Csgh 2 2015 listovacka

April

Volume ISSN ISSN

Number -

(Print) X (On-line)

Gastroenterologie a hepatologie Gastroenterology and Hepatology Časopis České gastroenterologické společnosti, České hepatologické společnosti, Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti a Slovenskej hepatologickej spoločnosti Vydává ČLS JEP – indexed in SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca

TÉMA ČÍSLA

HEPATOLOGIE Genové polymorfizmy MMP-1/7 a portální hypertenze Léčba hepatitidy C simeprevirem Hepatitida E na Slovensku Neinvazivní diagnostika NAFLD Nová antikoagulancia a krvácení do GIT Vedolizumab u Crohnovy nemoci

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

Obsah Nejen o hepatitidách Not only about hepatitis Editorial

R. Brůha

Kvíz | Quiz HEPATOLOGIE I HEPATOLOGY

Léčba chronické virové hepatitidy C simeprevirem Therapy of chronic hepatitis C with simeprevir Přehledová práce | Review article

P. Urbánek

Možnosti neinvazivní diagnostiky u NAFLD Noninvasive diagnostics in NAFLD Přehledová práce | Review article

K. Dvořák

Functional variants of metalloproteinase MMP-ͷ and MMP-ͽ genes have no relationship to the severity of portal hypertension in patients with cirrhosis Funkční varianty genů pro metaloproteinázy MMP- a MMP- nesouvisejí se závažností portální hypertenze u pacientů s cirhózou Původní práce | Original article

R. Bruha, M. Jachymova, K. Dvorak, J. Petrtyl, J. Smalcova, P. Urbanek, T. Svestka, L. Vitek,

Autochtónny prípad vírusovej hepatitídy E na Slovensku Autochthonous case of hepatitis E virus in Slovakia Kazuistika| Case report

R. Rosoľanka, K. Šimeková DIGESTIVNÍ ENDOSKOPIE I DIGESTIVE ENDOSCOPY

Dvacet let urgentního ERCP ve FN v Motole Twenty years of experience with ERCP in the University Hospital Motol Původní práce | Original article

J. Lochmannová, M. Wasserbauer, R. Keil, J. Drábek, J. Šťovíček, J. Chudý, I. Námešný, J. Schwarz, A. Raidl KLINICKÁ A EXPERIMENTÁLNÍ GASTROENTEROLOGIE I CLINICAL AND EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY

Poruchy motility pažeráka – Chicagska klasifikácia, v .

Esophageal motility disorders – The Chicago classification, v .

Přehledová práce | Review article

M. Ďuriček, P. Bánovčin, R. Hyrdel GASTROINTESTINÁLNÍ ONKOLOGIE I GASTROINTESTINAL ONCOLOGY

Atypický obraz infiltrace tračníku lymfomem u pacienta s chronickou lymfatickou leukemií Atypical picture of colon infiltration with lymphoma in a patient with chronic lymphocytic leukaemia Kazuistika| Case report

J. Štefánek, P. Morávková, P. Žák, J. Laco, M. Nová, M. Kopáčová IBD

Vedolizumab v léčbě Crohnovy choroby Vedolizumab in the therapy of Crohn’s disease Přehledová práce | Review article

M. Lukáš RŮZNÉ I OTHERS

Správná odpověď na kvíz | Answer to the quiz

Gastroent Hepatol 2015; 69(2)

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

VYBRANÉ KAPITOLY Z VNITŘNÍHO LÉKAŘSTVÍ I CHAPTERS FROM INTERNAL MEDICINE

Nová perorální antikoagulancia – přednosti a úskalí léčby Novel oral anticoagulants – the advantages and drawbacks of the therapy Přehledová práce | Review article

J. Bultas RŮZNÉ I OTHERS

Správa z XX. Gastrofóra Report of XXth Gastroforum Zprávy z akcí | Congress reports

Z. Zelinková

ECCO – Inflammatory Bowel Diseases ECCO – Inflammatory Bowel Diseases Zprávy z akcí | Congress reports

J. Kulhavý

IBD pracovní dny

, Hořovice

IBD working days , Hořovice Zprávy z akcí | Congress reports

L. Hrdlička

Nová platforma webu časopisu Gastroenterologie a hepatologie a spolupráce s Národní lékařskou knihovnou New web platform of Gastroenterology and Hepatology journal and co-operation with the National Library of Medicine Zprávy z redakce | Editors news

M. Pfeiferová, L. Maixnerová, F. Kříž, L. Verner

Zprávy z redakce Maltofer® Maltofer® Lékový profil | Drug profile

M. Lukáš

Gastroent Hepatol 2015; 69(2)

Hereditárny angioedém ako príčina bolestíEditorial brucha

Nejen o hepatitidách Not only about hepatitis R. Brůha IV. interní klinika . LF UK a VFN v Praze

Vážení a milí čtenáři, již tradičně je jarní číslo našeho časopisu věnováno hepatologii. Na rozdíl od předchozích let se redakční rada snaží rozložit články z různých oblastí gastroenterologie a hepatologie do všech čísel časopisu, a tak není nynější číslo tak monotematické, jako tomu bývalo dříve. Aktuálním tématům hepatologie byly věnovány články i v předchozích číslech. Jednalo se především o uveřejnění aktualizovaných doporučených postupů pro léčbu virových hepatitid [ , ] a článek o ložiskových jaterních procesech [ ]. Zvláště v oblasti léčby virové hepatitidy C jsme v poslední době svědky rychlého vývoje. Léčba používaná více než desetiletí jako nezpochybnitelný standard je v dnešní době minulostí a používají se nové postupy vedoucí ke zkrácení léčebných režimů, ke zvýšení účinnosti i v rizikových skupinách pacientů (téměř ke %) a k minimalizaci nežádoucích účinků. Díky jednání mezi Českou hepatologickou společností a zdravotními pojišťovnami je většina nových léčebných režimů dostupná za určitých podmínek pro podstatnou část potřebných pacientů. Léčba HCV infekce novými preparáty sice probíhá jen v omezeném počtu center, ale informace o novinkách by měli mít všichni, kdo se s pacienty s chronickou HCV infekcí mohou setkat. Tématu léčby HCV infekce je v aktuálním čísle věnován článek o využití simepreviru [ ].

Další aktuální téma hepatologie je diagnostika jaterní fibrózy bez využití jaterní biopsie. Zdá se, že za všechno špatné u pacientů s chronickými jater-

ními chorobami je odpovědná právě jaterní fibróza, bez ohledu na etiologii jaterní léze. Stupeň fibrózy je zásadním prognostickým parametrem, ať už se jedná o pacienta s chronickou HCV infekcí, s alkoholovým poškozením či s poškozením při nealkoholové steatohepatitidě. Tomuto tématu se věnuje přehledný článek dr. Dvořáka, který jasně shrnuje současné poznatky v této oblasti [ ].

Neinvazivní diagnostické postupy jaterní fibrózy byly u nás ještě před několika lety zcela na okraji zájmu, např. jaterní elastografii jsme znali jen ze zahraničních publikací. Je potěšitelné, že v dnešní době je téměř v každém větším centru k dispozici přístroj na měření jaterní elastografie. Potřeba neinvazivní diagnostiky jaterní fibrózy vyvstává především v souvislosti se stále častější diagnózou jaterních chorob spjatých s civilizačními chorobami (jako je nadváha, diabetes, poruchy lipidového metabolizmu). Tématu jaterní fibrózy je věnována i původní práce o významu metaloproteáz [ ].

Hepatologie se týká i kazuistika [ ], která popisuje infekci virové hepatitidy E a také článek shrnující mnohaleté zkušenosti s urgentním ERCP ve FN v Motole [ ].

Tak jako většina oborů medicíny je i hepatologie v ČR v oblasti diagnostiky a léčby na světové úrovni. Je potěšitelné, že v poslední době se daří v našem oboru publikovat v renomovaných světových časopisech i vědecké práce. Za poslední rok byly otištěny v časopisech s vysokým impakt faktorem např. publikace z IKEM, IV. interní

kliniky . LF UK či I. interní kliniky . LF UK [ – ].

Milí čtenáři, přeji vám hezké jaro i klidné chvíle strávené při čtení nového čísla časopisu Gastroenterologie a hepatologie a doufám, že se s mnoha z vás setkáme koncem května na Májových hepatologických dnech v Karlových Varech.

Literatura . Šperl J, Rožnovský L, Kümpel P et al.

Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Šperl J, Rožnovský L, Kümpel P et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby chronické hepatitidy B. Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Gottfriedová H, Honsová E, Cupalová D et al. Praktický příspěvek k diagnostice a léčbě fokální nodulární hyperplazie a adenomů v játrech z pohledu hepatologa, radiologa, patologa a chirurga. Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Urbánek P. Léčba chronické virové hepatitidy C simeprevirem. Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Dvořák K. Možnosti neinvazivní diagnostiky u NAFLD. Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Bruha R, Jachymova M, Dvorak K et al.

Functional variants of metalloproteinase MMP- and MMP- genes have no relationship to the severity of portal hypertension in patients with cirrhosis. Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Rosoľanka R, Šimeková P. Autochtónny prípad vírusovej hepatitídy E v SR. Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Lochmannová J, Wasserbauer M, Keil R et al. let urgentního ERCP ve FN v Mo-

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 101–102

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Editorial

tole. Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Senkerikova R, de Mare-Bredemeijer E, Frankova S et al. Genetic variation in TNFA predicts protection from severe bacterial infections in patients with end-stage liver disease awaiting liver transplantation. J Hepatol ; ( ): – . doi: . / j.jhep. . . .

. Dvorak K, Stritesky J, Petrtyl J et al.

Use of non-invasive parameters of non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in daily practice – an exploratory case- control study. PLoS One ; ( ): e . doi: . / journal.pone. . . Dostalikova- Cimburova M, Balusikova K, Kratka K et al. Role of duodenal

iron transporters and hepcidin in patients with alcoholic liver disease. J Cell Mol Med ; ( ): – . doi: . / jcmm. .

doc. MU Dr. Radan Brůha, CSc. koeditor sekce hepatologie bruha@cesnet.cz

Kvíz – Komplikace perkutánní endoskopické gastrostomie E. Karásková , T. Malý , I. Bartková Dětská klinika LF UP a FN Olomouc I. chirurgická klinika LF UP a FN Olomouc Městská nemocnice Ostrava

Na naše pracoviště jsme přijali osmiletého chlapce pro nemožnost aplikace enterální výživy do setu perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG).

Chlapec má komplikovanou osobní anamnézu. Narodil se z první fyziologické gravidity, porod byl v termínu, spontánní, záhlavím. Porodní hmotnost ( g) a délka ( cm) byly v normě. Po porodu ale došlo k rozvoji asfyxie, dítě bylo resuscitováno, s nutností endotracheální intubace a následné několikadenní umělé plicní ventilace. Posléze se stav zlepšil a pacient byl po čase propuštěn do domácího ošetřování. Během kojeneckého období však nedošlo k fyziologickému vývoji dítěte, byla patrná závažná psychomotorická retardace a následně diagnostikována kvadruspastická dětská mozková obrna. V souvislosti s touto diagnózou došlo dále k rozvoji epileptického syndromu. Těžký neuromuskulární deficit, opakované epileptické záchvaty a porucha polykání stravy vedly ke vzniku závažné malnutrice pacienta. Přechodně byly problémy s podáváním stravy řešeny

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 101–102

Obr. . Zarudnutí a zduření kůže v okolí PEG setu. pomocí nazogastrické sondy a dlouhodobě pak zavedením PEG. Díky podávané enterální výživě chlapec začal přibývat na hmotnosti.

