace losartan + hydrochlorothiazid významně účinnější než kombinace atenolol + hydrochlorothiazid.

Blokátory kalciových kanálů/diuretika Tato kombinace byla použita s dobrým efektem ve studiích FEVER, ELSA a VALUE. Ve studii SYST EUR snížila aktivní léčba hypertenze nitrendipinem (případně kombinací antihypertenziv – přidáván enalapril nebo hydrochlorothiazid) celkový počet CMP o 42 %, nefatální CMP byly dokonce sníženy o 44 %. Nově se doporučuje i kombinace BKK + indapamid. Fixní kombinace není v ČR registrována žádná.

Fixní dvojkombinace Veškeré poznatky ukazují, že použití fixních kombinací má četné výhody. Fixní kombinace mohou být první krok v léčbě hypertenze a/nebo navazují ihned na monoterapii, je-li tato nedostatečně účinná. Prokázané účinné fixní dvojkombinace jsou: ACEI + diu-

retikum, AII blokátor + diuretikum, BKK + diuretikum, ACEI + BKK, AII blokátor + BKK a dihydropyridin + betablokátor [25,26].

Zajímavá data přinesla velká retrospektivní kohortová studie, která zahrnula více než sedm tisíc pacientů s hypertenzí. Vyšší adherence byla zjištěna ve skupině pacientů léčených fixní dvojkombinací antihypertenziv než u těch, kteří změnili léčebný režim na podávání obou léčiv samostatně. Pokračování v léčbě fixní kombinací bylo spojeno s lepší perzistencí (o 43 %; p < 0,002). Compliance byla rovněž zvýšena (o 22 %; p < 0,001). Tyto rozdíly se promítly do zdravotnických nákladů spojených s léčbou hypertenze. Autoři odhadují ovlivnění nákladů při použití fixní kombinace na 5% redukci (p < 0,001) [11,27].

Na našem trhu je dostupná řada fixních kombinací s obsahem dvou antihypertenziv s různým mechanizmem účinku, z nichž většina obsahuje diuretikum. Naprostá většina těchto přípravků je určena k podávání jednou denně. Buď přímo umožňují farmakologické vlastnosti obsažených léčiv (častěji), nebo je toto dávkování zajištěno pomocí technologie řízeného uvolňování léčiv.

Dostupné fixní kombinace antihypertenziv jsou schematicky znázorněny v tab. 1–4.

Trojkombinace antihypertenziv Evropská, česká i americká doporučení uvádějí jako vhodnou trojkombinaci antihypertenziv blokátor RAAS, dihydropyridin a diuretikum [1,2,28]. Česká doporučení udávají: „U těžké hypertenze je nutné podávat nejméně trojkombinaci, mnohdy i kombinaci čtyř až sedmi antihypertenziv. Tuto léčbu vyžaduje minimálně 20 % hypertoniků. Měla by být vyloučena sekundární hypertenze. Vždy má být zastoupeno diuretikum. Za trojkombinaci s nejširším použitím je považováno podávání ACEI/AT1 blokátoru, BKK a diuretika.“ [1].

Americká doporučení z roku 2014 udávají: „Pokud není dosaženo kontroly TK se dvěma léky, přidejte a titrujte třetí lék (chybějící ze

89

5.5.2016 9:24:22

Fixní kombinační léčba hypertenze

Tab. 3. Fixní kombinace ACE inhibitorů a diuretik.

ACE inhibitory + diuretika Kombinace cilazapril + hydrochlorothiazid

Firemní název

Obsah

Držitel registrace

Cazacombi 5 mg/12,5 mg

cilazapril 5 mg + HCHT 12,5 mg

Krka

Inhibace plus

cilazapril 5 mg + HCHT 12,5 mg

Roche

Berlipril h 10 mg/25 mg

enalapril 10 mg + HCHT 25 mg

Berlin-Chemie

Enap-h

enalapril 10 mg + HCHT 25 mg

Krka

Enap-hl

enalapril 10 mg + HCHT 12,5 mg

Krka

Monace combi 20 mg/12,5 mg

fosinopril 20 mg + HCHT 12,5 mg

PharmaSwiss

Diroton plus h 10 mg/12,5 mg

lisinopril 10 mg + HCHT 12,5 mg

Gedeon Richter

Diroton plus h 20 mg/12,5 mg

lisinopril 20 mg + HCHT 12,5 mg

Gedeon Richter

Gleperil combi 4 mg/1,25 mg

perindopril 4 mg + indapamid 1,25 mg

Glenmark

Perinalon 4 mg/1,25 mg combi

perindopril 4 mg + indapamid 1,25 mg

Sandoz

Perindopril/indapamid mylan 4 mg/1,25 mg

perindopril 4 mg + indapamid 1,25 mg

Generics

Perinpa 4 mg/1,25 mg

perindopril 4 mg + indapamid 1,25 mg

Ratiopharm

Perinpa 8 mg/2,5 mg

perindopril 8 mg + indapamid 2,5 mg

Ratiopharm

Prenewel 2 mg/0,625 mg

perindopril 2 mg + indapamid 0,625 mg

Krka

Prenewel 4 mg/1,25 mg

perindopril 4 mg + indapamid 1,25 mg

Krka

Prenewel 8 mg/2,5 mg

perindopril 8 mg + indapamid 2,5 mg

Krka

Prestarium neo combi 5 mg/1,25 mg

perindopril 5 mg + indapamid 1,25 mg

Servier

Prestarium neo combi 10 mg/2,5 mg

perindopril 10 mg + indapamid 2,5 mg

Servier

Accuzide 10

quinapril 10 mg + HCHT 12,5 mg

Pfizer

Accuzide 20

quinapril 20 mg + HCHT 12,5 mg

Pfizer

Quinapril/hydrochloroth. aurobindo 10 mg/12,5 mg

quinapril 10 mg + HCHT 12,5 mg

Aurobindo Pharma

Quinapril/hydrochloroth. aurobindo 20 mg/12,5 mg

quinapril 20 mg + HCHT 12,5 mg

Aurobindo Pharma

Stadapress 10/12,5 mg

quinapril 10 mg + HCHT 12,5 mg

Stada

enalapril + hydrochlorothiazid fosinopril + hydrochlorothiazid lisinopril + hydrochlorothiazid

perindopril + indapamid

quinapril + hydrochlorothiazid

ramipril + hydrochlorothiazid

Stadapress 20/12,5 mg

quinapril 20 mg + HCHT 12,5 mg

Stada

Amprilan h 2,5 mg/12,5 mg

ramipril 2,5 mg + HCHT 12,5 mg

Krka

Amprilan h 5 mg/25 mg

ramipril 5 mg + HCHT 25 mg

Krka

Hartil-h 2,5/12,5 mg

ramipril 2,5 mg + HCHT 12,5 mg

Egis

Hartil-h 5/25 mg

ramipril 5 mg + HCHT 25 mg

Egis

Medoram plus h 2,5/12,5 mg

ramipril 2,5 mg + HCHT 12,5 mg

Medochemie

Medoram plus h 5/25 mg

ramipril 5 mg + HCHT 25 mg

Medochemie

Ramipril h 2,5 mg/12,5 mg actavis

ramipril 2,5 mg + HCHT 12,5 mg

Actavis

Ramipril h 5 mg/25 mg actavis

ramipril 5 mg + HCHT 25 mg

Actavis

Tritazide 2,5 mg/12,5 mg

ramipril 2,5 mg + HCHT 12,5 mg

Sanofi-Aventis

Tritazide 5 mg/25 mg

ramipril 5 mg + HCHT 25 mg

Sanofi-Aventis

seznamu: diuretikum thiazidového typu, BKK, ACEI nebo antagonista receptoru pro angiotenzin II (ARB).“ Fixní trojkombinace není tak zcela novinkou, jak by se zdálo. Již v roce 1984 Spofa uvedla na trh v Československé socialistické

90

krim 2 2016.indb 90

republice Trimecryton, což byla fixní kombinace dihydrocristinu, chlorthalidonu a metipranolu, která se s úspěchem užívala několik let. První moderní fixní trojkombinace se objevily před sedmi lety, kdy v roce 2009 byl ve Spojených státech amerických uveden na trh

Exforge HCT – kombinace valsartanu, amlodipinu a hydrochlorothiazidu, a to hned ve čtyřech různých silách [29]. V ČR byla první moderní fixní kombinace uvedena na podzim 2014 firmou Servier pod názvem Triplixam a jedná se o kombinaci perindopril, inda-

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:23

Fixní kombinační léčba hypertenze

Tab. 4. Fixní kombinace sartanů a diuretik.

Sartany + diuretika Kombinace

candesartan + hydrochlorotiazid

irbesartan + hydrochlorothiazid

losartan + hydrochlorothiazid

telmisartan + hydrochlorothiazid

Firemní název

Obsah

Držitel registrace

Cancombino 16 mg/12,5 mg

candesartan 16 mg + HCHT 12,5 mg

Krka

Cancombino 32 mg/12,5 mg

candesartan 32 mg + HCHT 12,5 mg

Krka

Carzap hct 16 mg/12,5 mg

candesartan 16 mg + HCHT 12,5 mg

Zentiva

Carzap hct 32 mg/12,5 mg

candesartan 32 mg + HCHT 12,5 mg

Zentiva

Xaleec combi 8 mg/12,5 mg

candesartan 8 mg + HCHT 12,5 mg

Sandoz

Xaleec combi 16 mg/12,5 mg

candesartan 16 mg + HCHT 12,5 mg

Sandoz

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg

irbesartan 150 mg + HCHT 12,5 mg

Krka

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg

irbesartan 300 mg + HCHT 12,5 mg

Krka

Irbesartan/hydrochloroth.mylan 150 mg/12,5 mg

irbesartan 150 mg + HCHT 12,5 mg

Generics

Irbesartan/hydrochloroth.mylan 300 mg/12,5 mg

irbesartan 300 mg + HCHT 12,5 mg

Generics

Lorista h 50 mg/12,5 mg

losartan 50 mg + HCHT 12,5 mg

Krka

Lorista h 100 mg/12,5 mg

losartan 100 mg + HCHT 12,5 mg

Krka

Lorista h 100 mg/25 mg

losartan 100 mg + HCHT 25 mg

Krka

Losagen combi 50 mg/12,5 mg

losartan 50 mg + HCHT 12,5 mg

Generics

Losartan/hcht stada 50 mg/12,5 mg

losartan 50 mg + HCHT 12,5 mg

Stada

Losartan/hcht stada 100 mg/25 mg

losartan 100 mg + HCHT 25 mg

Stada

Loscomb 50 mg/12,5 mg

losartan 50 mg + HCHT 12,5 mg

Orion

Loscomb 100 mg/25 mg

losartan 100 mg + HCHT 25 mg

Orion

Lozap h

losartan 50 mg + HCHT 12,5 mg

Zentiva

Sangona combi 50 mg/12,5 mg

losartan 50 mg + HCHT 12,5 mg

Sandoz

Sangona combi 100 mg/25 mg

losartan 100 mg + HCHT 25 mg

Sandoz

Micardisplus 80/12,5 mg

telmisartan 80 mg + HCHT 12,5 mg

Boehringer Ingelheim

Micardisplus 80/25 mg

telmisartan 80 mg + HCHT 25 mg

Boehringer Ingelheim

Telmark plus 80 mg/12,5 mg

telmisartan 80 mg + HCHT 12,5 mg

Glenmark

Telmisartan/hydrochloroth.

Egis 40 mg/12,5 mg

telmisartan 40 mg + HCHT 12,5 mg

Egis

Telmisartan/hydrochloroth.

Egis 80 mg/12,5 mg

telmisartan 80 mg + HCHT 12,5 mg

Egis

Telmisartan/hydrochloroth.

Egis 80 mg/25 mg

telmisartan 80 mg + HCHT 25 mg

Egis

Telmisartan/hydrochloroth. Sandoz 80 mg/12,5 mg

telmisartan 80 mg + HCHT 12,5 mg

Sandoz

Telmisartan/hydrochloroth. Sandoz 80 mg/25 mg

telmisartan 80 mg + HCHT 25 mg

Sandoz

Telmisartan hctz ratio 80/12,5 mg

telmisartan 80 mg + HCHT 12,5 mg

Teva

Telmizek combi 80/12,5 mg

telmisartan 80 mg + HCHT 12,5 mg

Adamed

Telmizek combi 80/25 mg

telmisartan 80 mg + HCHT 25 mg

Adamed

Tezeo hct 40 mg/12,5 mg

telmisartan 40 mg + HCHT 12,5 mg

Zentiva

Tezeo hct 80 mg/12,5 mg

telmisartan 80 mg + HCHT 12,5 mg

Zentiva

Tezeo hct 80 mg/25 mg

telmisartan 80 mg + HCHT 25 mg

Zentiva

Tolucombi 40 mg/12,5 mg

telmisartan 40 mg + HCHT 12,5 mg

Krka

Tolucombi 80 mg/12,5 mg

telmisartan 80 mg + HCHT 12,5 mg

Krka

Tolucombi 80 mg/25 mg

telmisartan 80 mg + HCHT 12,5 mg

Krka

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 85– 93

krim 2 2016.indb 91

91

5.5.2016 9:24:23

Fixní kombinační léčba hypertenze

Tab. 4 – pokračování. Fixní kombinace sartanů a diuretik.

Sartany + diuretika Kombinace

valsartan + hydrochlorothiazid

Firemní název

Obsah

Držitel registrace

Blessin plus h 80/12,5 mg

valsartan 80 mg + HCHT 12,5 mg

Egis

Blessin plus h 160/12,5 mg

valsartan 160 mg + HCHT 12,5 mg

Egis

Blessin plus h 160/25 mg

valsartan 160 mg + HCHT 25 mg

Egis

Kylotan plus h 80/12,5 mg

valsartan 80 mg + HCHT 12,5 mg

Gedeon Richter

Kylotan plus h 160/12,5 mg

valsartan 160 mg + HCHT 12,5 mg

Gedeon Richter

Valsacombi 80 mg/12,5 mg

valsartan 80 mg + HCHT 12,5 mg

Krka

Valsacombi 160 mg/12,5 mg

valsartan 160 mg + HCHT 12,5 mg

Krka

Valsacombi 160 mg/25 mg

valsartan 160 mg + HCHT 25 mg

Krka

Valsacombi 320 mg/12,5 mg

valsartan 320 mg + HCHT 12,5 mg

Krka

Valzap combi 80 mg/12,5 mg

valsartan 80 mg + HCHT 12,5 mg

Zentiva

Valzap combi 160 mg/12,5 mg

valsartan 160 mg + HCHT 12,5 mg

Zentiva

Vanatex hct 80 mg/12,5 mg

valsartan 80 mg + HCHT 12,5 mg

PWPolharma

Vanatex hct 160 mg/12,5 mg

valsartan 160 mg + HCHT 12,5 mg

PWPolharma

Vanatex hct 160 mg/25 mg

valsartan 160 mg + HCHT 25 mg

PWPolharma

pamid a amlodipin [30–32]. Krátce na to uvedla podobnou trojkombinaci i firma Krka pod názvem Tonanda. Jediný malý rozdíl je v soli perindoprilu, kdy Servier užívá arginovou sůl s dávkováním 2,5 mg, 5 mg a 10 mg, zatímco Krka erbuminovou sůl o síle 4 a 8 mg, což v účinnosti odpovídá 5 a 10 mg argininové.

Triplixam je k dispozici ve čtyřech silách (perindopril : indapamid : amlodipin):  5 mg : 1,25 mg : 5 mg,  5 mg : 1,25 mg :10 mg,  10 mg : 2,5 mg : 5 mg,  10 mg : 2,5 mg : 10 mg.

Tonanda je ve stejných silách (resp. rozdíl v soli perindoprilu), ale síly jsou udány v jiném pořadí, a to perindopril : amlodipin : : indapamid.

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu s dlouhým trváním účinku.

Jeho působením dochází k inhibici konverze neúčinného angiotenzinu I na angiotenzin II (s významným vazokonstrikčním účinkem), ke zpomalení degradace bradykininu (s vazodilatačním účinkem) a k poklesu sekrece aldosteronu. Snížením plazmatické hladiny angiotenzinu II a inhibicí degradace bradykininu dochází k významnému poklesu periferní cévní rezistence, snížení sekrece aldosteronu brání retenci natria a vody. Perindopril je sám neúčinná látka (prodrug) a přeměňuje se v organizmu hydrolýzou na aktivní perindoprilát.

Ostatní metabolity jsou inaktivní. Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo

92

krim 2 2016.indb 92

n

HR

ASCOT-BPLA 19 257 amlodipin/perindopril hypertonici

0,89 (0,81–0,99), p = 0,025

HYVET 3 845 perindopril/indapamid starší hypertonici

0,79 (0,65–0,95), p = 0,02

ADVANCE 11 140 perindopril/indapamid diabetici

0,86 (0,75–0,98), p = 0,025

Celkem

34 242

0,87 (0,81–0,94)

aktivní léčba lepší

0,5

kontrola lepší

0,75

1

1,25

1,5

Obr. 6. Snížení mortality v klinických studiích u hypertenze. za 4–6 hod po podání a přetrvává nejméně 24 hod. Plného účinku se dosahuje asi v průběhu čtyř týdnů. Při dlouhodobém podávání se prokázal vliv perindoprilu na snížení hypertrofie jak srdeční stěny, tak i stěn velkých cév spolu se zvýšením jejich elasticity.

Amlodipin je antagonista kalcia (blokátor pomalého kalciového kanálu) dihydropyridinového typu s výraznou vazodilatační aktivitou a s velmi dlouhodobým účinkem. Základním účinkem je relaxace hladké svaloviny zejména

na úrovni epikardiální části koronárního řečiště (postiženém aterosklerózou i intaktním).

Vzhledem k výrazné relaxaci i na úrovni arteriol je vhodný k léčbě arteriální hypertenze, ke snížení afterloadu při námahové angině pectoris a při srdečním selhání. Výhodný je minimální efekt na kontraktilitu myokardu, převodní systém a AV uzel. Po perorálním podání je amlodipin pomalu resorbován (maximální hladiny v plazmě je dosaženo za 6–12 hod).

Biologická dostupnost je asi 60–80 %, meta-

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:23

Fixní kombinační léčba hypertenze

bolizován je v játrech na inaktivní metabolity.

V plazmě je převážně vázán na proteiny, eliminační poločas je velmi dlouhý, 35–50 hod.

Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky podobný thiazidovým diuretikům, který působí inhibicí reabsorpce sodíku v dilučním segmentu kůry.

Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje objem vytvořené moči. TK snižuje především relaxací arterio, diuretický účinek je spíše menší. Indapamid se po perorálním podání dobře absorbuje, biologická dostupnost je vysoká (93 %), maximální koncentrace v plazmě se dosahuje během 1–2 hod. Více než 75 % se váže na proteiny v plazmě. Poločas plazmatické eliminace je 14–24 hod. Opakované podávání zvyšuje ustálený stav plazmatické koncentrace v porovnání s jednorázově podanou dávkou.

Všechny tři preparáty v uvedené fixní kombinaci mají spíše pomalejší nástup účinku s minimálně 24hodinovým působením, a jsou tedy vhodné k dlouhodobé léčbě hypertenze a splňují JNC, ESC i ČKS doporučení na kombinaci ACEI, dihydropyridin a diuretikum [1,2,28].

Závěr Kombinační léčba hypertenze je dnes základem pro dobrou kontrolu TK. Více než 20 % hypertoniků potřebuje kombinaci minimálně tří antihypertenziv, za vhodnou je považována především kombinace ACEI + dihydropyridin + diuretikum. Použití fixních kombinací výrazně zlepšuje adherenci a compliance k léčbě, což vede k účinnější kontrole TK. Na podzim roku 2014 byla v ČR registrována první fixní trojkombinace antihypertenziv, a to perindopril + indapamid + amlodipin.

Literatura 1. Filipovský J, Widimský J jr, Ceral J et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze, verze 2012: Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012; 58: 785–801.

2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013; 31: 1281–1357. doi: 10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc.

3. Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. JAMA 2003; 289: 2363–2369.

4. Cífková R, Škodová Z, Bruthans J et al. Longitudinal trends in cardiovascular mortality and blood pressure levels, prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the Czech population from 1985 to 2007/2008. J Hypertens 2010; 28: 2196–2203. doi: 10.1097/HJH.0b013e32833d4451.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 85– 93

krim 2 2016.indb 93

5. Bramlage P, Bohm M, Volpe M et al. A global perspective on blood pressure treatment and control in a referred cohort of hypertensive patiens. J Clin Hypertens 2010; 12: 666–677. doi: 10.1111/j.1751-7176.2010.00322.x.

6. Wald DS, Law M, Morris JK et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122: 290–300. doi: 10.1016/j.amjmed.2008.09.038.

7. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al. The ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.

8. Kettani FZ, Dragomir A, Côté R et al. Impact of a better adherence to antihypertensive agents on cerebrovascular disease for primary prevention.

Stroke 2009; 40: 213–220. doi: 10.1161/STROKEAHA. 108.522193.

9. Peters R, Beckett N, Forrete F et al. Incident dementia and blood pressure lowering in the HYpertensiuon in Very Elderly Trial cognitive function assement. Lance Neurol 2008; 7: 683–689. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70143-1.

10. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al.

Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27: 2121–2258. doi: 10.1097/HJH.0b013e328333146d.

11. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S et al.

Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007; 120: 713–719.

12. Vítovec J, Špinar J. Kombinační léčba hypertenze s přihlédnutím k fixním kombinacím. Kardiol Rev Int Med 2014; 16: 71–74.

13. Špinar J, Vítovec J. Kombinační léčba hypertenze.

Causa Subita 2012; 15: 10–13.

14. Souček M, Řiháček I. Léčba hypertenze v rámci metabolického syndromu. Kardiol Rev Int Med 2010; 12: 73–76.

15. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217–2225.

16. Tatti P, Pahor M, Byington RP et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21: 597–603.

17. Tobe S, Kawecka-Jaszcz K, Zannad F et al. Amlodipine added to quinapril vs quinapril alone for the treatment of hypertension in diabetes: the Amlodipine in Diabetes (ANDI) trial. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007; 9: 120–127.

18. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial.

Lancet 2005; 366: 895–906.

19. Poulter NR, Wedel H, Dahlöf B et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366: 907–913.

20. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417–2428. doi: 10.1056/NEJMoa0806182.

21. Bakris GL, Sarafidis PA, Weir MR et al. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2010; 375: 1173–1181. doi: 10.1016/S0140-6736(09)62100-0.

22. Vítovec J, Špinar J. Perindopril/indapamid – fixní kombinace. Remedia 2007; 17: 247–257.

23. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM et al.

Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158 998 patients. Eur Heart J 2012; 33: 2088–2097. doi: 10.1093/eurheartj/ehs075.

24. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829–840.

25. Gradman AH, Acevedo C. Evolving strategies for the use of combination therapy in hypertension.

Curr Hypertens Rep 2002; 4: 343–349.

26. Špinar J, Vítovec J. Kombinační léčba hypertenze.

Causa Subita 2012; 15: 10–13.

27. Hess G, Hill J, Lau H et al. Medication utilization patterns and hypertension-related expenditures among patients who were switched from fixed-dose to free-combination antihypertensive therapy. P T 2008; 33: 652–666.

28. James PA, Oparil S, Carter BL et al. 2014 Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adultsreport from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014; 311: 507–520. doi: 10.1001/jama.2013.284427.

29. Deeks ED. Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide: fixed-dose combination in hypertension. Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9: 411–418. doi: 10.2165/11204350-000000000-00000.

30. Widimský J jr. První fixní trojkombinace perindopril arginin-indapamid-amlodipin: nový přístup v kombinační léčbě hypertenze. Vnitř Lék 2014; 60: 801–807.

31. Widimský J jr. Trojkombinace v léčbě hypertenze.

Kardiol Rev Int Med 2014; 16: 449–453.

32. Widimský J jr. Na český trh přichází vůbec první fixní antihypertenzní trojkombinace. Practicus 2014; 8: 29.

Doručeno do redakce: 29. 3. 2016 Přijato po recenzi: 11. 4. 2016

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

93

5.5.2016 9:24:23

Léčba hypertenze z pohledu ambulantního lékaře T. Švarcová I. interní kardioangiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Kardiologická a interní ambulance, Edumed s. r. o., Jaroměř

Souhrn Léčba hypertenze v ambulantní praxi vyžaduje lékaře se znalostmi účinků a zejména přídatných benefitů jednotlivých antihypertenziv, s uměním zjednodušit terapii a motivovat pacienta k užívání léčby. Článek pojednává o nejčastěji používaných skupinách antihypertenziv a o možnosti zjednodušení antihypertenzní léčby.

Klíčová slova perindopril – amlodipin – thiazidy – thiazidům podobná diuretika – kombinační léčba

Treatment of hypertension from the perspective of an outpatient physician Abstract Treatment of hypertension in an outpatient department requires a physician who knows the effects and particularly additional benefits of individual antihypertensive drugs and is able to simplify the treatment and motivate the patient to comply with it. The article discusses the most frequently used groups of antihypertensive drugs and possibilities of simplification of the treatment.

Keywords perindopril – amlodipine – thiazides – thiazide-like diuretics – combination-dose therapy

Hypertenze představuje největší rizikový faktor kardiovaskulárních (KV) příhod. KV příhody – cévní mozková příhoda (CMP), infarkt myokardu (IM), náhlá smrt, srdeční selhání (SS), ischemická choroba dolních končetin – znamenají často celoživotně sníženou kvalitu života. Správná léčba hypertenze je klíčovým momentem pro osud pacientů a i když se jedná o opakovaně diskutované téma, v ČR dosahuje hodnot krevního tlaku (TK) pod 140/90 mm Hg pouze cca 31 % populace [1].

Rezistentní hypertenze, tzn. hypertenze, u které se nedaří dosáhnout cílových hodnot TK pacienta při režimových opatřeních a použití adekvátních dávek minimálně tří antihypertenziv různých skupin, z nichž jedna skupina je diuretikum, znamená pro pacienty trojnásobně vyšší výskyt KV a renálních příhod ve srovnání s kontrolovanými hypertoniky [2].

Mezi nejčastější příčiny špatně kontrolovaného TK patří použití méně efektivních antihypertenziv nebo nedostatečné navýšení dávky těchto léků, rezistentní hypertenze, cena léků, vedlejší nežádoucí účinky antihypertenziv, ne-

94

krim 2 2016.indb 94

dostatečná compliance pacientů a nečinnost lékařů při nedostatečné kontrole TK [3].

Další důležitou příčinou obtížné kompenzace TK, na kterou je zapotřebí při každodenní praxi myslet, je nedostatečné využívání kombinační terapie. Klinické studie jasně prokazují, že kombinaci dvou a více antihypertenziv potřebuje až 80 % nemocných. Z metaanalýzy, která zahrnovala více než 40 studií, vyplývá, že použití kombinace dvou tříd antihypertenziv vede k výraznější (až pětinásobné) redukci TK než zdvojnásobení dávky jednoho antihypertenziva [4]. Česká i Evropská kardiologická společnost doporučuje při zahájení antihypertenzní léčby jako první volbu použít optimálně ACE inhibitory (ACEI), event. blokátory AT1 receptorů, a blokátory kalciových kanálů (BKK). Při nutnosti posilnění léčby hypertenze je v dalším kroku určitě ke zvážení diuretikum, tzn. léková skupina se silným antihypertenzním účinkem.

ACEI mají místo první volby zcela zaslouženě, jejich pozitivní účinky dokládá řada randomizovaných studií. ACEI snižují mor-

talitu pacientů s chronickým SS (NYHA II, III, IV), brání progresi asymptomatické systolické dysfunkci levé komory v manifestní SS, zpomalují progresi systolické dysfunkce, vedou k poklesu incidence nově vzniklého SS, u pacientů s akutním IM a systolickou dysfunkcí snižují KV i celkovou mortalitu, snižují výskyt recidiv ischemie a IM. Perindopril ve studii EUROPA a ramipril ve studii HOPE prokázaly významný příznivý účinek u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Tato skupina léků vede dále k regresi hypertrofické svaloviny, zpomaluje progresi diabetické nefropatie a oddaluje vznik ledvinného selhání u hypertenzních i normotenzních diabetiků, taktéž progresi renálního onemocnění u pacientů bez diabetu. Léčba ACEI snižuje relativní riziko CMP o 19 %, ischemické choroby srdeční o 16 % a SS o 27 % při každém snížení TK o 5 mm Hg [5].

Metaanalýza zahrnující údaje od téměř 160 000 pacientů [6] hodnotila účinek ACEI a AT1 blokátorů na celkovou a KV mortalitu u hypertenze jako hlavní indikace. Inhi-

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:24

Léčba hypertenze z pohledu ambulantního lékaře

bitory renin-angiotenzin-aldosteronového systému vykazovaly 5% pokles celkové mortality během čtyřletého období sledování, a to jak při srovnání s placebem, tak při srovnání s jinými antihypertenzivy.

Dle analýzy stratifikované podle lékových skupin bylo pozorované snížení celkové mortality výhradně výsledkem příznivého účinku skupiny ACEI (10% relativní snížení celkové mortality, HR 0,90; 95% CI 0,84–0,97; p = 0,004), naproti tomu při léčbě AT1 blokátory nebylo významné snížení mortality prokázáno (1% relativní snížení celkové mortality, HR 0,99; 95% CI 0,94–1,04; p = 0,683). Tento rozdíl v účinku léčby mezi ACEI a AT1 blokátory byl statisticky významný (hodnota p pro interakci 0,036).

Výsledky této metaanalýzy mají velký význam pro klinickou praxi, protože jsou založeny na údajích z velmi kvalitně uspořádaných randomizovaných studií, které zahrnovaly rozsáhlou populaci pacientů s vysokým TK, jimž byla poskytována kvalitní léčba přidružených rizikových faktorů [6].

V další metaanalýze [7] byl analyzován efekt ACEI a AT1 blokátorů u 108 212 pacientů bez SS s vysokým KV rizikem. ACEI signifikantně redukovaly kombinovaný primární cíl (KV mortalitu, IM, CMP a celkovou mortalitu, nový vznik SS a nový nástup diabetes mellitus) o 17 % (p = 0,001), sartany redukovaly tentýž cíl signifikantně o 8 % (p = 0,005). Při separátní analýze jednotlivých endpointů ACEI redukovaly IM o 17,7 % a CMP o 19,6 %. Navíc ACEI redukovaly i celkovou mortalitu o 8,3 % a nový nástup SS o 20,5 % a nástup diabetu o 13,7 %.

Při oddělené analýze jednotlivých endpointů nesnižovaly sartany celkovou mortalitu, signifikantně redukovaly CMP o 9,1 % a nový nástup diabetu o 10,6 % [7].

Menší účinek AT1 blokátoru na mortalitu oproti ACEI je pořád předmětem diskuze, nicméně ovlivnění celkové mortality je prioritou v doporučených postupech pro léčbu hypertenze a pokud máme údaje, které svědčí pro větší efekt ACEI na celkovou mortalitu, je logickým krokem volit v první volbě léčby hypertenze ACEI a pouze při jeho intoleranci sartan.

Pokud tedy zvolíme ACEI, je důležité vybrat z lékové skupiny takový, z kterého budou naši pacienti nejvíce profitovat. Současná data naznačují, že dva ACEI – ramipril a perindopril – předčí ve svém léčebném účinku většinu v současnosti dostupných ACEI. Perindopril navíc zajišťuje nejúčinnější inhibici apoptózy endoteliálních buněk ze všech ACEI, nejvýrazněji zvyšuje expresi proteinu endoteliální syn-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 94–96

krim 2 2016.indb 95

tázy oxidu dusnatého (endothelial nitric oxide synthese – eNOS) v aortě i v kardiomyocytech a aktivitu samotné eNOS. Z těchto účinků vyplývá lepší tolerance reperfuzního poškození myokardu. Díky své nejvyšší afinitě k tkáňovému angiotenzin konvertujícímu enzymu (ACE) a/nebo větší selektivitě vůči vazebným místům pro bradykinin na ACE má perindopril taktéž nejvýraznější protizánětlivé, antioxidační, antiaterosklerotické, antitrombotické, antiapoptotické, antifibrotické a profibrynolytické účinky ve srovnání s jinými ACEI [8].

Perindopril má dlouhý biologický poločas, který je zodpovědný za skutečnou 24hodinovou kontrolu TK. Jeho poměr trough (účinnost na konci dávkovacího období) k peak (nejvyšší účinek léku po jeho podání) je 75–100 %, což umožňuje podávat perindopril bezpečně 1× denně, zatímco ramipril má poměr trough/peak 50–60 %, což je hraniční hodnota pro podávání 1× denně a doporučuje se podávat i 2× denně. Dobrá 24hodinová kontrola lépe redukuje hypertrofii levé komory a snižuje riziko náhlé smrti v ranních hodinách [10].

Pokud chceme svým pacientům poskytovat maximální ochranu před komplikacemi hypertenze, použití perindoprilu má jistě přednost.

Z BKK je nejvíce studií provedeno s amlodipinem, tzn. dihydropyridinem III. generace.

Dihydropyridiny mají ze všech skupin BKK nejvýraznější účinek na koronární perfuzi a periferní vazodilataci. Amlodipin vede k regresi hypertrofie levé komory ve srovnání s placebem (studie ACCT), signifikantně snižuje KV morbiditu a mortalitu oproti placebu, nezhoršuje KV mortalitu a morbiditu u pacientů se SS, u nemocných s neischemickým SS redukuje mortalitu až o 46 % oproti placebu (studie PRAISE).

Statisticky významně snižuje progresi aterosklerózy koronárních tepen, u pacientů s ischemickou chorobou srdeční signifikantně snižuje výskyt nestabilní anginy pectoris o 33 % a kombinovaný výskyt městnavého SS + nestabilní anginy pectoris o 35 % oproti placebu, statisticky významně redukuje i potřebu koronární revaskularizace o 43 % bez ohledu na léčbu betablokátory, nitráty a statiny (studie PREVENT) [9] a snižuje výskyt nově vzniklého diabetu oproti diuretikům a betablokátoru v monoterapii i v kombinaci s ACEI. Amlodipin v kombinační léčbě s ACEI snižuje KV morbiditu a mortalitu oproti konvenční léčbě. V randomizované dvojitě zaslepené studii ACCOMPLISH, která zahrnovala více než 11 000 hypertoniků s vysokým rizikem KV příhod, redukovala kombinace ACEI s amlo-

dipinem ve srovnání ACEI s hydrochlorthiazidem KV mortalitu a KV příhody o 20 % (95% CI 0,72–0,90), taktéž došlo k signifikantní redukci IM o 22 % (95% CI 0,62–0,99) [11].

To, že kombinace amlodipinu a perindoprilu patří do 1. linie léčby hypertenze u našich pacientů, dokládá i randomizovaná prospektivní multicentrická studie ASCOT-BPLA s více než 19 000 pacienty s vyšším rizikem KV příhod, ve které kombinace amlodipin s perindoprilem ve srovnání s kombinací atenololu s thiazidem redukovala výskyt nefatálního IM + fatální koronární nemoci o 10 %, signifikatně snížila celkovou mortalitu o 11 %, KV mortalitu o 24 % a fatální i nefatální CMP o 23 %. Taktéž došlo k statisticky významné redukci výskytu nově vzniklého diabetes mellitus, a to až o 30 % [12].

Pokud předepisujeme u svých pacientů třetí antihypertenzivum, považuje se za vhodné přidat diuretikum. Diuretika používaná v léčbě arteriální hypertenze se dělí na thiazidová (hydrochlorthiazid) a thiazidům podobná (chlorthalidon, indapamid). I když se stal hydrochlorthiazid (HCHT) nejpředepisovanějším lékem na hypertenzi v USA, nemáme jasné důkazy o tom, že v běžné denní dávce 12,5–25 mg snižuje výskyt IM, CMP nebo úmrtí. S přihlédnutím i na jeho malou antihypertenzní účinnost a nízkou adherenci je HCHT nevhodný jako první lék proti hypertenzi. Pokud je indikováno thiazidové diuretikum, měl by být volen spíše chlortalidon nebo indapamid.

Indapamid je dnes preferován před HCHT díky své prokázané metabolické neutralitě – neovlivňuje glycidový metabolizmus ani metabolizmus lipidů. Indapamid má navíc kromě diuretických vlastností i přímý pozitivní efekt na cévy. Přidání indapamidu a perindoprilu do léčby diabetiků 2. typu ve studii ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) potvrdilo významný pokles výskytu mikroi makrovaskulárních komplikací. Kombinace indapamidu a perindoprilu vede i ke snížení nejdůležitějšího parametru – celkové mortality. Přetrvávání pozitivního účinku bylo prokázáno i po vysazení této medikace po dalších pěti letech od ukončení studie (studie ADVANCE-ON). Přetrvávající efekt intenzivní léčby hypertenze i po léčbě naznačuje schopnost organizmu pamatovat si výhody přidání perindoprilu a indapamidu, a proto se hovoří o tzv. kardiovaskulární paměti [13]. Kombinační léčba indapamid + perindopril reduko-

95

5.5.2016 9:24:24

Léčba hypertenze z pohledu ambulantního lékaře

vala ve studii PROGRESS výskyt CMP o 28 %.

Přidání indapamidu k antihypertenzní léčbě u starších hypertoniků (≥ 80 let) se systolickým TK ≥ 160 mm Hg vedlo k signifikantní redukci celkové mortality o 21 % (studie HYVET).

Snížení mortality a morbidity prokázal také chlorthalidon v klinických studiiích SHEP [12] (Systolic Hypertension in the Elderly Program) a ALLHAT [13] (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). Starší studie MRFIT (ale i její následná důkladná opakovaná analýza) prokázala jasný benefit při použití chlorthalidonu ve srovnání s HCHT – nárůst úmrtnosti o 46 % při léčbě HCHT, pokles KV úmrtnosti o 58 % při léčbě chlorthalidonem [14].

To, že thiazidům podobná diuretika představují optimální volbu v léčbě hypertenze, potvrdila i velká metaanalýza z roku 2015, dle které thiazidům podobná diuretika na rozdíl od thiazidových diuretik redukovala signifikantně koronární příhody o 24 % a celkovou mortalitu o 16 % ve srovnání s placebem. Při srovnávání účinku těchto léků s účinkem jiných antihypertenziv byla opět účinnější thiazidům podobná diuretika, která signifikatně redukovala výskyt SS o 29 % a srovnatelně redukovala KV, cerebrovaskulární i koronární příhody a celkovou mortalitu. Thiazidová diuretika neprokázala benefit v žádném ze sledovaných endpointů ve srovnání s jinými antihypertenzivy. Účinek nebyl závislý na věku, pohlaví a etnicitě [15].

Závěr V naší každodenní praxi se setkáváme s pacienty se špatně kompenzovanou hypertenzí a není neobvyklé že využíváme tři i více tříd antihypertenziv. Dle současných doporučení je používání fixních kombinací vhodnou léčebnou strategií. Fixní kombinační léčba nám pomáhá dosahovat rychleji cílové hodnoty TK, zlepšuje adherenci pacientů k léčbě a spokojenost pacientů, kteří často psychicky těžce nesou každou přidanou tabletu.

96

krim 2 2016.indb 96

Observační studie PIANIST (Perindopril-Indapamide plus Amlodipine in high risk hypertensive patients) prokázala u 4 731 hypertoniků s vysokým nebo velmi vysokým KV rizikem, kteří neměli dostatečně kontrolovaný TK na stávající antihypertenzní léčbě (vč. fixních kombinací blokátoru renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) a amlodipinu nebo blokátoru RAAS a HCHT), účinnost trojkombinace perindopril arginin/indapamid/amlodipin. Užíváním této trojkombinace bylo dosaženo významného poklesu systolického i diastolického TK nezávisle na tíži hypertenze. Výsledek studie PIANIST byl potvrzen i ve studii PAINT (Perindopril-Amlodipine plus Indapamide combination for controlled hypertension Non-intervention Trial).

Obě studie potvrdily i metabolickou neutralitu této trojkombinace a navíc i zlepšení lipidového profilu a glykemie nalačno. Výhodou fixní trojkombinace je i zmírnění nežádoucích účinků jednotlivých molekul, a tedy velmi dobrá snášenlivost u pacientů. Fixní kombinace dvou či tří antihypertenziv ve srovnání s volnými kombinacemi přináší i ekonomické úspory pro zdravotní systém [16].

Literatura 1. Studie post-MONICA potvrzuje pozitivní trendy.

Medical Tribune 2015; 26. Dostupné z: http://www. tribune.cz/clanek/38057-studie-post-monica-potvrzuje-pozitivni-trendy.

