Karim 1 2016

K ARDIOLOGICK Á

revue IN TERNÍ MEDICÍNA

Srdeční selhání se zachovanou EF Akutní srdeční selhání – AHEAD score Studie SPRINT Blokování RAAS u hypertenze a DM DPP4 po studii TECOS Aterogenní dyslipidemie

1

2016 / ročník 18

FLEXIBILNÍ POUŽITÍ VE SCHVÁLENÝCH INDIKACÍCH

1

Přesvědčivé výsledky u vhodných pacientů s diabetes mellitus 2. typu

1

Kardiovaskulární bezpečnost sitagliptinu potvrzena studií TECOS.

2

Zkrácená informace o léčivém přípravku Janumet® 50 mg/850 mg a 50 mg/1 000 mg potahované tablety (50 mg sitagliptinum a 850 nebo 1 000 mg metformini hydrochloridum v jedné tabletě).

Terapeutické indikace: Spolu s dietními a režimovými opatřeními ke kontrole glykémie u dospělých pacientů s DM 2, kteří nejsou adekvátně kompenzováni pomocí dietních a režimových opatření a maximální tolerovanou dávkou samotného metforminu, nebo u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací sitagliptin a metformin v jednotlivých tabletách. Janumet je též indikován v kombinaci se sulfonylureou (SU) nebo v kombinaci s thiazolidindionem (TZD) spolu s dietními a režimovými opatřeními, pokud maximální tolerovaná dávka metforminu a sulfonylurey nebo TZD neposkytuje adekvátní kontrolu glykémie. Janumet je též indikován v kombinaci s inzulinem jako doplněk k dietním opatřením a cvičení ke zlepšení kontroly glykémie u pacientů, pokud stabilní dávka inzulinu a metforminu samotných neposkytuje odpovídající kontrolu glykémie. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku; diabetická ketoacidóza, diabetické prekóma; středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin; akutní stavy, které mohou narušit renální funkce; akutní nebo chronické onemocnění, které může způsobit tkáňovou hypoxii; poškození jater; akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus; kojení. Dávkování a způsob podání: 2x denně p.o. v průběhu jídla. Obvyklá zahajovací dávka musí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně plus již užívanou dávku metforminu. Pokud je Janumet užíván v kombinaci se SU nebo inzulinem, může být potřebná dávka SU nebo inzulinu nižší, aby se snížilo riziko hypoglykémie. U pacientů s mírným poškozením ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů ve věku nad 75 let je nutná opatrnost. Bezpečnost a účinnost přípravku Janumet u dětí a dospívajících od narození do 18 let nebyla stanovena. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Při podezření na závažnou hypersenzitivní reakci na sitagliptin přerušte podávání přípravku Janumet. V poregistračním období byly spontánně hlášeny případy akutní pankreatitidy. Pokud existuje podezření na pankreatitidu, musí být přípravek Janumet a jiné potenciálně podezřelé léčivé přípravky vysazeny. Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace v důsledku kumulace metforminu. V případě výskytu jakéhokoliv typu acidózy je třeba podávání přípravku Janumet ihned přerušit a zahájit vhodná korektivní opatření. V průběhu léčby je třeba pravidelně sledovat sérové koncentrace kreatininu. Přípravek Janumet je třeba vysadit 48 hodin před elektivním chirurgickým zákrokem za použití celkové, subarachnoidální nebo epidurální anestezie. Janumet by neměl být nasazen dříve než 48 hodin po zákroku a pouze po ověření normální funkce ledvin. Janumet se musí vysadit před nebo v době vyšetření pomocí kontrastních látek s obsahem jódu a znovu nasadit 48 hodin po vyšetření a pouze po ověření normální funkce ledvin. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Sitagliptin – riziko klinicky významných interakcí se současně podávanými léčivy je nízké. Metformin – pití alkoholu musí být vyloučeno. Doporučuje se pečlivé monitorování glykemické kontroly, pokud se souběžně podávají kationtové léčivé přípravky, které se eliminují renální tubulární sekrecí. Je třeba provádět častější kontroly krevní glukózy při léčbě glukokortikoidy, diuretiky, beta-2-agonisty a ACE inhibitory.

Těhotenství a kojení: Janumet se nesmí podávat v průběhu těhotenství ani kojení. Nežádoucí účinky: S přípravkem Janumet tablety nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie, ale byla prokázána jeho bioekvivalence se sitagliptinem a metforminem podávanými současně. Nejčastěji hlášenými NÚ byly nauzea, zvracení, flatulence, zácpa, bolest hlavy a sucho v ústech. Hypoglykémie byla hlášena v kombinaci se SU a inzulinem. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (četnost není známa): reakce přecitlivělosti včetně anafylaxe, intersticiální plicní nemoc, angioedém, vyrážka, kopřivka, kožní vaskulitida a exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova syndromu, pankreatitida, artralgie, myalgie, bolesti v končetinách a zádech, zhoršení renálních funkcí, včetně akutního selhání ledvin, pruritus, bulózní pemfigoid a artropatie.* Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Při řízení nebo obsluze strojů je třeba mít na paměti, že při použití sitagliptinu byly hlášeny případy závratí a somnolence. Pacienti mají být upozorněni na možnost hypoglykémie při kombinaci se SU či inzulinem. Druh obalu a velikost balení: Neprůhledné blistry (PVC/PE/PVDC a hliník). V ČR je k dispozici balení po 56 a 196 potahovaných tabletách. Uchovávání: Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme Ltd., Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Velká Británie. Reg. čísla: EU/1/08/455/001–22. Poslední revize textu: 25. 6. 2015. * Všimněte si, prosím, změn v informacích o přípravku.

Výdej léčivého přípravku je vázaný na lékařský předpis a je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplným souhrnem údajů o přípravku.

Reference: 1. SPC Janumet. 2. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes [published online ahead of print June 8, 2015]. N Engl J Med. 2015:1–11. doi:10.1056/NEJMoa1501352. © Copyright Merck Sharp & Dohme s.r.o., 2015. Všechna práva vyhrazena.

Merck Sharp & Dohme s.r.o., Evropská 2588/33a, 160 00 Praha 6, Česká republika Tel.: +420 233 010 111, e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com www.msd.cz

11-2016-DIAB-1165685-0000

OBSAH prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC (*25. 2. 1951)

6

Nové pohledy na patofyziologii, diagnostiku a léčbu srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí

8

J. Hradec

Jak nejlépe blokovat renin-angiotenzinový systém u nemocných s hypertenzí a diabetes mellitus?

13

J. Špác

Infekční komplikace u pacientů s akutním srdečním selháním – přehled

18

J. Pařenica1, M. Hanslianová2,3

Přidružená onemocnění a jejich význam pro prognózu akutního srdečního selhání – AHEAD score 1,2

3

J. Špinar, L. Špinarová, J. Pařenica

22

1,2

Kardiálna kachexia

28

M. Valentová1, E. Goncalvesová2

Tělesný trénink a rehabilitace u srdečního selhání

31

L. Špinarová

Kvalita života pacientů s akutní dekompenzací chronického systolického srdečního selhání hodnocená pomocí standardizovaných dotazníků

35

O. Ludka1,23, M. Šenkyříková1,2, R. Štěpánová2,3, V. Musil1,2, R. Štípal1, Z. Pozdíšek4, J. Špinar1,2

Hyperurikémia, kardiovaskulárne choroby a srdcové zlyhávanie

43

A. Dukát1, E. Goncalvesová2

Antikoagulace, antiagregace nebo obojí u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a fibrilací síní

47

R. Lábrová, J. Špinar

Místo sitagliptinu v léčbě pacientů s diabetem 2. typu po studii TECOS

52

M. Kvapil

Toto číslo vychází díky laskavé podpoře společností

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1)

3

OBSAH

Na jaké hodnoty snižovat systolický krevní tlak? Studie SPRINT

55

M. Souček, I. Řiháček, J. Novák

Evropský konsenzus k otázkám aterogenní dyslipidemie a kombinační léčbě statinem a fibrátem

61

M. Vrablík

Inhibitory protonové pumpy – nové molekuly, nové poznatky

67

J. Špičák, K. Chmelová

Všechny dosud publikované články naleznete na webových stránkách časopisu www.kardiologickarevue.cz 4

www.kardiologickarevue.cz

prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC (*25. 2. 1951) Před pěti lety jsem psal svému největšímu příteli prof. MUDr. Jiřímu Vítovcovi, CSc., FESC laudatio k jeho šedesátinám. Připadá mi to jako včera a najednou je tu začátek roku 2016 a Jirka bude slavit pětašedesátiny. Ten čas neuvěřitelně uběhl, změnilo se mnoho věcí kolem nás, ale nezměnil se Jirka. Pořád vypadá spíš jako padesátník, pořád je plný života, pořád je aktivní sportovec a pořád má plno nápadů a humoru.

S Jirkou se znám již více než 30 let, protože když jsem začátkem 80. let přišel jako medik na II. interní kliniku na oddělení 65, tak Jirka tam působil jako samostatně pracující lékař čerstvě po 2. atestaci z vnitřního lékařství. Postupně se mezi námi vyvinulo nerozlučné přátelství ještě umocněné tím, že jsme skoro 15 let sdíleli společný inspekční pokoj, ale také proto, že jsme naše pracovní přátelství přenesli i do toho mimopracovního. Naše rodiny spolu tráví dovolené a dobře známe naše starosti i radosti, ať už soukromé či pracovní.

K jeho šedesátinám jsem vzpomínal, jak dělal Mikuláše mojí dceři Monice, a uvědomuji si, že to již za chvíli bude čtvrt století. Je úžasné, že dodnes je Jirka pro Moniku velký člověk, kterému se svěřuje se svými problémy, a určitě k tomu přispívá i to, že jsou v současnosti spolu s mou manželkou i na stejném pracovišti, na I. interní kardioangiologické klinice LF MU a FN u sv. Anny v Brně.

Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC se narodil 25. 2. 1951 v Brně. Jeho otec byl inženýr, stavař a stavěl přehrady, a tak mladý Jirka ve svém mládí cestoval po stavbách českých přehrad. Tak se stalo, že do první třídy nastoupil v Ústí nad Labem, kde tatínek zrovna stavěl.

Jirka nemá vlastní sourozence. Matka zemřela tragicky, když mu bylo 16 let, ale už od devíti let ho vychovával jeho děda, prof. RNDr. Jiří Klapka, DrSc. který byl profesorem matematiky na VUT a měl velký vliv jak na Jirku, tak především na jeho děti. A možná i proto jsou obě jeho děti – Jirka i Lenka – odbornými matematiky a matematiku vyučují. S dědou žil až do jeho smrti v roce 1976 a díky němu vystudoval medicínu a dostal do vínku základy vědeckého myšlení. Gymnázium i lé-

6

kařskou fakultu absolvoval v Brně, promoval v roce 1975.

V mládí (a nejen v mládí, ale po celý život) hodně sportoval, věnoval se závodně judu, v němž byl dvakrát akademickým mistrem Moravy a dvakrát bronzovým na celostátní univerziádě v polotěžké váze. Oženil se s Evou, která však tragicky zahynula v roce 1986. Mají spolu dvě děti: Jirku (1978) a Leničku (1981).

Díky Leničce má již tři vnoučata, Vojtíka (2006), Klárku (2008) a Františka (2011) (obr. 1.).

V roce 1989 se oženil se svou současnou ženou Lenkou, která mu pomáhala s výchovou dětí již od roku 1986, po tragické smrti první ženy.

V letech 1981–1989 byl členem Československé strany socialistické, jak sám již tehdy říkal, jen proto, aby mu komunisti dali pokoj.

V této straně působil i jeho další vzor, jeho strýc prof. MUDr. Milan Adam, DrSc. jeden z prvních porevolučních ministrů.

Ještě za studií jej k interní medicíně přivedl tehdy asistent, nyní prof. Semrád, který mu dal základy klinického myšlení. Po promoci

nastoupil na I. interní kliniku FN u sv. Anny, kterou tehdy vedl doc. Jan Žák, CSc. Jiří byl na jednotce intenzivní péče zaškolován bývalým prezidentem České kardiologické společnosti (ČKS) doc. MUDr. Václavem Chaloupkou, CSc. V roce 1981 dostal nabídku od prof. Klabusaye dělat klinickou farmakologii, a tak přešel na II. interní kliniku, kde se seznámil se svým učitelem, vzorem a přítelem prof. MUDr. Milošem Štejfou, DrSc. (zemřel v roce 2015). Kandidátskou práci obhájil v roce 1988. Docentem vnitřního lékařství se stal v roce 1995 a profesorem vnitřního lékařství byl jmenován v roce 2001. Má tři druhé atestace – z vnitřního lékařství (1982), z klinické farmakologie (1991) a kardiologie (1997). V letech 1997–2003, kdy v čele LF MU v Brně stál jeho další přítel prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. vykonával funkci proděkana.

V roce 2003 se stal přednostou Interní kardioangiologické kliniky FN u sv. Anny v Brně a jeho zástupkyní pro školství byla současná přednostka této kliniky a moje manželka Lenka. Tuto kliniku vedl až do roku 2012, kdy

Obr. 1. Prof. Vítovec se svou manželkou a vnoučaty (zleva: Lenka, Klárka, Vojtík, František a Jirka).

www.kardiologickarevue.cz

prof. MU Dr. Jiří Vítovec, CSc., FESC (*25. 2. 1951)

Obr. 3. Prof. Vítovec se svými Lenkami při plavbě Karibikem (po jeho levici manželka Lenka, po jeho pravici jeho šéfová – prof. Lenka Špinarová).

Obr. 2. Prof. Vítovec cestovatel a fotograf ve Vietnamu.

se rozhodl ukončit své působení jako přednosta a když se stala novou přednostkou právě prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D. Role si vyměnili a on se stal její zástupce pro školství a v plné harmonii stojí v čele kliniky dodnes.

Nebyla to na přelomu roku 2012/2013 lehká doba, bylo dokončeno Centrum mezinárodního klinického výzkumu (ICRC), celá klinika se stěhovala do nových prostor, bylo mnoho problémů, které se musely řešit a některé se řeší dodnes. Velmi jim v tom pomáhal a pomáhá dosud i další jejich velký kamarád a přítel primář MUDr. Ladislav Groch, Ph.D. Již několik let je hlavním odborným zájmem prof. Vítovce kardiovaskulární farmakologie a srdeční selhání. Publikoval přes 20 knih, více než 30 článků v zahraničí a více než 400 článků v tuzemsku. V roce 2016 chystá další vydání knihy Kardiovaskulární farmakoterapie, pokud se nemýlím, tak třetí. Byl předsedou Pracovní skupiny Srdečního selhání, pokladníkem ČKS a od letošního roku je předsedou organizačního výboru výročního sjezdu ČKS. Je členem

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 6– 7

výboru České internistické společnosti a České společnosti pro hypertenzi. Byl mu udělen titul Fellow Evropské kardiologické společnosti (FESC) a z mezinárodního hlediska je třeba připomenout, že byl národním koordinátorem několika velkých klinických studií, které zcela zásadně ovlivnily kardiovaskulární farmakologii: studie MERIT (1999), která definitivně určila jasné postavení betablokátorů u srdečního selhání, a studie SHIFT, publikovaná v roce 2010, která v první řadě jasně ukázala, že tepová frekvence je rizikovým faktorem po infarktu myokardu a která do kardiovaskulární farmakologie uvedla novou lékovou skupinu, tzv. blokátory If kanálu. Byl principal investigator ve studii IMPROVE-IT a jeho centrum nabralo nejvíce pacientů na celém světě – 78.

Profesor Vítovec se hodně věnuje i paliativní medicíně a má na svém kontě v tomto oboru i úspěšného DSP studenta MUDr. Ladislava Kabelku, Ph.D. Dlouho jsme spolu byli zástupci šéfredaktora časopisu Kardiologická revue, který se postupně změnil na současný časopis Kardiologická revue – Interní medicína, kde máme tu čest pracovat nyní jako šéfredaktoři a věříme, že časopis je mezi kardiologickou veřejností dobře přijímán.

Na dovolenou jezdí často na Bredůvku, kde má chalupu, kterou zdědil po svém strýci,

a kde příjemně relaxuje. Má ale rád i exotické destinace, takže jsme spolu byli v Hong Kongu, Pekingu, Tokiu i Soulu, zdolali jsme horu Uluru v Austrálii, zažili safari v Jihoafrické republice, projeli Vietnam (obr. 2), Kambodžu i Srí Lanku.

Se svou manželkou Lenkou navštívili Tanzánii a jiné oblasti tropické Afriky, s Jiřím Vorlíčkem byl pod Mount Everestem. V loňském roce jsme udělali další životní cestu a splnili si cestovatelský sen. Nejprve jsme se rekreovali na South of Miami Beach a pak se vypravili na okružní plavbu západním Karibikem, navštívili Honduras, Mexiko, Kaymanské ostrovy a Bahamy (obr. 3).

Milý Jirko, přeji Ti nadále plné zdraví, hodně elánu, kolem sebe jen příjemné lidi, málo problémů a starostí a naopak hodně radostí a příjemných věcí. Za celou rodinu a za všechny přátele Ti ale především přeji, abys byl pořád stejný, protože neznám člověka, který by o Tobě řekl něco špatného. Byl jsi, jsi stále a budeš můj velký vzor.

Ad multos annos Tvůj Jindra prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz jspinar@fnbrno.cz

7

Nové pohledy na patofyziologii, diagnostiku a léčbu srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí J. Hradec III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn Srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) je zatíženo významnou morbiditou i mortalitou a tvoří přibližně polovinu všech případů srdečního selhání.

Je charakterizováno komplexní patofyziologií zahrnující mnohočetné etiologické mechanizmy, je doprovázeno celou řadou komorbidit a má velké spektrum klinických manifestací. S výjimkou diuretik chybí účinná léčba. Dosavadní neúspěšnost najít v klinických studiích účinnou léčbu může být vysvětlena příliš širokou definicí tohoto klinického syndromu a nedostatečným rozlišováním jeho jednotlivých podtypů. Pokroky v pochopení složité patofyziologie HFpEF vedou k testování nových léčebných postupů, které by zlepšily jak symptomy, tak i přežívání nemocných. Klinické studie se zaměřují stále více na specifické podskupiny nemocných a specifické fáze tohoto klinického syndromu. V současnosti se v klinických studiích testuje např. zpomalení srdeční frekvence ivabradinem.

Velmi nadějná je duální humorální inhibice renin-angiotenzin-aldosteronového systému a neprilysinu pomocí látky LCZ696, jejíž zkoušení probíhá v klinické studii PARAGON-HF. V menších studiích se také testují různé nefarmakologické léčebné postupy.

Klíčová slova diastolická dysfunkce – srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí – cílená léčba – inhibice renin-angiotenzin-aldosteronového systému

New views on pathophysiology, diagnostics and treatment of heart failure with preserved ejection fraction Abstract Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is associated with significant morbidity and mortality and accounts for approximately one half of all patients with chronic heart failure. It is characterised by a complex pathophysiology, including multiple aetiologic mechanisms, and is accompanied by a broad spectrum of comorbidities in addition to a whole range of clinical manifestations. Proven therapies other than diuretics are lacking. The failure to develop successful therapies for the management of HFpEF may be explained by an overly broad definition of the disease and inadequate differentiation of its subtypes. Progress in the understanding of complicated pathophysiology is leading to the testing of new therapies directed at improving the symptoms as well as survival. Clinical trials are more targeted at specific subgroups or specific phases of this clinical syndrome. An example is the testing of heart rate slowing by ivabradine. The PARAGON-HF clinical trial is now testing the very promising dual humoral inhibition of RAAS and neprilysin by drug LCZ696. Different non-pharmacological therapies are also tested in smaller trials.

Keywords diastolic dysfunction – heart failure with preserved ejection fraction – targeted therapy – inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system

Úvod Přibližně polovina nemocných s chronickým srdečním selháním (SS) má normální hodnotu ejekční frakce (EF). Očekává se, že prevalence SS se zachovanou ejekční frakcí (heart failure with preserved ejection fraction – HFpEF) bude narůstat díky zlepšené diagnostice tohoto stavu a stárnutí populace. Nemocní s HFpEF mají zkrácené přežívání, přestože jejich celková mortalita je o něco nižší než u nemocných se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction – HFrEF). V žádné z dosud pro-

8

vedených klinických studií nebyla nalezena léčba, která by zlepšovala přežívání nemocných s HFpEF. Příčinou může být komplexní patofyziologie HFpEF, ale také nevhodné uspořádání studií. Na rozdíl od nemocných s HFrEF, jejichž symptomy jsou přímým důsledkem systolické dysfunkce levé komory (LK), zůstává příčina dušnosti i dalších symptomů u nemocných s HFpEF mnohem nejasnější. HFpEF je velmi heterogenní klinický syndrom s mnohočetnými identifikovanými patofyziologickými mechanizmy a širokou paletou klinických prezentací. Identifikovat v takovéto situaci několik

jednoduchých kritérií pro zařazení do klinické studie, která by byla pro daný klinický syndrom specifická, je velkým problémem. Navíc mají nemocní s HFpEF vysokou prevalenci nejrůznějších komorbidit (např. hypertenzi, diabetes, chronické onemocnění ledvin, obezitu aj.), které mohou významně přispívat k morbiditě i mortalitě tohoto klinického syndromu, a tak činit identifikaci léčebných postupů, které by byly specifické pro HFpEF, velmi obtížnou. Podstatná část současného výzkumu v této oblasti je proto zaměřena na vyvolávající patofyziologické mechanizmy s cílem identifikovat

www.kardiologickarevue.cz

Nové pohledy na patofyziologii, diagnostiku a léčbu srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí

různé fenotypy tohoto klinického syndromu, které by mohly odpovídat na cílené léčebné postupy [1,2].

V tomto přehledovém článku se pokusím shrnout nové informace o patofyziologii HFpEF a také diskutovat důkazy, které se objevují z klinických studií zaměřených na léčení tohoto stavu.

Problémy s terminologií Poměr tepového objemu LK k enddiastolickému objemu LK (LVEDV), který se nazývá EF, se začal poprvé používat v 50.–60. letech minulého století k měření účinku různých intervencí na výkonnost ejekce. Pokud je předtížení i dotížení LK konstantní, představuje změna EF změnu kontraktility. Protože zobrazovací metody postupně umožnily rutinní klinické stanovení hodnoty EF, začalo se záhy ukazovat, že většina nemocných s klinickým syndromem SS (které bylo v té době nejčastěji důsledkem prodělaného infarktu myokardu) má sníženou hodnotu EF. Tyto nálezy zapadají do konceptu, že SS je primárně důsledkem snížené systolické funkce LK buď při ztrátě životaschopných kardiomyocytů, nebo při jejich snížené kontraktilitě. Zdá se proto přirozené předpokládat, že u nemocných s HFpEF je kontraktilita kardiomyocytů normální, a porucha proto musí být důsledkem abnormálních diastolických vlastností LK. A skutečně u takovýchto nemocných byla pravidelně zjišťována porušená relaxace nebo zvýšená tuhost LK. A proto začala být populace nemocných se SS rozdělována na základě hodnoty EF na ty se „systolickým“ SS a ty s „diastolickým“ SS. Nicméně snížená EF není synonymem ke snížené kontraktilitě – zejména pokud je v populaci zjišťována průřezově, protože při SS je funkce myokardu abnormální bez ohledu na hodnotu EF jak v průběhu systoly, tak i diastoly a snížená EF je významně závislá na dilataci dutiny LK. Abnormální charakter plnění LK konzistentní s diastolickou dysfunkcí je přítomen jak při zachované, tak i snížené EF. Abnormální intracelulární modulace kalciových iontů, která ovlivňuje jak kontrakci, tak i relaxaci, je také přítomna u obou typů SS. Z těchto důvodů začali mnozí kardiologové dávat přednost více popisným termínům „SS s redukovanou ejekční frakcí“ (HFrEF) a „SS se zachovanou ejekční frakcí“ (HFpEF) před „systolickým“ a „diastolickým“ SS [2,3].

Po letech usilovného výzkumu stále nemáme pro nemocné s HFpEF k dispozici

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 8– 12

žádné prokazatelně účinné léky nebo nefarmakologické léčebné postupy. Jednou z možných příčin může být i zavádějící terminologie, protože termín HFpEF implikuje specifický chorobný stav se společným patofyziologickým mechanizmem ovlivňujícím funkci především v diastolické části srdečního cyklu.

Zdá se však, že výše popsané typy SS, definované na základě hodnoty EF, jsou více závislé na charakteru remodelace LK jako odpovědi na poškození nebo stres než na faktu, zda je primární systolická nebo diastolická dysfunkce LK. Ke klinickému syndromu HFpEF mohou vést mnohé a různé chorobné stavy a to znamená, že i hledání účinné léčby by vždy mělo být zaměřeno na specifickou vyvolávající patologii. To nejspíše povede k tomu, že ani v budoucnosti nebudeme mít k dispozici jediný univerzální léčebný postup, který by byl účinný pro klinický syndrom, který je charakterizovaný SS se spíše koncentrickou než excentrickou remodelací nedilatované LK, která má relativně zachovanou EF [3,4].

Patofyziologie a klinická charakteristika HFpEF Jak již bylo řečeno výše, je HFpEF charakterizováno abnormalitami jak systolické, tak i diastolické funkce LK, které vedou k intoleranci zátěže. Studie na zvířatech prokázaly významnou roli cytoskeletálního proteinu titinu při rozvoji pasivní tuhosti myokardu, která pak vede k diastolické dysfunkci LK. Diastolická dysfunkce je považována za klíčovou komponentu HFpEF a porušená komorová relaxace je dobře dokumentovaná jak echokardiograficky, tak i invazivním vyšetřením hemodynamiky. V poslední době se výzkum u lidí s HFpEF zaměřil na zjišťování a měření poruch srdeční funkce, které neodráží hodnota EF. S využitím metody „speckle tracking“ se jasně ukázalo, že HFpEF je spojeno s abnormalitami globálního i longitudinálního napětí (strain), dyssynchronií a porušenou funkcí levé síně. Navíc, v zátěžových studiích byly u nemocných s HFpEF jasně demonstrovány také poruchy chronotropie a kardiovaskulární rezervy [1,2].

V morbiditě a mortalitě nemocných s HFpEF hrají také významnou roli nejrůznější komorbidity. Většina nemocných s HFpEF má hypertenzi. Časté jsou také fibrilace síní (FS) a renální dysfunkce, které jsou pravidelně doprovázeny zhoršením parametrů systolické i diastolické funkce LK a FS má také významný dopad na toleranci zátěže. Další velmi častou komorbiditou je diabetes mellitus, který je

často doprovázen zvýšením zánětlivých markerů, zhoršeným funkčním stavem a vyšším rizikem hospitalizací. Podobně mají vyšší riziko mortality i nemocní s HFpEF a ischemickou chorobou srdeční, u kterých navíc hrozí i následný pokles systolické funkce [1,2]. U nemocných s HFpEF je také pravidelně prokazatelná endoteliální dysfunkce, která je asociována s horší prognózou. Proto se Paulus a Tschöpe pokusili navrhnout jednotící hypotézu, že za syndromem HFpEF jsou různé komorbidity, které indukují proinflamatorní stav s mnohočetnými důsledky vč. endoteliální dysfunkce, dysregulace kardiomyocytů a ukládání kolagenu [5].

Hledání vhodných terapeutických intervencí je u HFpEF komplikované velkou heterogenitou tohoto stavu. Čím dál větší pozornost je přitom věnována lepšímu definování různých fenotypů HFpEF. Tak např. pitevní nálezy prokázaly, že u 19 % nemocných s HFpEF lze prokázat depozita amyloidu divokého transthyretinového typu, který je spojen s fibrózou [6]. Identifikace takovéto podskupiny nemocných s HFpEF může být důležitá, protože se vyvíjejí léčebné postupy, které stabilizují transthyretinový protein. Lék tafamidis se již ukázal jako slibný v léčbě amyloidové neuropatie a v současnosti s ním probíhá klinická studie fáze III u nemocných s amyloidovou kardiomyopatií buď familiární, nebo s divokým typem transthyretinového amyloidu. Echokardiografické podstudie dosud provedených klinických studií také ukázaly diverzitu anatomických změn LK. U většiny nemocných s HFpEF lze nalézt koncentrickou remodelaci nebo koncentrickou hypertrofii LK, u nezanedbatelného procenta nemocných ale může být přítomna i excentrická hypertrofie. Zvyšující se pozornost je také věnována roli pravé komory. Dysfunkce pravé komory je u HFpEF charakteristika, která je silně asociována se zvýšenou mortalitou a může se také stát cílem pro plicní vazodilatační léčbu.

Léčebné cíle u HFpEF Dosud provedené klinické studie u HFpEF testovaly různé léčebné postupy, které vycházely z předpokládaných patofyziologických mechanizmů nebo byly extrapolovány z léčebných postupů, které se ukázaly být prospěšné u HFrEF. Dosud se však nepodařilo nalézt léčbu, která by u HFpEF příznivě ovlivnila mortalitu. Základem léčby tak zůstávají diuretika a léky, které se podle stávajících guidelines používají k léčbě komorbidit. Důležitost

9

Nové pohledy na patofyziologii, diagnostiku a léčbu srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí

Tab. 1. Klinické studie, které testovaly blokádu systému renin-angiotenzin-aldosteron u nemocných s HFpEF. Upraveno dle [1].

Testovaný lék

Počet nemocných

Délka sledování

Primární ukazatel

Výsledek

CHARM Preserved

kandesartan

3 023

3 roky

KV mortalita a hospitalizace pro SS

negativní (22 vs. 24 %); p = 0,118

PEP-CHF

perindopril

850

2,1 roku

celková mortalita a hospitalizace pro SS

negativní (25,1 vs. 23,6 %); p = 0,545

I-PRESERVE

irbesartan

4 128

4,1 roku

celková mortalita a KV hospitalizace

negativní (36 vs. 37 %); p = 0,35

ALDO-DHF

spironolakton

422

1 rok

změna E/e´, změna peakVO₂

E/e´ pozitivní (p < 0,001) peakVO₂ negativní (p = 0,81)

TOPCAT

spironolakton

3 445

3,25 roku

KV mortalita, srdeční zástava nebo hospitalizace pro SS

negativní (18,6 vs. 20 %); p = 0,14

Klinická studie

KV – kardiovaskulární, SS – srdeční selhání, peakVO₂ – maximální spotřeba kyslíku, E/e´ – poměr časně diastolické rychlosti E z transmitrální dopplerovské křivky ku časně diastolické rychlosti e´ získané pomocí tkáňového dopplerovského vyšetření mitrálního prstence

farmakologické regulace extracelulárního objemu je dokumentována až 50% poklesem hospitalizací při dávkování diuretik řízeném dlouhodobým monitorováním tlaků v plicnici [7]. Z nefarmakologických postupů byl testován také fyzický trénink, který vedl ke zlepšení tolerance zátěže u nemocných s námahovou dušností, ale neovlivnil jiné patofyziologické abnormality, které jsou charakteristické pro HFpEF.

Inhibice RAAS Systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) se jako léčebný cíl u HFpEF nabízí zcela přirozeně, protože je při tomto stavu patologicky aktivován, je přítomna retence tekutin a často i hypertenze a také máme dobré zkušenosti s inhibicí RASS u HFrEF. Inhibice RAAS proto byla u nemocných s HFpEF testována hned v několika klinických studiích – přehled v tab. 1. Ve studii CHARM-Preserved [8] byl testován účinek kandesartanu, ve studii PEP-CHF účinek perindoprilu [9] a konečně ve studii I-Preserve účinek irbesartanu [10]. Ani jedna z těchto tří studií neprokázala snížení mortality. V CHARM-Preserved snížil kandesartan proti placebu pouze počet hospitalizací pro SS (sekundární sledovaný ukazatel), ve studii PEP-CHF vedl perindopril proti placebu ke zvýšení tolerance zátěže a snížení počtu hospitalizací pro SS (sekundární sledované ukazatele) a konečně irbesartan v nejlépe designované studii neovlivnil příznivě ani primární ani žádný ze sekundárních sledovaných ukazatelů včetně kvality života a hospitalizací pro SS. Také blokování účinku aldosteronu s jeho vlivem na retenci tekutin a na fibrózu myo-

10

kardu je u HFpEF lákavým léčebným cílem.

Testovaly ho dvě klinické studie – menší ALDO-DHF s měkkými sledovanými primárními ukazateli [11] a velká mortalitně/morbiditní studie TOPCAT [12]. Ve studii ALDO-DHF sice spironolakton zlepšil echokardiografický ukazatel diastolické funkce (poměr E/e’), ale nezlepšil ukazatele funkční kapacity (peakVO2).

Ve studii TOPCAT pak spironolakton významně neovlivnil výskyt primárního ukazatele složeného z kardiovaskulárních úmrtí, resuscitovaných srdečních zástav a hospitalizací pro SS. Přestože primární výsledek této studie byl neutrální, byl při spironolaktonu zjištěn nižší výskyt hospitalizací pro SS. Dodatečně byly v této studii zjištěny významné geografické rozdíly v rizikovosti nemocných, které pravděpodobně významně ovlivnily výsledek studie. Podobné rozdíly byly pozorovány i v jiných klinických studiích u nemocných s HFpEF, což naznačuje problémy s definicí HFpEF v jednotlivých centrech a geografických oblastech.

byl v průběhu šestiměsíční léčby zjištěn významný pokles tlaků v pravé síni i plicnici a také bylo zjištěno zlepšení funkce pravé komory. Následná větší studie RELAX porovnávala sildenafil proti placebu u 216 nemocných se symptomatickým HFpEF, sníženou vrcholovou VO2 a buď zvýšenou plazmatickou koncentrací NT-proBNP, nebo s dokumentovaným klidovým nebo zátěží navozeným zvýšením plnicího tlaku [13]. Po průměrném sledování po dobu 24 měsíců nebyla pozorována žádná změna vrcholové VO2, která byla primárním sledovaným ukazatelem, ani žádné změny sekundárních sledovaných ukazatelů vč. diastolické funkce LK, šestiminutového testu chůzí nebo klinického stavu. Pro zařazení nemocných do této studie nebyla vyžadována dokumentovaná plicní hypertenze, což pochopitelně mohlo limitovat účinnost léčby zaměřené na plicní cirkulaci. V současnosti probíhající studie bude hodnotit účinek sildenafilu na tlaky v plicnici u nemocných s HFpEF a plicní hypertenzí dokumentovanou invazivním měřením plicních tlaků.

Léčba plicní hypertenze Po negativních výsledcích studií s inhibitory angiotenzinu II a aldosteronu se soustředilo klinické úsilí na léky, které ovlivňují patofyziologické mechanizmy u HFpEF specifičtěji. U významného procenta nemocných s HFpEF je zjišťována plicní hypertenze, která je spojena se zvýšením morbidity i mortality. Její léčba se proto stává atraktivní, zejména inhibitory fosfodiesterázy-5 mohou příznivě ovlivnit hypertrofii, fibrózu i kontraktilní dysfunkci myokardu. Účinek sildenafilu byl nejprve testován proti placebu v malé pilotní studii, ve které

Ovlivnění srdeční frekvence Srdeční frekvence je markerem aktivace sympatiku a koreluje u HFpEF se špatnou prognózou, podobně jako je tomu u HFrEF. Podstudie ve studii I-PRESERVE nalezla korelaci mezi srdeční frekvencí při sinusovém rytmu a kardiovaskulární mortalitou nebo hospitalizacemi pro SS. Inhibitor kanálů If v sinoatriálním uzlu ivabradin zpomaluje srdeční frekvenci, aniž má negativně inotropní účinek. To by mělo být při diastolické dysfunkci LK výhodné, protože pomalejší srdeční frekvence znamená

www.kardiologickarevue.cz

Nové pohledy na patofyziologii, diagnostiku a léčbu srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí

Tab. 2. Hlavní doporučení z amerických guidelines pro prevenci a léčbu HFpEF. Upraveno dle [19].

Doporučení

Třída

Důkazy

kontrola hypertenze a dyslipidemie podle platných guidelines ke snížení rizika rozvoje HFpEF

I

A

kontrola nebo ukončení stavů, které mohou přispívat ke vzniku HFpEF, jako např. obezita, diabetes, nikotinizmus, známé kardiotoxické noxy aj.

I

C

u nemocných se strukturálními srdečními abnormalitami včetně LVH kontrola krevního tlaku dle příslušných guidelines k prevenci symptomatického SS

I

A

nemocní se SS by měli být edukováni, aby se usnadnila samopéče

I

B

restrikce sodíku u nemocných se symptomatickým SS ke zmenšení městnavých symptomů

IIa

C

důsledná kontrola hypertenze u nemocných s HFpEF podle platných guidelines ke snížení morbidity

I

B

diuretika ke zmenšení symptomů způsobených retencí tekutin

I

C

zvážit koronární revaskularizaci u nemocných s ICHS s anginou pectoris nebo vyvolatelnou ischemií myokardu

IIa

C

léčba fibrilace síní podle platných guidelines ke zlepšení symptomů

IIa

C

zvážit podávání betablokátorů, inhibitorů ACE nebo sartanů ke kontrole krevního tlaku

IIa

C

zvážit podání sartanů ke snížení počtu hospitalizací

IIb

B

rutinní podávání potravinových doplňků se nedoporučuje

III

C

HFpEF – srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí, LVH – hypertrofie levé komory, SS – srdeční selhání, ICHS – ischemická choroba srdeční

delší čas pro komorové plnění. Tento léčebný přístup by mohl být výhodný zejména pro nemocné, jejichž symptomy se objevují při zátěži. Experimentální data na zvířatech skutečně dokazovala, že selektivní zpomalení srdeční frekvence ivabradinem zlepšuje cévní tuhost, komorovu elastanci i diastolické vlastnosti LK. Malá klinická studie u celkem 61 nemocných s HFpEF ukázala, že ivabradin zlepšuje proti placebu vrcholovou VO2 a snižuje změnu poměru E/e’ při zátěži [14]. Na základě těchto slibných výsledků byla zahájena menší klinická studie EDIFY, která měla potvrdit správnost tohoto konceptu a měla být předstupněm velké mortalitně/morbiditní studie.

Bohužel, náběr do studie EDIFY byl tak obtížný, že studie byla ukončena po zařazení méně než poloviny z plánovaných 400 nemocných. Výsledky tak zřejmě nebudou mít dostatečnou statistickou sílu.

Léčebné intervence do systému natriuretických peptidů Natriuretické peptidy hrají klíčovou úlohu v homeostáze tekutin. Jsou uvolňovány v reakci na napětí komorového myokardu a navozují vazodilataci, natriurézu a myokardiální relaxaci. Jednou z možností, jak zvýšit aktivitu natriuretických peptidů, je inhibice neprilysinu (neutrální endopeptidázy – NEP), proteázy, která štěpí biologicky aktivní peptidy na neaktivní štěpy. Nedávno byly publikovány skvělé výsledky velké mortalitně/mor-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 8– 12

biditní studie PARADIGM-HF, které ukázaly, že nový lék LCZ696 (sacubitril/valsartan), který současně blokuje receptory pro angiotenzin II (valsartanová složka) a inhibuje NEP (sacubitrilová složka), ve srovnání s aktivní léčbou inhibitorem ACE enalaprilem významně snižuje u nemocných s HFrEF kardiovaskulární mortalitu, hospitalizace pro SS a dokonce i celkovou mortalitu [15]. U nemocných s HFpEF byla s touto novou molekulou mající duální inhibiční vlastnosti zatím provedena klinická studie fáze II PARAMOUNT, do které bylo zařazeno 308 nemocných se symptomatickým SS s EF ≥ 0,45 a zvýšenou plazmatickou koncentrací NT-proBNP [16]. Duální inhibice LCZ696 vedla proti samotnému valsartanu ke snížení plazmatické koncentrace NT-proBNP, snížení krevního tlaku a zlepšení symptomů SS. V současnosti probíhá velká klinická studie fáze III PARAGON-HF, která testuje u nemocných s HFpEF účinek LCZ696 na kardiovaskulární mortalitu a hospitalizace pro SS.

Další možné směry výzkumu Stimulace rozpustné guanylát-cyklázy zvyšuje tvorbu cyklického guanozin-monofosfátu, což navozuje vazodilataci a inhibuje tvorbu fibrózy. První stimulátor z této skupiny riociguat byl nedávno zkoušen u plicní hypertenze doprovázející HFpEF. V malé studii DILATE-1 sice zlepšil tepový objem a snížil plicní vaskulární rezistenci, ale neovlivnil významně primární sledovaný ukazatel v této studii – střední tlak

v plicnici. Probíhá také studie fáze II s jiným stimulátorem rozpustné guanylát-cyklázy vericiguatem.

Pozornost je věnována také renální denervaci. Její potenciální prospěch u nemocných s HFpEF může vyplývat ze suprese zvýšené sympatické aktivity při srdečním selhání a částečně i z lepší kontroly hypertenze. V současnosti probíhá u HFpEF několik menších studií, které testují vliv renální denervace na morfologii LK a na ukazatele diastolické funkce.

Přístrojová léčba je další oblastí, která je v léčbě HFpEF aktivně zkoumána. Chronotropní inkompetence má u HFpEF zvýšenou prevalenci a limituje schopnost nemocných zvýšit při zátěži srdeční výdej. Obnovení chronotropní kompetence proto slibuje v léčbě HFpEF snížení zátěží vyvolané dušnosti. Prospektivní hodnocení kardiostimulace s adaptivní frekvencí ale bylo bohužel přerušeno pro váznoucí nábor nemocných. Jiným možným přístupem, který je testován v klinické studii, je stimulace levé síně elektrodou zavedenou do koronárního sinusu, která má obnovit plnění levé síně u nemocných se syndromem síňové dysfunkce, který je charakterizován zpožděním mezisíňového vedení a zvýšenou tuhostí levé síně.

Perkutánní vytvoření síňového zkratu bylo vyvinuto jako metoda snížení tlaku v levé síni s cílem zlepšit námahovou dušnost. K tomuto účelu byly navrženy a jsou testovány různé pomůcky. InterAtrial Shunt Device (DC De-

11

Nové pohledy na patofyziologii, diagnostiku a léčbu srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí

vices, Inc., Tewksbury, Ma, USA) je perkutánně implantovaný shunt o průměru 8 mm, který byl testován v pilotní studii u jedenácti nemocných s HFpEF. V této malé nerandomizované studii poklesl za 30 dnů plicní kapilární tlak v průměru o 5,5 mm Hg, což bylo u naprosté většiny nemocných doprovázeno také zlepšením třídy NYHA. Bezpečnost a účinnost této pomůcky je nyní testována ve větší studii REDUCE LAP-HF. Podobnou pomůckou je V Wave (V Wave Ltd., Hod HaSharon, Izrael), u které je shunt doplněn chlopní z perikardu, která má zajistit, že zkrat bude jednosměrný.

Tato pomůcka byla nedávno poprvé implantována nemocnému s HFrEF a v současnosti probíhá náběr nemocných s HFpEF do studie fáze I. Zařízení CORolla (Corassist Cardiovascular Ltd, Herzliya, Izrael) představuje první nefarmakologický pokus ovlivnit porušenou komorovou relaxaci. Do hrotu LK se zavede elastický prstenec, který v průběhu komorové systoly absorbuje energii, ta pak v průběhu diastoly představuje expanzní sílu působící na septum a laterální stěnu komory, a zlepšuje tak komorové plnění. V současnosti je nutné toto zařízení implantovat chirurgicky, ale intenzivně se pracuje na vývoji transapikálního přístupu.

Praktická doporučení U HFpEF zatím chybí klinickými studiemi potvrzená účinná léčba. Současná oficiální doporučení jsou proto většinou založena jen na empirii nebo na „názorech odborníků“. Evropská doporučení pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání z roku 2012 jsou co do léčby HFpEF velmi stručná. Říkají, že „prozatím nebylo přesvědčivě prokázáno, že by nějaká léčba snižovala u HFpEF morbiditu a mortalitu. Diuretika se používají ke kontrole retence sodíku a vody, úlevě od dušnosti a vyplavení otoků stejně jako u HFrEF. Adekvátní léčba hypertenze a ischemie myokardu je považována za důležité léčebné opatření, stejně tak jako kontrola komorové frekvence při FS. V těch několika mortalitních/morbiditních klinických studiích, které byly doposud ukončeny, nebyl prokázán žádný prospěch z testované léčby [17,18]. V letošním roce budou publikována updatovaná evropská doporučení pro diagnostiku a léčbu SS. Doufejme, že v otázce

12

diagnostiky a léčby HFpEF již nebudou tak skoupá, jako jsou ta stávající.

O rok mladší americká doporučení jsou přece jen o něco obšírnější. Doporučení pro péči o nemocné s HFpEF shrnují do přehledné tabulky (tab. 2) [19]. Doporučují především důslednou kontrolu systolického i diastolického krevního tlaku (třída doporučení I a úroveň důkazů A), ale neupřednostňují žádná konkrétní antihypertenziva. Použití betablokátorů, inhibitorů ACE, sartanů, blokátorů kalciových kanálů u nemocných s HFpEF a kontrolovanou hypertenzí má stupeň doporučení II B a úroveň důkazů C pro snížení symptomů, ale neexistuje žádná klinická studie, na jejíchž výsledcích by toto doporučení bylo založeno. Užitečnost digoxinu ke zmenšení symptomů u HFpEF není přesvědčivě doložena. U nemocných s těžkou koncentrickou hypertrofií LK s malou dutinou bychom se měli vyvarovat velké redukce předtížení. Dávkování diuretik a vazodilatancií proto musí být opatrné.

Literatura 1. Tannenbaum S, Sayer GT. Advances in the pathophysiology and treatment of heart failure with preserved ejection fraction. Curr Opin Cardiol 2015; 30: 250–258. doi: 10.1097/HCO.0000000000000163.

2. Hradec J. Diagnóza psaná klínovým písmem – editorial. Vnitř Lék 2014; 60: 553–554.

3. Jumean MF, Konstam MA. Heart failure with preserved ejection fraction. What is in name? Cardiol Rev 2015; 23: 161–167. doi: 10.1097/CRD.000000000 0000057.

4. Pellicori P, Cleland JG. Update on management of heart failure with preserved ejection fraction. Curr Opin Cardiol 2015; 30: 173–178.

5. Paulus WJ, Tschöpe C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbiditis drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular inflammation.

J Am Coll Cardiol 2013; 62: 263–271. doi: 10.1016/j. jacc.2013.02.092.

6. Mohammed SF, Mirzoyev SA, Edwards WD et al. Left ventricular amyloid deposition in patients with heart failure and preserved ejection fraction.

JACC Heart Failure 2014; 2: 113–122. doi: 10.1016/j. jchf.2013.11.004.

7. Adamson PB, Abraham WT, Bourge RC et al.

Wireless pulmonary artery pressure monitoring guides management to reduce decompensation in heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2014; 7: 935–944. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.113.001229.

8. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preseerved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362: 777–781.

9. Cleland JG, Tendera M, Adamus J et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006; 27: 2338–2345.

10. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008; 359: 2456–2467. doi: 10.1056/NEJMoa0805450.

11. EdelmannF, Wachter R, Kraigher-Krainer E et al. Effect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction. JAMA 2013; 309: 781–791. doi: 10.1001/jama.2013.905.

12. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014; 370: 1383–1392. doi: 10.1056/NEJMoa1313731.

13. Redfield MM, Chen HH, Borlaug BA et al. Effect of phosphodiesterase-5 inhibition on exercise capacity and clinical status in heart failure with preserved ejection fractuion: a randomized clinical trial. JAMA 2013; 309: 1268–1277. doi: 10.1001/jama.2013.2024.

14. Kosmala W, Holand DJ, Rojek A et al. Effect of If-channel inhibition on hemodynamic status end exercise tolerance in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized trial. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 1330–1338. doi: 10.1016/j. jacc.2013.06.043.

15. McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin-neprilysin versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371: 993–1004. doi: 10.1056/NEJMoa1409077.

16. Solomon SD, Zile M, Pieske B et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double blind randomized controlled trial. Lancet 2012; 380: 1387–1395. doi: 10.1016/S0140-6736 (12)61227-6.

17. McMurray JV, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.

Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012; 33: 1787–1847. doi: 10.1093/eurheartj/ehs104.

18. Hradec J, Vítovec J, Špinar J. Souhrn Doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání – 2012. Připraven Českou kardiologickou společností. Cor Vasa 2013; 55: 33–48.

19. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B et al. American Colege of Cardiology Foundation/American Heart Association guideline for the management of heart failure. J Am Coll Cardiol 2013; 62: e147–e239. doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.019.

Doručeno do redakce: 20. 1. 2016 Přijato po recenzi: 2. 2. 2016

prof. MU Dr. Jaromír Hradec, CSc. www.vfn.cz jhradec@vfn.cz

www.kardiologickarevue.cz

Jak nejlépe blokovat renin-angiotenzinový systém u nemocných s hypertenzí a diabetes mellitus?

J. Špác II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Motto: Metaanalýza je jako párek nebo klobása – nikdo, kromě řezníka, neví, co obsahuje.

Souhrn Cílem článku je zhodnotit účinnost a bezpečnost různých způsobů blokády systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) u nemocných s diabetem 2. typu. Jak nejvhodněji a nejúčinněji blokovat systém RAAS u diabetiků, není zcela jasné, protože chybí údaje z randomizovaných klinických studií u diabetiků. Znalosti o způsobu léčby u této skupiny nemocných jsou získávány jen z analýz podskupin a z metaanalýz, jejichž výsledky mohou být méně spolehlivé. Kombinační terapie s ACE inhibitory a sartany by mohla lépe blokovat RAAS, ale dosavadní poznatky ukazují rozporuplné výsledky, zvláště pokud se týká bezpečnosti nemocných.

Klíčová slova diabetes mellitus 2. typu – hypertenze – renin-angiotenzin-aldosteron systém

The best method of renin-angiotensin-aldosterone system blockade in patients with hypertension and diabetes mellitus?

Abstract The aim of this article is to evaluate the efficacy and safety of different methods of blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) in patients with type 2 diabetes. It is not entirely clear how to best and most effectively block the RAAS system in diabetic patients due to the lack of data from randomised clinical trials. Knowledge about treatment methods in this group of patients is obtained only from subgroup analyses and metaanalyses, where results may be less reliable. Combination therapy with ACE inhibitors and ARBs could more effectively block the RAAS, but present findings demonstrate conflicting results, particularly as regards the safety of patients.

Keywords diabetes mellitus type 2. – hypertension – renin-angiotensin-aldosterone system

Systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) je zásadním regulačním mechanizmem k udržení homeostázy a zajištění optimální regulace krevního tlaku (TK), vodního a minerálního prostředí a perfuze tkání v podmínkách s nízkým obsahem sodíku. V dávné minulosti byl RAAS podmínkou přežití, ale v moderní civilizaci s vysokou spotřebou sodíku se působení RAAS systému jeví jako přítěž a v řadě patologických situací (např. hypertenze, srdeční nedostatečnost či diabetes mellitus (DM)) spojených s chronickým zvýšením aktivity presorických systémů je škodlivé.

V problematice inhibice RAAS je stále mnoho nejasností vzhledem k tomu, že tento systém je komplexní s tkáňovou a cirkulující složkou, obsahuje klasickou i alternativní cesty aktivace a je spojen s metabolizmem vazodila-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 13–16

tačních mediátorů. V klinické praxi jsou v současnosti dvě lékové skupiny zaměřené na blokádu nadměrně aktivovaného RAAS – ACE inhibitory (ACEI – inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin – inhibují proteázu ACE) a blokátory angiotenzinogenového receptoru typu 1 – nazývané také sartany. Nadějně vypadající skupina přímých inhibitorů reninu byla stažena z běžné praxe pro výskyt vedlejších účinků hlavně na ledvinné funkce a ze stejného důvodu není doporučována kombinace sartanů a ACEI. Běžně používané betablokátory vedou jen k neúplné inhibici systému RAAS.

Patofyziologický podklad blokády RAAS – rozdíly mezi sartany a ACE Inhibice osy RAAS pomocí inhibitorů ACE a sartanů se v některých patofyziologických as-

pektech liší, účinek sartanů, a ACEI není proto plně srovnatelný.

Hlavní rozdíly jsou v následujících bodech: 1. Proteáza ACE vedle konverze angiotenzinu I (Ang I) na angiotenzin II (Ang II) omezuje též degradaci důležitého vazodilatačního a natriuretického peptidu – bradykininu (obr. 1).

Působením ACEI se zvýší nabídka bradykininu s aktivací jeho receptoru. Antihypertenzní účinek ACEI je ve srovnání se sartany mírně výraznější a tento jev se může podílet na rozdílné účinnosti na kardiovaskulární (KV) systém [1].

2. Obě lékové skupiny ACE a sartany rozdílně ovlivňují hladiny Ang I, která je vysoká při léčbě ACEI, a hladiny Ang II zvyšující se naopak po podání sartanů. Vzhledem k tomu, že oba angiotenziny jsou metabolizovány na řadu dalších biologicky aktivních

13

Jak nejlépe blokovat renin-angiotenzinový systém u nemocných s hypertenzí a diabetes mellitus?

Bradykininová cesta

Alternativní cesta

Klasická cesta

Alternativní cesta

angiotenzinogen B2 receptory

renin

katepsin G T-PA bradykinin

Ang I

ACE 2

ACE katepsin chymasa

ACE

Ang II

AT1 receptor

inaktivní formy

Ang (1–9)

ACE 2

AT2,3,4 receptory

Ang (1–7)

AT receptory 1-7

Obr. 1. Schéma RAAS systému – klasická, alternativní cesta a bradykininový systém.

Tab. 1. Ovlivnění jednotlivých složek RAAS ACE inhibitory a sartany.

ACEI sartany

AT1 receptor

AT2,3,4 receptor

renin

PRA

Bradykinin

p

p

n

n

n

pp

n

n

n

=

peptidů, je i tento aspekt významný. Angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE 2) vede k přeměně Ang II na Ang (1–7) a k přeměně Ang I na Ang (1–9). Ang (1–7) je heptapeptid, který má vazodilatační, antifibrotický a natriuretický účinek. ACE 2 není blokován ACEI. Rozdílný farmakodynamický účinek sartanů a ACEI tak může být podmíněn stimulací receptorů pro Ang II typu AT2 (zprostředkující vazodilataci a mitogenní účinek) a AT3 (stimulující aktivaci trombocytů) a působením Ang (1–7) při použití sartanů [2].

3. Mechanizmem účinku sartanů je účinnější blokáda receptorů Ang II (AT1). Konverze Ang I na Ang II je zprostředkována vedle ACE též nespecifickými tkáňovými proteázami (katepsin, chymáza – tzv. alternativní cesta RAAS systému) a za patologických stavů význam nespecifických tkáňových proteáz roste. Aktivují se zpětné vazby vedoucí k vyšší produkci reninu a jeho vazbám na ledvinné receptory.

účinek farmakoekvivalentních dávek sartanů a ACEI bylo konstatováno, že díky zvýšení nabídky natriureticky a vazodilatačně působícímu bradykininu jsou ACEI na snížení TK i na úpravu endoteliální dysfunkce mírně účinnější.

