GaH 5/2017

Gastroenterologie a hepatologie Gastroenterology and Hepatology

Časopis České gastroenterologické společnosti, České hepatologické společnosti, Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti a Slovenskej hepatologickej spoločnosti Vydává ČLS JEP – indexed in SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca

GASTROINTESTINÁLNÍ ONKOLOGIE Účast české populace ve screeningu CRC IBD and gastrointestinal malignancies Rizikové faktory pro reziduální neoplazii po EMR Léčba rakoviny jícnu v roce 2017 Doporučené postupy v diagnostice a léčbě HBV infekce

ISSN

-

(Print); ISSN

-

X (On-line)

říjen

ročník

číslo

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

Obsah Dobré zprávy v nejisté době Good news in uncertain times Editorial

Š. Suchánek

Kvíz | Quiz GASTROINTESTINÁLNÍ ONKOLOGIE I GASTROINTESTINAL ONCOLOGY

Účast české populace na screeningu kolorektálního karcinomu – vývoj a aktuální stav Participation of the Czech population in the Colorectal Cancer Screening Programme – trends and current situation Přehledová práce | Review article

O. Ngo,, B. Bučková,, Š. Suchánek, B. Seifert, M. Zavoral, L. Dušek,, O. Májek,

Komentář k článku „Účast české populace na screeningu kolorektálního karcinomu – vývoj a aktuální stav“ vo svetle Národného screeningového programu kolorektálneho karcinómu na Slovensku Comments on the article ‘Participation of the Czech population in colorectal cancer screening – trends and current situation’ in light of the National Colorectal Cancer Screening Programme in Slovakia Komentář k článku | Comment on article

M. Bátovský, R. Hrčka

Inflammatory bowel disease and gastrointestinal malignancies – risks, incidence and management Idiopatické střevní záněty a gastrointestinální malignity – rizika, incidence a management Review article | Přehledová práce

P. Minarikova, M. Minarik,, M. Zavoral

Rizikové faktory lokální reziduální neoplazie po endoskopické mukózní resekci Risk factors for local residual neoplasia after endoscopic mucosal resection Původní práce | Original article

N. Brogyuk, T. Grega, M. Voška, O. Ngo, O. Májek, L. Dušek, M. Zavoral, Š. Suchánek

Endosonograficky navigovaná drenáž pankreatických kolekcí – vlastní zkušenosti Endosonographically-guided drainage of pancreatic collections – personal experience Původní práce | Original article

K. Poc, P. Mačinga, P. Štirand, P. Wohl, P. Drastich, J. Martínek, P. Taimr, V. Nosek, J. Špičák, T. Hucl

Moderní léčba karcinomu jícnu, gastroezofageální junkce a žaludku – update roku Modern treatment of oesophageal cancer, gastroesophageal junction and stomach – Přehledová práce | Review article

update

R. Obermannová

Příklad multidisciplinárního přístupu v léčbě metastazujícího karcinomu rekta An example of a multidisciplinary approach for the treatment of metastatic rectal carcinoma Kazuistika | Case report

J. Pažin, D. Langer, M. Kasalický

HEPATOLOGIE I HEPATOLOGY

Doporučený postup diagnostiky a léčby infekce virem hepatitidy B Diagnosis and therapy of hepatitis B virus infection – Czech national guidelines Doporučené postupy | Guidelines

P. Husa, J. Šperl, P. Urbánek, S. Fraňková, S. Plíšek, P. Kümpel, L. Rožnovský

Gastroent Hepatol 2017; 71(5)

Prášek k přípravě perorálního roztoku

Your clear advantage:

PŘ Í ČIŠ PRA V BE TĚNÍ EK N ZD A S OP TŘE V LA TK U

Zkrácená informace o přípravku: NÁZEV PŘÍPRAVKU: Vistaprep, prášek pro perorální roztok. LÉKOVÁ FORMA: Prášek pro perorální roztok. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ: Jeden sáček obsahuje: Macrogolum 3350 105 g, Natrii chloridum 2,800 g, Natrii hydrogencarbonas 1,430 g, Kalii chloridum 0,370 g. 1000 ml připraveného roztoku obsahuje následující množství elektrolytových iontů: Sodík 65 mmol/l, Chloridy 53 mmol/l, Hydrogenuhličitan 17 mmol/l, Draslík 5 mmol/l. KLINICKÉ ÚDAJE: Terapeutické indikace: Přípravek Vistaprep se používá k vyčištění střev v rámci přípravy před kolonoskopií. Vistaprep je určen pro dospělé od 18 let. Dávkování a způsob podání: Dávkování: Úplné vyčištění střev vyžaduje podání 3 až maximálně 4 litrů roztoku přípravku Vistaprep. Jeden sáček odpovídá 1 litru roztoku. Pediatrická populace: Přípravek Vistaprep nemá být podáván dětem, protože bezpečnost v této skupině pacientů nebyla dostatečně prokázána. Způsob podání: Perorální podání: Roztok se pije v dávkách po 200 ml - 300 ml každých 10 minut až do okamžiku, kdy je tekutina odcházející z rekta čirá, nebo do maximálního vypitého množství 4 litrů. Podávání je rozloženo do časového období přibližně 4 hodin, obvykle v den vyšetření. Celkové požadované množství lze také užít večer před vyšetřením, nebo lze část užít večer před vyšetřením a zbývající množství ráno v den vyšetření. Dvě až tři hodiny před podáním přípravku Vistaprep až do ukončení vyšetření pacienti nemají požívat pevnou stravu. Kontraindikace: Přípravek Vistaprep má být podáván pouze pod lékařským dohledem starším pacientům, pacientům s refluxní ezofagitidou nebo již existujícími srdečními arytmiemi, známou sinoatriální (SA) blokádou či podezřením na ni, nebo se syndromem nemocného sinu. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Léčivé přípravky, které jsou podány perorálně několik hodin před užitím přípravku Vistaprep, současně s tímto přípravkem nebo až jednu hodinu po něm, mohou být vyplaveny z gastrointestinálního traktu, nemusí se vstřebat nebo se mohou vstřebat pouze částečně. Zejména to platí pro léčivé přípravky s prodlouženým uvolňováním. Pokud je z indikace ohrožení života naprosto nezbytné podání léčivého přípravku krátce před užitím přípravku Vistaprep nebo současně s ním, může být nezbytné přerušit jeho perorální podávání a přejít na alternativní léčbu. Nežádoucí účinky: Gastrointestinální poruchy - Velmi časté: nauzea, pocit plnosti, flatulence. Časté: zvracení, žaludeční křeče, podráždění konečníku. Tyto jevy se z velké míry přičítají vypití relativně velkého množství tekutiny za krátkou dobu. Při výskytu gastrointestinálních příznaků je třeba podávání přípravku Vistaprep dočasně zpomalit nebo přerušit, dokud příznaky neustoupí. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Přípravek Vistaprep má být podáván pouze pod lékařským dohledem starším pacientům, pacientům s refluxní ezofagitidou nebo již existujícími srdečními arytmiemi, známou sinoatriální (SA) blokádou či podezřením na ni, nebo se syndromem nemocného sinu. U pacientů s chronickým zánětlivým střevním onemocněním (s výjimkou vysoce akutních stadií a toxického megakolon) je použití možné. Těmto pacientům však musí být přípravek Vistaprep podáván opatrně, nejlépe pod lékařským dohledem. U pacientů se srdečním selháním (třídy III a IV podle NYHA), s insuficiencí ledvin, s onemocněním jater nebo u pacientů těžce dehydratovaných přípravek Vistaprep nemá být používán, protože bezpečnost použití v této skupině pacientů nebyla dostatečně prokázána. V některých rizikových skupinách pacientů, např. u starších nebo oslabených pacientů, je nutné pečlivé sledování bilance elektrolytů a tekutin. Zvláštní opatření pro uchovávání: Prášek: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO: 61/606/15-C. DATUM REVIZE TEXTU: 12. 5. 2016. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Tillotts Pharma GmbH, Warmbacher Strasse 80, 79618 Rheinfelden, Německo. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Léčivý přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Úplnou informaci obdržíte na adrese společnosti Tillotts Pharma Czech s.r.o., Na Pankráci 129/1724, 140 00 Praha 4, tel.: +420 225 992 298.

1. Mathus-Vliegen et al. Consensus guidelines for the use of bowel preparation prior to colonic diagnostic procedures: colonoscopy and small bowel video capsule endoscopy, Current Med Res Opin 2013; 29:931-45 2. Vistaprep®: SPC; datum revize textu: 12. 5. 2016 3. ASGE Standards of Practice Committee. Bowel preparation before colonoscopy. Gastrointest Endosc 2015; 81(4):781-94 * Polyethylene glycol (PEG)

06-2017-Vistai-010-V0-CZ

Přípravky na bázi PEG jsou doporučovány guidelines jako lék první volby 1, možnost rozdělené dávky 2, neobsahuje sulfát sodný 2 lépe chutná 3

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

KLINICKÁ A EXPERIMENTÁLNÍ GASTROENTEROLOGIE I CLINICAL AND EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY

Neobvyklý případ biliárního ileu An unusual case of gallstone ileus Kazuistika | Case report

J. Hadač, B. Novotná, M. Kasalický

RŮZNÉ I OTHERS

Zemřel profesor Henri Sarles, jeden ze zakladatelů moderní pankreatologie In memoriam: Professor Henri Sarles, one of the founders of modern pancreatology Osobní zprávy | Personal news

P. Dítě

XXXI. Hildebrandove bardejovské gastroenterologické dni st Hildebrand Bardejov Gastroenterology Days Zpráva z akce | Congress report

E. Veseliny

Výběr z mezinárodních časopisů The selection from international journals Komentáře | Comments

M. Kolář, I. Míková, T. Grega, V. Zoundjiekpon, E. Škanderová, L. Bača

Odpověď na kvíz | Answer to the quiz Meteospasmyl – fixní kombinace alverin citrátu a simeticonu v terapii funkčních poruch trávicí trubice Meteospasmyl – a fixed combination of alverine citrate and simethicone in the treatment of digestive tract functional disorders Lékový profil | Drug profile

M. Lukáš

Fotografie na obálce: Buněčné kolonie kolorektálního karcinomu zachycené barevným, řádkovacím elektronovým mikroskopem. Četné a nepravidelné buněčně výběžky s hrubým povrchem jsou projevy chaotického a nekontrolovatelného růstu. Zdroj: www.profimedia.cz.

Photo on the cover: Cell colonies of colorectal cancer captured by a colour scanning electron microscope.

Numerous and irregular cellular protrusions with a rough surface are manifestations of chaotic and uncontrollable growth. Source: www.profimedia.cz.

Gastroent Hepatol 2017; 71(5)

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Editorial

Dobré zprávy v nejisté době Good news in uncertain times Š. Suchánek Interní klinika . LF UK a ÚVN – VFN Praha

Vážené kolegyně, vážení kolegové, tento editorial vzniká v čase právě vrcholící předvolební kampaně a k Vašim rukám se dostane v době složitého povolebního vyjednávání. Věřím, že právě v tomto období určité nejistoty Vás pozitivně naladí zpráva týkající se kolorektálního karcinomu.

Dle recentní epidemiologické analýzy z období mezi lety (zahájení Národního programu screeningu kolorektálního karcinomu) a (nejaktuálnější data, která jsou k dispozici) se potvrzuje, že i nadále trvá pokles v incidenci (o , %) a zejména mortalitě (o , %) tohoto zhoubného onemocnění v ČR. Bohužel kvůli českým zákonům na ochranu osobních dat není možné přesně rozklíčovat efekt sekundární prevence. Nicméně nepřímá data tuto hypotézu potvrzují. Vliv screeningu se ještě zvýšil v roce , kdy bylo zavedeno adresné zvaní osob z cílové populace, která se dosud programu neúčastnila. Tím došlo k přechodu z oportunního na částečně populační program.

Výsledkem bylo navýšení účasti na % v roce a % v roce .

Více informací, vč. diskuze nad důvody poklesu pokrytí v roce , lze nalézt v přehledové práci autorů Ngo et al [ ].

Bátovský et al [ ] reflektují ve svém komentáři screening kolorektálního karcinomu na Slovensku ve vztahu k českým zkušenostem a potvrzují, že cesta k populačnímu screeningu je trnitá.

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 374

Již se stalo zvykem, že v každém čísle je jeden vybraný článek uveden v anglickém jazyce. Tentokrát jde o souhrnné sdělení autorů Mináriková et al o vztahu mezi idiopatickými střevními záněty a nádory gastrointestinálního traktu, vč. jejich rizikových faktorů, diagnostiky a léčby [ ]. Jsem přesvědčen, že i tento krok nás přiblíží ke kýžené indexaci našeho časopisu v odborné databázi PubMed. Věřím, že Vás zaujmou také další témata. Endoskopická problematika je zastoupena prezentacemi vlastních výsledků, které se týkají rizikových faktorů lokální reziduální neoplazie po endoskopické mukózní resekci [ ] a endosonograficky navigované drenáži pankreatických kolekcí [ ]. Moderní onkologickou léčbu karcinomu jícnu, gastroezofageální junkce a žaludku předkládá v aktuálním update dr. Obermannová [ ], multioborová spolupráce je tématem kazuistiky autorů Pažin et al o multidisciplinárním přístupu ke karcinomu rekta [ ]. V neposlední řadě Vás jistě zaujmou doporučené postupy diagnostiky a léčby infekce virem hepatitidy B [ ].

Přeji, abyste byli spokojeni s Vaším rozhodnutím ve volbách, a jako vždy také inspirativní čtení.

Literatura . Ngo O, Bučková B, Suchánek Š et al. Účast české populace na screeningu kolorektálního karcinomu – vývoj a ak-

tuální stav. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Bátovský M, Hrčka R. Účast české populace na screeningu kolorektálního karcinomu – vývoj a aktuální stav vo svetle Národného screeningového programu kolorektálneho karcinómu na Slovensku. Gastroent Hepatol ; ( ): – . . Mináriková P, Minárik M, Zavoral M. Inflam matory bowel dis ease and gastrointestinal malignancies – risks, incidence and management. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Brogyuk N, Grega T, Voška M et al. Rizikové faktory lokální reziduální neoplazie po endoskopické mukózní resekci. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Poc K, Mačinga P, Štirand P et al. Endosonograficky navigovaná drenáž pankreatických kolekcí – vlastní zkušenosti. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Obermannová R. Moderní léčba karcinomu jícnu, gastroezofageální junkce a žaludku – update roku . Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Pažin J, Langer D, Kasalický M. Příklad multidisciplinárního přístupu v léčbě metastazujícího karcinomu rekta. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh csgh.info . . Husa P, Šperl J, Urbánek P et al. Doporučený postup dia gnostiky a léčby infekce virem hepatitidy B. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh .

MUDr. Štěpán Suchánek, Ph.D. koeditor sekce gastrointestinální onkologie stepan.suchanek@uvn.cz

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Kvíz

Diferenciální diagnóza stenózy v terminálním ileu u nemocné s celiakií M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s., Praha

Žena narozena v roce , nikdy vážně nestonala. V anamnéze jsou dvě gravidity s normálním průběhem a dva porody přirozenou cestou.

První projevy nemoci se objevily na jaře , kdy byla neobvykle unavená až vyčerpaná, měla migrující bolesti ve svalech dolních končetin a prakticky ve všech v kloubech. Během následujících několika měsíců nápadně ztrácela svalovou sílu, takže se mohla pohybovat jen s obtížemi a také byl patrný výrazný úbytek svalové hmoty na celém těle. V květnu se podrobila neurologickému vyšetření vč. elektromyografie a svalové biopsie. Závěr provedených vyšetření potvrzoval diagnózu polymyozitidy, pro kterou byla zahájena léčba vysokými dávkami kortikosteroidů, mg metylprednisolonu denně. Zavedená terapie kortikoidy měla promptní efekt a v krátké době vedla ke zlepšení celkového stavu, ústupu svalových bolestí a výraznému zlepšení hybnosti.

Obr. . Endoskopický nález cca cm nad Bauhinskou chlopní s těsnou, pro přístroj neprostupnou, exuclerovanou a tuhou stenózou.

Obr. . CT enterografie prokazující krátkou stenózu terminálního ilea s mírnou prestenotickou dilatací ilea.

V říjnu byl příznivě se vyvíjející zdravotní stav pacientky komplikován silnými bolestmi v zádech. CT vyšetření páteře potvrdilo pokročilou

Obr. . Histologické vyšetření bioptického vzorku odebraného z místa stenózy. Barvení hematoxylin-eozin, zvětšeno ×.

osteoporózu s kompresivními frakturami několika obratlových těl v oblasti dolní hrudní páteře. Klinický stav si vyžadoval intenzivní, kombinovanou intravenózní a perorální terapii osteoporózy. Od zimy se začaly objevovat vodnaté, postprandiálně vázané stolice, bez příměsí krve a hlenu. Podobné obtíže nikdy předtím nepozorovala.

Během měsíců ztratila kg na tě-

Obr. . Imunofenotypizace lymfocytů využitím protilátky anti-CD , zvětšeno ×.

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 375–376

Hereditárny angioedém Diferenciální diagnóza stenózy ako príčina v terminálním bolestí brucha ileu u nemocné s celiakií

lesné hmotnosti. Pro pozitivní sérologický nález antiendomysiálních a antitransglutaminázových protilátek byla v dubnu provedena gastroskopie a biopsie z duodena. Histologické vyšetření potvrdilo diagnózu celiakie, podle Marsh-Oberhüberovy histologické klasifikace odpovídal nález stadiu IIIc s pokročilou atrofií a zánětlivou infiltrací duodenální sliznice. Krátce po zavedení bezlepkové diety se cítila lépe, začala přibírat na váze a od října byla bez větších obtíží. Příznivý stav trval pouze do května , kdy se u nemocné začaly objevovat intermitentní křečovité bolesti břicha, únava, zvýšené teploty a noční pocení.

V červnu bylo doplněno kolosko-

pické vyšetření s normálním nálezem na celém tlustém střevě. Bauhinská chlopeň byla normálně konfigurována, nicméně bylo technicky obtížné intubovat a prohlédnout větší část terminálního ilea, nakonec se podařilo prostoupit pouze do ilea v rozsahu několika centimetrů s nálezem nečetných erozí a ložiskového erytému. Histologické vyšetření bioptických vzorků potvrdilo výrazný zánětlivý infiltrát s naprostou převahou lymfocytů, bez granulomů nebo aktivovaných histiocytů. Následně byla doplněna CT enterografie s průkazem krátké stenózy terminálního ilea s mírnou dilatací kličky ilea nad stenózou (obr. ).

Pro nejasný nález na terminálním

ileu, který nevylučoval možnost Crohnovy nemoci, se v září podrobila druhé koloskopii, při které se podařilo prostoupit asi cm do terminálního ilea, kde byla zjištěna těsná, pro přístroj neprostupná stenóza. Makroskopický nález je uveden na obr. . Z místa léze byly odebrány vícečetné bioptické vzorky a nález z histologického vyšetření je na obr. a .

Obr. a poskytl MUDr. Jan Galko, Ph.D., Ústav patologie, . LF UK a VFN v Praze.

Otázka:

Jaká je Vaše diagnóza?

Správná odpověď a komentář na str.

Endoskopická sekce České gastroenterologické společnosti a Endoskopická sekcia Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti pořádají ve dnech 17. - 18. 5. 2018

40. České a Slovenské endoskopické dny 19. Endoskopický den IKEM Hands on kurzy 16. 5. 2018 Praha, Konferenční centrum City

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 375–376

Hereditárny Gastrointestinální angioedém onkologie: ako príčina přehledová bolestí brucha práce

doi:

.

/amgh

Účast české populace na screeningu kolorektálního karcinomu – vývoj a aktuální stav Participation of the Czech population in the Colorectal Cancer Screening Programme – trends and current situation O. Ngo , , B. Bučková , , Š. Suchánek , B. Seifert , M. Zavoral , L. Dušek , , O. Májek

,

Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky, Praha Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno Interní klinika . LF UK a ÚVN – VFN Praha Ústav všeobecného lékařství, . LF UK v Praze

Souhrn: Východiska: Česká republika (ČR) zaujímá v mezinárodním srovnání přední pozici v incidenci a mortalitě kolorektálního karcinomu. Klíčovým prvkem prevence je screeningový program, který byl v ČR implementován v roce . Předpokladem úspěšnosti programu je vysoká účast cílové populace, a proto proběhla v ČR řada aktivit k zajištění zvýšení adherence populace ke screeningu. Začátkem roku byl program posílen zavedením adresného zvaní občanů, kteří se dlouhodobě neúčastní screeningu. Cílem sdělení je prezentace současné situace pokrytí cílové populace screeningem a míry účasti po adresném pozvání v ČR. Materiál a metody: K hodnocení uvedených ukazatelů byla využita data plátců zdravotní péče, která představují plně reprezentativní profil všech provedených screeningových vyšetření na národní úrovni. Analýza pokrytí byla provedena do roku a v rámci adresného zvaní byly hodnoceny pozvánky zaslané od ledna do prosince . Výsledky: Pokrytí cílové populace screeningem dlouhodobě roste. K výraznějším nárůstům došlo v roce se změnou nastavení programu (pokrytí , %), ale v následujícím a v roce se zavedením adresného zvaní. Rostoucí trend pokračoval do roku roce došlo poprvé v historii k poklesu pokrytí o více než procentní body. Během prvních let adresného zvaní bylo rozesláno přes , mil. pozvánek ( mil. prvních pozvánek, mil. druhých a třetích pozvánek). Po prvním pozvání se dostavila na screening / osob, po druhém pozvání , % osob a na třetí opakovanou výzvu zareagovalo , % osob. Závěr: Pokrytí screeningem prozatím nedosahuje mezinárodně doporučených %. Navíc je patrná velká rezistentní část populace, která nereaguje na opakované výzvy k účasti. Je tedy nutné nastavit opatření směřující k vyššímu zájmu cílové populace k participaci na screeningovém programu. Problematikou se zabývá i nově vznikající Národní koordinační centrum programů časného záchytu onemocnění, které se bude mimo jiné věnovat optimalizaci programu screeningu kolorektálního karcinomu a procesu adresného zvaní.

Klíčová slova: kolorektální karcinom – plošný screening – adresné zvaní – test na okultní krvácení do stolice – pokrytí screeningem – míra účasti Summary: Background: The Czech Republic has a leading position in colorectal cancer incidence and mortality in comparison with other countries. The screening programme, which has been implemented in the Czech Republic since , is an essential part of prevention. The success of the programme depends on the participation of the target population. Many activities have been carried out to promote a higher adherence of the population to screening. At the beginning of , the programme was strengthened by introducing personalised invitations to screening for non-attenders. The aim of the paper is to present the current situation in terms of coverage of the target population by screening examinations and the participation rate after personalised invitations in the Czech Republic. Material and Methods: Data from healthcare payers, which capture a fully representative profile of all screening tests provided at the national level, were used to evaluate the coverage of the target population (up to ) and the participation rate after invitation (for invitations sent from January to December ). Results: Coverage of the target population has been growing for many years. A significant increase occurred in after a change in the programme setting and another in after the introduction of personalised invitations. The coverage was growing up to ( . %), but the following year saw the first decline in the history of the screening programme (by more than %). During the first years of the

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 377– 383

Hereditárny Účast české populace angioedém naako screeningu príčina bolestí kolorektálního brucha karcinomu – vývoj a aktuální stav

project of personalised invitations, over . million invitations were sent ( million first invitations, million second invitations and , third invitations). Participation rates were . % after the first invitation, . % after the second invitation and . % after the third invitation. Conclusion: The coverage by screening in the Czech Republic has not yet reached the internationally recommended level of %. In addition, a large proportion of the population do not respond to repeated invitations to screening.

It is necessary to continue setting up measures aimed at making the target population more interested in their participation in the screening programme.

Key words: colorectal neoplasms – mass screening – personalised invitations – occult blood – screening coverage – participation rate

Úvod Kolorektální karcinom (CRC – colorectal cancer) představuje závažné onkologické onemocnění, které dlouhodobě významně zatěžuje řadu vyspělých zemí. Na základě podkladů z Mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny (IARC – International agency for research on cancer) je uvedené onemocnění třetí nejčastěji diagnostikovanou malignitou a jedno z nejčastějších příčin úmrtí mezi zhoubnými nádory. ČR není v porovnání s evropskými státy výjimkou a dlouhodobě zaujímá přední pozice v incidenci a mortalitě CRC [ ].

Dle aktuálně dostupných dat Národního onkologického registru ČR byla v ČR v roce incidence tohoto onemocnění , nových případů na osob (okolo nových případů ročně) a více než % nemocných na tento zhoubný nádor umírá, což odpovídá , úmrtí na osob (přes úmrtí na dané onemocnění ročně) [ ].

Vzhledem k procesu maligního vývoje onemocnění, který je charakteristický dlouhým bezpříznakovým obdobím trvajícím řadu let, lze jeho vzniku úspěšně předcházet. Významnou úlohou v prevenci CRC má tedy screeningový program, pomocí kterého jsme schopni detekovat časná klinická stadia zhoubného nádoru kolorekta a především také prekancerózní léze, které bývají předstupněm k vývoji maligního nádoru. Diagnostikou a následnou léčbou těchto lézí je možné zabránit samotnému vývoji onemocnění a lze také následně očekávat příznivý dopad na vývoj mortality daného one-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 377– 383

mocnění [ , ]. Screening CRC patří, vedle screeningu karcinomu prsu a děložního hrdla, mezi tři programy časného záchytu zhoubných nádorů, které jsou doporučeny Radou Evropské unie (EU) [ ]. V důsledku uvedených doporučení neustále přibývá v Evropě i ve světě zemí, které zavádějí národní programy screeningu CRC [ ]. V roce byl ve z členských států EU zaveden populační screening, další tři země jej implementovaly v roce [ ].

V ČR je od roku zaveden Národní program screeningu CRC pro osoby ve věku od let. Bezpříznakovým osobám ve věku – let je dle standardu vydaného v roce nabízen test na okultní krvácení do stolice (TOKS) v ročním intervalu, následovaný koloskopií v případě pozitivity testu. U osob ve věku od let existuje možnost volby, buď budou pokračovat ve vyšetřování TOKS ve letém intervalu, nebo si zvolí přímo screeningovou koloskopii, která může být zopakována po negativním vyšetření za let [ ]. TOKS je využívaným základním testem většiny zavedených screeningových programů v Evropě vzhledem k jeho nízké ceně a nízké invazivitě vyšetření. V souladu s nejnovějšími poznatky došlo v ČR k útlumu guajakových forem TOKS a naopak k upřednostňování imunochemických testů. Jejich výhodou je vyšší senzitivita v porovnání s guajakovým TOKS a navíc díky jednoduchosti odběru a způsobu vyhodnocení přispívají ke zvýšení adherence cílové populace ke screeningu [ , ].

Současně existuje komplexní síť akreditovaných specializovaných pracovišť

pro screeningovou koloskopii a od roku jsou do screeningového procesu kromě praktických lékařů a gastroenterologů zapojeni také ambulantní gynekologové [ ]. Nicméně i přes dobrou organizaci a infrastrukturu je nutné zvýšit zapojení občanů ve screeningovém programu. V porovnání s dalšími zavedenými onkologickými screeningovými programy je u screeningu CRC pokrytí cílové populace stále výrazně nižší. Jedním z klíčových opatření ke zvýšení participace na screeningu bylo zavedení adresného zvaní počátkem roku .

Formou dopisu jsou zvány ke screeningu CRC osoby ve věku – let, které se ho dlouhodobě neúčastní.

Samotné zasílání dopisů je realizováno pojišťovnami, a to s využitím jejich stávajících databází a informačních systémů rozšířených právě za účelem adresného zvaní. Od této chvíle lze vnímat změnu českého screeningového programu na program populační [ ].

Právě dostatečná účast cílových osob na screeningu patří mezi nejzásadnější předpoklady úspěšnosti programu ve smyslu redukce populační zátěže daným onemocněním. Dle Evropských doporučení [ ] je třeba dosáhnout min. % adherence cílové populace (v ideálním případě %). Cílem sdělení je prezentovat aktuální výsledky Národního programu screeningu CRC v ČR s ohledem na pokrytí cílové populace a míru účasti po adresném zvaní k tomuto preventivnímu programu.

Materiál a metody V souladu s doporučeními vydanými Radou EU o programech screeningu

Účast české populace na screeningu Hereditárny kolorektálního angioedém karcinomu ako–príčina vývoj abolestí aktuální brucha stav

celkové pokrytí cílové populace (muži a ženy od 50 let; %)

zhoubných nádorů je v ČR vytvořen systém informační podpory, který má sbírat, uchovávat a pravidelně monitorovat výsledky stávajících screeningových programů. Evropská komise vydala k této tematice rozsáhlou publikaci s doporučeními, která popisují správnou implementaci programu a průběh jeho sledování a vyhodnocení [ ]. Nezbytností je kontinuální monitorování indikátorů kvality, které mohou poukazovat na slabá místa v raných fázích zavádění screeningového programu. Jak bylo uvedeno výše, klíčovým předpokladem účinnosti programu je dostatečné pokrytí osob z cílové populace. Tuto informaci lze v ČR věrohodně získat na národní úrovni z dat plátců zdravotní péče, která představují přesný a plně reprezentativní zdrojů údajů o všech provedených zdravotnických výkonech souvisejících se screeningem. Pro účely monitoringu screeningových programů byla tato data získána a zpracována prostřednictvím Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR, který obdržel agregované údaje od všech plátců zdravotní péče v ČR. Analýza pokrytí, založená na datech o screeningových výkonech, byla provedena až do roku . Současně byla stejnou cestou získána data o adresném zvaní ob-

čanů ke screeningu CRC. Data obsahují údaje o zaslaných pozvánkách a následných výkonech, které byly provedeny po pozvání pojištěnce. Celkově byly analyzovány jak zaslané pozvánky z období leden až prosinec , tak i odezva občanů na tuto adresnou výzvu. Zmíněné ukazatele byly hodnoceny prostřednictvím metod deskriptivní statistiky a veškeré statistické výpočty byly provedeny v softwaru IBM SPSS Statistics .

Výsledky Z grafu je patrný postupný růst pokrytí cílové populace screeningem CRC prostřednictvím TOKS. K viditelnějšímu nárůstu došlo v roce v souvislosti s realizací nového nastavení programu (nárůst o , procentní body v porovnání s předchozím rokem) a v roce po zavedení adresného zvaní občanů ke screeningu (nárůst o , procentní body). Pokrytí screeningem v této době poprvé dosáhlo úrovně nad %. Rostoucí trend pokračoval i v roce , kde dosahovalo pokrytí , %.

Následující rok ovšem pokrytí kleslo o více než procentní body. Pokrytí je v jednotlivých věkových skupinách vyjádřeno jako poměr počtu osob vyšetřených daným testem (v průběhu definovaného screeningového intervalu)

a počtu osob v cílové populaci. Graf dokládá klesající pokrytí s věkem, ve věkové skupině od do let se pohybuje okolo %, poté klesá. V mladších věkových kategoriích je zřetelně větší pokrytí u žen. Nejnižší pokrytí lze sledovat u nejmladší věkové kategorie, což je způsobeno ročním screeningovým intervalem, na který se cílové populace stále neadaptovala. Podstatná variabilita v pokrytí je také v rámci krajů a jejich okresů (graf ). Nejvyšší pokrytí sledujeme v Olomouckém, Zlínském a Ústeckém kraji (přes %) a naopak nejnižší pokrytí je v Hlavním městě Praha ( %).

Během prvních let zavedeného adresného zvaní bylo rozesláno osobám ve věku – let celkem pozvánek ( mil. poprvé pozvaných osob, mil. podruhé pozvaných osob a potřetí pozvaných osob) ke screeningu CRC (graf ).

Do prosince byli pojištěnci zváni převážně poprvé, v první polovině roku naopak převažovaly opakovaně zaslané pozvánky (okolo měsíčně podruhé pozvaných). Po skončení projektu adresného zvaní (konec června ) byla stanovena jeho letá udržitelnost, kde se pojišťovny zavazují v pokračování zvaní občanů z cílové populace ke screeningu. To se

40 35 30 22,6

25 20 15 10

13,4

14,3

15,9

10,5

11,5

12,4

2002

2003

2004 2005 2006 2007

24,8

25,5

26,5

2011

2012

2013

30,8

32,2

2014

2015

29,9

18,5

17,9

5,4

5 0 2001

2008 2009 2010

2016

rok

Graf . Vývoj pokrytí cílové populace (muži a ženy starší let) screeningem CRC prostřednictvím TOKS. Od roku je pro věkovou skupinu – let uvažován letý screeningový interval.

Graph . Development of target population coverage (men and women over years of age) by colorectal cancer screening with faecal occult blood testing. Since , a -year screening interval has been considered for the age group – years.

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 377– 383

Hereditárny Účast české populace angioedém naako screeningu príčina bolestí kolorektálního brucha karcinomu – vývoj a aktuální stav

50

1letý interval

2letý interval

muži ženy

pokrytí ve skupině (%)

40

30

20

10

0 50–54

55–59

60–64

65–69

70–74

75–79

80–84

85+

věk pojištěnce (roky)

Graf . Pokrytí cílové populace screeningem CRC prostřednictvím TOKS dle věkových skupin a pohlaví v roce .

Graph . Coverage of the target population by colorectal cancer screening with faecal occult blood testing by age group and sex in .

50

dosahované pokrytí v daném kraji

45

rozsah hodnot pokrytí v okresech daného kraje

pokrytí populace (%)

40 35 30 25 20 15 10 5

ah

Hl

av n

ím

ěs

to

do

Pr

če s

a

ký

ý

ký

ňs k St ře

Pl ze

oč es

ra

Jih

ck ý

zs le

ov éh

Kr

ál

ko s av s or

M

de

ký

ý ck re be

or

om

Jih

Ka

Li

av sk ý

a rlo va rs ký

so

čin

ý Vy

ck bi du

Zl ín sk ý

Ús te ck ý

Pa r

Ol

om

ou

ck

ý

0

kraj ČR

Graf . Regionální pokrytí cílové populace screeningem CRC prostřednictvím TOKS v roce .

Graph . Regional coverage of the target population by colorectal cancer screening with faecal occult blood testing in projevilo opětovně zaslanými pozvánkami v roce a ve velkém množství byla zaslána třetí pozvánka osobám, které nezareagovaly na dvě

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 377– 383

výzvy k účasti ke screeningu. Nejvíce pozvánek bylo zasláno mužům, téměř mil. (tab. ). U žen bylo zasláno nejvíce pozvánek těm, které byly vy-

.

zvány k účasti pouze na jeden program (jedná se tedy o ženy, které se již účastní dalších dvou screeningových programů).

Účast české populace na screeningu Hereditárny kolorektálního angioedém karcinomu ako–príčina vývoj abolestí aktuální brucha stav

počet pozvánek

300 000 250 000

v období leden 2014 až prosinec 2016 bylo rozesláno celkem 3 758 239 pozvánek t 2 018 528 osob pozváno poprvé t 1 069 817 osob pozváno podruhé t 665 787 osob pozváno potřetí t 4 054 osob pozváno > 3×

další pozvání daného pojištěnce třetí pozvání daného pojištěnce druhé pozvání daného pojištěnce první pozvání daného pojištěnce

200 000 150 000 100 000

0

2014/1 2014/2 2014/3 2014/4 2014/5 2014/6 2014/7 2014/8 2014/9 2014/10 2014/11 2014/12 2015/1 2015/2 2015/3 2015/4 2015/5 2015/6 2015/7 2015/8 2015/9 2015/10 2015/11 2015/12 2016/1 2016/2 2016/3 2016/4 2016/5 2016/6 2016/7 2016/8 2016/9 2016/10 2016/11 2016/12

50 000

rok/měsíc

Graf . Počty zaslaných pozvánek ke screeningu CRC v jednotlivých měsících od ledna do konce roku .

Graph . Numbers of invitations for colorectal cancer screening sent each month from January until the end of

Jak je znázorněno na grafu , po prvním pozvání ( , mil. pozvaných osob v období leden až červen ) se dostavila na screening / osob. Posléze byly osoby, které se screeningu stále nezúčastnily, zvány opakovaně.

Na druhou pozvánku ( osob v období červenec až červen ) zareagovalo , %. Zbylá rezistentní část populace byla opětovně pozvána potřetí v roce ( zaslaných pozvánek) s celkovou dosaženou mírou účasti , %. Na pozvání reagovaly častěji ženy. Při pohledu na míru účasti dle varianty dopisu je možné sledovat podobný vzorec v chování pozvaných pojištěnců. Nejnižší odezva je u žen, které nenavštěvují žádný screeningový program, a naopak nejvyšší reakce na pozvánku je přítomna u skupiny žen, které byly vyzvány k účasti na pouze jeden program (tab. ).

Diskuze V ČR představuje CRC jedno z nejčastějších onkologických onemocnění.

Díky zavedenému screeningovému

Tab. . Počet zaslaných pozvánek v období leden variant dopisu.

Tab. . Numbers of invitations sent between January according to letter variants.

Varianta dopisu skupina muži

až prosinec

.

dle

and December Počet pozvánek

schází K schází K

skupina ženy

schází C + K schází M + K schází C + M + K

celkem pozvánek K – screening karcinomu kolorekta, C – screening karcinomu děložního hrdla, M – screening karcinomu prsu

programu sledujeme v současné době podstatné zlepšení ve vývoji epidemiologických ukazatelů daného onemocnění. Incidence CRC se v posledních letech stabilizovala a mortalita tohoto onemocnění dlouhodobě klesá. Tuto situaci dokládá zlepšující se pozice ČR v mezinárodním srovnání, která aktuálně zaujímá . místo v incidenci CRC a . místo v jeho mortalitě [ ]. Pozitivní výsledky byly také prezentovány v nezávislé mezinárodní studii Organizace pro hospodářskou spolupráci

a rozvoj, kde byl v ČR sledován nejvyšší pokles mortality CRC ze všech evropských zemí [ ]. Přesto je při pohledu na zastoupení stadií CRC stále patrný vysoký podíl pokročilých nádorů. Setrvale je okolo % pacientů s CRC diagnostikováno v klinickém stadiu ≥ III. U metastatického onemocnění je leté relativní přežití < %, naopak u stadia I dosahuje > % [ ], je tedy podstatné zachytit nádory v raných stadiích nebo dokonce identifikovat teprve premaligní léze. Příčinou ne-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 377– 383

Hereditárny Účast české populace angioedém naako screeningu príčina bolestí kolorektálního brucha karcinomu – vývoj a aktuální stav

Tab. . Míra účasti na screeningu* po adresném zvaní dle varianty dopisu a pořadí pozvánky.

Tab. . Participation rate in screening upon invitation according to letter variant and invitation order.

Varianta dopisu leden skupina muži

skupina ženy

Poprvé pozvaní až červen

Podruhé pozvaní (%) červenec až červen

(%) leden

Potřetí pozvaní až prosinec

schází K

, (– , )

, (– , )

, (– , )

schází K

, (+ , )

, (+ , )

, (+ , )

schází C + K

, (– , )

, (+ , )

, (+ , )

schází M + K

, (– , )

, (– , )

, (– , )

schází C + M + K

, (–

, (– , )

, (– , )

,

,

celkem pozvánek

, )

,

(%)

K – screening karcinomu kolorekta, C – screening karcinomu děložního hrdla, M – screening karcinomu prsu *U jednotlivých variant dopisu je uvedena účast a rozdíl od celkové míry účasti.

25 20 t 1 720 143 osob pozváno poprvé v období leden 2014 až červen 2015 t celková míra účasti 20,9 %

15 10 5 0 50–54

55–59

60–64

65–70

míra účasti (%)

25 20 15

t 938 298 osob pozváno podruhé v období červenec 2014 až červen 2015 t celková míra účasti 18,9 %

10 5 0 50–54

55–59

60–64

65–70

25 20 t 633 902 osob pozváno potřetí v období leden 2016 až prosinec 2016 t celková míra účasti 11,5 %

15 10 5 0 50–54

55–59

60–64

věk pojištěnce (roky)

65–70 muži

ženy

Graf . Míra účasti na screeningu po adresném zvaní dle věku, pohlaví a pořadí pozvánky.

Graph . Participation rate in screening upon invitation by age, gender, and invitation order. příznivého zastoupení stadií je mimo jiné i nedostatečná účast cílové populace v programu screeningu CRC. Dle

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 377– 383

dostupných dat plátců zdravotní péče bohužel kleslo pokrytí cílové populace screeningem v roce na úroveň

, %. Pokles je patrně důsledkem nedostatečné aktivity sítě primární péče v opakovaném pozvání občanů ke screeningu (v kombinaci s možnou neochotou osob k opakovanému vyšetření) po jejich předchozí účasti na základě adresné pozvánky zaslané v roce (opětovné centrální zvaní formou dopisu probíhá až po měsíční neúčasti). O rezervách v organizaci primární péče a informovanosti široké veřejnosti může vypovídat také velký podíl pozvánek zaslaných ženám, které jsou vyzvány pouze ke screeningu CRC, ale již navštěvují zbývající dva programy, a přesto jim nebyl v minulosti doporučen TOKS nebo screeningová koloskopie. Zmíněné rezervy systému mohou přispívat také k prezentované variabilitě v pokrytí screeningem CRC v jednotlivých krajích.

Z dlouhodobého hlediska nedosahuje pokrytí cílové populace minimální doporučené hodnoty dle mezinárodního doporučení ( %, v ideálním případě %). Zahraniční studie navíc naznačují, že je možné adresným zvaním dosáhnout účasti až – % [ ]. Je tedy nezbytné hledat a také implementovat efektivní cesty, jak optimálně nastavit adresné zvaní a obecně rekrutování ke screeningu, zejména zlepšení informování cílové populace, inovace obsahu jednotlivých variant adresných dopisů a posílení role praktických lékařů na časném záchytu. Současně by mohlo přispět k nárůstu pokrytí cílové popu-

Účast české populace na screeningu Hereditárny kolorektálního angioedém karcinomu ako–príčina vývoj abolestí aktuální brucha stav

lace např. zvýšení akceptability vyšetření, modifikace dosavadních screeningových metod, případně využití metod nových [ ].

Závěr V ČR se začíná dlouhodobě běžící screeningový program CRC příznivě projevovat na populační úrovni, a to zejména stabilizací prudkého růstu incidence onemocnění a setrvalým snižováním jeho mortality. Přesto je při hodnocení zastoupení klinických stadií CRC patrný stále velký podíl pokročilých zhoubných nádorů, což může být způsobeno nižší účastí cílové populace v programu. I přes zavedení podpůrných akcí cílených na zvýšení zájmu a účasti občanů na tomto preventivním programu, a to zejména změnami nastavení programu, zapojením gynekologů, zavedením adresného zvaní ke screeningu, dosahuje pokrytí populace stále relativně nízké úrovně. V roce hodnota ukazatele pokrytí cílové populace screeningem poprvé poklesla ve srovnání s předchozím obdobím na úroveň , %. Výsledky poukazují na významné rezervy programu. Je velmi důležité dosáhnout alespoň minimálního pokrytí populace v souladu s evropskými doporučeními, a zajistit tak maximalizaci dopadu screeningového programu na populační zátěž tímto onemocněním. Analýza dat adresného zvaní občanů ke screeningu CRC ukázala, že je stále podstatná rezistentní část populace, která nereaguje na opakované pozvání ke screeningu.

Navíc je doložena v rámci některých regionů nedostatečná aktivita sítě primární péče v opětovném zvaní osob ke screeningu v návaznosti na jejich předchozí účast po adresném pozvání.

Je tedy nezbytné stanovit a zavést účinná opatření směřující k vyšší účasti a zájmu cílové populace k participaci na screeningovém programu. Problematikou se zabývá i nově vznikající Ná-

rodní koordinační centrum programů časného záchytu onemocnění, které se bude mimo jiné věnovat optimalizaci programu screeningu CRC a procesu adresného zvaní.

Literatura . Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R et al.

GLOBOCAN v . , Cancer incidence and mortality worldwide: IARC CancerBase No. [online]. Available from: globocan. iarc.fr. . Dušek L, Mužík J, Kubásek M et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice. [online]. Available from: www.svod.cz. . Kim PJ, Plescia J, Clevers H et al. Survivin and molecular pathogenesis of colorectal cancer. Lancet ; ( ): – . . Stewart BW, Wild CP. World Cancer Report . Lyon: International Agency for Research on Cancer . . The council of the European union.

Council Recommendation of December on cancer screening. December . [online]. Available from: http://eurlex.europa.eu/ LexUriServ/ LexUriServ. do?uri=OJ:L: : : : :EN:PDF. . Zavoral M, Suchanek S, Zavada F et al.

Colorectal cancer screening in Europe. World J Gastroenterol ; ( ): – . . Ponti A, Anttila A, Ronco G et al. Cancer screening in the European Union ( ).

Report of the implementation of the Council Recommendation on cancer screening. . France: International Agency for Research on Cancer . . Suchanek S, Majek O, Vojtechova G et al. Colorectal cancer prevention in the Czech Republic: time trends in performance indicators and current situation after years of screening. Eur J Cancer Prev ; ( ): – . doi: . /CEJ. b e f . . van Rossum LG, van Rijn AF, Laheij RJ et al. Random comparison of guaiac and immunochemical fecal occult blood tests for colorectal cancer in a screening population. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . /j.gastro. . . . . Grega T, Májek O, Ngo O et al. Současné principy screeningu kolorektálního karcinomu – od oportunního k populačnímu screeningovému programu.

Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Zavoral M, Vojtěchová G, Májek O et al.

Population colorectal cancer screening in the Czech Republic. Cas Lek Cesk ; ( ): – .

. Dušek L, Májek O, Blaha M et al. Koncepce populačního screeningu v České republice, metodika a první výsledky adresného zvaní občanů do preventivních onkologických programů. Klin Onkol ; (Suppl ): S – S . doi: . /amko S . . Segnan N, Patnick J, von Karsa L (eds).

European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis. st ed. Luxembourg: Publications Office ot the European Union . . OECD. Survival and mortality for colorectal cancer. Health at a Glance : – . . Dušek L, Májek O, Mužík J et al. Epidemiologie a populační screen ing nádorů tlustého střeva a konečníku v ČR na podkladě nově dostupných dat. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Malila N, Oivanen T, Malminiemi O et al. Test, episode, and programme sensitivities of screening for colorectal cancer as a public health policy in Finland: experimental design. Br Med J ; :a . doi: . /bmj.a . . Zavoral M, Suchanek S, Majek O et al.

Colorectal cancer screening: years of development and recent progress. World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /wjg.v .i . .

Práce byla podpořena vzdělávacími granty MO a Progres Q /LF .

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: . .

Přijato/Accepted: . .

RNDr. Ondřej Májek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz, LF MU Kamenice / Brno majek@iba.muni.cz

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 377– 383

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Komentář

Komentář k článku

„Účast české populace na screeningu kolorektálního karcinomu – vývoj a aktuální stav“ vo svetle Národného screeningového programu kolorektálneho karcinómu na Slovensku Comments on the article ‘Participation of the Czech population in colorectal cancer screening – trends and current situation’ in light of the National Colorectal Cancer Screening Programme in Slovakia M. Bátovský, R. Hrčka Gastroenterolgická klinika SZU a UN Bratislava, Slovenská republika

Šesť faktov z českého programu screeningu kolorektálneho karcinómu s komentárom zachytávajúcim situáciu na Slovensku . Incidencia a mortalita kolorektálneho karcinómu Podľa dostupných dát z Národného onkologického registra (NOR) ČR bola v roku incidencia kolorektálneho karcinómu (CRC – colorectal cancer) , na s mortalitou , na .

Komentár: Podľa ročenky Národného centra zdravotníckych informácií „Zdravotníctvo Slovenskej republiky “ v roku dosiahla incidencia CRC v SR , na . V nasledujúcom roku prekonala „magickú“ hranicu novohlásených prípadov na obyvateľov a číslo , na obyvateľov zaraďuje Slovensko (SR) ku krajinám s najvyššími hod-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 384–387

notami tohto parametra na svete [ ].

Tieto údaje však nie sú oficiálne, keďže pochádzajú z neúplne spracovaných hlásení zdravotníckych pracovísk.

Posledné oficiálne údaje sú k dispozícii z roku . V NOR SR je incidencia CRC na . mieste za nádormi prsníka ( , na v roku ) a pred karcinómom pľúc. V posledných rokoch každým rokom pribudlo , resp. nových prípadov, čo je zhruba o nových prípadov viac ako zhubných nádorov pľúc a priedušiek ( , resp. ). Výskyt CRC je u mužov × častejší než u žien. V SR sa dosiaľ nepotvrdil trend stabilizácie alebo poklesu počtu novohlásených CRC napriek realizácii oportúnneho screeningu, ktorý sa vykonáva od roku . Index nárastu štandardizovanej incidencie CRC bol v roku v porovnaní s rokom u mužov , a u žien , . Odhadovaný priemerný ročný ná-

rast štandardizovanej incidencie v rokoch – bol u mužov , na a u žien , na . Incidencia zhubných CRC u žien má kontinuálne vzostupný charakter. Mortalita na CRC sa v SR dostala na . miesto tesne za karcinómom pľúc. Ročne zomrie v SR na túto chorobu približne ľudí.

