ČSNN 1/2017

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP

MINIMONOGRAFIE

Transkraniální sonografie – možnosti zobrazení intrakraniálních struktur v B obraze

D. Školoudík

KONTROVERZE

Je třeba léčit motorické tiky?

I. Rektorová, O. Fiala, E. Růžička

P Ř E H L E D N Ý R E F E R ÁT

Kmenové buňky v léčbě amyotrofické laterální sklerózy – přehled současných klinických zkušeností D. Baumgartner et al PŮVODNÍ PRÁCE

Hodnocení rohovkové inervace pomocí konfokální mikroskopie

I. Kovaľová et al

K R ÁT K É S D Ě L E N Í

Základní neurologické vyšetření – nastal čas pro změny?

E. Růžička et al

Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041.

Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Citation Report, Web of Science, Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus, EBSCO

ročník 80 | 113 | 2017 |

1

EDITORIAL

Editorial Vážené čtenářky, vážení čtenáři, v úvodu nám dovolte, abychom Vám jménem naším, ale i členů užší redakce a celé redakční rady popřáli mnoho štěstí, zdraví a osobních i pracovních úspěchů v právě započatém roce 2017.

Ve své práci bychom rádi navázali na úspěšnou činnost předchozí redakce pod vedením šéfredaktora prof. MUDr. Josefa Bednaříka, CSc., FCMA, za jehož 12letého působení časopis fungoval jako základní publikační fórum pro české a slovenské neurology a neurochirurgy, ale i pro odborníky z některých příbuzných oborů. Současně se také podařilo u časopisu nejen udržet, ale dokonce i lehce navýšit hodnotu jeho impact faktoru.

Hlavní technickou novinkou nového vedení je převedení redakční práce na Open Journal System, a to od začátku prosince 2016. První zkušenosti s tímto systémem jsou z pohledu redakce pozitivní. Systém také mimo jiné umožňuje autorům průběžně sledovat aktuální stav recenzního řízení jejich prací.

Co se týče stálých rubrik, tak v letošním roce nově otevíráme rubriku věnovanou vzdělávání, která bude představovat mimo jiné i fórum pro šíření informací lékařům v předatestační přípravě. V rámci snahy o navýšení impact faktoru jsme přijali několik opatření, jejichž efekt by se měl projevit během následujícího asi tříletého období. Především to bude větší zviditelnění webové verze časopisu. Autorům, kteří projeví zájem, bude umožněno publikovat na webu časopisu anglickou verzi článku, a to jak zkrácenou, tak i v plném rozsahu. Stejně tak bude možno na webu publikovat doplňkový materiál jako např. videa. Kazuistiky budou naopak nově publikovány ve formátu Dopis redakci. Poslední novinkou pak bude překlad názvů článků, abstrakt a klíčových slov do čínštiny a jejich publikace na webu časopisu.

Věříme, že nám jako čtenáři zachováte svoji přízeň a že v časopise vždy naleznete alespoň nějaký článek, který pro Vás bude zajímavý.

Základním předpokladem je samozřejmě nabídka kvalitních prací autory, s kterými se těšíme na další spolupráci.

Vaši Roman Herzig a Edvard Ehler

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 3

3

U roztroušené sklerózy je každé spojení rozhodující Aktivita onemocnění (klinická i subklinická) může určovat budoucí neurologické postižení a vést k trvalé invaliditě.1-3 Vysoká aktivita onemocnění se může vyskytnout v časné fázi a může přetrvávat i na terapii dostupnými chorobu-modifikujícími léčivy (DMTs).1,4-6

Jak můžeme udržet spojení naživu a minimalizovat tak progresi neurologického deficitu?

Dosažení remise onemocnění po 2 letech léčby prokázalo příznivý a dlouhodobý vliv na zachování neurologické funkce7 VEDL K STAV REMISE ONEMOCNĚNÍ*

78,3%

POZITIVNÍ PREDIKTIVNÍ HODNOTĚ PRO

PO 2 LETECH

ŽÁDNÁ PROGRESE NEUROLOGICKÉHO DEFICITU

PO 7 LETECH

Dosažení remise onemocnění* koreluje s dlouhodobým snížením kumulace neurologického postižení.7

*Definovaná jako absence relapsů, trvalé progrese postižení (měřeno podle EDSS) a absence nových nebo zvětšujících se T2 nebo T1 gadolinium vychytávajících lézí na MRI mozku.

DMT = chorobu-modifikující léčba; EDSS = Expanded Disability Status Scale; MRI = magnetická rezonance.

Reference: 1. Prosperini L, Gallo V, Petsas N, Borriello G, Pozzilli C. One-year MRI scan predicts clinical response to interferon beta in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2009;16(11):1202-9. 2. Tremlett H, Yousefi M, Devonshire V, Rieckmann P, Zhao Y; UBC Neurologists. Impact of multiple sclerosis relapses on progression diminishes with time. Neurology 2009;73(20):1616-23. 3. Deloire M, Ruet A, Hamel D, Bonnet M, Brochet B. Early cognitive impairment in multiple sclerosis predicts disability outcome several years later. Mult Scler 2010;16(5):581-7. 4. Lucchinetti CF, Popescu BF, Bunyan RF, et al. Inflammatory cortical demyelination in early multiple sclerosis. N Engl J Med 2011;365(23):2188-97. 5. Calabrese M, Agosta F, Rinaldi F, et al. Cortical lesions and atrophy associated with cognitive impairment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2009;66(9):1144-50. 6. Calabrese M, De Stefano N, Atzori M, et al. Detection of cortical inflammatory lesions by double inversion recovery magnetic resonance imaging in patients with multiple sclerosis. Arch Neurol 2007;64(10):1416-22. 7. Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, Chitnis T, Weiner HL. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort. JAMA Neurol 2015;72(2):152-8.

Roche s.r.o., Futurama Business Park Bld F, Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8, Česká republika tel.: +420 220 382 111, e-mail: prague.info@roche.com, www.roche.cz CZ/NEUR/1216/0026

CONTENTS

OBSAH

OBSAH | CONTENTS Editorial

3

MINIMONOGRAFIE | MINIMONOGRAPHY D. Školoudík

Transkraniální sonografie – možnosti zobrazení intrakraniálních struktur v B obraze

8

Using Transcranial Sonography to Display Intracranial Structures in the B-mode

KONTROVERZE | CONTROVERSIES Je třeba léčit motorické tiky?

24

PŘEHLEDNÝ REFERÁT | REVIEW ARTICLE D. Baumgartner, P. Marusič, R. Mazanec

Kmenové buňky v léčbě amyotrofické laterální sklerózy – přehled současných klinických zkušeností

27

Stem Cell Therapy for Amyotrophic Lateral Sclerosis – an Overview of Current Clinical Experience L. Mikulicová1, K. Menšíková1, T. Bartoníková1, L. Tučková2, R. Vodička3, R. Vrtěl3, P. Kaňovský1

Genetika atypického parkinsonizmu

34

Genetics of Atypical Parkinsonism E. Vlčková, J. Bednařík

Současný pohled na kontraindikace a komplikace elektromyografie

43

Current Perception of Contraindications and Complications of Nerve Conduction Studies and Needle Electromyography

PŮVODNÍ PRÁCE | ORIGINAL PAPER I. Kovaľová1,2, M. Horáková1,2, E. Vlčková1,2, M. Michalec3, J. Raputová1,2, J. Bednařík1,2

Hodnocení rohovkové inervace pomocí konfokální mikroskopie

49

The Evaluation of Corneal Innervation Using Corneal Confocal Microscopy M. Česká Burdová1, T. Lainová Vrabcová1, D. Dotřelová1, G. Mahelková1,2

Diabetická retinopatie a změny nervových vláken hodnocené konfokální mikroskopií rohovky

59

Diabetic Retinopathy and Changes in Corneal Nerve Fibers Assessed by Confocal Microscopy M. Horáková, S. Voháňka, J. Bednařík

Validace dotazníku kvality života pro pacienty s myastenií – česká verze MG-QOL15

66

Validation of Myasthenia Gravis Quality of Life Questionnaire – Czech Version of MG-QOL15 J. Krpešová, D. Kemlink, V. Ibarburu, S. Dostálová, J. Bušková, J. Piško, P. Kovalská, I. Příhodová, K. Šonka

Periodické pohyby končetinami ve spánku jsou závažnější u narkolepsie s kataplexií než u narkolepsie bez kataplexie

70

Periodic Limb Movements During Sleep are More Severe in Narcolepsy with Cataplexy than in Narcolepsy without Cataplexy J. Adamkov1, J. Náhlovský1, T. Česák1, J. Habalová1, M. Kanta1, J. Kremláček3, A. Krajina2, S. Řehák1

Vztah časných metabolických změn mozku a vybraných vstupních parametrů u pacientů po subarachnoidálním krvácení z prasklého aneuryzmatu

75

An Association Between Early Metabolic Changes in the Brain and Selected Baseline Parametres in Patients after Subarachnoid Haemorrhage Due to Ruptured Intracranial Aneurysm

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1)

5

REBIF 1-8 …STÁLE V POHYBU. Více než 20 let zkušeností z klinických studií a každodenní praxe udržují Rebif stále v kurzu.1-4

Zkrácená informace o přípravku Rebif® (interferonum beta-1a) Název přípravku a složení: Rebif injekční roztok v předplněné injekční stříkačce obsahuje 22 μg (6 MIU) nebo 44 μg (12 MIU) interferonu beta 1a v jedné injekční stříkačce, Rebif 8,8 μg + Rebif 22 μg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, balení k zahájení léčby, obsahuje 8,8 μg (2,6 MIU) či 22 μg (6 MIU) v předplněné injekční stříkačce, Rebif 22 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 66 μg (18 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku, Rebif 44 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 132 μg (36 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku. Indikace: Rebif je určen k léčbě pacientů s relabující roztroušenou sklerózou (RS). V klinických studiích byl tento stav charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let. Účinnost dosud nebyla prokázána u pacientů trpících sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou probíhající bez relapsů.

Rebif o síle 44 μg je také indikován k léčbě pacientů s jednou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku klinicky definitivní roztroušené sklerózy. Nežádoucí účinky: Velmi časté: neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, bolest hlavy, chřipkový syndrom, reakce v místě vpichu, asymptomatické zvýšení transamináz. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku Rebif je 44 μg třikrát týdně. Nižší dávka 22 μg třikrát týdně se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku. Zahajovací balení přípravku Rebif odpovídá potřebám pacienta na první měsíc léčby. Podání je subkutánní. Kontraindikace: Zahájení léčby v době těhotenství, přecitlivělost na přirozený nebo rekombinantní interferon beta nebo na jakoukoli další složku přípravku, těžké depresivní poruchy a/nebo sebevražedné tendence. Těhotenství a kojení: Pacientky plánující těhotenství a pacientky, které otěhotní během léčby přípravkem Rebif, by měly být upozorněny na potenciální riziko a mělo by být zváženo ukončení léčby. Kvůli potenciálním vážným nežádoucím účinkům u kojenců by mělo být rozhodnuto, zda ukončit kojení nebo léčbu přípravkem Rebif. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 ºC). Chraňte před mrazem. Pro používání doma můžete vyjmout Rebif z chladničky a uchovávat při teplotě do 25 °C jednorázově po dobu až 14 dní. Rebif musí být poté vrácen do chladničky. Velikost balení: Na českém trhu je dostupný Rebif v balení po 12 předplněných stříkačkách, balení k zahájení léčby po 6 a 6 předplněných stříkačkách a Rebif v balení po 4 zásobních vložkách. Registrační čísla: EU/1/98/063/003, 006, 007, 008, 009. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Serono Europe Ltd., London, Velká Británie. Datum poslední revize textu: 07/2015. Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku, kterou poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4, tel: +420 272 084 211, www.merck.cz

ROZHODUJÍ ZKUŠENOSTI

CZ/REB/0916/001

Ref renc Refe n e e:: 1. P PR RISMS IS S Stu ISMS Study Group Group. roup oup. La L ncet nce ce e . 19 1998;3 98;352(9 98;3 52(9139) 52(9 139 139) 39):149 :149 149 498-15 8-15 504 04.

0 4 2. PRISM RIISMS RIS SMS St Study udy dyy G Grou rou oup o p. Neuro eu uro u ro ology logy log ogy gyy. 20 2001; 2001;5 01;5 1;5 1; ; 6(12 6(12 2):16 )):1 :1628-1 8- 636.

8-1 636 36 3.

36 3. Kap Kapp a oss L, ap appos L, et e al. all Neu Neurolo rology. rolo gy. 20 gy 200 2006 2 00 ;;67( 0 ;67 67(6): 6 67( 6):9 6):9 6) ): ) 44-9 4-9 4 95 53 53.

3 4 app 4. K appo pp s L L, ett al. a J Ne Neurol uro Neu urol eurosu rrosu su urg g Psych Psych sychiatr iatrry. 2015; 0 0:1 01 0:1– :1 6. 5. Sc S hw hwi hwid w S, S, et al. al. l Clin in Ther The herr. 20 2007;2 07 9 07; 07;2 9(9 9(9) (9) 9):2 9) 9):203 :203 :20 20 03 3 31-20 1-20 -20 048.

4 6. Reb 48 ebif iff®. EU U ssum um u mmary aryy off p a prod rod od du uct ct chara char har h aracte accterist ac rissttics. iccs. Jul ics Ju u y 20 016 16.

6 7.

7. S SPECT PECT CTRIM RIMS R IM M Study Group.

Stud G oup.

Gr oup Neu Neurolo rolo o ogy olo gy. y 2001 200 0 ;56: 56::1496 5 1496 1496 49 –150 5 4. 8.

8. Ve Veugel u ers ugel e P er P, et all. M Multt Scler lerr. 2009;1 2009;1 20 09; 9;;;15(11 9;1 5(1 11);12 ); 86-1 );12 86 6 1294.

1294 294.

9 94

CONTENTS

OBSAH

KRÁTKÉ SDĚLENÍ | SHORT COMMUNICATION Ch. Chang-Hua1, Y. Hua-Cheng2, Ch. Yu-Jun3, L. Chih-Wei4

The Changing Microbiological Pattern in Patients with Confirmed Bacterial Meningitis after Post-craniotomy Surgery

80

Změna mikrobiologickýho vzorku u pacientů s potvrzenou bakteriální meningitidou po postkraniotomiální operaci E. Růžička1, P. Marusič2

Základní neurologické vyšetření – nastal čas pro změny?

84

Essential Neurological Examination – Time for Change?

Komentář k článku

92

Reakce na komentář

94

P. Lišková1, J. Šťovíček2, J. Lisý3, Š. Hlava2, M. Šrámek1, R. Keil2

Neurological and MRI Screening Improves Long-term anti-TNF-α Treatment Safety in Patients with Crohn΄s Disease

95

Neurologický a MR skríning pacientů s Crohnovou chorobou může zvýšit bezpečnost dlouhodobé terapie anti-TNF-α

KAZUISTIKA | CASE REPORT A. Slabá1, L. Fajkusová2, K. Stehlíková2, R. Barresi3, M. Kynčl4, J. Zámečník5, J. Haberlová1

Úskalí diagnostiky atypické formy kongenitální svalové dystrofie – parciálního deficitu merosinu – kazuistiky

101

Diagnostic Pitfalls of an Atypical Form of Congenital Muscular Dystrophy – Partial Merosin Deficiency – Case Reports D. Krahulík, M. Vaverka, L. Hrabálek, M. Halaj, M. Hampl

Endoskopická exstirpace koloidní cysty III. mozkové komory

107

Extirpation of Colloid Cyst by an Endoscopic Approach

OKÉNKO STATISTIKA | STATISTICIAN‘S WINDOW

112

VZDĚLÁVACÍ OKÉNKO | EDUCATIONAL WINDOW

115

PERSONALIA | PERSONAL NEWS

116

ZPRÁVA Z AKCE | SYMPOZIUM NEWS

120

Toto vydání České a slovenské neurologie a neurochirurgie vychází za laskavé podpory

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1)

7

MINIMONOGRAFIE

MINIMONOGRAPHY

doi: 10.14735/amcsnn20178

Transkraniální sonografie – možnosti zobrazení intrakraniálních struktur v B obraze Using Transcranial Sonography to Display Intracranial Structures in the B-mode Souhrn Transkraniální sonografie (TCS) je založena na zobrazení intrakraniálních struktur v ultrazvukovém B obraze. V posledních letech došlo k rozšíření této metody především jako nástroje pro diagnostiku a monitorování degenerativních onemocnění mozku, v menší míře také v diagnostice nebo monitorování jiných intrakraniálních patologických procesů. K zobrazení intrakraniálních struktur se využívají hlavně dva přístupy – transtemporální a transfrontální. Díky technickému pokroku bylo možno standardizovat transkraniální sonografické vyšetření a stanovit základní řezy.

V těchto základních řezech lze hodnotit echogenitu nebo velikost jednotlivých intrakraniálních struktur – substantia nigra, ncl. raphe, thalamu, caput ncl. caudati, ncl. lentiformis, inzulární kůry, bílé hmoty hemosfér a mozečku, ncl. dentatus, hippocampu a komorového systému. Patologické nálezy v podobě zvýšené či snížené echogenity nebo zvětšené či zmenšené šíře nebo plochy jednotlivých struktur lze nalézt nejen u různých neurodegenerativních onemocnění mozku, kde může TCS hrát svou roli v diagnostice a diferenciální diagnostice, ale také u cévních onemocnění mozku, hydrocefalu nebo u pacientů s nitrolební hypertenzí. V přehledovém článku jsou shrnuty dostupné informace o využití TCS u pacientů s neurologickým nebo psychiatrickým onemocněním.

Abstract Transcranial sonography (TCS) enables displaying of intracranial structures in the B-mode. Recently, TCS has been established mostly as a tool for the diagnosis and monitoring of degenerative brain disorders, less frequently also for the diagnosis and monitoring of other intracranial pathologic processes. Transtemporal and transfrontal approaches are most frequently used to display the intracranial structures. Technological advances enabled standardization of the TCS and definition of the standard imaging planes. These standard imaging planes enable evaluation of echogenicity and the size of the different intracranial structures, such as substantia nigra, midbrain raphe, thalamus, caudate nucleus, lentiform nucleus, insular cortex, cerebral or cerebellar white matter, dentate nucleus, hippocampus and ventricular system. Pathological findings of increased or decreased echogenicity, the width or the area of the individual intracranial structures can be found not only in various degenerative brain disorders, where the TCS plays the role in the diagnosis and differential diagnosis, but also in patients with cerebrovascular diseases, hydrocephalus or intracranial hypertension. The review brings information about usefulness of the TCS in patients with neurological and psychiatric diseases.

Podpořeno grantovými projekty Agentury pro zdravotnický výzkum České republiky 15-25602A, 16-28914A a Grantové agentury České republiky 16-07879S.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

D. Školoudík Centrum vědy a výzkumu, Fakulta zdravotnických věd UP v Olomouci Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

 prof. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO Centrum vědy a výzkumu Fakulta zdravotnických věd UP v Olomouci Hněvotínská 3 775 15 Olomouc e-mail: skoloudik@email.cz Přijato k recenzi: 27. 9. 2016 Přijato do tisku: 18. 11. 2016

Klíčová slova ultrazvuk – transkraniální sonografie – neurosonologie – neurodegenerativní onemocnění

Key words ultrasound – transcranial sonography – neurosonology – neurodegenerative diseases

8

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 8– 23

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE  MOŽNOSTI ZOBRAZENÍ INTRAKRANIÁLNÍCH STRUKTUR V B OBRAZE

Úvod V tomto přehledovém článku jsou shrnuty dostupné informace o využití transkraniální sonografie (Transcranial Sonography; TCS) u pacientů s neurologickým nebo psychiatrickým onemocněním. TCS je založena na zobrazení intrakraniálních struktur v ultrazvukovém B obraze (obr. 1). V posledním desetiletí se rozšířila tato metoda především jako nástroj pro diagnostiku a monitorování neurodegenerativních onemocnění [1]. Nicméně ji lze využít také v diagnostice nebo monitorování jiných intrakraniálních patologických procesů (cévních onemocnění mozku, expanzivních intrakraniálních procesů či hydrocefalu) [2].

Rozvoj TCS je spojen s velkým technologickým pokrokem, vývojem multifrekvenčních ultrazvukových sond, zlepšením postprocessingu a rozvojem nových technologií jako např. fúzovaného obrazu TCS s magnetickou rezonancí (MR) nebo výpočetní tomografií (CT) [3]. V minulém desetiletí bylo možno použít k TCS vyšetření jen high-end přístroje, avšak nyní lze zobrazit intrakraniální struktury velmi kvalitně i s přenosnými ultrazvukovými přístroji [4]. Se současnými high-end ultrazvukovými systémy je pak možno dosáhnout velmi vysokého rozlišení obrazu

mozkových struktur, jež dokonce může být za klinických podmínek vyšší než u MR [5].

Rozvoj TCS diagnostiky umožnil vytvoření standardizace vyšetření s používáním standardních řezů pro zvýšení reprodukovatelnosti této vyšetřovací techniky a možnostmi srovnání s jinými vyšetřovacími metodami [1,3,6]. Ačkoli TCS má ve srovnání s CT nebo MR lehce nižší rozlišovací schopnost [2], každá z těchto tří metod má v diagnostice patologických intrakraniálních procesů své nezastupitelné místo, protože využívá jiný fyzikální princip. Některé patologické procesy lze zobrazit pomocí CT, MR i TCS, avšak některé jsou lépe zobrazitelné jednou z nich jako např. CT je superiorní v diagnostice intracerebrálního krvácení, MR v diagnostice roztroušené sklerózy mozkomíšní a TCS v diferenciální diagnostice Parkinsonovy nemoci a esenciálního třesu díky zobrazení změny echogenity substantia nigra [1–4,6].

Výhodou TCS oproti CT a MR je vysoká mobilita ultrazvukového přístroje, krátká doba vyšetřování, neinvazivita vyšetření, nízká cena a relativně vysoká odolnost proti pohybovým artefaktům. Dokonce i rychlé pohyby hlavou (třes), které se často vyskytují u pacientů s extrapyramidovým onemocněním, může být dobře kompenzována sono-

grafistou [3]. Při využití technologie fúzovaného obrazu pak lze tyto mimovolní pohyby kompenzovat pomocí snímací elektrody připevněné na čelo pacienta [7].

Metodika TCS Přístroj K provedení TCS vyšetření intrakraniálních struktur lze využít ultrazvukové přístroje vybavené transkraniální duplexní fázovou sondou (phased array) emitující ultrazvukové vlnění s nízkými nosnými frekvencemi v rozsahu 1–5 MHz, zpravidla v rozsahu 2–4 MHz. Doporučené nastavení ultrazvukového přístroje je shrnuto v tab. 1.

Je potřeba však mít na paměti, že různé typy ultrazvukových přístrojů (nejen přístrojů různých firem, ale také různých typů přístrojů jedné firmy) používají odlišné sondy a post-processing, vedoucí k různé rozlišovací schopnosti v jednotlivých hloubkách obrazu, odlišné světlosti a kontrastu zobrazovaných struktur. Díky fyzikální charakteristice ultrazvukového svazku je při TCS vyšetření laterální rozlišení (kolmé na ultrazvukový svazek) 2–3krát nižší než rozlišení axiální (podél ultrazvukového svazku), obvykle okolo 0,7 × 2,0 mm, které se dále snižuje se snižující se frekvencí ultrazvukového svazku.

Nejnovější high-end přístroje však dokážou v ohniskové zóně (focal zone) zlepšit laterální rozlišení až na 0,7 × 1,1 mm díky technologiím inteligentního post-processingu obrazu [3,5].

Díky různé tvorbě a úpravě B obrazu v jednotlivých typech ultrazvukových přístrojů nelze ani při použití standardního nastavení přístroje jednoduše převzít hodnoty měření posuzovaných echogenních oblastí malých mozkových struktur mezi různými typy ultrazvukových přístrojů. Proto je doporučeno, aby bylo individuálně stanoveno normální rozmezí echogenity nebo rozměrů (obsahu) echogenní oblasti (např. substantia nigra) pro jednotlivé typy přístrojů a jednotlivé laboratoře [3].

Vyšetřovací postup

Obr. 1. Zobrazení intrakraniálních struktur v ultrazvukovém B obraze – transverzální thalamický řez.

1 – 3. komora, 2 – frontální rohy postranních komor, 3 – caput ncl. caudati, 4 – ncl. lentiformis, 5 – inzula, 6 – kontralaterální kortex a subarachnoidální prostory, 7 – thalamy, 8 – plexus choroideus v okcipitálním rohu postranní komory.

Fig. 1. Sonographic B-Mode imaging of intracranial structures – transverse thalamic plane.

1 – third ventricle, 2 – frontal horns of lateral ventricles, 3 – head of caudate nucleus, 4 – lentiform nucleus, 5 – insula, 6 – contralateral cortex and subarachnoid space, 7 – thalamus, 8 – choroid plexus in the occipital horn of lateral ventricle.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 8– 23

Pacient by měl být umístěn v poloze na zádech na vyšetřovacím lehátku nebo sklopitelném vyšetřovacím křesle v maximálně pohodlné poloze, aby se omezily pohyby v průběhu vyšetření. Ve vyšetřovací místnosti by mělo být při vyšetření šero, aby bylo dosaženo vizuálního vjemu maximální ostrosti obrazu na monitoru. Sonografista obvykle sedí za hlavou pacienta, protože toto postavení je nejvýhodnější pro vyšetření přes temporální kostní okno, které je nejpoužívanějším TCS přístupem.

9

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE  MOŽNOSTI ZOBRAZENÍ INTRAKRANIÁLNÍCH STRUKTUR V B OBRAZE

Tab. 1. Doporučené nastavení ultrazvukového přístroje pro TCS (upraveno dle [3]).

Parametr Ultrazvukový přístroj

Nastavení

hloubka zobrazení (depth)

14–16 cm, hloubku lze upravit individuálně dle potřeby

dynamický rozsah (dynamic range)

45–55 dB

post-processing

střední potlačení nízkoechogenních signálů

energetický zisk (gain)

je doporučeno používat standardní nastavení energetického zisku, tedy nastavení světlosti obrazu, které následně lze upravit manuálně dle potřeby při každém vyšetření podle kvality kostního okna; je možno použít automatické optimalizace B obrazu, pokud toto přístroj dovoluje

je doporučeno používat standardní nastavení TGC, které následně lze upravit manuálně dle příjmové zesílení pro jednotlivé hloubky UZ potřeby při každém vyšetření; je možno použít automatické optimalizace B obrazu, pokud obrazu (Time Gain Compensation; TGC) toto přístroj dovoluje ohnisková zóna (focus)

je doporučeno používat 1–2 fokusy v hloubce 5–9 cm, které lze při vyšetření změnit dle hloubky zobrazované struktury

Ultrazvuková sonda množství piezoelektrických krystalů/kanálů

čím více, tím lepší kvality zobrazení, ideálně „matrixová“ sonda

ultrazvuková frekvence

1–5 MHz, vyšší frekvence umožňují vyšší rozlišení

Vyšetřovací přístupy Jelikož ultrazvukový svazek pronikne jen přes určitá místa kalvy, kde je kost nejtenčí, využívá se při TCS vyšetření, podobně jako při transkraniální dopplerometrii, kostních „okének“ [2]. Pro jednotlivé typy transkraniálních vyšetření (dopplerovské, duplexní nebo jen vyšetření v B obraze) se v současnosti používá sedmi přístupů: transtemporální přes temporální kostní okno, transfrontální přes frontální kostní okno, transokcipitální přes okcipitální kostní okno, transforaminální přes forman magnum, submandibulární pro zobrazení tkání pod bazí lební pod mandibulou, transorbitální přes orbitu (pozor na nutnost snížení energie ultrazvukového svazku) a transkondylární přes maxillu [2,7].

Pro zobrazení intrakraniálních struktur pomocí TCS se v současnosti využívají první dva přístupy – transtemporální a transfrontální [3]. Intrakraniální struktury však lze zobrazit také z transokcipitálního přístupu; tento přístup ale dosud nebyl ve studiích testován.

Transtemporální přístup Při transtemporálním přístupu je využíváno nejtenčí oblasti temporální kosti, které se nachází na spánku v blízkosti ucha. Sondu přikládáme na spánek před ušní boltec rovnoběžně s orbitomeatální linií, aby se dosáhlo standardizovaného transverzálního zobrazení intrakraniálních struktur. Následně je potřeba pohybem sondy po temporální kosti před a nad ušním boltcem nalézt optimální kostní okno s nejkontrastnějším zob-

10

Obr. 2. TCS – zobrazení středočárových struktur v transverzálním mezencefalickém řezu.

1 – a. cerebri media, 2 – subarachnoidální prostory nad malým křídlem sfenoidální kosti, 3 – 3. komora, 4 – kontralaterální kortex a subarachnoidální prostory, 5 – bílá hmota temporálního laloku, 6 – substantia nigra, 7 – perimezencefalické cisterny, 8 – mesencephalon, 9 – 4. komora.

Fig. 2. TCS – imaging of midline structures in transverse mesencephalic plane.

1 – middle cerebral artery, 2 – subarachnoid space over small wing of the sphenoid bone, 3 – third ventricle, 4 – contralateral cortex and subarachnoid space, 5 – white matter of the temporal lobe, 6 – substantia nigra, 7 – perimesencephalic cisterns, 8 – mesencephalon, 9 – fourth ventricle. razením intrakraniálních struktur (středočárových struktur s motýlovitou strukturou mozkového kmene a kontralaterální echo-

genní oblastí kortexu a subarachnoidálních prostor) s minimem artefaktů (obr. 2) [2,3].

Po identifikaci optimálního kostního okna

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 8– 23

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE  MOŽNOSTI ZOBRAZENÍ INTRAKRANIÁLNÍCH STRUKTUR V B OBRAZE

a

b

Obr. 3. TCS – standardní transverzální řezy.

Obr. 3a) Pontinní/mozečkový řez.

Obr. 3b) Mezencefalický řez.

Fig. 3. TCS – standard transverse plains.

Fig. 3a) Pontine/cerebellar plane.

Fig. 3b) Mesencephalic plane.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 8– 23

11

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE  MOŽNOSTI ZOBRAZENÍ INTRAKRANIÁLNÍCH STRUKTUR V B OBRAZE

c

d

Obr. 3. TCS – standardní transverzální řezy – pokračování.

Obr. 3c) Thalamický řez.

Obr. 3d) Řez těly postranních komor ve výši cella media.

Fig. 3. TCS – standard transverse plains – continuing.

Fig. 3c) Thalamic plane.

Fig. 3d) Cella media plane

12

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 8– 23

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE  MOŽNOSTI ZOBRAZENÍ INTRAKRANIÁLNÍCH STRUKTUR V B OBRAZE

je nezbytné udržení tohoto okna v průběhu celého vyšetření, k čemuž lze využít opření malíčku, event. ulnární hrany ruky o hlavu pacienta [3].

Nicméně i v případě optimálního nastavení ultrazvukového přístroje může být zčásti nebo úplně nemožné posouzení intrakraniálních struktur u 5–40 % pacientů díky nedostatečnému kostnímu oknu, a to v závislosti na věku, pohlaví a zeměpisném původu [4–6,8].

Pro standardizaci hodnocení echogenity intrakraniálních struktur byly definovány čtyři transverzální řezy: pontinní/mozečkový, mezencefalický, thalamický a řez těly postranních komor ve výši cella media; a tři řezy koronární: přední, střední a zadní (obr. 3, 4).

Kromě transtemporálního přístupu lze pro zobrazení intrakraniálních struktur využít také transfrontální přístup, ze kterého lze provést transverzální nebo sagitální řezy. Zatím však bylo popsáno klinické využití pouze sagitálního řezu k hodnocení šíře corpus callosum.

užívána měření vzdálenosti pomocí kaliperu (vzdálenost struktur, délka a šířka jednotlivých intrakraniálních struktur), plochy (obsahu echogenní plochy zobrazené struktury) nebo kvantitativní či semi-kvantitativní hodnocení echogenity dané struktury, obvykle ve srovnání s echogenitou okolních struktur [3].

Struktury zobrazitelné v transverzálním mezencefalickém řezu Pro zobrazení mezencefalických struktur je používán transverzální řez ve výši mezencefala. V tomto řezu je zobrazitelný střední mozek jako anechogenní motýlovitý útvar obklopený vysoce echogen ními bazálními cisternami (cisterna ambiens, cisterna quadrigemina, cisterna suprasellaris) (obr. 2, 3b). Frontálně od těchto struktur se zobrazuje echogenní proužek odpovídající a. cerebri media a horní okraj malého křídla sfenoidální kosti. V tomto řezu lze zobrazit následující struktury:

Zobrazované intrakraniální struktury Při TCS vyšetření lze standardně zobrazit různé intrakraniální struktury. Pro hodnocení normálního a patologického nálezu jsou vy-

a) Substantia nigra Jádro substantia nigra se zobrazuje při TCS vyšetření jako nehomogen ní tečkovitá,

proužkovitá či oválná, lehce echogenní struktura v anechogenním mezencefalu (obr. 5). Při TCS hodnocení tohoto jádra lze použít měření plochy echogenní části jádra nebo semikvantitativní hodnocení její echogenity, které je však ještě více závislé na zkušenosti sonografisty [1,8–11]. V současné době jsou vyvíjeny nové postupy, jak snížit závislost kvality hodnocení echogenity substantia nigra na zkušenosti sonografisty [3]. Zatím největší klinický přínos má kombinace technologie fúzovaného obrazu TCS s MR a digitální analýza obrazu pomocí B-Mode Assist programu (obr. 6) [3,12].

Vzhledem k možným artefaktům pocházejícím ze struktur bazálních cisteren je echogenita substantia nigra hodnocena pouze ipsilaterálně k sondě [3]. Proto musí být vyšetření provedeno vždy z obou stran.

Interindividuální rozdíly v echogenitě a velikosti echogenní plochy substantia nigra zatím nebyly plně vysvětleny. Pravděpodobně se na nich podílí lokální akumulace kovů, především železa a abnormálních proteinových látek vážících železo, a gliózní změny [1– 3,13,14]. Echogenita substantia nigra se mezi 18. a 75. rokem věku mění

a

Obr. 4. TCS – standardní koronární řezy.

Obr. 4a) Přední.

Fig. 4. TCS – standard coronal planes.

Fig. 4a) Frontal.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 8– 23

13

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE  MOŽNOSTI ZOBRAZENÍ INTRAKRANIÁLNÍCH STRUKTUR V B OBRAZE

b

c

Obr. 4. TCS – standardní koronární řezy – pokračování.

Obr. 4b) Střední.

Obr. 4c) Zadní.

Fig. 4. TCS – standard coronal planes – continuing.

Fig. 4b) Middle.

Fig. 4c) Occipital.

14

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 8– 23

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE  MOŽNOSTI ZOBRAZENÍ INTRAKRANIÁLNÍCH STRUKTUR V B OBRAZE

Obr. 5. Substantia nigra (šipka) zobrazená v transverzálním mezencefalickém řezu pomocí TCS. Fig. 5. Substantia nigra (arrow) imaged in transverse mesencephalic plane using TCS. jen minimálně [15,16] s postupným zvyšováním echogenity, které je nejvýraznější po 80. roku věku [17,18].

Za hranici normální hodnoty obsahu plochy echogenní části substantia nigra se považuje 90. percentil hodnot v běžné populaci. Někdy se jako hraniční popisuje hodnota mezi 75. a 90. percentilem [1,3]. V současnosti je doporučeno stanovit rozmezí normálních hodnot velikosti echogenní plochy v oblasti substantia nigra pro jednotlivé ultrazvukové přístroje a ultrazvukové laboratoře.

Za tímto účelem by mělo být vyšetřeno alespoň 50 zdravých dospělých. U většiny přístrojů se hranice normální hodnoty obsahu plochy echogenní části substantia nigra, tedy 90. percentil hodnot v běžné populaci, pohybuje mezi 0,20 a 0,25 cm2. V neurosonologické laboratoři Fakultní nemocnice Ostrava je tato hranice 0,24 cm2, a to pro přístroj ESAOTE My Lab Twice (ESAOTE, Janov, Itálie) i GE Vivid 7 Pro (GE Healthcare, Horten, Norsko) [12]. b) Ncl. raphe Posouzení echogenity rafeální oblasti mozkového kmene je náročnější kvůli vyšší variabilitě sonografického nálezu, která je závislá na kvalitě ultrazvukového přístroje a nastavení parametrů vyšetření. Ncl. raphe lze obvykle zobrazit jako jasně echogenní proužek ve střední části mozkového kmene, umístěný lehce kaudálně od substantia nigra, takže je obvykle potřeba lehce sondu sklopit. Obvykle v tomto řezu je dobře viditelný ncl. ruber. Hodnocení echogenity rafeální zóny se provádí převážně semikvantitativně.

V minulosti se používala čtyřstupňová škála (anechogenní, přerušená echogenní linka,

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 8– 23

Obr. 6. Digitální analýza obrazu pomocí B-Mode Assist programu – výpočet echogenního indexu substantia nigra.

Fig. 6. Digitized image analysis using B-Mode Assist programme – echogenicity index calculation for the substantia nigra. normální kontinuální echogenní linka a hyperechogenní) [19], ale pro omezené klinické uplatnění je dle současného konsenzu doporučeno pouze rozdělení do dvou stupňů echogenity: normální a snížená (obr. 7) [3,6].

Pro snížení vlivu zkušenosti sonografisty lze k hodnocení echogenity ncl. raphe použít digitální analýzu pomocí B-Mode Assist programu [20]. c) Ncl. ruber Červená jádro, které se anatomicky nachází v kaudální části středního mozku mezi rafeálními jádry a substantia nigra, je typicky zobrazitelné při TCS jako dva malé echogenní proužky ohraničující jeho vnitřní a vnější hranice. Někdy laterální echosignál nelze odlišit od echosignálu substantia nigra. V některých případech může být toto jádro hyperechogenní, avšak diagnostický význam tohoto zvýšení echogenity červeného jádra není jasný a často se objevuje u zcela zdravých jedinců [3].

Struktury zobrazitelné v transverzálním pontinním/ /mozečkovém řezu Zobrazení pontu a mozečku lze dosáhnout mírným sklopením sondy kaudálně a rotací o 45° do semikoronárního řezu (obr. 3a).

V tomto řezu je zobrazitelná i 4. komora jako dvojlinka v dorzální části mozkového kmene. U dětí a mladších dospělých však nemusí být detekovatelná pro svou malou šířku [21]. a) Mozeček Mozeček je zobrazen v transverzálním pontinním/mozečkovém řezu jako anechogenní struktura (bílá hmota mozečkových hemisfér) s hyperechogenními linkami odpovídajícími gyrifikaci mozečku. V současné době neexistují jasná kritéria pro hodnocení patologií mozečku. Jako abnormní jsou popisovány hyperechogenity v bílé hmotě mozečkových hemisfér.

15

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE  MOŽNOSTI ZOBRAZENÍ INTRAKRANIÁLNÍCH STRUKTUR V B OBRAZE

a

b

Obr. 7. Normální (7) a snížená (b) echogenita ncl. raphe (šipka) detekovaná pomocí TCS v transverzálním mezencefalickém řezu.

Fig. 7. Normal (7) and reduced (b) echogenicity of the raphe nuclei (arrow) detected using TCS in the transverse mesencephalic plane.

b) Ncl. dentatus Ncl. dentatus se za normálních okolností zobrazuje jako nízce echogenní struktura, která není jasně ohraničená od bílé hmoty mozečku. Teprve patologicky zvýšená echogenita tohoto jádra umožňuje vizualizaci tohoto jádra. Hodnocení echogenity se provádí semikvantitativně, tedy normální echogenity nebo hyperechogenní. c) 4. komora V pontinním/mozečkovém řezu je 4. komora zobrazitelná jako dvojlinka. Lze měřit její šířku nebo plochu průřezu, kdy je za normální považována velikost do 0,6 cm² [3].

Struktury zobrazitelné v transverzálním thalamickém řezu Sklopením sondy z transverzálního mezencefalického řezu lehce kraniálně lze zobrazit intrakraniální struktury v thalamickém řezu (obr. 1, 3c). V tomto řezu lze zobrazit hyperechogenní šišinku (gl. pinealis) díky kalcifikacím, frontálně pak anechogenní thalamy, 3. komoru jako jasně detekovatelnou dvojlinku a frontální rohy postranních komor. a) Thalamus V thalamickém řezu se zobrazují oba thalamy (ipsilaterální i kontralaterální) jako anechogenní oválné struktury. Výjimečně byly popsány případy, kdy byla detekována zvýšená echogenita obou thalamů, ale dosud nebylo popsáno spojení s žádnými klinickými příznaky a diagnostický význam tohoto zvýšení echogenity není jasný.

16

b) Ncl. caudatus Caput ncl. caudati je za normálních okolností nízce echogenní struktura dorzálně od frontálního roku postran ní komory, která není jasně ohraničena od okolí. Někdy bývá patrná echogenní linie ohraničující caput ncl. caudati na jeho laterální straně.

Pro hodnocení echogenity ncl. caudatus je nutná správná anatomická identifikace lokalizace tohoto jádra se zobrazením okolních struktur – frontálního roku postranní komory, 3. komory, okcipitálního roku postranní komory a inzulárního kortexu. Jako patologické se popisuje zvýšení echogenity tohoto jádra ve srovnání s okolní bílou hmotou. c) Ncl. lentiformis Obdobně jako ncl. caudatus se i ncl. lentiformis za normálních okolností zobrazuje jako nízce echogenní od okolí neohraničená struktura dorzálně od caput ncl. caudati. I zde je pro hodnocení echogenity nutná správná anatomická identifikace lokalizace tohoto jádra se zobrazením okolních struktur. Jako patologické se popisuje zvýšení echogenity z oblasti tohoto jádra ve srovnání s okolní bílou hmotou, obsah této hyperechogenity by měl být > 0,20 cm² [3].

Jádro lze zobrazit ipsilaterálně i kontrolaterálně, ipsilaterálně je však toto jádro zobrazeno s lepší rozlišovací schopností. Z důvodu vyššího rozlišení obrazu v ohniskové zóně preferujeme vyhodnocení ipsilaterálně k insonaci také při hodnocení pozice elektrody pro hlubokou mozkovou stimulaci v bazál-

ních gangliích (globus pallidus internus, thalamus) [22]. d) Inzulární kůra Díky gyrifikaci je oblast inzulárního kortexu zobrazována jako dobře ohraničená hyperechogenní struktura obklopena nízce echogenní bílou hmotou hemisfér. Zvýšení echogenity této struktury nelze posuzovat vizuálně, ale jen s pomocí digitální analýzy s využitím B-Mode Assist programu [23]. e) 3. komora, frontální a okcipitální rohy postranních komor V thalamickém řezu lze zobrazit hyperechogenní okcipitální rohy postranních komor, echogenními linkami ohraničenou 3. komoru a frontální rohy postranních komor s anechogenním likvorem uvnitř komorového systému. Hyperechogenita v okcipitálním roku postranní komory odpovídá choroidálnímu plexu. U 3. komory a kontralaterálního frontálního rohu postranní komory lze měřit jejich šířku, která je však věkově závislá. Hranice normy šíře 3. komory se pohybuje mezi 7 mm u subjektů do 60 let a 10 mm u subjektů nad 60 let. U šíře frontálního rohu postranní komory se pak hranice normy pohybuje mezi 17 a 20 mm pro subjekty do 60, resp. nad 60 let. [3,6]. Patologické je také zvýšení echogenity uvnitř komorového systém, nejčastěji způsobené krví – hemocefalem.

Dále je pomocí TCS možno měřit přetlak středočárových struktur, které se provádí oboustranným měřením vzdálenosti 3. komory od kontralaterálních echogenních struktur od-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 8– 23

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE  MOŽNOSTI ZOBRAZENÍ INTRAKRANIÁLNÍCH STRUKTUR V B OBRAZE

Obr. 8. Mediotemporální lalok zobrazený pomocí TCS (a) a pomocí fúzovaného obrazu s MR (b) v koronárním řezu z transtemporálního přístupu.

1 – dorzální okraj temporálního rohu postranní komory, 2 – fissura choroidalis, 3 – a. cerebri posterior, 4 – fissura lateralis, 5 – mediotemporální lalok, 6 – lební baze, 7 – mozkový kmen, 8 – kontralaterální kortex a subarachnoidální prostory.

Fig. 8. Mediotemporal lobe imaged using TCS (a) and fusion imaging technique with MRI (b) in coronal plane from transtemporal approach.

1 – dorsal margin of the temporal horn of the lateral ventricle, 2 – choroid fissure, 3 – posterior cerebral artery, 4 – lateral fissure, 5 – mediotemporal lobe, 6 – scull base, 7 – brain stem, 8 – contralateral cortex and subarachnoid space. a

b

povídajících kortexu a subarachnoidálním prostorám pod kalvou [2].

Struktury zobrazitelné v transverzálním řezu tělem postranní komory – cella media Dalším sklopením sondy z transverzálního thalamického řezu kraniálně lze zobrazit těla postranních komor a corpus callosum

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 8– 23

(obr. 3d). Obrazu dominují hyperechogenní linky ohraničující corpus callosum a těla postranních komor. a) Těla postranních komor Jelikož transverzálního řezu těly postranních komor lze dosáhnou jen výrazným sklopením sondy kraniálně, tento řez již neodpovídá řezům na CT nebo MR, protože se

jedná o šikmý řez. Z těchto důvodů se těla postranních komor zobrazují asymetricky a jejich symetrii z jednostranného přístupu nelze hodnotit. Je možno měřit šíři kontralaterálního těla postranní komory, avšak přesné normy zatím stanoveny nebyly.

Symetričnost komorového systému lze posoudit při měření z obou stran. Jako patologie je hodnocena zvýšená echogenita uvnitř

17

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE  MOŽNOSTI ZOBRAZENÍ INTRAKRANIÁLNÍCH STRUKTUR V B OBRAZE

komorového systému, přítomná především u hemocefalu [2]. b) Corpus callosum Corpus callosum je zobrazitelné jako anechogen ní struktura ohraničená dvěma echogenními liniemi od těl postranních komor. Lze měřit šíři kalózního tělesa z transtemporálního přístupu nebo také z tranfrontálního přístupu v sagitálním řezu. Zatím však nejsou stanovena přesná kritéria pro hodnocení patologických nálezů. c) Bílá hmota mozkových hemisfér Bílá hmota mozkových hemisfér se v transverzálním řezu těly postranních komor zobrazuje jako nízce echogenní, podobně jako v ostatních transtemporálních, transfrontálních a transokcipitálních řezech. Patologie v oblasti bílé hmoty hemisfér (tumory, abscesy, cévní malformace apod.) se obvykle zobrazují jako ložiska odlišné (zvýšené nebo snížené) echogenity. Pro hodnocení patologií v oblasti mozkových hemisfér je výhodné použít technologii fúzovaného obrazu TCS s MR nebo CT [24].

Struktury zobrazitelné v koronárním řezu Koronárních řezů lze dosáhnout otočením transkraniální sondy z transverzálního řezu o 90°. Sklopením sondy frontálně nebo okcipitálně pak lze zobrazit intrakraniální struktury v předním, středním a zadním koronárním řezu (obr. 4). Koronární řezy se využívají při měření kraniokaudálního rozměru intrakraniálních patologií, např. tumorů, abscesů nebo cévních malformací. Další strukturou, kterou lze zobrazit z koronárního řezu, je hippocampus, resp. mediotemporální lalok. a) Mediotemporální lalok Mediotemporální lalok je relativně dobře identifikovatelná struktura zobrazitelná z transtemporálního přístupu v koronárním řezu. V tomto řezu lze zobrazit echogenní cisterna ambiens, choroidáln í fisura a hranice temporálního rohu postranní komory, které ohraničují mediotemporální lalok.

Orientační strukturou v tomto řezu může být také a. cerebri posterior (obr. 8). Poměr výšky mediotemporálního laloku a šíře choroidální fisury lze využít v diagnostice Alzheimerovy demence [25].

Možnosti klinického využití V posledním desetiletí se díky technologickému pokroku a zlepšení kvality transkraniál-

18

Tab. 2. Typický TCS nálezy u zdravé populace, pacientů s extrapyramidovou symptomatikou [3].

Syndrom

Hyperechogenní SN

Hyperechogenní LN

Šíře 3. komory > 10mm

(+)

+

(+)

zdravá populace ve věku > 50 let PD

+++

+

(+)

ET

+

+

(+)

MSA-P

(+)

+++

+

PSP-RS

++

+++

+++

CBD

+++

+++

–

DLB

+++

++

+

V případě zobrazitelnosti struktur bilaterálně je pro klasifikaci používán více patologický nález.

Symboly znázorňují frekvenci patologického TCS nálezu: – = nikdy nepřítomen, (+) = vzácně přítomen (< 10 %), + = občas přítomen (10–20 %), ++ = často přítomen (30–50 %), +++ = velmi často přítomen (> 80 %).

TCS – transkraniální sonografie; PD – idiopatická Parkinsonova nemoc; ET – esenciální třes; MSA-P – multisystémová atrofie, parkinsonský typ; PSP-RS – progresivní supranukleární obrna, Richardsonův syndrom; CBD – kortikobazální degenerace; DLB – demence s Lewyho tělísky, SN – substantia nigra, LN – nucleus lentiformis.

ního B obrazu nejen u high-end ultrazvukových přístrojů výrazněji rozšířilo i klinické využití TCS, a to především v diagnostice a diferenciální diagnostice neurodegenerativních onemocnění.

Neurodegenerativní onemocnění Již před více než 20 lety bylo popsáno zvýšení echogenity substantia nigra u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou nemocí a snížení echogenity ncl. raphe u pacientů s unipolární depresí [19,26]. Mnoho následných studií potvrdilo, že hyperechogenní substantia nigra je charakteristickým TCS znakem Parkinsonovy nemoci, který se vyskytuje u více než 90 % pacientů s idiopatickou Parkinsonovou nemocí, je patrný již v asymptomatickém stadiu nemoci, v průběhu onemocnění se výrazně nemění a nesouvisí se závažností nebo dobou trvání nemoci [1,6].

Zvýšenou echogenitu substantia nigra však lze detekovat také asi u 10 % zdravé populace, kde koreluje se subklinickými poruchami v striatonigrálním dopaminergním systému [1,27]. Metaanalýza 31 TCS studií s více než 4 300 subjekty prokázala vysokou senzitivitu (0,83) a specifitu (0,87) hyperechogenní substantia nigra pro idiopatickou Parkinsonovu nemoc s diagnostickým podílem rizik (diagnostic odds ratio) 42,9 [28].

U asymp tomatických subjektů ve věku 50–70 let je hyperechogenní substantia nigra spojena s 20násobným zvýšením rizika vzniku Parkinsonovy nemoci během ná-

sledujících 5 let [29]. Nicméně význam tohoto sonografického znaku je omezen tím, že se častěji než ve zdravé populaci vyskytuje u řady dalších neurodegenerativních onemocnění, např. u multisystémové atrofie, progresivní supranukleární obrny, Alzheimerovy demence, deprese nebo amyotrofické laterální sklerózy [2,3,6].

Hlavní klinický význam hyperechogenní substantia nigra je v diskriminaci Parkinsonovy nemoci od esenciálního třesu [30,31].

V diferenciální dia gnostice Parkinsonovy nemoci a atypických parkinsonských syndromů lze pak s výhodou použít kombinace měření echogenity substantia nigra a dalších mozkových struktur (ncl. lentiformis, caput ncl. caudati, inzuly), měření šíře 3. komory a různých klinických příznaků, např. hyposmie nebo snížení barvocitu (tab. 2) [3]. Dle doporučení European Federation of Neurological Societies (EFNS) a European Section of the Movement Disorder Society (MDS-ES) je v diagnostice Parkinsonovy nemoci doporučeno TCS na úrovni A pro: diferenciální diagnózu Parkinsonovy nemoci od atypických a sekundárních parkinsonských syndromů, včasnou diagnostiku Parkinsonovy nemoci a detekci osob v riziku vzniku Parkinsonovy nemoci [32].

Praktické využití TCS vyšetření lze demonstrovat na dvou kazuistikách z Neurologické kliniky LF OU a FN Ostrava. U 65letého muže byl nasazen agonista dopaminu a posléze

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 8– 23

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE  MOŽNOSTI ZOBRAZENÍ INTRAKRANIÁLNÍCH STRUKTUR V B OBRAZE

levodopa pro ztuhlost levé horní končetiny a klidový třes. Po nasazení léčby pacient udával zlepšení příznaků, především hybnosti levé horní končetiny. Po 2 letech nedošlo ke změně klinických příznaků a pacient byl odeslán k TCS vyšetření, které prokázalo normální nález na substantia nigra i ostatních intrakraniálních strukturách. Po tomto vyšetření byly zkušebně vysazeny oba preparáty beze změny v subjektivních a objektivních příznacích. Pacientovi byla stanovena diagnóza esenciálního třesu. Po dalších 7 letech je klinický stav pacienta nezměněn.

Druhou pa cientkou byla 51letá žena, u které byl nasazen agonista dopaminu pro klidový i posturální třes obou horních končetin s prevalencí vpravo. Po nasazení léčby pacientka udávala mírné zlepšení příznaků.

TCS vyšetření prokázalo normální nález na substantia nigra i ostatních intrakraniálních strukturách. U pacientky byla následně za hospitalizace vysazena léčba bez zhoršení příznaků, při vyšetření se objevuje posturální a intenční třes obou horních končetin měnné intenzity a atypická porucha chůze.

Pacientka byla odeslána na psychiatrii s diagnózou psychogenní poruchy.

Snížená echogenita substantia nigra byla prokázána u pacientů s idiopatickým syndromem neklidných nohou [33,34]. Jako hypoechogenní by měla být hodnocena substantia nigra v případě, pokud součet měřené plochy pravé a levé substantia nigra je ≤ 0,20 cm²; měření je potřeba provádět oboustranně s hodnocením vždy jen ipsilaterální substantia nigra [34]. Diagnostická hodnota tohoto nálezu však musí být ještě potvrzena v dalších studiích, optimálně při použití digitální analýzy obrazu.

Substantia nigra představuje důležitou strukturu při TCS hodnocení polohy elektrody hluboké mozkové stimulace zavedené do subthalamického jádra u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou nemocí.

Hodnocení polohy elektrody se provádí v axiálním (transverzálním) nebo lehce semiaxiálním řezu. Pokud je sonda zavedena do subthalamického jádra, pak by se měl v TCS obraze její echogenní hrot dotýkat (hyper-)echogenní substantia nigra [3,22].

Snížení echogenity ncl. raphe se vyskytuje výrazně častěji u pacientů s depresivní poruchou, kde je detekovatelná pomocí TCS u 50–70 % pacientů, než v běžné populaci, kde je detekovatelná jen v 5–10 % [19,35].

Také u pa cientů s panickou poruchou, pacientů s depresí spojenou s Parkinsono-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 8– 23

vou nemocí a u migreniků bylo detekováno snížení echogenity ncl. raphe [20,36,37].

Změna echogenity ncl. raphe se dává do souvislosti s alterací centrálního serotoninergního systému. Zatím však není jasné, zda je tento nález snížení echogenity stabilní nebo se v čase mění.

Rozšíření 4. komory a hyperechogenity v bílé hmotě mozečku a ncl. dentatus byla popsána u pacientů s různými formami hereditární spinocerebelární ataxie (Friedreichova ataxie, SCA-3, SCA-17), ale zatím není známá specifita tohoto nálezu [21,38].

Dilatace 3. komory je charakteristickým nálezem již v raných fázích progresivní supranukleární paralýzy (Richardson syndrom) a je typickým znakem pro odlišení Parkinsonovy nemoci, a to zejména v kombinaci s hyperechogenním ncl. lentiformis [39]. Rozšíření 3. komory a frontálních rohů postranních komor koreluje se stupněm kognitivní poruchy [40].

Hyperechogenní ncl. lentiformis je charakteristickým nálezem u idiopatické dystonie, a to generalizované, segmentové, fokální nebo „task-related“ formy [41,42], u pacientů s onemocněním mozku způsobeným akumulací kovů (mědi, železa či manganu), např. Wilsonovy choroby, u které však byla nalezena také zvýšená echogenita inzulární oblasti [13, vlastní nepublikovaná data], a u pacientů s atypickými parkinsonskými syndromy, u nichž se vyskytuje až v 70–90 % [1,39]. Hodnocení echogenity ncl. lentiformis lze v kombinaci s hodnocením echogenity inzulární oblasti, subst. nigra, ncl. raphe a změřením šíře 3. komory využít v diferenciální diagnostice výše zmíněných onemocnění od Parkinsonovy nemoci [1,3,40].

Hyperechogenita caput ncl. caudati je pak častým nálezem u pacientů s Huntingtonovou choreou [43].

Výrazné hyperechogenity v oblasti bazálních ganglií s echogenitou podobnou echogenitě epifýzy či plexus choroideus v okcipitálním rohu postranní komory odpovídají kalcifikacím např. u m. Fahr; nicméně drobné tečkovité kalcifikace lze detekovat i u starších osob bez korelace k onemocnění mozku [1,3,44].

razuje jako hypoechogenní. Nicméně primární diagnostika těchto patologií pomocí TCS je velmi obtížná, výhodnější je použití fúzovaného obrazu s CT nebo lépe MR mozku. Klinická využitelnost TCS v této indikaci zatím nebyla stanovena. Jako hyperechogenní se zobrazují také coilované a klipované aneuryzmata, nicméně pro klinické využití je potřeba i vyšetření zbytkového toku v ošetřeném aneuryzmatu, což dovoluje jen transkraniální barevná duplexní sonografie [2].

TCS lze využít v diferenciální diagnostice mozkové ischemie od intracerebrálního krvácení, jelikož mozková ischemie nemění echogenitu mozkového parenchymu, ale krvácení se zobrazuje jako homogenní hyperechogenní léze, jehož echogenita v prvních 72 hod dále lehce narůstá. Okolní edém mozku je hypoechogenní, což zvyšuje kontrast okraje hemoragie. Avšak senzitivita a specifita TCS v této diferenciální diagnostice zatím nebyla testována a v éře dostupnosti CT/MR u pa cientů s akutní cévní mozkovou příhodou v České republice zůstává pole využití TCS jen na ojedinělé případy, např. při zhoršení klinických příznaků pacienta v průběhu intravenózní trombolýzy nebo endovaskulárního rekanalizačního výkonu nebo při monitorování resorpce intracerebrálního krvácení u ventilovaných pacientů, kdy lze dle TCS nálezu specifičtěji indikovat následné CT vyšetření mozku [2,45]. Větší využití u pacientů s cévním onemocněním mozku má transkraniální barevná duplexní sonografie, event. transkraniální dopplerometrie [2].

Hydrocefalus Dilatace 3. komory a postranních komor u pacientů s hydrocefalem nebo výraznou mozkovou atrofií je z transtemporálního přístupu jednoduše detekovatelná v řezu mezencefalickém, thalamickém i řezu těly postranních komor. Šíře 3. komory měřená pomocí TCS velmi dobře koreluje s měřením pomocí MR nebo CT mozku [2,3,46]. Jednoduchým testem pokývání hlavou (shaking test) lze navíc orientačně rozlišit normotenzní a hypertenzní hydrocefalus, k čemuž je využíván M-mod [2].

Cévní onemocnění mozku TCS umožňuje zobrazení arteriovenózních malformací, kavernomů a venózních angiomů, které se zobrazují jako hyperechogenní struktury. Tyto patologie jsou nejlépe detekovatelné, pokud jsou umístěny v bílé hmotě mozkových hemisfér, která se zob-

Nitrolební hypertenze U pacientů s nitrolební hypertenzí lze TCS využít pro měření posunu středočárových struktur a zobrazení patologií především v oblasti bílé hmoty mozkových hemisfér (krvácení, tumor, absces apod.). Měření po-

19

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE  MOŽNOSTI ZOBRAZENÍ INTRAKRANIÁLNÍCH STRUKTUR V B OBRAZE

sunu středočárových struktur ve výši 3. komory nebo ve výši corpus callosum se provádí vždy pomocí oboustranného měření vzdálenosti středu 3. komory, resp. corpus callosum a laterálního okraje kontralaterálních echogenních struktur pod kalvou; polovina rozdílu hodnot při měření zprava a zleva odpovídá vzdálenosti posunu střední čáry. Korelace měření posunu středočárových struktur pomocí TCS a CT je vysoká, a to především v úrovni 3. komory. Ve výši corpus callosum je odchylka obou měření větší, protože při TCS je využíván lehce šikmý řez. [2,47]. Využití TCS je především u ventilovaných pacientů, avšak významnější roli zde hraje transkraniální barevná duplexní sonografie, event. transkraniální dopplerometrie, které lze lépe využít v monitorování nitrolební hypertenze a také v diagnostice mozkové smrti [3,48].

Expanzívní intrakraniální procesy Ačkoli již v 80. letech 20. století byly publikovány první práce s možností využití TCS nebo transkraniální barevné duplexní sonografie u pacientů s mozkovým tumorem nebo abscesem, toto pole TCS diagnostiky bylo v současnosti opuštěno. Teoretickým využitím TCS by mohla být detekce reziduálního tumoru po exstirpaci nebo dlouhodobé monitorování růstu tumoru [2].

strukturu mozku. Nová technologie online fúze obrazů umožňují v reálném čase fúzi TCS s MR, CT nebo PET zobrazením mozku.

Při této technologii se využívá již provedených MR, CT nebo PET vyšetření. Data z vybraného vyšetření se nahrají do paměti ultrazvukového přístroje [3,7,23]. Následně lze pomocí virtuální navigace fúzovat TCS obrazy s obrazy nahraného CT, MR nebo PET vyšetření díky možnosti sledování pohybů TCS sondy v prostoru pomocí elektromagnetického systému [12]. Pilotní studie prokázaly velmi vysokou přesnost fúzovaných obrazů s průměrnou kranio-kaudální chybou 0,5 cm (v rozmezí 0–0,7 cm) a laterální chybou 0,1 cm (v rozmezí 0–0,5 cm) [12]. Průměrná doba TCS vyšetření vč. fúzovaného obrazu obvykle nepřekročí 40 min.

Obě tyto nové technologie, tj. digitalizovaná analýza obrazu a technologie fúze TCS obrazu s MR nebo CT, umožňují spolehlivější detekci mozkových patologií pomocí TCS, a to dokonce i hodnocení mozkový struktur, které jsou obtížně (či vůbec) hodnotitelné vizuálně díky jejich podobné echogenitě s okolními strukturami. Další možností využití těchto technologií je v možnosti detekce velmi malých změn echogenity určitých mozkových struktur v čase jako korelátu progrese vybraných nemocnění.

Závěr Nové technologie Rozvoj nových technologií umožňuje stálé rozšiřování klinického využití TCS. Cílem je nejen zlepšit rozlišovací schopnost a snížit výskyt artefaktů v transkraniálním B obraze, ale především snížit vliv zkušeností a zručnosti sonografisty spojeného s potenciálním subjektivním zkreslením hodnocení nálezu, především hodnocení echogenity intrakraniálních struktur, a event. ovlivnit kvalitu kostního okna [1–3,6]. Kvalita zobrazení intrakraniálních struktur při nižší prostupnosti kostního okna je ovlivněna především typem a kvalitou používané transkraniální sondy a post-processingu.

Vliv závislosti hodnocení TCS nálezu na zkušenosti a zručnosti sonografisty může být výrazně snížena použitím optimalizované techniky pro automatickou detekci struktur a digitalizované analýzy obrazu, např. pomocí B-Mode Assist programu nebo jiných počítačových aplikací [3,12,20,36]. Nicméně, přesnost digitalizované analýzy TCS obrazu je stále do značné míry závislá na schopnosti vyšetřovatele vizualizovat, identifikovat a optimálně zaměřit specifickou

20

Klinické využití TCS v posledních letech výrazně stoupá, a to především u pacientů s neurodegenerativním onemocněním.

Další rozvoj technologií, jako je digitalizovaná analýza obrazu nebo technologie fúze TCS s MR či CT, by mohl dále zvýšit klinický přínos TCS diagnostiky.

Indikovat TCS vyšetření z diagnostických důvodu nebo při zvažování úpravy léčby pacienta lze: 1. u pacientů s extrapyramidovými příznaky, především pokud není stanovená diagnóza nebo diagnóza není jasná; 2. při klinických známkách jiných neurodegenerativních onemocnění, a to v kombinaci s dalšími neurozobrazovacími metodami; 3. při sledování pacientů s hydrocefalem, mozkovým nádorem nebo intracerebrálním krvácením k správnému načasování kontrolního CT nebo MR vyšetření mozku; 4. při implantaci nebo podezření na dislokaci elektrody hluboké mozkové stimulace k detekci její polohy; 5. u pacientů s podezřením na nitrolební hypertenzi vč. následného monitorování změn nitrolebního tlaku, a to v kombi-

naci s vyšetřením průtokových parametrů v tepnách Willisova okruhu.

Literatura 1. Berg D, Godau J, Walter U. Transcranial sonography in movement disorders. Lancet Neurol 2008;7(11):1044–55. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70239-4.

2. Školoudík D, Škoda O, Bar M, et al. Neurosonologie.

Praha: Grada 2003.

3. Walter U, Školoudík D. Transcranial sonography (TCS) of brain parenchyma in movement disorders: quality standards, dia gnostic applications and novel technologies. Ultraschall Med 2014;35(4):322–31. doi: 10.1055/s-0033-1356415.

4. Go CL, Frenzel A, Rosales RL, et al. Assessment of substantia nigra echogenicity in German and Filipino populations using a portable ultrasound system. J Ultrasound Med 2012;31(2):191–6.

5. Walter U, Kanowski M, Kaufmann J, et al. Contemporary ultrasound systems allow high-resolution transcranial imaging of small echogenic deep intracranial structures similarly as MRI: a phantom study. Neuroimage 2008;40(2):551–8. doi: 10.1016/j.neuroimage.2007.12.019.

6. Walter U, Behnke S, Eyding J, et al. Transcranial brain parenchyma sonography in movement disorders: state of the art. Ultrasound Med Biol 2007;33(1):15–25. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2006.07.021.

7. Forzoni L, D‘Onofrio S, De Beni S, et al. Virtual Navigator Registration Procedure for Transcranial Application. In: Hellmich C, Hamza MH, Simsik D, eds. Proceedings of the IASTED International Conference Biomedical Engineering (BioMed 2012). Innsbruck: International Association of Science and Technology for Development (IASTED) 2012:496–503.

8. Skoloudik D, Walter U. Method and validity of transcranial sonography in movement disorders. Int Rev Neurobiol 2010;90:7–34. doi: 10.1016/S0074-7742(10)90002-0.

9. Skoloudik D, Fadrna T, Bartova P, et al. Reproducibility of sonographic measurement of the substantia nigra. Ultrasound Med Biol 2007;33(9):1347–52.

10. van de Loo S, Walter U, Behnke S, et al. Reproducibility and diagnostic accuracy of substantia nigra sonography for the diagnosis of Parkinson‘s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81(10):1087– 92. doi: 10.1136/jnnp.2009.196352.

11. Walter U. How to measure substantia nigra hyperechogenicity in Parkinson’s disease: detailed guide with video. J Ultrasound Med 2013;32(10):1837–43. doi: 10.7863/ultra.32.10.1837.

12. Skoloudik D, Jelinkova M, Blahuta J, et al. Transcranial sonography of the substantia nigra: digital image analysis. AJNR Am J Neuroradiol 2014;35(12):2273–8. doi: 10.3174/ajnr.A4049.

13. Walter U. Transcranial sonography in brain disorders with trace metal accumulation. Int Rev Neurobiol 2010;90:166–78. doi: 10.1016/S0074-7742(10)90012-3.

14. Berg D, Godau J, Riederer P, et al. Microglia activation is related to substantia nigra echogenicity. J Neural Transm 2010;117(11):1287–92. doi: 10.1007/s00702-0100504-6.

15. Berg D, Becker G, Zeiler B, et al. Vulnerability of the nigrostriatal system as detected by transcranial ultrasound. Neurology 1999;53(5):1026–31.

16. Mehnert S, Reuter I, Schepp K, et al. Transcranial sonography for diagnosis of Parkinson‘s disease. BMC Neurol 2010;10:9. doi: 10.1186/1471-2377-10-9.

17. Hagenah J, König IR, Sperner J, et al. Life-long increase of substantia nigra hyperechogenicity in transcranial sonography. Neuroimage 2010;51(1):28–32. doi: 10.1016/j.neuroimage.2010.01.

18. Behnke S, Double KL, Duma S, et al. Substantia nigra echomorphology in the healthy very old: correlation with motor slowing. Neuroimage 2007;34(3):1054–9.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 8– 23

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE  MOŽNOSTI ZOBRAZENÍ INTRAKRANIÁLNÍCH STRUKTUR V B OBRAZE

19. Becker G, Becker T, Struck M, et al. Reduced echogenicity of brainstem raphe specific to unipolar depression: a transcranial color-coded real-time sonography study. Biol Psychiatry 1995;38(3):180–4.

20. Silhan P, Jelinkova M, Walter U, et al. Transcranial sonography of brainstem structures in panic disorder. Psychiatry Res 2015;234(1):137–43. doi: 10.1016/j. pscychresns.2015.09.010.

21. Postert T, Eyding J, Berg D, et al. Transcranial sonography in spinocerebel lar ataxia type 3. J Neural Transm Suppl 2004;68:123–33.

22. Walter U, Kirsch M, Wittstock M, et al. Transcranial sonographic localization of deep brain stimulation electrodes is safe, reliable and predicts clinical outcome.

Ultrasound Med Biol 2011;37(9):1382–91. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2011.05.017.

23. Skoloudik D, Bartova P, Maskova J, et al. Transcranial Sonography of the Insula: Digitized Image Analysis of Fusion Images with Magnetic Resonance. Ultraschall Med 2016 Aug 3. [Epub ahead of print].

24. Skoloudik D, Walter U. Sonographic brain atlas. 2nd ed. Praha: Rekesh Comp Ltd 2014.

25. Yilmaz R, Pilotto A, Roeben B, et al. Structural Ultrasound of the Medial Temporal Lobe in Alzheimer‘s Disease.

Ultraschall Med 2016, Jun 7. [Epub ahead of print].

26. Becker G, Seufert J, Bogdahn U, et al. Degeneration of substantia nigra in chronic Parkinson‘s disease visualized by transcranial color-coded real-time sonography. Neurology 1995;45(1):182–4.

27. Berg D, Becker G, Zeiler B, et al. Vulnerability of the nigrostriatal system as detected by transcranial ultrasound. Neurology 1999;53(5):1026–31.

28. Li DH, He YC, Liu J, et al. Diagnostic Accuracy of Transcranial Sonography of the Substantia Nigra in Parkinson‘s Disease: a Systematic Review and Meta-analysis.

Sci Rep 2016;6:20863. doi: 10.1038/srep20863.

29. Berg D, Behnke S, Seppi K, et al. Enlarged hyperechogenic substantia nigra as a risk marker for Par-

kinson‘s disease. Mov Disord 2013;28(2):216–9. doi: 10.1002/mds.25192.

30. Stockner H, Sojer M, K KS, et al. Midbrain sonography in patients with essential tremor. Mov Disord 2007;22(3):414–7.

31. Doepp F, Plotkin M, Siegel L, et al. Brain parenchyma sonography and 123I-FP-CIT SPECT in Parkinson‘s disease and essential tremor. Mov Disord 2008;23(3):405–10.

32. Berardel li A, Wen n ing GK, Antonini A, et al.

EFNS/MDS-ES/ENS recommendations for the diagnosis of Parkinson‘s disease. Eur J Neurol 2013;20(1):16–34. doi: 10.1111/ene.12022.

33. Schmidauer C, Sojer M, Seppi K, et al. Transcranial ultrasound shows nigral hypoechogenicity in restless legs syndrome. Ann Neurol 2005;58(4):630–4.

34. Godau J, Schweitzer KJ, Liepelt I, et al. Substantia nigra hypoechogenicity: definition and findings in restless legs syndrome. Mov Disord 2007;22(2):187–92.

35. Walter U, Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, et al.

Parkinson‘s disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depres sive disorders. Brain 2007;130(7):1799–807.

36. Berg D, Supprian T, Hofmann E, et al. Depression in Parkinson‘s disease: brainstem midline alteration on transcranial sonography and magnetic resonance imaging. J Neurol 1999;246(12):1186–93.

37. Hamerla G, Kropp P, Meyer B, et al. Midbrain raphe hypoechogenicity in migraineurs: an indicator for the use of analgesics but not triptans. Cephalalgia 2016, Aug 17. pii: 0333102416665225. [Epub ahead of print].

38. Synofzik M, Godau J, Lindig T, et al. Transcranial sonography reveals cerebellar, nigral, and forebrain abnormalities in Friedreich‘s ataxia. Neurodegener Dis 2011;8(6):470–5.

39. Walter U, Dressler D, Probst T, et al. Transcranial brain sonography findings in discriminating between parkinsonism and idiopathic Parkinson’s disease. Arch Neurol 2007;64(11):1635–40.

40. Wollenweber FA, Schomburg R, Probst M, et al.

Width of the third ventricle assessed by transcranial sonography can monitor brain atrophy in a time- and costeffective manner – results from a longitudinal study on 500 subjects. Psychiatry Res 2011;191(3):212–6.

41. Walter U, Blitzer A, Benecke R, et al. Sonographic detection of basal ganglia abnormalities in spasmodic dysphonia. Eur J Neurol 2014;21(2):349–52. doi: 10.1111/ene.12151.

42. Naumann M, Becker G, Toyka KV, et al. Lenticular nucleus lesion in idiopathic dystonia detected by transcranial sonography. Neurology 1996;47(5):1284–90.

43. Postert T, Lack B, Kuhn W, et al. Basal ganglia alterations and brain atrophy in Huntington‘s disease depicted by transcranial real time sonography. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67(4):457–62.

44. Brüggemann N, Schneider SA, Sander T, et al. Distinct basal ganglia hyperechogenicity in idiopathic basal ganglia calcification. Mov Disord 2010;25(15):2661–4. doi: 10.1002/mds.23264.

45. Škoda O, Herzig R, Mikulík R, et al. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou a s tranzitorní ischemickou atakou – verze 2016. Cesk Slov Neurol N 2016;79/112(3):351–63. doi: 10.14735/amcsnn2016351.

46. Seidel G, Kaps M, Gerriets T, et al. Evaluation of the ventricular system in adults by transcranial duplex sonography. J Neuroimaging 1995;5(2):105–8.

47. Woydt M, Greiner K, Perez J, et al. Transcranial duplex-sonography in intracranial hemor rhage. Evaluation of transcranial duplex-sonography in the diagnosis of spontaneous and traumatic intracranial hemorrhage.

Zentralbl Neurochir 1996;57(3):129–35.

48. Tomek A, Školoudík D, Škoda O, et al. Metodika stanovení smrti mozku pomocí transkraniální sonografie vypracovaná Neurosonologickou komisí a Cerebrovaskulární sekcí České neurologické společnosti ČLS JEP. Cesk Slov Neurol N 2016;79/112(5):608– 11.

prof. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO Profesor Školoudík se narodil 2. března 1972 v Havířově. V letech 1990–1996 vystudoval Lékařskou fakultu Univerzity Palackého v Olomouci, obor všeobecné lékařství. Od roku 1996 pracoval jako sekundární lékař na Neurologickém oddělení Vítkovické nemocnice. V roce 1999 absolvoval atestaci I. stupně z oboru neurologie. Od roku 2001 pracoval jako sekundární lékař, později staniční lékař iktové jednotky a zástupce přednosty pro vědu a vzdělávání ve FN Ostrava. V roce 2002 složil atestaci II. stupně z oboru neurologie. Od roku 2005 vyučoval na Lékařské fakultě a později na Fakultě zdravotnických věd UP v Olomouci. V roce 2007 obhájil dizertační práci, o 2 roky později habilitoval na LF UP v Olomouci a v září 2014 byl jmenován profesorem v oboru neurologie. Od roku 1998 vede neurosonologické kurzy. Je autorem nebo spoluautorem 177 odborných článků, z toho 121 prací v impaktovaných časopisech. Autorsky se podílel na čtyřech monografiích, devíti kapitolách v monografiích a čtyřech pedagogických publikacích. Počet citací v současnosti převyšuje 700, z toho 645 citací je v WOS, Hirschův index je 13 dle WOS, 15 dle SCOPUS. Za své vědecké práce byl oceněn Výroční cenou Českého literárního fondu (Literární cena Josefa Hlávky) za nejlepší odbornou publikaci v České republice za rok 2003 (monografie Neurosonologie), Haškovcovou cenou Nadačního fondu Paula Janssena, Hennerovou cenou za nejlepší odbornou práci v oboru neurologie pro autory do 35 let za rok 1999 a 2004, cenou ČNS za vynikající krátké sdělení či kazuistiku za rok 2010, cenou ČNS za vynikající originální práci za rok 2015, cenou předsednictva ČLS JEP za rok 2015 a čestným uznáním ministra zdravotnictví zdravotnický výzkum a vývoj pro rok 2010 a 2015. Podílel se na řešení devíti grantů (šesti v CEP), z toho v pěti případech jako hlavní řešitel. V současnosti je spoluřešitelem pěti grantů CEP. Od roku 2008 je členem redakční rady časopisu Neurológia a člen Advisory Board časopisu Ultrasound in Medicine and Biology. Podílel se na organizaci 12 kongresů a je školitelem 11 postgraduálních studentů, z nichž dva již úspěšně obhájili dizertační práci. V současnosti je proděkanem Fakulty zdravotnických věd UP v Olomouci.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 8– 23

21

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE  MOŽNOSTI ZOBRAZENÍ INTRAKRANIÁLNÍCH STRUKTUR V B OBRAZE

Vědomostní test 1. Výhodou TCS oproti CT a MR je: a) vysoká mobilita ultrazvukového přístroje, krátká doba vyšetřování, neinvazivita vyšetření, nízká cena a relativně vysoká odolnost proti pohybovým artefaktům b) vyšší rozlišovací schopnost, nízká cena, vysoká reprodukovatelnost vyšetření nezávislá na vyšetřujícím c) dlouhá životnost přístroje, nízká cena, krátká doba vyšetření, lepší senzitivita a specificita v diagnostice nádorů 2. K provedení TCS vyšetření intrakraniálních struktur lze využít ultrazvukové přístroje vybavené (vyberte nejlépe se hodící odpověď): a) transkraniální dopplerovskou sondou emitující ultrazvukové vlnění s nízkými nosnými frekvencemi v rozsahu 2–4 MHz b) transkraniální duplexní fázovou sondou emitující ultrazvukové vlnění s nízkými nosnými frekvencemi v rozsahu 1–5 MHz, zpravidla v rozsahu 2–4 MHz c) transkraniální duplexní fázovou sondou emitující ultrazvukové vlnění s nízkými nosnými frekvencemi v rozsahu 5–12 MHz, zpravidla v rozsahu 7–10 MHz

5. I v případě optimálního nastavení ultrazvukového přístroje může být zčásti nebo úplně nemožné posouzení intrakraniálních struktur kvůli nedostatečnému kostnímu oknu u: a) 1–3 % pacientů b) 3–5 % pacientů c) 5–40 % pacientů d) 40–70 % pacientů 6. Za hranici normální hodnoty obsahu plochy echogenní části substantia nigra se považuje: a) 99. percentil hodnot v běžné populaci, což je obvykle mezi 0,25 a 0,30 cm2 b) 90. percentil hodnot v běžné populaci, což je obvykle mezi 0,20 a 0,25 cm2 c) 80. percentil hodnot v běžné populaci, což je obvykle mezi 0,15 a 0,20 cm2 d) 50. percentil hodnot v běžné populaci, což je obvykle mezi 0,10 a 0,15 cm2 7. Již před více než 20 lety bylo popsáno zvýšení echogenity substantia nigra u: a) pacientů s idiopatickou Parkinsonovou nemocí b) pacientů s esenciálním třesem c) pacientů s unipolární depresí d) pacientů s Wilsonovou nemocí

3. Díky fyzikální charakteristice ultrazvukového svazku je při TCS vyšetření laterální rozlišení: a) 2–3× nižší než rozlišení axiální, obvykle okolo 0,7 × 2,0 mm b) 2–3× vyšší než rozlišení axiální, obvykle okolo 0,7 × 2,0 mm c) 2–3× nižší než rozlišení axiální, obvykle okolo 0,7 × 2,0 cm d) 2–3× vyšší než rozlišení axiální, obvykle okolo 0,7 × 2,0 cm

8. Jádro substantia nigra se zobrazuje při TCS vyšetření jako: a) homogenní proužkovitá vysoce echogenní struktura v hyperechogenním mezencefalu b) nehomogenní tečkovitá, proužkovitá či oválná, hyperechogenní struktura v hyperechogenním mezencefalu c) nehomogenní tečkovitá, proužkovitá či oválná, lehce echogenní struktura v anechogenním mezencefalu

4. Pro jednotlivé typy transkraniálních vyšetření (dopplerovské, duplexní nebo jen vyšetření v B obraze) se v současnosti používá: a) dva přístupy (kostní okna), z nichž se pro zobrazení intrakraniálních struktur využívá jen jeden přístup b) pět přístupů (kostních oken), z nichž se pro zobrazení intrakraniálních struktur využívají čtyři přístupy c) tři přístupy (kostní okna), z nichž se pro zobrazení intrakraniálních struktur využívá jeden přístup d) sedm přístupů (kostních oken), z nichž se pro zobrazení intrakraniálních struktur využívají dva přístupy

9. Diagnostický význam zvýšení echogenity červeného jádra u části populace: a) je v diagnostice Parkinsonovy nemoci b) je v diagnostice unipolární deprese c) je v diagnostice dystonie d) není jasný a často se objevuje u zcela zdravých jedinců

22

10. Mozeček je zobrazen v transverzálním pontinním/mozečkovém řezu jako: a) hyperechogenní struktura s anechogenními linkami b) hyperechogenní struktura s hyperechogenními linkami c) anechogenní struktura s hyperechogenními linkami

d) anechogenní struktura s anechogenními linkami 11. Ncl. dentatus se za normálních okolností zobrazuje jako: a) nízce echogenní struktura, která není jasně ohraničená od bílé hmoty mozečku b) hyperechogenní struktura, která není jasně ohraničená od bílé hmoty mozečku c) hyperechogenní struktura, která je jasně ohraničená od bílé hmoty mozečku 12. Zvýšená echogenita obou thalamů: a) je běžným nálezem ve zdravé populaci b) byla popsána ve výjimečných případech a dosud nebylo popsáno spojení s žádnými klinickými příznaky c) je častým nálezem, ale dosud nebylo popsáno spojení s žádnými klinickými příznaky 13. Ncl. lentiformis se za normálních okolností zobrazuje jako: a) nehomogenní tečkovitá, proužkovitá či oválná, lehce echogenní struktura v anechogenním mezencefalu b) hyperechogenní ohraničená struktura ventrálně od caput ncl. caudati c) středně echogenní ohraničená struktura kaudálně od caput ncl. caudati d) nízce echogenní od okolí neohraničená struktura dorzálně od caput ncl. caudati 14. Hlavní klinický význam hyperechogenní substantia nigra je v diskriminaci: a) unipolární deprese od esenciálního třesu b) Parkinsonovy nemoci od esenciálního třesu c) Wilsonovy nemoci od esenciálního třesu d) unipolární deprese od Wilsonovy nemoci 15. Rozšíření 4. komory, hyperechogenity v bílé hmotě mozečku a ncl. dentatus byla popsána u pacientů s: a) unipolární depresí b) panickou poruchou c) různými formami hereditární spinocerebelární ataxie d) migrénou 16. Hyperechogenní ncl. lentiformis je charakteristickým nálezem: a) u idiopatické dystonie, u pacientů s onemocněním mozku způsobeným

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 8– 23

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE  MOŽNOSTI ZOBRAZENÍ INTRAKRANIÁLNÍCH STRUKTUR V B OBRAZE

akumulací kovů a u pacientů s atypickými parkinsonskými syndromy b) u unipolární deprese, panické poruchy a migrény c) esenciálním třesem, panickou poruchou a bipolární afektivní poruchou 17. Hyperechogenita caput ncl. caudati je častým nálezem u pacientů s: a) Wilsonovou nemocí b) Huntingtonovou choreou c) Parkinsonovou nemocí d) Alzheimerovou nemocí

18. Dilatace 3. komory je charakteristickým nálezem: a) již v raných fázích Parkinsonovy nemoci b) již v raných fázích Wilsonovy nemoci c) již v raných fázích progresivní supranukleární paralýzy 19. Vliv závislosti hodnocení TCS nálezu na zkušenosti a zručnosti sonografisty může být výrazně snížena: a) změnou polohy pacienta z polohy vleže do polohy vsedě

b) použitím optimalizované techniky digitalizované analýzy obrazu c) použití sondy s nižší frekvencí emitujícího záření d) sklopením sondy kraniálně 20. Nová technologie online fúze obrazů umožňují v reálném čase fúzi: a) TCCS s DSA nebo RTG zobrazením mozku b) TCS s DSA nebo RTG zobrazením mozku c) TCS s MR, CT nebo PET zobrazením mozku

Správně je jedna odpověď Test můžete vyplnit na:

WWW.CSNN.EU

Poděkování partnerům České neurologické společnosti

platinový partner

zlatí partneři

stříbrní partneři

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 8– 23

23

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

ANO

Je třeba léčit motorické tiky Tiky jsou nejčastějším mimovolným pohybem u dětí. Až 1/5 studentů ZŠ má motorické tiky, které jsou většinou přechodné, a není třeba je léčit. Část těchto tiků přechází do chronicity, u části se jedná o počátek Touretteova syndromu (TS). Tento syndrom je charakterizován vícečetnými motorickými a alespoň jedním vokálním tikem v délce trvání alespoň 1 rok a začátkem před 18. rokem života, ovšem typický nástup je mezi 5. a 8. rokem [1]. Prevalence TS je 1–10/10 000, častěji jsou postiženi muži, asociace s obsedantně kompulzivní poruchou (OCD) a/nebo ADHD je ve 40–70 %. Až 15 % tiků je extrémně těžkých [2]. Zejména pacienti se současnou ADHD mají nižší schopnost potlačit tiky. Průběh nemoci je fluktuující i bez terapie, maximum symptomů bývá mezi 10. a 12. rokem života a zatímco část pacientů zaznamená kompletní remisi, 5–20 % nemocných zažívá trvalé potíže nebo zhoršování tiků v průběhu dalšího života [1]. Kontinuální tiky, které nemohou být vůlí potlačeny na více než několik sekund nebo představují riziko pro pacienta a/nebo interferují s jeho sociálními aktivitami (např. nemožností vyjít na veřejnost), nazýváme tikový status. Ten je vždy nutné léčit. Tiky mohou být příčinou akutního neurologického onemocnění, v literatuře byly popsány komprese míchy, nervových pletení nebo periferních nervů [1,2].