Z pohledu praktického klinického použití jsou obě skupiny dle doporučených postupů při léčbě hypertenze rovnocenné. Také při použití v indikaci sekundární prevence aterosklerózy jsou ACEI a sartany považovány za rovnocenné. Výsledky klinických studií v indikaci prevence či zpomalení progrese diabetické i nediabetické nefropatie jsou u obou skupin srovnatelné, i když v některých studiích vedla léčba sartany ke snížení renálních funkcí ve srovnání s placebem. U chronického srdečního selhání (SS) jsou výhodnější ACEI a sartany indikujeme pouze při nemožnosti podat ACEI. Doklady o příznivém vlivu sartanů na mortalitu a morbiditu jsou u chronického SS výrazně menší (studie ELITE II, VALHEFT, CHARM).

Obecně má inhibice RAAS kardio- a nefroprotektivní vliv, i když z farmakologického pohledu je jasné, že tyto dvě lékové skupiny mají odlišný vliv na řadu biologických ukazatelů.

I tím může být ovlivněn výsledek léčby (tab. 1).

Na základě prací sledujících antihypertenzní

Blokáda RAAS u nemocných s hypertenzí a nemocných s vysokým rizikem aterosklerózy nebo jejími komplikacemi

14

Obě lékové skupiny, jak ACEI, tak sartany, jsou mezi pěti základními lékovými skupinami,

které byly Evropskou i Českou hypertenzní společností označeny jako léky první volby v léčbě hypertenze, a jsou používány při zahájení léčby u velké části nemocných.

Největší studie ONTARGET porovnávající ACEI ramipril a zástupce ze skupiny sartanů telmisartan u 25 000 nemocných s manifestním KV onemocněním nebo u vysoce rizikových nemocných nezjistila žádné rozdíly v KV a celkové mortalitě mezi ramiprilem a telmisartanem [3]. Sartany měly zcela srovnatelnou účinnost s ACEI s výhodou menšího výskytu vedlejších účinků a lepší compliance. Studie LIFE byla jedinou, která prokázala výhody sartanů (losartan) oproti jiné aktivní léčbě hypertenze, i když zde byla léčba losartanem srovnávána oproti nedostatečně dávkovanému atenololu a řada nemocných léčených losartanem měla diuretikum [4]. Ve studii VALUE nebyl zjištěn rozdíl v účinnosti valsartanu nebo amlodipinu na KV ukazatele, sekundární parametr výskyt infarktu myokardu (IM) byl mírně vyšší u skupiny léčené valsartanem [5]. Teprve metaanalýza vlivu sartanů z roku 2011 vyvrátila podezření, že u nemocných léčených sartany může být vyšší výskyt IM [6]. Také další randomizované klinické studie srovnávající vliv placeba + běžné ostatní léčby oproti sartanům nemají příliš povzbuzující výsledky (tab. 2).

Van Varková et al v roce 2012 provedli metaanalýzu u více než 150 000 pacientů s léčenou hypertenzí v klinických studiích provedených po roce 2000. Zjistili, že ke snížení celkové mortality vede jen léčba ACEI (o 5 % oproti kontrolní skupině, která měla placebo ve 33 %, a ostatní léčeni jinými antihypertenzivy). KV mortalita se snížila o 7 %. U sartanů nebylo snížení statisticky významné a celková mortalita nebyla ovlivněna, i když rozdíl mezi oběma lékovými skupinami nedosahoval statistické významnosti [7]. Této metaanalýze je vytýkáno především nezahrnutí některých, z pohledu sartanů zásadních studií, jako je např. studie ONTARGET. Savarese et al v roce 2013 provedli další metaanalýzu 26 randomizovaných studií více než 100 000 pacientů u vysoce rizikových pacientů bez SS. Jak ACEI, tak sartany snižovaly kombinovaný cílový ukazatel (IM, cévní mozkové příhody (CMP) a KV mortalitu), snížily výskyt CMP a nově vzniklý DM. Celkovou mortalitu a výskyt IM však snižovaly jen ACEI [8]. Porovnávané soubory nemocných mezi oběma lékovými skupinami ovšem nebyly homogenní, proto srovnání v této metaanalýze má jen omezenou výpovědní hodnotu pro praxi.

Autoři proto považují sartany za cennou alter-

www.kardiologickarevue.cz

Jak nejlépe blokovat renin-angiotenzinový systém u nemocných s hypertenzí a diabetes mellitus?

Blokáda RAAS u diabetiků s hypertenzí Studie MEDINA provedená českými autory ukázala, že asi 4/5 diabetiků s hypertenzí potřebují k dosažení cílových hodnot TK kombinaci antihypertenziv [9]. Experimentální práce ukázaly, že blokátor systému RAAS by měl být vždy součástí kombinace vzhledem k jeho výjimečnému nefroprotektivnímu účinku. Dochází k dilataci především eferentních arteriol, klesá proteinurie a zpomaluje se progrese diabetické nefropatie. Příznivě ovlivňuje centrální aortální tlak spojený se změnami tuhosti cév, které jsou u diabetiků silně vyjádřeny. Inhibitory RAS systému jsou metabolicky neutrální a v experimentu mají kromě svého hypotenzního účinku ještě další příznivé vlastnosti, které se mohou podílet na jejich protektivních vlastnostech. Studie Ravida et al ukázala, že diabetici s proteinurií i při normálních hladinách TK mají prospěch z dlouhodobé léčby enalaprilem [10]. Nefroprotektivita u diabetiků 2. typu byla následně v roce 2000 v klinické studii prokázána pro ACEI [11] a později i pro losartan [12], irbesartan [13] a valsartan. Blokáda RAAS snižuje inzulinovou rezistenci, která je patofyziologickým podkladem metabolického syndromu a diabetu 2. typu [14]. Předpokládaným mechanizmem je zlepšení perfuze svalstva a pankreatických buněk a také přímý vliv Ang II na pankreatické betabuňky v rámci lokálního RAAS pankreatu.

Otázka, zda u nemocných s hypertenzí a DM jsou výhodnější ACEI nebo blokátory A1 receptorů, je zatím nezodpovězena. Nebyla provedena žádná randomizovaná studie na diabetické populaci zabývající se touto otázkou, všechna data máme jen z analýzy podskupin nemocných. Obě lékové skupiny – ACEI a sartany – mají pravděpodobně stejný vliv na prevenci vzniku DM, jak ukazují dvě velké metaanalýzy. Ve srovnání s diuretiky se incidence nově vzniklého DM snížila o 20–30 %. Jejich vliv na snížení KV ukazatelů a celkové mortality se nezdá tak homogenní, jak bychom mohli usuzovat z preklinických a experimentálních studií. V roce 2014 byla uveřejněna metaanalýza 35 studií, která posoudila zvláště vliv ACEI a sartanů na celkovou mortalitu, KV úmrtí a větší KV příhody u pacientů s DM [15]. Primárním cílem metaanalýzy byl vliv ACEI a sartanů na celkovou mortalitu, KV úmrtí a KV

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 13–16

ACE inhibitory vs. sartany změna relativního rizika (%)

nativu pro pacienty nesnášející ACEI. Jsou tyto údaje přenostitelné také na nemocné s diabetes mellitus?

30 20 10 0 –10 –20 –30 –40

mortalita celková

ACEI sartany

kardiovaskulární mortalita

–13 % –6 %

–17 % 21 %

velké KV příhody –14 % –6 %

srdeční selhání –19 % –30 %

Obr. 2. Výsledky metaanalýzy Chenga et al srovnávající relativní změny při léčbě hypertoniků s DM pomocí ACE inhibitorů a sartanů [15].

Tab. 2. Přehled randomizovaných studií s placebem + ostatní běžnou léčbou oproti některému typu sartanu.

Studie

Aktivní léčba

Hodnocený ukazatel

RR (CI )

SCOPE

candesartan

kombinovaný KVS

0,89 (0,76–1,06)

TRANSCEND

telmisartan

kombinovaný KVS

0,92 (0,82–1,05)

PROFFESS

telmisartan

mozková příhoda

0,95 (0,86–1,04)

NAVIGATOR

valsartan

kombinovaný KVS

0,99 (0,86–1,14)

ACTIVE

irbesartan

kombinovaný KVS

0,99 (0,91–1,08)

ROADMAP

olmesartan

KVS mortalita

4,94 (1,43–17,06)

ORIENT

olmesartan

KVS mortalita

3,36 (0,93–12,07)

KVS – kardiovaskulární ukazatel, RR – relativní riziko

příhody. Do metaanalýzy byly zařazeny jen klinické studie trvající nejméně 12 měsíců s podskupinami diabetiků. Celkem u 32 827 nemocných v 23 z 35 nalezených studií se porovnával vliv ACEI oproti placebu nebo jiné aktivní léčbě.

Celkem 13 studií porovnalo sartany s kontrolami bez léčby u 23 867 pacientů. ACEI snížily celkovou mortalitu o 13 %, KV mortalitu o 17 % a velké KV příhody jako KV úmrtí, nefatální IM, CMP a revaskularizace myokardu nebo SS více než sartany, jak ukazuje obr. 2.

V porovnání s jinými antihypertenzivy nesnížily výrazněji riziko CMP u diabetiků ani ACEI ani sartany. Metanalýza má své slabé stránky – porovnávané klinické studie s ACEI a sartany nejsou ekvivalentní – skupina ACE studií byla mnohem větší než skupiny léčené sartany (23 oproti 13) s více nemocnými (32 827 oproti 23 867). Také charakteristika a stupeň rizika nemocných byl v jednotlivých studiích různý.

U nemocných s vyšší hodnotou TK a s vyšším

KV rizikem je vliv léčby aktivní látkou samozřejmě větší a výsledky přesvědčivější. Je také možné, že u nemocných s méně pokročilou formou onemocnění můžeme více ovlivnit průběh onemocnění než u nemocných s pokročilou formou onemocnění (podobný jev je znám z diabetologie). Obě lékové skupiny – ACEI a sartany – nejsou homogenní, obě skupiny mají různé zástupce s odlišnými farmakokinetickými i farmakodynamickými vlastnostmi. Metaanalýzy předpokládají „class efekt“ lékových skupin, nicméně jak jednotlivé ACEI, tak sartany mají velmi rozdílné vlastnosti. Také uspořádání klinických studií v obou skupinách bylo odlišné – různé cílové hodnoty TK, různá taktika léčby, různé věkové složení nemocných apod. Studie s ACEI jsou z let 1992–2005, studie ze sartany z let 2001–2011. Většina nemocných s DM vyžaduje vícečetnou antihypertenzní medikaci, ta byla na konci minulého tisíciletí jiná než o deset let později. Také

15

Jak nejlépe blokovat renin-angiotenzinový systém u nemocných s hypertenzí a diabetes mellitus?

vyšší procento nemocných bylo léčeno statiny a prokazovat větší účinnost léčby u nemocných s dokonalejší léčbou rizikových faktorů je těžší než u nemocných méně intenzivně léčených. Metaanalýzy také mohou zahrnovat klinické studie, kde bylo selhání aktivní léčby způsobeno neadekvátním uspořádáním studie a nikoli selháním testovaného léku. Porovnání dvou lékových skupin na základě metaanalýz je nespolehlivé a přednost jedné z lékových skupin lze prokázat pouze v randomizované zaslepené studii [16].

Výsledky metaanalýzy ukazují, že lékem první volby u diabetiků by měly být ACEI, které jsou také výhodnější u nemocných se SS či po překonané KV či CMP. Menší účinnost sartanů v některých indikacích je vyvážena jejich lepší snášenlivostí, zejména významně nižší je výskyt kašle a angioedému, což vede ke zlepšení compliance k léčbě s méně častým přerušením léčby.

Dvojitá blokáda RAAS Do kombinované léčby ACEI a sartany u nemocných s DM a hypertenzí se vkládaly velké naděje vzhledem k popisovanému pozitivnímu vlivu blokády RAAS na proteinurii. Některé menší práce ukázaly, že přidání sartanu k ACEI je lepší než zdvojnásobení dávky ACEI. Velká randomizovaná studie s touto kombinací u nemocných normoalbuminurických nebo mikroalbuminurických (ONTARGET) měla neutrální výsledek s nárůstem vedlejších účinků, studie u nemocných s proteinurickou diabetickou nefropatií (VA NEPHRON a ALTITUDE) byly předčasně ukončeny z důvodu nárůstu hyperkalemie a akutního poškození ledvin, resp. z nárůstu mozkových příhod ve větvi s kombinační léčbou RAAS systému. Všechny výše uvedené studie jsou ale napadány hlavně nefrology kvůli metodologickým nedostatkům těchto klinických studií.

Věk nemocného, stupeň hypertenze, množství proteinurie a sekvence léčby (nejprve léčba ACEI a posléze přidání sartanů) jsou pravděpodobně zásadními parametry při výběru této léčby a v klinických studiích nebyly dle kritiků tyto parametry zcela zohledněny. Svoji roli sehrává u diabetiků i přítomnost autonomní dysfunkce. Myšlenka co nejúčinnější blokády RAAS kombinační léčbou nebyla opuštěna. Někteří se domnívají, že u mladších nemocných s vyššími hodnotami TK s proteinurií nemusí být tato léčba nepříznivá. Nedávno vyšla metaanalýza 157 randomizovaných studií u 43 256 nemoc-

16

ných s chronickým onemocněním ledvin a DM a výsledky duální kombinace RAAS se nezdají tak špatné, jak se jeví při pohledu na velké randomizované studie [17]. Nejlepší nefroprotektivní potenciál měla kombinace inhibitorů RAAS a sartanů (snížení relativního rizika o 38 %, na druhém místě monoterapie sartany (o 23 %). Účinek byl nezávislý na TK. Žádná kombinace nezlepšila oproti placebu celkovou mortalitu.

Hyperkalemie a akutní poškození ledvin se vyskytovaly v menší míře. Dle odhadů z této metaanalýzy by se na 1 000 nemocných léčených kombinací ACEI a sartany po dobu jednoho roku zabránilo třem selháním ledvin a zlepšila by se albuminurie u 90 nemocných. Vzniklo by ale 38 případů akutního poškození ledvin a 65 případů hyperkalemie. Menší metaanalýza španělských autorů zahrnující devět klinických studií s 11 543 nemocnými ukázala neutrální vliv na mortalitu s nárůstem výskytu hyperkalemie a hypotenze, bez zvýšeného výskytu akutního poškození ledvin [18]. K podobným výsledkům došla i metaanalýza dvojité blokády RAAS u nemocných s chronickým onemocněním ledvin [19].

Literatura 1. Ceconi C, Francolini G, Olivares A et al. Angiotensinconverting enzyme (ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin binding sites of human somatic ACE. Eur J Pharmacol 2007; 577: 1–6.

2. Crackower MA, Sarao R, Oudit GY et al.

Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. Nature 2002; 417: 822–828.

3. Yusuf S, Teo KK, Pogue J et al. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547–1559. doi: 10.1056/NEJMoa0801317.

4. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004–1010.

5. Julius S, Kjeldsen SJ, Weber M et al. The VALUE Trial Group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial.

Lancet 2004; 363: 2022–2031.

6. Bangalore S, Kumar S, Wetterslev J et al. Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: meta-analyses and trial sequential analyses of 147,020 patients from randomised trials. BMJ 2011; 342: d2234. doi: 10.1136/bmj.d2234.

7. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM et al.

Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients. Eur Heart J 2012; 33: 2088–2097. doi: 10.1093/eurheartj/ehs075.

8. Savarese G, Constanzo P, Cleland JG et al. A meta-analysis reporting effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patiens without heart failure. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 131–142. doi: 10.1016/j.jacc.2012.10.011.

9. Špinar J, Vítovec J, Souček M. Anti-hypertensive strategies in patients with MEtabolic parameters, DIabetes mellitus and/or NephropAthy (the MEDINA study). Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2013; 158: 412–421. doi: 10.5507/bp.2013.053.

10. Ravid M, Land R, Rachmani R et al. Long term renoprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus: a 7-year follow-up study. Arch Intern Med 1996; 156: 286–289.

11. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253–259.

12. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy.

N Engl J Med 2001; 345: 861–869.

13. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851–860.

14. Jandeleit-Dahm KA, Tikellis C, Reid CM et al. Why blockade of the renin-angiotensin system reduces the incidence of new-onset diabetes. J Hypertens 2005; 23: 463–443.

15. Cheng J, Zhang W, Zhang X et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin ii receptor blockers on all-cause mortality, cardiovascular deaths, and cardiovascular events in patiens with diabetes mellitus: a meta-analysis. JAMA Intern Med 2014; 174: 773–785. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.348.

16. Václavík J, Slíva J. Inhibitory ACE, nebo sartany v léčbě hypertenze: zbytečná diskuze. Cor Vasa 2014; 56: 477–479.

17. Palmer SC, Mavridis D, Navarese E et al. Comparative efficacy and safety of blood pressure-lowering agents in adults with diabetes and kidney disease: a network meta analysis. Lancet 2015; 385: 2047–2056. doi: 10.1016/S0140-6736(14)62459-4.

18. Catala Lopez F, Macias Saint-Gerons D. Diabetes mellitus and risks of dual blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system. Rev Esp Cardiol 2013; 66: 403–415. doi: 10.1016/j.rec.2012.11.010.

19. Susantitaphong P, Sewaralthahab K, Balk EM et al. Efficacy and safety of combined vs. single renin-angiotensin-aldosterone system blockade in chronic kidney disease: a meta-analysis. Am J Hypertens 2013; 26: 424–441. doi: 10.1093/ajh/hps038.

Doručeno do redakce: 19. 1. 2016 Přijato po recenzi: 3. 2. 2016

doc. MU Dr. Jiří Špác, CSc. www.fnusa.cz jiri.spac@fnusa.cz

www.kardiologickarevue.cz

Minimální Mi

zásah do terapie zása

Maximální lníí

benefit z léčby čby

Zkrácená informace o přípravku Prestarium® NEO / NEO FORTE: Složení**: Jedna potahovaná tableta obsahuje perindoprilum argininum 5 mg nebo 10 mg. Obsahuje laktózu jako pomocnou látku. Indikace**: Hypertenze: Léčba hypertenze. Stabilní ischemická choroba srdeční: Snížení rizika kardiálních příhod u pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace. Srdeční selhání (Prestarium Neo): Léčba symptomatického srdečního selhání. Dávkování a způsob podání**: Jedna tableta denně ráno před jídlem. Hypertenze: Doporučená úvodní dávka je 5 mg jednou denně ráno, po jednom měsíci léčby může být dávka zvýšena na 10 mg jednou denně. U pacientů, kteří jsou současně léčeni diuretikem, podávat s opatrností.

U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotensin-aldosteron zahájit léčbu dávkou 2,5 mg/den. Starší pacienti: Léčba by měla být zahájena dávkou 2,5 mg, může být zvýšena na 5 mg po jednom měsíci a pak až na 10 mg.

Stabilní ICHS: Léčba by měla být zahájena v dávce 5 mg jednou denně po dobu dvou týdnů, pokud je tato dávka dobře tolerována, měla by být zvýšena na 10 mg jednou denně s ohledem na funkci ledvin. Starší pacienti: 2,5 mg jednou denně po dobu jednoho týdne, poté 5 mg jednou denně v dalším týdnu před zvýšením dávky na 10 mg jednou denně s ohledem na funkci ledvin. Srdeční selhání: Léčba se zahajuje dávkou 2,5 mg denně. Pokud je tato dávka tolerována, může být zvýšena po 2 týdnech na 5 mg jednou denně. U závažného srdečního selhání a u dalších pacientů s vysokým rizikem by léčba měla být zahájena pod pečlivým lékařským dohledem. Poškození funkce ledvin: Dávkování je nutno přizpůsobit clearance kreatininu. ClCr ≥60 ml/min: 5 mg denně, 30 <ClCr <60 ml/min: 2,5 mg denně, 15 <ClCr <30 ml/min: 2,5 mg obden; hemodialyzovaní pacienti: ClCr <15 ml/min, 2,5 mg v den dialýzy.

Pediatrická populace: Nedoporučuje se. Kontraindikace**: Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku nebo na jiný inhibitor ACE, anamnéza angioneurotického edému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE, dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém, 2. a 3. trimestr těhotenství (viz ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, TĚHOTENSTVÍ, KOJENÍ), současné užívání přípravku Prestarium Neo /Neo Forte s přípravky obsahující aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GRF <60 ml/min/1,73 m²). Zvláštní upozornění a opatření**: Přecitlivělost/angioedém/ intestinální angioedém: vysadit léčbu a monitorovat až do úplného vymizení symptomů.

Anafylaktoidní reakce u pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán: použít jinou dialyzační membránu nebo jinou skupinu antihypertenziv. Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) nebo během desenzibilizace: reakcím lze předejít vysazením léčby inhibitory ACE před testy. Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie: extrémní opatrnost a periodické monitorování počtu leukocytů se doporučuje u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, imunosupresivní léčbou a s léčbou allopurinolem a procainamidem. Těhotenství: ukončit léčbu. Pokud je to vhodné, zahájit alternativní léčbu. Hypotenze: léčba by měla být zahájena a dávkování upravováno pod pečlivým dohledem u pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze (se snížením cirkulujícího objemu, se závažnou renin-dependentní hypertenzí nebo se symptomatickým nebo městnavým srdečním selháním) nebo s ischemickou chorobou srdeční nebo s cerebrovaskulárním onemocněním. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podávání dalších dávek, jakmile krevní tlak stoupl po zvýšení objemu. Aortální a mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie: podávat s opatrností. Stabilní ischemická choroba srdeční: pokud dojde k epizodě nestabilní anginy pectoris během prvního měsíce léčby perindoprilem, mělo by být provedeno pečlivé zhodnocení poměru přínosu a rizika před pokračováním léčby. Renální insuficience: monitorovat draslík a kreatinin. U pacientů se stenózou renální artérie nebo s renovaskulární hypertenzí by měla být léčba zahájena pod pečlivým lékařským dohledem, malými dávkami s opatrným zvyšováním dávek. Jaterní selhání: pokud se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, ukončit léčbu. Pacienti černošské rasy: perindopril může být méně účinný a může častěji vyvolat angioedém ve srovnání s jinými rasami. Neproduktivní kašel. Operace/anestezie: vysadit léčbu jeden den před zákrokem. Hyperkalémie: časté monitorování hladiny draslíku v krvi v případě renální insuficience, zhoršení renálních funkcí, věku >70 let, diabetes mellitus, dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolické acidózy a současného užívání kalium-šetřících diuretik nebo draselných solí.

Diabetici: monitorování glykémie během prvního měsíce. Transplantace ledvin: žádné zkušenosti. Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): zvýšení rizika hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda systému RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se nedoporučuje. Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.* Intolerance galaktózy/glukózo-galaktózový malabsorpční syndrom/vrozená deficience laktázy: neužívat. Interakce**: Kontraindikováno: aliskiren (u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin). Nedoporučuje se: současné podávání s blokátory receptorů pro angiotenzin II nebo aliskiren u ostatních pacientů (duální blokáda RAAS)*, estramustin, s kalium-šetřícími léky, kalium-šetřícími diuretiky (triamteren, amilorid…), s doplňky draslíku nebo doplňky obsahujícími soli draslíku a s lithiem. Podávat se zvláštní opatrností: antidiabetika (inzulíny, perorální antidiabetika), baklofen, kalium-nešetřící diuretika, kalium-šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton), nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně aspirinu ≥3 g/den. Podávat s určitou opatrností: antihypertenziva, vazodilatancia, gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), tricyklická antidepresiva, antipsychotika, anestetika, sympatomimetika, zlato. Léky způsobující hyperkalémii: aliskiren, soli draslíku, draslík šetřící diuretika, inhibitory ACE, antagonisté receptorů angiotensinu II, NSAID, hepariny, imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimetoprim. Těhotenství a kojení**: podávání se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství a během kojení. Podávání přípravku je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství. Řízení a obsluha strojů**: U některých pacientů může vzniknout individuální reakce způsobená poklesem krevního tlaku. Nežádoucí účinky**: Časté: závratě, bolesti hlavy, parestézie, vertigo, poruchy vidění, hučení v uších, hypotenze, kašel, dyspnoe, bolest břicha, zácpa, průjem, poruchy chuti, dyspepsie, nauzea, zvracení, svědění, vyrážka, svalové křeče, asténie. Méně časté: eozinofilie, hypoglykémie, hyperkalémie, hyponatrémie, poruchy nálady, poruchy spánku, somnolence, synkopa, palpitace, tachykardie, vaskulitida, bronchospasmus, sucho v ústech, kopřivka, angioedém tváře, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glotis a/nebo hrtanu, fotosenzitivní reakce, pemfigoid, hyperhidróza, atralgie, myalgie, renální insuficience, erektilní dysfunkce, bolest na hrudi, nevolnost, periferní edém, pyrexie, zvýšené hladiny urey, kreatininu v krvi, pád. Vzácné: zvýšené hladiny bilirubinu v krvi, zvýšení jaterních enzymů. Velmi vzácné: agranulocytóza, pancytopenie, snížení hemoglobinu a hematokritu, leukopenie/neutropenie, hemolytická anémie u pacientů s vrozenou nedostatečností G-6PDH, trombocytopenie, zmatenost, angina pectoris, arytmie, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, eozinofilní pneumonie, rinitida, pankreatitida, cytolytická nebo cholestatická hepatitida, erythema multiforme, akutní renální selhání. Předávkování**. vlastnosti**: Perindopril je inhibitor enzymu, který konvertuje angiotensin I na angiotensin II (ACE). Konvertující enzym, kináza, umožňuje přeměnu angiotensinu I na vazokonstrikční angiotensin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační látky bradykininu na neaktivní heptapeptid. Perindopril snižuje celkový periferní cévní odpor, vede ke snížení krevního tlaku a snižuje srdeční práci snížením preloadu a afterloadu. Balení**: Velikost balení: 30 a 90 tablet přípravku Prestarium Neo / Neo Forte. Uchovávání: Uchovávejte v dobře uzavřené tubě, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Držitel rozhodnutí o registraci: LES LABORATOIRES SERVIER, 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francie. Registrační čísla: 58/162–163/05-C. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Datum poslední revize textu: 23.2.2015*. Přípravek je k dispozici v lékárnách na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/ sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni. * všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku

**pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku

1. Fox KM. The EUROPA study. Lancet 2003;362:782-788. 2. Chazova I, Mychka V, Kirilova M, et al. J Hypertension. 2011. Abstract PP.43.389. 3. Roth MS, et al. Am J Man Care 1998;4:1267-1275. 4. Myers MG, Can J Cardiol. 1996;12:1191-1196. 5. Physicians´Desk reference, 55th ed. Montvale, NJ: Medical Economics Company;2001;317.

Servier s. r. o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1.

Tel.: +420 222 118 111; www.servier.cz

Infekční komplikace u pacientů s akutním srdečním selháním – přehled J. Pařenica1, M. Hanslianová2,3 1

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno Lékařská fakulta MU, Brno 3 Oddělení klinické mikrobiologie, FN Brno 2

Souhrn Infekce je považována asi u 17 % pacientů za spouštěcí faktor, který vede k akutní dekompenzaci chronického srdečního selhání. Zároveň může infekce komplikovat hospitalizační průběh pacientů s akutním srdečním selháním, u pacientů v kardiogenním šoku je to až u 65 %. Článek podává přehled nejčastějších patogenů komunitních a nozokomiálních infekcí dýchacích a močových cest, možnosti jejich diagnostiky a léčby.

Klíčová slova akutní srdeční selhání – infekce – prokalcitonin

Infectious complications in patients with acute heart failure – an overview Abstract Infection is considered to be a trigger factor leading to acute decompensation of chronic heart failure in about 17% of hospitalised patients. Simultaneously, infection may complicate the course of hospitalisation of acute heart failure patients, and in cardiogenic shock patients this can be up to 65% of cases. The article gives an overview of the most common pathogens of community and nosocomial infections of the respiratory and urinary tract and the possibilities of their diagnosis and treatment.

Keywords acute heart failure – infection – procalcitonin

Epidemiologie infekčních komplikací u pacientů přijatých pro akutní srdeční selhání Infekce jsou jedním ze spouštěcích faktorů akutní dekompenzace chronického srdečního selhání (SS) [1]. Podle European Heart Failure Survey II (2005), kdy bylo vyhodnoceno 3 580 pacientů, byla infekce považována za příčinu, která vyvolala akutní dekompenzaci u 17,6 % pacientů (dále to byl akutní koronární syndrom, arytmie, chlopenní vady nebo non-compliance pacienta) [2].

Dle Českého registru akutního srdečního selhání AHEAD [3] byla infekce při přijetí či za hospitalizace jednoznačně identifikována u 17,2 % pacientů, jako možná infekce byla označena u 18,1 % pacientů. Celkem 32,6 % pacientů hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání (SS) bylo léčeno antibiotickou (ATB) léčbou.

Infekce může být diagnostikována při přijetí nebo se může rozvinout během hospitalizace. Riziko rozvoje infekce u pacientů s akutním srdečním selháním (ASS) je ovlivněno celou řadou faktorů jako tíže selhání,

18

resuscitace před přijetím do nemocnice s rizikem aspirace, invazivní ventilace, počet invazivních vstupů, komorbidity, jako je chronická obstrukční plicní nemoc, astma bronchiale nebo diabetes mellitus.

Ve studii SHOCK, která primárně hodnotila efekt časné revaskularizace u pacientů v kardiogenním šoku při akutním infarktu myokardu (AIM), bylo identifikováno celkem 54 pacientů z celkového počtu 302, kteří měli známky systémové zánětlivé reakce (leukocytóza a/nebo teploty), přičemž u 40 z nich byla diagnostikována sepse. Nezávislým prediktorem rozvoje sepse byla doba používání intraaortální balonkové kontrapulzace a vícečetné centrální venózní vstupy [4,5]. Ve studii IABP-SHOCK II, která hodnotila efekt zavedení intraaortální balonkové kontrapulzace u pacientů v kardiogenním šoku při AIM řešeném primární angioplastikou, mělo sepsi diagnostikováno 18 % pacientů [6,7]. Další práce, která hodnotila výskyt infekčních komplikací u pacientů v kardiogenním šoku, demonstrovala ve skupině

220 pacientů léčených venoarteriální extrakorporální membránovou oxygenací častý výskyt diagnostikovaných infekcí – u 64 % pacientů: ventilátor-asociovaná pneumonie (VAP) (55 %), sepse (18 %), kanylová infekce (10 %) a rovněž mediastinitida. Nezávislým prediktorem mortality u těchto pacientů byl septický šok [8].

Vysoký výskyt infekcí (65 %) byl rovněž popsán ve skupině pacientů po oběhové zástavě léčených terapeutickou hypotermií [9].

Infekce prodlužují dobu na intenzivním lůžku a spotřebu ATB, čímž výrazně prodražují léčbu pacientů. Podle studií, které se zabývaly prevencí ventilátorové pneumonie, byla mortalita v důsledku VAP přibližně 9 % [10].

Definice infekcí Podle místa vzniku lze infekce rozdělit na infekce získané v komunitě, které se rozvinou do 48 hod od přijetí, a na infekce vzniklé v souvislosti s hospitalizací (nozokomiální infekce), které vznikají a projeví se po 48 hod od přijetí do nemocnice.

www.kardiologickarevue.cz

Infekční komplikace u pacientů s akutním srdečním selháním – přehled

Infekce lze dále rozdělit podle primárního zdroje na infekce dýchacích cest, močového traktu, gastrointestinálního traktu, ranné infekce, infekce krevního řečiště apod. nebo podle původce: infekce bakteriální, virové, mykotické a parazitární.

Nejčastější jsou u pacientů hospitalizovaných pro ASS infekce dýchacích cest. Jako tzv. ventilátor-asociované infekce jsou dle definice označovány infekce pacientů na ventilátoru až po 48 hod po zajištění dýchacích cest. Ventilátor-asociované infekce, kam patří pneumonie (VAP; při průkazu infiltrátu na rentgenu) a tracheobronchitida (VAT – ventilátor asociovaná tracheobronchitida, známky infektu s odsávání hnisavého sputa bez průkazu infiltrace plicního parenchymu), představují polovinu všech nozokomiálních plicních infekcí u hospitalizovaných pacientů. VAP se dělí na časné, při vzniku do čtvrtého dne ventilace, a na pozdní, při vzniku od pátého dne na ventilaci.

Patogeny Mezi nejčastější bakteriální původce komunitních pneumonií patří Streptococcus pneumoniae. V menší míře se pak uplatňují Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae nebo Moraxella catarhalis. K rozvoji pneumonií vyvolaných těmito patogeny přispívá zhoršení stavu imunity nebo poškození sliznice dolních cest dýchacích předchozí virovou infekcí. U pacientů s komunitní infekcí dolních dýchacích cest je nutné počítat také s účastí chlamydií a mykoplazmat jako etiologických agens.

Spektrum původců nozokomiální pneumonie se poněkud liší od původců pneumonie komunitní. U časně vzniklé nozokomiální pneumonie se mohou uplatňovat podobné patogeny jako u pneumonie komunitní s dominancí kmenů Staphylococcus aureus. U pozdních nozokomiálních pneumonií, jsou jako původci izolované převážně gramnegativní tyčinky – Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Proteus species nebo Pseudomonas aeruginosa (zejména u ventilátorových pneumonií). Obecně je nutné počítat s bakteriálními kmeny s vyšším stupněm rezistence k ATB. Podle dřívějších studií byl rozdíl v patogenech způsobujících VAP časnou (do čtvrtého dne po intubaci – nejčastěji Streptococcus pneumonie, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumonie) a pozdní (od pátého dne po intubaci – vyšší riziko polyrezistentních bakterií, jako je Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spe-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 18– 21

cies, Klebsiella penumonie ESBL a jiné polyrezistentní gramnegativní tyčky, methicillin-rezistentní Staphylococcus aureus dle lokální epidemiologické situace), v současné době tento rozdíl ustupuje do pozadí a podle rozsáhlé německé databáze byly nejčastějšími mikroorganizmy bez ohledu na dobu vzniku Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonie a Escherichia coli.

Mezi nejčastěji izolované mikroby způsobující infekci močových cest patří Escherichia coli, Proteus mirabilis, Enterococcus species, u déle hospitalizovaných pak i Pseudomonas aeruginosa.

Klinické podezření a potvrzení infekce Diagnóza infekčního onemocnění u pacientů s ASS je někdy obtížná (tab.1), dále může být ztížena preexistujícím plicním onemocněním.

K podezření na infekci dýchacích cest u pacientů přijatých pro akutní dušnost a známky SS vede anamnéza zvýšených teplot, kašel, expektorace hnisavého sputa, dále pak při fyzikálním vyšetření přízvučné chrůpky nebo vlhké bronchitické vrzoty. V rentgenovém obraze lze někdy indentifikovat zánětlivou infiltraci odpovídající bronchopneumonii, což může být obtížné při kardiogenním plicním edému.

Jako nejčastější pomocný laboratorní marker je mimo leukocytózy využíván C reaktivní protein [11].

Využitím prokalcitoninu k diagnostice infekce dýchacích cest u 1 641 pacientů s akutní dušností se zabývala prospektivní studie BACH (Biomarkers in Acute Heart Failure). Celkem bylo identifikováno 155 pacientů s bakteriální pneumonií (jako primární nebo sekundární diagnóza), dále pacienti s ASS, akutní exacerbací chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), astma bronchiale, akutním koronárním syndromem, plicní embolií, virovými infekcemi a dalšími onemocněními. Ke správné diagnóze významně přispěla zvýšená hladina prokalcitoninu. Pacienti se SS a zvýšenou hodnotou prokalcitoninu (> 0,21 ng/ml) měli horší prognózu, pokud nebyli od začátku léčeni ATB. Naopak pacienti s ASS a nízkou hladinou prokalcitoninu (< 0,05 ng/ml) měli lepší prognózu, pokud ATB léčeni iniciálně nebyli [12].

Podobně analýza pacientů s ASS ze studie PROTECT prokázala prognostický význam stanovení prokalcitoninu. Z analýzy byli vyloučeni pacienti s teplotou > 38 °C, sepsí nebo s diagnostikovanou aktivní infekcí vyžadující i.v. ATB léčbu. Za zvýšenou hladinu prokalcito-

ninu byla považována hodnota > 0,20 ng/ml.

Zvýšená hladina byla zjištěna u 6 % pacientů, tito pacienti měli vyšší 30denní mortalitu i po adjustaci na další negativní prognostické parametry. Autoři výsledky uzavírají, že se může jednat o nediagnostikované/neléčené infekce, které mohou zhoršovat prognózu pacientů s ASS [13].

Dalším novým biomarkerem, který by mohl napomoci k časné identifikaci bakteriální infekce, je presepsin, solubilní forma proteinu CD14. Membránová forma proteinu CD14 (mCD14) funguje jako součást receptoru pro detekci především bakteriálního lipopolysacharidu. Membránová forma CD14 je exprimována především makrofágy, v menší míře neutrofily, dendritickými buňkami a enterocyty. Solubilní forma CD14 je produkována hepatocyty a monocyty. Presepsin je v současné době studován především jako marker sepse.

U hospitalizovaných pacientů s ASS, zvláště pokud jsou na umělé plicní ventilaci, je při rozvoji teplot a leukocytóze (event. nečekaném rozvoji leukopenie) nutné vždy vyloučit rozvíjející se infekci.

Základním vyšetřením pro vyloučení infekce močových cest je vyšetření močového sedimentu a kultivace moči.

Podezření na infekci dýchacích cest vzbuzuje velké množství odsávaného tracheobronchiálního aspirátu u ventilovaných pacientů nebo jeho purulentní charakter, dále zhoršení oxygenace s nutností navyšování FiO2 (inspirační koncentrace kyslíku) nebo PEEP (pozitivní tlak v dýchacích cestách na konci exspiria) a změna poslechového nálezu (přízvučné chrůpky nebo bronchitické fenomény).

K potvrzení infekce dýchacích cest slouží rentgenové vyšetření s nálezem nové infiltrace (pneumonie), pozitivní kultivace tracheobronchiálního aspirátu/sputa z dolních dýchacích cest; masivní přítomnost leukocytů a bakterií při mikroskopickém vyšetření v aspirátu podporuje diagnózu respirační infekce [14].

Podezření na rozvoj sepse nebo septického šoku je nutné mít vždy při náhlém, nepředpokládaném hemodynamickém zhoršení a rozvoji hypotenze.

Mikrobiologické vyšetření Při podezření na infekci dolních dýchacích cest je před zahájením ATB léčby nutné odebrat sputum na kultivační vyšetření. Pokud není důvodné podezření na infekci při přijetí do nemocnice, je u ventilovaných pacientů vzhledem k častému rozvoji infekcí racionální provádět

19

Infekční komplikace u pacientů s akutním srdečním selháním – přehled

Tab. 1. Návrh algoritmu pro diagnózu a management infekcí u pacientů na umělé plicní ventilaci.

I. Klinické podezření na ventilátor asociovanou infekci

1. teploty 2. purulentní tracheobronchiální sekrece 3. zhoršení oxygenace 4. leukocytóza nebo leukopenie 5. nutnost navyšování FiO2 nebo PEEP 6. změna poslechového nálezu (přízvučné chrůpky nebo bronchitické fenomény)

Potvrzení infekce

1. rentgenový nález 2. kultivace tracheobronchiálního aspirátu/sputa z dolních dýchacích cest 3. mikroskopický nález v aspirátu (masivní přítomnost leukocytů a bakterií podporuje diagnózu respirační infekce) 4. vyhodnocení biomarkerů zánětu (lépe sledování dynamiky než jednorázové stanovení)

II. Zhodnocení rizika infekce rezistentními kmeny

1. hospitalizace trvající ≥ 5 dnů 2. antibiotická léčba v předchozích 90 dnech 3. vysoká frekvence (≥ 25 %) výskytu rezistentních kmenů na daném oddělení 4. imunosupresivní léčba 5. další rizikové faktory (předchozí hospitalizace, ubytování v pečovatelském domě, chronická dialýza, diabetes mellitus)

III. Zahájení antibiotické léčby

závisí na místní epidemiologické situaci a riziku infekce rezistentními kmeny Empirická léčba časná VAP – Ampicilin + Sulbactam 1,5–3 g i.v. po 8–6 hod, nebo 2. a 3. generace cefalosporinů (Cefotaxim, Ceftazidim 2 g i.v. po 8 hod, Cefuroxim 1,5 g i.v. po 8 hod). Chinolony (Ciprofloxacin 400 mg i.v. po 8–12 hod) a Ertapenem (1 g i.v. po 24 hod), dle lokální epidemiologické situace a míry rizika pacienta vzhledem k vzniku rezistentních infekcí a CDI pozdní VAP – cefalosporiny (Ceftazidim 2 g i.v. po 8 hod, Cefepim 2 g po 12 hod) nebo Piperacilin + Tazobactam 4,5 g po 8 hod + aminoglykosid (Gentamicin 3–5 mg/kg/den) nebo kabapenem (Meropenem) 1 g po 6 hod – 2 g po 8 hod; při podezření na MRSA Linezolid 600 mg i.v. po 12 hod, Vancomycin 15 mg/kg i.v. po 12 hod

IV. Opakované vyhodnocení stavu po 48–72 hod, deeskalace ATB léčby

pozitivní kultivace, zlepšení klinického stavu a pokles zánětlivých biomarkerů – možno zvážit vysazení širokospektrého ATB a zacílení na vykultivovaný patogen kultivace negativní, zlepšení klinického stavu a pokles zánětlivých markerů – zvážit zastavení antibiotické léčby zhoršení klinického stavu – úprava dávky ATB, vyloučení jiných komplikací, úprava ATB terapie s pokrytím rezistentních patogenů

FiO2 – inspirační koncentrace kyslíku, PEEP – pozitivní tlak v dýchacích cestách na konci exspiria, VAP – ventilátor asociovaná infekce, MRSA – meticilin rezistentní zlatý stafylokok, CDI – Clostridium defficile infection Tab. 2. Návrh empirické léčby infekčních komplikací u pacientů se srdečním selháním (mimo pacientů na umělé plicní ventilaci). komunitní infekce dolních cest dýchacích (DCD)

Augmentin 1,2 g i.v. po 8–6 hod nebo, Unasyn 1,5–3 g i.v. po 8–6 hod, následně je možné dle stanoveného původce a citlivosti deeskalovat na antibiotikum užšího spektra těžké komunitní pneumonie – Cefotaxim 2 g i.v. po 8 hod, vhodná je kombinace s makrolidovým antibiotikem (Klarithromycin 500 mg po 12 hod)

uroinfekce

u pacientů s předpokládaným komunitním patogenem lze užít Kotrimoxazol 960 mg po 12 hod, jinak dle kultivace moči

nozokominální infekce DCD

Ceftazidim 2 g i.v. po 8 hod, Cefepim 2 g i.v. po 12 hod, širokospektrý penicilin obohacený o inhibitor betalaktamázy (Tazocin) 4,5 g i.v. po 8–6 hod karbapenem (Meropenem) 1–2 g i.v. po 8 hod (je-li na daném pracovišti vyšší výskyt gramnegativních bakterií s produkcí širokospektrých betalaktamáz)

septický šok susp. komunitní etiologie

Cefalosporin 3. generace (Cefotaxim 2 g i.v. po 8–6 hod) + gentamicin 7 mg/kg/24 hod

septický šok susp. nozokomiální etiologie

Meropenem 2 g po 8 hod + vankomycin 15 mg/kg i.v. po 12 hod

odběr tracheobronchiálního aspirátu a moči na mikrobiologickou kultivaci po 24–48 hod a poté pravidelně 2× za týden. Pokud se změní charakter aspirátu a začne se odsávat hnisavý, může být přínosné provedení kultivace bron-

20

choalveolární laváže (BAL), mini-BAL (prováděná laváž naslepo, bez bronchoskopu) nebo odběr kartáčkem ze sliznice bronchů (dnes již méně využívaný způsob odběru vzorku ke kultivaci). Odběr hemokultur je prováděn vždy

3× po 30 min (zároveň aerobní a anaerobní kultivace) při febrilních stavech nad 38 °C a při významném hemodynamickém zhoršení pacientů v kardiogenním šoku, které je podezřelé z rozvoje sepse/septického šoku.

www.kardiologickarevue.cz

Infekční komplikace u pacientů s akutním srdečním selháním – přehled

Při kultivačním nálezu v moči nebo při kultivačním nálezu z močového katetru zavedeném více než sedm dnů je výhodnější výměna močového katetru, a teprve pokud nedojde ke zlepšení potíží, je ke zvážení zavedení ATB léčby (pokud infekce není provázena septickým stavem a hemodynamickou nestabilitou).

Léčba infekce Komunitní infekce dolních cest dýchacích (DCD) – u pacientů s komunitní pneumonií lze empiricky podat potencovaný aminopenicilin (Augmentin, Unasyn), který je možný dle stanoveného původce a citlivosti deeskalovat na ATB užšího spektra. U těžkých komunitních pneumonií lze podat empiricky Cefotaxim (III. generace cefalosporinů), vhodná je kombinace s makrolidovým ATB. Pneumonie nozokomiální je potřeba léčit ATB s ohledem na možnou přítomnost gramnegativních tyček, vč. pseudomonád. Je možné podat cefalosporiny vyšších generací (Ceftazidim, Cefepim), širokospektrý penicilin obohacený o inhibitor betalaktamázy (piperacilin/tazobaktam) nebo karbapenem, zejména je-li na daném pracovišti vyšší výskyt gramnegativních bakterií s produkcí širokospektrých betalaktamáz.

Uroinfekce – u pacientů s komunitním uroinfektem lze v terapii využít kotrimoxazol, vůči kterému vykazuje citlivost stále velké procento bakteriálních původců komunitních uroinfekcí. U nozokomiálních uroinfekcí je spektrum původců široké a citlivost k ATB obtížně predikovatelná, proto je lépe ATB vybrat dle stanovené citlivosti bakteriálního původce.

Infekce DCD u pacienta na ventilátoru – vzhledem k vysokému riziku infekčních komplikací u pacientů s ASS na umělé plicní ventilaci by měla být zahájena ATB léčba časně při podezření na infekci. Volba ATB závisí na předpokládaném zdroji infekce a lokální epidemiologické situaci. Návrh empiricky podávaných ATB při infekcích dýchacích cest je uveden v tab. 2. Nicméně je nutné myslet na to, že ani nadměrné nebo preventivní podávání ATB u rizikových pacientů není výhodné a komplikace spojené s užíváním ATB jsou popisovány u 5–25 % pacientů léčených na jednotkách intenzivní péče. Nejčastější komplikací je klostridiová enterokolitida (Clostridium difficile), která se klinicky manifestuje jako průjem (60 %), méně často jako kolitida, zvracení, renální selhání, toxické megakolon, střevní perforace nebo septický šok s relativně vysokou mortalitou. Tato infekce je častější u starších pacientů po podání chinolonů a potencova-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 18– 21

ných aminopenicilinů. Preventivní podání ATB nevedlo ke snížení výskytu VAP.

Prevence infekcí dýchacích cest u pacientů na umělé plicní ventilaci Mezi důležitá preventivní opatření pro rozvoj infekce dýchacích cest patří elevace hlavy a hrudníku (30–45° – semirekumbentní poloha), důsledná ústní hygiena (0,12 % chlorhexidine) a čištění zubů po 8 hod, použití endotracheální kanyly s možností odsávání subglotického prostoru (možnost intermitentního nebo kontinuálního odsávání), udržování správného tlaku v manžetě. Pokud lze, je doporučováno denně provádět pauzu v sedaci pacientů a hodnocení připravenosti k odpojení. V případě podezření na aspiraci, např. u pacienta po kardiopulmonální resuscitaci, je vhodné provést bronchoskopické odsání dýchacích cest. Časné provedení tracheostomie nevede jednoznačně k redukci výskytu VAP, ale může snížit počet dnů na ventilátoru. Důležitou součástí péče o tyto pacienty je prevence hluboké žilní trombózy a prevence vzniku žaludečního vředu (což však může naopak zvyšovat riziko VAP).

Závěr Infekce může být spouštěcím faktorem akutní dekompenzace chronického SS asi u 20 % pacientů přijatých pro ASS. Klinická diagnostika infekce může být někdy obtížná, zvláště u pacientů s preexistujícím plicním onemocněním. Některé práce poukazují na přínos prokalcitoninu k časné diagnostice infektu a zahájení odpovídající ATB léčby. Rozvoj infekce za hospitalizace je častý u nejtěžších forem ASS, dochází k němu asi u 50 % pacientů hospitalizovaných pro kardiogenní šok, nejčastější jsou infekce dýchacích cest. Odsávání purulentního tracheobronchiálního aspirátu, často provázené zhoršením ventilačních parametrů, je indikací k zahájení ATB terapie. Důsledná implementace preventivních opatření může snížit výskyt infekcí u těchto vysoce rizikových pacientů.

Podpořeno projektem Ministerstva zdravotnictví koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).

Literatura 1. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart J 2012; 33: 1787–1847. doi: 10.1093/eurheartj/ehs104.

2. Nieminen MS, Brutsaert D, Dickstein K et al. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of

population. Eur Heart J 2006; 27: 2725–2736. doi: 10.1093/eurheartj/ehl193.

3. Spinar J, Parenica J, Vitovec J et al. Baseline characteristics and hospital mortality in the Acute Heart Failure Database (AHEAD) Main registry. Crit Care 2011; 15: R291. doi: 10.1186/cc10584.

4. Kohsaka S, Menon V, Iwata K et al. Microbiological profile of septic complication in patients with cardiogenic shock following acute myocardial infarction (from the SHOCK study). Am J Cardiol 2007; 99: 802–804. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.10.040.

5. Kohsaka S, Menon V, Lowe AM et al. Systemic inflammatory response syndrome after acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. Arch Intern Med 2005; 165: 1643–1650. doi: 10.1001/archinte.165.14.1643.

6. Thiele H, Zeymer U, Neumann FJ et al. Intraaortic balloon support for myocardial infarction with cardiogenic shock. N Engl J Med 2012; 367: 1287–1296. doi: 10.1056/NEJMoa1208410.

7. Thiele H, Zeymer U, Neumann FJ et al. Intra-aortic balloon counterpulsation in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock (IABP-SHOCK II): final 12 month results of a randomised, open-label trial. Lancet 2013; 382: 1638–1645. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61783-3.

8. Schmidt M, Bréchot N, Hariri S et al. Nosocomial infections in adult cardiogenic shock patients supported by venoarterial extracorporeal membrane oxygenation. Clin Infect Dis 2012; 55: 1633–1641. doi: 10.1093/cid/cis783.

9. Perbet S, Mongardon N, Dumas F et al. Early-onset pneumonia after cardiac arrest: characteristics, risk factors and influence on prognosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 1048–1054. doi: 10.1164/rccm.201102-0331OC. 10. Melsen WG, Rovers MM, Koeman M et al. Estimating the attributable mortality of ventilator-associated pneumonia from randomized prevention studies. Crit Care Med 2011; 39: 2736–2742. doi: 10.1097/CCM.0b013e3182281f33.

11. Kubková L, Spinar J, Pávková Goldbergová M et al. Inflammatory response and Creactive protein value in patient with acute coronary syndrome. Vnitr Lek 2013; 59: 981–988.

12. Maisel A, Neath SX, Landsberg J et al. Use of procalcitonin for the diagnosis of pneumonia in patients presenting with a chief complaint of dyspnoea: results from the BACH (Biomarkers in Acute Heart Failure) trial. Eur J Heart Fail 2012; 14: 278–286. doi: 10.1093/eurjhf/hfr177.

13. Demissei BG, Cleland JG, O’Connor CM et al.

Procalcitonin-based indication of bacterial infection identifies high risk acute heart failure patiens.

Int J Cardiol 2016; 204: 164–171. doi: 10.1016/j. ijcard.2015.11.141.

14. Nair GB, Niederman MS. Ventilator-associated pneumonia: present understanding and ongoing debates. Intensive Care Med 2015; 41: 34–48. doi: 10.1007/s00134-014-3564-5.

Doručeno do redakce: 17. 1. 2016 Přijato po recenzi: 3. 2. 2016

doc. MU Dr. Mgr. Jiří Pařenica, Ph.D. www.fnbrno.cz jiri.parenica@atlas.cz

21

Přidružená onemocnění a jejich význam pro prognózu akutního srdečního selhání – AHEAD score J. Špinar1,2, L. Špinarová3, J. Pařenica1,2 1

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno Mezinárodní centrum klinického výzkumu, FN u sv. Anny v Brně 3 I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 2

Souhrn Výskyt srdečního selhání má neustále vzrůstající tendenci především v důsledku stárnutí populace a výrazně zlepšené péči o akutní koronární syndromy. Ekonomická náročnost léčby srdečního selhání dnes ve vyspělých evropských zemích představuje 1–2 % veškerých nákladů do zdravotnictví. Akutní srdeční selhání je klinický syndrom s nízkým minutovým výdejem, hypoperfuzí tkání, zvýšeným plicním tlakem v zaklínění a s městnáním v tkáních. Příčina může být kardiální i nekardiální, trvalá i přechodná a může vést k trvalému poškození srdce s následným rozvojem chronického srdečního selhání. Prognóza onemocnění je závažná. U nemocných s akutním srdečním selháním při infarktu miokardu je hospitalizační mortalita 17 % a roční mortalita 30 %. Prognózu nemocného samozřejmě nejvíce určuje závažnost srdečního selhání. Významnou roli ale hrají i přidružená onemocnění. Popisujeme tzv. AHEAD klasifikaci, která pomocí hodnocení nejzávažnějších komorbidit klasifikuje nemocné do šesti skupin, kdy nemocní s jednou a méně komorbiditami mají relativně příznivou prognózu s roční mortalitou do 20 % (vč. hospitalizační) a nemocní se čtyřmi a více komorbiditami naopak velmi špatnou prognózu s roční mortalitou nad 50 %.

Klíčová slova srdeční selhání – komorbidity – AHEAD skóre

Concomitant diseases and their importance for the prognosis of patients with acute heart failure – the AHEAD score Abstract The incidence of heart failure is increasing, mainly due to the increasing age of the population and the improvement of care for patients with acute coronary syndromes. The costs of heart failure treatment form approximately 1–2% of the total costs of medical care in developed European countries. Acute heart failure is a clinical syndrome with low cardiac output, hypoperfusion, increased pulmonary pressure and congestion. The cause can be cardiac or non-cardiac, permanent or temporary and the condition can develop into chronic heart failure. The prognosis of the disease is poor and the in-hospital mortality of patients with acute coronary syndrome and acute heart failure is 17%, while one-year mortality is 30%. The most important factor is the severity of heart failure, but concomitant diseases also play an important role. We describe the AHEAD classification, which categorises patients into six groups based on the concomitant diseases. Group 0 and 1 have the best prognosis, with one-year mortality of less than 20%, while group 4 and 5 have the worst prognosis, with one-year mortality of over 50%.

Keywords heart failure – comorbidities – AHEAD score

Neexistuje definice srdečního selhání (SS), která by byla jednoznačně a všeobecně přijímána. Nejčastěji užívaná je definice hemodynamická doplněná poznatky o neurohumorální aktivaci. Pojem chronické srdeční selhání (CHSS) je tak označením pro řadu symptomů a známek, které jsou způsobeny narušením srdeční práce. CHSS je stav postižení srdce, u kterého přes dostatečné plnění komor klesá minutový výdej a srdce není schopno krýt metabolické potřeby tkání. K projevům SS bez

22

poklesu srdečního výdeje může dojít při nepřiměřeném vzestupu plnicího tlaku komor.

Akutní srdeční selhání (ASS) se liší pouze rychlostí vzniku a může jít o dekompenzaci CHSS nebo o selhání de novo [1–4].