2. Václavík J. Obtížně léčitelná hypertenze. Praha: Mladá Fronta 2015: 15–19.

3. Poulter NR. Multiple combination therapy in hypertension. Oxford: Nova Professional Media Limited 2014: 18–19.

4. Wald DS, Law M, Morris JK et al. Combination therapy vs. monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials.

Am J Med 2009; 122: 290–300. doi: 10.1016/j. amjmed.2008.09.038.

5. Widimský J. Hypertenze. Praha: Triton 2008: 334–357.

6. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM et al.

Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldo-

sterone system inhibitors involving 158 998 patients. Eur Heart J 2012; 33: 2088–2097. doi: 10.1093/eurheartj/ehs075.

7. Savarese G, Costanzo P, Cleland J et al. A Meta-analysis reporting effects of angiotensin – converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients without heart failure. J Am Coll Cardiology 2013; 61: 131–142. doi: 10.1016/j. jacc.2012.10.011.

8. DiNicolantonio JJ, Lavie CJ, O’Keefe JH et al. Not all angiotensin-converting enzyme inhibitors are equal: focus on ramipril and perindopril. Postgrad Med 2013; 125: 154–168. doi: 10.3810/pgm.2013.07.2687.

9. Pitt B, Byington RP, Furberg CD et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503–1510.

10. Morgan T. Twenty four hour BP kontrol – which is best, trough: peak ratios or ABPM? Brit J Cardiol 1995; (Suppl 1): S7–S9.

11. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417–2428. doi: 10.1056/NEJMoa0806182.

12. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trila.

Lancet 2005; 366: 895–906.

13. Rosolová H. Diuretika v léčbě arteriální hypertenze. Acta Medicinae 2015; 8: 35–36.

14. Messerli FH, Makani H, Benjo A et al. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide as evaluated by ambulatory blood pressure monitoring. A meta-analysis of randomized trials. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 590–600. doi: 10.1016/j.jacc.2010.07.053.

15. Olde Engberink RH, Frenkel WJ, van den Bogaard B et al. Effects of thiazide-type and thiazide-like diuretics on cardiovascular events and mortality. Hypertension 2015; 65: 1033–1040. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.05122.

16. Holaj R. Kombinační léčba hypertenze. Causa Subita 2015; 4: 138–143.

Doručeno do redakce: 23. 3. 2016 Přijato po recenzi: 14. 4. 2016

MU Dr. Terézia Švarcová www.fnhk.cz svarcter@fnhk.cz

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:24

1

R

ÚSPĚŠN É OK

ČBY HYP LÉ

Z TEN E V Č ER

R

Zkrácená informace o přípravku TRIPLIXAM®: SLOŽENÍ*: Triplixam 2,5 mg/0,625 mg/5 mg obsahuje 2,5 mg perindoprilu argininu/ 0,625 mg indapamidu/ 5 mg amlodipinu; Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg obsahuje 5 mg perindoprilu argininu/1,25 mg indapamidu/5 mg amlodipinu; Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg obsahuje 5 mg perindoprilu argininu/1,25 mg indapamidu/10 mg amlodipinu; Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg obsahuje 10 mg perindoprilu argininu/2,5 mg indapamidu/5 mg amlodipinu; Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg obsahuje 10 mg perindoprilu argininu/2,5 mg indapamidu/10 mg amlodipinu. INDIKACE*: Substituční terapie pro léčbu esenciální hypertenze u pacientů, kteří již dobře odpovídají na léčbu kombinací perindopril/indapamid a amlodipinu, podávanými současně v téže dávce. DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ*: Jedna tableta denně, nejlépe ráno a před jídlem. Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčba. Je-li nutná změna dávkování, dávka jednotlivých složek by měla být titrována samostatně. Pediatrická populace: přípravek by se neměl podávat. KONTRAINDIKACE*: Dialyzovaní pacienti. Pacienti s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním. Závažná porucha funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min). Středně závažná porucha funkce ledvin (Clcr 30–60 ml/min) pro Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg a 10 mg/2,5 mg/10 mg.

Hypersenzitivita na léčivé látky, jiné sulfonamidy, deriváty dihydropyridinu, jakýkoli jiný inhibitor ACE nebo na kteroukoli pomocnou látku. Anamnéza angioneurotického edému (Quinckeho edému) souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE (viz bod Upozornění). Dědičný/idiopatický angioedém.

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body Upozornění a Těhotenství a kojení). Kojení (viz bod Těhotenství a kojení). Hepatální encefalopatie. Závažná porucha funkce jater. Hypokalémie. Závažná hypotenze. Šok, včetně kardiogenního šoku. Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty). Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu. Současné užívání přípravku Triplixam s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GRF < 60 ml/min/1,73 m2) (viz bod Interakce). UPOZORNĚNÍ*: Zvláštní upozornění: Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): zvýšení rizika hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se nedoporučuje. Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.** Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie: postupujte opatrně v případě kolagenového vaskulárního onemocnění, imunosupresivní léčby, léčby allopurinolem nebo prokainamidem, nebo kombinace těchto komplikujících faktorů, zvláště při existující poruše funkce ledvin. Monitorování počtu leukocytů. Hypersenzitivita/angioedém, intestinální angioedém: přerušte léčbu a sledujte pacienta až do úplného vymizení příznaků. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace: postupujte opatrně u alergických pacientů léčených desenzibilizací a nepoužívejte v případě imunoterapie jedem blanokřídlých. Alespoň 24 hodin před desenzibilizací dočasně vysaďte inhibitor ACE. Anafylaktoidní reakce během LDL-aferézy: před každou aferézou dočasně vysaďte inhibitor ACE. Hemodialyzovaní pacienti: zvažte použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné skupiny antihypertenziv. Těhotenství: nezahajovat užívání během těhotenství, v případě potřeby zastavit léčbu a zahájit vhodnou alternativní léčbu. Hepatální encefalopatie: ukončit léčbu. Fotosenzitivita: ukončit léčbu. Opatření pro použití: Renální funkce: U některých hypertoniků s existujícími zjevnými renálními lézemi, u nichž renální krevní testy ukazují funkční renální insuficienci, by měla být léčba ukončena a je možno ji znovu zahájit v nízké dávce nebo pouze s jednou složkou. Monitorujte draslík a kreatinin, a to po dvou týdnech léčby a dále každé dva měsíce během období stabilní léčby. V případě bilaterální stenózy renální artérie nebo jedné fungující ledviny: nedoporučuje se. Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případech srdeční insuficience, deplece vody a elektrolytů, u pacientů s nízkým krevním tlakem, stenózou renální artérie, městnavým srdečním selháním nebo cirhózou s edémy a ascitem): zahajte léčbu dávkami nižší dávce a postupně je zvyšujte. Hypotenze a deplece vody a sodíku: riziko náhlé hypotenze v přítomnosti preexistující deplece sodíku (zejména, je-li přítomna stenóza renální artérie): sledujte hladinu elektrolytů v plazmě, obnovte objem krve a krevní tlak, znovu zahajte léčbu nižším snížené dávce nebo pouze jednou složkou přípravku. Hladina sodíku: kontrolovat častěji u starších a cirhotických pacientů. Hladina draslíku: hyperkalémie: kontrolovat plazmatickou hladinu draslíku v případě renální insuficience, zhoršení funkce ledvin, vyššího věku (> 70 let), diabetes mellius, přidružené komplikace, zejména dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolické acidózy a současné užívání kalium–šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahující draslík nebo jiných léků spojených se zvyšováním hladiny draslíku v séru. Hypokalémie: riziko u starších a/nebo podvyživených osob, cirhotických pacientů s edémem a ascitem, koronárních pacientů, u pacientů se selháním ledvin nebo srdečním selháním, dlouhým intervalem QT: sledovat plazmatickou hladinu draslíku. Může napomoci rozvoji torsades de pointes, které mohou být fatální. Hladina vápníku: hyperkalcémie: před vyšetřením funkce příštitných tělísek ukončete léčbu. Renovaskulární hypertenze: v případě stenózy renální artérie: zahajte léčbu v nemocnici v nízké dávce; sledujte funkci ledvin a hladinu draslíku. Suchý kašel.

Ateroskleróza: u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární ischémií zahajte léčbu nízkou dávkou. Hypertenzní krize. Srdeční selhání/těžká srdeční insuficience: v případě srdečního selhání postupujte opatrně. Těžká srdeční nedostatečnost (stupeň IV): zahajte léčbu nižšími iniciálními dávkami pod lékařským dohledem. Stenóza aortální nebo mitrální chlopně/hypertrofická kardiomyopatie: v případě obstrukce průtoku krve levou komorou postupujte opatrně. Diabetici: V případě inzulin-dependentního diabetes mellitus zahajte léčbu iniciální nižší dávkou pod lékařským dohledem; během prvního měsíce a/nebo v případě hypokalémie sledujte hladinu glukózy v krvi. Černoši: vyšší incidence angioedému a zjevně menší účinnost při snižování krevního tlaku ve srovnání s jiným rasami. Operace/anestezie: přerušte léčbu jeden den před operací.

Porucha funkce jater: mírná až středně závažná: postupujte opatrně. Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. V případě žloutenky nebo výrazného zvýšení jaterních enzymů ukončete léčbu. Kyselina močová: hyperurikémie: zvýšená tendence k záchvatům dny. Starší pacienti: před zahájením léčby vyšetřit renální funkci a hladiny draslíku. Dávku zvyšovat opatrně. INTERAKCE*: Kontraindikován: Aliskiren u diabetických pacientů nebo pacientů s poruchou funkce ledvin. Nedoporučuje se: lithium, aliskiren u jiných pacientů než diabetických nebo pacientů s poruchou funkce ledvin, souběžná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptoru pro angiotenzin, estramustin, kalium–šetřící léky (např. triamteren, amilorid,...), soli draslíku, dantrolen (infúze), grapefruit nebo grapefruitová šťáva. Vyžadující zvláštní opatrnost: baklofen, nesteroidní antiflogistika (včetně kyseliny acetylsalicylové ve vysokých dávkách), antidiabetika (inzulín, perorální antidiabetika), Kalium–nešetřící diuretika a kalium–šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton), léky vyvolávající „Torsades de pointes“, amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a mineralkortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa, srdeční glykosidy, alopurinol (současná léčba s indapamidem může zvýšit výskyt reakcí hypersenzitivity na alopurinol)**, induktory CYP3A4, inhibitory CYP3A4. Vyžadující určitou opatrnost: antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika, jiná antihypertenziva a vazodilatancia, tetrakosaktid, alopurinol (současné podávání s inhibitory ACE), cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid, anestetika, diuretika (thiazid nebo kličková diuretika), gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), sympatomimetika, zlato, metformin, jodované kontrastní látky, vápník (soli), cyklosporin, atorvastatin, digoxin, warfarin nebo cyklosporin, simvastatin. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ*: Kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství a při kojení. Nedoporučuje se během prvního trimestru těhotenství. FERTILITA*: Reverzibilní biochemické změny na hlavové částí spermatozoií u některých pacientů léčených blokátory kalciového kanálu. SCHOPNOST ŘÍDIT A OBSLUHOVAT STROJE*: Může být narušena v důsledku nízkého krevního tlaku, který se může vyskytnout u některých pacientů, zejména na začátku léčby. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY*: Časté: závratě, bolest hlavy, parestézie, vertigo, somnolence, dysgeusie, zhoršení zraku, tinitus, palpitace, zčervenání, hypotenze (a účinky spojené s hypotenzí), kašel, dušnost, bolest břicha, zácpa, průjem, dyspepsie, nausea, zvracení, pruritus, vyrážka, makulopapulární vyrážka, svalové křeče, otok kotníku, asténie, únava, edém. Méně časté: rinitida, eozinofilie, hypersenzitivita, hypoglykémie, hyperkalémie vratná po přerušení léčby, hyponatrémie, insomnie, změny nálad (včetně úzkosti), deprese, poruchy spánku, hypoestézie, třes, synkopa, diplopie, tachykardie, vaskulitida, bronchospasmus, sucho v ústech, změny ve vyprazdňování střeva, kopřivka, angioedém, alopecie, purpura, změna zabarvení kůže, hyperhidróza, exantém, fotosenzitivní reakce, pemfigoid, artralgie, myalgie, bolest v zádech, poruchy močení, močení během noci, časté nucení na močení, renální selhání, erektilní dysfunkce, gynekomastie, bolest, bolest na hrudi, nevolnost, periferní edém, horečka, zvýšení hmotnosti, snížení hmotnosti, zvýšení sérové hladiny urey, zvýšení sérové hladiny kreatininu, pád. Vzácné: zmatenost, zvýšení sérové hladiny bilirubinu, zvýšení hladiny jaterních enzymů. Velmi vzácné: agranulocytóza, aplastická anémie, pancytopenie, leukopenie, neutropenie, hemolytická anémie, trombocytopenie, hyperglykémie, hyperkalcémie, hypertonie, periferní neuropatie, cévní mozková příhoda, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, angina pectoris, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a fibrilace síní), infarkt myokardu, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů; eozinofilní pneumonie, gingivální hyperplázie, pankreatitida, gastritida, hepatitida, žloutenka, abnormální hepatální funkce, erythema multiforme, Stevens–Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická epidermální nekrolýza, Quinckeho edém, akutní renální selhání, snížení hemoglobinu a hematokritu. Frekvence neznámá: Deplece draslíku s hypokalémií, u určitých rizikových populací zvláště závažná, extrapyramidové poruchy (extrapyramidový syndrom)**, myopie**, rozmazané vidění**, torsades de pointes (potenciálně fatální), možný rozvoj hepatální encefalopatie v případě jaterní insuficience, možnost zhoršení stávajícího generalizovaného lupus erythematodes, EKG: prodloužený interval QT, zvýšená hladina glukózy v krvi, zvýšená hladina kyseliny močové v krvi. PŘEDÁVKOVÁNÍ*. VLASTNOSTI*: Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje angiotenzin I na vazokonstriktor angiotenzin II. Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým diuretikům. Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. BALENÍ*: 30 a 90 tablet. Uchovávání: nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Doba použitelnosti: 2 roky. Doba použitelnosti po prvním otevření je 30 dní. Držitel rozhodnutí o registraci: Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francie. Registrační čísla: 58/099/14–C, 58/100/14–C, 58/101/14–C, 58/102/14–C, 58/103/14–C. Datum poslední revize textu: 23. 9. 2015. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Přípravek je k dispozici v lékárnách.

Přípravek je na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni.

Další informace na adrese: Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel: 222 118 111, www.servier.cz

VÍTĚZNÁ TROJKOMBINACE V LÉČBĚ HYPERTENZE

*pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku ** všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku Triplixam

krim 2 2016.indb 97

5.5.2016 9:24:26

Fixní kombinace s hypolipidemiky M. Vrablík Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn Kombinační farmakoterapii volíme u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem na podkladě kumulace rizikových faktorů velmi často. Bariérou pro zvyšování tabletové nálože jsou nejen potenciální i skutečné lékové interakce, ale především klesající adherence. Možnost řešení představují fixní kombinace léčiv užívané delší dobu pro terapii arteriální hypertenze či diabetu. Máme k dispozici i fixní kombinace hypolipidemik: delší dobu statin + ezetimib, nověji statin + fibrát.

Rozšiřují se použití kombinací účinných látek z více lékových skupin, a tak můžeme indikovat kombinaci antihypertenziva (amlodipinu) a hypolipidemika (statinu). Nejbližší budoucnost přinese rozšíření těchto možností a lze předpokládat další zjednodušení terapie pro pacienty s následným zlepšením adherence k léčbě. Konečným výsledkem těchto snah by mělo být snížení reziduálního kardiovaskulárního rizika.

Klíčová slova statiny – fibráty – ezetimib – antihypertenziva – fixní kombinace – reziduální kardiovaskulární riziko – dyslipidemie

Fixed-dose combinations in dyslipidemy treatment Abstract Combination pharmacotherapy is frequently being used in patients at high cardiovascular risk due to an accumulation of risk factors. Potential and real drug-drug interactions represent one of the important barriers to implementing guideline-recommended treatment strategies, but even more important might be decreasing adherence. One of the most feasible options seems to be fixed-dose combinations that have been used for the treatment of arterial hypertension and diabetes for some time. There are a few fixed-dose combinations of lipid lowering drugs currently available, such as the statin + ezetimibe combo and, more recently, statin + fenofibrate. The option of fixed-dose combinations of a lipid lowering agent with another representative drug class will soon become available. This will result in a simplification of drug regime, leading to better adherence to pharmacological treatment and a consequent reduction of residual cardiovascular risk.

Keywords statins – fibrates – ezetimibe – antihypertensives – fixed-dose combinations – residual risk – dyslipidemia

Snižování kardiovaskulárního (KV) rizika představuje většinou komplexní snahu o ovlivnění řady současně se vyskytujících rizikových faktorů. Protože se efekt jednotlivých rizikových faktorů na vznik a průběh aterosklerózy nesčítá, ale násobí, představuje kumulace rizik zvláště nebezpečnou situaci. Při zvyšující se prevalenci stavů spojených s inzulinovou rezistencí, která je vždy spojena s několika velkými rizikovými faktory najednou, se nelze divit, že se zvětšuje populace osob, které musí být léčeny komplexní farmakoterapií. Důkazy z klinických studií, guidelines a klinická zkušenost se shodují a při léčbě velmi vysoce rizikového diabetika 2. typu s dyslipidemií a arteriální hypertenzí musíme používat minimálně kombinaci metforminu se statinem, blokátorem systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a ten ještě většinou s dalším antihypertenzivem [1,2]. Tabletová „nálož“ pacienta tak stoupá a s tím klesá i adherence a šance

98

krim 2 2016.indb 98

na to, že pacient bude léčbu správně a dlouhodobě užívat.

Možná nejjednodušším opatřením se v kontextu výše popsaného může zdát požadavek na racionální volbu farmakoterapie. Terapie musí být v první řadě účinná, ale neméně důležitým parametrem výběru je také bezpečnost odrážející se v toleranci léčby. Přitom lze využívat synergických vlastností různých lékových skupin tak, abychom toleranci zlepšili. Typickým příkladem jsou kombinace inhibitorů RAAS s blokátory kalciových kanálů (BKK), jejichž současné podávání snižuje výskyt periferního edému provázejícího užívání samotných BKK až o 80 % [3].

Mezi další postupy zlepšující adherenci patří opakovaně komentované použití fixních kombinací. Ty by měly být využívány, kdykoli se vhodná kombinace ve fixní variantě nabízí, což ostatně uvádějí i poslední doporučené postupy pro terapii arteriální hypertenze i pre-

venci KV onemocnění [2,4]. Jde ale o obecné tvrzení a fixní kombinace, které máme dostupné pro léčbu diabetu, dyslipidemie a dalších onemocnění, by měly být preferovány vždy, když je kombinační léčba indikována.

Zlepšení adherence spojené s využitím fixní kombinace se promítá do účinnosti, a fixní kombinace tak v některých studiích prokázaly dokonce lepší účinnost než použití stejných lékových skupin odděleně [5].

Pro léčbu hypertenze jsou již delší dobu k dispozici fixní kombinace dvou účinných látek (např. ACE inhibitory (ACEI)/AT1 blokátor + thiazidové diuretikum, ACEI + indapamid, ACEI/AT1 + BKK, betablokátor + BKK).

Nedlouho máme k dispozici také první fixní kombinaci tří antihypertenziv, konkrétně inhibitoru ACE perindoprilu s BKK amlodipinem a diuretikem indapamidem. Jedná se o kombinaci nejčastěji předepisovaných antihypertenziv, jejichž použití podporuje řada důkazů

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:27

Fixní kombinace s hypolipidemiky

scavengerového receptoru, který na rozdíl od klasického LDL-receptoru nemá schopnost down-regulace při vzestupu intracelulární koncentrace cholesterolu. Proto je zvýšená nabídka cholesterolu v remnantních částicích velmi důležitým předpokladem vzniku pěnových buněk, typických buněčných elementů aterosklerotické cévní léze [7]. V poslední době si uvědomujeme důležitost sledování a ovlivňování koncentrací remnantních lipoproteinů naléhavěji než dříve i protože důkazy naznačují, že remnantní cholesterol je v určitých situacích citlivějším ukazatelem aterogenního rizika než LDL-c [8].

30denní riziko AIM, úmrtí nebo AKS (%)

25

20 20,3

+56 % p = 0,001

15 13,5

10

5

0 TG při léčbě

< 2,3 mmol/l (n = 2 796)

Důvody indikace kombinace lipidy ovlivňujících léčiv

≥ 2,3 mmol/l (n = 603)

10 8 –39 % 6 4 2 0

Q1 (< 37)

Q2 (37 až < 42)

Q3 (42 až < 47)

Q4 (47 až < 55)

Q5 (≥ 55)

kvintily HDL-c (mg/dl) příhody (n) pacientů

57 473

50 525

34 550

34 569

35 544

AIM – akutní infarkt myokardu, AKS – akutní koronární syndrom, TG – triglyceridy, HDL-c – HDL cholesterol

Obr. 1. TG a HDL-c a riziko při terapii statinem [11]. z provedených studií i dlouhodobá příznivá klinická zkušenost s jejich podáváním.

Kombinace hypolipidemik Základním smyslem indikace hypolipidemik zůstává v monoterapii stejně jako v kombinaci snížení rizika aterotrombotických vaskulárních příhod. Shodný je tedy i hlavní důvod pro volbu kombinace hypolipidemik – snížení kardio- (nebo i cerebro-) vaskulárního rizika nad rámec dosažitelný monoterapií. Tento cíl naplňují strategie hypolipidemické terapie snižující hladiny LDL cholesterolu (LDL-c) a non-HDL cholesterolu (non-HDL-c). Zejména druhý jmenovaný, přestože je podle posled-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 98– 103

krim 2 2016.indb 99

ních doporučení evropských společností sekundárním léčebným cílem až po dosažení cílové hodnoty LDL-c, se v poslední době dostává do centra naší pozornosti. Non-HDL-c velmi dobře reflektuje množství aterogenních lipoproteinů souhrnně označovaných jako remnantní částice. Ty vznikají intravaskulární přeměnou chylomikronů a VLDL lipoproteinů a typicky se zmnožují v situacích spojených s hypertriglyceridemií, inzulinovou rezistencí a dalšími příbuznými stavy [6]. Při vzestupu triglyceridů stoupá i relativní zastoupení cholesterolu neseného remnantními lipoproteiny.

Ten vstupuje do buněk (vč. makrofágů deponovaných v cévní stěně) prostřednictvím tzv.

Na druhé straně si připomeňme, že základním cílem terapie zůstává dosažení doporučené hodnoty LDL-c pro danou kategorii rizika.

Z uvedeného vyplývá první důvod pro použití kombinačního hypolipidemického režimu: nedosažení cílové hodnoty LDL-c při maximální tolerované dávce statinu. U části nemocných taková situace nastane v důsledku velmi vysokých iniciálních hodnot lipidů před léčbou.

Za příklad slouží typicky pacienti s familiární hypercholesterolemií, jejichž LDL-cholesterolemie před léčbou nezřídka dosahují hodnot 8 i více mmol/l. Vezmeme-li v úvahu maximální efekt statinové léčby (přibližně 50% pokles LDL-c), nelze u těchto nemocných dosažení cílové hodnoty LDL-c při monoterapii očekávat, zejména když poslední doporučení posunuly cílovou hodnotu LDL-c pro nemocné s familiární hypercholesterolemií na méně než 2,5 mmol/l [9].

Druhou, možná ještě četnější skupinou léčených, u nichž k potřebnému snížení LDL-c potřebujeme kombinaci, jsou pacienti s intolerancí dostatečné dávky statinu. Přestože statiny považujeme nadále za velmi dobře tolerovaná léčiva, s ohledem na jejich rozšiřující se indikace se absolutní počet pacientů nesnášejících dostatečnou dávku statinu k dosažení cílové hodnoty LDL-c zvyšuje. V některých pozorováních z „reálné klinické praxe“ takových nemocných bylo i více než 15 % [10].

Dalším důvodem pro kombinaci hypolipidemik je snaha o komplexní ovlivnění všech složek plazmatického lipoproteinového spektra. Víme, že právě triglyceridemie a koncentrace HDL-c při léčbě statiny rozhoduje o prognóze léčených, což odpovídá současným poznatkům o zmnožení lipoproteinových remnantů spojených s hypertriglyceridemií. Jinými slovy nemocný dosahující

99

5.5.2016 9:24:27

Fixní kombinace s hypolipidemiky

velmi nízké hladiny LDL-c (< 1,8 mmol/l) má při trvající hypertriglyceridemii o polovinu vyšší riziko ve srovnání s pacientem s triglyceridy v normálním rozmezí (obr. 1) [11].

Asi v současnosti nejméně běžný, ale jistě možný důvod pro kombinaci hypolipidemik, představuje využití pleiotropních, mimolipidových účinků jednotlivých léčiv. Příkladem takové indikace může být přidání fibrátu ke statinu u diabetika s mikrovaskulárními komplikacemi [12]. Je pravdou, že v současnosti není tato indikace běžně používána ani schválena, ale představuje možnost, kterou můžeme využívat v individuálních případech.

Fixní kombinace statin + ezetimib Při volbě vhodného statinu do kombinace se můžeme řídit farmakologickými vlastnostmi jednotlivých molekul určujícími jejich potenciál k lékovým interakcím [13]. Nedůležitější zdroj informací o kombinovatelnosti hypolipidemik nalezneme ale v klinických studiích a v nich dominují ty založené možná překvapivě na simvastatinu, který má větší potenciál pro vznik interakcí ve srovnání s novějšími molekulami. Můžeme tedy říci, že při pečlivé volbě kandidátů pro hypolipidemickou kombinaci a jejich náležitém monitorování (což bývá v klinických hodnoceních pravidlem) není bezpečnost kombinací problém.

Fixní kombinace simvastatinu s ezetimibem je v klinickém použití již delší dobu. Využitím komplementárního mechanizmu účinku (blokáda endogenní syntézy cholesterolu a snížení absorpce exogenního cholesterolu z potravy) se prohlubuje LDL-snižující efekt kteréhokoli statinu o dalších 20 % [14]. Ezetimib se sice vstřebává do portální krve, ale podléhá významnému enterohepatálnímu oběhu, takže systémová expozice účinné látce není vyšší než 5 %. I proto není bezpečnost této kombinace problém.

Ezetimib dlouho čekal na definitivní „verdikt“ o svém působení měřeném počtem zabráněných infarktů, cévních mozkových příhod nebo úmrtí. Teprve výsledky studie IMPROVE-IT, která se poprvé v randomizovaném uspořádání zaměřila na testování hypotézy, zda ezetimib podávaný společně se statinem zlepší prognózu nemocných po prodělaném akutním koronárním syndromu více než léčba statinem v monoterapii u více než 18 000 nemocných randomizovaných k léčbě simvastatinem v dávce 40 mg denně nebo ke kombinaci simvastatinu 40 mg + ezetimib 10 mg denně. Nemocní, kteří nedosáhli při

100

krim 2 2016.indb 100

této léčbě hladin LDL-c < 2,0 mmol/l, byli titrováni k dávce simvastatinu 80 mg denně.

Během studie investigátoři zaznamenali 5 250 KV příhod. Průměrná hladina LDL-c dosažená na konci studie u léčených samotným simvastatinem byla 1,8 mmol/l a u pacientů léčených kombinací 1,38 mmol/l.

Primárním sledovaným ukazatelem byla kombinace úmrtí z KV příčin, infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, koronární revaskularizace a cévní mozkové příhody. Ve skupině léčené monoterapií bylo zaznamenáno o 170 příhod více než mezi pacienty léčenými kombinací (34,7 vs. 32,7; %, p = 0,016), což odpovídá poklesu rizika o 6,4 % ve prospěch kombinace simvastatin + ezetimib. Celková mortalita ve studii nebyla ovlivněna. K zabránění jedné příhodě (NNT) bylo nutno léčit 50 pacientů po dobu šesti let (medián sledování ve studii). Léčbu před ukončením studie přerušilo 42 % pacientů shodně v obou léčebných ramenech. Zajímavý byl nález významně většího snížení rizika u diabetiků 2. typu a nemocných starších 65 let. Autoři rovněž dokumentovali příznivý bezpečnostní profil s dobrou tolerancí obou léčebných režimů.

Výsledky studie jednoznačně zapadají do kontextu předchozích klinických studií s hypolipidemickou léčbou a odpovídají také dosaženému rozdílu v průměrných koncentracích LDL-c mezi léčebnými rameny. Ukončení studie IMPROVE-IT a její výsledky jsou velmi důležitým mezníkem nejen pro ezetimib, který dosud čekal na potvrzení svého místa v ovlivnění dyslipidemie a především vaskulárního rizika, ale i z hlediska základní teze managementu dyslipidemie: čím nižší LDL-c, tím nižší riziko aterotrombotických příhod (tedy známé „čím níže, tím lépe“). Dosahování hodnot LDL-c dokonce pod 1,5 mmol/l u nemocným s velmi vysokým rizikem nejen neškodí, ale prospívá.

Navíc máme poprvé k dispozici výsledky pro léčbu, která prokázala aditivní efekt při terapii statinem vedené k dosažení v současnosti platných cílových hodnot LDL-c. Vzkazem studie IMPROVE-IT pro každodenní praxi je vhodnost širšího použití ezetimibu u všech vysoce rizikových nemocných nedosahujících při maximální nebo maximálně tolerované dávce statinu cílové hodnoty LDL-c [15].

V současnosti je připravena fixní kombinace ezetimibu s atorvastatinem i rosuvastatinem, které sice ještě nebyly uvedeny na český trh, ale jejich příchod lze očekávat v krátkém časovém horizontu. Kombinace ezetimibu s těmito modernějšími a účinnějšími statiny

je již delší dobu používána ve volné kombinaci léčiv, máme s ní dobrou vlastní zkušenost a disponuje i doklady z menších klinických studií [16].

S ohledem na vyšší hypolipidemickou účinnost atorva- a rosuvastatinu lze počítat s tím, že použití těchto fixních kombinací přivede větší procento pacientů k cílovým hodnotám LDL-c, jak naznačily výše komentované práce [16].

Fixní kombinace statin + fenofibrát Použití kombinace statinu s fibrátem stále nepovažujeme za běžné. Často slyšíme srovnání s oblastí léčby hypertenze, kde kombinační léčba zdomácněla a více než tři čtvrtiny hypertoniků dnes užívá více než jeden lék ke kontrole vysokého krevního tlaku. Podobnost hypolipidemik s antihypertenzivy ale končí u faktu, že tato léčiva používáme k ovlivnění dvou nejdůležitějších rizikových faktorů aterosklerózy a jejích komplikací. V dalších podstatných aspektech najdeme řadu rozdílů. V první řadě, primárním léčebným cílem při ovlivňování dyslipidemie zůstává LDL-c a jeho hladiny spolehlivě ovlivňuje statin [1]. Kombinace s fibrátem tento efekt většinou podstatným způsobem neprohlubuje. Ve srovnání se statiny disponují fibráty menším množstvím „důkazního materiálu“ o benefitu spojeném s jejich podáváním v různých klinických situacích a u různých skupin pacientů. Proto přidání fibrátu k monoterapii statinem zvažujeme ve vybraných případech a rozhodně nejde o univerzálně použitelné schéma. Většímu rozšíření kombinační hypolipidemické strategie zahrnující statin a fibrát brání také opakovaně znějící argument: v situaci, kdy vysoce rizikoví nemocní musí užívat množství „povinné“ medikace, která prokazatelně ovlivňuje jejich prognózu, nezbývá na přidání fibrátu místo. Svou úlohu sehrává obava nemocných (ale i lékařů) z lékových interakcí, většího výskytu nežádoucích účinků, snížení adherence k léčbě při zvýšení počtu tablet.

Co víme o kombinaci statinu s fenofibrátem z klinických studií?

Stále máme k dispozici pouze jedinou klinickou studii, která sledovala výskyt KV příhod při současném podávání statinu a fibrátu. Výsledky lipidové větve studie ACCORD byly mnohokrát prezentovány, publikovány a diskutovány [17,18]. Stejně jako v předchozích fibrátových sledováních nezlepšovalo přidání

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:28

Fixní kombinace s hypolipidemiky

Lipidová větev účinek fenofibrátu – 40% zpomalení progrese *

Glykemická větev účinek těsné kontroly – 30% zpomalení progrese * 12

12

10,4 %

10,2 % 10

10

8

8

7,3 %

6,5 % 6

6

4

4

2

2 0

0 simvastatin + placebo

běžná antidiabetická léčba

simvastatin + fenofibrát

intenzivní antidiabetická léčba

* Třístupňová progrese na škále ETDRS nebo nutnost laserové fotokoagulace nebo vitrektomie

Obr. 2. Vliv fenofibrátu a těsné kontroly diabetu na progresi diabetické retinopatie ve studii ACCORD Eye.

TG

LDL-c

7,3

10 LS Mean (95% CI) % změna od vstupních hodnot v průběhu 12 týdnů

HDL-c

5

0,8

6,5 (3,8; 9,1) p < 0,001

0 –5 –10 –9,6

–15

–7,7

–6,5

–20 –1,2 (–5,2, 2,7) p = 0,539

–25 –30 –35 –40

–35,1

–28,2 (–32,9; –23,1) p < 0,001

feno 145 – simva 40 (n = 226) simva 40 (n = 224)

Obr. 3. Kombinace fenofibrát 145 mg + simvastatin 40 mg vs. monoterapie statinem po 12. týdnech. fenofibrátu k terapii simvastatinem v uvedené studii prognózu nemocných bez aterogenní smíšené dyslipidemie. U podskupiny přibližně 20 % zařazených diabetiků, kteří měli vyšší triglyceridy a nízkou koncentraci HDL-c, dokumentovala studie dva důležité aspekty: za prvé dramatické navýšení KV rizika u této podskupiny ve srovnání s pacienty bez takto charak-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 98– 103

krim 2 2016.indb 101

známek mikrovaskulárního poškození [20]. Statiny ve studii ACCORD reprezentoval simvastatin podávaný v dávce 40 mg denně. Tato volba vyvolala řadu otázek a spekulací, proč právě tento a ne některý z modernějších a účinnějších statinů. Zopakujme, že volba simvastatinu v době přípravy návrhu studie představovala nejčastěji používanou alternativu.

Navíc simvastatin má důkazy pro řadu klinických situací a patří i dnes mezi nejlépe dokumentované statiny. Účinnost této medikace ve zvolené dávce jistě nedosahuje účinku atorvači rosuvastatinu, ale u řady nemocných snížení LDL-c o 35–40 % dostačuje k dosažení cílové hodnoty LDL-c pro danou kategorii rizika. Relativně horší bezpečnostní profil simvastatinu vedoucí americkou lékovou agenturu k vydání bezpečnostního varování před použitím této molekuly v dávce 80 mg se ve studii ACCORD nijak neprojevil. Naopak, tolerance kombinace simvastatinu s fenofibrátem byla srovnatelná s monoterapií samotným statinem a výskyt závažných nežádoucích účinků byl vzácný (myotoxicita se vzestupem kreatinkinázy na 10násobek horního limitu normy byla pozorovaná u 0,4, resp. 0,3 % sledovaných v aktivní, resp. placebové části studie). Navíc podstudie ACCORD Eye zaměřená na sledování vlivu terapie fenofibrátem na progresi diabetické retinopatie opět dokumentovala významně příznivý vliv fenofibrátu, který snižoval progresi onemocnění o více než třetinu [17,20]. Tento efekt předčil vliv těsné kontroly diabetu v diabetologické části studie a navíc s nesrovnatelně lepším bezpečnostním profilem „fenofibrátového přístupu“ (obr. 2).

Fibráty tedy mají své místo v terapii zejména u nemocných se smíšenou dyslipidemií v kontextu inzulinové rezistence a diabetu 2. typu.

Platí to i v kombinaci se statinem, kde představují možnost, jak snížit reziduální vaskulární riziko nemocných.

terizované dyslipidemie (relativní riziko bylo vyšší o 70 %) a za druhé jeho účinné snížení přidáním fenofibrátu (pokles relativního rizika o 31 %) [19]. Studie předložila také důkazy o bezpečnosti a dobré toleranci kombinační léčby a navíc opět v podstudii cílené na mikrovaskulární komplikace prokázala zpomalení progrese diabetické retinopatie a dalších

Kombinace statinu a fibrátu: jak dále?

Logickým trendem farmakoterapie nejen v KV oblasti jsou v poslední době fixní kombinace. Není divu, že první fixní kombinaci statinu s fenofibrátem máme už k dispozici. Obsahuje simvastatin v dávce 20 nebo 40 mg spolu s uniformní dávkou fenofibrátu ve formě nanočástic v množství 145 mg. Tato poslední léková forma fenofibrátu zlepšila dále biologickou dostupnost léčiva po perorálním podání, a umožnila tak snížení celkového množství podávané látky při zachování efektu odpovídajícímu přibližně

101

5.5.2016 9:24:28

Fixní kombinace s hypolipidemiky

102

krim 2 2016.indb 102

50 40 % snížení relativního rizika (%)

215 mg mikronizovaného fenofibrátu [21].

Navíc byla odbourána závislost na podávání s jídlem, kterou předchozí lékové formy fenofibrátu měly. Tato kombinace byla testována v mezinárodní randomizované placebem kontrolované studii, která prokázala (předpokládanou) účinnost fixní kombinace (obr. 3) [22].

Zařazeni byli nediabetici se smíšenou dyslipidemií nedostatečně kontrolovanou terapií statinem. Použitá kombinace snižovala triglyceridy a vedla k vzestupu hladin HDL-c významně více než monoterapie 40 mg simvastatinu. Přitom výskyt nežádoucích účinků byl řídký a nebyl odlišný mezi monoterapií statinem a kombinační léčbou. Za prakticky důležité musíme považovat zvýšení sérové koncentrace kreatininu, které podávání fenofibrátu pravidelně provází a nebylo tomu jinak ani v testování uvedené kombinace. S tímto efektem musíme počítat, ale není třeba se jej vůbec obávat. Vzestup kreatininu působí dosud ne zcela objasněný extrarenální mechanizmus a nikoli snížení clearance kreatininu. Kromě toho, že se kreatinin vrací při vysazení fenofibrátu k normě, je prokázáno, že efekt fenofibrátu na renální funkci je protektivní – pokles albuminurie pozorovaný ve všech fenofibrátových studiích sledujících tento parametr odráží renální mikrovaskulární ochranu zprostředkovanou fenofibrátem [23].

Argumentace pro použití simvastatinu při tvorbě fixní kombinace se může omezit na konstatování, že právě tato kombinace má jako jediná data z dlouhodobé studie sledující výskyt příhod (výše zmíněná studie ACCORD).

Prakticky bude fixní kombinace vhodná u nemocných s přetrvávající hypertriglyceridemií při terapii statinem, typicky u nemocných s metabolickým syndromem, prediabetem nebo diabetem 2. typu. Důležité je, že tito nemocní nemusí mít výrazné zvýšení hladin LDL-c a hypolipidemická potence simvastatinu v dávce 40 mg denně přivede řadu z nich spolehlivě k cílovým hodnotám léčby. Od fenofibrátu sice neočekáváme další pokles LDL-c, ale jistě navozuje změnu distribuce velikosti LDL částic, které posouvá směrem k větším a méně denzním s menším aterogenním potenciálem. Fenofibrát obsažený ve fixní kombinaci s sebou přináší výše probrané mikrovaskulární benefity a navíc snižuje hladinu kyseliny močové, fibrinogenu a redukuje agregační pohotovost trombocytů [24]. Jak ukazují klinické studie, nemocných z uvedených kategorií charakterizovaných inzulinovou rezistencí s potenciálním prospěchem z kombi-

40

30

24 % 20 %

20

10

0 kombinace

rosuva

cand + HCTZ

HCTZ – hydrochlorothiazid

Obr. 4. Synergický vliv antihypertenzivní a hypolipidemické terapie ve studii HOPE-3. nační hypolipidemické léčby je nejméně 20 %.

Fixní kombinace přispěje ke zlepšení výsledků léčby především zlepšením adherence nemocných. Přitom dávkové schéma obou složek je jednoduché a naplňuje klinickou potřebu. Jak shrnují metaanalýzy provedených studií, přináší přidání fibrátu k medikaci u správně vybraných nemocných nejen zlepšení kontroly dyslipidemie, příznivé ovlivnění mikrovaskulatury, ale také snížení rizika především koronárních příhod [25,26].

Brzy se dočkáme nových fixních kombinací fenofibrátu s rosuvastatinem a pravděpodobně i atorvastatinem, které při vyšší účinnosti použitých statinů využijeme i u osob s výraznějšími elevacemi LDL-c, případně non-HDL-c.