Huasen et al popisují kazuistiku 19leté dívky s těžkými dystonickými tiky charakteru retroflexe, u které v průběhu 3 týdnů nastala slabost končetin, porucha čití a imperativní močení, neurologické vyšetření a MR C míchy prokázalo cervikální myelopatii [3]. Urgentně byla pro léčbu TS provedena hluboká mozková stimulace vnitřního pallida (DBS GPi) a došlo k dlouhodobému zlepšení tiků i symptomů cervikální myelopatie. V našem centru pro abnormální pohyby a parkinsonizmus jsme řešili těžký tikový stav mladého pacienta s podobným charakterem motorických tiků (retroflexe) a komplexními vokálními tiky pomocí pravidelných aplikací botulotoxinu do šíjových svalů. Terapie byla překvapivě provázena

24

nejen snížením tíže a frekvence motorických tiků, ale i potlačením nutkání a urgence provádět vokální tiky.

Farmakoterapie tiků je umění a záleží jak na zkušenosti lékaře, tak i na interakci mezi lékařem a pacientem. Používané léky mají celou řadu nežádoucích účinků a často nejsou dobře tolerovány, to platí zejména pro antipsychotika. Chybí dlouhodobé kontrolované a face-to-face studie, terapii komplikuje i celá řada možných komorbidit (OCD, ADHD, deprese, anxieta, sebepoškozování). Farmakoterapii je třeba přísně individualizovat, pacienta a v případě dětského pacienta také rodiče dobře poučit, důkladně posoudit riziko nežádoucích efektů léků a jejich přínos [1,4].

Z antipsychotik se nejčastěji používají risperidon, ziprasidon, fluphenazin a aripiprazol, v těžkých případech je nutné sáhnout i k haloperidolu. Další lékovou třídou jsou alfa-2 adrenergní agonisté (clonidin, quanfacin), účinné zejména u dětských pacientů s přítomnou ADHD. Z antiepileptik je prokazován efekt topiramátu, levetiracetamu a klonazepamu. Tetrabenazin (presynaptický depletor dopaminu, u TS off-label indikace) je vhodnou volbou u pacientů s těžkými tiky bez deprese [5]. U dystonických tiků (zejména obličejových, šíjových) lze s úspěchem aplikovat botulotoxin, u nás se ovšem jedná opět o off-label indikaci. Ideálně je součástí léčby behaviorální terapie (popisována detailněji druhým debatérem), ve správně indikovaných případech lze zvolit DBS (mimo GPi existují další cíle – např. centromediální parafascikulární jádra thalamu). V roce 2015 byla publikována nová doporučení pro výběr vhodného kandidáta této terapie [6].

Dle Jankovicova terapeutického algoritmu je první volbou pro léčbu mírnějších tiků guanfacin, topiramát, levetiracetam nebo behaviorální terapie [5]. U těžších tiků doporučuje tetrabenazin a botulotoxin. Druhou volbou jsou antipsychotika, klonazepam, behaviorální terapie. Třetí volbou DBS. Léčba je modifikována v případě přítomnosti komorbidit (OCD/ADHD).

Je nutné zdůraznit, že tiky mohou být vzácně symp tomem jiného závažného

 prof. MUDr. Irena Rektorová, Ph.D. 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny

a často léčitelného onemocnění, např. Wilsonovy nemoci [7] nebo antifosfolipidového syndromu [8].

Závěrem lze shrnout, že motorické tiky je třeba léčit v případě, že: • interferují s pracovními nebo sociálními aktivitami, • představují zdravotní riziko pro pacienta, • jedná se o tikový status.

U TS se často vyskytují komorbidity, které je také třeba diagnostikovat a léčit. Farmakoterapie tiků nemusí být trvalá. Léčíme jen v době akcentace potíží, po dobu, kdy to vyžaduje tíže symptomů a s ní související hendikep nebo možné zdravotní riziko pro pacienta.

Literatura 1. Gunduz A, Okun MS. A review and update on Tourette syndrome: where is the field headed? Curr Neurol Neurosci Rep 2016;16(4):37.

2. Sambrani T, Jakubovski E, Müller-Vahl KR. New insights into clinical characteristics of Gilles de la Tourette Syndrome: findings in 1,032 patients from a Single German Center. Front Neurosci 2016;10:415.

3. Huasen B, McCreary R, Evans J, et al. Cervical myelopathy secondary to Tourette‘s syndrome managed by urgent deep brain stimulation. Mov Disord 2014;29(4):452– 3.

4. Roessner V, Schoenefeld K, Buse J, et al. Pharmacological treatment of tic disorders and Tourette syndrome.

Neuropharmacology 2013;68:143– 9.

5. Jankovic J. Therapeutic developments for tics and myoclonus. Mov Disord 2015;30(11):1566– 73.

6. Schrock LE, Mink JW, Woods DW, et al. Tourette Syndrome Association International Deep Brain Stimulation (DBS) Database and Registry Study Group. Tourette syndrome deep brain stimulation: a review and updated recommendations. Mov Disord 2015;30(4):448– 71.

7. Drohobecká O, Baláž M, Rektorová I. Akutní neuropsychiatrické symptomy Wilsonovy nemoci, léčba a problematika non-compliance: kazuistika mladého pacienta.

Neurol Praxi 2012;13(3):135– 9.

8. Martino D, Chew NK, Mir P, et al. Atypical movement disorders in antiphospholipid syndrome. Mov Disord 2006;21(7):944– 9.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 24–26

CONTROVERSIES

KONTROVERZE

NE

Není třeba léčit motorické tiky Tiky patří mezi nejčastější dyskinetické projevy. Ve většině případů je však není třeba léčit farmaky. Nejběžnější příčinnou tiků je přechodná tiková porucha v dětství, kterou trpí 7–28 % školáků [1]. Projevuje se prostým pohybovým nebo zvukovým tikem a během jednoho roku končí spontánní remisí. Chronická motorická nebo zvuková tiková porucha (prevalence 1 %) začíná v dětském věku nebo v dospělosti a vyznačuje se jediným pohybovým či zvukovým tikem neměnné, zpravidla mírné intenzity. Většina těchto pacientů nevyžaduje medikamentózní léčbu. Nejkomplexnější tiková porucha, Touretteův syndrom (TS; prevalence 0,1 %), se manifestuje vícečetnými motorickými a zvukovými tiky spolu s poruchami chování. Příznaky se objevují v dětství, kulminují během puberty, později se spíše zmírňují. Třetině nemocných tiky v dospělosti mizí, stejný díl má celoživotně mírné projevy. U poslední třetiny zůstávají tiky výrazné. Tato forma nemoci, kde může být farmakoterapie přínosná, je však pouhým zlomkem všech tikových poruch (0,33 % dětí a 3,3 % dospělých). Farmakologická léčba je tedy indikována pouze u 1–3 % pacientů.

Ačkoli tikové projevy narušují normální motorickou aktivitu a mohou být bolestivé či vyčerpávající, hlavní příčinou obtíží nebývá obvykle hybné postižení. Tiky jsou nápadné, působí rušivě a představují zdroj nepochopení, posměchu a šikany. Přináší tak významný sociální handicap, který je u TS umocněn přidruženými poruchami chování. V terapii tikových poruch je proto třeba vždy cílit na sociální oblast. Nezastupitelnou roli zde mají svépomocné organizace, v České republice např. spolek ATOS (www. atosaci.cz). Pro léčbu tiků je významné, že se dají ovlivnit vnějším prostředím, jsou předcházeny nutkáním k jejich provedení a nemocní je dokáží po přechodnou dobu potlačit vůlí. Správný léčebný postup sestává z těchto kroků: 1. Eliminace pochybností – včasná a správná diagnóza; důkladné poučení pacienta, rodiny a školy (resp. pracovního kolektivu) o povaze onemocnění.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 24–26

2. Ovlivnění vnějšího prostředí – režimová opatření, prevence nadměrného stresu; úprava výchovných a výukových metod; aktivní podpora zájmových aktivit.

3. Psychologické poradenství a behaviorální terapie.

K léčbě farmaky lze přistoupit až tehdy, pokud předchozí prostředky selhávají. U dětí je třeba se vyvarovat zahájení medikace pod nátlakem rodičů, kteří často vnímají sebemenší tikové projevy velice úkorně. Namísto toho je vhodné nabídnout rodině psychologickou pomoc, aby tiky lépe akceptovala. Častou chybou bývá nasazení farmak na počátku onemocnění, zejména dětem s přechodnou tikovou poruchou. Úskalí přináší také nevhodné titrování či kombinace několika preparátů ve snaze ovlivnit všechny projevy nemoci. Cílem léčby však nemá být úplné potlačení příznaků, nýbrž jejich zmírnění na únosnou míru. U neuroleptik (antipsychotik), která jsou k terapii tiků používána nejčastěji, se setkáváme s řadou nežádoucích účinků. Patří mezi ně sedace, únava, přibírání na váze, hormonální dysregulace či extrapyramidové příznaky. Objevit se mohou také změny nálady nebo parciální epileptické záchvaty [2]. Zahájení farmakoterapie je proto třeba vždy pečlivě zvažovat, používat nejnižší možnou dávku, cílit jen na nejvíce obtěžující příznaky a nemocného pravidelně sledovat.

Poslední dobou se začínají objevovat nefarmakologické postupy, jejichž účinnost je srovnatelná s medikamentózní léčbou. K nejslibnějším patří tzv. Comprehensive Behavioral Intervention for Tics (CBIT). Jedná se o behaviorální techniku zahrnující tyto části: 1. Psychoedukace – poučení pacienta o příčinách, projevech a prognóze onemocnění.

2. Funkční intervence – rozbor situací, které tiky vyvolávají, snaha o jejich modifikaci či odstranění.

3. Habit Reversal Therapy (HRT) – série opakovaných sezení, při kterých se terapeut s pacientem snaží o zvýšené uvědomění si vlastních tiků, zejména nutkavých vjemů, které tikům předchází. Následuje

 MUDr. Ondřej Fiala, Ph.D. Institut neuropsychiatrické péče, Praha

nácvik kontroly nutkání a jeho vtělení do méně nápadných projevů oproti stávajícím tikům, např. poklepání prstem namísto záškubu rukou, hluboký dech místo výkřiku apod.

4. Sociální podpora – pomoc při výběru školy či zaměstnání, práce s rodinnou apod.

5. Relaxační trénink – nácvik relaxačních technik k uvolnění vnitřního napětí. Účinnost CBIT byla prokázána v kontrolovaných randomizovaných studiích, signifikantní efekt má u více než poloviny dětských [3] a třetiny dospělých [4] pacientů.

V České republice bohužel CBIT zatím dostupná není. Na místě je tedy snaha o její brzké zavedení do klinické praxe. Závěrem této kontroverze si dovolím malou básničku pro lepší zapamatování mého sdělení: Dát na tiky medikaci?

To se věru nevyplácí!

Tourette tloustne, v tváři bledne noci probdí a spí ve dne i přes léčbu sebou mele stovku běží dvakrát déle klonazepam, tiapridal těžko je chtít, aby přidal.

Lépe bude Tourettu když vynechá tabletu!

S Tourettem je bžunda Emil, číča, bunda.

Literatura 1. Robertson MM. The prevalence and epidemiology of Gilles de la Tourette syndrome. Part 1: the epidemiological and prevalence studies. J Psychosom Res 2008;65(5):461–72.

2. Robertson MM. Tourette syndrome, associated conditions and the complexities of treatment. Brain 2000;123(3):425– 62.

3. Piacentini J, Woods DW, Scahill L, et al. Behavior therapy for children with Tourette disorder: a randomized controlled trial. JAMA 2010;303(19):1929– 37.

4. Wilhelm S, Peterson AL, Piacentini J, et al. Randomized trial of behavior therapy for adults with Tourette syndrome. Arch Gen Psychiatry 2012;69(8):795– 803.

25

KONTROVERZE

CONTROVERSIES

Komentář ke kontroverzím

Je třeba léčit motorické tiky?

Jak tomu často bývá u vyžádaných sjezdových kontroverzí, i výše uvedená otázka byla zřejmě zvolena tak, aby upozornila na problém a umožnila diskusi. Nedá se však očekávat, že názory dvou odborníků pozvaných, aby hájili protichůdná stanoviska, budou skutečně naprosto odlišné. A tak zde už v úvodních větách obou příspěvků zaznívá stejná myšlenka, která je pro běžnou neurologickou (a zejména pediatrickou) praxi klíčová: Přechodná tiková porucha se vyskytuje ve značné části běžné populace školních dětí a tyto tiky většinou není třeba léčit.

Oba autoři se shodují i v tom, že farmakoterapie je indikována jen u některých nemocných s Touretteovým syndromem (TS), že je vždy nutné pečlivě léčbu zvažovat a mít na mysli riziko nežádoucích účinků a komplikací. To je zvláště důležité u dětských pacientů, kde se navíc u většiny v literatuře doporučovaných farmak jedná o off-label terapii nejen vůči diagnóze TS, ale i vzhledem k indikačnímu omezení na dospělou populaci. Zde se kromě – mnohdy pro naši praxi nepoužitelných – amerických doporučení hodí připomenout existenci evropských metodických pokynů pro terapii TS a tiků [1–4]. Mimo jiné se tu zmiňují příznivé výsledky léčby tiapridem [2], který u nás bývá v případě nutnosti farmakoterapie u TS lékem prvé volby a má jako jeden z mála přípravků v SPC uvedenu jako indikaci tikovou poruchu už od 6 let věku.

Oba předchozí příspěvky také zmiňují častý výskyt poruch chování, ať už je bereme jako komorbidity nebo jako součásti fenotypového spektra TS. Jde o koincidenci tiků s obsedantně kompulzivní poruchou (OCD), s poruchou pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) nebo s oběma poruchami zároveň. Klinická zkušenost ukazuje, že projevy OCD či ADHD mívají na obtížích pacienta s TS značný podíl a podle toho, jak je jejich terapie úspěšná, klesá i frekvence a závažnost tiků. Rozeznávání těchto variant navíc může mít význam pro pátrání po možných patofysiologických mechanizmech a genetických podkladech onemocnění [5].

Rád bych ale upozornil ještě na jeden významný aspekt diferenciální diagnózy TS

26

s potenciálním terapeutickým významem.

V posledních letech se postupně v neurologii ukazuje široké spektrum pohybových a duševních poruch, jejichž vznik je spojen s autoimunitním zánětem. Jako PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus) se označují vzácné komplikace předchozí streptokokové infekce, jež se vyznačují náhlým začátkem a rychlým rozvojem neurologických a psychiatrických příznaků, jako jsou tiky, OCD, ADHD a jiné poruchy chování. Předpokládá se zkřížená autoimunitní reakce antistreptokokových protilátek s antigeny bazálních ganglií. Onemocnění se vyskytuje od 3 let, je častější u chlapců a v období před pubertou (tedy podobně jako TS). Diferenciálně diagnostické odlišení od TS tak může být obtížné, i když u TS se obvykle tiková porucha rozvíjí postupně a bez vztahu ke streptokokové infekci. V léčbě PANDAS se kromě symp tomatické medikace (atypická antipsychotika, antidepresiva) a penicilinových antibiotik zkouší i kortikosteroidy, intravenózní imunoglobuliny či plazmaferéza, ale indikace ani efekty léčby nejsou jednoznačné. Někteří pacienti se zcela uzdraví, jindy přetrvávají poruchy chování a v dospělosti je častější výskyt OCD [6].

Na konci se vrátím na začátek – většina dětí s přechodnou tikovou poruchou, ale ani řada pacientů s TS nepotřebuje farmakoterapii. Z vlastní klinické zkušenosti mohu potvrdit, že mnohdy stačí pohovor s dítětem a s rodiči, kterým se vysvětlí podstata a benigní ráz tikové poruchy, nevhodnost trestů či napomínání dítěte za tikové projevy. Pro dítě samotné je důležitý už fakt, že najde pro své problémy porozumění. A případně pomoc při problémech s učiteli a spolužáky ve škole.

Rozhovor s dětským pacientem bývá zajímavý i jinak – už mnohý předškolák dokáže popsat typické nutkání předcházející tikům a úlevu po jejich provedení. Léta si navíc všímám, že na cílený dotaz po výskytu podobných projevů v rodině uvádějí děti (nebo jejich matky samy u sebe) překvapivě často prvky OCD – kontrolování, přepočítávání,

 prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA, FEAN Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze

rovnání a uspořádávání věcí. Tuto klinickou zkušenost podporuje právě zveřejněná genetická studie, která prokázala existenci dvou dědičných endofenotypů TS, z nichž jeden se u pacientů spojuje s desinhibovaným chováním a druhý je charakterizován právě touhou po symetrii, uspořádáváním a dalšími uvedenými rysy. Tento tzv. „symetrický fenotyp“ koreluje s polygenní zátěží TS a nachází se i u jinak nepostižených matek pacientů s TS [5]. Už tedy tušíme, proč je tak těžké přesvědčit některé maminky, aby se smířily s extravagancemi v chování svých dětí a snažily se nezvyšovat jejich stresovou zátěž neustálým upozorňováním na tiky – a stresovou zátěž lékařů žádostmi o účinnější léčbu, třeba i u zcela benigních tikových projevů.

Literatura 1. Cath DC, Hedderly T, Ludolph AG, et al. European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders. Part I: assessment. Eur Child Adolesc Psychiatry 2011;20(4):155–71.

2. Roessner V, Plessen KJ, Rothenberger A, et al. European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders. Part II: pharmacological treatment.

Eur Child Adolesc Psychiatry 2011;20(4):173–96.

3. Verdellen C, van de Griendt J, Hartmann A, et al. European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders. Part III: behavioural and psychosocial interventions. Eur Child Adolesc Psychiatry 2011;20(4):197–207.

4. Muller-Vahl KR, Cath DC, Cavanna AE, et al. European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders. Part IV: deep brain stimulation. Eur Child Adolesc Psychiatry 2011;20(4):209–17.

5. Darrow SM, Hirschtritt ME, Davis LK, et al. Tourette Syndrome Association International Consortium for G. Identification of Two Heritable Cross-Disorder Endophenotypes for Tourette Syndrome. Am J Psychiatry. In press 2016.

6. Murphy TK, Kurlan R, Leckman J. The immunobiology of Tourette‘s disorder, pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with Streptococcus, and related disorders: a way forward. J Child Adolesc Psychopharmacol 2010;20(4):317–31.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 24–26

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT doi: 10.14735/amcsnn201727

Kmenové buňky v léčbě amyotrofické laterální sklerózy – přehled současných klinických zkušeností Stem Cell Therapy for Amyotrophic Lateral Sclerosis – an Overview of Current Clinical Experience

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Souhrn Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je progresivní neurodegenerativní onemocnění motorických neuronů. Ačkoliv se během posledních několika let podařilo definovat genetické pozadí nejen familiárních, ale i některých sporadických forem, patofyziologie onemocnění není stále objasněna a není znám žádný účinný terapeutický postup. Na základě výsledků preklinických modelů prokazujících zpomalený zánik motoneuronů díky podpůrné funkci kmenových buněk je v posledních letech zvažována buněčná terapie jako potenciální terapeutická volba. V několika translačních klinických studiích byly testovány různé typy kmenových buněk, stejně jako rozličné aplikační přístupy. Studie se primárně zaměřily na bezpečnost aplikace a druhotně hodnotily vliv kmenových buněk na průběh choroby. Zatímco se buněčná terapie ukázala jako bezpečná, žádná klinická studie dosud neprokázala její pozitivní vliv na průběh choroby. Článek předkládá komentovaný přehled recentních klinických studií s využitím mezenchymálních či neurálních kmenových buněk u pacientů s ALS. Z výsledků studií vyplývá, že pro zhodnocení léčebného efektu kmenových buněk v budoucnu bude zapotřebí jednak standardizovat aplikační postupy a určit nejvhodnějších typ buněk, jednak definovat a validovat spolehlivější biomarkery progrese choroby.

Abstract Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease of motor neurons.

While the genetics behind familial as well as sporadic ALS are being increasingly uncovered, pathophysiology remains incompletely understood and there are no effective treatment options.

However, as preclinical results provided some rationale for the use of stem cells as support cells for the dying motor neurons, stem cells are being considered as a potential treatment strategy.

Based on the preclinical models, translational human trials have been carried out using various types of stem cells, as well as a range of cell delivery methods. To date, no trial has demonstrated a clear therapeutic benefit. Here, we provide a critical review of current clinical trials using either mesenchymal or neural stem cells to treat ALS patients. In order to provide robust assessment of the efficacy of stem cells, it will be essential to standardize administration protocols, identify the most suitable cell type as well as to validate more reliable biomarkers of disease progression in longitudinal clinical studies.

Úvod Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je rychle progredující neurodegenerativní onemocnění dospělých, jež primárně postihuje kortikální, bulbární a spinální motoneurony.

Příčinou předčasného úmrtí je nejčastěji re-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 27– 33

spirační selhání. Průměrná incidence je v evropské populaci dva případy/100 000 obyvatel/rok [1]. Etiologie onemocnění není dosud zcela objasněna [2], ale v posledních letech narůstají díky nově objevovaným kauzálním mutacím důkazy o genetických příči-

D. Baumgartner, P. Marusič, R. Mazanec Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

 MUDr. Daniel Baumgartner Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail: daniel.baumgartner@fnmotol.cz Přijato k recenzi: 4. 4. 2016 Přijato do tisku: 27. 7. 2016

Klíčová slova amyotrofická laterální skleróza – buněčná terapie – neurální progenitorové buňky – mezenchymální kmenové buňky – granulocytární kolonie stimulující faktor – klinické studie

Key words amyotrophic lateral sclerosis – stem cell therapy – neural progenitor cells – mesenchymal stem cells – granulocyte-colony stimulating factor – clinical trials

nách nejen u familiárních, ale i u sporadických forem [3]. V histopatologickém nálezu jsou u ~ 96 % všech (familiárních i sporadických) případů ALS prokazovány neuronální a gliové cytoplazmatické inkluze ubikvitinovaného proteinu TDP-43, které mohou

27

KMENOVÉ BUŇKY V LÉČBĚ AMYOTROFICKÉ LATERÁLNÍ SKLERÓZY  PŘEHLED SOUČASNÝCH KLINICKÝCH ZKUŠENOSTÍ

být výslednicí předcházejících patofyziologických dějů. Tyto inkluze chybí u případů s prokázanou mutací genu pro superoxid dismutázu-1 (SOD1). Mutace SOD1 představují nejrozšířenější patofyziologický i experimentální terapeutický model choroby, ale reprezentují pouze 1–2 % všech případů ALS. V kontextu absence TDP-43 proteinopatie u SOD1 mutací dosud není objasněno, nakolik lze výstupy z těchto modelů zevšeobecnit na ostatní formy onemocnění [5]. Nejasná patogeneze onemocnění je tedy hlavní příčinou chybějící kauzální terapie. Kromě riluzolu neprokázal žádný léčebný postup významný vliv na průběh nemoci navzdory více než 50 randomizovaným klinickým studiím provedeným během posledních 50 let [6]. Mezi nově zkoušené léčebné postupy patří i buněčná terapie – léčba kmenovými buňkami [7].

Většina experimentálních a tím pádem i translačních studií se opírá o hypotézu, že kmenové buňky (Stem Cells; SC), nejčastěji mezenchymální (Mesenchymal Stem Cells; MSC) nebo neurální (Neural Stem Cells; NSC), jsou schopny podpořit přežití motoneuronů několika různými mechanizmy. Děje se tak prostřednictvím sekrece růstových faktorů [8], imunomodulačním působením na aktivované astrocyty a mikroglii [9], diferenciací do podoby funkční glie [10], resp. více zmiňovanými způsoby současně [11]. Testované způsoby aplikace v preklinických i klinických studiích zahrnují intraspinální, intratékální, intravenózní a nověji i intramuskulární aplikace [12].

Cílem článku je podat komentovaný přehled současných poznatků o výsledcích buněčné terapie v léčbě ALS, které vyplývají z dosud provedených klinických studií.

Metodika a informační zdroje Studie byly vyhledány v databázi PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) pomocí klíčových slov: ALS – amyotrophic lateral sclerosis – stem cells therapy – clinical trials, v období mezi lednem 2009 a lednem 2016 – studie staršího data představují buď dílčí kroky prací recentních nebo testují obdobnou metodiku méně robustně. Studie publikované v neimpaktovaných časopisech nebyly zahrnuty vzhledem k nízké metodologické úrovni. Pomocí těchto kritérií byla nalezena pouze jedna studie, která splňuje kritéria Oxford Centre for Evidence-based Medicine [13] pro minimální kvalitu vědeckého důkazu II, zbývající studie odpovídaly stupni III a IV. Dosud bylo realizováno nej-

28

více studií s využitím adultních SC vzhledem k nejsnazší dostupnosti těchto linií (MSC, hematopoetické progenitory) a jejich převážně autolognímu původu. Zmiňujeme se i o dvou metodologicky kvalitních pracích s intraspinální aplikací fetálních NSC, které jsou alogenního původu, a při jejich použití je nutná imunosuprese. Studie uvádíme pro přehlednost dle aplikačních přístupů (tab. 1).

Systémová – intravenózní aplikace V roce 2010 publikovali Nefussy et al dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii s mobilizací autologních hemopoetických progenitorů z kostní dřeně pomocí aplikace faktoru stimulujícího granulocytární kolonie (G-CSF) [14]. Jako primární cíl byl stanoven rozdíl v poklesu anamnestické škály, která hodnotí funkční motorický deficit (Revised ALS Functional Rating Scale; ALSFRS-R). Mezi sekundární cíle patřilo hodnocení poklesu usilovné vitální plicní kapacity (Forced Vital Capacity; FVC), manuálního testu svalové síly dle Medical Research Council (MRC), snížení amplitudy sumačního svalového potenciálu (Compound Muscle Action Potential; CMAP) a hodnocení kvality života. Do studie bylo zařazeno 35 pacientů, z toho 17 pacientů bylo léčeno G-CSF a 18 placebem. Obě skupiny byly srovnatelné věkem, délkou trvání choroby, pohlavím, podílem bulbárních a spinálních forem a vstupním ALSFRS-R skóre. Zvýšení počtu leukocytů a CD34 + buněk prokázalo, že mobilizace autologních progenitorů u léčených pacientů byla dostatečná a léčba byla tolerována bez závažných nežádoucích účinků. Ve srovnání primárních i sekundárních cílů mezi pacienty léčených G-CSF a placebem však žádný signifikantní rozdíl nalezen nebyl.

Intratékální aplikace V roce 2010 publikovali Karussis et al výsledky studie fáze I zkoumající bezpečnost intratékální (i.th.) aplikace a periferní imunologickou odpověď po intravenózní (i.v.) aplikaci autologních MSC u pacientů s ALS a u pacientů s roztroušenou sklerózou (Multiple Sclerosis; MS) [15]. U 15 MS pacientů a 19 ALS pacientů byla aplikace i.th. a pět MS a devět ALS pacientů obdrželo ještě i.v. aplikaci třetinové dávky. Zhodnocení efektu léčby na průběh choroby nebylo primárním výstupem studie, což odráží i zvolená metodika – heterogenní skupina ALS pacientů dle věku, délky trvání onemocnění a výchozího

ALSFRS-R, a velmi strohý rozsah uvedených dat – veškeré údaje, vč. prezentace vývoje ALSFRS-R před aplikací a po ní pouze jako průměrné hodnoty celé skupiny s velkou šíří rozptylu. Klíčové charakteristiky jednotlivých pacientů, které se dle recentních epidemiologických studií ukazují jako determinanty přirozené progrese choroby [16,17], nejsou zřejmé a velikost skupiny je ze statistického pohledu malá. Autoři konstatují stacionární ALSFRS-R po dobu 6 měsíců sledování, což však vzhledem k výše uvedeným metodickým nedostatkům neumožňuje skutečně validní interpretace případného efektu léčby na průběh onemocnění.

V roce 2014 publikovali Kim et al výsledky nezaslepené, nekontrolované studie cílené na detekci potenciálních biomarkerů odpovědi na terapii [18]. Celkem 37 pacientům byly ve dvou i.th. aplikacích s odstupem 1 měsíce podány autologní MSC, čemuž 3 měsíce předcházelo a 6 měsíců následovalo hodnocení ALSFRS-R a FVC. V případě zpomalení rychlosti progrese v ALSFRS-R do 3 měsíců po aplikaci byli pacienti hodnoceni jako respondéři, v opačném případě jako non-respondéři na léčbu. Respondérů bylo 19, non-respondérů 18. Skupiny se statisticky významně nelišily věkem, trváním choroby, zastoupením pohlaví ani rychlostí progrese v ALSFRS-R 3 měsíce před aplikací. Šest měsíců po aplikaci se rychlost progrese u respondérů již signifikantně nelišila od skupiny non-respondérů. Dále byl zhodnocen panel růstových faktorů a interleukinů v kulturách MSC u 13 respondérů a osmi non-respondérů. U tří markerů byla prokázána statisticky významně vyšší střední hladina u respondérů vůči non-respondérům, ovšem s příliš velkým překryvem rozptylů na to, aby bylo možno stanovit cut-off. Souhrnem lze z výsledků této studie usuzovat, že polovina pacientů by neměla z aplikace ani krátkodobý benefit a případný efekt léčby by mohl přetrvat nejdéle 3–6 měsíců. V roce 2015 publikovala stejná skupina studii bezpečnosti opakované i.th. aplikace autologních MSC [19]. Sedm pacientů bylo sledováno dle identického designu jako v předchozí práci. Žádné závažné nežádoucí účinky pozorovány nebyly. Na základě svého designu předkládá studie data týkající se rychlosti progrese pacientů v ALSFRS-R po aplikaci.

Tato data je ovšem nutno interpretovat obezřetně. Pro ilustraci: u pacienta s dosavadní progresí –0,3 bodů/měsíc se rychlost poklesu v ALSFRS-R v tříměsíční preaplikační fázi skokově zvýšila na –1 bod/měsíc a záhy

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 27– 33

KMENOVÉ BUŇKY V LÉČBĚ AMYOTROFICKÉ LATERÁLNÍ SKLERÓZY  PŘEHLED SOUČASNÝCH KLINICKÝCH ZKUŠENOSTÍ

Tab. 1. Přehled klinických studií.

Studie

Typ buněk

Aplikační cesta

Počet pacientů

Nefussy et al 2010 [14]

endogenní hemopoet.

SC

mobilizace pomocí i.v. G-CSF

17 ALS G-CSF/ /18 ALS placebo

Karussis et al 2010 [15]

autologní MSC z kostní dřeně

i.th. /u podskupiny i.th. a i.v. aplikace

15 MS a 19 ALS; 5 MS a 9 ALS i.v. + i.th.

Kim et al 2014 [18]

i.th. autologní aplikace 2× MSC z kostní s odstupem dřeně 1 měsíce

Oh et al 2015 [19]

i.th.

8 ALS bezpečnost autologní aplikace 2× (7 ve finálním opakované MSC z kostní s odstupem dřeně hodnocení) i.th. aplikace 1 měsíce

Petrou et al 2016 [20]

autologní MSC modifik. k vyšší sekreci neurotrof. faktorů

i.m. , i.th. a kombinace i.v a i.th.

Mazzini et al 2012 [25]

autologní MSC z kostní dřeně

intraspinální aplikace do Th4–Th6 nebo Th7–Th9

autologní mononukl.

SC z kostní dřeně

intraspinální aplikace do krční míchy C1–C2

Deda et al 2009 [28]

37 ALS

26 ALS, 6 i.m. a 6 i.th., 14 kombinace i.m. a i.th.

19 ALS

13 ALS

autologní Blanquer mononukl. et al 2012 [27] SC z kostní dřeně

intraspinální aplikace do Th3

Feldmann fetální NSC et al 2014 [29]

intraspinální aplikace L2– L4 15 ALS – 12 L, 6 C, 3 L + C a C3– C5, mícha kombinovaná imunosuprese

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 27– 33

11 ALS

Primární cíl

Způsob hodnocení

Závěr

Komentáře

účinnost

ALSFRS-R, FVC, svalový test dle MRC, CMAP, QoL

žádný signifikantní rozdíl ve sledovaných parametrech u léčených vs. placebo

dosud jediná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie

AE, SAE, ALSFRS-R, i.th. aplikace bezpečná – MR mozku a míchy žádné SAE, žádné nové MR léze 6 měsíců; 6 měsíců po bezpečnost aplikaci, imunitní periferní imunosupresivní odpověď po i.v. aplikaci odpověď

–

ALSFRS-R a FVC, panel trofických faktorů v kultuře MSC, přenos lidských MSC na myší model

u 19 pacientů 3 měsíce po aplikaci zpomalení v ALSFRS-R, jejich MSC signifikantně více trofických faktorů než u 18, kteří nezpomalili

6 měsíců po aplikaci již žádný rozdíl v progresi mezi respondéry a non-respondéry

ALSFRS-R, FVC, Appel ALS Scale, AE a SAE

1 úmrtí ještě před aplikací, jinak žádné SAE, tzn. aplikace bezpečná

hodnocení ALSFRS-R před a po aplikaci s diskutabilními výsledky

bezpečnost a tolerance

ALSFRS-R, FVC, MR m. biceps brachii, CMAP m. biceps brachii

aplikace bezpečná – žádné SAE ani po kombinované aplikaci u 50 % zpomalení 6 měsíců po aplikaci o > 25 % v ALSFRS-R

problém nezaslepené, nekontrolované studie: přirozené zpomalení progrese ALSFRS-R nebo efekt léčby?

bezpečnost

ALSFRS, FVC, MR mozku a míchy, psychologické testy

ždné SAE ani MR léze za 9 let sledování, procedura tolerována

–

Norris bulbární a spinální škála, EMG

navzdory 2 časným pooperačním úmrtím hodnoceno jako bezpečná aplikace

nekonzistentní porovnání výsledků, zavádějící interpretace EMG výsledků, nízká metodologická úroveň studie

stanovení markerů terapeutické odpovědi

bezpečnost a účinnost

bezpečnost

AE, SAE, ALSFRS-R, SAE nesouvisející Norris a svalový s aplikací; bez akcelerace 3 drobná krvácení test dle MRC, FVC, v míše v místě choroby po aplikaci; polysomnografie, perioperčně zhoršení aplikace, dle studie SSEP, EMG, MR kvality života – adaptační bez významné mozku a míchy, reakce; průkaz přežívání klinické odezvy psychologické SC v míše dotazníky

bezpečnost

AE, SAE, ALSFRS-R, SAE nesouvisící s aplikací; 5 z 15 pacientů FVC, hand-grip bez akcelerace choroby nuceno ukončit test, svalový dle sledovaných markerů nebo redukovat dynamometr, po aplikaci; 3 pacienti se imunosupresi pro el. impedanční zpomalením intoleranci myografie

29

KMENOVÉ BUŇKY V LÉČBĚ AMYOTROFICKÉ LATERÁLNÍ SKLERÓZY  PŘEHLED SOUČASNÝCH KLINICKÝCH ZKUŠENOSTÍ

Tab. 1 – pokračování. Přehled klinických studií.

Studie

Mazzini et al 2015 [30]

Martinez et al 2009 [31]

Typ buněk

Aplikační cesta

fetální NSC

intraspinální aplikace do L míchy

autologní MSC

intracerebrální aplikace z návrtů do frontálního kortexu bilat

Počet pacientů

Primární cíl

6 pacientů

AE, SAE, ALSFRS-R, 1× HŽT, jinak bez SAE; sv. test dle bez akcelerace choroby MRC, FVC, MR dle markerů; MR bez mozku a míchy, průkazu tumoru či jiné bezpečnost psycholog. dopatol.; bez těžkých tazníky a kontroly, stresových adaptačních lab. testy kvality reakcí a tumorigenicity SC

23 ALS (10 léčeno, 13 neléčeno)

bezpečnost a účinnost

Způsob hodnocení

délka přežití, ALSFRS

Závěr

dle autorů bezpečný postup (přes 1 úmrtí záhy po operaci); delší přežití léčené vs. neléčené skupiny

Komentáře

léčená skupina měla pomalu progredující, neléčená rychle progredující ALS; zlepšení o 13 bodů po léčbě v ALSFRS nehodnověrné

AE – nežádoucí reakce (Adverse Events), ALS – amyotrofická laterální skleróza, ALSFRS-R – revidovaná škála funkčního hodnocení ALS (Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale), Appel ALS Scale – Appelova škála funkčního zhodnocení ALS, CMAP – sumační svalový akční potenciál (Compound Muscle Action Potential), HŽT – hluboká žilní trombóza, EMG – elektromyografie, FVC – usilovná vitální kapacita (Forced Vital Capacity), G-CSF – faktor stimulující granulocytární kolonie (Granulocyte-Colony Stimulating Factor), MS – multiple sclerosis, MSC – mezenchymální kmenové buňky (Mesenchymal Stem Cells), MR – magnetická rezonance, MRC – Medical Research Council, MSC – mezenchymové kmenové buňky (Mesenchymal Stem Cells), Norris bulbární a spinální – Norrisova škála funkčního zhodnocení bulbárních a spinálních symptomů, NSC – neurální kmenové buňky (Neural Stem Cells), QoL – škála kvality života (Quality of Life), SAE – vážné nežádoucí reakce (Serious Adverse Events), SC – kmenové buňky (Stem Cells), SSEP – samotosenzorické evokované potenciály.

po aplikaci se na 6 měsíců progrese zcela zastavila. To lze vysvětlit buď náhlou akcelerací choroby v preaplikační fázi, nebo chybou měření. Identický obraz byl u čtyř ze sedmi pacientů, u všech s delším trváním choroby. Hodnoty FVC u těchto pacientů ovšem rychlost poklesu v ALSFRS-R nekopírovaly.

Při zhodnocení průměru celého sledovaného období (9 měsíců) byla pak u těchto pa cientů rychlost progrese v ALSFRS-R stejná jako před vstupem do studie. Z toho lze usuzovat, že v tříměsíčním období k reálnému významnému zrychlení choroby, a tím pádem ani k následnému zpomalení po aplikaci pravděpodobně nedošlo a jednalo se spíše o variabilitu měření.

V roce 2016 publikovali Petrou et al nezaslepenou nekontrolovanou studii s využitím modifikované linie MSC se zvýšenou sekrecí neurotrofických faktorů [20]. Studie měla dvě fáze, kdy v první byly autologní MSC aplikovány šesti pacientům i.th. a šesti intramuskulárně (i. m.), v navazující druhé fázi pak dalším 14 pacientům kombinovaně oběma přístupy. Primárním cílem studie bylo ověření bezpečnosti a snášenlivosti léčby, sekundárním cílem pak ověření účinku jednak pomocí změny rychlosti pro-

30

grese v ALSFRS-R, jednak hodnocením objemu svalové hmoty pomocí magnetické rezonance (MR) a změnou poklesu amplitudy CMAP z m. biceps brachii ve srovnání před terapií a po ní. Autoři referují statisticky signifikantní zpomalení rychlosti progrese choroby dle ALSFRS-R (p = 0,052) i v hodnotě FVC (p < 0,04) u pacientů po i.th. nebo kombinované aplikaci. Přes 50 % pacientů dle předkládaných dat vykazovalo zpomalení progrese v ALSFRS-R o více než 25 % proti rychlosti před aplikací, což je dle recentního průzkumu považováno za klinicky dostatečně významnou změnu [21]. Interpretace těchto výsledků je ovšem problematická nejméně ve třech bodech. Prvním z nich je soubor pacientů zařazených do studie: pravděpodobná či definitivní ALS dle revidovaných El Escorial kriterií, tzv. klasická forma ALS a čas od prvních příznaků méně než 2 roky. Právě u pacientů s těmito charakteristikami totiž dochází dle analýzy přirozeného průběhu nemoci ve druhém roce od diagnózy ke zpomalení rychlosti progrese v ALSFRS-R [17]. Problematický je i model srovnání předpokládané rychlosti progrese vůči skutečné, po aplikaci pozorované, rychlosti progrese v této škále, pomocí kterého

je dokládáno zpomalení po aplikaci. Odhad předpokládané rychlosti vychází totiž z prosté lineární regrese dat úvodních 3 měsíců před aplikací. Lineární regrese je dle recentních prací ovšem zatížena významnou odchylkou a přesnější odhad poskytují exponenciální modely odhadu [16,22]. Nakonec dle analýzy přirozeného průběhu u více než 3 000 pacientů jich během šestiměsíčního sledování 25 % v ALSFRS-R neprogredovalo [23]. Výše zmíněné poznatky ilustrují potřebu placebem kontrolované, dvojitě slepé studie, stejně jako spolehlivějších a objektivnějších markerů progrese. V této studii sledovaný longitudinální pokles amplitudy CMAP m. biceps brachii v čase vykazoval dle autorů po i. m. aplikaci statisticky nesignifikantní tendenci k zpomalení poklesu. Amplituda CMAP ovšem není dostatečně validovaný biomarker a jeho limitaci představuje proces přirozené reinervace ze zachovalých motoneuronů [24]. Změna objemu m. biceps brachii po i. m. aplikaci nebyla navíc dle MR hodnocení významná proti neléčené straně.

Intraspinální aplikace V roce 2012 publikovali Mazzini et al souhrnné výsledky devítiletého sledování, kdy

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 27– 33

KMENOVÉ BUŇKY V LÉČBĚ AMYOTROFICKÉ LATERÁLNÍ SKLERÓZY  PŘEHLED SOUČASNÝCH KLINICKÝCH ZKUŠENOSTÍ

byly celkem 19 pa cientům intraspinálně aplikovány autologní MSC [25]. Tyto studie nelze nazvat translační, neboť zvířecí model byl testován ex post [7]. Hlavním cílem studie byla monitorace bezpečnosti a vhodnosti této aplikační cesty. Pacientům bylo po šestiměsíčním úvodním sledování operačně aplikováno do hrudní míchy různé množství autologních MSC. Následoval monitoring pomocí MR míchy, klinického a psychologického zhodnocení po 3 měsících až do smrti pacienta. Ve výsledku nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky, avšak ani žádný významný klinický přínos z aplikace.

Zpomalení progrese, pozorované u šesti pacientů, interpretují autoři spíše jako přirozený průběh choroby – jednalo se o nejmladší z pacientů, resp. o pacienty s izolovaným postižením dolního motoneuronu s nejpomalejším průběhem choroby. Dlouhodobé psychologické monitorování robustní baterií dotazníků ukázalo, že majoritní podíl na vnímané kvalitě života má především sociální zázemí, stejně jako premorbidně aktivní postoj k životu. To je v souladu se zjištěním jiných studií, které hodnotily determinanty kvality života a adaptaci na chorobu ALS [26]. Ve výše uvedeném sledování se subjektivně vnímaná kvalita života navzdory invazivní proceduře nezhoršila.

V roce 2012 publikovali Blanquer et al výsledky intraspinální aplikace autologních mononukleárních buněk z kostní dřeně 11 pacientům [27]. Výsledky s aplikací této buněčné linie publikovali Deda et al již v roce 2009. Studie ovšem měla nízkou metodologickou kvalitu, a proto není v našem článku více komentována [28]. Design studie Blanquera et al byl cílen na ověření bezpečnosti, proto byla zvolena relativně bezpečná aplikace z laminektomie Th3–Th4. Aplikaci půl roku předcházelo a 1 rok následovalo robustní monitorování klinické, spirometrické, MR mozku a míchy, elektrofyziologické a psychologické kontroly v tříměsíčních intervalech. V rámci průměrných hodnot celé skupiny nedošlo po aplikaci k významnému urychlení progrese ve spirometrii a v ALSFRS-R. Psychologické hodnocení ukázalo pokles kvality života v období posledního měsíce před aplikací, což autoři interpretovali jako adaptační reakci. V pooperačním období se pak většina pacientů stran kvality života stabilizovala na hodnotě, se kterou do studie vstupovali. U čtyř pacientů, kteří v důsledku progrese nemoci zemřeli, bylo pak provedeno histologické a histochemické zhodnocení míchy. Zde autoři doklá-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 27– 33

dají signifikantně větší počet motoneuronů v míšních segmentech v místě aplikace proti neaplikovaným míšním segmentům u tří pacientů a zároveň dlouhodobé přežívání graftu. V závěru této metodologicky kvalitní studie autoři konstatují, že je nutné bližší pochopení biologických mechanizmů stojících v pozadí buněčné terapie.

V roce 2014 publikovali Feldmanová et al souhrnné výsledky studie na 15 pacientech s ALS, kdy byla pacientům operačně z laminektomie za pomocí speciálního mikroinjektoru intraspinálně aplikována linie alogenních neurálních progenitorů z fetální míchy [29]. Cílem bylo zhodnotit bezpečnost tohoto postupu. Pacienti byli rozděleni do pěti kohort jednak dle principu eskalace dávky (od uni- přes bilaterální lumbální až ke kombinované dvoudobé lumbální a cervikální aplikaci), jednak dle principu eskalace rizika (od nejvíce postižených k těm s malým deficitem). K prevenci rejekce byla podávána imunosuprese ve schématu jako u orgánové transplantace. Fáze před aplikací a po ní byla zhodnocena pomocí ALSFRS-R, FVC a baterií dalších biomarkerů (např. handgrip test, svalový dynamometr, elektrická impedanční myografie). Porovnání rychlostí progrese mělo vyloučit akceleraci progrese choroby po aplikaci. Problematická byla udržovací imunosuprese, kterou z důvodů gastrointestinální intolerance ukončilo či redukovalo pět z 15 pacientů. Ke zrychlení progrese choroby, dle použitých biomarkerů, nedošlo u žádného pacienta a u tří došlo k jejímu zpomalení, u jednoho dokonce k přechodnému zlepšení. Dva z těchto tří pacientů byli ve studii nejmladší a s nejkratším trváním choroby. Efekt zpomalení progrese choroby postupně klesal s časem od aplikace a u dvou pacientů z kohorty s dvoudobým výkonem po aplikaci do krční míchy opět vzrostl. To autoři interpretovali jako určitou tendenci k přínosu opakovaného podání, stejně jako víceetážové aplikace.

V roce 2015 publikovali Mazzini et al iniciální výsledky bezpečnostní studie s intraspinální aplikací fetálních NSC šesti imobilním pa cientům v pokročilém stadiu choroby [30]. Tři pacienti obdrželi unilaterální, tři bilaterální aplikaci buněk do lumbální intumescence, opět na principu eskalace dávky. Byl využit stejný stereotaktický mikroinjektor jako v předešlé studii, ovšem s redukovaným schématem imunosuprese (pouze takrolimus, ukončen po půl roce).

Sledování a škálování probíhalo každý měsíc po dobu 1 roku, poté každé 3 měsíce až do

smrti. MR kontroly mozku a míchy po výkonu probíhaly čtvrtletně. Byl použit robustní panel testování kvality buněk a zhodnocení jejich tumorigenního potenciálu, vč. in vivo testu na imunodeficientních myších. Kromě jedné flebotrombózy se nevyskytly závažné nežádoucí reakce a zároveň pacienti lépe tolerovali imunosupresi proti předchozí studii. MR kontroly byly bez signifikantních strukturálních změn. Během sledování nedošlo k akceleraci progrese choroby, významný efekt léčby však zaznamenán nebyl. Souhrnem autoři konstatují, že jejich hlavním cílem bylo co nejvíce standardizovat intraspinální postup aplikace NSC, testovat jejich kvalitu a dále reprodukovat metodu Feldmannové et al, se kterými hodlají vytvořit multicentrickou studii.

Intracerebrální aplikace V roce 2009 publikovali Martinez et al nezaslepenou, nerandomizovanou studii se stereotaktickou aplikací MSC do frontálního kortexu [31]. Bylo porovnáno 10 léčených a 13 neléčených pacientů. Ve studii byl dokládán efekt léčby třikrát delším průměrným přežitím léčené skupiny. Ovšem tato skupina měla před vstupem do studie dvakrát delší dobu trvání choroby než kontroly, a jednalo se tedy spíše o pacienty s pomalu progredující chorobou. Tvrzení, že se někteří pacienti po 6 měsících od léčby zlepšili až o 13 bodů v ALSFRS-R, působí nevěrohodně v situaci, kdy aplikace byla provedena pouze z jednoho vpichu do motorické arey každé strany.

Shrnutí a perspektivy Ačkoliv mnohé experimentální práce dokládají pozitivní efekt buněčné terapie na průběh nemocí motoneuronů, dosud publikované klinické studie tento efekt zatím nepotvrzují. Důvodem je v první řadě skutečnost, že k tomu buď nebyly adekvátně navrženy – primárním cílem studií bylo spíše hodnocení bezpečnosti léčby a způsobu aplikace než vliv léčby na průběh nemoci, nebo v důsledku svých metodologických limitací, jak bylo nastíněno v komentářích k jednotlivým studiím. Problém translace nadějných výsledků z myších SOD1 modelů do úspěšných klinických studií je obecně pozorovaným jevem všech dosud testovaných léčiv u ALS [6,32]. Existuje několik faktorů, kterými lze tento fenomén vysvětlit. Prvním faktorem je, že v drtivé většině experimentálních studií je léčba zahájena v presymptomatické fázi nebo bezprostředně po rozvoji příznaků [32].

Vzhledem k průměrné prodlevě 11 měsíců

31

KMENOVÉ BUŇKY V LÉČBĚ AMYOTROFICKÉ LATERÁLNÍ SKLERÓZY  PŘEHLED SOUČASNÝCH KLINICKÝCH ZKUŠENOSTÍ

od prvních symptomů k diagnóze [33] nelze tuto situaci v klinických studiích reprodukovat a v kontextu rychle progredující neurodegenerace se jedná o výrazně pokročilejší patologický proces. Druhým faktorem, který se dotýká preklinických prací, je publikační bias neboli tendence častěji publikovat výsledky prokazující pozitivní účinek zkoumaného terapeutického postupu a naopak negativní výsledky nepublikovat, což poté zkresluje obraz počtu úspěšných experimentálních studií [32,34]. Třetím faktorem je, že mnoho experimentálních studií nesplňuje přísné metodologické požadavky kladené na studie klinické v podobě zaslepení či randomizace, což se odráží v podobě selekčních či detekčních bias a podmiňuje tendence k pozitivnímu nadhodnocení výsledků [34]. Byly vypracovány standardní doporučené postupy, na jejichž podkladě lze, obdobně jako u studií klinických, zhodnotit metodologickou úroveň experimentálních studií [35]. Posledním faktorem, který může znesnadnit translaci výsledků experimentálních studií, je nejasná relevance výstupů z modelů SOD1 mutací pro ostatní formy ALS [6].

Má-li buněčná terapie v budoucnosti prokázat svoji účinnost v léčbě ALS, bude potřeba splnit více požadavků ještě na preklinické úrovni. V situaci, kdy jednotlivé experimentální studie pracují s velkým množstvím různých buněčných linií s odlišnými vlastnostmi, konkrétně odlišnou mírou neurotropizmu, sekrece růstových faktorů, imunomodulačních vlastností, nebo odlišným původem (auto- vs. alogenní), bude jednou z prvních priorit identifikace terapeuticky nejefektivnějšího typu buněk a následně standardizování jeho vlastností [36].

Autologní MSC sice nevyžadují imunosupresi, ale jejich nevýhodou je jednak experimentálně prokázaný vliv senescence, tedy poklesu funkčních schopností MSC s narůstajícím věkem donora [37], jednak jejich významně horší funkční vlastnosti v korelaci s aktivitou ALS [38], resp. v důsledku přítomností kauzální mutace [39]. Na druhé straně pak experimentální studie na myším modelu sice prokazují významně delší přežívání instraspinálního graftu humánních NSC díky kombinované imunosupresi (takrolimus a mykofenolát mofetil) [40], avšak v klinické studii Feldmannové et al musela až třetina pacientů tuto terapii ukončit či významně redukovat pro intoleranci [29].

Dále je potřeba definovat a standardizovat aplikační metody zajišťující optimální

32

průnik dostatečného množství buněk do všech míst postižených patologií. Tuto problematiku ilustrují experimentální modely intraspinální aplikace NSC, které sice prokazují zvýšený počet přežívajících motoneuronů v blízkosti místa aplikace, ovšem tento efekt mizí se vzdáleností a stejně tak nedochází k žádnému pozitivnímu ovlivnění kortikálního motoneuronu a descendentních drah, a tím pádem ani k podstatnému a trvalejšímu funkčnímu zlepšení [41].

Tyto experimentální výsledky tak dále objasňují limitovaný efekt jednoetážové intraspinální aplikace v publikovaných klinických studiích. Benefit i.th. aplikace je na technické i bezpečnostní rovině nesporný, výsledky i.th. aplikací (humánních) MSC myším modelům ovšem svědčí o velmi omezenému průniku těchto MSC do parenchymu. Pozorovaný efekt na délku přežití a zlepšení funkčních parametrů je tak přisuzován nejspíše jejich parakrinnímu působení z likvorového rezervoáru a zároveň vyžaduje opakovanou aplikaci [42]. Je však nezbytné určit vhodné intervaly opakování aplikací, stejně jako vhodné dávky, o což se již pokusily některé experimentální [42,43] a v omezené míře i klinické práce [18,20,27].

Provedené klinické studie s intraspinální aplikací SC přinášejí většinou důkazy o relativní bezpečnosti tohoto přístupu, dalším klíčovým krokem se jeví standardizace jednak operačních protokolů, jak ukazují recentní práce Feldmannové a Mazziniové, jednak i pooperační péče. Nadále bude potřeba prokázat v širším rozsahu, že skutečně nedochází k pooperační akceleraci choroby, čemuž naopak nasvědčují observační studie na nepoměrně větších souborech pacientů [44]. Pro bezpečnost autologních kmenových buněk v klinické aplikaci svědčí provedené metaanalýzy [45], pro humánní aplikaci NSC metaanalýzy dosud chybí a kazuistiky nasvědčují riziku maligní transformace u imunosuprimovaných jedinců [46], která je právě u tohoto buněčného typu relevantní. Pro testování bezpečnosti bude nutné vytvořit standardní postup např. dle modelu poslední studie Mazziniho et al [30]. Hodnocení klinického efektu terapie bude vyžadovat spolehlivější objektivní biomarkery progrese nemoci a odpovědi na léčbu, které se vyhnou stávajícím limitacím všeobecně užívané škály ALSFRS-R, zejména její nízké senzitivitě [24]. Podle novějších poznatků se jako vhodná jeví revize a další upřesnění této škály [47]. Panel případných

bio markerů by mohl umožnit definovat a charakterizovat pacienty odpovídající na léčbu, jak se o to pokusila jedna z referovaných studií [18]. Předběžné poznatky z citovaných klinických studií nastolují také otázku o přínosu buněčné terapie v závislosti na délce trvání choroby a stupni klinického postižení ve smyslu hranice, po jejímž překročení už nelze očekávat významný příznivý léčebný efekt. Pro design budoucích klinických studií se dále jako klíčová jeví detailnější stratifikace pacientů do skupin rychle a pomalu progredujících [22,48], např. dle recentních prognostických modelů zohledňujících i přítomnost kognitivního deficitu dysexekutivního typu jako významného rizikového faktoru rychleji progredující formy ALS [49].

V kontextu odhadů, podle kterých je potřeba sledovat 170 pacientů s rychle progredující formou ALS nejméně 12 měsíců, aby bylo možné s dostatečnou statistickou silou určit 20% zpomalení progrese dle škály ALSFRS-R [22], je zřejmé, že studie k průkazu účinku terapie by měly probíhat jednak na multicentrické úrovni k zajištění dostatečného počtu účastníků, jednak nejméně rok.

Ve složité otázce financování se při nedostupnosti či nedostatečném rozsahu standardních grantových prostředků jako viabilní alternativa jeví např. metoda tzv. crowdfundingu [50], která se vyhýbá etickým úskalím metod spojených se spoluúčastí pacientů samotných.

Seznam použitých zkratek ALS – amyotrofická laterální skleróza (Amyotrophic Lateral Sclerosis) ALSFRS-R – revidovaná škála funkčního hodnocení ALS (Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale) CMAP – amplituda sumačního svalového potenciálu (Compound Muscle Action Potential) FVC – usilovná vitální kapacita (Forced Vital Capacity) G-CSF – faktor stimulující granulocytární kolonie (Granulocyte-Colony Stimulating Factor) MS – roztroušená skleróza (Multiple Sclerosis) MR – magnetická rezonance MSC – mezenchymální kmenové buňky (Mesenchymal Stem Cells) NSC – neurální kmenové buňky (Neural Stem Cells) SOD1 – superoxid dismutáza 1 TDP-43 – Transactive DNA binding Protein of 43 kDa length

Literatura 1. Chiò A, Logroscino G,Traynor BJ, et al. Global epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review of the published literature. Neuroepidemiology 2013;41(2):118–30. doi: 10.1159/ 000351153.

2. Robberecht W, Philips T. The chang ing scene of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Neurosci 2013; 14(4):248–64. doi: 10.1038/nrn3430.

3. Renton AE, Chiò A, Traynor BJ. State of play in amyotrophic lateral sclerosis genetics. Nat Neurosci 2014;17(1):17–23. doi: 10.1038/nn.3584.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 27– 33

KMENOVÉ BUŇKY V LÉČBĚ AMYOTROFICKÉ LATERÁLNÍ SKLERÓZY  PŘEHLED SOUČASNÝCH KLINICKÝCH ZKUŠENOSTÍ

4. Chen-Plotkin AS, Lee VM, Trojanowski JQ. TAR DNA-bind ing protein 43 in neurodegenerative disease.

Nat Rev Neurol 2010;6(4):211–20. doi: 10.1038/nrneurol.2010.18.

5. Turner MR, Hardiman O, Benatar M, et al. Controversies and priorities in amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurol 2013;12(3):310–22. doi: 10.1016/S1474-4422(13)700 36-X. 6. Mitsumoto H, Brook BR, Silani V. Clinical trials in amyotrophic lateral sclerosis: why so many negative trials and how can trials be improved? Lancet Neurol 2014;13(11):1127–38. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70129-2.

7. Gordon P, Corcia P, Meininger V. New therapy options for amyotrophic lateral sclerosis. Expert Opin Pharmacother 2013;14(14):1907–17. doi: 10.1517/14656566.2013.819344.

8. Hwang DH, Lee HJ, Park IH, et al. Intrathecal transplantation of human neural stem cells overexpressing VEGF provide behavioral improvement, disease onset delay and survival extension in transgenic ALS mice. Gene Ther 2009;16(10):1234–44. doi: 10.1038/gt.2009.80.

9. Vercelli A, Mereuta OM, Garbossa D, et al. Human mesenchymal stem cell transplantation extends survival, improves motor performance and decreases neuroinflammation in mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Dis 2008;31(3):395–405. doi: 10.1016/j.nbd.2008.05.016.

10. Lepore AC, Rauck B, Dejea C, et al. Focal transplantation-based astrocyte replacement is neuroprotective in a model of motor neuron disease. Nature Neurosci 2008;11(11):1294–301. doi: 10.1038/nn.2210.

11. Teng YD, Benn SC, Kalkanis SN, et al. Multimodal actions of neural stem cells in a mouse model of ALS: a meta-analysis. Sci Transl Med 2012;4(165):165ra164. doi: 10.1126/scitranslmed.3004579.

12. Goutman SA, Chen KS, Feldman EL. Recent advances and the future of stem cell therapies in amyotrophic lateral sclerosis. Neurotherapeutics 2015;12(2):428–48. doi: 10.1007/s13311-015-0339-9.

13. OCEBM Levels of Evidence Working Group. The Oxford 2011 Levels of Evidence. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. [online]. Available from URL: http://www. cebm.net/index.aspx?o=5653.

14. Nefussy B, Artamonov I, Deutsch V, et al. Recombinant human granulocyte-colony stimulating factor administration for treating amyotrophic lateral sclerosis: a pilot study. Amyotroph Lateral Scler 2010;11(1–2):187–93. doi: 10.3109/17482960902933809.

15. Karussis D, Karageorgiou C, Vaknin-Dembinsky A, et al. Safety and immunological effects of mesenchymal stem cell transplantation in patients with multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 2010;67(10):1187–94. doi: 10.1001/archneurol.2010.248.

16. Gordon PH, Cheng B, Salachas F, et al. Progression in ALS is not linear but is curvilinear. J Neurol 2010;257(10):1713–7. doi: 10.1007/s00415-010-5609-1.

17. Mandrioli J, Biguzzi S, Guidi C, et al. Heterogeneity in ALSFRS-R decline and survival: a population based study in Italy. Neurol Sci 2015;36(12):2243–52. doi: 10.1007/ s10072-015-2343-6.

18. Kim HY, Kim H, Oh KW, et al. Biological markers of mesenchymal stromal cells as predictors of response to autologous stem celltransplantation in patients with amyotrophic lateral sclerosis: an investigator-initiated trial and in vivo study. Stem Cells 2014;32(10):2724–31. doi: 10.1002 /stem.1770.

19. Oh KW, Moon C, Kim HY, et al. Phase I trial of repeated intrathecal autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cells in amyotrophiclateral scle-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 27– 33

rosis. Stem Cel ls Transl Med 2015;4(6):590– 7. doi: 10.5966/sctm.2014-0212.

20. Petrou P, Gothelf Y, Argov Z, et al. Safety and clinical effects of mesenchymal stem cells secreting neurotrophic factor transplantation inp with amyotrophic lateral sclerosis: results of phase 1/2 and 2a clinical trials. JAMA Neurol 2016;73(3):337–44. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.4321.

21. Castrillo-Viguera C, Grasso DL, Simpson E. Clinical significance in the change of decline in ALSFRS-R. Amyotroph Lateral Scler 2010;11(1–2):178–80. doi: 10.3109/ 17482960903093710.

22. Gomeni R, Fava M, PRO-ACT Database. Amyotrophic lateral sclerosis disease progres sion model.

Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2014;15:119–29. doi: 10.3109/21678421.2013.838970.

23. Bedlack RS, Vaughan T, Wicks P, et al. How common are ALS plateaus and reversals? Neurology 2016;86(9):808–12. doi: 10.1212/WNL.0000000000002251.

24. Simon NG, Turner MR, Vucic S, et al. Quantify ing disease progression in amyotrophic lateral sclerosis.

Ann Neurol 2014;76(5):643–57. doi: 10.1002/ana.24273.

25. Mazzini L, Mareschi K, Fer rero I, et al. Mesenchymal stromal cell transplantation in amyotrophic lateral sclerosis: a long-term safety study. Cytotherapy 2012;14(1):56–60. doi: 10.3109/ 14653249.2011.613929.

26. Matuz T, Birbaumer N, Hautzinger M, et al. Coping with amyotrophic lateral sclerosis: an integrative view.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81(8):893–8. doi: 10.1136/jnnp.2009.201285.

27. Blanquer M, Moraleda JM, Iniesta F, et al. Neurotrophic bone marrow cellular nests prevent spinal motoneuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis patients: a pilot safety study. Stem Cells 2012;30(6):1277–85. doi: 10.1002/stem.1080.

28. Deda H, Inci MC, Kürekçi AE, et al. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis patients, by autologous bone marrow-derived hematopoietic stem cell transplantation: a 1-year follow-up. Cytotherapy 2009;11(1):18–25. doi: 10.1080/ 14653240802549470.

29. Feldman EL, Boulis NM, Hur J, et al. Intraspinal neural stem cell transplantation in amyotrophic lateral sclerosis: phase 1 trial outcomes. Ann Neurol 2014;75(3):363–73. doi: 10.1002/ana.24113.

30. Mazzini L, Gelati M, Profico DC, et al. Human neural stem cell transplantation in ALS: initial results from a phase I trial. J Transl Med 2015;13:17. doi: 10.1186/s12967014-0371-2.

31. Martinez HR, Gonzalez-Garza MT, Moreno-Cuevas JE, et al. Stem-cell transplantation into the frontal motor cortex in amyotrophic lateral sclerosis patients. Cytotherapy 2009;11(1):26–34. doi: 10.1080/14653240802644651.

32. Benatar M. Lost in translation: treatment trials in the SOD1 mouse and in human ALS. Neurobio l Dis 2007;26(1):1–13. doi: 10.1016/j.nbd.2006.12.015.

33. Chiò A, Calvo A, Moglia C, et al. Phenotypic heterogeneity of amyotrophic lateral sclerosis: a population based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82(7):740–6. doi: 10.1136/jnnp.2010.235952.

34. van der Worp HB, Howells DW, Sena ES, et al. Can animal models of disease reliably inform human studies?

PLoS Med 2010;7(3):e1000245. doi: 10.1371/ journal. pmed.1000245.

35. Ludolph AC, Bendotti C, Blaugrund E, et al. Guidelines for preclinical animal research in ALS/MND: a consensus meeting. Amyotroph Lateral Scler 2010;11(1–2):38–45. doi: 10.3109/17482960903545334.

36. Coatti GC, Beccari MS, Olávio TR, et al. Stem cells for amyotrophic lateral sclerosis modeling and ther-

apy: myth or fact? Cytometry A 2015;87(3):197–211. doi: 10.1002/cyto.a.22630.

37. Scruggs BA, Semon JA, Zhang X, et al. Age of the donor reduces the ability of human adipose-derived stem cells to alleviate symptoms in the experimental autoimmune encephalomyelitis mouse model. Stem Cells Transl Med 2013;2(10):797–807. doi: 10.5966/sctm.2013-0026.

38. Koh SH, Baik W, Noh MY, et al. The functional deficiency of bone mar row mesenchymal stromal cel ls in ALS patients is proportional to disease progression rate. Exp Neurol 2012;233(1):472–80. doi: 10.1016/j.expneurol.2011.11.021.

39. Boucherie C, Caumont AS, Maloteaux JM, et al. In vitro evidence for impaired neuroprotective capacities of adult mesenchymal stem cells derived from a rat model of familial amyotrophic lateral sclerosis (hSOD1(G93A)).

Exp Neurol 2008;212(2):557–61. doi: 10.1016/j.expneurol.2008.04.030.

40. Hefferan MP, Johe K, Hazel T, et al. Optimization of immunosuppressive therapy for spinal grafting of human spinal stem cells in a rat model of ALS. Cell Transplant 2011;20(8):1153–61. doi: 10.3727/096368910X564553.

41. Hefferan MP, Galik J, Kakinohana O, et al. Human neural stem cell replacement therapy for amyotrophic lateral sclerosis by spinal transplantation. PLoS One 2012;7(8):e42614. doi: 10.1371/journal.pone.0042614.

42. Zhang C, Zhou C, Teng JJ, et al. Multiple administrations of human mar row stromal cells through cerebrospinal fluid prolong survival in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Cytotherapy 2009;11(3):299–306. doi: 10.1080 /14653240902806986.

43. Kim H, Kim HY, Choi MR, et al. Dose-dependent efficacy of ALS-human mesenchymal stem cells transplantation into cisterna magna in SOD1-G93A ALS mice.

Neurosci Lett 2010;468(3):190–4. doi: 10.1016/j.neulet.2009.10.074.

44. Pinto S, Swash M, de Carvalho M. Does surgery accelerate progression of amyotrophic lateral sclerosis? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85(6):643–6. doi: 10.1136/jnnp-2013-305770.

45. Lalu MM, McIntyre L, Pugliese C, et al. Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cel ls (Safe Cell): a systematic review and meta-analysis of clinical trials. PLoS One 2012;7(10):e47559. doi: 10.1371/journal. pone.0047559.

46. Amariglio N, Hirshberg A, Scheithauer BW, et al.

Donor-derived brain tumor fol low ing neural stem cell transplantation in an ataxia telangiectasia patient.

PLoS Med 2009;6(2):e1000029. doi: 10.1371/ journal. pmed.1000029.

47. Franchignoni F, Mora G, Giordano A, et al. Evidence of multidimensionality in the ALSFRS-R Scale: a critical appraisal on its measurement properties using Rasch analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84(12):1340–5. doi: 10.1136/jnnp-2012-304701.

48. Proudfoot M, Jones A, Talbot K, et al. The ALSFRS as an outcome measure in therapeutic trials and its relationship to symptom onset. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2016;17(5–6):414–25. doi: 10.3109/216 78421.2016.1140786.

49. Elamin M, Bede P, Montuschi A, et al. Predicting prognosis in amyotrophic lateral sclerosis: a simple algorithm.

J Neurol 2015;262(6):1447–54. doi: 10.1007/s00415-0157731-6.

50. Sharma A, Khan JS, Devereaux PJ. Is crowdfunding a viable source of clinical trial research funding? Lancet 2015; 386(9991):338. doi: 10.1016/S0140-6736(15)61 407-6.

33

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

REVIEW ARTICLE

Genetika atypického parkinsonizmu Genetics of Atypical Parkinsonism Souhrn Atypické parkinsonské syndromy tvoří pestrou škálu fenotypů charakterizovaných přítomností parkinsonského syndromu s měnlivou akcentací jednotlivých symp tomů, motorických, kognitivních i behaviorálních, a s velmi variabilním průběhem. Klasifikace těchto onemocnění prochází rychlým vývojem, a to hlavně díky molekulární genetice a klinicko-patologické korelaci.

Abstract Atypical parkinsonian syndromes include a diverse range of phenotypes characterized by the presence of the parkinsonian syndrome with variable accentuation of the different symptoms, motor, cognitive and behavioural, and with very variable course. Classification of these diseases is rapidly evolving, mainly owing to molecular genetics and clinical-pathological correlation.

Práce byla podpořena z programového projektu AZV MZ ČR s reg. č. 1532715A, grantem IGA-LF-2016-026 a RVO-FNOL 2016.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

L. Mikulicová1, K. Menšíková1, T. Bartoníková1, L. Tučková2, R. Vodička3, R. Vrtěl3, P. Kaňovský1 LF UP a FN Olomouc: 1 Neurologická klinika 2 Ústav klinické a molekulární patologie 3 Ústav klinické a molekulární genetiky

 MUDr. Kateřina Menšíková, Ph.D. Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova 6 775 20 Olomouc e-mail: katmen@centrum.cz Přijato k recenzi: 1. 4. 2016 Přijato do tisku: 9. 8. 2016

Klíčová slova parkinsonské syndromy – genetika – frontotemporální demence – multisystémová atrofie – nemoc s Lewyho tělísky – Parkinsonova nemoc – demence – Perryho syndrom – autozomálně dominantní spinocerebelární ataxie – atypické parkinsonské syndromy

Key words parkinsonian syndromes – genetics – frontotemporal dementia – multiple system atrophy – Lewy body disease – Parkinson´s disease – dementia – Perry syndrome – autosomal dominant spinocerebellar ataxia – atypical parkinsonian syndromes

Úvod Přibližně v 70–80 % jsou onemocnění s parkinsonským syndromem tvořena tzv. idiopatickou nebo sporadickou Parkinsonovou

34

nemocí (PD). Zbytek činí onemocnění, kde parkinsonský syndrom je součástí jejich klinického obrazu, a která mohou mít různé etiologie. Zde mluvíme obecně o sekun-

dárních parkinsonských syndromech nebo o parkinsonských syndromech u neurodegenerativních onemocnění. Heterogenní skupina nemocí s poznaným patologickým

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 34– 42

GENETIKA ATYPICKÉHO PARKINSONIZMU

Tab. 1. Klasifikace parkinsonizmu – modifikovaná (Fahn, Hallet a Jankovic, 2011).

Primární parkinsonizmus

Tab. 2. Návrh současné klasifikace parkinsonizmu.

1. Primární parkinsonizmus a) LBD b) primární parkinsonizmus bez Lewy-body patologie (mutace PARK2 a PARK8)

• idiopatická PD 2. Sekundární parkinsonizmus Sekundární parkinsonizmus • parkinsonizmus v důsledku postižení infekční noxou • parkinsonizmus v důsledku postižení toxickou noxou (CO, mangan, MPTP) • polékový parkinsonizmus • parkinsonizmus v důsledku tumoru CNS • parkinsonizmus v důsledku traumat (u) CNS • vaskulární parkinsonizmus • parkinsonizmus v důsledku metabolického postižení mozku Parkinson-plus syndromy • multisystémová atrofie • progresivní supranukleární paralýza • kortikobazální degenerace • PDD • DLB Heredodegenerativní onemocnění manifestující se parkinsonizmem • benigní parkinsonizmus (dopa-responzivní dystonie)

korelátem patologií je dnes nazývána atypickými parkinsonskými syndromy. Patří sem (podle současné klasifikace) PD s demencí (PDD), demence s Lewyho tělísky (DLB), progresivní supranukleární paralýza (PSP), kortikobazální degenerace (CBD), multisystémová atrofie (MSA), parkinsonské varianty frontotemporální demence (FTD), endemické atypické parkinsonské syndromy (guamský parkinsonský komplex, ALS–parkinsonizmus komplex z poloostrova Kii, novoguinejský komplex ALS– parkinsonizmus– demence a guadeloupský parkinsonizmus), parkinsonské varianty spinocerebelární ataxie a další vzácná neurodegenerativní onemocnění, jako je např. „neurodegenerative overlap syndrome“ [1]. Fahnova klasifikace parkinsonizmu z roku 2011 poněkud opomíjí zmiňovaná endemická onemocnění a vzácná dědičná onemocnění, jako jsou např. Braitova-Fahnova nemoc, Per ryho syndrom apod. (tab. 1). Proto jsme recentně navrhli mírnou modifikaci této klasifikace parkin-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 34– 42

• parkinsonizmus v důsledku postižení infekční noxou • parkinsonizmus v důsledku postižení toxickou noxou (CO, mangan, MPTP, rostlinné toxiny) • polékový parkinsonizmus • parkinsonizmus v důsledku tumoru CNS • parkinsonizmus v důsledku traumat (u) CNS • parkinsonizmus v důsledku vaskulárního postižení mozku („strategická léze“) • parkinsonizmus v důsledku metabolického postižení mozku 3. Atypické parkinsonské syndromy a) Atypický parkinsonizmus bez (zatím) jednoznačných dědičných charakteristik • multisystémová atrofie • progresivní supranukleární paralýza • kortikobazální degenerace • Brait-Fahnova nemoc (ALS–parkinsonizmus) b) Heredodegenerativní onemocnění manifestující se atypickým parkinsonizmem • parkinsonizmus doprovázející dopa–responzivní dystonii (DYT5) • parkinsonizmus doprovázející dystonia–parkinsonizmus komplex (Lubag, DYT3) • parkinsonizmus doprovázející spinocerebellární ataxii (SCA3, SCA17, SCA….)

• frontotemporální demence–parkinsonizmus (FTDP-17) • Perryho syndrom 4. Endemický parkinsonizmus • guamský parkinsonský komplex („lytico-bodig“) • guadeloupský parkinsonizmus • ALS–parkinsonizmus demence komplex z poloostrova Kii („Muro disease“) • ALS–parkinsonizmus demence komplex ze západní Papua Nová Guinea („lumpu“)

sonizmu, která počítá s těmito jednotkami a zároveň implementuje současný pohled na existenci tzv. nemoci s Lewyho tělísky (viz dále), tato modifikace je obsažena v tab. 2.

Patologická klasifikace parkinsonizmu je nepoměrně komplikovanější; vychází z identifikace proteinových depozit v mozkové tkáni a je spíše diagnostickým algoritmem, je znázorněna na schématu 1. Pro potřeby klinicko-patologické korelace je možno použít zjednodušený systém, kdy jsou (z patologického hlediska) atypické parkinsonské syndromy klasifikovány podle unikátního, event. dominantního patologického obrazu jako tzv. alfa-synukleinopatie, tauopatie a ubikvitinopatie, z nichž se nejčastěji jedná o tzv.

TDP-43 proteinopatie, méně často o tzv.

FUS proteinopatie.

K alfa-synukleinopatiím je řazen komplex tzv. nemoci s Lewyho tělísky (sporadická PD, PDD, DLB) a multisystémová atrofie. K tauopatiím se řadí progresivní supranukleární paralýza, kortikobazální degenerace, guamský parkinsonský komplex a některé typy frontotemporální demence, ubikvitinopatií je frontotemporální demence.

Podobně jako řada jiných neurodegenerativních onemocnění i jednotky z okruhu atypických parkinsonských syndromů byly považovány (téměř všechny) za onemocnění sporadická. Nicméně větší zájem o tyto nemoci spolu s pokrokem v oblasti klinické i molekulární genetiky přinesl nové poznatky, které u mnohých jednotek prokazují na familiární výskyt a na určitou geneticky determinovanou

35

GENETIKA ATYPICKÉHO PARKINSONIZMU

proteinová depozita extracelulární A-beta

plaky

AD

depozita v cévách

CAA

intracelulární PrP

amyloid

CJD

tau

a-synuklein

nonamyloid

sFI

gliální

neuronální

cytoplazmatická

nukleární

DLB

Kodon 129 v PRNP Western blot PrP-Res

TDP-43

PD

FUS gliální

FTLD-FUS

neuronální

BIBD

NIFID

MSA

anatomické a/nebo biochemické rozdíly

molekulární subtypizace gliální

neuronální

gliální

cytoplazmatická

cytoplazmatická

4R

3R

3R + 4R

64, 68 kDa

60, 64 kDa

60,64,68 kDa

AGD CBD PSP jiné tauopatie

neuronální

FTLD AD s Pickovými NFT demence tělísky

nukleární

neuritická

anatomická distribuce a převažující typ změn

FTLD-TDP

FTLD-MND

MND

subtypy

Schéma 1. Algoritmus pro klasifikaci neurodegenerativních onemocnění (převzato z [67]).

susceptibilitu a možná i určitý typ přímé dědičnosti.

Nemoc s Lewyho tělísky (LBD) Lewyho tělíska popsaná v roce 1912 Friedrichem Lewym jsou tvořena defektním alfa-synukleinem, jak zjistila v roce 1997 Maria Grazia Spillantini [2]; tento alfa-synuklein je patrně klíčovým proteinem pro vznik či „priming“ nejen PD, ale i dalších neurodegenerativních chorob, dnes označovaných jako alfa-synukleinopatie. V roce 1976 popsal Kenji Kosaka onemocnění, které se manifestovalo demencí spolu s parkinsonizmem a jehož patologickým obrazem byla difuzní přítomnost Lewyho tělísek v celém mozku [3]. Později toto onemocnění bylo nazváno DLB. V roce 2007 publikoval Murat Emre se spolupracovníky klinická diagnostická kritéria tzv. PDD; patologické charakteristiky této jednotky se však nijak neliší od charakteristik sporadické PD [4]. V roce 1996 Kenji Ko-

36

saka zveřejnil svůj koncept klinické „nemoci s Lewyho tělísky“ (Lewy Body Disease; LBD), což tehdy poněkud zapadlo. Vrátil se k tomuto tématu v roce 2014 a teprve tento návrat ke konceptu klinické LBD vyvolal širší ohlas, možná proto, že mezitím se tento termín začal zcela rutinně používat v neurodegenerativní patologii [5].

Pojem LBD zahrnuje sporadickou PD, PDD a DLB. Ještě stále není řada specialistů přesvědčena o oprávněnosti existence jednotky PDD, kdy hlavním a zásadním rozdílem mezi oběma typy demencí (PDD a DLB) je časová posloupnost rozvoje jednotlivých hlavních klinických symptomů, zejména parkinsonizmu a demence. Objeví-li se demence před rozvojem hybných symptomů parkinsonizmu nebo do jednoho roku po něm, mělo by se jednat o DLB. Nastoupí-li demence později, většinou až v pozdním stadiu progrese PD, mělo by se jednat o PDD. V logice této taxonomie tedy pacient trpící sporadic-

kou PD může mít izolované kognitivní poruchy, které ale podle MKN klasifikace nesplňují kritéria demence.

