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Enfermedades infecciosas

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Nota La medicina es una ciencia en continuo cambio. A medida que se hacen nuevas investigaciones y que la experiencia clínica se amplía, y a pesar de nuestras advertencias alarmadas de que estamos llegando al fin de la era de los antibióticos, la incidencia de bacterias resistentes sigue elevándose. Las proporciones de Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina adquirida en el hospital (MRSA) y las cepas de Enterococcus resistente a la vancomicina (VRE) siguen aumentando. MRSA adquirida en la comunidad (MRSAc) hoy en día es común en todo el mundo. Acinetobacter y Pseudomonas multirresistentes son realidades diarias en muchos de nuestros hospitales. La prensa ahora está alertando al público en general sobre la existencia de “hospitales sucios”. Como nunca antes, es fundamental que los profesionales del cuidado de la salud entiendan los principios de la terapia antiinfecciosa apropiada y el uso prudente de agentes antiinfecciosos. Éstos deben reservarse para infecciones tratables, no usarse para calmar al paciente o a su familia. Con mucha frecuencia, los pacientes con infecciones virales, en quienes no se garantiza la terapia antiinfecciosa, llegan al consultorio del médico esperando que se les trate con un antibiótico. También los trabajadores del rubro de la salud suelen recetar antibióticos a menudo para cumplir con esas expectativas. Los médicos sin conocimiento de los principios de microbiología utilizan agentes antiinfecciosos de la misma forma que usarían medicamentos más convencionales, como agentes antiinflamatorios, medicamentos antihipertensivos y para padecimientos cardíacos. Usan uno o dos antibióticos de amplio espectro para tratar a todos los pacientes.


a LANGE medical book

Enfermedades infecciosas Segunda edición

FREDERICK S. SOUTHWICK, M.D. Profesor de Medicina Jefe de Enfermedades Infecciosas Vicepresidente de Medicina University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida

Traducción: Diana Guadalupe Pineda Sánchez

MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI SAN FRANCISCO • SIDNEY • SINGAPUR • ST. LOUIS • TORONTO


Director editorial: Javier de León Fraga Editor sponsor: Gabriel Romero Hernández Corrección de estilo: Eloy Pineda Rojas Composición y formación: Servicios editoriales 6Ns S.A. de C.V.

NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

ENFERMEDADES INFECCIOSAS Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio sin autorización escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS © 2009 respecto a la primera edición en español por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. Núm. 736 ISBN 13: 978-970-10-7023-9 Translated from the second English edition of: Infectious diseases. A clinical short course Copyright © 2008, by The McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN 13: 978-0-07-1477222 1234567890 Impreso en México

0876543219 Printed in Mexico


Dedicatoria Para mi madre y mi padre, para Ann y Wayne Southwick y para mi hermosa esposa, Kathie Southwick por todo su afectuoso apoyo.


Contenido Las láminas a color se encuentran entre las páginas 180 y 181. Colaboradores Prefacio Agradecimientos 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

viii ix xi 1

2 SÍNDROME SÉPTICO

57

3 EL PACIENTE FEBRIL

66

4 INFECCIONES PULMONARES

79

5 INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

120

6 INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

139

7 INFECCIONES CARDIOVASCULARES

167

8 INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

190

9 INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Y ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL STD

231

10 INFECCIONES DE LA PIEL Y TEJIDO BLANDO

256

11 OSTEOMIELITIS, INFECCIONES DE LAS ARTICULACIONES PROSTÉTICAS, INFECCIONES DE PIE DIABÉTICO Y ARTRITIS SÉPTICA

273

12 INFECCIONES PARASITARIAS

288

13 INFECCIONES ZOONÓTICAS

322

14 BIOTERRORISMO

349

15 ENFERMEDADES VIRALES GRAVES EN EL PACIENTE ADULTO

365

16 INFECCIONES EN EL HUÉSPED INMUNODEFICIENTE

384

17 INFECCIÓN POR VIH

396

Índice alfabético

435

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Colaboradores

Bernard Hirschel, M.D.

Frederick S. Southwick, M.D.

Profesor de medicina Divisiรณn de enfermedades infecciosas Universidad de Ginebra Ginebra, Suiza

Profesor de medicina Jefe de enfermedades infecciosas Vicepresidente de medicina University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida

P. Daniel Lew, M.D.

Profesor de medicina y jefe de enfermedades infecciosas Universidad de Ginebra Ginebra, Suiza Reuben Ramphal, M.D.

Profesor de medicina Divisiรณn de enfermedades infecciosas University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida

viii

Sankar Swaminathan, M.D.

Profesor asociado de medicina Divisiรณn de enfermedades infecciosas University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida


Prefacio

■ ¿EL FINAL DE LA ERA DE LOS ANTIBIÓTICOS?

■ CARACTERÍSTICAS DE LA SEGUNDA EDICIÓN

Las revistas Time y Newsweek han anunciado el “Fin de la era de los antibióticos”. Haciendo eco a las preocupaciones de muchos expertos en enfermedades infecciosas y en políticas de salud. El reportaje de The Chicago Tribune sobre “Hospitales insalubres” advierte que “el uso excesivo de antibióticos está produciendo gérmenes resistentes a los medicamentos que se están propagando de los hospitales a la comunidad en índices sin precedentes”. Los enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) hoy en día suelen encontrarse en los pacientes hospitalizados y, hay un nuevo Staphylococcus aureus adquirido en la comunidad resistente a la meticilina (cMRSA) muy virulento, que está infectando a atletas de preparatoria y universidad. La tuberculosis ampliamente resistente a medicamentos (XDR-TB) ha tenido como resultado casi 100% de mortalidad en una epidemia en Sudáfrica. Las enfermedades infecciosas recién descubiertas, como el SARS, la gripe aviar, la ehrlichia, la enfermedad de Lyme y la encefalitis del Nilo del Oeste están surgiendo como amenazas a nuestro bienestar. La malaria sigue siendo una de las principales causas de muerte en muchos lugares del mundo. El ataque bioterrorista de 2001 en Estados Unidos que desplegó esporas de ántrax por medio del correo ilustra la necesidad crítica de que los profesionales del rubro de la salud reconozcan las manifestaciones de este patógeno casi olvidado y de otros que pueden usarse como armas de destrucción masiva. La epidemia del SIDA sigue teniendo consecuencias devastadoras en el sur de África y se está propagando a un índice alarmante en Asia y la antigua Unión Soviética. Las cepas del VIH resistentes a la terapia antirretroviral están aumentando en Estados Unidos y Europa. Ahora se está confirmando que enfermedades que se consideraban con etiologías no infecciosas tienen orígenes microbianos. Las enfermedades infecciosas están resurgiendo como una de las principales prioridades en todo el mundo, y para cumplir con las necesidades del siglo xxi, los profesionales del cuidado de la salud deben contar con conocimientos sólidos sobre las enfermedades infecciosas clínicas.

Esta es la segunda edición de un libro de texto ideado como un curso de 30 días diseñado para proporcionar bases sólidas sobre los principios de las enfermedades infecciosas clínicas. Se ha creado un compendio conciso de este campo tan importante que permite a un médico, un estudiante de medicina, una enfermera practicante y un asistente de médico entender, diagnosticar y tratar enfermedades infecciosas comunes. Al parecer, llegar a dominar el campo de las enfermedades infecciosas es una tarea abrumadora, muchos libros de texto del campo tienen más de mil páginas. Nuestro objetivo ha sido hacer de esta tarea algo fácil y que se disfrute. Al indicar el número de días que deben ser destinados al estudio de cada capítulo, hemos creado un horario para completar cada tema. Al dar un pequeño paso a la vez, una tarea que parece difícil puede realizarse de forma más fácil. El libro se ha acortado para que sea posible completarlo en 30 días. Esto se hizo posible creando una variedad amplia de cuadros en donde se resumen los métodos de la valoración clínica, de las dosis de los agentes antiinfecciosos y las toxicidades de los medicamentos; no es obligatorio memorizar la información, pero sí es necesario consultarla cuando se atiende a los pacientes. Los capítulos están organizados por sistemas de órganos, siempre que es posible, porque ésta es la forma en que los médicos se enfrentan a las enfermedades infecciosas. Al igual que en la edición anterior, las preguntas guía inician cada capítulo para motivar al lector a buscar información a medida que va leyendo el texto. La posible gravedad de cada enfermedad se valora para dar al médico inexperto un sentido de la velocidad con que debe iniciarse el tratamiento. Se incluyen los temas clave en áreas sombreadas para destacar la información más importante a saber por el médico al manejar cada infección. También se incluyen diagramas simples donde se resumen los tratamientos, además de los principios de la patogénesis. Todos los capítulos se han actualizado para reflejar el tratamiento y las guías diagnósticas actuales de la Infectious Disease Society of ix


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PREFACIO

America (IDSA) y se han incluido referencias actualizadas al final de cada capítulo. El objetivo es mejorar la comprensión que logran los profesionales del cuidado de la salud sobre las enfermedades infecciosas, además de proporcionarles los métodos más recientes en el manejo de las

infecciones. Creemos firmemente que sólo mediante una campaña educativa, coordinada para enseñar los principios de las enfermedades infecciosas, y el uso prudente de los agentes que las combaten podemos evitar el “Fin de la era de los antibióticos”.


Agradecimientos

Agradezco al doctor Morton Swartz, quien fue el primero en inspirar mi interés hacia las enfermedades infecciosas. También estaré siempre agradecido con los doctores James McGuigan y Tom Stossel por ser mis mentores a lo largo de mi carrera. Gracias a mis colaboradores, los doctores P. Daniel Lew, Reuben Ramphal, Sankar Swaminathan y Bernard Hirschel por sus aportaciones tan adecuadas y bien escritas. El doctor Hirschel y yo agradecemos a los doctores Markus Flepp, Véronique Schiffer y Rainer Weber su apoyo en las secciones del capítulo 17. Gracias a los muchos estu-

diantes de medicina de la University of Florida que me proporcionaron retroalimentación útil sobre la primera edición. Sus comentarios han guiado muchas de las mejoras en la segunda edición. Expreso un agradecimiento especial a James Shanahan, de McGraw-Hill, quien ha sido mi caja de resonancia a lo largo del proceso de redacción, fundamental para hacer de esta segunda edición una publicación de la serie Lange. Por último, reconozco el excelente trabajo de ilustración de Roger Hoover. Frederick Southwick

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Terapia antiinfecciosa Tiempo recomendado para completarse: 3 días

Frederick Southwick, M.D.

PREGUNTAS GUÍA

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1. ¿Nos encontramos en el final de la era de los antibióticos?

5. ¿El tratamiento antibiótico siempre es el mejor curso de acción?

2. ¿Por qué de pronto están apareciendo “supermicrobios” en nuestros hospitales?

6. ¿Un antibiótico cura todas las infecciones?

3. ¿Cómo se vuelven resistentes las bacterias a los antibióticos? 4. ¿Cómo se puede evitar la selección continua de microorganismos altamente resistentes?

