ČSNN 3/2017

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP MINIMONOGRAFIE

Myotonická dystrofie – jednota v různosti

S. Voháňka

KONTROVERZE

Je třeba léčit premotorické stadium Parkinsonovy nemoci?

K. Menšíková, V. Haň, P. Valkovič

P Ř E H L E D N Ý R E F E R ÁT

Febrilní křeče – méně je někdy více

T. Nečas et al

PŮVODNÍ PRÁCE

Token test – validační studie české verze u osob vyššího věku a pacientů s neurodegenerativním onemocněním mozku S. Brustmannová K R ÁT K É S D Ě L E N Í

Anti-NMDAR protilátky u demyelinizačních onemocnění

M. Elišák et al

KAZUISTIKA

Pyridoxin dependentní epilepsie – kazuistiky

Š. Aulická et al

Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041.

Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Citation Report, Web of Science, Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus, EBSCO

ročník 80 | 113 | 2017 |

3

CONTENTS

OBSAH

OBSAH | CONTENTS MINIMONOGRAFIE | MINIMONOGRAPHY S. Voháňka

Myotonická dystrofie – jednota v různosti

255

Myotonic Dystrophy – Unity in Diversity

KONTROVERZE | CONTROVERSIES Je třeba léčit premotorické stadium Parkinsonovy nemoci?

266

PŘEHLEDNÝ REFERÁT | REVIEW ARTICLE T. Nečas1, H. Ošlejšková2

Febrilní křeče – méně je někdy více

269

Febrile Seizures – Sometimes Less is More L. Súkupová1, P. Vachata2

Riziko poškození plodu v důsledku rentgenových výkonů u gravidních žen

276

Fetal Radiation Risk Due to X-ray Procedures Performed on Pregnant Women E. Nováková, M. Říha

Vertebrogenní algický syndrom – medicína založená na důkazech a běžná klinická praxe.

Existuje důvod něco změnit?

280

Low Back Pain – Evidence-based Medicine and Current Clinical Practice. Is there Any Reason to Change Anything?

PŮVODNÍ PRÁCE | ORIGINAL PAPER V. Novák1, L. Hrabálek1, Z. Fryšák2, J. Hoza3, C. Hučko3, D. Krahulík1, J. Machač1, M. Vaverka1

Výsledky endokrinních funkcí hypofýzy po transsfenoidálních operacích afunkčních makroadenomů

286

Results of Endocrine Function after Transsphenoidal Surgery for Non-functional Pituitary Macroadenomas L. Bakaj Zbrožková1, J. Hálek2,3, K. Michálková1, M. Heřman1

Radiologické nálezy u donošených novorozenců s hypoxicko-ischemickou encefalopatií

291

Radiological Findings in Term-neonates with Hypoxic-ischemic Encephalopathy S. Brustmannová1, L. Anderková1, I. Rektorová1,2, Z. Balážová1, L. Brabenec1, N. Elfmarková-Němcová1

Token test – validační studie české verze u osob vyššího věku a pacientů s neurodegenerativním onemocněním mozku

300

Token Test – Validation Study in Older Czech Adults and Patients with Neurodegenerative Diseases M. Preiss1,2, T. Mejzlíková1, M. Raisová1,3, J. Maliňáková1, N. Minarčíková4, J. Pitáková1, D. Krámský5

Měření simulace – Test mince v ruce

307

Measurement of Malingering – Coin in the Hand Test P. Konečný1,2, R. Vysoký3, M. Elfmark1,4, K. Urbánek2

Efekty cílené orofaciální rehabilitace u pacientů s poruchou řečových funkcí po cévní mozkové příhodě

316

Effects of Targeted Orofacial Rehabilitation in Patients after Stroke with Speech Disorders T. Fadrná1,2, D. Školoudík1

Kvalita života u soběstačných pacientů po cévní mozkové příhodě

323

Quality of Life in Self-sufficient Patients after Stroke T. Radovnický1, D. Adámek2, M. Derner2, M. Sameš1

Zobrazení difuzních tenzorů u pacientů s idiopatickým normotenzním hydrocefalem

328

Diffusion Tensor Imaging in Patients with Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3)

251

U roztroušené sklerózy je každé spojení rozhodující Aktivita onemocnění (klinická i subklinická) může určovat budoucí neurologické postižení a vést k trvalé invaliditě.1-3 Vysoká aktivita onemocnění se může vyskytnout v časné fázi a může přetrvávat i na terapii dostupnými chorobu-modifikujícími léčivy (DMTs).1,4-6

Jak můžeme udržet spojení naživu a minimalizovat tak progresi neurologického deficitu?

Dosažení remise onemocnění po 2 letech léčby prokázalo příznivý a dlouhodobý vliv na zachování neurologické funkce7 VEDL K STAV REMISE ONEMOCNĚNÍ*

78,3%

POZITIVNÍ PREDIKTIVNÍ HODNOTĚ PRO

PO 2 LETECH

ŽÁDNÁ PROGRESE NEUROLOGICKÉHO DEFICITU

PO 7 LETECH

Dosažení remise onemocnění* koreluje s dlouhodobým snížením kumulace neurologického postižení.7

*Definovaná jako absence relapsů, trvalé progrese postižení (měřeno podle EDSS) a absence nových nebo zvětšujících se T2 nebo T1 gadolinium vychytávajících lézí na MRI mozku.

DMT = chorobu-modifikující léčba; EDSS = Expanded Disability Status Scale; MRI = magnetická rezonance.

Reference: 1. Prosperini L, Gallo V, Petsas N, Borriello G, Pozzilli C. One-year MRI scan predicts clinical response to interferon beta in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2009;16(11):1202-9. 2. Tremlett H, Yousefi M, Devonshire V, Rieckmann P, Zhao Y; UBC Neurologists. Impact of multiple sclerosis relapses on progression diminishes with time. Neurology 2009;73(20):1616-23. 3. Deloire M, Ruet A, Hamel D, Bonnet M, Brochet B. Early cognitive impairment in multiple sclerosis predicts disability outcome several years later. Mult Scler 2010;16(5):581-7. 4. Lucchinetti CF, Popescu BF, Bunyan RF, et al. Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2011;365(23):2188-97. 5. Calabrese M, Agosta F, Rinaldi F, et al. Cortical lesions and atrophy associated with cognitive impairment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2009;66(9):1144-50. 6. Calabrese M, De Stefano N, Atzori M, et al. Detection of cortical inflammatory lesions by double inversion recovery magnetic resonance imaging in patients with multiple sclerosis. Arch Neurol 2007;64(10):1416-22. 7. Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, Chitnis T, Weiner HL. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort. JAMA Neurol 2015;72(2):152-8.

Roche s.r.o., Futurama Business Park Bld F, Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8, Česká republika tel.: +420 220 382 111, e-mail: prague.info@roche.com, www.roche.cz CZ/NEUR/1216/0026

CONTENTS

OBSAH

KRÁTKÉ SDĚLENÍ | SHORT COMMUNICATION M. Elišák1, E. Meluzínová1, J. Hanzalová1,2, P. Lišková1, D. Krýsl3, I. Doležalová4, I. Štětkářová5, P. Marusič1

Anti-NMDAR protilátky u demyelinizačních onemocnění

332

Anti-NMDAR Antibodies in Demyelinating Diseases

KAZUISTIKA | CASE REPORT Ch. Chang-Hua1, W. Shao-Hung2, Y. Hua-Cheng3, W. Wang-Fu4,5, Ch. Wei Liang6, Y. Yung-Jen5, Ch. Yu-Min7, H. Chieh-Chen8

Successful Treatment of Meningoencephalitis due to Cryptococcus gattii with Ommaya Reservoir and Intrathecal Injection of Amphotericin B – a Case Report

337

Úspěšná léčba meningoencefalitidy vyvolané Cryptococcus gattii Ommaya rezervoárem a intratékální injekcí amfotericinu B – kazuistika N. H. Akçakaya1, Ö. Özdemir1, F. G. Gökçay2, S. A. U. İşeri1, Z. Yapıcı3

Differential Diagnosis of Bithalamic and Pallidal Hypointensity – a Case of HEXB Mutation

343

Diferenciální diagnostika bithalamické a palidální hypointenzity – kazuistika s mutací HEXB Š. Aulická1, L. Fajkusová2, P. Šilerová2, L. Elstnerová3, T. Jimramovský3, E. Dortová4, H. Ošlejšková1

Pyridoxin dependentní epilepsie – kazuistiky

346

Pyridoxine-dependent Epilepsy – Case Reports J. Hanuška, J. Klener

Significant Brain Oedema in Unruptured Brain Arteriovenous Malformation – a Case Report

350

Signifikantní edém mozku u neprasklé arteriovenózní malformace – kazuistika

DOPORUČENÉ POSTUPY | GUIDELINES J. Polívka1, T. Řepík1, L. Holubec2, J. Polívka jr1

Klasifikace nádorů centrálního nervového systému – WHO 2016 Update

353

Classification of Central Nervous System Tumors – WHO 2016 Update

OKÉNKO STATISTIKA | STATISTICIAN‘S WINDOW

357

PERSONALIA | PERSONAL NEWS

361

RECENZE | REVIEWS

364

DOPIS REDAKCI | LETTER TO EDITOR

366

ZPRÁVA Z AKCE | SYMPOZIUM NEWS

368

Toto vydání České a slovenské neurologie a neurochirurgie vychází za laskavé podpory

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3)

253

MINIMONOGRAPHY

MINIMONOGRAFIE doi: 10.14735/amcsnn2017255

Myotonická dystrofie – jednota v různosti Myotonic Dystrophy – Unity in Diversity Souhrn Myotonická dystrofie je nejčastější svalová dystrofie dospělého věku. Jde o autozomálně dominantní onemocnění charakterizované klíčovou triádou příznaků: svalová slabost, myotonie a katarakta. Podstatou je expanze trinukleotidových sekvencí CTG v genu DMPK u myotonické dystrofie 1. typu (MD1) a expanze tetranukleotidových sekvencí v genu CNBP/ZNF9 u myotonické dystrofie 2. typu (MD2). Akumulace RNA potom vede k ovlivnění celé řady dalších genů, což je podkladem rozsáhlého postižení mnoha systémů. MD1 se manifestuje od narození do dospělosti a tíže a začátek koreluje s počtem opakování. MD2 se rozvíjí vždy pouze v dospělosti. Důležitý je také rozdíl v distribuci svalové slabosti. V případě MD1 jde především o mimické svalstvo, šíjové svalstvo a distální svaly horních a dolních končetin. U MD2 se jedná dominantně o kořenové svaly, především DK. Tato lokalizace také dala chorobě dříve používané synonymum: proximální myotonická myopatie. Na rozdíl od MD1, která má celosvětový výskyt, se MD2 dominantně vyskytuje ve střední Evropě a Skandinávii. U obou forem je postižen i převodní systém srdeční, kognitivní a exekutivní funkce, zažívací trakt a řada dalších orgánů. Onemocnění je u MD1 zpravidla závažnější než u MD2. Vzhledem k postižení řady systému, nejen svalů, je v péči o nemocné důležitý multidisciplinární přístup.

Abstract Myotonic dystrophy is the most frequent muscular dystrophy of adult age characterised by muscle weakness, myotonia, cataracts, and autosomal dominant inheritance. The disease is caused by trinucleotide expansion in the DMPK gene in case of myotonic dystrophy type 1 (MD1) and tetranucleotide expansion in the CNBP/ZNF9 gene in myotonic dystrophy type 2 (MD2). The accumulation of RNA transcripts and its toxicity leads to dysregulation of many other genes, providing a clue for understanding of the broad clinical spectrum of the disease. MD1 manifests from birth (congenital) to adulthood. Severity and time of onset correlate with the number of repeats. On the contrary, MD2 is a disease with an onset during adult age only. Localisation of muscle weakness is also different; the facial muscles, paraspinal, distal muscles of upper and lower limbs are affected in case of MD1 and the proximal muscles, esp. of lower limbs are involved in patients suffering from MD2 – this localisation determined the former name: proximal myotonic myopathy. In contrast to MD1 that has worldwide prevalence, MD2 is predominantly restricted to middle and northern Europe. The heart conduction system (arrhythmias) is affected in patients with either type of the disease. In general, the impact of the disease is more severe in patients with MD1 than in MD2. Due to involvement of many systems, a multidisciplinary approach and team should be involved in the management of these patients.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

S. Voháňka Neurologická klinika LF MU a FN Brno

 MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: vohanka.stanislav@fnbrno.cz Přijato k recenzi: 20. 2. 2017 Přijato do tisku: 10. 4. 2017

Klíčová slova myotonická dystrofie typ 1 – myotonická dystrofie typ 2 – proximální myotonická myopatie

Key words myotonic dystrophy type 1 – myotonic dystrophy type 2 – proximal myotonic myopathy

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 255– 265

255

MYOTONICKÁ DYSTROFIE  JEDNOTA V RŮZNOSTI

Úvod Myotonická dystrofie (MD) je nejčastější svalová dystrofie dospělých. Je charakterizována známou triádou příznaků: svalová slabost, myotonie, katarakta. Dále je přítomna celá řada systémových příznaků a autozomální dědičnost. První popisy pocházejí od Curschmanna, Battena a Steinerta [1–3].

Původ choroby byl objeven v roce 1992, kdy byla popsána nestabilní expanze trinukleotidů (CTG)n na dlouhém raménku 19. chromozomu [4]. Gen později dostal jméno DMPK (Dystrophic Myotonia Protein Kinase). Dva roky nato publikovali američtí autoři Thornton et al [5] a Ricker et al [6] popis pacientů s projevy MD, u kterých tuto nestabilní expanzi na 19q13.3 nenalezli. Také klinický obraz byl poněkud odlišný od dosud známého fenotypu. Hlavním rozdílem byla akcentace svalové slabosti v oblasti kořenového svalstva dolních končetin. Nazvali tedy tuto MD proximální myotonickou myopatií (PROMM). Později se začal používat termín myotonická dystrofie 2. typu (MD2) (jako kontrast k původní myotonické dystrofii 1. typu; MD1). Ranum et al [7] a Ricker et al [8] nalezli kauzální vztah nemoci k dlouhému raménku 3. chromozomu a Liquori et al [9] zjistili, že podkladem je nestabilní expanze tetranukleotidů v intronu 1 genu ZNF9 (Zinc Finger Protein 9). Tato oblast obsahuje motiv (TG)n(TCTG)n(CCTG)n, který v případě standardní DNA má velikost 104–196 pb. Expanze spojená s MD2 se týká tetranukleotidové repetice (CCTG)n, kdy v případě onemocnění její počet vzroste na 75–11 000. V současné době se místo ZNF9 používá název CNBP (Cellular Nucleic acid-binding Protein) nebo kombinace ZNF9/CNBP. Jde tedy o dvě různé nemoci, které sdílejí řadu znaků a patogenetických mechanizmů, s podobnými diagnostickými přístupy a terapeutickými konsekvencemi.

Epidemiologie Kombinovaná prevalence byla pro MD (diagnostikované klinicky) udávána 12,5/100 tis. obyvatel [10]. MD1 se vyskytuje celosvětově, v některých regionech je však výskyt zřetelně vyšší (Quebec, Baskicko), MD2 je naproti tomu vázána na středoevropský region a severní Evropu (Finsko) [11]. Ve Finsku byla provedena populační anonymní studie u dárců krve a prevalence pro MD2 byla 1/1 830 a pro MD1 1/2 760 [11]. Vzhledem k tomu, že se předpokládá 100% penetrance, lze kalkulovat souhrnnou prevalenci na 20 případů na 100 tis. obyvatel. V Německu je výskyt

256

MD2 stejný jako MD1 [12], v České republice je prevalence MD2 podle údajů z registru vyšší než MD1 [13,14]. Můžeme se důvodně domnívat, že nejen v uvedených regionech je skutečný výskyt MD2 podstatně vyšší, než je udáván [10]. Jde často o lehčí postižení v pozdějším věku, což vede v řadě případů k chybné diagnóze nebo se potíže skrývají mezi jinými chorobami.

Molekulárně biologický podklad Podkladem MD1 je mutace v genu DMPK. Gen je lokalizován na dlouhém raménku 19. chromozomu, má 14 exonů a 13 kb genomické DNA. U zdravých osob je počet opakování CTG na jedné alele v 3’nepřekládané oblasti genu DMPK mezi 5 a 37 (obr. 1). Počet 38–50 je považován za premutaci, kdežto 51–100 za tzv. protomutaci. Obě jsou nestabilní a mají tendenci ke zvyšování počtu opakování. Nosiči těchto pre- a protomutací jsou často asymptomatičtí nebo oligosymptomatičtí (např. pouze katarakta). Pacienti s klasickým adultním fenotypem MD1 mají zpravidla více než 100 opakování, nemocní s kongenitální formou více než 1 000 opakování. U MD1 je počet opakování úměrný tíži postižení a věku manifestace. Některé další korelace mezi genotypem a fenotypickými aspekty jsou nejasné: patrně pro nekonzistentní klinická data a různý stupeň nestability mutovaných alel v různých tkáních [15–18]. V rodinách existuje zřetelná anticipace, tedy zhoršování klinického obrazu v dalších generacích. Příčinou je nestabilita tripletů v zárodečných buňkách. Ta je podstatně větší v mateřských alelách (děti s kongenitální formou MD1 se téměř výlučně rodí postiženým matkám), naopak nestabilita v mužských alelách může vést kromě expanze až v 6 % ke zkrácení expandovaného segmentu, dokonce až do normálních hodnot [17,19,20].

U MD2 je opakování (CCTG) n částí komplexního motivu (TG)n(TCTG)n(CCTG)n

(NCTG)n(CCTG)n [9,21–23] v intronu 1 genu CNBP (dříve Zinc Finger Protein 9). Alely zdravých osob obsahují méně než 30 kopií tetrapletu (CCTG)n. Nejmenší zaznamenaná alela, která se u nositele manifestovala klinickým obrazem MD2, měla 55–75 opakování (není ale jisté, zda v některých tkáních nebyl podstatně větší stupeň opakování díky mozaicizmu), obvykle se však nachází kolem 5 000 opakování a byla nalezena alela s 11 000 opakováními [9,21–24]. Tak jako u MD1 můžeme najít pre- a protomutační rozsah opakování: počty mezi 23–33 vykazují v evropské populaci významnou nestabilitu [11,23].

Trvalá somatická nestabilita je charakteristická pro oba typy MD a vytváří mezitkáňovou a mezibuněčnou variabilitu počtu opakování, tedy somatickou mozaiku. Počet opakování v leukocytech (obvyklý zdroj DNA pro diagnostické účely) a počet opakování v tkáních je rozdílný, což platí pro oba typy, u MD1 je však v postižených tkáních (svaly, mozek) výraznější [25,26]. Mezigenerační přenos je však mezi oběma typy odlišný.

Zatímco u MD1 je jasná tendence k mezigenerační anticipaci, u MD2 nacházíme v mezigeneračním srovnání nejen expanze, ale i kontrakce [21,27]. Není tedy zřetelná korelace mezi rozsahem expanze a klinickým postižením či věkem začátku. Stejně tak není přítomna anticipace či kongenitální formy.

Obě MD jsou monoalelické dominantní choroby – stačí tedy k plnému rozvoji jedna mutovaná alela. Obecně platí, že homozygotní stav u expanzivních autozomálně dominantních genových mutací nemění fenotyp nemoci ve srovnání s heterozygotním stavem. U MD je velmi vzácný a byl doposud popsán jen u malého počtu pacientů [28–30]. Byl popsán jak u pacientů s MD1, tak MD2. Klinický charakter a průběh se nelišil od nositelů heterozygotních monoalelických mutací [29,30].

DMWD – Dystrophia myotonica WD repeat containing protein, SIX5 – sine oculis homeobox protein

Obr. 1. Gen DMPK. Fig. 1. DMPK gene.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 255– 265

MYOTONICKÁ DYSTROFIE  JEDNOTA V RŮZNOSTI

MD2 snížení exprese CNBP

DMPK/CNBP RNA sekvestrace RNA inkluze MBNL1–3 sekvestrace ovlivnění sestřihu dalších genů dysregulace transkripce dysregulace mikroRNA

nových exonů mezi exony 6 a 7 [50] a řadě dalších možností jako přeskakování exonů apod. [49].

Inzulinová rezistence U pacientů s MD je zvýšená hladina inzulinu jako reakce beta buněk na tkáňovou inzulinovou rezistenci. Příčinou je alternativní sestřih v genu inzulinového receptoru (INSR), který kóduje tetramerický protein složený ze dvou alfa a dvou beta podjednotek. V případě MD1 i MD2 dochází k abnormální inzerci exonu 11. Tato verze se potom exprimuje ve svalové a tukové tkáni a v játrech s vlivem na metabolizmus glukózy [51].

MD1 snížení exprese DMPK

Schéma 1. Patogeneze MD1 a MD2.

Patogeneze Předchozí kapitola nabízí otázku, proč mají tyto choroby navzdory různé lokalizaci genového defektu natolik podobné rysy: kromě svalové slabost jde o myotonii, kataraktu, systémové projevy a dominantní dědičnost. Klíčem pro pochopení původu řady klinických projevů je akumulace expandované transkribované ribonukleové kyseliny (RNA), která poškozuje buněčné procesy (schéma 1) [10,31,32]. Je v zásadě jedno, zda se jedná o triplety (CTG)n nebo tetraplety (CCTG)n, [9,10,27,33,34]. Mutované transkripty RNA (CUG, resp. CCUG) vytvářejí shluky a prostřednictvím proteinu CELF1 (CUGBP/Elav-like family member 1) inhibují vazebné jaderné regulační proteiny MBLN1-3 (muscleblind-like protein 1-3) [35–40]. Ty potom dalekosáhle ovlivňují sestřih RNA dalších genů. Hovoří se o „sestřihopatiích“ (spliceopathy) [41] a RNA toxicitě [10]. Bylo identifikováno více než 30 genů, jejichž sestřih je ovlivněn CELF1 a MBLN1 [10]. Dále se na patogenezi podílí poruchy v regulaci transkripce některých genů, dysregulace mikroRNA a RNA interference [10]. Exprese je změněna až u 2 000 genů, v řadě případů asi jde i o kompenzatorní mechanizmy [14].

U obou typů se tyto patogenetické vlivy v detailech liší, což vede k různé manifestaci.

Myopatie V patogenezi svalové slabosti hraje roli patologický sestřih exonu 11 amfifyzinového genu (BIN1) [42], je více prokazatelný ve svalech nemocných MD1 než u nemocných MD2. Dále byl popsán abnormální sestřih řady sarkomerických protenů jako např.

LDB3, MYOM1 a MYH14 [36,43–45]. Na patogenezi svalové slabosti se také podílí alternativní sestřih (ztráta exonu 29) podjednotky vápníkového kanálu CAV1.1 (CACNA1S) [46].

Myotonie Myotonie vzniká při poruchách iontových kanálu na sarkolemě, dominantně napětím řízeného chloridového kanálu. Je popsáno více než 60 mutací v genu ClCN1/ClC1, které jsou příčinou kongenitální myotonie [47,48]. Tyto mutace vedou k redukci konduktance sarkolemy, elektrické hyperexcitabilitě a repetitivní aktivitě svalových vláken.

U MD naproti tomu nejde o primární mutaci v genu ClCN1, ale o alternativní sestřih [49].

Dochází k retenci exonu 2, který obsahuje předčasný stop kodon, nebo přidání dvou

Katarakta Expanze tripletů CTG u MD1 redukuje transkripci sousedního genu SIX5 [52]. Jestliže je katarakta u MD1 způsobena haploinsuficiencí SIX5, u MD2 je příčinou „vzdálená“ toxicita CCTG transkriptů [53,54].

Klinické obrazy MD1 se manifestuje čtyřmi formami: kongenitální forma, dětská forma, adultní forma a pozdní adultní/ oligosymp tomatická forma. Formu a věk manifestace určuje počet opakování (tab. 1) [31]. Naproti tomu má MD2 pouze adultní formu s různým věkem začátku. Vrozená manifestace nebo rozvoj v dětství dosud nebyl popsán. Rozdíl mezi oběma adultními formami zobrazuje tab. 2 [10].

Adultní forma MD1 Pacienti zpravidla přicházejí s některým ze základní trojice příznaků: myotonie, svalová slabost nebo katarakta. Myotonii, kterou definujeme jako poruchu relaxace kosterního svalstva po volní kontrakci, často udávají jako tuhost nebo ztuhlost. Je přítomna už od školního věku a bývá zřetelná jak klinicky, tak elektrofyziologicky. Zjevně se zmír-

Tab. 1. Vztah fenotypu a počtu opakování u MD1.

Fenotyp

Počet opakování (CTG)n

Věk manifest

Klinický obraz

> 1 000

od narození

hypotonický syndrom, respirační insuficience, závažné arytmie, psychomotorická retardace – závažný kognitivní deficit

dětský

50–1 000

1–10 roků

kognitivní deficit, myotonie, arytmie, mimické svaly

adultní

50–1 000

10–30

slabost, myotonie, katarakta, převodní poruchy, inzulinová rezistence, respirační insuficience

50–100

20–70

lehká myotonie, katarakta

kongenitální

pozdní adultní

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 255– 265

257

MYOTONICKÁ DYSTROFIE  JEDNOTA V RŮZNOSTI

Tab. 2. Rozdíl mezi adultní formou MD1 a MD2.

Adultní forma MD1

MD2

genetika dědičnost

autozomálně dominantní

anticipace kongenitální formy

výrazná

ne

ano

ne

chromozom

19q13.3

3q21.3

lokus

DMPK

CNBP (ZNF9)

typ expanze

(CTG)n

(CCTG)n

3´nepřekládaná oblast

intron1

typicky v dospělosti

přítomna v < 50 %

myotonie elektrofyziologicky

většinou přítomna

často chybí, jen v některých svalech, podrobné vyšetření

svalová slabost

disabilita 30–50 let

disabilita 60–85 let

katarakta

většinou přítomna

zřídka v době diagnózy

lokalizace základní příznaky myotonie klinicky

lokalizace svalové slabosti obličej a čelist ptóza

většinou

obvykle ne

často

vzácně (jen lehká)

dysfagie

často v pozdních fázích

nepřítomna

respirační svaly

často v pozdních fázích

velmi vzácně

distální svaly

charakteristický příznak

ne, jen u některých m. FDP

proximální svaly m. sternocleidomastoideus

až v pozdní fázi, málo

dominantní příznak

obvykle výrazně

jen u některých pacientů

svalové symptomy svalové atrofie

obličej, m. temporalis, ruce distálně, akra DK

svalové bolesti

obvykle nepřítomny

obvykle přítomny

hypertrofie lýtek

nepřítomny

hladina CK

asi v 50 % normální až střední zvýšení

svalová biopsie atrofie vláken vnitřní jádra sarkoplazmatické hmoty

vlákna typu 1

vlákna typu 2

masivní v distálních svalech

různě, hlavně ve vláknech 2. typu

velmi časté v distálních svalech

zcela vzácně

obvyklé

nepravidelně, absence až těžký nález

nepřítomný

výrazný u některých pacientů

kardiální příznaky kondukční defekty další příznaky tremor kognitivní poruchy

časté

mírné

hypersomnie

často

vzácná

únava manifestní diabetes

často někdy

vzácně

frontální plešatost

obvykle

zcela výjimečně

významná disabilita

30–35 let

zřídka před 60. rokem věku

očekávaná délka života

zkrácená

normální

m. FDP – musculus flexor digitorum profundus.

258

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 255– 265

MYOTONICKÁ DYSTROFIE  JEDNOTA V RŮZNOSTI

Obr. 2. Typický vzhled pacienta s MD1.

Muž, 34 let, s manifestací potíží od 16 let věku. Typická facies, počínající symetrická semiptóza, ustupující frontální linie vlasů.

Fig. 2. Typical facial appearance of a patient with MD1.

Man, 34 years, the disease manifested from 16 years of age. Typical facial appearance, mild symmetrical semiptosis, frontal balding. ňuje opakovanými pohyby (warm-up fenomén). Často dlouho předchází svalovou slabost a svalová síla může být v časné dospělosti zcela normální. Katarakta, zvláště pokud se objeví až v pozdějším věku a svalové příznaky jsou malé, tak často nevyvolá podezření na MD. Svalová slabost a atrofie postihují především mimické, šíjové svalstvo a distální svaly končetin. Kombinace atrofie temporálních svalů, katarakty a frontální plešatosti vytváří charakteristický obraz (obr. 2).

V pozdějších stadiích dochází k rozvoji imobility, respirační insuficienci (slabost bránice), dysartrii a dysfagii [55]. Postižení myokardu se manifestuje kardiálními kondukčními defekty vedoucími k tachyarytmiím, synkopám a riziku náhle srdeční smrti [56]. Podkladem je fibróza kondukčního systému a sinoatriálního uzlu. Dilatační kardiomyopatie není obvyklá, byť nálezy subklinických změn jsou časté [57]. Zadní subkapsulární katarakta je téměř patognomická a její výskyt před 50. rokem věku by měl lékaře vždy vést k úvaze o MD [58]. Výskyt stoupá s délkou trvání nemoci a celoživotní prevalence se blíží 100 %. Dále můžeme z oftalmologického hlediska najít retinální degeneraci a nízký intraokulární tlak [59]. Postižení CNS má struk-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 255– 265

turální i funkční charakter. Typickými projevy jsou vedle lehkého kognitivního deficitu (20–80 % podle různých studií, korelují s počtem opakování [60]) i vyhýbavé osobní rysy (avoidance personality) [60], excesivní denní spavost a apatie. Excesivní denní spavost, která postihuje 70–80 % pacientů [61–63], není obvykle spojena se známkami obstrukční spánkové apnoe [64,65] či respirační insuficiencí. Obě zmíněné situace vedou k fragmentaci spánku a musíme je vždy vyloučit polysomnografickým a spirometrickým vyšetřením. Příčinou je ztráta serotoninových 5-HT neuronů v oblasti dorzální raphe a kmenových jader. Tyto změny vedou k řadě socioekonomických problémů a snižují zřetelně kvalitu života pacientů [66].

MR vyšetření prokazuje difuzní změny bílé hmoty, které jsou zřetelnější než atrofie [67].

Mezi časté potíže patří také postižení gastrointestinálního traktu [68–70]. Dysfagie (faryngální nebo ezofageální) vede kromě váhového úbytku k riziku aspirační pneumonie, pacienty také sužuje obstipace nebo naopak průjmy. Příčinou je postižení hladkých svalů i Meissnerova a Auerbachova plexu. Různá míra inkontinence stolice postihuje až 56 % nemocných [71]. Časté jsou potíže s močením: určitá forma inkontinence postihuje až 42 % nemocných [71]. Mezi endokrinními dysfunkcemi je nejčastější inzulinová rezistence (manifestní diabetes ale není častý), hypotyreóza, která může zhoršovat příznaky MD, a poruchy reprodukčních funkcí: mužská infertilita a zvýšená frekvence spontánních potratů. Frontální plešatost, která byla již uvedena, jako prominentní příznak, není jedinou kožní změnou. Nacházíme častý výskyt papilomatrikomů, často i mnohočetných [72,73] (pozn.: papilomatrikom = kalcifikovaný epiteliom = nádor z vlasového folikulu).

Je zvýšené riziko dalších nádorových onemocnění, především seminomu [74–76], endometriálního karcinomu, nádorů mozku a non-hodgkinského lymfomu.

Kongenitální forma MD1 Tato nejzávažnější forma se projevuje již prenatálně sníženou pohyblivostí plodu, vzniká polyhydramnion a řada deformit detekovatelných ultrazvukovým vyšetřením [77]. Při narození jsou děti hypotonické s tendencí k respirační insuficienci a potížemi s přijímáním potravy. Jde o vývojovou centrální poruchu, ne o nervosvalové postižení. Je zřetelná mentální retardace a děti se opožďují v dosahování vývojových milníků. Myotonie se vyvíjí později a v 2. dekádě se objevuje svalová slabost.

MD1 se začátkem v dětství Dlouho opomíjená forma, protože není přítomna svalová slabost, atrofie ani myotonie.

Většinou se vyskytují školní problémy a děti jsou vyšetřovány pro podezření na mentální retardaci. Svalové příznaky se vyvíjejí až v dospělosti a klíčem ke správné diagnóze v dětství je diagnóza MD jednoho z rodičů (zpravidla matky) [78–80].

Pozdní oligosymptomatická forma MD1 Nemocní mají pouze kataraktu a lehké svalové obtíže v pozdní dospělosti. Jde o osoby, u jejichž potomků se zpravidla ve třetí generaci objevuje díky anticipaci klasická forma MD1 [10].

MD2 Nejčastější manifestací je slabost pánevního pletence, která se rozvíjí od 4. dekády (nebo později) [66,81]. Dala této variantě i původní název (proximální myotonická myopatie). Pacienti přicházejí k lékaři s potížemi při chůzi do schodů, při nastupování do dopravních prostředků nebo při zvedání se z nízké židle či toalety. Slabost je často mírného stupně. Vzhledem k rozvoji v dospělosti je mnohdy zvažována některá ze získaných myopatií. Ve fázi rozvoje svalové slabosti nemusí být klinicky přítomna myotonie (ani elektrofyziologicky) a většinou nenalezneme ani kataraktu. Na druhou stranu je poměrně častá situace, kdy je pacient diagnostikován na základě náhodného nálezu při EMG vyšetření z jiné indikace a teprve při cíleném dotazování zjistíme kořenovou slabost. Myotonie většinou nebývá v popředí a je méně výrazná než u typu 1.

Je-li výrazná a dominující, může jít i o koincidenci s primární mutací v chloridovém kanálu (kongenitální myotonie), jak bylo opakovaně popsáno [82], vč. tuzemského písemnictví [83].

Uvádí se, že choroba má lehčí průběh než MD1, délka života prakticky není zkrácena a vliv na kvalitu života je podstatně menší.

Také je menší procento závažných kardiálních postižení a nemocní nemají ani v pozdních fázích respirační či polykací potíže [14].

Na rozdíl od typu 1 bývají přítomny hypertrofie lýtek [14]. Pacienti si stěžují na chronickou únavu, mají poruchy spánku a bdění, které jsou nejčastěji přičítány zhoršenému usínání při bolestech, ale není charakteristická excesivní denní spavost [14]. Uvádí se, že kognitivní poruchy jsou mírnější než u MD1, není přítomna mentální retardace. Vliv na kvalitu

259

MYOTONICKÁ DYSTROFIE  JEDNOTA V RŮZNOSTI

života je však významný a v jedné nizozemské studii (porovnání srovnatelných kohort dospělých pacientů, MD1 vs. MD2 a věk, trvání nemoci atd.) byl vliv kognitivní poruchy na kvalitu života prakticky srovnatelný [84].

Při podrobnějším vyšetření nalézáme zhoršení pozornosti a exekutivních funkcí [85], pokles vizuospaciálních a konstrukčních schopností, vyhýbavou osobnost [60], únavu a depresivní syndrom. To také vede často k horšímu společenskému a pracovnímu uplatnění, než bychom očekávali podle stupně pohybového deficitu. Častým příznakem je nadměrné pocení – hyperhidróza (u nemocných s MD1 se vyskytuje v podstatně menší míře) [86].

Bolest U MD, zvláště u MD2, je bolest velmi dobře známým příznakem. Výskyt se udává od 50 do 75 % a je četnější než jakákoli chronická bolest v populaci a vyskytuje se pravděpodobně častěji než bolest u jiných nezánětlivých svalových chorob [87–90].

Traduje se, že bolest je častější problém u nemocných s MD2 než MD1. Proto je více studií zaměřeno na zkoumání bolesti u pacientů s MD2. Při cílené exploraci a porovnání se však ukázalo, že se frekvence, intenzita a charakter bolesti u obou forem MD v zásadě neliší [91]. Fakt, že je bolest častěji popisována u pacientů s MD2, se někdy vysvětluje rozdílným vnímáním nemoci u obou skupin. U pacientů trpících MD1 jsou bolesti zastíněny závažnějším svalovým deficitem a celkově těžším průběhem. Bolest může být také iniciálním a dlouho jediným symptomem projevů MD [92,93].

Bolest má dlouhodobý charakter [89] a často kolísavý průběh [88]. Nepříliš hojně také udávají nemocní stabilní bolesti. Lokalizována bývá do oblastí, které jsou při svalových chorobách nejvíce postiženy. Nejčastěji jde o dolní oblast zad, stehna, lýtka, paže, ramena, krk [89,94]. Běžný je výskyt bolestí na více místech [95]. Nemocní popisují bolesti jako trhavé, bodavé, tíživé, křečovité, vyčerpávající či pobolívání, popř. má bolest charakter nepříjemných pocitů ve svalech, jako jsou napětí, pocit tíhy, citlivost, pálení či brnění [88]. Častá je zkušenost s více typy bolesti. Charakter bolestí by mohl poukazovat na neuropatický původ [91], ale přesvědčivé důkazy zatím chybí. Němečtí autoři [96] nedávno popsali potlačení nebo naopak zvýšenou expresi některých genů v myocytech u pacientů s MD2 a bolestmi ve srovnání s pacienty bez bolestí.

260

Obr. 3. Myotonický výboj.

Jde o elektrickou aktivitu jednoho svalového vlákna, která odpovídá jeho membránové instabilitě. Typické je kolísání amplitudy a frekvence v rozmezí 20–150 Hz. Akusticky se přirovnává k letu chrousta nebo kolísání otáček dvoutaktního motoru. Vyskytuje se u myotonických dystrofií a chloridové a nátriové kanálopatie.

Fig. 3. Myotonic discharge.

Electrical activity of one muscle fibre due to membrane instability. „Waxing and waning“ appearance is typical, caused by fluctuation of amplitude and frequency (20–150 Hz).

It sounds like divebomber or two-stroke engine. It can be found during examination of patients with myotonic dystrophies or inherited chloride or natrium channelopathy.

Postižení srdce

Riziko rakoviny

Kardiální patologie je významnou příčinou mortality u obou typů MD [97–100]. Poruchy převodního systému (blokády, arytmie) jsou u MD1 běžné a vyžadují pravidelné sledování. Při vyšetření (EKG, Holterovo monitorování) je nacházíme až v 90 %, klinicky významné jsou asi v polovině případů [101,102] a až v 30 % jsou příčinou úmrtí [55].

Významná kardiomyopatie je vzácná [103], nepředstavuje více než 6 % případů. Meola et al však nalezli určitý stupeň hypertrofie levé komory u 24 % vyšetřovaných [102].

U MD2 je frekvence a tíže kardiálních abnormalit menší (asi 20 %). Vzhledem k vyššímu věku manifestace vzniká překryv s ischemickým postižením myokardu. O tom, zda rozsah CTG expanze koreluje se stupněm kardiálního postižení, panují kontroverzní názory. Velikost CTG fragmentu je podle některých starších studií nejsilnějším prediktorem kardiálního postižení [104–106] a pozitivně koreluje s incidencí ventrikulárních tachyarytmií [104]. Některé novější práce ale tuto korelaci nepotvrzují [57]. V poslední době byla prokázána asociace obou typů MD a Brugada syndromu [100,107]. Podkladem je alternativní sestřih exonu 6 napětím řízeného natriového kanálu SCN5A [107,108].

Nemocní s oběma typy MD mají obecně zvýšené riziko nádorového onemocnění [109].

Kromě již zmíněného papilomatrikomu [110] jde podle americké studie zvláště o choroidální melanom a karcinom štítné žlázy, menší riziko je potom pro karcinom varlete a prostaty [111]. Jiné práce zdůrazňují u MD1, kromě výše uvedeného i zvýšený výskyt endometriálního karcinomu, nádorů mozku a non-hodgkinského lymfomu [74–76].

Klinická diagnostika Laboratorní vyšetření Kreatinkináza (CK) je obvykle lehce zvýšena, maximum je 10násobek, asi u 1/5 může být i normální [112,113]. Často se také nalézá IgG, event. IgM hypogamaglobulinemie a u MD2 elevace jaterních testů (zvl. GGT) neznámé etiopatogeneze [112]. Nemocní MD2 mají zvýšenou řadu autoimunitních markerů a mají také častěji různá autoimunitní onemocnění [114]. U MD1 tato asociace chybí.

Elektromyografie Kombinace myotonických výbojů a myopatické přestavby potenciálů motorických jednotek je pro tyto choroby charakteristická.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 255– 265

MYOTONICKÁ DYSTROFIE  JEDNOTA V RŮZNOSTI

Obr. 4. Hypersignální změny v bílé hmotě u pacientky s MD2, T2 vážený obraz.

Fig. 4. Hypersignal changes in the white matter in a patient with MD2, T2-weighted image.

Myotonické výboje jsou prakticky patognomické pro svalové kanálopatie a MD – představují tedy velmi cenný diagnostický nástroj (obr. 3). Nicméně u mladších pacientů s MD1 nebo u nemocných s MD2 v časnější fázi nemusí být myopatický vzorec přítomen a u MD2 lze někdy zachytit myotonické výboje až při velmi extenzívním jehlovém vyšetření [14,112].

Histologické vyšetření Histopatologický nález ve svalech pacientů s MD1 je více vyjádřen v distálních svalech než v proximálních. Dominuje atrofie vláken typu I a obecné myopatické změny.

V případě MD2 se naopak jedná o charakteristickou atrofii subpopulace vláken 2A. Další myopatické znaky jako centrální jádra jsou také dominantně vyjádřeny ve vláknech II. typu [115]. Atrofická vlákna lze nalézt v proximálních svalech ještě před klinickou manifestací [116]. V tkáních pacientů s MD1 i MD2 se dá také u obou forem pozorovat pomocí metody FISH inkluze tvořené expandovanou RNA a MBNL proteiny [117].

V současné době již histologické vyšetření nepatří do základního diagnostického schématu MD. Prokáže pouze myopatii, ale etiologii ve smyslu MD1 či MD2 určit nedokáže.

Vyšetření DNA Jde o klíčovou metodu k potvrzení choroby.

U MD1 můžeme díky rodokmenu a poměrně charakteristickému fenotypu diagnostikovat chorobu s velkou pravděpodobností již z klinického obrazu. U MD2 však jde často o nespecifickou kořenovou slabost bez dalších rozlišovacích znaků. Vzhledem k relativně pozdnímu výskytu jsou často informace

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 255– 265

z rodokmenu zavádějící. Rodiče zemřeli ještě před manifestací choroby nebo byly potíže překryty jinými chorobami dospělého věku.

U MD je metodou volby triplet-repeat primed PCR (TP PCR), která spolehlivě prokáže heterozygotní expanzi. Metoda však není schopna prokázat exaktně rozsah počtu opakování nad určitý práh. K tomu se používá Southernova analýza [118]. TP PCR má asi 3–5 % falešně negativních výsledků. K jejich odhalení lze použít modifikaci TP PCR s oboustranným (3a 5’) značením [119]. Pro diagnostiku MD2 se dominantně používá metoda repeat-primed PCR (RP PCR). Sallinen et al [24] ve své práci provedli srovnání s jinými diagnostickými přístupy a ve všech případech potvrdili shodu výsledků použitých technik jak v případě pacientů s MD2, tak v případě kontrolních vzorků. Senzitivita je 99 % [31].

Zobrazovací vyšetření U obou typů nalézáme náhradu svalové tkáně tukem. V případě MD1 jsou výrazné změny v m. triceps surae (především gastrocnemius medialis a soleus), méně je postižen přední kompartment (m. tibialis anterior) a zřetelně bývá ušetřen m. tibialis posterior. V oblasti stehna je postižen více čtyřhlavý sval (s ušetřením m. rectus femoris) než zadní skupina [120,121].

U MD2 dominují změny v m. quadriceps, často s relativně ušetřeným m. rectus femoris a m. gracilis, na rozdíl od MD1 bývá mnohdy nález v oblasti lýtek prakticky normální [120].

Dále nacházíme postižení m. semitendinosus a m. semimembranosus, trupových svalů (m. rectus a obliquus abdominis) a především svalů paravertebrálních a m. gluteus maximus [121].

U pacientů s MD nalézáme také významné změny při MR vyšetření mozku, kde dominuje především postižení bílé hmoty (obr. 4), ale pokročilými metodami lze nalézt i postižení šedé hmoty. Metoda VBM (Voxel-Based Morphometry) prokázala postižení některých kortikálních regionů, thalamu a hipokampu [121] a modalita DTI (Dif fusion Tensor Imaging) zobrazila u některých pacientů atrofii corpus callosum [121]. Vyšetření pomocí PET MR prokázalo hypoperfuzi částí frontálních laloků a parietookcipitálních oblastí [60]. Změny v mozku u MD2 jsou podobné jako u MD1, jen méně vyjádřeny, zvláště v šedé hmotě.

Prognóza onemocnění Před koncem druhého tisíciletí byla délka života nemocných s MD1 významně zkrácena,

v současné době se situace zlepšuje, ale je stále signifikantně kratší než u zdravé populace, hlavní příčinou je arytmie, respirační insuficience a pneumonie [122]. Asi polovina nemocných je před smrtí upoutána na invalidní vozík. Délka života u MD2 není obecně zkrácena, v riziku je jen malá skupina nemocných se závažnou arytmií [120].

Klinický management a terapie Pokles svalové síly nelze v současné době ovlivnit a pacienti jsou odkázáni na ortopedické pomůcky a doplňky do domácnosti k usnadnění života. Pravidelné cvičení je prospěšné [120]. Je nutné v pravidelných intervalech sledovat spirometrické funkce, pátrat po známkách noční respirační insuficience a případně indikovat použití přístrojové podpory (CPAP).

U nemocných s MD1 také sledujeme nutriční status (sledování hmotnosti, BMI, laboratorních markerů výživy), hodnotíme polykání a riziko aspirace.

Pro ovlivnění myotonie se používá nejčastěji mexiletin a procainamid, ale na rozdíl od vrozené myotonie zde musíme vždy zvažovat kardiální riziko.

Vzhledem k zvýšenému riziku nádorových onemocnění je na místě pravidelná onkologická prevence.

Kognitivní změny vyžadují v řadě případů psychologickou péči a sociální poradenství.

U nemocných trpících MD1 je třeba cíleného dotazování na denní spavost a indikovat vyšetření ve spánkové laboratoři. Léčebnou modalitou je podávání modafinilu.

Neexistuje jednoznačné doporučení pro léčbu bolestí a myalgií, řídíme se obecnými doporučeními.

Léčba katarakty je chirurgická a neliší se nijak od obvyklých postupů. Ptózu charakteristickou pro MD1 lze upravit plastickým zákrokem.

Pečlivá kardiologická anamnéza s dotazem na výskyt synkop, palpitací, presynkop či epizod dušnosti je nezbytnou součástí vyšetření. Za minimální frekvenci EKG kontrol lze považovat interval jedenkrát ročně [102].

24hodinový Holterův EKG monitoring by měl být ordinován nejlépe u všech pacientů, rozhodně však vždy při výskytu EKG abnormit či kardiálních symptomů [123].

Použití statinů je kontroverzní. Vzhledem k častým svalovým bolestem a elevaci CK chybí obvyklé markery pro hodnocení nežádoucích účinků. Vždy musíme pečlivě zvážit riziko vs. prospěch v každém individuálním případě [120].

261

MYOTONICKÁ DYSTROFIE  JEDNOTA V RŮZNOSTI

Patogeneticky orientovaná terapie: Jádrem celého řetězce je akumulace RNA a její toxicita. Experimentální postupy se zaměřují právě k tomuto cíli pomocí antisense oligonukleotidů či dalších látek [124] vč. vnášení do buněk pomocí virových vektorů [125].

Gravidita Problémy se týkají podstatně častěji žen s MD1, protože rozvinutá MD2 postihuje většinou ženy v období po narození dětí. U žen s MD1 je zvýšené riziko potratů a předčasných porodů. Při významné slabosti je riziko prolongace porodu, není ale indikace k rutinnímu provádění císařských řezů. Během gravidity je indikován ultrazvukový skríning (placenta previa, polyhydramnion) [126,127]. Je možná preimplantační genetická diagnostika. U obou typů, pokud je to aktuální, je při plánování gravidity indikována genetická konzultace a spolupráce mezi porodníkem gynekologem a specialistou z neuromuskulárního centra.

Anestezie Vždy jde o nemocné s arytmogenním potenciálem a rizikem rabdomyolýzy. Zásadně se tedy vyhýbáme depolarizujícím myorelaxanciím (sukcinylcholin) a volatilním plynům (halothan, isofluran, desfluran). Nedepolarizující myorelaxancia jsou bezpečná.

Není riziko maligní hypertermie. Riziko arytmie také zvyšuje event. iontová dysbalance.

Důležitá je rovněž prevence podchlazení (chlad zhoršuje myotonii a navozuje třes = zvýšení rizika rabdomyolýzy). Před zákrokem v celkové anestezii bychom měli znát aktuální respirační funkce a schopnost polykání a toalety dýchacích cest [128–130].

Vzhledem k postižení řady systémů jde při péči o nemocné s MD o komplexní multidisciplinární přístup, na kterém se podílí řada odborníků a odborností. Pacienti by měli být vedeni na pracovištích, která jsou schopna tuto komplexní péči zajistit a mají s ní dostatek zkušeností (neuromuskulární centra). Pacienti by měli být dispenzarizováni a sledováni v ročních intervalech. Nezastupitelnou roli v kultivaci péče a informacích o zdravotním stavu hrají také registry. V případě České republiky jde o Národní registr myotonických poruch ReaDy (www.ready. registry.cz).

Seznam použitých zkratek CK – kreatinkináza CNBP – Cellular Nucleic acid-binding Protein DMPK – Dystrophic Myotonia Protein Kinase

262

DMWD – Dystrophia myotonica WD repeat containing protein FISH – fluorescent in situ hybridisation MD1 – myotonická dystrofie typu 1 MD2 – myotonická dystrofie typu 2 PCR – polymerázová řetězová reakce PROMM – proximální myotonická myopatie RNA – ribonukleová kyselina RP PCR – repeat-primed PCR SIX5 – sine oculis homeobox protein TP PCR – triplet-repeat primed PCR ZNF9 – Zinc Finger Protein 9

Literatura 1. Curschmann H. Uber partiel le Myotonie unter dem Bilde einer Beschaftigungsneurose und Lahmung.

Berl Klin Wochenschr 1905;42:1175–85.

2. Batten FE, Gibb HP. Myotonia atrophica. Brain 1909;32:187–205.

3. Steinert HHW. Myopathologische Beiträge. I. Über das klinische und anatomische Bilde des Muskelschwunds des Myotoniker. Dtsch Z Nervenheilkd 1909;37:58–104.

4. Fu YH, Pizzuti A, Fenwick RG, et al. An unstable triplet repeat in a gene related to myotonic muscular dystrophy. Science 1992;255(5049):1256–8.

5. Thornton CA, Griggs RC, Moxley RT. Myotonic dystrophy with no trinucleotide repeat expansion. Ann Neurol 1994;35(3):269–72.

6. Ricker K, Koch MC, Lehmann-Horn F, et al. Proximal myotonic myopathy: a new dominant disorder with myotonia, muscle weakness, and cataracts. Neurology 1994;44(8):1448–52.

7. Ranum LP, Rasmussen PF, Benzow KA, et al. Genetic mapp ing of a second myotonic dystrophy locus.

Nat Genet 1998;19(2):196–8.

8. Ricker K, Grimm T, Koch MC, et al. Linkage of proximal myotonic myopathy to chromosome 3q. Neurology 1999;52(1):170–1.

9. Liquori CL, Ricker K, Moseley ML, et al. Myotonic dystrophy type 2 caused by a CCTG expansion in intron 1 of ZNF9. Science 2001;293(5531):864–7.

10. Udd B, Krahe R. The myotonic dystrophies: molecular, clinical, and therapeutic challenges. Lancet Neurol 2012;11(10):891–905. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70204-1.

11. Suominen T, Bachinski LL, Auvinen S, et al. Population frequency of myotonic dystrophy: higher than expected frequency of myotonic dystrophy type 2 (DM2) mutation in Finland. Eur J Hum Genet 2011;19(7):776–82. doi: 10.1038/ejhg.2011.23.

12. Ricker K. Myotonic dystrophy and proximal myotonic myophathy. J Neurol 1999;246(5):334–8.

13. Vohanka S, Parmova O, Mazanec R, et al. Myotonic dystrophy in Czech Republic: data from the national registry. J Neurol Sci 2015;357:e347–8. doi: 10.1016/j. jns.2015.08.1232.

14. Udd B, Meola G, Krahe R, et al. Myotonic dystrophy type 2 (DM2) and related disorders report of the 180th ENMC workshop including guidelines on diagnostics and management 3–5 December 2010, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord NMD 2011;21(6):443–50. doi: 10.1016/j.nmd.2011.03.013.

15. Morales F, Couto JM, Higham CF, et al. Somatic instability of the expanded CTG triplet repeat in myotonic dystrophy type 1 is a heritable quantitative trait and modifier of disease severity. Hum Mol Genet 2012;21(16):3558–67. doi: 10.1093/hmg/dds185.

16. Wong LJ, Ashizawa T, Monckton DG, et al. Somatic heterogeneity of the CTG repeat in myotonic dystrophy is age and size dependent. Am J Hum Genet 1995;56(1):114–22.

17. Monckton DG, Wong LJ, Ashizawa T, et al. Somatic mosaicism, germline expansions, germline reversions and intergenerational reductions in myotonic dystro-

phy males: small pool PCR analyses. Hum Mol Genet 1995;4(1):1–8.

18. Monckton DG, Caskey CT. Unstable triplet repeat diseases. Circulation 1995;91(2):513–20.

19. Ashizawa T, Dunne PW, Ward PA, et al. Effects of the sex of myotonic dystrophy patients on the unstable triplet repeat in their affected offspring. Neurology 1994;44(1):120–2.

20. Martorell L, Gamez J, Cayuela ML, et al. Germline mutational dynamics in myotonic dystrophy type 1 males: al lele length and age ef fects. Neurology 2004;62(2):269–74.

21. Bachinski LL, Udd B, Meola G, et al. Confirmation of the type 2 myotonic dystrophy (CCTG)n expansion mutation in patients with proximal myotonic myopathy/proximal myotonic dystrophy of different European origins: a single shared haplotype indicates an ancestral founder effect. Am J Hum Genet 2003;73(4):835–48.

22. Liquori CL, Ikeda Y, Weatherspoon M, et al. Myotonic dystrophy type 2: human founder haplotype and evolutionary conservation of the repeat tract. Am J Hum Genet 2003;73(4):849–62.

23. Bachinski LL, Czernuszewicz T, Ramagli LS, et al.

Premutation al lele pool in myotonic dystrophy type 2. Neurology 2009;72(6):490–7. doi: 10.1212/01. wnl.0000333665.01888.33.

24. Sallinen R, Vihola A, Bachinski LL, et al. New methods for molecular diagnosis and demonstration of the (CCTG)n mutation in myotonic dystrophy type 2 (DM2).

Neuromuscul Disord 2004;14(4):274–83.

25. Thornton CA, Johnson K, Moxley RT. Myotonic dystrophy patients have larger CTG expansions in skeletal muscle than in leukocytes. Ann Neurol 1994;35(1):104–7.

26. Jansen G, Willems P, Coerwinkel M, et al. Gonosomal mosaicism in myotonic dystrophy patients: involvement of mitotic events in (CTG)n repeat variation and selection against extreme expansion in sperm. Am J Hum Genet 1994;54(4):575–85.

27. Day JW, Ricker K, Jacobsen JF, et al. Myotonic dystrophy type 2: molecular, diagnostic and clinical spectrum.

Neurology 2003;60(4):657–64.

28. Cerghet M, Tapos D, Serajee FJ, et al. Homozygous myotonic dystrophy with craniosynostosis. J Child Neurol 2008;23(8):930–3. doi: 10.1177/0883073808314965.

29. Martorell L, Illa I, Rosell J, et al. Homozygous myotonic dystrophy: clinical and molecular studies of three unrelated cases. J Med Genet 1996;33(9):783–5.

30. Schoser BG, Kress W, Walter MC, et al. Homozygosity for CCTG mutation in myotonic dystrophy type 2. Brain 2004;127(8):1868–77.

31. Meola G, Cardani R. Myotonic dystrophies: an update on clinical aspects, genetic, pathology, and molecular pathomechanisms. Biochim Biophys Acta 2015;1852(4):594–606. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.05.019.

32. Meola G, Cardani R. Myotonic dystrophy type 2 and modifier genes: an update on clinical and pathomolecular aspects. Neurol Sci 2017;38(4):535–46. doi: 10.1007/s10072-016-2805-5.

33. Osborne RJ, Thornton CA. RNA-dominant diseases. Hum Mol Genet 2006;15 Spec No 2:R162–9. 34.

Cho DH, Tapscott SJ. Myotonic dystrophy: emerging mechanisms for DM1 and DM2. Biochim Biophys Acta 2007;1772(2):195– 204. doi: 10.1016/ j.bbadis.2006.05.

013.

35. Mankodi A, Teng-Umnuay P, Krym M, et al. Ribonuclear inclusions in skeletal muscle in myotonic dystrophy types 1 and 2. Ann Neurol 2003;54(6):760–8.

36. Lin X, Miller JW, Mankodi A, et al. Failure of MBNL1-dependent post-natal splicing transitions in myotonic dystrophy. Hum Mol Genet 2006;15(13):2087–97. doi: 10.1093/hmg/ddl132.

37. Jiang H, Mankodi A, Swanson MS, et al. Myotonic dystrophy type 1 is associated with nuclear foci of mutant RNA, sequestration of muscleblind pro-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 255– 265

MYOTONICKÁ DYSTROFIE  JEDNOTA V RŮZNOSTI

teins and deregulated alternative splicing in neurons.

Hum Mol Genet 2004;13(24):3079–88.

38. Fardaei M, Rogers MT, Thorpe HM, et al. Three proteins, MBNL, MBLL and MBXL, co-localize in vivo with nuclear foci of expanded-repeat transcripts in DM1 and DM2 cells. Hum Mol Genet 2002;11(7):805–14.

39. Kanadia RN, Johnstone KA, Mankodi A, et al.

A muscleblind knockout model for myotonic dystrophy.

Science 2003;302(5652):1978–80.

40. Mankodi A, Urbinati CR, Yuan QP, et al. Muscle-blind localizes to nuclear foci of aber rant RNA in myotonic dystrophy types 1 and 2. Hum Mol Genet 2001;10(19):2165–70.

41. Meola G, Cardani R. Myotonic Dystrophy Type 2: an Update on Clinical Aspects, Genetic and Pathomolecular Mechanism. J Neuromuscul Dis 2015;2:S59–71. doi: 10.3233/JND-150088.

42. Fugier C, Klein AF, Hammer C, et al. Misregulated alternative splicing of BIN1 is associated with T tubule alterations and muscle weakness in myotonic dystrophy.

Nat Med 2011;17(6):720–5. doi:1 0.1038/nm.2374.

43. Vihola A, Bachinski LL, Sirito M, et al. Differences in aberrant expression and splicing of sarcomeric proteins in the myotonic dystrophies DM1 and DM2. Acta Neuropathol 2010;119(4):465–79. doi: 10.1007/s00401-0100637-6.

44. Koebis M, Ohsawa N, Kino Y, et al. Alternative splicing of myomesin 1 gene is aberrantly regulated in myotonic dystrophy type 1. Genes Cells Devoted Mol Cell Mech 2011;16(9):961–72. doi: 10.1111/j.1365-2443.2011.01542.x.

45. Rinaldi F, Terracciano C, Pisani V, et al. Aberrant splicing and expression of the non muscle myosin heavy-chain gene MYH14 in DM1 muscle tissues. Neurobiol Dis 2012;45(1):264–71. doi: 10.1016/j.nbd.2011.08.010.

46. Tang ZZ, Yarotskyy V, Wei L, et al. Muscle weakness in myotonic dystrophy associated with misregulated splicing and altered gat ing of Ca(V)1.1 calcium channel. Hum Mol Genet 2012;21(6):1312–24. doi: 10.1093/hmg/ddr568.

47. Jurkat-Rott K, Lehmann-Horn F. State of the art in hereditary muscle chan nelopathies. Acta Myol 2010;29(2):343–50.

48. Jurkat-Rott K, Lehman n-Horn F. Muscle channelopathies and critical points in functional and genetic studies. J Clin Invest 2005;115(8):2000–9.

49. Mankodi A, Takahashi MP, Jiang H, et al. Expanded CUG repeats trigger aberrant splicing of ClC-1 chloride channel pre-mRNA and hyperexcitability of skeletal muscle in myotonic dystrophy. Mol Cell 2002;10(1):35–44.

50. Charlet B, Savkur RS, Singh G, et al. Loss of the muscle-specific chloride chan nel in type 1 myotonic dystrophy due to misregulated alternative splicing.

Mol Cell 2002;10(1):45–53.

51. Machuca-Tzili L, Brook D, Hilton-Jones D. Clinical and molecular aspects of the myotonic dystrophies: a review.

Muscle Nerve 2005;32(1):1–18. doi: 10.1002/mus.20301.

52. Ranum LP, Day JW. Myotonic dystrophy: RNA pathogenesis comes into focus. Am J Hum Genet 2004;74(5):793–804.

53. Day JW, Ranum LP. RNA pathogenesis of the myotonic dystrophies. Neuromuscul Disord 2005;15(1):5–16.

54. Day JW, Ranum LP. Genetics and molecular pathogenesis of the myotonic dystrophies. Curr Neurol Neurosci Rep 2005;5(1):55–9.

55. Mathieu J, Allard P, Potvin L, et al. A 10-year study of mortality in a cohort of patients with myotonic dystrophy. Neurology 1999;52(8):1658–62.

56. Groh WJ, Groh MR, Saha C, et al. Electrocardiographic abnormalities and sudden death in myotonic dystrophy type 1. N Engl J Med 2008;358(25):2688–97. doi: 10.1056/NEJMoa062800.

57. Hermans MC, Faber CG, Bekkers SCAM, et al. Structural and functional cardiac changes in myotonic dystrophy type 1: a cardiovascular magnetic resonance study.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 255– 265

J Cardiovasc Magn Reson 2012;14:48. doi: 10.1186/1532429X-14-48.

58. Garrott HM, Walland MJ, O’Day J. Recurrent posterior capsular opacification and capsulorhexis contracture after cataract surgery in myotonic dystrophy. Clin Experiment Ophthalmol 2004;32(6):653–5.

59. Rosa N, Lanza M, Bor relli M, et al. Low intraocular pressure resulting from ciliary body detachment in patients with myotonic dystrophy. Ophthalmology 2011;118(2):260–4. doi: 10.1016/j.ophtha.2010.06.020.

60. Meola G, Sansone V, Perani D, et al. Executive dysfunction and avoidant personality trait in myotonic dystrophy type 1 (DM-1) and in proximal myotonic myopathy (PROMM/DM-2). Neuromuscul Disord 2003;13(10):813–21.

61. Yu H, Laberge L, Jaussent I, et al. Daytime sleepiness and REM sleep characteristics in myotonic dystrophy: a case-control study. Sleep 2011;34(2):165–70.

62. Dauvil liers YA, Laberge L. Myotonic dystrophy type 1, daytime sleepiness and REM sleep dysregulation. Sleep Med Rev 2012;16(6):539–45. doi: 10.1016/j. smrv.2012.01.001.

63. Laberge L, Gagnon C, Dauvilliers Y. Daytime sleepiness and myotonic dystrophy. Curr Neurol Neurosci Rep 2013;13(4):340. doi: 10.1007/s11910-013-0340-9.

64. Winblad S, Lindberg C, Hansen S. Temperament and character in patients with classical myotonic dystrophy type 1 (DM-1). Neuromuscul Disord 2005;15(4):287–92.

65. van der Werf S, Kalkman J, Bleijenberg G, et al. The relation between daytime sleepiness, fatigue, and reduced motivation in patients with adult onset myotonic dystrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(1):138–9.

66. van Engelen BG, Eymard B, Wilcox D. 123rd ENMC International Workshop: Management and Therapy in Myotonic Dystrophy, 6–8 February 2004, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2005;15(5):389–94.

67. Minnerop M, Weber B, Schoene-Bake JC, et al. The brain in myotonic dystrophy 1 and 2: evidence for a predominant white matter disease. Brain 2011;134(12):3527–43. doi: 10.1093/brain/awr299.

68. Ronnblom A, Andersson S, Danielsson A. Mechanisms of diarrhoea in myotonic dystrophy. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10(7):607–10.

69. Ronnblom A, Danielsson A, el Salhy M. Intestinal endocrine cells in myotonic dystrophy: an immunocytochemical and computed image analytical study. J Intern Med 1999;245(4):91–7.

70. Ronnblom A, Forsberg H, Danielsson A. Gastrointestinal symptoms in myotonic dystrophy. Scand J Gastroenterol 1996;31(7):654–7.

71. Vohanka S, Parmova O, Strenkova J. Lower Urinary Tract and Bowel Dysfunction in Patients with Myotonic Dystrophy. J Neuromuscul Dis 2014;1:200–1. doi: 10.3233/JND-149002.

72. Sherrod QJ, Chiu MW, Gutierrez M. Multiple pilomatricomas: cutaneous marker for myotonic dystrophy. Dermatol Online J 2008;14(7):22.

73. Mueller CM, Hilbert JE, Martens W, et al. Hypothesis: neoplasms in myotonic dystrophy. Cancer Causes Control 2009;20:2009–20. doi: 10.1007/s10552-009-9395-y.

74. Win AK, Perattur PG, Pulido JS, et al. Increased cancer risks in myotonic dystrophy. Mayo Clin Proc 2012;87(2):130–5. doi: 10.1016/j.mayocp.2011.09.005.

75. Gadalla SM, Lund M, Pfeiffer RM, et al. Cancer risk among patients with myotonic muscular dystrophy.

JAMA 2011;306(22):2480–6. doi: 10.1001/jama.2011.1796.

76. Gadalla SM, Pfeiffer RM, Kristinsson SY, et al. Quantifying cancer absolute risk and cancer mortality in the presence of competing events after a myotonic dystrophy diagnosis. PLoS One 2013;8(11):e79851. doi: 10.1371/journal.pone.0079851.

77. Ashizawa T, Sarkar PS. Myotonic dystrophy types 1 and 2. Handb Clin Neurol 2011;101:193–237. doi: 10.1016/ B978-0-08-045031-5.00015-3.

78. Angeard N, Gargiulo M, Jacquette A, et al. Cognitive profile in childhood myotonic dystrophy type 1: is there a global impairment? Neuromuscul Disord 2007;17(6):451–8. doi: 10.1016/j.nmd.2007.02.012.

79. Angeard N, Jacquette A, Gargiulo M, et al. A new window on neurocognitive dysfunction in the childhood form of myotonic dystrophy type 1 (DM1). Neuromuscul Disord 2011;21(7):468– 76. doi: 10.1016/ j. nmd.2011.04.009.

80. Echenne B, Rideau A, Roubertie A, et al. Myotonic dystrophy type I in childhood. Long-term evolution in patients surviving the neonatal period. Eur J Paediatr Neurol 2008;12(3):210–23. doi: 10.1016/j.ejpn.2007.07.014.

81. Meola G, Moxley RT. Myotonic dystrophy type 2 and related myotonic disorders. J Neurol 2004;251(10):1173–82.

82. Sun C, Van Ghelue M, Tranebjærg L, et al. Myotonia congenita and myotonic dystrophy in the same family: coexistence of a CLCN1 mutation and expansion in the CNBP (ZNF9) gene. Clin Genet 2011;80(6):574–80. doi: 10.1111/j.1399-0004.2010.01616.x.

83. Parmová O, Voháňka S, Fajkusová L, et al. Souběžný výskyt mutace v genu ZNF9 (myotonická dystrofie typu 2) a v genu CLCN1 (myotonia congenita) v jedné rodině – kazuistika. Čes Slov Neurol N 2013;76/109(6):648–51.

84. Tieleman AA, Jenks KM, Kalkman JS, et al. High disease impact of myotonic dystrophy type 2 on physical and mental functioning. J Neurol 2011;258(10):1820–6. doi: 10.1007/s00415-011-6027-8.

85. Sansone V, Gandossini S, Cotelli M, et al. Cognitive impairment in adult myotonic dystrophies: a longitudinal study. Neurol Sci 2007;28(1):9–15.

86. Aminoff MJ, Beckley DJ, McIlroy MB. Autonomic function in myotonic dystrophy. ArchNeurol 1985;42(1):16.

87. Suokas KI, Haanpää M, Kautiainen H, et al. Pain in patients with myotonic dystrophy type 2: a postal survey in Finland.

Muscle Nerve 2012;45(1):70–4. doi: 10.1002/mus.22249.

88. George A, Schneider-Gold C, Zier S, et al. Musculoskeletal pain in patients with myotonic dystrophy type 2.

Arch Neurol 2004;61(12):1938–42.

89. Jensen MP, Hof fman AJ, Stoelb BL, et al. Chronic pain in persons with myotonic dystrophy and facioscapulohumeral dystrophy. Arch Phys Med Rehabil 2008;89(2):320–8. doi: 10.1016/j.apmr.2007.08.153.

90. Mäntyselkä PT, Turunen JHO, Ahonen RS, et al.

Chronic pain and poor self-rated health. JAMA 2003;290(18):2435–42.

91. Parmova O, Vohanka S, Strenkova J. The Character and Frequency of Muscular Pain in Myotonic Dystrophy and Their Relationship to Myotonia. Int J Neurol Neurother 2014;1:2. doi: 10.23937/2378-3001/1/1/1009.

92. Papadimas GK, Kekou K, Papadopoulos C, et al. Phenotypic variability and molecular genetics in proximal myotonic myopathy. Muscle Nerve 2015;51(5):686–91. doi: 10.1002/mus.24440.

93. Hilbert JE, Ashizawa T, Day JW, et al. Dia gnostic odyssey of patients with myotonic dystrophy. J Neurol 2013;260(10):2497–504. doi: 10.1007/s00415-013-6993-0.

94. Schneider-Gold C, Beer M, Kostler H, et al. Cardiac and skeletal muscle involvement in myotonic dystrophy type 2 (DM2): a quantitative 31P-MRS and MRI study.

Muscle Nerve 2004;30(5):636–44.

95. Parmová O, Voháňka S. Výskyt bolesti u myotonické dystrofie. Neurol Praxi 2016;17(4):240–3.

96. Moshourab R, Palada V, Grunwald S, et al. A Molecular Signature of Myalgia in Myotonic Dystrophy 2. EBioMedicine 2016;7:205–11. doi: 10.1016/j.ebiom.2016.03.017.

97. Sansone VA, Brigonzi E, Schoser B, et al. The frequency and severity of cardiac involvement in myotonic dystrophy type 2 (DM2): long-term outcomes. Int J Cardiol 2013;168(2):1147–53. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.11.076.

98. Schoser BG, Ricker K, Schneider-Gold C, et al. Sudden cardiac death in myotonic dystrophy type 2. Neurology 2004;63(12):2402–4.

263

MYOTONICKÁ DYSTROFIE  JEDNOTA V RŮZNOSTI

99. Groh WJ, Groh MR, Saha C, et al. Electrocardiographic abnormalities and sudden death in myotonic dystrophy type 1. N Engl J Med 2008;358(25):2688–97. doi: 10.1056/NEJMoa062800.

100. Rudnik-Schöneborn S, Schaupp M, Lindner A, et al. Brugada-like cardiac disease in myotonic dystrophy type 2: report of two unrelated patients. Eur J Neurol 2011;18(1):191–4. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03077.x.

101. Motta J, Guilleminault C, Billingham M, et al. Cardiac abnormalities in myotonic dystrophy. Electrophysiologic and histopathologic studies. Am J Med 1979;67(3):467–73.

102. Meola G, Sansone V, Marinou K, et al. Proximal myotonic myopathy: a syndrome with a favourable prognosis? J Neurol Sci 2002;193(2):89–96.

103. Bushby K, Muntoni F, Bourke JP. 107th ENMC international workshop: the management of cardiac involvement in muscular dystrophy and myotonic dystrophy.

7th-9th June 2002, Naarden, the Netherlands. Neuromuscul Disord 2003;13(2):166–72.

104. Melacini P, Villanova C, Menegazzo E, et al. Correlation between cardiac involvement and CTG trinucleotide repeat length in myotonic dystrophy.

J Am Coll Cardiol 1995;25(1):239–45.

105. Tokgozoglu LS, Ashizawa T, Pacifico A, et al. Cardiac involvement in a large kindred with myotonic dystrophy.

Quantitative assessment and relation to size of CTG repeat expansion. JAMA 1995;274(10):813–9.

106. Redman JB, Fenwick RG, Fu YH, et al. Relationship between parental trinucleotide GCT repeat length and severity of myotonic dystrophy in offspring. JAMA 1993;269(15):1960–5.

107. Wahbi K, Algalar rondo V, Bécane HM, et al. Brugada syndrome and abnormal splic ing of SCN5A in myotonic dystrophy type 1. Arch Cardiovasc Dis 2013;106(12):635–43. doi: 10.1016/j.acvd.2013.08.003.

108. Freyermuth F, Rau F, Kokunai Y, et al. Splicing misregulation of SCN5A contributes to cardiac-conduction delay and heart ar rhythmia in myotonic dystrophy. Nat Commun 2016;7:11067. doi: 10.1038/ncomms11 067.

109. Gadalla SM, Lund M, Pfeiffer RM, et al. Cancer risk among patients with myotonic muscular dystrophy.

JAMA 2011;306(22):2480–6. doi: 10.1001/jama.2011.1796.

110. Mueller CM, Hilbert JE, Martens W, et al. Hypothesis: neoplasms in myotonic dystrophy. Cancer Causes Control 2009;20(10):2009–20. doi: 10.1007/s10552-009-9395-y.

111. Win AK, Perattur PG, Pulido JS, et al. Increased cancer risks in myotonic dystrophy. Mayo Clin Proc 2012;87(2):130–5. doi: 10.1016/j.mayocp.2011.09.005.

112. Harper PS. Myotonic dystrophy. 3rd ed. London: Harcourt Publishers Ltd 2001.

113. Voháňka S. Zvýšená hladina kreatinkinázy. Interní Med 2012;14(2):62–5.

114. Tieleman AA, den Broeder AA, van de Logt AE, et al.

Strong association between myotonic dystrophy type 2 and autoimmune diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80(11):1293–5. doi: 10.1136/jnnp.2008.156562.

115. Bassez G, Chapoy E, Bastuji-Garin S, et al. Type 2 myotonic dystrophy can be predicted by the combination of type 2 muscle fiber central nucleation and scattered atrophy. J Neuropathol Exp Neurol 2008;67(4):319–25. doi: 10.1097/NEN.0b013e31816b4acc.

116. Vihola A, Bassez G, Meola G, et al. Histopathological differences of myotonic dystrophy type 1 (DM1) and PROMM/DM2. Neurology 2003;60(11):1854–7.

117. Meola G, Cardani R. Myotonic dystrophies: an update on clinical aspects, genetic, pathology, and molecular pathomechanisms. Biochim Biophys Acta 2015;1852(4):594– 606. doi: 10.1016/ j.bbadis.2014.05.

019.

118. Kakourou G, Dhanjal S, Mamas T, et al. Modification of the triplet repeat primed polymerase chain reaction method for detection of the CTG repeat expansion in myotonic dystrophy type 1: application in preimplantation genetic diagnosis. Fertil Steril 2010;94(5):1674–9. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.10.050.

119. Radvansky J, Ficek A, Kadasi L. Upgrading molecular diagnostics of myotonic dystrophies: Multiplexing for simultaneous characterization of the DMPK and ZNF9 repeat motifs. Mol Cell Probes 2011;25(4):182– 5. doi: 10.1016/j.mcp.2011.04.006.

120. Udd B, Meola G, Krahe R, et al. Myotonic dystrophy type 2 (DM2) and related disorders. Neuromuscul Disord 2011;21(6):443–50. doi: 10.1016/j.nmd.2011.03.013.

121. Kornblum C. Myotonic Dystrophies. In: Neuromuscular Imaging. New York: Springer Science & Business Media 2013:279–93.

122. Die-Smulders CE, Howeler CJ, Thijs C, et al. Age and causes of death in adult-onset myotonic dystrophy.

Brain 1998;121(8):1557–63.

123. Vytopil M, Voháňka S, Šišáková M. Postižení srdce u hereditárních svalových onemocnění. Část II. Myotonická dystrofie, sarkoglykanopatie a Emeryho-Dreifussova svalová dystrofie. Čes Slov Neurol Neurochir 2001;64/97(2):144–51.

124. Magaña JJ, Cisneros B. Perspectives on gene therapy in myotonic dystrophy type 1. J Neurosci Res 2011;89(3):275–85. doi: 10.1002/jnr.22551.

125. Bis set DR, Stepniak-Konieczna EA, Zavaljevski M, et al. Therapeutic impact of systemic AAV-mediated RNA interference in a mouse model of myotonic dystrophy. Hum Mol Genet 2015;24(17):4971–83. doi: 10.1093/hmg/ddv219 126. Argov Z, de Visser M. What we do not know about pregnancy in hereditary neuromuscular disorders.

Neuromuscul Disord 2009;19(10):675–9. doi: 10.1016/j. nmd.2009.07.004.

127. Awater C, Zer res K, Rudnik-Schöneborn S. Pregnancy course and outcome in women with hereditary neuromuscular disorders: comparison of obstetric risks in 178 patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012;162(2):153–9. doi: 10.1016/j.ejogrb.2012.02.020.

128. Adams DC, Heyer EJ. Problems of anesthesia in patients with neuromuscular disease. Anesthesiol Clin N Am 1997;15:673–89.

129. Brambrink AM, Kirsch JR. Perioperative care of patients with neuromuscular disease and dysfunction. Anesthesiol Clin 2007;25(3):483–509. doi: 10. 1016/j.anclin.2007.05.005.

130. Racca F, Mongini T, Wolfler A, et al. Recommendations for anesthesia and perioperative management of patients with neuromuscular disorders. Minerva Anestesiol 2013;79(4):419–33.

MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Doktor Voháňka promoval na Masarykově univerzitě v roce 1982. Neurologickou erudici zahájil na Klinice dětské neurologie tehdejší Fakultní dětské nemocnice v Brně. Od roku 1989 pracuje na Neurologické klinice LF MU a FN Brno, kde je od roku 1993 zástupcem přednosty pro LPP. Dlouhodobě se věnuje problematice nervosvalových onemocnění a chorobám bederní páteře. Vhled do vertebrogenní problematiky získal při pobytu na spinální jednotce Schulthessovy kliniky v Zurichu pod vedením prof. Dvořáka (1991–1992). V 90. letech minulého století se intenzivně věnoval elektrofyziologii a tyto zkušenosti využil při budování elektromyografické laboratoře a pracoviště evokovaných potenciálů v nově vzniklé Fakultní nemocnici Brno v Bohunicích. V roce 1993 obhájil kandidátskou dizertační práci, jejímž těžištěm byly elektrofyziologické nálezy u vybraných vertebrogenních onemocnění. Je zakládajícím členem Neuromuskulární sekce České neurologické společnosti a od roku 2005 jejím předsedou. Prezentoval více než 350 sdělení a je autorem nebo spoluautorem 250 publikací převážně z oblasti neuromuskulárních chorob. V roce 2016 se pod jeho vedením Neuromuskulární centrum FN Brno stalo součástí evropské sítě neuromuskulárních center (European Reference Network).

264

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 255– 265

MYOTONICKÁ DYSTROFIE  JEDNOTA V RŮZNOSTI

Vědomostní test 1. MD1 je: a) autozomálně dominantní onemocnění b) autozomálně recesivní onemocnění c) X vázaná choroba 2. MD2 má největší výskyt v: a) Kanadě a Baskicku b) střední Evropě a Francii c) střední Evropě a Skandinávii 3. Synonymum MD2 je: a) distální myotonická myopatie b) kongenitální myotonická myopatie c) proximální myotonická myopatie 4. Postižení srdce u MD: a) nejčastější jsou převodní poruchy b) velmi častá je dilatační kardiomyopatie c) velmi častá je hypertrofická kardiomyopatie 5. Rozsah expanze CTG u MD1 koreluje: a) s tíží onemocnění b) se začátkem onemocnění c) s tíží i začátkem onemocnění 6. Katarakta je obvyklým příznakem: a) MD1 b) MD2 c) vyskytuje se u obou typů

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 255– 265

7. Kongenitální forma MD: a) je charakteristická pro MD2 b) se vyskytuje pouze u MD1 c) je charakterizována těžkou dilatační kardiomyopatií

12. Modafinil se používá: a) k ovlivnění únavy u MD2 b) k léčbě excesivní denní spavosti u MD1 c) ke zlepšení exekutivních funkcí u obou typů MD

8. U MD2 jsou charakteristicky postiženy: a) obličejové svaly b) kořenové svaly DK c) bránice

13. U nemocných MD je zvýšené riziko určitých druhů rakoviny: a) ano b) ne c) jen u MD2

9. Hladina CK: a) je u MD1 většinou normální b) je u obou typů většinou abnormální, ne však více než 10× c) je výrazně abnormální u MD2, více než 10× 10. Myotonické výboje nalézáme: a) u obou typů MD b) jen u MD1 c) jen u MD2, pokud je zároveň přítomna mutace v chloridovém kanálu 11. Expanzi tetranukleotidů CCTG: a) nalézáme u obou forem MD b) je podkladem MD2 c) modifikuje obraz chloridové kanálopatie

14. MD1 s rozvojem v dětství je charakteristická: a) výraznou svalovou slabostí b) mentální retardací c) dominující myotonií 15. Kognitivní změny jsou: a) stejné u obou typů MD b) výraznější u MD1 c) vyskytují se výlučně u MD1

Správně je jedna odpověď Test můžete vyplnit na:

WWW.CSNN.EU

265

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Je třeba léčit premotorické stadium Parkinsonovy nemoci?

Klinický obraz Parkinsonovy nemoci (PN) je tvořen příznaky motorickými a příznaky tzv. non-motorickými (NMS). Motorické příznaky jsou způsobeny neurodegenerativním postižením nigrostriatálního systému, jehož výsledkem je úbytek dopaminergních neuronů v substantia nigra. Podkladem NMS je postižení extranigrálních struktur, centrálních i periferních. NMS se mohou manifestovat v kterékoli fázi onemocnění. Některé z nich předchází rozvoji klasické motorické symptomatiky, ty NMS jsou označovány jako premotorické.

Morfologickým podkladem PN je hromadění patologicky změněného α-synukleinu v cytoplazmě neuronů v podobě nerozpustných agregátů vytvářejících charakteristické inkluze – tzv. Lewyho tělíska. Přítomnost agregátů vede k narušení řady buněčných procesů, jehož konečným důsledkem je smrt neuronu.

Patologicky změněný α-synuklein se následně vysoce selektivně šíří do dalších neuronů a oblastí, což je podklad progrese onemocnění.

Průběh PN lze na základě distribuce patologických změn a tíže klinických příznaků rozdělit na šest stadií [1]. V 1. stadiu postihuje neurodegenerativní proces přední čichové jádro, bulbus olfactorius a dorzální motorické jádro nervus vagus – struktury odpovědné za rozvoj poruch čichu, zácpy a autonomní dysfunkce. Pro 2. stadium je charakteristická přítomnost Lewy body patologie v locus coeruleus, nuclei raphe a v pedunculopontinním jádře, v důsledku čehož dochází k manifestaci RBD (REM sleep Behaviour Disorder), deprese a anxiety. Klasická motorická symptomatika se manifestuje teprve ve 3. stadiu onemocnění jako důsledek postižení pars compacta substantia nigra. Dále dochází k šíření α-synukleinopatie do mezolimbického a mezokortikálního systému a amygdaly (stadium 4) a do neokortikálních oblastí (stadium 5 a 6), což je doprovázeno rozvojem kognitivního deficitu a psychiatrické symptomatiky. Přítomnost časné Lewy body patologie byla prokázána i v intermediolaterálních provazcích míšních,

266

v enterických a abdominopelvických autonomních pleteních, což je podkladem rozvoje ortostatické hypotenze, gastrointestinálních a urogenitálních poruch.