V posledních několika týdnech před přijetím k hospitalizaci matka pozorovala bolestivost při manipulaci s PEG setem, zarudnutí a zduření kůže v jeho okolí (obr. ). Enterální výživu nebylo možné stříkačkou do PEG apliko-

vat volně, bylo nutné vynakládat stále vyšší tlak. Nakonec již bylo další podávání zcela nemožné.

Otázka:

Jaká je Vaše diagnóza?

Správná odpověď a komentář na str.

Hereditárny angioedém Hepatologie: ako príčina přehledová bolestí brucha práce

doi:

.

/amgh

Léčba chronické virové hepatitidy C simeprevirem Therapy of chronic hepatitis C with simeprevir P. Urbánek Interní klinika . LF UK a ÚVN Praha

Souhrn: Přehlednou formou jsou prezentovány základní informace o simepreviru a jeho užití v terapii chronické virové hepatitidy C. Pozornost je věnována jeho aktuální pozici v interferonových režimech léčby, ale prezentovány jsou i základní klinická data ze studií s tzv. bezinterferonovými režimy léčby.

Klíčová slova: virová hepatitida C – simeprevir – pegylovaný interferon Summary: This review presents all essential information on simeprevir and its use in the therapy of chronic hepatitis C. The review is focused on the curent role of simeprevir in IFN-based regimens as well as its role in IFN-free regimens.

Key words: viral hepatitis C – simeprevir – pegylated interferon

Úvod Během posledních dvou let došlo k dramatické revoluci ve vývoji léčby chronické virové hepatitidy C. Základní součástí léčby se stávají přímo působící virostatika (DAA), která přímo blokují replikační cyklus viru. V současné době existují vedle sebe kombinace DAA s interferonem a ribavirinem, tzv. IFN-based režimy, a léčebné kombinace bez IFN (IFN-free), někdy i bez ribavirinu.

Vzhledem k vývoji situace na trhu a stávajícím pravidlům úhrady jednotlivých preparátů platných v ČR se v následujícím textu soustředíme na klinické použití simepreviru v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem, IFN-free režimy budou zmíněny pouze okrajově. Kombinace simepreviru s interferonem a ribavirinem je v současnosti považována za režim první volby pro pacienta s chronickou HCV infekcí.

Charakteristika simepreviru Simeprevir (SMV) je inhibitorem virové NS / A proteázy druhé generace, je následovníkem první generace,

do které je řazen boceprevir a telaprevir. S ostatními zástupci třídy inhibitorů NS / A proteázy má celu řadu společných vlastností: • jeho protivirová účinnost je prokazatelná pouze u genotypu HCV ; • je potřeba jej kombinovat s ostatními preparáty užívanými v léčbě chronické HCV infekce, v monoterapii podáván být nesmí; • má vysoký potenciál pro vznik nežádoucích lékových interakcí; • má široké spektrum nežádoucích účinků, i když ve srovnání s ostatními zástupci této třidy je jejich počet významně nižší.

Jeho nespornou výhodou je, že je účinný i v kombinacích bez interferonu alfa, tj. může být součástí tzv. IFN-free režimů, což neplatí pro boceprevir ani telaprevir. Hlavní nevýhodou jeho použití je naopak významné snížení jeho protivirové účinnosti u pacientů infikovaných genotypem HCV a s rezistenční variantou (RAV) v Q K v oblasti NS .

Lékové interakce Primární enzym, který se účastní biotransformace SMV, je CYP A a další léčivé přípravky mohou mít klinicky významné účinky na farmakokinetiku SMV prostřednictvím CYP A . Současné podávání SMV se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP A může významně zvýšit plazmatickou expozici SMV, zatímco současné podávání se středně silnými nebo silnými induktory CYP A může významně snížit plazmatickou expozici SMV a vést ke ztrátě účinnosti. Proto se nedoporučuje současné podávání SMV s látkami, které jsou středními nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP A . Jaterní vychytávání SMV je zprostředkováno OATP B . Inhibitory OATP B , jako je eltrombopag nebo gemfibrozil, mohou vyvolat mírné zvýšení plazmatických koncentrací SMV. SMV mírně inhibuje aktivitu CYP A a aktivitu intestinálního CYP A , zatímco neovlivňuje aktivitu hepatálního CYP A . Současné podávání SMV s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 103–108

Hereditárny Léčba chronické angioedém virové hepatitidy ako príčina C bolestí simeprevirem brucha

Legenda: RGT = HCV RNA < IU/mL: detekovatelná či nedetekovatelná v týdnu a HCV RNA < IU/mL: nedetekovatelná v týdnu PR = PEG-IFN + RBV

Schéma . Uspořádání studií QUEST. Scheme . Design of QUEST studies.

p< ,

p< ,

SVR

(%)

SMV + PR Pbo + PR

/

/

všichni pacienti

/

/

evropští pacienti

Graf . SVR ve studiích QUEST- a QUEST- .

Graph . SVR in the QUEST‐ and QUEST‐ studies. enzymatickým systémem CYP A , může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím takových léčivých. SMV neovlivňuje CYP C , CYP C nebo CYP D in vivo. SMV inhibuje transportéry OATP B a P-gp. Současné podávání SMV s léčivými přípravky, které jsou substráty pro transport OATP B a P-gp, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím takových léčivých přípravků.

. týdnu po skončení léčby, SVR .

Tato je definována tak, že ve . týdnu po skončení protivirové léčby je sérová HCV RNA nedetekovatelná, tj. pod detekčním limitem použité kvalitativní metody detekce. Je-li toto kritérium naplněno, je riziko relapsu (znovuobjevení se sérové HCV RNA) prakticky %.

Účinnost léčby

Dosud neléčené osoby, HCV GT Účinnost režimu PEG-IFN + RBV + SMV byla zkoumána ve studiích QUEST-

Měřítkem účinnosti protivirové léčby je tzv. setrvalá virologická odpověď ve

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 103–108

Režimy s pegylovaným interferonem (PEG-IFN) a ribavirinem (RBV)

a QUEST- [ , ]. Obě studie byly studie randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studie fáze III. Primárním cílem obou studií bylo zjistit podíl pacientů, kteří dosáhnou SVR .

Sekundárním cílem studií bylo zjistit podíl pacientů, kteří a) selhali během léčby nebo b) vyvinuli relaps infekce.

Relaps infekce byl přitom definován jako znovuobjevení se sérové HCV RNA po skončení léčby po dosažení negativity během léčby. Uspořádání obou studií ukazuje schéma .

Léčba vedená podle odpovědi (RGT) je princip, který umožňuje u přesně definované skupiny osob s dobrou a rychlou virologickou odpovědí zkrátit dobu léčby na co nejkratší tak, aby nedošlo ke snížení celkové SVR . Z obrázku je vidět, že u osob, které dosáhly negativní sérové HCV RNA ve . týdnu a tato negativita pokračovala i ve . týdnu, byla léčba všemi třemi preparáty ukončena v týdnu .

V ostatních případech pokračovala po . týdnu léčba pouze dvojkombinací PEG-IFN + RBV. V obou studiích byly vytvořeny dvě kohorty nemocných: . kohorta pacientů zařazených na území USA a . kohorta pacientů zařazených na území EU. Většina analýz pak byla provedena v každé kohortě samostatně. Kumulované výsledky léčby v obou studiích ukazuje graf .

Je vidět, že ve větvích obsahujících SMV bylo dosaženo vysoce statisticky významně vyšší SVR ( % v evropské kohortě) proti kontrolní skupině léčené PEG-IFN + RBV ( %). Významným zjištěním byla i skutečnost, že % pacientů splnilo kritérium pro RGT, tj. byli léčeni pouze týdnů.

V této skupině pacientů s RGT byla SVR %. Ve skupině, která byla léčena plnou délku léčby ( týdnů, %), byla přitom SVR pouze %.

Tento výsledek nicméně není důvodem k tomu, aby nenaplnění podmínek RGT bylo užito jako kritérium pro (předčasné) ukončení léčby.

Významného rozdílu v SVR bylo mezi oběma větvemi studie dosa-

Hereditárny angioedém Hepatologie: přehledováako práce príčina bolestí brucha

doi:

.

/amgh

Možnosti neinvazivní diagnostiky u NAFLD Noninvasive diagnostics in NAFLD Článek lze stáhnout zde: K. Dvořák

Informace o stahování QR kódů naleznete na: www.qr-kody.cz/qr-ctecka

IV. interní klinika . LF UK a VFN v Praze

Souhrn: NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) postihuje min. % populace, a patří tak mezi nejčastější chronické jaterní choroby. Většina pacientů má prostou steatózu, avšak část pacientů dospěje do stadia jaterní cirhózy s jejími komplikacemi. Vzhledem k vysoké prevalenci tohoto onemocnění jsou hledány diagnostické metody, které by stratifikovaly pacienty bez nutnosti jaterní biopsie. Tento souhrn uvádí současné možnosti neinvazivní diagnostiky u pacientů s NAFLD. Klíčová slova: nealkoholové postižení jater – fibróza – elastografie – neinvazivní diagnostika Summary: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) represents one of the most common chronic liver diseases affecting more than % of the population. The majority of patients have simple steatosis, but some develop liver cirrhosis with its complications.

In such a prevalent condition there is a need for non-invasive diagnostic methods allowing stratification of patients without liver biopsy. This summary lists the current options of non-invasive diagnostics of NAFLD. Key words: non-alcoholic fatty liver disease – fibrosis – elastography – non-invasive diagnosis

Nealkoholové postižení jater se steatózou (non-alcholic fatty liver disease – NAFLD) je jednou z nejčastějších chronických jaterních chorob. Zahrnuje spektrum patologických stavů od prosté steatózy přes nealkoholovou steatohepatitidu (NASH) po jaterní cirhózu. Většina pacientů má prostou steatózu, ale část pacientů dospěje do stadia jaterní cirhózy s jejími komplikacemi včetně portální hypertenze a hepatocelulárního karcinomu.

Najít tyto rizikové pacienty představuje zásadní, avšak značně obtížný úkol. U patologie, která postihuje minimálně čtvrtinu populace, je jistě nemyslitelné všem provádět jaterní biopsii, a proto bylo v posledním desetiletí studováno mnoho způsobů, jak v diagnostice NAFLD postupovat neinvazivně.

NAFLD je diagnóza per exclusionem vyžadující vyloučení ostatních možných příčin akumulace tuku v játrech či zvýšených jaterních testů.

Jaterní biopsie Jaterní biopsie představuje tradiční standard v diagnostice NAFLD. Umož-

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 110–115

ňuje nejen diagnostikovat jaterní steatózu, která je charakteristickým znakem a základním předpokladem NAFLD, ale umožňuje také vyloučit jiné jaterní choroby, jako jsou autoimunitní hepatitida, Wilsonova choroba a hemochromatóza. Dále umožňuje hodnotit nekroinflamatorní změny v jaterní tkáni, které jsou typickou známkou NASH (obr. ). Dalším přínosem jaterní biopsie je možnost hodnocení pokročilosti jaterní fibrózy, jejíž tíže má pro konkrétního pacienta největší prognostický význam.

Základní nevýhodou jaterní biopsie je její invazivní charakter. Přestože je tato metoda obecně bezpečná, existuje zde tak jako u každé invazivní metody riziko komplikací – krvácení, pneumothorax, biliární peritonitida (vyskytují se u cca tří případů z ).

Perkutánní biopsie je kontraindikována při poruchách koagulace, ascitu, dilatovaných intrahepatálních žlučovodech nebo při polycystóze jater. Výkon vyžaduje souhlas pacienta, který bývá k výkonu zpravidla hospitalizován.

U výrazně obézních pacientů může být biopsie provedena transjugulární cestou.

