AM Review 13/2016

amReview 13 Ak tualit y z medicíny a systému zdr avotní péče / 27. června 2016 / cena 26 Kč / ISSN 2336-7326

MEDICÍNSK Á REVIEW

kongresovÁ REVIEW

Téma diabetologie

52nd Annual Meeting of ASCO

Registr dá reálný obraz 1 o léčbě diabetu v ČR

AntiPD-1 léčba posunula hranice dosud možného

klinický aplikovaný výzkum

Perkutánní katetrizační 38 perivaskulární alkoholová renální denervace „Aplikací dehydrovaného alkoholu speciálním katetrem do okolí ledvinných tepen dojde k vymizení sympatické nervové aktivity.“ Prof. Petr Neužil, primář Kardiologického oddělení Nemocnice Na Homolce, Praha

5

Kombinační onkologická 8 léčba se osvědčila ve velmi odlišných indikacích 55th Annual Conference of the Particle Therapy Cooperative Group

Experiment, nebo standard?

Tak už otázka ohledně protonové terapie nestojí 13 XLIV. májové hepatologické dny

pro lékařské praxe

Psychosomatika – 46 Psychogenní kašel Možnost rozšíření preskripce antidiabetik u praktických lékařů

48

PRO Lůžková zařízení

M. Hollý: Reforma 49 psychiatrie se trochu zpožďuje Inzerce

Specifické skupiny 15 nemocných s infekcí HCV si zasluhují pozornost „Nevěřte tomu, že v éře přímo působících antivirotik neexistují specifické skupiny. Už ne ve smyslu obtížně léčitelných pacientů, ale těch, kteří vyžadují volbu správného režimu bez interferonů, nebo i trojkombinačního.“ MUDr. Jan Šperl, Klinika hepatogastroenterologie IKEM, Praha

Kyselina ursodeoxycholová odkrývá svůj potenciál 18

novonordisk

Téma

téma

|

|

Téma diabetologie

Odborná společnost navrhuje úhradu torické čočky při kataraktě a významném astigmatismu 2

|

Kongresová review

52nd Annual Meeting of ASCO Výsledky léčby pembrolizumabem u melanomu 4 Kombinační onkologická léčba se osvědčila ve velmi odlišných indikacích 55th Annual Conference of the Particle Therapy Cooperative Group Dětská radiační onkologie je spletitá

8

12

XLIV. májové hepatologické dny „Neskladujte“ pacienty s HCV k pozdější léčbě bez interferonů – ty správné vyberte včas 21 XXIV. výroční sjezd České kardiologické společnosti Moderní antikoagulace pohledem praxe

24

Antidotum dabigatranu – velký krok k bezpečnosti antikoagulační léčby

26

37. pracovní dny dětské nefrologie, 27. výroční setkání dětských urologů Noc v suchu: nová aplikace pro malé enuretiky

30

IX. nutriční akademie Trendem v celkové parenterální výživě je snížit její toxicitu

33

Aktuální přehled kongresů a sympozií v ČR a SR

36

Medicínská review

|

Perkutánní katetrizační perivaskulární alkoholová renální denervace – novinka v léčbě hypertenze 38 Nadužívání vitaminu D a porucha fertility?

40

Studie INMARK – důležitý mezník v léčbě IPF

41

Gastroenterologie a digestivní endoskopie jsou progresivní obory

44

Pro lékařské praxe Psychosomatika – 9. kapitola: Psychogenní kašel 46 Pro lůžková zařízení M. Hollý: Reforma psychiatrie se trochu zpožďuje 49 Jan Evangelista Purkyně a Itálie

50

Personální inzerce

51

V tomto čísle také: Nežádoucí účinky léků

53

AM R e v ie w

z obsahu

1

|

Registr dá reálný obraz o léčbě diabetu v ČR Vznik Národního diabetologického registru, jehož provoz bude spuštěn v r. 2017, oznámili 20. června na tiskové konferenci společně ředitel Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS) doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D., a prezident Diabetické asociace ČR (DAČR) prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA.

Diabetes mellitus patří mezi nejčastější civilizační onemocnění. V ČR jej má kolem 900 000 lidí a vyjdeme-li z průzkumu Diabetické asociace ČR, diabetes zasahuje do života každého třetího člověka, protože je buď sám diabetikem, nebo má diabetika v rodině či nejbližším okolí.

Situaci pomůže podrobně zmapovat právě Národní diabetologický registr. Jeho data prozradí, kde je v tuzemsku nejvíce lidí s diabetem, jak jsou staří, čím se léčí a také s jakým výsledkem – zda např. mají pozdní komplikace diabetu, jako jsou poškození sítnice, ledvin, choroby srdce a cév či syndrom diabetické nohy. Registr zmapuje i to, kolik peněz stojí léčba v jednotlivých krajích. Data pomohou státu, pojišťovnám a lékařům poskytnout diabetikům co nejlepší péči. „Dnes např. víme, že nejvíce pacientů s komplikacemi diabetu je na severu Čech. Nevíme ale, co je to za pacienty, jak se léčí, kolik je jim let, co dostávají za léky. Pokud nám registr vždy po třech měsících přesně srovná data o léčbě a komplikacích v jednotlivých regionech, budeme vědět, kam zacílit odborné semináře či preventivní programy. Vypadnou nám přesná data o plýtvání léky.

Už nyní tušíme, že část pacientů užívá některá léčiva duplicitně,“ uvedl prof. Kvapil.

Národní diabetologický registr diabetiků má oporu v novele zákona č. 372/2011 Sb., o zdravotních službách, a spravovat jej bude ÚZIS. „Bez kvalitních dat nejsme schopni zhodnotit stav péče o pacienty a náklady s ní spojené.

Data z nového registru nám pomohou sledovat dostupnost léčby v regionech, umožní nám předpovědět, kolik péče a kde bude za několik let třeba. Zdravotní systém se na diabetické pacienty může lépe připravit a posílit dostupnost péče v místech, kde chybí. Díky registru budeme umět naplánovat preventivní programy a dobře je vyhodnotit,“ vypočítal výhody doc. Dušek.

Statistiky, které jsou k dispozici již nyní, např. v systémech zdravotních pojišťoven, podle něj nestačí. Mapují pouze celkové počty pacientů s diabetem, ale už ne to, jak putují zdravotním systémem. Neukazují dostupnost péče, nezkoumají pacienty podle toho, jak u nich nemoc pokročila, nevidí jejich další nemoci, které s diabetem souvisejí.

Data do registru budou dodávat nemocnice a zdravotní pojišťovny. Ty tím získají i cenné informace o rozsahu a výsledcích léčby, kterou svým klientům zaplatily. Diabetologům registr přinese zpětnou vazbu o tom, jak jejich léčba pacientům pomáhá, odborné lékařské společnosti zase mohou na základě dat kontrolovat, zda lékaři dodržují platné postupy. „Registr odhalí slabá místa v systému. Neměl by ale zásadně navýšit administrativní zátěž odborného personálu nemocnic,“ ujistil doc. Dušek.

Podle prof. Kvapila by registr mohl přinést i argumenty pro širší preskripci moderních perorálních antidiabetik v časné terapii diabetu. „Randomizované studie sice prokázaly přínos a bezpečnost této léčby, ale takto by se její efekt ukázal i v široké praxi,“ dodal prof. Kvapil.

Mimochodem, náklady na léčbu diabetu v ČR tvoří podle odborníků minimálně 10 % celkových nákladů na zdravotní péči. Většina těchto peněz přitom směřuje na léčbu komplikací diabetu. Více než 100 600 českých diabetiků má kvůli své nemoci postižený zrak, přes 97 000 má chronicky postižené ledviny a více než 40 000 trpí syndromem diabetické nohy.

Riziko kardiovaskulárních příhod je sice u diabetiků až pětinásobně vyšší, jak však demonstroval prof. Kvapil na datech z reálného života, dobře kompenzovaný pacient s diabetem má stejnou naději na dožití jako jeho zdravý vrstevník. jak

AM Review | číslo 13/2016, vyšlo 27. června 2016 | ISSN 2336-7326 | Registrace MK ČR E 22087 | Copyright © Ambit Media, a. s., 2016 | cena: 26 Kč, cena pro předplatitele 23 Kč | Vychází minimálním distribuovaným nákladem 25 000 výtisků | vydavatel: Ambit Media, a. s., www.ambitmedia.cz | ředitel společnosti: RNDr. Martin Slavík | adresa: Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | www.amreview.cz | tel. 222 352 576, fax 222 352 572 | amreview.redakce@ambitmedia.cz | šéfredaktor: Jan Kulhavý (jak), jan.kulhavy@ambitmedia.cz | redakce: Mgr. Kristýna Čillíková (čil), kristyna.cillikova@ambitmedia.cz | Mgr. Tomáš Polák (top), tomas.polak@ambitmedia.cz | Eva Srbová (esr), eva.srbova@ambitmedia.cz | PaedDr. Lenka Šámalová (šal), lenka.samalova@ambitmedia.cz | Mgr. et Mgr. Kristýna Tesařová (tek), kristyna.tesarova@ambitmedia.cz | Ing. Jana Tlapáková (jat), jana.tlapakova@ambitmedia.cz | stálí spolupracovníci redakce: MUDr. Klára Picková (kip) | PhDr. Helena Chvátalová (hech) | PhDr. Jaroslav Houštecký (jh) | grafická úprava: Josef Gabriel | jazyková redakce: Mgr. Martin Tarant | obchodní ředitel: Martin Kula, martin.kula@ambitmedia.cz | obchod: Mgr. Blanka Turinová, MBA, group sales manager, blanka.turinova@ambitmedia.cz, tel.: 222 352 574, 724 811 983 | Mgr. Eva Sádlová, key account manager, eva.sadlova@ambitmedia.cz, tel.: 605 208 985 | Ing. Ivana Drahotová, key account manager, ivana.drahotova@ambitmedia.cz, tel.: 603 884 665 | Štěpánka Korbová, sales manager personální inzerce: stepanka.korbova@ambitmedia.cz, radkova.inzerce@ambitmedia.cz, tel. 737 178 313 | marketing: Mgr. Julie Langerová, DiS., marketing manager, julie.langerova@ambitmedia.cz, tel. 725 826 434 | Marta Hladíková, produkční marketingu, marta.hladikova@ambitmedia.cz, tel. 725 778 002 | Lenka Vimmerová, referent předplatného, distribuce a výroby, lenka.vimmerova@ambitmedia.cz | tisk: AHOMI, s. r. o., U Louže 579, 250 67 Klecany | předplatné ČR: POSTSERVIS, oddělení předplatného, Poděbradská 39, 190 00 Praha 9, fax 284 011 847, predplatne@ambitmedia.cz, infolinka 800 300 302, www.postabo.cz | předplatné SR: Mediaprint Kapa – Pressegrosso, a. s., oddelenie inej formy predaja, Vajnorská 137, 830 00 Bratislava 3, tel. +421 244 458 821, fax +421 244 458 819, predplatne@abompkapa.sk | dáno do tisku: 23. června 2016 | příští číslo vychází: 11. července 2016 | Volně neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti. Přetisk a jakékoliv šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. Nevyžádané příspěvky se nevracejí. Redakce neodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. Ambit Media, a. s., využívá zpravodajství z databází ČTK, jejichž obsah je chráněn autorským zákonem. Přepis, šíření či další zpřístupňování tohoto obsahu či jeho části veřejnosti, a to jakýmkoliv způsobem, je bez předchozího souhlasu ČTK výslovně zakázáno.

www.amreview.cz

www.facebook.com/AMReview.cz

http://twitter.com/amreview_ambit

2 Téma AM Review 13 2016

|

Téma Úhradová politika

|

Odborná společnost navrhuje úhradu torické čočky při kataraktě a významném astigmatismu Na chirurgickou léčbu katarakty kombinované s krátko- či dalekozrakostí se vztahuje úhrada z veřejného zdravotního pojištění. Naproti tomu pacient, který potřebuje s kataraktou odstranit i astigmatismus, si celý výkon musí zaplatit sám. Situací se zabýval seminář konaný 6. června na půdě Poslanecké sněmovny Parlamentu ČR.

Kámen úrazu spočívá ve dvou skutečnostech. Za prvé se liší typ nitrooční čočky, kterou je nutné použít v tom kterém případě. Odstranění katarakty společně s astigmatismem totiž vyžaduje použití čočky torické, na niž se nevztahuje úhrada z veřejného zdravotního pojištění. A za druhé současná legislativa neumožňuje doplatek na torickou čočku, proto si pacient musí hradit nejen ji, ale i celý zákrok. „Podle legislativy nelze platbu za zákrok dělit na hrazenou část, tedy odstranění šedého zákalu a odstranění krátkoči dalekozrakosti, a nehrazenou část, tedy odstranění astigmatismu,“ vysvětlil MUDr. Pavel Studený, Ph.D., primář Oční kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha.

Nejzásadnější informací, která během semináře zazněla, proto je návrh České společnosti refrakční a kataraktové chirurgie, aby bylo možné pro pacienty s šedým zákalem v kombinaci s astigmatismem dosahujícím míry významně zhoršující zrak (od 2 dioptrií výše) použít torickou čočku, která by byla hrazena z veřejného zdravotního pojištění. V průběhu semináře odborníci předkládali argumenty podporující toto řešení.

Torická čočka v brýlích, nebo v oku?

„V České republice bylo v roce 2015 provedeno zhruba 100 000 operací šedého zákalu,“ uvedl tvrdý údaj prof. MUDr. Pavel Kuchynka, CSc., přednosta téhož pracoviště, s připomenutím, že „šedý zákal je jakékoli zkalení v čočce, které způsobí poruchu průhlednosti a rozptyl procházejícího světla, a celosvětově nejčastější příčina slepoty“. Ve výčtu rizikových faktorů vzniku katarakty uvedl věk, působení UV záření, kouření a některá celková onemocnění, konkrétně diabetes. „V 90 % případů je šedý zákal způsoben přirozeným procesem stárnutí. Nejčastěji nastupuje po 50. roce věku,“ upřesnil. Jedinou možnou variantou léčby katarakty je dnes operace spočívající v odstranění zakalené oční čočky a nahrazení nitrooční čočkou umělou.

Astigmatismus je velmi častou oční vadou, vyskytuje se asi u 70–80 % osob, neboť rohovka není téměř nikdy absolutně pravidelně zakřivená, nezpůsobuje ale žádné potíže a proto nevyžaduje žádnou korekci. V míře, která znamená významné zhoršení zraku a výrazné subjektivní potíže (2 cylindrické dioptrie a více) a je třeba ji řešit a korigovat, se s ním podle zjištění vyplývajících ze studií provedených po celém světě lze setkat přibližně u 10 % populace. „Zjednodušeně řečeno, astigmatismus je nestejnoměrné zakřivení rohovky, které způsobuje neostré, rozma-

zané a zkreslené vidění. Normální rohovka má tvar koule či pingpongového míčku, astigmatická je zakřivena jako ragbyový míč nebo vejce. Čtverec například vidí astigmatik jako obdélník nebo kosodélník,“ vysvětlil MUDr. Martin Choleva, primář centra léčby katarakty při Evropské oční klinice Lexum, Ostrava.

Astigmatismus bývá obvykle vrozený. Může ale také vzniknout po úrazu či zánětlivých i nezánětlivých onemocněních očí (rohovky), operacích rohovky atp., v některých případech se tedy může objevit až v dospělosti. „V rámci operace šedého zákalu je potom implantace torické nitrooční čočky suverénně nejlepší metodou trvalého odstranění této vady,“ vysvětlil MUDr. Choleva.

Korekce brýlemi, jak zdůraznil, omezuje periferní vidění, například zkreslením výšky obrubníků a schodů, obrazu při pohledu do stran při řízení automobilu, a působí problémy při orientaci v prostoru. „Astigmatismus je nutné korigovat a je lépe korigovat ho torickou nitrooční čočkou než brýlemi,“ prohlásil. Přednosta Oční kliniky 1. LF UK a ÚVN-VFN Praha doc. MUDr. Jiří Pašta, CSc., se připojil: „Brýlemi totiž korigujeme zrak pouze v rozsahu jejich optické plochy.

Astigmatismus ale komplikuje život všeobecně.

Pacient je limitovaný při sportu, běžné práci s počítačem nebo sledování televize.“ Moderní léčba astigmatismu

„Operační řešení astigmatismu a šedého zákalu prošlo skutečně obdivuhodným vývojem, nejnovější torickou čočku lze laicky nazvat 3 v 1, protože napravuje šedý zákal, krátko- nebo dalekozrakost i astigmatismus zároveň,“ upozornil doc. Pašta.

Zákrok je prováděn ambulantně v lokální anestezii a probíhá obdobně jako operace katarak­ ty. Drobným řezem je pomocí ultrazvuku odstraněna vlastní čočka pacienta a na její místo je následně naimplantována čočka umělá. Její síla se stanovuje před operací na základě srovnání měření přístrojem a posledních vyhovujících brýlí, případně kontaktních čoček pacienta. Implantace torické nitrooční čočky přináší podle slov prof. Kuchynky následující výhody: pacient po operaci šedého zákalu s astigmatismem nemusí trvale nosit brýle; výrazně sníží celoživotní výdaje pro pacienta (stálé obnovování brýlí, event. kontaktních čoček); operace katarakty současně s implantací torické čočky je stejně bezpečná jako rutinní operace samotné katarakty.

Typ umělé nitrooční čočky si pacient může zvolit. MUDr. Choleva apeloval na důkladné promyšlení investice do ní a zohlednění kvality. „Umělou čočku si pořizujeme na celý život. Jak se lidově říká, ,vydrží až do truhly‘, protože nebude nutné ji z oka vyjmout.“ Ekonomický náklad versus medicínský přínos

Současný legislativní stav je podle sdělení odborníků nelogický. „Proto jako zástupci České společnosti refrakční a kataraktové chirurgie navrhujeme zařazení úhrady torických čoček ze zdravotního pojištění u pacientů s šedým zákalem a s astigmatismem vyšším než 2 dioptrie. Podle tuzemských dat se jedná pouze o 6–8 % populace a pro tuto skupinu pacientů doporučujeme zavést úhradu, stejně jako tomu je od loňského roku na Slovensku. Toto opatření dokáže významně zlepšit kvalitu života pacientů. Výhodou torické čočky je, že pacient po operaci šedého zákalu a astigmatismu již nemusí nosit trvale brýle. Pacientovi se tím sníží jeho výdaje za doživotní obnovu brýlí či kontaktních čoček, pojišťovny se jedním příspěvkem na torickou čočku zbaví celoživotních nákladů spojených s hrazením potřeb astigmatika,“ podotkl MUDr. Studený. Finanční zátěž, kterou by změna znamenala pro plátce, lze podle jeho sdělení u každého pacienta považovat za zcela zanedbatelnou vzhledem k medicínskému přínosu. A to je při kalkulaci počítáno i s nutností reoperace u 1,5 % pacientů, jimž je zákrok proveden.

Během semináře zaznělo i varování v souvislosti se skutečností, že kromě věku představuje rizikový faktor pro lidský zrak i fakt, že pacient není motivován k prevenci. Podle harmonogramu Všeobecné zdravotní pojišťovny není vyšetření zraku zařazeno mezi preventivní prohlídky pro žádnou věkovou kategorii. Odborníci varují, že tento přístup může při postupujícím stárnutí populace a zvyšování věkové hranice pro odchod do penze přinášet značná rizika. Je třeba si uvědomovat, že na pracovním trhu se musejí udržet i lidé v postproduktivním věku, na něž jsou kladeny nemalé nároky. Ústav zdravotnických informací a statistiky například v roce 2013 zaznamenal, že léčbu katarakty podstoupilo 363 000 pacientů.

Ve věkové kategorii nad 65 let dokonce připadalo na 1000 obyvatel více než 137 nemocných s šedým zákalem. esr, red

4 AM R e v ie w

kongresovÁ REVIEW

52nd Annual Meeting of ASCO

|

3.–7. června 2016 Chicago, USA

|

Výsledky léčby pembrolizumabem u melanomu Trvalý pokrok imunoterapie v léčbě solidních nádorů nadále pokračuje v plné síle a přináší další povzbudivá data. V průběhu ASCO 2016 byly prezentovány především výsledky dlouhodobého sledování pacientů léčených pembrolizumabem. Ty potvrdily, že tato léčba přináší pacientům naději na dlouhodobé přežití nebo trvalé vyléčení. Nejdůležitější výsledky byly zaznamenány tradičně v léčbě melanomu, dále u nádorů plic, nádorů hlavy a krku a další přicházejí z oblasti gynekologických endometriálních nádorů a oblasti zažívacího traktu, především nádorů kolorektálních a podjaterní krajiny.

Pembrolizumab je plně humánní protilátka IgG4, která selektivně blokuje interakci mezi PD-1 a PD-L1/PD-L2 a restartuje plně imunitní reakci proti tumorózním buňkám. Dlouhodobé výsledky léčby melanomu byly prezentovány ve studii KEYNOTE-001. Porovnání účinnosti pembrolizumabu oproti ipilimumabu v léčbě pokročilého melanomu provedla studie K ­ EYNOTE-006. Výsledky kombinační léčby pembrolizumabem a ipilimumabem přinesla studie fáze 1b ­KEYNOTE-029. Možnosti kombinace léčby pembtrolizumabu s jinými léčebnými látkami ukázaly studie MASTERKEY-265 (kombinace s talidomide laherparepvec, T-VEC) a studie fáze 1b KEYNOTE-022 (kombinace s dabrafenibem a trametinibem u pacientů s BRAF V600 mutovaným melanomem).

KEYNOTE- 001

Ve studii fáze 1b KEYNOTE-001 byly představeny výsledky 3letého celkového přežití OS. Do studie bylo zařazeno celkem 655 pacientů v období od prosince 2011 do září 2013. Analýza byla provedena po uzavření dat 18. 9. 2015. Z celkového počtu 655 pacientů 24 % mělo mutaci BRAF V600, u 78 % pacientů bylo prokázáno stadium onemocnění M1c, 38 % mělo zvýšenou hladinu LDH, 75 % bylo léčeno ≥ 1 předchozí léčbou, z toho 52 % bylo předléčeno ipilimumabem, 33 % chemoterapií, 17 % inhibitory BRAF a inhibitory MEK. Dávkování u jednotlivých podskupin pacientů bylo různé, 2 mg/kg nebo 10 mg/kg 1× za 3 týdny nebo 10 mg/kg 1× za 2 týdny. Výsledek léčby byl hodnocen každé 3 měsíce i po ukončení léčby pembrolizumabem. Při uzavření hodnocení byl medián sledování 32 měsíců (rozmezí 24–46 měsíců) a 358 pacientů (55 %) již zemřelo. Průměrná délka léčby pembrolizumabem byla 5,6 měsíce (1 den až 44 měsíců). Toxicita léčby byla zaznamenána u 85 % pacientů a stupeň 3–4 u 17 %. K přerušení léčby došlo u 50 pacientů (8 %). Celkového přežití 36 měsíců dosáhlo ze všech podskupin 40 % pacientů. Nejvíce – 45 % – bylo zaznamenáno u skupiny nepředléčených pacientů. Přehled výsledků jednotlivých podskupin ukazuje tab. 1.

Medián celkového přežití OS dosáhl 23,8 měsíce (95% CI 20,2–29,0). U 10 % pacientů bylo dosaženo kompletní odpovědi a u 97 % z nich dosud trvá i po přerušení léčby pembrolizuma-

bem. Tyto údaje podporují použití pembrolizumabu u nemocných s pokročilým melanomem bez ohledu na předchozí léčbu.

KEYNOTE- 006

Ve studii KEYNOTE-006 byla porovnána účinnost léčby pembrolizumabem (antiPD-1) a ipi-

limumabem (antiCTLA-4) u pokročilého melanomu. Letos byla předložena konečná analýza této studie, která potvrdila předpoklad, že pembrolizumab je účinnější látkou v léčbě pokročilého a metastazujícího melanomu. Do studie bylo zařazeno 834 pacientů a byli randomizováni 1 : 1 : 1 k pembrolizumabu do 24 měsíců

ta b . 1

Zdroj: archiv autora

Souhrn výsledků KEYNOTE-001 Počet pacientů

Medián OS (95% CI), měsíce

OS 24 OS 36 měsíců (%) měsíců (%)

Pembrolizumab 2 mg/kg 1× za 3 týdny

162

23,5 (18,3–35,0)

49

38

Pembrolizumab 10 mg/kg 1× za 3 týdny

313

22,9 (18,5–31,1)

49

39

Pembrolizumab 10 mg/kg 1× za 2 týdny

180

25,9 (18,9–41,8)

52

43

Ipilimumab předléčeni

342

20,0 (17,8–27,1)

46

41

Ipilimumab naivní

313

28,8 (23,1–32,2)

54

41

Nepředléčení

149

32,0 (27,1–NR)

60

45

Celkem

655

23,8 (20,2–29,0)

40

Pozn.: NR – nebyl dosažen, OS – celkové přežití

ta b . 2

Zdroj: archiv autora

Souhrn výsledků KEYNOTE-006 Pembrolizumab 10 mg/kg 1× za 2 týdny

Pembrolizumab 10 mg/kg 1× za 3 týdny

Ipilimumab

Medián OS v měsících

NR

NR

16

OS 24 měsíců v %

55,1

55,3

HR* (95% CI)

0,68 (0,53–0,87), p = 0,0008

0,68 (0,53–0,86), p = 0,0008

–

Medián PFS

5,6

4,1

2,8

PFS 24 měsíců v %

31,2

27,8

13,5

HR* (95% CI)

0,61 (0,50–0,75), p < 0,0001

0,61 (0,50–0,75), p < 0,0001

–

Celkový počet odpovědí ORR v %

36,9, p = 0,0001

36,1, p = 0,0001

–

Celkové přežití OS

Doba bez progrese PFS

Pozn.: NR – nebyl dosažen, * versus ipilimumab

Kongresová review 5

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

10 mg/kg 1× za 3 týdny, 1× za 2 týdny a ipilimumabu 3 mg/kg 4 dávky za 3 týdny. Výsledky byly uzavřeny 3. 12. 2015, medián sledování dosáhl 22,9 měsíce a k tomuto datu již zemřelo 383 pacientů. Výsledky ve všech parametrech celkového přežití OS, doby bez progrese PFS a celkového počtu odpovědí ORR prokázaly, že pembrolizumab je účinnější látkou. Přehled výsledků ukazuje tab. 2.

Toxicita u všech ramen studie byla srovnatelná (stupeň 3–4: 17 % pacientů u pembrolizumabu a 20 % u ipilimumabu) a toxicita vedla k přerušení léčby u pembrolizumabu 10 mg/kg 1× za 2 týdny u 19 pacientů (7 %), u pembrolizumabu 10 mg/kg 1× za 3 týdny u 30 pacientů (11 %) a u 23 pacientů léčených ipilimumabem (9 %). U pembrolizumabu oproti ipilimumabu zatím nebylo dosaženo celkového přežití a ve spojení s trvanlivostí odpovědi a zvladatelnému bezpečnostnímu profilu tyto údaje podporují zařazení pembrolizumabu do první linie léčby metastazujícího melanomu.

Ve studii KEYNOTE-006 byl hodnocen i vliv hladiny PD-L1 na účinnost léčby. Z 834 zařazených pacientů bylo 80 % pozitivních (PD-L1+) a 18 % bylo negativních (PD-L1–) a u 2 % byla hladina PD-L1 neznámá. Nebylo prokázáno jednoznačné ovlivnění výsledků léčby pembrolizumabem hladinou PD-L1. Nebyl ovlivněn celkový počet odpovědí ORR, PFS a vliv na délku celkové přežití OS byl jen marginální.

MASTERKEY-265

Studie MASTERKEY-265 je rozsáhlá studie a její počáteční fáze 1b se zaměřila na účinnost a bezpečnost. Je jednou ze studií zkouma-

jících možnost kombinační léčby s pembrolizumabem. Talimogene laherparepvec (T-VEC) je derivovaný herpes simplex virus typu 1, který se používá k onkolytické imunoterapii. Je geneticky upraveným virem, který je navržen tak, aby se selektivně replikoval v nádorech, produkoval faktor stimulující kolonie granulocytů-makrofágů (GM-CSF) a stimuloval protinádorovou imunitní odpověď u melanomu zvýšenou nabídkou antigenů a vysokou aktivací dendritických buněk.

Intralezionálně aplikovaný T-VEC výrazně zlepšil léčebnou odpověď u pacientů s melanomem stadia IIIB-IV. V kombinaci s ­antiPD-1 protilátkou nabízí další zlepšení výsledků léčby.

Do fáze 1b bylo od prosince 2014 do března 2015 zařazeno 21 pacientů (48 % stadium ­IIIB-IVM1a, 52 % pacientů IVM1b/c, 76 % ­HSV-1+ a 19 % BRAFmut+). Průměrná délka sledování do analýzy dat byla 33 týdnů. Všichni pacienti dostali alespoň jednu dávku T-VEC a pembrolizumabu. Toxicita související s podanými látkami byla zaznamenána u všech pacientů. U 33 % byly zaznamenány nežádoucí účinky 3. a 4. stupně. Nejčastější nežádoucí příhody byly únava (62 %), pyrexie (52 %) a zimnice (48 %). Výsledky léčby byly hodnoceny podle irRC (immune-related response criteria). U dosud hodnocených 21 pacientů dosáhlo celkový počet odpovědí ORR 48 % (zatím nepotvrzených celkem 57 % podle irRC) a celkový počet kompletních odpovědí CR 14 % (zatím nepotvrzených celkem 24 % podle irRC). Medián doby do odpovědi od zahájení léčby byl 17 týdnů. Kombinace T-VEC + pembrolizumab byla spojena s klinickým přínosem u pokročilého melanomu, jak

prokázaly výsledky ORR a CR, s akceptovatelnou toxicitou léčby.

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze 3 porovnávající T-VEC + pembrolizumab oproti placebu + pembrolizumabu, jejíž součásti byla i fáze 1b, je v plném proudu a probíhá i v České republice.

KEYNOTE- 022

Kombinační léčbou se zabývala i studie fáze 1 KEYNOTE-022, kde byl pembrolizumab kombinován s dabrafenibem a trametinibem u pacientů s mutovanou formou BRAF melanomu.

Studie hodnotila účinnost a bezpečnost tohoto tripletu. Bylo zařazeno celkem 15 pacientů s dosud nepředléčeným melanomem stadia IV. Jako nejvhodnější dávkování byl stanoven pembrolizumab 2 mg/kg 1× za 3 týdny, dabrafenib 150 mg 2× denně a trametinib 2 mg denně. Primárním cílem bylo stanovení celkového počtu odpovědí ORR a hodnocení bezpečnosti. Toxicita spojená s léčbou dosahující 3. a 4. stupně byla zaznamenána u 10 pacientů (67 %) a u 5 (33 %) z nich musela být léčba přerušena. Celkový počet odpovědí byl zaznamenán u 60 % pacientů – parciální odpověď (PD) u 9 pacientů, stabilizace onemocnění (SD) u 2 pacientů. Výsledky jsou velmi povzbudivé. Proto bude zahájena studie fáze 2, která bude dále hodnotit bezpečnost a účinnost léčby této trojkombinace v první linii léčby pro BRAF mutovaný melanom.

Literatura u autora

MUDr. Eugen Kubala, Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové

52nd Annual Meeting of ASCO

AntiPD-1 léčba posunula hranice dosud možného Není asi třeba připomínat, že imunoterapie, znovuobjevená léčebná metoda, přinesla do onkologie nový stimul a zažívá bouřlivý vývoj napříč diagnózami. Funguje především u imunodependentních nádorů, u nichž byla dříve prognóza velice nepříznivá: maligního melanomu, nádorů plic, nádorů hlavy a krku, hematologických malignit a dalších.

Onkologická imunoterapie se od ostatních léčebných modalit odlišuje tím, že necílí na nádor samotný, ale využívá k boji s nádorovým onemocněním přirozených schopností pacientova imunitního systému. Zatím nejúčinnější cestou je selektivní ovlivnění tzv. kontrolních bodů (check­ pointů) imunitní reakce. Prvním, který se podařilo terapií inhibovat, byl antigen CTLA-4, který má za úkol brzdit imunitu. Jeho zablokování léčivým přípravkem ipilimumabem umožnilo, aby se rozběhla imunitní reakce. Díky tomu došlo u pacientů s metastazujícím melanomem, který byl první testovanou diagnózou, k prodloužení celkového přežití. Revoluce v imunoterapii mohla začít.

Jako potentnější se o něco později ukázalo terapeutické ovlivnění dalšího kontrolního bodu, proteinu programované buněčné smrti 1 (PD-1).

Ten se nachází na povrchu T lymfocytu a po vaz-

bě se svým ligandem PD-L1 na nádorové buňce působí jako brzda imunitní odpovědi vůči nádoru. Tato vazba představuje jeden z důležitých mechanismů, kterým nádory unikají imunitnímu dohledu organismu. Na PD-1, případně ligand PD-L1, se zaměřuje hned několik monoklonálních protilátek, z nichž do klinické praxe zatím vstoupily dvě – nivolumab a pembrolizumab.

Letošní kongres ASCO byl dle očekávání bohatý na data z imunoterapeutických studií různých klinických fází u různých onkologických diagnóz.

Jen klinický program KEYNOTE, který zahrnuje více než 270 probíhajících nebo plánovaných studií u pacientů s 30 druhy nádorů, vydal řadu nových a povzbudivých důkazů o účinnosti pembrolizumabu (Keytruda, MSD) u pacientů s melanomem (viz článek MUDr. Kubaly na jiném místě tohoto vydání), karcinomem plic a nádory hlavy a krku.

NSCLC: i zde imunoterapie prodlužuje celkové přežití

Jak už bylo řečeno, imunoterapie se začíná prosazovat jako účinná léčebná modalita také u jiných druhů nádorů. Intenzivně studována je účinnost u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Co se týče pembrolizumabu, na letošním kongresu ASCO byly představeny především nadějné výsledky analýzy studie ­K EYNOTE-010 srovnávající pembrolizumab s chemoterapií u pacientů se zvýšenou expresí PD-L1 a výsledky studie KEYNOTE-001 o účinnosti pembrolizumabu na dvouleté přežívání.

KEYNOTE- 010

V prvně jmenované otevřené, randomizované a pilotní studii fáze 2/3 byl srovnáván pembrolizumab ve dvou dávkováních (2 mg/kg nebo

6 Kongresová review AM Review 13 2016

10 mg/kg každé tři týdny) se standardní chemoterapií docetaxelem u pacientů s již léčeným pokročilým NSCLC. Primárním výsledkem byly parametry OS a PFS hodnocené u pacientů, jejichž nádory exprimovaly vysoké hodnoty PD-L1 (50 nebo více procent). Studie K ­ EYNOTE-010 je první studií tohoto typu. Podařilo se dosáhnout primárního cíle: pembrolizumab signifikantně zlepšil OS ve srovnání s chemoterapií u jedinců s různě vysokou expresí PD-L1 a výsledky byly srovnatelné u obou zvolených dávkování. Exprese PD-L1 byla kategorizována jako TPS (tumor proportion scores) 1–24 %, ­25–49 %, ­50–74 % a ≥ 75 %. Ukázalo se, že OS, PFS a celkové odpovědi na léčbu (ORR) se celkově zvyšovaly spolu s rostoucí expresí PD-L1 u pacientů léčených pembrolizumabem (u chemoterapie to vliv nemělo) a nejlepších výsledků v uvedených parametrech dosáhli pacienti, kteří byli v nejvyšší PD-L1 TPS kategorii (medián OS byl u nich 16,6 měsíce, medián PFS 6,2 měsíce a ORR 33,7 %, zatímco u nemocných v nejnižší PD-L1 TPS kategorii byl medián OS 9,7 měsíce, PFS 2,6 měsíce a ORR 8,6 %).

Jaká byla situace u osob léčených chemoterapií? V nejvyšší PD-L1 TPS kategorii činil medián OS 8,2 měsíce, medián PFS 4 měsíce a ORR 7 %, v nejnižší PD-L1 TPS kategorii byl medián OS 8,5 měsíce, medián PFS 4 měsíce a ORR 10,9 %.

zený ORR hodnocený zaslepeně podle RECIST skóre, odpovědi na léčbu byly kontrolovány kaž­ dých devět týdnů. Sekundárními výsledky byly PFS, OS a doba trvání odpovědi. Výsledky celkově potvrzují, že pembrolizumab by měl být co nejdříve schválen k léčbě předléčeného NSCLC, a to na základě ORR a dat o bezpečnosti. ORR u stovky naivních pacientů činilo 58,3 % (TPS 50 % nebo více), 17,4 % (TPS 1–49 %) a 10 % (TPS méně než 1 %) a ORR u již léčených nemocných (n = 449) byl 38,3 % (TPS 50 % nebo více), 12,9 % (TPS 1–49 %) a 9,9 % (TPS méně než 1 %). Medián OS u naivních pacientů byl 22,1 měsíce, přičemž OS 18 měsíců dosáhlo 58 % osob a OS 24 měsíců 44,5 %. Medián OS u dříve léčených byl 10,6 měsíce, OS 18 měsíců dosáhlo 36,6 % osob a OS 24 měsíců 30,4 %. Účinky léčby byly pozorovány ve všech třech kategoriích PD-L1 TPS, největší benefit však léčba pembrolizumabem přinášela jedincům terapeuticky naivním s vyššími hodnotami exprese PD-L1 (50 % nebo více). V této podskupině totiž 18měsíčního OS dosáhlo 72,7 % pacientů a dvouletého OS 60,6 %. Mediánu OS nebylo v době analýzy dosaženo.

Podle výsledků ORR v KEYNOTE-001 by měl být pembrolizumab schválen v indikaci léčby předléčeného NSCLC.

KEYNOTE- 001

Pembrolizumab ale uspěl i v kombinaci s chemoterapií v první linii léčby u pacientů s NSCLC: na léčbu odpovídalo 48–71 % osob. Tyto výsledky, které jsou důležité pro pokračování dalšího klinického výzkumu, přinesla studie fáze 1b ­KEYNOTE-021. Zahrnovala 74 jedinců, kterým byl podáván pembrolizumab v kombinaci s jednou ze tří různých chemoterapií. Pacienti měli

Studie fáze 1b KEYNOTE-001 hodnotila účinnost a bezpečnost různých dávek pembrolizumabu (2 mg/kg každé tři týdny nebo 10 mg/kg každé dva či tři týdny) u různých druhů nádorů včetně NSCLC. Sledováni byli jak nemocní naivní na léčbu, tak nemocní již dříve onkologicky léčení. Primárním výsledkem byl potvr-

KEYNOTE- 021

i neměli expresi PD-L1. ORR byl 57 % a zahrnoval jednu kompletní a 41 částečných odpovědí.

Medián doby sledování ve studii činil 12 měsíců. Podle Dr. Shirishe Gadgeela z Karmanos Cancer Institute v Detroitu, USA, jsou výsledky studie KEYNOTE-021 povzbudivé, protože přinášejí základní důkazy o tom, že chemoterapie přidaná k pembrolizumabu může zvýšit počet léčebných odpovědí a rozšířit tak léčebné možnosti u pacientů s pokročilým NSCLC. Nejvíce léčebných odpovědí se podařilo dosáhnout v kohortě C léčené kombinací pembrolizumabu s karboplatinou a pemetrexedem (ORR 71 %, jedna kompletní a 16 částečných odpovědí). Medián PFS činil v této skupině 10,2 měsíce, mediánu OS nebylo během trvání léčby (medián 16 měsíců) dosaženo.

Kohorta A užívala karboplatinu s paklitaxelem a ORR činil 52 %, s mediánem PFS 10,3 měsíce. V kohortě B byl podáván pembrolizumab s karboplatinou, paklitaxelem a bevacizumabem. ORR byl 48 % a mediánu PFS a OS nebylo dosaženo (medián trvání léčby 9 měsíců).

Toxicita léčby imunoterapií v kombinaci s chemoterapií byla srovnatelná s dřívějšími zkušenostmi. Na základě výsledků této studie iniciovala společnost MSD dvě studie třetí fáze u pacientů s předtím neléčeným NSCLC: K ­ EYNOTE-189 hodnotí kombinaci pembrolizumabu s chemoteraií platina/pemetrexed (nemocní s neskvamózním NSCLC) a ­K EYNOTE-407 kombinaci pembrolizumabu s karboplatinou a paklitaxelem nebo nab-paklitaxelem (nemocní se skvamózním NSCLC).

Imunoterapie u karcinomů hlavy a krku: výzkum běží naplno

Monoterapie pembrolizumabem u výrazně předléčených pacientů s rekurentním nebo me-

Jeden biomarker účinnosti inhibice kontrolních bodů imunitní reakce téměř jistě nestačí S MUDr. Leonou Koubkovou z Pneumologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, Praha, se ohlížíme za letošním výročním vědeckým setkáním ASCO. Začněme poněkud netradičně: Když se řekne kongres ASCO 2016 a imunoterapie nemalobuněčného karcinomu plic, tak... ... se mi v první řadě vybaví, že se jedná o léčebnou modalitu, která má už své pevné místo. V tom je rozdíl oproti době před pěti či deseti lety, kdy v imunoonkologii nevycházely studie s vakcínami, a na základě toho se uvažovalo o tom, že nemalobuněčný karcinom plic asi nebude příliš imunogenní. Dnes se tento názor radikálně změnil – když se podíváte na průkaz mutační nálože různých typů zhoubných nádorů, plicní karcinomy jsou na druhém místě hned po melanomu.

Také se v literatuře již objevily názory, že na imunoterapii karcinomu plic mohou lépe odpovídat kuřáci, protože se dá předpokládat, že nádor vzniklý v důsledku kouření je spojen s vyšší mutační zátěží a pro imunitní systém může být

studií spojen s antiPD-1 léčbou – a ještě nižší, zdá se, bude u terapie antiPD-L1.

MUDr. Leona Koubková tím pádem atraktivní. To je nepochybně zajímavá hypotéza, kterou bude ovšem třeba ověřit ve studiích.

A druhá věc, která se mi hned vybaví, je otázka prediktivního faktoru účinnosti léčby. Napříč studiemi s jednotlivými protilátkami se míra dosažených léčebných odpovědí u imunoterapie nemalobuněčného karcinomu plic pohybuje plus minus kolem 20 procent. Výhodou je, že u těch, kteří odpovědí, se tak děje promptně, dlouhodobě, a většinou i s minimálními nežádoucími účinky. Mimochodem, ukazuje se, že nejvíce nežádoucích účinků mají imunoonkologické léky ze skupiny inhibitorů CTLA-4, tedy ipilimumab a tremelimumab. Naopak nižší výskyt je podle

Takže těch cca 20 % nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří odpovědí na léčbu a ­ ntiPD-1, má vysokou šanci na dlouhodobý profit, navíc s dobrou kvalitou života.

Zbývá tedy jen „maličkost“ – podle čeho je identifikovat?

Zatím se pracuje s jediným prediktivním biomarkerem, a tím je exprese ligandu PD-L1. Jenže to má několik háčků. Tím hlavním je, že se v různých studiích s různými molekulami používají i různé testy, a také exprese PD-L1 je vyjadřována pokaždé jinak. Těžko se pak dá třeba jen porovnat účinnost jednotlivých přípravků mezi sebou. V indikaci skvamózního nemalobuněčného karcinomu plic byl z inhibitorů PD-1 jako první registrován nivolumab na základě výsledku studie CheckMate 017. V ní se neprokázalo, že by exprese PD-L1 byla prediktorem léčebné odpovědi. U neskvamózního plicního karcinomu ve studii CheckMate 057 to už tak jednoznačné nebylo, nicméně FDA i EMA

registrovaly nivolumab i v této indikaci bez nutnosti testovat expresi PD-L1.

Druhý přípravek – pembrolizumab – schválený v říjnu 2015 pro léčbu skvamózního i neskvamózního nemalobuněčného karcinomu plic progredujícího navzdory předchozí léčbě, ale s pozitivitou PD-L1 coby prediktorem odpovědi koreluje.

Co to znamená v praxi – že exprese PD-L1 není tím správným prediktorem účinnosti inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce?

Ukazuje se, že pouhý jeden biomarker nebude dostačující. Problematika je asi daleko komplikovanější, bude nutno zaměřit se na nádorové mikroprostředí, ale také na periferii, a pravděpodobně bude nutné znát více biomarkerů, které složí výsledný obraz vedoucí k personalizované léčbě a k výběru pacienta vhodného pro tu či onu imunoonkologickou léčbu, popřípadě pro kombinační terapii.

Mohli bychom se nyní zastavit podrobněji u pembrolizumabu,

Kongresová review 7

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

tastatickým skvamózním karcinomem hlavy a krku (HNSCC) byla hodnocena ve studiích KEYNOTE-012 a KEYNOTE-055 a rovněž představena na kongresu ASCO 2016.

KEYNOTE- 012

Studie KEYNOTE-012 je prvním stále probíhajícím zkoušením fáze 1b hodnotícím roli inhibitoru PD-1 u rekurentního nebo metastatického HNSCC a je podkladem pro žádost o schválení pembrolizumabu (ve fixní dávce 200 ­­mg/­kg každé tři týdny) v této indikaci. Pembrolizumab je podáván buď v dávce 10 mg/kg každé dva týdny, nebo ve fixní dávce 200 mg/kg každé tři týdny pacientům s HNSCC bez ohledu na status HPV (na lidský papilomavirus bylo 23 % pacientů pozitivních a 77 % negativních). Jedna kohorta pacientů zahrnovala 60 osob s předpokládanou PD-L1 pozitivitou a druhá kohorta čítala 132 nemocných zahrnutých bez ohledu na status PD-L1. Primárním cílem byla celková bezpečnost, snášenlivost a ORR (dle RECIST skóre). Sekundárními cíli byly parametry PFS, OS a délka trvání léčebné odpovědi.

Na kongresu ASCO investigátoři představili výsledky dlouhodobého sledování a poolované analýzy celé studijní populace napříč dvěma kohortami (n = 192). Míra potvrzených ORR činila 18 %, přičemž kompletní odpovědi dosáhlo osm nemocných a částečné pak 26. Ukázalo se, že celkem 60 jedinců dosáhlo zmenšení léze. Medián doby do odpovědi na terapii byl dva měsíce, a ačkoli ještě nebylo dosaženo mediánu délky trvání odpovědi, v době analýzy výsledků léčby stále odpovídalo 65 % léčených (z toho 71 % po dobu jednoho roku nebo déle). Šestiměsíční doby PFS dosáhlo 25 % osob a 12měsíční 17 % léčených. Medián OS činil osm měsíců.

který je zkoušen v desítkách onkologických indikací a na desítky se počítaly i jeho prezentace v průběhu letošního kongresu ASCO? Co z vašeho pohledu stojí za komentář v oblasti plicních karcinomů?

V Chicagu převládaly především analýzy již proběhnuvších studií. Například té registrační KEYNOTE-001, která již disponuje daty o dlouhodobém přežití pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic – dříve léčených i dosud nepředléčených. Nejlepší medián přežití 22,1 měsíce byl zaznamenán u těch dříve neléčených a s vyšší expresí P ­ D-L1 – ovšem z podávání pembrolizumabu profitovali i ti s nižší pozitivitou PD-L1.

Nicméně míra dosažených odpovědí na léčbu pembrolizumabem u těch, kteří měli expresi PD-L1 vyjádřenou jako TPS, tedy tumor proportion score, nad 50 %, činila 45 procent.

Určitě zajímavé byly i analýzy studie KEYNOTE-010 – už proto, že jste se jí se svým pracovištěm aktivně zúčastnila.

KEYNOTE- 055

Studie druhé fáze KEYNOTE-055 u prvních 50 pacientů zařazených bez ohledu na status exprese PD-L1 a dosud léčených platinou a cetuximabem potvrdila, že ORR dosáhlo 18 % osob. Studie měla i následné šestiměsíční sledování, na němž participovalo 92 nemocných.

Jak potvrdila slova Dr. Ranee Mehry z Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, USA, léčba nádorů hlavy a krku je extrémně obtížná a stále je výzvou pro onkologické a chirurgické týmy na celém světě. Imunoterapie by mohla pomoci osud pacientů změnit.

Studie KEYNOTE-055 také dosud probíhá a léčí se v ní nemocní s pokročilým HNSCC bez ohledu na status PD-L1. Nemocní užívají pembrolizumab ve fixní dávce 200 mg/kg, a to každé tři týdny. Jedná se o osoby, které progredovaly na léčbě platinou s cetuximabem. Primární a sekundární cíle byly stejné jako ve studii KEYNOTE-012. Časná analýza prvních padesáti nemocných ukázala, že ORR činil 18 %.

Analýza následného šestiměsíčního sledování 92 osob potvrdila ORR 17 %. Celkem 17 osob mělo stabilizované onemocnění a 51 progredující. Když se výsledky rozdělily podle statutu HPV, ukázalo se, že u HPV pozitivních byl ORR 22 % a u HPV negativních 16 %. U jedinců s expresí PD-L1 byl ORR 17 % a u jedinců bez exprese PD-L1 8 procent. Celkem 54 % nemocných dosáhlo zmenšení nádorové léze. Medián doby do léčebné odpovědi byl dva měsíce. V době analýzy na léčbu stále odpovídalo 75 % respondérů. Medián PFS byl 2,1 měsíce, šestiměsíčního PFS dosáhlo 24 % osob a šestiměsíčního OS 65 % pacientů. Nežádoucí účinky byly podobné jako v jiných studiích s pembrolizumabem.

Všichni víme, jak obtížné může v bronchologii být získání nového bioptického vzorku, pokud nechceme pacienta vystavit invazivnímu vyšetření. Proto jsme se zájmem čekali na subanalýzu KEYNOTE-010, která měla odpovědět na otázku, zda se liší exprese PD-L1 v archivních a nově odebraných vzorcích tkáně. A ukázalo se, že je to v podstatě jedno – ačkoli hodnocené vzorky od sebe dělilo až 250 dní, významný rozdíl v expresi PD-L1 zjištěn nebyl. Což je pro klinickou praxi určitě důležitý poznatek.

Další prezentovaná subanalýza studie KEYNOTE-010 nechala hlouběji nahlédnout do vztahu exprese PD-L1 k výsledkům léčby pembrolizumabem. Byly dány 4 kategorie, ve kterých TPS bylo 1–24 %, 25–49 %, 50–74 % nebo 75 % a více. Medián přežití s pembrolizumabem byl nejlepší ve skupině s nejvyšší expresí PD-L1 – 16,6 měsíce oproti 8,2 měsíce s docetaxelem, HR 0,51. Pozitivní výsledky byly i ve skupinách s nižším TPS, ale tam HR činilo třeba „jen“ 0,74.