Fixní kombinace hypolipidemik a dalších léčiv Kromě fixních kombinací dvou léčiv ovlivňujících hladiny aterogenních lipoproteinů máme k dispozici i tablety kombinující statin s antihypertenzivem. Několik let využíváme fixní kombinaci atorvastatinu s amlodpinem.

Tato kombinace hypolipidemika a antihypertenziva má ověřenou synergickou účinnost v rozsáhlé studii ASCOT, jež dokumentovala pokles relativního rizika KV příhody o více než jednu třetinu právě při použití léčby založené na této (byť ne fixní) kombinaci léčiv, případně „obohacené“ perindoprilem [27].

Fixní kombinace dvou látek z různých lékových skupin přivádí do praxe úvahu z úvodu tohoto článku. Maximální ovlivnění KV rizika

je možné při intervenci cílené současně na více rizikových faktorů. Kombinací dvou léčiv s dlouhým biologickým poločasem, klinicky ověřenou dobrou snášenlivostí a účinností, která je v kombinaci dokonce lepší než v monoterapii, představuje fixní kombinace atorvastatinu s amlodipinem vhodnou volbu pro široké spektrum nemocných. Navíc víme, že současné zahájení antihypertenzivní a hypolipidemické terapie zvyšuje šanci na dosažení dobré adherence o jednu třetinu [28].

Dobré zprávy v oblasti vývoje fixních kombinací nekončí. V nejbližší době se dočkáme fixní trojkombinace vycházející ze zkušeností studie ASCOT: tedy kombinace dvou antihypertenziv (amlodipin + perindopril) a hypolipidemika (atorvastatin). S ohledem na velmi širokou indikaci použitých antihypertenziv i statinu zvoleného pro tuto fixní kombinaci jde o trojkombinaci vhodnou pro širokou skupinu pacientů v úvodu léčby i jako její pokračování. Zásadní argument představuje synergie působení zvolených účinných látek z hlediska ovlivnění progrese aterosklerózy doložená poklesem rizika koronárních příhod ve výše zmíněné studii ASCOT o více než 50 % [29].

Dávkování první fixní trojkombinace bude v širokém rozmezí atorvastatinu 10–40 mg, perindoprilu i amlodipinu ve shodných gramážích 5–10 mg. Budeme tedy mít vhodné dávkování pro pacienty zahajující terapii i pro případnou titraci v rámci pěti dostupných dávkovacích schémat.

Je potěšitelné, že fixní kombinace dvou antihypertenziv se statinem přichází do kli-

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:29

Fixní kombinace s hypolipidemiky

nického použití těsně po publikaci další z řady studií, která na velkém souboru pacientů se středním KV rizikem doložila účinnost a bezpečnost současné intervence arteriální hypertenze a dyslipidemie. Studie HOPE 3 publikovaná v březnu letošního roku ukázala, že terapie hypertenze (candesartan + hydrochlorothiazid) a dyslipidemie (rosuvastatin) měla u osob s krevním tlakem v nejvyšším tercilu (tedy u osob, které potřebovaly jeho redukci) synergický vliv na výskyt cévních příhod, jejichž riziko tato kombinace snížila o 40 % (obr. 4) [30]. Částečně podpořeno grantem AZV 1528277A.

Literatura 1. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias.

Atherosclerosis 2011; 217: 3–46.

2. Perk J, De Backer G, Gohlke H et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The fifth joint task force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2012; 33: 1635–1701. doi: 10.1093/eurheartj/ehs092.

3. Makani H, Bangalore S, Romero J et al. Effect of renin-angiotensin system blockade on calcium channel blocker-associated peripheral edema.

Am J Med 2011; 124: 128–135. doi: 10.1016/j. amjmed.2010.08.007.

4. Filipovský J, Widimský J jr., Ceral J et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012; 58: 785–801.

5. Hatala R, Pella D, Hatalová K et al. Optimization of blood pressure treatment with fixed-combination perindopril/amlodipine in patients with arterial hypertension. Clin Drug Investig 2012; 32: 603–612. doi: 10.2165/11634530-000000000-00000.

6. Varbo A, Benn M, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol as a cause of ischemic heart disease: evidence, definition, measurement, atherogenicity, high risk patients, and present and future treatment.

Pharmacol Ther 2014; 141: 358–367. doi: 10.1016/j. pharmthera.2013.11.008.

7. Nordestgaard BG, Wootton R, Lewis B. Selective retention of VLDL, IDL, and LDL in the arterial intima of genetically hyperlipidemic rabbits in vivo. Molecular size as a determinant of fractional loss from

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 98– 103

krim 2 2016.indb 103

the intima-inner media. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 534–542.

8. Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A et al. Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 427–436. doi: 10.1016/j.jacc.2012.08.1026.

9. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE et al. Familial hypercholesterolemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Eur Heart J 2013; 34: 3478–3890. doi: 10.1093/eurheartj/eht273.

10. Bruckert E, Hayem G, Dejager S et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients-the PRIMO study.

Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19: 403–414.

11. Barter P, Gotto AM, LaRosa JC et al. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol and cardiovascular events. N Engl J Med 2007; 357: 1301–1310.

12. The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 363: 233–244. doi: 10.1056/NEJMoa1001288.

13. Vrablík M. Není statin jako statin aneb jeden dělá to a co ten druhý? Practicus 2012; 6: 13–15.

14. Davidson MH, Ballantyne CM, Kerzner B et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with statins: randomised, placebo-controlled, blinded experience in 2382 patients with primary hypercholesterolemia. Int J Clin Pract 2004; 58: 746–755.

15. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372: 2387–2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489.

16. Roth EM, Rosenson RS, Jones PH et al. Attainment of goal/desirable lipid levels in patients with mixed dyslipidemia after 12 weeks of treatment with fenofibric acid and rosuvastatin combination therapy: a pooled analysis of controlled studies. J Clin Lipidol 2012; 6: 534–544. doi: 10.1016/j.jacl.2012.02.

002.

17. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al. ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1563–1574. doi: 10.1056/NEJMoa1001282.

18. Vrablík M. Studie ACCORD lipid: první data o vlivu kombinace statinu s fibrátem na výskyt příhod. Remedia 2010; 20: 44–46.

19. Scott R, O’Brien R, Fulcher G et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome. Diabetes Care 2009; 32: 493–498. doi: 10.2337/dc08-1543.

20. Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD et al. The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2

diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 363: 233–244. doi: 10.1056/NEJMoa1001288.

21. Cha KH, Cho KJ, Kim MS et al. Enhancement of the dissolution rate and bioavailability of fenofibrate by a melt-adsorption method using supercritical carbon dioxide. Int J Nanomedicine 2012; 7: 5565–5575. doi: 10.2147/IJN.S36939.

22. Foucher C, Aubonnet P, Reichert P et al. Cholib study Investigators. New fixed-dose combinations of fenofibrate/simvastatin therapy significantly improve the lipid profile of high-risk patients with mixed dyslipidemia versus monotherapies. Cardiovasc Ther 2015; 33: 329–337. doi: 10.1111/1755-5922.12148.

23. Noonan JE, Jenkins AJ, Ma JX et al. An update on the molecular actions of fenofibrate and its clinical effects on diabetic retinopathy and other microvascular end points in patients with diabetes. Diabetes 2013; 62: 3968–3975. doi: 10.2337/db13-0800.

24. Saha SA, Arora RR. Fibrates in the prevention of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus – a pooled metaanalysis of randomized placebo-controlled clinical trials. Int J Cardiol 2010; 141: 157–166. doi: 10.1016/j.ijcard.2008.11.211.

25. Jun M, Foote C, Lv J et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: review and meta-analysis. Lancet 2010; 375: 1875– 1884. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60656-3.

26. Vrablík M. Reziduální riziko kardiovaskulárních příhod. Medicína po promoci 2009; 10: 60–64.

27. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149–1158.

28. Chapman RH, Benner JS, Petrilla AA et al. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med 2005; 165: 1147–1152.

29. Sever P, Dahlöf B, Poulter N et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J 2006; 27: 2982–2988.

30. Yusuf S, Lonn E, Pais P et al. HOPE-3 Investigators. Blood-pressure and cholesterol lowering in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016. In press.

Doručeno do redakce: 19. 4. 2016 Přijato po recenzi: 28. 4. 2016

doc. MU Dr. Michal Vrablík, Ph.D. www.vfn.cz vrablikm@seznam.cz

103

5.5.2016 9:24:29

Fixní kombinace antidiabetik M. Paclíková, A. Šmahelová Diabetologické centrum, III. interní geronto-metabolická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Souhrn Dle současných doporučení ADA (American Diabetes Association) a (EASD (European Association for the Study of Diabetes) je v léčbě diabetes mellitus 2. typu zdůrazněna individualizace léčby, včasné zahájení kombinační terapie k zasažení více patofyziologických cest a důsledná léčba komorbidit. Fixní kombinace antidiabetik jsou vhodným prostředkem k dosažení těchto cílů bez navýšení počtu užívaných tablet. Článek prezentuje přehled dostupných fixních kombinací antidiabetik, jejich význam v léčbě diabetes mellitus 2. typu a zamýšlí se nad významem a možnostmi ovlivnění adherence pacienta k léčbě.

Klíčová slova diabetes mellitus 2. typu – kombinační léčba – fixní kombinace – adherence k léčbě

Fixed-dose combinations of antidiabetic drugs Abstract Current guidelines from ADA (American Diabetes Association) and EASD (European Association for the Study of Diabetes) for the treatment of type 2 diabetes, underline individualisation of treatment, early start of combination therapy to hit more pathophysiological pathways, and consistent treatment of comorbidities. The fixed combinations of antidiabetic drugs provide good means to achieving these goals without increasing the number of tablets. This article presents an overview of the currently available fixed combinations of antidiabetic drugs, their importance in the treatment of type 2 diabetes, and considers the importance and the possibilities of influencing patients' adherence to treatment.

Keywords type 2 diabetes mellitus – combination therapy – fixed-dose combination – adherence to the treatment

Úvod Diabetes mellitus 2. typu (DM2) je nejčastější metabolické onemocnění s celosvětově narůstající incidencí, která bez nadsázky opravňuje hovořit o pandemii diabetu. Tento trend potvrzují i epidemiologická data International Diabetes Federation (IDF) z roku 2015, která odhadují celosvětový nárůst počtu diabetiků až na 415 milionů dospělých osob [1]. Podle údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS) je v ČR k roku 2013 hlášeno 861 650 diabetiků z toho 788 350 (91,5 %) jako diabetici 2. typu [2]. S vývojem nových antidiabetik zaznamenala léčba DM2 v posledních letech významných změn. Současná aktuální doporučení ADA a EASD (American Diabetic Association a European Association for the Study of Diabetes) zdůrazňují individualizaci léčby a léčebných cílů se zaměřením na snížení nežádoucích rizik, zejména hypoglykemie.

DM2 je progresivní onemocnění a léčba zaměřená pouze na jeden patofyziologický cíl nemusí vést k adekvátní kontrole glykemie.

V důsledku toho je často nezbytná kombi-

104

krim 2 2016.indb 104

nační léčba. Porozumění patofyziologickým mechanizmům hyperglykemie a farmakologickému účinku široké škály antidiabetik umožňuje správně a efektivně vedenou léčbu DM2.

Kombinační léčba může být užívána v podobě jednotlivých účinných agens nebo ve formě fixních kombinací.

Aktuální doporučení pro léčbu DM2 Dle současných doporučení je zdůrazňována léčba DM2 individualizovaná na pacienta. Její součástí je nejen ovlivnění patofyziologických cest hyperglykemie, ale rovněž léčba ostatních komorbidit, zejména hypertenze, dyslipidemie a obezity. U osob s krátkou dobou trvání diabetu a bez závažných komorbidit jsme v léčbě důslední, s cílem glykovaného hemoglobinu (HbA1c) pod 45 mmol/mol. Naopak u osob polymorbidních, s dlouhou dobou trvání diabetu, u nichž hypoglykemie prohlubuje riziko komplikací, postačuje cílová hodnota HbA1c do 60 mmol/mol. Po stanovení diagnózy DM2 je zahájena monoterapie metforminem

zároveň s režimovými opatřeními. Pokud monoterapie nevede do šesti měsíců od zahájení léčby k dosažení cílové kompenzace, je třeba zahájit kombinační léčbu některým z dalších lékových skupin (deriváty sulfonylurey, thiazolidindiony, gliptiny, glukagon-like peptid – GLP1 analoga, glifloziny). Společným znakem diabetu je hyperglykemie a každá z těchto lékových skupin ovlivňuje jinou patofyziologickou cestu pověstného DeFronzova oktetu hyperglykemie (obr. 1) [3]. V jakém pořadí mají být léky druhé a další kombinace přidávány, není dnes explicitně stanoveno.

Zdůrazněna je již zmíněná individualizace přístupu.

U pacientů s iniciální hodnotou HbA1c ≥ 75 mmol/mol je možné zahájit dvojkombinační či trojkombinační terapii ihned po stanovení diagnózy DM2. V případě hyperglykemie s klinickými symptomy lze zahájit léčbu přímo inzulinem. Pokud kombinační léčba nevede do šesti měsíců ke zlepšení kompenzace, je třeba změnit dávkování nebo skupinu antidiabetika. V posledním kroku je možná

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:29

Fixní kombinace antidiabetik

nejen prostá intenzifikovaná inzulinoterapie, ale také dvě dávky premixovaného inzulinu nebo kombinace inzulinu a GLP1 analoga.

Algoritmus léčby je schematicky znázorněn na obr. 2 [4,5].

Význam fixních kombinací v léčbě DM2 DM2 je progresivní onemocnění, které je velmi často součástí metabolického syndromu a dalších chorob. Důsledkem špatně léčené hyperglykemie, hypertenze a dyslipidemie je vysoké riziko vzniku cévních komplikací, a proto je kromě režimových opatření nutná intenzivní farmakoterapie. Adherence pacientů k léčebným doporučením kolísá. Počet skutečně užitých dávek léků oproti doporučení ovlivňuje zejména počet předepsaných tablet, frekvence užívání, věk, délka léčby a nežádoucí účinky.

Nonadherence k léčbě zvyšuje počet hospitalizací, mortalitu a ekonomické náklady na léčbu. DM2 je onemocnění s vysokým rizikem nonadherence, a to z několika příčin. Nemocní s DM2 jsou obvykle starší osoby, diabetes je onemocnění chronické, asymptomatické, často spojené s komorbiditami. Pacienti dlouhodobě užívají velký počet tablet v několika denních dávkách a nezanedbatelné jsou také nežádoucí účinky farmak (hypoglykemie, dyspepsie, otoky). Fixní kombinace antidiabetik tedy mohou zvýšit adherenci k terapii a zlepšit kompenzaci diabetu.

Existují dva hlavní důvody pro využití fixních kombinací antidiabetik. Prvním je zlepšení adherence k léčbě, která se jinak snižuje s počtem užívaných tablet. Druhým důvodem je současná intervence více patofyziologických mechanizmů diabetu. Díky recentním doporučením léčby DM2 je možné za určitých definovaných podmínek (HbA1c ≥ 75 mmol/mol) fixní kombinaci nasadit ihned při stanovení diagnózy diabetu [6,7].

Perorální formy fixních kombinací antidiabetik Komerční portfolio fixních kombinací antidiabetik se s příchodem nových lékových skupin (zejména gliptinů a gliflozinů) významně rozšířilo. Základem většiny preparátů je metformin jako antidiabetikum první volby v terapii DM2 a prediabetu (zvýšená glykemie nalačno a porucha glukózové tolerance). Patří do skupiny biguanidů a mechanizmus jeho účinku není přesně znám. Ví se, že inhibuje jaterní glukoneogenezi, zlepšuje vychytávání glukózy svalovou a tukovou tkání a snižuje vstřebávání

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 104– 108

krim 2 2016.indb 105

snížená sekrece inzulinu sulfonylurea meglitinida agonisté GLP1 receptoru DPP4 inhibitory

snížený inkretinový efekt metformin inhibitory alfaglukosidázy colesevelam

zvýšení lipolýzy thiazolidinediony

nadprodukce jaterní glukózy metformin inzulin thiazolidinediony

hyperglykemie

zvýšení reabsorpce glukózy v ledvinách

zvýšení sekrece glukagonu agonisté GLP1 receptoru DPP4 inhibitory amylin

dysfunkce systému neurotransmiterů v CNS agonisté GLP1 receptoru amylin bromocriptin

snížení vychytávání glukózy ze svalu metformin inzulin thiazolidinediony

Obr. 1. Patofyziologie hyperglykemie (DeFronzův oktet).

Tab. 1. Perorální formy fixních kombinací antidiabetik. Účinná látka

Účinná látka

Komerční název

Gramáž

metformin

glibenclamid

Glibomet®

400 mg/2,5 mg

metformin

pioglitazon

Competact®

850 mg /15 mg

metformin

vildagliptin

Eucreas®

850 mg/50 mg; 1 000 mg/50 mg

metformin

sitagliptin

Janumet®

1000 mg/50 mg; 850 mg/50 mg

metformin

saxagliptin

Komboglyze®

1 000 mg/2,5 mg; 850 mg/2,5 mg

metformin

linagliptin

Jantadueto®

1 000 mg/2,5 mg; 2,5 mg/850 mg

metformin

alogliptin

Vipdomet®

850 mg/12,5 mg; 1 000 mg/12,5 mg

pioglitazon

alogliptin

Incresync®

30 mg/12,5 mg; 30 mg/25 mg

metformin

dapagliflozin

Xigduo®

1 000 mg/5 mg; 850/5 mg

metformin

canagliflozin

Vokanamet®

1 000 mg/50 mg; 850/50 mg

metformin

empagliflozin

Synjardy®

1 000 mg/5 mg; 850/5 mg

glukózy ve střevě. Při respektování kontraindikací (glomerulární filtraci ≤ 60ml/min, srdeční selhání NYHA III–IV, akutní stavy) je metformin jednoznačně nejefektivnějším inzulinosenzitizérem. Přehled perorálních fixních kombinací ukazuje tab. 1.

Metformin a derivát sulfonylurey K nejdéle zavedeným fixním kombinacím patří kombinace metforminu s glibenclamidem (Glibomet®). Glibomet obsahuje metforminhydrochloridum 400 mg a glibenclamid 2,5 mg

v jedné potahované tabletě. Glibenclamid patří mezi zástupce derivátů sulfonyulrey, které řadíme mezi inzulinová sekretagoga. Zvyšují citlivost beta buněk vůči glukóze, a stimulují tak sekreci inzulinu. Metformin i glibenclamid mají aditivní účinek na snížení glykemie, metformin zlepšuje hlavně glykemie lačné a glibenclamid glykemie postprandiální. Podmínkou efektivního působení glibenclamidu je zachovalá inzulinová sekrece. Deriváty sulfonylurey mají vyšší riziko hypoglykemie a přírůstku hmotnosti [8].

105

5.5.2016 9:24:29

Fixní kombinace antidiabetik

Metformin a thiazolidindiony

ných do metabolizmu lipidů a sacharidů. Tyto děje vedou k diferenciaci adipocytů a přesunu ektopicky uložených lipidů z jater a svalů do tukové tkáně podkoží. Výsledkem je snížení inzulinové rezistence, zvýšení inzulinové sen-

Jediným dosud užívaným zástupcem thiazolidindionů je pioglitazon. Pioglitazon je inzulinosenzitizér, aktivátor receptoru PPARγ.

Tím je ovlivněna transkribce genů zapoje-

zitivity a pokles hladiny volných mastných kyselin. Samotný pioglitazon je obsažen v preparátu s komerčním názvem Actos®. Obvyklá dávka je 15–30 mg 1× denně. Hlavním nežádoucím účinkem této skupiny je vzestup

Zdravá strava, kontrola hmotnosti, zvýšená fyzická aktivita Monoterapie účinnost riziko hypoglykemie hmotnost nežádoucí účinky cena

Metformin vysoká nízké neutrální/pokles GI/laktátová acidóza nízká Není-li dosaženo cíle (pokles HbA1c) po třech měsících monoterapie, přejděte k dvojkombinaci léků.

(Pořadí nemá udávat preferenci pro volbu léčby která závisí na množství faktorů spojených s pacientem a onemocněním.)

Dvojkombinace

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

sulfonylurea

thiazolidion

inhibitor DPP4

inhibitor SGLT2

agonista inzulin (bazální) receptoru GLP1

účinnost

vysoká

vysoká

střední

střední

vysoké

nejvyšší

riziko hypoglykemie

střední

nízké

nízké

nízké

nízké

vysoké

hmotnost

nárůst

nárůst

neutrální

pokles

pokles

nárůst

nežádoucí účinky

hypoglikemie

edémy, SS, zlomeniny

vzácné

močopohlavní, dehydratace

GI

hypoglykemie

cena

nízká

nízká

vysoká

vysoká

vysoká

různá

Není-li dosaženo cíle (pokles HbA1c) po třech měsících léčby dvojkombinací, přejděte k trojkombinaci léků.

(Pořadí nemá udávat preferenci pro volbu léčby která závisí na množství faktorů spojených s pacientem a onemocněním.)

Trojkombinace

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

sulfonylurea

thiazolidion

inhibitor DPP4

inhibitor SGLT2

+

+

+

+

+

Metformin +

agonista inzulin (bazální) receptoru GLP1 +

nebo

thiazolidion

sulfonylurea

sulfonylurea

sulfonylurea

sulfonylurea

thiazolidion

nebo

inhibitor DPP4

inhibitor DPP4

thiazolidion

thiazolidion

thiazolidion

inhibitor DPP4

nebo

inhibitor SGLT2

inhibitor SGLT2

inhibitor SGLT2

inhibitor DPP4

inzulin

inhibitor SGLT2

nebo

agonista agonista receptoru GLP1 receptoru GLP1

inzulin

inzulin

nebo

inzulin

agonista receptoru GLP1

inzulin

Není-li dosaženo cíle (pokles HbA1c) po třech měsících léčby trojkombinací a pacient užívá kombinaci perorálních antidiabetik, přejděte na injekční formu; a užívá-li agonistu receptoru GLP1, přidejte bazální inzulin; užívá-li optimálně tirovaný bazální inzulin, přidejte agonistu receptoru GLP1 nebo inzulin podávaný v průběhu jídla.

U pacientů nereagujících na léčbu zvažte přidání thiazolidionu nebo inhibitoru SGLT2.

Metformin + Kombinovaná injekční terapie

bazální inzulin + inzulin podávaný v průběhu jídla nebo agonista receptoru GLP1

DPP4 – dipeptidyl dipeptidáza 4, GI – gastrointestinální, GLP1 – glukagonu podobný peptid, SGLT2 – sodíko-glukózové transportery 2. typu, SS – srdeční selhání Obr. 2. Doporučení pro léčbu diabetes mellitus 2. typu dle ADA (American Diabetic Association).

106

krim 2 2016.indb 106

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:30

Fixní kombinace antidiabetik

hmotnosti a otoky. Z praktického pohledu je velmi vhodným u pacientů s výraznou inzulinorezistencí, tam kde je metformin kontraindikován, v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo DDP4 inhibitory (inhibitory dipeptidylpeptidázy-4) nebo bazálním inzulinem.

Fixní kombinaci metforminu a pioglitazonu představuje Competact®. Obě účinné látky zlepšují inzulinovou senzitivitu, ale odlišným mechanizmem. Metformin je v této kombinaci inzulin šetřící lék, pioglitazon je více inzulinový senzitizér. Metformin snižuje glykemii především snížením jaterní glukoneogeneze, zatímco pioglitazon stimuluje receptory PPR α a γ zlepšuje periferní vychytávání a utilizaci glukózy. Metformin ani pioglitazon nestimulují sekreci inzulinu, jsou to antihyperglykemické léky. Do roku 2010 byla dostupná kombinace metforminu a rosiglitazonu (Avandamet). Rosiglitazon byl však z trhu stažen pro potenciálně nepříznivý vliv na kardiovaskulární systém [9].

Metformin a gliptiny (inhibitory DPP4) Gliptiny řadíme do skupiny inkretinových terapeutik (spolu s GLP1). Pro tuto skupinu je charakteristický tzv. inkretinový efekt, tedy vyšší stimulace sekrece inzulinu při podání glukózy per os v porovnání s intravenozní aplikací. Inkretiny jsou tedy inzulin uvolňující látky produkované v gastrointestinálním traktu jako odpověď na stimulaci dietou. Nejvýznamnějšími nativními inkretiny jsou GLP1 a GIP (glukozodependentní-inzulinotropní peptid).

Inkretiny jsou fyziologicky v řádu minut degradovány DPP4. Gliptiny jako inhibitory DPP4 prodlužují efekt elevovaných hladin inkeritinů. V klinické praxi se u pacientů se zachovalou sekrecí inzulinu užívají v kombinaci s metforminem, deriváty sulfonylurey či glitazony. V současnosti je v ČR dostupný sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin a alogliptin. Rozdíly v antidiabetické účinnosti jednotlivých gliptinů se ukazují jako velmi malé. Většina gliptinů je eliminována ledvinami, proto je u chronické renální insuficience od stupně CKD 3 nutná redukce dávky většiny gliptinů. Výjimkou je linagliptin, který je převážně vylučován v nezměněné formě žlučí, a tedy nevyžaduje redukci dávkování ani v pokročilých stadiích renálního selhání [10]. Ve fixní kombinaci jsou gliptiny na trhu s metforminem (sitagliptin + metformin – Janumet®, vildagliptin + metformin – Eucreas®, saxagliptin + metformin – Komboglyze®, alogliptn + metformin – Vipdomet®,

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 104– 108

krim 2 2016.indb 107

linagliptin + metformin – Jantadueto®). Kromě Eucreasu®, který se při normálních ledvinných funkcích užívá ve dvou denních dávkách, jsou ostatní fixní kombinace podávány v jedné denní ranní dávce. Preparáty jsou v několika gramážích účinných látek, tak aby mohly být přizpůsobeny individuálnímu terapeutickému cíli, snášenlivosti léku, stavu renálních a hepatálních funkcí.

Alogliptin je jako jediný z představitelů gliptinů dostupný ve fixní kombinaci s pioglitazonem pod firemním názvem Incresync®. Tato fixní kombinace je registrována jako druhá nebo třetí linie léčby dospělých pacientů s DM2, kterým samotný pioglitazon neposkytuje dostatečnou kontrolu a pro které je metformin nevhodný, nebo v kombinaci s metforminem jako přídatná léčba u pacientů, kterým jejich maximální tolerovaná dávka metforminu a pioglitazonu neposkytuje dostatečnou kompenzaci diabetu. Podáván je jednou denně v dávce 25 mg alogliptinu a 30 mg pioglitazonu. Pro nemocné se středně závažnou renální insuficiencí (glomerulární filtrace 30–50 ml/min) je forma preparátu s redukovanou dávkou alogliptinu (12,5 mg) [11,12].

Metformin a glifloziny Glifloziny jsou nejnovější lékovou skupinou antidiabetik, které mají zcela odlišný, na inzulinu nezávislý mechanizmus působení. Glifloziny inhibují specifický glukózový přenašeč, tzv. sodium-glukose kotransporter (SGLT2) v proximálním tubulu nefronu, a tím zabraňují zpětné renální reabsorbci glukózy. Ztráty glukózy v moči mohou dosáhnout až 70 g za den. Vlivem glykosurie tak dochází nejen ke snížení glykemie, ale také krevního tlaku, hladiny triglyceridů a poklesu hmotnosti. Glifloziny jsou v současné době užívány v terapii pacientů s DM2, a to jako 2.–3. volba k metforminu nebo inzulinoterapii. S úspěchem je užíváme u inzulinorezistentních pacientů s obezitou. V experimentu jsou slibná data užívání gliflozinů i u diabetu 1. typu. Pro jejich diuretický efekt jsou výhodné pro pacienty s retencí tekutin. Obezřetnost je třeba u geriatrických nemocných s nastavenou diuretickou terapií a sklonem k dehydrataci. Účinnost gliflozinů klesá spolu se snížením renálních funkcí, proto není doporučeno glifloziny nově nasazovat při glomerulární filtraci ≤ 60 ml/min. Nežádoucím účinkem gliflozinů jsou nezávažné močové a genitální infekce [13,14].

V ČR máme registrovány tři zástupce gliflozinů – dapagliflozin (Forxiga®), empagli-

flozin (Jardiance®) a canagliflozin (Invocana®).

Všechny uvedené jsou k dispozici také ve fixních kombinacích s metforminem. Dapagiflozin a metfromin pod komerčním názvem Xigduo®, přípravek s 5 mg dapagliflozinu v jedné tabletě, podává se ve dvou denních dávkách. Canagliflozin a metformin registrován jako Vocanamet® obsahuje 50 mg canagliflozinu v jedné tabletě, podává se 2× denně. Nejmladší na trhu je empagliflozin s metforminem pod komerčním názvem Synjardy®, obsahuje 5 mg empagliflozinu v jedné tabletě a užívá se 2× denně. Fixní kombinace gliflozinů s metforminem ovlivňují jak lačnou, tak postprandiální glykemii. Může být přínosem pro inzulinorezistentní obézní nemocné, kteří selhávají v dietě, a adherence k léčbě [15–17].

Fixní kombinace GLP1 analog a bazálního inzulinu GLP1 analoga řadíme do skupiny inkretinů – látek, které působí na podkladě inkretinového efektu (viz výše). Mechanizmus působení spočívá ve vazbě GLP1 analoga na GLP1 receptor.

Touto vazbou dochází ke zvýšení sekrece inzulinu a snížení sekrece glukagonu, aniž by bylo zvýšeno riziko hypoglykemie. Díky zpomalení vyprazdňování žaludku a centrálnímu anorektickému efektu dochází při jejich podávání k poklesu hmotnosti. GLP1 analoga mají příznivý efekt na pokles krevního tlaku, snížení koncentrace lipidů a dalších parametrů kardiovaskulárního rizika. Na trhu jsou k dispozici GLP1 analoga s kratším biologickým poločasem a převládajícím vlivem na snížení postprandiální glykemie (lixisenatid, exenatid 2× denně) a GLP1 analoga s delším biologickým poločasem a větším vlivem na snížení lačné glykemie (liraglutid, exenatid 1× týdně).

V klinické praxi se do terapie přidávají jako preparáty druhé či třetí volby s metforminem, případně jiným perorálním antidiabetikem nebo bazálním inzulinem. Aplikace GLP1 analog je v podobě subkutánní injekce. Z praktického pohledu je třeba zmínit, že s ohledem k ceně patří tato sofistikovaná terapie k přípravkům s preskribčním omezením [18]. Léčba bazálním inzulinem může být podle mezinárodních i českých doporučení nasazeno do terapie již v relativně časné fázi diabetu, pokud stávající léčba nevede k uspokojivé kompenzaci. Arbitrálně stanovenou hranicí intenzifikace léčby je hodnota glykovaného hemoglobinu ≥ 53 mmol/mol. Kombinace bazálního inzulinu s GLP1 analogem je terapeuticky efektivní a oblíbená. Relativně brzké užití inkreti-

107

5.5.2016 9:24:30

Fixní kombinace antidiabetik

nové terapie je racionální s ohledem na mechanizmus účinku. Především protektivní vliv na beta buňku by se mohl podílet na zpomalení progrese onemocnění. Tuto skutečnost reflektují nejnovější doporučení ADA a EASD a jako rovnocennou alternativu klasické inzulinové intenzifikaci uvádějí kombinaci bazálního inzulinu s GLP1 analogem. Logickým vyústěním je vývoj fixní kombinace GLP1 analoga s bazálním inzulinem. V lednu roku 2015 byla na švýcarský trh uvedena první fixní kombinace bazálního inzulinu degludec a GLP1 analoga liraglutid pod obchodním názvem Xultophy®. Preparát je k dispozici v předplněných perech a aplikuje se podkožně 1× denně, bez závislosti na jídle. V ČR se uvedení na trh chystá v brzké době. Efektivita fixní kombinace degludecu a liraglutidu byla hodnocena v rámci studií Dual. Ve studii Dual I byla terapie fixní kombinací porovnávána s terapií degludecem a liraglutidem u pacientů dosud léčených metforminem/pioglitazonem. Po 26 týdnech léčby došlo u pacientů léčených fixní kombinací k poklesu glykovaného hemoglobinu o 1,9 %, ve skupině s degludecem o 1,4 % a ve skupině s liraglutidem o 1,3 %. Ve studii Dual II byla fixní kombinace porovnávána s degludecem u pacientů dosud léčených bazálním inzulinem, metforminem, případně i deriváty sulfonylurey. V průběhu studie poklesl glykovaný hemoglobin u pacientů aplikujících fixní kombinaci o 1,9 %, u pacientů aplikujících samotný bazální inzulin o 0,9 %. Ve skupině s fixní kombinací klesla hmotnost o 2,7 kg, ve skupině s degludecem rozdíl v hmotnosti nebyl. Studie Dual III hodnotila efekt fixní kombinace vs. ponechání stávající terapie. Ve skupině s fixní kombinací došlo k poklesu glykovaného hemoglobinu o 1,3 % (vs. 0,4 %). Studie Dual IV porovnávala efekt fixní kombinace vůči placebu u pacientů v kombinační terapii s metforminem a/nebo sulfonylureou. Studie Dual V porovnávala efekt fixní kombinace vs. bazální inzulin glargin. Ve skupině s fixní kombinací degludec a liraglutid došlo k signifikantnějšímu poklesu glykovaného hemoglobinu (1,8 vs. 1,1 %). Klinické studie Dual pokračují nadále. Fixní kombinace Xultophy® (IDegLira) obsahuje inzulin degludec v koncentraci 100 j/ml a liraglutid v koncentraci 3,6 mg/ml.

Jedna podaná dávkovací jednotka obsahuje 1 j inzulinu degludec a 0,036 ml liraglutidu. Maximální možná dávka je 50 jednotek degludecu a 1,8 ml liraglutidu. Xultophy® bude k dispozici

108

krim 2 2016.indb 108

v předplněném peru s objemem 3 ml (300 jednotek degludecu a 10,8 mg liraglutidu).

Dalším fixním preparátem je LixiLan [19,20].

Jedná se o kombinaci bazálního inzulinu glargin a GLP1 analoga lixisenatidu. LixiLan byl dosud hodnocen v klinických studiích LixiLan-O a Lixilan-L. Studie Lixilan-O přinesla srovnání fixní kombinace a terapie glarginem u pacientů léčených dosud metforminem.

Studie LixiLan-L srovnávala pacienty s kombinací bazálního inzulinu + metforminu nebo jiných perorálních antidiabetik a pacienty léčené fixní kombinací LixiLan. Výsledky obou studií prezentované na podzim 2015 potvrdily superioritu LixiLanu v poklesu glykovaného hemoglobinu. Na trhu tento preparát zatím k dispozici není [21].

Závěr DM2 je progresivní onemocnění, které v důsledku postupného poklesu sekrece inzulinu vyžaduje intenzifikaci léčby. Současná doporučení léčby DM2 apelují na časné zahájení kombinační terapie s ohledem k individuálním cílům léčby diabetu a ostatních komorbidit.

Tato léčebná strategie často vede k nárůstu počtu denních dávek léků, včetně injekční aplikace, a vyššímu výskytu nežádoucích účinků farmak. Tím může být zásadně narušena adherence pacienta k léčbě. Právě fixní kombinace mohou být řešením, jak adherenci pacienta zlepšit a současně postihnout více patofyziologických mechanizmů onemocnění. Při volbě vhodného pacienta, s obvyklým zvážením kontraindikací obou zastoupených složek, jsou fixní preparáty vhodnou volbou v současných i perspektivních širokých možnostech léčby DM2.

Literatura 1. IDF diabetes atlas. 7th ed. Available from: http:// www.diabetesatlas.org.

2. Novinky ÚZIS ČR. Činnost odboru diabetologie, péče o diabetiky v roce 2013. Dostupné z: http:// www.uzis.cz/rychle-informace/cinnost-oboru-diabetologie-pece-diabetiky-roce-2013.

3. DeFronzo RA, Banting Lecture. From the Triumvirate to the omnious octet: new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009; 58: 773–795. doi: 10.2337/db09-9028.

4. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2015; 58: 429–442. doi: 10.1007/ s00125-014-3460-0.

5. Škrha J, Pelikánová T, Kvapil M. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu, Česká diabetologická společnost, 2016. Dostupné z: http:// www. diab.cz.

6. Cramer JA. A systematic review of adherence with medications for diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1218–1224.

7. Lavarnia F, Adkins S, Shubrook JH. Use of oral combination therapy for type 2 diabetes in primary care: meeting individualized patient goal. Postgrad Med 2015; 127: 808–817. doi: 10.1080/00325481.2015.1085293.

8. Šmahelová A. Význam kombinovaných perorálních antidiabetik v léčbě diabetu 2. typu. Interní Med 2009; 11: 155–158.

9. Šmahelová A. Pioglitazon – využití v léčbě diabetika 2. typu. Kapitoly z kardiologie 2013; 4: 122–125.

10. Kim W, Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev 2008; 60: 470–512. doi: 10.1124/pr.108.000604.

11. Haluzík M, Svačina Š. Inkretinová léčba diabetu.

Praha: Mladá fronta 2011.

12. Šmahelová A. Gliptiny v léčbě diabetu 2. typu – současnost a budoucnost. Farmakoterapie 2011; 7: 462–467.

13. Kvapil M. Inhibitory SGLT2: nová cesta k léčbě diabetu. In: Kvapil M (ed). Diabetologie 2010. Praha: Triton 2010.

14. Asano T, Anai M, Sakoda H et al. SGLT as a therapeutic target. Drugs Fut 2004; 29: 461–466.

15. Kvapil M. Dapagliflozin. Farmakoterapie 2013; 9: 356–360.

16. Škrha J. Empagliflozin a současné postavení inhibitorů SGLT2 v terapii diabetu 2. typu. Farmakoterapie 2015; 11: 98–103.

17. Prázný M, Slíva J. Empagliflozin – nový inhibitor SGLT2 pro léčbu diabetu 2. typu. Farmakoterapie 2014; 10: 50–53.

18. Campbell JE, Drucker DJ. Pharmacology, physiology and mechanism of incretin hormone action.

Cell Metab 2013; 17: 819–837. doi: 10.1016/j. cmet.2013.04.008.

19. Gough SC, Bode B, Woo V et al. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 885–893. doi: 10.1016/ S2213-8587(14)70174-3.

20. Russel-Jones D. Combination of insulin Degludec/liraglutid (IDegLira): key results from DUAL programme. EASD 2015. Available from: http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/ results-of-the-dual-programme.

21. J. Rosenstock. Benefits of fixed -ratio formulation of once -daily insulin glargine/lixisenatide (LixiLan) vs glargine in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin. Oral Presentation. EASD 2014, Vídeň.

Doručeno do redakce: 19. 4. 2016 Přijato po recenzi: 27. 4. 2016

MU Dr. Markéta Paclíková www.fnhk.cz marketa.paclikova@centrum.cz

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:30

Fixní kombinace v antiagregační léčbě R. Miklík, M. Pavlušová Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Souhrn Fixní kombinace několika léčivých substancí v jedné tabletě přináší v léčbě cukrovky, hypertenze nebo třeba chronických bolestí mnoho pozitiv. V případě kombinace léků interferujících s hemostázou je problematika složitější. U jednotlivých onemocnění je vyžadována různá délka terapie, odlišná agresivita léčby, uplatňují se četné modifikující faktory účinnosti léčby a v neposlední řadě se zvyšuje riziko závažných krvácivých komplikací. V současné době jsou k dispozici dva fixní lékové preparáty: aspirin + dipyridamol a aspirin + klopidogrel. Výhody a úskalí těchto kombinací, stejně jako přehled a srovnání ostatních používaných antiagregancií a jejich potenciál pro fixní lékové preparáty v budoucnu, jsou uvedeny a diskutovány v tomto článku.

Klíčová slova antiagregační léčba – fixní kombinace – aspirinová rezistence – P2Y12 blokátory

Fixed-dose combinations of antiplatelet drugs Abstract Fixed-dose combinations of several active substances in one tablet provide advantages in the treatment of diabetes, hypertension and chronic pain. This issue is much more challenging when considering drug combinations that interfere with haemostasis. Indications of antiplatelet drugs vary depending on the duration of therapy required, the degree of aggressiveness of treatment and on the presence of numerous modifying factors influencing drug effectiveness. Combinations of these drugs increase the risk of major bleeding complications. Two fixed-dose antiplatelet pharmaceutical products are currently available: aspirin + dipyridamole and aspirin + clopidogrel. This article discusses the benefits and pitfalls of these combinations and provides an overview and comparison of other antiaggregation drugs and their potential for fixed-dose preparations in the future.