. Testy na okultné krvácanie V ČR je od roku zavedený Národný program screeningu CRC pre osoby vo veku od rokov. V súlade s najnovšími poznatkami došlo k útlmu guajakových foriem testov na okultné krvácanie (g-TOKS) na úkor imunochemických TOKS (i-TOKS). Od roku sú do screeningového procesu okrem praktických lekárov a gastroenterológov zapojení aj ambulantní gynekológovia.

Komentár: Keďže i-TOKS, ktorý sa používa aj v SR, identifikuje iba ľudský

Komentář k článku „Účast české populace na screeninguHereditárny kolorektálního angioedém karcinomu ako– príčina vývoj abolestí aktuální brucha stav“

hemoglobín v stolici, je špecifickejší v porovnaní s g-TOKS. Pre pacienta je zároveň pohodlnejší, pretože nemusí pred testovaním ani počas testovania dodržiavať žiadnu diétu. Testovanie trvá iba deň. Senzitivita pre adenómy väčšie ako mm v priemere sa pohybuje medzi , a , % a pre CRC medzi , a , %. V anglickej pilotnej porovnávajúcej štúdii [ ] zpôsobilo zavedenie tohto testu signifikantný nárast participácie screenovaných pacientov ( , vs. , %; OR , ), pričom nárast bol najvýraznejší u predchádzajúcich non-respondérov ( , vs. , %; OR , ). V recentnej talianskej štúdii [ ] poklesla mortalita na CRC v dôsledku zavedenia i-TOKS o % (RR , ; % CI , – , ) v porovnaní s g-TOKS. Ukazuje sa, že k zvýšeniu nízkej účasti populácie môže pomôcť zapojenie gynekológov do screeningového programu. Z tohto hľadiska sú potenciálne „zaujímavé“ všetky asymptomatické pacientky vo veku nad rokov, ktoré sa dostavia na gynekologickú prehliadku vykonávanú za účelom prevencie karcinómu prsníka a krčku maternice.

Ak by každá takáto pacientka dostala od gynekológa súpravu na vyšetrenie TOKS, celková účasť cieľovej populácie by sa zvýšila až o % [ ]. K aktívnemu zapojeniu ambulantných gynekológov do screeningu CRC v SR zatiaľ nedošlo.

. Adresné pozývanie Jedným z opatrení na zvýšenie akceptácie cieľovej populácie screeningu v ČR bolo zavedenie adresného pozývania od roku . Zasielanie listových pozvánok majú na starosti zdravotné poisťovne, ktoré využívajú vlastné databázy a informačné systémy.

Komentár: Projekt Národného programu screeningu CRC v SR sa uskutočňuje v týchto etapách: • prípravná fáza ( ) – uvoľnenie mil. Sk na nákup techniky, zakúpenie g-TOKS, informačná kampaň pre praktických lekárov, gastroenterológov a verejnosť, vy-

budovanie Koordinačného centra screeningu CRC v priestoroch Gastroenterologickej kliniky SZU a UN Bratislava, Nemocnica sv. Cyrila a Metoda.

• ponúkací (oportún ny) screen ing ( – ) – pilotná štúdia č. , vyšetrených ľudí, čo je približne % zvládnuteľného množstva. Program screeningu CRC bol ukončený roku pre nízku účasť cieľovej populácie (iba %), čo nestačilo na to, aby nastal pokles incidencie a mortality na toto ochorenie v populácii.

• pozývací screening ( –?) – bol rozvrhnutý do dvoch etáp: . Minipilot pozývacím systémom pomocou i-TOKS (máj až február ) – program bol založený na centrálnom posielaní imunotestov záujemcom o testovanie, ktorí boli oslovení predchádzajúcou masívnou kampaňou. O testovanie malo v priebehu týždňov záujem vyše občanov. V porovnaní s oficiálnym štátnym screeningom v rokoch , ktorý presvedčil len – ľudí za rokov, sa do pozývacieho screeningu prihlásilo o / viac žiadateľov o testy iba za týždne trvania kampane. Pre nedostatok zdrojov sa musel nábor záujemcov prerušiť. Zdroje vystačili na odoslanie a centrálne spracovanie testov. Kompliancia oslovenej populácie dosiahla % a pozitivita TOKS sa zistila v , % prípadov. Pozitívny výsledok kampane tak priniesol príležitosť definitívne uzákoniť a nastaviť účinný Národný program screeningu CRC. . Plánovaná pilotná štúdia č. s poistencami ( – ) – od marca sa pláno– valo rozdať i-TOKS, pričom analyzátor ( testov/min) mal byť na Onkologickom ústave sv.

Alžbety v Bratislave a k dispozícii bolo kolonoskopických centier.

Poisťovňa mala poslať z databázy

pozvánky a testy pre klientov poštou. Negatívny test sa mal opakovať každé roky, pri pozitivite mali byť pacienti odoslaní na kolonoskopiu. Nálezy sa budú ukladať v centrálnej databáze Koordinačného centra na Gastroenterologickej klinike SZU a UN Bratislava.

Pokračovanie projektu bude závisieť od rozhodnutia vlády SR. Je na škodu veci, že sa program v tejto fáze zastavil kvôli právnym dôvodom súvisiacim s možným únikom osobných informácií, ktorý sa stal „strašiakom“ pre zdravotné poisťovne.

Možno teda konštatovať, že program oportúnneho screeningu bol v SR spustený skôr ako v ČR, ale vinou administratívnych zásahov bol predčasne prerušený. Určitú nádej poskytuje skutočnosť, že rokovania zástupcov príslušných orgánov a organizácií, ktoré by ho mohli znova spustiť, stále prebiehajú na Ministerstve zdravotníctva SR.

. Inštitúcie Získané údaje sú spracované v Ústave zdravotníckych informácií a štatistiky ČR. Predložená práca analyzuje stav v období rokov – vrátane odozvy občanov na adresnú výzvu.

Komentár: V SR bol prerušený dobre sa rozbiehajúci program pozývacieho screeningu, pričom dôvodom tohto prerušenia bolo nedostatočné zabezpečenie ochrany osobných údajov cieľovej populácie. Tento problém by bolo možné vyriešiť zriadením nezávislej dátovej základne slovenského screeningu, postavenej na informačnom systéme. V ČR vybudoval takýto systém Inštitút bioštatistiky a analýz LF a PřF MU v Brne v spolupráci s odbornými lekárskymi spoločnosťami a zdravotnými poisťovňami. U nás vzniklo Koordinačné centrum screeningu CRC na Gastroenterolgickej klinike SZU a UN Bratislava, ktoré získava informácie z NOR z Národného centra zdravotníckych informácií. Avšak údaje sú neúplné a prichádzajú s viac-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 384–387

Hereditárny Komentář k článku angioedém „Účast ako české príčina populace bolestína brucha screeningu kolorektálního karcinomu – vývoj a aktuální stav“

ročným oneskorením. V SR teda neexistuje pružná štátna inštitúcia, ktorá zhromažďuje osobné údaje všetkých účastníkov zdravotného poistenia a ktorá by mohla v súlade s legislatívou zaistiť adresné pozývanie do programu z jedného miesta. Z tohto dôvodu by mal byť inštitút adresného pozývania pridelený poisťovniam, čo je riešenie s viacerými výhodami: • poisťovne môžu priamo kontaktovať svojich poistencov, a teda nie je nutný zdĺhavý legislatívny proces pri zaistení pozývania; • poisťovne pracujú so zdravotníckou dokumentáciou a sú schopné odborne identifikovať poistencov, ktorí majú byť pozvaní do screeningového programu, a vylúčiť pacientov, pre ktorých je screening nevhodný (napr. chorých ľudí, ktorých účasť na screeningu nie je možná a pod.); • poisťovne majú organizačné a odborné skúsenosti s realizáciou rôznych informačných kampaní ako aj s ich udržateľnosťou; • poisťovne sú schopné analýzou svojich databáz priamo zistiť výsledný efekt pozývania.

Aby pridelenie adresného pozývania poisťovniam malo záväzný charakter, malo by byť zakotvené v novele zákona o zdravotnom poistení, podľa ktorej by zdravotné poisťovne museli poskytovať niektoré údaje aj odborným spoločnostiam. Bez validných údajov nie je zatiaľ možné interpretovať výsledky screeningu CRC.

. Účasť populácie Roku dosahovalo v ČR pokrytie , %, v nasledujúcom roku kleslo na úroveň , %. Z dlhodobého hľadiska nedosahuje pokrytie minimálne odporučené hodnoty aspoň % a v ideálnom prípade %. Po prvom pozvaní sa dostavila na screening / osôb. Na druhú pozvánku zareagovalo , %.

Zostávajúca rezistentná časť populácie bola pozvaná × v roku s celkovou mierou účasti , %.

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 384–387

Komentár: Ak by sa v SR dosiahla % účasť cieľovej populácie na tomto programe, znamenalo by to záchranu života pacientov so zistenými adenómami s ťažkou dyspláziou alebo s karcinómami v I.–II. štádiu. Po dosiahnutí hranice % účasti sa počet „znovu narodených“ pacientov zvýši na , čo sa približuje ročnej incidencii CRC v našej populácii. Ak bude pretrvávajúca ponúkacia fáza screeningového programu viesť napr. iba k % účasti cieľovej skupiny obyvateľstva, povedie to k záchrane pacientov so spomínanými kolorektálnymi afekciami. Udané číslo % nie je veľmi vzdialené od reality, v súčasnosti sa pohybuje účasť cieľovej populácie okolo , %. Tento počet „zachránených“ pacientov však nijako obzvlášť priaznivo neovplyvní vysokú mortalitu na CRC v SR. Napriek určitej frustrácii však nezostáva praktickým lekárom ani kolonoskopistom nič iné, ako naďalej motivovať asymptomatických jedincov vo veku nad rokov k pravidelným vyšetreniam stolice na okultné krvácanie a vykonávať preventívne kolonoskopie [ – ].

Autori článku o účasti českej populácie na screeningu CRC nabádajú k pokračovaniu v snahe o vyššie pokrytie cieľovej populácie, napr. modifikáciou screeningových metód, prípadne využitím nových. Najväčším problémom je rezistentná časť populácie, ktorá dlhodobo ignoruje adresné výzvy k účasti na screeningu. Zahraničné štúdie naznačujú, že adresným pozývaním je možné dosiahnuť účasť až – % oslovenej populácie, resp. zvýšiť akceptáciu screeningu CRC dvojnásobne.

Aké sú nástroje na zvýšenie akceptability screeningu CRC? Žiaden z ďalších skúšaných prostriedkov už nepriniesol takýto vysoký efekt, či už išlo o zapojenie vyškolených dobrovoľníkov z radov nemedicínsky vzdelaných osôb alebo zamestnancov lekární do distribúcie TOKS, pridanie edukačného letáka alebo brožúry, pridanie ďalšieho pripomínacieho telefonického alebo e-mai-

lového pozvania alebo edukačného letáku a telefónneho čísla na objednanie kolonoskopie v prípade pozitívneho i-TOKS. Lepšie výsledky dosahujú iba ojedinelé špecializované centrá, výsostne zamerané iba na screen ing CRC [ – ].

. Incidencia a mortalita CRC vo svete Incidencia CRC sa v ČR v posledných rokoch stabilizovala a mortalita tohoto ochorenia dlhodobo klesá. V mezinárodnom porovnaní ČR aktuálne zaujíma . miesto v incidencii CRC a . miesto v jeho mortalite. Pozitívne výsledky boli prezentované aj v nezávislej medzinárodnej štúdii Organizácie pre hospodársku spoluprácu a rozvoj (OECD), kde ČR dosiahla najvyšší pokles mortality CRC zo všetkých európskych krajín.

Komentár: Aktualizované údaje z databázy GLOBOCAN , ktoré zachytávajú trendy v krajinách [ ], považujú SR za krajinu s najvyššou incidenciou CRC ( , na ), nasledované Maďarskom ( , na ) a Južnou Kóreou ( , na ).

Ročný nárast incidencie CRC v SR je podľa týchto údajov %, s poklesom mortality o , % ročne [ ]. Opäť sa potýkame s problémom reálnosti týchto údajov, keďže posledné oficiálne údaje z Národného centra zdravotníckych informácií pochádzajú z roku .

Záver Základným predpokladom úspešného screeningu je účasť čo najvyššieho počtu vyšetrených jedincov. Jedným zo zásadných problémov je preto presvedčiť cieľovú skupinu, aby sa dala vyšetriť, čo vyžaduje aktívne zapojenie praktických lekárov (aj gynekológov) do programu. Ďalej je nutné vytvorenie screeningového centra naviazaného na všetky slovenské gastroenterologické pracoviská s kvalitným endoskopickým vybavením. Tieto základné podmienky už slovenský screeningový program splnil (okrem participácie gynekológov), čo však nestačí na

Komentář k článku „Účast české populace na screeninguHereditárny kolorektálního angioedém karcinomu ako– príčina vývoj abolestí aktuální brucha stav“

zabezpečenie jeho dostatočnej účinnosti. Najdôležitejším krokom k efektívnemu screeningu CRC je totiž jeho prechod z oportúnnej na aktívnu pozývaciu formu. Na tento krok nadväzuje vytvorenie nezávislej dátovej základne slovenského screeningu, postavenej na informačnom systéme ako aj vznik inštitútu adresného pozývania, ktorý by mal byť pridelený zdravotným poisťovniam. Kapacitné zaistenie tohto programu vyžaduje garanciu praktickými lekármi, gastroenterológmi a gynekológmi, s priebežnou obnovou technického vybavenia gastroenterologických endoskopických pracovísk a so zvyšovaním kvality vykonaných kolonoskopií ako aj so snahou o zavedenie nových endoskopických metód zvyšujúcich záchytnosť kolorektálnych polypov.

Literatúra . Národné centrum zdravotníckych informácií. Zdravotníctvo Slovenskej republiky . Bratislava: Národné centrum zdravotníckych informácií . [online]. Dostupné z: www.nczisk.sk. . Moss S, Mathews C, Day T et al. Increased participation in colorectal cancer screening during a pilot of faecal immunochemical test for haemoglobin (FIT) in England. Gut ; : – . Abstract OC. . Zorzi M, Fedeli U, Schievano E et al.

Impact on colorectal cancer mortality of screening programmmes based on the faecal immunochemical test. Gut ; ( ):

– . doi: . / gutjnl. . Dušek L, Májek O, Mužík J et al. Epidemiologie a populační screening nádorů tlustého střeva a konečníku v České republice na podkladě nově dostupných dat. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Vestník Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky. Odborné usmernenie Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky pre realizáciu programu skríningu kolorektálneho karcinómu. Vestník MZ SR ; ( ): – . . Hrčka R, Bátovský M, Šutka J et al. Prepilotná štúdia skríningu kolorektálneho karcinómu pomocou i-TOKS na Slovensku.

Gastroenterol Prax ; ( ): – . . Hrčka R. Čo by sme mali vedieť skôr, než sa spustí Národný skríning KRK v SR? Lekárske listy – Onkológia ; : – . . Van Roosbroeck S, Hoeck S, Van Hal G. Population-based screnning for colorectal cancer using an immunochemical faecal occult blood test: a comparison of two invitation strategies. Cancer Epidemiol ; ( ): – . doi: . /j.canep. . . . . Giorgi Rossi P, Grazzini G, Anti M et al.

Direct mailing of faecal occult blood tests for colorectal cancer screening: a randomized population study from Central Italy.

J Med Screen ; ( ): – . doi: . / jms. . . . Tinmouth J, Patel J, Astin PC et al.

Increasing participation in colorectal cancer screening: results from a cluster randomized trial of directly mailed gFOBt test to previous nonresponders. Int J Cancer ; ( ): E –E . doi: . / ijc. . . Courtier R, Casamitjana M, Macià et al.

Participation in a colorectal cancer screen-

Pozvánka – Endoskopický workshop Diagnostika a terapie časných lézí v kolorektu 4. národní kongres o kolorektálním karcinomu, 3. endoskopický den ÚVN

ing programme. Influence of the method of contacting the target population. Eur J Cancer Prev ; ( ): – . . Ore L, Hagoel L, Lavi I et al. Screening with faecal occult blood test for colorectal cancer: assessment of two methods that attempt to improve compliance. Eur J Cancer Prev ; ( ): – . . Wong MC, Ching JY, Chan VC et al.

Informed choice vs no choice in colorectal cancer screen ing tests. A prospective cohort study in real-life screening practice. Am J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / ajg. . . . Flight IH, Wilson CJ, Zajac IT et al. Decision support and the effectiveness of web-based delivery and information tailoring for bowel cancer screening: an exploratory study. JMIR Res Protoc ; ( ): – . doi: . / resprot. . . Sequist TD, Zaslavsky AM, Marshall R et al. Patient and physician reminders to promote colorectal cancer screening. A randomized controlled trial. Arch Intern Med ; ( ): – . doi: . / archinternmed. . . . Arnold M, Sierra MS, Laversanne M et al. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality.

Gut ; ( ): – . doi: . / gutjnl.

prof. MU Dr. Marian Bátovský, CSc., MPH Gastroenterolgická klinika SZU a UN Bratislava Antolská Bratislava Slovenská republika batovsky@pe.unb.sk

Endoskopický workshop se koná za finanční podpory ÚVN Praha

SPOLEČNOST PRO GASTROINTESTINÁLNÍ ONKOLOGII ČLS JEP

23. listopadu 2017

Olympus – výhradní partner přímých přenosů

Oddělení gastrointestinální endoskopie a Centrum experimentální endoskopie ÚVN U Vojenské nemocnice 1200, Praha 6 – Střešovice Program:

08:00–10:00 hands-on trénink na elektronickém simulátoru a endoskopických modelech 10:00–16:00 video-live přenosy z endoskopických sálů Registrace: zdarma na www.crc2017.cz/endoskopicky-workshop

4NKKK2017_WSpozv178x65.indd 1

Mediální partner

10/20/17 5:45 PM

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 384–387

Hereditárny angioedém Gastrointestinal oncology: akoreview príčinaarticle bolestí brucha

doi:

.

/amgh

Inflammatory bowel disease and gastrointestinal malignancies – risks, incidence and management Idiopatické střevní záněty a gastrointestinální malignity – rizika, incidence a management P. Minarikova , M. Minarik , , M. Zavoral Department of Internal Medicine, st Faculty of Medicine, Charles University and Military University Hospital Prague, Czech Republic Center for Applied Genomics of Solid Tumors (CEGES), Genomac Research Institute, Prague, Czech Republic

Summary: Inflammatory bowel disease (IBD) is characterized as an immunomediated chronic inflammation in Crohn’s disease and ulcerative colitis. Although the exact cause of IBD is not entirely clear, an abnormal reaction of the immune system towards physiological microbiota in the colon and small bowel is suspected. IBD has long been associated with an increased risk of malignancies. The main risk is IBD-associated colorectal cancer, which is caused by chronic inflammation, followed by other cancers (including extraintestinal cancers) that develop as a result of the inflammation and subsequent treatment with immunosuppressors/ /biologics. Recent advances in immunosuppressive therapies have significantly improved prognosis as well as quality of life of IBD patients. However, longer survival means prolonged exposure to chronic inflammation as well as to immunosupression (biologics), which translates into a higher risk of cancer development. Therefore, in addition to anti-inflammatory therapies, current strategies for the management of IBD patients also include cancer prevention and surgery, systemic therapy, radiotherapy, and hormonal therapy. The current paper describes the major risk factors of malignancy in IBD patients, and provides an overview of the most commonly occurring IBD-associated gastrointestinal cancers and their management.

Key words: inflammatory bowel disease – neoplasms – primary sclerosing cholangitis – risk Souhrn: Idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel disease) představují imunitně zprostředkovaná chronická zánětlivá onemocnění mezi která řadíme Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu. Jejich přesná příčina není známa, avšak vychází z hypotézy abnormální reakce imunitního systému u geneticky vnímavých jedinců. Imunitní systém chybně rozpoznává fyziologické mikrobioty v tlustém a tenkém střevě a nesprávně je interpretuje jako patogeny. U IBD je znám vyšší výskyt maligních nádorů trávicí trubice, především kolorektálního karcinomu, kde hlavním rizikovým faktorem je chronický zánět, ale také nádorů extraintestinálních, které vznikají nejen následkem chronického zánětu, ale/nebo i v důsledku imunosupresivní/biologické léčby.

Pacienti s IBD se díky pokroku v léčbě imunosupresivy a především biologiky dožívají vyššího věku. Současně s tím se však prodlužuje délka trvání chronického zánětu a expozice imunosupresivům/biologikům a zároveň tak stoupá riziko vzniku malignity.

Pacienti s IBD tak mimo základní protizánětlivé léčby vyžadují i léčbu onkologickou zahrnující chirurgii, chemoterapii, radioterapii nebo léčbu hormonální. Článek je zaměřen na charakteristiku rizikových faktorů maligních nádorů u pacientů s IBD, jejich výskyt a management.

Klíčová slova: idiopatický střevní zánět – nádor – primární sklerozující cholangitida – riziko

Introduction IBD-as sociated malignant tumors can be categorized by mechanisms of their initiation as . caused by the exposure to chronic inflam mation, . resulting from the effects of im-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 388– 393

munosuppres sive IBD ther apy or . arising due to other causes. The most prominent first group includes IBD-associated colorectal cancer (IBD-CRC), small bowel adenocarcinoma, anal carcinoma and cholangiocarcinoma.

The therapy-related malignancies include lymphoproliferative disorders such as non-Hodgkin’s lymphomas and leukemia, malignant melanoma as well as non-melanoma skin cancer (NMSC), cervical cancer and certain types of

Inflammatory bowel disease and gastrointestinalHereditárny malignancies angioedém – risks, incidence ako príčina andbolestí management brucha

oral cancers. Finally, the last group of IBD-associated cancers of unknown or uncertain cause includes prostate, lung and bladder cancer in men and breast and lung cancers in women [ ].

IBD-CRC Identified in the s by the early works of Crohn, Rosenberg et al. [ , ], IBD-CRC is the most common malignancy in IBD patients arising directly as a result of colonic tissue exposure to chronic inflam mation. The risk increases with IBD duration, extent and activity and it is further elevated by coexist ing primary scleros ing cholangitis (PSC) as well as family history of colorectal cancer. The onset of IBD-CRC is generally – years earlier compared to sporadic colorectal cancer. It is therefore com mon in younger patients, typically in proximal colon with mucinous histology. Also, two or more synchronous lesions are frequently found [ ]. The early onset of IBD is often thought to be a potential independent risk factor for IBD-CRC, however recent meta-analyses did not support such an assumption. There is, on the other hand, a direct risk association with the duration of the IBD. In the case of Crohn’s disease (CD) the cumulative risk is . % at , . % at and . % at years of the disease duration [ ]. The IBD-CRC risk for ulcerative colitis (UC) is % at , % at and an alarming % at years of disease duration [ , ].

Furthermore, studies have clearly documented an as sociation of the malignancies with the extent of the IBD disease. The relative risk compared to the general population is . for proctitis, . for left-sided colitis and . for pancolitis [ ]. Furthermore, the severity of inflammation assessed by colonoscopy with subsequent histology evaluation is directly correlated to the risk of neoplasia [ ].

Most importantly, mucosal healing was found to reduce the risk of IBD-CRC to the levels of the average risk

of sporadic colorectal cancer in the general population.

Gender and family history have also both been recognized to contribute as independent IBD-CRC risk factors.

The relative risk for men is . , . for women, while a cumulative incidence at years of dis ease duration is . and . for men and women, resp. [ ]. In a family with a history of sporadic colorectal cancer the risk of IBD-CRC is – fold higher.

Finally, a coexisting PSC, a chronic cholestatic disease of the liver, presents a significant risk for the development of malignancy in IBD patients [ ]. It is less frequent in CD ( %) compared to UC (up to %). At the same time, PSC incidence depends on the extent of the disease with % for distal colitis and % for pancolitis. PSC has clearly been linked to IBD-CRC in a meta-analysis of studies totaling , IBD patients. From a subgroup with concomitant IBD and PSC a total of % with developed cancer, while only % of patients without PSC [ ]. In the long-term assessment, the incidence of IBD-associated colorectal cancer has been steadily decreasing. This could be attributed to the ongoing improvement in IBD therapy by a new generation of im munomodulators and biological agents that efficiently support the mucosal healing, thus reducing the exposure-mediated IBD-CRC initiation [ ].

Pathogenesis and incidence Molecular mechanisms of IBD-CRC initiation and progres sion were proposed in [ ] as an alternative to the classic Vogelstein model of sporadic colorectal neoplasia [ ].

In both cases the pathogenesis is fundamentally outlined by morphological changes during the adenoma– –carcinoma sequence. Although similar molecular pathways and associated genetic aberrations (point mutations, allelic deletions, hypermethylation, etc.) are involved in IBD-associated as

well as sporadic CRC, there is a characteristic difference in timing and sequence of the events. In IBD-CRC inactivation of tumor suppressor TP represents an early event affecting mucosa followed by microsatellite instability and chromosomal instability underlying low-grade dysplasia (LGD) and mutations in KRAS and APC leading to carcinoma [ ]. Hence the process is a reversed sequence of sporadic colorectal carcinogenesis which is typically faster and multifocal [ ]. The initiation of colonic neoplasia through TP somatic mutations is a result of ongoing oxidative and nitrosative stress within mucosa undergoing inflammatory response [ ]. The neoplasia is further supported by the interaction of immune cells, epithelial cel ls and stroma through inflammatory mediators, including tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and a family of cytokines (IL- , IL- , IL- , IL- , IL- , ILand IL- ) [ ].

Recent studies support the importance of gut microbio ta in the IBD-CRC pathogenesis. In particular, the intestinal microbiome interactions with the host genome of the colonic epithelial cells is key in the development of cancer [ , ].

Management Prevention of IBD-CRC is fundamental ly based on colonoscopy surveillance [ ], which is deeply reliant on close collaboration with patient, bowel preparation, precise biopsies, and the ability of the endoscopist to accurately recognise dysplastic lesions. Such surveillance is often challenging due to a presence of inflammation or inflammatory polyps. Dysplastic lesions in IBD are often flat without demarcated borders and therefore difficult to detect under normal white light. Therefore, new techniques such as high-resolution endoscopy and chromoendoscopy with targeted biopsies improve the overall detection rates [ ]. Despite the current absence of randomized control

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 388– 393

Hereditárny Infl ammatoryangioedém bowel disease ako príčina and gastrointestinal bolestí bruchamalignancies – risks, incidence and management

studies, the surveillance colonoscopies are currently recommended as best practice by all major societies, including American Gastroenterological Association, American Society for Gastrointestinal Endoscopy and European Society for Gastrointestinal Endo scopy [ ].

According to the original guidelines, surveillance should be started at to years from the IBD onset in the case of pancolitis, years from onset in the case of left-sided colitis. However, more recent studies have unveiled an uncovered carcinoma in – % of patients mainly due to the late start of the surveillance program [ ]. The current recommendations are therefore based on entry colonoscopy years from the IBD onset (UC, pancolitis, left-sided colitis or CD affecting more than / of the colon).

The intervals of surveillance colonoscopy are determined by the individual risk. In high-risk patients (i.e. those with stenosis, high-grade dysplasia (HGD) or LGD, coexisting PSC, extensive colitis with severe inflammation or patients with a positive family history of CRC in a first-degree relative before years of age), the recommendation is for a -year interval. In patients at intermediate risk (extensive colitis with mild or moderate active inflammation, postinflammatory polyps or a positive family history of CRC in a first-degree relative after years of age), the recommendation is for a – years interval. Finally, patients with low-risk (left-sided colitis with endoscopically and histologically excluded signs of active inflammation and patients with CD affecting less than % of the colon) are recommended for a -year surveillance interval [ ]. As a general rule, the surveil lance endoscopy should be performed preferentially during remission as the inflammation can mask signs of dysplasia.

As stated above, colonoscopy with random biopsies only is being replaced by high-resolution endoscopy wit tar-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 388– 393

geted biopsies and chromoendoscopy that help to reveal the majority of dysplastic lesions. Chromoendoscopy combines targeted bio psies from abnormal mucosa with random biopsies from each colon segment followed by histology evaluation of the extent of the inflammation. Chromoendoscopy is particularly viable in the detection of flat dysplastic lesions al low ing for endoscopic re sect ion of the dysplasia with safe margins which results in lower rates of proctocolectomy. While efficient, the technique is relatively time consuming, costly with a relatively steep learning curve requiring a high number of procedures to acquire expertise. A good bowel preparation is required for successful chromodiagnosis using . % methylene blue or . – . % indigo carmine dyes. In contrast, a narrow-band imaging method (often referred to as an electronic chromoendoscopy) has not demonstrated suf ficient ef fect for de-tection of dysplastic lesions in IBD [ ].

Dysplastic lesions, including those previously referred to as dysplasia-as sociated lesions or mas ses, are evaluated according to the Paris classification defining localization, margins and morphology. Morphological evaluation differentiates polypoid lesions (pedunculated and ses sile polyps) and flat lesions (slightly elevated, flat and depressed). Lesions that are assessed as endoscopically resectable should be removed en bloc following ink tattoo [ ]. The decision to resect should be made based on new techniques of magnification chromoendoscopy, high-frequency ultrasound and confocal endomicroscopy. Only unresectable lesions should be subjected to targeted biopsies. At the same time, biopsies should be taken from areas surrounding the lesion for confirmation of dysplasia.

The endoscopically removed dysplastic lesions have a preferable long-term prognosis [ ].

Patients with UC and coexist ing PSC with the presence of any type of dysplasia or patients with multifocal LGD or HGD in random biopsies are recom mended for colectomy. The same is valid in the case of dysplastic lesions that can not be treated by endoscopic resection (HGD, multifocal LGD, submucosal invasion or recurrent dysplasia). Finally, colectomy should also be recommended for patients that are not in a position to undergo repeated colonoscopy. In all the above cases, the recommendation should always be based on an in-depth discussion with the patient weighing risks against comorbidity and quality of life.

There is no strict instruction for the optimal subsequent colonoscopy surveillance interval for patients after resected dysplastic lesions. It may typically range from month to year with regard to the individual risk factors such as age, duration of the disease, recurrent dysplasia or family history of colorectal cancer [ ].

The chemoprevention of IBD-CRC is questionable. A recent meta-analysis of studies has demonstrated a % reduction of risk of dysplasia or IBD-CRC in patients taking -aminosalicylic acid ( -ASA). Patients with UC taking ursodeoxycholic acid did not significantly lower their risk, however, some reduction was revealed depending on dosage (i.e. dose of < mg/kg/day vs. higher dose). Such observation needs to be further confirmed [ ]. There is currently insufficient data on the role of biological therapy (mainly anti-TNF-α and anti-integrins) in the prevention of cancer. It is expected that a lower risk of cancer is a reflection of mucosal healing resulting in shorter exposition to inflam mation that would cause malignancy.

Adenocarcinoma associated with UC and ileal pouch-anal anastomosis Adenocarcinoma as sociated with UC and in patients undergoing ileal

Inflammatory bowel disease and gastrointestinalHereditárny malignancies angioedém – risks, incidence ako príčina andbolestí management brucha

pouch-anal anastomosis (IPAA) is relatively rare. The risk is dependent on the duration and severity of the inflam mation. Past studies have found cumulative incidence of , , , and years from the onset of colitis to be . , . , . , . and . , resp. A -fold increase in the risk of subsequent cancer development was found for patients with dysplasia prior to surgery or a -fold increase when adenocarcinoma was found prior to surgery [ ].

There are currently no clear guidelines for the management of carcinoma associated with UC and IPAA. A -year colonoscopy post-surgical surveillance interval is recommended for high-risk patients with coexisting PSC or those with remaining rectal cuff, LGD or mucosal atrophy of the pouch.

A biopsy should always be performed from ileum, ileoanal anastomosis and anorectal mucosa [ ].

Small bowel adenocarcinoma The general frequency of small bowel adenocarcinoma is only approximately % of all gastrointestinal cancers. It is, however, – fold more frequent in patients with CD. The major risk factors in these patients include stenotic and penetrating phenotypes of the disease affecting mainly the jejunum and ileum, the duration of the disease, male gender, therapy by corticosteroids and im munomodulators, but also strictureplasty and small bowel bypass.

The risk increases with the presence of dysplasia as a result of adenoma– –carcinoma transition. Most of these carcinomas are found by chance during an unrelated CT/magnetic resonance (MR) or are incidental findings during surgical treatment for bowel perforation or obstruction. Surgical resection of the small bowel is therefore an effective modality for lowering the risk of malignant transformation.

The effect of preventive use of -ASA showing effect in one study is uncertain, as there is no clear evidence

for patients on immunosuppressive therapy. Similarly, the prevention by colonoscopy is questionable due to the typical obstructive structures in the small bowel of patients with CD. Despite the absence of clear guidelines for prevention, early detection of neoplasia in the small bowel is possible by special methods of capsule endoscopy, double-balloon endoscopy or CT/MR enterography [ , ].

Anal cancer (spinocellular) A squamous cell carcinoma of the rectum (anal cancer) is a relatively rare complication of IBD with an incidence ranging from . to . per , patients per year. In IBD patients, anal cancer is typically found in fistulating CD, usually after a long duration of the disease (> years) with late detection. A general increase in risk is reported in homosexual men and in women with severe cervical dysplasia and active HPV infection as well as in immunosuppressed patients after organ transplants.

No risk is, however, known for IBD patients with immunosuppression therapy.

Due to its poor prognosis, regular colonoscopy evaluations (with special attention aimed at the fistula) with biopsies are recommended. This rare complication should be considered when symptoms are changing or new symptoms arise in patients with perianal CD.

Cholangiocellular carcinoma The risk of cholangiocellular carcinoma (CoCC) in IBD patients is increased - to -fold compared to the general population. With coexisting PSC, however, the risk is increased -fold.

Prevention of CoCC includes imaging of the entire bile tract, preferably

by MR cholangiopancreatography or ultrasonography with CA - marker.

Despite the current efforts in methods for early diagnosis, the prognosis of CoCC is very poor. A liver transplant should always be considered when CoCC is suspected in patients with UC with PSC [ , ].

Lymphoproliferative disorders IBD patients have an increased risk of hematologic malignancies. In UC, the risk of developing leukemias is -fold over the general population; patients with CD are mainly at risk of non-Hodgkin’s lymphoma. In general, multiple factors contribute to the onset of lymphoproliferative disorders.

The duration of IBD is the main factor, especial ly when dia gnosed at a younger age, followed by other factors such as activity and extent of the disease, concomitant presence of an autoimmune disease, Epstein-Barr virus (EBV) infection, male gender and age over years. Lymphoproliferative disorders should always be considered in patients with persisting abnormal values from blood tests, idiopathic febrilias, weight loss, fatigue, adenopathy, hepatosplenomegalia or thromboembolism. A complex diagnostics test should always be performed by a hematologist [ ].

Lymphomas represent a special subgroup of IBD-as sociated disorders in patients treated by immunosuppressives. The risk of lymphomas increases with age and is higher in men. The principal risk factors include concomitant therapy by thiopurines and anti-TNF agents. No increase in lymphoma incidence has been observed for anti-TNF monotherapy [ ].

There are three different types of lymphoproliferative disorders associated with thiopurines + anti-TNF therapy of IBD patients: . Postransplant-like lymphoma is typical for patients with chronic seropositive EBV, usually over years of age, more frequent in solid organ transplant recipients and thus rare outside transplantation medicine. . Post-mononucleosis lymphoma is characteristic for young EBV seronegative males (< years) usually with a fatal course of the disease. . Hepatosplenic T-cell lymphoma, a very rare form of peripheral T-cell lymphoma which affects predomi-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 388– 393

Hereditárny Infl ammatoryangioedém bowel disease ako príčina and gastrointestinal bolestí bruchamalignancies – risks, incidence and management

nantly younger males (< years) who are treated by concomitant thiopurine/anti-TNF therapy [ ].

The CESAME study has revealed a lower risk of this particular type by reduction of such therapy to years.

Interestingly, hepatosplenic T-cell lymphoma has not been reported for combined therapy by thiopurines and methotrexate.

To a lesser extent, IBD patients are also at risk of other gastrointestinal cancers. UC has been linked in some cases to hepatobiliary cancers [ ], while an increased incidence in gastric cancers was observed for CD [ ].

There are extraintestinal cancers that may be linked to IBD [ ]. Among them, all types of skin cancers, including malignant melanoma, basal-cell carcinoma and squamous-cell skin carcinoma were identified in association with IBD. Development of malignant melanoma is related to anti-TNF monotherapy with the risk increase of . - to -fold compared to the general population. Accordingly, IBD patients should be educated on preventive measures against broad spectrum UV radiation (both UVA and UVB) as well as undergoing frequent skin evaluation by a dermatologist [ ].

The risk of NMSC increases with age for smoking white males. While thiopurine therapy also presents a NMSC risk, no such adverse effect was observed for anti-TNF agents. Finally, cervical cancer has been identified as a risk to female IBD patients, especially in connection with smoking, onset of the disease in younger age (< years) and a prolonged use of contraceptives (for over years). The increased incidence of this cervical cancer has mainly been reported in transplant patients on thiopurine therapy [ ].

The issue of IBD-associated malignancies has become a multidisciplinary topic that requires the involvement of specialists outside of gastroenterology.

The primary aim should be secondary

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 388– 393

prevention based on surveillance programs. Due to the widespread use of immunosuppressives, the risk of malignant transformation should always be considered. Moreover, thanks to those agents, the average survival rate of the IBD population is increasing, adding a general risk of sporadic cancers. This regularly brings clinicians to a situation where a patient with IBD in need of immunosuppressive or biological therapy also undergoes surgery, chemotherapy or other modality of anticancer treatment. This further emphasises the need for a wide interdisciplinary collaboration among gastroenterologists, pathologists, surgeons, oncologists and, eventually, other specialists. An individual assessment of the therapeutic strategy must always rely on information about the current activity of inflammation, medication, cancer type and stage with respect to and in close collaboration with the patient.

References . Jauregui-Amezaga A, Vermeire S, Prenen H. Use of biologics and chemotherapy in patients with inflammatory bowel diseases and cancer. Ann Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /aog. . . . Crohn B, Rosenberg H. The sigmoidoscopic picture of chronic ulcerative colitis (non-specific). Am J Med Sci ; : – . . Bargen JA. Chronic ulcerative colitis associated with malignant disease. Arch Surg ; : – . . Dyson JK, Rutter MD. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: what is the real magnitude of the risk? World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /wjg.v .i . . . Andersen NN, Jess T. Has the risk of colorectal cancer in inflammatory bowel disease decreased? World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /wjg. v .i . . . Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut ; ( ): – . . Jess T, Simonsen J, Jørgensen KT et al.

Decreas ing risk of colorectal cancer in patients with inflam matory bowel disease over years. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . / j. gastro. . . .

. Kim ER, Chang DK. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: the risk, pathogenesis, prevention and diagnosis.

World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /wjg.v .i . . . Soetikno RM, Lin OS, Heidenreich PA et al. Increased risk of colorectal neoplasia in patients with primary scleros ing cholangitis and ulcerative colitis: a metaanalysis. Gastrointest Endosc ; ( ): – . . Yang GY, Taboada S, Liao J. Methods Mol Biol ; : – . doi: . / - - _ . . Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell ; ( ): – . . Itzkowitz SH, Yio X. Inflammation and cancer IV. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: the role of inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol ; ( ): G –G . . Beaugerie L, Itzkowitz SH. Cancers complicating inflammatory bowel disease.

N Engl J Med ; ( ): . doi: . /NEJMc . . Tian T, Wang Z, Zhang J. Pathomechanisms of oxidative stress in inflammatory bowel disease and potential antioxidant therapies. Oxid Med Cell Longev ; : . doi: . / / . . Ullman TA, Itzkowitz SH. Intestinal inflammation and cancer. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . /j. gastro. . . . . Hold GL, Smith M, Grange C et al. Role of the gut microbiota in inflammatory bowel disease pathogenesis: What have we learnt in the past years? World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /wjg.v .i . . . Guagnozzi D, Lucendo AJ. Colorectal cancer surveillance in patients with inflammatory bowel disease: what is new? World J Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . /wjge.v .i . . . Barkin JA, Sussman DA, Abreu MT. Chromoendoscopy and advanced imaging technologies for surveillance of patients with IBD. Gastroenterol Hepatol (NY) ; ( ): – . . American Society for Gastrointestinal Endoscopy Standards of Practice Committee, Shergill AK, Lightdale JR et al.

The role of endoscopy in inflammatory bowel dis ease. Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . /j. gie. . . . . Baars JE, Kuipers EJ, van Haastert M et al. Age at diagnosis of inflammatory bowel disease influences early development of colorectal cancer in inflammatory bowel disease patients: a nationwide, long-term urvey. J Gastroenterol ; ( ): – – . doi: . /s - - .

Inflammatory bowel disease and gastrointestinalHereditárny malignancies angioedém – risks, incidence ako príčina andbolestí management brucha

. Annese V, Daperno M, Rutter MD et al.

European evidence based consensus for endoscopy in inflammatory bowel disease.

J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /j.crohns. . . . . Facciorusso A, Antonino M, Di Maso M et al. Non-polypoid colorectal neoplasms: classification, therapy and follow-up. World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /wjg.v .i . . . Bressenot A, Cahn V, Danese S et al.

Microscopic features of colorectal neoplasia in inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /wjg.v .i . . . Neumann H, Vieth M, Langner C et al.

Cancer risk in IBD: how to diagnose and how to manage DALM and ALM. World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /wjg.v .i . . . Kinugasa T, Akagi Y. Status of colitis-associated cancer in ulcerative colitis. World J Gastrointest Oncol ; ( ): – . doi: . /wjgo.v .i . . . Annese V, Beaugerie L, Egan L et al.

European Evidence-based consensus: inflammatory bowel disease and malign ancies. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /ecco-jcc/jjv . . Kilcoyne A, Kaplan JL, Gee MS. Inflammatory bowel dis ease imaging: current practice and future directions. World

J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /wjg.v .i . . . Poullenot F, Seksik P, Beaugerie L et al.

Risk of incident cancer in inflammatory bowel disease patients starting anti-TNF therapy while having recent malignancy.

Inflamm Bowel Dis ; ( ): – . doi: . /MIB. . . Broomé U, Chapman RW. Ulcerative colitis: sclerosing cholangitis today, cancer tomorrow? Gut ; ( ): – . . Nissen LH, Assendorp EL, van der Post RS et al. Impaired gastric cancer survival in patients with inflammatory bowel disease.

J Gastrointestin Liver Dis ; ( ): – – . doi: . /jgld. . . .nis. . Pedersen N, Duricova D, Elkjaer M et al.

Risk of extra-intestinal cancer in inflammatory bowel disease: meta-analysis of population-based cohort studies. Am J Gastroenterol ; : – . doi: . /ajg. . . . Axelrad JE, Lichtiger S, Yajnik V. Inflammatory bowel disease and cancer: The role of inflammation, immunosuppression, and cancer treatment. World J Gastroenterol ; : – . doi: . /wjg. v .i . .

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Submitted/ Doručeno: Accepted/ Přijato:

. . . .

Petra Minarikova, MD, PhD Department of Internal Medicine st Faculty of Medicine Charles University and Military University Hospital Prague U Vojenske nemocnice Prague Czech Republic petra.minarikova@uvn.cz

This study was supported by the following research program of the Ministry of Defence of the Czech Republic: MO .

4. NÁRODNÍ KONGRES O KOLOREKTÁLNÍM KARCINOMU REGISTRUJTE SE NYNÍ!

24.–25. 11. 2017 Vienna House Diplomat Prague Hotel www.crc2017.cz Pořadatel: Společnost pro gastrointestinální onkologii ČLS JEP Ve spolupráci s: Českou gastroenterologickou společností ČLS JEP Českou chirurgickou společností ČLS JEP Českou onkologickou společností ČLS JEP Českou radiologickou společností ČLS JEP Společností všeobecného lékařství ČLS JEP

SPOLEČNOST PRO GASTROINTESTINÁLNÍ ONKOLOGII ČLS JEP

4NKKK2017_inz178x90.indd 1

Sekretariát kongresu a SGO: GUARANT International / SGO / NKKK 2017 Na Pankráci 17, 140 21 Praha 4, tel.: +420 284 001 444, fax.: +420 284 001 448 Web: www.guarant.cz, e-mail: crc2017@guarant.cz

9/19/17 2:26 PM

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 388– 393

Hereditárny angioedém Gastrointestinální onkologie: ako príčina původní bolestí prácebrucha

doi:

.

/amgh

Rizikové faktory lokální reziduální neoplazie po endoskopické mukózní resekci Risk factors for local residual neoplasia after endoscopic mucosal resection N. Brogyuk , T. Grega , M. Voška , O. Ngo , O. Májek , L. Dušek , M. Zavoral , Š. Suchánek Interní klinika . LF UK a ÚVN – VFN Praha Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno

Souhrn: Úvod: Endoskopická mukózní resekce (EMR) je považována za efektivní endoskopickou léčbu přisedlých polypů a nepolypózních kolorektálních neoplazií. Limitací této techniky je riziko inkompletní endoskopické resekce vedoucí ke vzniku lokální reziduální neoplazie (LRN). Cíl: Identifikace četnosti a rizikových faktorů vzniku LRN. Metodika: Retrospektivní studie . Do analýzy EMR kolorektálních neoplazií provedených v jednom specializovaném endoskopickém centru v letech – byli zahrnuti jedinci, kteří měli alespoň jednu endoskopickou kontrolu po EMR. Kritériem pro diagnostiku LRN byla histologická verifikace z místa po resekci. Byla hodnocena jednorozměrná a vícerozměrná analýza faktorů spojených s LRN. Výsledky: Z EMR přisedlých polypů a nepolypózních kolorektálních lézí velikosti ≥ mm vč. horizontálně se šířících lézí LST (laterally spreading tumors) bylo do analýzy zahrnuto lézí ( , % ze všech provedených EMR) u pacientů ( , % mužů, průměrný věk let).

Průměrný interval dispenzární kontroly byl , měsíce. U lézí odstraněných pomocí EMR ( , %) byla histologicky verifikována LRN. Z jednorozměrné analýzy byla statisticky významně vyšší asociace LRN s lézemi ≥ mm (p = , ), s horizontálně se šířícímí ), s lézemi s vilózní složkou s low-grade dysplazií (p < , ) granulárně-nodularnímí lézemi smíšeného typu (LST GM) (p = , a high-grade dysplazií (p = , ) a s technikou piece meal EMR (p = , ). V rámci vícerozměrné analýzy nebyl nalezen žádný statisticky významný faktor asociovaný s LRN. Závěr: Rizikové faktory LRN zahrnují velikost léze ≥ mm, adenomy s vilózní složkou, piece meal technika EMR a LST GM léze. V těchto případech by měla být zvážena časnější dispenzární endoskopická kontrola nebo alternativní endoskopická či chirurgická technika.

Klíčová slova: endoskopická mukózní resekce – lokální reziduální neoplazie – rizikové faktory – laterally spreading tumor Summary: Introduction: Endoscopic mucosal resection (EMR) is considered an effective endoscopic treatment of sessile polyps and non-polypoid colorectal neoplasia. A limitation of this technique is the risk of incomplete endoscopic resection, which can lead to local residual neoplasia development. Aim: Identification of the risk factors associated with local residual neoplasia (LRN) onset.

Methods: Retrospective analysis was performed on colorectal neoplasia EMRs in one high-volume tertiary-referral endoscopic center in – . Individuals with at least one follow-up colonoscopy after the initial EMR were included. LRN was defined as the histopathological presence of neoplastic tissue at the post-EMR site. Univariate and multivariate analysis of factors associated with LRN were performed. Results: EMRs of sessile polyps and non-polypoid colorectal neoplasia (size ≥ mm) including laterally spreading tumors (LST) were analyzed and surveillance endoscopy was carried out on lesions ( . % of all EMRs) in patients ( . % male; mean age years). The mean follow-up interval was . months. LRN was verified in lesions ( . %) resected by EMR. Single variate analysis showed evidence of an increased risk of residual neoplasia for lesions ≥ mm (p = . ), LST with granular type (p = . ), villous component of adenomas with low grade dysplasia (p < . ), and with high grade dysplasia (p = . ), and piece meal EMR (p = . ). In multivariate analysis, there were no statistically significant factors associated with LRN. Conclusion: The risk factors for local residual neoplasia include lesion size ≥ mm, villous component of adenomas, piece meal EMR technique, and LST lesions of the granular type. In these cases, earlier endoscopic post-EMR surveillance or alternative endoscopic or surgical techniques should be considered.