Jaterní biopsie však i přes dlouhou historii užívání není zdaleka optimálním referenčním standardem. Získaný vzorek jaterní tkáně (ideálně váleček dlouhý – mm, alespoň kompletních portálních polí) představuje pouze / objemu jaterní tkáně.

Z analýzy jaterních biopsií u více než pacientů vyplynulo, že tato kritéria nesplňuje ani polovina z nich [ ].

Patologické změny v játrech navíc nejsou rozloženy zcela homogenně, čímž může docházet k dalšímu zkreslení [ ]. To je navíc ještě zesíleno výraznou subjektivitou a variabilitou hodnocení patologem. Jaterní biopsie u NAFLD představuje specifickou problematiku, neboť skóre užívaná k hodnocení pokročilosti jaterní fibrózy u pacientů s chronickými virovými hepatitidami se pro NAFLD nehodí. Toto jsou tedy základní důvody potřeby najít neinvazivní metody diagnostiky NAFLD. Tato vyšetření by měla umož-

Hereditárny Možnosti angioedém neinvazivní ako príčina diagnostiky bolestí u NAFLD brucha

metody však u nás nejsou běžně dostupné. Navíc klinická hodnota přesné kvantifikace steatózy není jasná, protože klinické dopady vyplývají zejména z přítomnosti nekroinflamatorních změn a fibrózy, nikoli ze stupně jaterní steatózy [ ].

Obr. . Typický histologický obraz NASH (hemoatoxylin-eozin). Je patrná steatóza, balooning hepatocytů a fibróza. (Laskavě zapůjčeno as. MUDr. J. Stříteským, CSc. – Patologicko-anatomický ústav, . LF UK v Praze).

Fig. . The typical histological picture of NASH (hematoxylin-eosin). Mixed steatosis, ballooning hepatocytes and fibrosis are evident. (Courtesy of J. Stříteský, MD, PhD. – Department of Pathology and Anatomy, st Faculty of Medicine, Charles University in Prague). nit dia gnostikovat jaterní steatózu s dostatečnou přesností, identifikovat pacienty s nealkoholovou steatohepatitidou a neinvazivně kvantifikovat jaterní fibrózu.

Hodnocení jaterní steatózy Zobrazovací metody Ultrazvukové vyšetření jater je nejběžnějším vyšetřením užívaným k diagnostice jaterní steatózy. Je běžně dostupné a nezatěžuje pacienta radiací.

Senzitivita a specificita ultrasonografie pro steatózu jater je přes %, pokud je mikrovezikulární steatózou postiženo přes % hepatocytů [ ]. Naproti tomu je steatóza jater histologicky definována jako akumulace tukových vezikul ve více než % hepatocytů. Toto je třeba si uvědomit, když vyšetřujeme pacienta se suspekcí na NAFLD a na ultrazvuku nejsou patrné výraznější změny echogenity jaterního parenchymu. Typický ultrasonografický nález jaterní steatózy zahrnuje „světlejší“ (hyperechogenní) echotexturu ja-

terního parenchymu ve srovnání s parenchymem sousední pravé ledviny.

Dále je to rozmazání okrajů větších jaterních cév (tzv. vessel blurring) a dorzální oslabení akustického signálu.

Běžné ultrazvukové vyšetření jater není ani při kombinaci různých kritérií schopno predikovat přítomnost NASH nebo fibrózy s dostatečnou přesností.

Dalším podstatným faktem je možná regrese steatózy při progresi základní choroby do stadia jaterní cirhózy způsobená navozeným katabolizmem.

Ostatní zobrazovací metody, jako jsou CT nebo MR, nepřinášejí žádný dia gnostický benefit. Tyto metody jsou méně dostupné než ultrazvuk, CT je navíc zatíženo radiací a nemělo by být k dia gnostice steatózy primárně užíváno. Dále existují moderní zobrazovací metody založené na MR, jako je dual gradient echo MRI a protonová MR spektroskopie, které mají senzitivitu a specificitu kolem % pro detekci steatózy již při postižení pěti a více procent hepatocytů [ ]. Tyto

Klinické parametry Pacienti s NAFLD mívají ve srovnání se zdravou populací vyšší jaterní testy (ALT, AST a často zejména GGT). Elevace transamináz je mimo jiné asociována také s vyšší celkovou a kardiovaskulární mortalitou [ ]. Nicméně přibližně polovina pacientů s NAFLD má normální jaterní testy [ ], a transaminázy tak zůstávají nespolehlivým indikátorem zvýšené akumulace tuku v játrech. Fatty Liver Index [ ] byl vyvinut ve snaze o spolehlivější ukazatel ztukovatění jater. Zahrnuje jednoduché parametry (obvod pasu, BMI, GGT a hladinu triglyceridů) a má více než % přesnost při detekci steatózy.

Byl však validován pouze proti ultrasonografii. Více než pro běžnou klinickou praxi se hodí pro epidemiologické studie.

Neinvazivní diagnostika NASH NASH přestavuje aktivní formu NAFLD, která progreduje do jaterní cirhózy až u % případů [ ]. Diagnostikovat NASH je však celkem obtížné. Tyto potíže souvisí jak s variabilitou vzorků jaterní tkáně, tak se subjektivitou jejich hodnocení. Právě tato fakta také významně komplikují vývoj, porovnání a validaci neinvazivních metod (obr. ).

Klinické a základní biochemické parametry Ačkoli jsou pacienti s NASH častěji obézní (zejména centrální typ obezity), mají častěji diabetes, hypertenzi a dyslipidemii, tak vzhledem k četnosti těchto stavů u pacientů s prostou steatózou neumožňuje přítomnost komorbidit činit relevantní závěry stran suspekce na NASH.

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 110–115

Hereditárny angioedém Hepatology: original article ako príčina bolestí brucha

doi:

.

/amgh

Functional variants of metalloproteinase MMP-ͷ and MMP-ͽ genes have no relationship to the severity of portal hypertension in patients with cirrhosis Funkční varianty genů pro metaloproteinázy MMP- a MMPnesouvisejí se závažností portální hypertenze u pacientů s cirhózou R. Bruha , M. Jachymova , K. Dvorak , J. Petrtyl , J. Smalcova , P. Urbanek , T. Svestka , L. Vitek

,

th Department of Internal Medicine, st Faculty of Medicine, Charles University in Prague Institute of Clinical Biochemistry and Laboratory Diagnostics, st Faculty of Medicine, Charles University in Prague Department of Internal Medicine, Central Military Hospital, Prague

Summary: Cirrhosis is a final stage of chronic liver disease. High morbidity and mortality are mostly related to complications of portal hypertension. Remodelling of liver fibrotic tissue by matrix metalloproteinases (MMPs) is a permanent process leading to cirrhotic scar formation. The aim was to study the significance of functional metalloproteinase MMP- and MMP- gene variants in cirrhotic patients and their relationship to portal hypertension. Patients and Methods: patients with liver cirrho) and MMP- (G/A; rs ) sis (mean age . ± . years) were examined for functional variants of MMP- (-A; rs genes. Measurement of hepatic venous pressure gradient, laboratory and ultrasound examination were performed in all patients.

Literary data from a healthy population were used for comparison of allele frequencies with our cirrhotic patients. Results: The frequency of rs ( G- G %, G- G %, G- G %) genotypes in cirrhotic patients does not differ from the healthy variant. population (p > . ). In MMP- gene, one genotype (wild type GG) was found in our patients uniformly for rs No relationship was found between the frequency of examined genotypes and either the severity of portal hypertension or Child-Pugh or MELD score. Conclusions: Functional variants of MMP- and MMP- have no relationship to portal hypertension in liver cirrhosis.

Key words: cirrhosis – fibrosis – genetic polymorphism – matrix metalloproteinase – matrix metalloproteinase – hypertension – portal Souhrn: Cirhóza je konečné stadium chronického onemocnění jater. Vysoká morbidita a mortalita souvisejí zejména s komplikacemi vyplývajícími z portální hypertenze. Remodelace fibrotické tkáně prostřednictvím matrixových metaloproteináz (MMP) je permanentní proces, který u pacientů s cirhózou vede k cirhotické přestavbě. Cílem studie bylo posoudit význam funkčních variant genů pro metalproteinázy MMP- a MMP- u pacientů s cirhózou a posoudit jejich souvislost s portální hypertenzí. Pacienti a metody: pacientů s jaterní cirhózou (střední věk , ± , let) bylo vyšetřeno na přítomnost funkčních variant genů pro ) a MMP- (G/A; rs ). U všech pacientů bylo provedeno měření gradientu tlaku v jaterních žilách, MMP- (-A; rs laboratorní a ultrazvukové vyšetření. Pro porovnání frekvence výskytu alel s pacienty s cirhózou zařazenými do studie byla pro zdravou populaci použita data z odborné literatury. Výsledky: Frekvence výskytu genotypů rs ( G- G %, G- G %, G- G %) u pacientů s cirhózou jater a u zdravé populace se neliší (p > , ). V případě genu pro MMP- , byl u našich pacientů pro variantu rs zjištěn jeden genotyp (wild typ GG). Nebyla zjištěna souvislost mezi frekvencí výskytu zkoumaných genotypů a závažností portální hypertenze nebo hodnotou Child-Pughova nebo MELD skóre. Závěr: Funkční varianty MMP- a MMP- nemají souvislost s portální hypertenzí u pacientů s cirhózou jater.

Klíčová slova: cirhóza – fibróza – genetický polymorfizmus – matrixová metaloproteináza hypertenze – portální

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 116–120

– matrixová metaloproteináza

–

Functional variants of metalloproteinase MMP- 1 and MMP- 7 genes have no Hereditárny relationship angioedém to the severity akoof príčina portalbolestí hypertension brucha

Liver cirrhosis is a final stage of different chronic liver diseases, associated with high morbidity and mortality. Major complications of cirrhosis such as bleeding from oesophageal varices, ascites, and hepatic encephalopathy are related to portal hypertension [ ]. Fibrosis and scarring of liver parenchyma leading to cirrhosis is a continuous process controlled by many factors. With chronic liver disease the extracellular matrix undergoes a process of remodelling, leading to new collagen formation and deposition. The extracellular matrix in chronic liver disease consists of type I and type III collagen [ ]. Tissue remodelling is regulated by molecular mechanisms, involving proteases, inhibitors and growth factors. The major role in extracellular matrix (ECM) degradation is played by matrix metalloproteinases (MMPs), a class of zinc and calcium-dependent enzymes, and their tissue inhibitors (TIMPs) [ ]. The three most relevant MMPs are gelatinase A (MMP- ), gelatinase B (MMP- ), and stromelysin (MMP- ), involved in the normal liver matrix degradation under physiological condition. In fibrotic liver there is net deposition of fibrillar matrix that is comprised predominantly of the interstitial collagens, types I and III. These triple helical molecules are relatively resistant to protease activity but are cleaved by interstitial collagenase MMP- [ ]. Another important collagenase is MMP- , which has been attributed to liver fibrosis under various pathological conditions [ , ], including cirrhosis and hepatocellular carcinoma [ ].

The MMPs genes are located on chromosome q [ ]. The gene for MMP- (which degrades fibrillar collagen types I and III) carries a promoter dimorphism at position , where either one ( G allele) or two ( G allele) guanines are detected. The importance of this functional variant in liver cirrhosis is not known. The single nucleotide poly-

morphism (SNP) in the MMP- gene Asp[G D]) was de(Glyscribed to be susceptible to liver cirrhosis [ ]. The relationship to portal hypertension is not known.

The aim was to study the significance of functional metalloproteinase MMP- and MMP- gene variants in cirrhotic patients and their relationship to portal hypertension.