A pesar de las advertencias extremas de que estamos llegando al final de la era de los antibióticos, la incidencia de bacterias resistentes a los mismos sigue elevándose. Las proporciones de Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina, del Staphylococcus aureus a la meticilina contraída en hospitales (MRSA) y de cepas de Enterococcus a la vancomicina (VRE) siguen en aumento. La MRSA contraída en la comunidad (cMRSA) ahora es común en todo el mundo. Acinetobacter y Pseudomonas multirresistentes son realidades de todos los días en muchos de nuestros hospitales. La prensa está alertando al público en general de la existencia de “hospitales sucios”. Es importante que los profesionales médicos entiendan los principios de la terapia antiinfecciosa apropiada y el uso prudente de los agentes antiinfecciosos, los cuales necesitan reservarse para las infecciones tratables; no deben usarse para calmar al paciente o a su familia. Muchas veces los pacientes con infecciones virales, que no necesitan una terapia antiinfecciosa, llegan al consultorio del médico esperando ser tratados con antibióticos, los trabajadores del sector salud los recetan con mucha frecuencia para cumplir con tales expectativas. Los médicos sin conocimiento de los principios de la microbiología utilizan agentes antiinfecciosos más que medicamentos convencionales como los antiinflamatorios,

7. ¿Cuáles son las estrategias del uso óptimo de los antibióticos? 8. ¿Cómo se distingue una colonización de una infección y por qué es importante esta distinción?

los antihipertensivos y los cardíacos. Usan uno o dos antibióticos de espectro amplio para tratar a todos los pacientes que se sospecha padecen infecciones. Muchos antibióticos de espectro amplio pueden tratar de forma efectiva casi todas las infecciones bacterianas, sin necesidad de un diagnóstico causante específico. Sin embargo, su uso excesivo y empírico ha tenido como resultado la selección de patógenos muy resistentes. No se recomienda un método simplista para la terapia antiinfecciosa, y se ha probado que el establecimiento de una serie de reglas simples fijas sobre el uso de estos agentes es dañino para los pacientes. Este método ignora la asombrosa adaptabilidad de bacterias, hongos y virus. No es coincidencia que estas formas de vida más primitivas hayan sobrevivido por millones de años, mucho más que la raza humana. Las reglas para el uso de la terapia antiinfecciosa son dinámicas y deben tomar en cuenta la capacidad de patógenos para adaptarse a las presiones selectivas que ejerce el uso excesivo de agentes antibióticos, antifungicidas y antivirales. Los días del método de la “escopeta” para tratar las enfermedades infecciosas deben terminar, o más pacientes se infectarán con microorganismos multirresistentes que no pueden tratarse. Sólo mediante el uso prudente de la terapia antiinfecciosa podemos esperar que se retrase el final de la era antibiótica.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA pilosidad

PUNTOS CLAVE Sobre la terapia antiinfecciosa 1. Con mucha frecuencia se recetan antibióticos para cumplir con las expectativas del paciente en lugar de hacerlo para tratar una infección bacteriana real. 2. Un solo antibiótico no puede cumplir con todas las necesidades de las enfermedades infecciosas. 3. Los médicos ignoran la asombrosa adaptabilidad de bacterias, hongos y virus que amenazan a su paciente. 4. La terapia antiinfecciosa es dinámica y requiere un entendimiento básico de la microbiología. 5. El método de la “escopeta” para tratar las enfermedades infecciosas debe terminar o es probable que, en verdad, experimentemos el final de la era de los antibióticos.

Conjugación plásmido

DNA de bacteriófago

Transducción

Transformación

■ RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS MODIFICACIONES GENÉTICAS QUE LLEVAN A LA RESISTENCIA ANTIMICROBIANA Para entender porqué los antibióticos deben usarse con prudencia, es necesario que el médico entienda cómo se adaptan las bacterias a su ambiente. Es posible que se desarrolle una mutación de punto en su DNA cuando se replican, la cual ocurre en el ambiente natural pero no ofrece ventajas para la supervivencia a menos que las bacterias se coloquen bajo presiones selectivas. En el caso de una mutación que vuelve resistente a un antibiótico específico, la exposición al mismo le permite al clon crecer, mientras que el resto muere sin poder competir por nutrientes. Por tanto, la cepa resistente se vuelve la flora bacteriana dominante. Además de las mutaciones puntuales, las bacterias pueden usar tres mecanismos principales para transferir material genético: 1. Conjugación. Con frecuencia las bacterias contienen estructuras de DNA circulares y de doble hélice llamadas plásmidos, las cuales yacen fuera del genoma bacteriano (figura 1.1), con carga de genes de resistencia (“R”) que, a través de un mecanismo llamado “conjugación”, pueden transferirse de una bacteria a otra. El plásmido se codifica para la formación de una pilosidad en la superficie externa de la bacteria donadora, que se pega a una

Bacterias receptoras

Bacterias donadoras

DNA desnudo

Donador desintegrado por lisina

Bacteria receptora

Figura 1.1. Mecanismos por los cuales las bacterias transfieren genes de resistencia antibiótica.

segunda y sirve como puente para la transferencia del DNA del donador a la bacteria receptora para volverla resistente. 2. Transducción. Los bacteriófagos son segmentos de DNA cubiertos de proteínas que se pegan a la pared bacteriana e inyectan DNA en un proceso llamado “transducción”. Estas partículas infecciosas pueden transferir genes de resistencia a varias bacterias. 3. Transformación. La bacteria donadora también puede liberar segmentos lineales de DNA cromosómico, que es absorbido más adelante por la bacteria receptora e incorporado al genoma del receptor. A este proceso se le denomina “transformación”, y al DNA desnudo capaz de incorporarse en el genoma de la bacteria receptora se le llama transposón (figura 1.1). La transformación natural ocurre con mayor frecuencia en las especies Streptococcus, Haemophilus y Neisseria. Los transposones pueden transferir varios genes de resistencia antibiótica en un solo evento y se ha demostrado que son responsables de los altos niveles de resistencia a la vancomicina en los enterococos.


RESISTENCIA A LOS ANTIBIĂ“TICOS

PUNTOS CLAVE Sobre la resistencia a los antibiĂłticos 1. Las bacterias pueden modificar rĂĄpidamente su composiciĂłn genĂŠtica por medio de a) mutaciĂłn puntual. b) transferencia de DNA por conjugaciĂłn de plĂĄsmidos. c) transferencia de DNA por transducciĂłn de bacteriĂłfagos. d) transferencia de DNA por transformaciĂłn de transposones. 2. La capacidad de las bacterias para compartir DNA proporciona una ventaja para la supervivencia, porque les permite adaptarse rĂĄpidamente a la exposiciĂłn a los antibiĂłticos. 3. Entre las modificaciones bioquĂ­micas que llevan a la resistencia antibiĂłtica se incluyen a) la degradaciĂłn o modificaciĂłn del antibiĂłtico. b) la reducciĂłn de la concentraciĂłn de antibiĂłtico bacteriano al inhibir la entrada o por bombas de eflujo. c) la modificaciĂłn del blanco del antibiĂłtico 4. Bajo la presiĂłn de selecciĂłn de los antibiĂłticos, la pregunta no es si las bacterias tomarĂĄn el control, sino cuĂĄndo lo harĂĄn.

Por tanto, las bacterias poseen varias formas de transferir su DNA y comparten con promiscuidad su informaciĂłn genĂŠtica. Esta abundancia proporciona una ventaja para la supervivencia al permitirles adaptarse muy rĂĄpidamente a su ambiente. MECANISMOS BIOQUĂ?MICOS PARA LA RESISTENCIA ANTIMICROBIANA ÂżPara cuĂĄles proteĂ­nas codiďŹ can estos genes resistentes y cĂłmo trabajan ĂŠstas? Los mecanismos mediante los cuales las bacterias resisten los antibiĂłticos se clasiďŹ can en tres grupos principales: • DegradaciĂłn o modiďŹ caciĂłn del antibiĂłtico • ReducciĂłn de la concentraciĂłn del antibiĂłtico bacteriano • ModiďŹ caciĂłn del blanco del antibiĂłtico.

DegradaciĂłn o modificaciĂłn del antibiĂłtico

đ?›ƒ-LACTAMASAS Muchas bacterias sintetizan una o mĂĄs enzimas llamadas β-lactamasas, que desactivan los antibiĂłticos rompiendo el

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enlace amida en el anillo β-lactĂĄmico. La actividad de transferencia ocurre, sobre todo, mediante plĂĄsmidos y transposones. Existen varias clases de β-lactamasas, algunas tienen preferencia por romper los enlaces de las penicilinas; otras, por destruir cefalosporinas especĂ­ďŹ cas o la carbenicilina. Las de espectro extendido (ESBL) destruyen fĂĄcilmente casi todas las cefalosporinas. Otra clase es resistente al clavulanato, un agente que se agrega a numerosos antibiĂłticos para inhibir la actividad de ĂŠsta. Algunas bacterias son capaces de producir β-lactamasas llamadas carbapenemasas, que desactivan al imipenem y al meropenem. Los bacilos gramnegativos producen un espectro mĂĄs amplio de β-lactamasas que los microorganismos grampositivos y, por tanto, las infecciones surgen con mĂĄs frecuencia en pacientes tratados por perĂ­odos prolongados con antibiĂłticos de amplio espectro. En algunos casos, la actividad de la β-lactamasa es baja antes de que la bacteria se exponga a los antibiĂłticos; sin embargo, despuĂŠs de la exposiciĂłn, se induce su actividad. Enterobacter es un excelente ejemplo, en una prueba inicial, esta bacteria gramnegativa parece sensible a las cefalosporinas; despuĂŠs del tratamiento con ĂŠstas, la actividad de la β-lactamasa aumenta, se desarrolla resistencia y la infecciĂłn del paciente reincide. Por esta razĂłn, no son recomendables las cefalosporinas de tercera generaciĂłn para las infecciones graves con Enterobacter.

OTRAS MODIFICACIONES ENZIMĂ TICAS DE LOS ANTIBIĂ“TICOS La eritromicina se desactiva con facilidad mediante una esterasa que hidroliza el anillo de lactona del antibiĂłtico, misma que ha sido identiďŹ cada en Escherichia coli. Se han descubierto otras enzimas desactivantes de eritromicina mediadas por plĂĄsmidos en las especies de Streptococcus y S. aureus. El cloranfenicol se desactiva por medio de la cloranfenicol acetiltransferasa, aislada de bacterias grampositivas y gramnegativas; los aminoglucĂłsidos mediante las acetiltransferasas; tambiĂŠn las bacterias por medio de la fosforilaciĂłn y la adenilaciĂłn. Estas enzimas de resistencia se encuentran en muchas cepas gramnegativas y se detectan en mayor medida en enterococos, S. aureus y S. epidermis. ReducciĂłn de la concentraciĂłn de antibiĂłtico bacteriano

INTERFERENCIA CON LA ENTRADA DE ANTIBIĂ“TICO Para que un antibiĂłtico funcione, debe tener la capacidad de penetrar la bacteria y llegar a su blanco bioquĂ­mico. Las bacterias gramnegativas contienen una capa externa formada por lĂ­pidos que impide la penetraciĂłn de reactivos hidrofĂ­licos (como casi todos los antibiĂłticos). El paso de antibiĂłticos hidrofĂ­licos se facilita con la presencia de porinas (pequeĂąos canales en las paredes celulares de las bacterias gramnegativas que permiten el paso de molĂŠculas


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

cargadas). Las mutaciones que llevan a la pérdida de porinas pueden reducir la penetración de antibióticos y llevar a la resistencia antibiótica.

PRODUCCIÓN DE LAS BOMBAS DE EFLUJO Se han descubierto transposones que decodifican para una bomba dependiente de energía que pueden bombear activamente tetraciclina fuera de las bacterias. Se ha observado un eflujo activo de antibióticos en muchas bacterias entéricas gramnegativas, este mecanismo se usa para resistir el tratamiento antibiótico con tetraciclina, macrólidos y fluoroquinolona. S. aureus, S. epidermis, S. pyogenes, estreptococos grupo B y S. pneumoniae también pueden utilizar bombas de eflujo dependientes de energía, para resistir los antibióticos.

de adenina en el RNA ribosómico bacteriano, inhibiendo la unión antibiótica al ribosoma. La resistencia ribosómica a la gentamicina, la tobramicina y la amikacina es menos común debido a que estos aminoglucósidos tienen muchos sitios de unión en el ribosoma bacteriano y requieren varias mutaciones bacterianas antes de que se bloquee su unión. CONCLUSIONES Las bacterias pueden transferir fácilmente genes de resistencia antibiótica. Las bacterias tienen varios mecanismos para destruir antibióticos, reducir la concentración de antibióticos e interferir con la unión de éstos. Bajo las presiones selectivas del tratamiento antibiótico prolongado, la pregunta no es si la bacteria resistente tomará el control sino cuándo lo hará.