Výskyt SS má neustále vzrůstající tendenci především v důsledku stárnutí populace a výrazně zlepšené péče o akutní koronární syndromy [1,2]. Ekonomická náročnost léčby SS dnes ve vyspělých evropských zemích představuje 1–2 % veškerých nákladů do zdravotnictví.

ASS je klinický syndrom s nízkým minutovým výdejem, hypoperfuzí tkání, zvýšeným plicním tlakem v zaklínění a s městnáním v tkáních. Příčina může být kardiální i nekardiální, trvalá i přechodná a může vést k trvalému poškození srdce s následným rozvojem CHSS. Porucha srdeční funkce může mít hlavní příčinu v srdeční svalovině, kde nalézáme systolickou, diastolickou nebo smíšenou dysfunkci, v chlopních – regurgitační i stenozující vady. Příčinou může být perikar-

www.kardiologickarevue.cz

Přidružená onemocnění a jejich význam pro prognózu akutního srdečního selhání – AHEAD score

perfuze tkání

snížená

těžká hypoperfuze

4 srdeční index (l/min/m2)

normální

diální tamponáda i poruchy srdečního rytmu.

Extrakardiální příčiny mohou vést k ASS náhlou změnou hemodynamiky např. výrazným zvýšením afterloadu při masivní plicní embolii nebo výrazným zvýšením preloadu při renální insuficienci či situací s vysokým minutovým výdejem při infekci, thyreotoxikóze, anémii, Pagetově chorobě. SS může být komplikací těžkého postižení jiného orgánu, ale může být i příčinou nezvratného multiorgánového postižení.

Obecným konečným jmenovatelem syndromu ASS je kritická neschopnost srdce zabezpečit dostatečný srdeční výdej k uspokojení metabolických nároků periferní cirkulace.

Nepříznivá spirála dalšího vývoje SS vede bez léčby do chronické fáze a nakonec ke smrti, a to bez ohledu na původní příčinu ASS. Podmínkou úspěšné léčby nemocného s ASS je re-

fyziologický stav

plicní edém

hypovolemický šok

plicní edém + kardiogenní šok

3 2,2 2 1 0 0

5

10

smrt

15

18

20

25

30

35

40

PCWP-tlak v zaklínění (mm HG) hypovolemie

plicní městnání zvýšená

edém

Obr. 1. Klasifikace akutního srdečního selhání podle Forrestera.

Etiologie

0

25

akutní koronární syndrom

chlopenní vady

dilatační KMP

mortalita (%) 50 75

100

31,1

plicní embolie

chronická ICHS

Syndromy

0

mortalita (%) 50

75

100

63,8

kardiogennní šok

17,5 pravostranné selhání

16,2

10,3 plicní edém

4,8

ASS s vysokým výdejem

3,8

hypertenzní krize

2,7

8,1

5,6

arytmie

3,5

hypertenzní krize

3,2

lehké srdeční selhání

ostatní

25

11,6

1,7

ICHS – ischemická choroba srdeční, KMP – kardiomyopatie, ASS – akutní srdeční selhání Celková hospitalizační mortalia 11,6 %.

Obr. 2. Hospitalizační mortalita podle etiologie a syndromů.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 22– 27

23

Přidružená onemocnění a jejich význam pro prognózu akutního srdečního selhání – AHEAD score

verzibilita poruchy myokardiální funkce. Toto je významné zejména u ASS v důsledku ischemie, stunningu nebo hibernace myokardu, kdy může adekvátní léčba zlepšit či normalizovat původně dysfunkční myokard.

Základem léčby je snaha o odstranění vyvolávající příčiny, je-li to možné (revaskularizace, chlopenní vady, punkce tamponády aj.), a správná farmakoterapie spolu s preventivními opatřeními zabraňujícími dalším atakám.

Prognóza onemocnění je závažná. U nemocných s ASS při infarktu myokardu (IM) je hospitalizační mortalita 17 % a roční mortalita 30 % [5,6], u plicního edému je popsána nemocniční mortalita 12 % a roční 40 % [7].

Sosin et al popisují osmiletou mortalitu nemocných přijatých s ASS kolem 90 % [8]. Asi 45 % nemocných s ASS je rehospitalizováno do jednoho roku [9].

Prognózu nemocného samozřejmě nejvíce určuje závažnost SS. Z tohoto pohledu je velmi užitečná Foresterova klasifikace, která je založena na klinických projevech a hemodynamických parametrech (původně používaná u akutního IM (AIM), vhodná především pro nově vzniklé ASS) (obr. 1) [10].

% 0

10

20

30

7,5

ischemická choroba srdeční

p = 0,209

11,3 19,7

akutní koronární syndrom

6,1

chlopenní vady

hypertenzní krize

akutní arytmie

dilatační kardiomyopatie

p = 0,189

10,6 4,4

p = 0,291

1,5 2,5 4,3

p = 0,515

4,0 6,2

p = 0,546 33,3

plicní embolie

ostatní

Klinická klasifikace používá dělení do čtyř skupin a je praktická [12]: y Profil A – pacient suchý a teplý, bez známek kongesce a hypoperfuze. y Profil B – pacient mokrý a teplý, s kongescí a adekvátní perfuzí. y Profil C – pacient mokrý a studený, s kongescí a hypoperfuzí. y Profil D – pacient suchý a studený, s hypoperfuzí a bez kongesce.

Dalším důležitým faktorem je samozřejmě příčina SS, kdy jsme v registru AHEAD pozorovali nejvyšší mortalitu u ASS, které prová-

24

p = 0,230

16,1

29,6

p = 0,793

9,6 13,6

Killipova klasifikace je založena na klinických projevech a RTG nálezu, má čtyři stupně a úmrtnost stoupá, když je u kardiogenního šoku udávána > 50 % [11]: I. Bez SS, bez známek městnání.

II. SS s cvalem, chrůpky, známkami plicní hypertenze. Vlhké chropy na plicích jsou v dolní polovině.

III. Těžké SS s vlhkými chropy po celých plicích.

IV. Kardiogenní šok s hypotenzí < 90 mm Hg, periferní vazokonstrikcí, oligurií, cyanózou atd.

40

ženy (n = 1 803; 40,2 %)

p = 0,394

muži (n = 2 350; 59,8 %)

Obr. 3. Nemocniční mortalita podle pohlaví. zelo plicní embolii, nebo AIM, naopak nejnižší u hypertenzní krize (obr. 2) [5,13]. Na tuto prognózu překvapivě nemělo vliv pohlaví nemocného (obr. 3) [14].

Dalším důležitým faktorem jsou přidružená onemocnění. V registru AHEAD jsme provedli uni- i multivarietní analýzu (obr. 4), podle které se nám jako nejvýznamnější přidružená onemocnění jevila anémie, renální insuficience, diabetes mellitus (DM), fibrilace síní a věk nemocného. Význam hypertenze jsme popsali již dříve, kdy zde narážíme na metodický problém, jak hodnotit výskyt hypertenze, jestli podle anamnestických dat nebo podle současného stavu pacienta, kdy i dříve hypertenzní pacient může být při SS hypotenzní a naopak dříve normotenzní pacient může mít vysoké hodnoty krevního tlaku [15]. V registru AHEAD byl výskyt anamnesticky udávané hypertenze 71,5 %, onemocnění bylo častější u starších osob a u žen a anamnestický údaj o hypertezi

neměl žádný vliv na krátkodobou ani na dlouhodobou prognózu [16].

Ouwerkerk et al provedli metaanalýzu modelů predikujících prognózu u ASS pomocí MEDLINE [10,17]. Identifikovali 117 modelů v 55 publikacích a v těchto modelech bylo použito 249 různých parametrů. Nejsilnější parametr pro mortalitu byla hladina urey a natria, hyperuremie a hyponatremie. Na základě této metaanalýzy identifikovali deset nejvýznamnějších parametrů ovlivňujících prognózu pomoci OR (odds ratio) a HR (hazard ratio).

Výpovědní hodnotu udává tzv. Z score (tab. 1).

Podobnou práci ve stejném čísle JACC publikovali Rahimi et al, kteří analyzovali 48 studií a kalkulovali nejvýznamnější parametry pro úmrtí a prognózu [18]. Z jejich analýzy udělali seznam nejvýznamnějších parametrů – od nejvýznamnějšího po méně významné, a to v pořadí: věk, renální funkce, krevní tlak, hyponatremie, ejekční frakce levé komory, pohlaví,

www.kardiologickarevue.cz

Přidružená onemocnění a jejich význam pro prognózu akutního srdečního selhání – AHEAD score

natriuretické peptidy, NYHA klasifikace, DM, hmotnost, body mass index a funkční kapacita.

Tab. 1. Prognostické parametry srdečního selhání.

Z score

průměr

95% CI

AHEAD skóre

10 nejvyšších OR (odds ratio)

V rámci registru AHEAD jsme navrhli skórovací systém na odhad krátkodobé a dlouhodobé prognózy pomocí přidružených onemocnění nazvaný taktéž AHEAD (A – atrial fibrillation = fibrilace síní, H – hemoglobin < 130 g/l pro muže a 120 g/l pro ženy (anémie), E – elderly (věk > 70 let), A – abnormal renal parameters = snížené renální funkce (creatinin > 130 mmol/l), D – diabetes mellitus [13].

hladina urey

60,698

2,28

2,26–2,31

rakovina

37,997

1,84

1,81–1,88

troponin

34,585

1,73

1,69–1,75

creatinin

34,191

1,12

1,11–1,13

natrium

33,502

1,41

1,39–1,43

systolický tlak

31,799

1,3

1,29–1,32

srdeční selhání

27,924

1,28

1,26–1,30

pH krve

27,753

1,87

1,83–1,92

diastolický tlak

22,013

1,15

1,14–1,16

A – atrial fibrilation (FS)

selhání ledvin

21,113

1,26

1,24–1,28

FS je významně spojena s mortalitou u nemocných s ASS. FS byla nezávislým prognostickým parametrem v metaanalýze nemocných se SS (152 306 nemocných, z nichž 61 240 mělo FS) a kalkulované riziko (HR) bylo 1,17 (95% CI 1,11–1,23). Prognóza se může významně lišit podle toho, zda jde o nemocné se zachovanou nebo sníženou ejekční frakcí [19], kdy u zachovalé ejekční frakce FS zhoršuje prognózu více než u snížené. FS byla významným prognostickým parametrem i v registru AHEAD [20].

10 nejvyšších HR (hazard ratio) natrium

30,343

1,09

1,08–1,09

rasa

27,027

1,11

1,10–1,12

diabetes mellitus

21,227

1,44

1,41–1,47

věk

20,728

1,06

1,06–1,07

systolický krevní tlak

19,353

1,16

1,15–1,18

NYHA

17,683

1,41

1,37–1,45

NT-proBNP

15,327

1,44

1,39–1,49

podávání RAAS

14,008

1,19

1,17–1,21

ejekční frakce

12,843

1,08

1,07–1,10

H – hemoglobin (anémie)

hladina urey

12,495

1,07

1,06–1,09

Výskyt anémie u ASS je udáván 10–50 % v závislosti na typu populace a tíži onemocnění.

Univarietní HR (95% CI) pro přežití 0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Multivarietní HR (95% CI) pro přežití

věk > 70 let

1,828 (1,691; 1,976); p < 0,001

kreatinin > 130 μmol/l

1,649 (1,535; 1,771); p < 0,001

anémie (m: 130, ž: 120)

1,319 (1,232; 1,413); p < 0,001

natrium < 135 mmol/l chronická ICHS diabetes mellitus chronická obstrukční plicní nemoc hypertenze

1,177 (1,099; 1,260); p < 0,001

fibrilace síní

1,140 (1,060; 1,227); p < 0,001

pohlaví (ženy) akutní koronární syndrom HR

95% CI

n = 5 846

Obr. 4. Význam komorbidit pro mortalitu.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 22– 27

25

Přidružená onemocnění a jejich význam pro prognózu akutního srdečního selhání – AHEAD score

35

25

15 11,2

D – diabetes mellitus Diabetes mellitus zvyšuje riziko SS nezávisle na výskytu ischemické choroby srdeční, hypertenze či kardiomyopatie. Framinghamská studie jasně popsala vztah mezi DM a SS, kdy DM zvyšuje riziko SS 2–4× u mužů a 3–5× u žen [28]. Studie ALARM HF (4 953 nemocných) popsal DM jako nezávislý prognostický parametr vzniku SS i prognózy SS [29]. Diabetici (n = 2 229; 45 %) měli častěji plicní edém (p < 0,001) než nediabetici, častěji akutní koronární syndrom (p < 0,001) a častěji snížené renální funkce (p < 0,001), arteriální hypertenzi (p < 0,001) či anémii (p < 0,001).

Celková mortalita diabetiků byla jasně vyšší (11,7 vs. 9,8 %; p = 0,01).

AHEAD klasifikace Jednotlivé parametry klasifikace AHEAD jsou popsány výše. Nemocný má za každou komor-

26

10,2

10 5

2,1

0 0

1

2

3

4

5

AHEAD score (body)

Obr. 5. Rozložení nemocných podle AHEAD score.

1,0 p < 0,001 (log rank test)

0,9 0,8

A – abnormální renální funkce

0,7 žijící nemocní (%)

Vztah mezi selháním ledvin a selháním srdce se nazývá kardiorenální syndrom (CRS) a popisuje historii vzniku obou onemocnění. CRS typ 1 je ASS s následným selháním ledvin.

Typ 2 je chronický kardiorenální syndrom, typ 4 chronický renokardiální syndrom, typ 3 akutní renokardiální syndrom [27]. V AHEAD skóre jsme pro zjednodušení za snížené renální funkce považovali creatinin > 130 μmol/l pro obě pohlaví a bez vztahu k hmotnosti.

24,0

23,2

20

E – elderly (věk) Výskyt SS roste s věkem. Klinické studie prokazující zlepšení prognózy po doporučené medikaci velmi často pacienty staršího věku (nad 80 let) vylučovaly. Starší pacienti mívají mnohem častější hospitalizace a převažují mezi nimi ženy se zachovalou ejekční frakcí.

Mají taktéž vyšší výskyt komorbidit, především hypertenze, DM či renální insuficience.

Věk je prakticky ve všech klinických studiích významným predikátorem mortality [26].

29,3

30

pacienti (%)

Pacienti chronicky NYHA III–IV refrakterní na medikaci mívají anémii velmi často a někdy je udávána až 80 %, zatímco u NYHA I–II méně než 10 % [21,22]. Několik studií označilo vznik nebo prohloubení anémie za významný a nezávislý prognostický faktor bez souvislosti s tíží onemocnění, renálními funkcemi či DM [23,24]. Consuegra et al popsali anémii (hemoglobin < 13 g/dl) jako nezávislý prognostický parametr u ASS spojený s velmi špatnou prognózou (p = 0,003) [25]. Podobné závěry jsou v registru AHEAD.

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0

12

24

36

48

60

72

84

96

108

120

sledování (měsíce)

AHEAD score

1 0 1 2 3 4 5

0,918 0,869 0,838 0,766 0,731 0,689

přežití (v daném měsíci) 12 36 60 0,864 0,759 0,674 0,579 0,501 0,410

0,782 0,632 0,507 0,392 0,290 0,190

0,729 0,523 0,379 0,250 0,79 0,083

90 0,649 0,418 0,261 0,152 0,120 0,083

Obr. 6. Mortalita podle AHEAD score. biditu jeden bod. Rozložení nemocných podle AHEAD skóre ukazuje obr. 5. Celkem 11,2 % nemocných nemá žádnou komorbiditu, 12,3 %

má více než čtyři komorbidity. Pacienti se skóre 0 a 1 mají nejlepší prognózu, 2 a 3 odpovídají prognóze celého souboru a pacienti

www.kardiologickarevue.cz

Přidružená onemocnění a jejich význam pro prognózu akutního srdečního selhání – AHEAD score

se skóre 4 a 5 mají velmi špatnou prognózu (obr. 6) [5,13].

AHEAD je jednoduchá klasifikace založená na věku a komorbiditách. Její limitací je, že nemůže postihnout všechny okolnosti, které ovlivňují prognózu ASS, jako např. nízká ejekční frakce, hypotenze či vlastní příčina selhání.

Poukazuje ale na další důležité parametry, kdy každá z uvedených komorbidit zhoršuje pravděpodobnost přežití přibližně o 10 % ročně.

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).

Věnování Tento článek věnuji svému příteli prof. MU Dr. Jiřímu Vítovcovi, CSc., FESC pod jehož vedením Interní kardioangiologická klinika FN u sv. Anny zařadila do registru AHEAD více než 500 pacientů, a patřila tak k nejlépe pracujícím centrům.

Literatura 1. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.

Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012; 33: 1787–1847. doi: 10.1093/eurheartj/ehs104.

2. Špinar J, Vítovec J, Hradec J et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání – ČKS 2011. Cor Vasa 2012; 54: 161–182.

3. Špinar J, Vítovec J, Hradec J et al. Czech Society of Cardiology guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure 2011. Cor Vasa 2012; 54: e114–e1341.

4. Špinar J, Janský P, Kettner J et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu akutního srdečního selhání. Cor Vasa 2006; 48: K3–K31.

5. Spinar J, Parenica J, Vitovec J et al. The AHEAD investigators. Baseline characteristics and hospital mortality in the Acute Heart Failure Database (AHEAD) Main registry. Crit Care 2011; 15: R291. doi: 10.1186/cc10584.

6. Tomcikova D, Felsoci M, Spinar J et al. Risk of in-hospital mortality identified according to the typology of patients with acute heart failure: Classification tree analysis on data from the AHEAD-Main

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 22– 27

registry. J Crit Care 2013; 28: 250–258. doi: 10.1016/j. jcrc.2012.09.014.

7. Roguin A, Behar D, Ben Ami H et al. Long-term prognosis of acute pulmonary oedema – an ominous outcome. Eur J Heart Fail 2000; 2: 137–144.

8. Sosin MD, Bhatia GS, Zarifis J et al. An 8-year follow-up study of acute admissions with heart failure in a multiethnic population. Eur J Heart Fail 2004; 6: 669–672.

9. Krumholz HM, Chen J, Murillo JE et al. Admission to hospitals with on-site cardiac catheterization facilities: impact on long-term costs and outcomes.

Circulation 1998; 98: 2010–2016.

10. Špinarová M, Špinarová L, Špinar J. Klinické klasifikace a skorovací systémy u srdečního selhání. Kardiol Rev Int Med 2015; 16: 131–135.

11. Killip T, Kimball JT. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two year experience with 250 patients. Am J Cardiol 1967; 20: 457–464.

12. Nohria A, Tsang SW, Fang JC et al. Clinical assessment identifies hemodynamic profiles that predict autcomes in patients admitted with heart failure.

J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1797–1804.

13. Spinar J, Jarkovský J, Spinarová L et al. The AHEAD investigators. AHEAD score – Long-term risk classification in acute heart failure. Int J Cardiol 2016; 202: 21–26. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.08.187.

14. Spinarova L, Spinar J, Vitovec J et al. The AHEAD investigators. Gender differences in total cholesterol levels in patients with acute heart failure and its importance for short and long term prognosis.

Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Republic 2012; 156: 21–28. doi: 10.5507/bp.2012.

015.

15. Filipovský J, Widimský J jr., Ceral J et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitr Lek 2012; 58: 785–801.

16. Felšöci M, Pařenica J, Špinar J et al. The AHEAD investigators. Does previous hypertension affect outcome in acute heart failure? Eur J Intern Med 2011; 22: 591–596. doi: 10.1016/j.ejim.2011.09.

006.

17. Ouwerkerk W, Voors AA, Zwinderman AH. Factors influencing the predictive power of models for predicting mortality and/or heart failure hospitalization in patients with heart failure. JACC Heart Fail 2014; 2: 429–436. doi: 10.1016/j.jchf.2014.04.

006.

18. Rahimi K, Bennett, D, Conrad N et al. Risk prediction in patiens with heart failure. a systematic review and analysis. JACC Heart Fail 2014; 2: 440–446. doi: 10.1016/j.jchf.2014.04.008.

19. Cheng M, Lu X, Huang J et al. The prognostic significance of atrial fibrillation in heart failure with a preserved and reduced left ventricular function: insights from a meta-analysis. Eur J Heart Fail 2014; 16: 1317–1322. doi: 10.1002/ejhf.187.

20. Špinar J, Ludka O, Sepši M. The AHEAD investigators: Atrial fibrillation as prognostic factor of myocardial infarction and/or acute heart failure. Interventional Medicine and Applied Science 2011; 3: 104–107.

21. Mitchell JE. Emerging role of anaemia in heart failure. Am J Cardiol 2007; 99: 15D–20D. 22. Tang YD, Katz SD. Anemia in chronic heart failure: prevalence, etiology, clinical correlates, and treatment options. Circulation 2006; 113: 2454–2461.

23. Anand IS. Anemia and chronic heart failure implications and treatment options. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 501–511. doi: 10.1016/j.jacc.2008.04.

044.

24. Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA et al.

Anemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1780–1786.

25. Consuegra-Sánchez L, Núñez J, Fácila L et al. Prognostic impact of anaemia in acute heart failure. Rev Invest Clin 2006; 58: 279–284.

26. Lazzarini V, Mentz RJ, Fiuzat M et al. Heart failure in elderly patients: distinctive features and unresolved issues. Eur J Heart Fail 2013; 15: 717–723. doi: 10.1093/eurjhf/hft028.

27. Ronco C, McCullough P, Anker SD et al.

Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative. Eur Heart J 2010; 31: 703–711. doi: 10.1093/eurheartj/ehp507.

28. Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framingham study. Am J Cardiol 1974; 34: 29–34.

29. Parissis JT, Rafouli-Stergiou P, Mebazaa A et al.

Acute heart failure in patients with diabetes mellitus: clinical characteristics and predictors of in-hospital mortality. Int J Cardiol 2012; 157: 108–113. doi: 10.1016/j.ijcard.2011.11.098.

Doručeno do redakce: 11. 1. 2016 Přijato po recenzi: 26. 1. 2016

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz jspinar@fnbrno.cz

27

Kardiálna kachexia M. Valentová1, E. Goncalvesová2 1 2

Oddelenie kardiológie a pneumológie, Univerzitná klinika Göttingen, Nemecko Oddelenie zlyhávania a transplantácie srdca, Národný ústav srdcových a cievnych chorôb, Bratislava, Slovensko

Súhrn Kardiálna kachexia je pravidelným prejavom pokročilej až terminálnej fázy syndrómu srdcového zlyhávania akejkoľvek etiológie. Predstavuje úbytok svalového, tukového a kostného tkaniva a je spojená s významným poklesom záťažovej kapacity. Patogenéza kachexie spočíva v katabolicko-anabolickej nerovnováhe v spojení s anorexiou a malabsorbciou. Molekulárna podstata týchto dejov je predmetom intenzívneho výskumu, predovšetkým s cieľom odhaliť možnosti, ako farmakologicky ovplyvniť a zvrátiť tento nepriaznivý metabolický stav. V súčasnosti je najúčinnejšou a v klinickej praxi uznanou metódou prevencie a liečby kardiálnej kachexie telesný tréning. Podporný účinok majú nutričné stratégie. Špecifická farmakologická liečba zatiaľ nie je dostupná.

Klúčové slová kardiálna kachexia – definícia – prognóza – telesný tréning

Cardiac cachexia Abstract Cardiac cachexia is a common manifestation of advanced to terminal phases of heart failure syndrome of any origin. Cachexia presents as a decrease of muscle, fat and bone tissue, and is associated with a significant decrease in exercise capacity. The pathogenesis of this condition consists of anabolic-catabolic imbalance in association with anorexia and malabsorption. The molecular basis of these processes is the subject of intensive research, intended particularly to detect targets for a potential pharmacological intervention and reversion of this adverse metabolic condition. Physical training is currently the most effective method of prevention and treatment of cardiac cachexia accepted in clinical practice. Nutritional strategies have a supportive effect. Specific pharmacological treatment is not yet available.

Keywords cardiac cachexia – definition – prognosis – physical training

Kardiálna kachexia (z gréckeho kakos „zlý“ a hexis „stav“) predstavuje závažnú komplikáciu chronického srdcového zlyhávania (CHSZ) definovanú ako úbytok svalového, tukového a kostného tkaniva spojený so zníženou toleranciou záťaže. Kachexia postihuje nielen pacientov s CHSZ („kardiálna kachexia“), ale aj pacientov s inými chronickými ochoreniami, akými sú napr. chronická obštrukčná choroba pľúc, nádorové ochorenia a chronické zápalové ochorenia. Typickým znakom kachexie, nezávisle od vyvolávajúceho ochorenia, je nemožnosť zvrátiť úbytok telesnej hmotnosti jednoduchým zvýšením kalorického príjmu.

Kachexia a obezita predstavujú protiľahlé póly výživového spektra s rozdielnym vplyvom na mortalitu pacientov. Zatiaľčo kachexia je nezávisle asociovaná so zvýšenou mortalitou u CHSZ [1], obezita je prediktorom lepšej prognózy (tzv. obesity paradox) [2].

Na základe konsenzu vypracovaného skupinou expertov sa diagnóza kachexie nezá-

28

visle od vyvolávajúceho chronického ochorenia opiera o prítomnosť jedného hlavného a minimálne troch vedľajších kritérií (obr. 1) [3].

Prevalencia kachexie u pacientov s CHSZ je približne 16 % [1]. Ročná incidencia kachexie je 11 % [4]. Riziko vzniku kachexie sa zvyšuje s progresiou CHSZ a zvyčajne sa spája s terminálnym štádiom ochorenia.

Diagnóza a prognóza Hlavným kritériom diagnózy kachexie je nedobrovoľný úbytok hmotnosti ≥ 5 % (korigovaný na zmenu hmotnosti v dôsledku edémov) za menej ako 12 mesiacov [1,3,4]. Úbytok hmotnosti sa pri kardiálnej kachexii vyvíja väčšinou pozvoľna v priebehu 6–12 mesiacov.

Rýchlejší úbytok hmotnosti je zriedkavo spôsobený kachexiou. V tomto prípade je nutné zohľadniť iné primárne ochorenia (hypertyreóza, nádorové ochorenie) alebo úbytok hmotnosti v dôsledku straty edémov. Z tohto dôvodu je dôležitá dokumentácia hmotnosti pacienta

bez prítomnosti edémov, keďže edémy vedú k nárastu hmotnosti nezávisle od svalovej hmoty, tukovej hmoty a kostného tkaniva. Prítomnosť edémov môže teda maskovať úbytok ostatných tkanív a oneskoriť alebo úplne znemožniť stanovenie diagnózy kachexie.

V prípade, že presnú anamnézu hmotnosti pacienta nie je možné získať, kachexiu možno diagnostikovať, ak je index telesnej hmotnosti – body mass index (BMI) < 20,0 kg/m2.

Použitie BMI však môže výrazne oneskoriť stanovenie diagnózy najmä u pacientov s nadváhou a obezitou.

Okrem úbytku hmotnosti sa na stanovenie diagnózy kachexie odporúča vyšetrenie funkčného stavu pacienta, jeho záťažovej kapacity a sily. Diagnóza kachexie je pravdepodobná, ak sú u pacienta prítomné aspoň tri z uvedených piatich kritérií, ktoré sú asociované s redukovaným funkčným stavom: a) znížená svalová sila (v najnižšom tercile), b) patologická únava,

www.kardiologickarevue.cz

Kardiálna kachexia

úbytok hmotnosti ≥ 5 % počas ≤ 12 mesiacov

kachexiou je vysoká. Približne 30 % pacientov zomiera v priebehu šiestich mesiacov a 50 % v priebehu 18 mesiacov od diagnózy [1].

Patofyziológia PLUS 3 z 5 pomocných kritérií p svalová sila únava anorexia p svalová masa • abnormálne laboratórne parametre • zvýšené zápalové markery • anémia • hypoalbuminémia

kachexia Obr. 1. Diagnostické kritériá kardiálnej kachexie. c) znížená chuť do jedla, d) znížený podiel svalovej hmoty určený pomocou: • obvodu ramena – mid-upper arm circumference (MUAC) < 10. percentil typický pre vek a pohlavie alebo < 24 cm u dospelého muža, < 20 cm u dospelej ženy, • indexu kostrového svalstva horných a dolných končatín (appendicular skeletal muscle index) meraného röntgenovou absorbciometriou (DXA – dual-energy x-ray absorptiometry) < 7,25 kg/ m 2 muži, < 5,45 kg/m2 ženy, • indexu svalstva trupu (lumbar skeletal muscle index) meraného počítačovou tomografiou (CT) < 52,4 cm2/m2 u mužov; < 38,5 cm2/m2 u žien (cm2 svalu prepočítané na m2 povrchu tela), e) biochemické vyšetrenie séra s uvedenými výsledkami: • zvýšená hladina zápalových parametrov (CRP > 5,0 mg/l alebo IL-6 > 4,0 pg/ml), • anémia (hemoglobín < 12 g/dl), • hypoalbuminémia (albumín v sére < 3,2 g/dl).

V rámci diferenciálnej diagnózy je dôležité odlíšiť kachexiu od malnutrície, malabsorbcie, úbytku svalovej hmoty spojeného s pokročilým vekom, primárnej depresie a hypertyreózy.

Kardiálna kachexia súvisí s postupnou stratou záťažovej kapacity vedúcej niekedy až k imobilizácii. Mortalita pacientov s kardiálnou

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 28– 30

Kachexia je komplexný metabolický syndróm charakterizovaný nerovnováhou medzi katabolickými a anabolickými procesmi, ktorý vedie k úbytku svalového, tukového a kostného tkaniva. Hlavnou príčinou rozvoja kachexie je prevaha katabolických procesov vyvolaných následkom chronickej aktivácie prozápalových cytokínov a nežiaducej neurohumorálnej aktivácie zahŕňujúcej sympatický a renín-angiotenzín-aldosterónový systém [5].

Katabolicko-anabolická nerovnováha je ďalej podporená zníženým kalorickým príjmom v dôsledku anorexie a malabsorbcie. Anorexia má však v patogenéze kachexie sekundárnu úlohu, keďže samotné zvýšenie príjmu potravy nie je schopné kachexiu zvrátiť. Príčinou môže byť práve malabsorpcia, ktorá vzniká následkom zníženého krvného prietoku a pasívnej venóznej stázy črevnej steny [6]. Chronickým následkom takto vzniknutej hypoxie je fibróza črevnej steny, ktorá malabsorpciu ďalej zhoršuje [7]. Edém črevnej steny sa navyše spolupodieľa na vzniku anorexie. Črevná dysfunkcia je tiež spojená so zníženou slizničnou bariérou a nadmernou translokáciou baktérií cez črevnú stenu do systémovej cirkulácie.

Tento proces sa pravdepodobne spolupodieľa na aktivácii imunitného systému [6]. Z hľadiska hemodynamiky nachádzajú všetky vyššie uvedené mechanizmy spoločného menovateľa v pravostrannom srdcovom zlyhávaní. Pravostranné srdcové zlyhávanie, ktoré sprevádza zlyhávanie ľavej komory zvyčajne v pokročilom štádiu ochorenia, vedie v dôsledku pasívnej venóznej stázy k črevnej dysfunkcii a je spojené so zvýšenou zápalovou odpoveďou a anorexiou [8,9].

Molekulárne mechanizmy Hlavnú úlohu pri degradácii svalového tkaniva zohrávajú prozápalové cytokíny, ktoré prostredníctvom špecifických receptorov na povrchu svalového vlákna aktivujú signálnu kaskádu vedúcu k nadmernej expresii nukleárneho faktoru-kappaB (NF-κB) vo vnútri bunky.

NF-κB stimuluje transkripciu svalovo-špecifických E3 ubiquitínových ligáz (predovšetkým MAFbx – muscle atrophy F box a MuRF1 – muscle RING finger 1). Ubiquitínové ligázy označujú prostredníctvom selektívnej polyubiquitinácie proteíny určené na degradáciu

a sú tak kľúčovými molekulami ubiquitín-proteazómového systému zodpovedného za proteolýzu. Okrem proteolýzy prispieva k úbytku svalovej hmoty aj zníženie proteosyntézy. Mechanizmy vedúce k úbytku tukového tkaniva sú menej známe. Významnú úlohu tu pravdepodobne zohráva natriuretický peptid typu B (BNP), ktorý spúšťa spontánnu lipolýzu [10].

Liečba kachexie Špecifická liečba kardiálnej kachexie sa v súčasnosti nachádza vo fáze výskumu a poznatky sa opierajú o dôkazy z malých štúdií.

Všeobecne platné klinické odporúčania pre liečbu CHSZ definujú kachexiu ako komorbiditu CHSZ a menujú potenciálne možnosti liečby s dôrazom na nedostatočnú evidenciu ich efektivity ako aj nežiaducich účinkov [11].

Základom liečby kachexie ostáva všeobecná liečba CHSZ, predovšetkým optimálna medikamentózna liečba. Spomedzi odporúčaných liekov majú z hľadiska prevencie vzniku kachexie popredné miesto betablokátory a ACE inhibítory, ktoré dokázateľne znižujú riziko vzniku kachexie [12].

V rámci vývoja špecifickej liečby kachexie sa klinické štúdie sústreďujú predovšetkým na skúmanie substancií s mechanizmom účinku na rôznych miestach signálových kaskád vedúcich k proteolýze a proteosyntéze. Okrem medikamentóznej liečby sa výskum venuje účinkom telesného cvičenia a nutričným stratégiám [12]. K spomínaným možnostiam liečby patria: a) medikamentózna liečba: • látky stimulujúce apetít (megestrol acetát, medroxyprogesterón acetát, kanabinoidy), • protizápalové látky (protilátky proti TNF alfa/IL-6, COX-2 inhibítory, imunomodulanciá), • anaboliká (analógy steroidov, nesteroidálne selektívne modulátory androgénových receptorov – SARMs, analógy grelínu, substancia MT-102, ActRIIB – antagonista aktínového receptoru 2. typu). Špecifické farmakologické prístupy sú zatiaľ v rozličných fázach klinického výskumu a nie sú odporúčané pre bežnú klinické prax. b) nemedikamentózna liečba: • telesné cvičenie, • nutričné stratégie.

Fyzický aeróbny tréning je zatiaľ nejpreskúmanejšou, najúčinnejšou a vlastne jedinou uznanou metódou na prevenciu a liečbu kardiálnej kachexie, čo potvrdzujú laboratórne aj

29

Kardiálna kachexia

klinické výskumy. Zistilo sa, že telesný tréning má protizápalové aj antioxidačné účinky, čo je detekovateľné už po štyroch týždňoch cvičenia. Na druhej strane telesný tréning podporuje proteosyntézu a anabolickú cestu predovšetkým prostredníctvom zvýšenej expresie IGF-1. Nástup tohto anabolického efektu však trvá niekoľko mesiacov [13].

Pre nutričnú liečbu sa zdá byť prínosná doplnková vysokokalorická výživa (600 kcal/deň) prostredníctvom komerčne dostupného Nutridrinku. Táto viedla v malej randomizovanej zaslepenej štúdii počas šiestich týždňov k prírastku hmotnosti najmä v dôsledku prírastku tukového tkaniva [14]. Podobný vplyv na prírastok hmotnosti má aj podávanie doplnkových preparátov obsahujúcich esenciálne aminokyseliny (8 g/deň). Pri tejto liečbe bolo navyše zaznamenané signifikantné zlepšenie tolerancie záťaže po štyroch mesiacoch liečby [15]. Ďalšou možnosťou je podávanie ω-3-nenasýtených mastných kyselín (8 g/deň) [16]. Všetky spomínané preparáty mali v klinických štúdiách pozitívny vplyv na hladinu prozápalových cytokínov, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu v patogenéze kachexie.

Liečba kachexie má v súčasnosti u väčšiny pacientov paliatívny charakter. Vymenované liečebné modality zlepšili v klinických štúdiách hmotnosť, svalovú hmotu alebo funkčnú kapacitu pacientov. Štúdie, ktoré by ukázali zníženie mortality pacientov s rozvinutou kardiálnou kachexiou, zatiaľ chýbajú.

Literatúra 1. Anker SD, Ponikowski P, Varney S et al. Wasting as independent risk factor for mortality in chronic heart failure. Lancet 1997; 349: 1050–1053.

2. Oreopoulos A, Padwal R, Kalantar-Zadeh K et al.

Body mass index and mortality in heart failure: a meta-analysis. Am Heart J 2008; 156: 13–22. doi: 10.1016/j.ahj.2008.02.014.

3. Evans WJ, Morley JE, Argilés J et al. Cachexia: a new definition. Clin Nutr 2008; 27: 793–799. doi: 10.1016/j. clnu.2008.06.013.

4. Anker SD, Negassa A, Coats AJ et al. Prognostic importance of weight loss in chronic heart failure and the effect of treatment with angiotensin-converting-enzyme inhibitors: an observational study.

Lancet 2003; 361: 1077–1083.

5. Anker SD, Ponikowski PP, Clark AL et al. Cytokines and neurohormones relating to body composition alterations in the wasting syndrome of chronic heart failure. Eur Heart J 1999; 20: 683–693.

6. Sandek A, Bauditz J, Swidsinski A et al. Altered intestinal function in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1561–1569.

7. Arutyunov GP, Kostyukevich OI, Serov RA et al.

Collagen accumulation and dysfunctional mucosal barrier of the small intestine in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol 2008; 125: 240–245. doi: 10.1016/j.ijcard.2007.11.103.

8. Valentova M, von Haehling S, Krause C et al. Cardiac cachexia is associated with right ventricular failure and liver dysfunction. Int J Cardiol 2013; 169: 219–224. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.08.134.

9. Melenovsky V, Kotrc M, Borlaug BA et al. Relationships between right ventricular function, body composition, and prognosis in advanced heart failure.

J Am Coll Cardiol 2013; 62: 1660–1670. doi: 10.1016/j. jacc.2013.06.046.

10. Polak J, Kotrc M, Wedellova Z et al. Lipolytic effects of b-type natriuretic peptide1–32 in adipose tissue of heart failure patients compared with healthy controls. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 1119–1125. doi: 10.1016/j.jacc.2011.05.042.

11. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.

Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2012; 14: 803–869. doi: 10.1093/eurjhf/hfs105.

12. Martins T, Vitorino R, Moreira-Gonçalves D et al. Recent insights on the molecular mechanisms and therapeutic approaches for cardiac cachexia. Clin Biochem 2014; 47: 8–15. doi: 10.1016/j. clinbiochem.2013.10.025.

13. Bowen TS, Schuler G, Adams V. Skeletal muscle wasting in cachexia and sarcopenia: molecular pathophysiology and impact of exercise training: J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015; 6: 197–207. doi: 10.1002/jcsm.12043.

14. Rozentryt P, von Haehling S, Lainscak M et al. The effects of a high-caloric protein-rich oral nutritional supplement in patients with chronic heart failure and cachexia on quality of life, body composition, and inflammation markers: a randomized, double-blind pilot study. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2010; 1: 35–42.

15. Aquilani R, Opasich C, Gualco A et al. Adequate energy-protein intake is not enough to improve nutritional and metabolic status in muscle-depleted patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2008; 10: 1127–1135. doi: 10.1016/j.ejheart.2008.09.002.

16. Mehra MR, Lavie CJ, Ventura HO et al. Fish oils produce anti-inflammatory effects and improve body weight in severe heart failure. J Heart Lung Transplant 2006; 25: 834–838.

Doručeno do redakce: 10. 1. 2016 Přijato po recenzi: 24. 1. 2016

doc. MU Dr. Eva Goncalvesová, CSc. www.nusch.sk eva.goncalvesova@nusch.sk

www.csnn.eu 30

www.kardiologickarevue.cz

Tělesný trénink a rehabilitace u srdečního selhání L. Špinarová I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Je podán přehled o historii, indikaci a způsobech tělesného tréninku u pacientů se srdečním selháním. Tělesný trénink neovlivňuje negativně hemodynamiku či echokardiografické parametry, naopak zlepšuje funkční zdatnost, kvalitu života a humorální odpověď. V metaanalýze studií s rehabilitací pacientů a v multicentrické randomizované studii HF-ACTION byl dokonce prokázán pozitivní vliv tréninku na prognózu pacientů. Limitací však zůstává špatná adherence trénujících jedinců.

Klíčová slova chronické srdeční selhání – tělesný trénink – funkční zdatnost – adherence

Physical training and rehabilitation of patients with heart failure Abstract We describe the history, indication and methods of physical training in patients with heart failure. Physical training does not negatively influence haemodynamic or echocardiographic parameters; on the contrary, it improves the patients’ functional capacity, quality of life and neurohumoral response. A meta-analysis of patients with regular rehabilitation and a HF-ACTION multicentric clinical trial confirmed a positive influence of training on the prognosis. The adherence of the patients is probably the strongest limitation.

Keywords chronic heart failure – physical training – functional capability – adherence

Komplexní léčba srdečního selhání (SS) zahrnuje nejen farmakoterapii a přístrojovou léčbu, ale také léčebnou rehabilitaci.

Historie tréninku u pacientů s chronickým SS Ještě do počátku 90. let 20. století byla tělesná aktivita pacientům se SS zakazována a obecně byl doporučován klid bez pohybové aktivity.

Vědecký podklad pro takový závěr není dostatečně podložený a bylo jen několik ojedinělých prací, které se zabývaly klidovým režimem.

V roce 1963 publikovali Burch et al výsledky klidového režimu na lůžku u 36 pacientů s kardiomegalií. U 11 pacientů se vrátila velikost srdečního stínu do normy, to však vyžadovalo klid 12 měsíců a více. Není proto překvapující, že se objevily trombembolické komplikace a do jednoho roku zemřelo 11 pacientů [1].

V další studii Burch a McDonald popsali výsledky u desíti pacientů s ischemickou kardiomyopatií, kteří měli klid na lůžku 46–552 dnů. Šest jich zemřelo buď v nemocnici, nebo do

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 31–34

dvou měsíců od propuštění [2]. Klid na lůžku, který je doveden do takových extrémů, ztrácí svůj praktický význam a může být pro pacienta i nebezpečný. Racionálním podkladem pro trénink a pohybovou aktivitu u pacientů s chronickým SS (CHSS) jsou abnormality na periferii, které jsou podobné jako u netrénovaných jedinců v dekondici.

První nekontrolovanou studii u pacientů po infarktu myokardu (IM) se sníženou funkcí levé komory provedli Lee et al v roce 1979. Bylo dosaženo zlepšení pracovní kapacity, které nebylo provázeno změnou v hemodynamických parametrech [3].

První prospektivní kontrolovaná studie byla publikovaná Coatsem et al v roce1992. Jednalo se o bicyklový trénink u 17 pacientů s ejekční frakcí (EF) 19,6 ± 2,3 %. Trénink byl domácí, s použitím ergometru na 60–80 % dříve určené max. tepové frekvence v trvání 20 min, pět dnů v týdnu, v celkové délce trvání osm týdnů.

Došlo ke zvýšení pracovní tolerance, max. spotřeby kyslíku, max. srdečního výdeje při zátěži

a zlepšení symptomatologie pacienta. Byl pozorován rovněž posun od sympatické aktivity k vagové [4].

Druhá randomizovaná studie Meyera et al v roce 1996 ukázala podobné výsledky. Jednalo se o 18 pacientů s těžkým CHSS (max. spotřeba kyslíku 12,2 ml/kg/min). Protokol se skládal ze cvičení na bicyklu a běhátku společně s obecnými cviky. Došlo ke zlepšení pracovní kapacity, snížení ventilační odpovědi na zátěž a zlepšení v symptomatologii již za tři týdny tréninku. Čím více byl pacient na počátku symptomatický, tím větší měl z tréninku prospěch [5].

Výběr pacientů Pacienti, kteří jsou indikováni k tělesnému tréninku, musí být pečlivě vybráni.

Nesmějí být těžce symptomatičtí (NYHA IV), omezení při zátěži anginou pectoris, mít závažné arytmie.

Musí být stabilizovaní na konvenční medikamentózní terapii a ochotni spolupracovat.

31

Tělesný trénink a rehabilitace u srdečního selhání

Tab. 1. Absolutní kontraindikace tělesného tréninku u CHSS. • progresivní horšení tělesné výkonnosti nebo klidová dušnost v posledních 3–5 dnech • významná ischemie při nízké zátěži (< 2 METS, 50 W) • nekontrolovaný diabetes mellitus • akutní systémové onemocnění nebo horečka • časná embolie • tromboflebitida • aktivní peri nebo myokarditida • střední nebo těžká aortální stenóza • regurgitační chlopenní vady vyžadující chirurgickou korekci • srdeční infarkt před třemi týdny • nový vznik fibrilace síní CHSS – chronické srdeční selhání

Tab. 2. Relativní kontraindikace tělesného tréninku.

• >1,8 kg přírůstek na hmotnosti v předchozích 1–3 dnech • současná terapie dobutaminem • snížení systolického tlaku v zátěži • NYHA IV • komplexní komorové arytmie v klidu nebo při zátěži • tepová frekvence > 100/min • preexistující komorbidity

Nejčastěji bývá tělesný trénink indikován u pacientů s chronickou ischemickou chorobou srdeční (ICHS) nebo s dilatační kardiomyopatií. Nedoporučuje se u pacientů s obstrukční chlopenní vadou. U pacientů s CHSS na podkladě regurgitační vady zatím není dostatek zkušeností. U pacientů po akutním IM, kde je přítomna dysfunkce levé komory spojená se srdeční slabostí, se nedoporučuje řízený trénink dříve než po šesti týdnech od vzniku příhody. Nesmí však být přítomna poinfarktová angina pectoris! Kontraindikace absolutní a relativní jsou uvedeny v tab. 1 a 2 [7].

Při výběru tréninku se nejčastěji užívá dynamická zátěž na bicyklovém ergometru. Intenzita se pohybuje mezi 60 a 80 % max. tepové frekvence, doba trvání je doporučována mezi 20 a 60 min 3–5× týdně [6–8].

Zavedení tělesného tréninku nenahrazuje, ale doplňuje základní medikamentózní léčbu.

Pacienti nadále pokračují v užívání svých zavedených léků.

32

Zlepšení aerobní kapacity a symptomů se objevuje během čtyř týdnů s maximem v 16.–26. týdnu. Vysazení pravidelného cvičení však vede rychle ke ztrátě tréninkového efektu.

Typy tréninku Nejprve se jednalo o rehabilitaci chůzí, na počátku 80. let 20. století o řízený trénink na bicyklovém ergometru.

Je popisováno několik způsobů dynamické zátěže. Nejužívanější je bicyklová ergometrie oběma nohama. Z dalších možností tréninku lze jmenovat chůzi nebo pomalý běh. U pacientů s těžší formou SS se doporučuje alespoň segmentární trénink (případně cvičení svalových skupin horních končetin).

Zvláštní formou tréninku je kalistenický trénink, který využívá kombinací různých cviků – známé je např. upravené schéma podle Canadian Air Force. Trénink může být prováděn buď ambulantně za dohledu lékaře, nebo doma.

Domácí trénink však vyžaduje značnou motivaci a velmi dobrou spolupráci s pacientem.

Aerobní trénink Nejvhodnějším způsobem je trénink na rotopedu nebo běhátku.

Aerobní trénink na kole může probíhat jako kontinuální trénink nebo intervalový trénink.

Kontinuální trénink může probíhat jako trénink s konstantní zátěží nebo trénink s konstantní tepovou frekvencí. Posouzení intenzity zátěže lze jednak podle % peak VO2, % max. tepové frekvence a podle subjektivního vnímání námahy. Užívané hodnoty intenzity zátěže podle spotřeby kyslíku se udávají v širokém rozmezí 40–80 % pVO2. Počáteční intenzita tréninku, zhruba po dobu čtyř týdnů, odpovídá 40–50 % pVO2 v trvání 10–15 min. Potom se zvyšuje intenzita na 50–70 % pVO2 a prodlužuje se doba trvání na 15–20 min a jestliže je dobrá tolerance zátěže – až na 30 min. Je zahájen 10minutovou zahřívací fází a ukončen 10minutovou zchlazovací fází [7,8]. Vhodnou intenzitu je možno hodnotit i podle klasifikace vnímané únavy dle Borga. Doporučuje se intenzita mezi 12 a 15.

Intervalový trénink je výhodnou alternativou u pacientů s CHSS s nízkou tolerancí zátěže, kteří obvykle špatně tolerují kontinuální konstantní zátěž nejen pro symptomy CHSS, ale nezřídka i pro svalovou slabost nebo reakce krevního tlaku. Při intervalovém tréninku se střídají krátké pracovní fáze stanovené tréninkové zátěže s odpočinkovými fázemi při minimální zátěži (0–10 W). Vzájemný poměr

a trvání fáze zátěže vs. fáze zotavení může být různý. Pokud je zátěž krátkodobá (30 s), potom může být zátěž relativně vysoká (snesitelná pro transportní systém i pro svaly) bez kyslíkového dluhu a bez elevace krevního laktátu. Perioda odpočinku by měla být nejméně stejná nebo raději 2× delší. Jednou z osvědčených možností je zátěž odpovídající anaerobnímu prahu (ANP) po dobu 30 s, po které následuje perioda zotavení se zátěží 5 W v délce 60 s.

Intervalový trénink představuje intenzivnější impulz pro periferní změny bez většího zatížení kardiovaskulárního systému, takže je zvláště vhodný pro nemocné s CHSS s nízkou tolerancí zátěže. Umožňuje použít zátěž stanovenou dle ANP, kterou někdy pacient s výraznějším CHSS formou déletrvajícího kontinuálního tréninku s konstantní zátěží nezvládne (někdy pro slabost a zvýšenou unavitelnost svalstva) [7].

Silový trénink Je vhodné zařazovat i prvky silového tréninku jako prevenci svalové atrofie, která se při nečinnosti velmi rychle rozvíjí. Symetrické posilování svalstva horních a dolních končetin lépe odráží potřeby nemocných jak pro pracovní, tak pro rekreační pohybové aktivity. Zařazování silových cvičení je vhodné alespoň dvakrát týdně. U pacientů s CHSS se využívá síla 60–80 % max. volní kontrakce s užitím intervalu 60 s práce a vykonáním 12 stahů následovaných 120 s uvolnění. U pacientů s pokročilým CHSS může být silový trénink aplikován segmentárním způsobem se zapojením malých svalových skupin [7].

Nízkofrekvenční elektrická stimulace (NES) Jde o metodu volby u pacientů s CHSS NYHA III a IV při výrazně snížené funkční kapacitě kardiovaskulárního systému a při deficitu svalových aerobních vláken I. typu. Chronická NES kosterních svalů (obecně < 30 Hz) indukuje procesy totální remodelace svalových vláken, tzv. transformaci „fast-to-slow“, při níž dochází až k úplné přeměně původních vláken typu II na vlákna typu I. Standardní protokol NES má následující skladbu: bifázická stimulace o frekvenci 10 Hz, režim 20 s „on“ – 20 s „off “, 60 min denně (možno zvýšit na 2 × 60 min denně). Technika elektromyostimulace (EMS) je všeobecně dobře tolerována a nezpůsobuje nežádoucí či život ohrožující změny hemodynamických parametrů. Z tohoto důvodu může být EMS využita jako zcela unikátní způsob re-

www.kardiologickarevue.cz

Tělesný trénink a rehabilitace u srdečního selhání

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 31–34

lace mezi svalovou silou a centrální hemodynamikou a parametry systolické a diastolické funkce levé komory. Z toho by bylo možno usuzovat, že za metabolické poruchy ve svalu jsou zodpovědny nehemodynamické parametry, jako je např. metabolická dysfunkce nebo diskrepance mezi hyperkatabolickým stavem a relativně nezměněným nutritivním tokem. Inaktivita prohlubuje dekondici, svalovou slabost, a tím vede k horší toleranci zátěže. Tato teorie podporuje provádění tréninku, aby se mohlo zabránit periferní dysfunkci, a to co nejdříve po diagnóze srdeční dysfunkce.

Vazokonstrikce je způsobena dysfunkcí endotelu se současnou zvýšenou sekrecí vazokonstrikčních působků a cytokinů. Vlivem nedostatečného prokrvení a zvýšení TNF alfa dochází ke svalové atrofii, apoptóze a přestavbě svalu. Převažují anaerobně pracující vlákna typu II oproti aerobně pracujícím červeným vláknům typu I. Tyto změny vedou k poklesu vrcholové spotřeby kyslíku. Pro tuto myšlenku svědčí i změny v aktivitě humorálních působků. Je známo, že trénink snižuje obrat noradrenalinu, avšak existuje velmi málo prací o ovlivnění dalších působků, jako je mozkový natriuretický peptid, endotelin, big endotelin či tumor necrosis faktor [11]. Parametry ovlivněné tělesným tréninkem shrnuje tab. 3 [11].

V doporučeních Evropské i České kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu pacientů s CHSS je pravidelný tělesný trénink jednoznačně doporučen pro jeho efekt na zlepšení funkční kapacity a symptomy [17,18].

Shodný názor je vyjádřen i v doporučeních Evropské asociace pro kardiovaskulární prevenci a rehabilitaci [8] a Pracovní skupiny Kardiovaskulární rehabilitace České kardiologické společnosti [7].

Velkou multicentrickou randomizovanou studií v oblasti tréninku u pacientů s CHSS byla studie HF-ACTION (Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training), která zahrnula 2 331 relativně mladých (průměrného věku 59 let) stabilních pacientů se středně těžkým až těžkým SS (NYHA II 63 % a NYHA III 35 %) s EF ≤ 35 %.

Metodika tréninku spočívala ve 36 tréninkových lekcích pod kontrolou v úvodních třech měsících, následované domácím tréninkem.

Medián sledování byl 30 měsíců. V neadjustované analýze vedl trénink k 7% snížení rizika primárního složeného cíle: celkové mortality nebo celkových hospitalizací (p < 0,13); v adjustované analýze k 11 % (p < 0,03). Byl patrný

pVO2 20 19,5 ml × min/kg

habilitace v případech pokročilých stadií CHSS, kdy jsou jiné formy fyzické aktivity vyloučeny či kontraindikovány [7].

Tělesný trénink zlepšuje kvalitu života, pacienti se cítí lépe a výkonněji. Cítí se rovněž soběstačnější a lépe zvládají své denní aktivity [9]. Při porovnání trénující skupiny a kontrolního souboru došlo ve skupině trénujících k poklesu klidového krevního tlaku a tepové frekvence. Tělesný trénink snižuje aktivitu sympatického a renin-angiotenzinového systému.

Alespoň částečně se koriguje variabilita srdeční frekvence a tepová frekvence [10]. Před tréninkem dominuje sympatická aktivace, naopak po tréninku je výraznější převaha vagové aktivity, což může mít praktický pozitivní efekt ve snížení komorových arytmií [10]. Trénink snižuje chronotropní odpověď na zátěž, což znamená lepší ekonomiku srdeční práce a využití kyslíku.

Nedochází ke změnám v centrální hemodynamice ani ke změnám echokardiografických parametrů [11]. Nedochází rovněž k žádnému ovlivnění EF. Nebyla potvrzena obava, že by trénink mohl vést k nepříznivému ovlivnění remodelace levé komory. Podobné výsledky byly potvrzeny také ve studii ELVD (Exercise in Left Ventricular Dysfunction), která zahrnovala pacienty 3–5 měsíců po srdečním infarktu s EF pod 40 %. Po šestiměsíčním tréninku nedošlo ke zvětšení enddiastolického a endsystolického objemu levé komory, zatímco u kontrol se objemy levé komory statisticky významně zvětšily [12].