K premotorickým příznakům PN jsou tak řazeny poruchy čichu, zácpa, deprese a RBD, tedy poruchy, které v různé míře ovlivňují kvalitu života pacientů. Mohou mít samozřejmě řadu jiných příčin. Jak lze tedy identifikovat jedince, kteří jsou v riziku rozvoje PN? Zácpa a deprese jsou natolik frekventní v běžné populaci, že jejich izolovaná přítomnost jen stěží může vést k predikci rizika pozdějšího rozvoje PN. Nejsilnější asociace ve vztahu k PN byla prokázána u RBD. V rámci prospektivního sledování jedinců s IRBD (Idiopatic RBD) došlo v průběhu 10–14 let k rozvoji některé z α-synukleinopatií v 52–82 % případů; nejčastěji se jednalo o PN [2–3]. Výsledky recentních studií zabývajících se identifikací rizikových jedinců ukazují, že spíše kombinace těchto příznaků ve spojení s vyšetřením dalších biomarkerů mohou pomoci diagnostikovat onemocnění již v časné fázi [4–8].

Biomarkery premotorického stadia PN lze rozdělit na klinické, k nimž patří uvedené premotorické příznaky, zobrazovací, jako jsou transkraniální sonografie substrantia nigra, PET (18F-DOPA, 11C-DTBZ) a SPECT (123I-CIT), biomarkery patologické zahrnující vyšetření přítomnosti α-synukleinopatie ve střevě či kůži a biomarkery biochemické, konkrétně stanovení hladiny celkového, oligomerního a fosforylovaného α-synukleinu v mozkomíšním moku. V případech jedinců s pozitivní rodinnou anamnézou je možné využít genetické testování.

Jaký postoj tedy zaujmout k premotorickému stadiu PN a jeho léčbě v současnosti, kdy lze PN léčit pouze symptomaticky a nikoli kauzálně?

1. Symptomatická léčba příznaků premotorické fáze PN nepochybně vede ke zlepšení kvality života pacientů.

2. Při současném stavu poznání by mělo být naším cílem naučit se správně identifiko-

ANO

 MUDr. Kateřina Menšíková, Ph.D. Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc

vat rizikové jedince a diagnostikovat onemocnění již v časné, tedy premotorické fázi.

3. V době, kdy budou preparáty schopny kauzálně ovlivnit patologický proces či modifikovat průběh onemocnění dostupné, bude nepochybně třeba začít s léčbou PN již v premotorickém stadiu s cílem zpomalit průběh onemocnění či zabránit rozvoji motorické symptomatiky.

Podpořeno granty: AZV MZ ČR č. 15-32715A, IGA-LF-2017-023 a RVO-FNOL 2017.

Literatura 1. Braak H, Del Tredici K, Rub U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 2003;24(2):197–211.

2. Iranzo A, Tolosa E, Gelpi E, et al. Neurodegenerative disease status and post-mortem pathology in idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013;12(5):443–53. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70056-5.

3. Schenck CH, Boeve BF, Mahowald MW. Delayed emergence of a parkinsonian disorder or dementia in 81% of older men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder: a 16-year update on a previously reported series. Sleep Medicine 2013;14(8):744–8. doi: 10.1016/j.sleep.2012.10.009.

4. Tunc S, Graf J, Tadic V, et al. A population-based study on combined markers for early Parkinson’s disease.

Mov Disord 2015;30(4):531–7. doi: 10.1002/mds.26100.

5. Kim JS, Park IS, Park HE, et al. α-synuclein in the colon and premotor markers of Parkinson disease in neurologically normal subjects. Neurol Sci 2017;38(1):171–9. doi: 10.1007/s10072-016-2745-0.

6. Sprenger FS, Stefanova N, Gelpi E, et al. Enteric nervous system α-synuclein immunoreactivity in idiopathic REM sleep behavior disorder. Neurology 2015; 85(20):1761–8. doi: 10.1212/WNL.0000000000002126.

7. Rodríguez-Leyva I, Chi-Ahumada EG, Carrizales J, et al.

Parkinson disease and progressive supranuclear palsy: protein expres sion in skin. Ann Clin Transl Neurol 2016;3(3):191–9. doi: 10.1002/acn3.285.

8. Halbgebauer S, Öckl P, Wirth K, et al. Protein biomarkers in Parkinson’s disease: focus on cerebrospinal fluid markers and synaptic proteins. Mov Disord 2016;31(6):848–60. doi: 10.1002/mds.26635.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 266–268

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

Je potrebné liečiť premotorické štádium Parkinsonovej choroby?

Parkinsonova choroba (PCH), podobne ako ostatné neurodegeneratívne ochorenia, nezačína náhle, ale rozvíja sa v priebehu rokov až dekád. Podkladom je „prion-like“ propagácia abnormálne konformovaného α-synukleínu naprieč nervovým systémom – väčšinou smerom z periférie do centrálneho nervového systému (CNS). V tejto súvislosti je najčastejšie skloňovaným miestom vzniku α-synukleinopatie enterálny nervový systém a čuchová sliznica, možný je aj primárny vznik patológie priamo v CNS [1]. Pri postihnutí autonómneho nervstva tráviaceho traktu dochádza k hypomotilite žalúdka a čreva, čo sa klinicky prejaví gastroparézou a zápchou – prodromálnymi príznakmi, o ktorých je známe, že mnoho rokov predchádzajú rozvoju parkinsonizmu. Cestou nervus vagus sa patológia propaguje do oblasti mozgového kmeňa – z poškodenia dráh a centier v tejto oblasti dochádza k rozvoju porúch správania v REM spánku (RBD), autonómnym poruchám a nakoniec pri zániku dopaminergných neurónov v substancia nigra pars compacta aj k manifestácii klasických motorických príznakov. Alternatívne pri vzniku patológie v čuchovej sliznici a následnej hyposmii dochádza k šíreniu abnormálne konformovaného α-synukleínu cez štruktúry limbického systému s častým rozvojom depresie v prodromálnej fáze.

Pri takto popísanej propagácii α-synukleinopatie sa môže zdať, že je len otázkou času, kedy sa u človeka trpiaceho obstipáciou a RBD objavia parkinsonské ťažkosti.

Pri prospektívnom sledovaní sa ale PCH vyvinie len u časti ľudí, ktorí trpia príznakmi označovanými ako prodromálne symptómy PCH (napr. RBD, obstipácia, hyposmia, depresia). Naopak tieto symptómy sa v populácii vyskytujú pomerne frekventne bez asociácie s parkinsonizmom. Hyposmiou trpí v európskej populácii v závislosti na veku 20–40 % [2], obstipáciou 17,1 % [3] a depre-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 266–268

sívnou symptomatikou 10,6–28,1 % ľudí [4].

Vyššiu špecificitu predikcie PCH vykazuje prítomnosť RBD, ktoré sa vyskytujú cca u 2 % populácie [5], a pri prospektívnom sledovaní tejto vzorky bola zistená konverzia do klinicky manifestnej PCH v priebehu nasledujúcich 5 rokov u 28–45 %, a v horizonte 10 rokov u 40–65 % pacientov [6].

Prítomnosť prodrómov teda znamená len určité riziko vzniku PCH, ktoré je možné aj numericky vyčísliť ako tzv. likelyhood ratio (LR) – koeficient vyjadrujúci, po zohľadnení rizikových a prodromálnych faktorov, koľkonásobná je pravdepodobnosť vzniku PCH u daného človeka oproti vekovo zodpovedajúcej populácii [7]. Napríklad na dosiahnutie 80% pravdepodobnosti prodromálnej PCH je vyžadovaná vo vekovej skupine 60–64 rokov hodnota LR > 300. Samotní autori kritérií prodromálnej PCH zdôrazňujú, že tento koncept má slúžiť len na výskumné účely a pri stanovení klinickej diagnózy PCH je potrebné opierať sa o klinické diagnostické kritériá [8], ktoré uvádzajú prítomnosť motorického parkinsonizmu (bradykinéza + pokojový tremor alebo rigidita) ako kľúčovú symptomatiku, bez ktorej nie je možné vôbec uvažovať o diagnóze PCH. V momente, kedy sa tieto motorické symptómy objavia, hovoríme už o klinickej PCH a začíname symptomatickú liečbu. Relevantná neuroprotektívna, resp. kauzálna liečba tohto ochorenia ku dnešnému dňu neexistuje, preto aj úvaha či liečiť PCH v jej premotorickom štádiu vyznieva jednoznačne: nevieme ju špecificky liečiť, zatiaľ nemáme čím.

To samozrejme nevylučuje fakt, že je potrebné podchytiť pacientov so symptómami zhodnými s prodrómami PCH a venovať sa symptomatickej liečbe daného príznaku bez unáhleného stanovenia (možno) nesprávnej diagnózy. V tomto prípade platí nateraz „prezumpcia neviny“ a pacienta bez prejavov motorického parkinsonizmu je nutné

NIE

 MUDr. Vladimír Haň Neurologická klinika LF UPJŠ a UNLP v Košiciach považovať bez ďalšieho dôkazu neurodegenerácie (napr. pozitívny DAT SPECT) za „neparkinsonika“, aj keď vieme, že u časti z nich sa v budúcnosti PCH naozaj vyvinie. Význam záchytu pacientov v možnom prodromálnom štádiu PCH spočíva najmä v selekcii populácie, u ktorej bude mať význam aplikácia neuroprotektívnej liečby pred tým, než postupujúca neurodegenerácia zasiahne ešte väčšiu časť nervového systému. Ostáva veriť, že táto terapia bude čoskoro dostupná.

Podporené grantmi VEGA 1/0024/14 a APVV-14-0415.

Literatúra 1. Braak H, Del Tredici K. Potential Pathways of Abnormal Tau and alpha-Synuclein Dissemination in Sporadic Alzheimer‘s and Parkinson‘s Diseases. Cold Spring Harb Perspect Biol 2016;8(11): pii: a023630. doi: 10.1101/ cshperspect.a023630.

2. Joussain P, Bessy M, Faure F, et al. Application of the European Test of Olfactory Capabilities in patients with olfactory impairment. Eur Arch Otorhinolaryngol 2016;273(2):381–90. doi: 10.1007/s00405-015-3536-6.

3. Peppas G, Alexiou VG, Mourtzoukou E, et al. Epidemiology of constipation in Europe and Oceania: a systematic review. BMC Gastroenterol 2008;8:5. doi: 10.1186/1471230X-8-5.

4. Kessler RC, Bromet EJ. The epidemiology of depression across cultures. Annu Rev Public Health 2013;34:119–38. doi: 10.1146/annurev-publhealth-031912-114409.

5. Kang SH, Yoon IY, Lee SD, et al. REM sleep behavior disorder in the Korean elderly population: prevalence and clinical characteristics. Sleep 2013;36(8):1147–52. doi: 10.5665/sleep.2874.

6. Postuma RB, Aarsland D, Barone P, et al. Identifying prodromal Parkinson’s disease: pre-motor disorders in Parkinson’s disease. Mov Disord 2012;27(5):617–26. doi: 10.1002/mds.24996.

7. Berg D, Postuma RB, Adler CH, et al. MDS research criteria for prodromal Parkinson‘s disease. Mov Disord 2015;30(12):1600–11. doi: 10.1002/mds.26431.

8. Postuma RB, Berg D, Stern M, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson‘s disease. Mov Disord 2015;30(12):1591–9. doi: 10.1002/mds.26424.

267

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Komentář ke kontroverzím

Je potrebné liečiť premotorické štádium Parkinsonovej choroby?

Parkinsonova choroba (PCH) je po Alzheimerovej chorobe druhým najčastejším neurodegeneratívnym ochorením, ktorého výskyt stúpa s vekom. Vzhľadom na nepriaznivú demografickú krivku vo vyspelých krajinách a ešte horšie predpovede je vysoko pravdepodobné, že jej výskyt výrazne v najbližších dekádach narastie. Tento fakt je nielenže podstatný z hľadiska prívalu výskumných výziev, ale (veríme že) aj významným motorom z hľadiska financovania a politickej podpory výskumu, a to najmä s cieľom objasnenia príčiny PCH a následnému zavedeniu kauzálnej terapie. Príčinu PCH doteraz nepoznáme, ale koncepcia

268

takzvanej premotorickej PCH je koncepciou pripravenosti identifikovať rizikovú populáciu a podať účinnú kauzálnu neuroreštauračnú, resp. neuroprotektívnu terapiu veľmi zavčasu, akonáhle bude dostupná.

Aj keď poznatky na tomto poli progresívne pribúdajú, záchyt pacientov v premotorickom štádiu PCH sa aktuálne spája s relatívne malou diagnostickou presnosťou a premotorické štádium sa prakticky určuje post hoc.

Napriek tomu je aj v každodennej klinickej praxi potrebné pátrať po súčasnom výskyte viacerých z tetrády „obligátnych“ premotorických symptómov, ktoré uvádzajú

 prof. MUDr. Peter Valkovič, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava

obaja autori tejto kontroverzie, a sú nimi RBD, obstipácia, depresia, hyposmia – a to najmä z vyššie zmieneného dôvodu PRIPRAVENOSTI. Najmä prvé tri z týchto symptómov sa spájajú s významným dekrementom kvality života a skúsený neurológ ich vie (a mal by) pozitívne terapeuticky modifikovať.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 266–268

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT doi: 10.14735/amcsnn2017269

Febrilní křeče – méně je někdy více Febrile Seizures – Sometimes Less is More Souhrn Febrilní křeče jsou nejčastější záchvatovité onemocnění v dětství postihující 2–5 % dětí. Jsou charakterizovány jako záchvat u dítěte s horečkou vyskytující se mezi 6. měsícem a 5. rokem věku, který nemá známky intrakraniální infekce, metabolický rozvrat či anamnézu afebrilních křečí.

Pohled na toto onemocnění se za posledních několik desetiletí výrazně proměnil. Dřívější představa o jejich špatné prognóze byla vystřídána modernější, založenou na rozsáhlých epidemiologických studiích, prezentující febrilní křeče jako onemocnění s výbornou prognózou, která vyžadují minimum diagnostických a terapeutických zásahů. Přehledový článek komplexně představuje téma febrilních křečí, vč. kontroverzí týkajících se jejich diagnostiky, managementu a prognózy.

Abstract Febrile seizures are the most common seizure disorder in childhood, affecting 2–5% of children.

Febrile seizures are defined as seizures in association with a febrile illness occurring in a child aged between 6 months and 5 years in the absence of a central nervous system infection, metabolic imbalance or history of febrile seizures. The view of febrile seizures has changed dramatically in the last few decades. The traditional belief that febrile seizures have bad prognosis has been replaced with a modern one that is based on large epidemiological studies and presented febrile seizures as a disease with excellent prognosis requiring minimum diagnostic and therapeutic interventions.

This article provides a comprehensive overview of febrile seizures, including controversies in diagnosis, management and prognosis.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

T. Nečas1, H. Ošlejšková2 1

Dětské oddělení, Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín 2 Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno

 MUDr. Tomáš Nečas Dětské oddělení Krajská nemocnice T. Bati, a. s.

Havlíčkovo nábřeží 600 762 75 Zlín e-mail: tnecas@mail.muni.cz Přijato k recenzi: 1. 4. 2016 Přijato do tisku: 29. 8. 2016

Klíčová slova febrilní křeče – epilepsie – elektroencefalografie – vakcinace – benzodiazepiny

Key words febrile seizures – epilepsy – electroencephalography – vaccination – benzodiazepines

Definice, epidemiologie Febrilní křeče (FK) jsou nejčastěji se vyskytující záchvatovité onemocnění dětského věku. Existuje několik definic FK [1]. Nejnovější z nich je definuje jako záchvat u dítěte s horečkou objevující se mezi 6. a 60. měsícem věku, jež nemá známky intrakraniální infekce, metabolický rozvrat či anamnézu afebrilních křečí [2]. FK jsou dále klasifikovány na komplikované (KFK) a nekomplikované (NFK). O komplikované křeče se jedná tehdy, když jsou fokální, prolongované (trvající více než 15 min [1,3–6] či více než

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 269– 275

10 min [1,4,5,7,8]) nebo mnohočetné (výskyt více než jedné epizody FK v rámci téhož horečnatého onemocnění). Jednoduché FK jsou naopak charakterizovány krátkým, generalizovaným, izolovaným záchvatem.

Febrilní status epilepticus (FSE) je podskupinou KFK – jedná se o kontinuální či intermitentní křečovou aktivitu bez návratu vědomí trvající více než 30 min [9]. FSE tvoří jen 5 % FK, je však odpovědný za čtvrtinu epizod status epilepticus v dětství, přičemž ve druhém roce života tvoří dvě třetiny všech případů status epilepticus [10] .

FK se v západní Evropě a USA vyskytují u 2–5 % dětí ve věku od 6 do 60 měsíců [11].

V asijské populaci je prevalence vyšší, např. v Japonsku 3,4–9,3 % [12], na Guamu 14 % [13]. Vrchol incidence onemocnění je ve věku 18 měsíců [14]. Epidemiologická data pro Českou republiku nejsou k dispozici.

Většina FK (60–70 %) je nekomplikovaných [1]. Rozložení trvání prvních FK nejlépe vystihuje dvoupopulační model, kdy se v první, větší populaci (82 %) vyskytují krátce trvající křeče (medián 3,8 min) a v druhé, menší (18 %) populaci dlouhotrvající křeče

269

FEBRILNÍ KŘEČE  MÉNĚ JE NĚKDY VÍCE

Rizikové faktory Tab. 1. Rizikové faktory pro rozvoj rekurence FK a epilepsie po FK [26].

Rekurentní FK

Rozvoj epilepsie

Definitivní rizikové faktory FK v rodinné anamnéze

neurovývojová porucha

věk v době prvních FK < 18 měsíců

komplikované FK

nižší teplota při prvních FK (> 38,3 °C)

epilepsie v rodinné anamnéze

krátký časový odstup počátku horečky a prvních FK (< 1 hod)

krátký časový odstup počátku horečky a prvních FK (< 1 hod)

Možné rizikové faktory epilepsie v rodinné anamnéze

více než jeden znak komplikovanosti FK

Nejsou rizikovými faktory

První FK Huang et al ve své práci uvádí vyčerpávající přehled nezávislých rizikových faktorů prvních FK [32]. Mezi tyto rizikové faktory patří např. pobyt dítěte v zařízení předškolního vzdělávání alespoň 20 hod týdně [33], vzdělání matky [34], kouření matky v prenatálním období [35,36], konzumace alkoholu matkou [36], poporodní hospitalizace delší než 28 dní [33], opožděný psychomotorický vývoj [33], výše horečky [35,37], anamnéza FK v rodině [33,35,38]. Rychlost vzestupu horečky není rizikový faktor pro rozvoj FK [39]. Velmi předčasně narozené děti (gestační věk < 31 týdnů a porodní hmotnost < 1 500 g) mají vyšší riziko rozvoje FK [40,41].

neurovývojová porucha

FK v rodinné anamnéze

komplikované febrilní křeče

věk v době prvních FK < 18 měsíců

více než jeden znak komplikovanosti FK

nižší teplota při prvních FK (> 38,3 °C)

Rekurentní FK

pohlaví

pohlaví

etnicita

etnicita

Zhruba třetina dětí po prvním prodělaném záchvatu FK zažije jednu až tři rekurence záchvatu a desetina jich zažije tři a více záchvatů FK [1,15,16,42,43]. Faktory asociované s rekurencí FK jsou uvedeny v tab. 1.

Nejčastěji prokázanými rizikovými faktory jsou výskyt FK v rodinné anamnéze a výskyt prvních FK před 18. měsícem věku dítěte [15,16,26,42,44,45]. Další dva jednoznačné rizikové faktory pro rekurenci FK jsou výše a délka trvání horečky předcházející vznik FK [16,21,42]. S rostoucím maximem horečky se snižuje pravděpodobnost výskytu rekurence. Děti s maximem horečky 38,3 °C měly riziko rekurence v následujícím roce 42 %, ty s maximem 39,4 °C měly riziko 29 % a děti s maximální horečkou 40,6 °C již jen 12 %. Rizikovým faktorem je vrchol horečky při infektu, nikoli v době záchvatu či při počátku hospitalizace. Dalším rizikovým faktorem souvisejícím s horečnatým onemocněním je také délka trvání horečky předcházející FK, kdy kratší odstup FK od počátku horečky zvyšuje riziko rekurence [26].

Riziko rekurence v 1 roce bylo 46 % pro děti, u nichž se vyskytly FK do 1 hod od počátku horečky, 25 % pro ty, u nichž byl rozestup od 1 do 24 hod, a 15 % pro ty, které měly FK po více než 24 hod od počátku horečky. Děti s více rizikovými faktory mají nejvyšší riziko rekurence [16]. Děti s více než dvěma rizikovými faktory uvedenými v tab. 1 mají více než 30% pravděpodobnost rekurence FK ve 2 letech od prvního záchvatu, dětí s třemi a více rizikovými faktory mají pravděpodobnost 60 % [16].

Na druhou stranu dvouleté dítě bez rizikových faktorů uvedených v tab. 1 má ri-

(medián 39,8 min), s cut-off hodnotou 10 min [8]. Nebyla prokázána korelace mezi trváním první a druhé epizody FK [8]. Pouze u 21 % dětí vypukne epizoda FK do 1 hod od počátku horečky, 57 % jich zažije FK v období mezi 1. a 24. hod horečky a u 22 % dětí se FK vyskytnou po více než 24 hod horečky [15,16].

Genetika Genetická predispozice hraje v rozvoji FK jistě významnou roli, což podporuje již delší dobu známý rodinný výskyt FK, přesný typ dědičnosti je však ve většině případů neznámý [17].

Přítomnost FK u příbuzných prvního stupně je nejčastěji udávaný rizikový faktor pro rozvoj FK, přičemž riziko stoupá s počtem příbuzných s touto anamnézou [18]. Pozitivní rodinná anamnéza stran výskytu FK je zjištěna u 25–45 % pacientů s FK [19–21]. Monozygotní dvojčata mají vyšší konkordanci než ta dizygotní, u nichž je konkordance srovnatelná s ostatními sourozenci [22].

Náchylnost ke vzniku FK je spojována s mnoha genovými lokusy, kterých je v současné době prokázáno 11 (číslovaných FEB 1–11) [23]. Znak je pravděpodobně přenášen autozomálně dominantně se sníženou penetrací či polygenně [24]. Genetické epilepsie s FK+ (GEFS+), dříve nazývané generalizované epilepsie s FK+, jsou nejčastěji podmíněny mutacemi genu SCN1A pro α-1 podjednotku sodíkového kanálu či genu SCN1B pro β-1 podjednotku sodíkového ka-

270

nálu [23]. GEFS+ je charakterizována širokým spektrem fenotypů, kde společným jmenovatelem je náchylnost k záchvatům při horečce [25]. Fenotypů je mnoho – od běžných FK, přes FK+ (FK perzistující i po 5. či 6. roku věku s případným výskytem afebrilních křečí), až po závažné epileptické encefalopatie typu epilepsie s myoklonicko-atonickými záchvaty či syndromu Dravetové.

Etiopatogeneze Přesný mechanizmus vzniku FK není znám.

Animální modely však některé aspekty jejich vzniku vysvětlují. Roli pravděpodobně hraje pro věk specifické zvýšení náchylnosti na vznik křečí způsobených horečkou [26].

Samotný vzestup teploty ovlivňuje neuronální funkce, vč. funkce mnoha teplotně citlivých iontových kanálů [27,28]. To může v důsledku vést až ke vzniku rozsáhlé synchronizované neuronální aktivity charakteristické pro křečové stavy. Při vzniku FK hraje roli prozánětlivý interleukin-1β, který působí jako pyrogen a zároveň jako spouštěč záchvatu. Přes mediátory GABA a glutamát zvyšuje excitabilitu neuronů [29]. Dalším možným mechanizmem vzniku FK je hypertermií indukovaná alkalóza mozkové tkáně, která také zvyšuje excitabilitu neuronů [30].

Infekce lidským herpes virem 6 (HHV-6) byla asociována s výskytem FK. V tomto případě hraje nejspíše roli neobvykle vysoká horečka častěji spojená s HHV-6 infekcí [31].

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 269– 275

FEBRILNÍ KŘEČE  MÉNĚ JE NĚKDY VÍCE

ziko rekurence FK méně než 15 % [16,21,26].

Riziko, že rekurentní FK budou prolongované, je vyšší, pokud byly i první FK prolongované [1,21].

Souvislost mezi výskytem nevyprovokovaných záchvatů či epilepsie v rodině a celkovým rizikem rekurentních FK je pochybná. Několik studií uvádí mírný vzestup rizika rekurentních FK u dětí s výskytem nevyprovokovaných záchvatů v rodinné anamnéze (RA), avšak velká studie z Rochesteru v Minnesotě neprokázala statisticky významný rozdíl mezi dětmi s epilepsií (25 %) v RA a dětmi bez této zátěže (23 %) [42]. Závěry dalších studií nebyly jednoznačné [15,16,21,45].

Výskyt neurovývojové poruchy nebo komplexních FK u dítěte není asociován s vyšším rizikem výskytu rekurentních FK [1,7,15,16,21,42,44,45]. Pohlaví ani etnicita nejsou asociovány s vyšším výskytem rekurence FK [26].

Rozvoj epilepsie Rizikové faktory pro rozvoj epilepsie po prodělaných FK jsou uvedeny v tab. 1. Riziko vzniku epilepsie po prodělání jednoho nekomplikovaného záchvatu FK se výrazně neliší od většinové populace [7,19,46–49].

Z výsledků několika velkých kohortových studií vyplývá, že u 2–10 % dětí, které prodělají FK, se následně vyvine epilepsie. Ve všech těchto studiích byl výskyt epilepsie v RA a výskyt KFK asociován se zvýšeným rizikem rozvoje epilepsie [7,19,42,46,47,49,50].

Opakované epizody NFK u dětí do 1 roku věku vedly k mírnému zvýšení rizika epilepsie [51]. Ve dvou pracích byl výskyt více epizod FK asociován s mírným, avšak statisticky významným nárůstem rizika rozvoje epilepsie [46,48]. Jedna studie prokázala, že děti, u nichž se FK vyskytnou do 1 hod od začátku horečky, mají vyšší riziko rozvoje epilepsie než ty, u nichž se FK vyskytnou s větším časovým odstupem [46]. Dvě studie prokázaly, že velmi prolongované FK (např. febrilní status epilepticus) zvyšují riziko rozvoje epilepsie více než kratší, avšak komplexní FK [46,48]. Maximální výška horečky při prvních FK, výskyt FK v RA či věk v době prvních FK, jež jsou asociovány s vyšším rizikem rekurence FK, nejsou spojeny s vyšším rizikem rozvoje epilepsie [46–48]. Délka trvání horečky před počátkem FK je jediný společný rizikový faktor pro rekurenci FK a rozvoj epilepsie [15,16,46], což může být známka obecně vyšší náchylnosti k rozvoji křečí u těchto dětí.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 269– 275

Typy epilepsie, která se rozvine po prodělaných FK, jsou různé a příliš se neliší od těch, jež se vyskytnou u dětí bez anamnézy FK [52– 54]. Jedna studie prokazuje, že u osob, jež prodělaly NFK, se častěji rozvíjí generalizovaná epilepsie, zatímco fokální epilepsie se vyskytuje spíše u těch, jež prodělaly KFK [48]. Tato data naznačují, že FK mohou být pro věk specifickým klinickým projevem u pacientů se skrytou predispozicí ke vzniku křečí [48,55]. FK a zejména KFK mohu také být prvním projevem některých epileptických syndromů, např. těžké infantilní myoklonické epilepsie – syndromu Dravetové [56].

Management Jak vyplývá z definice FK, základním diagnostickým konceptem je vyloučení možných závažných příčin křečí (encefalitida, meningitida, metabolický rozvrat či afebrilní křeče v anamnéze) [2]. Odběr anamnézy od spolehlivého svědka a podrobné pediatrické a neurologické vyšetření jsou nezbytnou součástí úvodní péče o pacienta po prodělaných FK. V dalším kroku je nutné potvrdit, že se jednalo o febrilní epizodu, pokusit se určit typ FK a klinicky pátrat po příčině horečky.

U dětí, u nichž nepozorujeme znepokojující příznaky ve fyzikálním vyšetření či v anamnéze (zvracení, průjem apod.), není rutinní vyšetřování sérových elektrolytů, vápníku, fosforu, hořčíku, glykemie a krevního obrazu doporučeno [2,57,58]. Rutinní vyšetřování metabolizmu železa u dětí po FK se nedoporučuje, hypochromní anémie se však u těchto dětí vyskytuje častěji [59].

Případné laboratorní vyšetření dítěte po FK by mělo spíše sloužit k identifikaci zdroje horečky než jako rutinní vyšetření ke zhodnocení křečí jako takových [60].

Meningoencefalitida, prezentující se jako sekundární záchvat, je nejdůležitější diferenciální diagnóza u dítěte se záchvatem při horečce [61]. Záchvat se vyskytuje až v 23 % případů meningitid u dětí a v 79 % případů nese znaky komplexnosti [62]. Je však velmi nepravděpodobné, že by se vyskytl jako jediný příznak meningitidy – ve většině případů budou přítomny další známky meningitidy (např. alterace vědomí, opozice šíje, petechie) [62]. Nejzásadnějším krokem je tedy rozhodnutí o nutnosti provedení lumbální punkce. Dle extrapolovaných dat publikovaných Car rollem a Brookfieldem v roce 2002 v systematickém přehledu studií z let 1970–1999 je incidence bakteriální meningitidy u dětí po FK 0,44 % [63]. U vět-

šiny dětí, které nemají po proběhnutých FK známky alterace, není tedy provedení lumbální punkce nutné [64]. Rutinní provádění lumbální punkce u dětí po NFK i po KFK má jen malou výtěžnost [65–69]. Doporučení AAP z roku 2011 navrhuje provést lumbální punkci u dětí po NFK, které jsou meningeální (např. opozice šíje, pozitivní Kerningův či Brudzinského příznak), u dětí mladších 1 roku s nekompletním očkováním proti Streptococcus pneumoniae či Haemophilus influenzae typu B a u dětí s neznámým očkovacím statutem [2]. Dále také u dětí, jež byly v předchorobí léčeny antibiotiky, z důvodu možného zamaskování příznaků meningitidy. Mimo doporučení AAP by mělo být provedení lumbální punkce také zváženo v případě, že se FK vyskytnou po druhém dnu onemocnění, anebo v případě, kdy lékař na základě vyšetření a anamnézy zvažuje jako příčinu potíží infekci CNS. Podle publikovaných dat by další indikací k provedení lumbální punkce mohl být i FSE [64].

Role EEG vyšetření v managementu FK je minimální [26,60]. U dětí po FK se vyskytuje patologický EEG záznam v 2–86 % případů [70,71], což je dáno heterogenitou studovaných populací stran věku, definice EEG abnormity a různým časovým odstupem vyšetření od FK. Neexistuje však přesvědčivý důkaz, že abnormní EEG záznam hraje roli v predikci rekurence FK či rozvoji epilepsie [72]. Navíc AAP nedoporučuje rutinně provádět EEG u jinak neurologicky zdravých dětí po NFK [60]. Toto doporučení však nezahrnuje podskupinu pacientů s KFK. Význam EEG vyšetření u těchto pacientů je stále nejasný [73]. Metaanalýza z roku 2015 vytvořená Cochrane Epilepsy Group nenalezla dostatek randomizovaných kontrolovaných studií, aby mohla EEG po proběhnutých KFK doporučit nebo odmítnou či stanovit správné načasování vyšetření po KFK [74].

V poslední době bylo publikováno několik studií naznačujících, že fokální paroxysmální EEG abnormity jsou asociovány s vyšším rizikem rozvoje epilepsie [70,75,76]. V recentní retrospektivní studii zahrnující 154 dětí po prvních KFK, u nichž bylo provedeno EEG, se u 13 % při minimálně dvouletém sledování rozvinula epilepsie [77]. Epileptiformní EEG bylo zaznamenáno u 20 % dětí, u nichž se později rozvinula epilepsie, a u 13 %, u nichž k rozvoji epilepsie nedošlo. Pozitivní prediktivní hodnota EEG v této studii byla tedy pouze 15 % a autoři nedoporučují rutinní provádění EEG u pacientů po KFK. Autoři článku o FK v databázi UpToDate doporu-

271

FEBRILNÍ KŘEČE  MÉNĚ JE NĚKDY VÍCE

čují u dětí po KFK provádění EEG vč. kontrol v čase jen u těch, jež měly fokální či prolongovaný záchvat [64]. U dětí po krátkém generalizovaném, avšak ve 24 hod se opakujícím záchvatu, který tedy splňuje definici KFK,

by EEG neprováděli. K prověření užitečnosti EEG u podskupiny dětí s KFK bude do budoucna nezbytné provést prospektivní randomizované kontrolované studie.

Rutinní provedení CT či MR vyšetření u dětí po NFK není doporučeno [60]. I u dětí po KFK je výskyt nitrolební patologie velmi nízký [78,79]. Ne u všech dětí po KFK je nutné provést zobrazovací vyšetření CNS. Urgentní MR či CT s kontrastem by mělo být realizováno u dětí po prodělaných KFK, u nichž došlo k rekurenci KFK, u dětí, jež mají navíc neurokutánní syndrom, makro/mikrocefalii, výrazně opožděný psychomotorický vývoj, perzistující patologický neurologický nález, zejména se známkami fokality, u těch, jež mají příznaky intrakraniální hypertenze a v případech, kdy si nejsme jisti, že šlo o křeče při horečce [64,80]. V současné době neexistují guidelines stran využití zobrazovacích metod u dětí po KFK [81].

Rutinní vyšetření očního pozadí u dětí po FK není doporučováno [82,83].

V případě prvních i rekurentních NFK není u klinicky stabilizovaných dětí starších 18 měsíců doporučována hospitalizace.

Hospitalizace je naopak doporučena u dětí mladších 18 měsíců z důvodů případného provedení LP. Dále u dětí s KFK, jež mohou být prvním projevem závažných neurologických onemocnění (např. syndromu Dravetové). Přijetí do nemocnice je též indikováno v případě, kdy dítě jeví známky meningitidy, když nemůže být meningitida vyloučena pomocí řádně zjištěné anamnézy a klinického vyšetření či v případech, kdy není znám zdroj horečky. Relativní indikací k hospitalizaci je také špatná sociální situace, nespolupráce či nadměrné obavy rodiny. Vzhledem k možnosti zamaskování vážné infekce CNS podávanými antibiotiky je i v těchto případech vhodné dítě hospitalizovat [84,85].

Léčba Na základě vnímání bezprostředních a dlouhodobých rizik spojených s FK se historicky vyvinuly dva přístupy k léčbě. První přístup je založen na starší představě, že FK jsou závažná onemocnění a mohou vést ke vzniku epilepsie – v tomto případě je léčba zaměřena na prevenci rekurence FK intermitentní či trvalou medikací. Druhý přístup vychází z epidemiologických dat prokazujících, že většina FK je

272

benigního charakteru a že léčeny by měly být jen ty prolongované [26]. Obyčejně FK trvá méně než 4 min, a proto v době, kdy dítě vidí lékař poprvé, většinou záchvat FK již spontánně odezněl a vědomí dítěte se rychle vrací do normálu [8,64]. V těchto případech již není léčba nutná. Podobně jako v případě afebrilních křečí by měly být léčeny jen ty, jež trvají déle než 3–5 min [61,64,84–86]. Zajištění dýchacích cest v případě nutnosti a přerušení křečí k zamezení progrese do FSE jsou základem akutní léčby.

Není prokázáno, že by některá z terapií FK snížila riziko případného rozvoje epilepsie [87,88].

Management FK má tři hlavní složky – terapie akutního záchvatu, profylaxe rekurence, a jakožto nejdůležitější složka, edukace rodičů stran zvládnutí recidivy FK.

Akutní terapie Intravenózně podané benzodiazepiny (diazepam v dávce 0,1–0,2 mg/kg nebo lorazepam v dávce 0,05–0,1 mg/kg) mají prokazatelný efekt na zastavení probíhajících křečí [64]. Jak prokázala recentní randomizovaná kontrolovaná studie, tak léčebný efekt obou preparátů je srovnatelný [89].

V případě nedostupnosti žilního vstupu či v přednemocniční péči je možné využit rektálně podaný diazepam v dávce 0,5 mg/kg.

Dalšími alternativami jsou bukálně [90] (0,2–0,5 mg/kg) či nazálně [91] (0,2 mg/kg) podaný midazolam, jež jsou stejně účinné jako intravenózně podaný diazepam [92].

Profylaxe rekurence FK Antipyretika Mohlo by se zdát logické, že včasným podáním antipyretik v úvodu horečky snížíme riziko výskytu FK. Recentní systematický přehled všech dostupných randomizovaných kontrolovaných studií z let 1950–2011 prokázal, že míra rekurence FK u dětí, jež braly antipyretika, je 22,7 a 24,2 % u dětí užívajících placebo [93]. Tato strategie tedy není jen neúčinná, ale přispívá navíc ke strachu rodičů z horečky a k horlivému měření teploty jejich dětí. Logickým vyústěním je frustrace rodičů v situaci, kdy se FK vyskytnou před zaznamenáním horečky či těsně po něm. Cílem podání antipyretik by tedy neměla být normotermie či prevence FK, ale komfort dítěte [94]. Výjimkou je možnost podávání antipyretik dětem s vyšším rizikem rozvoje FK v době očkování, a to zejména v případě aplikace reaktogenějších vakcín (např. vakcína proti spalničkám, zarděnkám a příušnicím; MMR) [95,96].

Benzodiazepiny Profylaktické užívání diazepamu při horečce je v České republice zlatý standard [5,6].

V mnoha pracích bylo prokázáno, že diazepam podávaný v průběhu horečnatého onemocnění statisticky signifikantně snižuje riziko recidivy NFK i KFK [97]. Nejznámější randomizovaná kontrolovaná studie zkoumala efekt perorálně podávaného diazepamu v dávce 0,33 mg/kg po 8 hod v průběhu horečnatého onemocnění na vzorku 406 dětí [98]. Ve skupině, jež profylakticky užívala diazepam, byla míra rekurence FK snížena z 31 na 21 %. Efekt byl statisticky významný, avšak u 39 % dětí se vyskytly nežádoucí účinky jako ataxie, malátnost či podráždění. Camfield el al později z původních dat studie vypočítali, že by bylo nutné léčit 12 dětí, abychom předešli jedné epizodě FK [99]. AAP nedoporučuje profylaxi u dětí po prodělaných NFK, s výjimkou případů extrémně anxiózních rodičů [60]. Profylaxi ve svém stanovisku z roku 2015 nedoporučuje ani Světová zdravotnická organizace [100].

Italská liga proti epilepsii (LICE) doporučuje zvážit užívání profylaxe jen u pacientů s častými rekurencemi NFK (3 a více za 6 měsíců či 4 a více za rok) a také u pacientů s prolongovanými FK (> 15 min) nebo FK vyžadujícími k zastavení farmakologický zásah v anamnéze [85]. Tato italská doporučení jsou uplatňována i v Německu [101]. Offringa ve své recentní metaanalýze zdůrazňuje, že profylaxe diazepamem nepřináší žádný klinicky významný benefit [97]. Camfield doporučuje zvážit užití profylaxe diazepamem jen u dětí se třemi či čtyřmi rizikovými faktory pro rekurenci (tab. 1) [102]. Právě u těchto pacientů je efekt diazepamu na snížení rizika rekurence nejvyšší [103]. Vzhledem k častým nežádoucím účinkům, možnosti zamaskování závažné infekce CNS [11] a často nízké compliance rodiny [61,102] tedy není profylaxe diazepamem u většiny pacientů po FK nutná.

V případě profylaktického užití perorálního diazepamu se doporučuje aplikovat 0,4–0,5 mg/kg v celkově 2–3 dávkách po 8 hod při teplotě nad 38,5 °C [61,85]. Většina FK se totiž vyskytne v prvních 24 hod horečnatého onemocnění [64,85].

Edukace rodičů Edukace rodičů má v managementu FK zásadní význam. Nejdříve je třeba rodiče uklidnit a vysvětlit jim, že naprostá většina FK je benigní a má vynikající prognózu. Riziko případného rozvoje epilepsie je srovna-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 269– 275

FEBRILNÍ KŘEČE  MÉNĚ JE NĚKDY VÍCE

telné s většinovou populací [26], FK negativně neovlivňují inteligenci ani studijní prospěch dětí [104] či nezvyšují riziko úmrtí [80].

Dále je nezbytné rodiče poučit, jak se zachovat při rekurenci FK, kdy volat RZP a jak a kdy podat záchrannou medikaci, pokud je k dispozici.

Očkování FK asociované s očkováním jsou takové FK, jež se vyskytnou do 72 hod od aplikace inaktivované vakcíny či 7–14 dní po aplikaci živých atenuovaných vakcín [105].

Riziko rozvoje FK je po aplikaci některých vakcín (např. vakcína proti záškrtu, tetanu a černému kašli (DTP), MMR, vakcína proti spalničkám, zarděnkám, příušnicím a planým neštovicím (MMRV), 13valentní vakcína proti pneumokokům (PCV13)) zvýšené, absolutní riziko je však malé. Míra rizika závisí na druhu vakcíny a době, kdy ji aplikujeme [96]. Například v recentní australské studii byla incidence FK asociovaných s očkováním v případě první dávky MMR vakcíny 1/4 167 aplikovaných dávek; druhá dávka byla již bez elevace rizika [106]. Významnou roli v rozvoji FK asociovaných s očkováním však velmi pravděpodobně hraje genetická predispozice [107,108]. Společná aplikace více vakcín může zvýšit riziko rozvoje FK asociovaných s očkováním [96]. Riziko rozvoje FK asociovaných s očkováním je stejné u dětí s anamnézou FK i bez ní. Tento typ FK se nevyskytuje častěji než FK způsobené horečkou jiné etiologie a riziko rozvoje afebrilních křečí je stejné jako u dětí, jež neprodělaly FK asociované s očkováním [109]. Odkládání podání MMR vakcíny do vyššího věku zvyšuje riziko FK asociovaných s očkování a nemělo by být doporučováno [110]. LICE ve svém recentním doporučení uvádí, že očkování dětí po prodělaných FK není kontraindikováno, a že riziko FK by nemělo odradit rodiče od očkování jejich dětí [109].

Další směřování V současné době probíhá mnoho výzkumných projektů s cílem hlouběji pochopit FK [111]. Americká multicentrická prospektivní studie FEBSTAT je asi nejzajímavějším z nich. Tato studie zkoumá patofyziologii a klinické, elektrofyziologické a radiologické následky FSE. Nedávno byly publikovány dílčí výsledky studie týkající se prognózy pacientů po FSE a její souvislosti s délkou záchvatu [8]. Studie potvrdila možnou roli infekce některými typy HHV na rozvoj FSE a podrobně popsala elektro-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 269– 275

fyziologické [112] a laboratorní [113] změny po proběhnutém FSE. Byly též publikovány krátkodobé výsledky popisující radiologické známky poškození mozku po FSE [114,115].

Dlouhodobé výsledky ze studie nám v budoucnu pomohou hlouběji pochopit vztah FSE a epilepsie.

Přesnější popis genetické podstaty FK a s nimi asociovaných syndromů nám v budoucnu umožní lépe porozumět tomuto onemocnění. Nedávné studie na dvojčatech přispěly k dalšímu zpřesnění popisu syndromů asociovaných s FK [22]. Dále byla zkoumána role synaptických přenosů a draslíkových a sodíkových kanalopatií v patogenezi těchto syndromů [111]. Zdá se, že genetické sekvenování metodou komparativní genomové hybridizace na mikročipu (aCGH) bude v budoucnu nejspíše dalším krokem v diagnostice syndromů asociovaných s FK, u nichž byly běžné genetické příčiny vyloučeny [116].

Závěr Od roku 1984, kdy byla autory Vajnorský, Dolanský, Nevšímalová publikována rozsáhlá monografie Febrilní křeče u dětí, uplynulo již více než 30 let. Od té doby vzniklo v českém jazyce jen několik prací zabývajících se touto problematikou, většinou menšího rozsahu. Doporučení vydané Českou lékařkou komorou v roce 2002 již není zcela aktuální [117]. Management FK v České republice se dle našich zkušeností výrazně liší nemocnice od nemocnice. V článku prezentovaná doporučení dle našeho názoru zásadním způsobem mění pohled na některé u nás běžně používané diagnostické a terapeutické postupy. Věříme tedy, že tento přehledový článek situaci kolem managementu FK vyjasní.

Literatura 1. Berg AT, Shinnar S. Complex febrile seizures. Epilepsia 1996;37(2):126–33. doi: 10.1111/j.1528-1157.1996. tb00003.x.

2. Duff ner PK, Berman PH, Baumann RJ, et al. Febrile Seizures: Guideline for the Neurodia gnostic Evaluation of the Child With a Simple Febrile Seizure.

Am Acad Pediatr 2011;127(2):389– 94. doi: 10.1542/ peds.20103318.

3. Pavlidou E, Panteliadis C. Prognostic factors for subsequent epilepsy in children with febrile seizures. Epilepsia 2013;54(12):2101–7. doi: 10.1111/epi.12429.

4. Nelson KB, El lenberg JH. Predictors of epilepsy in children who have experienced febrile seizures.

N Engl J Med 1976;295(19):1029–33.

5. Komárek V. Febrilní křeče. In: Ošlejšková H, ed. Epileptické a neepileptické záchvaty v dětství a adolescenci.

Brno: ADELA 2009:119–26.

6. Rektor I, Ošlejšková H. Stručná epileptologie pro praxi.

Neurol Prax 2010;11(Suppl 3):5–44.

7. Nelson KB, Ellenberg JH. Prognosis in children with febrile seizures. Pediatrics 1978;61(5):720–7.

8. Hesdorf fer DC, Benn EKT, Bagiella E, et al. Distribution of febrile seizure duration and as sociations with development. Ann Neurol 2011;70(1):93–100. doi: 10.1002/ana.22368.

9. Seinfeld S, Shinnar S, Sun S, et al. Emergency management of febrile status epilepticus: results of the FEBSTAT study. Epilepsia 2014; 55(3):388–95. doi: 10.1111/epi.12526.

10. Shinnar S, Pellock JM, Moshé SL, et al. In whom does status epilepticus occur: age-related dif ferences in children. Epilepsia 1997;38(8):907–14.

11. Steer ing Com mittee on Quality Improvement and Management, Subcommittee on Febrile Seizures.

Febrile Seizures: Clinical Practice Guideline for the Long-term Management of the Child With Simple Febrile Seizures. Pediatrics 2008;121(6):1281–6. doi: 10.1542/ peds.2008-0939.

12. Sugai K. Cur rent management of febrile seizures in Japan: an overview. Brain Dev 2010;32(1):64–70. doi: 10.1016/j.braindev.2009.09.019.

13. Stanhope JM, Brody J, Brink E, et al. Convulsions among the Chamorro people of Guam, Mariana islands. II. Febrile convulsions. Am J Epidemiol 1972;95(3):299–304.

14. Sfaihi L, Maaloul I, Kmiha S, et al. Febrile seizures: an epidemiological and outcome study of 482 cases. Childs Nerv Syst 2012;28(10):1779–84.

15. Berg AT, Shinnar S, Hauser WA, et al. A prospective study of recur rent febrile seizures. N Engl J Med 1992;327(16):1122–7.

16. Berg AT. Predictors of Recur rent Febrile Seizures.

Arch Pediatr Adolesc Med 1997;151(4):371–8.

17. Nevšímalová S. Genetika febrilních křečí. In: Vajnorský J, Nevšímalová S, Dolanský J, eds. Febrilní křeče u dětí. Praha: Avicenum 1984:57–70.

18. Van Esch A, Steyerberg EW, Van Duijn CM, et al. Prediction of febrile seizures in siblings: a practical approach. Eur J Pediatr 1998;157(4):340–4.

19. Annegers JF, Hauser WA, Elveback LR, et al. The risk of epilepsy following febrile convulsions. Neurology 1979;29(3):297–303.

20. Frantzen E, Lennox-Buchthal M, Nygaard A, et al.

A genetic study of febrile convulsions. Neurology 1970;20(9):909–17.

21. Offringa M, Bossuyt PMM, Lubsen J, et al. Risk factors for seizure recurrence in children with febrile seizures: A pooled analysis of individual patient data from five studies. J Pediatr 1994;124(4):574–84.

22. Seinfeld SA, Pellock JM, Kjeldsen MJ, et al. Epilepsy After Febrile Seizures: Twins Suggest Genetic Influence. Pediatr Neurol 2016;55:14–6. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2015.10.008.

23. Saghazadeh A, Mastrangelo M, Rezaei N. Genetic background of febrile seizures. Rev Neurosci 2014;25(1):129–61. doi: 10.1515/revneuro-2013-0053.

24. Holm IA, Poduri A, Crandall L, et al. Inheritance of febrile seizures in sudden unexplained death in toddlers.

Pediatr Neurol 2012;46(4):235–9. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2012.02.007.

25. Camfield P, Camfield C, Schef fer IE, et al.

Febrile Seizures and Genetic Epilepsy With Febrile Seizures Plus (Gefs). In: Bureau M, Genton P, Dravet Ch, eds. Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence. London: John Libbey Eurotext Itd 2012: 175–87.

26. Shinnar S, Glauser T, Baram T, et al. Febrile Seizures.

J Child Neurol 2002;17(Suppl 1):S44–52.

27. Shibasaki K, Suzuki M, Mizuno A, et al. Effects of body temperature on neural activity in the hippocampus: regulation of resting membrane potentials by transient receptor potential vanilloid 4. J Neurosci 2007;27(7):1566–75.

28. Moser E, Mathiesen I, Andersen P. Association between brain temperature and dentate field potentials in

273

FEBRILNÍ KŘEČE  MÉNĚ JE NĚKDY VÍCE

exploring and swimming rats. Science 1993;259(5099): 1324–6.

29. Vezzani A, Granata T. Brain inflammation in epilepsy: experimental and clinical evidence. Epilepsia 2005;46(11):1724–43.

30. Schuchmann S, Schmitz D, Rivera C, et al. Experimental febrile seizures are precipitated by a hyperthermia-induced respiratory alkalosis. Nat Med 2006;12(7):817–23. doi: 10.1038/nm1422.

31. Mil lichap JG, Mil lichap JJ. Role of viral infections in the etiology of febrile seizures. Pediatr Neurol 2006;35:165–72. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2006.06.

004.

32. Huang CC, Wang ST, Chang YC, et al. Risk factors for a first febrile convulsion in children: a population study in southern Taiwan. Epilepsia 1999;40(6):719–25.

33. Bethune P. Which child will have a febrile seizure?

Arch Pediatr Adolesc Med 1993;147:35.

34. Hackett R, Hackett L, Bhakta P. Febrile seizures in a south Indian district: incidence and as sociations.

Dev Med Child Neurol 1997;39(6):380–4.

35. Berg AT, Shinnar S, Shapiro ED, et al. Risk factors for a first febrile seizure: a matched case-control study. Epilepsia 1995;36(4):334–41.

36. Cassano PA, Koepsell TD, Farwell JR. Risk of febrile seizures in childhood in relation to prenatal maternal cigarette smok ing and alcohol intake. Am J Epidemiol 1990;132:462–73.

37. Rantala H, Uhari M, Hietala J. Factors triggering the first febrile seizure. Acta Paediatr 1995;84(4):407–10.

38. Forsgren L, Sidenvall R, Blomquist H, et al. An incident case-referent study of febrile convulsions in children: genetical and social aspects. Neuropediatrics 1990;21(3):153–9.

39. Berg AT. Are febrile seizures provoked by a rapid rise in temperature? Am J Dis Child 1993;147(10):1101–3.

40. Tu YF, Wang LW, Wang ST, et al. Postnatal Steroids and Febrile Seizure Susceptibility in Preterm Children.

Pediatrics 2016;137(4): pii: e20153404. doi: 10.1542/peds.

2015-3404.

41. Herrgård EA, Karvonen M, Luoma L, et al. Increased number of febrile seizures in children born very preterm: relation of neonatal, febrile and epileptic seizures and neurological dysfunction to seizure outcome at 16 years of age. Seizure 2006;15(8):590–7. doi: 10.1016/j. seizure.2006.08.004.

42. Annegers JF, Blakley SA, Allen Hauser W, et al. Recurrence of febrile convulsions in a population-based cohort. Epilepsy Res 1990;5(3):209–16.

43. Verity CM, Butler NR, Golding J. Febrile convulsions in a national cohort followed up from birth. I – Prevalence and recurrence in the first five years of life.

Br Med J (Clin Res Ed) 1985;290(6478):1307–10.

44. Berg AT, Shinnar S, Hauser WA, et al. Predictors of recurrent febrile seizures: a metaanalytic review. J Pediatr 1990;116(3):329–37.

45. Off ringa M, Derksen-Lubsen G, Bossuyt PM, et al.

Seizure recurrence after a first febrile seizure: a multivariate approach. Dev Med Child Neurol 1992;34(1):15–24.

46. Berg AT, Shinnar S. Unprovoked seizures in children with febrile seizures: short-term outcome. Neurology 1996;47(2):562–8.

47. Verity CM, Gold ing J. Risk of epilepsy after febrile convulsions: a national cohor t study.

BMJ 1991;303(6814):1373–6.

48. Annegers JF, Hauser WA, Shirts SB, et al. Factors prognostic of unprovoked seizures after febrile convulsions.

N Engl J Med 1987;316:493–8.

49. Van der Berg BJ, Yerushalmy J. Studies on convulsive disorders in young children. I. Incidence of febrile and nonfebrile convulsions by age and other factors. Pediatr Res 1969;3(4):298–304.

50. Vestergaard M, Pedersen CB, Sidenius P, et al. The long-term risk of epilepsy after febrile seizures in suscep-

274

tible subgroups. Am J Epidemiol 2007;165(8):911–8. doi: 10.1093/aje/kwk086.

51. French JA. Febrile seizures: pos sible outcomes.

Neurology 2012;79(9):e80–2. doi: 10.1212/WNL.0b013e 31826aa902.

52. Berg AT, Shinnar S, Levy SR, et al. Childhood-onset epilepsy with and without preceding febrile seizures.

Neurology 1999;53:1742–8.

53. Sofijanov N, Sadikario A, Dukovski M, et al. Febrile convulsions and later development of epilepsy.

Am J Dis Child 1983;137(2):123–6.

54. Camfield P, Camfield C, Gordon K, et al. What types of epilepsy are preceded by febrile seizures? A population-based study of children. Dev Med Child Neurol 1994;36(10):887–92.

55. Shinnar S, Moshé SL. Age specificity of seizure expression in genetic epilepsies. Epilepsy Res Suppl 1991;4:69–85.

56. Dravet C. The core Dravet syndrome phenotype.

Epilepsia 2011;52 (Suppl 2):3– 9. doi: 10.1111/ j.1528-1167.2011.02994.x.

57. Thoman JE, Duffner PK, Shucard JL. Do serum sodium levels predict febrile seizure recurrence within 24 hours?

Pediatr Neurol 2004;31(5):342–4. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2004.05.013.

58. Maksikharin A, Prommalikit O. Serum sodium levels do not predict recurrence of febrile seizures within 24 hours. Paediatr Int Child Health 2015;35(1):44–6. doi: 10.1179/2046905514Y.0000000159.

59. K ing D, K ing A. Question 2: Should children who have a febrile seizure be screened for iron deficiency?

Arch Dis Child 2014;99(10):960–4. doi: 10.1136/archdischild-2014-306689.

60. Subcom mittee on Febrile Seizures. American Academy of Pediatrics. Neurodia gnostic evaluation of the child with a simple febrile seizure. Pediatrics 2011;127(2):389–94. doi: 10.1542/peds.2010-3318.

61. Bast T, Carmant L. Febrile and other occasional seizures. In: Handbook of Clinical Neurology – Pediatric Neurology Part I. Amsterdam: Elsevier: 2013:477–91.

62. Green SM, Rothrock SG, Clem KJ, et al. Can seizures be the sole manifestation of meningitis in febrile children? Pediatrics 1993;92(4):527–34.

63. Carroll W, Brookfield D. Lumbar puncture following febrile convulsion. Arch Dis Child 2002;87(3):238–40.

64. Millichap JJ, Millichap GJ. Clinical features and evaluation of febrile seizures. In: Post TW, Rutgeerts P, Grover S, eds. UpToDate. 2016. [accessed 2017 Apr 24]. Available from URL: http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-evaluation-of-febrile-seizures.

65. Kimia A, Ben-Joseph EP, Rudloe T, et al. Yield of lumbar puncture among children who present with their first complex febrile seizure. Pediatrics 2010;126(1):62–9. doi: 10.1542/peds.2009-2741.

66. Kimia AA, Capraro AJ, Hummel D, et al. Utility of lumbar puncture for first simple febrile seizure among children 6 to 18 months of age. Pediatrics 2009;123(1): 6–12. doi: 10.1542/peds.2007-3424.

67. Seltz LB, Cohen E, Weinstein M. Risk of bacterial or herpes simplex virus meningitis/encephalitis in children with complex febrile seizures. Pediatr Emerg Care 2009;25(8):494–7. doi: 10.1097/PEC.0b013e3181b0a095.

68. Watemberg N, Sarouk I, Fainmesser P. Acute meningitis among infants and toddlers with febrile seizures: time for a reappraisal of the value of a lumbar puncture.

Isr Med Assoc J 2012;14(9):547–9.

69. Fletcher EM, Sharieff G. Necessity of lumbar puncture in patients presenting with new onset complex febrile seizures. West J Emerg Med 2013;14(3):206–11. doi: 10.5811/westjem.2012.8.12872.

70. Kanemura H, Mizorogi S, Aoyagi K, et al. EEG characteristics predict subsequent epilepsy in children with febrile seizure. Brain Dev 2012;34(4):302–7. doi: 10.1016/j. braindev.2011.07.007.

71. Sofijanov N, Emoto S, Kuturec M, et al. Febrile seizures: clinical characteristics and initial EEG. Epilepsia 1992;33(1):52–7.

72. Febrile Seizures. NIH Consens. Statement 1980 May 19–21. [online]. Available from URL: https://consensus. nih.gov/1980/1980FebrileSeizures023html.htm.

73. Hofert SM, Burke MG. Nothing is simple about a complex febrile seizure: looking beyond fever as a cause for seizures in children. Hosp Pediatr 2014;4(3):181–7. doi: 10.1542/hpeds.2013-0098.

74. Shah PB, James S, Elayaraja S. EEG for children with complex febrile seizures. Cochrane Database Syst Rev 2014;24(1):CD009196. doi: 10.1002/14651858.CD009196. pub2.

75. Gradisnik P, Zagradisnik B, Palfy M, et al. Predictive value of paroxysmal EEG abnormalities for future epilepsy in focal febrile seizures. Brain Dev 2015(37(9):868–73. doi: 10.1016/j.braindev.2015.02.005.

76. Kim H, Byun SH, Kim JS, et al. Clinical and EEG risk factors for subsequent epilepsy in patients with complex febrile seizures. Epilepsy Res 2013;105(1–2):158–63. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2013.02.006.

77. Harini C, Nagarajan E, Kimia AA, et al. Utility of initial EEG in first complex febrile seizure. Epilepsy Behav 2015;52(A):200–4. doi: 10.1016/j.yebeh.2015.09.003.

78. Teng D. Risk of intracranial pathologic conditions requir ing emergency intervention after a first complex febrile seizure episode among children. Pediatrics 2006;117(2):304–8. doi: 10.1542/peds.2005-0759.

79. Kimia AA, Ben-Joseph E, Prabhu S, et al. Yield of emergent neuroimaging among children presenting with a first complex febrile seizure. Pediatr Emerg Care 2012;28(4):316–21. doi: 10.1097/PEC.0b013e31824d8b0b.

80. Waruiru C, Appleton R. Febrile seizures: an update. Arch Dis Child 2004;89(8):751– 6. doi: 10.1136/adc.2003.028449.

81. Kimia AA, Bachur RG, Torres A, et al. Febrile seizures: emergency medicine perspective. Curr Opin Pediatr 2015;27(3):292–7. doi: 10.1097/MOP.0000000000000220.

82. Vajnorský J. Laboratorní vyšetření. In: Vajnorský J, Nevšímalová S, Dolanský J, eds. Febrilní křeče u dětí. Praha: Avicenum 1984:74–6.

83. Sorensen PN. Value of routine ophthalmologic examination in children with febrile convulsions. Ugeskr Laeger 1977;139(36):2118–9.

84. National Institute for Clinical Excellence. Febrile seizure. online http://cks.nice.org.uk/febrile-seizure.

85. Capovil la G, Mastrangelo M, Romeo A, et al.

Recom mendations for the management of ‘febrile seizures’ Ad hoc Task Force of LICE Guidelines Commission. Epilepsia 2009;50(Suppl 1):2–6. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01963.x.

86. Mastrangelo M, Midulla F, Moretti C. Actual insights into the clinical management of febrile seizures.

Eur J Pediatr 2014;173(8):977–82. doi: 10.1007/s00431-014-22 69-7.

87. Baumann RJ, Duffner PK. Treatment of children with simple febrile seizures: the AAP practice parameter. Pediatr Neurol 2000;23(1):11–7.

88. Knudsen FU. Febrile seizures: treatment and prognosis. Epilepsia 2000;41(1):2–9.

89. Chamberlain JM, Okada P, Holsti M, et al. Lorazepam vs diazepam for pediatric status epilepticus: a randomized clinical trial. JAMA 2014;311(16):1652–60. doi: 10.1001/jama.2014.2625.

90. Anderson M. Buccal midazolam for pediatric convulsive seizures: Efficacy, safety, and patient acceptability.

Patient Prefer Adherence 2013;7:27–34. doi: 10.2147/PPA. S39233.

91. Holsti M, Dudley N, Schunk J, et al. Intranasal midazolam vs rectal diazepam for the home treatment of acute seizures in pediatric patients with epilepsy. Arch Pediatr Adolesc Med 2010;164(8):747–53. doi: 10.1001/archpediatrics.2010.130.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 269– 275

FEBRILNÍ KŘEČE  MÉNĚ JE NĚKDY VÍCE

92. McMullan J, Sasson C, Pancioli A, et al. Midazolam versus diazepam for the treatment of status epilepticus in children and young adults: a meta-analysis.

Acad Emerg Med 2010;17(6):575–82. doi: 10.1111/j.1553-2712.2010.00751.x.

93. Rosenbloom E, Finkelstein Y, Adams-Webber T, et al.

Do antipyretics prevent the recurrence of febrile seizures in children? A systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis. Eur J Paediatr Neurol 2013;17(6):585–8. doi: 10.1016/j.ejpn.2013.04.008.

94. Sul livan JE, Far rar HC. Fever and antipyretic use in children. Pediatrics 2011;127(3):580–7. doi: 10.1542/peds.2010-3852.

95. Kohl KS, Marcy SM, Blum M, et al. Fever after Immunization: Current Concepts and Improved Future Scientific Understanding. Clin Infect Dis 2004;39(3):389–94.

96. Principi N, Esposito S. Vaccines and febrile seizures. Expert Rev Vaccines 2013;12(8):885–92. doi: 10.1586/ 14760584.2013.814781.

97. Of fringa M, Newton R. Prophylactic drug management for febrile seizures in children (Review).

Evid Based Child Health 2013;8(4):1376– 485. doi: 10.1002/ebch.1921.

98. Rosman NP, Colton T, Labazzo J, et al. A controlled trial of diazepam administered during febrile illnesses to prevent recurrence of febrile seizures. N Engl J Med 1993;329(2):79–84.

99. Camfield PR, Camfield CS, Gordon K, et al. Prevention of recurrent febrile seizures. J Pediatr 1995;126(6):929–30.

100. World Health Organization. Pharmacologic Interventions for prophylaxis of recurrence of febrile seizures. 2015 Paediatr. Emerg. Triage, Assess. Treat. Gui-

del. 2015. [online]. Available from URL: http://www. who.int/ mental_health/ mhgap/ evidence/ epilepsy/ q3/en/.

101. Borggräfe I, Heinen F, Gerstl L. Fieberkrämpfe.

Monatsschrift Kinderheilkd 2013;161:953–62.

102. Camfield P, Camfield C. Are febrile seizures an indication for intermittent benzodiazepine treatment, and if so, in which cases? Epileptic Disord 2014;16:S84–8. doi: 10.1684/epd.2014.0683.

103. Pavlidou E, Tzitiridou M, Panteliadis C. Effectiveness of intermittent diazepam prophylaxis in febrile seizures: long-term prospective controlled study. J Child Neurol 2006;21(12):1036–40.

104. Verity CM, Greenwood R, Golding J. Long-term intellectual and behavioral outcomes of children with febrile convulsions. N Engl J Med 1998;338(24):1723–8.

105. Brown NJ, Berkovic SF, Scheffer IE. Vaccination, seizures and ‘vaccine damage’. Curr Opin Neurol 2007;20(2):181–7.

106. Macartney KK, Gidding HF, Trinh L, et al. Febrile seizures follow ing measles and varicella vaccines in young children in Australia. Vaccine 2015;33(11):1412–7. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.10.071.

107. Scheffer IE. Vaccination Triggers, Rather Than Causes, Seizures. Epilepsy Curr 2015;15(6):335–7. doi: 10.5698/ 1535-7511-15.6.335.

108. Sisodiya S. Feverish prospects for seizure genetics.

Nat Genet 2014;46(12):1255–6. doi: 10.1038/ng.3150.

109. Pruna D, Balestri P, Zamponi N, et al. Epilepsy and vaccinations: Italian guidelines. Epilepsia 2013;54(Suppl 7):13–22. doi: 10.1111/epi.12306.

110. Feemster KA. Delay in measles vaccination is associated with increased risk of post-vaccination seizu-

res. J Pediatr 2014;164(3):674. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.12.

021.

111. Khair AM, Elmagrabi D. Febrile seizures and febrile seizure syndromes: an updated overview of old and current knowledge. Neurol Res Int 2015;2015:849341. doi: 10.1155/2015/849341.

112. Nordli DR, Moshé SL, Shinnar S, et al. Acute EEG findings in children with febrile status epilepticus: results of the FEBSTAT study. Neurology 2012;79(22):2180–6. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182759766.

113. Frank LM, Shinnar S, Hesdorf fer DC, et al. Cerebrospinal fluid findings in children with fever-associated status epilepticus: results of the consequences of prolonged febrile seizures (FEBSTAT) study. J Pediatr 2012;161(6):1169–71. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.08.

008.

114. Lewis DV, Shinnar S, Hesdorf fer DC, et al. Hippocampal sclerosis after febrile status epilepticus: The FEBSTAT study. Ann Neurol 2014;75(2):178–85. doi: 10.1002/ana.24081.

115. Chan S, Bello JA, Shinnar S, et al. Hippocampal Malrotation Is As sociated With Prolonged Febrile Seizures: Results of the FEBSTAT Study. AJR Am J Roentgenol 2015;205(5):1068– 74. doi: 10.2214/ AJR.14.13 330.

116. Hartmann C, von Spiczak S, Suls A, et al. Investigating the genetic basis of fever-associated syndromic epilepsies using copy number variation analysis. Epilepsia 2015;56(3):e26–32. doi: 10.1111/epi.12920.

117. Komárek V, Hadač J. Doporučení postupy pro praktické lékaře – Febrilní křeče 2002. [online]. Dostupné z URL: http://www.cls.cz/dokumenty2/os/t219.rtf.

Česká neurologická společnost ČLS JEP Česká neurologická společnost (ČNS) je součástí České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (www.cls.cz). Členem společnosti může stát lékař, farmaceut, případně jiný pracovník ve zdravotnictví a příbuzném oboru, který souhlasí s posláním a cíli ČLS JEP a zaváže se přispívat k jejich plnění. Každý může být členem více odborných společností.

Jak se stát členem ČNS? • Vyplňte přihlášku na webových stránkách ČNS www.czech-neuro.cz, registrovat se zároveň můžete také do jednotlivých sekcí ČNS. • Po odeslání registrace získáte na e-mail potvrzení o úspěšném odeslání Vaší přihlášky.

• ·Schvalování žádostí o členství probíhá vždy na nejbližší výborové schůzi ČNS, o přijetí Vás bude informovat sekretariát ČNS (sekretariat@czech-neuro.cz).

Co vám členství v ČNS přinese?

• Předplatné časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie.

• Pravidelný elektronický zpravodaj s novinkami.

• Zvýhodněné podmínky účastí na pravidelném neurologickém sjezdu a jiných akcích.

• Možnost zúčastnit se soutěže o nejlepší neurologické publikace.

Změny údajů V případě změny Vašich údajů (jména, adresy, telefonu, e-mailu apod.) nahlaste ji, prosím, členské evidenci sekretariátu ČNS sekretariat@czech-neuro.cz.

Změna bude nahlášena automaticky také vydavateli časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie a Centrální evidenci členů ČLS JEP.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 269– 275

275

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2017276

Riziko poškození plodu v důsledku rentgenových výkonů u gravidních žen Fetal Radiation Risk Due to X-ray Procedures Performed on Pregnant Women Souhrn Článek podává souhrn informací o rentgenových výkonech provedených v průběhu gravidity z hlediska dávek na plod a z toho plynoucích možných poškození. Dávky na plod z rentgenových výkonů (skiagrafické, skiaskopické i CT) provedených mimo oblast břicha a pánve jsou zanedbatelné, není potřeba se jimi znepokojovat. Dávky na plod ze skiagrafických vyšetření provedených v oblasti břicha a/nebo pánve dosahují jednotek mSv, zdaleka se tedy nepřibližují prahu pro vznik deterministických účinků. Dávky na plod z CT, skiaskopických a intervenčních výkonů v oblasti břicha a/nebo pánve již mohou překročit práh 100 mSv pro vznik deterministických účinků.

U těchto výkonů je nutné provést odhad dávek na plod pomocí speciálního výpočtu založeného na expozičních parametrech a projekcích použitých při rentgenovém výkonu. Je-li výsledná dávka na plod větší než 500 mSv, je velmi pravděpodobné poškození plodu. Je-li výsledná dávka na plod v rozmezí 100–500 mSv, je nutné zohlednit i fázi gravidity a na základě dalších aspektů (etické, náboženské...) rozhodnout o následném postupu. Dávka na plod menší než 100 mSv nepředstavuje pro plod žádné riziko z hlediska deterministických účinků.

Abstract The paper provides a review of information regarding fetal doses and subsequent detrimental effects from X-ray procedures performed on pregnant patients. Fetal doses from X-ray procedures performed outside the abdomen and pelvic area are negligible and there is no reason for concern.

Fetal doses from radiography of the abdomen and/or pelvic area can be as high as several mSv and, therefore, still far away from a threshold for detrimental effects. Fetal doses from CT, fluoroscopy and interventional procedures in the abdomen and/or pelvic area can exceed the threshold of 100 mSv for detrimental effects. It is necessary to make an accurate estimate of the fetal dose based on exposure parameters and used projections. If the estimated fetal dose is higher than 500 mSv, some detrimental effects will appear. If the estimated fetal dose is in the range of 100–500 mSv, the phase of the pregnancy as well as other aspects (ethical, religious...) need to be considered before making any decision. An estimated fetal dose lower than 100 mSv does not represent any risk of detrimental effects for the fetus.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

L. Súkupová1, P. Vachata2 1

Úsek ředitele, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha 2 Neurochirurgická klinika UJEP a Krajská zdravotní a.s., Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, o.z.

 Ing. Lucie Súkupová, Ph.D. Úsek ředitele Institut klinické a experimentální medicíny Vídeňská 1958/9 140 21 Praha 4 e-mail: lucie.sukupova@gmail.com Přijato k recenzi: 10. 11. 2016 Přijato do tisku: 23. 12. 2016

Klíčová slova dávka na plod – RTG výkon – deterministické účinky – stochastické účinky

Key words fetal dose – X-ray procedure – detrimental effects – stochastic effects

Úvod V neurologii a neurochirurgii patří cévní mozková příhoda (CMP) a traumata v oblasti mozku a páteře mezi nejčastější indikace k vyšetření s použitím rentgenového (RTG) záření u žen ve fertilním věku. V USA je prevalence CMP u žen ve věku 20–39 let 0,7 %, ve věku 40–59 let je to již 2,2 %. Traumatické poškození mozku se u žen vyskytuje

276

obecně v 5,6 %, necelá třetina z celkového počtu traumat je u žen ve fertilním věku (věk 15–44 let). Traumata se vyskytují u 5–20 % gravidních žen [1–3].

Mezi nejčastěji prováděné RTG výkony v neurologii a neurochirurgii patří následující: při akutní CMP je rutinně prováděno nativní CT (výpočetní tomografie) vyšetření mozku, CT angiografie kraniálně od aortálního ob-

louku, vč. zobrazení intrakraniálních tepen, a event. perfuzní CT vyšetření mozku [4]. Při kontrolním CT je prováděno CT vyšetření mozku většinou pouze nativně. Při podezření na polytrauma se realizuje nativní CT vyšetření mozku a krční páteře, CT vyšetření zbytku těla vč. pánve je provedeno postkontrastně.

Při monotraumatech hlavy se používá CT vyšetření mozku a krční páteře.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 276– 279

RIZIKO POŠKOZENÍ PLODU V DŮSLEDKU RENTGENOVÝCH VÝKONŮ U GRAVIDNÍCH ŽEN

Každoročně jsou na světě vyšetřeny tisíce gravidních pacientek s použitím RTG záření.

Při některých z výše uvedených CT vyšetření (CT vyšetření při traumatech) se nachází děloha nebo plod v přímém RTG svazku, potenciálně tedy může dojít k poškození plodu.

Avšak v důsledku nedostatku informací vznikají u mnoha vyšetřených pacientek obavy z poškození plodu i v neodůvodněných případech. To pak mnohdy vede k neopodstatněnému umělému ukončení gravidity.

Obecně se dá říct, že jak budoucí maminky, tak i lékaři často nadhodnocují riziko plynoucí z expozice, i když se jedná o zanedbatelnou dávku na plod [5–7].

Již dlouhou dobu se v laické i lékařské veřejnosti traduje, že gravidní ženy by neměly být vyšetřeny s využitím RTG záření, protože by mohlo dojít k poškození embrya/plodu (nadále je v textu používán termín plod i pro embryo). Tento zvyk má své počátky v minulém století, kdy bylo běžné, že i při jednoduchém skiagrafickém vyšetření hrudníku byla ozářena i děloha ženy (dávka na dělohu byla cca 30× menší než dávka na plíce [8]).

Důvodem bylo nedostatečné použití kolimace a taktéž velké množství rozptýleného záření. V dnešní době již musí každý RTG systém splňovat požadavky kladené na množství rozptýleného záření a taktéž clony jsou efektivnější. Proto je ozáření tkání a orgánů mimo samotnou oblast zájmu zanedbatelné (přehled dávek pro různé typy RTG výkonů mimo oblast břicha a pánve je uveden dále).

Přesto na mnoha pracovištích stále převládá zažitá praxe, že gravidní žena se použitím RTG vyšetřit nesmí, i když je oblast zájmu velmi vzdálená od dělohy, např. mozek nebo krk.

Je-li plod přímo v primárním RTG svazku nebo poblíž primárního svazku (v blízkosti několika cm), může dojít k jeho ozáření.

S ozářením plodu je spojeno riziko vzniku deterministických a stochastických účinků.

Mezi deterministické účinky patří vznik malformací, poruchy růstu, vrozené defekty, samovolný potrat a úmrtí novorozence.

Mezi stochastické účinky náleží vznik leukemie, solidních tumorů a též dědičné změny (genetické změny). Dědičné změny však nebyly statisticky prokázány, proto nejsou dále zvažovány [9–10].

Deterministické účinky Nejprve něco k deterministickým účinkům obecně. Deterministické účinky jsou prahové účinky, tj. nastávají s jistotou, avšak až tehdy, dojde-li k překročení prahové dávky.

Jejich závažnost narůstá s rostoucí dávkou.

Podstatou deterministických účinků je usmrcení buněčné populace. V případě deterministických účinků na plod je vždy nutné respektovat fázi vývoje plodu a velikost dávky.

Radiosenzitivita plodu je různá v různých fázích vývoje. Nejcitlivější je plod na ozáření v prvním trimestru, méně citlivý v druhém trimestru a nejméně citlivý ve třetím trimestru.

V prvním trimestru v preimplantační fázi (0.–2. týden gravidity) je radiosenzitivita plodu vysoká. V této fázi vede radiační poškození k usmrcení plodu, a tudíž k potratu.

Plod, který přežije ozáření v preimplantační fázi, se vyvíjí dále naprosto normálně. To znamená, že v preimplantační fázi se projevuje efekt všechno nebo nic, tj. buď dojde k usmrcení plodu nebo se vyvíjí normálně. Nejvyšší radiosenzitivita plodu je v období organogeneze – 3.–8. týden gravidity. V důsledku ozáření může u plodu dojít ke vzniku malformací, nejčastěji ve spojení s vývojem centrální nervové soustavy. Nevzniká však mentální retardace. V 8.–15. týdnu gravidity dochází v důsledku ozáření nejčastěji k mentální re-

Tab. 1. Pravděpodobnost, že nedojde ke vzniku malformací a rakoviny.

Pravděpodobnost, že nedojde ke vzniku malformací (%)

Pravděpodobnost, že nedojde ke vzniku radiačně-indukované rakoviny (%)

0

97

99,7

1

97

99,7

5

97

99,7

10

97

99,6

50

97

99,4

100

97

99,1

viz text

viz text

Dávka na plod nad úrovní přírodního pozadí (mSv)

> 100

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 276– 279

tardaci (dávka na plod 1 Sv způsobí významnou mentální retardaci u cca 40–50 % jedinců a vede k poklesu inteligenčního kvocientu o 20–30 bodů), dále k mikrocefalii a k malformacím jiným než cefalickým (skelet, genitálie, oči). V menší míře dochází k mentální retardaci i při ozáření plodu v 15.–25. týdnu gravidity (dávka na plod 1 Sv způsobí významnou mentální retardaci u cca 10–20 % jedinců a vede k poklesu inteligenčního kvocientu o 10–20 bodů). Po 25. týdnu nebyl prokázán žádný mentální deficit [5–6,9,11–13].

Míra deterministických účinků závisí mimo fázi vývoje i na velikosti dávky na plod. Pro vznik deterministických účinků na plod se jako prahová dávka uvádí hodnota 100 mSv, někdy též rozmezí 100–200 mSv [5]. V doporučení ICRP 103 [14] byla prahová dávka ještě zvýšena, a to na 300 mSv. Pro dávky na plod 100 mSv a méně nebyly prokázány žádné deterministické účinky záření, proto ani umělé ukončení gravidity pro tyto dávky není odůvodněno. Je-li dávka na plod v rozmezí 100–500 mSv, je potřeba vzít v potaz i další hlediska, např. etická, morální a náboženská. Významné poškození plodu, které je závislé i na fázi vývoje, je spojováno až s dávkami na plod většími než 500 mSv. Taktéž vznik mentální retardace byl prokázán až od dávek 500 mSv. Nicméně společně s radiačně indukovaným poškozením je potřeba mít na paměti i spontánně vzniklá poškození, která nijak nesouvisí s ozářením.

Pravděpodobnost spontánního potratu je obecně cca 15 %, poruchy růstu se vyskytují u 4 %, genetické abnormality u 4–10 % a vývojové malformace u 2–4 % plodů [5,15].

Stochastické účinky Stochastické účinky jsou bezprahové, s rostoucí dávkou na plod se zvyšuje pravděpodobnost výskytu poškození, nikoli však závažnost poškození. Stochastické účinky nastávají pouze s určitou pravděpodobností.

Není tedy možné s určitostí říci, zda se vyskytnou či nikoli. Jejich podstatou je pozměněná DNA. Z hlediska stochastických účinků není podstatná fáze vývoje plodu, radiosenzitivita plodu je považována za konstantní po celou dobu jeho vývoje [6,15].

Radiosenzitivita plodu na ionizující záření je otázka, kterou se již po dlouhou dobu celosvětově zabývá komunita radiační ochrany.

Dětská rakovina (leukemie, solidní tumory), definovaná jako ta, která se vyskytne v době od narození do 15., případně 20. roku života, se ve vyspělých zemích vyskytuje s pravděpodobností 1 : 600–1 : 300, tj. 0,2–0,3 %. Sou-

277

RIZIKO POŠKOZENÍ PLODU V DŮSLEDKU RENTGENOVÝCH VÝKONŮ U GRAVIDNÍCH ŽEN

vislost mezi expozicí in utero a vyšší pravděpodobností vzniku dětské rakoviny byla prokázána v několika studiích, avšak stále se jedná o velmi kontroverzní téma.

Dle doporučení [15] je riziko vzniku dětské rakoviny v důsledku ozáření in utero stejné jako riziko vzniku rakoviny při ozáření v raném dětství (do 5 let dítěte). V průměru je riziko u dětí 3× vyšší než u dospělých. Riziko vzniku radiačně-indukované rakoviny po expozici in utero je 15 % na 1 Sv, přičemž radiosenzitivita žen je vyšší než mužů.

Shrnutí pravděpodobností vzniku malformací a vzniku radiačně-indukované rakoviny v závislosti na dávce na plod je obsahem tab. 1. Z tab. 1 je zřejmé, že oba dva druhy účinků záření se při dávce na plod menší než 100 mSv vyskytují téměř ve stejné míře jako bez ozáření.

Tab. 2. Přehled dávek na plod při různých výkonech.

Zdroj a rok publikace

Typ RTG výkonu

Dávka na plod (mSv)

[5] 2000

SG břicha

1,4–4,2

[5] 2000

SG hrudníku

< 0,01

[5] 2000

SG pánve

1,1–4

[5] 2000

SG lebky

< 0,01

[6] 2012

SG krční páteře

< 0,01

[6] 2012

SG hrudní páteře

< 0,01

[6] 2012

SG bederní páteře

1,7–10

[6] 2012

mamogram

zanedbatelná

tato studie

CT – polytrauma (od baze lební po femur)*

10–30

tato studie

CT mozku – CMP (nativně, angiografie, perfuze)*

< 0,005

tato studie

CT mozku + krční páteře*

< 0,01

[6] 2012

CT mozku

< 0,005

Dávky na plod při různých RTG výkonech

[6] 2012

CT hrudníku

0,06–1

[6] 2012

CT břicha

8–49

Mezi nejčastěji prováděné RTG výkony u gravidních žen patří CT vyšetření z důvodu plicní embolie, v oblasti neurologie a neurochirurgie je to CT z důvodu polytraumatického zranění a CT z důvodu CMP [16]. Přehled dávek na plod při těchto i jiných výkonech s použitím RTG záření je uveden v tab. 2. V druhé polovině tabulky jsou uvedeny průměrné dávky na plod při skiaskopicky vedených výkonech prováděných na páteři. V posledním řádku tab. 2 jsou uvedeny nasimulované dávky na plod při mechanické trombektomii provedené na monoplanárním a biplanárním RTG systému (průměrné dávky převzaty ze studie [20], simulace dávky na plod provedena v programu PCXMC) za předpokladu, že se plod nikdy v průběhu výkonu nenachází v primárním RTG svazku, tj. trombektomie je provedena axilárním přístupem nebo fermorálním přístupem bez použití RTG v oblasti pánve.