Modificación del blanco del antibiótico

ALTERACIONES DE LOS PRECURSORES DE LA PARED CELULAR Son la base para el VRE. La unión de vancomicina y teicoplanina requiere que la d-alanina-d-alanina esté al final de los precursores de peptidoglucano de la pared celular de las bacterias grampositivas. Las cepas resistentes de Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis contienen el plásmido vanA, que codifica una proteína que sintetiza d-alanina-dlactato en lugar de d-alanina-d-alanina al final del precursor de peptidoglucano. La pérdida de la d-alanina terminal reduce marcadamente la unión de vancomicina y teicoplanina, lo que permite que la bacteria mutante sobreviva y crezca en presencia de estos antibióticos. CAMBIOS EN LAS ENZIMAS BLANCO Las penicilinas y las cefalosporinas se enlazan a proteínas específicas llamadas proteínas de unión de penicilina (PBP) en la pared celular bacteriana. S. pneumoniae resistente a la penicilina muestra cantidades reducidas de PBP o PBP que unen la penicilina con menor afinidad, o ambas. La unión menor de penicilina reduce la capacidad del antibiótico para matar las bacterias blanco. La base para la resistencia antibiótica en el MRSA es producto de PBP de baja afinidad codificados por el gen mecA. Las mutaciones en las enzimas blanco dihidropteroato sintetasa y dihidrofolato reductasa provocan resistencia a la sulfonamida y al trimetoprim, respectivamente. Las mutaciones simples de aminoácidos que alteran la función de la DNAgirasa puede tener como resultado la resistencia a las fluoroquinolonas. ALTERACIONES EN EL SITIO DE UNIÓN RIBOSÓMICA Las tetraciclinas, los macrólidos, las lincosamidas y los aminoglucósidos actúan uniéndose a los ribosomas bacterianos e interrumpiendo su función (consúltense las descripciones de los antibióticos individuales en páginas posteriores de este capítulo). Cierto número de genes de resistencia codifican enzimas que desmetilan los residuos

■ DOSIFICACIÓN DE AGENTES ANTIINFECCIOSOS Entre las características que deben tomarse en cuenta cuando se administran antibióticos se incluyen la absorción (si se manejan antibióticos orales), el volumen de distribución, el metabolismo y la excreción. Estos factores determinan la dosis de cada medicamento y el intervalo en su administración. Para quitar efectivamente la infección bacteriana, es necesario mantener los niveles en sangre del antibiótico por arriba de la concentración inhibitoria mínima (MIC) por un período significativo. Para cada patógeno, la MIC se determina diluyendo de manera serial el antibiótico en un medio líquido que contenga 104 bacterias por mililitro. Los tubos vacunados se incuban durante la noche hasta que el extracto sin antibiótico agregado se vuelve turbio o nublado, como resultado del crecimiento bacteriano. La concentración más baja de antibiótico que evita el crecimiento bacteriano activo (es decir, mantiene limpio el medio líquido) constituye la MIC (figura 1.2). Entonces los analizadores automatizados pueden determinar rápidamente los patógenos individuales y la MIC para varios antibióticos, y estos datos sirven para guiar la elección de antibióticos por parte del médico. La concentración media del bactericida se determina tomando cada tubo limpio y vacunando una lámina de medio sólido con la solución. Luego se entuban las láminas para permitir que se formen colonias. La concentración más baja de antibiótico que bloquea todo el crecimiento de bacterias (es decir, evita el crecimiento de colonias en el medio sólido) representa la concentración media del bactericida. La cura exitosa de una infección depende de varios factores relacionados con el huésped, además de la concentración del antibiótico en sangre. Sin embargo, los investigadores han intentado predecir el éxito del tratamiento diagramando los niveles de antibiótico en sangre contra el tiempo. Se eva-


DOSIFICACIÓN DE AGENTES ANTIINFECCIOSOS

MIC y MBC 4

Vacúnense todos los tubos con 10 bacterias, incúbense a 38°C × 12 horas Limpio Turbio

Concentración inhibitoria mínima (MIC) = 2 g/ml Crecimiento Después tómese una muestra de cada tubo limpio y vacúnese una lámina de cultivo. Incúbese a 38°C × 12 h

2

g/ml 3

No hay crecimiento

g/ml 4

Concentración media del bactericida (MBC) = 3

g/ml g/ml

Figura 1.2. Comprensión de la concentración inhibitoria mínima y la concentración bactericida mínima. lúan tres parámetros (figura 1.3): el tiempo por arriba de la MIC (T>MIC), proporción entre la concentración pico de antibiótico y la MIC (Cmáx/MIC) y la proporción entre el área bajo la curva (AUC) y la MIC (AUC/MIC). Los índices de cura para los antibióticos β-lactámicos se maximizan al mantener los niveles en sangre por arriba de la MIC durante >50% del tiempo. Las concentraciones pico tienen menos importancia para estos antibióticos, y las concentraciones en sangre 8 veces por arriba de la MIC

Concentración del medicamento

Pico

Área bajo la curva

Tiempo por arriba de la MIC Administración de medicamento

Tiempo (h)

Figura 1.3. La farmacocinética de un antibiótico típico.

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no tienen más beneficio que facilitar la penetración hacia sitios menos permeables del cuerpo. A diferencia de los antibióticos β-lactámicos, los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas muestran una muerte dependiente de la concentración. Los estudios in vitro demuestran que estos antibióticos presentan una mayor mortandad cuanto mayores sean las concentraciones que exceden la MIC. Los niveles pico elevados de estos antibióticos pueden ser más efectivos que los bajos para curar infecciones. Por tanto, para el tratamiento con aminoglucósidos y fluoroquinolonas la Cmáx/MIC y el AUC/MIC son más útiles para maximizar la efectividad. En el tratamiento de las bacterias gramnegativas, se ha sugerido que los aminoglucósidos alcanzan una efectividad máxima cuando la Cmáx/MIC es de 10 a 12. En el caso de las fluoroquinolonas, se obtienen mejores resultados en la neumonía adquirida en la comunidad cuando el AUC/MIC es >34. Para evitar el desarrollo de resistencia a la fluoroquinolona en S. pneumoniae, los estudios in vitro han sugerido que el AUC/MIC debe ser >50. Para P. aeruginosa, se requiere un AUC/MIC >200. Los estudios in vitro también demuestran que los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas muestran un efecto posantibiótico: cuando se retira el antibiótico, se presenta un retraso en la recuperación del crecimiento bacteriano. Las bacterias gramnegativas muestran un retraso de 2 a 6 horas en la recuperación de crecimiento activo después de los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas, pero no muestran retraso después de penicilinas y cefalosporinas. Sin embargo, estas últimas suelen provocar un retraso de 2 horas en la recuperación de microorganismos grampositivos. Los

PUNTOS CLAVE Sobre las dosis de antibióticos 1. La absorción, el volumen de distribución, el metabolismo y la excreción afectan los niveles de antibióticos en sangre. 2. La concentración inhibitoria media es útil para guiar la elección del antibiótico. 3. Para maximizar el éxito con los antibióticos β-lactámicos, los niveles de antibiótico en sangre deben estar por arriba de la MIC por al menos 50% del tiempo (T>MIC>50%). 4. Para maximizar el éxito con aminoglucósidos y fluoroquinolonas se recomienda una concentración pico alta, una Cmáx/MIC y el índice AUC/MIC elevado. 5. Aún falta probarse la importancia clínica de la muerte dependiente de la concentración y el efecto posantibiótico para los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas mediante ensayos clínicos.


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

investigadores sugieren que los antibióticos con efecto significativo posterior a los antibióticos deben administrarse con menos frecuencia; los que no presentan efecto posantibiótico deben administrarse por medio de infusión constante. Aunque estos efectos in vitro sugieren ciertos métodos terapéuticos, se debe recordar que la muerte dependiente de la concentración y el efecto posantibiótico son fenómenos in vitro y las estrategias de tratamiento basadas en estos efectos no han sido respaldadas por medio de los ensayos clínicos controlados en humanos. ESTRATEGIAS BÁSICAS PARA LA TERAPIA ANTIBIÓTICA La elección de antibióticos debe hacerse con todo cuidado. Un método lógico paso a paso es de ayuda (figura 1.4). 1. Decidir si el paciente tiene una infección bacteriana

Una de las pruebas que se ha usado tradicionalmente para diferenciar una infección bacteriana sistémica aguda de una enfermedad viral es el conteo de glóbulos blancos periféricos. En pacientes con infecciones bacterianas sistémicas graves, el conteo de glóbulos blancos periféricos puede estar elevado y mostrar un porcentaje mayor de neutrófilos. En ocasiones, se observan neutrófilos menos maduros, como las formas de banda y, con menos frecuencia, metamielocitos en el frotis de sangre periférica. Casi ninguna infección viral induce una respuesta neutrófila. Las infecciones virales, sobre todo las debidas al virus Epstein-Barr, inducen un aumento de linfocitos o monocitos (o ambos) y tal vez induzcan la formación de monocitos atípicos. Por desgracia, el conteo de glóbulos blancos periféricos es sólo una directriz vaga, a la que le faltan sensibilidad y especificidad. Hace poco, se ha descubierto que la concentración de procalcitonina en sangre es una prueba más precisa para diferenciar las infecciones bacterianas de las virales. Como respuesta a la infección bacteriana, muchos órganos del cuerpo se sintetizan y liberan este precursor de la calcitonina en la sangre; la producción de interferón como respuesta a la infección viral inhibe la síntesis de calcitonina. La prueba de procalcitonina en sangre también puede tener valor pronóstico, porque los niveles de procalcitonina en sangre son muy elevados en la septicemia grave (consúltese el capítulo 2). 2. Realizar una estimación estadística razonable con respecto a los posibles patógenos

Con base en los síntomas y signos del paciente, además de las pruebas de laboratorio, con frecuencia se puede determinar el sitio anatómico de la posible infección. Por ejemplo, el ardor al orinar, relacionado con la piuria en los análisis de orina, sugiere una infección en el tracto urinario. Los microorganismos que producen una infección sin complicaciones del tracto urinario suelen surgir de la flora intestinal. Entre éstos se incluyen E. coli, Klebsiella

¿El paciente tiene una infección bacteriana? Los glóbulos blancos con valoración diferencial de la gravedad de la enfermedad

No, observar de cerca Obtener cultivos.

Obtener cultivos, incluidos los de sangre

Si el paciente empeora clínicamente

Decidir el sitio probable de la infección e iniciar la terapia empírica

A los 3 días Revisar el cultivo y los resultados de la tinción de Gram

Negativo o colonización Regresar a la parte de arriba

Positivo o tinción de Gram consistente con la infección Revisar las sensibilidades y el perfil de antibióticos (del menor espectro y el menor número de medicamentos posible)

Figura 1.4. Algoritmo para el uso inicial de la terapia antiinfecciosa.

y Proteus. El tratamiento antibiótico necesita cubrir estos posibles patógenos. En los capítulos posteriores se revisan los patógenos que suelen relacionarse con infecciones en sitios anatómicos específicos y la cobertura antibiótica recomendada para estos patógenos. 3. Estar consciente de los patrones de susceptibilidad antibiótica en su hospital y comunidad

En los pacientes que desarrollan infecciones mientras están en el hospital (“infección intrahospitalaria”), la terapia empírica debe tomar en consideración los patrones de susceptibilidad antibiótica de la flora relacionados con el hospital y el piso donde se enfermó el paciente. Muchos hospitales tienen una alta incidencia de MRSA y, por tanto, el tratamiento antibiótico empírico por una posible infección estafilocócica debe incluir vancomicina, dependiendo de los resultados de los cultivos. Otros hospitales tienen un


DOSIFICACIÓN DE AGENTES ANTIINFECCIOSOS

porcentaje elevado de cepas de Pseudomonas que son resistentes a la gentamicina, lo que elimina este antibiótico como opción en el tratamiento empírico de la septicemia gramnegativa. En muchas comunidades, individuos que nunca han sido hospitalizados se están presentando con infecciones de tejidos blandos provocadas por cMRSA, y los médicos de estas comunidades deben ajustar su selección antibiótica empírica (consúltese el Capítulo 10). 4. Tomar en consideración el tratamiento antibiótico previo