Parkinsonova nemoc s demencí (PDD) Mezi hlavní rizikové faktory vzniku PDD údajně patří vyšší věk v začátku onemocnění, pokročilý věk v začátku motorické manifestace nemoci, trvání nemoci, přítomnost parkinsonského syndromu, deprese, kouření a dále např. autonomní poruchy [6].

Demence u PDD je charakterizována postupně se rozvíjejícím dysexekutivním syndromem, kde hlavními iniciálními příznaky jsou selektivní poruchy exekutivních funkcí.

Charakteristika demence, která je typická pro PDD, zahrnuje fluktuující poruchu pozornosti, poruchu exekutivních funkcí (dysexekutivní syndrom), poruchu paměti (poruchu výbavnosti), poruchu vizuospaciální orientace a poruchu osobnosti.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 34– 42

GENETIKA ATYPICKÉHO PARKINSONIZMU

Demence s Lewyho tělísky (DLB) V roce 1996 Ian McKeith zveřejnil první diagnostická kritéria této nemoci, která je dnes nazývána DLB [7]. K základním klinickým charakteristikám patří poměrně rychle progredující demence s typickými fluktuacemi kognitivních funkcí, pozornosti a vědomí, rekurentní zrakové halucinace a parkinsonizmus.

DLB začíná oproti PDD většinou ve vyšším věku a má rychlejší progresi. Symptomy parkinsonizmu nemusí být vůbec vyjádřeny, a pokud se objeví, jedná se většinou o parkinsonizmus bez jasné stranové lateralizace a s výraznějším postižením dolních končetin spolu s postižením chůze, nerovnováhou a opakovanými pády. Efekt léčby L-dopou je podstatně nižší než u pacientů s PDD.

Monogenní formy parkinsonizmu Familiární výskyt parkinsonizmu je již dlouho známý fenomén. V současné době je popisováno 20 mutací (známých i předpokládaných), které kódují vznik a rozvoj onemocnění manifestující se tímto klinickým obrazem, přičemž bylo popsáno 19 lokusů a 14 genů, v nichž byly identifikovány mutace odpovědné za rozvoj tzv. monogenního parkinsonizmu, který tvoří 5–10 % z celkového počtu dědičné formy onemocnění [8,9]. U tzv. late-onset fenotypu, který je obvykle spojen s autozomálně dominantním přenosem, mutace nacházíme v 1–3 %; tzv. early-onset forma PD se dědí převážně autozomálně recesivně a mutace jsou přítomny až ve 20 % případů. Je nutno zdůraznit, že u téměř poloviny tzv. PARK fenotypů se jedná o parkinsonizmus atypický. Znamená to tedy, že se může manifestovat i pod obrazem fenotypu PDD, DLB, PSP nebo nějaké další kombinace příznaků (pyramidové příznaky, epilepsie apod.).

PARK1/4 – SNCA (PDD, MSA) V roce 1996 byl objeven první lokus pro PD – PARK1. V tomto lokusu byla u rodin italského a řeckého původu nalezena bodová mutace p.A53T genu SNCA kódující alfa-synuklein [10]. Klinické příznaky onemocnění se blíží fenotypu sporadické PD s pozdním začátkem, objevují se ovšem podstatně dřív, ve věku 40–50 let. Pro onemocnění je charakteristická rychlá progrese, častá je přítomnost demence. Mutace SNCA jsou vzácné, zahrnují bodové mutace, duplikace a triplikace, nacházíme je u méně než 1 % nemocných [11]. Duplikace bývají asociovány větši-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 34– 42

nou s fenotypem PD, zatímco v případech triplikace dochází většinou k rozvoji atypického klinického obrazu, který kromě parkinsonského syndromu zahrnuje myoklonus, těžkou autonomní dysfunkci a demenci.

S atypickým parkinsonským fenotypem jsou spojeny rovněž dvě nedávno popsané mutace v SNCA genu (c.150T>G a c.152G>A). Klinický obraz je charakterizován parkinsonizmem, který se rozvíjí před 40. rokem věku, částečně odpovídá na podávání L-DOPA, rychlým průběhem onemocnění a přítomností dalších příznaků zahrnujících pyramidové příznaky, kognitivní deficit, psychiatrické poruchy, myoklonus a epileptické záchvaty [12–15].

PARK2 – parkin (PDD) V roce 1998 byla u rodiny japonského původu v oblasti lokusu PARK2 nalezena mutace genu kódujícího protein parkin. Dnes je známo přes 180 mutací parkinu. Výskyt mutací parkinu je asociován s autozomálně recesivním přenosem, fenotyp je podobný sporadické PD, ovšem s počátkem v mladém věku (30–40 let). Dysfunkční mutovaný parkin je exprimován řadou tkání a je přítomen v různých intracelulárních kompartmentech; soudí se, že může způsobovat poškození organel a následnou apoptózu [16].

PARK3 (PD) PARK 3 je velký lokus (šest milionů bází) na chromozomu 2p13, v genu prozatím pojmenovaném sepiapterin – reduktáza. Tento lokus byl asociován s autozomálně-dominantním (s nízkou penetrancí) onemocněním fenotypu sporadické PD s pozdním začátkem [17,18].

PARK5 – UCH-L1 (PD) Mutace genu kódující UCH-L1 (ubiquitin carboxyterminal hydrolase L1) byla identifikována v roce 1998 u sourozenců s autozomálně dominantní PD, fenotypově blízkou sporadické formě s pozdním začátkem. Neuron-specifický enzym UCH-L1 tvoří 1–2 % všech bílkovin mozkové tkáně a byl detekován také v Lewyho tělíscích, nepochybně se podílí na degradaci proteinů [19].

PARK6 – PINK1 (PD) Lokus PARK6 s mutací genu kódujícího PINK1 (PTEN-induced kinase 1) byl popsán v roce 2001 u rodiny s výskytem autozomálně recesivní formy PD s časným začátkem. Mutace v lokusu PARK6 se nacházejí až u 5 % všech pacientů s PD [20].

PARK7 – DJ-1 (PD) V roce 2001 byl popsán lokus PARK7 a později byla v tomto lokusu identifikována bodová mutace genu DJ-1 (Daisuke-Junko-1).

DJ-1 protein má funkci mitochondriálního antioxidantu, stabilizuje regulační faktor transkripce antioxidantů a zvyšuje buněčnou koncentraci glutationu. Fenotypicky se jedná o autozomálně recesivní PD s časným začátkem [21].

PARK8 – LRRK2 (PD) Lokus PARK8 s mutací genu kódujícího protein dardarin dnes označován jako LRRK2 (leucine rich repeat kinase 2) byl popsán v roce 2002. Mutace v PARK8 představuje nejčastější mutaci asociovanou s PD, vyskytuje se u 6 % familiární a u 2 % sporadické formy onemocnění. Fenotyp obvykle odpovídá PD s pozdním začátkem, onemocnění však může začínat časně. Exprese mutantního proteinu LRRK2 vyvolává oxidativní stres a indukuje mitochondriální apoptózu [22,23].

PARK9 – ATP13A2 (parkinsonism – dementia – pyramidal syndrome, Kufor-Rakeb) Mutace genu ATP13A2 (ATPáza typ 13A2) v lokusu PARK9 byla poprvé popsána v roce 2001 u rodiny s výskytem autozomálně recesivně dědičného Kuforova-Rakebova syndromu; v současné době jsou známy čtyři bodové mutace a duplikace celého genu.

Syndrom Kufor-Rakeb se manifestuje juvenilním parkinsonizmem, ke kterému se postupně přidává kognitivní deficit, supranukleární pohledová obrna, myoklonus a pyramidové příznaky [24].

PARK10 (PD) Kauzální gen není doposud znám. V roce 2002 byl na chromozomu 1p32 popsán lokus PARK10, který obsahuje čtyři geny: TCEANC2, TMEM59, mir-4781 a LDLRAD1; lokus je asociován s fenotypem sporadické PD s pozdním začátkem [26].

PARK11 V roce 2008 byly ve velkém americkém pedigree nalezeny na chromozomu dvě mutace genu GIGYF (Grb 10 – Interacting GYF Protein 2). Řada pozdějších studií však asociaci mutací GIGYF2 s PD nepotvrdila. Tento gen tedy není nadále považován za kauzální [27,28].

PARK12 (PD) Dalším lokusem asociovaným se sporadickou PD s pozdním začátkem je X-vázaný

37

GENETIKA ATYPICKÉHO PARKINSONIZMU

PARK12. V tomto lokusu zatím nebyly identifikovány žádné kandidátní geny, je asociován s fenotypem sporadické PD s pozdním začátkem [29].

PARK13 – HRTA2/OMI (PD) V roce 2005 byla na chromozomu 2p13v oblasti lokusu nazvaného později PARK13 objevena mutace genu HTRA2/OMI (high temperature requirement protein A2). HTRA2/OMI je mitochondriální proteáza, která má částečný proapoptotický vliv a hraje důležitou roli ve stabilizaci bílkovin a degradaci defektních proteinů. Pozdější studie potvrdily asociaci mutací a polymorfizmů s fenotypem sporadické PD s pozdním začátkem [30].

PARK14 – PLA2G6 (PDD) PLA2G6 je na kalciu nezávislá fosfolipáza, která hraje úlohu v regulaci zánětlivé odpovědi a apoptózy. Mutace genu PLA2G6 (phospholipase A2, group VI) byla popsána v roce 2009 u nemocných s fenotypem PD s časným začátkem a rychlou progresí, s častou přítomností dystonie a kognitivního deficitu; onemocnění je autozomálně recesivně dědičné. Patologicky je charakterizováno difuzní přítomností Lewyho tělísek, vč. kortexu a současné přítomnosti tzv. tau-patologie [31].

PARK15 – FBXO7 (parkinsonism – pyramidal syndrome) V roce 2008 byla identifikována u íránské rodiny recesivní mutace p.R376G v genu FBXO7 (F-box only protein 7), pozdější studie asociovaly tuto mutaci s onemocněním nazývaným dnes „parkinsonism – pyramidal disease“, které kombinuje fenotyp PD s časným počátkem s pyramidovými příznaky, deformitou nohy (pes equinovarus) a kognitivním deficitem [32].

PARK16 (PD) V roce 2009 byl popsán lokus PARK16 na chromozomu 1q32 a v roce 2010 dvě mutace v tomto lokusu s kauzálním vztahem k manifestaci fenotypu sporadické PD se začátkem v pozdním věku, navíc s patologickým nálezem identickým s „idiopatickou“ PD [33].

PARK17 – VPS35 (PD) V roce 2011 byla objevena mutace p.D620N genu VPS35 (vacuolar protein sorting 35).

Dědičnost je autozomálně dominantní s neúplnou penetrancí, fenotyp odpovídá sporadické PD s pozdním začátkem [34].

38

PARK18 – EIF4G1 (PD) Mutace genu EIF4G1 (eukaryotic translation initiation factor 4 – gamma 1) jako příčina autozomálně-dominantní PD s pozdním začátkem byla popsána v roce 2011, a to v německých a islandských rodinách. Pozdější analýzy zpřesnily informaci a potvrdily tento kauzální vztah, ale s poměrně malým rizikem vzniku nemoci [35].

PARK19 – DNAJC6 (parkinsonism – pyramidal syndrome – epilepsia) U pacientů s autozomálně recesivně dědičnou juvenilní PD byly nalezeny mutace genu DNAJC6 (DnaJ/Hsp40 homolog). Součástí fenotypu jsou pyramidové příznaky a také generalizované epileptické záchvaty; výskyt mutací je ale velmi vzácný [36].

PARK20 – SYNJ1 (PSP-like phenotype) Mutace genu SYNJ1 (synaptojanin 1) byla dosud nalezena u pacientů italského a íránského původu. Fenotypem je parkinsonizmus s příznaky progresivní supranukleární paralýzy (supranukleární paréza vertikálního pohledu, dystonie, kognitivní deficit); bývá přítomna rychlá progrese a nízká odpovídavost na dopaminergní medikaci [37].

Multisystémová atrofie (MSA) MSA je neurodegenerativní, sporadické a progresivní onemocnění, kdy v klinickém obraze dominuje kombinace příznaků parkinsonizmu s autonomní dysfunkcí, s mozečkovým a pyramidovým postižením.

MSA-P s dominujícími parkinsonskými příznaky tvoří téměř 80 % všech MSA. Klinicky dominuje celková bradykineze, rigidita, tremor, je-li přítomen, bývá nejčastěji asymetrický. MSA-C se manifestuje predominantně mozečkovými příznaky, klinicky dominuje končetinová ataxie, ataxie stoje a chůze, mozečková dysartrie a skandovaná řeč. MSA je řazena mezi tzv. synukleinopatie, struktura proteinu α-synuklein je kódována genem nazývaným SNCA. MSA je nadále považována za převážně sporadické onemocnění, ale již byly popsány rodiny s autozomálně dominantním i recesivním přenosem, nejčastěji fenotypu MSA-P. Mutace genu pro alfa-synuklein (SNCA) jsou poměrně vzácné a zahrnují bodové mutace nebo znásobení (duplikaci nebo triplikaci). Triplikace Ala53Thr u pacientů s MSA-P byla nalezena v několika rodinách řeckého původu a v Asii, triplikace Ala30Pro a Glu46Lys byly detekovány v rodinách německého a španělského původu.

Pacienti s SNCA duplikací fenotypicky při-

pomínají spíše klasickou PD s mírnou autonomní dysfunkcí, zatímco v případech triplikace se k parkinsonskému fenotypu přidává těžká autonomní dysfunkce, demence a popřípadě i myoklonus. Kromě mutací SNCA genu byla pomocí GWAS (genome-wide association study) nalezena také jedna homozygotní mutace (M78V-V343A/ M78V-V343A) a sloučeniny heterozygotní mutace (R337X/V343A) v genu COQ2 (coenzyme Q2 4-hydroxybenzoate polyprenyltransferase). Tento gen je zásadní pro biosyntézu koenzymu Q10, důležitého antioxidantu a součásti respiračního řetězce. Právě mutace p.V343A je dávána do souvislosti se zvýšeným rizikem manifestace MSA navozením funkční poruchy Q10 [38].

Progresivní supranukleární paralýza (PSP; Steele-Richardson-Olszewski nemoc) PSP je neurodegenerativní onemocnění, pro které je typická kombinace parkinsonského syndromu s kognitivním deficitem, časným rozvojem pádů, dysartrií, dysfagií a supranukleární pohledovou obrnou. Z patologického hlediska se jedná o tauopatii s maximem patologických změn v substantia nigra, subthalamickém jádru, mezencefalu a frontálních lalocích. Vzdor dřívějším (poměrně nedávným) představám je PSP významně heterogenní onemocnění, v současnosti je popisováno osm fenotypů PSP a diskutuje se o devátém.

Richardsonův syndrom (PSP-R) Richardsonův syndrom (PSP-R) odpovídá „typické“ PSP, tvoří asi polovinu patologicky verifikovaných případů PSP. Diagnostikován je více u mužů. V klinickém obraze dominuje především časná posturální instabilita, supranukleární pohledová obrna a kognitivní porucha charakteru exekutivní dysfunkce [39].

Progresivní supranukleární paralýza – parkinsonizmus (PSP-P) Progresivní supranukleární paralýza – parkinsonizmus (PSP-P) tvoří asi třetinu patologicky verifikovaných případů PSP. Klinickým obrazem připomíná klasickou PD, může být ale přítomna menší odpovídavost na léčbu L-DOPA. Spíše pravidlem je přítomnost třesu a asymetrie parkinsonských příznaků [40].

PSP – „pure akinesia with gait freezing“ (PSP-PAGF) PSP – „pure akinesia with gait freezing“ (PSP-PAGF), „čistá akineze se zárazy chůze“, je po-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 34– 42

GENETIKA ATYPICKÉHO PARKINSONIZMU

měrně vzácným fenotypem PSP. Typickým klinickým obrazem je freezing s hezitacemi, v průběhu onemocnění se mohou objevit další, typičtější příznaky PSP [41].

Progresivní supranukleární paralýza – kortikobazální syndrom (PSP-CBS) Progresivní supranukleární paralýza – kortikobazální syndrom (PSP-CBS) je fenotyp charakterizovaný progresivní asymetrickou apraxií, rigiditou končetin, bradykinezí a posturální instabilitou [42].

Progresivní supranukleární paralýza – progresivní non-fluentní afázie (PSP-PNFA) Progresivní supranukleární paralýza – progresivní non-fluentní afázie (PSP-PNFA) je fenotyp s progresivní expresivní afázií jako dominantním příznakem, dále jsou v symbolické oblasti popisovány fonologické a gramatické chyby a potíže s vybavováním slov.

Bývá přítomna alexie a agrafie, přičemž porozumění významu slov a vět zůstává relativně zachováno, s progresí onemocnění se objevují další, typičtější příznaky PSP [43].

PSP s predominantní frontotemporální dysfunkcí (PSP-FTD) Klinický obraz je charakterizován přítomností behaviorálních změn a kognitivní dysfunkce, jejichž konjunkce nejčastěji připomíná behaviorální variantu frontotemporální demence. Nejčastějšími počátečními příznaky tohoto fenotypu jsou nečekané pády, bradykineze a tremor parkinsonského typu; „klasické“ příznaky PSP se objevují později s progresí onemocnění [44].

PSP s mozečkovou ataxií (PSP-C) Vzácný fenotyp PSP, který byl poprvé popsán před několika lety v japonské populaci.

Charakterizován je přítomností mozečkové ataxie končetin a trupu. U dosud popsaných případů byly mozečkové příznaky přítomny v začátku onemocnění a „klasické“ příznaky PSP se vyvinuly později s progresí nemoci [45]. Tento fenotyp může připomínat MSA-C, ovšem s absencí dysautonomie, která je pro všechny varianty MSA typická.

PSP s primární laterální sklerózou (PSP-PLS) Velmi vzácně referovaný fenotyp, který spojuje příznaky PSP s dominantními příznaky primární laterální sklerózy vč. bulbárních: dy-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 34– 42

sartrii, dysfagii, hypodynamii, pyramidové iritační jevy a spasticitu, u některých případů byla popsána motorická apraxie. Je-li přítomna i demence [46], pak onemocnění ze všeho nejvíce připomíná „sporadickou“ formu guamského parkinsonského komplexu. Je možné, že některé případy byly v minulých letech popisovány v rámci „syndromu překrývající se neurodegenerace“.

Všeobecně je dnes přijímáno, že PSP existuje ve familární a pravděpodobně autozomálně dominantní dědičné variantě, přičemž nejsilnější a nejkonzistentnější asociace u PSP existuje s H1 haplotypem MAPT (microtubule-associated protein tau) genu, který kóduje charakteristiky proteinu tau. Podle tohoto modelu je přítomnost H1 MAPT haplotypu příčinou alternativního štěpení exonu 10 MAPT, jehož důsledkem je zvýšený poměr 4R izoformy tau proteinu ve srovnání s izoformou 3R. Přímá korelace mezi přítomností H1 MAPT a začátkem nemoci a jeho tíží dosud ale nebyla nalezena, časnější začátek byl zaznamenán u nosičů mutace MAPT p.S285R. Za použití GWAS byly popsány další čtyři lokusy spojené s významným rizikem vniku PSP: mutace genu EIF2AK3 (PERK), který je součástí endoplazmatického retikula (ER), mutace genu STX6, kódujícího syntaxin 6, který může ovlivnit transport proteinů z endoplazmatického retikula do lysozomů, mutace v genu MOBP, který kóduje tvorbu bazického proteinu myelinu, a mutace v genu PGRN kódujícím tvorbu progranulinu; jasný kauzální vztah mezi těmito mutacemi a fenotypem PSP ale zatím nebyl potvrzen [47,48].

Kortikobazální degenerace (CBD) CBD je vedle PSP další tauopatie, prevalence se odhaduje na 0,5 % případů degenerativního parkinsonizmu ve věku nad 60 let.

Typicky se iniciální příznaky objevují unilaterálně na horní končetině a symptomatika může zůstat na tuto lokalizaci omezena po několik let, než se začne dále šířit, nejčastěji na stejnostrannou dolní končetinu.

CBD má velmi variabilní klinický obraz a dokáže patrně imitovat všechny ostatní fenotypy tauopatií i synukleinopatie, nicméně u všech fenotypů je nacházen nápadně asymetrický parkinsonský syndrom, ke kterému se přidávají kortikální symptomy: apraxie, „alien hand“ syndrom, poruchy symbolických funkcí, korové poruchy čití, dystonie, třes nebo myoklonus. CBD byla považována za sporadické onemocnění, recentně však

byla popsána familiární agregace. Podobně jako u PSP byla pozornost věnována přítomnosti H1 haplotypu MAPT genu a byla nalezena asociace s manifestací CBD a dokonce s tíží motorické symptomatiky [49]. V nedávné studii, která zkoumala kódující i nekódující regiony MAPT, byla nalezena nová nonsynonymní mutace v exonu 13 (p.N410H).

V těchto případech byla přítomna výrazně zvýšená agregace tau proteinu. Nové varianty mutací byly nalezeny také v 3’ nepřenášeném regionu MAPT, které byly významně asociovány s rizikem manifestace CBD [50].

Frontotemporální demence (FTD) FTD je neurodegenerativní onemocnění charakterizované progredující atrofií frontálních nebo temporálních laloků. Frontotemporální degenerace je třetí nejčastější příčina demence neurodegenerativního původu.

Onemocnění začíná obvykle před 65. rokem věku. Z klinického hlediska lze zjednodušeně hovořit o dvou hlavních formách: behaviorální variantě FTD (bvFTD) a primární progresivní afázii (PPA). V rámci PPA jsou dále rozlišovány tři subtypy: non-fluentní varianta primární progresivní afázie (nfvPPA), sémantická varianta primární progresivní afázie (svPPA) a logopenická varianta primární progresivní afázie (lvPPA). K hlavním klinickým charakteristikám patří behaviorální změny, poruchy exekutivních funkcí a řeči. Tyto příznaky mohou být přítomny samostatně, v některých případech mohou být doprovázeny příznaky onemocnění motoneuronu (FTD-MND nebo FTD-ALS) či parkinsonským syndromem (FTD-P). Klinický obraz tak může připomínat progresivní supranukleární paralýzu („PSP-like“) nebo kortikobazální syndrom („CBS-like“) [51].

FTLD je z genetického hlediska značně heterogenní jednotkou. V souvislosti s tímto onemocněním bylo popsáno několik mutací. K nejčastějším patří mutace v MAPT genu, v PGRN genu kódujícím protein progranulin a mutace C9ORF72 [52,53]. Z vzácnějších mutací jsou to pak mutace v genech VCP (valosin containing protein), CHMP2B (chromatin modifying protein protein 2B), TARDP (TAR-DNA binding protein) a FUS (fused in sarcoma). FTD způsobená mutacemi v MAPT genu bývá velmi často doprovázena parkinsonizmem a obecně se označuje jako FTD s parkinsonizmem vázaná na chromozom 17q (FTDP-17). V rodinách s familiárním výskytem FTD bylo v tomto genu identifiko-

39

GENETIKA ATYPICKÉHO PARKINSONIZMU

váno více než 50 mutací. Odhadovaná frekvence MAPT mutace u pacientů s FTD je přibližně 50 %. PGRN gen je lokalizován na chromozomu 17q21.31 a kóduje protein progranulin. Tato mutace je vzácnější než mutace v MAPT genu, odhadovaná frekvence se pohybuje v rozmezí 3–26 %. C9ORF72 (chromozom 9 open reading frame 72) gen je lokalizován na krátkém raménku 9. chromozomu, lokus 9p21.2. Mutace tohoto genu spočívá v expanzi opakování hexanukleotidu GGGGCC [54]. Za normálních okolností je přítomno pouze několik opakování tohoto hexanukleotidu, nejčastěji 2–10 opakujících se jednotek. U jedinců s mutací se počet opakování pohybuje v řádu stovek až tisíců. Tato mutace je v současnosti považována za druhou nejčastější mutaci asociovanou s FTD, a to často s FTD-P. Její frekvence je odhadována na 14–48 % (mutace C9ORF72 je spojována s bvFTD). Přítomnost C9ORF72 mutace je také nacházena u asi 40 % případů familiární ALS.

Spinocerebelární ataxie (SCA) SCA tvoří skupinu onemocnění, u nichž dochází k postupně progredující mozečkové degeneraci, postižení zadních provazců míšních, případně pyramidové dráhy, pontinních jader a dalších částí CNS. V klinickém obraze nacházíme široké spektrum neurologických příznaků, a to dominující postižení mozečku – palleo- a neocerebelární syndrom, dále např. atrofii n. optikus, kataraktu, spasticitu, parkinsonizmus, ale také dystonie, myoklonus, třes nebo choreu. Nejvíce prozkoumanou skupinou SCA jsou autozomálně dominantní SCA, u nichž je v současné době prokázáno více než 30 genetických typů (tab. 3). Incidence se odhaduje na 3/100 000. Parkinsonský fenotyp se může objevit u SCA 2, SCA 3, SCA 6 a vzácně u SCA 12 a SCA 21 [55]. U SCA s dominantním parkinsonským fenotypem je velmi dobrá odpovídavost na dopaminergní léčbu nebo možnost léčby hlubokou mozkovou stimulací u SCA2 [56]. Syndrom fragilního chromozomu X s tremorem/ataxií (FXTAS) je vázán na dospělý věk.

Tab. 3. Autozomálně-dominantní spinocerebelární ataxie (dle [68]).

Dominantní SCA syndromy mají řadu překrývajících se symptomů: z klinického pohledu jsou obtížně rozlišitelné. Běžné příznaky všech: ataktická chůze, dysartrie, poruchy okulomotoriky.

SCA: Klinické syndromy SCA1: Hypermetrické sakkády; zvýšené šlachově okosticové reflexy; exekutivní dysfunkce; evokované motorické potenciály s prodlouženým časem vedeni; OPCA SCA2: Pomalé sakkády; parkinsonizmus; myoklonus nebo akční tremor; atrofie pontu (OPCA); vyšší výskyt: Kuba SCA3: Machado-Joseph: oftalmoparéza, nystagmus provokovaný pohledem; výrazná spasticita; polyneuropatie; vyšší výskyt: Brazílie a Portugalsko SCA4: Cerebellární syndrom; pozdní začátek > 40 SCA5: „Čistý“ cerebellární syndrom; bulbární symptomy; časný začátek; pomalá progrese SCA6: „Čistý“ cerebellární syndrom; absence pozitivní rodinné anamnézy; pozdní začátek > 50 SCA7: Pigmentová retinopatie; porucha sluchu; začátek v 1. dekádě SCA8: Cerebellární syndrom; pozdější výskyt spasticity; mírná senzitivní neuropatie SCA9: Ataxie a oftalmoplegie SCA10: „Čistý“ cerebellární syndrom ± křeče, komplexní parciální; Mexiko SCA11: „Čistý“ cerebellární syndrom; hyperreflexie; benigní průběh SCA12: Tremor (dříve na horních končetinách); hyperreflexie; demence; kortikální a cerebelární atrofie SCA13: Začátek v časném dětství; mentální retardace SCA14: Ataxie; myoklonus (časný začátek); kognitivní deteriorace SCA15: „Čistý“ cerebellární syndrom; pomalá progrese SCA16: Tremor hlavy a rukou SCA17: Dysfagie; kognitivní deteriorace; absence křečí; extrapyramidové symptomy SCA18: Svalová atrofie; porucha citlivosti SCA19: Poruchy kognice středního stupně; myoklonus SCA20: Palatální tremor; dystonie SCA21: Extrapyramidové příznaky SCA22: „Čistý“ cerebellární syndrom; pomalá progrese; hyporeflexie SCA23: Ataxie; senzitivní deficit; pozitivní pyramidové jevy SCA25: Senzitivní neuropatie; těžká mozečková atrofie SCA26: „Čistý“ cerebellární syndrom SCA27: Tremor; dyskinézy; psychiatrické poruchy SCA28: Oftalmoplegie SCA30: „Čistý“ cerebellární syndrom; pozdní začátek SCA31: „Čistý“ cerebellární syndrom; Japonsko SCA35: Příznaky horního motoneuronu SCA36: Fascikulace a úbytek svalové hmoty; pozdní začátek DRPLA: Myoklonus a epilepsie (začátek před 20. rokem); choreoatetóza, demence, psychóza (začátek po 20. roce); OPCA Pozn.: Ataxie Friedreichova se může manifestovat jako chronická idiopatická ataxie s pozdním začátkem.

Autozomálně dominantní SCA Většina SCA je způsobena expanzí CAG repetic v kódující oblasti genu ATXN3.

SCA3 (dříve Machadova-Josephova nemoc) je nejčastější příčinou autozomálně dominantně dědičného parkinsonizmu s cerebelární ataxií v Evropě, Japonsku a USA. Množství opakování repetic CAG je nad 44,

40

dominantní parkinsonizmus u SCA3 je spojen s nižším počtem repetic CAG. Nemoc začíná spíše v pozdějším věku, klinicky je charakterizována parkinsonizmem typu „lower body parkinsonism“, ataxií a mírnou kognitivní dysfunkcí [57]. SCA28 je způso-

bena mutací genu AFG3L2, v České republice byla SCA28 popsána s mutací v exonech 15 a 16 [58]. Pro SCA6 je charakteristická rozsáhlejší expanze repetic v lokusu, fenotypicky bývá dominantní ataxie a zřetelný parkinsonizmus [59].

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 34– 42

GENETIKA ATYPICKÉHO PARKINSONIZMU

Syndrom fragilního chromozomu X spojený s třesem a ataxií (FXTAS) Onemocnění se manifestuje u osob obou pohlaví nejčastěji ve věku okolo 50 let. Mezi klinické příznaky onemocnění patří podle recentních studií kromě tremoru a ataktické chůze také demence, parkinsonizmus, neuropatie a autonomní dysfunkce. FXTAS je v důsledku premutace ve FMR1 genu vázán na dospělý věk. Příčinou FXTAS je zmnožení CGG repetic ve FMR1 genu, frekvence premutace v populaci je vysoká, asi 1/260 žen a 1/800 mužů [60].

Endemické atypické parkinsonské syndromy Guamský parkinsonský komplex je neurodegenerativní onemocnění vyskytující se pouze na ostrově Guam a na poloostrově Kii. Manifestuje se obvykle v mladším středním věku postupnou progresí příznaků typických pro parkinsonizmus, amyotrofickou laterální sklerózou a demencí. Jako o příčině nemoci se spekulovalo o chronické intoxikaci vzniklé požíváním masa malých netopýrů, kteří se téměř výlučně živí šťávou z cykasových plodů; ta obsahuje specifický neurotoxin.

Poslední GWAS studie však nalezla v poměrně velké kohortě chamorrských pacientů řadu specifických mutací: homozygotní PINK1 p.L347P a heterozygotní DCTN1 p.T541, FUS p.431L a HTT se 42 repeticemi byly po Sangerově konfirmaci označeny jako patologické; je tedy zřejmé, že i genetické faktory přispívají k expresi onemocnění [61]. Guadeloupský parkinsonizmus se vyskytuje pouze na ostrově Guadeloupe v Karibiku a manifestuje se parkinsonskými příznaky spolu s demencí, posturální instabilitou, pády a supranukleární paralýzou, je tedy považován za endemický typ PSP. Jako příčina nemoci je označována chronická intoxikace vzniklá požitím plodů rostliny z čeledi Anonnaceae, která obsahuje neurotoxin z třídy acetogeninů. Nicméně u většiny sledovaných guadeloupských pacientů byla prokázána přítomnost H1 MAPT subhaplotypu obvyklého u pacientů s PSP. Guadeloupský se ale liší od subhaplotypu kavkazského [62].

Další atypické parkinsonské syndromy s prokázaným familiárním výskytem Perryho syndrom Perryho syndrom je progresivní onemocnění mozku, které je charakterizováno parkinsonským syndromem s poruchou vertikálního pohledu a posturální instabilitou,

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 34– 42

respirační insuficiencí centrálního typu, depresí, apatií, halucinacemi a ztrátou hmotnosti. Manifestace klinických potíží se pohybuje okolo 60. roku věku. Familiární výskyt byl potvrzen mutací v genu DCTN1 (dynactin 1). Perryho syndrom je třeba zvažovat v diferenciální diagnostice parkinsonizmu zejména v rodokmenech s autozomálně dominantním přenosem, kdy včasná diagnóza v průběhu nemoci může urychlit intervenci potenciálního respiračního selhání [63].

Braitova-Fahnova-Schwarzova choroba Braitova-Fahnova-Schwarzova choroba představuje klinický komplex L-DOPA responzivního parkinsonského syndromu a amyotrofické laterální sklerózy; v klinickém obraze dominuje posturální instabilita, opakované pády, bradykineze, rigidita a příznaky postižení motoneuronu [64]. Může mít sporadický nebo familiární výskyt. V roce 2013 byl prezentován případ dvou pacientů, u kterých byla provedena genetická analýza k nalezení popsaných PARK mutací, výsledek však byl negativní; i přes jasný familiární výskyt zatím není známa mutace, kterou by bylo možné asociovat s Braitovou-Fahnovou nemocí [65,66].

Seznam použitých zkratek AD – Alzheimerova demence AGD – argyrophilic grain disease BIBD – basophilic inclusion body disease CAA – cerebrální amyloidová angiopatie CBD – kortikobazální degenerace CJD – Creutzfeldtova-Jakobova nemoc CNS – centrální nervová soustava DLB – demence s Lewyho tělísky ER – endoplazmatické retikulum FTD – frontotemporální demence FTLD-FUS – frontotemporální lobární degenerace – fused in sarcoma protein pozitivní inkluze GWAS – genome-wide association study LBD – nemoc s Lewyho tělísky (Lewy body disease) MND – motor neuron disease MSA – multisystémová atrofie NIFID – neuronal intermediate filament inclusion disease NFT – neurofibrilary tangles OPCA – sporadická olivopontocerebelární atrofie PD – Parkinsonova nemoc PDD – Parkinsonova nemoc s demencí PGRN – progranulin PS – parkinsonský syndrom PSP – progresivní supranukleární paralýza SCA – spinocerebelární ataxie SDS – Shyův-Dragerův syndrom sFI – sporadická fatální insomnie SND – striatonigrální degenerace

Literatura 1. Farníková K, Bareš M, Nestrašil I, et al. Parkinsonian phenotypes – towards new nosology of atypical parkinsonian syndromes. Cesk Slov Neurol N 2011;74/107 (6):641– 53.

2. Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM, et al. Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature 1997;388(6645):839– 40.

3. Kosaka K, Oyanagi S, Matsushita M, et al. Presenile dementia with Alzheimer-, Pick- and Lewy-body changes.

Acta Neuropathol 1976;36(3):221– 33.

4. Emre M, Aarsland D, Brown R, et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson‘s disease.

Mov Disord 2007;22(12):1689– 707.

5. Kosaka K. Lewy body disease and dementia with Lewy bodies. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 2014;90(8):301– 6.

6. Emre M. Dementia as sociated with Parkinson‘s disease. Lancet Neurol 2003;2(4):229– 37.

7. McKeith IG, Galasko D, Kosaka K, et al. Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): report of the consortium on DLB international workshop. Neurology 1996;47(5):1113– 24.

8. Kalinderi K, Bostantjopoulou S, Fidani L. The genetic background of Parkinson‘s disease: current progress and future prospects. Acta Neurol Scand 2016;134(5):314– 26. doi: 10.1111/ ane.12563.

9. Menšíková K, Kaňovský P, Kaiserová M, et al. The chang ing face of parkinsonian neurodegeneration, Cesk Slov Neurol N 2013;76/ 109(1):26– 34.

10. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson‘s disease. Science 1997;276(5321):2045– 7.

11. Spil lantini MG, Goedert M. Synucleinopathies: past, present and future. Neuropathol Appl Neurobiol 2016;42(1):3– 5. doi: 10.1111/ nan.12311.

12. Proukakis C, Dudzik CG, Brier T, et al. A novel α-synuclein missense mutation in Parkinson dis ease.

Neurology 2013;80(11):1062– 4. doi: 10.1212/ WNL.0b0 13e31828727ba.

13. Appel-Cres swell S, Vilarino-Guell C, Encarnacion M et al. Alpha-synuclein p.H50Q, a novel pathogenic mutation for Parkinson‘s disease. Mov Disord 2013;28(6):811– 3. doi: 10.1002/ mds.25421.

14. Kiely AP, Asi YT, Kara E, et al. α-synucleinopathy as sociated with G51D SNCA mutation: a link between Parkinson‘s disease and multiple system atrophy? Acta Neuropathol 2013;125(5):753– 69. doi: 10.1007/ s00401-013-1096-7.

15. Lesage S, Anheim M, Letournel F, et al. G51D α-synuclein mutation causes a novel parkinsonian-pyramidal syndrome. Ann Neurol 2013;73(4):459– 71. doi: 10.1002/ ana.23894.

16. Cappelletti G, Casagrande F, Calogero A, et al.

Link ing microtubules to Parkinson’s disease: the case of parkin. Biochem Soc Trans 2015;43:292– 6. doi: 10.1042/ BST20150007.

17. Gas ser T, Mül ler-Myhsok B, Wszolek ZK, et al.

A susceptibility locus for Parkinson‘s disease maps to chromosome 2p13. Nat Genet 1998;18(3):262– 5.

18. West AB, Zimprich A, Lockhart PJ, et al. Refinement of the PARK3 locus on chromosome 2p13 and the analysis of 14 candidate genes. Eur J Hum Genet 2001;9(9):659– 66.

19. Contu VR, Kotake Y, Toyama T, et al. Endogenous neurotoxic dopamine derivative covalently binds to Parkinson’s disease-associated ubiquitin C-terminal hydrolase L1 and alters its structure and function. J Neurochem 2014;130:826– 38. doi: 10.1111/ jnc.12762.

20. Pickrell A, Youle RJ. The roles of PINK1, parkin and mitochondrial fidelity in Parkinson’s disease. Neuron 2015;85(2):257– 73. doi: 10.1016/ j.neuron.2014.12.007.

21. van Duijn CM, Dekker MC, Bonifati V, et al. Park7, a novel locus for autosomal recessive early-onset parkinsonism, on chromosome 1p36. Am J Hum Genet 2001;69(3):629– 34.

22. Bonifati V. LRRK2 low-penetrance mutations (Gly2019Ser) and risk al leles (Gly2385Arg)-link ing familial and sporadic Parkinson’s disease. Neurochem Res 2007;32(10):1700– 8.

41

GENETIKA ATYPICKÉHO PARKINSONIZMU

23. Healy DG, Falchi M, O’Sullivan SS, et al. Phenotype, genotype, and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated, Parkinson’s disease: a case-control study.

Lancet Neurol 2008;7(7):583– 90. doi: 10.1016/ S14744422(08)70117-0.

24. Williams DR, Hadeed A, al-Din AS, et al. Kufor Rakeb disease: autosomal recessive, levodopa-responsive parkinsonism with pyramidal degeneration, supranuclear gaze palsy, and dementia. Mov Disord 2005;20(10):1264– 71.

25. Behrens MI, Bruggemann N, Chana P, et al. Clinical spectrum of Kufor-Rakeb syndrome in the Chilean kindred with ATP13A2 mutations. Mov Disord 2010; 25(12):1929– 37. doi: 10.1002/ mds.22996.

26. Beecham GW, Dickson DW, Scott WK, et al. PARK10 is a major locus for sporadic neuropathologically confirmed Parkinson disease. Neurology 2015;84(10):972– 80. doi: 10.1212/ WNL.0000000000001332.

27. Lautier C, Goldwurm S, Dürr A, et al. Mutations in the GIGYF2 (TNRC15) gene at the PARK11 locus in familial Parkinson disease. Am J Hum Genet 2008;82(4):822– 33. doi: 10.1016/ j.ajhg.2008.01.015.

28. Li L, Funayama M, Tomiyama H, et al. No evidence for pathogenic role of GIGYF2 mutation in Parkinson disease in Japanese patients. Neurosci Lett 2010;479(3):245– 8.

29. Morrison BE, Marcondes MC, Nomura DK, et al. Cutting edge: IL-13Rα1 expression in dopaminergic neurons contributes to their oxidative stress-mediated loss follow ing chronic peripheral treatment with lipopolysaccharide. J Im munol 2012;189(12):5498– 502. doi: 10.4049/ jimmunol.1102150.

30. Strauss KM, Martins LM, Plun-Favreau H, et al.

Loss of function mutations in the gene encod ing Omi/ HtrA2 in Parkinson‘s disease. Hum Mol Genet 2005;14(15):2099– 111.

31. Schneider SA, Bhatia KP, Hardy J. Complicated recessive dystonia parkinsonism syndromes. Mov Disord 2009;24(4):490– 9. doi: 10.1002/ mds.22314.

32. Shojaee S, Sina F, Banihosseini SS, et al. Genome-wide linkage analysis of a Parkinsonian-pyramidal syndrome pedigree by 500 K SNP arrays. Am J Hum Genet 2008;82(6):1375– 84. doi: 10.1016/ j.ajhg.2008.05.005.

33. Tucci A, Nalls MA, Houlden H, et al. Genetic variability at the PARK16 locus. Eur J Hum Genet 2010;18(12):1356– 9. doi: 10.1038/ ejhg.2010.125.

34. Zimprich A, Benet-Pages A, Struhal W, et al. A mutation in VPS35, encod ing a subunit of the retromer complex, causes lateonset Parkinson disease.

Am J Hum Genet 2011;89(1):168– 75. doi: 10.1016/ j. ajhg.2011.06.008.

35. Deng H, Wu Y, Jankovic J. The EIF4G1 gene and Parkinson’s disease. Acta Neurol Scand 2015;132(2):73– 8. doi: 10.1111/ ane.12397.

36. Koroglu C, Baysal L, Cetinkaya M, et al. DNAJC6 is responsible for juvenile parkinsonism with phenotypic variability. Parkinsonism Relat Disord 2013;19:320– 4. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2012.11.006.

37. Olgiati S, De Rosa A, Quadri M, et al. PARK20 caused

by SYNJ1 homozygous Arg258Gln mutation in a new Italian family. Neurogenetics 2014;15(3):183– 8. doi: 10.1007/ s10048-014-0406-0.

42

38. Fogel BL, Clark MC, Geschwind DH. The neurogenetics of atypical parkinsonism. Semin Neurol 2014;34(2):217– 24. doi: 10.1055/ s-0034-1381738.

39. Richardson JC, Steele J, Olszewski J. Supranuclear ophthalmoplegia, pseudobulbar palsy, nuchal dystonia and dementia. A clinical report on eight cases of “heterogenous system degeneration”. Trans Am Neurol Assoc 1963;88:25– 9.

40. Williams DR, Lees AJ. What features improve the accuracy of the clinical diagnosis of progressive supranuclear palsy-parkinsonism (PSP-P)? Mov Disord 2010;25(3):357– 62. doi: 10.1002/ mds.22977.

41. Williams DR, Holton JL, Strand K, et al. Pure akinesia with gait freezing: a third clinical phenotype of progressive supranuclear palsy. Mov Disord 2007;22(15):2235– 41.

42. L ing H, de Silva R, Mas sey LA, et al. Characteristics of progres sive supranuclear palsy presenting with corticobasal syndrome: a cortical variant.

Neuropathol Appl Neurobio l 2014;40(2):149– 63. doi: 10.1111/ nan.12037.

43. Josephs KA, Duff y JR, Strand EA, et al. Clinicopathological and imaging correlates of progressive aphasia and apraxia of speech. Brain 2006;129(6):1385– 98.

44. Has san A, Parisi JE, Josephs KA. Autopsy-proven progressive supranuclear palsy presenting as behavioral variant frontotemporal dementia. Neurocase 2012;18(6):478– 88. doi: 10.1080/ 13554794.2011.627345.

45. Kanazawa M, Tada M, Onodera O, et al. Early clinical features of patients with progressive supranuclear palsy with predominant cerebellar ataxia. Parkinsonism Relat Disord 2013;19(12):1149– 51. doi: 10.1016/ j.parkreldis.2013.07.019.

46. Nagao S, Yokota O, Nanba R, et al. Progressive supranuclear palsy presenting as primary lateral sclerosis but lack ing parkinsonism, gaze palsy, aphasia, or dementia. J Neurol Sci 2012;323(1– 2):147– 53. doi: 10.1016/ j. jns.2012.09.005.

47. Höglinger GU, Melhem NM, Dickson DW, et al. Identification of common variants influencing risk of the tauopathy progressive supranuclear palsy. Nat Genet 2011; 43:699–705.

48. Ferrari R, Ryten M, Simone R, et al. Assessment of common variability and expression quantitative trait loci for genome-wide associations for progressive supranuclear palsy. Neurobiol Aging 2014;35(6):1514e1– 12. doi: 10.1016/ j.neurobiolaging.2014.01.010.

49. Litvan I, Chism A, Litvan J, et al. H1/ H1 genotype influences symptom severity in corticobasal syndrome.

Mov Disord 2010;25:760– 3. doi: 10.1002/ mds.22804.

50. Kouri N, Carlomagno Y, Baker M, et al. Novel mutation in MAPT exon 13 (p.N410H) cause corticobasal degeneration. Acta Neuropathol 2014;127(2):271– 82.

51. Josephs KA, Petersen RC, Knopman DS, et al. Clinicopathologic analysis of frontotemporal and corticobasal degenerations and PSP. Neurology 2006;66(1):41– 8.

52. DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF, et al.

Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron 2011;72(2):245– 56. doi: 10.1016/ j.neuron.2011.09.011.

53. Renton AE, Majounie E, Waite A, et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron 2011;72(2):257– 68. doi: 10.1016/ j.neuron.2011.09.010.

54. Bigio EH. C9ORF72, the new gene on the block, causes C9FTD/ ALS: new insights provided by neuropathology. Acta Neuropathol 2011;122(6):653– 5. doi: 10.1007/ s00401-011-0919-7.

55. van Gaalen J, Giunti P, van de Warrenburg BP. Movement disorders in spinocerebellar ataxias. Mov Disord 2011;26(5):792– 800. doi: 10.1002/ mds.23584.

56. Freund HJ, Barnikol UB, Nolte D, et al. Subthalamic-thalamic DBS in a case with spinocerebellar ataxia type 2 and severe tremor-A unusual clinical benefit.

Mov Disord 2007;22(5):732– 5.

57. Bettencourt C, Santos C, Coutinho P, et al. Parkinsonian phenotype in Machado-Joseph disease (MJD/ SCA3): a two-case report. BMC Neurol 2011;11:131. doi: 10.1186/ 1471-2377-11-131.

58. Musova Z, Kaiserova M, Kriegova E, et al. A novel frameshift mutation in the AFG3L2 gene in a patient with spinocerebellar ataxia. Cerebellum 2014;13(3):331– 7. doi: 10.1007/ s12311-013-0538-z.

59. Kohira I, Ujike H, Katsu T, et al. A case of spinocerebellar ataxia type 6 with hypochondriasis and severe parkinsonism. No To Shinkei 2001;53(12):1119– 22.

60. Muzar Z, Lozano R. Current research, diagnosis, and treatment of fragile X-associated tremor/ ataxia syndrome. Intractable Rare Dis Res 2014;3(4):101– 9. doi: 10.5582/ irdr.2014.01029.

61. Steele JC, Guella I, Szu-Tu C, et al. Defining neurodegeneration on Guam by targeted genomic sequencing.

Ann Neurol 2015;77(3):458– 68. doi: 10.1002/ ana.24346.

62. Camuzat A, Romana M, Dürr A, et al. The PSP-associated MAPT H1 subhaplotype in Guadeloupean atypical parkinsonism. Mov Disord 2008;23(16):2384– 91. doi: 10.1002/ mds.22297.

63. Aji BM, Medley G, O‘Driscoll K, et al. Perry syndrome: a disorder to consider in the dif ferential dia gnosis of Parkinsonism. J Neurol Sci 2013;330(1– 2):117– 8. doi: 10.1016/ j.jns.2013.04.008.

64. Brait K, Fahn S, Schwarz GA. Sporadic and familial parkinsonism and motor neuron disease. Neurology 1973;23(9):990– 1002.

65. Manno C, Lipari A, Bono V, et al. Sporadic Parkinson disease and amyotrophic lateral sclerosis complex (Brait-Fahn-Schwarz disease). J Neurol Sci 2013;326(1– 2):104– 6. doi: 10.1016/ j.jns.2013.01.009.

66. Belin J, Gordon POH, Guennoc AM, et al. Brait-Fahn-Schwarz disease: the mis s ing link between ALS and Parkinson’s disease. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2015;16(1– 2):135– 6. doi: 10.3109/ 21678421.2014.948880.

67. Kovacs GG, Botond G, Budka H. Protein coding of neurodegenerative dementias: the neuropathological basis of biomarker diagnostics. Acta Neuropathol 2010;119(4):389– 408. doi: 10.1007/ s00401-010-0658-1.

68. Husárová I, Bareš M. Spinocerebelární ataxie. In: Menšíková K, Bareš M, Kaňovský P, eds. Atypické parkinsonské syndromy. Praha: Galén 2015:227– 38.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 34– 42

REVIEW ARTICLE

PŘEHLEDNÝ REFERÁT

Současný pohled na kontraindikace a komplikace elektromyografie Current Perception of Contraindications and Complications of Nerve Conduction Studies and Needle Electromyography Souhrn Cílem práce je poskytnout přehled současných poznatků a doporučení vztahujících se k nejčastěji tradovaným kontraindikacím elektromyografie (EMG), tedy implantovanému kardiostimulátoru/defibrilátoru či užívání chronické antikoagulační nebo antiagregační terapie, a komplikacím EMG (infekce, pneumotorax, kompartment syndrom, poranění periferního nervu).

Z publikovaných studií vyplývá, že u pacientů s implantovaným kardiostimulátorem/defibrilátorem lze bez problémů provádět běžnou i repetitivní elektrickou stimulaci periferních nervů. Je však vhodné vyhnout se místům v blízkosti těchto zařízení, a to s ohledem na možnou interferenci s jejich funkcí. Antikoagulační ani antiagregační terapie nepředstavuje dle provedených studií systematicky zvýšené riziko rozvoje klinicky významných intramuskulárních krvácení. Hematomy, detekované v návaznosti na jehlovou EMG, jsou většinou velmi drobné (několik milimetrů) a klinicky asymptomatické. Symptomatická a asymptomatická krvácení se po provedené jehlové EMG mohou vyskytovat i bez souvislosti s medikací, interferující s krevní srážlivostí. Jsou však obecně málo časté a jehlová EMG je považována za bezpečnou vyšetřovací metodu. Vysazení terapie ovlivňující srážení krve z důvodů EMG vyšetření představuje pro pacienta jednoznačně vyšší riziko než provedení jehlové EMG u pacienta při trvající antikoagulační/antiagregační terapii. Ostatní výše jmenované komplikace EMG jsou raritní, je však nutno počítat s možností jejich rozvoje a maximalizovat technická a hygienicko-epidemiologická opatření k zábraně jejich vzniku a uvážlivě indikovat EMG vyšetření.

Abstract Clinical electromyography (EMG) is a key diagnostic tool in many neuromuscular diseases. Despite this, many laboratories do not perform nerve conduction studies (NCS) in patients with a pacemaker or implantable cardioverter-defibrillator. Furthermore, some labs do not perform needle EMG or at least do not examine some of the higher risk muscle groups in patients on anticoagulant or even antiplatelet therapy. In rare cases, EMG examination may also be complicated by leakage, transmission of infectious diseases, pneumothorax, compartment syndrome, or a peripheral nerve lesion. The aim of this study was to summarize current knowledge and recommendations related to these limitations and complications of EMG examination. According to published studies, common as well as repetitive electrical peripheral nerve stimulation can be performed in patients with pacemaker/defibrillator. Stimulation in close proximity to pacemaker/defibrillator should be avoided to prevent electromagnetic interference with their function. No increased systemic risk of clinically significant intramuscular haemorrhage was found in patients on an anticoagulant or antiplatelet therapy. Intramuscular hematomas resulting from needle EMG are usually very small (several millimetres) and clinically asymptomatic. Symptomatic and asymptomatic haemorrhages following needle EMG can occur without any relation to anticoagulant/antiplatelet therapy. However, they are generally rare and needle EMG is considered to be a safe diagnostic tool. In patients taking anticoagulation medication, thrombotic risk of discontinuing anticoagulation prior to EMG outweighs the risks associated with needle examination while on anticoagulation. All other EMG complications listed above are very rare but relevant. Therefore, it should always be carefully considered whether EMG examination is indicated. General technical and hygienic-epidemiological recommendations for EMG examination should be strictly followed to minimise the incidence of complications.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

E. Vlčková, J. Bednařík Neurologická klinika LF MU a FN Brno

 MUDr. Eva Vlčková, Ph.D. Neurologická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: evlckova@email.cz Přijato k recenzi: 17. 5. 2016 Přijato do tisku: 8. 8. 2016

Klíčová slova elektromyografie – kardiostimulátor – defibrilátor – elektrická stimulace – warfarin – antikoagulační terapie – antiagregační terapie – krvácení – infekce – pneumotorax

Key words electromyography – artificial pacemaker – implantable defibrillators – electric stimulation – warfarin – anticoagulant agents – antiplatelet agents – haemorrhage – infection – pneumothorax

Práce byla podpořena projektem institucionální podpory FN Brno MZ ČR – RVO (FNBr – 65269705) a projektem specifického výzkumu č. MUNI/A/1072/2015 z programu podpory studentských projektů na Masarykově univerzitě.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 43– 48

43

SOUČASNÝ POHLED NA KONTRAINDIKACE A KOMPLIKACE ELEKTROMYOGRAFIE

Úvod Klinická elektromyografie (EMG) je jednou ze základních diagnostických metod u neuromuskulárních onemocnění. Navzdory nezpochybnitelnému diagnostickému přínosu a mnohdy omezené zastupitelnosti jinými metodami není vyšetření (nebo některá z jeho částí) v řadě elektrofyziologických laboratoří prováděno u jedinců s implantovaným kardiostimulátorem/defibrilátorem a/nebo u pacientů užívajících chronickou antikoagulační či antiagregační terapii [1–4].

Tato omezení vycházejí většinou z dlouhodobé tradice příslušné laboratoře, ale nejsou založena na formálních doporučeních a často nejsou podpořena ani výsledky systematických studií.

EMG vyšetření představuje také riziko pro rozvoj řady dalších komplikací, jako jsou poranění elektrickým proudem, vznik pneumotoraxu či kompartment syndromu, poranění periferních nervů a/nebo přenos infekčních onemocnění.

Cílem práce bylo zhodnotit výsledky dosud publikovaných studií a relevantních doporučení hodnotících možnost provedení vyšetření a výskyt případných komplikací u pacientů se zmíněnými kontraindikacemi některé ze složek EMG vyšetření.

Sumarizovány jsou také současné znalosti o výskytu a případné prevenci výše uvedených komplikací EMG vyšetření.

Kontraindikace kondukčních studií periferních nervů Nejčastější kontraindikací kondukčních studií je implantovaný kardiostimulátor (Pacemaker; PM) nebo defibrilátor (Implantable Cardioverter Defibrillator; ICD), případně elektrody zavedené do srdce a velkých žil (např. elektrody v rámci dočasné zevní kardiostimulace nebo měřiče centrálního venózního tlaku). V řadě laboratoří není u těchto skupin pacientů EMG prováděno vůbec a/nebo jsou vyšetřovány pouze dolní končetiny, případně končetina na straně kontralaterální místu implantace PM. Důvodem pro takový postup je obava z interference elektrické stimulace s funkcí PM (který by mohl elektrické impulzy, generované v rámci stimulace při EMG, snímat jako impulzy kardiálního původu a měnit příslušným způsobem stimulaci), případně obava z přeprogramování PM/ICD nebo z vybití jeho baterie [2,4]. Dosud však nebyl publikován žádný případ okamžitého ani odloženého negativního vlivu běžných kondukčních studií periferních nervů na funkci

44

PM/ICD. Uvedené obavy jsou tedy pravděpodobně neopodstatněné – současné PM i ICD jsou schopny odlišit elektrickou aktivitu srdce od interferujících zevních podnětů. Elektrický impulz používaný v rámci kondukčních studií je vzdálený registračním elektrodám PM/ICD, nepravidelný a při v současnosti užívaném bipolárním zapojení kardiálních elektrod nemá schopnost generovat far-field potenciály detekovatelné zmíněnými intrakardiálními registračními elektrodami. Tyto předpoklady byly v posledním desetiletí potvrzeny několika menšími, ale velmi detailně dokumentovanými systematickými studiemi, které monitorovaly funkci PM/IDC během kondukčních studií periferních nervů, a to jak pomocí povrchového elektrokardiografického vyšetření (EKG), tak přímo hodnocením elektrické aktivity, snímané intrakardiálními elektrodami PM [4–6].

Pacienti byli současně klinicky kardiologicky sledováni a po ukončení testu byla provedena kontrola nastavení PM/ICD, aby bylo vyloučeno event. nežádoucí přeprogramování zařízení. Uvedené studie prokázaly, že běžná elektrická stimulace v lokti a zápěstí na straně PM/ICD nevedla k žádné interferenci s funkcí PM/ICD a nebyla zaznamenána ani na povrchovém EKG ani intrakardiálně [4,5].

Stimulaci v této distribuci lze tedy považovat za bezpečnou [2]. U menší skupiny pacientů byla provedena dokonce stimulace v Erbově bodě [4]; ani v tomto případě však nebyla zaznamenána žádná interference s funkcí PM/ICD. Další studie prokázala bezpečnost repetitivní stimulace v zápěstí [6].

V jedné ze studií byla testována i hypotéza, že by ovlivnění funkce PM mohlo být výraznější u pacientů se současně zavedenou periferní žilní linkou ve stimulované končetině, a to z důvodu snazšího šíření elektrických impulzů při porušení kožního povrchu [5]. Ani v tomto případě nebyla u pacientů s PM/ICD a současně zavedeným žilním katétrem v zápěstí či lokti zaznamenána žádná interference s funkcí PM/ICD, a to dokonce ani při stimulaci během infuze fyziologického roztoku. V případě všech zmíněných studií byly PM/ICD v nyní převážně používaném bipolárním zapojení, o zařízeních v unipolárním zapojení je evidence minimální a riziko může být vyšší. Autoři studií dále upozorňují, že tyto výsledky nelze aplikovat na situace, kdy jsou elektrody zavedeny přes kůži přímo do srdce nebo jeho blízkosti (např. v případě dočasných zevních PM) a s ohledem na závažná potenciální rizika je v těchto případech vyšetření kontraindikovano [2,5].

Ke stimulaci v blízkosti PM/ICD (zejména repetitivní) je k dispozici minimální evidence.

Doporučení Americké asociace neuromuskulární a elektrodia gnostické medicíny (American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine; AANEM) z roku 2009 [2] je proti používání stimulace v oblasti krku a proximálních svalových skupin HKK v blízkosti PM mj. s ohledem na nedostatek dat o její bezpečnosti. Toto doporučení podporuje i publikovaný případ kompletní přechodné inhibice funkce PM interskalenickým stimulátorem periferního nervu zavedeným z důvodu lokální anestezie při operaci ramenního kloubu [7]. Pro vhodnost vynechání stimulace v blízkosti PM/ICD svědčí i výsledky následně provedené systematické studie hodnotící vliv repetitivní stimulace n. medianus (v zápěstí), n. accessorius (na krku) a n. axillaris (ve fossa supraclavicularis) na funkci PM/ ICD [6].

Z 10 vyšetřených pacientů s ICD byla při proximální stimulaci (supraklavikulárně a na krku) zachycena elektromagnetická interference s funkcí ICD u dvou případů, kdy byla elektrická stimulace patrná jako šum na intrakardiálním elektrokardiogramu. Tento šum byl ICD zaznamenán, ale nebyl identifikován jako impulzy kardiálního původu, a tedy nebyl zařízením hodnocen jako ventrikulární arytmie a nevedl k žádné změně aktivity ICD. U pacientů s PM byla elektromagnetická interference s funkcí PM zaznamenána ve třech ze čtyř případů a vedla (jak v případě bipolárního, tak i unipolárního zapojení PM) k přechodným změnám funkce kardiostimulátoru, tj. k několikavteřinové inhibici ventrikulární stimulace nebo naopak k přechodnému zvýšení stimulační frekvence. Při stimulaci v zápěstí žádná podobná interference zaznamenána nebyla [6].

V souhrnu lze tedy u pacientů s PM/ICD bez problémů provádět běžnou i repetitivní elektrickou stimulaci periferních nervů na DKK i distálně na HKK vč. strany ipsilaterální k místu implantace kardiostimulátoru. Výjimkou jsou pouze pacienti s elektrodami zavedenými transkutánně přímo do blízkosti srdce (např. při dočasné zevní kardiostimulaci či měření centrálního venózního tlaku), u nichž je vyšetření z důvodu vyššího rizika kontraindikovano [8]. Stejně tak je vhodné vyhnout se místům v okolí PM/ICD (alespoň do vzdálenosti 16–20 cm od PM/ICD) [8], tedy zejména stimulaci v proximálních segmentech končetiny, na krku či na trupu, a to s ohledem na možnou interferenci s funkcí PM či ICD [2,6,8,9]. Důležité je také adekvátní uzemnění pacienta [8].

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 43– 48

SOUČASNÝ POHLED NA KONTRAINDIKACE A KOMPLIKACE ELEKTROMYOGRAFIE

Kontraindikace jehlové EMG Nejčastější kontraindikací jehlové EMG je chronická antikoagulační či dokonce antiagregační terapie. Zejména v případě terapie antikoagulační je ve většině laboratoří rozsah vyšetření redukován, v řadě z nich není jehlová EMG prováděna vůbec nebo je před vyšetřením požadován převod pacienta na terapii nízkomolekulárními hepariny. V některých laboratořích je před EMG vyšetřením antikoagulovaného pacienta vyžadováno stanovení aktuální srážlivosti krve (zejména protrombinového času ve formě tzv. INR, tedy mezinárodního normalizovaného poměru) s tím, že další provedení vyšetření a jeho rozsah se řídí takto zjištěnou hodnotou. Tato praxe je na základě osobní komunikace autorů běžná na řadě českých i zahraničních pracovišť. Přesné údaje z českého prostředí nejsou k dispozici. V roce 2006 bylo publikováno dotazníkové šetření zaměřené na tuto problematiku a provedené ve 47 z 60 nejvýznamnějších EMG laboratoří v USA akreditovaných jako výuková pracovitě [3]. Pouze 10 z těchto laboratoří (21 %) udávalo ochotu vyšetřit u pacientů užívajících antikoagulační (případně i antiagregační) terapii jakoukoli svalovou skupinu.

Ve všech ostatních (79 %) nejsou u antikoagulovaných pacientů vyšetřovány některé ze svalových skupin považovaných tradičně za rizikové (paravertebrální svaly, hluboké končetinové svaly – zejména m. iliopsoas, svaly obličeje či krku). Přitom pouze čtyři z oslovených laboratoří (9 %) udávaly v dosavadní historii pracoviště alespoň jeden případ závažnější krvácivé komplikace u antikoagulovaného pacienta vyžadující lékařskou (většinou chirurgickou) intervenci. Ve třech laboratořích udávali jeden takový případ, jedna laboratoř pak připustila dokonce dvě podobné komplikace. Při zvážení frekvence antikoagulační terapie (v USA je ročně vystaveno 30 000 000 receptů na warfarin) [10] a relativně vysoké četnosti EMG vyšetření zejména u starších pacientů (kteří jsou současně častěji antikoagulováni) je uvedená frekvence komplikací naprosto minimální. Žádná z laboratoří neuváděla podobné komplikace u pacientů užívajících antiagregační medikaci. Přesto v devíti laboratořích z výše uvedeného dotazníkového šetření (18 %) redukují vyšetření jehlovou EMG i u těchto pacientů [3]. Nízkou reálnou četnost závažnějších komplikací jehlové EMG dobře odráží i počet publikovaných prací na toto téma. Dosud bylo publikováno pouze šest případů závažnějšího symptomatického

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 43– 48

krvácení v návaznosti na jehlovou EMG, z toho dva u pacientů užívajících chronickou antikoagulační terapii (warfarin) [11,12] a čtyři u jedinců bez medikace interferující s krevní srážlivostí [13–16] (většinou se jednalo o kompartment syndromy při vyšetření svalových skupin obalených pevnou fascií).

I když je pravděpodobné, že řada komplikací tohoto typu nebyla publikována, uvedené výsledky dobře dokumentují skutečnost, že možný výskyt intramuskulárních hematomů v návaznosti na EMG vyšetření je nezbytné zohledňovat i u pacientů bez antikoagulační či antiagregační medikace.

V českém prostředí nevychází omezení jehlové EMG u chronicky antikoagulovaných pacientů z formálního doporučení odborné společnosti. K dispozici jsou pouze doporučení AANEM doporučující u pacientů s elevací INR a/nebo nízkým počtem destiček iniciálně vyšetřit povrchové svaly, ověřit výskyt případných krvácivých projevů a teprve následně přistoupit k elektromyografii hlubších svalových skupin. Po vyjmutí jehly doporučuje AANEM aplikovat na vyšetřovaný sval prolongovanou kompresi [1,2].

Systematická evidence výskytu subklinických intramuskulárních hematomů v běžně vyšetřovaných svalech (zejména končetinových) u pacientů s užívanou medikací i bez ní, interferující se srážením krve, je dosud pouze limitována. Největší počet studií je překvapivě zaměřen na paravertebrální svaly. Tyto studie využívají skutečnost, že pacienti s vertebrogenními onemocněními mají často ve stejném období provedeno EMG vyšetření, zahrnující i jehlovou EMG paravertebrálních svalových skupin, a současně MR příslušného spinálního segmentu.

Většina studií je proto založena na retrospektivním hodnocení MR nálezů provedených nejpozději týden po EMG vyšetření paravertebrálních svalů. K dispozici jsou celkem tři studie tohoto typu s velmi podobným designem [13,17,18]. Caress et al retrospektivně vyhodnotili MR vyšetření 54 spinálních segmentů vyšetřených jehlovou EMG u 17 pacientů [13]. Drobný subklinický hematom byl zachycen ve čtyřech segmentech (7 % vyšetřených svalů, 24 % pacientů).

Tato četnost je poměrně vysoká, je však vhodné si uvědomit, že tyto hematomy byly velmi malé, neměly žádný klinický korelát a nebyly ani v jednom případě popsány při původním hodnocení MR, ale až při následné cílené reevaluaci. Další studie identickým způsobem zhodnotila MR vyšetření 29 pacientů provedené nejpozději týden po

jehlové EMG paravertebrálních svalů a současně dalších 25 pacientů, u nichž dosud jehlová EMG paraspinálních svalových skupin provedena nebyla [18]. Žádný z pacientů obou skupin neužíval warfarin, někteří však měli v pravidelné medikaci kyselinu acetylsalicylovou a/nebo nesteroidní antirevmatika. Výsledky této studie jsou poměrně překvapivé: možné intramuskulární hematomy byly zachyceny v paravertebrálních svalech u šesti pacientů každé z obou skupin (tedy bez ohledu na předcházející EMG vyšetření a také bez souvislosti s užívanou medikací).

Ve většině případů šlo o velmi drobná krvácení (většinou 2–8 mm velká), pouze u jednoho pacienta (bez předchozího EMG) byl zachycen hematom poněkud větší (14 mm).

I v této studii byla všechna zachycená krvácení asymptomatická. Zcela jiné výsledky přinesla největší dosud publikovaná studie na toto téma [17]. Zařazeno bylo 370 pacientů, u nichž byla MR páteře provedena nejdéle týden po jehlové EMG paravertebrálních svalů. Někteří pacienti měli vyšetřeno více segmentů páteře. Celkem tedy bylo tímto způsobem zhodnoceno 431 krčních a/nebo bederních páteří. V rámci tohoto souboru užívalo 161 pacientů medikaci interferující se srážlivostí krve (tj. většinou medikaci antiagregační, 10 jedinců bylo chronicky warfarinizovaných, ojedinělí pacienti pak byli na medikaci heparinem, enoxaparinem či dalteparinem). Ani v jednom případě nebyl zaznamenán MR detekovatelný hematom v paravertebrálních svalových skupinách. Zřetelná diskrepance mezi výsledky uvedených studií je zřejmě podmíněna odlišností použitých kritérií pro hodnocení intramuskulárních hematomů. Vysoká četnost jejich záchytu u skupiny pacientů, která neprodělala předcházející jehlovou EMG paravertebrálních svalů v Londonově studii [18], zpochybňuje validitu takto nastavených kritérií, pro kterou svědčí i absence záchytu intramuskulárních krvácení v největší z uvedených prací [17].

V souhrnu výsledky těchto studií svědčí pro skutečnost, že případná nečetná krvácení, která se mohou vyskytovat v návaznosti na jehlovou EMG paravertebrálních svalů, jsou vesměs drobná a asymptomatická. Zvýšené riziko takových krvácení u pacientů užívajících antiagregační terapii a/nebo nesteroidní antirevmatika nebylo prokázáno [17–19]. Pro systematické hodnocení vlivu warfarinu, heparinu a nových antikoagulancií je však evidence pouze limitovaná.

Další studie byly zaměřeny na míru rizika intramuskulárních krvácení při uží-

45

SOUČASNÝ POHLED NA KONTRAINDIKACE A KOMPLIKACE ELEKTROMYOGRAFIE

vání warfarinu nebo kyseliny acetylsalicylové a/nebo klopidogrelu v návaznosti na jehlovou EMG v ostatních běžně vyšetřovaných svalech [20,21]. V obou studiích bylo místo vpichu bezprostředně po vytažení jehly na určitou dobu (u různých pacientů variabilní podle aktuální míry krvácivosti) pevně komprimováno (v souladu s doporučením AANEM [2] – viz níže), jinak se metodika vyšetření nelišila od běžného postupu. Výskyt hematomů byl monitorován pomocí ultrazvukového vyšetření příslušných svalů [20,21]. Lynch et al hodnotili výskyt ultrazvukem (UZ) detekovatelných hematomů v m. tibialis anterior v návaznosti na provedenou kvantitativní analýzu motorických jednotek v tomto svalu [20]. V rámci studie byl drobný (několika milimetrový), klinicky asymptomatický hematom zachycen pouze u dvou pacientů ze 101 vyšetřených jedinců na terapii warfarinem (1,98 %) a jednoho pacienta z 57 vyšetřených pacientů léčených kyselinou acetylsalicylovou a/nebo klopidogrelem (1,75 %), ale u žádného z 51 zdravých dobrovolníků. Rozdíly ve výskytu hematomů mezi jednotlivými skupinami nebyly statisticky významné. Prakticky identické výsledky přinesla další podobná studie [21] zaměřená na výskyt UZ detekovatelných intramuskulárních hematomů po jehlové EMG v dalších svalových skupinách, považovaných běžně za rizikové (paravertebrální svaly v krční, hrudní a bederní oblasti, musculus iliopsoas, flexor digitorum longus, flexor pollicis longus či tibialis posterior). Celkem bylo do studie zařazeno 206 jedinců: 70 kontrol, 78 pacientů s antiagregační terapií a 58 pacientů s terapií antikoagulační.

Také v tomto souboru byly zachyceny UZ známky drobných subklinických hematomů pouze u dvou pacientů: jeden u pacientky užívající klopidogrel, druhý u warfarinizovaného pacienta.

Pro hodnocení výskytu komplikací jehlové EMG u pacientů užívajících nová antikoagulancia (rivaroxaban, dabigatran apod.) není dosud k dispozici dostatečná evidence.

Publikovány byly ojedinělé případy pacientů užívajících tuto medikaci, bez průkazu intramuskulárních hematomů po provedené jehlové EMG [17], jedná se však pouze o velmi malé soubory. Obecně lze předpokládat, že jejich riziko nebude vyšší ve srovnání s warfarinizací [22].

V souhrnu z uvedených studií vyplývá, že intramuskulární hematomy (asymptomatické i symptomatické) se mohou vyskytovat i bez souvislosti s medikací inter-

46

ferující s krevní srážlivostí a k jehlové EMG je vždy nutné přistupovat s vědomím rizika vzniku těchto komplikací a rozsah vyšetření podle toho individuálně modifikovat. Tyto komplikace jsou však velmi málo časté, a to jak v běžné populaci, tak i u pacientů užívajících antikoagulační či antiagregační medikaci. Užívání léků interferujících se srážlivostí krve nepředstavuje dle provedených studií systematicky zvýšené riziko rozvoje klinicky významných intramuskulárních krvácení. Vysazení terapie ovlivňující srážení krve z důvodů EMG vyšetření představuje pro pacienta jednoznačně vyšší riziko než provedení jehlové EMG při trvající antikoagulační/antiagregační terapii [2,8]. Případné drobné intramuskulární hematomy jsou v naprosté většině případů asymptomatické a klinicky nevýznamné, zatímco vážnější symptomatické hemoragie jsou i u chronicky antikoagulovaných pacientů a/nebo u pacientů užívajících antiagregační medikaci zcela raritní. V rámci jehlové EMG je vhodné iniciálně vyšetřit povrchové svaly (s monitorací případného krvácení) a teprve následně přistoupit k vyšetření hlubších svalových skupin. Přínosná je pravděpodobně také aplikace prolongované komprese na vyšetřený sval, v souladu s doporučením AANEM [2]. Při tomto postupu není nezbytná ani znalost hodnot INR před vlastním EMG vyšetřením, protože aktuální krvácivost lze do značné míry posoudit při iniciálním vyšetření povrchových svalových skupin.

S opatrností je vhodné přistupovat zejména k vyšetření paravertebrálních svalů, pro které je u antikoagulovaných pacientů k dispozici jen limitovaná evidence.

Další specifické situace potenciálně limitující možnost provedení EMG vyšetření Vedle výše uvedených tradičně udávaných kontraindikací EMG existují další specifické situace znemožňující validní provedení vyšetření nebo některé z jeho částí. Jedná se především o výrazné trofické defekty ve vyšetřované oblasti, otoky (zejména lymfedém) a také výraznou intoleranci vyšetření ze strany pacienta či jeho nespolupráci [2].

Kontraindikací EMG naopak není gravidita.

V literatuře není popisována žádná komplikace kondukčních studií ani jehlové EMG u těhotných a není důvod neprovést vyšetření pacientky v této fyziologické situaci [2].

Individuální zvážení přínosu a rizik vyšetření je doporučeno u pacientů s hlubokou mozkovou stimulací (např. u pacientů s ex-

trapyramidovými onemocněními), kde také existuje potenciální riziko interference s uvedenými zařízeními během elektrické stimulace periferních nervů, zejména v oblasti krku, Erbova bodu, event. proximálních segmentů končetin. Protože dosud nejsou k dispozici žádné studie systematicky hodnotící rizika kondukčních studií periferních nervů u těchto pacientů, je rozhodnutí o provedení vyšetření vždy závislé na individuální úvaze indikujícího a/ nebo vyšetřujícího lékaře [2].

Další možné komplikace EMG vyšetření EMG vyšetření představuje nízké, ale nikoli zanedbatelné riziko také pro rozvoj dalších iatrogenních komplikací. Ty jsou jednoznačně častější a závažnější v rámci jehlové EMG, která je sice v naprosté většině případů bezpečná a dobře tolerovaná, ale přesto představuje určitý miniinvazivní zákrok a v ojedinělých případech může vést ke vzniku pneumotoraxu či kompartment syndromu, přenosu infekčních onemocnění a/nebo k lokálnímu poranění nervů ve vyšetřované oblasti [8]. Kondukční studie jsou v běžném rozsahu vyšetřením zcela neinvazivním, avšak v případě složitějších a invazivnějších stimulačních technik (jako např. „near-nerve needle“ technika či stimulace nervových kořenů) je jejich riziko obdobné jako při jehlové EMG [8]. V neposlední řadě je nutné uvést, že elektromyograf (stejně jako ostatní elektrické přístroje a zařízení přicházející do kontaktu s pacientem) se může stát zdrojem unikajícího proudu, a může tedy za určitých okolností vyvolat poranění elektrickým proudem [8].

Riziko poranění elektrickým proudem je vyšší zejména v případě, že je pacient napojen na další elektrické přístroje a zařízení, tedy nejčastěji na jednotkách intenzivní péče. V případě vyšších intenzit unikajícího proudu a jeho průchodu přes oblast srdce tak mohou vzniknout závažné a dokonce potenciálně letální arytmie. Prevencí této komplikace je správná údržba a kontrola přístrojů, použití funkční zemnící elektrody (která by při kondukčních studiích měla být umístěna vždy mezi elektrodou stimulační a aktivní a v rámci jehlové EMG by se měla nacházet v blízkosti jehly) a také používání uzemněných jednofázových zásuvek se třemi válcovými kontakty [8]. Ostatní elektrické přístroje je – pokud je to možné – vhodné odpojit od pacienta a optimálně odstranit z místnosti, kde je vyšetření prováděno. Pacient by po

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 43– 48

SOUČASNÝ POHLED NA KONTRAINDIKACE A KOMPLIKACE ELEKTROMYOGRAFIE

dobu vyšetření také neměl být ve fyzickém kontaktu s kovovými předměty ani s vlastním elektromyografem [8].

Pneumotorax jako komplikace jehlové EMG svalů v oblasti hrudníku, event. krku (zejména bránice a hrudní stěny a event. svalů v okolí apexu plic) je poměrně vzácný. Pravděpodobnost jeho rozvoje je vyšší u neklidných nemocných, u starších pacientů, u jedinců s plicními onemocněními a také při medikaci kortikoidy [23]. Dosud bylo publikováno jen několik ojedinělých případů (vč. oboustranného pneumotoraxu u jedné pacientky v návaznosti na vyšetření m. serratus anterior oboustranně [24]) a jediná retrospektivní studie. Tato recentní studie je zaměřena na výskyt pneumotoraxu u velkého souboru pacientů EMG laboratoří Mayo kliniky (Rochester, USA), u nichž byl vyšetřen alespoň jeden sval rizikový z hlediska rozvoje pneumotoraxu [23]. Za rizikové byly v rámci uvedené studie považovány následující svaly a svalové skupiny: paravertebrální svaly v krčním a hrudním úseku páteře, bránice, mezižeberní svaly, m. sternocleidomastoideus, m. trapezius, m. infra- a supraspinatus, m. latissimus dorzi, mm. pectorales (major či minor), m. rhomboideus major a m. serratus anterior. V databázi EMG vyšetření provedených v tamních laboratořích v období 1997–2014 bylo identifikováno 64 490 pacientů, u nichž bylo ve sledovaném 18 let trvajícím období vyšetřeno celkem 71 782 rizikových svalů. Současně byli z nemocničního informačního systému dohledáni pacienti vyšetřovaní a léčení v identickém období pro pneumotorax. Celkem bylo identifikováno sedm pacientů, u nichž pneumotorax vznikl v pravděpodobné či jisté souvislosti s EMG vyšetřením. U pěti z těchto sedmi pacientů bylo provedeno vyšetření více než jednoho rizikového svalu.

Jako nejrizikovější se jeví vyšetření m. serratus anterior (kde byl pneumotorax zachycen u 0,445 % vyšetřených pacientů s 95% CI 0,17–1,14 %), bránice (s relativním rizikem 0,149 % a 95% CI v rozsahu 0,04–0,54 %) a m. trapezius (riziko 0,117%, 95% CI 0,05–0,30 %). Riziko u ostatních vyšetřených svalových skupin bylo ještě daleko menší a pohybovalo se pod 0,5 ‰.

O riziku rozvoje kompartment syndromu v návaznosti na jehlovou EMG bylo částečně diskutováno v části zaměřené na komplikace antikoagulační terapie, a to vč. případů, u nichž rozvoj intramuskulárního krvácení vedoucího k rozvoji kompartment syndromu nebyl vázán na medikaci inter-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 43– 48

ferující se srážlivostí krve [13–15]. Riziko je obecně vyšší u svalů, obalených pevnou fascií (kromě svalů bérce [13,14] může jít např. o svaly předloktí [15], případně stehna [16]).

Dosud bylo publikováno jen několik ojedinělých případů a žádná systematická studie mapující výskyt kompartment syndromu v návaznosti na EMG vyšetření. Rizikové faktory vedoucí k rozvoji této komplikace (s výjimkou koagulačních změn) nejsou tedy dosud známy. Jedná se o závažnou a zřejmě nepreventabilní komplikaci, jejíž výskyt je však zcela raritní. I při zvážení faktu, že část případů nepochybně publikována nebyla, je (při vysokém počtu každoročně provedených EMG vyšetření) riziko velmi nízké a pohybuje se v setinách či tisícinách promile.

Jehlová EMG a ve výjimečných případech (kdy je primárně narušena kontinuita kožního povrchu a/nebo je nutné významně skarifikovat kůži k dosažení snížení kožního odporu) i kondukční studie periferních nervů představují (stejně jako jakýkoli jiný invazivní či miniinvazivní zákrok) také riziko přenosu infekce. K přenosu infekčních agens může docházet mezi pacienty, a to v případě nedodržování základních hygienických opatření vč. opakovaného používání jehlových elektrod či nedostatečné dezinfekce ostatních EMG pomůcek a vybavení laboratoře (např. přístrojů, povrchových elektrod, kabelů či elektrod zemnících) v případě, že tyto přišly do kontaktu s tělesnými tekutinami pacienta. Přenos je možný také mezi pacientem a vyšetřujícím. K nejzávažnějším onemocněním, rizikovým z hlediska možného přenosu v rámci EMG vyšetření, patří virus lidské imunodeficience (HIV), virové hepatitidy (především typu B, C a D) a prionová onemocnění (Creutzfeldova-Jakobova choroba) [8]. Systematické studie monitorující riziko přenosu těchto onemocnění po provedené EMG nebyly dosud publikovány. Prevencí je používání jednorázových jehlových elektrod a také pečlivé dodržování standardních hygienických opatření a důkladná dezinfekce pomůcek v případě jejich kontaktu s tělesnými tekutinami pacienta. Prevencí poranění vyšetřujícího je také opatrné zacházení s jehlou během vyšetření (zejména mezi jednotlivými inzercemi). Pokud je nezbytné zasunout během vyšetření jehlu zpět do ochranné krytky, nemělo by to být prováděno pomocí druhé ruky (držící krytku).

Některé laboratoře používají speciální držáky těchto krytek umožňující bezpečné zasunutí jehly [8]. Každé poranění vyšetřujícího je nutné pečlivě zaznamenat do dokumentace

a optimálně konzultovat s hygienicko-epidemiologickým oddělením daného pracoviště.

Jehlová EMG může představovat také určité riziko zavlečení infekčních agens z kožního povrchu do hlubších tkání či krve pacienta. Podobné komplikace nebyly dosud publikovány. Je však vhodné dodržovat určitá základní opatření identická jako v případě jiných invazivních zákroků: jehlová elektroda by nikdy neměla být zaváděna přes infikované tkáně (např. bércový vřed) [8], vhodná je také dezinfekce kožního povrchu před vlastním vpichem jehly. Zvažováno bylo rovněž možné riziko bakteriemie po transkutánním vpichu u pacientů ve vyšším riziku infekční endokarditidy, což však dosud nebylo potvrzeno žádným publikovaným případem podobné komplikace EMG ani systematickými studiemi. Z tohoto důvodu není u těchto pacientů t.č. doporučen odlišný přístup k vyšetření ani není indikována případná antibiotická profylaxe před plánovaným EMG [8].