Z tab. 2 je zřejmé, že dávky na plod z výkonů provedených mimo oblast břicha a pánve jsou nižší než 1 mSv. Dávky na plod ze skiagrafických výkonů v oblasti břicha a pánve se pohybují v jednotkách mSv, dávky na plod z CT výkonů provedených v oblasti břicha dosahují desítek mSv, v extrémních případech se mohou přiblížit prahové dávce pro vznik deterministických účinků. K překročení prahové hodnoty může velmi pravděpodobně dojít u skiaskopicky vedených výkonů v oblasti bederní páteře a také u intervenčních terapeutických výkonů v radiologii provedených v oblasti břicha nebo pánve. Pro tyto výkony nebyly prů-

[6] 2012

CT pánve

25–80

[17] 2006

CT z důvodu plicní embolie – 0./3. měsíc gravidity

0,02–0,05/0,06–0,07

[18] 2007

CT koronarografie

0,1

[18] 2007

CT aortografie (hrudník až pánev)

34

[19] 2006

transpedikulární fixace v oblasti T5 – 1./2./3. trimestr

0,02/0,01/0,03

[19] 2006

transpedikulární fixace v oblasti T9 – 1./2./3. trimestr

0,05/0,21/0,40

[19] 2006

transpedikulární fixace v oblasti L1 – 1./2./3. trimestr

0,11/0,71/6,88

[19] 2006

transpedikulární fixace v oblasti L3 – 1./2./3. trimestr

0,66/2,76/11,80

[19] 2006

transpedikulární fixace v oblasti L5 – 1./2./3. trimestr

3,88/4,63/11,7

[19] 2006

kyfoplastika v oblasti T5 – 1./2./3. trimestr

0,08/0,05/0,12

[19] 2006

kyfoplastika v oblasti T9 – 1./2./3. trimestr

0,26/0,66/2,55

[19] 2006

kyfoplastika v oblasti L1 – 1./2./3. trimestr

0,46/4,05/60,4

278

[19] 2006

kyfoplastika v oblasti L3 – 1./2./3. trimestr

4,05/18,6/105

[19] 2006

kyfoplastika v oblasti L5 – 1./2./3. trimestr

28,8/31,8/104

[20] 2016

mechanická trombektomie při CMP – monoplanární/biplanární systém

< 0,01/< 0,01

SG – skiagrafický výkon, * odhad dávek na plod byl proveden pomocí výpočetního programu CT-Expo na základě skutečných CT dat.

měrné hodnoty dávek na plod publikovány.

Z důvodu rozdílnosti terapeutických výkonů se doporučuje, aby byl po výkonu u gravidních pacientek proveden odhad dávky na plod ze známých expozičních parametrů a geometrie ozáření použité při výkonu s pomocí některého z vhodných softwarů, např. PCXMC, CT-Expo nebo CODE. Posledně jmenovaný je volně dostupný na http://embryodose.med.uoc.gr. Různé postupy pro stanovení, resp. odhad dávky na plod (i v zá-

vislosti na fázi gravidity) z RTG výkonů jsou podrobně popsány v práci autorů Súkupová et al [21].

Jaké informace poskytnout gravidní pacientce po ozáření Gravidní pacientka má právo znát závažnost a typ možných poškození plodu plynoucích z provedeného RTG výkonu, protože častokrát je riziko plynoucí ze stresu z neznalosti toho, co se v důsledku ozáření stalo s plo-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 276– 279

RIZIKO POŠKOZENÍ PLODU V DŮSLEDKU RENTGENOVÝCH VÝKONŮ U GRAVIDNÍCH ŽEN

dem, mnohem větší než riziko plynoucí z ozáření samotného.

Riziko deterministických účinků spojené s dávkou na plod menší než 1 mSv je zanedbatelné, není potřeba pacientku informovat. Při dávkách nad 1 mSv by pacientka měla obdržet informace o dávce společně s objasněním možných účinků. V případech, kdy je dávka na plod v rozmezí 100–500 mSv (dávka na plod se stanovuje retrospektivně), by mělo dojít ke konzultaci s pacientkou a lékařským genetikem. Po zvážení dalších faktorů by případně mohlo být doporučeno umělé ukončení gravidity. Při dávce na plod větší než 500 mSv je velmi pravděpodobné, že u plodu došlo k vážným poškozením.

Co se týká stochastických účinků, tak s rostoucí dávkou na plod narůstá pravděpodobnost výskytu dětské rakoviny. Při vyšších dávkách na plod, kterých může být dosaženo u CT vyšetření a dále u skiaskopicky vedených nebo intervenčních výkonů v oblasti břicha a pánve, tj. dávkách na plod 10–50 mSv, je pravděpodobnost výskytu radiačně-indukované rakoviny přibližně dvojnásobná oproti riziku spontánně vzniklé rakoviny.

Závěr Obecně platí, že je-li to možné, pak by pro vyšetření gravidních žen měla být použita metoda nevyužívající ionizující záření. Není-li to možné, pak se doporučuje provést vyšetření i s použitím ionizujícího záření. Pokud matka vyšetření odmítá, je potřeba ji poučit o rizicích, která mohou z odloženého vyšetření plynout [22].

Dávky na plod ze skiagrafických vyšetření provedených mimo oblast břicha a pánve jsou zanedbatelné. Dávky na plod z CT, skiaskopických a intervenčních výkonů mimo oblast břicha a pánve jsou taktéž velmi malé.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 276– 279

Dávky na plod z CT, skiaskopických a intervenčních výkonů v oblasti břicha a/nebo pánve již mohou představovat pro plod riziko, které je nutné kvantifikovat v závislosti na konstituci pacientky a použitém expozičním protokolu provedením odhadu dávky na plod (ve spolupráci s klinickým radiologickým fyzikem). V závislosti na hodnotě dávky na plod následují příslušná doporučení ohledně gravidity.

Je-li dávka na plod natolik velká, že je potřeba zvážit umělé ukončení gravidity, měl by lékař gravidní pa cientce poskytnout všechny dostupné informace ohledně možných následků, které by jí pomohly při rozhodování. Závěrečné rozhodnutí však zůstává na pacientce.

Literatura 1. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics – 2015 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2015;131(4):e29– 322. doi: 10.1161/ CIR.0000000000000152.

2. Centers for Disease Control and Prevention. Rates of TBI-related emergency department visits by age group. [acces sed 2017 Apr 24]. Available from URL: http:/ / www.cdc.gov/ traumaticbraininjury/ data/ ratesedbyage.html.

3. Medscape. Trauma and pregnancy. [acces sed 2017 Apr 24]. Available from URL: http:/ / emedicine.medscape.com/ article/ 435224-overview.

4. Volny O, Krajina A, Bar M, et al. Konsenzus a návrh algoritmu léčby – mechanická trombektomie u akutního mozkového infarktu. Cesk Slov Neurol N 2016;79/ / 112(1):100– 10 5. International Commission on Radiological Protection. Pregnancy and medical radiation. Ann ICRP 2000;30(1):1– 43.

6. Nguyen CP, Goodman LH. Fetal risk in diagnostic radiology. Semin Ultrasound CT MR 2012;33(1):4– 10. doi: 10.1053/ j.sult.2011.09.003.

7. Ratnapalan S, Bona N, Chandra K, et al. Physicians’ perceptions of teratogenic risk associated with radiography and CT during early pregnancy. AJR Am J Roentgenol 2004;182(5):1107– 9.

8. U.S. Department of Health, Education and Welfare.

Handbook of selected organ doses for projections common in pediatric radiology. FDA 1979.

9. Podgorsak EB. Radiation oncology physics a Handbook for Teachers and Students. International Atomic Energy Agency. Vienna 2005.

10. International Atomic Energy Agency. IAEA Training on Radiation Protection in Dia gnostic and Interventional Radiology. L14: Radiation exposure in pregnancy. [accessed 2017 Apr 24]. Available from URL: https:/ / rpop.iaea.org/ RPOP/ RPoP/ Content/ SpecialGroups/ 1PregnantWomen/ Pregnancyandradiology. htm.

11. International Commission on Radiological Protection. Biological effects after prenatal irradiation (embryo and fetus). Ann ICRP 2003;33(1– 2):5– 206.

12. International Atomic Energy Agency. Radiation Biology: a Handbook for Teachers and Students. Training course series 42. Vienna 2010 13. Otake M, Yoshimaru H, Schull WJ. Prenatal exposure to atomic radiation and brain damage. Congenital Anomalies 1989;29:309– 20.

14. International Commission on Radiological Protection. The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. Ann ICRP 2007;37(2– 4):1– 332.

15. Dance DR, Christofides S, Maidment AD, et al. Diagnostic Radiology Physics. A Handbook for Teachers and Students. International Atomic Energy Agency. Vienna 2005 16. Lazarus E, DeBenedictis C, North D, et al. Utilization of imaging in pregnant patients: 10-year review of 5270 examinations in 3285 patients – 1997– 2006. Radiology 2009;251(2):517– 24. doi: 10.1148/ radiol.2512080 736.

17. Hurwitz LM, Yoshizumi T, Reiman RE, et al. Radiation dose to the fetus from body MDCT during early gestation. AJR AM J Roentgenol 2006;186(3):871– 6. doi: 10.2214/ AJR.04.1915.

18. McCollough CH, Schueler A, Atwell TD, et al. Radiation exposure and pregnancy: when should we be concerned? Radiographics 2007;27(4):909– 18. doi: 10.1148/ rg.274065149.

19. Theocharopoulos N, Damilakis J, Persinakis K, et al.

Fluoroscopically assisted surgical treatments of spinal disorders: conceptus radiation doses and risks. Spine 2006;31(2):239– 44.

20. Pfaff J, Herweh C, Pham M, et al. Mechanical thrombectomy using combined CT/ C-arm X-ray system. J Neurointerv Surg 2016;8(6):621– 5. doi: 10.1136/ neurintsurg-2015-011744.

21. Súkupová L. Způsoby odhadu dávek na plod z různých RTG výkonů provedených u gravidních žen. Ces Radiol 2016;70(3):185– 93.

22. Národní radiologické standardy – výpočetní tomografie. Věstník MZ ČR, částka 2, ročník 2016.

279

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

doi: 10.14735/amcsnn2017280

Vertebrogenní algický syndrom – medicína založená na důkazech a běžná klinická praxe.

Existuje důvod něco změnit?

Low Back Pain – Evidence-based Medicine and Current Clinical Practice. Is there Any Reason to Change Anything?

Souhrn Cílem našeho sdělení je náhled na současné možnosti péče o pacienty s bolestmi bederní páteře (LBP) vč. shrnutí výsledků letité péče dle Mechanické diagnostiky a terapie (dříve nazývané McKenzie metoda). Text je doplněn o výsledky vlastní dosud jediné v České republice provedené randomizované klinické studie u LBP. Vertebrogenní onemocnění patří mezi jednu z nejčastějších příčin návštěvy pacientů u lékařů různých odborností. Obecně používaná terminologie odpovídá současné diagnostice založené na morfologické patologii. Léčba je kvůli tomu nespecifická.

V článku je uveden přehled literatury a aktuální doporučené postupy, které odkazují na možnost funkční klasifikace vertebropatů do skupin a následně cílené léčby, např. MDT (Mechanická diagnóza a terapie) (hodnocení symptomatické odpovědi na základě mechanické zátěže, léčba dle nalezené směrové preference). Každý syndrom se typicky projevuje v anamnéze a rovněž v objektivním vyšetření. Podobně jako lze odlišit chřipku od angíny, i v konceptu MDT lze dle typických projevů rozlišit, o který syndrom či zdroj problému se jedná. McKenzie metoda MDT je založena na reakci bolestivých symptomů na určité pohyby a pozice během pohybového vyšetření a podle výsledku vyšetření se určí směrová preference u daného jedince. Směrová preference je definována jako pohyb nebo pozice, při které dochází ke snížení nebo centralizaci bolesti vycházející z páteře nebo při níž dochází ke zvýšení rozsahu pohybu. Fenomén centralizace znamená vymizení distální bolesti v důsledku opakovaných pohybů (nebo pozic) v jednom směru. Často se jedná o rychlý průběh, tj. v řádu několika minut až dní.

Abstract The aim of this paper is to outline current options of LBP care, including a summary of an extensive personal clinical experience using the Mechanical Diagnosis and Therapy (MDT, formerly known as the McKenzie method). Results from a so far only randomised controlled trial of LBP care in the Czech Republic are included. LBP is one of the most frequent causes of visits to a physician of any speciality.

Current terminology generally corresponds to the present diagnostic approaches that are based on morphology. Consequently, therapy is non-specific. This paper provides an overview of current research evidence and LBP classification and sub-classification guidelines that suggest functional classification of vertebropathies to enable targeted therapy, for example MDT (an assessment of the symptomatic and mechanical presentation during loaded strategies, followed by treatment according to directional preference). Each syndrome is completed with a typical history and physical presentation. Just as a physician can differentiate flu from tonsillitis, a practitioner employing the MDT concept can utilize clear algorithms to differentiate between mechanical and other syndromes. The McKenzie MDT method is based on an assessment of a symptomatic presentation focussing on specific movements and positions. According to the responses, it is then possible to establish Directional Preference for each individual. The Directional Preference describes a clinical phenomenon where a specific direction of repeated movement and/or sustained position results in a clinically relevant improvement in either symptoms and/or mechanics. Centralisation describes a phenomenon, where distal pain originating from the spine is progressively abolished in the distal to proximal direction. It occurs in response to loading strategies (repeated movements or postures). It is usually a rapid and always a lasting change in pain location, ranging from minutes to days.

280

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

E. Nováková, M. Říha Oddělení rehabilitační a fyzikální medicíny, ÚVN – VFN Praha

 Eva Nováková, Dip. MDT Oddělení rehabilitační a fyzikální medicíny ÚVN – VFN Praha U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha e-mail: en@mckenzie.cz Přijato k recenzi: 27. 7. 2016 Přijato do tisku: 17. 3. 2017

Klíčová slova bolest zad – mechanická diagnostika a terapie – směrová preference – centralizace – výhřez meziobratlové ploténky – klasifikační algoritmus

Key words low back pain – Mechanical Diagnosis and Therapy – directional preference – centralisation – disc herniation – classification algorithm

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 280–284

VERTEBROGENNÍ ALGICKÝ SYNDROM  MEDICÍNA ZALOŽENÁ NA DŮKAZECH A BĚŽNÁ KLINICKÁ PRAXE

Úvod Vertebrogenní algický syndrom, lumbalgie nebo degenerativní onemocnění páteře jsou typickou ukázkou rozporu mezi nejnovějšími vědeckými poznatky a zdravotnickou praxí. Je to umožněno velkou benevolencí v definici tzv. lege artis postupu a nepochybně to vede k větší finanční zátěži v oblasti veřejného zdraví bez toho, aniž se sníží nemocnost. Na úvod obecný náhled na stanovení diagnózy poruch pohybového aparátu – vychází se z klinického stavu, RTG, CT nebo MR nálezu či laboratorních výsledků, např. vertebrogenní algický syndrom, lumbago, ischias, hernie disku, listéza, kyfóza, skolióza, osteochondróza, artróza sakroiliakálního kloubu, osteoporóza a další. Tyto diagnostické kategorie jsou pro stanovení strategie léčby velmi nespecifické, neboť většina z nich skrývá řadu stejných symptomů. Ačkoli, např. ve fyzioterapii, je snaha rozdělit pacienty dle funkčního poškození, pro množství různých názorů a konceptů na danou problematiku nelze klasifikaci sjednotit. Z posledního doporučení NIH Task Force (NIH National Institute of Health) standardu pro výzkum chronické bolesti bederní páteře (Low Back Pain; LBP) vyplývá, že po 40letém zkoumání příčin LBP není diagnostika dle patofyziologických a patoanatomických kritérií žádným přínosem [1]. Přesto u nás máme stále platné doporučené postupy z roku 2001 pro bolest v kříži a bolest vertebrogenního původu, kde je diagnostický algoritmus a léčebný postup založen na strukturálních změnách [2].

Podle Cooka odpovídá diagnostika hybného systému posledních několika let tomuto: „V současné době dochází ke zřetelnému úbytku zkušených lékařů (a to napříč všemi obory), kteří jsou schopni stanovit diagnózu na základě vlastního klinického vyšetření. Více se důvěřuje laboratorním a zobrazovacím vyšetřením. Tento trend vede zejména ke stanovení nepřesné diagnózy a následně i k větším nákladům na léčbu.“ [3].

závažná spinální patologie <2%

Navíc diagnostika, založená na strukturálních změnách posuzovaných dle zobrazovacích vyšetření, je problematická u páteře stejně jako u periferních kloubů.

Historicky již v roce 1987 Quebeck Task Force (QTF) skupina poprvé uveřejnila komplexní přehled o LBP, ze kterého vyšel tento závěr: „Je mnoho různých způsobů, dle kterých se stanoví diagnóza, od níž se následně odvíjí různé rutinně prováděné nepřesnosti, které dále komplikují úspěšné kroky v péči.“ [4].

Za posledních 28 let nenastalo mnoho změn. Současné klinické guidelines doporučují klasifikaci LBP do tří primárních kategorií (příloha 1). První je tzv. označení „red flags“ stavy závažné patologie, jako je malignita, infekce, fraktury atd., které vyžadují urgentní a cílenou léčbu. Druhá kategorie – „kořenové dráždění“, často s neurologickým deficitem a korelujícím morfologickým nálezem herniace disku. U této jediné podskupiny můžeme stanovit precizní anatomickou diagnózu. Bohužel ostatní kategorie nelze anatomicky diagnostikovat a často bývá tato skupina označována jako „nespecifická“ LBP. Jedná se o 85 % všech LBP [4].

Tato klasifikace se běžně v klinických guidelines nazývá „diagnostická triáda“. Pacienti s nespecifickou LBP, tj. 85 % nemocných, jsou obvykle klasifikováni dle Mezinárodní statistické klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů a nespecificky léčeni. Seznam potenciálních „dia gnóz“ je dlouhý a souvisí spíše s tím, které zařízení pacient navštíví (ortopedie, rehabilitace, neurologie atd.), než o jaký klinický stav pacienta se skutečně jedná. Všechny tyto „diagnózy“ jsou v QTF zprávě nazvány jako „podstata zdroje omylů“ [4]. Z klinické praxe je známo, že ne každý pacient se zlepší po stejné terapii.

Proto zásadní otázkou zůstává, kdo jak bude reagovat na určitou terapii. Můžeme nahodile zkoušet různé postupy a doufat, že jeden z nich zabere, anebo využít systém, který je zaměřen na určení definované podskupiny dle Mechanické diagnostiky a terapie (MDT).

patologie nervového kořene < 10 %

odeslání ke specialistovi

prostá bolest zad > 90 %

mechanické vyšetření

Příloha 1. Klasifikační algoritmus (© The McKenzie Institute International).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 280–284

Přehled diagnostiky vertebrogenních onemocnění podložené výzkumem Již před 28 lety Kopp a Alexander publikovali svou studii jako ukázku limitu použitelnosti naší nejpreciznější anatomické diagnózy – herniace disku. Jednalo se o skupinu 67 námořníků s kořenovým drážděním a nervovým deficitem, s klasickou anamnézou akutní herniace disku. Byli hospitalizováni, protože konzervativní péče nepomáhala, a zvažovala se operace výhřezu disku. Neurochirurgové dali pacientům provést rychlý test dle McKenzieho, a to extenzi vleže.

U 52 % z nich se ukázal fenomén centralizace svědčící o tom, že problém disku může být reverzibilní. Tito pacienti dostali za úkol cvičit sérii extenzí vleže 3–4× denně. Za 2–5 dnů se u všech 34 snížily symptomy a byli propuštěni bez nutnosti chirurgického zákroku.

Z těch zbylých, bez směrové preference (Directional Preference; DP) a úlevy od bolesti, všichni, až na jednoho, podstoupili operaci disku.

Nehledě na jednoznačnou anatomickou diagnózu u všech těchto pacientů se více než polovina uzdravila poměrně snadno a rychle, bez operace.

To odkrývá otázku, zdali 50 % pacientů, kteří podstupují operace výhřezu disku, je skutečně potřebuje, nebo zda se mohli rychle uzdravit díky možnosti využití mechanické diagnostiky, zdali problém disku je reverzibilní derangement (neboli funkční blokáda) nebo mechanicky nereagující radikulopatie.

Problémy stanovení diagnózy u nespecifických mechanických problémů s páteří jsou velmi dobře dokumentovány [5,6].

McKenzie navrhl alternativní systém klasifikace problémů s páteří, aby se tyto obtíže se stanovením diagnózy vyřešily [7]. McKenzieho postup péče (dále MDT) patří mezi nejvíce výzkumem doložený konzervativní postup péče u myoskeletálních obtíží. V peer review časopisech bylo publikováno cca 400 článků se zaměřením na MDT, např. [8–23]. Koncept je založen na symptomatických a mechanických odpovědích pacienta při funkčním testování v polohách, pohybech a opakovaných pohybech. Dle tohoto mechanického vyšetření lze klasifikovat problém pacienta a stanovit strategii cílené léčby.

Na našem pracovišti rehabilitační a fyzikální medicíny a Neurologickém oddělení ÚVN se s klasifikací dle MDT seriózně zabýváme již od roku 1998, kdy jsme poprvé provedli studii na 246 pacientech s výsledky:

281

VERTEBROGENNÍ ALGICKÝ SYNDROM  MEDICÍNA ZALOŽENÁ NA DŮKAZECH A BĚŽNÁ KLINICKÁ PRAXE

a) 72 % pacientů mělo prokázaný výhřez meziobratlové ploténky na CT, b) 22 % bylo pro výhřez operováno, c) 57 % pacientů dosáhlo okamžitého zlepšení díky cvičení dle směrové preference (100 pacientů s výhřezem meziobratlové ploténky, 39 bez výhřezu), d) 7 % nedokončilo terapii z důvodu špatné spolupráce, e) 5 % bylo vyřazeno pro agravaci, f) 9 % bylo z důvodů psychické nadstavby léčeno jiným způsobem [24].

Následně se po dobu několika let školil tým odborníků v MDT, kdy v současné době máme na neurologickém a rehabilitačním oddělení vyškolen tým lékařů a fyzioterapeutů se znalostí MDT. Přes všechny jednoznačné výsledky je začlenění MDT jako základního vyšetřovacího i léčebného postupu obtížné a nestačí pouze zkušenost daných odborníků, ale je třeba stálých důkazů.

Proto jsme v roce 2012 jako první a dosud jediní v České republice provedli randomizovanou studii u pacientů s chronickou LBP o 62 pacientech [25]. Jedna skupina byla vedena v léčbě dle směrové preference a druhá skupina dle kritérií [25,26] pro aktivaci hlubokého stabilizačního systému (dále používáme termín „stabilizace páteře“). Obě skupiny měly podobné vstupní údaje, sledované parametry byly bolest beder/DK a Roland Morris dotazník [27,28]. Limitace této studie nastala vzhledem ke zkreslení dat sbíraných u skupiny pacientů léčených stabilizačním cvičením, kteří současně prováděli prvek metody dle směrové preference, extenční cvičení.

U obou skupin jsme dosáhli významného rozdílu ve všech sledovaných parametrech v dlouhodobém sledování (p < 0,0001), ale nedošlo k významnému rozdílu mezi oběma skupinami. Výsledky u skupiny směrové preference (DP) ukázaly rychlejší uzdravení do 2 týdnů oproti skupině se stabilizačním cvičením do 4 týdnů. U sledování s ročním odstupem jsme měli 96% zlepšení nebo signifikantní zlepšení u DP a 78% u skupiny se stabilizačním cvičením. Současně se ukázalo, že terapie dle DP byla o něco více efektivní než stabilizační cvičení v krátkodobém sledování (4 týdny), než u 6 a 12 měsíců dlouhodobého sledování. Podobné výsledky byly nedávno publikovány u systematického přehledu cvičení dle směrové preference [8]. Zároveň jsme v této studii narazili na problém, a tím je platnost testu vleže na břiše dle McGill [26], kterým se posuzuje instabilita páteře a který patří mezi jeden z určujících testů (cli-

282

Příloha 2. Předběžná MDT klasifikace dle funkčního vyšetření.

1. Derangement syndrom – dané pohyby, polohy vedou ke snížení, vymizení nebo centralizaci symptomů a zlepšení přetrvává.

2. Dysfunkční syndrom – bolest pouze na konci rozsahu pohybu, který je omezen.

3. Posturální syndrom – bolest pouze při statické zátěži, bez efektu na opakované pohyby.

4. Poskupina JINÉ – nezapadá do žádného ze tři McKenzie syndromů – syndrom chronické bolesti, zánět, foraminální stenóza, mechanicky nezařaditelní, mechanicky nereagující radikulopatie, pooperační, trauma/stavy po poranění, zdroj obtíží v periferním kloubu.

Vysvětlivky Centralizace – popisuje fenomén, při kterém se vyzařující bolest pocházející z páteře přestěhuje ze směru distálního proximálně tj. do centra páteře. Toto nastane v důsledku specificky vybraného opakovaného pohybu nebo pozice a tato změna lokality bolesti z distální směrem proximálně přetrvává, až dokud nedojde k úplnému odstranění bolesti z distální části.

Jakmile bolest centralizuje je často doprovázena zvýšením bolesti v centru páteře. V případě pouhé bolesti zad, dojde k přesunu ze širší lokality do menšího centrálního bodu a následně k odstranění.

Directional preference (DP) – směrová preference – odpovídá klinickému fenoménu, kdy při specificky vybraném opakovaném pohybu nebo pozici dochází ke zlepšení buď symptomů nebo objektivního nálezu (mechaniky), přestože nemusí vždycky dojít k centralizaci symptomů. Směrová preference je zásadní charakteristikou derangement syndrom. ©

The McKenzie Institute International 2014.

nical preduction rules) k hodnocení posouzení zahájení stabilizace u daného pacienta.

Deset pacientů z 23 mělo u vstupního vyšetření tento test pozitivní, ale i přesto byli léčeni podle pravidel směrové preference, kde je třeba opakovaně provádět v páteři plný rozsah do extenze, aby došlo k úplnému odstranění bolesti. A právě u instability se obecně očekává, že zlepšení nemůže nastat, tj. teoreticky se předpokládá, že by se cvičením do maxima extenze měli pacienti zhoršit.

V našem případě došlo k 96% zlepšení u DP i přes pozitivitu tohoto testu.

V současné době se podílíme na mezinárodní multicentrické pilotní studii s názvem „Clinical outcomes in the MDT setting“, kde máme průběžné výsledky u sledovaných parametrů Patient Specific Outcomes (PSO) [29] – měření tří činností (vybraných pacientem) s maximálním skóre 30 (10 bodů za jednu činnost), kde významná změna nastala u PSO (pre = 11; post 21 – p < 0,001) a u bolesti (vstupní bolest = 5, výsledná = 2 – p < 0,05). Pod skupinu derangement bylo klasifikováno 74 % pacientů, 2 % dysfunkce, 0 % posturální syndrom a 24 % odpovídalo podskupině jiné. Při hodnocení držení těla (Sed: správný = 4 %; dobrý = 40 %; špatný = 56 %, stoj: správný = 9 %; dobrý = 71 %; špatný = 20 %). Korekce držení těla dosáhla zlepšení v symptomech u 65 % a neměla vliv na 35 % zbývajících pacientů. Celkem 91 % označilo, že MDT péči doporučí dalším klien-

tům a 89 % by tuto samou léčbu dle MDT zopakovalo v případě potřeby [30].

Kromě dosavadních klinických a výzkumných zkušeností s MDT studenti vysokých škol oboru fyzioterapie dochází na naše pracoviště právě z důvodu zájmu o MDT a vybírají si téma McKenzie Mechanické diagnostiky a terapie ke zpracování jejich diplomových prací. Právě v letošním roce jedna taková práce proběhla na našem oddělení se zaměřením na moderní trendy kinezioterapie u pa cientů s vertebrogenním algickým syndromem. Soubor tvořilo 64 pacientů s diagnózou bolesti dolní části zad, 49 pacientů mělo pozitivní nález kořenové symptomatologie a 50 mělo pozitivní nález ze zobrazovacího vyšetření, u všech proběhla péče dle MDT. O výsledcích posouzení, zda odstranění přítomných bolestí dolní části zad ovlivní faktory, jako byla přítomnost kořenové symptomatologie, svalové dysbalance a přítomnost zjištěné patologie ze zobrazovacího vyšetření vás seznámíme v jiném článku. Nicméně z výsledků vyplývá, že faktory jako přítomnost kořenové symptomatologie, svalové dysbalance či morfologické patologie nemají vliv a nekorelují s výskytem bolesti dolní části zad.

Diskuze Celosvětově se mnoho odborných skupin zabývá tématem, jak nejefektivněji rozčlenit 85 % nespecifických bolestí LBP. Těchto

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 280–284

VERTEBROGENNÍ ALGICKÝ SYNDROM  MEDICÍNA ZALOŽENÁ NA DŮKAZECH A BĚŽNÁ KLINICKÁ PRAXE

skupin je několik, např. STarT Back (Subgroups for Targeted Treatment), Cognitive Behavioural Treatment, obojí se zaměřením na psychologické, pracovní a sociální faktory.

Dále skupiny s hledáním CPR (Clinical Prediction Rules) k určení úspěchu léčby na základě daných kritérií CPR. Všechny tyto skupiny hledají další kategorie podskupin této velké nespecifické skupiny podobně jako MDT koncept, který se poprvé prezentoval již v 70. letech minulého století.

Právě MDT koncept dokáže funkčním mechanickým vyšetřením velkou heterogenní skupinu nespecifických bolestí dolní části zad rozčlenit do čtyř základních syndromů [30,31]. Klasifikace pacientů se děje pomocí analýzy pohybů, identifikace tzv. fenoménu centralizace, směrové preference a mechanické diagnózy [7,31,32]. Tímto lze z velké skupiny vertebropatů, a to i přes multifaktoriální problematiku, přesně vymezit skupinu pacientů, kteří se mohou rychle a efektivně léčit převážně autoterapií [7,25].

Jedním z ověřených vyšetřovacích faktorů je fenomén centralizace, který se potvrdil u více než 70 % pacientů v akutním stadiu a u 50 % chronických bolestí dolní části zad.

Využití fenoménu centralizace k určení preference směru pohybu svědčí o kvalitě vybrané péče [9,10–14,22,25,33]. Specifická léčba stanovená terapeutem na základě funkčního mechanického vyšetření prokazuje úspěšné výsledky u akutního, subakutního i chronického stadia bolestí dolní části zad [8,9,34].

Nejčastěji odpovídají vertebrogenní potíže klasifikaci tzv. derangement syndromu – tj. funkční blokády segmentu [15]. Ostatní se dělí mezi další dva syndromy a podskupiny jiné (klasifikační algoritmus viz příloha 2) [16,17,35,36]. Oproti jiným léčebným systémům vykazuje klasifikace do jasně definovaných podskupin velmi dobrou spolehlivost mezi vyškolenými terapeuty McKenzieho metody [18–23]. Nejen pro tyto důkazy od zahraničních autorů, ale i z důkazů našeho pracoviště preferujeme tento postup péče, který pacientům přináší díky specifické klasifikaci možnost rychlé úzdravy nebo včasného odeslání pacienta k dalšímu vyšetření či jinému postupu péče.

Ze současného výzkumu je zřejmé, že mnoho diagnostických úvah a léčebných postupů z oblasti myoskeletální medicíny staví klinické úvahy na nepodložených důkazech a testech [37–39]. Často se tak stává, že různé diagnózy se léčí stejně, a naopak stejné diagnózy se léčí různě. Těžko lze

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 280–284

dnes akceptovat tradiční náhled, že nejvhodnější léčebný postup pro pa cienta je ten, který terapeut nejlépe ovládá. Problém je i to, že v náplni pregraduální výuky je kladen důraz více na individuální schopnosti terapeuta než na objektivní pojetí v duchu evidence-based medicine.

Následkem toho vynaložená péče vč. kontrolovaného motorického učení, stabilizačního cvičení nebývá efektivnější než placebo nebo jakákoli jiná péče [40–43]. Často vídaná preference stabilizačního cvičení není opodstatněná, protože toto cvičení je stejně tak vhodné jako jakékoli jiné cvičení [44,45].

Navíc v rámci klasifikace hybného aparátu mezi MDT terapeuty je až 93% shoda o diagnóze oproti tradiční myoskeletální medicíně, kde je jen 0,04 %; toto jsou opakující se data za posledních 20 let. Přesto je stále zcela běžné, že standardně užívaná léčba je postavena na nespolehlivé diagnostice kloubních blokád, svalových dysbalancí a dalších asymetrií [21].

Pokud na základě funkčního vyšetření dle MDT diagnostikujeme zdroj bolesti mechanického charakteru a bolest během vyšetření pohybových testů centralizuje, lze považovat postižení za reverzibilní a klasifikujeme je jako derangement syndrom. Strategie léčby se stanovuje dle směrové preference. Tato standardizovaná léčba znamená vysokou úspěšnost a rychlé uzdravení. Při trvání léčby déle než 2 měsíce je nutné brát v úvahu společný faktor spontánní úzdravy, proto u veškerých léčebných výsledků nelze aplikovanou léčbu trvající déle než 2 měsíce považovat za klíčovou.

Závěr U mnoha nespecifických dia gnóz bývá léčba zahájena bez standardního postupu a často podle toho, kterého klinika pacient navštíví. Nicméně u nejčastěji se vyskytující bolesti dolní části zad z důvodu mechanické blokády (dle MDT reverzibilního derangementu) se léčba stává poměrně standardizovanou s velmi dobrou prognózou, proto se domníváme, že odtud se odvíjí cesta k přesnější diagnostice a následně efektivnější léčbě nejen u LBP. Důvodem, proč je třeba se naučit tyto syndromy od sebe rozpoznávat, je specifická terapie u každého z nich.

U většiny pacientů s bolestmi bederní nebo krční páteře a periferních kloubů lze určit prognosticky efektivní, standardizovanou léčbu, která je přesně cílena na individuální příčinu než jenom na symptom nebo popis odchylky těla či sporná oslabení svalů.

Pacientům s funkčním problémem lze vrátit plnou funkci na základě jejich aktivní spolupráce; a nikoli stálým opakováním klinických testů a hledání patoanatomických odchylek, které nepřináší žádný význam do diagnostiky ani terapie (WHO, 2005).

Dr. Jack Wennberg, průkopník, který zmapoval rozsáhlou rozmanitost poskytování zdravotní péče, si položil otázku: „Pokud odoperujeme špatnou nohu, považujeme to za „medicínský omyl“. „Jak nazveme operaci někoho, kdo operaci nepotřebuje?“ Věříme, že nejen příklad z našeho a dalších pracovišť ze světa může pomoci změnit péči o pacienty s LBP.

Literatura 1. Deyo RA, Dworkin SF, Amtmann D, et al. Report of the NIH Task Force on Research Standards for Chronic Low Back Pain. Int J Ther Massage Bodywork 2015;8(3):16–33. doi: 10.2522/ptj.2015.95.2.e1.

2. Müller I, Kacerovský P. Doporučené postupy pro praktické lékaře: Bolesti zad vertebrogenního původu. Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně 2001. [cit.

2016 Čer 28]. Dostupné z URL: http://www.cls.cz/seznam-doporucenych-postupu.

3. Cook Ch. Im mediate ef fects from manual therapy: much ado about nothing? J Man Manip Ther 2011;19(1):3–4. doi: 10.1179/106698110X12804993427009.

4. Donelson R. Rapidly reversible low back pain. An evidence-based pathway to widespread recoveries and savings. Hanover: SeflCare First LLC 2007.

5. Rosen MR. Report of a CSAG Committee on Back Pain.

Clinical Standards Advisory Group: Back Pain. London HMSO 1994.

6. Spitzer WO. Magnitude of the problem. In: Scientific approach to the assessment and management of activity-related spinal disorders. A monograph for clinicians.

Spine (Phila Pa 1976) 1987;12(Suppl 7):12–5.

7. McKenzie R. The Lumbar Spine: Mechanical Diagnosis and Therapy. 1st ed. Vol. 1–2. New Zealand: Spinal Publications 2003.

8. Surkitt LD, Ford JJ, Hahne AJ, et al. Efficacy of directional preference management for low back pain: a systematic review. Physical Therapy 2012;92:652–65. doi: 10.2522/ptj.20100251.

9. Long A, Donelson R, Fung T. Does it matter which exercise? A randomized control trial of exercise for low back. Spine (Phila Pa 1976) 2004;29(23):2593–602.

10. Hefford C. McKenzie classification of mechanical spinal pain: profile of syndromes and directions of preference. Manual Therapy 2008;13(1):75–81.

11. Werneke M, May S. The centralization phenomenon and fear avoidance beliefs as prognostic factors for acute low back pain. J Orthop Sports Phys Ther 2005;35:844–5.

12. Werneke M, Hart D, Cutrone G, et al. Association Between Directional Preference and Centralization in Patients with Low Back Pain. J Orthop Sports Phys Ther 2011;41(1):22–31.

13. May S, Aina A. Centralization and directional preference: a systematic review. Man Ther 2012;17(6):497–506. doi: 10.1016/j.math.2012.05.003.

14. Edmond S, Cutrone G, Werneke M, et al. Association between centralization and directional preference and functional and pain outcomes in patients with neck pain. J Orthop Sports Phys Ther 2014;44(2):68–75. doi: 10.2519/jospt.2014.4632.

15. May S, Littlewood C, Bishop A. Reliability of procedures used in the physical examination of non-speci-

283

VERTEBROGENNÍ ALGICKÝ SYNDROM  MEDICÍNA ZALOŽENÁ NA DŮKAZECH A BĚŽNÁ KLINICKÁ PRAXE

fic low back pain: a systematic review. Aust J Physiother 2006;52(2):91–102.

16. Apeldoorn AT, Bosselaar H, Ostelo RW, et al. Identification of patients with chronic low back pain who might benefit from additional psychological assessment. Clin J Pain 2012;28(1):23–31. doi: 10.1097/AJP.0b013e31822019d0.

17. Van Helvoirt H, Apeldoorn A, Ostelo R, et al. Transforaminal epidural steroid injections followed by mechanical diagnosis and therapy to prevent surgery for lumbar disc herniations. Pain Med 2014;15(7):1100–8. doi: 10.1111/pme.12450.

18. Razmjou H, Kramer JF, Yamada R. Inter-tester reliability of McKenzie evaluation in as ses sment patients with mechanical LBP. J Orthop Sports Phys Ther 2000;30(7):368–89.

19. Kilpikoski S, Airaksinen O, Kankaanpaa M, et al. Interexaminer reliability in LBP assessment using the McKenzie method. Spine 2002;27(8):E207–14.

20. Kilpikoski S. Does centralizing pain on the initial visit predict outcomes in adults with low back pain. A secondary analysis of a randomized controlled trial with 1-year follow-up. Manuelle Therapie 2010;14:136–41.

21. May S, Ross J. The McKenzie classification system in the extremities: a reliability study using McKenzie assessment forms and experienced clinicians. J Manipulative Physiol Ther 2009;32(7):556–63. doi: 10.1016/j. jmpt.2009.08.007.

22. Clare HA, Adams R, Maher CG. Reliability of McKenzie classification of patients with cervical or lumbar pain.

J Manipulative Physiol Ther 2005;28(2):122–7.

23. Abady AH, Rosedale R, Overend TJ, et al. Inter-examiner reliability of diplomats in the mechanical diagnosis and therapy system in assessing patients with shoulder pain. J Man Manip Ther 2014;22(4):199–205. doi: 10.1179/2 042618614Y.0000000068.

24. Nováková E. Metoda McKenzie a její použití u pa cientů s vertebrogen ním syndromem bederním převážně se symptomy iritačně zánikovými. Rehabil Fyz Lék 2000;7:123–9.

25. Novakova E, May S, Riha M, et al. Direction Specific or Stabilisation Exercises for Chronic Low Back

Pain Patients. Random Study. MDT World Press 2012; 1:1–7.

26. Hicks GE, Fritz JM, Delitto A, et al. Preliminary development of a clinical prediction rule for determining which patients with low back pain will respond to a stabilization exercise program. Arch Phys Med Rehabil 2005;86(9):1753–62.

27. Pengel M, Refshauge KM, Maher C. Responsiveness of pain disability and physical impairment outcomes in patients with low back pain. Spine 2004;29:879–83.

28. Stratford P, Binkley J, Solomon P, et al. As ses sing change over time in patients with low back pain.

Phys Ther 1994;74(6):528–33.

29. Stratford P, Gill C, Westaway M, et al. Assessing disability and change on individual patients: a report of a patient specific measure. Physiotherapy Canada 1995;47:258–63.

30. Dreisinger T, Novakova E, Clare H, et al. Clinical outcomes in the MDT setting: a cloud based International multicentre pilot. Vert Mooney Research Foundation, San Diego, California, unpublished data; prezentováno na McKenzie USA a Kanady konferenci, Miami, 2016.

31. McKenzie R, May S. The Cervical and Thoracic Spine-Mechanical Diagnosis and Therapy. 2nd ed. New Zealand: Spinal Publications 2006.

32. McKenzie R, May S. The Extremity-Mechanical Diagnosis and Therapy. 1st ed. New Zealand: Spinal Publications 2002.

33. Nijs J, Apeldoorn A, Hallegraeff H, et al. Low back pain: guidelines for the clinical classification of predominant neuropathic, nociceptive, or central sensitization pain. Pain Physician 2015;18(3):E333–46.

34. Fritz JM, Delitto A, Erhard RE, et al. Comparison of clas sification-based physical therapy with therapy based on clinical practice guidelines for patients with acute low back pain: a randomized clinical trial. Spine 2003;28(13):1363–71.

35. Smart KM, Blake C, Staines A, et al. Clinical indicators of ‘nociceptive’, ‘peripheral neuropathic’ and ‘central’ mechanisms of musculoskeletal pain. A Delphi survey of expert clinicians. Man Ther 2010;15(1):80–7. doi: 10.1016/j. math.2009.07.005.

36. Nicholas MK, Linton SJ, Watson PJ, et al. Early identification and management of psychological risk factors (“yellow flags”) in patients with low back pain: a reappraisal. Physical Therapy 2011;91(5):737–53. doi: 10.2522/ptj.20100224.

37. Rubinstein S, Pool J, van Tulder M, et al. A systematic review of the dia gnostic accuracy of provocative tests of the neck for diagnosing cervical radiculopathy.

Eur Spine J 2007;16(3):307–19.

38. Rubinstein S, Middelkoop M, Assendelft W, et al. Spinal manipulative therapy for chronic low-back pain. Spine 2011;36(13):E825–46. doi: 10.1097/BRS.0b013e3182197fe1.

39. Rubinstein SM, Terwee CB, Assendelft WJ, et al. Spinal manipulative therapy for acute low-back pain; an update of the Cochrane review. Spine 2013;38(3):E158–77. doi: 10.1097/BRS.0b013e31827dd89d.

40. Koumantakis GA, Watson PJ, Oldham JA. Trunk muscle stabilization training plus general exercise versus general exercise only: randomized controlled trial of patients with recurrent low back pain. Phys Ther 2005;85(3):209–25.

41. Rackwitz B, de Bie R, Limm H, et al. Segmental stabilizing exercises and low back pain. What is the evidence? A systematic review of randomized controlled trials. Clin Reahbil 2006;20(7):553–67.

42. Macedo LG, Latimer J, Maher CG, et al. Effect of motor control exercises versus graded activity in patients with chronic nonspecific low back pain: a randomized controlled trial. Phys Ther 2012;92(3):363–77. doi: 10.2522/ptj.20110290.

43. Henry SM, Van Dillen L, Oullette-Morton RH, et al.

Outcomes are not different for patient-matched versus nonmatched treatment in subjects with chronic recur rent low back pain: a randomized clinical trial. Spine J 2014;14(12):2799–810. doi: 10.1016/j. spinee.2014.03.024.

44. O’Sullivan P. It’s time for change with the management of non-specific chronic low back pain. Br J Sports Med 2012;46(4):224–7. doi: 10.1136/bjsm.2010.081638.

45. Smith EB, Littlewood C, May S. An update of stabilisation exercises for low back pain: a systematic review with meta-analysis. BMC Musculoskeletal Disorders 2014;15:416. doi: 10.1186/1471-2474-15-416.

Impact faktor časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie pro rok 2015 činí 0,209 (nárůst oproti roku 2014, kdy impact faktor činil 0,159).

284

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 280–284

AM Review 10/2017

KO N G R ESOVÁ R E V I E W

Nový diskusní televizní pořad redakce AM Review

STUDIO MEDICÍNA Možnosti moderní medicíny versus jejich dostupnost pro pacienty v ČR

Premiéra vždy poslední čtvrtek v měsíci od 21.30 na PRAHA TV Reprízy každý kalendářní den anebo ihned na prahatv.eu/porady/studio-medicina

A K T UA L I T Y Z M ED IC Í N Y

AMReview

21

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2017286

Výsledky endokrinních funkcí hypofýzy po transsfenoidálních operacích afunkčních makroadenomů Results of Endocrine Function after Transsphenoidal Surgery for Non-functional Pituitary Macroadenomas Souhrn Cíl: Cílem této studie bylo prokázat změny endokrinních funkcí hypofýzy po operaci afunkčních makroadenomů hypofýzy transnazálním transsfenoidálním přístupem a posoudit rozdíly výsledků při použití mikroskopické a endoskopické techniky. Soubor a metodika: Do studie byli zařazeni pacienti s nesekrečními makroadenomy hypofýzy, kteří byli operováni buď mikroskopickou nebo endoskopickou metodou transnazálním transsfenoidálním přístupem na Neurochirurgické klinice LF UP a FN Olomouc. Všichni pacienti absolvovali neurologické, radiologické a endokrinologické vyšetření před operací a po ní. Soubor byl retrospektivně vyhodnocen a získané výsledky byly statisticky porovnány. Výsledky: Celkový soubor tvořilo 78 pacientů. U pacientů bez předoperační hormonální abnormality se vyskytoval pooperační deficit častěji ve skupině operované mikroskopem (47,4 %) v porovnání s pacienty operovanými endoskopickou metodou (40 %); rozdíl ale nebyl statisticky významný (p = 0,761). U pacientů s předoperační hormonální abnormalitou bylo pooperační zhoršení hormonálních funkcí častější opět ve skupině operované mikroskopem (70 %) ve srovnání s endoskopickou skupinou (21,4 %); rozdíl byl statisticky významný (p = 0,015).

Závěr: Při hodnocení našeho souboru dosáhla endoskopická technika lepších pooperačních výsledků hormonálních funkcí hypofýzy ve srovnání s mikroskopickou technikou, a to zejména u pacientů s předoperační hormonální abnormalitou.

Abstract Aim: The aim of this study was to assess changes to endocrine pituitary function following pituitary macroadenoma surgery and to compare the microscopic and endoscopic techniques. Methods: A study group included patients with nonfunctional pituitary macroadenoma undergoing microscopic or endoscopic transnasal transsphenoidal approach at the Department of Neurosurgery of the University Hospital in Olomouc. All patients underwent neurologic, radiologic and endocrinology examination before and after surgery. All data were retrospectively reviewed and both techniques were statistically compared. Results: A total of 78 patients were included in this study. In patients without preoperative hormonal abnormalities, postoperative deficit occurred more often in the microscope group (47.4%) compared to endoscopic group (40%) but the difference was not statistically significant (p = 0.761). In patients with a preoperative hormonal abnormality, postoperative deterioration of hormonal functions was more frequent again in the microscope-operated (70%) compared to the endoscopic group (21.4%), the difference was statistically significant (p = 0.015). Conclusion: In our study, endoscopic technique achieves better postoperative results of pituitary hormonal functions compared to microscopic techniques, particularly in patients with preoperative hormonal abnormality.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

V. Novák1, L. Hrabálek1, Z. Fryšák2, J. Hoza3, C. Hučko3, D. Krahulík1, J. Machač1, M. Vaverka1 1

Neurochirurgická klinika LF UP a FN Olomouc 2 III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická LF UP a FN Olomouc 3 Otolaryngologická klinika FN a LF UP Olomouc

 MUDr. Vlastimil Novák Neurochirurgická klinika LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova 6 779 00 Olomouc e-mail: nvlastimil@seznam.cz Přijato k recenzi: 16. 9. 2016 Přijato do tisku: 6. 12. 2016

Klíčová slova hypopituitarizmus – transsfenoidální operace – afunkční adenom hypofýzy – endokrinní deficit

Key words

Článek nebyl podpořen formou grantu, přístrojového vybavení nebo léků.

286

hypopituitarism – transsphenoidal surgery – nonfunctional pituitary adenoma – endocrine deficit

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 286– 290

VÝSLEDKY ENDOKRINNÍCH FUNKCÍ HYPOFÝZY PO TRANSSFENOIDÁLNÍCH OPERACÍCH AFUNKČNÍCH MAKROADENOMŮ

Úvod Nesekreční adenomy hypofýzy se vyskytují v populaci s prevalencí průměrně 22 případů na 100 000 obyvatel [1]. Maximum výskytu je ve čtvrté a páté dekádě života a častěji jsou postiženi muži [2]. Mezi typické projevy onemocnění řadíme poruchy zraku, zvláště výpadky zorného pole, dále parézy okohybných nervů, bolesti hlavy nebo příznaky spojené s nedostatečnou endokrinní funkcí hypofýzy [3]. Primární léčebná modalita u symptomatických afunkčních adenomů je chirurgická terapie.

Cílem operace je dekomprimovat nervové struktury, zejména oční nervy, dosáhnout co nejradikálnějšího odstranění tumoru ke snížení pravděpodobnosti recidivy a vyhnout se komplikacím. Stejně významným cílem operace je obnovení nebo alespoň zachování zbylé endokrinní funkce hypofýzy a zabránění vzniku nového trvalého deficitu.

Je přitom až s podivem, jak málo autorů zajímá výsledek operací afunkčních adenomů z pohledu hormonálních funkcí [4–11]. Přitom celoživotní užívání některých hormonů, zejména kortikosteroidů nebo antidiuretického hormonu, má pro pacienta četná rizika komplikací a vedlejších účinků.

Incidence předoperačního hypopituitarizmu u afunkčních adenomů hypofýzy se odhaduje na 69–85 % [12,13]. Zlepšení endokrin ních funkcí hypofýzy po operaci je v literatuře uváděno v rozmezí 20–50 % [4–7], naopak zhoršení se popisuje v rozmezí 5–20 % [4,6–11]. Srovnání jednotlivých výsledků je obtížné, neboť každý z autorů si stanovuje vlastní parametry k hodnocení pooperačního zlepšení nebo zhoršení funkce hypofýzy.

Cílem této studie bylo prokázat změny endokrin ních funkcí hypofýzy po operaci afunkčních makroadenomů hypofýzy transnazálním transsfenoidálním přístupem a posoudit rozdíly výsledků při použití mikroskopické a endoskopické techniky.

Materiál a metodika Všichni pacienti před operací podstoupili klinické vyšetření spočívající v neurologickém vyšetření, vyšetření oftalmologem vč. provedení vyšetření na počítačovém perimetru. Základem pro stanovení morfologické diagnózy byla kontrastní magnetická rezonance (MR) hypofýzy. Doplněno bylo endokrinologické vyšetření zaměřené na posouzení funkce hypofýzy a vyloučení prolaktinomu. Indikací k operaci byly útlakové projevy, tedy výpadky zorného pole, zhor-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 286– 290

šení zrakové ostrosti nebo paréza okohybných nervů jako následek expanzivního chování makroadenomu hypofýzy. Před vlastní operací byla vždy doplněna i výpočetní tomografie (CT) spodiny lební a paranazálních dutin a vyšetření dutiny nosní spolupracujícím otorinolaryngologem.

Operace byly provedeny transnazálním transsfenoidálním přístupem. Do roku 2010 byla na Neurochirurgické klinice LF OU a FN Olomouc použita mikroskopická a následně endoskopická technika. V případech mikroskopické metody byl za skiaskopické kontroly vložen retraktor do dutiny nosní s vymezením operačního koridoru až ke sfenoidální dutině. Endoskopický přístup byl ve spolupráci s otorinolaryngologem prováděn endoskopem s 30° optikou (Storz®, Německo) až ke spodině tureckého sedla. Adenom byl následně exstirpován maximálně radikálně jak v případě mikroskopické, tak i endoskopické optiky za použití vždy stejných nástrojů a operačního postupu, při maximální snaze o zachování tkáně normální hypofýzy.

K plastice spodiny tureckého sedla byl využíván sval, tuk, fascie, oxycelulóza (Surgicel®) a tkáňové lepidlo (Tissucol®).

V návaznosti na operační výkon zůstávali nemocní na udržovací dávce glukokortikoidů, konkrétně kortizolu, přičemž nejvyšší dávka léku byla podávána ráno (10 mg), poloviční (5 mg) pak v poledne a večer. V prvním týdnu před propuštěním pacientů bylo provedeno orientační kontrolní endokrinologické vyšetření s předáním do ambulantní péče endokrinologického pracoviště. Cílem bylo zhodnotit, zda je nezbytné pokračovat v substituci kortizolem, případně desmoprezinem. Nemocní byli následně zváni s odstupem 3 měsíců ke krátké hospitalizaci za účelem posouzení míry výpadku všech hormonů hypothalamo-hypofyzární osy. Pokud nebyly přítomny kontraindikace, byl metodou volby při podezření na pooperační nedostatečnost inzulinový toleranční test (ITT) kombinovaný s užitím stimulace LHRH (lutropin uvolňující hormon; oblast gonadotropní sekrece, výjimkou byly z pochopitelných důvodů postmenopauzální nemocné) a TRH (thyreotropin uvolňující hormon). V indikovaných případech poskytl ITT informace i o poruchách sekrece růstového hormonu.

V případě kontraindikace provedení ITT byl pro zhodnocení poruch sekrece růstového hormonu (GH) zvolen test s infuzí argininu doplněný hormonem stimulujícím sekreci růstového hormonu (GHRH). Překlenutí tranzitorní pooperační poruchy, případně

léčba trvalého kraniálního diabetes insipidus (cDI) byla řešena podáváním desmopresinu (Minirin®).

Tři měsíce po operaci absolvovali pacienti také vyšetření perimetrem, MR hypofýzy s kontrastem ke zhodnocení radikality operace a vyšetření dutiny nosní ke zhodnocení hojení endoskopicky operovaných pacientů.

Endokrinní vyšetření Předoperační vyšetření mělo za cíl posouzení sekreční kapacity hypofýzy. Cíleně bylo pátráno po prolaktinomu, protože prolaktinom, byť by se jednalo o makroprolaktinom, je primárně indikován k medikamentózní léčbě. Problém bývá v některých případech odlišení pseudoprolaktinomu, projev důsledku útlaku stopky hypofýzy makroadenomem jiné povahy než prolaktinomem.

Přesný laboratorní test zde chybí a naopak je neocenitelná klinická zkušenost.

Hormonální poměry byly hodnoceny podle referenčních mezí Oddělení bio chemie FN Olomouc. Za hormonální deficit bylo považováno: 1. nízké fT4 (< 9,1 pmol/l) při normálním nebo nízkém TSH (thyreotropní hormon) (< 0,350 mIU/l); 2. nízké FSH (folikulostimulační hormon) a LH (luteinizační hormon) u žen podle fází cyklu, případně podle toho, zda se jednalo o ženu ve fertilním nebo menopauzálním věku, u mužů při nízkém FSH (< 1,0 IU/l) a LH (< 0,6 IUl/l), pro metodické nedostatky jsme nehodnotili hladiny volného testosteronu a dali jsme proto přednost celkové hladině testosteronu; 3. nízká kortizolemie (< 171 nmol/l) při normálním nebo nízkém ACTH (adrenokortikotropní hormon) (< 5 ng/l); 4. nízké IGF-1 (insulin-like growth factor-1; korigované dle věku pacienta), věk 20–30 let (< 232 μg/l), 30–40 let (< 177 μg/l), 40–50 let (< 124 μg/l), 50 a více let (< 71 μg/l); 5. nízká hladina prolaktinu (< 72 mIU/l) u mužů a (< 109 mIU/l) u žen. cDI byl charakterizován polydipsií, polyurií (diuréza > 250 ml/hod) a nízkou specifickou hmotností moči (< 1,005 kg/m3) při osmolaritě moči pod 300 mOsm/l.

Inkluzivní kritérium pro zařazení pacientů do retrospektivní studie byla diagnóza nesekrečního makroadenomu hypofýzy doložená následně histologickým vyšetřením.

Afunkční makroadenom hypofýzy byl de-

287

VÝSLEDKY ENDOKRINNÍCH FUNKCÍ HYPOFÝZY PO TRANSSFENOIDÁLNÍCH OPERACÍCH AFUNKČNÍCH MAKROADENOMŮ

Tab. 1. Výsledky jednotlivých hormonálních abnormalit.

Pseudoprolaktinemie

ACTH

GH

FSH

LH

TSH

PRL

ADH

mikroskopická skupina před operací

9 (23,1 %)

6 (15,4 %)

4 (10,3 %)

6 (15,4 %)

6 (15,4 %)

4 (10,3 %)

1 (2,6 %)

1 (2,6 %)

po operaci

1 (2,6 %)

18 (46,2 %)

20 (51,3 %)

16 (41 %)

16 (41 %)

20 (51,3 %)

13 (33,3 %)

6 (15,4 %)

před operací

8 (20,5 %)

3 (7,7 %)

4 (10,3 %)

2 (5,1 %)

2 (5,1 %)

5 (12,8 %)

0 (0 %)

0 (0 %)

po operaci

1 (2,6 %)

12 (30,8 %)

10 (25,6 %)

7 (17,9 %)

7 (17,9 %)

12 (30,8 %)

1 (2,6 %)

4 (10,3 %)

17 (13,3 %)

9 (7,0 %)

8 (6,2 %)

8 (6,2 %)

8 (6,2 %)

9 (7 %)

1 (0,8 %)

1 (0,8 %)

2 (1,6 %)

30 (23,4 %)

30 (23,4 %)

23 (17,9 %)

23 (17,9 %)

32 (25 %)

14 (10,9 %)

10 (7,8 %)

endoskopická skupina

celkový soubor před operací po operaci

Vysvětlení zkratek neleznete v seznamu použitých zkratek.

finován jako adenom větší než 10 mm, bez prokazatelné klinické i laboratorní hormonální aktivity. Další podmínkou bylo provedení pouze jedné operace transnazální transsfenoidální cestou, dostupnost kompletních výsledků endokrinních funkcí hypofýzy bezprostředně před operací, dále v prvním týdnu po operaci a 3 měsíce po ní. Všechna endokrinologická vyšetření byla provedena jednotným způsobem na III. interní klinice – nefrologické, revmatologické a endokrinologické LF UP a FN Olomouc.

Minimální doba sledování nemocných byla stanovena na 1 rok.

Všechna kritéria v průběhu let 2004–2014 splnilo 78 pacientů. Soubor pacientů byl vyhodnocen společně a následně rozdělen do dvou skupin: 1. skupina operovaná mikroskopickou a 2. skupina operovaná endoskopickou technikou. Jednotlivé skupiny byly dále rozděleny na podskupiny s předoperační hormonální abnormalitou a bez hormonální abnormality. Do podskupiny s hormonální abnormalitou byli zařazeni pacienti s deficitem jednoho nebo více hypofyzárních hormonů (hormony adenohypofýzy i neurohypofýzy) a/nebo s pseudoprolaktinemií. Pooperačně bylo zhodnoceno, zda došlo ke zlepšení, zhoršení nebo hormonální abnormalita zůstala bez změny. Za zlepšení byla považována normalizace hladin jednotlivých hormonů, které se pooperačně dostaly znovu do rozmezí normálních referenčních hodnot. V případě, že došlo ke zlepšení v jedné nebo více hormonálních osách, ale současně ke zhoršení v jiné, nebylo to považováno za zlepšení a výsledek byl zařazen do

288

skupiny zhoršených. Přechodný pooperační diabetes insipidus nebyl považován za hormonální deficit.

Statistické zpracování Soubor byl statisticky zpracován pomocí programu IBM SPSS Statistics 23 a všechny testy byly provedeny na hladině významnosti p = 0,05. Kategoriální data byla zapsána do kontingenčních tabulek (Cross tab) a skupiny byly porovnány Fisherovým přesným testem. Normalita zkoumaného statistického výběru byla ověřena Shapirovým-Wilkovým testem a neparametrickým Mannovým-Whitneyho U testem.

Výsledky Celkový soubor tvořilo 78 pacientů, z toho bylo 46 mužů a 32 žen. Věkové rozmezí bylo 22–85 let (průměrný věk 59,5 let). Předoperační hormonální abnormalita byla prokázána u 34 (43,6 %) pacientů, hormonální léčba probíhala u sedmi nemocných (9 %).

Skupinu operovanou mikroskopicky tvo řilo 39 pa cientů, z toho bylo 20 mužů a 19 žen. Věkové rozmezí bylo 22–78 let (průměrný věk 57,4 let). Předoperační hormonální abnormalita byla zjištěna u 20 (51,3 %) pacientů, hormonální léčba probíhala u tří nemocných (7,7 %).

Skupinu operovanou endoskopicky tvořilo 39 pa cientů, z toho bylo 26 mužů a 13 žen. Věkové rozmezí bylo 28–85 let (průměrný věk 61,6 let). Předoperační hormonální abnormalita byla zjištěna u 14 (35,9 %) pacientů, hormonální léčba probíhala u čtyřech nemocných (10,3 %).

Shapirovým-Wilkovým testem normality bylo prokázáno, že věk nemá normální distribuci, proto byly skupiny porovnány neparametrickým Mannovým-Whitneyho U testem.

Tento test neprokázal statisticky významný rozdíl ve věku mezi pacienty operovanými endoskopem a mikroskopem. Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl mezi oběma skupinami ani v zastoupení jednotlivých pohlaví, ani v četnosti výskytu předoperační hormonální abnormality a medikamentózní terapie. Obě skupiny byly tedy homogenní a vhodné ke srovnání pooperačních výsledků.

Výsledky jednotlivých hormonálních os hypofýzy u celého souboru a obou skupin před operací a 3 měsíce po operaci jsou uvedeny v tab. 1.

Výsledné hodnocení změny funkce hypofýzy (zlepšení, zhoršení nebo změna nenastala) v důsledku operace, četnost pooperační medikamentózní terapie a pacientů s reziduem adenomu jsou uvedeny v tab. 2.

Výsledky pooperačních hormonálních funkcí hypofýzy ve vztahu k přítomnosti rezidua adenomu jsou uvedeny v tab. 3.

U pacientů bez předoperační hormonální abnormality se vyskytoval pooperační deficit častěji ve skupině operované mikroskopem (47,4 %) ve srovnání s endoskopickou skupinou (40 %); rozdíl ale nebyl statisticky významný (p = 0,761). U pacientů s předoperační hormonální abnormalitou bylo pooperační zhoršení hormonálních funkcí častější opět ve skupině operované mikroskopem (70 %) ve srovnání s endoskopickou skupinou (21,4 %); rozdíl byl statisticky významný (p = 0,015).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 286– 290

VÝSLEDKY ENDOKRINNÍCH FUNKCÍ HYPOFÝZY PO TRANSSFENOIDÁLNÍCH OPERACÍCH AFUNKČNÍCH MAKROADENOMŮ

Tab. 2. Pooperační výsledky a srovnání skupiny nemocných operovaných mikroskopickou nebo endoskopickou metodou.

Mikroskopická skupina

Endoskopická skupina

p

bez předoperační abnormality bez změny

10 (52,6 %)

15 (60,0 %)

zhoršení

9 (47,4 %)

10 (40,0 %)

4 (20,0 %)

5 (35,7 %)

bez změny

2 (10,0 %)

6 (42,9 %)

zhoršení

14 (70,0 %)

3 (21,4 %)

zlepšení

5 (12,8 %)

4 (10,3 %)

bez změny

21 (53,8 %)

12 (30,8 %)

zhoršení

13 (33,3 %)

23 (59,0 %)

0,073

25 (64,1 %)

16 (41,0 %)

0,069

22 (56,4 %)

16 (41,0 %)

0,257

0,761

s předoperační abnormalitou zlepšení

0,015

celkový soubor

medikamentozní terapie ano reziduum ano

Tab. 3. Pooperační výsledky a srovnání skupiny s reziduem a bez rezidua adenomu.

Reziduum

Bez rezidua

zlepšení

4 (10,5 %)

5 (12,5 %)

bez změny

13 (34,2 %)

20 (50 %)

zhoršení

21 (55,3 %)

15 (37,5 %)

p

celkový soubor

U pacientů operovaných endoskopem, ve srovnání s mikroskopickou operací, byl ve větší míře pooperační stav hormonálních funkcí stejný jako před operací nebo došlo ke zlepšení, rozdíl ale nebyl statisticky významný (p = 0,073). Častěji byl výskyt rezidua pozorován ve skupině operované mikroskopicky, ale bez statistické významnosti (p = 0,257).

U pacientů bez výskytu pooperačního rezidua, ve srovnání s pacienty s reziduem, byly častěji hormonální funkce zlepšeny, zůstaly stejné nebo nedošlo ke zhoršení, ale bez statistické významnosti (p = 0,309).

Diskuze Transnazální transsfenoidální mikroskopická operativa adenomů hypofýzy byla na Neu-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 286– 290

0,309

rochirurgické klinice v Olomouci prováděna od 90. let minulého století. Endoskopická technika se následně stala rutinně využívanou od roku 2010. První zmínky v českém písemnictví o využití endonazálního transsfenoidálního přístupu v terapii selárních lézí přináší Masopust et al v roce 2008 [14].

Vznik hypopituitarizmu u afunkčních adenomů se patofyziologicky vysvětluje zvýšeným intraselárním tlakem, který vede ke kompresi portálních žil s následkem ischemizace a nekrózou tkáně hypofýzy. Hypofunkce může být také způsobena dlouhodobou kompresí hypofýzy vlastním adenomem [13]. K hypofunkci může dojít i akutně, při apoplexii. Působením zvýšeného intraselárního tlaku na stopku hypofýzy dochází k poruše hypothalamo-hypofy-

zárního transportu a nedostatečné stimulaci endokrinních buněk adenohypofýzy. Kromě toho nedostatečné působení inhibičního dopaminu na laktotrofní buňky vede k projevům pseudoprolaktinemie.

Schopnost zlepšení endokrinních funkcí po operaci závisí na množství nepoškozených buněk hypofýzy. Mezi pozitivní prediktivní faktory zlepšení patří menší velikost adenomu, absence invazivního chování adenomu, větší reziduální porce tkáně hypofýzy, normální nebo zvýšená sekrece prolaktinu, předoperační elevace TSH po stimulaci TRH, elevace LH po stimulaci GnRH, nízká hladina deficitu IGF-1, první operace, radikální exstirpace nádoru, absence pooperační likvorey, normotenze a mladší věk nemocného [6–8,13,15,16]. Na druhou stranu k novému pooperačnímu deficitu dochází častěji u pacientů starších, s hormonálně afunkčními adenomy, po transkraniálních operacích a pituitární apoplexii [6,7].

Fatemi et al navíc uvádí vyšší frekvenci pooperačního zhoršení v případě, kdy nevyužili proplachu operační dutiny peroxidem vodíku [6]. Zda peroxid vodíku skutečně ovlivňuje endokrinní funkci a snižuje riziko recidivy, není zřejmé, ačkoli byl prokázán tumoricidní efekt na buňky adenomu hypofýzy [17]. Zajímavé je, že v námi prezentovaném souboru bylo lepších hormonálních funkcí dosaženo endoskopickou technikou v podskupině pacientů s přítomností předoperační hormonální abnormality. Domníváme se, že endoskopická technika byla šetrnější při exstirpaci adenomu a vedla k menší traumatizaci již funkčně dekompenzované tkáně hypofýzy.

Chabot et al publikovali retrospektivně sledovaný soubor 39 pa cientů s makro adenomy většími než 3 cm, operovaných transnazální transsfenoidální endoskopickou technikou. Autoři nehodnotili pouze afunkční adenomy, ale do souboru započítali i dva makroadenomy s nadprodukcí ACTH, dva s nadprodukcí GH a tři prolaktinomy. Endokrinolog zhodnotil stav předoperačního a přítomnost nového pooperačního hypopituitarizmu, metodika hodnocení však nebyla specifikována. Po operaci došlo ke zhoršení stávajícího nebo nového výskytu hypopituitarizmu s nutností hormonální substituce u 12,8 % pacientů [18].

Fatemi at al prezentovali retrospektivně sledovaný soubor 253 pacientů s afunkčními adenomy hypofýzy operovaných transnazální transsfenoidální mikroskopickou technikou.

Pacienti absolvovali endokrinní laboratorní

289

VÝSLEDKY ENDOKRINNÍCH FUNKCÍ HYPOFÝZY PO TRANSSFENOIDÁLNÍCH OPERACÍCH AFUNKČNÍCH MAKROADENOMŮ

vyšetření před operací a 3 měsíce po operaci.

Za zlepšení byla považována normalizace laboratorních parametrů pro jednotlivé hypofyzární hormony. Zhoršení bylo definováno nutností hormonální substituce a přítomností nové laboratorní abnormality. Po operaci došlo v 7 % ke vzniku nového endokrinního deficitu, zlepšení bylo popisováno ve 48 %.

Zlepšení bylo nejčastěji u pacientů s pseudoprolaktinemií, a to v 78 %, v gonadální ose v 21 % a v adrenokortikotropní ose v 16 %. Nejčastější pooperační deficit byl výpadek růstového hormonu s frekvencí 6 %. Limitací studie byly nejednotné referenční meze pro sledované laboratorní parametry a nekompletnost vyšetřovaných dat [6].

Dallapiazza et al srovnávali pa cienty s afunkčními makroadenomy hypofýzy operovanými mikroskopickou a endoskopickou technikou. Skupinu mikroskopicky operovanou tvořilo 43 pacientů a skupinu endoskopicky operovanou tvořilo 56 pacientů.

Pooperační výsledek hormonálních funkcí byl hodnocen pouze na základě nutnosti užívání hormonální substituce. V mikroskopické skupině byl zaznamenán pooperační přechodný cDI v šesti případech, trvalý cDI v jednom případě, SIADH v sedmi případech, přechodný hypokortizolizmus ve třech případech a trvalý ve třech případech. V endoskopické skupině byl zaznamenán pooperační přechodný cDI v 10 případech, trvalý cDI nebyl prokázán, SIADH se vyskytlo v pěti případech, přechodný hypokortizolizmus v pěti případech a trvalý ve třech případech.

Při srovnání obou skupin nebyl statisticky signifikantní rozdíl. Pooperační likvorea se objevila ve 12 % ve skupině mikroskopicky operovaných a v 7 % ve skupině endoskopicky operovaných, bez statisticky významného rozdílu. Radikality bylo dosaženo v 79 % ve skupině mikroskopicky operované a v 85 % ve skupině endoskopicky operované [19].

Z českých autorů hodnotili výsledky hormonálních funkcí hypofýzy po transnazálních operacích adenomů Masopust et al [20].

Porovnávány byly tři skupiny o identické velikosti 50 pacientů: 1. skupina operována mikroskopickou technikou, 2. skupina operována endoskopickou technikou a 3. skupina operována endoskopicky s využitím peroperační MR. Do studie byli zahrnuti pacienti jak s mikroadenomy, tak s makroadenomy a bez ohledu, zda se jednalo o afunkční nebo hormonálně aktivní adenom. Hormonální funkce byla hodnocena na základě nutnosti dočasné nebo permanentní substituce desmoprezinem. V 1. skupině desmoprezin

290

užívalo pět pacientů a z toho tři chronicky, ve 2. skupině byla dočasná substituce u čtyř pacientů a ve 3. skupině u pěti. Rozvoj nového pooperačního deficitu adenohypofýzy (thyroidní, adrenokortikotropní nebo gonadotroponí osa) byl zaznamenán v 10 případech v 1. skupině, ve čtyřech případech ve 2. skupině a ve třech v 3. skupině [20].

Stejně jako v námi předkládané studii bylo lepších výsledků dosahováno endoskopickou technikou.

Při hodnocení naší studie bylo přesvědčivě lepších výsledků dosaženo ve skupině operovaných endoskopickou metodou, a to zejména u pacientů s předoperačním deficitem. Ve prospěch endoskopické techniky hovořila i menší míra pooperačních reziduí. To vše lze vysvětlit lepším operačním přehledem endoskopu s přesnější, a tedy šetrnější možností zásahu do tumoru, a naopak protekcí zbytku hypofýzy.

Limitací naší a doposud publikovaných studií hodnotící endokrinologické výsledky po operacích afunkčních adenomů hypofýzy je jejich retrospektivní charakter. Nutno přiznat, že v námi prezentované studii nebyla zohledněna jak velikost, tak invazivita adenomu a délka předoperačního hormonálního deficitu ve vztahu k výsledkům hormonálních funkcí.

Závěr Při hodnocení našeho souboru dosáhla endoskopická technika lepších pooperačních výsledků hormonálních funkcí hypofýzy ve srovnání s mikroskopickou technikou, a to zejména u pacientů s předoperační hormonální abnormalitou.

Seznam použitých zkratek ACTH – adrenokortikotropní hormon ADH – antidiuretický hormon cDI – kraniální diabetes insipidus CT – počítačová tomografie FSH – folikulostimulační hormon fT4 – volný thyroxin GnRH – gonadotropin uvolňující hormon GHRH – růstový hormon uvolňující hormon IGF-1 – insulin-like growth factor-1 ITT – inzulínový toleranční test LH – luteinizační hormon LHRH – lutropin uvolňující hormon MR – magnetická rezonance PRL – prolaktin TRH – thyreotropin uvolňující hormon TSH – thyreotropní hormon

Literatura 1. Fernandez A, Karavitaki N, Wass JA. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72(3):377–82. doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.

03667.x.

2. Thapar K, Kovacs K, Horvath E et al. Classification and Pathology of Pituitary Tumors. In: Wilkins RH, Rengachary SS, eds. Neurosurgery. 2nd ed. New York: McGraw-Hill 1996:1273–89.

3. Shao S, Li X. Clinical features and analysis in 1,385 Chinese patients with pituitary adenomas. J Neurosurg Sci 2013;57(3):267–75.

4. Nomikos P, Ladar C, Fahlbusch R et al. Impact of primary surgery on pituitary function in patients with non-functioning pituitary adenomas – a study on 721 patients. Acta Neurochir (Wien) 2004;146(1):27–35.

5. Wichers-Rother M, Hoven S, Kristof RA, et al. Non-functioning pituitary adenomas: endocrinological and clinical outcome after transsphenoidal and transcranial surgery. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004;112(6):323–7.

6. Fatemi N, Dusick JR, Mattozo C, et al. Pituitary hormonal loss and recovery after transsphenoidal adenoma removal. Neurosurgery 2008;63(4):709–18. doi: 10.1227/01.

NEU.0000325725.77132.90.

7. Berkmann S, Fandino J, Müller B, et al. Intraoperative MRI and endocrinological outcome of transsphenoidal surgery for non-functioning pituitary adenoma. Acta Neurochir (Wien) 2012;154(4):639–47. doi: 10.1007/s00701-012-1285-5.

8. Jahangiri A, Wagner JR, Han SW, et al. Improved versus worsened endocrine function after transsphenoidal surgery for nonfunctional pituitary adenomas: rate, time course, and radiological analysis. J Neurosurg 2016;124(3):589–95. doi: 10.3171/2015.1.JNS141543.

9. Brand IR, Dalton GA, Fletcher RF. Long-term follow-up of trans-sphenoidal hypophysectomy for Cushing‘s disease. J R Soc Med 1985;78(4):291–3.

10. Hammer GD, Tyr rell JB, Lamborn KR, et al. Transsphenoidal microsurgery for Cushing‘s disease: initial outcome and long-term results. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(12):6348–57.

11. Nemergut EC, Zuo Z, Jane JA jr, et al. Predictors of diabetes insipidus after transsphenoidal surgery: a review of 881 patients. J Neurosurg 2005;103(3):448–54.

12. Marazuela M, Astigarraga B, Vicente A, et al. Recovery of visual and endocrine function following transsphenoidal surgery of large nonfunctioning pituitary adenomas. J Endocrinol Invest 1994;17(9):703–7.

13. Arafah BM. Reversible hypopituitarism in patients with large non-functioning pituitary adenomas.

J Clin Endocrinol Metab 1986;62(6):1173–9.

14. Masopust V, Netuka D, Benes V. Endonazální endoskopická trans sfenoidální resekce selárních lézí.

Cesk Slov Neurol N 2008;71/104(6):704–10.

15. Webb SM, Rigla M, Wägner A, et al. Recovery of hypopituitarism after neurosurgical treatment of pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(10):3696–700.

16. Jahangiri A, Wagner J, Han SW, et al. Rate and time course of improvement in endocrine function after more than 1,000 pituitary operations. Neurosurgery 2014;61(Suppl 1): 163–6. doi: 10.1227/NEU.0000000000000405.

17. Mesiwala AH, Far rell L, Santiago P, et al. The effects of hydrogen peroxide on brain and brain tumors.

Surg Neurol 2003;59(5):398–407.

18. Chabot JD, Chakraborty S, Imbar rato G, et al.

Evaluation of Outcomes After Endoscopic Endonasal Surgery for Large and Giant Pituitary Macroadenoma: a Retrospective Review of 39 Consecutive Patients. World Neurosurg 2015;84(4):978–88. doi: 10.1016/j. wneu.2015.06.007.

19. Dallapiazza R, Bond AE, Grober Y, et al. Retrospective analysis of a concur rent series of microscopic versus endoscopic transsphenoidal surgeries for Knosp Grades 0–2 non-functioning pituitary macroadenomas at a single institution. J Neurosurg 2014;121(3):511–7. doi: 10.3171/2014.6.JNS131321.

20. Masopust V, Netuka D, Benes V, et al. Endonasal endoscopic pituitary adenoma resection: preservation of neurohypophyseal function. J Neurol Surg A Cent Eur Neurosurg 2014;75(5):336–42. doi: 10.1055/s-0034-1368687.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 286– 290

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

Radiologické nálezy u donošených novorozenců s hypoxicko-ischemickou encefalopatií Radiological Findings in Term-neonates with Hypoxic-ischemic Encephalopathy Souhrn Cíl: Analýza nálezů ultrasonografického a MR vyšetření mozku u donošených novorozenců s hypoxicko-ischemickou encefalopatií indikovaných k léčebné hypotermii. Soubor a metodika: Soubor tvořilo 39 novorozenců, 25 chlapců a 14 děvčat. U 32 dětí (82 %) bylo ultrazvukové vyšetření vyhotoveno v průběhu léčebné hypotermie, u sedmi dětí (18 %) po jejím ukončení. MR vyšetření bylo u všech dětí realizováno po ukončení hypotermie. Následně byla provedena analýza výsledků ze zobrazovacích metod. Výsledky: Mezi nejčastější patologie nalezené při UZ vyšetření patřily snížení hodnoty indexu rezistence (v průběhu hypotermie v 53,1 %, po jejím ukončení ve 42,9 %), poškození bazálních ganglií a thalamů (v průběhu hypotermie v 15,6 %, po jejím ukončení v 28,6 %) a difuzní zvýšení echogenity mozkového parenchymu (v průběhu hypotermie ve 12,8 %).

Dominantním nálezem při MR vyšetření bylo postižení bazálních ganglií a thalamů (82,1 %), následovaly kortikální a subkortikální léze (35,9 %) a změny v zadních raméncích capsula interna (30,8 %). Vysoké procentuální zastoupení představovalo krvácení (35,9 %). Závěr: Patologický nález na ultrazvukovém vyšetření mozku u novorozenců s hypoxicko-ischemickou encefalopatií zhotoveném v průběhu léčebné hypotermie byl přítomen v 68,7 %, po jejím ukončení v 57,1 %. Při MR vyšetření byl patologický nález detekován v 82,1 %.

Abstract Aim: The analysis of ultrasonographic and MRI brain findings in term neonates with hypoxicischemic encephalopathy referred for therapeutic hypothermia. Material and methods: The study included 39 neonates (25 boys and 14 girls). In 32 cases (82%) US was done during the therapeutic hypothermia, in seven cases (18%) after it ‘s completition. The brain MRI was performed after the therapy in all cases. Subsequently the results from the imaging methods were analyzed. Results: The most common pathological US findings were low value of the resistive index (53.1% during the hypothermia, 42.9% after it’s completition), the basal ganglia and thalamus injury (15.6% during the hypothermia, 28.6% after it’s completition) and diffuse increased echogenicity of the brain parenchyma (12.8% during the hypothermia). The dominant findings on the brain MRI were the basal ganglia and thalami injuries (82.1%), followed by cortical and subcortical lesions (35.9%) and changes of the posterior limb of the internal capsula (30.8%). The haemorrhage occured in high percentage (35.9%). Conclusion: Pathological US brain findings in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy performed during the therapy and after the treatment were present in 68.7% and 57.1%, resp. MRI examinations depicted pathology in 82.1%.

Práce byla podpořena grantem UP: IGA_LF_2016_004 a RVO: LF UP 61989592.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

L. Bakaj Zbrožková1, J. Hálek2,3, K. Michálková1, M. Heřman1 1

Radiologická klinika LF UP a FN Olomouc 2 Novorozenecké oddělení, FN Olomouc 3 Dětská klinika LF UP a FN Olomouc

 MUDr. Lenka Bakaj Zbrožková Radiologická klinika LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova 6 779 00 Olomouc e-mail: zbrozkova.l@seznam.cz Přijato k recenzi: 18. 11. 2016 Přijato do tisku: 16. 1. 2017

Klíčová slova hypoxicko-ischemická encefalopatie – magnetická rezonance – novorozenec – ultrasonografie

Key words hypoxic-ischemic encephalopathy – magnetic resonance imaging – neonate – ultrasonography

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 291– 299

291

RADIOLOGICKÉ NÁLEZY U DONOŠENÝCH NOVOROZENCŮ S HYPOXICKOISCHEMICKOU ENCEFALOPATIÍ

Úvod Hypoxicko-ischemická encefalopatie (HIE) je významná příčina morbidity a mortality u donošených novorozenců. Její incidence se uvádí v rozmezí 1–8 případů na 1 000 živě narozených dětí [1]. Asi 1/4 novorozenců s HIE, kteří inzult přežijí, má dlouhodobé následky, mezi které nejčastěji patří poruchy psychomotorického vývoje a epilepsie [2].

Diagnostika HIE se zakládá na klinickém obraze, laboratorních nálezech a elektroencefalografickém (EEG) vyšetření. Důležitou roli sehrávají i zobrazovací metody, ultrazvukové (UZ) a především MR vyšetření, které ze zobrazovacích metod dosahuje nejvyšší senzitivity a specificity v diagnostice HIE [3].

Nejspolehlivější terapeutickou metodou se v současnosti jeví řízená léčebná hypotermie [4,5]. Jacobs et al uvádí snížení mortality o 15 % a rizika vzniku mozkové obrny u dětí o 12 % [6]. Pro její zahájení je nutné splnění následujících podmínek: 1. Novorozenec je donošený, tj. jeho gestační stáří je ≥ 36 týdnů a je možné zahájit terapii do 6 hod od porodu.

2. Je prokázaná nebo velmi pravděpodobná perinatální asfyxie z klinického nebo laboratorního nálezu (skóre dle Apgarové v 10. min < 5, nutnost umělé plicní ventilace v 10. min, známky acidózy z pH pupečníkové nebo arteriální krve odebrané do 60 min od narození < 7, 0 a/ nebo „base excess“ ≥ 16 mmol do 60 min od narození).

3. Je přítomna střední nebo těžká encefalopatie projevující se alterací vědomí (letargie, stupor, koma) společně s jedním z následujících klinických příznaků – hypotonie, abnormita reflexů (okulomotorický, pupilární reflex), chybění nebo oslabení sacího reflexu a křeče.

4. Je přítomen patologický nález na amplitudou integrovaném elektroencefalografickém (aEEG) záznamu (křečová aktivita, středně abnormní záznam (Discontinuous Normal Voltage; DNV), těžce abnormní záznam – BS vzorec (Burst Supression), těžce abnormní záznam (Low Voltage; LW)) [7–11].

K zahájení léčebné hypotermie je vyžadován podepsaný informovaný souhlas od všech zákonných zástupců. Terapie je započata ihned, jakmile jsou splněna veškerá vstupní kritéria. Existují dva postupy, které zajistí hypotermii v centrálním nervovém systému (CNS): celotělové chlazení nebo selektivní chlazení hlavy. Na našem pracovišti se používá hypotermie s využitím ce-

292

lotělového ochlazení. Principem je rychlé snížení tělesné teploty novorozence na 33,5 °C a dále její udržování v malém rozmezí (33–34 °C) po dobu 72 hod. Dítě je v inkubátoru, chlazení je zajištěno cirkulací chlazené vody chladící podložkou. Po této době následuje postupné pomalé zvyšování tělesné teploty, obvykle ne rychlejší než o +0,5 °C/ hod. Péče o novorozence zahrnuje kromě monitorace a udržování snížené tělesné teploty také zajištění analgosedace, rovnováhy vnitřního prostředí, umělé plicní ventilace, oběhové podpory, parenterální výživy a symptomatickou léčbu případných komplikací [12].