La asombrosa adaptabilidad de las bacterias hace que resulte muy probable que un nuevo patógeno sea resistente a los antibióticos administrados previamente. Si el surgimiento de una infección es precedido por un intervalo significativo en que no se administraron antibióticos, es probable que la flora residente haya recolonizado con flora menos resistente. Sin embargo, el restablecimiento de la flora normal llega a tomar semanas, y es probable que los pacientes en el hospital se recolonicen con flora hospitalaria muy resistente. 5. Tomar en consideración los factores importantes del huésped

a. Penetración en el sitio de la infección. Por ejemplo, no debe tratarse a los pacientes que presentan meningitis bacteriana con antibióticos que no puedan cruzar la barrera sangre-cerebro (algunos ejemplos son las cefalosporinas de primera generación, gentamicina y clindamicina). b. Conteo de glóbulos blancos periféricos. Los pacientes con neutropenia tienen un índice alto de mortalidad por septicemia. Se recomienda el tratamiento con antibiótico de amplio espectro, con dosis intravenosas elevadas, como terapia empírica para estos pacientes. c. Edad y enfermedades presentes (insuficiencias hepática y renal). Los pacientes ancianos tienden a metabolizar y excretar más lentamente los antibióticos; por lo que suelen necesitarse intervalos más largos entre dosis. Por lo general, deben evitarse los agentes con toxicidad significativa (como los aminoglucósidos) en los pacientes de edad avanzada, porque presentan mayor toxicidad. Hay que evitar o reducir los antibióticos que se metabolizan principalmente en el hígado, sobre todo en pacientes con cirrosis significativa. En los pacientes con insuficiencia renal significativa, deben modificarse las dosis de antibióticos. d. Duración de la hospitalización. Los pacientes que apenas van llegando al hospital tienden a ser colonizados con patógenos adquiridos en la comunidad; quienes han estado en el hospital por períodos prolongados y que han recibido muchas tandas de antibióticos tienden a ser colonizados por bacterias y hongos muy resistentes.

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e. Gravedad de la enfermedad del paciente. El paciente gravemente enfermo con toxicidad e hipotensión requiere antibióticos de amplio espectro; por lo general, bastará con observar al paciente que sólo tiene una nueva fiebre sin otras quejas sistémicas graves, sin usar antibióticos. 6. Usar la menor cantidad de medicamentos posible

a. Muchos medicamentos pueden llevar al antagonismo en lugar de la sinergia. Se ha demostrado que algunos regímenes, como el de penicilina y un aminoglucósido para Enterococcus, producen sinergia (es decir, los efectos combinados son mayores de lo que sugeriría la simple adición de la concentración media del bactericida de los dos agentes). En otras instancias, ciertas combinaciones han probado ser antagónicas. El uso de rifampicina combinado con oxacilina es antagónica en algunas cepas de S. aureus, por ejemplo. No se han estudiado por completo muchos regímenes de combinación, y con frecuencia no es aplicable la suposición de que cuantos más antibióticos se administren mayor será su poder. b. El uso de múltiples antibióticos aumenta el riesgo de reacciones adversas. Las alergias a medicamentes son comunes. Cuando el paciente que está tomando más de un antibiótico desarrolla una reacción alérgica, todos los antibióticos se vuelven posibles agresores, y estos agentes ya no pueden usarse. En algunas instancias, la terapia de combinación puede aumentar el riesgo de toxicidad. Por ejemplo, la combinación de gentamicina y vancomicina aumenta el riesgo de nefrotoxicidad. c. Con frecuencia el uso de varios antibióticos aumenta los costos y el riesgo de errores de administración. La administración de dos o más antibióticos intravenosos requiere múltiples depósitos, vías y bombas intravenosas. Las enfermeras y los farmacólogos deben suministrar cada dosis antibiótica, lo que eleva los costos de trabajo. Cuantos más medicamentos reciba el paciente, mayor será la probabilidad de un error en la administración. El uso de dos o más medicamentos suele elevar los costos de adquisición. d. El uso de múltiples antibióticos aumenta el riesgo de infección con microorganismos altamente resistentes. El uso prolongado de cobertura con antibióticos de amplio espectro aumenta el riesgo de infección con MRSA, VRE, bacilos y hongos gramnegativos multirresistentes. Cuando se usan varios antibióticos, aumenta el espectro de las bacterias muertas. El hecho de matar a la mayor parte de la flora normal en la faringe y el tracto gastrointestinal es dañino para el huésped. La flora normal compite por nutrientes, ocupa sitios de unión que de otra forma podrían ser usados por las bacterias patógenas y produce agentes que inhiben el crecimiento de competidores. La pérdida de la flora normal permite que los patógenos resistentes crezcan en exceso.


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

Cuadro 1.1. Clasificación de los antibióticos por espectro de actividad Estrecho

Moderadamente amplio

Amplio

Muy amplio

Penicilina

Ampicilina

Ampicilina-sulbactam

Oxacilina/nafcilina

Ticarcilina

Amoxicilina-clavulanato

Ticarcilina-clavulanato Piperacilina-tazobactam

Cefazolina

Piperacilina

Ceftriaxona

Cefepima

Cefalexina/cefradina

Cefoxitina

Cefotaxima

Imipenem

Aztreonam

Cefotetán

Ceftizoxima

Meropenem

Aminoglucósidos

Cefuroxima-acetilo

Ceftazidima

Ertapenem

Vancomicina

Cefaclor

Cefixima

Gatifloxacino

Macrólidos

Ciprofloxacino

Cefpodoxima

Moxifloxacino

Clindamicina

Azitromicina

Tetraciclina

Tigeciclina

Linezolida

Claritromicina

Doxiciclina

Quinupristina/dalfopristina

Talitromicina

Cloranfenicol

Daptomicina

Trimetoprim-sulfametoxazol

Levofloxacino

Metronidazol

7. Cambiar a una cobertura con antibióticos de menor espectro en un período de 3 días

8. Si todo sigue igual, elíjase el medicamento más económico

(Cuadro 1.1, figura 1.5.) En un período de 3 días después de la administración de antibióticos, los cultivos secuenciales de la flora oral revelan que las cantidades y los tipos de bacterias empiezan a cambiar de manera significativa. La flora normal muere y los bastoncillos gramnegativos, los cocos grampositivos y los hongos empiezan a predominar. Cuanto más rápido puedan discontinuarse las presiones selectivas de cobertura de antibiótico de amplio espectro, menor será el riesgo de selección para los patógenos altamente resistentes. La cobertura amplia es razonable como terapia empírica inicial hasta que los cultivos estén disponibles. Por lo general, para el tercer día el laboratorio de microbiología suele identificar al patógeno o los patógenos, y se puede iniciar un régimen con un antibiótico específico de menor espectro. A pesar de la disponibilidad de los resultados de los cultivos, con gran frecuencia los clínicos continúan con el mismo régimen empírico de antibiótico de amplio espectro, y este comportamiento es un factor crítico para explicar las infecciones posteriores con supermicroorganismos altamente resistentes. En la figura 1.5 se ilustra gráficamente el espectro de antibióticos disponibles, como una guía para la elección de antibiótico.

Como se analiza en los capítulos posteriores, con frecuencia puede usarse más de un régimen antibiótico para tratar con éxito una infección específica. Dadas las potentes fuerzas

Obedecer la regla de los tres días. La continuación con antibióticos de amplio espectro después de 3 días modifica de manera importante la flora del residente del huésped y selecciona los microorganismos resistentes. Después de 3 días, hágase un perfil de cobertura de antibióticos. Úsense antibióticos de menor espectro para tratar patógenos específicos identificados con el cultivo y la tinción de Gram.

PUNTOS CLAVE Sobre los pasos que se requieren para diseñar un régimen antibiótico 1. Valorar la probabilidad de infección bacteriana. (Se deben evitar los antibióticos en las infecciones virales.) 2. Estar familiarizado con los principales patógenos responsables de las infecciones en cada sitio anatómico. 3. Estar familiarizado con la flora bacteriana en el hospital y la comunidad. 4. Tomar en cuenta el tratamiento antibiótico previo. 5. Tomar en cuenta los factores específicos del huésped (edad, estado inmunológico, función hepática y renal, duración de la hospitalización, gravedad de la enfermedad). 6. Usar el menor número y espectro de antibióticos posible. 7. Cambiar a un régimen de antibiótico de menor espectro basándose en los resultados del cultivo. 8. Tomar en cuenta los costos de adquisición, junto con los relacionados con los posibles elementos de toxicidad.


B. frg

Strep. Strep. MSSA MRSA MRSE Otros pneumo anaerobios

Enterococos Listeria Legionella H. Influenza N. mening. N. gonococc. Proteus E. Coli Klebsiella faecalis faecium

Figura 1.5. Antibiograma de todos los antibiรณticos importantes.

Espacio en blanco = no se recomienda Gris claro = <30% de susceptibilidad Gris oscuro = 30 a 60% de susceptibilidad Negro = 61 a 95% de susceptibilidad

linezolida quinupristina/dalfopristina metronidazol trimetoprim-sulfa.

daptomicina

vancomicina

clindamicina cloranfenicol

tigeciclina

doxiciclina

tetraciclina

azitromicina claritromicina talitromicina

eritromicina

moxifloxacino

gatifloxacino

levofloxacino

ciprofloxacino

amikacina

tobramicina

gentamicina

meropenem ertapenem

ceftriaxona/cefotaxima cefepima aztreonam imipenem

cefazolina cefoxitina/cefotetรกn

ticar.-clavulanato pip.-tazobactam

ampicilina sulbactam-ampicilina oxa./nafcilina

penicilina

Enterobacter Morganella Salmon. Shigella Pseudomonas Citro. freundi Acinetobacter Aeromonas Stenotropo. Serratia

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

económicas que dirigen la medicina hoy en día, el médico debe considerar el costo de la terapia siempre que le sea posible. Con demasiada frecuencia, se elijen los antibióticos nuevos y más caros en lugar de los genéricos más antiguos que son igualmente efectivos. En este libro, con la revisión de cada antibiótico específico se trata de clasificar el rango de costo de los mismos para ayudar al médico a tomar decisiones efectivas en cuanto al costo. Sin embargo, al evaluar el costo, también es importante el factor de toxicidad. Por ejemplo, el costo de adquisición de la gentamicina es bajo, pero cuando se monitorea el nivel en sangre, el requisito de seguir de cerca el nitrógeno de urea sanguínea y la creatinina en sangre y la posibilidad de una estadía hospitalaria extendida debido a la nefrotoxicidad son factores que deben tomarse en cuenta en la ecuación de costos, por lo que la gentamicina no suele ser conveniente en cuanto al aspecto económico. Obedecer la regla de los tres días. La continuación con antibióticos de amplio espectro después de 3 días modifica de manera importante la flora normal y selecciona los microorganismos resistentes. Después de 3 días, depure los antibióticos. Use antibióticos de menor espectro para tratar patógenos específicos identificados con el cultivo y la tinción de Gram. COMPARACIÓN ENTRE COLONIZACIÓN E INFECCIÓN

CASO 1.1 Después de un accidente automovilístico, se admite a un hombre de 40 años de edad en la unidad de cuidados intensivos con cuatro costillas fracturadas y una contusión pulmonar grave en el lado derecho. Las radiografías torácicas (CXR) demuestran una infiltración en el lóbulo inferior derecho. Debido al estado mental deprimido, este hombre requiere apoyo espiratorio. Inicialmente, la tinción de Gram del esputo demostró pocos leucocitos polimorfonucleares (PMN) y no mostraba microorganismos. Al tercer día en el hospital, este paciente desarrolló una fiebre de 39.5°C, y su conteo periférico de glóbulos blancos aumentó de 8 000 a 17 500 (80% PMN, 15% formas de banda). Una nueva CXR demostró una extensión del infiltrado del lóbulo inferior derecho. La tinción de Gram del esputo reveló PMN abundantes y de 20 a 30 cocos grampositivos en racimos por campo de gran aumento. Su cultivo de esputo mostró S. aureus sensible a la meticilina. Se inició la administración de cefazolina intravenosa (1.5 g cada 8 horas). La fiebre del paciente se redujo y las secreciones del tubo endotraqueal disminuyeron en los siguientes días. En el cuarto día, se obtuvo otra muestra de esputo. La tinción de Gram reveló un número moderado de PMN y ningún microorganismo; sin embargo, en el cultivo creció E. coli resistente a la cefazolina. El médico cambió el antibiótico a cefepima intravenosa.