Bezprecedentní počet odpovědí při léčbě Hodgkinova lymfomu

Další dosud obtížně léčitelnou diagnózu, u níž by mohla fungovat imunoterapie, představuje Hodgkinův lymfom (HL), u nějž bývá často vysoká exprese PD-L1 a PD-L2. Rekurence této malignity se dostavuje téměř u poloviny pacientů po autologní transplantaci kmenových buněk a prognóza při relapsu není dobrá, stejně jako při HL, který nereaguje na chemoterapii nebo transplantaci ve druhé linii. Zdá se, že i v případě HL má imunoterapie pembrolizumabem slibné výsledky v raných studiích ­(KEYNOTE-087 a ­KEYNOTE-204). Povzbudivý je především vysoký počet léčebných odpovědí u významně předléčených pacientů – více než 83 %.

KEYNOTE- 087

Multicentrická otevřená studie druhé fáze, v níž byl pembrolizumab podáván ve fixní dávce 200 mg/kg každé tři týdny, a to v monoterapii pacientům s relabujícím nebo refrakterním klasickým HL. Primárním výsledkem byla bezpečnost a snášenlivost a ORR hodnocený centrálně, sekundárními výsledky pak ORR hodnocený investigátorem, PFS a OS. Studie měla tři kohorty: první zahrnovala osoby s relapsem onemocnění po autologní transplantaci a následné léčbě brentuximabem vedotinem, druhá pacienty po selhání záchranné chemoterapie a nevhodné k transplantaci a třetí pak osoby s potransplantační progresí, které neužívaly brentuximab vedotin (BV). ORR u třiceti pacientů v první kohortě byl 70 %. Kompletní remise dosáhlo 20 % osob a 50 % částečné remise. Stabilizace onemocnění nastala u 20 %.

U třiceti pacientů v druhé kohortě byl ORR 80 % (27 % jedinců mělo kompletní odpověď a 53 % částečnou, stabilizace nastala u 13 %). čil

A co přinesla data z další studie, konkrétně KEYNOTE-021, o kombinační léčbě s pembrolizumabem?

Zajímavé byly zejména výsledky kohorty, v níž se porovnávala kombinace pembrolizumabu s ipilimumabem oproti pembrolizumabu samotnému. Ukázalo se, že kombinace má výrazně vyšší toxicitu – což odpovídá tomu, co jsem říkala, totiž že a­ ntiCTLA-4 léčba má nejvíce nežádoucích účinků –, ale míra dosažených odpovědí je podobná jako u pembrolizumabu v monoterapii. Samozřejmě bude třeba delšího sledování, než nad kombinací ipilimumabu s pembrolizumabem vyneseme definitivní soud.

Nicméně hledání partnerů do kombinace s pembrolizumabem a dalšími inhibitory PD-1 bude určitě atraktivním tématem. Mohly by být vhodnými uchazeči třeba tyrozinkinázové inhibitory?

Je to jistě zajímavá možnost – už proto, že léčba inhibitory tyrozinki-

názy EGFR či ALK je dobře tolerována, imunoterapie antiPD-1 také, takže z hlediska kvality života by to byla velmi atraktivní kombinace.

Nezodpovězenou otázkou však zůstává, zda plicní nádory s genetickou změnou – aktivační mutací EGFR nebo zlomem ALK – nejsou ve své podstatě zvláštním a odlišným typem nádoru. Připomínám, že běžela studie s durvalumabem, která počítala i s kohortou, do níž se měli zařadit nemocní s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří selhali při léčbě tyrozinkinázovými inhibitory. Na našem pracovišti jsme jich také několik měli – a ani jeden z nich neměl expresi PD-L1.

To samozřejmě nemusí ještě nic znamenat, říkala jsem, že exprese PD-L1 pravděpodobně nebude jediným, natož tím nejdůležitějším prediktorem účinnosti antiPD-1 imunoterapie. Ale je to opět výzva pro klinické studie, které již probíhají, nebo budou v brzké době zahájeny. jak

8 Kongresová review AM Review 13 2016

52nd Annual Meeting of ASCO

Kombinační onkologická léčba se osvědčila ve velmi odlišných indikacích V kuloárech kongresu ASCO již několik let rezonuje názor, že kombinace jsou díky zvýšenému klinickému účinku a stále se zlepšujícímu managementu nežádoucích účinků budoucností onkologické léčby. Jako doklad, že toto konstatování není pouze predikcí, ale reálným zachycením vývoje v onkologii, může sloužit i několik příspěvků prezentovaných letos v Chicagu.

Talimogen laherparepvek (T-VEC, Imlygic, Amgen) je intralezionálně aplikovaná onkolytická imunoterapie na bázi geneticky upraveného viru herpes simplex typu 1 (HSV-1), který byl upraven tak, aby se replikoval pouze v nádorových buňkách a produkoval faktory stimulující granulocyto-makrofágové kolonie (GM-CSF). Ty pak vedou prostřednictvím dendritických buněk k posílení imunitní protinádorové odpovědi. V současnosti je T-VEC schválen americkým Úřadem pro potraviny a léčiva a Evropskou komisí k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným metastatickým melanomem stadia IIIB, IIIC, IVM1a bez mozkových, kostních, plicních nebo viscerálních metastáz. Jedná se o první léčivo v lékové třídě onkolytických virů, které prokázalo výsledky ve studii fáze III. Registrace byla látce udělena na základě výsledků globální otevřené a randomizované studie fáze III OPTiM zveřejněných již v průběhu výročního meetingu ASCO 2013, v níž byla porovnávána účinnost léčiva se subkutánním podáním samotných GM-CSF při randomizaci 2 : 1. Do studie bylo zařazeno 430 pacientů s výše popsanou diagnózou a jako primární endpoint byla stanovena četnost trvalých odpovědí definovaných jako částečná nebo kompletní odpověď nádoru trvající nejméně 6 měsíců, která se projevila v průběhu prvních 12 měsíců léčby.

V exploratorní analýze podskupiny pacientů s melanomem ve stadiu IIIB–IV byla u probandů léčených pomocí T-VEC zaznamenána výrazně vyšší četnost objektivních (ORR, 40,5 % vs. 2,3 %) i trvalých odpovědí (DRR, 25,2 % vs.

1,2 %). Rozdíl v celkovém přežití pacientů mezi oběma kohortami byl téměř dvojnásobný ve prospěch kombinace s T-VEC (41,1 měsíce vs.

21,5 měsíce), ale vzhledem k exploratorní povaze analýzy nebyl výsledek hodnocen jako statisticky signifikatní. T-VEC tedy signifikantně zlepšuje poměr objektivních a trvalých odpovědí u pacientů s injekčně léčitelným melanomem ve stadiu IIIB–IV. T-VEC + anti-PD-1 = vyšší ORR

V randomizované multicentrické studii fáze Ib/III MASTERKEY-265, jejíž výsledky byly na letošním meetingu ASCO prezentovány zejména posterem Georginy V. Longové et al. v sekci věnované melanomu/karcinomu kůže, byl T-VEC zkoumán v kombinaci s pembrolizumabem, monoklonální protilátkou proti receptoru programované buněčné smrti 1 (anti-PD-1), který je podle dostupných dat

(Robert et al., NEJM 2015) v monoterapii superiorní v době přežití do progrese (PFS) i celkovém přežití (OS) nad ipilimumabem, monoklonální protilátkou proti cytotoxickému T lymfocytárnímu antigenu 4.

Všech 660 pacientů zařazených do studie zahájilo kombinační terapii ≥ 6 měsíců před vyhodnocením studie. Mezi kritéria pro zahrnutí do studie patřila diagnóza melanomu ve stadiu IIIB–IV s injekčně léčitelnými lézemi, absence předchozí systémové léčby (kromě inhibitorů BRAF) a performance status podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1. Ve fázi Ib byl T-VEC probandům podáván v dávce 4 ml do subkutánní či nodální léze (1. den 106 PFU/ml, 22. den 108 PFU/ml a poté každé dva týdny). Pembrolizumab obdrželi pacienti až 36. den od zahájení léčby a poté každé dva týdny v dávce 200 mg intravenózně.

V počátku léčby byla průtokovou cytometrií naměřena zvýšená koncentrace cirkulujících CD8+ T lymfocytů včetně těch, které exprimovaly imunomodulační receptory (např. Tim3, ­BTLA). Jejich koncentrace ovšem opět klesla poté, co byla zahájena léčba pembrolizumabem.

Doba léčby byla ohraničena dosažením kompletní odpovědi (CR), injekční dosažitelností lézí (z důvodu intralezionálního podání T-VEC), dosažením potvrzené progrese podle modifikovaných kritérií pro hodnocení účinků imunoterapie (irRC), intolerancí léčby či dosažením 24 měsíců užívání pembrolizumabu.

Z 21 pacientů, kteří do studie vstoupili od prosince 2014 do března 2015, mělo 48 % melanom stadia IIIB-IVM1a, 52 % IVM1b/c, 76 % HSV-1+ a 19 % BRAF+. Medián sledování pro sběr dat byl stanoven na 33 týdnů. Všichni pacienti obdrželi alespoň jednu dávku kombinace a u všech se objevily nežádoucí účinky, u 33 % stupně 3/4, ovšem žádné stupně 5. Mezi nejčastěji se vyskytujícími příznaky lze zmínit únavu (62 %), horečku (52 %), zimnici (48 %). Podle irRC činila četnost objektivních odpovědí na léčbu 57 %, četnost kompletních odpovědí dosáhla 24 % (zatím nepotvrzeno centrálně). Medián nástupu odpovědi na léčbu byl 17 týdnů.

Kombinace imunoterapeutika T-VEC s pembrolizumabem byla spojena s klinickým benefitem u pokročilého melanomu, hodnoceného jak z hlediska ORR, tak CR. Zároveň tato studie právě probíhá v randomizované, dvojitě zaslepené fázi III, v níž bylo 660 pacientů randomizováno 1 : 1 k léčbě touto kombinací, nebo pembrolizumabem s pla-

cebem. Tato fáze byla zahájena poté, co ve fázi Ib nebyly zjištěny žádné limitující toxicity po období sledování. Všech 660 pacientů zařazených do studie zahájilo kombinační terapii ≥ 6 měsíců před vyhodnocením studie. Primárními cíli studie je PFS a OS, jako sekundární je hodnocen počet nežádoucích příhod a četnost léčebných odpovědí. Kritéria pro přijetí do studie doplnila absence mozkových metastáz, imunosupresivní a autoimunitní léčby a infekce herpes virem. T-VEC ve dvou výše zmiňovaných dávkách, nebo placebo jsou podávány injekčně do kožních nebo uzlinových lézí v 1. den týdne 0, 3, 5, 7, pak každé tři týdny počínaje 1. dnem 9. týdne. Pembrolizumab je aplikován intravenózně v dávce 200 mg každé tři týdny od 1. dne týdne 0. Léčba bude probíhat až dva roky do potvrzené kompletní odpovědi nebo progrese, intolerance léčby, nebo do okamžiku, kdy přestanou být k dispozici injekčně dosažitelné léze.

Jak prozradila MUDr. Ivana Krajsová, MBA, primářka Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, v rozhovoru pro congress-live.eu přímo z Chicaga, T-VEC by měl být brzy v klinické studii dostupný i českým pacientům.

Z léčby profitují i pacienti s agresivnější formou RMM

Ačkoli hematoonkologickým malignitám byla v průběhu výročního meetingu ASCO věnována rozhodně menší pozornost než terapii solidních tumorů, předposlední den kongresu, 6. června, byla na program zařazena i některá odborná sdělení týkající se této oblasti. Jednalo se zejména o sekundární analýzu randomizované studie fáze III ASPIRE prezentovanou formou posteru Ludwiga et al. v sekci Hematoonkologické malignity – plazmocelulární dysplazie. Tato analýza se zaměřila na dvě skupiny nemocných s diagnózou relabujícího mnohočetného myelomu (RMM) – na pacienty časně relabující (≤ 1 rok) po první linii léčby a na pacienty časně relabující (≤ 1 rok) po první předchozí transplantaci krvetvorných buněk.

Léčivý přípravek karfilzomib (Kyprolis, Amgen) byl v kombinaci KRd v Evropské unii schválen v listopadu 2015 pro léčbu dospělých pacientů s mnohočetným myelomem po nejméně jedné předchozí linii léčby na základě výsledků studie ASPIRE potvrzující jeho superioritu oproti dosavadnímu standardu léčby u RMM, kombinaci imunomodulační látky lenalidomidu a kortikosteroidu dexamethasonu (Rd).

Kongresová review 9

Karfilzomib je inhibitor proteazomu 2. generace s vysoce selektivní a ireverzibilní vazbou na konstitutivní 26S proteazom. Primárně inhibuje ß5 podjednotku (chymotrypsinu-podobnou) na 20S proteolytické části a vykazuje nižší afinitu k ß2 a ß1 proteázám. Vyšší selektivita znamená i vyšší účinnost a nižší toxicitu ve srovnání s bortezomibem, proteazomovým inhibitorem 1. generace, jehož podávání je zatíženo rizikem vzniku neuropatie. Inhibicí proteazomu dochází ke snížení degradace poškozených proteinů uvnitř nádorové buňky, posílení jejich exprese a následné buněčné apoptóze.

Studie ASPIRE byla provedena u nemocných s RMM léčených 1–3 předchozími liniemi léčby.

Zařazení pacienti (n = 792) byli v poměru 1 : 1 randomizováni k podávání karfilzomibu 2krát týdně v režimu KRd (karfilzomib 27 mg/m2 10 min. i.v. ve dnech 1, 2, 8, 9, 15, 16, přičemž 20 mg/m2 ve dnech 1 a 2 pouze v 1. cyklu) po dobu 12 cyklů a následně v cyklech 13–18 ve dnech 1, 2, 15 a 16 s lenalidomidem 25 mg podávaným ve dnech 1–21 a dexamethasonem 40 mg ve dnech 1, 8, 15, 22, anebo v režimu Rd ve výše uvedeném schématu, ovšem bez karfilzomibu. Po 18. cyklu byla léčba karfilzomibem zastavena a pacientům v obou ramenech byla podána kombinace Rd až do progrese onemocnění, neakceptovatelné toxicity či odvolání souhlasu se studií. Z dat publikovaných v New England Journal of Medicine (Stewart et al., 2015) vyplývá následující. Pacienti léčení kombinací KRd dosáhli o 9 měsíců delšího mediánu přežití bez progrese onemocnění (PFS) oproti pacientům na Rd (medián PFS 26,3 vs. 17,6 měsíce, HR 0,69, 95% CI 0,57–0,83; p < 0,0001). Supe­ rioritu karfilzomib prokázal i v sekundárních cílech – celkové četnosti odpovědí (ORR, 87 % vs.

67 %) i v trvání délky odpovědi (medián DOR, 28,6 vs. 21,2 měsíce). Nemocní v rameni KRd dosáhli 3,5krát častěji kompletních nebo lepších léčebných odpovědí oproti nemocným v rameni Rd (výskyt ≥ CR, 31,8 % vs. 9,3 %).

V post-hoc analýze studie ASPIRE byla pozornost věnována dvěma výše vymezeným

Ilustrační foto: AM Review

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

skupinám, které byly pracovně označeny jako časně relabující (87 v kohortě KRd, 72 v kohortě Rd) a relabující časně po transplantaci krvetvorných buněk (48 v kohortě KRd a 49 Rd).

U první skupiny bylo v rameni s karfilzomibem zaznamenáno dvojnásobné prodloužení mediánu PFS (24,1 měsíců oproti 12,5 měsíce, HR 0,75, 95 % CI 0,5–1,13) a vyšší ORR (79,3 % oproti 61,1 %, přičemž alespoň CR dosáhlo 21,8 % vs. 4,2 %) než v rameni Rd. Doba do progrese onemocnění byla u pacientů časně relabujících po transplantaci léčených KRd více než o půl roku delší (medián PFS 17,3 vs. 11,1 měsíce, HR 0,87, 95% CI: ­0,54–1,41)

a ORR byla vyšší (83,3 % vs. 61,2 %, alespoň CR byla zaznamenána u 12,6 % vs. 4,1 %) než v druhém rameni s Rd. Mezi nežádoucí příhody stupně ≥ 3 vyskytující se častěji v rameni KRd než Rd (v obou skupinách) patřily případy hypokalémie, neutropenie, febrilní ­neutropenie, hypofosfatémie a infekce dýchacího ústrojí. Závěrem lze tedy říci, že přidání karfilzomibu ke kombinaci dexametazonu s lenalidomidem vedlo ke klinicky významnému zlepšení PFS a ORR u těchto dvou specifických skupin časně relabujích pacientů, u nichž lze předpokládat agresivnější formu onemocnění. tek

Z ASCO 2016 živě: Onkologie v éře imunoterapie Rozhovory s prof.

MUDr. Bohuslavem Melicharem, Ph.D., přednostou Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc, jsme vysílali z Chicaga od 4. do 8. června živě na congess-live.eu.

Mohl byste nejprve shrnout vývoj imunoterapie v onkologii v posledních, dejme tomu, pěti letech?

Imunoterapie se v onkologii používá zhruba 100 let. Ovšem až v posledních pěti nebo šesti letech má reprodukovatelné výsledky díky příchodu monoklonálních protilátek, které jsou aktivní na tzv. kontrolních bodech imunitní odpovědi.

V současné době máme v této oblasti dva cíle – molekulu CTLA-4, tedy cytotoxický T-lymfocytární antigen, a molekulu, tedy protein programované buněčné smrti.

Jde o terapii, která odblokuje imunitní odpověď, protože nádor, aby mohl způsobit onemocnění, musí uniknout dohledu imunitního systému. K tomu

používá řadu mechanismů. Pokud je moderní léky dokážou neutralizovat, imunitní systém může sám začít bojovat s nádorovým onemocněním.

První diagnózou, u které se imunoterapie používala a u které je jejich použití nejdále, byl maligní melanom.

Mezi indikace, které jsou v současnosti registrované, patří kromě něj i karcinom plic a karcinom ledviny, řada dalších indikací je krátce před registrací. Také používaných léků je celá řada, není to jen antiCTLA-4 ipilimumab, ale i nivolumab a pembrolizumab, monoklonální protilátky proti PD-1. Přichází i nová monoklonální protilátka proti ligandu PD-L1 atezolizumab.

10 Kongresová review AM Review 13 2016

nebo s cílenou onkologickou léčbou?

Co říkají studie?

Zatím většina studií proběhla v monoterapii a zdá se, že v některých situacích je tato léčba velmi účinná, nicméně jen u menší části nemocných. U těch, u nichž monoterapie nezabere, se nabízí kombinace. Nejprozkoumanější jsou kombinace s antiCTLA-4 léčbou, které výrazně zvyšují účinnost nivolumabu.

Data o jiných kombinacích s antiPD-1 jsou stále nezralá.

První zkušenosti s imunoterapií se tedy začaly sbírat u maligního melanomu, ale dalších registrací a studovaných indikací rychle přibývá. Jsou tedy výsledky raných studií povzbudivé?

Ty výsledky jsou velmi povzbudivé!

Je pravda, že imunoterapie účinkuje u některých nádorů více a u jiných méně.

Ostatně ani melanom nelze považovat za jedno onemocnění – existuje melanom kožní, oční, slizniční nebo melanom neznámé primární lokalizace. I u nich pozorujeme určité vzájemné odlišnosti, lze však obecně říci, že imunoterapie u melanomů funguje.

Celkově je imunoterapie účinná u nádorů, které jsou spojeny s vysokým počtem mutací, tedy s vysokým počtem antigenů. Patří sem karcinom plic, močového měchýře nebo ledviny, ale spektrum malignit se neustále rozšiřuje.

Tady v Chicagu byly prezentovány velmi zajímavé výsledky imunoterapie i u karcinomu anu a děložního čípku. Jsou to první data, o účinnosti více prozradí studie na větších souborech pacientů.

V čem imunoterapie pacientům vlastně pomáhá? Má zásadní vliv na parametr celkového přežívání, nebo spíše prodlužuje dobu do progrese onemocnění?

Imunoterapii od jiných druhů terapie odlišuje právě to, že prodlužuje celkové přežívání. Hodnocení doby do progrese je složitější, protože je do velké míry závislé na radiologickém zhodnocení, které není v současnosti vhodné pro posouzení účinku imunoterapie. Ta je totiž mnohdy účinná tam, kde podle radiologického nálezu dochází k progresi onemocnění.

Jde nám tedy hlavně o celkové přežívání pacientů jako o zásadní parametr účinnosti léčby – a je jedině dobře, že právě v něm je imunoterapie úspěšná.

Jaké jsou názory na načasování imunoterapie? Je lepší podat ji v iniciální fázi onemocnění, nebo raději později?

To je spekulativní otázka, protože dnes se imunoterapie podává zpravidla až po vyčerpání jiných léčebných možností.

Ale zdá se, že pokud by byla podávána dříve, mohly by být její výsledky ještě příznivější. V časných stadiích onemocnění je totiž organismus méně zatížen nádorovou masou a imunitní systém je méně ovlivněn samotnou chorobou a onkologickou léčbou.

Foto: AM Review

Rovněž se stále rozšiřují indikace imunoterapie, tady v Chicagu jsem třeba viděl velmi slibná data u maligního glioblastomu, u nádorů slinných žláz, hlavy a krku, štítné žlázy – a tak bychom mohli pokračovat. Důležité je, že protilátky proti PD-1 jsou i velmi dobře tolerovány. Když si vezmeme za příklad diagnózu karcinomu plic, kde jsou srovnávány s chemoterapií ve druhé linii, tak imunoterapie je zde nejen mnohem účinnější, ale také mnohem lépe tolerovaná pacienty.

Downregulace CTLA-4 stála na počátku, pak se objevila inhibice PD-1, teď přibyla inhibice PD-L1. Znamená to i pokrok v účinnosti?

CTLA-4 je molekula, která je exprimována na aktivovaných lymfocytech a její inhibice má význam v iniciálních fázích imunitní odpovědi, zatímco exprese PD-1 a PD-L1 na lymfocytech působí v tzv. eferentní fázi imunitní odpovědi, kdy by lymfocyty v nádorovém mikroprostředí měly napadat nádorové buňky. Nejúčinnější se imunoterapie zdá být, pokud se tyto dva léčebné postupy zkombinují, například tak, že se nejprve podá ipilimumab a potom nivolumab. Byla zde však prezentována posterová data, která ukazují, že pokud se oba léky podávají sekvenčně, je nejlepší začít nivolumabem, pak podat ipilimumab a poté zase pokračovat v nivolumabu. Z nějakého důvodu totiž nivolumab amplifikuje odpověď a samotný ipilimumab se v indukční fázi nezdá být dostatečný.

Tuší se, jaký mechanismus za tím stojí?

Jedná se o léky, které působí na různých místech imunitní odpovědi. Sám ipilimumab je málo účinný, protože jenom indukuje imunitní odpověď. Indukované lymfocyty narážejí na expresi PD-L1 v nádoru a musí zde být něco, co je ochrání před tímto inhibičním vlivem. Samotný ipilimumab tedy ve většině případů nefunguje. Rovněž se zdá, že v indukční fázi má jistý význam dávka ipilimumabu, ale zase to vypadá, že lepších výsledků je dosaženo, pokud se v počáteční fázi podá vyšší dávka ipilimumabu a nižší dávka nivolumabu, protože ipilimumab efektivněji indukuje imunitní odpověď a pro tuto počáteční fázi tedy stačí nižší dávka nivolumabu. A v následné udržovací fázi se může dlouhodobě pokračovat nivolumabem, protože je mnohem lépe snášený než ipilimumab.

Jaké výhody má podávání antiPD-1 protilátek v monoterapii a jaké v kombinaci, ať už s ipilimumabem,

Jak si rozumí imunoterapie s chemoterapií?

K tomu zatím příliš dat nemáme. Myslím si ale, že je už překonána naivní představa, že chemoterapie je imunosupresivní.

Když si vezmeme za příklad karcinom prsu, prediktorem úspěšnosti neoadjuvantní terapie je počet lymfocytů v nádoru. Imunitní systém se tedy nepochybně podílí na účinku chemoterapie. O imunoterapii víme, že interaguje s imunitním systémem. Je jen otázkou času, kdy se naučíme kombinovat chemoterapii např. s antiPD-1 protilátkami.

Dá se říci, že se výsledky kombinační léčby budou lišit u různých druhů nádorů?

Dá se to předpokládat. Nepochybně to závisí na tom, jak je nádor imunogenní.

U nádorů, jako je např. kolorektální karcinom mající deficientní reparaci genomu, bude postačující monoterapie antiPD-1, zatímco u nádorů, které nejsou příliš imunogenní, se budou muset tyto léky kombinovat ještě s dalšími léčebnými postupy.

Kombinační léčba je v onkologii zatížena větším spektrem nežádoucích účinků...

Ano, každý, kdo má zkušenosti z klinických studií zaměřených na kombinovanou imunoterapii, ví, že je mnohem více toxická. Samozřejmě je důležité na toxicitu myslet, protože jen tak se ji podaří zvládnout.

Z množství prezentovaných dat bylo tady v Chicagu zřejmé, že se stejně intenzivně jako nové indikace hledají i validní prediktivní markery účinnosti imunoterapie. S jakým výsledkem?

U některých léků v onkologii jsou biomarkery jasně definované a osvědčené, například u HER2 pozitivního karcinomu prsu. V oblasti imunoterapie je to složitější, protože molekuly, na které cílíme, tedy PD-1, PD-L1 a PD-L2, jsou exprimovány mnohdy nezávisle na nádorovém bujení a jejich exprese se v průběhu onemocnění mění. Svůj význam mezi biomarkery má nepochybně infiltrace nádorů lymfocyty, ale zde jsme teprve v začátcích výzkumu.

Základním prediktorem léčebné odpovědi v imunoterapii je zatím exprese ligandu PD-L1. Proč?

Jde o molekulu exprimovanou na povrchu nádorových buněk, která zodpovídá

za to, že lymfocyty nereagují na nádor.

Problém je v tom, že my stanovíme expresi PD-L1 často na začátku onemocnění, i měsíce předtím, než začneme pacienta léčit, přitom exprese ligandu je v nádoru velmi heterogenní, nemusí korelovat mezi primárním nádorem a metastázami a hlavně se exprese PD-L1 během onemocnění mění. To vysvětluje, proč prediktivní výsledky PD-L1 nejsou zcela jednoznačné.

Existují v imunoterapii indikace, kdy exprese PD-L1 hraje roli? Kde třeba rozhoduje o tom, zda se pacientovi imunoterapie vůbec nasadí?

Zatím se zdá, že exprese PD-L1 může hrát určitou roli u maligního melanomu v predikci účinnosti kombinace ipilimumabu s nivolumabem oproti monoterapii nivolumabem. Vypadá to, že u nemocných, kteří nemají expresi ­PD-L1, je účinnější kombinace. U pacientů s expresí PD-L1 jsou výsledky kombinace ve srovnání s monoterapií prakticky identické. Určitou roli může exprese ­PD-L1 hrát u adenokarcinomu plic, ale zase, data jsou pořád ještě nezralá.

Další otázku představuje samotné testování exprese PD-L1. Například u HER2 máme k dispozici standardizovaný test, zatímco v případě PD-L1 existují testy od různých výrobců, testy založené na různých technologiích a různých způsobech hodnocení výsledků. Bude obtížnější se v tom zorientovat a asi bude ještě dlouho trvat, než získáme spolehlivý test, pokud ho vůbec kdy budeme mít.

Některé názory říkají, že PD-L1 jako biomarker nemá budoucnost a je třeba hledat nové. Co si o tom myslíte vy?

Já osobně PD-L1 také příliš nevěřím a myslím si, že se objeví jiné biomarkery, například samoinfiltrace nádoru lymfocyty. Buňky imunitního systému musejí být v místě přítomny, aby léčba mohla fungovat. Tam, kde nejsou, to asi fungovat nebude. Dalším velmi výrazným biomarkerem je přítomnost mutací, které vedou ke vzniku neoantigenů. To vidím jako důležitější než expresi PD-L1. Mutace nám totiž poskytují informaci, do jaké míry je nádor imunogenní. Budoucnost bych viděl spíše v těchto oblastech.

Imunoterapie je velmi nákladná léčba, i proto je důležité vybrat co nejlépe pacienty, kteří z ní budou profitovat. Není tedy důvod pro hledání biomarkerů hlavně finanční?

Ne, hlavním důvodem je, že nechceme ztrácet čas neúspěšnou léčbou. Neúčinná terapie bere nemocnému šanci pokusit se o jinou možnost. Navíc imunoterapie není prosta toxicity a my nechceme dávat toxickou léčbu pacientovi, kterému nepomůže. Důvod finanční tedy není tím úplně prvním. čil, tek Záznam celého on-line vysílání z výročního vědeckého zasedání ASCO 2016 v Chicagu můžete stále zhlédnout na www.congress-live.eu.

Imunoonkologie mění vyhlídky v léčbě nádorů

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Kongresová review 11

Opdivo významně prodlužuje život: pacientům s pokročilým maligním melanomem bez mutace BRAF1,2,4 předléčeným pacientům s pokročilým NSCLC3,4,5 předléčeným pacientům s pokročilým renálním karcinomem4,6 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování.

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Název přípravku: OPDIVO 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok Kvalitativní a kvantitativní složení: Nivolumabum 10 mg v 1 ml koncentrátu. Indikace:* Melanom: v monoterapii nebo v kombinaci s ipilimumabem k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastatického) melanomu u dospělých. Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC): k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC po předchozí chemoterapii u dospělých. Renální karcinom: jako monoterapie k léčbě pokročilého renálního karcinomu po předchozí terapii u dospělých. Dávkování: V monoterapii: dávka 3 mg/kg podávaná i.v. infuzí po dobu 60 minut každé dva týdny; v kombinaci s ipilimumabem: 1 mg/kg nivolumabu i.v. infuzí po dobu 60 minut s ipilimumabem 3 mg/kg i.v. infuzí po dobu 90 minut každé 3 týdny u prvních 4 dávek, v další fázi nivolumab i.v. infuzí po dobu 60 minut každé 2 týdny. Léčba má vždy pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud ji pacient snáší. Způsob podání: Pouze k intravenóznímu podání, jako intravenózní infuze po dobu 60 minut.

Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění:* Nivolumab je spojen s imunitně podmíněnými nežádoucími účinky. Pacienti mají být průběžně sledováni (min. do 5 měsíců po poslední dávce). Podle závažnosti NÚ má být nivolumab vysazen a mají se podat kortikosteroidy. Po zlepšení se musí dávka kortikosteroidů snižovat postupně po dobu nejméně 1 měsíce. V případě závažných, opakujících se nebo jakýchkoli život ohrožujících imunitně podmíněných NÚ musí být nivolumab trvale vysazen. U pacientů s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, s aktivními mozkovými metastázami, očním melanomem, autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním onemocněním a u pacientů, kteří již užívali systémová imunosupresiva, je třeba přípravek používat jen s opatrností. Interakce: Nivolumab je humánní monoklonální protilátka, není tedy metabolizován enzymy cytochromu P450 (CYP) nebo jinými enzymy metabolizujícími léky a nepředpokládá se, že inhibice nebo indukce těchto enzymů současně podávanými přípravky bude mít dopad na farmakokinetiku nivolumabu.

Vzhledem k potenciální interferenci systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv s farmakodynamickou aktivitou nivolumabu je třeba se jejich podávání na počátku, před zahájením léčby, vyhnout. Systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva lze nicméně použít k léčbě imunitně podmíněných nežádoucích účinků.

Těhotenství a kojení: Nivolumab se nedoporučuje během těhotenství a také fertilním ženám, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pokud klinický přínos nepřevyšuje možné riziko. Není známo, zda se nivolumab vylučuje do lidského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu nivolumabem. Nežádoucí účinky:* Velmi časté: únava, vyrážka, svědění, průjem a nauzea, snížená chuť k jídlu, zvýšení AST, ALT, alkalické fosfatázy, lipázy, amylázy, kreatininu, hypokalcémie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, hyperkalcemie, hyperkalemie, hypokalemie, hypomagnezemie, hyponatremie; u kombinace s ipilimumabem i hypotyreóza, bolest hlavy, kolitida, zvracení, bolest břicha, artralgie, horečka, a zvýšený celkový bilirubin. Další podrobnosti k NÚ, zvláště imunitně podmíněným, viz SPC. Předávkování: V případě předávkování musí být pacienti pečlivě monitorováni s ohledem na příznaky nežádoucích účinků a musí se okamžitě zahájit vhodná symptomatická léčba. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Balení: 4 ml nebo 10 ml koncentrátu v 10ml injekční lahvičce s uzávěrem a tmavě modrým, resp. šedým odklápěcím uzávěrem. Velikost balení: 1 injekční lahvička. Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb EEIG, Bristol-Myers-Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, MiddlesexUB8 1DH, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/15/1014/001-002. Datum první registrace: 19. 6. 2015. Datum poslední revize textu: květen 2016.

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Podrobné informace o tomto přípravku jsou dostupné na adrese zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., Budějovická 778/3, 140 00 Praha 4, www.b-ms.cz. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. *Všimněte si, prosím, změn v Souhrnu údajů o přípravku.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Weber, J.S. et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment: a randomized, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 375–84.

Robert, C. et al. Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation. N Engl J Med 2015;372:320-30.

Brahmer J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35.

Opdivo® Souhrn údajů o přípravku, 2016 Borghaei H. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39.

Motzer, J.R. et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1803-1813

1506CZ16PR06886-01, datum schválení 1. 6. 2016.

12 Kongresová review AM Review 13 2016

55th Annual Conference of the Particle Therapy Cooperative Group

|

22.–28. května 2016 Praha

|

Dětská radiační onkologie je spletitá „U pediatrických pacientů představuje protonová terapie v současnosti klinický standard, je však naší povinností shromažďovat data, která nám pomohou lépe definovat její hodnotu. Musíme spojit veškeré naše úsilí, abychom urychlili získávání znalostí a optimalizaci léčby,“ konstatovala Dr. Anita Mahajanová z MD Anderson Cancer Center ve Spojených státech, jež pronesla na světovém setkání onkologů, radioterapeutů a fyziků PTCOG 2016 v Praze jednu z vyzvaných přednášek. Odpovídala plně mottu pražské konference, které znělo „jakou evidenci potřebujeme pro klinický standard“.

Úvodem se Dr. Mahajanová zabývala tím, že v současnosti neexistuje žádná oficiální medicínská definice toho, co je standard péče, proto je tento termín v různých oborech používán poměrně volně. „Už Claude Bernard, který žil v 19. století, pronesl, že ve vědě není místo pro konsensus, stanovisko či názor, ale jedině pro důkazy,“ uvedla Dr. Mahajanová a dodala: „Moderní a vědecká zdravotní péče by měla být pevně zasazena do medicíny založené na důkazech, která je definována jako svědomité, explicitní a uvážlivé používání nejlepších současných důkazů při rozhodování o péči u konkrétního nemocného. Z tohoto důvodu by měl být termín ‚standard péče‘ užíván s opatrností.“ Připomněla také, že nejsilnější stupeň evidence mají systematická review a metaanalýzy, dále randomizované kontrolované studie, kontrolované klinické studie, retrospektivní či prospektivní kohortové studie a až na pomyslném konci stojí kazuistiky a názory expertů. Pokud se týká protonové terapie u dětí, systematická review se začínají rozbíhat a již probíhají kontrolovaná klinická hodnocení či retrospektivní a prospektivní kohortové studie.

Registry protonové léčby jsou nutností...

Jak dále uvedla Dr. Mahajanová, radioterapie je jedním z nejúčinnějších způsobů léčby nádorových onemocnění, jejímž cílem je s vysokou pravděpodobností dosáhnout kontroly tumoru (TCP) při nízkém riziku komplikací normální tkáně (NTCP) a minimalizaci toxicity. „Z různých systematických přehledů, kohortových i observačních studií však víme, že je radioterapie asociována s širokou škálou pozdních Inzerce

následků i při nízké dávce záření,“ upozornila Dr. Mahajanová.

Např. práce Shimizua et al. (British Medical Journal 2010) nebo Carra et al. (International Journal of Radiation Oncology, Biology and Physics 2005) prokázaly, že v závislosti na ozařované oblasti vede radioterapie v dávce 2–3 Gy k ­trvalé azoospermii, 12–15 Gy k poškození fertility, 2,5–3 Gy k zvýšenému riziku ICHS, 1–4 Gy k CMP, 0,5–2 Gy ke kataraktě a 5–12 Gy k dvojitému vidění a syndromu suchého oka. „V pediatrické radiační onkologii je proto cílem eliminovat dávky a především pak ozářený objem cílové tkáně,“ dodala Dr. Mahajanová.

Co se týká využití protonové léčby u pediatrických pacientů, které je asociována s nižší pozdní toxicitou, v letech 2010–2013 bylo v USA takto ošetřeno celkem 2495 dětí či adolescentů (465 v roce 2010, 722 v roce 2013), a to především pro nádory mozku a míchy – u více než dvou třetin. Pokud jde o Evropu, loni byla protonová terapie aplikována u 37 % nemocných v Essenu, 3 % v Mnichově a 11 % v Heidelbergu (Německo), dále u 24 % v Orsay (Francie), 11 % ve Villigenu (Švýcarsko), 3 % v Trentu (Itálie), 2 % v Uppsale (Švédsko) a 9 % v Praze. „Je to příležitost pro sběr dat a vznik registrů – ať už národních, nebo při PTCOG,“ apelovala Dr. Mahajanová.

Posléze představila výsledky retrospektivní review z vlastního pracoviště po příchodu protonové terapie. Identifikováni byli všichni nemocní mladší 19 let, kteří byli v období srpna 2006 až prosince 2014 léčeni radioterapií – ať už fotonovou, tak částicovou – pro nádory CNS, hlavy a krku, oblasti břicha, hrudníku a končetin nebo byli celkově ozářeni. Ukázalo se,

že z 1671 unikátních pacientů dostávalo protonovou léčbu 775 (46 %; medián 101 za rok). „Dětská radiační onkologie je skutečně spletitá. Polovina pacientů v našem centru byla léčena jinak než protony, včetně využití specializovaných hypofrakcionovaných režimů,“ komentovala Dr. Mahajanová.

Upozornila rovněž na vznik Pediatric Proton Consortium Registry, do kterého je zapojeno šest amerických institucí včetně MD Ander­ son Cancer Center. K 30. září 2015 do něj bylo zařazeno 1002 pacientů mladších 22 let, kteří byli ošetřeni protonovou terapií. Shromažďovány jsou demografické i klinické údaje včetně výstupů hlášených nemocnými. Cílem registru je napomoci přesně identifikovat výhody protonové terapie oproti jiným metodám radiační léčby a posílit výzkum v dané oblasti. ... údaje o dlouhodobé efektivitě a bezpečnosti jsou stále žádané

Dr. Mahajanová také prezentovala výsledky recentního systematického přehledu 18 původních studií zaměřených na nákladovost protonové terapie (Verma et al., Cancer 2016). Na základě velmi omezeného množství dat bylo prokázáno, že tato možnost léčby je nákladově efektivní u dětských mozkových nádorů, dobře vybraných žen s levostranným karcinomem prsu a vysokým rizikem kardiotoxicity, u lokoregionálně pokročilých nemalobuněčných karcinomů plic (NSCLC) a u selektovaných nemocných s nádory hlavy a krku ve vysokém riziku akutní slizniční toxicity. U pacientů s uveálním melanomem byla nákladová efektivita obdobná jako při použití enukleace nebo brachyterapie. „Stále čekáme na důkazy o tom, že je protonová te-

Kongresová review 13

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

rapie ekonomicky přínosná v případě karcinomu prostaty nebo časné fáze NSCLC. Naprosto nezbytná jsou proto další data z klinických studií,“ komentovala Dr. Mahajanová.

Závěrem se zmínila o systematické review sledující klinickou efektivitu protonové terapie u 15 dětských nádorů (Leroy et al., International Journal of Radiation Oncology, Biology and Physics 2016). Sledovány byly výsledky 23 primárních studií publikovaných v le-

tech 2007–2015 s celkem 650 pacienty, žádná z nich nebyla randomizovaná, dvě byly srovnávací a dvacet bylo retrospektivních. „I když není pochyb o tom, že protonová terapie snižuje dávku ozáření zdravých tkání a orgánů, dosud stále sbíráme kritické klinické údaje o dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti této léčby u dětských pacientů. V dané oblasti je proto potřeba vysoce kvalitní klinický výzkum,“ uvedla Dr. Mahajanová.

K dalším výzvám podle ní patří např. dostupnost radiační terapie. „Aktuálně se míra přežití v ekonomicky vyspělých státech pohybuje okolo 75 %, avšak v zemích se středními a nízkými příjmy obvykle přežije méně než pětina dětských pacientů s onkologickým onemocněním.

Navíc mnoho ze zhruba stovky tisíc dětí, které zemřou bez léčby, trpí, aniž by dostalo paliativní péči a analgezii,“ uzavřela Dr. Mahajanová. jat

Z PTCOG55 živě: Experiment, nebo standard? Tak už otázka ohledně protonové terapie nestojí Rozhovor s prezidentem organizačního výboru PTCOG55, medicínským ředitelem Protonového centra Praha MUDr. Jiřím Kubešem, Ph.D., jsme vysílali živě na congess-live.eu 1. června.

Začněme naše ohlédnutí za 55. světovým setkáním PTCOG v Praze tím, co zde zaznělo na adresu klinických důkazů o účinnosti a bezpečnosti částicové radioterapie.

Evidence poměrně rychlým tempem přibývá, protonová centra se spojují ve snaze nasbírat dostatek dat. Jde se dvěma cestami. Ta první, zatím rozšířenější, je cesta klinických registrů vhodná zejména pro průkaz dlouhodobého snížení rizika nežádoucích účinků, zlepšení kvality života a potenciálně i prodloužení přežívání. Asi nejdále jsou registry pediatrických pacientů – americká centra už se spojila v síť ke sběru dat a Protonové centrum Praha se k ní připojilo také.

Druhá cesta, předpokládám, vede přes randomizované klinické studie?

V současné době jsou nejdále u částicové radioterapie plicních karcinomů, kde můžeme data očekávat v průběhu několika málo let. Běží i randomizované studie u karcinomu prostaty, rozbíhají se u karcinomu prsu. Nicméně je třeba říci, že to neznamená, že by u těchto a dalších diagnóz bylo zavedení protonové radioterapie do klinické praxe podmíněno čekáním na výsledky randomizovaných studií – razí se cesta sběru dat v klinických registrech.

Lze již v registrech vysledovat vazbu mezi snížením toxicity na straně jedné a kvalitou života, event. delší dobou přežívání na straně druhé?

Ano, právě u dětských pacientů se evidence tímto směrem vyvíjí. Samozřejmě méně nežádoucích účinků protonové te-

podobnost vyléčení velmi vysoká a riziko kardiotoxicity v horizontu 15 až 20 let výrazné. A to je právě ta podskupina žen, které jsou vhodné k protonové radioterapii.

rapie leckdy ve svém důsledku znamená i delší dobu celkového přežití.

PTCOG55 nabídl prostor pro mezinárodní výměnu zkušeností s částicovou radioterapií v různých indikacích – k nejzajímavějším patřila data o léčbě karcinomu prostaty a obecně urogenitálního traktu, plic a prsu. Můžeme naši rekapitulaci začít třeba právě karcinomem prostaty?

Určitě – ale nejprve bych chtěl říci, že jsme si během PTCOG55 potvrdili navzájem, že okruh indikací pro částicovou radioterapii je ve všech centrech napříč kontinenty identický. Všichni ozařujeme ty samé nádory – protože vycházíme ze stejných dat i předpokladů. Ani Protonové centrum Praha se svými indikacemi světovému trendu nijak nevymyká.

O protonové radioterapii karcinomu prostaty, o její účinnosti a zejména o redukci nežádoucích účinků vydala tady v Praze mimořádně zajímavá data zejména japonská centra disponující více než pětiletým sledováním tisícihlavých souborů pacientů – velmi podobně jsou na tom data z USA. Je to oblast, která má možná nejvíce dat z celé částicové radioterapie.

Dalším velkým tématem byla v průběhu PTCOG55 částicová radioterapie karcinomu prsu – je to kvůli snaze o redukci rizika pozdní kardiotoxicity?

Určitě. Řada center – např. Boston nebo MD Anderson Cancer Center – jde směrem správného definování zejména mladých pacientek s levostranným karcinomem prsu, u kterých je pravdě-

O protonové radioterapii karcinomu plic zaznělo v Praze také hned několik sdělení – a to v indikaci jak časných stadií, tak pokročilých nádorů. Časná stadia mají už o protonové radioterapii dat poměrně hodně, pocházejí opět hlavně z Japonska. Dá se tedy říci, že se jedná o indikaci, která už je poměrně zavedená a uznávaná.

Daleko více se dnes kolegové zaměřují na protonovou radiační léčbu plicních karcinomů stadií IIIa/IIIb, kde má radioterapie obecně nezastupitelnou úlohu, ale také nikoli zanedbatelnou toxicitu.

Dobíhají randomizované studie, které ukážou, jak se věci mají, nicméně zdá se už nyní, že redukce toxicity je poměrně výrazná.

Pokud je mi známo, prozářenost pacientů s plicními nádory stadia IIIa je v ČR obecně velmi nízká ve srovnání se světem i tím, co bychom mohli považovat za optimální. Prostor ke zlepšení a efektivnějšímu využívání radioterapie – ať fotonové, tak protonové – zde určitě ještě je.

Zaujala vás v průběhu PTCOG55 data ještě o jiných indikacích pro částicovou radioterapii?

Nepochybně to byly prezentace o možnostech částicové radioterapie sarkomů měkkých tkání. Nesmírně dobrá data týkající se jak lokální kontroly onemocnění, tak přežívání pacientů, pocházela opět z Japonska – a to nejen z radiační terapie protony, ale i uhlíkovými ionty. Japonci jsou ve využívání této technologie úplně nejdále. Mimochodem, na kongresu nám sdělili, že uhlíková radioterapie je v Japonsku naprosto standardní metodou radiační léčby sarkomů měkkých tkání, která je plně hrazena z tamního systému zdravotního pojištění.

Synonymem pro částicovou terapii je dnes v ČR protonová radioterapie – ale modalit je, jak vidno, více.

Zatímco fotonová radioterapie využívá elektromagnetického záření, ta částicová,

jak sám její název prozrazuje, je postavena na hmotných částicích. O čem se dnes nejvíce hovoří, je terapie urychlenými jádry uhlíku. Z hlediska radiobiologické účinnosti přináší další výhody navíc.

Aktuálně jsou ve světě v provozu čtyři centra uhlíkové radioterapie, další dvě až tři jsou ve stadiu příprav klinického provozu v horizontu roku – a určitě to bude směr, kterým se radiační onkologie bude rozvíjet.

Což samozřejmě implikuje otázku, zda má komunita světových radioterapeutů, onkologů a fyziků, která je sdružená v PTCOG, jasno v tom, kterou z modalit lze dnes již považovat za klinický standard a kterou stále ještě za experiment.

Právě Japonsko může být jasným příkladem. Proton je tam za standard považován už řadu let, dnes už, jak jsme slyšeli, je tam standardem i uhlíková radioterapie. Takže je-li možno něco považovat v současnosti za experiment, jsou to třeba urychlené neutrony.

Součástí doprovodného programu PTCOG55 byl i kulatý stůl, u kterého mj. zaznělo, že podobně vášnivé diskuse jako dnes o protonové terapii, se před nějakými deseti lety vedly o radioterapii s modulovanou intenzitou, tedy IMRT. Říkalo se, že to bude metoda vhodná nanejvýš pro jednotky pacientů – a dnes je naprosto standardní konvenční metodou. Čeká podobná budoucnost i protony?

Jsem o tom naprosto přesvědčen. Vývoj v radioterapii je kontinuální a nedá se zastavit. Mohu potvrdit, že i v ČR se diskutovalo o tom, že IMRT bude metodou pro dvě, tři procenta ozařovaných pacientů, protože je to léčba nákladnější než konvenční 3D radioterapie. Netrvalo to ani pět let a nikdo už o IMRT nediskutuje.

Ale podobné debaty pravděpodobně provázejí celý vývoj radioterapie, každá nová technologie byla vždy považována za okrajovou – a pak se velmi rychle stala jak standardem.

Záznam celého on-line vysílání z PTCOG55 můžete zhlédnout na www.congress-live.eu.

14 Kongresová review AM Review 13 2016

XLIV. májové hepatologické dny 25.–27. května 2016

| Karlovy Vary |

Jak řešit jaterní metastázy – ať už u pacientů s kolorektálním karcinomem, tak i s jinými nádory Výroční májové hepatologické setkání pořádala Česká hepatologická společnost (ČHS) ČLS JEP ve spolupráci s Českou lékařskou společností Jana Evangelisty Purkyně a Českou asociací sester. Základem odborného programu byl postgraduální vzdělávací kurs Akutní stavy v hepatologii. Samostatná sekce zdravotních sester obsahovala i aktuální problémy hepatologických pracovišť.

V programovém bloku Nádory jater a portální hypertenze přednášel prof. MUDr. Vladislav Třeška, DrSc., přednosta Chirurgické kliniky LF UK a FN Plzeň, na téma embolizace větve portální žíly (portal vein embolization, PVE) s aplikací autologních kmenových buněk (hematopoietic stem cells, HSC) pro zvýšení resekability jaterních metastáz kolorektálního karcinomu. „Jak všichni dobře víme, nejlepší léčba, kterou zde můžeme nabídnout, je multimodální terapie, nicméně jaterní resekce tvoří její zcela zásadní část. Bohužel minimálně deset let se celosvětově potýkáme s tím, že pouze 25 % nemocných s jaterními metastázami kolorektálního karcinomu je primárně resekabilních.“ Jednou z hlavních příčin neresekability je nedostatečný zbytkový objem jaterní tkáně. Embolizace větve portální žíly s aplikací autologních hematopoetických kmenových buněk je metodou, která může vést ke zvýšení operability, a tím k prodloužení života pacientů.

Zkušenosti s embolizací větve portální žíly s aplikací autologních kmenových buněk

„Tuto metodu jsme využili v době od března roku 2011 do ledna tohoto roku v naší nemocnici u dvaceti nemocných s primárně neresekovatelnými jaterními metastázami kolorektálního karcinomu z důvodu malého zbytkového objemu jaterní tkáně. U dvanácti osob jsme použili hematopoetické kmenové buňky z periferní krve a u osmi buňky získané z kostní dřeně.