Významné však je, že trénink vedl k zásadnímu zlepšení v zátěžových parametrech vrcholové spotřeby kyslíku, anaerobního prahu, respiračního kvocientu a ke zlepšení pracovní tolerance (obr. 1) [13]. Je snížena minutová ventilace při námaze, pacienti se méně zadýchávají. Není zcela jasné, jaký mechanizmus vede k redukci ventilace po tréninku. Je to snížení hladiny laktátu, která odráží zlepšení průtoku svalem, nebo zvýšená extrakce kyslíku pracujícím svalem či zlepšený svalový metabolizmus? Byly publikovány práce o snížení nervových signálů přicházejících z pracujícího svalu do ventilačních center. Metabolické a hemodynamické zlepšení by tak mohlo snižovat aktivitu ergoreceptorů, a tím zlepšit ventilaci při zátěži [14].

Na význam svalové dysfunkce u pacientů s CHSS poukazuje i práce Opasiche et al [15], kdy byla zjištěna významná korelace mezi max. spotřebou kyslíku a svalovou silou měřenou dynamometricky. Nebyla nalezena žádná kore-

p < 0,05

19 18,5 18 17,5 17 16,5 16 15,5 před tréninkem po tréninku

Obr. 1. Rozdíly v trénující skupině [13].

Tab. 3. Parametry ovlivněné tělesným tréninkem (adaptace podle Keteyiana) [16].

Parametr

Olivnění

srdeční výdej

ne

plnící tlaky LK

ne

ejekční frakce LK

ne

pVO2

zvyšuje

kvalita života

zvyšuje

aktivita sympatiku

snižuje

funkce endotelu

zlepšuje

aktivita oxidativních enzymů ve svalu

zvyšuje

plazmatické cytokiny

pravděpodobně snižuje

LK – levá komora

rovněž 15% pokles rizika sekundárního složeného cíle: kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro SS (adjustované p < 0,03). Nebyla zhoršena bezpečnost. Adherence k tréninku však postupně v rámci domácí fáze klesala.

Pouze 38 % pacientů ve cvičící skupině bylo po roce plně adherentních a cvičilo týdně 120 či více minut. Dalších 14 % bylo částečně adherentních s dobou cvičení 70–119 min.

Obecně jsou důkazy pro prospěšnost tréninku u pacientů se SS, avšak nejsou data pro starší pacienty. Rovněž adherence se projevuje jako limitace dlouhodobé pohybové aktivity.

Hraničně pozitivní efekt, který byl dosažen v této velké studii, byl zejména v počátku dán velmi intenzivním tréninkem a je otázkou, zda je reálné tento program provádět i v malých centrech [19].

Metaanalýza studií zabývajících se tréninkem u pacientů s chronickým SS a se sy-

33

Tělesný trénink a rehabilitace u srdečního selhání

stolickou dysfunkcí levé komory danou EF nižší než 35 % (ExTraMATCH) zahrnula 801 pacientů.

Aerobní trénink snížil riziko mortality pacientů o 35 % (p < 0,05) a kombinovaný cíl rizika mortality nebo hospitalizací o 28 % (p < 0,05). Zlepšení prognózy bylo vyšší u pacientů s diagnózou ICHS, nižší EF a pVO2 a vyšší NYHA třídou. K dosažení pozitivního efektu tréninku byla klíčová adherence stejně jako ve studii HF-ACTION [20].

Závěr Tělesný trénink je pozitivní pro pacienty se SS, neovlivňuje hemodynamiku či funkci levé komory. Zvyšuje funkční zdatnost, zlepšuje funkci periferních svalů a humorální aktivaci.

Je uváděn v rámci Evropských i českých doporučení. Limitací tohoto léčebného postupu zůstává adherence k pohybové aktivitě.

Věnování Tento článek věnuji svému příteli a spolupracovníkovi prof. MUDr. Jiřímu Vítovcovi, CSc., FESC k jeho významnému jubileu.

Literatura 1. Burch GE, Walsh JJ, Black WC et al. Value of prolonged bed rest in management of cardiomyopathy.

JAMA 1963; 183: 71–87.

2. Burch GE, Mc Donald CD. Prolonged bed rest in the treatment of ischemic cardiomyopathy. Chest 1971; 60: 424–430.

3. Lee AP, Ice R, Blessey R et al. Long term effects of physical training on coronary patients with impaired LV function. Circulation 1979; 60: 1519–1526.

4. Coats AJ, Adamopoulos S, Radaelli A et al. Controlled trial of physical training in chronic heart failure:

34

exercise performance, hemodynamics, ventilation and autonomic function. Circulation 1992; 85: 2119–2131.

5. Meyer K, Schwaibold M, Westbrook S et al. Effect of short term exercise training and activity restriction on functional capacity in patients with severe chronic congestive heart failure. Am J Cardiol 1996; 78: 1017–1022.

6. Coats AJ. Optimizing exercise training for subgroups of patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl O): O29–O34.

7. Chaloupka V, Siegelová J, Špinarová L et al. Rehabilitace u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním. Cor Vasa 2006; 48: 127–146.

8. Perk J, De Backer G, Gohlke H et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice Authors/Task Force Members. Eur Heart J 2012; 33: 1635–1701. doi: 10.1093/eurheartj/ehs092.

9. Tyni-Lenné R, Gordon A, Sylvén C. Improved quality of life in chronic heart failure patients following local endurance training with leg muscle. J Card Fail 1996; 111–117.

10. Adamopoulos S, Ponikowski P, Cerquetani E et al. Circadian pattern of heart rate variability in chronic heart failure patients. Eur Heart J 1995; 16: 1380–1386.

11. Špinarová L, Toman J, Kára T et al. Tělesný trénink u pacientů s chronickým srdečním selháním: hermodynamika, půdovky. Vnitr Lek 2001; 47: 67–73.

12. Giannuzzi PG, Temporelli PL, Corra U et al. Attenuation of unfavorable remodeling by exercise training in postinfarction patients with left ventricular dysfunction. Results of the Exercise in Left Ventricular Dysfunction (ELVD) Trial. Circulation 1997; 96: 1790–1797.

13. Toman J, Špinarová L, Kára T et al. Tělesný trénink u nemocných s chronickým srdečním selháním: funkční zdatnost a úloha periferie. Vnitr Lek 2001; 47: 74–80.

14. Piepoli M, Volterrani M, Clark ML et al. Contribution of muscle afferents to the hemodynamic, autonomic and ventilatory responses in patients with chronic heart silure: effects of physical training. Circulation 1996; 93: 940–952.

15. Opasich C, Ambrosino N, Felicetti G et al. Heart failure related myopathy. Clinical and pathophysiological insights. Eur Heart J 1999; 20: 1191–1200.

16. Keteyian SJ. Exercise in the management of patients with chronic heart failure. Curr Heart Fail Rep 2010; 7: 35–41. doi: 10.1007/s11897-0100002-z.

17. Špinar J, Vítovec J, Hradec J et al. Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání České kardiologické společnosti 2011.

Cor Vasa 2012; 54: 161–182.

18. McMurray JV, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.

Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012; 33: 1787–1847. doi: 10.1093/eurheartj/ehs104.

19. O’Connor CM, Whellan DJ, Lee KL et al.

HF-ACTION Investigators. Efficacy and safety of exercise training in patients with chronic heart failure: HF- ACTION randomized controlled trial.

JAMA 2009; 301: 1439–1450. doi: 10.1001/jama.2009.

454.

20. Piepoli MF, Davos C, Francis DP et al. Exercise training meta-analysis of trials in patiens with chronic heart failure (ExTraMATCH). BMJ 2004; 328: 189–196.

Doručeno do redakce: 12. 1. 2016 Přijato po recenzi: 24. 1. 2016

prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D., FESC www.fnusa.cz lenka.spinarova@fnusa.cz

www.kardiologickarevue.cz

Kvalita života pacientů s akutní dekompenzací chronického systolického srdečního selhání hodnocená pomocí standardizovaných dotazníků O. Ludka1–3, M. Šenkyříková1,2, R. Štěpánová2,3, V. Musil1,2, R. Štípal1, Z. Pozdíšek4, J. Špinar1,2 1

Interní kardiologická klinika FN Brno Lékařská fakulta MU, Brno 3 Mezinárodní centrum klinického výzkumu, FN u sv. Anny v Brně 4 Kardiochirurgická klinika LF UP a FN Olomouc 2

Souhrn Úvod: Moderní diagnosticko-terapeutické postupy souvisí s prodlužováním střední délky života, čímž dochází i k nárůstu výskytu chronického srdečního selhání (CHSS). CHSS je závažné onemocnění, které zásadním způsobem ovlivňuje nejen délku života, ale i jeho kvalitu, která je pro nemocné mnohdy důležitější než jeho prodlužování. Metodika: Studie byla zaměřena na pacienty s akutní dekompenzací chronického systolického srdečního selhání. U těchto, většinou polymorbidních, pacientů jsme sledovali jak objektivní parametry, tak především subjektivní potíže. Subjektivní hodnocení života a jeho kvality bylo provedeno prostřednictvím standardizovaných dotazníků (SF-12, zkrácená verze SF-36, SAQ – Seattle Angina Questionaire, MLHFQ – Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, EQ 5D – European Quality of Life Questionnaire Version 5D a Karnofského index) až po stabilizaci nemocných v době před jejich propuštěním. Výsledky: Průměrný Karnofského index byl v našem souboru 51,5 ± 20,7 a nelišil se mezi pohlavími a jednotlivými třídami NYHA. Průměrné celkové skóre MLHFQ bylo 44,9 ± 19,5, lišilo se mezi muži a ženami (p = 0,044) a nelišilo se mezi jednotlivými třídami NYHA (p = 0,268), průměrné skóre fyzické části MLHFQ bylo 20,3 ± 6,9 a lišilo se v rámci pohlaví (p = 0,004) a nelišilo se mezi jednotlivými třídami NYHA (p = 0,306), průměrné skóre emocionální části MLHFQ bylo 9,3 ± 6,0 a nelišilo se v rámci pohlaví ani jednotlivých NYHA tříd (p = 0,102 a 0,295). Pohyblivost byla dle dotazníku EQ 5D omezena u 65,6 % a sebeobsluha u 39,3 % nemocných. S vykonáváním běžných denních činností mělo potíže 54,1 % pacientů. Bolest vnímalo 60,7 % a úzkost a depresi 47,5 % nemocných. Omezení pohyblivosti a sebeobsluhy bylo vnímáno více u žen než u mužů (p = 0,005 a 0,004). Stenokardie při větší fyzické námaze mělo dle dotazníku SAQ 90 % nemocných. Dle dotazníku SF 12 vnímá své zdraví jako dobré 32,8 % a jako vyloženě špatné 34,4 % nemocných se srdečním selháním. Závěr: Nemocní hospitalizovaní pro akutní dekompenzaci CHSS vnímají po stabilizaci svého stavu výrazné snížení kvality života jak v oblasti fyzické, tak i v oblasti psychické a sociální. Z tohoto důvodu by se měly dotazníky kvality života stát běžnou součástí diagnostického postupu u nemocných se srdečním selháním, abychom mohli dle jejich výsledků modifikovat zamýšlený léčebný postup s přihlédnutím na subjektivní vnímání onemocnění pacientem.

Klíčová slova chronické systolické srdeční selhání – kvalita života – akutní dekompenzace – standardizované dotazníky

Quality of life in patients with acute chronic heart failure decompensation evaluated using standardised questionnaires Abstract Background: The increased incidence of chronic heart failure (CHF) is connected with modern diagnostic and therapeutic options and lengthening of lifespan.

CHF is a serious disease which fundamentally influences life duration and quality of life, which is often more important for patients than life duration. Methods: Our study has been focused on patients with acute decompensation of chronic systolic heart failure. These mostly polymorbid patients have been tested for objective parameters and reported subjective difficulties. Standardised questionnaires (SF-12, short form of SF-36, SAQ – Seattle Angina Questionnaire, MLHFQ – Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, EQ 5D – European Quality of Life Questionnaire Version 5D and Karnofsky score) have been used for subjective evaluation and life quality assessment. All patients were tested after their health condition was stabilised at the time of discharge. Results: The mean value of the Karnofsky score in our research was 51.5 ± 20.7, identical for both genders and all NYHA categories. The mean total score of MLHFQ was 44.9 ± 19.5, with a difference between men and women (p = 0.044), and without difference between NYHA categories (p = 0.268). The mean total score of the physical part of MLHFQ was 20.3 ± 6.9, with a difference according to gender (p = 0.004), and without difference between NYHA categories (p = 0.306), the mean score of the emotional part of MLHFQ was 9.3 ± 6.0, identical for both genders and all NYHA categories (p = 0.102 and 0.295). Mobility tested by EQ 5D was limited in 65.6% of patients, and 39.3% of patients reported limited self-care. A total of 54.1% of patients had problems in performing their daily activities, whilst 60.7% patients reported pain and 47.5% anxiety and depression. The limitations of mobility and self-care were perceived more by females than males

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 35– 42

35

Kvalita života pacientů s akutní dekompenzací chronického systolického srdečního selhání hodnocená pomocí standardizovaných dotazníků

(p = 0.005 and 0.004). According to SAQ, 90% of patients felt chest pain when performing major physical activity. According to SF 12, 32.8% of patients with heart failure evaluate their own health condition as good and 34.4% as very bad. Conclusion: After the stabilisation of their health condition, patients admitted to the hospital for acute decompensation of CHF perceive a significant decrease in quality of life across the physical, emotional and social sphere. For this reason, questionnaires focused on life quality should become a standard part of the diagnostic procedure in patients with heart failure. The results will allow us to modify the therapeutic procedure taking into account the patients’ subjective feelings.

Keywords chronic systolic heart failure – quality of life – acute deterioration – standardised questionnaires

Úvod Délka života je v medicíně významným kvantitativním ukazatelem. Komplexní pohled na člověka však vyžaduje i hodnocení života v rovině kvalitativní [1]. Pojem kvality života byl poprvé použit ve 20. letech minulého století [2]. V posledních 30 letech se však zájem o výzkum kvality života v celé řadě oborů medicíny vč. kardiologie výrazně zvýšil [3]. Kvalitu života ale není jednoduché vyjádřit vzhledem k subjektivnosti a individualitě každého jedince [4]. V literatuře existuje celá řada definic, které se snaží zachytit a popsat tento pojem.

V medicíně je důležitá zejména schopnost porozumět pacientovi, identifikovat omezující či limitující faktory a oblasti jeho života, kterým je nutno věnovat pozornost. Taktéž je podstatné zachytit subjektivní pocity pacienta v kontextu jeho onemocnění, aktuální situace v několika odlišných rovinách (fyzické, psychické, sociální, spirituální) pomocí validních nástrojů měření, kterými bývají dotazníky [2].

Nové diagnosticko-terapeutické postupy u pacientů s chronickým srdečním selháním (CHSS) vedou ke snižování jejich morbidity a mortality. Pro tyto závažně nemocné je důležitá nejen délka života, ale i jeho kvalita.

Cíle práce Cílem naší práce bylo především zhodnotit kvalitu života pacientů hospitalizovaných pro

akutní dekompenzaci CHSS prostřednictvím standardizovaných dotazníků, identifikovat limitující subjektivně vnímané faktory a ty pak korelovat s objektivními parametry.

Metodika Do studie byli, po podpisu informovaného souhlasu, zařazeni pacienti starší 18 let přijatí na Interní kardiologickou kliniku FN Brno s diagnózou akutní dekompenzace CHSS. Anamnéza CHSS musela být delší než tři měsíce a pacienti museli mít ejekční frakci levé komory (EF LK) < 45 % (měřeno v průběhu posledních šesti měsíců). Mezi vyřazovací kritéria patřil především akutní koronární syndrom, pravostranné srdeční selhání zapříčiněné primárně plicním onemocněním, anamnéza transplantace srdce, nestabilní angina pectoris nebo onemocnění koronárních tepen pravděpodobně vyžadující kardiochirurgickou revaskularizaci myokardu (CABG) nebo perkutánní koronární intervenci (PCI) před zařazením, přítomnost hemodynamicky signifikantní mitrální stenózy nebo mitrální regurgitace kromě mitrální regurgitace způsobené sekundárně dilatací levé komory, přítomnost hemodynamicky významné aortální stenózy, hemodynamicky významné obstrukce výtokového traktu levé komory a nespolupráce pacienta. Všichni pacienti podstoupili kompletní klinické (anamnéza, objektivní vyšetření, základní fyzikální

Tab. 1. Charakteristika souboru – přijetí do nemocnice – kontinuální parametry. průměr ± SD

medián

min.–max.

BMI (kg/m2)

28,5 (± 5,2)

28,2

20,2–41,5

výška (cm)

174,5 (± 9,2)

176

150–191

váha (kg)

87,1 (± 19,3)

85

55–139

TKs (mm Hg)

135,6 (± 34,1)

130

80–260

TKd (mm Hg)

82,7 (± 18,4)

80

40–150

TF (min)

92,4 (± 22,6)

90

57–140

BMI – body mass index, TKs – systolický krevní tlak, TKd – diastolický krevní tlak, TF – tepová frekvence, SD – směrodatná odchylka

36

měření) a biochemické vyšetření vč. stanovení plazmatických hladin B typu natriuretického peptidu (BNP) při přijetí a před propuštěním z nemocnice, v ostatní dny hospitalizace bylo provedeno běžné klinické vyšetření vč. základních fyzikálních měření a nutných laboratorních vyšetření a pacient byl monitorován a léčen dle standardů péče o nemocné s akutním srdečním selháním a dle aktuální potřeby. Krevní tlak byl měřen konvenčním způsobem za použití automatického manometru OMRON M7. V den přijetí bylo nemocným provedeno elektrokardiografické vyšetření (EKG) a rentgen (RTG) hrudníku. Klidové transthorakální echokardiografické vyšetření bylo prováděno na přístroji GE Healthcare Vivid 7 sondou M4S ze standardních projekcí (parasternální dlouhá a krátká osa, apikální dvou- a čtyřdutinová, subxifoideální) po stabilizaci stavu před propuštěním nemocného do domácí péče jedním investigátorem. Ke kalkulaci EF LK byla využita metoda sumace disků označovaná jako Simpsonova formule. Stanovení BNP probíhalo v certifikované laboratoři FN Brno do 20 min od odběru krevního vzorku.

Ke stanovení BNP bylo využito setů Axsym od firmy Abbott. Odběr žilní krve byl součástí běžných odběrů v rámci hospitalizace a byl prováděn za standardních podmínek z kubitální žíly.

U každého pacienta byl před vyplněním dotazníků proveden test kognitivních funkcí Mini-Mental-State test. V případě, že pacient dosáhl normy (27–30 bodů), byly následně pacientovi předány dotazníky k vyplnění.

K hodnocení kvality života bylo využito standardizovaných dotazníků SF-12 (zkrácená verze SF-36), SAQ – Seattle Angina Questionaire, MLHFQ – Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, EQ 5D – European Quality of Life Questionnaire Version 5D, Karnofského index. Specifickým dotazníkem, který byl použit u pacientů se srdečním selháním, je MLHFQ. Dotazník obsahuje 21 položek, které jsou zaměřeny na jednotlivé symptomy srdečního selhání, jež ovlivňují kvalitu života

www.kardiologickarevue.cz

Kvalita života pacientů s akutní dekompenzací chronického systolického srdečního selhání hodnocená pomocí standardizovaných dotazníků

pacienta. Každá položka se hodnotí pomocí šestibodové Likertovi stupnice s rozsahem 0–5 (0 – žádné omezení, 5 – maximální omezení). Dotazuje se pacientů, do jaké míry byli ovlivněni v životě vlivem srdečního selhání.

Dotazníky byly pacientům předkládány v den propuštění, tedy po stabilizaci akutního stavu v době, kdy měli dostatečný časový prostor pro vyplnění a nebyli ovlivněni dalšími osobami (rodinnými příslušníky). Každý nemocný dostal instrukce k jejich vyplnění. Při sběru byla zkontrolována vyplněnost dotazníku a v případě nutnosti byly zaznamenány neoznačené odpovědi ve spolupráci s pacientem. Skóre dotazníku MLHFQ bylo sumarizováno na základě vyhodnocovacích kritérií z 21 otázek. Počet bodů je od 0 do 105, čím vyšší hodnota, tím větší omezení pacienta vlivem srdečního selhání. Fyzické skóre se hodnotí z položek 2, 3, 4, 5, 6, 7, 12, 13 na základě součtu bodů z jednotlivých položek. Hodnota fyzického skóre se pohybuje od 0 do 40 (0 – žádné omezení, 40 – maximální omezení). Emocionální rozměr je prezentován položkami 17, 18, 19, 20, 21.

Hodnota emocionálního skóre se pohybuje od 0 do 25 (0 – žádné omezení, 25 – maximální omezení). Na základě jednoduchého součtu lze charakterizovat vliv srdečního selhání na život pacienta. Licence byla získána pouze pro dotazník MLHFQ, proto jsou jednotlivé položky dotazníku SF 12 a SAQ hodnoceny v absolutních hodnotách a procentech bez vztahu k jednotlivým dimenzím života.

Získaná data byla statisticky vyhodnocena ve spolupráci s Mgr. Radkou Štěpánovou. Pro popis souboru jsme použili základní deskriptivní statistiku; spojité parametry jsme popsali průměrem se směrodatnou odchylkou a mediánem, kategoriální parametry absolutním a relativním počtem. Statistickou významnost rozdílu jsme testovali u spojitých parametrů pomocí Mann-Whitney U testu a u kategoriálních parametrů pomocí ML chí-kvadrát testu.

Vztah mezi spojitými a kategoriálními proměnnými jsme testovali Kruskal-Wallisovým testem, v případě dvou kategoriálních proměnných jsme užili kontingenční tabulky a ML chí-kvadrát test. Ke statistickému zpracování dat byl využit software SAS 9.3.

Anonymita pacientů byla zajištěna přidělením číselného kódu užitého ke zpracování dat.

Studie byla schválena Etickou komisí FN Brno.

Výsledky Do studie bylo zařazeno 61 pacientů (77 % mužů). Průměrný věk pacientů byl 68,7 (± 10,1)

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 35– 42

Tab. 2. Příznaky a známky srdečního selhání při přijetí – kategoriální parametry. n

%

chrůpky

ne < 1/3 plic 1/3–2/3 plic 2/3 plic

5 13 36 7

8,2 21,3 59,0 11,5

dyspnoe

bez námahové akutní dušnosti zadýchávání při zrychlené chůzi na rovině nebo při chůzi do kopce pomalejší chůze na rovině oproti lidem stejné věkové kategorie z důvodu dušnosti musí se zastavit po 100 metrech přílišné zadýchávání při odchodu z domu nebo zadýchávání při převlékání nebo vysvlékání

7 19

11,5 31,1

13

21,3

9 13

14,8 21,3

JVP (cm)

6–10 <6 > 10

10 28 4

23,8 66,7 9,5

ortopnoe

ano

31

50,8

otoky DKK

ano

33

54,1

otoky DKK rozsah

perimaleolární prosáknutí do 1/3 bérců do 2/3 bérců po kolena na stehna do třísel

4 3 10 12 3 1

12,1 3,1 30,3 36,4 3,1 3,0

n – počet, JVP – náplň krčních žil, DKK – dolní končetiny

Tab. 3. Echokardiografie a rentgen hrudníku – kontinuální parametry. průměr ± SD

medián

min.–max.

EF LK (%)

29,1 (± 8,7)

28

10–45

EDV (ml)

191,4 (± 59,8)

191

86–358

ESV (ml)

130,3 (± 52,8)

134

48–291

KTI (%)

58,2 (± 4,8)

60

45–65

EF LK – ejekční frakce levé komory srdeční, EDV – end-diastolický objem levé komory srdeční, ESV – end-systolický objem levé komory srdeční, KTI – kardiotorakální index, SD – směrodatná odchylka

let. Vysokoškolské vzdělání mělo 18 % pacientů a 62,3 % dosáhlo středoškolského vzdělání.

Více než 85 % pacientů bylo ve starobním či invalidním důchodu vzhledem k věku nebo fyzické limitaci vlivem onemocnění. Charakteristiku souboru ukazují tab. 1–8.

Prostřednictvím Karnofského indexu pacienti hodnotili svůj aktuální zdravotní stav. Průměrná hodnota byla v našem souboru 51,5 ± 20,7. Nula svědčí pro velmi špatný zdravotní stav a 100 je maximum, které pacient

mohl označit. Dle Karnofského indexu hodnotily ženy svůj zdravotní stav mírně hůře (45,6) než muži (53,3), avšak nebyl prokázán statisticky významný rozdíl (p = 0,543). Zvyšující se NYHA se negativně odrazila na hodnocení zdravotního stavu nemocnými (I – 56,3, II – 50,2, III – 46,3), avšak tento rozdíl opět nebyl statisticky významný (p = 0,575).

K jednoduchému zhodnocení jednotlivých oblastí (pohyblivost, sebeobsluha, obvyklá denní činnost, bolest/obtíže, úzkost, de-

37

Kvalita života pacientů s akutní dekompenzací chronického systolického srdečního selhání hodnocená pomocí standardizovaných dotazníků

Tab. 4. Rentgen hrudníku a EKG parametry při přijetí – kategoriální parametry. n

%

fluidotorax

ano

24

49,0

plicní městnání

ano

40

75,5

SR

ano

33

54,1

LBBB

ano

23

37,7

n – počet, SR – sinusový rytmus, LBBB – blok levého Tawarova raménka

Tab. 5. Komorbidity při přijetí – kategoriální parametry. n

%

0 1 2 3

49 4 7 1

80,3 6,6 11,5 1,6

alkohol

ano ne dříve

24 27 2

45,3 50,9 3,8

anémie

ano

5

8,2

CHOPN

ano

12

19,7

CHRI

ano

16

26,2

COM

ano

11

18,0

DKMP

ano

14

23

DM 2. typu

ano

36

59

FS

ano

23

37,7

FS typ

paroxysmální permanentní

12 11

52,2 47,8

HPLP

ano

37

60,6

AP

hypertenze

ano

48

78,7

ICHDKK

ano

11

18,0

ICHS

ano

40

65,6

IM

ano

29

47,5

kouření

ano ne dříve

14 27 18

23,7 45,8 30,5

1 2 3

15 42 4

24,6 68,8 6,6

NYHA

n – počet, AP – angina pectoris, CHOPN – chronická obstrukční plicní nemoc, CHRI – chronická renální insuficience, COM – cévní onemocnění mozku, DKMP – dilatační kardiomyopatie, DM – diabetes mellitus, FS – fibrilace síní, HPLP – hyperliproteinemie, ICHDKK – ischemická choroba dolních končetin, ICHS – ischemická choroba srdeční, IM – infarkt myokardu, NYHA – New York Heart Association klasifikace

prese) byl použit dotazník EQ 5D. V našem souboru byla omezena pohyblivost u 60,7 % nemocných, upoutáno na lůžko bylo 4,9 % pacientů. U 39,3 % pacientů byl zjištěn problém v oblasti sebeobsluhy. Potíže s vykoná-

38

váním běžných denních činností mělo 54,1 % nemocných. Bolest nebo obtíže byly přítomny u 60,7 % pacientů. Úzkost či deprese byla přítomna u 47,5 % nemocných. Ženy v našem souboru uváděly oproti mužům horší pohyb-

livost (p = 0,005) a sebeobsluhu (p = 0,004).

V ostatních oblastech dotazníku EQ 5D nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl mezi pohlavími. S narůstající třídou NYHA narůstalo i množství bolestí a obtíží pacientů (p = 0,005).

V ostatních sledovaných oblastech dotazníku EQ 5D již nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl mezi jednotlivými třídami klasifikace NYHA. Kvalita života byla hodnocena specifickým dotazníkem MLHFQ, který je určen pro pacienty se srdečním selháním. Bodové skóre jednotlivých položek 21položkového dotazníku je kalkulováno pro jednotlivé oblasti a následně pro oblast psychickou a fyzickou.

Emocionální skóre bylo u našich pacientů 9,3 ± 6,0 a fyzické skóre 20,3 ± 6,9. Celkové skóre kalkulované ze všech položek bylo 44,9 ± 19,5. Ženy častěji udávaly potíže s chůzí (p = 0,047), prací kolem domu (p = 0,034), činnostmi s přáteli a rodinou (p = 0,008), taktéž hůře v noci spí (p = 0,002) a trpí častěji dušností (p = 0,029) a únavou (p = 0,043) než muži.

Jejich celkové a fyzické skóre bylo taktéž signifikantně vyšší než u mužů (p = 0,044, resp. p = 0,004). V emocionální části MLHFQ se muži od žen nelišili. Zajímavé je, že se nemocní nelišili v jednotlivých oblastech dle tříd NYHA. Vzhledem k faktu, že více než 2/3 nemocných mělo v anamnéze ischemickou chorobu srdeční, byl k doplnění a zjištění míry omezení v provádění běžných denních činností v souvislosti s výskytem stenokardií využit i dotazník SAQ, který v prvních devíti položkách zjišťuje míru omezení v provádění běžných denních činností v průběhu běžného dne.

Celkem 55,8 % nemocných mělo stenokardie při oblékání, 42,6 % při procházení se po bytě, 52,4 při sprchování či koupání, 90,2 % při chůzi do kopce či schodů, při rychlé chůzi 93,4 %, při běhu 96,7 %, při sportu 96,7 % či při práci na zahradě 93,4 %. Tyto výsledky byly pravděpodobně ovlivněny skutečností, že některé ze sledovaných položek dotazníku SAQ nemocní nevykonávali nebo uváděli omezení z jiné příčiny. Součástí dotazníku nebylo zjištění příčiny, které vedly respondenty k neprovádění konkrétní činnosti. Prostřednictvím tohoto dotazníku byly zjišťovány i další položky, jako jsou frekvence výskytu stenokardií, spokojenost s léčbou a další. U 50,8 % nemocných se vyskytovaly bolesti na hrudi během posledních čtyř týdnů s různou frekvencí. Užití nitroglycerinu v průběhu posledních čtyř týdnů v souvislosti s výskytem bolestí na hrudi uvedlo 18,1 % nemocných. Většina pacientů byla s terapií ste-

www.kardiologickarevue.cz

Kvalita života pacientů s akutní dekompenzací chronického systolického srdečního selhání hodnocená pomocí standardizovaných dotazníků

Tab. 6. Biochemie – kontinuální parametry.

Tab. 7. Farmakoterapie při přijetí – kategoriální parametry.

průměr ± SD

medián

min.–max.

BNP vstup

1 449,1 (± 1 369,1)

1 012

162–9 018

BNP výstup

781 (± 799,5)

538

52–4 383

0,216 (± 0,664)

0,04

139,3 (± 3,6)

140

troponin max.

Na vstup

n

%

ACEI

33

54,1

0,00–3,46

ARB

10

16,4

129–146

BB

38

62,3

18

29,5

GFR dle MDRD vstup

57,5 (± 20)

55,6

7–116

digoxin

Gly lačná

6,8 (± 2,4)

6

3–15

amiodarone

13

21,3

KM vstup

439,1 (± 121)

425,5

231–824

furosemid

38

62,3

4,0 (± 1,6)

3,4

3–8

HCTH

9

14,8

31

50,8

cholesterol HDL cholesterol

1,2 (± 0,2)

1,2

1–1

statin

LDL cholesterol

2,4 (± 1,7)

1,8

1–7

fibrát

1

1,6

TG

1,3 (± 0,5)

1,4

0,7–2,2

inzulin

10

16,4

96–179

sulfonylurea

16

26,2

biquanid

10

16,4

verospiron

32

52,5

warfarin

16

26,2

ASA

34

55,7

Hgb vstup

133,3 (± 17,2)

130

BNP – B typ natriuretického peptidu, max. – maximální, Na – natrium, GFR dle MDRD – glomerulární filtrace dle Modification of Diet in Renal Disease, Gly – glykemie, KM – kyselina močová, HDL – high density lipoprotein, LDL – low density lipoprotein, TG – trigylceridy, Hgb – hemoglobin, SD – směrodatná odchylka

nokardií zcela spokojena (75,5 %). Zcela spokojeno s informovaností ze strany lékaře ohledně stenokardií bylo 75,4 % nemocných. Pouze 11,5 % pacientů uvádělo velmi silné omezení kvality života v souvislosti s bolestmi na hrudi.

I data získaná prostřednictvím dotazníku SAQ byla statisticky testována za účelem prokázání vlivu pohlaví a třídy NYHA na jednotlivé položky. Statisticky významný rozdíl byl nalezen mezi pohlavím jen ve výskytu myšlenek na to, že nemocný může dostat srdeční příhodu nebo náhle zemřít (p = 0,004).

Dalším námi použitým dotazníkem byl SF 12. Dle tohoto dotazníku své zdraví považovalo za dobré 32,8 % nemocných a 34,4 % za špatné. Zdravotní stav omezoval vykonávání středně namáhavých činností 90,2 % nemocných. Celkem 98,4 % pacientů bylo omezeno ve vykonávání větší fyzické aktivity (vyjití několik pater po schodech). Nemocní uváděli, že v 90,2 % udělali méně, než by chtěli, kvůli zdravotním obtížím, zatímco kvůli emocionálním obtížím jen 80,3 %. Pesimizmus a smutek nikdy nepociťovalo jen 16,4 % nemocných. Omezení nikdy nepocítilo v oblasti společenského života 24,6 % pacientů. V dotazníku SF 12 se nemocní statisticky významně nelišili mezi jednotlivými pohlavími a ani mezi jednotlivými třídami NYHA. V naší práci jsme prokázali statisticky významnou korelaci pouze mezi dušností udávanou pacientem a třetí položkou dotazníku

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 35– 42

EQ 5D (vykonávání obvyklých denních činností; p = 0,0062), dále pak mezi přítomností otoků a devátou položkou dotazníku MLHFQ (omezení ve vykonávání volnočasových aktivit; p = 0,0427), mezi šestou položkou dotazníku MLHFQ (nespavost v noci) a přítomností ortopnoe (p = 0,0274) a mezi první položkou dotazníku SF 12 (hodnocení subjektivního zdraví) a celkovým skóre dotazníku MLHFQ (vliv srdečního selhání na život pacienta; p = 0,0080).

Z uvedeného vyplývá, že objektivní parametry příliš často nekorelují s těmi subjektivně vnímanými parametry pacientem.

Diskuze CHSS je závažné onemocnění, které zásadním způsobem ovlivňuje a snižuje kvalitu života.

Do naší studie byli zařazeni pacienti s chronickým systolickým srdečním selháním hospitalizovaní pro akutní dekompenzaci, kteří byli dlouhodobě v NYHA I–III. Při přijetí byli ale v důsledku akutní dekompenzace většinou v NYHA III–IV. Krom dušnosti se u nich objevily i jiné známky srdečního selhání, jako jsou např. otoky dolních končetin, ascites či další projevy městnání či sníženého srdečního výdeje, které ovlivňují kvalitu života. U těchto, většinou polymorbidních, pacientů jsme sledovali jak objektivní parametry, tak především subjektivní potíže a po stabilizaci stavu jsme taktéž hodnotili pomocí standardizovaných dotazníků jejich kvalitu života.

n – počet, ACEI – inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, ARB – blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II, BB – betablokátory, HCTH – hydrochlorotiazid, ASA – kyselina acetylosalicylová

Tab. 8. Nefarmakologická léčba při přijetí – kategoriální parametry. n

%

PM

10

16,4

ICD

2

3,3

CRT-P

2

3,3

CRT-D

4

6,6

PCI

12

19,7

CABG

11

18,0

n – počet, PM – pacemaker, ICD – implantabilní kardioverter-defibrilátor, CRT-P – biventrikulární kardiostimulátor, CRT-D – biventrikulární kardiostimulátor + ICD, PCI – perkutánní koronární intervence, CABG – revaskularizace myokardu

Dotazník MLHFQ, který byl použit, je specifický pro nemocné se srdečním selháním.

V tomto dotazníku je zjišťována a hodnocena oblast fyzická, emocionální a další položky, které vycházejí ze symptomatologie onemocnění. Krom hodnocení jednotlivých oblastí se hodnotí i celkové skóre, jehož zvyšující se hodnota svědčí pro vliv srdečního selhání na život

39

Kvalita života pacientů s akutní dekompenzací chronického systolického srdečního selhání hodnocená pomocí standardizovaných dotazníků

pacienta (čím je hodnota vyšší, tím je subjektivně vnímaná kvalita života pacientem horší).

Fyzická oblast je hodnocena prostřednictvím osmi položek v dotazníku. Tyto položky pacienti hodnotili jako limitující především v důsledku dušnosti, otoků dolních končetin a jiných příznaků plynoucích z městnání v malém a ve velkém oběhu a taktéž z hypoperfuze jednotlivých orgánů v důsledku základního onemocnění, které je provázeno v našem souboru relativně nízkou EF LK. Mezi faktory, které naše pacienty limitovaly, patří i zvýšená tělesná hmotnost, která není u těchto pacientů dána jen nezdravým způsobem života, ale souvisí i s jistým omezením tolerance pohybové aktivity a s již výše zmiňovanou retencí tekutin. Pohybová aktivita u našich pacientů vedla často k jejich únavě, která vyústila v nutnost odpočinku v průběhu dne. Taktéž nespavost lze dát do přímé souvislosti s CHSS. Pacienti s tímto typem onemocnění trpí až v 70 % poruchami dýchání ve spánku, které narušují architektoniku spánku a fragmentují jej. Mezi nejčastější poruchy dýchání ve spánku patří u těchto nemocných centrální spánková apnoe a Cheyne-Stokesovo dýchání, které se může vyskytovat u pacientů i v denních hodinách. Dalším důvodem nespavosti může být u těžce nemocných pacientů i ortopnoe, které nutí pacienta zaujmout polohu vsedě, což není pro spánek fyziologická poloha [6].

Psychické skóre je kalkulováno z pěti položek, které jsou zaměřeny na oblast prožívání.

Jednotlivé položky se zaměřují na výskyt deprese, potíží se soustředěním, výskyt smutku, subjektivního pocitu ztráty kontroly nad svým životem a pocitu přítěže pro svoji rodinu.

Výskyt deprese a smutku bývá u pacientů často spojován s faktem, že trpí závažným, nevyléčitelným onemocněním, které má většinou zhoršující se charakter mnohdy spojený s častými rehospitalizacemi. Co nemocné ale tíží především, je jejich nepříznivá prognóza, o které jsou pacienti a jejich rodina většinou poučeni. Progrese onemocnění s sebou přináší zvyšující se závislost pacienta na okolí. V případě hospitalizace je pak pacient dle aktuálních potíží závislý na ošetřujícím personálu, což mnohdy v pacientech vyvolává nepříjemné pocity. Velmi důležitý je i fakt sociální deprivace za hospitalizace, která může být např. způsobena nemožností soukromí při uspokojování základních denních potřeb (osobní hygiena, toaleta atd.). Krom toho pacient za hospitalizace trpí i sociální izolací od své rodiny,

40

přátel či vrstevníků [7]. V domácím prostředí se pacient stává závislý na rodinných příslušnících. Závislost na laických pečujících může vyvolávat další pocity úzkosti, méněcennosti a dochází k rozvoji začarovaného kruhu negativních emocí. Neopomenutelným faktorem je socioekonomický dopad onemocnění (finanční problémy jednotlivce, rodiny).

Na základě zhodnocení jednotlivých položek bylo kalkulováno emocionální, fyzické skóre a celkové skóre jak pro celý soubor pacientů, tak samostatně pro muže a ženy a pro jednotlivé třídy NYHA klasifikace. I přes menší počet žen v našem souboru byla většina položek (celkové skóre) ženami hodnocena jako více limitující. Také emocionální a fyzické skóre bylo u žen vyšší než u mužů, což je pravděpodobně dáno vyšším průměrným věkem žen, větší polymorbiditou, ale také větším pocitem zodpovědnosti žen za fungování sebe sama a rodiny. Čím vyšší hodnota NYHA klasifikace, tím je většina položek vnímána z pohledu nemocného jako významnější omezení vlivem srdečního selhání, i když tento rozdíl nedosáhl v naší práci mnohdy statistické významnosti.

K obdobným výsledkům dospěli autoři dříve publikované studie zabývající se kvalitou života pacientů s městnavým srdečním selháním, ve které byl také použit dotazník MLHFQ a která zjišťovala hodnotu celkového skóre u pacientů v NYHA III–IV. Celkové skóre dotazníku MLHFQ bylo v této studii zjišťováno při přijetí a při propuštění z nemocnice. V naší studii byla hodnocena pouze kvalita života při propuštění z nemocnice, tedy až po stabilizaci stavu, neboť hodnocení v akutní fázi by bylo mnohem složitější a bylo by ovlivněno celou řadou dalších faktorů, které by mohly zásadním způsobem ovlivnit hodnocení. Naše studie prokázala, že celkové skóre dotazníku MLHFQ bylo vyšší u pacientů dlouhodobě ve funkční třídě NYHA III než v uvedené studii u pacientů hodnocených před propuštěním, což může být dáno jinou socioekonomickou strukturou pacientů. V této studii se hodnota celkového skóre zvyšuje s nárůstem přidružených onemocnění a také se zvyšujícím se počtem atak srdečního selhání. Náš soubor tvořili především polymorbidní pacienti, tudíž i hodnota celkového skóre může být vyšší. Vyšší výskyt atak onemocnění, které jsou často spojeny s rehospitalizacemi a zkracujícími se intervaly mezi jednotlivými hospitalizacemi, většinou svědčí pro progresi onemocnění, a tudíž i hodnota celkového skóre může být těmito faktory ovlivněna [8].

Naopak studie autorů Fotos et al zabývající se kvalitou života pacientů se srdečním selháním, ve které byl využit k hodnocení kvality života také dotazník MLHFQ, uvádí hodnotu průměrného skóre vyšší, než bylo zjištěno v naší studii. Hodnota vyššího skóre může do určité míry souviset s tím, že pacienti se v této studii pohybovali ve funkční třídě NYHA III a IV, navíc byl dotazník pacienty vyplňován do 48 hod po přijetí k hospitalizaci, což mohlo zásadním způsobem ovlivnit odpovědi pacientů.

Ve studii byla nalezena signifikantně nižší kvalita života u pacientů s komorbiditami, jako jsou např. diabetes mellitus, hypertenze a další.

Většina pacientů z uvedené studie byli obyvatelé Řecka, což může vést k jinému subjektivnímu vnímání a prožívání nemoci a emocí [9].

Do naší studie byli na rozdíl od výše uvedených studií zařazeni jen pacienti se systolickým srdečním selháním. Citované studie již typ srdečního selhání neuvádějí. Celkové skóre kalkulované u našich pacientů bylo srovnatelné s výsledky obdobné studie autorů Hoekstra et al, ve které byli hodnoceni zvlášť pacienti se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí a se sníženou systolickou funkcí levé komory srdeční [10].

Studie, která se primárně zabývala hodnocením sebepéče u nemocných se srdečním selháním, prokazuje vyšší skóre ve všech oblastech (emocionální, fyzické, celkové) MLHFQ dotazníku ve srovnání s naší studií. Mezi faktory, které mohly ovlivnit výsledky, byl především malý vzorek pacientů. Navíc tato studie byla primárně určena k hodnocení sebepéče a ne kvality života [11].

Zajímavé je, že v naší práci pacienti, kteří byli dlouhodobě ve funkční třídě NYHA III, měli naznačený trend k nižší hodnotě fyzického skóre než pacienti ve třídě NYHA II, což může být dáno výraznou limitací těchto nemocných ve vykonávání fyzické aktivity, a tím i změněným vnímání svého omezení. Pacienti ve třídě NYHA III byli často výrazně omezeni v pohybové aktivitě, toto své omezení ale pro jeho dlouhodobé trvání a adaptaci na něj již často nevnímali jako omezující.

Dotazník EQ 5D zahrnuje pět položek, které se vztahují k potížím, které často pacienty limitují: pohyblivost, sebeobsluha, vykonávání obvyklých denních činností, výskyt bolestí a zhodnocení psychického stavu v oblasti výskytu úzkosti nebo deprese. Omezení v oblasti pohyblivosti je u nemocných s CHSS vysvětleno již výše. Pacienti v našem souboru vykazují výrazné omezení pohyblivosti. Více

www.kardiologickarevue.cz

Kvalita života pacientů s akutní dekompenzací chronického systolického srdečního selhání hodnocená pomocí standardizovaných dotazníků

než polovina udává potíže s chůzí, vykonáváním obvyklých denních aktivit a výskyt bolestí, které mohou do určité míry limitovat pohyblivost těchto nemocných. Při vykonávání fyzické aktivity často dochází k progresi dušnosti, únavě a nutnosti častějšího odpočinku, což částečně ukázal i dotazník MLHFQ. Subjektivní pocit, že opět dojde ke zhoršení onemocnění, je pro nemocného velmi stresující a limitující. Omezení v oblasti pohyblivosti a sebeobsluhy vede k postupné závislosti na okolí. Opakované hospitalizace se pro nemocného stávají často velmi stresující a dlouhodobý pobyt v nemocničním prostředí může vést k projevům hospitalizmu. Přestože je nemocniční prostředí pro řadu pacientů stresující, může tomu být u některých nemocných i naopak (dostupnost pomoci mohou někteří pacienti vnímat jako jistý stupeň bezpečí). Jedním z cílů terapie srdečního selhání je tedy i snížení počtu hospitalizací, a tím i snížení psychické traumatizace nemocných, která se samozřejmě odráží ve vnímání celkové kvality života, ale může mít i vliv na průběh samotného onemocnění. Důležitou součástí terapeutického procesu je edukace nemocného a jeho rodiny. K základním informacím, které je třeba nemocnému zdůraznit, je především dodržování optimální hmotnosti, kterou pacient denně sleduje (monitorováním příjmu/výdeje tekutin, sledováním hmotnosti) [12]. K dalším požadavkům na sebepéči patří přiměřená fyzická aktivita, optimální strava s ohledem na přidružená onemocnění. Dále je nemocný informován o možnosti vzniku určitých příznaků a známek, na které musí zavčas reagovat a se svým ošetřujícím lékařem je řešit, proto je nutné sebehodnocení, které je však velmi individuální. Kvalitní edukace, compliance pacienta a jeho rodiny je nezbytným požadavkem kladeným na pacienty s CHSS. Studiemi byl prokázán pozitivní vliv edukace pacientů se srdečním selháním sesterským personálem. Intervence, které sestry provádějí v rámci edukace, mají pozitivní vliv na deficit sebepéče a kvalitu života u pacientů se srdečním selháním [11].

V rámci hodnocení kvality života bývá používán v běžné populaci dotazník SF 36, který je však příliš dlouhý a jeho vyplňování je zvláště pro polymorbidní nemocné náročné, z tohoto důvodu jsme v naší práci použili jeho zkrácenou verzi SF 12, která obsahuje jen 12 otázek. Pouze jedna třetina nemocných našeho souboru hodnotila své zdraví jako špatné. Všichni nemocní, kteří byli zařazeni do

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 35– 42

našeho souboru, byli závažně nemocní, přesto na své zdraví mají relativně jiný názor, než odpovídá objektivním parametrům. Opět se zde potvrzuje individualita a subjektivnost v hodnocení pacienty. Pokorná ve své práci uvádí: ,,V průběhu onemocnění může docházet ke změnám v postojích k nemoci a reakci na nemoc v závislosti na změně determinant autoplastického obrazu nemoci“ [13]. Přestože pouze 1/3 nemocných hodnotila své zdraví negativně, omezení v oblasti fyzické bylo přítomno u 90 %. Vykonávání středně a vysoce náročné fyzické zátěže vede často ke vzniku symptomů CHSS a brání nemocným v jejím provádění. Jedním z cílů, které si klademe ve vztahu k nemocným, je co nejdéle zachovat soběstačnost nemocného. Vykonávání alespoň malé fyzické aktivity má také pozitivní vliv na psychiku nemocného. Proto je důležité, aby byl pacient v průběhu pobytu v nemocnici edukován fyzioterapeutem o vhodných pohybových aktivitách s ohledem na závažnost zdravotního stavu. Pacient, který má určitá omezení ve vykonávání fyzické zátěže, postupně zjistí své hranice a ví, že větší zatížení vede k dušnosti, stenokardiím či jiným příznakům. Dalším limitujícím faktorem, který se u nemocných vyskytoval, byla bolest, která pravděpodobně souvisela i s dalšími komorbiditami, které byly u našeho souboru přítomny.

Přítomnost, intenzita a lokalizace bolesti by měly být u nemocného pravidelně sledovány a hodnoceny prostřednictvím škál nejen v průběhu hospitalizace, ale i v ambulantní péči specialisty nebo praktického lékaře. Téměř třetina mužů a polovina žen byla omezena v oblasti sociální interakce. Fyzická limitace, výskyt bolestí, pociťovaný pesimizmus má také negativní vliv na společenský život nemocných.

Seattle Angina Questionnaire (SAQ) je další dotazník, který byl použit v naší studii. Položky z tohoto dotazníku dokreslují pohled na nemocné s CHSS především ischemické etiologie, tedy na dvě třetiny našeho souboru. Bolesti na hrudi se mohou ale vyskytovat i u nemocných s jinou etiologií CHSS (např. valvulární etiologie – aortální stenóza). Omezení v souvislosti s výskytem bolestí na hrudi uvedla více než polovina pacientů, větší fyzická zátěž a s ní spojené stenokardie omezovaly dokonce 90 % nemocných, tedy více nemocných, než má v anamnéze ischemickou chorobu srdeční, což podporuje fakt, že se stenokardie mohou vyskytnout i u CHSS neischemické etiologie.

Z tohoto důvodu se domníváme, že by tento dotazník mohl být používán i u nemocných se

srdečním selháním. Rozpoznání subjektivních příznaků onemocnění, jejich závažnosti a následné správné vyhodnocení situace ve smyslu užití pohotovostních farmak nebo kontaktování lékaře vyžaduje opakované poučení lékařem. Téměř všichni nemocní v našem souboru byli spokojeni s vysvětlením lékaře, které jim podal ohledně bolestí na hrudi. Vysvětlení jednotlivých terapeutických kroků má bezesporu pozitivní vliv na spokojenost nemocného s léčbou a i na compliance k další léčbě. Poučení pacienti bývají lépe připraveni na výskyt příznaků a ví, jak mají reagovat v případě, že se objeví příznaky, jako jsou dušnost, otoky či stenokardie. Uvědomění si závažnosti onemocnění a s tím spojené myšlenky na to, že je pacient ohrožen srdeční příhodou nebo náhlou smrtí, je dalším problémem, který se vyskytuje u našich nemocných. Pocit subjektivně vnímaného ohrožení života je pro pacienty dalším stresujícím faktorem [14].

K hodnocení aktuálního zdravotního stavu pacientem jsme použili také Karnofského index, kdy pacient hodnotí svůj zdravotní stav jedním číslem, což je sice výrazněji jednodušší než vyplňování složitých dotazníků, na druhé straně je ale toto hodnocení velmi zjednodušené a mnohdy i zkreslené aktuálním, chvilkovým stavem pacienta s nemožností rozebrat jednotlivé složky kvality života, a rozpoznat tak, co vlastně pacienta trápí a obtěžuje. V našem souboru se Karnofského index nelišil mezi muži a ženami a mezi jednotlivými třídami NYHA klasifikace, i když při užití jiných dotazníků jsme určité rozdíly mezi těmito skupinami nalezli. Využití složitějších dotazníků, jako jsou MLHFQ, SAQ a SF 12 u každého pacienta, má nevýhodu v časové náročnosti a možném dojmu opakovaného dotazování se na totéž.

Výhodou je ale získaný komplexní pohled na subjektivně vnímanou kvalitu života nemocného v jednotlivých oblastech s možností specifické intervence.

Závěr Nemocní hospitalizovaní pro akutní dekompenzaci CHSS vnímají po stabilizaci svého stavu výrazné snížení kvality života jak v oblasti fyzické, tak i v oblasti psychické a sociální.

Z tohoto důvodu by se měly dotazníky kvality života stát běžnou součástí diagnostického postupu u nemocných se srdečním selháním, abychom mohli dle jejich výsledků modifikovat zamýšlený léčebný postup s přihlédnutím na subjektivní vnímání onemocnění pacientem.

41

Kvalita života pacientů s akutní dekompenzací chronického systolického srdečního selhání hodnocená pomocí standardizovaných dotazníků

Podpořeno projektem LQ1605 z Národního programu udržitelnosti II a FNUSA-ICRC (CZ.1.05/ /1.1.00/02.0123).

Supported by the project no. LQ1605 from the National Program of Sustainability II and FNUSA-ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/02.0123).

Literatura 1. Křivohlavý J. Psychologie nemoci. 1. vyd. Praha: Grada Publising 2002.

2. Payne J et al. Kvalita života a zdraví. 1. vyd. Praha: Triton 2005.

3. Gurková E. Hodnocení kvality života pro klinickou praxi a ošetřovatelský výzkum. 1. vyd. Praha: Grada Publishing 2011.

4. Hudáková A, Majerníková L. Kvalita života seniorů v kontextu ošetřovatelství. 1. vyd. Praha: Grada Publishing 2013.

5. Trachtová E et al. Potřeby nemocného v ošetřovatelském procesu. 2. vyd. Brno: Institut pro další vzdělávání pracovníků ve zdravotnictví 2001.

6. Ludka O, Kára T, Drozdová A et al. Spánková apnoe a kardiovaskulární onemocnění. Kardiol Rev 2013; 15: 87– 93.

7. Reed J, Clarke CH, Macfarlane A. Nursing Older Adults. 1st ed. New York: Bell and Bain 2012.

8. Farcas AD, Nastasa LE. Quality of life patients with chronic congestive heart failure. HVM Bioflux 2011; 3: 239– 245.

9. Fotos NV, Giakoumidakis K, Kollia Z et al. Healt-related quality of life of patients with severe heart failure. A cross-sectional multicentre study. Scand J Caring Sci 2013; 27: 686– 694. doi: 10.1111/ j.1471-6712.2012.01078.x.

10. Hoekstra T, Lesman-Leegte I, van Veldhuisen DJ et al. Quality of life is impaired similarly in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail 2011; 13: 1013– 1018. doi: 10.1093/ eurjhf/ hfr072.

11. Britz JA, Dunn KS. Self-care and quality of life among patients with heart failure.

J Am Acad Nurse Pract 2010; 22: 480– 487. doi: 10.1111/ j.1745-7599.2010.00538.x.

12. Šafránková A, Nejedlá M. Interní ošetřovatelství I. 1. vyd. Praha: Grada Publishing 2006.

13. Pokorná A. Efektivní komunikační techniky v ošetřovatelství. 3. vyd. Brno: Národní centrum ošetřovatelství a nelékařských zdravotnických oborů 2010.

14. Papadopoulou EF, Mavrogeni SI, Dritsas A et al. Assessment of quality of life using three activityquestionnaires in heart failure patients aftermonthly, intermittent administration of levosimendan during a six-month period. Hellenic J Cardiol 2009; 50: 269–274.

Doručeno do redakce: 1. 2. 2016 Přijato po recenzi: 10. 2. 2016

doc. MU Dr. Ondřej Ludka, Ph.D. www.fnbrno.cz oludka@fnbrno.cz

Pozzvvánk ka X I. po XX

minář Brno 2016

Akkccee je po pořá řádá dán dá na po na od d záštito ou ČDS a je zařazena do systému kontinuálního vzzd vzdě děělá lává vání ní lékař ékařřů. ék ů Věříme, že přijmete naše pozván ní k aktivní účasti na tomto seeem miiná m nářii, kt k er erýý pr pro o Vá Váss bu bude dee pří d říno nosem m z odborného i společenského hlediska.

