ČSNN 6/2017

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

MINIMONOGRAFIE

Využití ultrazvuku pro navigaci v neurochirurgii

M. Filip et al

KONTROVERZE

Uzavírat foramen ovale patens?

J. Honěk, Z. Gdovinová, M. Šrámek

P Ř E H L E D N Ý R E F E R ÁT

H-reflex – jeho role v neurofyziologii a klinice

Z. Kadaňka jr.

PŮVODNÍ PRÁCE

Predictors of Good Clinical Outcome in Patients with Acute Stroke Undergoing Endovascular Treatment – Results from CERBERUS M. Roubec et al DOPIS REDAKCI

Syndrom reverzibilní mozkové vazokonstrikce

L. Šimůnek et al

Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041.

Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Citation Report, Web of Science, Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus, EBSCO

ročník 80 | 113 | 2017 |

6

CONTENTS

OBSAH

OBSAH | CONTENTS MINIMONOGRAFIE | MINIMONOGRAPHY M. Filip1,2, P. Linzer1, P. Jurek1

Využití ultrazvuku pro navigaci v neurochirurgii

627

The Utilisation of Ultrasound for Navigation in Neurosurgery

KONTROVERZE | CONTROVERSIES Uzavírat foramen ovale patens?

638

PŘEHLEDNÝ REFERÁT | REVIEW ARTICLE Z. Kadaňka jr.

H-reflex – jeho role v neurofyziologii a klinice

641

H-reflex and Its Role in EMG Laboratory and Clinical Practice M. Keřkovský1, J. Stulík1, I. Obhlídalová2, P. Praksová2, J. Bednařík2, M. Dostál1,3, M. Kuhn4–6, A. Šprláková-Puková1, M. Mechl1

Moderní techniky MR zobrazení u roztroušené sklerózy

647

State-of-the-Art MRI Techniques for Multiple Sclerosis Komentář k článku Keřkovský et al

Komentář k článku

658

PŮVODNÍ PRÁCE | ORIGINAL PAPER P. Štourač1, D. Horáková2, E. Klímová3, P. Turčáni4

AMETYST – výsledky observační studie fáze IV sledující účinky intramuskulárně podávaného interferonu beta-1a u pacientů s klinicky izolovaným syndromem/klinicky definitivní roztroušenou sklerózou

660

AMETYST – Results of an Observational Phase IV Clinical Study Evaluating the Effect of Intramuscular Interferon Beta-1a Therapy in Patients with Clinically Isolated Syndrome or Clinically Definite Multiple Sclerosis M. Roubec1, D. Krajíčková2, J. Hommerová3, P. Kešnerová4, S. Klimošová5, P. Rapantová6, R. Herzig2, D. Školoudík1,7 for the CERBERUS Study Group

Predictors of Good Clinical Outcome in Patients with Acute Stroke Undergoing Endovascular Treatment – Results from CERBERUS

666

Prediktory pozitivního léčebného výsledku u pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou podstupujících endovaskulární léčbu – výsledky z registru CERBERUS E. Hynčicová1, M. Vyhnálek1, T. Nikolai1, J. Hort1, E. Meluzínová1, J. Laczó1

Hodnocení životní spokojenosti u pacientů s klinicky izolovaným syndromem

675

Assessment of Life Satisfaction in Patients with Clinically Isolated Syndrome A. Bartoš1

Krátký test slovní paměti pomocí věty u Alzheimerovy nemoci

679

Brief Test of Verbal Memory Using the Sentence in Alzheimer Disease V. Chrobok1, M. Černý1, J. Šatanková1, J. Mejzlík1, J. Dědková2, M. Kanta3, L. Školoudík1

Kdy operovat zlomeniny spánkové kosti?

685

When to operate on temporal bone fractures?

M. Kľoc1, Z. Košutzká2, J. Šteňo1, P. Valkovič2,3

Cievne nehemoragické komplikácie hlbokej mozgovej stimulácie

690

Vascular non-hemorrhagic Complications of Deep Brain Stimulation S. Fischer1, R. Ptáček2, I. Žukov2, K. Sláma1

Účinky robotické rehabilitace chůze na psychosomatické indikátory u osob s různou etiologií lehké mentální retardace

695

The Effects of Robotic Gait Rehabilitation on Psychosomatic Indicators at the People with Different Etiology of Mental Retardation

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6)

623

U roztroušené sklerózy je každé spojení rozhodující Jak významnou roli hrají B-buňky v aktivitě nemoci u roztroušené sklerózy?

Roche s.r.o., Futurama Business Park Bld F, Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8, Česká republika tel.: +420 220 382 111, e-mail: prague.info@roche.com, www.roche.cz CZ/NEUR/0217/0003

CONTENTS

OBSAH

A. A. Ardakani1, S. M. Nabavi2, A. Farzan3, B. K. Najafabad1

Quantitative MRI Texture Analysis in Differentiating Enhancing and Non-enhancing T1-hypointense Lesions without Application of Contrast Agent in Multiple Sclerosis

700

Kvantitativní analýza MRI textury pro rozlišení enhancujících a neenhancujících T1 hypointenzních lézí bez podání kontrastní látky u roztroušené sklerózy

DOPISY REDAKCI | LETTERS TO EDITOR L. Šimůnek1, L. Smetanová2, R. Herzig1, M. Vališ1

Syndrom reverzibilní mozkové vazokonstrikce

708

Reversible Cerebral Vasoconstriction Syndrome M. Káňová1, J. Ďuricová2,3, J. Slonková4, V. Marcián4, P. Ševčík1,5

Severe Serotonin Syndrome

711

Závažný serotoninový syndrom E. Ehler1, T. Prax1, A. Meleková1, I. Štětkářová2

Baclofen and Clonazepam Overdose in a Patient with Chronic Neck and Shoulder Pain

714

Předávkování baklofenem a klonazepamem u pacienta s chronickou bolestí krční páteře a ramen M. Holub

Případ časné neurosyfilis s neurokognitivní poruchou

717

Case of Early Neurosyphilis with Neurocognitive Impairment J. Necpál1, R. Vodička2, P. Kaňovský3

A Novel Mutation in the GIGYF2 Gene in a Patient with Parkinson’s Disease

719

Nová mutace v genu GIGYF2 u pacienta s Parkinsonovou chorobou T. S. Jeong, G. T. Yee, W. K. Kim, C. J. Yoo, E. Y. Kim, M. J. Kim

Frameless Image-guided Stereotactic Brain Biopsy – Advantages, Limitations, and Technical Tips

722

Stereotaktická biopsie mozku pomocí bezrámové navigace – výhody, omezení a technické tipy Z. Čada1, S. Hrubá1, J. Jeřábek2, R. Černý2, J. Kluh1, Z. Balatková1, J. Plzák1

Periferní paréza lícního nervu vázaná na cestování letadlem

724

Peripheral Facial Paresis Linked to Air Travel B. Yuksel1, N. Erkek1, E. Uygur Kucukseymen1, G. Ayse Ocak2, F. Genc, Y. Bicer Gomceli, A. Yaman1

Dermatomyositis – Initial Manifestation of Advanced Stage Primary Signet Ring Cell Ovarian Carcinoma

726

Dermatomyositis – úvodní projev pokročilého stádia primárního karcinomu ovaria z prstenčitých buněk

OKÉNKO STATISTIKA | STATISTICIAN‘S WINDOW

730

DOPISY REDAKCI | LETTERS TO EDITOR

734

ZPRÁVY Z AKCE | SYMPOZIUM NEWS

735

Toto vydání České a slovenské neurologie a neurochirurgie vychází za laskavé podpory

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6)

625

OBJEVTE PEGYLOVANÝ INTERFERON

OBJEVTE NOVÉ MOŽNOSTI PLEGRIDY je nový pegylovaný interferon pro léčbu relaps-remitentní RS u dospělých pacientů1 U přípravku PLEGRIDY byla potvrzena dlouhodobá účinnost po dobu až 4 let při doporučeném dávkování jedna subkutánní injekce každé 2 týdny1 PLEGRIDY významně snižuje roční četnost relapsů o 36% a významně snižuje progresi disability ve 24. týdnu o 54% ve srovnání s placebem1

KAŽDÉ 2 TÝDNY

SUBKUTÁNNÍ INJEKCE

ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU PLEGRIDY Název přípravku: Plegridy 63 mikrogramů injekční roztok v předplněném peru. Plegridy 94 mikrogramů injekční roztok v předplněném peru. Plegridy 125 mikrogramů injekční roztok v předplněném peru. Složení: Jedno 63/94/125mikrogramové předplněné pero obsahuje peginterferonum beta 1a 63/94/125 mikrogramů v 0,5 ml injekčního roztoku. Úplný seznam pomocných látek je uveden v SPC. Terapeutické indikace: Přípravek Plegridy je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 125 mikrogramů podaných subkutánně každé 2 týdny (14 dní). Je doporučováno, aby pacienti zahájili léčbu 1. dávkou 63 mikrogramů (den 0), ve 2. dávce zvýšili na 94 mikrogramů (den 14) a 3. dávkou dosáhli plné dávky 125 mikrogramů (den 28), a potom pokračovali s plnou dávkou každé dva týdny (14 dní). Doporučuje se, aby zdravotnický pracovník zacvičil pacienta ve správné technice samostatného podání subkutánní injekce za použití předplněného pera. Obvyklá místa podání subkutánní injekce jsou břicho, paže a stehno. Bezpečnost a účinnost přípravku Plegridy u dětí a dospívajících ve věku 0 až 18 let s roztroušenou sklerózou nebyly stanoveny. Předplněná pera jsou určena pouze na jedno použití. Kontraindikace: Hypersensitivita na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo peginterferon nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Zahájení léčby během těhotenství. Pacienti se stávající těžkou depresí a/nebo sebevražednými myšlenkami. Zvláštní upozornění: Přípravek Plegridy má být podáván s opatrností u pacientů s depresivním onemocněním, závažnou poruchou funkce ledvin a jater, se záchvaty v anamnéze a u pacientů léčených antiepileptiky. Pokud se objeví závažné hypersenzitivní reakce, peginterferon beta 1a má být vysazen. U pacientů léčených přípravkem Plegridy byly pozorovány cytopenie, včetně vzácné závažné neutropenie a trombocytopenie. V souvislosti s přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie (TMA) projevující se jako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo hemolyticko-uremický syndrom (HUS), včetně fatálních případů. Jestliže je diagnostikována TMA, je třeba okamžitě zahájit léčbu (a zvážit výměnu plazmy), přičemž se doporučuje okamžitě přerušit léčbu přípravkem Plegridy. Během léčby přípravky obsahujícími interferon beta byly hlášeny případy nefrotického syndromu spojeného s různými základními nefropatiemi. Je nutná rychlá léčba nefrotického syndromu a je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Plegridy. U pacientů užívajících interferon beta bylo hlášeno zhoršení srdečního onemocnění. Pacienti mohou proti přípravku Plegridy vyvinout protilátky. Interakce s jinými léčivými přípravky: Se zvýšenou pozorností je třeba postupovat při podávání přípravku Plegridy v kombinaci s léčivými přípravky, které mají úzký terapeutický Biogen (Czech Republic) s.r.o.

Na Pankráci 1683/127, 140 00 Praha 4 tel.: 255 706 200, fax: 255 706 229, www.biogen.com.cz PE-CZ-0017b červen 2017

index a jejichž clearance je ve větší míře závislá na jaterním cytochromu P450. Fertilita, těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musí používat vhodnou antikoncepci. Pokud pacientka otěhotní nebo plánuje otěhotnět během používání přípravku Plegridy, má být informována o potenciálních nebezpečích a je zapotřebí zvážit přerušení léčby. Může existovat zvýšené riziko samovolného potratu. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu přípravkem Plegridy. Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích peginterferonu beta-1a na fertilitu lidí. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Nežádoucí příhody související s CNS spojené s užíváním interferonu beta mohou ovlivnit schopnost pacientů řídit a obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Velmi časté: bolest hlavy, bolest svalů, bolest kloubů, chřipce podobné příznaky, horečka, zimnice, slabost; erytém, bolestivost a pruritus v místě podání. Časté: nauzea, zvracení, pruritus, hypertermie, bolest, zvýšení tělesné teploty, zvýšení alanin aminostransferázy, zvýšení aspartát aminotransferázy, zvýšení gama-glutamyl-transferázy, snížený hemoglobin, snížení počtu bílých krvinek, deprese; otok, pocit tepla, hematom, vyrážka, zduření, změna barvy a zánět v místě podání. U přípravků s interferonem beta byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH). Předávkování: V případě předávkování je možné pacienta hospitalizovat, aby mohl být sledován, a je třeba podávat vhodnou podpůrnou léčbu. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Balení: Balení k zahájení léčby: 1 x 63mikrogramové (1. dávka) a 1 x 94mikrogramové (2. dávka) předplněné pero. Balení k udržování léčby: Předplněná pera s obsahem 125 mikrogramů v balení po 2 nebo 6 kusech. Držitel rozhodnutí o registraci: Biogen Idec Limited, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Velká Británie. Reg. čísla: EU/1/14/934/002, EU/1/14/934/005. Způsob úhrady a výdeje: Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je plně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění jako zvláš účtovaný léčivý přípravek (ZULP). Datum revize textu: 05/2017.

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Před předepsáním léku se prosím seznamte s úplnou informací o přípravku.

Reference: 1. SPC Plegridy

MINIMONOGRAPHY

MINIMONOGRAFIE doi: 10.14735/amcsnn2017627

Využití ultrazvuku pro navigaci v neurochirurgii The Utilisation of Ultrasound for Navigation in Neurosurgery Souhrn Intraoperativní sonografické zobrazení (IOS) v neurochirurgii představuje standardní nástroj pro aktuální a reálné zobrazení mozkové tkáně a zájmových struktur. Technologický rozvoj sonografické techniky vedl k miniaturizaci sond a umožnil jejich použití v omezeném prostoru kraniotomie. Kvalita zobrazení se zvýšila zavedením vysokofrekvenčních sond s vysokým prostorovým rozlišením. Prostředí mozkové tkáně je z hlediska insonačních podmínek příznivé a umožňuje přesnou lokalizaci a navigaci operačního přístupu u všech běžných druhů mozkových nádorů, jako jsou gliomy, metastázy, meningeomy a kavernomy. Základní zobrazení je B mód (2D zobrazení), které lze pro zlepšení orientace doplnit o rekonstruované 3D zobrazení. Tumorózní expanze se v IOS jeví proti mozkové tkáni jako hyperechogenní struktury. Další usnadnění orientace v IOS přináší integrace sonografického přístroje s optickou neuronavigací. Vedle navigační funkce je IOS výhodné při detekci a lokalizaci reziduí při resekcích gliálních nádorů a metastáz. Přispívá tak k dosažení co největší radikality resekce. Použití sonografické kontrastní látky při IOS zlepšuje dále kvalitu obrazu a snižuje vliv artefaktů na kvalitu zobrazení během resekce nádoru. Duplexní zobrazení v barevném dopplerovském nebo energetickém módu umožňuje lokalizovat cévní struktury, vyhodnotit jejich vztah k tumoru nebo lokalizovat cévní zásobení. Kromě lokalizace tumoru lze posoudit vnitřní strukturu tumoru a navigovat podle toho biopsie a přístup. Hlavními přednostmi IOS jsou přesné a aktuální zobrazení, dostupnost, libovolná opakovatelnost a vysoká kvalita zobrazení. Předpokladem vysoké výtěžnosti IOS je dlouhodobá zkušenost s tímto zobrazením. Nedostatkem je nemožnost navigovat kraniotomii a výskyt artefaktů při kontrole resekce.

Abstract Intraoperative sonography (IOS) in neurosurgery is a standard acquisition tool for real-time imaging of brain tissue and target structures. The technological advance of ultrasound devices has led to miniaturisation of ultrasound probes and enabled their use in the limited space of craniotomy. The quality of IOS imaging improved after introducing high-frequency probes with high spatial resolution. The environment of brain tissue provides favourable insonation conditions and enables precise localisation and navigation of surgical access to all common brain tumours, including gliomas, metastases, meningiomas and cavernomas. The basic imaging is B-mode (two-dimensional; 2D) and can be supplemented by 3D (three-dimensional; 3D) reconstruction to improve orientation. Brain tumours are displayed as hyperechoic structures compared to the brain tissue. The integration of ultrasound devices with optical neuronavigation facilitates the orientation in IOS even more. Besides the navigational function, the IOS is suitable for detection and localisation of tumour remnants during removal of gliomas and metastases. In this way the IOS contributes to maximum extent of resection. The contrast-enhanced IOS further improves image quality and reduces the impact of artefacts. Duplex ultrasonography using colour Doppler or power Doppler makes it possible to localise vessels and to evaluate their relation to the tumour or to localise its vessel supply. In addition to localisation of tumours, it is possible to assess their internal structure and lead biopsies and navigate access. The main advantages of IOS are precise real-time information, availability, easy repeatability and high-quality imaging. The prerequisite for effective IOS imaging is long-term experience with this imaging modality. The drawbacks of the IOS include the impossibility to navigate craniotomy and the occurrence of artefacts during resection control.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 627– 637

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

M. Filip1,2, P. Linzer1, P. Jurek1 1

Neurochirurgické oddělení, Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín 2 Ústav rehabilitace, LF OU a FN Ostrava

 MUDr. Petr Linzer, Ph.D. Neurochirurgické oddělení Krajská nemocnice T. Bati Havlíčkovo nábřeží 600 762 75 Zlín e-mail: petrlinzer@volny.cz Přijato k recenzi: 5. 10. 2017 Přijato do tisku: 1. 11. 2017

Klíčová slova sonografické zobrazení – intraoperativní zobrazení – mozkový nádor – neuronavigace – hranice nádoru

Key words ultrasound imaging – intraoperative imaging – brain tumour – neuronavigation – tumour border

627

VYUŽITÍ ULTRAZVUKU PRO NAVIGACI V NEUROCHIRURGII

Úvod Potřeba přesné, rychlé a jednoduché peroperační lokalizace mozkového nádoru spolu s možností kontroly průběhu vlastní operace je v neurochirurgii základním předpokladem optimálního pooperačního výsledku. Vedle běžně používaných neuronavigačních systémů založených na datech z předoperačního vyšetření magnetickou rezonancí (MR) se uplatňují intraoperativní zobrazovací technologie. Intraoperativní MR (iMR) poskytuje vysoce kvalitní a aktuální zobrazení, avšak její využití a zkušenosti jsou v současnosti omezeny jen na některá centra [1]. Technologie intraoperativní mobilní výpočetní tomografie (CT) nachází vedle spondylochirurgie uplatnění v neurotraumatologii a při stereotaktickém zavádění elektrod při hluboké mozkové stimulaci [2]. Vedle těchto zobrazovacích modalit se v praxi stále více uplatňuje intraoperativní sonografické zobrazení (IOS).

Kvalitativní posun v úrovni sonografických přístrojů a miniaturizace vyšetřovacích sond přispěla k rozšíření tohoto intraoperativního zobrazení v neurochirurgii. Především možnost opakované, nezatěžující a dostatečně přesné lokalizace cílové struktury v mozkové tkáni dělá z IOS atraktivní navigační nástroj. V minulých dekádách demonstrovala řada studií vynikající lokalizační schopnost IOS pro prakticky všechny běžné mozkové expanze, ať už se jedná o gliomy různého

2 4 5

stupně malignity, metastázy, meningeomy nebo kavernomy [3–10]. Schopnost kvalitního zobrazení se uplatňuje také u expanzí nenádorové povahy, jako jsou cévní léze nebo abscesy. Lokalizace cizích těles při operacích mozkových traumat je dalším příkladem využití v praxi. Vedle základního plošného zobrazení v tzv. B módu se uplatňuje 3D zobrazení, které poskytuje prostorové zobrazení a eliminuje možné nepřesnosti při čtení 2D obrazu. Pro další zpřesnění orientace v sonografickém obraze byly do klinické praxe zavedeny přístroje spojující ultrazvukové 2D/3D zobrazení s MR obrazem [11].

Informaci z 2D/ 3D obrazu lze doplnit o zobrazení cévních struktur vč. měření průtokových rychlostí. Slibné se zdá IOS s aplikací kontrastní látky, které dále zpřesňuje detekci nádorových reziduí a snižuje negativní vliv artefaktů [12]. V tomto přehledném sdělení jsou prezentovány typické sonografické nálezy a shrnuty naše zkušenosti vycházející z 20letých zkušeností s intraoperativním využitím sonografického zobrazení při operacích pro mozkové expanze. V současné době jsou v naší klinické praxi využívány sonografické přístroje BK Medical PRO Focus (BK Medical, Herlev, Dánsko) se semikonvexní sondou s pracovní frekvencí 8 MHz a dále systém SonoWand® (SONOWAND AS, Trondheim, Norsko) spojující sonografické zobrazení s neuronavigací založené na předoperačních MR datech.

1

1 3

3

4

7

6

5 a

b

Obr. 1. Intraoperativní sonografický obraz v B módu.

Obr. 1a) Koronární řez.

Obr. 1b) Sagitální řez v (duplexní zobrazení s energetickým – PW módem).

1 – tumor, 2 – falx cerebri, 3 – mozkový sulkus, 4 – corpus callosum, 5 – postranní komora mozková, 6 – plexus chorioideus, 7 – aa. pericallosae.

Fig. 1. Intraoperative ultrasound image in B-mode.

Fig. 1a) Coronal plane section.

Fig. 1b) Sagittal plane section (duplex image with PW-mode).

1 – tumor, 2 – cerebral falx, 3 – brain sulcus, 4 – corpus callosum, 5 – lateral ventricle, 6 – choroid plexus, 7 – pericallosal arteries.

628

Historie Intraoperativní sonografické zobrazení mozku je běžnou součástí neurochirurgických operací od počátku 80. let minulého století. První popis intraoperativního použití ultrazvukového zobrazení se datuje rokem 1978 [13]. Později Rubin a Dorman poprvé publikovali svou práci o intraoperativní lokalizaci a navigaci při operacích mozkových expanzí [14]. V tomto období bylo využití ultrazvuku limitováno nedostatečnými technickými možnostmi přístrojů a současně také minimálními zkušenostmi s hodnocením ultrazvukového obrazu mozkové tkáně v průběhu operace. Rychlý technický vývoj na tomto poli rozšířil spektrum ultrazvukového vlnění o vysoké frekvenci, a zlepšil tak rozlišení vyšetřovaných struktur s minimalizací artefaktů. Miniaturizace ultrazvukových sond a zlepšení ergonomie umožnily jejich použití v omezeném prostoru operačního pole. IOS se stalo rovnocenným konkurentem dalších peroperačních zobrazovacích metod, jako jsou neuronavigační systémy, iMR a peroperační fluorescence. V posledních 10–15 letech přinesly další zlepšení kvality zobrazení přístroje kombinující peroperační ultrazvukový obraz s referenčním předoperačním MR obrazem.

Princip sonografického zobrazení Podmínky pro šíření ultrazvukového vlnění v mozkové tkáni jsou po provedení kraniotomie velmi dobré a nejsou v ní překážky (jako kost nebo přítomnost vzduchu), které by bránily šíření ultrazvukových vln. Základním zobrazením je B mód (dvojrozměrný obraz, 2D obraz, B-obraz). Jedná se o dvojrozměrný záznam ech vznikajících na tkáňových rozhraních. Tato echa se zobrazují ve škále šedi, kdy je poloha bodu ve vertikálním směru dána tranzitním časem a v horizontální rovině směrem, ze kterého přichází. Intenzita bodu obrazu pak odpovídá intenzitě odrazu echa. Sonografický obraz je při IOS posuzován s ohledem na echogenicitu mozkové tkáně. Struktury a expanze, které mají vyšší echogenicitu, jsou označovány jako hyperechogenní (barva šedá až bílá). Z normálních nitrolebních struktur se jedná o tvrdou plenu mozkovou (např. falx cerebri), plexus chorioideus, arachnoideu a cévní struktury.

Z hypoechogenních struktur (barva tmavě šedá až černá) lze rozlišit mozkové komory a arachnoidální cysty. Struktury neodrážející ultrazvuk se označují jako anechogenní.

Patologické struktury, jako např. solidní nádory a krvácení, jsou typicky hyperecho-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 627– 637

VYUŽITÍ ULTRAZVUKU PRO NAVIGACI V NEUROCHIRURGII

genní. V případě expanzí obsahujících cystickou složku je její echogenicita závislá na obsahu a je obvykle hypoechogenní nebo anechogenní (obr. 1).

Standardní 2D/3D IOS je možno doplnit o cévní zobrazení založené na Dopplerově principu při odrazu ultrazvukových vln od proudící krve. K dispozici je několik modalit zobrazení. Tzv. barevný Doppler (color flow Doppler; CF) barevně rozlišuje směr toku v insonované cévě (modrá od sondy, červená k sondě). Tzv. power Doppler (energetický mód, power mode) je zobrazení jednobarevné (oranžové) a intenzita roste se silou signálu. Neukazuje však směr a rychlost.

Dopplerometrické zobrazení je peroperačně atraktivní především z hlediska lokalizace a ověření průchodnosti důležitých arteriálních struktur, event. zobrazení aneuryzmat a arteriovenózních malformací. A konečně spektrální dopplerometrické zobrazení dovoluje měření rychlosti ve zvoleném vzorkovém objemu. Tento typ zobrazení našel vedle cévního zobrazení využití také k detekci průtoku likvoru při dekompresních výkonech v zadní jámě lební u Chiari I malformací [15].

Technika intraoperativního ultrazvukového vyšetření První sonografické zobrazení je obvykle prováděno po kraniotomii ještě před durotomií. Sonografická sonda je překryta sterilním obalem vyplněným sonografickým gelem a umístěna na povrch tvrdé pleny mozkové.

K omezení artefaktů ze vzduchu při nedokonalém kontaktu sondy s povrchem je do

b

a

c

Obr. 2. Sonografický přístroj a sonda k intraoperativní sonografii.

Obr. 2a) Sonograf BK Medical PRO Focus.

Obr. 2b) Sonografická sonda 8 MHz. Obr. 2c) Sonda v kraniotomii.

Fig. 2. Ultrasound device and ultrasound probe for the intraoperative use.

Fig. 2a) Ultrasound device BK Medical PRO Focus.

Fig. 2b) Ultrasound probe 8 MHz. Fig. 2c) The probe in craniotomy. kraniotomie aplikován fyziologický roztok.

K intraoperativnímu zobrazení se využívají speciální lineární nebo semikonvexní multi-

5

5

frekvenční sondy o pracovním frekvenčním rozsahu 3–11 MHz (obr. 2). Pro povrchověji uložené léze jsou vhodnější vyšší frekvence

3

3

2

2 2

1 1

a

4

b

c

Obr. 3. Sonografický peroperační obraz přístupové cesty a korespondující pooperační MR koronární řez v T1W obraze. a) Sonografický obraz před kortikotomií, b) sonografický obraz přístupové cesty, c) MR T1W obraz po resekci nádoru.

1 – tumor, 2 – falx cerebri, 3 – přístupová cesta, 4 – artefakt, 5 – sulcus cerebri.

Fig. 3. The ultrasound image of the surgical approach and corresponding postoperative MRI T1W image in coronal section. a) Ultrasound image before corticotomy, b) ultrasound image of approach, c) MRI T1W postoperative image.

1 – tumor, 2 – cerebral falx, 3 – surgical approach, 4 – artefact, 5 – cerebral sulcus.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 627– 637

629

VYUŽITÍ ULTRAZVUKU PRO NAVIGACI V NEUROCHIRURGII

3

5

1 4 2

2

b

a

Obr. 4. Sonografický obraz metastázy mozečku před a po resekci.

Obr. 4a) Metastáza mozečku.

Obr. 4b) Sonografický nález rezidua tumoru.

1 – tumor, 2 – zadní stěna os petrosum, 3 – artefakt z hemostyptického materiálu na stěně, 4 – reziduum tumoru, 5 – resekční dutina.

Fig. 4. The ultrasound image of cerebellar metastasis before and after resection.

Fig. 4a) Cerebellar metastasis.

Fig. 4b) Ultrasound image of tumor’s residue.

1 – tumor, 2 – posterior wall of petrous bone, 3 – artefact due to hemostyptic material on the wall, 4 – residue of tumor, 5 – resection cavity.

1

2

na povrchu mozku a neurochirurg volí optimální přístupovou cestu. U hluboko uložených lézí následují po kortikotomii další kontrolní zobrazení k ověření správného směru.

Je výhodné vložit do operačního přístupu malý kousek neurochirurgické vaty, který je hyperechogenní a zlepšuje orientaci v IOS obraze (obr. 3). Se závěrem resekčního výkonu lokalizujeme eventuální nádorová rezidua s cílem maximálně dosažitelné resekce (obr. 4). IOS se tedy uplatňuje jak při lokalizaci a volbě přístupu, tak při kontrole resekce. V případech nejasného nálezu v mikroskopickém obraze a ztížené orientace v 2D zobrazení doplňujeme 3D rekonstrukci operované oblasti.

3D sonografické zobrazení Sonografický obraz v B-módu představuje plošné zobrazení se ztrátou jednoho rozměru. To může přispět k chybnému vyhodnocení 2D obrazu a přehlédnutí např. rezidua tumoru. Moderní sonografické přístroje disponují možností 3D zobrazení. Principem 3D zobrazení je počítačová rekonstrukce z řady za sebou následujících dvojrozměrných zobrazení. Chirurg při výkonu provede posunem nebo nakláněním sondy sekvenci zobrazení a v horizontu desítek vteřin získává prostorové 3D zobrazení (obr. 5) [16,17].

IOS navigované biopsie 1

Současné moderní sonografické přístroje disponují funkcí zobrazení trajektorie pro zacílení biopsie. Na sonografickou sondu je pro tento účel upevněn bioptický adaptér.

V duplexním zobrazení je možno nejen zaměřit cíl, ale také ověřit nepřítomnost cévních struktur v trajektorii biopsie (obr. 6).

2

a

b

Obr. 5. Sonografický 3D obraz kavernomu čelního laloku vpravo.

Obr. 5a) 3D sonografický obraz.

Obr. 5b) MR T2W obraz.

1 – kavernom, 2 – falx cerebri.

Fig. 5. The ultrasound 3D image of right frontal lobe cavernoma.

Fig. 5a) 3D ultrasound image.

Fig. 5b) MRI T2W image.

1 – cavernoma, 2 – cerebral falx. sondy, která poskytuje větší rozlišení. Pro hluboko uložené léze jsou naopak výhodnější nižší frekvence s lepší penetrací. Nejběžnější zobrazovací frekvencí je 8 MHz. Neurochirurg následně provádí v B módu zobrazení v koronární, axiální a sagitální rovině.

K orientaci v obraze napomáhá identifikace falx cerebri, mozkového kmene, mozkových

630

komor a plexus chorioideus, mozkových závitů a mozkových tepen. Obraz při IOS je dynamický a lze pozorovat fyziologické pohyby, např. pulzace tepen. Sonografický obraz je možné zastavit a provádět měření vzdáleností či velikosti. Po lokalizaci cílové léze jsou optimalizovány umístění a rozsah durotomie. Další zobrazení je prováděno

Fúze intraoperativního sonografického obrazu s předoperačním MR vyšetřením Snaha spojit výhody IOS a optické neuronavigace vedly k vývoji systémů, které integrují do jednoho přístroje obě tyto zobrazovací metody nebo spolupracují oba systémy externě. Příkladem systému integrovaného do jednoho přístroje je SonoWand® (SONOWAND AS, Trondheim, Norsko). Takovéto spojení pak umožňuje srovnání, event. fúzi, sonografického obrazu s MR obrazem a usnadňuje operatérovi orientaci v sonografickém obraze (obr. 7). IOS pak koriguje možnou chybu přesnosti neuronavigace po kraniotomii. Jinou alternativou se v budoucnu zdají být sonografické přístroje schopné fúze MR vyšetření pacienta s transkraniálním du-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 627– 637

VYUŽITÍ ULTRAZVUKU PRO NAVIGACI V NEUROCHIRURGII

plexním sonografickým zobrazením (TCCS) – Esaote® (Esaote, Genova, Itálie), GE® (GE Healthcare, Waukesha, USA) nebo Toshiba Aplio® (Toshiba Medical Systems, Tochigiken, Japonsko). Zatím jsou tyto systémy konstruovány pro využití v neurologické diagnostice.

1 2 1 3

Navigace pomocí IOS u operací mozkových expanzí Vysokostupňové gliomy Radikální resekce infiltrativních astrocytárních nádorů pozitivně ovlivňuje celkové přežití pacientů, délku období bez progrese nemoci i jeho kvalitu. Je klíčovým prognostickým faktorem [18]. IOS se při operacích gliomů uplatňuje jak při lokalizaci, tak i při kontrole radikality resekce [4,6,19,20]. V sonografickém obraze se u vysokostupňových tumorů obvykle jedná o heterogenní hyperechogenní strukturu (obr. 8). Sonografická detekce reziduí může přispět ke zvýšení radikality operace a prodloužení doby přežití pacientů [21]. Podle Campa et al je 3D IOS zobrazení schopno nejen detekovat přítomnost expanze, ale i rozlišit různé vlastnosti intrinzických nádorů s těsnou korelací mezi obrazovými charakteristikami a histologic-

2

a

b

3

Obr. 6. Sonografický obraz glioblastomu thalamu a korespondující MR obraz v T2W vážení.

Obr. 6a) Sonografický obraz s trajektorií biopsie.

Obr. 6b) Odpovídající MR T2W obraz.

1 – glioblastom, 2 – bioptická jehla, 3 – III. komora mozková.

Fig. 6. The ultrasound image of thalamic glioblastoma and corresponding MRI T2W image.

Fig. 6a) Ultrasound image with biopsy needle.

Fig. 6b) Corresponding MRI T2W image.

1 – glioblastoma, 2 – biopsy needle, 3 – third ventricle. kými rysy [20]. Perifokální edém se zobrazuje jako lehce hyperechogenní změny v bílé hmotě. Nekrotické části a pseudocysty jsou

obvykle hypoechogenní až anechogenní (obr. 9). IOS zobrazení je u recidivujících vysokostupňových gliomů (po radioterapii

1

1

2

a

b

c

Obr. 7. Sonografické a MR zobrazení na přístroji SonoWand. a) MR T1W obraz glioblastomu, b) odpovídající sonografický obraz, c) pozice sondy.

1 – tumor, 2 – falx cerebri.

Fig. 7. Ultrasound and MR images using SonoWand device. a) MRI T1W image of glioblastoma, b) corresponding ultrasound image, c) position of the probe.

1 – tumor, 2 – cerebral falx.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 627– 637

631

VYUŽITÍ ULTRAZVUKU PRO NAVIGACI V NEUROCHIRURGII

2 1

2 1

3 4

3

4

a

b

Obr. 8. Sonografický obraz a odpovídající upravený MR T1W obraz glioblastomu levého temporálního laloku.

Obr. 8a) Sonografický obraz.

Obr. 8b) MR T1W obraz.

1 – glioblastom, 2 – incisura tentoria, 3 – mozeček, 4 – mozkový kmen.

Fig. 8. Ultrasound image and corresponding adjusted MRI T1W image of the temporal lobe glioblastoma.

Fig. 8a) Ultrasound image.

Fig. 8b) MRI T1W image.

1 – glioblastoma, 2 – tentorial incisura, 3 – cerebellum, 4 – brain stem.

5

1

4

2 1

2 1

4 5

1 3

může být v tomto případě ztížena malým rozdílem ve vzhledu mezi normální a nádorovou tkání. Vedle intraoperativního MR zobrazení je IOS spolehlivým nástrojem lokalizace i malých tumorů (obr. 10) [5,23–25].

Sonografická navigace je úspěšná i v případech, kdy konvenční neuronavigační technika selže [23]. Názory na přínos IOS ke kontrole radikality resekce se různí a zdá se, že úspěšnost detekovat reziduum nádoru je u MR a iMR zobrazení vyšší [5,23]. Jiní autoři se domnívají, že artefakty stěžující lokalizací reziduí lze eliminovat [26]. Vedle IOS lokalizace a kontroly resekce nachází uplatnění cévní zobrazení v energetickém módu (power mode) při operacích v oblasti insuly, kdy je důležitá lokalizace lentikulostriátních arterií [27]. Peroperační podání sonografické kontrastní látky může rozlišit mezi nízkostupňovým a vysokostupňovým gliomem [28].

Metastázy Cílem neurochirurgické léčby mozkových metastáz je dosáhnout lokální kontrolu nádorového onemocnění, udržet, event. i zlepšit kvalitu života nemocných. Mozkové metastázy jsou z hlediska intraoperativní sonografie velmi dobře zobrazitelnou lézí prakticky vždy (obr. 11). Sonograficky lze lokalizovat a navigovat i hluboko uložené léze [3,7].

Neurochirurgická resekce s kontrolou IOS zlepšuje dle de Lima Oliviera et al pooperační výsledky v Karnofského škále a snižuje objem reziduálního nádoru [29].

1

Meningeomy

a

3

b

Obr. 9. Glioblastom frontálně vlevo a v corpus callosum v sonografickém duplexním a MR T1W obraze.

Obr. 9a) Sonografický duplexní obraz (energetický mód).

Obr. 9b) MR T1W obraz.

1 – glioblastom, 2 – falx cerebri, 3 – postranní komora, 4 – a. callosomarginalis, 5 – a. pericallosa.

Fig. 9. Glioblastoma of the left frontal lobe and of corpus callosum in ultrasound duplex image and MRI T1W image.

Fig. 9a) Ultrasound duplex image (power mode).

Fig. 9b) MRI T1W image.

1 – glioblastoma, 2 – cerebral falx, 3 – lateral ventricle, 4 – callosomarginal artery, 5 – pericallosal artery. a chemoterapii) proti primárním operacím odlišné. Nadále umožňuje přesnou lokalizaci léze a navigaci přístupu, avšak nedokáže dostatečně rozlišit mezi tumorózní a změněnou netumorózní tkání [6,22].

632

Nízkostupňové gliomy Podobně jako u maligních variant gliomů má operační léčba nízkostupňových gliomů za cíl maximální rozsah resekce při zachování neurologických funkcí. Resekce nádoru

Meningeomy jsou v IOS hyperechogenního vzhledu s homogenní, někdy granulární strukturou obrazu. Pokud jsou přítomny kalcifikace, pak mohou být patrné akustické stíny. Okolní edematózní tkáň je v sonografickém obraze lehce hyperechogenní (obr. 12). Po provedení kraniotomie je meningeom vyšetřen transdurálně ve dvou rovinách, event. ve 3D zobrazení, a jsou identifikovány anatomické struktury v okolí expanze (falx cerebri, tentorium, poloha venózních splavů, komory s plexus chorioideus, arachnoidální prostory a průběh cévních struktur). Duplexní barevné zobrazení (obvykle v energetickém módu) dovoluje identifikovat arteriální zásobení a napomoci při devaskularizaci tumoru (obr. 13). V průběhu zmenšování meningeomu je sonograficky kontrolována tloušťka zbývající vrstvy meningeomu. IOS poskytuje užitečné a aktuální peroperační informace, které napomáhají při bezpečné resekci nádoru [30]. Po exstirpaci

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 627– 637

VYUŽITÍ ULTRAZVUKU PRO NAVIGACI V NEUROCHIRURGII

2

2

1

se dá ověřit v energetickém módu nebo barevném dopplerovském módu průchodnost důležitých cév [31].

1

Kavernomy

2

a

b

Obr. 10. Astrocytom grade II frontálně vpravo – sonografický a MR T1W obraz.

Obr. 10a) Sonografický obraz.

Obr. 10b) MR T1W obraz.

1 – tumor, 2 – sulcus cerebri.

Fig. 10. Low-grade astrocytoma (grade II) of the right frontal lobe – ultrasound and MRI T1W images.

Fig. 10a) Ultrasound image.

Fig. 10b) MRI T1W image.

1 – tumor, 2 – cerebral sulcus.

2

1

1

2

V sonografickém obraze se kavernom jeví jako heterogenní hyperechogenní struktura (obr. 14) [32]. IOS je vhodný navigační nástroj a dosud nebyl popsán případ, kdy by toto zobrazení selhalo. Krvácení do okolí kavernomu modifikuje obraz v závislosti na stáří hemoragie. Krvácení do 2–8 týdnů bývá hyperechogenního vzhledu a může ztěžovat posouzení hranice kavernomu [33].

Cévní léze Zatímco je duplexní zobrazení při IOS zaměřeno nejčastěji na lokalizaci významných arterií v okolí cílové léze, objevují se také práce zabývající se hodnocením IOS při operacích mozkových aneuryzmat a arteriovenózních malformací (obr. 15) [34,35]. Zajímavá možnost je zobrazení a lokalizace lentikulostriátních arterií navigovaným 3D ultrazvukovým zobrazením v power módu, jež může pomoci při resekcích insulárních gliomů [27].

Abscesy

3

Podobně jako v případě solidních nádorů se absces zobrazuje jako hyperechogenní struktura s hypoechogenním až anechogenním středem (obr. 16). Lézi lze zacílit s využitím bioptického adaptéru a zavést např. drenáž.

3

a

b

Obr. 11. Metastáza okcipitálního laloku vlevo v sonografickém a MR T1W obraze.

Obr. 11a) Sonografický obraz.

Obr. 11b) MR T1W obraz.

1 – tumor, 2 – falx cerebri, 3 – incisura tentorii.

Fig. 11. Metastasis of the left occipital lobe in ultrasound and MRI T1W images.

Fig. 11a) Ultrasound image Fig. 11b) MRI T1W image.

1 – tumor, 2 – cerebral falx, 3 – tentorial incisura.

3

3

2

2 1 1

a

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 627– 637

b

Artefakty při IOS V průběhu resekce mozkových expanzí se v důsledku výskytu artefaktů v sonografickém obraze někdy snižuje kvalita obrazu.

Může se jednat o vzduchové bubliny ve fyziologickém roztoku, které však nepředstavují zásadnější problém pro kvalitu zobra-

Obr. 12. Meningeom čichové rýhy – srovnání axiálních sonografických a MR T1W obrazů.

Obr. 12a) Sonografický obraz.

Obr. 12b) MR T1W obraz.

1 – meningeom, 2 – falx cerebri, 3 – perifokální edém.

Fig. 12. Olfactory meningeoma – comparison of axial ultrasound and MRI T1W images.

Fig. 12a) Ultrasound image.

Fig. 12b) MRI T1W image.

1 – meningeoma, 2 – cerebral falx, 3 – perifocal edema.

633

VYUŽITÍ ULTRAZVUKU PRO NAVIGACI V NEUROCHIRURGII

zení. Významnější jsou hyperechogen ní artefakty na rozhraní povrchu resekční dutiny a fyziologického roztoku při sonografické kontrole radikality resekce. Příčinou je velký rozdíl v útlumu ultrazvukového vlnění mezi mozkem (event. tumorem) a fyziologickým roztokem, který má téměř nulový útlum [36]. Tyto artefakty se vyskytují především na dně resekční dutiny a mohou ztěžovat detekci eventuálního rezidua tumoru (obr. 17). Jednou z možností řešení takové situace je zobrazení s podáním sonografické kontrastní látky. Zvýší se tak kontrast v sonografickém obraze a možnosti detekce rezidua [37]. Další způsob řešení tohoto problému je fúze aktuálního 3D sonografického obrazu s předoperačním MR zobrazením. Porovnáním těchto obrazů lze nepřímo usoudit na přítomnost nádorového rezidua. Redukovat přítomnost artefaktů můžeme také zkrácením vzdálenosti mezi sondou a insonovanou oblastí a provést intrakavitární vyšetření miniaturní sondou [25]. Kromě uvedeného druhu artefaktu mohou vést k hyperechogenicitě povrchu resekční dutiny rovněž přítomnost koagul a hemostyptického materiálu.

2

1

3 3 1 a

Obr. 13. Sonografické duplexní zobrazení cévního zásobení meningeomu čichové rýhy.

Obr. 13a) MR T1W obraz.

Obr. 13b) Sonografický duplexní obraz (energetický mód).

1 – meningeom, 2 – cévní zásobení, 3 – baze přední jámy lební.

Fig. 13. The ultrasound duplex image of arterial supply of olfactory meningioma.

Fig. 13a) MRI T1W image.

Fig. 13b) Ultrasound duplex image (power mode).

1 – meningeoma 2 – arterial supply, 3 – anterior skull base.

1

634

2

1

2

Závěr V současnosti je v neurochirurgické operační praxi využívána řada metod intraoperativního zobrazení s cílem správně lokalizovat cílovou lézi, optimalizovat přístup a kontrolovat radikalitu resekce. Běžně jsou využívány moderní neuronavigační systémy založené na předoperačních MR datech a jejich registraci. Tento přístup je zatížen možnou chybou v přesnosti, která vzniká v důsledku posunu a deformace mozkové tkáně po provedení kraniotomie, při odsátí mozkomíšního moku a resekci nádoru [38]. Reálnou nebo „téměř“ reálnou informaci poskytují pouze iMR, fluorescenční zobrazení a IOS s 2D nebo 3D zobrazením. Každá z těchto metod má své přednosti a nedostatky. Intraoperativní MR nabízí aktualizaci navigačních dat, detekci nádorových reziduí a umožňuje také zobrazení mozkových drah – traktografii. Vyžaduje však speciální vybavení operačního sálu a je nutný transport pacienta do gantry. Celá procedura trvá 15–20 min [1].

Větší rozšíření je omezeno značnými ekonomickými náklady s pořízením iMR přístroje.

IOS, na rozdíl od iMR, nevyžaduje zvláštní prostory ani nástrojové vybavení a je vhodná pro integraci do stávajících operačních sálů.

Rovněž časové nároky na provedení skenování jsou malé a lze jej prakticky libovolně

b

a

b

Obr. 14. Kavernom frontálního laloku vpravo – sonografický a MR T2W obraz.

Obr. 14a) Sonografický obraz.

Obr. 14b) MR T2W obraz.

1 – kavernom, 2 – falx cerebri.

Fig. 14. Cavernoma of the right frontal lobe – ultrasound and MRI T2W images.

Fig. 14a) Ultrasound image.

Fig. 14b) MRI T2W image.

1 – cavernoma, 2 – cerebral falx. opakovat bez podstatnějšího zdržení operace. I rekonstrukce 3D zobrazení není časově náročná [16]. IOS vybavení je výhodné i z ekonomického hlediska cena/výkon, protože moderní sonografické přístroje jsou dnes běžným vybavením a je nutno jen pořídit speciální zobrazovací sondu. Ke zpřesnění sonografického obrazu a usnadnění orientace se dá využít technika spojení so-

nografického obrazu a předoperačního MR obrazu. Peroperační fluorescence pomocí kyseliny 5-aminolevulové poskytuje rovněž přesnou informaci o lokalizaci tumorózní tkáně, zobrazení je ovšem omezeno na povrch tkáně v přímém zorném poli operačního mikroskopu. Spojení IOS zobrazení a peroperační fluorescence má potenciál poskytovat výhody obou způsobů zobrazení.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 627– 637

VYUŽITÍ ULTRAZVUKU PRO NAVIGACI V NEUROCHIRURGII

2

1

2

1

2 1 ACM

3

a

b

3

c

3

Obr. 15. Aneuryzma arteria cerebri media v CT obraze a duplexním sonografickém zobrazení – barevný Doppler (CF) a power Doppler (PW).

Obr. 15a) CT s kontrastní látkou, transverzální řez.

Obr. 15b) Duplexní zobrazení Obr. 15c) Duplexní zobrazení.

1 – aneuryzma, 2 – intracerebrální hematom, 3 – mozkový kmen.

Fig. 15. Aneurysm of the middle cerebral artery – CT and duplex ultrasound images – color Doppler (CF) and power Doppler (PW).

Fig. 15a) CT contrast enhanced tranversal scan.

Fig. 15b) Duplex ultrasound image (CF).

Fig. 15c) Duplex ultrasound image (PW).

1 – aneurysm, 2 – intracerebral haematoma, 3 – brain stem.

4

3 2

4

1

1

1 2

3

2 3

a

b

Obr. 16. Absces temporálního laloku vpravo – sonografický a MR obraz.

Obr. 16a) Sonografický obraz.

Obr. 16b) MR obraz v axiální rovině.

1 – absces, 2 – mozkový kmen, 3 – perimezencefalické cisterny, 4 – Sylvijská rýha.

Fig. 16. Abscess of the right temporal lobe – ultrasound and MR images.

Fig. 16a) Ultrasound image.

Fig. 16b) MR image in axial section.

1 – abscess, 2 – brain stem, 3 – perimesencephalic cistern, 4 – Sylvian’s fissure.

Hlavní předností IOS techniky je aktuální reálné zobrazení („real-time“), a to při velmi dobrém prostorovém rozlišení. Kvalita IOS zobrazení se u moderních vysokofrekvenčních sond blíží kvalitě obrazu v T1 váženém zobrazení MR [9]. Vedle spolehlivé lokalizace všech běžných mozkových expanzí umožňuje IOS detailní zobrazení vnitřní struktury nádoru. Rozlišuje dobře solidní a cystické

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 627– 637

části tumorů, a je tak možno upravit operační strategii, provést biopsii nebo zavést katetr.

Dle našich zkušeností a literárních údajů lze ve většině případů identifikovat dostatečně hranice nádorů a kontrolovat radikalitu resekce. Možnost 3D zobrazení zlepšuje prostorovou orientaci a detekci tumorózních reziduí. Recentní publikace zabývající se využitím sonografické kontrastní látky spolu s 3D zob-

Obr. 17. Artefakty při sonografické kontrole resekce nádoru.

1 – reziduální tumor, 2 – resekční dutina, 3 – hyperechogenní artefakty na rozhraní tumor/fyziologický roztok.

Fig. 17. Artefacts during ultrasound control of the tumor resection.

1 – tumor’s residue, 2 – resection cavity, 3 – the hyperechoic artefact on the boundary of the fluid and tumor residue. razením naznačují, jak je možno dále zlepšit jeho kvalitu [12,37]. To se týká spíše kontroly radikality resekce než vlastní lokalizace a navigace přístupu.

IOS zobrazení s sebou přináší také některé nedostatky. Poradiační změny při operacích recidiv vysokostupňových tumorů sice sonografickou lokalizaci umožňují spolehlivě,

635

VYUŽITÍ ULTRAZVUKU PRO NAVIGACI V NEUROCHIRURGII

avšak kontrola radikality je nepřesná [22]. Zdá se též, že v některých případech povrchově uložených reziduí nízkostupňových gliomů je iMR zobrazení přesnější [5]. Pro IOS zobrazení jsou nepřístupné také nádory ve strukturách baze lební, jako jsou např. adenomy hypofýzy. Zde je suverénní metodou intraoperativní kontroly resekce iMR [39]. Sonograficky je možné pouze zobrazení supraselární části adenomu při transkraniálním přístupu. Další nevýhodou je nemožnost plánování kraniotomie. V tomto případě je možným řešením navigovat sonografické sondy, což dnes některé navigační systémy dovolují. Je nutné zdůraznit, že výtěžnost IOS je, zejména při kontrole resekce, ovlivněna zkušeností neurochirurga s odečítáním sonografického obrazu. Zatímco hodnocení standardních MR skenů je pro neurology a neurochirurgy rutinní záležitost, sonografické zobrazení vyžaduje delší praxi. Orientace v sonografickém obraze může být zpočátku obtížná, a je proto vhodná přítomnost neurologa nebo neurochirurga erudovaného v neurosonologii. Zajímavou možností, jak získat zkušenosti s IOS, je nácvik na zvířecích kadaverózních modelech [40].

Literatura 1. Beneš V, Netuka D, Kramář F, et al. Multifunctional surgical suite (MFSS) with 3.0 T iMRI: 17 months of experience. Acta Neurochir Suppl 2011;109:145-9. doi: 10.1007/978-3-211-99651-5_22.

2. Chen KT, Lee ST, Wu CT. The clinical value of intraoperative mobile computed tomography in managing high-risk surgical patients with traumatic brain injury – a single tertiary trauma Center Experience. World Neurosurg 2017;98:727–33.e3. doi: 10.1016/j.wneu.2016.11.

090.

3. Regelsberger J, Lohman F, Helmke K, et al. Ultrasound-guided surgery of deep seated brain leasions. Eur J Ultrasound 2000;12(2):115–21.

4. Hammoud MA, Ligon BL, ElSouki BL et al. Use of intra operative ultrasound for localiz ing tumors and determining the extent of resection: a comparative study with magnetic resonance imaging. J Neurosurg 1996;84:737–41. doi: 10.3171/jns.1996.84.5.0737.

5. Gerganov VM, Samii A, Giordano M, et al. Two-dimensional high-end ultrasound imaging compared to intraperative MRI during resection of low-grade gliomas.

J Clin Neurosci 2011;18(5):669–73. doi: 10.1016/j.jocn.2010.08.

017.

6. Chacko AG, Kumar NK, Chacko G, et al. Intraoperative ultrasound in determining the extent of resection of parenchymal brain tumors – a comparative study with computed tomograhpy and histolopathology.

Acta Neurochir 2003;145(9):743–8. doi: 10.1007/s007010030009-2.

7. Wang YD, Wang Y, Mao Y, et al. Intraoperative ultrasound assistance in the resection of small, deep-seated,

636

or ill-defined intracerebral lesions. Chin Med J (Engl) 2011;124(20):3302–8.

8. LeRoux PD, Winter TC, Berger MS, et al. A comparison between preoperative magnetic resonance and intraoperative ultrasound tumor volumes and margins.

J Clin Ultrasound 1994;22(1):29–36.

9. Unsgaard G, Gronningsaeter A, Ommedal S, et al. Brain operations guided by real-time two-dimensional ultrasound: new possibilities as a result of improved image quality. Neurosurgery 2002;51(2):402–11.

10. Školoudík D, Majvald Č, Chudoba V. Možnost diagnostiky tkáňových lézí mozku pomocí ultrazvuku.

Cesk Slov Neurol N 1999;3:135–40.

11. Gronningsaeter A, Kleven A, Ommedal A, et al. SonoWand, an ultrasound-based neuronavigation system.

Neurosurgery 2000;47(6):1373–9.

12. Arlt F, Chalopin C, Müns A, et al. Intraoperative 3D contrast-enhanced ultrasound (CEUS): a prospective study of 50 patients with brain tumors. Acta Neurochir 2016;158(4):685–94. doi: 10.1007s00701-016-2738-z.

13. Reid MH. Ultrasonic vizualisation of a cervical cord cystic astrocytoma. Am J Roentgenol 1978;131:907–8. doi: 10.2214/ajr.131.5.907.

14. Rubin J, Dorman G. Intraoperative neurosurgical ultrasound in the localisation and characterisation of intracranial masses. Radiology 1983;148:173–5. doi: 10.1148/radiology.148.2.6867352.

15. Milhorat TH, Bolognese PA. Tailored operative technique for Chiari type I malformation using intraoperative color Doppler ultrasonography. Neurosurgery 2003;53(4):899–905.

16. Filip M, Linzer P, Šámal F. Peroperační 3D sonografie v neurochirurgii. Neurol pro praxi 2010;11(6):415–7.

17. Unsgaard G, Selbekk T, Brostrup Müller T, et al. Ability of navigated 3D ultrasound to delineate gliomas and metastases – comparison of image interpretations with histopathology. Acta Neurochir 2005;147(12):1259–69. doi: 10.1007/s00701-005-0624-1.

18. Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR, et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg 2001;95(2):190–8. doi: 10.3171/jns.2001.95.2.0190.

19. Filip M, Paleček T, Starý M, et al. Ultrazvukový peroperační monitoring glioblastomů v 2D obraze a reálném čase. Cesk Slov Neurol N 2004;67/100:42–7.

20. Camp SJ, Apostolopoulos V, Raptopoulos V, et al. Objective image analysis of real-time three-dimensional intraoperative ultrasound for intrinsic brain tumour surgery.

J Ther Ultrasound 2017;5:2. doi: 10.1186/s40349-017-0084-0.

21. Sæther CA, Torsteinsen M, Torp SH, et al. Did survival improve after implementation of intraoperative neuronavigation and 3D ultrasound in glioblastoma surgery? A retrospective analysis of 192 primary operations.

J Neurol Surg A Cent Eur Neurosurg 2012;73(2):73–8. doi: 10.1055/s-0031-1297247.

22. Mursch K, Stolz M, Brück W, et al. The value of intraoperative ultrasonography during resection of the relapsed irradiated malignant gliomas in the brain. Ultrasonography 2017;36(1):60–5. doi: 10.14366/usg.16015.

23. Petridis AK, Anokhin M, Vavruska J et al. The value of intraoperative sonography in low grade glioma surgery. Clin Neurol Neurosurg 2015;131:64–7. doi:10.1016/j. clineuro.2015.02.004.

24. Mattei L, Prada F, Legnani FG, et al. Neurosurgical tools to extend resection in hemispheric low-grade gliomas: conventional and contrast enhanced ultrasonography. Child Nerv Syst 2016;32(10):1907–14. doi: 10.1007/s00381-016-3186-z.

25. Šteňo A, Karlík M, Mendel P, et al. Navigated three-dimensional intraoperative ultrasound-guided awake resection of low-grade glioma partially infiltrating optic radiation. Acta Neurochir 2012;154(7):1255–62. doi: 10.1007/s00701-012-1357-6.

26. Štěňo A, Matějčík V, Štěňo J. Intraoperative ultrasound in low-grade glioma surgery. Clin Neurol Neurosurg 2015;135:96–9. doi: 10.1016/ j.clineuro.2015.05.

012.

27. Štěňo A, Jezberová M, Hollý V, et al. Vizualization of lenticulostriate arteries during insular low-grade glioma surgeries by navigated 3D ultrasound power Doppler: technical note. J Neurosurg 2016;125(4):1016–23. doi: 10.3171/2015.10.jns151907.

28. Prada F, Mattei L, Del Bene M, et al. Intraoperative cerebral glioma characterization with contrast enhanced ultrasound. Biomed Res Int 2014;2014:484261. doi: 10.1155/2014/484261.

29. De Lima Oliveira M, Picarelli H, Menzes MR, et al.

Ultrasonography during surgery to approach cerebral metastases: effect on Karnofsky index scores and tumor volume. World Neurosurg 2017;103:557–65. doi: 10.1016/j. wneu.2017.03.087.

30. Tang H, Sun H, Xie L, et al. Intraoperatice ultrasound assistance in resection of intracranial meningiomas.

Chin J Cancer Res 2013;25(3)339–45. doi: 10.3978/j.issn.1000-9604.2013.06.13.

31. Prada F, Del Bene M, Moiraghi A, et al. From gray scale B-mode to elastography: Multimodal ultrasound imaging in meningeoma surgery – pictorial essay and literature review. Biomed Res Int 2015;2015: 925729. doi: 10.1155/2015/925729.

32. Linzer P, Filip M, Šámal F, et al. Sonograficky navigované operace mozkových kavernomů Cesk Slov Neurol N 2013; 76/109(2): 203–6.

33. Woydt M, Krone A, Soerensen N, et al. Ultrasound-guided neuronavigation of deep-seated cavernous haemangiomas: clinical results and navigation techniques.

Br J Neurosur 2001;15(6):485–95.

34. Heiroth HJ, Etminan N, Steiger HJ, et al. Intraoperative Doppler and Duplex sonography in cerebral aneurysm surgery. Br J Neurosurg 2011;25(5):586–90. doi: 10.3109/ 02688697.2010.534198.

35. Mathiesen T, Peredo I, Edner G, et al. Neuronavigation for arteriovenous malformation surgery by intraoperative three-dimensional ultrasound angiography.

Neurosurgery 2007;60(4 Suppl 2):345–50. doi: 10.1227/01.

NEU.0000255373.57346.EC. 36. Selbekk T, Jakola AS, Solheim O, et al. Ultrasound imaging in neurosurgery: approaches to minimize surgically induced image artefacts for improved resection control. Acta Neurochir 2013;155:973–80. doi: 10.1007/s00701-013-1647-7.

37. Prada F, Bene MD, Fornaro R, et al. Identification of residual tumor with intraoperative contrast-enhanced ultrasound during glioblastoma resection. Neurosurg Focus 2016;40(3):E7. doi: 10.3171/2015.11.FOCUS15573.

38. Nimski C, Ganslandt O, Cerny S, et al. Quantification of, visualization of, and compensation for brain shift using intraoperative magnetic resonance imaging. Neurosurgery 2000;47(5):1079–80.

39. Netuka D, Masopust V, Belšán T, et al. One year experience with 3.0 T intraoperative MRI in pituitary surgery.

Acta Neurochir Suppl 2011;109:157–9. doi: 10.1007/978-3211-99651-5_24.

40. Vavruska J, Buhl R, Petridis AK, et al. Evaluation of an intraoperative ultrasound training model based on a cadaveric sheep brain. Surg Neurol Int 2014;5:46. doi: 10.4103/2152–7806.130314.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 627– 637

VYUŽITÍ ULTRAZVUKU PRO NAVIGACI V NEUROCHIRURGII

Vědomostní test 1. Jak dlouho se využívá intraoperativní sonografické vyšetření v neurochirurgii? a) 10 let b) 20 let c) posledních 5 let d) 30 a více let e) nevyužívá se 2. Jaké je základní intraoperativní sonografické zobrazení? a) TCD (transkraniální Doppler) b) 3D rekonstrukce s aplikací sonografické kontrastní látky c) 2D zobrazení (B mód) d) TCCS (trankraniální barevně kódovaná sonografie) e) PW (power mode, energetický mód) 3. Mozkové komory se v intraoperativním sonografickém obraze jeví jako: a) hyperechogenní b) hyperechogenní po podání sonografické kontrastní látky c) nejsou při běžném vyšetření zobrazitelné d) hypoechogenní s hyperechogenní strukturou plexus chorioideus 4. 3D sonografické zobrazení vzniká: a) rekonstrukcí 2D ultrazvukových obrazů b) odhadem vyšetřujícího c) přepočtem z MR vyšetření d) po aplikaci sonografické kontrastní látky e) kombinací B-módu a PW módu 5. Usnadnění orientace v sonografickém intraoperativním obraze přináší: a) střídání pracovních frekvencí sond a změna jejich tvaru b) opakované výplachy operačního pole peroxidem c) úprava nastavení monitoru sonografu d) fúze sonografického obrazu s předoperačním MR obrazem nebo použití navigovaných sond

6. Běžné mozkové nádory se v ultrazvukovém obraze většinou jeví ve srovnání s mozkovou tkání jako: a) anechogenní b) hyperechogenní c) hypoechogenní s anechogenním obsahem d) běžně se nezobrazují nebo jen po podání kontrastní látky 7. Jaká je vhodná pracovní frekvence ultrazvukové sondy pro intraoperativní použití? a) 2 MHz b) libovolná c) 12–15 MHz d) 4–7 MHz e) 3–8 MHz 8. U kterých typů nádorů se sonografie nejčastěji využívá? a) kraniofaryngeomy b) chordomy klivu a intraselární adenomy hypofýzy c) gliomy d) vestibulární schwannomy 9. Umožňuje sonografie kontrolovat radikalitu resekce tumorů? a) ne b) ano c) jen po podání kontrastní látky d) jen v kombinaci s MR obrazem e) jen v některých případech metastáz 10. Změny mozkové tkáně po radioterapii a chemoterapii maligních nádorů mozku: a) neovlivňují schopnost lokalizace tumoru, ale neumožňují přesné určení jeho hranice b) zcela znemožňují lokalizaci nádoru a jeho hranice c) tyto změny nemají na kvalitu sonografického obrazu vliv d) tyto změny v mozkové tkáni zobrazení rozlišitelnost zvyšují a zpřesňují určení hranice 11. Výtěžnost intraoperativního sonografického zobrazení je závislá na: a) vzdálenosti sondy od sonografického přistoje

b) na velikosti mozkového nádoru c) na zkušenosti vyšetřujícího s tímto zobrazením d) vhodném prostředí operačního sálu a jeho odstínění od okolí

12. Mozkové kavernomy jsou v sonografickém obraze: a) anechogenní se sycením po podání kontrastní látky b) hyperechogenního vzhledu s heterogenní strukturou c) hyperechogenního vzhledu s anechogenním středem d) izoechogenní až hypoechogenní v závislosti na velikosti kavernomu 13. Současná sonografická technika umožňuje fúzi sonografického obrazu s: a) digitální subtrakční angiografií b) magnetickou rezonancí c) RTG zobrazením d) denzitometrickým vyšetřením 14. Mezi přednosti intraoperativního sonografického zobrazení nepatří: a) libovolná opakovatelnost b) dostupnost c) příznivý poměr cena/výkon d) reálné aktuální zobrazení e) bezkontaktní automatické zobrazení 15. Artefakty vznikající v průběhu resekce nádorů: a) jsou neovlivnitelnou součástí tohoto typu zobrazení a nelze je eliminovat b) pomáhají při detekci reziduí vysokostupňových gliomů c) jsou přítomny ještě před zahájením resekce nádoru d) jejich vliv je možné snížit aplikací sonografické kontrastní látky, fúzí s MR obrazem nebo provedením intrakavitární insonace

Správně je jedna odpověď Test můžete vyplnit na:

WWW.CSNN.EU

doc. MUDr. Michal Filip, Ph.D. Docent Michal Filip se narodil v Brně. Studia na LF UJEP v Brně (nyní MU) dokončil v roce 1984. Po studiích nastoupil do FN Ostrava na Chirurgickou kliniku a po úspěšném vykonání 1. atestace v roce 1987 přestoupil na Neurochirurgickou kliniku. Od roku 1988 zde působil postupně jako sekundární a odborný lékař. V roce 2004 byl jmenován do funkce asistenta pro vědu a výzkum. V roce 2006 se stal primářem Neurochirurgického oddělení, KNTB Zlín. V roce 2005 obhájil na LF MU v Brně titul Ph.D. na téma peroperační ultrazvukové zobrazování glioblastomů. V roce 2015 ukončil habilitační řízení na LF SZU v Bratislavě a byl jmenován docentem. V habilitační práci se věnoval vývoji bioaktivních implantátů ve spondylochirurgii. Peroperačnímu ultrazvukovému zobrazování a jeho rozvoji se aktivně věnuje 20 let. Publikuje v domácí i zahraniční odborné literatuře. V současné době také vyučuje na LF v Ostravě na Ústavu rehabilitace.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 627– 637

637

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

ANO

Uzavírat foramen ovale patens?

Closure of foramen ovale patens? YES Katetrizační uzávěr foramen ovale patens (PFO) u pacientů s proběhlou kryptogenní cévní mozkovou příhodou (CMP) vyvolával v posledních 25 letech, kdy je k dispozici pro běžnou klinickou praxi, řadu diskuzí. Domnívám se však, že v současnosti už by debata měla směřovat k tomu, jak pacienty správně selektovat. Pro efektivitu a bezpečnost této metody jako takové již nyní máme dostatek důkazů.

Americká Food and Drug Administration (FDA) schválila tuto metodu v říjnu 2016.

V září 2017 pak vyšly v New England Journal of Medicine hned čtyři publikace, které ji ještě významně podpořily. Nejzásadnějším argumentem pro FDA byla studie RESPECT, jejíž výsledky byly publikovány v roce 2013 [1].

Studie RESPECT zahrnula 980 pacientů s prodělanou kryptogenní CMP ve věku 18–60 let.

Ke katetrizačnímu uzávěru PFO bylo randomizováno 499 pacientů a 481 k medikamentózní terapii (výběr antikoagulační či antiagregační léčby byl ponechán na ošetřujícím neurologovi). Ve skupině pacientů po katetrizačním uzávěru PFO došlo po 3 letech sledování k 50% redukci výskytu primárního cílového ukazatele (fatální a nefatální CMP, úmrtí do 45 dnů od randomizace). Výsledek však nedosáhl statistické významnosti (p = 0,089), což lze přisoudit mimo jiné tomu, že v medikamentózní větvi častěji pacienti předčasně opouštěli studii či podstoupili uzávěr PFO mimo protokol. Při analýze podle skutečného způsobu léčby byla redukce rizika 70% a statisticky signifikantní

638

(p = 0,007). Tento výsledek potvrdilo i prodloužené sledování studie RESPECT [2]. Dvě recentně publikované studie (CLOSE a REDUCE) prokázaly superioritu uzávěru PFO oproti medikamentózní terapii [3,4]. Studie CLOSE zahrnovala, oproti studii RESPECT, pouze pacienty s PFO, kteří měli zkrat vysokého stupně nebo aneuryzma septa síní.

Rovněž zde byla přísnější kritéria k vyloučení jiné možné etiologie CMP a delší doba sledování (5,3 ± 2 roky). Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k uzávěru PFO + antiagregační léčbě, antiagregační léčbě a antikoagulaci. Rekurentní CMP nebyla zaznamenána u žádného z 238 pacientů po uzávěru PFO oproti 14 z 235 pacientů léčených pouze antiagregační terapií. Rovněž studie REDUCE prokázala snížení výskytu rekurentní CMP (1,4 vs. 5,4 %; p = 0,002).

Vzhledem k obecně nízkému riziku rekurence CMP u této skupiny převážně mladých pacientů zůstává hlavní podmínkou bezpečnost léčby. Ve studii RESPECT bylo 2,4 % periprocedurálních komplikací, dominovalo krvácení v místě vpichu do stehenní žíly, žádná komplikace nebyla fatální.

Ve studii CLOSURE bylo zaznamenáno 5,9 % periprocedurálních komplikací: 0,8 % krvácení, 4,6 % periprocedurálně vzniklé fibrilace nebo flutteru síní. U 7 z 11 pacientů s periprocedurálně vzniklou supraventrikulární tachykardií byla po půl roce vysazena antikoagulační léčba, u žádného pacienta nebyla v průběhu 5 let sledování zaznamenána recidiva arytmie. Nevyskytly se žádné fatální komplikace.

 MUDr. Jakub Honěk Kardiologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha Z výše uvedeného lze shrnout, že katetrizační uzávěr PFO je bezpečná a efektivní metoda sekundární prevence CMP spojené s PFO u dobře selektovaných pacientů.

Vzhledem k vysoké prevalenci PFO v populaci pacientů s kryptogenní CMP zůstává základem pečlivé vyloučení ostatních příčin vč. provedení magnetické rezonance mozku, duplexní sonografie intra- a extrakraniálních tepen, jícnové echokardiografie, prodloužené EKG monitorace po dobu až 30 dní a laboratorního vyšetření koagulopatií. Indikace ke katetrizačnímu uzávěru by měla být společným rozhodnutím kardiologa a neurologa.

Literatura 1. Carroll JD, Saver JL, Thaler DE, et al. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke. N Engl J Med 2013;368(12):1092–100. doi: 10.1056/NEJMoa1301440.