V neposlední řadě může v rámci EMG vyšetření hypoteticky dojít k poranění periferních nervů přímým vpichem jehly do intraneurálního prostoru [8]. Autoři práce si nejsou vědomi žádného publikovaného případu poranění periferního nervu jehlovou elektrodou. Publikována však byla samozřejmě řada případů poranění periferně neurogenních struktur např. v návaznosti na intramuskulární injekce či venepunkce, a toto riziko nelze tedy ani v rámci jehlové EMG považovat za zcela vyloučené. Nejpravděpodobněji by taková situace mohla nastat při vyšetření svalů, v jejichž těsné blízkosti některý z nervů prochází. Příkladem by mohlo být např. poranění n. ischiadicus při vyšetření m. gluteus maximus, poranění n. radialis superficialis při vyšetření m. flexor pollicis longus , léze n. ulnaris při jehlové EMG z m. flexor digitorum longus a zejména poranění n. medianus v rámci jehlové EMG z m. pronator teres. V rámci jehlové EMG uvedených svalů mohou pacienti výjimečně udávat parestezie v distribuci příslušného nervu vznikající pravděpodobně v důsledku jeho iritace. V takovém případě je nezbytné okamžitě vyjmout jehlu z vyšetřovaného svalu a před případnou další inzercí jehly do identického či jiného svalu vyčkat na odeznění parestezií.

Rozvoj posledních zmiňovaných komplikací (tj. infekce, kompartment syndromu, pneumotoraxu, poranění elektrickým proudem, poranění periferních nervů) není vázán na konkrétní, pro určité spektrum pacientů specifickou predisponující okolnost, kterou

47

SOUČASNÝ POHLED NA KONTRAINDIKACE A KOMPLIKACE ELEKTROMYOGRAFIE

je vhodné zohlednit při indikaci EMG vyšetření u příslušného jedince (na rozdíl od antikoagulační/ antiagregační terapie či implantovaného PM/ICD). Nejedná se tedy o okolnosti za určitých podmínek kontraindikující EMG vyšetření. Jejich prevence je možná pouze respektováním obecných hygienicko-epidemiologických opatření (tedy zejména používání jednorázových jehel či používání nepropustných rukavic v případě jakýchkoli lézí na rukou vyšetřujícího), správného technického postupu vyšetření nebo anatomických poměrů vyšetřované oblasti (jako prevence pneumotoraxu či poranění periferních nervů). Důležitou prevencí jejich vzniku je samozřejmě také uvážlivá indikace vyšetření, které – jakkoli je vysoce přínosné a velmi bezpečné – může být ve výjimečných případech příčinou zmíněných iatrogenních komplikací.

Seznam použitých zkratek AANEM – Americká Asociace Neuromuskulární a Elektrodiagnostické Medicíny (American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine) EKG – elektrokardiografie EMG – elektromyografie ICD – defibrilátor (Implantable Cardioverter-Defibrillator) INR – mezinárodní normalizovaný poměr protrombinového času (International Normalized Ratio) MR – magnetická rezonance (Magnetic Resonance Imaging) PM – kardiostimulátor (Pacemaker) UZ – ultrazvuk

Literatura 1. Guidelines in electrodia gnostic medicine. Risks in electrodia gnostic medicine. American Association of Electrodia gnostic Medicine. Muscle Nerve 1999;8(Suppl 1):S53–69.

2. American Association of Electrodiagnostic Medicine.

Risks in electrodiagnostic medicine. Rochester, MN: AAEM; 2009. [accesed 2016 May 10]. Available from URL: http:/ / www.aanem.org/ AANEM/ media/ AANEM/ Documents/ Practice/ Position%20Statements/ risksinEDX.pdf.

3. Gruis KL, Little AA, Zebarah VA, et al. Survey of electrodia gnostic laboratories regarding hemorrhagic complications from needle electromyography.

Muscle Nerve 2006;34(3):356–8.

4. Schoeck AP, Mellion ML, Gilchrist JM, et al. Safety of nerve conduction studies in patients with implanted cardiac devices. Muscle Nerve 2007;35(4):521–4.

5. Mellion ML, Buxton AE, Iyer V, et al. Safety of nerve conduction studies in patients with peripheral intravenous lines. Muscle Nerve 2010;42(2):189–91. doi: 10.1002/mus.21714.

6. Cronin EM, Gray J, Abi-Saleh B, et al. Safety of repetitive nerve stimulation in patients with cardiac implantable electronic devices. Muscle Nerve 2013;47(6):840–4. doi: 10.1002/mus.23707.

7. Engelhardt L, Grosse J, Birnbaum J, et al. Inhibition of a pacemaker during nerve stimulation for regional anaesthesia. Anaesthesia 2007;62(10):1071–4.

8. Al-Shekhlee A, Shapiro BE, Preston DC. Iatrogenic complications and risks of nerve conduction studies and needle electromyography. Muscle Nerve 2003;27(5):517–26.

9. Kadaňka Z, Bednařík J, Voháňka S. Praktická elektromyografie. 1. vyd. Brno: IDPVZ 1994.

10. Wysowski DK, Nourjah P, Swartz L. Bleeding complications with warfarin use: a prevalent adverse effect resulting in regulatory action Arch Intern Med 2007;167(13):1414–9.

11. Butler ML, Dewan RW. Subcutaneous hemorrhage in a patient receiving anticoagulant therapy: an unusual EMG complication. Arch Phys Medi Rehabil 1984;65(11):733–4.

12. Rosioreanu A, Dickson A, Lypen S, et al. Pseudoaneurysm of the calf after electromyography: sonographic

and CT angiographic diagnosis. AJR Am J Roentgenol 2005;185(1):282–3.

13. Caress JB, Rutkove SB, Carlin M, et al. Paraspinal muscle hematoma after electromyography. Neurology 1996;47(1):269–72.

14. Farrell CM, Rubin DI, Haidukewych GJ. Acute compartment syndrome of the leg following dia gnostic electromyography. Muscle Nerve 2003;27(3):374–7.

15. Vaienti L, Vourtsis S, Urzola V. Compartment syndrome of the forearm following an electromyographic assessment. J Hand Surg Br 2005;30(6):656–7.

16. Brewer MB, Folstein MK, Kerns M, et al. Compartment syndrome of the thigh as a complication of electromyography. Am Surg 2012;78(2):72–3.

17. Gertken JT, Hunt CH, Montes Chinea NI, et al. Risk of hematoma following needle electromyography of the paraspinal muscles. Muscle Nerve 2011;44(3):439–40. doi: 10.1002/mus.22138.

18. London Z, Quint DJ, Haig AJ, et al. The risk of hematoma following extensive electromyography of the lumbar paraspinal muscles. Muscle Nerve 2012;46(1):26–30. doi: 10.1002/mus.23288.

19. Gertken JT, Patel AT, Boon AJ. Electromyography and anticoagulation. PM R 2013;5(Suppl):S3–7. doi: 10.1016/j. pmrj.2013.03.018.

20. Lynch SL, Boon AJ, Smith J, et al. Complications of needle electromyography: hematoma risk and correlation with anticoagulation and antiplatelet therapy.

Muscle Nerve 2008;38(4):1225–30. doi: 10.1002/mus.21111.

21. Boon AJ, Gertken JT, Watson JC, et al. Hematoma risk after needle electromyography. Muscle Nerve 2012;45(1):9–12. doi: 10.1002/mus.22227.

22. Caress JB. Bleeding and electromyography: the needle and the damage (not) done. Muscle Nerve 2011;44(3):313–5. doi: 10.1002/mus.22137.

23. Kassardjian CD, O‘Gorman CM, Sorenson EJ. The risk of iatrogenic pneumothorax after electromyography.

Muscle Nerve 2016;53(4):518–21. doi: 10.1002/mus.24883.

24. Unlüer EE, Akyol PY, Karagöz A, et al. A deadly complication of superficial muscular needle electromyography: bilateral pneumothoraces. Case Rep Med 2013;2013:861787. doi: 10.1155/2013/ 861787.

Impact faktor časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie pro rok 2015 činí 0,209 (nárůst oproti roku 2014, kdy impact faktor činil 0,159).

48

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 43– 48

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE doi: 10.14735/amcsnn201749

Hodnocení rohovkové inervace pomocí konfokální mikroskopie The Evaluation of Corneal Innervation Using Corneal Confocal Microscopy Souhrn Konfokální mikroskopie rohovky (Corneal Confocal Microscopy; CCM) je neinvazivní metoda morfologického vyšetření rohovky umožňující m.j. vizualizaci korneálních nervových vláken, která jsou tenká, málo myelinizovaná či nemyelizovaná. CCM je tedy diagnostická metoda neuropatie tenkých vláken, resp. obecně periferních neuropatií. Cílem práce bylo zavedení vyšetření CCM do klinické neurologické praxe v České republice, nastavení vhodných normativních dat a stanovení reprodukovatelnosti vyšetření. Soubor a metodika: CCM byla vyšetřena v souborech 71 zdravých dobrovolníků a 54 pacientů s diabetickou polyneuropatií (Diabetic Polyneuropathy; DPN). Ze zjištěných dat byly stanoveny normy pro tři oddělené věkové kategorie. Nálezy byly vyhodnoceny automatickou i manuální analýzou (a to nezávisle dvěma hodnotiteli) ke stanovení spolehlivosti vyšetření. Výsledky: Vyšetření CCM bylo časově a metodicky nenáročné a bylo naprostou většinou pacientů dobře tolerováno. Stanovená věkově stratifikovaná normativní data vykazují velmi dobrou použitelnost ve sledovaných souborech pacientů. U pacientů s DPN byly prokázány signifikantní změny všech sledovaných CCM parametrů oproti zdravým kontrolám. Při hodnocení CCM snímků manuální analýzou byla prokázána velmi dobrá shoda dvou hodnotitelů. Při hodnocení automatickým softwarem však byly hodnoty všech sledovaných CCM parametrů signifikantně nižší. Závěr: Prezentovaná studie v souhrnu prokázala jednoduchost, bezpečnost a dobrou spolehlivost vyšetření rohovkové inervace pomocí konfokální mikroskopie rohovky na poměrně rozsáhlém souboru zdravých kontrol a skupině pacientů s DPN a poukázala rovněž na rozdílnost automatického a manuálního hodnocení.

Abstract Corneal confocal microscopy (CCM) is a novel noninvasive method enabling morphological evaluation of corneal structures including nerve fibers. These fibers are almost exclusively of A-delta and C type, i.e. small unmyelinated and poorly myelinated. CCM is thus used as a diagnostic tool for peripheral neuropathies and in particular small fiber neuropathy. The aim of this study was to introduce this method into clinical practice in the Czech Republic, to set-up appropriate normative data and to verify reproducibility of the method. Material and methods: A group of 71 healthy controls was examined using the CCM. The data were used to set normal values in three distinct age-related groups and compare these with CCM findings in a group of 54 patients with diabetic polyneuropathy (DPN). Fully-automated as well as expert manual analysis (by two evaluators) were used for quantification of nerve fiber densities, length and branches to verify reliability of the results. Results: CCM evaluation was easy, well-tolerated and time-efficient in the majority of patients/controls. Age-related normal values showed very good applicability in evaluated groups of healthy individuals and DPN patients. Compared to healthy controls, DPN patients showed highly significant changes of all the evaluated CCM parameters. Results by the two evaluators of the expert manual analysis showed very good reliability, while results from the automated analysis showed significantly lower values on the majority of the CCM parameters. Conclusion: The present study proved on a rather large cohort of healthy controls and a smaller sample of DPN patients that CCM is a easy to use, safe and reliable approach to evaluating corneal innervation. The data also highlighted the differences between automated analysis expert manual CCM analysis.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

I. Kovaľová1,2, M. Horáková1,2, E. Vlčková1,2, M. Michalec3, J. Raputová1,2, J. Bednařík1,2 1

Neurologická klinika LF MU a FN Brno CEITEC – Středoevropský technologický institut, MU, Brno 3 Oční klinika LF MU a FN Brno 2

 MUDr. Eva Vlčková, Ph.D. Neurologická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: evlckova@email.cz Přijato k recenzi: 4. 7. 2016 Přijato do tisku: 17. 8. 2016

Klíčová slova konfokální mikroskopie – rohovka – neuropatie tenkých vláken – diabetická neuropatie – spolehlivost nálezů

Key words confocal microscopy – cornea – small fiber neuropathy – diabetic neuropathies – reliability of results

Práce byla podpořena projektem institucionální podpory FN Brno MZ ČR – RVO (FNBr – 65269705) a projektem specifického výzkumu č. MUNI/A/1072/2015 z programu podpory studentských projektů na Masarykově univerzitě.

Autorky č. 1 a 2 (IK a MH) se podílely stejnou měrou na akvizici dat a přípravě manuskriptu.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 49– 57

49

HODNOCENÍ ROHOVKOVÉ INERVACE POMOCÍ KONFOKÁLNÍ MIKROSKOPIE

Úvod Konfokální mikroskopie rohovky (Corneal Confocal Microscopy, CCM) je relativně nová neinvazivní metoda morfologického vyšetření rohovky s širokým klinickým využitím [1]. Pro potřeby neurologie je přínosná zejména možnost vizualizace korneálních nervových vláken, která je podkladem v současnosti dominujícího využití CCM v diagnostice periferních neuropatií, zejména neuropatie tenkých vláken (Small Fiber Neuropathy; SFN) [2,3]. Tato indikace je založena na skutečnosti, že rohovka je nejhustěji iner-

vovaná tkáň lidského těla (až 400× více než lidská kůže) [4]. Současně je velmi dobře dostupná a jako jediná struktura lidského těla umožňuje neinvazivní morfologické vyšetření terminálních segmentů periferního nervového systému [2,3].

Anatomie rohovky a její inervace Rohovka se skládá z pěti základních vrstev: 1. epitel, 2. Bowmanova membrána (amorfní vrstva mezi epitelem a stromatem), 3. stroma (lamelární vrstva složená z kolagenových fibril, proteoglykanů, keratocytů), 4. Descementova membrána (mezi stromatem a endotelem, složená z kolagenových vláken a glykoproteinů), 5. endotel (obr. 1) [5].

Její inervaci zabezpečuje trigeminální nerv, konkrétně jedna z jeho tří hlavních větví – n. ophthalmicus. Terminální větve toho nervu vytvářejí v rohovce tři základní nervové formace: 1. subbazální plexus ležící mezi epitelem a Bowmanovou membránou, 2. subepiteliální plexus mezi Bowmanovou membránou a stromatem, 3. stromální nervy [5].

Obr. 1. Snímek mikroskopického řezu rohovkou v barvení hematoxylinem-eosinem ve zvětšení 100× s vyznačením pěti základních vrstev: 1. epitel, 2. Bowmanova membrána, 3. stroma, 4. Descemetova membrána a 5. endotel.

Za poskytnutí snímku autoři děkují doc.

MUDr. Miroslavě Sedláčkové, CSc., zástupkyni přednosty Ústavu histologie a embryologie, LF MU v Brně.

Fig. 1. Transversal section through cornea (stained with haematoxylin and eosin, 100× magnification) showing five corneal layers: 1. epithelium, 2. Bowman´s layer, 3. corneal stroma, 4. Descemet´s membrane and 5. endothelium.

The section was provided by Assoc. prof.

Miroslava Sedláčková, MD, PhD from the Department of Histology and Embryology, Faculty of Medicine, Masaryk University Brno.

50

Vyšetření rohovkové inervace pomocí CCM je zaměřeno především na subbazální plexus, který leží z velké části v centrální oblasti rohovky a jeho vlákna jsou uložena většinou ve svislém směru, rovnoběžně vedle sebe (obr. 2, 3) a často navzájem anastomozují. V důsledku husté inervace je rohovka velmi citlivá na chemické, mechanické i termické stimuly a i nejmenší podráždění vede k sevření víček za účelem maximální ochrany oka [6,7].

Vyšetření pomocí laserové rastrovací konfokální mikroskopie (optický princip) Zdrojem světla v konfokálním mikroskopu je laserový paprsek, který je optikou mikroskopu zaostřen do jednoho konkrétního bodu rohovky. Stejný objektiv snímá i světlo odražené z tohoto bodu, současně ale snímá i světlo rozptýlené (z jiných bodů rohovky, a to především v menší nebo větší hloubce). Proto je v přístroji speciální konfokální clonka, která eliminuje světlo odražené z bodů mimo rovinu, do které je mikroskop právě zaostřen. Otvor v clonce je konjugovaný (con-) s ohniskem (focus) objektivu, odtud tedy název konfokální [8]. V jeden

okamžik tak získáme obraz z jediného bodu (ve skutečnosti velmi malé plochy, jejíž velikost je dána rozlišením mikroskopu). Obraz celé zaostřené roviny se získává „bod po bodu“ (rastr) pomocí rozmítání laserového paprsku. Počítač registruje intenzitu světla a souřadnice a vytvoří obraz celého snímku.

Ve skutečnosti je to však velmi rychlý proces a obraz je obnoven asi třikrát za sekundu.

Výsledkem jsou tedy již z principu vždy ostré snímky získané v reálném čase, ve frontální rovině a především in vivo [8].

Význam hodnocení inervace rohovky pomocí CCM Klíčovým diagnostickým přínosem konfokální mikroskopie pro neurologickou praxi je možnost neinvazivní vizualizace nervových vláken v rohovce. Nervová vlákna subbazálního plexu rohovky jsou tenká nervová vlákna typu A delta a C [5]. Úbytek a strukturální změny korneálních nervů přitom reflektují obecné postižení tenkých nervových vláken v organizmu [2,3,5,9–11]. Jedná se tedy o novou objektivní morfologickou metodu v diagnostice periferních neuropatií, zejména SFN [10–12]. Diagnostika SFN je v současné době založena především na anamnéze relevantních pozitivních senzitivních symptomů, klinickém vyšetření (v němž je prokazována často obtížně klinicky detekovatelná porucha termického a algického čití) a kvantitativním testování senzitivity (Quantitative Sensory Testing; QST), které umožňuje detailnější hodnocení percepce obou zmíněných senzitivních modalit. Klíčová diagnostická metoda (představující v současnosti zlatý standard v diagnostice SFN) je pak hodnocení intraepidermální inervace z kožní biopsie, která je však na rozdíl od CCM metodou invazivní s omezenou opakovatelností a daleko větší časovou a metodickou náročností zpracování a hodnocení nálezů [10–14]. Provedená pilotní studie přitom prokazuje obdobnou diagnostickou validitu CCM a kožní biopsie v diagnostice periferních neuropatií [10]. CCM je proto perspektivní metoda s potenciálem zjednodušit objektivní diagnostiku jinak obtížně verifikovatelného typu periferní neuropatie.

Využitelnost CCM v diagnostice různých periferně neurogenních onemocnění byla již potvrzena řadou studií. Nejčastější zkoumanou diagnostickou jednotkou je diabetická polyneuropatie (Diabetic Polyneuropathy; DPN). Konfokální mikroskopie prokazuje signifikantní redukci rohovkové inervace u pacientů s polyneuropatií při diabetes

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 49– 57

HODNOCENÍ ROHOVKOVÉ INERVACE POMOCÍ KONFOKÁLNÍ MIKROSKOPIE

A

Obr. 2. Schéma orientace nervových vláken subbazálního plexu rohovky s vyznačenou centrální oblastí rohovky, na kterou je cíleno vyšetření CCM. Fig. 2. Diagram of nerve fibres in subbasal plexus of cornea, the CCM examination is targeted at the central part of cornea (marked by the darker circle). mellitus (DM) 1. i 2. typu či prediabetu a také u diabetické SFN i autonomní DPN [3,5,9].

Nálezy CCM mohou být využity dokonce jako prediktor budoucího rozvoje periferní neuropatie u pacientů s DM a slouží k identifikaci pacientů, kteří jsou z tohoto hlediska vysoce rizikoví a lze u nich zvážit zintenzivnění terapeutického přístupu k základnímu metabolickému onemocnění [15,16]. Hodnocení změn inervace rohovky při vyšetření CCM vykazuje u pacientů s DPN vysokou senzitivitu i specificitu většiny sledovaných parametrů [3]. Signifikantní morfologické změny korneální inervace byly prokázány také u pacientů se SFN při Fabryho chorobě [17] či idiopatické SFN [2], u polyneuropatie indukované chemoterapií [4] či hereditární neuropatie Charcot Marie Tooth, typ 1A [18]. Změny inervace rohovky jsou však prokazovány také u některých neurodegenerativních onemocnění, a to poněkud od-

B

Obr. 3. CCM snímky korneálního nervového plexu z centrální části rohovky (zvětšení 700×).

Obr. 3A) Snímek u zdravého dobrovolníka s patrným velkým počtem dobře identifikovatelných paralelně ležících nervových vláken s četnými anastomózami.

Obr. 3B) Snímek u pacienta s DPN zřetelně vyjádřenou redukcí vyšetřovaného nervového plexu.

Fig. 3. CCM image of the nerve plexus in the central part of the cornea (original magnification 700×).

Fig. 3A) Image of a healthy volunteer with high density of nerve fibres and many branches.

Fig. 3B) Image of a patient with DPN with pronounced reduction of fibre density and low number of branches.

lišného charakteru než v případě periferních neuropatií. Například u Parkinsonovy nemoci bylo sice zjištěno snížení hustoty nervových vláken, ale zároveň zvýšení hustoty jejich větví i celkové délky nervových vláken, což je jedinečný a klinicky determinantní nález [19].

CCM se tedy jeví jako široce využitelná, relativně jednoduchá a neinvazivní metoda rozšiřující významným způsobem spektrum diagnostických metod u pacientů s periferními neuropatiemi vč. SFN, ale i u některých dalších neurologických onemocnění.

Pro využití metody v klinické praxi je nezbytné srovnání nálezů hodnocených parametrů s normativními daty. Recentně byla publikována multicentrická studie poskytující věkově stratifikovaná normativní data pro obě pohlaví [20].

Cílem naší studie bylo zavést hodnocení rohovkové inervace pomocí CCM do klinické praxe v České republice a ověřit platnost publikovaných normativních dat pro jednotlivé CCM parametry [20] v české populaci, resp. vytvoření vlastních norem pro hodnocení této metody. Současně byla studie zaměřena na ověření spolehlivosti nálezů CCM při využití metody různými hodnotiteli a dále na srovnání nálezů manuální a automatické analýzy jednotlivých parametrů CCM.

Soubor Inervace rohovky byla pomocí konfokální mikroskopie vyšetřena v souboru 71 zdravých dobrovolníků (tab. 1), převážně zaměstnanců Neurologické kliniky LF MU a FN Brno a jejich rodinných příslušníků. Menší část

Tab. 1. Demografická data vyšetřených souborů zdravých dobrovolníků a pacientů s DPN. Celý soubor počet celkem věk (M; Ž) (roky)

< 30 počet celkem (M; Ž)

věk (roky)

30–50 počet celkem věk (M; Ž) (roky)

> 50 počet celkem (M; Ž)

věk (roky)

ZK

71 (27; 44)

40 (23; 79)

20 (10; 10)

26 (23; 29)

33 (11; 22)

40 (32;49)

18 (6; 12)

57 (50;79)

DPN

54 (36; 18)

59 (27; 87)

2 (1; 1)

27 (27; 27)

15 (8; 7)

44 (32;49)

37 (27; 10)

68 (63;87)

Věk je vyjádřen ve formátu: medián (min.; max.).

DPN – pacienti s diabetickou polyneuropatií, ZK – zdravé kontroly, M – počet mužů, Ž – počet žen.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 49– 57

51

HODNOCENÍ ROHOVKOVÉ INERVACE POMOCÍ KONFOKÁLNÍ MIKROSKOPIE

zdravých kontrol tvořili pacienti neurologické kliniky s onemocněními nepostihujícími periferní nervový systém (např. s bolestmi hlavy, lumbagem apod.). Vylučujícími kritérii pro zařazení do souboru zdravých kontrol byly: 1. Známá polyneuropatie a/nebo klinický nález či anamnestické obtíže svědčící pro polyneuropatii.

2. Anamnesticky zjištěné rizikové faktory potenciálně vedoucí ke vzniku periferní neuropatie (např. DM, porucha glukózové tolerance, chronický abúzus alkoholu, tyreopatie, stav po prodělané protinádorové chemoterapii).

3. Dlouhodobé používání kontaktních čoček v současnosti či kdykoliv v minulosti.

4. Operace či úraz oka v anamnéze. Žádný z vyšetřených jedinců neměl známé oční onemocnění a neužíval lokální medikaci aplikovanou intraokulárně.

Za účelem vytvoření věkově stratifikovaných normativních dat byl soubor dále rozdělen do tří podskupin (do 30 let, 30–50 let a nad 50 let) (tab. 1).

Validita metodiky v diagnostice periferních neuropatií byla ověřena srovnáním nálezů se souborem 54 pacientů s DPN s postižením silných a/nebo tenkých nervových vláken (tab. 1). Dvanáct pacientů mělo DM 1. typu a 42 pacientů DM 2. typu. Polyneuropatie byla v tomto souboru verifikována klinickým a anamnestickým vyšetřením, korelující abnormitou elektromyografického vyšetření a případně (při normálním nálezu elektromyografického vyšetření a současně relevantních pozitivních senzitivních symptomech) abnormálním nálezem intraepidermální inervace v kožní biopsii (která je zlatým standardem v diagnostice SFN). Také u těchto pacientů byla vylučujícím kritériem operace či úraz oka v anamnéze a používání kontaktních čoček aktuálně a/nebo v minulosti. Ani v tomto souboru neměli zařazení pacienti oční onemocnění a neužívali lokální medikaci aplikovanou intraokulárně.

Metodika Všichni zdraví dobrovolníci i pacienti s DPN zařazení do studie byli informováni o účelu vyšetření a podepsali informovaný souhlas.

CCM byla vyšetřena pomocí mikroskopu Heidelberg Retina Tomograph (HRT II) v souladu s publikovanými doporučeními [2,3,20] a na základě praktického školení v metodice, které absolvovaly dvě lékařky autorského týmu (IK, MH) v Centru pro endokrinologii

52

a diabetes na Univerzitě v Manchesteru, UK, u dr. Mitry Tavakoli.

V úvodu vyšetření byla provedena anestezie rohovky lokální aplikací oxybuprokainu (Benoxi 0,4 %, Unimed Pharma, Bratislava, Slovensko). Po znecitlivění rohovky byl z důvodu dostatečné lubrikace do každého oka aplikován viskoelastický gel (Vidisic, Dr. Gerhard Mann, Chem-pharm. Fabrik, GmbH, Berlín, Německo). Malé množství tohoto gelu bylo umístěno i na povrch čočky objektivu a ta byla následně kryta jednorázovým sterilním kloboučkem (perspex cap), který byl během vyšetření v kontaktu s vyšetřovaným okem. Vyšetřovaný byl vyzván k fixaci pevného bodu (bílé světlo) v průběhu celého vyšetření, což eliminovalo nežádoucí pohyby očí. Manuálním zaostřováním čočky objektivu pak bylo možno prohlédnout rohovku v celém rozsahu a z vrstvy obsahující subbazální plexus pořídit snímky o velikosti 384 × 384 pixelů. Následně byly z náhodně zvoleného oka vybrány tři odlišné reprezentativní snímky od sebe vzájemně vzdálených vrstev. Na vybraných snímcích byly v souladu s publikovanými doporučeními [20] hodnoceny následující parametry (obr. 3A, B): 1. Hustota korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Fiber Density; CNFD) – celkový počet hlavních nervových vláken na milimetr čtvereční snímku.

2. Délka korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Fiber Lenght; CNFL) – celková délka všech hlavních nervových vláken a větví v rámci příslušného snímku rohovky.

3. Hustota větví korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Branch Density; CNBD) – celkový počet větví vycházejících z hlavních vláken na milimetr čtvereční snímku.

4. Koeficient tortuozity (Corneal Nerve Fiber Tortuosity; CNFT) – míra vinutosti korneálních nervových vláken. Tortuozita je v používaném programu CCMetrics hodnocena poměrně komplikovaným způsobem.

Výpočet vychází z odchylky mezi přímou linií spojující oba konce hodnoceného nervového vlákna a skutečného průběhu tohoto vlákna. Skutečný průběh vlákna je určen matematicky za pomoci diferenciálního počtu. Každé nervové vlákno je reprezentováno jako funkce. Derivací této funkce v konkrétním bodě získáme informaci o sklonu nervového vlákna v daném bodě. Pro každý bod (pixel) je určen sklon a současně i odchylka od přímé linie.

Výpočet CFFT pak vychází ze sumy všech

odchylek. Jde o bezrozměrné číslo, které může nabývat hodnot od 0 do 1, kde se zvyšujícím se číslem se zvyšuje i míra vinutosti nervového vlákna. Podrobnější popis výpočtu tohoto parametru je k dispozici v původní práci autorů Kallinikos et al [21].

Každý z uvedených parametrů byl hodnocen dvěma způsoby: 1. Manuálně pomocí softwaru CCMetrics (CCMetrics, MA Dabbah; Imaging Science and Biomedical Engineering, University of Manchester, Manchester, UK). Pro stanovení interindividuální variability bylo hodnocení manuálním softwarem provedeno nezávisle dvěma vyškolenými lékaři (IK, MH).

2. Automaticky softwarem ACCMetrics (ACCMetrics, MA Dabbah; Imaging Science and Biomedical Engineering, University of Manchester, Manchester, UK) [22,23].

Po skončení vyšetření byl pacient požádán, aby semikvantitativně zhodnotil náročnost vyšetření a jeho nepříjemnost, a to s použitím stupnice: 1 – vyšetření nebylo vůbec nepříjemné; 2 – vyšetření bylo lehce nepříjemné; 3 – vyšetření bylo středně nepříjemné, ale absolvoval bych ho znovu; 4 – vyšetření bylo velmi nepříjemné, znovu bych ho nechtěl absolvovat; 5 – vyšetření bylo silně nepříjemné, téměř se nedalo vydržet.

Statistická metodologie Statistické zpracování bylo provedeno pomocí software SPSS 23.0.0.0 (IBM Corporation 2014). Iniciálně byla zhodnocena distribuce dat jednotlivých sledovaných parametrů, pro její ověření byly použity normal probability ploty (N-P ploty) a Kolmogorovův-Smirnovovův test. Hodnoty CNFL a CNFT vykazovaly normální rozdělení a hodnoty CNFD a CNBD vykazovaly log-normální rozdělení.

Pro další statistické zpracování byly použity parametrické testy na logaritmicky transformovaných datech CNFD a CNBD a původních datech CNFL a CNFT. Před vlastní prezentací dat bylo v případě práce s logaritmicky transformovanými daty provedeno jejich zpětné převedení na základní formát a jako taková jsou data prezentována v tabulkách. Vzhledem k obtížné interpretaci hodnoty směrodatné odchylky (Standard Deviation, SD) u logaritmicky transformovaných dat není tato hodnota explicitně uvedena. Zviditelnění rozložení primárních hod-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 49– 57

HODNOCENÍ ROHOVKOVÉ INERVACE POMOCÍ KONFOKÁLNÍ MIKROSKOPIE

Tab. 2. Sumarizace nálezů jednotlivých parametrů korneální konfokální mikroskopie v souboru zdravých dobrovolníků a odvozený normální rozsah hodnot na úrovni x ± 2 SD (hodnotitel MH).

Celý soubor n = 71 norma průměr (x – 2SD; (x) x + 2SD) CNFD

32,81

< 30 n = 20 norma průměr (x – 2SD; (x) x + 2SD

(20,76; 51,85)

34,76

30–50 n = 33 norma průměr (x – 2SD; (x) x + 2SD

(23,09; 52,35)

33,32

> 50 n = 18 norma průměr (x – 2SD; (x) x + 2SD

(20,98; 52,90)

29,94

Vliv věku Srovnání mužů a žen (p)1 regresní 2 p2 koeficient

(18,73; 47,86)

0,56

–0,165

0,01

CNFL

21,67

(12,41; 30,93)

23,01

(14,83; 31,20)

21,89

(13,18; 30,59)

19,80

(9,26; 30,34)

0,65

–0,095

0,02

CNBD

62,39

(21,79; 178,65)

75,75

(29,39; 195,27)

61,32

(22,85; 164,59)

51,86

(15,96; 168,47)

0,45

–0,531

0,04

CNFT

0,12

(0,04; 0,2)

0,12

(0,07; 0,18)

0,12

(0,05; 0,20)

0,11

(0,02; 0,21)

0,19

–0,001

0,84

1

Srovnání hodnot mezi muži a ženami bylo provedeno nepárovým t-testem.

Hodnota regresního koeficientu a jeho statistické významnosti z jednoduchého lineárního modelu.

Pozn. CNFD, CNFL a CNBD jsou považovány za abnormální v případě, že výsledná hodnota je pod úrovní dolního normálního limitu rozsahu hodnot příslušného parametru v normativním souboru, abnormitou CNFT je naopak hodnota nad horním normálním limitem zmíněného normálního rozsahu hodnot. Pro lepší orientaci jsou relevantní normativní data v tabulce vyznačena tučně.

CNFD – hustota korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Fiber Density), CNFL – délka korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Fiber Lenght), CNBD – hustota větví korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Branch Density), CNFT – koeficient vinutosti (Corneal Nerve Fiber Tortuosity), x – průměr, SD – směrodatná odchylka (Standard Deviation).

2

not kontinuálních dat bylo proto provedeno pomocí průměrů (x) a intervalů definovaných průměrem ± dvěma se směrodatnými odchylkami (x + 2 SD). Kategoriální data jsou znázorněna pomocí absolutních (relativních) četností. Na základě výsledků hodnoceného normativního souboru byla vytvořena normativní data na úrovni x ± 2 SD. Ke srovnání hodnocených parametrů mezi jednotlivými skupinami pacientů/zdravých kontrol byl použit nepárový t-test. Korelace jednotlivých parametrů s věkem byla hodnocena pomocí jednoduchého lineárního regresního modelu.

Pro analýzu spolehlivosti vyhodnocení snímků různými hodnotiteli a způsoby hodnocení (manuální/automatická analýza) byl použit koeficient ICC (Intraclass Correlation Coefficient, varianta two-way random).

Výsledky Náročnost vyšetření a potenciální komplikace Vyšetření CCM proběhlo v naprosté většině případů zcela bez problémů. Z vyšetřených 125 pacientů/kontrol jsme závažnější komplikace zaznamenali pouze v jednom případě (0,8 %), a to v podobě reakce na použité lokální anestetikum (oxybuprokain) formou prekolapsového stavu u pacienta bez dosavadní anamnézy alergické reakce na lokálně anestetické preparáty. Aplikace anestetických kapek, která vyvolá přechodné (několik s až max. několik málo min

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 49– 57

trvající) lehce pálivé pocity v oblasti oka, byla obecně nejnepříjemnější částí vyšetření. U dvou dalších pacientů byla zaznamenána hypersenzitivní reakce na tyto lokálně anestetické kapky, která se projevila prolongovaným několikahodinovým trváním popsaných nepříjemných pocitů. Při použití semikvantitativní stupnice v rozsahu od 1 do 5 hodnotili pacienti vyšetření většinou jako nenáročné (1) nebo málo náročné (2), pro jednoho pacienta bylo vyšetření výrazně nepříjemné (4), a to právě v důsledku výše uvedené reakce na lokální anestetické kapky.

Průměrná hodnota náročnosti vyšetření při hodnocení pacientem 1,56 ± 0,67, při hodnocení vyšetřujícím pak 1,14 ± 0,17.

Z hlediska vyšetřujících bylo pro zajištění kvalitní snímkové dokumentace velmi důležité zajištění maximálního komfortu pacienta během vyšetření (zejména pomocí jeho optimálního napolohování), protože i minimální nepohodlí způsobovalo velmi drobné pohyby těla a hlavy, které výrazně komplikovaly až znemožňovaly pořízení kvalitních snímků. U malé části pacientů bylo vyšetření ztíženo úzkou oční štěrbinou, ať už z důvodu anatomických nebo z důvodu neschopnosti pacienta více otevřít oko při obecně špatné toleranci očních vyšetření. Úzká oční štěrbina omezovala dostatečný kontakt oka s čočkou mikroskopu, který je nezbytný pro získání kvalitních snímků. U žádného z dobrovolníků nicméně nebylo nutné vyšetření ukončit předčasně bez získání požadovaných snímků.

Vlastní vyšetření pacienta nebylo v našem souboru náročné ani časově. Průměrné trvání vyšetření bylo 17,2 ± 4,6 min (rozsah 7–40 min v závislosti na spolupráci pacienta a jeho toleranci vyšetření), a to vč. vysvětlení podstaty vyšetření pacientovi, iniciální aplikace lokálních anestetik a viskoelastického gelu, nastavení mikroskopu, jeho zaostření na sledovanou vrstvu rohovky a pořízení snímkové dokumentace. Následné hodnocení jednoho snímku pak v závislosti na počtu nervových vláken trvá přibližně 3–8 min při manuálním hodnocení a zhruba 20 s (podle výkonu počítače) v případě využití automatického softwaru. Celkový čas potřebný pro vyhodnocení tří snímků u jednoho pacienta je tedy 10–25 min při manuální analýze a přibližně 1 min při analýze automatické.

Nálezy v souboru zdravých kontrol Průměrné hodnoty jednotlivých parametrů v souboru zdravých kontrol jsou uvedeny v tab. 2. Žádný z hodnocených CCM parametrů nevykazoval významné rozdíly mezi muži a ženami (tab. 2), zachycen však byl mírný, ale již statisticky signifikantní pokles hodnot většiny parametrů (s výjimkou tortuozity) s věkem (tab. 2, obr. 4A, B). Z tohoto důvodu byly výsledky dále zpracovány odděleně ve třech věkově definovaných podskupinách zdravých kontrol (do 30 let, 30–50 let, nad 50 let) (tab. 1, 2), pro které byla následně stanovena i vlastní normativní data

53

HODNOCENÍ ROHOVKOVÉ INERVACE POMOCÍ KONFOKÁLNÍ MIKROSKOPIE

(tab. 2). V případě CNFD, CNFL a CNBD jsou v tabulce zvýrazněny dolní normální limity, a abnormitou je tedy hodnota pod úrovní uvedeného limitu. Pro CNFT je zvýrazněná hodnota naopak horním normálním limitem a abnormální jsou hodnoty přesahující uvedenou normu (tab. 2).

Platnost uvedených normativních dat byla dále ověřena srovnáním s publikovanou rozsáhlou multicentrickou normativní studií, jež využila manuální způsob hodnocení snímků, a to identický jako v naší studii [20]. Počet abnormit jednotlivých parametrů ve sledovaném normativním souboru při použití vlastních a dříve publikovaných normativních dat je uveden v tab. 3.

A 60

CNFD (no./mm2)

50

40

30

Nálezy v souboru pacientů s DPN

20

10 20

30

40

50

60

70

80

věk (roky) B 35

Věkové složení souborů pacientů s DPN a zdravých kontrol bylo v naší studii odlišné. Srovnání sledovaných parametrů mezi těmito skupinami bylo proto za účelem eliminace vlivu věku provedeno odděleně v jednotlivých věkových skupinách (tab. 4). Hodnoty CNFD, CNFL a CNBD byly u pacientů s DPN ve všech věkových skupinách signifikantně nižší než v odpovídajících souborech zdravých kontrol (tab. 4). Vzestup CNFT se nám podařilo prokázat pouze v nejstarší věkové skupině (tab. 4).

CNFD (mm/mm2)

30

Spolehlivost hodnocení snímků různými hodnotiteli a srovnání s automatickou analýzou

25

20

15

10 20

30

40

50

60

70

80

věk (roky)

Vyhodnocení spolehlivosti (reliability) hodnocení snímků je uvedeno v tab. 5. Spolehlivost manuálního hodnocení snímků mezi dvěma různými hodnotiteli (MH a IK) vyjádřená pomocí intra-class korelačního koeficientu vykazuje hodnoty > 0,8 pro všechny parametry kromě tortuozity. Tyto hodnoty odpovídají výborné shodě nálezů mezi hodnotiteli. Srovnání výsledků manuální a automatické analýzy naopak dobrou shodu neprokazuje (tab. 5). Při hodnocení automatickým softwarem byly všechny hodnocené parametry (CNFD, CNFL, CNBD) signifikantně nižší oproti analýze manuální (tab. 5).

Diskuze Obr. 4. Bodové grafy znázorňující hodnoty CNFD (A) a CNFL (B) v závislosti na věku proložené lineární regresní přímkou, a dvěma přímkami ohraničujícími 5. a 95. percentil.

Výsledky z jednoduchého lineárního regresního modelu prokazují signifikantní roční úbytek CNFD (–0,165 no./mm2) a CNFL (–0,095 mm/mm2).

Fig. 4. Scatter plots showing CNFD (A) and CNFL (B) values by age with linear regression line and the 5th and 95th percentile.

Linear regression analysis shows significant yearly decrease of both CNFD (–0.165 no./mm2) and CNFL (–0.095 mm/mm2).

54

Prezentovaná studie v souhrnu prokázala jednoduchost, bezpečnost a nízkou časovou i metodickou náročnost vyšetření rohovkové inervace pomocí konfokální mikroskopie na poměrně rozsáhlém souboru zdravých kontrol a skupině pacientů s DPN. Na základě zjištěných výsledků byla vytvořena vlastní normativní data a současně byla ověřena

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 49– 57

HODNOCENÍ ROHOVKOVÉ INERVACE POMOCÍ KONFOKÁLNÍ MIKROSKOPIE

Tab. 3. Výskyt abnormit jednotlivých parametrů ve skupině zdravých dobrovolníků při použití vlastních normativních dat (viz tab. 2) a multicentrické normativní studie (Tavakoli et al, 2015) (hodnotitel MH).

Použitá normativní data

Celý soubor (n = 71) vlastní Tavakoli et al (tab. 2) 2015

< 30 (n = 20) vlastní Tavakoli et al (tab. 2) 2015

30–50 (n = 33) vlastní Tavakoli et al (tab. 2) 2015

> 50 (n = 18) vlastní Tavakoli et al (tab. 2) 2015

CNFD

5 (7 %)

1 (1 %)

1 (5 %)

0 (0 %)

3 (9 %)

0 (0 %)

1 (6 %)

1 (6 %)

CNFL

2 (3 %)

2 (3 %)

0 (0 %)

0 (0 %)

1 (3 %)

1 (3 %)

1 (6 %)

1 (6 %)

CNBD

4 (6 %)

2 (3 %)

1 (5 %)

0 (0 %)

1 (3 %)

0 (0 %)

2 (11 %)

2 (11 %)

CNFT

8 (11 %)

3 (4 %)

3 (15 %)

1 (5 %)

2 (6 %)

1 (3 %)

3 (17 %)

1 (6 %)

Hodnoty jsou uvedeny jako absolutní (relativní četnosti).

CNFD – hustota korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Fiber Density), CNFL – délka korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Fiber Lenght), CNBD – hustota větví korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Branch Density), CNFT – koeficient vinutosti (Corneal Nerve Fiber Tortuosity).

Tab. 4. Průměrné hodnoty parametrů korneální konfokální mikroskopie v jednotlivých věkových skupinách pacientů s DPN a zdravých kontrol.

Věková skupina < 30 let ZK (n = 20) DPN (n = 2) p1

Věková skupina 30–50 let ZK (n = 33) DPN (n = 15) p1

Věková skupina > 50 let ZK (n = 18) DPN (n = 37) p1

CNFD

37,90

22,82

0,002

34,04

28,90

0,040

33,13

23,46

< 0,001

CNFL

27,02

14,33

0,002

25,53

19,10

< 0,001

23,54

17,02

< 0,001

CNBD

65,85

22,24

0,041

58,40

32,12

< 0,001

51,73

24,60

0,048

CNFT

0,20

0,22

0,555

0,20

0,22

0,155

0,20

0,23

0,011

1

Srovnání hodnot jednotlivých parametrů mezi pacienty s DPN a ZK bylo provedeno nepárovým t-testem.

CNFD – hustota korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Fiber Density), CNFL – délka korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Fiber Lenght), CNBD – hustota větví korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Branch Density), CNFT – koeficient vinutosti (Corneal Nerve Fiber Tortuosity), ZK – zdravé kontroly, DPN – pacienti s diabetickou polyneuropatií.

Tab. 5. Srovnání nálezů jednotlivých parametrů korneální konfokální mikroskopie při manuální analýze více hodnotiteli a současně mezi manuální a automatickou analýzou.

hodnotitel MH x IS

Manuální hodnocení hodnotitel IK x IS

Automatická analýza a srovnání s analýzou manuální

srovnání hodnotitelů p1 ICC1

x

IS

ICC2

p2

CNFD

32,81

(31,07; 34,65)

34,86

(33,04; 36,78)

0,849

< 0,001

21,45

(19,70; 23,36)

0,609

< 0,001

CNFL

21,67

(20,57; 22,78)

25,44

(24,16; 26,73)

0,870

< 0,001

14,55

(13,74; 15,37)

0,773

< 0,001

CNBD

62,39

(55,04; 70,73)

58,58

(51,40; 66,77)

0,841

< 0,001

21,56

(18,50; 25,11)

0,620

< 0,001

CNFT

0,12

(0,11; 0,13)

0,20

(0,19; 0,21)

0,496

< 0,001

–

–

–

–

1

Srovnání nálezů jednotlivých parametrů mezi oběma hodnotiteli (MH, IK) při hodnocení manuální analýzou pomocí koeficientu ICC. Srovnání nálezů jednotlivých parametrů mezi automatickou analýzou a průměrem hodnot manuální analýzy obou hodnotitelů (MH, IK). Srovnání je provedeno pomocí koeficientu ICC. Hodnoty tortuozity nejsou uvedeny, protože nejsou při automatické analýze hodnoceny.

CNFD – hustota korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Fiber Density), CNFL – délka korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Fiber Lenght), CNBD – hustota větví korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Branch Density), CNFT – koeficient vinutosti (Corneal Nerve Fiber Tortuosity), x – průměr, ICC – intraclass correlation coefficient, IS – interval spolehlivosti.

2

platnost recentně publikovaných normativních dat z rozsáhlé multicentrické studie [20] pro českou populaci. U pacientů s DPN byly prokázány signifikantní změny všech sledovaných parametrů, což potvrzuje využitel-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 49– 57

nost metody jako alternativního konfirmačního testu DPN. Pro hodnocení CCM snímků lze využít manuální i automatickou analýzu.

Naše studie však prokázala, že oba typy analýzy nejsou vzájemně zaměnitelné. Při ma-

nuální analýze byla prokázána velmi dobrá shoda dvou hodnotitelů ve všech sledovaných parametrech s výjimkou tortuozity.

Metoda tedy vykazuje uspokojivou inter-rater reliabilitu. Naopak hodnocení automatic-

55

HODNOCENÍ ROHOVKOVÉ INERVACE POMOCÍ KONFOKÁLNÍ MIKROSKOPIE

kým softwarem vykazovalo ve srovnání s manuální analýzou signifikantně nižší hodnoty CNFD, CNFL i CNBD. Při interpretaci nálezů CCM je proto nutné zohlednit typ analýzy a volit vždy jednotný způsob hodnocení nálezů pro všechny pacienty v příslušné studii.

Naše zkušenost potvrdila uspokojivou toleranci vyšetření rohovkové inervace pomocí konfokální mikroskopie prakticky u všech vyšetřených pacientů a nízkou náročnost metodiky pro vyšetřující lékaře. Jedinou zaznamenanou komplikací byla reakce na lokální anestetikum aplikované iniciálně při vyšetření: u jednoho pacienta jsme zaznamenali celkovou reakci ve formě prekolapsového stavu, u dvou pacientů pak prolongované (několik hod trvající) nepříjemné pocity v oblasti oka charakteru pálení a řezání. Oba zmíněné typy nežádoucích účinků jsou uvedeny i v příbalovém letáku Benoxi kapek a při jejich aplikaci je třeba s podobnými reakcemi počítat, i když jsou obecně poměrně málo časté. Před vyšetřením je také vhodné se na případnou anamnézu alergických reakcí na lokální anestetika cíleně dotazovat a v případě pozitivní anamnézy vyšetření neprovádět. Indikaci k vyšetření CCM je s ohledem na používání lokálních anestetik obecně vhodné pečlivě zvažovat také u pacientů s polyvalentními alergiemi, a to i v případě, že není anamnesticky známa přímo alergie na lokálně-anestetické preparáty. Je však třeba si uvědomit, že stejný problém nastává i u alternativní konfirmační metody SFN, tedy u kožní biopsie, při které je vzorek odebírán v lokální infiltrační anestezii.

Nálezy v prezentovaném souboru zdravých kontrol jsou prakticky identické jako publikované výsledky velké multicentrické normativní studie hodnotící sledované parametry CCM na souboru 343 zdravých dobrovolníků [20], stejně jako v dříve publikovaných menších souborech zdravých kontrol [15,24,25]. Tato skutečnost potvrzuje správnost použité metodiky hodnocení jednotlivých CCM parametrů a její srovnatelnost s mezinárodním standardem. Velmi blízká uvedené studii jsou také derivovaná normativní data. Při použití obou typů norem jsme abnormitu jednotlivých parametrů zachytili jen u malé (a v obou případech velmi podobné) části normativního souboru, což umožňuje v české populaci použít oba typy normativních dat.

Identicky jako zmíněná multicentrická normativní studie prokázaly i naše výsledky určitou závislost většiny parametrů CCM na věku pacienta, i když věkově podmíněné

56

změny byly v případě obou studií spíše mírné (tab. 2) [20]. Při hodnocení nálezů je proto vhodné zvažovat věk pacienta a používat věkově stratifikovaná normativní data, která byla z těchto důvodů vytvořena i v naší práci.

Prokázán naopak nebyl signifikantní vliv pohlaví pacientů. Tavakoli et al sice uvádí oddělené normy pro muže a ženy, přímé srovnání hodnot CCM parametrů mezi oběma pohlavími však v práci překvapivě uvedeno není a orientační srovnání hodnot v souboru mužů a žen v této práci svědčí proti významným rozdílům sledovaných parametrů mezi muži a ženami [20]. I v tomto směru tak výsledky naší studie odpovídají již publikovaným nálezům.

Hodnocení rohovkové inervace pomocí konfokální mikroskopie se v současnosti využívá především v diagnostice DPN [3,5,9].

V posledních letech byla publikována řada studií potvrzujících využitelnost metodiky v hodnocení přítomnosti a tíže periferní neuropatie u pacientů s DM 1. [3,15,26,27] i 2. typu [3,24,25]. Výhodou vyšetření je jeho neinvazivita a téměř neomezená možnost opakování testu a tedy dobrá využitelnost např. pro dlouhodobé sledování pacientů [15]. Inervace rohovky vykazuje signifikantní změny již u pacientů s recentním DM 2. typu [25] a dokonce u jedinců s prediabetickými stavy (tj. především poruchou glukózové tolerance) [28]. Metoda je však využitelná i při hodnocení neuropatie jiné než diabetické etiologie [17,18], vč. idiopatické SFN [2].

Uvedené nálezy potvrdila i naše studie, v níž byly hodnoty hustoty i celkové délky nervových vláken u pacientů s DPN signifikantně nižší ve srovnání se souborem zdravých kontrol. Soubor zahrnoval pacienty s DM 1. i 2. typu, což potvrzuje využitelnost metody v hodnocení neuropatie u pacientů s oběma typy DM. Hodnoty jednotlivých parametrů zjištěné v našem souboru pacientů s DPN odpovídají dříve publikovaným nálezům u obdobných souborů pacientů [24–28] a opět nepřímo potvrzují správnost používané metodiky.

Jedním z mála limitů metodiky je při manuálním hodnocení nálezů potřeba zkušeného a vyškoleného jedince – hodnotitele – a čas, který je nutný ke zhodnocení jednoho pacienta (cca 10–25 min). Z tohoto důvodu byl univerzitou v Manchestru vyvinut software k automatické analýze CCM (ACCMetrics), který zredukoval čas potřebný k hodnocení na několik vteřin na snímek [11,29]

a snížil nutnost erudice hodnotitelů. Dosud však bylo publikováno jen minimum studií poskytujících srovnání manuální a automatické analýzy CCM parametrů [29,30].

Podobně je k dispozici pouze omezená evidence o spolehlivosti nálezů CCM při hodnocení různými hodnotiteli [31,32]. V další části studie jsme se proto pokusili zaměřit na hodnocení spolehlivosti CCM při využití více hodnotiteli a na srovnání manuální a automatické analýzy.

Hodnocení inter-rater reliability jednotlivých parametrů CCM prokázalo při manuální analýze výbornou spolehlivost nálezů všech sledovaných parametrů s výjimkou tortuozity. Výsledky velmi obdobné naší studii vč. vlastních hodnot ICC koeficientů mezi více hodnotiteli prokázali např. Hertz et al [31]. Podobně jako naše nálezy byla i v této studii nejhůře reprodukovatelným parametrem tortuozita, zatímco ostatní parametry byly z hlediska shody nálezů mezi více hodnotiteli signifikantně lepší a vzájemně srovnatelné. Jiné studie prokázaly horší reprodukovatelnost NFBD. Nejlépe reprodukovatelným parametrem je ve většině sledovaných studií (vč. naší) délka nervových vláken rohovky, případně jejich hustota – tyto dva parametry lze tedy doporučit jako nejvhodnější markery pro longitudinální sledování pacientů [32].

Intra-class korelační koeficienty pro srovnání manuální a automatické analýzy byly významně nižší ve srovnání s ICC reflektujícími spolehlivost nálezů při manuální analýze snímků více hodnotiteli. Všechny hodnocené parametry (CNFD, CNFL a CNBD) vykazovaly při hodnocení automatickou analýzou signifikantně nižší hodnoty ve srovnání s analýzou manuální. Podkladem těchto rozdílů jsou pravděpodobně především technické aspekty, jako je nižší kvalita některých snímků (např. drobné vzduchové bubliny, přítomnost linií způsobených přílišným tlakem na rohovku), díky nimž automatický software neidentifikuje správně ně kte rá nervová vlákna. Těmto problémům se však v běžné praxi nelze úplně vyhnout a pomocí manuální analýzy lze tyto snímky bez problémů hodnotit. Prakticky identické nálezy se signifikantně nižšími hodnotami CNFL při použití automatické analýzy ve srovnání s analýzou manuální byly prokázány i v dalších podobných studiích [29,30]. Tyto rozdíly jsou tedy systémové a nelze je vysvětlit event. horší kvalitou snímků v našem centru. Výsledky všech zmíněných studií vč. naší tak ukazují, že obě

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 49– 57

HODNOCENÍ ROHOVKOVÉ INERVACE POMOCÍ KONFOKÁLNÍ MIKROSKOPIE

metody hodnocení (manuální a automatická) nejsou vzájemně zaměnitelné a není možné je v rámci jedné studie libovolně střídat. Při hodnocení je obecně nutné používat normativní data vytvořená pro příslušný typ analýzy. Pro manuální analýzu tak lze doporučit využití dat z práce autorů Tavakoli et al [20] nebo z naší studie, zatímco pro automatický software nejsou validní normativní data prozatím k dispozici [29].

Seznam použitých zkratek CCM – konfokální mikroskopie rohovky (Corneal Confocal Microscopy) CNBD – hustota větví korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Branch Density) CNFD – hustota korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Fiber Density) CNFL – délka korneálních nervových vláken (Corneal Nerve Fiber Lenght) CNFT – koeficient vinutosti (Corneal Nerve Fiber Tortuosity) DM – diabetes mellitus DPN – diabetická polyneuropatie ICC – intraclass correlation coefficient SD – směrodatná odchylka (Standard Deviation) SFN – neuropatie tenkých vláken (Small Fiber Neuropathy) x – průměr

Literatura 1. Tavakoli M, Hossain P, Malik RA. Clinical applications of corneal confocal microscopy. Clin Ophthalmol 2008;2(2):435– 45.

2. Tavakoli M, Marshall A, Pitceathly R, et al. Corneal confocal microscopy: a novel means to detect nerve fibre damage in idiopathic small fibre neuropathy. Exp Neurol 2010;223(1):245– 50. doi: 10.1016/ j.expneurol.2009.08.

033.

3. Tavakoli M, Quattrini C, Abbott C, et al. Corneal confocal microscopy: a novel noninvasive test to diagnose and stratify the severity of human diabetic neuropathy.

Diabetes Care 2010;33(8):1792– 7. doi: 10.2337/ dc10-0253.

4. Ferrari G, Gemignani F, Macaluso C. Chemotherapy-associated peripheral sensory neuropathy assessed using in vivo corneal confocal microscopy. Arch Neurol 2010;67(3):364– 5. doi: 10.1001/ archneurol.2010.17.

5. Papanas N, Ziegler D. Corneal confocal microscopy: a new technique for early detection of diabetic neuropathy. Curr Diab Rep 2013;13(4):488– 99. doi: 10.1007/ s11892-013-0390-z.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 49– 57

6. Guthoff RF, Zhivov A, Stachs O. In vivo confocal microscopy, an inner vision of the cornea – a major review. Clin Exp Ophthalmol 2009;37(1):100– 17. doi: 10.1111/ j.1442-9071.2009.02016.x.

7. Müller LJ, Pels L, Vrensen GF. Ultrastructural organization of human corneal nerves. Invest Ophthalmol Vis Sci 1996;37(4):476– 88.

8. Pawley JB, Masters BR. Handbook of biological confocal microscopy. Optical Engineering 1996;35(9):2765– 6.

9. Papanas N, Ziegler D. Corneal confocal microscopy: recent progress in the evaluation of diabetic neuropathy.

J Diabetes Investig 2015;6(4):381– 9. doi: 10.1111/ jdi.12335.

10. Chen X, Graham J, Dabbah MA, et al. Small nerve fiber quantification in the diagnosis of diabetic sensorimotor polyneuropathy: comparing corneal confocal microscopy with intraepidermal nerve fiber density. Diabetes Care 2015;38(6):1138– 44. doi: 10.2337/ dc14-2422.

11. Petropoulos IN, Alam U, Fadavi H, et al. Rapid automated diagnosis of diabetic peripheral neuropathy with in vivo corneal confocal microscopy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2014;55(4):2071– 8. doi: 10.1167/ iovs.13-13787.

12. Lacomis D. Small-fiber neuropathy. Muscle Nerve 2002;26(2):173– 88.

13. Buršová Š, Vlčková E, Hnojčíková M, et al. Vyšetření hustoty intraepidermálních nervových vláken z kožní biopsie – normativní data. Cesk Slov Neurol N 2012;75/ 108(4):455– 9.

14. Vlckova-Moravcova E, Bednarik J, Dusek L, et al.

Dia gnostic validity of epidermal nerve fiber densities in painful sensory neuropathies. Muscle Nerve 2008;37(1):50– 60.

15. Pritchard N, Edwards K, Dehghani C, et al. Longitudinal assessment of neuropathy in type 1 diabetes using novel ophthalmic markers (LANDMark): study design and baseline characteristics. Diabetes Res Clin Pract 2014;104(2):248– 56. doi: 10.1016/ j.diabres.2014.02.011.

16. Lovblom LE, Halpern EM, Wu T, et al. In vivo corneal confocal microscopy and prediction of future-incident neuropathy in type 1 diabetes: a preliminary longitudinal analysis. Can J Diabetes 2015;39(5):390– 7. doi: 10.1016/ j.jcjd.2015.02.006.

17. Tavakoli M, Marshall A, Thompson L, et al. Corneal confocal microscopy: a novel noninvasive means to diagnose neuropathy in patients with Fabry disease. Muscle Nerve 2009;40(6):976– 84. doi: 10.1002/ mus.21383.

18. Tavakoli M, Marshall A, Banka S, et al. Corneal confocal microscopy detects small-fiber neuropathy in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A patients. Muscle Nerve 2012;46(5):698– 704. doi: 10.1002/ mus.23377.

19. Kass-Iliyya L, Javed S, Gosal D, et al. Small fiber neuropathy in Parkinson‘s disease: a clinical, pathological and corneal confocal microscopy study. Parkinsonism Relat Disord 2015;21(12):1454– 60. doi: 10.1016/ j. parkreldis.2015.10.019.

20. Tavakoli M, Ferdousi M, Petropoulos IN, et al. Normative values for corneal nerve morphology assessed us-

ing corneal confocal microscopy: a multinational normative data set. Diabetes Care 2015;38(5):838– 43. doi: 10.2337/ dc14-2311.

21. Kallinikos P, Berhanu M, O‘Donnell C, et al. Corneal nerve tortuosity in diabetic patients with neuropathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45(2):418– 22.

22. Dabbah MA, Graham J, Petropoulos I, et al. Dual-model automatic detection of nerve-fibres in corneal confocal microscopy images. Med Image Comput Comput Assist Interv 2010;13(1):300– 7.

23. Dabbah MA, Graham J, Petropoulos IN, et al. Automatic analysis of diabetic peripheral neuropathy using multi-scale quantitative morphology of nerve fibres in corneal confocal microscopy imaging. Med Image Anal 2011;15(5):738– 47. doi: 10.1016/ j.media.2011.05.016.

24. Nitoda E, Kallinikos P, Pallikaris A, et al. Correlation of diabetic retinopathy and corneal neuropathy using confocal microscopy. Curr Eye Res 2012;37(10):898– 906. doi: 10.3109/ 02713683.2012.683507.

25. Ziegler D, Papanas N, Zhivov A, et al. Early detection of nerve fiber loss by corneal confocal microscopy and skin biopsy in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes 2014;63(7):2454– 63. doi: 10.2337/ db13-1819.

26. Ahmed A, Bril V, Orszag A, et al. Detection of diabetic sensorimotor polyneuropathy by corneal confocal microscopy in type 1 diabetes: a concurrent validity study. Diabetes Care 2012;35(4):821– 8. doi: 10.2337/ dc111396.

27. Halpern EM, Lovblom LE, Orlov S, et al. The impact of common variation in the definition of diabetic sensorimotor polyneuropathy on the validity of corneal in vivo confocal microscopy in patients with type 1 diabetes: a brief report. J Diabetes Complicat 2012;27(3):240– 2. doi: 10.1016/ j.jdiacomp.2012.10.011.

28. Asghar O, Petropoulos IN, Alam U, et al. Corneal confocal microscopy detects neuropathy in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2014;37(9):2643– 6. doi: 10.2337/ dc14-0279.

29. Ostrovski I, Lovblom LE, Farooqi MA, et al. Reproducibility of in vivo corneal confocal microscopy using an automated analysis program for detection of diabetic sensorimotor polyneuropathy. PLoS One 2015;10(11):e0142309. doi: 10.1371/ journal.pone.0142309.

30. Pacaud D, Romanchuk KG, Tavakoli M, et al.

The reliability and reproducibility of corneal confocal microscopy in children. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015;56(9):5636– 40. doi: 10.1167/ iovs.15-16995.

31. Hertz P, Bril V, Orszag A, et al. Reproducibility of in vivo corneal confocal microscopy as a novel screening test for early diabetic sensorimotor polyneuropathy.

Diabet Med 2011;28(10):1253– 60. doi: 10.1111/ j.1464-5491.2011.03299.x.

32. Petropoulos IN, Manzoor T, Morgan P, et al. Repeatability of in vivo corneal confocal microscopy to quantify corneal nerve morphology. Cornea 2013;32(5):e83– 9. doi: 10.1097/ ICO.0b013e3182749419.

57

Nadační fond IMPULS ve spolupráci se Sekcí klinické neuroimunologie a likvorologie ČNS ČLS JEP připravují pod záštitou rektora Univerzity Karlovy v Praze prof. MUDr. Tomáše Zimy, DrSc., MBA

II. informace

18. Jedličkovy dny které se budou konat ve dnech 26. — 27. 5. 2017 v Kaiserštejnském paláci, Malostranské náměstí 23/37, 110 00 Praha 1.

Odborná vzdělávací akce v rámci celoživotního vzdělávání lékařů dle SP č. 16.

Hlavní témata: — Likvorologie a imunologie — EAN guidellines a česká verze — Symptomatická léčba a rehabilitace

— Sociální programy a pacientské organizace — Varia-kazuistiky — Postery

Organizace

Zahraniční host

— IMPULS, nadační fond, Kateřinská 30, 128 08 Praha 2 / info@nfimpuls.cz — CZECH PRODUCTION s.r.o. Praha / www.czech-production.cz / krizova@czech-production.cz — SKNIL ČNS ČLS JEP

Prof Dr. Heinz Wiendl — Department of Neurology, University of Münster, Albert-Schweitzer-Campus 1, Building A 1, 48149 Münster.

Odborný program Eva Havrdová, Dana Horáková, Jiří Piťha, Pavel Štourač, Radomír Taláb, Marta Vachová.

www.nfimpuls.cz

www.imuno.neurologiefnhk.cz

www.neurovedy.eu

Přihlášky k aktivní a pasivní účasti elektronicky do 16. 4. 2017 www.neurovedy.eu Čas přednášky 15 min — organizátoři si vyhrazují právo změnit formu prezentace. Postery 100x120 cm.

Registrace elektronicky: www.neurovedy.eu.

Registrační poplatek: Do 9. 4. 2017: 1 000 Kč převodem (lékaři do 30 let 500 Kč) Po 9. 4. 2017: 1 500 Kč převodem nebo před zahájením v hotovosti.

Bankovní spojení: Raiffeisenbank, č. ú.: 1011111448/5500, variabilní symbol: 517, zpráva pro příjemce: jméno účastníka.

Průběžné informace: www.multiplesclerosis.cz www.imuno.neurologiefnhk.cz www.neurovedy.eu.

Ubytování — rezervace Hotel Adeba / www.adeba.cz/cs Pernerova 11/16, 186 00 Praha 8 — Karlín, tel.: 222 311 829.

Vaše požadavky na ubytování a parkování u hotelu je nutno nahlásit do 10. 1. 2017. Po tomto datu nejsou ubytovací kapacity garantovány. V případě zrušení objednávky bude účtován storno poplatek dle podmínek hotelu. Požadavky na rezervaci včetně počtu a typu pokojů, jména účastníků a termínu ubytování zasílejte na krizova@czech-production.cz. V případě zájmu o parkovací místo nezapomeňte, prosím, uvést jméno, příjmení a RZ vozidla.

Mediální partner:

Časový harmonogram Finální podoba odborného programu bude k dispozici na www.nfimpuls.cz, www.imuno.neurologiefnhk.cz, www.neurovedy.eu. Změny programu jsou vyhrazeny.

Pátek / 26. 5. 2017 14.00—15.00 15.00—16.30 16.30—17.00 17.00—18.00 18.00—18.30 20.00

registrace účastníků odborný program — likvorologie kávová přestávka odborný program — zahraniční host plenární schůze sekce Slavnostní zahájení sympozia / Kaiserštejnský palác, Malostranské nám. 23/37, Praha 1

Sobota / 27. 5. 2017 09.00—10.00 10.00—10.30 10.30—11.30

11.30—12.30 12.30—14.00 14.00—15.00 15.00—16.30 16.30

odborný program — EAN guidellines 2017 a verze pro ČR kávová přestávka model péče o chronicky nemocné (Domov sv. Josefa v Žírči, pacientské organizace) neuro-rehabilitace přestávka na oběd odborný program — registr ReMuS odborný program — symptomatická léčba, varia, kazuistiky vyhlášení nejlepšího posteru a ukončení sympozia

Postery budou vystaveny po dobu trvání 18. Jedličkových dnů 2017. Autoři budou připraveni k diskusi a otázkám o kávových přestávkách. Odměna pro vítěze ve výši 5 000 Kč.

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

Diabetická retinopatie a změny nervových vláken hodnocené konfokální mikroskopií rohovky Diabetic Retinopathy and Changes in Corneal Nerve Fibers Assessed by Confocal Microscopy Souhrn Cíl: Testovat korelaci změn subbazálního nervového plexu rohovky a stupně diabetické retinopatie u pacientů s diabetes mellitus 1. typu (DM 1). Metodika: Konfokální mikroskopií rohovky bylo vyšetřeno 38 pacientů rozdělených do tří skupin podle stupně diabetické retinopatie (DR) a 12 zdravých dobrovolníků. Byl hodnocen počet všech nervových vláken a počet hlavních vláken (t-CNFD, CNFD), celková délka (CNFL) a jejich tortuozita (CNFT). Výsledky: CNFD byla u pacientů bez diabetické retinopatie, s lehkým a těžkým stupněm DR nižší než u zdravých jedinců (p < 0,0001; p = 0,004; p < 0,0001). CNFD byla nižší ve skupině s těžkým než s lehkým stupněm DR (p = 0,036).

T-CNFD byla nižší ve skupině bez DR a s těžkým stupněm DR než u zdravých jedinců (p = 0,024; p < 0,0001). CNFL byla nižší ve skupině bez DR a s těžkým stupněm DR než u zdravých jedinců (p = 0,007; p < 0,0001) a u pacientů s těžkým stupněm oproti lehkému stupni DR (p = 0,028). CNFT byla vyšší ve skupině s těžkým stupněm DR oproti zdravým jedincům i skupině bez DR (p < 0,0001; p = 0,001). Závěr: Prokázali jsme postižení nervových vláken rohovky ve všech skupinách pacientů s DM 1. Změny byly výraznější u pacientů bez DR než s lehkým stupněm DR. To naznačuje, že míra postižení nervových vláken rohovky a stupeň DR neprobíhají paralelně.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

M. Česká Burdová1, T. Lainová Vrabcová1, D. Dotřelová1, G. Mahelková1,2 1

Abstract Aim: The aim of the study was to test possible correlation between corneal sub-basal nerve plexus changes and the grade of diabetic retinopathy (DR). Methods: A total of 38 patients with type 1 diabetes, divided into three groups according to the grade of diabetic retinopathy, and 12 age-matched healthy subjects underwent corneal confocal microscopy. Corneal main nerve fiber density (CNFD), total corneal nerve fiber density (t-CNFD), nerve fiber length (CNFL) and nerve tortuosity (CNFT) were evaluated. Results: CNFD was lower in patients without DR, with mild grade DR, and with advanced grade DR than in healthy subjects (p < 0.0001, p = 0.004 and p < 0.0001, respectively). There was also lower CNFD in patients with advanced grade DR than with mild grade DR (p = 0.036). T-CNFD was lower in patients without DR and advanced grade DR than in healthy subjects (p = 0.024 and p < 0.0001, respectively). CNFL was lower in patients without DR and advanced grade DR than in healthy subjects (p = 0.028). CNFT was higher in patients with advanced grade DR than in healthy subjects and patients without DR (p < 0.0001; p = 0.001).

Conclusion: We demonstrated changes in corneal sub-basal nerve fiber count in all diabetic patient groups, with or without DR. The changes were more pronounced in patients without DR than with mild grade DR. The study suggests no direct correlation between progression of corneal nerve fiber changes and changes in DR.

Oční klinika dětí a dospělých 2. LF UK a FN Motol, Praha 2 Ústav fyziologie, 2. LF UK v Praze

 MUDr. Marie Česká Burdová Oční klinika dětí a dospělých 2. LF UK a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail: marie.ceska-burdova@fnmotol.cz Přijato k recenzi: 11. 4. 2016 Přijato do tisku: 14. 10. 2016

Klíčová slova konfokální mikroskopie – rohovka – neuropatie tenkých vláken – diabetes mellitus 1. typu – diabetická retinopatie

Podpořeno projektem (Ministerstvo zdravotnictví České republiky) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 a projektem CZ.2.16/3.1.00/24022.

Poděkování Ing. Veronice Konrádové za pomoc při statistickém zpracování dat.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 59– 65

Key words confocal microscopy – cornea – small fiber neuropathy – diabetes mellitus type 1 – diabetic retinopathy

59

DIABETICKÁ RETINOPATIE A ZMĚNY NERVOVÝCH VLÁKEN HODNOCENÉ KONFOKÁLNÍ MIKROSKOPIÍ ROHOVKY

Úvod

zaostřeno na vybraný bod do roviny objektu a světlo odražené je zaostřeno na bodovou clonu, která zachytí světlo přicházející z okolí, tzn. ze stran a z míst nad ohniskovou rovinou i pod ní. Tato clona tedy působí jako prostorový filtr a světlo nenesoucí informaci ze zvoleného bodu je z tvorby výsledného obrazu vyloučeno. Konfokální obrazy jsou vždy zaostřené a představují optické řezy vzorkem. Výsledná zobrazovací soustava má malou hloubku ostrosti a vysokou rozlišovací schopnost [9]. Díky tomuto uspořádání získáme obraz jednotlivých vrstev rohovky ve frontální rovině. In vivo tak lze hodnotit změny struktury všech vrstev rohovky na mikroskopické úrovni, vč. nervových vláken subbazálního nervového plexu rohovky [10,11].

Abnormality rohovky u pacientů s DM jsou označovány termínem diabetická keratopatie, která zahrnuje i rohovkovou neuropatii.

Ta je důsledkem narušení celistvosti nervové pleteně rohovky [1,12]. Dosavadní studie naznačují velmi dobrou korelaci úbytku nervových vláken subbazálního nervového plexu rohovky hodnoceného pomocí CCM s DN zjištěnou v současnosti používanými klinickými a paraklinickými vyšetřovacími postupy [13]. Obdobně jako u DR výskyt DN stoupá s délkou trvání diabetu, přičemž její prevalence je až 50 % [14]. Společný patofyziologický podklad uváděný v patofyziologických, epidemiologických a některých genetických studiích naznačuje závislost výskytu DR (zejména těžších stupňů) a DN [15].

Cílem naší prospektivní studie bylo porovnat stav nervových vláken subbazálního nervového plexu rohovky u pacientů s DM 1 s různým stupněm DR a kontrolní skupinou jedinců bez DM.

Počet pacientů s diabetes mellitus (DM) v posledních letech celosvětově značně narůstá. Od počátku 21. století se hovoří již o epidemii diabetu [1]. Diabetická retinopatie (DR) a neuropatie (DN) jsou spolu s diabetickou nefropatií nejvážnější mikroangiopatické komplikace DM. Z hlediska oftalmologie je v popředí zájmu především DR, která je vedoucí příčinou slepoty ve vyspělých zemích ve věkové kategorii 25–65 let. Prevalence u pacientů s DM 1. typu (DM 1) je až 71 % [2]. Její výskyt stoupá s délkou trvání DM 1 a po 20 letech má alespoň lehký stupeň DR až 92 % pacientů [3] .

Vedle DR se v oftalmologii v současné době věnuje značná pozornost změnám v rohovce a ostatních tkáních povrchu oka [4]. Rohovka patří mezi tkáně s nejhustší inervací v lidském těle. Hustota nervového zakončení je 300–400× větší než v lidské pokožce. Nervové zásobení rohovky je tvořeno volnými terminálními zakončeními senzitivních nervových vláken nn. ciliares longi (n. ophthalmicus via n. nasociliaris). Vstupují do rohovky skrz skléru v oblasti limbu rohovky a vytvářejí stromální plexus (stromální nervová vlákna). Před průchodem Bowmanovou membránou se vlákna větví do subbazálního nervového plexu, poté se otáčí o 90 stupňů směrem k povrchu rohovky, prochází Bowmanovou membránou a končí jako volná subepiteliální nervová zakončení [5–7]. Vlákna subbazálního nervového plexu probíhají paralelně s povrchem rohovky, proto jsou velmi dobře hodnotitelná ve svém průběhu pomocí nově se rozvíjející zobrazovací metody – in vivo konfokální mikroskopie rohovky (Corneal Confocal Microscopy; CCM) [8]. Termín konfokální (confocal) znamená „mající společné ohnisko“ a označuje se jím optické uspořádání, ve kterém jsou objektiv a kondenzor mikroskopu zaostřeny na stejný bod neboli ohnisko. U CCM je světlo bodového zdroje

Materiál a metodika Do studie byli zařazeni dospělí pacienti Oční kliniky dětí a dospělých 2. LF UK a FN Motol a dobrovolníci z řad zdravých pacientů, per-

sonálu a studentů 2. LF UK. Všichni účastníci studie podepsali informovaný souhlas schválený etickou komisí FN Motol. V rámci očního vyšetření byla odebrána celková a oční anamnéza a zároveň bylo provedeno zhodnocení předního a zadního segmentu oka. Do studie byly zařazeny jen subjekty s normálním nálezem na předním segmentu oka. Ze studie byli vyřazeni nositelé kontaktních čoček a pacienti s onemocněním nebo po operaci předního segmentu oka, glaukomem a ostatní pacienti užívající chronickou lokální terapii s obsahem konzervačních látek. Pacienti s DM 1 byli dle Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) rozděleni na tři skupiny dle stupně DR [16,17].

První skupinu tvořili pacienti bez DR. Druhá skupina obsahovala pacienty s nálezem neproliferativní diabetické retinopatie (NPDR) maximálně do stupně modica (NPDR levis + modica) označované jako lehký stupeň DR nevyžadující laserové ošetření sítnice v rozsahu panretinální fotokoagulace sítnice (PRP). Třetí skupinu tvořili pacienti s proliferativní diabetickou retinopatií (PDR) a těžkou NPDR (NPDR gravis + PDR) označovanou jako těžký stupeň DR, u kterých již pro pokročilost ischemických změn sítnice je zahájení laserového ošetření sítnice v rozsahu PRP dle ETDRS indikováno. Následně byly vzájemně porovnány nálezy u skupiny zdravých jedinců a jednotlivých skupin s DM 1 rozdělených dle stupně DR. Bylo provedeno vyšetření rohovky pomocí in vivo konfokálního mikroskopu (Confoscan 3.0, NIDEK Technologies, Itálie). Tento typ konfokálního mikroskopu používá pro osvětlení i pozorování aperturu ve formě úzké vertikální štěrbiny (Slit-Scanning Confocal Microscopy; SSCM). Zdrojem světla je 12V halogenová lampa. Mikroskop je vybaven 40× zvětšujícím, bezkontaktním, imerzním objektivem (Achroplan, Zeiss, Oberkochen, Germany). Laterální rozlišení je udáváno 1–2 μm, axiální rozlišení přibližně

Tab. 1. Charakteristika souboru.

kontrola DM 1

Skupina

Stupeň DR

Počet subjektů

Věk (roky)

Trvání DM (roky)

HbA1C (mmol/mol)

zdraví

–

12

30,1 ± 8,7

–

–

bez DR

bez DR

14

33,0 ± 8,4

15,1 ± 5,7

69,8 ± 17,4

lehký stupeň DR

NPDR levis + modica

14

33,2 ± 10,3

18,3 ± 9,0

72,6 ± 11,1

těžký stupeň DR

NPDR gravis + PDR

10

33,2 ± 8,3

23,6 ± 6,8

70,9 ± 11,0

DM 1 – diabetes mellitus 1. typu, DR – diabetická retinopatie, NPDR – neproliferativní diabetická retinopatie, PDR – proliferativní diabetická retinopatie, HbA1C – glykovaný hemoglobin.

60

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 59– 65

DIABETICKÁ RETINOPATIE A ZMĚNY NERVOVÝCH VLÁKEN HODNOCENÉ KONFOKÁLNÍ MIKROSKOPIÍ ROHOVKY

p < 0,0001

60

p = 0,004 p < 0,0001 p = 0,036

CNFD (počet/mm2)

50

40

30

20

10 zdraví

bez DR

lehký stupeň DR

těžký stupeň DR

skupina

Graf 1. Počet hlavních nervových vláken rohovky (CNFD).

p < 0,0001

120 p = 0,024 100 t-CNFD (počet/mm2)

26 μm. V souladu s návodem k použití byla po lokální aplikaci 0,4% oxybuprokainu (Benoxi, Unimed Pharma) a nanesení imerzního gelu (carbomerum, Vidisic gel, Bausch & Lomb) skenována centrální oblast rohovky (450 × 335 μm) v celé její tloušťce (v automatickém nebo semiautomatickém modu, 350 snímků na jeden cyklus). Předozadní posun objektivu byl nastaven na 5 μm. U každého oka bylo snímání provedeno nejméně dvakrát, sledovaná oblast rohovky byla zachycena min. 4–6krát. Následně byl vybrán nejkvalitnější snímek subbazálního nervového plexu z pravého i levého oka a průměr těchto hodnot použit k dalšímu hodnocení [18]. Confoscan 3 produkuje snímky s horší kvalitou v okrajových částech [19], proto byla hodnocena nervová vlákna pouze v centrální ostré části skenu o ploše 0,10 mm². Byla posuzována denzita nervových vláken na mm² (CNFD = počet hlavních vláken, t-CNFD = počet všech zachycených vláken; počet/mm²), celková délka nervových vláken na mm² (CNFL; mm/mm²) a tortuozita nervových vláken (CNFT; bezrozměrné číslo, poměr absolutní délky zachyceného nervového vlákna k délce spojnice krajních bodů) [20]. Vyšetření konfokálním mikroskopem a následné hodnocení snímků prováděl u všech sledovaných subjektů pouze jeden vyšetřující (GM) bez znalosti celkového a očního nálezu.

Statistické vyhodnocení výsledků bylo provedeno pomocí IBM softwaru SPSS v.23 (Shapirův-Wilkův test pro ověření normality dat, ANOVA a Bonferroni post-hoc test pro testování rozdílů mezi skupinami) a IBM SamplePower v.23 software byl použit pro zhodnocení statistické síly použitých testů.

Výsledky jsou uváděny jako průměr ± směrodatná odchylka. Hodnota p ≤ 0,05 byla považována za statisticky významnou.

80

60

40

Výsledky Celkem bylo vyšetřeno 50 subjektů (23 mužů a 27 žen) – 38 pacientů s DM 1 a 12 zdravých jedinců. Průměrná úroveň kompenzace hodnocená na základě hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA1C) se mezi jednotlivými skupinami DR statisticky významně nelišila (p = 0,86) (tab. 1). Rovněž průměrný věk se mezi jednotlivými skupinami pacientů ani kontrolní skupinou statisticky významně nelišil (p = 0,80). Doba trvání diabetu byla u pacientů s těžkým stupněm DR statisticky významně delší než u pacientů bez DR a s lehkým stupněm DR (p = 0,009).

U všech vyšetřovaných očí byly získány kva-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 59– 65

20 zdraví

bez DR

lehký stupeň DR

těžký stupeň DR

skupina

Graf 2. Počet všech zachycených nervových vláken (t-CNFD).

litní a dobře hodnotitelné snímky subbazálního nervového plexu rohovky.

Ve všech sledovaných parametrech nervových vláken byly prokázány testem ANOVA statisticky významné rozdíly mezi skupinami (p < 0,0001) při statistické síle testu > 99 %.