Material and methods Patients A group of patients with proven liver cirrhosis, indicated for invasive haemodynamic measurement of portal hypertension, was included in the study. Liver cirrhosis was diagnosed on the basis of biochemical tests, clinical and ultrasound findings and/or liver biopsy, and the presence of portal hypertension diagnosed by hepatic vein catheterisation.

Hepatic vein catheterisation and a hepatic venous pressure gradient (HVPG) measurement were performed in all patients. The clinical data of patients with liver cirrhosis are given in tab. . The data for comparison of allele frequencies in our group of cirrhotic patients with healthy controls were obtained from literature [ , ].

The study was approved by the local Ethics Committee, and the protocol conformed to the latest ethical guidelines of the Declaration of Helsinki.

Informed consent was obtained from all subjects.

Method Measurement of HVPG Measurement of HVPG was performed using the classical wedged technique [ ]. Shortly after overnight fasting, patients were transported to the catheterisation room in supine position. Under local anaesthesia, a F catheter introducer was placed in the right jugular vein using the Seldinger technique. Under fluoroscopic control, a F balloon-tipped catheter (B. Braun Melsungen AG, Germany) was advan-

ced into the right hepatic vein in order to measure both the free hepatic venous pressure and the wedged hepatic venous pressure. All measurements were performed in triplicate.

HVPG was calculated as the difference between the wedged hepatic venous pressure and free hepatic venous pressure.

Laboratory analyses Biochemical and haematology examinations were performed by routine techniques on automatic analysers. The severity of liver disease was evaluated

by Child-Pugh and MELD score.

Genotyping of the MMP The functional variants of MMPbp; –A; rs ) and MMP(– (Gly Asp; rs ) genes were examined by standard PCR technique.

Genomic DNA was isolated from peripheral blood leucocytes and the polymorphic sites of MMP- /MMP- genes were detected using both the polyme-

Tab. . Characteristics of patients with liver cirrhosis in the study.

Tab. . Charakteristika pacientů s cirhózou jater zařazených do studie.

Parameter

Patients (n = )

age (years)

. ±

gender (M/F) No.

.

/

aetiology of cirrhosis (alcohol/viral/other incl. NASH) (%)

/

/

Child-Pugh A/B/C (%)

/

/

MELD score

. ±

bilirubin (μmol/l)

. ±

albumin (g/l)

. ± .

platelets (*

/l)

quick (INR)

± .

± .

ascites (%) encephalopathy (%) variceal bleeding (%) HVPG (mm Hg)

± .

*Data expressed as mean ± SD; HVPG: hepatic venous pressure gradient.

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 116–120

Hereditárny angioedém ako Hepatologie: príčina bolestí kazuistika brucha

doi:

.

/amgh

Autochtónny prípad vírusovej hepatitídy E na Slovensku Autochthonous case of hepatitis E virus in Slovakia R. Rosoľanka, K. Šimeková Klinika infektológie a cestovnej medicíny JLF UK UN Martin

Súhrn: Hepatitída E je vírusové ochorenie prenášané fekálne-orálnou cestou. Endemicky je viazaná na niektoré krajiny sveta, najčastejšie s nízkym hygienickým štandardom. Podľa údajov WHO (World Health Organization) z roku sa odhaduje cez miliónov prípadov výskytu hepatitídy E ročne. Na Slovensku a v okolitých európskych krajinách vrátane ČR sa vyskytuje najmä ako importovaná nákaza z postihnutých oblastí. V kazuistike je prezentovaný sporadický neimportovaný (autochtónny) prípad vírusovej hepatitídy E u -ročného pacienta.

Kľúčové slová: diferenciálna diagnostika – hepatitída E – sporadický výskyt Summary: Hepatitis E is a viral disease transmitted by the faecal-oral route. It is associated with some endemic parts of the world, most often with low hygienic standards. According to data from WHO (World Health Organization) in there are estimated to be over million cases of hepatitis E each year. In Slovakia and surrounding European countries, including the Czech Republic, the infection occurs mainly as an imported infection from the affected areas. Our case report describes a case of sporadic viral hepatitis E in a -year-old patient.

Key words: differential diagnosis – hepatitis E – sporadic occurrence

Vírus hepatitídy E (VHE) je príčinou endemicky a sporadicky sa vyskytujúcich hepatitíd [ ]. Jeho pôvodcom je neobalený RNA vírus z rodu Hepevirus z čeľade Hepeviridae. VHE je zatiaľ jediným zástupcom tohto rodu [ ].

Ochorenie sa prenáša fekálne-orálnou cestou, a to najmä kontaminovanou vodou. Vehikulom nákazy môžu byť aj exotické, tepelne neupravené potraviny. Klinický priebeh je podobný hepatitíde A, býva však ťažší a protrahovanejší. Obzvlášť závažný je priebeh u tehotných žien, kde letalita podľa niektorých údajov dosahuje – %.

Medzi endemické oblasti výskytu hepatitídy E patrí Mexiko, subsaharská Afrika, stredná, východná a južná Ázia a indický subkontinent [ , ]. Tento hepatotropný vírus má však široký rozsah genetickej diverzity, a preto bolo do súčasnej doby opísaných päť ge-

notypov. Práve výskyt genotypu je viazaný aj na vyspelé európske krajiny s vysokým hygienickým štandardom a nezávadnou pitnou vodou [ , ].

Diagnostika VHE sa zakladá na dôkaze protilátok v triede IgM a IgG alebo VHE RNA metódou PCR. Liečba je symptomatická, podobne ako pri ostatných vírusových hepatitídach. Očkovanie proti hepatitíde E zatiaľ nie je k dispozícii. Prevenciou je pitie nezávadnej pitnej vody a dodržiavanie zásad hygieny pri konzumácii potravín na cestách [ , ].

Kazuistika V marci bol na Klinike infektológie a cestovnej medicíny Univerzitnej nemocnice v Martine hospitalizovaný -ročný muž pre podozrenie na akútnu vírusovú hepatitídu. Pacient sa asi týždeň necítil dobre, bol slabý, mal

mierne nechutenstvo, bolesti hrdla, zvýšenú teplotu , °C. V priebehu týždňa sa jeho stav výrazne zhoršil, začal vracať, pociťoval intenzívne nechutenstvo, všimol si, že má tmavý moč, žltú pokožku a žlté skléry. Pacient bol odoslaný praktickým lekárom na oddelenie urgentného príjmu pre diferenciálnu diagnostiku ikteru a následne prijatý na Kliniku infektológie a cestovnej medicíny UNM s podozrením na akútnu vírusovú hepatitídu.

V osobnej anamnéze bol zaujímavý údaj o prekonaní hepatitídy v rokoch, bez bližšej špecifikácie. Epidemiologická anamnéza bola bez akýchkoľvek pozoruhodností.

Pri vstupnom vyšetrení bol pacient afebrilný, v objektívnom náleze dominoval ikterus kože a sklér, palpačná citlivosť v oblasti epigastria, hepatomegália (hepar + cm pod pravým reb-

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 121–123

Hereditárny angioedém Autochtónny prípad vírusovej ako príčina hepatitídy bolestí E na brucha Slovensku

Tab. . Vybrané laboratórne parametre.

Tab. . Selected laboratory parameters. pri prijatí . .

pri prepustení

. .

Albumín

, g/l (

, –

, )

, g/l

Bilirubín celkový

, μmol/l (<

, )

, μmol/l

Bilirubín konjugovaný

, μmol/l ( , – , )

, μmol/l

Protrombínový čas

, %(

, –

, )

, %

GMT

,

μkat/l (< ,

)

,

μkat/l

AST

,

μkat/l (< ,

)

,

μkat/l

ALT

,

μkat/l (< ,

)

,

μkat/l

μkat/l ( , – , )

,

μkat/l

ALP

,

Anti-HEVIgM

x

,

index ( – ,

)

Anti-HEVIgG

x

,

index ( – ,

)

rovým oblúkom) a hraničná splenomegália (hmatná bezprostredne pod ľavým rebrovým oblúkom).

Vstupné laboratórne parametre pacienta zobrazuje tab. . Okrem iného bola zaznamenaná len mierna elevácia zápalových parametrov, v krvnom obraze bez leukocytózy. RTG hrudníka, natívna RTG snímka brucha a USG abdomenu nevykazovali morfopatologické zmeny. Na základe laboratórnych parametrov a objektívneho nálezu bola zahájená symptomatická parenterálna liečba a diéta. Výsledky serologických vyšetrení na vírusy hepatitídy A, B a C boli negatívne. Vzhľadom na postupnú progresiu hyperbilirubinémie bolo u pacienta indikované MRCP, kde bol nález hodnotený ako negatívny. V ďalšom diferenciálnom diagnostickom postupe bol konzultovaný hepatológ a dopĺnené serológie na CMV, EBV a HSV. Následne sa realizovalo CT vyšetrenie brucha bez nálezu obštrukcie žlčových ciest alebo tumorózneho procesu. Vzhľadom na negatívne vyšetrenie serológií sa dopĺnili serológie na leptospirózu a hepatitídu E s pozitívnym dôkazom tvorby anti-VHE v IgM a IgG triede (tab. ).

Stav bol uzatvorený ako akútna vírusova hepatitída E, preto sa pokračovalo v podávaní symptomatickej terapie a diéte. Postupne dochádzalo k zlepšeniu klinického stavu, k ústupu

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 121–123

ikteru a úprave laboratórnych parametrov. Po dňoch hospitalizácie bol pacient prepustený do ambulantnej starostlivosti.

osôb, z toho počas prvej epidémie osôb a počas druhej osôb, pričom sa potvrdil prameň nákazy z chovov prasiat domácich [ ]. Analýza získaných vzoriek verifikovala prítomnosť genotypu nie len u nakazených pacientov, ale aj u prasiat domácich a divokých [ ]. Môžeme teda vysloviť predpoklad, že práve genotyp mohol byť príčinou autochtónne získanej hepatitídy u našeho pacienta, podobne ako to bolo pri autochtónnych prípadoch VHE v ČR, a teda je nutné v diferenciálno-diagnostickom postupe pri vyšetrovaní hepatitíd myslieť aj na túto formu hepatitídy.

To môže uchrániť pacienta pred ďalšími zbytočnými a často aj stresujúcimi vyšetreniami.

Záver Diskusia Podľa literárnych údajov sa vírusová hepatitída E vyskytuje na Slovensku a v okolitých krajinách vrátane ČR najmä ako nákaza importovaná z endemických oblastí [ – ].

Prvé dva prípady opísali na Slovensku Stankovič et al v roku [ ].

Odvtedy boli diagnostikované ďalšie štyri importované ochorenia, posledné v marci [ ]. Naša kazuistika však opisuje prípad pacienta, u ktorého aj napriek negatívnej epidemiologickej a cestovnej anamnéze bola potvrdená hepatitída E. Pravdepodobne išlo o autochtónne získané ochorenie. Aj napriek tomu, že typicky sa VHE prenáša fekálne-orálnou cestou, podľa CDC (Centrum for Disease Control and Prevention) je možná ďalšia forma prenosu najmä pri sporadicky sa vyskytujúcich hepatitídach E v rozvinutých krajinách. Ide o konzumáciu surového alebo tepelne nedostatočne upraveného mäsa z ošípanej, diviaka, prípadne aj jeleňa [ ]. Výskyt VHE však ani za týchto okolností nemusí byť len sporadický. Českí autori opisujú objavenie sa dvoch epidémií VHE v rokoch – v Ústeckom kraji v ČR. Pri týchto epidémiách ochorelo dovedna

Na základe opísanej kazuistiky vírusovej hepatitídy E môžeme odporučiť zaradenie diagnostiky tejto nozologickej jednotky do diferenciálnej diagnostiky ochorení pečene aj v geografických lokalitách, ktoré zatiaľ neboli označené za endemické oblasti výskytu.