2. Saver JL, Car roll JD, Thaler DE, er al. RESPECT Investigators. Long-term outcomes of patent foramen ovale closure or medical ther apy after stroke. N Engl J Med 2017;377(11):1022–32. doi: 10.1056/NEJMoa1610 057.

3. Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF, et al. Gore REDUCE Clinical Study Investigators. Patent foramen ovale closure or antiplatelet ther apy for cryptogenic stroke. N Engl J Med 2017;377(11):1033–42. doi: 10.1056/ NEJMoa1707404.

4. Mas JL, Derumeaux G, Guil lon B, et al. CLOSE Investigators. Patent foramen ovale closure or anticoagulation vs. antiplatelets after stroke. N Engl J Med 2017;377(11):1011–21. doi: 10.1056/NEJMoa1705915.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 638–640

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

NIE

Uzatvárať foramen ovale patens?

Closure of foramen ovale patens? NO Foramen ovale patens (PFO) je integrálna štruktúra fetálnej cirkulácie, počas prvých mesiacov po narodení sa uzatvára, do konca druhého roka je uzavreté približne u 75 % jedincov. Asi u 15–30 % zostáva otvorené, príčiny v súčasnosti nie sú úplne jasné. Incidencia PFO sa znižuje s vekom, od 30 % vo veku 1–29 rokov po 20 % vo veku 80 rokov a viac a s každou dekádou sa zväčšuje priemer PFO. Na základe epidemiologických údajov o prevalencii PFO u pacientov s kryptogénnou cievnou mozgovou príhodou (CS), teda CMP bez iných typických príčin aj pri detailnom vyšetrení (približne 50 %) sa predpokladá vzťah medzi PFO a CMP [1]. PFO ako príčina kryptogénnej CMP sa udáva až u 40–50 % pacientov vo veku < 55 rokov, na druhej strane, aj keď u starších pacientov je PFO zriedkavejšie, zvyšuje 3-násobne riziko ischemickej CMP (iCMP) u pacientov nad 65 rokov, čo pravdepodobne súvisí s veľkosťou PFO. Viaceré štúdie preukázali pri väčšom PFO nárast ischemických lézií na zobrazovacích vyšetreniach [2].

Riziko PFO vo vzťahu ku klinickým prejavom spočíva v pasáži patologického materiálu z venóznej cirkulácie cez PFO do systémovej cirkulácie, a teda zdrojom embolizácie pri PFO nie je srdce, ale venózny systém, z ktorého dochádza k embolizácii [3].

PFO je príčinou pravo-ľavého (P-Ľ) skratu, teda priamej komunikácie medzi venóznym a arteriálnym riečiskom, umožňujúcim prienik venóznej krvi do systémového riečiska bez toho, aby prešla filtrom pľúcnych kapilár. Takže PFO nie je príčinou embolizácie, ale zvyšuje riziko embolizácie do mozgových ciev. Rizikovým faktorom CMP sa PFO stáva až v prípade existencie periférneho zdroja embolizácie a v prípade hemodynamicky významného pravo-ľavého skratu.

Preto súčasťou skríningu príčin CS je nielen detekcia PFO, ale aj vyšetrenie periférneho venózneho systému a koagulačných parametrov a posúdenie hemodynamickej závažnosti P-Ľ skratu [3]. Trombus však môže vzniknúť aj pri stagnácii krvného prietoku priamo v tuneli PFO, alebo pri srdcových arytmiách aj priamo v ľavej predsieni [3]. PFO detekuje kardiológ pomocou transezofageálnej echokardiografie (TTE), neurológ pomocou transkraniálneho ul-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 638–640

trazvukového vyšetrenia (TCD) diagnostikuje P-Ľ skrat, ktorého príčinou môže byť PFO, ale aj iné ochorenia, napr. defekt predsieňového septa alebo arteriovenózne pľúcne fistuly. Napriek uvedenému stále pretrvávajú pochybnosti o PFO ako príčine CS a s tým je spojená otázka, či uzatvárať, alebo neuzatvárať PFO. Jednou zo štúdií, ktorá sa pokúsila dať odpoveď na otázku príčinnej súvislosti PFO a CS, bola štúdia RoPE (Risk of Paradoxical Embolism). Vyššia pravdepodobnosť príčinnej súvislosti medzi PFO a CS je u mladších pacientov, bez konvenčných rizikových faktorov a s infarktmi mozgu lokalizovanými viac povrchovo (kortikálne infarkty), nižšia pravdepodobnosť, a teda nižšie RoPE skóre je u starších pacientov, s početnejšími konvenčnými rizikovými faktormi a infarktmi lokalizovanými v hlbokých štruktúrach mozgu (teda nie s kortikálnymi infarktmi) [4]. To však neznamená, že pri vyššom RoPE skóre nemôžu existovať aj iné príčiny CMP. Dôkaz vzťahu PFO a CS je dôležitý z hľadiska ďalšej liečby pacienta v rámci prevencie iCMP. Incidentálny PFO nie je indikáciou na uzavretie, a ak je vysoké podozrenie, že PFO je u daného pacienta rizikom CS, uzáver PFO nie je jedinou možnosťou liečby. V sekundárnej prevencii CMP sú tri možnosti. Antikoagulačná liečba, antiagregačná liečba, alebo uzáver PFO (katetrizačný alebo chirurgický) [3]. Ani jedna zo štúdií RESPECT, PC-Trial a CLOSURE I nepreukázala štatisticky významný rozdiel medzi uzáverom a medikamentóznou liečbou, i keď bol trend v prospech uzáveru [5]. Katetrizačný uzáver PFO je podľa odporúčaní American Heart Association/American Stroke Association indikovaný až pri zlyhaní medikamentóznej sekundárnej prevencie. Metaanalýzy a 5-ročné sledovanie v jednej zo štúdií naznačujú, že uzáver PFO znižuje riziko rekurentnej CMP, hlavne v podskupine s hemodynamicky významnými P-Ľ skratmi, s aneuryzmou predsieňového septa a za použitia Amplatzerovho systému na uzáver PFO [6]. Relatívne riziko zníženia CMP u pacienta s PFO je síce vysoké (50 %), ale absolútne riziko zníženia CMP je podľa štúdií len 1–2 %, pri riziku komplikácií 3 %. Uzáver PFO môže viesť k exacerbácii epizód predsieňovej fibrilácie (FP), alebo u pacientov s hyperkoagulačným stavom môže byť rizikom tvorby trombu na okludéri. Recentné štúdie potvr-

 prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, CSc. Neurologická klinika LF UPJŠ a UN L. Pasteura Košice

dili pri predĺženom monitorovaní prekvapivo vysokú incidenciu FP u pacientov s ischemickou CMP [7]. Pri preukázanej arytmii CMP nemôže byť považovaná za kryptogénnu, a preto nemôžme uvažovať o uzávere PFO [2]. Uzáver je indikovaný pri ochoreniach, ktoré zvyšujú riziko venózneho trombembolizmu, predovšetkým hlboká žilová trombóza, hyperkoagulačné ochorenia. Tomek et al odporúčajú uzáver PFO aj u pacientov s klinicky nemým multiinfarktovým postihnutím na magnetickej rezonancii mozgu [3].

Výber pacientov na uzáver PFO musí byť preto veľmi zodpovedný, pacientom je potrebné vysvetliť všetky riziká výkonu a jeho benefit a je nutné prihliadať aj k rozhodnutiu pacienta.

Napriek novým štúdiám odpovedám na otázku „Uzatvárať PFO?“ – nie u každého pacienta, vždy musí byť starostlivo zvážená príčinná súvislosť.

Literatúra 1. Thaler DE, Di Angelantonio E, Di Tullio MR, et al. The risk of paradoxical embolism (RoPE) study: initial description of the completed database. Int J Stroke 2013;8(8):612–9. doi: 10.1111/j.1747-4949.2012.00843.x.

2. Jung JM, Lee JY, Kim HJ, et al. Patent foramen ovale and infarct volume in cryptogenic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2013;22(8):1399–404. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.04.034.

3. Tomek A, Šrámek M. Diagnostika pravo-levého srdečního zkratu pomocí transkraniální dopplerovské sonografie. Neurol Pro Praxi 2007;8(4):215–8.

4. Kent DM, Thaler DE. The Risk of Paradoxical Embolism (RoPE) study: developing risk models for application ot ongoing randomized trials of percutaneous patent foramen ovale closure for cryptogenic stroke. Trials 2011;12:185–94. doi: 10.1186/1745-6215-12-185.

5. Hakeem A, Marmagkiolis K, Hacioglu Y, et al. Safety and efficacy of device closure for patent foramen ovale for secondary prevention of neurological events: Comprehensive systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cardiovasc Revasc Med 2013;14(6):349–55. doi: 10.1016/j.carrev.2013.08.010.

6. Saver JL, Carroll JD, Thaler DE, et al. Long-term outcomes of patent foramen ovale closure or medical therapy after stroke. N Engl J Med 2017;377(11):1022–32. doi: 10.1056/NEJMoa1610057.

7. Gladstone DJ, Spring M, Dorian P, et al. Atrial fibrillation in patients with cryptogenic stroke. N Engl J Med 2014;370(26):2467–77. doi: 10.1056/NEJMoa1311376.

639

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Komentář ke kontroverzím

Uzavírat foramen ovale patens?

Closure of foramen ovale patens?

Comment on controversies Uzávěr foramen ovale patens (PFO) u pacientů po kryptogenní ischemické cévní mozkové příhodě (iCMP) je téma dlouhodobě diskutované mezi cévními neurology, do nedávné doby však pro rozhodování o způsobu léčby pacientů chyběla solidní data z randomizovaných studií. Publikované výsledky studií PC-TRIAL, CLOSURE a RESPECT byly jistým zklamáním, neboť sice shodně prokazovaly pozitivní trend ve prospěch okluze PFO oproti konzervativní terapii v prevenci rekurenntí CMP, nicméně ani v jedné z těchto studií nebylo dosaženo statistické významnosti.

V září letošního roku však byly publikovány výsledky dalších tří studií (CLOSE, REDUCE, RESPECT – prodloužená doba sledování), které nejen potvrdily pozitivní trendy předchozích prací, ale navíc dosáhly statistické významnosti [1–3]. Klíčem k takovému výsledku byly lepší výběr pacientů a prodloužená doba sledování.

Navzdory těmto pozitivním výsledkům však zůstávají v otázce indikace uzávěru PFO po kryptogenní CMP některé nejasnosti.

Vzhledem k dřívější době zahájení studií (2003 RESPECT, 2008 REDUCE, CLOSE) mají několik omezení, která se týkají etiologického vyšetření prodělané CMP a terapeutického režimu v konzervativní větvi. Příkladem je nedodstatečná detekce paroxysmální fibrilace síní dlouhodobou monitorací, která je v dnešní době standardem. Do studií také mohli být zařazeni pacienti s výrazným aterosklerotickým postižením karotid (stenóza do 50 % ve studii REDUCE, resp. do 30 %

640

ve studii CLOSURE), u kterých je etiologický význam PFO na prodělané CMP málo pravděpodobný. Účinnost uzávěru PFO v prevenci rekurentní CMP byla porovnávána s léčbou antiagregační a nikoli antikoagulační s nepodstatnou výjimkou ve studii RESPECT, kde bylo 19 % pacientů v konzervativní větvi léčeno warfarinem. Vzhledem k předpokládanému mechanizmu vzniku CMP embolizací žilních trombů cestou PFO do mozku či tvorbou trombu in situ v kanále PFO s jeho následnou embolizací se antikoagulační terapie jeví jako logičtější varianta oproti terapii antiagregační. Ve studii CLOSE byla sice zvlášť vyčleněna skupina pacientů léčených antikoagulancii, ale byla porovnávána s pacienty na antiagregační terapii a nikoli se skupinou po okluzi PFO. Pozorovaný rozdíl ve výskytu recidivy CMP pro malou velikost vzorku nedosáhl statistické významnosti. Studie také neodpovídají na otázku, jaká je účinnost uzávěru PFO ve srovnání s newarfarinovými antikoagulancii, která představují bezpečnější alternativu v antikoagulační léčbě.

Do studií mohli být randomizováni pacienti až do věku 60 let, průměrný věk činil 42,9–45,9 roku, což jsou hodnoty vyšší oproti typickému pacientovi s kryptogenní CMP, jak jej známe z klinické praxe. Nicméně v subanalýze věkových podskupin přetrvával pozitivní efekt uzávěru PFO i v kategorii 46–59 let (REDUCE), resp. 46–60 let (RESPECT).

Uvedené studie tedy na některé otázky týkající se uzávěru PFO odpověděly, nadále však v této oblasti zůstává celá řada nejasností. Zvažovat uzávěr PFO u pacienta po iCMP bychom měli až po pečlivém vyšetření

 MUDr. Martin Šrámek Komplexní cerebrovaskulární centrum, ÚVN – VFN Praha Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

etiologie iktu se zvláštním zřetelem na dlouhodobu monitoraci srdeční akce (30 dní).

Definitivní rozhodnutí o uzávěru PFO má vzejít ze společné diskuze neurologa, který převážně rozhoduje o indikaci, a kardiologa, který hodnotí proveditelnost výkonu, a samozřejmě po zohlednění přání pacienta.

Pacienty odesíláme na kardiologické intervenční pracoviště s dostatečným počtem výkonů, a tedy nižším výskytem periprocedurálních komplikací.

Uzávěr PFO by měl i nadále zůstát nerutinní metodou sekundární prevence CMP indikovanou jen pro pečlivě vybranou skupinu pacientů.

Literatura 1. Saver JL, Car roll JD, Thaler DE, er al. RESPECT Investigators. Long-Term Outcomes of Patent Foramen Ovale Closure or Medical Ther apy after Stroke.

N Engl J Med 2017;377(11):1022– 32. doi: 10.1056/ NEJMoa1610057.

2. Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF, et al.

Gore REDUCE Clinical Study Investigators. Patent Foramen Ovale Closure or Antiplatelet Therapy for Cryptogenic Stroke. N Engl J Med 2017;377(11):1033– 42. doi: 10.1056/ NEJMoa1707404.

3. Mas JL, Derumeaux G, Guillon B, et al. CLOSE Investigators. Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs. Antiplatelets after Stroke. N Engl J Med 2017;377(11):1011– 21. doi: 10.1056/ NEJMoa1705 915.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 638–640

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT doi: 10.14735/amcsnn2017641

H-reflex – jeho role v neurofyziologii a klinice H-reflex and Its Role in EMG Laboratory and Clinical Practice Souhrn H-reflex je nejčastěji zmiňovaným reflexem v elektrofyziologické literatuře. Není již (jako dříve) považován za striktně monosynaptický reflex, protože bylo prokázáno, že se skládá z kratší monosynaptické a delší oligosynaptické složky. Je rutinně využíván v EMG laboratořích pro řadu předností (poměrně snadná a rychlá výbavnost), ale je třeba respektovat i všechny limitace, které vyšetřování tohoto reflexu provázejí. Jde zejména o správnou techniku vybavování reflexu (tj. správné umístění elektrod – stimulačních i snímacích) a též o kritické zhodnocení latence a amplitudy, které jsou ovlivněny mnoha faktory (zejména fenomény presynaptické inhibice a postaktivační deprese). Nejedná se o přesný elektrofyziologický korelát reflexu šlachy Achillovy, neboť při stimulaci neurologickým kladívkem jsou drážděny i jiné struktury než selektivně dostředivá Ia vlákna. Při správné interpretaci výsledků je H-reflex velmi užitečný nástroj v diagnostice zvláště senzomotorických polyneuropatií, proximálně lokalizovaných lézí charakteru plexopatie, radikulopatie S1 či postižení n. ischiadicus. V poslední době se hodnocení H-reflexu prosazuje i ve sportovní medicíně a při studiu lokomoce u pacientů s inkompletní míšní lézí.

Modulace H-reflexu byva tež využivana k monitoraci stupně svaloveho hypertonu při studiu spasticity.

Abstract H-reflex is the most extensively studied reflex in the electrophysiological literature. It is no longer considered to be strictly monosynaptic since it has been shown to contain a shorter monosynaptic and longer oligosynaptic component. It is widely used in EMG laboratories. The relative ease with which the H-reflex can be elicited makes it an attractive clinical tool. However, we must take into account the limitations to H-reflex examination in neurophysiology. This concerns the choice of appropriate methods used to elicit the H-reflex (correct location of stimulating and recording electrodes) and correct evaluation of amplitude and latency, which are influenced by many factors (including the phenomenon presynaptic of inhibition and post-activating depression).

The H-reflex is not exclusively monosynaptic, it consists of monosynaptic and oligosynaptic pathways. This reflex is not an equivalent of tendon jerk reflex because it bypasses muscle spindle mechanisms. With correct interpretation, the H-reflex is a useful tool for diagnosing sensorimotor polyneuropathy, plexopathy, radiculopathy S1 and static nerve lesions. It has been used in sports medicine research to evaluate musculoskeletal injuries and can be used as a tool to assess the neurophysiologic mechanism underlying the recovery of walking after spinal cord injuries. H-reflex modulation is also used to monitor the degree of hypertonia in the study of spasticity.

Úvod H-reflex je nejčastěji studovaný reflex v elektrofyziologické literatuře [1]. Je rutinně vyšetřován prakticky v každé elektromyografické (EMG) laboratoři, ale ne vždy si však uvědomujeme jeho význam a limitace, které vyšetření tohoto reflexu s sebou nese, vč. interpre-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 641– 646

tace výsledků jeho měření. H-reflex může být vybaven až ze 20 svalů celého těla – horních i dolních končetin i obličeje, především ze svalů tonických. V běžné praxi se ovšem používá prakticky pouze H-reflex z m. soleus. Jeho klinické využití spočívá zejména v hodnocení proximálních segmentů periferního nervo-

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Z. Kadaňka jr.

Neurologická klinika LF MU a FN Brno

 MUDr. Zdeněk Kadaňka jr.

Neurologická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: zdenek.kadanka@fnbrno.cz Přijato k recenzi: 3. 7. 2017 Přijato do tisku: 16. 10. 2017

Klíčová slova H-reflex – elektromyografie – presynaptická inhibice – postaktivační deprese – polyneuropatie – radikulopatie S1 – lumbální plexopatie

Key words H-reflex – electromyography – presynaptic inhibition – post-activation depression – polyneuropathy – radiculopathy S1 – lumbar plexopathy

vého systému (tj. plexů a nervových kořenů), které nejsou zahrnuty do standardního měření motorického a senzitivního vedení na končetinách, a je v těchto situacích dokonce citlivější než užití jiných komparativních metod (somatosenzorických evokovaných potenciálů [SEP], které vyšetří pouze senzitivní neurogram

641

HREFLEX  JEHO ROLE V NEUROFYZIOLOGII A KLINICE

Obr. 1. V rutinní diagnostické praxi se pro vybavení H-reflexu užívá poloha vleže na břiše.

Fig. 1. The patient is lying in the prone position when the H-reflex is elicited in everyday diagnostic practice. a mají rozdílnou aferentaci, či F vlny, jež nás informuje pouze o složce motorické) [2].

Historie a patofyziologie V roce 1918 byl reflex poprvé popsán německým neurologem Johannem Hoffmannem. V roce 1951 ho Magladery charakterizoval jako striktně monosynaptický reflex, kdy se při submaximální elektrické stimulaci selektivně aktivují Ia aferentní vlákna svalových vřetének [3]. Signál se následně šíří do míchy, kde dochází k monosynaptické excitaci cílového motoneuronu a aktivaci příslušných svalových vláken jeho motorické jednotky.

Tezi striktně monosynaptického charakteru H-reflexu však v roce 1984 zpochybnili Burke et al, kteří postulovali, že potenciál H-reflexu má příliš dlouhou vzestupnou fázi („rising phase“) na to, aby byl tvořen pouze monosynaptickou komponentou [4].

Následné studie na kočkách a poté i na lidech existenci oligosynaptických drah vláken typu Ia k homonymním svalům potvrdily [4,5].

V současné době je časná komponenta H-reflexu považována za monosynaptickou Ia dráhu, zatímco komponenta pozdní je dráha polysynaptická. Je totiž nepravděpodobné, že by elektrická stimulace smíšeného nervu vyvolala selektivně aktivaci pouze Ia vláken.

Při stimulaci H-reflexu užíváme běžně takovou intenzitu submaximální stimulace, která vyvolá i malou M odpověď. Protože axony motoneuronů jsou v průměru menší než axony vláken skupiny Ia, je jasné, že při stimulaci periferního nervu mohou být aktivována i tenká vlákna Ib Golgiho aparátu a pravdě-

642

podobně i vlákna typu II ze svalových vřetének. Z toho je zřejmé, že všechny tyto komponenty se mohou spolupodílet na tvorbě H-reflexu [6]. H-reflex bývá často popisován jako elektrofyziologický korelát reflexu šlachy Achillovy, což není přesné, protože cesta šíření elektrického impulzu je v obou případech rozdílná (poklep kladívkem vyvolá excitaci i jiných struktur – především svalových vřetének – než selektivní submaximální stimulace elektrického impulzu, která svalová vřeténka obchází). Poměrně snadná výbavnost H-reflexu a jeho zdánlivě monosynaptický charakter bývají někdy v klinických studiích mylně interpretovány jako jediné měřítko excitability motorické jednotky.

To však nemůže platit z následujících důvodů. Amplituda H-reflexu je sice ovlivněna množstvím neurotransmiteru, který je vyplaven z terminál Ia aferentních vláken, ale efekt uvolněného neurotransmiteru ovlivňují zejména dva fenomény: presynaptická inhibice a postaktivační deprese [7]. Mechanizmus presynaptické inhibice byl podrobně zkoumán již od počátku 60. let minulého století. Eccles et al prokázali u koček, že aktivace Ia vláken různých „vzdálených“ svalů vedla k presynaptické inhibici Ia aferentních vláken nervů zadní končetiny a k supresi H-reflexu [8]. U lidí byla presynaptická inhibice H-reflexu rovněž prokázána aktivací heteronymní svalové skupiny – např. stimulace n. peroneus communis vyvolala presynaptickou inhibici H-reflexu m. soleus [9]. Jiní autoři popsali, že i pasivní pohyb nohy vedl k poklesu ipsilaterálního H-reflexu m. soleus [10].

Je zajímavé, že suprese H-reflexu m. soleus byla popsána i u velmi mírné kontrakce tohoto svalu, což působí poněkud paradoxně, neboť právě volní aktivace soleu bývá využívána k facilitaci H-reflexu v EMG laboratořích (mechanizmus není zcela jasný, pravděpodobně je to způsobeno sníženou excitabilitou kortikospinálních neuronů danou zvýšenou intrakortikální inhibicí) [11]. Inhibiční mechanizmy H-reflexu však nejsou omezeny pouze na jednu končetinu. Cheng et al zjistili pokles jeho amplitudy i při pasivním pohybu druhé dolní končetiny [12]. Rytmické pohyby paží též vedou k fázické modulaci ipsilaterálního H-reflexu m. soleus [13]. Presynaptická inhibice pochází také z descendentních supraspinálních zdrojů [14]. Stimulace vestibulárních jader mozkového kmene vedla k aferentní depolarizaci Ia vláken na dolních končetinách [15]. Dokonce i pouhá mentální simulace pohybu (pacienti byli vyzváni, aby v duchu vyvíjeli tlak nohou k podložce) vedla k velkému poklesu excitability spinální reflexní dráhy, což ukazuje na to, že i kortikální struktury mohou vést k modulaci H-reflexu [16].

U postaktivační deprese se předpokládá, že je způsobena nedostatečným vyplavováním neurotransmiterů ze synaptických terminál, které byly nedávno aktivovány [17]. Tento jev přetrvává asi 8 s [18]. To je důležité si uvědomit, protože řada studií monitoruje H-reflex během pohybu, a tím je amplituda i výbavnost H-reflexu značně ovlivněna.

Technika vybavení H-reflexu z m. soleus Pozice pacienta Ideální poloha pro vybavení H-reflexu je sedící pacient s dolními končetinami flektovanými v kyčli a v kolenou a s fixovaným kotníkem ve 30˚ plantární flexi [19].

Tím snížíme svalové napětí m. gastrocne mius oboustranně. Tento způsob vyšetření je však vhodný zejména k výzkumným studiím, v rutinní diagnostické praxi se spíše užívá poloha vleže na břiše (obr. 1).

Stimulační elektrody Existují dvě hlavní metody, jak stimulovat n. tibialis při vybavování H-reflexu. Při první z nich je katoda umístěna v popliteální jamce a anoda těsně nad patelou [19]. Druhou, častěji užívanou metodou, je stimulace s longitudinálně umístěnými elektrodami podél průběhu tibiálního nervu. Při využití této metody musíme dát pozor, zda není stimulován n. peroneus communis (stačí i vizuální kontrola, zda nedochází k dorziflexi

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 641– 646

HREFLEX  JEHO ROLE V NEUROFYZIOLOGII A KLINICE

nohy) [20]. První odchylka od izoelektrické linie musí být pozitivní M i H odpověď.

M-vlna

H-reflex

Šířka impulzu O optimální délce trvání elektrického impulzu se diskutuje po řadu let. Dle současného konsenzu se považuje za optimální délka 1 ms, protože tím se maximalizuje rozdíl mezi vodivými vlastnostmi senzitivních a motorických nervů [6,21].

latence H-reflexu

latence H- reflexu

stimulus

Frekvence stimulace

20 ms

Pokud je pacient v klidu, tak se postaktivační depresi s jistotou vyhneme pouze tím, že použijeme nízkou frekvenci stimulace – jednou za 10 s. V běžné klinické praxi je však tato frekvence příliš nízká, a tak se jeví rozumnější kompromis se stimulací jednou za 3–5 s.

Umístění registračních elektrod Hugon doporučoval, aby snímací elektrody měly velikost 1 cm2 a měly by být umístěny nad m. soleus na kůži – ve střední čáře zadní

M odpověď

Obr. 2. Latence se měří od začátku stimulu k první pozitivní odchylce křivky H-reflexu od základní linie, ne od začátku první negativity.

Fig. 2. The latency is measured from the beginning of the stimulus until the first deviation of the H-reflex curve from the base line, not from the start of the first negativity. plochy lýtka asi 4 cm pod místo, kde se dvě hlavy m. gastrocnemius spojují s Achillovou šlachou, referenční elektroda je umístěna 3 cm distálně [19]. Zehr předpokládal, že by

aktivní elektroda měla být umístěna na polovině vzdálenosti mezi popliteální jamkou a mediálním maleolem, referenční v oblasti Achillovy šlachy [7].

H-reflex

Obr. 3. H-reflex u zdravého jedince.

Pozvolný nárůst amplitudy H-reflexu při postupně se zvyšující intenzitě elektrické stimulace. Po dosažení submaximální stimulace (při které je amplituda H-reflexu nejvyšší), pak další zvyšování intenzity stimulace vede k nárůstu amplitudy M-odpovědi a poklesu amplitudy H-reflexu.

Fig. 3. H-reflex in a healthy person.

A slow growth of the H-reflex amplitude while the intensity of the electric stimulation is gradually increasing. After reaching sub-maximum stimulation (where the H-reflex amplitude is the highest), further increasing of stimulation intensity leads to a growth of the M-response amplitude and a decrease of the H-reflex amplitude.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 641– 646

643

HREFLEX  JEHO ROLE V NEUROFYZIOLOGII A KLINICE

hodnoty jsou uvedeny v řadě normativních studií [22–24].

nevýbavný H-reflex – postižená strana

výbavný H-reflex – zdravá strana

Obr. 4. H-reflex u radikulopatie S1 vlevo.

Výrazná asymetrie amplitudy H-reflexu při srovnatelné latenci. Nahoře je postižená (levá) strana s nízkou amplitudou, dole strana nepostižená (pravá) s normálním nálezem.

Fig. 4. H-reflex in S1 radiculopathy on the left.

Significant asymmetry of the H-reflex amplitude with comparable latency. The affected side with a low amplitude is on the left, the healthy side with a normal finding is on the right.

Měřené parametry Latence Latence se měří od začátku stimulu k první pozitivní odchylce křivky H-reflexu od základní linie, ne od začátku první negativity (obr. 2). To je podstatné, protože snímací

644

elektroda na m. soleus není umístěna přímo nad motorickým bodem. Iniciální pozitivita H-reflexu je způsobena vedením vzruchu podél svalových vláken směrem k snímací elektrodě. Latence H-reflexu je závislá na výšce člověka a na jeho věku. Normální

Amplituda Amplituda H-reflexu je velmi variabilní a podléhá řadě vlivů (viz výše) (obr.3), je však užitečným měřítkem mezistranové diference při jednostranné patologii, především u radikulopatie S1.

Nejvíce obhajovanou metodou normalizace amplitudy H-reflexu je její vyjádření jako procento Mmax. Nejprve změříme Mmax – ta je dána nejvyšší amplitudou M odpovědi, které dosáhneme při supramaximálním stimulu. Následně nastavíme intenzitu stimulace tak, aby dosahovala 10 % té hodnoty, kterou jsme vybavili nejvyšší amplitudu Mmax (např. pokud jsme Mmax dosáhli při intenzitě 30 mA, tak nyní budeme stimulovat 3 mA).

Všechny následující H-reflexy budou tedy stimulovány touto konstantní intenzitou.

Procento intenzity stimulace, které si vybereme, je arbitrárně stanoveno, většina autorů preferuje hodnotu mezi 10 a 25 % Mmax. Hmax je tak měřítkem maximální aktivace reflexu, což je dáno množstvím motoneuronů, které jsou schopny se aktivovat v dané situaci. Reprezentuje aktivaci celé motorické jednotky.

Výhoda této metody spočívá v tom, že umožňuje hodnocení variabilní amplitudy H-reflexu prostřednictvím relativně stabilní amplitudy M odpovědi, která není ovlivněna míšními centry. Ale přes tyto předpoklady se ukázalo, že amplituda M odpovědi bývá ovlivněna různými okolnostmi při vyšetření (teplota, otok kotníku apod.) [25,26].

Předností této metody je relativní rychlost provedení.

Poměr Hmax /Mmax (tzv. H/M ratio) je další běžně užívaná metoda ke kvantifikaci amplitudy H-reflexu. Tj. porovnáváme nejvyšší amplitudu H-reflexu s nejvyšší amplitudou M odpovědi. Někdy bývá preferována před první (výše uvedenou) metodou, zejména v situacích, kdy může docházet k posunu stimulační nebo snímací elektrody. Nevýhodou metody je, že je méně citlivá k facilitaci či inhibici u vyšších amplitud H-reflexu. Byla nalezena korelace mezi H/M ratio a stupněm spasticity. H/M ratio je obrazem zvýšené excitability míšních alfa motoneuronů [27].

Význam H-reflexu v klinické praxi U pacientů s polyneuropatií umožňuje vybavení H-reflexu porovnat vedení proximálními segmenty se segmenty distálními, má prediktivní hodnotu u diabetické polyneu-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 641– 646

HREFLEX  JEHO ROLE V NEUROFYZIOLOGII A KLINICE

ropatie a poskytne nám více informací než běžné kondukční studie [28]. Čistě senzitivní abnormity přitom vytvářejí prolongaci latence jen mírnou, v řádu několika ms. Pokud je latence H-reflexu výrazně prodloužena, tak padá většinou na vrub postižení motorickému, protože výrazná aferentní abnormita by narušila přenos vzruchu natolik, že by k vybavení H-reflexu vůbec nedošlo [2].

Vybavení H-reflexu je též indikováno u pacientů s proximálně lokalizovanou lézí, zejména lumbosakrálních kořenů (u kořene S1 [29]), u pacientů s lumbální plexopatií (obr. 3) [30] či lézí n. ischiadicus. Je důležité mít normativní hodnoty vlastní laboratoře především pro mezistranové diference, např. Jankus et al uvádějí jako signifikantní rozdíl ≥ 0,4 ms [31]. Bilaterální prolongace latence H-reflexu m. soleus bývá považována za časný indikátor lumbální spinální stenózy či oboustranné radikulopatie S1 [32].

H-reflex je zvlášť užitečný v diagnostice akutní zánětlivé demyelinizační polyradikuloneuritidy, u které bývají nejčasněji postiženy proximální segmenty [33], jeho nevýbavnost bývá cenným podpůrným diagnostickým kritériem u Millerova-Fisherova syndromu (obr. 5) [34].

H-reflex bývá používán ve sportovní medicíně k hodnocení závažnosti muskoloskeletálních zranění, zhodnocení efektu jejich léčby (např. kryoterapií). Prokázalo se totiž, že při ochlazení končetiny dochází ke zvýšení amplitudy H-reflexu [35].

Modulace H-reflexu bývá též využívána k monitoraci stupně svalového hypertonu při studiu spasticity [36]. Například intratékálně podaný baklofen snižuje amplitudu H-reflexu již v prvních 15 min po podání [37].

Toho bývá využíváno i při hodnocení efektu intratékálně aplikovaného baklofenu – např. u dystonií, zejména u dětí [38].

Jednou ze slibných možností využití H-reflexu je při sledování adaptace míšních struktur. Již Chen a Wolpaw prokázali, že amplitudu H-reflexu lze u zvířat „natrénovat“ směrem nahoru i dolů procesem adaptace při dlouhodobém cvičení (tzv. up či down regulace H-reflexu) [39]. Následovala řada dalších studií u lidí, která potvrdila možnost adaptace H-reflexu i u nich. Např. signifikantně nižší amplituda H-reflexu byla zjištěna u členů Královského dánského baletu oproti trénovaným atletům apod. [40]. Tento fenomén (tj. up či down regulace) je v současné době v centru pozornosti řady klinických studií, kdy se jej autoři snaží využít ke zlepšení lokomoce u pacientů s míšní lézí.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 641– 646

Nevýbavný H-reflex

Obr. 5. H-reflex u Guillain-Barré syndromu.

Nevýbavný H-reflex v akutní fázi (několik dní) u dosud zcela zdravého pacienta s Guillain-Barré syndromem.

Fig. 5. H-reflex in Guillain-Barré syndrome.

Absent H-reflex in the acute phase (several days) in a patient with Guillain-Barré syndrome who had been completely healthy so far.

Například Chen et al uvádějí, že při up regulaci H-reflexu u myší (u kterých byla provedena inkompletní míšní léze) došlo k výrazné úpravě stoje a lokomoce [39]. Thompson et al prokázali, že u pacientů s inkompletní míšní lézí (po spinálním poranění), kteří podstoupili protokol „down regulace H-reflexu“, došlo k jasnému a výraznému zrychlení i úpravě lokomoce (což mělo vliv i na běžné denní činnosti) v porovnání s pacienty, kteří tento protokol neabsolvovali, a tedy ke snížení amplitudy H-reflexu nedošlo [41].

Závěr H-reflex je velmi užitečný nástroj v EMG laboratoři, zejména v diagnostice polyneuropatií, proximálně lokalizovaných lézí charakteru plexopatie či radikulopatie. Musíme však respektovat všechna úskalí a limitace, které dané vyšetření provázejí. V poslední době se hodnocení H-reflexu prosazuje i ve sportovní medicíně, při studiu lokomoce u pacientů s inkompletní míšní lézí a k monitoraci stupně svalového hypertonu u spasticity.

Literatura 1. Misiaszek JE. The H-reflex as a tool in neurophysiology: its limitations and uses in understanding nervous system function. Muscle Nerve 2003;28(2):144–60. doi: 10.1002/mus.10372.

2. Burke D, Gandevia SC, McKeon B. The afferent volleys responsible for spinal proprioceptive reflexes in man.

J Physiol 1983;339(6):535–52.

3. Magladery JW, Porter WE, Park AM, et al. Electrophysiological studies of nerve and reflex activity in normal man. IV. The two-neurone reflex and identification of certain action potentials from spinal roots and cord.

Bull Johns Hopkins Hosp 1951;88(6):499–519.

4. Burke D, Gandevia SC, McKeon B. Monosynaptic and oligosynaptic contributions to human ankle jerk and H-reflex. J Neurophysiol 1984;52(3):435–48.

5. Jankowska E, Johannisson T, Lipski J. Common interneurones in reflex pathways from group 1a and 1b af ferents of ankle extensors in the cat. J Physiol 1981;310:381–402.

6. Lin CS, Chan JH, Pierrot-Deseilligny E, et al. Excitability of human muscle afferents studied using threshold tracking of the H reflex. J. Physiol 2002;545(2):661–9. doi: 10.1113/jphysiol.2002.026526.

7. Zehr EP. Considerations for use of the Hoffmann reflex in exercise studies. Eur J Appl Physiol 2002;86(6):455–68. doi 10.1007/s00421-002-0577-5.

8. Eccles JC, Schmidt RF, Willis WD. Presynaptic inhibition of the spinal monosynaptic reflex pathway. J Physiol 1962;161:282–97.

9. Iles JF. Evidence for cutaneous and corticospinal modulation of presynaptic inhibition of Ia afferents from the human lower limb. J Physiol 1996; 491(1):197–207.

10. McIlroy WE, Collins DF, Brooke JD. Movement features and H reflex modulation. II. Passive rotation, movement velocity and single leg movement. Brain Res 1992;582(1):85–93.

11. Misiaszek JE, Brooke JD, Lafferty KB, et al. Long-lasting inhibition of the human soleus H reflex pathway after passive movement. Brain Res 1995;677(1):69–81.

12. Cheng J, Brooke JD, Misiaszek JE, et al. Crossed inhibition of the soleus H reflex during passive pedalling movement. Brain Res 1998; 779(1–2):280–4.

645

HREFLEX  JEHO ROLE V NEUROFYZIOLOGII A KLINICE

13. Hiraoka K. Phase-dependent modulation of the soleus H-reflex during rhythmical arm swing in humans.

Electromyogr Clin Neurophysiol 2001;41(1):43–7.

14. Chen XY, Wang Y, Chen Y, et al. Ablation of the inferior olive prevents H-reflex down-conditioning in rats. J Neurophysiol 2016;115(3): 1630–6. doi: 10.1152/jn.01069.2015.

15. Rudomin P, Schmidt RF. Presynaptic inhibition in the vertebrate spinal cord revisited. Exp Brain Res 1999;129(1):1–37.

16. Bonnet M, Decety J, Jeannerod M, et al. Mental simulation of an action modulates the excitability of spinal reflex pathways in man. Brain Res Cogn Brain Res 1997;5(3):221–8.

17. Hultborn H, Illert M, Nielsen J, et al. On the mechanism of the post-activation depression of the H-reflex in human subjects. Exp Brain Res 1996;108(3):450–62.

18. Magladery JW, McDougal DB Jr. Electrophysiological studies of nerve and reflex activity in normal man. I. Identification of certain reflexes in the electromyogram and the conduction velocity of peripheral nerve fibres.

Bull Johns Hopkins Hosp 1950;86(5):265–90.

19. Hugon M. Methodology of the Hoffmann reflex in man. In: Desmedt JE (ed). New Developments in Electromyography and Clinical Neurophysiology. Basel: Karger 1973: 277–93.

20. Dumitru D, Amato AA, Zwartz MJ. Nerve conduction studies. In: Dumitru D, Amato AA, Zwarts M. (eds.)

Electrodiagnostic Medicine. 2nd ed. Philadelphia: Hanley & Belfus 2001: 159–223.

21. Panizza M, Nilsson J, Roth BJ, et al. The time constants of motor and sensory peripheral nerve fibers measured with the method of latent addition. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1994;93(2):147–54.

22. Lachman T, Shahani BT, Young RR. Late responses as aids to diagnosis in peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1980;43(2):156–62.

646

23. Sabbahi MA, Khalil M. Segmental H-reflex studies in upper and lower limbs of patients with radiculopathy.

Arch Phys Med Rehabil 1990;71(3):223–7.

24. Buschbacher RM. Normal range for H-reflex recording from the calf muscles. Am J Phys Med Rehabil 1999;78(Suppl 6):S75–9.

25. Denys EH. M wave changes with temperature in amyotrophic lateral sclerosis and disorders of neuromuscular transmission. Muscle Nerve 1990;13(7):613–7.

26. Hicks A, Fenton J, Garner S, et al. M wave potentiation during and after muscle activity. J Appl Physiol 1989;66(6):2606–10.

27. Mayo M, DeForest BA, Castellanos M, et al. Characterization of involuntary contractions after spinal cord injury reveals associations between physiological and self-reported measures of spasticity. Front Integr Neurosci 2017;11:2. doi: 10.3389/fnint.2017.00002.

28. Millán-Guer rero R, Trujillo-Hernández B, Isais-Millán S, et al. H-reflex and clinical examination in the dia gnosis of diabetic polyneuropathy. J Int Med Res 2012;40(2):694–700. doi: 10.1177/147323001204000233.

29. Nishida T, Kompoliti A. Janssen I, et al. H reflex in S-1 radiculopathy: latency versus amplitude controversy revisited. Muscle Nerve 1996;19(7):915–7. doi: 10.1002/(SICI)1097-4598(199607)19:7<915::AID-MUS19> 3.0.CO;2-H. 30. Cho SC, Fer rante MA, Levin KH, et al. Utility of electrodiagnostic testing in evaluating patients with lumbosacral radiculopathy: An evidence-based review.

Muscle Nerve 2010;42(2):276–82. doi: 10.1002/mus.21759.

31. Jankus WR, Robinson LR, Little JW. Normal limits of side-to-side H-reflex amplitude variability.

Arch Phys Med Rehabil 1994;75(1):3–7.

32. Kreiner DS, Shaffer WO, Baisden JL, et al. An evidence based clinical guideline for the diagnosis and treatment of degenerative lumbarspinal stenosis

(update). Spine J 2013;13(7):734–43. doi: 10.1016/j.spinee.2012.11.059.

33. Sudulagunta SR, Sodalagunta MB, Sepehrar M, et al.

Guillain-Barré syndrome: clinical profile and management. Ger Med Sci 2015;21;13. doi: 10.3205/000220.

34. Dachy B, Deltenre P, Deconinck N, et al. The H reflex as a diagnostic tool for Miller Fisher syndrome in pediatric patients. J Clin Neurosci 2010;17(3):410–1. doi: 10.1016/j. jocn.2009.06.014.

35. Kim KM, Hart JM, Saliba SA, et al. Relationships between self-reported ankle function and modulation of Hoff mann reflex in patients with chronic ankle instability. Phys Ther Sport 2016;17:63–8. doi: 10.1016/j. ptsp.2015.05.003.

36. Karakoyun A, Boyraz İ, Gunduz R, et al. Electrophysiological and clinical evaluation of the effects of transcutaneous electrical nerve stimulation on the spasticity in the hemiplegic stroke patients. J Phys Ther Sci 2015;27(11):3407–11. doi: 10.1589/jpts.27.3407.

37. Stetkarova I, Kofler M. Differential effect of baclofen on cortical and spinal inhibitory circuits. Clin Neurophysiol 2013;124(2): 339–45. doi: 10.1016/j.clinph.2012.07.005.

38. Bonouvrié LA, Becher JG, Vles JS, el al. Intrathecal baclofen treatment in dystonic cerebral palsy: a randomized clinical trial: the IDYS trial. BMC Pediatr 2013;13:175. doi: 10.1186/1471-2431-13-175.

39. Chen XY, Wolpaw JR. Dorsal column but not lateral column transection prevents down-conditioning of H reflex in rats. J Neurophysiol 1997;78(3):1730–4.

40. Nielsen J, Crone C, Hultborn H. H-reflexes are smaller in dancers from The Royal Danish Ballet than in well-trained athletes. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 1993;66(2):116–21.

41. Thompson AK, Wolpaw JR. Restoring walk ing after spinal cord injury: operant conditioning of spinal reflexes can help. Neuroscientist 2015;21(2):203–15. doi: 10.1177/1073858414527541.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 641– 646

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT doi: 10.14735/amcsnn2017647

Moderní techniky MR zobrazení u roztroušené sklerózy State-of-the-Art MRI Techniques for Multiple Sclerosis Souhrn Magnetická rezonance (MR) je v současnosti klíčovou součástí diagnostiky roztroušené sklerózy.

Kromě konvenčních technik založených na hodnocení počtu a lokalizace viditelných lézí mozku a míchy zaznamenáváme v posledních letech rychlý rozvoj nových technik MR zobrazení, které poskytují nové kvantitativní biomarkery lépe charakterizující patologické strukturální změny tkání centrálního nervového systému vzniklé v důsledku demyelinizačního onemocnění. V tomto článku jsou shrnuty nové trendy v MR diagnostice roztroušené sklerózy po stránce technických základů jednotlivých metod, možností analýzy dat i jejich praktického využití.

Abstract Magnetic resonance imaging (MRI) is currently a key component of multiple sclerosis diagnostics.

In addition to conventional techniques, based on the evaluation of the number and localization of visible brain and spinal cord lesions, in recent years we have seen a rapid development of new MRI techniques providing new quantitative biomarkers which better characterize pathological structural changes in central nervous system tissues occurring due to a demyelinating disease.

This article summarizes new trends in MRI diagnostics of multiple sclerosis in terms of the technical foundations of different methods, possibilities for data analysis and their practical use.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

M. Keřkovský1, J. Stulík1, I. Obhlídalová2, P. Praksová2, J. Bednařík2, M. Dostál1,3, M. Kuhn4–6, A. Šprláková-Puková1, M. Mechl1 1

Klinika radiologie a nukleární medicíny LF MU a FN Brno 2 Neurologická klinika LF MU a FN Brno 3 Biofyzikální ústav, LF MU a FN Brno 4 Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno 5 Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno 6 Behaviorální a sociální neurovědy, CEITEC – Středoevropský technologický institut MU

 MUDr. Miloš Keřkovský, Ph.D. Klinika radiologie a nukleární medicíny LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: kerkovsky.milos@fnbrno.cz Přijato k recenzi: 26. 3. 2017 Přijato do tisku: 25. 10. 2017

Klíčová slova roztroušená skleróza – zobrazení magnetickou rezonancí – zobrazení nervového systému – zobrazení tenzorů difuze – protonová magnetickorezonanční spektroskopie Tato práce byla podpořena grantem MZ ČR NV15-32133A a fondy Lékařské fakulty MU na podporu juniorského výzkumníka (M. Keřkovský).

Supported by Czech health research council of the Ministry of Health of the Czech Republic (NV15-32133A) and by funds from the Faculty of Medicine MU to junior researcher (M. Keřkovský).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 647– 659

Key words multiple sclerosis – magnetic resonance imaging – neuroimaging – diffusion tensor imaging – proton magnetic resonance spectroscopy

647

MODERNÍ TECHNIKY MR ZOBRAZENÍ U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Úvod Roztroušená skleróza (RS) představuje chronické zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému (CNS), které je z pato-

morfologického hlediska charakterizováno přítomností zánětlivé infiltrace, demyelinizace, axonálního poškození a gliózy v různých oblastech CNS. Predilekčně jsou po-

Obr. 1. MR vyšetření na 3T přístroji u 29letého pacienta s klinickým obrazem klinicky izolovaného syndromu (CIS).

Obr. 1a) 3D sekvence FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) v sagitální rovině s nálezem periventrikulárního ložiska při trigonu pravé postranní komory (šipka) a dalšího drobnějšího ložiska mozečku (zelená šipka).

Obr. 1b) Rekonstrukce FLAIR obrazu v axiální rovině znázorňující subkortikální lézi vlevo frontálně (šipka).

Obr. 1c) T2 vážený obraz v axiální rovině s nálezem ložiska v levé mozečkové hemisféře (šipka) a v pravém mozečkovém pedunklu (zelená šipka).

Obr. 1d) STIR (short-tau inversion recovery) zobrazení krční míchy v sagitální rovině, šipka označuje míšní ložisko v etáži C2. Ložiska mozečku byla detekována nově v porovnání s minulým vyšetřením, nález tak splňuje kritéria diseminace v prostoru i v čase, což značí progresi CIS do klinicky definitivní roztroušené sklerózy.

Fig. 1. MRI examination on a 3T device in a 29-year-old patient with a clinically isolated syndrome (CIS) clinical image.

Fig. 1a) Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) 3D sequence in the sagittal plane indicating a periventricular plaque near the trigone of the right lateral chamber (arrow) and another smaller plaque of the cerebellum (green arrow).

Fig. 1b) Reconstruction of the FLAIR image in the axial plane showing the subcortical lesion in the left frontal lobe (arrow).

Fig. 1c) T2-weighted image in the axial plane indicating a plaque in the left cerebellar hemisphere (arrow) and in the right cerebellar peduncle (green arrow).

Fig. 1d) STIR (short-tau inversion recovery) imaging of the spinal cord in the sagittal plane, arrow marking the spinal cord plaque at the level of C2. Cerebellar plaques were newly detected in comparison to the previous examination, and the finding thus fulfils the criteria of dissemination in space and time indicating the progression of CIS into clinically definitive multiple sclerosis.

648

stiženy zrakové nervy, mozkový kmen, mozeček, dále periventrikulární a subkortikální bílá hmota mozkových hemisfér [1]. Je též známo, že patologický proces u pacientů s RS není limitován pouze na bílou hmotu, nýbrž postihuje často i oblasti kortikální a hluboké subkortikální šedé hmoty mozku [2] Magnetická rezonance (MR) hraje v současnosti klíčovou roli v diagnostice RS. MR diagnostika je založena především na využití T2 vážených sekvencí a zobrazení FLAIR (fluid attenuated inversion recovery), pomocí kterých lze detekovat hyperintenzní léze mozku či míchy. Ukazuje se však, že konvenční techniky MR zobrazení neumožňují zcela komplexní náhled na patofyziologické procesy v rámci RS. Tyto limitace lze dokumentovat např. poměrně chabou korelací MR nálezů s klinickou symptomatikou a diskrepancí mezi MR zobrazením a histopatologickými nálezy [3,4]. Dále je známo, že konvenční techniky MR mají relativně omezené možnosti detekce lézí šedé hmoty a difuzních změn v bílé hmotě [5]. V posledních letech se začínají využívat nejrůznější nové techniky MR zobrazení, jejichž rozvoj je spjat s celkovým vývojem MR technologie a které nabízejí komplexnější náhled na strukturální poškození CNS v rámci RS. U některých technik je nespornou výhodou možnost kvantifikace nejrůznějších parametrů, které se mohou stát cennými biomarkery v diagnostice a sledování vývoje demyelinizačního onemocnění. V dalších odstavcích pojednáme o vybraných technikách MR zobrazování z hlediska základů techniky a analýzy získaných dat i možností praktického využití u pacientů s RS.

Konvenční techniky Detekce T2 hyperintenzních ložisek je základem konvenčního radiologického hodnocení MR vyšetření u pacientů s RS nebo s klinicky izolovaným syndromem (CIS), který představuje iniciální stadium demyelinizačního onemocnění [6]. Z hlediska diferenciální diagnostiky a predikce vývoje CIS do klinicky definitivní RS je zásadní zejména zhodnocení počtu a lokalizace ložisek, případně jejich postkontrastního sycení a dynamiky MR nálezu v čase. Tyto atributy jsou součástí původních tzv. McDonaldových kritérií, aktuálně v poslední revizi z roku 2010 s následným upřesněním doporučeními skupiny MAGNIMS pro radiologická diagnostická MR kritéria z 2016 (obr. 1) [7].

I v oblasti těchto tzv. konvenčních technik však dochází k určitému vývoji, v této souvis-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 647– 659

MODERNÍ TECHNIKY MR ZOBRAZENÍ U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

losti je významná zejména otázka senzitivity detekce ložisek. V oblasti zobrazení míchy je kromě T2 zobrazení k dispozici již běžně využívána sekvence STIR (short-tau inversion recovery), která disponuje lepším kontrastním rozlišením demyelinizačních lézí v porovnání s T2 váženým obrazem, a usnadňuje tak jejich detekci [8]. Zejména na 3T MR přístrojích lze s výhodou využít též nové techniky 3D zobrazení sekvencí FLAIR, které disponují vyšší senzitivitou pro detekci demyelinizačních ložisek bílé hmoty mozkové [9].

Další zajímavou možností je zobrazení „double inversion recovery“ (DIR). Tato sekvence pomocí dvou inverzních pulzů potlačuje zároveň signál mozkomíšního moku i bílé hmoty mozkové, čímž zvyšuje kontrast mezi bílou hmotou a kortexem [10]. Bylo prokázáno, že tato sekvence vykazuje vyšší senzitivitu pro detekci lézí v bílé hmotě oproti T2 a FLAIR vzhledem k vyššímu kontrastu ložisek vůči okolí, umožňuje též lepší detekci lézí infratentoriálních (obr. 2) [11]. Další výhodou techniky DIR je lepší detekce intrakortikálních lézí [12]. Již delší dobu je z histopatologických studií známo, že kortikální postižení je součástí patofyziologie tohoto onemocnění [13] a pomocí techniky DIR byly kortikální léze prokázány řadou autorů, a to i v nejčasnějších stadiích onemocnění [14] nebo u pacientů bez viditelných lézí v bílé hmotě [15]. Někteří autoři též poukazují na signifikantní korelace počtu kortikálních lézí s tíží kognitivního deficitu u pacientů s RS [16] nebo na korelace s mírou fyzické disability [14].

Na hranici konvenčních technik MR zobrazení lze řadit susceptibilně vážené zobrazení (susceptibility-weighted imaging, SWI).

Susceptibilitou označujeme fyzikální vlastnost, která charakterizuje míru magnetizace určitého materiálu v magnetickém poli [17].

Celkovou susceptibilitu mozkové tkáně určuje převážně podíl diamagnetické vody ve tkáni, přítomnost paramagnetického železa, stupeň oxygenace krve v kapilárách a vénách a v neposlední řadě zastoupení diamagnetických složek myelinu [18]. Jednou ze zajímavých možností této techniky je zobrazení centrální venuly v rámci demyelinizačních lézí (obr. 3), což umožňují silně paramagnetické vlastnosti deoxyhemoglobinu v těchto žilních strukturách [19]. Histopatologické studie potvrzují perivenózní lokalizaci demyelinizačních plak [20], v souladu s tím řada studií pomocí SWI zobrazení prokázala přítomnost centrální vény u většiny demyelinizačních ložisek u pacientů s RS

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 647– 659

Obr. 2. Srovnání sekvencí 3D FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) (a) a DIR (double inversion recovery) (b) u pacienta s pokročilým postižením v rámci roztroušené sklerózy. Obraz DIR disponuje zřetelně lepším kontrastním rozlišením demyelinizačních lézí vzhledem k potlačení signálu normální bílé hmoty. Lépe jsou detekovatelná zejména drobná ložiska mozečku (šipky).

Fig. 2. Comparison of 3D FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) (a) and DIR (double inversion recovery) (b). Sequences in a patient with advanced multiple sclerosis disability. The DIR image shows a markedly better contrast resolution of demyelinating lesions due to suppression of the signal of normal white matter. In particular, small cerebellar plaques are better detected (arrows).

Obr. 3. Porovnání sekvence SWI (susceptibility-weighted imaging) (a) a konvenčního T2 váženého obrazu (b) v axiální rovině u pacientky s roztroušenou sklerózou.

SWI umožňuje zobrazit centrální venulu v rámci periventrikulárního demyelinizačního ložiska (označeno šipkami) v podobě jemného hypointenzního proužku. V T2 obraze centrální venula prakticky není detekovatelná.

Fig. 3. Comparison of the SWI (susceptibility-weighted imaging) (a) sequence and a conventional T2-weighted image (b) in the axial plane in a patient with multiple sclerosis.

SWI allows for displaying the central venule within the periventricular demyelination plaque (marked with arrows) in the form of a tiny hypointense band. In the T2 image the central venule is practically undetectable. v porovnání s významně menším zastoupením tohoto nálezu u ložisek odlišné etiologie [21,22]. Autoři Tallantyre et al udávají 80% výskyt perivenulárních ložisek ze všech hodnocených T2 hyperintenzních lézí u skupiny

pacientů s RS oproti 19 % u kontrolní skupiny subjektů s T2 hyperintenzními ložisky jiné etiologie. Jako hraniční hodnota pro odlišení pacientů s RS je zde uváděno 40 % perivenulárně lokalizovaných lézí [22]. V další

649

MODERNÍ TECHNIKY MR ZOBRAZENÍ U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

určitý potenciál pro odlišení demyelinizačních lézí od ložisek odlišné etiologie, což lze považovat v rámci diagnostiky RS za obecný problém. Zároveň je však třeba říci, že specificita tohoto biomarkeru není doposud zcela ověřena a byla studována jen ve vztahu k omezenému množství patologických stavů mimo RS. Jeho spolehlivost proto musí být ještě ověřena [24]. Praktickému využití této techniky též příliš nepřispívá skutečnost, že je v současnosti doménou převážně experimentálních „high-field“ MR přístrojů [25].

Další známkou, kterou lze pozorovat na sekvencích typu SWI, jsou plošné hypointenzity v rámci demyelinizačních lézí nebo jemný hypointenzní lem v periferii ložisek.

Tyto nálezy jsou též některými autory uváděny jako relativně specifické pro CIS nebo RS v porovnání s jinými druhy neurologických onemocnění [23,26], ačkoli patofyziologický podklad tohoto jevu není doposud zcela objasněn; zvažován je zejména podíl depozit metabolitů železa, případně i role volných radikálů ve spojitosti se zánětlivým procesem [27].

Volumometrie Obr. 4. Ukázka automatizovaného měření objemu T2 hyperintenzních lézí a měření objemu celého mozku.

Obr. 4a, b) Maska segmentace lézí v bílé hmotě mozkové na podkladě rekonstrukce 3D FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) zobrazení v sagitální (a) a transverzální (b) rovině. Pro segmentaci je využito několika nástrojů platformy FSL umožňující separátní segmentaci šedé a bílé hmoty mozkové. Za pomocí registrace s normalizovaným obrazem bílé hmoty jsou segmentovány hyperintenzní léze se stanovením jejich celkového objemu [27].

Obr. 4c, d) Maska segmentace celého objemu mozku pomocí aplikace SIENAX. Tento algoritmus vyvinutý pro platformu FSL umožňuje automatizovanou segmentaci celého objemu mozku normalizovaného na velikost hlavy, dále separátní segmentaci a změření objemu šedé a bílé hmoty a objemu kompartmentu mozkomíšního moku [28].

Fig. 4. Demonstration of automated volume measurement of T2 hyperintense lesions and volume measurement of the entire brain.

Fig. 4a, b) Mask of lesion segmentation in white brain matter on the basis of a reconstructed 3D FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) display in the sagittal (a) and transversal (b) planes. Several instruments of the FSL platform are used for segmentation, enabling separate segmentation of grey and white brain matter. Using registration with a normalized white matter image, hyperintense lesions are segmented and their total volume is determined [27].

Fig. 4c, d) Segmentation mask of the entire brain volume using the SIENAX application.

This algorithm developed for the FSL platform enables automated segmentation of the entire brain volume normalized to head size as well as separate segmentation and measurement of the volume of grey and white matter and volume of the cerebrospinal fluid compartment [28]. práci autorů Kilsdonk et al je dokumentován relativně menší rozdíl v zastoupení lézí s centrální venulou u pacientů s RS (74 %) oproti pacientům s ložisky vaskulární etiologie (47 %). Při stanovení cut-off hodnoty

650

52 % však při společném hodnocení celkového počtu ložisek a přítomnosti centrální venuly bylo stále možné odlišit jednotlivé etiologicky různé skupiny pacientů se senzitivitou a specificitou 88 % [23]. SWI tak skýtá

V souvislosti s nástupem nových léčebných preparátů jsou vyvíjeny velké snahy najít spolehlivé prognostické markery, pomocí nichž by bylo možné individuálně predikovat budoucí průběh a aktivitu choroby. Jako slibné se v této souvislosti jeví zejména měření počtu a objemu T2 hyperintenzních lézí a kvantifikace stupně mozkové atrofie (obr. 4). Výhodou těchto technik jsou obvykle semiautomatizované postupy a skutečnost, že jsou jako zdrojová data využity konvenční sekvence MR zobrazení, které jsou zároveň použity pro běžné radiologické hodnocení. Pro validní volumometrickou analýzu však i tyto konvenční sekvence musí splňovat určité náležitosti, a to zejména dostatečné prostorové rozlišení; pro účely hodnocení mozkové atrofie je obvykle využívána 3D T1 sekvence gradientního echa s velikostí voxelu kolem 1 mm3. Pro kvantifikaci T2 hyperintenzních lézí lze s výhodou využít 3D FLAIR sekvence turbo-spinového echa s variabilní hodnotou sklápěcího úhlu disponující obdobně vysokým rozlišením [28]. MR protokoly používané pro diagnostiku RS je tedy třeba do určité míry optimalizovat, aby data bylo možné použít pro validní měření objemu. Zejména pro účely longitudinálního sledování vývoje onemocnění u individuálních pacientů je pro dosažení co nejkonzistentnějších výsledků třeba

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 647– 659

MODERNÍ TECHNIKY MR ZOBRAZENÍ U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

zdůraznit také potřebu standardizace zobrazovací diagnostiky. Jedná se o provádění kontrolních vyšetření pokud možno na stejném MR přístroji za pomoci standardního diagnostického protokolu a provádění analýz obrazových dat při použití stále stejných softwarových nástrojů. Již v počátku onemocnění může zjištění počtu případně objemu hyperintenzních ložisek v T2 obraze pomoci v odhadu pacientovy prognózy. Samotná přítomnost T2 hyperintenzních ložisek v počátku onemocnění s sebou nese riziko konverze CIS do klinicky definitivní RS v dlouhodobém horizontu v 60–80 % oproti 20% riziku konverze při negativním vstupním MR nálezu [6]. Řada autorů však udává též asociaci počtu a celkového objemu T2 hyperintenzních ložisek detekovaných v počátku onemocnění se zvýšeným rizikem pozdější konverze do klinicky definitivní RS [29].

Podle starších studií při dalším sledování koreluje počet a objem lézí s vývojem dlouhodobé disability již relativně méně. Tento jev je označován jako klinicko-radiologický paradox [30]. Další longitudinální studie nicméně prokázaly korelaci zhoršení klinického stavu v delším časovém období s vyšším počtem a objemem ložisek detekovaných v několika prvních letech onemocnění [31]. Někteří autoři poukazují též na význam objemu T2 hyperintenzních ložisek na vstupním MR vyšetření z hlediska rozvoje krátkodobé disability se zhoršením skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) [32,33]. Dalším parametrem, který lze pomocí výpočetní analýzy obrazu kvantifikovat z konvenčních technik T1 3D zobrazení, je míra mozkové atrofie. Progresivní ztráta objemu mozkové tkáně je obvyklým rysem RS, za níž stojí zejména ztráta myelinu a oligodendrocytů a v neposlední řadě i ztráta neuronů a neuroglie šedé hmoty mozkové [34,35]. Již v roce 1999 autoři Dastidar et al prokázali korelaci objemu kompartmentu mozkomíšního moku vyjadřujícího stupeň atrofie s klinickým skóre EDSS [36]. Mozková atrofie bývá též považována za poměrně časnou známku RS a její vývoj v prvním roce je významným prediktivním faktorem pro budoucí zhoršení [37].

Autoři Minneboo et al poukazují na význam míry atrofie mozku pro predikci vývoje klinického postižení v prvních letech onemocnění RS [32].

Je však třeba se zmínit o tom, že měřené změny objemu mozku nemusí být dány pouze skutečnou atrofií podmíněnou ztrátou mozkové tkáně. V několika studiích byl pozorován pokles objemu mozku přede-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 647– 659

vším v prvním roce imunomodulační léčby oproti kontrolním skupinám. Naopak v druhém a třetím roce byl pozorován protektivní efekt léčby v podobě redukce ztráty objemu mozku [38]; obdobné změny byly patrny též u pacientů léčených natalizumabem [39].

Tento jev, označovaný jako „pseudoatrofie“, by mohl být spojen s ústupem edému mozkové tkáně v úvodu léčby a je třeba s ním počítat při interpretaci výsledků studií zkoumajících protektivní účinky léčby u pacientů s RS [40].

Je též známo, že jednotlivé oblasti mozku mohou atrofovat různou rychlostí; např. atrofie corpus callosum, thalamu, hypothalamu, putamen, nucleus caudatus či mozkového kmene se ukázala jako významný prediktor konverze CIS do klinicky definitivní RS [41,42]. Za významné lze považovat zejména změny objemu thalamů a kalózního tělesa. Řada autorů uvádí silné korelace atrofizace thalamu s klinickou progresí onemocnění [43]. Autoři Vaněčková et al udávají atrofii kalózního tělesa v průběhu prvního roku onemocnění jako významný prediktor rozvoje pozdější disability. Pro kvantifikaci je zde využito jednoduché a v praxi aplikovatelné měření plochy kalózního tělesa na sagitálních MR obrazech [44]. Klinický význam atrofie v ostatních zmiňovaných oblastech je třeba ještě ověřit [43].

Regionální změny objemu mozku je obecně možné kvantifikovat pomocí různých více či méně automatizovaných technik. Jako příklad lze uvést volně dostupné softwarové nástroje VBM (voxel-based morphometry) platformy SPM (statistical parametric mapping) [45]. Obdobná je situace v případě volumometrické analýzy celkového objemu mozku, jako příklad automatizovaného řešení umožňujícího stanovení celkového objemu mozku, objemu šedé a bílé hmoty a objemu kompartmentu mozkomíšního moku můžeme uvést software SIENAX [46].

Z výše uvedeného je zřejmé, že kvantifikace počtu a objemu T2 hyperintenzních lézí i měření mozkové atrofie je cenný nástroj umožňující predikovat klinický vývoj u pacientů s RS a sledovat odpověď na léčbu.

Tyto techniky tak mají reálnou šanci prosadit se v praxi a stát se standardní součástí MR diagnostiky u pacientů s RS. Většímu praktickému rozšíření těchto metod doposud brání zejména nutnost použití externích softwarových aplikací, což zvyšuje časovou náročnost a celkově v praxi komplikuje hodnocení. Byla by proto žádoucí širší implementace vysoce

automatizovaných softwarových nástrojů do komerčních aplikací využívaných pro rutinní hodnocení MR vyšetření.

Zobrazení difuze Jako difuze se označuje náhodný pohyb molekul vody ve tkáni označovaný jako tzv.

Brownův pohyb. Citlivosti sekvencí spinového i gradientního echa MR zobrazení vůči tomuto jevu lze docílit použitím přídatného magnetického gradientu, jehož charakteristiku (zejm. amplitudu a časový průběh) vyjadřuje tzv. b faktor [47]. Míru difuzivity molekul vody ve tkáni se dá vyjádřit číselně hodnotou ADC (apparent dif fusion coefficient). K výpočtu ADC mapy je třeba dvou měření s různou hodnotou b faktoru.

Je známo, že v rámci demyelinizačních lézí dochází ke změnám difuzivity. Autoři Christiansen et al publikovali již v roce 1993 práci analyzující ADC hodnoty u malé skupiny pacientů s RS s nálezem signifikantně vyšších ADC hodnot chronických demyelinizačních lézí v porovnání s normálně vyhlížející bílou hmotou (normal appearing white matter; NAWM), ale též zvýšení ADC hodnot u akutních plak [48]. Obdobně Yurtsever et al udávají zvýšení ADC hodnot u aktivních lézí v porovnání s NAWM [49]. Novější údaje však poukazují na skutečnost, že difuzivita akutních demyelinizačních lézí se rapidně mění zejména v prvních 10 dnech od ataky.

Autoři Eisele et al popisují obraz restrikce difuze se snížením ADC hodnot u akutních lézí v rozmezí 0–7 dní od vzniku klinických obtíží, pseudonormalizaci ADC hodnot v 7.–10. dni a zvýšení ADC hodnot v rozmezí 10 dní až 4 týdnů (obr. 5) [50]. Lze tak říci, že změny difuzivity patří do obrazu RS a z pohledu neuroradiologa tak mohou mít určitý význam v diferenciální diagnostice tohoto onemocnění. V neposlední řadě můžeme uvést též změny difuzivity u ložisek progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), která je možnou komplikací u pacientů s RS léčených biologickou léčbou [51].

Technika zobrazení tenzoru difuze (diffusion tensor imaging; DTI) je postavena na principech difuzního MR zobrazení. Klíčovým prvkem je zde však detekce směrové závislosti difuzivity molekul vody ve tkáni v závislosti na směru použitého magnetického gradientu, tzv. anizotropie difuzivity [52].

Tuto směrovou závislost lze charakterizovat pomocí opakovaných měření s proměnnou orientací směru magnetického gradientu.

Konečným výsledkem je matematická konstrukce 3D elipsoidu, jehož tvar a orientace

651

MODERNÍ TECHNIKY MR ZOBRAZENÍ U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Obr. 5. MR vyšetření pacientky ve věku 39 let s přibližně 8denní anamnézou parestezií končetin.

Obr. 5a, e) T2 vážený obraz.

Obr. 5b, f) T1 obraz po aplikaci kontrastní látky.

Obr. 5c, g) Izotropní zobrazení difuze (b = 1 000 s/mm2).

Obr. 5d, h) Mapa ADC (apparent diffusion coefficient).

MR nález má charakter demyelinizačního onemocnění, splňuje kritéria diseminace v prostoru i v čase. Šipkami jsou označena ložiska s různou mírou difuzivity, u nichž lze proto usuzovat na různé stáří. Drobné ložisko kalózního tělesa (a–d) se postkontrastně nesytí, vykazuje však výraznou restrikci difuze se snížením hodnoty ADC; dle literárních údajů lze odhadovat stáří ložiska na méně než 7 dní. Naopak ložisko vpravo periventrikulárně (e–h) se již postkontrastně sytí a ADC hodnoty jsou zvýšené, tato léze vznikla patrně o několik dní dříve [50].

Fig. 5. MRI examination in a 39-year-old female patient with approximately eight-day history of limb paraesthesia.

Fig. 5a, e) T2-weighted image.

Fig. 5b, f) T1 image after administration of contrast medium.

Fig. 5c, g) Isotropic diffusion-weighted imaging (b = 1,000 sqmm).

Fig. 5d, h) ADC (apparent diffusion coefficient) map.

MRI finding has the character of a demyelinating disease and fulfils the criteria of dissemination in space and time. Arrows indicate plaques with various degrees of diffusivity in which various ages can thus be inferred. A small plaque of a callous body (a–d) does not enhance after contrast medium administration, but does demonstrate substantial restriction of diffusion by decreasing the ADC value. According to the literature, its age can be estimated as less than 7 days. On the other hand, the plaque on the right periventricular (e–h) enhances after contrast medium administration and ADC values are increased. This lesion apparently had formed several days earlier [50]. charakterizují anizotropii difuze v jednotlivých voxelech. Tvar elipsoidu může být popsán pomocí tří hodnot, které reprezentují velikost tří jeho hlavních os. Z těchto parametrů se dá vypočíst několik skalárních veličin, z nichž prakticky nejvýznamnější jsou hodnoty frakční anizotropie (FA) udávající relativní míru anizotropie v daném voxelu a střední difuzivita (mean diffusivity; MD) či ADC, jež vyjadřují celkovou míru difuzivity nezávislé na anizotropii difuze [47].