Keywords antiplatelet therapy – fixed-dose combination – aspirin resistance – P2Y12 receptor blockers

Úvod U celé řady interních onemocnění se dnes setkáváme s konceptem léčby pomocí fixní kombinace několika léků v jedné tabletě, tzv. polypill. Poprvé byl tento pojem použit v roce 2003 Waldem a Lawem [1]. Tito autoři vytvořili „virtuální polypill“ skládající se ze šesti komponent v polovičních dávkách: statin, betablokátor, thiazidové diuretikum, ACE inhibitor/sartan, kyselina listová a také aspirin. Výsledkem bylo virtuální snížení rizika srdečního infarktu o 88 % a mozkové příhody o 80 %, kterého bylo dosaženo díky ovlivnění hlavních rizikových faktorů (LDL cholesterolu, krevního tlaku (TK), hladiny homocysteinu a destičkové aktivity) touto tabletou. Od té doby prošlo využívání kombinační terapie s fixními dávkami jednotlivých léčivých komponent výrazným vývojem. Běžně jsou dnes na trhu dostupné dvou- i třísložkové léky na hypertenzi, diabetes mellitus, hyperlipidemii a další nemoci, a to rovnou ve více variantách lišících se gramáží použitých látek.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 109– 114

krim 2 2016.indb 109

Následující článek stručně zrekapituluje patofyziologické pochody vzniku trombu v místě ruptury aterosklerotického plátu, což je důležité pro pochopení účinku jednotlivých antiagregancií. Následně čtenáře seznámí se současnou situací v oblasti antiagregační terapie a s výhodami či riziky používání fixních kombinací protidestičkových léků.

Patofyziologie vzniku trombu Protidestičková léčba zahrnuje široké spektrum možných kombinací léků blokujících aktivaci trombocytů na různých úrovních. Adheze destiček k cévní stěně je zprostředkována von Willebrandovým faktorem, který propojuje obnažený subendoteliální kolagen s destičkovými glykoproteiny. Pomineme-li traumatická poranění cévní stěny, je poté nejčastější a klinicky nejvýznamnější příčinou kontaktu destičky s kolagenem ruptura aterosklerotického plátu postižené tepny. Dojde k aktivaci intracelulárních signálních cest uvnitř krevních destiček, které v důsledku vedou k uvol-

nění adenozindifosfátu (ADP), serotoninu nebo prostaglandinů (nejvíce tromboxan A2 vytvářený enzymem cyklooxygenáza-1) z denzních granul. Tyto a další četné aktivátory agregace (trombin, adrenalin, destičky aktivující faktor) nachází své receptory na dalších trombocytech, které aktivací mění svůj tvar a spojují rozdělené glykoproteinové receptory ve svých membránách v receptorové komplexy IIb/IIIa, které vytváří vazebné místo pro fibrinogen.

Tyto mezidestičkové můstky jsou dále zpevněny pomocí vazby s trombospondinem, který je uvolňován z alfagranul aktivovaných destiček. Postupně se vytvoří zátka, která je posléze zpevněna sítí fibrinových vláken při současné aktivaci koagulační kaskády (zejména jejího vnitřního systému). Dochází k tvorbě bílého trombu (akutní, čerstvý), který se následně změní v trombus červený, což je způsobeno zachycením červených krvinek ve fibrinové síti. Proces tvorby výsledné sraženiny je usnadněn turbulentním prouděním a třecími silami (shear stress) v místě stenózy, také ne-

109

5.5.2016 9:24:30

Fixní kombinace v antiagregační léčbě

Tab. 1. Základní farmakokinetické a farmakodynamické charakteristiky užívaných protidestičkových léků.

Dipyridamol s řízeným uvolňováním

Cilostazol

Kyselina acetylsalicylová

Blokovaný receptor nebo enzym

enzym PDE3 influx adenosinu

enzym PDE3A

enzym COX-1

Charakter blokády funkce destičky

reverzibilní

reverzibilní

ireverzibilní

ireverzibilní

ireverzibilní

ireverzibilní

reverzibilní

Prodrug

ne

ano

ne

ne

ano

ano

ne

Nástup účinku

1–6 hod

2–12 týdnů

30 min (4 hod enterosolv. forma)

6 hod (plný účinek 2–8 dnů)

2–8 hod

0,5–4 hod

0,5–4 hod

Trvání účinku

???

???

3–10 dnů

7 dnů

7–10 dnů

7–10 dnů

3–5 dnů

Tiklopidin

Klopidogrel

Prasugrel

Tikagrelor

receptor P2Y12 receptor P2Y12 receptor P2Y12 receptor P2Y12 pro ADP pro ADP pro ADP pro ADP

Dávkování

LD – LD – LD 150–325mg LD – LD 60 mg LD 180 mg LD 300–600 mg MD 2 × 200 mg MD 2 × 100 mg MD 1 × 100 mg MD 2 × 250 mg MD 1 × 75 mg MD 1 × 5–10 mg MD 2 × 90 mg

Dominantní vylučování

žlučí do stolice

renální

renální

renální 60 % žlučí do stolice 30 %

renální 50 % žlučí do stolice 46 %

renální 70 %

žlučí do stolice

Lékové interakce s léky na CYP 450

ne

CYP 3A4, 2C19

CYP 2C19

CYP 2C19, 2B6

CYP 2C19, 3A4, 2B6

ne

CYP 3A4, 3A5

Interakce s P-gp

ne

ne

ne

ne

ano

ne

ano (slabě)

ADP – adenozindifosfát, COX-1 – cyklooxygenáza 1, CYP – jaterní cytochrom, LD – sytící dávka (loading dose), MD – udržovací dlouhodobá denní dávka (maintenance dose), PDE – enzym fosfodiesteráza, P-gp – střevní transportní glykoprotein P

poměrem mezi pro- a antikoagulačními faktory nebo zvýšenou agregabilitou destiček, která doprovází řadu onemocnění (záněty, nádory, diabetes mellitus). Je tedy zřejmé, že adheze, aktivace a agregace destiček spolu s následnou aktivací koagulačních faktorů je složitý a kaskádovitý proces, který lze ovlivnit na mnoha úrovních ve svém sledu, ať už blokádou receptorů nebo jejich ligandů.

Přehled používaných antiagregancií V posledních 25 letech se usilovně studovaly a vyvíjely léky, které by snížily riziko vzniku tepenné trombózy a zlepšily dlouhodobou prognózu jak u jedinců s predisponujícími komorbiditami (primární prevence), tak u pacientů s již rozvinutou ischemickou chorobou srdeční (ICHS), s cévním onemocněním mozku (COM) nebo ischemickým postižením končetinových tepen (ICHDK). Je celkem logické a v mnoha studiích prokázané, že čím více etáží (receptorů, ligandů) zablokujeme, tím dosáhneme silnějšího protidestičkového efektu léčby (klinicky vyjádřeného jako redukce is-

110

krim 2 2016.indb 110

chemických příhod), ale také více nežádoucích účinků (krvácení, žaludeční potíže, hematologické poruchy aj.). Běžně dnes používáme kombinace více antiagregancií u pacientů s vysokým rizikem vzniku tepenné trombózy nebo také kombinaci antiagregace s antikoagulací u pacientů s přidruženými komorbiditami predisponujícími k žilnímu tromboembolizmu.

U jednotlivých pacientů se liší jejich indikace v čase v závislosti na akutnosti onemocnění, tíži postižení, zvoleném terapeutickém postupu, přidružených komorbiditách, výskytu nežádoucích účinků apod. Jednotlivé léky mají různé farmakokinetické (vstřebávání, metabolizmus, vylučování) a farmakodynamické (mechanizmus účinku) vlastnosti (tab. 1). Výčet jednotlivých perorálních antiagregancií, které se v současné době v dlouhodobé prevenci i léčbě ischemických chorob používají, jejich indikace a kontraindikace, zobrazuje tab. 2.

Některé se používají samostatně, jiné v kombinacích s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

Ta je součástí obou komerčně dostupných preparátů na českém trhu, které si ve stručnosti představíme později.

Základní předpoklady úspěšné fixní lékové kombinace Aby spojení dvou a více léčebných substancí do jedné tablety splnilo svůj účel, měly by být respektovány následující principy [2]: 1. Léky v kombinaci by měly mít jiný mechanizmus účinku. Poté je možno použít nižších dávek jednotlivých složek k dosažení stejné nebo vyšší efektivity bez zvýšeného rizika předávkování nebo toxicity při užívání maximální dávky pouze jedné substance.

2. Farmakokinetické vlastnosti složek se nesmí výrazně lišit. Není racionální kombinovat složky vstřebatelné nalačno s těmi po jídle nebo léky s odlišným intervalem dávkování.

3. Kombinace substancí nesmí mít aditivní riziko toxicity/nežádoucího účinku. Tato podmínka je asi nejzásadnější v případě antiagregačních nebo antiakoagulačních lékových kombinací.

Fixní kombinace léků se staly uznávanou strategií léčby v mnoha oblastech medicíny.

Důvodů je několik:

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:31

Fixní kombinace v antiagregační léčbě

Tab. 2. Indikace a kontraindikace léčby dostupnými protidestičkovými léky.

Dipyridamol s řízeným uvolňováním

Cilostazol

Současné 1. stav po 1. ICHDK klinické iCMP/TIA trvale s klaudikacemi indikace (jen v kombia doporučená trvale naci s ASA) délka terapie

Kyselina acetylsalicylová

Tiklopidin

Klopidogrel

1. primární prevence KV onemocnění u rizikových pacientů

1. AKS, ICHS + PCI (s ASA) 1–12 měsíců

1. AKS, ICHS + PCI (s ASA + antikoagulans) 1–12 měsíců

2. sekundární prevence při ICHS, stav po IM, iCMP/TIA, ICHDK trvale

2. stav po iCMP/TIA trvale 3. ICHDK s klaudikacemi trvale

2. stav po iCMP/TIA trvale

Prasugrel

Tikagrelor

1. AKS (s ASA) 12 měsíců

1. AKS (s ASA) 12 měsíců

3. ICHDK s klaudikacemi trvale

Časté nežádoucí účinky (> 5 %)

dyspepsie bolesti hlavy zhoršení AP synkopa EKG změny

bolesti hlavy průjem edém, aker anorexie závratě vyrážka dyspepsie palpitace

angioedém bronchospazmus žaludeční vředy modřiny epistaxe

žaludeční vředy průjem dyspepsie hepatopatie vyrážka neutropenie

GIT krvácení bolesti hlavy infekce HCD artralgie chřipkové příznaky závratě

GIT krvácení anémie epistaxe hematomy

GIT krvácení epistaxe dušnost hematomy

Málo časté nežádoucí účinky (< 5 %)

tachyarytmie bronchospazmus

rinitida dušnost

vyrážka tinnitus

agranulocytóza anémie pancytopenie

průjem vyrážka rinitida

trombocytopenie

angioedém

těhotenství hematologické poruchy

renální selhání (cKre < 25 ml/ /min) těhotenství tachyarytmie pokročilé SS nestabilní AP

mastocytóza 3. trimestr

hematologické poruchy

těžká hepatopatie

předchozí CMP těžká hepatopatie

předchozí hCMP středně těžká hepatopatie

častá hematotoxicita – používán výjimečně

indikován místo ASA v případě její intolerance rezistence až u 15–40 % jedinců!

přednostně u: přednostně u: STEMI + PPCI, AKS + CABG STEMI + DM, AKS léčený redukce dávky konzervativně u pacientů AKS předléčený > 75 let, klopidogrelem < 60 kg

–

75 mg + ASA 75 mg 1× denně (Duoplavin)

Specifické kontraindikace léčby

Poznámka

–

Fixní kombinace (komerční název)

200 mg + ASA 25 mg 2× denně (Aggrenox)

–

rezistence u 5–60 % jedinců!

–

viz dipyridamol viz klopidogrel

–

–

AKS – akutní koronární syndrom (STEMI + nSTEMI + nestabilní AP), AP – angina pectoris, ASA – kyselina acetylsalicylová, CABG –aorto-koronární srdeční bypass, cKre – clearence kreatininu, CMP – cévní mozková příhoda, DM – diabetes mellitus, GIT – gastrointestinální trakt, hCMP – hemorrhagická CMP, ICHDK – ischemická choroba dolních končetin, ICHS – ischemická choroba srdeční, iCMP – ischemická CMP, IM – infarkt myokardu, KV – kardiovaskulární, nSTEMI – akutní infarkt myokardu bez ST elevací, PPCI – primární perkutánní koronární intervence, SS – městnavé srdeční selhání, STEMI – akutní infarkt myokardu s ST elevacemi, TIA – tranzitorní ischemická ataka

1. Zlepšují průkazně compliance pacientů, a to až o 25 % [3,4]. Je známo, že do šesti měsíců od prodělaného srdečního infarktu vysadí 31 % pacientů alespoň jeden předepsaný lék. Compliance je nejhorší u černošské populace, starších pacientů, dialyzovaných jedinců, depre-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 109– 114

krim 2 2016.indb 111

sivních pacientů a nemocných s fibrilací síní (FS) [5].

2. Tento přístup je cost-efektivní. Kombinovaná tableta je nejen levnější, ale zvýšená spolupráce pacienta při užívání medikace se v jedné britské studii promítla v redukci kardiovaskulárních (KV) příhod

i ušetřených nákladů vynaložených na léčbu [3].

3. Nedochází k záměnám léků s různými názvy (generickými preparáty), riziko dublování medikace je nízké.

4. Komerčně dostupné preparáty jsou schvalovány úředními orgány, mají nízké

111

5.5.2016 9:24:31

Fixní kombinace v antiagregační léčbě

riziko interakcí jednotlivých sloučenin, jsou kompatibilní.

Dostupné fixní kombinace protidestičkových léků V současné době jsou pouze dva dostupné preparáty na trhu, které kombinují vždy malou dávku ASA s dalším antiagreganciem: 1. ASA 25 mg + dipyridamole ER 200 mg s postupným uvolňováním (Aggrenox), doporučené dávkování 2 × 1 tbl denně [6].

Tato kombinace je používána v neurologii v sekundární prevenci ischemických mozkových příhod, které nemají kardioembolickou příčinu [7]. Je zajímavé, že lék kombinuje složky s odlišným doporučeným dávkováním (ASA 1× denně, dipyridamole (DIP) ER 2× denně) a také nižší denní dávku ASA, než je běžné.

Nicméně ve studii ESPS2 byla prokázána vyšší účinnost právě této kombinace ASA s DIP než jednotlivé monoterapie. Tyto výsledky byly dále podpořeny studií ESPRIT [8,9], proto byl tento preparát donedávna číslem jedna ve své indikaci. V poslední době je ale výrazně na ústupu s uvolněním preskripce klopidogrelu. Vzájemné srovnání bylo cílem studie PRoFESS. Zde se ukázalo, že riziko rekurující mozkové příhody nebo krvácivých komplikací bylo u pacientů užívajících 75 mg klopidogrelu stejné jako u těch na fixní kombinaci ASA + DIP (benefit/risk analýza 11,4 vs.

11,7 %; HR = 1,03) [10], ale ve větvi s klopidogrelem bylo méně klinicky závažných i život ohrožujících krvácení. Dalším pozitivem klopidogrelu je dávkování 1× denně a také jeho široké uplatnění v léčbě akutních koronárních syndromů (AKS), ICHS po implantaci stentu nebo ICHDK, které se u nemocných s ischemickým mozkovým postižením často vyskytují.

2. ASA 100 mg + klopidogrel 75 mg (Duoplavin), doporučené dávkování 1 × 1 tbl denně [11].

Užívání ASA v monoterapii snižuje riziko KV příhod o 12 % v primární prevenci a o 19 % v sekundární prevenci [12]. Pokud není ASA kontraindikována pro svou intoleranci nebo alergii, poté je indikována u nemocných s vysokým (> 10 %) pětiletým rizikem KV příhody a také dle zvážení u jedinců se středním (> 5 %) rizikem, u kterých je velmi nízké riziko krvácivých příhod, zejména z gastrointestinálního traktu. Problémem při užívání ASA je její častá intolerance udávaná až ve 30 % případů a vedoucí v 6,6 % případů k vysazení medikace [13].

112

krim 2 2016.indb 112

Druhá složka v této fixní kombinaci – klopidogrel – má široké, zejména sekundárně preventivní využití u pacientů s ischemickým onemocněním mozku, srdce i končetinových tepen. Monoterapie klopidogrelem je indikována u pacientů v primární prevenci při intoleranci ASA a v sekundární prevenci u nemocných po prodělané ischemické cévní mozkové příhodě (CMP) (lze i v kombinaci s ASA u vysoce rizikových pacientů s recidivami mozkových infarktů) a u pacientů s ICHDK [7,11,14]. V kombinaci s ASA 100 mg denně je stále celosvětově dominantně využíván v rámci duální protidestičkové terapie pacientů s akutním koronárním syndromem a chronickou ICHS léčenou koronární angioplastikou. Klopidogrel je velice dobře snášen.

Nejčastějším nežádoucím účinkem je extrakraniální krvácení, většinou nezávažné, a v monoterapii srovnatelné s ASA (studie CAPRIE). Horší je to v případě srovnání duální antiagregace (ASA + klopidogrel) s monoterapií ASA. Přidání klopidogrelu k ASA ve studii ACTIVE A zvýšilo výskyt závažného krvácení z 4,3 na 6,7 % (intrakraniální krvácení 1,4 % a gastrointestinální krvácení 3,5 % na duální terapii) [11].

Vzhledem ke složité farmakokinetice klopidogrelu je nutné počítat s četnými lékovými interakcemi, které nevykazují tzv. class efekt, tedy ne všechny léky stejné skupiny významně interferují s klopidogrelem. Z běžně užívaných léků účinek klopidogrelu snižují omeprazol, amlodipin, morfin, fluoxetin, azolová antimykotika a z neléků grepový džus, naopak destičky inhibující účinek klopidogrelu posilují některé ACE inhibitory (enalapril, trandolapril), cyklosporin, rifampicin, ale také kouření [15].

Závěrem je nutné podotknout, že narozdíl od předchozí kombinace ASA + DIP nebyla fixní kombinace ASA + klopidogrel v jedné tabletě testována v žádné klinické studii.

Úskalí fixních kombinací antiagregancií (a antikoagulancií) Přehled jednotlivých protidestičkových léků v tab. 1 a 2 a zkušenosti se dvěma fixními kombinacemi antiagregancií již naznačují, že na rozdíl od chronických onemocnění, která léčíme kombinací lékových skupin ovlivňujících více patofyziologických mechanizmů, což ve svém důsledku vede k synergistickým pozitivním účinkům (snížení TK, glykemie apod.), je v případě léčby ischemicko-trombotických příhod situace složitější. Pozitiva jsou podobná jako u jiných fixních kombinací, ale na rozdíl od dvou- nebo třísložkových antidia-

betik nebo antihypertenziv zde existují níže uvedená úskalí:

Rezistence na léčbu a měření účinnosti léků Aspirinová rezistence, která může být laboratorní (tedy nedostatečná inhibice tvorby tromboxanu A2) nebo klinická (KV příhoda při užívání ASA), je udávána v širokém rozmezí 5–60 % (průměrně 24 %), v závislosti na použité dávce ASA (2× vyšší výskyt u ASA 100 mg denně než u ASA 300 mg denně) a také na přítomnosti četných komorbidit. Dominující příčinou rezistence na ASA je tzv. pseudorezistence, jednoduše noncompliance pacienta, udávaná až ve 40 % případů [16–19]. Příčiny pacientem neovlivnitelné zahrnují např. variabilitu genetických polymorfizmů v kaskádě aktivace destiček, alternativní tvorbu tromboxanu A2, zvýšený obrat trombocytů, předchozí srdeční infarkt, diabetes mellitus aj. [20]. Aspirinová rezistence je spojena s vyšším rizikem KV příhod [21].

Podobně jako u ASA je bohužel vysoké procento pacientů rezistentních na klopidogrel, hodnoceno dle různých laboratorních testů na bázi přidání adenozindifosfátu k destičkám inhibovaným klopidogrelem. Příčiny jsou rovněž klinické (noncompliance, šokový stav, AKS), buněčné (např. variabilní množství P2Y12 receptorů na destičkách, množství uvolňovaného ADP), genetické (různé polymorfizmy jaterních enzymů, zejména CYP2C19, a receptorů P2Y12) a jiné (drcení tablet, lékové interakce) [22]. Důležité je uvědomit si, že destičková odpověď na klopidogrel se výrazně liší u stabilních a nestabilních pacientů. Zatímco stabilních STEMI pacientů (pacientů s infarktem myokardu s ST elevacemi) je rezistentních 35 %, tak pacientů se STEMI vyžadující katecholaminy a intubaci až 85 % [23]! U pacientů se stabilní formou chronického srdečního selhání a nízkou ejekční frakcí levé komory se rezistence na klopidogrel vyskytuje v 50 % případů [24]. Navýšení úvodního bolusu klopidogrelu z 300 na 600 mg výrazně zvýší inhibici trombocytů [25], což se ve studii ARMYDA promítlo ve snížení periprocedurálních komplikací v průběhu koronární intervence [26].

U nových blokátorů P2Y12 receptoru – prasugrelu a tikagreloru – je problematika rezistence zanedbatelná, pokud eliminujeme nespolupráci pacienta při užívání medikace. Polymorfizmy jaterních cytochromů v případě biotransformace prasugrelu pouze

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:31

Fixní kombinace v antiagregační léčbě

zpomalují přeměnu na aktivní metabolit, ale nebrání jí jako v případě klopidogrelu [27]. Tikagrelor není prodrug a metabolickou aktivaci nevyžaduje.

Ačkoli jsou dostupné metody laboratorního testování úrovně inhibice destiček, stejně jako je možné testovat polymorfizmy jaterních cytochromů (zejména CYP 2C19) a „odhadnout“ míru účinku nebo riziko krvácení u aspirinu, klopidogrelu nebo potentnějších P2Y12 blokátorů prasugrelu a tikagreloru, vzhledem k obrovské variabilitě a mnoha ovlivňujícím faktorům není tento postup před zahájením nebo v průběhu jejich užívání běžně doporučen [28].

Problematiku rezistence lze tedy shrnout tak, že je velmi obtížné změřit nebo predikovat účinek protidestičkových léků v monoterapii, o to obtížněji v kombinaci. V případě antiagregancií se léčba klinicky lépe monitoruje v oddělených formách, kdy je možné přechodné přerušení jednotlivých léků, které vzhledem k daným dávkám nelze postupně titrovat jako třeba antihypertenziva. Vzhledem k faktu, že krvácení je relativně častá a klinicky významná komplikace provázející zejména duální terapii, při fixní kombinaci není možné zjistit, který z léků je za krvácení zodpovědný. Pokud uvážíme i častou nutnost kombinace s perorálním antikoagulans, tento problém se dále násobí.

Podobné nežádoucí účinky Také alergické reakce a jiné nežádoucí účinky se mohou klinicky překrývat (tab. 2). Duální terapie nebo dokonce triple terapie (ASA + klopidogrel + antikoagulans) se většinou nasazují do léčby společně a je malý prostor pro jejich postupnou titraci, o to větší je riziko (nejen krvácivých) nežádoucích reakcí.

Dynamika léčby Stavy vyžadující antiagregační léčbu jsou dynamické. Ve fázi akutního koronárního syndromu je nutná agresivní protidestičková i antikoagulační léčba vyžadující bolusová podání léků a nasycovací dávky. V dalším průběhu je vyžadována udržovací duální nebo triple terapie, po uplynutí nejrizikovějšího období po fázi AKS (6–12 měsíců) ve většině případů jen monoterapie. Prostor pro fixní kombinaci je zde opět velmi omezený. Je ale možné, že výsledky recentních studií (PEGASUS TIMI 54 [29], DAPT [30]) a metaanalýz [31] tuto praxi změní a minimálně pacientům s vysokým rizikem recidivy AKS nebo trombózy ve stentu začneme doporučovat duální antiagregační terapii déle

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 109– 114

krim 2 2016.indb 113

než 12 měsíců. Důležitým předpokladem pro potenciálního výrobce léčiva je jeho rentabilita, která je závislá na velikosti cílové populace a trvání indikace léku (také na množství složek, jejich kompatibilitě apod.) [32].

Různé dávkování Doporučené dávkování léků je uvedeno v tab. 1. Možnost fixní kombinace je limitovaná odlišným dávkovacím intervalem pro ASA + tikagrelor a ASA + cilostazol (tyto kombinace byly ověřeny v klinických studiích a jsou v kardiologii a neurologii doporučeny), naopak se nabízí lékové spojení ASA + prasugrel (obojí 1× denně). Zde je ovšem úskalí v kontraindikacích prasugrelu (předchozí CMP) a nutnosti redukce dávky u starších pacientů a nemocných s nízkou tělesnou hmotností. Rentabilita takového preparátu by byla otazná. Přípravek Aggrenox nesplňuje princip stejného dávkování složek, ale byl přímo v nabízené kombinaci úspěšně ověřen v klinických studiích a nízkou dávku ASA si obhájil. Stejným způsobem by bylo možné do praxe zavést i kombinace ASA + tikagrelor nebo ASA + cilostazol s rozdělením dávky ASA na 2 × 50 mg.

Možná budoucnost antitrombotických fixních kombinací V současné době probíhají studie srovnávající triple terapii s warfarinem oproti kombinaci antiagregancií s novým perorálním antikoagulans (apixaban, rivaroxaban, edoxaban, dabigatran) u pacientů s ICHS a FS. Tyto léky se stabilním dávkováním mohou v budoucnu nabídnout potenciální rozšíření možnosti fixních kombinací, např. dabigatran + tikagrelor 2× denně (REDUAL-PCI). Podobně probíhá výzkum u pacientů s AKS, kde je např. zkoušen rivaroxaban 2 × 2,5 mg denně v kombinaci s tikagrelorem 2 × 90 mg denně (GEMINI ACS 1). Se stárnoucí populací a nárůstem prevalence FS, AKS i chronické ICHS se těchto fixních antitrombotických preparátů třeba jednou dočkáme.

Závěr Fixní léková kombinace dvou a více léčivých substancí s rozdílným mechanizmem účinku se stala osvědčenou volbou u pacientů s chronickým multifaktoriálním onemocněním typu diabetes mellitus nebo hypertenze. Zlepšuje compliance pacientů, snižuje náklady, zamezuje chybám v preskripci. Totéž platí pro fixní kombinace antiagregačních léků, ale s tím rozdílem, že možnosti titrace jsou zde malé,

dávkovací intervaly odlišné, indikace striktně vymezené a časově ohraničené, nežádoucí účinky podobné, navzájem se potencující a klinicky mnohdy závažné. Přesto máme k dispozici dva kombinované preparáty: ASA + DIP ER v neurologické indikaci a ASA + klopidogrel v kardiologické indikaci. Oba jsou v praxi zavedené a ověřené, nicméně mají své limitace, které vyplývají z farmakokinetických a farmakodynamických vlastností jednotlivých komponent. Probíhající klinické studie kombinují jednotlivá antiagregancia s novými antikoagulancii, a poskytují tím prostor k budoucímu vývoji dalších fixních antitrombotických preparátů.

Literatura 1. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ 2003; 326: 1419. doi: 10.1136/ bmj.326.7404.1419.

2. Gautam CS, Saha L. Fixed dose drug combinations (FDCs): rational or irrational: a view point. Br J Clin Pharmacol 2008; 65: 795– 796. doi: 10.1111/ j.1365-2125.2007.03089.x.

3. Becerra V, Gracia A, Desai K et al. Cost-effectiveness and public health benefit of secondary cardiovascular disease prevention from improved adherence using a polypill in the UK. BMJ Open 2015; 5: e007111. doi: 10.1136/ bmjopen-2014-007111.

4. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S et al.

Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med. 2007; 120: 713– 719. doi: 10.1016/ j.amjmed.2006.08.033.

5. Mathews R, Wang TY, Honeycutt E et al. Persistence with secondary prevention medications after acute myocardial infarction: insights from the TRANSLATE-ACS study. Am Heart J 2015; 170: 62– 69. doi: 10.1016/ j.ahj.2015.03.019.

6. AGGRENOX, POR CPS RDR 60X25MG/ 200MG. Státní ústav pro kontrolu léčiv. Dostupné z: http:/ / www.sukl.cz/ modules/ medication/ detail. php?kod=0057364&tab=texts.

7. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008; 25: 457– 507. doi: 10.1159/ 000131083.

8. Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ et al. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1665– 1673. doi: 10.1016/ S0140-6736(06)68734-5.

9. Diener HC, Cunha L, Forbes C et al. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143: 1– 13. doi: 10.1016/ S0022-510X(96)00308-5.

10. Diener HC, Sacco RL, Yusuf S et al. Effects of aspirin plus extended-release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability and cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) trial: a double-blind, active and placebo-controlled study. Lancet Neurol 2008; 7: 875– 884. doi: 10.1016/ S1474-4422(08)70198-4.

113

5.5.2016 9:24:31

Fixní kombinace v antiagregační léčbě

11. Duoplavin SPC. Dostupné z: http:/ / www. ema.europa.eu/ docs/ cs_CZ/ document_library/ EPAR-Product_Information/ human/ 001143/ WC5 00087025.pdf.

12. Baigent C, Blackwell L, Collins R et al. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849– 1860. doi: 10.1016/ S0140-6736(09)60503-1.

13. Tournoij E, Peters RJ, Langenberg M et al. The prevalence of intolerance for low-dose acetylsalicylacid in the secondary prevention of atherothrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2009; 37: 597– 603. doi: 10.1016/ j.ejvs.2009.01.009.

14. Tendera M, Aboyans V, Bartelink ML et al. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases. Eur Heart J 2011; 32: 2851– 2906. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehr211.

15. Wang ZY, Chen M, Zhu LL et al. Pharmacokinetic drug interactions with clopidogrel: updated review and risk management in combination therapy. Ther Clin Risk Manag 2015; 11: 449– 467. doi: 10.2147/ TCRM.S80437.

16. Campbell CL, Steinhubl SR. Variability in response to aspirin: do we understand the clinical relevance? J Thromb Haemost 2005; 3: 665– 669. doi: 10.1111/ j.1538-7836.2005.01119.x.

17. Eikelboom JW, Hankey GJ. Failure of aspirin to prevent atherothrombosis: potential mechanisms and implications for clinical practice. Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4: 57– 67.

18. Hankey GJ, Eikelboom JW. Aspirin resistance. Lancet 2006; 367: 606– 617. doi: 10.1016/ S0140-6736(06)68040-9.

19. Carney RM, Freedland KE, Eisen SA et al. Adherence to a prophylactic medication regimen in patients with symptomatic versus asymptomatic ischemic heart disease. Behav Med 1998; 24: 35– 39. doi: 10.1080/ 08964289809596379.

20. Larsen SB, Grove EL, Neergaard-Petersen S et al.

Determinants of reduced antiplatelet effect of aspirin in patients with stable coronary artery disease.

PloS One 2015; 10: e0126767. doi: 10.1371/ journal. pone.0126767.

21. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA et al.

A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 961– 965. doi: 10.1016/ S0735-1097(02) 03014-0.

22. Součková L, Opatřilová R, Suk P et al. Impaired bioavailability and antiplatelet effect of high-dose clopidogrel in patients after cardiopulmonary resuscitation (CPR). Eur J Clin Pharmacol 2013; 69: 309– 317. doi: 10.1007/ s00228-012-1360-0.

23. Osmancik P, Jirmar R, Hulikova K et al. A comparison of the VASP index between patients with hemodynamically complicated and uncomplicated acute myocardial infarction. Catheter Cardiovasc Interv 2010; 75: 158– 166. doi: 10.1002/ ccd.

22248.

24. Motovska Z, Ondrakova M, Doktorova M et al.

Severe left ventricular systolic dysfunction is independently associated with high on-clopidogrel platelet reactivity. Am J Cardiovasc Drugs 2014; 14: 313– 318. doi: 10.1007/ s40256-014-0074-3.

25. Angiolillo DJ, Fernández-Ortiz A, Bernardo E et al. High clopidogrel loading dose during coronary stenting: effects on drug response and interindividual variability. Eur Heart J 2004; 25: 1903– 1910. doi: 10.1016/ j.ehj.2004.07.036.

26. Patti G, Colonna G, Pasceri V et al. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation 2005; 111: 2099– 2106. doi: 10.1161/ 01.CIR.0000161383.06692.D4.

27. Mega JL, Close SL, Wiviott SD et al. Cytochrome P450 genetic polymorphisms and the response to prasugrel relationship to pharmacokinetic, pharmacodynamic, and clinical outcomes. Circulation 2009; 119: 2553– 2560. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.109.851949.

28. Aradi D, Storey RF, Komócsi A et al. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2014; 35: 209– 215. doi: 10.1093/ eurheartj/ eht375.

29. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015; 372: 1791– 1800. doi: 10.1056/ NEJMoa1500857.

30. Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014; 371: 2155– 2166. doi: 10.1056/ NEJMoa1409312.

31. Udell JA, Bonaca MP, Collet JP et al. Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients with previous myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2016; 37: 390– 399. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehv 443.

32. Wiley B, Fuster V. The concept of the polypill in the prevention of cardiovascular disease.

Ann Glob Health 2014; 80: 24– 34. doi: 10.1016/ j. aogh.2013.12.008.

Doručeno do redakce: 31. 3. 2016 Přijato po recenzi: 18. 4. 2016

MU Dr. Roman Miklík, Ph.D. www.fnbrno.cz romanmiklik@yahoo.com

Děkujem me partnerům za podporu XXI. postgraduální diabettologickký seeminář Brno 2016 18. - 19. 3. 2016, hotel Holiiday Inn n, Brn no

Certifikován OSL ČLK 9 kred ditty, Pořádaný pod záštitou ČDS Přihlášky na rok 2017 na www.diabrno.cz, info@diabrno.cz | Seminář S ř or o gan nizuje: izu zuje: Li Lion on Media Med dia a, s.r.o. | ww www.l w.lion ionmed dia a.cz | info nfo@li @lio on nmedia.c a.czz

ABBOTT DIABETES CARE RE / MEDISTA

114

krim 2 2016.indb 114

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:32

Fixní kombinace v pneumologii V. Kašák Oddělení respiračních nemocí, LERYMED spol. s r.o., Praha

Souhrn Farmakoterapie je základním pilířem léčby nemocí s chronickou bronchiální obstrukcí, kam patří asthma bronchiale, chronická obstrukční plicní nemoc a jejich přesah označený jako ACOS syndrom. V přehledném článku je diskutována role klasických fixních kombinací, tj. inhalační kortikosteroid plus β2-agonista s dlouhodobým účinkem (LABA), resp. ultradlouhodobým účinkem (U-LABA) a role nových fixních kombinací s duálním bronchodilatačním účinkem. Navíc, inhalační cesta podání léků je metodou první volby v léčbě chronické bronchiální obstrukce. Léky jsou dostupné v různých inhalačních systémech, které mají různé charakteristiky a vyžadují odlišnou inhalační techniku, proto je velmi důležitá kontinuální edukace pacientů ve správné inhalační technice.

Klíčová slova farmakoterapie CBO – CHOPN – asthma bronchiale – fixní kombinace – duální bronchodilatační fixní kombinace

Fixed-dose combination in pulmonology Abstract Pharmacotherapy is one of the cornerstones of the treatment for patients with chronic bronchial obstruction – CBO, including asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and the overlap of asthma and COPD syndrome (ACOS). The overview article discusses the role of traditional fixed-dose combination therapy, i.e. inhaled corticosteroid (IKS) plus a long-acting β2-agonist (LABA) or ultra-long-acting β2-agonist (U-LABA) and novel fixed-dose dual bronchodilators for maintenance treatment of COPD. Furthermore, the inhaled route is the first-choice administration method in the management of CBO. Inhaled medications for CBO are available in different devices with different characteristics and inhalation techniques. Therefore it is very important to continuously educate the patients on the correct inhalation technique.

Keywords pharmacotherapy of CBO – COPD – asthma – fixed-dose combination – fixed-dose dual bronchodilators therapy

Úvod Ve farmakoterapii chronických nemocí s bronchiální obstrukcí označených zkratkou CBO (resp. CHBO), tj. astmatu, chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) anebo jejich přesahu, tzv. syndromu ACOS (asthma and chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome), se bronchodilatancia (inhalační β2-agonisté nebo inhalační anticholinergika), inhalační kortikosteroidy (IKS) anebo fixní kombinace (FK) preferenčně podávají inhalační cestou [1–6]. Tím se problematika FK v léčbě CBO výrazně liší od problematiky FK podávaných perorálně či parenterálně v interní medicíně. V tab. 1 je pro rychlou orientaci uvedena základní terminologie bronchodilatačních látek, vč. jejich zkratek, které jsou převzaty z odborné terminologie v angličtině. β2-agonisté (β-agonist – BA) a inhalační anticholinergika (muscarine antagonist – MA) se podle délky účinku dělí na látky s krátkodobým (short-acting – SA), dlouhodobým (long-acting – LA) nebo ultradlouhodobým (ultra-long-acting – U-LA) účinkem. Doba

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 115– 118

krim 2 2016.indb 115

účinku predikuje frekvenci jejich podávání, tj. u SA 4–6× denně, u LA 2× denně nebo u U-LA 1× denně.

Farmakoterapie CBO v doporučených postupech České národní doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu CHOPN [3], astmatu [4] a ACOS [3,4] vydané v roce 2013 [3], resp. v roce 2015 [4], reflektují a respektují mezinárodní dokumenty naposledy vydané v elektronické podobě v roce 2016 [5,6]. Globální iniciativa pro CHOPN (Global initiative for chronic obstructive lung disease – GOLD) a Globální iniciativa pro astma (Global initiative for asthma – GINA) však přinášejí některé odlišnosti. Mezinárodní dokumenty jsou primárně cíleny na praktické lékaře, resp. na lékaře v linii prvního kontaktu, kdežto léčba CBO je v ČR tradičně v rukou specialistů, tj. pneumologů (astma, CHOPN) a alergologů (astma), kteří mají k dispozici plnou škálu diagnostických, monitorovacích a terapeutických nástrojů a modalit.

Inhalační aplikace Inhalačně podané léky působí přímo v dýchacích cestách, kde ve srovnání s perorálním podáním dosahují vyšších koncentrací s významně nižším rizikem kontraindikací a s rychlejším nástupem účinku. Inhalační léky jsou k dispozici v různých inhalačních systémech (IS), které mají odlišné charakteristiky a vyžadují odlišnou inhalační techniku. Pro každého pacienta s CBO je nutno léčbu individualizovat, tj. vybrat vhodný lék, vhodnou dávku i vhodný léčebný režim, ale vybrat i vhodný IS (inhalátor), naučit pacienta správnou inhalační techniku a tu je nutno pravidelně kontrolovat (obr. 1).

V současné době je na trhu v ČR k dispozici 16 IS, které můžeme rozdělit do tří skupin: na aerosolové dávkovače (metered dose inhalers – MDI), inhalátory pro práškovou formu léku (dry powder inhalers – DPI) a nebulizátory.

MDI jsou souhrnně označovány jako pasivní IS, které ke své činnosti využívají a potřebují energii hnacího propelentu, dnes jsou používány nefreonové hydrofluoroalkany (HFA) nebo energií stlačené pružiny. Do skupiny MDI

115

5.5.2016 9:24:34

Fixní kombinace v pneumologii

Tab. 1. Rozdělení a terminologie inhalačních bronchodilatancií.

Zkratka

Anglicky

Česky

Molekula

SABA

short-acting β2-agonist

inhalační β2-agonista s krátkodobým účinkem

fenoterolsal butamolterbutalin

LABA

long-acting β2-agonist

inhalační β2-agonista s dlouhodobým účinkem

formoterol salmeterol

ultra-long-acting β2-agonist

inhalační β2-agonista s ultra dlouhodobým účinkem

indakaterolol odaterolvilanterol

RABA

rapid-acting β2-agonist

inhalační β2-agonista s rychlým nástupem účinku

fenoterol salbutamol terbutalin formoterol

SAMA

short-acting antimuscarinic agonist

inhalační anticholinergikum s krátkodobým účinkem

ipratropium

LAMA

long-acting antimuscarinic agonist

inhalační anticholinergikum s dlouhodobým účinkem

aclidinium

U-LAMA

ultra-long-acting antimuscarinic agonist

inhalační anticholinergikum s ultra dlouhodobým účinkem

glykopyrronium tiotropium umeclidinium

MABA

bifunctional muscarinic antagonist and β2-agonist

inhalační dvoj funkční muskarinový antagonista a β2-agonista

GSK-961081

U-LABA

diagnóza edukace

lék

monitoring

inhalační systém inhalační technika

Obr. 1. Řetězec efektivity inhalační léčby. řadíme i MDI se zabudovaným inhalačním nástavcem (Syncroner Inhaler), dechem aktivovaný aerosolový dávkovač (breath-actuated inhalers – BAI) (Easi-Breathe) a aerosolový dávkovač produkující jemnou mlžinu (soft mist inhaler – SMI) (Respimat). DPI jsou označovány jako aktivní IS, které ke své činnosti potřebují aktivní respirační úsilí, jsou dechem aktivované. DPI obsahují mikrokrystalickou laktózu, která působí jako nosič aktivního léku. V současné době jsou na trhu v ČR z jednodávkových DPI Aerolizer, Breezhaler a HandiHaler, z mnohodávkových DPI Diskus, Ellipta a Forspiro a z rezervoárových DPI, Easyhaler, Genuair, Spiromax, Turbuhaler a Twisthaler. Nebulizátory, které generují tzv. nebulizované aerosoly – vlhký aerosol, se dělí na kompresorové (tryskové) a ultrazvukové. Inhalační technika z MDI a DPI se liší, pro MDI platí vdechnout z IS pomalu a zhluboka (slowly and deeply – SD) a pro DPI vdechnout z IS rychle a zhluboka (quickly and deeply – QD).