Key words: endoscopic mucosal resection – local residual neoplasia – risk factors – laterally spreading tumor

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 394– 400

Rizikové faktory lokální reziduální Hereditárny neoplazie angioedém po endoskopické ako príčina mukózní bolestí resekci brucha

Úvod Kolorektální karcinom (CRC – colorectal cancer) představuje ve vyspělých zemích významný zdravotnický a socioekonomický problém. V Evropě je druhým nejčastějším zhoubným onemocněním u obou pohlaví (za karcinomem plic u mužů a karcinomem prsu u žen) a čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí na malignitu (po karcinomu plic, jater a žaludku) [ ].

Nejčastějším prekurzorem sporadického CRC je adenom ( %) ve formě polypózní či nepolypózní LST (lateral ly spread ing tumors) léze [ – ].

Koloskopie patří mezi zlatý standard v diagnostice a terapii časných kolorektálních neoplazií vedoucí ke snížení incidence a mortality CRC [ – ].

V terapii časných kolorektálních lézí ≥ mm lze využít metodu endoskopické mukózní resekce (EMR), v případě lézí ≥ mm lze kromě EMR využít metodu endoskopické submukózní disekce (ESD).

Cílem endoskopické léčby je odstranění léze v jedné části (en bloc resekce), ideálně s histopatologicky verifikovanými negativními horizontálními i vertikálními okraji (R resekce). V případě časných kolorektálních lézí větší velikosti neumožňuje technika EMR resekci en bloc vzhledem k vyššímu riziku perforace. Léze jsou odstraňovány po částech, metodou piece meal EMR. Dle doporučení ESGE (European Society of Gastrointestinal Endoscopy) jsou k piece meal EMR indikovány ko-

A

lorektální neoplazie ≥ mm v tračníku a ≥ mm v rektu [ ]. Nevýhodou této techniky je nemožnost en bloc i R resekce a riziko neúplné resekce s rozvojem lokální reziduální neoplazie (LRN) [ – ]. Z tohoto důvodu je dle platných amerických i evropských standardů doporučována po piece meal EMR časná endoskopická kontrola (follow-up) s odstupem – měsíců [ , – ].

Morfologický vzhled LRN je variabilní (obr. ) a jejich detekce může být někdy obtížná, proto se doporučuje po provedené piece meal EMR označit dané místo tetováží. Endoskopická léčba LRN je dostatečně účinná v % [ ]. Kromě EMR se stále častěji využívá s výhodou ESD, díky které lze dosáhnout R resekce častěji i pro velké léze. Nevýhodou této techniky je však značná technická i časová náročnost.

Cílem této studie je analýza výskytu rizikových faktorů LRN u pacientů, kteří podstoupili endoskopickou resekci časné kolorektální léze pomocí techniky EMR.

Metodika Do retrospektivní analýzy byli zahrnuti pacienti, u kterých byla v období od ledna do prosince provedena EMR kolorektálních lézí. Výkony byly provedeny na jednom specializovaném endoskopickém pracovišti (Oddělení gastrointestinální endoskopie, ÚVN – VFN Praha). Koloskopie byly

B

indikovány z důvodu sekundární prevence CRC (pozitivita testů na okultní krvácení, screening, dispenzarizace) a symptomů (zejména anémie, enteroragie, zácpa). Do analýzy nebyly zahrnuty léze diagnostikované při koloskopii při chronickém nespecifickém střevním zánětu a stopkaté polypy.

Všem pa cientům bylo doporučeno kontrolní endoskopické vyšetření s odstupem – měsíců po EMR v závislosti na histopatologickém nálezu.

Do analýzy byli zahrnuti všichni jedinci s negativním nálezem endoskopickou kontrolou. Vyřazeni byli pacienti s pozitivním nálezem při první endoskopické kontrole provedené až po měsících, který byl hodnocen jako rekurence (celkem tři pacienti).

Do finální analýzy bylo celkem zahrnuto kolorektálních přisedlých a nepolypózních lézí odstraněných metodou EMR u pacientů. Průměrná doba sledování byla , měsíce ( – měsíců).

Vstupním kritériem pro EMR byla velikost léze ≥ mm. Na základě makroskopického vzhledu byly všechny léze klasifikované dle Pařížské klasifikace [ ] na léze přisedlé ( –Is), LST GH ( –IIa, –IIb) nebo LST GM ( –IIa + –IIb, –Is + –IIa, –IIa + –IIc).

En bloc a piece meal EMR technika byla definována jako odstranění léze vcelku, resp. po částech. Úplná endoskopická resekce byla definována jako resekce celé endoskopicky viditelné nádorové tkáně.

C

Obr. . Lokální reziduální neoplazie – A. ≤ mm, bílé světlo; B. ≤ mm, narrow-band imaging; C. ≥ mm.

Fig. . Local residual neoplasia – A. ≤ mm, white light; B. ≤ mm, narrow-band imaging; C. ≥ mm.

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 394– 400

Hereditárny Rizikové faktory angioedém lokální reziduální ako príčinaneoplazie bolestí brucha po endoskopické mukózní resekci

LRN byla definována jako histologický průkaz neoplazie z biopsie jizvy po EMR. Jizva bez endoskopických známek recidivy po vyšetření v bílém světle, NBI (narrow band imaging) či po barvení indigokarmínem (Novaplus, Lake Forrest, USA) či metylenovou modří nebyla bioptována a byla považována za negativní.

Pacienti před endoskopií absolvovali standardní střevní přípravu jedním z uvedených přípravků (Fortrans, Beaufour Ipsen; Moviprep, Pharma Swiss; Picoprep, Ferring Pharmaceuticals; Eziclen, Ipsen Pharma) v neděleném nebo děleném režimu.

EMR byla provedena ve standardní analgosedaci Midazolamem (Roche Pharma AG) a Fentanylem (Ratiopharm) v nízkých dávkách, popřípadě v analgosedaci Propofolem (B. Braun) za asistence anesteziologa. V rámci endoskopického výkonu byly použity endoskopy CFL, CF-Q AL, CF-H AL, CF-Q L, CF-H L, PCF-H AL, GIF-HQ (Olympus Europe, Hamburg, Germany). K hodnocení léze bylo použito bílé světlo, NBI nebo barvení indigokarmínem či metylenovou modří. Při EMR byl pro submukózní injekci použit roztok Patent Blue ředěný Adrenalinem ( : – ). Roztok byl aplikován injekční jehlou Interject ga (Boston Scientific Way, Mariborough, USA) a léze byla následně odstraněna polypektomickou kličkou SnareMaster SDU- , SDU- , SDU- (Olympus Europe, Hamburg, Germany) za použití elektrokoagulační jednotky ESD(Olympus Europe, Hamburg, Germany) v režimu Pulse Cut Fast Level Watt.

Pro ošetření okrajů u lézí byla použita argon plasmakoagulace ERBE APC (Erbe Elektromedizin, Germany) – Watt. U lézí byly okraje ošetřeny koagulací pomocí polypektomické kličky v režimu Soft Coag Watt. U lézí byla spodina po odstranění uzavřena pomocí klipu. Intraprocedurální krvácení bylo řešeno po-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 394– 400

mocí hemoklipů (Olympus Europe, Hamburg, Germany; Boston Scientific Way, Mariborough, USA; Cook Medical, Bloomington, USA) nebo koagulačními kleštěmi (Coagrasper) v režimu Soft Coag Watt za použití elektrokoagulační jednotky ESD (Olympus European, Hamburg, Germany).

Pro přesnější hodnocení velikosti byly resekované léze po extrakci pomocí Rothové síťky změřeny pravítkem.

Následně byly resekované vzorky velikosti ≥ mm rozloženy na korek nebo uloženy do fixačního roztoku formaldehydu a odeslány na histologické vyšetření. U všech lézí byla provedena fotodokumentace.

Celkem jedinců z celkového souboru pacientů bylo po výkonu hospitalizováno k observaci. Průměrná délka hospitalizace byla , dne.

Odstraněné léze byly histologicky klasifikovány dle Vídeňské klasifikace.

R resekce byla potvrzena, pokud nebyla prokázána neoplazie v bočních ani vertikálních okrajích.

V případě adenomu s high-grade dysplazií (HGD) a karcinomu byla za kurativní resekci považována přítomnost negativních okrajů (vertikální, horizontální) bez průkazu invaze do μm submukózy), bez sm (čili do přítomnosti lymfatické (L ) či vaskulární (V ) invaze. Pět pacientů bylo indikováno k chirurgické resekci pro invazivní karcinom.

K hodnocení prognostických faktorů výskytu LRN byla použita metoda logistické regrese. Jednotlivé faktory byly hodnoceny v rámci jednorozměrné i vícerozměrné regresivní analýzy a výsledný poměr šancí byl doplněn o % interval spolehlivosti. Hladina významnosti byla stanovena na , . Veškeré statistické zpracování dat bylo provedeno v softwaru STATA/IC .

Výsledky Celkem bylo hodnoceno EMR lézí ≥ mm u pacientů ( , % mužů, průměrný věk let, – let) (tab. ).

Tab. . Základní charakteristika lézí po EMR Tab. . Basic characteristics of lesions after endoscopic mucosal resection. n= Velikost léze •<

(

%)

(

%)

(

%)

• pravý tračník (transversum–cékum)

(

%)

• levý tračník (rektum–descendens)

(

%)

•

mm –

•>

mm mm

Lokalizace

Morfologie • přisedlé léze ( –Is)

(

%)

• LST GH homogenní léze ( –IIa, –IIb)

(

%)

• LST GM smíšené léze ( –Is + –IIa, –IIa + –IIb, –IIa + –IIc)

(

%)

• en bloc

(

%)

• piece meal

(

%)

•R

(

%)

•R

(

%)

Metoda EMR

Resekce

Histologie v kombinaci s dysplazií • TA-LGD

(

• TA-HGD

( %)

%)

• TVA + VA-LGD

(

%)

• TVA + VA-HGD

(

%)

• CA

( %)

• jiný nález

(

%)

Endoskopista • lékař

(

%)

• lékař

(

%)

• ostatní

( %)

EMR – endoskopická mukózní resekce, LST GH – laterárně se šířící léze, homogenní granulární typ, LST GM – laterálně se šířící léze, granulárně-nodulární smíšený typ, R – mikroskopicky negativní okraje, R − mikroskopicky pozitivní okraje, TA-LGD – tubulární adenom, nízký stupeň dysplazie, TA-HGD – tubulární adenom, vysoký stupeň dysplazie, TVA + + VA-LGD – tubulovilózní adenom + vilózní adenom s nízkým stupněm dysplazie, TVA + VA-HGD – tubulovilózní adenom + + vilózní adenom s vysokým stupněm dysplazie, CA – karcinom

Rizikové faktory lokální reziduální Hereditárny neoplazie angioedém po endoskopické ako príčina mukózní bolestí resekci brucha

Tab. . Rizikové faktory lokální reziduální neoplazie (jednorozměrná analýza).

Tab. . Risk factors for local residual neoplasia (univariate analysis). n=

LRN (%)

OR (

% CI)

p

Věk •≤

let

–

–

•>

let

, ( , – , )

,

Pohlaví • muži

–

–

• ženy

, ( , – , )

,

Velikost léze •< •

mm –

•>

–

mm

, ( , –

mm

, )

,

, ( , – , )

< ,

Lokalizace • pravý tračník (transversum–cékum)

–

• levý tračník (rektum–descendens)

–

, ( , – , )

,

Morfologie • přisedlé léze ( –Is)

–

–

• LST GH homogenní léze ( –IIa, –IIb)

, ( , – , )

,

• LST GM smíšené léze ( –Is + –IIa, –IIa + –IIb, –IIa + –IIc)

, ( , –

,

, )

Metoda EMR • en bloc

–

• piece meal

, ( , –

– , )

,

Histologie v kombinaci s dysplazií • TA-LGD

–

–

• TA-HGD

, ( , –

, )

,

• TVA + VA-LGD

, ( , –

, )

< ,

• TVA + VA-HGD

, ( , –

, )

,

• CA

, ( , –

, )

,

• jiný nález

, ( , – , )

,

, ( , – , )

,

Endoskopista • lékař • lékař • ostatní

–

–

–

LRN – lokální reziduální neoplazie, LST GH – laterálně se šířící léze, homogenní granulární typ, LST GM – laterálně se šířící léze, granulárně-nodulární smíšený typ, TA-LGD – tubulární adenom, nízký stupeň dysplazie, TA-HGD – tubulární adenom, vysoký stupeň dysplazie, TVA + VA-LGD – tubulovilózní adenom + vilózní adenom s nízkým stupněm dysplazie, TVA + VA-HGD – tubulovilózní adenom + vilózní adenom s vysokým stupněm dysplazie, CA – karcinom, OR – odds ratio

Celkem % lézí bylo odstraněno metodou en bloc EMR, % lézí metodou piece meal EMR. Ve % případů byla dosažena R resekce a celkem pacientů ( , %) mělo histolo-

gicky prokázanou LRN po EMR. Metodou piece meal bylo odstraněno % lézí a následně se LRN objevila v % případů. Naopak u lézí odstraněných en bloc EMR byla LRN pozorována

pouze v %. U adenomů s vilózní složkou bylo vyšší zastoupení LRN oproti tubulárním adenomům (tab. ).

Použitím jednorozměrné statistické analýzy byla LRN spojena statisticky významně s lézemi ≥ mm (pro léze velikosti – mm dosahovala p hodnota , a u lézí > mm byla p hodnota < , ), s lézemi LST GM (p = , ), dále s lézemi s vilózní složkou s low-grade dysplazií (LGD) (p < , ), s tubulovilozním adenomem + vilozním adenomem (TVA + VA) s HGD (p = , ) a s technikou piece meal EMR (p = , ) (tab. ). V rámci vícerozměrné analýzy nebyl nalezen žádný statisticky významný faktor asociovaný s LRN. Na hranici statistické významnosti byly nalezeny rizikové faktory – léze TVA + VA s LGD (p = , ) a metoda piece meal EMR (p = , ) (tab. ). Sledované parametry, jako je věk pacienta, lokalizace léze a endoskopista, nebyly prokázány jako rizikové faktory LRN. Komplikace byly ve případech z EMR – × bylo nutné chirurgické ošetření pro arteriální krvácení, × endoskopická hemostáza pro odložené krvácení, × krevní převody pro odložené krvácení, × byla intraprocedurální perforace ošetřena endoskopicky a postupovalo se konzervativně a × byl prokázán postkoagulační syndrom, řešený konzervativně.

V případech ( , %) byla histologicky prokázána LRN. V případech šlo o TA (primární neoplazie byla hodnocena jako TVA ve případech, × jako vilózní adenom, × jako TA) av případech o TVA (primární neoplazie byla hodnocena jako TVA u případů, × jako vilózní adenomy, × jako pilovité léze a × jako TA). Celkem lézí diagnostikovaných během dispenzární koloskopie bylo hodnoceno jako LGD (u neoplazií byla primárně HGD), u léze s LGD byla při při follow-up prokázána HGD. Žádná LRN nebyla indikována k chirurgickému řešení.

Všech LRN bylo řešeno endoskopicky; LRN velikosti ≤ mm bylo od-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 394– 400

Hereditárny Rizikové faktory angioedém lokální reziduální ako príčinaneoplazie bolestí brucha po endoskopické mukózní resekci

straněno bioptickými kleštěmi, LRN bylo odstraněno kombinací kleště a argon plasmakoagulace (APC), LRN byla řešena re-EMR a LRN kombinací re-EMR a APC.

Tab. . Rizikové faktory lokální reziduální neoplazie (vícerozměrná analýza).

Tab. . Risk factors for local residual neoplasia (multivariate analysis).

•≤

let

–

Diskuze

•>

let

, ( , – , )

Makroskopický vzhled a velikost kolorektální léze patří mezi hlavní kritéria volby typu endoskopické resekce (en bloc vs. piece meal). Stopkaté polypy ( –Ip) jsou indikovány k endoskopické terapii technikou endoskopické polypektomie. Vkleslé léze s ulcerací či prohloubené léze (typ –IIc, –III) jsou indikovány k ESD (tab. ) [ ]. Léze typu –Is, –IIa, –IIb velikosti ≤ mm (v rektu velikosti ≤ mm) mohou být odstraněny metodou en bloc s dosažením vysokého procenta R resekcí. Větší léze lze odstranit po částech technikou piece meal [ , , ]. Tato metoda je efektivní a bezpečná, nicméně mezi její nevýhody patří absence histologické verifikace R resekce a vyšší výskyt LRN. Riziko vzniku LRN po EMR kolísá od do % [ , – ]. Morfologie LRN je většinou variabilní a endoskopická léčba LRN je účinná ve většině případů [ ]. Je nutné brát do úvahy také několik faktorů. Zaprvé, každá LRN je potenciálním rizikovým faktorem invazivního karcinomu. Mezi další rizikové faktory patří compliance pacientů s follow-up a správná endoskopická vizualizace místa po předešlé EMR. V retrospektivním souboru pacientů bylo identifikováno kolorektálních lézí odstraněných metodou EMR. Celkem % lézí bylo odstraněno metodou piece meal EMR a LRN byla pozorována u , %. Tato data jsou v souladu s výsledky českých a zahraničních autorů (tab. ) [ , , – ].

Primárním cílem publikované studie bylo identifikovat rizikové faktory spojené s vyšším výskytem LRN po EMR (tab. a ). Mnoho z výše uvedených faktorů bylo popsáno v literatuře (tab. ) [ , , , , – ].

Dle jednorozměrné analýzy bylo statisticky významně vyšší riziko LRN spo-

Pohlaví

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 394– 400

n=

OR (

% CI)

p

Věk –

• muži

–

• ženy

, ( , – , )

, – ,

Velikost léze •< •

mm –

, ( , – , )

,

, ( , – , )

,

• pravý tračník (transversum–cékum)

–

–

• levý tračník (rektum–descendens )

, ( , – , )

•>

mm

–

mm

Lokalizace ,

Morfologie • přisedlé léze ( –Is)

–

–

• LST GH homogenní léze ( –IIa, –IIb)

, ( , – , )

,

• LST GM smíšené léze ( –Is + –IIa, –IIa + –IIb, –IIa + –IIc)

, ( , – , )

,

Metoda EMR • en bloc • piece meal

– , ( , –

– , )

,

Histologie v kombinaci s dysplazií • TA-LGD

–

–

• TA-HGD

, ( , –

, )

,

• TVA + VA-LGD

, ( , –

, )

,

• TVA + VA-HGD

, ( , –

, )

,

• CA

, ( , –

, )

,

• jiný nález

, ( , – , )

,

Endoskopista • lékař

–

• lékař

, ( , – , )

• ostatní

–

– , –

EMR – endoskopická mukózní resekce, LST GH – laterálně se šířící léze, homogenní granulární typ, LST GM – laterálně se šířící léze, granulárně-nodulární smíšený typ, TA-LGD – tubulární adenom, nízký stupeň dysplazie, TA-HGD – tubulární adenom, vysoký stupeň dysplazie, TVA + VA-LGD – tubulovilózní adenom + vilózní adenom s nízkým stupněm dysplazie, TVA + VA-HGD – tubulovilózní adenom + vilózní adenom s vysokým stupněm dysplazie, CA – karcinom, OR – odds ratio

jeno s lézemi velikosti ≥ mm, lézemi typu LST GM, lézemi s vilózní složkou s LGD, TVA + VA s HGD a u lézí odstraňovaných technikou piece meal (tab. ). V rámci vícerozměrné analýzy nebyl nalezen žádný statisticky

významný faktor asociovaný s LRN. Na hraně statistické významnosti lze hodnotit jako rizikové faktory léze TVA + VA s LGD a metodu piece meal EMR (tab. ). Sledované parametry jako věk pacienta, lokalizace léze a en-

Rizikové faktory lokální reziduální Hereditárny neoplazie angioedém po endoskopické ako príčina mukózní bolestí resekci brucha

Tab. . Indikace k endoskopické resekci podle morfologického vzhledu léze [ ].

Tab. . Indications for endoscopic resection according to the endoscopic appearance of the lesion [ ].

Polypoidní léze

Nepolypoidní léze

stopkaté

přisedlé

–Ip

–Is

EPE

povrchové vyvýšené

ploché

–IIa EMR

povrchové vkleslé

vyhloubené

–IIb

–IIc

–III

ESD

ESD

ESD

EPE – endoskopická polypektomie, EMR – endoskopická mukózní resekce, ESD – endoskopická submukózní disekce

Tab. . Incidence LRN. Tab. . Incidence of a local residual neoplasia.

Autor Lim et al [

Počet lézí (n)

Velikost (mm)

]

Luigiano et al [

]

Urban et al [ ] Moss et al [

]

LRN (%)

≥

,

≥

,

≥

,

≥

Briedigkeit et al [ Hassan et al [

Follow-up (n)

]

≥

]

,

≥

–

,

Lokalizace

Piece meal EMR

LRN – lokální reziduální neoplazie

Tab. . Rizikové faktory LRN. Tab. . Risk factors for local residual neoplasia.

Autor

Počet lézí (n)

Velikost (mm)

Luigiano et al [ ] Mannath et al [ Lim et al [

≥ ]

]

Sakamoto et al [

]

Cipolletta et al [

]

Oka et al [ Moss et al [

] ]

–

–

–

–

ano

–

levý tračník

–

–

ano

≥

–

pravý tračník

ano

≥

–

ano

≥

–

–

EMR – endoskopická mukózní resekce, LRN – lokální reziduální neoplazie

doskopující lékař nebyly prokázané jako rizikový faktor LRN. Bylo také potvrzeno, že kolorektální EMR patří mezi bezpečnou terapeutickou techniku. Celkový počet komplikací představoval % případů ( jedinců).

Mezi limitace naší studie patří zejména retrospektivní design, nedostatečná compliance pacientů s doporučeným dispenzárním intervalem, krátký interval sledování, vyšší počet lézí velikosti ≤ mm.

Závěr Závěrem lze konstatovat, že mezi nejvýraznější rizikové faktory LRN patří zejména velikost léze ≥ mm, morfologie LST GM, adenomy s vilózní složkou a metoda piece meal resekce. U těchto lézí se jeví jako výhodná metoda ESD anebo, v případě provedení piece meal EMR, těsná endoskopická dispenzarizace.

Literatura . Zavoral M, Vojtěchová G, Májek O et al.

Populační screening kolorektálního karci-

nomu v České republice. Čas Lék Čes ; : – . . Brenner H, Stock C, Hoffmeister M et al.

Effect of screening sigmoidoscopy and screening colonoscopy on colorectal cancer incidence and mortality: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies.

BMJ ; :g . doi: . /bmj. g . . Løberg M, Kalager M, Holme Ø et al. Long-term colorectal-cancer mortality after adenoma removal. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . / NEJMoa . . Zauber AG, Winawer SJ, O’Brien MJ et al.

Colonoscopic polypectomy and long-term prevention of colorectal-cancer deaths.

N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa . . Ferlitsch M, Moss A, Hassan C et al. Colorectal polypectomy and endoscopic mucosal resection (EMR): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE).

Endoscopy ; ( ): – . doi: . /s. . Urban O, Kijonkova B, Kajzrlikova IM et al.

Local residual neoplasia after endoscopic treatement of laterally spreading tumors during months of follow-up. Eur J Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . /MEG. b e eda . . Belderbos GE, Leenders M, Moons LM et al. Local recurrence after endoscopic mucosal resection of nonpedunculated colorectal lesions: systematic review and meta-analysis. Endoscopy , : – . doi: . /s. . Khashab M, Eid E, Rusche M et al. Incidence and predictors of “late” recurrences after endoscopic piecemeal resection of large sessile adenomas. Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . /j. gie. . . . . Luigiano C, Consolo P, Scaffidi MG et al.

Endoscopic mucosal resection for large and giant sessile and flat colorectal polyps: a single-center experience with long-term follow-up. Endoscopy ; ( ): – . doi: . /s. . Ferrara F, Luigiano C, Ghersi S et al.

Ef ficacy, safety and outcomes of ‘inject and cut’ endoscopic mucosal resection for large sessile and flat colorectal polyps. Digestion ; ( ): – . doi: . / . . Ah Soune P, Ménard C, Salah E et al.

Large endoscopic mucosal resection for colorectal tumors exceeding cm. World J Gastroenterol ; ( ): – . . Buchner AM, Guarner-Argente C, Ginsberg GG et al. Outcomes of EMR of defiant colorectal lesions directed to an endoscopy referral center. Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . /j. gie. . . .

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 394– 400

Hereditárny Rizikové faktory angioedém lokální reziduální ako príčinaneoplazie bolestí brucha po endoskopické mukózní resekci

. Sakamoto T, Matsuda T, Otake Y et al.

Predictive factors of local recurrence after endoscopic piecemeal mucosal resection.

J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /s - . . Woodward TA, Heckman MG, Cleveland P et al. Predictors of complete endoscopic mucosal resection of flat and depressed gastrointestinal neoplasia of the colon.

Am J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /ajg. . . . Carvalho R, Areia M, Brito D et al. Endoscopic mucosal resection of large colorectal polyps: prospective evaluation of recurrence and complications. Acta Gastroenterol Belg ; ( ): – . . Maguire LH, Shellito PC. Endoscopic piecemeal resection of large colorectal polyps with long-term followup. Surg Endosc ; ( ): – . doi: . / s - . . Moss A, Williams SJ, Hourigan LF et al.

Long-term adenoma recurrence following widefield endoscopic mucosal resection (WFEMR) for advanced colonic mucosal neoplasia is infrequent: results and risk factors in cases from the Australian Colonic EMR (ACE) study. Gut ; ( ): – . doi: . /gutjnl. . Oka S, Tanaka S, Saito Y et al. Local recurrence after endoscopic resection for large colorectal neoplasia: a multicenter prospective study in Japan. Am J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / ajg. . . . Davila RE, Rajan E, Baron TH et al.

ASGE guideline: colorectal cancer screening and surveil lance. Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . /j. gie. . . . . Hassan C, Quintero E, Dumonceau JM et al. Post-polypectomy colonoscopy surveillance: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline.

Endoscopy ; ( ): – . doi: . /s. . Pox C, Aretz S, Bischoff SC et al.

S -guideline colorectal cancer version . .

Z Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /s. . Tanaka S, Kashida H, Saito Y et al.

JGES guidelines for colorectal endoscopic

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 394– 400

submucosal dissection/ endoscopic mucosal resection. Dig Endosc ; ( ): . doi: . /den. .

– . Urban O, Pipek B, Mikoviny Kajzrlikova I et al. The efficacy of treatment of local residual neopasia under standardized conditions. Vnitř Lék ; ( ): – . . The Paris endoscopic classification of superficial neoplastic lesions: esophagus, stomach, and colon: November to December , . Gastrointest Endosc ; ( Suppl): S – . . Ferlitsch M, Moss A, Hassan C et al. Colorectal polypectomy and endoscopic mucosal resection (EMR): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE). Endoscopy ; ( ): – . doi: . / s. . Urban O. Endoskopická léčba časných kolorektálních neoplazií. Onkologie ; ( ): – . . Moss A, Bourke MJ, Williams SJ et al.

Endoscopic mucosal resection outcomes and prediction of submucosal cancer from advanced colonic mucosal neoplasia. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . /j.gastro. . . . . Hotta K, Fujii T, Saito Y et al. Local recurrence after endoscopic resection of colorectal tumors. Int J Colorectal Dis ; ( ): – . doi: . /s - . . Pohl H, Srivastava A, Bensen SP et al.

Incomplete polyp resection during colonoscopy – results of the complete adenoma resection (CARE) study. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . /j. gastro. . . . . Briedigkeit A, Sultanie O, Sido B et al.

Endoscopic mucosal resection of colorectal adenomas > mm: risk factors for recurrence. World J Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . /wjge.v .i . . . Lim TR, Mahesh V, Singh S et al. Endoscopic mucosal resection of colorectal polyps in typical UK hospitals. World J Gastroenterol ; ( ): – . . Luigiano C, Consolo P, Scaffidi MG et al.

Endoscopic mucosal resection for large and giant sessile and flat colorectal polyps: a single-center experience with long-term follow-up. Endoscopy ; ( ): – . doi: . /s.

. Hassan C, Repici A, Sharma P et al.

Efficacy and safety of endoscopic resection of large colorectal polyps: a systematic review and meta-analysis. Gut ; ( ): – . doi: . /gutjnl. . Lim TR, Mahesh V, Singh S et al. Endoscopic mucosal resection of colorectal polyps in typical UK hospitals. World J Gastroenterol ; ( ): – . . Mannath J, Subramanian V, Singh R et al.

Polyp recurrence after endoscopic mucosal resection of sessile and flat colonic adenomas. Dig Dis Sci ; ( ): – . doi: . /s -y. . Cipolletta L, Rotondano G, Bianco MA et al. Endoscopic resection for superficial colorectal neoplasia in Italy: a prospective multicentre study. Dig Liver Dis ; ( ): – . doi: . /j.dld. . . .

Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. A. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: Přijato/Accepted:

. . . .

MUDr. Nagyija Brogyuk Interní klinika . LF UK a ÚVN – VFN Praha U Vojenské nemocnice Praha nagyija.brogyuk@uvn.cz

Hereditárny Gastrointestinální angioedém ako onkologie: príčina původní bolestí brucha práce

doi:

.

/amgh

Endosonograficky navigovaná drenáž pankreatických kolekcí – vlastní zkušenosti Endosonographically-guided drainage of pancreatic collections – personal experience K. Poc , P. Mačinga , P. Štirand , P. Wohl , P. Drastich , J. Martínek , P. Taimr , V. Nosek , J. Špičák , T. Hucl . LF UK v Praze Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Gastroenterologie, Nemocnice Jablonec nad Nisou, p. o.

Souhrn: Úvod: Endosonograficky (EUS) navigovaná drenáž je běžně používanou metodou v léčbě symptomatických pankreatických tekutinových kolekcí, pankreatické pseudocysty a ohraničené pankreatické nekrózy. Míra úspěšnosti a výskytu komplikací se v různých studiích významně liší. Pacienti a metody: Provedli jsme retrospektivní zhodnocení všech pacientů, kteří podstoupili na našem pracovišti EUS navigovanou drenáž v období od ledna do prosince . Posoudili jsme jejich anamnestické údaje, indikace, průběh výkonu, komplikace a výsledky léčby. Výsledky: EUS navigovanou drenáž podstoupilo celkem pacientů. U ( %) pacientů se jednalo o drenáž pseudocysty a u ( %) pacientů o drenáž ohraničené nekrózy. Pseudocysty vznikly v důsledku chronické ( %) nebo akutní ( %) pankreatitidy.

Průměrná velikost pseudocysty byla ± , cm. Drenáž byla provedena transgastricky ( %), transduodenálně ( %) nebo transpapilárně ( %). Pacientům byly zavedeny plastikové ( %) nebo metalické ( %) stenty. Technicky úspěšných bylo % výkonů. K rezoluci kolekce ) dní. Klinická úspěšnost byla % při užití plastikových stentů a % při užití došlo u % pacientů, střední doba drenáže byla ( – metalických stentů (p = , ). Zaznamenané komplikace byly krvácení ( ), perforace ( ) a sekundární infekce ( ). Ohraničená nekróza se rozvinula jako následek akutní ( %) nebo exacerbace chronické ( %) pankreatitidy. Průměrná velikost byla ± , cm. Ohraničená nekróza byla drenována transgastricky ( %) nebo transduodenálně ( %). K drenáži byly použity plastikové ( %), metalické ( %) stenty či jejich kombinace ( %). Technická úspěšnost drenáže byla %. Endoskopické nekrektomie byly provedeny u pacientů ( %). ) dní. Klinická úspěšnost byla % při užití plastikových stentů a % K rezoluci došlo u % pacientů se střední dobou drenáže ( – při užití metalických stentů (p = , ). Jako komplikace jsme zaznamenali krvácení ( ), perforace ( ) a sekundární infekce ( ). Závěr: EUS navigovaná drenáž byla efektivní metoda v léčbě pankreatických tekutinových kolekcí s nezanedbatelným rizikem komplikací. Její účinnost se nelišila dle typu pankreatické kolekce, trend lepší klinické úspěšnosti drenáží metalickými stenty však nedosáhl statistické významnosti.

Klíčová slova: pankreatická tekutinová kolekce – pseudocysta – ohraničená pankreatická nekróza – endosonografie – drenáž Summary: Background: Endosonography (EUS)-guided drainage is a commonly used method for the treatment of symptomatic pancreatic fluid collections, such as pancreatic pseudocyst (PC) and walled-off pancreatic necrosis (WOPN). Data on efficiency and complication rates are heterogenous. Patients and Methods: We conducted a retrospective study of all patients who underwent EUS-guided drainage between January, , and December, , at our department. We evaluated their clinical data, indications, course of procedures, complications, and treatment outcomes. Results: Among patients who underwent EUS-guided drainage, ( %) were treated for a pseudocyst and ( %) patients for a walled-off pancreatic necrosis. PC developed as a result of chronic ( %) or acute ( %) pancreatitis. The average size of PC was ± . cm. Drainage was performed transgastrically ( %), transduodenally ( %), or transpapillary ( %). Patients were treated with plastic ( %) or metal ( %) stents. The technical success rate was %. PC resolution occurred in % of cases with a median drainage duration of ( – , ) days. The clinical success rates of plastic and metal stents were % and %, resp. (p = . ). Reported complications were bleeding ( ), perforation ( ), and secondary infections ( ). WOPN developed as a result of acute ( %) or exacerbation of chronic ( %) pancreatitis. The average size of WOPN was ± . cm. WOPN drainage was performed transgastrically ( %) or tranduodenally ( %). Patients were treated with plastic stents ( %), metal stents ( %), or a combination of both ( %). Technical success rate was %. Endoscopic necrectomy was performed on patients ( %). Resolution of WOPN occurred in % of cases with a median drainage duration of ( – , ) days. Clinical success rates using plastic and metal stents were % and %, resp. (p = . ). Encountered complications were bleeding ( ), perforation ( ), and secondary infections ( ). Conclusion: EUS-guided drainage was an effective method for the treatment of pancreatic fluid collections with a significant rate of complications. Its effectiveness was not influenced by the type of collection; the trend of better clinical success rate using metal stents did not reach statistical significance.

Key words: pancreatic fluid collection – pseudocyst – walled-off pancreatic necrosis – endosonography – drainage

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 401– 408

Hereditárny angioedém Endosonografi cky navigovaná ako príčina drenáž bolestí pankreatických brucha kolekcí – vlastní zkušenosti

Úvod Pankreatické tekutinové kolekce (PFC – pancreatic fluid collection) vznikají jako komplikace akutní či chronické pankreatitidy, operace nebo traumatu. Nová Atlantská klasifikace rozlišuje PFC dle stáří a přítomnosti nekrotických hmot na akutní, vznikající do týdnů od ataky (APFC – acute peripancreatic fluid collection či ANC – acute necrotic collection), a chronické, přetrvávající déle než týdny. Mezi chronické kolekce patří pankreatická pseudocysta (PP) a ohraničená pankreatická nekróza (WOPN – walled-off pancreatic necrosis) [ ]. Chronické tekutinové kolekce vyvine až % pacientů s akutní pankreatitidou [ ].

Zjištění etiologie, stáří, morfologie a anatomické lokalizace je u PFC zásadně důležité kvůli rozdílnému přístupu v jejich léčbě. Akutní (< týdny) PFC jsou většinou asymptomatické, nevyžadují léčbu a často spontánně mizí [ ]. Asi – % akutních kolekcí přetrvá a dojde k rozvoji PP v případě APFC nebo ohraničené pankreatické nekrózy v případě ANC [ , ]. Rozvoj klinických symptomů je indikací k drenáži PFC [ ]. Symptomy mohou být útlakové (bolest, porucha evakuace žaludku, obstrukce žlučových cest) nebo následkem infekce kolekce [ ].

Pankreatické kolekce mohou být řešeny chirurgicky, perkutánně, přímou transmurální či EUS navigovanou drenáží. První EUS navigovaná drenáž PP byla provedena v roce [ ] a postupně se stala pro svoji miniinvazivitu, vysokou efektivitu a bezpečnost metodou první volby u většiny symptomatických pacientů [ ]. V přímém srovnání měla endoskopická drenáž pseudocyst stejnou technickou úspěšnost a výskyt komplikací jako drenáž perkutánní, potřeba reintervence a délka hospitalizace byly nižší [ ].

Obdobný byl výsledek srovnání endoskopické a chirurgické léčby pseudocyst [ ]. V randomizovaných studiích byla EUS navigovaná drenáž technicky úspěšnější ve srovnání s přímou

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 401– 408

transmurální drenáží [ , ], jejíž zásadní nevýhodou je nutnost endoskopicky patrného vyklenutí [ ]. Volba použité metody je u každého pacienta individualizovaná a závisí také na zkušenosti endoskopisty a centra, v některých případech je nutná léčba více metodami.

K EUS navigované drenáži mohou být použity plastikové či metalické stenty, speciálním typem metalických stentů jsou k transmurální drenáži speciálně vyvinuté apoziční stenty (LAMS – lumen-apposing metal stents). Výhoda metalických stentů spočívá v jednoduchosti zavedení, ve schopnosti drenáže solidních nekrotických hmot a možnosti provedení nekrektomie cestou metalického stentu.

Efektivita EUS navigované drenáže se ve většině studií pohybuje nad %, výskyt komplikací je nejčastěji mezi a % [ ]. Mezi hlavní komplikace patří krvácení a perforace. Úspěšnost a výskyt komplikací mohou souviset s typem drenované kolekce. Například Varadarujulu et al prokázali % úspěšnost a % výskyt komplikací při léčbě infikované pseudocysty ve srovnání s % úspěšností a % výskytem komplikací u sterilních pseudocyst [ ]. Efektivita drenáže je také nižší u ohraničené nekrózy, kde v případě, že po iniciální drenáži nedojde ke zlepšení stavu, může být k definitivnímu úspěchu nutné provedení endoskopické nekrektomie.

Cílem studie bylo zjistit technickou a klinickou úspěšnost a bezpečnost EUS navigovaných drenáží PFC provedených na našem pracovišti.

Pacienti a metody Do studie jsme zařadili všechny pa cienty, kteří v období od ledna do prosince podstoupili na našem pracovišti EUS navigovanou drenáž PFC. Retrospektivně jsme zhodnotili indikaci k výkonu, typ a počet použitých stentů, technickou úspěšnost, komplikace a krátkodobou a dlouhodobou úspěšnost.

Identifikovali jsme pacienty, u kterých byla drenáž provedena pro ohraničenou pankreatickou nekrózu, a porovnali jsme je s pacienty drenovanými pro PP. Vzhledem k tomu, že termín ohraničené nekrózy nebyl v době začátku studie ještě přesně definován, část pacientů jsme identifikovali zpětně po zhodnocení anamnestických dat a nálezů zobrazovacích vyšetření (sonografie, EUS, CT).

Endoskopická drenáž byla provedena v analgosedaci (midazolam + fentanyl) či v celkové anestezii s endotracheální intubací nebo bez ní. Všichni pacienti užívali v době drenáže antibiotika. V případě, že pacient neužíval antibiotika pro známky infekce kolekce již dříve, byla podána intravenózní antibiotika před výkonem. Všechny výkony byly provedeny za hospitalizace na naší klinice či jiném interním či chirurgickém pracovišti.

Výkon byl proveden pod skiaskopickou kontrolou za použití lineárního echoendoskopu (GF UCT nebo , Olympus, Hamburg, Germany).

Pomocí EUS obrazu bylo nalezeno ložisko. Drenáž byla provedena u ložisek, které v dostatečné míře naléhaly na stěnu žaludku a jejichž vzdálenost od stěny nepřesahovala mm.

EUS obraz odlišil pseudocystu a ohraničenou nekrózu (přítomnost solidní nekrózy uvnitř tekutinové kolekce).

Nejprve byla pod EUS kontrolou provedena punkce ložiska G jehlou.

Následná aspirace potvrdila pozici jehly uvnitř kolekce a umožnila získat materiál na biochemické, kultivační a cytologické vyšetření. Cestou punkční jehly byl do kolekce zaveden vodič. Po extrakci jehly byl po vodiči zaveden cystotom ( – Fr, Cook Medical, Limerick, Ireland) a aplikací řezacího proudu byl vytvořen kanál ve stěně trávicího traktu (žaludek, duodenum) a stěně kolekce. Tento kanál byl následně dilatován pomocí balonku ( – mm, Boston Scientific, Natick, USA). Nakonec byl zaveden jeden či více plastikových „double-pigtail“

Endosonograficky navigovaná drenáž Hereditárny pankreatických angioedémkolekcí ako príčina – vlastní bolestí zkušenosti brucha

A

B

C

Obr . Drenáž pseudocysty plastikovým stentem. Punkce kolekce cystotomem zavedeným po vodiči (A), dilatace anastomózy balonkem (B), zavedený plastikový stent (C).

Fig. . Drainage of a pancreatic pseudocyst with a plastic stent. Puncture of the collection with a cystotome over a wire (A), dilation of anastomosis with a balloon (B), drainage with a plastic stent (C).

A

B

C

Obr. . Drenáž ohraničené nekrózy metalickým stentem Nagi™ (Taewoong Medical Co., Ltd., Ilsan, South Korea).

Punkce kolekce jehlou (A), dilatace anastomózy balonkem (B), zavedený metalický stent (C).

Fig. . Drainage of a walled-off necrosis with a Nagi™ metal stent (Taewoong Medical Co., Ltd., Ilsan, South Korea). Puncture of the collection with a needle (A), dilation of anastomosis with a balloon (B), drainage with a metal stent (C).

A

B

C

Obr. . Drenáž ohraničené nekrózy metalickým stentem Hot-AXIOS™ (Boston Scientific, Natick, USA). Punkce zaváděcím systémem (A), zavedení stentu po pojistném vodiči (B), zavedený metalický stent (C).

Fig. . Drainage of a walled-off necrosis with a Hot-AXIOS™ stent (Boston Scientific, Natick, USA). Puncture of the collection with a stent deployment system (A), placement of metal stent over a wire (B), drainage with a metal stent (C).

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 401– 408

Hereditárny angioedém Endosonografi cky navigovaná ako príčina drenáž bolestí pankreatických brucha kolekcí – vlastní zkušenosti

kou nekrózu. Rozdělení pacientů shrnuje tab. .

Tab. . Charakteristika souboru pacientů.

Tab. . Patient characteristics.

Celkem

PP

WOPN

celkem pohlaví • muži

(

%)

(

%)

(

%)

• ženy

(

%)

(

%)

(

%)

věk (průměr ± SD)

±

,

±

,

±

,

PP – pankreatická pseudocysta, WOPN – ohraničená pankreatická nekróza, SD – směrodatná odchylka

stentů velikost – Fr nebo jeden metalický stent (Nagi™ stent, Taewoong Medical Co., Ilsan, South Korea). V případě použití metalického stentu Hot AXIOS™ (Boston Scientific, Natick, USA) bylo zavedení provedeno v jednom kroku pomocí zaváděcího mechanizmu, který je již součástí stentu (obr. – ). V některých případech, kdy byla indikací k výkonu infikovaná kolekce, jsme na přechodnou dobu paralelně zavedli nazocystický drén, který byl vyveden jícnem a nosní dírkou z těla ven a sloužil k proplachu.

V případě transpapilární drenáže (komunikující tekutinová kolekce v hlavě pankreatu neobsahující nekrózu) byl zaveden plastikový stent (do dutiny či do pankreatického vývodu tak, aby přemostil odstup dutiny) cestou Vaterské papily při endoskopické retrográdní cholangiopankreatografii.

Technická úspěšnost byla definována jako zavedení alespoň jednoho stentu (plastikového či metalického) správně do lumen tekutinové kolekce. Pacienti byli po výkonu monitorováni ke zjištění komplikací a ústupu symptomů vedoucích k intervenci. V případě příznivého klinického vývoje bylo v intervalu – týdnů od výkonu provedeno zobrazení drénované kolekce pomocí CT a v případě její regrese (minimálního rezidua) byly stenty odstraněny.

V případě absence regrese byla provedena endoskopická revize anastomózy a dle potřeby její dilatace, výměna či přidání stentů. Klinická úspěšnost byla definována jako vymizení symptomů,

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 401– 408

které byly indikací k provedení drenáže a regrese či minimální reziduum drénovaného ložiska za – týdnů od výkonu.

Odstranění bylo provedeno endoskopicky pomocí polypektomické kličky. Pokud se jednalo o drenáž infikované nekrózy a u pacienta nedošlo v následujících dnech po výkonu ke zlepšení klinického stavu, byla indikována endoskopická revize dutiny a nekrektomie za použití dostupných endoskopický akcesorií (polypektomie klička, košík, síťka).

Po odstranění stentů byli pacienti indikováni k pravidelnému ambulantnímu sledování s monitorací klinického stavu a alespoň jednomu kontrolnímu zobrazovacímu vyšetření v intervalu asi měsíců. Jako rekurenci jsme hodnotili klinicky významné doplnění ložiska v průběhu dalšího sledování.

Rozdíly mezi skupinami a v rámci skupin byly hodnoceny pomocí Studentova t-testu u kvantitativních parametrů a pomocí Fisherova exaktního testu v případě kvalitativních parametrů. Za hranici statistické významnosti byla považována hodnota p = , .

Výsledky Od ledna do prosince podstoupilo na naší klinice EUS navigovanou drenáž PFC celkem pacientů.

Jednalo se o mužů a žen průměrného věku ± let. U pacientů ( %) jsme pankreatickou kolekci hodnotili jako PP, ve případech ( %) jako ohraničenou pankreatic-

Pankreatická pseudocysta K endoskopickému ošetření bylo ve sledovaném období indikováno celkem pacientů ( mužů, žen, průměrný věk ± let) s PP, která vznikla v důsledku chronické ( %) či akutní ( %) pankreatitidy. Průměrná velikost PP byla ± , cm. Indikací k endoskopické drenáži byly symptomy spojené s tlakem či útlakem ložiska u pacientů ( %) a známky infekce pseudocysty u pacientů ( %).

Drenáž byla provedena transgastricky ( %), transduodenálně ( %) nebo transpapilárně ( %).

V případech jsme použili plastikové stenty ( %) a v případech ( %) stenty metalické. Technicky úspěšní jsme byli u pacientů ( %).

Medián počtu výkonu na pacienta byl ( – ) a střední doba drenáže dnů ). Klinickou úspěšnost v od( – stupu – měsíců jsme měli možnost hodnotit u pacientů, úspěch jsme zaznamenali u ( %) z nich.

Ve skupině pacientů drenovaných pomocí plastikových stentů byla klinická úspěšnost % ve srovnání se % úspěšností ve skupině pacientů drenovaných metalickými stenty (p = , ).

Komplikace se vyskytly u ( %) pacientů. Jednalo se o případy krvácení, případů perforace a případů sekundární infekce. U dlouhodobě sledovaných pacientů došlo k recidivě pseudocysty po extrakci stentů, ve všech případech byla provedena redrenáž, která byla účinná. Výsledky shrnují tab. a .

Ohraničená nekróza EUS navigovaná drenáž byla provedena u pacientů s WOPN ( mužů, žen, průměrný věk ± let), která vznikla v důsledku akutní pankreatitidy ( %) či akutní exacerbace chronické pankreatitidy ( %). Průměrná velikost WOPN byla ± , cm. Indikací k drenáži byly útlakové symptomy

Endosonograficky navigovaná drenáž Hereditárny pankreatických angioedémkolekcí ako príčina – vlastní bolestí zkušenosti brucha

u (

pacientů ( %) či známky infekce %).

Drenáž byla provedena transgastricky ( %) či transduodenálně ( %).

Ve případech ( %) jsme použili plastikové stenty, v případech ( %) stenty metalické a kombinaci obou ve případech ( %). Technicky úspěšní jsme byli u pacientů ( %).

Medián počtu výkonů na pacienta byl ( – ) a střední doba drenáže dnů ( – ). V případech ( %) jsme indikovali nekrektomii. Dlouhodobou klinickou úspěšnost jsme měli možnost hodnotit u pacientů ( %), úspěch jsme zaznamenali u z nich ( %). Ve skupině pa cientů léčených plastikovými stenty byla klinická úspěšnost % ve srovnání se % klinickou úspěšností ve skupině pacientů řešených metalickými stenty (p = , ).

Komplikace se u pacientů s WOPN rozvinuly v případech ( %). V případě došlo ke vzniku perforace, chirurgické řešení vedlo k odstranění WOPN. U dalšího pacienta to byla sekundární infekce ložiska a rozvoj septického šoku s následkem úmrtí. Jeden pacient drenovaný pro infikovanou WOPN zemřel navzdory provedené drenáži na důsledky sepse. U jednoho pacienta došlo k recidivě tekutinové kolekce po odstranění drenáže, kterou jsme úspěšně vyřešili redrenáží. Výsledky jsou shrnuty v tab. a .

Tab. . Charakteristika pacientů v závislosti na typu pankreatické kolekce.

Tab. . Patient characteristics according to the type of pancreatic collection.