Při hodnocení CNFD byl ve všech skupinách pacientů s DM 1 (bez DR, s lehkým stupněm DR a těžkým stupněm DR) prokázán úbytek počtu nervových vláken ve srovnání se zdravými jedinci (p < 0,0001; p = 0,004, resp. p < 0,0001) (graf 1). Rovněž počet nervových

61

DIABETICKÁ RETINOPATIE A ZMĚNY NERVOVÝCH VLÁKEN HODNOCENÉ KONFOKÁLNÍ MIKROSKOPIÍ ROHOVKY

p < 0,0001 p = 0,007

CNFL (mm/mm2)

20

p = 0,028

15

Diskuze

10

5

zdraví

bez DR

lehký stupeň DR

těžký stupeň DR

skupina

Graf 3. Celková délka nervových vláken (CNFL).

p < 0,0001

1,16

p = 0,001

1,14

CNFT

1,12

1,10

1,08

1,06 zdraví

bez DR

lehký stupeň DR

těžký stupeň DR

skupina

Graf 4. Tortuozita nervových vláken (CNFT).

vláken byl statisticky významně nižší ve skupině s těžkým stupněm DR než ve skupině s lehkým stupněm DR (p = 0,036) (graf 1).

Při srovnání počtu všech zastižených vláken (t-CNFD) byl prokázán statisticky významně nižší počet nervových vláken u pacientů ve

62

hodnotám zdravých jedinců (p = 0,007; resp. p < 0,0001) (graf 3). Zároveň byla prokázána nižší hodnota CNFL u pacientů s těžkým stupněm DR i oproti pacientům s lehkým stupněm DR (p = 0,028). Při zhodnocení CNFT byl naopak patrný nárůst tortuozity ve skupině s těžkým stupněm DR ve srovnání se skupinou zdravých jedinců i skupinou bez DR (p < 0,0001; resp. p = 0,001) (graf 4).

Podrobně jsou výsledky pro CNFD, t-CNFD; CNFL a CNFT pro jednotlivé sledované skupiny uvedeny v tab. 2.

skupině bez DR a ve skupině s těžkým stupněm DR než u zdravých jedinců (p = 0,024; resp. p < 0,0001) (graf 2). Obdobně při srovnání CNFL byl prokázán statisticky signifikantní pokles celkové délky vláken ve skupině bez DR a s těžkým stupněm DR oproti

U pacientů s DM bylo opakovaně prokázáno poškození nervových vláken subbazálního nervového plexu rohovky pomocí CCM. Změny korelují s výskytem a progresí DN [13,21]. Studie naznačují, že poškození nervových vláken rohovky může předcházet diagnóze DN stanovené běžnými klinickými a elektrofyziologickými testy [22–24].

Dokonce bylo prokázáno poškození nervových vláken u subjektů pouze s diagnózou poruchy glukózové tolerance [25].

Mezi mikroangiopatické komplikace diabetu patří DN stejně jako DR. Jen omezené množství studií, převážně u pacientů s DM 2. typu nebo v souborech obsahujících současně pacienty s DM 1. a 2. typu, se dosud zabývalo možným vztahem stupně DR a rozsahem poškození vláken subbazálního nervového plexu rohovky, přestože se jedná o hlavní oční komplikaci DM [17,26–30]. Hodnocení úbytku nervových vláken subbazálního nervového plexu rohovky na souboru dospělých pacientů pouze s DM 1, ve vztahu k stupni DR, nebyla zatím věnována dostatečná pozornost.

Porovnávání jednotlivých výsledků ze studií je komplikováno nejednotností používaných přístrojů a používáním různé metodiky hodnocení snímků a následné analýzy získaných dat [21]. Tavakoli et al publikovali normativní hodnoty sledovaných parametrů nervových vláken rohovky u zdravých jedinců za použití přístroje Heidelberg Retina Tomograph (HRT III) Rostock Cornea module (RCM) využívající na rozdíl od našeho přístroje laser skenovací systém (CLSM) [31].

Tento systém dosahuje axiálního rozlišení až 4 μm, a umožňuje tím lepší detekci nervových vláken rohovky [21]. Pro ostatní dostupné konfokální mikroskopy jednotná normativní databáze chybí.

Hodnoty získané z různých typů přístrojů tak nejsou přímo porovnatelné [19,32] a průměrné hodnoty CNFD a CNFL se liší dle pou-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 59– 65

DIABETICKÁ RETINOPATIE A ZMĚNY NERVOVÝCH VLÁKEN HODNOCENÉ KONFOKÁLNÍ MIKROSKOPIÍ ROHOVKY

Tab. 2. Parametry nervových vláken rohovky dle stupně diabetické retinopatie.

t-CNFD (počet/mm2)

CNFD (počet/mm2)

CNFL (mm/mm2)

CNFT

Skupina

Průměr

Směrodatná odchylka

Median

Min.

Max.

zdraví

75,4

18,6

70,0

55,0

105,0

bez DR

56,1

14,7

55,0

25,0

85,0

lehký stupeň DR

58,6

13,6

65,0

30,0

75,0

těžký stupeň DR

45,0

14,3

42,5

25,0

65,0

zdraví

45,8

7,3

47,5

30,0

55,0

bez DR

29,6

9,7

30,0

10,0

45,0

lehký stupeň DR

32,9

9,1

30,0

15,0

50,0

těžký stupeň DR

24,0

8,8

25,0

10,0

35,0

zdraví

17,0

3,1

17,7

12,5

21,8

bez DR

12,5

3,2

12,5

6,3

18,1

lehký stupeň DR

14,0

3,3

14,8

7,4

17,7

těžký stupeň DR

9,9

3,6

10,5

4,3

15,5

zdraví

1,077

0,013

1,080

1,060

1,103

bez DR

1,082

0,013

1,082

1,065

1,115

lehký stupeň DR

1,091

0,017

1,096

1,062

1,116

těžký stupeň DR

1,109

0,021

1,099

1,088

1,153

t-CNFD (počet/mm²) – počet všech zachycených nervových vláken; CNFD (počet/mm²) – počet hlavních nervových vláken; CNFL (mm/mm²) – celková délka nervových vláken; CNFT – bezrozměrné číslo – tortuozita nervových vláken.

Obr. 1. Nervová vlákna subbazálního nervového plexu u zdravého subjektu.

Fig. 1. Corneal sub-basal nerve fibers of a healthy subject. žitého vyšetřovacího přístroje či použité metodiky, která je v jednotlivých studiích rovněž rozdílná.

Hodnoty počtu nervových vláken (CNFD) jsou obecně při použití přístroje typu SSCM vyšší než při použití LCSM. CNFD se obvykle definuje jako počet hlavních nervových vláken. Právě nižší rozlišovací schopnost SSCM přístroje může být důvod, že rozpoznání

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 59– 65

Obr. 2. Nervová vlákna subbazálního nervového plexu u pacienta s diabetem mellitus 1. typu a pokročilou proliferativní diabetickou retinopatií Fig. 2. Corneal sub-basal nerve fibers of a patient with advanced proliferative diabetic retinopathy.

„hlavních“ vláken (CNFD) je obtížnější a počet je nadhodnocován oproti studiím s LSCM [29,31,33]. V naší práci jsme proto sledovali i počet všech zachycených vláken (t-CNFT). Tento parametr se však nezdá být přesnější a přínosný. Hodnota celkové délky nervových vláken je naopak při použití SSCM nižší [32,34].

V naší studii jsme v souladu s předchozími pracemi prokázali pokles hodnot CNFD a CNFL u pacientů s DM 1 při srovnání se zdravými subjekty [17,27–30]. Při hodnocení nervových vláken subbazálního nervového plexu u pacientů rozdělených dle stupně DR jsme prokázali signifikantně nižší prů-

63

DIABETICKÁ RETINOPATIE A ZMĚNY NERVOVÝCH VLÁKEN HODNOCENÉ KONFOKÁLNÍ MIKROSKOPIÍ ROHOVKY

měrné hodnoty CNFD ve všech třech skupinách pacientů s DM 1 oproti kontrolní skupině. Důvodem může být i poměrně dlouhá průměrná doba trvání DM ve všech našich skupinách pacientů, která je delší než 15 let.

Zároveň jsme prokázali ve shodě s předešlými pracemi nižší hodnoty CNFD i CNFL u pacientů s těžkým stupněm DR vzhledem k lehkému stupni DR [17,29], a také u pacientů bez DR oproti zdravým jedincům.

Naopak mezi zdravými jedinci a pacienty s lehkým stupněm DR se CNFL nelišila.

Tento výsledek může naznačovat nelineárnost výskytu jednotlivých orgánových komplikací u pacientů s DM 1. Zhivov et al v souladu s našimi výsledky uvádějí rovněž statisticky významně nižší hodnoty CNFD i CNFL již u pacientů s DM 1 bez klinicky prokazatelné DR ve srovnání se zdravými jedinci [30]. Ve studii Utsunomiya et al se obdobně jako v našem souboru počet nervových vláken i jejich celková délka u pacientů bez DR statisticky významně nelišily od skupiny pacientů s lehkou DR či těžkou DR a jejich průměrná hodnota se dokonce spíše blížila hodnotě pacientů s těžkou DR [17].

Vysvětlením může být polymorfizmus mikrovaskulárních komplikací vedoucích k DR a rohovkové neuropatii [15]. Jiným možným vysvětlením může být fakt, že diagnostika počínající DR vede u pacientů s DM 1 k intenzifikaci terapie a/nebo k odpovědnějšímu přístupu pacienta k léčbě, a tím ke zlepšení kompenzace, což může umožnit i částečnou regeneraci nervových vláken [35,36].

V našem souboru ovšem této hypotéze neodpovídají aktuální hodnoty glykovaného hemoglobinu, i když tento nezobrazuje dynamiku vývoje onemocnění v delším časovém úseku, jenž je zásadní pro pomalý rozvoj orgánových komplikací, vč. neuropatie [37]. Dalším prokázaným významným faktorem pro rozvoj orgánových komplikací je délka trvání DM 1 [3]. Ta se v našem souboru ve skupině bez DR a lehkým stupněm DR nelišila.

Nejednotnost v metodice je ještě výraznější při stanovení tortuozity. Ve starších studiích je tortuozita hodnocena subjektivně na stupnici 1–4 [27,28]. Některé další studie se pokoušely zavést automatizované či semiautomatizované hodnocení tortuozity za asistence individuálně zhotoveného softwaru, ale výsledky jsou nejednoznačné [21].

Messmer et al upozorňují na fakt, že při současném úbytku nervových vláken (pokles CNFD a CNFL) nemusí být nárůst tortuozity prokázán [28].

64

V našem souboru jsme proto testovali hodnocení tortuozity dle metodiky, jež byla použita při posuzování tortuozity drobných tepen v kardiologii [20]. Při použití této techniky jsme v souladu s výsledky některých předešlých studií [27,29] potvrdili nárůst tortuozity vláken subbazálního nervového plexu u pacientů s těžkým stupněm DR oproti zdravým jedincům. Přestože průměrné hodnoty tortuozity se zvyšovaly paralelně s progresí DR, statisticky se CNFT u pacientů bez DR a s lehkým stupněm DR významně nelišila od zdravých kontrol. Ve shodě s De Cilia et al jsme prokázali statisticky významný nárůst tortuozity mezi skupinami bez DR a s těžkým stupněm DR [27]. Použitou metodiku je třeba ještě dále ověřit a posoudit její vhodnost v návaznosti na další práce zaměřené na postupy k hodnocení tortuozity nervových vláken rohovky [38,39].

Ačkoli je DR považována za mikroangiopatickou komplikaci, nemůže být považována jen za izolovanou vaskulární patologii. Obecněji je možné DR posuzovat jako neurosenzorické postižení odrážející systémové a lokální metabolické procesy při DM, které zahrnují nejen změny cév sítnice. Obdobně jako u DN může docházet k postižení cévního zásobení jednotlivých nervových vláken [40]. Pravděpodobné buněčné neurodegenerativní změny v oku, vč. rohovky, by tak mohly předcházet změnám sítnice [30].

Limitem naší studie je poměrně malý soubor pacientů. Výsledky je tak nutno ověřit na větším souboru. Dle dostupných publikací je počet pracovních týmů zabývajících se touto problematikou dosud jen velmi omezený. Tato pracoviště převážně využívají konfokální mikroskop typu LSCM. Naše studie však demonstruje, že přes určitá omezení v zobrazování nervových vláken systémem SSCM, která neumožňují přímo srovnávat výsledky se studiemi na LSCM, jsou výsledné závěry ohledně vlivu DM na nervová vlákna rohovky srovnatelné. Bez ohledu na absolutní hodnoty lze jednoznačně prokázat úbytek nervových vláken u diabetických pacientů. Je však třeba si uvědomit, že pro případné sledování změn v čase jsou použitelné pouze snímky získané na stejném typu přístroje.

Seznam použitých zkratek CCM – konfokální mikroskopie rohovky (Corneal Confocal Microscopy) CLSM – laser-scanning konfokální mikroskopie (LaserScanning Confocal Microscopy) CNFD – počet hlavních nervových vláken rohovky (Corneal Main Nerve Fiber Density)

CNFL – celková délka nervových vláken rohovky (Corneal Nerve Fiber Lenght) CNFT – tortuozita nervových vláken rohovky (Corneal Nerve Fiber Tortuosity) DM – diabetes mellitus DM 1 – diabetes mellitus 1. typu DR – diabetická retinopatie ETDRS – Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study SSCM – slit-scanning konfokální mikroskopie (Slit-Scanning Confocal Microscopy) t-CNFD – počet všech nervových vláken rohovky (Corneal Total Nerve Fiber Density) DN – diabetická neuropatie PDR – proliferativní diabetická retinopatie (Proliferative Diabetic Retinopathy) NPDR – neproliferativní diabetická retinopatie (Non-Proliferative Diabetic Retinopathy) PRP – panretinální fotokoagulace (Panretinal Photocoagulation) HbA1C – glykovaný hemoglobin

Literatura 1. Threatt J, Williamson JF, Huynh K, et al. Ocular disease, knowledge and technology applications in patients with diabetes. Am J Med Sci 2013;345(4):266– 70. doi: 10.1097/ MAJ.0b013e31828aa6fb.

2. LeCaire TJ, Palta M, Klein R, Klein BE, et al. Assessing progress in retinopathy outcomes in type 1 diabetes: comparing findings from the Wisconsin Diabetes Registry Study and the Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. Diabetes Care 2013;36(3):631– 7. doi: 10.2337/ dc12-0863.

3. Lorenzi GM, Braffett BH, Arends VL, et al. Quality Control Measures over 30 Years in a Multicenter Clinical Study: Results from the Diabetes Control and Complications Trial/ /Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/ EDIC) Study. PLoS One 2015;10(11): e0141286. doi: 10.1371/ journal.pone.0141286.

4. Lutty GA. Effects of diabetes on the eye. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013;54:ORSF81– 7. doi: 10.1167/ iovs.1312979.

5. Muller LJ, Vrensen GF, Pels L, et al. Architecture of human corneal nerves. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997;38(5):985– 94.

6. Guthoff RF, Wienss H, Hahnel C, et al. Epithelial innervation of human cornea: a three-dimensional study using confocal laser scanning fluorescence microscopy.

Cornea 2005;24(5):608– 13.

7. Stachs O, Zhivov A, Kraak R, et al. In vivo three-dimensional confocal laser scanning microscopy of the epithelial nerve structure in the human cornea. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007;245(4):569– 75.

8. Oliveira-Soto L, Efron N. Morphology of corneal nerves using confocal microscopy. Cornea 2001;20(4):374– 84.

9. Chiou AG, Kaufman SC, Kaufman HE, et al. Clinical corneal confocal microscopy. Sury Ophthalmol 2006;51(5):482– 500.

10. Jalbert I, Stapleton F, Papas E, et al. In vivo confocal microscopy of the human cornea. Br J Ophthalmol 2003;87(2):225– 36.

11. Erie JC, McLaren JW, Patel SV. Confocal microscopy in ophthalmology. Am J Ophthalmol 2009;148(5):639– 46. doi: 10.1016/ j.ajo.2009.06.022.

12. Zochodne DW. Diabetes mellitus and the peripheral nervous system: manifestations and mechanisms.

Muscle Nerve 2007;36(2):144– 66.

13. Jiang MS, Yuan Y, Gu ZX, et al. Corneal confocal microscopy for assessment of diabetic peripheral neuropathy: a meta-analysis. Br J Ophthalmol 2015;100(1):9– 14. doi: 10.1136/ bjophthalmol-2014-306038.

14. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based co-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 59– 65

DIABETICKÁ RETINOPATIE A ZMĚNY NERVOVÝCH VLÁKEN HODNOCENÉ KONFOKÁLNÍ MIKROSKOPIÍ ROHOVKY

hort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993;43(4):817– 24.

15. Hosseini SM, Boright AP, Sun L, et al. The association of previously reported polymorphisms for microvascular complications in a meta-analysis of diabetic retinopathy.

Hum Genet 2015;134(2):247– 57.

16. Wilkinson CP, Ferris FL, Klein RE, et al. Proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales. Ophthalmology 2003;110(9):1677– 82.

17. Utsunomiya T, Nagaoka T, Hanada K, et al. Imaging of the Corneal Subbasal Whorl-like nerve plexus: more accurate depiction of the extent of corneal nerve damage in patients with diabetes. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015;56(9):5417– 23. doi: 10.1167/ iovs.15-16609.

18. Smith AG, Kim G, Porzio M, et al. Corneal confocal microscopy is ef ficient, well-tolerated, and reproducible. J Peripher Nerv Syst 2013;18(1):54– 8. doi: 10.1111/ jns5.12008.

19. Szaflik JP. Comparison of in vivo confocal microscopy of human cornea by white light scanning slit and laser scanning systems. Cornea 2007;26(4):438– 45.

20. Heneghan C, Flynn J, O‘Keefe M, et al. Characterization of changes in blood vessel width and tortuosity in retinopathy of prematurity using image analysis.

Med Image Anal 2002;6(4):407– 29.

21. Papanas N, Ziegler D. Corneal confocal microscopy: Recent progress in the evaluation of diabetic neuropathy. J Diabetes Investig 2015;6(4):381– 9. doi: 10.1111/ jdi.12335.

22. Misra SL, Craig JP, Patel DV, et al. In vivo confocal microscopy of corneal nerves: an ocular biomarker for peripheral and cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015;56(9):5060– 5. doi: 10.1167/ iovs.15-16711.

23. Dehghani C, Pritchard N, Edwards K, et al. Risk factors associated with corneal nerve alteration in type 1 diabetes in the absence of neuropathy: a longitudi-

nal in vivo corneal confocal microscopy study. Cornea 2016;35(6):847– 52. doi: 10.1097/ ICO.0000000000000760.

24. Lovblom LE, Halpern EM, Wu T, et al. In vivo corneal confocal microscopy and prediction of future-incident neuropathy in type 1 diabetes: a preliminary longitudinal analysis. Can J Diabetes 2015;39(5):390– 7. doi: 10.1016/ j.jcjd.2015.02.006.

25. Asghar O, Petropoulos IN, Alam U, et al. Corneal confocal microscopy detects neuropathy in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2014;37(9):2643– 6.

26. Szalai E, Deak E, Modis L, et al. Early corneal cellular and nerve fiber pathology in young patients with type 1 diabetes mellitus identified using corneal confocal microscopy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2016;57(3):853– 8. doi: 10.1167/ iovs.15-18735.

27. De Cilla S, Ranno S, Carini E, et al. Corneal subbasal nerves changes in patients with diabetic retinopathy: an in vivo confocal study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50(11):5155– 8. doi: 10.1167/ iovs.09-3384.

28. Messmer EM, Schmid-Tannwald C, Zapp D, et al. In vivo confocal microscopy of corneal small fiber damage in diabetes mellitus. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248(9):1307– 12. doi: 10.1007/ s00417-010-1396-8.

29. Nitoda E, Kallinikos P, Pallikaris A, et al. Correlation of diabetic retinopathy and corneal neuropathy using confocal microscopy. Curr Eye Res 2012;37(10):898– 906. doi: 10.3109/ 02713683.2012.683507.

30. Zhivov A, Winter K, Hovakimyan M, et al. Imaging and quantification of subbasal nerve plexus in healthy volunteers and diabetic patients with or without retinopathy. PLoS One 2013;8(1):e52157. doi: 10.1371/ journal. pone.0052157.

31. Tavakoli M, Ferdousi M, Petropoulos IN, et al. Normative values for corneal nerve morphology assessed using corneal confocal microscopy: a multinational normative data set. Diabetes Care 2015;38(5):838– 43. doi: 10.2337/ dc14-2311.

32. Erie EA, McLaren JW, Kittleson KM, et al. Corneal subbasal nerve density: a comparison of two confocal microscopes. Eye Contact Lens 2008;34(6):322– 5. doi: 10.1097/ ICL.0b013e31818b74f4.

33. Petropoulos IN, Green P, Chan AW, et al. Corneal confocal microscopy detects neuropathy in patients with type 1 diabetes without retinopathy or microalbuminuria. PLoS One 2015;10(4):e0123517. doi: 10.1371/ journal. pone.0123517.

34. Patel DV, Tavakoli M, Craig JP, et al. Corneal sensitivity and slit scanning in vivo confocal microscopy of the subbasal nerve plexus of the normal central and peripheral human cornea. Cornea 2009;28(7):735– 40.

35. Mehra S, Tavakoli M, Kallinikos PA, et al. Corneal confocal microscopy detects early nerve regeneration after pancreas transplantation in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2007;30(10):2608– 12.

36. Tavakoli M, Mitu-Pretorian M, Petropoulos IN, et al.

Corneal confocal microscopy detects early nerve regeneration in diabetic neuropathy after simultaneous pancreas and kidney transplantation. Diabetes 2013;62(1):254– 60. doi: 10.2337/ db12-0574.

37. Gorst C, Kwok CS, Aslam S, et al. Long-term glycemic variability and risk of adverse outcomes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2015;38(12):2354– 69. doi: 10.2337/ dc15-1188.

38. Lagali N, Poletti E, Patel DV, et al. Focused tortuosity definitions based on expert clinical assessment of corneal subbasal nerves. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015;56(9):5102– 9. doi: 10.1167/ iovs.15-17284.

39. Edwards K, Pritchard N, Vagenas D, et al. Standardizing corneal nerve fibre length for nerve tortuosity increases its association with measures of diabetic neuropathy.

Diabet Med 2014;31(10):1205– 9. doi: 10.1111/ dme.12466.

40. Barber AJ, Lieth E, Khin SA, et al. Neural apoptosis in the retina during experimental and human diabetes. Early onset and ef fect of insulin. J Clin Invest 1998;102(4):783– 91.

Redakční rada časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie odhlasovala nejlepší práci za rok 2016. Na děleném 1. místě se umístily dvě práce.

J. Fiedler, T. Mrhálek, M. Vavrečka, S. Ostrý, M. Bombic, J. Kubále, V. Přibáň, M. Preiss, I. Stuchlíková.

Kognice a hemodynamika po karotické endarterektomii pro asymptomatickou stenózu.

Cesk Slov Neurol N 2016;79/112(2):201–6.

E. Vlčková, I. Šrotová, J. Bednařík.

Sympatická kožní odpověď v diagnostice neuropatie tenkých vláken.

Cesk Slov Neurol N 2016;79/112(1):52–60.

Autorům srdečně blahopřejeme.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 59– 65

65

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

Validace dotazníku kvality života pro pacienty s myastenií – česká verze MG-QOL15 Validation of Myasthenia Gravis Quality of Life Questionnaire – Czech Version of MG-QOL15 Souhrn Úvod: V roce 2000 Task Force MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) doporučila vytvoření MG-specifického QOL dotazníku. V roce 2008 byl vytvořen 15bodový dotazník s názvem Myasthenia Gravis Quality of Life 15 (MG-QOL15). Dotazník prokázal výbornou spolehlivost a velmi dobrou korelaci s ostatními škálami (QMG, MG-ADL, MMT) a rychle se stal součástí hodnocení pacientů v klinických studiích. Cílem naší práce bylo vytvořit oficiální český překlad, provést jeho validaci a především rozšířit MG-QOL15 do běžné klinické praxe. Metodika: Český překlad byl schválen profesionálním překladatelem a validován metodou zpětného překladu. Opakovatelnost a reprodukovatelnost byla ověřena na vzorku 40 pacientů. První dotazník pacienti vyplnili v rámci rutinní kontroly, druhý vyplnili s 2–4denním odstupem. Výsledky: Pro analýzu opakovatelnosti byl použit Pearsonův koeficient s výsledkem 0,993. U 95 % pacientů bylo skóre v rámci odchylky 2 bodů. Regresní analýzou jsme v našich datech neprokázali větší odchylku s rostoucím celkovým skóre. Hodnota Cronbachova alfa 0,947 prokazuje vysokou vnitřní konzistenci dotazníku. Závěr: Dotazník MG-QOL15 je efektivní nástroj k monitorování kvality života u pacientů s myastenií. Oficiální český překlad umožní využití dotazníku v klinické praxi.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

M. Horáková, S. Voháňka, J. Bednařík Neurologická klinika LF MU a FN Brno

Abstract Background: In 2000, the Myasthenia Gravis Foundation of America task force recommended development of an MG-specific QOL measure. A 15-item Myasthenia Gravis Quality of Life 15 (MG-QOL15) scale was constructed in 2008. The questionnaire proved to be reliable and well correlated with other MG-scales (QMG, MG-ADL, MMT) and it quickly became a part of the evaluation of patients in clinical trials. The aim of our study was to establish an official Czech version, perform validation and enable the MG-QOL15 use in routine clinical practice. Methods: Czech translation was approved by a professional translator and then validated through forward-backward translation.

Repeatability and reproducibility were tested on a sample of 40 patients. Patients completed the MG-QOL15 during a neuromuscular clinic visit and were asked to complete the second MG- QOL15 2–4 days later. Results: The Pearson correlation coefficient between the first and second completion was 0.993. For 95% of patients, the score did not differ by more than 2 points. Regression analysis of our data did not prove systematic bias with higher MG-QOL15 score. Cronbach alpha of 0.947 corresponds to high internal consistency of the questionnaire. Conclusion: The MG-QOL15 is an effective tool for monitoring the quality of life in patients with myasthenia. The official Czech translation allows the use of the questionnaire in routine clinical practice.

Tato publikace vznikla na Masarykově univerzitě v rámci projektu MUNI/A/1072/2015 podpořeného z prostředků účelové podpory na specifický vysokoškolský výzkum, kterou poskytlo MŠMT v roce 2016 a v rámci projektu institucionální podpory FN Brno MZ ČR – RVO (FNBr – 6526970).

Autoři práce děkují pacientům, kteří podstoupili vyšetření.

Úvod Již od 80. let 20. století se v medicíně klade důraz na škály, které hodnotí vliv onemocnění na kvalitu života pacienta a jeho běžné

66

denní aktivity. Zejména jsou takové škály důležité u chronického, vyčerpávajícího a v čase kolísajícího onemocnění, kterým myastenie bezpochyby je. Tyto škály zachycují odlišné

 MUDr. Magda Horáková Neurologická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail: magda.chmelikova@gmail.com Přijato k recenzi: 8. 9. 2016 Přijato do tisku: 11. 10. 2016

Klíčová slova myastenia gravis – škála – kvalita života – validace – dotazník

Key words myasthenia gravis – outcome measure – quality of life – validation – questionnaire

aspekty nemoci, než je síla a výdrž měřená objektivními metodami. Souhrnné označení pro škály hodnotící kvalitu života v souvislosti se zdravím je HRQOL (Health-Related

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 66– 69

VALIDACE DOTAZNÍKU KVALITY ŽIVOTA PRO PACIENTY S MYASTENIÍ  ČESKÁ VERZE MGQOL15

60

50

MG-QOL15 (II)

40

30

20

10

0 0

10

20

30

40

50

60

MG-QOL15 (I)

Graf 1. Korelace mezi celkovým skóre MG-QOL15.

Na ose x je skóre prvního vyplnění v rámci rutinní kontroly a na ose y je skóre s odstupem 2–4 dní.

Quality Of Life scales). Kvalita života je ovlivněna mnoha různými vlivy, např. fyzickou zdatností, psychickou pohodou, společenskou aktivitou nebo profesním postavením, a správný HRQOL dotazník by měl tyto domény zahrnovat. Výběr otázek v dotazníku hodnotící kvalitu života by měl být ušitý na míru onemocnění. Při konstrukci dotazníku se vychází z toho, co už je o nemoci a populaci pacientů známo, otázky by měly být relevantní dané nemoci a neměly by se překrývat [1]. Názor pacienta je rozhodující, protože někteří dobře tolerují i těžké postižení, zatímco jiní hůře snáší i lehčí projevy nemoci.

Tato skutečnost nemusí být dána jen premorbidním nastavením pacienta, ale i okolnostmi, jako je pacientova profesní role a nakolik ji onemocnění omezuje [2].

Nejrozšířenějším HRQOL dotazníkem je Short-Form Survey (SF-36) – obecný dotazník využívaný u mnoha různých onemocnění [3]. Ve studiích ale bylo prokázáno, že SF-36 není dobře využitelný u myastenie, protože pouze otázky na fyzickou zdatnost byly signifikantně rozdílné mezi pacienty a zdravými kontrolami. Opakovaně bylo dokázáno, že myastenie nemá vliv na bolest a mentální zdraví, a tyto otázky jsou tak nadbytečné [4,5]. V roce 2000 proto Task Force

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 66– 69

MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) doporučila vytvoření MG-specifického QOL dotazníku [2]. V roce 2002 byl v Itálii vytvořen první MG-specifický dotazník – Myasthenia Gravis Questionnaire (MGQ).

Klinickými experty i pacienty samotnými bylo navrženo 56 položek, které byly pomocí statistických nástrojů redukovány do konečného čísla 25 [6]. Dotazník dobře obsáhl otázky na fyzickou zdatnost a zvládání běžných denních aktivit (nákupy, čistění zubů atd.), ale nezahrnoval psychické aspekty nemoci. O 6 let později byl vytvořen nový, 60bodový dotazník s názvem Myasthenia Gravis Quality of Life (MG-QOL), který zahrnoval i otázky na sociální a psychickou pohodu [7]. Konstrukce byla obdobná – nejprve bylo experty vytvořeno 100 otázek, a to i na základě rozhovorů s pacienty, a následně byl počet otázek redukován. Výsledný dotazník prokázal výbornou spolehlivost a velmi dobrou korelaci s ostatními škálami (QMG, MG-ADL, MMT) [7]. Přesto téhož roku vznikla nová, 15bodová škála MG-QOL15 odvozená z původního MG-QOL. Důvodem byla příliš velká časová náročnost pro vyplnění i vyhodnocení 60bodového dotazníku. Patnáct otázek bylo vybráno na základě metaanalýzy studie s využitím MG-QOL a následně

validováno multicentrickou studií 11 center.

Korelace s objektivními škálami byla velmi podobná [8,9].

Od roku 2008 je tak MG-QOL15 hojně rozšířeným HRQOL dotazníkem využívaným téměř ve všech klinických studiích jako jeden ze sekundárních cílů. Každá z 15 otázek může být ohodnocena 0–4 body. Čím vyšší je celkový součet, tím výraznější negativní vliv má myastenie na kvalitu života. Dle dostupné literatury byl přeložen do několika jazyků (japonská, perská, turecká a brazilská verze) [10–13]. Lze předpokládat, že byl přeložen i do mnoha dalších jazyků, ačkoliv toto nebylo publikováno. I v České republice je MG-QOL15 už nyní využíván v několika klinických studiích. Protože pacienti dotazník vyplňují sami, je zřejmé, že musí být v jejich rodném jazyce a překlad musí být jednoznačný a srozumitelný. Ve své podstatě jsou na něj kladeny mnohem vyšší nároky než na překlady objektivních škál, které jsou vyplňovány vyšetřujícím. Překlady využívané v klinických studiích nejsou oficiální a bohužel nejsou ani validované. Cílem naší práce bylo vytvořit oficiální český překlad, provést jeho validaci a především rozšířit MG-QOL15 do běžné klinické praxe.

Soubor a metodika První fází validace byl český překlad a ověření správnosti a jednoznačnosti překladu metodou zpětného překladu do angličtiny [14]. Český překlad byl schválen profesionálním překladatelem. K zhodnocení jednoznačnosti překladu byl originál i zpětný překlad zkontrolován rodilým mluvčím.

K vyhodnocení opakovatelnosti a reprodukovatelnosti MG-QOL15 v českém jazyce bylo použito opakované testování (test-retest). Pacienti z Neuromuskulárního centra FN Brno vyplnili dotazník při běžné kontrole a byli požádáni, aby vyplnili druhou kopii s 2–4denním odstupem. Časový odstup byl zvolen ve shodě s validací originální verze MG-QOL15 [15] tak, aby pacienti zapomněli na své předchozí odpovědi a současně se eliminovalo riziko změny zdravotního stavu. Ze stejného důvodu nebyli zařazeni pacienti, u kterých byla při rutinní kontrole navýšena nebo snížena chronická medikace. Do vyhodnocení bylo zahrnuto celkem 40 pacientů, kteří vyplnili oba dotazníky v období únor až srpen 2016.

Ze 40 pacientů bylo 16 žen (40 %) a 24 mužů (60 %). Věkové rozmezí pa cientů bylo 34–91 let s věkovým průměrem 63 let. Věk v době prvních příznaků myastenie u na-

67

VALIDACE DOTAZNÍKU KVALITY ŽIVOTA PRO PACIENTY S MYASTENIÍ  ČESKÁ VERZE MGQOL15

5

průměr +1,96 SD 3

rozdíl v MG-QOL15

šeho souboru byl 13–77 let s průměrem 54 let. Protilátky proti acetylcholinovým receptorům byly pozitivní u 38 pacientů (95 %). Čistě okulární formu mělo devět pacientů (22,5 %). Pozitivní anamnéza thymomu byla u čtyř pacientů (10 %).

Data byla zpracována v softwaru SPSS 23.

Jako koeficient opakovatelnosti (test-retest coefficient) byl použit Pearsonův korelační koeficient. K posouzení systémového zkreslení byl použit lineární regresní model a Blandův-Altmanův graf [16]. K analýze vnitřní konzistence dotazníku bylo použito Cronbachovo alfa [17].

1 průměr –1

Výsledky Na grafu 1 je zobrazeno vyhodnocení dotazníků a korelace mezi prvním a druhým vyplněním. Průměrné celkové skóre bylo 12,8 (min. 0, max. 56). Průměrná hodnota absolutního rozdílu v hodnocení činila 1 bod (min. 0, max. 5 bodů). U 95 % pacientů bylo skóre v rámci odchylky 2 bodů. Pouze u dvou pacientů byla odchylka vyšší – při druhém vyplnění o 4 a 5 bodů méně.

Pearsonův korelační koeficient s výsledkem 0,993 (p ≤ 0,001) svědčí pro výbornou opakovatelnost (repeatability) dotazníku.

K vyloučení systémového zkreslení byl vykreslen Blandův-Altmanův graf s 95% limity shody (graf 2). Graf zobrazuje vztah mezi rozdílem v MG-QOL15 skóre a průměrem MG-QOL15 skóre. Z grafu je patrná výrazná odchylka dvou již dříve zmiňovaných subjektů.

Regresní analýzou jsme v našich datech neprokázali závislost rozdílu na průměrném skóre MG-QOL15 (intercept –0,12 s p = 0,741, koeficient 0,001 s p = 0,978).

Cronbachovo alfa 0,947 dokazuje, že jednotlivé položky vykazují vysokou vnitřní konzistenci.

Maximální rozdíl v hodnocení v rámci jedné položky byly 2 body. Nejčastěji se pacienti lišili svými odpověďmi na otázku 1 („jsem frustrován myastenií“). Rozdílně na ni odpovědělo celkem 12 pacientů. Druhou problematickou položkou byla otázka 4 („omezil jsem své společenské aktivity“), na kterou celkem odpovědělo rozdílně devět pacientů, z toho tři s rozdílem 2 bodů.

Diskuze Dotazník MG-QOL15 představuje jednoduchý a efektivní nástroj ke zhodnocení fyzického, sociálního a psychického vlivu myastenie z pacientské perspektivy. Je také vhodný pro dlouhodobé sledování pacientů v rámci studií, ale i v běžné klinické praxi [15]. Výho-

68

průměr –1,96 SD

–3

–5 0

10

20

30

40

50

60

průměr MG-QOL15

Graf 2. Blandův-Altmanův graf – závislost velikosti rozdílu v celkovém skóre na tíži myastenie (průměr MG-QOL15).

Plná přímka odpovídá průměru, čárkované přímky odpovídají 95% limitům shody. dou je časová nenáročnost pro personál.

Pacienti dotazník vyplňují sami a bez pomoci. Z vlastní zkušenosti můžeme potvrdit, že i pacienti přistupovali k vyplnění dotazníku pozitivně.

Při prvním vyplnění měli pacienti možnost zeptat se na nejasné otázky. Dvakrát byla položena otázka, co přesně znamená být frustrován. Současně i výsledky našeho vyhodnocení potvrzují, že v této otázce nejčastěji docházelo ke změně odpovědi. Po konzultaci s psychology, dle kterých ale neexistuje jiný český ekvivalent a pojem frustrace je v psychologii běžně používán, jsme ji ponechali v původním stavu.

Naše data prokazují výbornou opakovatelnost. S výjimkou dvou subjektů bylo skóre při druhém vyplnění v rámci odchylky 2 bodů, což je na 60bodové škále výborný výsledek. U obou pacientů s výraznější změnou v odpovědích se zřejmě jedná o náhodnou chybu. V žádné položce se nelišili o více než o bod a změny v odpovědích si nebyli vědomi. I s ohledem na tuto náhodnou chybu ale můžeme uzavřít, že rozdíl v celkovém MG-QOL15 skóre o 3 a více bodů je statisticky významný a s 95% pravděpodobností odpovídá změně v pacientově vnímání nemoci. Odchylka v hodnocení je náhodná,

bez systémového zkreslení a nezvětšující se s hodnotou celkového skóre. V našich datech jsem také potvrdili vysokou vnitřní konzistenci MG-QOL15. Dokonce hodnota Cronbachova alfa 0,947 je pro potřeby takového dotazníku až příliš vysoká a naznačuje, že některé položky mohou být nadbytečné.

Nejvíce korelující byly položky 4 a 5 („omezil jsem své společenské aktivity“ a „myastenie omezuje moji schopnost užívat si koníčků“) s hodnotou korelačního koeficientu 0,877. Dále se jednalo o položky 6 a 7 s hodnotou korelačního koeficientu 0,864 („mám potíže s uspokojením potřeb své rodiny“ a „musím své plány přizpůsobit myastenii“).

To je ale spíše otázka pro autory originální verze dotazníku.

V souhrnu, česká verze MG-QOL15 je subjektivní dotazník kvality života pro pacienty s MG, který je velmi dobře využitelný v běžné praxi. Pro dlouhodobou monitoraci je vhodná kombinace s objektivní nebo kompozitní škálou. V úvahu připadá použití QMG, které se ale v praxi příliš neosvědčilo pro časovou i přístrojovou náročnost (spirometr, dynamometr). V našem centru využíváme kompozitní škálu MGC (Myasthenia Gravis Composite) [18], která je složena z položek QMG, MG-ADL a jednoduchého svalo-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 66– 69

VALIDACE DOTAZNÍKU KVALITY ŽIVOTA PRO PACIENTY S MYASTENIÍ  ČESKÁ VERZE MGQOL15

Příloha 1. Česká verze MG-QOL15.

Jméno pacienta: Datum vyplnění dotazníku:

Uveďte prosím, do jaké míry je každý výrok pravdivý (v posledních několika týdnech) Vůbec ne = 0

Trochu =1

Poněkud ano = 2

Docela dost = 3

Velmi mnoho = 4

1. Jsem frustrován myastenií 2. Mám potíže s očima 3. Mám potíže jíst kvůli myastenii 4. Omezil/a jsem své společenské aktivity kvůli myastenii 5. Myastenie omezuje moji schopnost užívat si koníčků a zábavných činností 6. Mám potíže s uspokojením potřeb mé rodiny kvůli myastenii 7. Musím své plány přizpůsobit myastenii 8. Mé profesní dovednosti a pracovní postavení byly negativně ovlivněny myastenií 9. Mám potíže s mluvením kvůli myastenii 10. Mám potíže s řízením kvůli myastenii 11. Jsem v depresi kvůli myastenii 12. Mám potíže s chůzí kvůli myastenii 13. Mám problémy navštěvovat veřejná místa kvůli myastenii 14. Cítím se zdrcen myastenií 15. Mám problém s vykonáváním svých osobních denních potřeb Celkem bodů

vého testu, je časově nenáročná a byla validována pro český jazyk [19]. Kombinace MGC a MG-QOL15 umožňuje srovnání pacientů jak v čase, tak i mezi skupinami, a to s ohledem na fyzickou zdatnost, zvládání běžných denních činností i vlivu na kvalitu života nemocného. Česká verze MG-QOL15 je v příloze 1.

Seznam použitých zkratek ADL – Activities of Daily Living HRQOL – Health-Related Quality Of Life scales MG – Myasthenia Gravis MGC – Myasthenia Gravis Composite MGFA – Myasthenia Gravis Foundation of America MGQ – Myasthenia Gravis Questionnaire MG-QOL – Myasthenia Gravis Quality Of Life QMG – Quantitative Myasthenia Gravis SF-36 – 36-item Short-Form Survey

Literatura 1. Guyatt GH, Feeny DH, Patrick DL. Measuring health-related quality of life. Ann Intern Med 1993;118(8): 622–9.

2. Burns TM. History of outcome measures for myasthenia gravis. Muscle Nerve 2010;42(1):5–13. doi: 10.1002/mus.21713.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 66– 69

3. Brazier JE, Harper R, Jones NM, et al. Validat ing the SF-36 health survey questionnaire: new outcome measure for primary care. BMJ 1992;305(6846):160–4.

4. Padua L, Evoli A, Aprile I, et al. Health-related quality of life in patients with myasthenia gravis and the relationship between patient-oriented assessment and conventional measurements. Neurol Sci 2014;22(5):363–9.

5. Paul RH, Nash JM, Cohen RA, et al. Quality of life and well-be ing of patients with myasthenia gravis.

Muscle Nerve 2001;24(4):512–6.

6. Padua L, Evoli A, Aprile I, et al. Myasthenia gravis outcome measure: development and validation of a disease-specific self-administered questionnaire. Neurol Sci 2014;23(2):59–68.

7. Mullins LL, Carpentier MY, Paul RH, et al. Disease-specific measure of quality of life for myasthenia gravis.

Muscle Nerve 2008;38(2):947–56. doi: 10.1002/mus.21016.

8. Burns TM, Grouse CK, Conaway MR; MG composite and mg-qol15 study group. Construct and concurrent validation of the MG-QOL15 in the practice setting.

Muscle Nerve 2010;41(2):219–26. doi: 10.1002/mus.21609.

9. Burns TM, Conaway MR, Cutter GR, et al. Less is more, or almost as much: A 15-item quality-of-life instrument for myasthenia gravis. Muscle Nerve 2008;38(2):957–63. doi: 10.1002/mus.21053.

10. Masuda M, Utsugisawa K, Suzuki S, et al. The MG-QOL15 Japanese version: validation and associations with clinical factors. Muscle Nerve 2012;46(2):166–73. doi: 10.1002/mus.23398.

11. Ostovan VR, Fatehi F, Davoudi F, et al. Validation of the 15-item myasthenia gravis quality of life question-

naire (MG-QOL15) Persian version. Muscle Nerve 2016;54(1):65–70. doi: 10.1002/mus.25002.

12. Taşcilar NF, Saraçli Ö, Kurçer MA, et al. Reliability and validity of the Turkish version of myasthenia gravis-quality of life questionnaire-15 item. Turk J Med Sci 2016;46(4):1107–13. doi: 10.3906/sag-1504-97.

13. Mourão AM, Araújo CM, Barbosa LS, et al. Brazilian cross-cultural translation and adaptation of the “Questionnaire of Life Quality Specific for Myasthenia Gravis – 15 items”. Arq Neuropsiquiatr 2013;71(12):955–8. doi: 10.1590/0004-282X20130180.

14. Beaton DE, Bombardier C, Guillemin F, et al. Guidelines for the process of cross-cultural adaptation of self-report measures. Spine 2000;25(24):3186–91.

15. Burns TM, Grouse CK, Wolfe GI, et al, MG Composite and MG-OL15 Study Group. The MG-QOL15 for following the health-related quality of life of patients with myasthenia gravis. Muscle Nerve 2011;43(1):14–8. doi: 10.1002/mus.21883.

16. Bland JM, Altman DG. Measur ing agreement in method comparison studies. Stat Methods Med Res 1999;8(2):135–60.

17. Bland JM, Altman DG. Cronbach’s alpha. BMJ 1997; 314(7080):572.

18. Burns TM. The MG composite: an outcome measure for myasthenia gravis for use in clinical trials and everyday practice. Ann N Y Acad Sci 2012;1274:99–106. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06812.x.

19. Chmelíková M, Voháňka S, Bednařík J. Myasthenia Gravis Composite – validace české verze. Cesk Slov Neurol N 2016;79/112(5):585–90.

69

PŮVODNÍ PRÁCE

ORIGINAL PAPER

Periodické pohyby končetinami ve spánku jsou závažnější u narkolepsie s kataplexií než u narkolepsie bez kataplexie Periodic Limb Movements During Sleep are More Severe in Narcolepsy with Cataplexy than in Narcolepsy without Cataplexy Souhrn Úvod: Periodické pohyby končetinami ve spánku (PLMS) jsou repetiční pohyby zejména dolními končetinami ve spánku. Několik prací popisuje vyšší výskyt PLMS u narkolepsie. Metodika: Retrospektivní studie se 78 pacienty trpícími narkolepsií s kataplexií (NK) a 29 pacienty s narkolepsií bez kataplexie (NbezK), (věk od 19 let do 86 let, 50 žen a 57 mužů). Všichni nemocní absolvovali klinické vyšetření, video-polysomnografii 8 hod v noční době a test mnohočetné latence usnutí.

Výsledky: PLMS charakterizované počtem periodických pohybů za hodinu (PLMI) ≥ 15 vykazovalo z celkového souboru 107 pacientů 40 %, ve skupině NK 43 % a ve skupině NbezK 32 %. Výskyt PLMS byl asociován s vyšším věkem a s nižší spánkovou efektivitou. Průměr PLMI u NK (24,3 ± SD = 30,2) byl rozdílný od průměru PLMI u NbezK (12,6 ± 20,8) a velmi podobných výsledků bylo dosaženo, když v uvedených skupinách byli hodnoceni pouze nemocní, kteří nebyli v době vyšetření léčeni antidepresivy. PLMI nemocných léčených antidepresivy, ať již dříve nebo i v době záznamu (31,2 ± 33,3), byl vyšší než u nemocných, kteří antidepresiva nikdy neužívali (15,4 ± 23,7), ale nemocní s anamnézou léčby antidepresivy byli starší. Závěr: PLMS jsou častou komorbiditou NK, častější než u NbezK.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Abstract

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze

Introduction: Periodic limb movements in sleep (PLMS) are repetitive stereotyped movements of extremities, particularly of the legs. Some studies identified narcolepsy to be associated with higher PLMS occurrence. Methods: A retrospective study including 78 patients with narcolepsy with cataplexy (NC) and 29 patients with narcolepsy without cataplexy (NwoC) aged 19 to 86 years, 50 women and 57 men. All subjects underwent a clinical examination including videopolysomnography 8 hours at night time and the multiple sleep latency test (MSLT). Results: PLMS characterized by the periodic leg movements index (PLMI – number of periodic leg movements per 1 hour) ≥ 15 were found in 40% of the total of 107 patients – 43% of NC and 32% of NwoC. PLMS was associated with higher age and with lower sleep efficacy. The mean PLMI of NC and NwoC was different 24.3 ± 30.2 and 12.6 ± 20.8, resp. Similar values were identified when subjects not using antidepressants during the study were evaluated in these same subgroups. PLMI values (31.2 ± 33.3) were higher in patients using antidepressants than in patients never taking antidepressants (15.4 ± 23.7), irrespective of whether antidepressants were used before the study only or before and during the study. However, patients with the history of antidepressants use were older. Conclusion: PLMS are frequent comorbidity in NC and it is more frequent in NC than in NwoC.

J. Krpešová, D. Kemlink, V. Ibarburu, S. Dostálová, J. Bušková, J. Piško, P. Kovalská, I. Příhodová, K. Šonka

 prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Kateřinská 30 120 00 Praha 2 e-mail: ksonka@lf1.cuni.cz Přijato k recenzi: 28. 12. 2015 Přijato do tisku: 1. 12. 2016

Klíčová slova narkolepsie s kataplexií – narkolepsie bez kataplexie – periodické pohyby končetin ve spánku – antidepresiva – komorbidity

Key words Práce vznikla za podpory grantu Ministerstva zdravotnictví České republiky NT 13238-4/2012 a grantu Univerzity Karlovy v Praze PRVOUK P26/LF1/4.

70

narcolepsy with cataplexy – narcolepsy without cataplexy – periodic limb movements in sleep – antidepressants – comorbidity

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 70– 74

PERIODICKÉ POHYBY KONČETINAMI VE SPÁNKU JSOU ZÁVAŽNĚJŠÍ U NARKOLEPSIE S KATAPLEXIÍ

Úvod Narkolepsie, hypersomnie centrálního původu, se v medicínském písemnictví objevuje ve druhé polovině 19. století. Kromě základního příznaku – nadměrné denní spavosti – se postupně přidávala znalost dalších projevů, a to zejména projevů disociovaného REM spánku – kataplexie, spánkové obrny a hypnagogické halucinace. Po objevu deficitu hypokretinových neuronů v laterálním hypothalamu u nemocných, kteří trpí kataplexií [1,2], byla ve druhém vydání Mezinárodní klasifikace poruch spánku narkolepsie rozdělena na dvě samostatné nozologické jednotky: narkolepsii s kataplexií (NK) a narkolepsii bez kataplexie (NbezK) [3].

Etiopatogeneze NK je nyní do značné míry známa – předpokládá se, že vymizení hypokretinových neuronů v hypothalamu má původ v autoimunitní reakci zprostředkované T buňkami zaměřené právě na hypokretinové neurony [4,5], pro kterou také svědčí mimo jiné velmi silná asociace s HLA (Human Leukocytes Antigen) třídy I zvláště s alelou HLA DQB1*06:02 [6]. Naopak o příčinách vzniku symptomů NbezK se téměř nic neví. NK je častější než NbezK a je jí v literatuře věnována větší pozornost.

Periodické pohyby končetinami ve spánku (Periodic Limb Movements in Sleep; PLMS) jsou opakující se, většinou stereotypní pohyby končetin (převážně dolních) a výjimečně i trupu vyskytující se ve spánku [3].

PLMS jsou známy od poloviny 20. století a jejich skórovací kritéria byla nedávno nově definována [7]. Vyskytují se v kterémkoli spánkovém stadiu NREM, výjimečně v REM spánku, a mohou se objevit i při bdělosti v noci. Pohyb nejčastěji spočívá v extenzi palce nebo zahrnuje flexi v hleznu anebo i další segmenty na dolní končetině až má charakter trojflexe (flexe v koleni, hlezně a kyčli). PLMS však může postihovat i svaly na horní končetině a trupu.

Pohyby při PLMS jsou buď oboustranné nebo jednostranné, přičemž lateralita pohybu se může měnit. Nemocní jsou si PLMS málokdy vědomi. PLMS se registruje z obou dolních končetin povrchovou elektromyografií (EMG) z oblasti nad musculus tibialis anterior při noční video-polysomnografii [7] či alternativně pomocí aktigrafů s vysokou snímací frekvencí v oblasti hlezen nebo palců dolních končetin [8]. Intenzita PLMS se vyjadřuje počtem pohybů za hodinu (Periodic Limb Movements Index; PLMI). Patologické hodnoty PLMI jsou od 5 výše, ale studie často udávají jako cut-off hodnotu významného

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 70– 74

PLMS PLMI ≥ 15. PLMS se asi v 80 % vyskytují spolu se syndromem neklidných nohou/Willisově-Ekbomově nemoci (Restless Legs Syndrome; RLS/Willis-Ekbom Disease; WED) [9].

Antidepresiva (zejména selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors; SSRI)) mohou vyvolat RLS/WED a PLMS podle naší zkušenosti [10] a také dle retrospektivních studií [11] i otevřené prospektivní studie se sertralinem [12].

Výskyt PLMS u narkolepsie byl na malých a nehomogenních skupinách nemocných referován již od 80. let minulého století [13]. Dauvilliers et al v roce 2007 jako první analyzovali výskyt PLMS u velké skupiny nemocných (169) v porovnání s kontrolami a potvrdili vyšší výskyt PLMS u narkolepsie, jejich studie však ještě zahrnovala NK a NbezK dohromady [14]. Protože ale informace z jiných pacientských kohort byly rozdílné – např. nízký výskyt PLMS u německých nemocných [15] – nebo byly provedeny u malých skupin NK [16,17] a protože recentní práce se zaměřily pouze na asociaci PLMS s NK [16–18] a nikoliv na NbezK, rozhodli jsme se analyzovat výskyt PLMS v naší populaci nemocných s NK a NbezK.

Soubor a metodika Tato studie je retrospektivní zhodnocení výsledků nemocných s diagnózou NK a NbezK z neurologicky zaměřeného centra pro poruchy spánku a bdění v univerzitní nemocnici.

Byli vyhledáni nemocní s jednoznačnou diagnózou NK a NbezK, kteří v letech 2008–2015 absolvovali klinické vyšetření, noční video-polysomnografii a test mnohočetné latence usnutí (Multiple Sleep Latency Test; MSLT) a v době vyšetření byli staří 18 a více let. Tato studie analyzuje první diagnostická vyšetření nemocných, kteří neměli žádnou zkušenost s léky ovlivňujícími spánek, a vyšetření nemocných, kterým bylo po dřívějším stanovení diagnózy opakované komplexní vyšetření provedeno, např. pro podezření na rozvoj komorbidní poruchy spánku, pro verifikaci dia gnózy stanovené před platností současných diagnostických kritérií. Léčení nemocní byli požádáni, aby vynechali terapii proti narkolepsii nejméně 2 týdny před plánovaným vyšetřením. Případné nevysazení léčby bylo zaznamenáno.

Při video-polysomnografii a MSLT nemocný ležel na pohodlném lůžku v samostatné místnosti. Video-polysomnografie byla provedena podle doporučení Ame-

rické asociace spánkové medicíny z roku 2007 [7]. Registrace trvala 8 hod v období 22:00–6:00 hod a zahrnovala minimálně tři svody elektroencefalografie (F4-M1, C4-M1, O2-M1 nebo F3-M2, C3-M2, O1-M2), dva svody pro registraci očních pohybů (E1-M2 a E2-M2) a EMG snímané dvěma povrchovými elektrodami v oblasti musculi mentales nebo elektrodami umístěnými nad a pod bradovým výběžkem vlevo i vpravo.

Byly registrovány dýchací pohyby hrudníku a břicha roztažnými pásy, proud vzduchu před nosem a ústy termistory a případně také tlakovými kanylami v ústí nosních průduchů. Video-polysomnografie dále zahrnovala měření saturace periferní krve kyslíkem pulzním oxymetrem umístěným na prstu ruky, čidlo zaznamenávající polohu trupu a mikrofon na krku k zachycení dechových zvuků. Analýza videozáznamu, který byl pořízen, není předmětem této studie. Pohyby dolními končetinami byly registrovány bilaterálně svody povrchové elektromyografie (EMG) z oblasti musculi tibiales anteriores.

Jako pohyb splňující kritéria PLMS byl brán pohyb, který vyvolal alespoň na jedné dolní končetině vzestup EMG aktivity o více než 8 μV nad klidovou úroveň o trvání 0,5–10 s.

Minimální počet konsekutivních pohybů byl čtyři a interval mezi začátky jednotlivých pohybů musel být mezi 5 a 90 s. Pohyb na končetině pravé a levé byl považován za jeden pohyb, pokud interval začátku pohybu vlevo a vpravo byl kratší než 5 s [7]. Pro tuto studii jsme PLMS definovali podobně jako v jiných studiích hodnotou PLMI ≥ 15. Apnoe byla definována jako pokles amplitudy dechové křivky o ≥ 90 % o trvání ≥ 10 s. Hypopnoe byla definována jako pokles amplitudy dechové křivky o ≥ 50 % o trvání ≥ 10 s provázený poklesem saturace o ≥ 3 %. Kvantifikovaným výsledkem hodnocení poruchy dýchání ve spánku byl počet apnoí a hypopnoí za hodinu spánku (Apnoe/Hypopnoe Index; AHI).

Pro účely této studie byly zpracovány následující parametry noční video-polysomnografie: latence usnutí (čas od zhasnutí do první epochy hodnocené jako spánek), celkové trvání spánku (součet trvání všech spánkových stadií), spánková efektivita (podíl trvání součtu všech spánkových stadií vzhledem k celkové příležitosti spát – interval mezi večerním zhasnutím a ranním rozsvícením), počet probuzení delších než 0,25 min, procentuální trvání jednotlivých spánkových stadií, latence REM spánku, AHI a PLMI. Následující den byl proveden MSLT podle standardního protokolu s pěti měřeními

71

PERIODICKÉ POHYBY KONČETINAMI VE SPÁNKU JSOU ZÁVAŽNĚJŠÍ U NARKOLEPSIE S KATAPLEXIÍ

Tab. 1. Všichni nemocní s NK a NbezK vč. nemocných s léčbou antidepresivy v době vyšetření – základní informace, výsledky z noční video-polysomnografie a MSLT.

věk (roky)

NK (n = 78) průměr (SD)

NbezK (n = 29) průměr (SD)

p

45,5 (18,5)

43,6 (15,2)

NS

věk (roky)

NK (n = 61) průměr (SD)

NbezK (n = 28) průměr (SD)

p

42,6 (18,2)

42,5 (14,2)

NS

38/40

19/10

NS

muži/ženy (počet)

28/33

19/9

NS

BMI

29,2 (5,0)

28,5 (4,4)

NS

BMI

28,8 (5,0)

28,3 (4,4)

NS

věk vzniku nemoci (roky)

23,1 (11,5)

28,1 (14,4)

NS

věk vzniku nemoci (roky)

23,4 (10,8)

26,8 (12,8)

NS

ESS

18,1 (3,1)

15,3 (4,7)

0,00561

ESS

18,2 (3,0)

15,0 (4,6)

0,00217

8,8 (12,5)

9,9 (6,6)

NS

7,5 (9,2)

9,2 (6,5)

NS

celkové trvání spánku (min)

382,7 (59,2)

420,9 (44,3)

0,00069

celkové trvání spánku (min)

393,8 (56,1)

421,3 (45,1)

0,01767

spánková efektivita (%)

81,0 (12,0)

88,4 (5,9)

0,00006

spánková efektivita (%)

83,7 (10,5)

88,6 (5,8)

0,00628

počet probuzení

43,1 (27,1)

27,3 (8,9)

0,00055

počet probuzení

38,5 (21,7)

27,0 (9,0)

0,00608

N1 (%)

12,7 (9,0)

6,9 (4,7)

0,00006

N1 (%)

12,2 (9,1)

6,9 (4,8)

0,00082

N2 (%)

39,5 (18,5)

41,9 (8,3)

NS

N2 (%)

38,9 (11,0)

42,9 (6,9)

NS

N3 (%)

15,7 (7,7)

19,4 (8,1)

0,04074

N3 (%)

17,2 (7,2)

18,9 (7,8)

NS

R (%)

18,0 (6,9)

22,3 (5,6)

0,00170

R (%)

18,6 (6,1)

22,2 (5,7)

0,01069

latence R (min)

54,2 (76,9)

64,5 (60,1)

NS

latence R (min)

40,4 (66,4)

66,8 (60,0)

NS

AHI

11,9 (21,1)

3,5 (3,8)

NS

AHI

10,2 (20,0)

3,5 (3,9)

NS

PLMI

24,3 (30,2)

12,6 (20,8)

0,028170

PLMI

24,3 (31,3)

12,6 (21,2)

0,03165

průměrná latence usnutí (min)

2,5 (1,9)

4,5 (2,2)

0,00012

počet SOREM

3,5 (1,2)

3,0 (0,9)

0,04846

muži/ženy (počet)

Noční video-polysomnografie

Noční video-polysomnografie latence usnutí (min)

latence usnutí (min)

MSLT

MSLT průměrná latence usnutí (min)

2,6 (2,1)

4,4 (2,2)

0,000450

počet SOREM

3,4 (1,3)

3,1 (0,9)

NS

NK – narkolepsie s kataplexií, NbezK – narkolepsie bez kataplexie, BMI – Body Mass Index, ESS – Epworthská škála spavosti, N1, N2, N3 – tři stadia non-REM spánku, R – REM stadium spánku, AHI – Apnoe/ /Hypopnoe Index, PLM – Periodic Limb Movement index, MSLT – test mnohočetné latence usnutí, SOREM – Sleep Onset REM period, NS – nesignifikantní.

v 9:00, 11:00, 13:00, 15:00 a v 17:00. Registrace při MSLT zahrnovala EEG svody jako při noční video-polysomnografii, povrchovou EMG v oblasti bradových svalů a svody zachycující pohyb očí [19]. Výsledkem byla průměrná latence usnutí a počet testů, při kterých se objevil REM spánek (Sleep Onset REM period; SOREM, přítomnost REM spánku během prvních 15 min od usnutí).

Všichni nemocní zhodnotili subjektivně svoji denní spavost v týdnu předcházejícím vyšetřením Epworthskou škálou spavosti (Epworth Sleepiness Scale; ESS) [20].

72

Tab. 2. Nemocní s NK a NbezK, kteří nebyli nikdy nebo nejméně 2 týdny před vyšetřením léčeni antidepresivy – základní informace, výsledky z noční video-polysomnografie a MSLT.

NK – narkolepsie s kataplexií, NbezK – narkolepsie bez kataplexie, BMI – Body Mass Index, ESS – Epworthská škála spavosti, N1, N2, N3 – tři stadia non-REM spánku, R – REM stadium spánku, AHI – Apnoe/ /Hypopnoe Index, PLM – Periodic Limb Movement index, MSLT – test mnohočetné latence usnutí, SOREM – Sleep Onset REM period, NS – nesignifikantní.

HLA DQB1*06:02 typizace byla k dispozici u 98 nemocných.

Výsledky nemocných s NK a NbezK byly porovnány u všech nemocných a následně u nemocných s NK a NbezK, kteří nikdy nebo nejméně 2 týdny před vyšetřením nebyli léčeni antidepresivy. Ve třetím kroku byly porovnány výsledky nemocných bez anamnézy léčby antidepresivy s výsledky nemocných, kteří někdy za život antidepresiva užívali, a to nejdříve pro skupinu nemocných s NK a pak také pro obě skupiny NK a NbezK dohromady.

Průměry PLMI, AHI a počty probuzení neměly normální rozložení a jejich průměry byly porovnány neparametricky pomocí Mannova-Whitneyho P-M-W U testu.

U ostatních kvantitativních parametrů bylo rozložení normální a k porovnání průměrů byl použit oboustranný t test. Statistické zpracování bylo provedeno programem STATISTICA StatSoft, Inc.(2013).

Studii schválila etická komise Všeobecné fakultní nemocnice v Praze a nemocní písemně vyslovili souhlas s výzkumným zpracováním klinických a polysomnografických dat.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 70– 74

PERIODICKÉ POHYBY KONČETINAMI VE SPÁNKU JSOU ZÁVAŽNĚJŠÍ U NARKOLEPSIE S KATAPLEXIÍ

Tab. 3. Srovnání výsledků skupin nemocných, kteří nikdy před vyšetřením nebrali antidepresiva a kteří v minulosti nebo v době vyšetření antidepresiva užívali nezávisle na diagnostickém zařazení do skupiny NK nebo NbezK.

věk (roky) muži/ženy (počet)

Žádná antidepresiva v anamnéze (n = 42) průměr (SD)

Antidepresiva v anamnéze (n = 36) průměr (SD)

p

37,1 (15,1)

55,2 (17,5)

0,00001

19/23

19/17

NS

BMI

28,5 (5,3)

30,0 (4,6)

NS

věk vzniku nemoci (roky)

21,8 (9,79)

24,5 (13,2)

NS

ESS

18,3 (3,1)

17,8 (3,3)

NS

Noční video-polysomnografie latence usnutí (min)

8,3 (10,3)

9,5 (17,7)

NS

404,9 (54,1)

356,8 (54,7)

0,00022

spánková efektivita (%)

85,6 (9,6)

75,7 (12,4)

0,00022

počet probuzení

35,4 (16,6)

52,1 (33,8)

0,00952

N1 (%)

11,5 (9,3)

14,1 (8,6)

NS

N2 (%)

39,1 (10,2)

40,1 (25,0)

NS

N3 (%)

18,5 (6,8)

12,4 (7,5)

0,00044

R (%)

20,3 (5,8)

15,3 (7,1)

0,001370

latence R (min)

30,9 (54,7)

81,4 (89,9)

0,004774

AHI

8,6 (18,5)

15,7 (23,5)

NS

PLMI

16,5 (24,4)

33,9 (34,1)

0,015159

celkové trvání spánku (min)

MSLT průměrná latence usnutí (min)

2,6 (2,0)

2,6 (2,24)

NS

počet SOREM

3,6 (1,1)

3,1 (1,4)

0,099381

NK – narkolepsie s kataplexií, NbezK – narkolepsie bez kataplexie, BMI – Body Mass Index, ESS – Epworthská škála spavosti, N1, N2, N3 – tři stadia non-REM spánku, R – REM stadium spánku, AHI – Apnoe/Hypopnoe Index, PLM – Periodic Limb Movement index, MSLT – test mnohočetné latence usnutí, SOREM – Sleep Onset REM period, NS – nesignifikantní.

Výsledky Do studie bylo zahrnuto 107 dospělých pacientů, kteří splňovali diagnostická kritéria NK (78 nemocných) a NbezK (29 nemocných). Soubor tvořilo 50 žen a 57 mužů, jejich věk v době vyšetření byl od 19 do 86 (průměr 45,0 ± SD = 17,7) let. Charakteristiky obou skupin nemocných jsou v tab. 1. HLA DQB1*06:02 bylo k dispozici u 74 nemocných s NK (z toho u 72 bylo pozitivní) a u 24 nemocných s NbezK (pozitivní bylo u 10). Hypnagogické halucinace se vyskytovaly u 49 % nemocných s NK a u 18 % s NbezK. Spánková obrna byla referována 41 % nemocnými s NK a pouze 11 % nemocnými s NbezK. Porucha chování v REM spánku byla zjištěna u 24 % nemocných s NK a u žádného nemocného s NbezK. Obstrukční spánková apnoe

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 70– 74

(AHI ≥ 5) byla přítomna u 33 % nemocných s NK a 24 % nemocných s NbezK. Žádný nemocný nesplňoval podmínky pro stanovení diagnózy centrální spánková apnoe. RLS/WED byl přítomen u 16 % nemocných celého souboru, u NK to bylo v 19 % a u NbezK v 7 %.

Ve skupině nemocných s NK bylo 17 nemocných, kteří v době vyšetření brali antidepresiva: osm escitalopram, dva sertralin, dva venlafaxin, dva tianeptin, tři klomipramin a jeden nemocný bral jako druhé antidepresivum trazodon. Ve skupině NbezK pouze jeden nemocný užíval trazodon. Stimulancia nevysadilo před vyšetřením 11 nemocných s NK (10 modafinil a jeden metylfenidát) a tři nemocní s NbezK brali modafinil.

Základní informace o nemocných s NK a NbezK a jejich výsledky z noční video-po-

lysomnografie a MSLT jsou obsaženy v tab 1.

PLMS (PLMI ≥ 15) byly zjištěny u 40 % z celkového počtu nemocných, přičemž u NK to bylo 43 % a NbezK 32 %. Výskyt PLMS byl u všech nemocných dohromady asociován s vyšším věkem pacientů a s nižší spánkovou efektivitou. Hranici PLMI ≥ 5 překročilo 66 % nemocných s NK a 39 % s NbezK. Porovnání stejných parametrů u nemocných s NK, kteří nebyli nikdy nebo nejméně 2 týdny před vyšetřením léčeni antidepresivy, obsahuje tab. 2. Hranici PLMI ≥ 5 v této skupině překročilo 55 % pacientů (vs. 76 % pacientů léčených AD; p = 0,049), hranici PLMI ≥ 15 překročilo 33 % (vs. 53 % pacientů léčených AD; p není signifikantní).

Výsledky a jejich srovnání u nemocných s NK, kteří nikdy před vyšetřením nebrali antidepresiva, s výsledky nemocných, kteří v minulosti nebo i v době vyšetření antidepresiva užívali, obsahuje tab. 3.

Při porovnání hodnot PLMI nemocných s NK a NbezK dohromady, kteří užívali antidepresiva v době před vyšetřením, ale v době vyšetření již antidepresiva neužívali (n = 22), a PLMI nemocných obou těchto skupin, kteří antidepresiva užívali i v průběhu vyšetření video-polysomnografií (n = 18), nebyl také nalezen rozdíl.

Diskuze 1. PLMI je u NK dvakrát vyšší než u nemocných s NbezK, což je klinicky významné a patofyziologicky zajímavé. Význam tohoto výsledku snižuje fakt, že struktura spánku (procentuální podíly jednotlivých spánkových stadií) byla u nemocných obou skupin rozdílná. Vyšší PLMI u NK než u NbezK je plně v souhlase s prací Pizza et al [17], jejichž studie zahrnovala pouze nemocné bez předchozí léčby narkolepsie.

2. Možnou potenciaci vzniku PLMS expozicí antidepresivům naznačuje vedlejší výsledek této studie. Je to dvojnásobná hodnota PLMI u nemocných exponovaných antidepresivům proti hodnotě nemocných bez antidepresiv, a to jak ve skupině NK, tak i ve skupině NK a NbezK dohromady.

Význam tohoto výsledku značně oslabuje podstatně vyšší věk nemocných s expozicí antidepresivům. PLMS resp. jejich intenzita se totiž s věkem zvyšuje ve všeobecné populaci [21] a také u NK [14,18].

3. PLMI u nemocných s NK a také u nemocných NbezK se zdá vyšší, než ukazují kohortové studie běžné populace stejně tak jako podíl nemocných z obou skupin, kteří splňují kritéria PLMS [22]. Porovnání s obecnou českou populací však naše studie neu-

73

PERIODICKÉ POHYBY KONČETINAMI VE SPÁNKU JSOU ZÁVAŽNĚJŠÍ U NARKOLEPSIE S KATAPLEXIÍ

možňuje, protože takto nebyla zaměřena.

Lokální prevalenční studie výskytu PLMS v České republice nejsou k dispozici, což je i pro orientační srovnání důležité, neboť výskyt PLMS vykazuje etnické rozdíly [22].

4. Studie potvrdila, že nemocní s NK mají horší strukturu spánku než nemocní s NbezK vč. snížené efektivity spánku, zvýšeného počtu probuzení, sníženého trvání N3 a R a recentně popsaného prodlouženého trvání N1 [23]. Horší struktura spánku u NK může do určité míry souviset s PLMS [24].

Nemocní s NK byli více spaví (subjektivně i objektivně) než nemocní s NbezK, což také odpovídá literárním údajům. Tyto rozdíly nebyly způsobeny antidepresivní medikací.

Zcela recentně vyšla průřezová studie u 158 japonských nemocných s NK a 295 nemocných s NbezK, kteří nebyli nikdy léčeni.

Jejich výsledky jsou velmi podobné našim nejen v rozdílu v PLMI, ale i v rozdílech dalších polysomnografických parametrů [25].

V etiologii PLMS se pravděpodobně uplatňuje dysfunkce dopaminergního systému [26]. U NK se však zřejmě etiopatogeneze PLMS částečně liší od PLMS spojených se RLS/WED, protože klinický projev není stejný.

U NK je menší periodicita pohybů [16] a PLMS u NK vyvolávají menší kolísání srdeční frekvence [27]. Vysoký výskyt a vysoká intenzita PLMS u NK zřejmě souvisí s deficitem hypokretinu, protože hypokretinové neurony mají pozitivní vliv na dopaminergní transmisi [28], např. excitují dopaminergní jádra předního tegmenta [29]. PLMS byly také zjištěny u psů s mutací genu pro hypokretinový receptor 2 [30]. Nedostatečnou dopaminergní transmisi při PLMS u NK dokládá i pozitivní vliv dopaminergní léčby [31]. Pravděpodobný vyšší výskyt PLMS u NbezK než u běžné populace lze spekulativně spojovat s parciálním deficitem hypokretinových neuronů u NbezK [32]; ten se však nepovažuje za jistě prokázaný.

Klinický význam a indikaci k léčení PLMS u NK a NbezK je potřeba posuzovat individuálně, protože jen u některých nemocných PLMS vedou ke klinickým symptomům, které obtěžují. Pizza et al dokonce uzavřeli svoji studii z roku 2013 tvrzením, že PLMS mají u NK omezený vliv na klinickou manifestaci [17].

Naše práce naznačuje, že antidepresiva mohou vést k PLMS pravděpodobně i u NK, a to i v případě, že nemocný s NK byl exponován antidepresivu jen přechodnou dobu, podobně jako zřejmě expozice antidepresivu může indukovat poruchu chování v REM spánku [33]. Potvrzení nebo vyvrácení

74

podezření na tento nežádoucí účinek antidepresiv vyžaduje studii na vyšším množství nemocných a přesněji dokumentované farmakologické anamnéze (identifikované jednotlivé typy antidepresiv a trvání expozice) a také prospektivní studie nemocných léčených jednotlivými typy antidepresiv. Tento případný nežádoucí účinek však zatím nic nemění na tom, že antidepresiva jsou základní lék proti disociovaným projevům REM spánku, zejména kataplexie [34].

Význam naší práce limituje její retrospektivní charakter a omezený počet nemocných.

Závěr Intenzita PLMS vyjádřená PLMI je vyšší u NK než u NbezK a u obou skupin je výskyt PLMS vyšší, než se udává v běžné populaci.

Nemocní s NK mají horší kvalitu nočního spánku vč. prodlouženého trvání N1 a mírně vyšší denní spavost než nemocní s NbezK.

Literatura 1. Peyron C, Faraco J, Rogers W, et al. A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains.

Nat Med 2000;6(9):991–7.

2. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, et al. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy.

Neuron 2000;27(3):469–74.

3. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders. 2nd ed. Westchester, Illinois: American Academy of Sleep Medicine 2005.

4. Partinen M, Kornum BR, Plazzi G, et al. Narcolepsy as an autoimmune disease: the role of H1N1 infection and vaccination. Lancet Neurol 2014;13(6):600–13. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70075-4.

5. Liblau RS, Vassalli A, Seifinejad A, et al. Hypocretin (orexin) biology and the pathophysiology of narcolepsy with cataplexy. Lancet Neurol 2015;14(3):318–28. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70218-2.

6. Tafti M, Hor H, Dauvilliers Y, et al. DQB1 locus alone explains most of the risk and protection in narcolepsy with cataplexy in Europe. Sleep 2014;37(1):19–25. doi: 10.5665/sleep.3300.

7. Iber C, Ancoli-Israel S, Chesson A. The AASM Manual for the scoring of sleep and associated events: rules, terminology and technical specifications. 1st ed. Westchester, Illinois: American Academy of Sleep Medicine 2007.

8. Kemlink D, Pretl M, Sonka K, et al. A comparison of polysomnographic and actigraphic evaluation of periodic limb movements in sleep. Neurol Res 2008;30(3):234–8.

9. Kemlink D, Vávrová J. Syndrom neklidných nohou.

Cesk Slov Neurol N 2011;74/107(2):141–9.

10. Buskova J, Vorlova T, Pisko J, et al. Severe sleep-related movement disorder induced by sertraline. Sleep Med 2012;13(6):769–70. doi: 10.1016/j.sleep.2012.01.006.

11. Yang C, White DP, Winkelman JW. Antidepressants and periodic leg movements of sleep. Biol Psychiatry 2005;58(6):510–4.

12. Zhang B, Hao Y, Jia F, et al. Sertraline and periodic limb movements during sleep: an 8-week open-label study in depressed patients with insomnia. Sleep Med 2013;14(12):1405–12. doi: 10.1016/j.sleep.2013.07.019.

13. Wittig R, Zorick F, Piccione P, et al. Narcolepsy and disturbed nocturnal sleep. Clin Electroencephalogr 1983;14(3):130–4.

14. Dauvilliers Y, Pennestri MH, Petit D, et al. Periodic leg movements during sleep and wakefulness in narcolepsy.

J Sleep Res 2007;16(3):333–9.

15. Mayer G, Kesper K, Peter H, et al. Comorbidity in narcoleptic patients. Dtsch Med Wochenschr 2002;127(38):1942–6.

16. Ferri R, Zucconi M, Manconi M, et al. Different periodicity and time structure of leg movements during sleep in narcolepsy/cataplexy and restless legs syndrome.

Sleep 2006;29(12):1587–94.

17. Pizza F, Tartarotti S, Poryazova R, et al. Sleep-disordered breathing and periodic limb movements in narcolepsy with cataplexy: a systematic analysis of 35 consecutive patients. Eur Neurol 2013;70(1–2):22–6. doi: 10.1159/000348719.

18. Nevsimalova S, Pisko J, Buskova J, et al. Narcolepsy: clinical differences and association with other sleep disorders in different age groups. J Neurol 2013;260(3):767–75. doi: 10.1007/s00415-012-6702-4.

19. Littner MR, Kushida C, Wise M, et al. Practice parameters for clinical use of the multiple sleep latency test and the maintenance of wakefulness test. Sleep 2005;28(1):113–21.

20. Johns MW. A new method for measur ing daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep 1991;14(6):540–5.

21. Vaz Fragoso CA, Van Ness PH, Araujo KL, et al. Age-related differences in sleep-wake symptoms of adults undergo ing polysomnography. J Am Geriatr Soc 2015;63(9):1845–51. doi: 10.1111/jgs.13632.

22. Scofield H, Roth T, Drake C. Periodic limb movements during sleep: population prevalence, clinical correlates, and racial differences. Sleep 2008;31(9):1221–7.

23. Pizza F, Vandi S, Iloti M, et al. Nocturnal sleep dynamics identify narcolepsy Type 1. Sleep 2015;38(8):1277–84. doi: 10.5665/sleep.4908.

24. Bahammam A. Periodic leg movements in narcolepsy patients: impact on sleep architecture. Acta Neurol Scand 2007;115(5):351–5.

25. Sasai-Sakuma T, Kinoshita A, Inoue Y. Polysomnographic assessment of sleep comorbidities in drug-naive narcolepsy-spectrum disorders – a Japanese cross-sectional study. PloS One 2015;10(8):e0136988. doi: 10.1371/journal.pone.0136988.

26. Montplaisir J, Michaud M, Denesle R, et al. Periodic leg movements are not more prevalent in insomnia or hypersomnia but are specifically associated with sleep disorders involving a dopaminergic impairment.

Sleep Med 2000;1(2):163–7.

27. Dauvilliers Y, Pennestri MH, Whittom S, et al. Autonomic response to periodic leg movements during sleep in narcolepsy-cataplexy. Sleep 2011;34(2):219–23.

28. Silber MH, Rye DB. Solving the mysteries of narcolepsy: the hypocretin story. Neurology 2001;56(12):1616–8.

29. Korotkova TM, Sergeeva OA, Eriksson KS, et al. Excitation of ventral tegmental area dopaminergic and non-dopaminergic neurons by orexins/hypocretins. J Neurosci 2003;23(1):7–11.

30. Okura M, Fujiki N, Ripley B, et al. Narcoleptic canines display periodic leg movements during sleep. Psychiatry Clin Neurosci 2001;55(3):243–4.

31. Boivin DB, Lorrain D, Montplaisir J. Effects of bromocriptine on periodic limb movements in human narcolepsy. Neurology 1993;43(10):2134–6.

32. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Localized loss of hypocretin (orexin) cells in narcolepsy without cataplexy. Sleep 2009;32(8):993–8.

33. Buskova J, Kemlink D, Ibarburu V, et al. Antidepressants substantially affect basic REM sleep characteristics in narcolepsy-cataplexy patients. Neuro Endocrinol Lett 2015;36(5):430–3.

34. Šonka K, Nevšímalová S. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu narkolepsie. In: Suchý M, Bednařík J, eds. Klinické doporučené postupy v neurologii I. Olomouc: Univerzita Palackého v Olomouci 2012: 77–107.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 70– 74

ORIGINAL PAPER

PŮVODNÍ PRÁCE

Vztah časných metabolických změn mozku a vybraných vstupních parametrů u pacientů po subarachnoidálním krvácení z prasklého aneuryzmatu An Association Between Early Metabolic Changes in the Brain and Selected Baseline Parametres in Patients after Subarachnoid Haemorrhage Due to Ruptured Intracranial Aneurysm Souhrn Cíl: Objasnění vztahu metabolických dějů sledovaných mozkovou mikrodialýzou k radiologickým a klinickým parametrům u pacientů po subarachnoidálním krvácení z prasklého aneuryzmatu. Metodika: Do studie bylo v letech 2012–2015 zařazeno 15 pacientů po subarachnoidálním krvácení, kteří byli ošetřeni chirurgicky nebo endovaskulárně. U těchto pacientů byl po ošetření zdroje krvácení spolu s čidlem pro měření nitrolebního tlaku zaveden katétr mikrodialýzy k monitoraci metabolické kondice mozkové tkáně. Vstupní klinický stav byl hodnocen dle Huntovy-Hessovy stupnice. Při hodnocení zobrazovacího nálezu byl důraz kladen na identifikaci globálního edému mozku (GEM). Tyto parametry byly statisticky konfrontovány s koncentrací laktátu, pyruvátu a jejich poměru. Výsledky: Ve skupině pacientů s GEM byla statisticky významně nižší koncentrace pyruvátu a vyšší hodnoty laktát/pyruvát poměru v prvních 24 hod monitorace. Pacienti, u kterých byla zaznamenána minimálně jedna epizoda metabolické krize (glukóza < 0,7 mmol/l a laktát/pyruvát poměr > 40), vykazovali vyšší hodnoty laktát/pyruvát poměru v prvních 24 hod měření. Dále se potvrdil statisticky významný vztah mezi těžším vstupním klinickým stavem (Hunt-Hess 4) a vyššími koncentracemi laktátu a hodnot laktát/pyruvát poměru v průběhu iniciálních 24 hod sledování. Statisticky významný vztah byl také mezi přítomností alespoň jedné epizody metabolické krize v průběhu celého monitoringu a horšího klinického výsledku 1 měsíc po subarachnoidálním krvácení z prasklého aneuryzmatu (modifikovaná Rankinova škála 4–6).

Abstract Aim: In this retrospective study of patients with subarachnoid haemorrhage from a ruptured aneurysm we explored associations between the initial condition at the time of patient admission (clinical and radiological) and concentration of selected metabolites in the white brain matter as measured by microdialysis. Methods: We included 15 patients after subarachnoid haemorrhage who were treated surgically or endovascularly from 2012 to 2015. A probe measuring intracranial pressure and a microdialysis catheter for monitoring of the metabolic condition of the brain tissue were introduced following treatment. The condition of patients at the time of clinical admission was evaluated according to the Hunt-Hess scale. Images were assessed for the presence of global cerebral oedema. These parameters were statistically evaluated against lactate and pyruvate concentrations and their ratio. Results: Patients with global cerebral oedema had a statistically significantly lower concentration of pyruvate and a higher lactate/pyruvate ratio within the first 24 hours of monitoring.