Embolizaci větve portální žíly jsme provedli na straně jaterních metastáz kolorektálního karcinomu s následnou aplikací hematopoetických buněk do druhostranného jaterního laloku cestou portální žíly. U šesti pacientů, tedy u 30 %, jsme ještě před embolizací větve portální žíly s aplikací hematopoetických kmenových buněk museli provést odstranění metastáz v levém laloku jater pomocí metastazektomie nebo radiofrekvenční ablace. Růst zbytkového objemu jaterní tkáně jsme sledovali v intervalu týdne po embolizaci větve portální žíly s aplikací hematopoetických kmenových buněk pomocí výpočetní tomografie a jaterní resekci jsme indikovali, jakmile se zbytkový objem jaterní tkáně navýšil nad 30 % normální jaterní tkáně nebo nad 40 % jaterní tkáně poškozené například cirhózou, steatohepatitidou apod.,“ vysvětlil prof. Třeška.

Ve všech případech proběhla podle slov prof. Třešky PVE s aplikací HSC bez komplikací. U všech pacientů došlo k dostatečnému nárůstu zbytkového objemu jaterní tkáně (future liver remnant volume, FLRV) v průběhu dvou až tří týdnů. Resekce jater (pravostranná nebo rozšířená pravostranná hepatektomie) byla provedena u 16 (80 %) pacientů. Explorativní laparotomie byla provedena u čtyř nemocných z důvodu progrese nádoru (třikrát) a těžkých nitrobřišních srůstů (jednou). Míra ročního a dvouletého přežití byla 73,6, resp. 50,3 %; ročního a dvouletého přežití bez příznaků onemocnění pak 67,2, resp. 32,1 %. Čtyři lidé (20 %) zemřeli v intervalu 9–29 měsíců po operaci bez nádorové recidivy. Ta byla diagnostikována u tří pacientů (jedenkrát byla plicní metastáza řešena laserovou plicní metastazektomií, dvakrát byly jaterní metastázy kolorektálního karcinomu v resekční linii jater řešeny radiofrekvenční ablací) v intervalu 49 měsíců.

U jednoho nemocného s recidivou po roce od operace provedli v plzeňské fakultní nemocnici jen explorativní laparotomii pro generalizaci nádoru. Rizikovým faktorem recidivy nádoru byly ≥ 3 jaterní metastázy kolorektálního karcinomu (p < 0,04). „Kombinace embolizace větve portální žíly s aplikací hematopoetických kmenových buněk se jeví jako bezpečná a slibná metoda stimulující rychlý růst zbytkového objemu jaterní tkáně. Dává šanci řadě nemocných s primárně neresekabilními jaterními metastázami kolorektálního karcinomu po radikální resekci, která je v současnosti jediným léčebným výkonem zajišťujícím nemocným dlouhodobé přežití,“ uzavřel prof. Třeška.

Metastázy do jater jiného než kolorektálního origa

O desetileté zkušenosti Chirurgické kliniky LF UK a FN Plzeň s řešením jaterních metastáz jiného než kolorektálního origa se s posluchači podělil MUDr. Jakub Fichtl. „Na naší klinice máme rozsáhlé možnosti, jak léčit nádorové afekce jater – ať už resekce, od rozsáhlých po drobné metastazektomie, a dále ablační metody, radiofrekvenční nebo mikrovlnnou. Obě metody můžeme používat buď otevřeně, nebo pod CT kontrolou.“ V současné době v ČR představují největší skupinu pacientů operovaných jaterními chi-

rurgy právě nemocní se sekundárními nádory jater. Nejčastěji jsou indikováni k chirurgické léčbě pacienti s metastázami kolorektálního karcinomu. V minulosti byli indikováni nemocní s jinými diagnózami jen v ojedinělých případech. „Dnes se snažíme stále častěji zařazovat i nemocné s jinými než kolorektálními metastázami, zejména pokud je pomocí moderních zobrazovacích metod (PET-CT, PET-MR) vyloučeno mimojaterní postižení,“ uvedl MUDr. Fichtl.

V těchto případech, nebo pokud je mimojaterní postižení jen limitované, rozhoduje o indikaci onkochirugický tým. „Retrospektivně jsme posuzovali soubor nemocných s nekolorektálními jaterními metastázami řešenými u nás od ledna 2006 do konce roku 2015. Hodnotili jsme jednotlivé diagnózy, věk a pohlaví nemocných, typ výkonu, event. operace a délku intervalu do recidivy onemocnění,“ referoval MUDr. Fichtl, „ošetřili jsme celkem 110 nemocných se sekundárními nádory jater a diagnózou jiného než kolorektálního karcinomu. Celkem jsme provedli 137 výkonů.“ Průměrný věk nemocných v době operace byl podle slov MUDr. Fichtla 59 (33–79) let.

Většinu představovaly ženy – 76 (70 %). Nejčastější operační diagnózou byly metastázy karcinomu prsní žlázy – 39 výkonů (27 %), karcinoidu – 30 (22 %) a ledviny – 14 (10 %).

Operační řešení bylo provedeno ve 108 případech (79 %). Nejčastějším operačním výkonem byla radiofrekvenční ablace, a to 39krát (36 %). Interval do recidivy onemocnění byl průměrně 626 dnů. „V přísně indikovaných případech je chirurgická léčba metastáz nekolorektálního karcinomu plně indikována zejména pokud se jedná o mladé lidi v celkově dobrém stavu,“ podotkl MUDr. Fichtl. „Závěrem chci pouze říci, že vzhledem k počtu výkonů by tato léčba měla patřit jenom do specializovaných center jaterní chirurgie. Bez možnosti fungujícího zázemí a multioborové spolupráce v naší fakultní nemocnici bychom se o tyto nemocné neměli možnost se dobře starat. Vždy je nutné vyloučení jiného postižení. Pokud byste měli nějaké nemocné, které byste nám chtěli ukázat a my bychom se o ně mohli postarat, nabízíme naši jaterní poradnu, která funguje každé pondělí a středu od 9 hodin. Rádi se na vaše pacienty podíváme a vyšetříme je,“ nabídl přítomným MUDr. Fichtl. šal

Kongresová review 15

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

XLIV. májové hepatologické dny

Specifické skupiny nemocných s infekcí HCV stále existují a zasluhují si pozornost „V době, kdy ještě nebyla k dispozici přímo působící antivirotika, jsme s interakcemi při léčbě chronické virové hepatitidy C neměli zásadní problémy. Spekulovalo se nanejvýš o tom, zda abakavir v kombinaci s ribavirinem neblokuje jeho účinek, a zkoumalo se, zda ribavirin se zidovudinem může mít zvýšenou toxicitu stran hemolytické anémie. S příchodem přímo působících antivirotik se však možnost vzniku lékových interakcí zvýšila, zejména s přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím cytochromu P450,“ konstatovala v úvodu sympozia podpořeného společností MSD MUDr. Soňa Fraňková z Kliniky hepatogastroenterologie IKEM, Praha.

Jak dále připomněla, za lékovou interakci je považována modifikace účinku jednoho léku podáním jiného léčivého přípravku – na předpis nebo volně prodejného –, ale také potravního doplňku, potraviny či alkoholu. Jedna látka se v takovém případě definuje jako „útočník“, druhá jako „oběť“. Nicméně i oběť může někdy z útoku profitovat, např. tím, že se zvýší její koncentrace. Účinek léku může být mj. ovlivněn také různými komorbiditami, jindy zase může jít o de facto fyziologické interakce na podkladě toho, že jsou podány dva léky, z nichž každý působí jiným mechanismem, ale nežádoucí účinky mají oba stejné (typicky kyselina acetylsalicylová a warfarin).

Důsledků lékových interakcí, fyzikálních i chemických, je mnoho – může se snížit, nebo neočekávaně zvýšit terapeutický účinek, může se objevit toxicita, ale také se může naopak projevit benefit aditivního účinku a potenciace jednotlivých látek. „Budu mluvit zejména o interakcích farmakokinetických, které jsou u přímo působících antivirotik časté,“ uvedla MUDr. Fraňková, „a zahrnují účinek jednoho léku na jiný z hlediska absorpce, distribuce, metabolismu a vlastní exkrece. Změna absorpce může být samozřejmě dána už na začátku v žaludku, kdy se změní pH prostředí a může dojít ke snížení rozpustnosti tablet, zejména u inhibitorů protonové pumpy a antacid.“ Na tuto možnost výslovně upozorňuje např. SPC fixní kombinace ledipasviru se sofosbuvirem ­(LDV/­SOF, Harvoni).

MUDr. Fraňková dále připomněla, že LDV/ SOF jsou substráty P-glykoproteinu (P-gp) ve střevě – a že silné induktory tohoto glykoproteinu mohou snižovat koncentraci těchto přípravků a vést k redukci terapeutického účinku. Proto je tak důležité dávat pozor na třezalku, rifampicin, karbamazepin a fenytoin, které indukují P-gp.

V dalším kroku hraje významnou roli cytochrom CYP450, který je nejdůležitějším enzymem v metabolismu přímo působících antivirotik ve fázi oxidace. Je důležité vědět, že na jedné straně existují látky, které vedou k indukci CYP450 (nejdůležitější z nich jsou karbamazepin a fenytoin), ale na druhé straně také inhibitory CYP450 (nejdůležitější je ritonavir). „Musíme se vždy podívat do SPC příslušného léku, abychom potenciální interakci odhalili. Existují na to různé pomůcky, většinou internetové nebo mobilní

aplikace. Pokud se s lékovou interakcí při vývoji léčiva počítá, rovnou se zkoumá. V léčbě virové hepatitidy C u pacientů po transplantaci jater mají největší potenciál interakcí imunosupresiva. Jsou proto prováděny farmakokinetické studie interakcí antivirotik s imunosupresivy, zejména takrolimem a cyklosporinem A. Víme např., že daklatasvir ovlivňuje koncentraci cyklosporinu A jen velmi mírně a takrolimu vůbec, což je příznivé,“ vypočítala MUDr. Fraňková.

Interakce léku s potravou i nemocemi může být naprosto neočekávaná

Jídlo je v interakcích s léčivými přípravky diskutováno stále (užívání na lačno vs. po jídle), mluví se o možném působení citrusů, již zmiňované třezalky, alkoholu (indukuje CYP450) apod., ale i potravních doplňků, jejichž konzumace je obtížně kontrolovatelná. „Co se týká lékové interakce s chorobami, u našich pacientů jde především o jaterní poškození. Většina léků se testuje na dobrovolnících s pokročilým jaterním nebo renálním selháním, aby byla zřejmá farmakokinetika. Například sofosbuvir by neměl být používán u nemocných se sníženou glomerulární filtrací pod 30 ml/min., naopak dakla­ tasvir lze použít i u osob se selháním jater a ledvin,“ upozornila MUDr. Fraňková.

V této souvislosti prezentovala kazuistiku 66letého muže z vlastní praxe, u něhož došlo k selhání ledvin na podkladě membranoproliferativní glomerulonefritidy. V roce 1979 zahájil pravidelnou hemodialýzu, o dva roky později podstoupil první transplantaci ledviny, v roce 1983 druhou a 1988 třetí. Infekce HCV u něj byla diagnostikována v roce 2002, ale léčbu odmítl, a ještě v témže roce mu byla ledvina transplantována počtvrté. O rok později došlo k nefrotickému syndromu a zhoršení funkce štěpu ledviny. Zahájena byla léčba infekce HCV peginterferonem alfa 2a (PegIFN) a ribavirinem (RBV) s cílem zabránit progresi renálního selhání, bohužel došlo k rejekci štěpu a nutnosti graftektomie. Za několik málo let při podávání imunosuprese se cirhóza dekompenzovala a pacient byl v roce 2007 zařazen na čekací listinu ke kombinované transplantaci ledviny a jater. „O sedm let později opět přichází se závažným problémem – s dysfunkcí štěpu ledviny a cirhózou štěpu jater na podkladě rekurence HCV,“ komentovala MUDr. Fraňková s tím, že vyšetření ukázala hodnotu kreatini-

nu 255 μmol/l, urey 31 mmol/l a glomerulární filtraci 0,37 ml/s. Užíval takrolimus s prodlouženým uvolňováním a mykofenolát a chtěl léčit hepatitidu C pro případ, kdyby ho čekala šestá transplantace ledviny. „Dohromady užíval 18 léčivých přípravků na všechny své choroby, měl velice těžkou hypertenzi, která byla špatně kompenzovaná, ICHS po pětinásobném bypassu a další komorbidity. Vzhledem k významně snížené funkci štěpu ledviny a rizika nutnosti brzkého zahájení hemodialýzy jsme zvolili léčebný režim ombitasvir/paritaprevir + dasabuvir, ale s vědomím obrovského rizika lékových interakcí,“ dodala MUDr. Fraňková.

K jejich odhalení byla použita aplikace Liverpoolské univerzity, která je dostupná na stránkách www.hep-druginteractions.org/checker. „Do levého sloupečku zadáte název lékové kombinace, kterou chcete podat, potom v pravém sloupci už jenom pokračujete s jednotlivými léky. Červená znamená, že se daný medikament podat nesmí, oranžová že se může velice opatrně, a zelená, že by neměl být žádný problém.

V případě našeho pacienta se naštěstí neobjevila žádná jednoznačná kontraindikace,“ vysvětlila. U léků, které byly označeny oranžově, musela být provedena revize. „Snížili jsme dávky antihypertenziv a vysadili na 12 týdnů fluvastatin.

Se 17 léky tedy pacient vstupoval do antivirové terapie. Zásadním problémem byl takrolimus – vzhledem k tomu, že měl muž významnou dysfunkci transplantované ledviny, nemohli jsme se držet doporučeného snížení dávky na 0,5 mg jednou týdně. Nechali jsme mu tedy vyrobit magistraliter kapsle s 0,1 mg takrolimu, zejména abychom zamezili výkyvům jeho koncentrace a nefrotoxicitě. Zahajovací dávka činila 0,5 mg, následně byla redukována až na 0,1 mg týdně,“ upřesnila MUDr. Fraňková. I přes pouze mírné zvýšení koncentrace takrolimu při extrémní redukci dávky došlo k významné hyperkalémii, hyperchlorémii a metabolické acidóze, zaznamenáno však nebylo zhoršení funkce štěpu ledviny. Nutné bylo zvýšení dávky furosemidu a podávání bikarbonátu, při vysazeném Ca blokátoru a sartanu byl pacient normotenzní. „Během terapie muž absolvoval třináct laboratorních kontrol a 12 týdnů po ukončení léčby jsme mohli konstatovat dosažení SVR, což zásadně změnilo prognózu nemocného, “ konstatovala MUDr. Fraňková.

Závěrem shrnula, že některé lékové interakce mohou být nečekané, obtížně vysvětlitelné

16 Kongresová review AM Review 13 2016

a odlišné u léků ze stejné terapeutické skupiny.

Je nutno vycházet z farmakokinetických studií u pacientů s HCV. Na druhé straně u různých osob může být síla interakce různá, což bývá ovlivněno mnoha faktory, které si neuvědomí ani sám nemocný. Jde především o příjem alkoholu či potravních doplňků. Potenciál významných lékových interakcí dnes může stále představovat jednu z mála kontraindikací k léčbě infekce HCV, která však může být bohužel neřešitelná.

Pacienti s chronickou infekcí HCV hodní zvláštního zřetele

„Často lze zaslechnout názor, že v době bezinterferonových režimů specifické skupiny pacientů s chronickou infekcí HCV vlastně neexistují, že budeme léčit všechny stejně a všechny také vyléčíme. Ono to ale stále ještě stoprocentně neplatí – i když jsou specifické skupiny v evropských i v amerických doporučených postupech definovány trochu jinak než v dobách interferonových režimů, kdy být specifickou skupinou znamenalo být obtížně léčitelný. Dnes jsou specifické skupiny schopny dosáhnout de facto stejných výsledků jako pacienti bez jakýchkoli komorbidit. Podmínkou ovšem je, že jejich léčba bude opravdu správně volena,“ upozornil v úvodu své přednášky MUDr. Jan Šperl, CSc., zástupce přednosty Kliniky hepatogastroenterologie IKEM, Praha. Poté se jednotlivým specifickým skupinám věnoval podrobněji.

S kompenzovanou cirhózou

Ačkoli guidelines EASL v léčbě chronické infekce HCV ještě trojkombinační interferonové režimy se sofosbuvirem či simeprevirem připouštějí, rozhodně nejsou vhodné u pacientů s kompenzovanou cirhózou pro významně nižší účinnost proti režimům bezinterferonovým.

MUDr. Šperl zrekapituloval, o jaká data se přitom tvůrci doporučených postupů mohli opřít.

Ve studii ION-1 dosáhlo 97 % pacientů s kompenzovanou cirhózou léčených kombinací ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin (LDV/ SOF + RBV) setrvalé virologické odpovědi ve 12. týdnu (SVR12), z léčby tedy jednoznačně profitovali. „Vždy ovšem musíme počítat s tím, že tzv. dobře kompenzovaný cirhotik je velmi široký pojem. Někdy je to pacient ještě s velkou rezervou, jindy už na samé hranici indikace k transplantaci – a u něj může ribavirin v kombinaci představovat problém. Je třeba na to myslet, sledovat častěji koncentraci hemoglobinu a případě nutnosti včas zasáhnout nějakým podpůrným prostředkem, jako je např. erytropoetin,“ zdůraznil MUDr. Šperl.

Studie TURQUOISE II se rovněž zabývala léčbou HCV u kompenzovaných cirhotiků, a to tzv. režimem 3D ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir, rovněž v kombinaci s ribavirinem (OMB/PAR/r + DAS + RBV). MUDr. Šperl se zaměřil na analýzu výsledků pacientů s HCV genotypu (GT) 1b. Jak ti dosud neléčení, tak předchozí relapséři či nuloví respondeři měli 100% míru dosažení SVR12. „A kdyby nebylo jednoho

„Nevěřte tomu, že v éře přímo působících antivirotik neexistují specifické skupiny. Už ne ve smyslu obtížně léčitelných pacientů, ale těch, kteří vyžadují volbu správného režimu bez interferonů, nebo i trojkombinačního.“ MUDr. Jan Šperl, Klinika hepatogastroenterologie IKEM, Praha

z podskupiny 6 parciálních responderů, který na léčbě zrelaboval, byla by i zde úspěšnost léčby mnohem vyšší než dosažených 85,7 %, což jde evidentně na vrub chyby malých čísel,“ konstatoval MUDr. Šperl.

Dále připomněl, že složitější na léčbu je populace kompenzovaných cirhotiků s HCV GT1a. V rameni s 24týdenní léčbou dosáhli významně lepších výsledků oproti léčbě 12týdenní – 95,5% míra dosažení SVR24 vs.

88,6% SVR12. „Proto je u kompenzovaných cirhotiků s HCV GT1a doporučovaná délka léčby 24 týdnů, i když SPC počítá i s 12 týdny,“ připomněl MUDr. Šperl.

Při volbě délky režimu lze pacienty s HCV GT1a stratifikovat podle předchozí odpovědi na terapii. Nejnižší účinnost v dosažení SVR12 (80 %) vykazovala ve studii skupina předchozích nulových responderů na dvojkombinaci pegylovaný interferon alfa + ribavirin (PegIFN + RBV).

Studie TURQUOISE III – data o léčbě kompenzovaných cirhotiků s HCV GT1b rovněž režimem 3D, tedy OMB/PAR/r + DAS, ovšem bez ribavirinu. Bylo dosaženo 100% SVR12. „Průkaz, že tito nemocní mohou dostávat léčbu bez ribavirinu, představuje významný pokrok v bezpečnosti, zejména předcházení anémii,“ zdůraznil MUDr. Šperl.

V této souvislosti s léčbou kompenzovaných cirhotiků připomněl i kombinaci daklatasvir + asunaprevir, která není uvedena v doporučených postupech, ale v ČR je dostupná v rámci specifického léčebného programu u HCV GT1b (pro GT1a není indikována). „Podle práce Mannse et al. prezentované na výročním meetingu EASL v r. 2014 je ale její účinnost u nemocných s pokročilou fibrózou, resp. cirhózou, s trombocytopenií významně nízká – 73% míra dosažení SVR 12 je dnes už velmi málo na to, abychom takto léčili pacienty s cirhózou.“ S dekompenzovanou cirhózou

„Tato skupina je v léčbě infekce HCV vždy problematická, proto musíme dobře zvažovat, jaká je prognóza daného pacienta – zda směřuje k transplantaci a jak transplantace spěchá, tzn. zda má rezervu na 12týdenní léčbu, nebo zda

vyžaduje okamžité zařazení na čekací listinu,“ zdůraznil MUDr. Šperl.

Jedinou kombinací, která má ve vztahu k léčbě dekompenzovaných cirhotiků k dispozici data a která má tuto indikaci uvedenu i v SPC, je LDV/SOF + RBV. „Přítomnost ribavirinu v této kombinaci je jedinou její ‚vadou na kráse‘ – víme, že činí problémy i u kompenzovaných cirhotiků, natož u dekompenzovaných, u nichž anémie může být opravdu závažnou komplikací,“ uvedl MUDr. Šperl. Na rozdíl od jiných skupin pacientů s HCV, kteří dosahují míry SVR 100 % nebo něco těsně pod touto hranicí, činí míra úspěšnosti léčby LDV/SOF + RBV 87% dosažení SVR12, resp. 89% dosažení SVR24. „Může se to zdát být jen jako malý rozdíl, pro mne ale 87 %, nebo 100 % je poměrně významných – uvědomíme-li si, že opakování léčby stojí milión nebo i více,“ připomněl MUDr. Šperl.

V tom, jak postupovat v léčbě HCV u dekompenzovaných cirhotiků, se americká a evropská doporučení poněkud liší. Obecně ale MUDr. Šperl zdůraznil, že na samém začátku je třeba odpovědět si na otázku, zda je pro pacienta únosné nasazení ribavirinu, nebo není. Podle toho se řídí další postup. Pokud podávání ribavirinu vzhledem k pokročilosti cirhózy únosné není, léčba se prodlouží (a také prodraží), protože namísto 12 týdnů je třeba 24 týdnů. „U nás naštěstí máme všechny dekompenzované cirhotiky s HCV GT1b, který je dobře léčitelný, evropská a zejména americká realita je jiná, protože tam musejí brát v úvahu i jiné genotypy,“ uvedl MUDr. Šperl.

Auditorium seznámil i s daty ze španělského Hepa-C Registry, která byla prezentována na letošním meetingu EASL. Tato retrospektivní observační analýza zahrnula pacienty s cirhózou, kteří nebyli kandidáty transplantace jater nebo kteří byli zařazeni na čekací listině a nebyli transplantováni po dobu 12 týdnů léčby HCV bezinterferonovým režimem (45 % SMV + SOF, 22 % DCV + SOF, 16 % LDV/SOF a 10 % OMB/PAR/r + DAS) s ribavirinem, nebo bez něj (12 nebo 24 týdnů).

Výsledky léčby HCV se ve španělském registru signifikantně liší podle závažnosti jaterního onemocnění – u nemocných se skóre Child-Pugh (CP) B/C je oproti pacientům s CP A nižší míra dosažení SVR12 (78 vs. 94 %; p < 0,001), vyšší incidence závažných nežádoucích účinků léčby (50 vs. 11,7 %; p < 0,001) a vyšší mortalita (6,4 vs. 0,9 %; p < 0,001).

Z registru rovněž vyplývá, že diskriminujícím parametrem je hodnota skóre MELD ≥ 18, při níž už je roční mortalita po léčbě HCV významně vyšší než po transplantaci jater – a dokonce je i vyšší než u pacientů na čekací listině. Tzn., že tito nemocní mají být jednoznačně indikováni k transplantaci a mají dostat protivirovou léčbu až po transplantaci.

Po transplantaci jater s dekompenzovanou cirhózou štěpu

Opět jedinou kombinací, která má data pro léčbu této specifické skupiny nemocných, je LDV/ SOF + RBV,“ uvedl MUDr. Šperl. „Ti pacienti,

Kongresová review 17

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

kteří měli před érou přímo působících antivirotik rekurenci a vyvinuli pokročilou cirhózu štěpu s jaterní dysfunkcí, by neměli být léčeni protivirovou léčbou, ale mají být opětovně transplantováni, a teprve pak má být infekce HCV léčena. Není-li totiž ve štěpu přítomna pokročilá fibróza, míra dosažení SVR12 se blíží 100 %, je-li přítomna, úspěšnost léčby klesá. Toto rozhodování se týká jen transplantačních center, v praxi se s ním jinak nesetkáte, ale ­má-li být přehled specifických skupin úplný, musel jsem se o této eventualitě zmínit,“ vysvětlil MUDr. Šperl.

Po transplantaci jater bez dekompenzované cirhózy štěpu

Na základě výsledků studie CORAL-I má pro léčbu infekce HCV u této specifické subpopulace nemocných data kombinace OMB/PAR/r + DAS + RBV – v SPC je uvedena i 12týdenní léčba.

S chronick ým selháním ledvin

Jak připomněl MUDr. Šperl, prevalence infekce HCV mezi dialyzovanými pacienty se v ČR pohybuje kolem 5 %, je tedy cca na úrovni Německa či Rakouska. „Tito nemocní na hemodialýze mají vyšší mortalitu i relativně špatné výsledky 10letého přežívání po transplantaci ledviny kvůli tomu, že v důsledku imunosuprese narůstá replikace viru. Pacienti se selháním ledvin mají být indikováni k léčbě HCV, pokud směřují k transplantaci ledviny, a to i ke snížení rizika přenosu infekce v nemocničním prostředí,“ shrnul MUDr. Šperl a pokračoval: „Roky jsme infekci HCV u nemocných s chronickým selháním ledvin léčili interferonem, bylo to velké martyrium v důsledku nežádoucích účinků. Tomu je od vydání nových doporučení EASL v dubnu 2015 konec – podle nich mají tito pacienti jednoznačně dostávat už pouze bezinterferonové režimy, pokud pro danou indikaci mají data. Na základě studie RUBY-I je zatím jediným potvrzeným režimem léčby HCV v této subpopulaci nemocných OMB/PAR/r + DAS, u lépe léčitelných s HCV GT1b bez ribavirinu, u těch s HCV GT1a s ribavirinem. Ve studii RUBY-I dosáhlo 18 z 19 pacientů – dvacátý zemřel v průběhu studie z kardiovaskulárních příčin – SVR12, tzn. 95% úspěšnost. Pokles virémie byl velmi rychlý a nikdo z pacientů hodnocených po ukončení léčby neměl relaps. Porovnejte si to s dobou, kdy jsme tyto nemocné léčili interferonem a úspěšnost se pohybovala mezi 2­ 0–30 %,“ vyzdvihl MUDr. Šperl.

S genot ypem 1a

Sama o sobě je to specifická skupina. Pokud mají tito nemocní navíc HCV GT1a s polymorfismem NS3 Q80K, mají i horší výsledky. U dosud neléčených pacientů činí míra dosažení SVR12 při léčbě SMV + PR 84 % bez daného polymorfismu a jen 58 % s prokázanou mutací. U předchozích relapsérů jsou výsledky ještě horší (79 vs. 47 %). „U nemocných s HCV GT1a by se vždy mělo pátrat po přítomnosti mutace, bez toho není vhodné zahajovat léčbu,“ připomněl MUDr. Šperl. Uvedl dále, že alternativu pro tyto nemocné nabídla

otevřená studie NEUTRINO s 12týdenní léčbou SOF + PegIFN/RBV. V podskupině nemocných s HCV GT1 bylo dosaženo 89% SVR12 a s HCV GT1a dokonce 92% SVR12. Tato kombinace má však zásadní nedostatek – v ČR nemá sofosbuvir stanovenu úhradu a žádost prostřednictvím paragrafu 16 má jen malou šanci na schválení. „Pak je možná účinnější tyto nemocné směřovat k bezinterferonovým režimům, pokud plátci budou svolní,“ domnívá se MUDr. Šperl. Jedinou dostupnou je v tomto případě kombinace s boceprevirem, který sice už v současné době není v doporučených postupech EASL, ale pokud nemáme k dispozici žádnou jinou léčbu a pacient se léčit chce, je to volba,“ uvedl MUDr. Šperl.

V závěru své přednášky zdůraznil: „Pohled na specifické skupiny pacientů s HCV se mění, ale nevěřte tomu, že v éře přímo působících antivirotik již neexistují. Stále tu jsou – už ne ve smyslu velmi obtížně léčitelných pacientů, ale ve smyslu nutnosti volby správného bezinterferonového nebo i trojkombinačního režimu odpovídajícího zejména přidruženým chorobám, pokročilosti onemocnění či genotypu viru.“ Je genotyp 3 „hodný“, nebo „zlý“?

Jak v závěrečném vystoupení upozornil prof.

MUDr. Petr Husa, CSc., přednosta Kliniky infekčních chorob LF MU a FN Brno, specifickou skupinu, která začíná být problematická a v současnosti se léčí patrně vůbec nejhůře, představují nemocní s chronickou virovou hepatitidou C a genotypem 3 (GT3), kteří mají cirhózu nebo pokročilou fibrózu. V České republice je s ­60–65 % nejvíce zastoupen genotyp 1 (převážně 1b, ale postupně roste i výskyt 1a) a právě GT3 s 30–35 %. „Obdobná situace, tedy zhruba třetina pacientů infikovaných GT3, je v mnoha evropských i mimoevropských státech. Vyčnívají Austrálie, Dánsko a Anglie, kde se výskyt blíží až 50 %, naopak v Turecku nebo Egyptě je zanedbatelný až nulový,“ komentoval prof. Husa.

Na řečnickou otázku, zda je GT3 „hodný“, nebo „zlý“, odpověděl: „Jak kdy! Pokud není onemocnění jater příliš pokročilé, jde určitě o dobře léčitelný genotyp, v opačném případě je léčitelný nejhůře. Data z kohortové studie z reálného života PROPHESYS ukazují, že u nemocných s GT3 bez bridging fibrózy nebo cirhózy vedla kombinace PegIFN + RBV k vyléčení v 75 % případů, pokud měli pokročilé jaterní postižení, pak pouze v polovině.“ Jak dále uvedl prof. Husa, GT3 se v západních zemích stává obtížně léčitelným zejména u pacientů s cirhózou. Stále častěji se objevují případy cirhózy spojené s infekcí GT3 i v České republice – zpoždění za západní Evropou a Severní Amerikou máme zhruba 20leté. „Víme, že v porovnání s ostatními genotypy je GT3 častěji asociován se steatózou, která je přítomna u 73 % takto infikovaných pacientů, způsobuje rychlejší progresi fibrózy a nižší pravděpodobnost dosažení SVR,“ konstatoval prof. Husa. Nemocní s GT3 mají také vyšší pravděpodobnost rychlejšího rozvoje fibrózy, riziko morbidity spojené s pokročilými stadii jaterní cirhózy a riziko vzniku hepatocelulární-

ho karcinomu. Jeho vyšší incidence se nicméně zdá být nezávislá na známých rizikových faktorech včetně stupně steatózy.

Pro nemocné s GT3 zatím nejlepší léčba SOF + PegIFN + RBV

Současná léčba GT3 vychází z evropských doporučení EASL, jež byla publikována v dubnu 2015 a budou aktualizována letos v září. Stala se inspirací pro vytvoření standardního diagnostického a terapeutického postupu chronické infekce virem hepatitidy C, který garantuje Česká hepatologická společnost ČLS JEP a Společnost infekčního lékařství ČLS JEP. Jak připomněl prof. Husa, pro pacienty s GT3 bez cirhózy – ať dosud neléčených, tak již neúspěšně léčených, s monoinfekcí HCV i koinfekcí HCV/HIV – existují tři terapeutické režimy. Podávání PegIFN + RBV + SOF po dobu 12 týdnů, SOF + RBV po dobu 24 týdnů nebo SOF + DCV po dobu 12 týdnů bez RBV. Nemocným s kompenzovanou cirhózou pak lze podat PegIFN + RBV + SOF po dobu 12 týdnů nebo SOF + DAC po dobu 24 týdnů s RBV. „Pokud bychom se podívali do SPC jednotlivých přípravků, zjistíme, že kromě uvedených režimů se sofosbuvirem je u nemocných s GT3 indikována kombinace LDV/SOF + RBV podávaná po dobu 24 týdnů – a to v případě, že jde o cirhotiky anebo osoby se selháním předchozí terapie,“ upřesnil prof. Husa.

Z dat klinických studií s různými režimy – SOF + RBV 24 týdnů (VALENCE), LDV/SOF + RBV 12 týdnů (ELECTRON), SOF + DCV 12 týdnů (ALLY-3), SOF + PegIFN + RBV 12 týdnů (BOSON) – vyplývá, že výsledky jsou v zásadě srovnatelné u pacientů dosud neléčených i u těch již léčených. „Asi nejlepší možností terapie nemocných s GT3, a platí to především u cirhotiků, je podávání kombinace SOF + ­PegIFN + RBV po dobu 12 týdnů,“ komentoval prof. Husa.

K dosažení vyšší pravděpodobnosti SVR v režimu se SOF je podle něj nutné přidat do kombinace další účinný lék. „Budoucnost léčby pacientů s GT3 je pravděpodobně velmi blízko.

Očekává se totiž, že fixní kombinace sofosbuviru s velpatasvirem, inhibitorem NS5A, která prokázala ve studii ASTRAL-3 vysokou účinnost a superioritu vůči režimu SOF + RBV, bude schválena už letos,“ objasnil.

Publikována byla také data nerandomizované, otevřené studie fáze II (Gane et al., AASLD 2015), kde byla ve zkráceném režimu podávána kombinace SOF/velpatasvir + GS-9857 (proteázový inhibitor s pangenotypovou účinností a zlepšeným rezistenčním profilem) – u cirhotiků dosud neléčených 6 týdnů a u těch již neúspěšně léčených 8 týdnů, přičemž SVR12 dosáhlo 83, resp. 100 % z nich. K dalším novým nadějným molekulám patří ABT-493 (proteázový inhibitor) + ABT-530 (inhibitor NS5A). Jedná se o pangenotypová přímo působící antivirotika 2. generace, s minimálním renálním vylučováním, která prokázala 100% účinnost, přestože významná část pacientů s GT3 a cirhózou měla před léčbou přítomny rezistentní mutanty viru v oblasti NS3 i NS5A virového genomu. jat, jak

18 Kongresová review AM Review 13 2016

XLIV. májové hepatologické dny

Kyselina ursodeoxycholová odkrývá svůj potenciál Jaterní choroby označované souhrnně jako NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease – nealkoholové ztukovatění jater) patří vedle poruchy glukózového metabolismu, dyslipidémie, arteriální hypertenze a obezity ke komponentám tzv. metabolického syndromu (MS). Právě o nich a o možnostech jejich léčby kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) se hovořilo na satelitním sympoziu společnosti PRO.MED.CS pořádaném 27. května.

Nealkoholové ztukovatění jater zahrnuje v celém svém rozsahu široké spektrum nemocí jater – od prosté jaterní steatózy přes steatohepatitidu skrývající se pod zkratkou NASH (non-alcoholic steatohepatitis) až po jaterní fibrózu a cirhózu. V dnešním západním světě je právě NASH jednou z nejvýznamnějších příčin jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu (HCC). V Evropě postihuje NAFLD 15–20 % dětí a 20–24 % dospělých. Častěji se vyskytuje u mužů a jeho incidence roste s věkem. Mezi jeho prevalencí a BMI vědci prokázali přímou souvislost. U osob se závažnějšími formami NAFLD se také ukazuje vyšší riziko nemocí kardiovaskulárních.

Dlouhá dobrodružná cesta objevování

„Kyselinu ursodeoxycholovou všichni dobře znáte,“ těmito slovy zahájil svoji přednášku prof.

MUDr. Libor Vítek, Ph.D., MBA, ze IV. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, „je to však natolik zajímavá látka, že se stále odkrývají nové perspektivy jejího využití. Vědci přicházejí i s novými terapeutickými možnostmi.“ V lidské žluči se nacházejí tři základní skupiny žlučových lipidů, a to cholesterol, fosfolipidy a žlučové kyseliny, ze kterých je kyselina ursodeoxycholová (UDCA) zastoupena jen malým množstvím – primární žlučovou kyselinou je naproti tomu u čeledi medvědovitých (Ursidae). Jméno ursodeoxycholová jí v roce 1927, tedy čtvrtstoletí od jejího objevení Švédem O. Hammarstenem, dal japonský vědec M. Shoda z Univerzity Okayama. Ten ji izoloval z medvědí žluči přivezené ze Šanghaje a krystalizoval ji. V roce 1936 definoval japonský vědec z téže univerzity T. Iwasaki její chemickou strukturu.

UDCA z kyseliny cholové úspěšně syntetizoval Japonec T. Kanazawa z Technologického institutu v Tokiu. Japonská farmaceutická společnost Tokyo Tanabe syntetizovala vysoce čistou substanci UDCA a uvedla ji v roce 1957 na trh jako tzv. choleretikum. J. Sjöval z Karolinska Institutet ve švédském Stockholmu identifikoval UDCA jako jednu ze žlučových kyselin vyskytujících se v malém množství i ve žluči lidské. Účinky kyseliny ursodeoxycholové a...

Podle prof. Vítka jsou z biologických účinků ­UDCA nejdéle známy účinky choleretické. Zmínil i vliv na solubilizaci cholesterolu ve žluči: „Cholesterol je látka nepolární, zatímco žlučové kyseliny se chovají jako detergenty, jsou částečně polární a částečně nepolární. Zvýšíme-li jejich celkový pool použitím výrazně polárnější

žlučové kyseliny, jakou je právě kyselina ursodeoxycholová, zvýšíme též solubilizační sílu žluči vůči cholesterolu. Dále chci upozornit na účinky cytoprotektivní, tedy před působením hydrofobních žlučových kyselin, poté antioxidační, imunomodulační a antiapoptotické.“ Od roku 1970 do současnosti je UDCA používána při rozpouštění cholesterolových žlučových kamenů a k léčbě chronických hepatitid, od roku 1987 pak i k léčbě primární biliární cirhózy. Její imunomodulační účinek je znám od roku 1990, odkdy je indikována pro léčbu primární sklerotizující cholangoitidy a autoimunitní hepatitidy.

V roce 1992 uvedla společnost PRO.MED.CS na český trh kyselinu ursodeoxycholovou (Ursosan) jako velmi účinné hepatikum. „Mezi indikace hodné pozornosti bych vedle NAFLD/NASH, chronické virové hepatitidy B i C a intrahepatální cholestázy těhotných zařadil také další možnosti terapeutického využití kyseliny ursodeoxycholové, které jsou v současné době podpořeny silnými důkazy. Mám na mysli vedle vesměs vzácných cholestatických syndromů, jako např. progresivní familiární intrahepatální cholestázy či benigní rekurentní intrahepatální cholestázy, především chemopreventivní účinky v případě hepatocelulárního a také kolorektálního karcinomu či polékových cholestáz,“ připomněl prof. Vítek. … CHRONICKÉ VIROVÉ HEPATITIDY

Léčba kyselinou ursodeoxycholovou v dávce 150–900 mg/den po dobu 6–24 týdnů výrazně snižuje sérové aktivity alaninaminotransferázy (ALT) i aspartátaminotransferázy (AST) u pacientů s chronickou virovou hepatitidou, a to nejen s jejich cholestatickými formami, jak prokázaly starší studie. Podle prof. Vítka byl tento účinek zjištěn u osob s chronickou aktivní hepatitidou a cholesterolovou cholelitiázou. „Závěr systematické review 29 studií, která proběhla v roce 2007, vyzněl ve prospěch podávání UDCA pacientům s chronickými virovými hepatitidami. Jelikož elevace aminotransferáz je u HCV nepříznivým prognostickým faktorem pro vznik jaterní fibrózy, působí UDCA u zmíněných nemocných antifibroticky, a to snižováním aktivity jaterních enzymů,“ konstatoval prof. Vítek. … K ARDIOVASKULÁRNÍ ONEMOCNĚNÍ A JEJICH PREVENCE

„Obecně je dosud přijímán názor, že jaterní nemoci nebývají spojeny s nemocemi kardio-

vaskulárními. V rozporu s tím jsou však nejnovější údaje prokazující zvýšené kardiovaskulární riziko u osob s elevací aminotransferáz i gamaglutamyltransferázy. Prevalence zvýšených hodnot jaterních testů v běžné populaci dosahuje 10–20 %. Mohlo by se tedy jejich snižování za pomoci UDCA podílet i na prevenci kardiovaskulárních onemocnění,“ upozornil prof. Vítek. … INTRAHEPATÁLNÍ CHOLESTÁZA TĚHOTNÝCH

„Hepatologové většinou žádný problém s podáváním UDCA v těhotenství nemají – na rozdíl od porodníků. Ti jsou velmi rezistentní a nasazení UDCA se brání. V guidelines Evropské asociace pro studium jater EASL z roku 2009 je UDCA u intrahepatální cholestázy těhotných zmíněna jako zlatý standard. Vědci prokázali, že v dávce 250 mg 3× denně podávané po porodu zlepšuje průběh onemocnění až u 80 % rodiček. Většinou jde o anikterickou cholestázu s akumulací žlučových kyselin, elevací jaterních testů a pruritem. Objevuje se ve druhé polovině těhotenství, nejčastěji ve 3. trimestru. Výskyt v ČR je asi 0,86 %, což znamená, že intrahepatální cholestáza postihne u nás přibližně 1000 těhotných. Pro ženu nepředstavuje velké nebezpečí a po porodu dochází k rychlé úpravě klinického stavu i laboratorních parametrů. Nebezpečí však hrozí plodu. Akumulované žlučové kyseliny procházejí placentární bariérou a mají arytmogenní účinky; hrozí až srdeční zástava plodu,“ vysvětlil prof. Vítek. … TŘEBA I NEURODEGENERATIVNÍ ONEMOCNĚNÍ?

Kyselina ursodeoxycholová a její homologa by se podle prof. Vítka mohla uplatnit i u nejaterních onemocnění. Loni vyšla v Global Advances in Healthand Medicine studie o užití kyseliny ursodeoxycholové a tauroursodeoxycholové v terapii neurodegenerativních onemocnění. „Uvedena byla amyotrofická laterální skleróza, Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova choroba a také retinis pigmentosa. Zkouškami prochází u cholestatických a metabolických onemocnění též kyselina nor- a bisnorursodeoxycholová,“ uzavřel prof. Vítek s tím, že „ohromný terapeutický potenciál kyseliny ursodeoxycholové přináší naději, že pro své imunomodulační a obecně cyto- a hepatoprotektivní vlastnosti se bude její užívání v budoucnu ještě více rozšiřovat.“

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Kongresová review 19

20 Kongresová review AM Review 13 2016

Nealkoholová steatohepatitida jako manifestace metabolického syndromu

ně u 20–25 % dospělé populace. Asi 40 % pacientů s jaterní cirhózou na podkladu NASH umírá. „Ve Slovenské republice se prevalence NAFLD odhaduje na 1 milión osob. Minimálně 100 000 nemocných se dostane do stadia NASH a z nich 25 000 vyvine cirhózu. Z důvodu HCC zemře 10 000 pacientů,“ konstatoval doc. Jarčuška.

Připomněl dále, že v 90 % případů se ve spojitosti s NAFLD vyskytuje obezita ­(BMI > ­30 kg/m2), v 25 % při NASH a v 5 % při jaterní cirhóze. Až dvě třetiny (75 %) pacientů s ­NAFLD má diabetes mellitus 2. typu. Značný počet nemocných (28–92 %) s NAFLD trpí hyperlipidémií, přičemž NAFLD se vyskytuje hlavně při hypertriacylglycerolémii.

Základem diagnostiky NAFLD je anamnéza a fyzikální vyšetření včetně změření příslušných obvodů. U pacientů se vyšetřuje ALT, AST, GGT, glykémie, cholesterol, HDL, LDL-c, TG a provádí se ultrasonografie břicha. Fibrogenezi u NASH je možné vyšetřit elastografií, laboratorní diagnostikou fibrogeneze a skórovacími systémy. Biopsie se provádí v případech podezření na fibrózu.

S přednáškou na téma NASH přijel do Karlových Varů prezident Slovenské hepatologické společnosti doc. MUDr. Peter Jarčuška, Ph.D., z I. interní kliniky Univerzitní nemocnice L. Pasteura v Košicích. „Nealkoholová steatohepatitida je zvýšená akumulace tuku v hepatocytech – navzdory tomu, že pacient nepije alkohol a nemá jiné závažnější jaterní onemocnění. Cílem léčby NASH je snížení biochemické aktivity onemocnění, snížení akumulace tuku v játrech a ovlivnění fibrogeneze ve smyslu regrese, popř. zastavení nebo zpomalení progrese.“ Existuje více léčebných strategií, jednou z nich je ovlivnění hyperlipidémie, která je častým symptomem u pacientů s NASH. „Hepatologické studie nejsou vždy optimálně designované,“ připustil doc. Jarčuška, „mají podle mého názoru krátké trvání, přičemž N ­ ASH se vyvíjí roky až desetiletí. Časté je i nesprávné hodnocení jaterní fibrogeneze, protože nejen regrese, ale už samotná stabilizace v dlouhém časovém intervalu představuje vynikající výsledek – pacienti potom neprogredují do cirhózy. Navíc malé počty zkoumaných osob a nedostupnost údajů z multicentrických studií do určité míry zhoršují na důkazech založenou interpretaci výsledků. Chybí také doporučení, jak nemocného s jaterním onemocněním léčit. Velmi úspěšná bývá v určitých případech bariatrická chirurgie, resp. užívání antidiabetik, ovlivnění hyperlipidémie, užívání hepatoprotektiv, antioxidantů, resp. kombinované léčby,“ uvedl doc. Jarčuška.

Připomněl, že prakticky každý pátý dospělý Evropan trpí NASH. Její progrese do cirhózy nastává v civilizovaných státech přibliž-

Co o UDCA vypovídají studie

„Nealkoholová steatohepatitida je kromě kardiovaskulárních chorob spojená s častějším výskytem endotelové dysfunkce, zvětšením tloušťky karotické intimy-medie či výskytem plaků v karotidách. Dále u tohoto onemocnění registrujeme častější výskyt ischemické choroby srdeční, cévních mozkových příhod, infarktů myokardu a srdeční smrti,“ upozornil doc. Jarčuška, „proto vítáme jakékoli nové léčebné možnosti.“ Přednášející vyzdvihl výsledky práce, která zkoumala účinky kyseliny ursodeoxycholové v léčbě NASH (Ratziu, J Hepatol 2011). Její vy-

soké dávky, 28–35 mg/kg/den (1 rok, pak placebo), vedly u 126 sledovaných pacientů s ­NASH nejen k výraznému snížení jaterních testů, ale i ke snížení glykémie a indexu inzulinové rezistence. Výzkumníci zaznamenali 5–10% redukci hmotnosti rychlostí 0,5–1 kg týdně (max. 1,6 kg týdně). Vysoké dávky UDCA výrazně snížily ALT oproti placebu (o 28 %) a také GGT (o 51 %).

Zajímavý byl i vliv na fibrogenezi, kterou vysoké dávky UDCA zredukovaly také. Dalším pozitivem UDCA je ovlivnění parametrů inzulinové rezistence.

Možnost kombinovat UDCA s vitaminem E nebo s dalšími antioxidačními látkami zkoumala práce F. Pietu et al. (Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology 2012). Přidá-li se k UDCA vitamin E, klesají koncentrace všech jaterních testů, především GGT, ale i ALT a AST. Určitým způsobem to mělo vliv i na pozitivní hodnocení histologického nálezu.

UDCA ovlivňuje také metabolismus lipidů a aterosklerózu. Práce Coskuna zkoumala UDCA podávanou v dávce 15 mg/kg celkem 6 měsíců (Coskun et al., Eur J Gastroenterol Hepatol 2015). Došlo u nich nejen ke zlepšení parametrů inzulinové rezistence a jaterních testů, ale i k pozitivnímu ovlivnění ApoA1 a hlavně ke zmenšení tloušťky karotické intimy-medie. Tedy už šestiměsíční léčba UDCA prokázala protektivní vliv proti ateroskleróze. „Nealkoholová steatohepatitida jako hepatální projev metabolického syndromu zaznamenala v civilizovaných zemích, mezi které dnes už Česko a Slovensko počítáme, endemický výskyt. Změna životního stylu však průběh tohoto onemocnění dokáže zlepšit a dostupná farmakoterapie může ovlivnit nejen hepatální, ale i kardiovaskulární riziko,“ uzavřel doc.

Jarčuška. šal

Inzerce

Odborná konference

OSCILUJÍCÍ HRANICE KOMPLIKACÍ DIABETU Záznamy přednášek najdete od poloviny června na www.congress-live.eu

Generální partneři:

Partneři:

Odborná záštita:

Akademie postgraduálního vzdělávání v medicíně

Kongresová review 21

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

XLIV. májové hepatologické dny

„Neskladujte“ pacienty s HCV k pozdější léčbě bez interferonů – ty správné vyberte včas

Mezi nemocnými s virovou hepatitidou C je vyšší výskyt úzkostí, depresí, nespavosti a dalších komorbidit významně negativně ovlivňujících život, včetně osobních vztahů, denních aktivit, práceschopnosti apod. Zahájí-li se léčba včas, sníží se i zátěž zdravotního systému – na druhé straně je zdokumentováno, že nemocní s virovou hepatitidou C o 60 % méně často navštívili lékaře než neinfikovaná kontrolní skupina (p < 0,001).

S vysokou morbiditou a mortalitou je také spojeno riziko rozvoje cirhózy, selhání jater a hepatocelulárního karcinomu (HCC) u lidí s HCV. Zejména u pacientů, kteří nejsou léčeni v dřívějších stadiích fibrózy, je riziko rozvoje HCC veliké. Cirhotici a pravděpodobně i pacienti s pokročilou fibrózou (F3), kteří dosáhli setrvalé virologické odpovědi (SVR), by pro riziko HCC měli být sledováni doživotně každých šest měsíců. „Včasná léčba je zkrátka důležitá. Pokud HCV neléčíme včas, riziko jejího přenosu se podstatně zvyšuje,“ konstatoval MUDr. Jan Šperl, CSc., z Kliniky hepatogastroenterologie IKEM, Praha, a vědecký sekretář ČHS ČLS JEP, který sympoziu předsedal, a pokračoval: „Všichni známe současnou situaci, kdy se bezinterferonové režimy poskytují v centrech, která mají na tuto léčbu omezený rozpočet. I přesto, že jsme v IKEM centrem největším a bezinterferonovými režimy léčíme největší počet pacientů v republice, nemáme peníze pro všechny a nemůžeme těm lidem jen říkat ,čekejte‘. Pak se uchýlíme k interferonovému režimu. Ti nemocní, kteří se infekce chtějí zbavit velmi rychle, ať už z jakýchkoli důvodů, jsou rádi za to, že mohou býti léčeni trojkombinací, protože jim zkracuje původní interferonovou léčbu ze 48 na 24 týdnů. Proto je nadmíru důležité umět s trojkombinací simeprevir-pegylovaný interferon alfa-ribavirin pracovat především u pacientů, kteří pro ni stále ještě vhodní jsou a pro které aktuálně nemáme k dispozici léčbu jinou,“ zdůraznil MUDr. Šperl.