Literatúra . World Health Organisation. Media Centre. Hepatitis E. [online]. Available from: http:/ / www.who.int/ mediacentre/ fact sheets/fs /en/. . Husa P. Virová hepatitída E. In: Beneš J et al. Infekční lekárství. . ed. Galén : . . Vaništa J. Hepatitída E. In: Beran J, Vaništa J et al. Základy cestovního lekárství. . ed. Galén : – . . Szilágyiová M, Šimeková K et al. Infektológia pre prax. Bratislava: Herba : – . . Robertson B. Hepatitis A and E. In: Mahy BW, Wolker T. Topley and Wilson‘s microbiology and microbial infections – Virology.

London : – . . Stankovič I, Ondrušková M, Šišková Ľ et al. Prvé prípady importovanej hepatitídy E v Slovenskej republike. Interná Med ; : – . . Szilágyiová M, Nováková E, Šimeková K et al. Vírusová hepatitída E importovaná občanom SR z Vietnamu. Interná Med ; : – . . Centers for disease control and prevention. Hepatitis E FAQs for health pro-

Hereditárny Klinická a experimentální angioedém ako gastroenterologie: príčina bolestí brucha přehledová práce

doi:

.

/amgh

Poruchy motility pažeráka – Chicagska klasifikácia, v .

Esophageal motility disorders – The Chicago classification, v .

M. Ďuriček, P. Bánovčin, R. Hyrdel Interná klinika gastroenterologická JLF UK a UN Martin

Súhrn: Posledná klasifikácia porúch pažerákovej motility na základe high resolution manometrie (HRM) vznikla v roku .

Odvtedy používanie HRM v klinickej praxi a početné klinické štúdie priniesli množstvo poznatkov a nový pohľad na interpretáciu nameraných údajov. Tieto informácie bolo potrebné zohľadniť v novej klasifikácii. Aktualizovaná Chicagska klasifikácia, ktorá dostala označenie v . , je stručnejšia a prehľadnejšia a výraznejšie sa približuje klinickej praxi. Je výsledkom stretnutia členov medzinárodnej pracovnej skupiny pre HRM (International HRM working group) v roku v Chicagu. V článku čitateľov oboznamujeme s novou klasifikáciou s dôrazom na najdôležitejšie zmeny oproti jej predchádzajúcej verzii.

Kľúčové slová: manometria pažeráka – Chicagska klasifikácia – peristaltika pažeráka – dolný pažerákový zvierač Summary: The last classification of oesophageal motility disorders was developed in based on high resolution manometry (HRM). Since then, the use of HRM in clinical practice and clinical studies brought significant knowledge and a new perspective on measured data interpretation. This information was necessary to be taken into account when developing the reclassification. The updated Chicago classification v . is more concise and synoptic and significantly approximates to the clinical practice. It results from a meeting of members of the International Working Group on HRM (International HRM Working Group) in in Chicago.

The article brings new classification with an emphasis on the most important changes as compared to the previous version.

Key words: esophageal manometry – Chicago classification – peristalsis of the esophagus – the lower oesophageal sphincter

High resolution manometria (HRM) v súčasnosti už plne nahradila konvenčnú manometriu v dia gnostike porúch pažerákovej motility. HRM je v porovnaní s konvenčnou ľahšie hodnotiteľná, časovo menej náročná a poskytuje oveľa detailnejšie a presnejšie údaje. Výrazne tiež prispela k pochopeniu fyziológie peristaltiky pažeráka aj patofyziológie jednotlivých porúch motility. Pre potreby interpretácie údajov bola vytvorená tzv. Chicagska klasifikácia porúch pažerákovej motility. Jej prvá verzia vznikla po stretnutí Medzinárodnej pracovnej skupiny pre manometriu pažeráka (International HRM Working Group) v San Diegu v roku [ ]. Nasledujúca aktualizácia prišla v roku po stretnutí v Ascone. Odvtedy niekoľko zásad-

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 130–138

ných klinických štúdií prišlo s výsledkami, ktoré zmenili pohľad na interpretáciu nameraných údajov. Navyše, používanie HRM v klinickej praxi ukázalo, že klasifikácia je príliš komplikovaná a nejednoznačná. Preto po stretnutí HRM working group v Chicagu v roku vyšla v . Chicagskej klasifikácie. Ide o jej druhú zásadnú aktualizáciu.

Indikácie HRM je plne indikovaná v diferenciálnej diagnostike dysfágie, a to v prípade, že sa nenašla morfologická príčina, či už endoskopicky, báryovým kontrastným vyšetrením alebo inými zobrazovacími technikami. Pred zavedením pH/MII pH metrie umožňuje zistiť presnú anatomickú lokalizáciu dol-

ného pažerákového zvierača (LES).

Dôležitú úlohu zohráva aj v predoperačnom zhodnotení pacientov, u ktorých sa zvažuje antirefluxná operácia (zvlášť v prípade, že prichádza do úvahy aj iná diagnóza, napr. achalázia).

Význam má aj v zhodnocovaní symptomatických pacientov s dysfágiou po operácii alebo endoskopickom výkone na pažeráku (fundoplikácia, Hellerova myotómia, dilatácia, POEM).

HRM spravidla nebýva vyšetrením prvej voľby pri bolestiach na hrudníku alebo pažerákových symptómoch, a to hlavne pre nízku pravdepodobnosť zistenia klinicky závažnej poruchy motility. Samotná nebýva prínosná ani pri stanovení alebo potvrdení GERD, pretože namerané parametre nekorelujú so závažnosťou GERD [ ].

Poruchy Hereditárny motility pažeráka angioedém – Chicagska ako príčina klasifi bolestí kácia, brucha v3.0

Tab. . Kontrakcia pažeráka.

Tab. . Contraction of the esophagus.

Sila kontrakcie zlyhaná slabá neefektívna normálna hyperkontraktilná

DCI < mmHg/s/cm DCI > mmHg/s/cm, ale < zlyhaná alebo slabá DCI > mmHg/s/cm, ale < DCI ≥ mmHg/s/cm

Charakter kontrakcie predčasná fragmentovaná intaktná

DL > , s veľký zlom (> cm) na mmHg izobarickej kontúre s DCI > nespĺňa hore uvedené diagnostické kritériá

Charakter intrabolusového tlaku panezofageálna presurizácia kompartmenalizovaná presurizácia EGJ normálna

( mmHg izobarická kontúra) presurizácia s tlakom > mmHg – od UES po EGJ presurizácia s tlakom > mmHg – od začiatku kontrakcie po EGJ presurizácia ohraničená oblasťou medzi LES a CD žiadna presurizácia > mmHg

a

mmHg/s/cm mmHg/s/cm

b

mmHg/s/cm

c

Obr. . Kontrakcia hodnotená z hľadiska sily: a) zlyhaná, b) slabá, c) normálna. Nález % kontrakcie ako na obr. a) znamená neprítomnú peristaltiku. Nález nadpolovičnej väčšiny kontrakcií ako na obr. a) alebo b) znamená neefektívnu pažerákovú motilitu.

Fig. . Contraction vigour: a) failed, b) weak, c) normal. Presence of % peristalsis as seen in fig. a) signifies aperistalsis.

Presence of > % of peristalsis as seen in fig. a) or b) signifies ineffective esophageal motility.

Meranie S cieľom štandardizovať meranie sa ustanovil tzv. Chicagsky protokol vyšetrenia. Podľa neho sa zaznamená pokojový tonus pažeráka a pokračuje

sa sériou desať hltov vody s objemom ml [ ]. Vyšetrenie sa ukončuje tzv. rapid swallow testom, pri ktorom sa sleduje odpoveď pažeráka na rýchlo za sebou nasledujúce hlty vody. Význam

protokolu spočíva v zistení tlakových pomerov v pažeráku v pokoji a bez záťaže, keď je možné zhodnotiť ezofagogastrickú junkciu (esophago-gastric junction – EGJ) z hľadiska prítomnosti

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 130–138

Hereditárny Gastrointestinální angioedém ako príčina onkologie: bolestí kazuistika brucha

doi:

.

/amgh

Atypický obraz infiltrace tračníku lymfomem u pacienta s chronickou lymfatickou leukemií Atypical picture of colon infiltration with lymphoma in a patient with chronic lymphocytic leukaemia J. Štefánek , P. Morávková , P. Žák , J. Laco , M. Nová , M. Kopáčová Interní oddělení, Nemocnice Havlíčkův Brod II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Fingerlandův ústav patologie, LF UK a FN Hradec Králové

Souhrn: Uvádíme případ letého pacienta s chronickou lymfatickou leukemií, u kterého byla pro dyspeptické obtíže provedena koloskopie s nálezem mnohočetných drobných nodulací sliznice a vícečetných drobných přisedlých lézí makroskopicky imponujících jako hyperplastické léze. Endoskopický nález na tračníku byl necharakteristický, difuzní. Histologické vyšetření bioptických vzorků následně prokázalo postižení terminálního ilea a tlustého střeva buňkami malobuněčného B lymfomu.

Klíčová slova: chronická lymfatická leukemie – koloskopie – střevní manifestace – lymfom Summary: We present a case of a -year-old patient with chronic lymphocytic leukaemia and vague dyspeptic symptoms. The endoscopic image of the large intestine and terminal ileum detected multiple nodular and polypous lesions. Histological examination of biopsy specimens confirmed significant affection of both small and large intestinal mucosa by B-cell small lymphocytic lymphoma.

Key words: chronic – lymphocytic – leukaemia – colonoscopy – intestines – lymphoma

Prezentujeme případ letého pacienta, který byl koloskopicky vyšetřen v říjnu na pracovišti II. interní kliniky FN Hradec Králové pro intermitentní bolesti břicha s vazbou na defekaci.

Popis případu Jde o pa cienta hematologicky sledovaného pro chronickou lymfocytární leukemii (CLL) diagnostikovanou v roce , který prodělal šest cyklů chemoterapie FC (fludarabin + cyklofosfamid) v roce a šest cyklů chemoterapie FCR (fludarabin + cyklofosfamid + anti-CD protilátka rituximab) v roce – s dosažením parciální remise. V roce došlo

k progresi onemocnění, proto byla podána imunochemoterapie ve složení rituximab/dexamethazon a po navození remise byla v roce u pacienta provedena nepříbuzenská alogenní transplantace krvetvorných buněk s redukovaným přípravným režimem.

Po transplantaci byla navozena kompletní remise CLL a % rádcovský chimérizmus. V kostní dřeni byla pomocí imunofenotypizace detekována minimální reziduální choroba. V roce došlo k další progresi s generalizovanou lymfadenopatií axilární, mediastinální a retroperitoneální. Následně byly v roce podány tři cykly chemoterapie RCD (rituximab + cyklofosfamid + dexametazon) s dosažením

parciální remise. Pacient byl nadále dispenzarizován v hematologické ambulanci a v říjnu byl koloskopicky vyšetřen pro výše zmíněné dyspeptické obtíže dolního typu s intermitentními bolestmi břicha. Další varovné symptomy jako průjmy, váhový úbytek a krev ve stolici nebyly přítomny. Laboratorní vyšetření pacienta z této doby neprokázala patologii v krevním obraze (hemoglobin g/l, trombocyty × /L) ani významnější známky malnutrice (celková bílkovina , g/l, sérový albumin , g/l). Při fyzikálním vyšetření nebyla přítomna lymfadenopatie v palpačně přístupných lokalizacích.

Byla provedena pankoloskopie včetně intubace terminálního ilea.