116

krim 2 2016.indb 116

Fixní kombinace FK by obecně měla obsahovat látky se stejnou dobou účinku. V současné době zažíváme i na trhu v ČR v indikaci léčby CBO vstup nových molekul, nových FK nebo osvědčených molekul či FK, ale v nových či inovovaných IS, a/nebo nové léky přinášejí zjednodušená léčebná schémata.

Klasická FK označuje IKS plus LABA, resp.

U-LABA v jednom IS. Kvalitativní přínos klasické FK spočívá v synergickém působení IKS (protizánětlivý účinek) plus LABA, resp.

U-LABA (bronchodilatační účinek) [7,8]. První FK vstoupily do léčby astmatu v roce 2000 (salmeterol/flutikason v IS – Diskus), resp. v roce 2001 (budesonid/formoterol v IS – Turbuhaler).

Základem farmakoterapie astmatu, která je pětistupňová a vychází z úrovně kontroly nad astmatem, je protizánětlivá léčba. Lékem první volby ve skupině kontrolujících antiastmatik jsou IKS, lékem druhé volby jsou LABA,

resp. U-LABA ve FK, neboť LABA není doporučeno podávat v monoterapii bez IKS [4,6].

Pro reálnou klinickou praxi je velmi přínosný tzv. režim SMART (Single Maintenance and Reliver Therapy), kdy z jednoho IS je FK obsahující formoterol (LABA) podávána základní dávka kontrolujícího antiastmatika a současně podle potřeby dávka úlevová, což léčbu zjednodušuje a ve srovnání s konvenčním režimem podávání FK (FK plus úlevová léčba bronchodilatancii) i snižuje celkovou nálož IKS [4,6].

V tomto režimu, který je určen pouze pro léčbu dospělých pacientů, je v současné době na trhu v ČR k dispozici FK budesonid/formoterol v odměřené dávce 100/6 μg a 200/6 v IS Turbuhaler a identická FK v podané dávce 160/4,5 μg v IS Spiromax a FK beklometason/formoterol v odměřené dávce 100/6 μg v IS MDI. Základem paušální farmakoterapie CHOPN, která vychází z multifunkční klasifikace CHOPN a ze zařazení pacienta do jedné ze čtyř diagnosticko-léčebných kategorií (A– D), je symptomatická bronchodilatační léčba od kategorie B inhalačními bronchodilatancii s dlouhodobým, resp. ultradlouhodobým účinkem. Podle českého doporučeného postupu pro diagnostiku a léčbu CHOPN patří klasická FK do fenotypově specifické léčby pro fenotyp častých exacerbací a fenotyp ACOS [4].

Farmakoterapie ACOS představuje racionální namíchání farmakoterapie astmatu a CHOPN, tedy protizánětlivou léčbu IKS plus léčbu in-

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:34

Fixní kombinace v pneumologii

halačními bronchodilatancii s dlouhodobým či ultradlouhodobým účinkem či jejich kombinace [3–6,9]. V tab. 2 je uveden přehled FK dostupných na trhu v ČR ke konci března 2016.

Duální bronchodilatační FK (DBFK) obsahuje β2-agonistu plus inhalační anticholinergikum. Na trhu v ČR se vyskytují kombinace SABA/SAMA, LABA/LAMA a U-LABA/U-LAMA v různých IS. Základním mechanizmem působení DBFK je vzájemné posílení bronchodilatačního účinku β2-agonisty (stimulace β-adrenergního receptoru) a anticholinergika (kineticky selektivní blokáda cholinergních, muskarinových receptorů, především M1 a M3), což vede ke snížení intenzity a četnosti denních i nočních příznaků, ke snížení především dynamické hyperinflace a z toho rezultující zlepšení tolerance fyzické námahy, ke snížení počtu exacerbací a ke zlepšení kvality života [9–12]. Všechny čtyři DBFK, které jsou registrovány na našem trhu, mají prokázanou lepší klinickou účinnost ve srovnání se svými monokomponentami či s monokomponentními komparátory, kterým je nejčastěji tiotropium (U-LAMA). V reálné klinické praxi bude nutno nalézt odpověď na otázku, kdy zahájit léčbu monokomponentním lékem a kdy DBFK. Je zřejmé, že větší přínos z léčby DBFK budou mít aktivní pacienti [13]. Který léčivý přípravek vybrat bude záležet na individuálním přístupu ke každému pacientovi, bude zde hrát roli nejen kombinace účinných látek, ale i IS, včetně pacientových předchozích zkušeností a preferencí. V tab. 3 je uveden přehled DBFK registrovaných na trhu v ČR k 31. březnu 2016.

Nové FK pro léčbu CBO na trhu v ČR Je samozřejmé, že všechny nové léky mají za sebou celou škálu preklinických a klinických studií, které prokázaly jejich účinnost a bezpečnost a vedly k registraci lékovými agenturami, což bylo a je ve světové i v české odborné literatuře kontinuálně publikováno. Následné krátké hodnocení nových léků v tomto článku je psáno především z pohledu reálné klinické praxe [14], pro kterou je přínosné, že v současné době již jsou téměř sjednoceny podmínky úhrady ze zdravotního pojištění (tzv. P) jak pro FK, tak i pro DBFK.

Klasické FK Budesonid/formoterol (IKS/LABA) v IS pro práškovou formu léku Spiromax v podaných dávkách 160/4,5 μg a 320/9 μg. Rezervoárový IS

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 115– 118

krim 2 2016.indb 117

Tab. 2. Přehled klasických fixních kombinací dostupných na trhu v ČR k 31. 3. 2016.

Složení (dávka v μg)

Inhalační systém

Režim SMART

Indikace CHOPN (dávka)

budesonid/formoterol (100/6; 200/6)

Turbuhaler

ano

ano (200/6)

budesonid/formoterol (400/12)

Turbuhaler

ne

ano

budesonid/formoterol (160/4,5)

Easyhaler

ne

ne

budesonid/formoterol (320/9)

Easyhaler

ne

ne

budesonid/formoterol (160/4,5)

Spiromax

ano

ano

budesonid/formoterol (320/9)

Spiromax

ne

ano

beklometazon/formoterol (100/6)

MDI

ano

ano

flutikason p./formoterol (50/5; 125/5)

MDI

ne

ne

flutikason p./formoterol (250/10)

MDI

ne

ne

salmeterol/flutikason p. (25/50)

MDI

ne

ne

salmeterol/flutikason p. (25/125; 25/250)

MDI

ne

ne

salmeterol/flutikason p. (50/100)

Diskus

ne

ne

salmeterol/flutikason p. (50/250)

Diskus

ne

ne

salmeterol/flutikason p. (50/500)

Diskus

ne

ano

salmeterol/flutikason p. (50/250)

Forspiro

ne

ne

salmeterol/flutikason p. (50/500)

Forspiro

ne

ano

Ellipta

ne

ano (92/22)

flutikason f./vilanterol (92/22; 184/22)

MDI – aerosolový dávkovač, p. – propionát, f. – furoát, SMART – Single Maintenance and Reliever Therapy, CHOPN – chronická obstrukční plicní nemoc

Tab. 3. Přehled inhalačních duálních bronchodilatačních fixních kombinací (DBFK) určených k paušální bronchodilatační léčbě CHOPN – registrace v ČR k 31. 3. 2016.

Složení (dávka v μg)

Farmakologická skupina

Inhalační systém

fenoterol/ipratropium (0,05/0,02)

SABA/SAMA

MDI

aclidinium/formoterol (340/12)

LAMA/LABA

Genuair

indakaterol/glykopyrronium (85/43)

U-LAMA/U-LABA

Breezhaler

umeclidinium/vilanterol (55/22)

U-LAMA/U-LABA

Ellipta

tiotropium/olodaterol (2,5/2,5)

U-LAMA/U-LABA

Respimat

SABA – inhalační β2-agonisté s krátkodobým účinkem, SAMA – inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem, LABA – inhalační β2-agonisté s dlouhodobým účinkem, U-LABA – inhalační β2-agonisté s ultradlouhodobým účinkem, LAMA – inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem, U-LAMA inhalační anticholinergika s ultradlouhodobým účinkem, CHOPN – chronická obstrukční plicní nemoc Spiromax byl na našem trhu již v minulosti do roku 2008 pro inhalaci budesonidu, má velmi jednoduchou inhalační techniku, která je v podstatě intuitivní, což garantuje minimální chybovost v inhalační technice. Součástí IS Spiromax je počítadlo dávek, které se posouvá po dvou použitých dávkách.

Beklometazon/formoterol (IKS/LABA) v IS MDI v odměřené dávce 100/6 μg je v indikaci léčba astmatu dostupný na trhu v ČR již mnoho let,

nově získal úhradu ze zdravotního pojištění i pro léčbu CHOPN. Výhodou je možnost jeho podávání přes inhalační nástavec u pacientů, kteří nezvládají inhalační techniku z DPI. Flutikason propionát/formoterol (IKS/LABA) v IS MDI v odměřených dávkách 50/5 μg, 125/5 μg a 250/10 μg. MDI pro tuto FK má již počítadlo dávek, které se posouvá po deseti dávkách. Indikací je zatím jen léčba astmatu, obě nižší dávky pro pacienty od 12 let věku.

117

5.5.2016 9:24:34

Fixní kombinace v pneumologii

Režim SMART nelze u této FK použít, doporučené konvenční dávkování je 2-0-2, což je v reálné klinické praxi při dosažení kontroly nad astmatem porušováno ve smyslu snížení dávky.

Salmeterol/flutikason propionát (LABA/IKS) v IS MDI v odměřených dávkách 25/125 μg a 25/250 μg zaceluje v indikaci léčby astmatu od dvanácti let věku mezery v portfoliu originálního léku, který má na trhu v ČR reálně dostupnou dávku jen 25/50 μg. Nechybí počítadlo dávek posouvající se po 20 dávkách, doporučené dávkování dle SPC je 2-0-2, které, jako u předchozího léku, není v reálné klinické praxi vždy dodržováno.

Salmeterol/flutikason propionát (LABA/IKS) v multidávkovém IS pro práškovou formu léku Forspiro, v odměřené dávce 25/250 μg a 50/500 μg kopíruje svůj originální lék v IS Diskus. Ve srovnání s originálním lékem má však dohodnutou nižší cenu. IS Forspiro má viditelný hliníkový strip s číselně označenými blistry, což slouží jako počítadlo dávek. Červeně je zvýrazněno posledních deset dávek a dále postranní okénko sloužící pro vizuální kontrolu, zda byla celá dávka inhalována. Lék byl uveden na náš trh v polovině roku 2015 a osobní zkušenosti s jeho používáním jsou dobré.

Flutikason furoát/vilanterol (IKS/U-LABA) v mnohodávkovém IS pro práškovou formu léku Ellipta v podaných dávkách 92/22 μg a 182/22 μg představuje novou FK [15]. Obě komponenty flutikason furoát a vilanterol (U-LABA) byly vyvinuty pouze pro podání ve FK. Indikací je léčba astmatu pacientů od 12 let věku a léčba dospělých pacientů s CHOPN, pro které je určena pouze nižší dávka. Hlavními výhodami této FK je rychlý nástup účinku trvající 24 hod, což umožňuje podávání 1× denně, a intuitivní IS Ellipta s jednoduchou inhalační technikou, samozřejmé je počítadlo dávek posouvající se po jedné. Lék je dodáván v ochranném obalu ve tvaru vaničky obsahující vysoušedlo a po jeho vyjmutí je doporučeno jej spotřebovat do 60 dnů. Proto je nutno pacientům doporučit, aby otevřeli a spotřebovali vždy jen jedno balení.

příjemně robustní, má počítadlo dávek, které se snižuje po 20 dávkách, má okénko umožňující automatickou kontrolu, zda měl nádech odpovídající nádechový průtok (zelená barva se při úspěšné inhalaci změní na červenou).

Lék je uložen v ochranném sáčku, po jeho otevření by měl být spotřebován do 90 dnů. Tato FK je v současné době uváděna na trh. V IS Genuair je k monoterapii dostupné aclidinium.

Indakaterol/glykopyrronium (U-LABA/U-LAMA) v jednodávkovém IS pro práškovou formu léku Breezhaler v podané dávce 85/43 μg 1× denně je první BDFK, která se objevila na trhu v ČR v roce 2014 [12]. Potenciace vzájemného bronchodilatačního účinku indakaterolu a glykopyrronia umožňuje v jejich FK použít menší dávku indakaterolu (110 μg), než je dávka při jeho monokomponentní léčbě (150 μg, resp.

300 μg), což snižuje možnost výskytu nežádoucích účinků. Obě komponenty této FK mají rychlý nástup účinku do 5–15 min a minimálně 24hod trvání účinku bez rozvoje tachyfylaxe [12]. V IS Breezhaler jsou k monoterapii dostupné obě komponenty.

Umeclidinium/vilanterol (U-LAMA/U-LABA) v mnohodávkovém IS pro práškovou formu léku Ellipta v podané dávce 55/22 μg podávané 1× denně byla uvedena na trh v ČR v roce 2015. Oba léky mají rychlý nástup účinku a velmi dobrý bezpečnostní profil. IS Ellipta má příjemně robustní tvar, dobře čitelné počítadlo dávek a intuitivní inhalační techniku. Lék je uložen ve vaničce s vysoušečem, po jeho otevření je nutno jej spotřebovat do 60 dnů. V IS Ellipta je k monoterapii dostupné umeclidinium.

Tiotropium/olodaterol (U-LAMA/U-LABA) 2,5/2,5 μg v IS Respimat (soft mist inhaler – SMI) indikována pro léčbu CHOPN, bude nyní uvedena na trh i v ČR. IS Respimat klade poměrně velké nároky na edukaci ve správné inhalační technice (3 × 3 kroky), ale tento IS má velmi dobré charakteristiky, včetně vysoké plicní depozice dosahující až 55 % a jako jediný z této lékové skupiny neobsahuje laktózu. V IS Respimat jsou k monoterapii dostupné obě komponenty, ale olodaterol nemá dosud stanovenou úhradu.

Duální bronchodilatační FK Aclidinium/formoterol (LAMA/LABA) v mnohodávkovém IS pro práškovou formu Genuair v podané dávce 322/12 μg vyžaduje podávání 2× denně, což je zvláště pro pacienty s nočními či ranními příznaky přínosné [16,17]. Obě komponenty mají rychlý nástup účinku a během 6 hod jsou eliminovány ze systémového řečiště, i když jejich klinický účinek trvá. IS Genuair je

118

krim 2 2016.indb 118

Závěr Ve farmakoterapii CBO máme v současné době možnost léčbu perzonalizovat, neboť výběr léků i IS je široký. Toto se týká klasických FK i FK s duálním bronchodilatačním účinkem.

Pro klinickou praxi je příznivé sjednocení podmínek úhrady ze zdravotního pojištění v ČR, což je výsledkem mj. několikaletého odbor-

ného úsilí České pneumologické a ftizeologické společnosti.

Literatura 1. Kašáková E, Kašák V. Může nesprávná inhalační technika ovlivnit efektivitu léčby pacientů s chronickou bronchiální obstrukcí? Alergie 2015; 17: 39– 44.

2. Teřl M. Inhalační léčba astmatu – cesta do průdušek i duše pacienta. Alergie 2015; 17: 33– 36.

3. Koblížek V, Chlumský J, Zindr V et al. Doporučený postup ČPFS pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN. Praha: Maxdorf Jessenius 2013.

4. Teřl M, Čáp P, Dvořáková R et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu.

Semily: GEUM 2015.

5. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive lung disease. Updated 2016. GOLD 2016. Available from: http:/ / www.goldcopd.com.

6. Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2016. GINA 2016. Available from: http:/ / www.ginasthma.org.

7. Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting β2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182– 191.

8. Bateman ED, Mahler DA, Vogelmeier CF et al.

Recent advances in COPD disease management with fix dose long-acting combination therapies.

Expert Rev Respir Med 2014; 8: 357– 379. doi: 10.1586/ 17476348.2014.910457.

9. Kašák V. Farmakoterapie CHOPN v roce 2015. Postgrad Med 2015; 17 (Příloha 1): 16– 22.

10. Cazzola M, Page CP, Calzeta L et al. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacol Rev 2012; 64: 450– 504. doi: 10.1124/ pr.111.004580.

11. Barjaktarevic IZ, Arrendondo AF, Cooper CB. Positioning new pharmacotherapies for COPD. Int J Cron Obstruct Pulmon Dis 2015; 10: 1427– 1442. doi: 10.2147/ COPD.S83758.

12. Kašák V. Indacaterol/ glykopyrronium bromid – první fixní kombinace s dlouhodobým duálním bronchodilatačním účinkem. Farmakoterapie 2014; 10: 436– 447.

13. Kudela O, Sedlák V, Koblížek V. Duální bronchodilatační léčba. Acta Medicinae 2015; 10: 44– 46.

14. Kašák V. Nové léky pro léčbu astmatu a CHOPN na našem farmaceutickém trhu. Alergie 2015; 17: 183– 190.

15. Marel M. Nová léková kombinace Relvar Ellipta pro nemocné s CHOPN a s bronchiálním astmatem.

Studia Pneumol Phtiseol 2014; 74: 194– 200.

16. Marel M. Nová duální kombinace aclidinium bromidu a formoterol v léčbě nemocných s chronickou obstrukční plicní nemocí. Farmakoterapie 2015; 11: 492– 503.

17. Pauk N. Fixní kombinace aclidinium bromid/ formoterol fumarát – vhodná duální bronchodilatační léčba CHOPN. Stud Pneumol Phtiseol 2015; 75: 131– 135.

Doručeno do redakce: 4. 4. 2016 Přijato po recenzi: 12. 4. 2016 MU Dr. Viktor Kašák www.lerymed.cz kasak@lerymed.cz

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:35

Dapagliflozin a studie DECLARE – budoucnost léčby diabetes mellitus?

J. Špinar, R. Lábrová Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Souhrn SGLT2 – glifloziny znamenají nový přístup k léčbě diabetes mellitus 2. typu. Mechanizmem účinku je vylučování nadbytečného cukru ledvinami. V roce 2015 byla ukončena první mortalitní studie s SGLT2 empagliflozinem a další studie probíhají. Rozsáhlý program má právě dapagliflozin, kdy metaanalýzy menších studií ukázaly velmi pozitivní výsledky na snížení kardiovaskulárních příhod. Tohoto efektu je pravděpodobně dosaženo několika mechanizmy: snížením glykemie, snížením krevního tlaku, snížením hmotnosti a diuretickým efektem. V současnosti probíhá velká mezinárodní klinická studie s dapagliflozinem pod názvem DECLARE, jejíž plánované ukončení je v roce 2018–2019 a které se aktivně účastní i Česká republika. Klinický program s dapagliflozinem zahrnuje nejen diabetes mellitus 2. typu, ale i diabetes mellitus 1. typu, diabetes mellitus u dětí a juvenilních a další.

Klíčová slova dapagliflozin – DECLARE – mortalita

Dapagliflozin and the DECLARE study – the future of treating diabetes mellitus?

Abstract SGLT2 – gliflozins are a possible new treatment of diabetes mellitus type 2. The mechanism of action is excretion of glucose by the kidneys. The first mortality clinical trial with SGLT2 empagliflozin was finished in 2015 and other studies are currently running. Dapagliflozin has a large clinical trial programme, and meta-analysis data from smaller studies have shown a decrease in cardiovascular endpoints. This effect is probably a result of several mechanisms: reduction in blood sugar; blood pressure lowering; reduction in weight; and a diuretic effect. DECLARE is an international clinical trial of dapagliflozin, which is also running in the Czech Republic; the suspected trial closure is in 2018-19. The dapagliflozin clinical trial programme does not only include diabetes mellitus type 2 patients, but also type 1, as well as pediatric patients.

Keywords dapagliflozin – DECLARE – mortality

Úvod Na základě epidemiologických studií, které pozorovaly několikatisícové soubory osob, byly definovány neovlivnitelné a ovlivnitelné rizikové faktory kardiovaskulárních (KV) onemocnění, zejména ischemická choroba srdeční (ICHS). Mezi neovlivnitelné rizikové faktory jsou zařazeny: věk, pohlaví a genetická predispozice. Mezi ovlivnitelné rizikové faktory patří: arteriální hypertenze, hypercholesterolemie, výživa a obezita, kouření, diabetes mellitus (DM), tělesná inaktivita a stres.

S narůstajícím počtem rizikových faktorů se konečné riziko u dané osoby zvyšuje. Důležitá jsou proto opatření, která napomáhají při primární i sekundární prevenci KV onemocnění. Pro lékařskou veřejnost je hlavní výzvou léčba vysokého krevního tlaku (TK), cholesterolu a DM, pro laickou veřejnost by to pak mělo být nekouřit, nebýt obézní a snažit se

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 119– 124

krim 2 2016.indb 119

o dynamický pohyb. Ve farmakologické léčbě vysokého TK a DM došlo v posledních letech k zcela zásadním změnám (obr. 1), druhá polovina 20. století byla především ve znamení nových antihypertenziv, která dnes již patří k rutinní léčbě – betablokátory, blokátory kalciových kanálů (BKK) a později ACE inhibitory (ACEI) a AII antagonisté. Podobně léčba DM se opírá o pilíře z 20. století – sulfonylureu a metformin, avšak začátkem 21. století k nim přibývají další a další lékové skupiny jako thizonlidindiony, DPP4 inhibitory, GLP1 agonisté a v posledních pěti letech především SGLT2 inhibitory – glifloziny [1].

Diabetes mellitus – epidemiologie Podle epidemiologických údajů ÚZIS bylo v ČR k 31. 12. 2013 hlášeno celkem 861 650 diabetiků, z nichž 788 350 (91,5 %) bylo klasifiko-

váno jako diabetici 2. typu. Znamená to, že DM 2. typu se rozhodujícím způsobem podílí i na problémech spojených s komplikacemi provázejícími toto onemocnění. Podle statistických údajů došlo v průběhu posledních 30–35 let ke ztrojnásobení počtu registrovaných diabetiků v ČR. Absolutní počet diabetiků 2. typu narůstá a s ním se zvyšuje i počet cévních komplikací zahrnujících jak mikro-, tak makroangiopatii.

SGLT2 – glifloziny Glifloziny přinesly do léčby DM převratný mechanizmus účinku, dlouho se totiž vůbec nevěřilo, že by bylo možné snižovat hladinu cukru v krvi cestou vylučování cukru močí.

SGLT2 inhibitory neboli glifloziny mají za sebou zajímavou historii. V roce 1835 Petersen izoloval florizin z kůry jabloně, který byl používán především jako antimalarikum. Co se

119

5.5.2016 9:24:35

Dapagliflozin a studie DECLARE – budoucnost léčby diabetes mellitus?

SGLT2 inhibitory

12

renin inhibitory

11 angiotenzin II receptor blokátory

počet lékových skupin

10 9

ACE inhibitory

8

blokátory kalciových kanálů

7

periferní α-1 blokátory

6

betablokátory

4 3 2 inzulin

amylinová mimetika GLP1 analoga meglitinidy thiazolidindiony inhibitory α-glukosidázy

diuretika

adrenergní blokátory neuronů

dopaminoví agonisté

DPP4 inhibitory

centrální α-2 agonisté

5

sekvestranty žlučových kyselin

biguanidy diabetes mellitus hypertenze

sulfonylurea vazodilatátory

1

1950

1960

1970

1980

1990

2000

2010

2015

Obr. 1. Vývoj léků na hypertenzi a diabetes mellitus [12]. týče DM, naopak převládalo mínění, že by mohly glifloziny DM způsobovat, protože se v moči nemocných nalézal cukr, což mělo být známkou hyperglykemie.

V roce 2009 profesor DeFronzo rozšířil tradiční triumvirát patofyziologických mechanizmů, které byly tvořeny β buňkou, játry a svalem a vedly k rozvoji DM, na zlověstný oktet; ten kromě dalších faktorů zahrnuje i zvýšenou reabsorpci glukózy v ledvinách.

DeFronzo už tehdy dobře věděl, že se světlo světa chystá uzřít právě tato skupina antidiabetik, jejímž cílovým orgánem působení jsou právě ledviny, vždyť sám stál v 80. letech 20. století u zrodu myšlenky na využití tohoto orgánu při léčbě diabetu.

Mechanizmus účinku gliflozinů je jednoduchý. Glukóza se, jako cenný zdroj energie, kompletně vstřebává zpět do organizmu.

V ledvinách je za toto zpětné vstřebávání zodpovědný takzvaný kotransportér SGLT2.

SGLT2 „posílá“ zpět do oběhu 90 % glukózy, o vstřebání zbývajícího množství se stará jeho „kolega“, kotransportér SGLT1, který je pří-

120

krim 2 2016.indb 120

tomen i v jiných částech těla, především ve střevech. Glifloziny jsou molekuly, které umí zablokovat účinek klíčového SGLT2 (obr. 2). Praktickým důsledkem je vyloučení až 70 g glukózy močí za den, což představuje množství energie získané přibližně jedním hlavním jídlem. Při léčbě se pak kromě glykemie snižuje i hmotnost pacienta a laicky řečeno pacient nadbytečný cukr vymočí.

Glifloziny představují léčbu, která funguje zcela nezávisle na inzulinu nebo jeho receptorech, což je důležité v klinické praxi. Kromě snížení lačné glykemie, glykemie po jídle a snížení glykovaného hemoglobinu dosahují glifloziny též snížení hmotnosti pacientů, a to o 2–3 kg (pomocí dapagliflozinu lze redukovat až 5 kg).

Důležité je, že se jedná skutečně o úbytek tukové tkáně a nikoli tekutin a úbytek hmotnosti přetrvává dlouhodobě. Doložen byl také vliv gliflozinů na TK, dapagliflozin snižuje systolický TK o 3–5 mm Hg, diastolický pak o něco méně. Velmi důležitá je i bezpečnost, především riziko hypoglykemie, kdy u gliflozinů je toto riziko velmi nízké.

Glifloziny (podle hlavních představitelů dapagliflozinu, sergliflozinu, canagliflozinu, empagliflozinu a dalších) totiž neovlivňují insuficientní sekreci inzulinu ani jeho oslabené působení na periferii. Tato „glukuretika“, která zbavují organizmus nadbytečné glukózy prostřednictvím močových cest (podobně jako to činí diuretika v případě vody a minerálů), a sice zamezením aktivní reabsorpce glukózy v ledvinách, vyvolávají arteficiální glykosurii, a redukují tak hlavní nežádoucí symptom DM – hyperglykemii.

Nežádoucí účinky gliflozinů jsou předmětem diskuzí a velkých klinických studií. Jde především o riziko močových a urogenitálních infekcí. Uroinfekce však nejsou významně častější ve srovnání s placebem, více se vyskytují u žen, hlavně v počátku léčby, nicméně dobře reagují na léčbu. Některé práce naznačují, že riziko infekcí snižuje pravidelná a dostatečná hygiena.

Studie EMPA-REG OUTCOME Studie EMPA-REG OUTCOME byla prezentována na podzim 2015 a okamžitě vyvolala nad-

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:35

Dapagliflozin a studie DECLARE – budoucnost léčby diabetes mellitus?

většina glukózy je reabsorbována SGLT2 (90 %)

proximální tubulus zbytková glukóza je reabsorbována SGLT1 (10 %)

minimální vylučování glukózy

filtrace glukózy ~180 g/den Obr. 2. Regulace glukózy v ledvinách. šení, ale i řadu diskuzí [2,3]. Dlouhodobé multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie se zúčastnilo více než 7 000 pacientů ze 42 zemí světa s DM 2. typu s vysokým KV rizikem. Medián doby sledování činil 3,1 roku. Pacienti užívali v kombinaci se standardní terapií 1× denně perorálně buď 10 mg, nebo 25 mg empagliflozinu, nebo placebo. Empagliflozin v kombinaci se standardní terapií snížil výskyt úmrtí v důsledku KV onemocnění a výskyt nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody o 14 %. Během terapie došlo ke snížení mortality na KV choroby o 38 %. Užívání empagliflozinu také vedlo ke snížení celkové mortality o 32 % a k redukci hospitalizací pro srdeční selhání o 35 %. Celkový bezpečnostní profil léku byl v souladu s předchozími studiemi. Nebyl pozorován rozdíl mezi placebem a empagliflozinem v incidenci diabetické ketoacidózy a zlomenin. Empagliflozin prokázal signifikantní snížení KV rizika a mortality u lidí s DM 2. typu s vysokým KV rizikem.

Dapagliflozin Dapagliflozin je vysoce selektivní inhibitor SGLT2, který snižuje hyperglykemii potenciací glykosurie. Účinkuje tedy nezávisle na funkci β buněk a doplňuje mechanizmy účinku antidiabetik závislé na inzulinu s minimálním rizikem hypoglykemie. V klinických studiích,

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 119– 124

krim 2 2016.indb 121

ve kterých byl dapagliflozin hodnocen jak v monoterapii, tak v kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, pioglitazonem či inzulinem, bylo prokázáno, že účinně snižuje nejen hodnotu glykovaného hemoglobinu, ale také tělesnou hmotnost a TK. Riziko hypoglykemií bylo ve většině studií podobné jako u placeba; mírně častěji byly zaznamenány močové infekce a infekce genitálu, popřípadě bolesti zad, polyurie či mírné zhoršení dyslipidemie. Dapagliflozin je nové, perspektivní antidiabetikum s komplexním působením a malým rizikem nežádoucích účinků, jež nepochybně významně zvýší kvalitu antidiabetické léčby.

Dapagliflozin je selektivní inhibitor sodíkoglukózového kotransporteru 2. typu (SGLT2i), který snižuje glykemii prostřednictvím zvýšené exkrece glukózy moči, což je spojeno s osmotickou diurézou a ztrátou kalorií. Vzhledem ke svému mechanizmu účinku ovlivňuje dapagliflozin více rizikových faktorů KV onemocněni – snižuje TK, tělesnou hmotnost (objem tělesného tuku, vč. viscerálního), obvod pasu, albuminurie i sérové koncentrace kyseliny močové, přičemž jeho podávaní je provázeno pouze nízkým rizikem hypoglykemie [4–6].

Na základě požadavku EMA a FDA bylo provedeno již několik rozsáhlých studií, v nichž byla hodnocena KV bezpečnost různých antidiabetik; např. u empagliflozinu, jiného zástupce skupiny SGLT2i, byl doložen příznivý

vliv na KV parametry (snížení četnosti hospitalizací pro srdeční selhaní, snížení rizika úmrtí z KV i jakýchkoli příčin). Provedena byla rovněž předem specifikovaná metaanalýza KV bezpečnosti dapagliflozinu, jejímž podkladem bylo 21 klinických studii fáze IIb/III [4]. V této metaanalýze nebyl prokázán narůst rizika KV onemocněni při léčbě dapagliflozinem v porovnaní s kontrolními skupinami (placebo či aktivní komparátor), a to jak u pacientů na monoterapii, tak u nemocných s kombinační antidiabetickou léčbou.

V letošním roce publikoval rozsáhlou metaanalýzu Sonesson v časopise Cardiovasc Diabetol [5,6]. Analýza byla provedena na údajích pacientů s DM 2. typu, a to jak v celkové populaci, tak i u pacientů s různým stupněm KV rizika, včetně KV onemocněni v anamnéze, věku a jiných KV rizikových faktorů. V další analýze se porovnávalo KV riziko pacientů, u nichž se vyskytla epizoda hypoglykemie před vznikem nežádoucích KV příhod (major adverse cardiovascular event – MACE), a pacientů bez této epizody. Při porovnání dapagliflozinu s kontrolní látkou vycházely analýzy z doby do první epizody a prováděly se pomoci Coxova modelu proporčních rizik stratifikovaných podle studie.

Do uvedené metaanalýzy bylo zahrnuto celkem 9 339 pacientů; 5 936 užívalo dapagliflozin v dávkách 2,5–10 mg (6 668 paciento-

121

5.5.2016 9:24:36

Dapagliflozin a studie DECLARE – budoucnost léčby diabetes mellitus?

pacienti s příhodou n/N

počet událostí/ CTRL počet událostí/ 100 p-y n = 1 358 100 p-y 2,21 45/1 325 2,76 0,74 13/1 213 0,85 0,82 22/1 246 1,39 0,95 14/1 130 0,96 0,51 14/1 172 0,94

Ve prospěch DAPA Å Æ kontrolní

0,1

Příhody

Ve prospěch EMPA Å Æ kontrolní

0,5

HR vs. kontrolní (95% CI) 0,80 (0,53–1,22) 0,79 (0,37–1,69) 0,58 (0,30–1,11) 1,01 (0,49–2,07) 0,37 (0,16–0,89)

2,0

HR (95% Cl)

MACE KV smrt IM CMP hospitalizace pro SS

pacienti s příhodou EMPA = 4 687 placebo = 2 333 490 282 172 137 213 121 150 60 126 95

1,0

HR (95% Cl)

DAPA n = 1 856 MACE u pacientů s KVP 50/1 799 KV smrt 16/1 632 IM 18/1 677 CMP 18/1 388 hospitalizace pro SS 10/1 486

1,0

HR vs. kontrolní (95% CI) 0,86 (0,74–0,99) 0,62 (0,49–0,7) 0,87 (0,70–1,09) 1,24 (0,92–1,67) 0,65 (0,50–0,85)

2,0

n – počet nemocných s příhodou, N – počet nemocných ve skupině, KVP – kardiovaskulární příhoda, p-y – věk pacientů, MACE – nežádoucí KV příhody, KV – kardiovaskulární, IM – infarkt myokardu, CMP – cévní mozková příhoda, ICHS – ischemická choroba srdeční, SS – srdeční selhání

Obr. 3. DAPA metaanalýza u nemocných s předchozí ICHS a výsledky studie EMPA-REG [5].

Podskupina

Celý soubor smrt z KV příčin IM CMP nestabilní AP neplánovaná koronární revaskularizace hospitalizace pro SS

Dapagliflozin Kontroly počet četnost počet četnost příhod/ příhod/ /100 pacientoroků /100 pacientoroků

Vc eléms ouboruz ařazených pacientů (9 339) pouze 1/3 byla s anamnézou KV příhody (3 403)

HR (95% CI)

20/3 825 30/5 244 25/4 227 26/4 592 58/5 525 10/2 576

0,37 0,48 0,45 0,44 0,9 0,15

18/2 200 33/3 014 18/2 412 20/2 697 55/3 153 16/1 780

0,59 0,91 0,57 0,58 1,47 0,41

0,704 (0,364–1,359) 0,567 (0,339–0,947) 0,999 (0,536–1,864) 0,870 (0,475–1,593) 0,729 (0,497–1,067) 0,361 (0,156–0,838)

Pacienti s anamnézou KV onemocnění smrt z KV příčin 16/1 632 IM 18/1 677 CMP 18/1 388 nestabilní AP 18/1 559 neplánovaná koronární revaskularizace 43/1 704 hospitalizace pro SS 10/1 486

0,74 0,82 0,95 0,87 1,95 0,51

13/1 213 22/1 246 14/1 130 16/1 187 42/1 254 14/1 172

0,85 1,39 0,96 1,06 2,67 0,94

0,785 (0,365–1,689) 0,578 (0,301–1,107) 1,009 (0,491–2,074) 0,883 (0,442–1,767) 0,795 (0,512–1,223) 0,371 (0,155–0,889)

7/520 9/518 10/481 9/531 18/545 6/505

1,11 1,42 1,68 1,42 2,8 0,96

1,018 (0,369–2,811) 0,767 (0,295–1,994) 0,806 (0,317–2,050) 0,706 (0,263–1,895) 0,952 (0,493–1,836) 0,389 (0,103–1,470)

Starší pacienti s anamnézou KV onemocnění a hypertenze smrt z KV příčin 10/634 1,27 IM 9/621 1,18 CMP 9/557 1,29 nestabilní AP 8/676 0,96 neplánovaná koronární revaskularizace 20/693 2,39 hospitalizace pro SS 5/608 0,67

0,1 ve prospěch dapagliflozinu

1 HR (95% CI)

10 ve prospěch kontrolní léčby

Obr. 4. Konzistentní přínos dapagliflozinu u pacientů v nižším i vysokém riziku KV příhod [5].

122

krim 2 2016.indb 122

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:37

Dapagliflozin a studie DECLARE – budoucnost léčby diabetes mellitus?

6 kontrolní

počty pacientů (%)

5

4

dapagliflozin

3

2

1

0 0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1 000

1 100

1 200

1 300

1 400

1 500

dny

DAPA

5 699

5 333

4 036

3 427

1 895

1 748

1 635

1 543

261

249

239

234

221

211

189

8

kontrolní 3 240

2 997

2 227

1 878

1 003

903

833

782

136

129

124

119

111

107

90

4

Obr. 5. Primární cíl – kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. roků) a 3 403 kontrolní látku (3 882 pacientoroků). Dapagliflozin není spojen se zvýšeným KV rizikem a výsledky dále naznačují možný příznivý účinek jak v celkové populaci (poměr rizik 0,77; 95% CI 0,54–1,10 pro MACE), tak u pacientů s KV onemocněním v anamnéze (HR 0,80; 95% CI 0,53–1,22). Tyto nálezy se shodně opakovaly u pacientů s různými stupni KV rizika vč. věku, počtu a typu příhod spojených s KV onemocněním v anamnéze i podle počtu přítomných faktorů KV rizika.

U pacientů, kteří prodělali epizodu hypoglykemie, nebylo rovněž prokázáno zvýšení rizika výskytu MACE oproti těm, u nichž nebyla taková epizoda zaznamenána. Srovnání Sonessonovi analýzy a studie EMPA-REG ukazuje obr. 3. Výsledky pro celkovou populaci, pro populaci s KV onemocněním a pro starší populace s KV onemocněním ukazuje obr. 4. Výsledky pro celkovou populaci pro kombinovaný cíl vč. hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris ukazuje obr. 5.

Uvedená metaanalýza zahrnovala širokou populaci pacientů se zvláštním zaměřením na osoby se zvýšeným rizikem vzniku KV příhod, včetně různých subpopulací lišících se mírou rizika, aby bylo možné důkladně charakterizovat vlastnosti dapagliflozinu. Bodové

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 119– 124

krim 2 2016.indb 123

odhady HR byly jak pro MACE, tak pro MACE plus NAP srovnatelné a v celé populaci i v subpopulacích s vyšším KV rizikem svědčily ve prospěch dapagliflozinu. Jako prediktory nežádoucích KV klinických výsledků byly u pacientů s DM 2. typu navrženy variabilita hodnot glykemie a epizody závažné hypoglykemie [7,8].

Dapagliflozin snižuje výskyt hyperglykemie nezávisle na sekreci nebo účinku inzulinu, díky těmto specifickým vlastnostem s sebou tudíž nese nízké riziko vyvolání epizod hypoglykemie. U pacientů užívajících dapagliflozin s epizodou hypoglykemie před první příhodou MACE (či bez ní) nezjistila tato analýza zvýšené riziko výskytu MACE, avšak počty příhod byly nízké.

Kromě snižování hyperglykemie u DM 2. typu může dapagliflozin zlepšovat kompenzaci glykemie i u pacientů s DM 1. typu [9].

Navíc je známo, že má dapagliflozin příznivé účinky na několik významných KV rizikových faktorů, o čemž svědčí dvě nedávné studie s pacienty s nedostatečnou úpravou hypertenze a kompenzací DM 2. typu, které při užívání dapagliflozinu zjistily klinicky významnou úpravu TK, tělesné hmotnosti a hladin kyseliny močové v séru [10]. Dapagliflozin je rovněž spojován s příznivými účinky na albuminurii [11,12].