652

Bylo zjištěno, že pomocí kvantifikace uvedených skalárních parametrů lze citlivě detekovat strukturální patologii tkání CNS u nejrůznějších onemocnění; zejména index FA je v současnosti považován za parametr senzitivní k narušení integrity bílé hmoty a je také jedním z nejčastěji sledovaných parametrů ve studiích využívajících DTI zobrazení [53].

V minulosti byla publikována celá řada studií využívajících DTI pro detekci patologických změn mozku či míchy u pacientů s RS.

Existují např. důkazy o korelaci parametrů difuzivity s histopatologickými nálezy demyelinizace a axonální dezintegrace [54]. Tyto patologické změny vedou k nárůstu difuzivity napříč nervovými trakty způsobujícímu mimo jiné pokles hodnot parametru FA v důsledku snížené anizotropie difuzivity.

V souladu s tím je zjištění, že dochází k signifikantní změně skalárních parametrů difuzivity v rámci T2 hyperintenzních ložisek v porovnání s NAWM [55]. Patrně nejpozo-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 647– 659

MODERNÍ TECHNIKY MR ZOBRAZENÍ U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Obr. 6. Statistické „voxel-based“ porovnání hodnot frakční anizotropie (FA) (a) a střední difuzivity (MD) (b) mezi skupinou 35 pacientů s klinicky izolovaným syndromem a skupinou 32 zdravých dobrovolníků pomocí aplikace TBSS (Tract-Based Spatial Statistics).

Byly nalezeny rozsáhlé oblasti bílé hmoty se statisticky významným (p < 0,05) snížením hodnot FA (žlutě) a zvýšením hodnot MD (modře) u pacientů v porovnání s dobrovolníky. Zelenou barvou je znázorněn průměrný skeleton hlavních traktů bílé hmoty, na který jsou v průběhu zpracování projektovány hodnoty FA a MD jednotlivých subjektů.

Fig. 6. Statistical “voxel-based” comparison of fractional anisotropy (FA) (a) and mean diffusivity (MD) (b) values between a group of 35 patients with clinically isolated syndrome and a group of 32 healthy volunteers using a TBSS (tract-based spatial statistics) application.

Large areas of white matter with statistically significant (p < 0.05) decrease in FA values (yellow) and increase in MD values (blue) were recorded in patients as compared to volunteers. Green colour marks the average skeleton of the main tracts of white matter upon which the FA and MD values of the individual subjects are projected during processing. ruhodnější je skutečnost, že lze prokázat změny difuzivity i v rámci samotné NAWM i NAGM (šedá hmota normálního vzhledu) v poměru se zdravými jedinci [56]. DTI je tak možno vnímat jako citlivější metodu pro detekci patologických změn u pacientů s RS v porovnání s konvenčními technikami MR zobrazení. Někteří autoři poukazují též na korelaci změn difuzivity mozku s tíží klinického postižení např. po stránce motorických [57] či kognitivních [58] funkcí. Technika DTI byla v minulých letech aplikována úspěšně i pro zobrazení míchy u pacientů s RS, kdy byla prokázána korelace parametrů DTI s tíží klinického postižení [59] a obdobně jako v případě mozku je poukazováno na abnormality FA v oblastech míchy bez patologického nálezu na konvenčních sekvencích [60].

Existuje celá řada přístupů k metodice analýzy dat DTI. Za nejjednodušší lze považovat měření parametrů difuzivity v rámci manuálně definovaných oblastí zájmu (region of interest; ROI) ve zvolených oblastech mozku či míchy. Nevýhodu tohoto postupu mohou představovat nepřesnosti v umístění

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 647– 659

ROI a následné zkreslení výsledků. S tímto problémem se snaží vypořádat některé automatizované techniky analýzy DTI dat, jako je např. TBSS (tract-based spatial statistics).

Tato metoda umožňuje analýzu difuzivity v celém měřeném objemu a je vhodná zejména pro skupinové statistické zpracování (obr. 6). Je zde využito nelineární registrace map FA následované konstrukcí skeletonu hlavních traktů bílé hmoty a projekcí voxelů jednotlivých subjektů na tento skeleton. Tím je minimalizováno nechtěné zahrnutí voxelů šedé hmoty do analýzy [61]. V případě zobrazení míchy existuje relativně méně možností výpočetní analýzy obrazových dat. I zde však již bylo popsáno několik technik využívajících semiautomatické či automatické postupy při segmentaci celé míchy nebo šedé a bílé hmoty [62], které mohou být využity i v rámci vyhodnocení difuzních parametrů (obr. 7).

Závěrem této části je třeba poznamenat, že DTI je stále spíše v pozici výzkumné aplikace než prakticky používaného diagnostického nástroje. Jednou z limitací,

které brání většímu rozšíření této techniky, je poměrně velká časová náročnost DTI sekvencí. Dalším a patrně významnějším problémem je obecný nedostatek standardizace po stránce vlastní akvizice dat a jejich následné softwarové analýzy. Doposud není zcela vyřešena otázka reprodukovatelnosti měřených skalárních parametrů difuzivity při vyšetřeních na různých přístrojích [63] nebo s nastavením různých akvizičních parametrů [64], což komplikuje porovnávání výsledků různých studií a stanovení obecněji platných prahových hodnot.

Zobrazení magnetizačního transferu Zobrazení magnetizačního transferu (magnetization transfer imaging; MTI) představuje další metodu, která jde za hranice konvenčních technik MR zobrazení a umožňuje detekovat diskrétní patologické změny tkáně mozku či míchy, k nimž dochází v rámci demyelinizačního onemocnění. Tato technika využívá odlišností v chování volných protonů obsažených v molekulách vody v po-

653

MODERNÍ TECHNIKY MR ZOBRAZENÍ U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

C

Obr. 7. MR vyšetření u pacienta s roztroušenou sklerózou s hyperintenzním míšním ložiskem patrným na axiálním T2 váženém obraze gradientního echa (šipka na panelu a). Léze je sledovatelná i v obraze zobrazení tenzorů difuze v podobě snížení intenzity signálu na mapě frakční anizotropie (FA) (d).

Obr. 7b, e) Ukázka semiautomatické segmentace bílé hmoty (zeleně), šedé hmoty (červeně) a patologického ložiska (modře) pomocí aplikace ITK-SNAP. Po registraci segmentačních masek mezi T2 a FA obrazem lze kvantifikovat hodnoty FA v jednotlivých tkáních.

Obr. 7c) Rozdíly mezi šedou a bílou hmotou a hyperintenzními ložisky je možné jednoduše graficky vyjádřit pomocí krabicového grafu.

Fig. 7. MRI examination in a patient with multiple sclerosis with a hyperintense spinal cord plaque apparent on the axial T2-weighted image of gradient echo (arrow on panel a). The lesion is perceptible also in the diffusion tensor imaging image in the form of reduced signal intensity on the fractional anisotropy (FA) map (d).

Fig. 7b, e) Demonstration of semi-automatic segmentation of white matter (green), grey matter (red), and pathological plaque (blue) using the ITK-SNAP application. After registering the segmentation masks between T2 and FA images, FA values in the individual tissues can be quantified.

Fig. 7c) Differences between grey and white matter and hyperintense lesions can easily be expressed in a box plot. rovnání s vázanými protony, u kterých v důsledku magnetických interakcí s okolními makromolekulami dochází k velmi rychlému rozfázování magnetizace a jsou proto charakterizovány velmi krátkými T2 časy.

V případě, že jsou vázané protony saturovány pomocí zvláštního saturačního radiofrekvenčního pulzu („off-resonance“), dojde k výměně magnetizace (magnetizačnímu transferu) mezi těmito protony a protony volnými, což ovlivní magnetizaci volných protonů [65]. Tento jev vede k viditelnému snížení intenzity signálu v MR obraze, existují však i možnosti jeho kvantifikace. Patrně nejčastěji používaný a nejjednodušší způsob je využití indexu MTR (magnetization transfer ratio), který představuje relativní rozdíl mezi dvěma měřeními, z nichž pouze u jednoho z nich je aplikován zmiňovaný „off-resonance“ saturační pulz. MTR tak nepřímo odráží míru zastoupení makromolekul ve tkáni a umožňuje mimo jiné detekovat ztrátu myelinu a v menší míře axonální dezintegraci [66]. Na využití MTI v diagnostice RS lze nahlížet jako na určitou paralelu DTI.

654

Byla prokázána redukce MTR akutních i chronických demyelinizačních lézí [67], obdobně jako u DTI byla i v případě MTI zaměřena pozornost na změny v rámci NAWM i NAGM s průkazem signifikantní redukce MTR u nejrůznějších fenotypů RS vč. nejčasnějších klinických stadií [68]. Abnormality MTR též dle některých autorů korelují s délkou trvání onemocnění a s tíží klinického postižení [68,69].

MR spektroskopie MR spektroskopie je analytická metoda umožňující detekci a kvantifikaci různých sloučenin ve tkáni. K získání MR spektra je možno využít jádra různých prvků, v klinické praxi se však nejčastěji používá jádro vodíku [70]. V praxi se obvykle uplatňuje jedna ze dvou základních technik spektroskopického zobrazení. První z nich je tzv. single-voxel spektroskopie (SVS), která zobrazuje spektrum metabolitů z jediného předem definovaného voxelu. Druhou možností je spektrální akvizice z více voxelů širší oblasti mozku označovaná někdy jako

„magnetic resonance spectroscopy imaging“ (MRSI) nebo „chemical shift imaging“.

Pomocí obou zmiňovaných technik lze detekovat koncentraci nejrůznějších metabolitů v mozkové tkáni, jako jsou např. tuky, aminokyseliny (zejm. alanin, glutamin), laktát, N-acetylaspartát (NAA), kreatin (Cr), a myo-inositol [71].

Pro potřeby diagnostiky pacientů s RS se nejčastěji užívá detekce a kvantifikace NAA, resp. poměru NAA/ Cr, dále cholinu, laktátu a myo-inositolu. NAA je obsažen v mitochondriích neuronů, v axonech a dendritech, jeho pokles proto nastává při jejich poškození či zániku. Ke snížení jeho koncentrace ale může dojít i relativně při edému či přechodně při omezení neuronální funkce. Pokles NAA je patrný zejména v akutní fázi onemocnění (obr. 8), během remise potom může docházet k jeho částečné normalizaci. Cholin je za normálních okolností vázán v buněčných membránách, k nárůstu detekovatelné volné porce dochází při rozpadu buněk. K tomu může docházet např. při zánětu, tedy i v pří-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 647– 659

MODERNÍ TECHNIKY MR ZOBRAZENÍ U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Obr. 8. MR vyšetření pacientky ve věku 67 let léčené pro roztroušenou sklerózu od roku 1991 indikované pro zhoršení pravostranné hemiparézy s přechodnou afázii. Pro upřesnění diferenciální diagnózy atypického ložiska levého thalamu (označeno šipkami) bylo provedeno též spektroskopické vyšetření technikou „single-voxel“.

Léze má převážně vysoký signál v T2 obraze (a), postkontrastně se intenzivně sytí prakticky v celém objemu (c). Spektroskopie v oblasti ložiska (b) prokazuje relativní snížení koncentrace N-acetylaspartátu (NAA) vůči kreatinu (Cr) (NAA/Cr = 1,24) v porovnání s normálním spektrem získaným při kontrolním měření v oblasti kontralaterálního thalamu (NAA/Cr = 1,62) (d).

Absence elevace koncentrace cholinu svědčí proti tumoróznímu původu ložiska, jako nejpravděpodobnější etiologie je označena aktivní demyelinizační plaka. V korelaci s tím došlo na kontrolním vyšetření za 2 týdny k významné regresi T2 hyperintenzity i postkontrastního sycení.

Fig. 8. MRI examination in a 67-year-old female patient treated for multiple sclerosis since 1991, indicated for deterioration of right-side hemiparesis with transient aphasia. To increase the accuracy of differential diagnosis of an atypical focal lesion of the left thalamus (marked with arrows) a spectroscopic “single-voxel” examination was also performed.

The lesion has predominantly a high signal in the T2 image (a) and enhanced practically in its entire volume after contrast medium administration (c). Spectroscopy in the area of the lesion (b) demonstrates a relative decrease in N-acetylaspartate (NAA) to creatine (Cr) ratio (NAA/ /Cr = 1.24) in comparison to the normal spectrum obtained in a control measurement in the area of the contralateral thalamus (NAA/Cr = 1.62) (d). Absence of an elevated choline concentration reduces the probability that the lesion is of tumorous origin. Active demyelinating plaque is marked as the most probable aetiology. In correlation with this, at a follow-up examination 2 weeks later, a substantial regression of T2 hyperintensity and post-contrast enhancement occurred. padě akutní fáze RS. Obdobně v akutní fázi RS pozorujeme nárůst hodnot laktátu následkem zvýšené anaerobní glykolýzy v terénu zánětu. Bylo zjištěno, že nárůst hodnot

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 647– 659

myoinositolu je spojen s vyšší metabolickou či proliferační aktivitou astrocytů v plakách RS na rozdíl od lézí bílé hmoty jiné etiologie [72].

Výsledky studií vč. metaanalýz nejsou zatím jednotné. Přesto naznačují, že by pokles koncentrace NAA mohl být markerem predikce klinického postižení pacientů s RS,

655

MODERNÍ TECHNIKY MR ZOBRAZENÍ U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

a to zejména u již léčených pacientů vzhledem k jeho částečné normalizaci v průběhu terapie [71,73]. Detekce sníženého obsahu NAA a zároveň zvýšených hodnot cholinu a laktátu se jeví jako potenciální marker akutního postižení bílé hmoty časově předcházející korelát v konvenčním obraze MR [72].

Závěr Přestože konvenční radiologické hodnocení přítomnosti viditelných lézí mozku a míchy zůstává doposud hlavním nástrojem v oblasti MR diagnostiky RS, existuje nepřeberné množství důkazů o novějších technikách, jako jsou např. DTI, MTI či spektroskopie, které umožňují přesněji detekovat patologické změny tkání CNS. Tyto techniky proto mají potenciál stát se cenným nástrojem v rámci diferenciální diagnostiky v iniciálních stadiích demyelinizačního onemocnění a v dalším průběhu objektivním markerem či prediktorem klinického vývoje a odpovědi na léčbu. Určitou nevýhodou těchto technik jsou nároky na skenovací čas (zejm. DTI a spektroskopie) a obecným problémem výše diskutovaných metod je doposud nedostatek standardizace akvizičních protokolů a v některých případech i omezená reprodukovatelnost měřených dat mezi různými MR přístroji [63]. Dalším aspektem, který do určité míry brání většímu praktickému rozšíření těchto metod, je nejednotnost technik softwarové analýzy naměřených dat a poměrně malá míra implementace automatizovaných technik analýzy obrazu do komerčního softwarového vybavení dodávaného hlavními výrobci MR přístrojů. Budoucí výzkum by proto měl být zaměřen na tyto otázky úzce spojené s technikou vyšetření a na hledání nových dobře reprodukovatelných a kvantifikovatelných parametrů. Půjde-li vývoj tímto směrem, lze v budoucnu očekávat inkorporaci hodnocení těchto nových biomarkerů v rámci standardní diagnostiky u pacientů s RS.

Literatura 1. Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, et al. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis.

N Engl J Med 2000;343(20):1430–8. doi: 10.1056/NEJM2000 11163432001.

2. Calabrese M, Favaretto A, Martini V, et al. Grey matter lesions in MS: from histology to clinical implications.

Prion 2013;7(1):20–7. doi: 10.4161/pri.22580.

3. Filippi M, Agosta F. Imaging biomarkers in multiple sclerosis. J Magn Reson Imaging 2010;31(4):770–88. doi: 10.1002/jmri.22102.

4. van Waesberghe JH, Kamphorst W, De Groot CJ, et al.

Axonal loss in multiple sclerosis lesions: magnetic res-

656

onance imaging insights into substrates of disability.

Ann Neurol 1999;46(5):747–54.

5. Bakshi R, Thompson AJ, Rocca MA, et al. MRI in multiple sclerosis: cur rent status and future prospects.

Lancet Neurol 2008;7(7):615–25. doi: 10.1016/ S14744422(08)70137-6.

6. Miller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes. Lancet Neurol 2012;11(2):157–69. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70274-5.

7. Filippi M, Rocca MA, Ciccarelli O, et al. MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines. Lancet Neurol 2016;15(3):292–303. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00393-2.

8. Nayak NB, Salah R, Huang JC, et al. A comparison of sagittal short T1 inversion recovery and T2-weighted FSE sequences for detection of multiple sclerosis spinal cord lesions. Acta Neurol Scand 2014;129(3):198-203. doi: 10.1111/ane.12168.

9. Patzig M, Burke M, Brückmann H, et al. Comparison of 3D cube FLAIR with 2D FLAIR for multiple sclerosis imaging at 3 Tesla. Rofo 2014;186(5):484–8. doi: 10.1055/s-0033-1355896.

10. Redpath TW, Smith FW. Technical note: use of a double inversion recovery pulse sequence to image selectively grey or white brain matter. Br J Radiol 1994;67(804):1258–63. doi: 10.1259/0007-1285-67-8041258.

11. Wattjes MP, Lutterbey GG, Gieseke J, et al. Double inversion recovery brain imaging at 3T: diagnostic value in the detection of multiple sclerosis lesions. Am J Neuroradiol 2007;28(1):54–9.

12. Geurts JJ, Pouwels PJ, Uitdehaag BM, et al. Intracortical lesions in multiple sclerosis: improved detection with 3D double inversion-recovery MR imaging. Radiology 2005;236(1):254–60. doi: 10.1148/radiol.2361040 450.

13. Bø L, Vedeler CA, Nyland HI, et al. Subpial demyelination in the cerebral cortex of multiple sclerosis patients.

J Neuropathol Exp Neurol 2003;62(7):723–32.

14. Calabrese M, De Stefano N, Atzori M, et al. Detection of cortical inflammatory lesions by double inversion recovery magnetic resonance imaging in patients with multiple sclerosis. Arch Neurol 2007;64(10):1416–22. doi: 10.1001/archneur.64.10.1416.

15. Calabrese M, Gal lo P. Magnetic resonance evidence of cortical onset of multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15(8):933–41. doi: 10.1177/1352458509106510.

16. Rinaldi F, Calabrese M, Grossi P, et al. Cortical lesions and cognitive impairment in multiple sclerosis. Neurol Sci 2010;31(Suppl 2):S235–7. doi: 10.1007/s10072-0100368-4.

17. Liu C, Li W, Tong KA, et al. Susceptibility-weighted imaging and quantitative susceptibility mapp ing in the brain. J Magn Reson Imaging 2015;42(1):23–41. doi: 10.1002/jmri.24768.

18. Schenck JF. The role of magnetic susceptibility in magnetic resonance imaging: MRI magnetic compatibility of the first and second kinds. Med Phys 1996;23(6):815–50. doi: 10.1118/1.597854.

19. Haacke EM, Mittal S, Wu Z, et al. Susceptibility-weighted imaging: technical aspects and clinical applications, part 1. Am J Neuroradiol 2009;30(1):19–30. doi: 10.3174/ajnr.A1400.

20. Fog T. On the vessel-plaque relationships in the brain in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand Suppl 1964;40(Suppl 10):9–15.

21. Mistry N, Dixon J, Tallantyre E, et al. Central veins in brain lesions visualized with high-field magnetic resonance imaging: a pathologically specific diagnostic biomarker for inflammatory demyelination in the brain.

JAMA Neurol 2013;70(5):623–8. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.1405.

22. Tallantyre EC, Dixon JE, Donaldson I, et al. Ultra-high-field imag ing distinguishes MS lesions from

asymp tomatic white matter lesions. Neurology 2011;76(6):534–9. doi: 10.1212/WNL.0b013e31820b7630.

23. Kilsdonk ID, Wattjes MP, Lopez-Soriano A, et al.

Im prov ed dif ferentiation between MS and vascular brain lesions using FLAIR* at 7 Tesla. Eur Radiol 2014;24(4):841–9. doi: 10.1007/s00330-013-3080-y.

24. Enzinger C, Barkhof F, Ciccarelli O, et al. Nonconventional MRI and microstructural cerebral changes in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2015;11(12):676–86. doi: 10.1038/nrneurol.2015.194.

25. Tallantyre EC, Morgan PS, Dixon JE, et al. A comparison of 3T and 7T in the detection of small parenchymal veins within MS lesions. Invest Radiol 2009;44(9):491–4. doi: 10.1097/RLI.0b013e3181b4c144.

26. Kelly JE, Mar S, D‘Angelo G, et al. Susceptibility-weighted imaging helps to discriminate pediatric multiple sclerosis from acute disseminated encephalomyelitis. Pediatr Neurol 2015;52(1):36–41. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2014.10.014.

27. Absinta M, Sati P, Gaitán MI, et al. Seven-tesla phase imag ing of acute multiple sclerosis lesions: a new window into the inflammatory process. Ann Neurol 2013;74(5):669–78. doi: 10.1002/ana.23959.

28. Wetter NC, Hubbard EA, Motl RW, et al. Fully automated open-source lesion mapp ing of T2-FLAIR images with FSL correlates with clinical disability in MS. Brain Behav 2016;6(3):e00440. doi: 10.1002/brb3.440.

29. Odenthal C, Coulthard A. The prognostic utility of MRI in clinically isolated syndrome: a literature review. AJNR Am J Neuroradiol 2015;36(3):425–31. doi: 10.3174/ajnr.A3954.

30. Barkhof F. The clinico-radiological paradox in multiple sclerosis revisited. Curr Opin Neurol 2002;15(3):239–45.

31. Rudick RA, Lee JC, Simon J, et al. Significance of T2 lesions in multiple sclerosis: A 13-year longitudinal study.

Ann Neurol 2006;60(2):236–42. doi: 10.1002/ana.20883.

32. Minneboo A, Jasperse B, Barkhof F, et al. Predicting short-term disability progression in early multiple sclerosis: added value of MRI parameters. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79(8):917–23. doi: 10.1136/jnnp.

2007.124123.

33. Gauthier SA, Mandel M, Guttmann CR, et al.

Predict ing short-term disability in multiple sclerosis. Neurology 2007;68(24):2059–65. doi: 10.1212/01. wnl.0000264890.97479.b1.

34. De Stefano N, Arnold DL. Towards a better understanding of pseudoatrophy in the brain of multiple sclerosis patients. Mult Scler 2015;21(6):675–6. doi: 10.1177/1352458514564494.

35. Filippi M, Rocca MA, Barkhof F, et al. Association between pathological and MRI findings in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2012;11(4):349–60. doi: 10.1016/S14744422(12)70003-0.

36. Dastidar P, Heinonen T, Lehtimäki T, et al. Volumes of brain atrophy and plaques correlated with neurological disability in secondary progressive multiple sclerosis.

J Neurol Sci 1999;165(1):36–42.

37. Vaněčková M, Seidl Z, Krásenský J, et al. Naše zkušenosti s MR monitorováním pa cientů s roztroušenou sklerózou v klinické praxi. Cesk Slov Neurol N 2010;73/106(4):716–20.

38. Zivadinov R, Stosic M, Cox JL, et al. The place of conventional MRI and newly emerging MRI techniques in monitor ing dif ferent aspects of treatment outcome.

J Neurol 2008;255(Suppl 1):61–74. doi: 10.1007/s00415008-1009-1.

39. Miller DH, Soon D, Fernando KT, et al. MRI outcomes in a placebo-controlled trial of natalizumab in relapsing MS. Neurology 2007;68(17):1390–401. doi: 10.1212/01. wnl.0000260064.77700.fd.

40. Koudriavtseva T, Mainero C. Brain Atrophy as a Measure of Neuroprotective Drug Ef fects in Multiple Sclerosis: Influence of Inflammation. Front Hum Neurosci 2016;10:226. doi: 10.3389/fnhum.2016.00226.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 647– 659

MODERNÍ TECHNIKY MR ZOBRAZENÍ U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

41. Henry RG, Shieh M, Okuda DT, et al. Regional grey matter atrophy in clinically isolated syndromes at presentation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79(11):1236–44. doi: 10.1136/jnnp.2007.134825.

42. Kalincik T, Vaneckova M, Tyblova M, et al. Volumetric MRI markers and predictors of disease activity in early multiple sclerosis: a longitudinal cohort study. PLoS One 2012;7(11):e50101. doi: 10.1371/journal.pone.0050 101.

43. Kaunzner UW, Gauthier SA. MRI in the assessment and monitoring of multiple sclerosis: an update on best practice. Ther Adv Neurol Disord 2017;10(6):247–61. doi: 10.1177/1756285617708911.

44. Vaneckova M, Kalincik T, Krasensky J, et al. Corpus callosum atrophy – a simple predictor of multiple sclerosis progression: a longitudinal 9-year study. Eur Neurol 2012;68(1):23–7. doi: 10.1159/000337683.

45. Mechelli A, Price CJ, Friston KJ, et al. Voxel-based morphometry of the human brain: Methods and applications. Current Medical Imaging Reviews 2005;1(2):105–13.

46. Smith SM, Zhang Y, Jenkinson M, et al. Accurate, robust, and automated longitudinal and crosssectional brain change analysis. Neuroimage 2002;17(1): 479–89.

47. Mukherjee P, Berman JI, Chung SW, et al. Diffusion tensor MR imaging and fiber tractography: theoretic underpinnings. Am J Neuroradiol 2008;29(4):632–41. doi: 10.3174/ajnr.A1051.

48. Christiansen P, Gideon P, Thomsen C, et al. Increased water self-diffusion in chronic plaques and in apparently normal white matter in patients with multiple sclerosis.

Acta Neurol Scand 1993;87(3):195–9.

49. Yurtsever I, Hakyemez B, Taskapilioglu O, et al.

The contribution of dif fusion-weighted MR imaging in multiple sclerosis during acute attack. Eur J Radiol 2008;65(3):421–6. doi: 10.1016/j.ejrad.2007.05.002.

50. Eisele P, Szabo K, Griebe M, et al. Reduced diffusion in a subset of acute MS lesions: a serial multiparametric MRI study. AJNR Am J Neuroradiol 2012;33(7):1369–73. doi: 10.3174/ajnr.A2975.

51. Vaněčková M, Seidl Z, Čáp F, et al. Návrh bezpečnostní MR monitorace u pa cientů s roztroušenou sklerózou léčených natalizumabem. Cesk Slov Neurol N 2016;79(6):663–9.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 647– 659

52. Basser PJ, Mattiello J, LeBihan D. MR diffusion tensor spectroscopy and imaging. Biophys J 1994;66:259–67. doi: 10.1016/S0006-3495(94)80775-1.

53. Assaf Y, Pasternak O. Diffusion tensor imaging (DTI)-based white matter mapping in brain research: a review.

J Mol Neurosci 2008;34(1):51–61. doi: 10.1007/s12031-0070029-0.

54. Mottershead JP, Schmierer K, Clemence M, et al.

High field MRI correlates of myelin content and axonal density in multiple sclerosis – a post-mortem study of the spinal cord. J Neurol 2003;250(11):1293–301. doi: 10.1007/s00415-003-0192-3.

55. Filippi M, Iannucci G, Cercignani M, et al. A quantitative study of water diffusion in multiple sclerosis lesions and normal-appearing white matter using echo-planar imaging. Arch Neurol 2000;57(7):1017–21.

56. Yu CS, Lin FC, Liu Y, et al. Histogram analysis of diffusion measures in clinically isolated syndromes and relapsing-remitt ing multiple sclerosis. Eur J Radiol 2008;68(2):328–34. doi: 10.1016/j.ejrad.2007.08.036.

57. Hubbard EA, Wetter NC, Sutton BP, et al. Diff usion tensor imaging of the corticospinal tract and walking performance in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2016;363:225–31. doi: 10.1016/j.jns.2016.02.044.

58. Meijer KA, Muhlert N, Cercignani M, et al. White matter tract abnormalities are associated with cognitive dysfunction in secondary progres sive multiple sclerosis. Mult Scler 2016;22(11):1429– 37. doi: 10.1177/1352458515622694.

59. Valsasina P, Rocca MA, Agosta F, et al. Mean diffusivity and fractional anisotropy histogram analysis of the cervical cord in MS patients. Neuroimage 2005;26(3):822–8. doi: 10.1016/j.neuroimage.2005.02.033.

60. Hesseltine SM, Law M, Babb J, et al. Diffusion tensor imaging in multiple sclerosis: assessment of regional differences in the axial plane within normal-appearing cervical spinal cord. Am J Neuroradiol 2006;27(6):1189–93.

61. Smith SM, Jenkinson M, Johansen-Berg H, et al. Tract-based spatial statistics: voxelwise analysis of multi-subject diffusion data. Neuroimage 2006;31(4):1487–505. doi: 10.1016/j.neuroimage.2006.02.024.

62. De Leener B, Taso M, Cohen-Adad J, et al. Segmentation of the human spinal cord. MAGMA 2016;29(2):125–53. doi: 10.1007/s10334-015-0507-2.

63. Kivrak AS, Paksoy Y, Erol C, et al. Comparison of apparent dif fusion coef ficient values among different MRI platforms: a multicenter phantom study.

Diagn Interv Radiol 2013;19(6):433–7. doi: 10.5152/dir.

2013.13034.

64. Santarelli X, Garbin G, Ukmar M, et al. Dependence of the fractional anisotropy in cervical spine from the number of diffusion gradients, repeated acquisition and voxel size. Magn Reson Imaging 2010;28(1):70–6. doi: 10.1016/j.mri.2009.05.046.

65. Henkelman RM, Stanisz GJ, Graham SJ. Magnetization transfer in MRI: a review. NMR Biomed 2001;14(2): 57–64.

66. Schmierer K, Scaravilli F, Altmann DR, et al. Magnetization transfer ratio and myelin in postmortem multiple sclerosis brain. Ann Neurol 2004;56(3):407–15. doi: 10.1002/ana.20202.

67. Ropele S, Fazekas F. Magnetization transfer MR imag ing in multiple sclerosis. Neuroimag ing Clin N Am 2009;19(1):27–36. doi: 10.1016/j.nic.2008.09.

004.

68. Filippi M, Rocca MA. Magnetization transfer magnetic resonance imaging of the brain, spinal cord, and optic nerve. Neurotherapeutics 2007;4(3):401–13. doi: 10.1016/j.nurt.2007.03.002.

69. Hayton T, Furby J, Smith KJ, et al. Grey matter magnetization transfer ratio independently cor relates with neurological deficit in secondary progres sive multiple sclerosis. J Neurol 2009;256(3):427–35. doi: 10.1007/s00415-009-0110-4.

70. Bertholdo D, Watcharakorn A, Castillo M. Brain proton magnetic resonance spectroscopy: introduction and overview. Neuroimaging Clin N Am 2013;23(3):359–80. doi: 10.1016/j.nic.2012.10.002.

71. Aboul-Enein F. MR Spectroscopy in Multiple Sclerosis – A New Piece of the Puzzle or Just a New Puzzle In: Kim DH et al, eds. Magnetic Resonance Spectroscopy.

Rijeka (Croatia): InTech 2012:48–72.

72. Ge Y. Multiple sclerosis: the role of MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol 2006;27(6):1165–76.

73. Llufriu S, Kornak J, Ratiney H, et al. Magnetic resonance spectroscopy markers of disease progression in multiple sclerosis. JAMA Neurol 2014;71(7):840–7. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.895.

657

MODERNÍ TECHNIKY MR ZOBRAZENÍ U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Komentář k článku

Moderní techniky MR zobrazení u roztroušené sklerózy V současnosti je zobrazení mozku a míchy pomocí magnetické rezonance (MR) u pacientů s roztroušenou sklerózou (RS) klíčové pro diferenciální diagnostiku, monitoraci a do jisté míry i predikci aktivity onemocnění. V běžné klinické praxi je MR zobrazení mozku u pacientů s RS omezeno na identifikaci počtu, lokalizace a aktivity T2, event. i T1 lézí. Přítomnost a dynamika rozvoje ložiskového postižení centrální nerovové soustavy (CNS) představuje u pacientů a RS ale jen špičku ledovce komplexních patofyziologických mechanizmů, které stojí za rozvojem nezvratného poškození CNS a invalidity.

Proto hodnocení ložiskového postižení může klinikovi poskytnout jen neúplnou informaci o aktivitě nemoci a o riziku její progrese. To je jeden z důvodů, proč se stále více diskutuje o nutnosti implementace dalších zobrazovacích metod, které postihnou taky neurodegenerativní složku onemocnění.

V této souvislosti se dnes největší pozornost věnuje měření celkové a regionální atrofie mozku a v nedávném období také atrofii míchy [1,2]. To je dáno skutečností, že atrofie CNS u pacientů s RS přímo souvisí s rozvojem invalidity a poskytuje nám další cennou informaci o aktivitě nemoci. Komplexnější MR měření zahrnující hodnocení změn objemu mozku a míchy spolu se sledováním vývoje ložiskového postižení má potenciál zkvalitnit monitoraci pacientů a umožnit dřívější odhalení subklinické aktivity onemocnění. Jejich potenciál je i v možnosti časné identifikace pacientů s vyčerpanou mozkovou rezervou, kteří jsou v nejvyšším riziku progrese invalidity, a možnosti časně predikovat non-respondéry nákladné imunomodulační léčby. Výhoda, kterou přináší komplexní hodnocení aktivity onemocnění, má ale taky svoji odvrácenou stranu, která zatím brání její širší implementaci do běžné praxe.

Hodnocení atrofie CNS je zatíženo relativně velkou chybou měření, která často znemožňuje její jednoznačnou interpretaci u individuálního pacienta [3]. To je důvod, proč je možné volumetrická data využít v praxi jen v případě, kdy jsou založena na posouzení

658

dostatečně dlouhého sledování a většího počtu standardizovaných MR vyšetření. Dalším problémem je definice patologické atrofie mozku (cut-off hodnoty), která se zdá být specifická pro jednotlivé volumetrické softwary i MR přístroje [4]. Proto možnost hodnocení vývoje atrofie u individuálního pacienta je podmíněno nutností, že všechna MR vyšetření musí být provedena ve stejném protokolu, optimálně i na stejném MR přístroji, analyzována stejným softwarem a ideálně za podobných zevních podmínek (absence dehydratace nebo stavu po recentní aplikaci vysokých dávek kortikoidů atd.). V případě, že tyto atributy nejsou splněny, volumetrické výstupy jsou velmi nespolehlivé a nevyužitelné v praxi. Dále to jsou i technické nároky na MR pracoviště (kvalitní software k měření atrofie, správně zvolený MR protokol, dedikovaný personál), které jsou nevyhnutné k přesnému hodnocení diskrétních změn objemu mozku a míchy v čase.

V posledním období se jako jedno z řešení objevují externí čtecí MR centra, která poskytují volumetrické analýzy MR snímků. Tady je ale nutné znovu upozornit na skutečnost, že MR snímky z různých MR přístrojů, a především při užití různých protokolů, u individuálního pacienta nelze navzájem srovnávat [5].

Jednou ze slibných perspektiv představují MR přístroje s implementovaným softwarem pro automatické hodnocení objemu mozku a míchy, jejichž výhodou je mimo jiné i to, že si uvedený software sám kontroluje kvalitu vstupních dat a upozorní, když je jejich kvalita pod úrovní umožňující jejich přesnou analýzu. I přes tato převážně technická úskalí, máme důkazy z naší klinické praxe, které ukazují, že hodnocení atrofie mozku je realizovatelné, má smysl a potenciál zkvalitnit léčbu pacienta [6–8].

Za zmínku stojí i metody, dříve zahrnované pod pojem non-konvenční metody, což však při současném rozvoji a možnostech MR přístrojů již neplatí. Jedná se konkrétně o zobrazení difuze, magnetizačního transferu, MR spektroskopie nebo funkční MR, které by nám mohly poskytnout další cenné informace

T. Uher1,2, M. Vaněčková3 1

Centrum pro demyelinizační onemocnění, Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze 2 Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN v Praze 3 Oddělení magnetické rezonance, Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

 MUDr. Tomáš Uher, Ph.D. Centrum pro demyelinizační onemocnění, Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN v Praze Kateřinská 30 120 00 Praha 2 e-mail: tomas.uher@vfn.cz

o aktivitě nemoci u individuálního pacienta.

Jejich technická a časová náročnost a relativně velká intraindividuální variabilita zatím ale brání jejich rozšíření v běžné klinické praxi, a proto v současnosti nachází využití pouze ve výzkumu [9]. Jejich hlavní potenciální přínos je v možnosti zobrazení dalších patofyziologických aspektů onemocnění, ale také i v diferenciální diagnostice, kde by např. použití susceptibility weighted imaging (SWI) s vizualizací centrální vény mohlo diferencovat léze ischemické a demyelinizační.

Literatura 1. Zivadinov R, Jakimovski D, Gandhi S, et al. Clinical relevance of brain atrophy assessment in multiple sclerosis. Implications for its use in a clinical routine. Expert Rev Neurother 2016;16(7):777–93. doi: 10.1080/14737175.2016.1181543.

2. Vaneckova M, Krasensky J, Sobisek L, et al. Spinal cord pathology and MS phenotypes – lesions, diffusion changes and spinal cord atrophy in 1036 multiple sclerosis patients. Paris ECTRIMS 2017;199537. Available from URL: http://onlinelibrary.ectrims-congress.eu/ectrims/2017/ACTRIMS-ECTRIMS2017/199537/manuela.vaneckova.spinal.cord.pathology.and.ms.phenotypes.lesions.diffusion.html 3. Uher T, Krasensky J, Vaneckova M, et al. A novel semiautomated pipeline to measure brain atrophy and lesion burden in multiple sclerosis: a long-term com-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 647– 659

MODERNÍ TECHNIKY MR ZOBRAZENÍ U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

parative study. J Neuroimaging 2017;27(6):620–9. doi: 10.1111/jon.12445.

4. Uher T, Vaneckova M, Sobisek L, et al. Pathological cut-offs of global and regional brain volume loss in multiple sclerosis. Ectrims online library 2016; 14 6022. Available from URL: https://onlinelibrary.ectrims-congress. eu/ectrims/2016/32nd/146022/tomas.uher.pathological.cut-offs.of.whole.and.regional.brain.volume.loss. rates.html?f=p14m3s440929.

5. Steenwijk MD, Amiri H, Schoonheim MM, et al.

Agreement of MSmetrix with established methods for

measuring cross-sectional and longitudinal brain atrophy. NeuroImage Clin. 2017;15:843–53. doi: 10.1016/j. nicl.2017.06.034 6. Uher T, Vaněčková M, Sobisek L, et al. Combining clinical and magnetic resonance imaging markers enhances prediction of 12-year disability in multiple sclerosis.

Mult Scler 2017;23(1):51–61. doi: 10.1177/1352458516642 314.

7. Uher T, Vaneckova M, Sormani MP, et al. Identification of multiple sclerosis patients at highest risk of cognitive impairment using an integrated brain magnetic

resonance imaging assessment approach. Eur J Neurol 2017;24(2):292–301. doi: 10.1111/ene.13200.

8. Vaneckova M, Seidl Z, Krasensky J, et al. Patients‘ stratification and correlation of brain magnetic resonance imaging parameters with disability progression in multiple sclerosis. Eur Neurol 2009;61(5):278–84. doi: 10.1159/000206852.

9. De Stefano N, Giorgio A. Advanced MRI measures like DTI or fMRI should be outcome measures in future clinical trials – Commentary. Mult Scler 2017;23(11):1458–60. doi: 10.1177/1352458517717812.

Poděkování partnerům České neurologické společnosti

platinový partner

zlatí partneři

stříbrní partneři

bronzoví partneři

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 647– 659

659

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2017660

AMETYST – výsledky observační studie fáze IV sledující účinky intramuskulárně podávaného interferonu beta-1a u pacientů s klinicky izolovaným syndromem/klinicky definitivní roztroušenou sklerózou AMETYST – Results of an Observational Phase IV Clinical Study Evaluating the Effect of Intramuscular Interferon Beta-1a Therapy in Patients with Clinically Isolated Syndrome or Clinically Definite Multiple Sclerosis

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

P. Štourač1, D. Horáková2, E. Klímová3, P. Turčáni4 1

Neurologická klinika LF MU a FN Brno Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze 3 FZ PU a FNsP J. A. Reimana v Prešově 4 Neurologická klinika 1. LF UK a UN Bratislava

Souhrn

2

Úvod: Prospektivní neintervenční studie fáze IV (AMETYST), jejíž výsledky uvádíme v této publikaci, hodnotila po dobu 3 let subjektivní i objektivní parametry účinnosti intramuskulárního interferonu beta-1a u pacientů s klinicky izolovaným syndromem a klinicky definitivní roztroušenou sklerózou.

Cíl: Primárním cílem studie AMETYST bylo stanovit vliv léčby na parametry kvality života hodnocené pacientem pomocí vizuální analogové škály (VAS) a krátkého standardizovaného dotazníku kvality života SF-36. Vedlejším cílem bylo hodnocení kvality života pacienta lékařem pomocí VAS, kognitivních funkcí pomocí testu PASAT (neurokognitivní test postupného přičítání) a sledování počtu relapsů a progrese onemocnění (EDSS). Soubor a metodika: Studie probíhala na 14 pracovištích v České republice a 10 pracovištích na Slovensku. Do studie bylo zařazeno 559 pacientů s léčbou přípravkem Avonex® v indikaci klinicky izolovaný syndrom nebo klinicky definitivní roztroušená skleróza. Výsledky: Kvalita života hodnocená pacienty pomocí VAS a SF-36 se během 3 let mírně zlepšila a velmi přesně korelovala s hodnocením kvality života lékařem. Ke značnému zlepšení během hodnocené léčby došlo u kognitivních funkcí, ve snížení počtu relapsů a ve vnímání zátěže z injekční aplikace pacientem. EDSS zůstala po celou dobu studie stabilní. Závěr: Výsledky studie AMETYST potvrdily významný dlouhodobý vliv léčby intramuskulárním interferonem beta-1a na redukci počtu atak a stabilizaci zdravotního stavu pacienta.

 doc. MUDr. Pavel Štourač, Ph.D. Neurologická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20, 625 00 Brno e-mail: stourac.pavel@fnbrno.cz Přijato k recenzi: 27. 7. 2017 Přijato do tisku: 11. 9. 2017

Klíčová slova roztroušená skleróza mozkomíšní – klinicky izolovaný syndrom – kvalita života – kognice – klinický průběh

Key words Poděkování kolektivu lékařů českých a slovenských MS center a firmě Biogen za provedení klinické studie AMETYST.

660

multiple sclerosis – clinically isolated syndrome – quality of life – cognition – clinical course

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 660– 665

AMETYST  VÝSLEDKY OBSERVAČNÍ STUDIE FÁZE IV SLEDUJÍCÍ ÚČINKY INTRAMUSKULÁRNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU BETA 1A

Abstract Introduction: AMETYST, a prospective, non-interventional phase IV clinical study, evaluating subjective and objective parameters of 3-year intramuscular interferon beta-1a therapy in patients with clinically isolated syndrome or clinically definite multiple sclerosis. Aim: The primary objective of the study was to evaluate the impact of the study treatment on quality of life assessed by the patient using the visual analogue scale (VAS) and 36-item Short Form Health Survey. Secondary objectives included quality of life assessed using the VAS by the physician, assessment of cognitive functions by the physician using the PASAT test, the occurrence of relapses in the course of the study and the development of clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome, and the evaluation of weekly intramuscular injection administration by patient. Material and methods: The study was conducted in centres specialized in the treatment of multiple sclerosis – 14 sites in the Czech Republic and 10 sites in Slovakia. A total of 559 patients were enrolled in the study. Clinical parameters were assessed every six months, the other parameters every 12 months. An analysis of data was performed using descriptive statistic methods. To eliminate the impact of prematurely withdrawn patients on the study results, the data of patients who completed all study visits were analysed separately. Results: An improvement of the quality of life was detected during the study treatment; however, this improvement was only mild or unconvincing. The quality of life assessed by patient corresponded very well to the quality of life assessed by the physician. Conclusion: It was confirmed that the treatment has an important effect on relapse rate reduction and stabilization of patients’ clinical status, including their cognitive functions.

Úvod Intramuskulárně podávaný interferon beta-1a (IM IFNβ-1a) vykazuje dlouhodobý účinek v podobě redukce počtu relapsů, zlepšení v nálezech na magnetické rezonanci a snížení progrese onemocnění [1,2]. Nicméně i kvalita života pacienta hodnocená pomocí dotazníků je stále více považována za důležitý faktor u chronických onemocnění, jakým je i roztroušená skleróza (RS) mozko-

Tab. 1. Demografické údaje v populaci zařazených pacientů (n = 559).

Demografické údaje věk (průměr, SD) Pohlaví ženy (%) muži (%) diagnóza CIS CDMS

33,4 (9,2) 70,5 29,5

Metodika 46,0 54,0

Charakteristika onemocnění doba od diagnózy CIS/CDMS 20,3 v měsích (průměr, SD) (39,3) měsíce od posledního relapsu (průměr, SD) 6,8 (7,0) relapsy v předcházejících 6 měsících (%): 0 1 2 3

míšní, charakterizovaná vysokou morbiditou, nízkou mortalitou a pouze částečně účinnou léčbou s řadou vedlejších účinků a potenciálních rizik [3]. Cílem studie AMETYST je stanovení vlivu IM IFNβ-1a na parametry kvality života hodnocené pacienty a lékaři – vizuální analogová škála (VAS) a Short Form Health Survey-36 (SF-36) u klinicky izolovaného syndromu (clinically isolated syndrome; CIS) a klinicky definitivní RS (clinically definite multiple sclerosis; CDMS) u pacientů léčených po dobu 3 let. Kromě dalších parametrů studie hodnotí postižení (disabilitu) pomocí Expanded Disability Status Scale (EDSS), kognitivní funkce orientačně pomocí Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) a pomocí VAS i zátěž pacientů vyplývající z podání IM injekce jednou týdně. V této publikaci jsou prezentovány finální výsledky studie AMETYST.

34,7 57,2 7,7 0,4

SD – standard deviation, směrodatná odchylka; CIS – klinicky izolovaný syndrom; CDMS – klinicky definitivní roztroušenýá skleróza

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 660– 665

AMETYST je prospektivní, observační, neintervenční studie fáze IV s IM IFNβ-1a u pacientů s CIS a CDMS prováděná v centrech specializovaných na léčbu RS – 14 v ČR a 10 na Slovensku.

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosáhli nejméně 18 let věku, měli diagnózu CIS/ CDMS, dosud nebyli léčeni žádnou nemoc modifikující terapií (DMT), léčba IM IFNβ-1a byla zahájena nejpozději 3 měsíce před vstupem do studie a pacienti měli relaps v posledním roce, ne však v posledních 30 dnech před vstupem do studie.

Kvalita života byla pacienty hodnocena každých 12 měsíců za pomoci VAS a dotazníkem SF-36 [4]. VAS hodnotí kvalitu života vyjádřenou mírou subjektivní zátěže na stupnici 0–100, kde vyšší hodnoty vyjadřují nižší kvalitu života. Lékař hodnotil kvalitu ži-

vota pacienta za použití VAS každých 12 měsíců. Kognitivní funkce byly hodnoceny orientačně, a to každých 12 měsíců testem PASAT, který měří rychlost zpracování informace a flexibilitu, stejně jako početní dovednost [5]. Fyzické postižení bylo hodnoceno každých 6 měsíců lékařem za použití EDSS.

Statistická analýza Data byla hodnocena deskriptivními statistickými metodami. Abychom vyloučili potenciální zkreslení způsobené postupným vyřazováním pacientů, kterým léčba nevyhovovala, což by mohlo vést k falešně pozitivním výsledkům, je u nejdůležitějších sledovaných parametrů předložena analýza výsledků jen pro pacienty, kteří setrvali ve studii po celou dobu (populace s dokončenou účastí). U každé tabulky nebo grafu s výsledky je uvedena použitá populace i s celkovým počtem pacientů (n), u nichž byla k dispozici data pro provedení analýzy.

Výsledky Pacienti Do studie bylo zařazeno 559 pacientů, jejichž demografická data a charakteristiky onemocnění jsou souhrnně uvedeny v tab. 1. Věkový průměr souboru a zastoupení mužů a žen odpovídalo zhruba typické populaci s RS. V populaci byl přibližně stejný podíl pacientů s CIS a CDMS. Pacienti byli diagnostikováni průměrně 20 měsíců před zařazením do studie a poslední relaps měli zhruba 7 měsíců před zařazením do studie. Tomu odpovídá i skutečnost, že za poslední půlrok před zařazením do studie byla bez relapsu asi 1/3 pacientů.

Během studie bylo z různých důvodů vyřazeno 228 pacientů, a proto populace s dokončenou účastí zahrnuje 331 pa cientů.

661

AMETYST  VÝSLEDKY OBSERVAČNÍ STUDIE FÁZE IV SLEDUJÍCÍ ÚČINKY INTRAMUSKULÁRNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU BETA 1A

Důvody vyřazení podrobněji popisuje tab. 2, kdy šlo zejména o změnu léčby (180 pa cientů), odvolání informovaného souhlasu s účastí ve studii (53 pacientů), ztrátu kontaktu s pacientem (17 pacientů) a v jednom případě i pro úmrtí pacienta.

Tab. 2. Přehled pacientů, kteří nedokončili účast ve studii a důvody předčasného vyřazení (n = 228, více možných odpovědí).

odvolání informovaného souhlasu

n

Vyřazeno (%)

53

21,1

Změna léčby (%)

Kvalita života

úmrtí pacienta

1

0,4

V grafu 1 uvádíme výsledky analýzy kvality života pomocí VAS hodnocené pacientem i lékařem každých 12 měsíců pouze pro populaci pacientů, kteří řádně dokončili sledované období 3 let ve studii (populace s dokončenou účastí). Kromě snížení skóre VAS (pokles představuje zlepšení hodnoceného parametru) byla ve studii zachycena značná korelace mezi hodnocením kvality života pacientem a lékařem – na stobodové stupnici byl nejvyšší rozdíl pouze 1,3 bodu.

Graf 2 zobrazuje výsledky hodnocení kvality života pa cientem podle jednotlivých domén dotazníku SF-36 v populaci pacientů s dokončenou účastí. Nejnižší skóre (nižší skóre znamená pro pacienta větší zátěž a nárůst představuje zlepšení hodnoceného parametru) byla pozorována při hodnocení domén: hodnocení změny zdravotního stavu, zdravotní stav obecně a vitalita. Naopak nejvyšší skóre byla pozorována u domén fyzické funkce, bolest a omezení rolí z důvodu emočních problémů.

ztráta kontaktu s pacientem

17

6,8

změna léčby

180

71,7

100,0

• nízká účinnost

74

29,5

41,1

• problémy s aplikací

67

25,5

35,6

• žádost pacienta

22

9,2

12,8

• těhotenství

19

7,6

10,6

průměrné skóre na VAS

50 výchozí hodnota po 12 měsících po 24 měsících po 36 měsících

40 30 20 10 0

hodnocení lékařem

hodnocení pacientem

Kognitivní funkce (PASAT) Hodnoty skóre PASAT (udávané jako podíl správných odpovědí) se v populaci pacientů

Graf 1. Průměrné skóre VAS kvality života hodnocené pacientem i lékařem v populaci pacientů s dokončenou účastí (n = 266).

dotazník SF-36

skóre SF-36

100

fyzické funkce

90

tělesná bolest

80

omezení rolí z důvodu emočních problémů sociální funkce

70

omezení rolí z důvodu fyzických problémů 60 duševní zdraví 50

vitalita

40

zdravotní stav obecně

30

hodnocení změny zdravotního stavu výchozí hodnota po 12 měsících

po 24 měsících

po 36 měsících

Graf 2. Hodnocení domén dotazníku SF-36 v populaci pacientů s dokončenou účastí ve studii (n = 223).

662

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 660– 665

AMETYST  VÝSLEDKY OBSERVAČNÍ STUDIE FÁZE IV SLEDUJÍCÍ ÚČINKY INTRAMUSKULÁRNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU BETA 1A

s dokončenou účastí zvýšily z průměrné hodnoty 80,0 (SD = 18,63) na 87,8 (SD = 13,87) po 3 letech hodnocené léčby (graf 3).

100 90

Disabilita (EDSS) Jak uvádí graf 4, průměrné skóre EDSS se v populaci pacientů s dokončenou účastí pohybovalo v intervalu 1,56 (SD = 0,765) v 12. měsíci až 1,69 (SD = 0,805) v 36. měsíci.

Nicméně medián zůstával po celou dobu 3leté léčby stabilní (1,5).

průměrné skóre PASAT

80 70 60 50 40

Relapsy

30

V průběhu studie AMETYST byl u pacientů každých 6 měsíců sledován počet relapsů od předchozí návštěvy. Jak je shrnuto v tab. 3, v průběhu hodnocené léčby došlo k výraznému poklesu počtu relapsů.

20 10 0 výchozí hodnota

po 12 měsících

po 24 měsících

po 36 měsících

Graf 3. Průměrné hodnoty skóre PASAT v průběhu studie AMETYST u pacientů s dokončenou účastí (n = 190).

průměrné EDSS hodnocené lékařem

2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0

Vývoj CDMS u pacientů s CIS během hodnocené léčby Z celkového počtu 559 pacientů zařazených do studie jich 257 (46 %) mělo diagnózu CIS. V průběhu studie AMETYST došlo k rozvoji CDMS u celkem 80 pacientů, kteří při zahájení účasti ve studii měli diagnózu CIS. Průměrná doba do stanovení diagnózy CDMS u pacienta s CIS při zařazení byla 21,1 měsíců (SD = 22,53; medián 15 měsíců; min. 1 měsíc a max. 131 měsíců). Tab. 4 uvádí přehled zachycených konverzí CIS do CDMS v průběhu studie AMETYST.

0,8

Hodnocení zátěže vyplývající z injekční aplikace IM IFNβ-1a jednou týdně

0,6 0,4 0,2 0,0 výchozí hodnota

po po po po po po 6 měsících 12 měsících 18 měsících 24 měsících 30 měsících 36 měsících

Graf 4. Průměrné hodnoty skóre EDSS v průběhu studie AMETYST u pacientů s dokončenou účastí (n = 250).

Tab. 3. Počet nových relapsů během 6 měsíců před uvedenou návštěvou v celé populaci pacientů (n = 559).

Počet nových relapsů

0

1

2

3

zařazení (měsíc 0)

194

34,7 %

320

57,2 %

43

7,7 %

2

0,4 %

měsíc 6.

453

86,9 %

62

11,9 %

5

1,0 %

1

0,2 %

měsíc 12.

419

86,7 %

59

12,2 %

5

1,0 %

0

0,0 %

měsíc 18.

384

90,6 %

38

9,0 %

2

0,5 %

0

0,0 %

měsíc 24.

323

87,3 %

45

12,2 %

2

0,5 %

0

0,0 %

měsíc 30.

295

90,2 %

26

8,0 %

6

1,8 %

0

0,0 %

měsíc 36.

281

91,2 %

26

8,4 %

1

0,3 %

0

0,0 %

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 660– 665

V průběhu studie AMETYST pacienti jednou ročně odpovídali na otázku: „Jak moc vás obtěžuje podání injekce léku Avonex®?“ a odpověď zaznamenávali na škále VAS od 0 (vůbec mě to neobtěžuje) do 100 (velmi).

V průběhu studie se pacientem hodnocená zátěž kromě mírného nárůstu po 1 roce dále snižovala, jak je uvedeno v grafu 5.

Diskuze Vzhledem k tomu, že byla hodnocená léčba sledována po velmi dlouhé období až 3 let, bylo nejdůležitějším problémem při hodnocení výsledků odstranit potenciální vliv pacientů, kteří hodnocenou léčbu předčasně přerušili, protože by mohli navodit falešně pozitivní nárůst účinnosti léčby (ve studii by zůstali pouze pacienti, kterým léčba plně vyhovuje). Výsledky tedy byly analyzovány odděleně i pro populaci pacientů, kteří ve studii řádně dokončili všechny návštěvy.

Pouze u četnosti relapsů a konverzi CIS do

663

AMETYST  VÝSLEDKY OBSERVAČNÍ STUDIE FÁZE IV SLEDUJÍCÍ ÚČINKY INTRAMUSKULÁRNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU BETA 1A

664

Tab. 4. Četnost přechodu CIS do CDMS mezi návštěvami ve studii AMETYST v celé populaci pacientů (n = 559).

vývoj CDMS

n

%

Kumulativní četnost

před zařazením do studie

302

54,0

54,0 %

do 6 měsíců

34

6,1

60,1 %

mezi měsíci 6 a 12

16

2,9

63,0 %

mezi měsíci 12 a 18

10

1,8

64,8 %

mezi měsíci 18 a 24

6

1,1

65,8 %

mezi měsíci 24 a 30

4

0,7

66,5 %

mezi měsíci 30 a 36

10

1,8

68,3 %

CIS při ukončení účasti

177

31,7

Celkem

559

100,0

40 35 30 průměrné skóre VAS

CDMS byla použita celá populace zařazených pacientů, protože naopak vyloučení pacientů, kteří léčbu předčasně ukončili, by mohlo vést k falešně pozitivnímu ovlivnění výsledku.

Hodnocení parametrů, jako jsou kvalita života nebo kognice, které nelze měřit objektivními metodami, je tradičně metodologicky nesnadné a všechny používané nástroje mají svá omezení. Ve studii AMETYST byly k posouzení parametrů souvisejících s kvalitou života zvoleny testy VAS a SF-36.

Zejména u škály VAS bylo v průběhu léčby pozorováno mírné zlepšení v hodnocení kvality života. U dotazníku SF-36 byl průběh hodnocení kvality života během 3 let ještě mírnější až stabilní. Nicméně pozitivní vliv IM IFNβ-1a na kvalitu života nemocných s RS popsali např. Jongen et al, kteří doložili zvýšení kvality života u pacientů s relaps remitentní RS po dvou letech dané terapie, přičemž nejvýrazněji se pozitivní vliv projevil u mladších pacientů s málo rozvinutou disabilitou [6]. Studie Pattiho et al porovnávala skupinu léčených intramuskulárně i subkutánně podávaným IFNβ-1a oproti pacientům bez této léčby, kdy po 2 letech došlo ke statisticky významnému zlepšení u pacientů s léčbou IFNβ-1a bez ohledu na zvolenou lékovou formu [7]. Podle Mowry et al pacienty hodnocená kvalita života dokonce souvisí se závažností nálezu lézí a atrofie mozku při vyšetření pomocí magnetické rezonance [8].

Zlepšení kognitivních funkcí zaznamenané během studie AMETYST (průměrné skóre PASAT bylo při zahájení 80,0 a při poslední návštěvě 87,8) se shoduje se závěry studie Pennera et al, kteří také popsali kladný účinek 2leté léčby IFNβ-1a na kognitivní funkce u pacientů po prvním výskytu příznaku svědčícího pro RS [9].

Skóre EDSS bylo zvoleno jako objektivní parametr fyzického postižení. V průběhu hodnocené léčby EDSS zůstávala stacionární. Vickrey et al prokázali, že změny v EDSS po léčbě IFNβ-1a mají při hodnocení kvality života souvislost jenom s doménou fyzického zdraví [10]. Během studie AMETYST se průměrné skóre fyzických funkcí v rámci dotazníku SF-36 zlepšilo (87,48 při zahájení na 90,03 v měsíci 36), nicméně medián zůstal stejný po celou dobu studie (95), což je v souladu s výsledky skóre EDSS, kde byl medián (1,5) rovněž stabilní po celou dobu hodnocené léčby.

U IFNβ-1a byl prokázán klinický účinek u klinicky jisté RS zpomalením progrese one-

25 20 15 10 5 0 výchozí hodnota

po 12 měsících

po 24 měsících

po 36 měsících

Graf 5. Průměrné skóre VAS zátěže vyplývající z injekčního podání během hodnocené léčby v populaci pacientů s dokončenou účastí (n = 208). mocnění, tzv. fyzické disability, redukcí klinických relapsů, redukcí ložisek při zobrazení magnetickou rezonancí a snížením progrese atrofie mozku [11–14]. Účinnost IM IFNβ-1a podávaného jedenkrát týdně byla potvrzena i u CIS, kde bylo prokázáno statisticky signifikantní prodloužení konverze do CDMS [1]. Výsledky studie AMETYST potvrzují snížení četnosti relapsů – počet pacientů bez relapsu se za posledních 6 měsíců zvýšil z 34,7 % při zařazení na 86,7 až 91,2 % během ostatních návštěv. Naopak počet pacientů s jedním i více relapsy za posledních 6 měsíců výrazně klesl a tento snížený počet relapsů přetrval po celou dobu studie.

Křivka průměrných skóre VAS zátěže pro pacienty vyplývající z injekčního podání

IFNβ-1a (27,3 při zahájení; 27,6 ve 12. měsíci; 23,9 ve 24. měsíci a 23,1 v 36. měsíci) naznačuje, že po jednom roce léčby jsou pacienti se způsobem podání smířenější. Do budoucna je možné problém s nekomfortním způsobem podání vyřešit aplikací IM IFNβ-1a pomocí pera s autoinjektorem, což podle závěrů studie PERSIST [15] po jednom roce této léčby vedlo u pacientů s RS k vysoké úrovni perzistence, compliance a adherence.

Závěr Výsledky studie AMETYST potvrzují, že u pacientů léčených IM IFNβ-1a došlo k poklesu počtu relapsů a stabilizaci EDSS. Léčba měla také pozitivní vliv na kvalitu života hod-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 660– 665

AMETYST  VÝSLEDKY OBSERVAČNÍ STUDIE FÁZE IV SLEDUJÍCÍ ÚČINKY INTRAMUSKULÁRNĚ PODÁVANÉHO INTERFERONU BETA 1A

nocenou pacientem i lékařem podle skóre VAS a na kognitivní funkce podle skóre PASAT. U ostatních sledovaných parametrů došlo k mírnému zlepšení nebo zůstaly po celou dobu konstantní. Z dlouhodobého hlediska tedy léčba pomocí IM IFNβ-1a v běžné klinické praxi navodila stabilizaci onemocnění, a ačkoliv terapie musí být dlouhodobá a má pro pacienta nekomfortní způsob podání, nedošlo po celou dobu sledování ke zhoršení kvality života pacienta.

Seznam účastnících se center Česká republika • Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze, Karlovo nám. 32, 120 00 Praha 2 (MUDr. Dana Horáková) • Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, V Úvalu 84, 150 06 Praha 5 (MUDr. Eva Meluzínová) • Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové, Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové (doc. MUDr. Martin Vališ, Ph.D.) • Neurologická klinika LF MU a FN Brno, Jihlavská 20, 625 00 Brno (doc. MUDr. Pavel Štourač, Ph.D.) • Neurologická klinika LF OU a FN Ostrava, 17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava (Ing. MUDr. David Zeman, Ph.D.) • Neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny, Pekařská 53, 656 91 Brno (MUDr. Michal Dufek) • Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc, I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc (prof. MUDr. Jan Mareš, Ph.D.) • Neurologická klinika Pardubické krajské nemocnice, a.s., Kyjevská 44, 532 03 Pardubice (MUDr. Alena Novotná) • Neurologická klinika Thomayerovy nemocnice, Vídeňská 800, 140 00 Praha 4 (MUDr. Romana Vančurová) • Neurologické oddělení, Nemocnice České Budějovice a.s., B. Němcové 585/54, 370 87 České Budějovice (MUDr. Libuše Lhotáková) • Neurologická klinika LF UK a FN Plzeň, Alej Svobody 80, 304 60 Plzeň (prim. MUDr. Jiří Fiedler, Ph.D.) • Neurologické oddělení, Krajská zdravotní, a.s. – Nemocnice Teplice, o.z., Duchcovská 53, 415 28 Teplice (prim. MUDr. Marta Vachová)

• Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Šrobárova 50, 100 34 Praha 10 (doc. MUDr. Ivana Štětkářová, CSc.) • Neurologické oddělení, Nemocnice Jihlava, Vrchlického 59, 586 33 Jihlava (MUDr. Radek Ampapa)

Slovenská republika • Neurologická ambulancia, Gorkého 1, 811 01 Bratislava (prof. MUDr. Peter Turčáni, PhD.) • II. Neurologická klinika SZU a FNsP F. D. Roosevelta Banská Bystrica, Námestie gen. L. Svobodu 1, 975 17 Banská Bystrica (doc. MUDr. Vladimír Donáth, PhD.) • Neurologická klinika FZ PU a FNsP J. A. Reimana, Hollého 14, 081 81 Prešov (doc. MUDr. Eleonóra Klímová, CSc.) • II. Neurologická klinika LF UK a UN Bratislava, Nemocnica akademika L. Dérera, Limbova 5, 833 05 Bratislava (MUDr. Ľubica Procházková, CSc.) • Neurologická klinika SZU a UN Bratislava, Nemocnica Ružinov, Ružinovská 6, 826 06 Bratislava (prof. MUDr. Ľubomír Lisý, DrSc.) • Neurologická klinika LF UPJŠ a UN L. Pasteura Košice, Trieda SNP 1, 040 11 Košice (doc. MUDr. Jarmila Szilasiová, PhD.) • Klinika neurológie ÚVN SNP Ružomberok – FN, Gen. Miloša Vesela 21, 034 26 Ružomberok (MUDr. Anna Šaffová) • Neurologické oddelenie, FNsP Trnava, A. Žarnova 11, 917 75 Trnava (MUDr. Georgi Krastev, PhD.) • Neurologická klinika FN Nitra, Špitálska 6, 949 01 Nitra (doc. MUDr. Miroslav Brozman, CSc.) • Neurologická klinika LF UK a FN Martinská, Kollárova 2, Martin 036 01 (MUDr. Milan Grofik)

Literatura 1. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a ther apy initiated dur ing a first demyelinating event in multiple sclerosis. N Eng J Med 2000;343(13):898– 904.

2. Kinkel RP, Kollman C, O’Connor P, et al. IM interferon beta-1a delays definite multiple sclerosis 5 years after a first demyelinating event. Neurology 2006;66(5):678– 84. doi: 10.1212/ 01.wnl.0000200778.65597.ae.

3. Miller DM, Kinkel RP. Health-related quality of life assessment in multiple sclerosis. Rev Neurol Dis 2008;5(2):56– 64.

4. Ware JE jr, Kosinski M, Gandek B. How to score version 2 of the SF-36 health survey: standards & acute forms.

Lincoln RI: Quality Metric Incorporated 2000.

5. Cutter GC, Beier ML, Rudick RA, et al. Development of a multiple sclerosis functional composite as a clinical trial outcome measure. Brain 1999;122(5):871– 82.

6. Jongen PJ, Sindic C, Carton H, et al. Functional composite and quality of life in avonex-treated relapsing multiple sclerosis patients study group. 2010. Improvement of health-related quality of life in relapsing remitting multiple sclerosis patients after 2 years of treatment with intramuscular interferon-beta-1a. J Neurol 2010; 257(4):584– 9. doi: 10.1007/ s00415-009-5378-x.

7. Patti F, Pappalardo A, Montanari E, et al. Interferon-beta-1a treatment has a positive effect on quality of life of relapsingremitting multiple sclerosis: results from a longitudinal study.

Neurol Sci 2014;337(1–2):180–5. doi: 10.1016/j.jns.2013.12.006.

8. Mowry EM, Beheshtian A, Waubant E, et al. Quality of life in multiple sclerosis is associated with lesion burden and brain volume measures. Neurology 2009;72:1760– 5.

9. Penner IK, Stemper B, Calabrese P, et al. Effects of interferon beta-1b on cognitive performance in patients with a first event suggestive of multiple sclerosis. Mult Scler 2012;18(10):1466– 71. doi: 10.1177/ 1352458512442438.

10. Vickrey BG, Lee L, Moore F, et al. EDSS change relates to physical HRQoL while relapse occur rence relates to overall HRQoL in patients with multiple sclerosis receiving subcutaneous interferon β-1a. MultScler Int 2015:631989. doi: 10.1155/ 2015/ 631989.

11. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. Intramuscular interferon beta-1a for dis ease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol 1996;39(3):285– 94. doi: 10.1002/ ana.410390304.

12. Rudick RA, Goodkin GE, Jacobs MD, et al. Impact of interferon beta-1a on neurologic disability in relapsing multiple sclerosis. Neurology 1997;49(2):358– 63.

13. Vermersch P, de Seze J, Stojkovic T, et al. Interferon beta-1a (Avonex) treatment in multiple sclerosis: similarity of effect on progression of disability in patients with mild and moderate disability. J Neurol 2002;249(2):184– 7.

14. Simon JH, Jacobs LD, Campion M, et al. Magnetic resonance studies of intramuscular interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research group. Ann Neurol 1998;43(1):79– 87.

15. Hupperts R, Becker V, Friedrich J, et al. Multiple sclerosis patients treated with intramuscular IFN-β-1a autoinjector in a real-world setting: prospective evaluation of treatment persistence, adherence, quality of life and satisfaction. Expert Opin Drug Deliv 2015;12(1):15– 25. doi: 10.1517/17425247.2015.989209.

Impact faktor časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie pro rok 2016 činí 0,368 (nárůst oproti roku 2015, kdy impact faktor činil 0,209).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 660– 665

665

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2017666

Predictors of Good Clinical Outcome in Patients with Acute Stroke Undergoing Endovascular Treatment – Results from CERBERUS Prediktory pozitivního léčebného výsledku u pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou podstupujících endovaskulární léčbu – výsledky z registru CERBERUS Abstract Background: Endovascular therapy (EVT) with stent retrievers has been shown to be superior and safe (in the anterior circulation) in comparison to intravenous thrombolysis (IVT) alone or no specific therapy. We compared clinical outcome between patients undergoing EVT admitted directly to comprehensive stroke centers (CSCs) and patients transferred from primary stroke centers (PSCs) to a CSC. Materials and methods: Demographics, risk factors, and medical history of all consecutive EVT-treated stroke patients in collaborating stroke centers were collected. Patients were divided into three groups: treatment with IVT in a PSC before transfer to a CSC for EVT; treatment with IVT directly in a CSC with subsequent EVT in the same center; no treatment with IVT before EVT. Neurological status using the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) on admission and at day 7 and self-sufficiency using the modified Rankin Scale (mRS) at day 90 were assessed.