Patients with at least one episode of metabolic crisis (glucose < 0.7 mmol/l and lactate/pyruvate ratio > 40) showed statistically significantly higher value of lactate/pyruvate ratio during the first 24 hours.

Furthermore, a statistically significant association was confirmed between severity of a patient’s baseline condition (Hunt-Hess 4) and concentration of lactate and lactate/pyruvate ratio within the first 24 hours of monitoring. A statistically significant association was also found between at least one episode of metabolic crisis during the entire monitoring and poorer clinical outcome 1 month after subarachnoid haemorrhage due to ruptured intracranial aneurysm (modified Rankin score 4–6).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 75– 79

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

J. Adamkov1, J. Náhlovský1, T. Česák1, J. Habalová1, M. Kanta1, J. Kremláček3, A. Krajina2, S. Řehák1 1

Neurochirurgická klinika LF UK a FN Hradec Králové 2 Ústav patologické fyziologie, LF UK v Hradci Králové 3 Radiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

 MUDr. Jaroslav Adamkov Neurochirurgická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská 571 500 05 Hradec Králové e-mail: jaroslav.adamkov@fnhk.cz Přijato k recenzi: 29. 2. 2016 Přijato do tisku: 26. 7. 2016

Klíčová slova subarachnoidální krvácení – neuromonitorace – mikrodialýza – globální edém mozku

Key words subarachnoid haemorrhage – neuromonitoring – microdialysis – global cerebral oedema

Podpořeno programem PRVOUK P37/4.

75

VZTAH ČASNÝCH METABOLICKÝCH ZMĚN MOZKU A VYBRANÝCH VSTUPNÍCH PARAMETRŮ

Úvod Subarachnoidální krvácení (SAK) z prasklého aneuryzmatu je impulzem k řetězci procesů, které ohrožují energetický metabolizmus mozkových buněk. Bezprostředně po SAK nastává rychlý nárůst nitrolebního tlaku (Intracranial Pressure; ICP) dosahující hodnot mezi systolickým a diastolickým tlakem [1]. Spolu s trombocyto-fibrinózní zátkou v místě ruptury aneuryzmatu představuje zvýšený ICP důležitý mechanizmus kontroly krvácení [1].

I když se ICP po několika minutách u části pacientů vrací k fyziologickým hodnotám, porucha cévní autoregulace a patologické procesy na úrovni mikrocirkulace mohou vést k nerovnováze mezi energetickou potřebou a aktuální kyslíkovou a substrátovou nabídkou [1]. Experimenty na zvířecích modelech uvádějí, že vysoká intracelulární hladina Ca, excitotoxicita a mitochondriální dysfunkce mohou představovat důležité faktory vzniku

cytotoxického edému časně po SAK [2].

Invazivní tkáňový monitoring pacientů po SAK umožňuje lépe sledovat a interpretovat tyto časné metabolické změny, které přicházejí s časovým předstihem před klinickou a grafickou manifestací, což nám nabízí prostor terapeuticky zasáhnout [3,4]. U 20–60 % pacientů po SAK může být časně přítomen globální edém mozku (GEM), který ovlivňuje výsledný stav nemocných po SAK [5]. Jeho přítomnost se vysvětluje jako výsledek akcelerovaného energetického metabolizmu (vysoká koncentrace laktátu a pyruvátu, laktát/pyruvát poměr v normě) nebo metabolického stresu (nízká hladina pyruvátu, elevace laktát/pyruvát poměru, mozkový O2 beze změny) [6,7].

Cílem této retrospektivní studie bylo sledovat vztah mezi mozkovou koncentrací vybraných energetických metabolitů (laktát, pyruvát a jejich poměr; L/P poměr) v prvních 24 hod po implantaci katétru mikro-

Tab. 1. Huntova-Hessova škála.

Stupeň

Popis

0

neprasklé aneuryzma

1

lucidní bez neurologického deficitu lehká opozice šíje/bolest hlavy

2

lucidní event. paréza hlavových nervů středně těžká až těžká bolest hlavy, meningeální syndrom

3

somnolence, zmatenost lehký až středně těžký fokální neurologický deficit

4

sopor střední až těžká hemiparéza

5

hluboké kóma decerebrace

Tab. 2. Modifikovaná Rankinova škála.

Stupeň

Popis

0

žádné symptomy

1

bez zřetelného omezení, schopen běžných denních aktivit

2

lehké omezení, pacient není schopen zvládnout všechny předchozí aktivity, je však plně soběstačný bez cizí pomoci

3

středně těžká nemohoucnost, pacient vyžaduje pomoc, ale je schopen chůze bez pomoci

4

středně těžká až těžká nemohoucnost, pacient je schopen chůze jen s pomocí, není schopen bez cizí pomoci zvládnout své tělesné potřeby

5

bezmocnost, pacient je inkontinentní, upoután na lůžko a vyžaduje trvalou péči

6

smrt

76

dialýzy a vstupním klinickým stavem hodnoceným Huntovou-Hessovou škálou (HH) (tab. 1), časným GEM na iniciálním vyšetření počítačovou tomografií (CT) a výskytem metabolických krizí v průběhu monitorace. Dále jsme zkoumali vztah mezi přítomností metabolických krizí v průběhu monitorovaného období a výsledným klinickým stavem hodnoceným modifikovanou Rankinovou škálou (mRS) 1 měsíc po krvácení (tab. 2).

Materiál a metodika V období od února 2012 do prosince 20015 jsme implantovali katétr mikrodialýzy a čidlo pro měření nitrolebního tlaku v rámci multimodálního monitoringu (MMM) u 15 pacientů po SAK. Jednalo se o pacienty, u kterých nebyl předpoklad časné extubace a klinické monitorace. U pěti pacientů v klinickém stavu HH 1–3 byly důvody prolongované sedace a řízené ventilace následující: jeden pacient po současné intoxikaci metanolem, jeden pacient s již přítomnými cerebrovaskulárními spazmy a těžkou interní komorbiditou, tři pacienti s časnou bronchopneumonií a respirační insuficiencí na podkladě aspirace před ošetřením aneuryzmatu. V případě symetrické distribuce krve v subarachnoidálních prostorech na vstupním CT jsme implantovali katétr do bílé hmoty F laloku nedominantní hemisféry. Při lateralizaci krve v bazálních cisternách a Sylviovské fisuře byl katétr umístěn do bílé hmoty F laloku, vždy ipsilaterálně k predilekci krevní distribuce. Katétr mikrodialýzy jsme zavedli 1.–3. den po SAK. V hodinových intervalech byly odebírány vzorky s mikrodialyzátem, které se okamžitě zpracovaly v analyzátoru Iscus (CMA Microdialysis AB, Švédsko). Tímto způsobem jsme stanovili intersticiální mozkovou koncentraci laktátu, pyruvátu, glukózy a glycerolu. Zahájení MMM vždy navazovalo na obliteraci zdroje krvácení, a to buď chirurgickou nebo endovaskulární technikou. Ošetření aneuryzmatu bylo provedeno v den ataky SAK (dva pacienti) nebo následující den po krvácení (13 pacientů). Operační výkon (klip) podstoupilo v našem souboru šest pacientů, endovaskulárně (koil, resp. koil + stent) bylo ošetřeno osm pacientů. U jednoho nemocného jsme zdroj krvácení ošetřili kombinovaně.

U všech pacientů byly podepsány informované souhlasy vždy dle aktuálního klinického stavu (pacient, resp. nejbližší příbuzní).

Základní charakteristiku souboru zobrazuje tab. 3.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 75– 79

VZTAH ČASNÝCH METABOLICKÝCH ZMĚN MOZKU A VYBRANÝCH VSTUPNÍCH PARAMETRŮ

Na vstupním CT jsme identifikovali známky GEM. Patří mezi ně: a) vyhlazení subarachnoidálních prostorů na konvexitě mozku; b) setření hranice mezi šedou a bílou hmotou mozku v úrovni centrum semiovale.

Na základě přítomnosti GEM jsme rozdělili pacienty do dvou skupin.

Tab. 3. Charakteristika souboru.

Pohlaví

M 8×

Průměrný věk

49,9

Lokalizace aneuryzmatu Fisher stupeň GEM

Klinický stav byl hodnocen dle Huntovy-Hessovy škály. Na základě této škály jsme rozdělili pacienty do dvou skupin (HH 1–3 a HH 4).

Z dat mozkové mikrodialýzy jsme u jednotlivých pacientů v celém monitorovaném období identifikovali epizody metabolické krize (poměr L/P > 40 a koncentrace glukózy < 0,7 mmol/l). Tímto kritériem jsme rozdělili náš soubor na dvě skupiny (skupina pacientů, u kterých byla zjištěna minimálně jedna epizoda metabolické krize, a skupina nemocných bez této epizody).

Všechny uvedené skupiny pacientů byly konfrontovány s koncentrací laktátu, pyruvátu a L/P poměru.

Výsledný klinický stav pacientů byl hodnocen mRS 1 měsíc po SAK. Na základě mRS jsme pacienty rozdělili do dvou skupin (mRS

Ž 7×

ACoA 7×

ACM 6×

4 (14×)

3 (1×)

ACI 2×

10×

Metabolická krize

7 pacientů

Vstupní Hunt-Hess

1 (1×)

2 (1×)

3 (6×)

4 (7×)

Výstupní mRS po 1 měsíci

1 (3×)

2 (2×)

3 (1×)

4 (2×)

5 (3×)

6 (4×)

ACI – arteria carotis interna, ACM – arteria cerebri media, ACoA – anterior communicating Artury, GEM – globální edém mozku, mRS – modifikovaná Rankinova škála.

1–3 a mRS 4–6). Sledovali jsme vztah mezi výsledným klinickým stavem a přítomností epizod metabolické krize v průběhu celého monitorovaného období. Získaná data nevykazovala normální rozložení (Andersonův-Darlingův test), proto byl pro srovnání skupin použit neparametrický Wilcoxonův test a pro hodnocení korelací Spearmanův rank koeficient. Za hranici statistické významnosti byl považován výsledek menší než 0,05. Standardním cílem léčby v průběhu MMM bylo

dosažení mozkové perfuze (CPP) > 60 a nitrolebního tlaku (ICP) < 20 torrů.

Výsledky GEM a metabolizmus V průběhu prvních 24 hod MMM ve skupině pacientů s GEM byla koncentrace pyruvátu nižší (p = 0,01; graf 1a) a hodnoty L/P poměru naopak vyšší (p = 0,004; graf 1b) ve srovnání se skupinou pacientů bez GEM. GEM byl identifikován u 10 pacientů (66 %).

laktát/pyruvát poměr

45

pyruvát, μmol/l 200

40

150 35

30

100

25 ano

ne GEM

Graf 1a) Vztah globální edém mozku vs. pyruvát.

Statisticky významný rozdíl v mozkové, intersticiální koncentraci pyruvátu u pacientů s globálním edémem mozku (GEM) a bez GEM v průběhu iniciálních 24 hod monitorace (p = 0,01).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 75– 79

ano

ne GEM

Graf 1b) Vztah globální edém mozku vs. laktát/pyruvát poměr.

Statisticky významný rozdíl v hodnotách laktát/pyruvát poměru u pacientů s globálním edémem mozku (GEM) a bez GEM v průběhu iniciálních 24 hod monitorace (p = 0,004).

77

VZTAH ČASNÝCH METABOLICKÝCH ZMĚN MOZKU A VYBRANÝCH VSTUPNÍCH PARAMETRŮ

50

laktát/pyruvát poměr 45 laktát/pyruvát poměr

45

40 35 30 25

40 35 30 25

HH 4

HH 1–3 20

Graf 2a) Vztah Hunt-Hess vs. laktát/ /pyruvát poměr.

Statisticky významný rozdíl v hodnotách laktát/pyruvát poměru v iniciálních 24 hod monitorace u pacientů Hunt-Hess 1–3 (HH 1–3) a Hunt-Hess 4 (HH 4) (p = 0,04).

0

1

2

3

4

5

HH

Graf 2b) Test korelace.

Hunt-Hess (HH) a laktát/pyruvát poměr. Souhlasná korelace (vyšší HH grade – vyšší hodnota L/P poměru) (p = 0,03). Vztah je zakreslený v grafu zelenou přímkou, dvě černé přerušované křivky vyznačují 90% interval spolehlivosti odhadu určeného lineární regresí.

6

noty L/P poměru (p = 0,06) v průběhu iniciální 24hod monitorace.

mRS

5 4

Metabolická krize a výsledný klinický stav

3 2 1 ne

ano

U pacientů s minimálně jednou epizodou metabolické krize v průběhu celého monitorovaného období jsme prokázali horší klinický výsledek 1 měsíc po SAK (mRS 4–6; p = 0,01; graf 3).

metabolická krize

Diskuze Graf 3. Vztah metabolické krize vs. mRS. Statisticky významný vztah mezi přítomnosti epizod metabolické krize v průběhu monitorovaného období a klinickým výsledkem 1 měsíc po SAK hodnoceno modifikovanou Rankinovou škálou (mRS) (p = 0,01).

Klinický stav pacienta při přijetí a mozkový metabolizmus Ve skupině pacientů v těžším klinickém stavu (HH 4) byly naměřeny vyšší koncentrace laktátu (p = 0,06) a zaznamenány vyšší hodnoty L/P poměru (p = 0,04; graf 2a, b) ve srovnání se skupinou pacientů v lehčím klinickém stavu (HH 1–3).

Metabolická krize a mozkový metabolizmus Skupina pacientů s alespoň jednou epizodou metabolické krize vykazovala vyšší hod-

78

SAK způsobené rupturou aneuryzmatu je příčinou náhlého nárůstu nitrolebního tlaku s následným poklesem mozkové perfuze [1].

I když hodnoty nitrolebního tlaku v následujících minutách klesají a často se vrací k normálu, vzniká porucha v mikrocirkulaci mozkového řečiště. V případě, že tato hypoperfuze postihne větší část mozku, vzniká globální mozková ischemie, kterou zpravidla doprovází porucha vědomí. Tuto fázi střídá krátkodobá hyperemie, na kterou navazuje prolongovaná hypoperfuze, jejíž příčinou je porucha autoregulace mozkových cév a s ní spojená vazokonstrikce [8]. Ta přispívá k nedostatečnému přísunu substrátů a kyslíku mozkovým buňkám. V hypoxickém prostředí vzniká metabolický stres s následným posunem v redox stavu nervových buněk [3]. Převládající anaerobní pochody již nejsou tak energeticky výhodné a tímto způsobem alterovaný buněčný metabolizmus

není schopen udržet homeostázu vnitřního prostředí [9,10]. Vzniká cytotoxický edém, který můžeme detekovat časně po SAK vstupním CT vyšetřením – GEM [9]. V době vzniku ireverzibilních změn na buněčné úrovni ztrácí hematoencefalická bariéra svoji integritu a vzniká vazogenní edém. Tyto nevratné změny nastávají mezi 3. a 7. dnem po SAK [11]. Mluvíme tak o časném poškození mozku. Zetterling et al uvádějí, že ve skupině pacientů s časným GEM zaznamenali vyšší koncentraci laktátu a pyruvátu při normálních hodnotách L/P poměru v časovém intervalu 60–90 hod po SAK. Tyto výsledky interpretují jako zvýšený glukózový metabolizmus s posunem do hyperglykolytického stavu, který představuje reparační proces při zvýšené energetické spotřebě [6].

Helbok et al zaznamenali nižší hladiny pyruvátu a vyšší hodnoty L/P poměru ve skupině pacientů s GEM po SAK a tyto nálezy popisují jako obraz metabolického stresu.

Obě srovnávané skupiny (s GEM a bez něj) nevykazovaly rozdíly v hodnotách tkáňového (mozkového) kyslíku a mozkové perfuze [7]. Stacionární koncentraci O2 v mozkovém intersticiu ve skupině pacientů s GEM vysvětlují autoři poruchou jeho utilizace v dysfunkčních mitochondriích [7]. Závěry citovaných studií přinášejí dvě odlišné metabolické situace u pacientů s časným GEM. Výsledkem první studie je popis akcelerovaného metabolizmu s vyšší utilizací glukózy,

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 75– 79

VZTAH ČASNÝCH METABOLICKÝCH ZMĚN MOZKU A VYBRANÝCH VSTUPNÍCH PARAMETRŮ

zatímco druhá práce interpretuje své výsledky jako metabolický stres s mitochondriální poruchou [6,7]. Tyto odlišné výsledky mohou být způsobeny dvěma faktory. Prvním je rozdílné zastoupení pacientů v těžkém klinickém stavu v obou studiích (19 % World Federation of Neurological Surgeons, WFNS 5 vs. 33 % HH 5). Druhým je časově rozdílná monitorovaná perioda po SAK (60–80 hod po SAK vs. 1–3 dny po SAK). Koncentrace pyruvátu ve skupině s GEM byla nižší také v našem souboru (p = 0,01). L/P poměr byl naopak ve stejné skupině vyšší (p = 0,004). V naší sestavě nebyli pacienti v nejtěžším klinickém stavu (HH 5) a začátek monitorace byl v intervalu 1.–3. den po SAK. Dalším zkoumaným jevem byla přítomnost epizod metabolické krize. Ta je definována hodnotou L/P poměru nad 40 a kritickou hladinou mozkové glukózy pod 0,7 mmol/l [12]. V naší sestavě pacientů s GME byla tato epizoda zaznamenána minimálně jednou u 50 % pacientů (vs. 40 % ve skupině bez GEM). Pacienti s minimálně jednou epizodou metabolické krize v monitorovaném období vykazovali v našem souboru vyšší hodnoty L/P poměru v prvních 24 hod měření (p = 0,06) a horší klinický výsledek (hodnoceno mRS) 1 měsíc po SAK (p = 0,01).

Tato data poukazují na určitou kontinuitu v metabolickém obraze pacientů po SAK. Iniciálně po krvácení je u části pacientů přítomen časný GEM, který jak už bylo řečeno, může souviset s metabolickým stresem [7].

Tato diskrétní změna by mohla představovat iniciální energetickou poruchu, jež může progredovat do metabolické krize, která je již obrazem dominance anaerobního metabolizmu a akutní hrozbou ireverzibilního ischemického poškození. Přítomnost metabolické krize může být známkou vážnější energetické alterace s následným klinickým dopadem. Identifikace epizod metabolické krize v průběhu monitorace může být tak jedním z prediktivních znaků neuspokojivého klinického výsledku.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 75– 79

Helbok uvádí, že ve skupině pa cientů s GEM, u kterých byla větší mozková perfuze, zaznamenal nižší hodnoty L/P poměru [7].

Na základě tohoto pozorování doporučuje zvýšení perfuzního tlaku jako cílený terapeutický zásah u pacientů s GEM [7]. Klinický a metabolický dopad tohoto kroku bude jistě v budoucnu předmětem dalšího zkoumání.

Nedílnou součástí hodnocení klinického stavu po SAK je stupnice podle HH. V naší studii jsme sledovali koncentrace energetických metabolitů u pa cientů v lehčím (HH 1–3) a těžkém (HH 4) klinickém stavu.

Pacienti v těžkém klinickém stavu (HH 4) měli vyšší úvodní 24hod hodnoty L/P poměru ve srovnání s pacienty v lepší klinické kondici (HH 1–3) (p = 0,04). Korelace těchto dvou parametrů nám nabízí určitou spojitost od monitorace klinického stavu spontánně ventilujícího, neurologicky vyšetřitelného pacienta až po sedovaného, ventilovaného, a tudíž neurologicky již nehodnotitelného nemocného. Tato kontinuita potvrzuje opodstatněnost sledování ventilovaného pacienta po SAK za pomocí invazivní neuromonitorace.

Závěr SAK je spouštěcí impulz komplexní, multisystémové a multiefektorové reakce, jejímž výsledkem je onemocnění s devastujícím potenciálem a vysokou mortalitou (40–45 % do 30 dnů) [13–15]. V současnosti není možné poukázat na jeden konkrétní patogenetický mechanizmus, který by mohl být v centru zájmu při hledání účinné terapie nebo dokonce prevence. Jsou patrné především snahy o identifikaci jednotlivých, dílčích, na sebe navazujících a navzájem se ovlivňujících reakcí časně po SAK [16]. Mezi tyto časné změny patří také GEM, který je spojován s metabolickým stresem a častějším výskytem metabolických krizí [7]. Sledování těchto dějů za pomoci invazivní MMM nabízí jedinečný pohled na metabolizmus ohrožených tkání, a svým dílem tak přispívá k rozplétání sítě složitých interakcí.

Literatura 1. Prunell GF, Mathiesen T, Diemer NH, et al. Experimental subarachnoid hemorrhage: subarachnoid blood volume, mortality rate, neuronal death, cerebral blood flow, and perfusion pressure in three different rat models. Neurosurg 2003;52(1):165–75.

2. MacGregor DG, Avshalumov MV, Rice ME. Brain edema induced by in vitro ischemia: causal factors and neuroprotection. J Neurochem 2003;85(6):1402–11.

3. Vespa P, Bergsneider M, Hattori N, et al. Metabolic crisis without brain ischemia is common after traumatic brain injury: a combined microdialysis and positron emission tomography study. J Cereb Blood Flow Metab 2005;25(6):763–74.

4. Adamkov J, Náhlovský J, Habalová J, et al. Cerebrální vazospazmy po subarachnoidálním krvácení – možnosti diagnostiky, monitorace a léčby. Cesk Slov Neurol N 2014;77/110(2):158–67.

5. Claassen J, Carhuapoma JR, Kreiter KT, et al. Global cerebral edema after subarachnoid hemorrhage: frequency, predictors, and impact on outcome. Stroke 2002;33(5):1225–32.

6. Zetterling M, Hal lberg L, Hillered L, et al. Brain energy metabolism in patients with spontaneous subarachnoid hemor rhage and global cerebral edema. Neurosurg 2010;66(6):1102–10. doi: 10.1227/01.

NEU.0000370893.04586.73.

7. Helbok R, Ko SB, Schmidt M, et al. Global cerebral edema and brain metabolism after subarachnoid hemorrhage. Stroke 2011;42(6):1534–9. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.604488.

8. Harukuni I, Bhardwaj A. Mechanisms of brain injury after global cerebral ischemia. Neurol Clin 2006;24(1):1–21.

9. Qureshi AI, Sung GY, Suri MA, et al. Prognostic value and determinants of ultraearly angiographic vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 1999;44(5):967–73.

10. Hejčl A, Sameš M. Mikrodialýza v neurochirurgii.

Cesk Slov Neurol N 2009;72/105(6):511–7.

11. Thal SC, Sporer S, Klopotowski M. Brain edema formation and neurological impairment after subarachnoid hemorrhage in rats. Laboratory investigation. J Neurosurg 2009;111(5):988–94. doi: 10.3171/2009.3.JNS08412.

12. Hillered L, Vespa PM, Hovda DA. Translational neurochemical research in acute human brain injury: the current status and potential future for cerebral microdialysis. J Neurotrauma 2005;22(1):3–41.

13. King JT jr. Epidemiology of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neuroimaging Clin N Am 1997;7(4):659–68.

14. Hansen-Schwartz J, Vajkoczy P, Macdonald RL, et al.

Cerebral vasospasm: look ing beyond vasoconstriction.

Trends Pharmacol Sci 2007;28(6):252–6.

15. Macdonald RL, Pluta RM, Zhang JH. Cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage: the emerging revolution. Nat Clin Pract Neuro 2007;3(5):256–63.

16. Sehbaand FA, Friedrich V. Early microvascular changes after subarachnoid hemor rhage. Acta Neurochir 2011;110(1):49–55. doi: 10.1007/978-3-7091-0353-1_9.

79

SHORT COMMUNICATION

KRÁTKÉ SDĚLENÍ

The Changing Microbiological Pattern in Patients with Confirmed Bacterial Meningitis after Post-craniotomy Surgery Změna mikrobiologickýho vzorku u pacientů s potvrzenou bakteriální meningitidou po postkraniotomiální operaci

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Abstract Post-craniotomy meningitis (PCM) is an important challenge in neurosurgery. In this study, PCM was diagnosed in 22 of the 4,392 post-craniotomy patients between January 1, 2008 and December 31, 2012. There were significant statistical differences between the seven patients with Acinetobacter baumannii meningitis and 15 patients with non-Acinetobacter baumannii meningitis with respect to the history traumatic head injury (OR = 5.873, 95% CI 1.575–17.511; p = 0.004) and infected sites other than the central nervous system (OR = 0.872, 95% CI 0.665–1.621; p = 0.003). We provide the most up-to-date insight to physicians on the changing pattern of infectious agents in PCM.

Souhrn Meningitida po kraniotomii(PCM) představuje důležitou výzvu v neurochirurgii. Tato práce popisuje diagnostikovanou PCM u 22 z 4 392 pacientů s provedenou kraniotomií v intervalu mezi 1. lednem 2008 a 31. prosincem 2012. U sedmi pacientů s meningitidou způsobenou bakterií Acinetobacter baumannii a u 15 pacientů s neprokázanou Acinetobacter baumannii meningitidou byly signifikantní rozdíly ve výskytu traumatu hlavy (OR = 5,873, 95% CI 1,575–17,511; p = 0,004), a lokalizací infekce mimo centrální nervový systém (OR = 0,872, 95% CI 0,665–1,621; p = 0,003). Naše sdělení nabízí lékařům aktuální pohled na měnící se vzorec infekčních agens u PCM.

Ch. Chang-Hua1, Y. Hua-Cheng2, Ch. Yu-Jun3, L. Chih-Wei4 Changhua Christian Hospital, Changhua, Taiwan: 1 Division of Infectious Disease, Department of Internal Medicine 2 Division of Neurosurgery, Department of Surgery 3 Laboratory of Epidemiology and Biostatistics 4 Department of Medical Imaging

 Chen Chang-Hua, MD Division of Infectious Disease Department of Internal Medicine Changhua Christian Hospital 135 Nanhsiao Street Changhua 500 Taiwan e-mail: 76590@cch.org.tw Accepted for review: 24. 6. 2016 Accepted for print: 18. 8. 2016

The present work was partially supported by a grant from the Changhua Christian Hospital (grant 103-CCH-IPR-001 and 104-CCH-IPR-001). The authors thank the staff of the Clinical Microbiology Laboratory, Department of Medical Records, and Department of Computing of Changhua Christian Hospital for case findings. The authors thank prof. Min-Chi Liu for proof reading of this article. This research project would not have been possible without the support of many people.

The authors wish to express their gratitude to the staff of the Infection Control Committee, Division of Infectious Diseases, Department of Nursing, Department of Healthcare Quality, and Department of Pharmacology of the Changhua Christian Hospital who were extremely helpful and provided invaluable assistance and support. We thank Fu-Chou Chen serving at the Taichung Veterans General Hospital for reviewing this article.

80

Key words meningitis – neurosurgery – Acinetobacter baumannii – Staphylococcus aureus – head trauma

Klíčová slova meningitida – neurochirurgie – Acinetobacter baumannii – Staphylococcus aureus – poranění hlavy

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 80– 83

THE CHANGING MICROBIOLOGICAL PATTERN IN PATIENTS WITH CONFIRMED BACTERIAL MENINGITIS

Introduction Post-craniotomy meningitis (PCM) results in severe morbidity and mortality [1,2]. The rates of PCM have been reported to vary from 0.3 to 10%, and Staphylococcus aureus (S. aureus) is the major pathogen [2,3]. Some studies revealed that the rate of PCM due to Acinetobacter baumannii complex (A. baumannii) is increasing [1,4–6], and A. baumannii meningitis (ABM) causes high mortality

rates [5]. In addition, the rate of PCM due to A. baumannii has become accretive from China, Iran and Turkey [1,4–6]. The limited epidemiological data can be perplexing for physicians, in both making accurate diagnosis and choosing effective antibiotics, hence an urgent clinical need was behind the motivation to perform this study to determine the current pattern of infectious agents of PCM in Changhua Christian Hospital (CCH).

1,600

6

1,400

5

1,200 4

1,000 800

3

600

2

400 1

200

0

0 2008

2009

2010

2011

2012

A. baumanii

incidence density of HAI (‰)

S. aureus

SSI (%)

others

total craniotomy number

Graph 1. The correlation among healthcare associated infection, surgical site infection, and total craniotomy number and total post-craniotomy meningitis during the study period was shown.

Others included P. aeruginosa in 2 patients, K. pneumoniae in 2 patients, E. cloacae in one patient, E. coli in 1 patient, and E. faecalis in 1 patient.

HAI – healthcare associated infection, SSI – surgical site infection.

Observation The study was approved by the ethics committee of CCH (CCH IRB No. 131118).

CCH is a 1,800-bed tertiary referral medical center, and more than 1,500 craniotomies are performed in CCH every year. This retrospective study included 22 patients who developed post-neurosurgical mening itis among the 4,392 patients who underwent craniotomy procedures between January 1, 2008 and December 31, 2012.

Cases of post-craniotomy meningitis were identified from microbiological databases and medical records according to the International Classification of Diseases, ninth edition, clinical modifications (ICD-9-CM) at CCH in central Taiwan. The diagnosis of meningitis was based on the inclusion criteria and included both significant clinical evidence and microbiological confirmation.

The definition of surgical site infection (SSI) is according to CDC/ NHSN surveillance definitions [7]. The Vitek-2 System (BioMerieux, Marcy l‘Etoile, France) was used to identify the phenotype of isolates. SPSS version 21.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) were used statistical analysis.

During the study period, PCM was diagnosed in 22 of the 4,392 operated patients.

The prevalence of PCM in CCHS was 134.4 ± ± 76.8 per 100,000 patient-years during the study period. The incidence of PCM was 0.5% among the 4,392 operated patients in CCH. The five-year longitudinal analysis of healthcare-associated infections (HAI), SSI, and total number of craniotomies and total number of PCMs during the study period is shown in Graph 1. The key risk factors among the 4,392 patients who underwent post-craniotomy operation and

Tab. 1. Demography and clinical characteristics between A. baumannii and non-A. baumannii patients who happened post-craniotomy meningitis.

Parameters infected sites other than the CNS head trauma

Total (n = 22)

Meningitis Ab (n = 7) non-Ab (n = 15)

yes

14 (63.6)

1 (14.3)

13 (86.7)

no

8 (36.4)

6 (84.7)

2 (13.3)

yes

6 (27.3)

5 (71.4)

1 (6.7)

no

16 (72.7)

2 (28.6)

14 (93.3)

p1

OR (95% CI)

p2

0.002

0.665–1.621

0.003

0.004

5.873 (1.575–17.511)

0.004

¹ p value between those with meningitis and those without meningitis. ² p value for odds ratio (OR).

Data presents with number with percentage (parenthesis), n (%). The non-Ab group included S. aureus in 8 patients, P. aeruginosa in 2 patients, K. pneumoniae in 2 patients, E. cloacae in 1 patient, E. coli in one patient, and E. faecalis in 1 patient.

Ab – Acinetobacter baumannii complex, CNS – central nerve system.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 80– 83

81

THE CHANGING MICROBIOLOGICAL PATTERN IN PATIENTS WITH CONFIRMED BACTERIAL MENINGITIS

Tab. 2. Demography and clinical characteristics of seven patients who happened post-craniotomy A. baumannii meningitis.

Patient characteristics

Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6 Patient 7

age (years)/sex/FATD (days)

41/M/8

32/M/30

65/M/8

56/M/10

41/M/5

38/F/12

75/F/2

Y/N/N

Y/N/N

N/Y/N

Y/N/N

Y/N/N

N/N/Y

Y/N/N

diabetes mellitus/malignancy/coronary artery disease

N/N/N

N/N/N

Y/N/N

Y/N/N

N/N/N

N/N/N

Y/N/N

other source of Acinetobacter

blood

no

tracheal

tracheal

tracheal

N

N

Y/Y/N/N

N/N/N/Y

Y/Y/N/N

Y/Y/N/N

N/N/Y/N

Y/Y/N/N

Y/Y/N/Y

tracheal intubation/tracheotomy/mechanical ventilation

Y/N/Y

Y/N/Y

Y/N/Y

Y/N/Y

N/NY

Y/N/Y

Y/Y/Y

external ventricular drain/central venous satheters insertion/drain placement > 72 hours

Y/Y/N

N/N/N

Y/N/N

Y/Y/N

Y/N/N

Y/N/Y

Y/Y/Y

surgery duration (h) > 4.5/length of preop stay > 2 days/ /ICU admission

N/N/Y

Y/N/N

N/N/Y

N/N/Y

N/N/N

N/N/Y

Y/Y/Y

urinary catheterization/on NG tube/repeat operations

Y/Y/N

N/Y/N

Y/Y/N

Y/Y/N

N/N/N

Y/Y/N

Y/Y/Y

head trauma/hydrocephalus/use of perioperative antibiotics

Y/N/N

Y/N/Y

N/N/N

Y/N/N

Y/N/N

N/N/N

Y/Y/Y

American Society of Anesthesiologists score > 2/NNIS > 2/ /concurrent infection

Y/N/Y

N/N/N

N/N/Y

Y/N/Y

N/N/N

N/N/Y

Y/Y/Y

meropenem/imipenem/piperacillin/tazobactam

R/R/R

S/S/S

S/R/R

R/R/R

S/S/S

R/R/R

R/R/R

amikacin/gentamicin/cefepime

S/S/R

S/S/S

R/R/R

R/R/R

S/S/S

R/R/R

R/R/R

Neurosurgical diagnosis head traumatic injury/intracerebral hemorrhage/ /intracerebral tumor co-morbidity

Risk Factors emergency procedure/CSF leak/preoperative use of corticoids/prophylactic antibiotics before operation

Susceptibility to antimicrobials

ceftazidime/cefotaxime/ciprofloxacin colistin/tigecycline definitive therapy (specified) appropriate definitive therapy/FDTET (days)/DOEA (days) mortality

R/R/R

S/S/S

R/R/R

R/R/R

S/S/S

R/R/R

R/R/S

ND/ND

ND/ND

S/S

S/S

S/ND

S/S

S/ND

IMP + CL

CTX + CL

CTX + CL

IMP + CL

Y/1/16

Y/5/14

Y/1/28

Y/5/15

Y/2/28

Y/3/17

Y/5/7

Y

Y

N

Y

N

Y

Y

MRP + CL MRP + CL

IMP + CL

CL – colistin, CSF – cerebrospinal fluid, CTX – ceftriaxone, DOEA – duration of effective antibiotics, F – female, FATD – from admission to diagnosis, FDTET – from diagnosis to effective treatment, IMP – imipenem-cilstatin, M – male, MRP – meropenem, N – no, ND – no available data, NNIS – National Nosocomial Infections Surveillance, R – resistant, S – susceptible, Y – yes.

in whom PCM occurred included older age (15/1,821), emergency procedure (16/2,524), CSF leakage (15/1,822), external ventricular drainage (12/ 1,256), intensive care unit admission (11/ 1,160), drain placement duration more than 72 hours (13/ 993), surgery duration more than 4.5 hours (6/312), repeated operations (7/565), head trauma (6/351). The pathogens isolated from the CSF were S. aureus in 8 (36.4%), A. baumannii in 7 (31.8%), P. aeruginosa in 2 (9.1%), K. pneumoniae in 2 (9.1%) , E. cloacae in 1 ( 4.5%), E. coli in 1 (4.5%), and E. faecalis

82

in 1 (4.5%). Of the 22 patients with PCM, 14 (63.6%) had at least one concurrent HAI, and the distribution of these HAI events was SSI in 15 (68.2%), pneumonia in 4 (28.6%), bacteremia in 4 (28.6%), urinary tract infection in 2 (14.3%), and central venous catheter-related infection in 1 (7.1%). Of the 22 patients with PCM, 6 (27.3%) died. There were no significant statistical differences between patients with ABM and non-ABM (Tab. 1), except for head traumatic injury (OR = 5.873, 95% CI 1.575–17.511; p = 0.004), and infected sites other than the central

nervous system (CNS) (OR= 0.872, 95% CI = 0.665–1.621; p = 0.003). In this study, we disclosed that patients after traumatic head injury had higher risk of ABM (Graph 1). The clinical information of ABM is listed in Tab. 2.

Discussion This study showed that ABM emerged in post-traumatic head injury patients with PCM. Many studies showed that non-fermentative gram-negative bacteria (GNB), most commonly Acinetobacter spp., have become important in recent years [4,8,9].

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 80– 83

THE CHANGING MICROBIOLOGICAL PATTERN IN PATIENTS WITH CONFIRMED BACTERIAL MENINGITIS

We conducted an evidence-based literature review because ABM has been rarely suggested as a cause of CNS infection [10–14].

Among the 22 PCM patients, PCM was caused by A. baumannii in 5 of 6 patients with traumatic head injury and in 2 of 16 patients without traumatic head injury. Among the 22 PCM patients, PCM was caused by A. baumannii in 6 of 8 patients with only one CNS infection source. A. baumannii and S. aureus were the most commonly isolated agents in PCM and this is in line with the suggested global emergence and increase of A. baumannii colonization and infection, resulting from skin or wound colonization, invasive procedures, sourced from a head traumatic wound or nostrils, and some kind of predominant cluster. In our study, S. aureus was still the most common pathogen in patients with PCM but we emphasize that physicians should also concentrate on A. baumannii when treating PCM patients.

There were no significant statistical differences between meningitis group and non-meningitis group in key risk factors.

However, 5 (71.4%) of 7 ABM had a history of traumatic head injury and they died.

Our results are similar to those of Baltas’s report that showed 6 of 12 infectious agents being GNB among 860 patients who

developed complications after traumatic injury [9,10].We identified eight post-craniotomy S. aureus meningitis and seven post-craniotomy ABMs with 6 of them suffering from traumatic head injury. Hence, we assume that patients after traumatic head injury undergoing craniotomy easily acquire A. baumannii and S. aureus infection.

In conclusion, we found a high rate of PCM due to A. baumannii and S. aureus among patients with traumatic head injury.

The changing pattern of infectious agents in PCM over time suggests the need for further studies to provide the most up-to-date insight to physicians.

References 1. Chen C, Zhang B, Yu S, et al. The incidence and risk factors of meningitis after major craniotomy in china: a retrospective cohort study. PLoS One 2014;9(7):e101961. doi: 10.1371/journal.pone.0101961.

2. McClelland S, Hall WA. Postoperative central nervous system infection: incidence and associated factors in 2111 neurosurgical procedures. Clin Infect Dis 2007;45(1):55–9.

3. van de Beek D, Drake JM, Tunkel AR. Nosocomial bacterial meningitis. N Engl J Med 2010;362(2):146–54. doi: 10.1056/NEJMra0804573.

4. Yadegarynia D, Gachkar L, Fatemi A, et al. Changing pattern of infectious agents in postneurosurgical meningitis. Caspian J Intern Med 2014;5(3):170–5.

5. Metan G, Alp E, Aygen B, et al. Carbapenem-resistant acinetobacter baumannii: an emerging threat for patients with post-neurosurgical meningitis. Int J Antimicrob Agents 2007;29(1):112–3.

6. Kourbeti IS, Vakis AF, Ziakas P, et al. Infections in patients undergoing craniotomy: risk factors associated with post-craniotomy meningitis. J Neurosurg 2015;122(5):1113–9. doi: 10.3171/2014.8.JNS132557.

7. National Nosocomial Infections Surveillance System.

National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2004, issued October 2004. Am J Infect Control 2004; 32(8):470–85.

8. Howard A, O‘Donoghue M, Feeney A, et al. Acinetobacter baumannii: an emerging opportunistic pathogen. Virulence 2012;3(3):243–50. doi: 10.4161/viru.19700.

9. Baltas I, Tsoulfa S, Sakellariou P, et al. Posttraumatic meningitis: bacteriology, hydrocephalus, and outcome.

Neurosurgery 1994;35(3):422–6.

10. Karaiskos I, Galani L, Baziaka F, et al. Successful treatment of extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii ventriculitis and meningitis with intraventricular colistin after application of a loading dose: a case series. Int J Antimicrob Agents 2013;41:480–3. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2013.02.010.

11. Chen CH, Chen YM, Cheng CY. Two cases reports of Acinetobacter baumannii meningitis: an emerging threat for post-neurosurgical patients: case report. J Intern Med Taiwan 2014;25:436–45.

12. Fernandez-Viladrich P, Corbella X, Corral L, et al. Successful treatment of ventriculitis due to carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii with intraventricular colistin sulfomethate sodium. Clin Infect Dis 1999;28(4):916–7.

13. Khawcharoenporn T, Apisarnthanarak A, Mundy LM. Intrathecal colistin for drug-resistant Acinetobacter baumannii central nervous system infection: a case series and systematic review. Clin Microbiol Infect 2010;16(7): 888–94. doi: 10.1111/j.1469-0691.2009.03019.x.

14. Cascio A, Conti A, Sinardi L, et al. Post-neurosurgical multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis successfully treated with intrathecal colistin. A new case and a systematic review of the literature. Int J Infect Dis 2010;14(7):e572–9. doi: 10.1016/j.ijid.2009.06.032.

Na webových stránkách www.csnn.eu naleznete aktualizované pokyny pro autory.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 80– 83

83

KRÁTKÉ SDĚLENÍ

SHORT COMMUNICATION

doi: 10.14735/amcsnn201784

Základní neurologické vyšetření – nastal čas pro změny?

Essential Neurological Examination – Time for Change?

Souhrn V neurologii stejně jako v celé medicíně dochází v posledních desetiletích k velkým změnám.

Významně se zvýšila dostupnost a přesnost pomocných vyšetřovacích metod, odhaluje se etiologie a patogeneze onemocnění dosud považovaných za idiopatická, rozšiřují se možnosti a úspěšnost léčby. Nabízí se tedy otázka, nakolik je ještě obhajitelný klasický neurologický vyšetřovací postup skládající se z podrobné anamnézy a časově náročného systematického objektivního vyšetření. Z dotazníkového průzkumu praxe 101 českých neurologů (47 z klinických pracovišť a 54 účastníků specializačních kurzů) a srovnáním se zahraničními poznatky jsme zjistili, že se neurologické vyšetření v praxi provádí v podstatně zjednodušené podobě. Prokázali jsme shodu českých neurologů u 21 položek, jež považují za časté či nezbytné součásti neurologického vyšetření. To chápeme jako výzvu k formulaci doporučeného postupu neurologického vyšetření, jež by kromě neurologů měl znát a umět interpretovat každý absolvent lékařské fakulty, praktický lékař či lékař jiného oboru. Předkládaný návrh základního neurologického vyšetření se po úpravách s přihlédnutím k aktuálním požadavkům a domácím i zahraničním zkušenostem skládá z 22 vyšetřovacích zkoušek a manévrů, které mohou dostatečně citlivě prokázat či vyloučit přítomnost poruchy nervového systému. V případě specifické anamnézy či abnormálního nálezu základního vyšetření na ně neurologové navazují cílenými zkouškami a testy, které v efektivním časovém rámci vedou k diagnóze a k účinné léčbě.

Abstract In neurology, diagnosis has traditionally been based on detailed history taking followed by a highly structured clinical exam. However, considering advances in auxiliary diagnostic methods, such a complex and time-consuming approach may seem superfluous. We thus aimed to determine the components of the codified neurological assessment used by Czech neurologists during a screening neurological exam and to compare results with surveys performed in Canadian and Brazilian neurologists. Four groups including a total of 101 Czech neurologists and residents participated in an anonymous survey. In a questionnaire consisting of 47 components of the routine neurological exam, respondents were asked to rate each item on a 4-point scale, indicating how important they considered it to be for screening a patient with nonspecific symptoms. The Delphi Method was used to determine consensus. Our neurologists concordantly rated 21 items as essential.

The content of the screening neurological exam does not essentially differ between Czech neurologists and trainees from different neurological departments. Accordingly, there were few differences between the screening neurological exam as performed by the Czech and Canadian or Brazilian neurologists. Examination of visual fields and fundoscopy are usually not performed by Czech neurologists. On the contrary, articulation, tongue movements, heel-to-knee and Romberg test were selected by Czech but not Canadian or Brazilian neurologists. After adjustments taking into account both local and foreign experiences and current needs, we propose a 22-item neurological examination as an essential tool to exclude or confirm significant nervous system affection. Specific medical history or abnormal findings of the initial assessment should be followed by specific targeted examinations and tests leading to timely diagnosis and effective treatment.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

E. Růžička1, P. Marusič2 1

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze 2 Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

 prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA, FEAN Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze Kateřinská 30 120 00 Praha e-mail: eruzi@lf1.cuni.cz Přijato k recenzi: 27. 7. 2016 Přijato do tisku: 20. 9. 2016

Klíčová slova neurologické vyšetření – dotazníky

Key words neurological examination – surveys and questionnaires

Podpořeno PRVOUK P26/ LF1/ 4.

84

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 84– 94

ZÁKLADNÍ NEUROLOGICKÉ VYŠETŘENÍ  NASTAL ČAS PRO ZMĚNY?

Úvod Neurologická diagnostická rozvaha je postavena na analytickém přístupu, jehož hlavními součástmi jsou podrobné anamnestické šetření a vysoce strukturovaný systém objektivního neurologického vyšetření. Anamnestické symptomy a příznaky nalezené při vyšetření se skládají do kategorií v ideové soustavě poruch funkce nervové soustavy („syndrom“) a umožňují odhadnout anatomickou úroveň poškození („topika“). Tak lze správně zaměřit další cílená vyšetření a dospět k rozeznání příslušné nozologické jednotky a její příčiny.

Neurologická semiologie byla do Československa přenesena místními zakladateli oboru [1–3] v podobě, v jaké byla počátkem 20. století kodifikována Charcotovými následovníky [4]. Klasický systém neurologického vyšetření tedy vznikl v době, kdy kromě kladívka, špendlíku, vatové štětičky a ladičky, jakožto tradičních rekvizit neurologa, bylo k dispozici jen velice málo dalších možností, jak zjistit lokalizaci a odhadnout biologický substrát chorobného procesu. Zakladatelé oboru vytvářeli systém vyšetření se snahou nejen co nejpřesněji lokalizovat postižení, ale také pochopit mechanizmy normální a patologické funkce nervového systému.

Ve svých publikacích uváděli obsáhlé výčty vyšetřovacích zkoušek, které pomáhaly odhalit skryté známky postižení [2]. Kanonizované neurologické vyšetření tak zahrnuje řadu manévrů, jež znát a využívat bylo výsadou a pýchou každého neurologa, i když by třeba nedokázal vysvětlit, proč mu vlastně nestačí např. „Babinski“, ale potřebuje provádět ještě všechny další zkoušky označené eponymy Roche, Vítek, Oppenheim, Strümpell, Gordon-Schäffer, Chaddock, Rossolimo, Žukovskij-Kornilov, Mendel-Bechtěrev aj.

A to je jenom jedna položka vyšetření – pyramidové iritační jevy na dolní končetině.

Mladí adepti oboru neurologie, ale i studenti medicíny se na začátku 21. století stále ještě učí vyšetření v jeho klasické podobě.

Například neurologické vyšetření předkládané na e-learningových stránkách našich fakult se pořád skládá z 58 položek [5]. Sice se v každém ročníku najde pár nejpilnějších studentů a pár nadšenců, kteří se to vše z pečlivosti či z opravdového zájmu naučí do všech detailů, ale většina mladých lékařů absolvuje fakultu s výsledným dojmem, že neurologické vyšetření je něco extrémně složitého, co nikdy sami nebudou schopni provádět či dokonce interpretovat. Tento dojem pak vede ke strachu z neurologie, který zdaleka

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 84– 94

není jen českým problémem [6–7]. Analýza „neurofobie“ u studentů medicíny a mladých lékařů ukázala, že důvodem není jen složitost neurologického vyšetření, ale především obtíže s interpretací jeho nálezů [8].

Neurologické vyšetření má v sazebníku pojišťoven jednu z nejvyšších časových dotací (ale nikoli úhrad). Ti z nás, kdo se po roce 1990 účastnili zavádění sazebníku výkonů, si ještě vzpomenou, že se nakonec pro „komplexní neurologické vyšetření“ dohodla 60min dotace, stejná jako u vnitřního lékařství, ale požadavek některých členů neurologické komise činil původně dokonce 90–120 min. To se víceméně shodovalo s tehdejší realitou a tradicemi Hennerovy školy.

Ale dnes už je jiná doba. Nejen dostupnost pokročilých pomocných vyšetření, zejména zobrazovacích metod, ale i rozšířené možnosti léčby mění naši praxi. V urgentních situacích (bezvědomí, trauma, podezření na cévní mozkovou příhodu) se neurologické vyšetření nahrazuje podstatně zkráceným souborem cílených zkoušek. Ve specializovaných centrech se naopak vedle základního vyšetření používají ještě cílené vyšetřovací škály a testy, které umožňují detailně rozlišit specifické syndromy a přesně kvantifikovat dílčí příznaky. Díky zobrazovacím metodám máme navíc na rozdíl od našich předchůdců možnost téměř okamžité korelace neurologického nálezu s lokalizací a rozsahem strukturálního postižení. I to vede k lepšímu poznání výtěžnosti neurologického vyšetření a jeho jednotlivých komponent.

V nemocniční i ambulantní praxi se však stále zvyšuje časový a administrativní tlak, který vede k tendenci minimalizovat podrobné vyšetření a nahrazovat je rychlým skríningem nebo dokonce přímo indikovanými pomocnými metodami. Přesto se v ambulantních kartách, chorobopisech a zprávách objevují dlouhé zápisy kompletního neurologického vyšetření vč. zkoušek, které ve skutečnosti nebyly provedeny nebo správně zapsány. U pacientů odesílaných k superkonziliárním vyšetřením na klinikách musíme občas konstatovat, že někteří kolegové zřejmě v podstatě přestali vyšetřovat nemocné a věřit svému úsudku a raději se ujišťují neúčelným opakováním zobrazovacích a jiných pomocných metod.

Objevuje se tedy potřeba nově definovat obsah základního neurologického vyšetření tak, aby lépe odpovídalo požadavkům moderní medicíny [8]. Hlavním cílem této práce proto bylo zjistit, jak čeští neurologové v současnosti provádějí vyšetření. Z analýzy

výsledků by měl vyplynout návrh úprav základního neurologického vyšetření pro klinickou praxi. Takové vyšetření by mělo být relativně jednoduché, časově nenáročné, jednotně prováděné a s co nejvyšší senzitivitou v záchytu postižení nervového systému.

Podle anamnézy a nálezů základního vyšetření pak neurolog samozřejmě může volit další cílené testy a zkoušky, které však už nebyly předmětem této práce.

Metodika Vyšli jsme z kanadské studie, jejíž autoři vytvořili dotazník skládající se ze 46 položek zahrnujících všechny dílčí úkony neurologického vyšetření, jež se pokládají za běžné či nezbytné [9] a jsou v souladu s doporučením americké neurologické asociace „Guidelines for a Comprehensive Neurologic Examination“ [10]. Vzhledem k tomu, že uvedený způsob vyšetření se podstatně nelišil od našeho úzu [5], rozhodli jsme se použít původní dotazník bez podstatných změn.

Dotazník jsme přeložili do češtiny a upravili jsme názvy a pořadí jednotlivých úkonů a manévrů dle domácích zvyklostí (např. „pronator sign“ přeložen jako Dufourův příznak, vyšetření chůze posunuto na konec dotazníku apod.). Navíc jsme přidali položku „Stav vědomí, orientace, paměť“, která byla v originále zastoupena pouze v bodu „MMS nebo podobný kombinovaný test kognitivního stavu“. Výchozí verze českého dotazníku tedy obsahovala 47 položek (tab. 1).

Jako základní skupiny respondentů byli v roce 2015 osloveni lékaři dvou neurologických klinik Univerzity Karlovy v Praze „Kateřinská“ (1. LF UK) a „Motol“ (2. LF UK).

Dotazník byl kromě toho předložen účastníkům kurzů specializační přípravy Základy neurologie v roce 2015 na 1. LF UK a v roce 2016 na 2. LF UK. Dotazník byl anonymní a byl doprovázen instrukcí, aby jej respondent vyplnil sám a nenechal se ovlivňovat názory jiných kolegů. Jako důvod průzkumu byla uvedena potřeba zjistit, co je obsahem neurologického vyšetření v rutinní praxi, a to jak v zájmu shody v odborné obci, tak pro výuku studentů medicíny. Součástí zadání byla informace, že se má jednat o základní vyšetření pacienta s projevy nespecifickými pro možné neurologické onemocnění, tedy bez toho, že by již ráz obtíží nebo jiné anamnestické údaje naznačovaly určitý neurologický nález či konkrétní onemocnění, přičemž cílem vyšetření je odhalit případné příznaky postižení nervového systému. Dle

85

ZÁKLADNÍ NEUROLOGICKÉ VYŠETŘENÍ  NASTAL ČAS PRO ZMĚNY?

Tab. 1. Obsah dotazníku a výsledky anket dle jednotlivých položek.

Položky dotazníku Stav vědomí, orientace, paměť Testy řeči (fluence, porozumění, opakování, pojmenování) Testy apraxie, zrakoprostor., exek. fce, abstrakt. myšlení Mini-Mental State nebo podobný test Orientační vyšetření čichu Orientační vyšetření zrakového pole Orientační vyšetření zrakové ostrosti Vyšetření očního pozadí Reakce zornic na osvit Sledovací oční pohyby Sakadické oční pohyby Korneální reflex Vyšetření hybnosti obličeje Orientační vyšetření sluchu Fonační pohyby měkkého patra Dávivý reflex Artikulace řeči Plazení jazyka Pohyby hlavou – síla m. sternocleidomastoideus Hybnost krční páteře, hor. mening. jevy Svalový tonus na HK Zkoušky svalové síly na HK Rychlé altern. pohyby HK (klepání prsty, otáčení rukou) Bicipitový reflex Tricipitový reflex Brachioradiální (styloradiální) reflex Mingazziniho zkouška na HK Dufourův příznak Palcobradový, dlaňobradový jev Taxe prst–nos Břišní reflexy Svalový tonus na DK Zkoušky svalové síly na DK Rychlé alternující pohyby DK (dupání špičkou nebo patou) Patelární reflex Reflex Achillovy šlachy Mingazziniho zkouška na DK Příznak Babinski Taxe pata–koleno Vstávání z dřepu nebo z kleku Taktilní čití Vibrační čití (ladička) Algické čití Termické čití Propriocepce (polohocit, pohybocit) Rombergova zkouška Normální chůze Tandemová chůze Chůze po patách Chůze po špičkách

Kateřinská Motol

Kurz Kurz Kateřinská Motol

McG

Kan

Braz

NE

NE

NE

NE

NE

NE

NE

NE

NE

NE

NE

NE

NE

NE

NE

NE

NE

NE

HK – horní končetiny, DK – dolní končetiny, McG – McGillova univerzita, Kan – kanadští neurologové, Braz – brazilští neurologové, NE – otázka nebyla součástí příslušné verze dotazníku, tmavě zelená – průměr ≥ 3,5, světle zelená – průměr ≥ 3,0 a < 3,5.

86

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 84– 94

ZÁKLADNÍ NEUROLOGICKÉ VYŠETŘENÍ  NASTAL ČAS PRO ZMĚNY?

Tab. 2. Soubory respondentů a souhrnné výsledky.

Skupina počet respondentů

Kateřinská

Motol

Kurz Kateřinská

Kurz Motol

21

26

23

31

38 (25–59)

43,5 (26–63)

28 (27–43)

29 (25–41)

délka praxe v letech od promoce*

12 (1–34)

17,5 (1–39)

3,25 (2–15)

3 (2–16)

počet atestovaných respondentů

17

19

0

0

7 (1–24)

15 (1–35)

–

–

věk v letech*

doba od atestace v letech* počet položek dotazníku

50

47

50

47

počet položek s průměrem hodnocení ≥ 3,5

23

20

25

18

počet položek s průměrem hodnocení ≥ 3,0

27

27

32

24

počet položek s hodnocením „4“*

23 (14–34)

20 (6–34)

24 (9–37)

19 (5–31)

počet položek s hodnocením „3“ nebo „4“*

32 (26–45)

32 (21–43)

35 (16–48)

29 (21–42)

*medián (rozpětí).

metodiky původní práce [9] respondenti hodnotili jednotlivé položky na čtyřbodové škále podle toho, jak často je používají nebo za jak důležitou součást základního neurologického vyšetření je považují: 1 – nikdy nebo skoro nikdy nepoužívám; 2 – někdy používám (méně než v 80 % vyšetření); 3 – většinou používám (ve více než 80 % vyšetření); 4 – nezbytná součást, vždy používám.

Dále byl respondent vyzván, aby případně připsal a stejným způsobem ohodnotil další zkoušky, které při základním neurologickém vyšetření používá a jež v dotazníku podle jeho názoru scházejí. Dotazník navíc obsahoval demografické dotazy: věk respondenta, počet let od promoce na lékařské fakultě, počet let praxe v oboru neurologie, počet let od atestace.

Pro administraci a zpracování výsledků dotazníku byla zvolena Delfská metoda skupinového hledání řešení [11]. Tato metoda se v medicíně využívá k získání konsenzuálního názoru specialistů na využití určité metody v rutinní klinické praxi [12] a byla využita i v předchozích analýzách neurologického vyšetření [9,13]. Principem je opakované předkládání komplexního problému skupině expertů, přičemž formulace problému se postupně v jednotlivých kolech zpřesňuje a přizpůsobuje zjištěným názorům. Tento postup se opakuje, dokud se nedosáhne přijatelného průniku názorů. Předpokladem proveditelnosti metody je anonymita respondentů a jasná formulace problému v jednotlivých kolech.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 84– 94

Šetření Delfskou metodou probíhala na každé klinice nezávisle. Dotazník pro následující kolo ukazoval u každé položky průměrné skóre hodnocení v předchozím kole a mohl být doplněn o nové položky, na nichž se shodlo více než 25 % respondentů z dané skupiny. To se opakovalo, dokud se nedosáhlo stabilního hodnocení všech položek vyšetření. V prvém kole šetření v Kateřinské šest respondentů navrhlo přidat zkoušky Mingazziniho na horních a dolních končetinách a šest respondentů navrhlo přidat vyšetření horních meningeálních jevů.

Tyto tři položky byly doplněny do dotazníku pro druhé kolo šetření, takže obsahoval 50 položek. V Motole v prvním kole šetření nedošlo ke shodě na přidání žádné položky mezi více než dvěma respondenty.

Ve druhém kole šetření byl proto administrován stejný dotazník. Vzhledem k tomu, že na obou klinikách se ve dvou kolech šetření nezměnil okruh položek hodnocených jako nezbytné (skóre „4“) či časté (skóre „3“) součásti vyšetření, šetření jsme po druhém kole ukončili. Další analýzy byly prováděny z výsledků druhého kola šetření. Šetření v obou základních kurzech proběhlo v den zahájení kurzu pouze jednokolově, s dotazníkem pro druhé kolo hodnocení na téže klinice.

Dotazníky z každého klinického pracoviště a z každého kurzu byly vyhodnoceny odděleně. Průměr hodnocení ≥ 3,5 byla zvolen jako cílový: příslušná položka tak představuje pro většinu lékařů v dané skupině nezbytnou, vždy používanou součást základního neurologického vyšetření. Navíc jsme při popisu výsledků sledovali i počet položek

s průměrným skóre ≥ 3,0 zahrnujícím kromě nezbytných položek i ty části vyšetření, které se používají většinou, ale ne vždy. Výběry položek byly mezi jednotlivými skupinami porovnány pro zhodnocení jejich průniku.

Dále jsme analyzovali individuální výběry položek jednotlivými lékaři a jejich možné vztahy k demografickým ukazatelům.

Výsledky Dotazníkového šetření se zúčastnilo celkem 101 lékařů, z toho 47 pracovníků neurologických klinik fakultních nemocnic a 54 účastníků specializačních kurzů (tab. 2). Jednotlivé soubory respondentů se mezi sebou lišily počtem účastníků (21–31). Rozdíly byly také ve věku a v délce praxe od promoce, přičemž byly pochopitelně nižší u účastníků kurzů než u klinických lékařů. Rozdíly ale byly i mezi respondenty z obou klinik, a to v délce praxe (medián 12 v Kateřinské, 17,5 v Motole) i v odstupu od atestace (7 let v Kateřinské a 15 let v Motole) (tab. 2). Počet položek s průměrným hodnocením ≥ 3,5 se mezi jednotlivými skupinami také lišil, s rozpětím od 18 (kurz Motol) do 25 (kurz Kateřinská), přičemž menší rozdíl byl mezi odpověďmi z obou klinik – 23 v Kateřinské a 20 v Motole (tab. 1, 2). Pokud se zahrnou všechny položky s průměrem hodnocení ≥ 3,0, počty stoupnou u účastníků kurzů na 24–32, zatímco lékaři z klinik vybrali po 27 položkách dotazníku (tab. 1, 2).

Srovnání výběrů mezi skupinami ukazuje, že se všechny čtyři skupiny lékařů shodly na 17 položkách dotazníku s průměrem hodnocením ≥ 3,5 (tab. 1). Byla to položka stav vědomí, orientace a paměť, tři body z vyšetření

87

ZÁKLADNÍ NEUROLOGICKÉ VYŠETŘENÍ  NASTAL ČAS PRO ZMĚNY?

hlavových nervů, sedm položek na horních, pět na dolních končetinách a vyšetření chůze. Pokud se vezmou v úvahu všechny položky dotazníku s průměrem hodnocení ≥ 3,0, ke shodě všech čtyř skupin dochází u 21 položek dotazníku – k výše uvedeným 17 přibudou fotoreakce, artikulace řeči, svalový tonus na dolních končetinách a Rombergova zkouška (tab. 1).

Při detailnějším pohledu na výskyt hodnocení „4“ jsou patrny výrazné rozdíly v počtech položek takto ohodnocených jednotlivými lékaři: od šesti do 37. Pokud se zahrnou i položky s hodnocením „3“, výběry jednotlivých lékařů se pohybují mezi 16 a 48 položkami vyšetření (tab. 2). Korelace mezi četností hodnocení „3“ a „4“ a věkem respondentů, dobou od promoce a případně dobou od atestace byly ve všech čtyřech skupinách respondentů velmi slabé nebo slabé.

Diskuse Náš průzkum odráží zvyklosti stovky českých neurologů, a to jak odborníků z klinik, tak mladých lékařů na konci první etapy specializační přípravy. Mezi jednotlivými skupinami respondentů byly značné rozdíly věku, délky praxe a odstupu od atestace (tab. 2). U klinických pracovníků s delší praxí lze předpokládat různorodé zaměření v rámci oboru.

Tím by se dalo vysvětlovat dosti široké rozpětí počtu položek, které jednotlivci označili jako časté či nezbytné součásti neurologického vyšetření. Překvapivé však pro nás bylo, že významné rozdíly mezi min. a max. počtem vybraných položek dotazníku (až šestinásobek) se našly i mezi účastníky kurzu, u nichž bychom očekávali srovnatelnou profesní zkušenost. Tyto extrémní hodnoty však ve všech skupinách byly výjimky, které nesouvisely s věkem, dobou od promoce či od atestace a snad by se nejspíše daly vysvětlit rozdíly v pochopení instrukcí.

Většinové názory se ukázaly jako značně konzistentní nejen uvnitř klinických skupin, ale i při vzájemném porovnání výsledků z obou klinik a obou kurzů. Naši respondenti považují jen něco přes třetinu předepsaných položek za nezbytné součásti základního neurologického vyšetření. K naprostému konsenzu všech čtyř skupin došlo u 17 ze 47 položek (36 %) (tab. 1). Pokud byly zahrnuty i „většinou“ používané položky, počet stoupl na 21 ze 47 (45 %) (tab. 1).

Zahraniční ankety, jejichž metodiku jsme si vzali za vzor, ukázaly, že i jinde se provádí základní neurologické vyšetření ve značně redukované podobě oproti klasickým do-

88

poručením. Neurologové z McGillovy univerzity považují za nezbytné pouze 14 ze 46 (30 %) předepsaných položek, zatímco u mimouniverzitních kanadských neurologů to bylo 19 (41 %) položek vyšetření [9].

Obě kanadské skupiny se mezi sebou shodují na 13 (28 %) nezbytných a na 21 (46 %) nezbytných nebo většinou vyšetřovaných položkách (tab. 1). Položky vyšetření označené oběma kanadskými skupinami jako nezbytné se ve 12 případech kryjí s položkami podobně hodnocenými našimi čtyřmi skupinami, při rozšíření o časté položky se všech šest skupin ztotožnilo na volbě 17 položek vyšetření (tab. 1). Lišíme se v tom, že kanadští neurologové na rozdíl od našich vždy provádějí orientační vyšetření zrakového pole.

Kromě toho většinou vyšetřují oční pozadí a tandemovou chůzi. U nás naopak konzistentně vyšetřujeme artikulaci řeči, taxi pata-koleno, taktilní čití a Rombergovu zkoušku (tab. 1). Podle nálezů obdobného brazilského průzkumu tamní neurologové považují za nezbytné 20 ze 46 (43 %) klasických položek (není k dispozici údaj o „většinou“ vyšetřovaných bodech) [13]. Ke shodě se 17 nezbytnými položkami z českého dotazníku došlo ve 14 bodech.

Dá se tedy říci, že tendence k redukci základního neurologického vyšetření je všeobecná – alespoň v zemích, kde neurologie vychází z podobných základů a působí ve srovnatelných podmínkách. Také ve výběru položek, které považují za nezbytné součásti vyšetření, se všechny skupiny dotázaných neurologů nápadně shodují. Nabízí se tedy otázka, zda tento trend akceptovat nebo zda mu vzdorovat a snažit se udržet tradiční kanonizovaný systém neurologického vyšetření.

Pragmatická, ač poněkud skeptická odpověď zní, že v podmínkách běžné ambulantní praxe není čas na klasické podrobné vyšetření a na jeho zápis, a že se proto provádí pouze nezbytné minimum dílčích zkoušek, ačkoli se tím nedosáhne tak dokonalého výsledku jako s tradičním vyšetřením. Ve skutečnosti ale zkrácení základního vyšetření nemusí být pouze reakcí na dlouhé zástupy pacientů a složitou administrativu a nemusí vést k horším diagnostickým výsledkům.

Je to především reakce na zásadní vědomostní a technologickou proměnu oboru.

Na rozdíl od klasického velmi podrobného vyšetření se dnes neurolog snaží co nejrychleji rozeznat pacienty s normálním nálezem od těch, kdo v základním vyšetření vykazují abnormality. Navazujícími cílenými vyšet-

řeními u nich pak ohodnotí specifické příznaky, odhadne lokalizaci poškození, vysloví podezření na biologickou podstatu onemocnění a určí další postup vedoucí k definitivní diagnóze a pokud možno k brzkému zahájení účinné terapie.

Takový přístup lze označit jako heuristický.

Tedy co nejjednodušší a co nejefektivnější postup, který je odvozen ze zkušeností s řešením podobných problémů a zahrnuje také intuici [14,15]. Heuristické postupy umožňují dospět k řešení komplexních situací s využitím informace dostupné v daném okamžiku metodami, které jsou v daných podmínkách prakticky proveditelné a přinášejí dostatečně uspokojivé výsledky. V kontextu lékařské péče můžeme jako heuristické označit postupy založené na zkušenosti, které pomáhají lékařům rychle syntetizovat klinické informace s cílem dospět k diagnóze nebo k uspořádané sestavě možných diagnóz [16].

Heuristická simplifikace obecně vede ke zrychlení a zefektivnění pracovních postupů, a může tedy zjednodušit klinické rozhodování [15]. Samozřejmě je nutno mít neustále na mysli, že heuristický přístup je zatížen rizikem chyb z přehlédnutí či zkresleného vnímání nálezů. Mezi nejčastější zdroje diagnostických chyb patří přílišné soustředění na dílčí aspekt anamnézy nebo vyšetření, ulpívání na prvním dojmu či na první stanovené diagnóze, aniž jsou brány v úvahu pozdější závažné informace a nálezy, přílišné spoléhání se na zkušenost, odkazování na podobné případy, opomíjení pravděpodobnosti výskytu („slyšíš-li dusot kopyt, čekej koně, ne zebry“), či „slepá víra“ v neomylnost respektované autority nebo laboratorní metody [16]. Před uvedenými chybami ovšem nechrání ani neurologické vyšetření v tradičním rozsahu.

Docházíme tedy k závěru, že s přihlédnutím k historickému pokroku v neurologii, k zahraničním zkušenostem a v zájmu efektivnější neurologické praxe je třeba modifikovat složení základního neurologického vyšetření (tab. 3). Soubor položek základního vyšetření, který vyplynul z naší ankety, bereme jako výchozí materiál, jež je nutno upravit dle dalších poznatků a aktuálních požadavků. Jsme si vědomi toho, že účastníci ankety odpovídali intuitivně podle své zkušenosti a podle rutinních zvyklostí domovského pracoviště, přičemž se zřejmě nezabývali úvahami o jednotlivých položkách z hlediska jejich přínosu a případného překryvu. Dvacet dva položek zařazených do konečného návrhu základního neuro-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 84– 94

ZÁKLADNÍ NEUROLOGICKÉ VYŠETŘENÍ  NASTAL ČAS PRO ZMĚNY?

Tab. 3. Základní neurologické vyšetření – doporučení.

Položka

Způsob vyšetření

optimální poloha

vsedě

1.

Vědomí, orientace, paměť, chování

Orientační zhodnocení bdělosti, pozornosti, orientace osobou, časem a místem: 1. Jaký je den? (přesné datum nebo den v týdnu) 2. Kde se nacházíme? 3. Kolik vám je let? 4. Kde bydlíte? Posouzení paměti na základě vybavení anamnestických údajů. Posouzení chování během vyšetření.

2.

Řeč vč. artikulace

Při běžné konverzaci v rámci odběru anamnézy a vlastního vyšetření orientační posouzení řeči z hlediska fatických funkcí (plynulost, slovní obsah, hledání slov, větná stavba, porozumění instrukcím) i z hlediska artikulace (hlasitost, fonace, artikulace, plynulost, melodičnost).

3.

Orientační vyšetření zorného pole

Ve všech kvadrantech vč. oboustranné simultánní stimulace. Vyšetřující je proti pacientovi ve vzdálenosti cca 1 m, rozpaží obě HK tak, aby umístil své ruce doprostřed vzdálenosti mezi sebou a pacientem. Vyzve pacienta, aby se mu díval na nos a ohlásil, když uvidí pohyb prstů v horních kvadrantech zorného pole. Poté pohybuje prsty střídavě na pravé a levé ruce a pak i současně na obou rukách. Obdobně poté v dolních kvadrantech zorného pole.

Vyšetřující kontroluje, že pohyb také sám vidí (konfrontační vyšetření).

4.

Sledovací oční pohyby a posouzení zornic

Nejméně na délku paže od očí pacient sleduje předmět (prst, kladívko, apod.) v horizontálním a poté vertikálním směru („do kříže“) bez pohybu hlavy (pomůže instrukce, aby si pacient položil ukazovák na bradu). Hodnotí se rozsah a plynulost pohybu očí, event. nystagmus. Otázka na diplopii. Posouzení šíře zornice a izokorie.

5.

Vyšetření hybnosti obličeje

Výraz a symetrie obličeje v klidu a při běžné konverzaci. Cíleně pohyby v inervační oblasti horní a dolní části n. facialis (zvedne obočí, vycení zuby).

6.

Vyšetření jazyka

Poloha jazyka v klidu a při plazení, vč. posouzení trofiky, fascikulací.

7.

Svalový tonus na HK

Odpor kladený pasivnímu pohybu v zápěstí a v lokti (pomalý pohyb – rigidita, rychlý – spasticita).

8.

Zkoušky svalové síly na HK

Vyšetření proximálních a distálních svalových skupin: 1. Elevace loktů nad horizontálu (HK pokrčené v abdukci), 2. Současný stisk obou rukou (vyšetřující vloží pacientovi do každé dlaně své dva prsty). Obě zkoušky provádět maximální silou proti odporu, vyšetřující posuzuje sílu a symetrii.

9.

Bicipitový reflex

Pasivní semiflexe v lokti, podepřené předloktí, relaxované svaly. Poklep na šlachu m. biceps v lokti. Posouzení výbavnosti, symetrie.

10. Tricipitový reflex

Pasivní abdukce v rameni a semiflexe v lokti, relaxované svaly. Přímý poklep na šlachu m. triceps nad olecranon ulnae. Posouzení výbavnosti, symetrie.

11. Dufourův příznak

Předpažení obou HK do horizontály v maximální supinaci, zavřené oči (posouzení případného stáčení do pronace a/nebo poklesu HK).

12. Taxe prst–nos

Rozpažení HK, otevřené oči, dotknout se postupně pravým a levým ukazovákem špičky nosu. Pohyb by neměl být příliš pomalý, optimálně cca 1 s.

optimální poloha Svalový tonus 13. na DK 14.

Zkoušky svalové síly na DK

vleže na zádech Odpor kladený pasivnímu pohybu v hleznu a v koleni (pomalý pohyb – rigidita, rychlý – spasticita).

Vyšetření proximálních a distálních svalových skupin: 1. Síla flexe v kyčli – elevace kolen, 2. Dorzální a plantární flexe nohy. Obě zkoušky provádět maximální silou proti odporu, vyšetřující posuzuje sílu a symetrii. Alternativně 2. chůze po patách a špičkách. Hodnotíme výšku elevace a symetrii.

15. Patelární reflex

DK v semiflexi, paty opřené o podložku, vyšetřující může podepřít stehno, poklep na šlachu m. quadriceps pod patelou. Posouzení výbavnosti, symetrie.

Reflex 16. Achillovy šlachy/ /medioplantární

DK v semiflexi, vyšetřující drží nohu tak, aby byl m. triceps v přiměřeném předpětí. Poklep na šlachu, případně medioplantárně. Posouzení výbavnosti, symetrie.

17. Příznak Mingazziniho

DK zdvihnuty, nedotýkají se, stehna vertikálně, bérce horizontálně, vyšetřující případně nastaví do symetrické polohy. Hodnotíme pokles bérce.

18. Příznak Babinského

Dráždění planty přiměřeně ostrým předmětem (nikoli špendlíkem) po zevní hraně od paty a pod hlavičkami metatarzů směrem k palci.

19. Taxe pata–koleno

Vleže (bez kontroly zraku), z výchozí polohy s nataženými DK, položení paty z výšky na koleno a sjetí po bérci ke kotníku.

20. Taktilní čití

Dotyky oboustranně na obličeji, hřbetu předloktí nebo rukou, a na stehnu nebo bérci. Pacient hlásí, zda dotyky cítí symetricky.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 84– 94

89

ZÁKLADNÍ NEUROLOGICKÉ VYŠETŘENÍ  NASTAL ČAS PRO ZMĚNY?

Tab. 3. Základní neurologické vyšetření – doporučení – pokračování.

Položka

Způsob vyšetření

optimální poloha

stoj a chůze

21. Rombergova zkouška

Stoj spojný, následně zavření očí. Posuzuje se zhoršení stability během 20 s po zavření očí, případně rozšíření baze, úkrok do strany. Mírná nejistota a oscilace na místě bez úkroku jsou v mezích normy.

22. Chůze

Hodnotit chůzi na vzdálenost aspoň 3 m a zpět. Posuzuje se držení těla, šíře baze DK, délka kroku, rychlost, symetrie, souhyby HK, otočky – nestabilita, zárazy.

HK – horní končetiny, DK – dolní končetiny.

Pozn.: Pacient by měl být při vyšetření svlečen do spodního prádla.

Příklad zápisu normálního nálezu základního neurologického vyšetření Obj. lucidní, orientovaný, bez fatické poruchy či dysartrie, zorné pole bez výpadku, sleduje všemi směry bez nystagmu a diplopie, zornice izokorické, inervace n. VII sym., jazyk plazí středem, bez atrofie či fascikulací, HK – tonus přim., síla sym., rr. sym. +, Dufour neg., taxe přesná, DK – tonus přim., síla sym., rr. sym. +, Mingazzini neg., Babinski neg., taxe přesná, taktilní čití bez výpadku, stoj a chůze norm.

logického vyšetření volíme s cílem pokrýt všechny komponenty nervového systému a jejich možné poruchy zkouškami dostatečně senzitivními a specifickými bez zbytečných duplicit (tab. 3). V tabulce uvádíme i provedení jednotlivých zkoušek a vyšetřovacích manévrů. Jejich diagnostický přínos totiž závisí na správné technice. Jednotnost provedení a hodnocení je předpokladem srovnatelnosti nálezů vyšetření.

Navzdory výsledkům ankety u našich lékařů jsme mezi 22 vybraných položek zahrnuli orientační vyšetření zrakového pole, které je pravidelnou součástí základního neurologického vyšetření dle zahraničních průzkumů. Výpadek zorného pole totiž může být jediným izolovaným projevem závažných lokalizovaných patologických procesů mozku. Oproti zahraničním průzkumům jsme dle výsledků naší ankety ve vyšetření ponechali orientační posouzení řeči, které umožňuje rozlišit poruchy vyplývající z postižení různých etáží nervového systému, a zkoušku taxe pata–koleno, která může citlivěji než jiné součásti vyšetření odhalit izolovanou ataxii dolních končetin. Dále jsme po rozvaze zařadili Mingazziniho zkoušku na dolních končetinách, kterou navrhla přidat část našich respondentů.

Nenašli jsme dost argumentů pro žádnou další ze zkoušek vybraných našimi či zahraničními respondenty. V úvahu nepřipadá vyšetření očního pozadí, které v někte rých zemích provádějí neurologové, u nás však taková tradice či zkušenost chybí.

Redukovali jsme vyšetření horních končetin odebráním styloradiálního/brachioradiálního reflexu pro nejednotné definice a tech-

90

niky vyšetření. Reflex flexorů prstů (C8) a Justerova zkouška nebyly v anketě nabídnuty, ale v prvním kole nebylo navrženo jejich doplnění. Z klinických zkušeností ani z dostupné literatury nevyplývá dostatečná validita a specificita těchto zkoušek pro využití v základním (necíleném) vyšetření [17]. Mingazziniho zkoušku na horních končetinách plně nahradí zkouška Dufourova, která navíc může být přínosem pro odlišení funkčního původu parézy [18].

Nezařadili jsme ani vyšetření hybnosti krční páteře, resp. horních meningeálních jevů, které bylo navrženo částí našich respondentů. Důvodem je to, že tato zkouška není pro záchyt případného meningeálního dráždění dostatečně citlivá – v rozsáhlých souborech pacientů s meningitidou se prokázala pouze 30% senzitivita zkoušky opozice šíje [19]. Jako skríningové vyšetření meningeálního dráždění tedy není vhodná, protože může být falešně negativní, a vést tak k diagnostickému pochybení. Dále jsme zvažovali, zda navíc zařadit Lasègueův jev, když v původním dotazníku nebyl obsažen a nevyplynul ani z prvního kola ankety.

O jeho nezařazení rozhodlo to, že jako skríningový test meningitidy je podobně jako ostatní meningeální jevy nespolehlivý [19].

V diagnostice bederní vertebropatie a radikulárního syndromu je samozřejmě nutnou součástí cíleného vyšetření.

Základní neurologické vyšetření je při jakémkoli pozitivním nálezu samozřejmě nutné doplnit okruhy cílených zkoušek a testů, které jsou v duchu heuristického přístupu voleny dle anamnestických údajů či dle nálezu abnormity v základním vyšetření.

V praxi se neurolog obvykle už na základě anamnézy a subjektivních obtíží pacienta cíleným vyšetřením zaměřuje na vedoucí symptomatiku a doplňuje zbývající zkoušky základního vyšetření pro posouzení, zda u pacienta nejsou postiženy další etáže nervového systému. Tak např. u pacienta přicházejícího s charakteristickou anamnézou svědčící pro možnost subarachnoidálního krvácení bude neurolog samozřejmě vyšetřovat meningeální jevy, bude si plně vědom jejich nízké senzitivity a i při negativním nálezu bude indikovat pomocná vyšetření, která krvácení potvrdí či vyloučí.

Naše práce naráží na několik omezení.

Za prvé jsme v zájmu srovnatelnosti s výsledky zahraničních prací zvolili stejnou metodiku, jež má však určitá úskalí. Hodnocení na stupnici 1–4 je poněkud nevhodné, pokud nás zajímá pouze rozhodnutí, zda je konkrétní položka součástí základního vyšetření či nikoli. Nicméně naše výsledky získané ve velkém souboru respondentů jsou konzistentní a přesvědčivé. Za druhé je výsledný návrh základního vyšetření jistě ovlivněn nejen složením výchozí ankety, ale i tradičním schématem neurologického vyšetření, které se zaměřuje především na poruchy hybnosti. Za třetí by mohla být zdrojem zkreslení pragmatická volba respondentů ze dvou velkých kolektivů univerzitních klinik, zvláště kdyby se jejich praxe lišila od ostatních lůžkových oddělení a terénních neurologických ambulancí. Obě kliniky jsou však kromě specializovaných center, výuky a výzkumu zaměstnány obrovským penzem rutinní neurologické práce na odděleních a urgentních ambulancích velkých fakultních nemocnic.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 84– 94

ZÁKLADNÍ NEUROLOGICKÉ VYŠETŘENÍ  NASTAL ČAS PRO ZMĚNY?

Výsledky ankety skutečně nenaznačily žádné zásadní odlišnosti praxe ve srovnání s frekventanty specializačních kurzů přicházejícími z pracovišť všech typů z celé České republiky. Anketa přitom proběhla v první den kurzu, tedy bez možnosti předchozího ovlivnění názory lektorů. Za čtvrté se naše studie cíleně nevěnuje anamnéze. O jejím zásadním významu (nejen) v neurologické diagnostice však není pochyb. Anamnéza má podle nesčetných prací rozhodující podíl na stanovení neurologické diagnózy a její význam neklesá s vědomostním a technologickým rozvojem našeho oboru [8,20].

Navrhujeme tedy jako standard základního neurologického vyšetření soubor 22 vyšetřovacích zkoušek a manévrů, které mohou prokázat či vyloučit přítomnost poruchy nervového systému. V případě specifické anamnézy či abnormálního nálezu základního vyšetření neurologové na ně navazují cílenými zkouškami a testy, které v efektivním časovém rámci vedou k diagnóze a k účinné léčbě. Snad tato práce přispěje i k racionalizaci administrativní práce neurologů – stručný zápis dle jednotného vzoru neznamená méně hodnotné vyšetření, ale naopak má pro poučeného příjemce vyšší informační hodnotu než dlouhé zprávy s překopírovanými „normálními nálezy“ ve skutečnosti nikdy v celku nerealizovaných vyšetření. Zařazení zkráceného postupu základního neurologického vyšetření do pregraduální výuky neurologie by mělo zjednodušit jeho přijetí studenty medicíny.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 84– 94

Doporučený postup základního neurologického vyšetření by kromě neurologů měl znát a umět interpretovat každý absolvent lékařské fakulty, praktický lékař či lékař jiného oboru. Budoucí práce by se měly soustředit na validaci postupu základního neurologického vyšetření a ověření jeho senzitivity a specificity vzhledem ke konečné diagnóze.