Celkově to tudíž ukazuje na příznivý KV profil. Byla rovněž vyslovena domněnka, že základní mechanizmy příznivých KV účinků inhibitorů SGLT2 by mohly mít dopady na mnoha jiných úrovních. Mohly by například zahrnovat změny v tuhosti tepen, nárocích srdce na dodávku kyslíku a v míře oxidačního stresu, a nadto i další potenciální účinky na sympatický nervový systém, funkci srdečních komor a remodelaci; tyto účinky je nutno teprve prozkoumat [13].

Studie DECLARE Dapagliflozin je testován ve velké multicentrické mortalitní studii známé pod akronymem DECLARE-TIMI 58 [14]. Do studie bylo zahrnuto 17 276 pacientů, studie probíhá ve 33 zemích a aktivně se účastní i ČR s 638 zařazenými nemocnými, kdy národními koordinátory jsou doc. MUDr. A. Šmahelová, Ph.D., a prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc. Schéma studie ukazuje obr. 6. Primární cíl je doba do složeného cíle: KV úmrtí, infarkt myokardu a ischemická cévní mozková příhoda. Sekundární cíle jsou doba do první hospitalizace pro srdeční selhání, primární cíl + revaskularizace + hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris, celková mortalita a hmotnost pacienta. Předpokládané ukončení studie je v roce 2018–2019.

123

5.5.2016 9:24:37

Dapagliflozin a studie DECLARE – budoucnost léčby diabetes mellitus?

1:1 dvojitě slepá

Vstupní kriteria DM2 ≥ 40 let potvrzené KVO (sekundární prevence) více rizikových faktorů (primární prevence)

dapagliflozin (10 mg/d) veškerá další léčba DM povolena

n = 17 276

Screening

placebo

Doba trvání: 1 390 příhod Cíl: superiorita Primární cíl • kombinovaný: KV úmrtí, IM, ischemická CMP

DM2 – diabetes mellitus 2. typu, KV – kardiovaskulární, KVO – kardiovaskulární onemocnění, IM – infarkt myokardu, CMP – cévní mozková příhoda Obr. 6. Studie DECLARE (Dapagliflozin Effects on CardiovascuLAR Events).

Dapagliflozin budoucnost a současnost Výzkum s dapagliflozinem pokračuje. V běhu jsou např. studie u DM 2. typu a renální insuficience pod názvem DERIVE nebo studie DELIGHT s podobnou indikací, sledující kombinaci dapagliflozin + saxagliptin. Dále studie Saxa/Dapa srovnávající saxagliptin a dapagliflozin, DapaZu srovnávající dapagliflozin a glimepirid. Studie DURATION 8 sleduje kombinaci s exenatidem podávaným 1× týdně nebo studie EFFECT II srovnávající dapagliflozin a omega kyseliny na jaterní funkce.

Probíhají i studie u DM 1. typu pod názvem DEPICT 1 a 2 a ve fázi schvalování jsou studie v pediatrii.

Dapagliflozin je v ČR registrován pod názvem Forxiga v síle 10 mg a dávkováním 1× denně, dále kombinace s metforminem pod názvem Xigduo v síle 5 mg dapagliflozinu a 850 nebo 1 000 mg metforminu a s dávkováním 2× denně [15]. Připravuje se kombinace se saxagliptinem, která by měla nést název Qtern, a do budoucna je plánována i trojkombinace dapagliflozin + saxagliptin + metformin a dvojkombinace dapagliflozin + exenatid. Glifloziny pojišťovna hradí od srpna 2014 a roční zkušenost s touto terapií má nyní již více než 10 tisíc českých diabetiků, celosvětově glifloziny užívá více než půl milionu pacientů.

124

krim 2 2016.indb 124

SGLT2 inhibitory jsou novou třídou perorálních antidiabetik. Snižují renální reabsorbci glukózy v proximálním tubulu. Prvním schváleným lékem pro DM 2. typu byl dapagliflozin koncem roku 2012, následován canagliflozinem a empagliflozinem. Všechny tři jsou v současnosti schváleny v EU i v USA. Mechanizmus jejich účinku, účinnost a nízký výskyt nežádoucích účinků je předurčuje být budoucností léčby DM 2. typu [16].

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno) a European Regional Development Fund – Project FNUSA-ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/02.0123).

Literatura 1. Prázný M, Šoupal J. Postavení nových antidiabetik v klinické praxi: SGLT2 vs DPP4 inhibitory. Vnitř Lék 2015; 61: 291–294.

2. Zinman B, Wanner CH, Lachin JM et al. The EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117–2128. doi: 10.1056/NEJMoa1504720.

3. Kvapil M. EMPA REG OUTCOME. Důkaz, že populace pacientů s diabetem se mění. Remedia 2016; 26: 67–72.

4. Langkilde AM, Johansson P, Ptaszynska A et al. Cardiovascular safety of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin: meta-analysis with > 6000 patient-years exposure. American Heart Association Scientific Sessions 2013. Abstract 11105.

5. Sonesson C, Johansson PA, Johnsson E et al.

Cardiovascular effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and different risk categories: a meta-analysis. Cardiovasc Diabetol 2016; 15: 37. doi: 10.1186/s12933-016-0356-y.

6. Fabiánová J. Kardiovaskularni učinky dapagliflozinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a různou urovni rizika. Farmakoterapie 2016;12(1):1–200.

7. Khaw KT, Wareham N, Bingham S et al. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk. Ann Intern Med 2004; 141: 413–420.

8. Goto A, Arah OA, Goto M et al. Severe hypoglycaemia and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis with bias analysis. BMJ 2013; 347: f4533. doi: 10.1136/bmj.f4533.

9. Fioretto P, Giaccari A, Sesti G. Efficacy and safety of dapagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, in diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol 2015; 14: 142. doi: 10.1186/s12933-015-0297-x.

10. Weber MA, Mansfield TA, Alessi F et al. Effects of dapagliflozin on blood pressure in hypertensive diabetic patients on renin-angiotensin system blockade. Blood Press 2016; 25: 93–103. doi: 10.3109/08037051.2015.1116258.

11. Fioretto P, Stefansson BV, Johnsson EKA et al. Dapagliflozin reduces albuminuria over 2 years in diabetic patients with renal impairment. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 1A. Abstract TH-OR001.

12. Inzucchi SE, Zinman B, Wanner C et al.

SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk: proposed pathways and review of ongoing outcome trials. Diab Vasc Dis Res 2015; 12: 90–100. doi: 10.1177/1479164114559852.

13. Lambers-Heerspink H, Johnsson E, Gause-Nilsson I et al: Dapaglifl ozin reduces albuminuria on top of renin-angiotensin systém blockade in hypertensive diabetic patients. Diabetes 2015; 64 (Suppl 1): A303. Abstract 1176-P. 14. Clinicaltrials.gov. Multicenter trial to evaluate the effect of dapaglifl ozin on the incidence of cardiovascular events (DECLARE-TIMI58). Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01730534.

15. Ulčianský V, Schroner Z. Fixná kombinácia dapagliflozínu a metformínu v liečbe diabetes mellitus 2. typu. Súč Klin Pr 2016; 1: 19–23.

16. Kumar R, Kerins DM, Wather T. Cardiovascular safety of anti-diabetic drugs. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2016; 2: 32– 43. doi: 10.1093/ehjcvp/pvv035.

Doručeno do redakce: 18. 4. 2016 Přijato po recenzi: 2. 5. 2016

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz jspinar@fnbrno.cz

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:38

Sacubitril-valsartan (LCZ696) v léčbě srdečního selhání J. Vítovec1, L. Špinarová1, J. Špinar2 1 2

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Souhrn Nový duální antagonista receptorů pro angiotenzin II (ARB) a neprilysinu s generickým názvem sacubitril-valsartan (dříve LZC 696 nebo také angiotenzin receptor blocker and neprilysin inhibitor – ARNI) byl jak experimentálně, tak klinicky ověřován pro hypertenzi a léčbu srdečního selhání. Filozofie léčby vychází z příznivých klinických účinků ARB a experimentálních účinků inhibice rozpadů vazodilatačních natriuretických peptidů. První klinická studie PARAMOUNT s LCZ696 v léčbě srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí prokázala významné snížení koncentrace NT-pro BNP. Další významná klinická studie PARADIGM-HF byla předčasně ukončena pro jasně příznivý vliv LCZ696 ve srovnání s enalaprilem, kdy o 20 % pokleslo riziko úmrtí a dalších kardiovaskulárních ukazatelů. V současnosti probíhá studie PARAGON-HF u srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí.

Klíčová slova enalapril – neprilysin – srdeční selhání – sacubitril-valsartan – LCZ696 – valsartan

Sacubitril-valsartan (LCZ696) in the treatment of heart failure Abstract New dual antagonist for receptors for AII (ARB) and neprilysin, generic name sacubitril-valsartan (LZC696) or angiotensin receptor blocker and neprilysin inhibitor (ARNI), was experimentally and clinically tested for the treatment of hypertension and heart failure. The treatment draws on the positive clinical effects of ARB and experimentally proven effects of the inhibition of vasodilatating natriuretic peptide decomposition. In the PARAMOUNT study in patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), LCZ696 reduced NT-pro BNP concentration to a greater extent than did valsartan at 12 weeks and was well tolerated. The PARADIGM-HF study was discontinued early, showing that LCZ696 was clearly superior to enalapril, with a 20% reduction of the risk of death and hospitalisation for heart failure. PARAGON-HF will assess the effect of LCZ696 on the outcomes concerning cardiovascular death and total – first and recurrent – HF hospitalisations in patients with HFpEF. Keywords enalapril – neprilysin – heart failure – sacubitril-valsartan – LCZ696 – valsartan

Příznivý účinek inhibice systému renin-angiotenzin pomocí inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) či blokátorů receptoru AT1 pro angiotenzin II u hypertenze a srdečního selhání (SS) je jednoznačně potvrzen [1].

Vliv natriuretických peptidů (NEP) na kardiovaskulární (KV) a renální systém představuje potenciální možnosti využít tyto působky v léčbě hypertenze a SS. Natriuretické peptidy jsou součástí velké skupiny podobných peptidů, i když geneticky rozdílných. Do této skupiny patří atriální natriuretický peptid, mozkový typ, C-typ, D-typ natriuretických peptidů (ANP, BNP, CNP, DNP) a urodilatin vylučovaný v ledvinách.

Fyziologické účinky ANP a BNP jsou způsobeny aktivací receptoru typu A (NPR-A) a typu B (NPR-B). Aktivují guanylátcyklázu s následným zvýšením intracelulárního cyklického guanylát

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 125–128

krim 2 2016.indb 125

monofosfátu (cGMP), který zajišťuje vazodilataci, natriurézu, diurézu, inhibici renin-angiotenzin-aldosteronového systému, endotelinu, vazopresinu a mobilizaci lipidů. Samotné použití natriuretických peptidů v klinické praxi však neukázalo jejich příznivý vliv na KV systém u hypertenze či SS a v současné době není pro léčbu doporučeno [2].

Neprilysin je neutrální endopeptidáza, která degraduje několik vazoaktivních peptidů, zejména natriuretické peptidy, bradykinin a adrenomedulin. Inhibicí neprilysinu se tak zvyšují vazodilatační látky, které jsou kontraregulační oproti negativním vazokonstrikčním látkám.

Kombinovaný účinek blokády degradace natriuretických peptidů a současně inhibice renin angiotenzinového systému by tak mohly přinést další prospěch pro pacienty se SS [3,4].

Prvý duální inhibitor omapatrilát blokoval neprilysin a angiotenzin-konvertující enzym (ACE) a vykazoval výborné antihypertenzní účinky s protekcí endogenních vazodilatačních peptidů, vč. adrenomedulinu, natriuretických peptidů a bradykininu. Multicentrická srovnávací studie u SS OVERTURE však neprokázala rozdíl ve výskytu primárního cíle (úmrtí či hospitalizace pro SS) mezi omapatrilátem a enalaprilem [5]. Pro výskyt angioedému po omapatrilátu nebyl tento přípravek americkou FDA (Federal Drug Administration) doporučen pro léčbu SS [6].

Dalším farmakologicky a klinicky testovaným angiotenzin receptor neprilysin inhibitorem (ARNI) byl sacubitril-valsartan (LCZ696), který je duálním inhibitorem neprilysinu a blokátorem receptoru AT1 pro angiotenzin II [3,7].

125

5.5.2016 9:24:38

Sacubitril-valsartan (LCZ696) v léčbě srdečního selhání

LCZ696 (ARNI)

valsartan

sacubitril

×

receptor AT1

angiotensin II

sacubitril LBQ657 (active metabolite)

angiotensin I ANP BNP CNP adrenomedullin substance P bradykinin jiné

zvýšení sympatického tonu vazokonstrikce zvýšený krevní tlak oxidační stres

ventrikulární hypertrofie remodelace zvýšená fibróza snížený srdeční výdej

zvýšený aldosteron zadržování vody a tekutin

snížení sympatického tonu vazodilatace nižší krevní tlak

×

neprilysin

snižuje ventrikulární hypertrofií snižuje fibrózu anti-remodelace ? snížení poškození myokardu

snížený aldosteron diuréza natriuréza

Obr. 1. Schéma působení LCZ696. Upraveno dle [4].

LCZ696

1 000

valsartan

900

NT-proBNP (pg/ml)

800 700 p = 0,005

600 p = 0,063 500

p = 0,20 400 300 200 0

5

10

15

20

25

30

35

40

týdny po randomizaci

Obr. 2. Studie PARAMOUNT – změny NT-pro BNP po 12 a 36 týdnech. Upraveno dle [8].

Po perorálním podání LCZ696 se rychle metabolizuje na AHU 377, což je specifický inhibitor neutrálních endopeptidáz (iNEP) – sacubi-

126

krim 2 2016.indb 126

tril a blokátor receptorů AT1 pro angiotenzin II – valsartan. Podání LCZ696 je spojeno s na dávce závislém zvýšení plazmatického cGMP,

reninové aktivity a angiotenzinu II, což je v souladu s duálním účinkem. Dávka 200–400 mg LCZ696 dosáhne přibližně 90% maximální NEP inhibice (obr. 1) [7].

V případě pilotní studie u chronického SS (n = 27) po třech týdnech léčby LCZ696 2 × 200 mg došlo ke zvýšení plazmatického cGMP, zatímco hladiny NT-proBNP a aldosteronu se významně snížily (vše p < 0,01) ve srovnání s hodnotami před léčbou [3].

Studie PARAMOUNT u nemocných se SS NYHA II–IV a zachovalou ejekční frakcí nad 45 % (HF NEF) byla studií fáze 2, randomizovaná dvojitě slepá multicentrická, kdy koncentrace NT-proBNP musela být vyšší než 400 pg/ml. Nemocní byli randomizováni buď do větve s LCZ696 s titrací do 2 × 200 mg, nebo valsartan 2 × 160 mg. Léčba trvala 36 týdnů.

Primárním cílem byly změny koncentrace NT-proBNP po 12 týdnech léčby. Celkem bylo zařazeno 301 nemocných a studii dokončilo 266 nemocných (134 na LCZ696 a 132 na valsartanu). NT-proBNP poklesl významně ve skupině LCZ z 783 pg/ml na 605 pg/ml (p < 0,005) a po valsartanu z 862 pg/ml na 835 pg/ml (NS) (obr. 2). Také došlo ke zmenšení objemu levé síně po LZC696 po 36 týd-

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:38

Sacubitril-valsartan (LCZ696) v léčbě srdečního selhání

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 125–128

krim 2 2016.indb 127

Kaplan-Meier Estimate of Cumulative Rates (%)

0,4

enalapril

0,3

LCZ696 0,2

0,1

HR = 0,80 (95% CI 0,73–0,87) p < 0,001

0 0

180

360

540

720

900

1 080

1 260

dny od randomizace

Obr. 3. Studie PARADIGM-HF – primární cíl (úmrtí z KV příčin či první hospitalizace pro srdeční selhání). Upraveno dle [9].

Kaplan-Meier Estimate of Cumulative Rates (%)

nech o 4,6 ml (p < 0,003). Látka byla velmi dobře tolerovaná a opět nebyl hlášen jediný výskyt angioedému [8].

Zásadní ale byla klinická studie PARADIGM-HF, která sledovala nemocné s chronickým SS NYHA II–IV a testovala, zda je LCZ696 výhodnější než enalapril v oddálení prvého výskytu SS, KV mortality či dalších KV komplikací [9].

Zahrnula pacienty se SS NYHA II–IV, s ejekční frakcí pod 40 %, kteří měli hladinu BNP nad 150 pg/ml nebo NT-proBNP nad 600 pg/ml. Pokud byli pacienti hospitalizováni v posledních 12 měsících, byla požadována hodnota BNP nad 100 pg/ml a NT-pro BNP nad 400 pg/ml.

Studie probíhala v letech 2009–2012 ve 47 zemích, v 1 043 centrech a u 10 521 pacientů.

Celkově bylo zařazeno 4 187 pacientů na léčbu LCZ696 a 4 212 na léčbu enalaprilem.

2 079 nesplnilo kritéria pro zařazení, 43 nemocných bylo randomizováno nesprávně.

Vylučovací kritéria byla: symptomatická hypotenze, systolický tlak pod 100 mm Hg při screeningu nebo 95 mm Hg při randomizaci, glomerulární filtrace (GFR) pod 0,5 ml/s/1,73 m2 při screeningu a randomizaci nebo pokles GFR o více než 25 %, hladina sérového draslíku nad 5,2 mmol/l při screeningu a nad 5,4 mmol/l při randomizaci nebo angioedém a jiné nežádoucí účinky při předchozím užívání ACE inhibitorů (ACEI) nebo ARB. Před vlastní randomizací byli do dvojitě slepé studie nejprve pacienti ze svého stávajícího ACEI nebo sartanu převedeni na enalapril v dávce 2 × 10 mg po dobu dvou týdnů. Dále následovala fáze s podáváním LCZ696 během dalších 4–6 týdnů. Teprve po této vstupní fázi byli pacienti randomizováni do vlastní studie, která byla dvojitě slepá randomizovaná a srovnávala LCZ696 v dávce 2 × 200 mg oproti enalaprilu 2 × 10 mg. Léčba LCZ696 nebo enalaprilem byla přidávána ke standardní terapii SS. Léčba studijním lékem byla přerušena u 746 nemocných (17,8 %) a u 833 nemocných (19,8 %) léčených enalaprilem. Ztraceno bylo 11 nemocných na LCZ696 a devět nemocných na enalaprilu. Průměrná doba sledování byla 27 měsíců. Hlavní výsledky ukazuje obr. 3.

Je patrné, že primární cíle vyzněly vysoce statisticky významně ve prospěch LCZ696, a to jak pro složený cíl KV úmrtí a první hospitalizace pro SS (p < 0,001), tak pro oba jednotlivé sekundární cíle, tedy jak pro KV mortalitu (p < 0,001), tak pro hospitalizace pro SS (obr. 4). Statisticky byla významně nižší i celková mortalita (p < 0,001). Naopak pokles re-

0,3 HR = 0,79 (95% CI 0,71–0,89) p < 0,001 enalapril 0,2

LCZ696 0,1

0 0

180

360

540

720

900

1 080

1 260

dny od randomizace

Obr. 4. Studie PARADIGM-HF – hospitalizace pro srdeční selhání. Upraveno dle [9]. nálních funkcí a nový výskyt fibrilace síní byl v obou skupinách podobný.

Z podskupinových analýz nebyl zásadní rozdíl pro KV úmrtí podle věku či pohlaví a rasy. Nebyl ani rozdíl podle NYHA klasifikace či renálních funkcí. Lehce větší efekt byl pozorován u nediabetiků než u diabetiků (p = 0,05).

Rozdíl byl podobný u nemocných s fibrilací síní i bez ní a nebyl rozdíl podle ejekční frakce [9,10]. Čtyři nemocní (dva v každé skupině) nezahájili léčbu vůbec. Během run in periody se u 12 %

objevily nežádoucí účinky. Po randomizaci nemocní léčení LCZ696 měli častěji hypotenze než nemocní léčení enalaprilem, ale toto bylo jen vzácně příčinou ukončení léčby. Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 10,7 % nemocných léčených LCZ696 a u 12,3 % léčených enalaprilem (p = 0,03). Nebyl rozdíl v tepové frekvenci mezi oběma skupinami. Celkový výskyt angioedému byl 19 u nemocných léčených LCZ696 a u 10 osob léčených enalaprilem (p = 0,13). Ani jeden angioedém nebyl důvodem pro intubaci [9,10].

127

5.5.2016 9:24:47

Sacubitril-valsartan (LCZ696) v léčbě srdečního selhání

Ve studii PARADIGM-HF se ukázala látka sacubiltril-valsartan (LCZ696) statisticky významně lepší ve snížení celkové mortality, KV mortality i hospitalizací pro SS oproti enalaprilu jako zavedenému ACEI. Po dlouhé době je to studie s pozitivními výsledky u pacientů se SS. Na rozdíl od omapatrilátu, který byl jak inhibitorem neprilysinu, tak ACE, nedošlo k výraznějšímu výskytu nežádoucích účinků.

Jednalo se zejména o výskyt závažného angioedému, který u omapatrilátu rovněž přispěl k tomu, že tato látka nebyla dále používána [6]. LCZ696 měl výskyt angioedému ve srovnání s enalaprilem statisticky nevýznamný, měl však statisticky významně menší výskyt dráždivého kašle než enalapril. Tento výsledek je bezpochyby daný tím, že na rozdíl od omapatrilátu je molekula LCZ696 tvořena inhibitorem neprilysinu a ARB valsartanem.

V současnosti jsou základními kameny léčby chronického SS ACEI, při jejich intoleranci ARB, betablokátory a antagonisté aldosteronu. Je otázkou, jaké místo si LCZ696 najde v léčbě SS zda se stane nástupcem ACEI a blokátorů receptoru 1 pro angiotenzin II. V současnosti probíhá další velká randomizovaná, dvojitě slepá mortalitní studie PARAGON-HF (Prospective comparison of ARni with Arb Global Outcomes in heart failure with preserved ejectioN fraction). Do studie jsou zařazování nemocní se SS a zachovalou ejekční frakcí, kteří dostávají buď LCZ696 2 × 200 mg, anebo valsartan 2 × 160 mg. Plánováno je zařazení

128

krim 2 2016.indb 128

4 300 nemocných a primárním složeným cílem studie je KV úmrtí a hospitalizace pro SS [11].

Závěr Duální inhibice neprilysinu a ARB preparátem sacubitril-valsartan (LCZ696) ukazuje jasné léčebné využití u SS, kde hlavní patofyziologickou roli hraje vazokonstrikce, objemové přetížení a zvýšená neurohumorální aktivita.

Studie u systolického SS PARADIGM-HF, kde LCZ696 měl statisticky významně pozitivní vliv oproti enalaprilu, již byla ukončena. Současně probíhající studie PARAGON-HF u SS se zachovalou ejekční frakcí bude ukončena v roce 2019.

Literatura 1. Vítovec J, Špinar J, Špinarová L. Inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron u srdečního selhání aneb od obecného souhlasu (CONSENSUS) po vzorec myšlení (PARADIGM-HF). Vnitř Lék 2015; 61: 470–474.

2. Špinarová L, Špinar J, Vítovec J. Léčba natriuretickými peptidy – konec mýtu? Remedia 2011; 21: 78–81.

3. Gu J, Noe A, Chandra P et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dualacting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI). J Clin Pharmacol 2010; 50: 401–414. doi: 10.1177/0091270009343932.

4. Bavishi C, Messerli FH, Kadosh B et al. Role of Neprilysin inhibitor combinations in hypertension: insights from hypertension and heart failure trials. Eur Heart J 2015; 36: 1967–1973. doi: 10.1093/eurheartj/ehv142.

5. Packer M, Califf RM, Konstam MA et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002; 106: 920–926.

6. Messerli FH, Nussberger J. Vasopeptidase inhibition and angio-oedema. Lancet 2000; 356: 608–609.

7. Segura J, Ruilope LM. Dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibition. Curr Hypertens Rep 2011; 13: 74–78. doi: 10.1007/s11906-010-0166-7.

8. Solomon SD, Zile M, Pieske B et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 1387–1395. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61227-6.

9. McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al. The PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371: 993–1004. doi: 10.1056/NEJMoa1409077.

10. Špinarová L, Špinar J, Vítovec J. Co přináší studie PARADIGM? Kardiol Rev Int Med 2014; 16: 395–397.

11. Solomon SD, McMurray JJ, Gong J et al. Long term efficacy and safety comparison of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor (ARNi), LCZ696, and valsartan, in patients with heart failure and preserved ejection fraction: a randomized, double blind, morbidity and mortality trial Prospective comparison of ARni with Arb Global Outcomes in heart failure with preserved ejectioN fraction (PARAGON-HF). Lancet 2012; 380: 1387–1395. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61227-6.

Doručeno do redakce: 29. 3. 2016 Přijato po recenzi: 15. 4. 2016

prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC www.med.muni.cz jiri.vitovec@med.muni.cz

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:48

ENTRESTOTM MH NOLQLFN\ ¼ÏLQQÝMЯ QHĻ $&( LQKLELWRU X SDFLHQWĬ VH V\VWROLFN¿P VUGHÏQ¯P VHOK£Q¯P

61 ½(1 5,=,.$ .$5',29$6.8/ 51 +2 057 23527, (1$/$35,/81 3

61 1 ½ ½((1 5, 5,== 61 ½(1 5,=,.$ +263,7$ =$ +263,7$/,=$&( .9ī/, 65'(Î1 08 6(/+ 1 65'(Î1 08 23527, (1$/$35,/81 3

10 0FF0XU 0XXU 0 XUUD\ UD\ UD D\ ---- 3 33DFN FNHU FN HHU UU 0 0 ' 0 'HV HVVDL DDL L L $6 $6 $6 6 HHWW DDOO $ $ $QQJL QJJJLLRRW RWH WHQVL WH HQQV QVL VVLLQōQ QQō ōQ ōQHSU QHSU HSU HS SULO\ LO\VLQ VLQQ LQQKLE LEELLWL LWWWLLRRQQ YYHHUUVX YHU VXV VXV XV HQ HQDOD DOD ODSSU ODSUL SUL UULLO L OO LLQ K QQ KKHHDU HDDU DUW IDLO W IIDDL W I DLOLOXUH LOLOXUH XUH UH 2 ) 2 ))RKP RKKKPP .. 1 1IIIHH 1IH

371 37711 ō 37 ō

2 5R 5RYHU YHHU H VVLL 6 66 77RQ 7RRRQQHOO HHOOOOOL 5 OOLL 5 5 5 ) )DEE DEEE EEUUL ULL / // 0 0 0 % % %UHD %UHD UUHHHDDNW NWK NWK WKUR URRXXJJK URX JKV KKVV LQ LQ LQ LQWWHU WHHU HUQQD QDO DO DDQQGG DO G U UHVS HVVVSSLLUD UDWWRU UDWRU UD WRRU RU\\ P PHG HHGL GGLLFFLQ LQ LQHH H 7KKH 77KH KH //DDQQF QFH FH FHW 5 HWW 5 5HVS HHVVS VSLUD LULUD U WRU\ 0 UDWRU WRRRUU\\ 0 WWRU 0 0HGL HHGGL GLFLQH FLLQ FFLQ LQH H 99R 9RO RROO

ō ō ō ō

7HQWR O«ÏLY¿ SĖ¯SUDYHN SRGO«K£ GDOЯPX VOHGRY£Q¯ 7R XPRĻQ¯ U\FKO« ]¯VN£Q¯ QRY¿FK LQIRUPDF¯ RbEH]SHÏQRVWL ĺ£G£PH ]GUDYRWQLFN« SUDFRYQ¯N\ DE\ KO£VLOL MDN£NROL SRGH]ĖHQ¯ QD QHĻ£GRXF¯ ¼ÏLQN\ 3RGUREQRVWL RbKO£ĞHQ¯ QHĻ£GRXF¯FK ¼ÏLQNĬ YL] ERG (QWUHVWR bPJ bPJ SRWDKRYDQ« WDEOHW\ (QWUHVWR bPJ bPJ SRWDKRYDQ« WDEOHW\ (QWUHVWR bPJ bPJ SRWDKRYDQ« WDEOHW\ 6ORĜHQâ -HGQD SRWDKRYDQ£ WDEOHWD REVDKXMH bPJ bPJ QHER bPJ VDFXELWULOXP Db bPJ bPJ QHER bPJ YDOVDUWDQXP MDNR NRPSOH[ VRGQ« VROL VDNXELWULO YDOVDUWDQ ,QGLNDFH /«ÏEÝ V\PSWRPDWLFN«KR FKURQLFN«KR VUGHÏQ¯KR VHOK£Q¯ VbUHGXNRYDQRX HMHNÏQ¯ IUDNF¯ XbGRVSÝO¿FK SDFLHQWĬ 'ÀYNRYÀQâ 'RSRUXÏHQ£ ]DKDMRYDF¯ G£YND SĖ¯SUDYNX (QWUHVWR MH MHGQD WDEOHWD bPJ bPJ GYDNU£W GHQQÝ '£YND E\ PÝOD E¿W ]GYRMQ£VREHQD ]Db bW¿GQ\ GRbGRVDĻHQ¯ F¯ORY« G£YN\ MHGQD WDEOHWD bPJ bPJ GYDNU£W GHQQÝ SRGOH WROHUDQFH SDFLHQWD 3ĖL SUREO«PHFK VbWROHUDQF¯ V\VWROLFN¿ NUHYQ¯ WODN Ū bPP+J V\PSWRPDWLFN£ K\SRWHQ]H K\SHUNDOHPLH UHQ£OQ¯ G\VIXQNFH VH GRSRUXÏXMH ¼SUDYD G£YHN VRXEÝĻQ¿FK O«ÏLY¿FK SĖ¯SUDYNĬ SĖHFKRGQ£ WLWUDFH G£YHN SĖ¯SUDYNX (QWUHVWR VPÝUHP GROĬ QHER MHKR Y\VD]HQ¯ .RQWUDLQGLNDFH 6RXÏDVQ« XĻ¯Y£Q¯ Vb$&( LQKLELWRU\ 3Ė¯SUDYHN (QWUHVWR QHVP¯ E¿W SRG£Q GRb bKRGLQ SRbXNRQÏHQ¯ O«ÏE\ $&( LQKLELWRUHP $QJLRHG«P VRXYLVHM¯F¯ VbSĖHGFKR]¯ O«ÏERX $&( LQKLELWRU\ QHER VbO«ÏERX $5% YbDQDPQ«]H 'ÝGLÏQ¿ QHER LGLRSDWLFN¿ DQJLRHG«P 6RXÏDVQ« XĻ¯Y£Q¯ VbO«ÏLY¿PL SĖ¯SUDYN\ REVDKXM¯F¯PL DOLVNLUHQ XbSDFLHQWĬ VbGLDEHWHV PHOOLWXV QHER XbSDFLHQWĬ VbSRUXFKRX IXQNFH OHGYLQ H*)5 bPO PLQ bP =£YDĻQ£ SRUXFKD IXQNFH MDWHU ELOL£UQ¯ FLUKµ]D DbFKROHVW£]D 'UXK¿ DbWĖHW¯ WULPHVWU WÝKRWHQVWY¯ +\SHUVHQ]LWLYLWD QD O«ÏLY« O£WN\ QHER QD NWHURXNROL SRPRFQRX O£WNX =YOÀĄWQâ XSR]RUQÔQâ YDURYÀQâ 'X£OQ¯ EORN£GD 5$$6 ŗ /«ÏED SĖ¯SUDYNHP (QWUHVWR QHVP¯ E¿W ]DK£MHQD GRb bKRGLQ SRbXĻLW¯ SRVOHGQ¯ G£YN\ $&(bLQKLELWRUX 3RNXG MH O«ÏED SĖ¯SUDYNHP (QWUHVWR XNRQÏHQD O«ÏED $&(bLQKLELWRUHP QHVP¯ E¿W ]DK£MHQD GRb bKRGLQ SRbSRG£Q¯ SRVOHGQ¯ G£YN\ SĖ¯SUDYNX (QWUHVWR ŗ .RPELQDFH SĖ¯SUDYNX (QWUHVWR VbSĖ¯P¿PL LQKLELWRU\ UHQLQX MDNR MH DOLVNLUHQ VH QHGRSRUXÏXMH ŗ 3Ė¯SUDYHN (QWUHVWR REVDKXMH YDOVDUWDQ DbSURWR QHP£ E¿W SRG£Y£Q VRXÏDVQÝ VbMLQ¿P SĖ¯SUDYNHP REVDKXM¯F¯P $5% +\SRWHQ]H /«ÏED QHP£ E¿W ]DK£MHQD GRNXG 67. QHQ¯ ū bPP+J 8bSDFLHQWĬ O«ÏHQ¿FK SĖ¯SUDYNHP (QWUHVWR E\O\ KO£ĞHQ\ SĖ¯SDG\ V\PSWRPDWLFN« K\SRWHQ]H ]HMP«QD XbSDFLHQWĬ YH YÝNX ū bOHW SDFLHQWĬ VbUHQ£OQ¯P RQHPRFQÝQ¯P DbSDFLHQWĬ VbQ¯]N¿P 67. bPP+J 3ĖL ]DKDMRY£Q¯ O«ÏE\ SĖ¯SUDYNHP (QWUHVWR QHER EÝKHP WLWUDFH MHKR G£YHN MH WĖHED UXWLQQÝ PRQLWRURYDW NUHYQ¯ WODN 6\PSWRPDWLFN£ K\SRWHQ]H VH REMHY¯ SUDYGÝSRGREQÝML SRNXG E\O SDFLHQW YbREMHPRY« GHSOHFL QDSĖ SĖL O«ÏEÝ GLXUHWLN\ GLHWQ¯P RPH]HQ¯ VROL SUĬMPX QHER ]YUDFHQ¯ 'HSOHFH VRG¯NX D QHER REMHPRY£ GHSOHFH PDM¯ E¿W NRULJRY£Q\ SĖHG ]DK£MHQ¯P O«ÏE\ SĖ¯SUDYNHP (QWUHVWR DOH WDWR NRUHNWLYQ¯ DNFH PXV¯ E¿W SHÏOLYÝ Y\Y£ĻHQD RSURWL UL]LNX REMHPRY«KR SĖHW¯ĻHQ¯ 3RUXFKD IXQNFH OHGYLQ 3DFLHQWL VbOHKNRX DbVWĖHGQÝ WÝĻNRX DbWÝĻNRX SRUXFKRX IXQNFH OHGYLQ SRGO«KDM¯ YÝWЯPX UL]LNX UR]YRMH K\SRWHQ]H 8bSDFLHQWĬ YbWHUPLQ£OQ¯P VW£GLX UHQ£OQ¯KR RQHPRFQÝQ¯ VH SRG£Y£Q¯ SĖ¯SUDYXN (QWUHVWR QHGRSRUXÏXMH 8Ļ¯Y£Q¯ SĖ¯SUDYNX (QWUHVWR PĬĻH E¿W VSRMHQR VH VQ¯ĻHQRX IXQNF¯ OHGYLQ 5L]LNR PĬĻH E¿W G£OH ]Y¿ĞHQR GHK\GUDWDF¯ QHER VRXÏDVQ¿P XĻ¯Y£Q¯P QHVWHURLGQ¯FK SURWL]£QÝWOLY¿FK O«NĬ 16$,' +\SHUNDOHPLH /«ÏED QHP£ E¿W ]DK£MHQD SRNXG MH V«URY£ KODGLQD GUDVO¯NX ! bPPRO O 8Ļ¯Y£Q¯ SĖ¯SUDYNX (QWUHVWR PĬĻH E¿W VSRMHQR VH ]Y¿ĞHQ¿P UL]LNHP K\SHUNDOHPLH LbNG\Ļ K\SRNDOHPLH VH PĬĻH WDN« Y\VN\WQRXW 3RNXG MH V«URY£ KODGLQD GUDVO¯NX ! bPPRO O MH WĖHED ]Y£ĻLW Y\VD]HQ¯ $QJLRHGÒP 8bSDFLHQWĬ O«ÏHQ¿FK SĖ¯SUDYNHP (QWUHVWR E\O KO£ĞHQ DQJLRHG«P 3RNXG VH REMHY¯ DQJLRHG«P P£ E¿W SRG£Y£Q¯ SĖ¯SUDYNX (QWUHVWR LKQHG XNRQÏHQR DbP£ E¿W SRVN\WQXWD YKRGQ£ O«ÏED DbVOHGRY£Q¯ DĻ GR GRE\ NRPSOHWQ¯KR DbWUYDO«KR ¼VWXSX ]Q£PHN DbSĖ¯]QDNĬ 3Ė¯SUDYHN QHVP¯ E¿W ]QRYX SRG£Q $QJLRHG«P VSRMHQ¿ VbRWRNHP ODU\QJX PĬĻH E¿W IDW£OQ¯ 3RNXG MH SUDYGÝSRGREQ« ĻH MH REVWUXNFH G¿FKDF¯FK FHVW ]SĬVREHQD RWRNHP MD]\ND JORWWLV QHER KUWDQX MH WĖHED QDVDGLW U\FKOH YKRGQRX WHUDSLL QDSĖ UR]WRN DGUHQDOLQX bPJ bPO bPO

D QHER SĖLMPRXW RSDWĖHQ¯ QXWQ£ Nb]DMLĞWÝQ¯ SUĬFKRGQ¿FK G¿FKDF¯FK FHVW 3DFLHQWL ÏHUQRĞVN« UDV\ PDM¯ ]Y¿ĞHQRX YQ¯PDYRVW NbUR]YRML DQJLRHG«PX 3DFLHQWL VH VWHQö]RX UHQÀOQâ DUWHULH 3Ė¯SUDYHN (QWUHVWR PĬĻH ]Y\ĞRYDW KODGLQX XUH\ YbNUYL DbNUHDWLQLQX YbV«UX XbSDFLHQWĬ VbELODWHU£OQ¯ QHER XQLODWHU£OQ¯ VWHQµ]RX UHQ£OQ¯ DUWHULH 8bSDFLHQWĬ VH VWHQµ]RX UHQ£OQ¯ DUWHULH MH WĖHED GE£W RSDWUQRVWL DbGRSRUXÏXMH VH VOHGRYDW UHQ£OQ¯ IXQNFH 3DFLHQWL VbSRUXFKRX IXQNFH MDWHU 8bSDFLHQWĬ VH VWĖHGQÝ WÝĻNRX SRUXFKRX IXQNFH MDWHU &KLOG 3XJK NODVLŰNDFH % QHER VbKRGQRWDPL $67 $/7 Y¯FH QHĻ GYRMQ£VREHN KRUQ¯ KUDQLFH QRUP£OQ¯KR UR]PH]¯ MH NbGLVSR]LFL RPH]HQ£ NOLQLFN£ ]NXĞHQRVW 8bWÝFKWR SDFLHQWĬ PĬĻH E¿W H[SR]LFH ]Y¿ĞHQD DbEH]SHÏQRVW QHQ¯ VWDQRYHQD 3RNXG VH SĖ¯SUDYHN SRXĻ¯Y£ XbWÝFKWR SDFLHQWĬ GRSRUXÏXMH VH GE£W RSDWUQRVWL ,QWHUDNFH 2SDWUQRVWL MH ]DSRWĖHE¯ SĖL VRXÏDVQ«P SRG£Q¯ VH VWDWLQ\ VLOGHQDŰOHP OLWKLHP NDOLXP ĞHWĖ¯F¯PL GLXUHWLN\ YÏHWQÝ DQWDJRQLVWĬ PLQHUDORNRUWLNRLGĬ QDSĖ VSLURQRODNWRQ WULDPWHUHQ DPLORULG Q£KUDGDPL GUDVO¯NX QHER VROHPL VbREVDKHP GUDVO¯NX QHVWHURLGQ¯PL DQWLUHYPDWLN\ YÏHWQÝ VHOHNWLYQ¯FK &2; LQKLELWRUĬ LQKLELWRUĬ 2$73 % 2$73 % 2$7 QDSĖ ULIDPSLQ F\FORVSRULQH QHER 035 QDSĖ ULWRQDYLU 7ÔKRWHQVWYâ DbNRMHQâ 8Ļ¯Y£Q¯ SĖ¯SUDYNX (QWUHVWR VH QHGRSRUXÏXMH EÝKHP SUYQ¯KR WULPHVWUX WÝKRWHQVWY¯ DbMH NRQWUDLQGLNRY£QR EÝKHP GUXK«KR DbWĖHW¯KR WULPHVWUX WÝKRWHQVWY¯ .YĬOL PRĻQ«PX UL]LNX QHĻ£GRXF¯FK UHDNF¯ XbNRMHQ¿FK QRYRUR]HQFĬ GÝW¯ VH SĖ¯SUDYHN QHGRSRUXÏXMH EÝKHP NRMHQ¯ 1HĜÀGRXFâ ĎËLQN\ 9HOPL ËDVWÒ: +\SHUNDOHPLH K\SRWHQ]H SRUXFKD IXQNFH OHGYLQ ÎDVW«: .DĞHO DQHPLH K\SRNDOHPLH K\SRJO\NHPLH ]£YUDĢ EROHVW KODY\ V\QNRSD ]£YUDĢ RUWRVWDWLFN£ K\SRWHQ]H SUĬMHP QDX]HD JDVWULWLGD VHOK£Q¯ OHGYLQ ¼QDYD DVWHQLH 3RGPâQN\ XFKRYÀYÀQâ 8FKRY£YHMWH YbSĬYRGQ¯P REDOX DE\ E\O SĖ¯SUDYHN FKU£QÝQ SĖHGbYOKNRVW¯ 'RVWXSQÒ OÒNRYÒ IRUP\ YHOLNRVWL EDOHQâ 39& 39'& $O EOLVWU\ YbEDOHQ¯ REVDKXM¯F¯P QHER SRWDKRYDQ¿FK WDEOHW QHER Y¯FHQ£VREQ£ EDOHQ¯ REVDKXM¯F¯ bEDOHQ¯ SRb SRWDKRYDQ¿FK WDEOHW 3R]QÀPND 'Ė¯YH QHĻ O«N SĖHGHS¯ĞHWH SĖHÏWÝWH VL SHÏOLYÝ ¼SOQRX LQIRUPDFL RbSĖ¯SUDYNX 5HJ Ë (8 'DWXP UHJLVWUDFH 'DWXP SRVOHGQâ UHYL]H WH[WX 63& 'UĜLWHO UR]KRGQXWâ RbUHJLVWUDFL 1RYDUWLV (XURSKDUP /LPLWHG )ULPOH\ %XVLQHVV 3DUN &DPEHUOH\ *8 65 9HON£ %ULW£QLH :ÛHIN TťËTVEZOY NI Z¿^¿R RE PÇOEťWOÛ TťIHTMW 4ťËTVEZIO RIRË HSWYH LVE^IR ^~TVSWXťIHOſ ZIťINRÇLS ^HVEZSXRËLS TSNMyXĴRË

&=

=NUÀFHQÀ LQIRUPDFH R SāâSUDYNX (QWUHVWR

1RYDUWLV V U R *HPLQL EXGRYD % 1D 3DQNU£FL 3UDKD ZZZ QRYDUWLV F] WHO ID[

krim 2 2016.indb 129

5.5.2016 9:24:52

Použití rivaroxabanu v prevenci cévní mozkové příhody u pacienta s chronickým srdečním selháním a nevalvulární fibrilací síní – kazuistika F. Málek, D. Vondráková, J. Škoda, P. Neužil Ambulance srdečního selhání a hypertenze, Kardiocentrum, Nemocnice Na Homolce, Praha

Souhrn Rivaroxaban je přímý orální inhibitor faktoru Xa, který je indikován k prevenci tromboembolických příhod u pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Kazuistika z reálné praxe ukazuje možnost použití rivaroxabanu v primární prevenci cévní mozkové příhody u pacienta s chronickým srdečním selháním a vysokým rizikem tromboembolické příhody a se středně vysokým rizikem krvácení. Toto sdělení zdůrazňuje nutnost opakovaných laboratorních kontrol u těchto vulnerabilních pacientů se sledováním především renálních parametrů během epizod kardiální dekompenzace.