Favorable clinical outcome was defined as an mRS score of 0–2. Follow-up computed tomography or magnetic resonance imaging was done to determine symptomatic intracerebral hemorrhage (SICH). Results: A total of 568 patients (313 males; mean age, 66.1 ± 13.2 years) were registered from January 2006 to the end of July 2015. Patients in all three groups did not differ in baseline characteristics except for the time to the start of EVT. The average delay of EVT start in patients transferred from PSC to CSC was 45 min. Subgroups did not differ significantly in SICH prevalence (overall prevalence 5.5%) and favorable clinical outcome (overall 46.7%). Conclusion: The benefit of direct transfer to a CSC merits further investigation. The present study showed that both approaches to stroke patient transport organization in the Czech Republic are comparably efficient and safe.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

M. Roubec1, D. Krajíčková2, J. Hommerová3, P. Kešnerová4, S. Klimošová5, P. Rapantová6, R. Herzig2, D. Školoudík1,7 for the CERBERUS Study Group Authors‘ affiliation are available at page 667.

 Prof. David Školoudík, MD, PhD, FESO Center for Research and Science Department of Nursing Faculty of Health Science Palacký University Olomouc Hněvotínská 3, 775 15 Olomouc Czech Republic e-mail: skoloudik@hotmail.com Accepted for review: 13. 6. 2017 Accepted for print: 28. 8. 2017

Key words stroke – recanalization – endovascular therapy – stent retriever – management

Klíčová slova Study was partially supported by the grant projects MH CR No. 2 RVO-FNOs/2013, FNHK 00179906 and PRVOUK: P37/08.

666

cévní mozková příhoda – rekanalizace – endovaskulární léčba – stent retriever – management

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 666– 674

PREDICTORS OF GOOD CLINICAL OUTCOME IN PATIENTS WITH ACUTE STROKE UNDERGOING ENDOVASCULAR TREATMENT

Souhrn Úvod: Endovaskulární terapie (EVT) s použitím stent-retrieverů (v přední cirkulaci) již prokázala svou superioritu a bezpečnost ve srovnání se samotnou intravenózní trombolýzou (IVT) nebo žádnou specifickou terapií. Srovnali jsme klinický výsledek pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou (iCMP) podstupujících EVT přijatých direktně do komplexních cerebrovaskulárních center (KCC) s pacienty transferovanými sekundárně z lokálních iktových center (IC) do KCC. Metodika a pacienti: Byly zaznamenány demografické údaje, rizikové faktory a zdravotní anamnéza všech konsekutivních pacientů léčených EVT ve spolupracujících iktových centrech KCC/IC. Pacienti byli rozděleni do tří skupin: léčba IVT v IC před transferem k EVT do KCC; léčba IVT přímo v KCC s navazující EVT v tomtéž centru; žádná IVT před EVT. Neurologický stav při přijetí a 7. den byl hodnocen za využití National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Soběstačnost pacientů 90. den byla hodnocena pomocí modifikované Rankinovy škály (mRS). Jako dobrý klinický výsledek bylo označeno skóre mRS 0–2.

Kontrolní vyšetření výpočetní tomografií nebo magnetickou rezonancí byla provedena k vyloučení symptomatického intracerebrálního krvácení (SICH). Výsledky: Celkem 568 pacientů (313 mužů; průměrný věk 66,1 ± 13,2 roku) bylo zařazeno do registru od ledna 2006 do konce července 2015.

Pacienti ze všech třech skupin se statisticky nelišili ve vstupních charakteristikách mimo času od vzniku příhody do zahájení EVT. Průměrné zdržení začátku EVT u pacientů transferovaných z IC do KCC činilo 45 min. Podskupiny se také statisticky nelišily ve výskytu SICH (celková prevalence 5,5 %) a dosaženém dobrém klinickém výsledku (celkově 46,7 %). Závěr: Benefit přímého transferu pacienta do KCC si zaslouží další sledování. Prezentovaná studie prokázala, že obě varianty organizace transportu pacienta s iCMP k EVT v České republice jsou srovnatelně efektivní a bezpečné.

Objectives Acute occlusion of large cerebral arteries is usually associated with severe neurologic deficit and low chance for early recanalization with intravenous thrombolysis (IVT) [1]. In 2015, endovascular therapy (EVT) with stent retrievers has been shown to be superior and safe (in the anterior circulation) in comparison to IVT alone or no specific therapy [2–9]. Hence, this method should now be considered for all patients with acute ischemic stroke with occlusion of large cerebral vessels (if the timing is favorable).

EVT requires changes to the protocol for acute management of stroke, pre-hospital care, communication and treatment organization with primary stroke centers (PSCs) and comprehensive stroke centers (CSCs). The goal is to determine optimal management for stroke patients with largevessel occlusion.

Stroke care in the Czech Republic has changed considerably during the last 20 years.

Since 1998, IVT treatment has started to be used routinely in selected neurology departments for acute ischemic stroke. Several hospitals built specialized stroke units pro viding comprehensive care for stroke patients from the very beginning, whereas other hospitals collaborated with (usually internal) intensive care units (ICUs). EVT has been used in the Czech Republic since 2005, mostly in university hospitals, rarely in local hospitals.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 666– 674

In 2010, a national two-level network of acute stroke care was created. Initially, this was a network of 32 PSCs providing acute stroke care (multi-modal diagnostics, care in a stroke unit, IVT administration, early rehabilitation, primary/ secondary preventive care and treatment of common complications) and collaborating with the nearest CSC. CSCs also provide EVT, complex neurosurgical care and consultations to PSCs and local neurological departments for preventive and follow-up care with regard to cerebrovascular disease (second level, 13 CSCs).

Each PSC has a target population (≈250,000–500,000 inhabitants) to care for based on geography and population density.

Stroke care is provided by a neurologist and each PSC must have a Stroke Unit. The admission work-up does not differ between PSCs and CSCs, and always comprises neurologic examination, basic laboratory tests, computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) and, in all patients suitable for IVT or EVT, additional computed tomography angiography (CTA) or magnetic resonance angiography (MRA).

The typical work-up time in the submitted patient population (January 2006 until the end of July 2015) is consistent with the doorto-needle time (DNT) for IVT and is ≈55 min.

There is usually one CSC in each region/territorial unit of the Czech Republic (14 regions,

M. Roubec1, D. Krajíčková2, J. Hommerová3, P. Kešnerová4, S. Klimošová5, P. Rapantová6, R. Herzig2, D. Školoudík1,7 for the CERBERUS Study Group 1

Comprehensive Stroke Center, Department of Neurology, University Hospital Ostrava, Czech Republic 2 Comprehensive Stroke Center, Department of Neurology, Charles University Faculty of Medicine and University Hospital Hradec Králové, Czech Republic 3 Comprehensive Stroke Center, Department of Neurology, Faculty of Medicine Charles University and University Hospital Plzeň, Czech Republic 4 Comprehensive Stroke Center, Department of Neurology, Faculty of Medicine Charles University and University Hospital Praha Motol, Czech Republic 5 Comprehensive Stroke Center, Department of Neurology, Regional Hospital Liberec, Czech Republic 6 Stroke Center, Department of Neurology, Vítkovice Hospital, Ostrava, Czech Republic 7 Center for Research and Science, Department of Nursing, Faculty of Health Science, Palacký University Olomouc, Czech Republic

including the capital city Prague) that collaborates with PSCs in the same area (on a geographical basis) and covers a population of 800,000– 1,200,000 inhabitants. The distances and travel times between PSCs and CSCs vary in dif ferent parts of the country, usually from 10 to 90 min [10,11].

Time-to-recanalization is an essential parameter. However, how to pre-select patients suitable for EVT in pre-hospital care (i.e., whether to transfer to a PSC with early IVT and secondary transport to a CSC for EVT, or direct transfer of patients with severe neurological impairment to a CSC for IVT and EVT) is not known.

We compared the clinical outcome between patients: 1. indicated for EVT after IVT failure and admitted directly to a CSC and patients transferred from a PSC to CSC after IVT; 2. treated using EVT after failed IVT treatment and 3. patients contraindicated to IVT treated with EVT only. Also, we wished to identify predictors of symp tomatic intracerebral hemorrhage (SICH) and good

667

PREDICTORS OF GOOD CLINICAL OUTCOME IN PATIENTS WITH ACUTE STROKE UNDERGOING ENDOVASCULAR TREATMENT

clinical outcome 90 days after EVT. We also compared the safety and efficacy of EVT in patients with different sites of occlusion of cerebral arteries.

Materials and methods Registry Czech Registry of Cerebral Mechanical Recanalizations in Acute Ischemic Stroke (CERBERUS) has been established for collection of prospective data in the Czech Republic. Seven stroke centers providing EVT have been inputting data into this registry: University Hospital Ostrava (since January 2006), Vítkovice Hospital Ostrava (September 2013), University Hospital Hradec Králové, Regional Hospital Liberec, Motol University Hospital in Prague, Military University Hospital Prague (January 2014) and University Hospital Plzeň (January 2015).

The entire study was conducted in accordance with the Helsinki Declaration of 1975 (as revised in 2004 and 2008). The study protocol was approved by the local ethics committee (approval number: 169/2013).

Patients provided written informed consent. Independent witnesses verified the signatures of patients who experienced technical problems.

Patients, inclusion criteria and organization of EVT treatment In the Czech Republic, all acute-stroke patients found to be within the time window for IVT and without known contraindication for IVT must be transferred to the nearest stroke center (PSC or CSC) for diagnostics and IVT. The EVT was indicated in the stroke centers participating in the CERBERUS under five conditions: 1. occlusion of large vessels (middle cerebral artery (MCA), internal carotid artery (ICA) – occlusion of the cervical segment with/without MCA occlusion or T-type occlusion, basilar artery (BA) diagnosed with CTA or MRA); 2. procedure start within 6–8 hours (an 8-hour time window was applied in particular CSCs based upon approval of the local ethics committee) after stroke onset with specific exceptions (e. g., posterior circulation stroke due to BA occlusion); 3. IVT failure (no neurological improvement after IVT start till the start of EVT or during transfer) or contraindication to IVT; 4. neurological deficit upon hospital admission of ≥ 8 points (using the National Institutes of Health Stroke Scale; NIHSS) or fluctuating neurological deficit; 5. self-suf-

668

ficiency before current stroke (0–2 points in the modified Rankin scale; mRS).

All CT/MRI scans were viewed locally.

No standardized imaging-based patient selection system, such as Alberta Stroke Program Early CT (ASPECT) score, was used routinely. Endovascular team was called immediately after major artery occlusion diagnosis and when no contraindication for EVT existed. PSC stroke physician was required to contact a CSC immediately after imaging.

Transfer from the PSC to the CSC was performed by regional Emergency Medical Service (EMS) at the highest priority level. CT or MRI scans were transferred using a national picture archiving and communication system (PACS) to the CSC; however, this could not delay the transfer organization. Imaging was not routinely repeated in the CSC after transfer unless neurological deterioration (> 4 NIHSS points) occurred.

All stroke centers that were a part of the CERBERUS collected prospective data on all consecutive EVT-treated stroke patients to the registry. Demographics (age, sex) as well as information on risk factors and medical history (blood pres sure, blood glucose, blood cholesterol, smoking status, alcohol consumption, treatment with antithrombotic drugs/statins, body mass index (BMI), pre-event transient ischemic attack (TIA) or stroke, atrial fibrillation) were collected at baseline. The NIHSS was used to assess stroke severity and the mRS to determine self-sufficiency.

Patients were divided into three groups: treatment with IVT in a PSC before transfer to a CSC for EVT (group 1); treatment with IVT directly in a CSC followed by EVT in the same center (group 2); no treatment with IVT before EVT due to a contraindication to IVT or outside the time window (group 3).

The CERBERUS contains data on patients with stroke in the anterior and posterior circulation. However, to compare EVT efficacy (recanalization rate, 90-day clinical outcome) and safety (occurrence of SICH and malignant brain edema) six subgroups based on occlusion site were created: 1. isolated MCA; 2. isolated ICA; 3. ICA + MCA (with patent anterior cerebral artery); 4. T-type ICA; 5. vertebral artery (VA) occlusion with contralateral chronic occlusion or distal embolization to the posterior circulation (VA+); 6. BA occlusion.

Treatment methods Five methods were used for EVT of occluded cerebral arteries in the participating stroke

centers: 1. mechanical thrombectomy with stent retrievers; 2. percutaneous transluminal angioplasty with/without stenting; 3. endovascular sonolysis; 4. intra-arterial thrombolysis; 5. combination of methods.

The method was selected by an interventional radiologist.

All logistic data (onset-to-needle time and DNT for IVT; onset-to-groin puncture time, door-to-groin puncture time, procedure time and onset-to-recanalization time for EVT) were assessed in all groups (if applicable).

Recanalization and outcome parameters Recanalization rate was assessed locally using the Thrombolysis in Cerebral Infarction (TICI) score. Successful recanalization was defined as a score of 2b–3. Neurological status in the NIHSS on day 7 and day 90 and self-suf ficiency using the mRS on day 90 were assessed in all patients. Favorable clinical outcome was defined as an mRS score of 0–2. Follow-up CT or MRI was performed in all patients ≤ 24 hours from the stroke onset (and as necessary at any time in case of neurological worsening) to determine SICH. SICH was determined as ICH on the follow-up CT or MRI in combination with deterioration in NIHSS of ≥ 4 points. Malignant brain edema was assessed clinically as deterioration in NIHSS of ≥ 4 points with midline shift on the follow-up CT or MRI.

Statistical analyses The normality of data distribution was tested using the Shapiro-Wilk test. Categorical variables are reported as frequencies and percentages. Data with normal distribution are reported as a mean ± standard deviation (SD). Parameters not fitting the normal distribution are presented as a median and interquartile range (IQR). Categorical variables in the two arms were compared using Fisher’s exact test. Continuous variables were compared using the Mann-Whitney U-test. Univariate and multiple logistic regression analyses with calculation of non-adjusted and adjusted odds ratios (ORs) were used to determine possible predictors of successful arterial recanalization, malignant brain edema, and favorable 90-day clinical outcome, respectively. The following variables were included in the analyses: age, sex, history of arterial hypertension, diabetes mellitus, hyperlipidemia, BMI, smoking, alcohol

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 666– 674

PREDICTORS OF GOOD CLINICAL OUTCOME IN PATIENTS WITH ACUTE STROKE UNDERGOING ENDOVASCULAR TREATMENT

Tab. 1. Patients demographic data.

IVT in CSC Group 1 number of patients age, mean ± SD (years)

IVT in PSC Group 2

P value (Group 1 vs. Group 2)

non IVT Group 3

P value (Groups 1+2 vs. Group 3)

203

133

NA

232

NA

67.8 ± 12.3

65.4 ± 11.0

0.027

64.9 ± 15.0

0.314

male; n (%)

88 (43.3)

54 (40.6)

0.652

113 (48.7)

0.145

arterial hypertension; n (%)

152 (74.9)

102 (77.9)

0.600

174 (75.0)

0.842

diabetes mellitus; n (%)

42 (20.9)

18 (13.8)

0.110

64 (27.7)

0.010

hyperlipidemia; n (%)

72 (35.8)

58 (44.3)

0.136

86 (37.1)

0.660

smoking; n (%)

35 (22.6)

29 (24.0)

0,886

32 (15.4)

0.038

alcohol abuse; n (%)

0 (0)

1 (0.8)

0.452

7 (3.3)

0.024

statin therapy started before or within 24 h after stroke onset; n (%)

104 (52.3)

46 (35.1)

0.002

80 (35.7)

0.023

atrial fibrillation; n (%)

71 (35.5)

35 (26.7)

0.117

97 (42.0)

0.016

6 (3.0)

2 (1.5)

0.488

3 (1.3)

0.538

24 (11.9)

8 (6.1)

0.089

29 (12.6)

0.339

previous TIA; n (%) previous stroke; n (%)

CSC – comprehensive stroke center; IVT – intravenous thrombolysis; NA – not applicable; PSC – primary stroke center; SD – standard deviation; TIA – transient ischemic attack.

Tab. 2. Logistic and baseline characteristics.

IVT in CSC Group 1 (N = 203)

IVT in PSC Group 2 (N = 133)

P value (Group 1 vs. Group 2)

non IVT Group 3 (N = 232)

P value (Groups 1+2 vs. Group 3)

door-to-needle time for IVT; mean ± SD (minutes)

54.6 ± 26.8

55.8 ± 23.5

0.218

NA

NA

door-to-groin puncture time; mean ± SD (minutes)

116.5 ± 68.9

33.3 ± 48.9

< 0.0001

82.1 ± 173.1

0.445

onset-to-needle time for IVT; mean ± SD (minutes)

139.7 ± 47.2

131.3 ± 48.4

0.075

NA

NA

onset-to-groin puncture time; mean ± SD (minutes)

211.5 ± 75.1

256.9 ± 74.3

< 0.0001

365.6 ± 545.9

0.147

NIHSS baseline; median (IQR)

16.0 (12 – 19)

16.0 (13 – 20)

0.159

15.6 ± 6.9

0.359

body mass index; mean ± SD

28.1 ± 4.2

27.9 ± 4.5

0.61

28.1 ± 5.6

0.437

baseline systolic blood pressure; mean ± SD; (mm Hg)

157.1 ± 23.6

156.0 ± 28.0

0.452

154.2 ± 30.8

0.15

baseline diastolic blood pressure; mean ± SD (mm Hg)

84.4 ± 14.6

86.5 ± 14.5

0.156

85.0 ± 15.7

0.915

baseline blood glucose level; mean ± SD (mmol/l)

7.9 ± 3.1

7.5 ± 1.3

0.407

7.9 ± 3.42

0.937

baseline cholesterol level; mean ± SD (mmol/l)

4.9 ± 1.1

5.3 ± 1.42

0.064

4.8 ± 1.28

0.103

CSC – comprehensive stroke center; IQR – interquartile range; IVT – intravenous thrombolysis; NA – not applicable; NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale; PSC – primary stroke center; SD – standard deviation.

abuse, atrial fibrillation, previous TIA, previous stroke, previous use of antithrombotic agents, statin therapy started before or within 24 h

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 666– 674

after stroke onset, baseline NIHSS, baseline systolic blood pressure, baseline diastolic blood pres sure, baseline glucose level,

baseline cholesterol level, IVT administration, location of arterial occlusion, procedure time and onset-to-recanalization time. All tests

669

PREDICTORS OF GOOD CLINICAL OUTCOME IN PATIENTS WITH ACUTE STROKE UNDERGOING ENDOVASCULAR TREATMENT

Tab. 3. Results.

IVT in CSC Group 1 (N = 203)

IVT in PSC Group 2 (N = 133)

P value (Group 1 vs. Group 2)

non IVT Group 3 (N = 232)

P value (Groups 1+2 vs. Group 3)

procedure time; mean ± SD (minutes)

67.1 ± 38.6

60.5 ± 36.5

0.172

63.0 ± 34.5

0.813

onset-to-recanalization time; mean ± SD (minutes)

274.8 ± 79.5

340.2 ± 79.5

0.002

354.1 ± 352.8

0.606

successful recanalization (TICI 2b-3); n (%)

160 (78.61)

103 (77.50)

0.766

168 (72.34)

0.0545

NIHSS day 7; median (IQR)

6.0 (2–12)

8.0 (3–16)

0.140

6.0 (2–15)

0.610

mRS day 90; median (IQR)

2.0 (1–5)

3.0 (1–5)

0.512

3.0 (1–6)

0.663

SICH occurrence; n (%)

16 (8.0)

6 (4.6)

0.163

9 (4.0)

0.194

CSC – comprehensive stroke center; IQR – interquartile range; IVT – intravenous thrombolysis; mRS – modified Rankin Scale; NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale; PSC – primary stroke center; SD – standard deviation; SICH – symptomatic intracerebral hemorrhage; TICI – Thrombolysis in Cerebral Infarction.

ALL (n = 568)

17.25

16.72

MCA (n = 319)

17.24

16.61

ICA (n = 48)

12.67 14.73

18.75

MCA + ICA (n = 63) 11.53

VA+ (n = 12)

8.33

BA (n = 74)

11.11 19.23

8.33

10

7.69

10.34

11,11

11.11

7,69

14.86 30

40

8.10 50

20.37 8.33

4.16

15.87

11.53

4.05

23.76

10.97 10.41

12.50

25.39

9.61

33.33

9.45 20

10.21

10.41

16.66

18.19 0

4.76

10.56

9.40

35.41

20.63

T ICA (n = 52)

8.45

32.69 8.33

6.75

25.00 37.83

60

70

80

90

100

% of total

mRs 0

mRs 1

mRs 2

mRs 3

mRs 4

mRs 5

mRs 6

Graph 1. Comparison of 90-day clinical outcome (modified Rankin scale) between different arterial territory occlusions.

were carried out at an alpha significance level of 0.05. Data were analyzed using SPSS v22.0 (IBM, Armonk, NY, USA).

Results Data on 568 patients (313 males; mean age 66.1 ± 13.2 years) who underwent EVT were collected from January 2006 until the end of July 2015. Out of the 568 patients, 133 underwent EVT after IVT failure in a CSC (79 males; mean age 65.4 ± 11.0 years), 203 underwent EVT in a CSC after IVT

670

car ried out in a PSC (115 males; mean age 67.8 ± 12.3 years) and 232 patients contraindicated to IVT underwent EVT in a CSC (119 males; mean age 64.9 ± 15.0 years).

The three groups of patients did not differ in baseline characteristics except for the time to start of EVT. Time from a CSC admission to the start of EVT (door-to-groin puncture time) was significantly shorter in patients diagnosed and treated primarily with IVT in a PSC, whereas the diagnosis was made already in the PSC. On the contrary,

time from stroke onset to the start of the EVT procedure was significantly shorter in patients treated with IVT followed by EVT in the same CSC. Procedure length did not differ significantly between groups regardless of previous IVT. The time-to-recanalization also did not differ significantly between the IVT (groups 1 and 2) and non-IVT (group 3) patients but was significantly shorter in patients treated with IVT in a CSC (group 1) compared to those treated with IVT in a PSC (group 2). Onset-to-hospital ar rival time

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 666– 674

PREDICTORS OF GOOD CLINICAL OUTCOME IN PATIENTS WITH ACUTE STROKE UNDERGOING ENDOVASCULAR TREATMENT

Tab. 4. Comparison of outcomes between different arterial territory occlusions.

MCA N = 319

ICA N = 48

ICA + MCA N = 63

T-type ICA N = 52

VA+ N = 12

BA N = 74

59.0 ± 30.5

70.5 ± 40.7

69.5 ± 42.7

64.9 ± 40.5

69.25 ± 27.8

78.5 ± 38.0

onset-to-recanalization time; mean ± SD (minutes)

288.6 ± 115.3

371.1 ± 162.2

267.4 ± 100.9

267.4 ± 89.8

304.1 ± 162.9

372.3 ± 174.0

successful recanalization (TICI 2b-3); n (%)

procedure time; mean ± SD (minutes)

251 (78.6)

31 (64.1)

41 (65.5)

36 (68.6)

7 (54.5)

53 (71.4)

NIHSS day 7; median (IQR)

7 (2–15)

3.5 (1–9)

7.5 (1–15)

5.5 (3–15)

3 (2–6)

6.5 (2–19.75)

mRS day 90; median (IQR)

3 (1–5)

1 (1–3.25)

4 (1–6)

4 (1–6)

3 (2–4.5)

4 (1–6)

SICH occurrence; n (%)

19 (6.0)

4 (8.1)

3 (4.8)

4 (7.7)

0 (0)

1 (1.7)

BA – basilar artery; ICA – internal carotid artery; IQR – interquartile range; MCA – middle cerebral artery; mRS – modified Rankin Scale; NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale; SD – standard deviation; SICH – symptomatic intracerebral hemorrhage; TICI – Thrombolysis in Cerebral Infarction; VA – vertebral artery.

Tab. 5. Independent predictors of malignant cerebral edema development in anterior circulation.

Adjusted OR

95% CI

P Value

baseline NIHSS

1.114

1.114

1.171

< 0.0001

baseline blood glucose level

1.135

1.053

1.223

0.001

left hemisphere

0.495

0.286

0.856

0.012

ICA + MCA vs. MCA occlusion

2.200

1.039

4.657

0.039

T-type ICA vs. MCA occlusion

4.580

2.282

9.193

< 0.0001

CI – confidence interval; ICA – internal carotid artery; MCA – middle cerebral artery; NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale; OR – odds ratio

(68 vs. 75 min, respectively) and DNT did not differ significantly between PSCs and CSCs. The average delay of EVT start in transferred patients was 45 min and varied depending on the availability of EMS transfer, duration of transfer, and work-up time in a PSC. Unfortunately, the time of transfer and time spent in a PSC before transfer was not measured (Tab. 1, 2).

Patients were treated using: 1. mechanical thrombectomy with stent retrievers (254 subjects); 2. percutaneous transluminal angioplasty with/ without stent ing (157 subjects); 3. endovascular sonolysis (3 subjects); 4. intra-arterial thrombolysis (24 subjects) or 5. combination of methods (130 subjects).

Overall prevalence of SICH was 5.5%. On day 90, 46.7% of patients achieved favorable clinical outcome (mRS 0–2) and further 8.5% of patients achieved clinical outcome of mRS 3. Subgroups did not differ significantly with regard to the prevalence of SICH or clinical outcome (Tab. 3, Graph 1). No difference was found in patients who were

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 666– 674

treated with intra-arterial thrombolysis alone or in combination with another method. Favorable clinical outcome was achieved in 55.4% of patients who had successful recanalization (TICI 2b– 3) vs.

22.1% of patients with the TICI score of 0–2a (p < 0.0001).

The only independent negative predictor of successful recanalization in all patients was the duration of the procedure (adjusted OR 0.985; 95% confidence interval (CI): 0.976–0.993; p = 0.0002) and, in patients with occlusion in the anterior circulation, also IVT DNT (adjusted OR 0.986; 95% CI 0.974–0.998, p = 0.027). There was no significant difference in the likelihood of achiev ing recanalization between subgroups with regard to occlusion site (Tab. 4).

Higher blood glucose level at baseline and longer DNT were identified as independent predictors of the risk of SICH in all patients (adjusted OR 1.016; 95% CI 1.002–1.029; p = 0.024; and adjusted OR 1.145; 95% CI 1.018–1.288; p = 0.024, respectively).

Higher baseline NIHSS score and blood glucose level, right-hemisphere stroke, ICA-MCA, and T-type ICA occlusion were independent negative predictors of malignant brain edema in patients who had a stroke in the anterior circulation (Tab. 5).

No predictor of malignant brain edema was identified for patients who had a stroke in the posterior circulation.

Older age, history of arterial hypertension and diabetes mel litus, baseline NIHSS, systolic blood pressure, blood glucose level, BMI and procedure duration were negative predictors of favorable clinical outcome at 90 days. Isolated ICA occlusion, history of hyperlipidemia and statin treatment were positive predictors of favorable 90-day clinical outcome (Tab. 6). Of these parameters, only older age, baseline NIHSS, baseline blood glucose level and procedure duration were independent negative predictors of good clinical outcome. A history of statin treatment was an independent positive predictor of good clinical outcome (Tab. 7).

Discussion This is the first study comparing two systems of organization of stroke care. Patients treated with EVT after IVT failure admitted directly to a CSC had significantly shorter onset-to-start of EVT time and onset-to-recanalization time than patients treated with IVT in a PSC and transferred subsequently to a CSC. However, this dif ference could have been even greater should the endovascular team be inhouse in a “24/7” regimen. At present, CSC endovascular teams in the Czech Republic are contacted mostly by telephone [10,11].

When an occlusion of a major artery is diagnosed, CSC members are telephoned

671

PREDICTORS OF GOOD CLINICAL OUTCOME IN PATIENTS WITH ACUTE STROKE UNDERGOING ENDOVASCULAR TREATMENT

first; subsequently, it takes (on average) additional 40 min to start the procedure.

This delay is eliminated in patients transferred from PSCs as the endovascular team arrives during the patient’s transfer to a CSC. Clinical outcome was not significantly different between these two groups and a trend towards better results was observed in patients treated directly in a CSC only.

Further shortening of the door-to-puncture time in a CSC seems to be essential and can show statistical significance but is limited mainly by human and economic resources.

Nevertheless, the current two-level system in the Czech Republic shows that both ways, if well organized, are fully comparable, showing similar results in terms of reaching favorable clinical outcomes. Thus, the most suitable strategy (primary transport to a CSC or primary transport to a PSC with secondary transport to a CSC) should be chosen for a particular region depending on local conditions and ensuring that IVT does not delay EVT and vice versa.

Successful recanalization (TICI 2b–3) in different arterial territories was achieved in 54.5–78.6% of subjects in the CERBERUS, with the lowest prevalence being in VA+ occlusions and the highest being in MCA occlusions. Prevalence of reperfusion (TICI 2b–3) in the anterior circulation was achieved in 74% of patients, similarly to the results of randomized trials (72.4–88.0% [2–6]) and almost identically to a similar retrospective study using data from a Belgian registry (73%). Prevalence of recanalization achieved in strokes in the posterior circulation in the CERBERUS was lower than that achieved in the Belgian registry (71 vs. 100%) [12].

Patients who underwent EVT after IVT failure and patients contraindicated to IVT treated with EVT only did not dif fer significantly in terms of clinical outcome (mRS 0–2 in 46.3 vs. 47.0%) and SICH (6.5 vs. 4.0%). These percentages are similar to comparable groups in randomized clinical trials [2–6].

Prevalence of SICH was not significantly higher in patients treated directly in a CSC and varied in different regions from 0% (VA+) to 8.1% (ICA). In our study, SICH was more prevalent in the anterior circulation (6.2%) than in the posterior circulation (1.1%). These results differed from those obtained in the Belgian study (3 vs. 13%) [12]. Nevertheless, our finding is similar to that reported by Dornak et al., who found that in patients treated with IVT alone (not with EVT),

672

Tab. 6. Predictors of good 90-day clinical outcome (modified Rankin scale 0–2).

OR

95% CI

P value

age

0.977

0.964

0.989

0.0004

gender

1.139

0.813

1.596

0.450

arterial hypertension

0.651

0.440

0.964

0.032

diabetes mellitus

0.620

0.409

0.940

0.024

hyperlipidemia

1.660

1.174

2.349

0.004

body mass index

0.950

0.915

0.987

0.009

smoking

1.094

0.696

1.720

0.696

alcohol abuse

0.681

0.161

2.885

0.602

atrial fibrillation

0.619

0.433

0.884

0.008

previous TIA

1.723

0.481

6.175

0.404

previous stroke

0.926

0.540

1.588

0.781

previous use of antithrombotics

0.886

0.625

1.255

0.496

statin therapy started before or within 24 h after stroke onset

1.638

1.157

2.317

0.005

NIHSS baseline

0.865

0.835

0.896

< 0.0001

baseline systolic pressure

0.993

0.986

0.999

0.018

baseline diastolic pressure

0.992

0.980

1.003

0.140

baseline glucose level

0.882

0.825

0.942

0.0002

baseline cholesterol level

0.960

0.794

1.161

0.674

IVT administration

1.044

0.743

1.468

0.802

isolated ICA occlusion

1.921

1.021

3.617

0.043

procedure time

0.994

0.988

1.000

0.045

onset-to-recanalization time

1.000

0.999

1.001

0.964

CI – confidence interval; ICA – internal carotid artery; IVT – intravenous thrombolysis; NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale; OR – odds ratio; TIA – transient ischemic attack.

Tab. 7. Independent predictors of good 90-day clinical outcome (modified Rankin scale 0–2).

OR

95% CI

P value

age

0.968

0.949

0.987

0.001

statin therapy started before or within 24 h after stroke onset

2.018

1.221

3.334

0.006

NIHSS baseline

0.873

0.831

0.916

< 0.0001

baseline glucose level

0.914

0.836

0.998

0.045

procedure time

0.992

0.985

1.000

0.047

CI – confidence interval; NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale; OR – odds ratio.

prevalence of ICH was 17.2% in patients with stroke in the anterior circulation and 5.1% only in patients with a stroke in the posterior circulation. These findings could be due to: 1. lower lesion volume in infratentorial

strokes and better collateral circulation in comparison to the MCA; 2. the brainstem is nourished with small-ended arteries [13].

Higher baseline blood glucose levels and longer DNT were identified as independent

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 666– 674

PREDICTORS OF GOOD CLINICAL OUTCOME IN PATIENTS WITH ACUTE STROKE UNDERGOING ENDOVASCULAR TREATMENT

predictors of the risk of SICH in all patients in our study. In the study performed by Nogueira et al., independent predictors of hemor rhagic infarction included diabetes mellitus, pre-procedure IVT, MERCI thrombectomy and longer time-to-groin puncture [14]. Higher baseline NIHSS score and blood glucose level, right hemisphere stroke, ICA-MCA and T-type ICA occlusion were identified as independent negative predictors of malignant brain edema in our anterior circulation stroke patients.

In comparison, concur rent involvement of the anterior cerebral artery, i.e. T-type ICA occlusion, was the only predictor of mortality in severe MCA stroke in the study by Walcott et al. [15]. No predictor of malignant brain edema was identified for posterior circulation stroke patients in our cohort.

In our study, older age, baseline NIHSS, baseline blood glucose level, and EVT duration were identified as independent negative predictors; a history of statin treatment was identified as an independent positive predictor of favorable clinical outcome. Ozdemir et al. found older age, blood glucose level, a higher Alberta Stroke Program Early CT (ASPECT) score, and longer onset-to-recanalization time to be negative predictors of favorable clinical outcome in anterior-circulation strokes [16]. These findings are consistent with our previous study in posterior-circulation strokes due to BA occlusion; higher NIHSS at the time of treatment, longer time to treatment and arterial hypertension were identified as independent negative predictors of favorable clinical outcome [17]. Likewise, the ASPECT score [18], older age, stroke severity and a history of diabetes mellitus were identified as negative predictors of good clinical outcome in posterior-circulation strokes [19].

Favorable clinical outcome (mRS 0–2) was identified in 33.3 (65.0%) of patients; the lowest proportion of patients with a positive outcome was observed in VA+ occlusions and the highest in isolated ICA siphon occlusions.

In the CERBERUS, favorable clinical outcome in anterior-circulation strokes was achieved in 47.7% of patients compared to the results of randomized trials: 32% in MR CLEAN [3], 44% in REVASCAT [4], 53% in ESCAPE [5] and 60% in SWIFT PRIME [6]. Only patients with occlusions in large vessels were included but selection based on computed tomography perfusion (CTP) was not used routinely in the

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 666– 674

CERBERUS centers. Therefore, our results are almost identical with studies that did not use perfusion methods [3,12]. The EXTEND-IA trial, in which CTA/CTP was used for patient selection, showed higher prevalence of favorable clinical outcome (71%) [2].

Our study had several main limitations.

First, there was no control group and thus the effect of EVT vs. IVT alone could not be assessed. Second, since the participating centers used individual EVT protocols, selection bias cannot be excluded. Third, unified imaging-based selection system was not used and no blinded evaluation of recanalization grade was performed. Fourth, there was no control CT scan performed immediately before EVT in patients transferred from a PSC to a CSC. Fifth, all data were collected prospectively but data on some predictive variables could have been missed.

Sixth, no central evaluation of recanalization and outcome rates was performed. Finally, various methods or their combination (mostly percutaneous transluminal angioplasty with/without stenting) were used during the early years of EVT in the founding CERBERUS center (Ostrava), though results were fully comparable with those from clinical trials using stent retrievers exclusively [20].

Our study also had strengths. It was a multicenter assessment of clinical experience with EVT that elicited similar results to those from large randomized clinical trials. Hence, EVT can be considered to be ef ficient and safe in daily routine use in selected patients. Only patients with IVT failure and patients contraindicated to IVT were included. Thus, inclusion of patients with a favorable response to IVT (that could have influenced the results) was minimized.

Conclusion We showed that EVT is effective and safe. It can be used routinely in selected patients with acute stroke and large-vessel occlusion and especially in those with IVT failure or a contraindication to IVT. The benefit of direct transfer to a CSC merits further investigation.

The trend for better clinical outcome observed in patients treated directly in a CSC suggests that treatment should be in specialised centers with availability of all treatment options. However, this strategy could be region-specific depending on the density of PSCs and CSCs and the distances between them. Our study showed that in the Czech Republic both approaches are comparably effective and safe.

CERBERUS Study Group: Martin Kuliha, Michal Bar (Comprehensive Stroke Center, Department of Neuro logy, Faculty of Medicine, Ostrava University and University Hospital Ostrava, Czech Republic), Václav Procházka, Tomáš Jonszta, Daniel Czerný, Jan Krajča (Comprehensive Stroke Center, Department of Radiology, University Hospital Ostrava, Czech Republic), Eva Vítková, Jan Waishaupt (Comprehensive Stroke Center, Department of Neurology, Charles University Faculty of Medicine and University Hospital Hradec Králové, Czech Republic), Antonín Krajina, Miroslav Lojík, Jan Raupach, Ondřej Renc, Vendelín Chovanec (Comprehensive Stroke Center, Department of Radiology, Charles University Faculty of Medicine and University Hospital Hradec Králové, Czech Republic), Jiří Polívka, Petr Ševčík, Vladimir Rohan (Comprehensive Stroke Center, Department of Neurology, Faculty of Medicine Charles University and University Hospital Plzeň, Czech Republic), Vladimir Přibáň, Jan Mraček (Comprehensive Stroke Center, Department of Neurosurgery, Faculty of Medicine Charles University and University Hospital Plzeň, Czech Republic), Frantisek Šlauf, Vít Buriánek, Petr Duras (Comprehensive Stroke Center, Department of Radiology, Faculty of Medicine Charles University and University Hospital Plzeň, Czech Republic), Ivana Šarbochová, Aleš Tomek (Comprehensive Stroke Center, Department of Neurology, Faculty of Medicine Charles University and University Hospital Motol, Praha, Czech Republic), Miloslav Roček, Radek Pádr, Michal Polovinčák (Comprehensive Stroke Center, Department of Radiology, Faculty of Medicine Charles University and University Hospital Motol, Praha, Czech Republic), Daniel Václavík, Michal Kusyn (Stroke Center, Department of Neurology, Vítkovice Hospital, Ostrava, Czech Republic), Dušan Kučera (Stroke Center, Vascular Department, Vítkovice Hospital, Ostrava, Czech Republic), Jaroslav Krátký (Stroke Center, Department of Radiology, Vítkovice Hospital, Ostrava, Czech Republic), Roman Havlíček (Comprehensive Stroke Center, Department of Neurology, Military University Hospital, Prague, Czech Republic), Kateřina Langová (Department of Biophysics, Faculty of Medicine and Dentistry, Institute of Molecular and Translation al Medicine, Palacký University Olomouc, Olomouc, Czech Republic).

References 1. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. ECASS Investigators.

Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008;359(13):1317–29. doi: 10.1056/NEJMoa0804656.

2. Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al. EXTEND-IA Investigators. Endovascular ther apy for ischemic stroke with perfusion-imag ing selection. N Engl J Med 2015;372(11):1009–18. doi: 10.1056/NEJMoa1414 792.

3. Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, et al. MR CLEAN Investigators. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2015; 372(1):11-20. doi: 10.1056/NEJMoa1411587.

4. Jovin TG, Chamor ro A, Cobo E, et al. REVASCAT Trial Investigators. Thrombectomy within 8 hours after symp tom onset in ischemic stroke. N Engl J Med 2015; 372(24):2296–306. doi: 10.1056/NEJMoa1503 780.

5. Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al. ESCAPE Trial Investigators. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372(11):1019–30. doi: 10.1056/NEJMoa1414905.

6. Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. SWIFT PRIME Investigators. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke. N Engl J Med 2015;372(24):2285–95. doi: 10.1056/NEJMoa1415061.

7. Wahlgren N, Moreira T, Michel P, et al. Mechnical thrombectomy in avute ischemic Stroke: Consensus

673

PREDICTORS OF GOOD CLINICAL OUTCOME IN PATIENTS WITH ACUTE STROKE UNDERGOING ENDOVASCULAR TREATMENT

statement by ESO-Karolinska Update 2014/ 2015, suppor ted by ESO, ESMINT, ESNR amd EAN. Int J Stroke 2016;11(1):134–47. doi: 10.1177/1747493015609 778.

8. Powers WJ, Derdeyn CP, Biller J, et al. American Heart As sociation Stroke Council. 2015 American Heart Association/American Stroke Association Focused Update of the 2013. Guidelines for the Early Manage ment of Patients With Acute Ischemic Stroke Regard ing Endovascular Treatment: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/ American Stroke As sociation. Stroke 2015 Oct; 46(10):3020– 35. doi: 10.1161/ STR.0000000000000 074.

9. Šaňák D, Neumann J, Tomek A, et al. Doporučení pro rekanalizační léčbu akutního mozkového infarktu – verze 2016. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/112(2):231–4. doi: 10.14735/amcsnn2016231.

10. Věstník Ministerstva zdravotnictví České republiky 3/2012. Prague: Ministry of Health of the Czech Republic 2012.

11. Škoda O, Herzig R, Mikulík R, et al. Clinical Guideline for the Dia gnostics and Treatment of Patients with Ischemic Stroke and Transitory Ischemic Attack – Version 2016. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/112(3): 351–363. doi: 10.14735/amcsnn2016351.

12. Fockaert N, Coninckx M, Heye S, et al. Mechanical endovascular thrombectomy for acute ischemic stroke: a retrospective multicenter study in Belgium. Acta Neurol Belg 2016;116(1):7–14. doi: 10.1007/s13760-015-0552-7.

13. Dorňák T, Král M, Hazlinger M, et al. Posterior vs. anterior circulation infarction: demography, outcomes, and frequency of hemor rhage after thrombolysis.

Int J Stroke 2015;10(8):1224–8. doi: 10.1111/ijs.12626.

14. Nogueira RG, Gupta R, Jovin TG, et al. Predictors and clinical relevance of hemorrhagic transformation after endovascular therapy for anterior circulation large vessel occlusion strokes: a multicenter retrospective analysis of 1122 patients. J Neurointerv Surg 2015;7(1):16–21. doi: 10.1136/neurintsurg-2013-010743.

15. Walcott BP, Miller JC, Kwon CS, et al. Outcomes in severe middle cerebral artery ischemic stroke.

Neurocrit Care 2014;21(1):20–6. doi: 10.1007/s12028-0139838-x.

16. Ozdemir O, Giray S, Arlier Z, et al. Predictors of a good outcome after endovascular stroke treatment with stent retrievers. Scientific World Journal 2015; 2015:403726. doi: 10.1155/2015/403726.

17. Dorňák T, Herzig R, Kuliha M, et al. Endovascular -treatment of acute basilar artery occlusion: time-totreatment is crucial. Clin Radiol 2015; 70(5):e20–7. doi: 10.1016/j.crad.2015.01.008.

18. Yoon W, Kim SK, Heo TW, et al. Predictors of good outcome after stent-retriever thrombectomy in acute basilar artery occlusion. Stroke 2015;46(10):2972–5. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.010840.

19. Dorňák T, Herzig R, Školoudík D, et al. Outcome predictors in acute basilar artery occlusion. Can J Neurol Sci 2014;41(3):368–74. doi: 10.1017/S0317167100 017327.

20. Roubec M, Kuliha M, Procházka V, et al. A controlled trial of revascularization in acute stroke. Radiology 2013;266(3):871–8. doi: 10.1148/radiol.12120798.

Na www.csnn.eu naleznete českou verzi tohoto článku.

Česká neurologická společnost ČLS JEP Česká neurologická společnost (ČNS) je součástí České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (www.cls.cz). Členem společnosti může stát lékař, farmaceut, případně jiný pracovník ve zdravotnictví a příbuzném oboru, který souhlasí s posláním a cíli ČLS JEP a zaváže se přispívat k jejich plnění. Každý může být členem více odborných společností.

Jak se stát členem ČNS? • Vyplňte přihlášku na webových stránkách ČNS www.czech-neuro.cz, registrovat se zároveň můžete také do jednotlivých sekcí ČNS. • Po odeslání registrace získáte na e-mail potvrzení o úspěšném odeslání Vaší přihlášky.

• ·Schvalování žádostí o členství probíhá vždy na nejbližší výborové schůzi ČNS, o přijetí Vás bude informovat sekretariát ČNS (sekretariat@czech-neuro.cz).

Co vám členství v ČNS přinese?

• Předplatné časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie.

• Pravidelný elektronický zpravodaj s novinkami.

• Zvýhodněné podmínky účastí na pravidelném neurologickém sjezdu a jiných akcích.

• Možnost zúčastnit se soutěže o nejlepší neurologické publikace.

Změny údajů V případě změny Vašich údajů (jména, adresy, telefonu, e-mailu apod.) nahlaste ji, prosím, členské evidenci sekretariátu ČNS sekretariat@czech-neuro.cz.

Změna bude nahlášena automaticky také vydavateli časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie a Centrální evidenci členů ČLS JEP.

674

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 666– 674

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2017675

Hodnocení životní spokojenosti u pacientů s klinicky izolovaným syndromem Assessment of Life Satisfaction in Patients with Clinically Isolated Syndrome Souhrn Cíl: Zhodnocení životní spokojenosti u pacientů s klinicky izolovaným syndromem (CIS) a její vztah k depresi, úzkosti, kognitivním obtížím a klinickému postižení. Soubor a metodika: Vyšetřili jsme životní spokojenost pomocí Dotazníku životní spokojenosti (DŽS), kognitivní obtíže pomocí dotazníku Multiple Sclerosis Neuropsychological Screening Questionnaire (MSNQ), depresi a úzkost pomocí Beckovy škály deprese (BDΙ) a Beckovy škály úzkosti (BAI) u 60 pacientů s CIS a 42 dobrovolníků. U pacientů s CIS jsme hodnotili tíži klinického postižení pomocí Expanded Disability Status Scale (EDSS). Výsledky: Pacienti s CIS dosahovali nižších celkových skórů DŽS i skórů pro jednotlivé oblasti DŽS (zdraví, manželství a partnerství a sexualita) než kontrolní skupina (p ≤ 0,048). Pacienti s CIS dosahovali vyšších skórů pro BDI a BAI (p ≤ 0,026). Nalezli jsme negativní korelaci mezi skóry pro BDI, BAI a MSNQ a celkovým skórem DŽS a skóry pro jednotlivé oblasti DŽS u pacientů s CIS (rsp ≤ –0,260; p ≤ 0,045). Skór EDSS negativně koreloval se skórem DŽS v oblasti hodnocení práce a zaměstnání (rsp = –0,267; p = 0,041). Závěry: V naší studii jsme prokázali menší životní spokojenost u pacientů s CIS, která více souvisela se závažností depresivní a úzkostné symptomatiky a kognitivními obtížemi než s tíží klinického postižení.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

E. Hynčicová1, M. Vyhnálek1, T. Nikolai1, J. Hort1, E. Meluzínová1, J. Laczó1 1

Abstract Objective: Our aim was to evaluate life satisfaction in patients with clinically isolated syndrome (CIS) and its association with depression, anxiety, cognitive difficulties and severity of disability.

Subjects and methods: We assessed life satisfaction with Questionnaire of Life Satisfaction (QLS), cognitive difficulties with Multiple Sclerosis Neuropsychological Screening Questionnaire (MSNQ), depression and anxiety with Beck Depression Inventory (BDΙ) and Beck Anxiety Inventory (BAI) in 60 patients with CIS and 42 healthy volunteers. The Expanded Disability Status Scale (EDSS) was used to evaluate severity of disability in patients with CIS. Results: We found lower total QLS score and lower specific QLS subscores (evaluation of health, marriage and partnership and sexuality) in patients with CIS compared to controls (p ≤ 0.048). Patients with CIS had higher BDI and BAI scores compared to controls (p ≤ 0.026). We also found negative correlation between scores for BDI, BAI and MSNQ, total QLS score and the specific QLS subscores in patients with CIS (rsp ≤ –0.260; p ≤ 0.045). EDSS was negatively correlated with QLS subscore “evaluation of work and employment” (rsp = –0.267; p = 0.041). Conclusions: In this study, we found lower life satisfaction in patients with CIS who are at high risk of developing multiple sclerosis. Lower life satisfaction in patients with CIS was more strongly associated with severity of depressive and anxiety symptoms and cognitive difficulties than with severity of disability.

Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

 MUDr. Jan Laczó, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail: jan.laczo@fnmotol.cz Přijato k recenzi: 3. 7. 2017 Přijato do tisku: 11. 7. 2017

Klíčová slova roztroušená skleróza – klinicky izolovaný syndrom – životní spokojenost – úzkost – deprese – kognitivní obtíže – tíže klinického postižení

Key words

Podpořeno granty GAUK 546317, IGA NT/12385-5 a NR/9445-3, MZ ČR – RVO FN v Motole a programem IPE 2. LF UK 699012.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 675– 678

multiple sclerosis – clinically isolated syndrome – life satisfaction – anxiety – depression – cognitive difficulties – disability

675

HODNOCENÍ ŽIVOTNÍ SPOKOJENOSTI U PACIENTŮ S KLINICKY IZOLOVANÝM SYNDROMEM

Úvod Roztroušená skleróza (RS) je chronické onemocnění centrálního nervového systému.

U RS dochází kombinací autoimunitně navozeného zánětu a neurodegenerativního procesu k destrukci myelinu a zániku axonů [1]. Mezi hlavní příznaky tohoto onemocnění patří postižení motorických a senzitivních funkcí a postižení vizu. Recentní studie však dále prokázaly významné postižení kognitivních funkcí u pacientů s RS, ale též u některých pacientů po prvním klinickém příznaku – tedy ve fázi klinicky izolovaného syndromu (clinically isolated syndrome; CIS) [2]. Postižení kognitivních funkcí vykazuje až 70 % pacientů s RS [3]. Nejvýraznější kognitivní deficit byl popsán především v oblasti rychlosti zpracování informací a v paměťových funkcích, jejichž postižení se vyskytuje u poloviny pacientů s RS [4].

Mezi méně často postižené kognitivní domény patří exekutivní funkce a dále i funkce zrakově prostorové a řečové. K dalším příznakům se řadí poruchy nálady, a to především depresivní a úzkostné poruchy [5]. Častěji se u pacientů s RS vyskytuje deprese, která je přítomna asi u poloviny těchto

pacientů [6]. Zvýšená úzkost byla pozorována u třetiny z nich [5]. Jen omezený počet studií se zabýval přítomností deprese a úzkosti u pacientů s CIS. Jejich výsledky nejsou zcela jednoznačné [7,8]. Oba tyto příznaky jsou u pacientů s RS úzce spjaty s horší kvalitou života a dále i s kognitivními obtížemi [9].

U pacientů s CIS nebyl vztah mezi kvalitou života a depresí či úzkostí prozatím podrobněji zkoumán [10]. Cílem naší práce bylo vyhodnocení subjektivně vnímané kvality života (míry životní spokojenosti) u pacientů s CIS a její vztah k neuropsychiatrickým příznakům, subjektivně vnímaným kognitivním obtížím a tíži klinického postižení.

Soubor a metodika Charakteristika souboru Do studie bylo zařazeno 60 pacientů s CIS, kteří byli vyšetřeni v Centru pro demyelinizační onemocnění při Neurologické klinice 2. LF a FN Motol v Praze a podepsali informovaný souhlas schválený Etickou komisí FN Motol. Pacienti měli po prvním klinickém příznaku a v klinickém vyšetření se prokázalo postižení alespoň jedné funkční oblasti nervového systému. Na magnetické

Tab. 1. Charakteristika souboru.

Kontroly (n = 42)

CIS (n = 60)

p

věk (roky)

30,12 (9,06)a

33,53 (8,52)a

0,055

ženy/muži (% žen)

23/19 (54,8)a

35/25 (58,3)a

0,720

a

a

0,065

vzdělání (roky)

16,02 (2,85)

14,92 (3,02) b

NA

1,60 (1,0)

NA

MSNQ (skór)

13,31 (7,68)a

11,92 (8,23)a

0,390

BDI (skór)

4,45 (4,92)a

7,15 (6,28)a

0,022

BAI (skór)

5,29 (5,45)a

8,00 (6,29)a

0,026

EDSS

DŽS 1 (zdraví)

b

5,25 (3,0)

b

b

3,05 (2,0)

b

< 0,001

DŽS 2 (práce a zaměstnání)

5,50 (3,0)

5,33 (4,0)

0,879

DŽS 3 (finanční situace)

4,88 (3,0)b

4,90 (4,0)b

0,284

DŽS 4 (volný čas)

3,88 (4,0)b

4,24 (3,0)b

0,914

DŽS 5 (manželství a partnerství)

6,00 (4,0)b

5,14 (3,0)b

0,027

DŽS 7 (vlastní osoba)

4,88 (2,0)b

4,00 (3,0)b

0,124

b

b

DŽS 8 (sexualita)

6,25 (2,0)

4,29 (3,0)

0,003

DŽS 9 (přátelé, známí, příbuzní)

6,00 (2,0)b

4,76 (3,0)b

0,365

b

b

DŽS 10 (bydlení)

5,63 (2,0)

5,24 (4,0)

0,251

DŽS celkové

5,50 (4,0)b

3,95 (4,0)b

0,048

CIS – klinicky izolovaný syndrom; EDSS – Expanded Disability Status Scale; MSNQ – Multiple Sclerosis Neuropsychological Questionnaire; BDI – Beckova škála deprese; BAI – Beckova škála úzkosti; DŽS – Dotazník životní spokojenosti; a průměr a směrodatná odchylka; b medián a interkvartilové rozpětí.

676

rezonanci mozku (vč. kontrastní látky) nebyla přítomna současná diseminace v prostoru a v čase, pacienti tedy nesplňovali kritéria pro definitivní RS [11]. Za účelem získat co nejhomogennější kohortu byli do studie zařazeni pouze pacienti, kteří byli léčeni interferonem-beta a splňovali následující kritéria: věk 18–55 let, EDSS < 3,5, ≥ 2 hyperintenzních T2 lézí na magnetické rezonanci mozku a ≥ 2 oligoklonálních proužků v mozkomíšním moku. Všichni pacienti byli na medikaci interferon-beta alespoň 1 měsíc (medián 4 měsíce) a první příznak byl jednorázově přeléčen 3–5 g metylprednizolonu. Celkem 8 z 60 pacientů s CIS (13,3 %) bylo dlouhodobě na stabilní dávce selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) pro mírnou depresivní či anxiózně-depresivní symptomatiku. Administrace dotazníků byla provedena více než 30 dnů po aplikaci steroidů a mezi 1 a 12 měsíci od stanovení diagnózy CIS (medián 4 měsíce).

Do studie bylo dále zařazeno 42 věkem, pohlavím a vzděláním odpovídajících zdravých dobrovolníků. Zdraví dobrovolníci neměli subjektivní kognitivní obtíže, žádnou psychiatrickou dia gnózu (významná deprese, obsedantně kompulzivní porucha, anamnéza psychotického či schizoafektivního onemocnění), neurologická (epilepsie, anamnéza úrazu hlavy a mrtvice) či kardiovaskulární onemocnění a neměli v anamnéze závislost na alkoholu či jiných návykových látkách.

Dotazníky Pro účely studie byly pacientům i kontrolní skupině administrovány následující dotazníky: Multiple Sclerosis Neuropsychological Screening Questionnaire (MSNQ), Beckova škála deprese (BDΙ), Beckova škála úzkosti (BAI) a Dotazník životní spokojenosti (DŽS).

MSNQ je dotazník subjektivních kognitivních obtíží, který obsahuje celkem 15 položek. Skór může dosahovat hodnot 0–60, kdy vyšší hodnota svědčí pro významnější kognitivní obtíže [12]. BDI je dotazník cílený na závažnost depresivních symptomů, který obsahuje 21 položek. Skór může dosahovat hodnot 0–63, kdy vyšší hodnota svědčí pro závažnější depresivní symptomy. BAI je dotazník zaměřený na hodnocení úzkosti, který obsahuje 21 položek. Skór může dosahovat hodnot 0–63, kdy vyšší hodnota svědčí pro výraznější úzkost [14]. DŽS je dotazník zaměřený na hodnocení kvality života.

Hodnotí se v něm celkem 10 oblastí a také celková životní spokojenost. Jednotlivé ob-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 675– 678

HODNOCENÍ ŽIVOTNÍ SPOKOJENOSTI U PACIENTŮ S KLINICKY IZOLOVANÝM SYNDROMEM

lasti DŽS jsou cíleny na hodnocení zdraví, práce a zaměstnání, finanční situace, volného času, manželství a partnerství, vztahu k vlastním dětem, hodnocení vlastní osoby, sexuality, kontaktu s přáteli, známými, příbuznými, hodnocení bydlení. Každá ze škál obsahuje sedm otázek a skór může dosahovat 0–49 v každé z nich. Vyšší skór znamená větší spokojenost v dané škále. Celková hodnota je součtem hodnot všech škál s výjimkou těch, které jsou zaměřeny na hodnocení práce a zaměstnání, manželství a partnerství a vztahu k vlastním dětem. Dále se převádí hrubé skóry podle pohlaví a věku na standardní; byly zvoleny devítistupňové staninové hodnoty pohybující se mezi 1 a 9, kdy vyšší hodnota svědčí o větší spokojenosti.

Statistické hodnocení Rozdíly mezi skupinami ve věku, vzdělání, MSNQ, BDI a BAI skórech jsme hodnotili pomocí dvouvýběrového Studentova t-testu a rozdíly v zastoupení mužů a žen mezi skupinami testem dobré shody. Rozdíly mezi skupinami v celkovém skóru i skórech pro jednotlivé oblasti DŽS jsme vzhledem k jejich charakteru ordinálních proměnných (hodnota 1–9) posuzovali s využitím Mannova-Whitneyho U testu pro nezávislá měření.

Vztah mezi celkovým skórem i skóry pro jednotlivé oblasti DŽS a skóry pro BDI, BAI, MSNQ a EDSS byl hodnocen pomocí Spearmanova koeficientu pořadové korelace. Výše uvedené analýzy jsme dále opakovali na redukovaném souboru vzniklém po vyřazení účastníků na medikaci SSRI. Hypotézy byly testovány na zvolené hladině významnosti α = 0,05.

Výsledky Obě skupiny se nelišily ve věku, vzdělání, MSNQ skóru (t(100) ≤ 1,941; p ≥ 0,055) ani v zastoupení mužů a žen (χ(1) = 0,128; p = 0,720). Pacienti s CIS dosahovali vyšších BDI a BAI skórů než kontrolní skupina (t(100) ≥ 2,264; p ≤ 0,026). Informace o základních oblastech DŽS, které se započítávají do celkového skóru, jsme získali od všech účastníků. Z oblastí nezapočítávajících se do celkového skóru DŽS jsme získali informace pro oblast hodnocení práce a zaměstnání od 86 účastníků (84,3 %), pro oblast manželství a partnerství od 77 účastníků (75,5 %) a pro oblast vztahu k vlastním dětem od 35 účastníků (34,3 %). Z důvodu velmi nízkého počtu odpovědí o vztahu k vlastním dětem jsme tuto oblast DŽS nezahrnuli do dalších analýz. Pacienti s CIS dosahovali nižších hodnot pro celkový skór DŽS než kont-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 675– 678

Tab. 2. Vztah mezi depresí, úzkostí, MSNQ, EDSS a kvalitou života u pacientů s klinicky izolovaným syndromem.

DŽS 1 (zdraví) DŽS 2 (práce a zaměstnání) DŽS 3 (finanční situace) DŽS 4 (volný čas) DŽS 5 (manželství a partnerství)

BDI

BAI

MSNQ

EDSS

–0,454***

–0,263*

–0,255

–0,209

–0,254

–0,215

–0,313

–0,267*

–0,497***

–0,379**

–0,432**

0,083

–0,200

–0,220

–0,143

–0,081

–0,096

–0,177

–0,197

–0,271

DŽS 7 (vlastní osoba)

–0,573***

–0,480***

–0,500***

–0,055

DŽS 8 (sexualita)

–0,498***

–0,408**

–0,308*

–0,178

DŽS 9 (přátelé, známí, příbuzní)

–0,293*

–0,347**

–0,260*

–0,189

DŽS 10 (bydlení)

–0,223

–0,142

–0,265*

–0,170

–0,497***

–0,417**

–0,425**

–0,081

DŽS celkové

* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001.

BDI – Beckova škála deprese; BAI – Beckova škála úzkosti; MSNQ – Multiple Sclerosis Neuropsychological Questionnaire; EDSS – Expanded Disability Status Scale; DŽS – Dotažník životní spokojenosti.

rolní skupina (U = 792,500; p = 0,048). V porovnání s kontrolní skupinou pacienti s CIS dále dosahovali nižších hodnot pro skóry v oblastech hodnocení zdraví (U = 698,000; p < 0,001), hodnocení manželství a partnerství (U = 495,500; p = 0,027) a hodnocení sexuality (U = 835,000; p = 0,003). Porovnání jednotlivých proměnných u pacientů s CIS a kontrolní skupiny je uvedeno v tab. 1.

Skóry pro BDI a BAI negativně korelovaly s celkovým skórem DŽS a skóry v oblastech hodnocení zdraví, finanční situace, vlastní osoby, sexuality a také vztahu k přátelům, známým a příbuzným (rsp ≤ –0,293; p ≤ 0,023). Skór MSNQ negativně koreloval s celkovým skórem DŽS a skóry v oblastech hodnocení práce a zaměstnání, finanční situace, vlastní osoby, sexuality a též vztahu k přátelům, známým a příbuzným a hodnocení bydlení (rsp ≤ –0,260; p ≤ 0,045).

Korelační analýzy s EDSS prokázaly pouze negativní korelaci mezi skórem EDSS a skórem v oblasti hodnocení práce a zaměstnání v dotazníku DŽS (rsp = –0,267; p = 0,041).

Vztah mezi celkovým skórem DŽS i skóry pro jednotlivé oblasti DŽS a skóry pro BDI, BAI, MSNQ a EDSS včetně korelačních koeficientů a p-hodnot je uveden v tab. 2. Výsledky jednotlivých analýz se výrazněji nezměnily po vyřazení subjektů na medikaci SSRI.

Diskuze Hodnocení kvality života u pacientů s RS je dlouhodobě v popředí zájmu mnohých stu-

dií. Úroveň kvality života u pacientů s RS je dána působením mnoha faktorů. Jeden z hlavních je tíže klinického postižení a mezi další ovlivňující faktory patří závažnost kognitivního deficitu a přítomnost poruch nálady. K hodnocení kvality života se používají různé strukturované dotazníky. Nejčastěji v zahraničí používaný dotazník je dotazník SF-36 [15]. V českém prostředí slouží ke hodnocení kvality života i dotazník DŽS [16].

V mnoha studiích již bylo prokázáno snížení kvality života u pacientů s RS, které se týká téměř všech oblastí života [17]. U pacientů s CIS nebyla kvalita života systematicky zkoumána. Ojedinělá studie na malém počtu pacientů (n = 18) prokázala celkové snížení úrovně kvality života u pacientů s CIS v porovnání s kontrolní skupinou [10]. Podrobnější hodnocení jednotlivých oblastí kvality života však nebylo provedeno.

V naší studii jsme prokázali celkově sníženou kvalitu života u pacientů s CIS, tedy pacientů ve zvýšeném riziku rozvoje definitivní RS. Snížená kvalita života těchto pacientů byla přítomna především v oblastech vnímání zhoršeného zdravotního stavu a mezilidských vztahů, konkrétně oblasti partnerského a manželského života, a v oblasti sexuality. Snížená úroveň kvality života v těchto oblastech byla již dříve prokázána u pacientů s RS [18] a naše studie naznačuje, že ke snižování úrovně kvality života dochází ve velmi časných stadiích onemocnění.

U pacientů s CIS jsme dále prokázali vyšší vý-

677

HODNOCENÍ ŽIVOTNÍ SPOKOJENOSTI U PACIENTŮ S KLINICKY IZOLOVANÝM SYNDROMEM

skyt depresivní a úzkostné symptomatiky ve srovnání s kontrolní skupinou. Depresivní a úzkostná symptomatika se vyskytuje u více než jedné třetiny pacientů s RS a může být též zřejmá u části pacientů s CIS [7,10]. Naše výsledky jsou v souladu s nálezy předchozích studií a společně ukazují na potřebu cíleného hodnocení poruch nálady u pacientů s CIS a jejich správné farmakologické a nefarmakologické léčby. Depresivní a úzkostná symptomatika v naší studii přímo souvisela s horší kvalitou života u pacientů s CIS, kdy vyšší míra depresivní a úzkostné symptomatiky byla spojena se sníženou celkovou kvalitou života i jejích určitých oblastí. Konkrétně se jednalo o oblasti spokojenosti s vlastní osobou a sexualitou, dále také spokojenost s finanční situací, zdravím a mezilidskými vztahy. Výsledky naší studie korespondují s nálezy předchozích studií na pacientech s RS, kde byl prokázán vztah kvality života s depresí a úzkostí [21]. Naše nálezy posouvají tuto problematiku do časnějších stadií onemocnění. Je ale nutné vzít v úvahu, že úzkostná a depresivní symptomatika u části pacientů s CIS může být pouze přechodnou reakcí na sdělení nepříznivé diagnózy, která se může časem zmírnit díky citlivému přístupu ošetřujícího lékaře, jenž jim může napomoci se s touto situací lépe vypořádat.

Naše studie dále naznačuje, že kvalita života u pacientů s CIS také souvisí s jejich subjektivně vnímanými kognitivními obtížemi. Závažnost kognitivních obtíží přímo souvisela s celkově sníženou kvalitou života i většiny jejích oblastí. To odpovídá nálezům studií na pacientech s RS [22] a je v souladu s výsledky ojedinělé studie prokazující vztah kvality života a kognice u pacientů s CIS [10].

S ohledem na to, že v naší studii nebyly k dispozici výsledky hodnocení objektivního kognitivního výkonu a v zahraniční studii byl velmi malý počet účastníků (n = 18), je nutné hodnotit nálezy vztahu mezi závažností kognitivních obtíží a sníženou kvalitou života u pacientů s CIS velmi uvážlivě a je zde zapo-

678

třebí dalších studií k podrobnější interpretaci tohoto vztahu.

V naší studii jsme dále nalezli mírnou souvislost mezi tíží klinického postižení a mírou nespokojenosti s prací a zaměstnáním. Vztah mezi ostatními škálami DŽS a EDSS jsme neprokázali. Tento nález může být způsoben nízkou variabilitou hodnoty EDSS v kohortě pacientů s CIS, kteří mají jen velmi lehkou tíži klinického postižení. Je možné, že i tato malá míra klinického postižení může způsobit horší výkonnost v zaměstnání a v souvislosti s tím i horší kvalitu života v této oblasti. Vztah mezi kvalitou života a tíží klinického postižení u pacientů s RS byl opakovaně potvrzen mnohými studiemi [23]. K potvrzení tohoto vztahu u pacientů s CIS je zapotřebí dalšího výzkumu s větším počtem účastníků. V rámci našeho projektu máme v plánu pacienty nadále sledovat v čase, podrobně je neuropsychologicky vyšetřit a porovnat výsledky s pacienty s relaps remitentní formou RS.

Literatura 1. Havrdová E, et al. Roztroušená skleróza. Praha: Mladá fronta 2013.

2. Hynčicová E, Meluzínová E, Vyhnálek M, et al. Postižení kognitivních funkcí v časných fázích roztroušené sklerózy. Cesk Slov Neurol N 2013;76/109(6):690–4.

3. Chiaravalloti ND, DeLuca J. Cognitive impairment in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2008;7(12):1139–51. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70259.

4. Benedict RH, Cookfair D, Gavett R, et al. Validity of the minimal assessment of cognitive function in multiple sclerosis (MACFIMS). J Int Neuropsychol Soc 2006;12(4):549–58.

5. Boeschoten RE, Braamse AM, Beekman AT, et al. Prevalence of depression and anxiety in Multiple Sclerosis: A systematic review and meta-analysis. J Neurol Sci 2007;372:331–41. doi: 10.1016/j.jns.2016.11.067.

6. Siegert RJ, Abernethy DA. Depres sion in multiple sclerosis: a review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76(4):469–75. doi: 10.1136/jnnp.2004.054635.

7. Di Legge S, Piattella MC, Pozzilli C, et al. Longitudinal evaluation of depression and anxiety in patients with clinically isolated syndrome at high risk of developing early multiple sclerosis. Mult Scler 2003;9(3):302–6. doi: 10.1191/1352458503ms921oa.

8. Anhoque CF, Domingues SC, Carvalho T, et al. Anxiety and depressive symptoms in clinically isolated syndrome and multiple sclerosis. Arq Neuropsiquiatr 2011;69(6):882–6.

9. Nourbakhsh B, Julian L, Waubant E. Fatigue and depression predict quality of life in patients with early multiple sclerosis: a longitudinal study. Eur J Neurol 2006;23(9):1482–6. doi: 10.1111/ene.13102.

10. Anhoque CF, Biccas-Neto L, Domingues SC, et al.

Cognitive impairment is correlated with reduced quality of life in patients with clinically isolated syndrome.

Arq Neuropsiquiatr 2013;71(2):74–7.

11. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Dia gnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69(2):292–302. doi: 10.1002/ana.22366.

12. Benedict RH, Munschauer F, Linn R, et al. Screening for multiple sclerosis cognitive impairment using a self-administered 15-item questionnaire. Mult Scler 2003;9(1):95–101.

13. Beck AT, Beamesderfer A. Assessment of depression: the depression inventory. Mod Problem Pharmacopsychiatry 1974;7(0):151–169.

14. Beck AT, Brown G, Steer RA. An inventory for measuring clinical anxiety: psychometric properties. J Consult Clin Psychol 1988;56(6):893–7.

15. Coons SJ, Rao S, Keininger DL, et al. A comparative review of generic quality-of-life instruments. Pharmacoeconomics 2000;17(1):13–35.

16. Fahrenberg J MM, Schumacher J, Brähler E. Dotazník životní spokojenosti. Praha: Testcentrum 2001.

17. Putzki N, Fischer J, Gottwald K, et al. Quality of life in 1000 patients with early relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol 2009;16(6):713–20.

18. Morales-Gonzales JM, Benito-Leon J, Rivera-Navarro J, et al. A systematic approach to analyse health-related quality of life in multiple sclerosis: the GEDMA study. Mult Scler 2004;10(1):47–54. doi: 10.1191/13524 58504ms967oa.

19. Korostil M, Feinstein A. Anxiety disorders and their clinical correlates in multiple sclerosis patients. Mult Scler 2007;13(1):67–72. doi: 10.1177/1352458506071161.

20. Possa MF, Minacapelli E, Canale S, et al. The first year after diagnosis: psychological impact on people with multiple sclerosis. Psychol Health Med 2017;1–9. doi: 10.1080/13548506.2016.1274043.