PP • CHP, resp. eCHP

(

%)

(

%)

• AP

(

%)

(

%)

• ostatní

( %)

Indikace • „mass-effect“ symptomy

%

%

• infekce

%

%

± , cm

± , cm

• průměrná velikost Výkony • počet výkonů/pacient medián (rozsah)

( – )

( –

)

• technická úspěšnost

(

(

%)

• délka drenáže (dny)

( –

PFC patří mezi nejčastější komplikace akutní pankreatitidy. Akutně vzniklé kolekce většinou spontánně vymizí a nevyžadují léčbu, část z nich se ale ohraničí a vzniká PP s tekutým obsahem nebo ohraničená pankreatická nekróza obsahující kromě tekutiny také zbytky pankreatické tkáně. V případě symptomů je indikována intervenční léčba. V případě, že to anatomické poměry dovolí, je endoskopická drenáž metodou volby pro svou nízkou morbiditu a mortalitu ve srovnání s drenáží perkutánní či chirurgickou.

%) )

( –

)

Stenty • plastikové

(

• metalické

%)

( %)

(

%)

(

%)

Klinická úspěšnost • plastikové stenty

(

• metalické stenty

/

)

( / )

%

(

/

%

( / )

%

/

)

% %

• nedostupné Celkem

(

/

)

(

%)

PP – pankreatická pseudocysta, WOPN – ohraničená pankreatická nekróza, CHP – chronická pankreatitida, eCHP – exacerbace chronické pankreatitidy, AP – akutní pankreatitida

Tab. . Komplikace drenážních výkonů.

Tab. . Drainage complications.

Komplikace

PP

WOPN

sekundární infekce perforace (pneumoperitoneum) krvácení Celkem

Diskuze

WOPN

Etiologie

(

/

)

%

( /

)

%

PP – pankreatická pseudocysta, WOPN – ohraničená pankreatická nekróza

Při transmurální endoskopické drenáži je pod EUS kontrolou vytvořena komunikace mezi kolekcí a žaludkem či duodenem. Průchodnost této komunikace a drenáž jsou zajištěny plastikovými nebo metalickými stenty. Zavedení metalických stentů a jejich nedávné zdokonalení vedlo ke snížení technické náročnosti výkonu a snížení potřeby reintervencí. Endoskopická léčba má své komplikace, které mohou být závažné. Měla by být prováděna na pra-

covištích s možností účasti intervenčních radiologů a chirurgů [ ].

Technická proveditelnost drenáže byla v našem souboru vysoká a srovnatelná s publikovanými soubory [ ].

Klinická efektivita drenáže pankreatických kolekcí je závislá na řadě faktorů.

Ohraničená nekróza obsahuje zbytky solidní nekrotické tkáně, které mohou bránit kompletní drenáži. Celková klinická úspěšnost endoskopické drenáže tak bývá v případě ohraničené nekrózy

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 401– 408

Hereditárny angioedém Endosonografi cky navigovaná ako príčina drenáž bolestí pankreatických brucha kolekcí – vlastní zkušenosti

nižší ( – %) ve srovnání s drenáží %) [ , – ]. pseudocysty ( – V našem souboru byla efektivita drenáže v obou skupinách srovnatelná.

V případě pseudocyst jsme dosáhli klinického efektu v % a v případě ohraničené nekrózy v %. V případě pseudocyst je náš výsledek ve srovnání se světovými soubory o něco nižší. Při vysvětlení je nutné přihlédnout k tomu, že popisovaný soubor zahrnuje pacienty léčené v období let.

Naše zkušenosti s EUS drenáží a technické možnosti (např. dostupnost metalických stentů) byly na počátku období omezené. Příkladem je i vysoký počet pacientů léčených izolovanou transpapilární drenáží, z nichž většina byla léčena na počátku sledovaného období. V této skupině byla efektivita léčby pouze kolem %. Léčili jsme např. i pacienty, jejichž kolekce dosahovala velikosti cm, tedy pacienty, u kterých dnes víme, že nejsou vhodnými kandidáty transpapilární drenáže. Méně příznivý výsledek v obou skupinách může být také způsoben vysokým počtem pa cientů, u kterých nejsou k dispozici data o dlouhodobém výsledku léčby. U těchto pacientů byl na našem pracovišti proveden pouze výkon bez následného sledování. Lze předpokládat, že v této skupině pacientů budou dominantně zastoupeni ti, u kterých byla léčba úspěšná.

Jiným faktorem, který může ovlivnit úspěšnost léčby, je použití metalických stentů. V naší studii jsme prokázali rozdíl v účinnosti stentů v obou skupinách ve prospěch metalických stentů, tento rozdíl však nebyl statisticky významný. Absence statistické významnosti je nejspíše způsobena malým počtem pacientů léčených metalickými stenty. Velké randomizované studie srovnávající efektivitu plastikových a metalických stentů chybí. Retrospektivní srovnání Siddiquia et al ukázalo vyšší efektivitu metalických stentů ve srovnání s plastikovými stenty u ohraničené nekrózy [ ]. Obdobný výsle-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 401– 408

dek ukázala studie Sharaihy et al, kde byla drenáž pseudocyst metalickými stenty efektivnější a doprovázená nižším výskytem komplikací výkonu než drenáž stenty plastikovými [ ]. V randomizované studii, která porovnala pacientů s pankreatickými kolekcemi drenovanými metalickými a plastikovými stenty, byla účinnost v obou skupinách stejná. Drenáž metalickými stenty byla ale jednodušší a časově méně náročná. V systematickém review hodnotícím pacientů nebyl prokázán statisticky významný rozdíl mezi efektivitou plastikových a metalických stentů u pseudocyst i ohraničené nekrózy [ ]. Studie užívající metalické stenty, vč. těch specificky vyvinutých pro potřeby transmurální drenáže, však byly v této studii málo zastoupeny [ ].

V poslední dekádě byly položeny základy miniinvazivní a postupné (step-up) léčby pankreatických kolekcí.

Nizozemská studie PANTER prokázala, že pacienti s infikovanou nekrózou, u kterých byl zvolen tzv. step-up přístup, tedy léčba od méně invazivní perkutánní drenáže po miniinvazivní chirurgickou léčbu, měli méně komplikací a nižší mortalitu ve srovnání s pacienty léčenými nekrektomií při laparotomii [ ]. Standardní jednorázová drenáž plastikovými či metalickými stenty je vysoce účinná u pseudocyst. U ohraničené nekrózy nemusí však být taková drenáž dostatečná.

Výše uvedený step-up přístup lze aplikovat i do samotné endoskopické léčby. Příkladem je kombinace endoskopické drenáže s perkutánní, zavedení nazocystické drenáže či endoskopická nekrektomie. V našem souboru pacientů jsme kombinace endoskopické a perkutánní drenáže využili u dvou pacientů. Endoskopickou nekrektomii jsme provedli u devíti pacientů s ohraničenou nekrózou. Ve všech případech se jednalo o pacienty s infikovanou nekrózou, kteří nereagovali na první etapu drenáže. U ostatních pacientů, u kterých došlo k úpravě

klinického stavu v reakci na iniciální drenáž, jsme nekrektomii neindikovali a dosáhli klinické odpovědi v % případů. Naše pozorování na malém souboru pacientů podporuje recentní rozsáhlá retrospektivní studie popisující pacientů se symptomatickou ohraničenou nekrózou. Iniciální drenáž pomocí dedikovaného metalického stentu byla efektivní u , % pacientů. V případě nedostatečného efektu následovalo nejprve zprůchodnění metalického stentu, poté zavedení nazocystické drenáže a nakonec přímá nekrektomie. Celková efektivita pak dosáhla , % pacientů a nekrektomie byla nutná pouze u , % pacientů [ ].

Endoskopická nekrektomie se stala výrazně jednodušší díky speciálně vyvinutým stentům jako např. Nagi™ stent (Taewoong Medical Co., Ltd., Ilsan, South Korea), SPAXUS stent (Taewoong Medical Co., Ltd, Ilsan, South Korea) nebo Hot AXIOS™ stent (Boston Scientific, Natick, USA). Mezi výhody těchto stentů patří jednodušší zavedení, které je v případě Hot AXIOS™ stentu ještě navýšeno tím, že součástí zaváděcího systému je elektrokauterizační elektroda umožňující iniciální transmurální punkci. Jinou výhodou jsou rozšiřující se okraje, které udržují lumen propojených dutin těsně u sebe, a mohou tak snížit riziko krvácení z okrajů anastomózy nebo perforace (LAMS). Důležitou charakteristikou je také jejich široké lumen umožňující lepší drenáž a přímý vstup endoskopu do drenované dutiny v případě nekrektomie bez nutnosti dilatace anastomózy. V našem souboru jsme tyto stenty použili v případech ( × Nagi™ stent, × Hot AXIOS™ stent). Předběžné výsledky prvních zahraničních studií však ukázaly i na rizika použití těchto stentů jako odložené krvácení či migrace [ ].

Zavedení vnitřního pigtail stentu může být vedle časné extrakce jedním ze způsobů prevence těchto komplikací (obr. ).

Endosonograficky navigovaná drenáž Hereditárny pankreatických angioedémkolekcí ako príčina – vlastní bolestí zkušenosti brucha

Komplikace se vyskytly v našem souboru asi u / pacientů. Četnost komplikací se nelišila ve skupině pacientů léčených pro pseudocystu ( %) a ohraničenou nekrózu ( %). Rozdíl také nebyl patrný mezi pacienty léčenými plastikovými a metalickými stenty. Výskyt komplikací byl v souladu s řadou publikovaných studií, především při srovnání drenáže ohraničené nekrózy. Výskyt komplikací v této skupině pacientů se pohybuje mezi a % [ , ]. Mezi nejčastější komplikace patří krvácení, perforace, infekce a migrace. Na rozdíl od našich výsledků bývá výskyt komplikací nižší u pacientů s pseudocystou.

Například v retrospektivní studii hodnotící pacientů byl výskyt komplikací ve skupině pseudocyst významně nižší ve srovnání s ohraničenou nekrózou ( , vs. , %). Vyšší výskyt komplikací v našem souboru pacientů s pseudocystou může souviset s nízkým zastoupením pacientů léčených metalickými stenty, u kterých je míra komplikací většinou nižší [ ].

Nedostatkem naší studie je její omezená velikost, retrospektivní charakter a relativně vysoký počet pacientů nedostupných k dlouhodobému hodnocení efektu. To je dáno charakterem našeho pracoviště jako terciálního centra, kdy byla řada pacientů před drenáží a po ní sledována ve spádových zdravotnických zařízeních.

Nevýhodou je také fakt, že pouze malá část pacientů byla léčena metalickými stenty.

Léčba pankreatických kolekcí je komplexní a vyžaduje individuální přístup. Na jejím počátku je klíčová správná indikace k léčbě a její načasování. Jen část pankreatických kolekcí vyžaduje intervenční léčbu, kterou provádíme v jejich chronické fázi. Anatomická charakteristika kolekce umožní rozhodnout o nejvhodnější modalitě léčby. Charakterizace kolekce pak přispěje k výběru typu stentu. Dodržení endoskopického step-up přístupu umožní provést nekrektomii pouze

v menšině případů. Při respektování těchto zásad je endoskopická léčba vysoce účinná, avšak není prosta komplikací. Nutností je provedení léčby v centru s multidisciplinárním zázemím.

Literatura . Banks PA, Bollen TL, Dervenis C et al.

Clas sification of acute pancreatitis – : revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut ; ( ): – . doi: . / gutjnl. . Tyberg A, Karia K, Gabr M et al. Management of pancreatic fluid collections: a comprehensive review of the literature. World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / wjg.v .i . . . Lenhart DK, Balthazar EJ. MDCT of acute mild (nonnecrotizing) pancreatitis: abdominal complications and fate of fluid collections. AJR Am J Roentgenol ; ( ): – . doi: . / AJR. . . . Baillie J. Pancreatic pseudocysts (Part I).

Gastrointestinal Endosc ; ( ): – . . Kim KO, Kim TN. Acute pancreatic pseudocyst: incidence, risk factors, and clinical outcomes. Pancreas ; ( ): – . doi: . / MPA. b e def. . Špičák J, Urban O (eds). Novinky v digestivní endoskopii. Praha: Grada . . Grimm H, Binmoeller KF, Soehendra N. Endosonography-guided drainage of a pancreatic pseudocyst. Gastrointestinal Endosc ; ( ): – . . Akshintala VS, Saxena P, Zaheer A et al.

A comparative evaluation of outcomes of endoscopic versus percutaneous drainage for symptomatic pancreatic pseudocysts. Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . / j.gie. . . . . Varadarajulu S, Bang JY, Sutton BS et al.

Equal efficacy of endoscopic and surgical cystogastrostomy for pancreatic pseudocyst drainage in a randomized trial. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . / j.gastro. . . . . Varadarajulu S, Christein JD, Tamhane A et al. Prospective randomized trial comparing EUS and EGD for transmural drainage of pancreatic pseudocysts (with videos). Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . / j. gie. . . . . Park DH, Lee SS, Moon SH et al. Endoscopic ultrasound-guided versus conventional transmural drainage for pancreatic pseudocysts: a prospective randomized

trial. Endoscopy ; ( ): – . doi: . / s. . Kliment M, Urban O, Fojtík P et al.

Endoskopická drenáž pankreatických tekutinových kolekcií – -ročná skúsenosť v terciárnom gastroenterologickom centre v období rokov – . Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Varadarajulu S, Bang JY, Phadnis MA. Endoscopic transmural drainage of peripancreatic fluid collections: outcomes and predictors of treatment success in consecutive patients. J Gastrointest Surg ; ( ): – . doi: . /s - . . Nabi Z, Basha J, Reddy DN. Endoscopic management of pancreatic fluid collections-revisited. World J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / wjg. v .i . . . Cahen D, Rauws E, Fockens P et al.

Endoscopic drainage of pancreatic pseudocysts: long-term outcome and procedural factors associated with safe and successful treatment. Endoscopy ; ( ): – . . Seifert H, Biermer M, Schmitt W et al.

Transluminal endoscopic necrosectomy after acute pancreatitis: a multicentre study with long-term follow-up (the GEPARD Study). Gut ; ( ): – . doi: . / gut. . . . Gardner TB, Coelho-Prabhu N, Gordon SR et al. Direct endoscopic necrosectomy for the treatment of walled-off pancreatic necrosis: results from a multicenter U.S. series. Gastrointest Endosc ; ( ): – . . Holt BA, Varadarajulu S. The endoscopic management of pancreatic pseudocysts (with videos). Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . / j. gie. . . . . Baron TH, Harewood GC, Morgan DE et al. Outcome differences after endoscopic drainage of pancreatic necrosis, acute pancreatic pseudocysts, and chronic pancreatic pseudocysts. Gastrointest Endosc ; ( ): – . . Siddiqui AA, Kowalski TE, Loren DE et al. Fully covered self-expanding metal stents versus lumen-apposing fully covered self-expanding metal stent versus plastic stents for endoscopic drainage of pancreatic wal led-off necrosis: clinical outcomes and success. Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . / j. gie. . . . . Sharaiha RZ, DeFilippis EM, Kedia P et al. Metal versus plastic for pancreatic pseudocyst drainage: clinical outcomes and success. Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . / j.gie. . . .

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 401– 408

Hereditárny angioedém Endosonografi cky navigovaná ako príčina drenáž bolestí pankreatických brucha kolekcí – vlastní zkušenosti

. Bang JY, Hawes R, Bartolucci A et al.

Efficacy of metal and plastic stents for transmural drainage of pancreatic fluid collections: a systematic review. Dig Endosc ; ( ): – . doi: . / den. . . van Santvoort HC, Besselink MG, Bakker OJ et al. A step-up approach or open necrosectomy for necrotizing pancreatitis.

N Engl J Med ; ( ): – . doi: . / NEJMoa . . Lakhtakia S, Basha J, Talukdar R et al.

Endoscopic „step-up approach“ using a dedicated biflanged metal stent reduces the need for direct necrosectomy in walled-off necrosis (with videos). Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . / j. gie. . . .

. Bang JY, Hasan M, Navaneethan U et al.

Lumen-apposing metal stents (LAMS) for pancreatic fluid collection (PFC) drainage: may not be business as usual. Gut .

In press. doi: . / gutjnl. . van Brunschot S, Fockens P, Bakker OJ et al. Endoscopic transluminal necrosectomy in necrotising pancreatitis: a systematic review. Surg Endosc ; ( ): – . doi: . /s - - .

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/ Submitted: Přijato/ Accepted:

. . . .

doc. MU Dr. Tomáš Hucl, Ph.D. Klinika hepatogastroenterologie Transplantcentrum, IKEM Vídeňská / Praha tomas.hucl@ikem.cz

Redakce časopisu Gastroenterologie a hepatologie vypisuje

SOUTĚŽ O DVĚ NEJLEPŠÍ PŮVODNÍ PRÁCE 2017 Podmínky soutěže 1. Do soutěže budou automaticky zařazeny všechny původní práce publikované v roce 2017.

2. Práce budou hodnoceny členy redakční rady.

3. Hlavními kritérii hodnocení budou odborná úroveň, originalita a přínos zveřejněných údajů.

4. Výsledky soutěže budou vyhlášeny v časopise Gastroenterologie a hepatologie 1/2018.

Každá z vítězných prací bude ohodnocena částkou 30 000 Kč.

Instrukce pro autory naleznete na internetových stránkách časopisu www.csgh.info. Příspěvky vkládejte do redakčního systému časopisu Gastroenterologie a hepatologie http://redakce.ambitmedia.cz/index.php/gh.

VÝSLEDKY SOUTĚŽE O DVĚ NEJLEPŠÍ PŮVODNÍ PRÁCE V ROCE 2016 Kolář M et al. Biosimilar infliximab in anti-TNF-naïve IBD patients – 1-year clinical follow-up Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 514–522.

Hejlová I et al. Metabolický profil pacientů po transplantaci jater ve vztahu k rozvoji NAFLD – výsledky pilotní studie Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 325–330.

Redakce bude kontaktovat první autory. Výhercům gratulujeme!

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 401– 408

Hereditárny Gastrointestinální angioedém onkologie: ako príčina přehledová bolestí brucha práce

doi:

.

/amgh

Moderní léčba karcinomu jícnu, gastroezofageální junkce a žaludku – update roku Modern treatment of oesophageal cancer, gastroesophageal junction and stomach – update R. Obermannová Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno

Souhrn: Lokálně pokročilé a metastatické karcinomy jícnu a žaludku zaujímají přední místa jako příčina úmrtí na nádorové onemocnění. Přes pokroky v terapii je celkové přežití pacientů s metastatickým onemocněním stále velmi nízké, okolo měsíců.

Chemoterapie je základní součástí perioperační léčby lokálně pokročilého karcinomu žaludku a součástí konkomitantního předoperačního nebo definitivního postupu u karcinomu jícnu. Režim FLOT ( -fluorouracil, leukovorin, oxaliplatina, docetaxel) je novým standardem v perioperační chemoterapii u lokálně pokročilého onemocnění, přičemž při použití tohoto režimu přežívá let až % pacientů. Radioterapie je nosnou metodou v terapii karcinomu jícnu a gastroezofageální junkce, ale v adjuvantním konceptu léčby karcinomu žaludku byl její význam zpochybněn a k definitivnímu zhodnocení jejího významu je třeba vyčkat výsledků probíhajících klinických studií. Z cílených léků je u metastatického onemocnění standardní součástí léčby anti-HER protilátka trastuzumab a v . linii antiangiogenní protilátka ramucirumab. Ostatní cílené molekuly v klinických studiích neuspěly. S rozvojem imunoonkologie probíhá testování checkpoint inhibitorů také u karcinomu horního gastrointestinálního traktu a ve studiích časných fází bylo dosaženo podobně jako u jiných malignit celkové odpovědi okolo %. Paliativní chirurgické výkony jsou součástí léčby metastatického onemocnění. Metastazektomie u oligometastatického onemocnění a resekce žaludku jsou experimentální metodou a jejich význam u selektované skupiny pacientů je třeba definovat.

Klíčová slova: karcinom jícnu a žaludku – chemoterapie – checkpoint inhibitory Summary: Locally advanced and metastatic oesophagogastric cancer remains a leading cause of cancer-related death. Despite recent therapeutic advances, the overall survival of patients with metastatic disease is still poor, reaching about months.

Chemotherapy is a fundamental part of the perioperative approach but is also a part of concurrent component of preoperative or definitive radiotherapy in locally advanced disease as well. The FLOT ( -fluorouracil, oxaliplatin, docetaxel) regimen is the new standard for perioperative chemotherapy and implementation of this schedule has resulted in a -year overall survival rate of %.

Radiotherapy is a crucial preoperative method for the treatment of oesophageal cancer and cancer of the oesophagogastric junction; however, the radiotherapy used in an adjuvant setting in gastric cancer is still challenging and should be defined by ongoing clinical trials. Trastuzumab, a monoclonal HER antibody, is a standard part of metastatic disease management and ramucirumab, an antiangiogenic antibody, is a part of second line treatment in cases of metastatic disease. Unfortunately, other targeted molecules have failed in clinical trials. With the development in the field of immunooncology, checkpoint inhibitors are also being investigated for the treatment of upper gastrointestinal malignancies. An overall response of around % has been achieved in early phase clinical trials. Palliative surgical methods are now part of the treatment armamentarium and have been used for comprehensive gastric cancer treatment. Metastasectomy and palliative gastric cancer resection remain experimental and their roles need to be defined.

Key words: oesophagogastric cancer – chemotherapy – checkpoint inhibitors

Úvod Karcinom jícnu a gastroezofageální junkce (GEJ) žaludku zaujímají celosvětově čelní příčky jako příčina smrti na

nádorové onemocnění [ ]. Na rozdíl od kolorektálního karcinomu, kde figuruje ČR na . místě v incidenci, jsou karcinomy „horního zažívacího traktu“ –

horního gastrointestinálního traktu (GIT) v zemích střední Evropy nemocí vzácnější [ ]; podle údajů Systému pro vizualizaci onkologických dat (SVOD)

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 409– 414

Hereditárny Moderní léčba angioedém karcinomuako jícnu, príčina gastroezofageální bolestí brucha junkce a žaludku – update roku 2017

za rok je incidence v ČR v případě karcinomu jícnu , na obyvatel a mortalita , na , u karcinomu žaludku pak , na při mortalitě , na obyvatel.

V posledních letech pozorujeme posun v lokalizaci primárního nádoru, tedy narůstající výskyt adenokarcinomu GEJ při klesající incidenci spinocelulárního karcinomu jícnu a adenokarcinomu distální části žaludku. Přes pokroky v onkologické terapii je medián přežití lokálně pokročilého či metastatického onemocnění velmi nízký [ – ].

U pacientů s metastatickým onemocněním léčených moderním chemoterapeutickým režimem dosahuje medián celkového přežití (mOS – median overall survival) kolem měsíců a až měsíců u adenokarcinomu junkce a žaludku při použití kombinace s cílenou terapií zvolenou na základě známého prediktivního faktoru. Téměř všechny dosud testované cílené léky u této diagnózy selhaly. Jediným prokazatelně účinným lékem u diseminovaného karcinomu žaludku je trastuzumab [ ], ačkoli ostatní léky cílené na HER receptor nepotvrdily zisk v délce života pacientů (lapatinib, pertuzumab, T-DM ). Z inhibitorů angiogeneze se uplatňuje v léčbě metastatického adenokarcinomu ramucirumab [ , ].

Po významném objevu checkpoint inhibitorů a jejich vstupu do naší klinické praxe v léčbě vysoce imunogenních nádorů, jako je maligní melanom a nádory ledviny, dochází k extenzivnímu testování monoterapie i kombinace i u gastrointestinálních tumorů.

V klinické praxi se zatím uplatňuje jediná společná indikace, a to pro MSI (microsatellite instability) high/deficitní MMR (mismatch repair) nádory.

Použití pembrolizumabu u této skupiny nádorů bylo schváleno americkou lékovou agenturou FDA (Food and Drug Administration) letos na jaře.

Následující text nabízí update moderní onkologické léčby lokálně pokročilého a metastatického karcinomu GEJ a žaludku. Modernizace chirurgických

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 409– 414

metod vedla k redukci významu radioterapie u lokálně pokročilého karcinomu žaludku, naopak radioterapie zůstává stěžejní terapeutickou metodou u lokálně pokročilého karcinomu jícnu a junkce. V tomto sdělení se stručně zmiňujeme o možnosti chirurgie a významu radioterapie u nádorů horního GIT, avšak podrobný rozbor problematiky operativy ani technik radioterapie není předmětem tohoto sdělení.

Chemoradioterapie u lokálně pokročilého karcinomu jícnu a GEJ Samostatná operace dnes není standardem léčby lokálně pokročilého karcinomu jícnu či junkce. Pouze operací je dosaženo kompletní resekce u % nádorů T a % nádorů T .

Po R resekci pouze % pacientů dosahuje letého OS bez použití multimodální léčby a navíc předoperační chemoterapie nebo chemoradioterapie prokázala zisk v počtu dosažených R resekcí a OS [ , ]. Standardním etablovaným léčebným postupem u lokálně pokročilého karcinomu GEJ je chemoradioterapie nebo perioperační chemoterapie.

Chemoradioterapie je vhodným léčebným postupem u spinocelulárního karcinomu jícnu, adenokarcinomu distálního jícnu a GEJ, tedy u nádorů Siewert I, II. Z chemoterapeutických režimů se standardně používal režim založený na -fluorouracilu a cisplatině [ ], v posledních letech je cisplatina nahrazována méně toxickou oxaliplatinou [ ]. Lépe tolerovanou variantou je kombinace týdně podávaného paklitaxelu a karboplatiny. Studie CROSS prokázala zlepšení v OS [ ]. Do nizozemské studie CROSS bylo v lezařazeno celkem tech – pacientů, z toho % pacientů se spinocelulárním karcinomem a % pacientů s adenokarcinomem. Všichni pacienti byli léčeni radioterapií o LD , Gy v frakcích a podávanou kombinací chemoterapie paklitaxel/kar-

boplatina v týdenním režimu po dobu týdnů s následnou operací (n = ) nebo byli pouze operováni (n = ) bez neadjuvantní léčby. Při minimálním follow-up (F-U) let a mediánu F-U měsíců bylo dosaženo mOS při měsíců ve léčbě chemoradioterapií srovnání s operací, měsíce [ ]. Statisticky významný benefit byl pozorován u skupiny pacientů se spinocelulárním karcinomem (mOS , vs. , měsíce; HR , ), ale také ve skupině chemorezistentnějšího adenokarcinomu došlo k významnému delšímu přežití u pacientů léčených předoperačně chemoradioterapií (mOS , vs. , měsíce; HR , ). Chemoradioterapie prodloužila leté přežití pacientů s lokálně pokročilým karcinomem jícnu celkově o % [ ], což je více, než bylo dosaženo u pacientek s karcinomem prsu léčených adjuvantní chemoterapií. Výhodou tohoto režimu je velmi dobrá tolerance, nízká slizniční toxicita a flexibilita při týdenním podávání.

Neadjuvantní či definitivní chemoradioterapie u spinocelulárního karcinomu Neadjuvantní či definitivní chemoradioterapie u spinocelulárního karcinomu – operace ano či ne? Podle ESMO (European Society for Medical Oncology) guidelines je neoadjuvantní chemoradioterapie s následnou operací nebo definitivní chemoradioterapie se sledováním a salvage operací v případě perzistence tumoru či lokální recidivy srovnatelným léčebným postupem, ačkoli počet lokálních rekurencí byl vyšší u definitivní chemoradioterapie [ , ]. Dle celkového stavu pacienta jsou tedy variantou oba léčebné postupy. Je však nutné zdůraznit, že dosud neexistují data, která by přímo srovnala obě modality.

Proto by terapeutická rozvaha měla proběhnout po pečlivém zhodnocení stavu pacienta, pohovoru s ním a na základě konzultace multidisciplinárního týmu. Definitivní chemoradiote-

Moderní léčba karcinomu jícnu, gastroezofageální Hereditárny angioedém junkce a žaludku ako príčina – update bolestí roku brucha 2017

rapie je jediným doporučeným postupem u cervikální lokalizace karcinomu jícnu [ ].

Operativa lokálně pokročilého karcinomu jícnu Operace a pooperační komplikace, mortalita a stále vysoká postoperační morbidita jsou však nedílnou součástí komplexní onkologické léčby. Informace o možnosti minimalizace chirurgického přístupu jsou zásadní pro naši klinickou praxi, neboť většinou léčíme polymorbidní pacienty s řadou potenciálních komplikací. Současným standardem je transthorakální ezofagektomie (Ivor-Lewis ezofagektomie).

Tento postup je zatížen stále vysokou pooperační morbiditou. Určitou nadějí na zmenšení postoperační morbidity je minimální invazivní přístup. Dle ESMO guidelines narůstá význam thorakoskopické ezofagektomie nebo operace Ivor Lewis s laparoskopicky asistovanou mobilizací žaludku a otevřenou pravostran nou thorakotomií (hybridní minimálně invazivní ezofagektomie), oba výkony vedly dle randomizovaných studií k nižším postoperačním komplikacím, zejména k redukci plicních komplikací. Na konferenci ESMO byly francouzskými autory publikovány výsledky studie MIRO. Jednalo se o otevřenou randomizovanou studii na pacientech s resekabilním karcinomem středního a distálního jícnu (s lokalizací pod karinou), kteří podstoupili transthorakální otevřenou ezofagektomii (OE) nebo hybridní minimálně invazivní ezofagektomii (HIME).

Postoperační morbidita byla signifikantně vyšší u pacientů s OE než HIME, , vs. , %, navíc plicní komplikace byly mnohem častější u pacientů s otevřenou thorakotomií ( , vs. , %).

Také byl zaznamenán trend k prodloužení letého OS, při mediánu F-U , měsíce bylo OS , vs. , % OE vs. HIME (p = , ). HIME má potenciál stát se novým terapeutickým standardem u pacientů s karcinomem středního a dolního jícnu [ ].

Lokálně pokročilý adenokarcinom GEJ a žaludku Standardem je léčba neoadjuvantní konkomitantní chemoradioterapií v případě karcinomu GEJ (viz výše) nebo perioperační chemoterapie.

V Evropě je upřednostněna obvykle perioperační chemoterapie [ , ].

Dosavadní standardní režimy, triplet s antracyklinem, nebo dvojkombinace založená na -fluorouracilu a cisplatině, budou nahrazeny modifikovaným tripletem s modernějšími cytostatiky – oxaliplatinou a taxanem.

Německá skupina AIO (Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie) publikovala na ASCO (American Society of Clinical Oncology) studii, která znamená změnu základního perioperačního režimu ve prospěch tripletu s taxanem. Režim FLOT (čtyři cykly předoperační a čtyři cykly pooperační chemoterapie složením -flourouracil, leukovorin, oxaliplatina a docetaxel) prokázal jednoznačně superioritu nad dosavadním standardem ECF (epirubincin, cyklofosfamid, -fluorouracil). Medián letého kalkulovaného OS dosáhl %. Tento významný přínos v OS pacientů s lokálně pokročilým adenokarcinomem GEJ a žaludku je zachován i v případě, kdy podobně jako u ostatních studií pouze % pacientů dokončí pooperační chemoterapii.

Relevantní variantou obzvláště u starších pacientů je použití pouze dvojkombinace založené na fluoropyrimidinu a derivátu platiny (cisplatině či lépe oxaliplatině) [ ].

V Asii se používá primárně operace a následuje adjuvantní chemoterapie S po dobu roku nebo půlroční léčba dupletem XELOX (capecitabine/oxaliplatina) [ ]. Tento postup může být použit i u pacientů s karcinomem žaludku, jsou-li z důvodů komplikací (např. krvácející či obturující tumor) nejprve operováni. Adjuvantní chemoradioterapie byla řadu let standardem [ ], recentní studie však význam radioterapie v léčbě lokálně pokročilého karcinomu žaludku nepotvrdily. Zdokona-

lením operační techniky a standardním prováděním D lymfadenektomie zanikl zisk v OS pacientů. Zda přinese radioterapie prodloužení celkové délky života u vybrané skupiny pa cientů (N a intestinální histologie), potvrdí probíhající klinické studie – TOPGEAR (ACTRN ), CRITICS (NCT ) a ARTIST-II (NCT ). Žádná cílená léčba v kombinaci či monoterapii nepřinesla efekt v léčbě lokálně pokročilého karcinomu GEJ a žaludku. Lékem s tímto potenciálem je trastuzumab, neboť se osvědčil v terapii metastatického onemocnění. V Evropě i Asii nyní probíhá EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) studie INNOVATION testující kombinaci trastuzumab/pertuzumab v perioperačním podání (NCT ). Význam kombinace s neoadjuvantní chemoradioterapií u adenokarcinomu distálního jícnu hodnotí studie fáze III RTOG .

Metastatický karcinom žaludku Přes rychlý vývoj onkologie a nástup éry cílené terapie a nověji přes dynamický a extenzivní rozvoj imunoonkologie zůstává celková délka života pacientů s metastatickým onemocněním velmi krátká. Nejjednoduššími prognostickými parametry jsou stále histologický typ a rozsah postižení.

Pacienti s adenokarcinomem žaludkudifuzního typu mají zásadně kratší OS než pacienti s intestinálním karcinomem. Asijští pacienti žijí déle, jako důvod se udává časnější záchyt onemocnění, menší četnost difuzních karcinomů a delší celková doba terapie.

Standardním chemoterapeutickým režimem v paliaci je kombinace cisplatiny, dnes pro profil nežádoucích účinků preferujeme již oxaliplatinu, a -fluorouracilu nebo jeho derivátů.

Kombinovanou léčbou cytostatiky získáme mOS – měsíců. Triplet s taxany používáme méně s ohledem na větší nežádoucí účinky a snahu zachovat pacientovi s metastatickým one-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 409– 414

Hereditárny Moderní léčba angioedém karcinomuako jícnu, príčina gastroezofageální bolestí brucha junkce a žaludku – update roku 2017

Tab. . Přehled výsledků léčby u karcinomu jícnu a žaludku.

Tab. . Overview of treatment outcomes in oesophageal and gastric cancer.

Ezofageální karcinom

Karcinom žaludku

Stav studie

Název

ORR

Doi et al [ ]/ /KEYNOTE/ /předběžné

fáze Ib: pacientů s PD-L + pokročilým karcinomem jícnu léčených pembrolizumabem

Muro et al [ ]/ /KEYNOTE/ /publikována

fáze Ib: pacientů s rekurentním a PD-L + karcinomem žaludku léčených pembrolizumabem

PFS (medián měsíce)

OS (medián měsíce)

%

NA

NA

%

,

,

Janjigian et al [ ]/ fáze I–II: pacientů stadia IV s adenokarcinomem N: % /CheckMate/ žaludku či GEJ léčených nivolumabem mg/kg (N) N I : % /předběžné nebo nivolumabem mg/kg + ipilimumabem N I : % mg/kg (N I ) nebo nivolumabem mg/kg + + ipilimumab mg/kg (N I ) Fuchs et al [ ]/ /KEYNOTE/ /předběžné % Asiati % PD-L +

fáze II: pacientů s HER negativním rekurentním nebo metastatickým adenokarcinomem žaludku či GEJ léčeným pembrolizumabem + + -FU + cisplatina

celá populace ORR % v PD-L + ORR , % v PD-L – ORR , %

N: , N I : , N I : ,

,

N: , N I : , N I : ,

,

-FU – -fluorouracil, NA – není aplikovatelné, ORR – celková odpověď, OS – celkové přežití, PD-L – programmed death ligand- , PFS – doba do progrese, GEJ – gastroezofageální junkce

mocněním co nejlepší kvalitu života.

Jak již bylo předesláno, v současné době v naší praxi používáme – linie paliativní chemoterapie. Používaná cystostatika v dalších liniích jsou irinotekan v monoterapii či kombinaci s -fluorouracilem, paklitaxel, případně docetaxel. Z cílených léků jsou k dispozici trastuzumab v . linii a ramucirumab v . linii.

Cílená léčba v praxi u karcinomu GEJ a žaludku HER cílená terapie Přidání trastuzumabu ke kombinaci -fluorouracilu nebo kapecitabinu a cisplatiny u HER pozitivních pacientů s karcinomem žaludku a GEJ prodloužilo mOS ( , vs. , měsíce; p = , ) [ ]. Ostatní léky směřované proti HER v této diagnóze však neuspěly. T-DM , konjugát trastuzumabu s emtansinem ani pertuzumab, humanizovaná monoklonální protilátka zabraňující dimerizaci HER s ostatními receptory HER rodiny, ani lapatinib, EGFR/HER tyrozinkinázový inhibitor, nezlepšily přežití

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 409– 414

pacientů s metastatickým onemocněním. Optimální postup po progresi léčby trastuzumabem není znám.

Antiangiogenní léčba Antiangiogen ní terapie se používá zatím pouze v . linii léčby metastatického onemocnění. Studie REGARD a RAINBOW přinesly ramucirumab, monoklonální anti-VEGFR protilátku, do klinické praxe. Ramucirumab se používá v monoterapii mOS , vs. , měsíce (HR , ) či v kombinaci s paklitaxelem, mOS , vs. , měsíce; HR , [ , ].

Léčba checkpoint inhibitory Léčba checkpoint inhibitory zasahujícími do komplexních interakcí imunitního systému a nádorové buňky představuje nový léčebný koncept.

Použitím checkpoint inhibitorů došlo k zásadní změně prognózy maligního melanomu, a tak je dnes standardní součástí léčby maligního melanomu, karcinomu plic či nádoru ledviny.

Obecně je efektivní napříč řadou malignit a dosahuje úspěšnosti zhruba

u % pacientů. Bohužel zatím nemáme žádný spolehlivý prediktor účinku, který by pomohl selektovat vhodnou populaci pacientů. V tab. je přehled výsledků léčby u karcinomu jícnu a žaludku.

Paliativní operační výkony – speciální situace v onkologii Synchronní metastázy Krvácení či obturující tumor jsou obvyklou indikací paliativní gastrektomie, je-li však pacient asymptomatický, je její význam nejasný. Přínos paliativní gastrektomie při léčbě paliativní chemoterapií je také nejasný, přesto některé publikované studie svědčí v její prospěch. Studie REGATTA prováděná v Asii hodnotila význam paliativní gastrektomie a její výsledky byly nedávno publikovány [ ]. Celkem pacientů bylo randomizováno k léčbě samotnou chemoterapií ( pacientů) nebo gastrektomií následovanou paliativní chemoterapií ( pa cientů). Dvouleté OS dosáhlo , % u pacientů léčených pouze chemoterapií ve srovnání s , % u pacientů s provedenou

Moderní léčba karcinomu jícnu, gastroezofageální Hereditárny angioedém junkce a žaludku ako príčina – update bolestí roku brucha 2017

gastrektomií a chemoterapií. Z těchto důvodů není paliativní gastrektomie v situaci paliativní chemoterapie standardně doporučována.

Metastazektomie Některé kazuistické případy dokladují prodloužení přežití u vybraných pacientů, kteří podstoupili hepatektomii, resekci plicních metatáz nebo operaci pro Krukenbergův tumor [ – ].

Studie RENAISSANCE (NCT ) hodnotí, zda může metastazektomie u oligometastatického onemocnění v situaci perioperační chemoterapie zlepšit průběh onemocnění.

Dokud nebudou známy výsledky, musíme považovat metastazektomii za experimentální přístup. Tento výkon je možné zvážit u vysoce selektované populace pacientů.

Peritonektomie Pacienti pouze s peritoneálním postižením mohou být léčeni cytoredukční operací s hypertermickou intraperitoneální chemoterapií (HIPEC). Tento postup je ovšem mimo Asii podpořen minimálními daty. Francouzská studie hovoří o OS v případě cytoredukční operace a HIPEC, medián letého přežití byl u všech pacientů a % u těch, kteří podstoupili kompletní cytoredukční operaci [ , ]. HIPEC je zatím u karcinomu žaludku metodou experimentální.

Závěr Lokálně pokročilý karcinom GEJ a žaludku je onemocnění se špatnou prognózou. V poslední dekádě však dochází k trendu zlepšení celkového průběhu onemocnění. Perioperační chemoterapií režimem FLOT je dosaženo celkového mediánu letého OS až %, což je významné zlepšení. Chemoradioterapie je nosnou metodou u lokálně pokročilého karcinomu jícnu, a to neoadjuvantní či definitivní, naopak u karcinomu žaludku ztrácí své postavení zejména kvůli dokonalejší operativě. Cílená léčba je u této diagnózy zklamáním. Jediným přínos-

ným lékem se známým prediktorem zůstává trastuzumab, bez prediktoru je alternativou v . linii léčby metastatického onemocnění antiangiogenní lék ramucirumab. Terapie checkpoint inhibitory bude významnou součástí u podskupiny pacientů. Paliativní chirurgické výkony jsou součástí léčby u komplikovaného onemocnění. U asymptomatického pacienta je paliativní chirurgie experimentálním postupem, nicméně u selektované skupiny symptomatických pacientů může přinést zlepšení průběhu onkologického onemocnění.

Literatura . Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN . Int J Cancer ; ( ): E –E . doi: . / ijc. . . Dušek L, Mužík J, Kubásek M et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Dostupné z: www.svod.cz. . Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med ; ( ): – . . Boige V, Pignon J, Saint-Aubert B et al.

Final results of a randomized trial comparing preoperative -FU to surgery alone in adenocarcinoma of the stomach and lower esophagus: FNLCC ACCORD -FFCD trial. J Clin Oncol ; ( Suppl): Abstract . . Van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer.

N Engl J Med ; ( ): – . doi: . / NEJMoa . . Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER -positive advanced gastrin or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase , open-label, randomised controlled trial. Lancet ; ( ): – . doi: . /S ( ) -X. . Fuchs CHS, Tomasek J, Yong CJ et al.

Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase trial. Lancet ; ( ): – . doi: . /S ( ) - . . Wilke HJ, Muro K, Cutsem E et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus

paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase trial.

Lancet Oncol ; ( ): – . doi: . /S ( ) - . . Sjoquist KM, Burmeister BH, Smithers BM et al. Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma: an updated meta-analysis. Lancet Oncol ; ( ): – . doi: . /S ( ) - . . Lee SS, Kim SB, Park SI et al. Capecitabine and cisplatin chemotherapy (XP) alone or sequentially combined chemoradiotherapy containing XP regimen in patiens with free different settings of stage IV esophageal cancer. Jpn J Clin Oncol ; ( ): – . . Khushalani NI, Leichman CG, Proulx G et al. Oxaliplatin in combination with protracted-infusion -FU and radiation: report of a clinical trial for patiens with esophageal cancer. J Clin Oncol ; ( ): – . . Wong I, Law S. The CROSS road in neoadjuant therapy for esophageal cancer: long-term results of CROSS trial. Transl Cancer Res ; (Suppl ): S –S . . Stahl M, Stuschke M, Lehmann N et al.

Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol ; ( ): – . . Bedenne L, Michel P, Bouché O et al.

Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus: FFCD .

J Clin Oncol ; ( ): – . . Davenport L. MIRO: Minimally Invasive Surgery for Esophageal Cancer. Abstract _PR. Presented at: ESMO , Madrid, September – . . Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med ; ( ): – . . Noh SH, Park SR, Yang HK et al.

Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin for gastric cancer after D gastrectomy (CLASSIC): -year follow-up of an open-label, randomised phase trial. Lancet Oncol ; ( ): – . doi: . / S ( ) - . . Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med ; ( ): – . . Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER -positive advanced

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 409– 414

Hereditárny Moderní léčba angioedém karcinomuako jícnu, príčina gastroezofageální bolestí brucha junkce a žaludku – update roku 2017

gastrin or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase , open-label, randomised controlled trial. Lancet ; : – . doi: . /S ( ) -X. . Fujitani K, Yang HK, Mizusawa J et al.

Gastrectomy plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric cancer with a single non-curable factor (REGATTA): a phase , randomised controlled trial. Lancet Oncol ; ( ): – . doi: . /S ( ) - . . Markar SR, Mikhail S, Malietzis G et al.

Influence of surgical resection of hepatic metastases from gastric adenocarcinoma on long-term survival: systematic review and pooled analysis. Ann Surg ; ( ): – . doi: . / SLA. . . Shiono S, Sato T, Horio H et al. Outcomes and prognostic factors of survival after pulmonary resection for metastatic gastric cancer. Eur J Cardiothorac Surg ; : e – e . doi: . / ejcts/ ezs . . Rosa F, Marrelli D, Morgagni P et al.

Krukenberg tumors of gastric origin: the rationale of surgical resection and perioperative treatments in a multicenter western experience. World J Surg ; ( ): – . doi: . /s - . . Yang XJ, Huang CQ, Suo T et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemother apy improves

survival of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: final results of a phase III randomized clinical trial. Ann Surg Oncol ; ( ): – . doi: . /s - . . Glehen O, Gilly FN, Arvieux C et al.

Peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: a multi-institutional study of patients treated by cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy. Ann Surg Oncol ; ( ): – . doi: . /s - . . Doi T, Piha-Paul SA, Jalal SI et al. Updated results for the advanced esophageal carcinoma cohort of the phase Ib KEYNOTEstudy of pembrolizumab (MK). J Clin Oncol ; ( Suppl). Abstract . . Muro K, Chung HC, Shankaran V et al.

Pembrolizumab for patients with PD-L -positive advanced gastric cancer (KEYNOTE): a multicentre, open-label, phase b trial. Lancet Oncol ; ( ): – . doi: . /S ( ) - . . Janjigian YY, Bendell JC, Calvo E et al.

CheckMate: Phase I/II, open-label study of safety and activity of nivolumab (nivo) alone or with ipilimumab (ipi) in advanced and metastatic (A/M) gastric cancer (GC). J Clin Oncol ; ( Suppl).

Abstract . . Fuchs CS, Doi T, Jang RW et al. KEYNOTEcohort : efficacy and safety of pembrolizumab (pembro) monotherapy in patients with previously treated ad-

vanced gastric cancer. J Clin Oncol ( Suppl): Abstract .

Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č.

P A a projekty LO , DRO (instituce) a LM BBMRI-CZ. Autorka deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

The author declares she has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/ Submitted: Přijato/ Accepted:

. . . .

MU Dr. Radka Obermannová, Ph.D. Klinika komplexní onkologické péče Masarykův onkologický ústav Žlutý kopec Brno obermannova@mou.cz

Česká hepatologická společnost ČLS JEP pořádá dne 9. prosince 2017

PODZIMNÍ PRACOVNÍ DEN ČHS ČLS JEP 2017, věnovaný památce prof. MUDr. Jiřího Horáka, CSc. Témata odborného programu: Novinky v hepatologii Metabolické choroby

Místo konání: Clarion Congress Hotel Prague, Freyova 33, Praha 9 Koordinátor odborného programu: MUDr. Jan Šperl, CSc.

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 409– 414

;

Organizace

Informace, program, on-line registrace na: www.ces-hep.cz a www.congressprague.cz/ppd17

Hereditárny Gastrointestinální angioedém ako príčina onkologie: bolestí kazuistika brucha

.

/amgh

csgh.info

Příklad multidisciplinárního přístupu v léčbě metastazujícího karcinomu rekta An example of a multidisciplinary approach for the treatment of metastatic rectal carcinoma J. Pažin, D. Langer, M. Kasalický Chirurgická klinika . LF UK a ÚVN – VFN Praha

Souhrn: Česká republika je v incidenci kolorektálního karcinomu (CRC – colorectal cancer) dlouhodobě na předních příčkách ve světě. Ročně je CRC v České republice primárně diagnostikován u více než pacientů a na onemocnění CRC ročně zemře okolo lidí. Přibližně v polovině případů je CRC v České republice diagnostikován v pokročilém stadiu. U více než / nemocných je nádor identifikován v oblasti konečníku. Trendy v terapii CRC směřují pacienty do onkochirurgických a onkologických center.

Stanovení přesného stagingu tumoru je zásadní ve vedení další terapie. I přes řadu změn zavedených do léčby CRC zaujímá radikální odstranění nádoru v multimodálním terapeutickém procesu klíčové postavení. Hlavním terapeutickým principem multidisciplinárního přístupu k nemocnému je personalizace léčby, prodloužení doby přežití a zlepšení kvality života. Autoři prezentují případ leté nemocné s metastazujícím karcinomem rekta, která na základě koordinace terapie multidisciplinárním týmem podstoupila v průběhu let pět více či méně invazivních chirurgických intervencí. Stejně tak plánování neoadjuvance i následné chemoterapie a biologické léčby se řídila moderními principy léčby metastazujícího CRC. Cílem této kazuistiky je poukázat na přednosti multidisciplinárního terapeutického schématu u pacientky s metastazujícím CRC do plic a nadledvin.

Klíčová slova: kolorektální karcinom – metastazující karcinom rekta – multidisciplinární přístup Summary: The Czech Republic has occupied the top position in the worldwide incidence of colorectal cancer (CRC) long-term.