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 141–145

Hereditárny Atypický obraz angioedém infiltraceako tračníku príčina lymfomem bolestí brucha u pacienta s chronickou lymfatickou leukemií

Obr. . Okrsky viditelně hyperplastické lymfatické tkáně při postižení střevní sliznice malobuněčným lymfomem (nodulace s normálním slizničním krytem).

Fig. . Patches of visibly hyperplastic lymphatic tissue due to affection by small cell lymphoma (nodules with normal mucosal layer).

V terminálním ileu byly nalezeny vícečetné drobné nodulace odpovídající makroskopicky fokální nodulární hyperplazii lymfatik (obr. ), jak ji vídáme u mladších zdravých osob.

V celém rozsahu tračníku byly patrny okrsky sliznice s obdobně vyhlížejícími nodulacemi krytými normální sliznicí. Dále pak desítky drobných přisedlých lézí velikosti do mm makroskopicky hyperplastického vzhledu (obr. ). Některé z těchto lézí byly sneseny bioptickými kleštěmi a odeslány na histologické vyšetření. V aborálním transverzu byl nalezen nápadnější stopkatý polyp o velikosti mm, který byl snesen polypektomickou kličkou a taktéž histologicky vyšetřen. Histologický nález ze všech bioptovaných lézí prokázal difuzní infiltraci sliznice tenkého a tlustého střeva non-Hodgkinovým B lymfomem, který fenotypicky odpovídá chronické lymfocytární leukemii/lymfomu z malých leukocytů (small lymphocytic lymphoma – CLL/SSL) s pozitivním průkazem CD a CD -pozitivních buněk (obr. ). Histologické vyšetření stopkatého polypu odstraněného polypektomicky prokázalo tubulární low-grade adenom, kde ve stromatu je rovněž přítomna infiltrace lymfomovými buňkami (obr. ). Kontrolní vyšetření mimo

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 141–145

Obr. . Infiltrace sliznice tlustého střeva malobuněčným lymfomem napodobující hyperplastický polyp v bílém světle (vlevo) a s využitím narrow band imaging (vpravo).

Fig. . Infiltration of colonic mucosa by small cell lymphoma mimicking a hyperplastic polyp in white light (left) and narrow band imaging (right).

Obr. . Objemný nodulární lymfoidní infiltrát CLL/SLL, na jehož povrchu jsou rezidua sliznice tlustého střeva (hematoxylin-eozin, původní zvětšení ×). Infiltrát CLL/SLL sestává z malých a středně velkých lymfoidních elementů, které destruují sliznici tlustého střeva (vložený detail, hematoxylin-eozin, původní zvětšení ×).

Fig. . Nodular lymphatic CLL/SLL infiltrate covered with remnats of colonic mucosa (hematoxylin-eosin, × magnification). The infiltrate consists of smalland medium-sized lymphatic elements destructing intestinal mucosa (detail, × magnification). progrese intraabdominální lymfadenopatie prokázalo nárůst leukemické populace při CLL na , % a smíšený dárcovský chimérizmus ( % dárce).

Vyšší proliferační aktivita ve vyšetřených vzorcích upozorňuje na agre-

sivnější biologické chování CLL/SLL. Pacient byl předán zpět do péče hematologické ambulance. K potlačení relapsu CLL/SLL byla naplánována terapie v kombinaci rituximab a bendamustin, po zaléčení pak dle efektu

Hereditárny IBD: přehledová angioedém práce ako príčina bolestí brucha

doi:

.

/amgh

Vedolizumab v léčbě Crohnovy choroby Vedolizumab in the therapy of Crohn’s disease M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s. a Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, . LF UK a VFN v Praze

Souhrn: Vedolizumab je monoklonální IgG antiintegrinová protilátka, která byla před několika měsíci povolena k léčbě nemocných s idiopatickými střevními záněty v klinické praxi v zemích EU. Během tohoto roku se očekává, že bude dostupná také v České republice.

Provedený klinický výzkum nazvaný GEMINI II-III ukázal vysokou efektivitu a bezpečnost vedolizumabu v léčbě nemocných se středně až vysoce aktivní Crohnovou chorobu. Výhodou léčby vedolizumabem je vysoká účinnost také u nemocných, kteří selhali nebo ztratili odpověď na anti-TNFα léčbu, setrvalý efekt, který v průběhu dlouhodobého podávání narůstá, minimální imunogenicita preparátu a velmi vysoká bezpečnost, která je podmíněna selektivním účinkem na trávicí trakt. Určitou nevýhodu může být relativně pomalý nástup protizánětlivého účinku, omezený vliv na mimostřevní projevy IBD a malý potenciál pro hojení perianální Crohnovy nemoci.

Klíčová slova: vedolizumab – Crohnova choroba – biologická léčba Summary: Vedolizumab is a monoclonal IgG anti integrine antibody, which a few months ago was approved in the European Union for clinical practice use in the therapy of idiopathic bowel diseases. It is expected that this year vedolizumab will be available on the market in the Czech Republic. The clinical research called GEMINI II-III proved that vedolizumab is a very effective drug in patients with moderate to severe Crohn’s disease. Significant advantages of vedolizumab therapy include high efficacy in patients failing on anti-TNFα therapy, sustained response with increasing effect over time, minimal drug immunogenicity and high safety drug profile, which is caused by high selectivity for gastrointestinal tract. There are some disadvantages or uncertainties, which include a slow anti-inflammatory therapeutic response, restricted effect on extraintestinal manifestations and limited potential for healing of perianal Crohn’s disease.

Key words: vedolizumab – Crohn’s disease – biological therapy

Crohnova choroba (CN) je chronické zánětlivé, autoimunitně mediované onemocnění trávicího ústrojí s nejasnou etiologií, které má u většiny nemocných progresivní průběh s četnými komplikacemi (perforace, striktury).

V medikamentózní terapii se uplatňují mesalaziny, glukokortikoidy, antibiotika, imunosupresiva ze skupiny purinových antimetabolitů, popřípadě methotrexát a enterální výživa. V případech, u kterých není patrná dostatečná odpověď na podanou konvenční medikamentózní terapii, přichází v úvahu biologická léčba nebo chirurgický výkon.

Biologickou léčbou Crohnovy nemoci rozumíme podávání monoklonálních protilátek, které jsou zaměřeny na konkrétní struktury v kaskádě

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 146–150

zánětlivé reakce. Jedním z důležitých cílů této léčby je inaktivace tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) – glykoproteinu, jenž je uvolňován z aktivovaných bílých krvinek, epiteliálních, endoteliálních buněk a z komponent makrofágo-monocytového systému.

TNFα se významnou měrou podílí na poškození tkáně a vzniku klinických obtíží. Podle hlavního mechanizmu protizánětlivého účinku je skupina těchto léčiv označována jako anti-TNFα léčba.

Protizánětlivý mechanizmus účinku anti-TNFα protilátek je vysvětlován vazbou na solubilní (s-TNFα) a transmembránově vázaný (tm-TNFα) tumor nekrotizující faktor alfa. Po vazbě na tm-TNFα dochází k tzv. reverzní signalizaci s následným snížením syntézy prozánětlivých cytokinů v příslušné

imunokompetentní buňce. Navíc je vazbou na tm-TNFα také indukována tzv. vnitřní cesta apoptózy. Bylo zjištěno, že anti-TNFα léčiva indukují apoptózu pouze určité subpopulace T lymfocytů a to jen v místech aktivního zánětu a nikoliv u všech cirkulujících imuno-kompetentních buněk. Od roku , kdy byla anti-TNFα léčba v USA zavedena do léčebných schémat nejprve pro pacienty s Crohnovou chorobou ( ) a později pro nemocné s ulcerózní kolitidou ( ) a dětské pacienty s CN, resp. ulcerózní kolitidou (UC) ( , resp. ), došlo k postupné úpravě léčebných strategií. Původní koncepce jednorázového podání nebo tzv. bridging terapie, byla v polovině minulého decennia zcela opuštěna a byla nahrazena dlouhodo-

Hereditárny Vedolizumab angioedém vako léčbě príčina Crohnovy bolestíchoroby brucha

bou (cyklickou) terapií, jenž se skládá z indukční a následné udržovací fáze.

Tento přístup se ukázal být nejefektivnější léčebnou modalitou, která doplněná o současné užívání imunosupresivně působících látek (azathioprin, -merkaptopurin, methotrexát), je v krátkodobém horizontu několika měsíců efektivní až u % IBD pacientů a v dlouhodobém pohledu několika let z ní profitují ₂⁄₃ pacientů, kteří odpověděli na indukční fázi léčby. Největším přínosem biologické léčby bylo rozšíření účinné medikamentózní léčby pro těžké IBD pacienty, pro léčbu komplikované perianální CN a jako záchranná terapie u nemocných s těžkým relapsem UC nereagující na intravenózní podání glukokortikoidů. Z klinického pohledu je impozantní velmi promptní nástup protizánětlivých účinků infliximabu a to během několika desítek hodin po jednorázovém podání. Významnými limity biologické léčby byly od počátku vysoké ekonomické náklady, výskyt závažných nežádoucích účinků, především oportunních infekcí, relativně vysoká imunogenicita chimerických protilátek a většinou jen krátkodobý efekt léčby. Ztráta odpovědi na medikamentózní terapii tzv. sekundární selhání se dostavuje v prvním roce léčby až u % původně odpovídajících na indukční fázi a v dalším sledování ztrácí každý rok odpověď cca – % nemocných. Výše uvedené limity a ne zcela jasný dlouhodobý příznivý vliv biologické léčby zůstávají nevyřešenými problémy, které brání širokému využití tzv. top-down strategie anti-TNFα protilátek [ ]. Novou variantou biologické terapie představují protilátky proti integrinovým receptorům na povrchu aktivovaných leukocytů nebo proti tzv. adresinům exprimovaným na povrchu endoteliálních buněk. Tato nová skupina biologické léčby je označována jako anti-integrinová nebo anti-adresinová terapie.

Jde o látky blokující vycestování bílých krvinek z kapilární sítě do střevní tkáně. Preklinické výzkumy a klinická

hodnocení fáze I a II s humanizovanou IgG protilátkou vedolizumabem, jehož cílem je vazba na integrinové receptory a b na aktivovaných bílých krvinkách, prokázaly vysokou selektivitu účinku na trávicí trubici, podmiňující relativně malý výskyt vedlejších účinků, především oportunních infekcí.

Pozitivní výsledky indukovaly provedení rozsáhlých klinických studií fáze III, které byly označované jako GEMINI II a GEMINI III. Zjištěné a velmi příznivé výsledky těchto klinických hodnocení u nemocných s CN byly v minulém roce publikovány ve světovém písemnictví [ , ].

GEMINI II Randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, klinická studie fáze III, která proběhla v letech ve centrech zemí.

– Do studie byli zařazeni nemocní s CN se střední až vysokou aktivitou (CDAI ) a s vyšší hodnotou CRP – (> , mg/l) nebo vyšší hodnotou fekálního kalprotektinu (> mg/g stolice) nebo s pozitivním nálezem vředů při koloskopickém vyšetření nebo při MR/ CT enterografickém vyšetření.

Do studie byli zařazeni nemocní, kteří neměli klinickou odpověď na terapii glukokortikoidy, imunosupresiva nebo anti-TNFα léčbu [ ].

Design studie GEMINI II Indukční fáze byla hodnocena podle odpovědi pa cientů v randomizované a placebem kontrolované kohortě . VDZ v dávce mg byl aplikován v týdnech a a v týdnu byla zhodnocena odpověď na terapii. Randomizace byla stratifikována podle předcházející terapie glukokortikoidy, imunosupresivy, biologickou léčbou nebo jejich kombinací. Podíl nemocných s předcházející anti-TNFα terapií byl omezen max. na % ze všech zařazených do klinického hodnocení.