21. Janssens AC, van Doorn PA, de Boer JB, et al. Impact of recently diagnosed multiple sclerosis on quality of life, anxiety, depression and distress of patients and partners.

Acta Neurol Scand 2003;108(6):389–95.

22. Chruzander C, Ytterberg C, Gottberg K, et al.

A 10-year follow-up of a population-based study of people with multiple sclerosis in Stockholm, Sweden: changes in health-related quality of life and the value of different factors in predicting health-related quality of life. J Neurol Sci 2014;339(1–2):57–63. doi: 10.1016/j.jns.2014.01.020.

23. Jones E, Pike J, Marshall T, et al. Quantifying the relationship between increased disability and health care resource utilization, quality of life, work productivity, health care costs in patients with multiple sclerosis in the US. BMC Health Serv Res 2016;16:294. doi: 10.1186/s12913-016-1532-1.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 675– 678

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2017679

Krátký test slovní paměti pomocí věty u Alzheimerovy nemoci Brief Test of Verbal Memory Using the Sentence in Alzheimer Disease Souhrn Cíl: Vyšetření paměti je klíčové pro hodnocení kognitivních funkcí u Alzheimerovy nemoci (AN).

K takovému účelu lze využít vybavení věty. Osoby a metodika: Pacienti s mírnou AN podle skóru Mini-Mental State Examination (MMSE) 24 ± 3 body a starší osoby s normálním MMSE 29 ± 1 bodů mající podobný věk, rozložení vzdělání a pohlaví se nejdříve učili jednu větu 3× (A: „Třicet šedivých myší snědlo syrový sýr včera večer dole ve sklepě“ nebo B: „Sedmnáct zlatých hvězd zřídka svítí na tmavé obloze do rozednění“). Pak ji po dvou distrakcích 2× vybavovali. Výsledky: Pacienti s AN v porovnání s kontrolní skupinou reprodukovali významně méně slov jak ve fázi trojího učení (průměrný počet slov při prvním učení věty A 6 vs. 8, druhém učení 7 vs. 9, třetím učení 8 vs. 10), tak po dvou distrakcích ve fázi vybavení (poprvé 5 vs. 10, podruhé 5 vs. 10). Nejlepším ukazatelem paměťových funkcí bylo první vybavení věty po distrakci s plochou pod křivkou Receiver Operating Characteristic Curve 0,91. Při hraničním počtu ≤ 9 správně vybavených slov byla senzitivita 89 % a specificita 77 %. Druhá věta B poskytovala podobné výsledky. Závěr: Nová a původní česká 3–4minutová zkouška pomocí věty bez zvláštních pomůcek může upozornit na poruchy paměti u mírné AN. Pro opakované testování existuje srovnatelná alternativní věta.

Abstract Aim: Memory testing is crucial for assessment of cognitive functions in Alzheimer‘s disease (AD).

A recall of a sentence could serve for such purpose in clinical practice. Participants and methods: Patients with mild AD according to Mini-Mental State Examination scores of 24 ± 3 points and the normal elderly persons with MMSE 29 ± 1 points, of similar age, education and gender first learned one sentence three times (A: „Thirty grey mice ate raw cheese downstairs in the cellar last night“ or B: „Seventeen golden stars seldom shine in the dark sky until daylight“). Following two distractions, they recalled it twice. Results: Patients with AD in comparison with the control seniors reproduced significantly fewer words in the triple learning phase (an average number of words at the first learning of a sentence A was 6 versus 8, in the second learning 7 vs. 9, in the third one 8 vs. 10), and after two distractions in the recall phase (firstly, 5 vs. 10, secondly, 5 vs. 10). The best indicator of memory functions was the first recall after the first distraction with the area under the curve of receiver operating characteristic of 0.91. The sensitivity was 89% and the specificity was 77% at a cut-off of ≤ 9 correctly recalled words. The second sentence B gave similar results. Conclusion: A new and original Czech 3–4 minute test using a sentence without any other aids may indicate memory impairment in mild AD. There is the comparable alternative sentence for repeated testing.

Práce byla podpořena projekty PROGRES Q35, „Udržitelnost pro Národní ústav duševního zdraví“, č.

LO1611, za finanční podpory MŠMT v rámci Národního programu udržitelnosti I (NPU I) a MZ ČR – RVO „Národní ústav duševního zdraví – NUDZ, IČ: 00023752“.

Poděkování náleží kolektivu pracovníků z AD Centra FN Královské Vinohrady za pomoc při sběru dat.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 679– 684

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

A. Bartoš1–3 1

Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 2 Národní ústav duševního zdraví, Klecany 3 AD Centrum, Praha

 doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady Šrobárova 1150/50 100 00 Praha e-mail: ales.bartos@nudz.cz Přijato k recenzi: 10. 8. 2017 Přijato do tisku: 11. 9. 2017

Klíčová slova paměť – poruchy paměti – mírná kognitivní porucha – Alzheimerova nemoc – rutinní kognitivní testy – demence – kognitivní dysfunkce

Key words memory – memory disorders – mild cognitive impairment – Alzheimer disease – cognitive tests – dementia – cognitive dysfunction

679

KRÁTKÝ TEST SLOVNÍ PAMĚTI POMOCÍ VĚTY U ALZHEIMEROVY NEMOCI

Úvod Paměť je důležitá kognitivní funkce nejen sama o sobě. Je současně nezbytnou podmínkou k uskutečnění dalších kognitivních schopností. Podílí se také na řečových, exekutivních a zrakově-prostorových funkcích.

Proto má posouzení paměti dominantní postavení u pacientů s kognitivními poruchami.

Paměť je definována jako schopnost přijímat, zpracovávat, uskladňovat a vybavovat informace. Paměťový proces probíhá ve třech fázích: vštípení, konsolidace a vybavení informace. Pod pojmem paměť bychom měli chápat několik druhů pamětí, které se člení podle různých hledisek. S přihlédnutím ke klinické praxi je vhodné paměť rozdělit zejména podle obsahu a časových souvislostí následujícími způsoby. Podle obsahu rozlišujeme paměť slovní (verbální) nebo zrakově-prostorovou (neverbální), při jiném dělení paměť deklarativní (explicitní) nebo nedeklarativní (procedurální, implicitní). Deklarativní paměť se dále člení na dva druhy: 1. epizodickou paměť na prožité události (epizody) z osobní minulosti a 2. sémantickou paměť na faktografický materiál [1].

Při vyšetřování paměti prověřujeme nejdříve schopnost učení a vštípení nové informace. Pak odvádíme pozornost jinými činnostmi (tzv. distrakce, interference). Nakonec žádáme vybavení původní informace. Na tomto obecném principu jsou založeny jak náročné psychologické metody, tak orientační vyhledávací zkoušky. Pro svou důležitost je vyšetření paměti neodmyslitelnou součástí i všech krátkých kognitivních testů dostupných v České republice: test Pojmenování obrázků a jejich vybavení (POBAV), Mini-Mental State Examination (MMSE), Montrealský kognitivní test (MoCA), Sedmiminutový screeningový test (7MST), Addenbrookský kognitivní test (ACE-CZ) [1–12].

Ke vštípení se v nich používá různý počet slov (3–7) nebo obrázků (20 v POBAVu, 16 v 7MST). K odvedení pozornosti se používá sedmičkový test v MMSE, vyjmenovávání měsíců pozpátku (7MST) nebo je vloženo více jiných krátkých zkoušek (ACE, MoCA) [1].

V klinické praxi existují situace, ve kterých nemůžeme nebo nechceme provádět celý test, abychom získali informace o paměťových schopnostech jedince. V zahraničí se používá několik velmi krátkých zkoušek paměti, u nichž chybí česká validizace a normy.

Příkladem může být Mini-Cog (vybavení tří slov po distrakci Testem kreslení hodin [TKH]) nebo Memory Impairment Screen

680

(učení a vybavení čtyř slov s kategoriální nápovědou) [13,14]. Jejich dalším problémem je malý počet položek k zapamatování, protože nedosahuje úrovně pro kapacitu krátkodobé paměti (7 ± 2 položky) [1].

Oblíbenou krátkou zkouškou k detekci kognitivních poruch je TKH. Jeho paměťová komponenta však není dominující. Navíc má špatné psychometrické vlastnosti pro časnou Alzheimerovu nemoc (AN) [15]. Rychlou zkouškou vizuální paměti je test POBAV, který byl vyvinut v českém prostředí. Při hraničním skóru ≤ 6 správně vybavených názvů obrázků má senzitivitu 100 % a specificitu 97 % pro demenci způsobenou AN [3]. Je však potřeba záznamový arch s 20 obrázky a mít přiměřenou schopnost psát a vidět.

Tuto nevýhodu by mohl překonávat paměťový test založený na slovech.

Ukazuje se, že jazykové deficity u demencí jsou přítomny až v pozdějších stadiích [16,17].

Podobně nedávná práce zjistila, že pojmenování objektů nebo činností se objevuje až při těžkém stupni AN. Naproti tomu porozumění nebo produkce vět či textu činí potíže pacientům s již mírným stupněm demence.

Tyto výsledky dokládají, že na zpracování jazykové informace na úrovni věty se musí zúčastňovat i jiné procesy, které nezachytíme diagnostikou na úrovni slova [18]. Tohoto faktu využívá i nový, originální a validovaný Dotazník funkcionální komunikace v českém jazyce ke komplexnějšímu hodnocení jazykových schopností u pacientů s afázií [19].

V praxi se při vyšetřování přesto používají především jednotlivá slova nebo pojmenování obrázků [1,2].

Tyto poznatky vedly k myšlence použít větu ke zjišťování orientační schopnosti slovní paměti v běžné praxi. Výkon u pacientů s AN byl porovnán s výsledky normálních osob ve vyšším věku. Tuto krátkou a jednoduchou zkoušku by mohli lékaři využít v ambulancích nebo lůžkových odděleních.

Metodika a soubor Vývoj testové metody Při vývoji zkoušky se zohledňovalo několik kritérií: počet položek vyšší než kapacita krátkodobé paměti, praktická použitelnost – malá časová náročnost do pěti minut a jednoduchost provedení vyšetřujícím zpaměti v běžné rutinní praxi. Úkolem testované osoby je zapamatovat si 10 položek uspořádaných do jediné věty tak, aby si ji vyšetřující sám zapamatoval, učení bylo krátké a skórování snadné. Základní věta zněla: „Třicet šedi-

vých myší snědlo syrový sýr včera večer dole ve sklepě“, spojení „ve sklepě“ je počítáno jako jedna jednotka. K ní byla vytvořena věta alternativní: „Sedmnáct zlatých hvězd zřídka svítí na tmavé obloze do rozednění“. V dalším textu budou používány jejich zkrácené názvy jako věta A nebo věta B. Obecně se jedná o rozvité věty s detaily, které obsahují různé slovní druhy 10 slov (podstatná a přídavná jména, číslovky, slovesa, příslovce, předložky). Předvýzkum ukázal, že pět reprodukcí při učení věty je nadbytečných.

Proto bylo možné zkoušku zkrátit na trojí opakování.

Administrace testu Při testování nejdříve zazněla instrukce: „Nyní se budeme spolu učit jednu delší větu celkem třikrát. Za chvíli se na ni zeptám znovu.

Na nic jiného nemyslete, jen na to, abyste se naučil větu. Můžeme začít? Zopakujte a zapamatujte si tuto větu:…“ Následovalo vyslovení celé věty konstantním tempem s jasným oddělováním slov. Poté se vyšetřovaná osoba snažila zopakovat co nejvíce slov dané věty. Takto probíhalo učení věty třikrát. Pokud chtěla vyšetřovaná osoba výjimečně opakovat větu nahlas prakticky současně s tím, jak ji produkoval administrátor, byla okamžitě zastavena s vysvětlením: „Ne, nejdříve já, potom vy.“ Po trojí prezentaci věty ji osoba vždy zopakovala. Poté následoval TKH s časem 23:20 [15] v případě základní věty A nebo jmenování měsíců v roce pozpátku v případě alternativní věty B. Tyto vložené testy posloužily jako distrakce a zároveň jako další zkoušky zaměřené na jiné kognitivní funkce.

Po těchto distrakčních zkouškách následovalo vybavení původní věty. Nakonec byly osoby požádány, aby po další krátké distrakci v podobě vybavování obrázků z testu POBAV odříkaly větu popáté. Záměrem této fáze bylo ověření, zda dvojí distrakce a její prodlužování má vliv na diskriminační potenciál testu věty a jaký. Při žádném z pokusů nebyly osoby podněcovány, aby ještě doplnily, co chybí. Přidaná slova navíc oproti předloze byla ignorována.

Zajímavým ukazatelem by mohlo být vyhasínání paměťové stopy. Proto byl vypočítán a analyzován tzv. paměťový pokles jako rozdíl mezi počtem slov při třetím učení a vybavením po distrakci.

Kromě samotné věty byl zkoumán také přínos v kombinaci s distrakčními zkouškami.

Snadným řešením je součet počtu správně vybavených slov věty po distrakci a počet

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 679– 684

KRÁTKÝ TEST SLOVNÍ PAMĚTI POMOCÍ VĚTY U ALZHEIMEROVY NEMOCI

bodů ve skórování BaJa. Poměru maximálních skórů odpovídá jejich předpokládaný přínos k diskriminaci normálních a kognitivně postižených jedinců (celkový skór 15 složený z 10 u testu věty : 5 u TKH, tj. 2× větší váha ve prospěch testu věty).

Soubory osob a jejich vyšetření Účastníci byli současně vyšetřeni MMSE, novým testem POBAV a TKH s novým skórováním BaJa, které byly popsány nedávno [3,4,15]. Test POBAV byl vyhodnocen podle počtu všech chyb v části pojmenování (pojmenované špatně nebo nepojmenované vůbec) a podle počtu správně vybavených názvů obrázků za 1 min [3].

Testování probíhalo u dvou skupin osob, z nichž některé jsou podrobně popsány v předchozích dvou publikacích [3,15].

Pacienti měli diagnostikovanou AN podle současných mezinárodních kritérií National Institute on Aging-Alzheimer‘s Association (NIA-AA) pro mírnou kognitivní poruchu a pro demenci způsobenou AN [20–24]. Aby byli vybráni pacienti s mírným postižením, další podmínkou byl skór MMSE vyšší než 18 bodů [4].

Kontrolní senioři byli partneři pacientů poradny pro poruchy paměti nebo na lůžkových stanicích Neurologické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, měli skór MMSE vyšší než 27 bodů podle nedávné české normativní studie a zároveň skór BaJa v TKH roven 4 nebo 5 bodům [5,15]. Větší polovina osob (n = 41) byla vyšetřena také testem ACE-CZ s normálními skóry (98 ± 2 body ze 100 maximálně možných bodů) podle nedávné české normativní studie [25]. Test ACE poskytuje podrobnější testování kognitivních funkcí než MMSE [10–12]. Účastníci podepsali informovaný souhlas s výzkumem, který byl schválen etickou komisí 3. LF UK. Obě věty byly administrovány ve střídavém pořadí u 40 pacientů a kontrolních osob v odstupu průměrně 4 ± 1 měsíc za účelem zjištění, zda jsou podobně náročné.

Statistické metody Statistické analýzy byly provedeny v programech Statistica a MedCalc. K porovnání výsledků mezi oběma skupinami byl použit t-test pro kontinuální proměnné a chí-kvadrát test pro kategoriální proměnné. Korelace byly zjišťovány Pearsonovým korelačním koeficientem. Diagnostický přínos testu byl posouzen pomocí senzitivity, specificity a plochy pod křivkou (PPK) Receiver Ope-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 679– 684

Tab. 1. Sociodemografické charakteristiky a výsledky kognitivních testů u pacientů s Alzheimerovou nemocí a u normálních starších jedinců, kteří byli testováni větou A. Pacienti s Alzheimerovou nemocí (n = 36)

Normální starší osoby (n = 40)

p

75 ± 7

72 ± 8

ns

věk (let) vzdělání (roky)

13 ± 3

14 ± 3

ns

vzdělání (kategorie) *

3 (1–4)

3 (2–3)

ns

56 %

51 %

ns

pohlaví ženské (%) dominance ruky (praváctví)

92 %

82 %

ns

MMSE (0–30 bodů)

24 ± 3

29 ± 1

< 0,000001

MMSE – časová orientace (0–5 bodů)

4±1

5 ± 0,3

0,000003

MMSE – sedmičkový test (0–5 bodů)

3±2

5±1

< 0,000001

MMSE – vybavení tří slov (0–3 body)

1±1

3 ± 0,5

< 0,000001

POBAV – chyby v pojmenování obrázků (0–20 bodů)

4±4

1±1

< 0,000001

POBAV – správně vybavené názvy obrázků (0–20 bodů)

4±3

10 ± 2

< 0,000001

BaJa skór Testu kreslení hodin (0–5 bodů)

3±2

5±1

0,000097

součet skóru BaJa a správných slov při prvním vybavení věty po distrakci

8±4

14 ± 1

< 0,000001

MMSE – Mini-Mental State Examination, POBAV – test Pojmenování 20 obrázků a jejich vybavení, BaJa – pětibodový skórovací systém Testu kreslení hodin podle Bartoše a Janouška.

Výsledky jsou uvedeny ve formátu průměr ± směrodatná odchylka, počet a procenta a u kategorie vzdělání jako medián a interkvartilové rozpětí. * – kódování kategorií vzdělání bylo následující: 1 – základní, 2 – středoškolské bez maturity, 3 – středoškolské s maturitou, 4 – vysokoškolské a postgraduální.

rating Characteristic Curve (ROC) [26]. Výsledky alternativní věty B byly porovnány s výsledky ze základní věty A pomocí párového Wilcoxonova testu a t-testu, Blandova-Altmanova grafu a Pearsonovy korelace.

Hladina významnosti byla stanovena na p < 0,05.

Výsledky Shody a odlišnosti obou skupin Pacienti se nelišili od normálních starších osob ve věku, vzdělání, pohlaví a dominanci ruky. Naopak statisticky významný rozdíl byl očekáván pro testy Mini-Mental State Examination, TKH a test POBAV (tab. 1). Pacienti s AN měli mírné postižení podle MMSE (tab. 1).

Druhou alternativní větu B se učily také dvě skupiny osob jako u základní věty A opět bez sociodemografických rozdílů a s významnými rozdíly ve všech kognitivních testech: 1. pacienti s AN (n = 30, věk 74 ± 6 let, vzdě-

lání 14 ± 3 roky, ženské pohlaví 53 %, praváctví 87 %, MMSE 25 ± 3 body, POBAV – chyby v pojmenování obrázků 3 ± 3, POBAV – správně vybavené názvy obrázků 6 ± 3, skór BaJa 3 ± 2) vs. 2. normální starší osoby (n = 34, věk 71 ± 9 let, vzdělání 14 ± 3 roky, ženské pohlaví 44 %, praváctví 100 %, MMSE 29 ± 1 bod, POBAV – chyby v pojmenování obrázků 1 ± 1, POBAV – správně vybavené názvy obrázků 9 ± 3, skór BaJa 5 ± 1).

Samotný test pro obě verze vět i s distrakcí trval u normálních seniorů 3 ± 1 min a u pacientů 4 ± 1 min do prvního vybavení.

Průběh učení, vybavení věty a rozdíly mezi skupinami Graf 1 ukazuje postupné zvyšování počtu správně vybavených slov ve fázi trojího učení a počtu slov ve fázi vybavení jak u pacientů s AN, tak u kontrolních seniorů pro základní větu (A) a pro alternativní větu (B). Mezi počty slov ve všech pěti

681

KRÁTKÝ TEST SLOVNÍ PAMĚTI POMOCÍ VĚTY U ALZHEIMEROVY NEMOCI

s AN a žádné slovo (přesně 0,2 ± 0,5) u normálních starších osob (p = 0,000044). U věty B byly výsledky podobné (2 ± 2 vs. 0,2 ± 0,6; p = 0,000097).

A 11

počet správných slov myší věty

10

Psychometrické charakteristiky jednotlivých fází testu věty a porovnání s jinými testy

9 8 7 6 5 4 normální starší osoby pacienti s Alzheimerovou nemocí

3 2 1. učení věty

2. učení věty

3. učení věty

1. vybavení věty

2. vybavení věty

B 11

počet správných slov noční věty

10

9

8

7

6

Výsledky pro druhou alternativní větu B

normální starší osoby pacienti s Alzheimerovou nemocí

5

4 1. učení věty

2. učení věty

3. učení věty

1. vybavení věty

2. vybavení věty

Graf 1. Průběh počtu správných slov při učení a vybavení věty A (A) a věty B (B).

Povšimněte si rozdílů mezi normálními staršími osobami a pacienty s Alzheimerovou nemocí, zejména při prvním vybavení věty. vysloveních věty (3× učení, 2× vybavení) jsou statisticky vysoce významné rozdíly mezi dvěma skupinami osob pro obě věty (p < 0,00004).

Obě skupiny se také lišily v kombinovaném skóru vzniklém součtem bodů z prv-

682

V tab. 2 jsou porovnány výkony mezi pacienty s AN a kontrolními seniory ve všech fázích testování pro větu A podle metodiky ROC. Plochy pod křivkou ROC pro první, druhé a třetí učení věty se vzájemně neliší.

Při srovnání fáze učení a vybavení je PPK pro první vybavení věty významně vyšší než PPK pro první učení (p = 0,0016). Naopak se neliší proti druhému nebo třetímu učení. Není rozdíl v PPK mezi druhým a třetím učením věty a mezi prvním a druhým vybavením věty.

Paměťový pokles má PPK 0,72, a tedy nejhorší diskriminační potenciál ze všech sledovaných proměnných. Neliší se od prvního, druhého či třetího učení a je významně horší než první vybavení věty (p = 0,0010).

Průběh křivky ROC s psychometrickými charakteristikami pro první vybavení věty ukazuje graf 2.

Při porovnání PPK pro první vybavení věty, MMSE a POBAV v části vybavení nebyl zjištěn významný rozdíl (p > 0,05).

Další analýzy se týkaly sdruženého skóru počtu správně vybavených slov věty při prvním vybavení a skóru BaJa. Takový kombinovaný skór měl významně vyšší PPK než PPK pro samotný skór BaJa (p = 0,0006) (tj. přidáním testu věty k TKH se diskriminační potenciál zlepší) a stejnou PPK jako PPK pro samotné první vybavení věty (p = 0,09) (tj. přidáním BaJa skóru k testu věty se diskriminační potenciál nezlepší).

ního vybavení věty po distrakci a bodů BaJa pro základní větu A (tab. 1) i pro alternativní větu B (10 ± 3 vs. 14 ± 1; p < 0,000001).

Paměťový pokles od třetího učení k prvnímu vybavení základní věty A činil průměrně dvě slova (přesně 2 ± 3) u pacientů

Výsledky PPK z analýz ROC pro druhou alternativní větu B jsou následující: první učení – 0,70; druhé učení – 0,78; třetí učení – 0,82; první vybavení věty – 0,92; paměťový pokles – 0,85; druhé vybavení věty – 0,89.

Plochy pod křivkou ROC pro první, druhé a třetí učení věty se vzájemně neliší. Při srovnání fáze učení a vybavení je PPK pro první vybavení věty významně vyšší než PPK pro první učení (p = 0,0004). Naopak se neliší proti druhému nebo třetímu učení. Není rozdíl v PPK mezi druhým a třetím učením věty a mezi prvním a druhým vybavením věty.

Výsledky jsou tedy zcela shodné jako pro první větu A.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 679– 684

KRÁTKÝ TEST SLOVNÍ PAMĚTI POMOCÍ VĚTY U ALZHEIMEROVY NEMOCI

Porovnání výsledků obou vět U 40 osob (pacientů a starších kontrol) byly při vyšetřování použity obě věty ve střídavém pořadí. Průměry a směrodatné odchylky správně vybavených slov pro větu A a B byly následující: první učení 6 ± 1 vs. 6 ± 1; druhé učení 8 ± 2 vs. 8 ± 2; třetí učení 8 ± 2 vs. 9 ± 2; první vybavení 7 ± 3 vs. 6 ± 4. Mediány pro větu A a B byly následující: první učení 7 vs. 7; druhé učení 8 vs. 8; třetí učení 9 vs. 9; první vybavení 8 vs. 6. Počty správně vybavených slov pro všechny tři fáze učení a první vybavení se významně nelišily jak podle párového Wilcoxonova testu, tak podle párového t-testu. S výjimkou jediného pozorování byly všechny hodnoty v pásu ± 1,96 směrodatné odchylky pro rozdíly počtu správně vybavených slov mezi větou A a B pro vybavení v Blandově-Altmanově grafu. Pearsonova korelace mezi vybavením věty A a B byla 0,7.

Tab. 2. Srovnání psychometrických vlastností všech fází při testování věty A mezi pacienty s Alzheimerovou nemocí a normálními staršími jedinci.

Plocha pod křivkou ROC

Optimální skór

Senzitivita (%)

Specificita (%)

1. učení

0,75

≤7

69

64

2. učení

0,84

≤8

78

90

3. učení

0,86

≤9

75

92

TKH podle BaJa

0,68

≤4

65

55

1. vybavení

0,91

≤9

89

77

paměťový pokles

0,72

>0

67

82

2. vybavení

0,93

≤9

93

74

Fáze testování

ROC – Receiver Operating Characteristic Curve, TKH – Test kreslení hodin, BaJa – pětibodový skórovací systém Testu kreslení hodin podle Bartoše a Janouška

100

Diskuze

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 679– 684

80

60 senzitivita

Trojí učení jedné věty a její vybavení po krátkých distrakčních zkouškách (TKH a testu jmenování měsíců pozpátku) je poprvé představeno jako rychlé a jednoduché testování slovní paměti pro klinickou praxi. Nová a původní česká zkouška vykazuje vysokou diskriminační validitu mezi pacienty s mírnou AN a normálními seniory. Vyšetření paměti větou je pro lidi přirozenější než jiné testy např. pomocí nesouvisejících slov. Po distrakci TKH by měly starší osoby vybavit všech 10 slov věty. Pokud vybaví méně, jedná se o podezřelý výsledek zasluhující další podrobnější vyšetření. Normální senioři se naučí na první pokus v průměru 8 z 10 slov a s každým dalším učením přibyde v průměru jedno další vybavené slovo. Většina z nich (90 %) se tedy naučí všech 10 slov. Naproti tomu pacienti s mírnou AN zopakují poprvé větu pouze v průměru se šesti správnými slovy. Průběh se podobá křivce učení jako u normálních seniorů (graf 1). Dalším učením zvyšují vybavení v průměru o jedno slovo s každým dalším opakováním věty. Proto nedosáhnou plného naučení věty (v průměru pouze osm slov).

Pacienti s AN a s průměrným MMSE 24 bodů končí po trojím učení na takovém počtu slov, s jakým začínají normální senioři po prvním učení. Větší rozdíl mezi oběma skupinami nastal po krátké distrakci. U normálních seniorů je paměťová stopa na větu uchována a většinou vybaví správně celou větu. Na rozdíl od nich se u pacientů s AN ztratí zhruba 25 % informace, tj. zapomenou v průměru dvě slova (paměťový pokles). Paměťový pokles od posledního vštípení k prvnímu vy-

40 hraniční skór roven či menší než 9 slov věty senzitivita = 89 % specificita = 77 % PPK = 0,91

20

0 0

20

40

60

80

100

100-specificita

Graf 2. Křivka Receiver Operating Characteristic Curve (ROC) charakterizuje diagnostickou výtěžnost podle vzájemného vztahu mezi senzitivitou a inverzní specificitou pro různé počty správně vybavených slov věty A mezi skupinou pacientů s Alzheimerovou nemocí a skupinou normálních starších osob.

Plocha pod křivkou je 0,91. Při 100% senzitivitě a 100% specificitě křivka probíhá ideálně levým horním rohem a plocha pod křivkou je rovna 1,0. bavení nepřináší další užitečnou informaci oproti pouhému prvnímu vybavení, takže nemá smysl sledovat paměťový pokles. Ná-

lezy u pacientů s AN je možné shrnout následujícím způsobem. Pacienti mají menší kapacitu paměti již na první naučení se věty. Pak

683

KRÁTKÝ TEST SLOVNÍ PAMĚTI POMOCÍ VĚTY U ALZHEIMEROVY NEMOCI

se však učí podobně jako normální senioři.

Z nižší úrovně vštípení věty ztratí po distrakci více informace při jejím vybavování. Druhé vybavení věty po distrakci testem POBAV nepřináší vyšší diskriminační možnosti mezi oběma skupinami. Proto stačí pouze jediné vybavení věty.

Podle výsledků aktuální studie je snadné si zapamatovat 10 položek věty při trojím učení dokonce i pro seniorskou populaci. Počátečních osm slov po prvním učení odpovídá typické kapacitě krátkodobé paměti. Další efektivní učení je umožněno tím, že slova jsou uspořádána do smysluplného celku věty. To je rozdíl oproti jiným testům slovní paměti založeným na učení různého počtu nesouvisejících slov, např. v často používaném Reyově paměťovém testu učení 15 slov se učí sadu slov 5× [1]. Takový počet opakování na začátku vývoje testu věty se ukázal jako zbytečný. Tomu odpovídá zjištění, že při učení se většina starších osob s normálním MMSE (90 %) naučí celou větu po třetím opakování. Podobně při vybavení si velká většina (90 %) vybaví celou větu nebo s vynecháním jediného slova. To znamená, že se jedná o snadnou zkoušku s tzv. stropovým efektem. Ke ztížení testu se nabízí zmenšit počet opakování věty na dvě či dokonce jediné. Hned od počátku po prvním zopakování věty byl totiž mezi skupinami statisticky doložitelný vysoce významný rozdíl, který ještě více narostl při druhém učení, nikoli však při třetím učení. To je další důvod, proč v dalším vývoji zkoušky vynechat třetí učení věty. Snížením počtu pokusů při učení by se nejen zvýšila náročnost, ale také zkrátil čas potřebný k testování. Přitom by byl zachován diskriminační potenciál mezi skupinami.

V dalších experimentech bude zajímavé ově-

684

řit, jak nižší počet opakování při učení ovlivní vybavení věty.

Literatura 1. Bartoš A, Raisová M. Testy a dotazníky pro vyšetřování kognitivních funkcí, nálady a soběstačnosti: Praha: Mladá Fronta 2015.

2. Rektorová I. Screeningové škály pro hodnocení demence. Neurol pro Praxi 2011;12:37–45.

3. Bartoš A. Netestuj, ale POBAV – písemné záměrné Pojmenování OBrázku A jejich Vybavení jako krátká kognitivní zkouška. Cesk Slov Neurol N 2016;79/112(5):671–9.

4. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. „Mini-Mental State“. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12(3):189–98.

5. Bartoš A, Raisová M. The Mini-Mental State Examination: Czech norms and cutoff s for mild dementia and mild cognitive impairment due to Alzheimer‘s disease.

Dement Geriatr Cogn Disord 2016;42(1–2):50–7. doi: 10.1159/000446426.

6. Nasreddine ZS, Phillips NA, Bedirian V, et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc 2005;53(4):695–9. doi: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x.

7. Orlíková H, Bartoš A, Raisová M, et al. Montrealský kognitivní test (MoCA) k záchytu mírné kognitivní poruchy a časné Alzheimerovy nemoci. Psychiatrie 2014;18(1): 18–25.

8. Topinková E, Jirák R, Kožený J. Krátká neurokognitivní baterie pro screening demence v klinické praxi: sedmiminutový screeningový test. Neurol pro Praxi 2002: 323–8.

9. Mioshi E, Dawson K, Mitchell J, et al. The Addenbrooke‘s Cognitive Examination Revised (ACE-R): a brief cognitive test battery for dementia screening. Int J Geriatr Psychiatry 2006;21:1078–85. doi: 10.1002/gps.1610.

10. Hummelová-Fanfrdlová Z, Rektorová I, Sheardová K, et al. Česká adaptace addenbrookského kognitivního testu. Cesk Psychol 2009;53(4):376–88.

11. Bartoš A, Raisová M, Kopeček M. Novelizace české verze Addenbrookského kognitivního testu (ACE-CZ).

Cesk Slov Neurol N 2011;74/107(6):681–4.

12. Bartoš A, Raisová M, Kopeček M. Důvody a průběh novelizace české verze Addenbrookského kognitivního testu (ACE-CZ). Cesk Slov Neurol N 2011;74/107(6):1–5.

13. Borson S, Scanlan J, Brush M, et al. The mini-cog: a cognitive ‚vital signs‘ measure for dementia screening in multi-lingual elderly. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15(11):1021–7.

14. Buschke H, Kuslansky G, Katz M, et al. Screening for dementia with the memory impairment screen. Neurology 1999;52(2):231–8.

15. Bartoš A, Janoušek M, Petroušová R, et al. Tři časy Testu kreslení hodin hodnocené BaJa skórováním u časné Alzheimerovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2016;79/112(4):406–12.

16. Košťálová M, Bednařík J, Skutilová S, et al. Porovnání tíže afázie u demence a cévní mozkové příhody pomocí MASTcz a její vztah k tíži kognitivního deficitu.

Cesk Slov Neurol N 2010;73/106(3):246–52.

17. Bartoš A. Zjevná afázie není přítomna ani ve středním stadiu Alzheimerovy nemoci: Komentář k práci Košt‘álová, et al. Porovnání tíže afázie u demence a cévní mozkové příhody pomocí. Cesk Slov Neurol N 2010; 73/106(3):254–57.

18. Marková J, Králová M, Čunderlíková J, et al. Kognitívno-komunikačné poruchy u pacientov s demenciou pri Alzheimerovej chorobe. Cesk Slov Neurol N 2015;78/111(5);78:536–41.

19. Košťálová M, Poláková B, Ulreichová M, et al. Dotazník funkcionální komunikace (DFK) – validace originálního českého testu. Cesk Slov Neurol N 2015;78/111(2):188–95.

20. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer‘s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer‘s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer‘s disease. Alzheimers Dement 2011;7(3):270–9. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.008.

21. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer‘s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer‘s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer‘s disease. Alzheimers Dement 2011;7(3):263–9. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005.

22. Bartoš A, Zach P, Diblíková F, et al. Vizuální kategorizace mediotemporální atrofie na MR mozku u Alzheimerovy nemoci. Psychiatrie 2007;11:49–52.

23. Bartoš A, Píchová R, Trojanová H, et al. SPECT mozku v diagnostice Alzheimerovy nemoci. Psychiatrie 2008;12 (Suppl 3):8–11.

24. Bartoš A, Čechová L, Švarcová J, et al. Likvorový triplet (tau proteiny a beta-amyloid) v diagnostice Alzheimerovy-Fisherovy nemoci. Cesk Slov Neurol N 2012;75/108(5):587–94.

25. Beránková D, Krulová P, Mračková M, et al. Addenbrookský kognitivní test – orientační normy pro českou populaci. Cesk Slov Neurol N 2015;78/111(3):300–5.

26. Dušek L, Pavlík T, Jarkovský J, et al. Hodnocení diagnostických testů – křivky ROC. Cesk Slov Neurol N 2011;74/107(4):493–9.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 679– 684

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2017685

Kdy operovat zlomeniny spánkové kosti?

When to Operate on Temporal Bone Fractures?

Souhrn Cíl: Zhodnotit možnosti a indikace chirurgické léčby zlomenin spánkové kosti. Soubor a metodika: Retrospektivně byl hodnocen soubor 11 nemocných se zlomeninou spánkové kosti operovaných v letech 2011 až 2016. Na základě vyšetření spánkové kosti výpočetní tomografií s vysokým rozlišením (HRCT) byly rozlišeny zlomeniny nepetrózní a petrózní s postižením či nepostižením otické kapsuly a byla hodnocena provedená chirurgická léčba. Výsledky: U 4 nemocných byla přítomna zlomenina nepetrózní, u 7 nemocných petrózní (6 pacientů s lomnou linií přes otickou kapsulu a u 1 pacienta mimo ni). Dekomprese lícního nervu byla provedena u 6 nemocných. Subtotální petrosektomie primárně u 4 nemocných a v druhé době po dekompresi lícního nervu u 1 nemocného. U dalšího 1 pacienta byla současně v jedné době provedena dekomprese lícního nervu a subtotální petrosektomie.

U 6 subtotálních petrosektomií byl u 2 nemocných přítomen posttraumatický cholesteatom, z nich 1 nemocný byl po předešlé dekompresi lícního nervu, a u 4 nemocných předcházela purulentní meningitida. Závěry: Indikací k časné chirurgické léčbě zlomenin spánkové kosti je dekomprese lícního nervu u vybraných nemocných s obrnou lícního nervu. Elektivní chirurgie v podobě subtotální petrosektomie je zvažována u petrózních zlomenin jdoucích přes otickou kapsulu s cílem prevence a léčby poúrazové otogenní meningitidy. Především je indikována u nemocných s poúrazovou otogenní meningitidou nebo u poúrazové dekomprese lícního nervu se současnou hluchotou.

Abstract Aim: To evaluate the possibilities and indications of surgical treatment of temporal bone fracture and verify concordance with international experience. Methods: Eleven patients treated surgically for temporal bone fracture at the Department of Otorhinolaryngology and Head and Neck Surgery, University Hospital Hradec Králové in 2011–2016 were evaluated retrospectively. Fractures in the petrous and non-petrous part with and without otic capsule involvement were distinguished according to the high-resolution computed tomography scans and the performed surgical treatment was evaluated. Results: Four patients had a fracture in the non-petrous part, 7 patients had a fracture in the petrous part, otic capsule was involved in 6 out of these 7 patients. Decompression of facial nerve was carried out in 6 patients. Subtotal petrosectomy was primarily used in 4 patients and secondarily after facial nerve decompression in 1 patient. In another patient, facial nerve decompression and subtotal petrosectomy was performed simultaneously. Posttraumatic cholesteatoma was found in 2 out of 6 subtotal petrosectomy surgeries, from those one patient was after preceding decompression of facial nerve. Previous purulent meningitis was present in 4 patients.

Discussion: Decompression of facial nerve in selected patients with facial nerve palsy is an indication for early surgical treatment of temporal bone fractures. Elective subtotal petrosectomy is considered in fractures in the petrous part involving the otic capsule with the aim of preventing posttraumatic otogenic meningitis. It is mainly indicated in patients with posttraumatic otogenic meningitis or patients with posttraumatic decompression of the facial nerve with concurrent deafness.

Úvod Klasické dělení zlomenin spánkových kostí na příčné, podélné, šikmé a tříštivé je udáváno podle směru linie lomu k ose pyramidy spánkové kosti.

Podélná zlomenina jdoucí paralelně s dlouhou osou pyramidy, přes střední ucho a mediálně obvykle končící ve foramen lace-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 685– 689

rum se vyskytuje v 70–90 % a v 10–25 % bývá spojena s dočasnou obrnou lícního nervu.

Současně bývají přítomny lacerace kůže zevního zvukovodu, perforace bubínku a přerušení řetězu sluchových kůstek. Při úrazu úder směřuje na temporoparietální oblast.

Příčná zlomenina prochází kolmo na osu pyramidy, postihuje vestibulární akvadukt,

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

V. Chrobok1, M. Černý1, J. Šatanková1, J. Mejzlík1, J. Dědková2, M. Kanta3, L. Školoudík1 LF UK a FN Hradec Králové: 1 Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 2 Radiodiagnostická klinika 3 Neurochirurgická klinika

 prof. MUDr. Viktor Chrobok, CSc., Ph.D. Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku LF UK a FN Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové e-mail: viktor.chrobok@fnhk.cz Přijato k recenzi: 28. 2. 2017 Přijato do tisku: 11. 10. 2017

Klíčová slova fraktury baze lební – spánková kost – meningitida – nervus facialis – petrosektomie

Key words skull base fractures – temporal bone – meningitis – facial nerve – petrosectomy

vnitřní zvukovod, foramen spinosum a v polovině případů kostěný labyrint vnitřního ucha, má četnost 10–30 % a v 50 % bývá spojena s trvalou obrnou lícního nervu. Směr úderu úrazového děje je okcipitofrontální.

Recentní studie [1,2] při použití výpočetní tomografie (CT) spánkové kosti s využitím high-resolution algoritmu (HRCT) doporu-

685

KDY OPEROVAT ZLOMENINY SPÁNKOVÉ KOSTI?

Tab. 1. Klasifikace zlomenin spánkové kosti.

Nepetrózní: • šupina spánkové kosti (squama) • mastoidní kost • tympanická kost Petrózní: • postižení otické kapsuly: • labyrint, kochlea, vestibulum, polokruhovité kanálky • bez postižení otické kapsuly

čují využít klasifikace podle lokalizace lomné linie ve vztahu k postižené části spánkové kosti na nepetrózní a petrózní (tab. 1). Nová klasifikace lépe koreluje s klinickou symptomatologií pacienta, především se závažností postižení sluchu a výskytem parézy lícního nervu. Nepetrózní zlomeniny rozlišují postižení šupiny kosti spánkové (squama), mastoidu a tympanické kosti. Petrózní zlomeniny se dělí dle přítomnosti postižení otické kapsuly (labyrint, kochlea, vestibulum a polokruhovité kanálky).

Laterobazální poranění může být spojeno s intrakraniálním krvácením, kontuzí mozku, s poraněním mozkových obalů a likvoreou, meningitidou, nedoslýchavostí, závratí a obrnou hlavových nervů, především lícního nervu. V dětském věku se vzhledem k nedokončené osifikaci spánkové kosti vyskytují dané komplikace méně často.

Z hlediska postižení sluchu jsou zlomeniny nepetrózní a petrózní bez postižení otické kapsuly spojeny především s převodní

nedoslýchavostí. Naopak petrózní s postižením otické kapsuly způsobují percepční nedoslýchavost a většinou hluchotu.

Obecně nejčastější lézí lícního nervu je idiopatická Bellova obrna – vyskytuje se asi v 50 %. Traumatické postižení lícního nervu, které je způsobeno úrazem spánkové kosti, má četnost 20 %. Postižení lícního nervu je častější u petrózních zlomenin (20 %), u nepetrózních asi v 15 % případů. Obrna lícního nervu u zlomenin spánkové kosti dětí se objevuje pouze u 3 % úrazů.

Léčba zlomenin spánkové kosti se rozděluje na konzervativní a chirurgickou. Konzervativní léčba se skládá z observace celkového stavu a vědomí pacienta. V případě výtoku z ucha se provádí sterilní ošetřování zevního zvukovodu, podávají se antibiotika, antiemetika, antivertiginózní léky, kortikoidy a v případě potřeby se aplikuje antiedematózní léčba. Pokud je třeba, následuje konzervativní nebo chirurgická rehabilitace poruchy sluchu a obrny lícního nervu.

Chirurgická léčba v současné době patří do managementu péče o nemocné s laterobazálním poraněním, ale je indikována pouze individuálně. Z časového hlediska lze chirurgickou léčbu dělit na okamžitou, časnou a elektivní. Okamžitá chirurgická léčba je doporučena u život ohrožujících stavů (herniace mozku, masivní krvácení). Časná operace (řádově týdny) je indikována u obrny lícního nervu přítomné bezprostředně po úraze s prognosticky nepříznivým výsledkem elektromyografie. Časná léčba zlomenin spánkové kosti může být také indikována pro konzervativně neřešitelnou otolikvoreu. Elektivní operace slouží k řešení pře-

vodní nedoslýchavosti a k prevenci vzniku otogenní purulentní meningitidy [3]. Předmětem našeho sdělení je hodnocení chirurgicky léčených nemocných se zlomeninou spánkové kosti.

Vlastní pozorování Na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku LF UK a FN Hradec Králové bylo v letech 2011–2016 operováno celkem 11 nemocných pro zlomeninu spánkové kosti.

V souboru bylo 8 mužů a 3 ženy. Věk dospělých nemocných byl v rozmezí 21–78 let, ve sledované skupině bylo jedno dítě ve věku 2 roky. Zlomenina postihla 8× levou stranu a 3× pravou stranu. U 4 nemocných byla přítomna zlomenina nepetrózní (4 mastoidní, 2 tympanická) a u 7 nemocných zlomenina petrózní (6 přes otickou kapsulu a 1 mimo otickou kapsulu).

Dekomprese lícního nervu byla provedena u 6 nemocných, subtotální petrosektomie primárně u 4 nemocných a v druhé době po dekompresi lícního nervu u 1 nemocného. U dalšího 1 nemocného byla v jedné době provedena dekomprese lícního nervu a současně subtotální petrosektomie (tab. 2, 3, obr. 1).

Obrny lícního nervu hodnotíme pomocí skórovacího systému dle House a Brackmanna (H-B) v 6 stupních. Elektromyografie (EMG) lícního nervu byla provedena u 5 nemocných vždy s nálezem těžké denervace.

U 2 nemocných s parézou lícního nervu nebyla EMG provedena, v 1 případě pro nespolupráci dítěte, v druhém případě pro již indikovanou subtotální petrosektomii. U všech 7 dekompresí lícního nervu byl volen přístup

Tab. 2. Přehled nemocných s dekompresí lícního nervu.

Pohlaví Věk (roky)

Zlomenina

EMG

Doba k operaci

H-B preop.

H-B postop.

SP

ž

78

nepetrózní mastoidní

těžká axonální léze

43 dnů

6

1

ne

ž

2

nepetrózní mastoidní

neprovedena

42 dní 4 roky

6 6

6 5

ne ne

m

21

petrózní s otickou kapsulou

těžká denervace

60 dní

6

2

ano za 2 roky

m

41

nepetrózní mastoidní tympanická

těžká neuropatie

14 dní

6

3

ne

m

39

nepetrózní mastoidní tympanická

těžká denervace

16 dní

6

?

ne

m

57

petrózní mimo otickou kapsulu

těžká denervace

15 dní

6

1

ne

m

61

petrózní s otickou kapsulou

neprovedena

40 dní

6

3

ano současně

EMG – elektromyografie; H-B – House a Brackmann; preop. – před operací; postop. – po operaci; SP – subtotální petrosektomie; m – muž; ž – žena.

686

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 685– 689

KDY OPEROVAT ZLOMENINY SPÁNKOVÉ KOSTI?

Tab. 3. Přehled nemocných se subtotální petrozektomií.

Pohlaví

Věk (roky)

Zlomenina

Komplikace preop.

Doba k operaci

N. VII.

m

21

petrózní s otickou kapsulou

cholesteatom

3 roky

dekomprese před 2 roky

m

54

petrózní s otickou kapsulou

meningitida

5 měsíců

ne

ž

41

petrózní s otickou kapsulou

meningitida

6 měsíců

ne

m

31

petrózní s otickou kapsulou

meningitida

4 roky

ne

m

35

petrózní s otickou kapsulou

meningitida cholestatom

30 roků

ne

m

61

petrózní s otickou kapsulou

ne

40 dní

dekomprese současně

preop. – před operací; m – muž; ž – žena.

Obr. 1a) HRCT spánkové kosti, axiální řez: Petrózní zlomenina spánkové kosti jdoucí přes kochleu, spojená s hluchotou a kompletní obrnou lícního nervu.

Fig. 1a) Axial HRCT of the temporal bone: Fracture in the petrous part of the temporal bone with involvement of the cochlea, accompanied by deafness and complete facial nerve palsy. transkortikální transmastoidní s dekompresí tympanického úseku a mastoidního úseku lícního nervu. U všech nemocných byla před dekompresí lícního nervu přítomna kompletní obrna lícního nervu (H-B VI). Po operaci došlo k úpravě na H-B I u 2 nemocných, H-B II u 1 nemocného, H-B III u 2 nemocných, 1 nemocný se nedostavil na kontrolu.

Po dekompresi lícního nervu v tympanickém úseku a v horní části mastoidního úseku u 2letého dítěte se obrna lícního nervu neupravovala a po 4 letech vznikl cholesteatom ve středoušní dutině. Při sanaci chronického zánětu bylo zjištěno přerušení lícního nervu v dolní části mastoidního úseku, která původně nebyla revidována. Lícní nerv byl při

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 685– 689

Obr. 1b) HRCT spánkové kosti, axiální řez: Stav po subtotální petrosektomii a dekompresi lícního nervu (stejný nemocný jako obr. 1a).

Fig. 1b) Axial HRCT of the temporal bone: Condition after subtotal petrosectomy and facial nerve decompression (same patient as on Fig. 1a).

revizi transponován anteriorně před jamku oválného okénka a byla provedena mikrosutura nervu. Po půl roce se postupně zlepšila funkce lícního nervu na stupeň H-B V. U 6 pacientů podstupujících subtotální petrosektomii byl ve 2 případech přítomen posttraumatický cholesteatom, z nich 1 nemocný byl po předešlé dekompresi lícního nervu a u 4 nemocných předcházela operaci purulentní meningitida.

Diskuze Zlomeniny spánkové kosti jsou součástí poranění hlavy. Vlastní zlomenina spánkové kosti má však u řady nemocných druhotnou

důležitost. Primární je léčba poranění centrálního nervového systému a krční páteře.

U úrazů mozku se současně vyskytují zlomeniny baze lební ve 23–66 % a vlastní zlomenina spánkové kosti ve 3–5 %. Zlomeniny temporální kosti jsou přítomny v 71–81 % u mužů, převažuje tupé trauma v 87–90 % a jednostran né postižení v 85– 90 %.

Ve 45–47 % jsou příčinou autohavárie, pády u 31–33 %, napadení v 11–12 % [4]. Poranění spánkové kosti může být spojeno s poruchou sluchu, rovnováhy, obrnou lícního nervu a otolikvoreou. Hemotympanon nebo krev v zevním zvukovodu jsou součástí typického otoskopického nálezu, vyskytují se až v 90 %. Převodní nedoslýchavost je pří-

687

KDY OPEROVAT ZLOMENINY SPÁNKOVÉ KOSTI?

tomna u 50–60 % zlomenin, které nejdou přes otickou kapsulu. Zlomeniny postihující otickou kapsulu se vyskytují do 7 %. Při porušení otické kapsuly je riziko obrny lícního nervu 2×, likvorey 4× a percepční nedoslýchavosti 7× častější než u ostatních zlomenin spánkové kosti. Úmrtí u zlomenin spánkové kosti je uváděno až v 18 %, především závisí na postižení centrálního nervového systému [4,5].

Chirurgická léčba u zlomenin spánkové kostí není častá. Pokud je indikována, je možné ji z časového hlediska dělit na okamžitou, časnou a elektivní.

Okamžitá chirurgická léčba je doporučena u herniace mozku do středoušní dutiny (encefalokéla) nebo u masivního krvácení arteriálního (a. carotis interna) či venózního (sinus sigmoideus). U žádného nemocného našeho souboru nebyla provedena okamžitá chirurgická léčba. Časná operace (řádově týdny) slouží k řešení poúrazových obrn lícního nervu a likvorey. U pacientů s parézou lícního nervu provádí otolaryngolog klinickou topodiagnostiku postižení nervu, která spolu s vyšetřením HRCT umožní identifikovat místo léze. Intratemporální úsek lícního nervu se dělí na tři segmenty: labyrintový, tympanický a mastoidní. V jednotlivých segmentech se liší průsvit Fallopiova kanálu a jeho vyplnění lícním nervem.

Schirmerův test slouží k vyšetření funkce slzné žlázy a n. petrosus major. Stapediální reflexy, které jsou součástí vyšetření tympanometrie, posoudí stav funkce n. stapedius. Vyšetření chuti na předních dvou třetinách jazyka hodnotí funkci chorda tympani.

Extratemporální větve lícního nervu vyšetříme posouzením mimiky obličeje. Po zhodnocení obličeje v klidu je vhodné postupné vyšetření jednotlivých větví odshora dolů: zvednuté obočí, těsné zavření očí, nafouklé tváře, velký úsměv a napnutí krku. Tíže postižení lícního nervu je většinou uváděna pomocí House-Brackmannova skóre. Popsáno je 6 stupňů: normální funkce, mírná dysfunkce, střední dysfunkce, nižší stupeň těžké dysfunkce, těžká dysfunkce a žádný pohyb.

Podle lokalizace léze lícního nervu jsou doporučeny různé chirurgické přístupy k postiženému nervu. V případě obrny lokalizované distálně od ganglion geniculli je volen přístup retroaurikulární transmastoidní k dekompresi mastoidního úseku lícního nervu.

Při dekompresi tympanického úseku je třeba současně vyjmout kovadlinku s její následnou interpozicí mezi hlavičku třmínku a ru-

688

kojeť kladívka nebo bubínek. V tympanickém úseku bývá lícní nerv nejčastěji postižen v oblasti processus cochleariformis. U postižení lícního nervu proximálně od ganglion geniculli bez postižení percepční složky sluchu (vnitřní ucho) je vhodný přístup přes střední jámu k dekompresi labyrintového a tympanického úseku lícního nervu. V případě současné hluchoty je doporučen přístup transmastoidní, translabyrintální, kdy je možné provést dekompresi všech 3 úseků lícního nervu [3,6].

V rozhodování pro chirurgickou léčbu obrny lícního nervu je klíčové posouzení klinického stavu funkce lícního nervu, axiální a koronární zobrazení HRCT v kombinaci s EMG. Vlastní operace je indikována u obrny lícního nervu přítomné bezprostředně po úrazu, kdy současně nedochází ke zlepšení funkce lícního nervu při konzervativní léčbě a dle EMG je přítomen pokles funkce nervu na < 10 % nebo nedochází ke zlepšení funkce lícního nervu při EMG vyšetření s časovým odstupem několika týdnů. Operační revizi podporuje signifikantní nález zlomeniny jdoucí přes kanál lícního nervu [7].

U peroperačně celistvého lícního nervu je provedena dekomprese v příslušném intratemporálním segmentu. Většinou se jedná o tympanický a mastoidní úsek, dekomprese labyrintového úseku je spojena s rizikem poškození percepční složky sluchu. U přerušeného nervu je indikována rekonstrukční sutura nebo náhrada interpozicí části nervu.

Dle Darrouzet et al [8] je nejčastější místo postižení lícního nervu v oblasti ganglion geniculli (66 %) a ke kompletnímu přerušení lícního nervu dochází vzácně (13 %). Při dekompresi lícního nervu je kontroverzní vlastní otevření nervové pochvy. Někteří autoři doporučují pouze dekompresi bez otevření nervové pochvy, jelikož discize pochvy může vést k poranění jednotlivých axonů. Pokud je poraněno více než 50 % axonů nervu, měla by být zvážena anastomóza „end-to-end“, ale bez přerušení intaktní části nervu, což minimalizuje vznik synkinéz. Pro zvýšení regenerační schopnosti axonů lícního nervu je na některých pracovištích využívána aplikace mezenchymálních kmenových buněk na oblast anastomózy [9,10].

Na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku LF UK a FN Hradec Králové se za 10leté období v retrospektivním souboru 410 nemocných s obrnou lícního nervu vyskytlo kraniotrauma v 5 %. Otogenní obrny lícního nervu byly přítomny u 48 nemoc-

ných (tj. 12 % z celého souboru), z nich zlomenina spánkové kosti byla příčinou obrny lícního nervu ve 42 % [2]. Časná chirurgie byla provedena u 7 nemocných, kdy se jednalo o dekompresi lícního nervu v mastoidním a tympanickém úseku. Pro indikaci považujeme za důležitý stav funkce lícního nervu, dobu vzniku obrny, výsledek EMG a linii fraktury dle HRCT. V případě posttraumatické likvorey bez spontánní úpravy je indikována plastika tvrdé pleny mozkové z retroaurikulárního transmastoidního přístupu, v případě kompletní hluchoty je upřednostněna subtotální petrosektomie. U rozsáhlého defektu baze lební neumožňujícího transmastoidní uzavření defektu je volen některý z neurochirurgických přístupů k laterobazi. Některá pracoviště využívají i pooperační lumbální drenáž ke snížení nitrolebního tlaku. Ve sledovaném období jsme neindikovali chirurgickou léčbu likvorey u žádného pacienta.

Elektivní operace slouží k řešení převodní nedoslýchavosti, z časového hlediska jsou doporučeny nejdříve za 3 měsíce po úraze.

Petrózní zlomeniny jdoucí přes otickou kapsulu se hojí pouze vazivovou jizvou, která je spojena s rizikem pozdních nitrolebních komplikací, především ascendentní purulentní meningitidy. Inhibice hojení kosti je výraznější v oblasti kochley a vestibula než polokruhovitých kanálků.

Otázkou je, jak zajistit případnou prevenci meningitidy. Možné je zvážení vakcinace proti pneumokokům a meningokokům, podávání antibiotik u každého akutního hnisavého středoušního zánětu nebo chirurgická prevence technikou subtotální petrosektomie s kompletním odstraněním pneumatizace středoušní dutiny, obliterací dutiny abdominálním tukem, obliterací sluchové trubice a uzavřením zevního zvukovodu technikou cul-de-sac. Literatura uvádí rozvoj meningitidy u nemocných s akutním středoušním zánětem, kteří jsou po zlomenině spánkové kosti, u 8–10 % neléčených nemocných, u 2,5 % nemocných léčených antibiotiky [7].

Subtotální petrosektomie s uzavřením zevního zvukovodu (cul-de-sac) u petrózní zlomeniny jdoucí přes otickou kapsulu s následnou hluchotou je tedy další možnou indikací k řešení poúrazové otogenní purulentní meningitidy.

Závěr V dnešní době je při traumatech hlavy, především při podezření na zlomeninu spán-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 685– 689

KDY OPEROVAT ZLOMENINY SPÁNKOVÉ KOSTI?

kové kosti (postižení sluchu, paréza lícního nervu), vhodné použití HRCT spánkové kosti, kde ve srovnání s konvenční CT hlavy získáme submilimetrové (0,6–0,8 mm) prostorové anatomické zobrazení drobných kostěných struktur spánkové kosti. Poté lze rozlišit zlomeniny nepetrózní a petrózní, ale především postižení či nepostižení otické kapsuly, které významně koreluje s klinickou symptomatologií u pacienta, což je důležité zvláště v následné chirurgické léčbě. Časnou chirurgickou léčbu zlomenin spánkové kosti je třeba zvážit u parézy lícního nervu [11–14] a v elektivní chirurgii subtotální petrosektomii u petrózních zlomenin jdoucích přes otickou kapsulu, kde cílem operace je řešení poúrazové otogenní meningitidy. Problematika indikace subtotální petrosektomie není v literatuře jednoznačně uzavřena, jedná se tedy pouze o možné doporučení. Především je subtotální petrosektomie indikována u nemocných s poúrazovou otogenní meningitidou nebo u poúrazové dekomprese lícního nervu při současné poúrazové hluchotě.

U diagnostiky a léčby zlomeniny spánkové kosti je vhodné využít mezioborové spolupráce otorinolaryngologa, neurologa, neurochirurga [13], zejména u současných obrn lícního nervu další kooperace s plastickým a maxilofaciálním chirurgem, oftalmologem, fyzioterapeutem, rehabilitačním lékařem a psychologem.

Literatura 1. Kang HM, Kim MG, Boo SH, et al. Comparison of the clinical relevance of traditional and new classification systems of temporal bone fractures. Eur Arch Otorhinolaryngol 2012;269(8):1893–9. doi: 10.1007/s00405-011-1849-7.

2. Šatanková J, Dědková J, Chrobok V. Klinický pohled otorinolaryngologa a rentgenologa na klasifikaci zlomenin spánkové kosti. Cesk Slov Neurol N 2017;80/113(4):457–63. doi: 10.14735/amcsnn2017457.

3. Fisch U. Prognostic value of electrical tests in acute facial paralysis. Am J Otol 1984;5(6):494–8.

4. Chang CY, Cass SP. Management of facial nerve injury due temporal bone trauma. 1999;20(1):96–114.

5. Yetiser S. Total facial nerve decompression for severe traumatic facial nerve paralysis: a review of 10 cases.

Int J Otolaryngol 2012;607359, doi: 10.1155/2012/607359.

6. Hato N, Nota J, Hakuba N, et al. Facial nerve decompression surgery in patients with temporal bone trauma: analysis of 66 cases. J Trauma 2011;71(6):1789–93. doi: 10.1097/TA.0b013e318236b21f.

7. Patel A, Groppo E. Management of temporal bone trauma. Craniomaxillofac Trauma Reconstr 2010;3(2): 105–13. doi: 10.1055/s-0030-1254383.

8. Darrouzet V, Duclos JY, Liguoro D, et al. Management of facial paralysis resulting from temporal bone fractures. Otolaryngol Head Neck Surg 2001;125(1):77–84. doi: 10.1067/mhn.2001.116182.

9. Caylan R, Bektas D, Dikmen T, et al. Mesenchymal stem cells in iatrogenic facial nerve paralysis: a possible role in the future. Eur Arch Otorhinolaryngol 2006;263(10): 963–7. doi: 10.1007/s00405-006-0093-z.

10. Skoloudik L, Chrobok V, Kalfert D, et al. Multipotent mesenchymal stromal cells in otorhinolaryngology. Med Hypotheses 2014;82(6):769–73. doi: 10.1016/j. mehy.2014.03.022.

11. Aslan H, Songu M, Eren E, et al. Results of decompression with middle cranial fossa approach or traumatic intratemporal fascial nerve injury. J Craniofac Surg 2014;25(4):1305– 8. doi: 10.1097/ SCS.0000000000000 772.

12. Liu Y, Han J, Zhou X, et al. Surgical management of facial paralysis resulting from temporal bone fractures.

Acta Otolaryngol 2014;134(6):656–60. doi: 10.3109/00 016489.2014.892214.

13. Cvorovic L, Jovanovic MB, Markovic M, et al. Management of complication from temporal bone fractures. Eur Arch Otorhinolaryngol 2012;269(2):399–403. doi: 10.1007/s00405-011-1641-8.

14. Nash JJ, Friedland DR, Boorsma KJ, et al. Management and outcomes of facial paralysis from intratemporal blunt trauma: a systematic review. Laryngoscope 2010;120(7):1397–404. doi: 10.1002/lary.20943.

Dotazník pro členy ČNS Milé členky a členové naší společnosti, s vidinou zlepšit a zefektivnit činnost České neurologické společnosti ČLS JEP, jsme pro Vás připravili krátký dotazník. Budeme velice rádi, když si najdete čas pro jeho vyplnění. Dotazník je anonymní a výsledky budou použity pouze pro účely ČNS. On-line dotazník je k vyplnění na webových stránkách www.czech-neuro.cz Děkujeme, Výbor ČNS ČLS JEP

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 685– 689

689

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2017690

Cievne nehemoragické komplikácie hlbokej mozgovej stimulácie Vascular Non-hemorrhagic Complications of Deep Brain Stimulation Súhrn Úvod: Je popísaných viacero komplikácií hlbokej mozgovej stimulácie. Súvisia so zavedením elektród do cieľovej štruktúry, stimuláciou alebo poruchou implantovaného materiálu. Medzi menej často popísané komplikácie patria cievne nehemoragické komplikácie, akými sú vznik vazospazmu a ischemického infarktu v okolí elektródy. Cieľ: Analýza skupiny pacientov s klinicky významnými nehemoragickými cerebrovaskulárnymi komplikáciami počas operácie, resp. v časovej súvislosti so zavedením elektród hlbokej mozgovej stimulácie. Materiál a metódy: Retrospektívna analýza 58 po sebe nasledujúcich operácií hlbokej mozgovej stimulácie subthalamického jadra a globus pallidus internus v rokoch 2009–2016 s identifikáciou skupiny pacientov s nehemoragickou cievnou komplikáciou. Analyzované boli rizikové faktory vzniku týchto komplikácií. Výsledky: Pozorovali sme prípad pacienta so vznikom ischémie subkortikálne v okolí elektród hlbokej mozgovej stimulácie a ďalších štyroch pacientov s akútnym rozvojom neurologických príznakov, akými sú centrálna lézia n. facialis, hemiparéza, prechodná somnolencia a pooperačná psychomotorická pasivita. Spolu bol výskyt nehemoragických cievnych komplikácií pozorovaný v sledovanom súbore u 8,6 % pacientov.

Záver: Nehemoragické cievne komplikácie okrem ich prejavu v podobe ischemického infarktu s korelátom na pooperačných zobrazovacích vyšetreniach sú pravdepodobne častejšie v podobe transientných príhod peroperačne bez korelátu na pooperačných zobrazovacích vyšetreniach.

Predpokladaným mechanizmom vzniku je navodenie vazospazmu.

Abstract Background: There are different complications described in deep brain stimulation. They are associated with electrode implantation, stimulation and hardware failure. Vasospasm and ischemic infarction around electrode are less often described complications. Objective: Analysis of group of patients with clinically significant vascular non-hemorrhagic complications intraoperatively or in the temporal context with deep brain stimulation electrode implantation. Methods: Retrospective analysis of 58 consecutive deep brain stimulation operations of subthalamic nucleus and globus pallidus internus from 2009 to 2016 with identification of the group of patients with vascular non- hemorrhagic complication. Risk factors for the development of these complications were analyzed. Results: We observed the case of patient with developement of subcortical ischaemia around electrode of deep brain stimulation and another four patients with acute onset of neurological symptoms such as central lesion of facial nerve, hemiparesis, transient somnolence and postoperative psychomotor passivity. Occurence of vascular non-hemorrhagic complications in the patient population was 8.6%. Conclusion: Vascular non-hemorrhagic complications in addition to their presentation in the form of ischemic infarction with correlate on postopreative imaging occur probably more frequently as perioperative transient accidents without correlate on postoperative imaging. Assumed mechanism of their developement is vasospasm.

Úvod Hlboká mozgová stimulácia (deep brain stimulation; DBS) je efektívná a bezpečná metóda pri liečbe extrapyramídových ochorení

690

pohybu, epilepsie, niektorých psychiatrických ochorení a chronickej bolesti. Táto metóda umožňuje ovplyvnenie funkcie mozgu pomocou implantovanej elektródy. Na zave-

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

M. Kľoc1, Z. Košutzká2, J. Šteňo1, P. Valkovič2,3 1

Neurochirurgická klinika LF UK, SZU a UNB, Nemocnica akad. L. Dérera, Bratislava 2 II. neurologická klinika LF UK a UNB, Nemocnica akad. L. Dérera, Bratislava 3 Inštitút normálnej a patologickej fyziológie, Slovenská akadémia vied, Bratislava

 MUDr. Michal Kľoc Neurochirurgická klinika LF UK, SZU a UNB, nemocnica akad. L. Dérera Limbová 5 833 05 Bratislava Slovenská republika e-mail: klocmichal@gmail.com Přijato k recenzi: 20. 7. 2017 Přijato do tisku: 28. 8. 2017

Kľúčové slová hlboká mozgová stimulácia – operačná komplikácia – vazospazmus – ischemický infarkt

Key words deep brain stimulation – surgical complication – vasospasm – ischemic infarction

denie elektródy do cieľovej štruktúry mozgu využíva princípy stereotaktickej neurochirurgie a na ovplyvnenie jej funkcie využíva fyzikálne pôsobenie elektrického prúdu na

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 690– 694

CIEVNE NEHEMORAGICKÉ KOMPLIKÁCIE HLBOKEJ MOZGOVEJ STIMULÁCIE

tkanivo. V mieste pôsobenia elektrický prúd ovplyvňuje funkciu nervových buniek, ich axónov, ale aj aktiváciu axónov fibers en passage, ktoré oblasťou prechádzajú. Cestou synaptických spojení ovplyvňuje aj siete nervových buniek vrátane vzdialených oblastí mozgu.

Komplikácie hlbokej mozgovej stimulácie možno rozdeliť do troch skupín: 1. súvisiace s operačným zákrokom – prechodná zmätenosť (15,6 %), krvácanie (3,9 %), infekcia (1,7 %), kŕčový stav (1,5 %), úmrtie (0,3 %), iné komplikácie (3,3 %), kam radíme aj nehemoragické cievne komplikácie 2. súvisiace s poruchou alebo poškodením implantovaného materiálu – poškodenie elektródy/extenzie (4,4 %), migrácia elektródy (1,5 %), nefunkčnosť IPG (internal pulse generator) 3. súvisiace so stimuláciou – dyzartria (9,3 %), zvýšenie telesnej váhy (8,4 %), depresia (6,8 %), apraxia otvorenia viečka, dyskinéza, manické epizódy, ďalšie motorické a psychiatrické komplikácie [1].

Medzi menej často popísané komplikácie patria cievne nehemoragické komplikácie, ako je vznik vazospazmu a ischemického infarktu v okolí elektródy. Cieľom tejto práce je analýza výskytu, klinických prejavov a možných príčin nehemoragických cievnych komplikácií DBS.

Materiál a metódy Retrospektívne sme analyzovali 58 po sebe nasledujúcich pacientov (47 pacientov s Parkinsonovou chorobou (Parkinson‘s disease; PD) a 11 pacientov s dystonickým syndrómom) so zavedením elektród hlbokej mozgovej stimulácie do subthalamického jadra (STN) a globus pallidus internus (Gpi) bilaterálne (116 elektród) v rokoch 2009–2016. Pacientov s dystonickým syndrómom bolo v súbore 11 (fokálna dystónia – 2 pacienti, segmentálna dystónia – 5 pacientov, generalizovaná dystónia – 4 pacienti). Pacienti boli indikovaní k implantácii elektród DBS po vyčerpaní dostupných metód konzervatívnej liečby vrátane opakovanej cielenej chemickej denervácie botulotoxínom.

Elektródy boli zavedené stereotaktickou metódou s použitím stereotaktického systému Leksell. Na plánovanie bola použitá stereotaktická počítačová tomografia (CT) fúzovaná s magnetickou rezonanciou (MR).

Cieľom stimulácie u PD bolo STN v 42 prí-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 690– 694

padoch a Gpi v 5 prípadoch, pri dystóniách Gpi u všetkých 11 pacientov. Pacienti s PD boli operovaní štandardne v lokálnej anestéze, pacienti s dystóniou boli operovaní v celkovej anestéze (CA) u 3 detí, u ostatných pacientov bol v spolupráci s anesteziológom zvolený rôzny stupeň sedácie a analgézie so snahou o čo najmenšie ovplyvnenie „microelectrode recordingu“ (MER). Pooperačne bola realizovaná stereotaktická CT s kontrolou polohy definítivnej elektródy a u vybraných pacientov bolo realizované MR vyšetrenie. U pacientov so vznikom peroperačnej cievnej nehemoragickej komplikácie boli analyzované možné rizikové faktory jej vzniku.