Klíčová slova nevalvulární fibrilace síní – srdeční selhání – renální funkce – antikoagulační terapie – rivaroxaban

Use of rivaroxaban in the prevention of cerebrovascular accident in a patient with chronic heart failure and nonvalvular atrial fibrillation – a case study Abstract Rivaroxaban is a direct oral factor Xa inhibitor indicated for prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. A real-life case study shows the use of rivaroxaban in primary prevention of stroke in a patient with chronic heart failure and high risk of a thromboembolic event and a moderate risk of bleeding.

The case report emphasises the need of repeated laboratory examinations in such vulnerable patients with monitoring of renal parameters during cardiac decompensation episodes.

Keywords nonvalvular atrial fibrillation – heart failure – renal function – anticoagulation therapy – rivaroxaban

Úvod Rivaroxaban je přímý orální inhibitor faktoru Xa, který je indikován k prevenci tromboembolických příhod u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (FS). Poznatky o jeho účinnosti a bezpečnosti vycházejí především z randomizované studie III. fáze klinického výzkumu ROCKET-AF [1]. Tato studie prokázala u 14 264 pacientů s nevalvulární FS, že rivaroxaban je stejně účinný ve snížení rizika cévní mozkové příhody (CMP) a systémové embolizace jako warfarin se srovnatelným rizikem krvácivých příhod. Výjimkou byl výskyt intracerebrálních krvácení a fatálních krvácení, kde výskyt těchto příhod byl významně nižší u pacientů léčených rivaroxabanem [2,3].

U pacientů s chronickým srdečním selháním

130

krim 2 2016.indb 130

(CHSS) jsou přítomny všechny tři podmínky vzniku trombózy podle Virchowovy triády: zpomalení krevního toku, poškození cévní stěny a zvýšená srážlivost krve. Zpomalení krevního průtoku je způsobeno nejen snížením srdečního výdeje, ale i dilatací srdečních oddílů a zvýšenou viskozitou krve. I přes tyto skutečnosti je evidence tromboembolických příhod u SS poměrně nízká. Výskyt CMP, plicní a periferní embolie se odhaduje na 2 % ročně, což je méně než výskyt infarktu myokardu (IM) (3 % ročně) a náhlé srdeční smrti (5–10 % ročně). Incidence trombotických vaskulárních příhod však může být podhodnocena, protože jsou často klinicky němé. Koronární trombóza může být u pacientů s CHSS příčinou náhlé srdeční smrti a progrese srdeční

insuficience. Žilní trombóza a embolie je častější u pacientů s těžkou systolickou dysfunkcí levé komory, u pacientů s ejekční frakcí levé komory pod 20 % se zvyšuje riziko žilní trombózy až 40krát. U srdečního selhání se zvyšuje i riziko nitrosrdeční trombózy, a to jak v levé komoře, tak v levé síni. Prevalence trombu v levé komoře se u pacientů s CHSS odhaduje na méně než 10 %. U pokročilého SS prokazují echokardiografické studie spontánní echokontrast jako nepřímou známku zvýšené viskozity krve [4–7]. Riziko tromboembolických příhod významně zvyšuje FS.

Popis případu Pacient ve věku 68 let s anamnézou diabetes mellitus 2. typu na perorální terapii

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:58

Použití rivaroxabanu v prevenci cévní mozkové příhody u pacienta s chronickým srdečním selháním a nevalvulární fibrilací síní – kazuistika

Tab. 1 Anamnestické údaje pacienta.

Tab. 2. Farmakologická léčba pacienta před zahájením antikoagulační terapie.

• diabetes mellitus 2.typ na PAD • hypercholesterolemie, léčen statiny • hyperurikemie • st. p. operaci bederní páteře 1999, st. p. appendektomii 1966 • exnikotinizmus, chronická bronchitis (dispenzarizace na pneumologii) • glaukom • ischemická choroba srdeční, st.p. Q infarkt myokardu spodní stěny 1995 • st. p. 3× CABG ad RMS, ACD, LIMA ad RD (1/1996 Hradec Králové) • st. p. 2× PCI na Bulovce 2011 • flutter síní, st. p. RFA CTI 2000 • dilatovaná těžce dysfunkční levá komora s ejekční frakcí odhadem 30 %, NYHA III, QRS > 150 ms • primoimplantace ICD-BiV Medtronic CONSULTA CRT-D 2. 2. 2009

Ranní dávka

Polední dávka

Večerní dávka

digoxin 0,125 mg

1/2

0

0

eplerenon 50 mg

1

0

0

furosemid 125 mg

1

0

0

gliquidon 30 mg

1/2

1/2

1/2

hydrochlorothiazid 25 mg

Lék

1/2

–

0

kalnormin 1 000 mg

1

0

1

allopurinol 100 mg

0

1

0

pantoprasol 40 mg

1

0

1

rosuvastatin 20 mg carvedilol 25 mg kyselina acetylosalicylová 100 mg

Tab. 3. CHA2DS2VASc, HAS-BLED skóre a ATRIA skóre.

CHA2DS2VASc skóre

HAS-BLED skóre

ATRIA skóre

C

1

H

0

anémie Hgb < 130 g/l

H

0

A

1

CKD eGFR < 30 ml/min

A2

0

S

0

věk ≥ 75 let

D

1

B

0

jakékoli krvácení v anamnéze

S2

0

L

1

hypertenze

V

1

E

1

A

1

D

0

Sc

0

Součet 4

Součet 3

Součet 0

CHA 2DS 2VASc skóre – riziko cévní mozkové příhody = srdeční selhání, hypertenze, věk > 75 let (2 body), diabetes mellitus, cévní mozková příhoda (2 body), vaskulární onemocnění, věk > 65 < 75 let, pohlaví

HAS-BLED skóre – riziko krvácení = hypertenze, abnormální funkce ledvin/jater, předchozí mozková příhoda, krvácivá dispozice, labilní hodnota INR, věk > 65 let, užívání drog a alkoholu

ATRIA skóre – riziko krvácení (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) = anémie (3 body), CKD eGFR – chronické onemocnění ledvin s odhadem glomerulární filtrace < 30 ml/min (3 body), věk ≥ 75 let (2 body), krvácení v anamnéze (1 bod), hypertenze (1 bod)

Odhad rizika krvácení platí pouze pro ATRIA skóre: 0–2 body – nízké riziko, odhad rizika krvácení 0,76 % za rok 3–4 body – intermediární riziko s odhadem rizika krvácení 2,6 % za rok ≥ 4 body – vysoké riziko – odhad rizika krvácení 5,8 % za rok

(PAD), s chronickým onemocněním ledvin, ischemickou chorobou srdeční po IM spodní stěny v roce 1995 a po trojnásobném aortokoronárním bypassu v roce 1996, s poinfarktovou srdeční dysfunkcí a ejekční frakcí levé komory 30% s rozvojem CHSS od roku 2009 měl poprvé evidenci o flutteru síní v roce

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 130– 132

krim 2 2016.indb 131

2000, kdy podstoupil radiofrekvenční ablaci (RFA) kavotrikuspidálního istmu. V této době byl přechodně léčen antikoagulační terapií antagonistou vitaminu K warfarinem. Při této terapii měl nežádoucí gastrointestinální účinky léčby, terapie warfarinem však byla přerušena až za jeden rok po RFA při opakovaně doku-

0

0

1

1/2

0

1/2

0

1

0

mentovaném sinusovém rytmu. U pacienta došlo od roku 2009 k progresi symptomů srdečního selhání až do funkční třídy NYHA III. Vzhledem k srdeční dysfunkci a šíři QRS komplexu nad 150 ms bylo u pacienta indikováno zavedení srdeční resynchronizační léčby spolu s implantací automatického defibrilátoru. Anamnestické údaje ukazuje tab. 1.

V dalším průběhu byla u pacienta zjištěna perzistující FS, podstoupil elektrickou kardioverzi a následně izolaci plicních žil v červenci 2014. Farmakoterapii pacienta v době zjištění fibrilace síní ukazuje tab. 2. U pacienta byla zahájena terapie warfarinem s cílem INR 2–3 (international normalized ratio). Indikace k antikoagulační terapii byla dána zjištěním aktuálního rizika CMP. Rizikové skóre pacienta spolu s rizikem krvácení je uvedeno v tab. 3.

K posouzení rizika CMP a rizika krvácení byly použity laboratorní výsledky, které ukazuje tab. 4 V dalším průběhu pacient špatně toleroval léčbu warfarinem s gastrointestinálními příznaky a při opakovaném měření byla zjištěna opakovaně hodnota INR mimo terapeutické rozmezí 2–3. S pacientem byla probrána možnost změny antikoagulační léčby na novou antikoagulační látku (NOAK). Protože pacient jednoznačně preferoval dávkování jednou denně, byla u nemocného zahájena terapie rivaroxabanem v úvodní dávce 20 mg jednou denně. U pacienta v průběhu roku 2015 došlo k recidivě FS, recidiva arytmie byla spojena s epizodami dekompenzace SS vyžadující zvýšení dávek diuretik. Změny koncentrace krea-

131

5.5.2016 9:24:58

Použití rivaroxabanu v prevenci cévní mozkové příhody u pacienta s chronickým srdečním selháním a nevalvulární fibrilací síní – kazuistika

tininu při epizodách kardiální dekompenzace ukazuje tab. 5.

Vzhledem k poklesu odhadované glomerulární filtrace bylo nutné redukovat dávku rivaroxabanu. U pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30–49 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu 15–29 ml/min) renální nedostatečností platí doporučení pro dávkování: pro prevenci CMP a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární FS je doporučené dávkování 15 mg jednou denně. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min.

V našem případě pacient pokračuje dávkou 15 mg rivaroxabanu denně. Pacient podstoupil 25. srpna 2015 úspěšnou reizolaci plicních žil a od té doby má trvale sinusový rytmus (resp. síní spouštěnou biventrikulární stimulaci) a nebyl hospitalizován. Při poslední kontrole zůstává hodnota odhadované clearance kreatininu < 50 ml/min, proto byla ponechána dávka rivaroxabanu 15 mg denně. Pacient při této terapii neměl při dalším sledování žádnou tromboembolickou ani krvácivou nežádoucí příhodu.

Závěr Rivaroxaban představuje alternativu antikoagulační terapie v prevenci tromboembolických příhod u pacientů s nevalvulární FS a nemožností udržet terapeutické rozmezí při léčbě antagonistou vitaminu K warfarinem a vysokým rizikem, kteří preferují dávkování jednou denně. Vždy je nutné kromě výpočtu rizika cévní mozkové příhody (CHA2DS2VASc skóre) stanovit skóre krvácení. V tomto případě bylo HAS-BLED skóre 3, tedy středně závažné, ale přijatelné riziko pro zahájení antikoagulační terapie. Tento konkrétní případ také ukazuje nedostatky při stanovení rizika krvácení pomocí ATRIA skóre. Podle současných poznatků je HAS-BLED skóre přesnější v odhadu rizika závažných krvácení než skóre ATRIA [8,9]. U pacientů s chronickým srdečním selháním je nutné myslet na možnost dynamických změn ledvinných funkcí v období kardiální dekompenzace.

Podpořeno MZ ČR – RVO (Nemocnice Na Homolce – NNH, 00023884), IG150505.

132

krim 2 2016.indb 132

Tab. 4. Laboratorní výsledky v době diagnózy perzistující fibrilace síní.

Parametr

Hodnota

Jednotky

Rozmezí normálních hodnot

NT-proBNP

152

pmol/l

(0–15)

sodík

138

mmol/l

(135–146)

draslík

3,8

mmol/l

(3,6–5,5)

chloridy

99

mmol/l

(97–115)

močovina

10,20

mmol/l

(2,50–8,30)

kreatinin

115,00

μmol/l

(57,00–113,00)

bilirubin celk.

18,3

μmol/l

(3,0–21,0)

ALT

0,23

μkat/l

(0,15–0,73)

AST

0,55

μkat/l

(0,10–0,66)

ALP

1,27

μkat/l

(0,66–2,20)

Hgb

131

g/l

(135–175)

eGFR

56

ml/min/1,73m²

NT-proBNP – tzv. prekurzor natriuretického peptidu B, ALT – alanin aminotransferáza, AST – aspartát aminotransferáza, ALP – alkalická fosfatáza, Hgb – hemoglobin, eGFR – odhad glomerulární filtrace podle CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)

Tab. 5. Koncentrace kreatininu při epizodách dekompenzace.

Koncentrace kreatininu

eGFR podle CKD-EPI

181 μmol/l

32,4 ml/min/1,73m²

215 μmol/l

26,3 ml/min/1,73m²

143 μmol/l

43 ml/min/1,73m²

eGFR – odhad glomerulární filtrace podle CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)

Literatura 1. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. The ROCKETAF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. New J Engl Med 2011; 365: 883–891. doi: 10.1056/NEJMoa1009638.

2. Špinar J, Vítovec J. Studie ROCKET-AF – konec warfarinu na obzoru? Kardiol Rev Int Med 2011; 13: 106–108.

3. Karetová D, Bultas J. Nová perorální antitrombotika v prevenci a léčbě trombembolizmu. Kardiol Rev Int Med 2012; 14: 88–92.

4. Cleland JG. Anticoagulant and antiplatelet therapy in heart failure. Curr Opin Cardiol 1997; 12: 276–287.

5. Diet F, Erdmann E. Thromboembolism in heart failure: who should be treated? Eur J Heart Fail 2000; 2: 355–363.

6. Dries DL, Rosenberg YD, Waclawiw MA et al. Ejection fraction and risk of thromboembolitic events in patients with systolic dysfunction and sinus rhythm.

J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1074–1080.

7. Howell MD, Geraci JM, Knowlton AA. Congestive heart failure and outpatient risk of venous trombo-

embolism: a retrospective, case-control study. J Clin Epidemiol 2001; 54: 810–816.

8. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: The Euro Heart Survey. Chest 2010; 138: 1093–1100. doi: 10.1378/chest.10-0134.

9. Roldán V, Marín F, Fernández H et al. Predictive value of the HAS-BLED and ATRIA bleeding scores for the risk of serious bleeding in a "real-world" population with atrial fibrillation receiving anticoagulant therapy. Chest 2013; 143: 179–184.

Doručeno do redakce: 10. 3. 2016 Přijato po recenzi: 21. 3. 2016

doc. MU Dr. Filip Málek, Ph.D., MBA www.homolka.cz filip.malek@homolka.cz

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:58

Hot lines z ACC 2016, Chicago J. Špinar1, J. Vítovec2, L. Špinarová2 1 2

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Chicago je třetí nejlidnatější město Spojených států amerických, více obyvatel mají pouze New York a Los Angeles. Město se nachází ve státě Illinois při pobřeží Michiganského jezera. Město má přezdívku Windy City (Větrné město). V porovnání s New Yorkem nebo Los Angeles je Chicago mnohem čistší a zelenější.

Díky velkému množství parků se městu přezdívá City in a Garden (Město v zahradě), což je i městské motto. Nejvyššími budovami jsou Willis Tower (443 m, 2. nejvyšší budova USA a 4. nejvyšší na světě) a Trump International Hotel and Tower (423 m).

Podle sčítání z roku 2000 zde žilo 2 896 016 lidí. Tento počet tvoří asi jednu pětinu populace státu Illinois a 1 % populace USA. Chicago je tavicím kotlem velkého množství kultur a národností. Žije zde i velká menšina Čechů, Slováků a Poláků. Nejznámějším Čechem je zde Antonín Čermák, též Tony Cermak (1873–1933), americký podnikatel, politik a především starosta Chicaga. 15. února 1933 byl při návštěvě prezidenta Roosevelta těžce zraněn atentátníkem a na následky svých zranění později zemřel. Nejznámější obyvatel je pak Al Capone (1899–1947), gangster, kterému jeho vraždy a loupeže úřady nikdy neprokázaly, ale nakonec ho dostaly do vězení za daňové podvody.

Známá je jeho cela ve vězení Alcatraz. Zemřel nakonec na Floridě na syfilitickou demenci.

Kriminalita je v Chicagu celkově poměrně vysoká a mezi největší problémy města patří přítomnost chudinských čtvrtí blízko centra (Downtownu) vč. známé Čermákovy ulice – sídla gangsterských gangů. Ve středu 18. ledna 2012 však měli zdejší policisté důvod k ojedinělé oslavě – za 24 hod zde nebyl nikdo zabit.

Ve dnech 2.–4. dubna 2016 přijelo do Chicaga asi 25 000 kardiologů z celého světa.

Důvodem byl kongres ACC (American College of Cardiology). Hitem letošního kongresu byla tři témata. Především duální inhibitor pro léčbu srdečního selhání (SS) – Entresto,

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 133– 136

krim 2 2016.indb 133

nová léková skupina na snižování cholesterolu PCSK9 a kardiovaskulární (KV) bezpečnost nových léků na léčbu diabetes mellitus.

O Entrestu měla úvodní přednášku paní profesorka Mary Norine Walsh, viceprezidentka ACC. Ve své prezentaci označila tuto kombinaci sacubitrilu a valsartanu (LCZ696) za největší pokrok posledních let a spolu s rozvojem přístrojových metod ji označila za malý zázrak pro pacienty se SS a sníženou ejekční frakcí. Připomeňme si studii PARADIGM-HF, kterou přednesl již na Evropském kardiologickém kongresu v roce 2014 Milton Packer. Food and Drug Adminitration (FDA) tento lék schválila v červnu 2015, kdy jako odůvodnění uvedla zcela jasný důkaz o prodloužení života, a to v průměru o 1,5 roku.

Studie PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial) sledovala podávání LCZ696 oproti enalaprilu. Zahrnula pacienty se SS NYHA II–IV, s ejekční frakcí pod 40 %, kteří měli hladinu BNP nad 150 pg/ml nebo NT-proBNP nad 600 pg/ml. Studie probíhala v letech 2009–2012 ve 47 zemích, 1 043 centrech a u 10 521 pacientů. Celkově bylo zařazeno 4 187 pacientů na léčbu LCZ696 a 4 212 na léčbu enalaprilem.

Léčba studijním lékem byla přerušena u 746 (17,8 %) nemocných a u 833 (19,8 %) nemocných léčených enalaprilem. Celkem 11 nemocných na LCZ696 a devět nemocných na enalaprilu bylo ztraceno. Průměrná doba sledování byla 27 měsíců. Hlavní výsledky ukazuje tab. 1.

Z výsledků je patrné, že primární cíle vyzněly vysoce statisticky významně ve prospěch LCZ696, a to jak pro složený cíl KV úmrtí a první hospitalizace pro SS (p < 0,001), tak pro oba jednotlivé podcíle, tedy pro KV mortalitu (p < 0,001) i pro první hospitalizace pro SS (p < 0,001). Statisticky významně byla nižší i celková mortalita (p < 0,001).

Léčba hypercholesterolemie zůstává do současnosti jedním z hlavních přístupů v sekundární i primární prevenci KV onemocnění. Snížení koncentrace LDL cholesterolu o 1 mmol/l sníží výskyt ischemických KV příhod téměř o 25 %, jak prokázala metaanalýza statinových studií, a statiny jsou stále základem léčby. Rok 2013 přinesl pozitivní data pro ezetimib a v nejbližší době se očekávají výsledky mortalitních studií s proprotein konvertázou subtilizin kexin 9 (PCSK9).

V současné době probíhají čtyři studie fáze III s těmito preparáty, do kterých je zahrnuto asi

Tab. 1. Primární a sekundární cíle ve studii PARADIGM-HF. LCZ696 n = 4 187 (%)

enalapril n = 4 212 (%)

p

úmrtí z KV příčin a první hospitalizace pro zhoršení SS

914 (21,8)

1 117 (26,5)

< 0,001

úmrtí u KV příčin

558 (13,3)

693 (16,5)

< 0,001

první hospitalizace pro SS

537 (12,8)

658 (15,6)

< 0,001

úmrtí z jakékoli příčiny

711 (17,0)

835 (19,8)

< 0,001

nový výskyt fibrilace síní

84 (3,1)

83 (3,1)

0,83

pokles renálních funkcí

94 (2,2)

108 (2,6)

0,28

Primární cíle

KV – kardiovaskulární, SS – srdeční selhání

133

5.5.2016 9:24:58

Hot lines z ACC 2016, Chicago

Kvantitativní pravděpodobnost příhody (%)

Fáze A – 1. část 80 HR 1,34 (95% CI 1,05–1,71) 70 atorvastatin

p = 0,02 60 50

placebo 40 30 20 10 0 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

152 153

118 133

99 120

25 16

11 5

dny počet v riziku atorvastatin 245 placebo 246

219 231

201 206

172 174

160 157

Kvantitativní pravděpodobnost příhody (%)

Fáze A – 2. část 80 HR 1,96 (95% CI 1,44–2,66) 70 p < 0,001 60 atorvastatin 50 40 30 placebo

20 10 0 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

151 194

131 169

112 147

10 21

4 12

dny počet v riziku atorvastatin 235 placebo 237

223 227

209 214

180 203

166 200

Obr. 1. Studie GAUSS 3 – čas od prvního výskytu prvních svalových potíží – během první a druhé fáze.

70 000 nemocných. Evropská komise schválila v roce 2015 evolocumab (Repatha) a alirocumab (Praluent) k léčbě dospělých pacientů s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární formou – HeFH) nebo smíšenou dyslipidemií.

Pochopení zásadní úlohy PCSK9 pro metabolizmus LDL receptoru, a tedy i LDL částic, vedlo rychle k úvaze o možnosti využití inhibice PCSK9 v léčbě hypercholesterolemie a při snižo-

134

krim 2 2016.indb 134

vání rizika aterotrombotických cévních příhod. Řada farmaceutických a biotechnologických společností dnes vyrábí a testuje monoklonální protilátky proti PCSK9. Nejdále jsou evolocumab (Amgen), alirocumab (Sanofi) a bokocizumab (Pfizer) a právě tito tři hlavní výrobci Amgen, Sanofi a Pfizer zcela dominovali na výstavní ploše farmaceutických firem.

Evolocumab je testován v komplexním výzkumném projektu s názvem PROFICIO, který

zahrnuje testování evolocumabu v kombinaci se statinem (LAPLACE-2), při intoleranci statinů (GAUSS), v monoterapii (MENDEL-2), u heterozygotů familiární hypercholesterolemie (RUTHERFORD-2) a/nebo homozygotů familiární hypercholesterolemie (TESLA a TAUSSIG). Evolocumab prokázal v ukončených studiích (např. RUTHEFORD, LAPLACE) významné snížení hladin sérových lipidů, včetně jinak obtížně ovlivnitelného aterogenního lipoproteinu (a) (pokles o 20–30 %).

Jakkoli jsou výsledky ukončených projektů slibné, musíme vyčkat, až evolocumab získá důkazy ze studie FOURIER, která sleduje více než 22 000 pacientů v sekundární prevenci po dobu pěti let (pokud nebude ukončena předčasně pro jasně pozitivní výsledky). Alirocumab je podáván subkutánně jedenkrát za dva nebo čtyři týdny. Výsledky studie sledující vliv alirocumabu na výskyt KV příhod (ODYSSEY Outcomes) očekáváme možná již letos, i když původní plán je do roku 2018. Bokocizumab je testován v hodnocení programu SPIRE. V Chicagu byly prezentovány a současně publikovány výsledky studie GAUSS 3. Studie měla dvě fáze. Fáze A byla srovnání 20 mg atorvastatinu vs. placebo (obr. 1) a ve fázi B byli nemocní randomizováni 2 : 1 na evolocumab vs. ezetimib. Ze 491 nemocných ve fázi A se u 218 (42,6 %) objevily svalové obtíže a vstoupili do fáze B, 145 bylo léčeno evolocumabem a 73 ezetimibem. Po ezetimibu poklesl LDL cholesterol o 16,7 %, po evolocumabu o 54,5 %. V této druhé fázi mělo svalové obtíže 28,8 % nemocných na ezetimibu a pouze 20,7 % na evocolumabu a ukončení léčby bylo v 6,8 % na ezetimibu a pouze v 0,7 % na evolocumabu.

Tato data vedla i k novým doporučením pro nonstatinovou léčbu na snižování cholesterolu, které byly publikovány 1. 4. 2016 v Journal of the American College of Cardiology (JACC) a v Chicagu je osobně prezentoval James L. Januzzi jr., předseda komise ACC pro publikace guidelines.

KV bezpečnost nových preparátů na léčbu diabetes mellitus byly třetím nosným tématem kongresu. Opakovaně byly prezentovány výsledky tří již ukončených studií s DPP4 inhibitory – EXAMINE, TECOS a SAVOR a klidné vody rozvířilo současné prohlášení FDA o možném nebezpečí SS jak po saxagliptinu, tak po alogliptinu, kdy pro první se toto uvádělo již v dubnu 2014, informace o alogliptinu byla nová, ale nepodložená žádnými novými daty.

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:59

Hot lines z ACC 2016, Chicago

V sekci Late Breaking Clinical Trials bylo prezentováno celkem 23 klinických studií. Studii GAUSS 3 jsme uvedli již výše, nyní uvádíme některé další.

Poselství ze studie HOPE 3 prezentované v Late Breaking Clinical Trials hned první den kongresu bylo poměrně jednoznačné.

U pacientů s průměrnými hodnotami cholesterolu a krevního tlaku je léčba statiny prospěšná z pohledu snížení KV příhod, zatímco antihypertenzní léčba funguje pouze u pacientů s hypertenzními hodnotami krevního tlaku. Studie byla asi nejvíce citovaná během kongresu a byla současně publikována v časopise NEJM. Hypolipidemická a antihypertenzní léčba byly prezentovány v oddělených sděleních a studie je pokračováním úspěšné kariéry a studií HOPE pod vedením Salima Yusufa z Kanady, kdy národním českým koordinátorem byl jako tradičně u těchto studií MUDr. Petr Janský z FN Motol. Studie zařadila 12 705 nemocných s alespoň jedním KV rizikem. Nemocní byli randomizováni do čtyř skupin: rosuvastatin 10 mg + kombinovaná ta-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 133– 136

krim 2 2016.indb 135

0,10 HR (95% CI) = 0,75 (0,64–0,88) p = 0,0004

kumulativní riziko

0,08 placebo

0,06

0,04 rosuvastatin 0,02

0,0 0

1

2

3

4

5

6

7

roky

počet v riziku rosuvastatin placebo

6 361 6 344

6 241 6 192

6 039 5 970

2 122 2 073

Obr. 2. Studie HOPE – primární cíl kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, srdeční zástava, revaskularizace, srdeční selhání.

0,10 HR (95% CI) = 0,95 (0,81–1,11) p = 0,51 0,08 kumulativní riziko

Opakovaně byly prezentovány výsledky studie EMPA-REG OUTCOME s empagliflozinem (inhibitor SGLT2), který snižuje hladinu glukózy v krvi navozením glykosurie prostřednictvím selektivní inhibice transportérů pro sodík a glukózu v ledvinných tubulech. Studie EMPA-REG OUTCOME prokázala, že empagliflozin signifikantně snižuje KV riziko a přinesla poznatky o dlouhodobé bezpečnosti a snášenlivosti tohoto přípravku. Nebyl zaznamenán nárůst ve výskytu hypoglykemie, ketoacidózy, tromboembolických příhod nebo akutního poškození ledvin. Obavy z možného negativního účinku dlouhodobého podávání empagliflozinu na ledviny se tedy nepotvrdily.

V současné době probíhá několik velkých mortalitních studií, v ČR probíhá např. studie DECLARE s dapagliflozinem.

A třetí novou lékovou skupinou na léčbu diabetes mellitus jsou GLP1 agonisté, které mají již jednu publikovanou mortalitní studii – ELIXA a v Chicagu byly sděleny předběžné výsledky studie LEADER s liraglutidem, která randomizovala 9 340 nemocných s diabetes mellitus 2. typu a vysokým KV rizikem, a dle předběžných výsledků liraglutid významně snížil složený cíl – KV úmrtí, infarkt myokardu (IM) a cévní mozkové příhody (CMP). Definitivní výsledky budou prezentovány 13. 6.

2016 na kongresu Americké diabetologické společnosti (ADA) v New Orleans.

placebo

0,06

0,04 candesartan + HCTZ 0,02

0,0 0 počet v riziku ccand + HCTZ placebo

1

2

3

4

5

6

7

roky 6 356 6 349

6 272 6 270

6 200 6 198

6 103 6 096

5 968 5 967

4 969 4 970

2 076 2 075

522 488

Obr. 3. Studie HOPE – srovnávání antihypertenzní léčby s placebem.

HCTZ – hydrochlorothiazid bleta candesartan 16 mg a hydrochlorothiazid 12,5 mg, rosuvastatin 10 mg + placebo, kombinace candesartan + hydrochlorothiazid + placebo nebo 2× placebo. Doba sledování byla 5,6 let a kombinovaný cíl KV úmrtí, IM a/nebo CMP se vyskytl u 3,5 % na obou aktivních lécích a u 5 % na placebu (p = 0,005).

Relativní snížení rizika bylo u 30 % celkem, u 40 % s hypertenzí a pouze u 20 % bez hypertenze. Průměrný pokles LDL cholesterolu byl o 0,87 mmol/l větší v kombinované skupině

než ve skupině s dvojím placebem a pokles systolického krevního tlaku byl o 6,2 mm Hg větší v kombinované aktivní skupině než ve dvojím placebu.

Při srovnání pouze užívání či neužívání rosuvastatinu byl výskyt primárního cíle 3,7 % u nemocných na statinu a 4,8 % u nemocných na placebu (obr. 2). Analýza srovnávající antihypertenzní léčbu s placebem nenalezla statisticky významný rozdíl (obr. 3). Avšak u nemocných se systolickým tlakem nad 143,5 mm Hg

135

5.5.2016 9:24:59

Hot lines z ACC 2016, Chicago

před léčbou byl výskyt příhod 4,8 % na aktivní léčbě a 6,5 % na placebu. Zjednodušený závěr ze studie je, že správné je klást důraz na statinovou terapii i u lehkých hypertoniků, zatímco antihypertenzní léčba nemá v takto definované skupině tak velký význam.

Podobně jako studie HOPE 3 i studie PARTNER 2A byla prezentována hned první den a současně publikována v časopise NEJM. Studie probíhala v 57 centrech USA a Kanady a zařadila 2 032 nemocných se středním rizikem na náhradu aortální chlopně klasickou operací nebo katetrizačně (TAVR). Studie potvrdila výsledky předchozí studie PARTNER 1, zde ale byla první generace chlopní při katetrizační implantaci provázena poměrně velkým množstvím periprocedurálních komplikací.

Ve studii PARTNER 2A byl výskyt úmrtí a CMP stejný ve skupině TAVR jako při klasické léčbě (p < 0,0001 pro noninferioritu). Po dvou letech byl výskyt příhod 19,3 % v TAVR a 21,1 % ve skupině s klasickou chirurgií (p = 0,25). Ve skupině s přístupem transfemorálním byl nižší výskyt úmrtí a CMP než v chirurgické skupině (p = 0,05), ve skupině s transthorakálním přístupem byl výskyt stejný. Ve skupině TAVR bylo i méně krvácení, méně renálních selhání a méně fibrilací síní. Chirurgický přístup měl méně vaskulárních komplikací a méně paravalvárních aortálních regurgitací.

Studie ATMOSPHERE byla studie, která měla potvrdit výhody vícečetné blokády

systému renin angiotenzin aldosteron u pacientů s chronickým SS a sníženou ejekční frakcí. Po jednoduše slepé periodě byli nemocní randomizováni dvojitě slepě do tří skupin: 2 336 nemocných na enalapril 5–10 mg 2× denně, 2 340 na aliskiren 300 mg denně a 2 340 na léčbu oběma preparáty. Primární cíl bylo úmrtí z KV příhod nebo hospitalizace pro SS. Průměrná doba trvání studie byla 36,6 měsíců a primární cíl se vyskytl u 770 (32,9 %) nemocných ve skupině s kombinovanou léčbou a u 808 (34,6 %) s léčbou enalaprilem (ns). Ve skupině léčené aliskirenem se primární cíl vyskytl u 791 (33,8 %) nemocných (ns). V kombinované léčbě byl větší výskyt hypotenzí než ve skupině léčené enalaprilem, stejně tak jako větší vzestup kreatininu a riziko hyperkalemie. Závěr je, že přidání aliskirenu nebylo provázeno prospěchem, ale zvýšeným rizikem nežádoucích účinků.

Studie LATITUDE byla dalším zklamáním, protože neukázala žádný prospěch u nemocných po IM. Jednalo se o dvojitě slepou randomizovanou a placebem kontrolovanou studii, které se aktivně zúčastnila i ČR. První fáze zahrnula 3 503 nemocných průměrného věku 60 let, 30 % tvořily ženy s akutním IM (z toho 25 % STEMI) a dalším rizikovým KV faktorem.

Pacienti byli randomizováni na placebo či losmapimod a studie měla mít 22 000 zařazených nemocných. Firma GlaxoSmithKline však v říjnu 2015 oznámila její ukončení. Důvodem

byl výskyt primárního cíle (KV úmrtí, IM nebo závažná ischemie vyžadující revaskularizaci) po 12 týdnech, který byl 7 % na placebu a 8,1 % na aktivní léčbě. Samotné KV úmrtí a IM se v obou skupinách nelišily. Podobný výsledek byl i po 24 týdnech, kdy výskyt závažných příhod byl 16 % na aktivní léčbě a 14,2 % na placebu. Naznačen byl trend ku prospěchu u nemocných se STEMI, toto by ale potřebovalo potvrzení v nové studii. Studie byla současně s prezentací publikována v časopise JAMA. ACCELERATE (Impact of the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Evacetrapib on Cardiovascular Events) studie sledovala vliv evacetrapibu u nemocných s vysokým KV rizikem. Zařazeno bylo 12 092 nemocných, studie byla ukončena předčasně pro žádný klinický benefit.

Sjezd v ACC opět přinesl další poznatky v širokém spektru kardiologické problematiky a naznačil trendy dalšího rozvoje KV terapie zaměřené nejenom na účinnost, ale také bezpečnost nových léků. Vyzněla zde potřeba užší mezioborové spolupráce především s diabetologickou společností a společností pro aterosklerózu.

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

www.kardiologickarevue.cz 136

krim 2 2016.indb 136

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:24:59

Vedolizumab v léčbě idiopatických střevních zánětů M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s., Praha 1. LF UK v Praze

Souhrn Vedolizumab je monoklonální IgG1 antiintegrinová protilátka, která byla před několika měsíci povolena k léčbě nemocných s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou v klinické praxi v zemích EU. Během tohoto roku se očekává, že bude dostupná také v České republice. Provedený klinický výzkum nazvaný GEMINI I– III ukázal vysokou efektivitu a bezpečnost vedolizumabu v léčbě nemocných se středně až vysoce aktivní Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou. Výhodou léčby vedolizumabem je vysoká účinnost také u nemocných, kteří selhali nebo ztratili odpověď na anti-TNFα léčbu, setrvalý efekt, který v průběhu dlouhodobého podávání narůstá, minimální imunogenicita preparátu a velmi vysoká bezpečnost, která je podmíněna selektivním účinkem na trávicí trakt. Určitou nevýhodou může být relativně pomalý nástup protizánětlivého účinku, omezený vliv na mimostřevní projevy idiopatických střevních zánětů a malý potenciál pro léčení perianální formy Crohnovy nemoci.

Klíčová slova vedolizumab – Crohnova choroba – ulcerózní kolitida – biologická léčba

Vedolizumab in the treatment of inflammatory bowel diseases Abstract Vedolizumab is a monoclonal IgG1 antibody, which has been approved a few months ago for use in clinical practice in the European Union for Crohn´s disease and ulcerative colitis patients. It is expected to be introduced in the Czech market this year. The clinical research GEMINI I-III proved that vedolizumab is very effective in patients with moderate to severe ulcerative colitis and Crohn’s disease. The big advantage of vedolizumab therapy is its high efficacy in patients who fail or stop to respond to an anti-TNFα therapy, a sustained effect that increases over time, low immunogenicity and a high safety profile, caused by a high selectivity for the gastrointestinal tract. Possible disadvantages may include a relatively slow onset of the anti-inflammatory effect, limited influence on symptoms outside the bowel and a low potential for the treatment of perianal Crohn’s disease.

Keywords vedolizumab – Crohn’s disease – ulcerative colitis – biological treatment

První generace biologické léčby – anti-TNF monoklonální protilátky Biologická terapie (BT) střevních zánětů (IBD), Crohnovy nemoci (CN) a ulcerózní kolitidy (UC) stojí na vrcholu pomyslné terapeutické pyramidy a je zpravidla indikována u nemocných, kteří neodpověděli nebo ztratili odpověď na konvenční medikamentózní terapii aminosalicyláty, glukokrotikoidy a/nebo imunosupresivy. Na přelomu milénia byla do terapeutického armamentaria zavedena léčba anti-TNFα monoklonálními protilátkami, která přinesla přímo revoluční změny v léčbě IBD. Výhodou byl především velmi rychlý až dramatický nástup protizánětlivého účinku, který nastupoval během několika desítek hodin s velkým vlivem na symptomatické, biochemické a en-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 137–140

krim 2 2016.indb 137

doskopické hojení. Ukázalo se, že tato terapie je bezpečná také v těhotenství i v laktaci, má příznivý efekt u dětských pacientů, který je ještě vyšší než u dospělých. V průběhu let a s narůstajícími zkušenostmi se ukázalo, že podávání anti-TNFα léčiv má také řadu limitů.