18. - 19. 3. 2016 hotel Holiday Inn Brno

DI

Těěší Těš šímee se na set šíme e ká án níí s Vám á i.

BETES www.d diabrno.cz

www.diabrno.cz | e-mail: info@diabrno.cz | tel.: 775 553 611 Seminář organizuje: Lion Media, s.r.o. | www.lionmedia.cz

Dia_inzer_178x90.indd 1

42

7.1.2016 23:09:19

www.kardiologickarevue.cz

Hyperurikémia, kardiovaskulárne choroby a srdcové zlyhávanie A. Dukát1, E. Goncalvesová2 1 2

II. Interná klinika LF UK a UN Bratislava, Slovensko Oddelenie zlyhávania a transplantácie srdca, Národný ústav srdcových a cievnych chorôb a.s., Bratislava, Slovensko

Súhrn Hyperurikémia je častým abnormálnym nálezom u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami a srdcovým zlyhávaním. Je väčšinou odrazom zvýšenej aktivity xantín oxidázy, enzýmu, ktorý degraduje xantín na hypoxantín a kyselinu močovú za vzniku signifikantného množstva voľných kyslíkových radikálov. Boli dokázané asociácie hyperurikémie so systémovým zápalom, zníženou vazodilatačnou odpoveďou ciev, proagregačným stavom, endotelovou dysfunkciou, hypertenziou a obezitou. U chorých so srdcovým zlyhávaním je nález hyperurikémie, predovšetkým v hodnotách viac ako 600 μmol/l, signálom zlej prognózy. Klinické štúdie ukazujú, že urikostatiká môžu mať význam pri prevencii, vzniku a kontrole hypertenzie u adolescentov. U chorých so srdcovým zlyhávaním liečba hyperurikémie allopurinolom viedla k zníženiu hladiny kyseliny močovej, zlepšeniu niekorých parametrov endotelovej či myokardiálnej funkcie, efekt na mortalitu však zatiaľ nebol preukázaný.

Kľúčové slová hyperurikémia – hypertenzia – srdcové zlyhávanie – allopurinol

Hyperuricaemia, cardiovascular diseases and heart failure Abstract Hyperuricaemia is a common abnormal finding in patients with cardiovascular diseases and heart failure. The most common cause of hyperuricaemia is an increased activity of xanthine oxidase, the enzyme which degrades xanthine to hypoxanthine and uric acid, giving rise to the formation of a significant amount of free oxygen radicals. Associations of hyperuricaemia with systemic inflammation, decreased vasodilatory response of the vessels, pro-aggregation, endothelial dysfunction, hypertension and obesity have been demonstrated. In patients with heart failure, hyperuricaemia, particularly in concentrations exceeding 600 μmol/l, is considered a signal of poor prognosis. Clinical studies have shown that uricostatics may be relevant for the prevention and control of hypertension in adolescents. In patients with heart failure, treatment of hyperuricaemia with allopurinol leads to decreased levels of uric acid and to the improvement of some parameters of endothelial or myocardial function. However, the effect of xanthine oxidase inhibition on mortality has not yet been demonstrated.

Keywords hyperuricaemia – hypertension – heart failure – allopurinol

Hyperurikémia (HU), teda zvýšenie hladiny kyseliny močovej (KM) v krvi, sa vyskytuje približne u 6 % päťdesiatročných mužov [1,2].

Na základe údajov z Framinghamskej štúdie sa zistilo, že HU je spojená so 25% zvýšením relatívneho rizika vzniku kardiovaskulárnych (KV) ochorení, predovšetkým u žien [3]. Za dvadsaťročie 1970–1990 ročná incidencia v USA stúpla z 20,2/100 000 na 45,9/100 000 ľudí [4].

Výskyt HU v rôznych populáciách významne kolíše od 4 % až do 40 % v závislosti od rasových a geografických vplyvov. V populácii hospitalizovaných je okolo 7 % [5].

Už Hippocrates (460–370 pr. n. l.) poznal a opísal, že pacienti neschopní chôdze pre artritídu zomierajú častejšie na srdce. Trvalo celé dlhé storočia, až kým sa na začiatku tohto sto-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 43– 46

ročia naozaj vedecky potvrdilo, že okrem artritídy majú pacienti s dnou zvýšené KV riziko [1].

Hyperurikémiu je potrebné odlišovať od dny (arthritis urica). Len malá časť pacientov s HU dostane dnu, avšak všetci pacienti s dnou majú v niektorom štádiu svojho ochorenia HU. Patofyziológia HU je komplexná a individuálna, pričom sú dokázané asociácie HU so systémovým zápalom, zníženou vazodilatačnou odpoveďou ciev, proagregačným stavom, endotelovou dysfunkciiou a oxidačným stresom, hypertenziou, obezitou a srdcovým zlyhávaním [2,6].

Patofyziologické vzťahy Kyselina močová je chemicky 2,6,8-trihydroxypurín. U človeka je KM konečným produktom

metabolizmu purínových látok, okrem toho sa syntetizuje energeticky náročným spôsobom v pečeni. V krvi cirkuluje ako rozpustený urát bez väzby na bielkoviny vo voľnej forme. Vo všetkých extracelulárnych tekutinách, kde je hlavným katiónom sodík a je pH okolo 7,4, sa až 98 % KM vyskytuje vo forme monosódnej soli (monosodiumurát). Pri prekročení indexu rozpustnosti vznikajú u chorých s dnou kryštály v synoviálnej tekutine, alebo tofy zložené z monohydrátu monosodiumurátu. Uráty majú vysokú antioxidačnú kapacitu. In vitro pozorovania ukázali, že urát je účinný odpratávač (scavenger) reaktívnych kyslíkových radikálov.

U zdravých osôb predstavujú uráty až 60 % celkovej antioxidačnej kapacity [5]. Referenčné populačné hodnoty KM v sére v priebehu života

43

Hyperurikémia, kardiovaskulárne choroby a srdcové zlyhávanie

Tab.1. Referenčné populačné hodnoty urikémie v μmol/l v priebehu života. veková kategória

urikémia (μmol/l)

novorodenci dojčatá

< 340 < 220

batoľatá deti do 15 rokov

< 150 < 390

dospelí • muži • ženy

sú uvedené v tab. 1. V období pred pubertou je hladina KM nízka u oboch pohlaví. V puberte sa hladina urikémie zvyšuje. U dievčat sa zvyšuje iba mierne a to až do menopauzy. U chlapcov sa v puberte zvyšuje veľmi prudko a zostáva potom v priebehu života na individuálne rovnakej úrovni. Hladina urikémie má teda pomerne široký populačný referenčný interval, ktorý sa za bežných okolností udržiava až do staroby [7]. Najčastejšie príčiny HU sú uvedené v tab. 2. Hyperurikémia je výsledkom zvýšenej tvorby a zníženého vylučovania KM, alebo kombinácie oboch týchto príčin. Až 70 % urátu sa vylučuje obličkami. Zvyšok sa potom vylučuje gastrointestinálnym traktom, kde KM degradujú črevné baktérie na amoniak a oxid uhličitý.

KM je finálnym produktom degradácie purínov. Xantínoxidáza katalyzuje premenu hypoxantínu na xantín a xantínu na KM. Obidva tieto metabolické procesy sú spojené s tvorbou voľných kyslíkových radikálov a táto reakcia je jedným z najintenzívnejších zdrojov reaktívnych foriem kyslíka v ľudskej fyziológii.

Tvorba voľných kyslíkových radikálov môže byť do určitej miery obranným mechanizmom proti invázii infekčných patogénov. Ak je však ich produkcia dlhodobo zvýšená, vyústi do celého spektra škodlivých účinkov. Kľúčovú úlohu zohráva zvýšená aktivita xantínoxidázy.

V ischemickom a zápalovom tkanive ako aj pri hypoxii, katabolizme, inzulínovej rezistencii či smrti buniek sa zistila významná upregulácia tvorby endotelovej xantínoxidázy [8]. Xantínoxidáza sa viaže na luminálny povrch endotelových buniek a významne sa podieľa na zhoršení endotelovej funkcie. Výsledkom je účinok prozápalový, proagregačný, prooxidačný a proliferačný. Všetky tieto „vaskulotoxické“ vplyvy sa spolupodieľajú na endotelovej dysfunkcii [7].

Zvýšená hladina KM je asociovaná so zvýšením pomeru triglyceridov a HDL cholesterolu, s prítomnosťou steatózy pečene (nezávisle na prítomnosti metabolického syndrómu či obezite)

44

180–420 180–360

Tab. 2. Najčastejšie príčiny hyperurikémie.

Stavy so zvýšenou tvorbou kyseliny močovej • zvýšená tvorba purínov de novo • zvýšený exogénny príjem purínov stravou • stavy spojené s rozpadom buniek (proliferatívne ochorenia, sarkoidóza, psoriáza, hladovanie), liečivá (cytostatiká), žiarenie (prostredie, rádioterapia), akútne koronárne syndrómy, akútne respiračné zlyhanie Stavy so zníženým vylučovaním kyseliny močovej • stavy znižujúce vylučovanie obličkami • liečivá • intoxikácie

a so zvýšením hsCRP (nezávisle na prítomnosti metabolického syndrómu) [9].

Hyperurikémia má negatívny vplyv na renálne fukcie. Pozorovaný bol vaskulárny zápal s následnou preglomerulárnou arteriolopatiou.

Reakciou na HU v obličkách je aj tubulointersticiálny zápal a fibróza. Svoju úlohu zohráva aj aktivácia systému renín-angiotenzín-aldosterón, ktorá sa spolupodieľa na poklese glomerulovej filtrácie a znížení frakčnej exkrécie sodíka.

Celý proces je sprevádzaný zvýšenou tvorbou renínu a poklesom NO-syntázy [7,10]. Renálne dopady HU sú s najväčšou pravdepodobnosťou v pozadí artériovej hypertenzie asociovanej s HU [2]. Problémom v štúdiu vzťahov medzi HU a renálnou dysfunkciou je však skutočnosť, že všetky formy renálnej insuficiencie sú asociované so zvýšením KM, a je preto skutočne zložité rozlíšiť medzi príčinou a následkom [11].

Hyperurikémia, hypertenzia a ischemická choroba srdca Vzťah medzi HU a hypertenziou bol dokázaný v experimente v r. 2008. Ukázalo sa, že pri akútnom zvýšení KM v sére dochádza ku okamžitému zvýšeniu hodnôt krvného tlaku (TK) [2].

Chronické zvýšenie vedie ku pretrvávaniu abnormálnych hodnôt TK a vyvoláva aj ireverzibilné cievne zmeny aj zmeny v glomeruloch, ktoré napokon vedú ku fixovaniu hypertenzie citlivej na soľ [1]. Nález HU v mladosti je spoľahlivým prediktorom neskoršieho rozvoja hypertenzie [12]. Farmakologickým ovplyvnením HU a jej dopadom na hypertenziu u adolescentov sa zaoberalo niekoľko štúdií. Feig et al [13] v randomizovanej štúdii podávali 400 mg allopurinolu adolescentom s hypertenziou v prvom štádiu a sérovou koncentráciou KM viac ako 336 mmol/l. Po štyroch týždňoch liečby došlo k normalizácii TK u dvoch tretín pacientov.

Súčasný stav vedomostí o liečbe HU v spojení s hypertenziou sa opiera o randomizo-

vanú klinickú štúdiu, v ktorej bol sledovaný súbor 11–17-ročných detí a adolescentov s neliečenou prehypertenziou, BMI v stupni obezity a urikémiou ≥ 5 mg/dl [14]. Zaradených bolo 107 (70 %) subjektov a všetci dostali odporúčania o vhodnej diete, znížení príjmu kuchynskej soli a znížení telesnej hmotnosti. Randomizácia prebehla na allopurinol 100 mg 2× denne, probenecid 250 mg 2× denne, alebo na placebo 2× denne po dobu týždňa. Po týždni sa dávky upravili (allopurinol 200 mg 2× denne, probenecid 500 mg 2× denne, alebo placebo 2× denne po dobu 7 týždňov). Kontroly TK boli realizované metódou 24-hodinového monitorovania TK. V obidvoch skupinách s liekmi znižujúcimi urikémiu došlo k významnému poklesu TK aj k poklesu periférnej vaskulárnej rezistencie. Prekvapujúcim nálezom bol výsledok vplyvu liečby na telesnú hmotnosť (pri liečbe allopurinolom alebo probenecidom) nedošlo ku vzostupu telesnej hmotnosti, pričom v skupine, ktorá užívala placebo, bol zaznamenaný nárast telesnej hmotnosti >1 kg za mesiac. Jedným z vysvetlení je vedľajším účinkom liekov v zmysle nausey a nechutenstva, čo však nekorelovalo s hlásením pacientov. Z epidemiologických sledovaní však vieme aj o tom, že zvýšená urikémia predikuje akútny aj chronický vzostup telesnej hmotnosti [15]. Je celkom možné, že okrem samotného vplyvu na hypertenziu HU zasahuje aj do mechanizmov obezity a s ňou spojených komorbidít. Zatiaľ nevieme presne, či zhoršenie hypertenzie je spôsobené samotným poklesom urátov v sére, alebo nezávislým biochemickým vplyvom inhibície xantínoxidázy.

Inhibícia xantínoxidázy má však niekoľko dôležitých klinických účinkov. Tieto sú v prehľade uvedené v tab. 3. Štúdia trvala len niekoľko týždňov a nezodpovedanou otázkou zostáva dopad dlhodobej liečby touto skupinou liečiv.

www.kardiologickarevue.cz

Hyperurikémia, kardiovaskulárne choroby a srdcové zlyhávanie

Závery rozsiahlej metaanalýzy z roku 2013 [16] venovanej liečbe HU u hypertonikov zatiaľ neodporúčajú tento prístup ako štandardnú doplnkovú liečbu hypertenzie. Aj najnovšie rozsiahle pozorovania však potvrdzujú zistenie, že prítomnosť HU u adolescentov je spoľahlivým prediktorom rozvoja hypertenzie a metabolického syndrómu [17]. Štúdia MRFIT [18] už dávnejšie preukázala, že HU je asociovaná s až 26% zvýšením relatívneho rizika infarktu myokardu. Národný prieskum NHANES v USA ukázal, že HU je nezávislým prediktorom KV mortality osôb nad 45 rokov, bez ohľadu na pohlavie, menopauzálny stav, liečbu diuretikami, prítomnosti KV ochorenia alebo na rasové rozdiely [5].

Vzťah HU a rizika KV príhod je dokumentovaný dostatočne a jednoznačne. Je najsilnejší u žien a ľudí s vysokým KV rizikom. Príčinná súvislosť, ktorá by opodstatnila systematický farmakologický zásah, však nie je jasná a je predmetom ďalších štúdií [2].

Hyperurikémia a srdcové zlyhávanie Srdcové zlyhávanie (SZ) je systémové ochorenie a jeho vývoj a klinická manifestácia presahuje hemodynamické dopady tohto syndrómu. Neuroendokrinné a metabolické zmeny, ktoré ho sprevádzajú, majú dopad na progresiu dysfunkcie myokardu, symptómy aj prognózu. Hladina KM je u pacientov so SZ často zvýšená a je v zjavnej asociácii so závažnosťou SZ podľa NYHA triedy ako aj úrovňou

Tab. 3. Predpokladané vplyvy inhibície xantínoxidázy.

• pokles endogénnej produkcie kyseliny močovej vedie ku zníženiu systémovej koncentrácie urátov • pokles lokálnej spotreby molekulárneho kyslíka použitého na tvorbu xantínu a kyseliny močovej • pokles tvorby lokálnych reaktívnych kyslíkových radikálov a zníženie oxidatívneho stresu • pokles v katabolizme adenozín monofosfátu vedie ku zlepšeniu energetiky v tkanivách • pokles v katabolizme vazodilatačného kysličníka dusnatého

záťažovej kapacity hodnotenou spiroergometricky. V súlade s týmito nálezmi bola zistená aj súvislosť HU s ukazovateľmi mechanickej a energetickej účinnosti myokardu, ejekčnou frakciou ľavej komory, srdcovým výdajom, hladinami nátriuretických peptidov aj progresiou SZ [8]. Signifikantná HU považovaná za hodnotu ≥ 536 μmol/l (9,5mg/dl) bola zistená asi u 25 % pacientov so SZ a redukovanou ejekčnou frakciou ľavej komory [19].

Dobre dokumentovaný je aj vzťah medzi hladinou KM a mortalitou. Pacienti s hladinou KM > 600 μmol/l majú šesťnásobne a tí s HU > 800 μmol/l až 18násobne vyššiu mortalitu [8]. Podľa nedávnej metaanalýzy [20] každé zvýšenie hladiny KM o 56 μmol/l zvyšovalo riziko vzniku SZ o 19 % a u pacientov s už diagnostikovaným SZ riziko celkovej mortality o 4 % a riziko mortality alebo KV príhody o 28 %. Vzťah medzi HU a prognózou pacientov so SZ je natoľko presvedčivý, že hladina KM je súčasťou uznávaných multiparametrických predikčných modelov prežívania pacientov so SZ, ako je Seattle Heart

Failure Model či SENIORS. Vzťah medzi HU, arteriálnou tuhosťou, znížením záťažovej kapacity aj zvýšenou mortalitou bol preukázaný aj u pacientov so SZ so zachovanou ejekčnou frakciou ľavej komory [21].

Napriek tomu, že je prognostická hodnota HU pri SZ dobre preskúmaná, stále sa diskutuje o tom, či v procese progresie SZ zohráva zvýšenie KM samostatnú úlohu alebo je iba pasívnym markerom. Zvýšenie hladiny KM pri SZ je predovšetkým odrazom zvýšenej aktivity xantínoxidázy, v dôsledku čoho dochádza k zvýšeniu produkcie voľných kyslíkových radikálov a endotelovej dysfunkcii. V kontexte SZ sa na HU môže podieľať aj porucha renálnych funkcií (kardiorenálny syndróm) či vylučovania KM pri diuretickej liečbe.

Experimentálne štúdie na zvieracích modeloch SZ preukázali, že podávanie inhibítorov xantínoxidázy viedlo k zlepšeniu funkcie ľavej komory, spomaleniu remodelácie, zníženiu afterloadu a zlepšeniu ventrikulo-vaskulárneho spriahnutia (coupling) [22]. Na zníženie hladiny KM u pacientov so SZ sa v experimentoch

Tab. 4. Randomizované placebom kontrolované štúdie použitia inhibítorov xantínoxidázy pri srdcovom zlyhávaní. Upraveno podľa [24].

Populácia pacientov

XO inhibítor

Sledovanie (týždne)

Hodnotený parameter

Výsledok

Givertz et al 2015

253 KM > 532 μmol/l

allopurinol 300–600 mg

24

celkový klinický výsledok (mortalita, morbidita, hosp.)

bez rozdielov

Greig et al 2011

32 NYHA II–III

allopurinol 300 mg

4

šestiminutový test chôdze oxidačný stres

bez rozdielov v teste chôdze pokles oxidačného stresu

Nasr et al 2010

59 NYHA III–IV

allopurinol 300 mg

36

funkcia myokardu, morbidita/mortalita

bez rozdielov

Hare et al 2008

405 KM medián 434 μmol/lNYHA III–IV

oxypurinol 600 mg

24

celkový klinický výsledok (mortalita, morbidita, hosp.)

bez rozdielov; zlepšenie klinických výsledkov u chorých s vyššími hladinami KM

Cingolani et al 2006

60 NYHA II–III

oxipurinol 600 mg

4

ejekčná frakcia ľavej komory

zlepšenie EF u chorých s oxypurinolom (4,7 ± 2,6 %)

Gavin et al 2005

50 NYHA II–III

allopurinol 300 mg

12

záťažové testy BNP

bez rozdielov v záťažovej kapacite; pokles BNP

Autor

XO – xantínoxidáza, KM – kyselina močová, EF – ejekčná frakcia

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 43– 46

45

Hyperurikémia, kardiovaskulárne choroby a srdcové zlyhávanie

používali urikostatiká (benzpromazon, probenecid). Sérová hladina KM pri tejto liečbe významne poklesla, avšak nedošlo k žiadnym priaznivým zmenám v parametroch endotelovej dysfunkcie či klinického stavu.

Klinickými dôsledkami inhibície xantínoxidázy u chorých so srdcovým zlyhávaním sa v randomizovanom placebom kontrolovanom dizajne zaoberalo niekoľko štúdií (tab. 4).

Dve z nich boli prospektívne randomizované a kontrolované. V prvej z nich [23] realizovanej na 405 pacientoch so SZ v štádiu NYHA III–IV sa podával oxypurinol. Sledovala sa mortalita, morbidita a kvalita života. V celom súbore sa nezistili rozdiely medzi placebom a oxypurinolom, avšak u chorých so sérovou hladinou KM viac ako 532 μmol/l došlo ku klinickému zlepšeniu, ktoré bolo v priamej korelácii s rozsahom poklesu KM. Výsledky nedávno publikovanej klinickej štúdie (EXACT-HF) [24], do ktorej boli zaraďovaní len pacienti s KM > 532 μmol/l, však boli sklamaním. Pacientom bol podávaný allopurinol v cieľovej dávke 600 mg alebo placebo. V priebehu sledovania, ktoré trvalo 24 týždňov, došlo k signifikantnému poklesu hladiny KM, avšak v klinických ukazovateľoch (mortalita, hospitalizácie, funkčný stav, kvalita života) sa nezaznamenal rozdiel medzi pacientmi s allopurinolom alebo placebom. Jedným s diskutovaných vysvetlení je možnosť, že účinná inhibícia xantínoxidázy vedie tiež k inhibícii NO syntázy a poklesu NO [22].

Samostatným problémom v kontexte HU môže byť liečba dny a jej akútnej exacerbácie u chorých so SZ. Používa sa niekoľko skupín protizápalových liekov, ako sú nesteroidné antireumatiká (NSAI), kolchicín, lokálne a celkové steroidy a biologická liečba v podobe inhibície účinku interleukínu-1ß. Liekom prvej voľby sú obyčajne NSAI. U pacientov so SZ a retenciou tekutín, cirkulačne nestabilných ako aj tých, ktorí užívajú warfarín sa neodporúčajú NSAI a uprednostňuje sa kolchicín v nízkych dávkach. Má sa začať podávať už pri iniciálnych príznakoch ataku dnavej artritídy. V poslednom období sa na prevenciu dny čoraz častejšie používa nepurínový inhibítor xantínoxidázy febuxostat, ktorý znižuje hladinu KM účinnejšie ako allopurinol [25]. Podľa SPC tohto prípravku sa jeho podávanie u chorých s pokročilým SZ neodporúča a KV bezpečnosť je predmetom prebiehajúcich štúdií [8]. U pacientov so SZ a významnou HU je vhodné voliť KV liečivá s prídavným urikozurickým efektom (losartan). Dôležitou súčasťou liečby je diéta. Puríny sú najviac zastúpené v živočíšnych potravinách, hlavne vo vnútornos-

46

tiach: pečeň, ľadviny, mozoček. Sú aj v rybích konzervách, strukovinách a niektorých druhoch zeleniny, napr. špenát, karfiol, alebo cvikla. Odporúča sa vyhýbať sa aj údeninám, mäsu a zverine. Nevhodné sú aj koreniace zmesi, sójové omáčky a bujónové kocky. Významne sa má obmedziť víno, pivo, káva a kakao.

Hyperurikémia je u pacientov so SZ častým patologickým nálezom. Prítomnosť HU je prejavom dysfunkcie endotelu, celkovej zápalovej reakcie a je signálom nepriaznivej prognózy. Farmakologická intervencia zameraná na zníženie hladiny KM urikostatikami vedie k poklesu hladiny KM, ale jej dopad na mortalitu a klinické prejavy SZ nie je stále jasný.

Literatúra 1. Johnson RJ, Kang DH, Feig D et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension 2003; 41: 1183–1190.

2. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk. N Eng J Med 2008; 359: 1811–1821. doi: 10.1056/NEJMra0800885.

3. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB et al. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999; 131: 7–13.

4. Gavorník P, Dukát A, Gašpar L et al. Klinický význam a liečba hyperurikémie. Slov Klin Pr 2007; 1: 18–20.

5. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007–2008. Arthritis Rheum 2011; 63: 3136–3141. doi: 10.1002/art.30520.

6. Tangri N, Weiner DE. Uric acid, CKD, and cardiovascular disease: confounders, culprits, and circles.

Am J Kidney Dis 2010; 56: 247–250. doi: 10.1053/j. ajkd.2010.06.004.

7. Khosla UM, Zharikov S, Finch JL et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int 2005; 67: 1739–1742.

8. Doehner W, Jankowska EA, Springer J et al. Uric acid and xanthine oxidase in heart failure - Emerging data and therapeutic implications. Int J Cardiol 2015; pii: S0167-5273(15)30319-3. doi: 10.1016/j. ijcard.2015.08.089.

9. Keenan T, Blaha MJ, Nasir K et al. Relation of uric acid to serum levels of high-sensitivity C-reactive protein, triglycerides, and high-density lipoprotein cholesterol and to hepatic steatosis. Am J Cardiol 2012; 110: 1787–1792. doi: 10.1016/j. amjcard.2012.08.012.

10. Kang DH, Nakagawa T, Feng L et al. A role for uric acid in the progression of renal disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2888–2897.

11. Odden MC, Amadu AR, Smit E et al. Uric acid levels, kidney function, and cardiovascular mortality in US adults: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1988–1994 and 1999–2002.

Am J Kidney Dis 2014; 64: 550–557. doi: 10.1053/j. ajkd.2014.04.024.

12. Loeffler LF, Navas-Acien A, Brady TM et al. Uric acid level and elevated blood pressure in US ado-

lescents: National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2006. Hypertension 2012; 59: 811–817. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.183244.

13. Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial. JAMA 2008; 300: 924–932. doi: 10.1001/jama.300.8.924.

14. Soletsky B, Feig DI. Uric acid reduction rectifies prehypertension in obese adolescents. Hypertension 2012; 60: 1148–1156. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.112.196980.

15. Masuo K, Kawaguchi H, Mikami H et al. Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation. Hypertension 2003; 42: 474–480.

16. Gois PH, Souza ER. Pharmacotherapy for hyperuricemia in hypertensive patients. Cochrane Database Syst Rev 2013; 1: CD008652. doi: 10.1002/14651858.

CD008652.pub2.

17. Sun HL, Pei D, Lue KH et al. Uric acid levels can predict metabolic syndrome and hypertension in adolescents: A 10-Year Longitudinal Study.

PloS One 2015; 10: e0143786. doi: 10.1371/journal. pone.0143786.

18. Krishnan E, Baker JF, Furst DE et al. Gout and the risk of acute myocardial infarction. Arthritis Rheum 2006; 54: 2688–2696.

19. Harzand A, Tamariz L, Hare JM. Uric acid, heart failure survival, and the impact of xanthine oxidase inhibition. Congest Heart Fail 2012; 18: 179–182. doi: 10.1111/j.1751-7133.2011.00262.x.

20. Huang H, Huang B, Li Y et al. Uric acid and risk of heart failure: a systematic review and meta-analysis. Eur J Heart Fail 2014; 16: 15–24. doi: 10.1093/eurjhf/hft132.

21. Shimizu T, Yoshihisa A, Kanno Y et al. Relationship of hyperuricemia with mortality in heart failure patients with preserved ejection fraction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2015; 309: H1123–H1129. doi: 10.1152/ajpheart.00533.2015.

22. Tamariz L, Hare JM. Xanthine oxidase inhibitors in heart failure: where do we go from here?

Circulation 2015; 131: 1741–1744. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.115.016379.

23. Hare JM, Mangal B, Brown J et al. Impact of oxypurinol in patients with symptomatic heart failure.

Results of the OPT-CHF study. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 2301–2309. doi: 10.1016/j.jacc.2008.01.

068.

24. Givertz MM, Anstrom KJ, Redfield MM et al. Effects of xanthine oxidase inhibition in hyperuricemic heart failure patients: the xanthine oxidase inhibition for hyperuricemic heart failure patients (EXACT-HF) Study. Circulation 2015; 131: 1763–1771. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014536.

25. Tayar JH, Lopez-Olivo MA, Suarez-Almazor ME. Febuxostat for treating chronic gout. Cochrane Database Syst Rev 2012; 11: CD008653. doi: 10.1002/14651858.CD008653.pub2.

Doručeno do redakce: 10. 1. 2016 Přijato po recenzi: 24. 1. 2016

doc. MU Dr. Eva Goncalvesová, CSc. www.nusch.sk eva.goncalvesova@nusch.sk

www.kardiologickarevue.cz

Antikoagulace, antiagregace nebo obojí u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a fibrilací síní R. Lábrová, J. Špinar Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Souhrn Kombinace fibrilace síní s ischemickou chorobou srdeční je poměrně častá a antiagregační či antikoagulační léčba by měla vést především ke zlepšení prognózy nemocných. Bohužel chybí jasná data, jak léčit tyto pacienty, a doporučení se mohou dokonce v různých dokumentech mírně lišit. Neexistuje jediná klinická studie, která by porovnala pacienty s warfarinem oproti novým antikoagulanciím (NOAK), kteří podstoupili intervenční léčbu. Stejně tak neexistují data pro kombinaci NOAK s novými antiagregačními preparáty jako tikagrelor a prasugrel. Kombinace mono i duální antiagregace s NOAK i s warfarinem výrazně zvyšuje riziko krvácení. Délka a intenzita antiagregační i antikoagulační léčby by proto měla být individualizována se zvažováním prospěchu a neprospěchu pro pacienta. Používání skórovacích systémů jako CHA2DS2-VASc či HAS-BLED je doporučeno. U pacientů s chronickou ischemickou chorobou srdeční (> 1 rok) a současnou fibrilací síní by měla být upřednostněna samotná antikoagulační léčba s preferencí NOAK. Klíčová slova fibrilace – ischemická choroba – antikoagulace – antiagregace

What to use in patients with ischaemic heart disease and atrial fibrillation – anticoagulation, antiaggregation or both?

Abstract A combination of atrial fibrillation and ischaemic heart disease is quite common and antiaggregation or anticoagulation treatment should improve the prognosis of the patients. However, clear evidence is missing and recommendations contained in official guidelines sometimes differ. There are no clinical trials comparing warfarin and new anticoagulants (NOAC) in patients after coronary intervention, and there are also no data about the combination of NOAC with new antiaggregation drugs such as ticagrelor or prasugrel. The combination of antiaggregation (mono or dual) with NOAC or warfarin significantly increases the risk of bleeding, and therefore the intensity and the duration of treatment should be individualised and scoring systems such as CHA2DS2-VASc or HAS-BLED should be used. Anticoagulation alone (preferably NOAC) should be given to patients with chronic ischaemic heart disease (> 1 year) and atrial fibrillation.

Keywords atrial fibrillation – ischaemic heart disease – anticoagulation – antiagregation

V roce 2015 vyšla inovovaná Evropská doporučení pro používání antikoagulancií – nonvitamin K antagonistů – u pacientů s nonvalvulární fibrilací siní (FS), která přinášejí především jasné pokyny, jak podávat tuto léčbu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS), především jak doporučit či nedoporučit současné podávání antikoagulační a antiagregační léčby u pacientů s FS a ICHS [1].

Kombinace FS s ICHS je poměrně častá a antiagregační či antikoagulační léčba by měla vést především ke zlepšení prognózy nemocných [2–4]. Bohužel chybí jasná data, jak léčit tyto pacienty, a doporučení se mohou dokonce v různých dokumentech

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 47– 51

mírně lišit [5–7]. Bohužel neexistuje jediná klinická studie, která by porovnala pacienty s warfarinem oproti novým antikoagulanciím (NOAK), kteří podstoupili intervenční léčbu pro akutní koronární syndrom nebo chronickou ICHS (případně měli indikovanou duální antiagregační léčbu). Stejně tak neexistují data pro kombinaci NOAK s novými antiagregačními preparáty jako tikagrelor a prasugrel.

Jaká máme základní data o používání NOAK u nemocných s akutním koronárním syndromem a/nebo po koronární intervenci pro stabilní ICHS a současně s FS: 1. FS komplikující akutní koronární syndrom (AKS) je poměrně častá, je spojena s vysokou

mortalitou a častými krvácejícími i ischemickými komplikacemi [2,3,6,7].

2. Metodou, jak snížit riziko krvácení, je používat nízkou dávku kyseliny acetylsalicylové (ASA) (75–100 mg), zvláště v kombinaci s P2Y12 inhibitory (tikagrelor, klopidogrel).

Používat novou generaci pokrývaných stentů nebo kovové stenty, aby délka duální antiagregace byla co nejkratší, a používat radiální přístup katetrizace.

3. Warfarin má prokázaný protektivní účinek po akutním koronárním syndromu v kombinaci s ASA (SAPT) oproti ASA samotné.

Ve studii WARIS-2 měl samotný warfarin protektivní efekt a ve srovnání s kombinací warfarin + aspirin měl méně krvácení [8].

47

Antikoagulace, antiagregace nebo obojí u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a fibrilací síní

FS na NOAK elektivní PTCA

akutní koronární syndrom

stop NOAK: poslední dávka při přijetí 24 hod před intervencí

• stop NOAK • nasycení: ASA 150–300 mg + P2Y12 inhibitor (pokud není velké riziko krvácení)

zvažuj alternativy (CABG, plastika bez stentu)

STEMI

primární PTCA preferována • radiální přístup • preference nové generace DES • přidat nefrakcionovaný heparin, LMWH nebo bivalirudin (bez ohledu na NOAK) • nepoužívej IIb/IIIa

periproceduální antikoagulace podle lokální praxe: • bivalirudin • nefrakcinovaný heparin • neužívej IIb/IIIa

typ stentu (preference): • nová generace DES • BMS

fibrinolýza • v ČR se již k léčbě nepoužívá

bez STEMI

ne urgentní • odlož PTCA • zahaj fondaparinux nebo LMWH > 12 hod po poslední NOAK • nepoužívej bivalirudin a IIb/IIIa

urgentní • antiagregační léčba individualizovaná podle NOAK (kdy poslední dávka, stav ledvin, nepřímé koagulační testy • prospektivní data nejsou k dispozici

Po ukončení i.v. antikoagulace zahaj léčbu původním preparátem. Restartuj NOAK s antiagregační léčbou (viz obr. 2).

Zvažuj: dabigatran 2 × 110 mg spíše než 2 × 150 mg apixaban 2 × 2,5 mg spíše než 2 × 5,0 mg rivaroxaban 1 × 15 mg spíše než 1 × 20 mg

Inhibitory protonové pumpy jsou doporučeny.

Stanov jasný plán další antikoagulační a antiagregační léčby!

Obr. 1. Doporučení pro antiagregační léčbu nemocných léčených NOAK. 4. Antikoagulace s nedostatečnou kontrolou INR (< 2,0) je neúčinná [9–11].

5. U nemocných se stabilní ICHS léčených antikoagulací pro FS je přidání antiagregace zbytečné [12]. V rozsáhlém dánském registru tato strategie nevedla ke zlepšení prognózy [13].

6. Většina registrů popisuje zvýšené krvácení při užívání triple terapie (DAPT) [14,15]. Studie WOEST randomizovala nemocné na chronické antikoagulaci podstupující angioplastiku k triple terapii nebo jen k dvojkombinaci (antikoagulace + aspirin nebo antikoagulace + klopidogrel) a prokázala zdvojnásobení rizika krvácení při triple terapii [16]. Překvapivě ale tato studie (která byla relativně malá) ukazovala trend k nižší mortalitě při kombinaci antikoagulace + klopidogrel. Studie ISAR-TRIPLE randomizovala nemocné na trojkombinaci po dobu šesti týdnů nebo šesti

48

měsíců a opět prokázala, že během léčby je zvýšené riziko krvácení [17]. V registru AFCAS byla triple terapie spojena se statisticky nevýznamným zvýšením rizika krvácení bez ovlivnění ischemických příhod. Můžeme tedy shrnout, že triple terapie by měla být po co nejkratší dobu, tedy přibližně šest týdnů [1].

7. Triple terapie s NOAK zvyšuje riziko krvácení přibližně dvakrát [18,19]. V současné době probíhají minimálně tři velké klinické studie s touto problematikou – PIONEER AF PCI s rivaroxabanem, RE-DUAL PCI s dabigatranem a AGUSTUS s apixabanem.

8. Z již ukončených klinických studií s NOAK u FS není známo, zda NOAK vs. warfarin mají zvýšené riziko krvácení, nebo naopak snížené riziko trombotických příhod při SAPT či DAPT. 9. Některé klinické studie s novými antiagregancii ukazují jejich výhodnost oproti

klasickým, zda toto ale platí i pro kombinaci s warfarinem a/nebo s NOAK, však není známo ani pro riziko krvácení ani pro účinnost [20,21].

10. Některé klinické studie testovaly dlouhodobou strategii duální antiagregační strategie jako např. studie PEGASUS-TIMI 54.

Pacienti s nutností dlouhodobé antikoagulace jsou ale z těchto studií vyloučeni [22].

11. NOAK nebyly testovány u pacientů s akutním koronárním syndromem. V metaanalýze dabigatran vs. warfarin však bylo mnohem méně akutních koronárních příhod na dabigatranu (p = 0,03) [23].

12. FDA registr se 134 000 nemocnými neukazuje rozdíl ve výskytu koronárních příhod mezi warfarinem a dabigatranem [24].

13. Velmi malá dávka rivaroxabanu (2 × 2,5 mg) přidaná k DAPT signifikantně snížila ischemické příhody u pacientů po AKS [25].

www.kardiologickarevue.cz

Antikoagulace, antiagregace nebo obojí u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a fibrilací síní

Propuštění elektivní PTCA s novou generací DES nebo BMS

1. měsíc

triple terapie NOAK + A + C

3. měsíc

6. měsíc

double terapie NOAK + A nebo C

1 rok NOAK v monoterapii

alternativa: pouze DAPT při CHA2DS2-VASc = 1 a menší, nebo vysoké riziko krvácení akutní koronární syndrom

triple terapie NOAK + A + C

double terapie NOAK + A nebo C

NOAK v monoterapii

faktory na zkrácení kombinační léčby • vysoké riziko krvácení • malé riziko trombotické příhody

faktory na prodloužení kombinační léčby

• první generace DES • vysoké riziko trombotické příhody • stentování kmene či RIA • tentování proximální bifurkace • malé riziko krvácení Obr. 2. Doporučené schéma antikoagulační a antiagregační léčby.

A – ASA 100 mg 1× denně, C – clopidogrel 75 mg 1× denně.

14. U warfarinu se doporučuje při provádění angioplastiky příprava a periproceduální podání heparinu. Zda toto platí i pro NOAK, nebylo dosud testováno.

Nemocné si můžeme rozdělit do tří základních skupin: 1. koronární intervence u nemocných léčených NOAK pro FS; 2. pacient, který prodělal akutní koronární syndrom v nedávné době (< 1 rok) a dostane FS; 3. pacient se stabilní ICHS (> 1 rok po akutní příhodě) a dostane FS.

Koronární intervence u nemocných léčených NOAK pro FS U warfarinu je doporučeno nepřerušovat léčbu při elektivní angioplastice nebo při angioplastice u akutního koronárního syndromu.

Naopak u NOAK je doporučeno přerušení před elektivní angioplastikou i u akutního koronárního syndromu, protože takto to bylo doporučeno v klinických studiích fáze III u FS. Tento rozdíl v doporučení je dán tím, že u NOAK neumíme měřit účinnost, proto ani nedo-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 47– 51

kážeme správně odhadnout adherenci nemocného k užívání léků a nevíme, jaká je současná úroveň antikoagulace. Malá studie fáze II s dabigatranem nepřinesla dostatek důkazů o účinnosti antikoagulace u elektivní perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA) [26]. Dočasné přerušení krátkodobě působících NOAK umožňuje bezpečné zahájení antiagregační léčby.

Současné doporučení ESC ale zní nepoužívat nová antiagregancia (tikagrelor, prasugrel) v kombinaci s ASA a NOAK pro nedostatek zkušeností.

Současné doporučení shrnuje obr. 1.

heparin, resp. bivaluridin je preferován před enoxaparinem [27].

Elektivní PTCA u stabilní ICHS

Postproceduální nasazení NOAK

U elektivní PTCA se doporučuje používání nové generace koronárních stentů uvolňujících farmaka (DES – drug eluting stents) nebo kovových stentů (BMS) s cílem zkrácení nutné duální antiagregace s NOAK. Není doporučeno měnit léčbu NOAK na warfarin z důvodů kolísání antikoagulační léčby. NOAK se doporučuje vysadit tak, aby byl předpokládaný konec účinnosti před převozem na angiolinku (většinou 24 hod). Nefrakcionovaný

U stabilních pacientů nasazujeme NOAK po ukončení intravenózní antikoagulační léčby.

Nejsou žádná data pro přechod na warfarin.

U pacientů léčených dabigatranem se doporučuje souběh alespoň s jedním antiagregačním preparátem (většinou ASA) a je doporučena redukovaná dávka dabigatranu (2 × 110 mg), rivaroxabanu (1 × 15 mg) či apixabanu (2 × 2,5 mg).

Pacienti by při propuštění měli mí jasný plán snižování antiagregační či antikoagu-

ST elevace infarkt myokardu Vzhledem k nedostatku dat u všech nemocných s AKS léčených NOAK se doporučuje podání 150–300 mg ASA a P2Y12inhibitorů [28]. U fragilních pacientů s velkým rizikem krvácení se doporučuje samotná ASA. Rutinní podávání IIb/IIIa se nedoporučuje.

Non-ST elevace infarkt myokardu Doporučení pro non-ST elevace infarktu myokardu (IM) se v zásadě neliší od ST elevací IM.

49

Antikoagulace, antiagregace nebo obojí u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a fibrilací síní

fibrilace síní ano

valvulární FS ne (tj. nevalvulární) ano

< 65 let a izolovaná FS (vč. žen) ne stanovené riziko CMP (CHA2DS2-VASc skóre) 0

1

Pacient se stabilní ICHS (> 1 rok po akutní příhodě), který dostane FS

≥2 perorální antikoagulační léčba

stanovte riziko krvácení (HAS-BLED skóre) zajistěte pacientovy hodnoty a preference žádná antitrombotika

NOAK

warfarin

Obr. 3. Doporučení antikoagulační léčby podle CHA2DS2-VASc. lační léčby, vhodné je přidání inhibitorů protonové pumpy.

Chronické podávání u nemocných více než jeden rok po AKS Kombinace mono i duální antiagregace s NOAK i s warfarinem výrazně zvyšuje riziko krvácení [13,25,29]. Délka a intenzita antiagregační i antikoagulační léčby by proto měla být individualizována se zvažováním prospěchu a neprospěchu pro pacienta [30]. Je doporučeno používání skórovacích systémů jako CHA2DS2-VASc či HAS-BLED [31–33]. Jako návod individuální terapie slouží obr. 2.

U pacientů s elektivní PTCA je doporučena plná triple terapie jeden měsíc za použití BMS stentu nebo moderních BMS stentů s následným snižováním antikoagulace či antiagregace. K co nejkratší době triple terapie by měl být indikován především labilní pacient s rizikem krvácení nebo naopak s rizikem trombotické ischemické příhody. y

y

y

Po jednom roce je doporučeno pokračovat pouze v monoterapii NOAK a riziko krvácení může tuto dobu zkrátit i na 3–6 měsíců.

U pacientů s velmi nízkým CHA2DS2-VASc [1–2] je možno podávat pouze duální antiagregaci bez antikoagulace, a to přesto, že ve studii ACTIVE W bylo méně IM na warfarinu než na duální antiagregaci [34].

U pacientů s první generací DES je doporučena triple terapie více než 3–6 měsíců.

50

y

pirinem nebo klopidogrelem. NOAK jsou minimálně rovnocennou alternativou warfarinu.

Rivaroxaban v malé dávce (2 × 2,5 mg) má důkaz pro snížení trombotických příhod ve stentu u nemocných léčených duální antiagregací (ale se zvýšeným krvácením) [25,35].

Jeho efekt na předcházení ischemické cévní mozkové příhody u nemocných s FS však není znám.

U pacientů s velkým rizikem trombotické příhody a malým rizikem krvácení je taktéž doporučena triple terapie > 6 měsíců.

U pacientů po AKS je doporučena triple terapie > 6 měsíců, avšak u nemocných s velkým rizikem krvácení může být zkrácena až na 1 měsíc. Naopak prodloužení na 12 měsíců je doporučeno u nemocných s první generací DES stentů nebo u nemocných s vysokým trombotickým rizikem. Podobně o prodloužení můžeme uvažovat u nemocných s velmi nízkým rizikem krvácení (HAS-BLED 0-1).

Obecně u všech nemocných s ICHS a FS by po jednom roce souběhu antiagregační a antikoagulační léčby měla pokračovat pouze léčba antikoagulační, s výjimkou velmi rizikových nemocných.

Nemocní po akutní koronární intervenci (< 1 rok), kteří dostanou novou FS Guidelines pro AKS doporučují duální antiagregaci po dobu jednoho roku, pokud nejsou nemocní léčeni antikoagulací [22]. Pokud nemocní v této době dostanou FS a je indikace k antikoagulační léčbě, nastává otázka, jak zahájit tuto léčbu a zda preferovat warfarin nebo NOAK. Randomizované klinické studie na tuto problematiku neexistují a řídit bychom se měli schématem zobrazeným na obr. 2, tedy v prvních šesti měsících spíše triple terapie a od 6. do 12. měsíce kombinace antikoagulace s as-

Pacient se stabilní ICHS, který dostane FS, má dostávat antikoagulační léčbu podle guidelines pro FS, tedy při CHA2DS2-VASc ≥ 1 (obr. 3). Většina klinických studií jasně prokazuje superioritu warfarinu nad aspirinem a kombinace warfarin + aspirin je spojena se zvýšeným rizikem krvácení. Proto je u těchto nemocných indikována samotná antikoagulace bez antiagregace [5,14,36].

Otázka, zda jsou NOAK bezpečné preparáty, byla v tomto případě částečně zodpovězena v klinických studiích fáze III u FS, kde 15–20 % nemocných bylo po IM. Nebyla však provedena subanalýza, kolik těchto nemocných mělo současně ponechanou antiagregační léčbu. Zdá se ale, že výhody NOAK oproti warfarinu jsou zachovány i u těchto nemocných, a proto by měly být preferovány.

Velký registr s dabigatranem (134 000 nemocných) tuto teorii plně podporuje [37].

Jestli je některý NOAK lepší než jiný, prozatím není známo, a ani nepřímá data toto srovnání neumožňují.

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).

Literatura 1. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015; 17: 1467– 1507. doi: 10.1093/ europace/ euv309.

2. Lopes RD, Pieper KS, Horton JR et al. Short- and long-term outcomes following atrial fibrillation in patients with acute coronarysyndromes with or without ST-segment elevation. Heart 2008; 94: 867– 873. doi: 10.1136/ hrt.2007.134486.

3. Rubboli A, Schlitt A, Kiviniemi T et al. One-year outcome of patients with atrial fibrillation undergoing coronary artery stenting: an analysis of the AFCAS registry. Clin Cardiol 2014; 37: 357– 364. doi: 10.1002/ clc.22254.

4. Rene AG, Genereux P, Ezekowitz M et al. Impact of atrial fibrillation in patients with ST-elevation myo-

www.kardiologickarevue.cz

Antikoagulace, antiagregace nebo obojí u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a fibrilací síní

cardial infarction treated with percutaneous coronary intervention (from the HORIZONS-AMI [Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction] trial).

Am J Cardiol 2014; 113: 236– 242. doi: 10.1016/ j. amjcard.2013.09.016.

5. Windecker S, Kolh P, Alfonso F et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The task force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014; 35: 2541–2619. doi: 10.1093/eurheartj/ehu278.

6. Lip GY, Windecker S, Huber K et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/ or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of CardiologyWorking Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart RhythmSociety (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J 2014; 35: 3155– 3179. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehu298.

7. Gorenek B, Blomstrom Lundqvist C, Brugada Terradellas J et al. Cardiac arrhythmias in acute coronary syndromes: position paper from the joint EHRA, ACCA, and EAPCI task force. Europace 2014; 16: 1655– 1673. doi: 10.1093/ europace/ euu208.

8. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002; 347: 969– 974.

9. Fiore LD, Ezekowitz MD, Brophy MT et al. Department of veterans affairs cooperative studies program clinical trial comparing combined warfarin and aspirin with aspirin alone in survivors of acute myocardial infarction: primary results of the CHAMP study. Circulation 2002; 105: 557– 563.

10. The Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) Investigators. Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 475– 484.

11. Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS) Investigators. Randomised double-blind trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. Lancet 1997; 350: 389– 396.

12. Lip GY. Don’t add aspirin for associated stable vascular disease in a patient with atrial fibrillation receiving anticoagulation. BMJ 2008; 336: 614– 615. doi: 10.1136/ bmj.39351.706586.AD. 13. Lamberts M, Gislason GH, Lip GY et al. Antiplatelet therapy for stable coronary artery disease in atrial fibrillation patients taking an oral anticoagulant: a nationwide cohort study. Circulation 2014; 129: 1577– 1585. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA. 113.004834.

14. Sorensen R, Hansen ML, Abildstrom SZ et al.

Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet 2009; 374: 1967– 1974. doi: 10.1016/ S0140-6736(09)61751-7.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 47– 51

15. Lamberts M, Olesen JB, Ruwald MH et al. Bleeding after initiation of multiple antithrombotic drugs, including triple therapy, in atrial fibrillation patients following myocardial infarction and coronary intervention: a nationwide cohort study. Circulation 2012; 126: 1185– 1193. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.112.114967.

16. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013; 381: 1107– 1115. doi: 10.1016/ S0140-6736(12)62 177-1.

17. Fiedler KA, Byrne RA, Schulz S et al. Rationale and design of The Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen-Testing of a six-week versus a six-month clopidogrel treatment Regimen In Patients with concomitant aspirin and oraL anticoagulant therapy following drug-eluting stenting (ISAR-TRIPLE) study. Am Heart J 2014; 167: 459– 465. doi: 10.1016/ j.ahj.2014.01.005.

18. Oldgren J, Budaj A, Granger CB et al. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J 2011; 32: 2781– 2789. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehr113.

19. Oldgren J, Wallentin L, Alexander JH et al.

New oral anticoagulants in addition to single or dual antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2013; 34: 1670– 1680. doi: 10.1093/ eurheartj/ eht049.

20. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045– 1057. doi: 10.1056/ NEJMoa0904327.

21. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357: 2001–2015.

22. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015; 372: 1791– 1800. doi: 10.1056/ NEJMoa1500857.

23. Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012; 172: 397– 402. doi: 10.1001/ archinternmed.2011.1666.

24. US Food and Drug Administration DSC. FDA Drug Safety Communication: FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa (dabigatran) compared to warfarin. Available from: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470. htm.

25. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012; 366: 9– 19. doi: 10.1056/ NEJMoa1112277.

26. Vranckx P, Verheugt FW, de Maat MP et al. A randomised study of dabigatran in elective percutaneous coronary intervention in stable coronary artery disease patients. EuroIntervention 2013; 8: 1052– 1060. doi: 10.4244/ EIJV8I9A162.

27. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM et al. Enoxaparin vs unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syn-

dromes managed with an intended early invasive strategy: primary results of the SYNERGY randomized trial. JAMA 2004; 292: 45– 54.

28. Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V et al. Randomized assessment of ticagrelor versus prasugrel antiplatelet effects in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5: 797– 804. doi: 10.1161/ CIRCINTERVENTIONS.112.972323.

29. Alexander JH, Lopes RD, Thomas L et al. Apixaban vs. warfarin with concomitant aspirin in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J 2014; 35: 224– 232. doi: 10.1093/ eurheartj/ eht445.

30. De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes: ESC working group on thrombosis-task force on anticoagulants in heart disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1413– 1425. doi: 10.1016/ j.jacc.2012.02.008.

31. Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). BMJ 2006; 333: 1091.

32. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace 2010; 12: 1360– 1420. doi: 10.1093/ europace/ euq350.

33. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.

Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace 2012; 14: 1385– 1413.

34. Connolly S, Pogue J, Hart R et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1903– 1912.

35. Gibson CM, Chakrabarti AK, Mega J et al. Reduction of stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with rivaroxaban in ATLAS-ACS 2 TIMI 51. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 286– 290. doi: 10.1016/ j.jacc.2013.03.041.

36. Čihák R, Haman L, Heinc P. Summary of the 2012 focused upadate of the ESC Guidelines for management of AF. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2012; 54: e341– e351.

37. Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M et al.

Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly Medicare patiens treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation. Circulation 2015; 131: 157– 164. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA. 114.012061.

Doručeno do redakce: 12. 1. 2016 Přijato po recenzi: 25. 1. 2016

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz jspinar@fnbrno.cz

51

Místo sitagliptinu v léčbě pacientů s diabetem 2. typu po studii TECOS M. Kvapil Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

Souhrn TECOS je randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, do které vstoupilo 14 671 pacientů. Soubor byl rozdělen do dvou větví, v jedné byla užita aktivní terapie sitagliptinem, ve druhé placebo. Lékaři mohli upravovat léčbu diabetu podle místně platných standardů. Primárním kardiovaskulární (KV) endpointem bylo úmrtí z KV příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Během mediánu sledování 3,0 let, byl zaznamenán u 839 pacientů ve skupině léčené sitagliptinem (11,4 %; 4,06 na 100 osobo-roků) a 851 pacientů ve skupině s placebem (11,6 %; 4,17 na 100 osobo-roků). Sitagliptin vykázal noninferiotu proti placebu pro primární složený KV výsledek (HR 0,98; 95% CI 0,89–1,08; p < 0,001). Incidence hospitalizace pro srdeční selhání se nelišila mezi oběma skupinami (HR 1,0; 95% CI 0,83–1,20; p = 0,98). Nebyly zaznamenány žádné signifikantní rozdíly mezi skupinami v incidenci akutní pankreatitidy nebo rakoviny slinivky břišní. U pacientů s diabetem 2. typu a prokázaným KV onemocněním, přidání sitagliptinu do běžné péče neprokázalo, že by zvyšoval riziko závažné nežádoucí KV události, hospitalizaci pro srdeční selhání nebo jiných nežádoucích účinků. Sitagliptin se stal díky studii TECOS perorálním antidiabetikem, které má nejkomplexnější data o účinnosti a současně o bezpečnosti. Tyto dvě vlastnosti je třeba odlišovat a hodnotit zvlášť.

Soubor randomizovaných, placebem kontrolovaných studií fáze II a III jasně prokazuje dobrou účinnost sitagliptinu. Studie TECOS potvrzuje jeho bezpečnost.

Gliptiny jsou zásadním pokrokem a přínosem pro terapii diabetu. Nic nebrání zařazení této skupiny na místo druhé volby po metforminu.