Aby byl v udržovací fázi studie dostatečný počet probandů, byla pro indukční léčbu otevřena ještě kohorta ,

ve které nemocní dostávali vedolizumab (VDZ) v režimu „open label“, tj. všichni dostali účinnou látku v týdnech a . Jako pozitivní klinická odpověď bylo hodnoceno snížení indexu CDAI o a více bodů v týdnu v porovnání s výchozím stavem. Pacienti s příznivou odpovědí na indukční léčbu byli z obou kohort randomizováni do udržovací fáze studie v poměru : : , tj. VDZ jednou za osm týdnů, VDZ jednou za čtyři týdny nebo k podávání placeba až do týdne . Nemocní, kteří nedosáhli klinické odpovědi v týdnu , dostávali dále VDZ po čtyřech týdnech, a to až do konce studie. Dávka glukokortikoidů mohla být snižována a posléze vysazena až od týdne ; imunosupresiva mohla být ponechána po celou dobu studie vyjma amerických center, kde bylo nutné podávání imunosupresiv po týdnu ukončit.

Výsledky indukční fáze studie (týden ) Indukční část studie měla dva primární cíle – určit podíl nemocných s významnou klinickou odpovědí (snížení indexu CDAI o více než bodů) a dosažení klinické remise (celková hodnota CDAI ≤ bodů) v týdnu . Do indukční fáze bylo randomizováno celkem pacientů z kohorty . V týdnu po dvou infuzích VDZ dosáhlo klinické remise celkem ( , %) nemocných z léčených; v porovnání s deseti pacienty ( , %) ze ve skupině s placebem. Rozdíl ve výsledcích obou skupin byl statisticky signifikantní (p = , ). Významnou klinickou odpověď mělo nemocných ( , %) na VDZ a pacientů ( , %) s placebem (p = , ); rozdíly v obou skupinách však nedosáhly statistické významnosti.

Výsledky udržovací fáze (týden ) Primárním cílem udržovací fáze byl poměr nemocných s dosaženou klinickou remisí v týdnu ; sekundárními cíli bylo zjistit počet nemocných s vý-

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 146–150

Hereditárny Vybrané kapitoly angioedém z vnitřního ako príčina lékařství: bolestí přehledová brucha práce

doi:

.

/amgh

Nová perorální antikoagulancia – přednosti a úskalí léčby Novel oral anticoagulants – the advantages and drawbacks of the therapy Článek lze stáhnout zde: Informace o stahování QR kódů naleznete na: www.qr-kody.cz/qr-ctecka

J. Bultas Ústav farmakologie, . LF UK v Praze

Souhrn: S nástupem každé nové skupiny léčiv zákonitě po velkém očekávání přichází období kritického hodnocení. Z pohledu gastroenterologa je určitým rozčarováním při užití některých nových perorálních antikoagulancií vyšší výskyt krvácení do trávicího traktu v porovnáním s warfarinem. Zvýšení incidence gastrointestinálních hemoragických příhod pozorujeme jak u přímého inhibitoru trombinu – dabigatranu, tak i některých přímých inhibitorů faktoru Xa – xabanů, konkrétně rivaroxabanu a edoxabanu. Ve studiích . fáze klinického hodnocení, v metaanalýzách i v analýzách registrů je pozorován relativní nárůst všech krvácení i velkých krvácení do traktu asi o čtvrtinu až polovinu, v absolutních hodnotách však je zvýšení incidence v průměru malé, jen , %. Nicméně u jednotlivých léčiv může být absolutní nárůst větší, v případě rivaroxabanu např. %. Vzhledem k tomu, že mezi jednotlivými představiteli jsou mg), mají riziko vyšší a léčba apixabanem není spojena s vyšší incivýznamné rozdíly – rivaroxaban a dabigatran (v dávce × dencí gastrointestinálního krvácení, je vhodné u osob s vysokým rizikem gastrointestinálního krvácení volit k antikoagulační léčbě optimálně apixaban. Výskyt krvácení do traktu narůstá za řady okolností zvyšujících expozici jednotlivými léčivy. K těmto faktorům patří zejména lékové a potravinové interakce, pokles renálních funkcí, nižší hmotnost či některé farmakogenetické vlivy. Nezávisle na hladině antikoagulancia zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení také užívání nesteroidních (i steroidních) antiflogistik, infekce Helicobacter pylori či např. divertikulóza.

Klíčová slova: gastrointestinální krvácení – dabigatran – rivaroxaban – apixaban – edoxaban Summary: An advent of each new group of drugs associated with big expectations is inevitably followed by a period of critical evaluation. From the perspective of a gastroenterologist, a higher incidence of bleeding in the gastrointestinal tract associated with the use of some of the novel oral anticoagulants in comparison with warfarin is somewhat disappointing. Increased incidence of gastrointestinal haemorrhagic events was observed in both direct thrombin inhibitor – dabigatran, as well as some direct factor Xa inhibitors – xabans, specifically in rivaroxaban and edoxaban. In phase III clinical studies, the meta-analyses and analyses of registers has observed a relative increase in all bleeding events as well as major bleeding into the gastrointestinal tract of about a quarter to a half, but in absolute values the increase in the incidence is on average low, only . %. However, for the individual drugs the absolute increase may be greater, e.g. in the case of rivaroxaban %. Given the fact that there are significant differences amongst individuals, rivaroxaban and dabigatran (at a dose of × mg) have a higher risk and the therapy with apixaban is not associated with a higher incidence of gastrointestinal bleeding, it is advisable for people at high risk of gastrointestinal bleeding to choose apixaban as the optimal anticoagulation therapy. The incidence of bleeding in the gastrointestinal tract is growing for a number of reasons, which increase the exposure to different drugs. These factors include in particular drug and food interactions, decreased renal functions, lower weight and some pharmacogenetic factors. Independently of the level of anticoagulants, the risk of gastrointestinal bleeding increases also the use of non-steroidal (even steroidal) anti-inflammatory drugs, infection with Helicobacter pylori or e.g. diverticulosis.

Key words: gastrointestinal bleeding – dabigatran – rivaroxaban – apixaban – edoxaban

Recentně zavedená perorální antikoagulancia, ať ze skupiny gatranů – přímých inhibitorů trombinu či xabanů – přímých inhibitorů faktoru Xa, jsou nepochybně významným příno-

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 152–160

sem v léčbě a v profylaxi trombotických a trombembolických příhod. Skupina NOAC – New Oral AntiCoagulants či příhodněji Non-vitamin K Oral AntiCoagulants – byla označena za nej-

významnější inovaci ve farmakologii v prvém desetiletí nového milénia.

Dnes, po deseti letech od zavedení NOAC do praxe, je nutno zhodnotit jejich význam a zodpovědět otázku, jaké

Nová perorální Hereditárny antikoagulancia angioedém ako – přednosti príčina bolestí a úskalíbrucha léčby

Tab. . Farmakologická charakteristika nových perorálních antikoagulancií.

Tab. . Pharmacological characteristics of novel oral anticoagulants.

Dabigatran (Pradaxa) mechanizmus účinku

přímá kompetitivní inhibice trombinu

biologická dostupnost

– % (zvýšená při inhibici P-gp)

nástup účinku (p.o. podání)

–

min

dosažení max. efektu (tmax)

– hod

plazmatický poločas (t / )

–

Rivaroxaban (Xarelto)

Apixaban (Eliquis)

– % (mírně zvýšena potravou) –

–

min

–

– hod

hod

Edoxaban (Lixiana)

přímá kompetitivní inhibice f. Xa

v mladém/středním věku – hod u seniorů – hod

% min

– –

% min

– hod

– hod

–

–

hod

hod

vazba na plazmat. proteiny

nízká (částečně dialyzovatelný)

vysoká (nedialyzovatelný)

vysoká (nedialyzovatelný)

střední (nedialyzovatelný)

renální vylučování

% vysoké riziko kumulace, redukce dávky až KI při renální insuficienci

% (další třetina eliminována renálně již jako inaktivní metabolit) nízké riziko kumulace u renální insuficience

% nízké riziko kumulace u renální insuficience

– % střední riziko kumulace u renální insuficience

účast transportních syst. na bioeliminaci

P-gp (jen u proléčiva – dabigatran etexilátu)

P-gp, BCRP

P-gp, BCRP

P-gp

účast izoenzymů CYP na biotransformaci

ne

CYP A

CYP A

ne

monitorování (jen za specif. situace – před operací, při krvácení apod.)

aPTT – orientace o funkční aktivitě Hemoclot – stanovení koncentrace

kalibrovaná kvantitativní analýza aktivity anti-Xa (anti f. Xa assay), ostatní testy jako aPTT, Heptest, INR aj. jsou ovlivněny, nehodí se však k monitorování

antidotum ( . či . fáze hodnocení)

idarucizumab, aripazin

adaxanet α, aripazin

P-gp – glykoprotein P, BCRP – breast cancer resistence protein (eliminační pumpy), CYP A – izoenzym cytochromového systému A (transformační oxidáza), aPPT – aktivovaný parciální tromboplastinový čas, INR – International Normalised Ratio

jsou přednosti a kde jsou slabiny této lékové skupiny. Vzhledem k tomu, že článek je směřován na gastroenterologickou veřejnost, je pozornost věnována též krvácení do trávicího traktu.

Jaké jsou přednosti a jaká jsou úskalí vedení léčby NOAC? Beze sporu hlavním důvodem inovace byla potřeba standardního, dobře predikovatelného antikoagulačního účinku perorálního antikoagulancia.

Zásah do tak důležitého reparačního mechanizmu, jakým je hemostáza, není bez rizika. Již malé poddávkování hrozí trombotickými komplikacemi,

naopak přestřelení dávky významně zvyšuje výskyt krvácení.

Donedávna jediná skupina perorálních antikoagulancií, antivitaminů K, je velmi problematická, důvodem jsou velké a špatně odhadnutelné rozdíly v antikoagulačním působení. Variabilita je interindividuální – rozdíly v dávkování mezi jedinci jsou více než desetinásobné – při dávkování warfarinu není výjimkou denní dávka menší než , mg či vyšší než mg. Příčinou této velké variability jsou zejména farmakogenetické vlivy. Daleko menší je již variabilita intraindividuální, tj. výkyvy antikoagulačního efektu v prů-

běhu léčby. Ty jsou dány zejména potravinovými a lékovými interakcemi.

Naopak, velkou předností jsou minimální rozdíly v antikoagulačním účinku před podáním léku a po něm (trough/peak). Důvodem malého kolísání je dlouhý biologický poločas warfarinu i dlouhý plazmatický poločas koagulačních faktorů závislých na vitaminu K. Zmíněná velká variabilita účinné dávky vyžaduje monitorování efektu pomocí protrombinového času – INR. Nicméně tato „bída“ warfarinu, tedy nutnost kontroly efektu, je na druhou stranu jeho „leskem“. Díky monitoro-

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 152–160

Hereditárny angioedém ako príčina Různé:bolestí zprávybrucha z akcí

ECCO – Inflammatory Bowel Diseases ECCO – Inflammatory Bowel Diseases Největším rizikem relapsu UC je nízká adherence k léčbě Chování nemocných nekoresponduje s tím, co pro ně lékaři považují za nejlepší – a to mnohem častěji, než si jsou zdravotníci ochotni připustit. Jeden z hlavních rozporů mezi ideálním světem klinických studií a běžnou praxí představuje fakt, že pacienti berou jen zlomek předepsaných léků – a platí to napříč medicínou.