Výsledky V súbore 58 pacientov sa ischémia po operácii DBS vyskytla u jedného pacienta, čo predstavuje 1,7 %. Transientné prejavy peroperačne sme v sledovanom súbore pacientov pozorovali u ďalších štyroch pa cientov (6,9 %). Spolu bol výskyt nehemoragických cievnych komplikácií pozorovaný u piatich pacientov (8,6 %). Z ďalších komplikácií v sledovanom súbore sa vyskytli: prechodná zmätenosť, dezorientácia, psychomotorická pasivita u šiestich pacientov (10,3 %), krvácanie symptomatické u jedného pacienta (1,7 %), krvácanie asymptomatické u jedného pacienta (1,7 %). Infekciu sme po operácii nepozorovali. U jedného pacienta sme zistili drobné ischemické zmeny na okraji rany, čo si vyžiadalo chirurgickú revíziu. Migrácia elektródy bola zistená u jedného pacienta (1,7 %) a poškodenie elektródy tiež u jedného pacienta (1,7 %). Migrovaná aj poškodená elektróda boli operačne vymenené. U niektorých pacientov sme pozorovali aj komplikácie súvisiace so stimuláciou, a to najčastejšie dyzartriu a psychiatrické komplikácie.

U pacienta s rozvojom ischemického infarktu okolo elektródy DBS sme pozorovali prechodnú psychomotorickú pasivitu s úpravou do 1 dňa po skončení operácie, v dlhodobejšom časovom horizonte 4 rokov sa u pacienta postupne rozvinul dementný syndróm. Klinický obraz s možnou cerebrovaskulárnou etiológiou sme v sledovanom súbore zaznamenali u ďalších štyroch pacientov. Počas operácie sa u nich prechodne objavili príznaky, ako je centrálna lézia VII. hlavového nervu, hemiparéza, pasivita a somnolencia. Tieto príznaky trvali rádovo niekoľko minút. K odozneniu týchto príznakov došlo v priebehu pár sekúnd. Pooperačné zobrazovacíe vyšetre-

nia u týchto pacientov boli bez krvácania alebo ischemického infarktu.

Charakteristika pacientov aj s výskytom rizikových faktorov vzniku ischémie je uvedená v tab. 1 (pacient s ischemickými ložiskami po DBS-1) [2]:

Kazuistika U pacienta s PD so vznikom ischemického infarktu v súvislosti s implantáciou systému DBS bola diagnóza PD stanovená 9 rokov pred operáciou, v priebehu ochorenia bola opakovane upravovaná antiparkinsonská medikamentózna liečba. Napriek tomu sa začali vyskytovať motorické fluktuácie s ,,off“ symptómami vrátane freezingu chôdze a dyskinéz na vrchole dávky. Neuropsychologické vyšetrenie verifikovalo ľahký kognitívny deficit nedosahujúci stupeň demencie, pacient bol bez signifikantnej depresívnej symptomatológie.

Levodopový test objektivizoval 60% zlepšenie stavu hybnosti na škále MDS-UPDRS (Movement Disorder Society-Unified Parkinson‘s Disease Rating Scale – jednotná škála k hodnocení Parkinsonovy nemoci).

Indikácia DBS bola realizovaná podľa štandardných kritérií. Elektródy sme implantovali bilaterálne do STN. Pacient 49-ročný muž, kontrolovaný hypertonik. Počas hospitalizácií v súvislosti s predoperačnými vyšetreniami ani v súvislosti s implantáciou sme výraznejšie zvýšené hodnoty tlaku krvi nezaznamenali.

Implantáciu elektród sme začali vľavo podľa dominancie príznakov parkinsonizmu, použili sme päť MER elektród, pričom typický MER záznam sme zaznamenali vo všetkých piatich elektródach, v priebehu trajektórie najdlhší v centrálnej a zadnej elektróde.

Peroperačná stimulácia bola s dobrým efektom bez nežiaducich účinkov. Definitívna elektróda bola implantovaná v centrálnej trajektórii. Vpravo sme taktiež primárne implantovali päť MER elektród. Tieto v zapojení vykazovali primerané impedancie, napriek tomu pri MER nebol hodnotiteľný záznam ani v jednej elektróde. Preto sme jednu MER elektródu vymenili. Ani to nedokázalo zlepšiť kvalitu signálu. Takže sme následne pokračovali v tzv. peroperačnej stimulácii. Zvolená bola centrálna trajektória s prítomným pozitívnym efektom na ústup parkinsonizmu (najmä bradykinézy a rigidity). Pacient počas zákroku dovtedy spolupracoval primerane, na konci operácie však ostával pasívnejší. Redukcia psychomotorickej spontánnej aktivity ako aj reaktivity na výzvy pokračovala aj po operácii s úpravou do 1 dňa od operácie,

691

CIEVNE NEHEMORAGICKÉ KOMPLIKÁCIE HLBOKEJ MOZGOVEJ STIMULÁCIE

Tab. 1. Charakteristika pacientov so vznikom cievnej nehemoragickej komplikácie DBS s výskytom rizikových faktorov vzniku ischémie.

Rizikový faktor

1

2

3

4

5

vek (roky)

49

23

57

67

70

pohlavie

M

M

Ž

M

M negat

negat

negat

brat IM

otec demencia, poruchy chôdze

anamnéza

nie

áno

nie

nie

nie

CMP/A (MR)

MR bez ložiskových zmien

lézie v BH

ojedinele ložiská v BH

ložiská v BH

splývavé zmeny v BH

nie

nie

nie

nie

nie

príležitostne

príležitostne

minimálne

nie

príležitostne

áno neliečená, pred op. hodnoty v norme

áno neliečená, pred op. hodnoty zvýšené

áno liečená

áno liečená

nie

nie

nie

nie

nie

nie

dedičnosť (RA)

fajčenie konzumácia alkoholu arteriálna hypertenzia diabetes mellitus dyslipidémia

nie

nie

nie

nie

nie

obezita

nie

nie

nie

nie

nie

atriálna fibrilácia

nie

nie

nie

nie

nie

zápalové parametre

v norme

v norme

v norme

v norme

v norme

hematokrit/RBC

znížený

v norme

v norme

v norme

v norme

hyperkoagulácia

nie

nie

nie

nie

nie

spí dobre

prerušovaný, porucha vo fáze REM

poruchy spánku

spí zle, často sa budí

spí dobre

spí dobre

DBS – hlboká mozgová stimulácia; RA – rodinná anamnéza; IM – infarkt myokardu; BH – biela hmota; RBC – počet erytrocytov; CMP/TIA – cievná mozgová príhoda/tranzitorná ischemická ataka; MR – magnetická rezonancia; REM – rapid eye movement; M – muž; Ž – žena

po operácii pacient popisoval kŕče na stehne v ľavej dolnej končatine.

Pooperačne sa zaznamenali subfebrility a vzostup zápalových parametrov charakterizovala hodnota C reaktívneho proteínu 2 dni po operácii 167 mg/l; bola ponechaná antibiotická liečba ceftriaxonom do 7. dňa po operácii. Na 3. deň po operácii bolo vzhľadom na to zrealizované CT vyšetrenie s nálezom hypodenzného ložiska v bielej hmote okolo elektródy vpravo veľkosti 37 × 32 mm v transverzálnej rovine (obr. 1).

Vzhľadom na podozrenie na neuroinfekciu sme zrealizovali lumbálnu punkciu, ktorej výsledok bol negatívny. Kontrolné CT na 5. deň po operácii bolo s nálezom stacionárneho obrazu hypodenzity vpravo. Na kontrolnom CT vyšetrení na 10. deň po operácii bol obraz mierne zväčšeného ložiska vpravo na 48 × 46 mm v transverzálnej rovine, objavilo sa však nové podobné ložisko ischemického charakteru veľkosti do 28 mm v bielej hmote aj okolo ľavej elektródy (obr. 2). Dvanásť dní po implantácii elektród sme inter-

692

nalizovali neurostimulátor. Na 22. deň po implantácii elektród sme zrealizovali MR vyšetrenie, na ktorom ložisko vľavo vykazuje hyperintenzitu v DWI (difúzne vážené sekvencie) subakútneho ischemického charakteru a ložisko vpravo v chronickej fáze sa zobrazuje ako glióza v okolí elektródy v chronickej fáze ischémie (obr. 3). U pacienta sa v priebehu 4 rokov postupne vyvinul dementný syndróm. Kontrolné MR realizované 4 roky po operácii zobrazuje naďalej oblasť širokej gliózy v okolí elektród.

Diskusia V sledovanom súbore 58 pacientov sme v časovej súvislosti s DBS identifikovali 1 pacienta so vznikom ischemického infarktu okolo elektródy pri jej implantácii do STN vpravo. K vzniku ďalšej nehemoragickej lézie vľavo došlo s odstupom času pravdepodobne až 10 dní po operácii. U ďalších štyroch pacientov sme pozorovali akútny rozvoj neurologických príznakov s pravdepodobnou cerebrovaskulárnou etiológiou. Celkovo

bol výskyt cievnych nehemoragických komplikácií v sledovanom súbore 8,6 %. V literatúre nachádzame niekoľko prípadov ischemického infarktu po DBS (tab. 2).

Veľa pozornosti sa venuje hemoragickým komplikáciám pri DBS ako potenciálne devastujúcim stavom s možnými trvalými neurologickými následkami po operácii, avšak systematicky sa zabúda na nehemoragické cievne komplikácie v súvislosti s DBS. Medzi nehemoragické lézie v okolí elektród DBS patria reaktívne zmeny v okolí elektródy – fibrózne puzdro hrúbky 5–25 μm, na ktoré nadväzuje vrstva reaktívnej gliózy do hrúbky 500 μm, ďalej je to edém, ktorý po určitej dobe po implantácii vymizne [4], cystické zmeny v okolí elektródy [3–6].

Medzi cievne nehemoragické komplikácie po DBS sa radí aj vznik ischemického infarktu. Nevieme veľa o rizikových faktoroch, ktoré môžu k tejto komplikácii viesť. Lim et al a Novak et al poukázali pri týchto prípadoch na ich vyššiu incidenciu u pacientov s preexis-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 690– 694

CIEVNE NEHEMORAGICKÉ KOMPLIKÁCIE HLBOKEJ MOZGOVEJ STIMULÁCIE

Obr. 1. CT vyšetrenie 3. deň po operácii s hypodenzným ložiskom okolo elektródy vpravo.

Fig. 1. CT scan 3 days after operation with hypodense lesion around electrode on the right side.

tujúcim ochorením malých ciev a preexistujúcimi oblasťami ischémie v mozgu [7,8].

V niektorých prípadoch boli počas operácie pozorované zmeny na MER v zmysle až úplného vymiznutia celulárnej aktivity [8].

Vymiznutie MER aktivity sme tiež pozorovali u pacienta so vznikom ischemického infarktu. U väčšiny pacientov však tento nález nie je pozorovaný a je nespoľahlivým indikátorom vzniku ischémie. Pravdepodobne podmienkou vzniku tohto javu je určitý rozsah funkčnej poruchy a vzniku ischémie už počas MER. Je možné, že patologické zmeny sa môžu vyvíjať v závislosti od sprievodných faktorov, ako je tlak krvi, hemodynamické parametre krvi a k rozvoju funkčných zmien dochádza až v neskoršom období.

Obr. 2. CT vyšetrenie 10. deň po operácii s ložiskom vpravo; objavilo sa podobné ložisko ischemického charakteru okolo elektródy vľavo.

Fig. 2. CT scan 10 days after operation with lesion on the right side; similar ischemic lesion developed around electrode on the left side.

Obr. 3. Subakútny ischemický infarkt hyperintenzívny na DWI MR okolo ľavej elektródy; glióza okolo pravej elektródy.

Fig. 3. Subacute ischemic infarction around left electrode on diffusion weighted imaging MRI; gliosis around right electrode.

U nami popisovaného prípadu dochádza k rozvoju ischemického infarktu bilaterálne.

Prvé vzniká ložisko vpravo peroperačne.

Druhé ložisko sa na zobrazovacích vyšetreniach objavuje až 10 dní po operácii.

Vo všetkých popisovaných prípadoch sa ako príčina označuje vazospazmus.

Artériospazmy sú najčastejšie definované ako prolongovaná vazokonstrikcia jednej alebo viacerých intrakraniálnych artérií spôsobujúca hypoperfúziu mozgového tkaniva v povodí spastickej cievy, ktorá môže viesť k rozvoju ischémie mozgu.

Vazospazmus najčastejšie vzniká ako dôsledok subarachnoidálnej hemorágie (SAH), ale popisované sú aj ďalšie príčiny vazospazmu,

ako traumatické poranenie mozgu bez SAH, mechanické podráždenie v okolí cievy najmä tlak a strihové napätie (shear stress) [9,10]. Štúdie potvrdili, že nie každý vazospazmus má za následok manifestné prejavy ischemického poškodenia mozgu. Toto vysvetľuje vyššiu incidenciu spazmov v porovnaní s incidenciou neurologického deficitu [11,12].

Môže sa vyskytovať aj dočasná funkčná porucha mozgového tkaniva bez zobrazenia na zobrazovacích vyšetreniach pri znížení lokálnej cerebrálnej perfúzie v zmysle vzniku ischemickej penumbry. V tomto stave dochádza k poruche elektrickej komunikácie medzi neurónmi, oxiadačný metabolizmus je redukovaný, ale nervové bunky v tejto

Tab. 2. Prípady vzniku ischemického infarktu po DBS v literatúre.

Ochorenie

Procedúra

Vznik prejavov ischémie

Lokalizácia

Symptóm

Predpokladaná príčina

Lim 1997 [7]

PD

pallidotómia

10., 51. a 117. deň po operácii

capsula interna

hemiparéza, lézia n. VII.

vazospazmus

Christoforidis 2001 [17]

PD

pallidotómia

peroperačne

capsula interna

lézia n. VII.

trombóza alebo vazospazmus

Novak 2006 [8]

PD

DBS STN

peroperačne

thalamus

dyzartria, hemiparéza

vazokonstrikcia

Novak 2006 [8]

PD

DBS STN

3 dni po operácii

subkortikálna biela hmota

dezorientácia, porucha pamäti

vazospazmus

Kang 2011 [18]

dystónia

DBS Gpi

peroperačne

capsula interna

dyzartria, lézia n. VII., hemiparéza

vazospazmus

PD

DBS Gpi

peroperačne

capsula interna

dyzartria, letargia, lézia n. VII., hemiparéza

vazospazmus

Literárny odkaz

Downes 2016 [19]

DBS – hluboká mozgová stimulácia, STN – subthalamické jadro, PD – Parkinsonova choroba, Gpi – globus pallidus internus

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 690– 694

693

CIEVNE NEHEMORAGICKÉ KOMPLIKÁCIE HLBOKEJ MOZGOVEJ STIMULÁCIE

oblasti sú živé, a môžu znova nadobudnúť svoje funkcie [13].

Pri vazospazmoch dochádza k štrukturálnym zmenám v stene cievy s následným zúžením jej priesvitu [14]. Znížený prietok krvi mozgom (cerebral blood flow; CBF) pri vazospazme pretrváva približne 3 týždne, najnižšie hodnoty prietoku sú v druhom týždni po hemorágii, kedy môže vzniknúť DCI (delayed cerebral ischemia) [10,15].

V prípadoch popisovaných v literatúre sa najčastejšie objavujú príznaky s cerebrovaskulárnou etiológiou peroperačne. Sú však popisované aj prípady ischémií vzniknutých až v pooperačnom období [7,8].

Vzhľadom na priebeh vazospazmov, štrukturálne zmeny steny cievy a závislosti rozvoja vazospazmu od faktorov ako arteriálny tlak krvi, hemodynamické krvné parametre je možný aj vznik transientných prejavov vo včasnom pooperačnom období.

Medzi najčastejšie komplikácie po DBS patria transientné príznaky ako dezorientácia, zmätenosť, psychomotorická pasivita. Aj keď sa jedná väčšinou o transientné poruchy, u niektorých pacientov môžu ovplyvňovať potrebnú compliance pacienta, pooperačnú starostlivosť aj očakávania pacienta a jeho príbuzných. Presný mechanizmus ich vzniku nie je objasnený. Môže sa na nich podieľať mikrolezionálny efekt v kombinácii s pooperačnými úpravami antiparkinsonickej liečby a ovplyvnenie limbických a asociačných oblastí cieľových štruktúr [16].

Výskyt vazospazmov a ich klinických následkov môže byť podhodnotený a zároveň sa im nevenuje pozornosť v zmysle dôslednejšieho pomenovania rizikových faktorov a prípadnej liečby či už všetkých pacientov alebo pacientov z rizikových skupín.

Pacient so vznikom ischémie po DBS mal predoperačne znížené hodnoty hematokritu a ľahkú anémiu, čo sa v literatúre popisuje ako jeden z možných faktorov podieľajúcich sa na vzniku ischemického infarktu.

V tejto skupine pacientov je častejšie zastúpené mužské pohlavie, často sú predoperačne na MR vyšetrení prítomné nešpecifické

694

zmeny v bielej hmote (BH) ischemického pôvodu, u jedného z pacientov s dystóniou bola v anamnéze prítomná predchádzajúca TIA so zmenami v BH. Ďalším rizikovým faktorom môže byť arteriálna hypertenzia. Je možné, že sa efekt rizikových faktorov pri vzniku vazospazmu kumuluje.

V kontexte s uvedenenými mechanizmami vzniku vazospazmu a následne rozvojom ischemického infarktu alebo transientnej funkčnej poruchy mozgového tkaniva predpokladáme, že u pacientov v našom súbore sa jednalo o prejavy cerebrovaskulárnej etiológie, pričom v jednom prípade došlo k ischemickému infarktu peroperačne s jeho kontralaterálnou recidívou na 10. deň po operácii.

Záver Cievne nehemoragické komplikácie patria medzi menej často popisované komplikácie DBS. Predpokladaná príčina ich vzniku je najčastejšie vazospazmus. Výskyt vazospazmov a ich klinických následkov môže byť podhodnotený. Vazospazmus môže viesť k rozvoju ischemického infarktu alebo transientnej funkčnej poruchy mozgového tkaniva, a to nielen počas operácie, ale aj v pooperačnom období. Medzi najčastejšie komplikácie DBS patria transientné príznaky v súvislosti s operáciou ako dezorientácia, zmätenosť, psychomotorická pasivita. Presný mechanizmus ich vzniku nie je objasnený. V tejto súvislosti môže byť navodenie vazospazmu jednou z možných príčin týchto stavov.

Literatúra 1. Kleiner-Fisman G, Herzog J, Fisman DN et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulation: summary and meta-analysis of outcomes. Mov Disord 2006;21(14):290–304. doi: 10.1002/mds.20962.

2. Soler EP, Ruiz VC. Epidemiology and risk factors of cerebral ischemia and ischemic heart diseases: similarities and differences. Curr Cardiol Rev 2010;6(3):138–49. doi: 10.2174/157340310791658785.

3. Griffith RW, Humphrey DR. Long-term gliosis around chronically implanted platinum electrodes in the Rhesus macaque motor cortex. Neurosci Lett 2006; 406(1-2): 81–6. doi: 10.1016/j.neulet.2006.07.018.

4. Haberler C, Alesch F, Mazal PR, et al. No tissue damage by chronic deep brain stimulation in Parkinson‘s

disease. Ann Neurol 2000; 48: 372–6. doi: 10.1002/15318249(200009)48:33.3.0.CO;2-0.

5. Lefaucheur R, Derrey S, Borden A, et al. Post-operative edema sur round ing the electrode: an unusual complication of deep brain stimulation. Brain Stimul 2013;6(3):459–60. doi: 10.1016/j.brs.2012.05.012.

6. Sharma VD, Bona AR, Mantovani A. Cystic Lesions as a Rare Complication of Deep Brain Stimulation. Movement Disorders Clinical Practice 2015;3(1):87–90. doi: 10.1002/mdc3.12230.

7. Lim JY, De Salles AA, Bronstein J, et al. Delayed internal capsule infarctions following radiofrequency pallidotomy. Report of three cases. J Neurosurg 1997;87(6): 955–60. doi: 10.3171/JNS.1997.87.6.0955.

8. Novak KE, Nenonene EK, Bernstein LP, et al. Two cases of ischemia associated with subthalamic nucleus stimulator implantation for advanced Parkinson‘s disease.

Mov Disord 2006;21(9):1477–83. doi: 10.1002/mds.20947.

9. Alford PW, Dabiri BE, Goss JA, et al. Blast-induced phenotypic switching in cerebral vasospasm. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108(31):12705–10. doi: 10.1073/pnas.1105860108.

10. Pluta RM. Delayed cerebral vasospasm and nitric oxide: review, new hypothesis, and proposed treatment.

Pharmacol Ther 2005;105(1):23–56. doi: 10.1016/j.pharmthera.2004.10.002.

11. Claassen J, Bernardini GL, Kreiter K, et al. Effect of cisternal and ventricular blood on risk of delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemor rhage: The Fisher Scale Revisited. Stroke 2001;32(9):2012–20. doi: 10.1161/hs0901.095677.

12. Goldsher D, Shreiber R, Shik V, et al. Role of multisection CT angiography in the evaluation of vertebrobasilar vasospasm in patients with subarachnoid hemorrhage. Am J Neuroradiol 2004; 25(9): 1493–8. doi: 10.3174/ajnr2004.25.9.1493–8.

13. Hakim J. The penumbra: The therapeutic window. Neurology 1998;51(3):44–6. doi: 10.1212/wnl.51.3_Suppl_3.S44.

14. Weaver JP, Fisher M. Subarachnoid hemor rhage: an update of pathogenesis, dia gnosis and management. J Neurol Sci 1994;125(2):119–31. doi: 10.1016/0022510X(94)90024-8.

15. Diehl RR. Cerebral autoregulation studies in clinical practice. Eur J Ulrasound 2002;16(1–2):31–6. doi: 10.1016/s0929.826600048.4.

16. Abulseoud OA, Kasasbeh A, Min HK, et al. Stimulation-induced transient nonmotor psychiatric symptoms following subthalamic deep brain stimulation in patients with Parkinson‘s disease: association with clinical outcomes and neuroanatomical correlates. Stereotact Funct Neurosurg 2016;94(2):65–72. doi: 10.1159/000445076.

17. Christoforidis GA, Spickler EM, Papaioannou G, et al.

Lacunar infarct during pallidotomy: case report. Neuroradiology 2001;43(4):321–4. doi: 10.1007/s002340000505.

18. Kang DW, Kim HY, Chang JW. Cerebral ischemia related to globus pallidus internus stimulation for cervical dystonia. Stereotact Funct Neurosurg 2011;89(4):201–4. doi: 10.1159/000325655.

19. Downes AE, Pezeshkian P, Behnke E et al. Acute ischemic stroke dur ing deep brain stimulation surgery of globus pallidus internus: report of 5 cases. Operative Neurosurgery 2016;12(4):383– 90. doi: 10.1227/ neu.0000000000001359.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 690– 694

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2017695

Účinky robotické rehabilitace chůze na psychosomatické indikátory u osob s různou etiologií lehké mentální retardace The Effects of Robotic Gait Rehabilitation on Psychosomatic Indicators at the People with Different Etiology of Mental Retardation Souhrn Cíl: Cílem výzkumné studie bylo zjistit, zda lze využít robotickou rehabilitaci chůze k pozitivnímu ovlivnění psychosomatických a sociálních potíží dětí s poruchou na úrovni lehké mentální retardace. V případě mentální retardace a léčby souvisejících kauzálních neurologických poruch a onemocnění patří k aktuálním trendům stimulace a případný rozvoj nepostižených nebo zachovaných schopností jedince a zaměření rehabilitace na integraci jedince do společnosti.

K výzkumné studii nás inspirovaly výsledky studií, které se týkají účinnosti robotické rehabilitace chůze v případě dětské mozkové obrny, která je často s mentální retardací spojena. Soubor a metodika: Šetřený soubor o celkovém počtu 65 pacientů byl rozdělen do tří skupin. Vyšetřeno bylo 24 dětí s dětskou mozkovou obrnou, 21 s teratogenní etiologií a 20 s postnatální etiologií u lehké mentální retardace. Sledováno bylo 42 chlapců a 23 dívek ve věku 3–6 let na začátku léčby a po 6 týdnech. Sledovány byly psychosomatické indikátory. Jako metodologická východiska byly použity materiály Mezinárodní klasifikace funkčních schopností (MKF) a Hodnocení funkční nezávislosti (FIM). Výsledky: Statisticky významný pozitivní rozdíl byl zaznamenán u somatických indikátorů v případě dětské mozkové obrny (p < 0,05). V případě teratogenní etiologie bylo zaznamenáno, ač statisticky nevýznamné, ale také zlepšení u somatických ukazatelů. O pozitivním posunu u všech sledovaných skupin můžeme hovořit v případě sociální adaptability. V případě dětí s dětskou mozkovou obrnu bylo zjištění opět statisticky významné (p < 0,05). Závěr: Výsledky šetření ukazují, že robotická terapie chůzí může být vhodnou rehabilitační i podpůrnou metodou také u mentálně retardovaných osob. Při jejím využití můžeme doporučit zohlednění původní etiologii poruchy. Jednoznačně lze doporučit preferenci této metody u mentálně retardovaných osob s dětskou mozkovou obrnou po hypoxii.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

S. Fischer1, R. Ptáček2, I. Žukov2, K. Sláma1 1

Pedagogická fakulta UJEP, Masarykova nemocnice Ústí nad Labem 2 Psychiatrická klinika 1. LF a VFN v Praze

 PhDr. Slavomil Fischer, Ph.D., MBA Pedagogická fakulta Univerzita J. E. Purkyně Hoření 13 400 96 Ústí nad Labem e-mail: fischerslavomil@seznam.cz Přijato k recenzi: 27. 7. 2017 Přijato do tisku: 28. 8. 2017

Klíčová slova robotická rehabilitace chůze – Lokomat – mentální retardace – dětská mozková obrna – sociální adaptabilita – neuroplasticita

Key words robotic gait rehabilitation – Lokomat – mental retardation – cerebral palsy – social adaptability – neuroplasticity

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 695– 699

695

ÚČINKY ROBOTICKÉ REHABILITACE CHŮZE NA PSYCHOSOMATICKÉ INDIKÁTORY

Abstract Aim: The aim of study was to find out the effect of robotic gait rehabilitation on psychosomatic indicators at people with different etiology of mental retardation. A stimulation and eventual development of unaffected or preserved abilities of individuals belong among cur rent trends in the case of mental retardation and the treatment to related causal neurological disorders and diseases. The rehabilitation focused on environmental factors with aim to integrate individual into society is another current trend. For a decision to realize this research study we have been inspired by results of numerous studies, reported, for example, about the results of influence of robotic rehabilitation on psychosomatically health in the case of cerebral palsy. Material and methods: A total of 65 children in age from 3 to 6 years (42 boys, 23 girls) were observed in the beginning of rehabilitation and then after 6 weeks. Investigated patients were selected into three groups. 21 patients were with cerebral palsy, 21 with teratogenic and 20 with postnatal etiology. Psychosomatic indicators were monitored. The International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF), and Functional Independence Measure were used as a methodological background.

Results: We observed statistically significant positive differences in somatic indicators in the cause of cerebral palsy. In the case of teratogenic etiology was observed, although not statistically significant, but also an evident improvement of somatic indicators. In the case of all observed groups of patients we can talk about positive improvement in social adaptability. Statistically significant (p < 0.05) were findings again in case of cerebral palsy. Conclusions: Results of the research indicate that the robotic gait rehabilitation may be usable as a rehabilitative and supportive method also in the treatment to mentally retarded persons. In the case of its use it is appropriate to take into account of the origin etiology of the disorder. Definitely we can recommend a preference for this method for mentally retarded persons with cerebral palsy after hypoxia.

Úvod U mentální retardace a léčby souvisejících kauzálních neurologických poruch a onemocnění patří k aktuálním trendům stimulace a případný rozvoj nepostižených nebo zachovaných schopností jedince a zaměření rehabilitace na environmentální faktory, tj. na integraci jedince do společnosti. K následně popsané výzkumné studii nás inspirovaly výsledky řady studií, které se týkají např. efektu robotické rehabilitace chůze u dětské mozkové obrny (DMO), která se často s mentální retardací snoubí. Podle stávající 10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí (ICD-10) je mentální retardace zařazena mezi duševní poruchy [1]. To vyvolává předpoklad medicínského přístupu oboru psychiatrie. Nesmíme ale opomenout, že mohou být přidruženy další poruchy, které mohou vyžadovat přístup neurologie. Dále pak, že k hlavním symptomům mentální retardace patří zřetelné potíže v sociální adaptaci (ICD-10) [1]. To se odráží i ve vymezení poruchy: mentální retardace je snížená schopnost (disability) charakterizovaná výraznými omezeními v intelektových funkcích a také v adaptačním chování, což se projevuje v neschopnosti myslet v abstraktních pojmech a potížemi v sociálních a praktických adaptačních dovednostech [2].

V různých věkových skupinách postižených jedinců vstupují do popředí různé typy nedostatků adaptivního chování [3]. Vzhledem k tomu zasahuje možnost řešení (léčby) této poruchy nejen do oblasti medicíny, ale ve svém důsledku také do oblasti sociální. Jde tedy o multidisciplinární problém [4,5].

V případě mentální retardace se jedná o onemocnění, pro které neexistuje kura-

696

tivní léčba. V současné době není známa ani žádná léčba, která by jednoznačně a sama o sobě vedla k eliminaci nežádoucí symptomatologie [6,7]. Porucha vyžaduje při jejím ovlivňování multidisciplinární terapeutický biopsychosociálně orientovaný přístup. Biologické, psychické a sociální ukazatele nelze posuzovat samostatně. Je nutné zkoumat jejich interakci. Fyzioterapeutické postupy musí vyžívat interakce s psychoterapií, zaměřenou i na podporu rodiny a pečujících osob [8,9]. Jejich psychický stav může ovlivňovat zejména sociabilitu pacientů. K trendům patří snaha o omezení ústavní internace a zaměření rehabilitace na environmentální faktory, tj. na integraci do společnosti [2].

Cílem terapie je především stimulace a případný rozvoj nepostižených nebo zachovaných schopností jedince a eliminace nebo minimalizace dopadů poruchy, které dále zpomalují, znesnadňují či znemožňují jeho další vývoj a individuálně možné společenské uplatnění [4,7].

Obvykle bývají uplatňovány různé aktivity. Některé jsou tradiční a souvisejí s edukací a přípravou na pracovní a společenské uplatnění. Vzhledem ke snaze o léčbu, přidruženým poruchám a adaptačním potížím jsou uplatňovány metody, které mají terapeutický, podpůrný a rehabilitační charakter [8,10,11]. Některé z nich zatím nemají v případě mentální retardace tradici. K takovým metodám náleží mj. robotická rehabilitace chůze. Šetření možností této metody je předmětem našeho článku.

Robotická rehabilitace chůze je pokročilá rehabilitační technologie. Vznikla jako modifikace terapie chůze na běžícím pásu při

odlehčení v závěsném systému. Neurofyziologická východiska této terapie jsou založena na míšní autonomii (centrální generátory vzorů), plasticitě centrálního nervového systému (CNS) a motorickém učení [12,13].

V současnosti jsou k dispozici různé systémy.

Ve Spinal Cord Injury Centre, Balgrist University, Curych, byl konstruován systém označený jako Lokomat [14].

Lokomat je nové moderní medicínsko-technické zařízení, které navazuje na manuálně asistovaný trénink chůze s využitím pohyblivého chodníku „treadmillu“ [15]. Pohybová terapie na tomto zařízení přináší výrazné zlepšení motorických funkci [16– 18] a také vlastního stereotypu chůze [19– 21].

Je indikována u pacientů s poruchou chůze různé etiologie: cévní mozkové příhody, posttraumatické stavy, poranění míchy, DMO apod. [22,23]. Ke zlepšení dochází i v oblasti psychosomatické a sociální [23]. To potvrzují různé studie [19–24]. Robotická terapie využívá neuroplasticitu CNS. Účel nácviku chůze má primárně zdravotní důvody. Smyslem je ale působení na somatický a psychický stav pacienta [25].

Soubor a metodika Některé z výše uvedených neurologických poruch a onemocnění mohou být komorbidní s mentální retardací. Vzhledem k výsledkům řady studií, např. v případě DMO, jsme si jako cíl výzkumné studie stanovili zjistit, jaký je účinek robotické rehabilitace chůze na vybrané psychosomatické ukazatele u osob s různou etiologií mentální retardace.

Jako metodologická východiska pro výběr a způsob hodnocení posuzovaných

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 695– 699

ÚČINKY ROBOTICKÉ REHABILITACE CHŮZE NA PSYCHOSOMATICKÉ INDIKÁTORY

středová hodnota a 95,0% Tukey HSD test

středová hodnota

4 3,6

Kontrast

3,2

TZ – TK DZ – DK

2,8

PZ – PK

2,4

P

Rozdíl

+/– Hodnoty

–0,321429

0,565992

–1,02

0,529437

–0,2815

0,579969

*

* (p < 0,05)

2 1,6 TZ

TK

DZ

DK

PZ

PK

Obr. 1. Účinky robotické rehabilitace chůze na somatické indikátory.

TZ – prenatální teratogenní etiologie na začátku; TK – prenatální teratogenní etiologie na konci (po 6 týdnech); DZ – dětská mozková obrna na začátku; DK – dětská mozková obrna na konci (po 6 týdnech); perinatální hypoxie; PZ – postnatální faktory na začátku; PK – postnatální faktory na konci (po 6 týdnech); p – úroveň statistické významnosti; * (p < 0.05) – statisticky významná odlišnost na hladině α = 0,05 %.

Fig. 1. Effects of robotic gait rehabilitation on somatic indicators.

TZ – prenatal teratogenic etiology at the beginning; TK – prenatal teratogenic etiology at the end (after six weeks); DZ – cerebral palsy at the beginning; DK – cerebral palsy at the end (after six weeks) perinatal hypoxia; PZ – postnatal factors at the beginning; PK – postnatal factors at the end (after six weeks); p – level of statistical significance; * (p < 0.05) – statistically significant difference at the level of α = 0,05 %. psychosomatických a sociálních ukazatelů byla zvolena Mezinárodní klasifikace funkčních schopností (MKF) (International Classification of Functioning, Disability and Health; ICF) a Hodnocení funkční nezávislosti (Functional Independence Measure; FIM) [7].

Předmětem zkoumání byly s výše naznačeným, multidisciplinárním terapeuticky biopsychosociálně orientovaným přístupem následující ukazatele: • somatické ukazatele: vytrvalost, koordinace pohybu, stabilita, rozsah pohybu; • psychické ukazatele: emocionalita (stav, proměny, poruchy), vůle, pozornost; • sociální adaptabilita: přizpůsobivost, spolupráce při léčbě; • šetřený soubor: 65 respondentů, věk 3–6 let, 42 chlapců, 23 dívek, na začátku léčby, a po 6 týdnech.

Diagnóza: lehká mentální retardace (F70; ICD-10).

Etiologie: DMO 24 jedinců; teratogenní faktory 21 jedinců; postnatální etiologie 20 jedinců.

Metody: hodnotící lékařské škály (modifikace dle ICF a FIM) [7]; 95,0% Tukey HSD test α-0,05.

Aktivity nácviku byly zaznamenávány v reportu. Důležitý je přitom individuální přístup ke každému pacientovi. Působení je možné i v případě pasivního pacienta, což je ze-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 695– 699

jména v počátku rehabilitace oproti možnostem manuálně asistovaného přístupu značně přínosné. Čas jedné terapeutické jednotky činil 50–60 min. Celá terapie byla tvořena 10 jednotkami, které časově probíhaly individuálně v průběhu sledované doby 6 týdnů. Hodnocení sledovaných ukazatelů bylo prováděno do záznamových listů formou škál dle metodiky výše uvedených materiálů. Vzhledem k tomuto způsobu hodnocení můžeme hovořit o kvantifikaci kvalitativních zjištění, což umožnilo následné statisticky významné posouzení změn způsobem vícenásobného porovnání středních hodnot. Výzkumná studie měla tedy longitudinální kvantitativní design.

Výsledky Výzkumné šetření přineslo tato zjištění. V případě sledovaných somatických ukazatelů byly zaznamenány statisticky významné rozdíly (p < 0,05) ve smyslu zlepšení u osob, k jejichž mentální poruše (retardaci) došlo na základě hypoxie v rámci protrahovaného porodu (obr. 1). Vznik a rozvoj mentální retardace v tomto případě souvisí s dětskou mozkovou obrnou DMO. Zlepšena byla zejména vytrvalost a rozsah pohybu. Přes uvedenou etiologii byly překvapivě zaznamenány rovněž pozitivní změny v koordinaci. U osob s poškozením, ke kterému došlo v důsledku teratogenních faktorů v prenatálním období,

byl pozorován také mírný pozitivní posun, ale výrazně na nižší úrovni než u předchozí skupiny. V případě osob s postnatální etiologií (do 18 měsíců po porodu) mělo zlepšení somatických ukazatelů, stejně jako u teratogenně generovaného poškození, nižší míru. V obou těchto případech statisticky nevýznamný.

V případě psychických ukazatelů byly změny u všech sledovaných skupin statisticky nevýznamné. O určitém pozitivním vývoji můžeme hovořit opět u osob s retardací v důsledku DMO. Přesto, že je zlepšení sledovaných psychických ukazatelů v tomto případě statisticky nevýznamné, můžeme jej považovat za pozitivní z pohledu léčby jako komplexního přístupu. U obou dalších skupin pacientů nebyl v případě psychických ukazatelů zaznamenán prakticky žádný posun (obr. 2).

O pozitivním posunu u všech sledovaných skupin můžeme hovořit v případě sociální adaptability. U dětí s DMO je zjištění opět statisticky významné (p < 0,05). U dalších skupin pacientů byly pozorovány pozitivní změny. Ty z hlediska výše naznačeného komplexního přístupu hodnotíme jako pozitivní (obr. 3).

Diskuze Výše uvedená zjištění nás vedou k těmto závěrům a doporučením. Teratogenně (virově)

697

ÚČINKY ROBOTICKÉ REHABILITACE CHŮZE NA PSYCHOSOMATICKÉ INDIKÁTORY

středová hodnota a 95,0% Tukey HSD test

středová hodnota

4 3,6

Kontrast

Rozdíl

+/– Hodnoty

3,2

TZ – TK

0,09

0,506354

DZ – DK

0,00875

0,473651

PZ – PK

–0,4465

0,518859

2,8 2,4

p

* (p < 0,05)

2 1,6 TZ

TK

DZ

DK

PZ

PK

Obr. 2. Účinky robotické rehabilitace chůze na psychické indikátory.

TZ – prenatální teratogenní etiologie na začátku; TK – prenatální teratogenní etiologie na konci (po 6 týdnech); DZ – dětská mozková obrna na začátku; DK – dětská mozková obrna na konci (po 6 týdnech); perinatální hypoxie; PZ – postnatální faktory na začátku; PK – postnatální faktory na konci (po 6 týdnech); p – úroveň statistické významnosti; * (p < 0.05) – statisticky významná odlišnost na hladině α = 0;05 %.

Fig. 2. Effects of robotic gait rehabilitation on psychic indicators.

TZ – prenatal teratogenic etiology at the beginning; TK – prenatal teratogenic etiology at the end (after six weeks); DZ – cerebral palsy at the beginning; DK – cerebral palsy at the end (after six weeks) perinatal hypoxia; PZ – postnatal factors at the beginning; PK – postnatal factors at the end (after six weeks); p – level of statistical significance; * (p < 0.05) – statistically significant difference at the level of α = 0,05 %.

středová hodnota a 95,0% Tukey HSD test

středová hodnota

4 3,6

Kontrast

3,2

TZ – TK DZ – DK

2,8

PZ – PK

2,4

p *

Rozdíl

+/– Hodnoty

–0,232857

0,563256

–1,0825

0,526877

–0,55

0,577165

* (p < 0,05)

2 1,6 TZ

TK

DZ

DK

PZ

PK

Obr. 3. Účinky robotické rehabilitace chůze na sociální adaptabilitu.

TZ – prenatální teratogenní etiologie na začátku; TK – prenatální teratogenní etiologie na konci (po 6 týdnech); DZ – dětská mozková obrna na začátku; DK – dětská mozková obrna na konci (po 6 týdnech); perinatální hypoxie; PZ – postnatální faktory na začátku; PK – postnatální faktory na konci (po 6 týdnech); p – úroveň statistické významnosti; * (p < 0.05) – statisticky významná odlišnost na hladině α = 0,05 %.

Fig. 3. Effects of robotic gait rehabilitation on social adaptability.

TZ – prenatal teratogenic etiology at the beginning; TK – prenatal teratogenic etiology at the end (after six weeks); DZ – cerebral palsy at the beginning; DK – cerebral palsy at the end (after six weeks) perinatal hypoxia; PZ – postnatal factors at the beginning; PK – postnatal factors at the end (after six weeks); p – level of statistical significance; * (p < 0.05) – statistically significant difference at the level of α = 0,05 %.

generované poškození vykazuje horší prognózu v možnosti rehabilitace oproti poškození způsobenému periporodními komplikacemi (hypoxií). Větší psychomotorický a sociální progres po 6týdenní rehabilitaci byl zaznamenán u osob s DMO a mentální

698

retardací způsobenými periporodními komplikacemi. Vzhledem k trvalosti poruchy nebyl zaznamenán vliv na psychický výkon, ale můžeme hovořit o lepší sociální adaptabilitě, a tak o možnosti lepšího využití individuální úrovně rozumové kapacity. O určitém

pozitivním posunu v sociální adaptabilitě lze hovořit i u jedinců s jinou etiologií.

V případě rehabilitace u osob s DMO to potvrzují také některé další studie. Například Bayon et al se ve své studii zmiňuje o prospěšné somatické a psychické integraci rehabi-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 695– 699

ÚČINKY ROBOTICKÉ REHABILITACE CHŮZE NA PSYCHOSOMATICKÉ INDIKÁTORY

litace u dětí s DMO, přičemž předpokládá, že vlivem této integrace lze očekávat lepší výsledky léčby [13]. Taveggia et al v závěrech výzkumu uvádí významné zlepšení celkové funkční nezávislosti u osob, které podstoupily robotickou rehabilitaci, oproti kontrolní skupině [26].

Další studie jsou k platnosti pozitivních výsledků méně optimistické. Například Amman-Reiffer et al konstatují, že robotická rehabilitace chůze sice může začít být považována za standardní metodu léčby, její účinnost však není ještě úplně spolehlivě prokázána [17]. Také např. Druzbicki et al považují výsledky za předběžné a doporučují účinnost robotické rehabilitace podrobit dalším šetřením [27].

Závěr Výsledky šetření ukazují, že robotická terapie chůzí může být vhodnou rehabilitační i podpůrnou metodou také v případě mentálně retardovaných osob. Statisticky významná zjištění byla pozorována u DMO. Při jejím využití je tedy, jak ukázaly výsledky, vhodné zohlednit původní etiologii poruchy. Jednoznačně lze tedy doporučit preferenci této metody u mentálně retardovaných osob s DMO po hypoxii. Jak jsme ale zjistili, přínos v oblasti sociální adaptability nelze však podceňovat ani u retardovaných osob s odlišnou etiologií. Vzhledem k trvalosti poruchy nelze předpokládat změny v oblasti kognitivního potenciálu. Vzhledem k výše naznačenému přínosu v sociální adaptabilitě můžeme ale usuzovat na lepší využití a rozvoj zachovaných schopností jedince. S tím se snoubí emocionální a afektivní stav dotyčného, který je nutné hodnotit se somatickými ukazateli a sociální adaptabilitou multifaktoriálně, tj. ve vzájemné interakci.

Jsme si vědomi, že naše studie má určitá omezení. Je všeobecně známo, že prokázat účinnost terapeuticky orientované léčby je obtížné. Do tohoto procesu vstupuje celá řada proměnných. Každý případ je jedinečný, záleží na řadě různých vnitř-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 695– 699

ních a vnějších podmínek. Proto jsme robotickou terapii chůze označili za podpůrnou rehabilitační metodu, kterou je vhodné pochopitelně kombinovat s dalšími léčebnými a rehabilitačními metodami. Výsledky naší studie mohou být inspirativní minimálně pro další šetření v této problematice. Přínos naší studie tedy spočívá zejména ve zjištění, že robotická rehabilitace chůze je slibná intervence ke zlepšení adaptačních schopností dětí s výše popsanými diagnózami.

Literatura 1. International Classification of Diseases (ICD-10). Geneva: WHO 2014.

2. Luckasson R, Edwards W. Mental Retardation: Definition, Classification, and Systems of Supports. Washington DC: American Association on Intellectual and Developmental Disabilities 2002.

3. Pichot P. Child and Adolescent Psychiatry, Mental Retardation, and Geriatric Psychiatry. Berlin: Springer Science & Business Media 2013.

4. Freeman M, Pathare S. WHO Resource Book on Mental Health, Human Rights and Legislation. Geneva: World Health Organization 2005.

5. Urbano RC, eds. International Review of Research in Mental Retardation. Elsevier: Academic Press 2010.

6. Baroff S, Olley JG. Mental retardation: Nature, Cause, and Management. 3rd ed. Routledge: Taylor & Francis 2014.

7. International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF), Geneva: WHO 2001. Functional Independence Measure, Encyclopedia of Clinical Neuropsychology. Springer 2011.

8. World Health Organization: Caring for children and adolescents with mental disorders: setting WHO directions, Geneva: WHO 2014.

9. Schuler T, Brütsch K, Müller R, et al. Virtual realities as motivational tools for robotic assisted gait training in children: A surface electromyography study. NeuroRehabilitation 2011;28(4):401–11. doi: 10.3233/NRE-20110670.

10. Klobucká S, Žiaková E, Klobucký R. Vplyv prostredia virtuálnej reality počas roboticky asistovaného lokomočného tréningu na motorické funkcie pacientov s detskou mozgovou obrnou. Cesk Slov Neurol N 2013;76/109(6):702–11.

11. Barbeau H. Locomotor training in neurorehabilitation: emerging rehabilitation concepts. Neurorehabil Neural Repair 2013;17(1):3–11. doi: 10.1177/0888 439002250442.

12. Wiart L, Rosychuk RJ, Wright FV. Evaluation of the effectiveness of robotic gait training and gait-focused physical therapy programs for children and youth with cerebral palsy: a mixed methods RCT. BMC Neurol 2016;16:88. doi: 10.1186/s12883-016-0582-7.

13. Bayon C, Raya R, Lerma Lara S, et al. Robotic Therapies for Children with Cerebral Palsy: A Systematic Review. Translational Biomed 2016;7(1):1–10. doi: 10.21767/ 2172-0479.100044.

14. Jezernik S, Colombo G, Keller T, et al. Robotic orthosis lokomat: a rehabilitation and research tool. Neuromodulation 2003;6(2):108–15. doi: 10.1046/j.15251403.2003 .03017.x.

15. Hornby TG, Zemon DH, Campbell D. Robotic-assisted, body-weight-supported treadmill training in individuals following motor incomplete spinal cord injury.

Physical Therapy 2005;85(1):52–66.

16. Pennycott A, Wyss D, Vallery H, et al. Towards more effective robotic gait training for stroke rehabilitation: a review. J Neuroeng Rehabil 2012;9:65. doi: 10.1186/ 17430003-9-65.

17. Amman-Reiffer C, et al. Effectiveness of robot-assisted gait training in children with cerebral palsy: a bicenter, pragmatic, randomized, cross-over trial. BMC Pediatr 2017;17:64. doi: 10.1186/s12887-017-0815-y.

18. Morawietz C, Moff at F. Effects of locomotor train ing after incomplete spinal cord injury: a systematic review. Arch Phys Med Rehabil 2013;94(11):2297–308. doi: 10.1016/j.apmr.2013.06.023.

19. Mehrholz J, Kugler J, Pohl M. Locomotor training for walking after spinal cord injury. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD006676. doi: 10.1002/14651858.CD006676.pub3.

20. Kahn JH, Hornby TG. Rapid and long-term adaptations in gait sym metry follow ing unilateral step train ing in people with hemiparesis. Physical Ther 2009;89(5):474–83. doi: 10.2522/ptj.20080237.

21. Fleerkotte BM, Koopman B, Buurke JH, et al. The effect of impedance-controlled robotic gait training on walking ability and quality in individuals with chronic incomplete spinal cord injury: an explorative study. J Neuroeng Rehabil 2014;4(11):26. doi: 10.1186/1743-0003-11-26.

22. Westlake KP, Patten C. Pilot study of Lokomat versus manual-assisted treadmill training for locomotor recovery post-stroke. J Neuroeng Rehabil 2009;6:18. doi: 10.1186/ 1743-0003-6-18.

23. Novak I. Evidence-based diagnosis, health care, and rehabilitation for children with cerebral palsy. J Child Neurol 2014;29(8):1141– 56. doi: 10.1177/ 0883073814535503.

24. Kumar I, Singh AR, Akhtar S. Social development of children with mental retardation. Ind Psychiatry J 2009;18(1):56– 9. doi: 10.4103/ 0972-6748.57862.

25. Calabro RC, Ritano S, Leo A, et al. Can robot-assisted movement training (Lokomat) improve functional recovery and psychological well-being in chronic stroke?

Promising findings from a case study. Functional Neurology 2014;29(2):139– 41. doi: 10.11138/ FNeur/ 2014.29.2.139.

26. Taveggia G, Borboni A, Mulé Ch, et al. Conflicting results of robot-assisted versus usual gait training during postacute rehabilitation of stroke patients: a randomized clinical trial. Int J Rehabil Res 2016;39(1):29– 35. doi: 10.1097/ MRR.0000000000000137.

27. Druzbicki M, Rusek V, Snela S, et al. Functional effects of robotic-assisted locomotor treadmill therapy in children with cerebral palsy. J Rehabil Med 2013;45(4): 358– 63 doi: 10.2340/ 16501977-1114.

699

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2017700

Quantitative MRI Texture Analysis in Differentiating Enhancing and Non-enhancing T1-hypointense Lesions without Application of Contrast Agent in Multiple Sclerosis Kvantitativní analýza MRI textury pro rozlišení enhancujících a neenhancujících T1 hypointenzních lézí bez podání kontrastní látky u roztroušené sklerózy Abstract Aims: The aim of this study was to evaluate texture analysis (TA) in pre-contrast injection MR images to improve accuracy and to identify subtle differences between enhancing lesions (ELs), non-enhancing lesions (NELs) and persistent black holes (PBHs). Materials and methodology: The MR image database comprised 90 patients; 30 of whom had only PBHs, 25 had only ELs and 35 neither EL or PBH. These were assessed by the proposed TA method. Up to 300 statistical texture features were extracted as descriptors for each ROI/lesion. Differences between the lesion groups were analyzed and evaluations were made for area under the receiver operating characteristic curve (Az) for each significant texture feature. Linear discriminant analysis (LDA) was employed to analyze significant features and increase power of discrimination. Results: At least 14 texture features showed significant difference between NELs and ELs, NELs and PBHs, and ELs and PBHs. By using all significant features, LDA indicated a promising level of performance for classification of NELs and PBHs with Az value of 0.975 that corresponds to sensitivity of 94.3%, specificity of 96.3%, accuracy of 95.5%. In classification of ELs and NELs (or PBH), LDA demonstrated discrimination performance with sensitivity, specificity and accuracy of 100% and Az of 1. Conclusions: TA was determined as a reliable method, with potential for characterization and the method can be applied by physicians to differentiate NELs, ELs and PBH in pre-contrast injection MRI imaging.

Souhrn Cíle: Cílem této studie bylo zhodnotit analýzu textury (AT) na snímcích MR před podáním kontrastní látky z hlediska zlepšení přesnosti a rozlišení jemných rozdílů mezi enhancujícími lézemi (EL), neenhancujícími lézemi (NEL) a perzistentními černými dírami (persistant black holes; PBH). Materiál a metodika: Databáze zobrazení MR zahrnovala 90 pacientů, z nichž 30 mělo pouze PBH, 25 mělo pouze EL a 35 nemělo ani EL ani PBH. Tato zobrazení byla zhodnocena pomocí navrhované metody AT. Bylo extrahováno na 300 statistických texturních znaků jako deskriptorů každého ROI/léze. Byly analyzovány rozdíly mezi skupinami lézí a byla změřena plocha pod křivkou (A z) pro každý významný texturní znak. K analýze signifikantních znaků a ke zvýšení síly odlišení byla použita lineární diskriminantní analýza (LDA).

Výsledky: Nejméně 14 texturních znaků prokázalo významný rozdíl mezi NEL a EL, NEL a PBH a EL a PBH. Při použití všech významných znaků naznačila LDA slibnou schopnost klasifikace NEL a PBH s hodnotou Az 0,975, která odpovídá senzitivitě 94,3 %, specificitě 96,3 % a přesnosti 95,5 %. U klasifikace EL a NEL (nebo PBH) prokázala LDA diskriminační výkon odpovídající senzitivitě, specificitě a přesnosti 100 % a Az 1. Závěry: AT byla vyhodnocena jako spolehlivá metoda s potenciálem charakterizovat NEL, EL a PBH a jako metoda, kterou mohou lékaři použít k rozlišení NEL, EL a PBH na snímcích MR před podáním kontrastní látky.

700

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

A. A. Ardakani1, S. M. Nabavi2, A. Farzan3, B. K. Najafabad1 1

Department of Medical Physics, School of Medicine, Iran University of Medical Sciences, Tehran, Iran 2 Neurology Group, Regenerative Medicine Department, Stem Cell Biology and Technology, Center for Neuroscience and Cognition, Royan Institute, Tehran, Iran 3 Department of Neurosurgery, School of Medicine, Shahed University, Tehran, Iran

 Seyed Massood Nabavi Fellowsip of Multiple Sclerosis Center for Neuroscience and Cognition, Royan Institute Tehran, Iran e-mail: seyedmassoodnabavi@gmail.com Accepted for review: 8. 3. 2017 Accepted for print: 11. 7. 2017

Key words contrast media – diagnosis – magnetic resonance imaging – multiple sclerosis – neurogenic inflammation – pattern recognition

Klíčová slova kontrastní média – diagnóza – magnetická rezonance – roztroušená skleróza – neurogenní zánět – rozlišování vzorců

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 700– 707

QUANTITATIVE MRI TEXTURE ANALYSIS IN DIFFERENTIATING ENHANCING AND NONENHANCING T1HYPOINTENSE LESIONS

Introduction Multiple sclerosis (MS) is an im munemediated disease of the central nervous system that affects mostly young adults [1].

Since 1980s magnetic resonance imaging (MRI) has been the most frequently used technique for evaluat ing MS lesions in the brain and spinal cord and to monitor progress of the disease [2,3]. An abnormal signal derived from an MS lesion may be caused by demyelination and increased water content of the brain in the vicinity of the lesion due to breakdown in the blood brain barrier [4]. These changes and destruction in the matrix and lesion material can affect image by increasing inherent time (relaxation and recovery time).

T2-weighted (T2WIs) and gadolinium-enhanced T1-weighted images (T1WIs) are sensitive methods that are used to monitor disease activity in subjects with MS [5,6]. The majority of new lesions will become enhanced and usually persist for 2–6 weeks [7]. Approximately 65–80% of contrast-enhancing lesions (ELs) initially appear as hypo-intense on T1WIs. Less than 40% of these lesions will persist and become chronic, resulting in a condition termed persistent black hole (PBH). The remaining 40% of enhancing lesions gradually return to isointense state due to remyelination and resolution of edema [8]. EL is a sensitive indicator of active inflammation and it impairs a patient’s clinical status. PBHs also yield important information on areas of axonal loss and are associated with disability [5,6,9,10].

Conventional MRI does not detect microscopic tis sue changes and it has been indicated that the details are not visible to the human eye [11]. An MR image comprises diverse gray-level intensity, and various tissue types have different textures.

Texture of images describes complex visual patterns; show ar rangements of structures or sub-patterns and distribution of pixel intensities within an image domain [12,13]. At times, patterns within an image may be different, but this may not be detected by the human eye. Although a human can achieve texture in qualitative terms, mathematical ly defined texture properties require quantitative texture analysis (TA). TA can detect pathological dif ferences that can not be perceived by the human eye using conventional brain imaging MRI [11]. This mathematical technique increases quantification of and information about lesions in the brain that

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 700– 707

would be undetectable by conventional measurements of lesion volume, intensity and shape [14].

Recent studies have employed TA to 1 – differentiate between lesions, normal white matter and normal appearing white matter [11,15–18]; 2 – differentiate between ELs and non-enhancing lesions (NELs) [19–21] and between transient and persistent black holes (PBH) [22]; 3 – follow up therapeutic response in MS patients [23]; 4 – correlate MRI texture with tissue pathology [24]; this study provides additional information in support of this method.

Previous studies have indicated different texture features between PBHs and transient black holes and between ELs and NELs on a T2WI. Hence active inflammatory or axonal destruction can affect the texture of a brain MRI. The aim in this study was to evaluate texture using a non-invasive method of detecting changes in ELs, NELs and PBHs on brain MRI image in MS patients. To the best of our knowledge, this is the first study to apply TA to evaluate differences between ELs, NELs and PBHs.

Methods Patients and MRI acquisition MS evaluation is generally based on conventional MRI imaging, fol low ing the McDonald criteria 2010 [25]. MS patients with at least two attacks of neurological deficit, with clinical or paraclinical evidence of involvement of two different regions in the brain, optic nerve or spinal cord were selected.

Exclusion criteria included steroid treatment as it may strongly suppress appearance of ELs, and individuals who were alcoholics and/or smokers to avoid potential confusion [26,27].

Ninety patients (27 males and 63 females) including 80 relapsing-remiting MS (RRMS), 3 primary progressive MS (PPMS) and 7 secondary progressive MS (SPMS) were recruited for participation in this study, they were aged 35.41 ± 9.84 (mean age ± standard deviation) with MS confirmed by a neurologist. These patients were divided into three groups: 39 patients (11 males and 28 females aged 34.72 ± 9.23) had MS lesions with no ELs or PBHs, 32 patients (9 males and 23 females aged 35.31 ± 10.11) had PBHs only and 19 patients (7 males and 12 females aged 39.43 ± 9.82) had ELs only. To detect PBHs, we reviewed each patient’s imaging within the past 1 year.

T2WIs of each patient were acquired with a 1.5-T Siemens Trio scanner (Siemens, Erlangen, Germany) using the turbo spin

echo sequence (TR = 4500 ms, TE = 100 ms, number of excitations (NEX) = 2, matrix = 512*512, field of view (FOV) = 23 cm, slice thickness = 5 mm and inter-slice gap = 0.5 mm).

The imaging protocol included T1-weighted spin-echo imaging (TR = 400 ms, TE = = 11 ms, NEX = 2, matrix = 512*512, FOV = = 23 cm, slice thickness = 3 mm and inter-slice gap = 0.5 mm). Patients received 0.1 mmol/Kg paramagnetic agent (Dotarem®, Sanofi, Aulnaysous-Bois, France). Post-contrast MR images were obtained 7 min after the injection.

Texture feature and regions of interest selection MR image was inputted in the MaZda software (version 4.6, Institute of Electronics, The Technical University of Lodz, Poland) for TA. In general, 116 ROIs consisting of 54 NELs, 27 ELs and 35 PBHs were selected for discrimination and classification. All lesions were chosen in cor respondence to the regions of post-contrast MRI images (Fig. 1).

Up to 300 texture features were extracted that, based on Histogram (histogram distribution of the image), Absolute gradient (describes local distribution of grey level dif ferences and spatial variation of grey-level values), Run-length matrix (Run length matrix p (i) represent the number of times there is a run of length “j” with intensity “i”, i.e.

Run length matrix counts of pixel runs with the specified gray-scale value and length in a given direction), Co-occurrence matrix (information about the distribution of pairs of pixels separated by a given distance and direction, i.e. represent the second order image histogram that contains probabilities of co-occurrence of pixel pairs with a given distance d (1, 2, 3, 4 and 5) and direction θ (0, 45, –45 and 90 degree) in image intensity levels Ng), Auto-regressive model (based on this model, image pixels have an interaction with sur rounded pixels. Therefore, pixel intensity is a weighted sum of neighbouring pixel intensities), and Wavelets (analyze natural nonstationary signals and be localized in both spatial and frequency domains.

Wavelets decompose the image signals into frequency components using independent spatially oriented frequency filters cascaded in a pyramidal structure) [12,28].

Statistical analysis Data were tested for normality by the Kolmogorov–Smirnov test. One-way analysis of variance (ANOVA) was used to assess differences between groups (NEL, EL and PBH).

701

QUANTITATIVE MRI TEXTURE ANALYSIS IN DIFFERENTIATING ENHANCING AND NONENHANCING T1HYPOINTENSE LESIONS

Texture analysis and classification Texture features that showed significant difference between the two groups were used for computerized multi parameter TA (MPTA) method. Linear discriminant analysis (LDA) was used to transform raw texture features to lower-dimensional spaces and to increase discriminative power; LDA seeks the most efficient directions for maximal separation of features. LDA demonstrated that variability among feature vectors of the same class (within class scatter) was minimized and variability among the feature vectors of different classes (between class scatter) was maximized. Features processed by LDA were considered useful for pattern recognition and classification as they put data of the same class closer together and data of different classes further apart. First nearest neighbor (1-NN) classifier was used for features resulting from LDA. In order to compare performance of diagnostics, three well-known indexes were calculated: accuracy (ACC), sensitivity (SEN) and specificity (SPC). Their definitions are given as:

A

NTN + NTP (1) Accuracy (ACC) = —————————— NTN + NFN + NTP + NFP B

NTP (2) Sensitivity (SEN) = ————— NTP + NFN NTN (3) Specificity (SPC) = ————— NTN + NFP

C

Fig. 1. Sample of NEL, EL and PBH lesions on T2WI. All lesions on T2WI (left) were selected according to post-contrast corresponding (right) to NEL (A), EL (B) and PBH (C).

Where NTP and NTN are the number of true positive and true negative cases, respectively.

NFP and NFN are the number of false positive and false negative cases, respectively. In this study, classification was performed between 1. NELs and ELs (positive – EL, negative – NEL); 2. NELs and PBH (positive = PBH, negative – NEL) and 3. ELs and PBHs (positive – EL, negative – PBH).

An A z value was also calculated to evaluate overall performance of the proposed MPTA method. A z values were estimated beyond the 95% confidence level. Fig. 2 shows the CAD processing steps.

Results For significant texture features, post hoc Scheffe or Tamhane’s T2 test was applied to compare between groups. A P-value of < 0.05 was considered significant. An area under the receiver operating characteristic

702

(ROC) curve (A z) was calculated for each significant texture feature in order to evaluate overall performance of classification between the groups [29]. A z values were estimated beyond the 95% confidence level.

Texture feature changes between groups NELs vs. ELs In general, 116 ROIs consisting of 54 NELs, 27 ELs and 35 PBHs were selected for statistical analysis and classification.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 700– 707

QUANTITATIVE MRI TEXTURE ANALYSIS IN DIFFERENTIATING ENHANCING AND NONENHANCING T1HYPOINTENSE LESIONS

enhancing lesions MRI axial T2WI brain image

Tab. 1. Summary of performance for significant texture features in classification of NELs and ELs and the associated P-values.

Post Hoc Tests (P-value)

Az valuea

Correlat_S(1,-1)

P < 0.001

0.870 (0.794, 0.945)

ASMS(5,0)

P < 0.001

0.868 (0.777, 0.958)

WavEnHH_s-1

P < 0.001

0.859 (0.754, 0.965)

ASM_S(1,-1)

P < 0.001

0.826 (0.725, 0.928)

Texture Features non-enhancing lesions persistent black holes ROI selection/ /features extracting one way ANOVA test

features reduction

texture analysis/ /LDA classification/ /ROC analysis

Fig. 2. Overview of texture analysis process on brain MRI images.

Eighteen texture features showed significant difference between NELs and ELs: Correlation S(1,-1) (Correlat_S(1,–1)), Correlat_S(1,1), Correlat_S(1,0), Correlat_S(0,2), Angular second moment S(5,0) (ASM_S(5,0)), ASM_S(1,-1), Difference variance S(0,1) (DV_S(0,1)) and Sum Entropy S(1,0) (SE_S(1,0)) from Co-occurrence matrix Where S(i, j) shows the direction of matrix construction and inter pixel distance i along rows and j along columns of the matrix; ‘high-high’ energy components in first level wavelet decomposition (WavEnHH_s-1), ‘low-high’ energy components in first level wavelet decomposition (WavEnLH_s-1), WavEnLL_s-2 and WavEnLH_s-2 from Wavelet; Non-zero gradient matrix (Gr_nonzeros) and Kurtosis of absolute gradient (Gr_ Kurtosis) from Gradient; Short Run Emphasis in Horizontal direction (SRE_Horz) and in 45-degree direction (SRE_45Dgr) Run Length Non-Uniformity in Vertical direction (RLNU_ Vert) from Run-length matrix and Mean from Histogram (Tab. 1).

NELs vs. PBHs Fourteen texture features showed significant difference between NELs and PBHs: WavEnL L_s-1, WavEnLL_s-2, WavEnLH_s-2 from Wave-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 700– 707

Correlat_S(1,1)

P < 0.001

0.822 (0.729, 0.916)

Mean

P < 0.001

0.822 (0.693, 0.950)

Gr_nonzeros

P < 0.001

0.806 (0.686, 0.925)

SE_S(1,0)

P < 0.001

0.805 (0.701, 0.909)

DV_S(0,1)

P < 0.001

0.802 (0.690, 0.915)

WavEnLL_s-2

P < 0.001

0.787 (0.654, 0.921)

Correlat_S(1,0)

P < 0.001

0.776 (0.678, 0.875)

WavEnLH_s-1

P < 0.001

0.774 (0.657, 0.892)

SRE_45Dgr

P < 0.001

0.766 (0.640, 0.893)

Gr_Kurtosis

P = 0.015

0.748 (0.618, 0.879)

RLNU_Vert

P < 0.001

0.729 (0.619, 0.840)

WavEnLH_s-2

P < 0.001

0.727 (0.593, 0.861)

Correlat_S(0,2)

P = 0.008

0.691 (0.555, 0.827)

SRE_Horz

P = 0.012

0.667 (0.512, 0.821)

Az – area under ROC curve; ASM – indicates angular second moment; Gr_nonzeros – non-zero gradient matrix; SE – sum entropy; DV – difference variance; WavEnHH, WavEnLL and WavEnLH – ‘high-high’, ‘low-low’ and ‘low-high’ energy components in wavelet decomposition respectively; SRE_45Dgr and SRE_Horz – short sun emphasis in 45-degree and horizontal direction respectively; Gr_Kurtosis – kurtosis of absolute gradient; RLNU_Vert – run length non-uniformity in vertical direction; a numbers in parentheses are 95% CI.

let; Mean from Histogram; Non-zero gradient matrix (Gr_nonzeros) from Gradient; Sum Average S(3–3) (SA_S(3–3)), SA_S(3,3), SA_S(3,0), Sum Variance S(2,2) (SV_S(2,2)), Correlat_S(0,2) Correlat_S(1,0), and SE_S(1,0) from Co-occurrence matrix; SRE_45Dgr and RLNU_ Vert from Run-Length matrix and (Tab. 2).

ELs vs. PBHs Eighteen texture features showed significant dif ference between NELs and PBHs: Difference Variance S(0,1) (DV_S(0,1)), DV_S(2,2), DV_S(0,4), Cor relat_S(1,1), Cor relat_S(1,–1), Cor relat_S(1,0), SA_S(4,0), SE_S(1,0) and Angular Second Moment S(0,1) (ASM_ S(0,1)) from Co-occur rence matrix; Gr_ nonzeros and Gr_ Kurtosis from Gradient; WavEnHL_s-1, WavEnLH_s-1, WavEnLL_s–2, WavEnHL_s-2, WavEnLL_s-3 from Wavelet; SRE_45Dgr from Run-length matrix and Mean from Histogram (Tab. 3).

Briefly, the SE and DV measure any disorder or complexity and heterogeneity of an image.

The correlation feature is a measure of graylevel linear dependencies in the image. SA represents the mean of gray-level image in the spatial domain. ASM measures textural uniformity. High value occurs when the graylevel distribution has a constant. SRE measures distribution of short runs and would occur more often in a fine texture. RLNU measures similarity of run lengths within the image. The RLNU is expected small if the run lengths are not similar. Gr_nonzeros measures percentage of pixels with non-zero gradient.

Area under the ROC curve for classification of ELs, NELs and PBHs ROC analysis indicated that texture features of Co-occurrence matrix (Correlat_S(1,–1) and ASM_S(5,0)) and Wavelet (WavEnHH_s–1) had the highest A z values in terms of difference between NELs and ELs. The A z value of Cor relat_S(1,-1), ASM_S(5,0) and WavEnHH_s-1 were 0.870, 0.868 and 0.859, respectively (Tab. 1).

703

QUANTITATIVE MRI TEXTURE ANALYSIS IN DIFFERENTIATING ENHANCING AND NONENHANCING T1HYPOINTENSE LESIONS

The A z values of texture features of Wavelet (WavEnLL_s-2, A z = 0.794) and Histogram (Mean, A z = 0.776) were higher than others in terms of difference between NELs and PBHs. The A z values of each significant feature are listed in Tab. 2.

Texture features of Co-occurrence matrix (DV_S(0,1) and Correlat_S(1,1)) had higher A z values in terms of difference between ELs and PBHs. The A z value of DV_S(0,1) and Correlat_S(1,1) were 0.833 and 0.831, respectively (Tab. 3).

Tab. 2. Summary of performance for significant texture features in classification of NELs and PBHs and the associated P-values.

Texture Features WavEnLL_s-2

Post Hoc Tests (P-value) P < 0.001

Az valuea 0.794 (0.693, 0.894)

Mean

P < 0.001

0.776 (0.671, 0.881)

Gr_nonzeros

P = 0.006

0.767 (0.665, 0.869)

SA_S(3–3)

P < 0.001

0.767 (0.660, 0.875)

WavEnLL_s-1

P < 0.001

0.759 (0.693, 0.897)

SA_S(3,3)

P < 0.001

0.756 (0.647, 0.865)

SA_S(3,0)

P < 0.001

0.740 (0.627, 0.853)

Texture analysis and classification

Correlat_S(0,2)

P = 0.037

0.680 (0.565, 0.796)

Diagnostic performance of the MPTA for classification and comparison between the NEL and PBH groups are shown in Tab. 4. Fig. 3 shows ROC curves of the proposed MPTA that demonstrate excellent performance in terms of classification between ELs and PBHs and between ELs and NELs with A z = 1 that corresponds to sensitivity, specificity and accuracy of 100% (Tab. 4). Discrimination power was achieved with A z value of 0.975, cor respond ing to sensitivity of 94.3%, specificity 96.3% and accuracy 95.5% (Fig. 3).

Discrimination distributions for LDA are illustrated in the majority of discriminating features direction and show that LDA had the greatest power to discriminate between ELs and PBHs and between ELs and NELs (Fig. 4).