Klíčová slova inhibitory DPP4 – sitagliptin – TECOS – terapie diabetes mellitus 2. typu

The role of sitagliptin in the treatment of type 2 diabetes based on the results of the TECOS study Abstract TECOS is a randomised, double-blind study, which involved 14,671 patients, where either sitagliptin or placebo were added to their existing therapy. Openlabel use of antihyperglycaemic therapy was encouraged as required, aimed at reaching individually appropriate glycaemic targets in all patients. The primary cardiovascular outcome was a composite of cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalisation for unstable angina. During a median follow-up of 3.0 years, the primary outcome occurred in 839 patients in the sitagliptin group (11.4%; 4.06 per 100 person-years) and 851 patients in the placebo group (11.6%; 4.17 per 100 person-years). Sitagliptin was non-inferior to placebo for the primary composite cardiovascular outcome (HR 0.98; 95% CI 0.89–1.08; P < 0.001). Rates of hospitalisation for heart failure did not differ between the two groups (HR 1.0; 95% CI 0.83–1.20; P = 0.98). There were no significant between-group differences in the rates of acute pancreatitis or pancreatic cancer. Among patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease, adding sitagliptin to their usual care did not appear to increase the risk of major adverse cardiovascular events, hospitalisation for heart failure, or other adverse events. Thanks to the TECOS study, sitagliptin has become an antidiabetic agent with significant data on both efficacy and safety. These two properties should be differentiated and evaluated separately. The efficacy of sitagliptin has been demonstrated by a set of randomised, placebo-controlled Phase II and III studies. The TECOS study confirms its safety. Gliptins are a big step forward in the treatment of diabetes with significant benefits. There are no obstacles to the inclusion of this group as the second choice after metformin.

Keywords DPP4 inhibitors – sitagliptin – TECOS – diabetes type 2 therapy

Úvod Sitagliptin byl uveden na trh před devíti lety jako první zástupce nové skupiny antidiabetik, inhibitorů DPP4, nazývaných také gliptiny. Na celém světě jsou proto s touto molekulou největší zkušenosti ze všech gliptinů.

Sitagliptin je účinné antidiabetikum určené k léčbě diabetu 2. typu. Snižuje glykovaný hemoglobin o 0,7–1,2 % podle různých klinických studií, s excesem snížení v kombinaci

52

s metforminem o 3,5 % u špatně kompenzovaných pacientů [1,2]. Metaanalýza publikovaná v roce 2013 prokázala průměrné snížení glykovaného hemoglobinu proti placebu o 0,74 %. Tato metaanalýza také zjistila, že pokud je sitagliptin přidáván do kombinace, sníží glykovaný hemoglobin průměrně o 0,24 % více než ostatní antidiabetika, s nimiž byl ve studiích porovnáván [2].

Ideální a velmi efektivní se jeví být kombinace

s metforminem, jak bylo prokázáno již v roce 2007 [3].

Americký úřad pro kontrolu potlavin a léčiv (FDA) požaduje v současnosti pro každé nové antidiabetikum průkaz kardiovaskulární (KV) bezpečnosti. Pro sitagliptin byla proto naplánována prospektivní studie s názvem TECOS (Trial Evalutating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) [4]. Po jistých rozpacích, které zavládly po zveřejnění studie SAVOR TIMI 53,

www.kardiologickarevue.cz

Místo sitagliptinu v léčbě pacientů s diabetem 2. typu po studii TECOS

Tab. 1. Metformin snižuje KVR v porovnání zejména s dříve užívanými antidiabetiky. Gliptiny (sitagliptin), jak vyplývá z tabulky, nejsou zatíženy žádným rizikem, pouze potencují pozitivní účinek metforminu [1–4,6–17]. Účinek

Sitagliptin

Metformin

snížení glykemie

průměr 0,7 % HbA1c

0,60–1,12 % HbA1c

zlepšení inzulinové rezistence

nejsou data

platí zejména pro hepatocyty

zlepšení funkce beta buněk

prokázáno

pravděpodobně sekundárně

ovlivnění tělesné hmotnosti

neutrální, resp. snížení

neutrální, resp. snížení

ovlivnění krevního tlaku

klinicky nevýznamné

klinicky nevýznamné

ovlivnění lipidogramu

nalačno klinicky nevýznamné, postprandiálně snížení triacylglycerolů

snížení triacylglycerolů nalačno i postprandiálně

ovlivnění mikroalbuminurie

snížení

nejsou data

ovlivnění KVR dokladované randomizovanou studií

obecně nezvyšuje KVR (TECOS)

v porovnání s terapií SU a HM inzulinem snižuje KVR, nejsou data o porovnání terapie metforminem s novými antidiabetiky

ovlivnění rizika malignity

neovlivňuje riziko vzniku maligních onemocnění

velmi pravděpodobně snižuje riziko maligních onemocnění

prevence DM 2. typu

nejsou data, prodlužuje dobu setrvání na nastavené terapii a dobu do nasazení inzulinu

snižuje riziko vzniku DM2 u mladších a obézních jedinců s prediabetem

nežádoucí účinky: hypoglykemie

riziko hypoglykemie shodné s placebem

riziko hypoglykemie mírné

nežádoucí účinky: laktátová acidóza

nevyvolává

závažná komplikace, vzniká pouze při nerespektování kontraindikací (zejména chronická renální insuficience)

nežádoucí účinky: dyspepsie

nevyvolává

až 10 %; incidence v závislosti na velikosti úvodní podané dávce, je možné snížit využitím formy XR s pozvolným uvolňováním

speciální výhody kombinace

kombinace sitaglitpin s metforminem navzájem potencuje účinek obou molekul, takže výsledné snížení HbA1c je větší, než prostý součet očekávaných efektů monoterapie jedné každé molekuly

výhody fixní kombinace

fixní kombinace obecně zlepšují complianci pacientů, pro fixní kombinaci gliptinu s metforminem bylo modelově stanoveno, že zvýšení preskribce o 10 % sníží v populaci diabetiků HbA1c o 1 %

KVR – kardiovaskulární riziko, DM2 – diabetes mellitus 2. typu

ve které byl zaznamenán vyšší počet hospitalizací pro srdeční selhání při léčbě saxagliptinem proti placebu [5], je zásadním přínosem studie TECOS informace, že gliptiny mohou být bezpečné léky, a že tedy není důvodu, proč uvažovat o tzv. efektu třídy.

Studie TECOS TECOS je prospektivní, randomizovaná studie, která hodnotila KV bezpečnost sitagliptinu [4,6]. Do studie bylo vzato 14 671 osob s diabetem 2. typu a KV onemocněním v anamnéze. Primární endpoint byl kompozitní, zahrnoval úmrtí z KV příčiny, infarkt myokardu (IM), cévní mozkové příhody (CMP) a hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris (AP).

Primární endpoint (KV úmrtí, IM, CMP), hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris (AP)) byl zaznamenán pro populaci ITT (populaci

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 52– 54

vhodnou k léčbě – intention to treat) u 11,4 % osob v aktivní větvi a 11,6 % osob v placebové větvi (HR = 0,98; 95% CI 0,89–1,08). Sekundární kompozitní endpoint (IM, KV úmrtí, CMP) potvrdil první výsledek (HR = 0,99; 95% CI 0,89–1,11; p < 0,001) pro noninferioritu v obou případech. Léčba sitagliptinem nezvýšila KV mortalitu. Z KV příčin zemřelo 5,2 % léčených sitagliptinem (n = 380) a 5,0 % osob na placebu (n = 366) (HR 1,03; 95% CI 0,89–1,19).

Stejně tak aktivní terapie neovlivnila celkovou mortalitu, zemřelo celkem 7,5 % osob léčených sitagliptinem (n = 547) a 7,3 % na placebu (n = 537) (HR 1,01; 95% CI 0,90–1,14).

Z klinického pohledu a pro celou třídu gliptinů byl nejvýznamnější výsledek týkající se rizika srdečního selhání. Sitagliptin ve studii TECOS nezvýšil počet hospitalizací pro srdeční selhání. 228 osob léčených sitagliptinem bylo hospitalizováno pro srdeční selhání (3,1 %)

a 229 osob léčených placebem postihl stejný osud (3,1 %) (HR 1,00; 95% CI 0,83–1,20).

Od uvedení inkretinové terapie na trh je opakovaně diskutována otázka rizika malignit. Ve studii TECOS nezvýšil sitagliptin riziko novotvarů pankreatu. Karcinom pankreatu byl zjištěn během studie u 0,1 % léčených sitagliptinem (n = 9) a 0,2 % na placebu (n = 14), rozdíl není statisticky významný (p = 0,322). Akutní pankreatitida se vyskytla u 0,3 % léčených sitagliptinem (n = 23) a 0,2 % na placebu (n = 12), rozdíl není statisticky významný (p = 0,065). Sitagliptin nezvýšil ani riziko smrtelných infekčních komplikací. U léčených sitagliptinem se tato komplikace vyskytla v 0,6 %, u osob na placebu v 0,7 %.

Primárním cílem studie nebylo hodnocení účinnosti ve smyslu zlepšení kompenzace diabetu. Ta je dostatečně prokázána [1–3].

V obou větvích mohli lékaři upravovat antidia-

53

Místo sitagliptinu v léčbě pacientů s diabetem 2. typu po studii TECOS

betickou medikaci podle běžných doporučení pro terapii diabetu 2. typu, což je vysvětlením relativně malého rozdílu v glykovaném hemoglobinu mezi větví aktivní a placebovou (v absolutním vyjádření průměrně 0,29 % nižší hodnota glykohemoglobinu ve větvi s aktivní teapií).

Souhrnně lze uzavřít, že ve studii TECOS bylo prokázáno, že sitagliptin přidaný ke standardní terapii nezvyšuje KV riziko a nezvyšuje počet hospitalizací pro srdeční selhání v porovnání se standardní terapií. Tyto výsledky jsou v plné shodě s výsledky metaanalýzy publikované začátkem roku 2013, do níž bylo zahrnuto 14 611 účastníků 25 prospektivních, randomizovaných, dvojitě zaslepených studií [7].

Sitagliptin nezvyšoval KV riziko, po adjustaci byla incidence velkých KV příhod 0,65/100 roků terapie sitagliptinem a 0,74/100 roků terapie komparátorem (RR 0,83; CI 0,53–1,30).

V přímém porovnání se sulfonylureou byla incidence 0,00/100 roků terapie sitagliptinem a 0,86/100 roků terapie sulfonylureou (RR 0,00; CI 0,00–0,31).

Klinický význam studie TECOS Sitagliptin poté, co studie TECOS přinesla přesvědčivý důkaz o bezpečnosti, upevnil pozici ideální molekuly do kombinace s metforminem [3]. Jejich vlastnosti se doplňují a klinické účinky také (tab. 1). Neopominutelnou výhodou gliptinů je skutečnost, že vykazují minimum klinicky relevantních nežádoucích účinků. Právě proto je compliance pacientů s touto terapií velmi dobrá, což se podílí na velmi dobrém klinickém výsledku léčby [8].

Závěr Sitagliptin se stal díky studii TECOS perorálním antidiabetikem, které má nejkomplexnější data o účinnosti a současně o bezpečnosti. Tyto dvě vlastnosti je třeba odlišovat a hodnotit zvlášť. Účinný lék nemusí být bezpečný a naopak.

Soubor randomizovaných, placebem kont-

54

rolovaných studií fáze II a III jasně prokazuje dobrou účinnost sitagliptinu, kterou potvrzují i metaanalýzy [7]. Studie TECOS potvrzuje z druhé strany jeho bezpečnost [6].

Potvrzené účinnosti sitagliptinu odpovídá šíře indikací, které jsou registrovány podle SPC [9]. Je možno ho použít v monoterapii při intoleranci či kontraindikaci metforminu, v dvojkombinaci s metforminem či sulfonylureou nebo glitazony. Sitagliptin je také registrován pro použití v trojkombinaci s metforminem a sulfonylureou. Taktéž je sitagliptin možné přidat k léčbě inzulinem.

Gliptiny jsou zásadním pokrokem a přínosem pro terapii diabetu. Nic nebrání zařazení této skupiny na místo druhé volby po metforminu.

Literatura 1. Du Q, Wu B, Wang YJ et al. Comparative effects of sitagliptin and metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Curr Med Res Opin 2013; 29: 1487– 1794. doi: 10.1185/ 03007995.2013.833090.

2. Zhan M, Xu T, Wu F et al. Sitagliptin in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis. J Evid Based Med 2012; 5: 154– 165. doi: 10.1111/ j.1756-5391.2012.01189.x.

3. Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK et al. Sitagliptin 036 Study Group. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1979– 1987.

4. Green JB, Bethel MA, Paul SK et al. Rationale, design, and organization of a randomized, controlled Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease. Am Heart J 2013; 166: 983– 989. doi: 10.1016/ j.ahj.2013.09.

003.

5. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwlad E et al. The SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.

Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317– 1326. doi: 10.1056/ NEJMoa1307684.

6. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW et al. TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 232– 242. doi: 10.1056/ NEJMoa1501352.

7. Engel SS, Golm GT, Shapiro D et al. Cardiovascular safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis. Cardiovasc Diabetol 2013; 12: 3. doi: 10.1186/ 1475-2840-12-3.

8. Kvapil M. Postavení fixní kombinace antidiabetik v terapii. Remedia 2013; 23: 2– 5.

9. Souhrn údajů o přípravku. [online] Dostupné z: http:/ / www.sukl.cz/ modules/ medication/ detail. php?code=0028734&tab=texts.

10. Souhrn údajů o přípravku. [online] Dostupné z: http:/ / www.sukl.cz/ modules/ medication/ detail. php?code=0119921&tab=texts.

11. Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A et al. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus.

Cochrane Database Syst Rev 2005; 20: CD002966.

12. Hirst JA, Farmer AJ, Ali R et al. Quantifying the effect of metformin treatment and dose on glycemic control. Diabetes Care 2012; 35: 446– 454. doi: 10.2337/ dc11-1465.

13. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 854– 865.

14. Blonde L, Dailey GE, Jabbour SA et al. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate-release metformin tablets: results of a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin 2004; 20: 565– 572.

15. Lu J, Zang J, Li H. Impact of three oral antidiabetic drugs on markers of β-cell function in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. PLoS One 2013; 8: e76713. doi: 10.1371/ journal.pone.0076 713.

16. Abbasi F, Chu JW, McLaughlin T et al. Effect of metformin treatment on multiple cardiovascular disease risk factors in patiens with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2004; 53: 159– 164.

17. DeFronzo RA, Okerson T, Viswanathan P et al.

Effects of exenatide versus sitagliptin on postprandial glucose, insulin and glucagon secretion, gastric emptying, and caloric intake: a randomized, cross-over study. Curr Med Res Opin 2008; 24: 2943– 2952. doi: 10.1185/ 03007990802418851.

Doručeno do redakce: 30. 1. 2016 Přijato po recenzi: 15. 2. 2016

prof. MU Dr. Milan Kvapil, CSc., MBA www.fnmotol.cz milan.kvapil@fnmotol.cz

www.kardiologickarevue.cz

Na jaké hodnoty snižovat systolický krevní tlak? Studie SPRINT M. Souček, I. Řiháček, J. Novák II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Mezinárodní centrum klinického výzkumu FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Při léčbě hypertenze neznáme nejvýhodnější hodnotu krevního tlaku, která vede ke snížení kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární a celkové mortality.

Výsledky studie ACCORD při srovnání intenzivní léčby systolického krevního tlaku (sTK) pod 120 mm Hg a standardní léčby pod 140 mm Hg sTK ukázaly, že snížení sTK pod 120 mm Hg nevedlo k ovlivnění primárního cíle (tj. celkové mortality) u pacientů s diabetes mellitus. Nyní přichází studie SPRINT s příznivým ovlivněním kombinovaného primárního cíle, což byl infarkt myokardu, jiné akutní koronární syndromy, cévní mozková příhoda, srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin při intenzivní léčbě sTK, ale na druhé straně se statisticky významným výskytem vedlejších účinků (hypotenze, synkopy, renální poškození či selhání).

Klíčová slova systolický krevní tlak – cílové hodnoty – kardiovaskulární příhody – hypotenze

To what values should we reduce systolic blood pressure? The SPRINT study Abstract There is no clear consensus about the optimal target value of blood pressure lowering that would reduce cardiovascular events and cardiovascular and all-cause mortality. Within the ACCORD study, intensive systolic blood pressure (SBP) treatment with target values under 120 mm Hg was compared with standard treatment with target SBP values under 140 mm Hg, and a reduction below 120 mm Hg had no effect on the primary aim (i.e. all-cause mortality) in patients with diabetes mellitus. Now there is the SPRINT study, where results show a positive effect of intensive blood pressure lowering therapy on the combined primary aim that was defined as myocardial infarction, other acute coronary syndromes, stroke, heart failure or cardiovascular death; however, the results also show a statistically significant increase in the occurrence of side effects (hypotension, syncope, renal injury or failure).

Keywords systolic blood pressure – target values – cardiovascular events – hypotension

Úvod Vysoký krevní tlak (TK) je nejčastějším rizikovým faktorem kardiovaskulárních (KV) onemocnění (v ČR 40,5 %). Jeho výskyt roste s věkem a u pacientů ve věku 50 let a starších je nejčastější formou izolovaná systolická hypertenze [1].

Systolický TK (sTK) se stává významnějším než diastolický a je nezávislým rizikovým faktorem pro koronární příhody, cévní mozkovou příhodu (CMP), srdeční selhání (SS) a terminální selhání ledvin [2–4]. Klinické studie ukázaly, že léčba hypertenze snižuje riziko KV příhod, např. výskyt CMP o 35–40 %, infarktu myokardu (IM) o 15–25 % a SS až o 64 % [2,5,6]. Bohužel, na jaké hodnoty máme snižovat sTK, přesně neznáme. Observační studie ukázaly, že KV riziko se zvyšuje již od sTK 115 mm Hg [7], ale z randomizovaných studií provedených u všeobecné populace pacientů s hypertenzí se prokázal prospěch z léčby při dosažení sTK pod 150 mm Hg

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 55– 58

a máme pouze limitovaná data pro hodnoty ještě nižší [8,9]. Ve studii ACCORD zahrnující pacienty s diabetes mellitus 2. typu nebyl rozdíl v ovlivnění KV příhod při sTK pod 120 mm Hg ve srovnání s tlakem pod 140 mm Hg, pouze se prokázal nižší výskyt CMP [10]. Recentní studie u pacientů, kteří prodělali CMP, srovnávala prospěch léčby mezi těmi, kteří dosahují hodnoty sTK < 130 mm Hg ve srovnání s TK < 150 mm Hg. Výsledkem byl signifikantní pokles pouze pro hemoragické mozkové příhody [11].

Hypotéza, že sTK < 120 mm Hg by mohl snižovat výskyt klinických příhod více než standardní cíl pod 140 mm Hg, byla navržena v National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) expertním panelem již v roce 2007. Předpokládal se preventivní vliv intenzivního snižování sTK na snížení KV komplikací u pacientů bez diabetu.

Dosavadní směrnice o léčbě hypertenze, a to jak americké, tak evropské i české, doporučují snižovat sTK jen pod 140 mm Hg. Studie SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) byla zahájena na podzim roku 2010 v 102 centrech v USA a Puerto-Ricu [12].

Jedná se o největší studii tohoto druhu snažící se zjistit, zda snížení sTK na hodnoty nižší, než jsou dosud doporučované, mohou ovlivnit KV a renální choroby. Do studie byli zařazeni pacienti starší 50 let, s hypertenzí a zvýšeným KV rizikem definovaným: aktuální cévní onemocnění, chronické poškození ledvin (eGFR) 20–60 ml/1,73 m3, Framinghamské skóre vyšší než 15 % nebo věk > 75 let. Studie randomizovala 9 361 osob se sTK 130–180 mm Hg a zvýšeným KV rizikem na intenzivně léčenou skupinu s cílem sTK pod 120 mm Hg a porovnávala je se standardní léčbou s cílem sTK pod 140 mm Hg. Ze studie byli vyloučení pacienti

55

Na jaké hodnoty snižovat systolický krevní tlak? Studie SPRINT

150

systolický krevní tlak

140

standardní léčba

130

120 intenzivní léčba 110 0

1

2

3

4

5

roky počet případů standardní léčba intenzivní léčba

4 683 4 678

4 345 4 375

4 222 4 231

4 092 4 091

3 997 4 029

3 904 3 920

3 115 3 204

1 974 2 035

1 000 1 048

274 286

1,8 2,7

1,8 2,8

1,8 2,8

1,8 2,8

1,8 2,8

1,8 2,8

1,8 2,8

1,8 2,8

1,9 3,0

průměrný počet antihypertenziv standardní léčba 1,9 intenzivní léčba 2,3

Obr. 1. Hodnoty systolického krevního tlaku v intenzivně a standardně léčené větvi [12]. s diabetes mellitus a anamnézou CMP a s polycystickými ledvinami. Zhruba 30 % pacientů bylo ve věku 75 let a starší, 30 % mělo ledvinné onemocnění a 30 % bylo Afroameričanů.

Pacienti s intenzivní kontrolou TK byli léčeni třemi a více antihypertenzivy, včetně diuretik (chlorthalidon), blokátorem kalciových kanálů (amlodipin) a inhibitorem ACE (lisinopril).

Pacienti druhé skupiny byli léčeni méně intenzivní léčbou k dosažení cíle TK 140 mm Hg. Užívali průměrně dvě antihypertenziva. Primárním kombinovaným cílem studie byl výskyt IM, jiných akutních koronárních syndromů, CMP, SS nebo KV úmrtí.

Výsledky Po jednom roce trvání studie byl průměrný sTK 121,4 mm Hg v intenzivně léčené skupině vs.

136,2 mm Hg ve standardně léčené skupině.

Průměrný rozdíl v hodnotě sTK mezi oběma skupinami činil 14,8 mm Hg a byl zjištěn již po prvním roce studie a dále přetrvával. Průměrný diastolický krevní tlak (dTK) po jednom roce léčby byl 68,7 mm Hg v intenzivně léčené

56

skupině a 76,3 mm Hg ve standardně léčené skupině. Kromě domácího měření TK, které bylo pro studii směrodatné, byl TK měřen také v ordinaci lékaře. Kontrola byla prováděna po jednom měsíci a dále po třech měsících. Krevní tlak byl měřen v ordinaci lékaře vždy třikrát a ze tří hodnot se bral jejich průměr.

Během 3,2letého sledování byl průměrný sTK v intenzivně léčené skupině 121,5 mm Hg a 134,6 mm Hg ve standardně léčené skupině.

Rozdíl činil 13,1 mm Hg. Průměrný počet antihypertenziv činil 2,8, resp. 1,8 (obr. 1).

Primární cíl studie byl potvrzen u 562 účastníků studie, a to 243 (1,65 % ročně) v intenzivně léčené skupině a u 319 (2,19 % ročně) ve standardně léčené skupině (HR 0,75) (obr. 2).

Studie byla předčasně přerušena po mediánu sledování 3,26 let vzhledem k významně nižšímu výskytu primárního kombinovaného cíle v intenzivně léčené skupině oproti standardně léčené skupině (1,65 vs. 2,19 % ročně, HR intenzivně léčené oproti standardně léčené skupině 0,75; 95% CI 0,64–0,89; p = 0,003).

Celková mortalita byla také významně nižší v intenzivně léčené skupině (HR 0,73; 95% CI 0,60–0,90; p = 0,003) (obr. 3).

Studie SPRINT prokázala, že léčba vysoce rizikových hypertoniků ve věku 50 let a starších snižující sTK na 120 mm Hg významně snížila celkovou mortalitu o 27 % a vedla k nižšímu výskytu KV úmrtí o 43 % oproti standardní léčbě snižující sTK na 140 mm Hg. Na druhou stranu větev s nižším cílem sTK vykazovala vyšší výskyt vedlejších účinků: hypotenze (2,4 vs. 1,4 %; p = 0,001), synkopy (2,3 vs. 1,7 %; p = 0,05), častější výskyt abnormalit elektrolytů (3,1 vs. 2,3 %; p = 0,02) a také výskyt akutního poškození ledvin nebo selhání byl vyšší v intenzivně léčené skupině (4,1 vs. 2,5 %; p < 0,001). Výskyt všech nežádoucích účinků činil (4,7 vs. 2,5 %; p < 0,001) a byl rovněž vyšší v intenzivně léčené skupině.

Tato studie tedy prokázala, že intenzivní léčba TK může zabránit KV komplikacím a zachránit životy. Řešitelé studie SPRINT nezjistili vliv intenzivní léčby na jednotlivé parametry KV kom-

www.kardiologickarevue.cz

Na jaké hodnoty snižovat systolický krevní tlak? Studie SPRINT

Omezení pro využití v klinické praxi Ve studii SPRINT se nepodařilo dosáhnout sTK pod 120 mm Hg, výsledná hodnota byla 121,5 mm Hg, což znamená, že více než polovina účastníků měla sTK vyšší, než bylo cílem studie. To ukazuje na to, že dosažení cíle sTK pod 120 mm Hg v populaci pacientů s hypertenzí je jednak velmi náročné a dále se výrazně zvyšují náklady na léčbu.

Studie SPRINT byla bohužel předčasně ukončena, což může být považováno za netaktické, i když velký počet primárních cílů studie (n = 564) přináší doklad o tom, že studie je validní.

Absolutní počty ukazují, že během 3,26 let trvání studie zabránila intenzivní léčba jen 76 příhodám primárního cíle; rozdíl činil 1,62 % a NNT (Number Needed to Treat) činilo 61. Celková úmrtnost činila 155 vs. 210 v obou léčených skupinách. Rozdíl byl 1,2 % a NNT bylo 83.

Kardiovaskulární úmrtí jen 37 vs. 65 v obou léčených skupinách. Rozdíl činil 0,6 % a NNT bylo 167. Autoři nenalezli rozdíl ve výskytu CMP, IM a akutního koronárního syndromu. Příznivý výsledek primárního cíle byl způsoben poklesem výskytu SS a KV úmrtí.

Ve studii nebyla použita nefarmakologická léčba, i když průměrný BMI činil téměř 30. Existují rozsáhlé doklady o tom, že použití dietních opatření, pravidelný tělesný pohyb, spánková léčba a omezení spotřeby alkoholu mají mocný antihypertenzní účinek.

Výsledky studie nelze použít pro celou populaci. Do studie nebyli zařazeni diabetici, dále pacienti s dříve podělanou CMP a osoby mladší 50 let.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 55– 58

A Primární cíl 1,0

HR – intenzivní léčba, 0,75 (95 % CI 0,64–0,89)

0,10 0,08

0,8

standardní léčba

kumulativní riziko

0,06 0,6

0,04

intenzivní léčba

0,02

0,4

0,00 0

0,2

1

2

3

4

5

0,0 0

1

2

3

4

2 829 2 900

721 779

5

roky počet případů standardní léčba intenzivní léčba

4 683 4 678

4 437 4 436

4 228 4 256

Obr. 2. Kombinovaný primární cíl v intenzivně a standardně léčené větvi [12].

B Celková mortalita 1,0

0,10

HR – intenzivní léčba, 0,73 (95 % CI 0,60–0,90)

0,08

0,8

0,06 kumulativní riziko

plikací včetně IM, akutních koronárních syndromů a CMP. Autoři současně uveřejněného editorialu V. Perkovic a A. Rodgers z Univerzity v Sydney v Austrálii [13] zdůrazňují, že studie nebývají obvykle zcela dobré nebo zcela špatné, ale ve studii SPRINT je nepravděpodobné, že by zvýšený výskyt nežádoucích účinků v intenzivně léčené skupině mohl převážit celkové příznivé účinky intenzivně léčené skupiny.

Další editorial napsal Drazen [14], který zdůraznil, že klinické poselství studie SPRINT není předmětem emergence, ale urgence.

Studie SPRINT má také podstudii zvanou SPRINT-MIND, která dosud probíhá a má zjistit, zda nižší cílová hodnota sTK snižuje také výskyt demence, zpomaluje pokles kognitivních funkcí a vede k menšímu postižení drobných cév mozku.

standardní léčba

0,6

0,04 0,02

0,4

intenzivní léčba

0,00 0

0,2

1

2

3

4

5

0,0 0

1

2

3

4

2 998 3 016

789 807

5

roky počet případů standardní léčba intenzivní léčba

4 683 4 678

4 528 4 516

4 383 4 390

Obr. 3. Celková mortalita v intenzivně a standardně léčené větvi [12].

Diskuze Studie ACCORD [15] měla obdobné cíle. Snížení sTK pod 120 vs. 140 mm Hg. Studie SPRINT však byla dvakrát větší nežli studie ACCORD. Počet účastníků studií byl 4 733 vs. 9 361.

Ve studii ACCORD byly CMP sníženy zhruba o 40 %, ale ty představovaly jen sekundární cíl studie. Primární cíl studie ACCORD (celková mortalita) ovlivněna nebyla. Nicméně je překvapivé, že snížení sTK nevedlo ve studii SPRINT ke snížení výskytu CMP. Studie ACCORD

byla provedena primárně u hypertoniků s diabetem a její populace byla poněkud méně riziková než u studie SPRINT.

Závěr Výsledky studie SPRINT jistě vyvolají diskuzi v odborných společnostech jak amerických, tak evropských, a uvidíme, zda se budou měnit doporučení pro diagnostiku a léčbu vysokého TK. Na závěry si budeme muset počkat. Myslím si, že hodnota kolem 130 mm Hg, jak je po-

57

Na jaké hodnoty snižovat systolický krevní tlak? Studie SPRINT

psána v našich doporučeních, je vyhovující a víme, že snížení pod 120 mm Hg je velmi náročné na kombinační léčbu a dosažení této hodnoty je velmi obtížné [16,17].

Literatura 1. Franklin SS, Jacobs MJ, Wong ND et al. Predominance of isolated systolic hypertension among middle-aged and elderly US hypertensives: analysis based on National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III. Hypertension 2001; 37: 869–874.

2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7 Report. JAMA 2003; 289: 2560–2572.

3. Hsu CY, McCulloch CE, Darbinian J et al. Elevated blood pressure and risk of end-stage renal disease in subjects without baseline kidney disease. Arch Intern Med 2005; 165: 923–928.

4. Sundström J, Arima H, Jackson R et al. Effects of blood pressure reduction in mild hypertension: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2015; 162: 184–191. doi: 10.7326/M14-0773.

5. Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood- pressure-lowering drugs: results of prospectively

58

designed overview of radomised trials. Lancet 2000; 356: 1955–1964.

6. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: systematic review and meta-analysis. JAMA 1997; 277: 739–745.

7. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903–1913.

8. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al. Treatment of hypertension in pacients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358: 1887–1898. doi: 10.1056/NEJMoa0801369.

9. Verdecchia P, Staessen JA, Angeli F et al. Usual versus tight control of systolic blood pressure in non-diabetic patients with hypertension (Cardio.

Sis): a open-label randomised trial. Lancet 2009; 374: 525–533. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61340-4.

10. Cushman WC, Evans GW, Byington RP et al.

ACCORD Study Group. Effect of intensive blood pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1575–1585. doi: 10.1056/NEJMoa1001286.

11. Benavente OR, Coffey CS, Conwit R et al.

SPS3 Study Group. Blood-pressure targets in pacients with recent lacunar stroke: the SPS3 randomised trial. Lancet 2013; 382: 507–515. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60852-1.

12. Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK et al. The SPRINT Group. A randomised trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015; 373: 2103–2116. doi: 10.1056/NEJMoa1511939.

13. Perkovic V, Rodgers A. Redefining Blood-Pressure Targets – SPRINT starts the Marathon. N Engl J Med 2015; 373: 2175–2178. doi: 10.1056/NEJMe1513301.

14. Drazen JM, Morrissey S, Campion EW et al.

A SPRINT to the Finish. N Engl J Med 2015; 373: 2174–2175. doi: 10.1056/NEJMe1513991.

15. Yeh JS, Barkis GL, Taler SJ. Clinical decision. Blood-pressure control. N Engl J Med 2010; 373: 2180–2182. doi: 10.1056/NEJMclde1513565.

16. Filipovský J, Widimský J, Ceral J et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze - verze 2012.

Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2013; 3: 1–15.

17. Souček M, Widimský J, Lánská V. Control of hypertension in patients with hypertension, diabetes a impaired fasting glucose by Czech primary care physicians. Kidney Blood Press Res 2006; 29: 366–372.

Doručeno do redakce: 18. 1. 2016 Přijato po recenzi: 8. 2. 2016

prof. MU Dr. Miroslav Souček, CSc. www.fnusa.cz miroslav.soucek@fnusa.cz

www.kardiologickarevue.cz

ÚSPĚŠN É OK

1

R

R

*pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku ** všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku Triplixam

ČBY HYP LÉ

Z TEN E V Č ER

Zkrácená informace o přípravku TRIPLIXAM®: SLOŽENÍ*: Triplixam 2,5 mg/0,625 mg/5 mg obsahuje 2,5 mg perindoprilu argininu/ 0,625 mg indapamidu/ 5 mg amlodipinu; Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg obsahuje 5 mg perindoprilu argininu/1,25 mg indapamidu/5 mg amlodipinu; Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg obsahuje 5 mg perindoprilu argininu/1,25 mg indapamidu/10 mg amlodipinu; Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg obsahuje 10 mg perindoprilu argininu/2,5 mg indapamidu/5 mg amlodipinu; Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg obsahuje 10 mg perindoprilu argininu/2,5 mg indapamidu/10 mg amlodipinu. INDIKACE*: Substituční terapie pro léčbu esenciální hypertenze u pacientů, kteří již dobře odpovídají na léčbu kombinací perindopril/indapamid a amlodipinu, podávanými současně v téže dávce. DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ*: Jedna tableta denně, nejlépe ráno a před jídlem. Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčba. Je-li nutná změna dávkování, dávka jednotlivých složek by měla být titrována samostatně. Pediatrická populace: přípravek by se neměl podávat. KONTRAINDIKACE*: Dialyzovaní pacienti. Pacienti s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním. Závažná porucha funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min). Středně závažná porucha funkce ledvin (Clcr 30–60 ml/min) pro Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg a 10 mg/2,5 mg/10 mg.

Hypersenzitivita na léčivé látky, jiné sulfonamidy, deriváty dihydropyridinu, jakýkoli jiný inhibitor ACE nebo na kteroukoli pomocnou látku. Anamnéza angioneurotického edému (Quinckeho edému) souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE (viz bod Upozornění). Dědičný/idiopatický angioedém.

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body Upozornění a Těhotenství a kojení). Kojení (viz bod Těhotenství a kojení). Hepatální encefalopatie. Závažná porucha funkce jater. Hypokalémie. Závažná hypotenze. Šok, včetně kardiogenního šoku. Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty). Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu. Současné užívání přípravku Triplixam s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GRF < 60 ml/min/1,73 m2) (viz bod Interakce). UPOZORNĚNÍ*: Zvláštní upozornění: Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): zvýšení rizika hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se nedoporučuje. Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.** Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie: postupujte opatrně v případě kolagenového vaskulárního onemocnění, imunosupresivní léčby, léčby allopurinolem nebo prokainamidem, nebo kombinace těchto komplikujících faktorů, zvláště při existující poruše funkce ledvin. Monitorování počtu leukocytů. Hypersenzitivita/angioedém, intestinální angioedém: přerušte léčbu a sledujte pacienta až do úplného vymizení příznaků. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace: postupujte opatrně u alergických pacientů léčených desenzibilizací a nepoužívejte v případě imunoterapie jedem blanokřídlých. Alespoň 24 hodin před desenzibilizací dočasně vysaďte inhibitor ACE. Anafylaktoidní reakce během LDL-aferézy: před každou aferézou dočasně vysaďte inhibitor ACE. Hemodialyzovaní pacienti: zvažte použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné skupiny antihypertenziv. Těhotenství: nezahajovat užívání během těhotenství, v případě potřeby zastavit léčbu a zahájit vhodnou alternativní léčbu. Hepatální encefalopatie: ukončit léčbu. Fotosenzitivita: ukončit léčbu. Opatření pro použití: Renální funkce: U některých hypertoniků s existujícími zjevnými renálními lézemi, u nichž renální krevní testy ukazují funkční renální insuficienci, by měla být léčba ukončena a je možno ji znovu zahájit v nízké dávce nebo pouze s jednou složkou. Monitorujte draslík a kreatinin, a to po dvou týdnech léčby a dále každé dva měsíce během období stabilní léčby. V případě bilaterální stenózy renální artérie nebo jedné fungující ledviny: nedoporučuje se. Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případech srdeční insuficience, deplece vody a elektrolytů, u pacientů s nízkým krevním tlakem, stenózou renální artérie, městnavým srdečním selháním nebo cirhózou s edémy a ascitem): zahajte léčbu dávkami nižší dávce a postupně je zvyšujte. Hypotenze a deplece vody a sodíku: riziko náhlé hypotenze v přítomnosti preexistující deplece sodíku (zejména, je-li přítomna stenóza renální artérie): sledujte hladinu elektrolytů v plazmě, obnovte objem krve a krevní tlak, znovu zahajte léčbu nižším snížené dávce nebo pouze jednou složkou přípravku. Hladina sodíku: kontrolovat častěji u starších a cirhotických pacientů. Hladina draslíku: hyperkalémie: kontrolovat plazmatickou hladinu draslíku v případě renální insuficience, zhoršení funkce ledvin, vyššího věku (> 70 let), diabetes mellius, přidružené komplikace, zejména dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolické acidózy a současné užívání kalium–šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahující draslík nebo jiných léků spojených se zvyšováním hladiny draslíku v séru. Hypokalémie: riziko u starších a/nebo podvyživených osob, cirhotických pacientů s edémem a ascitem, koronárních pacientů, u pacientů se selháním ledvin nebo srdečním selháním, dlouhým intervalem QT: sledovat plazmatickou hladinu draslíku. Může napomoci rozvoji torsades de pointes, které mohou být fatální. Hladina vápníku: hyperkalcémie: před vyšetřením funkce příštitných tělísek ukončete léčbu. Renovaskulární hypertenze: v případě stenózy renální artérie: zahajte léčbu v nemocnici v nízké dávce; sledujte funkci ledvin a hladinu draslíku. Suchý kašel.

Ateroskleróza: u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární ischémií zahajte léčbu nízkou dávkou. Hypertenzní krize. Srdeční selhání/těžká srdeční insuficience: v případě srdečního selhání postupujte opatrně. Těžká srdeční nedostatečnost (stupeň IV): zahajte léčbu nižšími iniciálními dávkami pod lékařským dohledem. Stenóza aortální nebo mitrální chlopně/hypertrofická kardiomyopatie: v případě obstrukce průtoku krve levou komorou postupujte opatrně. Diabetici: V případě inzulin-dependentního diabetes mellitus zahajte léčbu iniciální nižší dávkou pod lékařským dohledem; během prvního měsíce a/nebo v případě hypokalémie sledujte hladinu glukózy v krvi. Černoši: vyšší incidence angioedému a zjevně menší účinnost při snižování krevního tlaku ve srovnání s jiným rasami. Operace/anestezie: přerušte léčbu jeden den před operací.

Porucha funkce jater: mírná až středně závažná: postupujte opatrně. Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. V případě žloutenky nebo výrazného zvýšení jaterních enzymů ukončete léčbu. Kyselina močová: hyperurikémie: zvýšená tendence k záchvatům dny. Starší pacienti: před zahájením léčby vyšetřit renální funkci a hladiny draslíku. Dávku zvyšovat opatrně. INTERAKCE*: Kontraindikován: Aliskiren u diabetických pacientů nebo pacientů s poruchou funkce ledvin. Nedoporučuje se: lithium, aliskiren u jiných pacientů než diabetických nebo pacientů s poruchou funkce ledvin, souběžná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptoru pro angiotenzin, estramustin, kalium–šetřící léky (např. triamteren, amilorid,...), soli draslíku, dantrolen (infúze), grapefruit nebo grapefruitová šťáva. Vyžadující zvláštní opatrnost: baklofen, nesteroidní antiflogistika (včetně kyseliny acetylsalicylové ve vysokých dávkách), antidiabetika (inzulín, perorální antidiabetika), Kalium–nešetřící diuretika a kalium–šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton), léky vyvolávající „Torsades de pointes“, amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a mineralkortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa, srdeční glykosidy, alopurinol (současná léčba s indapamidem může zvýšit výskyt reakcí hypersenzitivity na alopurinol)**, induktory CYP3A4, inhibitory CYP3A4. Vyžadující určitou opatrnost: antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika, jiná antihypertenziva a vazodilatancia, tetrakosaktid, alopurinol (současné podávání s inhibitory ACE), cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid, anestetika, diuretika (thiazid nebo kličková diuretika), gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), sympatomimetika, zlato, metformin, jodované kontrastní látky, vápník (soli), cyklosporin, atorvastatin, digoxin, warfarin nebo cyklosporin, simvastatin. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ*: Kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství a při kojení. Nedoporučuje se během prvního trimestru těhotenství. FERTILITA*: Reverzibilní biochemické změny na hlavové částí spermatozoií u některých pacientů léčených blokátory kalciového kanálu. SCHOPNOST ŘÍDIT A OBSLUHOVAT STROJE*: Může být narušena v důsledku nízkého krevního tlaku, který se může vyskytnout u některých pacientů, zejména na začátku léčby. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY*: Časté: závratě, bolest hlavy, parestézie, vertigo, somnolence, dysgeusie, zhoršení zraku, tinitus, palpitace, zčervenání, hypotenze (a účinky spojené s hypotenzí), kašel, dušnost, bolest břicha, zácpa, průjem, dyspepsie, nausea, zvracení, pruritus, vyrážka, makulopapulární vyrážka, svalové křeče, otok kotníku, asténie, únava, edém. Méně časté: rinitida, eozinofilie, hypersenzitivita, hypoglykémie, hyperkalémie vratná po přerušení léčby, hyponatrémie, insomnie, změny nálad (včetně úzkosti), deprese, poruchy spánku, hypoestézie, třes, synkopa, diplopie, tachykardie, vaskulitida, bronchospasmus, sucho v ústech, změny ve vyprazdňování střeva, kopřivka, angioedém, alopecie, purpura, změna zabarvení kůže, hyperhidróza, exantém, fotosenzitivní reakce, pemfigoid, artralgie, myalgie, bolest v zádech, poruchy močení, močení během noci, časté nucení na močení, renální selhání, erektilní dysfunkce, gynekomastie, bolest, bolest na hrudi, nevolnost, periferní edém, horečka, zvýšení hmotnosti, snížení hmotnosti, zvýšení sérové hladiny urey, zvýšení sérové hladiny kreatininu, pád. Vzácné: zmatenost, zvýšení sérové hladiny bilirubinu, zvýšení hladiny jaterních enzymů. Velmi vzácné: agranulocytóza, aplastická anémie, pancytopenie, leukopenie, neutropenie, hemolytická anémie, trombocytopenie, hyperglykémie, hyperkalcémie, hypertonie, periferní neuropatie, cévní mozková příhoda, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, angina pectoris, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a fibrilace síní), infarkt myokardu, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů; eozinofilní pneumonie, gingivální hyperplázie, pankreatitida, gastritida, hepatitida, žloutenka, abnormální hepatální funkce, erythema multiforme, Stevens–Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická epidermální nekrolýza, Quinckeho edém, akutní renální selhání, snížení hemoglobinu a hematokritu. Frekvence neznámá: Deplece draslíku s hypokalémií, u určitých rizikových populací zvláště závažná, extrapyramidové poruchy (extrapyramidový syndrom)**, myopie**, rozmazané vidění**, torsades de pointes (potenciálně fatální), možný rozvoj hepatální encefalopatie v případě jaterní insuficience, možnost zhoršení stávajícího generalizovaného lupus erythematodes, EKG: prodloužený interval QT, zvýšená hladina glukózy v krvi, zvýšená hladina kyseliny močové v krvi. PŘEDÁVKOVÁNÍ*. VLASTNOSTI*: Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje angiotenzin I na vazokonstriktor angiotenzin II. Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým diuretikům. Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. BALENÍ*: 30 a 90 tablet. Uchovávání: nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Doba použitelnosti: 2 roky. Doba použitelnosti po prvním otevření je 30 dní. Držitel rozhodnutí o registraci: Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francie. Registrační čísla: 58/099/14–C, 58/100/14–C, 58/101/14–C, 58/102/14–C, 58/103/14–C. Datum poslední revize textu: 23. 9. 2015. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Přípravek je k dispozici v lékárnách.

Přípravek je na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni.

Další informace na adrese: Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel: 222 118 111, www.servier.cz

VÍTĚZNÁ TROJKOMBINACE V LÉČBĚ HYPERTENZE

*Léčba dospělých pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem a smíšenou dyslipidemií, aby se snížila hladina TG a zvýšila hladina HDL-cholesterolu v případech, kdy je hladina LDL-cholesterolu adekvátně kontrolována odpovídající dávkou simvastatinu.

Fixní kombinace fenofibrátu a simvastatinu

fenofibratum/simvastatinum

Název přípravku Cholib 145 mg/20 mg resp. 145 mg/40 mg potahované tablety. Složení: Fenofibratum 145 mg a simvastatinum 20 mg resp. 40 mg v 1 potahované tabletě. Indikace: Přídatná léčba k dietě a cvičení u dospělých pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem a smíšenou dyslipidemií, aby se snížila hladina triglyceridů a zvýšila hladina HDL cholesterolu v případech, kdy je hladina LDL cholesterolu adekvátně kontrolována monoterapií simvastatinem, v rámci které je podávána příslušná dávka simvastatinu.

Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivé látky, arašídy, sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku, známá fotoalergická nebo fototoxická reakce při léčbě fibráty nebo ketoprofenem, aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlitelné přetrvávající zvýšení sérových transamináz, známé onemocnění žlučníku, chronická nebo akutní pankreatitida s výjimkou případů akutní pankreatitidy způsobené těžkou hypertriglyceridemií, střední až těžká renální insuficience, konkomitantní podávání fibrátů, statinů, danazolu, cyklosporinu nebo silných inhibitorů cytochromu P450 (CYP) 3A4, myopatie a/nebo rabdomyolýza při léčbě statiny a/nebo fibráty v osobní anamnéze nebo potvrzené zvýšení kreatinfosfokinázy 5krát nad horní limit normy při předchozí léčbě statinem, věk do 18 let, těhotenství a kojení.

Nežádoucí účinky: Nejčastěji zvýšený kreatinin v krvi, infekce horních dýchacích cest, zvýšený počet trombocytů, gastroenteritida a zvýšená alaninaminotransferáza, méně často dermatitida a ekzém, dále reakce známé u jednotlivých léčivých látek, z nich nejčastěji gastrointestinální příznaky, zvýšení transamináz, bolest hlavy, tromboembolismus, pankreatitida, cholelitiáza, kožní přecitlivělost, svalové poruchy a sexuální dysfunkce. Interakce: S přípravkem Cholib nebyly provedeny žádné studie interakcí. U monoterapie dochází k interakcím s inhibitory CYP 3A4, danazolem, cyklosporinem, amiodaronem, amlodipinem, dilitazemem a verapamilem, dále gemfibrozilem, niacinem, kyselinou fusidovou, grepovou šťávou, kolchicinem, antagonisty vitaminu K, glitazony a rifampicinem. Zvláštní upozornění: Při podávání látek snižujících hladinu lipidů (např. fibráty a statiny) byla hlášena toxicita kosterních svalů, včetně vzácných případů rabdomyolýzy s renálním selháním i bez něj. Všichni pacienti začínající s léčbou nebo je-li zvyšována dávka simvastatinu, by měli být seznámeni s rizikem myopatie a vyzváni, aby okamžitě hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest svalů, citlivost nebo slabost. Opatrnosti je třeba zejména u pacientů s predispozičními faktory rabdomyolýzy – věk 65 a více, ženské pohlaví, renální poškození, nekontrolovaná hypotyreóza, hypoalbuminemie, dědičné svalové poruchy v anamnéze, svalová toxicita při léčbě statinem nebo fibrátem v anamnéze, abúzus alkoholu. Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Z důvodu možného zvýšení hladin transamináz je třeba monitorovat jejich hladiny před zahájením léčby, každé 3 měsíce během prvních 12 měsíců léčby a dále v pravidelných intervalech. Pokud se hladina AST a ALT zvýší více než 3krát nad horní limit normy, je vhodné léčbu přerušit, stejně tak objeví-li se příznaky hepatitidy a je-li potvrzena laboratorně. Cholib je třeba používat s opatrností u pacientů s abúzem alkoholu, mírnou renální insuficiencí, léčbu je třeba přerušit při zvýšení kreatininu o více než 50% nad horní limit normy, při podezření na intersticiální plicní onemocnění. Opatrnosti je třeba u pacientů s plicní embolií v anamnéze. U pacientů užívajících fenofibrát byla hlášena pankreatitida. Velmi vzácně byla hlášena u pacientů léčených některými statiny imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie. Přípravek obsahuje laktózu a sacharózu a Cholib 145 mg/20 mg také oranžovou žluť (E110). Těhotenství a laktace: Přípravek je kontraindikován. Dávkování: Jedna tableta za den, nepít grepovou šťávu. Předávkování: Antidotum není známo, je nutné zavést symptomatická a podpůrná opatření. Balení: 10, 30 a 90 potahovaných tablet. Držitel rozhodnutí o registraci: BGP Products Ltd, Maidenhead, Velká Británie. Datum poslední revize textu: 21. 4. 2015. Registrační čísla: Cholib 145 mg/20 mg: EU/1/13/866/001 002, EU/1/13/866/005 Cholib 145 mg/40 mg: EU/1/13/866/003 004, EU/1/13/866/006. Podmínky uchovávání: do 30 °C. Způsob výdeje: Vázán na lékařský předpis. Způsob hrazení: Hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Dříve, než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku.

BGP Products Czech Republic s.r.o.

Evropská 2591/33d, 160 00 Praha 6 tel.: 222 004 400, e-mail: info@bgp-products.cz

CHO/09/15/05/00

Základní informace o léčivém přípravku

Evropský konsenzus k otázkám aterogenní dyslipidemie a kombinační léčbě statinem a fibrátem M. Vrablík Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn Aterogenní dyslipidemii (AD), která je charakterizována jako zvýšení hladin triglyceridů v kontextu snížení koncentrací HDL cholesterolu (HDL-c), je věnována pozornost delší dobu. Epidemiologický vývoj, nové poznatky o významu AD i o možnostech jejího ovlivnění vedla k formulaci konsenzu evropských expertů k této otázce. AD pravidelně provází stavy spojené s inzulinovou rezistencí. Jako vhodný marker kardiovaskulárního rizika u nemocných s AD i léčebný cíl se jeví nonHDL cholesterol či koncentrace apolipoproteinu B. Zvláštní pozornost tak získává v poslední době otázka remnantních lipoproteinů a jejich význam pro určení kardiovaskulárního rizika zejména u pacientů s AD. Léčba je založena na důsledné úpravě diety a režimu. Farmakologická terapie je založena na statinech. U pacientů s trvající hypertriglyceridemií a neuspokojivou kontrolou nonHDL-c by měla být zvážena kombinace s fenofibrátem. Ten v této situaci přináší další snížení rizika makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací.

Klíčová slova konsenzus – aterogenní dyslipidemie – nonHDL cholesterol – remnantní lipoproteiny – statiny – fenofibrát

European consensus in questions about atherogenic dyslipidemia and combination of statine and obrate Abstract Atherogenic dyslipidemia (AD), characterized by increased triglycerides in the context of the reduction in HDL-cholesterol (HDL-c), has been in the center of our attention for quite some time. Epidemiological trends, new knowledge about the importance of AD as well as the possibilities of its management led to the formulation of a consensus of European experts on this issue. AD regularly accompanies conditions associated with insulin resistance. Non-HDL-cholesterol and apolipoprotein B concentrations appear to be suitable markers of cardiovascular risk in patients with AD and, also, therapeutic targets. The question of remnant lipoproteins and their role in determining cardiovascular risk, especially in patients with AD, has gained special attention. Treatment is based on a rigorous diet and lifestyle modification. Pharmacological therapy is based on statins. In patients with hypertriglyceridemia and persistent unsatisfactory control of non-HDL-C a combination with fenofibrate should be considered. In this situation this combination further reduces the risk of macrovascular and microvascular complications.

Keywords consensus – atherogenic dyslipidemia – non-HDL cholesterol – remnant lipoproteins – statins – fenofibrate

Co je aterogenní dyslipidemie?

Pojem aterogenní dyslipidemie (DLP) možná není zcela šťastný – používá se pro jasně definovanou poruchu metabolizmu plazmatických lipoproteinů a naznačuje, že ostatní DLP nejsou aterogenní. Na druhé straně se široce vžil a dostal se i do použití v praktické medicíně. Pojmem aterogenní DLP rozumíme komplexní kvalitativně kvantitativní změnu metabolizmu charakterizovanou odlišnou kvalitou i kvantitou sérových lipoproteinů. Ta se rozvíjí spolu s inzulinovou rezistencí a prohlubuje se spolu se snižováním inzulinové senzitivity a nárůstem inzulinové deficience. Z hlediska metabolizmu lipoproteinových částic se jako

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 61– 66

nejvýznamnější jeví porušení správné funkce inzulinu na úrovni jaterní buňky a enterocytu, tedy v místech rozhodujících o vzniku a degradaci lipoproteinových částic. Kromě těchto dvou hlavních tkáňových úrovní se na negativním vývoji lipidového metabolizmu podílí změny ve svalové a tukové tkáni. Kvalitativní změny lipoproteinů jsou dnes považovány za stejně důležité (ne-li důležitější) jako změny koncentrací jednotlivých lipidových součástí krevní plazmy [1]. O významu DLP nepřímo svědčí i fakt, že ve všech v současnosti používaných definicích metabolického syndromu najdeme dvě „lipidová“ kritéria – zvýšení triglyceridů (TG) a pokles koncentrací HDL cho-

lesterolu (HDL-c) [2,3]. Narušení metabolické přeměny lipoproteinů hraje velmi důležitou roli při vzniku a udržování inzulinové rezistence a představuje jeden z hlavních mechanizmů vzniku cévních komplikací inzulinové rezistence/diabetu 2. typu

Proč se věnovat aterogenní dyslipidemii?

V roce 2015 byl publikován přehledný závěr formulovaný skupinou evropských expertů věnovaný aktuálním poznatkům o významu a léčbě aterogenní DLP [4]. Zdá se tedy, že tato otázka nepřestává být aktuální, ačkoli se o ní diskutuje již řadu let, a ani komentovaná

61

Evropský konsenzus k otázkám aterogenní dyslipidemie a kombinační léčbě statinem a fibrátem

léčba nepatří mezi „začátečníky“. Přesto najdeme důvodů hned několik.

První dobrý důvod naznačí pohled do zdravotnických statistik. Počet osob s inzulinovou rezistencí stoupá, stejně jako přibývá diabetiků 2. typu. Prevalence diabetes mellitus dosahuje v Česku už téměř 9 % a bohužel musíme počítat s dalším zvyšováním tohoto čísla [5].

Další důvod hledejme ve výsledcích posledních výzkumů. Aterogenní DLP charakterizuje zmnožení remnantních lipoproteinů a na triglyceridy (TG) bohatých částic (viz níže). Ty mohou být zásadním dodavatelem cholesterolu pro vznik a růst aterosklerotické cévní léze, dokonce ještě důležitějším než samotné částice LDL. Rizikovost zmnožení remnantních lipoproteinů demonstrovali v poslední době např. dánští výzkumníci. Zpracování dat z obrovských kodaňských studií ukázalo, že vzestup hodnot koncentrací cholesterolu neseného remnantními částicemi predikuje nejen koronární a kardiovaskulární (KV), ale dokonce i celkovou mortalitu [6].