Dříve znamená lépe – pro pacienta i pro systém

Odkládání a nejisté čekání na léčbu bez interferonu srovnávala s výhodami včasné léčby infekce HCV MUDr. Miroslava Volfová, CSc., z Hepato-Gastroenterologie HK, s. r. o., Hradec Králové. „Chronická infekce virem hepatitidy C je onemocnění primárně postihující játra, ale má i řadu extrahepatálních manifestací,“ připo-

Foto: AM Review

Včasná léčba virové hepatitidy C (HCV) má jasné výhody – dokázat to bylo i cílem sympozia společnosti Janssen Cilag.

I přes často asymptomatický průběh infekce HCV může být její vliv na zdraví člověka obrovský. Odkládání terapie nejen že zhoršuje zdravotní následky, ale nese s sebou i finanční a emocionální zátěž.

mněla přednášející. „Dlouhodobě může probíhat asymptomaticky a u některých nemocných přechází do cirhózy s riziky dekompenzace jaterní léze, krvácení při portální hypertenzi, vzniku ascitu a porto-systémové encefalopatie (PSE) nebo rozvoje hepatocelulárního karcinomu – až za třetinou všech HCC stojí právě infekce HCV.“ Incidence extrahepatálních příznaků HCV se udává mezi 30 až 40 %. Patří sem hematologická onemocnění (esenciální smíšená kryoglobulinémie, lymfom), autoimunitní onemocnění (tyreoiditida, četné autoprotilátky), onemocnění ledvin (membranoproliferativní glomerulonefritida), četné kožní projevy (porfyria cutanea tarda, lichen planus, vaskulitida) a zejména pro genotyp viru 3 i diabetes mellitus.

Infekce HCV zvyšuje i kardiovaskulární riziko, ukázala to metaanalýza 22 studií, mezi jejichž primárními cíli byly kardiovaskulární mortalita, riziko subklinické aterosklerózy karotid či výskyt cerebrovaskulárních příhod. Kardiovaskulární vliv infekce HCV je významný zejména u kuřáků, diabetiků a hypertoniků.

Cílem terapie infekce HCV je dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR), tedy eradikace infekce, která je definována jako nedetekovatelná RNA HCV ve 12.–24. týdnu po ukončení

léčby. Vyléčení infekce HCV znamená i regresi fibrózy, snížení rizika vzniku HCC i úmrtí na jaterní onemocnění. „To jsou klinické přínosy na jedné straně, na druhé pak máme zlepšení kvality života a produktivity práce i snížení nákladů na zdravotní péči, tedy přínosy ekonomické,“ zdůraznila MUDr. Volfová.

Dosažení SVR přináší podle jejího sdělení zlepšení kognitivních a renálních funkcí a snížení rizika non-hodgkinského lymfomu, kardiovaskulárních komplikací a diabetu (inzulinové rezistence). U 10–20 % pacientů s chronickou HCV se v průběhu 20–30 let vyvine cirhóza.

Zvýšené riziko komplikací u těchto pacientů znamená 1–5% roční riziko HCC, 3–6% roční riziko hepatální dekompenzace – pokud k ní dojde, stoupá riziko úmrtí v následujícím roce na 15–20 %. „Jak postupovat u pacientů s HCV a nízkým stadiem fibrózy? Buď můžeme čekat, až se u některých vyvine cirhóza nebo pokročilá fibróza, a většina z nich pak dosáhne SVR s bezinterferonovou léčbou – stávají se ale doživotně závislými na zdravotním systému, např. v podobě screeningu HCC. Nebo je budeme léčit zavčasu – i pak většina dosáhne SVR, ale nebude dále služby zdravotnictví potřebovat,“ uvedla MUDr. Volfová.

22 Kongresová review AM Review 13 2016

Trojkombinace obsahující interferon má stále smysl

Simeprevir (Olysio, Janssen-Cilag) je zástupcem tzv. přímo působících antivirotik (DAA) 1. generace a do úhradového systému v ČR se zařadil ve druhé vlně (v r. 2015). Studie RESTORE dospěla k závěrům, že 89 % dosud neléčených pacientů dosáhlo se simeprevirem cílové hodnoty HCV RNA pod 25 IU/ml ve 4. týdnu jako součásti RGT kritérií. Celkem 91 % relapsérů dosáhlo cílové hodnoty HCV RNA pod 25 IU/ml ve 4. týdnu jako součásti RGT kritérií. Z těchto pacientů dosáhlo 95 % SVR. Bezpečnostní profil byl srovnatelný mezi pacienty infikovanými genotypem 1 a genotypem 4. Méně než 1 % pacientů přerušilo léčbu z důvodu nežádoucích účinků.

Simeprevir je v Evropě schválený k léčbě HCV genotypů 1 a 4 v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem, nebo se sofosbuvirem. Guidelines Evropské asociace pro studium jater (EASL) z roku 2015 i tuzemské standardní diagnostické a terapeutické postupy chronické infekce HCV z téhož roku doporučují simeprevir v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem k léčbě dosud neléčených pacientů a předchozích relapsérů s HCV genotypu 1a bez polymorfismu Q80K. Celková délka léčby je 24 týdnů (tj. 12 + 12 týdnů) – u parciálních a nulových respondérů by celková délka léčby měla být 48 týdnů (tj. 12 + 36). Důležitá je monitorace hladiny HCV RNA. Léčba by měla být ukončena, pokud je HCV RNA ve 4., 12. či 24. týdnu léčby pozitivní (≥ 25 IU/ml).

MUDr. Volfová uvedla, že prvním krokem by mělo být zvážení vhodnosti indikace kombinované léčby i s posouzením předchozí léčby a citlivosti vůči interferonu během ní. Ve druhé fázi má přijít posouzení vstupních prediktorů léčebné odpovědi, jako jsou genotyp a subtyp viru, hodnota virémie, stadium fibrózy, event. přítomnost polymorfismu Q80K. Dále se již sleduje vlastní průběh léčby vyjádřený např. kinetikou virémie či tím, jak na léčbu reaguje sám pacient. „Pouze dosažení SVR dokáže ovlivnit dlouhodobou prognózu, to bylo potvrzeno v klinických studiích i v praxi. Léčba má být zahájena časně, aby se předešlo závažným komplikacím,“ shrnula MUDr. Volfová. Pacienti se SVR mají nejnižší riziko komplikací spojených s jaterním onemocněním a nejlepší dlouhodobé přežití. Dosažení SVR vede ke snížení mortality, rizika HCC a nutnosti transplantace. „Mnoho nemocných s chronickou infekcí HCV je vhodných pro trojkombinační léčbu simeprevirem, pegylovaným interferonem a ribavirinem, která je plně opodstatněnou volbou v zemích s omezenou nebo žádnou dostupností bezinterferonových režimů. Nemocní s mírným až středně pokročilým onemocněním jater nebo s jinými příznivými prognostickými faktory jsou ideálními kandidáty pro tuto léčbu s pravděpodobnosti dosažení SVR 12–90 %. Vyléčení nemocných s mírnou až střední fibrózou dnes znamená, že nemusejí zůstat v dispenzarizaci zdravotního systému do budoucna. Součas-

ně lze očekávat zlepšení nebo vymizení některých extrahepatálních projevů. WHO se podle vize globální strategie eliminace virové hepatitidy C chystá vydat v r. 2016 rezoluci, která by měla zavázat všechny vlády k tomu, aby do roku 2030 bylo 90 % všech hepatitid diagnostikováno a 90 % z nich vyléčeno. I přes enormní ekonomickou náročnost bude pro udržitelné úhrady léčby nezbytná důsledná prevence – snižování míry incidence nových případů a efektivní eliminace onemocnění, zejména v časných stadiích,“ uzavřela MUDr. Volfová.

Prevalence HCV genotypu 1 s polymorfismem Q80K v Evropě a v ČR

„Polymorfismus Q80K je vlastně NS3-rezistentní varianta viru specifická pro simeprevir. Je to bazální varianta přítomná ještě před léčbou.

K tomu, abychom dokázali správně posoudit, co tato varianta přináší, musíme mít určité informace o jejím výskytu v jednotlivých evropských zemích,“ připomněl v dalším vystoupení již dříve citovaný MUDr. Šperl.

Cílem významné práce z loňského roku, která hodnotila sloučená data ze 14 studií, bylo popsat prevalenci subtypů genotypu 1 a varianty Q80K u pacientů infikovaných genotypem 1 v Evropě (Sarrazin et al., Antiviral Research 2015). Bylo v ní zařazeno 3349 dosud neléčených i dříve neúspěšně léčených osob z 25 zemí Evropy ze studií s telaprevirem nebo simeprevirem fáze IIb a III. Bazální sekvenace byla k dispozici u 96,7 % subjektů. Sarrazinova studie dospěla k závěru, že v Evropě dominuje genotyp 1b – na rozdíl od Ameriky, kde dominuje genotyp 1a. Rozdíly v prevalenci varianty Q80K v jednotlivých zemích Evropy jsou značné. „Máme dnes k dispozici čerstvá data, která byla prezentována na tomto kongresu. Jsou jednak od Mgr. Trubače z laboratoře v Českých Budějovicích, kde vyšetřili 22 nemocných, z nichž 4, tzn. 18,2 %, měli subtyp 1a s variantou Q80K, jednak od PharmDr. Plíškové z Hradce Králové, kde vyšetřili 45 nemocných a subtyp 1a a variantu Q80K jich mělo 10, tzn. 22 %,“ uvedl MUDr. Šperl. Prevalence varianty Q80K u pacientů infikovaných HCV subtypu 1a podle jeho sdělení spíše odpovídá prevalenci v okolních germánských zemích (Rakousko, Německo) než v zemích slovanských (Polsko, Rusko).

V rámci všech infikovaných HCV genotypu 1 (subtypu 1a i 1b) tedy bude podle MUDr. Šperla nevhodných pro léčbu trojkombinací se simeprevirem nejspíše méně než 10 % nemocných. Na druhou stranu, i když jich je tak málo, je nutno je všechny identifikovat, aby danou léčbu nedostávali – její efekt je totiž v jejich případě nižší než požadovaných 80 %. Proto je podmínkou správné léčby trojkombinací simeprevir-pegylovaný interferon alfa-ribavirin vyšetřování přítomnosti polymorfismu Q80K. Praktické zkušenosti se simeprevirem

„Jak vybrat toho správného pacienta, abychom dosáhli SVR 100 %, jak by se nám jistě líbilo?“ Na to se ve svém vystoupení snažila odpovědět MUDr. Soňa Fraňková z Kliniky hepatogast-

roenterologie IKEM, Praha. „U režimů založených na peginterferonu alfa musíme zvažovat rizika i benefity. Mezi klíčové body, které máme v rozhodnutí o zahájení léčby respektovat, patří na prvním místě preference pacienta, dále pak šance na dosažení SVR, otázka nutnosti brzkého zahájení léčby a rizika spojená s trojkombinační léčbou. Přicházejí k nám lidé, kteří se infekce chtějí zbavit rychle a za jakýchkoli podmínek, protože je nemoc společensky diskriminuje. Ideální pacient na základě předchozích kritérií je takový, který má nízký stupeň fibrózy F1–2. Pokud nemáme k dispozici genotypizaci Q80K, pak by měl mít genotyp 1b, měl by být dosud neléčený nebo relapsér při předchozí léčbě a měl by to být mladý člověk bez signifikantních komorbidit. U takovýchto nemocných má kombinace simepreviru s pegylovaným interferonem a ribavirinem ověřený bezpečnostní profil a šance na dosažení SVR je vysoká,“ zdůraznila MUDr. Fraňková, která nabídla i příklady z praxe. „Mezi naše pacienty, kteří se chtěli léčit rychle, patřil 39letý muž s hmotností 85 kg a BMI 27, který byl u nás poprvé vyšetřen v březnu 2014.

V té době jsme měli k dispozici pouze dvojkombinaci pegylovaného interferonu s ribavirinem a proteázové inhibitory 1. generace jenom pro opakovaně léčené pacienty. Při preventivní prohlídce byla pacientovi zjištěna anti-HCV pozitivita. Jak vyplynulo z anamnézy, v 5 letech věku podstoupil krevní transfuzi, což byl zřejmě rizikový faktor přenosu. Měl vysokou virémii, HCV genotypu 1b. Provedli jsme mu elastografii jater s nálezem fibrózy F0-F1, a léčbu jsme proto odložili do doby, kdy budeme moci použít trojkombinaci. Zahájili jsme ji v okamžiku, kdy byl simeprevir k dispozici, tedy v červnu 2015.

Nemocný dostal standardní kombinaci pegylovaného interferonu alfa 2a 180 µg 1× týdně s 1200 mg ribavirinu denně a 150 mg simepreviru denně. Ve 4. týdnu byla HCV RNA negativní. Jediným problémem byla lehká anémie – hemoglobin klesl z 163 g/l na 112 g/l. Muž byl unavený a námahově dušný, proto jsme snížili dávku ribavirinu na 800 mg denně. Podávání simepreviru jsme ukončili plánovaně ve 12. týdnu. Celková léčba trvala 24 týdnů a 12 týdnů po jejím skončení jsme mohli konstatovat, že bylo dosaženo SVR. Kromě již zmíněné anémie neměl pacient žádné nežádoucí účinky,“ shrnula MUDr. Fraňková.

Závěrem zdůraznila, co v průběhu sympozia zaznělo opakovaně – pacienty, kteří dosáhnou SVR a mají pouze mírný stupeň fibrózy, lze po určitém časovém intervalu, tzn. více než po roce a po kontrolách virémie, jaterních testů a funkce štítné žlázy, úplně vyřadit z dalšího sledování. Pouze ti, kteří mají přetrvávající rizikové faktory, zejména intravenózní abúzus drog, by měli být jednou za rok testováni na HCV RNA. „Ostatní však opravdu můžeme z ambulantní péče zcela vyřadit. Mnoho lékařů ještě v dnešní době ‚skladuje‘ pacienty s HCV k bezinterferonové léčbě – u pečlivě vybraných skupin nemocných to ale skutečně není potřeba,“ vyjádřila své přesvědčení MUDr. Fraňková. šal

Kongresová review 23

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

SIMEPREVIRUM

jansen

24 Kongresová review AM Review 13 2016

XXIV. výroční sjezd České kardiologické společnosti 15.–18. května 2016

| Brno |

Moderní antikoagulace pohledem praxe První perorální antikoagulancia – antagonisté vitaminu K s nejvýznamnějším zástupcem warfarinem – dokázala u pacientů s fibrilací síní ve srovnání s placebem snížit riziko cévní mozkové příhody (CMP) o 64 % a úmrtí o 26 %. Jejich užívání ale provází řada omezení, která jejich účinnost a bezpečnost významným způsobem negativně ovlivňují – roční míra výskytu intrakraniálního krvácení při podávání warfarinu se ve studiích blíží 1 %, odpověď na antagonisty vitaminu K je obtížně předvídatelná, tyto léky navíc nabízejí pouze úzké terapeutické okno vyžadující rutinní monitorování koagulace, mají pomalý nástup i odeznění účinku a jejich podávání provází nutnost časté úpravy dávky, řada interakcí s různými složkami stravy, tendence ke vzniku rezistence a zvýšené riziko CMP v prvních měsících užívání.

První z nových perorálních antikoagulancií (NOACs) přišlo do praxe až dlouhých padesát let po warfarinu. V porovnání s antagonisty vitaminu K (VKAs) redukují riziko intrakra­ niálního krvácení o 30–70 %, mají rychlý nástup účinku, kratší poločas, předvídatelný a konzistentní antikoagulační efekt, nízký potenciál pro interakce s potravinami i jinými léky a nevyžadují rutinní monitorování koagulace. Mezi všemi NOACs disponuje velmi robustní evidencí z klinických studií i reálného života dabi­gatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim). Satelitní sympozium bylo 17. května věnováno kazuistikám pacientů užívajících dabigatran (a také jeho antidota idarucizumabu) a nabídlo užitečné tipy a triky pro běžnou praxi.

MUDr. Jiří Veselý z Oblastní nemocnice Náchod, a. s., Nemocnice Broumov, který předsedal a moderoval panel, nejprve shrnul oficiálně uváděná data sesbíraná v kohortě více než 250 000 amerických pacientů dosud neléčených perorálními antikoagulancii (134 000 pojištěnců Medicare v analýze provedené FDA, 100 000 pacientů v analýzách amerických pojišťoven a 25 000 osob v analýze ministerstva obrany USA) a od 21 000 pacientů evidovaných v dánských registrech. Jak MUDr. Veselý konstatoval, všechny tyto databáze reálných pacientů potvrzují bezpečnost a účinnost obou dávek dabigatranu (110 mg 2× denně a 150 mg 2× denně) prokázanou ve studii fáze III RE-LY a jejím dlouhodobém pokračování RELY-ABLE. Kazuistika 1 – zkušenost arytmologa

Jak vést antikoagulační léčbu, je-li u pacienta s FS nutné přistoupit k radiofrekvenční ablaci (RFA)? Na to první kazuistikou odpovídal MUDr. Jan Šimek, Ph.D., z Komplexního kardiovaskulárního centra, II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze.

Jednalo se o případ obézního bývalého kuřáka narozeného v r. 1947 s diagnostikovanou ischemickou chorobou srdeční (ICHS), arteriální hypertenzí a hyperlipidémií. V roce 1988 podstoupil aortokoronární bypass, později prodělal opakované ischemické cévní mozkové příhody (iCMP), v r. 1992 s levostrannou hemiparézou a v r. 1997 s expresivní fatickou poruchou. Pět let poté mu byla provedena perkutánní koronární intervence (PCI) na r. circumflexus a v roce

2004 PCI na a. coronaria dextra. Při výkonu byla poprvé zachycena paroxysmální FS, následovalo tedy zahájení léčby warfarinem a amiodaronem. V říjnu 2004 bylo pro záchyt typického flutteru síní přistoupeno k RFA kavotrikuspidálního istmu. V r. 2006 byla pro paroxysmální fibrilaci síní provedena RFA v levé síni. Warfarin a amiodaron byly ponechány. V roce 2011 muselo být k RFA přistoupeno znovu.

EHRA DOPORUČUJE: RFA BEZ „BRIDGINGU“ LMWH

Antikoagulační léčba před RFA byla u pacienta z popisované kazuistiky vedena podle tehdejšího trendu, tzn. s přerušením podávání warfarinu 5 dní před výkonem, přemostěním („bridging“) nízkomolekulárním heparinem (LMWH) a opětovným nasazením warfarinu po zákroku.

V současné praxi se podle nejnovějších poznatků u pacientů užívajících perorální antikoagulancia k „bridgingu“ LMWH nepřistupuje (!), což MUDr. Šimek opakovaně zdůraznil – a připomněl, že European Heart Rhythm Association (EHRA) doporučuje: pokud pacient užívá warfarin, nepřerušovat (!), INR před ablací by mělo dosahovat 2,0 až 2,5, pokud pacient užívá některé NOAC, měl by poslední dávku užít 24 hodin před výkonem, v případě renálního poškození dříve.

V červnu 2012 bylo u pacienta ve výše prezentované kazuistice opakovaně zjištěno INR mimo referenční meze, clearance kreatininu (CrCl) dosahovala 80 ml/min., došlo k ukončení léčby warfarinem a nasazení dabigatranu v dávce 150 mg 2× denně. Základ pro toto rozhodnutí poskytla tehdy již dostupná data ze studie RE-LY, v níž dabigatran 150 mg prokázal, že v porovnání s warfarinem snižuje výskyt CMP/SE (RR 0,65, p < 0,001), hemoragické CMP (RR 0,26, p < 0,0001), ale hlavně iCMP (RR 0,76, p = 0,035), tedy příhody, která tyto pacienty nejvíce ohrožuje a pro kterou se antikoagulační léčba pacientů s FS podává. Dále při výběru mezi NOACs hovořila pro dabigatran možnost individualizace léčby, která vyplývá z dostupnosti dvou dávek zkoumaných na stejné neselektované populaci pacientů s FS, a správná volba je nyní potvrzena existencí robustních dat z reálné praxe.

V září 2012 mohl být pacientovi vysazen amio­daron, sinusový rytmus přetrvával. V červnu 2014 byla ovšem prokázána progrese anginózních obtíží, a proto byla u pacienta provedena elektivní PCI na r. interventricularis anterior (RIA).

Po dobu dalších 12 měsíců (do června 2015) byl dabigatran vysazen a pacient užíval kyselinu acetylsalicylovou (ASA) + klopidogrel, při této léčbě se objevoval výsev mnohočetných hematomů při minimálních inzultech. Pacientovi byl nasazen dabigatran 110 mg 2× denně a vysazena protidestičková léčba. Nemocný od té doby až dosud zůstává bez krvácivých komplikací a je asymptomatický.

EHRA DOPORUČUJE: NA ÚVOD TRIPLE TERAPII

V roce 2015 byly aktualizovány pokyny EHRA pro kombinování NOACs s protidestičkovou léčbou v indikaci FS a ICHS po provedené PCI, což je případ pacienta z výše prezentované kazuistiky. EHRA nyní doporučuje úvodní trojkombinaci (triple terapii) NOAC + ASA + klopidogrel následovanou ve 2.–12. měsíci léčby dvojkombinací NOAC s ASA/klopidogrelem a posléze NOAC v monoterapii.

Jak MUDr. Šimek upozornil, z klinických studií fáze III porovnávajících jednotlivá NOACs s warfarinem umožňovala triple terapii pouze studie RE-LY. V analýze podskupin se ukázalo, že roční výskyt závažných krvácení při triple terapii obsahující dabigatran byl o něco nižší než při triple terapii obsahující warfarin: s warfarinem (n = 232) – 6,3 %, s dabigatranem 150 mg 2× denně (n = 212) – 5,5 %, s dabigatranem 110 mg 2× denně (n = 217) – 5,4 %.

Podle výše zmíněných nových doporučení EHRA a výsledků studie RE-LY by dnes tedy tento nemocný nedostával 1.–12. měsíc ASA + klopidogrel, ale 1. měsíc trojkombinaci dabigatran 110 mg 2× denně + ASA + klopidogrel a 2.–12. měsíc dvojkombinaci dabigatran 110 mg 2× denně + ASA/klopidogrel. „Po PCI je při nutné kombinaci s protidestičkovou léčbou vhodné snížit dávku NOAC pro riziko krvácení. Vhodnou volbou je dabi-

Kongresová review 25

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

gatran 110 mg dvakrát denně, protože z nízkodávkovaných NOACs má jako jediný ověřenou účinnost na rozsáhlé neselektované populaci a má příznivá data i při triple terapii, jak dokládá studie RE-LY,“ shrnul tuto pasáž kazuistiky MUDr. Šimek.

V závěru upozornil na dvě probíhající klinické studie u nemocných s FS antikoagulovaných dabigatranem: RE-DUAL PCI – zkoumá, jak v péči o pacienty s FS podstupující PCI obstojí dva nové režimy s dabigatranem (150, nebo 110 mg 2× denně + protidestičková monoterapie inhibitorem P2Y12) oproti standardnímu postupu (VKA + duální protidestičková léčba, ale s časnějším vysazením ASA); RE-CIRCUIT – zkoumá bezpečnost a účinnost periprocedurálního podávání dabi­ gatranu 150 mg 2× denně oproti warfarinu (INR 2–3) u pacientů s FS podstupujících katetrizační ablaci; v současné době v této oblasti chybějí jasné doporučené postupy zohledňující použití NOACs. Kazuistika 2 – zkušenost angiologa

Druhou kazuistiku přednesl doc. MUDr. Radovan Malý, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky LF UK a FN Hradce Králové. Jednalo se o 71letého muže, který se do nemocnice dostavil v červnu 2015. Uvedl, že doma pocítil náhlou slabost, jako by „šlápl do prázdna“, a upadl – podle doc. Malého se pravděpodobně jednalo o synkopu. Od té doby pozoroval dušnost, a to i při malé fyzické aktivitě, např. při chůzi po rovině, a dostavovala se bolest v pravé polovině hrudníku v místě, do kterého se udeřil při zmíněném pádu. Stenokardie negoval, na končetinách nebyly patrné otoky, neměl teploty, bušení srdce nepozoroval. V předchorobí nepodstoupil operaci ani neprodělal trauma.

Pacient se již více než 20 let léčí s arteriální hypertenzí (pro kterou užívá betablokátor a inhibitor ACE), je diabetik 2. typu (užívá metformin), obézní (BMI 38), má potvrzenu ICHS (námahová angina pectoris, EF LK v normě, je léčen ASA 100 mg) a dyslipidémii (léčenou rosuvastatinem). Jeho sestra zemřela ve věku 58 let na plicní embolii (PE).

Vyšetření ukázalo následující výsledky: krevní obraz v normě, kreatinin 75 μmol/l, C-reaktivní protein 11 mg/l, troponin T 16 ng/l, D-dimery 4,0 mg/l (norma 0–0,5 mg/l). Nemocný podstoupil CT angiografické vyšetření hrudníku a duplexní ultrazvuk žil dolních končetin. Diagnostikována byla spontánní žilní tromboembolie (VTE), konkrétně PE (riziko podle ESC střední až nízké) a hluboká žilní trombóza popliteo-krurální vlevo.

Léčba v nemocnici probíhala bez komplikací. Její management vycházel z guidelines ESC 2014 – pacient dostával LMWH (nadroparin) 1 ml 2× denně po 12 hodinách po dobu 5 dní, od 6. dne dabigatran 150 mg 2× denně. „Pokud je v iniciální léčbě žilní trombózy a plicní embolie použita léčba parenterální, je vhodné poté přejít na dabigatran, protože tato léčebná strategie byla ověřována v klinických studiích,“ poznamenal doc. Malý. MUDr. Veselý doplnil,

že aktuální pokyny American College of Chest Physicians (ACCP, 2016) nyní preferují i v iniciální léčbě VTE podávání NOAC oproti VKA. Dimise proběhla 5. den s tím, že pacientovi byla doporučena kompresivní terapie elastickou punčochou a užívání dabigatranu 150 mg 2× denně po dobu minimálně 3 měsíců s vysazením ASA. Jak se ukázalo při kontrole v září 2015, antikoagulační léčbu pacient toleroval dobře, bez krvácení, došlo k rychlému ústupu dušnosti, punčochu nosil pravidelně. Byla indikována prolongovaná profylaxe dabigatranem.

V prosinci 2015 byl dabigatran na 14 dní vysazen, ovšem D-dimery vzápětí dosáhly koncentrace 1,58 mg/l. A jelikož se jednalo o pacienta s vysokým rizikem rekurence (věk, spontánní příhoda, obezita, rodinná anamnéza VTE, vysoká koncentrace D-dimerů po vysazení antikoagulační terapie) a s nízkým rizikem krvácení, byla indikována dlouhodobá sekundární antikoagulační prevence tromboembolie. Zvoleno bylo opětovné nasazení dabigatranu v dávce 150 mg 2× denně. Oporu při rozhodování poskytla studie RE-MEDY, která u pacientů s VTE dokládá stejnou účinnost, ale vyšší bezpečnost dabigatranu oproti warfarinu v dlouhodobé prevenci rekurence TEN. Doc. Malý shrnul okolnosti, při nichž je vhodné přistupovat k prolongované profylaxi. Jsou to: spontánní příhoda VTE, přetrvávající významný rizikový faktor VTE (zejména malignita), mužské pohlaví, pozitivní vyšetření D-dimerů po přerušení antikoagulační terapie, nízké nebo střední riziko krvácení, adherence k léčbě a k prolongované profylaxi.

Na závěr doc. Malý zakončil „angiologickými“ tipy a triky: Pokud je v iniciální léčbě žilní trombózy a plicní embolie použita léčba ­parenterální, má být použit dabigatran. V iniciální léčbě VTE je preferováno podávání NOAC oproti standardní terapii (ACCP 2016), a to na základě dostupných validních a dostatečně časově (36 měsíců) podložených dat, která vypovídají o lepší bezpečnosti a stejné účinnosti dabigatranu oproti standardní terapii. Doc. Malý vyzdvihl existenci specifického antidota dabigatranu – idarucizumabu, které označil za „jistotu za zády, pokud by bylo nutné rychle eliminovat efekt dabigatranu“.

Kazuistika 3 – zkušenost kardiologa

MUDr. Jana Matoušková z Kardiologického oddělení Nemocnice Na Homolce, Praha, nabídla případ 73letého muže s diagnostikovanou hypertenzí a nadváhou, pracujícího na plný úvazek, u nějž byla v roce 2004 poprvé náhodně zachycena FS. Podstoupil elektrickou kardioverzi, sinusový rytmus je ovšem nestabilní. Antikoagulaci odmítal, proto byl zajištěn ASA 100 mg + bisoprololem fumarátem, podstoupil i PCI RIA. U pacienta byla zjištěna renální insuficience.

V lednu 2012 se dostavila lakunární iCMP v povodí a. cerebri media (ACM) sin. s akroparézou pravé horní končetiny (PHK).

CT mozku ukázalo dvě drobná ischemická ložiska v bílé hmotě frontálního laloku vlevo, počáteční léčba obnášela podávání LMWH. EKG prokázalo FS (TF 90/min), křivka byla bez ložiskových změn. Transezofageální echokardiografie (TEE) odhalila středně hustý spontánní echokontrast v levé síni, ouško bylo volné, srdeční výdej o rychlosti 30 cm/s, hypokineze hrotu, EF LK 55 %, lehká mitrální regurgitace.

Nebyl prokázán defekt septa síní ani otevřený foramen ovale. Z transkraniální dopplerometrie (TCD) vyplynulo podezření na významnou stenózu nebo obliteraci a. carotis interna (ACI) sin. intrakraniálně či pod bazí. Na MR mozku byla patrná 2 starší ložiska ve frontálním laloku vlevo, výsledek MR angiografie se stal důvodem k podezření na stenózu + trombus v sifonu ACI sin.

Došlo k regresi akroparézy PHK a pacient naléhal na své propuštění. FS byla korigována betablokátory, antikoagulaci warfarinem nemocný odmítl, ale souhlasil, že si sám uhradí dabigatran – byl nasazen v dávce 150 mg 2× denně. Pacientovi bylo nabídnuto sledování v koagulační ambulanci a 6. den po příhodě byl propuštěn s hodnotami ClCr 51,8 ml/min, ­CHA2DS2-VASc 5, HAS-BLED 4.

Již 16 dní po dimisi byl nemocný znovu urgentně hospitalizován na neurologii pro kolísání parézy PHK a nově i pro těžkou parézu PDK, zároveň koktal. Na CT mozku nové ischemické ložisko hlouběji v bílé hmotě precentrálně vlevo.

Angiografie arcus aortae + karotid + mozková angiografie prokázala subtotální uzávěr extrakraniální ACI sin. (stenóza + nasedající trombus). Byla indikována akutní endarterektomie ACI sin., avšak hodnoty aPTT 1,48 a Hemoclot 78,8 ng/ml poukazovaly na účinek dabigatranu – protože výkon snesl odklad, bylo možno čekat na jeho odeznění. Nekomplikovaný zákrok proběhl 14 hodin po poslední dávce dabigatranu (aPTT 1,0), v bulbu ACI sin. objeven kašovitý trombus, který byl odstraněn s plátem.

K propuštění došlo 6. pooperační den s medikací dabigatran 150 mg 2× denně, amlodipin 10 mg, bisoprolol fumarát 10 mg, perindopril arginin 10 mg, atorvastatin 10 mg, rilmenidin.

Neurologicky se pacient průběžně zlepšil, přetrvávala reziduální fatická porucha a lehká pravostranná hemiparéza. Po 3 měsících intenzivní rehabilitace se pacient vrátil do zaměstnání.

Kontrolní ultrasonografie karotid v lednu 2013 ukázala ACI dx. bez stenózy a ACI sin. bez restenózy. V únoru 2013 následovala kontrola v kardiologické ambulanci, která potvrdila bezproblémové roční užívání dabigatranu a klidnou asymptomatickou FS. Na TEE byly zřetelné dutiny bez trombů, lehká mitrální regurgitace, EF LK 50 %. Pokus o elektrickou kardioverzi byl neúspěšný, proto byl přidán amio­daron p. o., který pacient netoleroval a další kardioverzi odmítl. Při kontrole v koagulační ambulanci byly zjištěny hodnoty CrCl 49,2 ml/min, aPTT 1,46, TT 9,64, Hemoclot 88,7 ng/ml.

Od února 2013 do února 2016 nemocný užíval dabigatran a docházel na průběžné kontroly do kardiologické ambulance. Byl bez potíží, praco-

26 Kongresová review AM Review 13 2016

val, zdravotní stav byl uspokojivý, klidová FS přetrvávala. Doporučené laboratorní kontroly v Nemocnici Na Homolce opakovaně neabsolvoval, podle spádové nemocnice byl údajně „v pořádku“.

V březnu 2016 bylo zachyceno zhoršení funkce ledvin (CrCl: leden 2012 51,8 ml/min → leden 2013 49,2 ml/min → březen 2016 30,4 ml/min), nemocný zůstával klinicky bez potíží, nekrvácel.

Dabigatran byl pouze podáván v nižší dávce, tj.

110 mg 2× denně. V následné diskusi k tomuto tématu zazněl důležitý komentář MUDr. Veselého, a sice že v subanalýze studie RE-LY byl pokles míry glomerulární filtrace (GFR) po 30 měsících při podávání dabigatranu, a to obou jeho dávek, významně menší než při podávání warfarinu.

Ještě v témže měsíci proběhla kontrola v nefrologické ambulanci pro podezření na embolizaci do renálních tepen v období před zahájením anti­koagulace. MR ukázala bilaterálně homogenní parenchym ledvin, byla diagnostikována hypertrofie prostaty, která způsobila obstrukční uropatii. Protože CrCl dosáhla 39 ­ml/­min, tedy mírného zlepšení, a Hemoclot 203 mg/ml, pacientovi byl ponechán dabigatran v dávce 110 mg 2× denně a byl předán do péče urologa.

Mezi přednosti dabigatranu při použití v kardiologii tedy podle MUDr. Matouškové patří: možnost volby ze dvou dávek s bezpečností a účinností ověřenou ve studii RE-LY i v běžné klinické praxi, možnost ověřit účinek, a to běžnými koagulačními testy aPTT, TT (ten pouze pro predikci nepřítomnosti účinku dabigatranu) i specifickým Hemoclotem (dTT), které jsou doporučovány i odbornými společnostmi (naopak INR je nevhodné!), dostupnost antidota (idarucizumabu) pro případ urgentní operace nebo krvácení.

Zároveň zdůraznila, že je vždy nutné komplexně hodnotit klinický stav pacienta – zde nečekaný zdroj embolie do CNS a obstrukční uropatie příčinou zhoršení renálních funkcí.

manentní FS je zhruba obdobná.“ Těmito fakty uvedl své vystoupení doc. Daniel Šaňák, Ph.D., z Neurologické kliniky LF UP a FN Olomouc.

Upozornil, že detekce této arytmie po CMP je obecně podceňována, a připomněl, že jedinou účinnou obranu před recidivou, tedy sekundárně preventivní strategii, představuje antikoagulace. Ideální řešení pro velkou většinu pacientů po prodělané iCMP pak podle jeho názoru tvoří dabigatran. Toto tvrzení podpořil dvěma kazuistikami zcela odlišných pacientů.

U nyní 85letého pacienta s diagnostikovanou arteriální hypertenzí (léčenou ACEi) došlo v roce 2005 k iCMP v ACM sin. Dostavila se afázie, zdravotní stav pacienta byl ale upraven.

Jako sekundární prevence byla nasazena ASA 100 mg jednou denně, doporučené T ­ EE/­TTE a Holter EKG monitoring nebyly provedeny.

V roce 2010 nastala recidiva iCMP v a. cerebri posterior dx., magnetická rezonance v tomto místě prokázala akutní ischemii. Léčba i.v. trombolýzou přinesla klinické zlepšení. Kontrolní CT doložilo hemoragickou transformaci ischemie, 24hodinový holterovský monitoring EKG detekoval paroxysmální FS. Pacient byl nejprve zajištěn LMWH v redukované dávce, k nasazení warfarinu mohlo dojít až po 14 dnech – při negativním CT. V roce 2012 se u pacienta projevila akutní těžká levostranná hemiparéza. Vyšetření ukázalo TK 130/60, INR 3,24, MR prokázala akutní ICH v pravém talamu a bazálních gangliích. Koagulace byla urgentně normalizována koncentrátem protrombinového komplexu a kanavitem. Během 14 dní u pacienta došlo k regresi hematomu s klinickým zlepšením. Sekundární prevence byla zajištěna dabigatranem v dávce 110 mg 2× denně, která zajišťuje účinnost srovnatelnou s warfarinem při vyšší bezpečnosti a pro niž tento pacient představoval ideálního kandidáta, jak uvedl doc. Šaňák. „Důkazem je skutečnost, že u pacienta dosud, tedy během více než 4 let, nedošlo k recidivě iCMP, ani nové hemoragické CMP,“ dodal.

Kazuistika 4 – zkušenost neurologa

Kazuistika 5 – zkušenost neurologa

„Většina iCMP je kardioemboligenní. Nejčastěji, ve více než 90 % případů, je jejich příčinou FS, přičemž rizikovost paroxysmální FS a per-

„Ischemická CMP postihuje i mladé pacienty,“ zdůraznil doc. Šaňák před pátou a zároveň poslední kazuistikou, která na sympoziu zazněla.

Toho času 36letý muž s negativní osobní anamnézou v roce 2014 prodělal akutní iCMP ve vertebrobazilárním (VB) povodí. „Etiologie kryptogenního iktu ve vertebrobazilárním povodí bývá často emboligenní. Nutné je extenzivní vyloučení možných příčin, neměla by být podceňována paroxysmální fibrilace síní,“ poznamenal doc. Šaňák.

U pacienta se klinicky projevily těžká kvadruparéza a bulbární syndrom. V sekundární prevenci byl zajištěn klopidogrelem 75 mg denně a podstoupil 24hodinový monitoring Holter EKG a trombofilní screening – obě vyšetření dopadla negativně. Fyziologický nález ukázalo i TEE. Třítýdenní monitorování Holter EKG však opakovaně detekovalo paroxysmy FS s nejdelší epizodou v délce trvání 70 minut. Ještě za hospitalizace na rehabilitačním oddělení pacient začal užívat warfarin, v době dimise měl významný motorický deficit omezující lokomoci.

V červnu 2015 byl hospitalizován mimo Komplexní cerebrovaskulární centrum Neurologické kliniky LF UP a FN Olomouc pro tranzitorní ischemickou ataku ve VB povodí, INR < 2,0, warfarin byl však ponechán.

Při kontrole v olomouckém centru v říjnu 2015 se čtyři z posledních šesti měření INR nacházely mimo terapeutické rozmezí, což dokumentovalo selhání warfarinu. V takovém případě, jak doc. Šaňák zdůraznil, by pacient měl být převeden na NOAC, přičemž nejvíce důkazů o vysoké účinnosti a ověřené bezpečnosti nabízí dabigatran – ten byl zvolen také u tohoto nemocného, a to v dávce 150 mg 2× denně. Na této léčbě u pacienta dosud (5/16) nedošlo k recidivě iktu ani krvácivým komplikacím.

Výhody dabigatranu v sekundární prevenci iCMP jsou podle přednášejícího nesporné – lze vybrat z dvou ověřených dávek, což umožňuje individualizaci léčby a řešení pro většinu pacientů, navíc velká výhoda plyne z existence registrovaného antidota, jež nabízí okamžité řešení závažného krvácení včetně mozkového. Dabigatran a idarucizumab tak společně představují záruku účinné a bezpečné anti­ koagulace. esr

XXIV. výroční sjezd České kardiologické společnosti

Antidotum dabigatranu – velký krok k bezpečnosti antikoagulační léčby Registrace idarucizumabu (Praxbind, Boehringer Ingelheim), vůbec prvního specifického antidota proti některému z nových perorálních antikoagulancií, znamenala loni na podzim zásadní milník v bezpečnosti pacientů.

Není proto divu, že idarucizumab byl na letošním výročním sjezdu ČKS hojně skloňován a dokonce mu bylo v pondělí 16. května věnováno samostatné sympozium, kterému předsedal prof.

MUDr. Petr Neužil, CSc., primář Kardiologic-

kého oddělení Nemocnice Na Homolce, Praha.

Ten v úvodu konstatoval, že absence antidota byla dosud největší limitací antikoagulační léčby. „Antidotum dabigatranu představuje první možnost, jak můžeme rychle a účinně vrátit

pacienta do původního stavu před antikoagulační léčbou, aby bylo možno provést urgentní operační zákrok, především v důsledku pádů nebo nejrůznějších úrazů nemocných,“ uvedl prof. Neužil.

SE

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

ON

OVĚŘENÁ OCHRANA

1,2

OFF

SP

PR EC ADA Kongresová review 27 IFI CK X A ® ÝM NY AN N Í TI D OT EM 2

VYŠŠÍ STUPEŇ KONTROLY

1,2

Okamžité zvrácení účinku Reference : 1) SPC Pradaxa 2) SPC Praxbind Boehringer Ingelheim, spol.s r.o., Na Poříčí 1079/3a, 110 00 Praha 1, www.boehringer-ingelheim.com

2

ZZPRX029_122015

boehring

*Všimněte si prosím změny v informacích o léčivém přípravku.

Zkrácená informace o přípravku PRADAXA®: Složení: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110/150mg dabigatranum etexilatum. Indikace: *Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více rizikovými faktory jako je cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) v anamnéze; věk ≥ 75 let; srdeční selhání (NYHA třída ≥ II); diabetes mellitus; hypertenze (SPAF). *Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE u dospělých pacientů. Dávkování a způsob podání: SPAF: Doporučená denní dávka je 300 mg (1 tob. po 150 mg 2x denně). Léčba musí být dlouhodobá. DVT/PE: Doporučená denní dávka je 300 mg (1 tob. po 150 mg 2x denně) po léčbě parenterálním antikoagulanciem ≥ 5dní. Délka léčby je individuální po posouzení přínosu vs rizika léčby. Tobolku polykat celou, neotvírat, protože tím může být zvýšeno riziko krvácení. Dávka 220 mg (1 tob. po 110 mg 2x denně) - věk 80 let a vyšší, současné užívání verapamilu. Pro následující pacienty by měla být zvolena denní dávka přípravku 300 mg nebo 220 mg dle individuálního posouzení rizika tromboembolie nebo rizika krvácení: věk 75-80 let; stř. těžká porucha funkce ledvin; gastritida, ezofagitida nebo gastroezofageální reflux; ostatní se zvýšeným rizikem krvácení. Funkce ledvin by měla být zhodnocena výpočtem CrCl před zahájením léčby, aby byli vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CrCl < 30 ml/min). U pacientů léčených přípravkem Pradaxa by měla být funkce ledvin posouzena nejméně 1x ročně nebo častěji podle potřeby. *Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou nebo pomocnou látku přípravku; těžká porucha funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min); klinicky významné aktivní krvácení; organické léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významné rizikové faktory závažného krvácení. Mohou to být nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný chirurgický výkon v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata nebo závažné intraspinální či intracerebrální cévní anomálie; souběžná léčba jinými antikoagulancii např. nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, deriváty heparinu, perorální antikoagulancia kromě zvláštních situací, kdy dochází ke změně antikoagulační léčby nebo je nefrakcionovaný heparin podáván v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálních žilních nebo arteriálních katetrů; porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění ovlivňující přežití; souběžná léčba systémově podávaným ketokonazolem, cyklosporinem, itrakonazolem a dronedaronem, *umělá náhrada srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu. Zvláštní upozornění: Nedoporučuje se podávat pacientům s dvojnásobným zvýšením hodnot jaterních testů nad horní hranici normy. Dabigatran 150 mg 2x denně byl spojen s vyšším výskytem závažných gastrointestinálních krvácení. Pozorováno u pacientů 75 let a starších. K prevenci možno podat PPI. Opatrně podávat u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení. Faktory zvyšující riziko krvácení: věk ≥75 l., CrCl 30-50ml/min., současné podávání inhibitorů glykoproteinu P (např. amiodaronu, chinidinu, verapamilu), hmotnost < 50 kg, ASA, klopidogrel, *tikagrelor, NSAID, SSRI, SNRI, jiné léky ovlivňující hemostázu, poruchy koagulace, trombocytopenie, poruchy funkce trombocytů, nedávná biopsie, závažné zranění, bakteriální endokarditida. Akutní chirurgický a jiný výkon: léčbu dočasně přerušit; pokud je to možné, výkon odložit nejméně o 12 hod. Nedoporučuje se podávat u pacientů podstupujících anestezii s pooperačním ponecháním epidurálně zavedeného katetru. Interakce: Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární heparin a deriváty heparinu, (fondaparinux, desirudin), trombolytika, antagonisté vitamínu K, rivaroxaban nebo jiná perorální antikoagulancia, látky ovlivňující agregaci krevních destiček (GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon) – žádné nebo omezené zkušenosti a může být zvýšené riziko krvácení. Současné podávání ASA, klopidogrelu, NSAID zvyšuje riziko krvácení. Dabigatran etexilát a dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450, proto nejsou předpokládány související lékové interakce. Inhibitory glykoproteinu P: amiodaron, verapamil, chinidin, ketokonazol, dronedaron, klarithromycin a tikagrelor – pečlivé sledování, k identifikaci zvýšeného rizika krvácení možno použít aPTT a dTT testy. Vyhnout se současnému podávání se silnými induktory glykoproteinu P (třezalka tečkovaná, karbamazepin, rifampicin). Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášeným je krvácení. Hlášeny jako časté: anémie, bolest břicha, průjem, nauzea (SPAF); epistaxe, dyspepsie, gastrointestinální krvácení, kožní krvácení, urogenitální krvácení (SPAF, DVT/PE); rektální krvácení (DVT/PE). Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávat v původním obalu, chránit před vlhkostí. Datum poslední revize textu: 01/2016 Držitel rozhodnutí o registraci: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Německo Registrační č.: Pradaxa 110mg EU/1/08/442/005-007; Pradaxa 150mg EU/1/08/442/011. Přípravek schválen i v indikaci Primární prevence žilních tromboembolií u dospělých pacientů po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu. Výdej pouze na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před podáním se seznamte s úplnou informací o přípravku.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. SPC přípravku.

Zkrácená informace o přípravku Praxbind® 2,5 g/50 ml injekční/infuzní roztok: Složení: 1 ml injekčního/infuzního roztoku obsahuje idarucizumabum 50 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje idarucizumabum 2,5 g v 50 ml. Léková forma: Injekční/infuzní roztok Indikace: Specifický přípravek k reverzi účinku dabigatranu. Je indikován u dospělých pacientů léčených přípravkem Pradaxa (dabigatran-etexilát) v situacích, kdy je třeba urychleně zvrátit jeho antikoagulační účinky: při naléhavých chirurgických/urgentních výkonech, při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení. Dávkování a způsob podání: Omezeno pouze pro použití v nemocnici. Doporučená dávka je 5 g (2 x 2,5 g/50 ml). Podání druhé 5 g dávky lze zvážit v situacích: rekurence klinicky významného krvácení spolu s prodloužením doby srážení krve; pokud by potenciální obnovení krvácení bylo život ohrožující a zjistí se prodloužená doba srážení krve; pokud pacienti vyžadují další naléhavý chirurgický/urgentní výkon a vykazují prodlouženou dobu srážení krve. Relevantními koagulačními parametry jsou aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), dilutovaný trombinový čas (dTT) nebo ekarinový koagulační čas (ECT). Praxbind (2 x 2,5 g/50 ml) se podává intravenózně jako dvě po sobě následující infuze, každá v délce 5 až 10 minut, nebo jako bolusová injekce. Pacienti s poruchou funkce ledvin, jater nebo ve věku ≥ 65 let nevyžadují žádnou úpravu dávky. Léčbu přípravkem Pradaxa (dabigatran-etexilát) lze znovu zahájit 24 hod. po podání přípravku Praxbind, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo odpovídající hemostázy. Po podání přípravku lze kdykoli zahájit jinou antitrombotickou terapii (např. nízkomolekulární heparin), pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo odpovídající hemostázy. Kontraindikace: Žádné Zvláštní upozornění: Idarucizumab nezruší účinky jiných antikoagulancií, lze kombinovat se standardními podpůrnými opatřeními. Obsahuje 4 g sorbitolu, riziko léčby přípravkem Praxbind se u pacientů s hereditární intolerancí fruktózy musí zvážit oproti potenciálnímu přínosu léčby. Způsobuje přechodnou proteinurii jako fyziologickou reakci na nadbytek bílkovin procházejících ledvinami. Proteinurie nesvědčí o poškození ledvin. Interakce: Klinicky relevantní interakce s jinými léčivými přípravky se považují za nepravděpodobné. Nežádoucí účinky: Žádné nebyly zjištěny. Zvláštní opatření pro uchovávání: V chladničce (2 °C – 8 °C); v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem, po otevření injekční lahvičky stabilita prokázána 1 hodinu při pokojové teplotě. Neotevřenou injekční lahvičku při pokojové teplotě (25 °C) po dobu až 48 hod., pokud je v původním obalu, chráněna před světlem, nebo až 6 hod. bez obalu na světle. Datum poslední revize textu: 11/2015 Držitel rozhodnutí o registraci: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Německo Registrační č.: EU/1/15/1056/001 Výdej pouze na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před podáním se seznamte s úplnou informací o přípravku.

28 Kongresová review AM Review 13 2016

Idarucizumab rychle normalizuje hemostázu…

Vlastnostem idarucizumabu a výsledkům klíčové klinické studie RE-VERSE AD (A Study of the RE-VERSal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran) se věnoval MUDr. David Tuček z Oddělení urgentní medicíny FN Hradec Králové. Připomněl, že idarucizumab je fragment humanizované monoklonální protilátky, u níž byla odstraněna oblast Fc jako stavební prvek potenciálně interagující s imunitním systémem a zachována zůstala oblast Fab, část protilátky vážící se na dabigatran. Afinita idarucizumabu k dabigatranu je zhruba 300násobně vyšší než afinita dabigatranu k trombinu.