El caso 1.1 representa un ejemplo típico del mal uso de los antibióticos. La terapia inicial para una probable neumonía por S. aureus temprana fue apropiada y el paciente respondió (se resolvió la fiebre, la producción de esputo se redujo, desaparecieron los cocos grampositivos de la tinción de Gram y ya no creció S. aureus en el cultivo). Sin embargo, debido a que el cultivo de esputo fue positivo para E. coli resistente, el médico cambió a un antibiótico de espectro más amplio. La decisión correcta hubiera sido continuar con la cefazolina. Uno de los problemas más difíciles y confusos para muchos médicos es la interpretación de los resultados de los cultivos. Los cultivos de heridas y los de esputo suelen malinterpretarse. Una vez que se ha iniciado la administración de antibióticos a un paciente, la flora bacteriana en la piel, la boca y el esputo cambiarán. A menudo, estos nuevos microorganismos no invaden al huésped, sino que sólo representan nueva flora que ha colonizado estos sitios anatómicos. Con mucha frecuencia, los médicos tratan de erradicar la nueva flora añadiendo antibióticos nuevos y más poderosos. El resultado de esta estrategia es la selección de microorganismos que son multirresistentes. El resultado puede ser la selección de una bacteria que es resistente a todos los antibióticos. No existe ningún método definitivo para diferenciar entre la colonización y la infección real. Sin embargo, muchos hallazgos clínicos son útiles para guiar al médico. La evidencia que apoya el surgimiento de una nueva infección incluye una nueva fiebre o un cambio en el patrón febril, un aumento en el conteo periférico de glóbulos blancos con un aumento en el porcentaje de PMN y formas de banda (cambio izquierdo), un aumento en el número de

PUNTOS CLAVE Sobre la diferenciación entre colonización e infección 1. El crecimiento de microorganismos resistentes es la regla en el paciente bajo antibióticos. 2. Sólo deben cambiarse los antibióticos cuando hay evidencia de una nueva infección. 3. La evidencia de una nueva superinfección incluye a) nueva fiebre o empeoramiento del patrón febril, b) aumento en el conteo de leucocitos periféricos con un desplazamiento a la izquierda, c) aumento del exudado inflamatorio en el sitio original de la infección, d) aumento de los leucocitos polimorfonucleares en la tinción de Gram y e) correlación entre la morfología bacteriana y el cultivo en la tinción de Gram.


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECĂ?FICOS

PMN en la tinciĂłn de Gram relacionado con el predominio de bacterias que son morfolĂłgicamente consistentes con los resultados del cultivo. En ausencia de estos hallazgos, es mĂĄs probable que haya colonizaciĂłn, y debe continuarse el rĂŠgimen antibiĂłtico actual.

â&#x2013; AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECĂ?FICOS ANTIBIĂ&#x201C;TICOS Antes de recetar un antibiĂłtico especĂ­ďŹ co, los mĂŠdicos deben tener la capacidad de responder las siguientes preguntas: â&#x20AC;˘ ÂżCĂłmo mata o inhibe el antibiĂłtico el crecimiento bacteriano? â&#x20AC;˘ ÂżCuĂĄles son las toxicidades del antibiĂłtico y cĂłmo deben monitorearse ĂŠstas? â&#x20AC;˘ ÂżCĂłmo se metaboliza el medicamento y cuĂĄles son las recomendaciones de dosis? ÂżDebe modiďŹ carse el horario de dosis en los pacientes con disfunciĂłn renal? â&#x20AC;˘ ÂżCuĂĄles son las indicaciones para el uso de cada antibiĂłtico especĂ­ďŹ co? â&#x20AC;˘ ÂżQuĂŠ tan amplio es el espectro antimicrobiano del antibiĂłtico? â&#x20AC;˘ ÂżCuĂĄnto cuesta el antibiĂłtico?

Los mĂŠdicos deben estar familiarizados con las clases generales de antibiĂłticos, con el mecanismo de acciĂłn de ĂŠstos y sus principales toxicidades. Las diferencias entre los antibiĂłticos especĂ­ďŹ cos en cada clase pueden ser sutiles, por lo que a menudo se requiere la experiencia de un especialista en enfermedades infecciosas para diseĂąar el rĂŠgimen antiinfeccioso Ăłptimo. Ni el internista general ni el mĂŠdico en entrenamiento deben tratar de memorizar toda la informaciĂłn especiďŹ cada aquĂ­; en cambio, deben leer las pĂĄginas siguientes como una revisiĂłn general de las terapias antiinfecciosas. Se revisan la quĂ­mica, los mecanismos de acciĂłn, las toxicidades principales, el espectro

Penicilinasa A = anillo -lactĂĄmico B = anillo de tiazolidina

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de actividad, las indicaciones de tratamiento, la farmacocinĂŠtica, los regĂ­menes de dosis y el costo. AquĂ­ se cubren las indicaciones especĂ­ďŹ cas para cada terapia antiinfecciosa. Se incluye un anĂĄlisis mĂĄs completo de los regĂ­menes especĂ­ďŹ cos en los capĂ­tulos posteriores que cubren las infecciones de sitios anatĂłmicos especĂ­ďŹ cos. Al recetar un antibiĂłtico concreto, los mĂŠdicos deben releer las secciones especĂ­ďŹ cas relacionadas con la toxicidad, el espectro de actividad, la farmacocinĂŠtica, la dosis y el costo. Debido a que suelen introducirse nuevas terapias antiinfecciosas, los mĂŠdicos deben aprovechar los dispositivos portĂĄtiles, de las bases de datos farmacolĂłgicas en lĂ­nea y de los manuales antibiĂłticos cuando recetan un antibiĂłtico para proporcionar un tratamiento actualizado (consĂşltense la Lecturas sugeridas al ďŹ nal de este capĂ­tulo). Cuando la opciĂłn terapĂŠutica apropiada no es clara, se puede obtener entrenamiento durante el trabajo y solicitar una consulta con un especialista en enfermedades infecciosas. Los agentes antiinfecciosos suelen considerarse seguros; sin embargo, las mĂşltiples toxicidades posibles ya mencionadas, combinadas con la posibilidad de la selecciĂłn de microorganismos resistentes, destacan los peligros de la prescripciĂłn excesiva de antibiĂłticos. AntibiĂłticos đ?&#x203A;&#x192;-lactĂĄmicos

QUĂ?MICA Y MECANISMOS DE ACCIĂ&#x201C;N Los antibiĂłticos β-lactĂĄmicos tienen una estructura central comĂşn (ďŹ gura 1.6) que consta de un anillo de β-lactĂĄmicos y uno de tiazolidina [tanto en las penicilinas como en las carbapenemas, ďŹ gura 1.6A] o un anillo de β-lactĂĄmicos y un anillo de dihidrotiazina [en las cefalosporinas, ďŹ gura 1.6B]. La cadena lateral pegada al anillo β-lactĂĄmico (R1) determina muchas de las caracterĂ­sticas antibacterianas del antibiĂłtico especĂ­ďŹ co, y la estructura de la cadena lateral pegada al anillo de dihidrotiazina (R2) determina la farmacocinĂŠtica y el metabolismo. Los antibiĂłticos β-lactĂĄmicos se unen a varias PBP. Ă&#x2030;stas representan una familia de enzimas importantes para la sĂ­ntesis de la pared celular bacteriana, incluidas las carboxipep-

Cefalosporinasas A = anillo de -lactamasa B = anillo de dihidrotiazina

Figura 1.6. Estructura bĂĄsica de A las penicilinas y B las cefalosporinas.


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CAPĂ?TULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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PUNTOS CLAVE Sobre los antibiĂłticos đ?&#x203A;&#x192;-lactĂĄmicos 1. Las penicilinas, cefalosporinas y carbapenemas son antibiĂłticos β-lactĂĄmicos: a) Todas contiene un anillo β-lactĂĄmico b) Todas se unen e inhiben proteĂ­nas de uniĂłn de penicilina, enzimas importantes para la relaciĂłn covalente de los peptidoglucanos de la pared celular bacteriana. c) Todas requieren crecimiento bacteriano activo para la acciĂłn bactericida. d) Todas se antagonizan con antibiĂłticos bacteriostĂĄticos.

tidasas, endopeptidasas, transglucolasas y transpeptidasas. La fuerte uniĂłn a una PBP-1, una transpeptidasa de pared celular y la transglicolasa provocan una muerte bacteriana

rĂĄpida. La inhibiciĂłn de esta transpeptidasa evita la vinculaciĂłn covalente de los peptidoglicanos de la pared celular, lo que lleva a pĂŠrdida de la integridad de la pared celular bacteriana. Sin esta capa externa protectora, los contenidos intracelulares hiperosmolares se inďŹ&#x201A;aman y ocurre lisis de la membrana celular bacteriana. La inhibiciĂłn de la PBP3, la transpeptidasa y la transglicolasa que actĂşan en la pared de la bacteria en divisiĂłn, produce la formaciĂłn de cadenas ďŹ lamentosas largas de bacterias que no se estĂĄn dividiendo, ademĂĄs de muerte bacteriana. La inhibiciĂłn de otras PBP bloquea la sĂ­ntesis de pared celular en otras formas y activa la lisis bacteriana. La actividad de los antibiĂłticos β-lactĂĄmicos requiere crecimiento bacteriano y sĂ­ntesis activa de la pared celular. Por tanto, no se aniquilarĂĄn las bacterias en una fase latente o estĂĄtica, pero las que se encuentran en una fase activa de crecimiento se desintegran rĂĄpidamente por medio de lisis. Los agentes bacteriostĂĄticos hacen mĂĄs lento el crecimiento bacteriano y antagonizan los antibiĂłticos β-lactĂĄmicos y, por tanto, en casi todos los casos, los antibiĂłticos bacteriostĂĄticos no deben combinarse con antibiĂłticos β-lactĂĄmicos.

Cuadro 1.2. Toxicidades de los antibióticos β-lactåmicos Meropenem

Imipenem

Aztreonam

Cefepima

Ceftriaxona

CefotetĂĄn

Cefazolina

AntibiĂłtico Penicilinas

SĂ­ntoma clĂ­nico

ErupciĂłn alĂŠrgica en la piel Anafilaxia Stevens-Johnson Convulsiones EncefalopatĂ­a

a

Diarrea (Clostridium difficile) Colelitiasis Flebitis Pruebas de laboratorio: CoagulaciĂłn Creatininaâ&#x2020;&#x2018; Citopenias Eosinofilia AST/ALTâ&#x2020;&#x2018; a

Se ha informado encefalopatĂ­a relacionada con mioclono en pacientes de edad avanzada. Negro = principal efecto secundario; gris oscuro = efecto secundario menos comĂşn; gris claro = efecto secundario poco usual; blanco = no informado o muy raro; â&#x2020;&#x2018; = aumento; AST/ALT = aspartato aminotransferasa/alanina transaminasa.