In the Czech Republic, CRC is primarily diagnosed in more than , patients annually and about , people per year die from this disease. About one-half of cases are diagnosed at the advanced stage. The tumour is identified in the rectal area in more than a quarter of patients. Trends in the treatment of CRC tend to direct patients to surgery and oncology centres. Precise determination of the tumour is crucial for management during the therapeutic process. Despite a number of advances in treatment, radical surgery still takes precedence in multidisciplinary treatment approaches. The main therapeutic goal of the multidisciplinary approach is personalisation of the treatment, extension of survival time and improvement in quality of life. The authors present a case of a -year-old patient with metastatic rectal cancer, who underwent five more-or-less invasive surgical interventions based on coordination of therapy in a multidisciplinary team over a period of years. Similarly, neoadjuvant planning and subsequent chemotherapy and biological treatment are among the modern principles of metastatic CRC treatment. The aim of this case was to highlight the advantages of multidisciplinary therapeutic approaches in a patient with metastatic CRC in the lungs and adrenal glands.

Key words: colorectal cancer – metastatic rectal cancer – multidisciplinary approach

Úvod Celosvětově je kolorektální karcinom (CRC – colorectal cancer) . nejčastější malignitou u mužů a . nejčastější u žen [ ]. Podle dat GLOBOCAN z roku v incidenci CRC zaujímají muži z ČR . příčku v evropské populaci [ ].

Ročně je CRC v ČR primárně diagnostikován u více než pacientů

a na onemocnění CRC ročně zemře okolo lidí. Přibližně v / případů je CRC v ČR diagnostikován v pokročilém stadiu [ , ]. U více než / nemocných je nádor identifikován v oblasti konečníku. Terapie karcinomu rekta je procesem multidisciplinárním.

Radikální odstranění nádoru představuje nejúčinnější část v rámci současné

multimodální terapie. Zásadní podmínkou pro stanovení optimálního léčebného plánu je co nejpřesnější určení pokročilosti (staging) maligního onemocnění v rámci TNM klasifikace [ ].

Léčebný postup u nemocných s karcinomem rekta je realizován na základě rozhodnutí multidisciplinárních týmů (MDT) s ohledem na současné možnosti

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 415– 418

Hereditárny Příklad multidisciplinárního angioedém akopřístupu príčina bolestí v léčběbrucha metastazujícího karcinomu rekta

personalizované medicíny, chirurgická léčba je v interdisciplinárním terapeutickém procesu u CRC klíčová. Da Vinci systém představuje bezpečný přístup v terapeutickém procesu a pro operatéra má nesporné výhody při preparaci ve stísněném pánevním prostoru [ , ].

Kazuistika Žena, let, byla v dubnu vyšetřována pro příměs krve ve stolici. Z anamnestických údajů zmiňujeme onkologicky pozitivní rodinnou anamnézu – babička ze strany otce zemřela v souvislosti s generalizací CRC. Koloskopie a endosonografické vyšetření rekta potvrdilo tumor ve vzdálenosti cm od análního otvoru.

Jednalo se o adenokarcinom. Na základě doplněných vyšetření zobrazovacími metodami byl stanoven staging cT N M , který byl podkladem pro rozhodnutí MDT k zahájení neoadjuvance. Pacientka podstoupila v předoperačním období chemoterapii kapecitabinem v dávce mg/m × denně konkomitantně s radioterapií v kumulativní dávce Gy ( × , Gy).

Výsledkem kontrolního vyšetření mag-

netickou rezonancí (MR) byla zesílená zadní stěna rekta bez lymfadenopatie.

Dne . . nemocná podstoupila robotickou nízkou přední resekci rekta s totální mezorektální excizí (obr. ) a založením protektivní ileostomie.

Patolog v získaném resekátu maligní elementy nezaznamenal. Pooperační průběh nebyl komplikován a nemocná absolvovala adjuvantní chemoterapii (šest cyklů kapecitabinu). V dubnu bylo možno u pacientky přistoupit k obnovení kontinuity trávicí trubice. V rámci dispenzární péče bylo v září při vyšetření počítačovou tomografií (CT) identifikováno mm ložisko v oblasti dolního plicního pole vlevo (obr. ). PET CT potvrdilo popisované levostranné plicní ložisko akumulující radiofarmakum a dvě ametabolické léze v pravém plicním křídle. Po doplnění koloskopie, která přítomnost novotvaru neprokázala, bylo při normálních hodnotách tumorózních markerů ošetřeno levostranné plicní ložisko distální lobektomií (leden ).

Výsledkem histologického vyšetření byla metastáza CRC. Velikostní progrese dvou pravostranných plicních

Obr. . Robotická resekce rekta s TME – fotografie resekátu.

Fig. . Robotic assisted low anterior resection with TME – photo of the resection specimen.

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 415– 418

lézí byla zaznamenána při kontrolním vyšetření CT v březnu (obr. a ).

U nemocné byla zahájena systémová léčba – biochemoterapie (FOLFOX + Vectibix®). FOLFOX byl aplikován v cyklech. Od druhého cyklu bylo nutné dávku redukovat o % pro neutropenii a průjmy. I přes redukci chemoterapeutické složky nedošlo k ústupu nežádoucích projevů léčby. Od září byl aplikován Vectibix® v monoterapii ( cyklů do srpna ). Od . cyklu se u nemocné projevila kožní toxicita, která si vyžádala snížení dávky biologické terapie na %.

I přes aplikovanou biochemoterapii došlo u pacientky k velikostní progresi dvou pravostranných plicních ložisek, která byla ošetřena pomocí CT navigované radiofrekvenční ablace (RFA) (říjen ). Pacientka byla pravidelně sledována a v září byla na základě PET CT diagnostikována metabolicky aktivní ložiska v obou nadledvinách (obr. ). Metastatický charakter lézí obou nadledvin potvrdilo zobrazení MR. Na základě rozhodnutí MDT byla u nemocné provedena bilaterální adrenalektomie (prosinec ). Vyjmutí levé nadledviny bylo provedeno laparoskopicky. Intimní kontakt novotvaru pravé nadledviny se zadní stěnou dolní duté žíly si vyžádal konverzi v operaci otevřenou. Z pravostranného sub-

Obr. . Bílá šipka – mm tumor v oblasti levé plíce.

Fig. . White arrow – mm tumour in left lung lobe.

Příklad multidisciplinárníhoHereditárny přístupu v léčbě angioedém metastazujícího ako príčina karcinomu bolestí brucha rekta

Obr. . Bílá šipka – metastáza CRC v pravém horním plicním poli.

Fig. . White arrow – colorectal cancer metastasis in right upper lung lobe.

Obr. . Bílá šipka – druhé metastatické ložisko v pravém horním laloku plic.

Fig. . White arrow – second colorectal cancer metastasis in right upper lung lobe.

kostálního řezu byla dokončena pravostranná adrenalektomie, která byla doplněna o cholecystektomii (obr. ).

Tumory obou nadledvin byly patologem určeny jako adenokarcinom kolorektálního původu. V pooperačním období, ve kterém nebyly zaznamenány komplikace, byla zahájena substituční léčba (hydrokortizon) ve spolupráci s endokrinologem. V březnu pacientka podstoupila kontrolní onkologické vyšetření. Onkologem nebyla dále indikována adjuvantní chemoterapie, kontrolní CT bez nálezu maligních změn. Další kontrola naplánována za měsíců.

Obr. . Metastázy obou nadledvin – fotografie preparátu.

Fig. . Metastases in both suprarenal glands – photo of the resection specimen.

Diskuze V červnu prezentoval dr. Rebeccah Baucom na setkání americké společnosti pro chirurgii kolon a rekta v Seattlu výsledky studie zahrnující téměř pacientů z národní databáze USA mezi roky a s grade II–III rektálním karcinomem, kteří podstoupili neoadjuvantní terapii s kompletní regresí neoplastické léze (typ T ) a následnou resekci rekta. Z uvedených výsledků vyplývá, že ke kompletní odpovědi na neoadjuvanci došlo u % případů (n = pacientů), z nichž % bylo N+. Pacienti s metastatic-

Obr. . PET CT – černé šipky ukazují metastatický proces v oblasti obou nadledvin.

Fig. . PET CT scan – black arrows show metastases in both suprarenal glands. kým procesem nebyli do studie zahrnuti [ ]. Metastázy CRC můžeme nejčastěji identifikovat v játrech. Druhým nejčastějším místem jsou plíce. Chirurgická resekce plicních metastáz je preferovaným přístupem k jejich léčbě

u resekabilních nálezů. RFA nabízí bezpečnou alternativní možnost a může být použita jak samostatně, tak v kombinaci s chirurgickou resekcí u vybraných pacientů. Výhody RFA spočívají ve využití u neresekabilních nálezů, u pacientů již po resekčním výkonu jako parenchym šetřící alternativa léčby a v neposlední řadě nabízí menší riziko morbidity a mortality a rychlejší rekonvalescenci po výkonu v porovnání s otevřeným přístupem [ ].

Prevalence metastatického postižení nadledvin ve velké retrospektivní studii dr. Lama dosahovala , %.

Zahrnuto bylo pacientů s metasta-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 415– 418

Hereditárny Příklad multidisciplinárního angioedém akopřístupu príčina bolestí v léčběbrucha metastazujícího karcinomu rekta

tickým postižením nadledvin, přičemž oboustranné metastázy se vyskytovaly u % případů [ ].

Použití nukleární scintigrafie může být přínosné při rozlišování benigní a maligní léze u klinicky němých nálezů na nadledvinách. Jak ukázali Gross et al, scintigrafie s NPvykazovala % senzitivitu, % specificitu a % přesnost při determinaci maligní nebo benigní léze [ ]. PET CT s fluorodeoxyglukózou zahrnula v několika studiích – % senzitivitu, – % specificitu a – % přesnost u diagnostiky lézí nadledvin [ ].

Multimodální terapie závažných pacientů a jejich prezentace v rámci MDT byla vyhlášena na Royal College of Anaesthetists jako budoucnost perioperační péče. Zásadní kritikou tohoto postupu je nedostatek randomizovaných studií (evidence base) porovnávajících výsledky při léčbě pacientů v rámci MDT v komparaci s „běžnou péčí“ [ ].

Závěr Dlouhodobého přežívání nemocných s metastazujícím karcinomem rekta lze potenciálně dosáhnout radikální operační léčbou primárního novotvaru a jeho sekundárních ložisek. I přes řadu změn zavedených do léčby metastazujícího rektálního karcinomu zaujímá radikální odstranění nádorových ložisek v multimodálním terapeutickém procesu klíčové postavení. Nejlepších výsledků je dosaženo po přesném stanovení pokročilosti choroby při precizní mezioborové spolupráci. Načasování a typ léčebné modality by měly vždy

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 415– 418

vycházet z rozhodnutí MDT. Pravidelná a pečlivá dispenzární činnost je nedílnou součástí komplexní protinádorové péče.

Seznam zkratek CRC – kolorektální karcinom CT – počítačová tomografie MR – magnetická rezonance PET – pozitronová emisní tomografie MDT – mutidisciplinární tým TME – totální mezorektální excize NP- – iodometyl norcholesterol RFA – radiofrekvenční ablace

Literatura . Dušek L (ed.). Czech cancer care in numbers − . Praha: Grada Publishing . . International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. GLOBOCAN : Estimated Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Worldwide in . Cancer fact sheets. [online]. Available from: http:/ / globocan.iarc.fr/ Pages/ fact_ sheets_cancer.aspx. . Ústav zdravotnickýc informací a statistiky ČR. [online]. Dostupné z: www.uzis.cz. . Grega T, Májek O, Ngo O et al. Současné principy screeningu kolorektálního kracinomu – od oportunního k populačnímu screeningovému programu.

Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Langer D, Kalvach J, Tučková I et al. Da Vinci asistovaná léčba karcinomu rekta – průběžné výsledky nerandomizované studie. Rozhl Chir ; ( ): − . . Ryska M, Langer D. Chirurgická léčba kolorektálního karcinomu. Onkologie ; ( ): – . . Janeczko LL. rectal cancer response to preop chemoradiation doesn’t rule out nodal disease. Medscape . [online]. Available from: www.medscape. com/ viewarticle/ ?src=rss. . Pennathur A, Abbas G, Qureshi I et al.

Radiofrequency ablation for the treatment of pulmonary metastases. Ann Thorac Surg

; ( ): – . doi: . / j. athoracsur. . . . . Lam KY, Lo CY. Metastatic tumours of the adrenal glands: a -year experience in a teaching hospital. Clin Endocrinol (Oxf) ; ( ): – . . Gross MD, Shapiro B, Francis IR et al.

Scintigraphic evaluation of clinically silent adrenal masses. J Nucl Med ; ( ): – . . Chong S, Lee KS, Kim HY et al. Integrated PET-CT for the characterization of adrenal gland lesions in cancer patients: diagnostic efficacy and interpretation pitfalls.

Radiographics ; ( ): – . . Whiteman AR, Dhesi JK, Walker D. The high-risk surgical patient. A role for a multi-disciplinary team approach?

Br J Anaesth ; ( ): – . doi: . / bja/ aev .

Podpořeno IP ZRO MO

.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/ Submitted: . .

Přijato/ Accepted: . .

MU Dr. Jaroslav Pažin Chirurgická klinika . LF UK a ÚVN – VFN Praha U Vojenské nemocnice Praha pazin.jaroslav@gmail.com

Hereditárny angioedém Hepatologie: ako príčina doporučené bolestípostupy brucha

doi:

.

/amgh

Doporučený postup diagnostiky a léčby infekce virem hepatitidy B Diagnosis and therapy of hepatitis B virus infection – Czech national guidelines

Článek lze stáhnout zde:

http:

Informace o stahování QR kódů naleznete na: www.qr-kody.cz/qr-ctecka

P. Husa , J. Šperl , P. Urbánek , S. Fraňková , S. Plíšek , P. Kümpel , L. Rožnovský Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Interní klinika . LF UK a ÚVN – VFN Praha Klinika infekčních nemocí LF UK a FN Hradec Králové Infekční oddělení, Slezská nemocnice v Opavě, p. o.

Klinika infekčního lékařství LF OU a FN Ostrava

Souhrn: Nová doporučení odrážejí nárůst poznatků, které byly publikovány od vydání předchozího českého doporučeného postupu v září . Základem pro napsání tohoto doporučeného postupu byla doporučení Evropské asociace pro studium jater z dubna . Podle kvalifikovaných odhadů je celosvětově chronicky infikováno virem hepatitidy B (HBV) mil. lidí. Česká republika patří mezi státy s nízkou prevalencí infekce HBV. Podle posledních sérologických přehledů z roku bylo , % našich občanů chronicky infikováno HBV. V roce byla provedena obdobná studie jen ve dvou krajích České republiky a zjištěná prevalence byla jen , %. Infekce HBV může vyvolat závažná, život ohrožující poškození jater – fulminantní hepatitidu, jaterní cirhózu a hepatocelulární karcinom (HCC – hepatocellular carcinoma). Hlavním cílem léčby je prodloužit délku života a zlepšit jeho kvalitu zabráněním progrese chronické hepatitidy do jaterní cirhózy, dekompenzace cirhózy a vzniku HCC. Předpokladem dosažení tohoto cíle je trvalá suprese replikace HBV. Dalšími cíli léčby jsou prevence vertikálního přenosu infekce z matky na novorozence, zábrana reaktivace infekce HBV a léčba extrahepatálních manifestací HBV. Obecně jsou možné dvě strategie léčby chronické hepatitidy B – léčba nukleosidovými nebo nukleotidovými analogy (NA) nebo pegylovaným interferonem alfa. V současnosti je naprostá většina pacientů v České republice a v celé Evropě léčena NA. V Evropské unii je v současnosti schválena léčba následujícími NA – lamivudinem, adefovir dipivoxilem, entecavirem (ETV), telbivudinem (TBV), tenofovir disoproxil fumarátem (TDF) a tenofovir alafenamidem (TAF). TAF a TBV nejsou v České republice komerčně dostupné. Hlavní výhodou léčby vysoce účinnými NA s vysokou genetickou bariérou pro vznik rezistence (ETV, TDF, TAF) je predikovatelně vysoká a dlouhodobá antivirová účinnost vedoucí k dosažení nedetekovatelné HBV DNA v séru u naprosté většiny adherentních pacientů a příznivý bezpečnostní profil těchto léků. Těmito NA může být léčen každý pacient s chronickou hepatitidou B a představují jedinou možnost léčby u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou, po transplantaci jater, s extrahepatálními manifestacemi infekce HBV, závažnou akutní hepatitidou B nebo exacerbací chronické hepatitidy B. Klíčová slova: chronická hepatitida B – entecavir – tenofovir disoproxil fumarát – tenofovir alafenamid – pegylovaný interferon alfa Summary: The new recommendations reflect the increase in knowledge that has been reported since the release of previous Czech guidelines in September, . The basis for these guidelines are the European Association for the Study of the Liver guidelines of April, . According to recent estimates, there are million people with chronic hepatitis B (HBV) infection worldwide. The Czech Republic is among the countries with a low prevalence of HBV infection. According to the latest seroprevalent study, . % of Czech citizens were chronically infected with HBV in . A similar study in performed in only two regions of the Czech Republic found a prevalence rate of only . %. HBV infection can lead to serious life-threatening liver damage, such as fulminant hepatitis, liver cirrhosis, and hepatocellular carcinoma (HCC). The main goal of treatment is to prolong and improve quality of life for the patient by preventing progression from chronic hepatitis to cirrhosis, cirrhosis decompensation, and development of HCC. This goal can be achieved if HBV replication is suppressed in a sustained manner. Additional goals are the prevention of vertical transmission from mother to newborn, inhibition of HBV reactivation, and the development of a therapy for HBV-related extrahepatic manifestations. Generally, two different strategies for chronic hepatitis B therapy are available – treatment

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

Hereditárny angioedém Doporučený postup diagnostiky ako príčina a léčby bolestí infekce brucha virem hepatitidy B

with nucleoside or nucleotide inhibitors (NA) and treatment with pegylated interferon alfa. Currently, the majority of Czech and European patients are treated with NAs. The NAs that have been approved by the European Union for HBV treatment include lamivudine, adefovir dipivoxil, entecavir (ETV), telbivudin (TBV), tenofovir disoproxil fumarate (TDF), and tenofovir alafenamide (TAF). TAF and TBV are not yet commercially available in Czech Republic. The main advantage of treatment with potent NAs with high barriers to resistance (ETV, TDF, and TAF) is the predictably high long-term antiviral efficacy, which leads to undetectable HBV DNA levels in the vast majority of compliant patients as well a favorable safety profile. These drugs can be used in any HBV-infected patient and represent the only treatment option for patients with decompensated liver cirrhosis, liver transplants, extrahepatic HBV-related manifestations, severe acute hepatitis B, or chronic HBV reactivation.

Key words: hepatitis B, chronic – entecavir – tenofovir disoproxil fumarate – tenofovir alafenamide – pegylated interferon alfa

Preambule Níže uvedená doporučení pro diagnostiku a terapii infekce virem hepatitidy B (HBV) byla vytvořena členy pracovních skupin pro virové hepatitidy České hepatologické společnosti České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (ČHS ČLS JEP) a Společnosti infekčního lékařství (SIL) ČLS JEP. Nová doporučení odrážejí nárůst poznatků, které byly publikovány od vydání předchozího doporučeného postupu ČHS a SIL v září [ , ]. Základem pro napsání tohoto doporučeného postupu byla doporučení Evropské asociace pro studium jater (EASL – The European Association for the Study of the Liver) z roku [ ]. Maximální možné dodržování odborných doporučení je podmínkou dosažení efektivní péče o nemocné s virovou hepatitidou B v celostátním měřítku.

Předkládaný dokument je oporou při jednání obou odborných společností se státními orgány a s plátci zdravotní péče.

V textu je na řadě míst uvedena kvalita důkazů a síla doporučení, která vychází ze systému GRADE. Kvalita důkazů je hodnocena od I (založená na výsledcích randomizovaných, kontrolovaných studií) přes II- (nerandomizované kontrolované studie), II- (studie kohortové nebo studie případů a kontrol), II- (průřezové populační studie a kazuistiky) až po III (názory respektovaných odborníků, deskriptivní epidemiologie). Síly doporučení potom (silné doporučení) nebo (slabší doporučení) [ ].

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

. Proč léčit chronickou infekci HBV? Podle kvalifikovaných odhadů je celosvětově chronicky infikováno HBV mil. lidí. Regionálně jsou obrovské rozdíly v prevalenci infekce HBV – jako nízká prevalence se bere pozitivita povrchového antigenu (HBsAg) u méně než % populace, střední prevalence je – % a vysoká více než % chronicky infikovaných HBV. ČR patří mezi státy s nízkou prevalencí infekce HBV. Podle posledních celostátních sérologických přehledů z roku bylo , % našich občanů chronicky infikováno HBV [ ]. Recentnější výsledky z celé ČR nejsou k dispozici. V roce byla provedena obdobná studie jen ve dvou krajích ČR a zjištěná prevalence byla jen , % [ ]. V posledních letech je u nás hlášeno méně než případů akutní hepatitidy B ročně, výkyvy jsou jen minimální a lze pozorovat trvalý trend k poklesu případů tohoto závažného onemocnění [ ]. Je to důsledek dlouhodobé vakcinace významné části naší populace proti HBV. V důsledku migrace obyvatelstva však může dojít k nárůstu výskytu infekce HBV v ČR, jak je to hlášeno z jiných evropských států, především z Německa a z Itálie. V rozvinutých zemích vč. ČR se infekce HBV nejčastěji přenáší sexuálním stykem.

Do chronického stadia přejde méně než % akutních hepatitid B u dospělých imunokompetentních pacientů.

Imunokompromitovaní nemocní (pacienti v pravidelném dialyzačním programu, pacienti podstupující proti-

nádorovou či imunosupresivní léčbu, koinfikovaní virem lidského imunodeficitu – HIV) mají sníženou schopnost dosáhnout imunitní kontroly infekce HBV, a proto u nich přechází infekce HBV do chronicity ve více než %.

Pravděpodobnost chronicity u novorozenců infikovaných HBV vertikálně od matky je vyšší než %, při infikování dětí mladších let je pravděpodobnost vzniku chronické infekce HBV – %. Infekce novorozenců a malých dětí jsou v současné době v ČR naprosto výjimečné díky screeningu všech těhotných žen na přítomnost HBsAg a následné pasivní a aktivní imunizaci novorozenců HBsAg pozitivních matek. Navíc od roku je v naší republice prováděna plošná vakcinace dětí proti HBV – nyní od . týdne věku a letých dětí, pokud nebyly očkovány již v kojeneckém věku proti HBV. Infekce HBV může vyvolat závažná, život ohrožující poškození jater – fulminantní hepatitidu, jaterní cirhózu a prokázaný je i příčinný vztah mezi HBV infekcí a hepatocelulárním karcinomem (HCC – hepatocellular carcinoma) – primárním karcinomem jater. Akutní jaterní selhání, jaterní cirhóza nebo HCC vyvolané infekcí HBV patří mezi obecně uznávané indikace pro provedení transplantace jater (TJ).

V celosvětovém měřítku vzrostl počet úmrtí na dekompenzovanou jaterní cirhózu a HCC v souvislosti s chronickou infekcí mezi roky a o %, v roce odhadem zemřelo na tato onemocnění více než osob.

Doporučený postup Hereditárny diagnostiky angioedém a léčby infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha B

HBV

jaterní nemoc

• HBsAg • HBeAg • HBV DNA

• biochemické parametry: ALT • ukazatele fibrózy: neinvazivní markery fibrózy (elastografie nebo biomarkery), ve vybraných případech jaterní biopsie HBeAg pozitivní chronická infekce

chronická hepatitida

chronická infekce

chronická hepatitida

vysoká

vysoká/střední

nízká

střední

pozitivní

pozitivní

negativní

negativní

Hladina HBsAg HBeAg HBV DNA Aktivita ALT

HBeAg negativní

>

⁷ IU/ml

⁴–

⁷ IU/ml

<

IU/ml*

>

IU/ml

normální

zvýšená

normální

zvýšená**

Jaterní nemoc

žádná/minimální

střední/závažná

žádná

střední/závažná

Stará terminologie

imunotolerantní fáze

imunoreaktivní fáze HBeAg pozitivní

inaktivní nosičství

HBeAg negativní chronická hepatitida

HBV – virus hepatitidy B, ALT – alaninaminotransferáza *HBV DNA mezi a IU/ml u některých pacientů bez známek hepatitidy, **trvale nebo intermitentně

Obr. . Přirozený vývoj a diagnostika chronické infekce HBV [ ].

Fig. . Natural development and diagnosis of chronic HBV infection [ ].

Tato konečná stadia infekce HBV reprezentují indikaci pro – % TJ. Morbidita a mortalita spojená s chronickou infekcí HBV závisí na výši virové replikace a vývoji jaterní cirhózy nebo HCC. Podle výsledků longitudinálních studií kolísá v době stanovení diagnózy chronické hepatitidy B letá pravděpodobnost vzniku jaterní cirhózy bez antivirové léčby mezi a %. Pět let přežije – % původně kompenzovaných cirhotiků, ale zhruba u % z nich dojde v tomto období k dekompenzaci cirhózy. Naproti tomu prognóza nemocných s dekompenzovanou jaterní cirhózou je špatná – pravděpodobnost letého přežití bez TJ je pouze – %.

Celosvětově narůstá incidence HCC. V současnosti se jedná o pátý nejčastější karcinom, který představuje kolem % všech karcinomů. Roční incidence vzniku HCC je u pacientů s cirhózou vzniklou na podkladě chronické infekce HBV – %. Vývoj HCC je možný i u pacientů účinně antivirově léčených.

Riziko vzniku HCC je zvýšeno u nemocných, kteří mají přítomen jeden nebo

více prediktivních faktorů hostitelských (jaterní cirhózu, chronickou zánětlivě-nekrotickou aktivitu, starší věk, mužské pohlaví, africký původ, abúzus alkoholu, chronickou koinfekci s viry jiných typů hepatitid nebo HIV, diabetes mellitus nebo metabolický syndrom, aktivní kuřáctví, pozitivní rodinnou anamnézu HCC) a/nebo ze strany HBV (vysoká koncentrace HBV DNA a/nebo HBsAg, genotyp C více než B, specifické mutace). Uvedené faktory přispívají k progresi do jaterní cirhózy u neléčených pacientů s chronickou hepatitidou B. V současnosti dostupné terapeutické možnosti mají jak krátkodobý, tak dlouhodobý přínos. Léčba jednoznačně zvyšuje kvalitu života a je „cost-effective“, tj. při splnění indikačních kritérií a při použití standardních postupů je terapie levnější než léčba komplikací pokročilé jaterní cirhózy.

. Přirozený průběh a klinický obraz HBV infekce Infekce HBV je spojena s velmi heterogenním spektrem jaterních onemoc-

nění. Akutní hepatitida B je převážně benigní onemocnění končící ve většině případů spontánním uzdravením, v , – % případů probíhá onemocnění fulminantně s vysokou mortalitou.

Chronická infekce HBV je označení pro infekci trvající déle než měsíců.

Jde o dynamický proces, který odráží interakce mezi virovou replikací a hostitelskou imunitní odpovědí. Ne všichni pacienti chronicky infikovaní HBV mají chronickou hepatitidu B. Přirozený vývoj chronické infekce HBV se schematicky dělí do pěti fází, a to podle přítomnosti HBeAg („e“ antigenu HBV), výše HBV DNA (nukleové kyseliny HBV), aktivity alaninaminotransferázy (ALT) a event. i přítomnosti či absence jaterního zánětu (obr. ). Současná nomenklatura je založena na popisu dvou základních charakteristik chronicity – infekce vs. hepatitida. Existuje však signifikantní množství pacientů, které nelze jednoznačně zařadit do určité fáze. Opakované testování výše uvedených parametrů může pomoci upřesnit fázi procesu a stanovit optimální terapeutickou strategii. Přesto

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

Hereditárny angioedém Doporučený postup diagnostiky ako príčina a léčby bolestí infekce brucha virem hepatitidy B

část hodnocených bude dlouhodobě či trvale spadat do „šedé“ zóny a přístup k jejich léčbě a sledování musí být individualizován.

Fáze – HBeAg pozitivní chronická HBV infekce Dříve označovaná jako imunotolerantní fáze, je časným stadiem infekce HBV. Je častá zejména u nemocných infikovaných vertikálně od matky, u kterých bývá protrahovaná. Pacienti v této fázi jsou charakterizováni pozitivitou HBeAg, vysokou úrovní replikace HBV, jejímž odrazem je vysoká koncentrace HBV DNA v séru, normální nebo nízkou aktivitou ALT, mírnou nebo žádnou zánětlivě-nekrotickou aktivitou a žádnou nebo pomalou progresí jaterní fibrózy. Již v této časné fázi infekce HBV jsou přítomny známky svědčící pro probíhající hepatokarcinogenezi. Během tohoto období je pravděpodobnost vzniku HBeAg/anti-HBe sérokonverze velmi nízká. Vzhledem k vysoké viremii jsou pacienti vysoce kontagiózní.

Fáze – HBeAg pozitivní chronická hepatitida B Dříve imunoreaktivní HBeAg pozitivní fáze, zpravidla se vyvine po několika letech trvání fáze . Je častější a/nebo rychleji vzniká při infekcích akvírovaných v dospělosti. Jde o HBeAg pozitivní pacienty s vysokou viremií a zvýšenou aktivitou ALT. V játrech jsou prokazatelné středně nebo vysoce závažné zánětlivě-nekrotické změny a akcelerovaná progrese fibrózy. Výsledek této fáze je variabilní. Většina pacientů dosáhne sérokonverze HBeAg/anti-HBe a suprese HBV DNA a přejde do fáze HBeAg negativní infekce. U ostatních pacientů nedojde ke kontrole HBV a vyvine se HBeAg negativní chronická hepatitida B, která může trvat mnoho let.

Fáze – HBeAg negativní chronická infekce HBV Dříve označovaná jako inaktivní nosičství HBV. HBsAg pozitivní, HBeAg negativní, anti-HBe pozitivní pacienti

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

s velmi nízkou (< IU/ml) nebo nedetekovatelnou hladinou HBV DNA v séru a s normální aktivitou ALT. Někteří pacienti v této fázi mohou mít HBV DNA v séru > IU/ml (zpravidla < IU/ml) ve spojení s trvale normální aktivitou ALT a pouze minimální jaterní zánětlivě-nekrotickou aktivitou a nízkým stupněm fibrózy. Pacienti ve fázi mají nízké riziko vzniku jaterní cirhózy nebo HCC. Na druhé straně možnost progrese do chronické hepatitidy B, obvykle HBeAg negativní, stále existuje. Ke ztrátě HBsAg a/ nebo sérokonverzi HBsAg/anti-HBs dochází spontánně u – % případů ročně.

Fáze – HBeAg negativní chronická hepatitida B Dříve HBeAg negativní chronická hepatitida B. Tato fáze může následovat HBeAg/anti-HBe sérokonverzi, ke které došlo během fáze . Jedná se o HBsAg pozitivní, HBeAg negativní, obvykle anti-HBe pozitivní pacienty, s perzistující nebo fluktuující střední až vysokou hladinou HBV DNA v séru a přechodně nebo trvale zvýšenou aktivitou ALT. V jaterní histologii jsou prokazatelné zánětlivě-nekrotické změny a fibróza. Negativita HBeAg je většinou podmíněna mutací v tzv. pre-core nebo v basal core promotor oblasti genomu viru. Tato fáze je spojena s nízkou pravděpodobností vzniku spontánní remise nemoci.

Fáze – HBsAg negativní fáze Také označovaná jako okultní infekce HBV. Po ztrátě HBsAg může replikace HBV na nízké úrovni přetrvávat. HBsAg je negativní, celkové anti-HBc protilátky jsou pozitivní, anti-HBs protilátky mohou být detekovatelné, ale nemusí.

Zřídka je negativita HBsAg dána nízkou senzitivitou eseje použité pro detekci HBsAg. Pacienti v této fázi mají normální aktivitu ALT, obvykle, ale ne vždy nedetekovatelnou HBV DNA v séru. I u nich však lze většinou prokázat HBV DNA v jaterní tkáni (ve formě

cccDNA – covalently closed circular DNA). Ztráta HBsAg je spojena se snížením rizika vzniku jaterní cirhózy, její dekompenzace, vývoje HCC a delším přežíváním. Pokud dojde ke vzniku cirhózy ještě před ztrátou HBsAg, pacient zůstává v riziku HCC a je nutná celoživotní surveillance HCC. Imunosuprese může vést k reaktivaci infekce HBV.

. Iniciální vyšetření pacienta s chronickou infekcí HBV Vstupní vyšetření pacienta s nově diagnostikovanou chronickou infekcí HBV musí zahrnovat kompletní anamnézu, fyzikální vyšetření, stanovení aktivity a pokročilosti jaterního onemocnění a markerů infekce HBV. Sexuálním partnerům a osobám žijícím ve společné domácnosti infikovaných by mělo být doporučeno testování sérologických markerů infekce HBV (HBsAg, anti-HBc celkové a třídy IgM, anti-HBs). V případě negativity těchto sérologických ukazatelů by měli být očkováni proti HBV. Přehled sérologických, molekulárně genetických a histologických nálezů u infekce HBV a jejich význam je uveden na obr. . Uvedené nálezy představují nejčastější a nejjednodušší možné varianty. V případech různých mutací virového genomu se mohou sérologické nálezy významně lišit. Při nejasnostech je proto vhodné konzultovat specializované pracoviště.

Vstupní vyšetření . Posouzení závažnosti jaterního poškození je zásadní pro správnou indikaci léčby a surveil lance HCC. Základem je vyšetření fyzikální, biochemické – ALT, aspartátaminotransferáza, gama-glutamyltranspeptidáza, alkalická fosfatáza, bilirubin, sérový albumin) a hematologické (krevní obraz a protrombinový čas). U všech pacientů je doporučeno provedení ultrazvukového vyšetření břicha. Jaterní biopsie nebo neinvazivní testy by měly být provedeny k průkazu aktivity nebo pokro-

Doporučený postup Hereditárny diagnostiky angioedém a léčby infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha B

čilosti jaterního onemocnění, pokud jsou výsledky biochemických vyšetření a markerů HBV nepřesvědčivé.

Pokročilost jaterního onemocnění se v současnosti stanovuje především neinvazivními metodami, které zahrnují měření tuhosti jater a sérových bio markerů jaterní fibrózy. Tranzientní elastografie byla z těchto metod dosud nejvíce studována a je nejpřesnější pro určení pokročilé fibrózy. Diagnostická přesnost všech neinvazivních testů je lepší pro vyloučení než potvrzení pokročilé fibrózy nebo cirhózy. Výsledky tranzientní elastografie mohou být ovlivněny závažnou zánětlivou aktivitou jater spojenou s vysokou aktivitou ALT. Za střední fibrózu, která je vždy indikací k zahájení protivirové léčby, je při neinvazivním elastografickém vyšetření považována taková hodnota tuhosti jater, která přesahuje dolní mez pro střední fibrózu (nebo dosahuje hodnoty F a vyšší) ve validační tabulce poskytnuté výrobcem příslušného přístroje. Jaterní biopsie a následné histologické vyšetření získané jaterní tkáně se provádí jen v následujících přesně definovaných případech: a) pokud je nutné stanovit stupeň zánětlivě-nekrotické aktivity a fibrózy u pacientů s nejasnými indikacemi pro okamžité zahájení antivirové léčby a současně výsledek neinvazivního měření tuhosti jater nepřesahuje dolní mez pro střední fibrózu; b) pro posouzení přítomnosti jiných možných příčin jaterního onemocnění, jako jsou steatóza nebo steatohepatitida. Jaterní biopsie není obvykle nutná u pacientů s jaterní cirhózou nebo u těch, u kterých je léčba indikována bez ohledu na stupeň aktivity a pokročilosti jaterního onemocnění. . Stanovení HBeAg a anti-HBe je zásadní pro určení fáze chronické infekce HBV. . Stanovení hladiny HBV DNA v séru je nezbytné pro stanovení diagnózy, fáze chronické infekce HBV, roz-

hodnutí léčit a monitorování efektu léčby. K průkazu HBV DNA v séru se používá vysoce senzitivní polymerázová řetězová reakce (PCR – polymerase chain reaction) v reálném čase. Výsledky získané touto metodou jsou udávány v mezinárodních jednotkách na mililitr (IU/ml).

Dolní detekční limit této metody je – IU/ml. . Stanovení hladiny HBsAg v séru může být užitečné, zejména u pacientů s HBeAg negativní infekcí a pacientů léčených pegylovaným interferonem alfa (PEG-IFN-α). . Určení genotypu HBV není nezbytné při vstupním vyšetření, ale má svůj prediktivní význam při léčbě PEG-IFN a při stanovení rizika vzniku HCC. . Komorbidity musí být systematicky potvrzeny či vyloučeny, vč. alkoholického, autoimunitního a metabolického poškození jater, koinfekce s virem hepatitidy D (HDV), hepatitidy C (HCV) a HIV. . Testování přítomnosti protilátek proti viru hepatitidy A (HAV) by mělo být provedeno a pacienti s negativitou protilátek anti-HAV třídy IgG by měli být očkováni proti HAV.

. Cíle léčby chronické infekce HBV Hlavním cílem léčby je prodloužit délku života a zlepšit jeho kvalitu zabráněním progrese chronické hepatitidy do jaterní cirhózy, dekompenzace cirhózy a vzniku HCC. Dalšími cíli léčby jsou prevence vertikálního přenosu infekce z matky na novorozence, zábrana reaktivace infekce HBV a léčba extrahepatálních manifestací (EHM) infekce HBV. Pravděpodobnost, že výše uvedené cíle budou léčbou dosaženy, závisí na fázi přirozeného vývoje infekce HBV, pokročilosti jaterního procesu a věku pacienta v době zahájení léčby.

U pacientů s pokročilou fibrózou nebo cirhózou je dalším cílem regrese fibrózy nebo cirhózy, i když tento efekt nebyl ještě klinicky plně objasněn.

U pacientů s HCC na podkladě chronické infekce HBV je cílem léčby nukleosidovými nebo nukleotidovými analogy (NA) nejprve suprese virové replikace, která vede ke stabilizaci jaterního onemocnění, prevenci progrese jaterní choroby a sekundárně ke snížení rizika rekurence HCC po potenciálně kurativní léčbě HCC. Stabilizované jaterní onemocnění je rovněž důležité pro bezpečnou a efektivní léčbu HCC. U pacientů s akutní hepatitidou B je hlavním cílem léčby prevence rizika akutního nebo subakutního jaterního selhání. Dalšími cíli jsou i zlepšení kvality života zkrácením manifestního jaterního onemocnění a snížení rizika přechodu infekce do chronicity.

. Klíčové body úspěšné léčby chronické infekce HBV . Navození dlouhodobé suprese hladiny HBV DNA v séru, ideálně pod dolním limitem citlivosti PCR v reálném čase ( – IU/ml), je hlavním úkolem současných terapeutických strategií (I, – kvalita důkazů I, síla doporučení ). . U HBeAg pozitivních pacientů se za uspokojivý výsledek léčby považuje ztráta HBeAg s dosažením / bez dosažení sérokonverze HBeAg/anti-HBe, což často představuje částečnou imunitní kontrolu chronické infekce HBV (II- , ). . Biochemická odpověď definovaná jako normalizace ALT by měla být považována za další ukazatel úspěšné léčby, kterého je dosaženo u většiny pacientů s dlouhodobou supresí replikace HBV (II- , ). . Ideální výsledek léčby představuje u pacientů HBeAg pozitivních i negativních setrvalé vymizení HBsAg se sérokonverzí/bez sérokonverze do anti-HBs. Jde o indikátor hluboké suprese replikace HBV a exprese virových proteinů (II- , ).

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

Hereditárny angioedém Doporučený postup diagnostiky ako príčina a léčby bolestí infekce brucha virem hepatitidy B

Suspektní infekce HBV

HBsAg pozitivní

HBsAg negativní, anti-HBc pozitivní

není nutné sledování specialistou (informovat pacienta a praktického lékaře o možném riziku reaktivace HBV)

chronická infekce HBV* (bez známek chronické hepatitidy)

monitoring (HBsAg, HBeAg, HBV DNA, ALT, posouzení fibrózy)

chronická hepatitida B ± cirhóza* riziko ne

zvážit riziko HCC, reaktivace HBV, EHM, přenosu HBV)

riziko ano

zahájení antivirové léčby

v případě imunosuprese zahájení profylaxe nebo monitorování

HBV – virus hepatitidy B, ALT – alaninaminotransferáza, HCC – hepatocelulární karcinom, EHM – extrahepatální manifestace *HBV DNA mezi a IU/ml u některých pacientů bez známek hepatitidy

Schéma . Algoritmus vyšetřování a léčby chronické infekce HBV [ ].

Scheme . Algorithm of examination and treatment of chronic HBV infection [ ].

. Obecné indikace k léčbě chronické hepatitidy B Obecný algoritmus pro indikace léčby infekce HBV je uveden na schématu .

Pro HBeAg pozitivní i HBeAg negativní formu chronické hepatitidy jsou obecně platná stejná doporučení: . Všichni pacienti s HBeAg pozitivní i HBeAg negativní chronickou hepatitidou B, definovanou hladinou HBV DNA v séru > IU/ml, ALT > horní hranice normy (ULN – upper limit of normal) a/nebo minimálně středně těžkým zánětlivě-nekrotickým procesem nebo fibrózou, by měli být léčeni (I, ). . Pacienti s kompenzovanou i dekompenzovanou jaterní cirhózou potřebují léčbu, pokud lze u nich detekovat HBV DNA v séru (jakákoli hladina), a to bez ohledu na aktivitu ALT (I, ). . Pacienti s hladinou HBV DNA v séru > IU/ml a aktivitou ALT > × ULN (označovaní jako nemocní se zjevně aktivní hepati-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

tidou B) by měli zahájit léčbu bez ohledu na stupeň fibrózy (II- , ).

Proto není u nich nutné provádět před léčbou biopsii jater, jejíž výsledek neovlivní rozhodnutí léčit.

Neinvazivní vyšetření je u nich vhodné k posouzení pokročilosti fibrózy a pro potvrzení nebo vyloučení jaterní cirhózy. . Pacienti s HBeAg pozitivní chronickou infekcí HBV, s trvale normální aktivitou ALT a vysokou hladinou HBV DNA v séru, by měli být léčeni, pokud jsou starší let, a to bez ohledu na závažnost histologických změn v játrech (III, ). . Pacienti s HBeAg pozitivní nebo HBeAg negativní chronickou infekcí HBV a rodinným výskytem HCC, jaterní cirhózy nebo EHM mohou být léčeni, i když nejsou splněna obecná indikační kritéria (III, ).

. Monitorování neléčených pacientů Pacienty, kteří nejsou kandidáty okamžité antivirové léčby, je třeba moni-

torovat po stránce aktivity ALT, výše HBV DNA v séru a stupně fibrózy (neinvazivními metodami). . Osoby HBeAg pozitivní, mladší let a nesplňující kritéria pro zahájení léčby je třeba kontrolovat minimálně každých – měsíců (II- , ). Ideální jsou kontroly aktivity ALT každé měsíce, hladiny HBV DNA v séru každých – měsíců a jaterní fibrózy každých měsíců. . Pacienty s HBeAg negativní chronickou infekcí HBV a sérovou hladinou HBV DNA < IU/ml, kteří nesplňují kritéria pro léčbu, je nutné sledovat každých – měsíců (II- , ) po stránce aktivity ALT. Hladina HBV DNA a stupeň fibrózy by se měly hodnotit zhruba po – letech. . Pacienti s HBeAg negativní chronickou infekcí HBV a sérovou HBV DNA ≥ IU/ml, kteří nesplňují kritéria pro zahájení léčby, by se měli kontrolovat první rok

Doporučený postup Hereditárny diagnostiky angioedém a léčby infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha B

80

67

70

70

60 49

50

rok 1 rok 2

38

40

rok 3 rok 4

29

30

rok 5

24 18

20

17

11 10 4

3

0,5 0,2

0

0 LAM

ADV

TBV

1,2

1,2

1,2

ETV

0 0 0 0 0 TDF

0 0 TAF

NA – nukleotidová analoga, LAM – lamivudin, ADV – adefovir dipivoxil, TBV – telbivudin, ETV – entecavir, TDF – tenofovir disoproxil fumarát, TAF – tenofovir alafenamid Nejde o data z head-to-head studií, ale o souhrn v současnosti dostupných dat. Rezistence nebyla prokázána ani po letech léčby TDF.

Graf . Kumulativní incidence vzniku rezistence k NA. Graph . Cumulative incidence of resistance to nucleotide analogues. po měsících a dále po měsících (aktivita ALT). Hladina HBV DNA a neinvazivní vyšetření fibrózy se během prvních let sledování provádí každý rok, dále potom celoživotně jako u ostatních pacientů v této fázi, tedy každé – roky (III, ).

. Strategie léčby chronické hepatitidy B Obecně jsou možné dvě strategie léčby chronické hepatitidy B – léčba NA nebo PEG-IFN. V Evropské unii je v současnosti schválena léčba následujícími NA: lamivudinem (LAM), adefovir dipivoxilem (ADV), entecavirem (ETV), telbivudinem (TBV), tenofovir disoproxil fumarátem (TDF) a tenofovir alafenamidem (TAF).

TAF a TBV nejsou v ČR komerčně dostupné. Kumulativní incidence vzniku rezistence při léčbě NA je patrna z grafu .

Hlavní výhodou léčby vysoce účinnými NA s vysokou genetickou bariérou pro vznik rezistence (ETV, TDF, TAF) je predikovatelně vysoká a dlouhodobá antivirová účinnost vedoucí k dosažení nedetekovatelné HBV DNA v séru u naprosté většiny adherentních pacientů a příznivý bezpečnostní profil těchto léků. Těmito NA může být léčen každý pacient s chronickou hepatitidou B a představují jedinou možnost léčby u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou, po TJ, s EHM, akutní hepatitidou B nebo závažnou exacerbací chronické hepatitidy B. K prevenci vzniku reaktivace HBV při imunosupresi a prevenci přenosu HBV od pacientů s vysokou viremií, kteří nesplňují typická indikační kritéria pro léčbu, lze použít jen NA. Logickým základem pro léčbu PEG-IFN je navození dlouhodobé imunolo-

gické kontroly časově omezenou léčbou. Hlavní nevýhodou této léčby je vysoká variabilita odpovědi na léčbu a nepříznivý bezpečnostní profil, který způsobuje, že významná část pacientů není pro tuto léčbu vhodná nebo ji odmítá. Před zvolením léčby PEG-IFN je nutné posoudit řadu faktorů virologických (genotyp HBV, hladinu HBV DNA, stav HBsAg, HBeAg) i hostitelských (aktivitu a pokročilost jaterního onemocnění). Nutné je pečlivé monitorování během léčby s uplatňováním pravidel pro její předčasné ukončení (stopping rules), aby byla včas ukončena léčba, která nemá naději na dlouhodobý úspěch.

U teoreticky výhodné kombinace NA s antivirovým efektem a PEG-IFN s imunomodulačním účinkem nebyla dosud prokázána superiorita proti monoterapii. Navíc zůstává řada nevy-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

Hereditárny angioedém Doporučený postup diagnostiky ako príčina a léčby bolestí infekce brucha virem hepatitidy B

řešených otázek týkajících se výběru pacientů, načasování začátku léčby a její délky.

. Definice odpovědi na antivirovou léčbu Odpověď na léčbu se dělí na virologickou (VR – virological response), sérologickou (SR – serological response), biochemickou (BR – biochemical response) a histologickou. Všechny typy odpovědi je třeba stanovit několikrát během léčby a po jejím skončení. Definice VR se liší podle okamžiku stanovení (během léčby nebo po ní) a typu léčby.

. Virologická odpověď . . Léčba NA • VR během léčby je definována jako HBV DNA pod hranicí detekovatelnosti metodou PCR v reálném čase, s dolním detekčním limitem – IU/ml.

• Primární rezistence (non-response) je definována jako pokles HBV DNA v séru o < dekadický logaritmus během prvních měsíců léčby.

• Parciální VR – jedná se o pokles HBV DNA v séru o > dekadický logaritmus, ale ne pod hranici detekovatelnosti (metodou PCR v reálném čase), po nejméně měsících léčby NA u pacientů s dobrou adherencí k léčbě.

• Virologický breakthrough – potvrzený vzestup HBV DNA nejméně o dekadický logaritmus od nejnižší dosažené hodnoty (nadir) během léčby NA. • HBV rezistence na NA – selekce variant HBV, u kterých substituce aminokyselin vede ke snížené citlivosti na podávaný NA. Vznik těchto variant je příčinou primární rezistence nebo virologického breakthrough.

• Setrvalá VR (SVR) po skončení léčby je definována jako HBV DNA < IU/ml nejméně měsíců po skončení léčby. . . Léčba PEG-IFN • Primární rezistence (non-response) nebyla dosud jasně prokázána.

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

• VR je definována jako HBV DNA v séru < IU/ ml. Obvykle se hodnotí po měsících léčby a v době ukončení léčby.