Důsledkem je okamžitý nástup účinku idarucizumabu, velmi krátký poločas a žádný vnitřní prokoagulační nebo antikoagulační efekt.

Klinická studie RE-VERSE AD hodnotila účinky idarucizumabu u dvou skupin pacientů: ve skupině A byli zahrnuti pacienti s tak závažným krvácením, že situace dle úsudku lékaře vyžadovala podání antidota, a ve skupině B byli nemocní indikovaní k akutní chirurgické léčbě z jiných důvodů, než je krvácení.

Studie s pacienty antikoagulovanými dabigatranem byla zahájena v dubnu 2014 ve více než 35 zemích světa a celkem do ní bylo do konce roku 2015 zařazeno 417 účastníků (11 z ČR). „Design umožnil zahrnout i velmi nemocné osoby a díky tomu studijní populace poměrně věrně reprezentuje pacienty, které známe z reálné klinické praxe,“ vyzdvihl MUDr. Tuček.

Primárním cílovým parametrem studie byla maximální procentuální reverze antikoagulačního účinku dabigatranu během čtyř hodin od podání idarucizumabu na základě dilutovaného trombinového času (dTT) nebo ekarinového koagulačního času (ECT) stanovených centrální laboratoří. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo obnovení hemostázy a další bezpečnostní cíle. Zatím je k dispozici interim analýza prvních 90 pacientů, protože celá klinická studie ještě není ukončena. V obou skupinách vedlo podání idarucizumabu k velmi rychlé normalizaci dTT, po dvanácti hodinách od podání idarucizumabu byla koncentrace dabigatranu velmi nízká a nebyly zjištěny žádné případy hypersenzitivity.

Trombotické příhody se vyskytly u pěti pacientů, žádnému z nich však nebyla v okamžiku příhody podávána antitrombotická terapie. Devět osob v každé skupině zemřelo, úmrtí však nesouvisela s podáním protilátky, ale se základním onemocněním nebo stavem pacienta. Po podání idarucizumabu došlo k okamžité reverzi účinků dabigatranu, která trvala po dobu 12 hodin u 90 % pacientů ve skupině A a u 81 % pacientů ve skupině B. Projevy reverze účinku byly patrné okamžitě po podání. Střední doba do zastavení krvácení byla ve skupině A kratší než 12 hodin a normální hemostázy během operace se docílilo u 92 % pacientů. Nevyskytly se žádné závažné nežádoucí účinky a léčba neměla prokoagulační efekt.

MUDr. Tuček na závěr svého sdělení popsal i kazuistiku pacienta, jenž byl do studie

„Je důležité, že po podání specifického antidota idarucizumabu dochází jen a pouze k neutralizaci účinku dabigatranu, aniž by byla koagulace ovlivněna jiným, nežádoucím – prokoagulačním – způsobem, tak jako je tomu po podání koncentrátu protrombinového nebo aktivovaného protrombinového komplexu. Krvácení po jiných perorálních antikoagulanciích musíme zatím řešit alternativními opatřeními.“ Prof. Miroslav Penka, primář Oddělení klinické hematologie LF MU a FN Brno

RE-VERSE AD zařazen na jeho pracovišti. Šlo o 67letého polymorbidního muže s diabetem a hypertenzí, antikoagulovaného z důvodu fibrilace síní. Užíval redukovanou dávku dabi­ gatranu (2krát 110 mg), poslední 12 hodin po přijetí do nemocnice.

Důvodem hospitalizace na KARIM byl epidurální absces v oblasti krční páteře, který vyžadoval urgentní evakuaci na neurochirurgii. Před podáním idarucizumabu činil dTT pacienta 68,67 ng/ml, trombinový čas 179 s a aPTT 1,79 s. „Pacientovi jsme idarucizumab podali v 10.20 a v 10.50 hodin a již v jedenáct, tedy za deset minut, byl proveden operační výkon. Hemostázu operující chirurg hodnotil jako normální, hodnota aPTT byla 1,18 s. Idarucizumab tedy zafungoval ihned a jeho podání vedlo k okamžité normalizaci koagulace,“ popsal MUDr. Tuček a doplnil, že později, již po schválení idarucizumabu, jej úspěšně podali ještě dalším dvěma nemocným: jeden musel podstoupit operaci pro trauma páteře a druhý amputaci levé dolní končetiny kvůli ischemické gangréně. … a neovlivňuje koagulaci nežádoucím způsobem

Prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc., primář Oddělení klinické hematologie LF MU a FN Brno, doplnil problematiku o pohled hematologa. Řekl, že krvácení, která doprovázejí antikoagulační léčbu, bývají mnohdy dramatická a vyžadují protisrážlivou a protikrvácivou terapii současně.

Při léčbě warfarinem se krvácení vyskytuje přibližně u 7 % nemocných a u 0,5 % z nich bývá fatální. Moderní léčivé přípravky (NOACs) s nižším rizikem krvácení a zároveň s dobrou účinností (a nově též se specifickým antidotem) jsou pro klinickou praxi podle prof. Penky to

nejvýhodnější. Incidence krvácení s NOACs je totiž nižší než u warfarinu, což dokumentují dosud proběhlé klinické studie. „Pro zvládnutí krvácení je vždy třeba vycházet z jeho intenzity, tedy zda je lehké, střední nebo život ohrožující. Česká společnost pro trombózu a hemostázu ČLS JEP vydala loni Doporučení pro bezpečnou léčbu novými perorálními antikagulancii (NOAC) a Postup při krvácení a perioperační management u nemocných léčených NOAC. Podle nich jsou pro lehčí krvácení doporučena režimová opatření, oddálení či snížení dávky antikoagulancia, pro středně těžká je navíc doporučena symptomatická léčba, mechanická komprese, možnost chirurgické zástavy krvácení, péče o oběh a terapie specifickými léky. Tato krvácení bohužel hrozí přechodem do stavu ohrožujícího život,“ stručně shrnul prof. Penka a pokračoval, že vážné příhody se řeší podáním koncentrátu protrombinového komplexu (aPCC, PCC), rekombinatního faktoru VIIa a v poslední době právě i specifického antidota u pacientů na dabigatranu, které proces zastavení krvácení významně usnadňuje. „Je důležité, že po podání idarucizumabu dochází jen a pouze k neutralizaci účinku dabigatranu, aniž by byla koagulace ovlivněna jiným, nežádoucím – prokoagulačním – způsobem, tak jak je tomu u PCC či aPCC. Krvácení po jiných perorálních antikoagulanciích musíme zatím řešit alternativními opatřeními,“ uzavřel prof. Penka.

Nepřetržitá antikoagulace během katetrizační ablace má lepší výsledky

Nad potřebou antidota v reálném světě antikoagulační terapie se zaměřením na léčbu pacientů s fibrilací síní (FS) se zamyslel prof. MUDr. Josef Kautzner, CSc., přednosta Kliniky kardiologie IKEM, Praha. Je známo, že největší riziko pro pacienty s FS představují ischemické cévní mozkové příhody nebo systémové embolizace na podkladě trombu vznikajícího nejčastěji v oušku levé síně srdeční.

Prof. Kautzner připomněl, že warfarin znamenal medicínský průlom v podobě 64% snížení rizika CMP a NOACs se zase zasloužily o významný pokles rizika život ohrožujícího intrakraniálního krvácení při antikoagulační léčbě. Analýza sloučených dat ze studií s dabigatranem rovněž prokázala nižší mortalitu po závažném krvácení i bez dostupnosti antidota.

Situaci v reálné klinické praxi pak ilustrují data z registrů. Prof. Kautzner vyzdvihl například pečlivě vedený dánský registr, který ukazuje, že pro obě dávky dabigatranu byl nižší výskyt všech krvácení i těch nejobávanějších intrakraniálních, v dávce 110 mg bylo riziko fatálního a gastrointestinálního krvácení nižší než u warfarinu. Lze však konstatovat, že v běžné praxi je incidence krvácení celkově vyšší než v klinických studiích či registrech. Např. data z amerických databází Medicare a Medicaid pacientů s fibrilací síní z období před používáním N ­ OAC dokladují míru výskytu krvácení cca 7,5 % na 100 pacientoroků, přičemž 34 % všech osob mělo nějakou krvácivou příhodu (větší krvácení na-

Kongresová review 29

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

stala v 10,4 % případů na 100 pacientoroků a nepřekvapí, že větší krvácení je spojeno s vyšším věkem a nárůstem hodnoty ­HAS-BLED skóre a CHA2DS2-VASc skóre).

Prof. Kautzner také popsal, jak byla v klinické praxi komplikovaná a jen u části pacientů úspěšná léčba život ohrožujícího krvácení při užívání NOAC před zavedením antidota. Zmínil se i o roli antikoagulancií při katetrizační ablaci FS. Tato již etablovaná intervenční metoda léčby FS má stejně jako každá terapie také svá rizika. Mezi ně patří tamponáda srdeční nebo tromboembolické komplikace. Jak připomněl prof. Kautzner, Česká republika patří mezi špičku a incidence těchto komplikací se na jeho pracovišti pohybuje pod 1 %. V jiných zemích nebo na pracovištích, kde se provádí méně výkonů, může být podstatně vyšší. Ukazuje se, že nepřetržité podávání warfarinu během intervenční léčby (nebo přerušené max. jeden den před výkonem) s INR mezi 2–3 je spojeno s nižším výskytem CMP či TIA než při přerušení antikoagulace. Nemocní bez přerušení také měli méně krvácivých příhod, ať již větších, nebo menších.

V současné době se testuje i efekt a bezpečnost nepřerušené periprocedurální léčby dabigatranem. Loni zahájená studie čtvrté klinické fáze RE-CIRCUIT by měla odpovědět na otázku bezpečnosti nepřetržitého podávání dabigatranu v dávce 150 mg dvakrát denně oproti nepřerušenému warfarinu (INR 2–3) u pacientů s paroxysmální nebo perzistující nevalvulární fibrilací síní. Nemocní v obou skupinách podstoupí katetrizační ablaci a bude sledován počet tromboembolických nebo krvácivých komplikací. Prof. Kautzner shrnul, že výskyt závažného krvácení v klinických studiích s NOAC je nízký a v porovnání s warfarinem příznivější.

Nicméně život ohrožující krvácení u antikoagulavaných pacientů šlo bez antidota zvládnout jen u části případů a při antikoagulační léčbě dabigatranem nyní antidotum přináší možnost okamžitého řešení závažných krvácení.

Dabigatran je někdy zbytečně vylučován z léčby pacientů s poruchou funkce ledvin

Prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc., z privátní kardiologické ambulance v Brně na sympoziu přispěl osobními praktickými zkušenostmi a postřehy týkajícími se antikoagulační léčby a pokusil se zodpovědět často kladené otázky.

Jedna z nich, a to bezpečnost léčby dabigatranem, je dnes již díky klinickým studiím a datům z reálné praxe zodpovězena – běžná praxe potvrzuje výsledky studií pro obě dávky dabigatranu. Řešení existuje také v případě hodnocení antikoagulačního účinku – dabigatran má možnost monitorace. Lze použít běžně dostupný aPTT test k orientačnímu zhodnocení účinku a dilutovaný trombinový čas (dTT, nejčastěji HEMOCLOT). Jde o koagulační kvantitativní test stanovení plazmatické koncentrace dabigatranu. Lze jej použít např. při klinickém podezření na nadměrnou antikoagulační aktivitu léku, ke zhodnocení antikoagulační aktivi-

ty před akutními invazivními výkony nebo při krvácení. Důležiteý pro hodnocení všech testů je čas odběru krve, resp. doba od užití poslední dávky. Pro oba testy jsou známy i horní hranice signalizující zvýšené riziko krvácení. Se zvýšeným rizikem krvácení při užívání dabigatranu 150 mg 2× denně je asociována hodnota aPTT vyšší než dvojnásobek horní hranice normálních hodnot a dilutovaného trombinového času (dTT) > 200 µg/l. Jak opakovaně zdůraznili i ostatní přednášející v závěrečné diskusi, rozhodně nejde o testy k běžnému monitorování účinku dabigatranu, neboť lék na rozdíl od warfarinu nevyžaduje rutinní laboratorní monitoraci a jak již bylo uvedeno, hodnocení účinku by mělo být prováděno pouze ve specifických stavech a situacích.

Další frekventovanou otázkou je sledování renálních funkcí při léčbě dabigatranem. Je známo, že dabigatran je kontraindikován při clearance kreatininu pod 30 ml/min. Co ale s pacientem se středně těžkým poškozením ledvin (CrCl 30–50 ml/min)? Prof. Elbl vysvětlil, že riziko závažného krvácení pro obě dávky dabigatranu podle studie RE-LY není vyšší než u warfarinu, a post hoc analýza této studie pacientů po 30 měsících léčby ukázala, že pokles glomerulární filtrace je výraznější ve warfarinové skupině ve srovnání s oběma dávkami dabi­ gatranu. Podobný výsledek prezentoval prof. ­Elbl i na svém vzorku pacientů užívajících dabigatran již více než 4 roky – u pacientů užívajících warfarin došlo ve srovnání s dabigatranem rovněž k většímu poklesu renálních funkcí. Dabigatran je tedy mnohdy zbytečně diskvalifikován z léčby pacientů s poruchou funkce ledvin.

Navíc lze individualizovat dávku dle rizikovosti pacienta – redukovat na 110 mg, protože obě dávky dabigatranu byly prověřeny na neselektované, co do velikosti i rizikovosti srovnatelné populaci, a nyní je možné v akutních situacích podat specifické antidotum idarucizumab. Častým problémem klinické praxe je adherence k léčbě. Jak uvedl prof. Elbl, např. americká retrospektivní studie u cca 64 000 pacientů ukazuje, že adherence k warfarinu se pohybuje kolem 42 %, k NOACs kolem 47 % a stoupá u nemocných s jejich rizikem podle skóre CHA2DS2-VASc. Zásadním krokem ke zlepšení adherence je pečlivá a soustavná edukace pacienta: nemocnému by mělo být jasné, proč lék užívá a před čím jej chrání.

Compliance pacienta také úzce souvisí s jeho spokojeností s léčbou a s kvalitou života při léčbě. Jak přiznal prof. Elbl, o kvalitě života pacientů léčených NOACs je zatím málo dat, dostupná dotazníková šetření však ukazují, že s NOACs jsou pacienti spokojenější než s warfarinem. Zdůraznil, že bezpečnější antikoagulační léčba, pro niž existuje účinné antidotum, snižuje obavy pacientů z komplikací a posiluje jistotu lékařů. „I když máme k dispozici bezpečné antikoagulans, pacienti mohou krvácet, mohou se jim stát úrazy nebo autonehody.

Mnoho seniorů je dnes také sportovně aktivních, což s sebou nese další rizika. Skutečnost, že máme konečně antidotum, rozhodně zvy-

šuje důvěru k léčbě a věřím, že povede i k nárůstu počtu pacientů léčených dabigatranem,“ uzavřel prof. Elbl.

Idarucizumab nemá kontraindikace ani nežádoucí účinky

MUDr. Petr Janský z Kliniky kardiovaskulární chirurgie 2. LF UK a FN Motol, Praha, v závěrečném příspěvku shrnul, že dabigatran za posledních 20 let urazil fascinující cestu: „Jsme svědky exploze dat z reálné klinické praxe, závěrem loňského roku k tomu přišlo schválení prvního specifického antidota. Navíc stále probíhají studie s dabigatranem pro řadu dalších indikací, jako je například již zmíněná ablační léčba fibrilace síní. Publikované studie v každém případě dokumentují bezpečnost dabigatranu z pohledu rizika krvácení, především intrakraniálního, ale i dalších závažných a v registrech jsou tato data potvrzována.“ MUDr. Janský také připomněl, jak vůbec vzniklo antidotum idarucizumab – vyvíjet modifikovanou molekulu trombinu jako kompetitivní substrát dabigatranu se ukázalo jako nevýhodné z řady důvodů, proto nakonec převládla myšlenka vytvořit zcela specifickou protilátku, která bude blokovat dabigatran a jinak bude z hlediska koagulačního procesu zcela neut­rální. To se také společnosti Boehringer Ingelheim podařilo.

Dostupnost antidota je podle MUDr. Janského u nás velmi dobrá, mělo by je mít k dispozici zhruba 80 nemocnic. Idarucizumab je podáván v dávce 5 g, přičemž dávka je rozdělena do dvou lahviček, které jsou již připraveny k okamžitému použití a podají se ihned po sobě buď formou krátkodobé infuze, nebo jako i.v. bolusová injekce. Rozdělení jedné dávky 5 g do dvou lahviček vzniklo při klinickém zkoušení, aby bylo možné mezi jednotlivými aplikacemi monitorovat laboratorní parametry. Experimentální studie ukázaly, že dávky idarucizumabu do cca 4 mg nemusejí být dostačující, a proto 2 lahvičky (5 g) jsou jedna úplná doporučená dávka. Idarucizumab má krátký plazmatický poločas a pokud to klinický stav pacienta dovolí, je možné obnovit podávání dabigatranu po 24 hodinách. Jinou antikoagulační léčbu lze podat kdykoliv.

Při léčbě idarucizumabem se teoreticky nabízí riziko vzniku protilátek, existují však přesvědčivá data, že opakované podání s odstupem několika měsíců je stejně účinné. Idarucizumab je tedy možné podat v indikovaných případech i opakovaně. Podle SPC lék nemá žádné kontraindikace a nežádoucí účinky nebo interakce nebyly zjištěny. V Česku jsou již k dispozici první kazuistiky, idarucizumab byl podán 15krát, z toho desetkrát pro nutnost akutního výkonu nebo krvácení po traumatu, u třetiny pacientů byl důvodem nežádoucí účinek antikoagulační léčby, tedy většinou krvácení. „Léčba idarucizumabem je velmi jednoduchá a neproblematická z hlediska klinického použití a její předvídatelný účinek přináší do antikoagulační terapie větší jistotu pro lékaře i pacienty,“ uzavřel MUDr. Janský. čil

30 Kongresová review AM Review 13 2016

37. pracovní dny dětské nefrologie, 27. výroční setkání dětských urologů 19.–21. května 2016

| Olomouc |

Noc v suchu: nová aplikace pro malé enuretiky

Vedení pitného a mikčního deníku je nezastupitelnou součástí diagnostiky, ale i léčby enurézy u dětí – MUDr. Zdeněk Dítě z Urologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze a Ing. Petr Kašpar ze společnosti Ferring představili v Olomouci novou elektronickou aplikaci Noc v suchu, která využívá afinity mladé generace k digitálním technologiím s cílem usnadnit terapii nočního pomočování jak dětem samotným, tak jejich rodičům a ošetřujícím lékařům. Program Dry Dawn (www.drydawn.com) uvedla International Childrens Continence Society (ICCS) společně s European Society for Pediatric Urology (ESPU) na mezinárodní konferenci ICCS konané loňský podzim v Praze a díky iniciativě Ing. Kašpara se podařilo již letos na jaře spustit českou verzi aplikace s názvem Noc v suchu. Jde o jednu z prvních národních lokalizací programu na světě.

Aplikaci je možné zdarma stáhnout do chytrého telefonu nebo tabletu na stránce ­AppStore (iOS) nebo na Google Play (Android). Jasnou výhodou digitální aplikace je, že všechny informace jsou soustředěny na jednom místě a jsou kdykoli dostupné v on-line režimu.

Česká Noc v suchu navazuje na tradici stejnojmenné internetové domény pro pacienty s enurézou. Obsahuje důležité informace o patofyziologii noční enurézy, šablony deníků, pitných mikčních karet a psychotestů společně s populárně naučnými filmy a odpověďmi na nejčastěji kladené otázky, a to ve formě pochopitelné nejen pro dospělé, ale také pro děti. Pro malé pacienty je přátelská forma komunikace vyjádřena postavičkou jménem Ingolf, který děti provází aplikací. Ingolfa mohou děti oblékat a vybavovat různými doplňky výměnou za medaile, které získávají za vyplňování deníků.

Jsou tak podle MUDr. Dítěte více motivovány a deníky pro ně nejsou jen povinnou rutinou, ale také zdrojem zábavy a povzbuzení. Aplikace je anonymní, základním parametrem je zadání věku, aby bylo možné vpisované údaje o mikci vztáhnout k věkové normě. „Ačkoli je aplikace Noc v suchu pro děti snadná a intuitivní, rodiče by měli dohlížet na správnost záznamů, neboť poskytují lékaři všechny důležité informace o kontinenci moči, epizodách inkontinence během dne nebo noci i o vyprazdňování stolice. Velkou pomocí je, že deník lze odesílat lékaři přímo z aplikace prostřednictvím předdefinovaného e-mailu, nebo jej vytisknout,“ řekl MUDr. Dítě a shrnul, že aplikace Noc v suchu je pro lékaře moderně po-

Repro: www.nocvsuchu.cz

Letošní olomoucké setkání urologů a nefrologů navázalo na zatím poslední společné jednání v Třeboni v roce 2009.

S odstupem sedmi let se tak znovu naskytla příležitost prodiskutovat téma diagnostiky a léčby dětí s onemocněním uropoetického traktu, v níž se obě specializace vzájemně prolínají.

jatým zdrojem přehledných a snadno dostupných údajů pro správnou léčbu a sledování pacientů s enurézou. Úplně na závěr se posluchači dozvěděli o další, neméně zajímavé aktivitě, určené tentokrát výhradně pro zdravotnické profesionály: internetových stránkách Bedwetting Resource Center od vydavatelské společnosti Elsevier (http://bedwetting.elsevierre-source.com).

Tento informační servis je dostupný bez omezení a poskytuje aktuální přehled vědeckých publikací týkajících se nočního pomočování.

Vznikají česká doporučení pro léčbu enurézy

Tematikou enurézy se v Olomouci pokračovalo i 21. května. Jak zdůraznil doc. MUDr. Radim Kočvara, CSc., z Urologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, nejde o marginální problém: nočním pomočováním podle statistik trpí každé čtvrté dítě ve věku pěti let a v první třídě má enurézu ještě 15 % dětí. Skoro 2 %

z nich si své trápení nese až do dospělosti.

Upozornit na to, že pomočování se týká celé řady lidí, a přitom se dá řešit, má za cíl Světový den pomočování (World Bedwetting Day), který proběhl poprvé 17. října 2015 u příležitosti konání kongresu European Society for Paediatric Urology (ESPU) v Praze. Letos připadl na 24. květen a jak oznámil doc. Kočvara, v dalších letech se bude připomínat vždy poslední květnový víkend. Problém pomočování je podle urologů obecně přehlížen a podceňován, ačkoli významně narušuje sebevědomí dítěte a atmosféru v rodině. Enurézu, která je ve většině případů způsobena nadprodukcí moči v nočních hodinách nebo sníženou kapacitou močového měchýře, a nemá tedy psychologickou příčinu, lze přitom léčit.

MUDr. Flögelová následně informovala, že vznikla pracovní skupina složená z dětských urologů a nefrologů, která se věnuje přípravě českých doporučených postupů pro diagnostiku a léčbu enurézy. Ty budou mít jasnou výhodu

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Kongresová review 31

32 Medicínská review AM Review 13 2016

v tom, že budou šité na míru podmínkám českého systému zdravotní péče. Východiskem je pro pracovní skupinu zejména dokument International Children’s Continence Society (ICCS) a výsledkem má být konsensus dětských nefrologů, ambulantních a nemocničních dětských urologů. Z přípravy doporučení nebudou vynecháni ani pediatři coby nejpočetnější skupina lékařů pečující o dětské pacienty.

Vzorové guidelines pro léčbu enurézy ­ICCS/­ESPU obsahují dvě alternativní strategie léčby. První z nich zahrnuje nejpodstatnější složky terapeutických intervencí pro část pacientů, kteří potřebují rychle zaléčit pomočování. „Je tam takzvaný dotazník CMT, díky kterému již lékař prvního kontaktu zjistí, zda dítě nemá příznaky dysfunkce dolních močových cest. Také rovnou vyhodnotí, zda by měl být pacient odeslán ke specialistovi. První strategie rovněž počítá se základním fyzikálním vyšetřením a základním vyšetřením moči. Druhá, rozšířená strategie obsahuje některá další vyšetření a její součástí je pitný a mikční deník,“ popsala MUDr. Flögelová. Tato druhá strategie je podle jejích slov hodnocena jako úspěšnější.

Cílem dotazníku CMT je odlišení monosymptomatické enurézy, kdy se dítě pomočí jen jednou během spánku nebo ve školce během odpoledního odpočinku a nemá už další symptomy, od non-monosymptomatické enurézy, při níž se objevují hlavně denní příznaky, jako je pomočování, urgence nebo vlhké kalhotky. Tyto projevy svědčí pro dysfunkci dolních močových cest.

Postupy ICCS/ESPU doporučují provést u dítěte staršího pět let s enurézou základní fyzikální vyšetření a vyšetření moči, zhodnotit příjem tekutin a vyplnit dotazník CMT. Při podezření na obstipaci nebo dysfunkci dolních močových cest se přednostně léčí tyto obtíže, teprve potom enuréza. Pokud lékař nemá podezření na dysfunkci dolních močových cest ani na jiné komorbidity, měl by uvažovat o léčbě alarmem nebo desmopresinem. Další, vhodnější metodu léčby lze vybírat na základě vyplněné pitné a mikční karty. „Druhá strategie obsahuje dva diáře: klasický denní pitný a mikční na dobu čtyř dní a noční diář, který u svých pacientů běžně neindikuji.

Jeho pomocí se zjišťuje nadprodukce moči v noci. Po sedm následujících nocí má pacient plenu a rodiče váží večer suchou a ráno mokrou plenu.

Pokud bylo dítě v noci močit, množství se připočítá do celku, stejně jako porce ranní moči.

Výsledkem je kompletní noční produkce moči,“ vysvětlila podstatu rozšířené strategie MUDr. Flögelová a pokračovala tím, jak mezinárodní doporučení postupují při výběru vhodné léčby.

Pokud je přítomna noční polyurie a mikční porce je normální, je vhodná léčba desmopresinem. V případě, že dítě nemá nadprodukci moči v noci, ale má malé mikční porce, doporučuje se jako iniciální léčba alarm. Když pacient nemá ani naprodukci moči ani malé mikční porce, lékař může zvolit jak desmopresin, tak alarm. A konečně v případě noční polyurie a zvětšených porcí moči má být léčba kombinovaná. Kamperis et al. se ve své

„Ačkoli je aplikace Noc v suchu pro děti snadná a intuitivní, rodiče by měli dohlížet na správnost záznamů, neboť poskytují lékaři všechny důležité informace o kontinenci moči, epizodách inkontinence během dne nebo noci i o vyprazdňování stolice. Velkou pomocí je, že deník lze odesílat lékaři přímo z aplikace prostřednictvím předdefinovaného e-mailu, nebo jej vytisknout.“

MUDr. Zdeněk Dítě, Urologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

práci (Pediatrics Nephrology 2016) zabývali optimalizací odpovědi na desmopresin. Jak uvedla MUDr. Flögelová, zdůrazňuje hlavně správný výběr pacientů, protože účinnost desmopresinu je nižší u malých dětí s menší kapacitou močového měchýře.

Za zmínku stojí i aktuální definice noční polyurie dle ICCS/ESPU – jde o produkci moči v noci, která přesahuje 100 % normální kapacity močového měchýře vzhledem k věku pacienta. Nízký objem močového měchýře je pak definován jako objem nižší než 70 % kapacity odpovídající věku.

Doc. Kočvara doplnil, že v roce 2014 ICCS nově zavedla termín bladder bowl dysfunction, tedy dysfunkce dolních cest močových a střev. „Je to obecnější pojem, ale upozorňuje na důležitou skutečnost, že dysfunkce dolních močových cest může být poruchou funkce střeva ovlivněna. Nemá se již používat termín dysfunkční manipulační syndrom, protože nesprávně implikuje speciální patologickou jednotku,“ vysvětlil.

Standardní terapie enurézy stojí na edukaci a úpravě příjmu tekutin (častěji menší porce). Důležité je rovněž správně ovlivnit močení přes den, protože má vliv i na noční enurézu.

Jak uvedl doc. Kočvara, je důležité, aby pacient neoddaloval močení, předcházel urgencím, močil podle hodin a ve správné pozici umožňující relaxaci. Vývoj příznaků by lékař měl sledovat pomocí mikční a pitné karty. „Uvědomme si, že změna režimu je pro pacienta a jeho blízké náročná. Měli bychom proto plánovat pravidelné kontroly a nešetřit časem na edukaci a podporu.

Uvědomělá spolupráce pacienta se ukazuje jako zřejmě to nejdůležitější,“ uzavřel doc. Kočvara.

Enuréza rezistentní vůči léčbě

O tom, co dělat, když v léčbě pomočování selhávají běžné postupy, hovořil MUDr. Marcel Drlík z Oddělení dětské urologie Urologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Připomněl, že ačkoli monosymptomatická noční enuréza (MNE) s věkem spontánně ustupuje, u významné části pacientů (u 2,2 % mužů a 1,7 % žen) přetrvává do puberty a dospělosti. Důsledky dlouhotrvající enurézy na psychiku a exekutivní funkce mohou být závažné, proto je třeba tyto pacienty léčit. Selhání léčby je nejčastěji důsledkem nedostatečné adherence pacienta k léčbě, nesprávně provedené léčby či špatné diagnózy. Častým důvodem nízké adherence k léčbě může být postižení dítěte některou z psychopatologických poruch (zvláště ADHD), proto by podle MUDr. Drlíka všichni pacienti rezistentní vůči léčbě měli absolvovat psychologický screening (např. pomocí dotazníku SSIPPE).

Zvýšení adherence je možné dosáhnout opakovanou edukací dětí a rodičů a lze též využít speciální brožury, DVD nebo výše popsané aplikace pro mobilní telefony a tablety. „Protože i správně indikovaná léčba může selhat z důvodů nesprávného provádění, je třeba se vždy rodičů pečlivě zeptat na praxi dosavadní léčby.

Nejčastější chybou bývá podávání desmopresinu v době ulehnutí ke spánku nebo použití alarmu u dítěte s málo frekventním pomočováním,“ poznamenal MUDr. Drlík.

U všech dětí s rezistentní formou MNE je důležité zkontrolovat výsledky dosavadních vyšetření a řádně zopakovat pitnou a mikční kartu, stanovit noční a denní produkci moči a vyloučit zácpu. U řady dětí se tak při podrobnější anamnéze a vyšetření naleznou další příznaky dysfunkce dolních močových cest, jako frek­ vence, urgence či denní pomočování, které si vyžádají změnu léčebného přístupu. „U některých dětí s malým příjmem tekutin a vyšším příjmem soli a proteinů nalézáme desmopresin-rezistentní hyperosmolární noční polyurii. Při diagnóze zácpy doporučujeme používat klasifikaci ROME III nebo Bristolskou škálu stolice a při jejím hodnocení využít možnosti měření distenze rekta pomocí ultrazvuku. Pokud pacient nemá zácpu, druhou linii léčby představují anticholinergika, případně v kombinaci s desmopresinem. Pokud je léčba i nadále neúspěšná, třetí linii představuje imipramin. Před jeho podáváním musíme pečlivě odebrat anamnézu a zvolit správné dávkování tak, abychom předešli riziku kardiotoxicity,“ shrnul postupy doporučené pro rezistentní enurézu MUDr. Drlík.

Některé děti mohou ovšem dobře zareagovat na opakovanou terapii alarmem, kterou se doporučuje zopakovat nejdříve za dva roky od poslední léčby. Patofyziologie enurézy bohužel není stále objasněna, a její výzkum proto dále probíhá. Recentní studie se soustředí na souvislost noční hypertenze a poruch spánku s MNE. Existují ojedinělé práce prokazující na nízké úrovni významnosti pozitivní efekt podávání diuretik a nekardiotoxických antidepresiv. čil

Kongresová review 33

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

IX. nutriční akademie 2. června 2016

| Praha |

Trendem v celkové parenterální výživě je snížit její toxicitu Odborná sympozia pořádaná Společností klinické výživy a intenzivní metabolické péče, společností Baxter a Českou lékařskou komorou se tradičně věnují aktuální problematice spojené s optimalizací nutriční péče. Tentokrát si pořadatelé zvolili téma, které je v poslední době široce diskutováno – zajištění bezpečnosti parenterálních přípravků maximálním snížením jejich toxicity.

Doc. MUDr. Pavel Kohout, Ph.D., vedoucí Centra výživy při Thomayerově nemocnici, Praha, v úvodu krátce zrekapituloval postavení živin, které zajišťují životně důležité orgánové funkce u lidí i zvířat.

Patří sem makronutrienty – bílkoviny, proteiny, sacharidy a tuky, které tělu dodávají energii, dále voda, minerály a mikronutrienty (vitaminy a stopové prvky), což jsou látky, kterých potřebujeme malé množství, ale jsou nezbytné pro důležité metabolické děje. Ve své přednášce se zaměřil především na roli jednotlivých vitaminů. Ty působí jako kofaktory enzymových systémů a modulují intermediární metabolismus. Ovlivňují také využití aminokyselin, lipidů a sacharidů. Působí antioxidačně, neutralizují reaktivní formy kyslíku (ROS) a dusíku (RNS), modulují buněčnou imunitu a podporují hojení ran. Jako scavengery působí zejména vitaminy E, C a ze stopových prvků selen.

Dále doc. Kohout uvedl: „V parenterální výživě pacientů, kteří jsou v dobrém nutričním stavu, ani vitaminy, ani stopové prvky není třeba dodávat, ale u pacientů s plnou parenterální výživou, tzv. TPN, kde je předpokládaný nedostatek mikronutrientů z velkých ztrát, je nutné dodávat je už od prvního dne. Týká se to například popálenin, kde jsou velké ztráty důsledkem kombinace oxidačního stresu a popálené plochy. Podle nových guidelines Evropské společnosti pro výživu a metabo­ lismus ESPEN je třeba dávku mikronutrientů ještě navýšit.“ V daném případě jsou to především vitaminy B1, C, D a E. Opakované dialýzy při kontinuální hemofiltraci (CRRT) zase vedou k významným ztrátám a negativním bilancím selenu, mědi a thia­ minu. Specifické požadavky platí i při dalších onemocněních, jako jsou idiopatické střevní záněty nebo malignity, kde hrozí malnutrice. Klinicky je významný také občas ještě opomíjený refeeding syndrom. Jedná se o soubor metabolických abnormalit, které vznikají jako důsledek obnovení příjmu živin u podvyživených nebo hladovějících pacientů. Tyto změny se týkají zejména metabolismu tuků a glukózy a projevují se rozvojem hypofosfatémie, hypomagnezémie, hypokalémie a retencí vody i sodíku. Pozornost je třeba věnovat i ­těhotenství s ­potřebou dodání kyseliny listové.

Indikace substituce mikronutrientů – jak, kdy, komu, kolik a proč?

Doc. Kohout dále podrobně rozebral platná doporučení a aktualizace ESPEN, Americké společnosti pro parenterální a enterální výživu (A.S.P.E.N.) a hodnoty doporučených denních dávek mikronutrientů regulovaných podle doporučení EU (RDA).

Od roku 2009 se průběžně řada doporučení měnila – ukázalo se především, že dávky mikronutrientů u pacientů v intenzivní péči jsou poměrně nízké a je třeba zvýšit zejména saturaci už zmíněnými vitaminy B1, C, D a E. B1 normalizuje poměr laktátu a pyruvátu, byl prokázán klinický benefit redukce oxidačního stresu a lepší hojení ran při jeho zvýšeném podání. U vitaminů C a E je doporučována až 3× vyšší denní dávka. Také suplementace vitaminem D se zdá být v kritických stavech velmi důležitá, zatím ale není shoda na optimálních hodnotách.

Většina komerčně vyráběných přípravků dostupných v roce 2009 byla podle sdělení přednášejícího vyvíjena v 80. letech na základě doporučení American Medical Association (AMA) z roku 1979. Ta obsahovala sice základní substituci vitaminů a stopových prvků, ale nezohledňovala vyšší potřeby pacientů v těžkých stavech.

V současné době se ukazuje, že i u dnešních přípravků je nutno navýšit dávky některých vitaminů Jak tedy doplnit ty, které v roztocích chybějí? Podle doc. Kohouta buď kombinací s enterálním příjmem, nebo fortifikací monoterapií (vitaminy D, B1, E, K, B6, B12, případně C).

Rozhodující je především tíže stavu pacienta – míra oxidačního stresu, ztrát (např. při popáleninách), stav renálních funkcí, využívání různých očišťovacích metod, stav nutrice, funkčnost gastrointestinálního traktu pro vstřebání enterální výživy apod.

Mikronutrienty by také měly být podávány vždy společně s makronutrienty, které by se jinak nebyly schopny metabolizovat. Od prvního dne by tak měly být podávány jak vitaminy rozpustné ve vodě, tak vitaminy rozpustné v tucích.

Dále se doc. Kohout věnoval otázce doplňování čtveřice nejdůležitějších vitaminů.

THIAMIN

Nedostatek vitaminu B1 se klinicky projevuje těžkou laktátovou acidózou. Po zvýšení dá-

vek thiaminu (50–400 mg) dochází k razantnímu poklesu laktátu, zejména u malnutričních stavů, alkoholiků nebo u refeeding syndromu.

Podle doporučení ESPEN 2009 je nyní na jednotce intenzivní péče podáván thiamin při podezření na jeho deficit první tři dny v dávce 100–300 mg/den.

VITAMINY C a E

V případě antioxidačně působících vitaminů jsou vysoké dávky kontroverzní a není zde dosud shoda. U vitaminu C by se tedy měla spíše obnovit fyziologická hladina supranormálními dávkami (3 g). Ovlivňuje zánětlivou odpověď tím, že snižuje aktivitu nukleárního faktoru kappa B (produkci IL-1, IL-6 a dalších). Vyšší dávky vitaminu C by se neměly podávat u pacientů se zvýšenou koncentrací železa a s rizikem vzniku urolitiázy. U vitaminu E se zdá, že jeho vyšší dávky nemají smysl, pokud není současně přidán selen.

VITAMIN D

Hlavní funkcí vitaminu D je udržení homeostázy vápníku (mineralizace kostí, nervosvalový přenos, hemokoagulace). O vitaminu D se dnes také hovoří spíše jako o hormonu souvisejícím s imunitním systémem. Modifikuje zánětlivé odpovědi a má také kardioprotektivní, potenciálně i antimikrobiální efekt. V naší populaci je zpravidla deficitní a byl navržen jako jeden z biomarkerů přežití a u kriticky nemocných, kde se jeho nedostatek výrazně prohlubuje. Podle některých studií se zdá, že přidání vitaminu D zlepšuje prognózu nemocných, lze jej podat perorálně ve vysokých dávkách, protože trávicím traktem se vstřebá pouze množství, které pacient potřebuje. Podle doporučení ESPEN i ASPEN by se mělo podávat 200 IU i.v./den nebo enterálně od 600 až po 10 000 IU/den.

Lze využít také monoterapii kalciferolem forte (300 000 IU/1 ml i.m.).

Možné kontaminanty plné parenterální výživy

Riziko toxicity se týká především pacientů, kteří jsou na dlouhodobé parenterální výživě. Z komponentů, které ji mohou vyvolat, jsou to především hliník a mangan. Hliník je nebezpečný zejména pro pacienty s renální insuficiencí, u dětí a novorozenců. U pacientů na HPN může rov-

34 Kongresová review AM Review 13 2016

něž způsobit osteopenii. Jeho bezpečná dávka v parenterální výživě je 5 μg/kg/den. Mangan zase může u pacientů na HPN vést k neurologické symptomatologii.

Na závěr doc. Kohout shrnul nejzásadnější poznatky, které by měly být zakomponovány do současných přístupů optimalizace parenterální výživy: „Je třeba si uvědomit, že u kriticky nemocných je vysoká míra oxidačního stresu, která se může podáním mikronutrientů s anti­oxidačním účinkem zlepšit. Mikronutrienty by měly podány vždy s makronutrienty, a to kontinuálně od prvního dne jak vitaminy rozpustné v tucích, tak ve vodě. Multivitaminové přípravky a přípravky se stopovými prvky jsou kompromisem. Existují velké rozdíly mezi pacienty na jednotkách intenzivní péče – se sepsí, opakovanými dialýzami nebo rozsáhlými popáleninami, malnutričními pacienty s refeeding syndromem a stabilizovanými nemocnými na HPN. Doporučuje se monoterapie vitaminem D a thiaminem, naopak nejsou vhodné přípravky se stopovými prvky z důvodu zvýšeného množství manganu. Podle doporučení ­ESPEN 2009 se navyšují především dávky vitaminu D, C, thiaminu a selenu. Do komerčních vaků AIO by měly být vitaminy a stopové prvky přidávány těsně před jejich podáním.“ Biomarkery správné saturace mikroelelementy

Doc. MUDr. Milan Dastych, CSc., MBA, z Pracoviště medicíny dospělého věku FN Brno, se ve své přednášce zaměřil na rozbor stopových prvků ve výživě a prezentoval také laboratorní postupy, kterými lze v současnosti stanovit jejich deficit nebo naopak hromadění, vedoucí k orgánové toxicitě.

Velmi triviální definicí esenciálního stopového prvku je podle něj to, že představuje méně než setinu procenta celkové tělesné hmotnosti.

Jako první tuto podmínku splňují železo, zinek a měď. Zatímco železo a jód jsou nejdéle známými stopovými prvky, zinek, měď a selen jsou nejčastěji stanovované a nejvíce prozkoumané.

Mangan, chrom, molybden, fluor a kobalt zůstávají stále tak trochu s otazníkem.

FUNKCE ESENCIÁLNÍCH STOPOVÝCH PRVKŮ V ORGANISMU

Hlavním účinkem esenciálních stopových prvků je jejich podíl na aktivitě metaloenzymů prostřednictvím kofaktorů, zajišťují transport elektronů v rámci oxidoredukčních reakcí a přispívají ke stabilizaci trojrozměrných forem biomolekul.

Nedostatek železa je nejčastěji se vyskytujícím nutričním deficitem, který je současně nejčastější příčinou anémie. Sideropenickou anémií trpí asi 500 až 600 miliÓnů osob a patří k vůbec nejčastěji se vyskytujícím onemocněním krve v dětském věku.

Jak doc. Dastych dále uvedl, „jod má jedinou, ale zcela zásadní funkci jako součást hormonu štítné žlázy. Do jeho metabolismu vstupuje selen – enzymatická přeměna tyromimeticky málo aktivního tyroxinu na aktivní trijodtyronin

a následné dejodační kroky až po monojodtyroniny jsou závislé právě na dostatečné koncentraci selenu v organismu. A takovýchto interakcí je celá řada. Deficit jodu je nejčastější příčinou mentální retardace a poškození mozku.

Enzymů, které využívají pro své působení stopových prvků, tedy metaloenzymů či metaloproteinů, je celá řada. Při pátrání po deficienci určitých stopových prvků se tak lze opřít o klinické projevy, vyplývající z jejich nedostatečnosti.“ Pokud se jedná například o špatné hojení ran nebo degenerativní procesy, může být příčinou nedostatek zinku – je to způsobeno poruchou nukleových kyselin, kdy se zhoršuje morfogeneze, regenerace a tedy hojení ran. Může také dojít k ovlivnění retinol-dehydrogenázy, což se projeví šeroslepostí, dále superoxidázy, vedoucí k oxidačnímu stresu, nebo thymulinu, projevující se atrofií thymu či snížením buněčné i humorální imunity.

Podobně je tomu u deficitu mědi, kde je důležitý především enzym lysyl-oxidáza, působící poruchy síťování kolagenu, ceruloplatin, který při špatné funkci může vyvolat hypochromní anemii nereagující na podání železa, nebo metalothioneinu s důsledkem poruchy resorpce mědi ve střevě.

V případě nedostatku selenu se jedná zejména o změnu fungování enzymu 5-dejodázy, který je zase klíčový při přeměně T4 na T3, nebo selenoproteinu-P, který potřebuje selen pro zajištění metabolismu a svalových funkcí, spermatogenezi i některé imunitní reakce.

Laboratorní průkaz deficitu/nadbytku, případně toxického působení stopových prvků lze provádět v séru, plazmě, plné krvi, moči a ­leukocytech.

Pro sníženou aktivitu metaloenzymů je používána biopsie tkání (játra, svaly), vlasů a stolice.

Jak uvedl autor sdělení, metod je celá řada, každá z nich má své výhody a nevýhody, s nimiž je třeba se podrobně seznámit.

Manganová toxicita u pacientů s plnou parenterální výživou

Poslední přednášející, MUDr. Milan Dastych jr., z Interní gastroenterologické kliniky FN Brno, se ve svém sdělení věnoval problematice obsahu manganu ve směsích parenterální výživy, která je v současné době žhavým tématem, zejména v souvislosti s potvrzenou toxicitou manganu postihující především pacienty závislé na dlouhodobém podávání parenterální výživy.

V úvodu MUDr. Dastych připomněl, které tělesné funkce jsou závislé na přítomnosti manganu. Zdůraznil zejména jeho roli při ovlivňování metabolismu sacharidů (syntéza z glukózy z pyruvátu je závislá na metaloenzymech s manganem), dále při produkci inzulinu (je esenciálním prvkem pro syntézu a sekreci inzulinu), jeho antioxidační funkce (jako součásti SOD v mitochondriích), souvislost s tvorbou kostí a chrupavek (syntéza proteoglykanů je mangan-dependentní) i aktivací enzymů (nespecifická aktivace řady enzymů – rozklad histaminu, neurotransmitery, vznik protrombinu, lipidový mechanismus).

Mangan je třetí nejčastěji se vyskytující prvek v zemské kůře a v literatuře nebyl jeho deficit nikdy jednoznačně popsán. Denní potřeba manganu u zdravých jedinců je 2 mg. Terapeu­ tická dávka podle MUDr. Dastycha není známa a otázkou zůstává, zda je tedy vůbec nutná jeho substituce.

CO JE TZV. MANGANOVÉ ŠÍLENSTVÍ

Manganová toxicita byla zjištěna například u pracovníků v metalurgickém průmyslu, v dolech, u svářečů a také u pacientů na dlouhodobé parenterální výživě nebo u nemocných s cholestázou.

Příznaky intoxikace manganem se někdy označují jako manganismus a lze je rozdělit do tří fází: iniciální (akutní) expozice – „manganové šílenství“, projevující se změnami nálady, podrážděností, snížením intelektu nebo poruchou jemné motoriky. Pokud skončí expozice v tomto stadiu, stav zpravidla přechází do anorexie, slabosti, psychózy, objevuje se setřelá řeč, maskovitá tvář a neobratnost podobající se parkinsonskému syndromu. Ve třetím (finálním) stadiu jsou typickými projevy kohoutí chůze, slinění, pocení, poruchy rovnováhy, rigidita a dystonie. Diferenciálně diagnostickou metodou, odlišující manganismus od Parkinsonovy nemoci, je absence odpovědi na podání levodopy.

Mobilizace manganu z tkání je pomalá, v mozku mohou být změny ireverzibilní.

Koncentrace manganu se vracejí k normě v průběhu roků, příznaky mohou přetrvávat několik let, nejprve ustoupí křeče, bolest svalů, únava a úzkost.

PROČ JE MANGAN PŘI DLOUHODOBÉ PARENTERÁLNÍ VÝŽIVĚ TOXICKÝ...

Zvýšená dávka manganu je podle MUDr. Dastycha způsobena kombinací více faktorů, „jde o příjem enterální cestou při zachování perorálního příjmu, dále o dlouhodobou intravenózní substituci manganu ve směsích stopových prvků, která bývá často vysoká – až 550 μg/den, což desetkrát převyšuje současnou doporučovanou dávku. A jako další významný faktor přispívá cholestáza vedoucí k poruše biliární exkrece manganu. Výsledkem je pak jeho kumulace ve tkáních“.

Autor sdělení pak prezentoval českou klinickou studii, prováděnou v pěti tuzemských centrech. Posuzována byla korelace hladiny manganu se zdravými kontrolami, délkou TPV, přítomností cholestázy, klinickými projevy možné toxicity a MR mozku. Vyšetřeno bylo 59 pacientů ve věku 20 až 91 let s délkou TPV 4–216 měsíců (v kontrolní skupině bylo 20 zdravých jedinců). Mangan byl stanovován z plné krve metodou atomové absorpční spektrometrie. Průměrná denní dávka se pohybovala kolem 255 μg/den. Průměrná koncentrace manganu v plné krvi u pacientů s TPV byla 21 μg/l, u kontrol 7,2 μg/l, rozdíl byl statisticky významný (p < 0,05). Hodnoty nad 20 μg jsou považovány za toxické. MR provedená u pacientů s nejvyššími hodnotami (přítomna byla

Kongresová review 35

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Patient nutrition, evolved.

Se

Zn

Cu

Mn

Fe

Mo

Cr

I

F

70 µg

0,055 mg

10 µg

10 mg

1 mg

130 µg

0,3 mg

20 µg

0,95 mg

36 Kongresová review AM Review 13 2016

c­ holestáza) prokázala depozita v bazálních gangliích. Neuro­psychické symptomy byly přítomné minimálně u pěti pacientů.

Závěry studie tedy prokázaly, že koncentrace manganu v krvi u pacientů s dlouhodobou parenterální výživou v ČR je signifikantně zvýšena a u 44 % vyšetřených toxická (tj. nad 20 mikrogramů/l). Nejvyšší hodnoty jsou přítomny u pacientů s cholestázou a depozita manganu v mozku jsou detekovatelná, stejně jako klinické projevy toxicity. U pacientů na TPV je vhodné mangan vyšetřovat každého půl roku, při toxické hladině provést také MR a dále v substituci postupovat podle nálezu. … A JAKÉ JSOU POŽADOVANĚ ZMĚNY V RECEPTURÁCH

Podle analýzy 8 studií (Baker et al., Nutrition in Clinical Practice 2015), které probíhaly v letech 2002 až 2015 a zabývaly se optimální

dávkou manganu, je přípustná jeho maximální denní dávka i.v. pro trvalou parenterální výživu 55 μg /den, vyšetření v plné krvi je třeba provádět opakovaně za 3 až 6 měsíců. Pacientům bez hepatopatie s trvalou parenterální výživou není odůvodněné podávat volný mangan, ale pacienti s cholestetickou hepatopatií by jej naopak dostávat měli – jak v dlouhodobém, tak v krátkodobém režimu.