Ačkoli nález patologických změn na zobrazovacích metodách není zařazen mezi podmínky pro zahájení léčebné hypotermie, jsou zobrazovací metody využívány před zahájením léčby, v jejím průběhu i po jejím skončení. Rutinně se používá transfontaneální UZ, dopplerovská sonografie a MR [13–15].

Transfontaneální UZ je vhodný pro svoji snadnou dostupnost, rychlost, opakovatelnost, neinvazivitu a bezpečnost jako zobrazovací metoda první volby při podezření na patologii CNS a také k opakovaným, kontrolním vyšetřením. Je spolehlivá v zobrazení krvácení, periventrikulární leukomalácie (PVL) a hydrocefalu. Nevýhodou UZ vyšetření je jeho subjektivita a z toho plynoucí nízká úroveň shody v detekci a vyhodnocení nálezu mezi více vyšetřujícími a omezená přehlednost struktur při mozkové konvexitě a v oblasti mozkového kmene. Posledně jmenovanou nevýhodu lze částečně potlačit využitím všech přístupných vyšetřovacích oken.

UZ diagnostika HIE bývá v prvních dnech obtížná. Při vyšetření mozku před léčebnou hypotermií a v jejím průběhu můžeme nalézt obraz difuzního mozkového edému, který odpovídá akutní fázi generalizované mozkové ischemie. K typickým UZ známkám edému patří zvýšení echogenity parenchymu hemisfér, smazání kresby gyrů a mezilalokových fisur, stlačení a obtížná rozpoznatelnost komorového systému. Vývojem změn nabývá echogenita parenchymu skvrnitého charakteru, rozšiřuje se a zvyšuje se echogenita kůry, dochází k rozostření kresby gyrifikace, mírně se zvyšuje echogenita v oblasti bazálních ganglií a thalamů [16].

Prvotní cytotoxický otok mozku může být reverzibilní, při nezvratném průběhu ovšem může vyústit v některý z níže uvedených typů ischemického postižení mozkové tkáně.

UZ nálezy v následujících dnech – ke konci hypotermie a po jejím skončení – bývají většinou zřetelnější. Podle lokalizace se dělí na periferní a centrální [17]. K periferním patologickým stavům se řadí změny diferenciace šedé/bílé hmoty mozkové (zvýšená, chybějící nebo kombinace obou) a změny echogenity kůry a subkortikální bílé hmoty v teritoriálních rozhraních zásobených předními, středními a zadními mozkovými tepnami (parasagitální hemisferální infarkty).

Centrální změny zahrnují odlišnosti echogenity centrální šedé hmoty (bazální ganglia a thalamy), zadního raménka capsula interna, periventrikulární bílé hmoty mozkové, kalózního tělesa, hipokampů, dorzální části mozkového kmene, mozečku a změnu šířky komorového systému. V konečném stadiu se u nejtěžších případů rozvíjí obraz rozsáhlé multicystické encefalomalacie s difuzní atrofií [16].

U donošených novorozenců s HIE se může vzácně vyskytnout krvácení v komorovém systému, parenchymu mozku i mozečku [17–19].

Součástí UZ vyšetření mozku novorozenců je i dopplerovské vyšetření intrakraniálního tepenného toku se stanovením indexu rezistence (RI), který podává informace o mozkové perfuzi. U zdravých donošených novorozenců je intrakraniální krevní tok nízkoodporový a hodnoty RI se pohybují v rozmezí 0,65–0,85. U pacientů s HIE se zvyšuje jak systolická, tak především diastolická rychlostní komponenta spektrální křivky a RI je snížený [16]. Změny rychlostí mozkového průtoku (peak-systolic flow velocity, end-diastolic flow velocity) v průběhu 12 ± 2 hod života umožňují s vysokou senzitivitou (90 %) a negativní prediktivní hodnotou (94 %) předpovědět závažnost HIE a nepříznivého vývoje v 18 měsících [20]. Snížený RI (< 0,56) v 1.−3. dni života předpovídá nepříznivý vývoj ve 3 letech s 95% senzitivitou [18,19,21]. Jiní autoři uvádějí, že novorozenci s RI < 0,60 v období před hypotermií a v jejím průběhu buď zemřou, nebo budou mít závažné neurologické postižení ve věku 20−32 měsíců než ti s RI > 0,60 [22]. V nejtěžších případech postižení CNS RI nápadně stoupá a telediastolické rychlosti bývají nulové nebo můžeme v diastole pozorovat i obrácení směru toku [16].

MR je obecně používaná metoda k zobrazování patologií mozku u dětí i dospělých.

U novorozenců s encefalopatií může objasnit příčinu neurologického deficitu, HIE nebo jiné mozkové léze (vrozené metabolické

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 291– 299

RADIOLOGICKÉ NÁLEZY U DONOŠENÝCH NOVOROZENCŮ S HYPOXICKOISCHEMICKOU ENCEFALOPATIÍ

Tab. 1. Charakteristika novorozenců.

Počet dětí 39

Pohlaví M

Pohlaví Ž

Gestační věk (týdny)

Porodní hmotnost (g)

Apgar 1. min

Apgar 5. min

Apgar 10. min

pH krve v 1. hodině života

25

14

Ø 39 + 2 (35 + 4 až 41 + 6)

Ø 3 361 (2 350–4 500)

Ø2 (0–10)

Ø4 (0–10)

Ø5 (1–10)

Ø 6,88 (6,65–7,24)

vady, vrozená či perinatálně získaná infekční onemocnění, vrozené malformace nebo závažná porodní trauma). V případě prokázané HIE může identifikovat její etiologii a dobu vzniku. Výsledky MR vyšetření mohou ovlivnit výběr dalších diagnostických vyšetření a terapeutického postupu a také se pokusit o prognózu [23].

Výhodou zobrazení MR oproti UZ je skvělý tkáňový kontrast, který umožní detekci i těch patologických ložisek, která by při UZ vyšetření nebyla patrná [17]. MR odhalí patologické léze v 75–100 % případů.

Dále umožňuje určit jejich přesnou lokalizaci a rozsah [17,24].

Rozsah postižení CNS na MR u dětí s encefalopatií závisí na závažnosti a době trvání hypoperfuze. Při mírné hypoperfuzi dochází k redistribuci krevního toku do metabolicky aktivnějších oblastí, což se projeví ušetřením mozkového kmene, mozečku a centrální šedé hmoty. Při MR vyšetření mozku nacházíme postižení specifických oblastí kůry, nejčastěji kolem sulcus centralis, interhemisferické fisury a inzuly. Kortikální změny bývají doprovázeny i změnou intenzity signálu v přilehlé subkortikální bílé hmotě [25,26].

V případě středně těžké hypoxie je sledovatelný obraz stranově symetrických parasagitálních hemisferálních infarktů, při kterých dochází k odumření tkáně korové a podkorové zóny v teritoriálních rozhraních zásobených hlavními mozkovými tepnami [25,26].

Pro těžkou hypoxii jsou typické léze v oblastech se zvýšenou metabolickou aktivitou a vyšším stupněm myelinizace, nejčastěji v bazálních gangliích (putamen, globus pallidus), thalamu a zadním raménku capsula interna. Dále mohou být přítomny patologické léze v hipokampu, perirolandické lokalitě, oblasti kortikospinálního traktu a senzomotorického kortexu. V nejzávažnějších případech nacházíme i postižení mozkového kmene [25,26].

Nejčastěji detekovanými patologiemi na MR jsou u novorozenců s HIE léze bílé hmoty mozkové na rozhraní povodí velkých mozkových cév (parasagitální infarkty), bazálních ganglií a thalamů. Vzácnější jsou po-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 291– 299

Tab. 2. Technické parametry použitých MR sekvencí.

Sekvence

T1 vážená

T1-tirr

T2 vážená

DWI EPI

rovina

trans, sag

trans

trans

trans

TR (ms)

584

7 400

6 000

3 500

TE (ms)

13

83

106

1 003

šíře vrstvy (mm)

4

4,5

4,5

5

FOV matrix B hodnota (s/mm2)

160

200

200

222

256 × 256

256 × 256

256 × 256

192 × 100

–

–

–

1 000

trans – transverzální rovina, sag – sagitální rovina, TR – time to repeat, TE – time to echo, FOV – field of view, EPI – echo-planar imaging, T1-tirr – T1-tirr zobrazení, DWI EPI – echoplanální zobrazení difluze.

škození kůry a zadního raménka capsula interna [27–29].

V posledních letech je snaha o přijetí MR jako metody první volby ke zhodnocení novorozenecké encefalopatie. Tomu brání jak vysoká cena vyšetření, tak v některých případech nemožnost transportovat novorozence na vyšetření pro jeho špatný klinický stav. Proto u novorozenců s HIE zůstává UZ vyšetření mozku zobrazovací metodou, která se stále provádí jako první [14,21,30].

Cílem našeho sdělení je analyzovat nálezy, které jsme získali při UZ a MR vyšetření mozku u donošených novorozenců s HIE indikovaných k řízené léčebné hypotermii.

Metodika V období od 1/2010 do 5/2015 podstoupilo na Novorozeneckém oddělení FN Olomouc léčebnou hypotermii 39 donošených novorozenců, 25 chlapců a 14 děvčat. U všech dětí bylo radiology provedeno UZ a MR vyšetření mozku. U 32 dětí (82 %) bylo UZ vyšetření vyhotoveno v průběhu léčebné hypotermie, u sedmi dětí (18%) po ukončení terapie.

MR vyšetření bylo u všech novorozenců zhotoveno po ukončení terapeutické hypotermie, která ve všech případech trvala 72 hod. Následně byla provedena analýza demografických charakteristik souboru a výsledků získaných z UZ a MR vyšetření mozku novorozenců.

Soubor pacientů Soubor tvořilo 39 dětí, z toho 25 chlapců a 14 děvčat (tab. 1). Průměrný gestační věk byl 39 + 2 týdnů (35 + 4 až 41 + 6). Průměrná porodní váha byla 3 361 g (2 350−4 500 g).

Průměrná hodnota skóre dle Apgarové byla v 1. min 2 (0−10), v 5. min 4 (0−10) a v 10. min života 5 (1−10). Průměrná hodnota pH krve (pupečníkové nebo arteriální s odběrem do 60 min od narození) byla 6,88 (6,65−7,24).

Technické parametry UZ vyšetření UZ vyšetření mozku bylo provedeno na UZ přístroji LOGIQ S5 a LOGIQ S7 Expert od firmy GE Healthcare s využitím sektorové sondy s nosnou sekvencí 8–10 MHz. Byly zhotoveny standardní obrazy v koronální, sagitální a parasagitální rovině. Přístupovým oknem byla velká fontanela, případně malá, sfenoidální nebo mastoidální fontanela. K optimalizaci obrazu jsme využili funkce gray-scale amplification gain (GSAG), time-gain compensation (TGC) a fokusace. Cílem bylo detailně zobrazit jak centrální oblast, tak co největší rozsah periferních částí mozku.

Pomocí dopplerovského vyšetření byl sejmut spektrální záznam krevního toku z ascendentní části a. cerebri anterior (ACA) zobrazené v sagitální středočárové rovině. Byly stanoveny rychlosti toku (Peak Systolic Velicity; PSV; a End-Diastolic Velocity; EDV) a RI. RI byl vypo-

293

RADIOLOGICKÉ NÁLEZY U DONOŠENÝCH NOVOROZENCŮ S HYPOXICKOISCHEMICKOU ENCEFALOPATIÍ

Technické parametry MR vyšetření

Tab. 3. UZ nálezy u vyšetřovaných novorozenců.

UZ nález normální nález

Během hypotermie Po hypotermii počet novorozenců počet novorozenců n = 32 (%) n = 7 (%) 10 (31,3 %)

3 (42,9 %)

ztráta diferenciace bílé/šedé hmoty

1 (3,1 %)

1 (14,3 %)

difuzní zvýšení echogenity parenchymu, tzv. „bright brain“

5 (15,6 %)

–

–

1 (14,3 %)

postižení bazálních ganglií, thalamů

5 (15,6 %)

2 (28,6 %)

periventrikulární hyperechogenity

1 (3,1 %)

1 (14,3 %)

krvácení do komorového systému

1 (3,1 %)

–

krvácení do mozkového parenchymu

1 (3,1 %)

–

RI < 0,60

17 (53,1 %)

3(42,9 %)

RI > 0,80

4 (12,5 %)

1 (14,3 %)

periferní léze

lokalizované zvýšení echogenity parenchymu centrální léze

jiné nálezy

Dopplerovský nález

Procentuální zastoupení jednotlivých patologií nedává v součtu 100 %, protože u některých novorozenců byla zastoupena více než jedna patologie. RI – index rezistence.

MR vyšetření byla realizována na 1,5T MR přístroji Magnetom Avanto (Siemens, Erlangen, Německo) za použití 12kanálové hlavové cívky typu phase array. Vyšetřovací protokol obsahoval následující sekvence: T1 vážená sekvence v axiální a sagitální rovině, T1 TIRR a T2 BLADE sekvence v axiální rovině, zobrazení difuze (DWI) spolu s ADC mapami v axiální rovině a SWI zobrazení v axiální rovině. V případě podezření na trombózu splavu z výše uvedených sekvencí byla doplněna 2D time-of-flight MR venografie (MRV).

Technické parametry jednotlivých sekvencí jsou uvedeny v tab. 2.

Princip hodnocení UZ a MR vyšetření UZ vyšetření i výsledky UZ a MR společně hodnotili dva atestovaní radiologové specializující se na dětskou radiologii. UZ nález byl hodnocen jak během samotného vyšetřování, tak i po jeho ukončení prohlédnutím statických obrazů. MR vyšetření bylo orientačně zhodnoceno v průběhu náběru dat, v případě nutnosti byly zhotoveny doplňkové sekvence, a poté byl proveden definitivní popis vyšetření.

Výsledky

Obr. 1. Duplexní dopplerovské UZ vyšetření mozku donošeného novorozence (chlapec, gestační stáří 41 + 0), sagitální rovina.

Záznam toku sejmut z a. cerebri anterior, hodnota RI je patologicky snížená na 0,49.

Fig. 1. Duplex Doppler US of a term-neonatal brain (boy, gestational age 41 + 0), sagittal plane.

Doppler curve with pathological value of RI 0,49 was detected in the anterior cerebral artery. čten UZ přístrojem podle následujícího vzorce: PSV – EDV/PSV. Ke stanovení hyperemie mozkové tkáně byl použit barevný doppler

294

a power doppler. Případná přítomnost trombózy splavů byla hodnocena pomocí klasického UZ (B mod) a dopplerovských technik.

Ze 39 donošených novorozenců bylo 10 dětí (25,6 %) porozeno na Porodnicko-gynekologické klinice LF UP a FN Olomouc a 29 (74,4 %) se narodilo v jiném zdravotnickém zařízení a bylo převezeno na Novorozenecké oddělení FN Olomouc k terapii.

Vaginálně bylo porozeno 22 dětí (56,4 %) a císařským řezem 17 (43,6 %). Průměrný čas od narození po zahájení hypotermie byl 3 hod a 49 min (25 min−6 hod). Průměrná doba hospitalizace činila 17,6 (6−40) dnů.

Z celkového souboru přežilo 37 dětí (94,9 %), dvě děti (5,1 %) zemřely v období krátce po ukončení hypotermie.

U 32 dětí (82 %) bylo UZ vyšetření vyhotoveno v průběhu léčebné hypotermie, průměrně ve 3. dnu života (1.−4. den života), u sedmi dětí (18 %) po ukončení terapie, průměrně v 6. dnu života (5.−6. den života). Výsledky UZ vyšetření mozku jsou uvedeny v tab. 3. Patologický nález při UZ mozku zhotoveném v průběhu hypotermie byl přítomen v 68,7 % (22/32 případů), v ostatních případech se vyskytoval zcela fyziologický nález. Nejčastěji bylo detekováno snížení RI pod 0,60, v 53,1 % (17/32 případů) (obr. 1). Zvýšení echogenity difuzně

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 291– 299

RADIOLOGICKÉ NÁLEZY U DONOŠENÝCH NOVOROZENCŮ S HYPOXICKOISCHEMICKOU ENCEFALOPATIÍ

B A

C

D

Obr. 2. UZ vyšetření mozku donošeného novorozence (chlapec, gestační stáří 39 + 0) s těžkou HIE. Obr. 2A, B) UZ, koronální rovina. Mozková kůra je rozšířená a spolu s podkorovou bílou hmotou má zvýšenou echogenitu, kresba gyrů je smazaná, v oblasti thalamů jsou hyperechogenní ischemická ložiska, mozkový parenchym má skvrnitou echogenitu, je přítomno jemné cavum septi pellucidi, ve III. komoře je hyperechogenní hemoragický obsah.

Obr. 2C) UZ, parasagitální rovina vedená pravou postranní komorou. Skvrnitá echogenita parenchymu je patrná ve frontálních, parietálních i okcipitálních lalocích.

Obr. 2D) Duplexní dopplerovské vyšetření, sagitální rovina. Záznam toku sejmut z a. cerebri anterior, tvar křivky je patologicky změněný s velmi nízkou diastolickou komponentou, hodnota RI je patologicky zvýšená na 0,91.

Fig. 2. Cranial US of a term-neonatal brain (boy, gestational age 39 + 0) with severe HIE. Fig. 2A, B) US, coronal plane. The cortex is widened and together with the subcortical white matter have higher echogenicity, depiction of the gyri is lost. there are hyperechogenic ischemic lesions in both thalami, echogenicity of the brain parenchyma is patchy, subtle cavum septi pellucidi, hyperechogenic hemorragic content in the third ventricle.

Fig. 2C) US, parasagittal plane through the right lateral ventricle. Patchy echogenicity of the frontal, parietal and occipital lobes parenchyma.

Fig. 2D) Duplex Doppler US, sagittal plane. Pathological shape of the Doppler curve detected on the anterior cerebral artery with very low diastolic component, pathological value of RI 0,91.

v bílé hmotě mozkové (obraz „bright brain“) a léze v oblasti bazálních ganglií a thalamů měly stejné procentuální zastoupení – 15,6 % (5/32 případů) (obr. 2). Méně častěji, ve 12,5 % (4/32 případů), bylo zaznamenáno zvýšení RI nad 0,80 (obr. 2).

Vzácněji se vyskytlo zvýšení echogenity v periventrikulární lokalizaci, ztráta diferenciace šedé/bílé hmoty mozkové, krvácení do mozkového parenchymu a do komorového systému.

Při UZ mozku provedeném po ukončení léčebné hypotermie byl patologický nález

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 291– 299

zaznamenán v 57,1 % (4/7 případů). Nejčastěji bylo přítomno snížení RI pod 0,60 – ve 42,9 % (3/7 případů). Nižší zastoupení, 28,6 % (2/7 případů), představovaly léze v bazálních gangliích a thalamech. Méně často se vyskytlo zvýšení RI indexu nad 0,80, ztráta diferenciace šedé/bílé hmoty mozkové, zvýšení echogenity periventrikulárně a lokalizované zvýšení echogenity v bílé hmotě mozkové.

MR vyšetření bylo u všech novorozenců provedeno po ukončení terapeutické hypotermie, průměrně v 8. dnu života (4.−17.

den života). Při MR vyšetření byl patologický nález přítomen v 82,1 % (32/39 případů).

Zastoupení jednotlivých patologických jednotek je uvedeno v tab. 4. Dominantním nálezem bylo poškození bazálních ganglií a thalamů, které se vyskytlo v 82,1 % případů (32/39 případů) (obr. 3, 4). V 1/3 případů (14/39 případů) byly detekovány kortikální a subkortikální léze (obr. 5). Změny v zadních raménkách capsula interna, které se ve všech případech vyskytly spolu s poškozením hlubokých struktur šedé hmoty mozkové, představovaly 30,8% zastoupení (12/39 případů)

295

RADIOLOGICKÉ NÁLEZY U DONOŠENÝCH NOVOROZENCŮ S HYPOXICKOISCHEMICKOU ENCEFALOPATIÍ

(obr. 4). Ojediněle jsme zaznamenali edém mozku se známkami herniace (1/39 případů), pseudocysty v periventrikulární lokalizaci (1/39 případů) a trombózu žilních splavů (1/39 případů) (obr. 3).

Vysoké procentuální zastoupení mělo krvácení (35,9 %). Pericerebrální a pericerebelární krvácení bylo přítomno nejvíce, ve 28,2 % (11/39 případů). Naproti tomu krvácení do mozkového parenchymu a komorového systému se vyskytovalo minoritně.

Diskuze A

B

C

D

Obr. 3. MR vyšetření mozku donošeného novorozence (dívka, gestační věk 41 + 0), postižení bazálních ganglií, thalamů a bílé hmoty mozkové v okcipitálních lalocích při HIE spolu s trombózou sinus transversus oboustranně.

Obr. 3A) MR T1 vážený obraz, axiální rovina. V oblasti bazálních ganglií a thalamů je patologicky zvýšená intenzita signálu a bílá hmota v okcipitálních lalocích má mírně sníženou intenzitu signálu. Zadní raménko capsula interna má fyziologicky zvýšenou intenzitu signálu.

Obr. 3B) MR T2 vážený obraz, axiální rovina. Patologicky snížená intenzita signálu bazálních ganglií a thalamů a zvýšená intenzita signálu bílé hmoty okcipitálních laloků. Zadní raménko capsula interna má fyziologicky sníženou intenzitu signálu.

Obr. 3C) MR T1 vážený obraz, axiální rovina. V zadní jámě lební, retro- a paracerebelárně, extraaxiálně uložené hypersignální proužkovité léze odpovídající oboustranné trombóze sinus transversus.

Obr. 3D) MR venogram, Time of flight technika, axiální rovina. Kontrolní vyšetření po léčbě, trombóza splavů již není přítomna.

Fig. 3. MRI of a term-neonatal brain (girl, gestational age 41 + 0), pathological lesions in the basal ganglia and thalami, ischemic changes in the white matter of the occipital lobes in a neonate with HIE and trombosis of the both sinus transversus.

Fig. 3A) T1-weighted MRI, axial plane. Pathological high signal intensity in both basal ganglia and thalami and low signal intensity in the white matter of the occipital lobes. Physiological high signal intensity in the posterior limb of the capsula interna.

Fig. 3B) T2-weighted MRI, axial plane. Pathological low signal intensity in both basal ganglia and thalami and high signal intensity in the white matter of the occipital lobes. Physiological low signal intensity in the posterior limb of the capsula interna.

Fig. 3C) T1-weighted MRI, axial plane. There are stripelike, high signal intensity lesions in the posterior cerebral fossa, around and behind cerebellum and in the extraaxial space, corresponding to a thrombosis of both sinus transversus.

Fig. 3D) MRI sinus venogram, time-of-flight technique, axial plane. Follow-up investigation after treatment, the thrombosis of both sinus transversus is absent.

296

Naše práce se zabývá přehledem všech patologických nálezů z UZ vyšetření a MR vyšetření, se kterými jsme se setkali při vyšetření mozku donošených novorozenců s HIE, kteří podstoupili celotělovou léčebnou hypotermii ve FN Olomouc. Zahrnuje nejen jednotky patognomické pro HIE, ale i další vzácněji se vyskytující atypické léze.

Při UZ vyšetření mozku novorozenců provedeném v průběhu léčebné hypotermie byl normální nález přítomen v 1/3 našeho souboru (31,3 %, tj. 10/32 případů), po ukončení terapie u necelé 1/2 dětí (42,9 %, tj.

3/7 případů). Při MR vyšetření mozku zhotoveném průměrně v 8. dnu života byl podíl fyziologických nálezů nižší, jednalo se o méně než pětinu případů (17,9 %, tj. 7/39 případů). Naopak v multicentrické studii Barnetteho et al se uvádí vyšší procento normálních nálezů při MR vyšetření mozku (67,2 %, tj. 1 798/2 676 případů) zhotoveném v průměrně 6. dnu života, než při UZ vyšetření (32 %, tj. 642/2 006 případů) provedeném průměrně ve 2. dnu života [31]. Podobně uvádí Bokiniec et al častější výskyt normálního nálezu při MR vyhotoveném v období mezi 5. dnem a 5. týdnem života (27,6 %, tj.

8/29 případů) než při UZ vyšetření provedeném opakovaně v průběhu prvních 3 dnů života (17,2 %, tj. 5/29 případů) [32].

V našem souboru bylo při MR vyšetření nejčastějším patologickým nálezem postižení bazálních ganglií (globus pallidum a putamen) a thalamů (82,1 %, tj. 32/39 případů). Při UZ mozku zhotoveném v průběhu hypotermie se tato patologie vyskytla v 15,6 % (5/32 případů), po ukončení hypotermie ve 28,6 % (2/7 případů). Obdobně i Bokiniec et al uvádí jako nejčastější patologii patrnou při MR vyšetření postižení bazálních ganglií a thalamů, a to ve 31 % (9/29 případů), při UZ vyšetření ve 24,1 % (7/29 případů) [32].

V multicentrické studii Barnetteho et al se také nejčastěji zobrazily patologické léze

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 291– 299

RADIOLOGICKÉ NÁLEZY U DONOŠENÝCH NOVOROZENCŮ S HYPOXICKOISCHEMICKOU ENCEFALOPATIÍ

ve strukturách hluboké šedé hmoty (bazálních gangliích a thalamech), při MR vyšetření u 22,4 % (603/2 690) případů a při UZ vyšetření u 7 % (140/2 006) případů [31].

V našem souboru byly při MR vyšetření zaznamenány ve 30,8 % (12/39 případů) změny signálu v zadním raménku capsula interna, což bylo vždy přítomno s postižením bazálních ganglií a thalamů. Výrazně nižší procento výskytu postižení zadního raménka capsula interna (4,2 %, tj. 114/2 690 případů) uvádí Barnette et al [31].

Kortikální změny s postižením přilehlé subkortikální bílé hmoty se v naší studii vyskytly u 35,9 % (14/39 případů), což je o 1/2 vyšší četnost než v práci Barnetteho (21,3 %, tj. 572/2 690 případů) [31] a 1,5krát vyšší výskyt než ve studii Bokiniece (13,8 %, tj. 4/29 případů) [32].

V 10,3 % (4/39 případů) byly v naší studii při MR vyšetření přítomny parasagitální infarkty; při porovnání s výsledky Barnetteho (10,7 %, tj. 285/2 665 případů) se jedná o stejné zastoupení [31].

Poškození mozkového kmene bylo při MR vyšetření zaznamenáno v našem souboru v 15,4 % (6/39 případů), ve studii Barnetteho se uvádí ve 4,7 % (126/2 690 případů) [31].

Většina autorů ve svých pracích uvádí výskyt pouze lézí patognomických pro HIE [25,26,33]. Li et al popisují i blíže neurčený typ krvácení, které není pro HIE obvyklé [34].

V novějších studiích Bokiniece [32] i Barnetteho [31] je již uveden i detailní popis jednotlivých typů krvácení s jejich výskytem jak při UZ, tak při MR vyšetření. Ve studii prvně jmenovaného autora bylo krvácení přítomno při MR vyšetření celkem v 62 % (18/29 případů) a při UZ ve 45 % (13/29 případů). O krvácení do mozkového parenchymu se při MR vyšetření jednalo ve 24 % (7/29 případů) a při UZ ve 20,7 % (6/29 případů), krvácení do parenchymu mozečku při MR ve 13,8 % (4/29 případů) a při UZ ve 3,5 % (1/29 případů), krvácení do komorového systému při MR ve 13,8 % (4/29 případů) a při UZ ve 20,7 % (6/29 případů) a extraaxiální krvácení (subdurální, epidurální a subarachnoidální krvácení) při MR v 10,3 % (3/29 případů), které při UZ vyšetření nebylo v této lokalitě detekováno. Ve studii Barnetteho bylo nalezeno krvácení při MR vyšetření ve 37 % (999/2 690 případů) a při UZ vyšetření v 16 % (320/2 006 případů) [31]. Z tohoto celkového počtu představovalo intraparenchymatózní krvácení (nespecifikované zda se jedná o mozkové nebo mozečkové) při MR vyšetření 10,8 % (292/2 690 pří-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 291– 299

Tab. 4. MR nálezy u vyšetřovaných novorozenců.

Počet novorozenců (n = 39) 7

Procentuální zastoupení (%) 17,9

32

82,1

postižení zadního raménka capsula interna

12

30,8

kortikální a subkortikální léze

14

35,9

difuzní postižení bílé hmoty mozkové

4

10,3

postižení mozkového kmene a mozečku

6

15,4

edém mozku se známkami herniace

1

2,6

krvácení do mozkového parenchymu

2

5,1

krvácení do komorového systému

1

2,6

MR nálezy normální nález postižení bazálních ganglií a thalamu

atrofie mozku, mozečku

2

5,1

kavitace

1

2,6

krvácení pericerebrální a pericerebelární (SDH, SAH)

11

28,2

trombóza žilních splavů

1

2,6

Procentuální zastoupení jednotlivých patologií nedává v součtu 100 %, protože u některých novorozenců byla zastoupena více než jedna patologie.

SDH – subdurální hematom, SAH – subarachnoidální hematom.

A

B

Obr. 4. MR vyšetření mozku donošeného novorozence (chlapec, gestační věk 39 + 3), postižení bazálních ganglií, thalamů, zadního raménka capsula interna oboustranně, kůry a bílé hmoty difuzně při těžké HIE. Obr. 4A) MR T1 vážený obraz, axiální rovina. Bazální ganglia, thalamy a kůra mají zvýšenou intenzitu signálu, zadní raménka capsula interna a bílá hmota mozková mají sníženou intenzitu signálu.

Obr. 4B) MR T2 vážený obraz, axiální rovina. Bazální ganglia a thalamy mají výrazně sníženou intenzitu signálu, zadní raménka capsula interna a bílá hmota mozková mají zvýšenou intenzitu signálu.

Fig. 4. MRI of a term-neonatal brain (boy, gestational age 39 + 3), pathological lesions in both basal ganglia, thalami, posterior limbs of the internal capsulae, cortex and white matter in a neonate with severe HIE. Fig. 4A) T1-weighted MRI, axial plane. Basal ganglia, thalami and cortex have high signal intensity, the posterior limb of both internal capsulae and white matter show low signal intensity.

Fig. 4B) T2-weighted MRI, axial plane. Basal ganglia and thalami show very low signal intensity, the posterior limb of both internal capsulae and white matter show high signal intensity.

297

RADIOLOGICKÉ NÁLEZY U DONOŠENÝCH NOVOROZENCŮ S HYPOXICKOISCHEMICKOU ENCEFALOPATIÍ

Literatura

A

B

Obr. 5. MR vyšetření mozku donošeného novorozence (dívka, gestační věk 40 + 0), kortikální a subkortikální změny s ischemickým postižením bílé hmoty mozkové při těžké HIE. Obr. 5A) MR T1 vážený obraz, axiální rovina. Oboustranně frontoparietálně je patrná zvýšená intenzita signálu kůry a subkortikální bílé hmoty.

Obr. 5B) MR T2 vážený obraz, axiální rovina. Kůra má sníženou intenzitu signálu, bílá hmota mozková má difuzně zvýšenou intenzitu signálu.

Fig. 5. MRI of a term-neonatal brain (girl, gestational age 40 + 0), cortical and subcortical lesions with ischaemic changes of the white matter in frontal and parietal lobes in severe HIE. Fig. 5A) T1-weighted MRI, axial plane. Pathological high signal intensity of the cortex and the subcortical white matter.

Fig 5B) T2-weighted MRI, axial plane. Pathological low signal intensity of the cortex and high signal intensity of the white matter in the above mentioned areas. padů) a při UZ vyšetření 4,5 % (90/2 006 případů), krvácení do komorového systému při MR 8,2 % (220/2 690 případů) a při UZ 8,5 % (171/2 006 případů) a extraaxiální krvácení při MR 18,1 % (487/2 690 případů) a na UZ vyšetření 2,9 % (59/2 006 případů).

V našem souboru se vyskytlo krvácení při MR vyšetření ve 36 % (14/39 případů) a při UZ vyšetření zhotoveném v průběhu hypotermie v 6,2 % (2/32 případů). O krvácení do mozkového parenchymu šlo při MR v 5,1 % (2/39 případů) a při UZ vyšetření v 3,1 % (1/32 případů). Krvácení do mozečku přítomno nebylo. Shodný nález při MR i UZ vyšetření byl při detekci komorové hemoragie, a to v jednom případě (tj. 2,6 % při MR a 3,1 % při UZ vyšetření). Při porovnání s výsledky Bokiniece byl výskyt pericerebrálního a pericerebelárního krvácení při MR v našem souboru vyšší, a to 28,2 % (11/39 případů) [32].

Trombózu žilního splavu (sinus transversus a sinus sagittalis superior) jako vedlejší nález, který se může vyskytovat s hypoxicko-ischemickými změnami, jsme nalezli při MR vyšetření pouze v jednom případě

298

(2,6 %). Při UZ vyšetření trombóza detekována nebyla. Téměř podobné zastoupení (6,9 %, tj. 2/29 případy) uvádí Bokiniec et al [33]. Ve studii Barnette et al byla při MR vyšetření cévní okluze přítomna ve stejném procentuálním zastoupení jako u Bokiniece, ovšem zde není přesněji uvedeno, zda se jednalo o žilní trombózu či tepenný uzávěr [31].

Závěr Patologický nález při UZ mozku zhotoveném v průběhu hypotermie byl přítomen v 68,7 %, po ukončení hypotermie v 57,1 %.

V obou skupinách bylo nejčastěji zaznamenáno snížení hodnoty RI, následované lézemi v oblasti bazálních ganglií a thalamů.

Při MR vyšetření provedeném po ukončení terapeutické hypotermie byl patologický nález přítomen v 82,1 %. Dominantním nálezem při MR vyšetření byly změny v bazálních gangliích a thalamech, následovány krvácením, kortikálními a subkortikálními lézemi, změnami v zadních raménkách capsula interna a difuzním poškozením bílé hmoty mozkové.

1. Van Handel M, Swaab H, de Vries LS, et al. Long-term cognitive and behavioral consequences of neonatal encephalopathy follow ing perinatal asphyxia: a review.

Eur J Pediatr 2007;166(7):645–54.

2. Shankaran S. Neonatal encephalopathy: treatment with hypothermia. J Neurotrauma 2009;26(3):437–43. doi: 10.1089/neu.2008.0678.

3. Barkovich AJ. The encephalopathic neonate: choosing the proper imaging technique. AJNR Am J Neuroradiol 1997;18(10):1816–20.

4. Jacobs SE, Morley CJ, Inder TE, et al. Whole-body hypothermia for term and near-term newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy: a randomized controlled trial. Arch Pediatr Adolesc Med 2011;165(8):692−700.

5. Thoresen M, Whitelaw A. Therapeutic hypothermia for hypoxic-ischaemic encephalopathy in the newborn infant. Curr Opin Neurol 2005;18(2):111–6.

6. Jacobs SE, Berg M, Hunt R, et al. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2013;(1):CD003311.

7. Shah PS. Hypothermia: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Semin Fetal Neonatal Med 2010;15(5):238–46. doi: 10.1016/j.siny.2010.02.003.

8. Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, et al.

Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med 2005;353(15): 1574–84.

9. Azzopardi DV, Strohm B, Edwards AD, et al. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. N Engl J Med 2009;361(14):1349–58. doi: 10.1056/NEJMoa0900854.

10. Edwards AD, Brocklehurst P, Gunn AJ, et al. Neurological outcomes at 18 months of age after moderate hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy: synthesis and meta-analysis of trial data.

BMJ 2010;340:c363. doi: 10.1136/bmj.c363.

11. Gunn AJ, Wyatt JS, Whitelaw A, et al. Therapeutic hypothermia changes the prognostic value of clinical evaluation of neonatal encephalopathy. J Pediatr 2008;152(1):55–8.

12. Hálek J, Dubrava L, Kamtor L. Léčebná hypotermie v léčbě hypoxicko-iscchemické encefalopatie u novorozenců. Pediatr Praxi 2011;12(6):390–3.

13. Ment LR, Bada HS, Barnes P et al. Practice parameter: neuroimag ing of the neonate: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology 2002;58(12): 1726–38.

14. Daneman A, Epelman M, Blaser S, et al. Imaging of the brain in full-term neonates: does sonography still play a role? Pediatr Radiol 2006;36(7):636–46.

15. Prager A, Roychowdhury S. Magnetic resonance imaging of the neonatal brain. Indian J Pediatr 2007;74(2):173–84.

16. Černoch Z, et al. Neuroradiologie. Hradec Králové: Nucleus HK 2000:585.

17. Dinan D, Daneman A, Guimaraes CV, et al. Easily overlooked sonographic findings in the evaluation of neonatal encephalopathy: lessons learned from magnetic resonance imaging. Semin Ultrasound CT MR 2014;35(6):627–51.

18. Stark JE, Seibert JJ. Cerebral artery Doppler ultrasonography for prediction of outcome after perinatal asphyxia. J Ultrasound Med 1994;13(8):595–600.

19. Jongeling BR, Badawi N, Kurinczuk JJ, et al. Cranial ultrasound as a predictor of outcome in term newborn encephalopathy. Pediatr Neurol 2002;26(1):37–42.

20. Ilves P, Lintrop M, Metsvaht T, et al. Cerebral blood-flow velocities in predict ing outcome of asphyxiated newborn infants. Acta Paediatr 2004;93(4): 523–8.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 291– 299

RADIOLOGICKÉ NÁLEZY U DONOŠENÝCH NOVOROZENCŮ S HYPOXICKOISCHEMICKOU ENCEFALOPATIÍ

21. Epelman M, Daneman A, Kellenberger CJ, et al. Neonatal encephalopathy: a prospective comparison of head US and MRI. Pediatr Radiol 2010;40(10):1640–50. doi: 10.1007/s00247-010-1634-6.

22. Gerner GJ, Burton VJ, Poretti A, et al. Transfontanellar duplex brain ultrasonography resistive indices as a prognostic tool in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy before and after treatment with therapeutic hypothermia.

J Perinatol 2016;36(3):202–6. doi: 10.1038/jp.2015.169.

23. Lawn JE, Lee AC, Kinney M, et al. Two million intrapartum-related stillbirths and neonatal deaths: where, why, and what can be done? Int J Gynaecol Obstet 2009;107(Suppl 1):5–19.

24. Triulzi F, Baldoli C, Righhini A. Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. In: Tortori-Donati P, Rossi A, Biancheri R, eds. Pediatric Neuroradiology. Brain. Berlin: Springer-Verlag Heidelberg 2005:235–55.

25. Chao CP, Zaleski CG, Patton AC. Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: multimodality imaging findings. Radiographics 2006;26(Suppl 1):159–72.

26. Shroff MM, Soares-Fernandes JP, Whyte H, et al. MR imaging for diagnostic evaluation of encephalopathy in the newborn. Radiographics 2010;30(3):763–80. doi: 10.1148/rg.303095126.

27. Okereafor A, Al lsop J, Counsell SJ, et al. Patterns of brain injury in neonates exposed to perinatal sentinel events. Pediatrics 2008;121(5):906–14. doi: 10.1542/peds.2007-0770.

28. Jyoti R, O‘Neil R, Hurrion E. Predicting outcome in term neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy using simplified MR criteria. Pediatr Radiol 2006;36(1):38–42.

29. Miller SP, Ramaswamy V, Michelson D, et al. Patterns of brain injury in term neonatal encephalopathy. J Pediatr 2005;146(4):453–60.

30. Van Wezel-Meijler G, Steggerda SJ, Leijser LM. Cranial ultrasonography in neonates: role and limitations.

Semin Perinatol 2010;34(1):28–38. doi: 10.1053/j.semperi.2009.10.002.

31. Barnette AR, Horbar JD, Soll RF, et al. Neuroimaging in the evaluation of neonatal encephalopathy. Pediatrics 2014;133(6):1508–17.

32. Bokiniec R, Bekiesińska-Figatowska M, Rudzińska I, et al. Sonographic and MRI findings in neonates following selective cerebral hypothermia. Ginekol Pol 2014;85(12):933–8.

33. Heinz ER, Provenzale JM. Imaging findings in neonatal hypoxia: a practical review. AJR Am J Roentgenol 2009;192(1):41–7. doi: 10.2214/AJR.08.1321.

34. Li J, Funato M, Tamai H, et al. Predictors of neurological outcome in cooled neonates. Pediatr Int 2013;55(2):169–76.

13. OLOMOUCKÉ NEUROIMUNOLOGICKÉ SYMPOZIUM S MEZINÁRODNÍ ÚČASTÍ Umělecké centrum Univerzity Palackého v Olomouci

5. – 6. října 2017 www.ms2017.upol.cz

BEHIND THE TREATMENT Biological Background of Movement Disorders Therapy Umělecké centrum Univerzity Palackého v Olomouci

7. – 8. prosince 2017 www.parkinson2017.upol.cz Organizační zajištění: Konferenční servis Univerzity Palackého v Olomouci, Biskupské nám. 1, 771 11 Olomouc

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 291– 299

299

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

doi: 10.14735/amcsnn2017300

Token test – validační studie české verze u osob vyššího věku a pacientů s neurodegenerativním onemocněním mozku Token Test – Validation Study in Older Czech Adults and Patients with Neurodegenerative Diseases

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Souhrn

S. Brustmannová1, L. Anderková1, I. Rektorová1,2, Z. Balážová1, L. Brabenec1, N. Elfmarková-Němcová1

Cíl: Cílem studie je ověření psychometrických vlastností Token testu (TT) na populaci českých seniorů a jedinců s neurodegenerativním onemocněním mozku. Soubor a metodika: Výzkumný soubor tvořilo celkem 96 osob (průměrný věk 67,7 let). Soubor sestával ze 43 zdravých kontrol (ZK), 23 osob s počínající Alzheimerovou demencí nebo s mírnou kognitivní poruchou při Alzheimerově nemoci (AD + MKP) a 30 osob s Parkinsonovou nemocí (PN). Výsledky: Významné rozdíly ve výkonu v TT byly nalezeny mezi skupinami ZK a AD + MKP (p < 0,001) a také mezi PN a AD + MKP (p < 0,001). Nejvyšší souběžná validita TT se ukázala s bezprostřední reprodukcí Reyovy-Osterriethovy komplexní figury (ρ = 0,524; p < 0,001), Bostonským testem pojmenování (ρ = 0,498; p < 0,001) a Mississippským skríningovým testem afázie (ρ = 0,486; p < 0,001). ROC analýza TT svědčí o dobré rozlišovací schopnosti u skupiny AD + MKP (AUC = 0,826), ale nikoli u PN (AUC = 0,555). Závěr: TT nehodnotí selektivně fatické funkce, avšak je selektivní vůči neurogenním poruchám komunikace u pacientů s neurodegenerativním onemocněním mozku.

Abstract Aim: The study examines psychometric properties of the Czech version of the Token Test (TT) on a population of Czech seniors and individuals with neurodegenerative brain diseases. Participants and methods: The study included 96 individuals (mean age 67.7 years), of whom 43 were healthy controls (HC), 23 had incipient Alzheimer’s disease or mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease (AD + MCI), and 30 had Parkinson’s disease (PD). Results: Significant differences in TT performance were found between the sample groups HC and AD + MCI (p < 0.001) and between PD and AD + MCI (p < 0.001). The highest convergent validity of TT was with the immediate reproduction of the Rey-Osterrieth complex figure (ρ = 0.524; p < 0.001), the Boston Naming Test (ρ = 0.498; p < 0.001) and the Mississippi Aphasia Screening Test (ρ = 0.486; p <0.001). ROC analysis showed TT to discriminate with high precision for AD + MCI (AUC = 0.826), not for PN (AUC = 0.826).

Conclusion: TT does not selectively evaluate the language function as such but it is selective for neurogenic communication disorders in patients with neurodegenerative brain disease.

1

Výzkumná skupina Aplikované neurovědy, CEITEC – Středoevropský technologický institut, MU, Brno 2 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

 Mgr. Sylvie Brustmannová Výzkumná skupina Aplikované neurovědy CEITEC – Středoevropský technologický institut, MU Kamenice 753/5 625 00 Brno e-mail: s.brustmannova@mail.muni.cz Přijato k recenzi: 21. 11. 2016 Přijato do tisku: 6. 4. 2017

Klíčová slova Token test – reliabilita a validita – Alzheimerova nemoc – Parkinsonova nemoc – mírná kognitivní porucha Výsledky tohoto výzkumu byly získány v rámci projektu CEITEC 2020 (LQ1601) za finančního přispění Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy České republiky v rámci účelové podpory z prostředků Národního programu udržitelnosti II a JPND grantem APGeM.

300

Key words Token Test – reliability and validity – Alzheimer’s disease – Parkinson’s disease – mild cognitive impairment

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 300– 306

TOKEN TEST  VALIDAČNÍ STUDIE ČESKÉ VERZE U OSOB VYŠŠÍHO VĚKU

Úvod

Cílem tohoto příspěvku je ověření kvality psychometrických vlastností české verze metody TT pro dospělé na populaci zdravých seniorů, osob s mírnou kognitivní poruchou, Alzheimerovou nemocí a Parkinsonovou nemocí. Součástí příspěvku jsou závěrem i orientační normativní údaje.

Fatické funkce patří mezi základní domény neuropsychologického vyšetření pro svoji kritickou účast na komunikační schopnosti a verbálním učení [1]. Token test (TT) je diagnostická metoda, která umožňuje zachytit deficit řečových schopností. Vznikl v roce 1962 a jeho autory jsou E. DeRenzi a L. A. Vignolo [2]. TT je určen ke zjišťování úrovně porozumění slyšené řeči, pracovní paměti [3,4].

Zároveň jsou při provádění TT zapojeny exekutivní funkce, např. schopnost adekvátně potlačit automaticky přicházející rušivé stimuly [5]. Výkon v TT však koreluje pozitivně nejen s metodami hodnotícími receptivní složku řeči (schopnost vnímat a porozumět mluvenému projevu), ale také s metodami hodnotícími výkon produkce řeči [6]. TT je schopen odhalit ne zcela zjevné postižení řečových funkcí i u pacientů s mozkovým poškozením, jejichž jiná postižení mohou maskovat přítomnou afázii [7], a lze jej také využít jako vodítko pro odlišení pravostranného od levostranného hemisferálního poškození [8]. Je vhodný jak pro dospělou, tak i dětskou populaci [1,9,10]. Nejčastěji užívaná verze TT [11], revidovaná jedním z autorů původní verze testu [2], byla již adaptována v mnoha zahraničních verzích [8,9,11–14].

V České republice je TT standardizován pro děti [10]. Paralelní verze pro opakovaná měření není dostupná, nicméně se uvádí, že vliv nácviku TT je minimální [7], a opakovaná měření v průběhu terapie jsou dle Preisse možné a vhodné [15].

Soubor a metodika Soubor TT byl administrován v rámci neuropsychologické baterie druhého běhu studie zkoumající preklinické prediktory demence.

Nábor participantů začal na jaře 2016, kdy prostřednictvím e-mailové a telefonické komunikace byly využity kontakty z předchozího běhu projektu (2015). Všichni participanti podstoupili vyšetření dobrovolně a podepsali informovaný souhlas s účastí ve studii, která byla schválena etickou komisí.

Výzkumný soubor tvořilo celkem 96 osob (45,8 % mužů a 54,2 % žen) ve věku od 45 do 88 let (M = 67,7 let). Soubor sestával ze 43 (45 %) zdravých kontrol (ZK), 23 osob (24 %) s počínající Alzheimerovou demencí (n = 11; 6,9 %) nebo s mírnou kognitivní poruchou (n = 12; 7,5%) při Alzheimerově nemoci (AD + MKP) a 30 osob (31 %) s Parkinsonovou nemocí (PN), kterou tvořili jak pacienti s MKP (n = 11; 37 %), tak i pacienti s PN a normálním kognitivním výkonem (n = 19; 63 %).

Pacienti byli sledováni v Centru pro kognitivní poruchy při 1. neurologické klinice LF MU a FN u sv. Anny v Brně a klinická diagnóza pravděpodobné PN [16], PN-MKP [17],

pravděpodobné AN [18] a pravděpodobné AN-MKP [19] byla stanovena na základě klinických diagnostických kritérií. U AD a MKP byla kritériem atrofie hipokampu zobrazená pomocí magnetické rezonance (MR).

Diagnóza MKP byla přidělena těm osobám, které vykazovaly oslabení celkové kognitivní úrovně nepředstavující ještě stupeň demence, subjektivní stížnosti na narušené kognitivní funkce a zároveň objektivní deficit v jedné nebo více ze sledovaných kognitivních domén (–1,5 SD pod normou ve dvou testech v rámci jedné domény), bez narušení aktivit denního života. Kontrolní skupina (zdravé kontroly; ZK) byla vyšetřena MR a stejnou neuropsychologickou baterií jako ostatní klinické skupiny. Vzdělání bylo u výzkumného souboru sledováno jednak dle jeho délky trvání, ale také dle stupně nejvyššího dosaženého vzdělání: základní (ZŠ; 4,2 %), učiliště-výuční list (VL; 10,4 %), středoškolské (SŠ; 44,8 %) a vysokoškolské (VŠ; 40,6 %). Popisné charakteristiky výzkumného souboru jsou uvedeny v tab. 1.

Neuropsychologické vyšetření

Soubor

ZK

AD + MKP

PN

n

43

23

30

věk (let)

67,7 ± 7,5 (47,6–80,7)

73,2 ± 8,4 (56,5–88,6)

63,5 ± 9,6 (45,2–87,8)

0,001**

V rámci neuropsychologické baterie (tab. 2) byla zjišťována celková kognitivní úroveň vyšetřovaného pomocí Mini-Mental State Examination (MMSE) [20], dále byl použit subtest Siluety z Baterie testů vizuálního vnímání předmětů a prostoru (VOSP) [21], Reyova-Osterriethova komplexní figura (ROCF) [22], subtest Seznam slov z Wechslerovy škály paměti (WMS-III Word list) [23], Test cesty (TMT) [15], Stroopův test [24], testy lexikální (NKP) i sémantické (zvířata) verbální fluence (VFT) [25], Test kresby hodin (CDT), Mississippský skríningový test afázie (MAST) [26], Bostonský test pojmenování (BNT-30) [27], Token test (TT) [28], Dotazník funkčního stavu (FAQ) ke zjišťování soběstačnosti [29] a Geriatrická škála deprese (GDS) [30].

pohlaví – ženy

28 (65,1 %)

16 (69,6 %)

8 (26,7 %)

0,001**

Token test

15,8 ± 2,4 (12–20)

14,4 ± 4,4 (8–25)

15,73 ± 3,5 (9–23)

0,82

28,9 ± 1,1

23 ± 5,3

28,2 ± 1,7

0,000**

GDS (HS)

1,9 ± 2,1 (0–9)

3,7 ± 3,6 (0–13)

3,6 ± 2,9 (0–11)

0,002*

FAQ (HS)

0,56 ± 1,8 (0–11)

4,7 ± 7,7 (0–23)

0,97 ± 1,8 (0–9)

0,010*

Testový materiál TT obsahuje 20 barevných známek (tokens) pěti barev (bílé, žluté, červené, zelené a černé), dvou tvarů (kolečka, čtverečky) a dvou velikostí (velké, malé), jež se před vyšetřovaného předkládají ve standardizovaném pořádku (obr. 1). Celková administrace testu trvá přibližně 8–10 min. Úkolem testovaného je bezchybně provádět slyšené instrukce v časovém limitu 5 s.

Ty spočívají v přesouvání či v dotýkání se barevných známek. Položky testu jsou členěny do šesti sekcí (I–VI) a jsou řazeny se vzrůstající obtížností („Dotkněte se kolečka.“/„Po

Tab. 1. Základní popisné charakteristiky výzkumného souboru.

vzdělání (let) MMSE (HS)

p

*p < 0,05; **p ≤ 0,001.

ZK – zdravé kontroly, AD + MKP – Alzheimerova demence a mírná kognitivní porucha, PN – Parkinsonova nemoc, MMSE (HS) – hrubý skór Mini-Mental State Examination, CDT (HS) – hrubý skór Testu kresby hodin, GDS (HS) – hrubý skór Geriatrické škály deprese, FAQ (HS) – hrubý skór Dotazníku funkčního stavu.

Pokud není uvedeno jinak, výsledky jsou zaznamenány ve formátu průměr ± směrodatná odchylka a rozpětí (min.–max.).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 300– 306

301

TOKEN TEST  VALIDAČNÍ STUDIE ČESKÉ VERZE U OSOB VYŠŠÍHO VĚKU

Tab. 2. Seznam metod a souvisejících domén.

Doména

Metoda

Vizuospaciální schopnosti

VOSP – Siluety ROCF (kopie)

Paměť

ROCF (bezprostřední; oddálená; rekognice) WMS-III – Seznam slov (bezprostřední; oddálený; rekognice)

Pozornost

TMT (část A)

Exekutivní funkce

TMT (část B)

Obr. 1. Token test.

Fig. 1. Token Test.

Stroop (část S; část B)

vliv sociodemografických faktorů a rozdíl mezi jednotlivými skupinami výzkumného souboru. Pro srovnání rozdílů mezi skupinami byl využit také Mannův-Whitneyho U test, který plnil funkci neparametrického post hoc testu. Pro zjištění základních psychometrických vlastností TT jsme analyzovali senzitivitu a specificitu testu pomocí ROC (Receiver Operating Curve) analýzy, diskriminační validitu pak porovnáním ploch pod křivkami ROC a souběžnou validitu pomocí Spearmanových korelačních analýz.

Statistické operace byly provedeny v programu IBM SPSS 23.

Stroop (část SB) VFT (sémantická, lexikální) CDT Řeč

MASTcz BNT-30 TT

Soběstačnost

FAQ

Nálada

GDS

VOSP – Baterie vizuální percepce objektů a prostoru, ROCF – Reyova-Osterriethova komplexní figura, WMS-III – Wechslerova škála paměti 3. revize, TMT – Test cesty, Stroop – Stroopův test, VFT – Test verbální fluence, CDT – Test kresby hodin, MASTcz – Mississippský skríningový test afázie, BNT-30 – Bostonský test pojmenování (30 položek), TT – Token test, FAQ – Dotazník funkčního stavu, GDS – Geriatrická škála deprese.

Výsledky Rozložení skórů TT Výzkumný soubor této studie dle předpokladů nevykazuje výrazné postižení fatických funkcí. Rozložení hrubých skórů TT je tedy značně asymetrické (šikmost = –3,27, špičatost = 12) s mediánem v blízkosti maximálního skóru. Tab. 3 ukazuje rozložení skóru v jednotlivých skupinách souboru.

Tab. 3. Popisná statistika výsledků TT. Skupina

N

Průměr

Medián

SD

Rozpětí

celý soubor

96

33,75

34,5

3,06

19–36

ZK

43

34,74

35

1,09

32,5–36

AD + MKP

23

30,96

33

5

19–36

PN

30

34,47

35

1,29

32–36

Vliv sociodemografických proměnných Věk Srovnání třech skupin výzkumného souboru ukázalo, že podsoubor AD + MKP disponuje statisticky významně vyšším věkovým průměrem nežli ostatní dvě skupiny (χ2 = 14,086; df = 2; p <0,001). Věk má statisticky významný vliv na výsledek v TT (ρ = –0,268; p = 0,008), avšak po odstranění vlivu příslušnosti k podsouboru pomocí parciální korelace se tato souvislost ukazuje statisticky nevýznamná (ρ = –0,184; p = 0,074).

TT – Token test, ZK – zdravé kontroly, AD + MKP – Alzheimerova demence a mírná kognitivní porucha, PN – Parkinsonova nemoc.

dotknutí žlutého kolečka se dotkněte černého kolečka.“). Půl bodu udělujeme za každou správnou reakci po opakovaném zadání úkolu. Žádný bod udělujeme za nedokončený či nesprávně provedený úkol.

Po pěti selháních v jedné ze sekcí I–V, ukončujeme administraci. Výsledný skór (max.

36 bodů) lze dle španělské normativní studie interpretovat takto: 29–36 bodů = nepřítomnost poruchy, 25–28 bodů = lehká porucha, 17– 24 bodů = středně těžká porucha, 9– 16 bodů = těžká porucha, 0–8 bodů = velmi těžká porucha [9]. Celý TT, jenž obsahuje podnětový materiál, několik desítek záznamových listů a dvě pří-

302

ručky, je v České republice možné koupit od společnosti Propsyco, s.r.o., v ceně cca 1 000 Kč. Před vyšetřením pomocí TT doporučujeme anamnesticky zjistit od pacienta či pečovatele případné zrakové vady, zejména barvoslepost.

Statistické analýzy Vzhledem k nenormálnímu rozložení hodnot hrubých skórů TT a velikosti souboru jsme pro analýzu dat využili neparametrické statistické metody. Pro deskriptivní statistiku byly vypočítány průměry, mediány, standardní odchylky a rozpětí. Pomocí Kruskallova-Wallisova H-testu a chí-kvadrátu byl porovnán

Pohlaví Skupina PN se statisticky významně liší od skupiny ZK a AD + MKP z hlediska zastoupení mužů a žen (χ2 = 13,272; df = 2; p < 0,001).

Pohlaví však nemá statisticky významný vliv na výsledný skór v TT (ρ = –0,055; p = 0,597) a muži a ženy se mezi sebou ve výkonu v TT neliší (U = 1072,5; Z = –0,532; p = 0,595).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 300– 306

TOKEN TEST  VALIDAČNÍ STUDIE ČESKÉ VERZE U OSOB VYŠŠÍHO VĚKU

Tab. 4. Rozdíly mezi skupinami v TT (Mann-Whitneyho U test).

ZK vs.

AD + MKP

ZK vs. PN

AD + MKP vs. PN

U

172,5

573,5

150

p

0,000*

0,415

0,000*

*p < 0,001.

TT – Token test, ZK – Zdravé kontroly, AD + + MKP – Alzheimerova demence a mírná kognitivní porucha, PN – Parkinsonova nemoc, U – výsledek statistiky MannovaWhitneyova U testu.

Tab. 5. Souhrn výsledků Spearmanovy korelace (ρ) výkonu v TT s výkonem v jiných neuropsychologických metodách a kognitivních doménách u celého výzkumného souboru.

Doména

Metoda

ρ

p

Celková kognitivní úroveň

MMSE

0,407

0,000**

z-skór

0,396

0,000**

VOSP – Siluety

0,387

0,000**

Vizuospaciální schopnosti

Paměť

Vzdělání Jednotlivé skupiny výzkumného souboru se mezi sebou statisticky významně nelišily v počtu let trvání jejich vzdělání (χ2 = 4,99; df = 2; p = 0,082). Délka vzdělání nemá signifikantní vliv na výsledný skór v TT (ρ = 0,106; p = 0,309). Pomocí Mannova-Whitneyho U testu však byly nalezeny signifikantní rozdíly v TT mezi jednotlivými stupni dosaženého vzdělání, kdy se v celém souboru statisticky významně lišila kategorie nejméně vzdělaných (na úrovni ZŠ) se všemi ostatními kategoriemi, tj. lidmi vyučenými (U = 5; p = 0,032), lidmi se středním vzděláním s maturitou (U = 22,5; p = 0,014) a lidmi s vysokoškolským vzděláním (U = 13; p = 0,006).

Pozornost

Exekutivní funkce

Rozdíly mezi skupinami v TT Kruskalův-Wallisův test nalezl signifikantní rozdíl mezi třemi podsoubory (χ2 = 20,749; df = 2; p < 0,001) ve výkonu v TT. Mannův-Whitneyho U test ukázal statisticky významný rozdíl mezi ZK a skupinou AD + MKP a také mezi skupinou PN a AD + MKP, avšak ne mezi ZK a PN (tab. 4). Kontrolní parametrická ANOVA přinesla souhlasné rozdíly, a to jak při Bonferroniho korekci, tak i při Tukeyho post hoc testu.

Souběžná validita Souběžná validita TT byla zjišťována na celkovém výzkumném souboru (N = 96) korelací s dalšími metodami zařazenými do neuropsychologické baterie a výkonu v jednotlivých doménách (podrobně viz odstavec Neuropsychologické vyšetření). Výsledné korelační koeficienty jsou uvedeny v tab. 5 [31]. Nejvýznamnější korelace byla zaznamenána s bezprostřední reprodukcí Reyovy-Osterriethovy komplexní figury (ρ = 0,524; p < 0,001), testem BNT 30 (ρ = 0,498; p < 0,001) a testem MAST (ρ = 0,486; p < 0,001). Z kognitivních

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 300– 306

Řeč

ROCF kopie

0,129

0,209

Z-skór

0,341

0,001*

ROCF bezprostřední reprodukce

0,524

0,000**

ROCF oddálená reprodukce

0,377

0,000**

ROCF rekognice

0,270

0,008*

WMS-III SS bezprostřední reprodukce

0,401

0,000**

WMS-III SS oddálená reprodukce

0,356

0,000**

WMS-III SS rekognice

0,411

0,000**

z-skór

0,385

0,000**

TMT část A

–0,194

0,058

Stroop část S

0,324

0,001*

Stroop část B

0,432

0,000**

z-skór

0,414

0,000**

TMT část B

–0,203

0,049*

Stroop část SB

0,372

0,000**

Stroop interference

0,218

0,033*

VFT sémantická

0,423

0,000**

VFT lexikální

0,310

0,002*

CDT

0,357

0,000**

z-skór

0,319

0,002*

MASTcz – celkem

0,486

0,000**

MASTcz – produkce

0,459

0,000**

MASTcz – porozumění

0,293

0,004*

BNT-30

0,498

0,000**

**p < 0,001, *p < 0,05. ρ (rhó) – neparametrický korelační koeficient (výsledek Spearmanovy korelační analýzy).

MMSE (Mini-Mental State Examination) – skríning celkového mentálního stavu, VOSP – Baterie vizuální percepce objektů a prostoru, ROCF – Reyova-Osterriethova komplexní figura, WMS-III SS – Wechslerova škála paměti 3. revize: subtest Seznam slov, TMT – Test cesty, Stroop – Stroopův test, VFT – Test verbální fluence, CDT – Test kresby hodin, MASTcz – Mississippský skríningový test afázie, BNT-30 – Bostonský test pojmenování (30 položek).

Hrubé skóry byly u jednotlivých testů převedeny na standardní a z nich byly spočítány kompozitní z-skóry pro dané domény [31].

domén sledovaných v neuropsychologickém vyšetření pak i s exekutivními funkcemi (ρ = 0,414; p < 0,001).

Klasifikační výkon Pro posouzení senzitivity a specificity byla provedena ROC analýza. Jelikož je v českém

prostředí často užívaná a volně dostupná dia gnostická metoda fatických funkcí MASTcz, ROC analýzu jsme aplikovali i pro ni, abychom porovnali rozlišovací schopnosti obou metod na našem výzkumném vzorku.

Kritérium pozitivních případů zastupovala vždy jedna z klinických skupin. V prvním pří-

303

TOKEN TEST  VALIDAČNÍ STUDIE ČESKÉ VERZE U OSOB VYŠŠÍHO VĚKU

padě AD + MKP a ve druhém pak PN, jež byla srovnávána se skupinou zdravých osob (ZK). Oblast pod křivkou (AUC) u skupiny AD + MKP je 82,6 % (p < 0,001), která svědčí o lepší rozlišovací schopnosti než u skupiny PN (AUC = 55,5 %; p = 0,423). Detailní údaje ukazuje tab. 6. Grafické zobrazení ROC křivek pro skupinu AD + MKP nabízí graf 1, pro skupinu PN pak graf 2.

Percentilové srovnávací údaje Pro kontrolní soubor (ZK; věkové rozpětí 47–80 let) byly vytvořeny orientační srovnávací údaje: 100.–85. percentil = 36 bodů, 75. percentil = 35,5 bodů, 50. percentil = 35 bodů, 25. percentil = 34 bodů, 15. percentil = 33 bodů, 2. percentil = 32,5 bodů.

Tab. 6. ROC analýza – hraniční skóry, senzitivita a specificita TT a MASTcz u jednotlivých skupin souboru.

AD + MKP MASTcz

TT

MASTcz

AUC

0,826

0,795

0,555

0,610

p

0,000*

0,064

0,423

0,111

hraniční skór

33,75

99

35,25

99,5

senzitivita

0,652

696

0,733

0,367

specificita

0,837

0,837

0,395

0,837

AD + MKP – Alzheimerova demence a mírná kognitivní porucha, PN – Parkinsonova nemoc, TT – Token test, MASTcz – Mississippský skríningový test afázie, AUC – plocha pod křivkou ROC; hraniční (cut-off ) skór s maximální hodnotou senzitivity i specificity.

Diskuze

304

ROC Curve 1,0

0,8

0,6 senzitivita

Cílem této studie bylo ověřit psychometrické vlastnosti české verze TT na dospělé starší klinické i neklinické populaci, jelikož je v současnosti k dispozici pouze manuál české verze TT pro děti [1].

Zjistili jsme, v souladu s většinou zahraničních výzkumů [1,9,32–34], že pohlaví nemá statisticky významný vliv na výsledný skór v TT. Oproti tomu vliv věku je často zvažován a není z protichůdných výsledků patrné, zda roli ve výkonu v TT u dospělé populace hraje [9,13,33,35] nebo nikoli [28,34,36]. Naše výsledky naznačují, že věk není významný faktor, je-li odstraněn efekt příslušnosti k podsouboru. Je ovšem možné spekulovat o odlišných výsledcích na vzorku širšího věkového pásma než našeho souboru. Ačkoli se stárnutí obecně považuje za příčinu poklesu verbálního porozumění [37], populace zdravých osob by měla do 60 let plnit test na plný počet bodů [10]. Ani vliv počtu let vzdělání se neprokázal statisticky významným, avšak naše výsledky ukázaly signifikantní rozdíl v TT mezi osobami se základním vzděláním a všemi ostatními vyššími stupni vzdělání (učiliště, středoškolské a vysokoškolské), což podporuje zjištění podobně zaměřených výzkumů [5,38], které dokládají, že probíhala-li školní docházka jedince alespoň 8 let, pak je výkon v TT na ní nezávislý.

Výsledky souběžné validity potvrdily těsný vztah skórů TT s ostatními metodami zjišťujícími řečové schopnosti, nicméně také souvislost s vizuospaciálními schopnostmi, pamětí a exekutivními funkcemi. TT se ukazuje jako komplexní test hodnotící řečové schopnosti v reálném paradigmatu, v němž od řeči nelze oddělit další zapojující se domény, jako je např. usuzování, pozornost nebo paměť.

PN

TT

0,4

0,2

0,0 0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1 – specificita Diagonal segments are produced by ties.

Graf 1. ROC křivka TT při srovnání ZK a AD + MKP.

Výkon v TT souvisí výrazně s celkovou kognitivní úrovní člověka, jak vyplývá z našich i zahraničních výsledků [26,27,33,39,40]. Velmi těsná korelace TT a řečových schopností se projevila u obou zařazených metod diagnostiky řečových funkcí, tj. MAST i BNT-30.

Celkový skór MAST se skládá ze dvou částí,

a to Indexu porozumění a Indexu produkce. Naše výsledky ukazují, že TT souvisí s oběma indexy, tedy jak s receptivní (pochopení instrukce), tak i s expresivní složkou řeči (schopnost pokyn provést – ukázat na správnou známku), v souladu s výsledky dřívější studie [6]. Tento fakt podporují i těsné

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 300– 306

TOKEN TEST  VALIDAČNÍ STUDIE ČESKÉ VERZE U OSOB VYŠŠÍHO VĚKU

ROC Curve 1,0

0,8

senzitivita

0,6

0,4

0,2

0,0 0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1 – specificita Diagonal segments are produced by ties.

Graf 2. ROC křivka TT při srovnání ZK a PN (PN a PN s MKP). korelace s testy pojmenování (též produkce řeči), jako je např. právě BNT [35,41]. Silné vztahy se ukázaly také mezi TT a subtestem Siluety z baterie VOSP svědčící o předpokladu kvalitních zrakově-prostorových funkcí k dobrému výkonu v TT. Zrakově-prostorové funkce se v TT uplatňují zejména při vyhledávání a orientaci v testové předloze složené z různých variant známek a v rychlosti i přesnosti zrakové pozornosti při vyhledávání známky/známek dle instrukcí. Předpoklady o souvislosti TT s pracovní a krátkodobou pamětí [3,4] se v naší studii potvrdily. Krátkodobá paměť hraje v TT významnou roli při nutnosti zapamatování si obsahu a přesného pořadí úkolů v instrukci, po jejímž doznění teprve dochází k jejímu provedení.

Zároveň také dobrá figurální paměť zvýhodňuje výkon probandů při časovém limitu 5 s u složitějších instrukcích – v průběhu administrace předchozích úkolů jsou schopni se naučit znát polohu jednotlivých známek a poté se lépe orientovat v testové předloze.

Souvislost TT a exekutivních funkcí [31,32] se

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 300– 306

projevila v naší studii korelací TT a SB částí Stroopova testu, VFT (zejména sémantickou) i celkovou doménou exekutivních funkcí, jež v TT zodpovídají za schopnost plánovat, organizovat a cíleně realizovat instrukce.

Pozitivní korelace TT s celkovou kognitivní úrovní zjišťovanou MMSE v naší i dalších studiích [26,27] rezonuje s výsledky komparativní analýzy podsouborů výzkumného souboru a jejich výkonu v TT. Nejnižší průměrné skóry vykazuje skupina AD + MKP, která vykazovala významně (p < 0,001) nižší hodnoty v MMSE (M = 23; SD = 5,3) nežli skupina PN (M = 28,2; SD = 1,7) a ZK (M = 28,9; SD = 1,1).

Položková analýza odpovědí v TT u pacientů s AD naznačuje pravděpodobnější příčinu nezdaru v důsledku perseverace nežli neporozumění slyšenému [25].

Výsledky ROC analýzy ukazují, že TT disponuje vysokou senzitivitou a specificitou pro osoby s kognitivním deficitem, a proto oblast pod křivkou nabývá nejvyšších hodnot u těch klinických skupin, u nichž je kognitivní výkon znatelně narušen, tj. pod-

soubor AD + MKP (AUC = 0,826; p < 0,0001).

MASTcz v tomto případě neprokázal dostatečnou rozlišovací schopnost (AUC = 0,795; p = 0,064). Tyto výsledky svědčí o tom, že MASTcz je pro detekci MKP a AD, které se neprojevují primárně fatickým postižením, ne příliš vhodným nástrojem. U podsouboru PN, který zahrnuje převážně osoby bez kognitivního deficitu (63 %), se TT ani MASTcz neosvědčily pro nedostatečnou rozlišovací schopnost. TT dle výsledků souběžné validity nehodnotí selektivně fatické funkce, avšak je selektivní vůči neurogenním poruchám komunikace u pacientů s degenerativním onemocněním mozku, konkrétně u pacientů s MKP a AD, v důsledku celkové kognitivní deteriorace. Srovnání našich výsledků se studií Bolčekové et al [10] svědčí o lepší rozlišovací schopnosti u osob s AD nežli u dětí s narušenou komunikační schopností (AUC = 0,66).

Hlavním limitem této studie byla velikost výzkumného souboru, která neumožňovala porovnávat jednotlivé klinické skupiny odděleně. Budoucí studie by mohly na početnějším výzkumném souboru přinést přesnější výsledky a detailnější normativní údaje jak pro jednotlivé klinické skupiny, tak i pro jednotlivé stupně vzdělání, jež se ukázalo jako významný faktor podílející se na výkonu v TT. Na druhou stranu naše studie přináší informace o psychometrických vlastnostech jedné ze základních metod používaných pro diagnostiku fatických funkcí při neuropsychologickém vyšetření, jež pro českou dospělou starší populaci nebyly dosud publikovány. TT doporučujeme administrovat při vyšetření pacientů s MKP nebo demencí při AN pro hodnocení narušení celkové komunikační schopnosti, ke které dochází v důsledku celkové kognitivní deteriorace.

Věříme, že výsledky a orientační normativní údaje přispějí k oblibě užívání i kvalitnější interpretaci TT v České republice.

Literatura 1. Gallardo G, Guàrdia J, Villaseñor T, et al. Psychometric data for the Revised Token Test in normally developing Mexican children ages 4–12 years. Arch Clin Neuropsychol 2011;26(3):225–34. doi: 10.1093/arclin/acr018.

2. De Renzi E, Faglioni P. Normative data and screening power of a shortened version of the Token Test. Cortex 1978;14(1):41–9.

3. Kitson D, Vance B, Blosser J. Comparison of the Token Test of language development and the Wechsler Intelligence Scale for Children – Revised. Percept Mot Skills 1985;61(2):532–4.

4. Smith S, Mann V, Shankweiler D. Spoken sentence comprehension by good and poor readers: a study with the Token Test. Cortex 1986;22(4):627–32.

305

TOKEN TEST  VALIDAČNÍ STUDIE ČESKÉ VERZE U OSOB VYŠŠÍHO VĚKU

5. Spreen O, Strauss E. A compendium of neuropsychological tests: administration, norms, and commentary: administration, norms, and commentary. Oxford: Oxford University Press 2006.

6. Gutbrod K, Mager B, Meier E, et al. Cognitive processing of tokens and their description in aphasia. Brain Lang 1985;25(1):37–51.

7. Lezak M. Neuropsychological assessment. New York: Oxford University Press 2004.

8. Orgass B, Poeck K. Clinical validation of a new test for aphasia: an experimental study on the Token Test: an experimental study on the Token Test. Cortex 1966; 2(2):222–43.

9. Peña-Casanova J, Quiñones-Úbeda S, Gramunt-Fombuena N, et al. Multicenter Normative Studies (NEURONORMA Project): norms for Boston naming test and token test. Arch Clin Neuropsychol 2009;24(4):343–54.

10. Bolčeková E, Preiss M, Krejčová L. Token Test pro děti a dospělé. Praha: Propsyco 2015.

11. Fontanari J. The “Token Test“: elegance and conciseness in the evaluation of comprehension in aphasic patients: validation of the reduced version of DeRenzi to the Portuguese. Neurobiologia 1989;52(3):177–218.

12. Spellacy F, Spreen O. A short form of the Token Test.

Cortex 1969;5(4):390–7.

13. Yang L, Unverzagt F, Jin Y, et al. Normative data for neuropsychological tests in a rural elderly Chinese cohort. Clin Neuropsychol 2012;26(4):641–53.

14. Kosciesza M, Krasowicz G. Polish adaptation of the “Token Test“ for children and its practical applications.

Psychologia Wychowawcza 1995;38(4):350–8.

15. Preiss M, Bartoš A, Čermáková R. Neuropsychologická baterie Psychiatrického centra Praha: klinické vyšetření základních kognitivních funkcí. 3. přeprac. vyd..

Praha: Psychiatrické centrum 2012.

16. Hughes A, Daniel S, Kilford L, et al. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson‘s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55(3):181–4.

17. Litvan I, Goldman J, Tröster A, et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson‘s disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines.

Mov Disord 2012;27(3):349–56. doi: 10.1002/mds.24893.

18. McKhann G, Knopman D, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on dia gnostic gui-

306

delines for Alzheimer‘s disease. Alzheimera Dement 2011;7(3):263–9. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005.

19. Albert M, DeKosky S, Dickson D, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer‘s disease. Alzheimera Dement 2011;7(3):270–9. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.008.

20. Folstein M, Folstein S, McHugh P. “Mini-mental state”: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12(3):189–98.

21. Warrington E, James M. The visual object and space perception battery. Thames Valley: Test Company Bury St Edmunds 1991.

22. Meyers J, Meyers K. Rey Complex Figure Test and recognition trial professional manual. Psychological Assessment Resources 1995.

23. Technická příručka: WAIS III, WMS III. Praha: Testcentrum 1999.

24. Bezdicek O, Lukavsky J, Stepankova H, et al. The Prague Stroop Test: Normative standards in older Czech adults and discriminative validity for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease. J Clin Exp Neuropsychol 2015;37(8):794–807. doi: 10.1080/13803395.2015.1057 106.

25. Preiss M, Preiss J, Panamá J. Trail Making test pro děti a dospělé. Manuál. Bratislava: Psychodiagnostika 1997.

26. Košťálová M, Bártková E, Šajgalíková K, et al. A standardization study of the Czech version of the Mississippi Aphasia Screening Test (MASTcz) in stroke patients and control subjects. Brain Inj 2008;22(10):793–801. doi: 10.1080/02699050802372190.

27. Williams B, Mack W, Henderson V. Boston naming test in Alzheimer‘s disease. Neuropsychologia 1989;27(8):1073–9.

28. De Renzi E, Faglioni P. Normative data and screening power of a shortened version of the Token Test. Cortex 1978;14(1):41–9.

29. Bartoš A, Martínek P, Bezdíček O, et al. Dotazník funkčního stavu FAQ-CZ–česká verze pro zhodnocení každodenních aktivit pacientů s Alzheimerovou nemocí.

Psychiat Praxi 2008;9(1):31–4.

30. Yesavage J, Sheikh J. Geriatric Depression Scale (GDS) recent evidence and development of a shorter violence.

Clin Gerontology 1986;5(1–2):165–73.

31. Aarsland D, Bronnick K, Williams-Gray C, et al. Mild cognitive impairment in Parkinson disease: a multicen-

ter pooled analysis. Neurology 2010;75(12):1062–9. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181f39d0e.

32. Turkyılmaz M, Belgin E. Reliability, Validity, and Adaptation of Computerized Revised Token Test in Normal Subjects. Int Adv Otol 2012;8(1):103–12.

33. Kim H, Sung J, Kim J, et al. Response time measurements in the iOS app-based Token Test, the Brief Token Test in the elderly. Geriatr Gerontology Int 2014; 14(4):969–74. doi: 10.1111/ggi.12182.

34. Lucas J, Ivnik R, Smith G, et al. Mayo‘s older african americans normative studies: norms for boston naming test, controlled oral word association, category fluency, animal naming, token test, wrat-3 reading, trail making test, stroop test, and judgment of line orientation.

Clin Neuropsychol 2005;19(2):243–69.

35. Sakellaridou E, Wersching H, Reinholz J, et al. Comprehension of complex instructions deteriorates with age and vascular morbidity. Age 2011;33(1):101–6. doi: 10.1007/s11357-010-9161-9.

36. Steinberg B, Bieliauskas L, Smith G, et al. Mayo‘s older Americans normative studies: age-and IQ-adjusted norms for the trail-mak ing test, the stroop test, and MAE controlled oral word association test. Clin Neuropsychol 2005;19(3–4): 329–77.

37. Schneider B, Daneman M, Pichora-Fuller M. Listening in aging adults: from discourse comprehension to psychoacoustics. Can J Exp Psychol 2002;56(3):139.

38. Brewster P, Tuokko H, MacDonald S. Measurement equivalence of neuropsychological tests across education levels in older adults. J Clin Exp Neuropsychol 2014;36(10):1042–54. doi: 10.1080/13803395.2014.967 661.

39. Swihart A, Panisset M, Becker J, et al. Token Test: Validity and diagnostic power in Alzheimer‘s disease.

Dev Neuropsychol 1989;5(1):69–78.

40. Maseda A, Lodeiro-Fernández L, Lorenzo-López L, et al. Verbal fluency, naming and verbal comprehension: three aspects of language as predictors of cognitive impairment: three aspects of language as predictors of cognitive impairment. Aging Ment Health 2014;18(8):1037–45. doi: 10.1080/13607863.2014.908457.

41. Morley G, Lundgren S, Haxby J. Comparison and clinical applicability of auditory comprehension scores on the behavioral Neurology deficit evaluation, Boston diagnostic aphasia examination, porch index of communicative ability and token test. J Clinical Exp Neuropsychol 1979;1(3):249– 58.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 300– 306

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2017307

Měření simulace – Test mince v ruce Measurement of Malingering – Coin in the Hand Test Souhrn Účelem této studie je představit a zavést do klinické praxe nový skríningový nástroj Test mince v ruce (Coin in the Hand Test) pro detekci předstírání zdravotních potíží. Cíl: Cílem této práce je zjistit maximální výkon v Testu mince v ruce a dále zjistit, v jaké míře jsou pokusné osoby schopny předstírat oslabený výkon tak, aby jejich snaha o záměrné zkreslení výsledků nebyla poznána. Soubor a metodika: Test mince v ruce byl administrován v první studii (N = 153) zdravým dobrovolníkům ke zjištění schopnosti adaptace na tři scénáře s manipulací výkonu, přičemž 1 = snaha o maximální výkon, 2 = snaha o závažnou simulaci, 3 = snaha o mírnou simulaci. V druhé studii jsme test administrovali v individualizovaném vyšetření u hospitalizovaných psychiatrických pacientů. Výsledky: Při standardní instrukci k maximálnímu výkonu byl průměrný výkon blízký maximu 10 bodů (M = 9,59; SD = 1,41; 1–10), při závažné simulaci nejnižší (M = 4,63; SD = 2,39; 0–10) a při mírné simulaci se nacházel mezi předchozími hodnotami (M = 6,78; SD = 1,74; 1–10).

Porovnáním odlišného pořadí jednotlivých scénářů jsme zjistili významný vliv pořadí na výsledky v testu. Závěr: Poměrně dobrá schopnost Testu mince v ruce odlišit osoby se snahou podávat záměrně horší výkon od osob, které nejsou motivovány k vyšetření a nedostatečně se snaží podat dobrý výkon, je povzbuzením pro zařazení testu do klinické praxe.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

M. Preiss1,2, T. Příhodová, M. Raisová1,3, J. Maliňáková1, N. Minarčíková4, J. Marková, D. Krámský5 1

Abstract The purpose of this study is to introduce and bring into the clinical practice new screening tool Coin in the Hand Test for detection of simulating disability or weak results in psychological assessment. Aim: The goal of this study was to define the maximal performance in a general and clinical population and to determine the extent to which participants in experimental group are capable of faking weakened performance so that this fraud would not be recognized. Material and methods: The test Coin in the Hand Test was studied on a non-psychiatric group of participants (N = 153) to determine the ability to adapt to three different scenarios: 1 = the best possible performance; 2 = acquiring disability pension; 3 = prolonging sick leave. In the second study the test was administered individually to a group of hospitalized psychiatric patients. Results: The performance score for each scenario significantly differed suggesting to a good ability of experimental group to adapt to the instruction. The mean performance score for the maximal performance was close to the maximum of 10 points (M = 9,98; SD = 0,13; 9–10), while for the serious faking it was the lowest (M = 4,87; SD = 2,37; 0–10). Score for moderate faking was found in between the previous two values (M = 6,85; SD = 1,72; 1–10). The results of the individual assessment done on a group of psychiatric patients corresponded with the results of the group with a scenario for the best possible performance. Conclusion: The presented very good ability to differentiate between faking and honest individuals is an encouragement for inclusion of this test into the clinical practice.

Tato studie je výsledkem badatelské činnosti podporované Grantovou agenturou České republiky, reg. č. 15-03615S, dále je studie výsledkem badatelské činnosti podporované projektem číslo LO1611 za finanční podpory MŠMT v rámci programu NPU I.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 307– 315

Národní ústav duševního zdraví, Klecany 2 University of New York in Prague 3 3. LF UK v Praze 4 Pedagogická fakulta LF UK v Praze 5 Policejní akademie ČR, Praha

 doc. PhDr. Marek Preiss, Ph.D. Národní ústav duševního zdraví Topolová 748 250 67 Klecany e-mail: marek.preiss@nudz.cz Přijato k recenzi: 21. 7. 2015 Přijato do tisku: 11. 4. 2017

Klíčová slova Test mince v ruce – simulace – nedostatečné úsilí

Key words Coin in the Hand Test – malingering – insufficient effort

307

MĚŘENÍ SIMULACE  TEST MINCE V RUCE

Úvod V rámci běžné klinicko-diagnostické praxe, ale i v oblasti forenzní praxe musí někdy odborníci řešit případy, kdy mají u pacienta podezření na záměrné zkreslování výsledků v diagnostických testech a předstírání potíží nebo onemocnění. K podezření na záměrnou snahu předstírat určité potíže nebo zhoršovat výsledky v testových metodách vedou lékaře nejčastěji anamnestické údaje (např. dlouhodobá nezaměstnanost, soudní spor po úrazu atd.). Lékaři řeší případy, kdy pacientem uváděná symptomatika obtíží neodpovídá komplexnímu klinickému vyšetření a není doplněna ani objektivním nálezem z dalších vyšetření. V psychodiagnostické praxi se psychologové v rámci vyšetření setkávají u pacienta s rozporuplnými výsledky v jednotlivých testech a s nezvládáním obecně snadných úloh oproti náročnějším. V rámci psychodiagnostického vyšetření je při podezření na záměrné zhoršování výsledků důležité rozlišit mezi nedostatečnou snahou podávat dobré výkony nejčastěji z důvodu nedostatečného zájmu o vyšetření a skutečnou snahou předstírat deficit v oblasti kognice, chování nebo osobnosti.