• SVR po skončení léčby je definována jako HBV DNA v séru < IU/ ml nejméně měsíců po skončení léčby.

bou volby bez ohledu na pokročilost jaterního onemocnění (I, ). . Preferovanými režimy jsou monoterapie ETV, TDF nebo TAF (I, ). . LAM, ADV a TBV nejsou doporučeny pro léčbu chronické hepatitidy B (I, ).

. Sérologická odpověď SR je definována jako ztráta HBeAg nebo sérokonverze HBeAg/anti-HBe (pouze u původně HBeAg pozitivních pacientů) a/nebo ztráta HBsAg nebo sérokonverze HBsAg/anti-HBs (u všech pacientů).

U pacientů s HBeAg pozitivní chronickou hepatitidou B byla po letech léčby ETV % kumulativní pravděpodobnost dosažení VR a % pravděpodobnost dosažení ztráty HBeAg. U HBeAg negativních pacientů to za stejné období bylo a %, pravděpodobnost vzniku rezistence byla < %.

Za let léčby pacientů s HBeAg pozitivní chronickou hepatitidou B TDF vykazovalo % léčených osob VR, % léčených mělo normální aktivitu ALT, ke ztrátě HBeAg došlo u % pacientů, HBeAg/anti-HBe sérokonverzi u %, ztrátě HBsAg u % a sérokonverzi HBsAg/anti-HBs v % případů. Po letech léčby HBeAg negativní chronické hepatitidy B TDF došlo k VR (definované jako HBV DNA < IU/ml) v % a normalizace ALT v % případů. Rezistence na TDF prokázána nebyla. Pravděpodobnost dosažení ztráty HBsAg byla u HBeAg negativní chronické hepatitidy B léčených TDF nebo ETV velmi nízká – během prvního roku léčby nedošlo k vymizení HBsAg u žádného pacienta a po letech jen zhruba u % léčených.

U pacientů léčených TAF jsou zatím k dispozici data maximálně po týdnech léčby. U pacientů s HBeAg pozitivní chronickou hepatitidou B bylo dosaženo po a týdnech léčby VR v , resp. % ztráty HBeAg ve a %, sérokonverze HBeAg/anti-HBe v a % případů. Normalizace ALT dosáhlo po týdnech léčby % léčených TAF, což bylo významně více než při léčbě TDF ( %). VR byla po a týdnech léčby TAF zaznamenána v , resp. % případů. Pravděpodobnost vymizení HBsAg během

. Biochemická odpověď BR je definována jako normalizace aktivity ALT. Protože tato aktivita často fluktuuje, je třeba sledovat aktivitu ALT každé měsíce po dobu nejméně roku po skončení léčby a teprve potom lze potvrdit dosažení setrvalé BR (SBR). U některých pacientů lze pozorovat během prvního roku po skončení léčby přechodné elevace aktivity ALT a teprve potom je dosaženo SBR. V těchto případech se jako vhodný čas pro stanovení SBR jeví roky od poslední elevace ALT.

. Histologická odpověď Histologická odpověď je definována jako pokles nekroinflamatorní aktivity oproti výchozí hodnotě nejméně o body při použití HAI (histology activity index) nebo Ishakova skórovacího systému, bez zhoršení fibrózy.

. Léčba naivních pacientů NA . Úspěšnost léčby NA Úspěšnost léčby NA byla posuzována v řadě randomizovaných klinických studiích fáze III. Strategie léčby NA je stejná u pacientů s jaterní cirhózou i bez ní vzhledem k podobné účinnosti a bezpečnosti dlouhodobé léčby obou skupin pacientů. . Dlouhodobé podávání účinných NA s vysokou genetickou bariérou proti vzniku rezistence je léč-

Doporučený postup Hereditárny diagnostiky angioedém a léčby infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha B

Tab. . Výsledky léčby HBeAg pozitivních pacientů (u PEG-IFN měsíců po nebo týdnech dosud probíhající léčby) [ ].

Tab. . Results of treatment of HBeAg-positive patients (PEG-IFN months after or analogs at or weeks of treatment) [ ].

PEG-IFN- a PEG-IFN- b Dávka

μg

μg

LAM

TBV

mg

týdnech léčby, u NA po

weeks of treatment, nucleotide

ETV

mg

ADV

, mg

–

–

HBV DNA <

–

–

ALT normalizace (%)

–

–

Ztráta HBsAg (%)

–

IU/ml (%)

TDF

mg

Anti-HBe sérokonverze (%) –

nebo

mg

TAF mg

,

PEG-IFN – pegylovaný interferon, NA – nukleotidová analoga, LAM – lamivudin, TBV – telbivudin, ETV – entecavir, ADV – adefovir dipivoxil, TDF – tenofovir disoproxil fumarát, TAF – tenofovir alafenamid, HBV – virus hepatitidy B, ALT – alaninaminotransferáza Nejde o data z head-to-head studií, ale o souhrn v současnosti dostupných dat. Vysvětlení zkratek v textu.

Tab. . Výsledky léčby HBeAg negativních pacientů (u PEG-IFN měsíců po týdnech léčby, u NA po nebo týdnech dosud probíhající léčby) [ ].

Tab. . Results of treatment of HBeAg-negative patients (PEG-IFN months after weeks of treatment, nucleotide analogues after or weeks of treatment) [ ].

PEG-IFN- a Dávka HBV DNA <

μg –

IU/ml (%)

ALT normální (%)

LAM mg

TBV mg

ETV , mg

ADV mg

–

–

–

–

TDF mg

TAF mg

Ztráta HBsAg (%) PEG-IFN – pegylovaný interferon, NA– nukleotidová analoga, LAM – lamivudin, TBV – telbivudin, ETV – entecavir, ADV – adefovir dipivoxil, TDF – tenofovir disoproxil fumarát, TAF – tenofovir alafenamid, HBV – virus hepatitidy B, ALT – alaninaminotransferáza Nejde o data z head-to-head studií, ale o souhrn v současnosti dostupných dat.

prvních týdnů léčby byla nízká u HBeAg pozitivní i HBeAg negativní chronické hepatitidy B – do %.

Souhrn účinnosti NA a PEG-IFN je uveden v tab. a . Nejde o výsledky head-to-head studií, ale o souhrn dat z různých klinických studií, které se navzájem lišily definicí normalizace aktivity ALT a dolním limitem kvantifikace použitých HBV DNA esejí.

. Monitorování pacientů léčených ETV, TDF nebo TAF . Všechny pacienty léčené NA je třeba periodicky kontrolovat vč. aktivity ALT a hladiny HBV DNA v séru (I, ). . U všech pacientů v riziku renální choroby léčených jakýmkoli NA a všech pacientů léčených TDF, bez ohledu na renální riziko, by

měly být periodicky vyšetřovány funkce ledvin vč. glomerulární filtrace stanovené výpočtem (eGFR) a sérové hladiny fosfátů (II- , ). . U všech pacientů léčených TDF, kteří jsou v riziku vzniku a/nebo již mají renální nebo kostní onemocnění, by se měl zvážit přechod na ETV či TAF, v závislosti na předchozí léčbě LAM (II- /I, ).

Před zahájením léčby NA s vysokou genetickou bariérou pro vznik rezistence (ETV, TDF, TAF) je třeba vyšetřit krevní obraz, aktivitu ALT, ledvinné funkční testy (eGFR, hladinu sérových fosfátů, biochemické vyšetření moči a sedimentu) a hladinu HBV DNA senzitivní PCR esejí. Redukce dávky ETV a TDF je nutná při eGFR < ml/min, u TAF až < ml/min. Vstupní riziko vzniku renálního postižení by mělo

být posouzeno u všech pa cientů.

Vysoké riziko představuje přítomnost jednoho nebo více z následujících faktorů: dekompenzovaná jaterní cirhóza, eGFR < ml/min, špatně kompenzovaná hypertenze, proteinurie, dekompenzovaný diabetes mellitus, aktivní glomerulonefritida, současné podávání nefrotoxických léků, stav po transplantaci solidního orgánu.

Během léčby by měly být aktivita ALT a sérová hladina HBV DNA kontrolovány každé – měsíce (během prvního roku léčby), potom × za měsíců (ALT) a – měsíců (HBV DNA). Jestliže bude HBV DNA v séru nedetekovatelná, je vhodné zkontrolovat × za měsíců HBsAg – v případě negativity je na místě stanovení protilátek anti-HBs. Minimální zhoršení ledvinných funkcí často provází dlouhodobou léčbu ETV

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

Hereditárny angioedém Doporučený postup diagnostiky ako príčina a léčby bolestí infekce brucha virem hepatitidy B

Tab. . Indikace, ve kterých mají přednost ETV nebo TAF před TDF [ ].

Tab. . Indications in which ETV or TAF have priority over TDF [ ]. . Věk >

let

. Kostní nemoc • chronická léčba steroidy nebo jinými léky snižujícími kostní denzitu • anamnéza zlomeniny kvůli křehkosti kosti • osteoporóza . Alterace ledvinných funkcí • eGFR <

ml/min/ ,

• albuminurie >

m

mg nebo střední proteinurie při stanovení testovacím papírkem

• nízké fosfáty v séru (< , mg/dl = , mmol/l) • hemodialýza ETV – entecavir, TAF – tenofovir alafenamid, TDF – tenofovir disoproxil fumarát . TAF má přednost před ETV u nemocných v minulosti léčených nukleosidovými analogy; . dávka ETV musí být redukována u eGFR < ml/min, redukce TAF při eGFR < ml/min, pokud není pacient hemodialyzován.

s jaterní cirhózou prokázanou již před zahájením léčby. HCC je pravděpodobně jediným faktorem, který ovlivňuje dlouhodobé přežívání pacientů s chronickou hepatitidou B, léčených ETV či TDF. Pravděpodobnost přežívání pacientů na dlouhodobé efektivní terapii se všeobecně prodlužuje, a to navzdory přetrvávající možnosti vzniku HCC. Ke ztrátě HBsAg dochází během – let terapie u – % původně HBeAg pozitivních, u vstupně HBeAg negativních je tato pravděpodobnost výrazně nižší (< – % během – let léčby).

. Ukončení léčby NA i TDF, ale nefrotoxický potenciál TDF je vyšší. Výskyt Fanconiho syndromu při léčbě TDF byl opakovaně popsán stejně jako odeznění průjevů tohoto syndromu při náhradě TDF entecavirem. Kromě toho bylo u pacientů léčených TDF prokázáno chronické tubulární postižení, pokles eGFR a denzity kostního minerálu. Proto je vhodné u všech pacientů léčených TDF monitorovat eGFR a hladinu sérových fosfátů každé měsíce (v průběhu prvního roku léčby) a následně každých měsíců, pokud nejsou známky ledvinného postižení. Pečlivější monitorování je třeba u nemocných s eGFR < ml/min nebo hladinou sérových fosfátů < mg/dl ( , mmo/l).

Stejné monitorování ledvinných funkcí je vhodné i u pacientů léčených jinými NA, pokud jsou ve vysokém riziku renálního postižení. Registrační studie s TAF u chronické hepatitidy B prokázaly, že toto nové proléčivo tenofoviru má ve srovnání s TDF signifikantně sníženou renální a kostní toxicitu. Ke stejným výsledkům se dospělo i u nemocných infikovaných HIV, kteří byli léčeni TDF nebo TAF. U pacientů starších let a/nebo s kostními či ledvinnými alteracemi by měly být preferovány režimy s ETV nebo TAF. Podrobně jsou tato doporučení uvedena v tab. .

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

. Dlouhodobý efekt léčby NA . U pacientů dlouhodobě účinně léčených NA by měla surveillance HCC pokračovat během celé doby léčby (II- , ). . Pokud má pacient před zahájením terapie NA jaterní cirhózu nebo je ve středním nebo vysokém riziku HCC, je surveillance HCC povinná (II- , ).

Ukázalo se, že dlouhodobá léčba ETV či TDF zastavuje progresi jaterní choroby, může vést k signifikantnímu poklesu zánětlivě-nekrotických změn a fibrózy vč. regrese již vzniklé jaterní cirhózy. Navíc projevy již dekompenzované cirhózy se mohou zmírnit, nebo dokonce zcela vymizet, a to zejména v časných stadiích dekompenzace. Tím je dramaticky redukována potřeba TJ. Riziko HCC však trvá a zůstává hlavním problémem pacientů léčených NA. Dlouhodobá léčba má pravděpodobně příznivý vliv na snížení incidence HCC, pokud se vezmou do úvahy výsledky randomizovaných a kohortových studií. Recentní data ukazují, že incidence HCC dále klesá i při pokračování léčby ETV nebo TDF za hranici let. Tento pokles je zejména patrný u pacientů

. Po potvrzeném vymizení HBsAg, se sérokonverzí HBsAg/anti-HBs nebo bez ní, by měla být léčba NA ukončena (II- , ). . Pokud dojde u původně HBeAg pozitivních nemocných bez jaterní cirhózy ke stabilní sérokonverzi HBeAg/anti-HBe a negativizaci sérové HBV DNA, léčba NA může být ukončena, a to min. měsíců po dosažení tohoto cíle. Následně je doporučeno pečlivé monitorování (II- , ). . U vybraných HBeAg negativních pacientů bez jaterní cirhózy, u kterých bylo léčbou NA dosaženo dlouhodobé (≥ leté) virologické suprese, může být léčba NA ukončena za předpokladu, že je garantováno následné pečlivé monitorování (II- , ).

Většina pacientů musí být léčena NA dlouhodobě, protože tato léčba nevede k eradikaci HBV, ale jen udržuje infekci pod kontrolou, a jen zřídka dojde během léčby ke ztrátě HBsAg. Široce akceptovaná pravidla pro ukončení léčby (stopping rules) existují jen pro původně HBeAg pozitivní pacienty, u kterých došlo k sérokonverzi HBeAg/anti-HBeAg a negativitě

Doporučený postup Hereditárny diagnostiky angioedém a léčby infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha B

Tab. . Zkřížená rezistence mezi mutantami HBV, které vznikají při léčbě NA nejčastěji [ ].

Tab. . Cross resistance between HBV mutations most frequently occurring during nucleotide analogue treatment [ ].

Varianta HBV

Úroveň citlivosti na NA LAM

TBV

ETV

ADV

TDF/TAF

Divoký typ (wild-type)

S

S

S

S

S

M

V

R

S

I

I

S

M

I

R

R

I

I

S

R

R

I

I

S

L

M+M

V

A

T/V

I

I

S

R

I

N

T

S

S

S

R

I

L

M+M

V/I ± I

T ±V

L±M

R

R

R

S

S

L

M+M

V/I ± T

G±S

I/G

R

R

R

S

S

V

HBV – virus hepatitidy B, NA – nukleotidová analoga, LAM – lamivudin, TBV – telbivudin, ETV – entecavir, ADV – adefovir dipivoxil, TDF – tenofovir disoproxil fumarát, TAF – tenofovir alafenamid, S – citlivost, R – rezistence, I – snížená citlivost

sérové HBV DNA, a to za , lépe však až za měsíců po dosažení tohoto cíle. Podle v současnosti dostupných informací přetrvává roky po ukončení léčby u těchto nemocných zhruba v % sérokonverze HBeAg/anti-HBe a přibližně u poloviny nemocných virologická remise, definovaná jako sérová HBV DNA pod – IU/ml.

Alternativně může léčba pokračovat až do ztráty HBsAg, což představuje současný nejbezpečnější cíl pro ukončení léčby.

U HBeAg negativních pacientů se většinou doporučuje ukončit léčbu NA až po vymizení HBsAg. Podle nejnovějších informací, pocházejících především z Asie, je možné ukončit léčbu NA u pacientů s opakovaně nedetekovatelnou HBV DNA v séru – celkem × s měsíčními intervaly mezi jednotlivými stanoveními. Virologickou remisi, definovanou jako sérová HBV DNA pod – IU/ml, vykazovala roky po skončení léčby zhruba polovina pacientů, pokud byli léčeni po dosažení virologické remise > roky.

Délka virologické remise před „bezpečným“ ukončením léčby NA není tedy zatím jasně definována.

Ukončení léčby NA se u pacientů s jaterní cirhózou obecně nedoporučuje, protože jsou popsány exacerbace hepatitidy (flares) a život ohrožující dekompenzace.

. Ukončení léčby NA . Prevence vzniku rezistence spočívá zejména v užití NA s vysokou bariérou proti vzniku rezistence již v . linii léčby (I, ). . Ve všech případech selhání léčby NA je nutné zkontrolovat adherenci k léčbě (II- , ). . Léčba následující po selhání předchozí léčby musí respektovat zkříženou rezistenci mezi NA (II- , ). . Novou léčbu je nutné podat okamžitě po potvrzení virologického selhání předchozí léčby (II- , ).

Základním preventivním opatřením proti vzniku rezistence je použité léků s vysokou genetickou bariérou proti vzniku rezistence a maximální virovou supresí (ETV, TDF, TAF) již v . linii léčby.

Kombinace léků s nízkou genetickou bariérou proti vzniku rezistence (LAM nebo TBV s ADV) je nevhodná, protože vede k nedostatečné supresi virové replikace a vzniká nebezpečí vzniku multirezistentních kmenů HBV. Ze stejných důvodů je nevhodná i sekvenční terapie s použitím léků s nízkou genetickou bariérou proti vzniku rezistence.

Selhání léčby NA může být definováno jako: • Primární rezistence (non-response) je téměř exkluzivně spojena s tera-

pií ADV vzhledem k suboptimálnímu antivirovému efektu tohoto léku.

Je nutné nejprve zkontrolovat adherenci k léčbě, špatná adherence je nejčastější příčinou primární rezistence u kteréhokoli NA. Nutné je rychlé nahrazení adefoviru ETV nebo TDF. Testování rezistence HBV přispívá ke správné volbě „záchranné“ terapie.

• Parciální VR se může vyskytnout při léčbě jakýmkoli NA. Nutné je opět nejprve zkontrolovat adherenci pacienta k léčbě. Pokud byl nemocný léčen NA s nízkou bariérou pro vznik rezistence (LAM, TBV, ADV), je nutné nahrazení účinnějším lékem při respektování zkřížené rezistence (tab. ). Parciální VR vzniká při léčbě ETV nebo TDF většinou v důsledku velmi vysoké vstupní viremie. Nejde tedy o nedostatek účinnosti těchto léků, proto je nutné u těchto pacientů srovnávat sérovou hladinu HBV DNA před léčbou a po týdnech léčby a její kinetiku. Pokud došlo k poklesu hladiny HBV DNA, pokračuje se v léčbě stejným lékem, protože déletrvající léčba zvyšuje pravděpodobnost dosažení VR a je velice nízké riziko vzniku rezistence při monoterapii těmito léky. Zatím není jasné, zda totéž platí i pro TAF. Pokud přetrvává hladina sérové HBV DNA bez výrazného poklesu (plateau), je na uvážení i pře-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

Hereditárny angioedém Doporučený postup diagnostiky ako príčina a léčby bolestí infekce brucha virem hepatitidy B

Tab. . Doporučení léčby po vzniku rezistence na NA [ ].

Tab. . Treatment recommendations after resistance to nucleotide analogues [ ].

Typ rezistence

Doporučená léčba

rezistence na LAM

přechod na TDF nebo TAF

rezistence na TBV

přechod na TDF nebo TAF

rezistence na ETV

přechod na TDF nebo TAF

rezistence na ADV

LAM naivní: přechod na ETV nebo TDF nebo TAF rezistence na LAM: přechod na TDF nebo TAF plateau HBV DNA: přidat ETV*** nebo přechod na ETV

rezistence na TDF nebo TAF**

LAM naivní: přechod na ETV rezistence na LAM: přidání ETV*

multirezistence na NA přechod na ETV a TDF nebo TAF NA – nukleotidová analoga, LAM – lamivudin, TBV – telbivudin, ETV – entecavir, ADV – adefovir dipivoxil, TDF – tenofovir disoproxil fumarát, TAF – tenofovir alafenamid *dlouhodobá bezpečnost této kombinace není známa, **dosud nebyla prokázána, v případě podezření je na místě genotypování a fenotypování v expertní laboratoři a další léčba dle výsledků, ***zejména u pacientů s mutantou rezistentní na ADV (rA T/V a/nebo rN T) a vysokou viremií může být odpověď na TDF (TAF) protrahovaná

chod na léčbu jiným účinným lékem nebo kombinací ETV + TDF/TAF – to platí zejména pro pacienty s pokročilým jaterním onemocněním.

• Virologické breakthrough je u adherentních pacientů většinou spojeno s vývojem rezistence HBV k použitému léku. Na místě je okamžitá náhrada jiným účinným lékem a kontrola aktivity ALT a hladiny HBV DNA v séru za měsíc poté, aby se zabránilo další progresi jaterní choroby a snížilo riziko jaterního selhání.

Rezistence HBV na NA je v současnosti řešitelným problémem. Vznik rezistence je spojen s vysokou vstupní hladinou HBV DNA v séru, pomalým poklesem HBV DNA během léčby a předchozí suboptimální terapií NA. Rezistenci lze identifikovat monitorováním sérových hladin HBV DNA nebo optimálně přímo určením rezistentní mutanty viru. Pokud dojde ke vzniku rezistence, musí být zahájena „záchranná“ terapie nejúčinnějším lékem, který nevykazuje zkříženou rezistenci s původně použitým NA. V tab. jsou uvedena doporučení pro následnou léčbu. V případě infekce multirezistentním kmenem HBV je nutné provedené testování genotypové rezistence

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

v referenční laboratoři. Podle výsledků několika klinických studií je kombinace TDF a ETV bezpečnou a účinnou možností „záchranné“ terapie.

. Monoterapie PEG-IFN . Úspěšnost léčby PEG-IFN . PEG-IFN může být použit k iniciální terapii pacientů s mírnou nebo středně pokročilou hepatitidou B, a to HBeAg pozitivní i HBeAg negativní (I, ). . Standardní délka léčby PEG-IFN je týdnů (I, ). . Prodloužení délky léčby PEG-IFN může být prospěšné u některých pacientů s HBeAg negativní chronickou hepatitidou B (II- , ).

PEG-IFN lze léčit pouze pacienty s mírnou a středně pokročilou chronickou hepatitidou B, v pečlivě vybraných případech i pacienty s kompenzovanou jaterní cirhózou, ale bez portální hypertenze. Úspěšnost měsíců léčby PEG-IFN, hodnocená měsíců po skončení této léčby, se u pacientů s HBeAg pozitivní chronickou hepatitidou pohybuje mezi a %. I když u většiny pacientů dojde ke ztrátě HBeAg nebo sérokonverzi HBeAg/anti-

-HBe již během prvních měsíců léčby PEG-IFN, celkové výsledky měsíční léčby jsou lepší než měsíční a kratší doba léčby a/nebo snížení dávky PEG-IFN se nedoporučují. Metaanalýza tří velkých klinických studií prokázala současnou ztrátu HBeAg a supresi sérové HBV DNA < IU/ml ( měsíců po skončení léčby) u % léčených.

Negativita HBeAg přetrvávala roky po skončení léčby u % pacientů, kteří dosáhli negativní HBeAg měsíců po skončení léčby. Ke ztrátě HBsAg došlo během měsíců léčby PEG-IFN u – % pacientů. Pravděpodobnost ztráty HBsAg vzrostla po skončení léčby u původně HBeAg pozitivních pacientů, kteří dosáhli SVR. Po iniciální ztrátě HBeAg došlo během let sledování ke ztrátě HBsAg ve % případů.

Po léčbě PEG-IFN je ztráta HBsAg nebo sérokonverze HBsAg/anti-HBs většinou trvalá, i když případy séroreverze HBsAg jsou v literatuře popsány. Úspěšnost léčby nemocných HBeAg negativních klesá s délkou sledovacího období po skončení léčby. V registračních studiích byl PEG-IFN podáván týdnů – BR a VR byly zaznamenány v a % ( měsíců po skončení léčby), resp. v a % ( roky po skončení léčby). Úspěšnost léčby byla nižší při infekci genotypy D nebo E – SVR ve %. Ke ztrátě HBsAg dochází u HBeAg negativních pacientů během léčby jen velmi zřídka, ale s rostoucím intervalem po skončení léčby roste i pravděpodobnost ztráty HBsAg – měsíců po léčbě %, za roky % a za let %. Obecně dochází ke ztrátě HBsAg asi u % nemocných, kteří dosáhli SVR. Ve dvou studiích se srovnávala úspěšnost a (resp. ) týdnů léčby PEG-IFN. Ve studii evropské (s převahou genotypu D) i čínské (s genotypy B a C) byla pravděpodobnost dosažení SVR při delší léčbě vyšší vs. , resp. vs. než při kratší – %. V obou studiích to platilo i pro ztrátu HBsAg – vs. , resp. vs. %.

Doporučený postup Hereditárny diagnostiky angioedém a léčby infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha B

. Monitorování pacientů léčených PEG-IFN . Všichni pacienti léčení PEG-IFN by měli být periodicky monitorováni – základem jsou kontroly krevního obrazu, ALT, tyreotropního hormonu (TSH), hladiny HBV DNA v séru a HBsAg (I/II- , ). . U pacientů vstupně HBeAg pozitivních jsou nutné i pravidelné kontroly HBeAg/anti-HBe (I, ). . Pacienti, kteří dosáhli VR léčbou PEG-IFN, musí být dlouhodobě sledováni vzhledem k nebezpečí vzniku relapsu (II- , ).

Během celého období léčby PEG-IFN by měly být krevní obraz a ALT kontrolovány každý měsíc, TSH × za měsíce. Sérová hladina HBV DNA (event. i hladina HBsAg) by měla být kontrolována u všech pacientů po , a měsících léčby a a měsíců po léčbě. Ve stejných intervalech se provádí i kontroly HBeAg/anti-HBe u pacientů se vstupní HBeAg pozitivitou.

. Predikce odpovědi na léčbu PEG-IFN Před léčbou je vyšší pravděpodobnost dosažení sérokonverze HBeAg/anti-HBe u nemocných, kteří mají před léčbou relativně nízkou viremii, vysokou aktivitu ALT (> – × ULN) a histologicky vysokou zánětlivou aktivitu.

U pa cientů infikovaných genotypy A nebo B dochází při léčbě PEG-IFN častěji k sérokonverzi HBeAg/ anti-HBe a ztrátě HBsAg než při infekci genotypy C nebo D. Nezávislými pozitivními předpoklady pro úspěšnou léčbu HBeAg negativní chronické hepatitidy B jsou vysoká aktivita ALT, nízká viremie, mladší věk, ženské pohlaví a určitý genotyp HBV (genotyp B a C lépe než genotyp D).

Pozitivní i negativní předpovědní hodnota uvedených parametrů je obecně nízká.

V průběhu léčby je nejdůležitějším dosud známým faktorem ovlivňu-

jícím dosažení virologické odpovědi změna hladin HBsAg v séru. Nedostatečný pokles hladiny HBsAg během léčby je indikací k předčasnému ukončení léčby PEG-IFN (stopping rule).

Kvantifikované stanovení HBsAg se v současnosti v ČR neprovádí rutinně, proto nelze tento ukazatel v našich podmínkách použít. Je proto nutné řídit se kinetikou sérových hladin HBV DNA. Pokud ve . týdnu léčby poklesne HBV DNA < IU/ml, je % pravděpodobnost dosažení sérokonverze HBeAg/ anti-HBe u původně HBeAg pozitivních pa cientů a % pravděpodobnost dosažení SVR na léčbu u HBeAg negativních.

Sérokonverze HBeAg/ anti-HBe je častější, pokud během léčby dojde k imunologicky podmíněným vzestupům aktivity ALT (ALT flares) následovaných poklesem sérové hladiny HBV DNA. Vzhledem k minimálnímu počtu pacientů léčených v posledních letech v ČR PEG-IFN pro chronickou hepatitidu B a nemožnosti monitorovat hladinu HBsAg není účelné v tomto doporučeném postupu podrobně uvádět všechna pravidla pro předčasné ukončení léčby PEG-IFN. V případě potřeby jsou dostupná v doporučeních EASL [ ].

. Dlouhodobé výsledky léčby PEG-IFN . Surveillance HCC musí pokračovat u pacientů ve vysokém riziku HCC i po dosažení setrvalé odpovědi na léčbu PEG-IFN, dokonce i při ztrátě HBsAg (III, ).

U většiny pacientů, kteří dosáhnou SVR po léčbě PEG-IFN, přetrvává tato odpověď dlouhodobě, a to nejméně let. U těchto osob zpravidla nedochází k progresi jaterní choroby, naopak se histologický nález oproti stavu před léčbou většinou zlepší. Nebezpečí vzniku HCC však trvá, zejména u pacientů s jaterní cirhózou.

. Kombinovaná terapie chronické hepatitidy B . Kombinace NA . Léčba kombinací dvou NA s vysokou bariérou pro vznik rezistence (ETV, TDF, TAF) de novo se nedoporučuje (I, ). . Pokud je pa cient adherentní k léčbě, a přesto nedojde při léčbě ETV nebo TDF/TAF ke kompletní supresi replikace HBV (plateau), je možné přejít na druhý lék s vysokou bariérou pro vznik rezistence nebo na kombinaci obou léků (III, ).

Zatím není k dispozici dostatek důkazů z klinických studií, které by prokázaly vyšší účinnost iniciálního podání kombinace dvou NA s vysokou účinností a vysokou bariérou pro vznik rezistence oproti monoterapii jedním takovým NA. Léčba pacientů se suboptimální odpovědí na léčbu ETV, TDF nebo TAF zůstává zatím kontroverzním tématem.

U většiny těchto pacientů dochází při pokračování iniciální monoterapie NA k postupnému poklesu hladiny HBV DNA v séru. Podle výsledků dlouhodobých prospektivních klinických studií s velkým počtem zařazených pacientů není tento přístup spojen se zvýšením rizika vzniku rezistence HBV na podávaný lék. Přetrvávání minimální reziduální viremie (pod hranicí možnosti kvantifikovat hladinu HBV DNA v séru) není spojeno s rizikem progrese jaterního onemocnění ani se zvýšeným výskytem HCC u pacientů bez jaterní cirhózy. Na druhé straně u dekompenzovaných cirhotiků je nedosažení HBV DNA < IU/ml významným rizikovým faktorem pro vznik HCC. U pacientů s kompenzovanou cirhózou to však prokázáno nebylo. Klinický význam dlouhodobého přetrvávání nízké viremie (v rozmezí od dolního limitu detekovatelnosti do IU/ml) je zatím nejasný. U cirhotiků je v této situaci třeba zvážit kombinaci ETV + TDF/TAF nebo přechod z ETV na TDF/TAF nebo naopak.

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

Hereditárny angioedém Doporučený postup diagnostiky ako príčina a léčby bolestí infekce brucha virem hepatitidy B

. Kombinace NA a PEG-IFN . Léčba kombinací NA a PEG-IFN se de novo nedoporučuje (I, ). . U dosud neléčených HBeAg pozitivních pacientů se nedoporučuje krátkodobá léčba NA před nasazením PEG-IFN (II, ). . U pacientů s dlouhodobou supresí chronické hepatitidy B navozenou NA se nedoporučuje přidání PEG-IFN do kombinace s NA ani náhrada NA PEG-IFN. Kombinace NA s PEG-IFN byla zkoušena v klinických studiích u pacientů naivních i iniciálně léčených NA. Nejsou k dispozici přesvědčivé důkazy, které by podporovaly vyšší účinnost kombinované léčby oproti monoterapii NA nebo PEG-IFN. Pravděpodobnost vymizení HBsAg byla sice po týdnech kombinované terapie TDF a PEG-IFN vyšší než při monoterapii PEG-IFN nebo TDF ( vs. vs. %), ale úspěšnost byla obecně nízká a jednalo se především o pacienty infikované genotypem A. Přidání PEG-IFN po dosažení dlouhodobé suprese účinkem NA zvyšuje cenu léčby a frekvenci výskytu nežádoucích účinků, proto je nutné pečlivě zvážit potenciální výhody a nevýhody takové strategie u konkrétního pacienta.

. Léčba pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou . Nemocní s dekompenzovanou jaterní cirhózou a detekovatelnou HBV DNA v séru (bez ohledu na její výši) vyžadují urgentní zahájení antivirové léčby ve specializovaných centrech s napojením na transplantační jednotky. Lékem volby jsou NA s vysokou genetickou bariérou pro vznik rezistence, tedy ETV nebo TDF (I, ). . PEG-IFN je u pacientů s dekompenzovanou cirhózou kontraindikován (II- , ).

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

. Je nutné pečlivé monitorování tolerance léčby a vzniku vzácných komplikací léčby NA, kterými jsou laktátová acidóza nebo renální dysfunkce (II- , ).

Základní strategií léčby dekompenzovaných cirhotiků je dosažení kompletní virové suprese v co nejkratším intervalu. ETV a TDF jsou preferovanými léky u těchto nemocných vzhledem ke své účinnosti a dobrému bezpečnostnímu profilu. Dávka ETV je u pacientů s dekompenzovanou cirhózou mg denně. Vzhledem k příznivému bezpečnostnímu profilu představuje TAF slibnou alternativu léčby v budoucnosti, zejména u pacientů s renálním poškozením, zatím však chybí údaje o účinnosti a bezpečnosti TAF v této indikaci. Podávání NA s nižší účinností a vyšší pravděpodobností vzniku rezistence (LAM, TBV, ADV) se nedoporučuje. Dávkování všech NA se musí korigovat podle renálních funkcí.

Obecně udávaným možným nežádoucím účinkem léčby NA u pacientů s dekompenzovanou cirhózou je vznik laktátové acidózy. Z tohoto důvodu je nutné pečlivé monitorování především nemocných s MELD > a poškozenou funkcí ledvin.

Hlavním cílem léčby dekompenzovaných cirhotiků je klinická kompenzace a odstranění nutnosti TJ. Jsou jasné důkazy, že antivirová terapie významně modifikuje přirozený vývoj jaterní cirhózy, zlepšuje jaterní funkce a prodlužuje přežívání. Podle výsledků metaanalýz se u pacientů léčených NA prodlužuje celkové přežívání a přežívání bez TJ o > %. Asi % léčených může být vyřazeno z čekací listiny pro TJ a v nejméně – % případů dojde k poklesu Child-Pugh skóre o ≥ body.

Pacienti s časným zahájením léčby NA mají lepší prognózu než ti, u kterých byla léčba zahájena později. Vysoké vstupní hodnoty Child-Pugh a MELD skóre jsou spojeny s kratším přežíváním – jaterní proces již dospěl do fáze, ze které není možné zlepšení. Nedete-

kovatelné sérové hladiny HBV DNA je dosaženo během prvního roku léčby ve > % a to je spojeno se snížením rizika vzniku HCC. U všech pacientů s dekompenzovanou cirhózou je indikována celoživotní terapie NA. I přes úspěšnou léčbu NA zůstávají tito pacienti v riziku vzniku HCC, a proto je nutná dlouhodobá surveil lance HCC.

. Prevence rekurence infekce HBV po transplantaci jater . Všichni nemocní zařazení na čekací listinu pro TJ kvůli jaterní nemoci spojené s infekcí HBV by měli být léčeni NA (II, ). . Prevencí rekurence infekce HBV po TJ je podávání kombinace hyperimununního imunoglobulinu (HBIG) a účinného NA (II- , ). . U pacientů s nízkým rizikem rekurence infekce HBV může být ukončeno podávání HBIG, ale profylaxe účinným NA musí pokračovat (II- , ). . HBsAg negativní příjemci jaterního štěpu od dárce s pozitivitou celkových protilátek anti-HBc jsou v riziku rekurence infekce HBV a měli by dostávat NA jako antivirovou profylaxi (II- , ).

Před zavedením NA do praxe byla rekurence infekce HBV po TJ obvyklá a představovala velký problém. Kombinací HBIG a NA se snížilo nebezpečí reinfekce štěpu na < %. U vybraných pacientů, např. HBV DNA negativních v době TJ, lze podávat krátkodobě kombinaci HBIG a NA a potom pokračovat jen v podávání účinného NA. Podobně účinná se ukázala u určitých pacientů jen profylaxe ETV bez HBIG. Naproti tomu doživotní kombinovaná profylaxe HBIG a NA je nutná u pacientů s vysokým rizikem rekurence infekce HBV, zejména při pozitivitě HBV DNA v době TJ, pozitivitě HBeAg, s HCC, s koinfekcí HDV nebo

Doporučený postup Hereditárny diagnostiky angioedém a léčby infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha B

HCV. V souvislosti s profylaxí po TJ je nutné brát do úvahy nefrotoxicitu NA vzhledem k nutnosti současného podávání kalcineurinových inhibitorů.

Po TJ je imunitní systém terapeuticky suprimován, tím se vytváří potenciál pro reaktivaci infekce HBV u HBsAg negativního příjemce, který dostal játra od dárce s infekcí HBV v minulosti a má pozitivní anamnestické protilátky anti-HBc. Tito pacienti doživotně dostávají profylaxi, obvykle LAM.

. Léčba infekce HBV u zvláštních skupin pacientů

. Koinfekce HBV a HDV . PEG-IFN podávaný nejméně týdnů představuje v současnosti jediný dostupný lék u HBV/HDV koinfikovaných osob s kompenzovaným jaterním onemocněním (I, ). . Pokud jsou u HBV/HDV koinfikovaných patrné známky probíhající replikace HBV, měla by se zvážit současná terapie NA (II- , ). . Pokud je léčba PEG-IFN dobře tolerována, mělo by se v ní pokračovat po dobu týdnů bez ohledu na odpověď během léčby (II- , ).

. Koinfekce HBV a HIV . U všech HIV pozitivních pacientů s koinfekcí HBV by měla být zahájena antiretrovirová terapie (ART) bez ohledu na počet CD buněk (II- , ). . HIV/HBV koinfikovaní pacienti by měli být léčeni ART režimem obsahujícím TDF nebo TAF (I pro TDF, II- pro TAF, ).

U pacientů koinfikovaných HBV/HIV je větší riziko progrese fibrózy, vzniku jaterní cirhózy a HCC. Vzhledem k tomu, že TDF a TAF mají antivirovou aktivitu proti HIV i HBV, měla by ART vždy obsahovat buď TDF, nebo TAF. Ukončení ART obsahující TDF nebo TAF je spojeno s rizikem vzniku akutní exacerbace chronické hepatitidy B (flares) a dekompenzace jaterního onemocnění, proto by se tato léčba neměla přerušovat. Během ART by se měly pečlivě monitorovat toxické účinky léčby, a to zejména po stránce renální, kostní a jaterní. V současnosti jsou k dispozici zatím jen limitovaná data o účinnosti a bezpečnosti léčby TAF u HBV/HIV koinfikovaných osob.

V důsledku restituce imunitního systému během ART může dojít k akutní exacerbaci chronické hepatitidy B, proto je nutné pečlivé monitorování jaterních funkcí během prvních měsíců ART.

Infekce HDV je zatím v podmínkách ČR ojedinělá, ale s rostoucím počtem imigrantů může incidence onemocnění narůstat. Cílem léčby je útlum replikace HDV (HBV DNA bývá většinou negativní i metodou PCR v reálném čase kvůli supresivnímu vlivu HDV na replikaci HBV), který je většinou spojen s normalizací ALT a histologickým zlepšením. V klinických studiích byla zaznamenána VR na léčbu během podávání PEG-IFN mezi a %. Po skončení léčby procento HDV RNA negativních s časem výrazně klesá – týdnů po léčbě na zhruba %, v dalším období pak dochází k relapsu nejméně u / původně odpovídajících pacientů.

Proto je nutné dlouhodobé monitorování HDV RNA v séru po skončení léčby PEG-IFN, které má trvat až do ztráty HBsAg. Ztráta HBsAg se bere za ukazatel vyléčení z infekce HDV a dochází k ní zhruba u % pacientů léčených PEG-IFN. Několik studií se snažilo prokázat zvýšenou účin nost prodloužené doby léčby PEG-IFN, ale přesvědčivá data dosud chybějí. Dokonce i po týdnech monoterapie PEG-IFN nebo kombinace PEG-IFN a TDF došlo během týdnů po léčbě k relapsu v – % případů.

HDV je většinou dominantním virem při koinfekci HBV/HDV, proto je HBV DNA v séru většinou negativní. V případě, že sérová hladina HBV DNA je tr-

vale > IU/ml, je indikována léčba NA. PEG-IFN je kontraindikován u nemocných s dekompenzovaným jaterním onemocněním. Tito pacienti by měli směřovat k TJ. V případě detekovatelné HBV DNA v séru je u těchto nemocných indikována léčba NA.

. Koinfekce HBV a HCV . Léčba infekce HCV pomocí přímo působících virostatik (DAA – direct-act ing antivirals) může způsobit reaktivaci infekce HBV. Pokud jsou splněna standardní kritéria pro léčbu hepatitidy B, je indikována terapie NA (II, ). . HBsAg pozitivní pa cienti by během léčby DAA měli dostávat profylaxi reaktivace infekce HBV do konce . týdne po skončení léčby DAA. Pečlivé monitorování je během tohoto období nutné (II- , ). . HBsAg negativní a anti-HBc pozitivní pacienti by měli být během léčby DAA pečlivě monitorováni a v případě elevace ALT testováni vzhledem k možné reaktivaci infekce HBV (II, ).

U naprosté většiny nemocných replikace HCV utlumí replikaci HBV, proto je hladina HBV DNA v séru většinou nízká nebo nedetekovatelná metodou PCR v reálném čase. Progrese jaterní choroby je u HBV/ HCV koinfikovaných akcelerována, riziko vzniku HCC je zvýšeno. Proto by měli být všichni pacienti se známou infekcí HBV testováni i vzhledem k infekci HCV. Standardní léčbou chronické infekce HCV je dosahováno SVR stejně často jako u pacientů s hepatitidou C bez současné infekce HBV. Existuje potenciální riziko reaktivace infekce HBV po supresi HCV během léčby DAA. Tato reaktivace je zvláště nebezpečná u pacientů s pokročilým jaterním onemocněním. Profylaktická opatření jsou přesně popsána v úvodu této kapitoly.

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

Hereditárny angioedém Doporučený postup diagnostiky ako príčina a léčby bolestí infekce brucha virem hepatitidy B

. Těžký průběh akutní hepatitidy B . Více než % dospělých pacientů s akutní hepatitidou B nevyžaduje specifickou léčbu a spontánně se vyléčí (II- , ). . Pouze pacienti s těžkým průběhem charakterizovaným koagulopatií nebo protrahovanou akutní hepatitidou B by měli být léčeni NA a zvažováni k TJ (II- , ).

Hlavním cílem léčby pacientů s akutní hepatitidou B je prevence rizika akutního nebo subakutního jaterního selhání. Dalšími cíli jsou zlepšení kvality života zkrácením délky trvání příznaků akutní hepatitidy a snížení rizika chronicity. Charakteristickým rysem těžkého průběhu akutní hepatitidy B je zejména koagulopatie, většinou ve studiích definovaná jako INR (international normalised ratio) > , . Protrahovaný průběh akutní hepatitidy B je většinou definován perzistencí symptomů nebo zřetelného ikteru > týdny.

I když randomizované studie chybí, několik kohortových studií demonstrovalo příznivý vliv časně zahájené terapie vysoce účinnými NA na snížení rizika vzniku akutního jaterního selhání, potřeby TJ a snížení mortality.

Pokud byla léčba NA zahájena pozdě, při klinických manifestacích jaterního selhání nebo při pokročilé jaterní encefalopatii, příznivý efekt antivirové terapie prokázán nebyl. V této indikaci jsou k dispozici příznivá data o léčbě TDF, ETV a dokonce i LAM, ale podání léků s vyšší genetickou bariérou k rezistenci je vhodnější. Proto by léčba LAM měla být zahájena pouze v případě, že není možné nebo přípustné podávat ETV nebo TDF. Lze předpokládat možnost použití TAF v této indikaci, zatím však ještě není k dispozici dostatek dat pro takové doporučení. Délka léčby nebyla stanovena, ale doporučuje se pokračovat nejméně měsíce po sérokonverzi HBsAg/anti-HBs nebo měsíců po sérokonverzi HBeAg/anti-HBe.

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

Pokud nelze odlišit akutní hepatitidu B a reaktivaci chronické hepatitidy B, je na místě léčba NA.

. Děti . U většiny dětí má chronická hepatitida B mírný průběh a standardní terapeutická kritéria nejsou většinou splněna. Proto musí být indikace k léčbě pečlivě zvážena (II- , ). . V případě splnění obecných indikací pro léčbu je možné léčit i tuto věkovou skupinu ETV, TDF, TAF nebo PEG-IFN (II- , ).

Díky plošné vakcinaci proti HBV v naprosté většině zemí světa výskyt infekce HBV v dětské populaci celosvětově významně poklesl a stále klesá.

V klinických studiích bylo prokázáno, že bezpečnost a účinnost konvenčního IFN-α, LAM, ADV, ETV a TDF je u dětí srovnatelná s dospělými pacienty.

Léčba konvenčním IFN je schválena u dětí ve věku ≥ roky (ostatní indikační kritéria jsou stejná jako u dospělých), PEG-IFN není u dětí s chronickou hepatitidou B schválen. Doporučená dávka IFN-α je MU/m , max.

MU, podávaná × týdně. Doba léčby je stejná jako u dospělých pacientů. TDF je schválen podle souhrnu údajů o přípravku pro léčbu dětí od let, ETV od let věku. Dávka LAM byla stanovena na mg/kg/den, max. však mg denně. V klinické studii bylo prokázáno, že denní dávka ADV , mg/kg u dětí ve věku – let a mg u starších dětí vede ke stejným léčebným výsledkům jako dávka mg denně u dospělých pacientů a je stejně dobře tolerována.

Lamivudin a ADV jsou v ČR registrovány pouze pro léčbu chronické hepatitidy B u dospělých pacientů.

vč. chirurgie, stomatologie a příbuzných oborů (III, ). . Zdravotníci se sérovou hladinou HBV DNA > IU/ml vykonávající invazivní zákroky mají být léčeni NA k redukování rizika přenosu infekce HBV (II- , ).

Zdravotníci provádějící invazivní zákroky by měli být léčeni účinným NA s vysokou genetickou bariérou proti vzniku rezistence (ETV, TDF, TAF), aby u nich klesla viremie pod hranici detekovatelnosti PCR v reálném čase nebo alespoň < IU/ml, a to i v případě, když nesplňují standardní indikace pro antivirovou léčbu. Přitom je nutné pečlivé monitorování adherence a účinnosti léčby – viremie může významně fluktuovat.

. Těhotné ženy . Screening HBsAg v . trimestru gravidity je jednoznačně doporučen (I, ).

Podle americké klasifikace US Food and Drug Administration Pharmaceutical Pregnancy Categories, která rozlišuje pět kategorií léků (A, B, C, D, X) podle možného ovlivnění těhotenství, patří TBV a TDF do kategorie B (tedy s druhým nejnižším rizikem) a LAM, ADV, ETV do kategorie C. Nejvíce informací o bezpečnosti NA pochází od HIV pozitivních žen léčených léky účinnými současně proti infekci HIV i HBV. Protivirová léčba u gravidních žen by neměla být zahajována, pokud to není vzhledem k aktivitě a pokročilosti jaterního procesu nezbytné. Preferovaný je v těhotenství TDF, protože má vysokou genetickou bariéru proti vzniku rezistence a k dispozici je nejvíce informací o bezpečném podávání během těhotenství. Bezpečnost léčby ETV v těhotenství není známa. IFN-α (PEG i konvenční) je v graviditě kontraindikován.

. Zdravotníci . Ženy plánující těhotenství . Pouze kvůli infekci HBV nelze zdravotníkům zakázat studium medicíny nebo vykonávání praxe,

. U ženy plánující těhotenství v blízké budoucnosti, která nemá

Doporučený postup Hereditárny diagnostiky angioedém a léčby infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha B

pokročilou jaterní fibrózu, je rozumné odložit začátek antivirové léčby až po porodu, event. až po ukončení kojení (II- , ). . U těhotných žen s pokročilou fibrózou nebo cirhózou (v důsledku chronické hepatitidy B) je doporučena léčba TDF (II- , ).

V případě pokročilé fibrózy nebo cirhózy je na místě okamžité zahájení léčby, pokud lze těhotenství plánovat do budoucna. Přednost by měla mít časově omezené léčba PEG-IFN, pokud nejsou přítomny její kontraindikace. Nutností je adekvátní antikoncepce během této léčby. Pokud není možné léčit PEG-IFN nebo tato léčba selhala, je nutná léčba NA. Vzhledem k předpokládané nutnosti léčby i během event. těhotenství v budoucnosti má přednost v této indikaci TDF.

. Ženy, které neplánovaně otěhotněly během antivirové léčby Pokud otěhotní žena již léčená TDF, pokračuje se v této léčbě, v případě léčby ETV nebo jiným NA se přechází na TDF (II- , ).