V průběhu tří let se docílilo vývoje nových směsí stopových prvků, na základě revize doporučených dávek stopových prvků podle aktuálně dostupných studií (Vanek et al., Nutrition in Clinical Practice 2015) pro děti a dospělé by mělo dojít ke snížení dávky manganu, chromu a mědi v komerčně vyráběných přípravcích.

V závěru shrnul MUDr. Dastych požadavky na správnou substituci mikronutrientů v parenterální výživě: „Abychom mohli optimálně substituovat správnou dávku stopových prv-

ků jak perorálně, tak zvláště intravenózně, je nutné zdůraznit využití dostupných biochemických ukazatelů k monitoraci jejich funkčních zásob v organismu. Pravidelným měřením pak můžeme zvolit optimální substituční dávku a vyhnout se jak deficitu, tak možnému toxickému působení. Na příkladu manganu lze demonstrovat změnu názorů na jeho optimální i.v. substituci v průběhu desetiletí. Je tedy nutné zachovávat stálou bdělost i v takových oblastech, jako jsou stanovené denní dávky stopových prvků. V průběhu let totiž pokrokem medicíny vznikají určité skupiny pacientů se specifickými požadavky na dodávku živin, kteří neodpovídají standardu a u kterých můžeme pozorovat jak deficity, tak toxicitu. A ­ ktuálně by tedy přípravky pro parenterální výživu měly obsahovat správnou hodnotu manganu, vyšší obsah zinku a co nejnižší dávku mědi a chromu.“ JAS

Aktuální přehled kongresů a sympozií v ČR a SR Akce

Datum

Místo

Pořadatel

Informace

12th International Congress of Cell Biology

21.–25. července

Kongresové centrum Praha

International Federation for Cell Biology Česká společnost pro buněčnou biologii

www.iccb2016.org

Sympozium klinické biochemie FONS 2016

11.–13. září

Univerzita Pardubice

Česká společnost klinické biochemie ČLS JEP

www.sympoziumfons.cz

42. česko-slovenský chirurgický kongres

15.–16. září

Orea Hotel Pyramida, Praha

Česká chirurgická společnost ČLS JEP Slovenská chirurgická společnost SLS

www.chirurgie.cz

XXIII. kongres České internistické společnosti ČLS JEP

21.–24. září

Výstaviště Brno

Česká internistická společnost ČLS JEP

www.interna-cz.eu

XIV. brněnské dny praktického lékařství

23.–24. září

Brno

Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP

is.muni.cz/obchod/fakulta/med/konference/

24. severočeská imunologická konference

23.–24. září

Ústí nad Labem

Česká společnost alergologie a klinické imunologie ČLS JEP Zdravotní ústav se sídlem v Ústí nad Labem Imunologie Ústí nad Labem, o.p.s. Česká imunologická společnost

www.csaki.cz

60. výroční sjezd českých a slovenských revmatologů

29. září – 1. října

Výstaviště Brno

Česká revmatologická společnost ČLS JEP Slovenská revmatologická společnost SLS

www.revmatologicka-spolecnost.cz

XXXIX. endokrinologické dny s mezinárodní účastí

29. září – 1. října

Košice, Slovensko

Slovenská endokrinologická společnost SLS Česká endokrinologická společnost ČLS JEP

www.endo2016.sk

XXIII. kongres České společnosti anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny ČLS JEP

5.–8. října

Clarion Congress Hotel Prague

Česká společnost anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny ČLS JEP

ww.csarim2016.cz

XXXIII. sjezd českých a slovenských alergologů a klinických imunologů

12.–15. října

Parkhotel Plzeň

Česká společnost alergologie a klinické imunologie ČLS JEP Slovenská společnost alergologie a klinické imunologie SLS

www.csaki.cz

Lympho 2016

20.–22. října

Zámek Lednice

Česká lymfologická společnost ČLS JEP

www.kongres.lympho.cz

XXV. konference Sekce gynekologické endoskopie ČGPS ČLS JEP 2016

20.–22. října

Clarion Congress Hotel Olomouc

Česká gynekologická a porodnická společnost ČLS JEP

www.laparoskop.cz/sge2016

72. klinická konference Revmatologického ústavu

21. října

Konferenční centrum City, Praha

Revmatologický ústav, Praha Česká revmatologická společnost ČLS JEP Klinika revmatologie 1. LF UK

www.revmatologicka-spolecnost.cz/2kk2016

XV. intenzivní kurz IBD

10.–11. listopadu

IKEM, Praha

Česká gastroenterologická společnost ČLS JEP Nadační fond IBD

www.congressprague.cz/ibd2016

6. národní kongres České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP

21.–22. listopadu

Clarion Congress Hotel Prague

Česká společnost pro trombózu a hemostázu ČLS JEP Česká hematologická společnost ČLS JEP Česká asociace sester

www.congressprague.cz/csth2016

Datum a místo konání vybrané akce si raději ověřte na příslušné webové adrese.

Chcete i vy informovat o vámi připravovaných akcích? Kontaktujte nás na jana.tlapakova@ambitmedia.cz.

Kongresová review 37

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Předplaťte si AM Review se slevou 100 Kč amReview 13 Ak tuAlit y z medicíny A systému zdr Avotní péče / 27. června 2016 / cena 26 Kč / ISSN 2336-7326

medicínsk Á revieW

kongresovÁ revieW

Téma diAbetologie

52nd Annual meeting of Asco

Registr dá reálný obraz o léčbě diabetu v ČR

1

klinický AplikovAný výzkum

Perkutánní katetrizační 38 perivaskulární alkoholová renální denervace „Aplikací dehydrovaného alkoholu speciálním katetrem do okolí ledvinných tepen dojde k vymizení sympatické nervové aktivity.“ prof. petr neužil, primář Kardiologického oddělení Nemocnice Na Homolce, Praha

antiPD-1 léčba posunula hranice dosud možného

5

Kombinační onkologická 8 léčba se osvědčila ve velmi odlišných indikacích 55th Annual conference of the particle therapy cooperative group

Experiment, nebo standard?

Tak už otázka ohledně protonové terapie nestojí 13 Xliv. májové hepatologické dny

pro lékAřské prAXe

Psychosomatika – Psychogenní kašel

46

možnost rozšíření preskripce antidiabetik u praktických lékařů

48

SBĚRATELSKÉ NOVINY MANAŽERSKÁ REVIEW

„Nevěřte tomu, že v éře přímo působících antivirotik neexistují specifické skupiny. Už to sice nejsou velmi obtížně léčitelní pacienti, ale vyžadují volbu správného bezinterferonového nebo i trojkombinačního režimu.“ mudr. Jan Šperl, Klinika hepatogastroenterologie IKEm, Praha

pro lůžkovÁ zAřízení

m. Hollý: Reforma psychiatrie se trochu zpožďuje

Specifické skupiny 15 nemocných s infekcí HCV si zasluhují pozornost

pravidelné přílohy

49

Kyselina ursodeoxycholová odkrývá svůj potenciál 18

Inzerce

Sběratelské noviny přinášejí zajímavosti z různých segmentů trhu s uměním a starožitnostmi, mapují nejvýznamnější aktuální výstavy u nás i v zahraničí a přinášejí rozhovory se sběrateli, majiteli aukčních síní.

Manažerská Review je zaměřena na celé spektrum procesů řídících činností s důrazem na ekonomicko-finanční problematiku, oblast smluvních vztahů, materiálně technického zabezpečení provozu zdravotnických zařízení včetně IT a na personalistiku a vzdělávání.

Zvýhodněné roční tištěné předplatné 490 Kč Roční elektronické předplatné 319 Kč

590 Kč

Kód nabídky AMR16MR uvádějte při objednávce na www.amreview.cz/predplatne Nabídka platí do 2. 9. 2016 pro standardní roční předplatné pouze pro nové předplatitele v ČR.

AMReview AK TUALIT Y Z MEDICÍNY A SYSTÉMU ZDR AVOTNÍ PÉČE

www.amreview.cz

38 AM R e v ie w

medicínSká REVIEW

Klinický aplikovaný výzkum

|

Perkutánní katetrizační perivaskulární alkoholová renální denervace – novinka v léčbě hypertenze Na počátku letošního roku dosáhl tým prof. MUDr. Petra Neužila, CSc., primáře Kardiologického oddělení Nemocnice Na Homolce (NNH), Praha, světového primátu v aplikaci působení ultrazvuku na glomus caroticum jako metody léčby hypertenze rezistentní na ostatní dostupné možnosti terapie. Jen několik měsíců poté kardiologové z Homolky jako první v České republice zahájili klinický výzkum dalšího nového postupu, tentokrát využívajícího vlastnosti koncentrovaného alkoholu. Úspěch výzkumu by znamenal naději pro pacienty s rezistentní hypertenzí a nedetekovatelným karotickým tělískem.

Jak je dobře známo, hypertenze patří celosvětově k nejčastějším onemocněním a neléčená nebo špatně léčená představuje významný rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění, hlavní příčiny mortality. Ve vyspělých zemích se s vysokým krevním tlakem potýká až 35 % dospělé populace. Závratná jsou i tuzemská data. V České republice jsou hypertenzí postiženy zhruba 2 milióny lidí (podle posledních studií se jedná o 28 % naší dospělé populace, ve věku do 65 let o 39 % mužů a 28 % žen) a mortalita v důsledku chorob srdce a cév například v roce 2013 dosáhla 50,2 % (54 tisíc) všech úmrtí.

Obdobně dobře je známo, že i kombinace úpravy životosprávy a moderní farmakoterapie bývá na hypertenzi mnohdy krátká – jak redakci AM Review potvrdil prof. Neužil, kterého jsme požádali o podrobnosti k novému výzkumu, přes veškerou snahu se dnes pomocí antihypertenziv daří snížit vysoký krevní tlak jen asi u 50 % léčených pacientů. Nutnost čelení rezistentní hypertenzi odborníky vede k neustálému hledání nových terapeutických možností a postupů.

Renální denervace se vyvíjí

Prof. Neužil připomněl, že v roce 2009 byla v renomovaném medicínském časopise Lancet poprvé publikována zcela unikátní možnost použít v léčbě hypertenze zcela novou metodu, tzv. renální denervaci. Její podstatou je přerušení vedení nervových vláken, která probíhají spirálovitě kolem a. renalis a přispívají k rozvoji této choroby, působením různého spektra energie – radiofrekvenční, ultrazvukové ad.

U většiny pacientů by zákrok měl vést ke snížení hodnot krevního tlaku na přijatelnou úroveň, a tudíž i k omezení počtu užívaných léků. „Po počátečních téměř neuvěřitelných úspěších této léčby došlo v následujících letech k eskalaci použití renální denervace, a to velmi různými typu katetrů a energie až ke kompletně neinvazivnímu externímu použití ultrazvuku – tedy k aplikaci ultrazvuku z povrchu těla nemocného jako zcela neinvazivnímu způsobu léčby –, což byla metoda, která se rozvinula s výrazným přispěním dvou českých pracovišť – Nemocnice Na Homolce a Interní kliniky Fa-

kultní nemocnice u svaté Anny v Brně,“ rekapituluje prof. Neužil. Další nadějné zítřky metody ovšem pozdržel rok 2014, kdy byly publikovány výsledky studie Symplicity HTN 3, které neprokázaly jakýkoli efekt renální denervace s použitím radiofrekvenční energie. „Tím došlo k výrazné ,depresi‘ použití této metody léčby a namísto takřka nekontrolovatelného rozvoje se tato metoda prakticky přestala využívat.

Nicméně vrátila se asi patrně tam, kde ještě měla chvíli být, a to na úroveň bazálního a aplikovaného výzkumu, tedy do té úrovně, kdy je skutečně nejdůležitější prokázat základní patofyziologický efekt a ověřit princip vlastní denervace a vyloučit jakýkoli negativní vliv například neadekvátně aplikované energie, výukovou křivku jednotlivých operatérů a podobně,“ konstatoval prof. Neužil. „Na našem kardiologickém pracovišti jsme měli možnost využít různých metod renální denervace a například použití ultrazvuku jsme shledali jako významně efek-

„Aplikací dehydrovaného alkoholu speciálním katetrem do okolí ledvinných tepen za účelem renální denervace dojde k vymizení sympatické nervové aktivity. Vlákna sympatiku probíhající kolem renální tepny jsou totiž řazena v různé vzdálenosti – a právě nemožnost obsažení 100 % všech těchto vláken je limitací různých metod léčby.“

Prof. Petr Neužil, primář Kardiologického oddělení Nemocnice Na Homolce, Praha

tivnější oproti radiofrekvenční energii,“ upozornil. „Využití ultrazvuku má oproti radiofrek­ venčnímu proudu několik výhod. Odstraňuje nežádoucí účinky, tedy přímé zahřívání stěny tepny a následný otok, navíc se zákrok nemusí provádět opakovaně, postačí jen jediná aplikace. Rovněž doba působení ultra­zvukovou energií je mnohonásobně kratší.“ Zasažení 100 % potřebných nervových vláken

Specializovaným Centrem pro léčbu hypertenze v NNH ročně projdou stovky pacientů. Zaměřuje se zvláště na diagnostiku hypertenze a určení následné léčby. „Je potřeba vyloučit všechny sekundární příčiny patologicky zvýšeného krevního tlaku, což mohou být poruchy funkce ledvin, významná zúžení ledvinné tepny, abnormálně zvýšená funkce nadledvin nebo i nádorová onemocnění,“ upozornil prof. Neužil. Pro léčbu komplikovaných stavů, kdy hypertenzi nelze snadno ovlivnit i kombinovanou medikamentózní terapií, je, jak potvrdil, nutná integrovaná péče v rámci multidisciplinárního týmu specialistů – v centru na Homolce se jedná o spolupráci kardiologa a internisty s nefrologem, endokrinologem, neurologem, intervenčním rentgenologem atd.

Centrum se zabývá také stále dalšími novými postupy a možnostmi léčby nekontrolované arteriální hypertenze. Kromě renální denervace se jedná i o působení na další centra regulace vysokého krevního tlaku – baroreceptory a glomus caroticum.

V rámci klinického aplikovaného výzkumu nově testuje metodu renální denervace s použitím koncentrovaného alkoholu – alkoholovou ablaci renálního sympatiku. „V tomto případě se neaplikuje žádná energie, jak bylo prováděno doposud, ale dehydrovaný alkohol, který působí jako neurolytikum. Jeho aplikací spe­ ciálním katetrem do okolí ledvinných tepen za účelem renální denervace dojde k vymizení sympatické nervové aktivity. Vlákna sympatiku probíhající kolem renální tepny jsou totiž řazena v různé vzdálenosti – a právě nemožnost obsažení 100 % všech těchto vláken je limitací různých metod léčby. Cílem jakéhokoli zákroku v této oblasti je postihnout pokud

Medicínská review 39

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

možno všechny nervové pleteně sympatického nervstva, které probíhají kolem ledvinných tepen,“ vysvětlil prof. Neužil. „Po zavedení katetru do centra probíhající tepny dojde k operatérem řízenému vysunutí mikrojehliček přes cévní stěnu ledvinné tepny. Ty jsou tři a v úhlu 60° bolus alkoholu pokryje bez přerušení celý obvod kolem tepny. Pokud jsme bezpečně mimo prostor tepny, aplikujeme pak koncentrovaný 96procentní alkohol do tkání kolem tepny, tedy oblasti, kde probíhají nervová vlákna.

Přitom objem podaného alkoholu je skutečně minimální – 0,6 mililitru. Cíleným narušením nervových vláken pak docílíme přerušení jejich vodivosti, a tudíž ztráty signálu pro přílišné stažení svaloviny ve stěně cév a následného snížení krevního tlaku,“ upřesnil.

Výzkum alkoholové renální denervace na Homolce

Výše popsaný zákrok dnes provádí pouze 20 evropských pracovišť a je již certifikován k vykonávání na území EU značkou CE. Do projektu bude podle slov prof. Neužila zařazeno 120 nemocných, kteří budou léčeni aplikací 0,6 ml dehydrovaného alkoholu na renální tepnu. Pacienti jsou pečlivě vyšetřeni renální duplexní sonografií, a to před výkonem a po něm. Účelem je nutnost vyloučit jakékoli cévní postižení nebo jiný důvod nekontrolované hypertenze.

Cílem výzkumu je podle sdělení prof. Neužila získat informace o bezpečnosti a účinnos-

Modré obláčky na obrázku vlevo reprezentují místo aplikace alkoholu. Obrázek vpravo znázorňuje detail místa se zavedeným aplikačním katetrem s třemi jehličkami, které jsou již vysunuty přes stěnu renální tepny do oblasti průběhu nervových vláken, a naznačuje aplikaci alkoholu. Zdroj: archiv prof. Neužila

ti alkoholové ablace renálního sympatiku. Primárního cíle bude dosaženo, pokud: dojde ke snížení průměrného 24hodinového ambulantního systolického krevního tlaku po zákroku ve srovnání se vstupními hodnotami podle měření při kontrole po 6 měsících, dojde ke snížení počtu užívaných antihypertenziv a jejich dávek, kontrolní vyšetření CT nebo MR prováděné k ověření bezpečnosti neprokáže poruchu průchodnosti ledvinných tepen.

Výše popsaný výkon již v květnu v NNH podstoupila první pacientka. „V případě naší prv-

ní nemocné šlo o mladou ženu se skutečně rezistentní hypertenzí. Užívala sedm různých léků, a přitom průměrné hodnoty jejího krevního tlaku během 24 hodin byly v průměru 180/108 mm Hg. Pokud pak byl krevní tlak měřen v ambulanci u lékaře, hodnoty dosahovaly běžně až 220–240 mm Hg. Byla v jasném ohrožení maligního intrakraniálního krvácení nebo jiné závažné komplikace spojené s neadekvátně kontrolovanou hypertenzí,“ přiblížil prof. Neužil.

Závěrem dodal, že „samozřejmě je příliš brzy, abychom mohli hodnotit jakýkoliv efekt tohoto nového postupu léčby, ale může jít o velmi nadějnou modifikaci renální denervace s vysokou účinností“. esr

Vědecko-výzkumné centrum BIOCEV zahájilo provoz

Ve Vestci u Prahy se pod jednou střechou potkávají týmy vědců z šesti ústavů Akademie věd ČR a dvou pracovišť Univerzity Karlovy – Přírodovědecké fakulty a 1. lékařské fakulty.

Do roku 2020 by v BIOCEV, jehož realizace vyšla na 2,3 miliardy korun a které vzniklo za významné finanční podpory EU, mělo najít uplatnění až 400 vědeckých pracovníků a 200 magisterských a doktorandských studentů. Již nyní zde působí 56 výzkumných skupin v 5 synergických programech. Ze současných 390 vědeckých a technických pracovníků pochází téměř třetina ze zahraničí, např. z Austrálie, Kanady, Francie, Ukrajiny, Polska nebo Německa. Výzkumné týmy již publikovaly více než 320 vědeckých výstupů včetně článků v prestižních zahraničních časopisech.

Mezi aktuální výsledky vědeckých skupin BIOCEV patří mj. unikátní vakcína pro léčbu infekčních onemocnění, historicky první zdokumentování vývoje zubu, které může pomo-

Foto: Centroprojekt

Za přítomnosti mnoha významných tuzemských i zahraničních hostů ze světa vědy a politické reprezentace byl 16. června oficiálně zahájen plný provoz biotechnologického a biomedicínského centra BIOCEV.

ci v boji proti nádorovým onemocněním, nebo revoluční objev organismu bez mitochondrií – „buněčných elektráren“. „Kvalitní vědecké výsledky jsou závislé na dobrém přístrojovém vybavení, a hlavně na vzdělaných a chytrých lidech. Dovolím si říct, že BIOCEV má obojí. Spolupráce s aplikační sférou a s jinými institucemi na domácím i zahraničním poli je jednou z klíčových součástí

koncepce a fungování excelentního výzkumného centra. V BIOCEV je kladen důraz na integraci do Evropského výzkumného prostoru, kooperaci s dalšími projekty v ČR, komerčními subjekty i s regionálními a místními orgány. V bezprostřední blízkosti centra jsou již poměrně úspěšné menší biotechnologické firmy,“ prohlásil prof. MUDr. Pavel Martásek, DrSc., ředitel BIOCEV. red, jat

40 Medicínská review AM Review 13 2016

z odborného tisku

| Rubrika Z odborného tisku byla připravena ve spolupráci s překladatelskou společností ACP Traductera, a. s.

Nadužívání vitaminu D a porucha fertility? „Naše výsledky vyzývají k opatrnosti při doporučování podávání příliš vysokých dávek vitaminu D u žen, které plánují otěhotnět. Při plánování těhotenství je samozřejmě důležité, aby se žena vyvarovala deficitu vitaminu D. Jsem přesvědčena, že ženám, které jsou jím ohroženy, by měla být doporučována denní dávka 10 μg (400 IU), aby se předešlo závažným stavům deficitu bez vyvolání možných nežádoucích účinků,“ uvedla Gitte Bloch Rasmussenová, PhD., z Aarhus Universitet v Dánsku pro odborný server MedPage Today.

Na výročním kongresu Evropské společnosti pro kalcifikované tkáně prezentovala malou klinickou studii, v níž se svými kolegy zjistila, že u žen s hypovitaminózou D vedla suplementace vysokými dávkami tohoto vitaminu ke snížení výskytu porodních komplikací, ale i pravděpodobnosti početí. „Fertilní ženy mají obvykle nízké koncentrace vitaminu D, což je spojeno s nízkou porodní hmotností, sníženou fertilitou a nepříznivými výsledky těhotenství. Naším cílem bylo zkoumat, jak tyto aspekty ovlivní užívání vitaminu D,“ prohlásila G. B. Rasmussenová.

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie zahrnula 193 žen ve věku 20–40 let, které plánovaly otěhotnět. Všechny subjekty měly koncentrace vitaminu D < 50 nmol/l (střední hodnota 43 nmol/l), což se považovalo za hra-

farmakoterapie

ničně nedostatečné hodnoty. Ženy byly randomizovány do tří skupin a v rámci studie denně před otěhotněním a po dobu 16 týdnů po porodu užívaly buď placebo, nebo vitamin D v některé ze dvou různých dávek – 70 mg (2800 IU), nebo 35 mg (1400 IU). Hlavními cílovými ukazateli byly koncentrace vitaminu D, porodní hmotnost, fertilita a komplikace. Při užívání vitaminu D byly oproti placebové větvi zaznamenány tyto rozdíly: Během 12 měsíců od randomizace otěhotnělo celkem 108 (56 %) žen, a to 41 (38 %) v placebové skupině, 31 (29 %) ve skupině užívající 70 μg vit. D a 36 (33 %) ve skupině užívající 35 μg vit. D. V reakci na léčbu se zvýšily koncentrace vitaminu D v závislosti na dávce (p = 0,001). Ženy užívající 70 μg vitaminu D denně měly přibližně poloviční pravděpodobnost početí (HR 0,52; 95% CI 0,31–0,87), v této skupině byl ovšem také výrazně nižší výskyt komplikací (23 vs. 52 % v placebové skupině, p = 0,005).

Dávka 35 μg vitaminu D významně neovlivnila pravděpodobnost otěhotnění (HR 0,79; 95% CI 0,48–1,28).

Porodní hmotnost se mezi skupinami, které užívaly vitamin D a placebo, významně nelišila.

Komplikace během porodu včetně preeklampsie a poporodního krvácení byly vý-

znamně častější v placebové skupině než ve skupinách léčených vitaminem D (52 vs. 23 %, p = 0,005). „Hodnocení nezjistilo žádný rozdíl s ohledem na ostatní komplikace, včetně předčasného porodu, potratu, gestačního diabetu a infekcí,“ upřesnila G. B. Rasmussenová.

Na výsledky reagoval Dr. Ian Reid z novozélandské University of Auckland. „Tato studie podporuje údaje z předchozích studií, které zkoumaly pády a fraktury a ze kterých vyplývá, že příliš mnoho vitaminu D může mít nežádoucí účinky.

To vyvolává značné obavy týkající se neopatrné propagace vysokých dávek vitaminu D v některých skupinách, především v Severní Americe,“ uvedl a dodal: „Metabolity vitaminu D jsou biologicky aktivní sloučeniny, jejichž koncentrace jsou přísně regulovány. Proto potlačení těchto regulačních mechanismů podáváním velmi vysokých dávek je jednoznačně nerozumné. Tento fakt upevňuje názor, že fyziologické koncentrace vitaminu D lze obnovit a udržet podáváním dávek 400–800 IU denně, které nebyly spojeny s žádnými nežádoucími účinky.“

Rasmussen GB et al.: Vitamin D supplements deliver safer births but reduce fertility. ECTS 2016; AbstractOC3.3.

|

Nová analýza studií INPULSIS ovlivní kritéria používaná k diagnostice IPF „Tato analýza vůbec poprvé dokazuje podobnou progresi onemocnění a léčebný účinek v podskupině pacientů, kteří ne zcela splňují diagnostická kritéria, a v podskupině, která splňuje současná kritéria definovaná v mezinárodních doporučeních pro diagnostiku IPF z roku 2011. To ovlivňuje i úvahu o použití modifikovaných kritérií, která byla použita v této studii ke stanovení diagnózy IPF a která zahrnují přítomnost obrazu možné UIP a trakčních bronchiektázií v dolních lalocích – při absenci jednoznačné voštinové přestavby na snímku HRCT a chirurgické plicní biopsie –, v denní klinické praxi a v budoucích klinických studiích.“

Tato slova uvedl prof. Ganesh Raghu, ředitel střediska pro intersticiální plicní onemocnění Lékařského centra University of Washington v Seattlu, USA, k výsledkům nové post hoc analýzy studií INPULSIS, jež poprvé prokázala podobnou progresi onemocnění u pacientů s idiopatickou plicní fibrózou (IPF) diagnostikovaných za pomoci širších diagnostických kritérií v porovnání se současnými doporučeními. Její závěry byly publikovány v American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.

Úskalí diagnostiky IPF

IPF je devastující a smrtelné onemocnění. Při její diagnostice se využívá výpočetní tomografie s vysokým rozlišením (HRCT), která umožňuje vyhodnotit přítomnost fibrózy a konkrétně obrazu obvyklé intersticiální pneumonie (UIP) v plicích. Za jednoznačnou radiologickou známku plicní fibrózy je považována přítomnost tzv. voštinové přestavby na snímku HRCT. Bez tohoto nálezu je těžké potvrdit, že zjizvení splňuje přísná kritéria doporučení pro konečnou diagnózu IPF. To ostatně zdůraznil i prof. Raghu.

„Stanovit diagnózu IPF v klinické praxi je poměrně náročný proces. Konečné slovo v diagnostickém procesu IPF má multidisciplinární tým v centrech pro diagnostiku a léčbu intersticiálních plicních procesů, který může dospět k diagnóze IPF, jež ne vždy bude splňovat mezinárodní doporučení,“ upozornil.

Pro velkou skupinu pacientů, u kterých diagnóza IPF není potvrzena podle platných doporučení, a to včetně pacientů, kteří nesplňují požadavky na chirurgickou plicní biopsii, zůstává klinický průběh a účinnost léčby IPF velkou

Medicínská review 41

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

neznámou. Z těchto důvodů je enormně důležité zjistit, jak se onemocnění chová v různých diagnostických podskupinách.

Mezinárodní multicentrické randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III INPULSIS-1 a -2 prokázaly účinnost nintedanibu (Ofev, Boehringer), konkrétně jeho schopnost významně prodloužit dobu do progrese onemocnění u dospělých pacientů s IPF. Na základě tohoto důkazního materiálu pak vyslovily na podzim roku 2014 souhlas s registrací nintedanibu jako cílené léčby IPF postupně americký Úřad pro potraviny a léčiva (FDA) i Evropská léková agentura (EMA).

Studie INPULSIS se zúčastnilo 1066 subjektů z 24 zemí. Zařazováni byli jednak pacienti s IPF potvrzenou klasickými postupy pro stanovení diagnózy tohoto onemocnění (s obrazem typické UIP na snímku HRCT anebo s chirurgickou plicní biopsií), ale i nemocní, kteří sice neabsolvovali chirurgickou plicní biopsii a jejich snímek HRCT neprokazoval voštinovou přestavbu plicní tkáně, ale měli obraz možné UIP a trakční bronchiektázie, což ukazovalo na IPF. Trakční bronchiektázie je považována za jeden z nejrelevantnějších projevů plicní fibrózy.

Post hoc podskupinová analýza společných dat ze studií INPULSIS podle diagnostických kritérií pracovala s údaji celkem 1061 probandů. Všichni měli diagnózu IPF stanovenou v kli-

Foto: Profimedia

Analýza s významným dopadem

nické praxi ≤ 5 let před randomizací. Pro účely analýzy byly rozlišovány dvě podskupiny pacientů: nemocní s obrazem možné UIP s trakční bronchiektázií na snímku HRCT bez chirurgické plicní biopsie (31,9 %) a nemocní s obrazem typické UIP na snímku HRCT a/nebo s chirurgickou plicní biopsií, tj. s diagnózou IPF podle současných mezinárodních doporučení (68,1 %).

Ze závěrů vyplynulo, že: léčebný účinek nintedanibu se mezi podskupinami nelišil (p = 0,8139) a v obou odpoví-

dal léčebnému účinku pozorovanému v celkové sledované populaci; upravená roční míra poklesu plicních funkcí (vitální kapacita plic, FVC) byla při užívání nintedanibu významně nižší než při podávání placeba jak u pacientů s doloženým obrazem UIP s voštinovou přestavbou anebo biopsií (rozdíl 117,0 ml/rok; –108,7 ml/rok ve skupině léčené nintedanibem versus –225,7 ml/rok v placebové skupině), tak u pacientů s obrazem možné UIP na snímku HRCT bez voštinové přestavby a bez biopsie, ale s přítomností trakční bronchiektázie (rozdíl 98,9 ­ml/­rok; –122,0 ml/rok ve skupině s nintedanibem a –221,0 ml/rok v placebové skupině); nežádoucí příhody byly u obou podskupin podobné.

Skutečnost, že nintedanib účinně zpomaluje progresi onemocnění v obou diagnostických podskupinách, vyplývající z výše uvedených závěrů, potvrzuje účinnost nintedanibu u pacientů se širokou škálou typů IPF běžných v klinické praxi.

Analýza bude mít dopad na kritéria používaná k diagnostice IPF v klinické praxi i na plán budoucích klinických hodnocení.

Další informace o současných mezinárodních doporučeních a diagnostických krité­riích jsou uvedeny na webových stránkách ATS Journals (www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/­ rccm.2009-040GL#.VyMb-fkrLIU). esr, red

Studie INMARK – důležitý mezník v léčbě IPF Léčba idiopatické plicní fibrózy (IPF) se poslední dobou zlepšila díky příchodu specifických antifibrotik – především nintedanibu (Ofev, Boehringer), který v rámci tří studií prokazatelně zpomaloval progresi onemocnění přibližně o 50 %. Další pokrok v léčbě IPF je očekáván od studie INMARK, která má přinést odpovědi na přetrvávající otázky v oblasti jeho optimálního používání.

IPF, nemoc vyznačující se trvalým zjizvením plicní tkáně, které vede k postupné ztrátě plicních funkcí, v současné době postihuje 3 milióny pacientů na celém světě. Medián přežití činí pouhé 2 až 3 roky. Zcela zásadní je tudíž za prvé časná a přesná diagnóza (ta ale bývá obtížná, průměrná doba od prvních příznaků do stanovení diagnózy IPF se proto pohybuje od jednoho do dvou let) a následně včasné nasazení takové terapie, která dokáže zpomalit progresi onemocnění. Správné načasování jejího zahájení ovšem nadále ztěžují dva faktory – nepředvídatelnost a odlišnost progrese u různých subtypů této nemoci a absence biomarkerů schopných u konkrétního pacienta predikovat individuální vývoj onemocnění i odpověď na léčbu (tedy její úspěšnost).

Pokrok jménem nintedanib

Významný posun v léčbě IPF přinesl příchod malomolekulárního inhibitoru tyrozinkinázy nintedanibu. Princip jeho účinku spočívá ve schopnosti inhibovat receptory růstových faktorů, které se prokazatelně podílejí na mecha-

nismu vzniku plicní fibrózy, především receptoru destičkového růstového faktoru (PDGFR), receptoru fibroblastového růstového faktoru (FGFR) a receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR). V současné době se předpokládá, že podstatou zpomalení progrese IPF při jeho podávání je inhibice signalizačních kaskád zapojených v procesu fibrózy.

Pro přesvědčivé důkazy jeho účinnosti byl nintedanib v roce 2015 zařazen do aktualizovaných mezinárodních doporučení pro léčbu IPF u dospělých pacientů. Tento krok je podložen výmluvnými výsledky klinického výzkumu, v němž zmíněný lék opakovaně prokázal, že dokáže zpomalit progresi onemocnění, tedy zabránit poklesu plicních funkcí, přibližně o 50 %, a to u pacientů se širokou škálou typů IPF. K nim patří nemocní s minimálním zhoršením plicních funkcí (FVC > 90 % náležité hodnoty), osoby bez voštinovité přestavby plic na snímku HRCT13 nebo s emfyzémem. Nežádoucí účinky nintedanibu lze u většiny pacientů efektivně léčit, v klinických studiích se při jeho podávání nejčastěji vyskytoval průjem.

Studie INMARK posoudí změny biomarkerů

„Zahájení této nové studie představuje důležitý mezník. Studie má velkou vědeckou hodnotu, protože přinese lepší informace o IPF a o přínosu léčby nintedanibem pro pacienty se zachovanými plicními funkcemi. Je důležitá proto, že v ní budeme poprvé zkoumat účinek anti­ fibrotika na změny konkrétních biomarkerů u pacientů s IPF,“ poznamenal Dr. Toby Maher, konzultant v oblasti respiračních onemocnění v Royal Brompton Hospital, Londýn, Velká Británie, a hlavní zkoušející ve studii INMARK. „Schopnost identifikovat biomarkery, které stanoví budoucí progresi onemocnění u konkrétního pacienta, umožní lékařům zahájit vhodnou léčbu při nejbližší příležitosti, aby tak přispěli ke zpomalení progrese onemocnění. Právě to je jedním z nejnaléhavějších úkolů na cestě k účinné léčbě IPF.“ Do mezinárodní multicentrické studie ­I NMARK má být zařazeno 350 pacientů s IPF v Austrálii, Asii, Evropě a Severní Americe. Jejím účelem je vyhodnotit míru změny různých

42 Medicínská review AM Review 13 2016

specifických krevních biomarkerů vypovídajících o obratu extracelulární matrix (ECM), které lze prokazatelně použít k predikci progrese onemocnění u pacientů s IPF (nekontrolovaný nebo nadměrný obrat ECM je jedním z hlavních faktorů strukturních změn v plicích pacientů s IPF, který vede k progresivní-

z lékových agentur

mu zjizvení a ztrátě plicních funkcí). Sledován bude účinek podávání nintedanibu v porovnání s placebem. Úvodní 12týdenní fáze studie je koncipována jako randomizovaná a kontrolovaná placebem: dvě třetiny pacientů během ní budou užívat placebo a jedna třetina podstoupí léčbu nin-

tedanibem (v dávce 150 mg dvakrát denně). Po uplynutí tohoto období budou všichni účastníci studie (tedy i původně placebová skupina) po dobu následujících 40 týdnů pokračovat v otevřené léčbě nintedanibem.

Společnost Boehringer Ingelheim již oznámila zařazení prvního pacienta. esr, red

totrexátu (MTX) bude moci být nově používána u dětských pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (pJIA). Dalšími indikačními kritérii pro její použití u tohoto onemocnění jsou tělesná hmotnost dítěte ≥ 40 kg a neadekvátní odpověď na předchozí léčbu. Golimumab 100 mg není doporučeno podávat osobám mladším 18 let.

Golimumab se v současné době používá u dospělých pacientů, a to v těchto indikacích: v kombinaci s MTX při léčbě středně závažné až závažné revmatoidní artritidy, samostatně nebo v kombinaci s MTX při léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy,

samostatně při léčbě axiální spondyloartritidy (včetně závažné aktivní ankylozující spondylitidy a závažné aktivní axiální spondyloartritidy bez radiografického průkazu) a středně závažné až závažné aktivní ulcerózní kolitidy.

|

ema

Rozšíření indikací golimumabu V minulém čísle se nám do sdělení vloudila chyba v cestě podání golimumabu, proto informaci publikujeme ještě jednou, ve správném znění.

Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské lékové agentury (EMA) doporučil rozšíření indikací golimumabu (Simponi, MSD).

Kombinace golimumabu 50 mg, podávaného subkutánně injekčně nebo aplikačním perem jednou měsíčně, vždy ke stejnému datu, a me-

Rozhodnutí CHMP o rozšíření indikací o pJIA vychází z přezkumu dat studie fáze III GO-KIDS, jejíž závěry byly prezentovány během výroční konference American College of Rheumatology 2014. Oficiální schválení (tj. rozhodnutí Evropské komise) je očekáváno v průběhu přibližně 2 měsíců. Následně bude aktualizována příbalová informace přípravku. red

Komerční prezentace

Nový vazač fosforu na bázi železa má pohodlnější dávkování V rámci 36. kongresu České nefrologické společnosti, který se uskutečnil v Praze ve dnech 6. až 8. června, byl na sympoziu společnosti Fresenius Medical Care českým nefrologům představen nový léčivý přípravek – nekalciový vazač fosforu na bázi železa VELPHORO. Ten nabízí novou volbu pro kontrolu koncentrace fosfátů v krvi u dospělých s chronickým onemocněním ledvin a jeho hlavními přednostmi jsou vysoká vazebná kapacita pro fosfáty a potřeba v průměru pouze jedné tablety během jídla, a tím lepší adherence pacienta.

Chronické onemocnění ledvin, při kterém je omezeno renální vylučování fosforu, zatímco jeho příjem potravou omezen není, má mnoho nepříznivých klinických důsledků.

Hyperfosfatémie negativně ovlivňuje nejen kostní metabolismus, ale i kardiovaskulární systém.

U pacientů v chronickém dialyzačním programu se setkáváme s řadou komplikací, které hyperfosfatémie způsobuje. Extraoseální kalcifikace postihují 80 % dlouhodobě dialyzovaných pacientů a nezřídka nalézáme hladiny fosforu atakující hranici 3 mmol/l. Dialýza sice fosfor eliminuje, stejně jako ureu, kreatinin a další odpadní látky, ale pouze tehdy, pokud je dostatečně dlouhá.

Fosfor je totiž umístěn převážně extravazálně, a transport do krve je

tudíž zpomalen. Kritické je pak období mezi dialýzami, kdy dochází k nárůstu hladiny fosforu v krvi k nežádoucím hodnotám (>2,0 mmol/l).

Pouze dietní omezení příjmu fosforu, které úzce souvisí s příjmem bílkovin, u těchto pacientů nestačí, neboť by měli mít stravu, která zabrání malnutrici. Proto je nutným opatřením snížení resorpce fosforu ve střevě.

Běžně jsou pacienti nuceni s jídlem denně užívat až 9 tablet vazačů fosfátů, zatímco pacienti ve studiích potřebovali ke kompenzaci hyperfosfatémie v průměru pouze 3 tablety přípravku VELPHORO denně1,5. V rámci firemního sympozia Fresenius Medical Care, kterému předsedal prof. MUDr. Ivan Rychlík, CSc., FASN, FERA, předse-

da České nefrologické společnosti, se lékaři mohli seznámit se všemi benefity, které nový léčivý přípravek VELPHORO přináší.

Jak přípravek VELPHORO působí?

Léčivá látka v přípravku VELPHORO, oxyhydroxid železitý se sacharózou a škrobem, účinně snižuje hladinu fosfátů v krvi. Jedna žvýkací tableta obsahuje 500 mg železa. Tato speciální forma železa má velmi vysokou schopnost vázat ve střevě molekuly fosfátů, a zabraňuje tak jejich vstřebávání do krve. Preparát má výhodné dávkování – v průměru u kompenzovaných pacientů stačí 1 tableta na jídlo, což je, zvláště u pacientů v chronickém dialyzačním programu užívajících velké množství tablet, velká výhoda. Každý dialyzovaný jich spolyká až 20 denně1. ­VELPHORO tak může významně zlepšit com­pliance u těchto pacientů2.

Důležité je zdůraznit, že léčivý přípravek VELPHORO vykazuje minimální uvolňování železa a váže fosfor v celém rozmezí fyziologicky relevantního pH3,4. V důsledku toho dochází k výraznému snížení sérových hladin fosforu směrem k cílovým hodnotám doporuče-

ným iniciativou KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)5.

Aktuální data ukazují, že využití přípravku VELPHORO, který je dostupný od letošního února, postupně narůstá. „Podle aktuálních dat, která máme k dispozici, můžeme odhadovat, že v současnosti je tímto přípravkem v České republice léčeno zhruba 40 až 60 pacientů,“ prohlásil MUDr. Tomáš Packa ze společnosti Fresenius Medical Care, který měl během firemního sympozia přednášku na téma nekalciových vazačů fosforu na bázi železa. red hiu Y-W et al., Pill Burden, Adherence, HyC perphosphatemia, and Quality of Life in Maintenance Dialysis Patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4(6):1089-96 2 Wang S et al., Serum phosphorus levels and pill burden are inversely associated with adherence in patients on hemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2014 Nov; 29(11):2092-9 3 Geisser P et al., PA21: a novel phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia in chronic kidney disease. Clin Nephrol 2010; 74(1):4-11 4 Wilhelm M et al., The iron-based phosphate binder PA21 has potent phosphate binding capacity and minimal ironrelease across a physiological pH range in vitro.

Clin Nephrol 2014; 81(4):215-258 5 Floege J et al., Efficacy and safety of a novel iron-based phosphate binder in dialysis patients, in a Phase III study. Kidney Int., 2014 Sep;86(3):638-47 1

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Medicínská review 43

44 Medicínská review AM Review 13 2016

Gastroenterologie a digestivní endoskopie jsou progresivní obory V květnu byla rozdána prestižní ocenění Unie pacientů. Jeseniovu cenu, o jejímž udělení rozhoduje odborná komise, převzal MUDr. Přemysl Falt, Ph.D., z Centra péče o zažívací trakt Vítkovické nemocnice v Ostravě.

Redakce AM Review požádala MUDr. Falta o krátký rozhovor.

Jeseniova cena udílená odbornou porotou je určena pro lékaře s největším přínosem pro pokrok v medicíně. Vy jste ji získal již ve svých 35 letech. Jaký je to pocit?

Prvním pocitem bylo překvapení, dokonce jsem si chvíli myslel, že jde o nějaký vtip. Ve svém věku jsem takové ocenění opravdu nečekal. Jeseniovy ceny si velmi vážím a beru ji jako ocenění práce celého gastroenterologického týmu Vítkovické nemocnice v Ostravě za rok 2015.

V loňském roce jste dosáhl hned několika významných úspěchů. Například váš článek o unikátním řešení komplikovaného zdravotního stavu publikoval prestižní impaktovaný časopis Gastrointestinal Endoscopy. Průvodní fotografie zákroku se dokonce dostaly na titulní stránku tohoto periodika, což se během jeho 82leté historie nepodařilo žádnému českému autorovi. Můžete podrobněji přiblížit, o čem vaše práce pojednává, a shrnout její výsledky?

Jde o endoskopickou kazuistiku, která je unikátní vlastním klinickým případem, kdy došlo ke spontánnímu vzniku dvojitého uzlu perkutánní transhepatální drenáže žlučových cest a nutriční nazojejunální sondy. Rozvázání uzlu pomocí dvoukanálového endoskopu demonstruje, čeho všeho je současná digestivní endoskopie schopna. Kazuistika vzbudila pro mě až nečekanou Vyšlo v našem vydavatelství

MUDr. Přemysl Falt

pozornost, byla přijata k publikaci ve jmenovaném časopise a endoskopicky atraktivní obrázky byly otištěny na jeho titulní straně. (Podrobněji viz Gastrointest Endosc 2015; 82(2): 414–415. doi: 10.1016/j.gie.2015.03.1896 – pozn. red.)

Dalším vaším úspěchem bylo loňské vydání monografie Koloskopie, na které jste pracoval společně s MUDr. Ondřejem Urbanem, Ph.D., který je primářem Centra péče o zažívací trakt Vítkovické nemocnice, a. s., tedy vašeho pracoviště.

Co vás motivovalo k jejímu napsání? Jak je kniha koncipována a pro koho bude největším přínosem?

Knihu jsme plánovali delší dobu. Koloskopie je v současné době nejvýznamnější metodou digestivní endoskopie a podobná publikace v našich podmínkách zcela chyběla. Chtěli jsme vytvořit monografii zabývající se všemi aspekty diagnostické a terapeutické koloskopie a pomoci tak všem endoskopistům, gastroenterologům, endoskopickým sestrám i lékařům jiných odborností správně a kvalitně indikovat a prová-

dět koloskopická vyšetření. Na publikaci se podílel široký kolektiv českých i zahraničních autorů různých odborností a všem patří velké díky a uznání za jejich práci.

Proč jste se rozhodl zasvětit svou profesní dráhu zrovna gastroenterologii a proč jste zakotvil právě ve Vítkovicích?

Dětství jsem prožil na Vysočině a studoval jsem v Praze. Již během studia jsem věděl, že chci dělat gastroenterologii. Po promoci jsem nenašel práci v Praze ani v Brně, dozvěděl jsem se o gastroenterologickém centru v Ostravě pod vedením pana primáře Urbana a po prvním pohovoru s ním jsem měl jasno. Navíc jsem v té době měl k dispozici byt v Ostravě a po krátké době jsem se seznámil se svou budoucí ženou, která pochází z Opavy, což mě v této oblasti dále stabilizovalo.

Jistě máte i nadále velké profesní cíle a zatím nesplněné sny. Můžete je našim čtenářům prozradit?

V medicíně je stále co se učit. Gastroenterologie a digestivní endoskopie jsou progresivní obory a budu velmi rád, pokud budu svědkem jejich dalšího vývoje ku prospěchu našich často závažně nemocných pacientů. Hlavními oblastmi mého zájmu je v současné době tera­peutická endoskopie, koloskopie, péče o pacienty s idiopatickými střevními záněty a ultra­sonografie. esr

|

Gastroenterologie a hepatologie Gastroenterology and Hepatology

Gastroenterologie a hepatologie Z obsahu: Editorial: O. Urban: Digestivní endoskopie a endoterapie Digestivní endoskopie: O. Urban, P. Fojtík, O. Mikolajek, U. Arnelo: Renesance cholangiopankreatoskopie a nové možnosti intraduktální endoskopické terapie M. Kliment: Terapeutická endosonografia – súčasné postavenie I. Mikoviny Kajzrlíková, P. Vítek, M. Chrostek: Endoskopické řešení volvulu sigmatu M. Šachlová: Neuroendokrinní nádory v gastroenterologické praxi J. Martínek, J. Špičák, P. Wohl, P. Štirand, T. Haruštiak, J. Malušková, Z. Vacková: První endoskopická submukózní resekce subepiteliálního nádoru (GIST) jícnu v ČR M. Ďurovcová, O. Urban, V. Zoundjiekpon, V. Procházka,

D. Žiak, P. Kovala: Lymfom imitující GIST M. Horvatová, R. Keil, J. Chudý, M. Wasserbauer, L. Hornofová: Stenóza tlustého střeva neobjasněné etiologie Hepatologie: A. R. Kpossou, K. A. Agbodandé, V. Zoundjiekpon, N. Kodjoh: Severe (complicated) hepatitis A in Cotonou (Benin) concerning an incompletely vaccinated Spanish expatriate Gastrointestinální onkologie: L. Benešová, P. Mináriková, T. Hálková, B. Belšánová, Š. Suchánek, F. Bělina, L. Dušek, J. Jarkovský, M. Zavoral, M. Minárik: Využití panelu somatických genových mutací a amplifikací pro odhad prognózy pacientů s karcinomem žaludku IBD: Z. Šerclová, O. Ryska, M. Bortlík, D. Ďuricová, R. Gürlich, P. Lisý,

J. Örhalmi, P. Kohout, L. Prokopová, V. Zbořil, T. Douda, P. Drastich, A. Novotný, P. Matějková, K. Mareš, O. Shonová, L. Hrdlička, J. Koželuhová, J. Stehlík, M. Kasalický, J. Kalvach, J. Bronský, M. Tomanová, M. Liberda, P. Falt, M. Lukáš: Doporučené postupy chirurgické léčby pacientů s idiopatickými střevními záněty – 3. část: ulcerózní kolitida, indikace k operaci Různé: P. Falt: 38. české a slovenské endoskopické dny L. Hrdlička: 15. česko-slovenské IBD sympozium a IBD pracovní dny, Hořovice 2016 M. Lukáš: Mutaflor – Escherichia coli (Nissle 1917), sérotyp O6:K5:H1 – nejlépe prozkoumané probiotikum současnosti

�asopis �eské gastroenterologické spole�nosti, �eské hepatologické spole�nosti, Slovenskej gastroenterologickej spolo�nosti a Slovenskej hepatologickej spolo�nosti Vydává �LS JEP – indexed in SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica �echoslovaca

DIGESTIVNÍ ENDOSKOPIE Renesance cholangiopankreatoskopie Terapeutická endosonogra�e Neuroendokrinní nádory trávicího ústrojí První endoskopická submukózní resekce GIST Doporu�ené postupy chirurgické lé�by UC

ISSN ����-���� (Print); ISSN ����-���X (On-line)

�erven ���� ro�ník �� �íslo �

Získejte 2 kredity za nový autodidaktický test Vážení čtenáři, na webových stránkách časopisu Gastroenterologie a hepatologie byl spuštěn nový akreditovaný autodidaktický test, který se vždy vztahuje k tématu daného čísla. Po správném vyplnění (alespoň 8 z 10 správných odpovědí) Vám bude e-mailem automaticky zaslán certifikát ve formátu pdf se 2 kredity ČLK do kontinuálního postgraduálního vzdělávání lékařů. Instrukce k jeho vyplnění naleznete na webových stránkách www.csgh.info. red

Medicínská review 45

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

do vaší knihovny

| pohledu) je vynikajícím praktickým průvodcem určeným primárně pro ambulantní specialisty a rovněž pro praktické lékaře.

Kapesní průvodce ambulantní léčbou respiračních infekcí Vítězslav Kolek a kol.

Maxdorf 2016 138 stran ISBN: 978-80-7345-490-6

Infekce dýchacích cest jsou nejčastější příčinou nemocnosti lidské populace. Jde o skupinu onemocnění, která mají rozhodující vliv na ekonomiku zdravotních systémů na celém světě. Paradoxně však tato zdánlivě banální onemocnění nejsou léčena optimálně, lékaři zdaleka nevyužívají všech dostupných diagnostických, ale ani terapeutických možností, které dnešní stav lékařské a farmaceutické vědy nabízí.