Za cen né připomínky k dotazníkové studii a k významu i způsobům provádění jednotlivých položek vyšetření zvláště děkujeme následujícím kolegům: prof. MUDr. Karlu Šonkovi, DrSc., doc. MUDr. Robertu Rusinovi, Ph.D., MUDr. Petru Mečířovi, MUDr. Olze Ulmanové, Ph.D., MUDr. Pavlu Duškovi, prof. MUDr. Jakubovi Hortovi, Ph.D., doc. MUDr. Jaroslavu Jeřábkovi, CSc., MUDr. Aleši Tomkovi, Ph.D., MUDr. Rudolfovi Černému, CSc., MUDr. Kateřině Zárubové, MUDr. Evě Meluzínové, MUDr. Lence Kinštové a MUDr. Jaroslavě Paulasové-Schwabové, Ph.D. Děkujeme všem kolegům, kteří se dotazníkového šetření zúčastnili, dále panu Marku Nyklovi a paní Heleně Ulovcové za pečlivé zpracování anketních dotazníků.

Literatura 1. Haškovec L. Všeobecná symp tomatologie a diagnostika chorob nervových: pro studium a praktickou potřebu. Praha: Ladislav Haškovec 1931.

2. Vítek J. Obecná neurologie. Praha: Lékařské nakladatelství 1949.

3. Henner K. Speciální neurologie pro mediky a lékaře.

Praha: Zdravotnické nakladatelství 1948.

4. Déjerine J. Sémiologie des affections du système nerveux. Paris: Masson 1914.

5. Roth J, Fiala O, Růžička E. Multimediální vzdělávací program pro výuku neurologie. Neurologické vyšetření. [přístup 2016 ČVN 20]. Dostupné z URL: https://el. lf1.cuni.cz/neurologie.

6. Zinchuk AV, Flanagan EP, Tubridy NJ, et al. Attitudes of US medical trainees towards neurology education: „Neurophobia“ – a global issue. BMC Med Educ 2010;10:49. doi: 10.1186/1472-6920-10-49.

7. Flanagan E, Walsh C, Tubridy N. „Neurophobia“ attitudes of medical students and doctors in Ireland to neurological teaching. Eur J Neurol 2007;14(10):1109–12.

8. Nicholl DJ, Appleton JP. Clinical neurology: why this still matters in the 21st century. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86(2):229–33. doi: 10.1136/jnnp-2013-306881.

9. Moore FG, Chalk C. The essential neurologic examination: what should medical students be taught?

Neurology 2009;72(23):2020–3. doi: 10.1212/WNL.0b013 e3181a92be6.

10. Gelb DJ, Gunderson CH, Henry KA, et al. The neurology clerkship core curriculum. Neurology 2002;58(6):849–52.

11. de Villiers MR, de Villiers PJ, Kent AP. The Delphi technique in health sciences education research. Med Teach 2005;27(7):639–43.

12. Dirks M, Niessen LW, Koudstaal PJ, et al. Intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke: from trial exclusion criteria to clinical contraindications. An international Delphi study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78(7):685–9.

13. Lima MA, Maranhao-Filho P. What is the essential neurological examination? Arq Neuropsiquiatr 2012;70(12):939–41.

14. Gigerenzer G, Gaissmaier W. Heuristic decision making. Annu Rev Psychol 2011;62:451–82. doi: 10.1146/annurev-psych-120709-145346.

15. Marewski JN, Gigerenzer G. Heuristic decision making in medicine. Dialogues Clin Neurosci 2012;14(1):77–89.

16. Vickrey BG, Samuels MA, Ropper AH. How neurologists think: a cognitive psychology perspective on missed diagnoses. Ann Neurol 2010;67(4):425–33. doi: 10.1002/ana.21907.

17. Baker SK. Characterization of a novel C8 phasic muscle stretch reflex. Muscle Nerve 2009;40(4):529–34. doi: 10.1002/mus.21338.

18. Daum C, Aybek S. Validity of the „Drift without pronation“ sign in conversion disorder. BMC Neurol 2013;13:31. doi: 10.1186/1471-2377-13-31.

19. Thomas KE, Hasbun R, Jekel J, et al. The diagnostic accuracy of Kernig‘s sign, Brudzinski‘s sign, and nuchal rigidity in adults with suspected meningitis. Clin Infect Dis 2002;35(1):46–52.

20. Ghosh D, Karunaratne P. The importance of good history taking: a case report. J Med Case Rep 2015;9:97. doi: 10.1186/s13256-015-0559-y.

91

ZÁKLADNÍ NEUROLOGICKÉ VYŠETŘENÍ  NASTAL ČAS PRO ZMĚNY?

Komentář k článku

Základní neurologické vyšetření – nastal čas pro změny? Úvod do problému Neurologie se jako samostatný lékařský obor konstituovala v druhé polovině 19. století hlavně zásluhou francouzských a anglických internistů a německých a ruských psychiatrů.

První učebnice neurologie byla německá a napsal ji M. Romberg již v roce 1846. První neurologické oddělení na světě vzniklo roku 1860 v Londýně na Queen Square a jeho prvním přednostou byl J. H. Jackson.

Obrovský význam pro rozvoj neurologie, pro dosud platné popisy různých klinických jednotek, jejich diagnostiku a léčbu měla neurologická klinika založená roku 1869 v La Salpetriere v Paříži pod vedením J. M. Charcota.

Dodnes používaný systém objektivního neurologického vyšetření vznikl v Salpetriere zásluhou J. Babinskiho a dalších Charcotových žáků na konci 19. století.

Tento vyšetřovací systém vznikl na základě pozorování nemocného, provádění jednoduchých manévrů, detekce abnormit hybnosti, zjišťování abnormit čití a senzorických funkcí, seznamování se s přítomnými poruchami myšlení, emocí, chování atd. Toto všechno (společně s anamnézou) mělo být schopno dostatečně přesně definovat, ve které etáži nervstva se poškození nachází, a vést k diferenciální diagnostice. Verifikace všech klinických funkčně-strukturálních úvah se v té době opírala výhradně o pitvu, event. neurochirurgický výkon a experimentální lezionelní studium na zvířatech.

Takovýto přístup umožnil také pochopit lépe funkce určitých oblastí mozku („jestli slabost levostranných končetin vzniká v důsledku poškození pravého čelního laloku, poté pravý čelní lalok má za úkol hýbat levou polovinou těla“).

V průběhu dalších let se začaly objevovat pomocné vyšetřovací metody – pneumoventrikulografie a pneumoencefalografie (Dandy 1918, 1919), perimyelografie (Sicard and Forestier, 1921) a angiografie (Moniz 1927). Tyto metody, jakkoliv významné, však nezobrazovaly vlastní tkáň mozku, jen kontury míšních a mozkových struktur či cévní systém.

92

Neurologie se zásadně změnila v okamžiku zavedení výpočetní tomografie (CT) do diagnostiky strukturálně podmíněných chorob. Teprve pomocí CT neurologové začali získávat neinvazivním způsobem dostatečně přesné informace o strukturálních abnormitách centrálního nervstva a mohli vůči nim přesněji definovat a vztahovat své klinické nálezy. Tím započala epocha, která pokračuje dodnes, epocha mapující funkčně strukturální vztahy, epocha moderních, syntetizujících, komplexních neurověd.

Tou dobou se však také začal postupně měnit přístup k neurologickému vyšetření založenému na pozorování, kladívku, špátli, štětičky, špendlíku, ladičky, zkumavek s teplou a studenou vodou a na dalších jednoduchých instrumentech. Období extenzivního, nesmírně detailního tradičního neurologického vyšetření 19. a první poloviny 20. století pomalu končilo.

I v současnosti má samozřejmě neurologické vyšetření, společně s anamnézou, hlavní význam v získání vstupních informací o nemocném člověku do diagnostického procesu. Nelze se bez nich nikdy obejít, je to základní instrument neurologa. Na základě objektivního neurologického vyšetření (určení syndromu, topografie postižení) jsou formulovány otázky pro další, upřesňující diagnostiku. Neurologické vyšetření však již ztratilo svou zásadní roli v přesné, substrátové diagnostice. Tuto roli nyní zastávají pomocné vyšetřovací metody. Časově náročné klinické vyšetření pomocí mnoha jednoduchých manévrů, z nichž mnohé mají prakticky totožnou výpovědní hodnotu, ztrácí na významu (jen si vzpomeňme na pyramidové jevy iritační extenční na dolní končetině: Babinski, Roche, Brissaud, Oppenheim, Chaddock, Strumpell, Siccard, Vítek, Gordon, Schaffer a pyramidové jevy iritační flekční dtto: Mendel-Bechtěrev, Rossolimo, Žukovskij-Kornilov, Weingrow).

Zkuste si např. vzpomenout, zda jste někdy viděli nějaký z jmenovaných jevů iritačních na dolní končetině (např. Roche)

 prof. MUDr. Jan Roth, CSc. Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze e-mail: jan1roth2@gmail.com

pozitivní v nepřítomnosti jevu Babinskiho.

Neviděli? Proč tedy nevyšetřovat pouze Babinskiho?

Nová doba přinesla do nemocnic a ambulancí neurologů mnohem více spěchu, zvýšených nároků na čas a je jasné, že způsob práce se změnil a lékaři se musí nárokům přizpůsobit. Jedním z důsledků této nevyhnutelné změny je pokusit se redukovat rozsah neurologického vyšetření na únosný kompromis mezi časem a výtěžností.

Diskuze o vlastním textu Předložený článek se pokouší definovat takovéto dostatečně senzitivní a nepodkročitelné minimum rozsahu neurologického vyšetření.

Autoři použili legitimní metodiku. Dotázali se rozsáhlé, stratifikované skupiny neurologů na to, co vyšetřují ve své praxi u nemocného s nespecifickými údaji v anamnéze a bez zásadnější patologie ve vyšetření (nikoliv tedy to, co se naučili, že by „měli používat“, ale to, co skutečně dělají).

Do návrhu vyšetření vložili ty položky, které byly většinou lékařů považovány za nezbytné a vždy ve vyšetření používané.

Následně byl soubor položek konfrontován s obdobnými schématy zahraničních pracovišť. Navíc si autoři dali tu práci, že u některých součástí původního, rozsáhlejšího způsobu vyšetření (Justerův jev, meningeální jevy) vyhledali v odborné literatuře práce zabývající se senzitivitou záchytu případného záchytu patologie a k (minimálně mému) úžasu zjistili zcela nečekané výsledky velmi nízké citlivosti.

Navržený systém redukovaného vyšetření by podle autorů měl garantovat postačující

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 84– 94

ZÁKLADNÍ NEUROLOGICKÉ VYŠETŘENÍ  NASTAL ČAS PRO ZMĚNY?

senzitivitu k záchytu klinického patologického nálezu. To je totiž základní podmínka – i v nepřítomnosti jakékoliv anamnestické informace, která by nás v dalším vyšetření vedla – musí mít redukované vyšetření dostatečnou senzitivitu k záchytu abnormity.

Co je však zásadní – návrh redukce základního vyšetření však neznamená redukci schopnosti neurologa umět vyšetřovat podrobněji. Navržený systém je pouze minimum všeho dění. Pokud máme v anamnéze podezřelý údaj, stížnost atd., jdeme samozřejmě tímto směrem mnohem hlouběji. Stejně tak když zachytíme při vyšetřování patologii, musíme zpozornět a jít dále, podrobněji.

Máme v anamnéze např. výpověď o tom, že se pacientovi třese pravá ruka a současně jej bolí pravé rameno? Jistě budeme pečlivě zjišťovat, zda je přítomna také akineze, rigidita, synkineze, poruchy chůze atd.

Když vidíme nystagmus, zaměřujeme se na vestibulární, cerebelární a kmenové funkce. Další příklady k pochopení již určitě není nutné psát.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 84– 94

Pokud ale nemáme žádné anamnestické „vodítko“ (např. 70letý pacient přichází kvůli potvrzení na řidičský průkaz a na nic si nestěžuje), i tak musíme zachytit cokoliv významného, jinak návrh nemá smysl.

Předkládaný návrh tedy spočívá v existenci základního neurologického vyšetření (chápejme jako nepodkročitelného minima) a v následném pečlivém „dovyšetření“ jednotlivých funkčních systémů. To, co určí systémy, které je nutno specificky, podrobně testovat, je dáno údaji z anamnézy a základního vyšetření.

Jde o algoritmus přirozeného a logického klinického uvažování. Samozřejmě že nadále musíme umět vyšetření čití komplexně. ALE: nikdo z nás přece nevyšetřuje čití bolesti, tepla a chladu u každého člověka s cefaleou, myotonickou reakci svalu u iktu atd.

Lze diskutovat s autory o tom, zda něco nechybí či nepřebývá: Postrádám např. vyšetření měkkého patra v klidu a při fonaci. Jak rozpoznat, zda je přítomen bulbární nebo pseudobulbární syn-

drom – pouze podle dysartrie, dysfagie (chybí i masseterový reflex)?

Také si nejsem jist, zda názor většiny je vždy kritérium pravdy (fundamentální demokraté prominou).

Co je však zásadně důležité – můj názor na rozsah a složení vyšetření nemá velký význam, stejně tak nemá velký význam názor autorů článku (se vší úctou k nim). Nepodkročitelné, a přitom dostatečně senzitivní minimum vyšetření nemůže být definováno jedincem ani expertní skupinou. Takto je možné sepsat návrh, východisko a nikoliv závěr.

Nepodkročitelné minimum musí být VERIFIKOVÁNO–VALIDIZOVÁNO. Sami autoři se o tom v závěru textu zmiňují.

Je zásluha autorů, že toto téma otevřeli.

Všichni potřebujeme ušetřit čas, a přitom získat spolehlivé informace.

Ještě větší práce je však před nimi. Pokud nemáme výsledky validační studie, nevíme, zda předložený návrh lze v rutinní praxi používat. Tedy používat můžeme, ale nevíme s jistotou, zda něco nepřehlédneme.

93

ZÁKLADNÍ NEUROLOGICKÉ VYŠETŘENÍ  NASTAL ČAS PRO ZMĚNY?

Reakce na komentář

Základní neurologické vyšetření – nastal čas pro změny?

Děkujeme našemu váženému a milému panu kolegovi za jeho komentář. Jsme rádi, že sdílí naše přesvědčení, že úvahy o skladbě základního neurologického vyšetření jsou namístě – jen bychom rádi znovu zdůraznili, že zvýšené nároky na čas lékařů nejsou jedinou motivací našeho návrhu. Jde nám i o změnu uvažování. Neurolog musí být schopen rozhodovat se samostatně na základě anamnézy a nálezu základního vyšetření, kterým směrem postup rozšíří a jaké další cílené zkoušky provede. Jen tak dosáhneme účelu, jímž je nejen zrychlení, ale i zefektivnění a zpřesnění našich pracovních postupů. Význam cílených vyšetření ostatně zmiňuje i prof. Roth ve svém komentáři. Kromě východiska pro neurologickou diagnostiku by měl ovšem publikovaný návrh splnit ještě jeden cíl. Základní neurologické vyšetření má umět provést a nález zhodnotit každý absolvent lékařské

94

fakulty a každý praktický lékař nebo lékař jiné specializace.

Sdílíme do značné míry kolegovy výhrady k neomylnosti názoru většiny, ale shodli bychom se možná na tom, že se za většinovou zvyklostí – např. omezeným využitím vyšetření polohy a pohybu měkkého patra – skrývá nějaký racionální důvod. V tomto konkrétním případě výsledek zkoušky velmi pravděpodobně nepřinese informaci, která by již nebyla obsažena v ostatních součástech vyšetření nebo nevyplývala z anamnestických údajů o poruše polykání či řeči.

Posouzením artikulace řeči navíc lze rozeznat nejen bulbární a pseudobulbární syndrom, ale i další typické vzorce dysartrie.

Děkujeme prof. Rothovi také za zdůraznění nutnosti validace navrženého postupu.

Sami se o této potřebě v článku zmiňujeme i proto, že pokud je nám známo, dosavadní systém neurologického vyšetření nejen že

 prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA, FEAN Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze e-mail: eruzi@lf1.cuni.cz

neprošel žádnou validací, ale není ani jednoznačně kodifikován a jednotně prováděn.

Posouzení senzitivity a specificity vyšetření, ale také výlučnosti jeho jednotlivých komponent může jistě přispět k širokému využití nově navrženého systému v rutinní praxi.

Výsledek validační studie bude ovšem záviset na zvolené metodice vč. techniky vyšetření, velikosti souboru a výběru pacientů.

Je pak nutno počítat i s možností, že validace povede k další redukci počtu položek vyšetření.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 84– 94

KRÁTKÉ SDĚLENÍ

SHORT COMMUNICATION

Neurological and MRI Screening Improves Long-term anti-TNF-α Treatment Safety in Patients with Crohn΄s Disease Neurologický a MR skríning pacientů s Crohnovou chorobou může zvýšit bezpečnost dlouhodobé terapie anti-TNF-α

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Abstract Background: Several reports describe MRI signs of CNS demyelination in inflammatory bowel diseases (IBD) patients treated with monoclonal antibody against tumor necrosis factor alpha (antiTNF-α) and even indicate that anti-TNF-α can trigger multiple sclerosis (MS). The first aim of the study was to evaluate the neurological status of Crohn’s disease (CD) patients before anti-TNF-α therapy initiation in order to avoid possible complications in patients with latent demyelinating diseases. Our second aim was to evaluate, by prospectively following their neurological and MRI status, the risk of developing CNS demyelination in patients with CD treated with anti-TNF-α.

Methods: Fifty patients, followed for more than 2 years, were included in the prospective phase of the study. Thirty of these patients were treated with anti-TNF-α. Twenty patients without biological therapy were used as controls. Neurostatus and brain MRI were performed in all patients at baseline and after 1.5 years of treatment. CSF examination was performed if MRI raised suspicion of MS. Results: 54% of patients had abnormalities in neurostatus. MRI changes suggestive of demyelination were found in seven cases. In one patient, CSF-specific oligoclonal bands were found and anti-TNF-α treatment was contraindicated. No changes in neurological or MRI status were observed after 1.5 years of treatment in either group. Conclusions: Preselection of patients at high risk of developing MS can increase the safety of anti-TNF-alpha treatment.

Souhrn Úvod: V minulosti bylo publikováno několik prací popisujících gliové změny na MR mozku typické pro demyelinizační onemocnění u pacientů s nespecifickými střevními záněty, kteří byli léčení monoklonální protilátkou proti tumor necrosis factor alpha (TNF-α). Některé z těchto prací dokonce poukazovaly na možný podíl anti-TNF-α terapie na rozvoj roztroušené sklerózy. Hlavním cílem naší studie bylo zhodnocení neurologického stavu pacientů s Crohnovou chorobou před zahájením terapie anti-TNF-α s cílem minimalizovat riziko progrese choroby u pacientů se zatím klinicky němou roztroušenou sklerózou. Naším druhým cílem bylo, prostřednictvím prospektivního sledování MR a neurologického nálezu, zhodnotit riziko rozvoje roztroušené sklerózy u pacientů na terapii antiTNF-α. Metody: Padesát pacientů, kteří byli sledováni více než 2 roky, byli zařazeni do prospektivní studie. Třicet z těchto pacientů bylo léčeno anti-TNF-α. Dvacet pacientů s Crohnovou chorobou bez této terapie bylo do studie zařazeno jako kontroly. Všichni pacienti byli neurologicky vyšetření a podstoupili MR mozku před zahájením terapie anti-TNF-α, na počátku studie a následně rok a půl po zahájení terapie/od počátku studie v případě kontrol. Závěr: Neurologický skríning pacientů s Crohnovou chorobou a vyřazení pacientů s podezřením na roztroušenou sklerózu dle výsledků MR z terapie anti-TNF-α může zvýšit bezpečnost této terapie.

P. Lišková1, J. Šťovíček2, J. Lisý3, Š. Hlava2, M. Šrámek1, R. Keil2 Charles University in Prague and 2nd Faculty of Medicine, University Hospital Motol in Prague: 1 Clinic of Neurology 2 Department of Gastroenterology 3 Department of Radiology

 Petra Lišková, MD Clinic of Neurology Charles University in Prague 2nd Faculty of Medicine University Hospital Motol in Prague V Úvalu 84 150 00 Praha e-mail: petra.liskova@fnmotol.cz Accepted for review: 22. 4. 2016 Accepted for print: 7. 7. 2016

Key words inflammatory bowel disease – Crohn´s disease – multiple sclerosis – anti-tumor necrosis factor-α

Klíčová slova nespecifické střevní záněty – Crohnova choroba – roztroušená skleróza – anti tumor necrosis factor-α

Supported by the project (Ministry of Health, Czech Republic) for conceptual development of research organization 00064203 (University Hospital Motol, Prague, Czech Republic).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 95– 100

95

NEUROLOGICAL AND MRI SCREENING IMPROVES LONGTERM ANTITNFΑ TREATMENT SAFETY

Introduction Inflammatory bowel diseases (IBD) – Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) – are associated with various extraintestinal manifestations (EM). These manifestations occur in 6–40% of patients and may involve virtually any organ system – most commonly joints, skin, hepatobiliary system and eyes [1]. Neurological manifestations are not regarded as very common but may be underdiagnosed. Both central and peripheral nervous system may be affected. Etiology of neurological disability in patients with IBD varies and mainly includes micronutrient deficiency, prothrombotic and immune-mediated events.

Patients with IBD have higher risk of developing multiple sclerosis (MS). In Gupta’s cohort study, the incidence rate ratio for being diagnosed with MS or optic neuritis (ON) after IBD diagnosis was 2.12 in patients with CD and 2.63 in patients with UC regardless of the type of therapy [2].

The chimeric monoclonal antibody against human tumor necrosis factor alpha (anti-TNF-α, infliximab) and the fully human antibody against human tumor necrosis factor alpha (anti-TNF-α, adalimumab) are highly effective in the treatment of inflammatory diseases such as rheumatic arthritis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel diseases and other [3].

High levels of TNF-α have been found in MS plaques and in CSF of patients with MS. This finding encouraged trials of anti-TNF-α in MS. However, clinical study with anti-TNF-α (lenercept) in relapse-remittent MS was unsuccessful, demonstrating higher frequency of relapses among treated patients [4]. Another report described two patients with progressive MS who developed new gadolinium- enhancing lesions together with lymphocytic pleocytosis and

increased IgG in the CSF after each infusion of infliximab [5].

Several recent case reports describe development of central nervous system (CNS) demyelination related to initiation of therapy with an anti-TNF-α. These reports include cases of sporadic central demyelinating events as well as definite MS [6–9].

In a population-based study performed

by Deepak et al. in the United States, 153 reports of CNS demyelination possibly associated with anti-TNF-α were identified among 772 reports of unwanted effects of anti-TNF-α reported to the Food and Drug Administration. However, none of these reports was identified as “definite” adverse event and evidence for causal relationship is, therefore, still missing [10,11].

Based on the studies described above, it appears that anti-TNF-α is associated with demyelination. However, it remains to be shown whether anti-TNF-α itself causes MS or merely acts as a trigger, exacerbating preexisting subclinical CNS damage during chronic anti-TNF-α treatment. Some published cases appear to support the latter [12].

These results support preselection of patients without preclinical signs of MS when choosing long-term anti-TNF-α therapy for IBD. Thus, our study had the following objectives: • To develop neurological and magnetic resonance (MRI) screening allowing early identification of patients with clinically silent MS or those at high risk for developing MS among patients with highly active CD. • To follow-up on the neurological and magnetic resonance imaging (MRI) status of patients with CD who were undergoing long-term therapy with anti-TNF-α.

Tab. 1. Comparison of study groups according to duration of disease and previous therapy (azathioprine, corticosteroids).

duration of disease

96

mean median (IQR)

Total n = 50

Control n = 20

Biological treatment n = 30

63.1

54.7

67.8

51

47

51

20.1

21.9

20.1

duration of azathioprine therapy

mean median (IQR)

19

19

19

duration of corticosteroid therapy

mean

8.1

4.7

10.2

median (IQR)

4.5

3.5

8

Methods In this prospective, single-center study, we performed rigorous baseline and follow-up examinations (both MRI and neurostatus) of patients with CD and searched for possible symptoms of MS. The study included 96 patients (Tab. 2).

The inclusion criteria were: 1. history of CD for more than 1 year, 2. patients with moderate or severe CD. The exclusion criteria were: 1. previous treatment with anti-TNF-α agents in patient’s history, 2. any serious neurological disease in patient’s history.

Treatment in these patients included azathioprine, mesalazine, corticosteroids or combination of all. Fifty patients were included in the prospective phase of the study and observed for more than 2 years.

Among these patients, 30 were treated with anti-TNF-α, whereas biological treatment was not indicated in the remaining 20 and they were followed as controls. There were no differences in concurrent medications between the treated and control groups (Tab. 1).

At baseline, detailed neurological examination was performed in all our patients, focusing on possible signs of a demyelinating disease. Neurological investigations were performed in a systematic way by a single neurologist with substential experience in MS diagnosis.

Subsequently, they underwent MRI of the brain using a 1.5-T system (Gyroscan Intera, Philips Medical Systems, Best, The Netherlands). The imaging protocol consisted of: a) axial T2-weighted, turbo spin-echo (T2-TSE) sequence (TR/TE of 4,455/100 ms, slice thickness of 5mm and 1mm gap between slices, NSA 3, TSE factor 15); b) axial fluid-attenuated inversion-recovery (FLAIR) sequence (TR/TE/TI of 11,000/140/ /2,800 ms, slice thickness of 5mm and 1mm gap between slices, NSA 2, TSE factor 32); c) coronal T1-weighted inversion recovery turbo spin echo (IR-TSE) sequence (TR/TE/TI of 3,171/20/400 TI ms, 5mm thick sections at 1mm gap intervals, NSA 1, TSE factor 4); d) sagittal T2-weighted spin echo (SE) sequence (TR/TE of 4,455/100 ms, slice thickness of 3mm and 0,3mm gap between slices, NSA 4, TSE factor), axial DWI (TR/TE 4,063/93 ms, slice thickness 5mm, 1mm gap, NSA 1, epi factor 89).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 95– 100

NEUROLOGICAL AND MRI SCREENING IMPROVES LONGTERM ANTITNFΑ TREATMENT SAFETY

Fig. 1. Several areas with white matter gliosis in both hemispheres of a 41-year-old woman.

Fig. 2. Suspicious periventricular lesion in a 40-year-old man.

Fig. 3. Scan of a 29-year-old woman with periventricular lesions typical of MS.

Since the presence of brain lesions was the main clinical concern, gadolinium was not routinely applied. Gadolinium was applied only when appearance of brain lesions raised a suspicion of MS. The MRI results were analyzed by independent researchers whereby both neurologists and radiologists were not aware of the findings of the other group.

We performed lumbar puncture (LP) in patients with suspicious demyelinating lesions on MRI to investigate cerebrospinal fluid (CSF).

In the prospective phase of the study, neurological examination and brain MRI (same protocol as baseline) were performed after 1.5 years of treatment.

Standard descriptive statistics were applied for analysis of results; absolute and relative frequencies for categorical variables and mean supplemented by standard deviation and median supplemented by interquartile range for continuous variables.

Statistical significance of differences between groups of patients was tested by means of the Fisher exact test for categorical variables and the Mann-Whitney U test for continuous variables. Statistical significance of timerelated changes of categorical variables was tested using the McNemar’s test. Statistical analysis was computed using SPSS 22 (IBM Corporation, 2013); a = 0.05 was adopted as a level of statistical significance in all analyses.

The protocol of the study was approved by the local ethics committee.

range 27–45 years). Anti-TNF-α treatment was indicated in 30 of them (13 females, 17 males, mean age 36.5, range 28–45 years).

The 20 patients without anti-TNF-α treatment served as controls. All patients were free of neurological problems at baseline.

Abnormalities in neurological findings were found in 33 patients (66%) – 21 patients (70%) in the treated group, 12 patients (60%) in the control group (p = 0.548, ns).

Absence of abdominal cutaneous reflexes in 13 patients (26%) was the most common finding. This finding was more common among the treated group (n = 11, 36.7%) compared to controls (n = 2, 10%, p = 0.022).

Polyneuropathic syndrome of the lower extremities (n = 13, 26%) was the second most frequent finding, occurring in five (16.7%) patients in the treatment group and eight controls (40%). See Table 1 for detailed results.

Abnormalities on the first MRI were detected in 29 (44%) patients. MRI abnormalities were found in 13 (43.6%) patients of the treatment group and nine patients (45%) of the control group, respectivelly (p = 0.999, ns). The majority of these pathologies were nonspecific sporadic lesions in the white matter or mild atrophy (Fig. 1). In one case, acoustic neurinoma was detected as an incidental finding. In seven cases, the character of white matter lesions raised a suspicion of demyelination (based mainly on periventricular localization and number of lesions) (Fig. 2). These patients were free of subjective symptoms but five of them had abnormalities on neurological

examination. Cerebrospinal fluid (CSF) examination was performed in all seven patients, showing normal results in six cases.

Isolated oligoclonal bands in the CSF were found in one patient. This patient fulfilled McDonald criteria for MS (Fig. 3). Anti-TNF-α treatment was contraindicated in this case and the patient was treated with azathioprine and corticosteroids instead.

In three of the remaining six patients, anti-TNF-α treatment was indicated based on the negative results of the CSF examination.

After approximately 1.5 year (median 474 days, IQR 420–651 days) all patients were examined using the the same protocol (neurostatus and MRI). In the treated group, all patients received anti-TNF-α for at least one year. No significant changes in neurostatus or MRI findings were observed either in the treated or control group (Tab. 1).

Results Fifty patients were prospectively examined (21 females, 29 males, mean age 36 years,

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 95– 100

Discussion In our prospective single-center study of 50 patients with CD, we performed neurological examination and brain MRI at two time-points within approximately 1.5 years. At baseline, we found relatively high number of neurological abnormalities in the studied population. Absence of abdominal cutaneous reflexes was the most common pathology. Higher prevalence of this finding in the group treated with anti-TNF-α could be explained by more frequent history of abdominal surgery in this group. Areflexia of the lower extremities was the second most common finding, occurring in 26% of patients.

This finding is probably attributable to peripheral neuropathy and is in line with many

97

NEUROLOGICAL AND MRI SCREENING IMPROVES LONGTERM ANTITNFΑ TREATMENT SAFETY

Tab. 2. Patient characteristics.

Sex Age

Total n = 50

Control n = 20

Biological treatment n = 30

p1

female

21 (42.0%)

8 (40.0%)

13 (43.3%)

0.999

male

29 (58.0%)

12 (60.0%)

17 (56.7%)

mean ± SD

37.0 ± 12.1

37.1 ± 13.0

37.0 ± 11.7

36.0 (27.0–45.0)

33.5 (26.5–49.0)

36.5 (28.0–45.0)

normal

17 (34.0%)

8 (40.0%)

9 (30.0%)

pathological

33 (66.0%)

12 (60.0%)

21 (70.0%)

normal

17 (34.0%)

8 (40.0%)

9 (30.0%)

pathological

33 (66.0%)

12 (60.0%)

21 (70.0%)

1.000

1.000

1.000

polyneuropathy syndrome of lower limbs

13 (26.0%)

8 (40.0%)

5 (16.7%)

absence of cutaneous reflexes

median (IQR)

0.843

Neurological finding first examination second examination p²

0.548 0.548

Category

first examination

second examination

13 (26.0%)

2 (10.0%)

11 (36.7%)

hyperreflexia

3 (6.0%)

2 (10.0%)

1 (3.3%)

hemiparesis

4 (8.0%)

0 (0.0%)

4 (13.3%)

polyneuropathy syndrome of lower limbs

13 (26.0%)

8 (40.0%)

5 (16.7%)

absence of cutaneous reflexes

13 (26.0%)

2 (10.0%)

11 (36.7%)

hyperreflexia

3 (6.0%)

2 (10.0%)

1 (3.3%)

hemiparesis

4 (8.0%)

0 (0.0%)

4 (13.3%)

1.000

1.000

1.000

normal

28 (56.0%)

11 (55.0%)

17 (56.7%)

pathological

22 (44.0%)

9 (45.0%)

13 (43.3%)

normal

28 (56.0%)

11 (55.0%)

17 (56.7%)

pathological

22 (44.0%)

9 (45.0%)

13 (43.3%)

p²

0.022

0.022

MRI finding first examination second examination p² Lumbar puncture Days between neurological testing Days between MRIs

1.000

1.000

1.000

yes

7 (14.0%)

4 (20.0%)

3 (10.0%)

no

43 (86.0%)

16 (80.0%)

27 (90.0%)

mean ± SD median (IQR) mean ± SD median (IQR)

584.0 ± 308.1

550.4 ± 335.9

606.4 ± 291.9

474.0 (420.0–651.0)

455.5 (415.0–609.0)

497.0 (420.0–748.0)

634.0 ± 347.5

591.3 ± 350.6

662.4 ± 348.5

525.5 (442.0–665.0)

487.0 (442.5–654.0)

531.5 (434.0–803.0)

0.999 0.999

0.416 0.280 0.446

¹ Fisher’s exact test for categorical variables, Mann-Whitney U test for continuous variables. ² McNemar’s test.

publications listing peripheral neuropathy as the most common extraintestinal neurological manifestation among patients with CD. The reported frequency of peripheral neuropathy in CD varies from 0 to 39% [13].

Nerve conduction studies are planned in all our patients presenting with clinical signs of

98

peripheral neuropathy in order to confirm the diagnosis and possibly specify the type of neuropathy present.

The number of MRI abnormalities was also very high among our patients (44%).

Most often, these were non-specific lesions not suggestive of MS. The origin of these

changes is most likely vascular in the majority of cases and this would be in line with two to four times higher risk of thromboembolic complications in patients with IBD [14].

However, MRI changes suggestive of demyelination were found in a relatively high number of patients as well (14%).

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 95– 100

NEUROLOGICAL AND MRI SCREENING IMPROVES LONGTERM ANTITNFΑ TREATMENT SAFETY

Many case reports describe development of CNS demyelination after anti-TNF-α treatment, and in 2001, a recommendation to avoid anti-TNF-α treatment in patients with MS or patients with family history of MS was published [6]. Our neurological and MRI screening was aimed at identifying patients with clinically silent MS that need to be excluded from anti-TNF-α treatment. We found one such patient among 50 patients examined.

Several theories were formed about possible causes of demyelination as a result of anti-TNF-α exposure but the role of TNF-α in MS is still not fully understood.

TNF-α binds with two different receptors TNFr1 and TNFr2. In animal models, demyelination is mediated by TNFr1 signals and remyelination occurred as a result of signals from TNFr2. Negative impact of anti TNF-α could be explained by blockage of remyelination TNFr2 signal pathway [15].

Furthermore, administration of anti-TNF-α can enhance function of antigen-presenting cells, decrease apoptosis of autoreactive T lymphocytes and accelerate production of proinflammatory interferon gamma (IFN-) [16]. Polymorphisms in the gene encoding TNF receptor 1 can also play a role.

People with “A” type of TNF receptor 1 have 12% higher likelihood of developing MS than individuals with “G” type receptor [17].

The “A” variant of the gene shortens the TNF receptor 1 protein. This short receptor protein is probably shunted out of the cell, where it can bind TNF-α molecules and thus inhibit intracellular signal transmission and function as an “intrinsic” anti-TNF-α treatment. With additional treatment with anti-TNF-α, the TNF-α intracellular signaling becomes very strongly inhibited and this may trigger MS. Another interesting hypothesis suggests inability of TNF-α antagonists to cross blood-brain barrier and, therefore, to prevent TNF-mediated injury in the CNS [18]. This hypothesis offers an elegant explanation for the inverse effect of anti-TNF-α on MS and IBD, as the treatment may be effective in the periphery but not in the CNS. If we accept the possible causal relationship between anti-TNF-α treatment and CNS demyelination, it still needs to be clarified whether anti-TNF-α exposure causes MS directly, or if it only is a triggering factor that accentuates an already existing subclinical demyelinating disease. Some of the published cases are more in line with

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 95– 100

the latter [12,19]. Our observations lead us to a similar conclusion, as we did not find any differences in neurostatus or MRI findings during the observation period either in patients receiving anti-TNF-α or in patients without it. These results may also suggest that the use of anti-TNF-α is safer in preselected patients without preclinical signs of MS. To date, there have been no general recommendations for neurological screening of IBD patients before starting an anti-TNF-α treatment. Tuberculosis screening of CD patients is standard, and incidences of these two complications are similar in the general population: 4–6 per 100,000 per year. Due to the increasing number of reports of neurological problems after antiTNF-α treatment, an increased awareness of neurological symptoms is important [20].

The main limitation of our study is a relatively small number of patients and a short follow-up period. However, the majority of published cases of CNS demyel ination associated with anti-TNF-α therapy occurred less than 12 month after treatment initiation [21]. Therefore, follow-up examination after approximately one and a half years of treatment should already expose possible harmful effects of anti-TNF-α.

Regular follow-up of our patients, nevertheless, continues.

With rigorous preselection of patients eligible for anti-TNF-α treatment, a new problem can arise, i.e. what to offer to patients in whom this therapy is contraindicated. Patients with severe CD usually fail on standard immunosuppressive treatment.

Some publications suggest very good effect of natalizumab in patients with CD [20].

Taking into account the well-documented efficacy of natalizumab in MS, we regard this monoclonal antibody as suitable for patients with severe CD contraindicated for treatment with anti-TNF-α. Because of the risk of progressive multifocal leucoencephalopathy (PML), we would consider this treatment for JC virus-negative patients only.

Conclusion In this prospective, single center study, we showed that neurological and MRI screening of patients before initiation of anti-TNF-α treatment improves patient safety by excluding those at high risk of developing clinically manifest MS. Conversely, long-term use of anti-TNF-α in preselected patients without any suspicion of demyelination

(MRI and clinical) seems to be safe. However, larger multi-center prospective studies with a longer follow-up period are needed to confirm our observations.

List of used abbreviations CD – Crohn’s Disease CNS – Central Nervous System CSF – Cerebrospinal Fluid IBD – Inflammatory Bowel Disease JCV – John Cunningham Virus LP – Lumbar Puncture MS – Multiple Sclerosis ON – Optic Neuritis TNF – Tumor Necrosis Factor UC – Ulcerative Colitis

References 1. Singh S, Kumar N, Loftus EV jr, et al. Neurologic complications in patients with inflammatory bowel disease: increasing relevance in the era of biologics. Inflamm Bowel Dis 2013;19(4):864–72. doi: 10.1002/ibd.23011.

2. Gupta G, Gelfand JM, Lewis JD. Increased risk for demyelinating diseases in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2005;129(3): 819–26.

3. Lin J, Ziring D, Desai S, et al. TNF-alpha blockade in human diseases: an overview of efficacy and safety.

Clin Immunol 2008;126(1):13–30.

4. TNF neutralization in MS: results of a randomized, placebo-controlled multicenter study. The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology 1999;53(3):457–65.

5. van Oosten BW, Barkhof F, Truyen L, et al. Increased MRI activity and immune activation in two multiple sclerosis patients treated with the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody cA2. Neurology 1996;47(6): 1531–4.

6. Sicotte NL, Voskuhl RR. Onset of multiple sclerosis associated with anti-TNF therapy. Neurology 2001;57(10):1885–8.

7. Theibich A, Dreyer L, Magyari M, et al. Demyelinizing neurological disease after treatment with tumor necrosis factor alpha-inhibiting agents in a rheumatological outpatient clinic: description of six cases.

Clin Rheumatol 2014;33(5):719–23. doi: 10.1007/s10067013-2419-8.

8. Fromont A, De Seze J, Fleury MC, et al. Inflammatory demyelinating events following treatment with anti-tumor necrosis factor. Cytokine 2009;45(2):55–7. doi: 10.1016/j.cyto.2008.11.002.

9. Matsumoto T, Nakamura I, Miura A, et al. New-onset multiple sclerosis associated with adalimumab treatment in rheumatoid arthritis: a case report and literature review. Clin Rheumatol 2013;32(2):271–5. doi: 10.1007/s10067-012-2113-2.

10. Hare NC, Hunt DP, Venugopal K, et al. Multiple sclerosis in the context of TNF blockade and inflammatory bowel disease. QJM 2012;107(1):51–5. doi: 10.1093/qjmed/hcr237.

11. Deepak P, Stobaugh DJ, Sherid M, et al. Neurological events with tumour necrosis factor alpha inhibitors reported to the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. Aliment Pharmacol Ther 2013;38(4):388–96. doi: 10.1111/apt.12385.

12. Seror R, Richez C, Sordet C, et al. Pattern of demyelination occurring during anti-TNF-alpha therapy: a French national survey. Rheumatology (Oxford) 2013;52(5):868– 74. doi: 10.1093/rheumatology/kes375.

99

NEUROLOGICAL AND MRI SCREENING IMPROVES LONGTERM ANTITNFΑ TREATMENT SAFETY

13. Moris G. Inflammatory bowel disease: an increased risk factor for neurologic complications. World J Gastroenterol 2014;20(5):1228–37. doi: 10.3748/wjg.v20.i5.1228.

14. Zitomersky NL, Levine AE, Atkinson BJ, et al. Risk factors, morbidity, and treatment of thrombosis in children and young adults with active inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;57(3):343–7. doi: 10.1097/MPG.0b013e31829ce5cd.

15. Caminero A, Comabella M, Montalban X. Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), anti-TNF-alpha and demyelination revisited: an ongoing story. J Neuroimmunol 2011;234(1–2):1–6. doi: 10.1016/j.jneuroim.2011.03.

004.

100

16. Lin Y, Zou Q, Li H. Tipping the balance: anti-tumour necrosis factor alpha therapy may damage cerebral nerve reservation. Med Hypotheses 2009;73(6):958–60. doi: 10.1016/j.mehy.2009.06.029.

17. Gregory AP, Dendrou CA, Attfield KE et al. TNF receptor 1 genetic risk mirrors outcome of anti-TNF therapy in multiple sclerosis. Nature 2012;488(7412):508–11. doi: 10.1038/nature11307.

18. Lin CH, Kadakia S, Frieri M. New insights into an autoimmune mechanism, pharmacological treatment and relationship between multiple sclerosis and inflammatory bowel disease. Autoimmun Rev 2014;13(2):114–6. doi: 10.1016/j.autrev.2013.09.011.

19. Enayati PJ, Papadakis KA. Association of anti-tumor necrosis factor therapy with the development of multiple sclerosis. J Clin Gastroenterol 2005;39(4): 303–6.

20. Sakuraba A, Annunziata ML, Cohen RD, et al. Mucosal healing is associated with improved long-term outcome of maintenance therapy with natalizumab in Crohn‘s disease. Inflamm Bowel Dis 2013;19(12):2577–83. doi: 10.1097/MIB.0b013e3182a8df32.

21. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001;44(12):2862–9.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 95– 100

CASE REPORT

KAZUISTIKA doi: 10.14735/amcsnn2017101

Úskalí diagnostiky atypické formy kongenitální svalové dystrofie – parciálního deficitu merosinu – kazuistiky Diagnostic Pitfalls of an Atypical Form of Congenital Muscular Dystrophy – Partial Merosin Deficiency – Case Reports Souhrn Kongenitální svalové dystrofie jsou skupina vzácných vrozených svalových onemocnění charakterizovaná časným počátkem obtíží a obrazem dystrofických změn ve svalové biopsii.

V evropské populaci je nejčastější příčinou mutace v genu pro laminin α2, jejímž důsledkem je snížená či chybějící produkce merosinu. Klinicky odlišujeme dva fenotypy: úplný deficit merosinu, tzv. klasický fenotyp kongenitální svalové dystrofie typ 1A, a fenotyp podmíněný parciálním deficitem merosinu s variabilní tíží pletencové svalové slabosti. Diagnostika parciálního deficitu je založena na klinickém obraze, nálezu leukodystrofických změn na magnetické rezonanci mozku, elektromyografickém vyšetření s průkazem periferní neuropatie a genetickém vyšetření, pomocnou metodou může být vzorec postižení svalů při vyšetření magnetickou rezonancí.

Ve svalové biopsii jsou patrné dystrofické změny, imunohistochemické vyšetření může být v normě, což diagnostiku mnohdy komplikuje. Léčba je symptomatická, stanovení diagnózy umožní predikci průběhu a rizik a genetické poradenství. Vzhledem k diagnostickým úskalím je pravděpodobné, že parciální deficit merosinu je častější, než se daří prokázat. Jako příklad autoři prezentují tři kazuistiky.

Abstract Congenital muscular dystrophies are a group of inherited muscle disorders characterized by early onset of muscle weakness and dystrophic changes in muscle biopsy. Mutation of the laminin α2 gene resulting in total or partial merosin deficiency is the most common cause in European population. Total loss of merosin manifests as congenital muscular dystrophy type 1A, partial deficiency results in limb girdle weakness of variable severity. Diagnosis of partial deficiency is based on clinical manifestation, brain magnetic resonance imaging (MRI) with apparent leucodystrophy, electromyography with documented peripheral neuropathy and genetic examination, muscle MRI pattern of pathological changes may be beneficial in differential diagnosis. Muscle biopsy shows dystrofic changes but immunohistochemistry may not reveal merosin deficiency and so it can be misleading. Treatment is symptomatic, correct diagnosis can help in predicting the course of the disease and associated risks and facilitates genetic counselling. It is likely that, due to the difficult diagnosis, partial merosin deficiency occurs more frequently than currently estimated. The authors present three illustrative case reports.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

A. Slabá1, L. Fajkusová2, K. Stehlíková2, R. Barresi3, M. Kynčl4, J. Zámečník5, J. Haberlová1 1

Klinika dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol, Praha 2 Centrum molekulární biologie a genové terapie, FN Brno 3 University of Newcastle, Institute of Human Genetics, International Centre for Life, Newcastle upon Tyne, United Kingdom 4 Klinika zobrazovacích metod 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 Ústav patologie a molekulární medicíny, 2. LF UK a FN Motol, Praha

 MUDr. Alžběta Slabá Klinika dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha e-mail: alzbeta.slaba@fnmotol.cz Přijato k recenzi: 14. 6. 2016 Přijato do tisku: 23. 8. 2016

Klíčová slova kongenitální svalová dystrofie – parciální deficit merosinu – laminin α2 – leukodystrofie – periferní primárně demyelinizační neuropatie – magnetická rezonance

Key words

Tento článek vznikl za podpory nadace Pohyb bez pomoci.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 101– 106

congenital muscular dystrophy – partial merosin deficiency – laminin α2 – leucodystrophy – peripheral demyelinating neuropathy – magnetic resonance imaging

101

ÚSKALÍ DIAGNOSTIKY ATYPICKÉ FORMY KONGENITÁLNÍ SVALOVÉ DYSTROFIE  PARCIÁLNÍHO DEFICITU MEROSINU

Úvod Kongenitální svalové dystrofie (Congenital Muscular Dystrophy; CMD) jsou klinicky a geneticky heterogenní skupina vzácných vrozených onemocnění svalů. Společnou charakteristikou je časný nástup obtíží (typicky do 6. měsíce věku) a obraz dystrofických změn ve svalové biopsii [1]. Dědičnost je převážně autozomálně recesivní. Pro nedostatek dostupných informací v současné době nelze uvést přesná epidemiologická data, odhadovaná incidence těchto onemocnění je 1 : 20 000; prevalence je udávána 0,68–2,5 na 100 000 a je pravděpodobně podhodnocena [2,3]. Je identifikováno nejméně 13 kauzálních genů [3]. Popis celé této heterogení skupiny přesahuje rámec tohoto sdělení.

V evropské populaci je jednou z nejčastějších jednotek z této skupiny onemocnění merosin deficientní kongenitální svalová dystrofie typ 1A (MDC1A), dle odhadů tvoří asi 30 % všech CMD [3–6]. Je způsobena mutacemi v genu pro laminin α2 (LAMA2), který se nachází na dlouhém raménku chromozomu 6 v lokusu 6q22–23. Lamininy jsou jedny z nejrozšířenějších glykoproteinů bazální membrány. Jedná se o heterotrimery, složené z řetězců označovných α, β a γ.

Těchto podjednotek existuje několik typů a jejich výskyt a kombinace jsou tkáňově specifické. Merosin (neboli laminin-2 či podle novější nomenklatury laminin-211), jehož deficit je prokazován u MDC1A, je tvořen podřetězci α2, β1 a γ1. Jednotlivé molekuly jsou vzájemně propojeny v síťovitou strukturu a váží se jednak prostřednictvím nidogenu ke kolagenu IV, jednak na receptory α-dystroglykanů a integrinů v membráně příčně pruhovaných svalů. Dochází tak k propojení extracelulární matrix s cytoskeletem příčně pruhovaných svalů [7]. Typické klinické projevy úplného deficitu merosinu zahrnují těžkou kongenitální hypotonii periferního původu a svalovou slabost s dechovými a polykacími obtížemi. Pacienti nikdy nejsou schopni samostatné chůze, od počátku vývoje jsou odkázáni na mechanický vozík.

Postupem času dochází k rozvoji sekundárních deformit – četných kontraktur a skoliózy. Průběh je velmi pomalu progredující, typickým příznakem druhé dekády věku je respirační insuficience s nutností dechové podpory. Až u třetiny pacientů jsou v adolescenci a dospělosti popisovány epileptické záchvaty. Intelekt pacientů nebývá postižen.

V séru lze prokázat zvýšenou hladinu svalových enzymů kreatinkinázy (CK), alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy

102

a laktátdehydrogenázy. CK přesahuje normu obvykle 4–20násobně. Při magnetické rezonanci (MR) mozku nacházíme známky signálových změn v bílé hmotě (obr. 1). Elektromyografickým vyšetřením (EMG) lze prokázat myopatické změny a lehkou, obvykle asymptomatickou, periferní primárně demyelinizační motorickosenzitivní neuropatii. Ve svalové biopsii jsou patrné nespecifické dystrofické změny zahrnující degeneraci svalových vláken, kolísání jejich velikosti s převahou atrofie a zvýšené množství pojivové tkáně. Imunohistochemie (IHC) ukáže úplné chybění LAMA2. Výjimečně bývají popisovány případy s přidruženou mentální retardací, poruchami migrace neuronů či subklinickým kardiálními příznaky [8,9].

Pacienti se zachovanou reziduální expresí merosinu mají variabilnější fenotyp. Projevy onemocnění jsou mírnější, pacienti jsou alespoň dočasně schopni samostatné chůze [8].

Typická je lehká generalizovaná svalová slabost s pletencovým maximem, nástup obtíží bývá velmi časný, během prvních let života [10]. Progrese je velmi mírná. Brzy dochází k rozvoji sekundárních kontraktur zejména v oblasti Achillových šlach. V pozdní dospělosti je popisována ztráta schopnosti samostatné chůze a v některých případech i výskyt epileptických záchvatů. Svalové enzymy bývají mírně zvýšené či zcela v normě.

Z hlediska diferenciální diagnostiky myopatií a svalových dystrofií je významná skutečnost, že i u parciálního deficitu merosinu jsou konstantně na MR mozku přítomny signálové změny v bílé hmotě a nález primárně demyelinizační periferní neuropatie. Ve svalové biopsii je nespecifický obraz dystrofických změn, imunohistochemie (IHC) může odhalit sníženou expresi merosinu, nicméně při použití pouze jedné protilátky se částečné chybění merosinu nemusí prokázat. Při podezření na parciální deficit merosinu se proto v literatuře doporučuje průkaz LAMA2 protilátkami proti dvěma fragmentům (80 kDa i 300 kDa) [11]. Potvrzením klinického podezření na diagnózu parciálního či úplného deficitu merosinu je genetické vyšetření, které je v České republice dostupné metodou masivně paralelního sekvenování panelu genů kauzálních pro nervosvalové nemoci s ověřením patologických variant Sangerovým sekvenováním v Centru molekulární biologie a genové terapie ve FN Brno.

Kauzální léčba v současnosti není možná, stanovení přesné diagnózy slouží k predikci průběhu onemocnění a z něj plynoucích

rizik a je klíčové pro cílené genetické poradenství v rodině a případnou prenatální či preimplantační diagnostiku.

Pacienti Pacient M.F. První pacient je t.č. 13letý chlapec, syn nepříbuzných rodičů. Matka pacienta je zdráva, otec byl od dětství sledován pro nejasnou myopatii a bude podrobně popsán níže.

Perinatální i kojenecké období pacienta M.F. bylo bez nápadností, první obtíže rodiče pozorovali ve 3 letech věku, kdy při běhu nestačil vrstevníkům.

Na Klinice dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol byl poprvé vyšetřen ve věku 8 let.

V této době zvládal zcela bez obtíží chůzi na běžné vzdálenosti i do schodů. Při objektivním neurologickém vyšetření byla patrná lehká ptóza oboustranně, další nález na hlavových nervech byl bez patologie, chlapec měl mírně oslabené šíjové svaly, svalová síla na horních končetinách i dolních končetinách byla dle svalového testu nižší v oblasti pletence (4/5 MRC) a rovněž na horních i dolních končetinách byly nižší, ale výbavné šlachookosticové reflexy. Oboustranně byly patrné lehké kontraktury Achillových šlach. Čití vibrační i taktilní bylo v normě. Intelekt chlapce není postižen.

Při biochemickém vyšetření séra byla opakovaně zachycena zvýšená hladina CK (v rozmezí 20–45 μkat/l, norma do 2,27 μkat/l) a myoglobinu (180–230 μg/l, norma do 50 μg/l). Při EMG vyšetření byla kromě očekávaného myogenního vzorce v jehlové EMG zachycena také diskrétní primárně demyelinzační motorickosenzitivní periferní neuropatie. Vyšetření evokovaných potenciálů BAEP a pVEP bylo abnormální pro prodlouženou latenci vln III i V, resp. vlny p 100. Náhodně pro úraz hlavy bylo v 9 letech bylo provedeno CT a následně MR mozku s nálezem signálových změn v bílé hmotě (obr. 1). MR svalů dolních končetin zobrazila atrofizaci a tukové přestavby zejména v posteriorním a mediálním kompartmentu stehna a zadním kompartmentu lýtka (obr. 1). Kardiologické vyšetření bylo bez patologického nálezu.

Klinický obraz odpovídal obrazu kongenitální myopatie či svalové dystrofie. Vzhledem k obdobným obtížím u otce byly zvažovány klinické jednotky s autozomálně dominantním typem dědičnosti. Překvapením byl nález při vyšetření panelu genů v Centru molekulární biologie a genové terapie ve FN Brno metodou masivně paralelního sekvenování („next generation sequencing“),

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 101– 106

ÚSKALÍ DIAGNOSTIKY ATYPICKÉ FORMY KONGENITÁLNÍ SVALOVÉ DYSTROFIE  PARCIÁLNÍHO DEFICITU MEROSINU

a

b

c

d

e

f

Obr. 1. MR mozku v T2 obrazech axiálně (a–c), MR svalů dolních končetin (stehna nahoře, lýtka dole) v T1 obrazech axiálně (d–f).

Na MR mozku u všech pacientů (a – M.F., b – D.F., c – T.S.) jsou patrné v T2 hypersignální změny charakteru leukodystrofie periventrikulárně.

Na MR svalů DK u pacienta M.F. (d) je zřejmá tuková přestavba svalů dominantně v oblasti svalů m. adduktor magnus, m. biceps femoris, m. semimembranosus a zadního kompartmentu lýtka s maximem v oblasti obou hlav m. gastrocnemius a m. soleus. U pacienta D.F. (e) téměř úplná tuková přestavba všech svalů stehna se zbytky svalové tkáně v m. sartorius. Z lýtkových svalů jsou nejvíce postiženy m. gastrocnemius a m. soleus. Relativně ušetřeny jsou m. tibialis post. a m. flexor digit. long. U pacientky T.S. (f) jsou zřejmé v T1 hypersignální změny charakteru tukové degenerace s maximem změn v m. biceps femoris a m. adductor magnus, méně postižen je m. semitendinosus a m. semimembranosus, z lýtkových svalů jsou nejvíce postiženy obě hlavy m. gastrocnemius, postižen je i m. soleus.

Fig. 1. Brain T2 axial MRI (a–c), T1 axial MRI of lower limb muscles (thighs on the top, calf below) (d–f).

MRIs of all patients (a – M.F., b – D.F., c – T.S.) show T2 periventricular hyperintensities consistent with leukodystrophy. Muscle MRI in M.F. (d) shows adipose conversion of muscle mass predominantly in m. adductor magnus, m. biceps femoris, m. semimembranosus and dorsal section of the calf with a maximum in the heads of m. gastrocnemius and m. soleus. In D.F. (e), almost complete adipose rebuilding of all thigh muscles with some remaining muscle tissue in m. sartorius. From the calf muscles are most affected m. gastrocnemius and m. soleus. Relatively spared the m. tibialis post. and m. flexor digit. long. In the patient T. S. (f) are evident in T1 hypersignal changes in the nature of fatty degeneration of the maximum change in m. biceps femoris and m. adductor magnus, less affected by the m. semitendinosus and m. semimembranosus, the calf muscles are most affected by the two heads m. gastrocnemius affected is m. soleus. kde byly prokázány mutace v obou alelách genu LAMA2 (NM_000426): c.799G>A, p.(Asp267Asn)/c.3691G>T, p.(Glu1231*).

Varianta c.799G>A zatím nebyla popsána, ale je přítomna i u pacientova otce, u kterého diagnóza parciálního deficitu merosinu byla potvrzena i imunohistochemií svalové biop-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 101– 106

sie (viz níže). Varianta c.3691G>T je rovněž zatím nepopsána, vede však ke vzniku stop kodonu, a lze tudíž předpokládat její poškozující charakter. Vzhledem ke skutečnostem, že obě nalezené varianty v LAMA2 genu jsou s vysokou pravděpodobností kauzální a klinický obraz je zcela ve shodě se zatím po-

psanými kazuistikami pacientů s parciálním deficitem merosinu, další vyšetření již nebyla indikována [8,10,11]. Po stanovení diagnózy bylo doplněno EEG s normálním nálezem, epileptický záchvat u chlapce nikdy nebyl pozorován. Matka pacienta je heterozygot pro c.3691G>T v LAMA2 genu.

103

ÚSKALÍ DIAGNOSTIKY ATYPICKÉ FORMY KONGENITÁLNÍ SVALOVÉ DYSTROFIE  PARCIÁLNÍHO DEFICITU MEROSINU

Pacient D.F. Pacient D.F., otec pacienta M.F., je 64letý muž.

I u něj se obtíže začaly projevovat v předškolním věku. Od 4 let je sledován neurologem pro atypický stereotyp běhu. V klinickém obraze od počátku dominuje lehká pletencová svalová slabost, z tohoto důvodu byl v dětství sledován pod diagnózou Beckerova svalová dystrofie, později pro blíže neurčenou pletencovou svalovou dystrofii. V 17 letech prodělal operační prolongaci Achillových šlach. Od 18 let věku zvládal chůzi do schodů jen s oporou jedné horní končetiny (HK). Svalová slabost s věkem pomalu progredovala, od 60 let potřebuje oboustrannou oporu při chůzi, je neschopen vyjít schody či vstát ze země bez pomoci. V 61 letech byl hospitalizován pro nejasný stav poruchy vědomí, tato událost nebyla etiologicky uzavřena, pravděpodobná se jeví etiologie epileptická.

V objektivním neurologickém nálezu ve věku 64 let byla patrná ptóza a hypomimie, na končetinách dominovala proximální svalová slabost. HK pacient nezvedl nad horizontálu (flexe paže 4/5, extenze paže 4/5 MRC), pohyb v kyčli a koleni byl možný jen s vyloučením gravitace (extenze v kyčli 3/5, flexe v kyčli a flexe a extenze v koleni 2+/5 MRC). Distálně byla svalová síla v normě či jen mírně snížena. Šlachookosticové reflexy na končetinách byly povšechně nevýbavné. U pacienta byly mírně zkrácené rotátory zápěstí. Byla patrná hypotrofie svalstva dolních končetin s výjimkou lýtkových svalů, které byly hypertrofické. Patrné byly kontraktury Achillových šlach a perimaleolární otoky. Citlivost končetin nebyla postižena. Intelekt pacienta je zcela v normě, celý život pracoval jako vysoce postavený manažer.

Svalové enzymy jsou t.č. u pacienta D.F. při opakovaném vyšetření séra nezvýšeny. EMG je abnormální, s nálezem primárně demyelinizační motorickosenzitivní periferní neuropatie, s nálezem myogenních změn při jehlové EMG. Na MR mozku (doplněno ve věku 61 let) byly popsány signálové změny bílé hmoty. Ve svalové biopsii z oblasti m. deltoideus byl ve věku 50 let obraz dystrofických změn se zvýšenou intersticiální fibrózou, enzymatické a IHC a nález v elektronové mikroskopii byl v normě. Kardiologické vyšetření bylo u tohoto pacienta opakovaně bez patologického nálezu.

S novými možnostmi vyšetření genů kauzálních pro kongenitální myopatie jsme v roce 2012 spolu s výše uvedeným vyšetřením u syna doplnili vyšetření panelu neu-

104

romuskulárních genů metodou masivně paralelního sekvenování v Centru molekulární biologie a genové terapie ve FN Brno. Byly rovněž nalezeny dvě mutace v LAMA2 genu (NM_000426): c.799G>A, p.(Asp267Asn)/ /c.9095dupA, p.(Ile3033Aspfs*6). Varianta c.9095dupA již byla publikována jako kauzální, varianta c.799G>A dosud popsána nebyla, ale vyskytuje se i u syna s obdobným klinickým obrazem (viz výše). K ověření diagnózy bylo díky zahraniční spolupráci doplněno v ČR nedostupné imunohistochemické vyšetření vzorku svalové bio psie dvěma protilátkami proti LAMA2 (proti 80 kDa a 300 kDa fragmentům), průkaz parciálního deficitu merosinu byl tímto vyšetřením potvrzen. Vyšetření bylo provedeno v imunohistochemické laboratoři John Walton Muscular Dystrophy Research Centre v Newcastlu v UK dr. Ritou Barresi. Byla doplněna magnetická rezonance svalů dolních končetin, kde je obraz tukové přestavby všech svalů stehna se zbytky svalové tkáně v m. sartorius. Z lýtkových svalů jsou nejvíce postiženy m. gastrocnemius a m. soleus. Konečná diagnóza pacienta D.F. byla stanovena až 60 let po objevení prvních obtíží.

Pacientka T.S. Třetí pacientka, nyní 17letá dívka, dcera nepříbuzných zdravých rodičů, byla od 2 let věku sledována neurologem pro lehký pletencový myopatický syndrom. Prvními příznaky byly atypický stereotyp chůze a běhu, tendence k chůzi po špičkách, obtíže při chůzi do schodů a zvýšená unavitelnost.

Pre- i perinatální anamnéza byla bez abnormit. Motorický vývoj byl dle dokumentace v širší normě, chodila od 18. měsíce. Mentálně vždy odpovídala věku. Během první dekády života se její obtíže zásadně neměnily. Pro přidružený nález signálových změn v bílé hmotě na MR mozku byla ve věku 13 let detailně vyšetřována v Ústavu dědičných metabolických poruch 1. LF UK a VFN v Praze. Zde bylo mimo jiné provedeno i EMG s nálezem primárně demyelinizační periferní neuropatie. Pro nález na EMG byla odeslána ke konzultaci na naše pracoviště.

Při objektivním neurologickém vyšetření byla zřejmá mírná hypomimie a lehká bilaterální ptóza. Na horních končetinách byly patrné mírné (do 10°) kontraktury flexorů paží a rotátorů zápěstí. Svalová síla končetin byla lehce oslabena s maximem proximálně (v oblasti extenzorů paže 5–/5 MRC, flexe kyčle 4–/5 MRC, extenze 3+/5 MRC), distálně

byla svalová síla v normě. Šlachookostcové reflexy byly povšechně nižší, ale výbavné, čití v normě, jemná motorika rovněž nepostižena. Na dolních končetinách byla viditelná atrofie svalstva stehen a kontraktury Achillových šlach bilaterálně. Páteř byla s lehkou rigiditou v bederní oblasti, bez známek skoliózy. Nápadná byla chůze po špičkách a vstávání se známkami šplhu.

Při bio chemickém vyšetření séra byla opakovaně zvýšená hladina CK (v rozmezí 24–52 μkat/l, norma do 2,27 μkat/l) a zvýšená hladina myoglobinu (250 μg/l, norma do 50 μg/l). EMG vyšetření potvrdilo symetrickou primárně demyelinzační motorickosenzitivní periferní neuropatii v kombinaci s myogenní lézí při jehlové EMG. MR mozku byla se známkami signálových změn v bílé hmotě (obr. 1). Ve věku 13 let pacientka podstoupila svalovou biopsii z m. gastrocnemius. Nález byl popsán jako necharakteristický, s kombinací lehké myogenní a neurogenní léze, imunohistochemické vyšetření základních strukturálních proteinů vč. merosinu bylo v normě. Byla doplněna MR svalů dolních končetin (obr. 1) s nálezem stranově symetrické tukové degenerace v oblasti svalů stehenních i lýtkových, s maximem změn v dorzálním kompartmentu stehna (m. biceps femoris a m. adductor magnus) a zadní skupině svalů lýtka (m. gastrocnemius a m. soleus). Kardiologické vyšetření bylo v normě.

Na základě klinického obrazu a pomocných vyšetření bylo indikováno vyšetření genu LAMA2 s nálezem dosud nepopsaných, dle predikčního programu Human Splicing Finder potenciálně patologických změn v obou alelách genu LAMA2 (NM_000426): c.611C>A, p.(Ser204Tyr)/c.523518G>A, potenciálně ovlivňující sestřih mRNA. Otec pacientky nese mutaci c.5235-18G>A, matka analyzována nebyla. Vzhledem k nejasnostem ohledně kauzality zachycených sekvenčních změn byla revidována svalová biopsie, z výše zmíněných důvodů v imunohistochemické laboratoři John Walton Muscular Dystrophy Research Centre v Newcastlu v UK, kde při použití dvou protilátek byl imunohistochemicky parciální deficit merosinu potvrzen.

Po ověření diagnózy bylo pro možnost přidružené epilepsie doplněno EEG vyšetření, které bylo s normálním nálezem, žádný epileptický záchvat u pacientky pozorovám nebyl.

Data týkající se pacientů přehledně shrnuje tab. 1.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 101– 106

ÚSKALÍ DIAGNOSTIKY ATYPICKÉ FORMY KONGENITÁLNÍ SVALOVÉ DYSTROFIE  PARCIÁLNÍHO DEFICITU MEROSINU

Diskuze Na příkladech pa cientů autoři ilustrovali možné klinické projevy parciálního deficitu merosinu a obtíže při diagnostice tohoto onemocnění. Diferenciálně diagnosticky jsou u této jednotky zvažovány nemoci ze skupiny pletencových svalových dystrofií a skupiny kongenitálních myopatií. Klinicky se jedná o velmi pomalu progredující, zejména pletencovou svalovou slabost. Ztráta schopnosti chůze je velmi individuální, dle literárních údajů i našich tří pacientů je samostatná chůze většinou zachována do pozdní dospělosti. Svalové enzymy v periferní krvi mohou, ale nemusí být zvýšené. S normálními hodnotami svalových enzymů se setkáváme zejména u dospělých pacientů, u kterých je již patrná výrazná atrofizace svalstva. Přidružené změny charakteru signálových změn v bílé hmotě na MR mozku a subklinická, elektromyograficky prokazatelná periferní demyelinizační neuropatie mohou na jednu stranu pomoci odhalit správnou diagnózu, na stranu druhou mohou být zdrojem diagnostických rozpaků a vést k úvahám o metabolické či primárně neuropatické příčině obtíží. V případě našich pacientů M.F. a D.F. byl neobvyklý i výskyt ve dvou generacích, který vzhledem k výskytu tří patologických alel v rodině imitoval autozomálně dominantní dědičnost.

Diagnóza parciálního deficitu merosinu byla u všech případů stanovena na základě anamnézy, klinického obrazu, nálezu změn na MR mozku, na základě genetického vyšetření a ve dvou případech na nálezu ve svalové biopsii. Byla u všech případů taktéž podpořena charakterem změn na MR svalů (jedná se pouze o podpůrné diagnostické kritérium, neboť u této klinické jednotky zatím není dostatek literárních údajů týkajících se vzorce postižení svalů při MR vyšetření) [12].

U našich pacientů byly v oblasti stehen nejdříve postiženy svaly zadní skupiny, následovaly mm. vastii. a m. gracilis. Na lýtku byl u všech pacientů charakteristický obraz tukové infiltrace mezi m. soleus a m. gatrocnemius, postupující z periferie do centra m. soleus a m. gastrocnemius medialis a lateralis, což může připomínat deficit kolagenu VI (tj. kongenitální svalovou dystrofii typ Bethlem) [12,13]. Přední a laterální skupina svalů byla postižena méně. Nejdéle zachovány byly v našem případě m. sartorius, m. tibialis posterior a m. flexor digit. long. (obr. 1).

Závěr Parciální deficit merosinu má typický klinický obraz pomalu progredující svalové

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 101– 106

Tab. 1. Klinická data pacientů.

Pacient (pohlaví)

M.F. (M)

D.F. (M)

T.S. (F)

14 let

65 let

18 let

První příznak (věk)

atypický běh (3 roky)

atypický běh (5 let)

chůze po špičkách, atypický běh (2 roky)

Maximum slabosti

pletenec DK

pletenec HK a DK

pletenec HK a DK

Samostatná chůze

ano

ano s bilat. oporou

ano

Věk

Kontraktury

mírné – AŠ

mírné – AŠ, FL, RZ

mírné – AŠ, FL, RZ, rigidita dolní Th páteře

Inteligence

normální

normální

normální

CK (μkat/l)

20–45

v normě

24–52

Leukodystrofické změny

ano

ano

ano

Asymptomatická periferní motorickosenzitivní neuropatie

ano

ano

ano

Epilepsie

ne

anamnesticky 1× susp. epi záchvat

ne

ne

ne

ne

c.799G>A, p.(Asp267Asn)/ /c.3691G>T, p.(Glu1231*)

c.799G>A, p.(Asp267Asn)/ /c.9095dupA, p.(Ile3033Aspfs*6)

c.611C>A, p.(Ser204Tyr)/ /c.523518G>A

Kardiomyopatie

Prokázané mutace

M – muž, F – žena, DK – dolní končetiny, HK – horní končetiny, AŠ – Achillovy šlachy, FL – flexory loktů, RZ – rotátory zápěstí, CK – kreatináza.

slabosti s pletencovým maximem. Vykazuje charakteristické abnormity při pomocných vyšetřeních: • obraz signálových změn na MR mozku, • EMG s nálezem periferní primárně demyelinizační motorickosenzitivní periferní neuropatie v kombinaci s myogenní lézí v jehlové EMG, • obraz dystrofických změn ve svalové biopsii (IHC nemusí být deficit merosinu zachycen), • charakteristický obraz dystrofických změn na MR svalů.

I přes tento charakteristický obraz bývá parciální deficit často neobjasněn, v uvedených kazuistikách diagnostika trvala i několik desítek let. Doporučujeme zvážit tuto diagnózu ve všech případech kombinace svalové dystrofie, periferní primárně demyelinizační motorickosenzitivní neuropatie a signálových změn bílé hmoty na MR mozku. V diagnostickém algoritmu doporučujeme klinické vyšetření, stanovení hladiny CK, EMG vyšetření a v případě podezření na parciální deficit merosinu MR mozku a MR

svalů. K potvrzení klinického podezření je indikováno genetické vyšetření metodou masivně paralelního sekvenování panelu neuromuskulárních genů ve FN Brno. Svalovou biopsii doporučujeme až při nejasných nálezech, např. v případě nových, zatím nepopsaných variant LAMA2 genu.

S narůstajícími možnostmi a rozvojem genetiky významně přibývá etiologicky objasněných případů dříve nezařazených či nespecifikovaných myopatií. Zvyšuje se dostupnost a snižuje nákladnost genetických vyšetření, která se tak stávají rutinní součástí vyšetřovacích postupů. I přes nemožnost kauzální léčby většiny dedičných svalových onemocnění je stanovení diagnózy podstatné pro predikci průběhu a rizik (v našem případě se jedná o velmi pomalou progresi s riziky vzniku kontraktur a rozvoje sekundární epilepsie). Dále umožní genetické poradenství a cílenou prenatální či preimplantační diagnostiku v postižených rodinách.

Obecným přínosem určení kauzální mutace je potenciál pro další vědecké zkoumání s rozšiřováním možností budoucí terapie vč. terapie genové.

105

ÚSKALÍ DIAGNOSTIKY ATYPICKÉ FORMY KONGENITÁLNÍ SVALOVÉ DYSTROFIE  PARCIÁLNÍHO DEFICITU MEROSINU

Seznam použitých zkratek BAEP – kmenové sluchové evokované potenciály CK – kreatinkináza CMD – kongenitální svalové dystrofie CT – počítačová tomografie EMG – elektromyografie IHC – imunohistochemie LAMA2 – laminin α2 MDC1A – kongenitální svalová dystrofie typ 1A MR – magnetická rezonance MRC – Medical Research Council pVEP – zrakové evokované potenciály, typ „pattern reversal“

Literatura 1. Reed UC. Congenital muscular dystrophy. Part I: a review of phenotypical and diagnostic aspects. Arq Neuropsiquiatr 2009;67(1):144– 68.

2. Sparks S, Quijano-Roy S, Amy Harper A. Congenital muscular dystrophy overview. [accessed 2016 May 20]. Available from URL: http:/ / www.ncbi.nlm.nih. gov/ books/ NBK1291.

3. Ciafaloni E, Chinnery PF, Griggs RC. Evaluation and treatment of myopathies. 2nd ed. Oxford, GB: Oxford University Press 2014.

4. Vajsar J, Kraus J. Kongenitální svalové dystrofie. Neurol Praxi 2012;13(4):195– 7.

5. Graziano A, Bianco F, D’Amico A, et al. Prevalence of congenital muscular dystrophy in Italy: a population study. Neurology 2015;84(9):904– 11. doi: 10.1212/ WNL.0000000000001303.

6. Clement EM, Feng L, Mein R, et al. Relative frequency of congenital muscular dystrophy subtypes: analysis of the UK diagnostic service 2001– 2008. Neuromuscul Disord 2012;22:522– 7. doi: 10.1016/ j.nmd.2012.01.

010.

7. Miyagoe-Suzuki Y, Nakagawa M, Takeda S. Merosin and congenital muscular dystrophy. Microsc Res Tech 2000;48:181– 91.

8. Kim HJ, Choi YC, Park HJ, et al. Congenital muscular dystrophy type 1A with residual merosin expression.

Korean J Pediatr 2014;57(3):149– 52. doi: 10.3345/ kjp.

2014.57.3.149.

9. Seeman P, Šišková D, Perníková I, et al. Kongenitální svalová dystrofie s úplným defektem merosinu – první

dva případy prokázané v České republice – typický fenotyp a průkaz pomocí biopsie kůže. Cesk Slov Neurol N 2002;65/ 98(1):37– 44.

10. Chan SH, Foley AR, Phadke R, et al. Limb girdle muscular dystrophy due to LAMA2 mutations: dia gnostic difficulties due to associated peripheral neuropathy. Neuromuscul Disord 2014;24(8):677– 83. doi: 10.1016/ j.nmd.2014.05.008.

11. Sewry CA, Naom I, D‘Alessandro M, et al. Variable clinical phenotype in merosin-deficient congenital muscular dystrophy associated with differential immunolabelling of two fragments of the laminin alpha 2 chain. Neuromuscul Disord 1997;7(3):169– 75.

12. Straub V, Carlier PG, Mercuri E. TREAT-NMD workshop: pattern recognition in genetic muscle diseases using muscle MRI: 25– 26 February 2011, Rome, Italy. Neuromuscul Disord 2012;22(Suppl 2):S42– 53. doi: 10.1016/ j. nmd.2012.08.002.

13. Nelson I, Stojkovic T, Allamand V, et al. Laminin α2 Deficiency-Related Muscular Dystrophy Mimicking Emery-Dreifuss and Collagen VI related Diseases. J Neuromuscul Dis 2015;2(3):229– 40. doi: 10.3233/ JND-150 093.

Česká neurologická společnost ČLS JEP Česká neurologická společnost (ČNS) je součástí České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (www.cls.cz). Členem společnosti může stát lékař, farmaceut, případně jiný pracovník ve zdravotnictví a příbuzném oboru, který souhlasí s posláním a cíli ČLS JEP a zaváže se přispívat k jejich plnění. Každý může být členem více odborných společností.

Jak se stát členem ČNS? • Vyplňte přihlášku na webových stránkách ČNS www.czech-neuro.cz, registrovat se zároveň můžete také do jednotlivých sekcí ČNS. • Po odeslání registrace získáte na e-mail potvrzení o úspěšném odeslání Vaší přihlášky.

• ·Schvalování žádostí o členství probíhá vždy na nejbližší výborové schůzi ČNS, o přijetí Vás bude informovat sekretariát ČNS (sekretariat@czech-neuro.cz).

Co vám členství v ČNS přinese?

• Předplatné časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie.

• Pravidelný elektronický zpravodaj s novinkami.

• Zvýhodněné podmínky účastí na pravidelném neurologickém sjezdu a jiných akcích.

• Možnost zúčastnit se soutěže o nejlepší neurologické publikace.

Změny údajů V případě změny Vašich údajů (jména, adresy, telefonu, e-mailu apod.) nahlaste ji, prosím, členské evidenci sekretariátu ČNS sekretariat@czech-neuro.cz.

Změna bude nahlášena automaticky také vydavateli časopisu Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie a Centrální evidenci členů ČLS JEP.

106

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 101– 106

CASE REPORT

KAZUISTIKA

Endoskopická exstirpace koloidní cysty III. mozkové komory Extirpation of Colloid Cyst by an Endoscopic Approach Souhrn Autoři vyhodnotili výsledky exstirpace koloidní cysty endoskopickým přístupem. Soubor tvořilo 11 po sobě jdoucích pacientů operovaných pomocí rigidního endoskopu s dosažením radikální resekce a nutností pouze jedné konverze na otevřený mikrochirurgický transkortikální přístup.

Indikace operačního přístupu byla vždy prováděna individuálně na podkladě předoperačního zobrazení a zkušeností autorů se snahou o minimalizaci pooperační morbidity. Vyšší věk a asociace hydrocefalu se zdají být významnějšími rizikovými faktory pro pooperační psychické změny než samotný operační přístup. Autoři se zamýšlejí nad limity a technickými možnostmi endoskopického přístupu léčby s důrazem na individuální předoperační rozvahu dle MR zobrazení, charakteru obsahu cysty a dalších aspektů.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Abstract

D. Krahulík, M. Vaverka, L. Hrabálek, M. Halaj, M. Hampl

The authors assessed the results of colloid cyst extirpation by an endoscopic approach. The sample consisted of eleven consecutive patients with a rigid endoscope surgery achieving radical resection and requiring one conversion to open microsurgical transcortical access only. The surgical approach was always indicated individually based on preoperative imaging and experience of the authors and with an effort to minimize postoperative morbidity. Increasing age and concurrent hydrocephalus seem to be more important risk factors for postoperative psychological changes than the actual surgical approach. The authors reflect on the limits and technical potential of endoscopic treatment approach and emphasize the need for individualized approach based on preoperative MRI imaging, the content of the cysts and other aspects.

Neurochirurgická klinika LF UP a FN Olomouc

 doc. MUDr. David Krahulík, Ph.D. Neurochirurgická klinika LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova 6 775 20 Olomouc e-mail: david.krahulik@fnol.cz Přijato k recenzi: 29. 9. 2016 Přijato do tisku: 18. 10. 2016

Klíčová slova koloidní cysta – hydrocefalus – endoskopická exstirpace

Key words colloid cyst – hydrocephalus – endoscopic extirpation

Úvod Koloidní cysty jsou intrakraniální léze vyskytující se v 0,5–2 % případů všech intrakraniálních tumorů a v 15 % všech komorových afekcí.

Jejich nejčastější lokalizace je v přední části III. mozkové komory v blízkosti foramen Monroe. Většina cyst se klinicky manifes-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 107– 111

tuje u pacientů mezi 30. a 40. rokem života.

Přestože se téměř výhradně vyskytují v komorovém systému, byly popsány i vzácné lokalizace v mozkových a mozečkových hemisférách, v kavernózním splavu a dalších [1–3].

Koloidní cysty dle posledních studií vznikají přímo z endodermu a ne z neuroepi-

telu, jak bylo předpokládáno dříve [4]. Histologicky se skládají ze zevní tenké fibrózní kapsuly vystlané vnitřním epitelem tvořeným nejčastěji jednou vrstvou mucinózních buněk.

Cysty mohou zůstat po dlouhou dobu klinicky němé nebo způsobují řadu neu-

107

ENDOSKOPICKÁ EXSTIRPACE KOLOIDNÍ CYSTY III. MOZKOVÉ KOMORY

Tab. 1. Hodnocení neuropsychologického vyšetření – Intelekt (WAIS-III), paměť (WMS-III).

0

bez poruchy při neuropsychologickém vyšetření

I

lehká porucha při neuropsychologickém vyšetření

II

střední porucha při neuropsychologickém vyšetření

III

těžká porucha při neuropsychologickém vyšetření

Tab. 2. Hodnocení radikality resekce koloidní cysty dle Barrow Neurological Institute.

Grade I

žádné reziduum peroperačně nebo při kontrolním zobrazení

Grade II

drobné reziduum peroperačně bez nálezu na kontrolním zobrazení

Grade III

reziduum pooperačně i viditelné při kontrolním zobrazení

Grade IV

odstranění pouze obsahu cysty, nebo žádné odstranění

Materiál a metodika

Tab. 3. Výsledky operací.

Pac.

Věk

Pohlaví

při přítomném hydrocefalu [8,9]. Sledování je vyhrazeno pouze pro velmi malé asymptomatické cysty. Tradiční operační přístup je z kraniotomie a exstirpace trankalózní nebo transkortikální cestou. V současné době se k odstranění cysty stále více používá endoskopický přístup, vzhledem k minimální perioperační morbiditě [9].

Cílem tohoto sdělení je vyhodnotit soubor endoskopicky odstraněných koloidních cyst.

Tento přístup má ve zkušených rukou minimální morbiditu a vysokou radikalitu, ačkoliv kratší doba našeho sledování může vysoké procento radikality v budoucnu snížit.

Velikost

Hydrocefalus

Operační přístup

Radikalita resekce

Neuropsychologické vyšetření

Retrospektivně jsme hodnotili výsledky operací koloidní cysty III. mozkové komory endoskopickou technikou. Pacienti byli operováni v letech 2013–2016 a minimální doba sledování byla 6 měsíců. Soubor tvořilo 11 pacientů. Průměrný věk byl 48 (31–70) roků, z toho byli čtyři muži a sedm žen.

Pacienti byli vyšetřeni klinicky, velikost cysty a charakter jejího obsahu byly hodnoceny dle MR, případně CT vyšetření. Ve všech případech jsme zvažovali individuálně operační přístup a technické provedení operace dle velikosti cysty, jejího uložení a předpokládaného obsahu cysty.