Složitou problematiku diagnostiky předstírání příznaků nemoci nebo onemocnění (tzv. simulace) ukazuje výstižně Román o Ivanu Blatném, významném českém básníkovi (1919–1990) [1]. Blatný strávil na psychiatrii naprostou většinu času během let 1948–1990. Poprvé zhruba na 2 roky v roce 1941 s cílem ukrýt se před gestapem. Později sám básník v Anglii uvádí, že předstíral duševní chorobu, aby se vyhnul totálnímu nasazení. Od roku 1948 byla hospitalizace vzhledem k zestátnění zdravotnictví zdarma a tehdy byl Blatný hospitalizován na psychiatrii podruhé, a to na mnoho let. V roce 1982 Blatný v rozhovoru uvedl, že by nechtěl přijít o pohodlí, které na psychiatrii má, že „je hezké být na různých místech velké nemocnice“ [1]. Lékaři měli opakovaně pochybnosti, zda je jeho pobyt v nemocničním zařízení potřebný. Když mu bylo toto sdělováno, argumentoval Blatný tím, že by nebyl schopen mimo nemocnici fungovat. Přestože Blatného situace byla výjimečná válečným obdobím, tíží emigrace, snad i duševním onemocněním, podobně se mohou cítit i lidé v současnosti, pokud jsou přesvědčeni o správnosti svého neetického chování či vnímají ohrožení svého postavení, rodiny, příjmů aj.

V rámci problematiky tzv. simulace se v klinické praxi používá řada termínů, které vy-

308

jadřují a opisují anglické slovo malingering.

Například předstíraní obtíží, záměrné zkreslení výkonu, přehánění příznaků, účelové chování, agravace, neadekvátní výkon v testu, neoptimální úsilí nebo simulace. Často používané české slovo simulace je na rozdíl od anglického ekvivalentu zatíženo negativními konotacemi, proto jej doporučujeme používat zřídka a s opatrností.

Záměrná snaha podávat neadekvátní výkon (tzv. simulace) se podle 10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN 10) řadí do diagnostické skupiny předstíraných poruch (F68 Jiné poruchy osobnosti a chování u dospělých), kde se příznaky nacházejí ve spektru od nevědomých a mimovolních až po výlučně vědomé a volní. U předstírané (faktitivní) poruchy i u simulace pacient své příznaky z různých důvodu předstírá a dělá to vědomě. U faktitivních poruch je cílem získání zdravotní péče a zájmu zdravotníků.

U simulací pacient příznaky nemoci předstírá z vědomě zištných důvodů, jako jsou ekonomické výhody (finanční náhrada, invalidní důchod) nebo vyhýbání se něčemu nepříjemnému (odpovědnosti, práci, trestu apod.). Při simulaci dochází k zvýrazňování symptomů (symptom exaggeration) a ke zveličování symptomů (symptom magnification). Simulovat je možné příznaky tělesné či psychické nemoci, traumatické zážitky z minulosti, dopad či důsledky nemoci a podobně. Nejde o formu psychické poruchy nebo psychopatologie, ačkoli se může v kontextu psychické poruchy objevit. Simulace se může projevit v různých formách – od čisté simulace, při které jedinec falšuje všechny příznaky, k parciální simulaci – agravaci – kdy jsou příznaky zveličovány nebo jejich vliv na denní fungování je prezentován nadměrně [2].

Předstírané poruchy se řadí mezi nejsložitější fenomény klinické praxe, z čehož vyplývá i obtížnost provázející diagnostiku i léčbu. Je velmi důležité včasné a spolehlivé rozpoznání tohoto jevu, aby se předešlo dalším nepotřebným vyšetřením, nákladné terapii či iatrogenním komplikacím [2].

Zkoumání snahy předstírat příznaky poškození nebo nemoci bývá označováno jako vyšetření symptomové validity (Symptom Validity Assessment; SVA), což je dlouhodobě profesní součástí činnosti psychologů v USA. Kromě předstírání či simulace (malingering) je nutné ještě rozlišit pojem nedostatečné úsilí (effort), který vyjadřuje nízkou snahu osoby podávat odpovídající výkony v testech. Testové metody, které měří úsilí

během vyšetření a předstírání, klasifikujeme do skupiny tzv. testů validity výkonu.

V poslední dekádě se tyto testy rozšiřují i do Evropy [3]. Metodám a testům zaměřeným na nedostatečné úsilí nebo předstírání nemoci je v USA věnována velká pozornost např. ve studii Iversona [4]. Mezi často užívané testy patří např. Reyův 15položkový test (15-Item Memory Test, RMT; 1964), Test simulace paměti (Test of Memory Malingering; TOMM; Tombaugh 1996), Test znovupoznání slov (Word Recognition Test; WRT; Rey 1941) a další. Testy zaměřené na simulaci obsahují většinou rekogniční zkoušky, kde se u osob, které předstírají určitý deficit nebo onemocnění, očekává výkon horší, než odpovídá náhodnému stylu odpovídání. Často používán bývá např. subtest rekognice z testu Reyovy komplexní figury (Rey Osterrieth Complex Figure Test; RCFT 1995).

Do skupiny těchto nástrojů patří mimo jiné i Test mince v ruce (Coin in the Hand Test; TMR), na který se zaměřujeme v tomto článku. V této práci navazujeme na naše dřívější studie týkající se problematiky měření úsilí [5,6].

TMR je krátký, snadno proveditelný a lehce vyhodnotitelný. Kapur se zmiňuje, že jediný test při vyšetření nemůže být pro diagnostiku simulace dostatečný [7]. Podobného názoru je i řada dalších autorů [8].

Zároveň Kapur zdůrazňuje potřebu jednoduchých, snadno administrovatelných technik, které mají relativně vysokou tzv. zjevnou validitu („face“ validity). První zkušenost s metodou ukázala na maximální výkon pacientů s amnézií oproti osobám podezřelým ze zkreslování výsledků, které demonstrovaly výkon v rámci náhodného „hádání”, jež pro 10 položek testu představuje 50% úspěšnost, tj. 5 bodů z 10 („oba pacienti podezřelí ze snahy podvádět měli výkon okolo náhodného výběru, zatímco skupina pacientů s amnézií měla vynikající výkon a získala maximální skór 10”). Kapur zjistil, že ti, co záměrně zkreslují výsledky, prezentují deficit pod výkon skutečně oslabených osob. Toto zjištění potvrdily i další studie, např. studie Bakera, Hanleyho a Cochraneho [9–11].

Kapurův výsledek potvrdili také Hanley, Baker a Ledson, kteří porovnávali skupinu 20 osob s amnézií, 20 zdravých osob a 20 osob instruovaných k záměrné snaze podat slabý výkon. Osoby se snahou zkreslit výsledek v testu měly výrazně horší výkon oproti pa cientům s poruchami paměti a pouze jedna osoba z 20 měla skór v rozsahu výkonů amnestických pacientů. Autoři

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 307– 315

MĚŘENÍ SIMULACE  TEST MINCE V RUCE

Tab. 1. Výsledky důležitých studií TMR. Autor Kapur [7]

Simulující

Bez simulace

pacienti podezřelí ze simulace

amnézie – skór 10

Hanley et al [10]

zdravé osoby simulující v experimentu, M = 4,1 (SD = 2,1, rozsah 0–10), 19/20 simulujících skórovalo mimo rozsah skupiny s amnézií

amnézie 9,65 (SD = 0,99, rozsah 6–10) kontroly 9,95 (SD = 0,22, rozsah 9–10)

Kelly et al [12]

zdravé osoby simulující v experimentu M = 6,53 (SD = 2,71)

poškození hlavy M = 9,75 (SD = 0,67)

Cochrane et al [11]

zdravé osoby simulující v experimentu M = 6,1 (SD = 1,62, rozsah 3–9)

poškození paměti M = 9,9 (SD = 0,31, rozsah 9–10) kontroly M = 9,95 (SD = 0,22, rozsah 9–10) senzitivita 80%

Poznámka

senzitivita 87,5% specificita 92,5% (při cut-off < 8,5)

M(mean) – průměr; SD – standardní odchylka.

popisují diferenciační schopnost testu jako „velmi přesnou”, i když ne ve všech případech [10]. K podobným výsledkům došli také Kelly et al [12].

Na toto téma se zaměřili také Cochrane, Baker and Meudell, kteří porovnávali 15 metod detekujících osoby, které se snaží záměrně podávat deficitní výkony [11]. Mimo jiné se zaměřili na RMT, distraction/no distraction task, fragment completition, word association aj. TMR je z nich hodnocen nejlépe při porovnávání se zdravými osobami, které měly v rámci výzkumu záměrně zkreslovat výsledky v testu, s kontrolním vzorkem a s pacienty po poškození mozku a poruchami paměti, odeslanými neurologem k neuropsychologickému vyšetření. Zdravé osoby, které v rámci experimentu zkreslovaly své výsledky, měly průměrný skór 6,1 (SD = 1,62, rozsah 3–9), zatímco pacienti s poškozením paměti 9,9 (SD = 0,31, rozsah 9–10) a kontroly 9,95 (SD = 0,22, rozsah 9–10). Osoby zkreslující své výsledky v testu se významně lišily od pacientů i kontrolních osob motivovaných k dobrému výkonu. Test správně detekoval 80 % osob záměrně zkreslujících výkon [11]. Autoři doporučují provádět test spolu s anamnestickým rozhovorem, jehož cílem je prostřednictvím otázek určit, zda proband paměťový deficit předstírá [13].

Významnou otázkou, kterou se zabývala např. studie autorů Rudmana et al, bývá provádění testů na detekci záměrného zkreslování výsledků u osob s prokázaným závažným poškozením kognitivních funkcí [14].

Autoři se zaměřili na pacienty s potvrzenou dia gnózou demence různé etiologie před 65. rokem života, podpořenou nálezy na CT a/nebo magnetickou rezonancí,

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 307– 315

kteří nebyli schopni pro své kognitivní deficity pracovat, potřebovali podporu rodiny nebo dokonce pobývali v instituci. Soubor byl rozdělen osoby s mírnou demencí (průměrný skór v Cambridge Cognition Examination (CAMCOG) 88,6, SD = 5,03, rozsah 80–95) a střední demencí (průměrný skór v CAMCOG 62,45, SD = 16,21, rozsah 26–79).

Autoři použili šest testů k detekci záměrného zkreslování výsledků v testu. Průměrný výkon TMR byl pro skupinu osob s mírnou demencí 9,95 (SD = 0,22, rozsah 9–10) a pro skupinu osob se střední demencí 8,82 (SD = 1,62, rozsah 5–10). Autoři uzavírají, že pouze Reyův test počítání teček (Rey Dot Counting Test; DCT) není senzitivní vůči kognitivnímu oslabení (specificita 100 %). Z výsledků autorů je zároveň patrné, že i osoby s mírnou demencí dosahují v TMR nejhoršího skóru 9. K podobným výsledkům dospěli také Schroeder et al [15]. Ani u dementních pacientů (N = 45, hospitalizovaní, věk 65 a vyšší, průměrný skór v Mini-Mental State Examination 21 bodů; MMSE) nekoreloval výsledek v testu s věkem, vzděláním a úrovní neurokognitivních funkcí.

Autoři Schroeder et al navrhují na základě vlastní studie s pacienty s diagnózou demence dělení na čtyři pásma podle počtu chyb [15]: a) 0–1 chyba – vyskytuje se u naprosté většiny pacientů, kteří se prokazatelně snaží podat dobrý výkon. b) 2 chyby – vyskytují se u pouze 10 % pacientů s těžkým neurokognitivním deficitem (ale bez deliria). c) 3–4 chyby – vyskytují se u pa cientů, kteří neurokognitivní výkon nepodávají adekvátně (misrepresent ing their impairment).

d) 5–8 chyb – výsledek by se měl posuzovat s extrémním podezřením, ani jeden pacient ve studii takového skóru nedosáhl. e) 9–10 chyb – výsledek lze interpretovat tak, že pacient správnou odpověď zná, ale přesto odpovídá nesprávně.

Souhrn výsledků jednotlivých studií s testem ukazuje tab. 1.

TMR je jediný test tohoto druhu vyvinutý ve Velké Británii a je považován za „extenzivně validizovaný” [3,16]. Je pokládán za „tak úspěšný v identifikaci osob záměrně zkreslujících výsledky, že diskuze o jeho zařazení do baterie testů k detekci tohoto jevu je opravdu nadbytečná”. Doporučuje se, aby byl efektivním doplňkem „často používaných neurokognitivních testů, jako je MMSE a dalších.“

Studie 1 Cíl práce Cílem této práce je zjistit maximální výkon u souboru běžné populace a dále zjistit, v jaké míře jsou pokusné osoby schopny předstírat oslabený výkon tak, aby jejich snaha o záměrné zkreslování výsledků nebyla poznána. Prostředkem k tomu je experiment s manipulací testové instrukce se třemi scénáři administrace: 1. snaha o maximální výkon, 2. snaha o „výraznou” simulaci, 3. snaha o „lehkou” simulaci.

Chceme navázat na naše předchozí studie týkající se měření úsilí [5,6] a podpořit TMR do klinické praxe.

309

MĚŘENÍ SIMULACE  TEST MINCE V RUCE

neschopnosti. Pořadí druhého způsobu: scénář č. 2 – získání invalidního důchodu + č. 3 – prodloužení pracovní neschopnosti + č. 1 – nejlepší výkon.

Příloha 1. TMR – záznamový arch pro klinické využití.

Test mince v ruce Záznamový arch pro klinické využití Instrukce: „Zde je mince (ukážeme). Dám minci vždy do levé nebo pravé ruky (předvedeme), Vy se dobře podíváte, kam jsem minci dal a zapamatujete si to. Vždy Vám ukáži, kde je mince.

Pak zavřete oči a budete počítat nahlas od 10 do 1. Pak oči otevřete a ukážete mi, v jaké ruce mince byla. Je to srozumitelné (pokud ne, opakujeme instrukci znovu, poté dáme minci do pravé ruky, ujistíme se, že se proband dívá a na dvě sekundy necháme dlaň otevřenou). Prosím zavřete oči. A nyní počítejte nahlas od 10 do 1 (pacient počítá, během této sevřeme obě ruce v pěst, a tím minci odstraníme z pohledu pacienta). Po vyslovení „jedna“ řeknete: ukažte mi, v které ruce mám minci.“ Zapíšeme si výsledek (správně – špatně).

Prezentace mince v ruce

(kroužkujeme)

1. P

správně – špatně

2. L

správně – špatně

3. L

správně – špatně

4. P

správně – špatně

5. P

správně – špatně

6. L

správně – špatně

7. P

správně – špatně

8. P

správně – špatně

9. L

správně – špatně

10. L

správně – špatně

Poznámka k výkonu probanda

Celkem správně (0–10)

Příloha 2. Administrace TMR pro tři použité scénáře.

Scénář 1 (nejlepší výkon)

Scénář 2 (získání invalidního důchodu)

Scénář 3 (prodloužení neschopnosti)

P

L

P

L

P

P

L

P

L

P

L

P

P

L

L

L

L

L

P

P

P

P

P

P

L

P

L

L

L

L

Metodika Pro splnění našeho cíle jsme si zvolili experimentální design, kdy jsme manipulovali s testovou instrukcí TMR u jednoho souboru osob. Podle typu zadání testu jsme se pokusili zjistit schopnost osob výzkumného souboru adaptovat se na tři různé instrukce/scénáře, tj. měnit podle cíle zadání výsledky v testu. Tendenci k záměrnému zkreslo-

310

vání výsledků (tzv. simulaci) v testu u každého jednotlivého scénáře jsme si vymezili jako závisle proměnnou, nezávisle proměnnou byla instrukce testu s jasným cílem, jak v testu odpovídat. Test jsme zadávali dvěma různými způsoby pořadí. Pořadí prvního způsobu zadávání bylo následující: scénář č. 1 – nejlepší výkon + č. 2 – získání invalidního důchodu + č. 3 – prodloužení pracovní

Instrukce a skórování Instrukci jsme podávali ve shodě s původním zadáním podle Kapura [7]. Po pacientovi chceme, aby si dobře všímal, do které ruky examinátor vezme (drobnou) minci, kterou nechá 2 s ležet v otevřené dlani. Poté je pacient požádán, aby zavřel oči a počítal nahlas po jedné od 10 do 1. Během této doby examinátor sevře obě ruce v pěst tak, aby pacient minci již neviděl. Když pacient dokončí počítání, požádáme jej o otevření očí a dotknutí se dlaně, ve které je mince.

Pacient je upozorněn, že nejde o trik a mince bude vždy v té dlani, ve které ji před chvílí viděl. Konkrétně používáme v klinické praxi tuto instrukci v souladu s instrukcí Kapura [7]: „Zde je mince (ukážeme). Dám minci vždy do levé nebo pravé ruky (předvedeme), vy se dobře podíváte, kam jsem minci dal a zapamatujete si to. Vždy vám ukáži, kde je mince. Pak zavřete oči a budete počítat nahlas od 10 do 1. Pak oči otevřete a ukážete mi, v jaké ruce mince byla. Je to srozumitelné? (Pokud ne, opakujeme instrukci znovu, poté dáme minci do pravé ruky, ujistíme se, že se proband dívá a na dvě sekundy necháme dlaň otevřenou). Prosím zavřete oči. A nyní počítejte nahlas od 10 do 1 (pacient počítá, během této doby sevřeme obě ruce v pěst a tím minci odstraníme z pohledu pacienta). Po počítání pacientem a vyslovení „jedna” řeknete: ukažte mi, v které ruce mám minci. Zapíšeme si výsledek (správně–špatně).”

Při skupinové administraci examinátor počítal místo pokusných osob nahlas sám.

Po otevření očí pokusné osoby samy zaznamenaly výsledek do záznamového archu, kde kroužkovaly levou (L) nebo pravou (P) ruku z jejich pohledu (příloha 1, 2).

Pokus se 10× opakuje. Za každou správnou odpověď získá proband v souladu s jinými studiemi 1 bod.

Test byl admininistrován skupinově spolu s dalšími testy zaměřenými na snahu (RMT), způsob odpovídání (Dotazník žádoucího stylu odpovídání; BIDR), sebeposouzení znalostí (Overclaiming Test; OCQ) a dotazníky zaměřenými na podvádění v pracovní oblasti. Vzhledem k tomu, že jde v českém prostředí o nově používané metody, uvedeme jejich výsledky v samostatných příspěvcích.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 307– 315

MĚŘENÍ SIMULACE  TEST MINCE V RUCE

Tab. 2. Výkony v TMR podle jednotlivých scénářů.

N

M

Medián

Min.

Max.

Rozptyl

SD

Scénář 1 (nejlepší výkon)

153

9,59

10

1

10

0,02

1,41

Scénář 2 (získání invalidního důchodu)

153

4,63

5

0

10

5,61

2,39

Scénář 3 (prodloužení pracovní neschopnosti)

153

6,78

7

1

10

2,97

1,74

N – počet respondentů, Min. – minimum bodů, Max. – maximum bodů.

Test byl administrován respondentům v učebně v rámci přednášky, kterou examinátor navštívil, a s přednášejícím experiment předem domluvil. Pro účely skupinové administrace byla pro dostatečnou velikost použita 20korunová mince.

Během administrace stál examinátor před pokusnými osobami, ukazoval dlaně a minci tak, aby všechny pokusné osoby mohly sledovat celý postup. S pokusnými osobami jsme krátce po sobě provedli všechny tři scénáře v pořadí: 1. maximální výkon, 2. výrazná simulace, 3. mírná simulace s těmito instrukcemi: a) Zkuste se prosím dobře soustředit a podat co nejlepší výkon (v textu dále jen nejlepší výkon). b) Zkuste si představit, že je pro vás důležité simulovat poškození mozku tak, aby to nikdo nepoznal a dostal/a jste invalidní důchod. To pro vás znamená pravidelný měsíční příjem několika tisíc korun po dobu několika let (v textu dále jen získání invalidního důchodu). c) Zkuste si prosím představit, že potřebujete předstírat, že váš výkon je o trochu horší než opravdový, ale jen trochu, aby to určitě lékař nepoznal a abyste mohl/a pro nemoc (pád z kola) zůstat několik dní doma (v textu dále jen prodloužení pracovní neschopnosti).

Každá instrukce byla pokusným osobám opakována několikrát k zajištění, že při skupinové administraci všichni pochopili instrukci správně. Případné otázky pokusných osob byly bezprostředně zodpovězeny.

Examinátor zdůrazňoval potřebu vžít se do scénáře a přizpůsobit chování danému scénáři.

V naší experimentální studii hodnotíme TMR jednoduchým způsobem, a to součtem počtu správně zapamatovaných položek.

Ve shodě s většinou zahraničních studií považujeme výsledek < 9 (tj. 8 a méně bodů) za cut-off, který může detekovat simulaci.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 307– 315

Výzkumný soubor V rámci tohoto experimentu byla celkově nasbírána data od 153 respondentů. Metoda byla administrována studentům distančního studia na Policejní akademii ČR, studentům distančního studia na ČVUT, studentům denního studia na Pedagogické fakultě UK a také osmi osobám z běžné populace individuálně. Pokusné osoby byly ve věku 19–68 let (M = 31, SD = 43, medián 28). Ženy (51 %) mírně převažovaly nad muži (49 %).

Informaci o nejvyšším dosaženém vzdělání jsme získali u 102 osob (51 osob tento dotaz nezodpovědělo). V souboru (N = 102) měla většina respondentů středoškolské vzdělání s maturitou (92 %), sedm osob bylo VŠ vzdělání (7 %), jedna osoba měla SOU bez maturity (1 %), základní vzdělání neměl nikdo.

Scénář manipulace s instrukcí v pořadí 1, 2, 3 (maximální výkon – výrazná simulace – mírná simulace) byla provedena u souboru 106 osob, v odlišném pořadí 2, 3, 1 (výrazná simulace – mírná simulace – maximální výkon) byla provedena u souboru 26 osob.

Pokusné osoby nebyly odměňovány za účast na experimentu a spolupracovaly na dobrovolné bázi. Pro pokusné osoby nebyla definována žádná inkluzivní ani exkluzivní kritéria. Už samotná skutečnost, že většina výzkumných osob je studujících na SŠ a VŠ, je latentním výběrovým kritériem výzkumného vzorku, který soubor výrazně specifikuje. Definováním dalších výběrových kritérií bychom ho ještě více zúžili, což jsme nepovažovali za přínosné pro částečnou zobecnitelnost našich výsledků.

eficient, Τ(2, n = 153) = 0,78; p < 0,001. Zjistili jsme, že mezi skupinou mírně simulující a výrazně simulující je statisticky významný rozdíl (N = 153; z = –8,073; p < 0,001) prostřednictvím Wilcoxnova testu pro dva závislé výběry v rámci jednoho výzkumného souboru.

Výsledky vzhledem ke třem scénářům administrace testu jsou následující: 1. Nejlepší výkon – Výkon podle scénáře Nejlepší výkon je blízký maximu 10 bodů, (M = 9,59, SD = 1,41, min. 1, max. 10), modus byl 10 bodů. Celkem 125 osob dosáhlo v testu 10 bodů (82 %), 20 osob skóre 9 bodů (13 %), čtyři osoby 8 bodů, jedna osoba 3 body a tři osoby dosáhly skóre 1 bod.

2. Získání invalidního důchodu – Výkon podle scénáře Získání invalidního důchodu je ze všech scénářů nejnižší. Průměrný výkon byl 4,63 (SD = 2,39, min. 0, max. 10).

Modus byl 5 bodů. Z celkového počtu dosáhly maximálního výkon (tj. 10 bodů) čtyři osoby (3 %). Skóre 9 bodů dosáhly dvě osoby (1 %), skóre v rozmezí 8–0 bodů dosáhlo ostatních 147 osob.

3. Prodloužení pracovní neschopnosti – Výkon podle scénáře Prodloužení pracovní neschopnosti se pohyboval mezi výkonem v prvním a druhém scénáři. Průměrný výkon byl 6,78 (SD = 1,74, min. 1, max. 10).

Modus byl 7 bodů. Z celkového počtu dosáhly maximálního výkonu (tj. 10 bodů) dvě osoby (1 %). Skóre 9 bodů dosáhlo 15 osob (10 %), skóre v rozmezí 8–0 bodů dosáhlo ostatních 136 osob.

Výsledky

Přehledně jsou výkony pro jednotlivé scénáře uvedeny v tab. 3 a 4.

Výkony podle jednotlivých scénářů shrnuje tab. 2 .

Porovnání scénářů pomocí neparametrických testů (srovnání závislých souborů/proměnných, Friedmanova ANOVA a Kendallův koeficient konkordance) ukázaly na statisticky významné rozdíly mezi scénáři χ2(2, n = 153) = 238,7; p < 0,001; Kendallův ko-

Rozdělení pokusných osob na osoby se snahou podat horší výkon v testu a na osoby se snahou podat maximální výkon pro všechny tři scénáře ukazuje tab. 4. Při cut-off hodnotě < 9 (tj. skór 8 a nižší představuje simulaci, 9 a 10 bodů představuje výkon bez simulace) bylo ve scénáři 1 (nej-

311

MĚŘENÍ SIMULACE  TEST MINCE V RUCE

zitivní při jakémkoli skóre pod stanovený cut-off < 9 bodů. Nejvyšší specificity test dosáhl při skóru 8 (0,964).

Tab. 3. Frekvenční tabulka skórů v TMR pro tři scénáře (N = 153).

Body

Scénář 1

Scénář 2

Scénář 3

N

%

N

%

N

%

Pořadí scénářů

0

–

–

10

6,5

–

–

1

3

2

8

5,2

5

3,3

2

–

–

11

7,2

1

0,7

3

1

0,7

17

11,1

1

0,7

4

–

–

22

14,4

5

3,3

5

–

–

32

20,9

14

9,2

6

–

–

18

11,8

26

17

7

–

–

18

11,8

45

29,4

8

4

2,6

11

7,2

39

25,5

Zjišťovali jsme, zda existují rozdíly ve skórech výsledku testu vztahujících se k pořadí scénářů. Porovnávali jsme výsledky dvou souborů osob: 1. soubor 106 osob se scénářem manipulace s instrukcí v pořadí 1, 2, 3 (maximální výkon – výrazná simulace – mírná simulace), 2. soubor 26 osob se scénářem v odlišném pořadí 2, 3, 1 (výrazná simulace – mírná simulace – maximální výkon).

9

20

13,1

2

1,3

15

9,8

10

125

81,7

4

2,9

2

1,3

Tab. 4. Rozdělení pokusných osob na dvě skupiny podle cut-off hodnoty v TMR. Cut-off hodnoty Scénář 1 (nejlepší výkon)

Cut-off ≥ 8

Cut-off ≤ 8

8

145

Scénář 2 (získání invalidního důchodu)

147

6

Scénář 3 (prodloužení pracovní neschopnosti)

136

17

lepší výkon) osm osob, které dosáhly hodnot pod stanovený cut-off 8 bodů. Ve scénáři 2 (získání invalidního důchodu) mělo výsledky svědčící pro záměrné zkreslování výsledků v testu 147 osob a šest osob výsledky nad stanovený cut-off 8 bodů, tj. takové, které nejsou důkazem záměrného zhoršování svého výkonu. Ve scénáři 3 (prodloužení pracovní neschopnosti) mělo výsledky odpovídající snaze záměrně zhoršit výsledek v testu 136 osob a u 17 osob se objevily hodnoty nad stanovený cut-off 8 bodů. Z celkového počtu 153 osob mělo tedy 17 osob u scénáře na mírné zkreslení výsledků výsledky odpovídající normě.

Senzitivita a specificita testu Abychom mohli orientačně, z důvodu menšího výzkumného souboru a specifity experimentu, posoudit senzitivitu a specifitu testu, celý soubor jsme si hypoteticky rozdělili na dvě skupiny: 1. osoby s nižší snahou podat dobrý výkon, 2. osoby se snahou podat maximální výkon.

Porovnáním první skupiny (tj. zkoumaných osob, které dostaly instrukci výrazně zkreslit výsledky v testu s cílem dosáhnout invalidního důchodu) a druhé skupiny (tj. zkoumaných osob, které dostaly instrukci podat co nejlepší výkon) jsme zjistili, že test je sen-

Tab. 5. Rozdíly mezi muži a ženami podle dvojího typu pořadí zadání scénářů.

Friedmanův test Pořadí 1, 2, 3 muži

ženy

muži

ženy

N = 68

N = 38

N=3

N = 23

χ2 = 3112,01

χ2 = 72,38

χ2 = 4,7

χ2 = 24,07

df = 2

df = 2

df = 2

p < 0,001

312

Pořadí 2, 3, 1

p < 0,001

p > 0,05

Obě skupiny se výrazněji liší vzhledem k početnímu zastoupení osob pro obě varianty pořadí scénářů, z toho důvodu můžeme výsledky považovat pouze za orientační. Statisticky signifikantní rozdíl ve skóre byl prokázán Mannovým-Whitneyho U testem u scénáře 1 – nejlepší výkon (N = 153; U = 145; r = 0,90; p < 0,001) a u scénáře 2 – získání invalidního důchodu (N = 153; U = 1 214; r = 0,21; p < 0,05). Existuje tedy statisticky signifikantní rozdíl mezi podáním nejlepšího výkonu (1 – nejlepší výkon) na začátku a jeho podáním na konci testování. Také v případě instrukce mírné simulace (3 – prodloužení pracovní neschopnosti) je rozdíl, zda je zadávaná jako druhá, nebo jako poslední. V budoucích výzkumech, kde bude použit TMR je tedy nutné počítat s vlivem pořadí na výsledky, v jakém je test zadáván.

Ověřili jsme si statisticky předpokládaný vztah mezi scénáři 2 a 3 (výrazná a mírná snaha podat horší výkon v testu).

Spearmanův korelační koeficient poukazuje na střední až podstatnou korelaci rs(125) = 0,336; p < 0,05 scénáře 2 a 3, v pořadí zadávaní 1, 2, 3 a podstatnou až velmi silnou korelaci rs(28) = 0,521; p < 0,05 scénářů 2 a 3 v pořadí zadávaní 2, 3, 1.

Tab. 6. Vztah scénáře č. 2 a č. 3 u pořadí zadání typu 1, 2, 3 v TMR. Spearmanův korelační koeficient Vztah 2. a 3. scénáře 1, 2, 3 muži

ženy

N = 68

N = 38

df = 2

r = 0,344

r = 0,486

p < 0,001

p < 0,05

p < 0,05

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 307– 315

MĚŘENÍ SIMULACE  TEST MINCE V RUCE

Zjistili jsme, že se obě skupiny v závislosti od pořadí zadávaných instrukcí od sebe statisticky významně liší v rámci proměnné pohlaví (n = 129; χ2 = 22,15; V = 0,414; p < 0,001) i v rámci věku (n = 128; U = 427; r = 0,47; p < 0,001). Vzhledem k tomuto zjištění a také zejména vzhledem k velkému početnímu rozdílu mezi oběma skupinami jsme prostřednictvím Friedmanova testu obě skupiny, vždy podle dvojího typu pořadí scénářů, detailněji analyzovali. Výsledky uvádíme v tab. 5 a 6.

Můžeme vidět, že i když jsou skupiny vzhledem k pořadí zadávaní scénářů rozdílné, pokud jde o adaptaci na požadavek týkající se záměrného předstírání slabších výsledků v testu, výsledek je stejný u mužů i u žen. To znamená, že jak muži, tak i ženy se byli schopni adaptovat na požadovaný scénář zkreslování výsledků v testu. Jedná se jak o pořadí scénářů 1, 2, 3, tak i pořadí 2, 3, 1. Rozdíl v závislosti na pohlaví pozorujeme pouze u vztahu mezi scénářem 2 a 3 (výrazná a mírná simulace), který byl statisticky prokázán jen u pořadí zadávání scénářů 1, 2, 3.

Studie 2 Pro možný vliv skupinové administrace na výsledky testu jsme se rozhodli administrovat test individuálně a u populace, kde by bylo možné očekávat, že výsledky nebudou ovlivněny předpokládaným nadprůměrným intelektem vysokoškolských studentů a budou odpovídat podmínkám klinické praxe. Předpokládali jsme také, že depresivní či úzkostná symptomatika může negativně ovlivňovat výsledek testu a že zařazením osob, které mají invalidní důchod (a v budoucnosti mohou opět o invalidní důchod žádat), vytváří podmínky pro nižší výkon než u předchozího souboru.

Soubor Soubor pacientů (37 mužů, 43 žen) s diagnózou afektivní nebo úzkostná porucha a hospitalizovaných na odděleních Národního ústavu duševní zdraví (NÚDZ).

Průměrný věk byl 36 let (SD = 12, min. 18, max. 66). Základní vzdělání mělo 26 % souboru, střední 51 % a vysokoškolské 21 %.

Metodika Individuálně jsme vyšetřili všechny pokusné osoby (N = 80) pouze se standardní instrukcí pro test (tj. bez scénářů jako ve Studii 1).

Vyšetření proběhlo pouze s examinátorem, jiná osoba nebyla během vyšetření přítomna. Test byl administrován jako součást

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 307– 315

širšího vyšetření zaměřeného na integritu osobnosti. Pacienti nevěděli, jaký je účel testu. Pacienti byli vyšetřeni také strukturovaným rozhovorem MINI (k diagnostice aktuální poruchy nálady – depresivní poruchy).

Výsledky Maximální hodnotu v testu (10 bodů) mělo 76 z 80 pacientů, čtyři pacienti získali 9 bodů, dva pacienti 7 bodů a jeden pacient 5 bodů.

Průměrný skór souboru byl 9,88 (SD = 0,66, min. 5, max. 10). Aktuální dia gnózu depresivní poruchy podle MINI naplňovalo 48 pacientů, 32 ji nenaplňovalo. Výsledky v testu se podle aktuální diagnózy nelišily (Mannův-Whitneyho U test, U = 704; Z = = –0,624; p = 0,530). V současné době pobíralo 19 osob invalidní důchod, 61 jej nepobíralo. Výsledky v testu se podle přítomnosti či absence invalidní důchodu nelišily (Mannův-Whitneyho U test, U = 579; Z = –0,006; p = 0,991).

Porovnáním se scénářem ze Studie 1, nejlepší výkon, nezjišťujeme odlišnosti (p = 0,08), výkon pacientů byl v průměru vyšší než výkon v souboru z běžné populace. Porovnáním se scénářem ze Studie 1, získání invalidního důchodu, zjišťujeme rozdíl mezi skupinami (p < 0,001), podobně jako se scénářem prodloužení pracovní neschopnosti (p < 0,001). Výkon pacientů byl vyšší než výkon ve všech třech scénářích.

Diskuze Problematika detekce a diagnostiky předstíraných poruch se stále častěji objevuje jako výzkumné téma řady studií. V posledních 20 letech došlo v této oblasti k podstatnému pokroku. Zejména v zahraničí byla vypracována řada kvalitních metod k tomuto účelu. V našich podmínkách prozatím validní nástroje odborníkům chybí. Naším cílem bylo touto studií představit odborné veřejnosti nový skríningový nástroj – TMR – a umožnit jeho zavedení do běžné klinické a psychodiagnostické praxe.

Ve výzkumu se pro zjišťování míry snahy používají tři typy projektů [17]. Prvními typy projektů jsou projekty s názvem „design simulace“. Určitá skupina osob z neklinické populace (např. studenti) je instruována k simulaci v určitém testu a jejich výsledky se pak porovnávají s klinickým souborem s prokázaným kognitivním oslabením. Druhým typem projektů jsou tzv. „známé soubory“ (known groups), kdy se vybere skupina osob z účastníků soudních procesů s nízkým výkonem v rekogniční úloze a jejich výsledky

v testu se porovnávají s výsledky souboru klinického. Posledním typem jsou projekty tzv. odlišné prevalence (differential prevalence design), které předpokládají simulaci variabilitou výkonu podle kontextu a odměny.

Experti se shodují, že design simulace a design „známého souboru“ představují vhodné a následováníhodné postupy, třetí typ designu může být obohacením v počátečních fázích validizace klinických zkoušek. Inspirováni těmito projekty jsme se rozhodli pro vlastní experiment s TMR. Zvolili jsme si typ experimentu, který je poměrně novým přístupem k této problematice, protože neodpovídá výše uvedeným, již používaným, designům výzkumu.

Manipulovali jsme s testovou instrukcí TMR u jednoho souboru osob a použili jsme tři scénáře administrace testu: 1. snaha o maximální výkon, 2. snaha o „výraznou“ simulaci a 3. snaha o „lehkou“ simulaci. Podle typu zadání testu jsme se pokusili zjistit schopnost osob výzkumného souboru adaptovat se na tři různé instrukce/scénáře a posuzovali jsme rozdíly a variabilitu jejich výkonů v tomto testu. Zároveň jsme ověřovali, zda má na výsledky v testu vliv pořadí scénářů.

Zjistili jsme, že pokusné osoby jsou schopny se pružně adaptovat danému scénáři a přizpůsobit výkon požadavkům, snížit výkon v případě vysoké pobídky (získání invalidního důchodu) a opět ho zlepšit v případě méně významné pobídky (prodloužení pracovní neschopnosti). Ověřili jsme, že test lze administrovat i skupinově, aniž se dosáhne odlišných výsledků oproti individuální administraci při srovnání s ostatními studiemi [10,18]. Ve srovnání s některými studiemi citovanými v této práci se náš projekt liší designem vzhledem k tomu, že jsme nepoužili různé soubory, ale jednomu souboru jsme administrovali tři různé scénáře.

Zvolili jsme experiment, který má svá pozitiva i negativa. Výhodu designu naší studie jsme spatřovali ve výrazné časové úspoře při práci s jednou skupinou osob, kdy jsme v jednom čase získali řadu srovnávacích dat.

Nevýhodou studie by mohla být skutečnost, že jedné skupině byl test administrován celkově třikrát za sebou bez delší časové prodlevy, což by hypoteticky mohlo mít nepříznivý vliv na výsledky. Tuto okolnost jsme zvažovali a dospěli jsme ke společnému názoru a předpokladu, že vliv opakované administrace testu s cílem záměrně zkreslovat výsledky bude u výzkumné skupiny zanedbatelný. Předpokládali jsme, že pro výzkumné osoby nebude obtížné adaptovat

313

MĚŘENÍ SIMULACE  TEST MINCE V RUCE

se na odlišné scénáře manipulace s instrukcí, protože jde o velmi snadný test s velmi jednoduchou administrací nevyžadující od výzkumných osob žádné specifické znalosti nebo schopnosti.

Pro tři scénáře manipulace s instrukcí se podle našich předpokladů významně lišil výkon v testu, což ukazuje na schopnost pokusných osob se velmi dobře přizpůsobit instrukci scénáře a zkreslovat výkon v testu libovolně podle stanoveného cíle (invalidní důchod nebo prodloužení pracovní neschopnosti). Zjistili jsme, že test je senzitivní při jakémkoli skóre pod stanovený cut-off < 9 bodů. Dále jsme zjistili, že nejvyšší specificity test dosáhl při skóre 8 (0,964).

Přesto se i u našeho početně nevelkého výzkumného souboru objevilo několik osob, které z určitých důvodů (např. neporozumění instrukci testu, nedostatečný zájem o studii aj.) skórovalo mimo očekávané hranice hodnot, což nás může upozornit na nutnost určité opatrnosti při práci s tímto snadným skríningovým nástrojem.

Senzitivita a specificita testu je podle našich zjištění velmi podobná výsledkům studie autorů Kelly et al, kteří porovnávali pacienty s poškozením mozku a zdravé osoby předstírající simulaci – senzitivita byla v této studii 87,5 %, specificita 92,5 % (při cut-off < 8,5, tj. skór menší než 8,5 představoval simulaci) [12]. Optimální prediktor by obecně dosahoval 100% senzitivitu i specificitu. Získané hodnoty v naší studii se tomu blíží.

Abychom orientačně posoudili vliv pořadí zadávání jednotlivých scénářů na výsledky v testu, zadávali jsme test dvěma různými způsoby pořadí. Zjistili jsme, že existuje významný rozdíl mezi podáním nejlepšího výkonu na začátku a jeho podáním na konci testování. Také v případě instrukce mírné simulace je rozdíl, zda je zadávaná jako druhá nebo jako poslední. Na tomto místě je nutné upozornit, že obě skupiny se výrazněji lišily vzhledem k početnímu zastoupení osob pro obě varianty pořadí scénářů, z toho důvodu můžeme výsledky považovat pouze za orientační. V budoucích výzkumech, kde bude použit TMR, je však nutné s touto proměnnou počítat.

Při volbě designu našeho experimentu jsme vycházeli z předpokladu, že chování pacientů je podobné jako chování našich pokusných osob. Tento předpoklad nemusí být platný; ve skutečnosti nemáme údaje, které by takové soubory porovnávaly. Snažili jsme se zajistit vžití se do scénáře opako-

314

váním instrukce a snahou ovlivnit pokusné osoby, aby se maximálně snažily danému scénáři dostát. V našem experimentu byli pokusnými osobami dobrovolníci. Tento postup byl v předchozí studii provedené autory Kelly et al kritizován. Bylo argumentováno tím, že zdravé pokusné osoby, které předstírají slabý výkon v rámci experimentu, toho nejsou schopny tak dobře jako ve skutečné situaci, protože finanční pobídka je pouze slovní, ne faktická, jako je to u skutečně klamajících osob [12]. Oproti tomu Haines a Norris nezjistili ve své studii rozdíly mezi lidmi, kteří jsou v rámci experimentu motivováni finančně a kteří participují dobrovolně [19]. Naše studie zjistila u většiny osob téměř maximálně možný výkon v případě, že se pokusné osoby snaží o co nejlepší výkon, podobně jako je tomu v ostatních studiích [10–12]. Lze odvodit, že u nesimulujících osob z neklinického prostředí se dá většinou očekávat v TMR výkon 9 nebo 10 bodů. Jakýkoli jiný výkon vzbuzuje podezření na nedostatečnou snahu nebo záměrné zkreslování výsledků.

V souvislosti s používáním testů k detekci záměrné snahy předstírat jakýkoli deficit by se mohla objevit námitka, že pacienti s poškozením mozku mohou mít s podobnými testy potíže vzhledem ke kognitivnímu deficitu. Jak jsme uvedli v úvodu tohoto článku, minimálně v případě mírné demence se tyto obavy zdají být liché [14,15].

Naše vlastní výsledky individuální administrace u klinického souboru (N = 80) ukazují na podobný výkon, jako u scénáře nejlepší výkon a významně vyšší než u dalších dvou scénářů. Můžeme dedukovat, že v běžné v situaci vyšetření lze u hospitalizovaných pacientů s psychiatrickými poruchami (depresivní a úzkostná porucha) očekávat podobný výkon jako u zdravých a motivovaných pokusných osob v produktivním věku.

Závěr Pokud bychom se vrátili k Ivanu Blatnému, zmíněnému v úvodu tohoto článku, je na základě našich výsledků velmi pravděpodobné, že by TMR poměrně spolehlivě prokázal či vyvrátil jeho pravděpodobnou snahu předstírat duševní onemocnění. Klinická doporučení ale radí nezůstat u jedné zkoušky. Blatnému by tedy měly být administrovány další metody, např. RMT (Rey, 1945), WRT (Rey, 1941), Opakování čísel (Wechsler, 1955) či jiné metody. Pozitivní nebo nega-

tivní výsledek by zpřesnil uvažování o prezenci a míře jeho nedostatečné snahy či předstírání určitých příznaků. Tyto metody však nic neříkají o faktorech ovlivňujících motivaci, nakolik jde o situační faktor či dlouhodobý vzorec ovlivňování výkonu.

Metoda, kterou jsme v této práci představili, je rychlá, jednoznačně vyhodnotitelná.

Navíc díky přímému kontaktu s pacientem můžeme bezprostředně sledovat reakce a získat další informace o způsobu chování v testové situaci. Díky manipulaci s mincí se také odlišuje od často používaných dotazníkových metod zaměřených na způsob odpovídání, a je tak pro examinátora oživením.

I přes určitá sporná zjištění uvedená v této studii si myslíme, že TMR má celkově poměrně dobrý diferenciační potenciál ve schopnosti odlišit osoby se snahou podávat záměrně slabý výkon od osob, které se nedostatečně snaží v testové situaci, a doporučujeme ho zařadit do klinické praxe. V příloze 1 navrhujeme záznamový arch pro jeho klinické využití.

Literatura 1. Reiner M. Román o Ivanu Blatném. Praha: Torst 2014.

2. Praško J, Seifertová D. Předstírané poruchy a simulace.

Med Praxi 2008;5(3):128–32.

3. Merten T, Dandachi-FitzGerald B, Hall V, et al. Symptom validity assessment in European countries: development and state of the art. Clínica Y Salud 2013;24(3): 129–38.

4. Iverson GI. Ethical issues associated with the assessment of exaggeration, poor effort, and malingering.

Appl Neuropsychol 2006;13(2):77–90.

5. Preiss M, Preiss J, Krámská L, et al. Nedostatečná snaha podat dobrý výkon. Psychiatrie 2012;16(4):202–9.

6. Preiss M, Mačudová G. Dotazník žádoucího stylu odpovídání (BIDR-CZ). Psychiatrie 2013;17(2):59–64.

7. Kapur N. The Coin in the Hand Test: a new bedside test for the detection of malingering in patients with suspected memory disorder. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57(3):385–6.

8. Slick DJ, Sherman EM, Iverson GL. Diagnostic criteria for malingered neurocognitive dysfunction: proposed standards for clinical practice and research. Clin Neuropsychol 1999;13(4):545–61.

9. Baker GA, Hanley JR, Jackson HF, et al. Detecting the fak ing of amnesia: performance differences between simulators and patients with memory impairment.

J Clin Exp Neuropsychol 1993;15(5):668–84.

10. Hanley JR, Baker GA, Ledson S. Detecting the faking of amnesia: a comparison of the effectiveness of three different techniques for distinguishing simulators from patients with amnesia. J Clin Exp Neuropsychol 1999;21(1):59–69.

11. Cochrane HJ, Baker GA, Meudell PR. Simulat ing a memory impairment: can amnesics implicitly outperform simulators? Br J Clin Psychol 1998;37(1):31–48.

12. Kelly PJ, Baker GA, van den Broek MD, et al. The detection of malingering in memory performance: the sensitivity and specificity of four measures in a UK population.

Br J Clin Psychol 2005;44(3):333–41.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 307– 315

MĚŘENÍ SIMULACE  TEST MINCE V RUCE

13. Wiggins EC, Brandt J. The detection of simulated amnesia. Law Hum Behav 1988;12(1):57–78.

14. Rudman N, Oyebode JR, Jones CA, et al. An investigation into the validity of effort tests in a working age dementia population. Aging Ment Health 2011;15(1):47–57. doi: 10.1080/13607863.2010.508770.

15. Schroeder RW, Peck CP, Buddin WH jr, et al. The Coin in the Hand Test and dementia: more evidence for a screening test for neurocognitive symp tom exaggeration.

Cogn Behav Neurol 2012;25(3):139–43. doi: 10.1097/WNN.0b013e31826b71c1.

16. McCarter RJ, Walton NH, Brooks DN, et al. Effort testing in contemporary UK neuropsychological practice. Clin Neuropsychol 2009;23(6):1050–66. doi: 10.1080/13854040802665790.

17. Heilbronner RL, Sweet JJ, Morgan JE, et al. American Academy of Clinical Neuropsychology Consensus Conference Statement on the neuropsychological assessment

of effort, repons bias, and malingering. Clin Neuropsychol 2009;23(7):1093–129. doi: 10.1080/138 54040903155063.

18. Kemp S, Coughlan AK, Rowbottom C, et al. The base rate of effort test failure in patients with medically unexplained symptoms. J Psychosom Res 2008;65(4):319–25. doi: 10.1016/j.jpsychores.2008.02.010.

19. Haines ME, Nor ris MP. Detect ing the malingering of cognitive deficits: an update. Neuropsychol Rev 1995;5(2):125–48.

Poděkování partnerům České neurologické společnosti

platinový partner

zlatí partneři

stříbrní partneři

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 307– 315

315

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2017316

Efekty cílené orofaciální rehabilitace u pacientů s poruchou řečových funkcí po cévní mozkové příhodě Effects of Targeted Orofacial Rehabilitation in Patients after Stroke with Speech Disorders Souhrn Při rehabilitaci pa cientů po cévní mozkové příhodě (CMP) má orofaciální terapie (OFR) významnou úlohu. Již v časném subakutním stadiu onemocnění se výrazně podílí na celkové léčbě obnovy porušených funkcí po CMP. OFR zahrnuje mezioborovou spolupráci logopedů, foniatrů, fyzioterapeutů, ergoterapeutů a lékařů podílejících se na léčbě pacientů po CMP s poruchou orofaciálních funkcí, jako je porucha mimiky, komunikace, příjmu potravy. Tyto poruchy jsou v různé míře vyjádřeny u pacientů po CMP a významně ovlivňují kvalitu života.

Pacienti s poruchami řeči představují velké procento klientů, kterým je poskytována léčebná rehabilitace po CMP. Nacházíme u nich různé formy a různé stupně fatických poruch a v různé míře též dysartrické poruchy. OFR zde hraje svou nezastupitelnou roli v reedukaci řečových funkcí pacienta, a to obzvláště při nápravě motorických řečových poruch. Náš výzkum efektu OFR má charakter studie případů a kontrol a je tvořen 99 pacienty s poruchou řeči (afázie a dysartrie) v rámci stavu po CMP. Záměrem výzkumu bylo zhodnocení řečových funkcí u těchto pacientů po absolvování čtyřtýdenní ústavní rehabilitace, z nichž u zkoumané skupiny byla k rehabilitační a logopedické terapii navíc přidána cílená OFR prováděná erudovaným fyzioterapeutem. Součástí výzkumu bylo i objektivní přístrojové vyhodnocení hlasových záznamů pomocí spektrální hlasové analýzy.

Abstract Orofacial rehabilitation (OFR) plays an important role during rehabilitation of stroke patients. It is significantly involved in the overall treatment of post-stroke restoration of affected functions from early subacute stage of stroke. OFR involves interdisciplinary collaboration of speech therapists, physiotherapists, occupational therapists and physicians involved in the treatment of post-stroke patients with orofacial disorders such as mimics, communication or food intake. These disorders are to a varying extent expressed in post-stroke patients and significantly affect the quality of their lives. Patients with speech disorders represent a large proportion of clients requiring rehabilitation treatment after stroke. In these patients, we find different forms and different degrees of facial disorders and varying degrees of dysarthric disorder. OFR plays an irreplaceable role in reeducation of speech functions of a patient, especially in correcting motor speech disorders. Our evaluation of the effects of the OFR has been designed as a case-control study and consists of 99 patients with a speech disorder (aphasia and dysarthria) in a setting of stroke. The aim of the research was to evaluate speech functions in these patients after completing a four-week institutional rehabilitation. In the study (experimental) group, the OFR performed by a physiotherapist was added to a conventional therapy (rehabilitation and speech therapy). Our research also included objective device evaluation of voice recordings using spectral voice analysis.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

P. Konečný1,2, R. Vysoký3, M. Elfmark1,4, K. Urbánek2 1

Ústav fyzioterapie, FZV UP v Olomouci 2 Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc 3 Rehabilitační oddělení, FN Brno 4 Katedra biomechaniky a technické kybernetiky, FTK UP v Olomouci

 MUDr. Petr Konečný Ústav fyzioterapie FZV UP v Olomouci Hněvotínská 3 779 00 Olomouc e-mail: Pet.Konecny@centrum.cz Přijato k recenzi: 30. 7. 2016 Přijato do tisku: 15. 10. 2016

Klíčová slova cévní mozková příhoda – orofaciální rehabilitace – afázie – dysartrie – spektrální analýza řeči

Klíčová slova stroke – oropharyngeal rehabilitation – aphasia – dysarthria – spectral analysis of speech

316

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 316– 322

EFEKTY CÍLENÉ OROFACIÁLNÍ REHABILITACE U PACIENTŮ S PORUCHOU ŘEČOVÝCH FUNKCÍ PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ

Úvod Cévní mozková příhoda (CMP) je nejčastější akutní onemocnění u neurologických pacientů. Třetina z nich do roku zemře a více než polovina těch, kteří přežijí, zůstává invalidní a odkázána na pomoc druhých [1].

V rámci resocializace hraje rehabilitační péče významnou roli v restituci nebo substituci porušených funkcí po CMP. Nejvíce omezující a invalidizující jsou poruchy „běžných denních aktivit“ jako vertikalizačně-lokomoční funkce, sfinkterové, resp. vyprazdňovací funkce, sebeobslužné funkce, ale i orofaciální dysfunkce, jako je porucha mimiky, dysfunkce příjmu potravy s poruchou žvýkání, polykání a řeči, resp. poruchy, které narušují motorickou stránku tvorby řeči [2–12].

Po CMP nacházíme v 40–60 % dvě nejčastější poruchy řeči nebo kombinaci obou, a to afázii a dysartrii [13,14]. Afázii charakterizujeme jako získanou poruchu produkce a porozumění řeči, která vznikla při ložiskovém poškození mozku [15]. Dysartrie je porucha procesu motorické realizace řeči jako celku při organickém poškození centrálního nervového systému (CNS) neboli porucha schopnosti bezchybně zvládat pohyby mluvidel při řečovém projevu [16]. Řeč jako motorický akt je složitý děj, kterého se účastní mj. i velké množství svalů a svalových skupin, jejichž činnost je koordinována souhrou různých inervačních mechanizmů. Jedná se především o svaly mimické, žvýkací svaly v oblasti úst, svaly jazyka, měkkého patra, hltanu, hrtanu a v neposlední řadě také o svaly exspirační. Pro realizaci řeči je nezbytná koordinace mastikační a fonační funkce. Pohyby mandibuly jsou velice důležité pro artikulaci řeči společně s jazykem, měkkým patrem a mimickými periorálními svaly [3]. Hlas vzniká proudem vzduchu v hrtanu, který je rozechvěn činností hlasivek. Exspirační interkostální svaly určují změnu intenzity hlásek (fonémů) a trvání exspirace. Fonémy jsou dále artikulovány proměnlivou změnou rezonančních dutin ústní dutiny, funkcí jazyka, rtů a měkkého patra. Stávají se tedy generátory kódovaných zvuků, které tvoří řeč [4,17,18]. Hlásky jsou základní akustické prvky lidské řeči. Primárním místem vzniku samohlásek je hrtan.

Dle rezonanční Helmholtzovy teorie je základní tón vytvářen hlasivkami. Ten je následně zesilován rezonancí v dutinách nad hlasovou štěrbinou. Dle formantové teorie Willisovy-Hermannovy dochází činností hlasivek k energetickým nárazům, které rozechvívají sloupec vzduchu. Samohlásky

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 316– 322

mají periodický charakter a spektrální analýzou bylo v jejich akustickém spektru prokázáno několik výraznějších frekvenčních pásem, tzv. formantů. K určení samohlásky dostačují první dva formanty, představující rezonanční kmitočtová pásma jednotlivých dutin [18–20]. Zhodnocení kvality hlásek můžeme realizovat pomocí spektrální hlasové frekvenční analýzy (formantů).

Možnosti orofaciální terapie Koncepce neurorehabilitace u stavů po CMP má být natolik komplexní, aby zohledňovala organické, funkční a psychosociální problémy pacienta. Orofaciální terapie (OFR) je důležitá součást komprehenzivní rehabilitace pacienta s neurologickým onemocněním. V současné době je ve světě používáno několik konceptů, které se mohou vzájemně kombinovat a doplňovat, event. individuálně modifikovat dle pacienta a jeho poruch. Námi vytvořená cílená OFR, jako fyzioterapeutický koncept pro stavy po CMP, má tři základních kroky: • Krok 1 – Ošetření myofasciálních struktur obličeje, dolní čelisti, jazylky (postizometrická relaxace žvýkacích svalů a svalů jazylky) a měkkých struktur krční páteře („release techniky“ fascií, vazů a svalů cerviko-kraniálního přechodu a krční páteře).

• Krok 2 – Cílená dechová rehabilitace s důrazem na brániční dýchání a prodloužení exspiria.

• Krok 3 – Reflexní facilitace orofaciálních funkcí s využitím prvků stimulace podle koncepce.

Orofaciální regulační terapie dle Castilla Moralese V tomto konceptu je zdůrazněna týmová spolupráce všech odborníků, jejichž specifické poznatky stojí na společných vědeckých základech (lékaři, fyzioterapeuti, logopedi, psychologové). Podmínkou pro uplatnění orofaciální regulační terapie je optimální držení těla. Svým počínáním nesmíme zesílit existující patologii. Začínáme vždy rozvolněním stávajících kompenzací a regulací svalového tonu dotykem, tlakem, hlazením, tahem a vibracemi. Je nutné stanovit si hlavní problematiku u daného pacienta a na jejím podkladě sestavit menší terapeutický program, který ihned navazuje na přípravnou fázi. Tímto způsobem je pacient bez kompenzací schopen procítit a uvědomit si normální pohybový vzorec svých orofaciálních funkcí. Před vlastním cvičením začínáme s tzv. modelováním, kdy facilitací

svalových synergií a uvolňováním ošetřujeme galea aponeurotica, fronto-okcipitální muskulaturu a musculus orbicularis oris.

Mobilizací ovlivníme tvář a ústní dno. Modelování je zakončeno celkovou vibrací tváře, kdy je jedna ruka položena na čele, druhá na bradě a obě vibrují až do dosažení regulace tonu. Potom můžeme přejít ke konkrétním cvikům. Jestliže se během cvičení tonus nezmění, vrací se terapie do přípravné fáze. Při příliš rychlé terapii nebo nadměrném silovém působení v průběhu terapie se mohou vytvářet nežádoucí asociované reakce. Na modelování navazují konkrétní cviky podle toho, kterou z orofaciálních funkcí si klademe za cíl ovlivnit. Orofaciální terapií jsou stimulovány senzorické systémy.

Metody stimulace se používají v několika kombinacích: dotyk, tlak, hlazení, tah, vibrace [21].

Další rehabilitační přístup, kterým lze facilitovat porušenou funkci, je myofunkční terapie podle Anity Kittel. Hlavním cílem terapie je náprava nesprávného průběhu orální fáze polykání a porušených svalových funkcí orofaciálního systému. Důraz je také kladen na zlepšení průvodních syndromů: chybného držení těla, stranové asymetrie těla, chybné koordinaci oko–ruka, neschopnosti navázat kontakt pohledem či stiskem ruky, oslabení funkce bránice, změny psychiky [22].

Podobnou koncepci má orofaciální rehabilitace podle D. C. Gangaleové. Jedná se o ucelený komplex cvičení a intervenčních postupů s cílem uvést do rovnováhy hypotonické a hypertonické svaly účastnící se polykání a artikulace, facilitovat pohyb, stimulovat ochablé svalové tkáně, snížit obranné reakce na dotek a bolestivou odpověď organizmu [23].

Metodika V naší práci jsme se zaměřili na hodnocení stavu jazykových schopností (afázie) a motorických řečových funkcí (dysartrii) pacientů v subakutní fázi po CMP (od 2. týdne po vzniku onemocnění po stabilizaci základních životních funkcí) před rehabilitací a po jednoměsíční intenzivní ústavní rehabilitaci.

Do naší studie byly zařazeni pacienti s diagnózou: stav po CMP s poruchou řeči – afázie a dysartrie. Hodnocený soubor tvoří 99 pacientů hospitalizovaných na lůžkovém oddělení Kliniky rehabilitace a tělovýchovného lékařství LF UP a FN Olomouc v letech 2004–2007. Náhodným výběrem byli pacienti rozřazeni do dvou skupin – kontrolní, kde probíhala rehabilitace s cílem reedukace porušených motorických funkcí

317

EFEKTY CÍLENÉ OROFACIÁLNÍ REHABILITACE U PACIENTŮ S PORUCHOU ŘEČOVÝCH FUNKCÍ PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ

trupu a končetin, dále nácvik soběstačnosti při všedních denních činnostech a logopedie zaměřená na terapii jazykových poruch při fatických potížích nebo reedukaci motorických řečových funkcí při dominující dysartrii, a sledovanou skupinu případů, kde k rehabilitaci a logopedii byla přidána ještě cílená OFR prováděná specialistou – erudovaným fyzioterapeutem – 1× denně 15 min 5× týdně, vč. zaučení na autoterapii.

Sledovaný soubor tvoří 50 pacientů, z toho 26 mužů (průměrný věk 57 let) a 24 žen (průměrný věk 62 let). Ve sledovaném souboru byla diagnóza afázie v 15 případech (30 %), dysartrie (bulbárního-periferního typu) v pěti případech (10 %) a kombinace afázie s dysartrií ve 30 případech (60 %). Kontrolní soubor tvoří 49 pacientů – 27 mužů (průměrný věk 60 let) a 22 žen (průměrný věk 61,5 let). V kontrolním souboru bylo 20 afatiků (41 %), tři dysartrici s postižením periferního typu (6 %) a v 26 případech kombinace afázie s dysartrií (53 %).

Každý z pacientů byl před rehabilitační terapií a po ní, resp. OFR, v intervalu 4 týdnů vyšetřen a jeho stav byl zaznamenán do sestaveného dotazníku hodnotícího řečové funkce.

K hodnocení řečových funkcí jsme použili vybranou část 3F Dysartrického profilu zaměřenou na hodnocení funkce rtů, čelisti, jazyka, měkkého patra a diadochokinézy (část F1 – faciokineze) [24] a zhodnocení stavu fatických funkcí bylo provedeno pomocí české pracovní verze Western Afasia Battery (WAB) [15]. Zastoupení typů afázií v naší studii u zkoumané a kontrolní skupiny je uvedeno v tab. 1.

Do vyšetřovacího postupu jsme zařadili také přístrojové hodnocení, a to pomocí spektrální frekvenční analýzy hlasu, abychom mohli objektivně zhodnotit změny fonace jednotlivých samohlásek po provedené terapii a vzájemně srovnali a statisticky vyhodnotili zkoumanou skupinu případů a skupinu kontrol jakož i vzájemně porovnali změny v obou skupinách. Záznam hlasu byl použit z digitální nahrávky na videokameru značky PANASONIC NV-GS15EG. Ta byla umístěna ve vzdálenosti 1 m od pacienta ve výšce jeho očí tak, aby její optická osa byla kolmá na sagitální rovinu pacienta. Hlas byl snímám pomocí mikrofonu připojeného k videokameře. V případě pacientovy imobility byl záznam získán v poloze vsedě na lůžku za podmínek co nejbližších podmínkách výše uvedeným. Pacient byl požádán vyšetřujícím o vyslovení tří samohlásek (a, i, u).

318

Tab. 1. Rozdělní afázií dle WAB ve zkoumané (experimentální) a kontrolní skupině před a po rehabilitaci.

Typ afázie Brokova

Epřed

Epo

Kpřed

Kpo

23 (51,2 %)

24 (53,3 %)

21 (45,6 %)

22 (47,8 %)

transkortikální motorická

9 (20 %)

9 (20 %)

10 (22,2 %)

10 (22,2 %)

globální

6 (13,3 %)

5 (11,2 %)

5 (10,7 %)

4 (8,5 %)

0

0

0

0

anomická

5 (11,1 %)

5 (11,1 %)

8 (17,3 %)

8 (17,3 %)

kondukční

1 (2,2 %)

1 (2,2 %)

0

0

0

0

0

0

1 (2,2 %)

1 (2,2 %)

2 (4,2 %)

2 (4,2 %)

67

88

64

85

transkortikální smíšená

transkortikální senzorická Wernickeova AQ

Epřed – počet pacientů s afázií ve zkoumané (experimentální) skupině před terapií, Epo – počet pacientů s afázií ve zkoumané (experimentální) skupině po terapii, Kpřed – počet pacientů s afázií v kontrolní skupině před terapií, Kpo – počet pacientů s afázií v kontrolní skupině po terapii, AQ – průměrná hodnota kvocientu afázie.

Obr. 1. Vzor oscilogramu samohlásky „a“.

Obr. 1. Vzor oscilogramu samohlásky „a“.

Ze získaného videozáznamu jsme oddělili zvukovou část, kterou jsme uložili do souboru v osobním počítači. Z každého souboru jsme pomocí zvukového editoru extrahovali záznamy jednotlivých samohlásek.

Obdrželi jsme tak zvukové soubory se vzorky pacientova hlasu před jednoměsíční terapií a po ní. Ty jsme transformovali do frekvenční

oblasti (tzv. Fourierova transformace). Získali jsme tak spektrogramy. Z těch je zřejmé, jakým způsobem a jakou měrou došlo ke změně proporcí formantů u samohlásek.

Pro názornost jsou na obr. 1 znázorněny vzorové oscilogramy a na obr. 2 jim odpovídající spektrogramy samohlásky „a“ u jednoho pacienta. Ve spektrogramech jsou

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 316– 322

EFEKTY CÍLENÉ OROFACIÁLNÍ REHABILITACE U PACIENTŮ S PORUCHOU ŘEČOVÝCH FUNKCÍ PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ

dajících dvěma nejzřetelnějším formantům.

Poměr mezi amplitudou I. a II. formantu se poté u záznamů z doby před terapií a po ní vzájemně porovnal.

Pacienti byli hodnoceni ve stabilizovaném klinickém stavu. Hodnocení probíhalo za standardizovaných podmínek: ve stejné místnosti, při stejné pokojové teplotě, v odpoledních hodinách.

Data získaná pomocí škál a ze spektrální analýzy jsme statisticky zhodnotili.

Pro jednotlivé parametry byly vypočítány základní statistické charakteristiky (aritmetický průměr, směrodatná odchylka). Vliv individuální rehabilitace byl ověřen pomocí jednofaktorové analýzy rozptylu pro opakovaná měření. Jako následný post hoc test pro porovnání jednotlivých sledovaných skupin v opakovaných měřeních byl použit Fisherův LSD test. Pro grafické znázornění jsme použili průměrné hodnoty sledovaných parametrů a jejich směrodatnou chybou.

Obr. 2. Spektrogram samohlásky „a“.

Obr. 2. Spektrogram samohlásky „a“.

70

Výsledky

hodnoty (skóre) 3F Dysartrického profilu

65 60 55 50 45 40 35 3F_před

3F_po

Dysartrický profil před (3F_před) a po (3F_po) terapii skupina E

skupina K

Graf 1. Hodnocení změn řeči (dysartrie) podle 3F Dysartrického profilu (3F) po OFR u zkoumané (E) a kontrolní (K) skupiny.

vyznačeny oblasti I. a II. formantu – oblast prvních dvou maxim amplitud oscilogramu charakteristických pro každý vokál. Amplitudově významná nejnižší frekvence ve spektrogramu (nejbližší k vertikální ose) odpovídá frekvenci zvukového vlnění vytvářeného hlasivkami. Liší se u mužů (cca 120 Hz) a žen (cca 200 Hz). Všechna ostatní lokální maxima

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 316– 322

ve spektrogramu jsou odvozena od této frekvence. Jelikož formant je rezonanční oblast, ve které se vyskytuje více frekvencí s výraznější intenzitou, nelze k němu jednoznačně přiřadit hodnotu amplitudy [4,20,26,27].

Z tohoto důvodu se posuzovala průměrná hodnota z nejvýznamnějších frekvencí obsažených v rezonančních oblastech odpoví-

Při posuzování výsledků jsme se zaměřili na efekt cílené orofaciální rehabilitace, a to zejména na hodnocením řečových funkcí pomocí klinických škál a objektivní zhodnocení změn formantů.

K hodnocení řečových funkcí jsme použili vybrané části 3F Dysartrického profilu, a to testování faciokineze-hodnotící funkce rtů, čelisti, jazyka, měkkého patra a diadochokineze třístupňovou škálou [24]. K evaluaci afázie byla využita česká experimentální verze testu WAB. Pomocí hodnoty „kvocient afázie“ (AQ) se stanovila kvantitativní tíže postižení [25]. Studie probíhala prospektivně a zaslepeně. Hodnocení řečových funkcí prováděl nezávislý logoped.

Při vyhodnocování fatických funkcí pomocí AQ bylo zjištěno zlepšení výkonu v obou sledovaných skupinách – jak ve skupině zkoumané, tak i ve skupině kontrolní (tab. 1). Ve dvou případech došlo k regresi fatických poruch, změně klinického obrazu syndromu globální afázie na syndrom afázie Brokova typu. Porovnáním obou skupin bylo zjištěno, že rozdíly mezi oběma skupinami jsou minimální, statisticky nevýznamné.

Z toho lze usuzovat na malý význam naší OFR pro terapii afázií. Naopak velmi významné změny byly zaznamenány při jasnosti a zřetelnosti artikulace, resp. hodnocení dysartrie, a to jak podle klinických škál, tak i pomocí přístrojů. Při posuzování dysartrie pomocí testu 3F Dysartický profil byl

319

EFEKTY CÍLENÉ OROFACIÁLNÍ REHABILITACE U PACIENTŮ S PORUCHOU ŘEČOVÝCH FUNKCÍ PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ

Diskuze Cílenou orofaciální rehabilitaci má význam standardně provádět u pacientů po CMP s orofaciálními dysfunkcemi. Dochází díky ní ke zlepšení funkce mických svalů [18], dysfagických potíží [19], ale i ke zlepšení motorických řečových funkcí, což dokazuje naše

320

1 100 1 050 1 000 950 Hz

nalezeny statisticky významné změny mezi zkoumanou a kontrolní skupinou (graf 1).

Vstupně byla průměrná hodnota dysartrického indexu ve zkoumané skupině 65, v kontrolní skupině 62. Po terapii byly hodnoty dysartrického indexu ve zkoumané skupině 41, v kontrolní skupině 55.

Výsledky spektrální analýzy hlasových záznamů pacientů uvádíme graficky (graf 2, 3). V tab. 2 jsou zachyceny základní statistické charakteristiky sledovaných parametrů.

Z uvedených výsledků vyplývá, že u vokálu „a“ byla po orofaciální rehabilitaci u většiny pacientů pozorována ve formantové struktuře vokálů výraznější změna. Tato statisticky významná změna byla jak v kontrolní (K), tak i ve zkoumané (E) skupině pacientů.

Z výsledků ANOVA testu pro hodnocení formantů vyplývá, že použité rehabilitační postupy se ve svém výsledku liší (p < 0,0001) u obou formantů. Navíc výsledky Fisherova post hoc testu ukazují, že ačkoli výchozí stav se u sledovaných skupin na počátku významně lišil (p < 0,007 u formantu I. a p < 0,0003) a skupina kontrolní měla na počátku relativně lepší stav, konečný stav se také významně lišil, ale naopak. Po léčbě dosahovala lepších výsledků skupina zkoumaná (experimentální).

Vstupně byla průměrná hodnota I. formantu vokálu „ a“ 776 Hz u zkoumané skupiny a 808 Hz u kontrolní skupiny. Po terapii byly hodnoty formantů 1 022 Hz u zkoumané a 849 Hz u kontrolní skupiny (tab. 2).

Větší změna formantového spektra byla ve skupině zkoumané a vzájemným porovnáním i statisticky významnější (graf 2). Statisticky významné změny posunu hlasových spekter nacházíme i v II. formantu vokálu „a“ (graf 3). K obdobným významným změnám frekvenčního spektra (formantů) docházelo i u vokálu „i“ a vokálu „u“ .

Statistickým zpracováním výsledků získaných hodnocením řečových funkcí pomocí 3F Dysartrickou škálou a zhodnocením hlasu pomocí formantů bylo potvrzeno zlepšení jednotlivých funkčních celků podílejících se na tvorbě řeči ve skupině případů a z toho poukazujeme na prokázání účinnosti orofaciální rehabilitace.

900 850 800 750 700 FIa_před FIa_po I. formant vokálu „a“ před (Fla_před) a po (Fla_po) terapii skupina K

skupina E

Graf 2. Změny frekvenčního spektra v hertzích (Hz) I. formantu vokálu „a“ po OFR u zkoumané (E) a kontrolní (K) skupiny.

Tab. 2. Základní statistické parametry formantů I. a II. vokálu „a“ před a po OFR. Průměr E FIapřed FIapo rozdíl FI

Směrodatná odchylka

Počet

Průměr

Směrodatná odchylka

Počet

E

E

K

K

K

766,100

37,69223

50

808,061

61,87030

49

1 022,400

61,42226

50

849,796

72,31268

49

41,735

23,79494

256,300

69,92569

FIIa

před

1 156,600

57,52054

50

1 202,755

52,03225

49

FIIa

po

1 445,160

44,67130

50

1 268,265

55,49541

49

288,560

73,56912

65,510

44,49069

rozdíl FII

FIapřed – I. formant vokálu „a“ před terapií, FIapo – I. formant vokálu „a“ po terapii, FIIapřed – II. formant vokálu „a“ před terapií, FIIapo – II. formant vokálu „a“ po terapii, rozdíl – změna hodnot formantů po terapii, E – zkoumaná (experimentální) skupina, K – kontrolní skupina, průměr – průměrná hodnota formantů, počet – počet lidí ve skupině.

studie. V oblasti fatických poruch nebyl prokázán jednoznačný efekt OFR. K obdobným výsledkům prokazujícím pozitivní efekt orofaciální myofunkční terapie u dysartrických pacientů dospěli Ray et al ve své studii. U 12 pacientů s dysartrií po lézi dominatní hemisféry (6× CMP a 6× kraniotrauma) byla prokázáno po tříměsíční terapii signifikantní zlepšení sro-

zumitelnosti pro jednotlivá slova současně se zlepšením funkce bukáních, faciálních, labiálních a lingválních svalů vč. diadochokineze a také zlepšení polykacích funkcí [20].

Výsledky potvrzující efekty orofacilálních stimulačních terapií u dysartrických pacientů prezentují i další autoři ve svých studiích [31–36].

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 316– 322

EFEKTY CÍLENÉ OROFACIÁLNÍ REHABILITACE U PACIENTŮ S PORUCHOU ŘEČOVÝCH FUNKCÍ PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ

Literatura

hodnoty (skóre) 3F Dysartrického profilu

1 500 1 450 1 400 1 350 1 300 1 250 1 200 1 150 1 100 FIIa_před

FIIa_po

II. formant vokálu „a“ před (Fla_před) a po (Fla_po) terapii skupina E

skupina K

Graf 3. Změny frekvenčního spektra v hertzích (Hz) II. formantu vokálu „a“ po OFR u zkoumané (E) a kontrolní (K) skupiny.

Nespornou výhodou OFR je její ekonomická nenáročnost a relativní jednoduchost.

Na druhou stranu je náročná na čas, na trpělivost terapeutů i pacientů a předpokladem je alespoň částečná aktivní spolupráce pacientů. Zvažovanou otázkou je objektivizace změny funkce po cílené rehabilitaci.

Naše studie prokázala efekty cílené orofaciální rehabilitace pomocí klinického nálezu (resp. klinických škál) (graf 1) a hlavně pomocí objektivního přístrojového vyšetření hlasu (graf 2, 3). Práce je to ojedinělá, nicméně výsledky naší studie názorně dokumentují význam orofaciální rehabilitace u poruch řeči, zvláště její formální stránky (dysartrie) oproti její poruše obsahu (afázie) po CMP. K zhodnocení efektu rehabilitace, resp.

OFR lze použít porovnání hlasových záznamů (formantů), je-li zachován určitý jednotný postup při pořizování záznamů pacientů uvedených výše. Určitý formant pak odpovídá rezonanci vlnění generovaného hlasivkami v příslušné dutině. Změna intenzity některého formantu po terapii pak vypovídá o změně, která nastala v odpovídající rezonanční dutině [17,20].

Tento princip objektivního záznamu hlasu lze využít nejen k objektivní monitoraci poruchy a její event. změny během terapie, ale

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 316– 322

lze ji využít přímo při autoterapii – tzv. biofeedback terapii. Tyto způsoby terapie nejsou prozatím příliš rozšířeny v medicíně, ale s přibývající kybernetizací medicíny je možné v brzké době tyto metody očekávat i v léčbě pacientů po CMP [1,4].

Závěr Porucha řeči je pro postiženého pacienta velká somatická, psychická i společenská zátěž. Orofaciální rehabilitace jako součást komplexní rehabilitační péče se velkou měrou podílí na zkvalitnění života pacienta s dysartrií po CMP. Po celkové stabilizaci základních životních funkcí a zlepšení celkového funkčního stavu se orofaciální rehabilitace stává pro pacienta s orofaciální poruchou jednou z nejdůležitějších částí terapeutického konceptu.

Z naší práce a statistického zpracování výsledků vyplynulo velice pozitivní zjištění. Cílená orofaciální rehabilitace má vliv na úpravu motorických řečových funkcí a má své místo v rámci komplexní rehabilitační péče. Dalším důležitým poznatkem, který vyplývá z výzkumného šetření, je možnost uplatnění spektrální analýzy hlasového záznamu v hodnocení vlivu orofaciální terapie na změnu – úpravu pacientova hlasu.

1. Adamičová H. Rehabilitace po cévní mozkové příhodě. In: Kolektiv autorů. Neurologie 2003. Praha: Triton 2003:20–36.

2. Vaňásková E. Testování v rehabilitační praxi – cévní mozkové příhody. Brno: Vydavatelství NCO NZO 2004.

3. Konečný P, Havlíčková J, Elfmark M, et al. Efekty rehabilitace pacientů s poruchou temporomandibulárního kloubu. Rehabil Fyz Lek 2007;14(3):95–100.

4. Vysoký R, Konečný P. Výsledky cílené orofaciální rehabilitace u neurologických pa cientů s poruchou artikulace a fonace. Rehabil Fyz Lek 2007;14(1): 18–23.

5. Konečný P, Kalčíková M, Elfmark M, et al. Paréza n. facialis u pacientů po CMP a její vliv na orofaciální funkce.

Rehabil Fyz Lek 2009;16(2):69–74.

6. Konečný P, Kalčíková M, Elfmark M, et al. Paréza lícního nervu a její vliv na impairment, disabilitu a handicap u pacientů po cévní mozkové příhodě. Rehabilitacia 2010;47(2):118–22.

7. Konečný P, Vysoký R. Rehabilitace orofaciální oblasti při paréze lícního nervu. Rehabil Fyz Lek 2010;17(3): 123–6.

8. Konecny P, Elfmark M, Urbanek K. Facial paresis after stroke and its impact on patients’ facial movement and mental status. J Rehabil Med 2011;43(1):73–5. doi: 10.2340/16501977-0645.

9. Konecny P, Elfmark M, Horak S, et al. Central facial paresis and its impal on mimicry, psyche and qaulity of life in patiens after stroke. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2014;158(1): 133–7. doi: 10.5507/bp.2013.014.

10. Konečný P, Elfmark M, Horák S, et al. Dysfagie po cévní mozkové příhodě. Rehabil Fyz Lek 2015;22(4): 181–4.

11. Hanáková D, Jureček B, Konečný P. Zhodnocení efektu propriosenzitivního reedukačního cvičení při léčbě temporomandibulárních poruch. Česká stomatologie 2004;104/52(5):193–200.

12. Konečný P. Temporomandibulární kloub. Rehabilitace. Praha: Triton 2010:128–54.

13. Ambler Z. Neurologie. Praha: Karolinum 2004.

14. Kalita Z a kol. Akutní cévní mozkové příhody. Praha: Maxdorf 2006.

15. Cséfalvay Z. Súčasný pohľad na diagnostiku a terapiu afázie. Cesk Slov Neurol N 2007;70/103(2):118–28.

16. Neurbaer K, et al. Neurogenní poruchy komunikace u dospělých. Praha: Portál 2007.

17. Seikel JA, et al. Anatomy and physiology for speech, language and hearing. Delmar: Singular Publishing 2000.

18. Véle F. Kineziologie pro klinickou praxi. Praha: Grada Publishing 1997.

19. Hrazdíra I. Biofyzika. Praha: Avicenum 1990.

20. Novák A. Foniatrie a pedaudiologie III. Praha: vlastním nákladem autora 1997.

21. Castillo Morales R. Die Orofaziale Regulationstherapie. München: Pflaum 1998.

22. Kittel A. Myofunkční terapie. Praha: Grada Publishing 1999.

23. Gangale DC. Rehabilitace orofaciální oblasti. Praha: Grada Publishing 2004.

24. Hedánek J, Roubíčková J. Dysartrický profil – test 3F. Praha: DeskTop Publishing FF Univerzita Karlova 1997.

25. Kulišťák P, Benešová E. Afaziologické vyšetření „Western Aphasia Batery“. Česká experimentální verze.

Klin Logoped Praxi 1996;3(1):4–9.

26. Fant G. Acoustic Theory of Speech Production. Monton: The Hauge 1970.

27. Titze I. Principles of voice production. Toronto: Prentice-Hall 1996.

28. Svensson BH, Christiansen LS, Jepsen E. Treatment of central facial nerve paresis with elektromyo-

321

EFEKTY CÍLENÉ OROFACIÁLNÍ REHABILITACE U PACIENTŮ S PORUCHOU ŘEČOVÝCH FUNKCÍ PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ

graphy bio feedback and tap ing cheek. A controled clinical trial. Ugeskr Langer 1992;154(50): 3593–6.

29. Hägg M, Larsson B. Effects of motor and sensory stimulation in stroke patiens with long-lasting dysphagia.

Dysphagia 2004;19(4):219–30.

30. Ray J. Orofacial myofunctional therapy in dysarthria: a study on speech intelligility. Int J Orofacial Myology 2002;28:39–48.

31. Gal lagher TM. Treatment research in speech, language and swal lowing: les son from child language disorders. Folia Phoniatr Logop 1998;50(3): 165–82.

32. Hustad KC, Jones T, Dailey S. Implementing speech supplementation strategies: ef fects on intelligibility and speech rate of individuals with chronic serve dysarthria. J Speech Lang Hear Res 2003;46(2): 462–74.

33. McKenzie C, Lowit A. Behavioural intervention effects in dysarthria follow ing stroke: communication ef fectivenes s, intel ligibility and dysarthria impact.

Int J Lang Commun Disord 2007; 42(2):131–53.

34. Gentil M. Speech rehabilitation in dysarthria.

Folia Phoniatr (Basel) 1993;45(1):31–5.

35. Robertson S. The ef ficacy of oro-facial and articulation exercises in dysarthria fol low ing stroke.

Int J Lang Commun Disodr 2001;36:292–7.

Slovenská neurologická spoločnosť, Česká neurologická spoločnosť, Slovenská neuropsychiatrická spoločnosť, Neurologické oddelenie NsP Spišská Nová Ves, a. s., SVET ZDRAVIA Vás pozývajú na

IX. pracovné dni neuropsychiatrie v Levoči 21. – 22. 9. 2017 Mestské divadlo, Levoča Odborný garant: MUDr. Miloslav Dvorák, PhD. Viac informácií nájdete na: www.solen.sk v sekcii Kongresy a semináre Organizátor: SOLEN, s. r. o., Ambrova 5, 831 01 Bratislava, tel.: 02/5413 1365 Registrácia a ubytovanie: kongres@solen.sk

Levoca_2017_A5s.indd 1

322

14.3.2017 15:47:36

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 316– 322

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn2017csnn.eu1

Kvalita života u soběstačných pacientů po cévní mozkové příhodě Quality of Life in Self-sufficient Patients after Stroke Souhrn Cíl: Cílem studie bylo zjistit, zda se liší kvalita života u soběstačných pacientů po cévní mozkové příhodě (CMP) ve srovnání s kontrolní skupinou. Soubor a metodika: Do studie byli zařazeni soběstační pacienti, dispenzarizovaní v neurosonologické laboratoři pro stenózu karotické tepny, ve věku 50–80 let, kteří v posledním roce neprodělali CMP ani jiné závažné onemocnění, neměli demenci, depresi nebo jiné psychiatrické onemocnění a podepsali informovaný souhlas. Pacienti s CMP v anamnéze byli zařazeni do skupiny A, ostatní pacienti byli zařazeni do kontrolní skupiny B. Všichni pacienti vyplnili dva standardizované dotazníky kvality života (WHOQOL-BREF, EQ-5D-3L).