Kniha autorského kolektivu vedeného jedním z nejrespektovanějších odborníků v oblasti respirační medicíny (a to i z mezinárodního

Intersticiální plicní procesy, 2. vydání

Od etiopatogeneze přes radiologický obraz k histopatologické diagnóze Martina Vašáková, Jaroslav Polák, Radoslav Matěj Maxdorf 2016 420 stran ISBN: 978-80-7345-488-3

Pod pojmem intersticiální plicní procesy se skrývá velmi početná skupina nemocí, které mají společné difuzní postižení plicní tkáně, a tudíž podobný klinický, radiologický a funkční obraz. Monografie věnovaná těmto závažným onemoc-

něním se setkala mezi lékaři s velkým ohlasem. Po rozebrání prvního vydání proto autoři připravili druhé, rozšířené a aktualizované vydání, které si však zachovává základní rys – srozumitelnost a praktičnost.

Kniha je výsledkem spolupráce tří autorů, kteří se problematikou intersticiálních plicních procesů léta zabývají. Pojímá intersticiální plicní procesy ze tří hlavních aspektů, a to klinického, radiologického a histopatologického. Je určena především pneumologům, revmatologům a internistům, užitečná však může být i pro další odbornosti včetně dermatologů či zainteresovaných praktických lékařů. Jejím účelem je pomoci všem, kteří se v problematice těchto nemocí potřebují lépe orientovat a hledají ucelený a komplexní přehled o nemocech plicního intersticia.

Základy obezitologie Marie Kunešová et al.

Galén 2016 172 stran ISBN: 978-80-7492-217-6

Obezita je dnes uznávána jako významný celosvětový zdravotní problém. Jeho závažnost začala stoupat v 90. letech minulého století, kdy Světová zdravotnická organizace ja-

ko první vyhlásila její výskyt za alarmující. Současná epidemie nadváhy a obezity s sebou nese vzestup závažných zdravotních problémů, jako jsou diabetes mellitus, kardiovaskulární nemoci, hypertenze a další.

Obezita neovlivňuje pouze kvalitu života jednotlivce, ale stává se významnou zátěží pro systémy zdravotní péče na celém světě. Složitost tohoto problému a strmě stoupající rozsah vědecké literatury v současnosti může být zahlcující, takže špičkové přehledy ze „state-of-the-art“ jsou nutné pro všechny, kteří se snaží držet krok v tomto oboru.

Kniha Základy obezitologie představuje soubor přehledů zmíněného typu napsaných uznávanými autoritami v daných oborech, zahrnující četné aspekty jednotlivých témat. Předkládanou publikaci ocení všichni profesionálové v oboru obezitologie – akademici, klinikové i postgraduální studenti.

t h E J O U r N A L O f t h E C z E C h A N D S LOVA k O N CO LO g I C A L S O C I E t I E S

klinická onkologie

Klinická onkologie Z obsahu: Přehledy: D. Ondruš, J. Kaušitz: História onkológie na Slovensku M. Dušek, L. Hadravský, K. Černá, J. Stehlík, M. Švajdler, B. Kokošková, M. Dubová, M. Michal, O. Daum: Diagnóza Lynchova syndromu od patologa R. Němeček, M. Svoboda, O. Slabý: Současné možnosti predikce odpovědi na cílenou anti-EGFR léčbu metastatického kolorektálního karcinomu Původní práce: K. Azeem, D. Horakova, H. Tomaskova, V. Prochazka, O. Shonova, A. Martinek, Z. Kysely, V. Janout, H. Kollarova: Evaluation of Dietary Habits in the Study of Pancreatic Cancer D. Buka, J. Dvořák, V. Sitorová, J. Hátlová, I. Richter, I. Sirák: Vliv předoperační radiochemoterapie na hustotu CD8+ tumor infiltrujících lymfocytů adenokarcinomu rekta T. Sverak, K. Skrivanova, L. Anderkova, M. Bendova, D. Brancikova, N. Elfmarkova, H. Peterkova, J. Jarkovsky, K. Benesova, L. Minar, L. Dusek, J. Nedved, M.

Protivankova: Screening of Psychological Distress 4.5 Years after Diagnosis in Breast Cancer Patients Compared to Healthy Population Kazuistiky: R. Koukalová, P. Szturz, I. Svobodová, J. Stulík, Z. Řehák: Ložisková amyloidóza v dutině nosní V. M. Matějka, P. Mukenšnábl, R. Tupý, O. Fiala, J. Fínek: Karcinoid z pohárkových buněk apendixu metastazovaný do orbity – klinická kazuistika a přehled literatury Aktuality v onkologii: F. Novák, E. Meisnerová: Průvodce mladého onkologa infuzní terapií a výživou: Díl 3 – Hypomagnezémie a hypofosfatémie. Realimentace. Kazuistika 3 Personalia: D. Ondruš: MUDr. Eva Siracká, DrSc. – prvá dáma rádioterapie na Slovensku jubiluje D. Ondruš: Doc. MUDr. Juraj Kaušitz, CSc. – 70-ročný Různé: R. Nenutil: Onkologie v obrazech: Karcinom prsu s aktivní imunoeditací a aktivací imunitní kontrolní dráhy PD-L1/PD-1 red

Nové léky v onkologické praxi

Z obsahu: História onkológie na Slovensku Vliv předoperační radiochemoterapie na hustotu CD8+ tumor infiltrujících lymfocytů adenokarcinomu rekta Diagnóza Lynchova syndromu od patologa

Vydává ČLS JEP. ISSN 0862-495X. ISSN 1802-5307 on-line přístup Indexed in MEDLINE/PubMed, EMBASE/Excerpta Medica, EBSCO, SCOPUS, Bibliographia medica čechoslovaca, Index Copernicus

nové léky v onkologické praxi

ročník 29 | 2016 | číslo

2015/2016

3

Z obsahu: Nové protinádorové léky: Nádory bronchu, plíce a pleury: osimertinib (Tagrisso) nintedanib (Vargatef, Boehringer) Nádory jícnu a žaludku: ramucirumab (Cyramza, Eli Lilly) Nádory hlavy a krku: lenvatinib (Lenvima, Eisai) Nádory ovarií: olaparib (Lynparza, AstraZeneca) Imunoterapie v léčbě solidních nádorů: pembrolizumab (Keytruda, MSD) nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) Kazuistika: Kompletní remise kožních a podkožních metastáz melanomu při léčbě pembrolizumabem red

46 Medicínská review AM Review 13 2016

PRO LÉK AŘSKÉ PR AXE

|

Psychosomatika – 9. kapitola: Psychogenní kašel AM Review pokračuje ve zveřejňování jednotlivých kapitol z chystané učebnice o psychosomatice.

Autoři, zde zastoupení MUDr. Radkinem Honzákem, CSc., uvítají všechny připomínky, poznámky, námitky a diskusní příspěvky s vědomím, že jim pomohou k optimalizaci závěrečného textu.

Zbožňoval jsem být nemocný. A to nikoliv ze zcela prostých důvodů, kvůli kterým si nemoc oblíbili líní žáci, dokonce ani tak ne kvůli ojedinělému privilegiu stonat v maminčině posteli, která byla umístěna ve světlejším pokoji, kde byla okna na jih – ale kvůli tichu. Kvůli příměří mezi matkou a starým K., které bylo vynuceno mou nemocí, kdykoliv jsem měl angínu nebo chřipku.

Wojciech Kuczok1 Psychogenní (funkční, habituální) kašel je vesměs problémem dětského a adolescentního věku, vyskytuje se ve 3 až 10 % v případě kašle delšího než jeden měsíc2, zcela ojediněle ho můžeme pozorovat také u dospělých, kde způsobuje značné diagnostické problémy3. Samotný kašel je velmi častým příznakem a dětský kašel je uváděn jako vůbec nejčastější důvod návštěvy ordinace lékaře. Jde o fyziologický obranný reflexní mechanismus sloužící k očišťování dýchacích cest od sekretu, cizího materiálu a škodlivin z okolního prostředí. Je to komplikovaný nociceptivní reflex, ve kterém hlavní úlohu hraje nervus vagus s rozsáhlou senzitivní oblastí. Centra kašlacího reflexu jsou uložena v mozkovém kmeni.

Mechanismus kašle lze rozdělit do tří fází: 1) inspirace, kdy se plíce naplní dostatečným množstvím vzduchu; 2) komprese, která je charakterizovaná zvýšením nitrohrudního a nitrobřišního tlaku po uzavření hlasivkové štěrbiny; 3) exspirace, při níž se vzduch prudce protlačuje zúženou tracheou a tlak v hrudníku (300 mg Hg) jej žene rychlostí až 80 km/hodinu4. Pozor! V některých – jinak docela kvalitních – pramenech je uváděno 800 km/hod., což je obdobně vzniklá chyba, jako historický údaj o desetinásobném množství železa ve špenátu; někdo omylem připsal nulu. Co taková nula dokáže! Na účtu v bance by se takový čin jevil velmi příznivě.

V diferenciální diagnóze příčin kašle přicházejí v úvahu především infekční a imunopatologická onemocnění, dále onemocnění postihující bronchy, mechanická obstrukce dýchacích cest a nakonec další mimoplicní příčiny (sem patří například kašel jako nežádoucí účinek ACE inhibitorů nebo při gastroezofageálním refluxu), mezi něž spadá také psychogenní kašel bez zjistitelné organické příčiny, často navazující na předchozí infekční onemocnění.

Je s podivem, že v odborné literatuře byl tento syndrom popsán poprvé až v šedesátých letech5,6; svou osobní zkušenost mám po pertusi v roce 1945, kdy náš rodinný pediatr mi dopo-

ručoval jako terapii „krátký let aeroplánem“, v čemž nebyl tehdy osamoceným průkopníkem. Vzduchoplavbu jsem musel na pětadvacet let odložit a emoční zážitek, který pozitivně zapůsobil, mi namísto něj zprostředkovalo nešťastné bombardování Prahy v únoru toho roku. Terapeutický efekt však byl nesporný. Pojem „habituální kašel“ přinesl do terminologie 1966 Berman, když popsal šest dětí, které zbavil těchto obtíží „výhradně s použitím umění sugesce“. Dvouletá katamnéza potvrdila úspěšnost terapie7.

Popisy kašle se podobají spíše výtvorům z dílny impresionistů než exaktní definici. Zvuk je popisován jako podobný štěkání psa, štěkání tuleně, jiným připomíná volání (divokých) husí nebo klakson auta a ten můj byl přirovnáván ke kokrhání. Dítě je schopné ho na požádání předvést včetně typické pozice s bradou na prsou a rukou před ústy. Kašel se objevuje záchvatovitě, pouze v bdělém stavu, nikdy ve spánku a také ne po námaze (tento fenomén je typický pro funkční obtíže a somatické projevy úzkostných stavů), není produktivní a není patrná dušnost. Poslechový nález na hrudníku je fyziologický, bez vedlejších fenoménů, bez zánětlivých projevů.

Na druhé straně může klinický obraz nabýt dramatických forem. Lorin se spolupracovníky popsali případ jedenáctileté dívky, jejíž kašel byl tak intenzivní, že při něm došlo k fraktuře několika žeber. Její rodiče odmítli psychoterapii.

Diagnóza: reakce na stres, porucha přizpůsobení s obsedantními, fobickými a hysterickými rysy. Aplikována sugestivní terapie s lízátkem jako distraktorem. Výsledek se dostavil okamžitě a přetrval (katamnéza) sedm roků8.

Vyskytuje se v dětství a adolescenci, Weinberger a Hoegger ve své zcela čerstvé práci9 uvádějí typické věkové rozmezí mezi čtyřmi a devatenácti roky a věková křivka je podobná Gaus­ sově s maximem kolem desátého roku. Dívky trpí těmito obtížemi častěji než chlapci, problém může trvat týdny až měsíce, ojediněle několik let, analogické jsou i délky absence ve škole. To ale nemusí platit o neléčených případech, Mayo Clinic má popis šedesáti pacientů trpících „syndromem mimovolního dětského kašle“ s předchozí průměrnou dobou 7,6 měsíce. Vzhledem k tomu, že tehdy nebyla aplikována sugestivní léčba, jde o naturální studii, v níž u 16 pacientů (= 27 %) kašel přetrvával průměrně 5,9 roku, rekordman vydržel kašlat 16 let 10.

Psychogenní kašel často navazuje na běžný infekt dýchacích cest, a to až v 35 %, mnohem častěji se ale objevuje při rodinné patologii, v kritických obdobích, nebo při neúměrné

zátěži dítěte, přičemž chybná diagnóza astmatu je stanovována u třetiny případů11. Není tedy divu, že se zhoršuje spíše při expozici pacientů kritickým situacím, než jako reakce na chlad, tělesnou zátěž či další astmatické projevy provokující vlivy. Kašel zde může být nejen nevědomě motivovaným útěkem do nemoci, ale také vyjádřením odporu, agrese, nejistoty. Zvlášť komplikované jsou případy, kdy – jak píše Minuchun – dítě „položí své zdraví na oltář stability rodiny“12. Sekundární zisky jsou patrné minimálně ve čtvrtině případů1,13.

Problém může způsobit stav, kdy psychogenní kašel se objeví u dětského či adolescentního pacienta trpícího astmatem. Chládková se spolupracovníky14 prezentují relativně velký soubor 38 dětí s psychogenním kašlem, z nichž 29 současně trpělo astmatem a považuje kromě objektivních příznaků, resp. jejich absence, za nejpodstatnější diferenciálně diagnostický postup a podrobnou anamnézu. K týmž závěrům dochází o několik let dříve v podrobné studii také Linz15. Jedním z kriterií může být i skutečnost, že psychogenní kašel nereaguje příznivě na žádnou ze všech možných farmakologických terapií.

Tím se nenásilně dostáváme k léčebné kapitole. Z farmakoterapie opravdu nepomáhá nic.

Dokonce ani samotné placebo. Jednoznačně účinná je edukace zdůrazňující benignost tohoto symptomu jak rodičům, tak pacientům a sugestivní působení s cílem zvládnout dráždění ke kašli vlastními silami. Jeden ze seniorů zabývajících se tímto fenoménem, zde již zmíněný Miles Weinberger9, představuje ve svém posledním článku desetiletí zavedený úspěšný postup, použitelný kterýmkoliv lékařem v terénu, který zde citujeme v plném rozsahu: Přesvědčit pacienta, že kašel může být zastaven; Vysvětlit mechanismus „bludného kruhu“; Instrukce: zadržet nutkání ke kašli, nejprve 1 minutu; Prodlužovat tento interval a zaměřit se na jiné chování (distraktory: vlažná voda, lízátko, anestetikum na začátku); Říci pacientovi, že každá vteřina oddaluje příští záchvat; Opakovat výrazy důvěry, že to pacient dokáže; Že dokáže vypěstovat schopnost odolat dráždění; „ŽE UŽ JE TO JEDNODUŠŠÍ? Že ano?!“ Nechat to pacienta opakovat a nadšeně přikyvovat (přitom si nepřipadat jako blbec, ale jako mág!); Chválit;

Medicínská review 47

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

RYCHLOST A EFEKTIVITA

DIGITÁLNÍ PŘESNOST

MAXIMÁLNÍ KVALITA

CNC TECHNOLOGIE

INDIVIDUÁLNÍ ZÁRUKA

Jsme profesionální dřevovýroba vybavená špičkovou technologií. Jako samostatný koncept společnosti Hypokramed s.r.o. nabízíme komplexní nábytkové vybavení kanceláří, ordinací, laboratoří, lékáren, obchodů a jiných komerčních prostor.

Komplexní řešení pro hotely a restaurace. Speciální program pro zdravotnická zařízení.

Individuální zakázkovou výrobu kreativních architektonických řešení a výrobu nábytku na míru. Podrobnější profil naleznete na našich internetových stránkách.

www.hypokramed.cz

www.hypodesign.cz

48 Medicínská review AM Review 13 2016

Když už je viditelná schopnost zadržet kašel (~ 10 minut), tázat se dramaticky: „Už začínáš pociťovat, že jsi schopný zadržet kašel vlastními silami, že ano?!“ A k tomu souhlasně přikyvovat; Ukončit sezení, když pacient opakovaně odpověděl na tuto otázku kladně. Ta má být ale položena až po nejméně pěti minutách bez kašle; Vyslovit důvěru, že pacient tohle dokáže dobře doma také sám, kdyby se nucení na kašel znovu objevilo; Vyvarovat se výrazů „psychosomatický“, to je „jen v hlavě“ a podobných. Distraktor (hlt odražené vody, lízátko) není míněn jako placebo, ale jako zmírnění dráždění a odpoutání pozornosti.

Doporučení týkající se diagnostiky a léčby psychogenního kašle dobře ilustrují vývoj medicínského myšlení směrem k alibistické a defenzivní praxi. Zatímco před půl stoletím byla dostatečně silným kritériem funkční poruchy skutečnost, že příznaky se neobjevují v noci, po zátěži, že není dušnost, ani projevy zánětu při fyzikálním vyšetření, a že zabírá sugestivní terapie, dnes je jak u nás, tak ve světě12,16 doporučována

série všech možných pomocných objektivních vyšetření a vyloučení všech možných i nemožných organicky podmíněných poruch..

Přesto máme za to, že při výskytu dříve platných a dostatečně konzistentních příznaků je dobré v indikovaných případech myslet na funkční poruchu v pozitivním smyslu a začít s ní také v doporučeném duchu pracovat, nikoliv se k ní dopracovávat per exclusionem po vyšetření všeho včetně clearance bilirubinu v slzách a vyloučení všech obskurních možností včetně inhalace lithia.

MUDr. Radkin Honzák, CSc. Literatura 1. Kuczok W: Smrad. Havran, Praha, 2009.

2. Homolka M, Chládková J, Chládek J: Psychogenní kašel při astmatu u dětí. Alergie, 2010; 12(Suppl.1):62.

3. Gilič A, Gilič L: Kde psychoanalýza selhává, pomáhá Balint. Prakt lék, 1997;77(5):246–248.

4. Gibson PG et al.: Mechanisms of cough. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014;14(1):55–61 (česky: Mechanismus kašle – http://www.prolekare.cz/ pdf?id=48668 dohledáno 28.5.2016) 5. Bernstein L: A respiratory tic: „the barking cough of puberty.“ Report of a case treated successfully.

Laryngoscope, 1963;73:315–319.

6. Baker DC Jr: Chronic cough in children. N Y State J Med. 1963 May 15;63:1535–1539.

7. Berman BA: Habit cough in adolescent children.

Ann Allergy. 1966 Jan;24(1):43–6.

8. Lorin MI, Slovis TL, Haller JO: Fracture of ribs in psychogenic cough. N Y State J Med. 1978;78(13):2078–2079.

9. Weinberger M, Hoegger M: The cough without a cause: Habit cough syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2016 Mar;137(3):930–931.

10. O’Connell EJ, Rojas AR, Sachs MI: Cough-type asthma: a review. Ann Allergy.

1991;66(4):278–82.

11. Pončáková I: Diferenciální diagnóza chronického dětského kašle - asthma bronchiale vs. psychogenní kašel. Lékařské listy, 2011;60(2):15–17.

12. Minuchin S: Families and Family Therapy. Cambridge, MA: Harvard University Press, 1974.

13. Hopf H: Když děti často stůňou. Praha, Portál, 2016.

14. Chládková J, et al.: Psychogenní kašel jako projev somatoformní vegetativní dysfunkce u dětí. Alergie, 2010;12(1):18–25.

15. Linz AJ: The relationship between psychogenic cough and the diagnosis and misdiagnosis of asthma: a review. J Asthma. 2007;44(5):347–355.

16. Irwin RS, Glomb WB, Chang AB: Habit cough, tic cough, and psychogenic cough in adult and pediatric populations: ACCP evidencebased clinical practice guidelines. Chest. 2006 Jan;129(1 Suppl):174S–179S.

lék ařsk ý barometr

Možnost rozšíření preskripce moderních antidiabetik u praktických lékařů Redakce AM Review položila prostřednictvím specializovaného zdravotnického call centra Link-in stovce diabetologů dvě otázky: 1. V poslední době se hodně mluví o rozšíření preskripce (moderních) antidiabetik u praktických lékařů.

Jak to vidíte z perspektivy své praxe vy? Podporujete tento záměr?

2. Můžete krátce zdůvodnit svůj názor?

Většina dotázaných diabetologů se k možnosti rozšíření preskripce u praktiků staví negativně – viz graf a odpovědi „Určitě ne“ (32 %), resp. „Spíše ne“ (23 %). Pozitivní názor, tedy odpovědi „Určitě ano“ a „Spíše ano“ dosáhl celkového skóre 42 %.

U druhé otázky odpovídali tázaní spontánně, tazatelem jim byly nabídnuty pomocné kategorie. Názor „Jsem proti rozšíření, protože PL nemá dostatek informací a zkušeností, aby zvládl léčbu komplikovaných pacientů,“ zastává 33 % respondentů, názor „Rozšíření preskripce považuji za správné a užitečné pro pacienty,“ 5 % a názor „V určitých případech si dovedu představit, že se může PL starat a předepisovat léky nekomplikovaným pacientům,“ 7 %. Jiný komentář svého postoje zvolilo 55 % odpovídajících

diabetologů. Uveďme některé z nich: Ze skupiny respondentů, kteří na první otázku odpověděli pozitivně (Určitě ano, Spíše ano) zazněly například tyto komentáře. „Pediatr nebo praktik je blíž, když se stane někde nějaká nehoda.“ „Pacienti chodí častěji k obvodnímu a bylo by to dřív odhaleno.“ „Diabetiků je strašně moc, tak jim to pomůže.“ „Bude víc času na naše pacienty.“ „Souhlas, ale pouze aby PL léčili diabetiky nekomplikované.“ „Aby se podělili o náklady.“ „Diabetiologické ordinace jsou přetížené, pomohlo by jim to.“ „Klidně, ať se starají.“ „Stejně se starají o diabetiky, můžou nasadit něco dříve.“ „Aby to bylo správně indikované, pak není problém.“ „Pokud by byli dostatečně edukováni a dělali pravidelné kontroly, tak ano.“ Ze skupiny těch, kteří na první otázku odpověděli negativně (Určitě ne, Spíše ne), zazněly mimo jiné tyto argumenty: „Naši praktici nenapíšou ani metformin, nedělají diagnostiku.“ „Některé typy léků nepatří do rukou PL.“ „Nemají na to prostor a čas.“ „PL spoléhá na specialisty, nedělá potřebné vyšetření.“ „Mám s tím špatné zkušenosti, nedělají kontroly.“ „Nedělají odběry, nekontrolují to, není zpětná vazba.“ „Povede to ke zhoršení práce.“ „Nebude motivace posílat diabetiky včas k diabetologovi.“ red

Žádný kecy, doktore, pište gliflozin, gliptin, metformin...

o tá z k a

Zdroj: Link-in

V poslední době se hodně mluví o rozšíření preskripce (moderních) antidiabetik u praktických lékařů. Jak to vidíte z perspektivy své praxe vy? Podporujete tento záměr?

30 %

12 % 32 %

3% 23 %

Určitě ano Spíše ano Nevím Spíše ne Určitě ne

Medicínská review 49

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

PRO Lůžková zařízení

|

M. Hollý: Reforma psychiatrie se trochu zpožďuje Jako ředitel Psychiatrické nemocnice Bohnice a současně místopředseda Psychiatrické společnosti ČLS JEP patří MUDr. Martin Hollý, MBA, do nejužšího týmu, který na ministerstvu zdravotnictví připravuje reformu psychiatrické péče. Zeptali jsme se ho na aktuální problémy české psychiatrie.

Přípravu reformy zahájilo ministerstvo v roce 2012. Tehdy také oficiálně přiznalo, že psychiatrická péče byla u nás dlouhodobě zanedbávána.

Změnila se po čtyřech letech příprav reformy situace psychiatrických pacientů k lepšímu, nebo se krize naopak prohlubuje?

Asi nedokážu jednoznačně odpovědět, jestli se krize prohlubuje nebo se něco zlepšuje. Pravda je to i to. Myslím, že trajektorie celkového vývoje by byla jiná, kdyby se existující problémy nereflektovaly. Problematiku péče o duševně nemocné v současnosti reflektují kraje, což dlouho nebylo. Projevuje se to například při tvorbě sítí. Nedávno jsem dostal informaci, že v některých krajích se otevřely nové psychiatrické ambulance. Také kompetentní úředníci vystupují mnohem poučeněji než v předchozím období, kdy se péče o duševně nemocné často zaměňovala s péčí o seniory trpící demencemi. Stavěly se domovy důchodců a na problematiku vážně duševně nemocných mladých lidí se zapomínalo.

Jak moc se reforma opožďuje?

Zpoždění proti původnímu plánu, který byl nastaven dosti ambiciózně, bych odhadoval zhruba na rok. Dokážu si představit, že by postup reformy mohl být rychlejší a že by v praxi už něco mohlo být vidět, ale budeme-li realisté, pokud se podíváme, jaké šance jsme si dávali před pěti lety, tak si myslím, že je to hodně dobrý výkon.

Přestože je atmosféra kolem reformy příznivější, nejsou na tom duševně nemocní lidé paradoxně hůř než před pěti lety?

Asi je potřeba zmínit, že jsou realizovány projekty podporované Norskými fondy. Sice to není obrovské množství peněz, ale ve všech částech republiky se pro duševně nemocné už něco konkrétního udělalo. Neziskové organizace v rámci malého grantového schématu realizovaly řadu forem uchopitelné každodenní pomoci. Současně se podařilo zlepšit podmínky a některé terapeutické programy v psychiatrických nemocnicích.

Do jaké míry se změnila celková situace?

Situace základní struktury se nezměnila. Zásadní reformní změna dosud nenastala. K tomu je potřeba říci, že reforma samozřejmě přinese svůj efekt s nějakým zpožděním. Je to věc dlouhodobého vývoje. Nepochybně je řada entuziastických lékařů, kteří přicházejí do systému a třeba přebírají některé ordinace a vytvářejí no-

MUDr. Martin Hollý

telské úrovni ještě před tím, než byla reforma centrálně uchopena. Jsem rád, že to probíhá na úrovni praktické spolupráce zcela dobrovolně.

Má Česká republika dostatek psychiatrů?

vé programy právě s tou nadějí, že se psychiatrie měnit bude. Takové zprávy přicházejí z různých koutů země, například z jižní Moravy, kde se buduje velmi kompletní program. Mnohé z toho, co je nové a pro pacienty dobré, opět souvisí se změnou nálady. Jak říkáme v duchu recovery přístupu, je to naděje, která táhne aktivitu.

Zvláště lékaři v psychiatrických léčebnách byli k možnosti nějaké zásadnější změny dosti skeptičtí. Vidíte posun v postojích mladých lékařů, kteří dnes pracují v psychiatrických nemocnicích?

Pro mladé lékaře je to často problém. Sice mohou souznít s ideou reformy, ale každodenní praxe je výrazně ovlivňuje. Jako mladý lékař mohu být identifikován s tím, že by péče měla probíhat jinak, ale pak když chci sehnat při propuštění pacienta nějakou fungující komunitní službu a vidím, že nic není, tak mě to vede ke skepsi. Každodenní praxe mladé lékaře mnohdy převálcuje a jejich naděje na změnu přístupu má jenom nějaké trvání. Není to úplně tak, že by mladá generace nezatížená rigiditou a fragmentací stávajícího systému byla nositelkou nových trendů. Myslím, že mnozí mladí lékaři zavedeným poměrům velmi rychle podlehnou nebo jimi načichnou. Na druhou stranu, a to jsem zažil několikrát, lékaři s dlouhou praxí, kteří se vyjadřovali velmi skepticky, když vidí nějakou naději, mění svůj postoj. Když vidí praktické věci, třeba že se začalo konstruktivně vyjednávat s pojišťovnami a že ministerstvo je vstřícné k reformnímu procesu, začínají mít na vývoj optimističtější pohled, což je velmi důležité, protože už většinou zastávají nějakou vedoucí pozici.

Dokážou pak narušovat imprinting mladých lékařů, kteří v koloběhu běžné nemocniční práce velmi rychle přijmou, že systém je takový, jaký je, a nemusejí vidět šanci na změnu.

Vyskytují se mezi mladými lékaři také nějací vizionáři?

Jistě ano. U nás v Bohnicích vznikla entuziastická parta lékařů, kteří se začali spontánně scházet s poskytovateli komunitních služeb. Je to obdobné tomu, co jsem začal dělat na ředi-

Psychiatrie je z hlediska personálu prů­švih.

V současnosti chybějí v terénu především dětští psychiatři. Proto je velmi důležité, aby dětská psychiatrie zůstala samostatným oborem, abychom nepřišli o nové personální kapacity.

Zvlášť v této situaci, kdy v celé republice máme šedesát ambulantních dětských psychiatrů. Dokážu si představit, že za patnáct roků, až budeme mít padesát nových lékařů, se z dětské psychiatrie udělá specializace. Přestože ve většině evropských zemí je to samostatný obor a jsou věcné důvody, aby dětská psychiatrie samostatným oborem zůstala. Vykřičník je nad tím, že průměrný věk ambulantních dětských psy­chiatrů je kolem šedesáti let.

Projevuje se nedostatek lékařů i v gerontopsychiatrii?

Gerontopsychiatrie je v menším průšvihu než dětská psychiatrie. Myslím si, že i zájem o specializaci v gerontopsychiatrii je dostatečný. Nemám to přesně zmapováno, ale budu-li stavět na individuální zkušenosti, dosti často přicházejí k nám do nemocnice na pohovory mladí lékaři, kteří říkají, že by je dlouhodobě lákalo dělat gerontopsychiatrii. Velká debata, která nás čeká, se týká toho, kde je hranice mezi gerontopsy­ chiatrií, geriatrií a sociální péčí o lidi s demencemi. Můj, možná trochu provokativní názor je, že gerontopsychiatrie dělá víc, než by dělat měla. Větší část péče by měla spadat do geriatrické nebo sociální oblasti. Přijímáme na gerontopsychiatrii pacienta, který je polymorbidní, má porouchané plíce, srdce a vedle toho má demenci. Demence ho předurčuje k tomu, aby byl hospitalizován na gerontopsychiatrii. Demenci kompenzujeme do té míry, jaká je možná, a dál pečujeme o jeho celkově rozvrácený zdravotní stav. Protože má demenci, nikam jinam ho nevezmou. Je to na diskusi. Nemyslím, že bychom mohli říci radikálně, že žádný polymorbidní pacient k nám nepatří. Máme určité know how, jak pracovat s demencí. V jednom krajním případě během měsíční hospitalizace na gerontopsychiatrii člověka diagnostikujeme, nastavíme udržovací léčbu a pak odchází do jiného zdravotnického zařízení nebo do sociálna. Nebo, a to je druhý extrém, ve většině případů u nás už zůstane.

Myslím, že extrémy nejsou dobré na jednu ani ga na druhou stranu.

50 Medicínská review AM Review 13 2016

Jan Evangelista Purkyně a Itálie Jan Evangelista Purkyně udržoval osobní i korespondenční styky s představiteli vědy téměř všech evropských zemí. Usiloval o uznání ve Francii a také ho dosáhl, udržoval pravidelné kontakty se středoevropskými univerzitami v německojazyčné oblasti, spolupracoval s lékaři i literáty polskými, ruskými, lužickosrbskými, slovinskými, chorvatskými i srbskými. O jeho mezinárodních aktivitách existuje mnoho publikací, menší pozornost byla věnována jeho vztahu k italské vědě a kultuře.

Italštinu Purkyně zvládl již jako piarista, italskou literaturu nejen četl, ale i překládal. Upoutal ho epos Osvobozený Jeruzalém básníka 16. století T. Tassa. Toto dílo Jungmannova generace hodnotila jako jedno z vrcholných děl světové literatury, autora řadila mezi klasiky, jako jsou Petrarca, Racine, Shakespeare, Goethe.

O překlad Osvobozeného Jeruzalému se pokusil J. K. Tyl, před ním berounský děkan J. A. Seydl a po nich vlastenecký kněz V. Žák.

Purkyně začal epos překládat kolem roku 1830, tedy ještě ve Vratislavi. Části svého překladu posílal k posouzení do Čech, jak se dozvídáme z dopisu Hanky Purkyňovi. V časopise Krok se roku 1833 objevila část překladu od V. Žáka a Purkyně se obrátil na Palackého, redaktora Časopisu českého muzea, aby uveřejnil XVI. zpěv jeho překladu. Současně ho požádal, aby v Praze „někdo z vás pánů mistrů“ jeho text posoudil a případně k němu přiložil „poslední ruku“. Palacký mu vyhověl a v Muzejníku uvedený zpěv opravdu vyšel. Purkyně zřejmě přeložil dílo celé, neboť v jeho pozůstalosti se nacházejí některé kapitoly – jsou nazývány zpěvy, některé ve fragmentech. Svůj překlad poslal J. S. Presslovi, který jej předal V. Špinkovi, nakladateli a majiteli tiskárny. Požádal Čelakovského, aby překlad zrevidoval, ten ale odmítl a rukopis uvízl u Špinky, po jehož smrti se ztratil.

Od Tartiniho akordu...

Dalším Italem, kterým se Purkyně zabýval jako fyziolog, byl houslista, skladatel a hudební teoretik G. Tartini. Ten žil v 18. století v Padově, někdy vycestoval k hudbymilovným aristokratům a není bez zajímavosti, že v letech 1723–1726 žil v Praze ve službách hraběte Kinského. Tartini pozoroval, že při znění dvou konsonujících vyšších tónů vzniká třetí hlubší tón, s nímž tvoří dokonalý akord. Purkyně, který se soustavně věnoval smyslovým fenoménům, zejména zraku, ale i sluchu, došel k závěru, že vnímání tohoto jevu je ryze sluchovou subjektivní záležitostí.

Píše doslova: „Nechme dva čisté diskantové hlasy v intervalu velké tercie hodnou chvíli a stále silněji zazníti. Postavme se blízko těchto hlasů, uslyšíme Tartiniho tón jako uvnitř hlavy se ozývající. Vzdalujeme-li se od zdroje zvuku, nepodaří se určit místo, odkud třetí zvuk pochází. Kdykoliv se o to pokusíme, budeme vždy k vlastnímu uchu vedeni jako k hlavnímu jeho sídlu. Z toho lze soudit, že je výhradně subjektivní.“ ... až k bratru Josefovi a jeho italské ženě

K Itálii Purkyně získal a pěstoval vztahy přímo rodinné – a to zásluhou svého mladšího bratra

Josefa. Oba vystudovali piaristické gymnázium v Mikulově. Jan po krátkém působení u piaristů jako novic Silverius řád opustil a vstoupil v Praze na lékařskou fakultu. Jeho bratr Josef získal vysokoškolské vzdělání na Stavovském technickém ústavu a později i na univerzitě v Praze. Ve studiích ho podporoval kníže Dietrichstein, který mu zajistil výhodné místo. Josef se stal se odborníkem na stavební práce silnic, mostů, železnic a urbanistická řešení. Za prací byl vyslán do Terstu, tehdy součásti rakouského státu. Tam ho okouzlila černooká italská krasavice Josefa. Sympatie byly vzájemné, a tak se v roce 1819 konala svatba. Josef na svém poslání vysoušel pobřežní bažiny u Aquileje, vyměřoval nivelizace řeky Soče. Poté byl odvolán do Lvova, kde vypracoval projekt železnice spojující město s okolím. Jeho úspěšné aktivity mu přinesly jmenování profesorem pozemního a vodního stavitelství na vídeňské polytechnice. Po sedmi letech byl znovu přeložen do Lvova jako ředitel státních drah. Jeho odpovědná a vyčerpávající práce se však podepsala na jeho duševním zdraví, upadá do depresí a není schopen pokračovat. V roce 1833 je penzionován.

Jeho choť Josefa – podle slov přátel „veselá, bystrá a dobromyslná ženuška“ – byla manželovi v nesnadných letech obětavou oporou a je její zásluhou, že udržela rodinu. Ke svému švagru Janovi měla obdiv i úctu. V literárním archivu Památníku národního písemnictví je uloženo dvaadvacet dopisů, které napsala Janovi v letech 1826–1858. V nich se svěřuje se svými radostmi i starostmi. Janova podpora, ať z Vratislavi nebo později z Prahy, byla morální i hmotná. V roce 1836 mu Josefa píše, že je jejím nejlepším přítelem, jehož dopisy jsou pro ni velkou útěchou.

Purkyňovy odpovědi na tyto italsky psané listy se bohužel nedochovaly.

uzavřela sňatek s psychiatrem K. Petrichem.

Opustila divadlo a následovala svého manžela, který se stal okresním lékařem ve Waidhofen u Ybbsu. Tam v sanatoriu pečoval o nemocného Josefa Purkyně. U manželů Petrichových pak žila i matka Niny. V ­Y bbsu svého bratra Josefa v roce 1864 navštívil Jan. Zajímavým dokladem Purkyňova vztahu k italštině jsou jeho verše Recept na dobrou báseň. Po návratu z Vratislavi do Prahy v roce 1850 se totiž bavil tím, že psal krátké básně, epigramy a „hybridky“. Tak sám nazýval formu, v níž se střídají verše české s verši v jiném jazyce – latině, němčině a italštině. Tak Purkyně zveršoval v česko-italské hybridce recept na dobře připravený salát, který je současně receptem na dobře napsanou báseň. Posuďte sami.

Doc. MUDr. Otakar Brázda, CSc.

Insacta, buon’salata poi aceto, ben’ogliata.

Aby báseň dobrá byla, právě všem se zalíbila, obecnou by měla cenu: vezmi látku oblíbenu, dej do látky vtipu soli, zaostři satirou cokoliv, pak se k tomu přileje citlivosti oleje.

Italská větev Purkyňova rodu

V uvedeném manželství se narodilo pět dětí.

Syn Jan se v Terstu oženil s Angličankou L­ ouise Wachelorovou, usadil se v Benátkách a založil italskou větev Purkyňova rodu. Jeho syn, který se narodil v Terstu, si za choť vybral Italku Normu Grilliovou. Italská linie rodu pokračovala jeho synem Oskarem, který měl dvě dcery Marii a Foscu. To jsme již ve století dvacátém.

Purkyňovský badatel profesor V. Kruta uvádí, že poslední zpráva od Oskara o této rodině pochází z února 1935.

Z dalších dětí existuje nejvíce zpráv o ­dceři ­Nině. I ta se v dopisech radí se svým slavným strýcem, který ji podpořil v životních plánech stát se herečkou. Nina po studiích získala angažmá v Josefském divadle ve Vídni. V roce 1857

J. E. Purkyně (18. 12. 1787 – 28. 7. 1869) – perokresba Maxe Švabinského. Repro: archiv autora

Medicínská review 51

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

ZPRAVODAJSKÝ DENÍK

ČLK podruhé napsala premiérovi 7. ČERVEN – Česká lékařská komora (ČLK) zve-

řejnila dokument „Krize ve zdravotnictví trvá“, s podtitulkem „Druhý otevřený dopis prezidenta ČLK předsedovi Vlády ČR“. Upozorňuje v něm, že za čtvrt roku od varování komory, že za současných podmínek již není schopna garantovat bezpečnost zdravotní péče, nebyla učiněna žádná nápravná opatření. ČLK považuje i nadále za nezbytné, aby vláda ještě v tomto volebním období řešila zvýšení výdajů na zdravotnictví, spravedlnost v úhradách, zvýšení příjmů zdravotníků, reformu vzdělávání lékařů a sester, kontrolu personálního vybavení poskytovatelů zdravotních služeb.

Cena ČLS JEP prof. S. Nevšímalové

a české dětské neurologie (na snímku Vladimíra Brady).

Biologický lék na pozitivním listu 9. ČERVEN –

Svaz zdravotních pojišťoven ČR (SZP ČR) zveřejnil nový seznam doporučených léků s výhodnou úhradou (pozitivní list).

Od 1. července mají členské pojišťovny SZP ČR nasmlouvánu sníženou cenu pro lék Benepali – je to první případ biologického přípravku na pozitivním listu zdravotních pojišťoven. Cena je dohodnutá na období šesti měsíců, tedy do konce roku 2016. Benepali se používá např. při léčbě revmatoidní artritidy, lupenky nebo Bechtěrevovy nemoci.

Bilance zdravotního pojištění – Český statistický úřad zveřejnil kvartální údaje o veřejném zdravotním pojištění.

Náklady zdravotních pojišťoven (ZP) v letošním 1. Q převýšily jejich příjmy o 400 miliónů. Příjmy se meziročně zvýšily o 5,4 % na 63,8 mld. Kč, náklady vzrostly o 2 % na 64,2 miliardy. Za růstem příjmů je hlavně zvýšení předepsaného pojistného, bez plateb za státní pojištěnce. Meziročně stouplo předepsané pojistné o 6,1 % na 47,3 mld. Kč. Z toho zaměstnavatelé odvedli 42,5 mld., OSVČ 4 mld. a téměř 730 mil. připadá na platby od osob bez zdanitelných příjmů. Od počátku roku vzrostla měsíční platby za státní pojištěnce z 845 na 870 Kč.

Z nákladů vynaložily ZP víc než 95 % na zdravotní služby (z toho 52,9 % představují náklady na ústavní služby). Na léky vydané na recepty a zdravotnické prostředky na poukazy šlo 16,9 %, za ambulantní služby specialistů to bylo 16,4 procenta.

9. ČERVEN

8. ČERVEN – Na zámku v Libochovicích, rodiš­

ti J. E. Purkyně, se konal již 58. „Purkyňův den“, pořádaný předsednictvem České lékařské společnosti J. E. Purkyně (ČLS JEP). Při této příležitosti je každoročně předáváno nejvyšší vyznamenání ČLS JEP, Cena J. E. Purkyně – z rukou předsedy společnosti prof. MUDr. Štěpána Svačiny, DrSc., ji tentokrát převzala prof.

MUDr. Soňa Nevšímalová, DrSc., nejvýznamnější osobnost české spánkové medicíny

Otevřený dopis KSL 15. ČERVEN – Koalice soukromých lékařů (KSL),

zastoupená prezidentem stomatologické komory MUDr. Pavlem Chrzem a prezidentem lékárnické komory PharmDr. Lubomírem Chudobou, napsala otevřený dopis premiérovi Mgr. Bohuslavu Sobotkovi. KSL apeluje na květnové vyjádření premiéra, že navýšení finančních prostředků v systému zdravotního pojištění by se nemělo promítnout jen do platů zdravotníků, pracujících ve státních a krajských nemocnicích.

KSL v dopise mj. uvádí: „... začínáme nabývat dojmu, jako by česká vláda zapomněla, že mimo státní a krajské nemocnice existují i jiná zdravotnická zařízení. Zejména ta, která poskytují ambulantní zdravotní a lékárenskou péči, ve většině soukromí poskytovatelé. Je přitom obecně známou skutečností, že i soukromé zdravotnictví v ČR výrazně trpí nedostatkem peněz. Obracíme se tedy na vás s otázkou, zda vaše vyjádření o rovném navýšení příjmů všem segmentům zdravotní péče pro další období stále platí. A pokud ano, zda již máte konkrétní představu, jakým způsobem bude tento slib naplněn.“

Kabinet proti eutanazii – Vláda odmítla poslanecký návrh zákona, který by ve vymezených případech umožnil eutanazii. Kabinet podle předběžného stanoviska pro zasedání měl upozornit na rozpor normy s koaliční smlouvou, v níž se ČSSD, ANO a KDU-ČSL zavázaly nepřijímat nic, co by bylo v rozporu s ochranou života od početí do přirozeného konce. O předloze normy o důstojné smrti, kterou podepsalo šest poslanců zejména z hnutí ANO v čele s prof. RNDr. Jiřím Zlatuškou, CSc., rozhodnou zákonodárci.

RED, ČTK, NEW, jh 22. ČERVEN

personální inzerce

Výběrová řízení UČITELÉ/UČITELKY, VĚDECKÝ PRACOVNÍK/PRACOVNICE Děkan Lékařské fakulty UK v Hradci Králové vypisuje výběrová řízení na místa:

n

– 2 učitele/ky Ústavu lékařské biochemie s úvazky 1,0 Požadavky: ukončené magisterské vzdělání v oboru lékařství, farmacie nebo chemie, praxe v experimentální biochemické laboratoři, vědecká a publikační aktivita, znalost AJ. Pedagogická praxe a ukončené doktorské studium v oboru či předpoklad

jeho dokončení v akademickém roce 2016/17 výhodou.

Předpokládaný nástup od 1. 9. 2016.

– 2 učitele/ky Oční kliniky s úvazky 0,2 Požadavky: absolvent magisterského studijního programu Všeobecné lékařství, absolvent doktorského studia, praxe v oboru, zájem o výuku studentů v českém i anglickém jazyce, publikační činnost, znalost AJ. Předpokládaný nástup od 1. 10. 2016.

Katedry interních oborů pro pracoviště II. interní gastroenterologické kliniky:

– učitel/ka s úvazkem 0,1 (zaměření gastroenterologie) Požadavky: absolvent magisterského studijního programu Všeobecné lékařství, absolvent doktorského studia, praxe v oboru, zájem o výuku v českém a anglickém jazyce, publikační a výzkumná činnost, znalost AJ. – vědecký/á pracovník/­ce s úvazkem 0,5 Požadavky: vysokoškolské vzdělání MUDr., PharmDr., Mgr. nebo Ing. biologického nebo biomedicínského zaměření, absolvent doktorského studia podmínkou, znalost AJ. Předpokládaný nástup dle dohody.

K přihláškám na vypsaná místa je třeba přiložit: životopis, přehled o dosavadní praxi potvrzený zaměstnavatelem, ověřený doklad o VŠ vzdělání včetně osvědčení o státní zkoušce, vědecké a vědeckopedagogické hodnosti, přehled o odborné, vědecké a výzkumné činnosti včetně činnosti publikační, souhlas v souvislosti se zákonem o ochraně osobních údajů. Platové podmínky podle Mzdového předpisu UK v Praze.

Přihlášky zasílejte do 27. 7. 2016 na sekretariát děkana Lékařské fakulty UK v Hradci Králové, Šimkova 870, poštovní přihrádka 38, 500 38 Hradec Králové.

52 Medicínská review AM Review 13 2016

personální inzerce

Volná místa Fyzioterapeut pro Psychiatrickou kliniku Všeobecná fakultní nemocnice v Praze přijme fyzioterapeuta pro Psychiatrickou kliniku.

Nástup dohodou.

Kontakt: vrchní sestra Bc. Fišarová, tel.: 224 965 339, e-mail: zuzana.fisarova@vfn.cz Kompletní znění inzerátu na: www.vfn.cz /kariéra/ n

Sekundární lékař/kA Fakultní nemocnice v Motole, V Úvalu 84, 150 06 Praha 5, přijme pro Interní kliniku 2. LF UK a FN Motol sekundárního lékaře/ku se zájmem o diabetologii a endokrinologii.

Nabízíme: plný úvazek, velmi dobré finanční ohodnocení, možnost dalšího profesního růstu, ubytování pro mimopražské, zaměstnanecké benefity.

Nástup od 1. 9. 2016.

Písemné nabídky s CV zasílejte na e-mail: interna@fnmotol.cz Info tel.: 224 434 001. n

lékař/ka s interním kmenem Kardiologie na Bulovce s. r. o., akreditované pracoviště v oboru kardiologie, nabízí 2 místa na plný pracovní úvazek pro lékaře (lékařku) s interním kmenem, k přípravě ke kardiologické atestaci.

Kontakt: e-mail: kardiologie. bulovka@hotmail.com, tel./fax: 284 840 485 nebo 266 083 035. n

sekundární lékař/lékař Nemocnice následné a rehabilitační péče v Praze 6 (3 stanice MHD od stanice Hradčanská), hledá do týmu sekundárního lékaře na celý i částečný úvazek a dále lékaře do ústavních služeb.

Vhodné i pro lékařky na rodičovské dovolené.

Nabízíme nástupní mzdu 40 000 Kč hrubého bez služeb, 5 týdnů dovolené, závodní stravování.

Při HPP nabízíme náborový příspěvek 150 000 Kč.

Nástup možný dle dohody.

n

CHYBÍ VÁM LIDI? Pro zasílání své personální inzerce využijte naši e-mailovou adresu: radkova.inzerce@ambitmedia.cz

Požadujeme: spolehlivost, pozitivní přístup, alespoň 1 rok praxe na interním oddělení, výhodou absolvování základního kmene nebo atestace v oboru. Životopis zašlete na e-mail: zdenek.moravek@nemocnicebubenec.cz, tel.: 777 253 940.

Lékař/lékařka – dětský endokrinolog Fakultní nemocnice Olomouc přijme lékaře/lékařku – dětského endokrinologa Dětské kliniky.

Požadujeme: VŠ vzdělání lékařského směru, absolvování základního pediatrického nebo interního kmene podmínkou, specializace v oboru endokrinologie a diabetologie, či dětská endokrinologie a diabetologie výhodou.

Hlavní pracovní činnosti: lékař endokrinolog, diabetolog nebo v přípravě, lékař Dětské kliniky, včetně ÚPS (ústavní pohotovostní služby).

Nabízíme: zázemí stabilní organizace, výše úvazku 1,00, nástup dle dohody, konkurenceschopné finanční ohodnocení.

Písemné přihlášky je třeba doručit na Personální úsek Fakultní nemocnice Olomouc – Martina Navrátilová, I. P. Pavlova 6, 779 00 Olomouc nebo e-mail: martina.navratilova@fnol.cz V případě dotazů kontaktujte – MUDr. Eleni Mikušková, e-mail: eleni.mikuskova@fnol.cz n

zdravotní laborant Všeobecná fakultní nemocnice v Praze přijme zdravotního laboranta pro Centrum nádorové cytogenetiky Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky.

Nástup ihned.

Kontakt: prof. Ing. Kyra Michalová, tel.: 224 962 399, e-mail: kyra.michalova@vfn.cz Celé znění inzerátu na: www.vfn.cz /kariéra/

n

přijme: ✓ lékaře se specializovanou způsobilostí na funkční místo zástupce primáře nemocnice ✓ lékaře v přípravě k atestaci ✓ absolventy se zájmem o obor psychiatrie Jako akreditované pracoviště nabízíme možnost kontinuálního vzdělávání, podmínky pro profesionální rozvoj, podporu při vzdělávání, výborné mzdové podmínky, možnost příspěvku na bydlení, příspěvek na závodní stravování.