1

34

Ž

15 × 18

A

E

I

0

2

66

M

14 × 20

A

E

I

II

3

61

M

11 × 9

N

E

I

I

4

55

Ž

10 × 8

N

E

I

0

Operace

5

42

M

15 × 17

A

E

I

I

6

46

Ž

9×6

N

E

I

0

7

37

Ž

8×9

N

E

I

0

8

56

Ž

12 × 14

N

E

II

0

9

43

M

11 × 12

A

E

II

I

10

38

Ž

7×9

N

E

I

0

11

49

Ž

14 × 17

N

E+M

I

0

Všichni pacienti byli operováni v celkové anestezii v poloze na zádech s hlavou fixovanou v tříbodové Mayfieldově svorce s využitím navigačního systému k určení optimální trajektorie pro zavedení endoskopu. Preferován byl pravostranný frontální přístup, levostranná trajektorie byla vybrána při asymetrii komor nebo lokalizaci cysty více v levostranném foramen Monroe. Po provedení minikraniotomie a durotomie byla provedena punkce postranní komory a navigovaně zaveden rigidní endoskop firmy Aesculap s 30stupňovou optikou. Po přehlédnutí anatomických poměrů byl další postup modifikován dle velikosti cysty, její adhezí k plexu a ke stropu III. komory a také dle obsahu cysty. Resekce cysty byla prováděna bimanuální technikou za použití rigidních a flexibilních nástrojů. Endoskop během operace přidržuje asistent, alternativou je využití rigidního držáku. Menší cysty byly uvolněny a po koagulaci ostře odděleny a resekovány v celku. U větších cyst bylo provedeno zmenšení cysty odsátím obsahu s následným vytažením cysty do postranní komory.

Následovalo oddělení od chorioideálního

Pac. – pacient, chronologické pořadí, věk – věk v době operace, M – muž, Ž – žena, velikost – rozměry koloidní cysty v mm, A – ano, N – ne, E – endoskopický, M – mikroskopický, Neuropsychologické vyšetření – radikalita resekce dle Barrow Institute.

rologických příznaků od bolestí hlavy přes nauzeu, zvracení až po oslabení dolních končetin, ztrátu kontinence a demenci v případě obstrukčního hydrocefalu [5]. Vzhledem k povaze léze a její lokalizaci může velmi vzácně dojít i k akutnímu zvýšení intrakraniálního tlaku s fatálním následkem [6].

Základní zobrazovací metody jsou CT vyšetření a magnetická rezonance (MR).

CT zobrazí cystu ve III. komoře jako oválný útvar různé denzity, bez sycení po podání kontrastní látky. MR je suverénní dia-

108

gnostická metoda. Intenzita signálu může kolísat, ale nejčastěji se v T1 váženém obraze koloidní cysta prezentuje jako hypersigální a v T2 váženém obraze jako hyposignální útvar [7]. Takto se zobrazila i u většiny našich pacientů (9 z 11).

Přístup k terapii pacientů s koloidní cystou může být různý, ale vzhledem ke statistickému až 10% riziku akutního zhoršení je neurochirurgická léčba indikována u všech větších lézí (více jak 9 mm v průměru), u symptomatických pacientů nebo

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 107– 111

ENDOSKOPICKÁ EXSTIRPACE KOLOIDNÍ CYSTY III. MOZKOVÉ KOMORY

Obr. 2. Peroperační endoskopický obraz vyklenující se cysty (*) přes foramen Monroe do postranní komory.

Fig. 2. Endoscopic view of the colloid cyst (*) bulging into the lateral ventricle via the foramen of Monro.

Obr. 1. MR vyšetření koloidní cysty (*) s aktivním hydrocefalem.

Fig. 1. MRI of a colloid cyst (*) with active hydrocephalus.

Kazuistika 2

Obr. 4. Peroperační zobrazení uložení cysty (*) pomocí endoskopu.

Fig. 4. Endoscopic view of the colloid cyst (*).

Obr. 3. MR vyšetření 6 měsíců po operaci bez rezidua cysty s ústupem hydrocefalu.

Fig. 3. Follow-up MRI 6 month after a surgery with no residual colloid cyst and no hydrocephalus.

souboru nebyla zaznamenána žádná závažnější komplikace, která by si vyžádala prodloužení pobytu v nemocnice nebo revizní operaci. Kontrolní zobrazení a neuropsychologické vyšetření pro zhodnocení případné poruchy mnestických funkcí bylo vždy provedeno 6 měsíců po operaci (tab. 1). Nález na MR byl hodnocen dle stupně radikality resekce podle Barrowova institutu (tab. 2).

Příklady operačního řešení jsou demonstrovány na následujících třech kazuistikách.

Výsledky plexu za kombinace lehké trakce, koagulace a ostré disekce. Po výkonu byla zavedena pojistná zevní komorová drenáž na 1–3 dny. V prezentovaném malém souboru byla nutná jedna konverze na otevřený mikrochirurgický přístup transkortikálně s rozšířením původní punkční kortikotomie.

Koloidní cystu v tomto případě nebylo možné přes foramen Monroe bezpečně zachytit a manipulační prostor endoskopu nedovolil její exstirpaci. Mikrochirurgicky za cenu rozšíření kortikotomie byla pak provedena exstirpace cysty. V prezentovaném

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 107– 111

rické tempo, bez abnormit na končetinách.

Provedeno bylo CT a následně MR zobrazení (obr. 1) s nálezem aktivního hydrocefalu způsobeného koloidní cystou obturující foramen Monroe. Pacientku jsme zajistili zevní komorovou drenáží a následující den operovali endoskopicky z pravostranného přístupu (obr. 2). Po punkci cysty a odsátí jejího obsahu byla radikálně exstirpována stěna cysty. Pojistná komorová drenáž byla ponechána do 2. dne a poté extrahována.

Pacientka byla propuštěna 6. pooperační den do domácí péče bez komplikací. Histologicky byla potvrzena typická koloidní cysta.

Kontrolní MR vyšetření po půl roce potvrdilo radikální exstirpaci (obr. 3) a neuropsychologické vyšetření nevykazovalo žádné pozoruhodnosti.

Výsledky souboru, dosaženou radikalitu a neuropsychologické vyšetření shrnuje tab. 3. Poruchy paměti a intelektu ovlivnila, kromě operačního přístupu, také přítomnost hydrocefalu a věk pacientů, kdy při vyšším věku a asociaci s hydrocefalem byly výsledky horší (tab. 3).

Kazuistika 1 Žena ve věku 36 let byla přivezena ve večerních hodinách do nemocnice pro zhoršující se bolesti hlavy a zvracení. Neurologické vyšetření prokázalo zpomalené psychomoto-

U 66letého muže, vyšetřovaného ve spádovém neurologickém oddělení pro bolesti hlavy a vertigo, odhalily zobrazovací metody typickou koloidní cystu III. mozkové komory s hydrocefalem. Po překladu na Neurochirurgickou kliniku FN Olomouc byla provedena plánovaná endoskopická radikální exstirpace (obr. 4). Hladký výkon byl zajištěn třídenní zevní komorovou drenáží. Pacient byl přeložen zpět na neurologické oddělení sedmý pooperační den a kontrolní MR vyšetření po 6 měsících bylo bez nálezu rezidua.

Neuropsychologické vyšetření ukázalo významné zhoršení jak mestických, tak intelektových funkcí na lehkou až středně těžkou úroveň. Vzhledem ke zcela hladkému průběhu operačního výkonu se domníváme, že v tomto případě se na poruše psychologických funkcí podílel vyšší věk a také pouze částečně regredující hydrocefalus.

Kazuistika 3 Žena ve věku 49 let byla vyšetřována pro celkovou slabost a zhoršení stavu. V rámci pátrání bylo provedeno CT a MR vyšetření mozku s nálezem velké koloidní cysty uložené ve stropu III. komory (obr. 5). Operační přístup byl dlouze zvažován vzhledem k uložení cysty a užšímu foramen Monroe.

Byl zvolen primární endoskopický přístup s plánem pravděpodobné konverze. Během výkonu se jevila pozice cysty v menším foramen Monroe nevýhodná (obr. 6) a manipulace s cystou nebezpečná s rizikem poranění důležitých struktur, především fornixu, a proto byla provedena konverze na mikrochirurgický přístup s rozšířením kortikotomie frontálně vpravo. Postupně se po-

109

ENDOSKOPICKÁ EXSTIRPACE KOLOIDNÍ CYSTY III. MOZKOVÉ KOMORY

Obr. 5. MR vyšetření koloidní cysty (šipka) bez hydrocefalu.

Fig. 5. MRI of the colloid cyst (arrow) without hydrocephalus. dařilo zachytit cystu, provést její punkci a nakonec radikální odstranění. Komorová drenáž byla extrahována druhý pooperační den a pacientka byla propuštěna do domácí péče 6. den po výkonu. Kontrolní MR vyšetření bylo příznivé (obr. 7) a neuropsychologické vyšetření bez patologie.

Diskuze Již v roce 1933 Dandy poprvé publikoval možnosti exstirpace koloidní cysty III. mozkové komory transkortikálním nebo transkalózním přístupem [8]. Tyto přístupy byly dále široce používány dle preference operatérů a s rozvojem moderní neurochirurgie došlo k výrazné redukci morbidity a mortality. Výhodou těchto přístupů oproti jednokanálové endoskopické operaci zůstává lepší peroperační vizualizace, možnost standardní mikrochirurgické disekce dvěma nástroji, standardní bipolární koagulace, a tím také zvýšená pravděpodobnost kompletního odstranění cysty bez ohledu na její strukturální kvality. S dynamickým rozvojem endoskopické techniky a 3D endoskopie lze říci, že vizualizace je porovnatelná, ne-li lepší při endoskopii, ale možnost manipulace s nástroji zůstává stále výhodou mikrochirurgického přístupu [9–12]. Další zvýhodnění endoskopu přinesou v brzké době očekávané výsuvné flexibilní nástroje, které umožní manipulaci s vlastní cystou z více přístupových úhlů. Přestože mikrochirurgické přístupy jsou v současné neurochirurgii výrazně bezpečnější než dříve, komplikace vyloučeny nejsou.

Transkalózní přístup je přímá a relativně bezpečná cesta k exstirpaci koloidní cysty,

110

Obr. 6. Peroperační obraz z endoskopu, kdy uložení cysty v úzkém foramen Monroe (šipka) neumožnilo resekci endoskopem a byla nutná konverze na mikroskopický přístup.

Fig. 6. Perisurgical endoscopic image; location of the cyst in the narrow foramen of Monro (arrow) prevented endoscopic resection and required conversion to microscopic approach. obzvláště pokud není přítomna ventrikulomegalie [13,14]. Kalozotomie v přední částí corpus calosum v rozsahu do 10–15 mm má velice nízké riziko poruch chování, paměti nebo diskonekčního syndromu [10].

V technické modifikaci dle Hernesniemiho se jedná o univerzální přístup vhodný prakticky pro všechny kvality i velikosti cysty [15].

Při širším komorovém systému lze využít technicky jednodušší transkortikální transforaminální přístup, který má nyní s využitím navigace také minimální morbiditu [15,16].

Tento přístup lze též použít nejčastěji při vynucené konverzi endoskopického přístupu na mikrochirurgický [17].

Dalšími léčebnými alternativami při koloidní cystě III. komory mohou být pouhá observace, ventrikuloperitoneální drenáž a stereotaktická aspirace obsahu cysty. Observace je vyhrazena pro malé asymptomatické léze do 1 cm bez asociace s hydrocefalem. Byla také publikována spontánní resorpce cysty během sledování [18].

Riziko náhlého zhoršení s možností akutního hydrocefalu je u cyst do 1 cm nevelké, a proto je lze sledovat [5]. Ventrikuloperitoneální drenáž je alternativa terapie hydrocefalu u pacientů ve špatném stavu neschopných podstoupit radikální chirurgický zákrok. Autoři mají negativní zkušenost z 80. let minulého století, kdy pacientka exitovala krátce po provedení ventrikulocisternální (Torkildsenovy) drenáže, pravděpodobně v důsledku přímého tlaku cysty na periventrikulární struktury kolem III. komory po kolapsu drénovaných postranních komor. U polymorbidních pacientů s větší cystou bývala také prováděna stereotaktická aspirace obsahu, ovšem s vysokou četností recidivy cysty [19,20].

Endoskopické operační přístupy, nyní výrazně dominující především v oblasti endo-

Obr. 7. Kontrolní vyšetření po 6 měsících od radikální mikroskopické exstirpace.

Fig. 7. Follow-up MRI 6 month after the surgery with no residual colloid cyst.

nazální a intraventrikulární, nastupují i v jiných oblastech neurochirurgie. Možnost práce s dvěma pracovními kanály stejně jako 3D zobrazení výrazně zlepšily radikalitu, rychlost a bezpečnost výkonů.

Punkce komory katétrem či kanylou je doporučovaný postup, kdy pracovní kanyla chrání mozkovou tkáň před jejím hmožděním. Širší kanyly umožňují také zavedení dalšího nástroje podél endoskopu a tím usnadní resekci cysty [20]. Uložení návrtu více anterolaterálně umožňuje přístup k adhezím k tela chorioidea, chorioidálnímu plexu a žílám [21]. Ideální je využití neuronavigačního systému k přesnému plánování trajektorie [22]. Dalšími možnostmi rozšíření endoskopické techniky je využití dvou návrtů [23] nebo tubulárního retraktoru s možnostmi bimanuální resekce [24]. Byly publikovány práce s využitím Nd:YAG laseru při resekci koloidní cysty [25].

Komplikace spojené s endoskopickým výkonem jsou nitrokomorové krvácení, poranění fornixu, pooperační likvorea nebo vzácně subdurální krvácení a zevní hydrocefalus. Intraventrikulární krvácení je nejčastěji způsobeno poraněním žil nebo plexu, a to špatně zvolenou trajektorií, nekontrolovanými pohyby endoskopu nebo neopatrnou resekcí cysty bez jejího uvolnění od adhezí.

Vzácněji může být příčina krvácení v návrtu či kortikotomii, a proto je před zavedením endoskopu nutná důkladná hemostáza [26].

Většinu krvácení lze kontrolovat kontinuálním výplachem teplým Ringerovým roztokem nebo přímou koagulací. K poope-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 107– 111

ENDOSKOPICKÁ EXSTIRPACE KOLOIDNÍ CYSTY III. MOZKOVÉ KOMORY

račnímu zabezpečení je doporučováno krátkodobé použití komorového drénu.

Riziko poranění fornixu je vyšší u menšího foramen Monroe nebo při nekorektní trajektorii zavedení endoskopu. Subdurální krvácení může vzniknout při rychlé evakuaci většího množství moku, kdy dojde ke kolapsu hemisféry a poranění přemosťující žíly. Vznik pooperační likvorové pseudocysty může být potencován přítomným hydrocefalem a nedokonalým uzávěrem tvrdé pleny.

Radikalita resekce je důležitý faktor podmiňující četnost recidivy cysty, která je při totálním odstranění téměř nulová [27]. Při riskantní exstirpaci nebo nemožnosti totální resekce přináší parciální resekce a koagulace zbytku stěny cysty překvapivě příznivé výsledky i v dlouhodobém horizontu sledování [28,29]. Z českých autorů se této problematice věnovalo brněnské pracoviště [30] a také pražské pracoviště využívalo stereotaktickou punkci k terapii těchto afekcí [31].

Závěr Endoskopická exstirpace koloidní cysty je metoda umožňující ve velké většině případů bezpečné a radikální odstranění cysty s minimální morbiditou, krátkodobou hospitalizací a rychlým zotavením pacienta. Důležitým aspektem je individuální předoperační plánování na základě MR umožňující vyhodnotit uložení cysty, kvalitu jejího obsahu, velikosti komorového systému i foramen Monroe a indikovat tak optimální operační přístup i jeho trajektorii. Tato metoda nenahrazuje zavedené transkortikální či transkalozní mikrochirurgické postupy, ale je jejich alternativou, a pacienti by proto měli být směřováni do center, která umí použít všechny metody, a nabízejí tak pro pacienta ideální a co nejbezpečnější volbu.

Literatura 1. Lach B, Scheithauer BW, Gregor A, et al. Colloid cyst of the third ventricle. A comparative immunohistochemical

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 107– 111

study of neuraxis cysts and choroid plexus epithelium.

J Neurosurg 1993;78(1):10111.

2. Pollock BE, Huston J 3rd. Natural history of asymptomatic colloid cysts of the third ventricle. J Neurosurg 1999;91(3):364–9.

3. Pollock BE, Schreiner SA, Huston J 3rd. A theory on the natural history of colloid cysts of the third ventricle. Neurosurg 2000;46(5):1077–81.

4. Ho KL, Garcia JH. Colloid cysts of the third ventricle: ultrastructural features are compatible with endodermal derivation. Acta Neuropathol 1992;83(6):605–12.

5. Hamlat A, Pasqualini E, Askar B. Hypothesis about the physiopathology of acute deterioration and sudden dech caused by colloid cysts of the third ventricle.

Med Hypotheses 2004;63(6):1014–7.

6. Hohenstein C, Herdtle S. Unexpected death from a colloid cyst. Int J Emerg Med 2010;3(1):65–6. doi: 10.1007/s12245-009-0153-4.

7. Algin O, Ozmen E, Arslan H. Radiologic manifestations of colloid cysts: a pictorial essay. Can Assoc Radiol J 2013;64(1):56–60. doi: 10.1016/j.carj.2011.12.011.

8. Dandy WE. Benign tumors in the third ventricle of the brain: diagnosis and treatment. Springfield, Il: Charles C. Thomas 1933.

9. Longatti P, Godano U, Gangemi M, et al. Cooperative study by the Italian neuroendoscopy group on the treatment of 61 colloid cysts. Childs Nerv Syst 2006;22(10):1263–7.

10. Sampath R, Vannemreddy P, Nanda A. Microsurgical excision of colloid cyst with favorable cognitive outcomes and short operative time and hospital stay: operative techniques and analyses of outcomes with review of previous studies. Neurosurg 2010;66(2):368–74. doi: 10.1227/01.NEU.0000363858.17782.82.

11. Kehler U, Brunori A, Gliemroth J, et al.Twenty colloid cysts – comparison of endoscopic and microsurgical management. Minim Invasive Neurosurg 2001;44(3):121–7.

12. Horn EM, Feiz-Erfan I, Bristol RE, et al. Treatment options for third ventricular colloid cysts: comparison of open microsurgical versus endoscopic resection. Neurosurg 2007;60(4):613–8.

13. Pamir MN, Peker S, Türe U, et al. Anterior transcallosal approach to the colloid cysts of the thirdventricle: case series and review of the literature. Zentralbl Neurochir 2004;65(3):108–15.

14. Hernesniemi J, Leivo S. Management outcome in third ventricular colloid cysts in a defined population: a series of 40 patients treated mainly by transcallosal microsurgery. Surg Neurology 1996;45(1):2–14.

15. Milligan BD, Meyer FB. Morbidity of transcallosal and transcortical approaches to lesions in and around the lateral and third ventricles: a single-institution experience.

Neurosurg 2010;67(6):1483–96. doi: 10.1227/NEU.0b013e3181f7eb68.

16. Solaroglu I, Beskonakli E, Kaptanoglu E, et al. Transcortical-transventricular approach in colloid cysts of the third ventricle: surgical experience with 26 cases. Neurosurg Rev 2004;27(2):89–92.

17. Osorio J A, Clark A J, Safaee M, et al. Intraoperative conversion from endoscopic to open transcorticaltransventricular removal of colloid cysts as a salvage procedure. Cureus 2015;7(2):e247. doi: 10.7759/cureus.247.

18. Annamalai G, Lindsay KW, Bhattacharya JJ. Spontaneous resolution of a colloid cyst of the third ventricle.

Br J Radiol 2008;81(961):20–2.

19. Kumar K, Kelly M, Toth C. Stereotactic cyst wall disruption and aspiration of colloid cysts of the third ventricle. Stereotact Funct Neurosurg 1998;71(3):145–52.

20. Leonardo J, Hanel RA, Grand W. Endoscopic tracking of a ventricular catheter for entry into the lateral ventricle: technical note. Minim Invasive Neurosurg 2009;52(5–6): 287–9. doi: 10.1055/s-0029-1243241.

21. Chibbaro S, Champeaux C, Poczos P, et al. Anterior trans-frontal endoscopic management of colloid cyst: an effective, safe, and elegant way of treatment.

Case series and technical note from a multicenter prospective study. Neurosurg Rev 2014;37(2):235–41. doi: 10.1007/s10143-013-0508-4.

22. Idris Z, Hallaert G, Vanhauwaert D, et al. Frameless neuronavigation-guided endoscopic total en-bloc removal of a third ventricular colloid cyst: a case report on surgical technique. Minim Invasive Neurosurg 2008;51(3):173–7. doi: 10.1055/s-2008-1073133.

23. Bergsneider M. Complete microsurgical resection of colloid cysts with a dual-port endoscopic technique.

Neurosurgery 2007;60(Suppl 1):33–42.

24. Yadav YR, Yadav S, Sherekar S, et al. A new minimally invasive tubular brain retractor system for Sumery of deep brain lesions. Neurol India 2011;59(1):74–7. doi: 10.4103/0028-3886.76870.

25. Pinto FC, Chavantes MC, Fonoff ET, et al. Treatment of colloid cysts of the third ventricle through neuroendoscopic Nd: YAG laser stereotaxis. Arq Neuropsiquiatr 2009;67(4):1082–7.

26. Yadav YR, Parihar V, Kher Y. Complication avoidance and its management in endoscopic neurosurgery.

Neurol India 2013;61(3):217– 25. doi: 10.4103/ 00283886.115051.

27. Levine NB, Miller MN, Crone KR. Endoscopic resection of colloid cysts: indications, technique, and results during a 13-year period. Minim Invasive Neurosurg 2007;50(6):313–7. doi: 10.1055/s-2007-993215.

28. Mishra S, Chandra PS, Suri A, et al. Endoscopic management of third ventricular colloid cysts: Eight years’ institutional experience and description of a new technique. Neurol India 2010;58(3):412–7. doi: 10.4103/0028-3886.66222.

29. Yadav YR, Parihar V, Pande S, et al. Endoscopic management of colloid cysts. J Neurol Surg A Cent Eur Neurosurg 2014;75(5):376–80. doi: 10.1055/s-0033-1343984.

30. Kadaňka Z, Bednařík J, Smrčka V, et al. Koloidní cysta III. mozkové komory: benigní či nebenigní afekce mozku. Cesk Slov Neurol N 1998;61/94(6):340–6.

31. Chytka T, Urgošík D, Vladyka V, et al. Koloidní cysty III. komory a stereotaktická aspirace. Cesk Slov Neurol N 1995;62(2):99–103.

111

OKÉNKO STATISTIKA

REVIEW ARTICLE

Analýza dat v neurologii LXI. Závěrečné příklady k analýzám trendů v kontingenčních tabulkách Minulý díl jsme věnovali analýze tzv. trendové složky v tabulkách četností s cílem vysvětlit postupy užitečné při prokazování kauzality vztahu „expozice–účinek“. Pokud totiž prokážeme, že s rostoucí úrovní expozice roste i její efekt, půjde s vysokou pravděpodobností o vztah příčinný. Tímto dílem ukončíme téma analýzy složitějších kontingenčních tabulek několika příklady, které ukáží možnost analýzy trendů ještě z jiného pohledu.

Zvláštním typem testu pro hodnocení trendu v tabulkách četností je tzv. Cochranův-Armitageův test. Jeho základní výpočet přibližuje příklad 1. Test byl navržen pro situace, kdy experiment hodnotí binární proměnnou proti proměnné ordinální. Binární proměnná (např. výskyt nemoci ano/ne) typicky představuje odpověď systému na expozici, vyjadřuje tedy následek expozice. Ordinální škála jako druhá dimenze tabulky četností naopak představuje různé úrovně studované expozice, např.

dávky léku, dobu trvání působení nějakého faktoru apod. V podstatě zde studujeme, zda se vzájemný poměr hodnot binárního faktoru (poměr relativního výskytu hodnoty „ano“ k hodnotě „ne“) liší v závislosti na hodnotách dané ordinální škály. Jinými slovy, zda míra expozice ovlivňuje např. relativní riziko vzniku dané nemoci. Nulová hypotéza tohoto testu je neexistence takového trendu.

To znamená, že pokud tuto hypotézu nezamítáme, pak jsou relativní četnosti hodnoty „ano“ u binární proměnné stejné přes všechny úrovně proměnné ordinální.

Příklad 1 dokládá, že tento test pracuje se systémem vah, jejichž nastavení umožňuje studovat různé hypotetické „lokální“ trendy v původní tabulce četností. Rozdělení výsledné testové statistiky se blíží ke standardizovanému normálnímu rozdělení N(0,1), a tudíž s jejími hodnotami lze přímo pracovat jako s kvantily tohoto modelového rozdělení. Možnost nastavení vah je velkou výhodou ve studiích „dávka–odpověď“, ze-

L. Dušek, T. Pavlík, J. Jarkovský, J. Koptíková Institut biostatistiky a analýz Masarykova univerzita, Brno

 doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz MU, Brno e-mail: dusek@iba.muni.cz

jména pokud ordinální proměnná zahrnuje více než tři hodnoty; můžeme takto testovat hypotetické vzájemné relace těchto hodnot.

Cochranův-Armitageův test je velmi často využíván jako standard pro analýzy linearity trendu v genetických asociačních studiích (typicky studie případů a kontrol).

Velmi jednoduchou ukázku těchto výpočtů přináší příklad 2, ze kterého je patrné, že možné kombinace alel genu a, A zde řadíme

CochranĤv-ArmitageĤv test pro trend se používá v analýze kategoriálních dat, kdy je cílem hodnotit vztah mezi binární promČnnou a kategoriální promČnnou tvoĜenou seĜaditelnými (ordinálními) kategoriemi. Test je þasto používán pro hodnocení trendĤ v genetických asociaþních studiích pĜípadĤ a kontrol. Test má vČtší sílu testu než Chí-kvadrát test pro prokázání vztahu promČnných v pĜípadČ, že v datech existuje pĜedpokládaný trend.

Data pro výpoþet testu mají tvar následující kontingenþní tabulky: B=1

B=2

B=3

Celkem

A=1

N11

N12

N13

R1

A=2

N21

N22

N23

R2

Celkem

C1

C2

C3

N

PromČnná B pĜedstavuje ordinální škálu seĜazenou dle rostoucí hodnoty a promČnná A je binární odpovČdí systému na vliv promČnné B. Testová statistika testu je definována následovnČ: k

T

¦ t N i

1i

R2 N 2i R1 ,

i 1

kde ti je váha nastavovaná dle testovaného pĜedpokládaného trendu. NapĜ. pokud pĜedpokládáme, že B = 1 a B = 2 mají podobné þetnosti a B = 3 odlišné, nastavíme váhy na t = (1, 1, 0), v pĜípadČ pĜedpokládaného lineárního trendu nastavíme t = (0, 1, 2).

Nastavením vah tak mĤžeme studovat rĤzné hypotetické „lokální“ trendy v pĤvodní tabulce þetností a výsledek testu tak vypovídá o tom, jak se tyto varianty liší od reality namČĜené ve zdrojové tabulce þetností.

Příklad 1. Cochranův-Armitageův test pro trend v kontingenční tabulce.

112

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 112–114

LXI. ZĂ VÄ&#x161;REÄ&#x152;NĂ&#x2030; PĹ&#x2DC;Ă?KLADY K ANALĂ?ZĂ M TRENDĹŽ V KONTINGENÄ&#x152;NĂ?CH TABULKĂ CH

Typickou aplikaci Cochranova-Armitageova testu doklĂĄdĂĄ pÄ&#x153;Ă­klad genetickĂŠ asociaĂžnĂ­ studie pÄ&#x153;Ă­padĤ a kontrol. RelativnĂ­ Ăžetnost , pÄ&#x153;Ă­padĤ (nemocnĂ˝ch urĂžitou chorobou) je sledovĂĄna ve srovnĂĄnĂ­ s kontrolnĂ­m ramenem ve vazbÄ&#x152; na tÄ&#x153;i varianty genotypu urĂžitĂŠho genu.

Aa 20 20 50,0 % 50,0 %

AA 30 10 75,0 % 25,0 %

75,0 %

% 80% kontroly (%)

Genotyp Rameno studie aa kontroly 10 pÄ&#x153;Ă­pady 30 kontroly 25,0 % pÄ&#x153;Ă­pady 75,0 %

50,0 %

% 60% % 40%

25,0 %

% 20% % 0% aa

Aa

AA

V analĂ˝ze pÄ&#x153;edpoklĂĄdĂĄme lineĂĄrnĂ­ trend s nastavenĂ­m t = (0, 1, 2). Po dosazenĂ­ do rovnice zĂ­skĂĄme: k

T

ÂŚ t N i

1i

R2 N 2i R1 t1 N11 R2 N 21 R1 t 2 N12 R2 N 22 R1 t3 N13 R2 N 23 R1

i 1

p < 0,001

= 0 Ă&#x2014; (10 Ă&#x2014; 60 â&#x20AC;&#x201C; 30 Ă&#x2014; 60) + 1 Ă&#x2014; (20 Ă&#x2014; 60 â&#x20AC;&#x201C; 20 Ă&#x2014; 60) + 2 Ă&#x2014; (30 Ă&#x2014; 60 â&#x20AC;&#x201C; 10 Ă&#x2014; 60) = 2 400

VĂ˝sledek Cochranova-Armitageova testu: p < 0,001, a tedy byl prokĂĄzĂĄn statisticky vĂ˝znamnĂ˝ trend ve vztahu obou promÄ&#x152;nnĂ˝ch.

VĂĄhy t vysvÄ&#x152;tlenĂŠ v pÄ&#x153;Ă­kladu 1 zde lze vyuŞít pro testovĂĄnĂ­ rĤznĂ˝ch pravdÄ&#x152;podobnostnĂ­ch modelĤ vzĂĄjemnĂ˝ch vztahu alel a, A danĂŠho genu.

PĹ&#x2122;Ă­klad 2. Aplikace Cochranova-Armitageova testu pro trend v kontingenÄ?nĂ­ tabulce z genetickĂŠ asociaÄ?nĂ­ studie.

KontingenĂžnĂ­ tabulky s alespoÄ&#x2013; jednou ordinĂĄlnĂ­ promÄ&#x152;nnou s vĂ­ce neĹž dvÄ&#x152;ma kategoriemi mĤŞeme vyuŞít pro vĂ˝poĂžet analĂ˝zy trendu. JednĂ­m z dobÄ&#x153;e interpretovatelnĂ˝ch pÄ&#x153;Ă­stupĤ je srovnĂĄnĂ­ hodnocenĂ˝ch kategoriĂ­ s kategoriĂ­ referenĂžnĂ­ (typicky hodnotovÄ&#x152; nebo nejmĂŠnÄ&#x152; rizikovĂĄ kategorie, napÄ&#x153;. v tomto pÄ&#x153;Ă­kladu nejmladĹĄĂ­ pacienti).

V naĹĄem pÄ&#x153;Ă­kladu hodnotĂ­me zĂĄvislost vĂ˝skytu onemocnÄ&#x152;nĂ­ na kategorii vÄ&#x152;ku pacienta. Jako referenĂžnĂ­ kategorie jsou pouĹžiti nejmladĹĄĂ­ pacienti, pouĹžitou statistikou je pomÄ&#x152;r ĹĄancĂ­ (Odds Ratio; OR).

A) JednoznaĂžnĂ˝ nĂĄrĤst vĂ˝skytu onemocnÄ&#x152;nĂ­ s vÄ&#x152;kem

OnemocnÄ&#x152;nĂ­ OnemocnÄ&#x203A;nĂ­ ne ano

VÄ&#x152;kovĂĄ kategorie 20â&#x20AC;&#x201C;40 40â&#x20AC;&#x201C;60 > 60 90 60 35 10 20 35

% 10 % OR referenĂžnĂ­

25 % 3,0

B) VĂ˝skyt onemocnÄ&#x152;nĂ­ s vÄ&#x152;kem neroste

OnemocnÄ&#x152;nĂ­ OnemocnÄ&#x203A;nĂ­ ne ano

50 % 9,0

ZĂĄvÄ&#x152;r: S vyĹĄĹĄĂ­mi vÄ&#x152;kovĂ˝mi kategoriemi narĤstĂĄ i ĹĄance na vĂ˝skyt onemocnÄ&#x152;nĂ­ oproti referenĂžnĂ­ kategorii 20â&#x20AC;&#x201C;40 let; v kategorii 40â&#x20AC;&#x201C;60 let je OR = 3,0; v kategorii > 60 let je OR = 9,0.

VÄ&#x152;kovĂĄ kategorie 20â&#x20AC;&#x201C;40 40â&#x20AC;&#x201C;60 > 60 90 60 35 28 20 10

% 24 % OR referenĂžnĂ­

25 % 1,1

22 % 0,9

ZĂĄvÄ&#x152;r: Ve vyĹĄĹĄĂ­ch vÄ&#x152;kovĂ˝ch kategoriĂ­ch je ĹĄance na vĂ˝skyt onemocnÄ&#x152;nĂ­ obdobnĂĄ jako v referenĂžnĂ­ kategorii 20â&#x20AC;&#x201C;40 let; v kategorii 40â&#x20AC;&#x201C;60 let je OR = 1,1; v kategorii > 60 let je OR = 0,9.

PĹ&#x2122;Ă­klad 3. UkĂĄzka komplexnĂ­ho posouzenĂ­ trendovĂŠ sloĹžky v asociaÄ?nĂ­ studii zkoumajĂ­cĂ­ vztah mezi vÄ&#x203A;kem a vĂ˝skytem nemoci.

do ordinĂĄlnĂ­ ĹĄkĂĄly aaâ&#x20AC;&#x201C;Aaâ&#x20AC;&#x201C;AA, kterĂĄ nĂĄslednÄ&#x203A; vstupuje do testu. I tady mĹŻĹžeme pracovat se systĂŠmem vah, kterĂŠ byly vysvÄ&#x203A;tleny

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 112â&#x20AC;&#x201C;114

v pĹ&#x2122;Ă­kladu 1 (vĂĄhy oznaÄ?eny jako ti, kde i nabĂ˝vĂĄ hodnot od 1 do poÄ?tu kategoriĂ­ ordinĂĄlnĂ­ ĹĄkĂĄly). NapĹ&#x2122;Ă­klad dominanci vlivu alely

a na vĂ˝skyt nemoci by jako dĂ­lÄ?Ă­ test ovÄ&#x203A;Ĺ&#x2122;ila sada vah t = (1, 1, 0), kterĂĄ vyĹ&#x2122;adĂ­ z testovĂĄnĂ­ kombinaci AA. Naopak dominanci alely A by

113

LXI. ZÁVĚREČNÉ PŘÍKLADY K ANALÝZÁM TRENDŮ V KONTINGENČNÍCH TABULKÁCH

testovala sada vah t = (0, 1, 1), kodominanci obou alel potom optimálně sada t = (0, 1, 2).

Tato možnost dílčích testování je i u genetických studií velmi vítaná, avšak u plánovaných a protokolárně vedených studií nesmí být aplikována dle volby nebo zdání analytika „ad hoc“. Testované hypotézy a odpovídající váhy musí být nastaveny předem v protokolu studie a vlastní hodnocení dat musí tomuto plánu odpovídat.

Cochranův-Armitageův test v našem seriálu představuje další ilustrativní příklad nestárnoucí historie biostatistiky. Ačkoli jde o test velmi starý (publikovaný v letech 1954–1955), jeho význam nejenže neupadá, ale s rostoucí četností pozorovacích studií zahrnujících genetické markery dokonce narůstá. Autory testu také v našem seriálu neuvádíme poprvé. Jméno W. G. Cochrana (1909–1980) nese řada významných bio-

114

statistických postupů, např. z oblasti analýz tabulek četností je to Cochranův Q test nebo Cochranova-Mantelova-Haenszelova statistika. Rovněž dosud žijící P. Armitage (nar.

1924) patří mezi významné biostatistiky minulého století; mimo jiné působil i jako prezident vlivné mezinárodní společnosti pro klinickou biostatistiku.

Posledním příkladem k problematice trendu v kontingenčních tabulkách dokumentujeme postup výpočtu využívající odhad poměru šancí (OR). Studie uvedená v příkladu 3 ověřuje, zda výskyt zkoumané nemoci trendově závisí na věku pacientů.

Sbíraná data odpovídají běžné tabulce četností 2 × 3, věk zde vystupuje jako proměnná o třech kategoriích a výskyt nemoci je zaznamenáván v nejjednodušším módu, tedy binárně. Platí-li, že se riziko výskytu nemoci s věkem zvyšuje, pak bychom pro věkové ka-

tegorie měli pozorovat gradient hodnot OR vztažených k určité referenční kategorii (jako referenci příklad kalkuluje nejmladší zkoumanou věkovou kategorii). Existující gradient v hodnotách poměru šancí potom logicky potvrzuje statistický test trendové složky.

Tímto dílem uzavíráme výklad testů trendů v kontingenčních tabulkách a zároveň i problematiku asociačních studií. V následujících dílech se budeme krátce věnovat problematice tzv. ekologických (korelačních) studií a dále potom analýze korelací spojitých faktorů.

Literatura Cochran WG. Some methods of strengthening the common c2 tests. Biometrics 1954;10:417–51.

Armitage P. Tests for linear trends in proportions and frequencies. Biometrics 1955;11:375–86.

Agresti A. Categorical Data Analysis. New York: John Wiley and Sons 2002.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 112–114

EDUCATION WINDOW

VZDĚLÁVACÍ OKÉNKO

Zpráva o činnosti Specializační oborové rady Neurologie v roce 2016 Obecná informace Specializační oborová rada (SOR) pro specializační vzdělávání je koordinující orgán pro příslušný lékařský obor, jehož cílem je zabezpečovat úzkou spolupráci mezi Koordinační radou pro specializační vzdělávání (KOR) a garanty oborů na lékařských fakultách (LF). Garanty jednotlivých oborů jmenují děkani příslušných LF. Garanti odborně zajišťují specializační vzdělávání na svých pracovištích a jsou členy SOR. Pro neurologii jsou to zástupci neurologických klinik všech LF v České republice (v Brně, kde je jedna LF se dvěma neurologickými klinikami, je to zástupce neurologické kliniky u sv. Anny). Členy SOR Neurologie jsou prof. MUDr. Evžen Růžička, Ph.D., prof. MUDr. Ivan Rektor, CSc., prof. MUDr. Petr Kaňovský, CSc., prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D., prof. MUDr. Ivana Štětkářová, Ph.D., MUDr. Jiří Polívka, CSc., doc. MUDr. Martin Vališ, Ph.D., doc. MUDr. Michal Bar, Ph.D. SOR si volí předsedu a místopředsedu. Obě funkce rotují po 1 roce. Pro rok 2016 byl předsedou MUDr. Jiří Polívka, CSc., místopředsedou prof. MUDr. Petr Kaňovský, CSc. SOR každoročně připravuje plán specializačního vzdělávání na následující rok – místa a termíny konání kurzů základního kmene, specializačních atestačních kurzů a atestací.

SOR pracuje v souladu s platnými ustanoveními Veřejnoprávní smlouvy mezi MZ

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 115

ČR a Univerzitou Karlovou, Univerzitou Palackého, Masarykovou univerzitou a Ostravskou univerzitou, dále s vyhláškou č.

188/2009 Sb. a Vzdělávacím programem v oboru neurologie.

Aktivity SOR Neurologie v roce 2016 V roce 2016 byly realizovány tři kurzy základního neurologického kmene – na 2. LF UK v Praze (39 absolventů), na LF MU v Brně (13 absolventů) a na LF UP v Olomouci (28 absolventů). Specializační atestační kurzy a atestace se konaly na jaře na LF UK v Plzni, na podzim na 1. LF UK v Praze a navíc byly na žádost MZ ČR přidány prosincové atestační termíny na MU v Brně. Atestační kurzy absolvovalo celkem 53 lékařek a lékařů. Atestační zkoušku skládalo celkem 57 osob, úspěšných absolventů bylo 45 (79 %). Pro rok 2017 byl připraven plán specializačního vzdělávání.

Kurzy základního neurologického kmene budou na LF MU v Brně u sv. Anny 22. 5.–2. 6.

2017, 1. LF UK v Praze 11.–22. 9. 2017 a LF UP v Olomouci 9.–20. 10. 2017. Specializační atestační kurzy a atestace budou na 2. LF UK v Praze (kurz 13. 3.–7. 4., atestace 22.–26. 5.

2017) a na 3. LF UK v Praze (kurz 2.–27.10., atestace 4.–8. 12. 2017). Přidané atestační termíny budou na LF UK v Plzni 25.–27. 9. 2017.

MZ ČR zveřejní informace k 31. 1. 2017. Pro informovanost zájemců bylo vše uvedeno

MUDr. Jiří Polívka, CSc. Neurologická klinika LF UK a FN Plzeň e-mail: polivka@fnplzen.cz

s předstihem na webu České neurologické společnosti s označením „Předběžná informace“. Kromě organizace specializačního vzdělávání pracovala SOR na realizaci Metodických opatření KOR. Jednalo se především o úpravy znění atestačních otázek, standardizaci požadavků na atestační písemné práce a standardizaci termínů souvisejících se specializačním vzděláváním. Významné jsou především termín předložení písemné atestační práce – nejpozději v den nástupu na specializační atestační kurz – a termín podání přihlášky k atestaci – až po absolvování specializačního atestačního kurzu, nejpozději 30 dnů před termínem atestace.

Z rozhodnutí SOR bude složení atestačních zkušebních komisí zveřejňováno na webu příslušné LF 30 dnů před konáním atestací s poznámkou, že může dojít ke změně složení komise. Zápisy ze schůzí SOR jsou zveřejňovány na webu ČNS (www.czech-neuro.cz).

Součástí listopadové schůze SOR byly volby předsedy a místopředsedy pro rok 2017.

Předsedkyní byla zvolena prof. MUDr. Ivana Štětkářová, Ph.D., místopředsedou MUDr. Jiří Polívka, CSc.

115

PERSONALIA

PERSONAL NEWS

Zemřel prof. MUDr. Stanislav Němeček, DrSc. V polovině srpna, 17. 8. 2016, nás navždy opustil prof. Němeček, významný neurohistopatolog, tvůrce „hradecké neurohistologické školy“. Odešel na slovo vzatý odborník, který dokázal syntetizovat histopatologické nálezy s klinickými a grafickými projevy nemocí a v diskuzi s klinikem, i na základě srovnání se staršími případy s již známou katamnézou, podstatným způsobem přispěl k definitivní diagnóze.

Narodil se 4. 11. 1931 v Hradci Králové do lékařské rodiny, která ovlivnila jeho výběr povolání. Studium na pražské lékařské fakultě ukončil v roce 1956 a vzápětí nastoupil na Ústav patologie v Hradci Králové. Odtud později přešel na neurochirurgickou kliniku, kde se roku 1962 stal vedoucím její neuropatologické laboratoře. Postupně publikoval více než 310 vědeckých prací vč. čtyř monografií. Experimentálně se věnoval transtentoriální herniaci, řešil problematiku míšního traumatu, kde zavedl pojem „autodestrukční poškození“, který převzali i zahraniční autoři. Popsal vývoj cysty hemangioblastomu, k prioritní práci patří i popis komplexních synapsí v oliva inferior. Spolu s Lodinem publikoval velkou monografii „Neurobiologie“.

Mezi lety 1984 a 1998 se stal vedoucím Katedry histologie a embryologie na LF UK v Hradci Králové. Tam přinesl nové téma

116

transplantace embryonální mozkové tkáně jako možný podklad k léčbě parkinsonizmu.

Poté se doktor Němeček rychle habilitoval a v roce 1991 byl jmenován profesorem.

Věnoval se v té době velmi intenzivně i výukové činnosti a hlavně brzy po nástupu do funkce vedoucího histologie na LF vytvářel koncepci pregraduálních přednášek – byl ale také pravidelným účastníkem a zasvěceným diskutujícím na postgraduálních neurochirurgických kurzech. Stále zůstával vedoucím neuropatologické laboratoře neurochirurgické kliniky a s klinikou, kde se pravidelně zúčastňoval klinických seminářů, nepřerušil úzkou spolupráci. Se svojí manželkou, neuroložkou, pracující na neurochirurgické klinice, se zajímal hlouběji o problematiku gliomů a genezi epileptického záchvatu. Do společné hradecké monografie „Neurochirurgie“ napsal důležitou kapitolu o patologii nádorů CNS, ke které se stále vracíme.

Profesor Němeček nebyl jen zanícený a ceněný histopatolog. Věnoval se neméně aktivně své rodině i koníčkům, z nichž zajímavé bylo sbírání marionet – loutek, většinou dřevěných, které si přivážel také ze svých cest po světě. Poslední roky chystal rozsáhlou monografii „Neuropatologie“, na které s přestávkami pracoval a která již zůstane nedokončena. Je mi líto, Dádo, že už se spolu na

nábřeží Labe, Ty na procházce se svým jezevčíkem, já spěchající někam na kole, nezastavíme a neprohodíme pár slov o tom, na čem právě pracuješ, co Tě těší.

Na prof. Němečka budeme vzpomínat jako na otevřeného a pro svůj obor zapáleného, vzdělaného člověka, který byl pro své kvality uznáván neurochirurgy a patology nejen u nás, ale i ve světě. doc. MUDr. Jiří Náhlovský, CSc.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 116

PERSONAL NEWS

PERSONALIA

Životné jubileum prof. MUDr. Pavla Traubnera, PhD. Profesor Pavel Traubner patrí medzi najznámejšie osobnosti Slovenskej republiky, a to nielen ako lekár, vedec, ale predovšetkým ako človek. Aby mohol chorým ľuďom pomáhať, prekonal náročnú cestu medicínskeho štúdia, klinickej práce, získal mnohé atestácie, dosiahol najvyšší vedecko-pedagogický titul univerzitného profesora, ale nestratil ľudskosť, vzťah k trpiacemu človeku, úctu k životu. Tieto jeho vlastnosti sú nielen prejavom jeho vysokokvalifikovanej mnohoročnej odbornej činnosti, spoločenskej angažovanosti, ale predovšetkým rodičovského vzoru a osobných hodnôt, ktoré celý život rozvíjal a okolo seba šíril. Jeho neutíchajúci pracovný elán nedokážu spomaliť pribúdajúce roky, neberie na vedomie jubileá a gratulanti ho len oberajú o čas, ktorý by chcel venovať svojim pacientom.

Napriek tomu je našou milou povinnosťou si pripomenúť životné – lomené – jubileum prof. Pavla Traubnera. Chceme stručne pripomenúť jeho životnú cestu, ktorá by mohla byť pre mnohých „učebnicou“ života, poukázať na význam jeho osobnosti nielen pre slovenskú neurológiu, ale aj celú našu spoločnosť.

Prof. MUDr. Pavel Traubner, PhD., sa dožil minulého roku životného jubilea, 75 rokov.

Narodil sa 2. mája 1941 v Ilave. Jeho otec tu pracoval ako dentista. Rodina prežila strastiplné obdobie života v období fašizmu.

Museli sa skrývať, aby sa vyhli deportácii. Malý Paľko do 4 rokov rozprával len pošepky… Otec, ktorý zomrel roku 1969, bol nositeľom osvedčenia §255. V rodnom meste absolvoval základnú ako aj strednú školu, ktorú ukončil s vyznamenaním. Pavel Traubner študoval medicínu na LF UK v Bratislave, kde promoval roku 1964. Od roku 1961 pracoval ako volontér na Neurologickej klinike LF UK v Bratislave, neskôr ako vedecká pracovná sila a v poslednom ročníku medicíny ako pomocný asistent na Katedre patologickej anatómie. Po skončení medicíny začal pracovať ako sekundárny lekár v Ústave patologickej anatómie LF UK. Roku 1966 nastúpil na Neurologickú kliniku LF UK a FN v Bratislave, kde sa už v nasledujúcom roku stal odborným asistentom. Postupne získal atestáciu I. a II. stupňa z odboru neurológie. Roku 1978 obhájil vedeckú hodnosť kandidáta lekárskych vied v odbore neuro-

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 117– 118

lógia na tému: „Echoencefalografia v experimente a klinike s prihliadnutím na cirkulačné poruchy mozgu“. Roku 1985 bol menovaný docentom v odbore neurológia. Habilitoval sa prácou „Možnosti dopplerovskej ultrasonografie v diagnostike vaskulárnych ochorení mozgu“. Roku 1990 bol vymenovaný za prednostu 1. neurologickej kliniky LF UK a FN v Bratislave a v nasledujúcom roku sa stal univerzitným profesorom v odbore neurológia. Vykonával funkciu hlavného odborníka Ministerstva zdravotníctva SR v odbore neurológia a súčasne tiež funkciu člena Rady ministra zdravotníctva SR. V období rokov 1997–2000 bol 1. prodekanom LF UK, následne bol zvolený za dekana LF UK. Funkciu dekana LF UK v Bratislave vykonával dve funkčné obdobia do roku 2007. Počas tohto obdobia dokázal zaviesť niekoľko nových študijných odborov, akreditovať výučbu pre-aj postgraduálnych študijných programov.

Bol zvolený za prezidenta Asociácie lekárskych fakúlt SR. Dôsledne presadzoval modernizáciu štúdia, akreditáciu výučby, objektivizáciu študijných výsledkov. Vykonal množstvo aktivít pri presadzovaní oprávnených požiadaviek na zriadenie univerzitnej nemocnice a jej zaradenie do systému vysokoškolského vzdelávania lekárov.

Pracoval ako dlhoročný člen komisie pre obhajoby doktorandských prác vo vednom odbore neurológia pri LF v Bratislave, Košiciach a Martine, bol členom vedeckej rady Univerzity Komenského a LF UK, členom vedeckej rady LF UPJŠ v Košiciach, členom vedeckej rady Fakulty zdravotníctva a sociálnej práce Trnavskej univerzity, členom rady riaditeľa FN, predsedom pracovnej skupiny kategorizačnej komisie MZ SR v odbore liečivá centrálneho a periférneho nervového systému, členom kolégia ministra kultúry SR, členom výboru Slovenskej neurologickej spoločnosti, členom prezídia Spoločnosti pre ultrazvuk, členom prezídia Slovenskej spoločnosti pre vyššie funkcie mozgu, členom viacerých redakčných rád: časopisu Česká a slovenská neurológia a neurochirurgia, odborného časopisu EFETA, odborného časopisu Dieťa, zástupcom šéfredaktora a vedúcim slovenskej verzie Neurológia pre prax, Angiológia, Abeceda zdravia, Bratislavské lekárske listy, Neuro 3, Neuro Endocrinology Letters (Foundation of Integrated

Sciences), Neurosonology of Japan a iných.

Je podpredsedom Vyboru vlády pre národnosti a etnické menšiny, členom Rady vlády pre ľudské práva, národnostné menšiny a rodovú rovnosť a čestným predsedom ÚZ ŽNO na Slovensku. Stal sa nositeľom striebornej medaily J. E. Purkyně, nositeľom Zlatej plakety J. Jesénia SAV, Pamätnej medaile LF UK, Dérerovej medaile ministra zdravotníctva za celoživotnú medicínsku činnosť, v januári roku 2001 mu prezident SR udelil významné štátne vyznamenanie – Pribinov kríž II. stupňa za významnú medicínsku, vedeckú, pedagogickú a spoločenskú činnosť, v tom roku sa stal tiež laureátom významného spoločenského ocenenia – „Krištáľového krídla“ za celoživotnú medicínsku a spoločenskú činnosť. Dostal najvyššie ocenenia LF UK, vč.

Hynkovej medaily za dlhoročnú vynikajúcu prácu v prospech LF UK v Bratislave, Univerzity Komenského, vč. Zlatej medaily UK, ako aj najvyšších ocenení SLS. V roku 2013 získal titul Osobnosť roka Bratislavy.

Veľmi aktívny je na odbornom poli. Publikoval viac ako 400 odborných prác v domácich ako aj zahraničných časopisoch, predniesol stovky prednášok na odborných fórach. Je spoluautorom monografie „Afaziológia“, členom autorského kolektívu Encyklopédia medicíny (22 dielov), je spoluautorom vysokoškolskej učebnice Černáček et al „Neurologická propedeutika“, kde napísal kapitolu „Echoencefalografia“, ďalej je autorom viacerých kapitol v „Neurológii II“

117

ŽIVOTNÉ JUBILEUM PROF. MU DR. PAVLA TRAUBNERA, PHD.

(Varsík et al) a v „Princípoch internej medicíny“ (Ďuriš, Hulín, Bernadič), prispel kapitolami aj do viacerých ďalších monografií. Riešil päť štátnych vedecko-výskumných prác. Ako prvý v ČSFR roku 1968 zaviedol ultrazvukovú diagnostiku v neurológii, najskôr echoencefalografiu, dopplerovskú ultrasonografiu a B sken extrakraniálnych úsekov karotických i vertebrálnych artérií.

Je ženatý, má dve dcéry, staršia Ronnie pokračuje v šľapajách otca, je úspešná dvojatestovaná neurologička a mladšia Wanda je absolventkou pedagogickej fakulty, odbor psychopédia. Profesor Traubner a jeho manželka Katka, ktorá dlhé roky pracuje ako vedúca laboratória v oblasti lekárskej kozmetiky, sú už šťastní trojnásobní starí rodičia, ktorí sa tešia s dvomi vnučkami a jedným vnúčikom.

Profesor Traubner je veľmi známa a obľúbená osobnosť nielen doma, ale aj v zahraničí. Váži si ho nespočítateľný počet pacientov, ktorých úspešne diagnostikoval a vyliečil. To, že ho pozná nielen široká odborná, ale aj laická verejnosť, nie je spojené len s jeho vy-

118

sokou spoločenskou angažovanosťou, ktorá je spojená s mnohými vystúpeniami vo verejných masovokomunikačných prostriedkoch, ale hlavne s jeho ochotou pomáhať odkázaným pacientom doslova „vo dne v noci“. Pre pacientov je vždy v práci, vždy je ochotný sa im venovať. Ľudia to vedia a aj preto sa stal symbolom „Lekára“. Svojimi mimoriadnymi aktivitami sa zaradil medzi najpopulárnejšie osobnosti na Slovensku. Široké pole jeho pôsobenia ďaleko prekračuje schopnosti priemerného vysokoškolsky vzdelaného človeka.

Osobne sa poznáme viac rokov. Úprimne obdivujem jeho vitalitu a schopnosť pracovať v plnom nasadení v širokom poli činností, schopnosť rýchle sa orientovať a preniknúť do hĺbky a k podstate veci a riešiť problém komplexne, pričom nikdy nezabúda na jeho humánny aspekt. Doslova žije známym heslom „zachráň jedného človeka a zachrániš svet“. V centre pozornosti má vždy pritom svoju rodinu a ako starostlivý otec pravidelne kontroluje a stará sa o svoje už dospelé dcéry.

Má dalmatinca, ktorý mu umožňuje pri jeho

vysokom pracovnom tempe si nájsť chvíľu pre aktívny odpočinok a ktorý jediný ho prinúti máličko spomaliť.

Vážený pán profesor, roky ktoré ubehli, sa nestratili, životné skúsenosti, ktoré odovzdávaš študentom, sa ponesú ďalej, strasti života, ktoré ťa stretli na dlhej ceste, sú už hádam vymazané – alebo aspoň zatlačené do úzadia – mnohými životnými úspechmi a radosťami. Chcem Ti pri tejto príležitosti zaželať v mojom mene, ale aj v mene priateľov a spolupracovníkov, študentov a samozrejme tisícok pacientov, aby Ti zdravie a vitalita vydržali mnoho ďalších rokov, aby Vám obom s manželkou deti a vnúčatá prinášali samú radosť.

Ad multos annos! prof. MUDr. Marián Bernadič, CSc. Ku gratulácii sa pripájajú aj členovia Prezídia Slovenskej lekárskej spoločnosti.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 117– 118

PERSONAL NEWS

PERSONALIA

Prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA, FEAN slaví 60 let Laudatiu sluší motiv. Budiž to v tomto případě otázka: „Stihl toho jubilant za 60 let hodně nebo málo?“ Evžen Růžička roku 1982 ukončil s červeným diplomem Fakultu všeobecného lékařství University Karlovy (FVL UK, nyní 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, 1. LF UK), ale již během studia se zajímal o neurologii. Tehdejší přednosta Hennerovy neurologické kliniky prof. Vymazal nemohl politicky nezařazenému absolventovi nabídnout úvazek, proto Evžen Růžička začal své profesní působení na Hennerově neurologické klinice v roli „sekundáře volontéra“ se stipendiem ze II. ústavu lékařské chemie a biochemie FVL UK a teprve roku 1985 se stal sekundářem na plný úvazek. V letech 1986–1988 absolvoval roční pobyt v Laboratoire de Neuro-immunologie v jednom z nejdůležitějších středisek evropské neurologie v pařížském Hôpital de la Salpêtrière a roku 1989 složil atestaci II. stupně z neurologie. Na sklonku roku 1989 a v následném období přispěl ke změnám na klinice, v nemocnici i na fakultě. V tomto období byl krátce poradcem na ministerstvu zdravotnictví. Po roce 1990 Evžen Růžička dostal plný úvazek na 1. LF UK, kde postupně prošel všemi akademickými pozicemi. V letech 1992–1993 zopakoval roční pobyt v Hôpital de la Salpêtrière, tentokrát v Laboratoire d‘Electroencéphalographie et de Neurophysiologie Appliquée.

Evžen Růžička roku 1992 získal titul kandidáta věd, v roce 1996 habilitoval, roku 2001 obhájil doktorskou dizertační práci (titul doktor věd) a v roce 2003 byl jmenován profesorem pro obor neurologie. Od roku 2006 je přednostou neurologické kliniky 1. LF UK a VFN, nutno dodat úspěšným.

Profesně se Evžen Růžička zpočátku věnoval neurochemii. V 80. letech 20. století začal pracovat s evokovanými potenciály a v 90. letech 20. století spolu s Janem Rothem zcela revolučně uchopil téma extrapyramidových onemocnění, která zůstala

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 119

jeho hlavním klinickým a výzkumným zájmem do současnosti. V této souvislosti je třeba se zmínit o tom, že Evžen Růžička zaváděl v průběhu posledních 25 let terapii agonisty dopaminu, botulotoxinem, hlubokou mozkovou stimulací a rehabilitací, a že také rozproudil zájem o poruchy chůze.

Zásadně se tak podílel na vzniku školy, která určuje péči a směr výzkumu extrapyramidových onemocnění v České republice. Evžen Růžička se rovněž zabývá historií české neurologie a zvláště zdůrazňujeme, že se intenzivně věnuje zlepšování a vývoji výuky neurologie.

Evžen Růžička motivoval řadu mediků, lékařů a i nelékařů k činnosti v oblasti neurologie a neurofyziologie a mnoho jeho bývalých žáků a kolegů se stalo světově proslulými odborníky.

Dlouhou řadu originálních publikací Evžena Růžičky si čtenáři mohou v detailu prohlédnout na internetových vyhledávačích.

Některé jeho práce byly uveřejněny v nejprestižnějších časopisech a mají výjimečný ohlas. Evžen Růžička je autorem 50 samostatných kapitol v monografiích a je editorem nebo spolueditorem 13 monografií, z nichž uvádíme nejvýznamnější české neurologické učebnice od doby akademika Hennera od trojice editorů Ambler, Bednařík a Růžička z let 2004 (Obecná neurologie) a 2010 (Speciální neurologie).

Za Evženem Růžičkou zůstává řada úspěšně organizovaných velkých neurologických sjezdů: Symposium on Gait Disorders (1999), 22nd Meeting European Neurological Society (2012), Summer School of Movement Disorders (2015) a České a slovenské neurologické sjezdy (2007, 2013). Evžen Růžička je výtečný řečník, a tak jako odborník evropského formátu je zván na množství tuzemských a zahraničních vědeckých akcí.

Výčet členství v různých vědeckých radách a komisích přesahuje možnosti této statě. Nutno však poznamenat, že tato působení Evžen Růžička využil ku prospěchu neu-

rologie, neurologického výzkumu a neurologických nemocných.

Evžen Růžička léta sloužil ve výborech České neurologické společnosti ČLS JEP a sekce extrapyramidových onemocnění, je mnohaletým členem redakční rady České a slovenské neurologie a neurochirurgie.

Je také členem Společnosti klinické neurofyziologie ČLS JEP, Movement Disorder Society (dříve pokladník, nyní chair-elect pro evropskou část), European Academy of Neurology (člen Scientific Committee a Fellow of the European Academy of Neurology) a bývalé European Neurological Society, kde byl člen výboru do jejího sloučení s EFNS. Od roku 2005 je členem České lékařské akademie.

V tomto roce oslaví prof. Růžička, renesanční osobnost s postindustriálním vztahem ke svým psům, 60. narozeniny. Necháváme na posouzení čtenářů, jestli toho prof. Evžen Růžička stihl za uplynulých 60 let dost, jakkoliv jsme se na omezeném prostoru snažili čtenářům podsunout, že toho bylo hodně a že je jubilant významnou osobností české neurologie přelomu 20. a 21. století a že zanechal nesmazatelnou stopu ve vývoji našeho oboru a v historii Hennerovy neurologické kliniky v Praze.

V každém případě prof. Růžičkovi přejeme, aby měl nadále dosti elánu, důslednosti, nápadů a optimizmu k pokračování všech svých profesních aktivit a také zálib, které jsme pro omezení rozsahu textu nepopsali.

Přejeme prof. Růžičkovi hodně zdraví a osobního uspokojení v dalších letech.

Ad multos annos!

Karel Šonka a kolektiv Hennerovy neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze

119

ZPRÁVA Z AKCE

SYMPOZIUM NEWS

Zpráva z výročního kongresu České neurochirurgické společnosti Výroční kongres České neurochirurgické společnosti se konal v plzeňském Parkhotelu ve dnech 2.–4. 11. 2016. Organizace se plzeňské pracoviště ujalo přesně po 10 letech. Důvodem termínů s šestkou na konci je fakt, že neurochirurgie v Plzni byla založena v roce 1956, a slaví tedy 60. výročí vzniku. Témata kongresu byla široká a pestrá: neurotraumatologie, hemoragické cévní mozkové příhody, tumory v elokventních oblastech centrálního nervového systému, hydrocefalus a spondylochirurgie. Celkem se zúčastnilo kongresu 351 hostů, z toho 124 lékařů a 128 sester.

Velmi potěšující byla hojná účast kolegů a přátel ze Slovenska, odkud s jedinou výjimkou měla aktivní účast všechna pracoviště. Před úvodním blokem traumatologie bylo předáno čestné členství České neurochirurgické společnosti doc. J. Plasovi při příležitosti jeho 70. narozenin. Organizátoři letos zařadili tři vyzvané přednášky mimo odborné bloky. Inspirovali se z velkých amerických sjezdů AANS a CNS, kde tyto prezentace „s přesahem“ jsou vítaným oživením odborných aktivit. Na našem sjezdu jsme takto přivítali ing. P. Domanického s vyprávěním o dějinách architektury a urbanistiky města Plzně, Karla Hvíždalu s jeho pastmi české mediální scény a v neposlední řadě doyena plzeňské neurochirurgie prof. Mračka s tématem paběrky z historie české neurochirurgie.

V sekci neurotraumatologie měl vyzvanou přednášku prof. Andrew Maas z Antverp, Belgie, pastpresident International Neurotrauma Society. Po bloku neurotraumatologie byla „pokřtěna“ monografie doc. Mračka Dekompresivní kraniektomie.

Jedním z vrcholů kongresu byla prezentace profesora Fady Charbela, přednosty Neurochirurgické kliniky University of Illinois, Chicago, USA (obr. 1). Jeho prezentace se podrobně zabývala výstupy studie VERITAS a byla věnována klinickému studiu iktů ve vertebrobazilárním povodí. Tato problematika je oproti intervencím v karotickém povodí zanedbávána, přestože ikty ve vertebrobazilárním povodí tvoří třetinu všech mozkových infarktů. Studie VERITAS na podkladě MR angiografie s fázovým kontrastem definovala rizikovou skupinu – hemodynamicky kompromitovanou, u které je vhodný agresivní terapeutický postup s cílem prevence iktu.

Dalšími zahraničními hosty byli prof. Uwe Spetzger z KIT Karlsruhe, Německo, Andrew Reisner z Pediatric Neurosurgery Atlanta, USA, a prof. Vladimír Smolanka z Užhorodu, Ukrajina.

Tradiční součásti výročních kongresů jsou sympozia. Letos byla věnována problematice efektivní nitrolební monitorace, flowmetrie v cerebrovaskulární chirurgii a bez-

Obr. 1. Prof. Fady Charbel, Neurochirurgická klinika University of Illinois, Chicago, USA.

pečným uzávěrům obalů mozku. Sesterská sekce trvala 2 dny a témata korespondovala s tématy sekcí lékařských.

Vrcholem společenských aktivit byl koncert ve Velké synagoze.

V Plzni dne 2. 12. 2016 doc. MUDr. Vladimír Přibáň, Ph.D.

Erratum Na titulní stránce Cesk Slov Neurol N 2016;79/112(6) byl chybně uveden název článku V. Jakubčiaková et al: „Autonomní encefalitidy – kazuistiky“ správně je „Autoimunitní encefalitidy – kazuistiky “.

Za chybu se omlouváme. redakce časopisu

120

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 120

SYMPOZIUM NEWS

ZPRÁVA Z AKCE

Zpráva o 9. mikrovaskulárním workshopu Ve dnech 7.– 9. prosince 2016 proběhl v Českých Budějovicích 9. mikrovaskulární workshop. Jedná se o tradiční akci, které se za dobu konání od roku 2000 zúčastnilo 176 mladých neurochirurgů a v poslední době i plastických chirurgů z 11 zemí světa.

Obecně jsou to lékaři, kteří jsou v přípravě na atestaci v oboru neurochirurgie, popřípadě plastické chirurgie. Akce České neurochirurgické společnosti probíhá pod záštitou Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Plzni a Nemocnice České Budějovice, a.s., ve spolupráci s Akademií věd ČR. První den proběhl televizní přenos s demonstrací extra-/intrakraniálního bypassu a karotické endarterektomie. Operace byly online komentovány lektorem s četnými dotazy rezidentů vůči operatérovi. Následující 2 dny byly určeny pro výuku mikrochirur-

gie v laboratorních podmínkách (hands-on).

Experimentálním modelem jsou různé typy cévních anastomóz u potkana. Použití operačních mikroskopů a mikrochirurgických nástrojů je u těchto operací samozřejmostí. Celá tato náročná akce je možná díky tradiční spolupráci s Biologickým centrem Akademie věd ČR v Českých Budějovicích. Vypracovaná metodika kurzu obsahuje tištěné texty, operační manuály a instruktážní videa. V letošním roce jsme mohli poprvé použít kvantifikaci měření průtoku krve bypassem (flowmetrii) jako podklad pro určení nejlépe technicky provedené anastomózy ze strany participantů. Ve čtvrtek 8. prosince proběhlo v rámci workshopu vpodvečer cerebrovaskulární sympozium v hotelu Clarion, které bylo určeno široké lékařské veřejnosti. Přední čeští odborníci pre-

zentovali témata z oblasti ischemických iktů i hemoragií.

Letošní ročník považuji neskromně za velmi vydařený. Mám pro to několik důvodů.

Za prvé se podařilo zlepšit některé detaily organizace hands-on. Dále mě těší nadšení účastníků a jejich snaha co nejvíce vstřebat mikrochirurgické dovednosti. Dostat je od pracovních stolů v době přestávky, oběda, teoretické přípravy bylo téměř nemožné. Tak tomu bylo i v minulosti. Nicméně letos byla mimořádně vysoká úroveň dovedností participantů na konci workshopu. Přeji všem zúčastněným, aby měli na svých pracovištích prostor pro rozvíjení nabytých mikrochirurgických zkušeností.

V Plzni dne 20. 12. 2016 doc. MUDr. Vladimír Přibáň, Ph.D.

Nabídka pro partnery České neurologické společnosti Česká neurologická společnost je odborná vědecká společnost, jejímž cílem je dbát o rozvoj neurologie jako významné lékařské a vědecké discipliny v České republice a podílet se na zajištění kvalitní pregraduální i postgraduální přípravy lékařů v tomto oboru. Česká neurologická společnost nabízí své dlouhodobé partnerství farmaceutickým firmám, výrobcům lékařské techniky a dalším potenciálním partnerům v neurologické oblasti.

Co Vám můžeme nabídnout?

• Uveřejnění partnera na webové stránce České neurologické společnosti www.czech-neuro.cz.

• Uveřejnění partnera v tiskovinách České neurologické společnosti.

• Uveřejnění partnera v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti (čtyři vydání/rok).

• Uveřejnění článku/inzerce v elektronickém newsletteru České neurologické společnosti.

Máte-li zájem spolupracovat s Českou neurologickou společností, kontaktujte náš sekretariát na e-mailu sekretariat@czech-neuro.cz.

Případně nás neváhejte kontaktovat pro individuální nabídku.

Cesk Slov Ne urol N 2017; 80/ 113(1): 121

121

REDAKČNÍ RADA A TIRÁŽ

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP VEDOUCÍ REDAKTOR

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc.

Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové roman.herzig@fnhk.cz

Neurologická klinika FZS UP a Pardubické krajské nemocnice, a. s. edvard.ehler@nempk.cz

REDAKCE

SEKRETÁŘ REDAKCE

doc. MUDr. Aleš Bartoš, Ph.D. Neurologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha bartos@pcp.lf3.cuni.cz

prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc., FCMA Neurologická klinika LF MU a FN Brno bednarik.josef@fnbrno.cz

prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, PhD., FESO Neurologická klinika LF UPJŠ a FN L. Pasteura Košice neurolkl.snp@unlp.sk

doc. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha petr.marusic@fnmotol.cz

doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D. Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno hoslej@fnbrno.cz

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., FCMA Hennerova neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Evzen.Ruzicka@vfn.cz

prof. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO Fakulta zdravotnických věd UP v Olomouci david.skoloudik@upol.cz

REDAKČNÍ RADA čestní členové

prof. F. Gerstenbrand (Wien) prof. J. Jankovic (Houston) členové

doc. MUDr. M. Bar, Ph.D., FESO prof. MUDr. J. Benetin, PhD. prof. MUDr. M. Galanda, CSc. prim. MUDr. J. Hadač, Ph.D. doc. MUDr. H. Horáková, Ph.D. prof. MUDr. E. Kurča, PhD., FESO

prof. O. Kolar (Indianapolis) prof. R. Fahlbush (Erlangen) prof. B. George (Paris) prof. MUDr. Ľ. Lisý, DrSc. prof. MUDr. M. Sameš, CSc. prof. MUDr. V. Smrčka, Ph.D., MBA prof. MUDr. P. Suchomel, Ph.D. prof. MUDr. J. Šteňo, DrSc. prof. MUDr. I. Štětkářová, CSc. prof. MUDr. P. Turčáni, PhD.

prof. MUDr. Peter Valkovič, PhD. II. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava peter.valkovic@gmail.com

prim. MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA Neurologická klinika LF MU a FN Brno svohanka@fnbrno.cz

© Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Praha 2017

ČESKÁ A SLOVENSKÁ NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE

http://www.csnn.eu

Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně Vedoucí redaktor prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN Registrační značka MK ČR E 4653. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041.

Nakladatel: Ambit Media, a.s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno.

Odpovědná redaktorka: Bc. Klára Vyhňáková. Grafická úprava: Karel Zlevor. Jazyková korektura: Mgr. Alena Šmídová Vychází 6krát ročně. Předplatné na rok činí 750 Kč (30 EUR + poštovné).

Informace o předplatném podává a objednávky českých předplatitelů přijímá predplatne@ambitmedia.cz.

Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Mgr. Blanka Turínová, GSM: +420 724 811 983, e-mail: blanka.turinova@ambitmedia.cz.

Rukopisy zasílejte elektronicky na e-mail: csnn@ambitmedia.cz a nahrávejte přes redakční systém Open Journal System na webu www.csnn.eu.

Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučně nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, vč. pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

Podrobná verze platných Pokynů pro autory je dostupná na http://www.csnn.eu.

Toto číslo vychází: 30. 1. 2017

122

http://www.csnn.eu

Diskrétní léƿba RS*

Zkrácená informace obpĖípravku: AUBAGIO Tento léÏivý pĖípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací obbezpeÏnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezĖení na nežádoucí úÏinky.

Název pĖípravku: AUBAGIO 14bmg potahované tablety. Složení: TeriŴunomidum 14bmg vbjedné potahované tabletÝ. Indikace: LéÏba dospÝlých pacientĬ sbrelaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RS). Dávkování abzpĬsob podání: DoporuÏovaná dávka je 14bmg jednou dennÝ. Porucha funkce jater: TeriŴunomid je kontraindikován ubpacientĬ sbtÝžkou poruchou jater. Pediatrická populace: BezpeÏnost abúÏinnost pĖípravku AUBAGIO ubdÝtí abdospívajících ve vÝku od 10 do 18blet nebyla stanovena. ZpĬsob podání: Tablety jsou urÏeny kbperorálnímu podání, je tĖeba je polknout vcelku abzapít vodou. Lze užívat sbjídlem nebo samostatnÝ. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léÏivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Pacienti sbtÝžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh tĖídy C). TÝhotné ženy abženy ve fertilním vÝku, které bÝhem léÏby teriŴunomidem nepoužívají spolehlivou antikoncepci. PĖed zaÏátkem léÏby je nutné vylouÏit tÝhotenství. Kojící ženy. Pacienti se závažnými imunodeƓcitními stavy, sbvýznamnÝ narušenou funkcí kostní dĖenÝ nebo významnou anémií, leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií, se závažnou aktivní infekcí, abto až do vyléÏení tohoto stavu. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu, závažnou hypoproteinemií.

Zvláštní upozornÝní abopatĖení: Monitorování: PĖed zahájením léÏby abbÝhem léÏby teriŴunomidem je zapotĖebí vyšetĖit abmonitorovat: krevní tlak, alaninaminotransferázu (ALT/SGPT), úplný krevní obraz vÏetnÝ diferenciálního poÏtu bílých krvinek abpoÏtu krevních destiÏek.Eliminace teriŴunomidu zbplazmybtrvá vbprĬmÝru 8bmÝsícĬ. MĬže však trvat až 2broky. PobukonÏení léÏby teriŴunomidem lze použít zrychlenou eliminaci. UbpacientĬ léÏených teriŴunomidem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymĬ, vÝtšinou vbprĬbÝhu prvních 6bmÝsícĬ od zaÏátku léÏby. Hladinu jaterních enzymĬ je tĖeba monitorovat každé dva týdny vbprĬbÝhu prvních 6 mÝsícĬ od zaÏátku léÏby abnáslednÝ pak každých 8btýdnĬ nebo dle klinických známek abpĖíznakĬ. Pokud existuje podezĖení na poškození jater, ubzávažných hematologických reakcí vÏetnÝ pancytopenie nebo pokud se rozvine ulcerózní stomatitida nebo se objeví kožní a/nebo slizniÏní reakce sbpodezĖením na možnost generalizace, léÏbu teriŴunomidem je nutné ukonÏit. Opatrnosti je tĖeba ubpacientĬ, kteĖí požívají ve vÝtší míĖe alkohol. TeriŴunomid se nemá používat ubpacientĬ se závažnou hypoproteinemií. BÝhem léÏby teriŴunomidem mĬže dojít ke zvýšení krevního tlaku. UbpacientĬ se závažnou aktivní infekcí je nutné zahájení léÏby teriŴunomidem odložit až do vyléÏení. Pokud se ubpacienta rozvine závažná infekce, je nutné zvážit pozastavení léÏby stejnÝ tak, pokud se rozvine potvrzená periferní neuropatie. RespiraÏní reakce: Vbklinických studiích nebyly hlášeny žádné pĖípady intersticiálních plicních onemocnÝní pĖi léÏbÝ teriŴunomidem. Plicní pĖíznaky jako perzistující kašel nebo dyspnoe mohou být dĬvodem kbpĖerušení léÏby abdalšímu vyšetĖení. Byl zjištÝn mírný pokles poÏtu bílých krvinek obménÝ než 15b% od výchozích hodnot. UbpacientĬ sbjiž existující anémií, leukopenií a/nebo trombocytopenií abubpacientĬ sbnarušenou funkcí kostní dĖenÝ nebo pacientĬ sbrizikem útlumu funkce kostní dĖenÝ existuje zvýšené riziko rozvoje hematologických poruch. VbprĬbÝhu sledování po uvedení pĖípravku na trh byly hlášeny pĖípady závažných kožních reakcí (vÏetnÝ Stevens-Johnsonova syndromu abtoxické epidermální nekrolýzy). PĖi výskytu závažných kožních reakcí je tĖeba pĖerušit léÏbu, zahájit rychlou eliminaci abdále nepodávat teriŴunomid. PĖi pĖechodu pacientĬ zbnatalizumabu na pĖípravek je nutné postupovat opatrnÝ. Na základÝ poloÏasu Ɠngolimodu je tĖeba pacienta ponechat 6btýdnĬ bez léÏby. Protože pĖípravek obsahuje laktosu, pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným deƓcitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy-galaktosy by jej nemÝli užívat. Interakce: Silné induktory cytochromu CYP abtransportérĬ (napĖ. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin abtĖezalka teÏkovaná), je nutné bÝhem léÏby teriŴunomidem používat opatrnÝ. Kolestyramin abaktivní uhlí zpĬsobují rychlé abvýznamné snížení plazmatické koncentrace teriŴunomidu. Pokud není pĖímo vyžadována urychlená eliminace, doporuÏuje se pacientĬm bÝhem léÏby tyto pĖípravky neužívat. BÝhem léÏby teriŴunomidem je nutné používat opatrnÝ léÏivé pĖípravky metabolizované cytochromem CYP2C8 (napĖ. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon nebo rosiglitazon), CYP1A2 (napĖ. duloxetin, alosetron,theofylin abtizanidin) ibvbkombinaci se substráty OAT3 (napĖ. cefaklor, benzylpenicilin, ciproŴoxacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotrexát nebo zidovudin), pĖi podávání substrátĬ BCRP (napĖ. methotrexátu, topotekanu, sulfasalazinu, daunorubicinu nebo doxorubicinu) abinhibitorĬ HMG-CoA reduktázy, zejména ze skupiny OATP (napĖ. simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu, methotrexátu, nateglinidu, repaglinidu Ïi rifampicinu). Je nutné zvážit typ abdávku perorální antikoncepce, jež se bude vbkombinaci sbteriŴunomidem užívat. DoporuÏuje se peÏlivÝ monitorovat INR pĖi kombinované léÏbÝ warfarinem abteriŴunomidem. PĖi podávání rosuvastatinu vbkombinaci sbteriŴunomidem se doporuÏuje snížit dávku rosuvastatinu na 50b%. Fertilita, tÝhotenství abkojení: TeriŴunomid je vbtÝhotenství abbÝhem kojení kontraindikován. Ženy ve fertilním vÝku musí bÝhem léÏby teriŴunomidem abpo ní používat úÏinnou antikoncepci. Ženy, které užívají teriŴunomid abchtÝjí otÝhotnÝt, mají léÏbu ukonÏit abdoporuÏuje se provést zrychlenou eliminaci. UbmužĬ ani ubžen se neoÏekává žádný úÏinek na fertilitu. Nežádoucí úÏinky: bolest hlavy, chĖipka, infekce horních cest dýchacích, infekce moÏových cest, parestezie, zvýšená hladina ALT, prĬjem, nauzea, alopecie, bronchitida, sinusitida, faryngitida, cystitida, virová gastroenteritida, orální herpes, zubní infekce, laryngitida, tinea pedis, neutropenie, mírné alergické reakce, úzkost, ischias, syndrom karpálního tunelu, hyperestezie, neuralgie, artralgie, periferní neuropatie, hypertenze, zvracení, bolest zubĬ, vyrážka, akné, muskuloskeletální bolest, myalgie, polakisurie, menoragie, bolest, zvýšená gamaglutamyltransferáza (GGT), zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená kreatinfosfokináza vbkrvi, snížení tÝlesné hmotnosti, snížený poÏet neutroƓlĬ, snížený poÏet leukocytĬ, bolest po traumatu, závažné infekce vÏetnÝ sepse, reakce zbpĖecitlivÝlosti (okamžité nebo opoždÝné) vÏetnÝ anafylaxe abangioedému, stomatitida, závažné kožní reakce. PĖedávkování: PĖi pĖedávkování se doporuÏuje podání kolestyraminu nebo aktivního uhlí, které urychlí eliminaci. Doba použitelnosti abpodmínky pro uchovávání: 3 roky, pĖípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Druh obalu abobsah balení: blistry vbpouzdrech (14 ab28bpotahovaných tablet) balených vbkrabiÏkách po 14, 28, 84. Držitel rozhodnutí obregistraci: sanoƓ-aventis groupe, 54, rue La Boétie, F-75008 Paris, Francie. RegistraÏní Ïíslo: EU/1/13/838/001-5. Datum revize textu: 22.10.2015 PĖed použitím pĖípravku se seznamte sbúplnou informací obpĖípravku.

Jen na lékaĖský pĖedpis. Souhrn údajĬ obpĖípravku obdržíte na adrese: sanoƓ-aventis, s.r.o., Evropská 846/1764, 160 00 Praha 6, tel.:b233 086b111, fax:b233b086b222.

UrÏeno pro odbornou veĖejnost. Podrobné informace obtomto léÏivém pĖípravku jsou rovnÝž kbdispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léÏivé pĖípravky na adrese http://www.ema.europa.eu PĖípravek je vydáván na pĖedpis abje hrazen zbveĖejného zdravotního pojištÝní. Reference: 1. SPC AUBAGIO®, poslední revize textu 10/2015. sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6 tel.: +420 233 086 111, fax: +420 233 086 222 e-mail: cz-info@sanofi.com

GZCS.AUBA.16.02.0019

*AUBAGIO®, jedna tableta jednou dennō, s jídlem nebo samostatnō, pro pacienty s relaps-remitentní RS1

NERVOVÝ SYSTÉM Doplnģk stravy s obsahem kurkuminu, resveratrolu, extraktu z Mangifera indica nģ ģným vvstŋebáváním. stŋebáváním. V itamíny B2 B2 a B6 B6 a vitamínś B2, B6 ve formģ s usnadnģným Vitamíny oustavy. pŋispívají k normální ěinnosti nervové ssoustavy.

NEURITOGEN S: Kurkumin 150 mg, Mangifera indica (extrakt) 100 mg, resveratrol 50 mg, vitamín B2 0,7 mg, vitamín B6 0,7 mg, lecitin 300 mg, Piper nigrum 95b% extrakt 0,5 mg, ve formÝ s usnadnÝným vstĖebáváním. I: DoplnÝk stravy pro podporu nervového systému. KI: PĖecitlivÝlost na jakoukoliv složku pĖípravku. ZU: Není urÏen pro dÝti a tÝhotné ženy. D: 1 – 2 tablety dennÝ pĖed jídlem. Vyšší dávkování je možné jen po konzultaci s lékaĖem.

B: 30, 90 tablet. DoplnÝk stravy, není hrazen zdravotními pojišĢovnami.

Angelini Pharma Îeská republika s.r.o., PáteĖní 7, 635 00 Brno, tel.: 546 123 111, www.angelini.cz

www.neuritogen.cz