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECĂ?FICOS

TOXICIDAD El cuadro 1.2 resume las toxicidades de los antibiĂłticos β-lactĂĄmicos. Las reacciones de hipersensibilidad son los efectos secundarios mĂĄs comunes relacionados con los antibiĂłticos β-lactĂĄmicos. Las penicilinas son los agentes que producen reacciones alĂŠrgicas con mĂĄs frecuencia, en Ă­ndices que van de 0.7 a 10%. Las reacciones alĂŠrgicas a las cefalosporinas se han reportando en 1 a 3% de los pacientes y se han reportado porcentajes similares con las carbapenemas. Sin embargo, la incidencia de reacciones inmediatas graves de hipersensibilidad mediadas por inmunoglobulina E (IgE), es mucho menor con cefalosporinas que con penicilinas. De 1 a 7% de los pacientes con alergias a la penicilina tambiĂŠn ha probado ser alĂŠrgico a las cefalosporinas y las carbapenemas. Las penicilinas son las mĂĄs alergĂŠnicas de los antibiĂłticos β-lactĂĄmicos, porque sus productos de degradaciĂłn, sobre todo el peniciloil y el ĂĄcido penicilĂĄnico, pueden formar uniones amida con proteĂ­nas en sangre. Los antĂ­genos resultantes aumentan la probabilidad de una respuesta inmune del huĂŠsped. Los pacientes que han sido sensibilizados por la exposiciĂłn previa a la penicilina pueden desarrollar una reacciĂłn inmediata de hipersensibilidad mediada por IgE que puede tener como resultado anaďŹ laxia y urticaria. En

PUNTOS CLAVE Sobre la toxicidad de los antibiĂłticos đ?&#x203A;&#x192;-lactĂĄmicos 1. Las reacciones alĂŠrgicas representan la toxicidad mĂĄs comĂşn y entre ĂŠstas se incluyen reacciones retardadas e inmediatas de hipersensibilidad. 2. La alergia a las penicilinas (PCN) se observa en 1 a 10% de los pacientes; de 1 a 3% es alĂŠrgico a las cefalosporinas y las carbapenemas. De 1 a 7% de los pacientes con alergia a la PCN tambiĂŠn es alĂŠrgico a las cefalosporinas y las carbapenemas. 3. Las convulsiones se relacionan con las PCN y el imipenem, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal. 4. La ceftriaxona se excreta en la bilis y puede cristalizarse para formar sedimentos biliares. 5. Las cefalosporinas con anillos de metiltiotetrazol (cefamandol, cefoperazona, moxalactam, cefotetĂĄn) pueden interferir con la vitamina K y aumentar el tiempo de protrombina. 6. La colitis seudomembranosa puede desarrollarse como resultado del crecimiento excesivo de Clostridium difficile. 7. A veces se presenta nefrotoxicidad cuando se dan cefalosporinas en combinaciĂłn con aminoglucĂłsidos.

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Estados Unidos, las reacciones alĂŠrgicas inducidas por penicilina producen de 400 a 800 muertes anualmente. Debido al posible peligro, nunca deben administrarse antibiĂłticos β-lactĂĄmicos a los pacientes con antecedentes de reacciones inmediatas de hipersensibilidad a la penicilina, incluidos una cefalosporina o carbapenema. Los niveles elevados de anticuerpos antipenicilina de inmunoglobulina G pueden provocar enfermedad del suero, un sĂ­ndrome que lleva a ďŹ ebre, artritis y artralgias, urticaria y edema difuso. Otras toxicidades menos comunes estĂĄn relacionadas con antibiĂłticos β-lactĂĄmicos individuales. Las penicilinas naturales y el imipenem reducen el umbral de convulsiĂłn y pueden producir convulsiones del gran mal. La ceftriaxona se excreta en concentraciones elevadas en la bilis y se puede cristalizar, provocando sedimentos biliares y colecistitis. Los antibiĂłticos que contienen un anillo especĂ­ďŹ co de metiltiotetrazol (cefamandol, cefoperazona, cefotetĂĄn) pueden inducir hipoprotrombinemia y, en combinaciĂłn con una mala nutriciĂłn, puede aumentar el sangrado posoperatorio. La cefepima se ha relacionado con encefalopatĂ­a y mioclono en individuos de edad avanzada. Todos los antibiĂłticos de espectro amplio aumentan el riesgo de colitis sudomembranosa (consĂşltese el capĂ­tulo 8). En combinaciĂłn con aminoglucĂłsidos, las cefalosporinas demuestran un aumento en la nefrotoxicidad. Penicilinas En los cuadros 1.3 y 1.4, junto con la ďŹ gura 1.5, se resumen las caracterĂ­sticas de las diversas penicilinas. Las penicilinas tienen un espectro variable de actividad. Las penicilinas naturales tienen un espectro estrecho. Las aminopenicilinas tienen un espectro intermedio y combinadas con los inhibidores de β-lactamasa, las carboxi/ureidopenicilinas tienen un amplio espectro de actividad.

PUNTOS CLAVE Sobre las penicilinas naturales 1. Vida media muy corta (15 a 30 minutos) 2. Se excretan renalmente; deben ajustarse para la disfunciĂłn renal; el probenecid retrasa la excreciĂłn. 3. Penetra las cavidades mĂĄs inflamadas del cuerpo. 4. Espectro estrecho. Indicadas para Streptococcus pyogenes, S. viridans Gp., flora oral, Clostridium perfringens, Neisseria meningitidis, Pasteurella y espiroquetas. 5. Recomendable para S. punemoniae sensible a la penicilina [sin embargo, ahora son frecuentes las cepas resistentes a la penicilina (>30%)]; para las infecciones provocadas por la flora oral; para Clostridium perfringens o las espiroquetas.


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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Cuadro 1.3. Penicilinas: vida media, dosis, dosis renal, costo y espectro

Antibiótico

Vida media (h)

Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Dosis

Costoa

Espectro

Penicilinas naturales (PCN) PCN G

0.5

2 a 4 × 106 U IV c/4 h

<10: mitad de la dosis

$

Estrecho

Procaína PCN G

0.6 a 1.2 × 10 U IM c/24 h

$

Estrecho

Benzatina PCN G

2.4 × 10 U IM semanales

$

Estrecho

250 a 500 mg PO c/6 a 8 h

$

Estrecho

PCN V-K

6

6

0.5

Aminopenicilinas Ampicilina

1

Hasta 14 g IV diarios, dados c/4 a 6 h

30 a 50; c/8 h <10: c/12 h

$

Moderado

Amoxicilina

1

500 mg PO c/8 h u 875 mg c/12 h

<10: c/24 h

$

Moderado

La misma que amoxicilina PO

La misma que de la amoxicilina

$$$$

Amplio

1.5 a 2 g c/6 h IV

30 a 50: c/8 h <10: c/12 h

$$$$

Amplio

Amoxicilina-clavulanato Sulbactam-ampicilina

1

PCN resistentes a la penicilinasa Oxacilina

0.5

1 a 2 g c/4 h IV

Ninguna

$

Estrecho

Nafcilina

0.5

0.5 a 2 g c/4 h IV

Ninguna

$$$$

Estrecho

Cloxacilina/dicloxacilina

0.5

0.25 a 1 g c/6 h

Ninguna

$

Estrecho

Carboxi/ureido PCN Ticarcilina-clavulanato

1

3.1 g c/4 a 6 h IV

10 a 50: 3.1 g c/6 a 8 h <10: 2 g c/12 h

$

Muy amplio

Piperacilina-tazobactam

1

3.375 g c/6 h o 4.5 g c/8 h

10 a 50: 2.25 g c/6 h <10: 2.5 g c/8 h

$$

Muy amplio

a Las preparaciones intravenosas (costo diario en dólares): $ = 20 a 60; $$ = 61 a 100; $$$ = 101 a 140; $$$$ = 140 a 180; $$$$$ = más de 180; preparaciones orales (costo en dólares de un tratamiento de 10 días): $ = 10 a 40; $$ = 41 a 80; $$$ = 81 a 120; $$$$ = 121 a 160; $$$$$ ≥ 160.

PENICILINAS NATURALES Farmacocinética: los riñones excretan rápidamente todas las penicilinas naturales, lo que tiene como resultado vidas medias muy cortas (cuadro 1.3). Como consecuencia, deben darse dosis frecuentes de penicilina, y éstas deben ajustarse en los pacientes con disfunción renal. El probenecid hace más lenta la excreción renal y puede usarse para mantener niveles más altos en sangre. Dependiendo del medicamento específico, las penicilinas pueden darse intravenosa o intramuscularmente. Algunas penicilinas se han formulado para resistir la acidez del estómago y se absorben de modo oral. Las penicilinas se distribuyen en el cuerpo y pueden penetrar las cavidades más inflamadas del cuerpo. Sin embargo, es mala su capacidad para atravesar la barrera sangre-cerebro en ausencia de inflamación. En presencia de inflamación, los

niveles terapéuticos suelen ser alcanzables en el líquido cefalorraquídeo. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: la penicilina G (cuadro 1.4) sigue siendo el tratamiento a elegir para S. pyogenes (“estreptococo grupo A”) y para el grupo de S. viridans. También sigue siendo el agente más efectivo para el tratamiento de las infecciones provocadas por flora oral. La penicilina G también se recomienda principalmente para Clostridium perfringens, C. tetani, Erysipelothrix rhusiopathiae, Pasteurella multocida y espiroquetas que incluyen la sífilis y la Leptospira. Este antibiótico también sigue siendo el más recomendable para la terapia para S. pneumoniae sensible a la penicilina (MIC <0.1 μg/ml). Sin embargo, en muchas áreas de Estados Unidos, más de 30% de las cepas son moderadamente resistentes a la penicilina (MIC = 0.1-1 μg/ml). En estos casos, puede usarse la


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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Cuadro 1.4. Microorganismos que pueden ser susceptibles a las penicilinas

Penicilinas naturales (PCN) Streptococcus pyogenes S. pneumoniae (números más elevados de cepas resistentes a la PCN) S. viridans Enterococos sensibles a la PCN Flora oral, incluidos: Actinomyces israelli, Capnocytophaga canimorsus, Fusobacterium nucleatum, Eikenella corrodens Clostridium perfringens C. tetani Pasteurella multocida Erysipelothrix rhusiopathiae Espiroquetas: Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Leptospira interrogans Neisseria gonorrhoeae N. meningitidis Listeria monocytogenes

Aminopenicilinas (con o sin clavulanato)

Penicilina antiestafilocócica (nafcilina/oxacilina)

Carboxi/ureidopenicilinas, más clavulanato o tazobactam

Cubre los mismos microorganismos que las penicilinas naturales, además de: Escherichia coli Proteus Enterococos sensibles a la PCN Salmonella spp.

Espectro más estrecho que el de las penicilinas naturales, No tiene actividad contra los anaerobios, Enterococcus o microorganismos gramnegativos Medicamento a elegir para la MSSA

Cubre los mismos microorganismos que las penicilinas naturales, además de: MSSA E. coli Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae

Shigella spp. El agregar clavulanato agrega susceptibilidad a: H. influenzae (cepas β-lactámicas) Moraxella catarrhalis S. aureus sensible a la meticilina (MSSA)

ceftriaxona, la cefotaxima o la penicilina de alta dosis (>12 millones de unidades diarias). Las cepas moderadamente resistentes de S. pneumoniae poseen una PBP de afinidad más baja y este defecto en la unión puede superarse con altos niveles de penicilina en sangre en el tratamiento de la neumonía, pero no de la meningitis. Las infecciones con S. pneumoniae (MIC >2 μg/ml) requieren tratamiento con vancomicina u otro antibiótico alterno.

AMINOPENICILINAS Farmacocinética: en las aminopenicilinas, una modificación química de la penicilina aumenta la resistencia al ácido estomacal, permitiendo que estos productos se administren oralmente (cuadro 1.3). También pueden darse intramuscular o intravenosamente. La amoxicilina tiene una excelente absorción oral: 75% comparada con 40% de la ampicilina. La absorción no se modifica con la comida. Los niveles pico más altos alcanzados con las aminopenicilinas permiten un intervalo de dosis más largo, convirtiéndolas en un antibiótico oral más conveniente que la ampicilina. Al igual que se observa con las penicilinas naturales, la vida media es corta (1 hora) y estos medicamentos se excretan sin modificación alguna, sobre todo en la orina. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: el espectro de actividad en las aminopenicilinas es ligera-

Enterobacter spp. Citrobacter freundii Serratia spp. Morganella spp. Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis

mente más amplio que en las penicilinas naturales (cuadro 1.4). La ampicilina intravenosa se recomienda para el tratamiento de Listeria monocytogenes, los enterococos sensibles, Proteus mirabilis y Haemophilus influenzae que no produce β-lactamasa. Las aminopenicilinas también son efectivas contra Shigella flexneri y las cepas sensibles de Salmonella no tifoidea. La amoxicilina se usa para tratar otitis media e infecciones sinusales aéreas. Cuando se combina con un inhibidor de la β-lactamasa (clavulanato o sulbactam), las aminopenicilinas también son efectivas contra S. aureus sensible a meticilina (MSSA), las cepas de H. influenzae y Moraxella catarrhalis que producen β-lactamasa. Los últimos dos microorganismos suelen cultivarse del oído medio y las infecciones sinusales aéreas (consúltese el capítulo 5). Sin embargo, no se ha probado la superioridad de la amoxicilina-clavulanato sobre la amoxicilina para las infecciones del oído medio y las sinusales aéreas.