Kontakt a bližší informace: MUDr. P. Pumpr (ředitel), tel.: 602 271 424, e-mail: petr.pumpr@pnpisek.cz, web: www.pnpisek.cz

Oberärztin/-arzt (Fachärztin/-arzt) sowie Fachärztin/-arzt und Ärztin/Arzt in Weiterbildung für Psychiatrie und Psychotherapie

Die Städtisches Klinikum Görlitz gGmbH ist das größte Krankenhaus der Schwerpunktversorgung östlich von Dresden, Gesundheitsmarktführer und größter Arbeitgeber der Region. Unser Haus verfügt über 634 stationäre und tagesklinische Behandlungsplätze in 16 Fachkliniken, 2 Instituten und 4 TochterGmbHs. Jährlich werden ca. 65.000 Patienten stationär und ambulant versorgt.

Für unsere Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie mit Vollversorgungsauftrag suchen wir eine/-n Oberärztin/-arzt (Fachärztin/-arzt für Psychiatrie und Psychotherapie) sowie eine/-n Fachärztin/-arzt für Psychiatrie und Psychotherapie und eine/-n Ärztin/Arzt in Weiterbildung für Psychiatrie und Psychotherapie.

Die Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie verfügt über 80 Betten und 20 Tagesklinikplätze sowie eine Institutsambulanz. Wir arbeiten auf hohem fachlichem Niveau und freuen uns auf eine/-n aufgeschlossene/-n und engagierte/-n Mitarbeiter/-in mit Interesse an den verschiedenen psychiatrisch-psychotherapeutischen Aspekten des Faches, Teamfähigkeit und patientenzentriertem Arbeitsstil.

Wir erwarten: + Engagement, Empathie sowie die Bereitschaft zu interdisziplinärer Zusammenarbeit + Stetiges Interesse an Fortschritten und Entwicklungen unseres Fachgebietes Wir bieten: + attraktive Vergütung nach dem Tarifvertrag + großzügige Unterstützung bei der Fort- und Weiterbildung + weitestgehende Kostenübernahme des Ausbildungsteils Psychotherapie + betriebseigenen Kindergarten sowie ein betriebliches Altersversorgungswerk + Unterstützung bei der Wohnungssuche Bei Rückfragen steht Ihnen der Chefarzt, Herr PD Dr. med. habil. Thomas Reuster, unter der Telefonnummer +49 3581/37-1801 oder per E-Mail: reuster.thomas@klinikum-goerlitz.de zur Verfügung.

Weitere Informationen über unsere Einrichtung finden Sie auf unserer Homepage www.klinikum-goerlitz.de, Informationen zur Stadt Görlitz unter www.goerlitz.de Wir freuen uns auf Ihre Bewerbung. Diese richten Sie entweder per Post oder als PDF-Datei per Mail an: bewerbungen@klinikum-goerlitz.de Städtisches Klinikum Görlitz gGmbH, Personal Girbigsdorfer Str. 1-3, D-02828 Görlitz

Akademisches Lehrkrankenhaus der TU Dresden

Web-Link:

9. ročník 2 2016

Medicínská review 53

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Nežádoucí účinky léčiv INFORMAČNÍ ZPRAVODAJ / STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV / www.sukl.cz

Nežádoucí účinky vakcín za rok 2015

tečnost, že vakcíny jsou skupinou léčivých přípravků, které se nejvíce používají. Každoročně je u nás podáno přibližně 400 000 dávek hexavakcíny a 200 000 dávek vakcíny MMR. Z pohledu tak velkého počtu dávek vakcín je počet nahlášených podezření na NÚ, jakkoli v posledních letech stoupá, stále relativně velmi malý.

V posledních letech se v ČR zjevně zvyšuje zájem o bezpečnost vakcín, odpovídá tomu stále se zvyšující počet hlášení podezření na nežádoucí účinky (NÚ) v souvislosti s jejich podáním. V roce 2015 bylo SÚKL nahlášeno celkem 1 156 takových případů, z celkového počtu 3 056 všech hlášení za r. 2015 tvoří hlášení podezření na NÚ vakcín více než jednu třetinu.

Obsah Nežádoucí účinky vakcín za rok 2015 strana 1 Vakcinace vs autismus strana 8

Systém spontánního hlášení neslouží pro přesnou statistiku toho, jaké nežádoucí účinky se po vakcinaci vyskytly. Hlavním cílem tohoto systému je detekce dosud nepopsaných (neočekávaných) NÚ, či zjištění, zda již známé NÚ jsou závažnější nebo se vyskytují výrazně častěji, než se dosud předpokládalo. Není tedy třeba hlásit všechny nežádoucí účinky. Zdravotnickým pracovníkům je zákonem uložena povinnost hlásit pouze podezření na nežádoucí účinky závažné nebo neočekávané. Neočekávané nežádoucí účinky jsou takové, které nejsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku (SPC).

Kritéria závažnosti jsou u vakcín přísnější než u ostatních léčivých přípravků a jejich výčet lze najít v již zmíněném Zpravodaji 2/2015: http://www.sukl.cz/sukl/informacni-zpravodaj-nezadouci-ucinky-leciv-5-2015. Hlášeny

Jak jsme již upozorňovali v loňském článku o NÚ vakcín (informační zpravodaj Nežádoucí účinky léčiv 2/2015, dostupný na http://www.sukl.cz/sukl/rok-2015-1), nárůst počtu hlášení podezření na NÚ vakcín však s největší pravděpodobností neznamená skutečné zvýšení výskytu NÚ, ale pouze zvýšení počtu zaslaných hlášení. Tento trend je výsledkem zvyšujícího se povědomí lékařů o významu hlášení NÚ a také vysokého zájmu veřejnosti o bezpečnost vakcín.

Důvodem, proč právě na vakcíny přichází nejvíce hlášených podezření na NÚ, je sku-

Hlášení na vakcíny – podíl ze všech hlášení

1 900 1 676

1 561 1 529

826

2011

504 2012 hlášení na vakcíny (i BCG)

1 526

522 2013

795 2014

1 156

vydává: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48, 100 41 Praha 10 e-mail: posta@sukl.cz www.sukl.cz Šéfredaktor: MUDr. Eva Jirsová

2015

hlášení na LP jiné než vakcíny

1

Nežádoucí účinky léčiv

54 Medicínská review AM Review 13 2016

by tedy měly být následující skupiny NÚ: 1. NÚ závažné neočekávané, 2. NÚ závažné očekávané a 3. NÚ nezávažné neočekávané.

Nezávažné očekávané NÚ není třeba hlásit, neboť nepřinášejí důležitou novou bezpečnostní informaci, ani nezmění poměr přínosů a rizik daného léčivého přípravku. V r. 2015 bylo přibližně 85 % hlášení podezření na NÚ vakcín vyhodnoceno jako závažné. Důvodem není skutečnost, že by vakcíny způsobovaly většinou závažné reakce, ale odpovídá to zákonnému požadavku na správné hlášení.

vedení kontaktu na lékaře či skutečnost, že se pracovníkům SÚKL, kteří lékařům telefonují kvůli potvrzení, nepodaří lékaře zastihnout.

Počet pokusů o zastihnutí lékaře je z kapacitních důvodů omezený. Nezastižení lékaře je proto častým důvodem nepotvrzení hlášení.

Veškerá hlášení, tedy i pacientská nepotvrzená lékařem, však zůstávají trvale v databázi NÚ a stávají se součástí hodnocení. Při hodnocení jsou brány do úvahy veškeré aspekty, včetně toho, kdo případ nahlásil a zda hlášení od pacienta potvrdil lékař.

přijat vyšší počet hlášení, především vakcíny zahrnuté do dětského očkovacího kalendáře.

Zdravotničtí pracovníci by měli mít na paměti, že se hlásí pouze podezření na nežádoucí účinky, nikoliv prokázaná kauzální souvislost. Neměli by proto s hlášením podezření na NÚ čekat až na výsledky specializovaných vyšetření, neboť v této době již dochází k prodlení, kdy zejména v případě velmi závažných nežádoucích účinků může být zapotřebí urgentní bezpečnostní akce. Když později dostanou výsledky vyšetření, které mohou být pro zhodnocení nežádoucího účinku významné, měli by zaslat doplňující informaci ke svému hlášení.

Některé vakcíny bývají podávány současně.

Pokud po aplikaci několika vakcín nastane u pacienta reakce, měly by jako podezřelé být označeny všechny vakcíny. Vzhledem k tomu, že vakcíny byly podány ve stejný den, není v případě celkové reakce možné odlišit, která vakcína reakci způsobila, a proto není možné u žádné z nich kauzalitu vyloučit. Kauzální vakcínu lze odlišit pouze u lokálních reakcí v místě vpichu.

V roce 2015 bylo SÚKL zasláno 418 hlášení podezření na nežádoucí účinek po aplikaci vakcín proti pertusi, diftérii, tetanu, hemofilu b, hepatitidě B a dětské obrně.

Podezření na NÚ mají hlásit lékaři, farmaceuti, zdravotní sestry a jiní zdravotničtí pracovníci nebo držitelé rozhodnutí o registraci. Možnost hlásit svá podezření na NÚ mají i pacienti. SÚKL se snaží veškerá hlášení od pacientů ověřovat u lékaře, hlášení však mohou z různých důvodů zůstat nepotvrzena. Lékař se může domnívat, že podání přípravku a reakce spolu nesouvisí, či pacienta v průběhu reakce neviděl, takže nemůže potvrdit, že k reakci došlo. Další příčinou může být neu-

V přehledu hlášených NÚ není uveden seznam všech reakcí, které byly SÚKL během r. 2015 nahlášeny. Neuvádíme zde reakce, které byly hlášeny jen ojediněle. Ze statistického pohledu nejsou tyto reakce hodnotitelné, zůstávají však uloženy v databázi nežádoucích účinků a mohou být v budoucnosti znovu přehodnoceny, pokud dojde k navýšení jejich počtu.

V tabulce 1 je uveden počet hlášených NÚ po jednotlivých typech vakcín. Nejsou zde uvedeny úplně všechny typy vakcín, používané v ČR, ale pouze vakcíny, na které byl

V následujícím popisu NÚ jednotlivých vakcín jsou rozebírány pouze častěji hlášené nežádoucí účinky. Jedno hlášení často obsahuje více nahlášených reakcí, proto počet reakcí zpravidla převyšuje počet hlášení na jednotlivé vakcíny.

Hexavalentní vakcíny

Jako podezřelá vakcína byla v 318 případech uvedena pouze hexavalentní vakcína, v 91 případech byla jako podezřelá uvedena kombinace hexavakcíny a vakcíny proti pneumokokovým onemocněním. Po podání hexavalentní vakcíny v kombinaci s dalšími vakcínami byla zaslána pouze jednotlivá hlášení. Počty hlášení na samostatně podanou hexavakcínu pravidelně převyšují počty hlášení na kombinaci hexavakcína + vakcína proti pneumokokovým infekcím. Předpokládáme, že tyto počty neodpovídají realitě, neboť proočkovanost proti pneumokokovým infekcím je vysoká a simultánní podání obou vakcín je časté. Předpokládáme, že u velké části hlášení popisujících celkovou reakci by měly být uvedeny jako podezřelé obě vakcíny, protože byly podány simultánně a kauzální souvislost s jednou vakcínou nelze při současném podání několika vakcín odlišit.

Tabulka 1. Počet hlášených NÚ po jednotlivých typech vakcín Typ vakcíny

2

Počet hlášení

Hexavalentní vakcíny (proti záškrtu, tetanu, černému kašli, dětské obrně, Hemofilu typu b a žloutence typu B)

418

Vakcíny proti pertusi, diftérii a tetanu

229

Vakcíny proti spalničkám, zarděnkám a příušnicím (včetně vakcín se složkou proti varicelle)

195

Vakcíny proti pneumokokovým infekcím

146

Vakcíny proti tetanu

41

Vakcíny proti rotavirovým infekcím

37

Vakcíny proti pertusi, diftérii, tetanu a proti dětské obrně

27

Pentavalentní vakcína (vakcíny proti záškrtu, tetanu, černému kašli, dětské obrně, Hemofilu typu b)

26

Meningokokové vakcíny

26

Vakcíny proti klíšťové encefalitidě

25

Vakcíny proti lidskému papilomaviru

23

BCG vakcíny

19

Vakcíny proti žloutenkám

16

Vakcíny proti chřipce

14

Vakcína proti pertusi, diftérii, tetanu a proti hemofilovým infekcím

14

review 55 2/ 2016 9. ročník Medicínská

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče INFORMAČNÍ ZPRAVODAJ

Samostatně podaná hexavalentní vakcína V roce 2015 bylo SÚKL zasláno celkem 318 hlášení podezření na nežádoucí účinek po samostatně podané hexavalentní vakcíně. Hlášení byla ve 141 případě zaslána zdravotnickými pracovníky, v 177 případech hlásili pacienti, z toho bylo 18 hlášení lékařsky potvrzených.

Pro lepší přehlednost jsou jednotlivé reakce po samostatně podané hexavalentní vakcíně nebo po podání kombinace hexavalentní a pneumokokové vakcíny uvedeny v tabulkách 2 a 3.

Nejčastěji hlášenými reakcemi byly zvýšená teplota a horečka (144 reakcí). To odpovídá bezpečnostnímu profilu hexavalentní vakcíny – je známo, že horečka nad 38 °C se vyskytuje po podání této vakcíny velmi často, tj. u více než 1 z 10 očkovaných. Horečka nad 39,5 °C se vyskytuje často, tj. u několika ze 100 očkovaných.

Na druhém místě co do počtu hlášení byly lokální reakce jako je zarudnutí, otok, indurace, bolest nebo zvýšená citlivost v místě vpichu, flegmóna, absces, urtika, hematom

Často bylo hlášeno narušení spánku ve smyslu neklidného spánku, obtíží s usínáním, probouzení se či nočních děsů a to v počtu 89 reakcí. Únava či její prohloubení, ospalost, hypersomnie a malátnost byly nahlášeny v počtu 27 reakcí. Známým nežádoucím účinkem hexavakcíny je neklid a podráždění, které se mohou projevovat i neklidným spánkem, a vyskytují se velmi často. Spavost patří mezi známé NÚ s méně častým výskytem.

Další relativně často hlášenou reakcí byl ekzém, a to jak jeho prvotní výskyt, tak i jeho zhoršení.

Ekzém byl po samostatně podané hexavakcíně nahlášen celkem 51krát, z toho se v 28 případech jednalo o ekzém atopický. V ostatních případech byl nahlášen ekzém blíže nespecifikovaný. Hlášení byla pouze ve 4 případech zaslána zdravotnickými pracovníky, zbylá hlášení byla zaslána pacienty, v 1 případě potvrzeno lékařem. Poruchy kůže a podkoží, jmenovitě blíže nespecifikovaná dermatitida, patří mezi známé NÚ hexavakcíny s výskytem velmi vzácným, tj. u méně než jednoho z 10 000 očkovaných.

Vznik atopického ekzému a jeho zhoršení není v SPC hexavakcíny uvedeno, je to NÚ, jehož skutečný výskyt v souvislosti s očkováním nás velmi zajímá. Vzhledem k malému počtu hlášených případů a výskytu atopického ekzému v obecné populaci nelze v současné době možný vztah k očkování zhodnotit.

Gastrointestinální obtíže byly nahlášeny v celkovém počtu 80 reakcí. Nejčastěji hlášenými reakcemi bylo nechutenství (34 reakcí), průjem (19 reakcí) a zvracení (18 reakcí). Bolest břicha či křeče v břiše, zácpa a plynatost byly hlášeny pouze ojediněle. Gastrointestinální poruchy, zejména průjem a zvracení, jsou známými nežádoucími účinky hexavakcíny s výskytem častým až velmi častým.

Respirační obtíže a infekce dýchacího ústrojí jako je rýma, kašel, zahlenění, dušnost, tachypnoe, angína, laryngitida, tracheobronchitida a pneumonie byly nahlášeny v celkovém počtu 34 reakcí. Respirační poruchy patří mezi známé NÚ, vyskytují se méně často, tj. u několika z 1 000 očkovaných (kašel, infekce horních cest dýchacích), nebo vzácně, tj. u několika z 10 000 očkovaných (bronchitida).

(často byly hlášeny v kombinaci) a reakce pláč a plačtivost. Obě skupiny reakcí byly nahlášeny v celkovém počtu 106 reakcí. Z celkového počtu nahlášených reakcí pláče či plačtivosti se ve 49 případech jednalo o pláč popsaný jako neutěšitelný či abnormální. Jak lokální reakce v místě aplikace, tak neobvyklá plačtivost patří mezi očekávané NÚ s velmi častým výskytem (tj. až u několika osob z deseti očkovaných).

Tabulka 2. Hlášené reakce po samostatně podané hexavalentní vakcíně Celkový počet hlášení

318

Počet hlášení od zdravotnických pracovníků / od pacientů

141 / 177

Častěji hlášené reakce

Počet reakcí

Zvýšená teplota a horečka

144

Lokální reakce (zarudnutí, otok, indurace, bolest nebo zvýšená citlivost v místě vpichu, flegmóna, absces, urtika, hematom)

106

Pláč a plačtivost

106 (z toho neutěšitelný pláč ve 49 případech)

Narušený spánek, neklidný spánek, nespavost, obtíže s usínáním, probouzení se, noční děsy

89

Gastrointestinální obtíže (bolest břicha, křeče v břiše, průjem, zácpa, zvracení, nechutenství, plynatost)

80

Narušení PMV* vč. narušení vývoje řeči

66

Ezém (vznik ekzému či jeho zhoršení)

51 (z toho ve 28 příp,adech šlo o ekzém atopický)

Neklid, agitovanost

36

Nervozita, mrzutost, podrážděnost

35

Rýma, kašel, angína, zahlenění, laryngitida, tracheobronchitida, bronchitida, pneumonie, dušnost, tachypnoe

34

Apatie

33

Únava, prohloubení únavy a ospalost, hypersomnie, malátnost

27

Vyrážka

18

Křeč

12

Hypotonie

11

Apnoe

9

*PMV – psychomotorický vývoj

3

Nežádoucí účinky léčiv

56 Medicínská review AM Review 13 2016

Nejčastěji hlášeným neurologickým nežádoucím účinkem bylo stejně jako v roce 2014 narušení psychomotorického vývoje vč. narušení řeči, které bylo nahlášeno v 66 případech. Hlášení byla ve 38 případech zaslána zdravotnickými pracovníky, ve 28 případech hlášení zaslali pacienti.

3 pacientská hlášení byla potvrzena lékařem.

V průběhu loňského a letošního roku probíhalo na základě hlášených NÚ z ČR celoevropské přehodnocení tohoto nežádoucího účinku jako bezpečnostního signálu. Podle dostupných údajů nelze nyní signál potvrdit ani vyloučit, protože celkový počet případů je omezený ve vztahu k množství podaných dávek vakcíny a v mnoha případech nejsou dostupná data kvalitní a úplná. Z toho důvodu nelze v současné době uzavřít, zda poruchy psychomotorického vývoje mohou souviset s podáním hexavakcíny, tento možný nežádoucí účinek však bude nadále pečlivě monitorován.

Další častěji hlášenou neurologickou reakcí byla apatie (33 reakcí), 21 reakcí bylo potvrzeno lékařem, 12 reakcí bylo nahlášeno pacienty bez potvrzení lékaře. Apatie nepatří mezi popsané NÚ v SPC hexavakcíny, v hlášeních byla nejčastěji uváděna spolu s nespavostí a poruchami psychomotorického vývoje. Křeč byla nahlášena celkem 12krát, z toho 8krát se jednalo o generalizované křeče. Ve 4 případech šlo o křeče febrilní a ve 4 případech o křeče bez teploty. 6 hlášení bylo potvrzeno lékařem a 2 hlášení byla nahlášena pacienty bez lékařského potvrzení.

Křeče (s horečkou nebo bez horečky) jsou očekávaným NÚ hexavakcíny s výskytem velmi vzácným.

Hypotonie byla nahlášena celkem 11krát, z toho 10 reakcí bylo lékařsky potvrzených a 1 reakce byla nahlášena pacientem bez lékařského potvrzení. Hypotonické reakce nebo hypotonicko-hyporesponzivní epizody jsou očekávané NÚ s velmi vzácným výskytem. Častěji hlášené psychiatrické reakce byly neklid a agitovanost v počtu 36 reakcí, dalšími hlášenými psychiatrickými reakcemi byly nervozita, mrzutost a podrážděnost v počtu 35 reakcí. Psychiatrické poruchy patří mezi očekávané NÚ, vyskytují se velmi často (podrážděnost, neklid) nebo často (nervozita).

Apnoe byla nahlášena celkem 9krát, 6 hlášení bylo potvrzeno lékařem a 3 hlášení byla nahlášena pacienty bez lékařského potvrzení.

Ve 3 případech došlo k apnoi v průběhu afektivního záchvatu, v 1 případě měl pacient v anamnéze apnoe z nezralosti. Apnoe je očekávaný NÚ, vyskytuje se vzácně u velmi předčasně narozených dětí s respirační nezralostí.

Hexavalentní vakcína podaná současně s pneumokokovou vakcínou V roce 2015 bylo SÚKL zasláno celkem 91 hlášení podezření na nežádoucí účinek po podání kombinace hexavalentní vakcína + vakcína proti pneumokokovým infekcím. Hlášení byla v 51 případech zaslána zdravotnickými pracovníky, ve 40 případech hlásili pacienti, z toho byla 2 hlášení lékařsky potvrzená.

Nejčastěji hlášenými reakcemi byly zvýšená teplota a horečka v počtu 48 reakcí, na druhém místě jsou reakce pláč a plačtivost s po-

čtem 32 reakcí. V 17 případech se jednalo o pláč neutěšitelný či abnormální.

Dalšími často hlášenými reakcemi jsou poruchy spánku ve smyslu neklidného či problematického spánku, nespavosti, obtíží s usínáním a nočních děsů v celkovém počtu 25 reakcí. Z psychiatrických nežádoucích účinků byly dále hlášeny následující reakce: neklid v počtu 11 reakcí a nervozita, dráždivost, mrzutost v celkovém počtu 10 reakcí.

Nejčastěji hlášeným neurologickým nežádoucím účinkem bylo stejně jako po podání samotné hexavakcíny narušení psychomotorického vývoje vč. narušení řeči, které bylo nahlášeno ve 20 případech. Z toho 12 hlášení zaslali zdravotničtí pracovníci a 8 hlášení zaslali pacienti. 1 pacientské hlášení bylo potvrzeno lékařem.

Další častěji hlášenou neurologickou reakcí byla hypotonie a hypotonicko-hyporesponzivní epizoda (8 reakcí). Hypotonicko-hyporesponzivní epizoda je známý nežádoucí účinek, který se může vyskytnout po hexavakcíně i po vakcínách proti pneumokokovým infekcím (po těch se vyskytuje vzácně, tj. u méně než 1 pacienta z 1 000).

Lokální reakce byly hlášeny v celkovém počtu 19 reakcí.

Z gastrointestinálních obtíží bylo nejčastěji hlášenou reakcí zvracení (6 reakcí) a nechutenství (4 reakce). Bolest břicha a průjem byly hlášeny pouze ojediněle.

Z kožních nežádoucích účinků byl nejčastěji hlášenou reakcí ekzém, a to jak jeho objevení

Tabulka 3. Hlášené reakce po podání kombinace hexavalentní vakcína + vakcína proti pneumokokovým infekcím Celkový počet hlášení Počet hlášení od zdravotnických pracovníků / od pacientů Častěji hlášené reakce Zvýšená teplota a horečka Pláč a plačtivost

51 / 40 Počet reakcí 48 32 (z toho neutěšitelný pláč v 17 případech)

Porucha spánku, neklidný, problematický, špatný, narušený spánek, nespavost, obtíže s usínáním, noční děsy

25

Narušený psychomotorický vývoj vč. narušení vývoje řeči

20

Lokální reakce (zarudnutí, otok, indurace, bolest v místě vpichu, absces, hematom)

19

Gastrointestinální obtíže (bolest břicha, průjem, zvracení, nechutenství)

15

Ekzém (vznik ekzému či jeho zhoršení)

4

91

13 (z toho atopický ekzém v 7 případech)

Neklid

11

Nervozita, mrzutost, podrážděnost, dráždivá nálada, zvýšená dráždivost

10

Hypotonie a hypotonicko-hyporesponzivní epizoda

8

Apnoe

4

review 57 2/ 2016 9. ročník Medicínská

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče INFORMAČNÍ ZPRAVODAJ

se, tak i jeho zhoršení. Atopický ekzém byl nahlášen v 7 případech. V ostatních případech byl nahlášen ekzém blíže nespecifikovaný.

4 hlášení byla zaslána zdravotnickými pracovníky, 9 hlášení zaslali pacienti.

šenými reakce byly zvýšená teplota a horečka, které byly nahlášeny celkem 21krát.

Vakcíny proti pneumokokovým infekcím

Mezi neurologickými nežádoucími účinky bylo nahlášeno několik případů narušení psychomotorického vývoje. Těchto případů bylo celkem 6, z toho byla 4 hlášení zaslána zdravotnickými pracovníky a 2 hlášení byla zaslána pacienty bez potvrzení lékařem. Pláč a plačtivost byly nahlášeny v počtu 6 reakcí, z toho šlo 2krát o pláč neutěšitelný či abnormální.

V roce 2015 bylo SÚKL nahlášeno 146 podezření na nežádoucí účinek po aplikaci vakcín proti pneumokokovým infekcím. Hlášení byla zaslána zdravotnickými pracovníky v 87 případech, v 59 případech byla nahlášena pacienty, z nich byla 2 hlášení ověřena lékařem.

Po samostatně podané vakcíně proti pneumokokovým infekcím bylo v roce 2015 SÚKL nahlášeno 49 hlášení. Hlášení byla zaslána zdravotnickými pracovníky ve 33 případech, v 16 případech byla nahlášena pacienty.

V tabulce 4 jsou uvedeny jen reakce, které byly nahlášeny po očkování samotnou vakcínou proti pneumokokovým infekcím. Reakce, které byly nahlášeny po aplikaci kombinace vakcíny proti pneumokokům a hexavakcíny, jsou popsány výše u hlášení na hexavalentní vakcíny.

Nejčastěji hlášenými reakcemi byly lokální reakce, jako je zarudnutí, otok, indurace, bolest, teplo a uzlík v místě vpichu, flegmóna, pruritus v celkovém počtu 26 reakcí. Dalšími častěji hlá-

Nejčastěji hlášenými reakcemi byly lokální reakce, jako je zarudnutí, otok vč. rozsáhlého otoku končetiny, indurace, infiltrace, bolest, svědění a teplo v místě vpichu, flegmóna, absces, puchýřky, pustula a to v celkovém počtu 416 reakcí. Reakce byly hlášeny často v kombinaci. Lokální reakce jsou u tohoto typu vakcíny hlášeny každoročně nejčastěji.

Jejich vznik je připisován opakovanému podání acelulární pertusové složky.

Z gastrointestinálních obtíží bylo hlášeno odmítání potravy či nechutenství (4 reakce), zvracení (3 reakce) a průjem (2 reakce).

Dalšími častěji hlášenými reakcemi byly zvýšená teplota a horečka, které byly hlášeny v celkovém počtu 41 reakcí. Gastrointestinální obtíže byly nahlášeny celkem 11krát.

Jednotlivé hlášené reakce byly nevolnost, zvracení, průjem a bolest břicha.

Po aplikaci samostatně podaných vakcín proti pneumokokovým infekcím se vyskytly převážně očekávané nežádoucí účinky, které již byly popsány v SPC a odpovídají bezpečnostnímu profilu tohoto typu vakcín. Pouze narušení PMV je reakcí neočekávanou, jeho výskyt je však ojedinělý.

Většina hlášených nežádoucích účinků je očekávaná a uvedená v SPC jednotlivých přípravků.

Vakcíny proti spalničkám, zarděnkám a příušnicím (včetně vakcín se složkou proti varicelle)

Vakcíny proti pertusi, diftérii a tetanu V roce 2015 bylo SÚKL nahlášeno 229 podezření na nežádoucí účinek po aplikaci vakcín proti pertusi, diftérii a tetanu. Hlášení byla zaslána zdravotnickými pracovníky v 209 případech, v 20 případech byla nahlášena pacienty, z nich byla 4 hlášení ověřena lékařem.

V roce 2015 bylo SÚKL nahlášeno 195 podezření na nežádoucí účinek po aplikaci vakcín proti spalničkám, zarděnkám a příušnicím (MMR vakcíny). Hlášení byla zaslána zdravotnickými pracovníky ve 125 případech, v 70 případech byla nahlášena pacienty, z nich 12 hlášení bylo ověřených lékařem.

Tabulka 4. Hlášené reakce po podání samotné vakcíny proti pneumokokovým infekcím Celkový počet hlášení (vakcína podána samostatně i v kombinaci)

146

Počet hlášení po samostatně podané vakcíně

49

Počet hlášení od zdravotnických pracovníků / od pacientů Častěji hlášené reakce

33 / 16 Počet reakcí

Lokální reakce (otok, zarudnutí, flegmóna, pruritus, zanícení, rezistence, zduření, teplo, bolest a uzlík v místě aplikace)

26

Zvýšená teplota a horečka

21

Gastrointestinální obtíže (odmítání potravy, ztráta chuti k jídlu, průjem, zvracení)

9

Narušený psychomotorický vývoj vč. narušení vývoje řeči

6

Pláč a plačtivost

6 (z toho neutěšitelný pláč ve 2 případech)

Tabulka 5. Hlášené reakce po podání vakcíny proti pertusi, diftérii a tetanu Celkový počet hlášení Počet hlášení od zdravotnických pracovníků / od pacientů Častěji hlášené reakce Lokální reakce (zarudnutí, otok vč. rozsáhlého otoku končetiny, indurace, infiltrace, bolest, svědění a teplo v místě vpichu, flegmóna, absces, puchýřky, pustula)

229 209 / 20 Počet reakcí 416

Zvýšená teplota a horečka

41

Gastrointestinální obtíže (nevolnost, zvracení, průjem, bolest břicha)

11

5

Nežádoucí účinky léčiv

58 Medicínská review AM Review 13 2016

Nejčastěji hlášenými reakcemi byly zvýšená teplota a horečka, které byly nahlášeny v počtu 85 reakcí.

Druhou nejčastěji hlášenou reakcí bylo selhání vakcíny a vznik příušnic. Příušnice byly nahlášeny celkem ve 46 případech. Selhání vakcíny a vznik planých neštovic a spalniček bylo nahlášeno v menším počtu případů, plané neštovice byly nahlášeny v 13 případech a spalničky v 11 případech. Je známo, že účinnost žádné vakcíny není 100% a u některých osob po očkování nemusí dojít ke vzniku imunitní odpovědi.

Pláč a plačtivost byly nahlášeny celkem 22krát, z toho byl pláč neutěšitelný či abnormální nahlášený celkem v 9 případech.

Nejčastěji hlášeným neurologickým nežádoucím účinkem byl narušený psychomotorický vývoj vč. narušeného vývoje řeči, který byl nahlášen v 18 případech, z toho zdravotničtí pracovníci zaslali 5 hlášení a pacienti 13 hlášení. Jedno pacientské hlášení bylo potvrzeno lékařem. Narušení psychomotorického vývoje není očekávanou reakcí, vzhledem k počtu hlášení a jejich kvalitě se nejedná o nový bezpečnostní signál. Reakce však bude nadále monitorována.

Nervozita, mrzutost a podrážděnost byly nahlášeny celkem 11krát, narušený spánek vč. nočních děsů 10krát. Poměrně často byly hlášeny gastrointestinální obtíže jako je zvracení (9 reakcí), nechutenství (8 reakcí), průjem (9 reakcí), bolest břicha (4 reakce). Ostatní gastrointestinální reakce byly hlášeny pouze ojediněle.

Z kožních reakcí byl často hlášen exantém a to v celkovém počtu 43 reakcí, ekzém byl hlášen v celkovém počtu 10 reakcí. Z celkového počtu reakcí byl ekzém 1krát potvrzen lékařem a 9krát byl nahlášen pacienty bez lékařského potvrzení. V 7 případech byl ekzém specifikován jako ekzém atopický.

Po aplikaci vakcíny proti rotavirovým infekcím byly hlášeny převážně očekávané nežádoucí účinky, které jsou již popsány v SPC a odpovídají bezpečnostnímu profilu vakcíny.

Trombocytopenie či idiopatická trombocytopenická purpura byly nahlášeny v počtu 5 reakcí, z toho 4 byly potvrzeny lékařem a 1 byla nahlášena pacientem bez lékařského potvrzení.

V roce 2015 bylo SÚKL nahlášeno 26 podezření na nežádoucí účinek po aplikaci pentavalentní vakcíny. Hlášení byla zaslána zdravotnickými pracovníky v 5 případech, v 21 případech byla nahlášena pacienty, z nich byla 2 hlášení ověřena lékařem.

Po aplikaci vakcíny proti spalničkám, zarděnkám a příušnicím byly hlášeny převážně očekávané nežádoucí účinky, které již byly popsány v SPC a odpovídají bezpečnostnímu profilu vakcín. Pouze narušení PMV je reakcí neočekávanou, ale vzhledem k nízké frekvenci hlášení a kvalitě dat nejde o vznik nového bezpečnostního signálu.

Vakcíny proti rotavirovým infekcím V roce 2015 bylo SÚKL nahlášeno 37 podezření na nežádoucí účinek po aplikaci vakcín proti rotavirovým infekcím. Hlášení byla zaslána zdravotnickými pracovníky v 31 případech, v 6 případech byla nahlášena pacienty, z nich byla 2 hlášení ověřena lékařem.

Nejčastěji nahlášeným nežádoucím účinkem bylo selhání vakcinace, a to ve 13 případech.

Dalšími častěji hlášenými reakcemi byly zvýšená teplota a horečka (8 reakcí) a gastrointenstinální obtíže jako je bolest břicha (4 reakce), zvracení (3 reakce) a průjem (5 reakcí).

Pentavalentní vakcína

Nejčastěji hlášené byly lokální reakce jako zarudnutí, otok, indurace, bolest a zvýšená teplota v místě aplikace, a to v celkovém počtu 18 reakcí. Dalšími častěji hlášenými reakcemi byly zvýšená teplota a horečka (13 reakcí), pláč a plačtivost (11 reakcí), z toho se v 5 případech jednalo o pláč neutěšitelný či abnormální.

Z psychiatrických reakcí byly častěji hlášeny reakce neklid, podrážděnost, mrzutost, nervozita v celkovém počtu 11 reakcí.

Po aplikaci pentavalentní vakcíny byly hlášeny převážně očekávané nežádoucí účinky, které jsou již popsány v SPC a odpovídají bezpečnostnímu profilu vakcíny.

Vakcína proti pertusi, diftérii, tetanu a proti hemofilovým infekcím V roce 2015 bylo SÚKL nahlášeno 14 podezření na nežádoucí účinek po aplikaci vakcíny

Tabulka 6. Hlášené reakce po podání vakcíny proti spalničkám, zarděnkám a příušnicím (včetně vakcín se složkou proti varicelle) Celkový počet hlášení Počet hlášení od zdravotnických pracovníků / od pacientů Častěji hlášené reakce

125 / 70 Počet reakcí

Zvýšená teplota a horečka

85

Selhání vakcinace – parotitis epidemica

46

Exantém

43

Gastrointestinální obtíže (nechutenství, dysfagie, plynatost, zvracení, průjem, zácpa, bolest břicha, akutní gastroenteritida)

38

Pláč a plačtivost

22 (z toho neutěšitelný pláč v 9 případech)

Narušený psychomotorický vývoj vč. narušení vývoje řeči

18

Selhání vakcinace – varicella

13

Selhání vakcinace – spalničky

11

Nervozita, mrzutost, podrážděnost

11

Narušený spánek, neklidný spánek, noční probouzení, obtíže s usínáním, noční děsy

10

Ekzém

10

Idiopatická trombocytopenická purpura a trombocytopenie

6

195

5

review 59 2/ 2016 9. ročník Medicínská

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče INFORMAČNÍ ZPRAVODAJ

proti pertusi, diftérii, tetanu a hemofilovým infekcím. Hlášení byla zaslána zdravotnickými pracovníky ve 4 případech, v 10 případech byla nahlášena pacienty, z nich bylo 1 hlášení ověřeno lékařem.

Mezi častěji hlášenými reakcemi byly zvýšená teplota a horečka (12 reakcí), lokální reakce jako zarudnutí, edém indurace, bolest v místě vakcinace (5 reakcí) a respirační obtíže a infekce (rýma, kašel, zahlenění, zánět HCD, pneumonie) v celkovém počtu 8 reakcí.

Hlášené nežádoucí účinky byly v převážné většině nežádoucí účinky očekávané, které jsou již popsányv SPC a odpovídají bezpečnostnímu profilu vakcíny.

Vakcíny proti pertusi, diftérii, tetanu a proti dětské obrně V roce 2015 bylo SÚKL nahlášeno 27 podezření na nežádoucí účinek po aplikaci vakcíny proti pertusi, diftérii, tetanu a proti dětské obrně. Hlášení byla zaslána zdravotnickými pracovníky ve 26 případech, 1 hlášení bylo nahlášeno pacientem bez lékařského ověření.

Nejčastěji hlášenými reakcemi byly lokální reakce jako zarudnutí, otok, bolestivost v místě vakcinace, a to v celkovém počtu 32 reakcí.

Horečka a zimnice byly nahlášeny v počtu 7 reakcí, gastrointestinální obtíže (nevolnost a zvracení) v počtu 6 reakcí a únava a ospalost také v počtu 6 reakcí.

Hlášené reakce patří v převážné většině mezi očekávané nežádoucí účinky, které jsou již popsány v SPC a odpovídají bezpečnostnímu profilu vakcíny.

Vakcíny proti meningokokovým infekcím V roce 2015 bylo SÚKL nahlášeno 26 podezření na nežádoucí účinek po aplikaci vakcíny proti meningokokovým infekcím. Hlášení

byla zaslána zdravotnickými pracovníky ve 22 případech, ve 4 případech byla hlášení zaslána pacientem bez lékařského ověření.

vertigo bylo hlášeno v počtu 5 reakcí, zvýšená teplota, horečka a zimnice byly nahlášeny v celkovém počtu 5 reakcí.

Vakcína proti meningokokům skupiny B

Hlášené reakce patří převážně mezi očekávané nežádoucí účinky, které jsou již popsány v SPC a odpovídají bezpečnostnímu profilu uvedeného typu vakcín.

Po aplikaci vakcíny proti meningokokům skupiny B bylo nahlášeno celkem 15 hlášení, nejčastěji hlášené byly lokální reakce jako bolest v místě podání, zarudnutí, otok, indurace, puchýř, a to v počtu 23 reakcí. Dalšími častěji hlášenými reakcemi byly zvýšená teplota a horečka, které byly hlášeny v počtu 6 reakcí.

Gastrointestinální obtíže jako nechuť k jídlu, zvracení a průjem byly hlášeny v celkovém počtu 6 reakcí.

Vakcíny proti meningokokům skupin A, C, W-135 a Y Po aplikaci vakcín proti meningokokům skupin A, C, W-135 a Y bylo nahlášeno celkem 11 hlášení, nejčastěji hlášené byly lokální reakce typu zarudnutí, otok, indurace a bolest v místě vakcinace v počtu 14 reakcí. Dalšími častěji hlášenými reakcemi byly zvýšená teplota a horečka, které byly hlášeny v počtu 6 reakcí.

Hlášené reakce patří převážně mezi očekávané nežádoucí účinky, které jsou již popsány v SPC a odpovídají bezpečnostnímu profilu uvedeného typu vakcín.

Vakcíny proti klíšťové encefalitidě V roce 2015 bylo SÚKL nahlášeno 25 podezření na nežádoucí účinek po aplikaci vakcíny proti klíšťové encefalitidě. Nejčastěji hlášené byly lokální reakce jako zarudnutí, bolest a teplo v místě vakcinace, indurace, omezení kloubní hybnosti v místě vakcinace, a to v počtu 16 reakcí. Dalšími častěji hlášenými reakcemi byly gastrointestinální obtíže jako nevolnost, zvracení, nechuť k jídlu a bolest břicha, které byly nahlášeny v počtu 14 reakcí.

Bolest hlavy byla nahlášena v počtu 6 reakcí,

Vakcíny proti lidskému papilomaviru V roce 2015 bylo SÚKL nahlášeno 23 podezření na nežádoucí účinek po aplikaci vakcíny proti lidskému papilomaviru. Nejčastěji bylo nahlášeno podezření na selhání vakcinace, které bylo nahlášeno v 10 případech. V hlášeních bohužel chybí uvedení kompletní informace jako je např. počet dávek či stanovení sérotypu, aby bylo možné selhání vakcíny jednoznačně potvrdit či vyloučit. Lokální reakce jako je zarudnutí, otok, bolest v místě vakcinace byly nahlášeny v celkovém počtu 7 reakcí.

Jak již bylo uvedeno výše u vakcín proti spalničkám, zarděnkám a příušnicím, účinnost žádné vakcíny není 100% a u některých osob po očkování nemusí dojít ke vzniku imunitní odpovědi. Ostatní hlášené reakce patří převážně mezi očekávané nežádoucí účinky, které jsou již popsány v SPC a odpovídají bezpečnostnímu profilu uvedeného typu vakcín.

Vakcíny proti tetanu V roce 2015 bylo SÚKL nahlášeno 41 podezření na nežádoucí účinek po aplikaci vakcíny proti tetanu. Nejčastěji hlášené byly lokální reakce jako bolest a teplo v místě vakcinace, zarudnutí, otok, indurace, absces v celkovém počtu 60 reakcí. Zvýšená teplota, horečka a zimnice byly hlášeny v celkovém počtu 8 reakcí.

Hlášené reakce patří převážně mezi očekávané nežádoucí účinky, které jsou již popsány v SPC a odpovídají bezpečnostnímu profilu uvedeného typu vakcín.

Tabulka 7. Hlášené reakce po podání pentavalentní vakcíny Celkový počet hlášení Počet hlášení od zdravotnických pracovníků / od pacientů Častěji hlášené reakce

26 5 / 21 Počet reakcí

Lokální reakce (zarudnutí, indurace, otok, bolest a zvýšená teplota v místě vakcinace)

18

Zvýšená teplota a horečka

13

Gastrointestinální obtíže (bolest břicha, nechutenství, zvracení, průjem, zácpa

13

Pláč a plačtivost Neklid, podrážděnost, mrzutost, nervozita

11 (z toho neutěšitelný pláč v 5 případech) 11

7

Nežádoucí účinky léčiv

60 Medicínská review AM Review 13 2016

Vakcíny proti chřipce V roce 2015 bylo SÚKL nahlášeno 14 podezření na nežádoucí účinek po aplikaci vakcíny proti chřipce. Nejčastěji byla hlášena zvýšená teplota, horečka a zimnice v celkovém počtu 5 reakcí.

Hlášené reakce patří převážně mezi očekávané nežádoucí účinky, které jsou již popsány v SPC a odpovídají bezpečnostnímu profilu uvedeného typu vakcín.

Závěr Naprostá většina reakcí, které byly za rok 2015 nahlášeny, byly reakce očekávané, které jsou již popsány v SPC. Celkový počet hlášení je relativně velmi malý vzhledem k počtu dávek vakcín, podaných za tento rok.

Je třeba mít na paměti, že hlášení jsou pouhým podezřením na nežádoucí účinek, nikoli prokázaným nežádoucím účinkem. Kauzální souvislost není hlásitelem stanovována a ve výčtu reakcí není zohledňována. Z výčtu reakcí proto nelze činit jakékoliv závěry o kauzalitě a následně o bezpečnosti vakcín. To je možné až po podrobném zhodnocení.

U známých nežádoucích účinků, kde již byla mezi přípravky a reakcemi kauzalita prokázána, je pravděpodobné, že se jedná o nežádoucí účinek vakcíny. U nových dosud neočekávaných reakcí, které jsou hlášeny pouze v malém počtu, hlášení často neobsahují dostatečné množství informací pro zhodnocení a není znám mechanismus vzniku reakce, není možné stanovit závěr o kauzalitě. Taková hlášení je nutné nadále sledovat a sbírat další informace, které mohou v budoucnu napomoci objasnění kauzality.

Na základě hlášení podezření na NÚ, která jsme přijali za r. 2015, sledujeme v současné době jako podezření na možný nový signál riziko poruchy psychomotorického vývoje ve vztahu k očkování (zejména po hexavakcíně), riziko apatie a vznik nebo zhoršení atopického ekzému. O vztahu těchto reakcí k očkování nelze v současné době udělat žádný závěr. Další dobře dokumentovaná hlášení podezření na tyto reakce mají pro naše hodnocení klíčový význam. Jak je však již uvedeno výše, sledování podezření na dosud neočekávané NÚ neznamená, že je prokázána jakákoliv kauzální souvislost s vakcínami či že tato souvislost skutečně bude prokázána.

Jde o běžnou praxi ve farmakovigilančním hodnocení, která se provádí u všech léčivých přípravků, zdaleka ne každé sledování vede k odhalení kauzálního vztahu mezi podaným léčivým přípravkem a potížemi pacienta.

Vakcinace vs. autismus Každoročně je SÚKL v několika případech nahlášen vznik autismu jako nežádoucí účinek po aplikaci vakcíny proti spalničkám, zarděnkám a příušnicím (MMR vakcína). V roce 2015 jsme takových hlášení přijali celkem 6.

Autismus patří mezi neurovývojová onemocnění, jde o starší označení celé skupiny poruch, pro které se používá termín pervazivní vývojové poruchy nebo poruchy autistického spektra (ASD). Jeho přesná příčina není známa, předpokládá se multifaktoriální vznik.

Tyto poruchy jsou charakterizovány poruchou vztahu k okolí, světu a lidem. Klinicky se projevují deficity v sociálním chování, nedostatky v komunikaci, a to jak verbální, tak neverbální, a omezeným a repetitivním chováním a zájmy.

Osoby s autismem nejsou schopny vstřícných mimických projevů, vyhýbají se očnímu kontaktu, mají poruchu v sociální komunikaci.

Komorbiditami bývají poruchy pozornosti, obsedantně kompulzivní porucha, epilepsie či mentální retardace.

V roce 1998 dr. Andrew Wakefield publikoval v časopisu Lancet studii 12 dětí, u kterých po očkování vakcínou proti spalničkám, zarděnkám a příušnicím došlo ke ztrátě dovedností, které měly před onemocněním, včetně komunikace, a současně se u nich objevil průjem a bolest břicha. Histologie u 11 z nich potvrdila chronický střevní zánět, u 9 sledovaných dětí byl diagnostikován autismus. Po několika letech byl odhalen finanční střet zájmů Andrewa Wakefielda a padělání výsledků studie. Časopis Lancet následně anuloval původní publikaci studie. I přesto však závěry této studie vyvolaly obavy z očkování MMR vakcínou, vedly ke snížení proočkovanosti a následně

8

ke vzrůstu počtu onemocnění spalničkami a příušnicemi.

Přestože od doby studie dr. Wakefielda byly uveřejněny další studie a analýzy, které žádnou spojitost mezi očkováním a vznikem autismu nepotvrdily, obavy z této možné spojitosti ve společnosti stále přetrvávají. Kromě podezření, které na vakcíny padlo v důsledku Wakefieldovy studie, je důvodem přetrvávajícího podezření i časová souvislost mezi podáním MMR vakcíny a prvními projevy autismu, které rodič postiženého dítěte zaznamená.

Je nutno poznamenat, že časová souvislost je pouze jednou z podmínek kauzální souvislosti, sama o sobě automaticky prokázanou kauzální souvislost neznamená. Příčinou pozorované časové souvislosti je s největší pravděpodobností skutečnost, že vakcinace proti spalničkám, zarděnkám a příušnicím je podávána právě ve věku, ve kterém se často projevují první příznaky autismu.

Naposledy vztah mezi očkováním MMR vakcínou a vznikem autismu vyloučila velká studie provedená v USA, která byla publikována v roce 2015 v časopisu JAMA. Jednalo se o retrospektivní kohortovou studii, která sledovala děti mezi lety 2001–2012 od jejich narození do 5 let věku. Děti, které byly očkovány 1 nebo 2 dávkami MMR vakcíny byly porovnávány s těmi, které nedostaly žádnou dávku.

Ve studii bylo zahrnuto 95 727 dětí se starším sourozencem, z nichž celkem 1 929 dětí (2,01 %) mělo sourozence s diagnózou ASD, tedy vyšší riziko rozvoje ASD. Z celkového počtu byla u 994 dětí (1,04 %) diagnostikována porucha autistického spektra, z nich mělo 134 dětí sourozence s diagnózou ASD.

Ve studii bylo hodnoceno riziko vzniku autismu ve 2 a v 5 letech u dětí neočkovaných, očkovaných 1 a 2 dávkami MMR vakcíny s přihlédnutím k tomu, zda tyto děti měly zdravého sourozence či sourozence s ASD. U dětí se starším sourozencem s ASD bylo relativní riziko rozvoje ASD u očkovaných 1 dávkou MMR vakcíny oproti neočkovaným ve 2 letech 0.76 (95% CI, 0.48–1.22; P = .25), u očkovaných 2 dávkami oproti neočkovaným v 5 letech 0.56 (95% CI, 0.30–1.04; P = .07).

U dětí bez postiženého sourozence bylo relativní riziko rozvoje ASD u očkovaných 1 dávkou MMR vakcíny oproti neočkovaným ve 2 letech 0.91 (95% CI, 0.68–1.20; P = .50), u očkovaných 2 dávkami oproti neočkovaným v 5 letech 1.09 (95% CI, 0.76–1.54; P = .65).

Výsledky nenaznačují žádnou souvislost mezi očkováním MMR vakcínou a vznikem poruchy autistického spektra bez ohledu na to, zda sourozenec sledovaného dítěte měl poruchu autistického spektra. Jedná se o studii autismu, do které byl zahrnut zatím největší počet dětí a svou robustností velmi významně podporuje dosavadní výsledky, že vznik poruch autistického spektra žádným způsobem nesouvisí s předchozí vakcinací, a to ani u dětí, které mají vyšší riziko vzniku ASD (zde sourozence s touto poruchou).

Literatura: http://www.pediatriepropraxi.cz/pdfs/ ped/2008/02/03.pdf Anjali A et al. Autism Occurence by MMR Vaccine Status Among US Children With Older Siblings With and Without Autism. JAMA 2015; 313(15):1534–1540. http://jama.jamanetwork. com/article.aspx?articleid=2275444

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

23

www.hypokramed.cz

Medicínská review 61

62 Medicínská review AM Review 13 2016