Výsledky: Z 584 konsekutivních pacientů splnilo zařazovací kritéria 504 pacientů, z nichž 344 vyplnilo kompletně oba dotazníky kvality života – 145 pacientů po CMP (78 mužů, věk 70,4 ± 7,0 let), 199 pacientů v kontrolní skupině (86 mužů, věk 68,9 ± 8,3 let). Pacienti po CMP se od pacientů v kontrolní skupině nelišili v žádné doméně dotazníku WHOQOL-BREF – fyzické zdraví (p = 0,09), psychologická stránka (p = 0,45), sociální vztahy (p = 0,34), prostředí (p = 0,45); v hodnocení kvality života (p = 0,16), hodnocení současného zdravotního stavu (p = 0,57), spokojenosti se zdravotním stavem (p = 0,44), pohyblivosti (p = 0,22), sebeobsluze (p = 0,07), běžných denních činnostech (p = 0,23), bolesti (p = 0,53) ani úzkosti (p = 0,63). Závěr: Soběstační pacienti po CMP nemají zhoršenou kvalitu života.

Abstract Aim: The study aimed to assess the quality of life of self-sufficient post-stroke patients compared to control group. Material and methods: Self-sufficient patients examined in a neurosonology laboratory for carotid stenosis, aged 50–80 years, without stroke or severe disease during the last 12 months, without dementia or psychiatric disease including depression were included in the study after signing an Informed Consent. Patients with a history of stroke were allocated to the Group A, stroke-free patients were allocated to the control Group B. Following their enrollment into the study, all patients completed two standardized quality of life questionnaires (WHOQOL-BREF, EQ-5D-3L). Results: Total of 504 of 584 consecutive patients complied with the inclusion and exclusion criteria. Of these, 344 patients completed all items of both quality of life questionnaires – 145 post-stroke patients (78 males, aged 70.4 ± 7.0 years), 199 control group patients (86 males, aged 68.9 ± 8.3 years). Post-stroke patients did not differ from patients in the control group in any domain of WHOQOL-BREF questionnaire – physical health (p = 0.09), psychological status (p = 0.45), social relationships (p = 0.34), environment (p = 0.45); evaluation of their quality of life (p = 0.16), present health status (p = 0.57), health status satisfaction (p = 0.44), mobility (p = 0.22), self-service (p = 0.07), activities of daily living (p = 0.23), pain (p = 0.53) and anxiety (p = 0.63).

Conclusions: Self-sufficient post-stroke patients did not suffer from reduced quality of life.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

T. Fadrná1,2, D. Školoudík1 1

Ústav ošetřovatelství, FZV UP v Olomouci 2 Neurochirurgická klinika LF OU a FN Ostrava

 Ing. Táňa Fadrná Neurochirurgická klinika LF OU a FN Ostrava 17. listopadu 1790 708 52 Ostrava e-mail: tana.fadrna@seznam.cz Přijato k recenzi: 20. 12. 2016 Přijato do tisku: 8. 2. 2017

Klíčová slova cévní mozková příhoda – kvalita života – dotazník – zdraví

Key words stroke – quality of life – questionnaire – health

Studie byla podpořena grantem Univerzity Palackého v Olomouci IGA_FZV_2016_004.

Úvod Cévní mozková příhoda (CMP) je třetí nejčastější příčina úmrtí a nejčastější příčina invalidizace nejen v České republice, ale i v dalších evropských zemích [1]. Epidemiologická

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 323– 327

analýza předpokládá, že v roce 2015 postihla CMP celosvětově 15 miliónů lidí, což zahrnuje enormní náklady na léčbu [2,3]. Každý šestý pacient na následky CMP umírá, dalších 50 % pacientů zůstává po CMP nesobě-

stačných a jen 10 % pacientů přežívá zcela bez následků [4,5]. Díky pokroku v akutní léčbě (intravenózní trombolýza, endovaskulární léčba, neurointenzivní péče) dochází ke snížení úmrtnosti a počtu nesoběstačných

323

KVALITA ŽIVOTA U SOBĚSTAČNÝCH PACIENTŮ PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ

pacientů po CMP, avšak i přes maximální léčbu je šance na plnou soběstačnost jen okolo 50 % [5–8].

Motorická postižení a postižení řeči však nejsou jedinými limitujícími následky po CMP [4]. Demence, deprese, inkontinence a další nemotorické potíže jsou relativně časté problémy u pacientů po CMP, které mohou významně zhoršovat kvalitu života takto postižených osob. Vyskytují se u 40–70 % pacientů po CMP [9,10]. Běžně používané testy hodnotící motorické postižení a soběstačnost těchto pacientů, např.

NIHSS škála, Scandinavian Stroke Scale, modifikovaná Rankinova škála (mRS), Barthelové index a další jsou schopny hodnotit pouze fyzické, resp. funkční postižení, ale nezohledňují vlastní vnímání svého zdraví, mentální a emoční stránky postižení pacientů [11,12].

Proto se hodnocení kvality života stává běžným nástrojem pro evaluaci účinnosti léčby a následků po CMP. Cílem projektu bylo zjistit, zda neinvalidizující CMP zhoršuje kvalitu života. Nulová hypotéza předpokládá, že neexistuje rozdíl v jednotlivých doménách kvality života mezi pacienty, kteří prodělali CMP, avšak zůstali soběstační a mezi pacienty bez CMP v anamnéze.

Materiál a metodika Jedná se o prospektivní kvantitativní průřezovou výzkumnou studii se standardizovanými dotazníky World Health Organization Quality of Life short version (WHOQOL-BREF) a EuroQol-5D (EQ-5D-3L). Pro zjištění jak obecných aspektů kvality života respondentů, tak i specifických aspektů u pacientů po CMP byl pro hodnocení kvality života vybrán jeden obecný dotazník (WHOQOL-BREF) a jeden specifický dotazník pro pacienty po CMP (EQ-5D-3L). Pro omezení vlivu dalších faktorů byla vybrána cílová skupina z pacientů v primární a sekundární prevenci CMP, kteří mají diagnostikováno aterosklerotické postižení krčních tepen a jsou v dispenzarizaci v neurosonologické laboratoři.

Soubor tvoří dvě skupiny pacientů s aterosklerotickým postižením krčních tepen.

Do skupiny A byli zařazeni soběstační pa cienti s aterosklerotickým postižením krčních tepen, kteří prodělali CMP. Do skupiny B (kontrolní skupiny) byli zařazeni soběstační pacienti s aterosklerotickým postižením krčních tepen, kteří nikdy CMP neprodělali.

Studie byla provedena ve shodě s Helsinskou deklarací z roku 1975 (revize 2004

324

a 2008) a schválena lokální etickou komisí Fakulty zdravotnických věd Univerzity Palackého v Olomouci (UPOL-7279/1040-2016).

Všichni pa cienti podepsali informovaný souhlas.

Pacienti Do studie byli v průběhu 3 měsíců zařazeni pacienti dispenzarizovaní v neurosonologické laboratoři, kteří splnili následující vstupní kritéria: a) soběstačnost s mRS 0–2 body, b) dispenzarizace v neurosonologické laboratoři pro stenózu karotické tepny nad 20 % (dle metodiky studie ECST), c) věk 50–80 let (vč.), d) podpis informovaného souhlasu.

Vylučující kritéria byla: a) závažné onemocnění vč. CMP v posledních 12 měsících; b) demence s Mini-Mental State Examination ≤ 25 bodů; c) psychiatrické onemocnění vč. deprese; d) těžké postižení zraku nebo sluchu neumožňující vyplnění dotazníků kvality života; e) onemocnění v terminálním stadiu s pravděpodobnou dobou přežití méně než 2 roky; f) aktivní onkologické onemocnění; g) pobyt v domově pro seniory, domově s pečovatelskou službou nebo hospitalizace ve zdravotnickém zařízení vč. hospice či léčebny dlouhodobě nemocných.

Dotazníky Po zařazení do studie pacienti vyplnili dva standardizované dotazníky kvality života.

Z dotazníků mapujících celkovou kvalitu života byl vybrán dotazník WHOQOL-BREF (krátká verze), který obsahuje 26 otázek zaměřených na faktory ovlivňující kvalitu života. Dvě samostatné otázky posuzující kvalitu života a zdraví a 24 otázek ze čtyř domén – fyzického zdraví, psychologické, sociálních vztahů a prostředí.

Každé otázce byla přiřazena pětibodová Likertova škála, na které respondent hodnotil, jak jednotlivé faktory ovlivňují kvalitu jeho života. Pro vyhodnocení jednotlivých domén kvality života bylo použito doménové skóre: Skóre domény fyzického zdraví = ((6 – – Q3) + (6 – Q4) + Q10 + Q15 + Q16 + Q17 + + Q18) × 4.

Skóre psychologická domény = (Q5 + Q6 + + Q7 + Q11 + Q19 + (6 – Q26)) × 4.

Skóre domény sociálních vztahů = (Q20 + + Q21 + Q22) × 4.

Skóre domény prostředí = (Q8 + Q9 + + Q12 + Q13 + Q14 + Q23 + Q24 + Q25) × 4.

Oficiální česká verze dotazníku byla použita se souhlasem The World Health Organization.

Ze specifických dotazníků určených pro pacienty po CMP byl použit dotazník EQ-5D-3L, který obsahuje pět domén kvality života respondenta – pohyblivost, sebeobsluha, zvládání běžných činností, bolest a deprese.

Ke každé otázce je možno vybrat jednu ze tří odpovědí (1 – bez potíží/žádná, 2 – s potížemi/střední, 3 – neschopen/extrémní), které hodnotí závažnost vlivu jednotlivých faktorů na kvalitu života. Jako poslední je 100bodová škála, na které respondent určí současnou úroveň zdravotního stavu (0 – nejhorší stav, který si lze představit, 100 – nejlepší stav, který si lze představit). Oficiální česká verze dotazníku byla použita se souhlasem EuroQol Research Foundation.

Klinické vyšetření Před zařazením do studie byly provedeny u všech pacientů testy Mini-Mental State Examination a Mini-International Neuropsychiatric Interview k vyloučení demence a deprese. Po splnění vstupních a vylučujících kritérií vyplnili pacienti zařazení do studie vizuální analogovou škálu bolesti, byla zaznamenána anamnestická data vč. aktivních a proběhlých onemocnění, užívaných léků, věku, pohlaví, vzdělání a sociální situace pacienta – zda má partnera a s kým bydlí.

Bylo provedeno fyzikální vyšetření se změřením krevního tlaku, výšky a váhy pacienta s vypočtením body mass indexu, neurologické vyšetření se zhodnocením soběstačnosti pomocí mRS a neurosonologické vyšetření se změřením procenta stenózy v karotických tepnách.

Cílové parametry pro statistickou analýzu Primární endpoint bylo hodnocení kvality života ve čtyřech doménách dotazníku WHOQOL-BREF a pěti doménách dotazníku EQ-5D-3L. Sekundárními endpointy bylo hodnocení celkové kvality života a zdraví z dotazníku WHOQOL-BREF a hodnocení současného zdravotního stavu z dotazníku EQ-5D-3L. Velikost souboru byla stanovena k průkazu statisticky významného rozdílu v minimálně jedné doméně kvality života mezi

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 323– 327

KVALITA ŽIVOTA U SOBĚSTAČNÝCH PACIENTŮ PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ

skupinou A a kontrolní skupinou B, a to min. o 0,5 bodu v Likertově škále. Dle výpočtu byl určen minimální počet respondentů v každé skupině 138 při hladině alfa = 0,05 a síle (beta) 80 %. Při předpokladu 60 % návratnosti dotazníků a max. 10 % inkompletně vyplněných dotazníků byl stanoven počet oslovených respondentů v každé skupině (A i B) na 252.

Statistika Demografická data jsou uvedena formou průměru a směrodatné odchylky nebo počtu a percentuálního zastoupení. Pro statistické srovnání demografických dat v obou skupinách byl použit Studentův t-test pro parametrická data s normálním rozložením, Mannův-Whitneyův U test v případě dichotomických veličin, Kruskalův-Wallisův test pro kvalitativní veličiny s více úrovněmi a Fisherův přesný test pro srovnání procentuální míry četnosti skupin nominálních dat.

Pro statistické srovnání výsledků ve čtyřech doménách dotazníku WHOQOL-BREF (fyzické zdraví, psychologická doména, sociální vztahy, prostředí), hodnocení kvality života a zdraví v dotazníku WHOQOL-BREF a hodnocení současného zdravotního stavu v dotazníku EQ-5D-3L byl použit Mannův-Whitneův U test. Pro srovnání výsledků v jednotlivých doménách dotazníku EQ-5D-3L byl použit Fisherův přesný test.

Všechny statistické testy byly provedeny na hladině signifikance p ≤ 0,05. Ke statistickému zpracování byl použit statistický software IBM SPSS Statistics 22 (SPSS, Chicago, IL, USA).

Výsledky Z 584 oslovených respondentů 504 splnilo vstupní a vylučující kritéria. Celkem 344 (68,3 %) z nich kompletně vyplnilo oba dotazníky. CMP prodělalo v minulosti 145 pacientů (78 mužů, průměrný věk 70,4 ± 7,0 let) a byli zařazeni do skupiny A, 199 pa cientů CMP v anamnéze neudávalo (86 mužů, průměrný věk 68,9 ± 8,3 let) a byli zařazeni do skupiny B. Pacienti ve skupině A byli signifikantně častěji hypertonici (89,7 vs. 79,4 %; p = 0,012) a měli častěji hypercholesterolémii (63,4 vs. 49,7 %; p = 0,012) ve srovnání s kontrolní skupinou B (tab. 1).

Výsledky hodnocení kvality života pomocí dotazníků WHOQOL-BREF a EQ-5D-3L jsou uvedeny v tab. 2. V žádné z domén dotazníku WHOQOL-BREF, žádné z domén z dotazníku EQ-5D-3L ani v hodnocení kvality

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 323– 327

Tab. 1. Demografické údaje respondentů.

Pacienti po CMP (skupina A)

Pacienti bez CMP (skupina B)

Hodnota p

mužské pohlaví

78 (53,8 %)

86 (43,2 %)

0,063

věk

70,4 ± 7,0

68,9 ± 8,3

0,126

váha (kg)

82,0 ± 17,7

79,2 ± 13,0

0,137

výška (cm)

170,2 ± 8,8

168,8 ± 8,1

0,057

BMI

28,2 ± 4,7

28,0 ± 3,8

0,982

systolický tlak (mm Hg)

136,5 ± 14,2

134,7 ± 10,6

0,071

diastolický tlak (mm Hg)

78,6 ± 9,5

79,8 ± 7,5

0,563 0,537

vizuální analogová škála bolesti sociální situace

4,0 ± 2,6

3,8 ± 2,4

žije sám

35 (24,1 %)

38 (19,1 %)

žije s partnerem

84 (57,9 %)

127 (63,8 %)

0,318

žije s rodinou

26 (17,9 %)

34 (17,1 %)

základní

38 (26,2 %)

29 (14,6 %)

středoškolské bez maturity

38 (26,2 %)

66 (33,2 %)

středoškolské s maturitou

46 (31,7 %)

69 (34,7 %)

vysokoškolské

23 (15,9 %)

69 (34,7 %)

arteriální hypertenze

130 (89,7 %)

158 (79,4 %)

0,012

diabetes mellitus

33 (22,8 %)

43 (21,6 %)

0,794

hypercholesterolemie

92 (63,4 %)

99 (49,7 %)

0,012

ischemická choroba srdeční

48 (33,1 %)

51 (25,6 %)

0,148

srdeční infarkt

14 (9,8 %)

21 (10,6 %)

0,858

vzdělání

0,057

jiné onemocnění srdce

17 (11,7 %)

15 (7,5 %)

0,194

operace/stent tepen

39 (27,0 %)

40 (20,1 %)

0,115 0,438

kouření alkohol*

18 (12,4 %)

31 (15,6 %)

0

73 (50,3 %)

97 (48,7 %)

1

39 (26,9 %)

70 (35,2 %)

2

29 (20,0 %)

31 (15,6 %)

3 a více

4 (2,8 %)

1 (0,5 %)

0,127

BMI – Body Mass Index, CMP – cévní mozková příhoda, *jednotky denně (20 g alkoholu).

života, kvality a současné úrovně zdravotního stavu nebyl nalezen signifikantní rozdíl mezi skupinou pacientů po prodělané CMP a kontrolní skupinou (p > 0,05 ve všech případech). Ženy hodnotily kvalitu života v doméně sociálních vztahů signifikantně lépe než muži (15,1 ± 2,3 vs. 14,5 ± 2,4; p = 0,020).

Naopak muži hodnotili signifikantně lépe než ženy zvládání běžných denních činností (1,4 ± 0,5 vs. 1,3 ± 0,5; p = 0,043). Pacienti s diabetes mellitus byli méně spokojeni se svým zdravotním stavem (3,1 ± 1,0 vs.

3,3 ± 0,9; p = 0,032) a hůř hodnotili současnou úroveň zdravotního stavu (61,1 ± 16,7 vs.

67,1 ± 18,3; p = 0,006) než pacienti bez tohoto onemocnění. Pacienti s ischemickou chorobou srdeční hodnotili hůř svou kvalitu života v doméně bolest než pacienti bez ischemické choroby srdeční (1,9 ± 0,5 vs.

1,8 ± 0,5; p = 0,045). Pacienti žijící s partnerem hodnotili lépe jak celkovou kvalitu života (3,7 ± 0,8 vs. 4,0 ± 0,6; p = 0,030), tak kvalitu života v doméně fyzické zdraví (13,1 ± 2,7 vs.

14,1 ± 2,5; p = 0,017) než pacienti, kteří žili sami.

325

KVALITA ŽIVOTA U SOBĚSTAČNÝCH PACIENTŮ PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ

Tab. 2. Výsledky hodnocení kvality života u pacientů po neinvalidizující CMP a pacientů bez anamnézy CMP. Pacienti po CMP (skupina A)

WHOQOL-BREF

EQ-5D-3L

Pacienti bez CMP (skupina B)

Hodnota p

doména fyzického zdraví; průměr ± SD; medián (IQR)

13,5 ± 2,8; 13,7 (11,4–15,4)

14 ± 2,5; 14,3 (12,0–16,0)

0,089

psychologická doména; průměr ± SD; medián (IQR)

14,6 ± 2,5; 14,7 (13,3–16,7)

15,0 ± 4,3; 15,3 (13,3–16,0)

0,459

doména sociálních vztahů; průměr ± SD; medián (IQR)

14,6 ± 2,5; 14,7 (13,3–16,0)

15,0 ± 2,3; 14,7 (13,3–16,0)

0,336

doména prostředí; průměr ± SD; medián (IQR)

14,7 ± 2,3; 15,0 (13,5–16,0)

15,0 ± 1,9; 15,0 (14,0–16,0)

0,447

hodnocení kvality života; průměr ± SD; medián (IQR)

3,8 ± 0,7; 4,0 (3,0–4,0)

3,9 ± 0,6; 4,0 (2,0–4,0)

0,155

hodnocení kvality zdraví; průměr ± SD; medián (IQR)

3,3 ± 0,9; 4,0 (3,0–4,0)

3,2 ± 1,0; 3,0 (2,0–4,0)

0,437

pohyblivost; hodnota 1/2/3 (%)

37,2/62,8/0,0

44,2/55,3/0,5

0,220

sebeobsluha; hodnota 1/2/3 (%)

86,2/13,8/0,0

91,5/7,5/1,0

0,073

zvládání běžných činností; hodnota 1/2/3 (%)

61,4/36,6/2,1

69,8/28,6/1,5

0,231

bolest; hodnota 1/2/3 (%)

22,1/74,5/3,4

26,6/68,8/4,5

0,529

deprese; hodnota 1/2/3 (%)

53,8/44,8/1,4

58,3/39,7/2,0

0,629

65,2 ± 17,9; 60,0 (50,0–80,0)

66,2 ± 18,3; 70,0 (50,0–80,0)

0,565

současná úroveň zdravotního stavu; průměr ± SD; medián (IQR)

CMP – cévní mozková příhoda, EQ-5D-3L – EuroQol-5D, IQR – interkvartilové rozmezí, SD – směrodatné odchylka, WHOQOL-BREF – World Health Organization Quality of Life short version.

Diskuze V naší studii bylo prokázáno, že neinvalidizující CMP nezhoršuje signifikantně kvalitu života u nedepresivních a nedementních pacientů. Pacienti, kteří prodělali CMP, a následně dosáhli soběstačnosti, nehodnotili svou kvalitu života a zdraví, pohyblivost, sebeobsluhu, zvládání běžných činností, bolesti, deprese, ani položky v doménách fyzické zdraví, psychologické zdraví, sociální vztahy a prostředí signifikantně hůř než lidé, kteří nikdy CMP neprodělali. Z toho vyplývá, že hodnocení soběstačnosti po 3 měsících jako hlavního kritéria úspěšnosti léčby CMP, především trombolytické a endovaskulární léčby ischemické CMP, by mělo být dostatečné i pro hodnocení udržení kvality života u těchto pacientů.

Hodnocení kvality života by se mělo skládat z hodnocení jak funkční a fyzické, tak kognitivní, psychologické a sociální složky.

Výsledek takového hodnocení pak lépe odráží pacientovo vnímání nejen funkčního stavu, ale také svého zdraví celkově. V mnohých případech se můžeme setkat s pacienty s minimálními fyzickými a funkčními následky po CMP, kteří hodnotí kvalitu svého života velmi špatně a naopak [13].

Pro hodnocení kvality života bylo vyvinuto mnoho dotazníků [13]. Část z nich jsou dotazníky obecné, určené pro běžnou populaci, např. World Health Organization Quality of Life (WHOQOL), World

326

Health Organization Quality of Life short version (WHOQOL-BREF), Medical Outcomes Short Form Health Survey (SF-36), jeho zkrácená verze Medical Outcomes Short Form Health Survey (SF-12), Sickness Impact Profile (SIP), EuroQOL, Quality of Life Index (QLI), Reintegration to Normal Living Index (RLNI), Nottingham Health Profile (NHP).

Výhodou těchto dotazníků je široká využitelnost u pacientů s různým typem onemocnění a možnost posoudit vliv různých onemocnění a následných léčebných postupů. Většina takových dotazníků je vytvořena jako sebehodnotící nástroj, který vyplňuje sám pacient. Tyto nástroje však nejsou vhodné pro pacienty s demencí či řečovou poruchou. Variantou zde jsou dotazníky pro příbuzné a opatrovníky, které však mohou přinášet velmi zkreslené výsledky, protože mohou více odrážet názory opatrovníka než pacienta. Další limitací je nízká senzitivita detekovat rozdíly v kvalitě života v selektované populaci, která hodnotí většinu položek maximální nebo naopak minimální hodnotou.

V neposlední řadě limitací mnohých dotazníků je časová náročnost vyplnění [13].

Z těchto důvodů jsou vytvářeny specifické pro pacienty s určitým onemocněním. U pacientů po CMP se používají např.

EuroQol-5D pětiúrovňový nebo tříúrovňový (EQ-5D-5L a EQ-5D-3L), Stroke Adapted Sickness Impact Profile (SASIP30), Stroke Impact Scale (SIS), Stroke Specific Quality of Life

Measure (SSQOL) [13]. Tyto dotazníky bývají časově méně náročné, ale nepokrývají dostatečně vliv jiných onemocnění.

Pro účely naší studie byly vybrány dva dotazníky, jeden obecný a jeden specifický. Dotazník WHOQOL-BREF, který poskytuje zdravotníkům poměrně snadný způsob, jak zhodnotit kvalitu života [14], a dotazník EQ-5D-3L, který hodnotí specifické oblasti u pacientů po CMP [15]. Proběhlé studie potvrdily, že oba dotazníky jsou validní a umožní objektivizovat kvalitu života respondentů [14,16].

Kvalita života je závislá na mnoha faktorech. V prezentované studii muži hodnotili signifikantně lépe zvládání běžných denních činností než ženy. Podobné výsledky popsali také van Eeden et al [17]. Dalšími faktory ovlivňujícími kvalitu života pacientů po iktu byly v prezentované studii diabetes mellitus a ischemická choroba srdeční, což bylo popsáno také dalšími autory [18–21].

Kvalitu života může ovlivnit tíže i charakter perzistujícího deficitu [22–25]. Korejská studie ukázala, že pacienti s lézí faciálního nervu hodnotili kvalitu života signifikantně hůř než pacienti s dysartrií [23]. V dalších studiích hodnotili svou kvalitu života hůř také pacienti se zrakovým deficitem nebo hemiparézou po iktu [24,25]. Také recidiva iktu zhoršuje kvalitu života [25]. Naopak ani u pacientů s iktem, kteří museli podstoupit chirurgickou léčbu (dekompresní kraniekto-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 323– 327

KVALITA ŽIVOTA U SOBĚSTAČNÝCH PACIENTŮ PO CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODĚ

mii, evakuaci hematomu nebo klipsaci aneuryzmatu), nemusí dojít k zhoršení kvality života, pokud zůstanou soběstační [26]. V naší studii měla většina pacientů jen minimální nebo žádný perzistující deficit, takže nebylo možno vliv jednotlivých typů neurologického postižení posoudit.

Velmi důležitým faktorem ovlivňujícím hodnocení kvalitu života je doba od prodělaného iktu. Během prvních 6 měsíců dochází u většiny pacientů ke zlepšení hodnocení kvality života, především pokud absolvují rehabilitaci [27], nicméně až u 35 % pacientů může dojít ke zhoršení kvality života, především pokud došlo k recidivě iktu nebo přetrvává těžší neurologický deficit [22,28].

Poté zůstává kvalita života min. 5 let stabilní [22].

Neméně důležitým faktorem, který ovlivňuje kvalitu života, je sociální situace. V naší studii pacienti žijící sami hodnotili kvalitu života hůř než pacienti žijící s partnerem, podobně jako ve studii z Appalachia [29].

Dalšími faktory, které ovlivňují kvalitu života, jsou chronická bolest, deprese a demence [30]. Bolest však není typickým následkem iktu a v naší studii nebyla bolest častější ani výraznější u pacientů po iktu než v kontrolní skupině. Pro vyloučení vlivu deprese a demence, které však můžou být relativně častým následkem iktu, nebyli pacienti s těmito symptomy i jiným psychiatrickým onemocněním do studie zahrnuti.

Hlavní limitací prezentované studie je výběr respondentů. Do studie byli vybráni jen pacienti s aterosklerotickým postižením karotických tepen, díky čemuž mohli být částečně opomenuti pacienti s jinou etiologií iktu. Druhou limitací je monocentrický charakter studie. Je potřeba také zdůraznit, že do studie nebyli zařazeni pacienti s depresí, demencí, větším zrakovým nebo sluchovým postižením.

Závěr Výsledky studie prokázaly, že u pacientů po CMP, kteří zůstali soběstační a neměli demenci ani depresi, nedošlo k signifikantnímu zhoršení kvality života a zdraví. Tito pacienti

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 323– 327

hodnotili svou pohyblivost, sebeobsluhu, zvládání běžných činností, bolesti, deprese, položky v doménách fyzické zdraví, psychologické zdraví, sociální vztahy a prostředí shodně jako pacienti, kteří nikdy CMP neprodělali.

Literatura 1. Rasmussen PA. Stroke management and the impact of mobile stroke treatment units. Cleve Clin J Med 2015;82(12 Suppl 2):S17–21. doi: 10.3949/ccjm.82.s2.04.

2. Bonita R, Beaglehole R. Stroke prevention in poor countries: time for action. Stroke 2007;38(11):2871–2. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.504589.

3. Škoda O, Herzig R, Mikulík R, et al. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou a s tranzitorní ischemickou atakou – verze 2016. Cesk Slov Neurol N 2016;79/112(3):351–63. doi: 10.14735/amcsnn2016351.

4. Pollock A, Baer G, Campbell P, et al. Physical rehabilitation approaches for the recovery of function and mobility following stroke. Cochrane Database Syst Rev 2014;4:CD001920. doi: 10.1002/14651858.CD001920.pub3.

5. Chen CJ, Ding D, Starke RM, et al. Endovascular vs medical management of acute ischemic stroke. Neurology 2015;85(22):1980–90. doi: 10.1212/WNL.0000000000002176.

6. Balami JS, Sutherland BA, Edmunds LD, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of endovascular thrombectomy compared with best medical treatment for acute ischemic stroke.

Int J Stroke 2015;10(8):1168–78. doi: 10.1111/ijs.12618.

7. Volný O, Krajina A, Bar M, et al. Konsenzus a návrh algoritmu léčby – mechanická trombektomie u akutního mozkového infarktu. Výsledky intervenčních studií MR CLEAN, ESCAPE, SWIFT PRIME, EXTEND-IA, REVASCAT. Cesk Slov Neurol N 2016;79/112(1):100–10. doi: 10.14735/amcsnn2016100.

8. Šaňák D, Neumann J, Tomek A, et al. Doporučení pro rekanalizační léčbu akutního mozkového infarktu – verze 2016. Cesk Slov Neurol N 2016;79/112(2):231–4. doi: 10.14735/amcsnn2016231.

9. Carota A, Dieguez S, Bogous slavsky J. Psychopathology of stroke. Psychol Neuropsychiatr Vieil 2005;3(4):235–49.

10. Fisher AR. Development of clinical practice guidelines for urinary continence care of adult stroke survivors in acute and rehabilitation settings. Can J Neurosci Nurs 2014;36(3):16–31.

11. Kasner SE. Clinical interpretation and use of stroke scales. Lancet Neurol 2006;5(7):603–12.

12. Ghandehari K. Challenging comparison of stroke scales. J Res Med Sci 2013;18(10):906–10.

13. Kranciukaite D, Rastenyte D. Measurement of quality of life in stroke patients. Medicina 2006;42(9):709–16.

14. The WHOQOL Group. Development of the world health organization WHOQOL-BREF quality of life assessment. Psychol Med 1998;28(3):551–8.

15. Golicki D, Niewada M, Buczek J, et al. Validity of EQ-5D-5L in stroke. Qual Life Res 2015;24(4):845–50. doi: 10.1016/J.JVAL.2014.08.1906.

16. Janssen MF, Birnie E, Haagsma JA, et al. comparing the standard EQ-5D three-level system with a five-level version. Value Health 2008;11(2):275–84.

17. van Eeden M, van Heugten C, van Mastrigt GA, et al.

The burden of stroke in the Netherlands: estimating quality of life and costs for 1-year poststroke. BMJ Open 2015;5(11):e008220. doi: 10.1136/bmjopen-2015-008220.

18. Glasziou P, Alexander J, Beller E, et al; ADVANCE Collaborative Group. Which health-related quality of life score? A comparison of alternative utility measures in patients with Type 2 diabetes in the ADVANCE trial.

Health Qual Life Outcomes 2007;5:21.

19. Hayes A, Arima H, Woodward M, et al. Changes in Quality of Life Associated with Complications of Diabetes: results from the ADVANCE Study. Value Health 2016;19(1):36–41. doi: 10.1016/j.jval.2015.10.010.

20. Lee HT, Shin J, Lim YH, et al. Health-related quality of life in coronary heart disease in Korea: the Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2007 to 2011. Angiology 2015;66(4):326–32. doi: 10.1177/00033197 14533182.

21. Xie J, Wu EQ, Zheng ZJ, et al. Patient-reported health status in coronary heart disease in the United States: age, sex, racial, and ethnic differences. Circulation 2008;118(5):491–7. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.752006.

22. Luengo-Fernandez R, Gray AM, Bull L, et al.; Oxford Vascular Study. Quality of life after TIA and stroke: ten-year results of the Oxford Vascular Study. Neurology 2013;81(18):1588–95. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182a9f 45f.

23. Chang WH, Sohn MK, Lee J, et al. Impact of central facial palsy and dysarthria on quality of life in patients with stroke: the KOSCO study. NeuroRehabilitation 2016;39(2):253–9. doi: 10.3233/NRE-161355.

24. Sand KM, Wilhelmsen G, Naess H, et al. Vision problems in ischaemic stroke patients: effects on life quality and disability. Eur J Neurol 2016;23(Suppl 1):1–7. doi: 10.1111/ene.12848.

25. Min KB, Min JY. Health-related quality of life is associated with stroke deficits in older adults. Age Ageing 2015;44(4):700–4. doi: 10.1093/ageing/afv060.

26. Green T, Demchuk A, Newcom mon N. Aggressive surgical interventions for severe stroke: impact on quality of life, caregiver burden and family outcomes.

Can J Neurosci Nurs 2015;37(2):15–25.

27. Katona M, Schmidt R, Schupp W, et al. Predictors of health-related quality of life in stroke patients after neurological inpatient rehabilitation: a prospective study. Health Qual Life Outcomes 2015;13:58. doi: 10.1186/s12955-015-0258-9.

28. Sangha RS, Caprio FZ, Askew R, et al. Quality of life in patients with TIA and minor ischemic stroke. Neurology 2015;85(22):1957– 63. doi: 10.1212/WNL.0000000000002164.

29. Theeke L, Horstman P, Mallow J, et al. Quality of life and loneliness in stroke survivors living in Appalachia. J Neurosci Nurs 2014;46(6):E3–15. doi: 10.1097/JNN. 0000000000000097.

30. Choi-Kwon S, Choi JM, Kwon SU, et al. Factors that Affect the Quality of Life at 3 Years Post-Stroke. J Clin Neurol 2006;2(1):34–41. doi: 10.3988/jcn.2006.2.1.34.

327

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

doi: 10.14735/amcsnn2017328

Zobrazení difuzních tenzorů u pacientů s idiopatickým normotenzním hydrocefalem Diffusion Tensor Imaging in Patients with Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus Souhrn Úvod: V diagnostice idiopatického normotenzního hydrocefalu (iNPH) chybí spolehlivý nástroj.

Perspektivu má magnetická rezonance (MR). Jednou z modalit MR je zobrazení difuzních tenzorů (DTI). Cílem bylo porovnat parametry DTI u pacientů před operací a po ní a u zdravých dobrovolníků.

Metodika a materiál: Pacientům byla provedena MR mozku před operací a 1 rok po operaci. Dále byli vyšetřeni zdraví dobrovolníci. Parametry DTI (frakční anizotropie; FA; průměrná difuzivita; MD) byly měřeny v předním a zadním raménku capsula interna a v corpus callosum (ALIC, PLIC, CC). Do studie bylo zahrnuto 27 pacientů s iNPH a 24 zdravých dobrovolníků. Výsledky: U iNPH pacientů byla MD vyšší ve všech měřených oblastech než u zdravých dobrovolníků (p < 0,05). FA byla u pacientů vyšší jen v PLIC (p < 0,001). Jeden rok po operaci byl patrný pokles hodnoty FA v PLIC (p < 0,001).

V jiných oblastech k poklesu FA či MD nedošlo. Hodnota FA v PLIC ani po operaci nedosáhla hodnot zdravých dobrovolníků (0,63 po operaci vs. 0,58 u kontrol). Závěr: Hodnota FA v PLIC je u pacientů s iNPH signifikantně vyšší než u zdravých. Po operaci klesá. Hodnoty MD byly vyšší v ALIC, PLIC i CC. Po operaci pokles nenastává, což odráží stupeň degenerace bílé hmoty u pacientů s iNPH.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

T. Radovnický1, D. Adámek2, M. Derner2, M. Sameš1 1

Abstract Introduction: Idiopathic normal pressure hydrocephalus (iNPH) is a disease with many unanswered questions. General effort is to find a simple and non-invasive diagnostic tool. Magnetic resonance imaging (MRI) is a topic for intensive research. Diffusion tensor imaging (DTI) is one of the MRI modalities. This examination can detect microstructural changes of the cerebral white matter. The aim of this study was to compare the DTI parameters in iNPH patients before and after a surgery and with healthy volunteers. Material and methods: MRI was performed in patients before surgery and 1 year after. We also examined age-matched healthy volunteers. The DTI parameters (fractional anisotropy; FA and mean diffusivity; MD) were measured in the anterior and posterior limb of the internal capsule and in the corpus callosum (ALIC, PLIC, CC). Acquired data were statistically analysed. We enrolled 27 patients with iNPH and 24 healthy volunteers. Results: MD was higher in all measured regions comparing iNPH and healthy volunteers (p < 0.05). FA was higher in the PLIC only (p < 0.001). Comparing our data before surgery and one year after, we found significant decrease of FA in the PLIC (p < 0.001) but FA in this region did not reached the FA level in the healthy volunteers group (0.63 after the surgery vs. 0.58 in volunteers). No other significant change in FA or MD was noticed. Conclusion: This study proved, that the FA in the PLIC is significantly higher in iNPH patients than in healthy volunteers. After the surgery, FA decreased. MD values were significantly higher in iNPH patients in the ALIC, PLIC and CC with no decrease after the surgery. It reflects degeneration of the white matter in iNPH patients.

Neurochirurgická klinika UJEP a Krajská zdravotní a.s., Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, o.z.

2 Radiodiagnostické oddělení, Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, o.z.

 MUDr. Tomáš Radovnický Neurochirurgická klinika UJEP a Krajská zdravotní a.s.

Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, o.z.

Sociální péče 3316/12A 400 11 Ústí nad Labem e-mail: tomas.radovnicky@kzcr.eu Přijato k recenzi: 5. 1. 2016 Přijato do tisku: 1. 3. 2017

Klíčová slova idiopatický normotenzní hydrocefalus – magnetická rezonance – zobrazení difuzních tenzorů

Podpořeno grantem IGA MZ NT14448-3/2013.

Děkujeme RNDr. Karlu Hrachovi, Ph.D., z Univerzity J. E. Purkyně v Ústí nad Labem za statistické zpracování dat.

328

Key words idiopathic normal pressure hydrocephalus – magnetic resonance imaging – diffusion tensor imaging

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 328– 331

ZOBRAZENÍ DIFUZNÍCH TENZORŮ U PACIENTŮ S IDIOPATICKÝM NORMOTENZNÍM HYDROCEFALEM

Úvod Idiopatický normotenzní hydrocefalus (iNPH) je nemoc známá již desítky let. Jedná se o dilataci mozkových komor s normálním tlakem mozkomíšního moku spojenou s poruchami chůze, demencí a inkontinencí [1,2]. Známe léčbu – implantaci zkratu (nejčastěji ventrikuloperitoneálního) [3,4], ale stále existují nejasnosti v patofyziologii a díky tomu i v optimálním diagnostickém algoritmu. Standardem jsou doplňkové testy (tap test, lumbální infuzní test, zevní lumbální drenáž). Jejich pozitivní výsledek diagnózu iNPH potvrdí, ale negativní výsledek diagnózu nevyloučí [5].

Jejich nevýhodou je navíc i jistá invazivita.

Stále tedy nemáme široce akceptovanou a spolehlivou diagnostickou metodu pro přesnou identifikaci pacientů s iNPH. Tento fakt nabývá na významu zvláště ve chvíli, kdy si uvědomíme, že většina pacientů s touto diagnózou zůstává neodhalena, a tedy bez adekvátní léčby, protože jsou často vedeni pod jinou diagnózou (např. Alzheimerova či Parkinsonova choroba) [6,7]. Proto v posledních letech zaznamenáváme intenzivní snahu identifikovat specifické znaky iNPH na zobrazovacích vyšetřeních, zejména na magnetické rezonanci (MR). Diagnostika založená na MR by v sobě měla jasné výhody – jednoduchost, neinvazivitu, objektivitu, dostupnost. Omezena by byla jen obecnými kontraindikacemi MR. Zkoumán je obraz iNPH na konvenční MR – dilatace mozkových komor, periventrikulární hyperintenzity na T2 váženém obraze, disproporcionálně rozšířené subarachnoideální prostory apod. [8].

Existují ale i metody, které pomohou zobra-

Obr. 1. Mapa frakční anizotropie u pacienta s iNPH. Fig. 1. Map of fractional anisotropy in a patient with iNPH.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 328– 331

zit mikrostrukturální změny mozkové tkáně.

Mezi tyto metody patří zobrazení difuzních tenzorů (Diffusion Tensor Imaging; DTI). Tato metoda je založena na detekci pohybu molekul vody v mozkové tkáni. Používá difuzní gradienty k určení difuzního tenzoru a získání hodnot průměrné difuzivity (Mean Diffusivity; MD) a frakční anizotropie (FA) [9]. MD vyjadřuje difuzivitu bez ohledu na směr, FA vyjadřuje směrovou závislost procesu difuze. FA je vypočtena jako část difuzního tenzoru odpovídající anizotropii. Hodnota FA = 0 odpovídá izotropnímu médiu (v mozku je tímto médiem mozkomíšní mok). Symetrická anizotropie, kdy probíhá difuze jen jediným směrem, je vyjádřena hodnotou FA = 1. Tedy čím je hodnota FA vyšší, tím vyšší je anizotropie a směrové uspořádání v zobrazované tkáni. Komprimovaný nervový svazek vykazuje v rovině paralelní k průběhu vláken zvýšenou difuzivitu, v rovině kolmé sníženou.

To vede celkově ke zvýšení frakční anizotropie v komprimovaném svazku [10]. Tento fakt lze využít právě v diagnostice hydrocefalu, kdy dilatované mozkové komory komprimují přilehlou bílou hmotu. V té se pak zvyšuje hodnota FA [11]. Cílem této studie bylo porovnat hodnoty DTI v určitých oblastech mozku u pacientů s iNPH před operací a po ní, dále porovnat hodnoty u pacientů, kteří z operace profitovali, a u těch, kteří ne.

Naměřené hodnoty byly srovnány s referenčními hodnotami DTI získanými od zdravých dobrovolníků.

Metodika a materiál Do této prospektivní studie jsme zahrnuli pacienty s iNPH a zdravé dobrovolníky.

Všichni vyšetření podepsali informovaný souhlas, studie byla vedena v souladu s Helsinskou deklarací a byla schválena lokální etickou komisí. Pacienti s iNPH byli identifikováni na základě klinického a grafického vyšetření a pomocí doplňkových testů (suplementární testy – tap test, lumbální infuzní test). Při klinickém vyšetření byla odebrána kompletní anamnéza se zaměřením na délku trvání, dynamiku a tíži symptomů. Pokud informace od pacienta nebyly spolehlivé, byly získány od rodiny či ze zdravotnické dokumentace. Zvláštní důraz byl kladen na poruchy chůze. Radiologická kritéria pro zařazení do studie byla rozšíření komorového systému daná Evansovým indexem > 0,3; neprokázaná obstrukce v likvorových cestách a absence jiné patologie, která by mohla ovlivnit následné hodnocení DTI nebo klinického efektu operace. Po zhodnocení kli-

nického a grafického nálezu byl proveden jeden ze suplementárních testů. U chodících pacientů byl proveden tap test, u imobilních lumbální infuzní test (celkem 12 lumbálních infuzních testů, 15 tap testů). Lumbální infuzní test provádíme dle standardního protokolu dle Katzmana a Husseye s vyčkáním steady state a měřením výtokového odporu (Rout) [12]. Test považujeme za pozitivní, pokud je Rout > 11 mm Hg/ml/min. Tap test provádíme odpuštěním 30–50 ml likvoru s měřením 10metrového testu chůze po 3 hod. Test je považován za pozitivní, pokud se oba parametry času a počtu kroků oproti testu před punkcí zlepší alespoň o 10 % nebo jeden z parametrů alespoň o 20 %.

V případě pozitivity testu byl pacient indikován ke zkratové operaci a začleněn do studie. Zjednodušeně lze říci, že do studie byli zahrnuti pacienti splňující kritéria pravděpodobného nebo možného iNPH (probable, possible iNPH) [13] s pozitivním suplementárním testem. U všech operovaných pacientů byl zaveden ventrikuloperitoneální zkrat (VP shunt) s programovatelným ventilem (Codman®, Hakim® či Certas® s antisifonovou jednotkou Siphonguard®). Klinický efekt implantace byl zjišťován 1., 3., 6. a 12. měsíc po operaci. Pro hodnocení klinického stavu pacientů byla použita stupnice dle Kiefera [14] a modifikovaná Rankinova škála (mRS) [15], pro zhodnocení efektu operace pak NPH recovery rate dle Meiera [16].

Pacient, který se po implantaci VP shuntu zlepšil v mRS rok po operaci o 1 bod a v NPH recovery rate stupnici alespoň o 3 body, byl označen jako shunt responder. Pacient, který tohoto zlepšení nedosáhl, jako non-respondér. Dále byla vyšetřena skupina dobrovolníků stejné věkové charakteristiky, která na MR nesměla mít žádný signifikantní patologický nález, tedy ani dilataci komorového systému. Přípustná byla lehká korová atrofie.

U všech pacientů bylo provedeno vyšetření MR na systému Siemens Avanto 1,5T (Erlangen, Německo) před operací a rok po operaci. Pro účely hodnocení parametrů DTI (FA a MD) byly naměřeny MR obrazy sekvencí spinového echa EPI s 20 směry kódování difuze (multi-directional diffusion weighted images, b faktor 1 000 s/mm2, tloušťka vrstev 2 mm, echo čas 94 ms, repetiční čas 7 300 ms, FOV 382 × 382 mm2, velikost voxelu 2 × 2 × 2 mm3) a také obrazy bez difuzního vážení (b faktor = 0) (obr. 1). Hodnoty byly získány pomocí voxel-based analýzy parametrických map FA a MD (software Syngo MR, Siemens) v předním raménku capsula

329

ZOBRAZENÍ DIFUZNÍCH TENZORŮ U PACIENTŮ S IDIOPATICKÝM NORMOTENZNÍM HYDROCEFALEM

Tab. 1. Hodnoty FA v jednotlivých oblastech u pacientů před a po implantaci VP shuntu a u zdravých dobrovolníků.

průměr

Před operací medián

SD

průměr

Po operaci medián

SD

průměr

Kontrolní skupina medián

SD

FA ALIC

0,61

0,61

0,04

0,60

0,60

0,04

0,58

0,58

0,03

FA PLIC

0,70

0,69

0,04

0,63

0,62

0,04

0,58

0,59

0,03

FA CC

0,62

0,62

0,05

0,61

0,60

0,05

0,59

0,59

0,03

FA – frakční anizotropie, ALIC – přední raménko capsula interna, PLIC – zadní raménko capsula interna, CC – corpus callosum, SD – směrodatná odchylka.

Tab. 2. Hodnoty MD v jednotlivých oblastech u pacientů před a po implantaci VP shuntu a u zdravých dobrovolníků.

průměr

Před operací medián

SD

průměr

Po operaci medián

SD

průměr

Kontrolní skupina medián

SD

MD ALIC

0,66

0,66

0,05

0,65

0,67

0,04

0,59

0,60

0,03

MD PLIC

0,68

0,68

0,05

0,68

0,69

0,05

0,60

0,61

0,03

MD CC

0,65

0,66

0,05

0,65

0,65

0,06

0,57

0,57

0,03

MD – průměrná difuzivita (jednotka 10 –3 mm2/s), ALIC – přední raménko capsula interna, PLIC – zadní raménko capsula interna, CC – corpus callosum, SD – směrodatná odchylka.

interna (ALIC), zadním raménku capsula interna (PLIC) a v těle corpus callosum (CC).

Pro měření jsme preferovali levou mozkovou hemisféru, protože na našem pracovišti rutinně zavádíme VP shunt zprava a měření by mohlo být ovlivněno artefaktem ventilu.

Měření bylo provedeno radiologem, který neměl přístup ke klinickým datům pacienta.

Statistické zpracování dat bylo vykonáno pomocí softwaru R – project. Pro porovnání naměřených hodnot u pacientů před operací a po operaci jsme použili párový t-test, pro srovnání hodnot mezi pacienty a zdravými kontrolami dvouvýběrový t-test, pro test shody rozptylů pak F-test.

Do studie bylo zahrnuto 27 pa cientů s iNPH věkového průměru 72,4 let (51–86 let).

Mezi nimi bylo 17 mužů a 10 žen. Zdravých dobrovolníků jsme vyšetřili 24 (13 mužů a 11 žen) s věkovým průměrem 69,3 let (60–79 let). Všech 27 pacientů s iNPH podstoupilo implantaci VP shuntu.

Výsledky Po operaci nastalo klinické zlepšení u 23 pacientů (85,2 % respondérů), u čtyř pacientů nikoli (14,8 % non-responderů). Výsledky FA a MD v ALIC, PLIC a CC jsou uvedeny v tab. 1 a 2. Při statistickém porovnání hodnot MD a FA v ALIC, PLIC a CC mezi pacienty před operací a zdravými kontrolami vyšlo najevo, že ve všech měřených oblas-

330

tech byla MD vyšší u pacientů než u kontrol (p < 0,05). FA byla u pacientů signifikantně vyšší jen v PLIC (p < 0,001). Při srovnání hodnot u pacientů před operací a 1 rok po operaci byl patrný signifikantní pokles hodnoty FA v PLIC (p < 0,001). V jiných oblastech k poklesu FA či MD nedošlo. Hodnota FA v PLIC ani po operaci však nedosáhla hodnot zdravých dobrovolníků (0,63 po operaci vs. 0,58 u kontrol). Mezi skupinami shunt responderů a non-responderů byla bohužel výrazná asymetrie obou skupin (23 vs.

4 pacienti), proto statistické porovnání hodnot nebylo možné.

Diskuze Schopnost DTI detekovat mikrostrukturální změny bílé hmoty dané kompresí dilatovanými mozkovými komorami byla již prokázána [17,18]. Publikované výsledky však zatím nevedly k začlenění této metodiky do diagnostického algoritmu iNPH. Naším cílem bylo analyzovat MD a FA v našem souboru a pokusit se etablovat DTI jakožto diagnostický nástroj iNPH. Na výsledky analýzy se podíváme z pohledu jednotlivých parametrů DTI, tedy FA a MD. FA byla u pacientů s iNPH před operací signifikantně vyšší nežli u kontrol pouze v PLIC (0,70 vs. 0,58). V jiných oblastech významný rozdíl nebyl nalezen.

Po implantaci VP shuntu došlo k poklesu této hodnoty (0,63). Úrovně zdravých dobrovol-

níků ale pokles nedosáhl. PLIC lze tedy označit za oblast, která je relativně nejvíce postižena kompresí. Tento tlak se po zavedení VP shuntu snižuje, nicméně nedojde k návratu k fyziologickým hodnotám. Porovnáme-li naše výsledky s literárními údaji, pak zjistíme, že u pacientů s iNPH bývá právě elevace FA v PLIC s poklesem po derivaci likvoru nejčastějším nálezem [18–21]. Hattingen et al v jejich souboru pacientů s iNPH pozorovali vyšší hodnotu FA v PLIC než u zdravých dobrovolníků, ale v CC byla tato hodnota nižší.

To vysvětlují tím, že PLIC leží laterálně od komorového systému a jeho tlak daný dilatací způsobuje jakousi konsolidaci vláken v této bílé hmotě. Tím se zvyšuje hodnota FA. Naopak CC probíhá, zjednodušeně řečeno, nad komorovým systémem a jeho dilatace tedy způsobí jakýsi rozestup či dezintegraci vláken v této struktuře. Tím se hodnota FA snižuje [18]. Stejný závěr studie prezentují Koyama et al, kteří dokonce našli korelát tíže poruchy chůze s nižší hodnotou FA v CC [22].

V našich výsledcích jsme nižší hodnotu FA v CC ale nenašli, a tuto teorii tedy potvrdit nemůžeme.

Při zhodnocení MD u pacientů před operací jsme oproti kontrolám zaznamenali signifikantně vyšší hodnotu jak v ALIC a PLIC, tak v CC. Shodný závěr uvádí Hattingen et al.

MD vidí jako odraz určitého stupně axonální degenerace měřené bílé hmoty [18].

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 328– 331

ZOBRAZENÍ DIFUZNÍCH TENZORŮ U PACIENTŮ S IDIOPATICKÝM NORMOTENZNÍM HYDROCEFALEM

Po implantaci VP shuntu v žádné z měřených oblastí nedošlo k signifikantnímu poklesu. Znamená to tedy jistou nevratnost procesu degenerace. Nabízí se otázka, zda byla degenerace vyšší u non-respondérů oproti respondérům. Pro asymetrii skupin respondérů a non-respondérů jsme bohužel nemohli uskutečnit statistickou analýzu.

Vypočítáme-li prostý průměr naměřených hodnot, pak měli non-respondéři skutečně před operací vyšší MD ve všech oblastech (MD ALIC 0,65 vs. 0,69, MD PLIC 0,66 vs. 0,77, MD CC 0,64 vs. 0,71). Statistickou významnost ale stanovit nemůžeme.

Hlavním limitem naší studie může být metodologie měření hodnot FA a MD. V našem případě byla použita voxel-based analýza parametrických map. V současné době jsou již k dispozici sofistikovanější metody, které umožňují přesné měření, zatížené minimální chybou (např. tract based spatial statistics).

V době náběru dat pro tuto studii nebyla jiná metoda rutinně dostupná.

Naším hlavním cílem bylo začlenění MR do diagnostiky iNPH a pomoci tak zjednodušit celé vyšetřovací schéma, které je navíc v identifikaci iNPH pacientů relativně nespolehlivé [5]. I přes dosažené signifikantní výsledky jsme cíle však nedosáhli. Pravda je, že hodnoty FA i MD vykazují u pacientů s iNPH určité odlišnosti oproti zdravým kontrolám.

Rutinní využití DTI v diagnostickém algoritmu iNPH ale naráží na několik problémů.

Prvním z jich je relativní metodologická složitost a časová náročnost vyhodnocení DTI. Dalším problémem je interpretace výsledků pro konkrétního pacienta a přesah hodnot.

Podíváme-li se např. na FA v PLIC, pak je zde u iNPH rozptyl hodnot 0,63–0,75. Pro zdravé je rozmezí naměřených hodnot 0,52–0,65.

Naměříme-li tedy hodnotu např. 0,64, potom se nacházíme v šedé hraniční zóně.

DTI tedy dokáže v diagnostice iNPH pouze

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 328– 331

napovědět. Každé centrum, které se touto chorobou zabývá, by mělo mít diagnostiku opřenou zejména o vyhodnocení klinického a grafického nálezu s přihlédnutím k suplementárním testům. I přesto ale naše studie poskytuje informace, které mohou pomoci k porozumění patofyziologických mechanizmů iNPH.

Závěr Studie prokázala, že hodnota FA v PLIC je u pacientů s iNPH signifikantně vyšší než u zdravých dobrovolníků. Po derivaci likvoru klesá. Hodnoty MD byly vyšší v ALIC, PLIC i CC. Po operaci však pokles nenastává, což odráží určitý stupeň nevratné degenerace bílé hmoty u pacientů s iNPH. Využití DTI v diagnostice iNPH je doplňková metoda.

Selekci pacientů k implantaci VP shuntu pouze na základě DTI zatím nelze doporučit.

Literatura 1. Adams RD, Fisher CM, Hakim S, et al. Symptomatic occult hydrocephalus with ‘normal’ cerebrospinal-fluid pressure. A treatable syndrome. N Engl J Med 1965;273:117– 26.

2. Hakim S, Adams RD. The special clinical problem of symptomatic hydrocephalus with normal cerebrospinal fluid pressure. Observations on cerebrospinal fluid hydrodynamics. J Neurol Sci 1965;2(4):307– 27.

3. Klinge P, Marmarou A, Bergsneider M, et al. Outcome of shunting in idiopathic normal-pressure hydrocephalus and the value of outcome assessment in shunted patients. Neurosurgery 2005;57(Suppl 3):S40– 52.

4. Bergsneider M, Black PM, Klinge P, et al. Surgical management of idiopathic normal-pressure hydrocephalus.

Neurosurgery 2005;57:S29– 39.

5. Wikkelsø C, Hellström P, Klinge PM, et al. The European iNPH Multicentre Study on the predictive values of resistance to CSF outflow and the CSF Tap Test in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84(5):562– 8. doi: 10.1136/ jnnp-2012-303314.

6. Martín-Láez R, Caballero-Arzapalo H, López-Menéndez LÁ, et al. Epidemiology of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: a Systematic Review of the Literature. World Neurosurg 2015;84(6):2002– 9. doi: 10.1016/ j. wneu.2015.07.005.

7. Jaraj D, Rabiei K, Marlow T, et al. Prevalence of idiopathic normal-pres sure hydrocephalus. Neurology 2014;82(16):1449– 54. doi: 10.1212/ WNL.0000000 000000342.

8. Kitagaki H, Mori E, Ishii K, et al. CSF spaces in idiopathic normal pressure hydrocephalus: morphology and volumetry. AJNR Am J Neuroradiol 1998;19(7):1277– 84.

9. Le Bihan D, Turner R, Douek P, et al. Diff usion MR imaging: clinical applications. AJR Am J Roentgenol 1992;159(3):591– 9.

10. Schonberg T, Pianka P, Hendler T, et al. Characterization of displaced white matter by brain tumors using combined DTI and fMRI. Neuroimage 2006;30(4):1100– 11.

11. Uluğ AM, Truong TN, Filippi CG, et al. Diffusion imaging in obstructive hydrocephalus. AJNR Am J Neuroradiol 2003;24(6):1171– 6.

12. Katzman R, Hussey F. A simple constant-infusion manometric test for measurement of CSF absorption. I. Rationale and method. Neurology 1970;20(6):534– 44.

13. Relkin N, Marmarou A, Klinge P, et al. Diagnosing idiopathic normal-pressure hydrocephalus. Neurosurgery 2005;57(Suppl 3):S4– 16.

14. Kiefer M, Eymann R, Komenda Y, et al. A grading system for chronic hydrocephalus. Zentralblatt Für Neurochir 2003;64(3):109– 15.

15. Bloch RF. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. Stroke 1988;19(11):1448.

16. Meier U. The grading of normal pressure hydrocephalus. Biomed Tech 2002;47(3):54– 8.

17. Assaf Y, Ben-Sira L, Constantini S, et al. Diffusion tensor imaging in hydrocephalus: initial experience. AJNR Am J Neuroradiol 2006;27(8):1717– 24.

18. Hattingen E, Jurcoane A, Melber J, et al. Diff usion tensor imaging in patients with adult chronic idiopathic hydrocephalus. Neurosurgery 2010;66(5):917– 24. doi: 10.1227/ 01.NEU.0000367801.35654.EC. 19. Kim MJ, Seo SW, Lee KM, et al. Differential diagnosis of idiopathic normal pres sure hydrocephalus from other dementias using diff usion tensor imaging. AJNR Am J Neuroradiol 2011;32(8):1496– 503. doi: 10.3174/ ajnr.

A2531.

20. Hattori T, Ito K, Aoki S, et al. White matter alteration in idiopathic normal pressure hydrocephalus: tract-based spatial statistics study. AJNR Am J Neuroradiol 2012;33(1):97– 103. doi: 10.3174/ ajnr.A2706.

21. Nakanishi A, Fukunaga I, Hori M, et al. Microstructural changes of the corticospinal tract in idiopathic normal pres sure hydrocephalus: a comparison of diffusion tensor and diffusional kurtosis imaging. Neuroradiology 2013;55(8):971– 6. doi: 10.1007/ s00234-0131201-6.

22. Koyama T, Marumoto K, Domen K, et al. White matter characteristics of idiopathic normal pressure hydrocephalus: a diffusion tensor tract-based spatial statistic study. Neurol Med Chir 2013;53(9):601– 8.

331

KRÁTKÉ SDĚLENÍ

SHORT COMMUNICATION

doi: 10.14735/amcsnn2017332

Anti-NMDAR protilátky u demyelinizačních onemocnění Anti-NMDAR Antibodies in Demyelinating Diseases Souhrn Úvod: Protilátky proti N-metyl D-aspartátovému receptoru (anti-NMDAR) jsou přímo patogenní autoprotilátky sdružené s difuzní encefalitidou. V poslední době byly popsány případy, kdy s nálezem těchto protilátek byly sdruženy projevy demyelinizačního onemocnění, a to i u pacientů bez klinických projevů NMDAR encefalitidy. Cílem práce je popsat charakteristiky demyelinizačního onemocnění u pa cientů s pozitivitou anti-NMDAR v našem souboru. Metodika a soubor: Vyšetření anti-NMDAR bylo indikováno při klinickém podezření na autoimunitní encefalitidu a bylo provedeno v séru a v likvoru nepřímou imunoflurescencí metodou cell-based assay na fixovaných buňkách transfekovaných pro daný antigen. Klinický průběh a MR nález odpovídající demyelinizačnímu onemocnění byl hodnocen dle příslušných diagnostických kritérií. Výsledky: V období 2012–2015 jsme identifikovali 11 pacientů s autoimunitní encefalitidou a pozitivitou anti-NMDAR. Deset z nich splňovalo kritéria NMDAR encefalitidy, u jedné pacientky odpovídal iniciální obraz akutní diseminované encefalomyelitis (de novo rozvinutý status epilepticus) s odpovídajícím MR a likvorovým nálezem i s regresí po kortikoterapii. Tato pacientka vzhledem k vývoji MR nálezu následně splnila kritéria roztroušené sklerózy. U jedné pacientky s NMDAR encefalitidou se za 20 měsíců od počátku onemocnění vyvinula optická neuritida s nálezem demyelinizačních změn na MR. Kontrolní vyšetření prokázalo diseminaci v čase a v prostoru, po pulzní kortikoterapii a při chronické imunosupresi azathioprinem je pacientka klinicky stabilizovaná, na MR mozku ale přetrvávají známky aktivity onemocnění. U obou uvedených pacientek byly demyelinizační léze prokázány i na MR míchy. Závěr: U pacientů s atypickými projevy demyelinizačního onemocnění (dominující psychiatrické či kognitivní symptomy, epileptické záchvaty a exptrapyramidové příznaky) je vhodné doplnit vyšetření anti-NMDAR a dle výsledku zvolit vhodnou imunoterapii.

Demyelinizační onemocnění se může rozvinout i u pacientů po prodělané NMDAR encefalitidě.

Abstract Introduction: Antibodies against N-methyl D-aspartate receptor (anti-NMDAR) are directly pathogenic autoantibodies associated with encephalitis. Cases reporting the presence of anti-NMDAR antibodies associated with a demyelinating disease have been published, some without symptoms of NMDAR encephalitis. The aim of our study was to describe characteristics of a demyelinating disease in patients with anti-NMDAR antibodies. Material and methods: Anti-NMDAR antibodies were investigated in the serum and cerebrospinal fluid of patients with clinically suspected autoimmune encephalitis by indirect immunofluorescence using cell-based assay on fixed cells transfected for the antigen. The clinical course and MRI findings consistent with a demyelinating disease were assessed in accordance with the current diagnostic criteria. Results: Eleven patients with autoimmune encephalitis and positive anti-NMDAR were identified between 2012 to 2015. Ten of them met criteria of NMDAR encephalitis, one patient had an acute onset (de novo status epilepticus) with MRI and CSF findings corresponding with acute disseminated encephalomyelitis and regression following corticosteroid treatment. Subsequently, due to MRI dynamics, this patient met the criteria of multiple sclerosis. One patient with NMDAR encephalitis developed an optic neuritis 20 months later and MRI showed demyelinating changes with dissemination in time and space. Following corticosteroid and azathioprine treatment, the patient is clinically stable but with persisting MRI disease activity. In both patients, demyelinating lesions were also identified in the spinal cord. Conclusion: In patients with an atypical manifestation of a demyelinating disease (prominent psychiatric or cognitive symptoms, seizures or extrapyramidal signs) anti-NMDAR testing should be performed and an appropriate immunotherapy should be started in positive cases. In some patients, NMDAR encephalitis may result in an onset of a demyelinating disease.

332

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

M. Elišák1, E. Meluzínová1, J. Hanzalová1,2, P. Lišková1, D. Krýsl3, I. Doležalová4, I. Štětkářová5, P. Marusič1 1

Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 2 Ústav imunologie, 2. LF UK a FN Motol, Praha 3 Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Clinical Neuroscience and Rehabilitation, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden 4 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 5 Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

 MUDr. Martin Elišák Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail: martin.elisak@gmail.com Přijato k recenzi: 20. 9. 2016 Přijato do tisku: 30. 1. 2017

Klíčová slova demyelinizační onemocnění – anti-NMDAR

Key words demyelinating disease – anti-NMDAR

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 332–335

ANTINMDAR PROTILÁTKY U DEMYELINIZAČNÍCH ONEMOCNĚNÍ

Úvod Autoprotilátky proti N-metyl D-aspartátovému glutamátovému receptoru (anti-NMDAR) jsou asociovány s akutní autoimunitní panencefalitidou s charakteristickým klinickým průběhem – NMDAR encefalitidou. Jde přímo o patogenní autoprotilátky třídy IgG, jejichž epitopem je GluN1 (podjednotka NMDAR). Diagnóza NMDAR encefalitidy je založena na pozitivitě anti-NMDAR v séru nebo v likvoru, spolu s charakteristickým klinickým průběhem. Výskyt anti-NMDAR byl v poslední době popsán i u dalších neuropsychiatrických onemocnění, např. epilepsie [1], schizoafektivní poruchy [2] nebo u systémových autoimunit s neurologickými projevy (např. systémový lupus erythematodes) [3]. U těchto onemocnění není role anti-NMDAR doposud vyjasněna – mimo jiné proto, že byla v některých případech popsána přítomnost i jiných typů anti-NMDAR protilátek (IgM protilátky nebo protilátky s vazbou na jiné podjednotky NMDA receptoru), metodika detekce byla rozdílná a ve všech případech nebylo vyšetřováno zároveň sérum a likvor pacientů.

V posledních letech byl u ně kte rých pacientů s NMDAR encefalitidou popsán výskyt klinických i radiologických nálezů odpovídajících demyelinizačnímu onemocnění.

Tyto změny mohou předcházet nebo následovat projevy NMDAR encefalitidy [4]. Byly publikovány kazuistiky, kdy byl stejný typ anti-NMDAR protilátek přítomen u pacientů, u kterých průběh onemocnění odpovídal demyelinizačnímu onemocnění [5]. Mimo jiné i vzhledem k různé metodice detekce zůstává role anti-NMDAR a volba nejvhodnějšího terapeutického postupu u těchto pacientů zatím nejasná.

Cílem práce je popsat klinický obraz u pacientů s demyelinizačními projevy a pozitivitou anti-NMDAR vyšetřených na našem pracovišti.

Metodika a soubor Pacienti byli vyšetřováni na přítomnost antineuronálních protilátek (protilátky proti membránovým a synaptickým antigenům, dobře charakterizované onkoneurální protilátky při klinickém podezření na autoimunitní encefalitidu). Za suspektní autoimunitní encefalitidu jsme považovali onemocnění u pacientů s akutním rozvojem encefalopatie, de novo rozvinutými epileptickými záchvaty, psychiatrickými příznaky a dále s obrazem serózního zánětu v likvoru a/nebo přítomnost oligoklonálních pásů. Jako nález odpovídající

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 332–335

demyelinizačnímu onemocnění na magnetické rezonanci (MR) byly hodnoceny T2 hyperintenzní multifokální a extenzivní supratentoriální změny, infratentoriální změny a míšní postižení. Kontrolní MR byla provedena u všech pacientů. Klinický i MR nález byly hodnoceny dle diagnostických kritérií pro autoimunitní encefalitidu [6], roztroušenou sklerózu [7], akutní diseminovanou encefalomyelitidu (ADEM) [6] a neuromyelitis optica (NMO), resp. NMO-spectrum disorder [8].

Protilátky byly vyšetřovány v likvorologické laboratoři FN Motol, kromě protilátek anti-MOG, které byly vyšetřovány v neuroimunologické laboratoři Univerzitní nemocnice Schleswig-Holstein v Kielu. Přítomnost anti-NMDAR ve třídě IgG byla hodnocena pomocí komerčně dostupných kitů pro nepřímou imunofluorescenci na fixovaných buňkách HEK293 transfekovaných genem pro daný antigen – GluN1 podjednotka NMDA receptoru (Autoimmune encephalitis mosaic 1, Euroimmun AG). Tento kit detekuje také další protilátky proti membránovým a synaptickým antigenům (anti-AMPAR1 a 2, anti-GABAbR, anti-LGI1 a anti-CASPR2). Anti-MOG ve třídě IgG byly detekovány na transfekovaných fixovaných buňkách HEK293 připravovaných v neuroimunologické laboratoři v Kielu. Sérum všech pacientů bylo vyšetřeno na přítomnost dobře charakterizovaných onkoneurálních protilátek (anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-Ma2, anti-CV2/CRMP5, anti-amfifyzin) pomocí komerčně dostupných kitů pro Western blot (Euroimmun AG). Dále byly vyšetřovány protilátky proti tkáňové peroxidáze (anti-TPO), gliadinu a transglutamináze, dexarboxyláze kyseliny glutamové (anti-GAD), anti-kardiolipinové a anti-fosfolipidové protilátky, antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA), proti extrahovatelným nukleárním antigenům (ENA) se subtypizací, protilátky proti endotelu a proti dvojspirálové DNA (ds-DNA). V případech odpovídajících demyelinizaci byly vyšetřovány i protilátky proti akvaporinu 4 (anti-AQP4) a protilátky proti myelinovému oligodendrocytárnímu glykoproteinu (anti-MOG). Do souboru byli zařazeni pouze pacienti splňující kritéria pro autoimunitní encefalitidu.

Výsledky V období 1/2012–6/2015 jsme identifikovali 11 pacientů s rozvojem akutní encefalitidy a s pozitivitou anti-NMDAR. Při prvním vyšetření byly tyto protilátky pozitivní v séru i v likvoru (n = 8), izolovaně v likvoru (n = 1), izolovaně v séru (n = 1) nebo v séru u pacienta

bez současného vyšetření likvoru (n = 1).

U 10 pacientů klinický i MR obraz odpovídal NMDAR encefalitidě. U jedné pacientky byla přítomna akutní encefalopatie s non-konvulzivním epileptickým statem, zánětlivým nálezem v likvoru a s vícečetnými demyelinizačními změnami charakteru ADEM. U jedné pacientky (kazuistika 1 s anamnézou NMDAR encefalitidy došlo několik měsíců po prodělané NMDAR encefalitidě k rozvoji retrobulbární neuritidy a dynamika nálezu na MR potvrdila diagnózu roztroušené sklerózy).

U další pacientky z této skupiny byly iniciální příznaky monokulární porucha zraku a parestezie levých končetin bez korelátu při vyšetření zrakové evokovaných potenciálů (VEP) a na MR mozku a míchy, následované s odstupem 1 měsíce rozvojem akutní psychózy. Tato pacientka nesplnila kritéria demyelinizačního onemocnění. U žádného z dalších pacientů, kteří prodělali NMDAR encefalitidu, nedošlo k recidivě nebo k rozvoji klinických projevů odpovídajících demyelinizaci (medián sledování 26 měsíců).

Iniciální MR mozku byla abnormální u osmi z 11 pacientů. U šesti z nich byl nález nespecifických nevýrazných gliových změn supratentoriálně bez progrese při kontrolním vyšetření (medián sledování 20 měsíců). U jedné pacientky (kazuistika 2) odpovídal MR nález demyelinizačním změnám. U jedné pacientky v době probíhající NMDAR encefalitidy byl nález T2 hyperintenzní léze frontálně vlevo, sytící se po gadoliniu, s regresí nálezu na kontrolních MR korelující s klinickým zlepšením.

Kazustika 1 Dosud zdravá pacientka (25 let) byla hospitalizována 12/2011 pro generalizovaný tonicko-klonický epileptický záchvat (GTCS), kterému předcházela několik týdnů trvající schizoafektivní porucha. Během hospitalizace došlo k rozvoji periorálních dyskinéz a recidivě GTCS. Iniciální nález na MR mozku byl v normě, elektroencefalografie (EEG) prokazovala nespecifickou abnormitu s difuzní příměsí pomalých vln, v likvoru byla lymfocytární pleocytóza s intratékální syntézou protilátek, anti-NMDAR byly pozitivní v likvoru i v séru. Byla aplikována série plazmaferéz a pulz metylprednizolonu s následným perorálním „taperem“ kortikosteroidů s příznivým klinickým efektem. Vzhledem k opakovaným epileptickým záchvatům byl nasazen levetiracetam. U pacientky došlo k vymizení většiny příznaků, přetrvávaly pouze drobné periorální dyskinézy. Opakovaný onkologický skríning neprokázal

333

ANTINMDAR PROTILÁTKY U DEMYELINIZAČNÍCH ONEMOCNĚNÍ

tumor. Sedm měsíců od začátku onemocnění byly vzhledem k příznivému klinickému průběhu kortikoidy vysazeny, ale po 5 měsících (12/2012) došlo k relapsu onemocnění, které se manifestovalo afektivní poruchou s opětovnou pozitivitou NMDAR protilátek v likvoru i v séru. Cyklus plazmaferéz s pulzem metylprednizolonu byl jen s částečným efektem, proto byly aplikovány intravenózní imunoglobuliny v celkové dávce 120 g.

Následně došlo k úplné klinické remisi i vymizení anti-NMDAR. Byla zahájena chronická imunosuprese – prednizon v kombinaci s azathioprinem. Po půl roce došlo k rozvoji retrobulbární neuritis vlevo potvrzené vyšetřením VEP, na MR se nově objevila T2 hyperintenzní ložiska supratentoriálně periventrikulárně a jedno ložisko v hrudní míše, jehož rozsah nepřesahoval jeden míšní segment.

Kontrolní vyšetření likvoru prokázalo 11 oligoklonálních pásů (OCB), anti-AQP4, IgG v séru byly negativní. Po aplikaci pulzu metylprednizolonu došlo k úpravě zraku. Klinicky byla pacientka dále zcela stabilizovaná, ale na kontrolní MR přibyla po půl roce tři drobná ložiska periventrikulárně. Vývojem na MR byla naplněna diagnostická kritéria pro relapsremitentní formu roztroušené sklerózy. Zpětně byla zjištěna pozitivita anti-MOG v séru při ředění 1 : 40. Vzhledem k dynamice na MR na stávající imunosupresi jsme přikročili ke změně terapie a pacientka je t.č. léčena pulzy IvIg v dávce 20 g měsíčně.

Kazuistika 2 Dosud zdravá pacientka (33 let) byla přijata v 3/2014 pro náhle vzniklou bolest hlavy a zmatenost. Vstupní CT mozku odhalilo nespecifické hypodenzní změny v obou hemisférách, na MR mozku byla přítomna četná ložiska prstenčitě se sytící s perifokálním edémem s maximem periventrikulárně, ojedinělá ložiska v levé mozečkové hemisféře a v pontu (obr. 1). Vyšetření likvoru v den přijetí ukázalo obraz serózního zánětu (18/3 buněk s lymfocytární převahou), bez poruchy hematoencefalické bariéry, s pozitivní intratékální syntézou (11 OCB v likvoru a 2 OCB v séru). EEG odpovídalo non-konvulzivnímu epileptickému statu. Po intravenózním loadu levetiracetamem došlo k výraznému zlepšení EEG i klinického stavu. Sérologické vyšetření neprokázalo infekční etiologii (herpetické viry, HIV, toxoplazma, mycoplazma, chlamydia trachomatis, borelie). Vzhledem k rozsahu nálezu na MR byl zvažován i lymfom, vyšetření průtokovou cytometrií v likvoru i v séru však neprokázalo přítomnost nádorových buněk, obdobně imuno-

334

Obr. 1. Iniciální MR mozku (koronární a sagitální řezy) u pacientky diskutované v kazuistice 2 s pozitivitou anti-NMDAR klinicky manifestující se non-konvulzivním epileptickým statem.

Fig. 1. Initial brain MRI (coronary and sagittal sections) in a patient discussed in Case 2 with anti-NMDAR positive clinical manifestations of non-convulsive status epilepticus. logický panel systémových vaskulitid, anti-TPO a anti-GAD. Vzhledem k pravděpodobné autoimunitní etiologii byl podán metylprednizolon v celkové dávce 5 g. Opakované kontrolní EEG prokázalo pouze přetrvávající příměs pomalých vln nad přední části lbi. Na kontrolní MR mozku došlo po aplikaci kortikoidů k regresi sycení, byla ale zjištěna i ložiska v oblasti krční míchy, VEP byly v normě. Zpětně byla zjištěna pozitivita anti-NMDAR v séru i v likvoru ze vzorků v době rozvoje onemocnění, anti-AQP4 i anti-MOG jsou negativní. Neuropsychologické vyšetření potvrdilo deficit v oblasti exekutivních funkcí a ve verbální pracovní paměti. Kontrolní MR 6/2014 prokázala dynamiku nálezu (částečná regrese původních ložisek, nová vícečetná drobná T2 hyperintenzní ložiska supratentoriálně odpovídající demyelinizaci), a pacientka tedy splnila MR kritéria (progrese v čase a prostoru) pro roztroušenou sklerózu. Od 10/2014 byla zahájena terapie interferonem β, na které je pacientka dosud stabilizovaná.

Diskuze NMDAR encefalitida je klinicky charakterizovaná jednotka. Jedná se o autoimunitní či méně často paraneoplastickou akutní difuzní encefalitidu, která se typicky manifestuje nejprve jako akutní psychóza s kognitivním deficitem. Obvykle následují epileptické záchvaty, extrapyramidové příznaky, kvantitativní porucha vědomí a autonomní instabilita. Ne u každého pacienta ale dochází k rozvoji všech těchto příznaků [9]. Diagnóza NMDAR encefalitidy se opírá (kromě charakteristického klinic-

kého obrazu) o průkaz patogenních protilátek v séru nebo pouze izolovaně v likvoru. MR mozku je většinou normální nebo s nálezem nespecifických změn.

S rozšiřujícím se počtem publikovaných pacientů jsou popisovány jednak méně typické (např. oligosymptomatické) průběhy NMDAR encefalitidy, jednak se objevují nové přidružené příznaky, které mohou napodobovat klinický průběh NMO s negativitou anti-AQP4 [10], ADEM [5], nebo se NMDAR encefalitida může sdružovat s myelitidou [11].

Byly publikovány kazuistiky pacientek, které splňovaly iniciálně kritéria pro roztroušenou sklerózu, otěhotněly a v poporodním období se u nich rozvinuly psychiatrické a kognitivní příznaky spolu s nálezem výrazných T2 hyperintenzích změn na MR mozku.

U těchto pacientek byla následně prokázána pozitivita anti-NMDAR protilátek [12,13].

Role anti-NMDAR protilátek v rozvoji demyelinizačních projevů zůstává nejasná. Jednak pro malý počet dosud popsaných případů, jednak pro různé metodiky používané k detekci anti-NMDAR. Může se jednat o souběh dvou nezávislých imunologických procesů, kdy různé klinické projevy jsou zprostředkovány různými typy protilátek (či na protilátkách nezávislými mechanizmy). Byla např. popsána současná pozitivita anti-NMDAR a anti-AQP4 či anti-MOG [4]. Byly ale publikovány též případy pacientů s demyelinizačními projevy a s izolovanou pozitivitou anti-NMDAR (bez současné pozitivity anti-AQP4 i anti-MOG). Vzhledem k přítomnosti NMDAR receptorů na oligodendrocytech nelze vyloučit ani postižení myelinu

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 332–335

ANTINMDAR PROTILÁTKY U DEMYELINIZAČNÍCH ONEMOCNĚNÍ

přímo způsobené anti-NMDAR protilátkami, i když pro toto tvrzení zatím chybí experimentální model.

Role autoprotilátek u demyelinizačních onemocnění není dosud jednoznačně objasněna. B buněčně zprostředkovaná imunita hraje u roztroušené sklerózy roli, mj. i vzhledem k zařazení pozitivity OCB v likvoru mezi diagnostická kritéria. Za nejvýznamnější specifické autoprotilátky jsou v současné době považovány anti-MOG, anti-AQP4 a právě anti-NMDAR [6]. Výskyt těchto specifických autoprotilátek se ale nezdá být častý – v retrospektivní skupině 51 pacientů s ADEM, 34 pacientů s klinicky izolovaným syndromem, 41 pa cientů NMO spectrum disorder a 89 pacientů splňujících kritéria roztroušené sklerózy byla pozitivita anti-NMDAR prokázána pouze u jediné pacientky, u které byla roztroušená skleróza následována rozvojem kognitivního deficitu a psychiatrických příznaků [13]. Zejména v případech výskytu atypických projevů (dyskinézy, dominující psychiatrické příznaky) demyelinizačního onemocnění by měla být možná asociace s anti-NMDAR pozitivitou zvažována.

Protilátky anti-MOG byly popsány u pacientů s NMO spectrum disorder i u pacientů s rozlišným fenotypem roztroušené sklerózy [14].

Možnost různých imunopatologických procesů vede k otázce výběru vhodné dlouhodobé imunosupresivní léčby u těchto pacientů. U pacientů s NMO jako modelovým demyelinizačním onemocněním způsobeným autoprotilátkami bylo popsáno zhoršení stavu po interferonu [15]. U pacientů s pozitivitou anti-NMDAR ani anti-MOG zatím podobná práce nebyla publikována. Proto jsme u pacientky prezentované v kazuistice 2 i přes zpětně zjištěnou pozitivitu anti-NMDAR a anti-MOG vzhledem ke stabilizovanému stavu na terapii interferonem β zatím nepřikročili ke změně terapie. S přihlédnutím k patogenezi a k průkazu účinnosti u roztroušené sklerózy i NMDAR encefalitidy mohou být lékem volby v těchto případech kortikosteroidy či intravenózní imunoglobuliny, u kterých byla popsána srovnatelná účinnost s léky první volby v terapii roztroušené sklerózy [16] a prokázán efekt u anti-NMDAR encefalitidy [17]. Při vyšší klinické a MR aktivitě jsou možností léčby rituximab či cyklofosfamid, které snižují riziko opakování relapsu u NMDAR encefalitidy [17].

Závěr Vyšetření anti-NMDAR protilátek by mělo být zváženo u všech pacientů s atypickými

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 332–335

projevy demyelinizačního onemocnění (zejména s dominujícími psychiatrickými a extrapyramidovými příznaky či iniciální akutní encefalopatií), protože nález pozitivity anti-NMDAR může modifikovat strategii imunoterapie a prognózu onemocnění. Vzhledem k dosud malému počtu diagnostikovaných pacientů a zřejmě vzácnému výskytu je optimální léčebná strategie předmětem dalšího výzkumu. Lékem volby je nyní imunoterapie, jejíž účinnost byla prokázána jak u autoimunitních encefalitid, tak demyelinizačních onemocnění. Není dosud jasné, zda se v případech výskytu demyelinizačního onemocnění jedná o rozšíření klinického fenotypu NMDAR encefalitidy nebo o souběh dvou nezávislých autoimunitně podmíněných onemocnění centrálního nervového systému.

Seznam použitých zkratek ADEM – akutní diseminovaná encefalomyelitida anti-AQP4 – autoprotilátky proti akvaporinu 4 anti-AMPAR – autoprotilátky proti receptoru α-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-isoxazol propionové kyseliny anti-CASPR2 – autoprotilátky proti contactin-associated protein-like 2 anti-GABAbR – autoprotilátky proti b podjednotce gama-aminomáselné kyseliny anti-GAD – autoprotilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutamové anti-LGI1 – autoprotilátky proti leucine-rich glioma inactivated 1 anti-MOG – autoprotilátky proti myelinovému oligodendrocytárnímu glykoproteinu anti-NMDAR – autoprotilátky proti N-metyl D-aspartát glutamátovým receptorům anti-TPO – autoprotilátky proti tkáňové peroxidáze DNA – deoxyribonukleová kyselina EEG – elektroencefalografie GluN – podjednotky glutamátového NMDA receptoru IgG – imunoglobuliny třídy G IgM – imunoglobuliny třídy M IvIg – intravenózní imunoglobuliny NMO – neuromyelitis optica OCB – oligoklonální pásy VEP – zrakové evokované potenciály Práce byla podpořena Alzheimer nadačním fondem a Nadačním fondem AVAST a Grantovou agenturou Univerzity Karlovy (projekt č. 189215).