Třetím dobrým důvodem pro vznik konsenzu k danému tématu je fakt, že nám stále chybí jednoznačná a silná dokumentace postavení kombinační hypolipidemické léčby statin + fibrát v algoritmu léčby. Provedené studie vesměs trpěly nedokonalostmi designu a přinesly výsledky, které musíme dobře sledovat a interpretovat, protože při letmém pohledu ztrácíme důležitou část výpovědní hodnoty.

Poznámky k patogenezi aterogenní DLP Dyslipidemie v kontextu inzulinové rezistence vzniká na základě genetického základu. Ten se nachází v blízkosti genetické podstaty sa-

HDL

antiaterogenní lipoproteiny

motné inzulinové rezistence a dědí se nejčastěji společně. Kromě vlivů zevního prostředí tedy počítejme při hodnocení individuálního lipoproteinového fenotypu s genetickými faktory (těžší postižení mají nositelé několika genetických odchylek v jedné metabolické cestě).

Výzkum genetické predispozice je obtížný, protože již dnes známe více než 100 genů, jejichž varianty jsou spojeny s poklesem inzulinové senzitivity a vznikem metabolického syndromu [7]. Centrální úlohu v patogenezi aterogenní DLP hrají buňky jaterní a buňky kartáčového lemu enterocytu. Zvýšená koncentrace volných mastných kyselin v portální krvi je signálem (i substrátem) pro zvýšení produkce na TG bohatých lipoproteinových částic VLDL v hepatocytu. Ty dávají následně kaskádou reakcí v krevním proudu vzniknout malým denzním LDL s výrazně větším aterogenním potenciálem. Částice HDL se intravaskulárně působením cholesterol-ester-transferázového proteinu (CETP) zmenšují a jsou z cirkulace odstraňovány ledvinami. Koncentrace HDL-c se snižuje [8,9].

Současně s těmito změnami působí inzulinová rezistence zvýšení absorpce lipidů ze střevního lumina i syntézu chylomikronů v buňce střevní sliznice.

Zásadní je ale u diabetika porucha postprandiálního lipidového metabolizmu. Ta má pravděpodobně větší význam pro vznik a rozvoj aterosklerózy než obdobné změny detekované nalačno. Hlavní změnou postprandiálního lipoproteinového metabolizmu je kumulace tzv. remnantních lipoproteinů.

Jedná se o „zbytky“ velkých, na TG bohatých částic (jaterních VLDL a intestinálních chylomikronů), které již nejsou substrátem lipopro-

LDL

teinové lipázy. Je prokázáno, že jejich postprandiální akumulace porušuje vazodilatační schopnost endotelu, vede k produkci zánětlivých cytokinů, aktivaci monocytů a zvýšení náchylnosti aterosklerotického plátu k ruptuře [10,11]. Přitom za aterogenicitu remnantních částic neodpovídají TG, ale množství cholesterolu, které transportují. Přitom tyto lipoproteinové populace nepostihuje dobře žádný z běžně měřených parametrů lipidogramu a mohou unikat naší pozornosti (obr. 1).

Máme ale možnosti, jak aterogenní DLP uspokojivě charakterizovat.

Hodnocení aterogenní DLP Nezbytné je stanovení celkového cholesterolu a HDL-c, hladiny triglyceridů, LDL-c výpočtem dle Friedwaldovy rovnice při respektování obecných podmínek testování (odběr nalačno, odstup od akutního onemocnění alespoň čtyři týdny, uspokojivá kompenzace diabetu atd.). Možnosti hodnocení LDL-c podle zmíněné rovnice limituje nepřesnost při stoupajících TG – je-li triglyceridemie vyšší než 4,5 mmol/l, nelze Friedwaldovu rovnici použít vůbec. Za hranice normálního rozmezí plazmatických lipidů lze považovat cílové hodnoty tak, jak byly stanoveny poslední revizí doporučení pro diagnostiku a léčbu DLP v dospělosti publikovaných evropskými odbornými společnostmi v roce 2011 (tab. 1) [12].

V tab. 1 nalezneme i cílové hladiny apoproteinu B a nonHDL-c (sekundární léčebné cíle), které jsou pro odhad rizika aterogenní DLP a monitoraci úspěchu léčby velmi důležité.

Dalšími ukazateli, které můžeme (a měli bychom) klinicky využít pro hodnocení aterogenní DLP, jsou:

IDL

VLDL

aterogenní lipoproteiny nonHDL-c = celkový cholesterol – HDL-c

HDL – high density lipoproteins, LDL – low density lipoproteins, IDL – intermediate density lipoproteins, VLDL – very low density lipoproteins Obr. 1. Spektrum lipoproteinů plazmy podle aterogenního potenciálu.

62

www.kardiologickarevue.cz

Evropský konsenzus k otázkám aterogenní dyslipidemie a kombinační léčbě statinem a fibrátem

Tab. 1. Cílové a optimální hodnoty plazmatických lipidů a apoproteinů podle doporučení evropských společností z roku 2011.

Nízké a středně zvýšené riziko (SCORE 1–4 %)

Vysoké riziko SCORE 5–9 %, DM2 Velmi vysoké riziko (KVO+, DM2 nebo DM1 bez dalších rizik, CKD 1–3) či DM1 s dalšími riziky, CKD 4–5)

TC (mmol/l)

< 5,0

< 4,5

< 4,0

LDL-c (mmol/l)

< 3,0

< 2,5

< 1,8 nebo snížení o 50 %

nonHDL-c (mmol/l)

< 3,8

< 3,3

< 2,6

HDL-c (mmol/l)

muži > 1,0; ženy > 1,2

TG (mmol/l) apoB (g/l)

< 1,7 –

–

<1

< 0,8

TC – celkový cholesterol, LDL-c – low density lipoprotein cholesterol, nonHDL-c – nonHDL cholesterol, apoB – apoprotein B, HDL-c – high density lipoprotein cholesterol, TG – triglyceridy, DM2 – diabetes mellitus 2. typu, DM1 – diabetes mellitus 1. typu, KVO+ – přítomnost manifestního KV onemocnění, CKD – chronické onemocnění ledvin

y

y

nonHDL cholesterol = TC (celkový cholesterol) – HDL-c: u všech osob se zvýšenou hladinou TG reflektuje tento jednoduchý ukazatel celkové množství cholesterolu v plazmě neseného aterogenními lipoproteinovými částicemi. Výhoda tohoto markeru je, že není třeba dalšího laboratorního stanovení a nerostou náklady. NonHDL-c je přesnějším ukazatelem rizika u osob se smíšenou DLP než ostatní parametry základního lipidogramu [13]. remnantní cholesterol (RLP-c): množství cholesterolu neseného v krevním proudu remnantními částicemi. Laboratorní stanovení tohoto parametru je náročné a není mezinárodně standardizováno. Proto byl v poslední době navržen odhad RLP-c výpočtem. Odečtením hodnot HDL-c a (přímou metodou stanoveného) LDL-c od koncentrace celkového cholesterolu získáme představu o množství cholesterolu neseného právě heterogenní subpopulací remnantních částic. Při výpočtu LDL-c pomocí Friedwaldovy rovnice je množství RLP-c rovno hladině TG dělené koeficientem 2,2 (v mmol/ l). apolipoprotein B (apoB): je nejpřesnějším z nových ukazatelů rizika u aterogenní DLP. Jeho koncentrace odpovídá počtu aterogenních lipoproteinových částic a informuje nás tak nejen o kvantitě, ale také o složení a velikosti lipoproteinů. Zvýšení hladiny apoB při normální nebo lehce zvýšené koncentraci LDL-c značí zmnožení malých denzních LDL částic s extrémním aterogenním potenciálem. ApoB je také nejpřesnějším ukazatelem rizika nemocných již léčených hypolipidemickou léčbou [13].

Význam aterogenní DLP Aterogenní DLP je nejen zásadním ukazatelem přítomnosti inzulinové rezistence, ale přede-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 61– 66

80 výskyt primárního cíle (příhody na 1 000 osobo-roků)

y

75 60

placebo

statin

77

73 66

64

61

40 28

20

0

HPS KVO+

27 26

25 19

21 15

CARDS 1º Prev

27

1º Prev

ASPEN KVO+

1º Prev

CTTC KVO+

1º Prev

KV – kardiovaskulární, KVO+ přítomnost manifestního KV onemocnění, Prev – primární prevence

Obr. 2. Vysoké reziduální KV riziko u diabetiků ve statinových studiích. vším nositelem zásadně zvýšeného KV rizika.

Autoři evropského konsenzu připomínají, že toto riziko sice léčba statinem k dosažení cílové hodnoty LDL-c snižuje významně, ale nedostatečně – hovoříme o tzv. reziduálním riziku.

Zvláště statinové studie u diabetiků tento koncept ilustrovaly velmi dobře – přibližně 2/3 KV příhod proběhnou i u diabetiků dosahujících při léčbě statinem cílové hodnoty LDL-c (obr. 2) [14]. Proto musíme hledat další možnosti léčby a komentovaný konsenzus se zaměřil na kombinační léčbu statinem a fenofibrátem.

Statin a fenofibrát v léčbě aterogenní DLP – co víme a co bychom ještě vědět potřebovali?

Jako vždy (a v kontextu úvah o aterogenní DLP zvláště) využíváme veškerých možností ke změně diety a zvýšení pohybové aktivity.

U nemocného s aterogenní DLP je efekt dobře prováděných režimových opatření většinou

významný. Navíc u diabetiků zahrnuje snaha o kontrolu DLP i úsilí o kompenzaci diabetu, která sama o sobě přispěje ke snížení koncentrací (a postprandiální akumulace) aterogenních remnantů. Připomeňme si, že léčbou DLP neusilujeme pouze o dosažení cílových hodnot, ale o snížení rizika vzniku makro- i mikrovaskulárních komplikací. U většiny pacientů s aterogenní DLP (a diabetem/inzulinovou rezistencí/metabolickým syndromem) se účinné snížení KV rizika neobejde bez hypolipidemické farmakologické léčby a úkolem ošetřujícího lékaře je zejména vybrat vhodný postup léčby hypolipidemiky. Následující odstavce shrnují možnosti lipidy modifikující léčby nemocného s aterogenní DLP podle pořadí důležitosti ovlivnění jednotlivých lipidových ukazatelů.

Dosažení cílové hodnoty LDL-c Evropský panel expertů se shoduje v tom, že i u pacientů s aterogenní DLP představuje

63

Evropský konsenzus k otázkám aterogenní dyslipidemie a kombinační léčbě statinem a fibrátem

A. Skupina s dyslipidemií

B. Skupina bez dyslipidemií

OR (95% CI)

Studie ACCORD

ACCORD

FIELD

FIELD

BIP

BIP

HHS

HHS

VA–HIT

VA–HIT

Souhrn

0,65 (0,54–0,78) 0,16

0,25

0,40

OR (95% CI)

Studie

Souhrn 0,63

1,00

1,58

0,94 (0,84–1,05) 0,16

0,25

0,40

0,63

1,00

1,58

Obr. 3. Metaanalýza účinku fibrátů na KV riziko podle přítmnosti hyperTG/snížení HDL-c.

20

SMV SMV + fenofibrate

NNT5 = 20

NNT5 = 13

17,32 %

16,3 % 4,95 % ARR

15 10,11 % 10,11 %

7,6 % ARR

12,37 %

10

8,8 % 5

0 TG < 2,3 a/nebo HDL > 0,9

TG ≥ 2,3 + + HDL ≤ 0,9

LDL< 2,6 + + nonHDL ≥ 3,4

NNT – number needed to treat (nutný počet léčených k zabránění výskytu 1 sledované příhody), ARR – absolute risk reduction (redukce absolutního rizika); TG –triglyceridy Obr. 4. ACCORD-LIPID: léčba aterogenní DLP simvastatinem a fenofibrátem snižuje relativní KV riziko o 29 %. první linii farmakologické intervence indikace statinu. Ta má být vedena tak, aby nemocní dosáhli cílové hodnoty LDL-c. Kromě snížení hladiny celkového LDL a zejména LDL-c v plazmě snižují statiny také TG a zvyšují mírně hladinu HDL-c, ovlivňují složení, a tím aterogenicitu lipoproteinů. Navíc disponují škálou tzv. pleiotropních účinků. Všechny tyto mechanizmy účinku se promítají do výsledného efektu výrazného snížení relativního rizika u diabetiků léčených statinem, které bylo odhadnuto na přibližně 30 % [14].

64

Na tomto doporučení nic nemění ani dnes již potvrzený negativní vliv statinů na glukózovou homeostázu. Při podávání statinů se riziko vzniku diabetu 2. typu zvyšuje o průměrně 9 % [15]. Důležité je, že toto riziko narůstá o více než 25 % u nositelů rizikových faktorů pro diabetes definovaných jako přítomnost metabolického syndromu, BMI > 30 kg/m2, zvýšení lačné glykemie a/nebo glykovaný hemoglobin > 44 mmol/mol.

Naopak osoby léčené statinem bez vyjmenovaných rizik měly srovnatelnou incidenci nově

vzniklého diabetu s placebovou skupinou [16].

I přesto u rizikových osob s aterogenní DLP terapii statinem indikujeme, neboť benefit v podobě snížení rizika cévních komplikací jistě převyšuje rizika spojená s manifestací diabetu. Navíc fakticky nedochází k manifestaci diabetu u jinak zdravých osob, ale k urychlení přechodu prediabetu do stadia diabetu.

Přitom lze tomuto riziku zabránit důsledným prosazováním režimových opatření vedoucích k poklesu hmotnosti. Prakticky z toho vyplývá, že osoby s aterogenní DLP zasluhují zvláštní pozornost cílenou k hodnocení parametrů glukózového metabolizmu a včasné intervenci směrem k jejich zlepšení (např. vč. indikace metforminu).

Kombinace statinů s dalšími léčivy prohlubujícími LDL-c snižující efekt statinů má smysl v případech, kdy monoterapie statinem nevede k dosažení cílové hodnoty LDL-c. Mají i další potenciálně zajímavé efekty (např. v poslední době dokumentovaný přesvědčivý efekt kombinace statin + ezetimib na makrovaskulární riziko diabetiků ve studii IMPROVE-IT nebo známý účinek pryskyřic na zlepšení glukózové homeostázy), ale rozbor těchto možností přesahuje zaměření konsenzu.

Dosažení cílové hodnoty nonHDL-c a optimální hodnoty triglyceridů Hypertriglyceridemie zásadním způsobem zvyšuje aterogenicitu ostatních lipoproteino-

www.kardiologickarevue.cz

Evropský konsenzus k otázkám aterogenní dyslipidemie a kombinační léčbě statinem a fibrátem

Tab. 2. Souhrn nejdůležitějších informací z konsenzu evropských expertů k problematice aterogenní dyslipidemie a postavení kombinační léčby statin + fenofibrát v roce 2015.

Téma

Konsenzus vysoká hladina LDL-c a TG jsou spojeny se zvýšením rizika KV příhod, což může být potencováno nízkou hladinou HDL-c

KV riziko

nonHDL-c může být lepším prediktorem KV rizika než LDL-c více pozornosti má být věnováno remnantním lipoproteinům

reziduální KV riziko

hladiny HDL-c a TG mají být měřeny, aby mohlo být hodnoceno reziduální KV riziko nonHDL-c a postprandiální triglyceridemie pomáhají zpřesnit odhad KV rizika a mají být sledovány v klinické praxi; nonHDL-c má být preferovaným léčebným cílem u pacientů s aterogenní dyslipidemií

management pacientů s aterogenní dyslipidemií

léčba má být vedena podle platných doporučení EAS/ESC a má být zaměřena na osoby s vysokým a velmi vysokým KV rizikem a pacienty s metabolickým syndromem individualizovaný a multifaktoriální přístup k pacientům s aterogenní dyslipidemií je nezbytný další zaměření na nemocné v tzv. sekundární prevenci s aterogenní dyslipidemií je nutné pacienti s vysokým KV rizikem léčení statiny s trvající hypertriglyceridemií (a nízkou hladinou HDL-c) mohou profitovat z kombinace fenofibrát-statin

KV – kardiovaskulární, TG – triglyceridy, HDL-c – high density lipoproteins cholesterol, LDL-c – low density lipoproteins cholesterol vých částic a je spojena s poklesem koncentrací HDL-c. Hlavním opatřením a nejefektivnějším způsobem léčby vysoké triglyceridemie je dietní a pohybový režim. Často je ale nutná terapie farmakologická. K ovlivnění triglyceridemie a dosažení cílové hodnoty nonHDL-c v případě neuspokojivého efektu monoterapie statinem používáme fibráty v kombinaci se statiny.

Fibráty jsou agonisté nitrojaderných receptorů PPARalfa, a proto mají komplexní působení. Zvyšují lipolýzu prostřednictvím aktivace lipoproteinové lipázy, snižují produkci na triglyceridy bohatých částic v hepatocytu, indukují betaoxidaci mastných kyselin a jejich zvýšenou utilizaci v jaterní buňce, zvýšení syntézy apoproteinů AI a AII. Těmito mechanizmy je vysvětlitelná fibráty navozená změna v kvantitě, ale i kvalitě lipoproteinových částic krevní plazmy [17].

Dnes je nejrozšířenějším fenofibrát, který byl jako jediný zástupce této lékové třídy schválen pro použití v kombinaci se statiny. Jak dokumentovaly provedené studie, podávání fenofibrátu je spojeno s významným poklesem rizika KV onemocnění u osob s aterogenní DLP. Léčba fibrátem je efektivní právě u osob, které mají hypertriglyceridemii (a většinou také sníženou hladinu HDL-c), jak doložila i metaanalýza fibrátových studií (obr. 3) [18]. Fenofibrát prošel i dosud jedinou klinickou studií hodnotící kombinaci statin a fibrát (ACCORD Lipid).

Diabetici 2. typu v ní byli randomizováni ke kombinaci statin + placebo nebo statin + fenofibrát. Kombinační léčba snižovala riziko

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 61– 66

makrovaskulárních komplikací opět výhradně u osob s aterogenní DLP (vysoké TG a nízká hladina HDL-c) (obr. 4). Byl potvrzen příznivý vliv fenofibrátu na vznik a rozvoj mikrovaskulárních komplikací. Studie ACCORD Lipid také prokázala, že bezpečnost kombinace statinu s fenofibrátem byla srovnatelná s monoterapií statinem a léčba byla provázena minimem nežádoucích účinků [19].

Fenofibrát je indikován jako iniciální terapie u všech pacientů s opakovaně zjištěnou významnou hypertriglyceridemií (nad 4–5 mmol/l nalačno). Většinou se však uplatní v kombinaci se statinem nebo ezetimibem při snaze o ovlivnění všech složek aterogenní DLP a dosažení potřebné koncentrace sekundárního léčebného cíle nonHDL-c. U těchto nemocných navíc přidání fenofibrátu ke statinu prohloubí LDL-c snižující účinek o 10–15 %, což je nesporně dalším významným „pro“ časného zahájení kombinační léčby. V souladu s výsledky klinických studií a na jejich základě formulovaných doporučení odborných společností přidáme k zavedené terapii statinem fenofibrát u těch nemocných, u nichž přetrvává zvýšení hladin TG > 2,3 mmol/l i při dobře kontrolované hladině LDL-c.

Navíc fenofibrát má jednoznačně dokumentovaný příznivý efekt na vznik a průběh mikrovaskulárních komplikací diabetu. Jak připomíná konsenzus panelu expertů, tyto vlivy nezprostředkovávají změny lipoproteinového metabolizmu, ale přímý zásah do genové exprese několika genových oblastí (nejvýznamnější jsou pravděpodobně geny

zodpovědné za iniciaci a průběh neoangiogeneze) [20]. Samostatná indikace fenofibrátu k prevenci a léčbě diabetických mikrovaskulárních komplikací dosud nebyla regulačními autoritami v Evropě schválena, ale důkazy z fenofibrátových studií můžeme považovat za průkazné [21,22].

Závěr Intervence aterogenní DLP představuje jednu z hlavních možností ovlivnění prognózy svých nositelů. Závěry a nejdůležitější informace konsenzu shrnuje tab. 2.

Podpořeno grantem AZV MZČR: 15-28876A.

Literatura 1. Češka R. Cholesterol a ateroskleróza, léčba dyslipidémií. Praha: Triton 2005.

2. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome – new worldwide definition. Lancet 2005; 366: 1059– 1062.

3. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et al. Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 149– 161.

4. Lusis AJ, Mar R, Pajukanta P. Genetics of atherosclerosis. Annu Rev Genomics Hum Genet 2004; 5: 189–218.

5. Soška V. Léčba dyslipidemie u diabetiků. Interní Med 2007; 4: 163– 166.

6. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR et al. Overproduction of very low-density lipoproteins is the hallmark of the dyslipidemia in the metabolic syndrome.

Atheroscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1225– 1236. doi: 10.1161/ ATVBAHA.107.160192.

7. Hsieh J, Hayashi AA, Webb J et al. Postprandial dyslipidemia in insulin resistence: Mecha-

65

Evropský konsenzus k otázkám aterogenní dyslipidemie a kombinační léčbě statinem a fibrátem

nisms and role of intestinal insulin sensitivity.

Atheroscler Suppl 2008; 9: 7– 13. doi:10.1016/ j. atherosclerosissup.2008.05.011.

8. Rivellese AA, De Natale C, Di Marino L et al. Exogenous and endogenous postprandial lipid abnormalities in type 2 diabetic patiens with optimal blood glucose control and optimal fasting triglyceride levels. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2153– 2159.

9. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G et al. ESC/ EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2011; 217: 3– 46.

10. Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P et al. The Emerging Risk Factors Collaboration. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA 2009; 302: 1993– 2000. doi: 10.1001/ jama.2009.1619.

11. Perk J, Backer GD, Gohlke H et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The fifth joint task force of the european society of cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur J Prev Cardiol 2012;19: 585– 667. doi: 10.1177/ 2047487312450228.

12. Wuelffelé MG, Kooy A, de Zeeuw D et al. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review. J Intern Med 2004; 256: 1– 14.

13. Eleftheriadou I, Grigoropoulou P, Katsilambros N et al. Effect of medications used for the manage-

ment of diabetes and obesity on postprandial lipid metabolism. Curr Diab Rev 2008; 4: 340– 356.

14. Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al. Cholesterol treatment trialists. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18 686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008, 371: 117– 125. doi: 10.1016/ S0140-6736(08)60104-X. 15. Armitage J, Bowman L, Wallendszus K et al. Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12,064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial. Lancet 2010; 376: 1658– 1669.

16. Bruckert E, Hayem G, Dejager S et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients-the PRIMO study.

Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19: 403– 414.

17. Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J et al.

Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2009; 32: 1924– 1929. doi: 10.2337/ dc09-0738.

18. Preiss D, Sattar N. Statins and the risk of new-onset diabetes: a review of recent evidence. Curr Opin Lipido 2011; 22: 460– 466. doi: 10.1097/ MOL.0b013e32834b4994.

19. Baigent C, Landray MJ, Reith C et al. SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-con-

trolled trial. Lancet 2011; 377: 2181– 2192. doi: 10.1016/ S0140-6736(11)60739-3.

20. Takase H, Dohi Y, Okado T et al. Effects of ezetimibe on visceral fat in the metabolic syndrome: a randomised controlled study. Eur J Clin Invest 2012; 42: 1287– 1294. doi: 10.1111/ eci.12000.

21. Handelsman Y. Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes. Diab Care 2011; 34 (Suppl 2): S244– S250. doi: 10.2337/ dc11-s237.

22. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al. ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1563– 1574. doi: 10.1056/ NEJMoa1001282.

23. Wright AD, Dodson PM. Medical management of diabetic retinopathy: fenofibrate and ACCORD Eye studies. Eye (Lond) 2011; 25: 843– 849. doi: 10.1038/ eye.2011.62.

24. Davidson MH, Ballantyne CM, Kerzner B et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with statins: randomised, placebo-controlled, blinded experience in 2382 patients with primary hypercholesterolemia. Int J Clin Pract 2004; 58: 746– 755.

Doručeno do redakce: 22. 2. 2016 Přijato po recenzi: 4. 3. 2016

doc. MU Dr. Michal Vrablík, Ph.D. www.vfn.cz vrablikm@seznam.cz

www.kardiologickarevue.cz 66

www.kardiologickarevue.cz

Inhibitory protonové pumpy – nové molekuly, nové poznatky J. Špičák, K. Chmelová Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha

Souhrn Hlavními medikamenty v léčbě acidopeptických onemocnění jsou inhibitory protonové pumpy (IPP). Všechny IPP jsou slabé zásady selektivně se metabolizující v kyselém prostředí a blokující funkci aktivní protonové pumpy. IPP poskytují účinnou léčbu u refluxní nemoci jícnu, eradikace Helicobacter pylori, funkční dyspepsie a gastropatie z nesteroidních antirevmatik. Jsou také součástí léčby u eozinofilní ezofagitidy. IPP první generace zahrnují omeprazol, pantoprazol a lansoprazol, druhé generace esomeprazol a rabeprazol. IPP se liší ve farmakokinetických charakteristikách, tyto rozdíly však nemusí mít klinicky relevantní důsledky. Obecně IPP druhé generace zajišťují rychlejší nástup účinku, protrahovanější inhibici žaludeční sekrece a zejména účinek rabeprazolu je méně závislý na způsobu podávání a méně ovlivňuje funkce cytochromu P450. Účinnost IPP zejména první generace ovlivňuje genetická variabilita enzymu CYP2C19 a je významně nižší u rychlých metabolizátorů. IPP jsou velmi bezpečné a bezprostřední komplikace jsou výjimečné. U helikobakterové infekce vedou k progresi gastrititidy. Přestože způsobují hypergastrinemii, nevykazují IPP maligní potenciál. Jejich dlouhodobé podávání je spojeno s vyšším rizikem fraktur páteře a kyčlí, komunitních pneumonií a klostridiové střevní infekce. Mohou vést ke snížení účinnosti antiagregační léčby s klopidogrelem se zvýšeným rizikem recidivujících kardiovaskulárních příhod, což neplatí pro prasugrel. V nejbližší době nelze očekávat v jiných molekulách či lékových úpravách zásadní pokrok. Příbalové letáky jsou vesměs nevhodně konstruovány a chybí v nich často zásadní informace.

Klíčová slova inhibitory protonové pumpy – omeprazol – lansoprazol – pantoprazol – rabeprazol – esomeprazol – vedlejší účinky – interakce

Proton pump inhibitors – new molecules, new knowledge Abstract Proton pump inhibitors (PPI) are the primary medication in the treatment of acid-related diseases. All proton pump inhibitors are weak bases selectively metabolised in an acid environment which block the function of active proton pumps. Proton pump inhibitors provide efficient treatment for gastroesophageal reflux disease, Helicobacter pylori, functional dyspepsia and NSAID gastropathy. PPI may be helpful in patients with eosinophilic oesophagitis. PPI of the first generation comprise omeprazole, pantoprazole and lansoprazole, the second one is represented by esomeprazole and rabeprazole. Proton pump inhibitors differ in pharmacokinetic properties but these differences do not necessarily have clinically relevant consequences. Generally, second generation proton pump inhibitors provide a faster onset of effect, longer gastric secretion inhibition, and specifically the effect of rabeprazole is less dependent on the method of administration and has less influence on the function of cytochrome P450. The effect of proton pump inhibitors, particularly the first generation, is modified by the genetic variety of the CYP2C19 enzyme and is significantly lower in rapid metabolisers. Proton pump inhibitors are very safe and immediate complications are rare. They can cause progression of gastritis in Helicobacter infection. In spite of causing hypergastrinemia, they do not have malignant potential. Their longterm administration is associated with an increased risk of pelvis and hip fractures, community-acquired pneumonia, and clostridium infection. They decrease the effect of antiaggregant therapy with clopidogrel, and increase the risk of recurrent cardiovascular events. This effect is not proven in prasugrel. We cannot expect any potential progression in developing new molecules or PPI formulas. The instructions for patients are usually not clearly presented and often lack important information.

Keywords proton pump inhibitors – omeprazole – lansoprazole – pantoprazole – rabeprazole – esomeprazole – side effects – interactions

Úvod Žaludeční acidita a její fyziologické a patologické souvislosti přitahují pozornost od počátku civilizace. Léky ovlivňující acidopeptická onemocnění jsou jedny z nejužívanějších vůbec a jejich účinnost a bezpečnost jsou trvale významnými tématy. V současné době máme k dispozici léky vysoce účinné, přesto však populační zatížení těmito chorobami neklesá. Při často celoživotní

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 67– 75

potřebě této farmakoterapie nabývají významu interakce s léky podávanými u jiných indikací a komplikace vyplývající z jejich dlouhodobého užívání. Objevují se stále nové poznatky, které by měla zohlednit klinická praxe. Cílem tohoto přehledu je podat informaci o nových poznatcích získaných v posledních letech.

Inhibitory protonové pumpy (IPP) zůstávají hlavními léky snižujícími žaludeční sekreci a na

této skutečnosti se patrně v dohledné době nic nezmění. Jsou podstatně účinnější než antagonisté H (histamin) 2 receptorů (AH2R) a zatlačily všechny jiné léky ovlivňující žaludeční sekreci do pozadí. Jako první byl zaregistrován omeprazol v roce 1989 a následovaly jej lansoprazol (1995), pantoprazol (1997), rabeprazol (1999) a S-enantiomer omeprazolu v roce 2001.

67

Inhibitory protonové pumpy – nové molekuly, nové poznatky

IPP jsou různě substituované benzimidazoly a slabé zásady, které se proto jako primárně neúčinné pro-léky téměř výlučně akumulují v kyselém prostředí parietálních buněk žaludku. Jejich disociační konstanta (pKa) je přibližně 4 u omeprazolu a lansoprazolu, 3,9 u pantoprazolu a 5 u rabeprazolu.

V opačném poměru probíhá jejich konverze: rabeprazol 4,71 > omeprazol 4,09 > lansoprazol 3,92 > pantoprazol 3,89. Zde dochází k jejich přeměně na kyselinu sulfonovou a deriváty sulfenamidů, které se váží na SH skupiny cysteinových reziduí na α-podjednotce protonové pumpy, tj. H + K + ATP. Vazebná místa jednotlivých prazolů, a tedy typy cysteinových podjednotek, jsou různá. Kovalentní inhibice enzymu H + K + ATP vede ke specifickému a dlouhodobému zablokování této jedinečné pumpy, která pracuje proti iontovému gradientu 1 : 1 000 000 s výsledkem pH 0,8–1,0 uvnitř kanalikulu parietální buňky.

IPP jsou nejaktivnější při plné sekreci HCl postprandiálně, což má bezprostřední klinický důsledek. Protože protonová pumpa je nejaktivnější po dlouhodobém lačnění, IPP by se měly s výjimkou rabeprazolu podávat před prvním denním jídlem. Bylo prokázáno, že při požití omeprazolu 30 min před snídaní byla doba pH < 4,0, a tedy pro hojení slizničních lézí nedostatečná, pouhých 17,2 % z 24 hod oproti 42,0 %, pokud jídlo nenásledovalo. Během jednoho jídla nejsou aktivní ani všechny parietální buňky ani všechny protonové pumpy. Protože IPP blokují pouze aktivní protonové pumpy, pokles sekrece po jednorázovém podání není optimální, a stane se tak až po několika dnech.

Tento interval může být zkrácen při více denních dávkách. Z těchto důvodů nelze od příležitostného podávání on-demand očekávat dostatečný efekt na rozdíl od AH2R, které působí bezprostředně. Plné účinnosti IPP také brání současné podávání s jinými léky snižujícími sekreci. Poločas existence bílkoviny protonové pumpy je 54 hod u krys a snad i u člověka, takže denně je syntetizováno přibližně 20 % nových pump. Po přerušení léčby nastává obnovení žaludeční sekrece za 24–48 hod [1].

Omeprazol Racemická směs dvou enantiomerů je acidolabilní a vyžaduje acidorezistentní úpravu.

Rychle se vstřebává a jeho metabolity se vylučují převážně močí. Je metabolizován játry enzymy cytochromu P450, zejména CYP2C19 na hydroxyl- a desmetylmetabolity a CYP3A4 na sulfony. Polymorfizmus

68

CYP2C19 významně ovlivňuje jeho metabolizmus (méně esomeprazolu – viz dále). Podle metabolické účinnosti enzymu lze klasifikovat jedince na homozygotní rychlé metabolizátory, heterozygotní rychlé metabolizátory a pomalé metabolizátory, jejichž prevalence činí do 3,8 % v euroatlantické populaci a až 23 % v populaci asijské. Pomalá metabolizace vyúsťuje ve větší účinnost s násobně větší plochou pod křivkou (area under the curve – AUC) sledovaných funkčních parametrů. Podle recentní studie byla expozice omeprazolu vyjádřena AUC po perorálním podání 40 mg 1 : 2,7 : 9,0 u homozygotních rychlých metabolizátorů, heterozygotních metabolizátorů a pomalých metabolizátorů. Rozdíly se poněkud smazávají ve stáří. Objevují se stále nové varianty alel kódujících nefunkční protein.

Lansoprazol Rychle se vstřebává a jeho farmakokinetika po opakovaném podávání je stejná jako po jednorázové aplikaci. Metabolizuje se enzymy CYP3A4 a CYP2C19, z čehož plyne problém interakcí např. s klaritromycinem, který zvyšuje jeho účinnost.

Pantoprazol Také pantoprazol se po orální aplikaci enterosolventních tablet rychle vstřebává. Jeho vysoká biologická dostupnost není ovlivněna výší dávky ani příjmem jídla. Je metabolizován méně CYP2C19 a více CYP3A4 a nevykazuje interakce kromě těch, které vyplývají z potlačení kyselé žaludeční sekrece. Jeho hladinu klaritromycin nezvyšuje [2].

Esomeprazol Většina léků se podává ve formě racemických směsí. Řada biologických procesů je ovšem prostorově selektivních, z čehož vyplývá, že prostorově opačně orientovaná „dvojčata“ mohou mít různou účinnost. Např. receptory metabolizujících enzymů mohou preferenčně vázat jednu z obou prostorových variant (enantiomerů). Poměrně nedávno s velkým odstupem proti jiným zemím byl na náš trh uveden S-enanthiomer omeprazolu esomeprazol. Jeho specifickými vlastnostmi jsou vyšší biologická dostupnost, menší interindividuální variabilita a relativně odlišná metabolizace v játrech: jestliže racemická směs omeprazol je z 90 % metabolizován CYP2C19, u esomeprazolu je to jen 70 %. Esomeprazol je relativně více metabolizován CYP3A4 a je tedy méně závislý na geneticky podmíněné

variabilitě prvního z enzymů s možným důsledkem méně významné interakce např. s klopidogrelem. Podobně se zkoumají prostorově selektivní enantiomery ostatních prazolů, ale zdá se, že žádný z nich nevykazuje komplexně příznivější předpoklady než užívané racemické směsi [3].

Rabeprazol Rabeprazol je spolu s esomeprazolem představitel tzv. druhé generace IPP. Jeho pKa1 je nejvyšší, tudíž je nejvyšší také jeho aktivace v sekrečním kanálku parietální buňky, a to i v méně kyselém prostředí. Parietální buňky vznikají na povrchu indických žlázek a stárnutím migrují k jejich dnu, kde je acidita slabší. Rabeprazol se proto aktivuje v relativně větším počtu parietálních buněk než ostatní IPP. Neovlivňuje také negativně recyklaci jejich tubulovezikulárního aparátu. Inhibice protonových pump je při podávání rabeprazolu tedy prakticky konzistentně 100% ve srovnání s lansoprazolem (66–100 %), omeprazolem (47–83 %) a pantoprazolem (20–49 %). Rychle se vstřebává a jeho biologická dostupnost se s dalšími dávkami nezvyšuje. Jeho farmakokinetické parametry se nemění u specifických věkových skupin jako jsou malé děti a senioři a neovlivňuje je renální a jaterní dysfunkce. Současné podávání s jídlem zpomaluje jeho vstřebávání, ale neovlivňuje biologickou dostupnost tak výrazně jako ostatní IPP. V poslední době byla vyvinuta nová formule obsahující specifickou úpravu umožňující uvolňování rabeprazolu bez ohledu na pH v celém průběhu tenkého i tlustého střeva, což zvyšuje dobu účinné koncentrace v plazmě. Bylo prokázáno, že nová formule poskytuje protrahovanější vzestup pH žaludku ve srovnání s esomeprazolem i běžnou úpravou rabeprazolu. Metabolizmus rabeprazolu je jedinečný, protože se na inaktivní thioeter nemetabolizuje cytochromem P450. Účast CYP2C19 a CYP3A4 v jeho metabolizaci je menší než u ostatních IPP, takže jeho účinnost i interakce vykazují minimální ovlivnění polymorfizmem těchto enzymů. AUC hodnoty u jednotlivých metabolizátorů byly 1,0 : 1,3 : 1,8, a tedy daleko méně rozdílné, než je tomu u omeprazolu [4].

Refluxní nemoc jícnu Cílem léčby obecně je zhojení slizničních lézí, prevence rekurence a komplikací a úleva od obtíží a zlepšení kvality života. Poslední cíle jsou více zvažovány v posledních letech s narůstajícím zájmem o neerozivní refluxní ezo-

www.kardiologickarevue.cz

Inhibitory protonové pumpy – nové molekuly, nové poznatky

fagititidu a extraezofageální symptomatologii refluxu. Nejčastějším kritériem je žaludeční pH v důsledku nestandardizovaného hodnocení pH jícnového refluxátu. Nejčastějším zástupným markerem účinnosti jednotlivých farmak je doba, během které je pH žaludku > 4.

Objevují se názory, že vhodnějším parametrem by bylo pH > 3 nebo dokonce > 2. Refluxní nemoc jícnu (GERD) je primárně multifaktoriální motorická porucha, v jejímž důsledku se zjednodušeně řečeno obsah žaludku ve zvýšené míře dostává do oblasti jícnu. Abnormální expozice jícnu žaludečnímu obsahu, a tedy HCl, není obvykle spojena s její hypersekrecí. Protože léky upravující dostatečně a specificky poruchu motility při GERD chybí, léčba spočívá v aplikaci antisekreční léčby, přičemž klinická účinnost IPP převažující účinek AH2R byla prokázána jednoznačně v mnoha srovnávacích studiích. Podle již historické metaanalýzy Chiby et al dosáhla léčba IPP vyhojení slizničních lézí u 85 % ve srovnání s 52% úspěšností u AH2R [5], což je v přímé souvislosti s delším a hlubším útlumem sekrece HCl. Existuje řada studií srovnávajících jednotlivá IPP. Podle jedné z nich obsahující deset studií poskytuje esomeprazol přibližně o 5 % vyšší úspěšnost než ostatní bez přímého srovnání s rabeprazolem [6]. Protože jen 30 % nemocných s GERD vykazuje slizniční erozivní změny, je úleva od obtíží hlavním cílem u zbývajících 70 % nemocných. Podle již citované studie Chiby et al udávalo 77 % nemocných při IPP úlevu po osmi týdnech léčby ve srovnání s 48 % uživatelů AH2R. Srovnáním rabeprazolu s esomeprazolem se zabývá studie zaměřená na mírnou a střední formu erozivní ezofagititidy. Na rozdíl od většiny jiných studií se u obou skupin podával IPP v dávce 40 mg. Ve všech zkoumaných parametrech (symptomy, endoskopický nález, kvalita života) předčil rabeprazol statisticky významně esomeprazol. U endoskopického nálezu byl rozdíl v normalizaci 30 % a zlepšení 55 % ve prospěch rabeprazolu [7]. V roce 2015 byla publikována švédsko-britská metaanalýza srovnávající IPP s chirurgickým řešením GERD zahrnující čtyři randomizované studie.

Vysokou účinnost vykázaly oba postupy, i když celkové zlepšení kvality života bylo poněkud vyšší u pacientů, kteří podstoupili operaci [8].

De Jonge et al nezaznamenali významný rozdíl mezi těmito léčebnými přístupy s ohledem na riziko vzniku adenokarcinomu v terénu Barrettova jícnu [9]. V jiné studii byli prospektivně monitorováni nemocní s Barrettovým

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 67– 75

jícnem, kteří byli léčeni rabeprazolem v dávce 20 mg 2× denně. Normalizace refluxu byla zaznamenána po jednom měsíci léčby v 79 % případů a u zbylých pacientů mělo pozitivní účinek zdvojnásobení denní dávky [10].

Ve Spojených státech amerických jsou všechny účinné lékové skupiny volně dostupné bez nutnosti preskripce. V této souvislosti byla publikována práce, která monitorovala symptomatickou úlevu a správné užívání IPP u pacientů, kteří si léky volně kupovali, ve srovnání s pacienty, kterým byly IPP předepisovány praktickým lékařem (PL) a gastroenterologem. Výzkum prokázal 2,86× vyšší účinnost léčby ve skupině, která měla léčbu indikovanou PL, a dokonce 3,77× vyšší úspěšnost, pokud léčbu vedl gastroenterolog. Příčinou neúspěchu byla obvykle nesprávná indikace, špatné dávkování a nedostatečná délka léčby nebo nevhodná denní doba požití léků, což také často vedlo k jejich nadbytečnému užívání [11].

Eradikace Helicobacter pylori IPP v násobné dávce jsou nedílnou součástí jakéhokoli eradikačního schématu. Eradikaci hypoteticky ovlivňuje genotyp CYP2C19, protože u rychlých metabolizátorů omeprazolu a lansoprazolu lze očekávat sníženou účinnost inhibice žaludeční sekrece. Zcela recentně byla publikována metaanalýza studií zaměřených na účinnost eradikace v souvislosti s variantami CYP2C19 zahrnující 16 studií. Byly zjištěny významné rozdíly mezi homozygotními a heretozygotními rychlými metabolizátory (OR 0,724), mezi homozygotními rychlými a pomalými metabolizátory (OR 0,507) i mezi heterozygotními rychlými a pomalými metabolizátory (OR 0,688). Subanalýza prokázala rozdíly mezi jednotlivými IPP: u omeprazolu byl rozdíl mezi homozygotními a heterozygotními metabolizátory OR 0,329, zatímco u lansoprazolu OR 0,692. Mezi homozygotními rychlými a pomalými metabolizátory byl u omeprazolu rozdíl OR 0,232 a u lansoprazolu OR 0,441.

U esomeprazolu a rabeprazolu nebyla účinnost eradikace genetickými variantami ovlivněna. Rozdíl mezi generacemi v dosažení očekávaných výsledků vyznívá jednoznačně ve prospěch druhé generace a genetickou variabilitou je nejvíce zatížen omeprazol [12].

Prevence gastropatie a jejích důsledků Aspirin a další nesteroidní antirevmatika (NSAID) jsou vůbec nejužívanější léky v popu-

laci, ať už z indikace antiagregace či pro antirevmatické a analgetické působení. Jejich gastrotoxicita je různá, nicméně vychází z inhibice syntézy prostaglandinů a do určité míry z přímého poškození sliznice žaludku. Snižuje se angiogeneze, průtok kapilárami, produkce bikarbonátu a hlenu, agregace trombocytů, zvyšuje se adherence leukocytů a zpětná difuze kyseliny.

Ulcerózní léze se u aspirinu nejčastěji vyskytují v těle žaludku, na angulární řase a v bulbu duodena a jsou často mnohočetné. Podle studie na dobrovolnících vznikají často již během prvních 24 hod. Riziko lézí závisí na dávce a do určité míry také projektivně působí enterosolventní úprava medikamentu.

V prevenci a léčbě gastropatie a jejích důsledků a komplikací připadá v úvahu podávání gastrotoxických COX-2 inhibitorů a simultánní podávání gastroprotektivních léků.

Odůvodnění podávání prostaglandinů spočívá v substituci jejich deplece způsobené NSAID. Misoprostol (u nás není dostupný) redukuje žaludeční léze, avšak nemá vliv na případné dyspeptické obtíže a další vedlejší gastrointestinální vedlejší účinky. V současné době se zkouší kombinace misoprostolu s diklofenacem v jedné tabletě. Na poškození žaludku při NSAID se podílí kyselý obsah a zásadní význam hraje v prevenci a léčbě gastropatie – zvýšení pH . AH2R jsou účinné v hojení slizničních lézí, mají však malý vliv na doprovodné krvácení. IPP jsou účinnější, nejpřesvědčivější výsledky dosáhly esomeprazol a rabeprazol podobně jako v jiných indikacích.

Zkouší se kombinace omeprazol a ketoprofen v jedné tabletě. Nevýhodou PPI je, že dostatečně nepůsobí na další komplikace NSAIDs jako kolopatie a enteropatie a v případě helikobakterové toxicity negativně ovlivňují vývoj gastrititidy.

Další možností je podávání COX-2 inhibitorů, nevýhodou je kardiotoxicita v důsledku inhibice syntézy prostacyklinu. Řada prací se zabývá mírou rizika gastrointestinálních změn u uživatelů aspirinu a dalších NSAID. Evropská metaanalýza kvalifikuje rizikové faktory na jednoznačné (vysoký věk nad 65–70 let, vřed v anamnéze, současné užívání antikoagulancií, kortikosteroidů, aspirinu a více druhů NSAID), kontraverzní (vysoké dávky NSAID, současné užívání klopidogrelu či SSRI – selective serotonin reuptake inhibitor, gastrointestinální symptomy v anamnéze, obtěžující revmatoidní artritida a choroby kardiovaskulární) a additivní, kterým je helikobakterová infekce [13].

69

Inhibitory protonové pumpy – nové molekuly, nové poznatky

Tab. 1. Kardiovaskulární vs. gastrotoxické riziko.

Gastrointestinální riziko

Kardiovaskulární riziko

nízké

vysoké (aspirin)

nízké

střední

vysoké

NSAID samotné, v co nejnižší dávce

NSAID + IPP (misoprostol)

pokud možno alternativní léčba, nebo COX-2 inhibitory + IPP/misoprostol

naproxen + IPP/misoprostol

naproxen + IPP/misoprostol

pokud možno alternativní léčba

Eradikace je tedy žádoucí, nicméně stran další gastroprotekce se výsledky studií různí a spíše se zdá, že je nutná [14]. Vzhledem ke komplexnosti problému není reálné odůvodněné upřednostnění jednotlivého IPP. V prevenci se uplatňují AH2R i IPP a přirozeně existují i studie srovnávací jednotlivé medikamenty. Problematiku konečně shrnuje podrobný doporučený postup Americal College of Gastroenterology: Konstatuje se, že u 25 uživatelů NSAID vzniká vřed, gastrotoxicita zapříčiňuje ročně v USA 100 000 hospitalizací a až 10 000 úmrtí.

Rizikové faktory přibližně odpovídají evropské metaanalýze, zdůrazňuje se potřeba eradikace H. pylori. U AH2R se soudí, že zabrání vzniku vředu duodenálního, nikoli však žaludečního, a účinnější jsou ve vysokých dávkách. Podle jednotlivých srovnávacích studií byly IPP účinnější než AH2R i misoprostol, rozdíly mezi esomeprazolem 20 a 40 mg byly bezvýznamné.

Léčba AH2R je levnější. COX-2 inhibitory snižují významně riziko gastropatie, ale tento efekt mizí při společném užívání aspirinu. Vždy se individuálně zvažují kardiovaskulární a gastrointestinální rizika (tab. 1) [15].

Střední gastrointestinální riziko – jeden nebo dva rizikové faktory; vysoké riziko – předchozí vřed, současné užívání kortikoidů či antikoagulancií nebo dva a více dalších rizikových faktorů. Naproxen vykazuje kardioprotektivní a nikoli kardiotoxické vlastnosti.

Pozoruhodným fenoménem je NSAID enteropatie. Vzniká s odstupem, podílí se na ní enterohepatální oběh NSAID, změny v metabolizmu prostaglandinů a gramnegativní bakterie. IPP enteropatii zhoršují (výskyt vředů) v důsledku snížení acidity žaludku a změn bakteriálního složení. Pomoci může misoprostol. Japonská randomizovaná studie prokázala, že celecoxib v kombinaci s rabeprazolem může způsobit také časný vznik erozí jejuna (RR 2,67) [16].

Stresový vřed, krvácení Problémem neurologických, kriticky nemocných pacientů je vznik stresového vředu a až

70

15% riziko krvácení. Metaanalýza osmi randomizovaných studií jasně prokázala snížené riziko krvácení u nemocných léčených IPP ve srovnání s placebem (RR 0,31; p ≤ 0,00001), a antisekreční léčba by proto měla být nedílnou součástí komplexní léčby [17]. Pozornost si zaslouží současný trend preferovat orální formu IPP před intravenózní, výsledky srovnávacích studií jsou totiž prakticky totožné [18].

Funkční dyspepsie Vzhledem k nejasné patogenezi a variabilitě dyspepsie ve všech ohledech je nutné brát výsledky studií obecně s nadhledem. Některé prokázaly účinnost IPP, v jiných se výsledek nelišil od placeba. Několik doporučených postupů vyznívá v souhrnu přibližně takto: IPP jsou indikovány jako lék první volby v oblastech s nízkou prevalencí helikobakterové infekce a dále tam, kde příznaky přetrvávají po její eradikaci. Dávka má být standardní, ale v případě úspěchu má být držena na co nejnižší úrovni, naopak v případě snížení účinnosti může být zdvojnásobena. IPP jsou vhodné zejména u pseudoulcerózní dyspepsie a pyrózy. V případě pozitivního účinku lze po 4–8 týdnech zvážit převedení na AH2R [19].

Eozinofilní ezofagitida Eozinofilní ezofagitida (EoE) je chronické zánětlivé imunitní onemocnění jícnu se stále se zvyšující prevalencí. Klinicky se toto onemocnění projevuje nespecifickými příznaky (dysfagie, atypické bolesti na hrudi, zvracení, uvíznutí potravy, pyróza aj.) a současně se vyskytují polyvalentní nebo potravinové alergie. Příznačnými endoskopickými rysy jsou distální zúžení jícnu, cirkulární zvrásnění tzv. tracheizace, podélné slizniční defekty a bělavý exsudát. Histologicky je přítomen zánětlivý infiltrát s predominancí eozinofilů (> 15 eozinofilů/zorné pole). Terapeuticky se zavádějí dietní opatření, IPP, topická léčba kortikosteroidy a v indikovaných případech se provádí endoskopická dila-

tace jícnu. Výzkum u této nozologické jednotky je dynamický proces s rychle se objevujícími novými poznatky. Recentně publikované doporučené postupy zavedly nový pojem „PPI-responsive esophageal eosinophilia“ (PPI-REE), která se svým průběhem a léčbou od EoE liší.

Doporučení z roku 2011 zahrnují v rámci diagnostiky nejprve vyloučení GERD jako potenciální příčiny ezofageální eozinofilie, a to podáváním antisekreční léčby a provedením pH-metrie. Z klinického hlediska je toto rozlišení nutné vzhledem k odlišnému přístupu k léčbě [20].

Zatímco u PPI-REE je přítomen abnormální pH-metrický nález a dobrá klinická i histologická odpověď na léčbu IPP, u EoE je typická normální pH-metrie a absence klinické odpovědi na osmitýdenní terapii IPP. Výsledky jednotlivých studií jsou příznačně kontraverzní, a tak Vazquez-Elizondo et al publikovali pokus o léčbu pacientů s EoE omeprazolem v dávce 40 mg na den rozdělené do dvou denních dávek po dobu osmi týdnů se zlepšením histologického nálezu ve více než 50 % případů a s kompletní klinicko-patologickou remisí u třetiny pacientů [21].

Následně Lucendo et al shrnuli úspěšnost léčby IPP u EoE v metaanalýze celkem 33 studií. Účinnost této léčby v navození remise byla v průměru 50,5 %. Nejlepší účinek byl zaznamenán u lansoprazolu a rabeprazolu s účinností 70,2 %, resp. 72,3 %, horší výsledky prokázal omeprazol (53,5 %), nejméně účinný byl esomeprazol (46,8 %) [22]. Přestože kritériem EoE je absence klinicko-patologické odpovědi na terapii IPP, jsou doporučovány jako lék volby v rámci komplexní léčby.

Důvodem je doposud neuspokojivě popsaný vztah mezi PPI-REE, EoE a GERD a fakt, že mechanizmy působení IPP jsou komplexnější, než se dříve předpokládalo. Kromě antisekrečního účinku je dokumentována také protizánětlivá a antieozinofilní aktivita způsobená snížením Th2 mediované chemoatrakce eozinofilů.

Podle jiných prací IPP přímo inhibují neutro-

www.kardiologickarevue.cz

Inhibitory protonové pumpy – nové molekuly, nové poznatky

fily a monocyty, snižují expresi zánětlivých cytokinů a zároveň snižují expozici alergenu obnovením slizniční integrity v jícnu. Blokují také interleukin (IL) IL-4- a IL-13-stimulovanou sekreci eotaxinu-3 ovlivněním STAT-6 signalizační dráhy a následným snížením jeho exprese.

Udržení dlouhodobé remise u PPI-REE je signifikantně snížené u rychlých metabolizátorů CYP2C19 a u pacientů s rinokonjunktivitidou.

IPP mají také přímý baktericidní a fungicidní efekt. Z těchto důvodů je predikce odpovědi na léčbu IPP obtížná a je nutno se řídit individuálně klinickým stavem pacienta [23].

Komplikace Vzhledem k objemu veškeré medikace jsou IPP léky neobyčejně bezpečné. Vážné bezprostřední komplikace jsou mimořádně vzácné a zahrnují ojedinělé případy intersticiální nefrititidy po omeprazolu, hepatitidy po omeprazolu a lansoprazolu a poruch vidění po pantoprazolu a omeprazolu. Nicméně dlouhodobé podávání je zvažováno v souvislosti se zvýšeným rizikem řady vážných onemocnění.

Obvyklé nezávažné komplikace se vyskytují u maximálně 5 % uživatelů IPP. Podle dat z více počátečních studií s omeprazolem se bolest hlavy vyskytla u 2,4 %, průjem u 1,4 %, nauzea u 0,9 % a urtika u 1,1 %, což přibližně odpovídá údajům při podávání AH2R. Podobný profil vedlejších účinků byl zaznamenán u pantoprazolu a rabeprazolu a v podstatě se nelišil od placeba v kontrolních skupinách.

Předpokládaný a sám o sobě fyziologický důsledek dlouhodobého podávání IPP je zvýšená hladina gastrinu. Je relativně vyšší při podávání rabeprazolu a lansoprazolu a relativně nižší při podávání pantoprazolu, rozdíly však nejsou významné [24].

Gastritida a neoplazie žaludku U osob bez helikobakterové infekce IPP nevyvolávají gastrititidu a případný preexistující zánět mohou dokonce zmírnit. U osob Helicobacter pylori pozitivních může podávání IPP vést k progresi zánětu a ke změně antrum-predominantní gastrititidy na gastrititidu převážně lokalizovanou v oblasti těla žaludku. Eradikace Helicobacter pylori může vést k regresi zánětlivých změn, výsledky jednotlivých studií však nejsou zcela jednoznačné. Nicméně konsenzuální konference eradikaci u nemocných s předpokládanou dlouhodobou léčbou IPP doporučují.