SRE_45Dgr

P = 0.042

0.666 (0.552, 0.779)

SE_S(1,0)

P = 0.029

0.660 (0.547, 0.773)

SV_S(2,2)

P = 0.027

0.631 (0.516, 0.746)

RLNU_Vert

P = 0.025

0.631 (0.514, 0.748)

Correlat_S(1,0)

P = 0.439

0.626 (0.511, 0.741)

WavEnLH_s-2

P = 0.001

0.608 (0.478, 0.739)

Az – area under ROC curve; WavEnLL and WavEnLH – ‘low-low’ and ‘low-high’ energy components in wavelet decomposition respectively; Gr_nonzeros – non-zero gradient matrix; SA – sum average; SRE_45Dgr – short sun emphasis in 45-degree direction; SE – sum entropy; SV – sum variance; RLNU_Vert – run length non-uniformity in vertical direction; a numbers in parentheses are 95% CI

Tab. 3. Summary of performance for significant texture features in classification of ELs and PBHs and the associated P-values.

Texture Features DV_S(0,1)

Post Hoc Tests (P-value) P < 0.001

Az valuea 0.833 (0.724, 0.942)

Discussion

Correlat_S(1,1)

P < 0.001

0.831 (0.720, 0.942)

Discrimination between ELs, NELs and PBHs is one of the most critical factors to improve the initial diagnosis and therapy.

The primary objective of this study was to evaluate texture ability as a non-invasive method to distinguish between NELs, ELs and PBHs. Results of comparisons showed a significant difference in terms of texture features between the three groups. The results of this study demonstrated that the TA was highly accurate in dif ferentiating NELs (or PBHs) from ELs and NELs from PBH. The best results were driven with A z of 1 in differentiating between NELs (or PBHs) and ELs (Fig. 3).

In general, according to the A z-value, Co-occurrence matrix features had higher performance than other feature groups in terms of differentiation between NELs (or PBHs) and EL but Wavelet features had an advantage over the other feature groups in terms of dif ferentiation between NELs and PBHs. The highest performance in classification was achieved by the Co-occur-

DV_S(2,2)

P = 0.001

0.816 (0.704, 0.927)

704

Gr_ Kurtosis

P = 0.011

0.813 (0.701, 0.924)

ASM_ S(0,1)

P < 0.001

0.794 (0.672, 0.915)

Correlat_S(1,-1)

P < 0.001

0.792 (0.679, 0.904)

Mean

P = 0.001

0.759 (0.611, 0.906)

WavEnLH_s-1

P < 0.001

0.739 (0.610, 0.867)

SA_S(4,0)

P < 0.001

0.739 (0.589, 0.888)

WavEnHL_s-1

P = 0.006

0.737 (0.608, 0.865)

DV_S(0,4)

P = 0.030

0.733 (0.607, 0.859)

SE_S(1,0)

P = 0.001

0.726 (0.579, 0.873)

WavEnHL_s-2

P=0.004

0.723 (0.593, 0.853)

Correlat_S(1,0)

P = 0.008

0.723 (0.593, 0.852)

WavEnLL_s-2

P = 0.002

0.710 (0.552, 0.868)

WavEnLL_s-3

P = 0.001

0.696 (0.537, 0.856)

SRE_45Dgr

P = 0.006

0.683 (0.532, 0.833)

Gr_nonzeros

P < 0.001

0.680 (0.523, 0.838)

Az – area under ROC curve; DV – difference variance; Gr_Kurtosis – kurtosis of absolute gradient; ASM – Angular Second Moment; WavEnLH, WavEnHL and WavEnLL – ‘low-high’, ‘high-low’ and ’low-low’ energy components in wavelet decomposition respectively; SA – sum average; SE – sum entropy; SRE_45Dgr – short sun emphasis in 45-degree direction; Gr_nonzeros – non-zero gradient matrix; a numbers in parentheses are 95% CI.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 700– 707

QUANTITATIVE MRI TEXTURE ANALYSIS IN DIFFERENTIATING ENHANCING AND NONENHANCING T1HYPOINTENSE LESIONS

Tab. 4. Diagnostic performance of proposed computer aided diagnostic system for classification of NELs, ELs and PBHs. SEN (%)

SPC (%)

ACC (%)

Az valuea

Correct Classification

NEL vs. PBH

94.3

96.3

95.5

0.975 (0.950, 1)

85/89 (95.5%)

NEL vs. EL

100

100

100

1

81/81 (100%)

EL vs. PBH

100

100

100

1

62/62 (100%)

Group

SEN – sensitivity; SPC – specificity; ACC – accuracy; PPV – positive predictive value; NPV – negative predictive value; Az – area under ROC curve; a – numbers in parentheses are 95% CI.

1.0

0.8

sensitivity

0.6

0.4

0.2 EL vs. NEL (A z = 1) EL vs. PBH (A z = 1) NEL vs. PBH (A z = 0.975) 0.0 0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1 – specificity

Fig. 3. The ROC curve diagrams for texture analysis with LDA in classification of NELs, ELs and PBHs.

rence matrix based feature (Correlat_S(1,-1)) with Az = 0.870. Among the texture features, there was a significant difference between the three groups and Run-length matrix features were less sensitive than the others as the features groups had a lower A z-value (ranging from 0.631 to 0.766).

A z values ordered by LDA us ing all significant texture features had a higher level of performance than each of the texture

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 700– 707

features alone to classification groups. In this regard, A z value of LDA in classification NELs and PBHs were 0.975 and this corresponded to sensitivity of 94.3%, specificity of 96.3% and accuracy of 95.5%, while the highest level of performance was achieved

by WavEnLL_s-2 with A z = 0.794. LDA yielded excellent performance in classifying NELs from ELs and PBHs from ELs with A z = 1, while the highest performance achieved by

Correlat_S(1,–1) and DV_S(0,1) were the A z value of 0.870 and 0.833, respectively.

Based on significant texture features, EL had a higher Mean (or intensity) than PBH and NEL on T2WI. These dif ferences arise from the result of demyelination and increased water content of the lesions and ineffective spin-spin interaction. The result of this ineffective interaction caused increased T2 relaxation time and intensity. It has been shown that tissue-relaxation rates in precontrast injection phase showed significant differences between ELs and NELs as ELs having a higher mean transverse relaxation rate and so appeared brighter in T2WI [30].

Our study confirmed this result by using TA that did not require measurement of tissue-relaxation rate. On the other hand, results indicate that texture features based on Gradient, Co-occurrence matrix and Wavelet, EL had less heterogeneity in pixel intensity distribution than PBH (or NEL) and PBH had less heterogeneity than NEL on T2WI. On the other hand, according to the Runlength matrix based features, EL had finer texture than PBH (or NEL) and PBH had finer texture than NEL on T2WI. Several studies have evaluated texture features for differentiation of lesions in MS subjects. In this regard, dynamic texture parameter analysis (DTPA) was used to detect pathological changes between ELs and NELs by dynamic susceptibility contrast-enhanced imaging.

It has been shown that the first order texture features in DTPA were useful for differentiation of NELs and ELs [19,20]. Yu et al. examined 8 texture features (5 Run-length matrix and 3 Histogram features) to differentiate 9 ELs and 23 NELs with 100% accuracy [21].

Zhang et al. indicated that TA based on Polar Stockwell transform were useful to find differences between persist and transient acute black holes us ing conventional T1WI [22]. In this study, first and second (or high) order texture features such as Run-length matrix, Co-occurrence matrix and Wavelet features were used to detect subtle differences in ELs, NELs and PBHs in conventional T2WIs. Researches in recent years have indicated that advanced MRI techniques have significantly improved conventional MRI techniques [31]. In this regards, magnetization transfer imaging, Diffusion Tensor Imaging, proton MRI spectroscopy have the capacity to discern between ELs and NELs (or PBHs) [30, 32–35]. However, up till now,

705

QUANTITATIVE MRI TEXTURE ANALYSIS IN DIFFERENTIATING ENHANCING AND NONENHANCING T1HYPOINTENSE LESIONS

advanced MRI techniques have not been routinely implemented in imaging centers.

The results of this study indicate that TA can improve our understanding of the MS disease from conventional MRI images.

New lesions at follow-up scans that imply activity may need ther apy switch [25].

Contrast agents require additional time and cost and can cause discomfort for patients dur ing administration and MRI imaging.

Gadolinium-based contrast agents (GBCA) are widely used in MRI imaging due to their paramagnetic properties. It has been used to evaluate the MS plaque activity by increasing signal intensity on T1WIs. Inflammation in MS can disrupt blood brain barrier. Hence, gadolinium accumulation is proportional to a plaque activity, as it more intensively accumulates in new active plaques. Although recent researches have indicated that signal intensity of dentate nucleus and the globus pallidus on unenhanced T1WIs can increase after multiple administrations and correlated with the number of administrations [36–38] and this can leads to misunderstanding in interpretation of MR images. Also, according to the U.S. Food and Drug Administration (FDA), although there have been no reports of signs of central nervous system toxicity based on GBCA, every precaution should be taken to reduce the potential for gadolinium accumulation. In this regard, gadolinium use should be limited [39]. It is desirable to introduce a method to identify and characterize active MS lesions without administration of a contrast agent. The results of this study showed that TA provided useful information and had the potential to characterize EL in T2WI MRI sequence and save time and costs.

In this study, some limitations should be clearly noted. First, the data group was small, further investigation with a larger data set is needed. Second, ROI was selected manually, further investigation can be equipped with automated, or semi-automated ROI selection. Third, subjects could have been positioned dif ferently during the process of image acquisition. Since the magnetic field is non-uniform along MRI system magnet, textural features of tissue may be dif ferent. Fourth, patients with a history of neurological symptoms suggestive of demyelination were excluded. Finally, in this study, we just indicated that texture analysis can differentiate between three types of MS lesions. Further study is needed to examine lesion types in a prospective approach.

706

A

–0.06

MDF1

0.06

MDF1

0.02

MDF1

0.21

B

–0.01 C

–0.20

Fig. 4. Sample distributions after texture analysis, LDA: NELs and ELs (A); ELs and PBHs (B); NELs and PBHs (C). MDF: Most discriminating features; “1” represents NEL in (A) and (C), “2” represents EL in (A) and (B). “1” represents “2” represents PBH in (B) and (C) respectively.

Conclusion Generally, our results indicate that TA is a useful tool for discrimination of ELs, NELs and PBHs by a conventional MRI sequence.

The main advantage of this method is that it can be an auxiliary tool to improve diagnostic accuracy and to provide new insights into lesions using conventional MRI sequences.

Furthermore, it incurs no additional cost, pulse sequences or scanning time. TA can be an auxiliary tool to help physicians improve their understanding of MS pathophysiology in conventional MRI sequences.

References 1. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2002;359(9313):1221–31. doi: 10.1016/ S0140-6736(02) 08220-X. 2. Young I, Hall A, Pallis C, et al. Nuclear magnetic resonance imaging of the brain in multiple sclerosis. The Lancet 1981;318(8255):1063–6.

3. Thompson A, Montalban X, Barkhof F, et al. Diagnostic criteria for primary progressive multiple sclerosis: a position paper. Ann Neurol 2000;47(6):831–5.

4. Sahraian MA, Eshaghi A. Role of MRI in dia gnosis and treatment of multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg 2010;112(7):609–15. doi: 10.1016/j.clineuro.2010.03.

022 5. Rovira À, Auger C, Alonso J. Magnetic resonance monitor ing of lesion evolution in multiple sclerosis. Therapeutic advances in neurological disorders 2013;6(5):298–310. doi: 10.1177/1756285613484079.

6. Zivadinov R, Bakshi R. Role of MRI in multiple sclerosis II: brain and spinal cord atrophy. Front Biosci 2004;9:647–64. doi: 10.2741/1262.

7. Filippi M, Rovaris M, Rocca M, et al. Glatiramer acetate reduces the proportion of new MS lesions evolv ing into “black holes”. Neurology 2001;57(4):731–3. doi: 10.1212/WNL.57.4.731.

8. Sahraian M, Radue EW, Haller S, et al. Black holes in multiple sclerosis: definition, evolution, and clinical cor relations. Acta Neurol Scand 2010;122(1):1–8. doi: 10.1111/j.1600-0404.2009.01221.x.

9. Tam R, Traboulsee A, Riddehough A, et al. The impact of intensity variations in T1-hypointense lesions on clinical correlations in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal 2011;17(8):949–57. doi: 10.1177/1352458511402 113.

10. van Waesberghe J, Kamphorst W, De Groot CJ, et al.

Axonal loss in multiple sclerosis lesions: magnetic resonance imaging insights into substrates of disability.

Ann Neurol 1999;46(5):747–54.

11. Ardakani AA, Gharbali A, Saniei Y, et al. Application of texture analysis in diagnosis of multiple sclerosis by magnetic resonance imaging. Glob J Health Sci 2015;7(6):68–78. doi: 10.5539/gjhs.v7n6p68.

12. Materka A. Texture analysis methodologies for magnetic resonance imaging. Dialogues Clin Neurosci 2004;6(2):243–50.

13. Materka A, Strzelecki M. Texture analysis methods – A review. Brussels: Technical University of Lodz 1998.

14. Fazekas F, Barkhof F, Filippi M, et al. The contribution of magnetic resonance imaging to the diagnosis of multiple sclerosis. Neurology 1999;53(3): 448–56. doi: 10.1212/WNL.53.3.448.

15. Zhang J, Tong L, Wang L, et al. Texture analysis of multiple sclerosis: a comparative study. Magn Reson Imaging 2008;26(8):1160–6. doi: 10.1016/j.mri.2008.01.016.

16. Harrison LC, Raunio M, Holli KK, et al. MRI texture analysis in multiple sclerosis: toward a clinical analysis protocol. Acad Radiol 2010;17(6):696–707. doi: 10.1016/j. acra.2010.01.005.

17. Loizou CP, Murray V, Pattichis MS, et al. Multiscale amplitude-modulation frequency-modulation (AM–FM) texture analysis of multiple sclerosis in brain MRI images.

IEEE Trans Inf Technol Biomed 2015;15(1):119–29. doi: 10.1109/TITB.2010.2091279.

18. Michoux N, Guillet A, Rommel D, et al. Texture Analysis of T2-Weighted MR Images to Assess Acute Inflammation in Brain MS Lesions. PloS one 2015;10(12):e0145497. doi: 10.1371/journal.pone.0145497.

19. Verma RK, Slotboom J, Heldner MR, et al. Characterization of microcirculation in multiple sclerosis lesions by dynamic texture parameter analysis (DTPA).

PloS one 2013;8(7):e67610.doi: 10.1371/journal.pone.0067 610.

20. Verma RK, Slotboom J, Locher C, et al. Characterization of Enhancing MS Lesions by Dynamic Texture Parameter Analysis of Dynamic Susceptibility Perfusion Imaging. Biomed Res Intl 2016. doi: 10.1155/2016/9578139.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 700– 707

QUANTITATIVE MRI TEXTURE ANALYSIS IN DIFFERENTIATING ENHANCING AND NONENHANCING T1HYPOINTENSE LESIONS

21. Yu O, Mauss Y, Zollner G, et al. Distinct patterns of active and non-active plaques using texture analysis on brain NMR images in multiple sclerosis patients: preliminary results. Magn Reson Imaging 1999;17(9):1261–7. doi: 10.1016/S0730-725X(99)00062-4.

22. Zhang Y, Traboulsee A, Zhao Y, et al. Texture analysis dif ferentiates persistent and transient T1 black holes at acute onset in multiple sclerosis: a preliminary study. Mult Scler 2011;17(5):532–40. doi: 10.1177/135245 8510395981.

23. Texture analysis of MR images of minocycline treated MS patients. International Conference on Medical Image Computing and Computer-Assisted Intervention; 2003. Springer. doi: 10.1007/ 978-3-540-39 899-8.

24. Zhang Y, Moore G, Laule C, et al. Pathological correlates of magnetic resonance imaging texture heterogeneity in multiple sclerosis. Ann Neurol 2013;74(1):91–9. doi: 10.1002/ana.23867.

25. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Dia gnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69(2):292–302. doi: 10.1002/ana.22366.

26. Ben-Zacharia A. The Ef fect of Modifiable Risk Factors on Multiple Sclerosis Progression (P1.387). Neurology 2016;86(16 Suppl):P1. 387.

27. Bitsch A, Bruck W. MRI-pathological correlates in MS. International MS Journal 2002;8(3):88–95

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 700– 707

28. Castellano G, Bonilha L, Li LM, et al. Texture analysis of medical images. Clin Radiol 2004;59(12):1061–9. doi: 10.1016/j.crad.2004.07.008.

29. Van Erkel AR, Pattynama PMT. Receiver operating characteristic (ROC) analysis: basic principles and applications in radiology. Eur J Radiol 1998;27(2):88–94. doi: 10.1016/S0720-048X(97)00157-5.

30. Blystad I, Håkansson I, Tisell A, et al. Quantitative MRI for Analysis of Active Multiple Sclerosis Lesions without Gadolinium-Based Contrast Agent. Am J Neuroradiol 2016;37(1):94–100. doi: 10.3174/ajnr.A4501.

31. Rovira À, Wattjes MP, Tintoré M, et al. Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis [mdash] clinical implementation in the dia gnostic proces s.

NatRevNeurol2015;11(8):471–82.doi:10.1038/nrneurol.2015.

106.

32. Abdoli M, Chakraborty S, MacLean HJ, et al. The evaluation of MRI diff usion values of active demyelinating lesions in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2016;10:97–102. doi: 10.1016/j.msard.2016.09.

006.

33. Faizy TD, Thaler C, Kumar D, et al. Heterogeneity of Multiple Sclerosis Lesions in Multislice Myelin Water Imaging. PLoS One 2016;11(3):e0151496. doi: 10.1371/journal.pone.0151496.

34. Srinivasan R, Sailasuta N, Hurd R, et al. Evidence of elevated glutamate in multiple sclerosis using magnetic

resonance spectroscopy at 3 T. Brain 2005;128(5):1016–25. doi: 10.1093/brain/awh467.

35. Stagg C, Rothman DL. Magnetic resonance spectroscopy: tools for neuroscience research and emerging clinical applications. Cambridge, Massachusetts: Academic Press 2013.

36. Radbruch A, Weberling L, Kieslich P, et al. Gadolinium retention in the dentate nucleus and globus pallidus is dependent on the class of contrast agent. Radiology 2015;275(3):783–91. doi: 10.1148/radiol.2015150337 37. Conte G, Preda L, Cocorocchio E, et al. Signal intensity change on unenhanced T1-weighted images in dentate nucleus and globus pallidus after multiple administrations of gadoxetate disodium: an intraindividual comparative study. Eur Radiol 2017:1–7 doi: 10.1007/s00330017-4810-3.

38. Stojanov D, Aracki-Trenkic A, Vojinovic S, et al.

Increasing signal intensity within the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1W magnetic resonance images in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: correlation with cumulative dose of a macrocyclic gadolinium-based contrast agent, gadobutrol.

Eur Radiol 2016;26(3):807–15. doi: 10.1007/s00330-0153879-9.

39. Food U, Administration D. FDA drug safety communication: FDA evaluating the risk of brain deposits with repeated use of gadolinium-based contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI), 2015.

707

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR

doi: 10.14735/amcsnn2017708

Syndrom reverzibilní mozkové vazokonstrikce Reversible Cerebral Vasoconstriction Syndrome Vážená redakce, syndrom reverzibilní mozkové vazokonstrikce (reversible cerebral vasoconstriction syndrome; RCVS) je klinicko-radiologický syndrom, který je charakterizován náhlým rozvojem silné bolesti hlavy a multifokální segmentální vazokonstrikcí mozkových tepen. Pro rychlý nástup cefaley jej zařazujeme do skupiny thunderclap headache (tento termín je používán pro silnou bolest hlavy, která dosahuje maxima intenzity v průběhu jedné minuty). Cefalea při RCVS se může vyskytovat v samostatné atace nebo se opakovat v období 1–4 týdnů. Bývá nejčastěji oboustranná a může být doprovázena nauzeou, zvracením, fotofobií a zmateností [1].

V některých případech může být přítomen fokální neurologický deficit (hemianopsie či kortikální slepota, hemiparéza, dysartrie, afázie, ataxie) [2–4]. Hlavními komplikacemi RCVS jsou drobná kortikální subarachnoidální hemoragie (SAH), intracerebrální krvácení, ischemický iktus a vzácně epileptické záchvaty [3,4]. RCVS se může vyskytovat ve všech věkových skupinách s maximem v 5. decenniu, častěji jsou postiženy ženy [1,5]. Syndrom měl v minulosti různá eponymní a syndromologická označení.

Název RCVS se v literatuře hojně objevuje od roku 2007, kdy jej použili Calabrese et al v práci mapující případy tohoto syndromu publikované v minulých letech pod různými označeními [6]. Toto pojmenování však lze nalézt i v literatuře o 20 let starší [7].

U 21letého muže došlo v klidu krátce po obědě k akutnímu rozvoji difuzní bolesti hlavy, ke které se po 20 minutách přidružila oboustranná slepota. Při prvotním vyšetření na interní ambulanci spádové nemocnice byl pacient dezorientovaný a neschopný komunikace, při pozdějším odběru osobní anamnézy udával pouze meningitidu v dětství, rodinná a farmakologická anamnéza byly negativní, pacient byl nekuřák. Vzhledem k závažnosti stavu byl odeslán na oddělení urgentní medicíny nemocnice vyššího typu. Během transportu opakovaně zvracel.

Po příjezdu přetrvávala slepota a difuzní cefalea, pacient ale již přiléhavě komunikoval, byl lehce somnolentní a mírně dezoriento-

708

ván časem, ostatní objektivní neurologický nález byl normální. U pacienta byla provedena vyšetření výpočetní tomografií (CT) mozku včetně CT angiografie (CTA), a to bez detekce patologického nálezu. Tři hodiny po vzniku obtíží byl odebrán mozkomíšní mok, jehož laboratorní vyšetření včetně spektrofotometrického nesvědčilo pro neuroinfekci ani SAH. Při vyšetření krve byla zjištěna leukocytóza (16 × 109/l) bez elevace C-reaktivního proteinu. Toxikologické vyšetření krve na přítomnost kanabinoidů a amfetaminu vyznělo negativně. Pět hodin po vzniku obtíží byl pacient přijat na jednotku intenzivní péče neurologické kliniky, kde byla cefalea zmírněna podáním opiátů. V té době slepota ustupovala a pacient již rozeznával obrysy. K úplné úpravě zraku došlo spontánně do 2. dne. Druhý den doplněná magnetická rezonance (MR) mozku nedetekovala ložiskové postižení mozku ani extracerebrální hemoragii, intrakraniální MR angiografie (MRA) neprokázala stenózy či okluze tepen, cévní malformaci ani trombózu splavů. Nevýznamným variantním nálezem byla hypoplazie arteria vertebralis vlevo, arteria cerebri anterior vpravo a arteria communicans posterior vpravo. Oční vyšetření nezaznamenalo nitrooční hypertenzi ani městnání na očním pozadí. V prvních 2 dnech po vzniku obtíží se opakovaly ataky bolestí hlavy s nauzeou i vomitem, avšak bez poruchy zraku nebo jiných neurologických symptomů. V dalším průběhu pak byl pacient zcela bez obtíží. Čtvrtý den hospitalizace byla provedena transkraniální dopplerovská sonografie, která svědčila pro vazospazmus lehkého stupně na arteria cerebri media (ACM) vlevo.

Byla proto zahájena perorální terapie nimodipinem, vzhledem k relativně nízkému krevnímu tlaku v redukované dávce 60 mg 4× denně. Následovala kontrolní vyšetření transkraniální barevně kódovanou ultrasonografií (TCCS) 8., 14. (obr. 1) a 17. den a po 3. měsících, při kterých přetrvávaly na ACM vlevo nadále vazospazmy lehkého stupně – max. systolická rychlost (peak systolic velocity; PSV) postupně klesala z max. hodnoty 163 na

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

L. Šimůnek1, L. Smetanová2, R. Herzig1, M. Vališ1 LF UK a FN Hradec Králové: 1 Neurologická klinika, Komplexní cerebrovaskulární centrum 2 Rehabilitační klinika

 MUDr. Libor Šimůnek Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec králové e-mail: libor.simunek@email.cz Přijato k recenzi: 16. 5. 2017 Přijato do tisku: 16. 10. 2017

137 cm/s. 14. a 17. den byl přechodně detekován lehký vazospazmus i na ACM vpravo s PSV 149 a 138 cm/s (tab. 1). Osmý den a po 3 měsících bylo detekováno hraniční zrychlení na arteria cerebri anterior vlevo (PSV 116, resp. 111 cm/s), průtoky na ostatních mozkových tepnách v přední i zadní cirkulaci byly v normě. Pacient byl propuštěn domů po 14 dnech od vzniku obtíží, stále na terapii nimodipinem. Tuto medikaci si spontánně vysadil po dalších 2 týdnech. Při všech následujících kontrolách neudával žádné obtíže.

Patofyziologie RCVS nebyla dosud obecně objasněna. Předpokládá se porucha kontroly cerebrovaskulárního tlaku při zvýšené reaktivitě sympatiku, významnou roli v patogenezi může mít oxidativní stres a endo-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 708– 710

SYNDROM REVERZIBILNÍ MOZKOVÉ VAZOKONSTRIKCE

A

B

Obr. 1. Transkraniální dopplerovská ultrasonografie 14. den od rozvoje obtíží: vazospazmy lehkého stupně v arteria cerebri media oboustranně vpravo (a), vlevo (b).

Fig. 1. Transcranial Doppler ultrasonography on the 14th day after onset of symptoms: mild vasospasms in both right (a), left middle cerebral arteries (b).

teliální dysfunkce [5,8]. RCVS může být primární (idiopatický), avšak v 25–60 % je jeho výskyt sekundární [5,8]. Nejčastějšími příčinami sekundárního RCVS jsou užití vazoaktivních látek (kanabinoidy, extáze, kokain, amfetamin, antidepresiva – inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), šestinedělí (po těhotenství komplikovaném eklampsií či preeklampsií i po nekomplikované graviditě) a užívání imunosupresiv [1,5]. V rámci diferenciální diagnostiky je nutné myslet na intrakraniální krvácení, a to zejména subarachnoidální, trombózu mozkových splavů, disekci mozkových tepen nebo meningoencefalitidu. Při diagnostice má být v prvé řadě provedena CT mozku, v případě negativního nálezu pak vyšetření likvoru včetně spektrofotometrie. V případě normálního likvorologického nálezu se uplatňuje zobrazení mozkových cév [9]. Charakteristickým nálezem pro RCVS na CTA, MRA nebo katetrizační angiografii je multifokální segmentální arteriální vazokonstrikce, v průběhu prvních dní však může být výsledek negativní [1,5]. Pro průběžnou monitoraci hemodynamických změn a predikci rizika ischemických komplikací je vhodná TCCS. Zajímavé je, že maximum intrakraniální průtokové rychlosti bývá popisováno v období kolem 3. týdne po vzniku RCVS, kdy obtíže pacienta již ustupují nebo zcela vymizely [1]. Současná doporučení terapie RCVS zahrnují analgetickou léčbu, monitoraci krevního tlaku se snahou o udržení normotenze a podávání blokátorů kalciových kanálů. Nejčastěji se používá nimodipin, a to intravenózně (0,5–2 mg/h) nebo perorálně (30– 60 mg každé 4 h), většinou po dobu 4–12 týdnů [1,4]. Glukokortikoidy se nedoporučují [1,4]. Prognóza je dobrá, většinou dojde k plné úpravě klinických obtíží i vazospazmů do 3 měsíců [1].

Námi prezentovaný případ hodnotíme jako diferenciálně diagnosticky pravděpo-

Tab. 1. Průtokové rychlosti a rezistenční indexy v arteria cerebri media oboustranně při transkraniální barevně kódované ultrasonografii.

8. den

Maximální systolická rychlost (PSV) vlevo vpravo stranový (cm/s) (cm/s) poměr 105 1,49 156T

Konečná diastolická rychlost (EDV) vlevo vpravo stranový (cm/s) (cm/s) poměr 49T 32 1,53

14. den

163T

149

1,09

59T

54

1,09

17. den

136

138

0,99

59

65

0,91

3 měsíce

137

119

1,15

51

42

1,21

vlevo (cm/s) 0,69 0,64

Rezistenční index (RI) vpravo stranový (cm/s) poměr 0,70 0,99 0,64

1,00

0,57

0,53

1,08

0,63

0,65

0,97

T – lehké turbulence.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 708– 710

709

SYNDROM REVERZIBILNÍ MOZKOVÉ VAZOKONSTRIKCE

dobnou diagnózu primární RCVS. I když úvodní symptomy byly velmi intenzivní, nález na CTA i MRA provedených v časné fázi byl negativní. Vazospazmy přítomné oboustranně v přední mozkové cirkulaci potvrdila až TCCS, která byla využita i pro monitorování jejich dynamiky, nejvyšší průtokové rychlosti byly detekovány po 2 týdnech.

V léčbě RCVS jsme použili nimodipin perorálně. Průběh onemocnění byl bez komplikací a symptomy plně ustoupily.

Závěrem lze konstatovat, že RCVS představuje pravděpodobně poddiagnostikovanou příčinu bolestí hlavy a je nutno na něj pomýšlet v případě výskytu „thunderclap

headache“, pokud jsou výsledky zobrazovacího vyšetření mozku a likvorologického vyšetření negativní.

Literatura 1. Ducros A. Reversible cerebral vasoconstriction syndrome. Lancet Neurol 2012;11(10):906–17. doi: 10.1016/ S1474-4422(12)70135-7.

2. Chen SP, Fuh JL, Wang SJ, et al. Magnetic resonance angiography in reversible cerebral vasoconstriction syndromes. Ann Neurol 2010;67(5):648–56. doi: 10.1002/ana.21951.

3. Ducros A, Fiedler U, Porcher R, et al. Hemor rhagic manifestations of reversible cerebral vasoconstriction syndrome: frequency, features, and risk factors. Stroke 2010;41(11):2505–11. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.572313.

4. Singhal AB, Hajj-Ali RA, Topcuoglu MA, et al. Reversible cerebral vasoconstriction syndromes: analy-

sis of 139 cases. Arch Neurol 2011;68(8):1005–12. doi: 10.1001/archneurol.2011.68.

5. Chen SP, Fuh JL, Wang SJ. Reversible cerebral vasoconstriction syndrome: cur rent and future perspectives. Expert Rev Neurother 2011;11(9):1265– 76. doi: 10.1586/ern.11.112.

6. Calabrese LH, Dodick DW, Schwedt TJ, et al. Narrative review: reversible cerebral vasoconstriction syndromes.

Ann Intern Med 2007;146(1):34–44.

7. Call GK, Fleming MC, Sealfon S, et al. Reversible cerebral segmental vasoconstriction. Stroke 1988;19(9): 1159–70.

8. Miller TR, Shivashankar R, Mossa-Basha M, et al. Reversible cerebral vasoconstriction syndrome, part 1: Epidemiology, pathogenesis, and clinical course. AJNR Am J Neuroradiol 2015;36(8):1392–9. doi: 10.3174/ajnr.

A4214.

9. Doležil D, Peisker T, Doležilová V, et al. Thunderclap headache. Cesk Slov Neurol N 2010;73/106(3):231– 6.

On the web site www.csnn.eu you can find english version of this article.

Nabídka pro partnery České neurologické společnosti Česká neurologická společnost je odborná vědecká společnost, jejímž cílem je dbát o rozvoj neurologie jako významné lékařské a vědecké discipliny v České republice a podílet se na zajištění kvalitní pregraduální i postgraduální přípravy lékařů v tomto oboru. Česká neurologická společnost nabízí své dlouhodobé partnerství farmaceutickým firmám, výrobcům lékařské techniky a dalším potenciálním partnerům v neurologické oblasti.

Co Vám můžeme nabídnout?

• Uveřejnění partnera na webové stránce České neurologické společnosti www.czech-neuro.cz.

• Uveřejnění partnera v tiskovinách České neurologické společnosti.

• Uveřejnění partnera v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti (čtyři vydání/rok).

• Uveřejnění článku/inzerce v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti.

Máte-li zájem spolupracovat s Českou neurologickou společností, kontaktujte náš sekretariát na e-mailu sekretariat@czech-neuro.cz.

Případně nás neváhejte kontaktovat pro individuální nabídku.

710

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 708– 710

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR doi: 10.14735/amcsnn2017711

Severe Serotonin Syndrome Závažný serotoninový syndrom Dear Editors, Serotonin syndrome (SS) is a rare and potentially life-threatening condition. It results from excessive serotonin effect on the central and peripheral nervous system. Serotonin (5-HT) is an excitatory neurotransmitter involved in the regulation of wakefulness, affective behaviour, and regulation of autonomic functions such as vascular tone, gastrointestinal motility and thermoregulation [1,2].

The onset of SS ranges from several hours to several weeks after the administration of serotonergic drugs (Tab. 1). SS is difficult to detect as the signs can run from mild to lifethreatening symptoms involving mental status changes (anxiety, agitation, visual hallucinations, restlessness, disorientation and coma), autonomic instability (hyper-/hypotension, tachycardia, tachypnea, diarrhea, mydriasis, hyperthermia) and neuromuscular hyperactivity (muscle rigidity, tremors, nystagmus, myoclonus, ocular clonus, hyper reflexia). Several diagnostic criteria have been published (Sternbach’s Criteria, Radomski’s Criteria and more sensitive and specific Hunter’s Criteria in Tab. 2). The seven clinical features are associated with serotonin toxicity: clonus, agitation, diaphoresis, tremor, hyperreflexia and hypertonicity with temperature > 38 °C [2–4]. Mild symptoms usually resolve within 24 hours of cessation of the serotonergic drugs. Severe cases may manifest as severe hyperthermia, seizure, rigidity, respiratory arrest, or even death [1,5].

No specific laboratory abnormality is diagnosed in SS. The blood level of serotonin does not correlate with the severity of the condition as it does not reflect the intrasynaptic serotonin level. In cases of severe serotonin toxicity with muscular hypertonicity and rhabdomyolysis we can observe electrolyte derangements, metabolic acidosis, elevated creatinine levels and increased serum aminotransferase [4,6].

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) are the most frequently reported drugs associated with SS. When SS is recognised, immediate withdrawal of the causative drug is necessary. Supportive care is

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 711– 713

the mainstay of the treatment. Anxiety and agitation can be managed with benzodiazepines and serotonin symptoms can be managed with the 5-HT1A/2A receptor antagonist cyproheptadine or chlorpromazine.

Severe cases of hyperthermia may require neuromuscular paralysis and intubation.

Antipyretic agents do not help, because hyperthermia is caused by muscle hypermetabolism. Only early diagnosis and treatment can prevent complications such as the development of multiple organ dysfunction syndrome and death [1,2,6].

A 51-year-old female was presented to our emergency department early in the morning for dyspnoea, significant arthralgia, psychomotor unrest, and tremor. Physical examination showed mydriasis, tachycardia (110/min), arterial hypertension (160/100 mm Hg), elevated respiratory rate (24/min) and raised temperature (39 °C).

According to the medical history, the patient had been repeatedly prescribed analgesic drugs (meloxicam, indomethacin and tramadol). She had asthma bronchiale treated with the inhaled corticosteroid budesonide in fixed combination with formoterol (160/4.5 mg). Further medication of the patient included ivabradine (10 mg/d) for sinus tachycardia, psychiatric medications paroxetine (60 mg/d), trazodone (300 mg/d), chlorprothixen (50 mg/d) and bromazepam (2 mg/d). According to the patient’s medical history confirmed lately by a family member, the patient was virtually housebound due to pain. She combined various analgesics and antidepressants, 2 days before admission she had even increased doses by herself.

During the examination, the patient suffered from a collapse. An electromechanical dissociation was diagnosed and cardiopulmonary resuscitation (CPR) was initiated (lasting for 5 min). Severe metabolic acidosis was found. A nasogastric tube was passed and showed the presence of a variety of drugs in the stomach contents. Samples for toxicological testing were sent. The electrocardiography (ECG) showed 0.5- mm ST segment depression in I and aVL leads. Computed to-

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

M. Káňová1, J. Ďuricová2,3, J. Slonková4, V. Marcián4, P. Ševčík1,5 University Hospital Ostrava, Czech Republic: 1 Department of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine 2 Institute of Clinical Pharmacology 3 Department of Pharmacology, Faculty of Medicine, University of Ostrava 4 Department of Neurology 5 Department of Intensive Medicine, of Emergency Medicine and Forensic Studies, Faculty of Medicine, University of Ostrava

 MUDr. Marcela Káňová Department of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine University Hospital Ostrava 17. listopadu 1790 708 52 Ostrava-Poruba Czech Republic e-mail: marcela.kanova@fno.cz Accepted for review: 2. 4. 2017 Accepted for print: 16. 10. 2017

mography (CT) of the chest was negative for pulmonary embolisms, while CT of the brain demonstrated an oedema.

The patient was admitted to the intensive care unit (ICU) after CPR for asystole of unclear aetiology. On admission, sedation (sufentanil, midazolam) and artificial pulmonary ventilation were started and rescue therapy was initiated. We observed significant circulatory instability combined with

711

SEVERE SEROTONIN SYNDROME

Tab. 1. Mechanisms of serotonin excess.

1

Mechanism of increased seDrug rotonin activity increased synthesis L-tryptophan

2

increased release

amphetamines, cocaine, ecstasy, opioids

3

decreased reuptake

TCA: amitriptyline, imipramine etc.

SSRI: sertraline, fluoxetine, citalopram etc.

SNRI: venlafaxine, duloxetine other antidepressant: trazodone opioids: fentanyl, tramadol etc.

4

decreased metabolism

MAOI: moclobemide, selegiline, linezolid, methylene blue

5

serotonin 5-HT receptors agonism

LSD, triptans, mirtazapine, buspirone

6

increased 5-HT receptor sensitivity

lithium

7

others

antiemetics: metoclopramide, ondansetron, palonosetron, etc. antiepileptic drugs: carbamazepine, valproic acid

TCA – tricyclic antidepressants, SSRI – selective serotonin reuptake inhibitors, SNRI – serotonin noradrenalin reuptake inhibitors, MAOI – monoamine oxidase inhibitors, LSD – lysergic acid diethylamide, 5-HT – 5-hydroxytryptamine

Tab. 2. Hunter’s Serotonin Toxicity Criteria (sensitivity 84%, specificity 97%).

In the presence of a serotoninergic agent, any one of: 1. spontaneous clonus 2. inducible clonus and agitation or diaphoresis 3. ocular clonus and agitation or diaphoresis 4. tremor and hyperreflexia 5. hypertonic and temperature > 38 °C and ocular clonus or inducible clonus

sinus tachycardia (up to 160/min) and administered high doses of norepinephrine and esmolol. The level of leukocytes was 20,000.

Blood and urine samples were sent for cultivation. Additionally, antimicrobial agents were administered (levofloxacin, piperacillin/tazobactam) and anti-oedematous therapy (osmother apy with 10% NaCl) was applied to reduce cerebral oedema. Facial myoclonus was observed as well as subsequent spasms of the entire body. Electroencephalography (EEG) revealed nonspecific epileptic graphoelements. Higher doses of benzodiazepines (midazolam 15 mg/h) were required to manage persisting generalized myoclonus. A neuro-blocking agent – cisatracurium (20 mg) – was administered due to the interference with artificial ventilation.

The initial pH after admission to our ICU was 7.1, BE 14.6 with lactate 20 mmol/l. We started with differential diagnosis of severe me-

712

tabolic acidosis. Testing for ethanol, methanol and ketones showed negative results, renal functions were normal. Toxicological testing for antidiabetic drugs was negative, but the presence of many substances: analgesic drugs (codeine, tramadol, meloxicam and acetaminophen), antidepressants (trazodone, paroxetine), anxiolytic drugs (hydroxyzine, midazolam) and chlorprothixen, was confirmed. The patient was continuously febrile, requir ing sedation (midazolam 10–15 mg/h and sufentanil 10 μg/h) and physical cooling, but the effect was disputable.

Antipyretics (acetaminophen, 4 g/day) were ineffective.

By day 2, the patient’s serum laboratory findings showed an increased leucocytosis (30,000). She developed oliguria, serum myoglobin levels reached 14.434 mg/l during the day, and therefore, continuous renal replacement therapy (CRRT) was initiated.

The laboratory evaluation excluded a systemic dis ease. She developed pneumonia (Candida albicans and Aspergilus fumigatus) and voriconazole was added to the treatment.

By day 4, her white blood cell count started to decrease, the metabolic acidosis resolved, but myoglobinaemia decreased only slowly. However, the patient’s circulatory system was still unstable. A transcranial Doppler (TCD) showed no signs of intracranial hypertension. Electroencephalography was performed repeatedly, generalized triphasic waves were observed, but without specific epileptic discharges (Fig. 1). Tracheostomy was performed and sedation was subsequently reduced. Finally, on day 5-serotonin syndrome was diagnosed in co-operation with clinical pharmacologist and neurologists. The clinical triad characteristic for SS was confirmed: mental changes prior to sedation (agitation, delirium), vegetative instability (sweating, fever, tachycardia) and myoclonus accompanied by rhabdomyolysis and muscular rigidity. New potential serotonergic drugs were stopped (opioid agent sufentanil and prokinetic agent metoclopramide, antibiotic levofloxacin- inhibitor CYP3A4), benzodiazepines continued and anti-serotonergic therapy (chlorpromazine plus cyproheptadine) were initiated. An initial dose of 12 mg of cyproheptadine was administered and then 2 mg every 2 h to a max. dose of 32 mg/day. Maintenance dosing of 8 mg every 6 h was administered on the following days. The patient’s clinical condition improved. However, the long-term prognosis was very unfavourable and 16 days later the patient appeared as coma vigil.

Severe SS toxicity may develop into a life-threatening condition with muscular rigidity, hyperthermia and coma. Symptoms with escalating toxicity, if left untreated, may result in complications including metabolic acidosis, rhabdomyolysis, disseminated intravascular coagulation, seizures and death [2]. The case report detailed above is an example of a severe case of SS which developed into coma vigil due to an untimely diagnosis of the condition. The patient’s medical history as well as serum toxicological analysis revealed the presence of several serotonergic drugs, antidepressants (trazodone, paroxetine) and analgesics (tramadol, codeine) [3,4]. Antidepressants may be the most commonly implicated drugs associated with SS [7–9]. The lack of monitoring of the potential iatrogenic adverse in-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 711– 713

SEVERE SEROTONIN SYNDROME

Fig. 1. Generalized triphasic waves occurred on low voltage non-specific abnormal delta background. No photic stimulation effect.

No epileptiform discharges. EEG supports suspicion on severe metabolic encephalopathy. teractions was a significant factor for the untimely diagnosis of SS. The presented case demonstrates the necessity to consider drug interactions. It is highly challenging for clinicians to identify therapeutic combinations that may increase the risk of SS. Serotonin toxicity presents as a triad of symptoms of mental-status changes, autonomic hyperactivity and neuromuscular abnormalities.

Early recognition of SS and discontinuation of offending drugs are vital for successful management of this serious adverse reaction.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 711– 713

References 1. Prokeš M, Suchopár J. Serotoninový syndrom: co bychom o něm měli vědět. Med praxi 2014;11(5): 226– 30.

2. Rastogi R, Swarm RA, Patel TA. Case scenario: Opiod association with serotonin syndrome, im-plications to the practitioners. Anesthesiology 2011;115:1291– 8. doi: doi:10.1097/ ALN.0b013e31823940c0.

3. Cooper BE, Sejnowski CA. Serotonin syndrome: recognition and treatment. AACN Adv Crit Care 2013;24(1): 15– 20. doi: 10.1097/ NCI.0b013e31827eecc6.

4. Mohr P. Serotoninový syndrom – diagnostika, terapie, prevence. Psychiatr prax 2001;3:117– 20.

5. Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 1991;148(6):705– 13. doi: 10.1176/ ajp.148.6.705.

6. Ables AZ, Nagubilli R. Prevention, diagnosis and management of serotonin syndrome. Am Fam Physician 2010;81(9):1139– 42.

7. Sato Y, Nakamura K, Yasui-Furukori N. Serotonin syndrome induced by the readministration of escitalopram after a short-term inter ruption in an elderly woman with depression: a case report. Neuropsychiatr Dis Treat 2015;11:2505– 7. doi: 10.2147/ NDT.S92081.

8. Prakash S, Belani P, Trivedi A. Headache as a presenting feature in patients with serotonin sydrome: a case series. Cephalalgia 2014;34(2):148– 53. doi: 10.1177/ 0333 102413495968.

9. Lamberg JJ, Gordin VN. Serotonin syndrome in a patient with chronic pain polypharmacy. Pain Med 2014;15(8):1429– 31. doi: 10.1111/ j.1526-4637.2012.01468.x.

713

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR

doi: 10.14735/amcsnn2017714

Baclofen and Clonazepam Overdose in a Patient with Chronic Neck and Shoulder Pain Předávkování baklofenem a klonazepamem u pacienta s chronickou bolestí krční páteře a ramen Dear editors, a 42-year-old man was found at a bus stop in the evening. He had had a seizure and impaired consciousness. The emergency service administrated diazepam (10 mg) and midazolam (5 mg) intravenously and supported his vital functions. He was admitted to a neurological ICU at a hospital. Upon admission, he was in a deep coma with slow photoreaction, absence of other brain reflexes and no meningeal signs. Long-lasting algetic impulses indicated symmetrical flexor responses of the limbs. Oxygen saturation was 99% with an oxygen mask; blood pressure was 148/96; heart frequency was regular and slow with 43– 7/ min.

A CT scan of the brain and angiography of the cerebral arteries showed former hypodensity only at the right lower temporal region. This was most likely posttraumatic.

An X-ray of the cervical spine was without a traumatic lesion. He received 0.5 mg of annexate and 0.5 mg of atropine intravenously without any change in his neurological status. Two hours later he received 400 mg of naloxone intravenously resulting in no change of his clinical status. Laboratory tests showed only a minor increase in liver enzymes (GMT 1.08 μkat/l (0.25–1.42), ALT 4.42 (0.10–78), AST 2.18 (0.05–0.72), LD 4.27 (1.67–3.17)).

Serum and urine were tested for toxicology and the presence of benzodiazepines; clonazepam was at 260 ng/ml (norm: 20–70) and 7-aminoclozepam at 180 ng/ml. Serum baclofen was very high at 2700 ng/l. The patient subsequently underwent forced diuresis. The second day following admission the patient quickly regained consciousness and began to communicate during morning rounds. Nevertheless, he was still partially confused with transient motor agitation.

Overall, the patient suffered from a deep coma lasting at least 12 hours.

714

EEG findings revealed abnormalities with slow waves appear ing continuously on both sides when the delta waves rhythmic activity occurred. Sharp waves were present particularly in the frontal regions. There were no signs of status epilepticus (Fig. 1).

On the third day, the patient was transferred from the ICU to a standard department, where he complained of mild headache, drowsiness and slight dysarthria only. After 7 days of hospitalization, he was released without any medication.

A note on the history of our patient: 2 days before the onset of intoxication he was released from a prison. He traveled to the city to settle some formalities. He took baclofen and clonazepam orally for pain of the cervical spine and shoulders. He had suffered from minor bone injuries. Fifteen years ago, he had been briefly hospitalized for toxic hepatopathy. Since 2010, sporadic primary generalized epileptic paroxysms had been reported for which he first received phenytoin and later clonazepam (2 × 2 mg).

Discussion Baclofen is a centrally acting, lipophilic derivative of gamma-aminobutyric acid.

It binds to presynaptic GABA-B receptors within the brainstem and dorsal horn of the spinal cord. It acts by restricting calcium influx into the presynaptic nerve terminal, thereby reducing release of presynaptic transmitters [1]. Baclofen is used in the treatment of muscle spasticity in patients with spinal or cerebral disorders [2]. Baclofen overdose may occur in healthy individuals who have ingested baclofen intentionally.

Baclofen has also been promoted as a “fun drug” by several anecdotal experiences published on the internet [2].

Our patient took baclofen and clonazepam due to pain and muscle spasms in the

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

E. Ehler1, T. Prax1, A. Meleková1, I. Štětkářová2 1

Department of Neurology, Faculty of Health Studies, Pardubice University and Pardubice Hospital, Czech Republic 2 Department of Neurology, Third Faculty of Medicine, Charles University and University Hospital Královské Vinohrady, Prague, Czech Republic

 Edvard Ehler, MD, PhD Department of Neurology, Pardubice Hospital, Kyjevská 44 532 03 Pardubice Czech Republic e-mail: edvard.ehler@nempk.cz Accepted for review: 30. 8. 2017 Accepted for print: 20. 10. 2017

vertebral cervical-thoracic region but the ingested dose was not known. The drug also appeared to be used by the patient recreationally.

Adverse events of baclofen include drowsiness, headache, dizziness, and occasionally, orthostatic hypotension. Incidental or accidental overdose of this drug can cause profound central nervous system depression, including coma, hypotonia, respiratory

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 714– 716

BACLOFEN AND CLONAZEPAM OVERDOSE IN A PATIENT WITH CHRONIC NECK AND SHOULDER PAIN

Fig. 1. Abnormal EEG with slow delta waves reflecting severe encephalopathy.

Obr. 1. Abnormální EEG s pomalými delta vlnami odpovídající těžké encephalopatii. depression, seizures and cardiovascular effects such as bradycardia [3]. Coma with restricted brain functions frequently demands artificial ventilation. Most cases feature bradycardia (35–40 min) with only mildly reduced to normal blood pressure, without elevated intracranial pressure on the brain CT or MRI. Our patient was found at the bus stop in a coma with convulsions.

At the ICU admission, his bradycardia was regular with 43 min. His blood pressure and respiratory rate were also normal. Oxygen saturation was sufficient (99% with oxygen mask) and this is why the patient was not intubated.

After oral ingestion, baclofen is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract.

Blood levels peak at 2 hours. The serum half-life is 2–6 hours but can be significantly prolonged after overdose. The majority of the drug is excreted unchanged in urine.

Signs of toxicity have been reported after ingestion of as little as 100 mg of baclofen [4].

180– 800 mg [5] or 100– 1500 mg [6] represents a dosage that poisons the body

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 714– 716

when ingested. Coma in severe baclofen intoxication lasted at least 100–110 hours and most patients regained consciousness quickly [5]. They were discharged within a few days [6]. However, baclofen intoxication may also result in a very prolonged and profound coma and may in fact mimic brain death [7].

Our patient regained consciousness over the course of a few minutes after a 12-hour coma. Flumazenil was used in patients who had co-ingested benzodiazepines in order to reverse the comatose state [5].

Our patient co-ingested clonazepam and thus flumazenil and naloxone were injected but without any change in the deep coma.

Baclofen blood level was extremely high at 2700 ng/ml but the patient‘s ventilation was sufficient and only an oxygen mask was used with good results. Recovery from coma was fast and occurred within few minutes.

The duration of coma was 12 hours only and did not require artificial ventilation, though the baclofen blood level was high. We assume that long-term alcohol abuse and misuse of some drugs could explain the

patient’s ability to manage this high dose of baclofen so easily. He had been released from prison 2 days prior to his hospitalization and this may explain his perfect health and fast recovery.

Severe overdose of baclofen can lead to muscle flaccidity, coma and seizures. The proconvulsive effect of baclofen is believed to be the result of an activation of postsynaptic GABA-B receptors that have a depressant effect on inhibitory interneurons, leading to epileptogenesis [2]. An EEG can be helpful in dif ferential diagnosis, showing typical abnormalities seen in a few other forms of intoxication only. The usual finding during intrathecal baclofen overdose is a reversible increase of slow wave activity, with periodic shape waves as sociated with periodic epileptic discharges [8]. Other abnormalities such as triphasic waves and burst suppressions have been described in cases of oral overdose [1,9]. Our patient was found at a bus stop in generalized convulsion and coma. The EEG was abnormal with a marked slowing, bilaterally rhythmical

715

BACLOFEN AND CLONAZEPAM OVERDOSE IN A PATIENT WITH CHRONIC NECK AND SHOULDER PAIN

delta and sparse sharp waves in the frontal regions. There were no signs of status epilepticus.

Supported by Research Project of Charles University Progress Q35.

6. Anand J, Chodorowski Z, Burda P. Selected clinical aspects of acute intoxication with baclofen. Przegl Lek 2005;62(6):462–4.

7. Sullivan R, Hodgman MJ, Kao L, et al. Baclofen overdose mimick ing brain death. Clin Toxicol (Phila) 2012;50(2):141–4. doi: 10.3109/15563650.2011.654209.

8. Fakhoury T, Abou-Khalil B, Blumenkopf B. EEG changes in intrathecal baclofen overdose: a case report and review of the literature. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998;107(5):339–42.

9. Montes MI, Hernández Ortiz OH, Guer ra Palacio A. Electroencephalographic burst-suppres sion pattern due to baclofen intoxication. Article in Spanish Med Intensiva 2011;35(9):584–6. doi: 10.1016/j.medin.

2011.02.007.

10. Sgouros S, Charalambides C, Matsota P, et al.

Malfunction of SynchroMed II baclofen pump delivers a near-lethal baclofen overdose. Pediatr Neurosurg 2010;46(1):62–5. doi: 10.1159/000315319.

11. Reichmuth P, Blanc AL, Tagan D. Unintentional baclofen intoxication in the management of alcohol use disorder. BMJ Case Rep 2015;1–3. doi:10.1136/bcr-2015212187.

References

Conclusion The present case demonstrates the importance of considering baclofen overdose in cases of severe coma in combination with generalized seizures, sinus bradycardia and normal blood pressure. Management of severe baclofen intoxication should be done at an ICU, where there is access to mechanical ventilation, forced diuresis, monitoring of vital signs with compensation of circulation, oxygen saturation and laboratory findings.

Despite severe clinical manifestation of baclofen intoxication, the overall outcome is generally good.

1. Sauneuf B, Totoum HK, Savary B, et al. Clinical and EEG features of acute intrathecal baclofen overdose.

Clin Neurol Neurosurg 2012;114:84–6. doi: 10.1016/j. clineuro.2011.07.028.

2. Weisshaar GF, Hoemberg M, Bender K, et al. Baclofen intoxication: a „fun drug“ causing deep coma and nonconvulsive status epilepticus – a case report and review of the literature. Eur J Pediatr 2012;171:1541–7. doi: 10.1007/s00431-012-1780-y.

3. Wall CC, Wasiak A, Hiclin GA. An inicially unsuspected case of baclofen overdose. Am J Crit Care. 2006;15(6):611–3.

4. Chong CF, Wang TL. An unusual presentation of baclofen overdose. Emerg Med J 2005;22:673–74. doi: 10.1136/emj.2003.011908.

5. Franchitto N, Pelissier F, Lauque D, et al. Self-intoxication with baclofen in alcohol-dependent patients with coexisting psychiatric illness: an emergency department case series. Alcohol 2014;49(1):79–83. doi: 10.1093/alcalc/agt169.

13. OLOMOUCKÉ NEUROIMUNOLOGICKÉ SYMPOZIUM S MEZINÁRODNÍ ÚČASTÍ Umělecké centrum Univerzity Palackého v Olomouci

5. – 6. října 2017 www.ms2017.upol.cz

BEHIND THE TREATMENT Biological Background of Movement Disorders Therapy Umělecké centrum Univerzity Palackého v Olomouci

7. – 8. prosince 2017 www.parkinson2017.upol.cz Organizační zajištění: Konferenční servis Univerzity Palackého v Olomouci, Biskupské nám. 1, 771 11 Olomouc

716

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 714– 716

LETTER TO EDITOR

DOPIS REDAKCI doi: 10.14735/amcsnn2017717

Případ časné neurosyfilis s neurokognitivní poruchou Case of Early Neurosyphilis with Neurocognitive Impairment Vážená redakce, rostoucí výskyt pohlavně přenosných nákaz při současné změně jejich klinického obrazu představuje velkou diagnostickou výzvu. Pohlavně přenosné nákazy se totiž neprojevují pouze učebnicovými příznaky, ale mohou je provázet vzácnější formy postižení. Mezi méně obvyklé projevy akutního stadia významných pohlavně přenosných nákaz tak patří neurologická a psychiatrická symptomatologie. To je patrné například u akutní infekce vyvolané lidským virem imunodeficience (HIV), která se může několik týdnů po nákaze HIV projevit jako serózní meningoencefalitida provázená zmateností nebo agitovaností [1,2]. Podobně se tyto příznaky mohou objevit při syfilis, jejíž výskyt je v současné době v ČR přibližně 2× vyšší, než je počet nově diagnostikovaných případů HIV infekce [3]. Ačkoliv jsou neurologické projevy syfilis vztahovány především k jejímu terciárnímu či kvartérnímu stadiu, mohou provázet stadium primární i sekundární [4]. Z těchto důvodů a při nepříznivé epidemiologické situaci je tak nutné v rámci diferenciálně diagnostické rozvahy u pacientů s neuropsychiatrickými projevy zvažovat i neurosyfilis.

Uvedenou situaci dokumentuje kazuistika 49letého pacienta, který byl v září 2015 vyšetřen pro 3 měsíce trvající střídání nálad a poruchy soustředění a paměti. Nemocného vyšetřil neurolog, který v orientačním testu Mini Mental State Exam zaznamenal selhávání pozornosti, paměti, výbavnosti, počítání, čtení a splnění příkazu. Současně bylo provedeno vyšetření CT mozku, které nezjistilo patologický nález. Pacienta týž den vyšetřil psychiatr. Popsal lehkou kognitivní poruchu a hypoprosexii s doporučením vyloučit organickou etiologii obtíží. V říjnu 2015 proběhla MR mozku s nálezem mírné dilatace komorového systému s hyperintenzitami kolem postranních komor, které naznačovaly transependymální přestup. Doplněná vyšetření EEG a ultrazvuk karotických tepen byly bez patologického nálezu. Poté

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 717– 718

neurolog doporučil vyšetření protilátek proti lymeské borrelióze a HIV (ty byly negativní) a skríningový test na syfilis, který prokázal jak nespecifické antikardiolipinové netreponemové protilátky imunoturbidimetricky testem RPR (Rapid Plasma Reagin), tak celkové treponemové protilátky pomocí elektrochemiluminiscenční imunoanalýzy. Výsledek byl následně konfirmován v Národní referenční laboratoři (NRL) pro diagnostiku syfilis, kde byla zjištěna pozitivita RPR v titru 1 : 64 a treponemové protilátky třídy IgM stanovené pomocí testu 19S IgM SPHA (Solid Phase HaemAdsorption) byly rovněž pozitivní v titru 1 : 256. Pacient byl poté vyšetřen dermatovenerologem, u kterého zcela negoval jakékoliv rizikové chování, a byl přeložen na kliniku infekčních nemocí, kde dominovaly změny chování s patologickou euforií a sklony k paranoie. Za hospitalizace byla provedena lumbální punkce se serózním nálezem v mozkomíšním moku (MM), ve kterém byla rovněž zjištěna přítomnost netreponemových i treponemových protilátek hodnocená NRL jako jejich intratékální syntéza (tab. 1). Toto vedlo ke stanovení diagnózy neurosyfilis, pro kterou byla zahájena léčba intramuskulárně podávaným prokain penicilinem ve vzestupných dávkách jako prevence Jarischovy-Herxheimerovy reakce.

Po třech dnech této léčby byl podán krystalický penicilin intravenózně v denní dávce 20 mil. jednotek. Pro vyloučení dalších orgánových postižení při syfilis bylo provedeno echokardiografické vyšetření s normálním nálezem na srdci, doplněné oční vyšetření prokázalo pouze bilaterální akutní konjunktivitidu, která byla léčena kapkami s dexametazonem a tobramycinem. V prosinci 2015 bylo provedeno kontrolní psychiatrické vyšetření s nálezem kolísavě zmateného myšlení s naznačenou paranoiditou, neadekvátností v projevu a chování, nadnesenou forií, poruchami paměti a dyssomnií. Do medikace byl zaveden olanzapin na noc. Léčba intravenózním penicilinem byla po 3 týd-

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

M. Holub Klinika infekčních nemocí 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha

 prof. MUDr. Michal Holub, Ph.D. Klinika infekčních nemocí 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha 6 e-mail: michal.holub@uvn.cz Přijato k recenzi: 13. 5. 2017 Přijato do tisku: 12. 10. 2017

nech ukončena jednorázovou intramuskulární aplikací depotního penicilinu. Během hospitalizace se celkový stav pacienta zlepšil a nemocný byl propuštěn do domácího léčení. Při neuropsychologickém vyšetření v březnu 2016 byly zjištěny snížená adaptabilita a mentální flexibilita, narušení exekutivních funkcí, snížená výbavnost slov z dlouhodobé paměti a omezená kapacita pracovní paměti. Tento nález plně odezněl v březnu 2017. V rámci povinné dermatovenerologické dispenzarizace byla nemocnému týden po propuštění z hospitalizace aplikována ještě jedna dávka depotního penicilinu a u pacienta jsou pravidelně monitorovány sérové hladiny protilátek, které postupně klesají. Škála příznaků neurosyfilis je natolik široká, že diagnostika činí obtíže i zkušenému lékaři. Situaci komplikuje rovněž fakt, že k po-

717

PŘÍPAD ČASNÉ NEUROSYFILIS S NEUROKOGNITIVNÍ PORUCHOU

Tab. 1. Cytologický a biochemický nález v mozkomíšním moku.

Parametr (jednotky)

Hodnoty

Refereční meze

bílkovina (g/l)

0,563

0,2–0,45

glukóza (mmol/l)

4,03

2,2–4,2

laktát (mmol/l)

2,04

1,2–2,1

4

0–4

27

0–8

polymorfonukleáry (buňky × 106/l) 6

mononukleáry (buňky × 10 /l) 6

erytrocyty (buňky × 10 /l)

0

0–100

netreponemové protilátky

test VDRL 1 : 4 pozitivní

negativní

treponemové protilátky

test TP-PA pozitivní

negativní

test TPHA 1 : 1 280 pozitivní

negativní

test FTA-ABS IgG 1 : 536 pozitivní

negativní

test 19 IgM SPHA 1 : 4 hraniční

negativní

VDRL – Veneral Disease Research Laboratory; TP-PA – Treponema Pallidum Particle Agglutination; TPHA – Treponema Pallidum HaemAgglutination; FTA-ABS IgG – Fluorescent Treponema Antibody-Absorption; 19S IgM SPHA – Solid Phase HaemAdsorption

stižení centrálního nervového systému (CNS) nedochází u každého pacienta se syfilis, přičemž neurosyfilis se rozvíjí přibližně u 30 % neléčených pacientů. Nepříznivou roli v diagnostice postižení CNS Treponema pallidum hraje i to, že se neurosyfilis objevuje ve všech stadiích infekce. V primárním stadiu, jehož inkubační doba trvá 10–90 dnů od nákazy, se tak může objevit časná syfilitická meningoencefalitida, která je však významně častější ve stadiu sekundárním s inkubační dobou 4–10 týdnů po nákaze. Při mnohaleté perzistenci aktivní syfilitické infekce se může rozvinout chronická syfilitická meningoencefalitida a po více než 15 letech neléčené nákazy se u přibližně 20 % nemocných může objevit pozdní neurosyfilis [5]. Mezi příznaky pozdní neurosyfilis pak patří tabes dorsalis, generalizované parézy, progresivní demence, změny osobnosti a poruchy chování. Právě poslední tři symptomy u našeho pacienta dominovaly, což iniciálně vedlo k podezření na mnohaletou aktivní infekci T. pallidum. K této úvaze vedlo i to, že časná syfilitická meningoencefalitida je buď asymptomatická, nebo je provázena bolestí hlavy, případně se

718

projevuje jako cerebrovaskulární příhoda [6].

Rovněž kognitivní deficit a hypoprosexie zjištěné u našeho nemocného jsou u časné neurosyfilis, pro kterou jednoznačně svědčily vysoké titry časných treponemových protilátek v séru, velmi neobvyklé. To dokresluje soubor tří raritních případů časné neurosyfilis z Kanady s dominujícím neurokognitivním postižením [7]. Je také vhodné uvést, že stanovit diagnózu neurosyfilis je často problematické. Za jednoznačně prokázanou se neurosyfilis považuje při průkazu intratékální syntézy treponemových protilátek v MM, což je ale přísné kritérium s omezenou senzitivitou [8]. Častěji je proto diagnóza neurosyfilis pouze pravděpodobná, založená na průkazu netreponemových a/nebo treponemových protilátek v krvi při současné přítomnosti alespoň jednoho patologického nálezu v MM zahrnujícího zvýšenou pleocytózu nebo proteinorachii, které nemají jinou známou příčinu [9,10].

Případ dobře dokumentuje nutnost zvažovat syfilis u sexuálně aktivních osob s nově vzniklými poruchami dlouhodobé paměti,

koncentrace a s kolísáním psychomotorického tempa, a to i přes zdánlivě negativní epidemiologickou anamnézu. V případě pacientů s rizikovou anamnézou (muži mající sex s muži, sexuální komerční pracovníci, pornoherci apod.) je skríningové vyšetření krve, které zahrnuje jeden netreponemový a jeden treponemový test, indikováno vždy.

Pozitivní skríningové vyšetření se konfirmuje v NRL. Vyšetření MM je nutné u všech séropozitivních pacientů, kteří mají jakékoliv neuropsychiatrické či oční příznaky, aktivní projevy terciární syfilis (aortitida, gumata) nebo latentní syfilis při současné HIV pozitivitě. Pro neurosyfilis pak jednoznačně svědčí lymfocytární pleocytóza v MM při současném průkazu intratékální syntézy treponemových protilátek.

Literatura 1. del Saz SV, Sued O, Falcó V, et al. Acute meningoencephalitis due to human immunodeficiency virus type 1 infection in 13 patients: clinical description and follow-up.

J Neurovirol 2008;14(6):474– 9. doi: 10.1080/ 135502 80802195367.

2. Zlámal M, Smejkal P, Tyll T, et al. Případ závažného průběhu HIV-1 meningoencefalitidy a lues secundaria.

Cesk Slov Neurol N 2016;79/112(6):703–6.

3. ÚZIS ČR. Aktuální informace 2013(33):1–11.

4. Pícha D, Honegr K, Habanec T, et al. Infekce nervového systému. In: Beneš J et al. (eds.) Infekční lékařství. 1. vyd.

Praha: Galén 2009:509–34.

5. Randolph JD, Tramont EC, Salazar JC. Syphilis (Treponema pallidum). In: Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ. (eds.)

Mandell, Douglas, and Bennett‘s Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th ed. Philadelphia: Elsevier-Saunders 2015:2684–709.

6. Marra CM. Update on neurosyphilis. Curr Infect Dis Rep 2009;11(2):127–34.

7. Costiniuk CT, MacPherson PA. Neurocognitive and psychiatric changes as the initial presentation of neurosyphilis. CMAJ 2013;185(6):499–503. doi:10.1503/cmaj.121146.

8. Vanhaecke C, Grange P, Benhaddou N, et al. Clinical and bio logical characteristics of 40 patients with neurosyphilis and evaluation of treponema pallidum nested polymerase chain reaction in cerebrospinal fluid samples. Clin Infect Dis 2016;63(9):1180–6. doi: 10.1093/cid/ciw499.

9. Public Health Agency of Canada. Canadian guidelines on sexually transmitted infections (revised January 2014). Available from URL: http://www.phac-aspc. gc.ca/std-mts/sti-its/cgsti-ldcits/section-5-10-eng.php (accesed 12 May 2017).

10. Salavec M, Boštíková V, Vaňásková Z, et al. Treponema pallidum, subspecies pallidum – původce neurosyfilis.

Epidemiol Mikrobiol Imunol 2013;62(3):91–9.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 717– 718

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR doi: 10.14735/amcsnn2017719

A Novel Mutation in the GIGYF2 Gene in a Patient with Parkinson’s Disease Nová mutace v genu GIGYF2 u pacienta s Parkinsonovou chorobou Dear editor, Although Parkinson’s disease (PD) is mainly a sporadic disorder, there is a demonstrable familial occurrence in up to 30% of cases [1].

Thanks to the improv ing of molecular genetics technologies, the list of identifiable genetic mutations related to genetic forms of PD is ever broader. In general, these are labelled with the abbreviation PARK with a number reflecting the chronological order in which they were discovered (to date PARK 1–23) [2]. Although we know the gene loci of all currently known PARK diseases, we do not yet know all of their causative genes.

We describe a 59-year-old woman with a history of 7 years of anxious depressive disorder, insomnia and personality disorder with paranoid behaviour (documented as a depressive type of schizoaf fective disorder), treated with various types of antidepressants and antipsychotics, including clonazepam, cinolazepam, mirtazapine, venlafaxine, alprazolam and risperidone. She is currently tak ing olanzapine, venlafaxine and alprazolam. Her psychological assessment showed cognitive decline and organicity, without significant evidence of psychosis. She was examined for the first time at the age of 57, when she complained of left hand clumsiness and nonspecific leg weakness when walking, occurring for about 2 years, short-term memory loss, urinary frequency and orthostatic problems.

Initially, we suggested a neuroleptic-induced parkinsonism. However, the patient referred to a history of adult-onset parkinsonism in more family members on her mother’s side, some with clear benefit after levodopa treatment (Fig. 1). On examination, there was a hypokinetic-rigid syndrome, more on the left side, with slight postural tremor of the left hand, hypomimia, seboroic dermatitis and positive Babinski sign on the left. Magnetic resonance imaging of the brain displayed slightly asymmetric frontoparietal atrophy (more on the left)

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 719– 721

and incipient leukoencephalopathy.

Electroencephalography showed theta activity with sporadic delta dysrhythmia on the right side. Dopamine transporter singlephoton emission computed tomography (DaT-SPECT) confirmed the reduced uptake of presynaptical dopaminergic neurons, thus a neurodegenerative parkinsonism. A slitlamp examination for the presence of a Kayser-Fleischer ring was negative. The patient was extensively tested neurological ly and neuropsychological ly (Tab. 1). She started to take rasagiline, with no subjective improvement. A levodopa trial was then initiated with improvement of her parkinsonism at a dose of 750 mg daily. Owing to suspicion of having a familial form of parkinsonism, we conducted genetic testing.