Optimistické odhady Světové zdravotnické organizace (WHO) udávají, že chronicky nemocní skutečně podle předpisu užívají jen % své medikace, pesimistické pak, že pouze % – a spolu s časem toto číslo klesá.

V prvních měsících léčby vysadí užívání předepsaných léků – % dlouhodobě nemocných, do konce prvního roku léčby je to až %. I tato data WHO připomněl v úvodu setkání s evropskými zdravotnickými novináři a medicínskými publicisty konaném v průběhu letošního barcelonského kongresu ECCO-IBD dr. Stuart Bloom z University College London Hospitals NHS Foundation Trust, Velká Británie. Citoval mj. Fecherovu práci, podle které je primární nonadherence pacientů k léčbě nejnižší v případě psychofarmak, nejvyšší naopak – nijak překvapivě – u léků proti bolesti.

Léky pro gastrointestinální trakt jsou s mírou primární nonadherence něco málo přes % ve stejné skupině s antidiabetiky či s léky na kožní onemocnění. Problémem není však jen nonadherence, existuje také pouze částečná adherence definovaná jako vynechání dávky, dočasné přechodné vysazení léku („lékové prázdniny“) či užívání nižší dávky léku, než jaká byla předepsána.

Neumíme vyvracet obavy a pochyby nemocných Na rozdíl od jiných chronických onemocnění nebyla pro ulcerózní kolitidu (UC) dlouho k dispozici data o tom, zda a nakolik ovlivňuje nonadherence pacientů průběh onemocnění a výsledky léčby. Jak připomněl dr. Bloom, mezeru v evidenci zaplnila až studie Kane et al, jejíž výsledky byly publikovány v roce v American Journal of Medicine [ ].

Sledována byla kohorta pacientů s UC, kteří byli v remisi po více než šest měsíců a byla jim nasazena udržovací terapie mesalazinem. Prospektivně (mj. prostřednictvím telefonních dotazů a kontrolou záznamů v lékárně, zda si léky vyzvedávají) bylo u nich hodnoceno, do jaké míry skutečně předepsaný lék užívají. Nonadherence byla ve studii definována jako užití méně než % předepsané dávky léku.

Primárním cílovým ukazatelem byla rekurence onemocnění. Po měsících sledování bylo u nemocných, kteří nebyli adherentní k terapii, pětkrát vyšší riziko relapsu a nonadherence byla navíc identifikována jako nejsilnější rizikový faktor relapsu (tab. ). „Nemocní velmi často přestávají užívat léky právě v remisi, mají pro-

blém akceptovat fakt, že jde o chronickou nemoc s nutností stálé kontroly,“ upozornil dr. Bloom. Dodal i nejčastější důvody nedostatečné adherence nebo nonadherence k léčbě na straně pacientů: • pochybnosti o bezpečnosti a účinnosti léčby, • obavy z nežádoucích účinků, • příliš mnoho léků nebo přílišná velikost tablet v kombinaci s častou frekvencí užívání, • subjektivní pocit zlepšení stavu v remisi, • odmítání, resp. neuvědomování si chronicity onemocnění.

Na vině je však podle dr. Blooma i nedostatečná komunikace mezi lékaři a pacienty. „Soustřeďujeme se na to, jaký přínos pro pacienta lék bude mít. Málokdy ale zdůrazníme, jaká rizika hrozí, když jej nemocný brát přestane – a stejně tak málo děláme pro to, abychom rozptýlili pacientovy pochybnosti a obavy a abychom jej povzbuzovali k tomu v aktivní léčbě pokračovat.“

Seznamte se, prosím – toto jsou vaši pacienti V průběhu kongresu ECCO byly poprvé představeny výsledky nové ev-

Tab. . Faktory ovlivňující riziko rekurence onemocnění (výsledky ního sledování).

Tab . Risk factors of UC recurrence ( months follow-up) Poměr rizika (HR)

Statistická významnost

non-adherence k léčbě (ano vs ne)

,

p< ,

délka remise (<

vs ≥

měsíců)

,

p= ,

trvání onemocnění (< vs ≥ roků)

,

p= ,

zátěž v rodinné anamnéze

,

p= ,

Zdroj: Kane S et al. Am J Med

měsíč-

.

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 165–168

Hereditárny angioedém ako Různé: príčina zprávy bolestí z redakce brucha

Zprávy z redakce Informations from the editors Nový člen mezinárodní redakční rady Prof. Vincenzo Stanghellini Prof. Stanghellini je specialista v oboru vnitřního lékařství a gastroenterologie, profesor medicíny na Univerzitě v Boloni a předseda pro obor vnitřního lékařství na Oddělení interní medicíny a gastroenterologie Fakultní nemocnice Sv. Uršuly – Malpighi v Boloni.

Byl výzkumným pracovníkem ( až ) a hostujícím profesorem ( až ) na Oddělení gastroenterologie Mayo kliniky v Rochesteru v Minnesotě.

Vede úspěšnou skupinu výzkumných pracovníků, jeho hlavní oblastí zájmu v rámci výzkumu jsou patofyziologie funkčních poruch gastrointestinálního traktu, diagnostika a léčba funkčních poruch zažívacího traktu.

Získal hlavní ocenění za dlouhodobý přínos v oblasti výzkumu zažívacího traktu udělené Americkou gastroenterologickou asociací ( ). Je autorem více než vědeckých publikací publikovaných v recenzovaných odborných časopisech.

Prof. Stanghellini je členem UEGF, Evropské společnosti neurogastroenterologie a motility (bývalý člen řídicího výboru), AGA, SIMI (Italská společnost vnitřního lékařství – bývalý předseda regionálního výboru), SIGE (Italská gastroenterologická společnost), GISMAD (Italská skupina pro studium gastrointestinální motility – bývalý prezident); IFFGD (Mezinárodní

nadace pro funkční poruchy zažívacího traktu – člen správní rady).

Působí rovněž jako zástupce šéfredaktora a člen redakční rady mnoha recenzovaných odborných časopisů.

Anoncování odborných akcí Dovolte, abychom vás informovali o nových pravidlech pro anoncování odborných akcí v časopise Gastroenterologie a hepatologie, platných od roku . . Jedná-li se o odbornou akci, kterou pořádá ČGS, ČHS nebo SGS, SHS (případně odborná sekce některé z těchto společností) a v inzerátu bude uvedeno, že některá z těchto společností (nebo všechny) je pořa-

datelem akce, potom je zveřejnění standardně bezplatné a vydavatelství umístí oznámení (dodané v tiskové kvalitě/případně jen text) v požadovaném čísle/číslech ročníku na základě pokynu vedoucího redaktora odpovědnému redaktorovi časopisu. . V případě, že byl jiný pořadatel než alespoň jedna z výše uvedených odborných společností (např. lékařská fa-

kulta, jiná odborná společnost, nemocnice apod.), je potřeba poslat e-mailem „reciproční“ objednávku, na základě které se nakladatelství stane jedním z mediálních partnerů pořádané akce a logo nakladatelství/časopisu bude uvedeno např. na tištěných materiálech akce, webových stránkách apod.

Více podrobností předává a objednávky vyřizuje marketinkové oddělení: marketing@ambitmedia.cz.

Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 177–178

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Tiráž

Gastroenterologie a hepatologie Vedoucí redaktor (Editor-in-Chief) prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova / c, Praha milan.lukas@email.cz Zástupce vedoucího redaktora pro Slovenskou republiku (Editor for Slovak Republic) prof. MUDr. Peter Mlkvý, CSc. Oddelenie laserovej medicíny Onkologický ústav sv. Alžbety Heydukova , Bratislava Slovenská republika pmlkvy@ousa.sk Redakční rada (Editorial Board) MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. doc. MUDr. Radan Brůha, CSc. MUDr. Iveta Čierna, PhD. doc. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD. doc. MUDr. Peter Jarčuška, PhD. MUDr. Branislav Kunčak doc. MUDr. Ladislav Kužela, CSc. doc. MUDr. Jan Martínek, Ph.D., AGAF MUDr. Katarína Mitrová, Ph.D. MUDr. Štěpán Suchánek, Ph.D. prof. MUDr. Julius Špičák, CSc. prim. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D. MUDr. Eduard Veseliny, PhD.

Mezinárodní redakční rada (International Editorial Board) L. Aabakken, P. D. Higgins, P. L. Lakatos, D. A. Lieberman, J. H. Moon, W. Reinisch, J. D. Wyae, V. Stanghellini Výbor České gastroenterologické společnosti (Committee of the Czech Society of Gastroenterology) Předseda (Chairman) M. Lukáš Vědecký sekretář (Scientific Secretary) J. Cyrany Členové (Members) M. Bortlík, A. Hep, R. Keil, I. Líbalová, J. Martínek, V. Nosek, J. Špičák, O. Urban, P. Vítek, Z. Zádorová, F. Závada Výbor Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Gastroenterology) Predseda (Chairman) L‘. Jurgoš Vědecký sekretár (Scientific Secretary) Z. Zelinková Členovia (Members) M. Bátovský, I. Čierna, M. Huorka, R. Hyrdel, L. Kužela, B. Pekárek, E. Veseliny, J. Záň

Výbor České hepatologické společnosti (Committee of the Czech Society of Hepatology) Předseda (Chairman) P. Urbánek Vědecký sekretář (Scientific Secretary) J. Šperl Členové (Members) R. Brůha, Z. Červinková, T. Fejfar, S. Fraňková, J. Horák, P. Hůlek, P. Husa, J. Lata, S. Plíšek, L. Rožnovský, P. Trunečka, L. Vítek Výbor Slovenskej hepatologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Hepatology) Predseda (Chairman) P. Jarčuška Vědecký sekretár (Scientific Secretary) J. Glasa Emeritný predseda (Chairman Emeritus) J. Holomáň Členovia (Members) M. Belovičová, J. Bočáková-Pastvová, S. Hrušovský, M. Kaščák, M. Kováčová, V. Kupčová, M. Oltman, I. Schréter, L. Skladaný, M. Szántová, L. Turecký, M. Zíma

Harmonogram vydání a tématické zaměření časopisu Gastroenterologie a hepatologie pro rok A time schedule of journal´s publication with major topics for . Číslo / / / / / /

Téma IBD hepatologie digestivní endoskopie klinická a experimentální gastroenterologie gastrointestinální onkologie dětská gastroenterologie a hepatologie

Koeditoři M. Bortlík/T. Hlavatý R. Brůha/P. Jarčuška O. Urban/B. Kunčak J. Martínek/J. Kužela Š. Suchánek/P. Mlkvý K. Mitrová/I. Čierna

.

Datum vydání . února . dubna . června . srpna . října . prosince

© Česká lékařská společnost J. E. Purkyně, Praha

Gastroenterologie a hepatologie Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně ve spolupráci s nakladatelstvím Ambit Media, a. s.

Evidenční číslo MK ČR E . ISSN (Print) ISSN X (On-line).

On-line verze je přístupná na adrese www.csgh.info Časopis ČSGH je uveden na SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca.

Nakladatel: Ambit Media, a. s., Klicperova / , Praha Adresa pro korespondenci: obchodní centrum Media Hall, Bidláky , Brno Odpovědná redaktorka: Mgr. Veronika Mauerová, e-mail: veronika.mauerova@ambitmedia.cz, tel.: + Grafická úprava: Karel Zlevor Objednávka předplatného na adrese: predplatne@ambitmedia.cz Vychází krát ročně. Předplatné na rok činí Kč ( eur) + poštovné.

Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Mgr. Blanka Turínová, MBA, e-mail: blanka.turinova@ambitmedia.cz, tel.: + Toto číslo vychází . .

www.cgs-cls.cz

www.sgssls.sk

www.csgh.info