Bylo zmíněno, že podávání IPP vede k hypergastrinemii nezávisle na infekci Hylicobacter pylori. Zvýšení koncentrace enterochroma-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 67– 75

finích-like buněk (ECL) není v jednotlivých studiích jednoznačné. Významnou informaci poskytuje LOTUS trial srovnávající vliv dlouhodobé medikace esomeprazolem a fundoplikace. U esomeprazolu došlo u helikobakter pozitivní podskupiny během pěti let k poklesu zánětlivé aktivity v antru a snížení koncentrace bakteriálního osídlení. Změny v těle žaludku nebyly analyzovány. Ač došlo ke zvýšení koncentrace ECL buněk, nebyly zaznamenány dysplastické změny [25]. Gastrin vykazuje trofický vliv na gastrointestinální sliznici obecně a u perniciózní anémie je vyšší riziko rakoviny žaludku. Je třeba zmínit, že hypergastrinemie při Zollinger-Ellisonově syndromu obvykle nevede ke zvýšení počtu ECL a karcinom žaludku byl u tohoto onemocnění popsán zcela ojediněle. V souvislosti s hypergastrinemií také nebyl zaznamenán nárůst výskytu karcinoidu.

V důsledku užívání IPP se objevuje hyperplazie parietálních buněk a zvýšený výskyt polypů z fundických žlázek. Podobně je tomu u helikobakterové infekce. Po eradikaci a vyloučení IPP dochází k regresi. Polypy z fundických žlázek nevykazují dysplastické změny a adenomy vznikají jen vzácně u familiární adenomové polypózy.

Deficience železa a vitaminu B12 Vzhledem ke snížené žaludeční sekreci může dojít ke snížení intestinální absorpce organického i anorganického železa, nicméně hyposideremie a sideropenická anémie nevzniká.

Důsledkem snížené kyselé sekrece dochází ke snížení aktivace pepsinogenu, čehož důsledkem je snížení uvolňování vitaminu B12 vázaného na složky potravy. U starších osob s gastritidou může dojít ke snížené koncentraci B12.

Ta bývá také redukována u Zollinger-Ellisonova syndromu léčeného vysokými dávkami IPP. U mladších, jinak zdravých osob ke snížení koncentrace vitaminu B12 nedochází [26].

Osteoporóza, osteopenie, fraktury V důsledku léčby IPP nedochází ke změnám metabolizmu vitaminu D a vliv na absorpci kalcia je velmi variabilní. Mechanizmus zvýšené lomivosti kostí není plně objasněn. Zvažuje se působení kyseliny chlorovodíkové na rozpustnost a následné vstřebání kalciových solí. Předpokládá se také vliv malabsorbce kalcia na rozvoj sekundární hyperparatyreózy a následné redukci kostní denzity. Podle recentní metaanalýzy 11 studií bylo riziko fraktur kyčle u uživatelů IPP (RR) 1,30, riziko

fraktury páteře RR 1,56 a riziko fraktur obecně RR 1,16 bez ohledu na pohlaví. Užívání AH2R bylo zatíženo rizikem fraktur nesignifikantně (RR 1,12). Nicméně do statistik mohou zasahovat další faktory a specifická opatření se u uživatelů IPP nedoporučují [27].

Recentně publikovaná metaanalýza 18 observačních studií s celkem 244 109 frakturami u pacientů užívajících PPI prokázala středně zvýšené riziko fraktury kyčle (RR = 1,26; 95% CI 1,16–1,36). Zvýšené riziko provázelo užívání krátkodobě (méně než jeden rok) i dlouhodobě (více než jeden rok). Stejně tak bylo prokázáno středně zvýšené riziko fraktur obratlů (RR = 1,58; 95% CI 1,38–1,82) a fraktur všeobecně (RR = 1,33; 95% CI 1,15– 1,54) [28].

V roce 2010 proto Food and Drug Association (FDA) vydala příslušné varovné prohlášení.

Jiná metaanalýza čtyř velkých studií prokázala významně vyšší riziko fraktur u pacientů užívajících terapii bisfosfonáty v kombinaci s IPP oproti pacientům léčených pouze bisfosfonáty (OR = 1,52; p = 0,025) [29].

Hypomagnezemie Přibližně u více než 20 nemocných byla publikována hypomagnezemie obvykle také s hypokalemií a hypokalcemií manifestující se tetanickými křečemi. Je ovšem možné, že je výskyt hypomagnezemie podceněn, protože se hladina magnezia ne vždy stanovuje.

Přesná příčina není jasná, pravděpodobně dochází u disponovaných jedinců ke snížení absorpce magnezia. Komplikace není závislá na výši dávky IPP. Na výskyt hypomagnezemie zareagovala ve Spojených státech amerických FDA varovným prohlášením.

Diskutuje se také vliv hypomagnezemie na výše popsanou zvýšenou náchylnost k frakturám. Ta je patrně způsobena blokádou absorpce pomocí TRPM 6/7 transportního kanálu. Podle recentní nizozemské populační studie je riziko zvýšené zejména u dlouhodobého užívání IPP (více než jeden rok; OR 2,99) a efekt je navíc významně vyšší při užívání kličkových diuretik OR 7,22 [30]. Hypomagnezemie přesto zůstává kontroverzním tématem.

Sharara et al ve své metaanalýze spojitost mezi hypomagnezemií a užíváním IPP neprokázali, pokud měli pacienti normální renální funkce a neužívali diuretika [31].

Nozokomiální a komunitní pneumonie Hypoacidita žaludku znamená snížení přirozené funkce baktericidního filtru. Dochází

71

Inhibitory protonové pumpy – nové molekuly, nové poznatky

ke kolonizaci žaludku aerobními bakteriemi, jejich mikroaspiraci a následné kolonizaci dýchacích cest, nevyjasněně ovšem i bakteriemi v žaludku se nevyskytujícími. Další možností je vliv IPP na aktivaci protonové pumpy v hrtanu a v plicích s následnou kolonizací dýchacích cest, takže zánět je způsoben přímo atypickým osídlením respiračního aparátu.

Pravděpodobně se však jedná o kombinaci obou hypotéz.

Podle první metaanalýzy respiračních infekcí nedosáhlo relativní riziko OR 1,42 statistické významnosti. Běžné riziko komunitní pneumonie je přibližně 0,6 na 100 pacientoroků a užívání IPP je zvyšuje 1,89×. IPP obecně nezvyšuje riziko nozokomiální pneumonie vyjma nemocných s nazogastrickou sondou.

Podle recentní metaanalýzy zvyšovalo riziko současného podávání IPP riziko komunitní pneumonie 1,39×, podávání vysoké dávky 1,50× a podávání nízké dávky 1,17× a tyto rozdíly byly statisticky významné. Konstatuje se, že lékaři by si měli být vědomi tohoto rizika a v případě hrozby komunitní pneumonie zvážit namísto IPP alternativní léčbu [32].

Recentní metaanalýza 26 studií prokázala na skupině 226 769 pacientů užívajících IPP 1,5násobné riziko onemocnění komunitní pneumonií a 1,6× zvýšený počet hospitalizací RR 1,49 (95% CI 1,16; 1,92; p < 0,001). Největší riziko hrozí v prvních 30 dnech léčby PPI. Užívání H2RA nemělo na vznik komunitních pneumonií vliv [33].

Střevní infekce IPP nevykazují konzistentní vliv na střevní mikrobiot, nicméně průjmy jsou nejčastější komplikací užívání IPP a také nejčastějším důvodem přerušení léčby. Mikrobiot u uživatelů IPP se liší ve více než 20 %, a to zejména ve prospěch Enterokoka, Sterptokoka, Stafylokoka a některých potenciálně patogenních kmenů E. Coli, nicméně klinické důsledky jsou neurčité. Zvyšuje se riziko infekce salmonellou 2,6–11,2×, Campylobacterem 1,7–11,7× a netyfoidní salmonelózy (OR 8,8; 95% CI 2,0–38,3) [34]. Vztah mezi antisekreční léčbou a infekcí Clostridium difficile byl poprvé zmíněn v roce 1993. Clostridium difficile je nejčastější příčinou střevní infekce u hospitalizovaných pacientů. Riziko zvyšuje věk a užívání širokospektrých antibiotik. Důležitá vlastnost spor Clostridium difficile je acidorezistence, naopak vegetativní fáze je na kyselinu velmi senzitivní. Recentně publikovaná metaanalýza zahrnula 30 studií a zjistila riziko klostri-

72

diové infekce zvýšené 2,15×. Mechanizmus je nejasný [35].

Lékové interakce Značná pozornost se v poslední době obrací k lékovým interakcím. IPP jako běžně dlouhodobě podávané léky se nevyhnutelně kombinují s jinými medikamenty, s nimiž se dostávají do interakce v důsledku styčných metabolických procesů.

Farmakokinetické mechanizmy interakcí se různí. Vyšší pH v trávicí trubici může vést k poruše absorpce. IPP vedou k snížení absorpce ketoconazolu a itraconazolu, nikoli však fluconazolu. Pantoprazol snížil hladinu mykofenolát-mofetilu (AUC) až o 30 %. Naopak omeprazol zvyšuje absorpci bismutu při podávání dicitrát bismutát tripotassia. IPP zasahují do metabolizmu inhibitorů proteáz podávaných u AIDs. Lansoprazol vedl ke snížení AUC atazanaviru o 90 %, omeprazol snižuje AUC indinaviru, nalfinaviru, darunaviru a fosamprenaviru. Naopak se zvyšuje biologická dostupnost bismutu a penicilinů. Omeprazol, nikoli pantoprazol, také zvyšuje biologickou dostupnost digoxinu o 10 % interakcí s cytochromem P450. Vliv (snížení clearance) na digoxin je podmíněn etnickou genetickou výbavou. Alterací renální eliminace mohou IPP zpomalit vylučování metotrexátu. Omeprazol zvyšuje AUC phenytoinu, nifedipinu a carbamazepinu o 26–89 %. Lansoprazol zvyšuje AUC takrolimu. Zvýšenou afinitou k CYP2C19 jsou více zatíženy interakcemi omeprazol a lansoprazol než pantoprazol a rabeprazol. Opatrnost je na místě při současném podávání diazepamu, imipraminu a citalopramu, jejichž hladiny mohou být zvýšené. V případě užívání kumarinových preparátů se doporučuje monitorovat koagulační parametry. K vzájemnému zvýšení AUC může dojít při současném podávání omeprazolu a klaritromycinu [36].

Velmi významná je interakce s antiagregancii klopidogrelem a aspirinem. Klopidogrel se užívá jako alternativa či v kombinaci s aspirinem k redukci kardiovaskulárních příhod, zejména při akutním koronárním syndromu a po zavedení koronárního stentu. Klopidogrel není primárně ulcerogenní, zvyšuje však riziko krvácení s preexistujících lézí. Riziko krvácení při léčbě klopidogrelem je dvojnásobné proti běžné populaci a dvojnásobně také zvyšuje riziko dané podáváním aspirinu. Klopidogrel se ve dvou oxidativních krocích aktivuje v játrech cytochromem P450, jehož součástí je CYP2C19, a v účinné formě se ireverzibilně

váže k destičkovému receptoru P2Y12. Kompeticí na CYP2C19 s IPP může dojít ke snížení účinku antiagregační léčby a ke zvýšení rizika kardiovaskulárních příhod. Největším inhibitorem CYP2C19 je lansoprazol s inhibiční konstantou Ki 0,4–1,5 μmol/l, následují omeprazol Ki 2–6 μmol/l, esomeprazol Ki 8 μmol/l, pantoprazol Ki 14–69 μmol/l a rabeprazol Ki 17–29 μmol/l. Pantoprazol je ovšem největším inhibitorem CYP3A4. CYP2C19 je značně variabilní a ohroženi jsou zejména nositelé afunkčních alel. Interakce zkoumaly desítky studií a metaanalýz, z nichž některé jsou zaměřeny na agregační vlastnosti trombocytů, jiné na genetiku a další na klinické důsledky. Agregometrii (index vazoaktivně stimulovaného fosfoproteinu nebo agregometrie stimulovaná adenozin difosfátem) zkoumalo na více než 20 studií, 19 prokázalo statisticky významné snížení antiagregační aktivity, zatímco čtyři nikoli. Nebyl zaznamenán vliv separovaného podávání farmak a ve třech srovnávacích studiích nebyly zaznamenány rozdíly mezi jednotlivými IPP (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol a rabeprazol), jejich výsledky však byly různé. Z klinických studií 20 shledalo častější výskyt kardiovaskulárních příhod u IPP, zatímco 14 nikoli. Tři metaanalýzy shledaly častější výskyt infarktu myokardu i závažných kardiovaskulárních příhod obecně, nedošlo však ke zvýšení mortality, v jedné byla mortalita u IPP častější. Dvě metaanalýzy se zabývaly jednotlivými IPP. Hulot shledal častější výskyt závažných kardiovaskulárních příhod u omeprazolu (RR 1,37), zatímco v metaanalýze Sillera-Matuly zaměřené na omeprazol a pantoprazol byly rozdíly nesignifikantní. Tři metaanalýzy zaznamenaly opačnou souvislost s výskytem interakcí a kvalitou metodiky studií [37].

Podávání IPP s prasugrelem, který je aktivován jinými izoenzymy než CYP2C19, není výše popsanou interakcí zatíženo. Studie Trilogy prokázala významně nižší výskyt koronárních příhod u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo infarktem myokardu bez ST elevací (NSTEMI) užívajících kombinaci prasugrel s IPP než ve skupině užívající s IPP klopidogrel (14,6 vs. 23,8 %; p < 0,02) [38]. Obdobné výsledky byly zaznamenány u diabetických pacientů po revaskularizaci věnčitých tepen užívajících IPP (HR = 1,63) [39].

Randomizovaná studie DOSAPI (Double the Dose of Clopidogrel or Switch to Prasugrel to Antagonize Proton Pump Inhibitor Interaction) srovnává reziduální destičkovou aktivitu (residual platelet aktivity – RPA) u pacientů

www.kardiologickarevue.cz

Inhibitory protonové pumpy – nové molekuly, nové poznatky

užívajících dvojnásobnou dávku klopidogrelu (150 mg) či prasugrel (10 mg) za současného podávání lansoprazolu. Výsledek potvrdil nižší RPA v rameni s prasugrelem, a to i přesto, že lansoprazol snižuje jeho absorpci o 25 % a vrchol koncentrace v plazmě o 52 % [40]. Řada studií se naopak zabývala krvácením do gastrointestinálního traktu a vředovou nemocí v souvislosti s užíváním antiagregační léčby a IPP, pouze dvě však byly randomizované. U šesti byla zjištěna významná redukce krvácivých příhod, u sedmi nikoli a u tří byly výsledky s IPP horší. Obě metaanalýzy prokázaly významný protektivní účinek IPP [41]. Recentní metaanalýza osmi randomizovaných studií zjistila u 23 552 pacientů protektivní vliv IPP při konkomitantní duální antiagregaci (OR 0,24; p < 0,003), celková mortalita ani akutní koronární příhody nebyly IPP ovlivněny [42].

Jediná dvojslepá randomizovaná studie byla ukončena předčasně pro finanční problémy sponzora. Zkoumala obvyklou duální antiagregaci v aktivní skupině v kombinaci s omeprazolem a zahrnula 3 873 nemocných.

Ve skupině s omeprazolem byl menší výskyt krvácivých příhod, v kardiovaskulárních parametrech (smrt, infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a koronární revaskularizace) nebyly mezi skupinami statisticky významné rozdíly [43].

Metabolická aktivita CYP2C19 je značně interindividuálně variabilní, což může vést k závažným klinickým důsledkům. Byla popsána řada genetických variant, z nichž alela CYP2C19*2 (nebo polymorfizmus G681A) určuje 90 % pomalých metabolizátorů. Jejich nositelé (až 30 % Evropanů) vykazují sníženou účinnost klopidogrelu a zvýšený výskyt rekurujících kardiovaskulárních příhod ve srovnání s rychlými metabolizátory. CYP2C19 je také inhibován IPP, zejména omeprazolem a lansoprazolem. Vlivem genetických variant na účinek klopidogrelu se zabývala řada studií a jedna recentně publikovaná metaanalýza zahrnující 23 studií a 11 959 nemocných. Nositelé alely CYP2C19*2 (28 %, n = 3 418) vykázali 30% nárůst závažných kardiovaskulárních příhod ve srovnání s ostatními (9,7 vs.

7,8 %; OR 1,29). Ještě vyšší rozdíl byl v mortalitě (1,8 vs. 1 %) a trombóze stentů (2,9 vs.

0,9 %). Riziko bylo stejné u homozygotů i heterozygotů a bylo nezávislé na výši kardiovaskulárního rizika. Uživatelé IPP (42 %) byli zatíženi větším rizikem závažných kardiovaskulárních příhod (21,8 vs. 16,7 %; OR 1,41) a mortalitou (12,7 vs. 4,4 %; OR 1,18). Tento rozdíl

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 67– 75

byl však ovlivněn mírou kardiovaskulárního rizika [44].

Byla publikována řada prací zkoumající předpokládané odlišné riziko interakcí mezi jednotlivými IPP a klopidogrelem. Japonští dobrovolníci užívali ve třech skupinách aspirin (A), klopidogrel (C), oba medikamenty (AC) a konečně obě látky s rabeprazolem (ACR) a prováděla se endoskopie, stanovení acidity a vyšetření aktivity trombocytů. Bylo zjištěno, že poškození žaludeční sliznice bylo podobné u A, C i AC skupin. Rabeprazol zvyšoval průměrné pH účinněji u Helicobacter pozitivních než Helicobacter negativních jedinců. Různým genotypům CYP2C19 odpovídalo u Helicobacter pozitivních jedinců různé poškození žaludeční sliznice, výdej kyseliny i funkce trombocytů a rabeprazol neměl na tyto výsledky vliv. Rabeprazol účinně snižoval slizniční poškození indukované duální terapií zejména u Helicobacter negativních intermediálních a pomalých metabolizátorů bez ovlivnění protisrážlivého účinku. Nebyl však dostatečně účinný u rychlých metabolizátorů. V budoucnu by měli kandidáti kombinované antiagregační léčby a IPP se zvýšeným rizikem krvácení podstoupit vyšetření genetiky CYP2C19 a u rychlých metabolizátorů by se dávka IPP měla zdvojnásobit [45].

Jiná studie zkoumala vliv esomeprazolu a rabeprazolu na antiagregační aktivitu klopidogrelu.

U 239 nemocných se provedla genotypizace CYP2C19 a stanovila se agregace trombocytů při léčbě klopidogrelem (skupina C) a v kombinaci s esomeprazolem (CE) a rabeprazolem (CR). Index reaktivity trombocytů byl 20,7 ve skupině C, 19,1 ve skupině CR a 24,5 ve skupině CE. Výsledky nebyly ovlivněny genotypem CYP2C19 [46].

Na interakci IPP s antiagregancii reagují v doporučených postupech profesionální organizace a regulační úřady. American College of Gastroenterology a American Heart Association publikovali konsenzus v roce 2010. Instituce konstatují, že vliv IPP na antiagregační působení klopidogrelu je v jednotlivých studiích inkonzistentní a doporučují přístup podle individuálního gastroenterologického a kardiovaskulárního rizika. FDA varuje před užíváním omeprazolu (i esomeprazolu) společně s klopidogrelem. Výslovně se udává, že varování neplatí pro ostatní IPP. Podobně se vyjadřuje European Medicines Agency. Nabádá, že v případě nutnosti u rizikových pacientů by se mělo IPP podávat v nejmenší účinné dávce. Toto doporučení poněkud postrádá

logiku, uvědomíme-li si, že u rychlých metabolizátorů (genetické vyšetření se běžně neprovádí) je účinnost IPP snížena, a navíc krvácení u nemocných na antiagregační léčbě se obvykle objevuje bez varovných příznaků [41].

Evropská kardiologická společnost (ESC) doporučuje u pacientů po STEMI i NSTEMI spolu s duální antiagregací současné podávání IPP, a to zejména u pacientů, kteří v minulosti krváceli do zažívacího traktu či mají anamnézu peptického vředu (doporučení IA) [47].

Budoucnost inhibice žaludeční sekrece Přes spektakulární úspěch kontroly žaludeční sekrece IPP se přibližně u 20–30 nemocných očekávaný výsledek nedostavuje nebo je úspěch jen částečný za cenu zvýšení doporučené dávky. Je tomu tak zejména u GERD a gastropatie z užívání nesteroidních antirevmatik. U řady nemocných je doba redukce žaludeční sekrece běžnou dávkou IPP nedostatečná, často v důsledku genetické predispozice (rychlí metabolizátoři). Dalším snad i nejčastějším faktorem je nedostatečná compliance nemocných. Ideální preparát by měl dostatečně snižovat žaludeční sekreci v průběhu alespoň 20 hod, užíval by se v jedné dávce, byl by prost vedlejších účinků a interakcí a jeho účinek by nebyl závislý na konzumaci potravy. Je zjevné, že jako všechny ideály je nedosažitelný, protože čím účinnější sekrece, tím nevyhnutelně větší riziko některých komplikací. Nadto neúspěch standardní léčbou IPP mívá různou příčinu, což prosté zvýšení inhibice sekrece nevyřeší.

Tenatoprazol je imidazol-pyridin. Aktivuje se pomaleji než schválená IPP a jeho vazba je ireverzibilní. Jeho plazmatický poločas činí 6 hod.

Podobně působí ilaprazol.

Dex-lansoprazol je R-enantiomer lansoprazolu, který v důsledku prostorové orientace působí více protrahovaně než běžný lansoprazol. Příznivěji také vyznívají klinické studie s až 95% hojením erozivní refluxní ezofagititidy.

Dex-lansoprazol byl již schválen FDA, avšak počet srovnávacích studií ve všech souvislostech je dosud nedostatečný.

Alevium je opět proléková forma omeprazolu, nicméně tento sulfonamidový derivát omeprazolu je acidorezistentní, pomalu se vstřebává v průběhu celého tenkého střeva, takže jeho poločas v plazmě je ve srovnání s omeprazolem podstatně delší.

Potassium-kompetitivní blokátory sekrece jsou imidazol pyridiny, které nevyžadují akti-

73

Inhibitory protonové pumpy – nové molekuly, nové poznatky

vaci kyselinou a jejich antisekreční působení je rychlé a dlouhodobé, nicméně výsledky klinických studií jsou dosud nepřesvědčivé.

Přes dobře zdůvodněné antagonistické působení různých principů inhibice sekrece vývoj spočívá i v jejich kombinování. Immediate-release (IR) omeprazol kombinuje zmíněnou molekulu s bikarbonátem, který stimuluje protonovou pumpu. Zkouší se v podobě žvýkačky.

Objevují se nové kombinace AH2R, např. emodin-kalcium karbonát a magnezium hydroxid. Ebrotidin vedle antisekrečního účinku chrání žaludeční epitel. Latifudin je dostupný v Japonsku a jeho účinek nastupuje velmi rychle, takže jej lze užívat on-demand.

Spiroglumid a itriglumid jsou antagonisté gastrinových a CCK receptorů, které lze využívat v kombinaci s prazoly [48,49].

Informace nemocným Pro účinnou léčbu má vždy informovanost nemocných zásadní význam. Obecně optimalizuje spolupráci a správné užívání medikamentů, umožňuje předejít, případně včas zareagovat na nežádoucí účinky a vyhnout se interakcím.

U IPP je tato informovanost důležitá mimořádně, neboť správné podání léku ovlivňuje jeho účinnost zásadním způsobem. Je známo, že informace od lékařů je často nedostatečná, a autorům tak přišlo na mysl přehlédnout doporučené postupy IPP, které jsou v ČR na trhu.

Celkem prohlédli 17 příbalových letáků všech obvyklých molekul. Letáky se často od sebe významně liší, kupodivu velmi často bývají popsány jevy zcela podružné, jako nevýznamné komplikace a irelevantní interakce. Běžně se používají bez bližšího vysvětlení termíny jako AUC či CYP všeho druhu, kterým běžný uživatel a čtenář nemůže rozumět. Naopak z informací důležitých byla jen u šesti zmínka o nutnosti podání před jídlem, nikoli však před snídaní.

Z významných interakcí a komplikací chyběla zmínka o klopidogrelu 7×, metabolizmu kostí 6×, gastrointestinálních infekcích 7× (a clostridium difficile bylo zmíněno jen jednou), hypomagnezemii 6× a informace o vhodné eradikaci Helicobacter pylori při dlouhodobém podávání IPP chybí úplně.

Závěr Závěrem lze shrnout, že IPP poskytují účinnou léčbu u GERD, eradikace Helicobacter pylori, funkční dyspepsie a gastropatie z nesteroidních antirevmatik u 70–80 % nemocných. Jsou též významnou součástí léčby u EoE. Jejich farmakokinetické parametry se někdy výrazně

74

liší, nicméně klinický efekt jednotlivých IPP je velmi podobný. Velmi zjednodušeně a přibližně lze soudit, že IPP nové generace, tj. rabeprazol a esomeprazol, zvyšují úspěšnost léčby přibližně o 5 %, což vzhledem k šíři problému není rozdíl zanedbatelný. IPP jsou celkově léky velmi bezpečné, jejich přímá toxicita je výjimečná. Závažné mohou být jejich interakce s podáváním antiagregační léčby, kdy může dojít ke zvýšení rizika závažných kardiovaskulárních příhod. Toto riziko je významné při podávání klopidogrelu, nikoli prasugrelu. Vliv jednotlivých IPP se liší, nejnižší je patrně u rabeprazolu. Zvyšují také riziko clostridiové infekce, komunitních pneumonií a fraktur. Účinnost IPP je významně ovlivněna polymorfizmem cytochromu P450 a genetické vyšetření se bude v budoucnu využívat ve zvýšené míře. Od nových IPP lze očekávat menší závislost na příjmu potravy a i větší účinnost v inhibici sekrece, což se ovšem nemůže neprojevit na některých vedlejších účincích. Vždy je třeba mít na paměti, že žaludeční sekrece a vysoká acidita žaludku jsou primárně fyziologické fenomény. Přes zvýšenou pozornost věnovanou vedlejším účinkům IPP je lze obecně označit za léky velmi bezpečné, nicméně i zde platí univerzální pravidlo – podávat je jen ve zřejmých indikacích, po dobu danou indikací a cílem léčby a v nejnižší účinné dávce.

Literatura 1. Huang JQ, Hunt RH. Pharmacological and pharmacodynamic essentials of H2-receptor antagonists and proton pump inhibitors for the practicing physicians. Best Practis Res Clin Gastroenterol 2001; 15: 355–370.

2. Martínek J, Lukáš M. Inhibitory protonové pumpy – up to date. Gastroent Hepatol 2011; 65: 231–242.

3. Andersson T, Weidolf L. Stereoselective disposition of proton pump inhibitors. Clin Drug Investig 2008; 28: 263–279.

4. Morelli G, Chen H, Rossiter B et al. An open-label, parallel, multiple-dose study comparing the pharmacokinetics and gastrin acid suppression of rabeprazole extended-realise with omeprazole 40 mg and rabeprazole delayed-release 20 mg in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 845–854. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.

04580.x.

5. Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM et al. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesopohageal reflux disease: a metaanalysis. Gastroenterology 1997; 112: 1798–1810.

6. Vakil N, Fennerty MB. Direct comparative trials of the efficacy of proton pump inhibitors in the management of gastro-oesophageal reflux disease and peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 559–568.

7. Maiti R, Jaida J, Israel J et al. Rabeprazole and esomeprazole in mild-to-moderate erosive gastroesophageal reflux disease: a comparative study of ef-

ficacy and safety. J Pharmacol Pharmacother 2011; 2: 150–157. doi: 10.4103/0976-500X.83278.

8. Maret-Ouda J, Brusselaers N, Lagergren J. What is the most effective treatment for severe gastro-oesophageal reflux disease? BMJ 2015; 350: 3169. doi: 10.1136/bmj.h3169.

9. de Jonge PJ, Spaander MC, Bruna MJ et al. Acid suppression and surgical therapy for Barrett's oesophagus. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2015; 29: 139–150. doi: 10.1016/j.bpg.2014.11.005.

10. Jachimski P, Maqbool S, Bhat YM et al. Control of acid and duodenogastroesophageal reflux (DGER) in patients with Barrett's esofagus. Am J Gastroenterol 2015; 110: 1143–1148. doi: 10.1038/ajg.2015.161.

11. Sheikh I, Waghray A, Waghray N et al. Consumer use of over-the-counter proton pump inhibitors in patients with gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2014; 109: 789–794. doi: 10.1038/ajg.2013.421.

12. Tang HL, Li Y, Hu YF et al. Effects of CYP2C19 loss-of-function variants on the eradication of H. pylori infection in patients treated with proton pump inhibitor-based triple therapy regimens: A meta-analysis of randomized clinical trials. PLoS One 2013; 8: e62162. doi: 10.1371/journal.pone.0062162.

13. Tielemans MM, Eikendal T, Jansen JB et al. Identification of NSAID users at risk for gastrointestinal complications. Drug Saf 2010; 33: 443–453. doi: 10.2165/11534590-000000000-00000 14. Iwamoto J, Saito Y, Honda A et al. Clinical features of gastroduodenal injury associated with long-term low dose aspirin therapy. World J Gastroenterol 2013; 19: 1673–1682. doi: 10.3748/wjg.v19.i11.1673.

15. Lanza FI, Chan FK, Quigley EM et al. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterol 2009; 104: 728–738. doi: 10.1038/ajg.2009.

16. Washio E, Esaki M, Maehata Y et al. Proton pump inhibitors increase incidence od nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small bowel injury: A randomized, placebo-controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; S1542-3565(15)01489-5. doi: 10.1016/j.cgh.2015.10.022.

17. Liu B, Liu S, Yin A et al. Risks and benefits of stress ulcer prophylaxis in adult neurocritical care patients: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Critical Care 2015; 19: 409. doi: 10.1186/s13054-015-1107-2.

18. Jian Z, Li H, Race NS et al. Is the Era of intravenous proton pump inhibitors coming to an end in patients with bleeding peptic ulcers? Meta-analysis of the published literature. Br J Clin Pharmacol 2015.

[Ahead of print]. doi: 10.1111/bcp.12866.

19. Fords A, Moayyedi P. Current guidelines for dyspepsia management. Dig Dis 2008; 26: 225–230. doi: 10.1159/000121351.

20. Liacouras CA, Furuta GT, Hirano et al. Eosinophilic esophagitis: updated konsensus recommendations for children and adults. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 3–20. doi: 10.1016/j.jaci.2011.02.040.

21. Vazquez-Elizondo G, Ngamruengphong S, Khrisna M et al. The outcome of patients with oesophageal eosinophilic infiltration after an eight-week trial of a proton pump inhibitor. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38: 1312–1319. doi: 10.1111/apt.12513.

22. Lucendo AJ, Arias A, Molina-Infante J. Efficacy of Proton pump inhibitor drugs for inducing clinical and histologic remission in patients with symptomatic esophageal eosinophilia: a systematic

www.kardiologickarevue.cz

Inhibitory protonové pumpy – nové molekuly, nové poznatky

review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14: 13–22. doi: 10.1016/j.cgh.2015.07.041.

23. Molina-Infante J, Rodriguez-Sanchez J, Martinek J et al. Long-term loss of response in proton pump inhibitor-responsive esophageal eosinophilia is uncommon and influenced by cyp2c19 genotype and rhinoconjunctivitis. Am J Gastroenterol 2015; 11: 1567–1575. doi: 10.1038/ajg.2015.

314.

24. Lodato F, Azzyaroli F, Turco L et al. Adverse effects of proton pump inhibitors. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24: 193–201. doi: 10.1016/j. bpg.2009.11.004.

25. Fiocca R, Mastracci L, Attwood SE et al. Gastric exocrine and endocrine cell morfology under prolonged acid inhibition therapy: results of 5-year follow-up in the LOTUS trial. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 959–971. doi: 10.1111/apt.12052.

26. Thomson AB, Sauve MD, Kassam N et al. Safety of long-term use of proton pump inhibitors. World J Gastroenterol 2010; 16: 2323–2330.

27. Yu EW, Bauer SR, Bain PA et al. Proton pump inhibitors and risk of fractures: a meta-analylsis of 11 internbational studies. Am J Med 2011; 124: 519–526. doi: 10.1016/j.amjmed.2011.01.007.

28. Zhou B, Huang Y, Li H et al. Proton-pump inhibitors and risk of fractures: an update meta-analysis.

Osteoporos Int 2015. In press.

29. Yang SD, Chen Q, Wei HK et al. Bone fracture and the interaction between bisphosphonates and proton pump inhibitors: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2015; 8: 4899–4910.

30. Kieboom BC, Kiefte-de Jong JC, Eijgelsheim M et al. Proton pump inhibitors and hypomagnesemia in the general population: a population-based cohort study. Am J Kidney Dis 2015; 66: 775–782. doi: 10.1053/j.ajkd.2015.05.012.

31. Sharara Al, Chalhoub JM, Hammoud N et al.

Low prevalence of hypomagnesemia in long-term recipients of proton pump inhibitors in a manage care cohort. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14: 317–321. doi: 10.1016/j.cgh.2015.10.

012.

32. Giuliano C, Wilhem SM, Kale-Pradhan PB. Are proton pump inhibitors associated with the development of community-acquired pneumonia?

A meta-analysis. Expert Rev Clin Pharmacol 2012; 5: 337–344. doi: 10.1586/ecp.12.20.

33. Lambert AA, Lam JO, Paik JJ. Risk of community-acquired pneumonia with outpatient proton-pump inhibitor therapy: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015; 10: e0128004. doi: 10.1371/journal.pone.0128004.

34. Freeman R, Dabrera G, Lane C et al. Association between use of proton pump inhibitors and non-typhoidal salmonellosis identified following investigation into an outbreak of Salmonella Mikawasima in the UK, 2013. Epidemiol Infect 2015; 1: 1–8.

35. Deshpande A, Pant Ch, Pasupuleti V et al. Association between proton pump inhibitor therapy and clostridium difficile in a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 225–233. doi: 10.1016/j. cgh.2011.09.030.

36. Ogawa R, Echizen H. Drug-drug interactions profiles of proton pump inhibitors. Clin Pharmacokinet 2010; 8: 509–533. doi: 10.2165/11531320000000000-00000.

37. Drepper MD, Spahr L, Frossard JL.Clopidogrel and proton pumpo inhibitors – where do we stand in 2012? World J Gastroenterol 2012; 18: 2161–2171. doi: 10.3748/wjg.v18.i18.2161.

38. Roe MT, Armstrong PW, Fox KA et al. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization N Engl J Med 2012; 367: 1297–1309. doi: 10.1056/NEJMoa1205512.

39. Hsieh CF, Huang WF, Chiang YT et al. Effects of clopidogrel and proton pump inhibitors on cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus after drug-eluting stent implantation: a nationwide cohort study. PLoS One 2015; 10: e0135915. doi: 10.1371/journal.pone.0135915.

40. Collet JP, Hulot JS, Abtan J et al. Prasugrel but not high dose clopidogrel overcomes the lansoprazole neutralizing effect of P2Y12 inhibition: Results of the randomized DOSAPI study.

Eur J Clin Pharmacol 2014; 70: 1049–1057. doi: 10.1007/s00228-014-1710-1.

41. Chen J, Yuan YC, Leontiadis GI et al. Recent safety concerns with proton pump inhibitors. J Clin Gastroenterol 2012; 46: 93–114. doi: 10.1097/MCG. 0b013e3182333820.

42. Cardoso RN, Benjo AM, DiNicolantonio JJ et al.

Incidence of cardiovascular events and gastrointestinal bleeding in patients receiving clopidogrel with and without proton pump inhibitors: an updated meta-analysis. Open Heart 2015; 2: e000248. doi: 10.1136/openhrt-2015-000248.

43. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010; 363: 1909–1917. doi: 10.1056/NEJMoa1007964.

44. Hulot JS, Collet JP, Silvain J et al. Cardiovascular risk in clopidogrel-treated patients according to cytochrome P450 2C19*2 loss-of-function allele or proton pump inhibitor coadministration. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 134–143. doi: 10.1016/j.jacc.2009.12.071.

45. Uotani T, Sugimoto M, Nishino M et al. Ability of rabeprazole to prevent gastrin mucosal damage from clopidogrel and low doses of aspirin depends on CYP2C19. Clin Gasteroenterol Hepatol 2012; 10: 879–885. doi: 10.1016/j.cgh.2012.04.016.

46. El-Halabi MM, Zgheuib N, Mansour NM et al.

CYP2C19 genetic polymorphism, rabeprazole and esomeprazole have no effect on the anti-platelet action of clopidogrel. J Cardiovasc Pharmacol 2013; 62: 41–49. doi: 10.1097/FJC.0b013e31828ecf44.

47. Agewall S, Cattaneo M, Collet JP et al. Expert position paper on the use of proton pump inhibitors in patients with cardiovascular disease and antithrombotic therapy. Eur Heart J 2013; 34: 1708–1713. doi: 10.1093/eurheartj/eht042.

48. DeVault KR, Talley NJ. Insights into the future of gastric acid suppression. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009; 6: 524–532. doi: 10.1038/nrgastro.2009.125.

49. Sachs G, Shin JM, Hunt R et al. Novel approaches to inhibition of gastrin acid secretion.

Curr Gastroenterol Rep 2010; 12: 437–447. doi: 10.1007/s11894-010-0149-5.

Doručeno do redakce 28. 1. 2016 Přijato po recenzi 15. 2. 2016

prof. MU Dr. Julius Špičák, CSc. www.ikem.cz julius.spicak@ikem.cz

www.csgh.info Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 67– 75

75

TIRÁŽ Časopis Kardiologická revue – Interní medicína vychází 4× ročně.

Předplatné činí 600 Kč vč. DPH/rok (tištěná verze) nebo 24 eur, 450 Kč (vč. DPH)/rok (elektronická verze).

Informace o předplatném lze získat na e-mailu: predplatne@ambitmedia.cz.

Redakční rada Vedoucí redaktoři prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC Členové redakční rady prof. MUDr. M. Aschermann, DrSc., FESC prof. MUDr. A. Dukát, CSc. MUDr. M. Fejfuša, CSc. doc. MUDr. P. Gavorník, PhD., mim. prof doc. MUDr. E. Goncalvesová, CSc. doc. MUDr. P. Heinc, Ph.D. doc. MUDr. V. Chaloupka, CSc., FESC prof. MUDr. J. Kautzner, CSc., FESC prof. MUDr. M. Kršek, CSc. doc. MUDr. R. Lábrová, Ph.D. prof. MUDr. A. Linhart, DrSc. doc. MUDr. O. Ludka, Ph.D. prof. MUDr. M. Lukáš, CSc. doc. MUDr. F. Málek, Ph.D., MBA prof. MUDr. J. Murín, CSc., FESC prof. MUDr. P. Neužil, CSc., FESC doc. MUDr. P. Němec, CSc. doc. MUDr. M. Novák, CSc. prof. MUDr. R. Pudil, Ph.D. prof. MUDr. H. Rosolová, DrSc., FESC prof. MUDr. L. Špinarová, Ph.D., FESC prof. MUDr. M. Táborský, CSc., FESC, MBA prim. MUDr. F. Toušek, FESC doc. MUDr. J. Václavík, Ph.D. prof. MUDr. J. Veselka, CSc., FESC doc. MUDr. M. Vrablík, Ph.D. Odpovědný redaktor Mgr. Leoš Verner Grafické zpracování Karel Zlevor Jazyková korektura Mgr. Irena Kratochvílová Inzerce Mgr. Blanka Turínová, MBA blanka.turinova@ambitmedia.cz Zkratka pro citace Kardiol Rev Int Med Excerpováno v Bibliographia Medica Čechoslovaca, v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v ČR, v Index Copernicus a Scopus Adresa vydavatele: Ambit Media, a. s.

Klicperova 604/8, 150 00 Praha ISSN 2336-288X, NTK/1/2014/21-19 ISSN pro on-line přístup 2336-2898 Podávání novinových zásilek povoleno Českou poštou, s. p. OZJM Ředitelství v Brně č. j. P/2-872/99 ze dne 19. 2. 1999 Adresa pro korespondenci: Ambit Media, a. s.

Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno Toto číslo vychází: 15. 3. 2016

76

Náš časopis je diskuzním fórem všech profesí zabývajících se kardiovaskulárními nemocemi.

Přijímáme původní a přehledové články, zprávy ze sjezdů, zajímavé kazuistiky a kvízy, historické črty, společenské zprávy z regionů, dopisy redakci, komentáře, dotazy a odpovědi, medicínské vtipy atd., s grafickou dokumentací, které jsou součástí kardiologické publicity a podporují kardiology, internisty i praktické lékaře či další odborníky zapojené do péče o kardiaky v jejich úvahách o problematice diagnózy, terapie a směrování péče.

Odesláním příspěvku do redakce autoři automaticky stvrzují původnost své práce a oprávnění zveřejnit veškeré přílohy, dále že práce nebyla a nebude zadána k publikování v jiném časopise, že jako autoři s jejím uveřejněním v časopisu Kardiologická revue – Interní medicína souhlasí, stejně jako s uveřejněním jejich e-mailové adresy.

Publikační podmínky Článek odeslaný k publikaci musí mít následující obecné náležitosti.

Bez jejich úplnosti nemůže být přijat k lektorskému řízení a bude vrácen autorovi k doplnění.

1. Veškerá komunikace probíhá elektronicky. Příspěvky psané ručně nebo mechanickým psacím strojem nemůžeme přijímat.

2. Název práce musí být výstižný a stručný. Autory žádáme také o jeho anglickou verzi.

3. Je třeba uvést plná jména všech autorů s jejich tituly a pracovišti, u prvního autora vždy telefon a e-mailovou adresu.

4. První autor dodá stručný profesní životopis (do 200 slov) s fotografií ve vysokém rozlišení ve formátu jpg.

5. Článek musí obsahovat souhrn a klíčová slova v češtině a angličtině (Abstract, Keywords).

Souhrn článku znamená obsah článku zkrácený podle jeho struktury na cca 200–250 slov.

Klíčová slova zahrnují 4–6 základních pojmů, které by patřily do indexu. Klíčová slova doporučujeme čerpat z databáze Medical Subject Headings (MeSH).

6. Původní práce musí obsahovat úvod s vytknutím cíle práce, materiál a metody, výsledky, diskuzi a závěr (Conclusions, tj. praktické realizační výstupy). Přehledová práce má úvod (s odůvodněním zpracování a případně krátkým historickým přehledem), vlastní text (s podrobnějším členěním dle potřeby autora), diskuzi a závěr. Podobnou strukturu mají i kazuistiky a historické články.

7. Rozsah článků činí 3–8 normostran (normostrana má 1 800 znaků včetně mezer) bez příloh.

8. Citace se řídí normou, počet citací závisí na úsudku autora (doporučujeme do 30 citací), seznam literatury je řazen podle výskytu odkazů v textu. Je žádoucí citovat nejaktuálnější práce v bezprostřední souvislosti s publikovanou prací, doporučujeme citovat též články uveřejněné v časopise Kardiologická revue.

9. Přílohy je nutno dodávat v editovatelné podobě se zdrojovými daty a odkazovat na ně v textu. Tabulky, grafy, schémata, obrázky (černobílé nebo barevné) zasílejte tedy jako přílohy, očíslované a provázené legendou, s označením jejich umístění v textu článku.

10. Článek je nutno doplnit prohlášením o originalitě ve smyslu Autorského zákona.

Další podrobnosti jsou uvedeny v Pokynech pro autory na www.kardiologickarevue.cz. Články projdou anonymním lektorským řízením, budou jazykově upraveny a zformovány dle potřeb časopisu. Za publikované názory je odpovědný autor. Redakce nezodpovídá za terapeutická doporučení autorů, doporučujeme však ověřit název a dávkování v receptáři. Redakce může připsat vysvětlující poznámku nebo požádat dalšího odborníka o jeho názor v tzv. komentáři. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoli formě či jakýmkoli způsobem bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

www.kardiologickarevue.cz

1

1 tableta 2× denně Střední až závažné poškození jater. Souběžné podávání tikagreloru se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, klarithromycinem, nefazodonem, ritonavirem a atazanavirem) je kontraindikováno, neboť souběžné podávání může vést k podstatnému zvýšení expozice tikagreloru. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Brilique by měl být podáván opatrně u pacientů se sklonem ke krvácení (např. v důsledku nedávného traumatu, nedávného chirurgického výkonu, poruchou koagulace, akutního nebo recentního gastrointestinálního krvácení) a u pacientů, kteří souběžně užívají přípravky, které mohou zvyšovat riziko krvácení (např. nesteroidní antirevmatika-antiflogistika (NSAID), perorální antikoagulancia a/nebo fibrinolytika v průběhu 24 hodin od podání přípravku Brilique). Použití Brilique je kontraindikováno u pacientů s aktivním patologickým krvácením u pacientů s anamnézou intrakraniálního krvácení a pacientů se středním až závažným poškozením jater. Tikagrelor se musí používat opatrně u pacientů s anamnézou bronchiálního astmatu a/nebo CHOPN. Pacienti by měli být poučeni, že mají informovat lékaře a zubního lékaře, že užívají Brilique, před jakoukoliv plánovanou operací a předtím, než začnou užívat jakýkoliv nový léčivý přípravek. Pokud je u pacienta plánována operace a není žádoucí protidestičkový účinek, je třeba Brilique vysadit 7 dnů před operací. Dále viz SPC. Interakce: Tikagrelor je převážně substrátem pro CYP3A4 a mírným inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor je též substrátem pro P-gp a slabým inhibitorem P-gp a může zvyšovat expozici

k substrátům pro P-gp. Je třeba opatrnosti při souběžném podávání P-gp se středně silnými inhibitory CYP3A4 (verapamil, chinidin). Nebyl zjištěn vliv na sérové hladiny cyklosporinu. Souběžné podávání tikagreloru a heparinu, enoxaparinu a kyseliny acetylsalicylové nebo desmopresinu nemá vliv na farmakokinetiku tikagreloru ani na parciální aktivovaný tromboplastinový čas (aPTT), aktivovaný koagulační čas (ACT) nebo výsledky stanovení faktoru Xa. Tikagrelor je mírný inhibitor CYP3A4. Souběžné podávání Brilique a substrátů pro CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. cisaprid nebo námelové alkaloidy) se nedoporučuje. Při podávání přípravku Brilique současně s léčivými přípravky, které vyvolávají bradykardii, se doporučuje opatrnost. Brilique byl ve studii PLATO podáván souběžně s ASA, inhibitory protonové pumpy, statiny, betablokátory, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátory receptoru pro angiotenzin bez klinicky významných nežádoucích interakcí s těmito léčivými přípravky. p y Dále viz SPC. Fertilita,, těhotenství a kojení: Ženy v plodném věku musí v průběhu léčby Brilique užívat vhodnou antikoncepci, aby se předešlo otěhotnění. Brilique se nedoporučuje v průběhu těhotenství. Tikagrelor a jeho metabolity se vylučují do mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Nežádoucí účinky: Mezi nejčastěji hlášené patří dušnost, kontuze a epistaxe. Předávkování: Tikagrelor je dobře tolerován v jednotlivých dávkách až 900 mg. Není známo antidotum účinků tikagreloru.

Léčba předávkování by měla zahrnovat standardní po-

stupy místní lékařské praxe. Uchovávání: Nevyžaduje zvláštní podmínky. Velikost balení: 56 tablet v jednom balení. Držitel rozhodnutí o registraci: g AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Švédsko. Registrační číslo: EU/1/10/655/004. Datum první registrace: 3. 12. 2010. Datum revize textu: 17. 7. 2015.

Léčivý přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Předtím, než přípravek předepíšete, pečlivě prostudujte Souhrn údajů o přípravku (SPC).

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé ppřípravky p y http://www.ema.europa.eu/ p p nebo na adrese zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: AstraZeneca Czech Republic s. r. o., Jinonice 921, 158 00 Praha 5, tel.: +420 222 807 111, fax: +420 227 204 748, na www.astrazeneca.cz © AstraZeneca 2015 Registrovaná ochranná známka BRILIQUE je majetkem AstraZeneca plc.

Referenční číslo dokumentu: 17072015API POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. Reference: 1. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045–1057.

PBRI0654CZ032016

Zkrácená informace o přípravku Brilique® 90 mg potahované tablety BRILIQUE® 90 mg potahované tablety. Jedna tableta obsahuje ticagrelorum 90 mg. Indikace: Přípravek Brilique podávaný s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem (nestabilní angina pectoris, infarktem myokardu bez elevace segmentu ST [NSTEMI] nebo infarktem myokardu s elevací segmentu ST [STEMI]) včetně pacientů léčených a pacientů, kteří byli ošetřeni perkutánní koronární intervencí (PCI) nebo po koronárním arteriálním bypassu (CABG). Dávkování a způsob podání: Jedna iniciální dávka 180 mg (dvě tablety po 90 mg) a dále se pokračuje dávkou 90 mg dvakrát denně. Tablety lze drtit. Tikagrelor lze podat i přes nasogastrickou sondu. Pacienti, kteří užívají Brilique, by měli denně užívat také ASA, není-li kontraindikována.

Doporučuje se užívat Brilique po dobu až 12 měsíců.

Pacienti léčení klopidogrelem mohou být podle potřeby přímo převedeni na Brilique. Brilique lze podat s jídlem i mimo jídlo. Zvláštní populace: U starších pacientů není nutná úprava dávky. U pacientů s poškozením ledvin není nutná úprava dávky. U dialyzovaných pacientů se podávání Brilique nedoporučuje. U pacientů s mírným poškozením jater není nutná úprava dávky. Nejsou dostupná data u dětí do 18 let. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku. Patologické aktivní krvácení. Anamnéza intrakraniálního krvácení.

DVOJÍ ZÁSAH JEDNÍM TAHEM

komplementární mechanismus účinku – snížení inzulinové rezistence a odstranění nadbytečné glukózy2

výrazné a dlouhodobé snížení HbA1C s aditivním snížením tělesné hmotnosti a krevního tlaku2

Zkrácená informace o léčivém přípravku XIGDUO® 5 mg/850 mg nebo 5 mg/1000 mg potahované tablety Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Kvalitativní a kvantitativní složení: Dapagliflozinum 5 mg a metforminum hydrochloridum 850 mg nebo 1000 mg v potahované tabletě. Terapeutické indikace: Spolu s dietními a režimovými opatřeními ke kontrole glykémie u dospělých pacientů od 18 let s DM 2, kteří nejsou adekvátně kompenzováni maximální tolerovanou dávkou samotného metforminu anebo metforminu v kombinaci s dalšími léčivými přípravky snižujícími hladinu glukózy, včetně inzulinu, u pacientů, u kterých není glykémie adekvátně upravena metforminem samotným nebo v kombinaci s těmito léčivými přípravky a dále u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací dapagliflozin a metformin v jednotlivých tabletách. Dávkování a způsob podání: jedna tableta dvakrát denně.

Dávka metforminu by měla být stejná nebo co nejvíce podobná, jako dávka dosud užívaná. Kontraindikace: Přípravek Xigduo je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku; diabetickou ketoacidózou, diabetickým předkomatózním stavem; středně závažným a závažným poškozením ledvin; akutními stavy, které mohou potenciálně zhoršit funkci ledvin; akutním nebo chronickým onemocněním, které může vyvolat tkáňovou hypoxii; poškozením jater; akutní intoxikací alkoholem, alkoholismem; v průběhu těhotenství a kojení. Podrobnější informace viz Souhrn údajů o přípravku. Zvláštní populace: Zahajování léčby u pacientů ve věku 75 let a starších se v důsledku omezených terapeutických zkušeností nedoporučuje. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Doporučuje se monitorovat funkce ledvin před zahájením podávání dapagliflozinu, obsaženém v přípravku Xigduo a dále alespoň jednou za rok (bližší informace viz SPC). Nedoporučuje se podávat dapagliflozin pacientům, kterým jsou podávána kličková diuretika nebo pacientům s objemovou deplecí. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, u kterých může pokles krevního tlaku vyvolaný dapagliflozinem představovat riziko. Jako preventivní opatření se nedoporučuje podávat dapagliflozin pacientům souběžně léčeným pioglitazonem. Doporučuje se věnovat zvýšenou pozornost pacientům s již zvýšeným hematokritem. Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace v důsledku kumulace metforminu, složky Xigduo. V případě výskytu jakéhokoliv typu acidózy je třeba podávání přípravku Xigduo ihned přerušit a zahájit vhodná korektivní opatření. Přípravek Xigduo je třeba vysadit 48 hodin před elektivním chirurgickým zákrokem za použití celkové, subarachnoidální nebo epidurální anestezie. Přípravek Xigduo by neměl být nasazen dříve než 48 hodin po zákroku a pouze po ověření normální funkce ledvin. Xigduo se musí vysadit před nebo v době vyšetření pomocí kontrastních látek s obsahem jódu a znovu nasadit 48 hodin po vyšetření a pouze po ověření normální funkce ledvin.

Doporučuje se monitorovat případné kožní poruchy. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Dapagliflozin - může zvyšovat diuretický účinek thiazidů a kličkových diuretik a může zvyšovat riziko dehydratace a hypotenze. Pokud je dapagliflozin podáván v kombinaci s insulinem nebo insulinovými sekretagogy, je vhodné zvážit snížení dávky těchto přípravků, aby se snížilo riziko hypoglykémie.

Metformin - pití alkoholu by mělo být vyloučeno. Doporučuje se pečlivé monitorování glykemické kontroly, pokud se souběžně podávají kationtové léčivé přípravky, které se eliminují renální tubulární sekrecí. Je třeba provádět častější kontroly krevní glukózy při léčbě glukokortikoidy, diuretiky a beta-2-agonisty. Těhotenství a kojení: Xigduo se nesmí podávat v průběhu těhotenství ani kojení. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Pacienti by měli být upozorněni na riziko hypoglykémie, pokud je dapagliflozin podáván souběžně s deriváty sulfonylmočoviny nebo s insulinem. Nežádoucí účinky (NÚ): S přípravkem Xigduo nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie, ale byla prokázána bioekvivalence přípravku Xigduo s dapagliflozinem a metforminem podávanými současně.Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykémie. Kombinovaná léčba se sulfonylmočovinou a přidání k insulinu vykazovala vyšší frekvenci hypoglykémie. Často hlášenými nežádoucími účinky byly dále infekce pohlavních orgánů (vulvovaginitida, balanitida) a močových cest, závrať, dysurie, polyurie, gastrointestinální poruchy, bolest zad, zvýšený hematokrit, snížená renální clearance kreatininu, dyslipidémie. U pacientů nad 65 let bylo hlášeno více nežádoucích účinků, vztahujících se k poškození ledvin nebo selhání ledvin anebo k objemové depleci, ve srovnání s placebem. Zvláštní opatření pro uchovávání: Nevyžaduje. Druh obalu a velikost balení: PVC/PCTFE/ Alu blistr.60 potahovaných tablet v neperforovaných blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Švédsko. Registrační čísla: EU/1/13/900/004, EU/1/13/900/010. Datum revize textu: 1. 12. 2014. © AstraZeneca 2015.

Registrovaná ochranná známka XIGDUO je majetkem AstraZeneca plc. Referenční číslo dokumentu: 01122014API_v2 Reference: 1. www.sukl.cz. 2. Souhrn údajů o přípravku Xigduo. 3. Olšovský J. Farmakoterapie 2015; 11: 22–25. 4. Adamíková A. Remedia 2015; 25: 247–250 Přípravek Xigduo® je v ČR částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Přečtěte si pozorně úplnou informaci o přípravku, kterou naleznete na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://ema.europa.eu nebo na adrese zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: AstraZeneca Czech Republic s. r. o., budova Aviatica http://www.aviatica.cz/cs/ Praha 5-Jinonice, 150 00, tel.: 420 222 807 111, www.astrazeneca.cz POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST.

PXIG0040CZ032016

první fixní kombinace inhibitoru SGLT2 s metforminem 1–4