Pokud neočekávaně otěhotní žena během antivirové léčby, je nutné nově posoudit terapeutické indikace. Stejný postup platí, pokud je chronická hepatitida B diagnostikována během těhotenství. Pokud se jedná o ženu s pokročilou fibrózou nebo cirhózou, je nutné pokračovat v léčbě za těchto podmínek: • PEG-IFN musí být vysazen a nahrazen NA, • NA kategorie rizika C (ETV, ADV) by měla být nahrazena NA kategorie B, preferovaný je v této indikaci TDF, protože má vysokou účinnost a genetickou bariéru proti vzniku rezistence a k dispozici je nejvíce informací o bezpečném podávání během těhotenství.

. Prevence perinatálního přenosu HBV u hyperviremických matek U všech těhotných žen s vysokou sérovou HBV DNA (> IU/ml) by měla probíhat profylaxe TDF, která začíná ve .– . gestačním týdnu a pokračuje týdnů po porodu (I, ).

Prevence perinatálního přenosu HBV standardní kombinací pasivní a aktivní imunizace aplikované do hod po porodu je spolehlivá u matek s nízkou viremií, ale nemusí být dostatečně účinná u matek s vysokou viremií, u kterých redukuje riziko perinatálního přenosu infekce z > % na < %. K selhání dochází téměř výhradně u žen s hladinou HBV DNA v séru > IU/ml, které jsou většinou HBeAg pozitivní.

Mnohem méně často se vysoká viremie vyskytuje u HBeAg negativních žen s normální aktivitou ALT. Profylaktické podávání LAM, TBV nebo TDF v posledním trimestru u pacientek s vysokou HBV DNA v séru zvyšuje účinnost pasivní a aktivní imunizace proti HBV. Přednost má v této indikaci TDF vzhledem k bezpečnosti a účinnosti.

TDF je indikován u gravidních žen s HBV DNA > IU/ml od . do . týdne gravidity. Pokud byla léčba NA pouze z důvodu prevence perinatálního přenosu, může být ukončena během prvních měsíců po narození dítěte.

.

Kojící matky

Kojení není kontraindikováno u neléčených HBsAg pozitivních matek nebo při léčbě nebo profylaxi TDF (III, ).

HBsAg lze v mateřském mléce prokázat, ale kojení není kontraindikováno u HBsAg pozitivních matek, zejména při standardní pasivní a aktivní imunizaci novorozence. Bezpečnost léčby NA při kojení není známa.

TDF přechází do mateřského mléka,

ale jeho orální biologická dostupnost je limitována, a děti jsou proto při kojení exponovány jen malé dávce léku.

Přesto nelze léčbu TDF při kojení doporučit, protože nejsou známy účinky léku na novorozence a kojence.

. Pacienti na pravidelné dialyzační léčbě a po transplantaci ledviny . Všichni pacienti podstupující pravidelnou dialyzační léčbu (PDL) a pacienti po transplantaci ledviny (TL) by měli být testováni na přítomnost markerů infekce HBV (II- , ). . HBsAg pozitivní pacienti v PDL vyžadující léčbu by měli být léčeni ETV nebo TAF (II- , ). . Všichni HBsAg pozitivní příjemci ledviny by měli dostat ETV nebo TAF jako profylaxi nebo léčbu (II- , ). . HBsAg negativní a anti-HBc pozitivní příjemci ledviny by měli být po transplantaci monitorováni vzhledem k infekci HBV (III, ).

Infekce HBV je dosud relativně častá mezi pacienty v PDL a u pacientů po TL je příčinou jejich signifikantní morbidity a mortality. Všichni tito pacienti by měli být testováni na přítomnost markerů infekce HBV, séronegativní osoby musí být vakcinovány preferovaně intenzifikovaným režimem vzhledem ke snížené imunitě. Všichni HBsAg pozitivní nemocní by měli být odesláni ke specialistovi, hepatologovi nebo infektologovi, k došetření a stanovení fáze infekce HBV. Pouze monitorování je indikováno u pacientů v PDL s chronickou infekcí HBV bez známek chronické hepatitidy B. Toto doporučení platí i pro osoby HBsAg negativní, anti-HBc pozitivní. Naopak v případě HBeAg pozitivní nebo negativní chronické hepatitidy B je léčba NA nutná, a to nezávisle na transplantačním programu. U NA naivních pacientů je pre-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

Hereditárny angioedém Doporučený postup diagnostiky ako príčina a léčby bolestí infekce brucha virem hepatitidy B

ferován ETV. TAF lze použít u NA naivních i již NA léčených/rezistentních nemocných. Redukce dávky ETV a TDF je nutná při eGFR < ml/min, u TAF až < ml/min. Protože dialýza snižuje aktivitu ALT, je třeba tento fakt zohlednit při indikacích léčby.

Po TL není možná léčba IFN-α (PEG nebo konvenčním) – hrozí rejekce štěpu. Vzhledem k nutnosti trvalé imununosuprese po TL musí každý HBsAg pozitivní pacient dostávat účinný NA. Podle výše iniciální viremie je podání NA profylaktické nebo terapeutické.

ETV je preferovaným lékem pro naivní pacienty. TDF nemá být v této indikaci podáván vzhledem k potenciální nefrotoxicitě, pouze v případě rezistence k NA a nedostupnosti TAF. U NA naivních i již NA léčených/rezistentních nemocných lze pravděpodobně použít TAF, ale zatím není k dispozici dostatek údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Léčba LAM není indikována vzhledem k vysokému riziku vzniku rezistence.

Profylaxe či léčba NA musí probíhat dlouhodobě, čímž se redukuje výskyt renálních komplikací a prodlužuje se přežívání. Renální funkce musí být pečlivě monitorovány během podávání NA. V případě neočekávaného zhoršení renálních funkcí je nutná změna dávkování nebo nahrazení léku jiným.

Je nutná dobrá kompenzace arteriální hypertenze a diabetu u příjemců ledviny. HBsAg negativní, anti-HBc pozitivní příjemci ledviny nevyžadují profylaxi a obvykle ani léčbu. Je třeba monitorovat HBsAg, protože bylo popsáno několik případů séroreverze.

Pokud k ní dojde, je nutné okamžité zahájení léčby ETV nebo TDF, bez ohledu na aktivitu ALT.

. Pacienti s extrahepatálními projevy infekce HBV . Pacienti s replikací HBV a EHM by měli být léčeni NA (II- , ). . Pokud jsou přítomny EHM vzniklé na autoimunitním podkladě, je PEG-IFN kontraindikován (III, ).

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

Antivirová léčba HBsAg pozitivních pacientů s aktivní replikací HBV a EHM může vést k poklesu závažnosti nebo úplnému vymizení mimojaterních projevů infekce, kterými jsou vaskulitida, kožní purpura, polyarteritis nodosa, artralgie, periferní neuropatie a glomerulonefritida. I když chybí kontrolované studie, řada kazuistik dokumentuje účinnost a bezpečnost léčby NA. PEG-IFN může zhoršit mimojaterní projevy, jejichž podkladem je autoimunitní mechanizmus, proto je v u těchto EHM kontraindikován.

V některých speciálních situacích může být účinná plazmaferéza, kortikosteroidy nebo jiná imunosupresivní léčba podávaná současně s NA.

. Profylaxe reaktivace a rekurence infekce HBV . Před podáním chemoterapie nebo imunosupresivní léčby je vždy nutné testování přítomnosti markerů HBV (I, ). . Všichni HBsAg pozitivní pacienti by měli dostat ETV, TDF nebo TAF jako léčbu nebo profylaxi (II- , ). . HBsAg negativní, anti-HBc pozitivní osoby by měly dostat anti-HBV profylaxi, pokud jsou ve vysokém riziku rekurence infekce HBV (II- , ).

Replikace HBV sama o sobě nevede k destrukci infikovaných hepatocytů, virus není ve většině případů cytopatogenní. Imunosupresivní léčba sice sníží imunitní reakci namířenou proti infikovaným hepatocytům, na druhou stranu oslabí imunitní kontrolu replikace viru.

Zvyšuje se podíl infikovaných hepatocytů, replikace HBV výrazně stoupá a dosáhne úrovně, kdy již vede k přímému poškození infikovaných hepatocytů, a HBV se tím stává cytopatogenní. Klinickým korelátem popsaných pochodů je rozvoj fibrotizující cholestatické hepatitidy, což je závažné život ohrožující onemocnění, během několika týdnů vede bez účinné léčby u vět-

šiny případů k selhání jater. Stav, kdy imunosupresivní léčba vede k výraznému nárůstu replikace HBV a vzplanutí hepatitidy u dosud inaktivního nosiče HBsAg, se označuje jako reaktivace chronické hepatitidy B. Rekurencí se rozumí stav, kdy se pacient, který prodělal hepatitidu B a vymizel u něj HBsAg ze séra, stane znovu HBsAg pozitivním a replikace HBV rychle roste.

Virová nukleová kyselina totiž perzistuje trvale v hepatocytech ve formě tzv. cccDNA, a to i u pacientů, kteří se stali HBsAg negativními. K úplné eliminaci HBV nikdy nedojde. Stav dříve nazývaný eliminací viru je jen účinnou imunitní kontrolou replikace s poklesem viremie pod hranici detekovatelnosti. Ztráta imunitní kontroly replikace viru vlivem imunosupresivní léčby tak vede k rekurenci hepatitidy B. Z uvedených důvodů je nezbytné, aby byl u všech pacientů před zahájením chemoterapie nebo imunosupresivní terapie proveden screening HBsAg, anti-HBs a anti-HBc. U séronegativních pacientů je indikována vakcinace.

Vzhledem k tomu, že jde o pacienty imunosuprimované, je možno zvážit aplikaci vyšších dávek a více dávek běžných vakcín nebo vakcíny s vyšší účinností, ale v ČR je uvedená vakcinace schválena jen pro pacienty se selháním ledvin.

K reaktivaci replikace HBV dochází u – % inaktivních nosičů HBsAg podstupujících imunosupresivní či protinádorovou terapii. Reaktivace replikace HBV je častější, pokud chemoterapeutické režimy obsahují rituximab samostatně nebo v kombinaci s kortikosteroidy. Reaktivací hepatitidy B jsou ohroženi nejvíce pacienti s maligními lymfomy léčení rituximabem, ale i pacienti se solidními tumory, pacienti po transplantaci kostní dřeně, pacienti po orgánových transplantacích, dále pacienti s autoimunními chorobami léčení klasickými imunosupresivy a nově i anti-TNF a jinými typy biologické léčby. Reaktivace byla popsána i po transarteriální chemoembolizaci

Doporučený postup Hereditárny diagnostiky angioedém a léčby infekce ako príčina virem bolestí hepatitidy brucha B

HCC. Reaktivace hepatitidy B obvykle přichází po – cyklech chemoterapie a klinický obraz kolísá od asymptomatického zvýšení aktivity aminotransferáz ( %) k obrazu těžké akutní hepatitidy s ikterem ( %), nejzávažnější variantou je fulminantní selhání jater ( %).

V současné době je u pacientů HBsAg pozitivních preferována léčba preemptivní, která se zahajuje nejméně týden před chemoterapií nebo imunosupresí bez ohledu na výši hladiny HBV DNA v séru. U pacientů s nízkou vstupní viremií (HBV DNA v séru < IU/ml) se doporučuje podávat protivirové léky ještě měsíců po skončení imunosupresivní či protinádorové terapie ( měsíců po skončení léčby rituximabem). Ukončení léčby je možné jen u pacientů, u kterých se nepředpokládá opakování chemoterapie.

V opačném případě je nutná léčba celoživotní. Léčba pacientů s vysokou vstupní viremií (> IU/ml) musí pokračovat až do dosažení stejných cílových kritérií jako u imunokompetentních pacientů. Pokud je k profylaxi použit LAM, zůstává u pacientů s nízkou viremií (< IU/ml) reziduální riziko reaktivace infekce HBV kolem %, u pacientů s vyšší viremií je toto riziko ještě významnější. Proto by měli mít přednost NA s vyšší účinností a vyšší genetickou bariérou pro vznik rezistence (ETV, TDF, TAF). Během profylaxe se kontrolují ALT a HBV DNA každých – měsíců a nejméně měsíců po skončení profylaxe NA. K významné části reaktivací dochází až po vysazení NA. U pacientů s pozitivitou anti-HBc protilátek a negativitou HBsAg je nezbytné před zahájením imunosuprese stanovit HBV DNA v séru. V případě pozitivity HBV DNA (okultní infekce HBV) je na místě stejný postup jako u HBsAg pozitivních osob.

U pacientů s vysokým nebezpečím rekurence infekce HBV (> %), tj. při léčbě rituximabem, u příjemců kostní dřeně a kmenových buněk, je nutné

okamžité zahájení profylaktického podávání NA i při negativitě HBV DNA v séru. Profylaxe musí trvat nejméně měsíců po ukončení chemoterapie a monitorování pokračovat nejméně měsíců po vysazení NA. Profylakticky lze použít LAM, i když několik případů vzniku rezistence na LAM je v literatuře dokumentováno. Proto je třeba v případě plánovaného dlouhodobého podávání vysoce účinné imunosupresivní terapie zvážit podání ETV, TDF nebo TAF. U pacientů se středním (< %) nebo nízkým (< %) rizikem rekurence je nutné monitorování aktivity ALT a přítomnosti HBsAg a/ nebo HBV DNA v séru v intervalu – měsíců podle typu imunosupresivní terapie a přítomnosti komorbidit. Hlavním virologickým projevem rekurence je znovuobjevení se HBsAg v séru (séroreverze) provázené konstantně exacerbací hepatitidy (flare). Naproti tomu opětovná pozitivita sérové HBV DNA je provázena séroreverzí a exacerbací hepatitidy jen asi v / případů. V případě rekurence infekce HBV, charakterizované detekovatelností sérové HBV DNA nebo séroreverzí HBsAg, je nezbytné okamžité zahájení léčby NA (ETV, TDF nebo TAF), a to nejlépe ještě před vzestupem aktivity ALT. Séroreverze HBsAg může vést k těžké, dokonce fatální, akutní hepatitidě.

. Způsob dispenzarizace pacientů s infekcí HBV V ČR je ze zákona nařízena povinná izolace nemocných s akutní hepatitidou na infekčních klinikách či odděleních. Dále jsou pacienti nejméně měsíců kontrolováni v jaterních poradnách při těchto pracovištích. Pokud infekce přejde do chronicity, je nutná dlouhodobá, event. celoživotní dispenzarizace v jaterních poradnách infekčních, gastroenterologických nebo interních pracovišť. V případě vzniku HCC na gastroenterologii a onkologii. Oprávnění poskytovat antivirovou léčbu chronické hepatitidy B mají

pouze pracoviště garantovaná ČHS a SIL ČLS JEP.

Literatura . Husa P, Šperl J, Urbánek P et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby chronické hepatitidy B. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Husa P, Šperl J, Urbánek P et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby chronické hepatitidy B. Klin Mikrobiol Infekc Lek ; ( ): – . . European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol ; ( ): – . doi: . / j.hep. . . . . Nemecek V, Castkova J, Fritz P et al. The serological survey in the Czech Republic – viral hepatitis. Cent Eur J Public Health ; (Suppl): S – S . . Zdravotní ústav se sídlem v Ostravě, Zdravotní ústav se sídlem v Ústí nad Labem. Víceúčelový sérologický přehled (spalničky, příušnice, pertuse, virová hepatitida B) SP , ČR. Závěrečná zpráva. CEM SZÚ ; (Příloha ): – . . Státní zdravotní ústav. Infekce v ČR – EPIDAT. [online]. Dostupné z: www.szu. cz/ publikace/ data/ infekce-v-cr.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Datum schválení výborem ČHS ČLS JEP: . .

Datum schválení výborem SIL ČLS JEP: . . . prof. MUDr. Petr Husa, CSc. Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno Jihlavská Brno husa.petr@fnbrno.cz

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 419–437

Klinická Hereditárny a experimentální angioedém gastroenterologie: ako príčina bolestí kazuistika brucha

doi:

.

/amgh

Neobvyklý případ biliárního ileu An unusual case of gallstone ileus J. Hadač, B. Novotná, M. Kasalický Chirurgická klinika . LF UK a ÚVN – VFN Praha

Souhrn: Autoři v této kazuistice prezentují velmi vzácný případ biliárního ileu, který byl způsoben obstrukcí biliárním konkrementem v oblasti orálního rekta. V dostupný odborných publikacích autoři nenalezli dosud popsaný obdobný případ lokalizace obturace zažívacího traktu biliárním konkrementem. Jedním z důvodu může být i někdy velmi obtížná předoperační diagnostika, jak je dále demonstrováno i v této kazuistice. U leté pacientky došlo k rozvoji distálního biliárního ileu jako raritní komplikace, primomanifestace asymptomatické cholecystolitiázy. Paraklinická vyšetření předoperačně neprokázala pneumobilii (volný vzduch ve žlučových cestách) ani rentgen kontrastní žlučníkový konkrement v zažívacím traktu. Primárně diagnostikovaný subileózní stav pravděpodobně mohl být způsoben neúplnou obstrukcí lumen v oblasti vyšší etáže trávicího traktu, resp. sigmatu a teprve dalším peristaltickým posunem a následně zaklíněním biliárního konkrementu v horním rektu vyvolal kompletní ileus.

Léčba biliárního ileu je stále dominantně chirurgická, v naší kazuistice představovala operační revize kurativní a překvapivě i diagnostický výkon.

Klíčová slova: biliární ileus – Hartmannova operace – Rieglerova trias Summary: The authors report a very rare case of biliary ileus, which was caused by biliary obstruction in the area of the oral rectum. In available scientific publications, the authors did not find a similar case in which the localisation of a biliary fragment in the digestive tract resulted in its obstruction. One of the reasons may be because it is sometimes very difficult to perform preoperative diagnostics, as also demonstrated in this case study. In an -year-old patient, the development of distal biliary ileus is a rare complication, the primary manifestation of which is asymptomatic cholecystolithiasis. Paraclinic examinations did not show preoperative pneumonia (free air in bile ducts) or X-ray contrast gall stones in the gastrointestinal tract. The primary diagnosed sublingual condition may have been caused by incomplete lumen obstruction in the upper gastrointestinal tract or sigma followed by a further peristaltic shift and wedging of the biliary stalk in the upper rectum, resulting in a complete ileus.

Treatment of bile ileus is still predominantly surgical; in our case study, surgical revisions were both curative and surprisingly diagnostic.

Key words: gallstone ileus – Hartmann operation – Rieglerʹs trias

Úvod Biliární ileus je způsoben obstrukcí trávicí trubice biliárním konkrementem.

Diagnostika bývá někdy poněkud svízelná, jelikož symptomy mohou být přechodné a klinické vyšetření společně s běžnými zobrazovacími metodami nemusí jednoznačně odhalit příčinu obstrukce. Biochemické parametry jsou velmi nespecifické.

Základní a kurativní léčba je chirurgická.

Podle lokalizace obstrukce lze v některých případech provést endoskopické ošetření – extrakci či extrakorporální litotripsi konkrementu. Dle dostup-

ných zdrojů postihuje přibližně , % pacientů s mechanickým ileem [ ].

Přesto mortalita dosahuje až %, kdy je přibližně × vyšší než u ostatních příčin mechanických střevních neprůchodností [ ]. Kameny způsobující obstrukci bývají v průměru cm velké a lze je vysledovat přibližně u % pacientů, kteří v minulosti prodělali akutní zánět žlučníku [ , ]. Biliární ileus může předcházet Mirizziho syndrom, útlak společného ductus hepaticus biliárním kamenem, nejčastěji v cystickém vývodu či Hartmanové výchlipce [ ]. V % případů kámen vycestuje cestou cholecys-

toduodenální píštěle, další možností je cholecystogastrická či cholecystokolická píštěl [ ]. Vyšší riziko vzniku ileu je také u pacientů s Crohnovou chorobou, kteří mívají zánětlivé stenózy zažívací trubice [ ]. V literatuře je popsán vzácný Bouveretův syndrom, kdy dochází k propagaci kamenů proximálně, aborálně do žaludku s omezením jeho vyprazdňování.

Kazuistika Žena, let, chronicky užívající léky na chronickou obstrukční plicní nemoc, hypertenzi a diabetes, byla přivezena

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 439– 444

Hereditárnypřípad Neobvyklý angioedém biliárního akoileu príčina bolestí brucha

Obr. . RTG nativ břicha před chirurgickou revizí.

Fig. . X-ray image of abdomen without contrast agent before surgical revision.

Obr. . Preparát v místě stenózy.

Fig. . Preparation at the site of stenosis. zdravotnickou záchran nou službou pro dní trvající anamnézu difuzních bolestí břicha, kdy za poslední dny udávala zástavu odchodu plynů a sto-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 439– 444

lice. Během vstupního klinického vyšetření chirurgem bylo břicho palpačně difuzně citlivé, tč. bez známek peritoneálního dráždění, a poslechově

oslabená peristaltika. Z laboratorního vyšetření dominovala dehydratace a lehká iontová dysbalance. Z radiologických metod bylo provedeno ultrasonografické vyšetření, které prokázalo obleněnou peristaltiku, dilataci tenkých kliček, v okolí bez tekutinové efuze. Rentgenový (RTG) nativní snímek břicha prokázal subileus až počínající ileus tenkého střeva se třemi dilatovanými kličkami do velikosti mm (obr. ). Vzhledem ke klinickému stavu, chronické medikaci a pokročilému věku pacientky bylo rozhodnuto nejprve postupovat konzervativně. Pacientka byla zajištěna infuzemi, dále jí byla zavedena nazogastrická sonda (NGS), která odvedla jen malé množství žaludečního obsahu. Druhý den ráno došlo u nemocné ke klinickému i laboratornímu zlepšení stavu. Pacientce odešla stolice, na kontrolním RTG nativním snímku břicha byl shodný nález v porovnání se vstupním zobrazením laboratorně a ani na provedené zobrazovací metodě nebylo progresivní zhoršení nálezu. Druhý a třetí hospitalizační den se pro stabilizovaný stav pacientky postupovalo nadále konzervativně. Čtvrtý den v odpoledních hodinách došlo ke zhoršení stavu, změnil se charakter odpadu z NGS, která jednorázově odvedla kolem l tekutiny (miserere). Došlo k výraznému subjektivnímu zhoršení bolestí břicha pacientky.

Opět byl proveden kontrolní RTG nativní snímek břicha s jednoznačným nálezem v ileu tenkého střeva. Pacientka byla ihned indikována k akutní chirurgické revizi dutiny břišní, při které byla nalezena příčina stavu až na orálním rektu. Zde byla palpačně hmatná tuhá rezistence s makroskopicky viditelným dekubitem a nekrózou stěny tlustého střeva. Vzhledem k peroperačnímu nálezu byla pacientce nekomplikovaně provedena resekce dle Hartmanna (resekce orálního rekta s terminání sigmoideostomií a uzavřeným slepým pahýlem rekta). Během výkonu pacientka postupně vyžadovala vazopresoric-

Hereditárny angioedém Neobvyklý ako príčina případbolestí biliárního brucha ileu

kou podporu pro oběhovou instabilitu.

Nález makroskopicky imponoval jako tumorózní masa, nicméně po rozstřižení preparátu byl nalezen tuhý biliární konkrement velikosti cm (obr. ).

Resekát byl standardně odeslán na histopatologické vyšetření, kde byla definitivně potvrzena diagnóza s nekrózou stěny rekta (obr. ). Pooperačně byla pacientka předána na jednotku intenzivní péče, kde probíhala komplexní terapie multiorgánového selhání vč. nasazení empirické antibiotické terapie.

V průběhu hospitalizace na anesteziologickém oddělení pacientka prodělala několik epizod paroxysmální fibrilace síní s omezenou reakcí na β-blokátory, proto po stabilizaci stavu a dnech hospitalizace byla předána do péče Interní kliniky ÚVN. Zde bylo dosaženo stabilizace arytmie a po měsíci pobytu v nemocnici byla pacientka dimitována do domácí péče (pod kontrolou Homecare).

Obr. . Preparát dekubitus a nekróza stěny orálního rekta (označeno šipkou).

Fig. . Decubitus ulcer and rectum wall necrosis (indicated by an arrow).

Diskuze Na našem pracovišti za loňský rok podstoupilo celkově pacientů akutní revizi dutiny břišní pro ileózní stav. Pouze u třech z nich byla nalezena jako příčina biliární kámen, jednalo se o % ze všech ileózních případů za kalendářní rok. Od roku do současnosti bylo na našem pracovišti celkově pacientů operováno pro biliární ileus z celkových operací pro ileus, tedy , %. Z dlouhodobého hlediska incidence biliárního ileu na našem pracovišti nijak nevybočuje z celosvětově prezentovaných údajů. Pouze tento poslední a jediný případ popisuje příčinu biliárního ileu na orálním rektu.

V literatuře je nejčastější lokalizací uvíznutí žlučového kamenu preterminální ileum, které je anatomicky nejužší částí zažívací trubice, dále se uvádí možnost blokády v žaludku či kolon, kde je nutný predispoziční faktor, např. stenóza střeva po zánětlivém onemocnění, např. při divertikulitidě [ ]. V této kazuistice byla pacientka cíleně dotazována ohledně biliárních obtíží (tlaků,

bolestí v pravém hypogastriu, ikteru, dyspepsie horního typu s vazbou na stravu, předchozí hospitalizace), pa cientka toto všechno vyvrátila.

U pacientky nebyla nalezena strukturální změna kolon, patolog nepopsal v místě biliárního kamenu nádor ani zánět. Mohlo se jednat pouze o funkční problém, anatomickou anomálii či extramurální zúžení orálního rekta nebo velikost konkrementu, která neprošla orálním rektem.

Akutní operační výkon vyžaduje rychlé zprůchodnění střev, enterotomie s extrakcí konkrementu a desuflací střeva, při primárním ošetření není doporučováno ošetřovat biliárně-enterální píštěl. Odstranění žlučníku lze provést v druhé době. Nicméně pokud je pacientka nadále asymptomatická, výkon není považován za nutný. Diagnostika je možná pouze na podkladě RTG Rieglerovy triády, která představuje kombinaci ileózního stavu, pneumobilie a RTG kontrastního konkrementu v zažívacím

traktu, definitivní potvrzení je na patologovi. V našem případě pneumobilie ani litiáza předoperačně prokázána nebyla.

Závěr Při podezření na ileózní stav je třeba myslet i na možnost biliární příčiny, zvláště u pacientů, kteří v životě prodělali akutní zánět žlučníku [ ]. Preferenčně jsou postiženi starší pacienti a také ženy [ ].

S jistou nadsázkou lze říci, že rizikové faktory pro vznik akutní cholecystitidy, tzv. F z anglického „fatty-fourty-fertile-female“, společně s bolestí břicha a RTG nálezem ileózního stavu předoperačně podporují diagnózu biliárního ilea.

Literatura . Clavien PA, Richon J, Burgan S et al. Gallstone ileus. Br J Surg ; ( ): – . . Mallipeddi MK, Pappas TN, Shapiro ML et al. Gallstone ileus: revisiting surgical outcomes using National Surgical Quality Improvement Program data. J Surg

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 439– 444

Hereditárnypřípad Neobvyklý angioedém biliárního akoileu príčina bolestí brucha

Res ; ( ): – . doi: . /j. jss. . . . . Ayantunde AA, Agrawal A. Gallstone ileus: diagnosis and management. World J Surg ; ( ): – . . Van Hillo M, van der Vliet JA, Wiggers T et al. Gallstone obstruction of the intestine: an analysis of ten patients and a review of the literature. Surgery ; ( ): – . . Halabi WJ, Kang CY, Ketana N et al. Surgery for gallstone ileus: a nationwide comparison of trends and outcomes. Ann Surg ; ( ): – . doi: . /SLA. b e eefed. . Beltran MA, Csendes A, Cruces KS. The relationship of Mirizzi syndrome and cholecystoenteric fistula: validation of a modified classification. World J Surg ;

(

): – . doi: . /s - . . Basili G, Lorenzetti L, Celona G et al. Gallstone ileus in patient with Crohn’s disease: report of a clinical observation. Surg Endosc ; ( ): – . . Deitz DM, Standage BA, Pinson CW et al.

Improving the outcome in gallstone ileus.

Am J Surg ; ( ): – .

Práce byla podpořena grantem MO

.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: Přijato/Accepted:

. . . .

MUDr. Jan Hadač Chirurgická klinika . LF UK a ÚVN – VFN Praha U Vojenské nemocnice Praha jan.hadac@uvn.cz

Partneři České gastroenterologické společnosti ČLS JEP Zlatí partneři

Stříbrný partner

Bronzoví partneři

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 439– 444

Usmívám se i po 12 týdnech

Léčba chronické hepatitidy C1,2

HODNOTY SVR12* PŘI DOPORUČENÉM DÁVKOVÁNÍ U PACIENTŮ S GT1b – ANALÝZA POOLOVANÝCH DAT1,2

bez RBV

12 TÝDNŮ

viekirax® a exviera®

RBV = ribavirin *SVR byla primárním endpointem účinnosti definovaným jako stanovení vyléčení HCV ve studiích fáze 3 a byla stanovena jako nedetekovatelná HCV RNA 12 týdnů po ukončení léčby (SVR12)

Zkrácené informace o léčivém přípravku Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg potahované tablety Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje ombitasvirum 12,5 mg, paritaprevirum 75 mg a ritonavirum 50 mg. Indikace: V kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C u dospělých. Dávkování a doba léčby: Doporučená dávka přípravku Viekirax je dvě tablety 12,5 mg / 75 mg / 50 mg jednou denně s jídlem. Viekirax je třeba užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky určenými k léčbě HCV. Doba trvání kombinované terapie: pacienti s genotypem 1b bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou: Viekirax + Exviera (dasabuvir) 12 týdnů, 8 týdnů může být zváženo u dosud neléčených pacientů s infekcí genotypu 1b s minimální až středně těžkou fibrózou*; pacienti s genotypem 1a bez cirhózy: Viekirax + Exviera (dasabuvir) + ribavirin 12 týdnů; pacienti s genotypem 1a s kompenzovanou cirhózou: Viekirax + Exviera (dasabuvir) + ribavirin 24 týdnů, pacienti s genotypem 4 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou: Viekirax + ribavirin 12 týdnů. Zvláštní populace: U pacientů s infekcí genotypem 1 HCV a po transplantaci jater se doporučuje podávat přípravek Viekirax a dasabuvir v kombinaci s ribavirinem po dobu 24 týdnů. Viekirax v kombinaci s ribavirinem je doporučen u infekce genotypu 4. Na počátku je vhodné podat nižší dávku ribavirinu. U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin na dialýze* není třeba dávku přípravku Viekirax upravovat. U pacientů vyžadujících léčbu ribavirinem se prosím podívejte do souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin, kde naleznete informace týkající se použití u pacientů s poruchou funkce ledvin.* U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) není třeba dávku přípravku Viekirax upravovat. Viekirax se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B). Přípravek Viekirax je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C). Pro další informace ohledně dávkování viz SPC. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo pomocné látky; těžká porucha funkce jater; použití léčivých přípravků s ethinylestradiolem; společně s přípravkem Viekirax se nesmí podávat léčivé přípravky, jejichž eliminace je vysoce závislá na CYP3A a jejichž zvýšené plasmatické hladiny jsou spojeny se závažnými nežádoucími účinky (např. alfuzosin, amiodaron, astemizol, terfenadin, cisaprid, kolchicin, ergotamin, kyselina fusidová, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, midazolam p.o., triazolam, pimozid, kvetiapin, chinidin, salmeterol, sildenafil, tikagrelor.V případě společného podávání přípravku Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho s přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými enzymovými induktory (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, enzalutamid, mitotan, rifampicin, třezalka), se očekává snížení plasmatické koncentrace ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru a snížení jejich terapeutického účinku a nesmí se podávat společně s přípravkem Viekirax. V případě společného podávání přípravku Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho s přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (např. kobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, sachinavir, tipranavir, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, konivaptan aj), se očekává zvýšení plasmatické koncentrace paritapreviru a nesmí se proto podávat společně s přípravkem Viekirax. Těhotenství a kojení: Při užívání přípravku Viekirax s ribavirinem je třeba s extrémní opatrností dbát na to, aby pacientky a partnerky pacientů neotěhotněly. Účinnou formu antikoncepce je třeba používat 7 měsíců po ukončení léčby ribavirinem.

Zvláštní upozornění: Monoterapie přípravkem Viekirax se nedoporučuje, musí se užívat v kombinaci s jinými léčivými přípravky určenými k léčbě infekce chronické hepatitidy C (dasabuvirem a/nebo ribavirinem). Účinnost přípravku Viekirax nebyla stanovena u pacientů s genotypy HCV 2, 3, 5 a 6. Během klinických hodnocení přípravku Viekirax a dasabuviru s ribavirinem či bez něho došlo u přibližně 1 % subjektů k přechodnému zvýšení ALT na více než pětinásobek horní meze běžných hodnot. Zvýšení ALT byla asymptomatická a docházelo k nim obvykle během prvních 4 týdnů léčby. Hladiny ALT při dalším podávání během přibližně dvou týdnů od zvýšení poklesly. Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Viekirax s flutikasonem nebo jinými glukokortikoidy, které jsou metabolizovány CYP3A4. Použití se statiny: Očekává se, že Viekirax s dasabuvirem zvýší expozici rosuvastatinu více než 3násobně. Pokud je léčba rosuvastatinem během terapie nutná, maximální denní dávka rosuvastatinu nemá přesáhnout 5 mg. Nízké dávky ritonaviru, který je součástí fixní dávky kombinace v přípravku Viekirax, může u pacientů s koinfekcí HIV bez pokračující antiretrovirové terapie vyvolat rezistenci na inhibitory proteázy.

Pacienti s koinfekcí HIV bez supresivní antiretrovirové terapie nemají být přípravkem Viekirax léčeni. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho a s ribavirinem či bez něho hlášeny případy jaterní dekompenzace a selhání jater, včetně transplantace jater nebo fatálního průběhu. U většiny pacientů s těmito závažnými projevy se již před zahájením terapie projevovaly příznaky pokročilé nebo dekompenzované cirhózy. Přestože je kvůli výchozímu pokročilému onemocnění jater obtížné zjistit příčinnou souvislost, potenciální riziko nelze vyloučit.

U pacientů s cirhózou: monitorujte klinické známky a příznaky jaterní dekompenzace (například ascites, jaterní encefalopatii, krvácení z varixů); laboratorní jaterní testy včetně koncentrace přímého bilirubinu je třeba provést na počátku léčby, během prvních 4 týdnů od jejího zahájení a poté tak, jak to bude klinicky indikováno; u pacientů s projevy jaterní dekompenzace léčbu přerušte. Reaktivace viru hepatitidy typu B: Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B (HBV) během nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV, a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných postupů.* Pro další informace viz SPC. Interakce: Viekirax se může podávat společně s dasabuvirem nebo bez něho. Při společném podávání tyto látky na sebe vzájemně působí, je proto třeba vzít v úvahu jejich interakční profil v kombinaci. Zvýšené pozornosti je třeba dbát při podání přípravku Viekirax společně s dasabuvirem nebo bez něho a s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes CYP3A, toto podání může mít za následek zvýšení plasmatické koncentrace těchto léčivých přípravků a tedy nutnou úpravu jejich dávkování. Jedná se zejména o cyklosporin, takrolimus, amlodipin, rilpivirin, alprazolam, blokátory kalciových kanálů (např. nifedipin, diltiazem, verapamil) a trazodon. Stejně je třeba přistupovat ke společnému podání kombinace Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho a léčivých přípravků, které jsou substráty OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 nebo OCT1, tj. statiny (pravastatin, rosuvastatin), fexofenadin, repaglinid a antagonisté receptoru pro angiotenzin II (např. valsartan). Úprava dávky/klinické monitorování je třeba při společném podání kombinace Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho a léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, tj. sulfasalazin, imatinib a rosuvastatin. Viekirax může zvýšit plasmatickou expozici léčivým přípravkům, které jsou citlivé na změnu aktivity P-gp ve střevě (jako např. digoxin, dabigatran-etexilát). Podávání přípravku Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho společně s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes UGT1A1, má za následek zvýšení plasmatických koncentrací takových léčivých přípravků (furosemid); u léčiv s úzkým terapeutickým indexem (např. levothyroxin) se doporučuje rutinní klinické monitorování. Podávání přípravku Viekirax společně s dasabuvirem nebo bez něho může snížit expozici léčivých přípravků, které jsou metabolizovány přes CYP2C19 (např. omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, s-mefenytoin), což může vyžadovat úpravu dávky/klinické monitorování. Je třeba dbát opatrnosti při společném podávání přípravku Viekirax s léčivými přípravky, které jsou současně inhibitory CYP3A4 i inhibitory mnohočetných transportérů (P-gp, BCRP a/nebo OATP1B1/ OATP1B3). Tyto léčivé přípravky mohou vykázat klinicky relevantní zvýšení expozice paritapreviru (např. ritonavir s atazanavirem, erytromycin, diltiazem nebo verapamil). Silné inhibitory P-gp, BCRP, OATP1B1 a/nebo OATP1B3 mohou zvýšit expozici paritapreviru. Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: insomnie, pruritus, únava, astenie. Časté: anemie. Během klinických studií se vyskytly laboratorní abnormality (zvýšení ALT v séru, zvýšení bilirubinu v séru). Uchovávání: žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: PVC/PE/PCTFE blistr s Al fólií, balení obsahuje 56 tablet. Vícečetné balení obsahuje 4 balení po 14 tabletách. Držitel rozhodnutí o registraci: AbbVie Ltd., Maidenhead, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/14/982/001. Poslední revize textu: 02/2017. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku dříve, než jej předepíšete. *Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku. AbbVie, s.r.o., Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 – Nové Butovice. Tel.: 233 098 111, fax: 233 098 100, www.abbvie.cz Zkrácené informace o léčivém přípravku EXVIERA 250 mg potahované tablety Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje dasabuvirum 250 mg. Indikace: V kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C u dospělých. Dávkování a doba léčby: Doporučená dávka dasabuviru je 250 mg (jedna tableta) dvakrát denně (ráno a večer). Exviera se nesmí podávat formou monoterapie, je třeba ho užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky určenými k léčbě HCV. Doba trvání kombinované terapie: pacienti s genotypem 1b bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou: Exviera + Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) 12 týdnů, 8 týdnů může být zváženo u dosud neléčených pacientů s infekcí genotypu 1b s minimální až středně těžkou fibrózou*; pacienti s genotypem 1a bez cirhózy: Exviera + Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) + ribavirin 12 týdnů; pacienti s genotypem 1a s kompenzovanou cirhózou: Exviera + Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) + ribavirin 24 týdnů. Zvláštní populace: U pacientů s infekcí genotypem 1 HCV a po transplantaci jater se doporučuje podávat přípravek Exviera a ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir v kombinaci s ribavirinem po dobu 24 týdnů. Na počátku je vhodné podat nižší dávku ribavirinu. U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin na dialýze* není třeba dávku přípravku Exviera upravovat. U pacientů vyžadujících léčbu ribavirinem se prosím podívejte do souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin, kde naleznete informace týkající se použití u pacientů s poruchou funkce ledvin.* U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) není třeba dávku přípravku Exviera upravovat. Exviera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B). Exviera se nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (ChildPugh C). Pro další informace ohledně dávkování viz SPC. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo pomocné látky; použití léčivých přípravků s ethinylestradiolem; v případě společného podávání přípravku Exviera s přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými enzymovými induktory (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin, etravirin, enzalutamid, mitotan, rifampicin, třezalka), se očekává snížení plasmatické koncentrace dasabuviru a snížení jeho terapeutického účinku; tyto induktory jsou kontraindikovány. Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP2C8, mohou zvýšit koncentraci dasabuviru v plasmě a společně s přípravkem Exviera se nesmí podávat (gemfibrozil). Kontraindikace s ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem viz SPC tohoto přípravku.

Těhotenství a kojení: Při užívání přípravku Exviera s ribavirinem je třeba s extrémní opatrností dbát na to, aby pacientky a partnerky pacientů neotěhotněly. Účinnou formu antikoncepce je třeba používat 7 měsíců po ukončení léčby ribavirinem. Zvláštní upozornění: Byla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Exviera v kombinaci s ombitasvirem/paritaprevirem /ritonavirem a s ribavirinem či bez něho.

Společné podávání přípravku Exviera s ostatními antivirotiky nebylo studováno, a proto je nelze doporučit. Během klinických hodnocení dasabuviru a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s ribavirinem či bez něho došlo u přibližně 1 % subjektů k přechodnému zvýšení ALT na více než pětinásobek horní meze běžných hodnot. Zvýšení ALT byla asymptomatická a docházelo k nim obvykle během prvních 4 týdnů léčby. Hladiny ALT při dalším podávání během přibližně dvou týdnů od zvýšení poklesly. Použití se statiny: Očekává se, že dasabuvir s kombinací ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zvýší expozici rosuvastatinu více než 3násobně. Pokud je léčba rosuvastatinem během terapie nutná, maximální denní dávka rosuvastatinu nemá přesáhnout 5 mg. Vzhledem k tomu, že Exviera se doporučuje v kombinaci s paritaprevirem/ombitasvirem/ritonavirem a že ritonavir může u pacientů s koinfekcí HIV bez pokračující antiretrovirové terapie vyvolat rezistenci na inhibitory proteázy, pacienti s koinfekcí HIV bez supresivní antiretrovirové terapie nemají být dasabuvirem léčeni. Při koinfekci HIV je třeba pečlivě zvažovat lékové interakce. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem Exviera s kombinací ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirinem či bez něho hlášeny případy jaterní dekompenzace a selhání jater, včetně transplantace jater nebo fatálního průběhu. U většiny pacientů s těmito závažnými projevy se již před zahájením terapie projevovaly příznaky pokročilé nebo dekompenzované cirhózy. Přestože je kvůli výchozímu pokročilému onemocnění jater obtížné zjistit příčinnou souvislost, potenciální riziko nelze vyloučit. U pacientů s cirhózou: monitorujte klinické známky a příznaky jaterní dekompenzace (například ascites, jaterní encefalopatii, krvácení z varixů); laboratorní jaterní testy včetně koncentrace přímého bilirubinu je třeba provést na počátku léčby, během prvních 4 týdnů od jejího zahájení a poté tak, jak to bude klinicky indikováno; u pacientů s projevy jaterní dekompenzace léčbu přerušte.

Reaktivace viru hepatitidy typu B: Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B (HBV) během nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV, a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných postupů.* Pro další informace viz SPC. Interakce: Dasabuvir musí být vždy podáván společně s ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem. Zvýšené pozornosti je třeba dbát při podání přípravku Exviera společně s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes CYP3A, toto podání může mít za následek zvýšení plasmatické koncentrace těchto léčivých přípravků a tedy nutnou úpravu jejich dávkování. Jedná se zejména o cyklosporin, takrolimus, amlodipin, rilpivirin, alprazolam a hydrokodon. Stejně je třeba přistupovat ke společnému podání přípravku Exviera a léčivých přípravků, které jsou substráty OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 nebo OCT1, tj. statiny (pravastatin, rosuvastatin). Úprava dávky/klinické monitorování je třeba při společném podání přípravku Exviera a léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, tj. sulfasalazin, imatinib a rosuvastatin. Exviera může zvýšit plasmatickou expozici léčivým přípravkům, které jsou citlivé na změnu aktivity P-gp ve střevě (jako např. digoxin, dabigatran-etexilát). Podávání přípravku Exviera společně s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes UGT1A1, má za následek zvýšení plasmatických koncentrací takových léčivých přípravků (furosemid); u léčiv s úzkým terapeutickým indexem (např. levothyroxin) se doporučuje rutinní klinické monitorování. Podávání přípravku Exviera může snížit expozici léčivých přípravků, které jsou metabolizovány přes CYP2C19 (např. omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, s-mefenytoin), což může vyžadovat úpravu dávky/klinické monitorování. Mezi látky, které mohou zvyšovat expozici dasabuviru a mají být používány s opatrností, patří teriflunomid a deferasirox. Pacienti léčení antagonisty vitamínu K: Vhledem k tomu, že během léčby přípravkem Exviera s ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem může dojít ke změně jaterních funkcí, je doporučeno pečlivé monitorování mezinárodního normalizovaného poměru (INR).* Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: insomnie, pruritus, únava, astenie. Časté: anemie. Během klinických studií se vyskytly laboratorní abnormality (zvýšení ALT v séru, zvýšení bilirubinu v séru). Uchovávání: žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: PVC/PE/PCTFE blistr s Al fólií, balení obsahuje 56 tablet. Vícečetné balení obsahuje 4 balení po 14 tabletách. Držitel rozhodnutí o registraci: AbbVie Ltd., Maidenhead, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/14/983/001. Poslední revize textu: 02/2017. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku dříve, než jej předepíšete. *Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku.AbbVie, s.r.o., Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 – Nové Butovice. Tel.: 233 098 111, fax: 233 098 100, www.abbvie.cz Reference: 1. SPC Viekirax®. 2. SPC Exviera®.

AbbVie s.r.o., Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 – Nové Butovice, tel.: 233 098 111, fax: 233 098 100, www.abbvie.cz

CZHCV170064

Hereditárny angioedém ako príčina Osobní bolestí brucha zprávy

Zemřel profesor Henri Sarles, jeden ze zakladatelů moderní pankreatologie In memoriam: Professor Henri Sarles, one of the founders of modern pancreatology Časopis Pancreatology (Pancreatology ) zveřejnil vzpo; ( ): – mínku na pana prof. Henriho Sarlese, který zemřel . . ve věku let.

Profesor Sarles byl významnou osobností pankreatologie, spojující v sobě vysokou odbornost, výzkumné invence, širokou jazykovou vybavenost s neutuchající pracovní aktivitou i v pokročilém věku. Jak jej označil prof. Manfred V. Singer, byl pan profesor tím, kterého lze označit jako „an old-school Grand Seigneur“.

Profesor Sarles byl spolu s prof. Henrym T. Howatem iniciátorem založení

Evropského pankreatologického klubu (EPC). V této souvislosti si dovolím připomenout, že mezi dalšími osobami, které se na založení ECP významně podílely, byl náš pankreatolog prof. Karel Herfort.

Mezi významné objevy v oblasti výzkumu nepochybně patří v roce poprvé popsaný obraz formy chronické pankreatitidy, dnes označený jako autoimunitní pankreatitida. V roce inicioval pan profesor schůzku pankreatologů v Marseille, jejímž výsledkem byl vznik První marseillské klasifikace chronické pankreatitidy.

Profesor Sarles poprvé popsal teorii duktálních obstrukcí při vzniku chronické pankreatitidy, úlohu proteinových zátek, které indukují obstrukci drobných vývodů. V této souvislosti upozornil na úlohu akutní pankreatitidy v indukci pankreatitidy chronické.

S prof. H. Sarlesem končí jedna etapa pankreatologie charakterizovaná mimo jiné i výjimečně charizmatickými osobnostmi s úžasnou autoritou a respektem. prof. MUDr. Petr Dítě pdite.epc@gmail.com

Výbor České gastroenterologické společnosti ČLS JEP vyhlašuje

výběrové řízení na pořadatelství . českého a slovenského gastroenterologického kongresu

.

Vyzýváme zájemce, aby svou kandidaturu oznámili do . . na adrese . místopředsedy ČGS ČLS JEP MUDr. Ondřeje Urbana, Ph.D. ondrej.urban@vtn.agel.cz a v kopii na sekretariát ČGS na adrese pfeiferova.martina@gmail.com.

Vlastní výběrové řízení proběhne formou prezentace na schůzi výboru ČGS dne . . v hod v Clarion Congress Hotelu Ostrava.

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 445

Hereditárny Zpráva z akceangioedém ako príčina bolestí brucha

XXXI. Hildebrandove bardejovské gastroenterologické dni st

Hildebrand Bardejov Gastroenterology Days

E. Veseliny . interná klinika LF UPJŠ a UN L. Pasteura Košice, Slovenská republika

V Bardejovských Kúpeľoch sa v termíne .– . . konali už XXXI. Hildebrandove Bardejovské gastroenterologické dni. Po druhý krát za sebou sa podujatie konalo v novo rekonštruovanom hoteli Alexander, ktorý poskytuje vhodné a reprezentatívne priestory pre takýto druh odborného medicínskeho podujatia. Veľmi príjemnú atmosféru Bardejovských Kúpeľov umocňovalo aj slnečné a teplé počasie charakteristické pre koniec leta.

Na úvod podujatia hlavný koordinátor kongresu MUDr. M. Zakuciová a prezident Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti doc. MUDr. Ľ. Jurgoš pozdravili všetkých zúčastnených

a vyjadrili úprimnú vďaku vedeniu Bardejovských Kúpeľov, a.s., za ich dlhoročnú podporu podujatia (obr. ). Po krátkom kultúrnom programe auditórium minútou ticha prejavilo úctu nedávno zosnulej MUDr. Kláre Frivolt.

Túto mladú, vedecky aktívnu lekárku, ktorá bola nádejou pediatrickej gastroenterológie, krátko pripomenula doc. MUDr. Z. Zelinková.