Poděkování doc. Frankovi Leypoldtovi a Martině Jansen za vyšetření anti-MOG v laboratoři Institutu klinické biochemie Univerzitní nemocnice v Kielu.

Literatura 1. Ekizoglu E, Tuzun E, Woodhall M, et al. Investigation of neuronal autoantibodies in two different focal epilepsy syndromes. Epilepsia 2014;55(3):414–22. doi: 10.1111/epi.12528.

2. Kayser MS, Titulaer MJ, Gresa-Ar ribas N, et al. Frequency and characteristics of isolated psychiatric episodes in anti–N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis.

JAMA Neurol 2013;70(9):1133–9.

3. Levite M. Glutamate receptor antibodies in neurological diseases: anti-AMPA-GluR3 antibodies, anti-NMDA-NR1 antibodies, anti-NMDA-NR2A/B antibodies, anti-

-mGluR1 antibodies or anti-mGluR5 antibodies are present in subpopulations of patients with either: epilepsy, encephalitis, cerebellar ataxia, systemic lupus erythematosus (SLE) and neuropsychiatric SLE, Sjogren‘s syndrome, schizophrenia, mania or stroke. These autoimmune anti-glutamate receptor antibodies can bind neurons in few brain regions, activate glutamate receptors, decrease glutamate receptor‘s expression, impair glutamate-induced signaling and function, activate blood brain barrier endothelial cells, kill neurons, damage the brain, induce behavioral/psychiatric/cognitive abnormalities and ataxia in animal models, and can be removed or silenced in some patients by immunotherapy.

J Neural Transm (Vien na) 2014;121(8):1029– 75. doi: 10.1007/s00702-014-1193-3.

4. Titulaer MJ, Höftberger R, Iizuka T, et al. Overlapping demyelinating syndromes and anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. Ann Neurol 2014;75(3):411–28.

5. Lekoubou A, Viaccoz A, Didelot A, et al. Anti-N-metyl-D-aspartate receptor encephalitis with acute dis seminated encephalomyelitis-like MRI features. Eur J Neurol 2012;19(2):e16–7. doi: 10.1111/j.14681331.2011.03617.x.

6. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016;15(4):391–404. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00401-9.

7. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Dia gnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69(2):292–302. doi: 10.1002/ana.22366.

8. Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al; International Panel for NMO Diagnosis. International consensus dia gnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology 2015;85(2):177–89. doi: 10.1212/WNL.0000000000001729.

9. Irani SR, Bera K, Waters P, et al. N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes. Brain 2010;133(6):1655–67. doi: 10.1093/brain/awq113.

10. Kruer MC, Koch TK, Bourdette DN, et al. NMDA receptor encephalitis mimick ing seronegative neuromyelitis optica. Neurology 2010;74(18):1473–5. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181dc1a7f.

11. Pen nington C, Livingstone S, Santosh C, et al.

N-methyl D-aspartate receptor antibody encephalitis associated with myelitis. J Neurol Sci 2012;317(1–2):151–3. doi: 10.1016/j.jns.2012.02.034.

12. Fleischmann R, Prüss H, Rosche B, et al. Severe cognitive impairment associated with intrathecal antibodies to the NR1 subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor in a patient with multiple sclerosis. JAMA Neurol 2015;72(1):96–9. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.1817.

13. Ramberger M, Bsteh G, Schanda K, et al. NMDA receptor antibodies: a rare association in inflammatory demyelinating diseases. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015;2(5):e141. doi: 10.1212/NXI.0000000000000 141.

14. Spadaro M, Gerdes LA, Krumbholz M, et al.

Autoantibodies to MOG in a distinct subgroup of adult multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016;3(5):e257. doi: 10.1212/NXI.0000000000000257.

15. Kim SH, Kim W, Li XF, et al. Does interferon beta treatment exacerbate neuromyelitis optica spectrum disorder? Mult Scler 2012;18(10):1480–3.

16. Sørensen PS, Fazekas F, Lee M. Intravenous immunoglobulin G or the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a meta-analysis. Eur J Neurol 2002;9(6):557–63.

17. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013;12(2):157–65. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70310-1.

335

Unikátní kombinace látek podporujících zachování zdravé funkce a výkonu mozku Angelini

Acutil díky vyváženému komplexu látek podporuje pamijŮ a koncentraci Vitamín E

Fosfatidylserin

pŀispívá kŢochranĘ bunĘk pŀed oxidativním stresem.

je složka bunĘĐných membrán nervové aŢmozkové tkánĘ.

Omega-3 mastné kyseliny jsou souĐástí membrán nervových bunĘk, pŀispívají k udržení normální Đinnosti mozku.

Ginkgo biloba pŀispívá keŢsprávnému prokrvení mozku.

Vitamín B12 a}kyselina listová spoleĐnĘ pŀispívají kŢnormálnímu metabolismu homocysteinu aŢkeŢsnížení míry únavy aŢvyĐerpání.

VIN NO KA

60

N

Kapslí

O VIN K A

Literatura: Douaud G, Refsum H, de Jager CA, Jacoby R, E Nichols T, Smith SM, Smith AD. Preventing Alzheimer‘sŢdisease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment. Proc Natl Acad Sci UŢSŢA. 2013 May 20. Phillips MA, Childs CE, Calder PC, Rogers PJ. Lower omega-3 fatty acid intake andŢstatus areŢassociated with poorer cognitive function in older age: aŢcomparison of individuals with and without cognitive impairment and Alzheimer’sŢdisease. Nutritional Neuroscience 2012;15(6):271-277.Ţ ACUTIL. Doplnijk stravy. S: Rybí olej 500 mg (kyselina dokosahexaenová 250 mg, kyselina eikosapentaenová 40 mg), extrakt zŢGinkgo biloba 60 mg, fosfatidylserin 15 mg, vitamín E 5 mg, kyselina listová 250 ƃg, vitamín B12 5 ƃg. I: DoplnĘk stravy pro podporu pamĘti aŢkoncentrace. KI: PŀecitlivĘlost naŢjakoukoliv složku pŀípravku. Acutil obsahuje alergeny ze sóji aŢryb. ZU: Bez konzultace sŢlékaŀem Đi lékárníkem se nedoporuĐuje kŢužívání tĘhotným neboŢkojícím ženám, pacientŐm užívajícím antikoagulancia Đi antiagregancia, diabetikŐm Đi pŀed plánovanou operací. Není urĐen kŢpodávání dĘtem. D: 1–2Ţkapsle dennĘ sŢjídlem nebo nápojem. Jestliže užíváte tento pŀípravek poprvé, užívejte 2 kapsle dennĘ po dobu prvních 12 týdnŐ. Vhodné je dlouhodobé užívání. B: 30 kapslí. V: Efamol Ltd., Velká Británie. DoplnĘk stravy.

Facebook Angelini Pharma áeská republika s.r.o., PáteŦní 7, 635 00 Brno, www.angelini.cz

www.acutil.cz

KAZUISTIKA

CASE REPORT doi: 10.14735/amcsnn2017337

Successful Treatment of Meningoencephalitis due to Cryptococcus gattii with Ommaya Reservoir and Intrathecal Injection of Amphotericin B – a Case Report Úspěšná léčba meningoencefalitidy vyvolané Cryptococcus gattii Ommaya rezervoárem a intratékální injekcí amfotericinu B – kazuistika Abstract Cryptococcal meningitis (CM) is a potentially fatal disease. We report successful treatment with the Ommaya reservoir and intrathecal injection of amphotericin B for the control of refractory cerebral cryptococcosis due to Cryptococcus gattii AFLP4/VGI. A 63-year-old male patient presented with a 2-week history of fever and headache, and was he diagnosed with CM. Combined amphotericin B and 5-flucytosine treatment was initiated and followed by fluconazole therapy. After 7 months, he was refractory to traditional CM treatment and received salvage therapy with an Ommaya reservoir and intrathecal injection of amphotericin B. His neurological symptoms recovered gradually with no evidence of relapse during 12-month follow-up. The isolate was re-identified by culturing in canavanine-glycine-bromothymol Blue media and by molecular typing using URA5 as Cryptococcus gattii AFLP4/VGI. The Ommaya reservoir could serve as an alternative treatment for Cryptococcus gattii AFLP4/VGI-induced CM, which responds poorly to standard regimens.

Souhrn Kryptokokální meningitida (KM) je potenciálně fatální onemocnění. Popisujeme úspěšnou léčbu pomocí Ommaya rezervoáru a intratekální injekce amfotericinu B ke zvládnutí refrakterní cerebrální kryptokokózy způsobené Cryptococcus gattii AFLP4/VGI. U 63letého pacienta s hypertermií a bolestmi hlavy v trvání 2 týdnů byla diagnostikována KM. Byla zahájena kombinovaná léčba amfotericinem B a 5-flucytosinem a následována léčbou flukonazolem. Po 7 měsících byl refrakterní k tradiční léčbě KM a byla zvolena záchranná léčba pomocí Ommaya rezervoáru a intratékální injekce amfotericinu B. Neurologické příznaky postupně odezněly bez zřejmého relapsu během 12 měsíců sledování. Izolát byl přešetřen kultivací na médiu s kanavaninem, glycinem a bromthymolovou modří a molekulární typizací pomocí URA5 byl identifikován Cryptococcus gattii AFLP4/VGI. Ommaya rezervoár lze doporučit jako alternativní léčbu KM vyvolané Cryptococcus gattii AFLP4/VGI, která špatně odpovídá na standardní léčebné režimy.

Key words Ommaya reservoir – intrathecal injection of amphotericin B – Cryptococcus gattii AFLP4/VGI – meningoencephalitis – cryptococcoma

Klíčová slova Ommaya rezervoár – intratékální injekce amfotericinu B – Cryptococcus gattii AFLP4/VGI – meningoencefalitida – kryptokokoma

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 337– 342

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Ch. Chang-Hua1, W. Shao-Hung2, Y. Hua-Cheng3, W. Wang-Fu4,5, Ch. Wei Liang6, Y. Yung-Jen5, Ch. Yu-Min7, H. Chieh-Chen8 1

Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Changhua Christian Hospital, Changhua, Taiwan 2 Department of Microbiology, Immunology and Biopharmaceuticals, National Chiayi University, Chiayi City, Taiwan 3 Department of Neurosurgery, Changhua Christian Hospital, Changhua, Taiwan 4 Department of Neurology, Changhua Christian Hospital, Changhua, Taiwan 5 Tsao-Tun Psychiatric Center, Ministry of Health and Welfare, Nan-Tou, Taiwan 6 Department of Medical Imaging, Changhua Christian Hospital, Changhua, Taiwan 7 Department of Pharmacy, Changhua Christian Hospital, Changhua, Taiwan 8 Department of Life Science, National Chung Hsing University, Taichung, Taiwan

 Chen Chang-Hua, MD Division of Infectious Diseases Department of Internal Medicine Changhua Christian Hospital 135 Nanhsiao Street Changhua 500 Taiwan e-mail: 76590@cch.org.tw Accepted for review: 25. 8. 2016 Accepted for print: 2. 1. 2017

337

SUCCESSFUL TREATMENT OF MENINGOENCEPHALITIS DUE TO CRYPTOCOCCUS GATTII

Introduction Cryptococcal meningitis (CM) is a potentially fatal disease caused by infection with Cryptococcus spp. Cryptococcus neoformans (C. neoformans) and Cryptococcus gattii (C. gattii) are the most commonly isolated pathogenic Cryptococcus species, and the taxonomy of their species complexes has been revised [1,2]. CM is a global invasive mycosis associated with significant morbidity and mortality [3,4] from neurological complications [4–6]. C. gattii, formerly known as C. neoformans var. gattii, has been recognized as an endemic pathogen since the 1990s [5–7].

Those infected with C. gattii tend to be younger patients with meningitis but without underlying conditions [8,9]. Whether the immune function of the host or different C. gattii subtypes contribute more to poor prognoses, pathogenesis is still being debated [10,11].

Intensive induction therapy with amphotericin B (AmB) and 5-flucytosine (5-FC) is a standard practice to improve the outcome of the central nervous system (CNS) infections caused by C. gattii [4,5,12,13]. However, response to this typical combination regimen varies and high mortality is seen in treated patients with complicated CM [4]. Owing to the low permeability of the blood-brain barrier to the majority of antifungal agents, these parenteral treatments are not always effective, resulting in treatment-refractory

CM. Although the majority of CM treatment guidelines discouraged or rarely considered the use of adjunctive intrathecal or intraventricular administration of antifungal agents, this approach may be an option for patients with poor treatment response. The Ommaya reservoir, originally invented in 1963 by Pakistani neurosurgeon A. K. Ommaya, facilitates delivery of intrathecal medication (e. g. antibiotics, chemotherapy) [14].

Here, we present a case of a 63-year-old male patient with cerebral cryptococcosis caused by C. gattii (genotype AFLP4/VGI), acute severe hydrocephalus, and cryptococcoma, who failed to respond to conventional parenteral treatments.

puncture. India ink-positive yeast was identified in the cerebrospinal fluid (CSF; Tab. 1) and CM was diagnosed. Later, magnetic resonance imaging (MRI) of the brain showed enhanced cortical nodules and mild hydrocephalus (Fig. 1A). We also investigated potential risk factors for CM by assessing immunity parameters and testing for human imunnodeficiency virus (HIV) and other systemic or malignant diseases. All findings were negative. He was then hospitalized and treated with intravenous AmB (0.7 mg/kg/ /day) and 5-FC (100 mg/kg per day, 4-times a day). His clinical symp toms subsided 4 weeks later and a consolidation therapy regimen with oral fluconazole (FLC) (450 mg per day orally) was administered for 3 months following discharge. Owing to seizure attacks, he was re-hospitalized. Follow-up CSF analysis indicated that the cryptococcal infection was still present. We prescribed intravenous AmB (0.7 mg/kg/day) and oral 5-FC (100 mg/kg/day) for 2 weeks, followed by 6 weeks of treatment with intravenous FLC (6 mg/kg/day). He was then discharged, as the signs of clinical infection appeared to be under control. Oral FLC (450 mg/day) was prescribed for consolidation therapy.

He was re-admitted 4 months after his second hospitalization owing to general weakness, changes in consciousness, and unfavorable CSF data (Tab. 1). Follow-up MRI

Case report A previously healthy 63-year-old male patient developed a fever and headache that persisted for 3 weeks. Prior to his first hospitalisation at Changhua Christian Hospital, he had received treatment for 2 weeks, without a definite diagnosis. Upon his arrival at the emergency room, physical and neurological examinations revealed a fever (39°C), severe headache, neck stif fness, and a positive Brudzinski’s sign. He reported no history of blurred vision, double vision, neck pain, or change in consciousness.

We performed computed tomography (CT) of the brain and a subsequent lumbar

Tab. 1. Serial CSF findings of Cryptococcus gattii infection.

initial pressure (lumbar)

Unit

Day 1

Day 14

6 weeks

3 months

Before Ommaya

mmH2O

120

130

100

60

240

After Ommaya 1 month

After Ommaya 2 months

After Ommaya 6 months

not not not performed performed performed

nucleated cells count

/μL

41

151

82

53

53

1

0

0

lymphocyte

%

49

87

81

87

95

92

0

0

mmH2O

100

100

100

60

100

nil

nil

nil

positive

negative

negative

negative

positive

negative

negative

negative

cryptococcal Ag (CSF)

> 1 : 1,024

> 1 : 1,024

1 : 64

1 : 64

1 : 128

negative

negative

negative

cryptococcal Ag (serum)

> 1 : 1,024

> 1 : 1,024

1 : 64

1 : 64

1 : 128

1:4

negative

negative

positive

positive

positive

positive

positive

negative

negative

negative

close pressure mycological culture (CSF)

india ink protein

mg/dL

158

158

260

100

125

33

26

25

glucose

mg/dL

10

19

< 10

45

50

54

63

63

glucose (serum)

mg/dL

130

130

130

120

120

120

115

126

Ag – antigen.

338

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 337– 342

SUCCESSFUL TREATMENT OF MENINGOENCEPHALITIS DUE TO CRYPTOCOCCUS GATTII

Tab. 2. References review of Ommaya reservoir in the management of cerebral fungal infection.

NucleaAuthor/ MycoloResponse Indication Initial ted cells CryptocoIntra/Country/ Case Age/ gical to for Risk Factors pressure count in ccal Ag in Regimen thecal Outcome /Year/ number /Gender culture standard Ommaya (mmH2O) CSF CSF therapy (Referencer) in CSF regimen reservoir 6 (× 10 /L) Chen CH/ /Taiwan/ /2015/this

Nakama T/ /Japan/2015/ /(Nakama et al.,2015)

Jiang PF/ /China/2010/ /(Jiang et al., 2010) Jiang PF/ /China/2010/ /(Jiang et al., 2010)

1

10

1

1

63/M

negative

pregnancy (1), DM (2), renal failure (1), theumatoid arthritis (1), liver 57 cirrhosis (1), (mean)/ hepatocellu/M(5) lar carcinoma F(5) (1), chronic obstructive pulmonary disease (1), sarcoidosis (1)

12/M

7/F

NM

negative

no good, due to CrypTCOma

NeuDe

AmB

recovered, after 3 month

no good response (10)

NM

NM

death (3/ /10.30%)

NM

no good AmB + response + 5-FC + due to + FLC2 IICP

IICP3

NM

recovered, after 5 month

NM

AmB (1,582.2 mg)

no good IICP after response 4 months due to therapy IICP

NM

recovered, after 4 month

AmB + + 5-FC4

no good response due to craniopathies

craniopathies5

NM

complete resolution6

Crypto1 : 100 coccus sp. dilutions7

NM

NM

IICP

NM

Ommaya was removed8

NM

NM

NM

drainage of the largest cavity

NM

complete resolution

NM

AmB + 5-FC

NM

drainage of the largest cavity

NM

complete resolution 2 years later

120

41

CryGat

NM

NM

CryNeo (10)

130

140

400

400

CryNeo

CryNeo

Mohan S/NY, USA/2006/ /(Mohan et al., 2006)

1

human immunodeficiency virus infection with 41/M acquired immune deficiency syndrome status

Vakis/Greece/ /2005/(Vakis et al., 2005)

1

66/M

chronic lymphocytic leukemia

NM

> 250

Hamilton JF/MI, USA/ /2003/ (Hamilton et al., 2003)

1

14/M

DM

NM

NM

Mucor sp.

NM

Rhizopus oryzae

Adler DE/ NY USA/1998/ /(Adler et al., 1998)

1

16/M

DM

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 337– 342

38

460

NM

CryNeo

AmB + > 1 : 1,024 + 5-FC + + FLC

NM

> 1 : 32

NM

1

339

SUCCESSFUL TREATMENT OF MENINGOENCEPHALITIS DUE TO CRYPTOCOCCUS GATTII

Tab. 2 – continuing. References review of Ommaya reservoir in the management of cerebral fungal infection.

NucleaMycoloResponse Indication Author/ CryptoIntraAge/ Initial ted cells gical to stanfor /Country/ Case /Gen- Risk Factors pressure count in coccal Ag Regimen thecal Outcome /Year/ number culture dard Ommaya in CSF therapy der (mmH2O) CSF in CSF regimen reservoir (Referencer) 6 (× 10 /L) Huang CF/Taiwan/1993/ /(Huang et al., 1993) Penar PL/Connecticut US/ /1988/ (Penar et al., 1988)

21

1

NM

60/M

NM

NM

NM

17

NM

NM

CryNeo

AmB + + 5-FC

NM

CryNeo 1 : 30,000

9

NM

IICP (21)

no good rapid AmB response, NeuDe on (40 mg/ rapid Day 5 due /day) NeuDe to IICP

NM

9 (42.9%) patients expired

Nil

died 3 months10

5-FC – flucytosine; Ag – antigen; AmB – Amphotericin B; CryGat – Cryptococcus gattii; CryNeo – Cryptococcus neoformans; CrypTCOma – Cryptococcoma; CSF – cerebrospinal fluid; DM – diabetes mellitus; F – female; FLC – fluconazole; IICP – increasing intracerebral pressure; M – male; NeuDe – neurological deterioration.

Notes: 1 – AmB (0.25 mg/dose, 6 dose per week, intrathecal, in total 12 mg); 2 – AmB (from 0.2 to 1 mg/kg/day ), 5-5-FC (150 mg/kg/day ) and FLC (3 mg/kg/day); 3 – follow up opening pressure over 400 mmH2O, and the follow up brain CT scan showed increasing dilatation of lateral ventricles; 4 – AmB (50 mg/day) and 5-FC (6 gm/day ); 5 – IICP and complete loss of hearing and significant deterioration of vision as well as bilateral facial palsy and bilateral sixth nerve palsy; 6 – complete resolution of the sixth and seventh cranial nerve palsies bilaterally by the 65th day of hospital stay; 7 – positive after 1 : 100 on serial dilutions; 8 – Ommaya-type device was removed due to cerebral abscess, and V-P adjustable shunt (Hakim Programmable Valve, Godman) was placed 2 months later; 9 – positive after 1 : 30,000 on serial dilutions; 10 – died 3 months later after Ommaya reservoir due to a gastrointestinal haemorrhage.

showed multiple new nodules and exacerbated hydrocephalus (Fig. 1C). No evidence of cryptococcal infection in the peripheral system was found. Owing to his deteriorated clinical condition, persistent unfavorable CSF data, and MRI results indicating disease progression, his family agreed to treatment with intraventricular AmB. He was treated with intraventricular AmB (0.25 mg/dose, 6 doses/week) administered by Ommaya reservoir (Model number 44111, Medtronic PS Medical Inc.) and intravenous AmB (0.7 mg/kg/day) for 8 weeks. For each injection, we withdrew 10 mL of CSF from the Ommaya reservoir, slowly infused a combination of 0.5 mL distilled water and 0.25 mg AmB into the Ommaya reservoir, and flushed with 1 mL CSF using the previously withdrawn CSF. The total dose of AmB delivered intraventricularly and that delivered intravenously was 12 mg and 3,000 mg, resp. His response to treatment was fair and he was finally discharged after 71 days of hospitalization. During the follow-up of 2 years, he received consolidated oral FLC (600 mg/day) treatment at home and was clinically stable as confirmed by follow-up CSF analysis and MRI (Fig. 1D).

Six months later, CSF isolate was re-identified and cultured on canavanine-glycine-

340

-bromothymol blue (CGB) medium and the isolate was identified C. gattii sensu stricto.

Molecular taxonomy via sequencing of the URA5 gene revealed that the isolate was genotype AFLP4/VGI, representing the recently described C. gattii sensu stricto [2]. Antifungal susceptibility obtained by a commercially prepared, dried colorimetric microdilution panel (Sensititre YeastOne, Thermo-Fisher Scientific, West Sussex, UK) showed 0.5 mg/mL for AmB, 8 mg/mL for 5-FC, and 8 mg/mL for FLC.

Discussion This is the first case report describing administration of adjunctive intra-ventricular amphotericin B via the Ommaya reservoir to treat neurological complications of C. gattii AFLP4/VGI-induced CM. The present report demonstrated that adjunctive intra-ventricular AmB delivered via Ommaya reservoir could represent an alternative treatment for patients with C. gattii AFLP4/VGI-induced CM who fail to respond adequately to conventional interventions. As intra-ventricular antifungal treatment via an Ommaya implant has been rarely utilized to treat CNS cryptococcosis, we conducted a literature review to support our course of treatment (summarized in Tab. 2). On analyz-

ing the reports, we found that Ommaya reservoirs were frequently applied in the treatment of refractory CM, notably in immunocompromised or fragile populations.

Considering the disease course characteristics and poor response from our patient, the few case studies describing treatment of CM with an Ommaya reservoir suggested a potential alternative treatment for our patient. Our intervention led to eradication of C. gattii sensu stricto and resolution of clinical manifestations. We believe that intraventricular administration of AmB in our patient enabled more of the drug to pass through the blood-brain barrier, resulting in higher brain concentrations than with the conventional approach. The intraventricular approach also yielded practical secondary benefits, since intracranial pressure could be directly monitored and simultaneously managed at high pressure, without any further adverse effects. Although intraventricular administration of antifungal agents and decompression of intracranial pressure through an Ommaya reservoir was not the standard approach, and was even discouraged in accordance with CM treatment guidelines, we believe this intervention could be reserved as a last resort for similar clinical cases. However, there are po-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 337– 342

SUCCESSFUL TREATMENT OF MENINGOENCEPHALITIS DUE TO CRYPTOCOCCUS GATTII

May 6, admission May 6, AmB ib 50 mg May 22, AmB ib 50 mg + 5-Fc (500 mg) 4# po Q6H June 20, FLC 600 mg ib QD June 27, FLC 600 mg ib QD + AmB ib 50 mg August 15, FLC (150 mg) 2# po QD

May May 6, headache

August May 6, headache September 22, AmB ib 50 mg + 5-FC (500 mg) 4# po Q6H September September 22, AmB iv 5 μg god (stop 1 week later) October 19, FLC (150 mg) 2# po QD February 10, general malaise February 8, Am Bib 50 mg + 5-FC (500 mg) 4# po Q6H February 15, impant Ommaya reservoir and intrathecal ijection of AmB March 20, discharge, FLC (150 mg) 2# po QD to be followed up at clinics for 2 years

February

Fig. 1. Timeline of C. gattii AFLP4/VGI infection, the serial brain magnetic resonance imaging.

The serial magnetic resonance image (MR image) were analyzed. Fig. 1A showed initial gadolinium-enhanced T1 coronal MR images, and it showed enhanced nodules in the cortex (arrow) and mild hydrocephalus (arrow). Fig. 1B showed 1 month follow-up gadolinium-enhanced T1 axial MR image, and it also showed enhanced nodules in the cortex (arrow). Fig. 1C showed 6-months follow up gadolinium-enhanced T1 axial MR image, and it showed multiple new nodules and exacerbated hydrocephalus. Fig. 1D showed 15-months follow up brain MR image, and no new nodules and more exacerbated hydrocephalus.

tential disadvantages of intraventricular antifungal injection via an Ommaya reservoir, including device-associated infections [15], over-drainage of the CSF [16], tentorial/tonsillar herniation [17] and subdural hematoma [18].

We emphasize that physicians should pay attention to the possible complications of cryptococcal infection in patients, even during active therapy. We also stress the importance of discriminating between C. gattii and C. neoformans, using CGB medium in clinical situations, as it is necessary to achieve a positive outcome. Immunocompetent individuals are also susceptible to CM infection.

In conclusion, intraventricular administration of antifungal agents via an Ommaya reservoir could represent an alternative choice for treating patients with C. gattii AFLP4/VGI-induced CM, who respond inadequately to typical interventions. However, we recommend that it should only be used after attempting all other treatment options.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 337– 342

All acknowledgements The authors thank the Changhua Christian Hospital for the grant support (CCH grant 104-CCH-IRP-001, CCH grant 105-CCH-IRP-001). All authors thank the assistant of the Clinical Microbio logy Laboratory of the Changhua Christian Hospital for their assistance in data collection. Authors thank Miss Yi-Chen Tseng and Miss Chi-Lun Chang, who study at Department of Microbio logy, Im munology and Biopharmaceuticals, National Chiayi University, Chiayi City, for the re-identification of the isolate. This research project would not have been possible without the support of many people. The authors wish to express our gratitude to staffs of Division of Infectious Diseases, Division of Neurosurgery, and Division of Critical Care of Changhua Christian Hospital who were abundantly helpful and offered patient care, invaluable assistance, and support.

References 1. Hagen F, Khayhan K, Theelen B, et al. Recognition of seven species in the Cryptococcus gattii/Cryptococcus neoformans species complex. Fungal Genet Biol 2015;78:16–48. doi: 10.1016/j.fgb.2015.02.

009.

2. Hagen F, Hare Jensen R, Meis JF, et al. Molecular epidemiology and in vitro antifungal susceptibility testing of 108 clinical Cryptococcus neoformans sensu lato and Cryptococcus gattii sensu lato isolates

from Denmark. Mycoses 2016;59(9):576–84. doi: 10.1111/ myc.12507.

3. Chen CH, Sy HN, Lin LJ, et al. Epidemiological characterization and prognostic factors in patients with confirmed cerebral cryptococcosis in central Taiwan. J Venom Anim Toxins Incl Trop Dis 2015;21:12. doi: 10.1186/s40409-015-0012-0.

4. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50(3):291–322. doi: 10.1086/649858.

5. Chen SC, Meyer W, Sorrell TC. Cryptococcus gattii infections. Clin Microbio l Rev 2014;27(4):980–1024. doi: 10.1128/CMR.00126-13.

6. Harris JR, Lockhart SR, Sondermeyer G, et al. Cryptococcus gattii infections in multiple states outside the US Pacific Northwest. Emerg Infect Dis 2013;19(10):1620–6. doi: 10.3201/eid1910.130441.

7. Del Poeta M, Casadevall A. Ten chal lenges on cryptococcus and cryptococcosis. Mycopathologia 2012;173(5– 6):303– 10. doi: 10.1007/ s11046-0119473-z.

8. Tseng HK, Liu CP, Ho MW, et al. Microbiological, epidemiological, and clinical characteristics and outcomes of patients with cryptococcosis in Taiwan, 1997–2010. PLoS One 2013;8(4):e61921. doi: 10.1371/journal.pone.0061 921.

9. Hay RJ, Mackenzie DW, Campbell CK, et al. Cryptococcosis in the United Kingdom and the Irish

341

SUCCESSFUL TREATMENT OF MENINGOENCEPHALITIS DUE TO CRYPTOCOCCUS GATTII

Republic: an analysis of 69 cases. J Infect 1980;2(1): 13–22.

10. Harris J, Lockhart S, Chiller T. Cryptococcus gattii: where do we go from here? Med Mycol 2012;50(2):113–29. doi: 10.3109/13693786.2011.607854.

11. Ngamskulrungroj P, Chang Y, Sionov E, et al. The primary target organ of Cryptococcus gattii is different from that of Cryptococcus neoformans in a murine model. M Bio 2012;3(3):e00103-12. doi: 10.1128/mBio.00 103-12.

12. Yuchong C, Fubin C, Jianghan C, et al. Cryptococcosis in China (1985–2010): review of cases from Chinese

database. Mycopathologia 2012;173(5–6):329–35. doi: 10.1007/s11046-011-9471-1.

13. Abas si M, Boulware DR, Rhein J. Cryptococcal Meningitis: Dia gnosis and Management Update.

Curr Trop Med Rep 2015;2(2):90–9.

14. Goudas LC, Langlade A, Serrie A et al. Acute decreases in cerebrospinal fluid glutathione levels after intracerebroventricular morphine for cancer pain. Anesth Analg 1999;89(5):1209–15.

15. Diamond RD, Ben nett JE. A subcutaneous reservoir for intrathecal therapy of fungal meningitis.

N Engl J Med 1973;288(4):186–8.

16. Samadani U, Huang JH, Baranov D, et al. Intracranial hypotension after intraoperative lumbar cerebrospinal fluid drainage. Neurosurgery 2003;52(1):148–51.

17. Dagnew E, van Loveren HR, Tew JM Jr. Acute foramen magnum syndrome caused by an acquired Chiari malformation after lumbar drainage of cerebrospinal fluid: report of three cases. Neurosurgery 2002;51(3): 823–8.

18. Dardik A, Perler BA, Roseborough GS, et al. Subdural hematoma after thoraco-abdominal aortic aneurysm repair: an underreported complication of spinal fluid drainage? J Vasc Surg 2002;36(1):47– 50.

Nabídka pro partnery České neurologické společnosti Česká neurologická společnost je odborná vědecká společnost, jejímž cílem je dbát o rozvoj neurologie jako významné lékařské a vědecké discipliny v České republice a podílet se na zajištění kvalitní pregraduální i postgraduální přípravy lékařů v tomto oboru. Česká neurologická společnost nabízí své dlouhodobé partnerství farmaceutickým firmám, výrobcům lékařské techniky a dalším potenciálním partnerům v neurologické oblasti.

Co Vám můžeme nabídnout?

• Uveřejnění partnera na webové stránce České neurologické společnosti www.czech-neuro.cz.

• Uveřejnění partnera v tiskovinách České neurologické společnosti.

• Uveřejnění partnera v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti (čtyři vydání/rok).

• Uveřejnění článku/inzerce v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti.

Máte-li zájem spolupracovat s Českou neurologickou společností, kontaktujte náš sekretariát na e-mailu sekretariat@czech-neuro.cz.

Případně nás neváhejte kontaktovat pro individuální nabídku.

342

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 337– 342

KAZUISTIKA

CASE REPORT doi: 10.14735/amcsnn2017343

Differential Diagnosis of Bithalamic and Pallidal Hypointensity – a Case of HEXB Mutation Diferenciální diagnostika bithalamické a palidální hypointenzity – kazuistika s mutací HEXB

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Abstract Sandhoff disease (SD) is a fatal, autosomal recessive lysosomal storage disease. Mutations in HEXB gene cause neuronal damage and SD due to accumulation of GM2 ganglioside. As ganglioside accumulates in the basal ganglia and white matter abnormalities occur, the T2 hypointensities of the basal ganglia, especially those of the thalamus, become observable on the magnetic resonance imaging (MRI). This is what leads to differential diagnosis. T2 hypointensities of the basal ganglia may be due to heterogeneous etiologies. Herein, we present an 18-month-old male patient who had progressive decline of motor functions, seizures, and bilateral thalamic hypointensity on T2-weighted MRI. Whole exome sequencing of the patient revealed homozygous c.1538T>C; p.Leu513Pro (RefSeq. NM_000521, GRCh38) HEXB mutation. Of note, our clinical findings were similar to those seen in patients with HEXB mutation. Exome sequencing allowed us to exclude genetic disorders with basal ganglia involvement.

Souhrn Sandhoffova nemoc (SN) je fatální, autozomálně recesivní porucha lysozomálního katabolizmu.

Mutace HEXB genu způsobují akumulaci GM2 gangliosidu, která vede k postižení neuronů a SD. Tak jak dochází k akumulaci gangliosidů v bazálních gangliích a rozvoji abnormit bílé hmoty, jsou na magnetické rezonanci v bazálních gangliích, obzvláště thalamických, patrné T2 hypointenzity. Toho je využíváno při diferenciální diagnostice. T2 hypointenzity bazálních ganglií mohou vzniknout na základě různých etiologií. V článku prezentujeme 18měsíčního pacienta, u kterého došlo k progresivnímu zhoršování motorických funkcí, záchvatům a na T2 váženém MRI byly zjištěny bilaterální thalamické hypointenzity. Celoexomové sekvenování pacienta odhalilo homozygotní c.1538T>C; p.Leu513Pro (RefSeq. NM_000521, GRCh38) mutaci HEXB. Naše klinická zjištění jsou ve shodě se zjištěními popsanými u pacientů s mutací HEXB. Sekvenování exomu umožnilo vyloučení genetických onemocnění postihujících bazální ganglia.

N. H. Akçakaya1, Ö. Özdemir1, F. G. Gökçay2, S. A. U. İşeri1, Z. Yapıcı3 1

Institute of Aziz Sancar Experimental Medicine, Department of Genetics, Istanbul University, Istanbul, Turkey 2 Department of Pediatrics, Division of Metabolic Diseases, Istanbul Medical Faculty, Istanbul University, Istanbul, Turkey 3 Department of Neurology, Division of Child Neurology, Istanbul Medical Faculty, Istanbul University, Istanbul, Turkey

 Nihan Hande Akçakaya, MD Institute of Aziz Sancar Experimental Medicine Department of Genetics Istanbul University 340 93 Istanbul Turkey e-mail: nhakcakaya@gmail.com Accepted for review: 1. 12. 2016 Accepted for print: 8. 3. 2017

Key words

This work was supported by the grant of Scientific Research Projects Coordination Unit of Istanbul University, Project No. 51985 & Istanbul Development Agency, Project Number: TR10/15/YNK/0093.

thalamic hypointensity – Sandhoff disease – HEXB gene – T2-weighted images – magnetic resonance imaging

Klíčová slova Ethical approval for the study was obtained from the local ethics committee of Istanbul University.

The patient was included in the study after signing a written consent form. His clinical data and MRI images were used upon obtaining a second written consent.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 343– 345

thalamická hypointenzita – Sandhofova nemoc – gen HEXB – T2 vážené obrazy – magnetická rezonance

343

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF BITHALAMIC AND PALLIDAL HYPOINTENSITY  A CASE OF HEXB MUTATION

Introduction Mutations may take place in genes encoding the alpha (Tay-Sachs disease) or beta (Sandhoff disease; SD) subunit of the hexosaminidase A or the GM2 activator protein (in the AB variant), and this paves the way for GM2 gangliosides [1,2]. In SD, the mutations in hexosaminidase beta subunit (HEXB) gene on chromosome 5q13 lead to neuronal damage due to accumulation of GM2 ganglioside. SD can be divided into the following three forms based on age of onset: infantile, juvenile and adult. In clinical practice, classic infantile-onset form mostly presents itself between 3–6 months of life and causes death within a few years. Some of the main features observed in the course of SD are as follows: progressive decline of motor functions, hearing loss, cherry red spots in retina, macrocephaly, and seizures [2].

Gangliosidosis is primarily a gray matter disease. However, cerebral white matter can also be involved in these disorders. Accumulation of ganglioside in the basal ganglia and white matter abnormalities both make the T2 hypointensities of the basal ganglia, and especially those of the thalamus, more noticeable [3]. Besides, marked hypointensities in the basal ganglia on T2-weighted images (T2WI) prompts differential diagnosis of various diseases including disorders of neuro-

degeneration with brain iron accumulation (NBIA) induced by the accumulation of various substances [4].

Case An 18-month-old male patient was admitted to the Child Neurology Clinic, Istanbul Faculty of Medicine for progressive decline of motor functions, seizures, and bilateral thalamic hypointensity on T2WI. He had consanguineous parents. His developmental milestones were normal during the first 6 months. Mental and motor deterioration began after 7 months of age. At the age of 10 months, low signal intensity was detected in the bilateral thalamus on T2WI, and high signal intensity in the white matter (Fig. 1). Epileptic seizures started at 15 months of age and his examination revealed macrocephaly, doll-like face, oculogyric crises, strabismus, generalized hypotonia, pyramidal irritation, and startle reactions. The patient was screened for inborn metabolism disorders with the results being within normal limits. Hexosaminidase A activity was also within normal limits; however, total hexosaminidase activity was very low. He showed signs of severe and rapid motor decline within a few months following his admission to our clinic. A follow-up MRI showed bilateral pallidal involvement in addition to bithalamic hypointensity (Fig. 2).

Fig. 1. Low signal intensity seen in the bilateral thalamus and high signal intensity in the white matter on T2WI at the age of 10 months.

344

Whole exome sequencing revealed homozygous c.1538T>C; p.Leu513Pro (RefSeq. NM_000521, GRCh38) HEXB mutation (Fig. 3) confirmed by Sanger sequencing. Of note, our clinical findings were similar to those seen in patients with HEXB mutation. The parents, who were both healthy, were heterozygous carriers of the mutation. In silico tools were used (Polymorphism Phenotyping v2 and Mutation Taster), and the amino acid substitution was predicted to have a damaging effect on the protein. It needs to be mentioned that there is only one healthy person in the ExAC (Exome Aggregation Consortium) database who is a heterozygous carrier of this variant.

Discussion SD is a rare, autosomal recessive disorder.

Genetic testing is not performed routinely for the diagnosis of this disease because of its easily distinguishable clinical features and an already present enzymatic diagnostic test. Bithalamic hypointensity is a well-known feature of SD, and MRI is a very helpful tool in making differential diagnosis. It is noteworthy that the result of enzymatic tests were in support of the observation of the marked bilateral thalamic hypointensity detected on the first T2WI of the patient (Fig. 1).

In the absence of these findings, the patient

Fig. 2. Bilateral pallidal and bithalamic hypointensity seen on axial T2WI at the age of 2 years 7 months. In addition to basal ganglia hypointensities there is the diffuse white matter hyperintensity (hypo/demyelination), cortical and periventricular atrophy.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 343– 345

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF BITHALAMIC AND PALLIDAL HYPOINTENSITY  A CASE OF HEXB MUTATION

would be thought to be a carrier of the AB variant due to GM2 activator deficiency. He could have been suffering from any one of these diseases with MRI findings consistent with SD, and this should be taken into consideration during differential diagnosis.

Thalamic hypointensity on T2WI plays an important role in differential diagnosis. This is a helpful tool in making the diagnosis of lysosomal disorders. Thalamic hypointensities are reported to have been detected in patients with the below disorders: early phases of GM2 gangliosides, GM2 activator variant, GM1 gangliosidosis, Krabbe’s disease, fucosidosis, mucolipidosis IV, aspartylglucosaminuria, mannosidosis 2, and some neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN7) [5]. Besides thalamic involvement, macrocephaly and cherry-red spots could be considered as specific diagnostic indicators in our patient.

Apart from the thalamus, subcortical white matter, corpus striatum, internal and external capsules appear as hypointense on T2WI during the late phases of SD. T2WI axial images show symmetrical, diffuse hyperintensity in the periventricular, deep, and subcortical white matter (Fig. 2). Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (NBIA) disorders should be considered first when making differential diagnosis. The clinical features of NBIA range from rapid neurodevelopmental regression in infancy to mild parkinsonism in adulthood, with wide variation seen between the specific NBIA sub-type [4]. T2 hypointensity in the globus pallidus as well as in other basal ganglia is a characteristic radiographic sign observed both in the case of gangliosidosis and NBIA [2,3,6]. At this point, it should be stressed that radiological findings must be evaluated in the light of clinical findings.

Other differential diagnosis of T2 hypointensity of basal ganglia include NBIA, Wilson disease, hypoxic ischemic encephalopathy, and nonketotic hyperglicinemia. It should firmly be kept in mind that each of the above conditions has its own features, a different age of onset and rate of progression [7–9].

Metabolic tests can be deceptive, as is the case of our patient, and this may call for detailed genetic examination. As there are multiple known mutations in the HEXB gene, we investigated other genes that may aggravate the phenotype. According to phenolyzer.usc.edu tool, GM2A, GNPTG, GNPTAB, and HEXA are the genes related to Sandhoff phenotype. Our patient did not carry any patho-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 343– 345

a

b

c

Fig. 3. Electropherogram of the patient showing the nucleotide variant at residue c.1538T>C in HEXB (RefSeq. NM_000521, GRCh38) (a).

Electropherogram of the father and mother, who are heterozygous carriers for the substitution (b,c). genic variants of these genes. The HEXB gene has 14 exons, and the protein has enzymatically active alfa helix structures [10]. Playing an active role in enzymatic function, this mutation occurs in one of the HEXB alpha-helix structures and has been shown to be compatible with the infantile-onset type of SD. The clinical heterogeneity in SD appears to be related to different allelic HEXB mutations.

In conclusion, the authors would like to stress that comprehensive diagnostic approach involving clinical, metabolic, radiographic and genetic testing is necessary to identify individuals affected by SD.

References 1. Grevel RA, Clarke JT, Kaback MM. The GM2 gangliosidosis, in Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Walle D, eds.

The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease.

7th ed. New York, McGraw-Hill, 1995:2839–79.

2. Fernandes Filho JA, Shapiro BE. Tay-Sachs disease.

Arch Neurol 2004;61(9):1466–8.

3. Kroll RA, Pagel MA, Roman-Goldstein S, et al. White matter changes associated with feline GM2 gangliosidosis (Sandhoff disease): cor relation of MR findings

with pathologic and ultrastructural abnormalities. AJNR Am J Neuroradiol 1995;16(6):1219–26.

4. Hogarth P. Neurodegeneration with brain iron accumulation: dia gnosis and management. J Mov Disord 2015;8(1):1–13. doi: 10.14802/jmd.14034.

5. Autti T, Joensuu R, Aberg L. Decreased T2 signal in the thalami may be a sign of lysosomal storage disease. Neuroradiology 2007;49(7):571–8. doi: 10.1007/s00234-007-0220-6.

6. Takenouchi T, Kosaki R, Nakabayshi K, et al. Paramagnetic signals in the globus pallidus as late rasiographic sign of juvenile-onset GM1 gangliosidosis. Pediatr Neurol 2014;52(2):226–9. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2014.09.022.

7. Dusek P, Bahn E, Litwin T, et al. Brain iron accumulation in Wilson disease: a post-mortem 7 Tesla MRI – histopathological study. Neuropathol Appl Neurobio l.

In press 2016. doi: 10.1111/nan.12341.

8. Ghei SK, Zan E, Nathan JE, et al. MR imag ing of hypoxic-ischemic injury in term neonates: pearls and pitfal ls. Radiographics 2014;34(4):1047– 61. doi: 10.1148/rg.344130080.

9. Suárez-Vega VM, Sánchez Almaraz C, Bernardo AI, et al. CT and MR Unilateral Brain Features Secondary to Nonketotic Hyperglycemia Presenting as Hemichorea-Hemiballism. Case Rep Radiol 2016;2016: 5727138. doi: 10.1155/2016/5727138.

10. Mark BJ, Mahuran DJ, Cherney MM, et al. Crystal structure of human β-hexosaminidase B: understanding the molecular basis of Sandhoff and Tay-Sachs disease.

J Mol Biol 2003;327(5):1093–109.

345

KAZUISTIKA

CASE REPORT

doi: 10.14735/amcsnn2017346

Pyridoxin dependentní epilepsie – kazuistiky Pyridoxine-dependent Epilepsy – Case Reports Souhrn Pyridoxin dependentní epilepsie je autozomálně recesivně dědičné onemocnění, které se prenatálně, neonatálně a v časném dětství do 3 let projevuje farmakorezistentními epileptickými záchvaty. Jde o dědičné poruchy metabolizmu pyridoxinu asociované s mutacemi v genech ALDH7A1 nebo ALDH4A1. Pyridoxin dependentní epilepsie jsou úspěšně léčitelné vysokými dávkami pyridoxinu. Diagnostika je založena na genetickém a biochemickém vyšetření. Prezentovány jsou kazuistiky tři pacientů s typickým průběhem pyridoxin dependentní epilepsie a geneticky potvrzenou mutací v ALDH7A1 genu.

Abstract Pyridoxine-dependent epilepsy is a rare autosomal recessive hereditary disorder causing severe intractable epileptic seizures presenting typically in prenatal and neonatal period, rarely in early infancy (age up to 3 years). Pyridoxine-dependent epilepsy, caused by metabolic disturbance of pyridoxine, is associated with mutations in the ALDH7A1 or ALDH4A1 gene. Pyridoxine-dependent epilepsy is successfully treatable using high doses of pyridoxine. The diagnosis is based on biochemical and genetic examinations. Three case reports of patients with a typical clinical course of pyridoxine-dependent epilepsy and genetically detected mutation in the ALDH7A1 gene are presented.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Š. Aulická1, L. Fajkusová2, P. Šilerová2, L. Elstnerová3, T. Jimramovský3, E. Dortová4, H. Ošlejšková1 1

Centrum pro epilepsie Brno, Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno 2 Centrum molekulární biologie a genové terapie, Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN Brno 3 Pediatrická klinika LF MU a FN Brno 4 Neonatologické oddělení, FN Plzeň

 MUDr. Štefánia Aulická, Ph.D. Centrum pro epilepsie Brno Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno Černopolní 9 613 00 Brno e-mail: stefania. aulicka@gmail.cz Přijato k recenzi: 11. 10. 2016 Přijato do tisku: 13. 3. 2017

Klíčová slova pyridoxin – pyridoxal-fosfát – pyridoxin dependentní epilepsie – pyridoxin dependentní záchvaty

Key words Tento projekt byl podpořen Lékařskou fakultou Masarykovy Univerzity (číslo grantu ROZV/24/ /LF/2016).

Úvod Pyridoxin dependentní epilepsie (PDE) jsou autozomálně recesivně dědičná onemocnění, která se projevují farmakorezistentními epileptickými záchvaty prenatálně, neona-

346

tálně a v časném dětství do 3 let věku. Jde o poruchy metabolizmu pyridoxinu asociované s mutacemi v genech ALDH7A1 nebo ALDH4A1. Incidence se uvádí v rozmezí 1 : : 276 000–1 : 100 000.

pyridoxine – pyridoxal-phosphate – pyridoxine-dependent epilepsy – pyridoxine-dependent seizures

Patofyziologie Pyridoxin je (vedle pyridoxalu a pyridoxaminu) součástí komplexu vitaminu B6.

Všechny tyto látky, společně se svými fosfáty, se účastní metabolizmu aminokyselin

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 346– 349

PYRIDOXIN DEPENDENTNÍ EPILEPSIE  KAZUISTIKY

Tab. 1. Genetické a biochemické vyšetření u PDE. Typ poruchy

Genetika – mutace genu

Biochemie – markery (krev, moč, CSF)

PDE: defekt α-AASA dehydrogenázy

ALDH7A1/antiquitin gen

 kyselina pipekolová  AASA

PDE: defekt 5PC dehydrogenázy

ALDH4A1 gen

 prolin, P5C  hydroxyprolin, glycin (moč)

α-AASA – semialdehyd kyseliny α-aminoadipové, P5C – pyrrolin-5-karboxylát, CSF – mozkomíšní mok, PDE – pyridoxin dependentní epilepsie.

a sacharidů. Všechny formy vitaminu B6 se vyskytují v potravě a jsou vstřebávány ze střeva. Aktivní formou tohoto vitaminu je pyridoxal-5-fosfát, důležitý kofaktor enzymů.

PDE jsou podmíněny defektem enzymu α-AASA dehydrogenázy (semialdehyd kyseliny α-aminoadipové dehydrogenáza), který je způsoben mutacemi v genu ALDH7A1/antikvitin. α-AASA dehydrogenáza se zúčastňuje degradace lysinu v mozku: odbourává meziprodukty P6C (piperidin-6-karboxylát) a α-AASA (semialdehyd kyseliny α-aminoadipové) na kyselinu α-aminoadipovou. Při defektu α-AASA dehydrogenázy se v mozku kumuluje P6C, který inaktivuje pyridoxalfosfát. Ve zvýšené míře se tvoří i kyselina pipekolová, která působí jako modulátor kyseliny γ-aminomáselná (GABA).

Podtypem PDE je hyperprolinemie typu II – porucha podmíněná defektem enzymu pyrrolin-5-karboxylát dehydrogenázy, který zabezpečuje konverzi P5C (pyrrolin-5-karboxylát) – přes semialdehyd kyseliny glutamové – na glutamát. Tento enzymový defekt je způsoben mutacemi v genu ALDH4A1.

Chybná degradace lysinu, event. prolinu tedy vede ke kumulaci meziproduktů metabolických drah, které následně inaktivují pyridoxal-fosfát. Tento funkční deficit pyridoxal-fosfátu je možné překonat vysokými dávkami pyridoxinu (ze kterého následně pyridoxal-fosfát vzniká).

Klinický obraz Pyridoxin dependentní záchvaty (PDS) se v typickém případu projevují jako paroxysmy generalizovaných tonicko-klonických křečí, často prolongovaných, výjimkou není status epilepticus. Vzácněji jsou popisovány paroxysmy atonické, myoklonické a infantilní spazmy. K přidruženým příznakům patří psychomotorická retardace, retardace expresivní složky řeči, iritabilita, obstrukční gastrointestinální příznaky a syndrom dechové tísně.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 346– 349

Lze odlišit dvě formy PDE: klasickou formu a atypickou formu.

(CT, MR mozku), biochemické a genetické vyšetření.

Klasická forma PDE

EEG

V „klasickém“ případě se PDS objevují již v prvních hodinách po narození. Anamnesticky lze v některých případech zjistit i intrauterinní výskyt záchvatů od pátého měsíce gestace (vnímání klonických trhavých pohybů plodu v trvání 5–15 min).

Intrauterinní záchvaty často vedou k hypoxii plodu, což v perinatálním období může vést k chybné diagnóze post-hypoxických křečí.

Typickým znakem je rezistence na terapii běžnými antiepileptiky (AEDs) a rychlá odpověď na parenterální podání pyridoxinu intravenózně (i.v.) nebo intramuskulárně [1,2].

Elektroencefalografický obraz je bez specifického korelátu pro PDE. Iktálně nacházíme většinou vysokovoltážní bilaterálně synchronní komplexy hrot–pomalá vlna s frekvencí 1–4 Hz. Interiktálně je často přítomno difuzní zpomalení základní aktivity.

Atypická forma PDE

Genetické a biochemické vyšetření

V „atypickém“ případě se pyridoxinová dependence projeví později, většinou kolem 18 měsíců věku (vzácněji až kolem 3 let věku).

V neonatálním období diagnostiku komplikuje pozitivní efekt AEDs (nejčastěji fenobarbitalu), který se však postupně vytrácí.

Pyridoxinový test provedený v tomto období bývá obvykle negativní. U dětí s refrakterními záchvaty do 18 měsíců (resp. až do 3 let věku) je proto vždy potřeba myslet na PDE a pyridoxinový test zopakovat [1,2].

Kritéria pyridoxinové dependence [1,3,4]: • pozitivní pyridoxinový test – přerušení záchvatu po parenterálním podání pyridoxinu, • kompletní kontrola nad záchvaty při monoterapii pyridoxinem, • recidiva záchvatu po vysazení pyridoxinu, • rezistence na AEDs, • intrauterinní nebo časné novorozenecké záchvaty, • pozitivní rodinná anamnéza.

Diagnostika V diagnostice PDE se uplatňuje anamnéza, klinické vyšetření, EEG, zobrazovací metody

CT, MR mozku U pacientů postižených PDE byly zjištěny určité asociace v CT a MR obraze mozku: atrofie šedé a bílé hmoty, hydrocefalus nejasné geneze, dysgeneze/ageneze corpus callosum, leukoencefalopatie.

Přehled genů, jejichž mutace jsou asociovány s poruchami metabolizmu pyridoxinu a biochemických markerů spojených s PDE, uvádí tab. 1 [3–6]. Molekulárně genetická analýza těchto genů byla zahájena v roce 2009 v Centru molekulární biologie a genové terapie, FN Brno.

Terapie a její rizika PDE je úspěšně léčitelná vysokými dávkami pyridoxinu. V literatuře není jednoznačné doporučení pro dávkování – pohybuje se v širokém rozmezí 20–300 mg/den [1].

Optimální je takové dávkování, při kterém už jsou pod kontrolou epileptické záchvaty, a současně ještě nejsou vyjádřeny nežádoucí účinky u konkrétního pacienta [1].

U pacientů užívajících dlouhodobě vysoké dávky pyridoxinu byly jako nežádoucí účinky léčby popsány polyneuropatie, poruchy citlivosti, ataxie a titubace. V případě bolusového parenterálního podání vysoké dávky pyridoxinu může dojít k útlumu kardiorespiračních a neurologických funkcí se závažnými následky (bradykardie, apnoe, hypotonie) [1]. Bezpečná dávka pyridoxinu u dětí je

347

PYRIDOXIN DEPENDENTNÍ EPILEPSIE  KAZUISTIKY

100 mg/den, kterou v případě nedostatečného efektu navyšujeme.

Soubor pacientů a výsledky Prezentujeme soubor 25 pacientů, u kterých bylo ve FN Brno v období 5/2009–3/2015 provedeno genetické vyšetření na PDE (tab. 2).

Vstupním kritériem pro genetické vyšetření byly refrakterní novorozenecké křeče s pozitivním nebo parciálně pozitivním pyridoxinovým testem. Do souboru byli zařazeni i pacienti s rozvojem křečí do 1 roku života,

V další části práce budeme prezentovat kazuistiky pacientů s potvrzenou diagnózou PDE.

u kterých byla přítomna rezistence ke konvenční antiepileptické léčbě a nebyla objasněna příčina epilepsie. U 19 pacientů došlo k rozvoji křečové aktivity v novorozeneckém věku (v prvních hodinách až dnech života). V této skupině byla diagnóza PDE potvrzena u tří pacientů (u všech pacientů se jednalo o mutaci v ALDH7A1 genu). U zbylých šesti pacientů ve věku 3–12 měsíců byla zvažována atypická forma PDE. Tato diagnóza však nebyla potvrzena u žádného z nich.

Kazuistika 1 Chlapec J. CH. narozený v roce 2009, rodinná anamnéza bez pozoruhodností, porod spontánně záhlavím ve 37. týdnu. Před porodem pozorována decelerace ozev, během porodu zkalená plodová voda, Apgar skóre 7–8–9, porodní hmotnost 2 700 g/46 cm.

V prvních hodinách po porodu byly pří-

Tab. 2. Soubor pacientů.

Pacient, pohlaví

První záchvat (věk)

Semiologie záchvatů

Neurologický nález

L. K. (M)

3 měsíce

lateralizované křeče se sekundární generalizací

mírné opoždění PMV

V. A. (M)

několik hod po porodu

generalizované tonické křeče

centrální hypotonický syndrom

C. D. (Ž)

6 měsíců

sekundárně generalizované tonicko-klonické křeče

norma

H. T. (Ž)

novorozenecký věk

generalizované křeče

norma

S. CH. (M)

novorozenecký věk

levostranné křeče

norma

B. S. (Ž)

6 týdnů

adverzivní záchvaty, infantilní spazmy, tonické záchvaty

opoždění PMV

J. CH. (M)*

14 dní

generalizované klonické křeče

makrocefalie, centrální hypotonický syndrom, PMV v normě

S. P. (M)

7 dní

sekundárně generalizované křeče

PMV v normě

Z. M. (Ž)

novorozenecký věk

lateralizované tonicko-klonické křeče, infantilní spazmy, myoklonické záchvaty, tonické záchvaty

těžká PM retardace, spastická kvadruparéza

K. V. (M) *

10 hod po porodu

lateralizované levostranné křeče se sekundární generalizací

centrální hypotonický syndrom s přechodem do spasticity, opožděný PMV

J. K. (M)

4 dny

pravostranní křeče se sekundární generalizace

pravostranný hemisyndrom

J. O. (M)

novorozenecký věk

fokální křeče se sekundární generalizace

těžká PM retardace, hypotonie

M. K. (M)

3 dny

generalizované křeče

norma

M. P. (Ž)

4 měsíce

myoklonické záchvaty

retardace PM vývoje

T. V. (M)

novorozenecký věk

generalizované křeče

centrální hypotonický syndrom

K. P. (M)

6 dní

generalizované křeče

norma

V. B. (M)

6 měsíců

generalizované tonické křeče

norma

J. S. (M)

12 měsíců

myoklonické záchvaty, infantilní spazmy, generalizované křeče PM retardace

P. V. (M)

novorozenecký věk

generalizované tonické křeče, adversivní záchvaty

spastická kvadruparéza, těžká PM retardace

V. H. (M) *

12 hod po porodu

generalizované klonické křeče

PMV norma, lehký centrální hypotonický syndrom

T. L. (Ž)

novorozenecký věk

generalizované křeče

mikrocefalie, hypotonie

J. Š. (M)

2 dny

generalizované tonicko-klonické křeče s lateralizací

apatie, hypotonie, PMV

E. J. (M)

3 měsíce

infantilní spazmy, parciální komplexní záchvaty

retardace PM vývoje, hypotonie

A. V. (M)

14 hod po porodu

tonicko-klonické křeče s apnoickými pauzami

norma

D. K. (M)

3 dny

fokální křeče se sekundární generalizací

centrální hypotonický syndrom

Š. Z. (M)

5 dnů

generalizované křeče

mírná PM retardace

PMV – psychomotorický vývin, PM – psychomotorický. *Pacienti s geneticky potvrzenou diagnózou PDE.

348

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 346– 349

PYRIDOXIN DEPENDENTNÍ EPILEPSIE  KAZUISTIKY

tomny nespecifické symptomy: neklid, třes, a vzhledem k dušnosti a vzedmutému břichu byla zvažována časná novorozenecká sepse, která nebyla potvrzena. V následujících dnech se zdravotní stav postupně stabilizoval a pacient byl 8. poporodní den propuštěn. Čtrnáctý poporodní den došlo k rozvoji generalizovaných klonických křečí s cyanózou a přechodem do status epilepticus. Tento akutní stav byl řešen i.v. fenobarbitalem, současně musel být pacient neodkladně zaintubován, byla zahájena umělá plicní ventilace (UPV). Přes adekvátní dávkování fenobarbitalu nedošlo k plné kontrole křečí, proto byl současně podán bolus pyridoxinu 100 mg i.v., po kterém křeče vymizely. Provedli jsme genetické vyšetření na PDE. Byly nalezeny dvě heterozygotní mutace v ALDH7A1 genu (c.503_506delTCTT a c.1008+3_1008+6delGAGT), čímž byla diagnóza PDE potvrzena. U obou rodičů a sourozence byla nalezena jedna z těchto mutací (u matky mutace c.503_506delTCTT, u otce mutace c.1008+3_1008+6delGAGT a u sourozence c.1008+3_1008+6delGAGT). Z komplementárních vyšetření byla provedena MR mozku a EEG – obojí s normálním nálezem.

Pacient má aktuálně 4,5 roku a je bez křečových projevů na dávce pyridoxinu 80 mg/kg/den. Přestože byl iniciálně přítomen centrální hypotonický syndrom, neurologický nález je nyní normální, psychomotorický vývoj odpovídá širší věkové normě.

Kazuistika 2 (pacient z jiného pracoviště, anamnestická data jsou limitována) Chlapec V. H. narozený v roce 2011. V rodinné anamnéze exitus letalis sourozence na refrakterní status epilepticus v 1,5 roce věku (generalizované klonické záchvaty měl od novorozeneckého věku). Porod proběhl v termínu sekcí. Generalizované klonické křeče se objevily 12 hod po porodu. Vzhledem k rodinné anamnéze byl akutně proveden pyridoxinový test (podáno bolusově 100 mg pyridoxinu i.v.), po kterém křeče hned vymizely.

Podezření na PDE bylo následně potvrzeno genetickým vyšetřením – byly nalezeny dvě heterozygotní mutace v ALDH7A1 genu (c.871+2dupT a c.886_887GA>AT, p.(E268I)).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 346– 349

U obou rodičů byla zjištěna jedna z těchto mutací (u matky mutace c.871+2dupT, u otce mutace p.(E268I)).

Pacientovi jsou nyní 4 roky a je bez křečových projevů při dávce pyridoxinu 10 mg/kg/den. Dávkování je aktuálně navyšováno pro lehké opoždění v psychomotorickém vývoji.

Kazuistika 3 Chlapec K. V. narozený v roce 2014. Rodinná anamnéza bez pozoruhodností, těhotenství bylo rizikové pro suspektní insuficienci placenty. Porod proběhl v termínu spontánně záhlavím, Apgar skóre 9–10–10, porodní hmotnost 3 670 g/52 cm. Rozvoj lateralizovaných levostranných křečí s postupnou sekundární generalizací a přechodem do status epilepticus s nutností intubace a UPV nastal 10 hod po porodu. V akutním iktálním EEG záznamu zjištěn burst suppression vzorec. Léčba byla zahájena standardně – bolusem fenobarbitalu v dávce 20 mg/kg i.v. – bez efektu, rovněž midazolam v dávce 0,15 mg/kg i.v. bez efektu. Vzhledem k neúčinnosti této konvenční antiepileptické léčby bylo následně přistoupeno k provedení pyridoxinového testu: po i.v. bolusu 100 mg pyridoxinu křeče ustoupily a vymizel burst suppression vzorec v EEG. Akutně provedená MR prokázala difuzní vazogenní mozkový edém bílé hmoty s vícečetnými hemoragiemi periventrikulárně bilaterálně.

Ve věku 7 měsíců se objevily záchvaty charakteru infantilních spazmů, po navýšení pyridoxinu na dávku 80 mg/kg/den se již neopakovaly.

Aktuálně má pacient 9 měsíců a na kombinované terapii fenobarbital (5 mg/kg/den) a pyridoxin 80 mg/kg/den je bez křečových projevů. EEG bez specifické patologie, kontrolní MR mozku již s normálním nálezem.

Iniciálně přítomný centrální hypotonický syndrom přechází do spasticity. Psychomotorický vývoj je opožděn – aktuálně na úrovni přelomu I./II. trimenonu. Genetickým vyšetřením byly prokázány dvě heterozygotní mutace v ALDH7A1 genu (c.796C>T, p.(R266*) a c.517+2T>A). U obou rodičů byla zjištěna jedna z těchto mutací (u matky mutace p.(R266*), u otce mutace c.517+2T>A).

Vzhledem ke klinickému obrazu, iniciálnímu

MR nálezu, efektivitě pyridoxinu a pozitivitě genetického vyšetření se tedy nejspíše jedná o kombinaci PDE a symptomatické epilepsie na podkladě periventrikulárního krvácení.

Závěr Hlavním smyslem diagnostiky PDE je možnost kauzální léčby, která signifikantně snižuje morbiditu a mortalitu pacientů. Předpokládáme, že v České republice se jedná o značně poddiagnostikované onemocnění a že jeho incidence bude s rozvojem nových diagnostických možností narůstat. Tento předpoklad podporuje skutečnost, že od roku 2009 – kdy byla ve FN Brno zavedena genetická diagnostika – jsme diagnózu PDE potvrdili u tří pacientů z celkového počtu 26 vyšetřených.

Seznam použitých zkratek α-AASA – semialdehyd kyseliny α-aminoadipové AEDs – antiepileptika ALDH4A1 gen – aldehyde dehydrogenase 4 family, member A1 ALDH7A1 gen – aldehyde dehydrogenase 7 family, member A1 CSF – mozkomíšní mok EDTA – kyselina etylendiamintetraoctová GABA – kyselina γ-aminomáselná PDE – pyridoxin dependentní epilepsie PDS – pyridoxin dependentní záchvaty P5C – pyrrolin-5-karboxylát P6C – piperidin-6-karboxylát 3-MT – 3-metoxytyrozin

Literatura 1. Parish A, Nissen MD, O’Neil C, et al. Vitamin B 6 Dependency Syndromes. eMedicine Paediatrics 2008. [accessed 2017 20 Mar]. Available from URL: http://emedicine. medscape.com/article/985667-overview.

2. Rusnáková Š, Fajkusová L, Jansová E, et al. Pyridoxin dependentní epilepsie – nové trendy v diagnostice a terapii. Neurol Praxi 2010;11(5):322–5.

3. Gospe SM. Pyridoxine-dependent seizures: new genetic and bio chemical clues to help with dia gnosis and treatment. Curr Opin Neurol 2006;19(2): 148–53.

4. Plecko B, Paul K, Paschke E, et al. Bio chemical and molecular characterization of 18 patients with pyridoxine-dependent epilepsy and mutations of the antiquitin (ALDH7A1) gene. Hum Mutat 2007;28(1):9–26.

5. Baxter P. Pyridoxine-dependent seizures: a clinical and bio chemical conundrum. Biochim Biophys Acta 2003;1647(1–2):36–41.

6. Farrant RD, Walker V, Mills GA, et al. Pyridoxal phosphate de-activation by pyrroline-5-carboxylic acid. Increased risk of vitamin B6 deficiency and seizures in hyperprolinemia type II. J Biol Chem 2001;276(18): 15107– 16.

349

CASE REPORT

KAZUISTIKA

doi: 10.14735/amcsnn2017350

Significant Brain Oedema in Unruptured Brain Arteriovenous Malformation – a Case Report Signifikantní edém mozku u neprasklé arteriovenózní malformace – kazuistika Abstract Mass effect and collateral oedema in an arteriovenous malformation (AVM) are often seen to be associated with previous bleeding. Perilesional oedema can rarely occur in an unruptured AVM and cause clinical symptoms. We present a patient with relatively small left frontal AVM surrounded by substantial brain oedema in whom a generalized epileptic seizure occurred. Both – digital subtraction angiography (DSA) and MRI showed venous outflow abnormality, the most discussed aetiological factor of oedema in unruptured AVMs. The patient was successfully treated with microsurgical resection and made an uneventful recovery.

Souhrn Perinidální edém u arteriovenózních malformací (AVM) bývá spojován s předchozím krvácením.

Zřídka jej nacházíme u neprasklých malformací, kde může být příčinou vzniku epileptických záchvatů či neurologického deficitu. V naší kazuistice prezentujeme případ pacienta s relativně malou arteriovenózní malformací v levém frontálním laloku obklopenou výrazným edémem mozku, u kterého došlo ke generalizovanému epileptickému záchvatu. Mozková angiografie a vyšetření magnetickou rezonancí ukázaly abnormitu odvodné drenážní žíly, což některými autory bývá považováno za etiologický faktor vzniku perinidálního edému u neprasklých AVM. Pacient podstoupil mikrochirurgickou totální resekci AVM s nekomplikovaným pooperačním průběhem.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

J. Hanuška, J. Klener Department of Neurosurgery, Na Homolce Hospital, Prague

 Jan Klener, MD Department of Neurosurgery Na Homolce Hospital Roetgenova 2 150 00 Prague e-mail: jan.klener@homolka.cz Accepted for review: 1. 11. 2016 Accepted for print: 5. 4. 2017

Key words arterivenous malformation – brain oedema – unruptured

Klíčová slova We are grateful to all the colleagues and personnel of the Na Homolce Hospital who have been of an invaluable assistance in creating this case report.

Introduction Intracranial arteriovenous malformations (AVMs) are congenital vascular lesions including feeding arteries supplying a tortuous collection of vessels („nidus“) lea-

350

ding blood directly into the draining veins without an intervening capillary bed [1].

Its prevalence is unclear, but its incidence is approximately 1 per 100,000 person-years [2]. Intracranial haemorrhage is the

arteriovenózní malformace – edém mozku – neprasklý

most common clinical presentation of AVMs, followed by seizures, headache or neurological deficit [1,3–5]. Microsurgical resection, endovascular embolisation and radiosurgery are the treatment modalities used in clinical

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 350– 352

SIGNIFICANT BRAIN OEDEMA IN UNRUPTURED BRAIN ARTERIOVENOUS MALFORMATION  A CASE REPORT

AVM was symptomatic and showed an increased risk of a draining vein stenosis, the microsurgical treatment was indicated. The patient underwent surgery 1 month later and the AVM was totally removed by a standard microsurgical technique (Fig. 2).

The patient made an uneventful recovery, no neurological deficit, including seizures, occured postoperatively. A follow-up cerebral DSA verified complete removal of the AVM (Fig. 3).

Discussion

Fig. 1. Preoperative MRI and DSA examination.

Fig. 1A) Cerebral angiography, pial AVM in left frontal lobe fed mainly via the left internal carotid artery and drained by dilated vein with apparent stenosis (white arrow) closed to its inflow to the superior sagittal sinus.

Fig. 1B) MRI (FLAIR T2 weighted imaging), pial AVM with significat brain edema. practice [5–7]. Brain oedema associated with unruptured AVM is infrequent (1.2–3.9%) [8] and discussed in only a few reports. Venous congestion is considered to be the cause of the oedema [8]. Perilesional brain oedema may increase the rate of progressive non-haemorrhagic symptoms as well as possible haemorrhagic risk [8].

Case report A 53-year-old man was hospitalized after two generalized tonic-clonic seizures (GTCS) with no history of previous epilepsy or any other neurological disease. On computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) a lateral frontal AVM was found. No neurological deficit on the cranial nerves and ex-

tremities was observed during neurological examination. Cerebral digital subtraction angiography (DSA) (Axiom-Artis HFS) identified lateral frontal AVM (maximum diameter 39mm axis, Spetzler Martin (SM) grade II) fed mainly via the left internal carotid artery (ACI) and drained by a dilated vein with an apparent stenosis close to its confluence with the superior sagittal sinus. Additional MRI (Signa HDxT 1.5T) showed an AVM with a significant oedema surrounding the lesion and blood stasis in a dilated draining vein proximal to the venous stenosis, no signs of previous bleeding were found (Fig. 1). Because the

Fig. 2. A photo during the operation, removed pial AVM with draining vein closed by an clip.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 350– 352

Perilesional brain oedema associated with unruptured brain AVM is an uncommon finding recognized on CT or MRI scans [8,9] and occurring with incidence of 1.2–3.9% [8].

In 1985, Kumar et al. first described this phenomenon in their paper published in the American Journal of Neuroradiology [10].

Since then, only a few studies have been concerned with this subject and detailed information is lacking.

The aethiological factor of oedema is supposed to be a venous outflow abnormality. Frequent imaging findings in those cases include varicosity in the major cortical draining vein, dilated venous sac [11] or increased venous pressure secondary to severe stenosis of the draining vein [9]. Several studies suggested that perinidal oedema might be caused by a mass effect due to the AVM itself [9,11] and also by a local brain parenchymal hypoxia due to the arterial steal

Fig. 3. Postopertive cerebral angiography, complete resection of the pial AVM.

351

SIGNIFICANT BRAIN OEDEMA IN UNRUPTURED BRAIN ARTERIOVENOUS MALFORMATION  A CASE REPORT

phenomenon [9]. In several studies [12– 14], a brain tissue hypoxia around the nidus is shown but it is not present in all cases.

More over, Nagakawa et al. demonstrated normal vasoreactivity in low perfusion areas using SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography), and this is in accordance with the Mayers study. Even if the perinidal hypoxia is present, the hypoperfusion area is not in a misery perfusion [13]. It suggests that oedema does not have its origin in a local hypoxia. However, studies on this issue are lacking. Impaired vascular wall of the venous components of AVMs was described in previous studies [15,16]. Microstructural and signaling molecule abnormalities of the vascular wall and the impact of these changes on occurrence of perinidal oedema are currently the focus of research teams. Promoter polymorphism in the interleukin-6 gene (IL-6), tumour necrosis factor (TNF-α) and infiltration of inflammatory cells and cytokines are demonstrated in vascular wall even in unruptured AVMs [17].

The most common clinical presentations of intracranial AVMs are intracranial haemorrhage (50%), seizures (30%), headache (15%) and neurological deficit (5%) [1,3–5].

In our case report, GTCS was the initial symptom. The frontal lobe location, pial long draining vein, venous outflow stenosis, male sex and the age of less than 65 years are associated with seizure occurrence rate in AVMs [18,19]. Symptoms manifestation is caused by the size (mass effect) and location (eloquent or non-eloquent area) of the lesion and the brain oedema. Grade of the oedema correlates with the clinical manifestation [8]. Kim et al. presented three patients with oedema in AVM treated conservatively whose symptoms worsened with progression of oedema.

DSA finding in the perinidal brain oedema, such as dilated draining vein with

352

distal stenosis observed in this case report, is also associated with a significantly higher risk of haemorrhagic complications [20,21].

Current treatment decision is based on carefully weighting the risk of a spontaneous hemorrhage against the risk of intervention [17]. In our case report we chose, in agreement with the patient, a microsurgical treatment that is considered a gold standard in low SM grade AVMs with the lowest rate of complications [19].

Conclusion This case report presents a 53-year-old man with unruptured brain AVM surrounded by aubstential parenchymal oedema who was successfully treated with a neurosurgical intervention. This infrequent finding of perilesional oedema in unruptured AVMs significantly influences the rate of non-haemorrhagic symptoms and increases the risk of haemorrhage. This needs to be takem into account when managing patients with intracranial AVMs.

References 1. Abecassis IJ, Xu DS, Batjer HH, et al. Natural history of brain arteriovenous malformations: a systematic review. Neurosurg Focus 2014;37(3):E7. doi: 10.3171/2014.6.FOCUS14250.

2. Berman MF, Sciacca RR, Pile-Spellman J, et al. The epidemiology of brain arteriovenous malformations. Neurosurgery 2000;47(2):389–96.

3. Stapf C, Mohr JP, Pile-Spellman J, et al. Epidemiology and natural history of arteriovenous malformations. Neurosurg Focus 2001;11(5):e1. doi: 10.3171/foc.2001.11.5.2.

4. Tong X, Wu J, Lin F, et al. The effect of age, sex, and lesion location on initial presentation in patients with brain arteriovenous malformations. World Neurosurg 2015; 87:598–606. doi: 10.1016/j.wneu.2015.10.060.

5. Darsaut TE, Magro E, Gentric JC, et al. Treatment of brain AVMs (TOBAS): study protocol for a pragmatic randomized controlled trial. Trials 2015;16:497. doi: 10.1186/s13063-015-1019-0.

6. Plasencia AR, Santillan A. Embolization and radiosurgery for arteriovenous malformations. Surg Neurol Int 2012;3(Suppl 2):90–104. doi: 10.4103/2152-7806.95420.

7. Hartmann A, Mast H, Mohr JP, et al. Determinants of staged endovascular and surgical treatment outcome

of brain arteriovenous malformations. Stroke 2005;36(11): 2431–5. doi: 10.1161/01.STR.0000185723.98111.75.

8. Kim BS, Sarma D, Lee SK, et al. Brain edema associated with unruptured brain arteriovenous malformations.

Neuroradiology 2009;51(5):327–35. doi: 10.1007/s00234009-0500-4.

9. Shimizu S, Miyasaka Y, Tanaka R, et al. Pial arteriovenous malformation with massive perinidal edema. Neurol Res 1998;(3):249–52.

10. Kumar AJ, Viñuela F, Fox AJ, et al. Unruptured intracranial arteriovenous malformations do cause mass effect. Am J Neuroradiol 1985;6(1):29–32.

11. Miyasaka Y, Yada K, Kurata A, et al. An unruptured arteriovenous malformation with edema. Am J Neuroradiol 1994;15(2):385–8.

12. Meyer B, Schaller C, Frenkel C, et al. Distributions od local oxygen saturation and its response to changes of mean arterial blood pressure in cerebral cortex adjecent to arteriovenous malformations. Stroke 1999;30(12):2623–30.

13. Nakagawa I, Kawaguchi S, Iida J, et al. Postoperative hyperperfusion associated with steal phenomenon caused by a small arteriovenous malformation. Neurol Med Chir (Tokyo) 2005;45(7):363–6.

14. Arikan F, Vilalta J, Noguer M, et al. Intraoperative monitoring of brain tissue oxygenation during arteriovenous malformation resection. J Neurosurg Anesthesiol 2014;26(4):328–41. doi: 10.1097/ANA.0000000000000033.

15. Zhang R, Zhu W, Su H. Vascular integrity in the pathogenesis of brain arteriovenous malformation.

Acta Neurochir Suppl 2016;121:29–35. doi: 10.1007/9783-319-18497-56.

16. Chen W, Guo Y, Walker EJ, et al. Reduced mural cell coverage and impaired vessel integrity after angiogenic stimulation in the Alk1-deficient brain. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013;33(2):305–10. doi: 10.1161/ATVBAHA.112.300485.

17. Rutledge WC, Ko NU, Lawton MT, et al. Hemorrhage rates and risk factors in the natural history course of brain arteriovenous malformations. Transl Stroke Res 2014;5(5):538–42. doi: 10.1007/s12975-014-0351-0.

18. Shankar JJ, Menezes RJ, Pohlmann-Eden B, et al. Angioarchitecture of brain AVM determines the presentation with seizures: proposed scoring system. Am J Neuroradiol 2013;34(5):1028–34. doi: 10.3174/ajnr.A3361.

19. Diaz O, Scranton R. Endovascular treatment of arteriovenous malformations. Handb Clin Neurol 2016;136:1311–7. doi: 10.1016/B978-0-444-53486-6.00068-5.

20. Mansmann U, Meisel J, Brock M, et al. Factors associated with intracranial hemorrhage in cases of cerebral arteriovenous malformation. Neurosurgery 2000;46(2):272–9.

21. Valavanis A, Yaşargil MG. The endovascular treatment of brain arteriovenous malformations. Adv Tech Stand Neurosurg 1998;24:131–214. doi: 10.1016/B978-0-444-534866.00068-5.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 350– 352

GUIDELINES

DOPORUČENÉ POSTUPY doi: 10.14735/amcsnn2017353

Klasifikace nádorů centrálního nervového systému – WHO 2016 Update Classification of Central Nervous System Tumors – WHO 2016 Update Souhrn Recentně aktualizovaná klasifikace nádorů centrální nervové soustavy (CNS) zpracovaná Světovou zdravotnickou organizací (WHO) v roce 2016 využívá poprvé kromě histopatologických kritérií také molekulárně genetické charakteristiky (biomarkery) nádorových buněk a zavádí pojem tzv. integrované diagnostiky. Molekulárně genetické biomarkery mají mnohdy zásadní vliv na prognózu nemocných a/nebo výběr vhodné terapie u řady nádorových entit. Aktualizace tak představuje významný pokrok ve srovnání s klasifikací nádorů CNS z roku 2007. Přesnější zařazení nádorů za pomoci známých a nyní široce akceptovaných molekulárně genetických biomarkerů umožní také další výzkum protinádorové léčby a konzistentní vřazování nemocných do klinických studií. Hlavním nedostatkem nového přístupu je především přítomnost skupin nádorů blíže nespecifikovaných (Not Otherwise Specified; NOS). Nádory řazené v současné době k NOS entitám budou pravděpodobně přesněji charakterizovány s pokračujícím výzkumem molekulární genetiky v neuroonkologii. Rovněž budou překonány provozně-technické bariéry molekulárně genetických analýz, což dále umožní významně zmenšit skupinu NOS nádorů. Předpokládá se, že nová klasifikace usnadní klinické, experimentální i epidemiologické studie a povede tak ke zlepšení života nemocných s mozkovými nádory. Předložený přehled přináší nejdůležitější poznatky z nové klasifikace nádorů CNS a jejich klinické souvislosti.

Abstract Recently updated classification of the central nervous system (CNS) tumours prepared by the World Health Organization (WHO) in 2016 uses, in addition to the histopathological criteria, also molecular genetic characteristics (biomarkers) of tumour cells and introduces the so-called integrated diagnostics concept for the first time. Molecular genetic biomarkers often have a major impact on the patients´ prognosis and/or selection of an appropriate therapy in a variety of tumour entities.

This update represents a significant progress compared to the 2007 classification of CNS tumours.

The more precise classification of tumours using well-known and widely accepted molecular genetic biomarkers, will also facilitate further research in anticancer therapeutics and consistent inclusion of patients into clinical trials. The presence of a tumour group called „not otherwise specified“ (NOS) is the major drawback of this novel approach. Tumours currently classified as the NOS entities are likely to be more accurately characterized with an ongoing neurooncological research in molecular genetics. The operational and technical barriers of molecular genetic analyses will be also overcome and this will further enable significant reduction of the NOS tumour entities. It is assumed that the new classification will facilitate clinical, experimental as well as epidemiological studies and thereby will improve the life of patients with brain tumours. This review presents the key findings from the new classification of the CNS tumours together with their clinical sequelae.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

J. Polívka1, T. Řepík1, L. Holubec2, J. Polívka jr.1–3 1

Neurologická klinika LF UK a FN Plzeň Biomedicínské centrum, LF UK v Plzni 3 Ústav histologie a embryologie, LF UK v Plzni 2

 Ing. et Ing. Jiří Polívka jr.

Biomedicínské centrum LF UK v Plzni Husova 3 301 66 Plzeň e-mail: polivkajiri@gmail.com Přijato k recenzi: 18. 11. 2016 Přijato do tisku: 7. 2. 2017

Klíčová slova nádory CNS – klasifikace 2016 – WHO – IDH mutace – 1p/19q kodelece – integrovaná diagnostika – molekulární genetika – personalizovaná medicína

Key words Podporováno projektem Ministerstva zdravotnictví České republiky pro konceptuální rozvoj výzkumné organizace 00669806 – Fakultní nemocnice Plzeň.

Podporováno z Národního program udržitelnosti I (NPU I) č. LO1503 poskytovaného Ministerstvem školství, mládeže a tělovýchovy ČR. Podporováno grantem SVV 2016 č. 260 283.