The patient’s DNA was isolated from peripheral blood. The amplicon library was in-silico-, designed by Ion AmpliSeq Designer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, USA) for the ADH1C, EIF4G1, FBXO7, GBA + + GBAP1, GIGYF2, HTRA2, LRRK2, MAPT, PARK2, PARK7, PINK1, PLA2G6, SNCA, UCHL1 and VPS35 genes. In total 617 amplicons covered 92.59% of the coding DNA sequence, including 100 bp into the introns and both 5’ and 3’ UTRs of the particular gene regions. After filtering the variants, two missense and one synonymous rare mutation were found (Tab. 1). The most important mutation was found in exon 21 in a coiled coil domain of the GIGYF2 gene on chromosome 2 (c.2384G>A; p.Arg795His), which has not been published until now. Since the majority of symptomatic family members including the patient’s brother have died, the patient is childless and cooperation with her is quite difficult, extensive genetic family testing is, unfortunately, not possible.

In 2002, Pankratz et al identified, by way of whole-genome linkage analysis, a locus for a new genetic form of PD [3]. The locus on chromosome 2 (2q36–37) corresponds with the 18-cM interval between the

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

J. Necpál1, R. Vodička2, P. Kaňovský3 1

Department of Neurology, Hospital Zvolen, Slovak Republic 2 Department of Medical Genetics, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacký University and University Hospital Olomouc, Czech Republic 3 Department of Neurology, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacký University and University Hospital Olomouc, Czech Republic

 Ján Necpál, MD Department of Neurology Hospital Zvolen Kuzmányho nábrežie 28 960 01 Zvolen Slovakia e-mail: necpal.neuro@gmail.com Accepted for review: 7. 7. 2017 Accepted for print: 25. 10. 2017

Acknowledgements We thank the patient for allowing us to report her clinical data and Michal Patarák, MD, for his technical support.

Funding This study was funded by grant MZ-NV1532715A.

719

A NOVEL MUTATION IN THE GIGYF2 GENE IN A PATIENT WITH PARKINSON’S DISEASE

GIGYF1 and GIGYF2, interact by their GYF domain with the proline-rich region of Grb10 adaptor protein [4,5]. Although it is hypothesized that GYF-domain-contain ing proteins take part in mRNA splicing or other steps of mRNA processing, the exact function of the GIGYF2 protein is not yet known [4]. Lautier et al. [4] have studied all 27 exons of the GIGYF2 gene in 249 PD patients with at least one af fected firstdegree relative in comparison to 227 control subjects. In the PD group there were seven heterozygous mutations in 12 unrelated identified cases. These mutations were consistent with autosomal dominant adult onset levodopa--responsive PD with incomplete penetrance. The GIGYF2 gene was then added to the candidate genes for a monogenic form of PD, later designated as PARK 11. Nichols et al. carefully examined a sample of 566 familial PD cases with nearly 1,500 affected individuals for these seven variants. Additionally, another three new mutations were discovered. All these variants

Fig. 1. Four-generation pedigree chart which demonstrates autosomal dominant trait with incomplete penetrance. The patient is indicated by the arrow.

Clinical data in generation I are missing. microsatellite markers D2S396 and D2S338, which contains 73 potential candidate genes. In this region, the gene encoding

a protein with 1,299 amino acids, named GIGYF2 (Grb10-Interact ing GYF protein 2), was found. Both known homologues,

Tab. 1. Summary of patient´s clinical and genetic characteristics.

Clinical characteristics MDSH-Y stage -UPDRS III total

subtotal

2

–

27/132

pull test 0

MOCA

FAB

19/66

23/30

13/18

13/30

conceptualisation verbal fluency Luria test (–3) conflict instructions (–1) Go- No Go test grasping (–1)

urinary incontinence, urgency short-term memory problems difficulty with concentration feel of anxiety/fear orthostatic symptoms sleep problems intensive dreams/speak ingrestless legs symptoms

–

HTRA2 location (Hg19) genotype dbSNP transcript coding amino acid change PhyloP PolyPhen SIFT MAF 1000 G

NMSQuest (main problems)

BDI

chr.2: 74757554 G/T rs72470544 NM_0132474 c.421G > T p.Ala141Ser 0.04 0 0.46 0.0122

visuospatial naming attention language abstraction (–1) memory (–5) orientation (–1)

Genetic analysis GIGYF2 chr.2: 233684550 G/A rs200601366 NM_00110314610 c.2384G > A p.Arg795His 2.33 0.998 0 0.0002

EIF4G1 chr.3: 184049382 C/T rs111921843 NM_0011949471 c.4404C > T p.Phe1468Phe –1.12 – – 0.0046

H-Y – Hoehn-Yahr stage; MDS-UPDRS III. – Movement Disorders Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (Motor Examination, on state); BDI – Beck´s Depression Inventory; MOCA – Montreal Cognitive Assessment; FAB – Frontal Assessment Battery; NMSQuest – Non-Motor Symptoms Questionnaire for Parkinson’s Disease; Hg – Human genome reference sequence 19; dbSNP – Single Nucleotid Polymorphism database; PhyloP – bioinformatic tool for evaluating of phylogenetic conservation; PolyPhen – bioinformatic tool for prediction of nonsynonymous variants (Polymorphism Phenotyping v2); SIFT – bioinformatic tool for prediction of nonsynonymous variants (sorts intolerant from tolerant); MAF – minor allele frequency; 1000 G – allele frequency based on 1000 Genomes Project

720

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 719– 721

A NOVEL MUTATION IN THE GIGYF2 GENE IN A PATIENT WITH PARKINSON’S DISEASE

were found in only six PD families, and the authors believe they are not responsible for the heredity of PD at the 2q36– 37 locus [5].

Haplotype analysis of the GIGYF2 gene proved that mutations are not associated with a higher risk of sporadic PD [6]. In an animal study, abrogation of GIGYF2 function in zebrafish did not lead to a loss of diencephalic dopaminergic cells, suggesting that this gene is probably not required for dopaminergic differentiation of cells [7]. Afterwards, another study which questioned the role of the GIGYF2 gene in causal relation to familial PD and its association with PARK 11 disease started to appear [8,9]. Therefore in the contemporary literature, the mutations in the GIGYF2 gene no longer appear as a cause of PARK 11 disease [10].

We report here a patient with possible autosomal dominant PD with incomplete penetrance with genetically confirmed mutation in the GIGYF2 gene. Unfortunately, the patient’s symptomatic and asymptomatic relatives were not clinically or genetically tested. In our patient, psychiatric

manifestation (depression, paranoid behaviour and cognitive decline) preceded her motor symptoms by some years. They more likely represent associated symptoms in PD rather than simple coexistence of a schizoaffective disorder with PD. Psychiatric symptoms in carriers of the GIGYF2 mutation have thus far not been reported. As previously mentioned, the causality of GIGYF2 mutation in PARK 11 disease has been disproved [10]. However, there is a need to answer two principal questions: 1. What other gene mutation could be responsible for the developing of the disease? 2. What is a result of GIGYF2 mutation in our patient, if it is not pathogenic? Therefore, we believe that further studies to solve this problem are necessary.

References 1. Payami H, Zareparsi S. Genetic epidemiology of Parkinson’s dis ease. J Geriatr Psychiatry Neurol 1998;11(2):98– 106. doi: 10.1177/ 089198879801100 207.

2. Parkinson disease 23, autosomal recessive early-onset; PARK23. OMIM [accessed 2017 Jul 7]. Available from URL: https://omim.org/entry/616840.

3. Pankratz N, Nichols WC, Uniacke SK, et al. Genome screen to identify susceptibility genes for Parkinson disease in sample without parkin mutations. Am J Hum Genet 2002;71(1):124– 35. doi: 10.1086/ 341282.

4. Lautier C, Goldwurm S, Dürr A, et al. Mutations in the GIGYF2 (TNRC15) gene at the PARK 11 locus in familial Parkinson disease. Am J Hum Genet 2008;82(4): 822– 33. doi: 10.1016/ j.ajhg.2008.01.015.

5. Nichols WC, Kissell DK, Pankratz N, et al. Variation in GIGYF2 is not associated with Parkinson dis ease.

Neurology 2009;72(22):1886– 92. doi: 10.1212/ 01.wnl.0000346517.98982.1b.

6. Sutherland GT, Siebert GA, Newman JR, et al. Haplotype analysis of the PARK 11 gene, GIGYF2, in sporadic Parkinson’s disease. Mov Disord 2009;24(3):449– 52. doi: 10.1002/ mds.22427.

7. Guella I, Pistocchi A, As selta R, et al. Mutational screening and zebrafish functional analysis of GIGYF2 as a Parkinson-dis ease gene. Neurobio l Aging 2011; 32(11): 1994– 2005. doi: 10.1016/ j.neurobio laging.

2009.12.016.

8. Samaranch L, Lorenzo E, Pastor MA, et al. Analysis of the GIGYF2 gene in familial and sporadic Parkinson disease on the Spanish population. Eur J Neurol 2010; 17(2):321– 5. doi: 10.1111/ j.1468-1331.2009.02812.x.

9. Li L, Funayama M, Tomiyama H, et al. No evidence for pathologic role of GIGYF2 mutation in Parkinson disease in Japanese patients. Neurosci Lett 2010;479(3):245– 8. doi: 10.1016/ j.neulet.2010.05.071.

10. Kalinderi K, Bostantjopoulou S, Fidani L. The genetic background of Parkinson’s disease: current progress and future prospects. Acta Neurol Scand 2016;134(5):314– 26. doi: 10.1111/ ane.12563.

On the website www.csnn.eu you can find supplemental video.

The video demonstrates clinical presentation of the patient; particularly the parkinsonian syndrome with hypomimia, bradykinesia, slight postural tremor predominantly on the left side and her characteristic gait. 1:17 min., 24,6 MB.

Na webových stránkách www.csnn.eu naleznete aktualizované pokyny pro autory.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 719– 721

721

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR

doi: 10.14735/amcsnn2017722

Frameless Image-guided Stereotactic Brain Biopsy – Advantages, Limitations, and Technical Tips Stereotaktická biopsie mozku pomocí bezrámové navigace – výhody, omezení a technické tipy Dear editors, Stereotactic biopsy is a routine procedure that is performed in all neurosurgical centres. The purpose of stereotactic biopsy is to obtain an accurate histological diagnosis with minimal morbidity. Traditionally, frame-based stereotactic biopsy has been the gold standard for the sampling of intracranial lesions [1–5]; however, frameless techniques have been adopted by many neurosurgeons, and some reports suggest that frameless stereotactic biopsy is comparable to or better than the traditional frame-based method [1,6,7]. Frame-based techniques are still preferred in specific conditions because of the limitations of the frameless technique [8]. We have experienced the advantages and limitations of frameless stereotactic biopsy and obtained important technical considerations for the procedure.

Frameless stereotactic biopsy has many advantages relative to frame-based biopsy, with the largest advantage being convenient preoperative preparation and high patient satisfaction due to the fact that preoperative frame application is not necessary. Additionally, unlike frame-based biopsy, the biopsy target can be modified or adapted as necessary at any time during the procedure in frameless biopsy. However, there are some limitations to frameless biopsy. For example, the direction of the catheter is subject to change during advancement. Additionally, errors in preoperative computed tomography image matching can affect the navigation system and decrease procedural accuracy for small or deeply seated lesions. For these reasons, Owen et al. [6] reported that 80% of lesions are candidates for frameless biopsy, while the remaining 20% of lesions still depend on frame-based biopsy methods.

Another limitation of frameless biopsy is that the tilt angle of the catheter from the entry point to the target is narrow. In a frame-based biopsy, there is no limitation on the tilt angle of the catheter, such that the possible entry point area is wide. In our institution, we used a fixing adaptor (Stryker Corporation, Kalamazoo, Fig. 1. The adaptor used to fix the guiding stylet during frameUSA) for the guid less biopsy. ing stylet that consisted of a fixed part The fixed part was fitted into the burr hole and the movable part allowed the insertion of the guiding stylet. and a movable part

722

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

T. S. Jeong, G. T. Yee, W. K. Kim, C. J. Yoo, E. Y. Kim, M. J. Kim Department of Neurosurgery, Gachon University Gil Medical Center, Incheon, Korea

 G. T. Yee, MD Department of Neurosurgery Gachon University Gil Medical Center 21 Namdong-daero 774 beon-gil Namdong-gu, Incheon 405760 Korea e-mail: gtyee@gilhospital.com Accepted for review: 4. 7. 2017 Accepted for print: 11. 9. 2017

(Fig. 1). While the maximum tilt angle of the movable part was 35° without the guiding stylet, it was reduced to 15° when the guiding stylet was inserted (Fig. 2). As a result, the area available for the entry point was limited.

Thus, when the lesion size was small with superficial placement, the entry point could not be placed distant from the target.

Given the limitations listed above, caution is required during preoperative planning for frameless biopsy procedures. The distance between the entry point and lesion should be minimised, and the eloquent

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 722– 723

FRAMELESS IMAGEGUIDED STEREOTACTIC BRAIN BIOPSY  ADVANTAGES, LIMITATIONS, AND TECHNICAL TIPS

A

B

Fig. 2. Maximum tilt angles of the movable part of the adaptor.

A) Without a guiding stylet, the maximum tilt angle was 35°; B) With the guiding stylet inserted, the maximum tilt angle was limited to 15°. area should be avoided as much as possible.

If the lesion is located in an eloquent area close to the cortex, the entry point can be placed close to the lesion. The most common entry points are Kocher’s point and the parietooccipital point, which are known to minimise the damage of eloquent area and vessels. However, because frameless biop sy makes it impossible to use a given entry point if the angle between the perpendicular line to the cortex and the target trajectory is more than 15º, it is necessary to plan a suitable entry point using preoperative magnetic resonance images or 3-dimensional images reconstructed with the navigation system.

When a burr hole is made to apply the adaptor, the direction of the adaptor is determined by the direction of the burr hole.

An exact trajectory can be most easily obtained when the burr hole is made perpendicular to the skull. If the burr hole is made obliquely, the intended trajectory becomes more difficult to obtain due to the resultant angle of the adaptor. It is especially easy to make an oblique burr hole in areas of the skull that are particularly round or thick;

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 722– 723

therefore, precautions should be taken to make the burr hole as perpendicular to the skull as possible.

Finally, the burr hole should be made in such a manner that the entry point is located in the middle of the hole. If a burr hole is extended to correct initial misplacement, it becomes impossible to fix the adaptor into the hole, because in circumstances where the burr hole size is larger than that of the adaptor, one of two fixing screws cannot be placed on the skull as two screws are driven on both sides of the adaptor to fix it into the hole. In this case, the new entry point and trajectory should be re-confirmed.

A frameless stereotactic biopsy is an efficient and convenient alternative to frame-based biopsy. However, this method has some structural and technical limitations relative to frame-based biopsy, such as a narrow entry point area and an increased likelihood of matching error. Considering these limitations, preoperative imaging should be performed to allow accurate surgical planning for biopsies utilising the frameless technique.

References 1. Dammers R, Haitsma IK, Schouten JW, et al. Safety and efficacy of frameless and frame-based intracranial biopsy techniques. Acta Neurochir (Wien) 2008;150(1):23–9. doi: 10.1007/s00701-007-1473-x.

2. Kim JE, Kim DG, Paek SH, et al. Stereotactic biopsy for intracranial lesions: reliability and its impact on the planning of treatment. Acta Neurochir (Wien) 2003;145(7):547–54; discussion 54–5. doi: 10.1007/s00701003-0048-8.

3. Apuzzo ML, Chandrasoma PT, Cohen D, et al. Computed imaging stereotaxy: experience and perspective related to 500 procedures applied to brain masses. Neurosurgery 1987;20(6):930–7.

4. Apuzzo ML, Chandrasoma PT, Zelman V, et al. Computed tomographic guidance stereotaxis in the management of lesions of the third ventricular region. Neurosurgery 1984;15(4):502–8.

5. Kim JE, Kim DG. Stereotactic biopsy in brain lesions.

J Korean Neurosurg Soc 1997;26:1050–8.

6. Owen CM, Linskey ME. Frame-based stereotaxy in a frameless era: current capabilities, relative role, and the positive- and negative predictive values of blood through the needle. J Neurooncol 2009;93(1):139–49. doi: 10.1007/s11060-009-9871-y.

7. Zhang QJ, Wang WH, Wei XP, et al. Safety and efficacy of frameless stereotactic brain biopsy techniques.

Chin Med Sci J 2013;28(2):113–6.

8. Smith JS, Quinones-Hinojosa A, Barbaro NM, et al. Frame-based stereotactic bio psy remains an important dia gnostic tool with distinct advantages over frameless stereotactic biopsy. J Neurooncol 2005;73(2):173– 9. doi: 10.1007/ s11060-004-42 08-3.

723

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR

doi: 10.14735/amcsnn2017724

Periferní paréza lícního nervu vázaná na cestování letadlem Peripheral Facial Paresis Linked to Air Travel Vážená redakce, porucha funkce lícního nervu v důsledku tlakových změn při létání či potápění bývá připisována nedostatečnému vyrovnání tlaku ve středouší v důsledku dysfunkce Eustachovy tuby [1].

V otoneurologické ambulanci ORL kliniky ve FN Motol byla v srpnu 2016 vyšetřena 35letá žena pro opakované ataky periferní parézy lícního nervu vlevo. Paréza v podobě snížené hybnosti levé poloviny obličeje, s nemožností dovření oka a pocitu trnutí levé poloviny jazyka se objevuje krátce po vzletu při dosažení cestovní hladiny 10 000 m. Obrna trvá několik hodin a postupně spontánně odezní. Obrnu doprovází pocit tlaku a praskání v levém uchu. Další potíže, jako porucha rovnováhy či audiologické stesky (porucha sluchu, tinnitus) během letu, neudává.

Pacientka byla opakovaně vyšetřena neurologem, který na pacientce neshledal patologický nález (vč. funkce n. trigeminus).

Pacientka absolvovala kompletní klinické a přístrojové otoneurologické vyšetření včetně audiologického a vyšetření zobrazovacími metodami.

ORL vyšetření neprokázalo patologický nález v oblasti nosní dutiny a nosohltanu, který by odhalil obstrukci Eustachových trubic (ET). Audiologické testy byly provedeny k vyloučení současného postižení osmého hlavového nervu. Všechny testy vč. vyšetření stapediálních reflexů, tympanometrie a kmenových sluchových evokovaných potenciálů (BAEP) neprokázaly patologický nález.

Při vyšetření okulomotoriky pomocí videookulografie nebyl patrný spontán ní nystagmus. Elektromyografické vyšetření provedené jehlovými elektrodami na mimických svalech obličeje v období bez parézy bylo v mezích normy.

Magnetická rezonance prokázala přiměřený nález na mozku. Na high resolution CT (HRCT) pyramid (obr. 1) se zobrazuje výrazná

724

pneumatizace skalních kostí. Oblasti průběhu lícního nervu ve spánkové kosti byly bez pozoruhodností.

Pacientce byla nabídnuta možnost zavedení gromety, ventilační trubičky umožňující vyrovnávání tlaku ve středoušní dutině, do levého bubínku jako prevence barotraumatu. Navrhovaný postup pa cientka odmítla.

Nejčastější příčinou periferní parézy lícního nervu je tzv. Bellova paréza [2], která je definována jako idiopatické postižení lícního nervu. Bývá dávána do souvislosti se současnou infekcí neurotropními viry.

Mezi další příčiny paréz patří komplikace zánětů středního ucha, nádory, úrazy, ale také barotrauma v důsledku rychlých tlakových změn, jako např. při změnách tlaku při vzletu a letu v kabině letadla nebo při potápění [1,3–7]. V literatuře se popisuje několik případů parézy lícního nervu v důsledku barotraumatu při letu nebo potápění [3–5].

Tato raritní příčina parézy lícního nervu byla dia gnostikována v naší otoneurologické ambulanci.

Velmi probíranou otázkou je samotný patofyziologický mechanizmus vzniku parézy lícního nervu. Vzhledem k souvislosti s letem se nabízí efekt barotraumatu v důsledku změny tlakového gradientu mezi kabinou letadla (1 500–2 000 mm Hg) a atmosférickým tlakem (760 mm Hg) na jedné straně a dysfunkcí ET na straně druhé. Je však nutné konstatovat, že se letecky přepravuje mnoho pasažérů s dysfunkční ET a paréza se u nich nevyskytuje. To vede k dalším hypotézám, že ke vzniku parézy musí být další, např. anatomický předpoklad, jako je obnažení lícního nervu v kostním kanálu lícního nervu, na který působí tlakový gradient ze zvukovodu do středního ucha. U pacientky jsme sice neprokázali obstrukci ET vč. jejího funkčního deficitu při tympanometrickém vyšetření, což nám ale neumožňuje jednoznačně tvrdit, že její funkce nebude selhávat ve vyš-

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Z. Čada1, S. Hrubá1, J. Jeřábek 2, R. Černý2, J. Kluh1, Z. Balatková1, J. Plzák1 1

Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK a FN Motol Praha 2 Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol Praha

 MUDr. Zdeněk Čada, Ph.D. Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail: zdenek.cada@fnmotol.cz Přijato k recenzi: 2. 5. 2017 Přijato do tisku: 17. 8. 2017

ších nadmořských výškách a při současném zvýšeném tlaku. Teoreticky by se tato situace dala imitovat v barokomoře, kde by se při zvýšeném tlaku za současného tympanometrického vyšetření sledovala funkce ET. Tento test pacientka odmítla a autoři článku nenalezli v literatuře správný postup provedení testu. Další možností, která by mohla vést k přechodné poruše funkce ET, je akutní infekt horních cest dýchacích, jenž by způsoboval slizniční blokádu v okolí vyústění ET do nosohltanu [6–8]. Pacientka infekt horních cest dýchacích neudávala. Další možností

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 724– 725

PERIFERNÍ PARÉZA LÍCNÍHO NERVU VÁZANÁ NA CESTOVÁNÍ LETADLEM

A

B

Obr. 1. A) HRCT pyramid-koronární projekce; B) HRCT pyramid-axiální projekce.

Fig. 1. A) HRCT pyramid-coronar projection, B) HRCT pyramid-axial projection.

dysfunkce ET může být vrozený funkční nebo anatomický deficit. U pacientky nebyla na zobrazovacích metodách zjištěna obstrukce nebo vrozená vada v okolí ET a nosohltanu.

V dostupné literatuře se uvádí, že k periferní lézi lícního nervu vázané na let jsou náchylnější pacienti, kteří mají dehiscenci lícního nervu. Je však třeba upozornit, že výskyt dehiscence kostěného kanálu lícního nervu se uvádí mezi 10 a 74 % [9], což je vysoké číslo, a přesto celá řada pasažérů s vrozenou dehiscencí lícního nervu létá bez jakýchkoli potíží. U pacientky jsme na HRCT pyramid dehiscenci pyramid neprokázali. I zde je jistá pochybnost, protože úspěšnost záchytu dehiscence lícního nervu v oblastech nejčastější lokalizace (2. ohbí lícního nervu) pomocí HRCT je kolem 60 %. Vzhledem k výše uvedeným faktům je zřejmé, že v současné době není zcela jasný patofyziologický podklad této raritní parézy lícního nervu vázané na let. Ačkoli se v literatuře dává do souvislosti paréza s barotraumatem a současnou dehiscencí lícního nervu, je nutno

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 724– 725

pomýšlet i na jiné nebo multifaktoriální příčiny.

Otázkou zůstává rovněž doporučený terapeutický postup, jenž v současnosti neexistuje. Popisují se případy, kdy zavedení gromety do bubínku, vedoucí k arteficiální ventilaci středouší, vedlo k vymizení příznaků [3]. K preventivním krokům jistě patří vyhýbání se letům, což pro většinu pacientů asi nebude akceptovatelné. Rovněž je zcela nejasné, zdali opakované vystavování nervu tlakovým výkyvům může vést k trvalému neurologickému deficitu. Pa cientka byla podrobena elektromyografickému vyšetření po opakovaných parézách a nález byl v mezích normy.

Přechodná recidivující periferní paréza lícního nervu vázaná na tlakové změny během letu patří mezi velmi raritní případy. V současné době je ve světě publikováno pouze několik případů.

Vzhledem k vzácnému výskytu není jednoznačný názor na terapeutický a preventivní přístup u této klinické jednotky.

Acknowledgements Práce byla podpořena granty: PRVOUK P27, UNCE 204013, AZV 15-28933A.

Literatura 1. Ardehali MM, Yazdani N, Heidarali M. Transient facial nerve baroparesis: case report. Pak J Biol Sci 2009;12(5):476–9.

2. James DG. All that palsies is not Bell’s. J R Soc Med 1996;89(4):184– 7.

3. Ah-See KL, Shakeel M, Maini SK, et al. The Facial paralysis during air travel: case series and literature review, J Laryngol Otol 2012;126(10):1063– 5. doi: 10.1017/ S00 22215112001594.

4. Eidsvik S, Molvaer OI. Facial baroparesis: a report of five cases. Undersea Biomed Res 1985;12(4):459– 63.

5. Hyams AF, Toynton SC, Jaramil lo M, et al. Facial baroparesis secondary to middle-ear over-pressure: a rare complication of scuba diving. J Laryngol Otol 2004;118(9): 721– 3. doi: 10.1258/ 0022215042244 813.

6. Whelan TR. Facial nerve palsy associated with underwater barotraumas. Postgrad Med J 1990;66(776):465– 6.

7. Woodhead CJ. Recur rent facial palsy at high altitude J Laryngol Otol 1988;102(8):718– 9.

8. Motamed M, Pau H, Daudia A, et al. A. Recurrent facial nerve palsy on flying. J Laryngol Otol 2000;114(9):704– 5.

9. Perez B, Campos ME, Rivero J, et al. Incidence of dehiscences in the fallopian canal. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1997;40(1):51– 60.

725

LETTER TO EDITOR

DOPIS REDAKCI

doi: 10.14735/amcsnn2017726

Dermatomyositis – Initial Manifestation of Advanced Stage Primary Signet Ring Cell Ovarian Carcinoma Dermatomyositis – úvodní projev pokročilého stadia primárního karcinomu ovaria z prstenčitých buněk Dear editors, Dermatomyositis (DM) is a rare idiopathic inflammatory myopathy characterized by cutaneous manifestations consisting of helio trope erythema, Gottron’s papules, poikiloderma, and periungual telangiectasia that are often associated with malignancies.

Myopathic changes on electromyography and laboratory tests, including increased levels of serum muscle enzymes, have to confirm the diagnosis [1,2]. 15–25% of adult DM cases are paraneoplastic [3]. In this report, we describe a case of paraneoplastic DM due to primary ovarian signet r ing cell carcinoma (POSRC), an extremely rare neoplasm of the ovary [4]. Previous studies reported a few primary esophageal signet ring cell carcinomas (PESRC) and there is only one case that showed an association between DM and PESRC [5]. We believe ours to be the first case report of paraneoplastic dermatomyositis as a consequence of POSRC. A 42-year-old multipara woman with no remarkable medical history, was admitted to our outpatient clinic with a complaint of skin rash on her chest, hands, face and back for about 20 days and proximal muscle weakness and myalgia during the last 10 days were also reported together with involuntary weight loss during 2 months. The characteristic heliotrope rash, Gottron’s papules and telengiectasias on the dorsum of both hands, erythema on her face, chest and back (Fig. 1) and abdominal distension were observed.

Upon neurological examination, mild symmetric proximal muscle weakness was found in upper and lower limbs, deep tendon reflexes were normal, Babinski sign was bilaterally negative. The results of laboratory examination revealed elevated levels of

726

serum creatinine phosphokinase (CK) 743 U/L (< 146 U/L), lactate dehydrogenase (LDH) 1050 U/L (< 248 U/L), aspartat aminotransferase (AST) 440 U/L (< 50 U/L), alanine aminotransferase (ALT) 141 U/L (< 50 U/L), gamma glutamyltransferase (GMT) 54 U/L (< 38 U/L). Nerve conduction studies were normal. Electromyographic tests showed myopathic changes with numerous small amplitudes and short duration polyphasic waves with early recruitment in the right deltoid and vastus lateralis muscles. The skin biopsy revealed chronic dermatitis while the muscle biopsy result was consistent with DM and atrophic muscle fibers at the periphery of the fascicule (Fig. 2A–2D). According to Bohan and Peter’s classification [6], definite DM was considered. Abdominal ultrasound (USG) showed perihepatic, perisplenic and pelvic collections, endometrial thickening and enlarged right ovary. Abdominal thoracic computed tomography (CT) showed peritonitis carcinomatosa, solid mass on bilateral ovarian complex, multiple lymph nodes, diffuse ascites and pleural effusion in the right hemithorax. There was a remarkable increase in CA 125 and CA 15-3 levels. For staging, cytological samples from ascites and pleural effusion showed signet-ring cell carcinoma.

Pelvic magnetic resonance imaging (MRI) confirmed bilateral ovarian solid tumors, peritonitis carcinomatosa, thickened endometrial mucous membrane and multiple lymph nodes. On positron emission tomography (PET), multiple metastases on the lung, liver, peritone, lymph nodes and corpus of the thoracal vertebra were observed and POSRC was considered. The patient was transferred to an oncology clinic due to inoperable solid masses on bilateral ovarian complexes. The survival prognosis

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

B. Yuksel1, N. Erkek1, E. Uygur Kucukseymen1, G. Ayse Ocak2, F. Genc1, Y. Bicer Gomceli1, A. Yaman1 1

Antalya Training and Research Hospital, Antalya, Turkey 2 Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı, Antalya, Turkey

 Dr. Elif Uygur Kucukseymen Department of Neurology Antalya Training and Research Hospital Varlık Mahallesi, Kazım Karabekir Cd. 07100 Muratpaşa/Antalya Turkey e-mail: eelifuygur@gmail.com Accepted for review: 11. 1. 2017 Accepted for print: 4. 7. 2017

was poor for this patient and the patient died 3 months after the discharge.

Paraneoplastic DM can be diagnosed prior to or concomitantly with a cancer, or it can occur after a cancer diagnosis. The candidate cancers associated with DM include ovary, lung, breast, colon and rectum, stomach

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 726– 729

DERMATOMYOSITIS  INITIAL MANIFESTATION OF ADVANCED STAGE PRIMARY SIGNET RING CELL OVARIAN CARCINOMA

A

B

B

Fig. 1. A) Erythema across the upper back (Shawl sign); B) Erythema of the upper chest (V-sign); C) Bilateral symmetric Gottron’s papules and periungual telangiectasies on interphalangeal joints. and pancreas. In women, breast and ovary are the most com mon cancers, while lung and colon are the most frequent in men [3].

Signet ring cell carcinoma is an adenocarcinoma and can occur in any organ, prevalently in stomach, followed by colorectum and lung. Cytokeratin, one of the intermediate filaments present in epithelial cells, almost always indicates that the tumor is carcinoma. Different cytokeratin patterns in various carcinomas have been obtain ed such as CK7+/CK20– and CK7+/CK19– patterns that were prevalent in primary gastric signet r ing cell carcinoma, CK7– /CK20+, CK7–/CK19+, CK7–/CK20– patterns in primary

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 726– 729

colorectal signet ring cell carcinoma [7].

CK7 is usually expres sed in an ovarian cancer [8]. We were unable to search for the cytokeratin pattern in our case due to the lack of immunohistochemical study in our laboratory.

POSRC are extremely rare and signet r ing cell carcinomas of the ovary are mostly observed as metastases of primary gastrointestinal tract tumours entitled Krukenberg tumour [4]. Since there were no signs of gastrointestinal tract involvement on PET CT in our patient, primary tumour was thought to be ovarian and there were multiple metastases associated with that cancer.

Over the past 45 years, many criteria have been published with dif ferent limitations to distinguish PM and DM [9]. The most extensively used Bohan and Peter’s criteria include: 1) symmetrical proximal muscle weakness; 2) elevation of serum levels of muscle-specific enzymes (CK, aldolase, transaminases); 3) electromyography compatible with inflammatory myopathy 4) muscle biopsy evidence for myositis; 5) characteristic rashes of dermatomyositis.

Definite DM is defined as rash plus three other parametres [6]. European Neuromuscular Center and Muscle Study Group members proposed a new detailed list of exlusion and inclusion criteria to be

727

DERMATOMYOSITIS  INITIAL MANIFESTATION OF ADVANCED STAGE PRIMARY SIGNET RING CELL OVARIAN CARCINOMA

A

B

C

D

Fig. 2. A) Atrophic muscle fibers at the periphery of the fascicule (arrows). H&E X 100; B) Lymphocyte infiltrations are mainly perivascular rather than endomysial in a biopsy specimen (arrows). H&E X 100; C) Scattered degenerated muscle fibres were observed (asterixes). H&E X 200; D) Infiltrated lymphocytes showed immunoreaction to CD45 antibody (arrows).

CD45 X 400. applied to clinical, laboratory (including MRI and myositis-specific antibodies) and pathological features for idiopathic inflammatory myopathies in 2004 [10]. Finally, a group of experts gathered to define a new classification criteria that are currently under review [9].

The patient in this case report presented characteristic heliotrope rash, Gottron’s

728

papules and telengiectasias, symmetrical proximal muscle weaknes s, increased muscle enzymes, electromyography findings compatible with inflammatory myositis and atrophic muscle fibers at the periphery of the fascicule evidenced by muscle biopsy. Along with all the classification effort, our patient fulfilled the criteria for definite DM and thus we did not need to perform

MRI of the muscles. After our diagnosis, ovarian cancer has been detected during hospitalization and graded as advanced stage. No surgical treatment was recommended, chemother apy was applied.

The patient died three months after discharge.

In conclusion, the present case is considered to be the first case of paraneoplastic

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 726– 729

DERMATOMYOSITIS  INITIAL MANIFESTATION OF ADVANCED STAGE PRIMARY SIGNET RING CELL OVARIAN CARCINOMA

DM as a consequence of advanced stage POSRC. If there is no malignancy at the time of diagnosis, anual evaluation during the first 3 years is reccommended because of the higher risk during this period [2].

References 1. Chao LW, Wei LH. Dermatomyositis as the initial presentation of ovarian cancer. Taiwan J Obstet Gynecol 2009;48(2):178– 80. doi: 10.1016/ S1028-4559(09)60 283-7.

2. Callen JP, Wortmann RL. Dermatomyositis. Clin Dermatol 2006;24(5):363– 73. doi: 10.1016/ j.clindermatol.2006.

07.001.

3. Requena C, Alfaro A, Traves V, et al. Paraneoplastic Dermatomyositis: A Study of 12 Cases. Actas Dermosifiliogr 2014;105(7):675– 82. doi: 10.1016/ j.ad.2013.11.007.

4. El-Safadi S, Stahl U, Tinneberg HR, et al. Primary signet ring cell mucinous ovarian carcinoma: a case report and literature review. Case Rep Oncol 2010;3(3):451– 7. doi: 10.1159/ 000323003.

5. Terada T. Signet-R ing Cell Carcinoma of the Eso phagus in Dermatomyositis: a Case Report with Immunohistochemical Study. J Gastrointest Canc 2013;44 (4):489– 90. doi: 10.1007/ s12029-012-9473-3.

6. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N Engl J Med 1975;13;292(7):344– 7. doi: 10.1056/ NEJM197502132920706.

7. Terada T. An im munohistochemical study of primary signet-r ing cell carcinoma of the stomach

and colorectum: I. Cytokeratin profile in 42 cases.

Int J Clin Exp Pathol 2013;6(4):703– 10.

8. Yamagishi H, Imai Y, Okamura T, et al. Aberrant cyto keratin expression as a possible prognostic predictor in poorly differentiated colorectal carcinoma. J Gastroenterol Hepatol 2013;28(12):1815– 22. doi: 10.1111/ jgh.

12319.

9. Lundberg IE, Miller FW, Tjärnlund A, et al. Diagnosis and classification of idiopathic inflammatory myopathies. J Intern Med 2016;280(1):39–51. doi: 10.1111/joim.12524.

10. Hoogendijk JE, Amato AA, Lecky BR, et al. 119th ENMC international workshop: trial design in adult idiopathic inflam matory myopathies, with the exception of inclusion body myositis, 10-12 October 2003, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2004;14(5):337– 45. doi: 10.1016/ j.nmd.2004.02.006.

ON-LINE ZPRAVODAJSTVÍ Z VÝZNAMNÝCH KONGRESŮ

Kongresy vás osobně provedou odborní redaktoři AM Review

Na congress-live.eu najdete: videorozhovory s předními odborníky

aktuální tiskové zprávy a výsledky klíčových studií kongresů

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 726– 729

729

OKÉNKO STATISTIKA

STATISTICIAN‘S WINDOW

Analýza dat v neurologii LXVI. Statistická analýza studií s jedním zařazeným pacientem („N of 1 trials“) Od dílu č. LXIV našeho seriálu probíráme problematiku studií s jediným zařazeným pacientem (N1 studie) jako téma nabývající na významu v souvislosti s personalizací medicíny. Srovnáním s „klasickými“ studiemi jsme v díle LXV vymezili velmi široké pole uplatnění pro N1 protokoly, zejména v časných fázích klinického hodnocení (jako pilotní experimenty zaměřené na typologii léčených pacientů, optimalizaci dávky léků, řešení nežádoucích efektů léčby či toxicity). Rostoucí význam nabývají N1 studie rovněž jako experimenty verifikující závěry randomizovaných kontrolních studií v klinické praxi. N1 studie se uplatňují v situacích, kdy z objektivních důvodů nelze získat dostatečný počet subjektů pro komparativní randomizované studie.

Jde zejména o: • výzkum vzácných onemocnění; • výzkum nemocí nebo klinických situací charakterizovaných vysokým počtem markerů, které by si vynutily nerealizovatelný počet ramen „klasické“ studie; • výzkum léčebných postupů v klinických situacích, kdy extrémní heterogenita neumožňuje nezkreslené postavení kontrolní a experimentální skupiny (např. optimalizace dávky léků tišících bolest v paliativní medicíně).

Výhodou N1 studií je, že zkoumáme vývoj sledované veličiny na jediném subjektu v čase, přičemž tento subjekt prochází různými etapami experimentu – např. „placebo – lék – placebo“. Subjekt se tak stává sám sobě kontrolou. Pokud pomocí N1 protokolu nastavujeme léčebný postup pro pacienta, pak je jeho léčba řízena na základě informací generovaných z jeho vlastních dat. Tímto se N1 protokoly principiálně odlišují od běžných statistických analýz, kde postupy u konkrétního jedince nastavujeme dle poznatků získaných na reprezentativním vzorku jiných jedinců. N1 studie tak lépe reflektují postupy klinické praxe, která vždy léčí konkrétního pacienta. Proto jsme v minulém

730

díle uvedli, že koncept N1 studií sbližuje výzkum a klinickou praxi. Plány N1 studií přitom mohou být velmi flexibilní a lze je realizovat téměř v plné škále experimentálních modelů jako klasické studie. Design N1 studií může být prospektivní, průřezový i retrospektivní, jednotlivé N1 profily lze slučovat, srovnávat i kombinovat na základě metaanalýz, plány mohou zahrnovat randomizaci intervencí, jejich „switch“ či dávkový gradient u farmakoterapie.

V tomto a příštím díle seriálu navazujeme na předchozí výklad a pokusíme se čtenářům přiblížit hlavní postupy statistických hodnocení N1 studií.

Připomeňme si typický datový výstup z N1 experimentu. Jak ukazuje Příklad 1, jde o časovou řadu hodnot, které získáváme v různých fázích (etapách) experimentu. Pořadí etap může být v závislosti na konkrétní situaci určováno různě, nejčastěji připadají v úvahu tři zásadní přístupy: • etapy se střídají podle plánu studie, který je pevně určen již na počátku; plán tak naplňuje definici protokolem kontrolované prospektivní studie; • jednotlivé intervence jsou střídány náhodně (s využitím randomizace, která se nejlépe uplatní u dlouhodobějších studií, kde je prostor pro opakované nasazování různých intervencí); náhodné střídání intervencí musí být v souladu s klinickými a etickými principy – nelze například dopustit náhodnou kumulaci etap agresivní léčby v čase apod; • intervence jsou nasazovány v průběhu experimentu jako reakce na aktuální vývoj a možnosti léčby.

Výše uvedené možnosti činí z N1 experimentů velmi silný nástroj pro sledování široké škály klinických situací. Plán N1 studie tak může například: • striktně sledovat protokol psychologické studie, kdy jsou po sobě pevně střídány

L. Dušek, T. Pavlík, J. Jarkovský, J. Koptíková Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno

 doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno e-mail: dusek@iba.muni.cz

fáze klidu s fázemi psychologické intervence a je sledována udržitelnost jejich efektu v čase; • na základě randomizačního plánu nasazovat po sobě tři různé léky a sledovat jejich vzájemné interakce a úhrnný vliv na sledovanou veličinu; • nasadit léčbu a v této pokračovat až do situace, kdy dojde k eskalaci toxicity – následně v reálném čase na situaci operativně reagovat a léčbu vysadit po dobu nezbytnou k zvládnutí komplikací.

Měření prováděná v rámci jednotlivých etap (E1 – Ek) generují základní soubor dat N1 studie. Předpokládáme, že z každé etapy vznikne více dílčích měření. Počet měření zde představuje velikost statistického vzorku (nE1, …, nEk), zatímco u „klasických“ klinických studií je velikost vzorku dána počtem zařazených jedinců. Úkolem statistického hodnocení N1 pokusu většinou je: • Sumární statistika hodnot získaných v jednotlivých etapách. Za celou etapu můžeme souhrnně odhadovat např. průměr, medián, standardní chybu odhadu průměru, percentily, min. – max., apod.

Jakákoli statistická veličina zde může být odhadnuta, pokud to dovolí počet měření odebraných v rámci etapy.

• Statistické srovnání hodnot jednotlivých etap je principiálním cílem N1 studií. Nejde přitom o úkol, který by se jakkoli vymykal standardní statistické analýze,

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 730–733

LXVI. STATISTICKÁ ANALÝZA STUDIÍ S JEDNÍM ZAŘAZENÝM PACIENTEM „N OF 1 TRIALS“

1b) Vizualizace individuální þasové Ĝady pacienta ve studii – bez viditelného vlivu léþebného zásahu.

hodnocená biochemická promČnná (vyšší hodnota = horší stav)

1a). Vizualizace individuální þasové Ĝady pacienta ve studii – významný vliv léþebného zásahu.

bez léþby

160

léþba

bez léþby

bez léþby

160

140

140

120

120

100

100

80

80

60

60

40

40

20

20

0

léþba

bez léþby

0 0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

0

5

10

dny

20

25

30

35

40

45

50

55

60

dny dny od zahájení studie 1b (1–60)

dny od zahájení studie 1a (1–60)

þasový úsek (etapa N1 studie) 1–20 N (poþet mČĜení v þase) 20 SUĤPČU VPČURGDWQi RGFK\OND

141,0 (5,8) medián (minimum; maximum) 141,5 (131,2; 151,7)

15

21–40 41–60 20 20 113,1 (17,3) 77,9 (4,4) 111,0 (80,8; 142,8) 77,7 (70,3; 88,8)

1–20 21–40 41–60 20 20 20 117,2 (16,3) 115,0 (18,2) 118,4 (16,6) 119,5 (77,4; 142,3) 114,2 (89,6; 149,0) 116,7 (88,2; 160,0)

Příklad 1. Ukázka datových výstupů a běžného statistického shrnutí N1 studie.

Vliv experimentálních intervencí na hodnoty měřené veličiny v individuální časové řadě lze popsat standardními popisnými statistikami.

Příklady 1a a 1b ukazují dvě situace s odlišným vývojem hodnot v časové řadě.

v podstatě můžeme pro srovnání využít jakýkoli statistický test, který vyhovuje typu sbíraných dat a jejich variabilitě. Rovněž můžeme pracovat s různými vstupními hypotézami, které zde však stanovují vstupní otázky pro srovnání výstupů jednotlivých etap měření. Předpokládejme srovnání etapy podávající již zavedený lék 1 (L1) s následnou experimentální etapou podání nového léku 2 (L2). Plán N1 studie pak může pracovat zejména s následujícími hypotézami: • superiorita – předpokládá průkaz vyšší účinnosti L2 proti L1, přičemž jako významný bude označen klinicky významný rozdíl v účinnosti; • non-inferiorita – hypotéza předpokládající, že účinnost L2 není významně nižší (horší) než L1; jako významně nižší by opět byl označen klinicky významný rozdíl v účinnosti;

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 730–733

• ekvivalence – testována je shoda L1 a L2, hypotéza předpokládá, že absolutní rozdíl v účinnosti L1 a L2 není vyšší než klinicky významný rozdíl.

• Analýza celkového trendu, který zachycujeme přes více měřených etap. K takovému zadání je důvod zejména u studií sledujících dlouhodobější efekt léčebné intervence či kumulativní efekt více po sobě aplikovaných intervencí. Statisticky jde opět o standardní úlohu, ve které můžeme např. kvantifikovat dosažený rozdíl hodnot mezi dvěma body měření, hodnotit relativní index růstu či poklesu hodnot v čase nebo aplikovat regresní analýzu hodnotící vývoj sledované veličiny v závislosti na čase. Kvantifikaci trendu v časové řadě N1 studií využíváme zvláště v následujících situacích: • kvantifikace trendu v měřené veličině pod vlivem aplikace rostoucích dávek

zkoumaného léku, kdy sledujeme odpověď pacienta v závislosti na dávce léku (dose-response design); • analýza pozaďového trendu ve sledované veličině, která se může u pacienta měnit v čase nezávisle na experimentálních etapách; tento jev hrozí zejména u dlouhodobějších N1 studií, kde mohou pozaďové změny v měřené veličině silně zkreslit závěry výzkumu.

Je patrné, že ačkoli působí studie o jednom pacientovi na první pohled značně kuriózně, ve skutečnosti směřují k verifikaci zcela běžných hypotéz a aplikují přitom běžné statistické postupy. A tedy ačkoli se řada běžných učebnic zaměřených na klinický výzkum (např. Chow et al 2003; Chow a Liu 2004) N1 studiím nijak významně nevěnuje, není to zásadní problém. V podstatě všechna obecná pravidla platná pro klasické

731

LXVI. STATISTICKÁ ANALÝZA STUDIÍ S JEDNÍM ZAŘAZENÝM PACIENTEM „N OF 1 TRIALS“

studie lze při respektování určitých specifik aplikovat na N1 experimenty. Specifika N1 studií neovlivňují přímo statistické zpracování dat, ale mají velký význam při interpretaci výsledků. Ve stručném výčtu zde probereme ta nejpodstatnější.

nou a zařazení více měřených etap v čase.

Dlouhotrvající N1 studie ovšem také čelí riziku ztráty pacienta ze sledování podobně jako studie klasické.

Variabilita hodnot

Vzájemná závislost měření je očekávatelná, neboť sledujeme vývoj hodnot u téhož pacienta, ale zároveň představuje jeden z potenciálně nejzávažnějších zdrojů zkreslení výsledků N1 studií. Představme si typický plán N1 studie jako „placebo (P1) – léčba (L1) – placebo (P2) – léčba (L2) – placebo (P3)“. Fáze L1 může ve svém účinku nebo vedlejšími efekty ovlivnit podstatnou část měření ve fázi P2 a tento efekt může následně kulminovat ve fázi P3. Zanedbání vzájemné závislosti měření v čase může vést například k nadhodnocení vlivu léčby L2. Vzájemný vliv etap měření je v literatuře nazýván carryover effect.

Pokud víme, že tento zdroj zkreslení hrozí, je nezbytné tomu přizpůsobit plán studie. K dispozici přitom máme následující možnosti: • Nastavit dostatečnou délku jednotlivých etap měření tak, aby bylo možné přesah účinku mezi nimi odfiltrovat; např. tím, že počáteční hodnoty každé nové etapy měření nebudeme zařazovat do analýzy.

• Umožní-li to daná situace, zařazovat kontrolní a intervenční etapy po sobě opakovaně, aby byl přesah účinku lépe kvantifikovatelný. Jiným řešením může být randomizace opakovaných střídání experimentálních a kontrolních etap.

• Zařazení přestávek v měření, například v sekvenci „placebo – léčba – přestávka – placebo – přestávka – léčba“. Periody s přestávkami bývají u lékových studií někdy nazývané washout periods. Tento postup může významně snížit vzájemný překryv účinku jednotlivých etap experimentu, ne vždy ale jeho realizaci dovolí léčebný protokol či povaha nemoci.

Zdrojem variability u N1 studií nejsou rozdíly mezi jedinci, tak jako u klasických studií pracujících např. s kontrolním a experimentálním ramenem. Variabilitu zde generují změny měřených hodnot v čase a ty mohou být způsobeny náhodnými fluktuacemi, náhlými změnami vývoje či trendovou složkou, kterou nutně nemusí vyvolat sama léčebná intervence. Proto je u N1 studií klíčové zahájit měření kontrolní (bazální) fází, kdy je bez ovlivnění pouze měřena sledovaná veličina.

Získáme tak reprezentativní data o jejím klidovém chování i očekávatelných fluktuacích v čase. K těmto vstupním datům lze vztahovat výsledky následných etap experimentu (pacient se stává sám sobě kontrolou).

Reprezentativnost a statistická síla Je zřejmé, že čím více měření pořídíme v rámci jednotlivých etap N1 studie, tím spolehlivější výsledek získáme. Počet měření v etapách experimentu je zásadní a měl by být dobře nastaven s ohledem na typ sledované veličiny a její výkyvy v čase. U některých parametrů má smysl provádět minutová měření, u jiných je postačující denní frekvence apod. Příliš vysoká četnost měření může maskovat relevantní změnu a naopak nízká četnost měření může vést ke ztrátě informace. Počet získatelných hodnot samozřejmě souvisí s časovou délkou jednotlivých etap, která tak určuje rozsah získaného souboru dat.

Zavádějící faktory či faktory maskující efekt zkoumané intervence Také N1 studie se potýkají s tímto problémem, nicméně v poněkud jiné podobě než studie klasické. Prostor pro uplatnění těchto vlivů vzniká totiž v závislosti na délce trvání studie. U dlouhodobých N1 studií hrozí, že nesledované pozaďové faktory (např. související s životním stylem pacienta) změní významně své hodnoty a ovlivní chování veličiny sledované ve studii. Řešení je podobné jako u klasických studií, tedy co nejkomplexnější popis charakteristik pacienta a nemoci, sledování všech potenciálně významných parametrů souběžně se sledovanou veliči-

732

Po sobě jdoucí etapy N1 studie nejsou vzájemně nezávislé

Rovněž metodika statistického hodnocení musí reflektovat výše uvedená specifika N1 studií. Metodické možnosti jsou zde bohaté a dostupná literatura nabízí množství postupů: od prostého popisu a grafického znázornění výsledků až po složitou analýzu trendů a periodicity v časových řadách. Účelem tohoto textu není zavalit čtenáře výčtem možných statistických testů, spíše se pokusíme stručně shrnout základní principy, které musí být při analýze výsledků N1 studií vždy respektovány (Spiegelhalter 1988; Rochon 1990; Lillie et al 2011):

• Při srovnání sumárních statistik mezi dvěma etapami studie jde vždy o srovnání párové, tedy srovnávající hodnoty získané měřením na témže jedinci. Nelze pominout vzájemnou vazbu jednotlivých měření, a to po celou dobu trvání studie.

• Zejména hodnoty získané měřením po sobě jdoucích časových bodů mohou být vzájemně významně závislé. Tedy např. je-li hodnota měřená v bodě t vyšší než v bodě t – 1, pak je velká pravděpodobnost, že rovněž hodnota v bodě t + 1 bude mít rostoucí tendenci. Tento jev se odborně nazývá autokorelace hodnot a zde popsaný příklad by vyjadřoval tzv. pozitivní autokorelaci, při které po sobě jdoucí měření vykazují stejný trend. V datech ale není nijak vzácná ani autokorelace negativní, kdy jsou trendy po sobě jdoucích měření opačné. Autokorelace může provazovat jen dvě nejbližší hodnoty měření (autokorelace 1. řádu) anebo se může projevit přes dva a více bodů (autokorelace 2. a vyššího řádu). Vzájemná závislost měření samozřejmě ztěžuje interpretaci a zejména komplikuje odlišení skutečných výsledků jednotlivých etap experimentu (carryover effect).

• Výskyt autokorelace v podstatě vylučuje použití přímých srovnávacích testů, například srovnání odhadu průměrů hodnot mezi dvěma etapami experimentu párovým t-testem. Taková srovnání mohou být velmi zavádějící. Řešením je sofistikovaná analýza časových řad, která dovede vliv autokorelace odfiltrovat. Výklad těchto metod je v tuto chvíli mimo prostorové možnosti tohoto dílu seriálu, nicméně existují i jiné možnosti, jak omezit zkreslující vliv autokorelace v časové řadě – např. nezahrnutí několika prvních hodnot z každé etapy do analýzy apod. Čtenář, který pročetl výklad v předchozím a tomto díle našeho seriálu, bude jistě souhlasit se závěrem, že N1 studie jsou metodickou základnou pro individualizaci hodnocení v klinickém výzkumu. Z tohoto pohledu je zajímavý ještě jeden aspekt, který N1 studie odlišuje od klasických studií. Zatímco v klasických protokolech jsou odlehlé hodnoty či subjekty s netypickým klinickým projevem (nulová odpověď na léčbu, významné komplikace léčby, omezená spolupráce pacienta apod.) často vylučovány z hodnocení, N1 studie se právě na takové případy primárně zaměřují. Smyslem N1 protokolu pak může např. být nalezení léčebného po-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 730–733

LXVI. STATISTICKÁ ANALÝZA STUDIÍ S JEDNÍM ZAŘAZENÝM PACIENTEM „N OF 1 TRIALS“

Literatura Chow S, Liu J. Design and analysis of clinical trial 2nd edition. New Jersey: John Wiley&Sons 2004.

Chow S, Shao J, Wang H. Sample size calculations. In: Clinical Research. 1st ed. New York: Marcel Dekker 2003.

Lillie EO, Patay B, Diamant J, et al. The n-of-1 clinical trial: the ultimate strategy for individualizing medicine? Per Med 2011;8(2):161–173.

Spiegelhalter DJ. Statistical issues in studies of individual response. Scand J Gastroenterol Suppl 1988;147:40–5.

Rochon J. A statistical model for the “N-of-1” study. J Clin Epidemiol 1990;43(5):499–508.

Zucker DR, Schmid CH, McIntosh MW, et al. Combin ing single patient (n-of-1) trials to estimate population treatment effects and to evaluate individual patient responses to treatment. J Clin Epidemiol 1997;50(4):401–10.

P³ ÍJ EM P DO RO A 15 DL BST . 1 OU R 2. ŽE AK 20 N T´ 17 !

stupu, který zabere u pacientů s nulovou odpovědí na léčbu (tzv. non-responders).

Vzhledem k očekávatelné heterogenitě charakteristik u takové kohorty je ideálním nástrojem sada N1 studií, jejichž poznatky lze následně srovnávat a hledat nějaký společný prvek.

4th International Congress on Epilepsy, Brain and Mind 2018 May 2–5, 2018 Brno, Czech Republic, Hotel International Brno www.epilepsy-brain-mind2018.eu MAIN TOPICS Epilepsy and … … art, music, literature, history, philosophy … neuropsychiatry, cognition, mood, behavior, personality etc., including the therapy … consciousness, anosognosia and denial … non-epileptic seizures, self-induced and self-suppressed seizures … borderlands of epilepsy … the window to brain function Attractive Preliminary programme including section heads to be seen on the conference web site.

ZVÝHODN§NÉ REGISTRA£NÍ POPLATKY PRO £ESKÉ A SLOVENSKÉ Ú£ASTNÍKY: 100 EUR (V£ASNÝ) / 150 EUR (POZDNÍ)

B&M2018_inz178x195.indd 1

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 730–733

11/16/17 2:46 PM

733

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR

Dopis redakci Vážená redakce, reaguji na článek autorů M. Dedeciusová, D. Netuka, V. Beneš. Intraventrikulární meningiomy – retrospektivní studie 19 případů.

Cesk Slov Neurol N 2017;80/113(5):591–96.

Autoři říkají, že těmto nádorům v české literatuře nebyla dosud věnována pozornost, a citují pouze jediného našeho autora z roku 1975. Naše veřejnost by měla vědět, že problematika komorových meningiomů byla publikována také v roce 1983 v článku E. Zvěřina, J. Sobota. Meningiomy III. komory. Mikrochirurgické odstranění po diagnóze počítačovou tomografií. Čas Lék Čes 1983; 122(11): 327–30 (náhled článku k dispozici na www.csnn.eu).

V naší republice to byla jednoznačně první mikrochirurgická operace komorového meningiomu, dokonce ve vzácné lokalizaci ve

3. komoře. Pravděpodobně to byl první radikálně odstraněný meningiom 3. komory bez jakýchkoliv následků na světě vůbec. Článek byl jedním z příkladů rodící se nové éry neurochirurgie, kterou byla mikroneurochirurgie. Z článku uvádím: od 1956–82, tedy za 26 let, bylo v ÚVN operováno 780 meningiomů, v komorách 14, tj. 1,7 %, v postranních komorách 11; 1 byl ve 4. komoře a 2 ve 3. komoře, tj. 0,03 %. První byl operován 6. 3. 1959 klasickou operační technikou. Nádor se nepodařilo odstranit, pacient měl těžké psychické poruchy. Meningiom stanovila až pooperační pitva za 1,5 měsíce. Vše bylo v naší literatuře publikováno Kuncem a Synkem. Druhý meningiom 3. komory byl u 23leté ženy. V roce 1981 byl u ní CT zjištěn 2,5cm tumor přední části 3. komory. Psammomatózní meningiom byl radikálně odstraněn mikrochirurgickou tech-

nikou (OPMI 6) transventrikulárně zprava s protětím septi pellucidi, ale s uchováním fornixu. Fornix jsem se mikrochirurgicky snažil zachovat, abych nepoškodil paměť pacientky. Po operaci 20. den měla IQ 115, MQ 112. Mikrochirurgická operace proběhla bez jakýchkoliv následků a projevů nemoci. Pacientka se vrátila do běžného života. Při kontrole v roce 1996, za 15 let od operace, byla zdráva. Doporučuji čtenářům si článek přečíst, protože již v roce 1983, tedy před 34 lety, jsme dospěli ke stejným závěrům jako dnešní autoři: „Zlatý standard léčby symptomatických intraventrikulárních meningiomů je mikrochirurgická resekce.“ prof. MUDr. Eduard Zvěřina, DrSc, FCMA Neurochirurgická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady

REAKCE AUTORŮ

Vážená redakce, vážený pane profesore, články profesora Z. Kunce [1,2] a profesora E. Zvěřiny [3] patří mezi významné historické mezníky české neurochirurgie. Omlouváme se, že nebyly v naší práci citovány. České publikace při psaní článků však vyhledáváme, v souladu s požadavky lékařských fakult UK, v databázi Thomson Reuters, na platformě Web of Science. Při použití klíčových slov, meningiom/a + ventricle článek profesora E. Zvěřiny z roku 1983 nenacházíme. Rovněž v databázi SCOPUS, i při použití klíčových slov meningiom + komora. Až po Vašem upozornění lze v data-

734

ANSWER OF AUTHORS

bázi SCOPUS dohledat konkrétní článek, a to při použití přesných slov z názvu. Přesto jsme měli článek dohledat a v našem článku citovat.

Absence citace českého článku však upozorňuje na jiný, obecný problém. Jedná se jednak o obtížné vyhledávání starších a historických publikací v českém jazyce. Jiným problémem je dopad článku v ČLS na světovou literaturu. Bohužel je limitovaný, jistě menší, než by si zasloužil. Dle databáze SCOPUS byl článek citován jedenkrát, i při započtení autocitace.

V článku profesora E. Zvěřiny byla popsána úspěšná radikální resekce meningiomu 3. komory. V zahraničí však nekomplikovanou re-

sekci dvou meningiomů 3. komory popsal již v roce 1955 F. Heppner [4].

S pozdravem za kolektiv autorů MUDr. Michaela Dedeciusová Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN – Vojenská FN Praha

Literatura 1. Kunc Z, Vlach V. Komorové meningiomy v dětském věku. Čs Neurol 1962;25(5):327–32.

2. Kunc Z. Chirurgie nádorů III. mozkové komory. Čas Lék Čes 1963;102:1207–13.

3. Zvěřina E, Sobota J. Meningiomy III. komory. Mikrochirurgické odstranění po diagnóze počítačovou tomografií. Čas Lék Čes 1983;122(11):327–30.

4. Heppner F. Meningiomas of the third ventricle in children; review of the literature and report of two cases with uneventful recovery after surgery. Acta Psychiatr Neurol Scand 1955;30(3):471–81.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 734

SYMPOZIUM NEWS

ZPRÁVA Z AKCE doi: 10.14735/amcsnn2017735

17. kongres Evropské asociace neurochirurgických společností – EANS 2017 Ve dnech 1.–5. října 2017 proběhl kongres Evropské asociace neurochirurgických společností (EANS) v italských Benátkách. Setkání proběhlo v atraktivním prostředí benátského Lida, kde se pravidelně koná slavný filmový festival. Palazzo del Cinema a Palazzo del Casinò však počátkem října přivítaly na několik dní nikoliv hvězdy stříbrného plátna, ale hvězdy neurochirurgie.

Samotnému kongresu předcházel kadaverový anatomický kurz, který se konal na nedaleké univerzitě v Padově pod vedením předsedy anatomické komise Světové federace neurochirurgických společností (WFNS) Vladimíra Beneše.

Prezidentemy kongresu byli Domenico d‘Avella z Padovy (Itálie) a André Grotenhuis z Nijmegenu (Holandsko). Účastníků bylo více než 1 800. Celkem bylo předneseno 795 přednášek, prezentováno bylo 738 e-posterů. Čeští neurochirurgové se jistě v mezinárodním prostředí neztratili. Zvané příspěvky přednesli: • Vladimír Beneš (ÚVN): Meet the expert: 1. Brain AVMs, 2. How I would have done it differently, • Vladimír Beneš III. (Liberec): Do long term follow-up studies question the “endarterectomy first policy” in treatment of carotid occlusive disease? (Surgeons View), • David Netuka (ÚVN): How to combine intraop MRI and awake surgery, • Martin Sameš (Ústí n. Labem): Microsurgical and endovascular management of PICA aneurysms.

Slovenskou republiku reprezentoval Juraj Šteňo (Bratislava): 1. Meet the expert: What is

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(6): 735

the safe extent of craniopharyngioma resection, 2. Suprasellar meningiomas. The nuances of the surgical techniques and the outcome.

Výsledky vědecké práce měli možnost představit formou přednášky tito účastníci: • Radek Kaiser (ÚVN): Time factor and disc herniation size: are they really predictive for outcome in patients with cauda equina syndrome?

• Filip Kramář (ÚVN): The impact of intraoperative MRI examination on extent of resection in glioma surgery, • Martin Májovský (ÚVN): 1. Conservative and surgical treatment of patients with pineal cysts: a prospective case series of 110 patients, 2. Melatonin and cortisol secretion profile in patients with pineal cyst before and after pineal cyst resection, • Jan Mraček (Plzeň): General anesthesia versus local anesthesia during carotid endarterectomy – our experience, • Martin Smrčka (FN Brno): Recurrent ependymomas of the posterior fossa, • Anna Štekláčová (ÚVN): E-WIN Project 2016: evaluating the current gender situation in neurosurgery across Europe. An interactive, multiple-level survey.

V sekci e-posterů jsme měli 10 zástupců.

Jako zvláštní host mimo neurochirurgickou obec byl pozván prof. Widimský, který hovořil na téma nových antikoagulancií v prevenci mozkové mrtvice. Celkově navštívili kongres v Benátkách více než dvě desítky zástupců ČR. V tomto textu nelze vyjmenovat desítky excelentních sdělení, která byla na sjezdu

přednesena. Proto zde zdůrazňujeme pouze dvě.

Mezi vrcholy kongresu patřila účast Roberta Spetzlera (USA), který je jedním z nejznámějších cévních neurochirurgů na světě.

Robert Spetzler letos přešel do funkce emeritního šéfa svého domovské pracoviště – BNI, Phoenix. Vedení této slavné neurochirurgické instituce se ujal Michael Lawton.

Robert Spetzler referoval o 10letých výsledcích randomizované studie na léčbu prasklých intrakraniálních aneuryzmat. Závěr je prostý – mezi léčebnými metodikami není rozdílu. Nelze však opomenout fakt, že jeho centrum je jasným centrem excelence a zejména se jedná o centrum s velkým počtem jak operovaných, tak endovaskulárně řešených aneuryzmat. I z jejich výsledků je zjevný tzv. volume dependent outcome.

Peter Vajkoczy z Berlína (Německo) přednesl evropskou přednášku na téma: The neurosurgeon as a scientist – a lost art? Zde zdůraznil nutnost kombinace vědeckých aktivit (včetně základního výzkumu) a klinické praxe.

Věříme, že nejen kvalita budoucích sjezdů, ale i míra aktivní účasti z ČR zůstane minimálně na stejné úrovni jako letos. Proto se můžeme těšit na příští rok na kongres v Bruselu (Belgie). V roce 2019 bude evropský neurochirurgický kongres v Dublinu (Irsko) a v roce 2020 v Bělehradu (Srbsko).

MUDr. Martin Májovský, Ph.D. prof. MUDr. Vladimír Beneš, DrSc. doc. MUDr. David Netuka, Ph.D. Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha

735

REDAKČNÍ RADA A TIRÁŽ

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP VEDOUCÍ REDAKTOR

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc.

Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové roman.herzig@fnhk.cz

Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s. edvard.ehler@nempk.cz

REDAKCE

SEKRETÁŘ REDAKCE

doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha bartos@pcp.lf3.cuni.cz

prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA Neurologická klinika LF MU a FN Brno bednarik.josef@fnbrno.cz

prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, PhD., FESO Neurologická klinika LF UPJŠ a FN L. Pasteura Košice neurolkl.snp@unlp.sk

prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha petr.marusic@fnmotol.cz

doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D. Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno hoslej@fnbrno.cz

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA, FEAN Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Evzen.Ruzicka@vfn.cz

prof. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO Fakulta zdravotnických věd UP v Olomouci david.skoloudik@upol.cz

REDAKČNÍ RADA čestní členové

prof. J. Jankovic (Houston) prof. O. Kolar (Indianapolis)

prof. R. Fahlbush (Erlangen) prof. B. George (Paris)

členové

prof. MUDr. Ľ. Lisý, DrSc. prof. MUDr. M. Sameš, CSc. prof. MUDr. M. Smrčka, Ph.D., MBA prof. MUDr. P. Suchomel, Ph.D. prof. MUDr. J. Šteňo, DrSc. prof. MUDr. I. Štětkářová, CSc. prof. MUDr. P. Turčáni, PhD.

doc. MUDr. M. Bar, Ph.D., FESO prof. MUDr. J. Benetin, PhD. prof. MUDr. M. Galanda, CSc. prim. MUDr. J. Hadač, Ph.D. doc. MUDr. D. Horáková, Ph.D. prof. MUDr. E. Kurča, PhD., FESO

prof. MUDr. Peter Valkovič, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava peter.valkovic@gmail.com

prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno svohanka@fnbrno.cz

© Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Praha 2017

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE

http://www.csnn.eu

Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně Vedoucí redaktor prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN Registrační značka MK ČR E 4653. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041.

Nakladatel: Ambit Media, a.s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno.

Odpovědný redaktor: Mgr. Leoš Verner. Grafická úprava: Karel Zlevor. Jazyková korektura: Mgr. Alena Šmídová Vychází 6krát ročně. Předplatné na rok činí 750 Kč (30 EUR + poštovné).

Informace o předplatném podává a objednávky českých předplatitelů přijímá predplatne@ambitmedia.cz.

Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Pavel Doležal, e-mail: pavel.dolezal@ambitmedia.cz, GSM: +420 602 632 349 Rukopisy zasílejte elektronicky na e-mail: csnn@ambitmedia.cz a nahrávejte přes redakční systém Open Journal System na webu www.csnn.eu.

Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučně nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, vč. pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

Podrobná verze platných Pokynů pro autory je dostupná na http://www.csnn.eu.

Toto číslo vychází: 29. 11. 2017

736

http://www.csnn.eu

Název přípravku a složení: MAVENCLAD ® 10 mg tablety. Jedna tableta obsahuje cladribinum 10 mg. Indikace: Přípravek MAVENCLAD ® je indikován k léčbě dospělých pacientů s vysoce aktivní relabující roztroušenou sklerózou (RS), definovanou na základě klinických charakteristik nebo pomocí zobrazovacích metod. Nežádoucí účinky: Velmi časté: lymfopenie. Časté: snížení počtu neutrofilů, labiální herpes, dermatomální herpes zoster, vyrážka, alopecie. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích.

Dávkování a způsob podání: Doporučená kumulativní dávka přípravku MAVENCLAD® je 3,5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 2 let podávaná jako 1 léčebný pulz v dávce 1,75 mg/kg za rok. Každý léčebný pulz zahrnuje 2 týdny léčby, jeden na začátku prvního měsíce a jeden na začátku druhého měsíce příslušného léčebného roku. Každý léčebný týden zahrnuje 4 nebo 5 dnů, během kterých dostane pacient 10 mg nebo 20 mg (jednu nebo dvě tablety) v jedné denní dávce v závislosti na tělesné hmotnosti. Po dokončení 2 léčebných

pulzů není nutná žádná další léčba kladribinem během 3. a 4. roku. Opakované zahájení léčby po 4. roce nebylo hodnoceno. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku, infekce virem lidské imunodeficience, aktivní chronická infekce (tuberkulóza nebo hepatitida), zahájení léčby kladribinem u imunokompromitovaných pacientů, včetně pacientů dostávajících v současné době imunosupresivní nebo myelosupresivní léčbu, aktivní malignitida, středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min), těhotenství a kojení.

Těhotenství a kojení: Zkušenosti získané u člověka s jinými látkami inhibujícími syntézu DNA naznačují, že kladribin podávaný během těhotenství by mohl způsobit vrozené vady.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Není známo, zda se kladribin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojených dětí je kojení během léčby přípravkem MAVENCLAD® a 1 týden po poslední dávce kontraindikováno. Uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek

chráněn před vlhkostí. Velikost balení: Blistr z orientovaného polyamidu (OPA)/aluminia (Al)/polyvinylchloridu (PVC) – aluminia (Al), zatavený do kartonové krabičky a upevněný do dětského bezpečnostního vnějšího obalu. Velikost balení: 1, 4, 5, 6, 7 nebo 8 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Registrační čísla: EU/1/17/1212/001, 002, 003, 004, 005, 006. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Serono Europe Ltd., London, Velká Británie. Datum poslední revize textu: 08/2017. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je podána žádost o stanovení maximální ceny výrobce a výše podmínek úhrady léčivého přípravku. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o.

MERCK spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4 telefon: +420 272 084 211, www.merck.cz

CZ/CLA/1017/0003

Zkrácená informace o přípravku MAVENCLAD® (cladribinum)