Prvý deň, ako už tradične, bol venovaný predovšetkým mladej nastupujúcej generácii gastroenterológov a hepatológov, ktorí prezentovali zaujímavé kazuistiky. Auditórium prostredníctvom hlasovania vybralo tri najlepšie.

Obr. . Prezident Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti doc. Jurgoš pri slavnostnom zahájení.

Fig. . President of the Slovak Gastroenterological Society Assoc. Prof. Jurgoš at the opening ceremony.

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 446–447

Na prvom mieste sa umiestnila kazuistika autorov z chirurgického pracoviska Košice-Šaca, ktorú prezentoval MUDr. R. Krajničák. Dokumentovali v nej strastiplný osud mladého -ročného pacienta s Crohnovou chorobou (CD – Crohn’s disease), terminálnou ileitídou, ktorá bola, okrem iného, komplikovaná vznikom abscesu m. iliopsoas, léziou ilickej tepny s nutnosťou vytvorenia cievneho bypassu.

Ako druhá v poradí skončila kazuistika autorov z gastroenterologického a hepatologického oddelenia V. internej kliniky v Bratislave, prezentovaná MUDr. Z. Leškovou, na tému potransplantačnej imunosupresívnej liečby u pacientky s ulceróznou kolitídou (UC – ulcerative colitis) po transplantácii obličky. Autori poukázali na fakt, že liečba UC po transplantácií obličky je založená na kombinovanej antirejekčnej terapii, pričom táto imunosupresívna liečba má potenciál udržať remisiu aj samotnej UC. Zdôraznili aj skutočnosť, že počas liečby je dôležitý screening onkologických ochorení a infekcií.

Na treťom mieste sa umiestnila kazuistika autorov z gastroenterologického pracoviska Nemocnice svätého Michala v Bratislave, prezentovaná MUDr. J. Kovácsom. Autori popísali zaujímavý prípad -ročného muža s granulomatóznou mezenteriálnou lymfadenitídou. V tejto prezentácii mimo iného dokumentovali aj ťažkú diferenciálnu diagnostiku tohto zried-

XXXI. Hildebrandove Hereditárny angioedém bardejovské ako gastroenterologické príčina bolestí brucha dni

kavého ochorenia. Pacient pozitívne reagoval až na terapeutický pokus so systémovými steroidmi (prednizón v dávke mg/deň), kedy nastalo vymiznutie klinickej symptomatológie aj zápalového syndrómu, avšak bolo prítomné zhoršovanie stavu pri znižovaní dávky prednizónu pod – mg/deň.

Dr. Kovács na konci tejto zaujímavej kazuistiky uviedol, že kvôli kortikodependencii v ďalšej terapii budú indikovať „off-label“ podávanie infliximabu.

Veľmi zaujímavé a inovatívne boli aj prezentácie autorov z pražského IKEM. MUDr. D. Erhartová informovala o prvom súčasne realizovanom G-POEM a POEM v rámci jedného výkonu u pacientky s achaláziou a refraktérnou gastroparézou. MUDr. M. Kollár uviedol prvé skúsenosti s konfokálnou laserovou endomikroskopiou v diagnostike ochorení žlčových ciest.

V prvý deň akcie bolo vo forme prednášky prezentovaných celkovo kazuistík, ďalších prednášok odznelo v rámci odborných sympózii podporených z edukačných grantov vystavujúcich spoločností. Spoločenský večer, tak ako po minulé roky, prebehol v Kúpeľnej kolonáde.

Druhý deň odzneli vyzvané prednášky popredných slovenských a českých špecialistov na tému „zlyhanie tenkého čreva“. V úvodnej prednáške prof. MUDr. P. Dítě prezentoval zaujímavé poznámky k histomorfológii a funkcii tenkého čreva, pričom na záver skonštatoval, že tenké črevo – ako veľmi dôležitý orgán – je klinickými lekármi často zanedbávané. V nasledujúcej prednáške auditórium sledovalo pútavý prednes doc. MUDr. Z. Zelinkovej k téme „mukozálny imunitný systém – umenie tolerancie“. MUDr. L. Gom-

bošová prezentovala definíciu a delenie zlyhania tenkého čreva podľa aktuálnych odporúčaní ESPEN, pričom ako príklad uviedla aj tri krátke kazuistiky. MUDr. M. Bortlík sa vo svojej prednáške venoval téme syndrómu krátkeho čreva u pacientov s CD. Uviedol, že ide o vzácnu komplikáciu, postihujúcu cca – % pacientov, pričom možnosti modernej konzervatívnej terapie v súčasnosti znižujú nutnosť opakovanej chirurgickej intervencie. Správna stratégia chirurgickej liečby a riešenie event. pooperačných komplikácii znižujú riziko syndrómu krátkeho čreva.

Doc. MUDr. J. Martínek v prednáške venovanej diagnostike zlyhania čreva uviedol nielen diagnostické možnosti a postupy, ale aj indikácie pre transplantáciu tenkého čreva a stručne aj výsledky u pacientov, ktorí v IKEM od decembra podstúpili multiviscerálnu transplantáciu. MUDr. N. Machková z Prahy prezentovala súčasné možnosti ultrasonografie (USG) v diagnostike a monitorovaní CD tenkého čreva. Nevýhodou USG je, že ide o expert dependentné vyšetrenie, ďalším problémom môže byť aj horšia vyšetritelnosť u obéznych pacientov. Naopak medzi výhody USG patrí neinvazívnosť, všeobecná dostupnosť, žiadna radiačná záťaž, neobmedzená opakovateľnosť, nízka cena a presnosť vyšetrenia. USG vyšetrenie predstavuje dôležitú metódu pri sledovaní pacientov s CD tenkého čreva, a to hlavne k monitorovaniu zápalovej aktivity a progresie choroby. V nasledujúcej prednáške prof. MUDr. M. Kopáčová prezentovala aktuálne možnosti enteroskopického vyšetrenia tenkého čreva. Vzhľadom na fundovanosť a mnohoročné skúsenosti v tejto problematike bola táto

prednáška jedným z vrcholov odborného podujatia. Posledné slovo, ako to aj v medicíne častokrát býva, mal chirurg – prim. MUDr. D. Podmanický. Vo svojej prezentácii venovanej rizikovým faktorom a limitom chirurgie čreva uviedol, že najsilnejší nezávislý rizikový faktor komplikácií po gastrointestinálnych operáciách je malnutrícia, pričom najdôležitejším faktorom úspešného manažmentu pacienta je úzka medziodborová spolupráca.

Záverečného zhodnotenia XXXI. Hildebrandových bardejovských gastroenterologických dní sa zhostil prof. A. Vavrečka. Vo svojom hodnotení konštatoval vysokú úroveň všetkých starostlivo pripravovaných prednášok a za skvelú organizáciu podujatia sa poďakoval hlavnému koordinátorovi MUDr. M. Zakuciovej ako aj PhDr. A. Ivanovej. Na podujatí bolo registrovaných celkovo účastníkov.

Dovoľte mi sa v mene organizačného výboru na záver aj touto cestou poďakovať všetkým spoluúčastníkom kongresu ako aj sponzorom a vystavovateľom, bez ktorých by sa takéto podujatie nemohlo uskutočniť. Pevne verím, že nášmu podujatiu zachováte aj naďalej svoju priazeň, pričom už teraz Vás všetkých chcem srdečne pozvať na budúcoročné XXXII. Hildebrandove bardejovské gastroenterologické dni, ktoré by sa mali konať v septembri na rovnakom mieste.

MUDr. Eduard Veseliny, PhD. . interná klinika LF UPJŠ a UN L. Pasteura Košice Trieda SNP Košice Slovenská republika veseliny@yahoo.com

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 446–447

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí Komentáře brucha

Výběr z mezinárodních časopisů

Abstrakta článků ke stažení zde:

http:

You can download the abstracts here:

The selection from international journals

Laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab for terminal ileitis in Crohn’s disease: a randomised controlled, open-label, multicentre trial Ponsioen CY, de Groof EJ, Eshuis EJ et al.

Lancet Gastroenterol Hepatol . In press. doi:

.

/S

-

(

)

- .

Laparoskopická ileocekální resekce vs. infliximab v léčbě Crohnovy choroby terminálního ilea – randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, multicentrická studie Ileocekální (IC) resekce je obvykle vyhrazena pro případy pacientů s Crohnovou chorobou refrakterní k medikamentózní léčbě nebo s komplikacemi, jakými jsou klinicky významná stenóza nebo penetrující varianta onemocnění, a také platí, že k endoskopické rekurenci v oblasti anastomózy dochází do roku u zhruba / pacientů. Zároveň však většina pacientů k operačnímu řešení dříve nebo později dospěje a shodně zhruba / pacientů s prvotní odpovědí na léčbu infliximabem postihne rekurence onemocnění. Nizozemsko-britská studie LIR!C se zaměřila na přímé srovnání těchto dvou léčebných modalit v rámci univerzitních nemocnic a terciárních zařízení. Celkem bylo zařazeno pacientů s nestenozující a nepenetrující Crohnovou chorobou terminálního ilea a postižením kratším než cm, kteří neodpověděli na alespoň měsíční konvenční imunosupresivní terapii. Hlavním cílem bylo hodnocení kvality života spojené s chorobou pomocí dotazníku Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) po roce. Dalšími cíli byla celková kvalita života hodnocená dotazníkem Short Form- (SF- ), počet dnů na nemocenské a morbidita. Průměrné IBDQ skóre u pacientů s resekcí bylo po měsících , a u pacientů na infliximabu , , což představovalo statisticky nevýznamný rozdíl. Stejně tak nebyl po roce statisticky signifikantní rozdíl mezi skupinami v kvalitě života podle SF- vč. samostatně hodnocených fyzických i psychických subskóre, avšak podle autorů byl rozdíl klinicky relevantní ve prospěch pacientů po resekci. Skupina s resekcí strávila více času na nemocenské ( , vs. , dne; p < , ), avšak počet dnů, kdy se pacienti cítili vyřazeni ze společenského života, doba plánované hospitalizace a podíly pacientů s neplánovanou hospitalizací se nelišily. Pooperační komplikace závažnosti IIIa a horší podle škály Clavien-Dindo se vyskytly u čtyř pacientů a závažné nežádoucí účinky léčby infliximabem u dvou pacientů. Během leté doby sledování (medián) proběhla IC resekce u % pacientů ve skupině s infliximabem a naopak pouze % pacientů po resekci si vyžádalo nasazení anti-TNF léčby. Vzhledem ke srovnatelným výsledkům z hlediska kvality života i výskytu a závažnosti nežádoucích příhod by podle autorů studie měla být IC resekce u pacientů s izolovanou nestenozující Crohnovou chorobou postihující IC oblast navrhována jako relevantní léčebná alternativa k nasazení anti-TNF.

Comparison of infliximab and adalimumab in biologic-naive patients with ulcerative colitis: a nationwide danish cohort study Singh S, Andersen NN, Andersson M et al.

Clin Gastroenterol Hepatol ; ( ): –

. doi:

.

/j.cgh.

.

.

.

Porovnání infliximabu a adalimumabu u biologicky naivních pacientů s ulcerózní kolitidou – dánská národní kohortová studie Biologická léčba přípravky ze skupiny TNF inhibitorů je jedním z nejúčinnějších postupů k navození a udržení remise u pacientů s ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis). Volba mezi jednotlivými přípravky z dané skupiny je obvykle podmíněna preferencí lékaře a pacienta nebo v různých zemích omezením ze strany pojišťovny. Vzhledem k absenci headto-head srovnávacích studií však relativní účinnost a bezpečnost jednotlivých léků není zcela známá. Mezinárodní skupina v čele se Siddharthem Singhem z University of California San Diego publikovala práci, ve které studuje komparativní účinnost infliximabu a adalimumabu u naivních pacientů s UC za využití dat z celonárodního dánského registru. Sledovány byly četnosti hospitalizací z jakýchkoli příčin a na podkladě UC, kolektomie a předpisu kortikosteroidů alespoň dní po zahájení léčby anti-TNF jako parametry účinnosti a dále hospitalizace pro závažné infekce jako parametr bezpečnosti.

Z celkového počtu pacientů bylo na základě metody propensity score matching selektováno pacientů léčených adalimumabem a pacientů léčených infliximabem. Metoda spočívá v sestavení dvou skupin, které jsou srovnatelné

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 449–452

Hereditárny Výběr z mezinárodních angioedémčasopisů ako príčina bolestí brucha

ve vybraných charakteristikách s ohledem na sledovaný výstup. Zde se jednalo o základní demografické parametry, parametry onemocnění vč. závažnosti, spotřeby zdravotních služeb a komedikace. Pacienti léčení adalimumabem měli vyšší riziko hospitalizací bez ohledu na příčinu (HR , ; % CI , – , ) a sklon k vyšší četnosti hospitalizací pro UC (HR , ; % CI , – , ). Riziko operace a nutnosti užívat kortikosteroidy se mezi skupinami nelišilo. Více vyjádřeno bylo zvýšení rizik navíc v případě konkomitantní imunosuprese a u mužů. Pacienti s adalimumabem měli rovněž výrazně vyšší riziko závažných infekcí (HR , ; % CI , – , ). Na základě pozorovaných parametrů tedy ze studie infliximab vychází jako o něco účinnější a bezpečnější varianta u naivních pacientů s UC a při absenci přímého a metodicky korektního porovnání přípravků mohou tyto informace přispět ke kvalitnějšímu rozhodování při volbě nejvhodnějšího léku v dané situaci.

Effects of anticoagulants in patients with cirrhosis and portal vein thrombosis: a systematic review and meta-analysis Loffredo L, Pastori D, Farcomeni A et al.

Gastroenterology ; ( ): – . doi:

.

/j.gastro.

.

.

.

Účinek antikoagulancií u pacientů s cirhózou a trombózou portální žíly – systematické review a metaanalýza Cirhóza jater je komplikována krvácením z portální hypertenze, ale také trombózou portální žíly (PVT – portal vein thrombosis). PVT se vyskytuje přibližně u – % pacientů s cirhózou a je znakem špatné prognózy. Léčba pacientů s cirhózou pomocí antikoagulancií může být svízelná kvůli obavám z vyvolání krvácení při koexistující koagulopatii. Cílem tohoto systematického review a metaanalýzy bylo stanovit vliv antikoagulační léčby (nízkomolekulární heparin/warfarin) oproti žádné léčbě u pacientů s cirhózou a PVT na rekanalizaci, progresi PVT a výskyt variceálního a nevariceálního krvácení.

Analyzováno bylo studií s celkem pacienty. U pacientů léčených antikoagulancii častěji došlo k rekanalizaci PVT ( vs. %; p < , ) než u pacientů, kteří antikoagulancia nedostávali. Z dat ze studií (zahrnujících pacientů) vyplývá, že u % pacientů léčených antikoagulancii došlo ke kompletní rekanalizaci oproti % neléčených pacientů (p = , ). Z dat ze studií (zahrnující pacientů) vyplývá, že PVT zprogredovala u % pacientů léčených antikoagulancii oproti % pacientům, kteří jimi léčeni nebyli (p < , ). Z dat ze studií (zahrnujících pacientů) vyplývá, že mezi skupinami nebyl rozdíl ve výskytu větších i menších krvácivých příhod ( % u obou skupin). Z dat ze studií (zahrnujících pacientů) vyplývá, že spontánní variceální krvácení bylo významně méně časté u pacientů léčených antikoagulancii (p = , ). Pacienti s cirhózou a PVT, kteří jsou léčeni antikoagulancii, mají vyšší rekanalizaci a nižší progresi trombózy v porovnání s pacienty, kteří antikoagulancii léčeni nebyli, bez nárůstu větších či menších krvácivých příhod a s nižší incidencí variceálního krvácení.

norUrsodeoxycholic acid improves cholestasis in primary sclerosing cholangitis Fickert P, Hirschfield GM, Denk G et al.

J Hepatol ; ( ): – . doi: .

/j.jhep.

.

.

.

Norursodeoxycholová kyselina zlepšuje cholestázu u primární sklerozující cholangitidy -norursodeoxycholová kyselina (norUDCA) je homolog UDCA se zkráceným C postranním řetězcem, u níž byly v preklinickém myším modelu primární sklerózující cholangitidy (PSC) prokázány silné anticholestatické, protizánětlivé a antifibrogenní vlastnosti. V této randomizované kontrolované studii z center z evropských zemích byla hodnocena bezpečnost a účinnost tří dávek perorální norUDCA ( mg/den, mg/den nebo mg/den) v porovnání s placebem u pacientů s PSC. Celkem pacientů s PSC neléčených UDCA s elevací sérové alkalické fosfatázy (ALP) bylo randomizováno do týdnů trvající léčby následované týdenním follow-up. Primárním hodnoceným parametrem účinnosti byla průměrná relativní změna v hodnotách ALP mezi vstupní hodnotou a hodnotou na konci léčby. norUDCA vedla k poklesu hladin ALP o – , %, – , % a – , % u skupin , a mg/den (p = , ,p= , ap< , v porovnání s placebem), u placeba byl pozorován vzestup + , %. Podobné na dávce závislé účinky byly pozorovány i pro aktivitu alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, γ-glutamyltransferázy nebo míru pacientů, kteří dosáhli poklesu hladiny ALP < , × ULN (upper limit of normal). K rozvoji vážných vedlejších účinků došlo u pacientů z mg/den skupiny, pacientů z mg/den skupiny, pacientů z mg/den skupiny a pacientů z placebo skupiny. Mezi léčenými skupinami a placebem nebyl rozdíl v udávané míře pruritu. norUDCA významně snížila hladiny ALP v závislosti na léčebné dávce a měla výborný bezpečnostní profil srovnatelný s placebem. Tyto výsledky ospravedlňují studii fáze III s norUDCA u pacientů s PSC.

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 449–452

Hereditárny angioedém Výběr zako mezinárodních príčina bolestí časopisů brucha

Risk factors for metachronous gastric carcinoma development after endoscopic resection of gastric dysplasia: retrospective, single-center study Moon HS, Yun GY, Kim JS et al.

World J Gastroenterol ; ( ):

–

. doi:

.

/wjg.v

.i

.

.

Rizikové faktory metachronního karcinomu žaludku po endoskopické resekci žaludeční dysplazie – retrospektivní, jednocentrická studie Žaludeční dysplazie je považována za premaligní lézi a ve většině případů ji lze úspěšně endoskopicky resekovat.

K endoskopické resekci se nejčastěji používá metoda endoskopické submukózní disekce nebo endoskopické mukózní resekce. Otázkou zůstává, jak pacienty po endoskopické resekci žaludeční dysplazie správně dispenzarizovat. Autoři z Jižní Korey provedli retrospektivní studii, ve které se zaměřili na zkoumání vztahu mezi výskytem synchronních a metachronních lézí po endoskopické resekci žaludeční dysplazie. Do studie bylo zahrnuto pacientů, kteří podstoupili endoskopickou resekci pro žaludeční dysplazii v letech – v univerzitní nemocnici v Chungnam. Průměrná doba sledování byla , měsíce. Během sledovaného období byl výskyt metachronního karcinomu žaludku , % ( pacientů). Průměrný interval mezi výskytem metachronního karcinomu a endoskopickou resekcí dysplazie byl měsíců. Nezávislé rizikové faktory spojené s výskytem metachronního karcinomu žaludku po endoskopické resekci dysplazie byly mužské pohlaví, intestinální metaplazie a přítomnost high-grade dysplazie (HGD). Navíc z případů karcinomů žaludku ( , %) se vyskytovalo v jiné lokalizaci, než byla předchozí endoskopická resekce dysplazie. V této studii byla prováděna dispenzární gastroskopie × ročně a během této studie byly všechny karcinomy žaludku nalezeny v časném stadiu, který je endoskopicky resekabilní. Na základě těchto zjištění autoři doporučují po endoskopické resekci žaludeční dysplazie u vysoko rizikových skupin pacientů (mužské pohlaví, přítomnost intestinální metaplazie a HGD) pečlivé endoskopické kontroly × ročně min. po dobu – let.

Factors associated with shorter colonoscopy surveillance intervals for patients with low-risk colorectal adenomas and effects on outcome Anderson JC, Baron JA, Ahnen DJ et al.

Gastroenterology ; ( ): – . doi:

.

/j.gastro.

.

.

.

Faktory asociované s kratším intervalem dispenzární koloskopie u pacientů s nízkým rizikem kolorektálního adenomu a jeho efektivita Dle evropských doporučení jsou pacienti po odstranění kolorektálního adenomu rozděleni do dvou rizikových skupin podle nálezu při vstupní (indexové) koloskopii. U pacientů s nízkým rizikem (přítomnost – adenomů do mm, bez vilózní složky, bez těžké dysplazie) je doporučována kontrolní (dispenzární) koloskopie za – let. V praxi se však setkáváme s případy, kdy endoskopisté doporučují kratší intervaly u nízko rizikových skupin jedinců (většinou za roky). Skupina amerických autorů provedla multicentrickou retrospektivní studii s cílem zjistit příčinu kratšího doporučujícího dispenzárního intervalu a jeho výslednou efektivitu. Do studie bylo zařazeno jedinců ve věku – let, kteří podstoupili v letech – screeningovou koloskopii. Do další analýzy byli zahrnuti pouze nízko rizikoví jedinci, kteří byli rozděleni na dvě skupiny dle doporučeného intervalu kontrolní koloskopie ( vs. let). Byla sledována charakteristika pacientů, endoskopistů, endoskopického nálezu při vstupní a při kontrolní koloskopii. U pacientů byl doporučen letý interval sledování ( , %). Mezi faktory, které se signifikantně podílely na doporučení letého místo letého dispenzárního intervalu, byla rasa (afroamerická), detekce dvou adenomů, detekce > pilovitých lézí, nekvalitní střevní příprava a pozitivní rodinná anamnéza kolorektálního karcinomu. Při porovnávání výsledků kontrolní koloskopie mezi oběma skupinami nebyly zjištěny žádné signifikantní rozdíly mezi - a letým doporučením.

Autoři těmito výsledky potvrzují současná doporučení dispenzární koloskopie u nízko rizikových skupin jedinců.

Direct peroral cholangioscopy for diagnosis of bile duct lesions using an I-SCAN ultaslim endoscope: a pilot study Lee YN, Moon JH, Choi HJ et al.

Endoscopy ; ( ): – . doi:

.

/s-

-

.

Pilotní studie direktní perorální cholagioskopie k diagnóze lézí žlučovodů za použití I-SCAN ultratenkého endoskopu I-SCAN je počítačový virtuální chromoendoskop postavený ke zlepšení viditelnosti kvality povrchu a cévní kresby ve žlučových cestách. Mezi metody, které vylepšují endoskopický obraz, patří např. NBI (narrow-band imaging). Jednou z limitů této metody je však ovlivnění obrazu žlučí, která se zobrazuje jako tmavě červená tekutina. I-SCAN oproti tomu není ovlivněn

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 449–452

Hereditárny Výběr z mezinárodních angioedémčasopisů ako príčina bolestí brucha

barvou žluči, a to proto, že užívá digitální technologii následného zpracování obrazu spíše než technologii optického vylepšení obrazu. V této studii byla hodnocena užitečnost direktní perorální cholangioskopie (POC) pomocí I-SCANU ve srovnání s konvenčním zobrazením v bílém světle (WLI – white-light image mode) u lézí žlučového stromu. Pacienti s mukózní lézí žlučového stromu detekovanou během POC byli registrováni prospektivně. Vstupními kritérii byly: . choledochus širší než mm, . stav po sfinkteroplastice a/nebo balonkové dilataci papily, . léze žlučového stromu indikovaná k POC a k odběru biopsie, . abnormální léze žlučového stromu detekována POC, . pacienti starší let. Endoskopie byla provedena ultratenkým endoskopem (EG K: vnější průměr , mm, pracovní kanál , mm, Pentax Medical, Tokyo, Japonsko).

POC byla prováděna Fr intraduktálním balonem. Kvalita endoskopické vizualizace a diagnostiky byla posuzována I-SCAN technikou a ve WLI. Celkem bylo do studie zařazeno pacientů ( s maligní lézí a benigních lézí; březen až leden ). Indikace POC byly indeterminovaných lézí žlučového stromu, defektů při plnění na cholangiografii a potvrzení průchodnosti choledochu po extrakci litiázy. Kvalita endoskopického zobrazení s ISCAN byla výrazně vyšší než zobrazení ve WLI pro povrchové struktury (p = , ), mikroskopickou architekturu (p = , ) a okraje (p = , ). Přesnost cílené biopsie byla , %. Diagnostická přesnost ve srovnání I-SCAN zobrazení a WLI ( vs. %; p = , ) nebyla statisticky signifikantní.

Můžeme tedy konstatovat, že POC pomocí I-SCAN se zdá být nápomocný k evaluaci mukózních lézí žlučových cest. Vzhledem k pilotní studii je však její největší limitací malý počet pacientů.

Clinical outcomes in patients with bile leaks treated via ERCP with regard to the timing of ERCP: a large multicenter study Adler DG, Papachristou GI, Taylor LJ et al.

Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi:

.

/j.gie.

.

.

.

Klinické výsledky u pacientů s biliárním „leakem“ léčených pomocí ERCP s ohledem na načasování ERCP – velká multicentrická studie Cestou ERCP lze bezpečně zvládnout traumatický či postchirurgický žlučový leak (BDL – bile duct leak). Časná diagnostika úniku je důležitá hlavně v rámci vážných komplikací vzniklých při nerozpoznání. Cílem této práce bylo zhodnocení vztahu mezi načasováním endoskopické terapie a klinickými výsledky. Byla provedena multicentrická retrospektivní studie s BDL, kteří podstoupili ERCP mezi roky a . Byla shromažďována data o demografii pacientů, příčinách BDL a procedurálních detailech. Endoterapie byla rozdělena do tří skupin v závislosti na načasování ERCP od poškození žlučových cest do dne, mezi a dny a po > dnech. Bylo hodnoceno načasování, výsledky ERCP, periprocedurální nežádoucí účinky a mortalita. Od února do června podstoupilo celkem pacientů ERCP pro BDL, z toho % byli muži. Etiologií BDL byla laparoskopická cholecystektomie ( , %), transplantace jater ( , %), resekce jater ( , %), trauma ( , %) nebo jiné příčiny ( , %). Endoterapie proběhla zajištěním stentu ( , %) či sfinkterotomií ( , %). Načasování ERCP bylo do dne u pacientů, mezi . a . dnem u pacientů a po > dnech u nemocných. Nebyl zjištěn žádný statistický rozdíl v demografii pacienta, příčině BDL či typu endoterapie. Zároveň nebyl žádný rozdíl v úspěšnosti ERCP v jednotlivých skupinách, stejně tak množství nežádoucích reakcí bylo ve všech skupinách obdobné. Rozdíl byl pouze mezi mužskou a ženskou populací – , vs. , % ve prospěch ženské. U pacientů, u kterých byl BDL způsoben cholecystektomií, byl menší počet nežádoucích účinků než u pacientů s poraněnými žlučovými cestami. Celková míra úspěšnosti a nežádoucích účinků po ERCP nebyla závislá na načasování procedury ve vztahu ke zjištěné patologii ve žlučových cestách. Výsledky naznačují, že ERCP lze obvykle provádět spíše elektivně než urgentně. Články vybrali a komentovali MUC. Martin Kolář , MUDr. Mgr. Irena Míková , MUDr. Tomáš Grega , MUDr. Vincent Zoundjiekpon , MUDr. Eva Škanderová a MUDr. Lukáš Bača Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s., Praha Interní klinika . LF UK a ÚVN – VFN Praha Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice, a. s., Ostrava

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 449–452

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Kvíz

Správná odpověď na kvíz T buněčný lymfom (EATL) komplikující průběh celiakie EATL (enteropathy associated T-cell lymphoma) je nádorová, lymfoproliferativní komplikace celiakie. Jedná se o vzácný, ale velmi závažný důsledek déletrvajícího průběhu celiakie u dospělých pacientů. Nádor je lokalizován nejčastěji v jejunu, ale může postihovat kteroukoli část trávicí trubice.

EATL je charakteristický tím, že vedle vlastní nádorové masy, která obvykle stenozuje lumen tenkého střeva nebo vede k perforaci, je ve sliznici tenkého střeva, tedy i v makroskopicky nepostižených částech, prokazatelná infiltrace lymfocyty, které mají uniformní, monoklonální charakter. V některých případech se může objevit vícečetné – plurisegmentální – postižení tenkého střeva T buněčným lymfomem. Diagnóza je založena na histologickém vyšetření odebraných bioptických vzorků nebo resekátu a v imunofenotypizaci.

V typických případech se jedná o monoklonální lymfocyty CD +,CD +, CD – a CD –. Klinická manifestace EATL zahrnuje nevysvětlitelné a dramatické zhoršení celkového stavu s křečovitými bolestmi břicha, hubnutím, nočním pocením a váhovým úbytkem.

U některých pacientů je vznik EATL spojen s opakovanými perforacemi tenkého střeva nebo s projevy extraintestinální diseminace lymfomu s postižením jater, sleziny, kůže, štítnice nebo mozku. Pouze výjimečně je možné nahmatat v břiše rezistenci nebo jsou zřetelně postiženy periferní lymfatické uzliny. U pacientů s prokázaným EATL, kteří nemají vyjádřené obstrukční symptomy, se přistu-

puje primárně k onkohematologické léčbě. U nemocných, kteří mají pasážové problémy nebo intermitentní projevy střevní neprůchodnosti, je na místě zvážit resekci postiženého úseku tenkého střeva. Dlouhodobá prognóza není příliš příznivá, leté přežití se pohybuje mezi a %. U referované nemocné měla celiakie nepochybně dlouhodobý, možná celoživotní průběh manifestující se komplikacemi až po . roce života v podobě jiného autoimunitního onemocnění (polymyozitidy) a pokročilé osteoporózy.

I když sideropenní anémie a akcelerovaná osteoporóza jsou častými a do značné míry typickými projevy celiakie v dospělosti, v tomto případě měly velký vliv na vznik kostních komplikací také systémové glukokortikoidy, které nemocná dostávala několik měsíců ve vysoké dávce. Ztráta odpovědi na bezlepkovou dietu bývá označována jako „refrakterní celiakie“, která je charakterizována přetrvávající symptomatologií a perzistující atrofií střevní sliznice, a to při prokazatelně dodržované dlouhodobé bezlepkové dietě. V některých kohortách pacientů s tzv. refrakterní celiakií se při podrobném zhodnocení ukázalo, že ve většině případů se jedná o vědomé nebo nevědomé nedodržování bezlepkové diety nebo vzácněji o choroby, které celiakii svými klinickými projevy a histologickým nálezem napodobují. Jedná se o extrémně vzácnou autoimunitní enteropatii s pozitivními antienterocytovými protilátkami.

Polékové poškození tenkého střeva

jako nedávno popsaná „sartanová enteropatie“ při léčbě nesteroidními antirevmatiky „NSA enteropatie“ mohou někdy vyvolat diagnostické nesnáze při klasifikaci enteropatie. Chronicky probíhající střevní infekce, jako je giardiáza nebo Crohnova choroba tenkého střeva či slizniční změny v rámci syndromu získaného variabilní imunodeficiencí, mohou indukovat ložiskovou nebo segmetární atrofii střevní sliznice s mohutnou zánětlivou infiltrací. U žádné z uvedených klinických jednotek není výrazná pozitivita sérologických parametrů (antiendomyosinální protilátky, anti-TG). Pravá refrakterní celiakie bývá rozdělována do dvou typů. Prvním je refrakterní celiakie charakterizovaná histologicky masivní a polyklonální infiltrací sliznice lymfocyty, které neodpovídá na řádně vedenou bezlepkovou dietu.

V těchto případech spočívá efektivní terapie v podávání kortikoidů a/nebo imunosupresiv. U refrakterní celiakie II. typu se prakticky jedná o iniciální, předklinické stadium EATL. Masivní infiltrace sliznice je způsobena lymfocyty, které mají morfologické i fenotypické znaky jednoho buněčného klonu. Řešení stavu je v zavedení komplexní onkohematologické léčby. prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova / c Praha milan.lukas@email.cz

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 453

Hereditárny angioedém Kreditovaný autodidaktický ako test príčina bolestí brucha

Kreditovaný autodidaktický test Vážení čtenáři, rádi bychom Vás informovali, že ve spolupráci s Českou gastroenterologickou společností a Českou lékařskou komorou jsme připravili autodidaktický test, za který můžete získat 2 kredity do celoživotního vzdělávání lékařů. Test je dostupný na webových stránkách časopisu www.csgh.info.

Kreditovaný autodidaktický test: gastrointestinální onkologie . Indikace k léčbě chronické hepatitidy B je: a) přítomnost HBsAg negativity při anti-HBc pozitivitě b) HBeAg pozitivní chronická hepatitida B s HBV DNA v séru < IU/ml c) pacienti s kompenzovanou jaterní cirhózou s přítomností HBV DNA v séru d) a–c je správně . Mezi indikace drenáže pankreatické tekutinové kolekce patří: a) akutní pankreatická tekutinová kolekce b) asymptomatická pankreatická pseudocysta c) akutní nekrotizující pankreatitida d) symptomatická pankreatická pseudocysta nebo ohraničená pankreatická nekróza . Standardem léčby cervikální lokalizace spinocelulárního karcinomu jícnu je: a) chirurgická léčba b) definitivní chemoradioterapie c) neoadjuvantní chemoradioterpie d) perioperační chemoterapie

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 454

. Ke zvýšení účasti cílové populace na screeningu kolorektálního karcinomu v roce vedlo: a) zapojení gynekologů do screeningu b) zapojení praktických lékařů do screeningu c) masivní mediální kampaň d) adresné zvaní cílové populace . Nejvyšší pokrytí cílové populace screeningem kolorektálního karcinomu sledujeme v kraji: a) Olomouckém b) Hlavní město Praha c) Plzeňském d) Vysočina . Mezi rizikové faktory lokální reziduální neoplazie patří: a) velikost léze ≥ mm b) en bloc endoskopická mukózní resekce c) piece meal endoskopická mukózní resekce d) tubulární adenom s low-grade dysplastickými změnami . Pacienti s IBD léčení anti-TNF terapií mají vyšší riziko vzniku: a) basaliomu b) spinocelulárního karcinomu kůže c) maligního melanomu kůže d) cholangiocelulárního karcinomu

. Nejčastější lokalizací uvíznutí žlučového kamenu při biliárním ileu je: a) orální rektum b) preterminální ileum c) duodenum d) lienální flexura . Mezi preferovanou léčbu metastázy plic u kolorektálního karcinomu patří: a) chirurgická terapie v případě resekabilního nálezu b) radiofrekvenční ablace v případě neresekabilního nálezu c) kombinace chirurgické léčby a radiofrekvenční ablace d) a–c je správně . Lze u pacientů s HBV infekcí po transplantaci jater ukončit podávání hyperimunního imunoglobulinu v rámci prevence rekurence infekce HBV? a) nelze ukončit nikdy b) lze ukončit po měsících, ale profylaxe nukleotidovými analogy musí pokračovat c) lze ukončit u pacientů s nízkým rizikem rekurence infekce HBV, ale profylaxe nukleotidovými analogy musí pokračovat d) podávání hyperimunního imunoglobulinu v rámci prevence rekurence infekce HBV není indikováno a profylaxe probíhá pouze nukleotidovými analogy

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí Lékovýbrucha profil

doi:

.

/amgh

Meteospasmyl – fixní kombinace alverin citrátu a simeticonu v terapii funkčních poruch trávicí trubice Meteospasmyl – a fixed combination of alverine citrate and simethicone in the treatment of digestive tract functional disorders M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s., Praha

Úvod Funkční choroby trávicího ústrojí, především dráždivý tračník (IBS – irritable bowel syndrom), jsou jedním z nejčastějších onemocnění v gastroenterologické praxi a postihují asi – % evropské populace. Etiopatogeneze dráždivého tračníku je komplexní povahy, na které se vedle vrozené dispozice, jako je alergie nebo intolerance některých komponent potravy, významně uplatňují vlivy zevního prostředí. Za nejdůležitější jsou považovány proběhlé gastrointestinální infekce nebo opakované užívání antibiotik, které mohou indukovat poruchu složení střevních mikrobio tů (dysbióza), a psychický stres s nevhodným životním stylem zahrnující nepravidelný příjem potravy a nadužívání kávy a alkoholu. Významnou součástí v patogenezi je viscerální hyperalgezie podmíněná subklinicky probíhajícím zánětlivých procesem ve sliznici tlustého střeva, který indikuje senzibilizaci nervových zakončení, hypersekreci hlenu a elektrolytů a hypermotilitu trávicí trubice. Výsledkem souhry všech těchto patogenetických dějů je porucha vyprazdňování stolice a bolesti břicha [ ]. Podle převažující klinické symptomatologie se zpravidla IBS rozděluje do čtyř skupin na dráždivý tračník s pře-

vážnou komponentou zácpy (IBS-C – constipation) neboli spastickou zácpu (podle starší Mařatkovy terminologie); dráždivý tračník s převahou průjmů (IBS-D – diarrhea) a nejčastěji se vyskytující formu smíšenou (IBS-M – mixed) s nepravidelnou stolicí. Krajní varianty IBS, které nemají vyhraněný klinický obraz, jsou označovány jako nezařaditelné (IBS-U – unclassified).

Mechanizmus účinku Meteospasmyl je léčivo obsahující dvě komponenty alverin citrát a simeticon.

Alverin citrát je látka, která má prokázaný duální mechanizmus účinku. První spočívá v inhibici fosfodiesterázy typu v hladké svalovině trávicího traktu, enzymu hydrolyzujícího cyklické nukleotidy. Zpomalení degradace cyklického adenosinmonofosfátu zvyšuje nabídku tohoto cyklického nukleotidu.

Následná aktivace proteinkinázy inhibuje jednak kalciový kanál (snižuje sarkoplazmatickou koncentraci kalcia), ale také působí na úrovni lehkého řetězce myozinu. Výsledné relaxace hladké svaloviny je docíleno snížením vstupu kalciových iontů do svalových buněk a přímým působením na lehké řetězce myozinu [ ]. Druhý mechanizmus příznivého účinku je zprostředkován selektivním antagonizmem alverin

citrátu na serotoninových -HT A receptorech. Obsazením receptoru je zabráněno působení serotoninu a vzniku hyperalgezie a hypersenzitivity mechanoreceptorů ve stěně trávicí trubice [ ].

Druhou komponentou Meteospasmylu je simeticon. Jedná se o látku ze skupiny tzv. silikonů sloučenin obsahující atomy kyslíku a křemíku. Simeticon je hydrofobní sloučenina, která se po perorálním podání nevstřebává a snižuje povrchové napětí tekutiny v žaludku a v lumen trávicí trubice. Tímto způsobem je snížena tvorba a zároveň usnadněn odchod plynů z trávicí trubice [ ]. Experimentální studie na zvířecích modech navíc prokázaly, že kombinace alverin citrátu se simeticonem snižovala střevní permeabilitu, která byla indukována stresem [ ]. Lze proto předpokládat, že na příznivém efektu léčiva u funkčních chorob se může podílet i mírný protizánětlivý účinek.

Klinické zkušenosti Metaanalýza studií zahrnující celkem pa cientů s dráždivým tračníkem potvrdila statisticky signifikantně vyšší efektivitu Meteospasmylu v porovnání s placebem (OR , ; % CI , – , ); number needed to treat – NNT = ) na dosažení ústupu bolestí a normalizaci vyprazd-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 455–456

Hereditárny angioedém Meteospasmyl – fixní kombinace ako príčina alverin bolestí citrátu brucha a simeticonu v terapii funkčních poruch trávicí trubice

nitráty

intestinální peptidy, PGE2, …)

NO inhibitory PDE4 BMverin, …) guanylátcykláza

GTP

cGMP

svalovina stěny trávicího traktu

adenylátcykláza

fosfodiesteráza 4

AMP

GMP

cAMP

ATP blokátory kalciového kanálu

conu. Léčivo se užívá – × denně, nejlépe na začátku jídla. Indikace k zavedení léčby jsou funkční poruchy trávení doprovázené bolestmi břicha, břišním dyskomfortem, nadýmáním a flatulencí. Nežádoucí účinky jsou vzácné, zahrnují nauzeu, bolesti hlavy a slabost. V preklinických studiích nebyly zjištěny žádné teratogenní nebo embryotoxické účinky, přesto je pro omezené množství dat nutné v těhotenství užívat látku s opatrností.

proteinkinázy G a A Ca+ kaná aná nál typu L

MLC kináza fosforylace MLC

P

ĻCa2+

relaxace NO – oxid dusnatý, PDE – fosfodiesteráza , PGE – prostaglandin E , cGMP – cyklický guanosinmonofosfát, GTP – guanosintrifosfát, cAMP – cyklický adenosinmonofosfát, ATP – adenosintrifosfát, MLC – myosin light chain, Ca – kalcium

Schéma . PDE je přítomna také v hladké svalovině jiných orgánů, zejména v močovém traktu a v dýchacích cestách. Alverin citrát a jiná muskulotropní spazmolytika působí nejen na úrovni trávicí trubice, ale také na úrovni žlučových cest a v močovém traktu. Upraveno dle [ ].

Scheme . Phosphodiesterase is also present in the smooth muscle of other organs, especially in the urinary tract and in the airways. Alverine citrate and other musculotropic spasmolytics act not only at the level of the gastric tube, but also at the level of the biliary tract and in the urinary tract. Adapted from [ ]. ňování stolice [ ]. V jiné randomizované a placebem kontrolované zkoušce na velkém souboru pacientů se ukázalo, že také intermitentní (on demand) podávání Meteospasmylu vede v průběhu měsíců k významně vyššímu efektu na snížení bolesti a střevní dyspepsie v porovnání s placebem. U nemocných léčených intermitentně Metospasmylem byl rovněž zaznamenán významný pozitivní vliv na zlepšení kvality života [ ]. Pro vyjádření nákladové efektivity terapie dráždivého tračníku byla srovnávána tři léčiva – Meteospasmyl, Tageserod a Pinaverin. Měsíční léčba Meteospamylem vykazovala ze tří uvede-

Gastroent Hepatol 2017; 71(5): 455–456

ných léčiv nejvyšší klinickou efektivitu a nejlepší profil vyjádřený poměrem náklady/účinek [ ].

Na rozdíl od jiných léčiv používaných v terapii funkčních onemocnění trávicí trubice jsou v případě Meteospasmylu relativně robustní data dokladující efektivitu a bezpečnost léčby, a to především u nemocných s dráždivým tračníkem. Hlavním přínosem léčby je symptomatická úleva od bolestivých křečí a břišního dyskomfortu, které jsou dominantním rysem této střevní poruchy.

Informace o přípravku Jedna želatinová tobolka obsahuje mg alverin citrátu a mg simeti-

Literatura . Juřica J, Kroupa R. Farmakoterapie dráždivého tračníku. Prakt Lékáren ; ( ): – . . Lukáš M, Bultas J. Léčiva určena k terapii chorob trávicího traktu. In: Bultas J. Klinická farmakologie. V tisku. . Abysique A, Lucchini S, Orsoni P. Effects of alverine citrate on cat intestinal mechanoreceptors reponses to chemical and mechanical stimuli. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . . Bueno L, Beaufrand C, Theodorou V et al.

Influence of simethicone and alverine on stress-induced alterations of colonic permeability and sensitivity in rats: beneficial effect of their association. J Pharm Pharmacol ; ( ): – . doi: . / jphp. . . Martínez-Vázquez MA, Vázquez-Elizondo G, González-González JA et al.

Effect of antispasmodic agents, alone or in combination, in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Rev Gastroenterol Mex ; ( ): – . doi: . / j. rgmx. . . . . Ducrotte P, Grimaud JC, Dapoigny M et al. On-demand treatment with alverine citrate/ simeticone compared with standard treatments for irritable bowel syndrome: results of a randomised pragmatic study. Int J Clin Pract ; ( ): – . doi: . / ijcp. . . Soto H, Pizarro M, Botello B et al. Cost effectiveness analysis of Alverine/ Simethicone (Meteospasmyl®) in the treatment of patients with IBS in Mexico. Value Health ; : Abstract PGI .

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s.

Jankovcova / c Praha milan.lukas@email.cz

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Tiráž

Gastroenterologie a hepatologie Vedoucí redaktor (Editor-in-Chief) prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova / c, Praha milan.lukas@email.cz

Mezinárodní redakční rada (International Editorial Board) Prof. Lars Aabakken, MD, PhD Professor of Medicine, Chief of GI endoscopy Oslo University Hospital Rikshospitalet Oslo, Norway

Florian Rieder, MD Department of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Digestive Disease and Surgery Institute Department of Pathobiology Lerner Research Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland, Ohio, USA

Zástupce vedoucího redaktora pro Slovenskou republiku (Editor for Slovak Republic) MUDr. Miloš Greguš, PhD. Gastroenterologické a hepatologické centrum Nitra Poliklinika sv. Medarda Špitálska , Nitra Slovenská republika ghugregus@gmail.com

Peter Doyle Higgins, MD, PhD Associate Professor Department of Internal medicine, Gastroenterology University of Michigan, USA

Prof. Vincenzo Stanghellini Professor of Medicine Department of Medical and surgical science University of Bologna, Italy

Redakční rada (Editorial Board) MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. prof. MUDr. Radan Brůha, CSc. MUDr. Iveta Čierna, PhD. prof. MUDr. Martin Fried, CSc. doc. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD. doc. MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D. doc. MUDr. Peter Jarčuška, PhD. MUDr. Branislav Kunčak doc. MUDr. Ladislav Kužela, CSc. MUDr. Katarína Mitrová, Ph.D. MUDr. Štěpán Suchánek, Ph.D. prof. MUDr. Julius Špičák, CSc. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D. MUDr. Eduard Veseliny, PhD.

Prof. David Lieberman Professor of Medicine and Chief of the Division of gastroenterology Oregon Health & Science University Portland, Oregon, USA

Peter Laszlo Lakatos, MD, PhD Associate Professor, Head of the Gastroenterology outpatient clinic st Department of Medicine Semmelweis University, Budapest, Hungary

Prof. Jerome D. Waye, MD Professor of Medicine Director of Endoscopic Education Icahn School of Medicine Mount Sinai, New York, USA Výbor České gastroenterologické společnosti (Committee of the Czech Society of Gastroenterology) Předseda (Chairman): M. Lukáš Výbor Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Gastroenterology) Predseda (Chairman): Ľ. Jurgoš

Prof. Jong-Ho Moon, MD, PhD Professor of Medicine School of Medicine, SoonChunHyang University Bucheon/Seoul, Korea

Výbor České hepatologické společnosti (Committee of the Czech Society of Hepatology) Předseda (Chairman): P. Urbánek

Prof. Walter Reinisch, MD Professor of Medicine Department of Internal medicine, Gastroenterology McMaster University Hamilton, Ontario, Canada

Výbor Slovenskej hepatologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Hepatology) Predseda (Chairman): P. Jarčuška

Harmonogram vydání a tématické zaměření časopisu Gastroenterologie a hepatologie pro rok A time schedule of journal´s publication with major topics for . Číslo

Téma

Koeditoři

/ / / / / /

IBD hepatologie digestivní endoskopie klinická a experimentální gastroenterologie gastrointestinální onkologie dětská gastroenterologie a hepatologie + bariatrie

M. Bortlík/T. Hlavatý R. Brůha/P. Jarčuška O. Urban/E. Veseliny T. Hucl/J. Kužela Š. Suchánek/M. Greguš K. Mitrová/I. Čierna + M. Fried

.

Termín vydání únor duben červen srpen říjen prosinec

© Česká lékařská společnost J. E. Purkyně, Praha

Gastroenterologie a hepatologie Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně ve spolupráci s nakladatelstvím Ambit Media, a. s.

Evidenční číslo MK ČR E . ISSN (Print) ISSN X (On-line).

On-line verze je přístupná na adrese www.csgh.info Časopis ČSGH je uveden na SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca.

www.cgs-cls.cz

Nakladatel: Ambit Media, a. s., Klicperova / , Praha Adresa pro korespondenci: obchodní centrum Media Hall, Bidláky , Brno Odpovědná redaktorka: Mgr. Adéla Šmukařová adela.smukarova@ambitmedia.cz + Grafická úprava: Karel Zlevor Objednávka předplatného na adrese: predplatne@ambitmedia.cz

www.sgssls.sk

Vychází × ročně.

Předplatné na rok činí Kč ( eur) + + poštovné.

Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Pavel Doležal pavel.dolezal@ambitmedia.cz + Toto číslo vychází

.

.

www.csgh.info

6. KONGRES ČESKÉ GASTROENTEROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI 30. 11. – 2. 12. 2017 CLARION CONGRESS HOTEL OSTRAVA TECHNICKÝ SEKRETARIÁT KONGRESU (registrace, ubytování, sponzoring, výstava, technická organizace akce) GUARANT International spol. s r.o. / Gastro Ostrava 2017 Na Pankráci 17, 140 21 Praha 4 Tel.: +420 284 001 444 | Fax: +420 284 001 448 E-mail: gastro2017@guarant.cz | Web: www.guarant.cz

www.gastro2017.cz