Podporováno Programem rozvoje vědních oborů Univerzity Karlovy (Progres Q39).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 353– 356

CNS tumors – classification 2016 – WHO – IDH mutation – 1p/19q co-deletion – integrated diagnostics – molecular genetics – personalized medicine

353

KLASIFIKACE NÁDORŮ CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU  WHO 2016 UPDATE

Úvod Klasifikace nádorů CNS dle Světové zdravotnické organizace (World Health Organization; WHO) z roku 2007 vycházela z konceptu histogeneze, z mikroskopické podobnosti nádorových buněk, jejich předpokládaného původu a stupně diferenciace [1]. Příkladem jsou nádory astrocytárního a oligodendrogliálního fenotypu řazené do dvou skupin bez ohledu na značnou heterogenitu uvnitř těchto kategorií a rozdílné chování nádorů zejména v astrocytární skupině. V posledních dvou dekádách byly objasněny mnohé molekulárně genetické podklady procesu kancerogeneze primárních nádorů centrální nervové soustavy (CNS) [2–4]. Některé molekulárně genetické charakteristiky byly v přípravě klasifikace z roku 2007 již známy.

Výsledky tehdejších výzkumů však ještě neumožnily jejich klinicky relevantní využití v nádorové klasifikaci, třebaže již poskytovaly důležité prognostické i prediktivní informace.

Příkladem může být chromozomální aberace – kombinovaná ztráta genetického materiálu z krátkého raménka chromozomu 1 a dlouhého raménka chromozomu 19 (tzv. kodelece 1p/19q) – známá od roku 1994 převážně u nádorů s oligodendrogliální složkou [5].

Ta může sloužit k odhadu vyšší účinnosti kombinované léčby radioterapií a chemoterapií (režimem prokarbazin, lomustin-CCNU, vinkristin (PCV)) u pacientů s anaplastickými oligodendrogliomy a oligoastrocytomy a je nyní doporučena k rutinnímu stanovení u tohoto typu nádorů [6–9]. Dalším důležitým příkladem jsou mutace genů izocitrát dehydrogenázy 1 a 2 (IDH1/2), jejichž přítomnost v nádorové tkáni znamená významně příznivější prognózu pacientů s gliomy v podstatě napříč všemi stupni malignity [10–19].

Tyto a další nové poznatky neuroonkologického výzkumu postupně vedly k požadavku na úpravu původní klasifikace nádorů CNS z roku 2007. K tomuto tématu se v roce 2014 konalo multioborové setkání odborníků pod patronací International Society of Neuropathology v nizozemském Haarlemu, které stanovilo doporučení, jak zapracovat do nádorové diagnostiky molekulárně genetické biomarkery a připravit půdu pro úpravu stávající klasifikace [20]. Následovala práce 117 oslovených specialistů z 20 zemí a třídenní konference pracovní skupiny 35 neuropatologů, klinických neuroonkologů a dalších vědců z 10 zemí v německém Heidelbergu. Výsledkem intenzivní multioborové spolupráce je update klasifikace nádorů centrálního nervového systému WHO v roce

354

2016 (2016 CNS WHO) [21]. V následujícím textu jsou uvedeny nejvýznamnější údaje a změny, které nová klasifikace přináší.

zřejmě tento nedostatek v diagnostice a diagnostických možnostech jednotlivých pracovišť co nejdříve eliminovat.

Hlavní princip 2016 CNS WHO klasifikace

Nejdůležitější změny v klasifikaci nádorů CNS ve vztahu k jednotlivým histopatologickým jednotkám

Nejvýznamnější novinkou upravené klasifikace je bezesporu využití analýzy kombinace fenotypu s genotypem nádoru, tzv. integrované diagnostiky nádorů CNS. Předpokládá se, že tento přístup umožní specifikovat biologicky více homogenní a přesněji definované entity, než umožňovala stávající klasifikace. To by mělo přinést zpřesnění diagnostiky, zlepšení klinického managementu nemocných, přesnější určení prognózy a také predikci odpovědi na léčbu. Současně však tato klasifikace přináší skupinu nádorů, která nezapadá do určených entit, není blíže specifikována, a je tudíž označována jako „not otherwise specified“ (NOS).

Diagnostika užitím histopatologického a molekulárně biologického přístupu nově upřednostňuje molekulárně genetické principy (alespoň u některých jednotek, např. gliomů), avšak diagnostiku na nich samotných stavět nelze. Dosud je hlavním kritériem fenotyp, nicméně pro přesnější specifikaci nádoru je nutná integrace jeho fenotypu i genotypu [4,20,21].

Názvosloví (nomenklatura) používané v 2016 WHO CNS klasifikaci Určení nádoru v aktuální klasifikaci sestává z histopatologického názvu následovaného genetickou charakteristikou, pokud je u dané nádorové jednotky známa a klinicky využitelná. Například Difuzní astrocytom, IDH mutace, Meduloblastom, WNT aktivace, Ependymom, RELA fusion pozitivní nebo Oligodendrogliom, IDH mutace a 1p/19q kodelece.

U nádorů bez přítomnosti genetické mutace je oficiální název divoká varianta genu tedy „wildtype“, např. glioblastom, IDH wildtype. Důležité je zmínit se o skupině nádorů označovaných jako NOS. To v praxi znamená, že pomocí použitých molekulárně genetických charakteristik zatím nelze nádor přesně klasifikovat. Jde o nádory, které s rozvojem poznání bude patrně možno lépe specifikovat v budoucnu. Tato skupina je vyčleněna rovněž pro pracoviště, kde nelze provést v současné době již známou molekulárně genetickou diagnostiku, a z těchto provozně-technických důvodů je pak takový nádor zařazen do skupiny nádorů blíže nespecifikovaných (NOS). Cílem je samo-

V následujícím textu přinášíme stručný přehled nejdůležitějších změn vybraných histopatologických jednotek spolu s integrací molekulárně genetických charakteristik v nové klasifikaci nádorů CNS. Detailní přehled všech změn také u ostatních skupin primárních nádorů CNS uvádí autoři Louis et al [21].

Difuzní gliomy a skupina ostatních astrocytárních nádorů Nejvýznamnější změny se týkají difuzních gliomů. V nové klasifikaci jsou difuzní infiltrativně rostoucí gliomy astrocytárního i oligodendrogliálního fenotypu zařazeny do jedné velké skupiny. Dále se člení nejen podle jejich histopatologické charakteristiky, ale také podle výskytu molekulárně genetických biomarkerů. Mezi nejdůležitější patří mutace genu IDH1/2, chromozomální kodelece 1p/19q, mutace genů ATRX, TP53, BRAF a TSC1/TSC2. Jednotlivé typy difuzních gliomů jsou určeny zejména dle přítomnosti nebo nepřítomnosti mutací IDH1/2 a/nebo kodelece 1p/19q (schéma 1). Zpřesnění diagnostiky nádoru má pro nemocné podstatný význam. Z patogenetického hlediska jde o dynamickou klasifikaci založenou na analýze fenotypu i genotypu nádoru. Z klinického hlediska takto rozdělené jednotky nádorů sdílejí obdobné prognostické biomarkery. Přítomnost IDH1/2 mutací má podobně jako kodelece 1p/19q příznivý význam prognostický. Kodelece 1p/19q má zároveň také význam prediktivní ve vztahu ke kombinované léčbě radio- a chemoterapií PCV u anaplastických oligodendrogliomů, jak bylo podrobně popisováno v souvisejících přehledových pracích autorů v tomto časopise [22,23]. Aktualizované členění tak může pomoci při rozhodování o užití vhodné konvenční terapie a/nebo také cílené protinádorové léčby v nově založených klinických studiích.

Glioblastomy jsou v nové klasifikaci děleny na glioblastom, IDH wildtype (90 % glioblastomů predominantně u nemocných starších 55 let) a glioblastom, IDH mutace (10 % glioblastomů, odpovídající názvu sekundární glioblastom, jemuž předcházel nález difuz-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 353– 356

KLASIFIKACE NÁDORŮ CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU  WHO 2016 UPDATE

Histologický typ

IDH1/2 mutační status

astrocytom

oligoastrocytom

IDH mutace

ATRX, TP53 mutace (charakteristické, ale není vyžadováno pro diagnózu)

1p/19q kodelece

difuzní astrocytom, IDH mutace

oligodendrogliom, IDH mutace a 1p/19q kodelece

oligodendrogliom

IDH wildtype

difuzní astrocytom, IDH wildtype oligodendrogliom, NOS

glioblastom

IDH mutace

IDH wildtype

glioblastom, IDH mutace

glioblastom, IDH wildtype

molekulárně genetická analýza neprovedena nebo nejednoznačný závěr difuzní astrocytom, NOS oligodendrogliom, NOS oligoastrocytom, NOS glioblastom, NOS

Schéma 1. Zjednodušený algoritmus nové klasifikace difuzních gliomů CNS na základě integrované diagnostiky propojením fenotypových a genotypových znaků nádoru (upraveno dle [21]).

NOS – nádory blíže nespecifikované. ního gliomu s výskytem převážně u mladších osob). V případě, kdy stanovení IDH mutace nebylo provedeno, se jedná o glioblastom, NOS. Jsou popsány také další vzácnější subtypy glioblastomů.

Diagnostika oligodendrogliomu a anaplastického oligodendrogliomu nově vyžaduje stanovení mutace genu IDH1/2 a kodelece 1p/19q. V případě, že histologicky typický anaplastický oligodendrogliom nemá tyto genetické charakteristiky, je nutno pečlivě pátrat po genetických znacích glioblastomu, případně je třeba uvažovat o pilocytárním astrocytomu, dysembryoplastickém neuroepiteliálním tumoru a světlobuněčném ependymomu jakožto „anaplastic oligodendroglioma mimics“.

Označení oligodendrogliom, NOS je nutno užít tehdy, pokud oba výše uvedené molekulárně genetické znaky nebyly vyšetřeny.

S využitím nové klasifikace lze téměř všechny nádory oligoastrocytárního fenotypu přiřadit pomocí molekulárně genetických analýz buď k oligodendrogliomům (1p/19q kodelece přítomna, IDH1/2-mutovaný, ATRX-wildtype) nebo naopak k astrocytomům (IDH1/2-mutovaný, ATRX-mutovaný, 1p/19q kodelece nepřítomna). Pouze sporné případy nebo relativně vzácné případy jednoznačných oligoastrocytomů (přítomnost duálního genotypu oligoastrocytomu v jednom nádoru) jsou označeny jako oligoastrocytom, NOS a anaplastický oligoastrocytom, NOS.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 353– 356

Samostatnou skupinu tzv. ostatních astrocytárních nádorů nově tvoří jednotky s relativně ohraničeným růstem, jako je pilocytární astrocytom, pleomorfní xantastrocytom (obě charakterizované častou přítomností mutací genu BRAF) a subependymální velkobuněčný astrocytom (s častými mutacemi genů TSC1/TSC2). Důležité je konstatování, že v nové klasifikaci si mají nozologicky mnohem blíže difuzní astrocytom s oligodendrogliomem než difuzní astrocytomy a pilocytární astrocytom, což je fakt dlouho známý z klinické zkušenosti. Neméně důležité je definitivní odstranění samostatné entity „gliomatosis cerebri“. Nyní je uvažováno spíše o speciálním vzoru růstu a šíření nádoru definovaném u mnoha subtypů gliomů.

Ependymomy Ependymomy jsou podrobně zkoumány a v přípravě je především vylepšené schéma gradingu, neboť současné obtížné zařazení ependymomů do jednotlivých stupňů malignity často neodpovídá klinickým pozorováním [24]. Předpokládá se, že další výzkum molekulární genetiky ependymomů přinese preciznější rozdělení těchto nádorů do jednotlivých jednotek s významnými klinickými souvislostmi. V aktualizované klasifikaci 2016 CNS WHO je prozatím s využitím molekulární genetiky vyčleněn ependymom, RELA fusion-pozitivní, který tvoří většinu supratentoriálních nádorů u dětí [25,26]. Fúzní on-

koprotein C11orf95-RELA přítomný u RELA fusion-pozitivních ependymomů vede k patologické aktivaci nuclear factor kappa B buněčné signalizace spojené se vznikem a růstem nádorů a je také zkoumám jako potenciální nový cíl protinádorové léčby.

Embryonální tumory – meduloblastomy Největší změny z embryonálních tumorů prodělala klasifikace meduloblastomů. Nově jsou tyto nádory děleny do čtyř molekulárně genetických skupin, a to meduloblastom, WNT-aktivovaný, meduloblastom, SHH-aktivovaný, meduloblastom skupina 3 a meduloblastom skupina 4. Mezi skupinami existují dramatické prognostické rozdíly a zároveň související rozdíly v léčbě [27–29]. Zároveň je také v nové klasifikaci umožněna histopatologická klasifikace meduloblastomů do jednotlivých nádorových jednotek (klasický typ, desmoplastický/nodulární typ, meduloblastom s extenzivní nodularitou, velkobuněčný a anaplastický typ). Předpokládá se, že neuropatologové provedou integrovanou diagnostiku stanovením jak histopatologického, tak molekulárně genetického typu meduloblastomu a jejich syntézu.

Závěr 2016 CNS WHO klasifikace představuje významný pokrok ve srovnání s klasifikací nádorů CNS z roku 2007. Aktualizovaná verze

355

KLASIFIKACE NÁDORŮ CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU  WHO 2016 UPDATE

poprvé používá molekulárně genetické biomarkery mající zásadní vliv na prognózu nemocných a mnohdy i výběr vhodné terapie u řady nádorových jednotek. Přesnější zařazení nádorů CNS za pomoci známých a akceptovaných molekulárně genetických biomarkerů umožní také další výzkum protinádorové léčby a konzistentní vřazování pacientů do klinických studií. V neposlední řadě se zlepší kategorizace nádorů CNS pro epidemiologické účely. Hlavním nedostatkem nového přístupu zůstává přítomnost skupin NOS. Nádory řazené v současné době k NOS entitám budou pravděpodobně přesněji charakterizovány s pokračujícím výzkumem molekulární genetiky v blízké budoucnosti. Rovněž budou překonány provozně-technické bariéry molekulárně genetických analýz, což dále umožní významně zmenšit skupinu NOS nádorů.

Předpokládá se, že 2016 CNS WHO klasifikace usnadní klinické, experimentální i epidemiologické studie a povede tak ke zlepšení života nemocných s mozkovými nádory.

Literatura 1. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system.

Acta Neuropathol 2007;114(2):97–109.

2. Louis DN. The next step in brain tumor classification: “Let us now praise famous men”… or molecules?

Acta Neuropathol 2012;124(6):761–2. doi: 10.1007/s00401012-1067-4.

3. Weller M, Pfister SM, Wick W, et al. Molecular neuro-oncology in clinical practice: a new horizon. Lancet Oncol 2013;14(9):e370–9. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70168-2.

4. Wirsching HG, Weller M. The Role of Molecular Diagnostics in the Management of Patients with Gliomas.

Curr Treat Options Oncol 2016;17(10):51. doi: 10.1007/ s11864-016-0430-4.

5. Reifenberger J, Reifenberger G, Liu L, et al. Molecular genetic analysis of oligodendroglial tumors shows preferential allelic deletions on 19q and 1p. Am J Pathol 1994;145(5):1175–90.

356

6. Cairncross G, Wang M, Shaw E, et al. Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. J Clin Oncol 2013;31(3):337–43. doi: 10.1200/JCO.2012.43.2674.

7. van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ, et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly dia gnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. J Clin Oncol 2013;31(3):344–50. doi: 10.1200/JCO.2012.43.2229.

8. Polivka J jr, Polivka J, Repik T, et al. Co-deletion of 1p/19q as Prognostic and Predictive Biomarker for Patients in West Bohemia with Anaplastic Oligodendroglioma. Anticancer Res 2016;36(1):471–6.

9. Polivka J jr, Polivka J, Rohan V, et al. New treatment paradigm for patients with anaplastic oligodendroglial tumors. Anticancer Res 2014;34(4):1587–94.

10. Sanson M, Marie Y, Paris S, et al. Isocitrate dehydrogenase 1 codon 132 mutation is an important prognostic biomarker in gliomas. J Clin Oncol 2009;27(25):4150–4. doi: 10.1200/JCO.2009.21.9832.

11. Weller M, Felsberg J, Hartmann C, et al. Molecular predictors of progression-free and overall survival in patients with newly diagnosed glioblastoma: a prospective translational study of the German Glioma Network. J Clin Oncol 2009;27(34):5743–50. doi: 10.1200/JCO.2009.23.0805.

12. Parsons DW, Jones S, Zhang X, et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 2008;321(5897):1807– 12. doi: 10.1126/science.1164382.

13. Yan H, Parsons DW, Jin G, et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med 2009;360(8):765–73. doi: 10.1056/NEJMoa0808710.

14. Hartmann C, Hentschel B, Wick W, et al. Patients with IDH1 wild type anaplastic astrocytomas exhibit worse prognosis than IDH1-mutated glioblastomas, and IDH1 mutation status accounts for the unfavorable prognostic effect of higher age: implications for classification of gliomas. Acta Neuropathol 2010;120(6):707–18. doi: 10.1007/s00401-010-0781-z.

15. Weiler M, Wick W. Molecular predictors of outcome in low-grade glioma. Curr Opin Neurol 2012;25:767–73. doi: 10.1097/WCO.0b013e32835a0217.

16. Polivka J, Polivka J jr, Rohan V, et al. Isocitrate dehydrogenase-1 mutations as prognostic biomarker in glioblastoma multiforme patients in west bohemia. BioMed Res Int 2014;2014:735659. doi: 10.1155/2014/735659.

17. Zou P, Xu H, Chen P, et al. IDH1/IDH2 mutations define the prognosis and molecular profiles of patients with gliomas: a meta-analysis. PloS One 2013;8(7):e68782. doi: 10.1371/journal.pone.0068782.

18. Polivka J, Polivka J jr, Krakorova K, et al. Current status of biomarker research in neurology. EPMA J 2016;7:14. doi: 10.1186/s13167-016-0063-5.

19. Polivka J, Pesta M, Janku F. Testing for oncogenic molecular aberrations in cell-free DNA-based liquid biopsies in the clinic: are we there yet? Expert Rev Mol Diagn 2015;15(12):1631–44. doi: 10.1586/14737159.2015.1110021.

20. Louis DN, Perry A, Burger P, et al. International Society Of Neuropathology – Haarlem consensus guidelines for nervous system tumor classification and grading. Brain Pathol Zurich Switz 2014;24(5):429–35. doi: 10.1111/bpa.12171.

21. Louis DN, Per ry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016;131(6):803–20. doi: 10.1007/s00401-0161545-1.

22. Polivka J, Polivka J jr, Rohan V, et al. Glioblastoma Multiforme – a Review of Pathogenesis, Biomarkers and Therapeutic Perspectives. Cesk Slov Neurol N 2013;76/109(5):575–83.

23. Polivka J jr, Polivka J, Rohan V, et al. Current View on Management of Central Nervous System Low-grade Gliomas.

Cesk Slov Neurol N 2016;79/112(5):534–40.

24. Ellison DW, Kocak M, Figarella-Branger D, et al. Histopathological grading of pediatric ependymoma: reproducibility and clinical relevance in European trial cohorts.

J Negat Results Biomed 2011;10:7. doi: 10.1186/1477-575110-7.

25. Parker M, Mohankumar KM, Punchihewa C, et al.

C11orf95-RELA fusions drive oncogenic NF-κB signalling in ependymoma. Nature 2014;506(7489):451–5. doi: 10.1038/nature13109.

26. Pietsch T, Wohlers I, Goschzik T, et al. Supratentorial ependymomas of childhood car ry C11orf95-RELA fusions leading to pathological activation of the NF-κB signaling pathway. Acta Neuropathol 2014;127:609–11. doi: 10.1007/s00401-014-1264-4.

27. Coluccia D, Figuereido C, Isik S, et al. Medulloblastoma: Tumor Biology and Relevance to Treatment and Prognosis Paradigm. Curr Neurol Neurosci Rep 2016;16(5):43. doi: 10.1007/s11910-016-0644-7.

28. Khatua S. Evolv ing molecular era of childhood medulloblastoma: time to revisit therapy. Future Oncol 2016;12(1):107–17. doi: 10.2217/fon.15.284.

29. Kool M, Korshunov A, Remke M, et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: an international meta-analysis of transcriptome, genetic aber rations, and clinical data of WNT, SHH, Group 3, and Group 4 medulloblastomas. Acta Neuropathol 2012;123(4):473–84. doi: 10.1007/s00401-012-0958-8.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 353– 356

REVIEW ARTICLE

OKÉNKO STATISTIKA

Analýza dat v neurologii LXIII. Pozor na interpretaci ekologických (korelačních) studií – II. V předchozím díle seriálu jsme otevřeli problematiku tzv. ekologických (korelačních) studií jako zvláštního typu observačních studií „expozice–účinek“. Jejich nejvýznamnějším specifikem je sledování vztahu mezi expozicí a jejím následkem na skupinové, někdy až populační úrovni. Do analýzy zde typicky vstupují celé kohorty či populace, reprezentované agregovanými hodnotami zkoumaných charakteristik jako je např. konzumace cukru, expozice UVB záření apod.

Na straně následku (efektu) potom nejčastěji vystupují epidemiologické parametry, typicky incidence, mortalita či prevalence určitých chorob. Krátká rešerše literatury uve-

dená v minulém díle doložila, že tento typ sledování je velmi často využíván i v současném výzkumu, ačkoli sledování vztahů mezi parametry bez možnosti korelovat individuální data vyvolává mnoho otázek a často i oprávněnou kritiku. Zejména pokud interpretace takových studií nerespektuje jejich objektivní limitace.

Faktem je, že ekologické studie patří mezi experimentální plány popisné (observační). Často také bývají řazeny mezi studie analytické. Na rozdíl od intervenčních experimentů zde nezasahujeme do přirozeného vývoje událostí a hodnotíme, nejčastěji retrospektivně, výskyt sledovaných jevů.

L. Dušek, T. Pavlík, J. Jarkovský, J. Koptíková Institut biostatistiky a analýz Masarykova univerzita, Brno

 doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz MU, Brno e-mail: dusek@iba.muni.cz

Retrospektivní přístup přináší sám o sobě řadu interpretačních limitů, avšak ekologické

Ekologické studie analyzují agregovaná data kohort nebo populací, z nichž každá vystupuje ze statistického hlediska jako jeden objekt. Poþet hodnot v analýze þetností je zde tedy odvozen od poþtu kohort/populací, nikoli od poþtu individuálních jedincĤ jako v bČžné analýze tabulek þetností. Používané statistické metody jsou nicménČ shodné s analýzami kontingenþních tabulek generovaných ze souborĤ jednotlivých pacientĤ. Jako typický pĜíklad zde citujeme studii autorĤ Colli a Colli (2006) zabývající se vztahem mezi mortalitou karcinomu prostaty, stravovacími návyky a expozicí sluneþnímu svČtlu v 71 zemích. Jednotlivé promČnné byly zpracovány jako spojité (kvantitativní) a každá zemČ je tak zastoupena jednou hodnotou pro danou promČnnou. Studie využila standardní statistické metody pro zpracování spojitých dat, tj. prĤmČr, minimum, maximum a percentily pro popisnou analýzu, korelaþní koeficienty a lineární regresní modely (model pĜímky) pro analýzu vztahĤ mezi promČnnými.

PĜíkladem výstupu je vztah mezi zaznamenanou úrovní spotĜeby cukru a mortalitou na karcinom prostaty (graf 1).

Graf znázorĖuje relativnČ silnou a statisticky významnou vazbu mezi tČmito promČnnými (PearsonĤv korelaþní koeficient r = 0,71, regresní koeficient B = 0,037; p < 0,001); každý bod v grafu je pĜitom agregací (prĤmČrem) dat jedné zemČ vstupující do výpoþtĤ.

Graf 1. Vztah mezi konzumací cukru a mortalitou karcinomu prostaty v 71 zemích.

vČkovČ standardizovaná mortalita karcinomu prostaty na 100 000 obyvatel

30

25

20

Obdobným zpĤsobem byly zpracovány všechny promČnné a vytvoĜeny dva vícerozmČrné modely popisující vztah charakteristik populací k mortalitČ na karcinomu prostaty: 1. spotĜeba cukru, cereálií, cibule, živoþišného tuku a 2. spotĜeba cereálií, cukru, cibule a index UV záĜení.

15

10

5

0

0

100

200

300

400

konzumace cukru na osobu (kalorie/den)

500

600

Aþkoli zde autoĜi nemohou exaktnČ prokázat kauzalitu vztahĤ, jsou obdobné ekologické studie užiteþným nástrojem pro identifikaci vlivu faktorĤ ovlivĖujících riziko zdravotních problémĤ dané kohorty/populace.

Příklad 1. Ekologické (korelační) studie – definiční příklad.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 357–360

357

LXIII. POZOR NA INTERPRETACI EKOLOGICKÝCH KORELAČNÍCH STUDIÍ  II.

Vstupem do analýzy ekologických studií nemusí být pouze spojité promČnné, jak ukazuje pĜíklad 1, ale také promČnné binární nebo kategoriální, kdy je každá populace/kohorta zastoupená svým zaĜazením do jedné kategorie – napĜ. v populaci je více než 50 % pacientĤ s diabetem – ano/ne, alergie se vyskytuje u více než 30 % dČtí - ano/ne, více než 70 % populace konzumuje 400 a více kalorií/den ve formČ cukru – ano/ne, atd.

Následující pĜíklad hodnotí vztah mezi výskytem alergie u více než 30 % dČtí v hodnocené kohortČ a více než roþní expozicí alergenu na vzorku 96 populaþních kohort. Analyzovaný vzorek je tak dán poþtem kohort, nikoli poþtem jedincĤ v kohortách. Data na individuální úrovni nejsou k dispozici.

Alergie u více než 30 % dČtí ne ano celkem

Expozice alergenu delší než 1 rok ne ano 40 10 20 26 60 36

Celkem 50 46 96

Alergie u více než 30 % dČtí ne ano celkem

Expozice alergenu delší než 1 rok ne ano 66,7 % 27,8 % 33,3 % 72,2 % 100,0 % 100,0 %

Celkem 52,1 % 47,9 % 100,0 %

Data jsou popsána standardnČ pomocí absolutních a relativních þetností. Z výsledkĤ popisné statistiky se jeví, že kohorty (populace) s expozicí alergenu delší než 1 rok jsou þastČji asociovány s více než 30% výskytem alergií u dČtí (72,2 vs. 33,3 %). Tuto hypotézu je možno testovat bČžnými testy pro kontingenþní tabulky jako je PearsonĤv test dobré shody nebo FisherĤv exaktní test. V pĜípadČ použití Pearsonova testu zde zamítáme nulovou hypotézu o nezávislosti výskytu alergie a expozice alergenu (F2 = 13,63; p < 0,001).

ZávČr: V ekologické studii 96 kohort byla na hladinČ významnosti p < 0,001 zamítnuta hypotéza o nezávislosti výskytu alergie u více než 30 % dČtí a expozice alergenu delší než 1 rok. Výskyt alergií byl statisticky významnČ þastČjší u kohort s delší expozicí alergenu (72,2 vs. 33,3 %).

Příklad 2. Analýza kontingenčních tabulek v ekologických studiích. studie jsou objektivními limity zatížené ještě více. Zatímco ve všech ostatních studiích je základní jednotkou analýzy jednotlivec, v ekologických studiích je to skupina osob, např. populace regionů či dokonce celých států. Již v minulém díle jsme rozebírali řadu faktorů, které mohou informační hodnotu takových pozorování silně omezit. Typickou ukázku ekologické studie představuje práce citovaná a dokumentovaná v příkladu 1 (Colli a Colli, 2006). Je patrné, že zde korelujeme charakteristiky životního stylu, agregované pro populace celých států, s integrálním ukazatelem, tedy mortalitou na nádory prostaty. Takto zobecněné analýzy jsou velmi náchylné ke zkreslení nebo dezinterpretaci výsledků; často proti sobě vystupují značně rozdílné faktory s množstvím pozaďových vlivů maskujících skutečný efekt.

Při ekologických sledováních může řadu problémů generovat již samotný proces získávání dat ve formě charakteristik studovaných populací. Data za skupinu osob jsou totiž vždy určitým způsobem zobecněná.

Může jít např. o průměry či mediány hodnot měřených na určitém vzorku jedinců, o celkovou kumulativní dávku danou expozicí nebo o populační prevalenci epidemiologického faktoru. Obecně můžeme charakteristiky populací vstupující do ekologických studií dělit následovně: • Agregované proměnné získané původně měřením na vzorku jedinců a následně

358

numericky vyjádřené pro celou skupinu (jako průměr, medián, podíl osob s nějakou charakteristikou apod.). Agregaci lze použít na straně zkoumaných rizikových faktorů (průměrná konzumace cukru v populaci) i pro vyjádření jejich důsledků (podíl obézních osob, průměrný body mass index). Již z popisu je patrné, že agregace hodnot maskuje inter-individuální variabilitu ve zkoumaných populacích. Rovněž samotný postup zvolený pro numerické vyjádření a agregaci hodnot může být podstatným zdrojem zkreslení a je třeba jej velmi pozorně interpretovat.

Například může být velký rozdíl mezi průměrnou a mediánovou konzumací cukru apod.

• Charakteristiky sídel, pracovního prostředí či environmentální faktory představují velmi podstatnou skupinu proměnných vhodných pro ekologické studie.

Na rozdíl od výše popsaných agregovaných proměnných zde často není možné získat hodnoty příslušné konkrétnímu jedinci. Jako příklad uveďme např. koncentraci polutantů ve vzduchu ve městě nebo obsah těžkých kovů v pitné vodě v určité oblasti.

• Souhrnné charakteristiky populací a společnosti, pro které neexistuje z definice možnost měření na individuální úrovni.

Příkladem zde může být hustota osídlení nebo procento HDP investované ročně do

zdravotnictví. Chceme-li takového faktory na straně expozice korelovat např. s nemocností či jinými epidemiologickými proměnnými, nutně pracujeme s celými populacemi.

Z výše uvedeného jistě vyplývá i vysvětlení, proč jsou ekologické studie stále tak frekventované nejen v epidemiologické literatuře. Zejména jde o situace, kdy individuální data nelze získat anebo by jejich získání bylo neetické (např. studie cíleně vystavující vybrané osoby polutantům ve vzduchu za účelem srovnání zdravotních rizik s kontrolou není proveditelná). V řadě případů je důvodem pro ekologickou studii i fakt, že studovaný problém cíleně vyžaduje zobecnění na populační úrovni („community-level studies“), např. při hodnocení efektu různých preventivních programů.

Analýzu vztahů na komunitní úrovni rovněž usnadňuje fakt, že kalkulačně nejsou postupy statistického hodnocení nijak odlišné od analýzy individuálních dat. V příkladu 1 hodnotíme trend dvou spojitých proměnných, v bodovém grafu však nejsou zaneseny jednotlivé osoby, ale celé státy. Obdobně příklad 2 ukazuje, jak lze do běžné frekvenční tabulky vkládat data celých populací s využitím jejich populačních charakteristik. Další výpočet se již technicky neliší od obecného postupu hodnocení kontingenčních tabulek.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 357–360

LXIII. POZOR NA INTERPRETACI EKOLOGICKÝCH KORELAČNÍCH STUDIÍ  II.

y

ý

g

ý

Ekologické studie jsou využívány ve všech oblastech medicíny, zde prezentované pĜíklady jsou ukázkou z odborné neurologické literatury.

Graf 1. Vztah prevalence roztroušené sklerózy a geomagnetických disturbancí na evropských lokalitách*.

Graf 2. Vztah mezi mortalitou na cévní mozkovou pĜíhodu a expozicí NOx na lokalitách v Sheffieldu$.

0,25

N=1030

NN=77 = 77

N = 1 030

200

0,20 hrubá mortalita

prevalence roztroušené sklerózy na 100 000 obyvatel

250

150 100 50 0 30

0,15 0,10 0,05

40

50

60

70

0,00

1

2

3

4

5

úroveĖ expozice NOx (1 = nejnižší)

geomagnetická zemČpisná šíĜka (stupnČ)

mortalita z libovolných pĜíþin na 100 000 mužĤ (vČkovČ standardizováno, 45–74 let)

Graf 3. Vztah mezi konzumací ryb a mortalitou z libovolných pĜíþin u mužĤ v rĤzných zemích#.

8,2 8,1 NN=35 = 35 8,0 7,9 7,8 7,7 7,6 7,5 7,4 7,3 7,2 7,1 7,0 6,9 -2 -1 0 1 2 konzumace ryb (log, % z celkového pĜíjmu energie)

*Sajedi SA, Abdollahi F (2012) $Haining #Zhang

R et al (2010)

J et al (1999)

Příklad 3. Tři příklady publikovaných ekologických studií.

Ačkoli jsou studie založené na individuálních datech obecně považovány za více spolehlivé, nelze ekologické sledování paušálně odsoudit jako zavádějící. Ostatně analýza (celo)populačních charakteristik může být z epidemiologického hlediska více relevantní než individuální záznamy o nemoci u vybrané skupiny osob. Ekologické sledování přináší do asociačních studií populační kontext a je vhodné pro sledování interakce více rizikových faktorů zároveň, jako zdroj nových hypotéz o rizikových faktorech chorob a také pro studium vzácných chorob, kde individuální data nemusí být v dostatečně velkých souborech k dispozici. Jistým důkazem potřebnosti je i fakt, že ekologická sledování jsou stále velmi často publikována ve významných klinických časopisech, vč. časopisů neurologických. Ukázku vybraných výstupů takových studií přináší příklad 3.

Výhodami ekologických studií jsou totiž zejména velké velikosti vzorku a široké spek-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 357–360

trum korelovaných faktorů. Velmi často tak tyto analýzy vedou k objevu faktorů vzájemně modifikujících svůj vliv na etiopatogenezi nemocí („risk-modifying factors“).

Velké počty osob zahrnutých do regionálních či celostátních populací a kohort představují výhodu zejména při studiu vzácných chorob, kde není analýza epidemiologických charakteristik na bázi individuálních sběrů dat často dobře proveditelná.

Obdobně jsou ekologická sledování výhodná při studiu chorob s dlouhou latencí, kde by prospektivně organizované studie nebyly časově reálně proveditelné. Jistou výhodou těchto studií bývá i jejich nízká cena, často totiž pracují s rutinně pořizovanými daty bez nutnosti dalších nákladů.

Nicméně objektivní pravdou zůstává fakt, že ekologické studie nejsou a nemohou být posledním stupněm při prokazování kauzality vztahu mezi expozicí (rizikovým faktorem) a následkem. Interpretace kauzality

vztahů čistě na bázi populačních charakteristik není v naprosté většině případů přípustná.

Pro interpretaci výsledků ekologických studií je důležité sledovat jejich vstupní hypotézu.

Hypotéza, zda konzumace cukru statisticky souvisí (koreluje) s mortalitou na nádory prostaty (příklad 1), není totožná s otázkou, zda tato konzumace tuto mortalitu způsobuje.

Většina korelačních studií je ovšem prováděna na základě úvahy, která jakýsi příčinný vztah předpokládá. Studie sice může zmíněný vztah analyticky indikovat a označit ho za statisticky významný, avšak pro konečný důkaz kauzality jsou nutné další experimenty a analýzy. Tyto musí vyloučit zkreslení v důsledku náhodné chyby, systematická zkreslení, vliv matoucích („confounding“) faktorů a také možnost ekologického zkreslení („ecological fallacy“, viz díl 62 seriálu).

Průkazu kauzality vztahů jsme již věnovali díl 59 našeho seriálu. Jeho obsah zde můžeme pouze shrnout do závěru, že exaktní průkaz

359

LXIII. POZOR NA INTERPRETACI EKOLOGICKÝCH KORELAČNÍCH STUDIÍ  II.

kauzality vztahů vyžaduje kombinaci více experimentálních přístupů, víceúrovňovou analýzu dat („multi-level analysis“) zahrnující jak data ekologická, tak nutně i data individuální.

Pro exaktní průkaz kauzality je vyžadována celá škála kritérií, od velmi exaktní analýzy reprodukovatelnosti sledování, kvantifikace trendu „dávka–účinek“ až po literární metaanalýzy za účelem posouzení věrohodnosti a koherence různých sledování. Nejde tedy o jednoduchý postup, který by ekologická sledování mohla sama o sobě naplnit. Ačkoli souhrnnou sadu kritérií kauzality publikoval Austin Bradford Hill již v roce 1965, stále se v mezinárodní literatuře objevují na dané téma nové metodické rozbory (Grant 2009, Howick et al 2009, Glass et al 2013) a téma je i kriticky rozvíjeno (Rothman a Greenland, 2005).

Tato neustále živá metodická debata jen dokazuje význam tématu a v konečném důsledku i význam ekologických analytických studií. Snad se nám v tomto a předchozím díle seriálu podařilo přesvědčit čtenáře, že jde sice o analýzy interpretačně limitované, avšak stále držící své pevné místo v současném, zejména epidemiologickém, výzkumu.

Literatura Colli JL, Colli A. International comparisons of prostate cancer mortality rates with dietary practices and sunlight levels. Urol Oncol 2006;24(3):184– 94.

Glass TA, Goodman SN, Hernán MA, et al. Causal inference in public health. Annu Rev Public Health 2013;34:61– 75. doi: 10.1146/ annurev-publhealth-031811-124606.

Grant WB. How strong is the evidence that solar ultraviolet B and vitamin D reduce the risk of cancer? An examination using Hill‘s criteria for causality. Dermatoendocrinology 2009:1(1):17– 24.

Haining R, Li G, Maheswaran R, et al. Inference from ecological models: Estimating the relative risk of stroke from air pollution exposure using small area data. Spatial Spatiotemporal Epidemiol 2010;1(2– 3):123– 31. doi: 10.1016/ j. sste.2010.03.006.

Hill AB. The Environment and Disease: Association or Causation? Proc R Soc Med 1965:58:295– 300.

Howick J, Glasziou P, Aronson JK. The evolution of evidence hierarchies: what can Bradford Hill‘s ‚guidelines for causation‘ contribute? J R Soc Med 2009:102(5):186– 94. doi: 10.1258/ jrsm.2009.090020.

Rothman KJ, Greenland S. Causation and causal inference in epidemiology. Am J Public Health 2005;95(Suppl 1): S144– 50.

Sajedi SA, Abdol lahi F. Geomagnetic disturbances may be environmental risk factor for multiple sclerosis: an ecological study of 111 locations in 24 countries. BMC Neurol 2012;12:100. doi: 10.1186/ 1471-2377-12100.

Zhang J, Sasaki S, Amano K, et al. Fish consumption and mortality from all causes, ischemic heart disease, and stroke: an ecological study. Prev Med 1999;28(5): 520– 9.

www.csnn.eu 360

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 357–360

PERSONALIA

Profesor MUDr. Karel Urbánek, CSc., slaví 80 let Karel Urbánek, nestor novodobé české a slovenské neurologie, oslaví letos 80 let. Narodil se 16. června 1937 v Trenčíně na Slovensku do rodiny vrchního drážního inspektora; od jara roku 1939, po návratu rodiny na Moravu, pak vyrůstal v sousedství brněnského Obilního trhu. V Brně také na gymnáziu v ulici Tábor (tehdy „jedenáctileté střední škole“) maturoval. V roce 1955 byl přijat na Lékařskou fakultu Masarykovy univerzity, kde promoval summa cum laude v roce 1961.

Svou profesní kariéru nastartoval na základě umístěnky jako lékař neurologického oddělení prostějovské okresní nemocnice. V roce 1966 byl na základě úspěšného výběrového řízení přijat na místo sekundárního lékaře Neurologické kliniky LF UP a FN Olomouc, kterou dodnes neopustil. V roce 1971 se zde, opět na základě úspěšného výběrového řízení, stal odborným asistentem.

Na klinice se Karel Urbánek profiloval nejen jako vysoce kvalifikovaný lékař a pedagog, ale také jako vynikající klinický výzkumník. Jako první autor v České republice publikoval práci na téma nemoci „Moya-Moya“, kterou diagnostikoval u českého chlapce, v roce 1967 jako jeden z prvních na celém světě aplikoval tzv. indirektní trombolytikum při léčbě ischemické cévní mozkové příhody. Společně s Gerhardem Waberžinkem studovali fenomén „megadolichobasilaris“, s prof. E. Klausem společně pracovali na problematice bazilární imprese. Věnoval se nejen neurologii jako solitérní disciplíně, ale i tématům na pomezí neurologie a dalších oborů. Popsal široké spektrum neurologických projevů u systémového lupusu, na toto téma pak v roce 1980 obhájil dizertační práci s názvem Neurologické projevy lupus erythematodes disseminatus. Docentem byl z politických důvodů jmenován až koncem roku 1989, habilitační práci obhájil v roce 1991. Profesorem neurologie byl jmenován v roce 1993.

Karel Urbánek se stal v „annus mirabilis“ 1989 zástupcem přednosty Neurologické kliniky LF UP a FN Olomouc, v roce 1991 byl jmenován přednostou – v pořadí čtvrtým. Kliniku od té doby začal profesně i kulturně měnit tak, aby mohla obstát nejen ve světle probíhajících změn ve společnosti, ale i v mezinárodním vědeckém a výzkumném kontextu. Věnoval se budování a rozvoji lé-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 361–362

čebných a vědecko-výzkumných center kliniky. Vedle cévních onemocnění mozku se jeho mimořádné pozornosti těšily další oblasti: neurodegenerativní a demyelinizační onemocnění. Pro diagnostiku a léčbu cévních a demyelinizačních onemocnění založil a vybudoval vysoce specializovaná centra a podporoval v nich intenzivní výzkumnou činnost. Nepochybně patří i mezi iniciátory výzkumu v oblasti neurodegenerativních onemocnění, kterým v roce 2000 věnoval svou minimonografii, ve které jako první v českém písemnictví zavedl deskriptivní termíny pro degenerativní proteinopatie nervové soustavy. Jako první studoval možnosti využití stanovení hladiny cystatinu C v likvoru pacientů s degenerativními onemocněními CNS, publikační výstupy tohoto výzkumného tématu se staly podkladem mj. dvou významných amerických patentů na poli likvorové diagnostiky neurodegenerativních onemocnění. Profesor Urbánek je autorem či spoluautorem více než stovky původních prací v českých i zahraničních periodicích, jeho práce byly citovány v renomovaných zahraničních učebnicích i monografiích (Handbook of Clinical Neurology, Lehrbuch der Neurologie, The Spine atd.)

K nejvíce citovaným publikacím patří mj. Urbánek K. Lupus erythematodes disseminatus und neurologische Symptomatik. Pathogenetische Beziehungen (Dtsch Med Wschr 1971;96:390–4) , Klaus E, Urbánek K. Zur Frage der angiographischen Vertebralisbefunde bei der basilären Impression (Fortschr Röntgenstr 1972;116:378–85) a Urbánek K, Jansa P. Cellular Inflammatory Response: Findings in Patients With Neurological Diseases (Arch Neurol 1974;30:372–4).

Mnoho sil věnoval Karel Urbánek resuscitaci časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie, jehož byl v letech 1995–2004 šéfredaktorem. Po smutné periodě, kdy byl časopis společností prakticky opuštěn a téměř přestal vycházet, z něj udělal respektované národní periodikum, a v roce 2001 dokonce dosáhl zařazení časopisu do databáze Thomson Reuters a přidělení tzv. impakt faktoru, který má časopis dodnes. Kromě toho byl v letech 1996–2001 respektovaným a váženým předsedou České neurologické společnosti, v této roli byl úspěšným arbitrem mnoha

odborných i politických sporů, které dokázal svým výjimečným mediačním talentem uhasit i v některém z pokročilých stadií.

Kromě toho byl od roku 1988 členem Evropské neurologické společnosti a od roku 1999 je členem britské Královské lékařské společnosti.

Karel Urbánek se během celé své profesní kariéry s mimořádnou láskou a trpělivostí věnoval výchově mladých talentovaných neurologů, a to jako školitel postgraduálních studentů v oboru neurologie, tak jako mentor mladých lékařů-neurologů, kteří na něj vzpomínají s mimořádným obdivem a respektem. Je vynikajícím rétorem a pedagogem, autorem vynikajících a vysoce ceněných vysokoškolských skript (zejména dodnes používaných Symptomů a syndromů obecné neurologie), ale také prvních alternativních výukových didaktických materiálů, filmů a videoatlasů.

Karel Urbánek proslul svou vášnivou láskou k hudbě a výtvarnému umění. Je málo tak informovaných znalců znajících zpaměti cesty ceněných skvostů aukčními síněmi, obsahy významných českých a evropských sbírek a cenové relace děl významných malířů a grafiků, na jeho úsudek se lze vždy spolehnout. Jeho sbírka české a evropské grafiky byla proslulá. Ve sběratelském světě naprosto ojedinělým způsobem zajistil její další život a rozkvět, když ji předal svým dvěma žákům, kterým léta vštěpoval nejen odborné

361

PROFESOR MU DR. KAREL URBÁNEK, CSC., SLAVÍ 80 LET

znalosti, ale i vnímání humanity v umění a krásna jako takového.

Karel Urbánek stále působí v akademickém týmu kliniky, je členem řady vědeckých a znaleckých komisí, je vyhledávaným soudní znalcem. Byl a je patrně nejčastějším českým recenzentem neurologických monografií a učebnic, vynikajícím ortografem. Jeho posudky jsou samy o sobě literárním dílem, které je rozkoš číst i tehdy, jsou-li kritické. Sebeironie, černý humor a téměř autentický smysl pro anglický „understatement“ jsou pro něj charakteristické, jak

362

při psaní, tak i v konverzaci. Jeho bonmot, který pronesl před nedávnou cestou po Číně, o fakultativním rozptylu do vod Žluté řeky, nás bláznivě rozchechtával několik dnů.

Jsme velmi rádi, že ho stále baví chodit s námi do práce, glosovat případy referované na ranním hlášení, mentorovat připravující se atestanty, moudře radit komukoli, kdo jej o radu požádá. Cítíme se s ním tak nějak dobře, zakotveni v historii i současnosti české (a i slovenské) neurologie, jejíž je Karel Urbánek mimořádnou ikonou.

Děkujeme, vážený pane profesore, milý Karle, přejeme hodně zdraví a životního optimizmu do dalších společných let.

Ad multos annos!

Jan Mareš Andrea Bártková Petr Hluštík Petr Kaňovský Pavel Otruba za celý kolektiv Neurologické kliniky LF UP a FN Olomouc

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 361–362

PERSONALIA

Karel Šonka šedesátiletý Nadpis tohoto laudatia zní poněkud nepatřičně. Není přece možné, aby šedesátku měl na krku někdo tak neuvěřitelně mladistvý, kdo vedle své špičkové zdravotnické, učitelské a vědecké práce zvládá tak úctyhodnou řadu odborných a společenských funkcí, a to vše se sobě vlastním šarmem a elegancí.

Přesto je to pravda, prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc., FCMA se v dubnu 2017 dožívá 60 let.

Karel Šonka se v roce 1976 rozhodl studovat medicínu, a následovat tak svého otce, význačného internistu, ačkoli jej fyzické předpoklady, sportovní nadání, školní vzdělání a záliby (francouzské gymnázium, natáčení amatérských filmů, sjezdové lyžování na instruktorské úrovni, ale také námořní výcvik na školní plachetnici v Baltském moři) mohly přivést i k úplně jiné kariéře. Tak jsme jej poznali v prvním ročníku Fakulty všeobecného lékařství (FVL) v Praze, kde Karel již tehdy vyčníval nejen postavou, ale i svými osobními kvalitami, slušností a džentlmenským chováním. Za studia na fakultě Karel stihl být příležitostným instruktorem lyžování a učitelem tělesné výchovy, demonstrátorem na anatomii a patologické fyziologii, ale začal se také zajímat o neurologii, kde stejně jako někteří další kolegové získával první zkušenosti jako sanitář při nočních službách na ambulanci.

A stejně jako někteří další začal díky vstřícnosti prof. Vymazala po ukončení studia v roce 1982 pracovat jako sekundář na Hennerově neurologické klinice, souběžně s vědeckou přípravou na Ústavu patologické fyziologie FVL UK. V letech 1985 a 1988 získal MUDr. Karel Šonka atestace I. a II. stupně z neurologie a k tomu v roce 1991 diplom Spánek a bdění na Université de Montpellier ve Francii. V letech 1992 a 2001 pak následovaly tituly kan-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 363

didáta a doktora věd s pracemi věnovanými spánkové problematice. V roce 1996 Karel Šonka habilitoval a v roce 2003 byl jmenován profesorem neurologie na Univerzitě Karlově. V té době byl také již na Neurologické klinice vedoucím Centra pro poruchy spánku a bdění a později Monitorovací jednotky, kde navázal na tradici založenou doc. Rothem a rozvíjenou prof. Nevšímalovou. Přes toto specifické zaměření se prof. Šonka věnuje klinické neurologii v celém rozsahu a v posledních 25 letech se podílel na všech snahách o modernizaci výuky neurologie či celého systému klinické výuky na lékařské fakultě. Je zástupcem přednosty Neurologické kliniky pro výuku a mezi studenty je ctěn jako vynikající přednášející a přísný, ale vždy spravedlivý examinátor.

Z mnoha aktivit prof. Šonky v národních odborných společnostech je nutno zmínit alespoň jeho práci ve výboru České neurologické společnosti, kde působil v letech 1993–1996 a od roku 2000 dosud. Zde plnil různé funkce, vč. pozice předsedy v letech 2013–2016. Je také členem několika mezinárodních odborných a vědeckých společností, podílel se na činnosti jejich různých pracovních skupin a na organizaci několika významných evropských konferencí spánkové medicíny. Významná je také aktivita prof. Šonky v radách a sborech, které se podílely a podílejí na kultivaci odborné a vědecké úrovně naší medicíny a vědy. Mimo jiného působil jako člen a předseda Akademického senátu 1. LF UK, místopředseda akreditační komise MZ ČR pro neurologii, předseda Oborové rady postgraduálního studia neurověd, a v řadě dalších významných grémií.

Vědecká aktivita prof. Šonky se dá vyjádřit výčtem řešených grantů a mnoha desítek

původních prací, monografií a kapitol v monografiích, nebo jak je dnes zvykem, několika jednoduchými, leč úctyhodnými čísly svědčícími o vysokém mezinárodním ohlasu publikovaných prací: jeho citační index dle Web of Science má v této chvíli 1 404 záznamů bez autocitací a H-index činí 23.

Dalo by se pokračovat v dlouhém výčtu odborných, akademických a společenských přínosů dnešního oslavence. Co je ale hlavní, prof. Karel Šonka zůstává nejen vynikajícím neurologem, učitelem a vědcem, ale také obdivuhodným člověkem, sportovcem tělem i duší a skvělým společníkem.

Nezbývá nám tedy než Karlovi popřát pevné zdraví, další úspěchy na všech polích, hodně radosti a uspokojení ve všech aktivitách.

Heureux anniversaire!

Evžen Růžička

363

RECENZE

REVIEWS

Recenze knih Richard G. Fessler, Liligham N. Sekhar. Atlas of Neurosurgical Techniques. Spine and Peripheral Nerves. 2nd ed. New York: Thieme Stuttgart 2013. ISBN 978-1-62623-054-5, eISBN 978-1-62623-055-2, cena 354,99 EUR První vydání této věhlasné publikace, neboli lépe Neurochirurgického atlasu operačních technik, bylo v roce 2006. Současné vydání je dílem světoznámých spinálních chirurgů a chirurgů zabývajících se rekonstrukčními operacemi periferních nervů. Atlas je kompletně přepracován a jsou v něm ty nejnovější techniky a poznatky. Kniha je logicky rozdělena do šesti oblastí, které popisují okcipito-cervikální, střední krční oblast, krční

a hrudní spojení, hrudní a torakolumbální oblast a oblast bederní a lumbosakrální. Na tu navazuje část o periferních nervech, která podává současné informace o jednotlivých technikách rekonstrukce periferních nervů, vč. složitých poranění pažní a lumbosakrální pleteně. Publikace má 963 stran a obsahuje kolem 1 000 naprosto dokonalých obrázků.

Součástí atlasu jsou online videozáznamy.

Kniha je vynikajícím dílem mnoha odborníků,

je technicky dokonale zpracovaná. Představuje bohatý studijní materiál pro neurochirurgické rezidenty, ale slouží také jako praktický operační manuál pro zkušené neurochirurgy, kterým podává současný moderní pohled na jednotlivé problémy operační léčby páteře a periferních nervů. Neměl by chybět v knihovnách velkých neurochirurgických klinik, protože představuje souhrn těch nejlepších technických řešení v dané problematice.

Val M. Runge. Imaging of Cerebrovascular Disease. A Practical guide.

New York: Thieme Stuttgart 2013. ISBN 978-1-62623-248-8, eISBN 978-1-62623-249-5, cena 69,99 EUR Dr. Val M. Runge je šéfredaktorem časopisu Investigative Radiology a pracuje v Institutu diagnostiky a intervenční dětské radiologie University v Bernu. Kniha má 145 stran a více než 700 vysoce kvalitních fotografií. Je napsána vynikajícím radiologem s mnohaletými zkušenostmi. Zabíhá do podrobností jednotlivých diagnóz a kriticky diskutuje využití jednotlivých modalit pro správné zobrazení nebo správnou intervenci. Ukazuje

364

výhody a nevýhody chirurgických či endovaskulárních technik, hodnotí jejich morbiditu a mortalitu. Publikace je rozdělena do šesti kapitol. První kapitola popisuje pokroky v současných zobrazovacích technikách.

Další kapitola je věnována normální anatomii mozku, mozkových cév a popisuje také nejčastější anatomické varianty. V třetí kapitole najdeme podrobnosti na téma mozkové hemoragie a na tu navazuje kapitola o ische-

mii mozku. Poslední dvě kapitoly pojednávají a aneuryzmatech a cévních anomáliích.

Kniha je určena všem odborníkům z řad neurologů, radiologů a neurochirurgů, kteří využijí aktuální a perfektně zpracované informace (vč. kazuistik) pro svou běžnou praxi. prof. MUDr. Pavel Haninec, CSc. Neurochirurgická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 364–365

REVIEWS

RECENZE

J. Mraček. Dekompresivní kraniektomie. Praha: Galén 2016.

ISBN 9788074922640, cena 490 Kč Rozsah knihy je přiměřený – 210 stran – členěný do devíti základních kapitol, každá s bodovým souhrnem současných poznatků a literaturou v závěru. Téma je vyčerpáno jak po stránce teoretické, tak i praktické, proporcionální členění je optimální, vč. náročných kapitol o intrakraniálním tlaku a mozkové perfuzi. Cenné jsou autorovy zkušenosti, krom jiného např. jeho pohled na léčbu hydrocefalu po dekompresivní kraniektomii.

Kniha je aktuální, přestože základní principy a koncept dekompresivní kraniektomie v českých zemích propagoval již autorův

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 364–365

otec, prof. Mraček v 70.–80. letech minulého století.

Přestože teorie relativity byla všeobecně přijata a řada knih a filmů běžně pracuje s časem jako se čtvrtým rozměrem, timing dekompresivní kraniektomie, který je klíčový pro úspěch, je stále na řadě pracovišť opomíjen. Nekorektně nebo mimo optimální časový interval provedená operace metodu diskredituje.

Na řadě našich pracovišť je zejména primární dekompresivní kraniektomie standardní metodou, zatímco na řadě jiných se

stále o jejím významu pochybuje. Autor se ve svém díle s tímto zásadním faktem vypořádal a souhrnný přehled by mohl přispět k definitivnímu zakotvení této metody.

Odpovědi na řadu otázek v knize naleznou nejen neurochirurgové, ale i neurologové, traumatologové, anesteziologové a neurointenzivisté.

doc. MUDr. Miroslav Vaverka, CSc. Neurochirurgická klinika LF UP a FN Olomouc

365

DOPIS REDAKCI

LETTER TO EDITOR

Dopis redakci Vážená redakce, dovolujeme si zaslat naši reakci na komentář MUDr. O. Fialy, Ph.D. k našemu článku Genetika atypického parkinsonizmu (Mikulicová et al, ČSNN 1/2017).

MUDr. O. Fiala, Ph.D. má pravdu v tom, že v popisech tří parkinsonských mutací v našem článku byla jako zdroj použita jeho práce zveřejněná v ČSNN 5/2009.

Jako vysvětlení si zde dovolujeme (s vědomím první autorky, tč. na rodičovské dovolené) uvést, že ve fázi přípravy rukopisu se musela první autorka nečekaně a náhle uchýlit do hospitalizační pracovní neschopnosti pro perakutně vzniklé komplikace očekávaného mateřství, proto požádala svou školitelku, aby jako korespondující autor odeslala práci k posouzení. Bohužel, ve výše zmíněné zdravotně rizikové situaci zřejmě

došlo při dokončování rukopisu k tomu, že citace práce MUDr. O. Fialy, Ph.D. první autorce nešťastně vypadla a ve verzi zasílané k posouzení se neobjevila, což (opět bohužel) nebylo odhaleno ani při následné revizi.

Tato skutečnost nás velmi mrzí a hluboce se MUDr. O. Fialovi, Ph.D., se kterým řadu z nás pojí přátelské svazky, omlouváme. Doufáme, že naše omluva bude moci být otištěna ve formě errata v některém z dalších čísel ČSNN. Chceme se zde však zároveň ohradit proti používání termínů „plagiátorství“ či „plagiarizmus“ ve spojitosti s výsledky naší práce, našimi jmény či našimi institucemi. Ničeho podobného jsme se nikdy nedopustili ani vědomě, ani nevědomě; proto již jen náznak takového obvinění nám připadá více než nepřípadný.

Vítáme proto návrh MUDr. O. Fialy, Ph.D., aby články procházely kontrolou shody

KOMENTÁŘ REDAKCE

Vážené čtenářky, vážení čtenáři, v prvním letošním čísle našeho časopisu byl uveřejněn článek olomouckých kolegů (Mikulicová et al) Genetika atypického parkinsonizmu [1]. V čísle 2/2017 pak byl otištěn komentář kolegy Fialy, ve kterém upozornil na nápadnou shodu některých pasáží se svým článkem, otištěným v roce 2009 taktéž v našem časopise [2], a to aniž by byl jeho článek citován, nebo aniž by byl požádán o svolení s využitím těchto pasáží. Vyjádření olomouckých autorů se nám podařilo získat bohužel až po uzávěrce čísla 2/2017, proto je otištěno až v čísle současném.

Ve své reakci olomoučtí autoři přiznávají použití části práce kolegy Fialy jako zdroje pro jejich přehledný referát. Vynechání příslušné citace pak zdůvodňují technickým opomenutím, za které se kolegovi Fialovi současně omluvili. Ohrazují se také proti použití termínu „plagiátorství“ „ve spojitosti

366

textů (např. systém Masarykovy univerzity „Jako vejce vejci“). Domníváme se, že by to uvítali i budoucí autoři, kterým by to mohlo pomoci předejít podobným nedorozuměním jako je to, které redakce nyní řeší.

Děkujeme za pochopení jak MUDr. O. Fialovi, Ph.D., tak i redakční radě.

S pozdravem MUDr. Lenka Mikulicová, v.r.

MUDr. Kateřina Menšíková, Ph.D., v.r.

MUDr. Tereza Bartoníková, v.r. prof. MUDr. Petr Kaňovský, CSc., v.r.

MUDr. Lucie Tučková, v.r. doc. RNDr. Radek Vodička, Ph.D., v.r. doc. RNDr. Radek Vrtěl, Ph.D., v.r.

V Olomouci, 20. března 2017

COMMENT OF EDITOR

s výsledky jejich práce, jejich jmény či jejich institucemi“. „Plagiátorství“ popisuje mezinárodní norma ČSN ISO 5127-2003 jako „představení duševního díla jiného autora, půjčeného nebo napodobeného vcelku nebo zčásti, jako svého vlastního“ [3]. Například Masarykova univerzita na svých webových stránkách pro studenty uvádí, že „za plagiátorství lze považovat úmyslné kopírování cizího textu a jeho vydávání za vlastní, nedbalé nebo nepřesné citování použité literatury nebo opomenutí citace (byť neúmyslné) některého využitého zdroje“ a současně upozorňuje své studenty, že „při vytváření odborných textů v rámci studia je proto nezbytné seznámit se s pravidly citační a publikační etiky“ [4]. Názor na to, nakolik je na popis výše zmíněné situace možno použít termín „plagiátorství“, nechť si tedy vytvoří vážení čtenáři sami.

Jak kolega Fiala, tak i olomoučtí autoři navrhují, aby redakce začala využívat ně-

který ze softwarových systémů k odhalování plagiátů – olomoučtí autoři navrhují např. využití systému Masarykovy univerzity „Jako vejce vejci“. Hlavním problémem zahraničních systémů je to, že většinou nezahrnují české texty. Některé z nich jsou navíc zpoplatněné a zavedení jejich rutinního využívání by zatížilo rozpočet časopisu a náklady by bylo nutno přenést na autory. Ponecháme tedy nadále na nich samých, zda některý z dostupných antiplagiátorských systémů individuálně využijí před zasláním článku do našeho časopisu. Kdyby např. olomoučtí autoři využili ke kontrole svého článku platformu Odevzdej.cz, volně přístupnou z jim tak dobře známého webu Masar ykov y univerzity a určenou primárně na odhalování plagiátů v seminárních pracích, zjistili by, že jejich článek [1] vykazuje celkovou podobnost 8 %, a to 5 % s dizertační prací kolegy Fialy Genetika a fenotypová cha-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 366–367

DOPIS REDAKCI

rakteristika Parkinsonovy nemoci s časným začátkem [5].

Závěrem lze obecně souhlasit s názorem kolegy Fialy, že „plagiátorství a nedodržení citační etiky, byť by se jednalo o neúmyslné opomenutí, je poměrně závažným akademickým prohřeškem, který vždy vnáší stín pochybnosti nad věrohodností, originalitou a korektností autory publikovaných prací“ [2]. Současně je nutno zdůraznit, že plnou zodpovědnost za integritu práce na-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 366–367

bídnuté k publikaci nese korespondující autorka, kterou byla ve výše zmíněném případě MUDr. K. Menšíková [1]. Redakce do budoucna věří, že autoři publikující v České a slovenské neurologii a neurochirurgii budou striktně dodržovat pravidla publikační etiky a že se podobnými prohřešky v našem časopise již nebudeme muset zabývat.

Roman Herzig šéfredaktor časopisu

Literatura 1. Mikulicová L, Menšíková K, Bartoníková T, et al. Genetika atypického parkinsonizmu. Cesk Slov Neurol N 2017;80/113(1):34–42.

2. Fiala O, Růžička E. Genetika Parkinsonovy nemoci.

Cesk Slov Neurol N 2009;72/105(5):419–28.

3. Plagiát. [accessed 2017 May 11]. Dostupné z URL: https://cs.wikipedia.org/wiki/Plagi%C3%A1t.

4. Odhalování plagiátů na MU. [accessed 2017 May 11].

Dostupné z URL: https://www.muni.cz/studenti/predpisy/plagiatorstvi.

5. Fiala O. Genetika a fenotypová charakteristika Parkinsonovy nemoci s časným začátkem. [dizertace]. Praha: 1. LF UK 2014.

367

ZPRÁVA Z AKCE

SYMPOZIUM NEWS

Česká neurochirurgie byla nominována mezi 75 vybraných světových center na globální oslavě prof. Spetzlera Spetzler Symposium se konalo v Los Angeles, USA ve dnech 20.–21. dubna 2017 jako „scientific tribute a global celebration“ jednoho z největších neurochirurgů v historii oboru.

Profesor Robert F. Spetzler z USA patří k nejvýznamnějším osobnostem světové neurochirurgie v celé její historii. Od 80. let minulého století do současnosti zásadně a široce ovlivňuje světové dění, zejména na poli cévní neurochirurgie, chirurgie baze lební, mikrochirurgie mozkového kmene a mozkových nádorů. Významně změnil pohled také na výchovu a edukaci rezidentů a specialistů v oboru. Je autorem sedmi stovek odborných publikací (H-index 70), více než dvou set knižních kapitol, 20 učebnic a monografií, ošetřil více než 6 000 aneuryzmat a je zakladatelem a šéfredaktorem významných neurochirurgických časopisů.

Jeden z jeho žáků shrnuje jeho osobnost jako lídra, mentora, inovátora, učitele, a excelentního chirurga. Navíc zásadním způsobem ovlivnil i vývoj české neurochirurgie po roce 1989. Odborná stáž na jeho pracovišti Barrow Neurological Institute ve Phoenixu

(Arizona, USA) byla a stále je nejžádanějším a nejvíce inspirujícím neurochirurgickým pracovištěm na americkém kontinentě i na celém světě.

Výjimečnost jmenované odborné akce tkví v tom, že prof. Spetzler končí svou bohatou aktivní kariéru a toto sympozium bylo pojato jako velká vědecká událost, pocta a globální oslava této osobnosti, která je vzorem a příkladem pro několik generací neurochirurgů. Na tuto akci bylo nominováno pouze 75 odborníků z celého světa k aktivní účasti a slavnostní přednášce na určené téma. V auditoriu obřího kongresového centra v Los Angeles se v době konání sešlo 500 neurochirurgů ze všech kontinentů.

Program sympozia byl dosud nevídanou přehlídkou světové neurochirugie v globálním, ale i vývojovém pohledu. Nabídl přehled nejsložitějších přístupů k mozkovým nádorům přímo od jejich tvůrců (Türe, Turecko), legendární autoři revolučních operací hodnotili své počátky a kriticky se zamysleli nad jejich přínosem pro současnou neurochirurgii (V. Dolenc – Slovinsko, T. Fu-

Obr. 1. Spetzler Symposium se konalo v Kongresovém centru v Los Angeles.

Je součástí komplexu Staples Center, kde se každý rok vyhlašují hudební ceny Grammy. Legendární hokejista Wayne Gretzky zde získal dvakrát Stanley Cup.

368

 prof. MUDr. Martin Sameš, CSc. Neurochirurgická klinika UJEP a Krajská zdravotní a.s., Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, o.z. kushima – Japonsko, Al Mefty – USA, J. Hernesniemi – Finsko). Sám oslavenec Robert F. Spetzler měl dispozici tři přednášky a dvě videoprezentace, ve kterých shrnul své nejvýznamnější práce a objevy: 1) teorie NPPB (Normal Perfusion Pressure Breakthrough) po resekci mozkové arteriovenózní malformace (AVM); 2) vývoj heuristické klasifikace mozkových AVM; 3) vývoj chirurgické terapie komplexních cerebrovaskulárních malformací a aneuryzmat v barbiturátovém komatu, hypotermii s metodou „cardiac arrest“; 4) vývoj inovativních přístupů na bazi lební.

Pro českou neurochirurgii je velkou událostí a poctou, že měla na sympoziu své zastoupení a zvanou prestižní přednášku

Obr. 2. Ve zvané přednášce prof. Sameš ocenil významné ovlivnění české neurochirurgie prof. Spetzlerem po revoluci v roce 1989.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 368–369

ČESKÁ NEUROCHIRURGIE BYLA NOMINOVÁNA MEZI 75 VYBRANÝCH SVĚTOVÝCH CENTER

prof. Martina Sameše (Neurochirurgická klinika v Ústí nad Labem) na téma Indikace mozkových bypassů pro hemodynamickou ischemii. Evropu na sympoziu reprezentovalo pouze 14 řečníků.

Obr. 3. Prof. R. F. Spetzler a prof. M. Sameš (vlevo) na slavnostním banketu po dvoudenním sympoziu.

Neurochirurg Ondřej Choutka, MD (vpravo) působí od studií v USA. Pořádá a finančně podporuje již třetím rokem dvoutýdenní stáž pro nejlepšího voleného českého rezidenta na amerických neurochirurgických klinikách.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(3): 368–369

Profesor Robert F. Spetzler se narodil 13. 11. 1944 v Německu. V 50. letech se rodina přestěhovala do USA. Lékařskou fakultu dokončil v roce 1971 na Northwestern University.

V roce 1972 nastoupil rezidenturu na University of California San Francisco. Pod vedením zdejšího přednosty Charlese B. Wilsona získal zájem o neurovaskulární chirurgii a akademickou sféru. Před dokončením rezidentury publikoval 15 článků, byl pomocným editorem dvou knih a získal cenu Annual Resident Award na kongresu CNS. Po absolvování rezidentury se

přesunul v roce 1977 na neurochirurgické pracoviště do Clevelandu. Zde získal první velký NIH grant rozvíjející model mozkové mrtvice na primátech. V roce 1981 získal titul associate professor. V roce 1983 jej John R. Green získal pro pozici přednosty Neurochirurgie na Barrow Neurological Institute (BNI) ve Phoenixu, Arizoně a po odchodu dr. Greena do důchodu se po 2 letech se stal direktorem BNI. Pod vedením dr. Spetzlera vyrostlo BNI z regionálního centra na mezinárodně uznávané centrum excelence, které atrahovalo jak „health care“ profesionály, tak specialisty a neurochirurgy z celého světa. Edukační program rezidentů a fellows se stal nejvyhledávanějším pro značnou rozsáhlost a diverzitu klinických zkušeností a pro důraz na rozvoj nezávislých výzkumných projektů.

369

REDAKČNÍ RADA A TIRÁŽ

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP VEDOUCÍ REDAKTOR

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc.

Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové roman.herzig@fnhk.cz

Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s. edvard.ehler@nempk.cz

REDAKCE

SEKRETÁŘ REDAKCE

doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha bartos@pcp.lf3.cuni.cz

prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA Neurologická klinika LF MU a FN Brno bednarik.josef@fnbrno.cz

prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, PhD., FESO Neurologická klinika LF UPJŠ a FN L. Pasteura Košice neurolkl.snp@unlp.sk

doc. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha petr.marusic@fnmotol.cz

doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D. Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno hoslej@fnbrno.cz

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Evzen.Ruzicka@vfn.cz

prof. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO Fakulta zdravotnických věd UP v Olomouci david.skoloudik@upol.cz

REDAKČNÍ RADA čestní členové

prof. F. Gerstenbrand (Wien) prof. J. Jankovic (Houston) členové

doc. MUDr. M. Bar, Ph.D., FESO prof. MUDr. J. Benetin, PhD. prof. MUDr. M. Galanda, CSc. prim. MUDr. J. Hadač, Ph.D. doc. MUDr. H. Horáková, Ph.D. prof. MUDr. E. Kurča, PhD., FESO

prof. O. Kolar (Indianapolis) prof. R. Fahlbush (Erlangen) prof. B. George (Paris) prof. MUDr. Ľ. Lisý, DrSc. prof. MUDr. M. Sameš, CSc. prof. MUDr. V. Smrčka, Ph.D., MBA prof. MUDr. P. Suchomel, Ph.D. prof. MUDr. J. Šteňo, DrSc. prof. MUDr. I. Štětkářová, CSc. prof. MUDr. P. Turčáni, PhD.

prof. MUDr. Peter Valkovič, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava peter.valkovic@gmail.com

prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno svohanka@fnbrno.cz

© Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Praha 2017

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE

http://www.csnn.eu

Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně Vedoucí redaktor prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN Registrační značka MK ČR E 4653. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041.

Nakladatel: Ambit Media, a.s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno.

Odpovědná redaktorka: Bc. Klára Vyhňáková. Grafická úprava: Karel Zlevor. Jazyková korektura: Mgr. Alena Šmídová Vychází 6krát ročně. Předplatné na rok činí 750 Kč (30 EUR + poštovné).

Informace o předplatném podává a objednávky českých předplatitelů přijímá predplatne@ambitmedia.cz.

Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Pavel Doležal, e-mail: pavel.dolezal@ambitmedia.cz, GSM: +420 602 632 349 Rukopisy zasílejte elektronicky na e-mail: csnn@ambitmedia.cz a nahrávejte přes redakční systém Open Journal System na webu www.csnn.eu.

Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučně nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, vč. pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

Podrobná verze platných Pokynů pro autory je dostupná na http://www.csnn.eu.

Toto číslo vychází: 30. 5. 2017

370

http://www.csnn.eu

Diskrétní léƿba RS*

Zkrácená informace obpĖípravku: AUBAGIO Tento léÏivý pĖípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací obbezpeÏnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezĖení na nežádoucí úÏinky.

Název pĖípravku: AUBAGIO 14bmg potahované tablety. Složení: TeriŴunomidum 14bmg vbjedné potahované tabletÝ. Indikace: LéÏba dospÝlých pacientĬ sbrelaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RS). Dávkování abzpĬsob podání: DoporuÏovaná dávka je 14bmg jednou dennÝ. Porucha funkce jater: TeriŴunomid je kontraindikován ubpacientĬ sbtÝžkou poruchou jater. Pediatrická populace: BezpeÏnost abúÏinnost pĖípravku AUBAGIO ubdÝtí abdospívajících ve vÝku od 10 do 18blet nebyla stanovena. ZpĬsob podání: Tablety jsou urÏeny kbperorálnímu podání, je tĖeba je polknout vcelku abzapít vodou. Lze užívat sbjídlem nebo samostatnÝ. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léÏivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Pacienti sbtÝžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh tĖídy C). TÝhotné ženy abženy ve fertilním vÝku, které bÝhem léÏby teriŴunomidem nepoužívají spolehlivou antikoncepci. PĖed zaÏátkem léÏby je nutné vylouÏit tÝhotenství. Kojící ženy. Pacienti se závažnými imunodeƓcitními stavy, sbvýznamnÝ narušenou funkcí kostní dĖenÝ nebo významnou anémií, leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií, se závažnou aktivní infekcí, abto až do vyléÏení tohoto stavu. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu, závažnou hypoproteinemií.

Zvláštní upozornÝní abopatĖení: Monitorování: PĖed zahájením léÏby abbÝhem léÏby teriŴunomidem je zapotĖebí vyšetĖit abmonitorovat: krevní tlak, alaninaminotransferázu (ALT/SGPT), úplný krevní obraz vÏetnÝ diferenciálního poÏtu bílých krvinek abpoÏtu krevních destiÏek.Eliminace teriŴunomidu zbplazmybtrvá vbprĬmÝru 8bmÝsícĬ. MĬže však trvat až 2broky. PobukonÏení léÏby teriŴunomidem lze použít zrychlenou eliminaci. UbpacientĬ léÏených teriŴunomidem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymĬ, vÝtšinou vbprĬbÝhu prvních 6bmÝsícĬ od zaÏátku léÏby. Hladinu jaterních enzymĬ je tĖeba monitorovat každé dva týdny vbprĬbÝhu prvních 6 mÝsícĬ od zaÏátku léÏby abnáslednÝ pak každých 8btýdnĬ nebo dle klinických známek abpĖíznakĬ. Pokud existuje podezĖení na poškození jater, ubzávažných hematologických reakcí vÏetnÝ pancytopenie nebo pokud se rozvine ulcerózní stomatitida nebo se objeví kožní a/nebo slizniÏní reakce sbpodezĖením na možnost generalizace, léÏbu teriŴunomidem je nutné ukonÏit. Opatrnosti je tĖeba ubpacientĬ, kteĖí požívají ve vÝtší míĖe alkohol. TeriŴunomid se nemá používat ubpacientĬ se závažnou hypoproteinemií. BÝhem léÏby teriŴunomidem mĬže dojít ke zvýšení krevního tlaku. UbpacientĬ se závažnou aktivní infekcí je nutné zahájení léÏby teriŴunomidem odložit až do vyléÏení. Pokud se ubpacienta rozvine závažná infekce, je nutné zvážit pozastavení léÏby stejnÝ tak, pokud se rozvine potvrzená periferní neuropatie. RespiraÏní reakce: Vbklinických studiích nebyly hlášeny žádné pĖípady intersticiálních plicních onemocnÝní pĖi léÏbÝ teriŴunomidem. Plicní pĖíznaky jako perzistující kašel nebo dyspnoe mohou být dĬvodem kbpĖerušení léÏby abdalšímu vyšetĖení. Byl zjištÝn mírný pokles poÏtu bílých krvinek obménÝ než 15b% od výchozích hodnot. UbpacientĬ sbjiž existující anémií, leukopenií a/nebo trombocytopenií abubpacientĬ sbnarušenou funkcí kostní dĖenÝ nebo pacientĬ sbrizikem útlumu funkce kostní dĖenÝ existuje zvýšené riziko rozvoje hematologických poruch. VbprĬbÝhu sledování po uvedení pĖípravku na trh byly hlášeny pĖípady závažných kožních reakcí (vÏetnÝ Stevens-Johnsonova syndromu abtoxické epidermální nekrolýzy). PĖi výskytu závažných kožních reakcí je tĖeba pĖerušit léÏbu, zahájit rychlou eliminaci abdále nepodávat teriŴunomid. PĖi pĖechodu pacientĬ zbnatalizumabu na pĖípravek je nutné postupovat opatrnÝ. Na základÝ poloÏasu Ɠngolimodu je tĖeba pacienta ponechat 6btýdnĬ bez léÏby. Protože pĖípravek obsahuje laktosu, pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným deƓcitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy-galaktosy by jej nemÝli užívat. Interakce: Silné induktory cytochromu CYP abtransportérĬ (napĖ. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin abtĖezalka teÏkovaná), je nutné bÝhem léÏby teriŴunomidem používat opatrnÝ. Kolestyramin abaktivní uhlí zpĬsobují rychlé abvýznamné snížení plazmatické koncentrace teriŴunomidu. Pokud není pĖímo vyžadována urychlená eliminace, doporuÏuje se pacientĬm bÝhem léÏby tyto pĖípravky neužívat. BÝhem léÏby teriŴunomidem je nutné používat opatrnÝ léÏivé pĖípravky metabolizované cytochromem CYP2C8 (napĖ. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon nebo rosiglitazon), CYP1A2 (napĖ. duloxetin, alosetron,theofylin abtizanidin) ibvbkombinaci se substráty OAT3 (napĖ. cefaklor, benzylpenicilin, ciproŴoxacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotrexát nebo zidovudin), pĖi podávání substrátĬ BCRP (napĖ. methotrexátu, topotekanu, sulfasalazinu, daunorubicinu nebo doxorubicinu) abinhibitorĬ HMG-CoA reduktázy, zejména ze skupiny OATP (napĖ. simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu, methotrexátu, nateglinidu, repaglinidu Ïi rifampicinu). Je nutné zvážit typ abdávku perorální antikoncepce, jež se bude vbkombinaci sbteriŴunomidem užívat. DoporuÏuje se peÏlivÝ monitorovat INR pĖi kombinované léÏbÝ warfarinem abteriŴunomidem. PĖi podávání rosuvastatinu vbkombinaci sbteriŴunomidem se doporuÏuje snížit dávku rosuvastatinu na 50b%. Fertilita, tÝhotenství abkojení: TeriŴunomid je vbtÝhotenství abbÝhem kojení kontraindikován. Ženy ve fertilním vÝku musí bÝhem léÏby teriŴunomidem abpo ní používat úÏinnou antikoncepci. Ženy, které užívají teriŴunomid abchtÝjí otÝhotnÝt, mají léÏbu ukonÏit abdoporuÏuje se provést zrychlenou eliminaci. UbmužĬ ani ubžen se neoÏekává žádný úÏinek na fertilitu. Nežádoucí úÏinky: bolest hlavy, chĖipka, infekce horních cest dýchacích, infekce moÏových cest, parestezie, zvýšená hladina ALT, prĬjem, nauzea, alopecie, bronchitida, sinusitida, faryngitida, cystitida, virová gastroenteritida, orální herpes, zubní infekce, laryngitida, tinea pedis, neutropenie, mírné alergické reakce, úzkost, ischias, syndrom karpálního tunelu, hyperestezie, neuralgie, artralgie, periferní neuropatie, hypertenze, zvracení, bolest zubĬ, vyrážka, akné, muskuloskeletální bolest, myalgie, polakisurie, menoragie, bolest, zvýšená gamaglutamyltransferáza (GGT), zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená kreatinfosfokináza vbkrvi, snížení tÝlesné hmotnosti, snížený poÏet neutroƓlĬ, snížený poÏet leukocytĬ, bolest po traumatu, závažné infekce vÏetnÝ sepse, reakce zbpĖecitlivÝlosti (okamžité nebo opoždÝné) vÏetnÝ anafylaxe abangioedému, stomatitida, závažné kožní reakce. PĖedávkování: PĖi pĖedávkování se doporuÏuje podání kolestyraminu nebo aktivního uhlí, které urychlí eliminaci. Doba použitelnosti abpodmínky pro uchovávání: 3 roky, pĖípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Druh obalu abobsah balení: blistry vbpouzdrech (14 ab28bpotahovaných tablet) balených vbkrabiÏkách po 14, 28, 84. Držitel rozhodnutí obregistraci: sanoƓ-aventis groupe, 54, rue La Boétie, F-75008 Paris, Francie. RegistraÏní Ïíslo: EU/1/13/838/001-5. Datum revize textu: 22.10.2015 PĖed použitím pĖípravku se seznamte sbúplnou informací obpĖípravku.

Jen na lékaĖský pĖedpis. Souhrn údajĬ obpĖípravku obdržíte na adrese: sanoƓ-aventis, s.r.o., Evropská 846/1764, 160 00 Praha 6, tel.:b233 086b111, fax:b233b086b222.

UrÏeno pro odbornou veĖejnost. Podrobné informace obtomto léÏivém pĖípravku jsou rovnÝž kbdispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léÏivé pĖípravky na adrese http://www.ema.europa.eu PĖípravek je vydáván na pĖedpis abje hrazen zbveĖejného zdravotního pojištÝní. Reference: 1. SPC AUBAGIO®, poslední revize textu 10/2015. sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6 tel.: +420 233 086 111, fax: +420 233 086 222 e-mail: cz-info@sanofi.com

GZCS.AUBA.16.02.0019

*AUBAGIO®, jedna tableta jednou dennō, s jídlem nebo samostatnō, pro pacienty s relaps-remitentní RS1

Unikátní kombinace látek podporujících zachování zdravé funkce a výkonu mozku

Acutil díky vyváženému komplexu látek podporuje pamijŮ a koncentraci Vitamín E

Fosfatidylserin

pŀispívá kŢochranĘ bunĘk pŀed oxidativním stresem.

je složka bunĘĐných membrán nervové aŢmozkové tkánĘ.

Omega-3 mastné kyseliny jsou souĐástí membrán nervových bunĘk, pŀispívají k udržení normální Đinnosti mozku.

Ginkgo biloba pŀispívá keŢsprávnému prokrvení mozku.

Vitamín B12 a}kyselina listová spoleĐnĘ pŀispívají kŢnormálnímu metabolismu homocysteinu aŢkeŢsnížení míry únavy aŢvyĐerpání.

VIN NO KA

60

N

Kapslí

O VIN K A

Literatura: Douaud G, Refsum H, de Jager CA, Jacoby R, E Nichols T, Smith SM, Smith AD. Preventing Alzheimer‘sŢdisease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment. Proc Natl Acad Sci UŢSŢA. 2013 May 20. Phillips MA, Childs CE, Calder PC, Rogers PJ. Lower omega-3 fatty acid intake andŢstatus areŢassociated with poorer cognitive function in older age: aŢcomparison of individuals with and without cognitive impairment and Alzheimer’sŢdisease. Nutritional Neuroscience 2012;15(6):271-277.Ţ ACUTIL. Doplnijk stravy. S: Rybí olej 500 mg (kyselina dokosahexaenová 250 mg, kyselina eikosapentaenová 40 mg), extrakt zŢGinkgo biloba 60 mg, fosfatidylserin 15 mg, vitamín E 5 mg, kyselina listová 250 ƃg, vitamín B12 5 ƃg. I: DoplnĘk stravy pro podporu pamĘti aŢkoncentrace. KI: PŀecitlivĘlost naŢjakoukoliv složku pŀípravku. Acutil obsahuje alergeny ze sóji aŢryb. ZU: Bez konzultace sŢlékaŀem Đi lékárníkem se nedoporuĐuje kŢužívání tĘhotným neboŢkojícím ženám, pacientŐm užívajícím antikoagulancia Đi antiagregancia, diabetikŐm Đi pŀed plánovanou operací. Není urĐen kŢpodávání dĘtem. D: 1–2Ţkapsle dennĘ sŢjídlem nebo nápojem. Jestliže užíváte tento pŀípravek poprvé, užívejte 2 kapsle dennĘ po dobu prvních 12 týdnŐ. Vhodné je dlouhodobé užívání. B: 30 kapslí. V: Efamol Ltd., Velká Británie. DoplnĘk stravy.

Facebook Angelini Pharma áeská republika s.r.o., PáteŦní 7, 635 00 Brno, www.angelini.cz

www.acutil.cz