Ekonomická nákladnost BT byla mnoho let hlavním a omezujícím faktorem, který bránil celoplošnému využití této léčby a také aplikaci v časných fázích nemoci, ještě před využitím konvenční terapie kortikoidy a imunosupresivy. Limitovaná účinnost BT je obsažena v termínech primární neodpovídavost a sekundární ztráta odpovědi. Druhým velkým handicapem BT jsou relativně časté nežádoucí účinky, které jsou častým důvodem k ukončení léčby. Primární neodpovídavost na anti-TNF léčbu je zaznamenávána u 10–30 % ne-

mocných. U pacientů, kteří nikdy BT neužívali, je primární rezistence na BT relativně méně častá – cca 10–15 % nemocných, zato u nemocných, kteří se již BT v minulosti podrobili, se jedná o jev relativně častý (cca až u 40 % z nich). Sekundární ztráta odpovědi na BT, která si vynucuje intenzifikaci léčebného režimu s vyšší expozicí léčivem nebo tzv. switch na jinou molekulu, je problém dosud nevyřešený.

V prvním roce BT je ztráta odpovědi zjišťována u 25–35 % pacientů a v každém dalším roce léčby přestává odpovídat na BT asi 15 % původních respondentů. Z celkového pohledu je efekt terapie limitován a je spíše krátkodobý.

Problémem jsou také relativně časté nežádoucí účinky, především infekční, přičemž tři orgány: kůže, respirační trakt a močový systém jsou postiženy nejčastěji. Mimo těchto se u ně-

137

5.5.2016 9:25:00

Vedolizumab v léčbě idiopatických střevních zánětů

kterých IBD nemocných na BT mohou objevit recidivující střevní infekce způsobené Clostridium difficile nebo cytomegalovirem. Podstatně vzácnější, avšak závažné jsou imunopatologické komplikace, a to alergické reakce nebo indukce autoimunitních chorob (psoriáza, vaskulitida apod.). I když anti-TNF terapie znamená velký pokrok v terapii IBD, je nutné hledat nové možnosti terapie, které by měly silný protizánětlivý účinek a významně menší nežádoucí účinky. Velkou nadějí jsou v tomto ohledu tzv. antiintegrinové protilátky, které zasahují do procesu výstupu aktivovaných bílých krvinek z kapilárního řečiště do střevní tkáně.

Migrace bílých krvinek do tkáně je regulována specifickým molekulárním mechanizmem, který představují glykoproteinové α4 a β7 receptory označované jako integriny, jež jsou exprimovány na povrchu cirkulujících B a T lymfocytů. Integriny se váží na specifické ligandy, jež jsou exprimovány na povrch endoteliálních buněk v kapilární síti trávicí trubice.

Tyto ligandy-adresiny jsou označovány jako MAdCAM-1 (Mucosal Addressin –Cell Adhession Molekule) a VCAM-1 (Vascular Cell Adhession Molecule). Vedolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1, která je specificky zaměřena na integrinové receptory α4 a β7. Po navázání protilátky na povrchový integrinový receptor je zablokováno přilnutí aktivovaných leukocytů na vazebné místo endoteliálních buněk. Výsledkem je znemožnění migrace leukocytů do zánětem postižené části trávicího traktu. Významné je, že interakce integrinu α4 β7 a MAdCAM-1 je specifická pouze pro migraci leukocytů v trávicím ústrojí a nepostihuje jiné systémy. Na rozdíl od anti-TNF terapie je významně snížen systémově imunosupresivní efekt a z toho také vyplývá daleko lepší bezpečnostní profil nového léčiva [1]. Vývoj antiintegrinových protilátek probíhal od konce 80. let minulého století a vyvrcholil v zavedením natalizumabu, kombinovaného inhibitoru α1 β7 a α4 β7 receptorů do klinické praxe s uplatněním především v léčbě roztroušené sklerózy. Neselektivní účinek natalizumabu je spojen s potenciálním rizikem neuroinfekce John Cunninghamovým virem (JJC) a vznikem progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Zvláště rizikovou skupinou jsou nemocní na terapii klasickými imunosupresivy, při léčbě delší něž 18 měsíců a při záchytu zvýšeného titru anti-JCC protilátek.

U nemocných s roztroušenou sklerózou při terapii natalizumabem je riziko vzniku PML jeden případ na 450 léčených. To byl hlavní důvod

138

krim 2 2016.indb 138

pro to, aby v zemích EU, na rozdíl od Severní Ameriky, nebyl natalizumab povolen k léčbě pacientů s CN [2]. U nemocných léčených vedolizumabem však až dosud nebyl dokumentován ani jediný případ PML.

Klinický výzkum potvrzující účinnost a bezpečnost vedolizumabu Od roku 2006 probíhal s vedolizumabem rozsáhlý klinický výzkum se zaměřením na bezpečnost a efektivitu u nemocných s UC a CN. Projekt označený názvem GEMINI iniciovaný bostonskou společností Millennium a dokončený koncernem Takeda Pharmaceuticals zahrnoval několik tisíc IBD nemocných a byl prováděn v téměř třech stovkách center na pěti kontinentech. Pozitivní výsledky klinického výzkumu byly podkladem pro to, aby příslušné regulační orgány v EU a v USA povolily užívání vedolizumabu v klinické praxi.

GEMINI I byla randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená studie, která posuzovala účinnost a bezpečnost vedolizumabu v indukční a udržovací léčbě nemocných s UC se střední a vysokou aktivitou. Studie probíhala v letech 2008–2012 ve 211 výzkumných centrech 34 zemí. Podmínkou pro zařazení byla středně až vysoce aktivní UC (Mayo index 6–12 bodů) s prokazatelným selháním na standardní terapii zahrnující glukokortikoidy a/nebo imunosupresiva nebo BT. Komplikovaný design studie umožnil postihnutí obou parametrů účinnosti: krátkodobý efekt hodnocený v týdnu 6 a dlouhodobý efekt udržovací léčby v týdnu 52. Celkem 47,1 % nemocných, kteří dostali dvě infuze po 300 mg vedolizumabu v týdnu 0 a 2, vykazovalo v týdnu 6 známky zlepšení v porovnání s placebovou skupinou, ve které jen 25,5 % splnilo kritéria klinické odpovědi. Klinická remise byla zjištěna u 16,9 % nemocných, kteří byli na účinné látce, oproti 5,8 % nemocných, kteří byli na placebu. Rozdíl mezi skupinami byl statisticky vysoce signifikantní (p = 0,001). Podíl nemocných, kteří dosáhli slizničního zhojení, byl v 6. týdnu na léčbě vedolizumabem 40,9 % oproti 24,9 % nemocných na placebu.

V týdnu 52 byl počet remisí v aktivním ramenu zjištěn u 41,8 %, kteří dostávali vedolizumab po osmi týdnech, v porovnání s 44,8 % na udržovací terapii vedolizumabem po čtyřech týdnech. V placebovém rameni byl počet remisí významně nižší 15,9 (p < 0,001). Nebyl rozdíl v účinnosti v dosažení klinické remise a klinické odpovědi mezi oběma aktivními

rameny s podáváním vedolizumabu po osmi nebo po čtyřech týdnech. Monitorování bezpečnosti ukázalo, že nebyl rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků od placebové skupiny. Nebyl zaznamenán žádný případ PML ani žádné závažné infuzní reakce. Přítomnost protilátek proti vedolizumabu byla detekována pouze u tří pacientů [3].

GEMINI II byla randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená klinická studie fáze III, která proběhla v letech 2008–2012 ve 285 centrech 39 zemí. Do studie byli zařazeni nemocní s CN se střední až vysokou aktivitou (CDAI 220–450) a s vyšší hodnotou CRP (> 2,87 mg/l) nebo vyšší hodnotou fekálního kalprotektinu (> 250 μg/g stolice) nebo s pozitivním nálezem vředů při koloskopickém vyšetření nebo při MR/CT enterografickém vyšetření [4]. Indukční část studie měla dva primární cíle – určit podíl nemocných s významnou klinickou odpovědí (snížení indexu CDAI o více než 100 bodů) a dosažení klinické remise (celková hodnota CDAI ≤ 150 bodů) v týdnu 6.

Po dvou infuzích vedolizumabu dosáhlo celkem 14,5 % nemocných klinické remise v porovnání s 6,8 % pacientů na placebu.

Rozdíl ve výsledcích obou skupin byl statisticky signifikantní (p = 0,02). Významnou klinickou odpověď mělo 31,4 % na terapii vedolizumabem a 25,7 % na placebu. Rozdíly v obou skupinách však nedosáhly statistické významnosti (p = 0,23).

V týdnu 52 byla klinická remise zjištěna u 39 % nemocných s vedolizumabem 1× za osm týdnů a u 31,2 % pacientů v režimu jedna infuze vedolizumabu 300 mg za čtyři týdny.

V porovnání s placebem dosáhlo jen 21,6 % remise, rozdíl byl vysoce statisticky významný (p < 0,001). Důležitým zjištěním bylo, že nemocní, kteří dosáhli odpovědi v týdnu 6 a pokračovali v podávání vedolizumabu v průběhu dalších 46 týdnů, měli počet remisí anebo významných klinických odpovědí v týdnu 52 významně vyšší, než měli pacienti, kteří odpověděli na indukční terapii vedolizumabem a pokračovali v udržovací terapii placebem. Negativem v indukční fázi léčby bylo nedosažení statisticky významného rozdílu mezi významnou klinickou odpovědí v týdnu 6 v porovnání s placebem. Polovina z těchto nemocných však měla v anamnéze selhání anti-TNFα léčby v minulosti, z toho 30 % pacientů mělo léčbu dvěma nebo více biologickými preparáty. Mechanizmus účinku, který je dán zablokováním vstupu lymfocytů do tkáně, vyžaduje zřetelně více času k dosa-

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:25:00

Vedolizumab v léčbě idiopatických střevních zánětů

žení žádaného klinického efektu. Je možné předpokládat, že charakter CN s transmurální distribucí zánětu odpovídá lépe na vyšší expozici léčiva a vyžaduje delší čas léčby.

Je velmi zřejmé, že kinetika terapeutické odpovědi je zcela odlišná od účinku anti-TNF léčiv. Do 28 týdnů nebyl v udržovací terapii rozdíl mezi aktivními rameny placebem, a to zřejmě proto, že pozitivní protizánětlivý efekt ze dvou indukčních infuzí přetrvával relativně dlouhou dobu až do úplné eliminace látky z těla. Závažné nežádoucí účinky se objevily u 5,5 % nemocných léčených vedolizumabem a u 3,0 % pacientů na placebu. PML se neobjevila u žádného ze 1 115 nemocných s CN, kteří byli zařazeni do studie a exponováni léčivu [5].

GEMINI III byla randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitě slepá multicentrická studie fáze III, která probíhala v letech 2010–2012 a byla cílena na pacienty s CN, kteří v minulosti selhali na terapii anti-TNFα. Nemocní byli randomizováni k podávání placeba nebo vedolizumabu v dávce 300 mg v týdnu 0, 2 a 6. V případě, že v týdnu 10 měli pozitivní léčebnou odpověď, mohli přejít do dlouhodobé, otevřené udržovací fáze, ve které je dávka vedolizumabu podávána 1× měsíčně.

Primárním cílem studie byl podíl nemocných s dosaženou remisí v týdnu 6 u pacientů se selháním předcházející anti-TNFα terapie. Sekundárním cílem byl poměr dosažených remisí v týdnu 10 a podíl nemocných s dosaženou remisí v týdnech 6 a 10 [6].

Primární cíl (počet dosažených klinických remisí v týdnu 6) však nebyl splněn. V aktivním ramenu bylo v remisi 15,2 % nemocných, kdežto v placebové větvi 12,1 %. Rozdíl nebyl statisticky významný (p = 0,433). Při srovnání všech pacientů měli pochopitelně nejlepší výsledky nemocní naivní k BT, u kterých 12,0 % dosáhlo remise na placebu, ale 31,4 % v aktivním ramenu. Výsledky v týdnu 10 však vykazovaly nápadné odlišnosti od hodnocení v týdnu 6. Remise u nemocných selhaných na anti-TNFα léčbu byla v 10. týdnu zjištěna u 26,6 % pacientů v aktivním ramenu v porovnání s 12,1 % léčených placebem (p = 0,001). Stejně výrazné rozdíly byly ve skupině nemocných naivních k anti-TNFα léčbě 35,3 % v porovnání s placebovou skupinou 16,0 % (p < 0,001). Srovnání současně dosažené remise v týdnu 6 a v týdnu 10 u všech pacientů vykázalo významné rozdíly od placebové skupiny (15,3 vs. 8,2 %; p = 0,025); ve skupině selhaných pacientů na anti-TNFα léčbu

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 137–140

krim 2 2016.indb 139

12,0 vs. 8,3 %; (p = 0,276) nebyl zjištěn rozdíl.

U nemocných naivních k BT byl v aktivním ramenu potvrzen významný rozdíl oproti placebové skupině (25,5 vs. 8,0 %).

Studie GEMINI III ukázala, že nemocní s předcházejícím selháním na anti-TNFα léčbu dosahují významnou klinickou odpověď na terapii vedolizumab až mezi týdnem 6 a 10.

Téměř dvojnásobný nárůst podílu pacientů dosahujících klinické remise mezi týdnem 6 a 10 (15,2 vs. 26,6 %) je toho jasným dokladem. Důležité je podotknout, že poměr nemocných s dosaženou remisí na placebu byl v týdnu 6 a 10 totožný. Z hlediska všech nemocných, kteří byli do studie randomizováni, se potvrdilo, že celkové výsledky jsou velmi příznivé a vykazují statisticky významný rozdíl mezi aktivně léčenými a placebem. Tyto pozitivní výsledky byly dány vysokou odpovědí v 6. týdnu u nemocných, kteří byli k BT naivní. Podskupina nemocných naivních na BT měla významně nižší počet operací, kratší trvání choroby a lze u nich předpokládat nižší výskyt strukturálních a ireverzibilních změn na střevě v porovnání s pacienty, kteří v minulosti na BT selhali.

Přepokládané postavení vedolizumabu v klinické praxi Výsledky projektu GEMINI potvrdily, že indukční terapie vedolizumabem je účinnou léčebnou modalitou především u nemocných s UC, kteří selhali nejen na konvenční terapii glukokortikoidy a imunosupresivy, ale také na BT anti-TNFα preparáty. Z hlediska krátkodobé klinické efektivity bylo v 6. týdnu dosaženo nižšího podílu pozitivních odpovědí a remisí, než tomu bylo u biologicky naivních pacientů ve studiích ACT-1 a ACT-2.

V 8. týdnu po třech infuzích infliximabu v dávce 5 mg/kg bylo dosaženo klinické odpovědi u 61,4 % a u 38,8 % pacientů. V porovnání se subkutánně podávanými preparáty, jejichž efekt byl také hodnocen v týdnu 6 – adalimumab (studie ULTRA-1 a ULTRA-2) a golimumab (studie PERSUIT SC), byly výsledky srovnatelné. Dominující jsou však výsledky s léčbou vedolizumabem v udržovací terapii.

Počet dosažených remisí v týdnu 52 byl 44,8 %, resp. 41,4 % a nápadně převyšuje výsledky studie ACT-1 (infliximab) s hodnotou 25,6 %; ULTRA-2 (adalimumab) s výslednými 17,3 % a PURSUIT SC (golimumab) s 27,8 % nemocných v remisi [7]. Výsledky studií se subkutánně podávanými anti-TNFα monoklonálními protilátkami u pacientů s UC vykázaly signifikatní

efekt proti placebu v indukční i udržovací fázi klinického hodnocení, ale z klinického hlediska byly výsledky daleko méně přesvědčivé, než tomu bylo v případě infliximabu. Největší efekt nové terapie s vedolizumabem je spatřován právě v dlouhodobé udržovací terapii, jejíž dosavadní výsledky jsou ze všech biologických léčiv nejpřesvědčivější, i když srovnání jednotlivých studií a souborů nemocných je velmi obtížné. Je zde nápadný rozdíl v „kinetice terapeutické odpovědi“ od anti-TNFα léčby, jejíž protizánětlivý efekt (zvláště v případě infliximabu) je nápadný hned po první infuzi a kulminuje mezi 10. a 14. týdnem od zahájení léčby. Bohužel, při další terapii dochází ke snižování odpovědi a často se objevuje druhotná ztráta odpovědi. Největší počet nemocných přestává odpovídat na terapii infliximabem v prvním roce léčby (cca 20–30 %) a v dalších letech konstantně dochází ke ztrátě 10–15 % původně příznivě odpovídajících pacientů. Terapeutická odpověď při podávání vedolizumabu je zcela odlišná. Ukázalo se, že s délkou podávání klinický efekt vedolizumabu spíše narůstá. Druhou velkou výhodou vedolizumabu je, že není důležitá imunosupresivní terapie, která v případě infliximabu potlačením produkce „anti-drug antibodies“ snižuje clearence léčiva a zvyšuje jeho efektivitu protizánětlivé terapie. Nevýhody kombinované terapie jsou zjevné a spočívají v silnějším celkovém imunosupresivním efektu a vyšším riziku oportunních infekcí. Nevýhodou terapie vedolizumabem oproti anti-TNFα léčbě je výrazně pomalejší nástup účinků, což znevýhodňuje podání léčiva u nemocných s vysokou zánětlivou aktivitou s cílem odvrátit vznik komplikace nebo nutnost chirurgické intervence.

V tomto směru pravděpodobně nenahradí dříve využívaný cyklosporin A anebo v pozdějších letech častěji aplikovaný infliximab. Jinou terapeutickou nevýhodou může být vysoká selektivita vedolizumabu na trávicí trakt a pravděpodobně jen malá účinnost u nemocných s mimostřevními projevy nemoci, jako je iridocyklitida, pyoderma gangrenózum nebo enteropatická artritida I. typu. Vzhledem k minimálním klinickým zkušenostem nemáme zatím žádna data ohledně bezpečnosti léčby vedolizumabu u těhotných žen a také u dětských pacientů. Podle všeho by vhodnými pacienty k zahájení terapie vedolizumabu měli být: a) nemocní s UC s vleklou aktivitou, u kterých se nepodařilo docílit remise při léčbě glukokortikoidy a imunosupresivy;

139

5.5.2016 9:25:00

Vedolizumab v léčbě idiopatických střevních zánětů

b) pacienti, kteří ztratili odpověď nebo nereagují na podávání anti-TNFα léčby; c) pacienti s výraznými vedlejší účinky léčby azatioprinem (pankreatitida, myelosuprese) nebo anti-TNFα preparáty (recidivující oportunní infekce).

U nemocných s CN byla efektivita vedolizumabu méně impresivní, což může odrážet odlišný patofyziologický mechanizmus zánětu a jeho transmurální charakter. V indukční fázi by měly být užity tři dávky léku v týdnu 0, 2 a 6 a klinická odpověď by se měla hodnotit až v týdnu 10. Podle některých je možné použít v rámci indukce ještě čtvrtou infuzi v týdnu 10 a odpověď hodnotit až v týdnu 14, a to především u nemocných, kteří nereagují nebo ztratili odpověď na anti-TNFα preparáty.

Jinými slovy u agresivních forem CN je potřeba větší expozice lékem a delší doby k dosažení požadovaného cíle v porovnání s pacienty s UC. Výsledky studie GEMINI III představující silný argument pro využití vedolizumabu jako efektivní BT 2. řady u komplikovaných pacientů s CN. Zjevnou, byť jen dočasnou nevýhodou vedolizumabu jsou chybějící data o účinnosti v léčení perianální nemoci.

Projekt GEMINI ukázal, že terapeutickou odpověď na léčbu vedolizumabu budeme muset postavit převážně na klinických parametrech, protože monitorování tzv. biologických markerů, především hodnoty CRP, v tomto ohledu pokulhává. Vliv na snížení sérové koncentrace

CRP byl ve studiích s vedolizumabem vyjádřen jen mírně, zvláště v indukční fázi léčby, na rozdíl od anti-TNFα protilátek, které mají přímý vliv na jaterní buňky, ve kterých snižují syntézu CRP zablokováním membránově vázaného TNFα, a také přímý vliv na produkci CRP v tukové tkáni a v mezenteriu. Snížení tvorby CRP je pravděpodobně při aplikaci vedolizumabu dosaženo až jako druhotný výsledek, až po významném snížení zánětlivé aktivity v důsledku inhibice migrace lymfocytů. Jak bylo pozorováno ve studii GEMINI II, je snižování hodnot CRP velmi pomalé a postupné a trvá po celou dobu podávání udržovací fáze léčby a nelze na změně hodnot CRP na konci indukční fáze léčby spolehlivě predikovat klinický efekt léčby.

Zavedení vedolizumabu první generace nové skupiny BT – antiadhezivních protilátek do léčby CN a UC je vítaným a dlouho očekávaným krokem, který nepochybně přispěje k posílení našich terapeutických možností a zvýšení celkové efektivity léčby u IBD pacientů. Z výše uvedených klinických studií lze jen rámcově odhadovat, jaké bude postavení vedolizumabu v klinické praxi. To podstatné přinese až dlouhodobá klinická zkušenost, která také určí optimální typ pacienta, který z léčby druhou generací antiintegrinových protilátek bude mít dlouhodobý prospěch. Nemalý vliv na postavení léku v léčebném armamentariu bude mít také dostupnost léčiva, která bude určena především ekonomickou nákladností léčby.

Literatura 1. Bortlík M. Vedolizumab – nová antiintegrinová protilátka s vysokou gastrointestinální selektivitou. Gastroent Hepatol 2014; 68: 481–482. doi:10.14735/amgh2014481.

2. Raine T. Vedolizumab for inflammatory bowel disease: changing the game, or more of the same?

United European Gastroenterol J 2014; 5: 333–344. doi: 10.1177/2050640614550672.

3. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE et al. Vedolizumab as induction and maintenace therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013; 369: 699–710. doi: 10.1056/NEJMoa1215734.

4. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013; 369: 711–721. doi: 10.1056/NEJMoa1215739.

5. Sanborn WJ, Colombel JF, Enns R et al. Natalizumab induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2005; 353: 1912–1925.

6.Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patinets with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014; 147: 618–627. doi: 10.1053/j.gastro.2014.05.

008.

7. Lukáš M. Biologická léčba idiopatických střevních zánětů. In: Pavelka K, Arenberger P, Lukáš M et al (eds). Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii. Praha: Grada Publishing 2014.

Doručeno do redakce: 7. 3. 2016 Přijato po recenzi: 29. 3. 2016

prof. MU Dr. Milan Lukáš, CSc. www.iscare.cz milan.lukas@email.cz

www.csgh.info 140

krim 2 2016.indb 140

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:25:00

krim 2 2016.indb 141

5.5.2016 9:25:02

TIRÁŽ Časopis Kardiologická revue – Interní medicína vychází 4× ročně.

Předplatné činí 600 Kč vč. DPH/rok (tištěná verze) nebo 24 eur, 450 Kč (vč. DPH)/rok (elektronická verze).

Informace o předplatném lze získat na e-mailu: predplatne@ambitmedia.cz.

Redakční rada Vedoucí redaktoři prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC Členové redakční rady prof. MUDr. M. Aschermann, DrSc., FESC prof. MUDr. A. Dukát, CSc. MUDr. M. Fejfuša, CSc. doc. MUDr. P. Gavorník, PhD., mim. prof doc. MUDr. E. Goncalvesová, CSc. doc. MUDr. P. Heinc, Ph.D. doc. MUDr. V. Chaloupka, CSc., FESC prof. MUDr. J. Kautzner, CSc., FESC prof. MUDr. M. Kršek, CSc. doc. MUDr. R. Lábrová, Ph.D. prof. MUDr. A. Linhart, DrSc. doc. MUDr. O. Ludka, Ph.D. prof. MUDr. M. Lukáš, CSc. doc. MUDr. F. Málek, Ph.D., MBA prof. MUDr. J. Murín, CSc., FESC prof. MUDr. P. Neužil, CSc., FESC doc. MUDr. P. Němec, CSc. doc. MUDr. M. Novák, CSc. prof. MUDr. R. Pudil, Ph.D. prof. MUDr. H. Rosolová, DrSc., FESC prof. MUDr. L. Špinarová, Ph.D., FESC prof. MUDr. M. Táborský, CSc., FESC, MBA prim. MUDr. F. Toušek, FESC doc. MUDr. J. Václavík, Ph.D. prof. MUDr. J. Veselka, CSc., FESC doc. MUDr. M. Vrablík, Ph.D. Odpovědný redaktor Mgr. Leoš Verner Grafické zpracování Karel Zlevor Jazyková korektura Mgr. Irena Kratochvílová Inzerce Mgr. Blanka Turínová, MBA blanka.turinova@ambitmedia.cz Zkratka pro citace Kardiol Rev Int Med Excerpováno v Bibliographia Medica Čechoslovaca, v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v ČR, v Index Copernicus a Scopus Adresa vydavatele: Ambit Media, a. s.

Klicperova 604/8, 150 00 Praha ISSN 2336-288X, NTK/1/2014/21-19 ISSN pro on-line přístup 2336-2898 Podávání novinových zásilek povoleno Českou poštou, s. p. OZJM Ředitelství v Brně č. j. P/2-872/99 ze dne 19. 2. 1999 Adresa pro korespondenci: Ambit Media, a. s.

Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno Toto číslo vychází: 12. 5. 2016

142

krim 2 2016.indb 142

Náš časopis je diskuzním fórem všech profesí zabývajících se kardiovaskulárními nemocemi.

Přijímáme původní a přehledové články, zprávy ze sjezdů, zajímavé kazuistiky a kvízy, historické črty, společenské zprávy z regionů, dopisy redakci, komentáře, dotazy a odpovědi, medicínské vtipy atd., s grafickou dokumentací, které jsou součástí kardiologické publicity a podporují kardiology, internisty i praktické lékaře či další odborníky zapojené do péče o kardiaky v jejich úvahách o problematice diagnózy, terapie a směrování péče.

Odesláním příspěvku do redakce autoři automaticky stvrzují původnost své práce a oprávnění zveřejnit veškeré přílohy, dále že práce nebyla a nebude zadána k publikování v jiném časopise, že jako autoři s jejím uveřejněním v časopisu Kardiologická revue – Interní medicína souhlasí, stejně jako s uveřejněním jejich e-mailové adresy.

Publikační podmínky Článek odeslaný k publikaci musí mít následující obecné náležitosti.

Bez jejich úplnosti nemůže být přijat k lektorskému řízení a bude vrácen autorovi k doplnění.

1. Veškerá komunikace probíhá elektronicky. Příspěvky psané ručně nebo mechanickým psacím strojem nemůžeme přijímat.

2. Název práce musí být výstižný a stručný. Autory žádáme také o jeho anglickou verzi.

3. Je třeba uvést plná jména všech autorů s jejich tituly a pracovišti, u prvního autora vždy telefon a e-mailovou adresu.

4. První autor dodá stručný profesní životopis (do 200 slov) s fotografií ve vysokém rozlišení ve formátu jpg.

5. Článek musí obsahovat souhrn a klíčová slova v češtině a angličtině (Abstract, Keywords).

Souhrn článku znamená obsah článku zkrácený podle jeho struktury na cca 200–250 slov.

Klíčová slova zahrnují 4–6 základních pojmů, které by patřily do indexu. Klíčová slova doporučujeme čerpat z databáze Medical Subject Headings (MeSH).

6. Původní práce musí obsahovat úvod s vytknutím cíle práce, materiál a metody, výsledky, diskuzi a závěr (Conclusions, tj. praktické realizační výstupy). Přehledová práce má úvod (s odůvodněním zpracování a případně krátkým historickým přehledem), vlastní text (s podrobnějším členěním dle potřeby autora), diskuzi a závěr. Podobnou strukturu mají i kazuistiky a historické články.

7. Rozsah článků činí 3–8 normostran (normostrana má 1 800 znaků včetně mezer) bez příloh.

8. Citace se řídí normou, počet citací závisí na úsudku autora (doporučujeme do 30 citací), seznam literatury je řazen podle výskytu odkazů v textu. Je žádoucí citovat nejaktuálnější práce v bezprostřední souvislosti s publikovanou prací, doporučujeme citovat též články uveřejněné v časopise Kardiologická revue.

9. Přílohy je nutno dodávat v editovatelné podobě se zdrojovými daty a odkazovat na ně v textu. Tabulky, grafy, schémata, obrázky (černobílé nebo barevné) zasílejte tedy jako přílohy, očíslované a provázené legendou, s označením jejich umístění v textu článku.

10. Článek je nutno doplnit prohlášením o originalitě ve smyslu Autorského zákona.

Další podrobnosti jsou uvedeny v Pokynech pro autory na www.kardiologickarevue.cz. Články projdou anonymním lektorským řízením, budou jazykově upraveny a zformovány dle potřeb časopisu. Za publikované názory je odpovědný autor. Redakce nezodpovídá za terapeutická doporučení autorů, doporučujeme však ověřit název a dávkování v receptáři. Redakce může připsat vysvětlující poznámku nebo požádat dalšího odborníka o jeho názor v tzv. komentáři. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoli formě či jakýmkoli způsobem bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

www.kardiologickarevue.cz

5.5.2016 9:25:05

1

1 tableta 2× denně

krim 2 2016.indb 143

je kontraindikováno, neboť souběžné podávání může vést k podstatnému zvýšení expozice tikagreloru. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Brilique se má podávat opatrně u pacientů se sklonem ke krvácení (např. v důsledku nedávného traumatu, nedávného chirurgického výkonu, poruchou koagulace, akutního nebo recentního gastrointestinálního krvácení) a u pacientů, kteří souběžně užívají přípravky, které mohou zvyšovat riziko krvácení (např. nesteroidní antirevmatika-antiflogistika (NSAID), perorální antikoagulancia a/nebo fibrinolytika v průběhu 24 hodin od podání přípravku Brilique). Tikagrelor se musí používat opatrně u pacientů s anamnézou bronchiálního astmatu a/ nebo CHOPN. Pacienti by měli být poučeni, že mají informovat lékaře a zubního lékaře, že užívají Brilique, před jakoukoliv plánovanou operací a předtím, než začnou užívat jakýkoliv nový léčivý přípravek. Pokud je u pacienta plánována operace a není žádoucí protidestičkový účinek, je třeba Brilique vysadit 7 dnů před operací. Předčasné přerušení jakékoli protidestičkové léčby, včetně přípravku Brilique, může vést ke zvýšení rizika kardiovaskulární (CV) smrti nebo IM v důsledku základního onemocnění. Proto se má předčasné přerušení léčby vyloučit. Dále viz SPC. Interakce: Tikagrelor je převážně substrátem pro CYP3A4 a mírným inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor je též substrátem pro P-gp a slabým inhibitorem P-gp a může zvyšovat expozici k substrátům pro P-gp. Je třeba opatrnosti při souběžném podávání P-gp se středně silnými inhibitory CYP3A4 (verapamil, chinidin). Nebyl zjištěn vliv na sérové hladiny cyklosporinu. Souběžné podávání tikagreloru a heparinu, enoxaparinu a kyseliny acetylsalicylové nebo desmopresinu nemá vliv na farmakokinetiku tikagreloru ani na parciální aktivovaný tromboplastinový čas (aPTT), aktivovaný koagulační čas (ACT) nebo výsledky stanovení faktoru Xa. Tikagrelor je mírný inhibitor CYP3A4. Souběžné podávání Brilique a substrátů pro CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. cisaprid nebo námelové alkaloidy) se nedoporučuje. Při podávání přípravku Brilique současně s léčivými přípravky, které vyvolávají bradykardii, se doporučuje opatrnost. Brilique byl ve studii PLATO podáván souběžně s ASA, inhibitory protonové pumpy, statiny, betablokátory, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátory receptoru pro angiotenzin bez klinicky významných nežádoucích interakcí s těmito léčivými přípravky. Nedopo-

ručuje se souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu nebo lovastatinu v dávkách vyšších než 40 mg. g Dále viz SPC. Fertilita, těhotenství a kojení: Ženy v plodném věku musí v průběhu léčby Brilique užívat vhodnou antikoncepci, aby se předešlo otěhotnění. Brilique se nedoporučuje v průběhu těhotenství. Tikagrelor a jeho metabolity se vylučují do mateřského mléka. Nežádoucí účinky: Mezi nejčastěji hlášené patří krvácení, hyperurikémie a dušnost. Předávkování: Tikagrelor je dobře tolerován v jednotlivých dávkách až 900 mg. Není známo antidotum účinků tikagreloru. Léčba předávkování by měla zahrnovat standardní postupy místní lékařské praxe. Uchovávání: Nevyžaduje zvláštní podmínky. Velikost balení: 56 tablet v jednom j balení. Držitel rozhodnutí o registraci: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Švédsko. Registrační číslo: EU/1/10/655/004. Datum první registrace: 3. 12. 2010.

Datum revize textu: 18. 2. 2016.

Léčivý přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Předtím, než přípravek předepíšete, pečlivě prostudujte Souhrn údajů o přípravku (SPC).

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/ p p nebo na adrese zástupce p držitele rozhodnutí o registraci v ČR: AstraZeneca Czech Republic s. r. o., U Trezorky 921/2, Jinonice, 158 00 Praha 5, tel.: +420 222 807 111, fax: +420 227 204 748, www.astrazeneca.cz © AstraZeneca 2016 Registrovaná ochranná známka BRILIQUE je majetkem AstraZeneca plc.

Referenční číslo dokumentu: 18022016API POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. Reference: 1. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045–1057.

PBRI0667CZ052016

Zkrácená informace o přípravku Brilique® 90 mg potahované tablety BRILIQUE® 90 mg potahované tablety. Jedna tableta obsahuje ticagrelorum 90 mg. Indikace: Přípravek Brilique podávaný s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem (ACS) nebo infarktem myokardu (IM) v anamnéze a vysokým rizikem vývoje aterotrombotických příhod. Dávkování a způsob podání: Pacienti užívající přípravek Brilique mají užívat nízkou udržovací dávku ASA 75–150 mg denně. ACS: Léčba přípravkem Brilique se zahajuje podáním jedné iniciální dávky 180 mg (dvě tablety po 90 mg) a dále se pokračuje dávkou 90 mg dvakrát denně. Léčba přípravkem Brilique 90 mg dvakrát denně se doporučuje u pacientů s ACS po dobu 12 měsíců, pokud není přerušení léčby klinicky indikováno. IM: U pacientů s anamnézou IM a vysokým rizikem aterotrombotických příhod se doporučuje podávat přípravek Brilique 60 mg dvakrát denně po dobu nejméně jednoho roku.

Léčbu lze zahájit bez přerušení jako pokračování po úvodní jednoroční léčbě přípravkem Brilique 90 mg nebo jiné léčby inhibitory receptoru pro adenosin difosfát (ADP) u pacientů s ACS a vysokým rizikem aterotrombotických příhod. Léčbu lze též zahájit až dva roky od ataky IM nebo v průběhu jednoho roku od ukončení předchozí léčby inhibitorem ADP receptoru. Přípravek Brilique lze podat s jídlem i bez jídla. Tablety lze také rozdrtit na jemný prášek a smísit s polovinou sklenice vody a ihned vypít. Směs lze podat též přes nazogastrickou sondu. Zvláštní populace: U starších pacientů není nutná úprava dávky. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. U dialyzovaných pacientů se podávání Brilique nedoporučuje. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je tikagrelor kontraindikován. Nejsou dostupné údaje u dětí do 18 let. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku. Patologické aktivní krvácení.

Anamnéza intrakraniálního krvácení. Těžká porucha funkce jater. Souběžné podávání tikagreloru se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, klarithromycinem, nefazodonem, ritonavirem a atazanavirem)

5.5.2016 9:25:07

RO K NA

ODSTRAŇTE NADBYTEČNÝ CUKR A KALORIE KALORIE

Ž NE LE DÉ JIŽ

Pacientům s diabetem 2. typu

2

HU

TR

FORXIGA® 1× denně:

Zkrácená informace o léčivém přípravku FORXIGA® 10 mg potahované tablety Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. Kvalitativní a kvantitativní složení: dapagliflozinum propandiolum monohydricum odpovídající 10 mg dapagliflozinu v 1 potahované tabletě. Terapeutické indikace: spolu s dietními a režimovými opatřeními ke kontrole glykémie u dospělých pacientů od 18 let s DM 2, kteří nejsou adekvátně kompenzováni pomocí dietních a režimových opatření – v monoterapii u pacientů, u kterých je podávání metforminu nevhodné a dále v kombinaci s jinými léčivými přípravky, které snižují hladinu glukosy včetně inzulinu, pokud tyto léčivé přípravky spolu s dietou a fyzickou aktivitou neposkytují adekvátní kontrolu glykémie. Dávkování a způsob podání: 10 mg dapagliflozinu jednou denně v monoterapii i jako součást kombinované léčby. U pacientů se závažným poškozením jater se doporučuje podat zahajovací dávku 5 mg. Pokud je dobře tolerována, lze ji zvýšit na 10 mg. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní populace: přípravek Forxiga se nedoporučuje podávat pacientům se středně závažným až závažným poškozením funkce ledvin. Zahajování léčby u pacientů ve věku 75 let a starších se v důsledku omezených terapeutických zkušeností nedoporučuje. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. Doporučuje se monitorovat funkce ledvin před zahájením podávání dapagliflozinu a dále alespoň jednou za rok (bližší informace viz SPC). Nedoporučuje se podávat dapagliflozin pacientům, kterým jsou podávána kličková diuretika nebo pacientům s objemovou deplecí. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, u kterých může pokles krevního tlaku vyvolaný dapagliflozinem představovat riziko. Jako preventivní opatření se nedoporučuje podávat dapagliflozin pacientům souběžně léčeným pioglitazonem.

Doporučuje se věnovat zvýšenou pozornost pacientům s již zvýšeným hematokritem. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: dapagliflozin může zvyšovat diuretický účinek thiazidů a kličkových diuretik a může zvyšovat riziko dehydratace a hypotenze. Pokud je dapagliflozin podáván v kombinaci s insulinem nebo insulinovými sekretagogy, je vhodné zvážit snížení dávky těchto přípravků, aby se snížilo riziko hypoglykémie. Těhotenství a kojení: jakmile je zjištěno těhotenství, musí se léčba dapagliflozinem přerušit. Dapagliflozin by se neměl podávat v období kojení. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: pacienti by měli být upozorněni na riziko hypoglykémie, pokud je dapagliflozin podáván souběžně s deriváty sulfonylurey nebo s insulinem. Nežádoucí účinky (NÚ): Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykémie. Kombinovaná léčba se sulfonylureou a přidání k insulinu vykazovala vyšší frekvenci hypoglykémie. Často hlášenými nežádoucími účinky byly dále infekce pohlavních orgánů (vulvovaginitida, balanitida) a močových cest, závrať, dysurie, polyurie, bolest zad, zvýšený hematokrit, snížená renální clearance kreatininu, dyslipidémie. U pacientů nad 65 let bylo hlášeno více nežádoucích účinků, vztahujících se k poškození ledvin nebo selhání ledvin anebo k objemové depleci, ve srovnání s placebem. Zvláštní opatření pro uchovávání: Nevyžaduje. Druh obalu a velikost balení: Al/Al blistr, 30× 1 a 90× 1 potahovaných tablet v perforovaných jednodávkových blistrech. Držitel rozhodnutí o registraci: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Švédsko. Registrační čísla: EU/1/12/795/009-010. Datum revize textu: 1. 1. 2015.

PFOB0018CZ052016

Snižuje e HbA1c1 Snižuje e tělesnou hmotnost 1 Snižuje e krevní tlak 1

© AstraZeneca 2015 Registrovaná ochranná známka FORXIGA je majetkem AstraZeneca plc.

Referenční číslo dokumentu: 01012015API_v1 Přípravek Forxiga je v ČR částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Přečtěte si pozorně úplnou informaci o přípravku, kterou naleznete na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://ema.europa.eu nebo na adrese zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: AstraZeneca Czech Republic s. r. o., budova Aviatica http://www.aviatica.cz/cs/ Praha 5-Jinonice, 150 00, tel.: +420 222 807 111, www.astrazeneca.cz POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. Literatura: 1. Aktuální souhrn údajů o přípravku Forxiga. 2. www.sukl.cz.

krim 2 2016.indb 144

5.5.2016 9:25:08