PENICILINAS RESISTENTES A LA PENICILINASA Farmacocinética: las penicilinas resistentes a la penicilinasa tienen la misma vida media que la penicilina (30 minutos) y se requiere una dosis a intervalos de 4 horas o infusión intravenosa continua (cuadro 1.3). A diferencia de las penicilinas naturales, estos agentes se despejan hepáticamente y, por lo general, no es necesario ajustar las dosis de


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

PUNTOS CLAVE Sobre las aminopenicilinas 1. Vida media corta (1 hora) y eliminación similar a la de las penicilinas naturales. 2. Espectro de actividad ligeramente más amplio. 3. La ampicilina parenteral es recomendable para Listeria monocytogenes, enterococos sensibles, Proteus mirabilis y Haemophilus influenzae que no produce β-lactamasa. 4. La ampicilina, junto con un aminoglucósido es el tratamiento a elegir para enterococos. Siempre que sea posible, se debe evitar la vancomicina. 5. La amoxicilina tiene una excelente absorción oral; es el medicamento inicial a elegir para la otitis media y la sinusitis bacteriana. 6. La amoxicilina y el clavulanato han mejorado la cobertura de Staphylococcus, H. influenzae y Moraxella catarrhalis, pero es cara y tiene una alta incidencia de diarrea. No se ha probado mayor eficacia comparada con la amoxicilina en el tratamiento de la otitis media. Sin embargo, cubre H. influenzae resistente a la amoxicilina, un patógeno común en esa enfermedad.

nafcilina y oxacilina para la disfunción renal. Pero la excreción hepática eficiente de nafcilina requiere que la dosis se ajuste en pacientes con disfunción hepática significativa. El hígado excreta la oxacilina de manera menos eficiente, por lo que no suele necesitarse un ajuste de dosis en el caso de enfermedad hepática. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: la modificación sintética de la penicilina para volverla resistente a las β-lactamasas producidas por S. aureus reduce la capacidad de estos agentes para matar flora oral anaeróbica y las especies de Neisseria (cuadro 1.4). Estos antibióticos se recomiendan estrictamente para el tratamiento de la MSSA. También se usan para tratar celulitis, cuando los patógenos

PUNTOS CLAVE Sobre las penicilinas resistentes a la penicilinasa 1. Vida media corta; se metabolizan hepáticamente. 2. Espectro muy estrecho; actividad anaeróbica pobre. 3. Recomendables principalmente para Staphylococcus aureus sensible a la meticilina y la celulitis.

más probables son S. aureus y S. pyogenes. Debido a que las preparaciones orales tienen como resultado niveles de concentración en sangre considerablemente menores, no se debe usar cloxacilina o dicloxacilina para tratar la bacteremia con S. aureus. Estos agentes orales se usan principalmente para infecciones leves de tejidos blandos o para completar la terapia de celulitis en resolución.

CARBOXIPENICILINAS Y UREIDOPENICILINAS Farmacocinética: la vida media de la ticarcilina y la piperacilina es corta y requiere dosis frecuentes (cuadro 1.3). Se ha discontinuado la venta de ticarcilina y piperacilina solas para favorecer la ticarcilina-clavulanato y la piperacilina-tazobactam. Se recomiendan dosis cada 6 horas para la piperacilina-tazobactam, con el fin de evitar la acumulación de tazobactam. En la neumonía por P. aeruginosa, la dosis de piperacilina-tazobactam debe aumentarse de 3.375 g c/6 h a 4.5 g c/8 h para alcanzar los niveles efectivos de piperacilina en el esputo. En combinación con un aminoglucósido, suele mostrar sinergia contra P. aeruginosa. Sin embargo, se debe separar la administración de piperacilina-tazobactam de la de aminoglucósido por 30 a 60 minutos. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: la ticarcilina y la piperacilina pueden resistir las β-lactamasas producidas por las especies de Pseudomonas, Enterobacter, Morganella y Proteus-Providencia. En dosis elevadas, la ticarcilina y la piperacilina también pueden matar muchas cepas de Bacteroides fragilis y proporcionar cobertura anaeróbica efectiva. Estos antibióticos pueden usarse para la cobertura empírica de infecciones intraabdominales moderadas a graves. Se han combinado con un inhibidor de β-lactamasa (clavulanato o tazobactam) para proporcionar muerte efectiva de la MSSA.

PUNTOS CLAVE Sobre las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas 1. Resistencia más efectiva a las β-lactamasas gramnegativas. 2. La combinación de carboxipenicilina o ureidopenicilina combinada con aminoglucósidos demuestra muerte sinérgica de Pseudomonas aeruginosa. 3. Las combinaciones ticarcilina-clavulanato y piperacilina-tazobactam tienen una cobertura excelente de amplio espectro, incluido Staphylococcus aureus sensible a la meticilina y los anaerobios. También son útiles para las infecciones intraabdominales, la prostatitis aguda, la neumonía por aspiración intrahospitalaria y las infecciones combinadas de tejido blando y hueso.


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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Cuadro 1.5. Cefalosporinas: vida media, dosis, dosis renal, costo y espectro

Antibiótico

Vida media (h)

Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Dosis

Costoa

Espectro

1ª generación Cefazolina

1.8

1 a 1.5 g IV o IM c/6 a 8 h

Cefalexina

0.9

Cefradina Cefradoxilo

10 a 50: 0.5 a 1 g c/8 a 12 h <10: 0.25 a 0.75 g c/18 a 24 h

$

Estrecho

0.25 a 1 g PO c/6 a 8 h

$

Estrecho

0.7

0.25 a 1 g PO c/6 h

$ a $$

1.2

0.5 a 1 g PO c/12 h

$$ a $$$$

Estrecho

a

2 generación Cefoxitina

0.8

1 a 2 g IV o IM c/4 a 6 h, no exceder los 12 g diarios

50 a 80: c/8 a 12 h 10 a 50: c/12 a 24 h <10: 0. 5 a 1 g c/12 a 24 h

$$

Moderadamente amplio

Cefotetán

3.5

1 a 2 g IV o IM c/12 h

10 a 50: c/24 h <10: c/48 h

$

Moderadamente amplio

Cefuroxima

1.3

0.75 a 1.5 g IV c/8 h

10 a 50: c/12 h <10: 0.75 g c/24 h

$

Moderadamente amplio

Cefuroximaacetilo

1.5

0.25 a 0.5 g PO c/12 h

<10: 0.25 g c/12 h

$$$$

Moderadamente amplio

Cefaclor

0.8

0.25 a 0.5 g PO c/8 h

No se requiere ningún cambio

$$$$

Moderadamente amplio

3a generación Ceftriaxona

8

1 a 2 g IV c/12 a 24 h

No se requiere ningún cambio

$$

Amplio

Cefotaxima

1.5

2 g IV c/4 a 8 h (máximo 12 g diarios)

10 a 30: c/8 a 12 h <10: c/12 a 24 h

$$

Amplio

Ceftizoxima

1.7

1 a 4 g IV c/8 a 12 h (máximo 12 g diarios)

10 a 30: c/12 h <10: c/24 h

$$

Amplio

Ceftazidima

1.9

1 a 3 g IV o IM c/8 h, hasta 8 g diarios

10 a 50: 1 g c/12 a 24 h <10: 0.5 c/24 a 48 h

$$

Amplio

Cefixima

3.7

400 mg PO c/12 h o c/24 h

10 a 30: 300 mg c/24 h <10: 200 mg c/24 h

$$$$

Amplio

Proxetilo de cefpodoxima

2.2

200 a 400 g PO c/12 h

10 a 30: × 3 semanalmente <10: × 1 semanalmente

$$$

Amplio

4a generación Cefepima

2.1

0.5 a 2 g IV c/12 h

10 a 30: 0.5 a 1 g c/24 h <10: 250 a 500 mg c/24 h c/12 h

$ a $$

Muy amplio

Cefpiroma

2

1 a 2 g IV c/12 h

La misma que la de cefepima

$$

Muy amplio

2

1 a 2 g IV c/6 h

10 a 30: c/12 a 18 h <10: c/24 h

$$ a $$$$

Estrecho

Monobactamas Aztreonam a

Preparaciones intravenosas (costo diario en dólares): $ = 20 a 70; $$ = 71 a 110; $$$ = 111 a 150; $$$$ = 150 a 200; $$$$$ ≥ 200; preparaciones orales (costo en dólares de un tratamiento de 10 días): $ = 10 a 50; $$ = 51 a 100; $$$ = 101 a 140; $$$$ = 141-180; $$$$$ ≥ 180.


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

Cuadro 1.6. Microorganismos que pueden ser susceptibles a las cefalosporinas 1ª generación (cefazolina) Sensibles a la meticilina

2ª generación (cefoxitina, cefotetán) Cubre los mismos microorganismos que la cefazolina, pero tiene una actividad grampositiva más débil

3ª generación (ceftriaxona, cefotaxima)

4ª generación (cefepima)

También cubre:

Cubre los mismos microorganismos que la cefazolina, pero a menudo tiene una actividad grampositiva más débil y una actividad gramnegativa más fuerte

Haemophilus influenzae

También cubre:

Cubre los mismos microorganismos que la cefazolina y la ceftriaxona. Excelente actividad grampositiva y gramnegativa

H. influenzae

También cubre:

Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae

M. catarrhalis

Klebsiella pneumoniae (algunas especies)

Medianamente resistentes a la PCN

N. meningitidis

N. gonorrhoeae N. meningitidis

Proteus mirabilis (algunas especies)

Bacteroides fragilis (algunas cepas)

Staphylococcus aureus (la mejor actividad) Streptococcus pyogenes Sensibles a la penicilina (PCN) S. pneumoniae Escherichia coli (algunas especies)

Citrobacter freundii Morganella spp.

S. pneumoniae Enterobacter spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.

Salmonella spp. Shigella spp.

Estos agentes son opciones razonables a la nafcilina o la oxacilina cuando también se requiere cobertura gramnegativa. Ambos agentes pueden usarse para la neumonía por aspiración en el hospital, para cubrir la flora oral como los bastoncillos gramnegativos, y también pueden usarse para las infecciones intraabdominales, ginecológicas y prostáticas agudas. Se han usado para las infecciones en la piel y huesos que se cree que son producto de una combinación de microorganismos gramnegativos y grampositivos. Cefalosporinas En los cuadros 1.5 y 1.6, junto con la figura 1.5, se resumen las características de las diversas cefalosporinas. En un intento por crear un tipo de orden, se han clasificado las cefalosporinas en generaciones basado en el espectro de actividad (cuadro 1.5). Las cefalosporinas de primera generación son predominantemente efectivas contra los cocos grampositivos. Las de segunda generación muestran mayor actividad contra los bacilos aerobios y anaerobios gramnegativos, pero tienen una actividad variable contra los cocos grampositivos. Las cefalosporinas de tercera generación muestran una actividad todavía mayor contra los bacilos gramnegativos, pero sólo muestran una actividad limitada contra los cocos grampositivos. Por último, las cefalosporinas de cuarta generación muestran el espectro más amplio de actividad, siendo efectivas contra cocos grampositivos y bacilos gramnegativos. La clasificación de las cefalosporinas por generación naturalmente lleva a suponer que las más nuevas y de última generación son mejores que las antiguas. Sin embargo, es

importante recordar que, para muchas infecciones, son preferibles las cefalosporinas de las primeras generaciones y de espectro más estrecho, que las desarrolladas más recientemente con espectro más amplio.

CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN Farmacocinética: la cefazolina, la cefalosporina parenteral de primera generación preferida, tiene una vida media más larga que la penicilina y se excreta principalmente por medio de los riñones (cuadro 1.5). Las cefalosporinas de primera generación penetran casi todas las cavidades del cuerpo, pero no pueden cruzar la barrera sangrecerebro. Las preparaciones orales (cefalexina, cefradina, cefadroxilo) se absorben muy bien, alcanzando excelentes concentraciones pico en sangre (0.5 g de cefalexina tienen como resultado un pico de 18 μg/ml). La comida no afecta

PUNTOS CLAVE Sobre las cefalosporinas de primera generación 1. Excelente cobertura grampositiva, un poco de cobertura gramnegativa. 2. No cruza la barrera sangre-cerebro. 3. Barata. 4. Útil para tratar infecciones de tejido blando y para la profilaxis quirúrgica. Con frecuencia se usa como opción para la oxacilina o la nafcilina.


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

la absorción. La vida media de la cefalexina y la cefradina es corta, por lo que se requiere una administración frecuente. Estos agentes deben corregirse para la disfunción renal. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: las cefalosporinas de primera generación son muy activas contra los cocos grampositivos, incluida la MSSA, y también tienen actividad moderada contra algunos bacilos gramnegativos adquiridos en la comunidad (cuadro 1.6). Las cafalosporinas son activas contra los anaerobios de la cavidad oral, pero no son efectivas para el tratamiento de B. fragilis, H. influenzae, L. monocytogenes, MRSA, S. pneumoniae resistente a la penicilina y Enterococcus. Las cefalosporinas de primera generación son una opción efectiva para la nafcilina o la oxacilina para las infecciones de tejido blando que se cree que son provocadas por MSSA o S. pyogenes. La cefazolina también es el antibiótico elegido para la profilaxis quirúrgica. Debido a su incapacidad para cruzar la barrera sangre-cerebro, la cefazolina nunca debe usarse para tratar la meningitis bacteriana. Las preparaciones orales suelen usarse para tratar infecciones de tejido blando menos graves, incluidos el impétigo, la celulitis temprana y las úlceras diabéticas leves en pie.

CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN Farmacocinética: las cefalosporinas de segunda generación se despejan principalmente por medio del riñón (cuadro 1.5). Tienen vidas medias que van de las 0.8 a las 3.5 horas, y penetran todas las cavidades del cuerpo. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: las cefalosporinas de segunda generación poseen una mayor actividad contra algunas cepas gramnegativas y son efectivas para tratar la MSSA y los estreptococos

PUNTOS CLAVE Sobre las cefalosporinas de segunda generación 1. Mejor actividad contra Haemophilus influenzae, las especies de Neisseria y Moraxella catarrhalis. 2. La cefoxitina y el cefotetán tienen actividad anaeróbica y se usan en las infecciones combinadas de tejido blando y la enfermedad inflamatoria pélvica. 3. El cefotetán y el cefamandol tienen un anillo de metiltiotetrazola que aumenta la producción de protrombina. Se recomienda la profilaxis de vitamina K en los pacientes con malnutrición. 4. La cefuroxima-acetil es una cefalosporina oral popular; sin embargo, hay antibióticos orales alternos más económicos. 5. En general, esta generación tiene una utilidad limitada.

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19

no enterocócicos (cuadro 1.6). Dada la disponibilidad de cefalosporinas de primera, tercera y cuarta generación y de las nuevas penicilinas, rara vez se recomiendan las cefalosporinas de segunda generación para la terapia primaria. Debido a que la cefoxitina y el cefotetán muestran una mayor cobertura anaeróbica, incluidas muchas cepas de B. fragilis, y a que también cubren los gonococos, estos dos agentes se usan como parte de la terapia de primera línea en enfermedad inflamatoria pélvica. También se usan para el tratamiento de infecciones intraabdominales moderadamente graves e infecciones de tejido blando combinadas aeróbicas-anaeróbicas, incluidas las infecciones de pie diabético. La preparación oral de cefuroxima alcanza niveles en sangre que son casi una décima parte de los de las preparaciones intravenosas, y este agente se recomienda para el tratamiento de pacientes externos con infecciones del tracto urinario sin complicaciones y otitis media. Otros antibióticos orales más baratos cubren los mismos patógenos de manera efectiva. El cefaclor, la otra preparación oral de segunda generación, se desactiva con las β-lactamasas producidas por H. influenzae y M. catarrhalis. Aunque el cefaclor se ha recomendado para la otitis media, por lo general se prefieren otros antibióticos orales.

CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIÓN Farmacocinética: con excepción de la ceftriaxona, la tercera generación de cefalosporinas se excretan por medio de los riñones (cuadro 1.5). La ceftriaxona se despeja sobre todo mediante el hígado, pero las concentraciones elevadas del medicamento también se excretan en el sistema biliar. La vida media de estos agentes es variable, y va de 1.5 horas (cefotaxima) a 8 horas (ceftriaxona). Éstas penetran de manera efectiva casi todos los sitios del cuerpo. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: en comparación con las cefalosporinas de primera y segunda generación, las de tercera generación tienen una mejor actividad contra los bacilos aerobios gramnegativos, pero no cubre Serratia marcescens, Acinetobacter y Enterobacter cloacae. Excepto por la ceftazidima y la cefoperazona, las cefalosporinas de tercera generación no son efectivas contra P. aeruginosa. Estos agentes tienen una excelente actividad letal contra S. penumoniae (incluidas las cepas moderadamente resistentes a la penicilina), S. pyogenes y otros estreptococos. Ningún miembro de esta generación es efectivo para tratar Enterococcus, MRSA, neumococos altamente resistentes a la penicilina y L. monocytogenes. Los ESBL se presentan con mayor frecuencia y prometen reducir la efectividad de las cefalosporinas de tercera y cuarta generación. Hay un número importante de cefalosporinas de tercera generación, y todas tienen indicaciones similares. Pequeñas deficiencias en la cobertura y una farmacocinética menos deseable han afectado la popularidad de algunos de estos medicamentos.


20

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

La ceftriaxona y la cefotaxima se recomiendan para el tratamiento empírico de la neumonía adquirida en la comunidad y la meningitis bacteriana adquirida en la comunidad (consúltense los Capítulos 4 y 6). Las cefalosporinas de tercera generación pueden usarse en combinación con otros antibióticos para tratar de manera empírica al paciente séptico. La ceftriaxona se recomienda para el tratamiento de N. gonorrhoeae. La cefotaxima se elimina renalmente y no forma sedimentos en la vesícula. Por esta razón, algunos pediatras prefieren este agente por sobre la ceftriaxona, sobre todo para el tratamiento de la meningitis bacteriana en niños, donde la terapia de alta dosis se ha relacionado con sedimentos biliares sintomáticos. La ceftazidima es la única cefalosporina de tercera generación que tiene una excelente actividad contra P. aeruginosa; sin embargo, la cefepima, cefalosporina de cuarta generación [y el aztreonam (monobactama)], se usa con más frecuencia para la terapia contra Pseudomonas en muchas instituciones. La cefixima, cefalosporina de tercera generación, tiene una vida media larga, lo que permite que se administre una dosis al día. La cefixima proporciona una cobertura efectiva para S. pneumoniae (sensible a la penicilina), S. pyogenes, H. influenzae, M. catarrhalis, las especies de Neisseria y muchos bacilos gramnegativos, pero no es efectiva contra S. aureus. Su absorción no se afecta con la comida. Este agente es una posible terapia de segunda línea para la neumonía adquirida en la comunidad y es una opción a la penicilina para el trata-

PUNTOS CLAVE Sobre las cefalosporinas de tercera generación 1. Mejor cobertura gramnegativa. 2. Excelente actividad contra Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. 3. La ceftriaxona tiene una vida media larga que permite una dosis al día. En niños, puede presentarse colecistitis alitiásica con dosis grandes. 4. La cefotaxima tiene una vida media más corta pero una actividad idéntica a la ceftriaxona; no produce sedimentos biliares. 5. La ceftazidima tiene una excelente actividad contra casi todas las cepas de Pseudomonas aeruginosa, pero también una actividad reducida contra Staphylococcus aureus. 6. Está aumentando la frecuencia de las β-lactamasas de espectro extendido, lo que pone en peligro la efectividad de las cefalosporinas de tercera generación. 7. Recomendables para la neumonía adquirida en la comunidad y la meningitis bacteriana.

miento de la faringitis bacteriana. La otra preparación oral, la cefpodoxima proxetil, tiene un espectro antimicrobiano similar al de la cefixima. Además, tiene una actividad moderada contra S. aureus. Las indicaciones de uso son similares a las de la cefixima, y la cefpodoxima proxetil también se ha recomendado como tratamiento alterno para la sinusitis aguda.

CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACIÓN Farmacocinética: la eliminación de las cefalosporinas de cuarta generación es renal y la vida media de estos agentes es similar a la de las cefalosporinas de tercera generación que se eliminan renalmente (cuadro 1.5). La sustitución R2 de las cefalosporinas de cuarta generación contiene un grupo cargado positiva y uno negativamente que, juntos, cuentan con propiedades zwitteriónicas que permiten que estos antibióticos penetren la pared externa de las bacterias gramnegativas y que se concentren en el espacio periplásmico. Esta característica también permite una excelente penetración a todos los compartimientos del cuerpo, incluido el líquido cefalorraquídeo. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: las cefalosporinas de cuarta generación son resistentes a casi todas las β-lactamasas, y sólo inducen débilmente la actividad de éstas (cuadro 1.6, figura 1.5). Estos agentes también unen las PBP grampositivas con alta afinidad. El único agente disponible en Estados Unidos es la cefepima. Además de tener actividad antimicrobiana amplia contra los bacilos gramnegativos, incluida P. aeruginosa, la cefepima proporciona una excelente cobertura para S. pneumoniae (incluidas las cepas moderadamente resistentes a la penicilina), S. pyogenes y MSSA. La cefepima y la ceftazidima proporcionan una cobertura comparable para P. aeruginosa. Con el fin de maximizar la probabilidad de cura de la infección grave con P. aeruginosa, se han recomendado dosis más frecuentes (c/8 h).

PUNTOS CLAVE Sobre las cefalosporinas de cuarta generación 1. Las propiedades zwitteriónicas permiten una excelente penetración de la pared celular bacteriana y de los líquidos y los tejidos humanos. 2. Inducen débilmente las β-lactamasas. 3. Más resistentes a las β-lactamasas de espectro extendido y las β-lactamasas cromosómicas. 4. Excelente cobertura grampositiva (incluida Staphylococcus aureus sensible a meticilina) y gramnegativa (incluida Pseudomonas aeruginosa). 5. Excelente terapia empírica de amplio espectro. Útiles en las infecciones intrahospitalarias.


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

La cefepima no es efectiva contra L. monocytogenes, MRSA o B. fragilis. Comparada con las cefalosporinas de tercera generación, la cefepima es más resistente a las βlactamasas, incluidas las ESBL. También se ha usado para tratar efectivamente la meningitis gramnegativa. La cefepima es efectiva como un agente simple en el paciente con neutropenia febril y es excelente para la cobertura empírica inicial en las infecciones intrahospitalarias. La cefpiroma está disponible en Europa. Tiene un espectro antimicrobiano similar al de la cefepima, aunque, en cierta forma, es menos activa contra P. aeruginosa. Monobactámicos

AZTREONAM Química y farmacocinética: el aztreonam originalmente se aislaba de Chromobacterium violaceum y después se modificaba. Este antibiótico tiene una estructura distintiva diferente a las cefalosporinas, y es el único antibiótico disponible de su clase. En lugar de un anillo doble central, el aztreonam tiene un solo anillo (“estructura β-lactámica monocíclica”), y se ha clasificado como un monobactámico. Debido a su estructura única, el aztreonam no muestra reactividad cruzada con otros antibióticos β-lactámicos. Se puede usar de forma segura en el paciente alérgico a la penicilina. El medicamento penetra bien los tejidos del cuerpo y cruza la barrera sangre-cerebro de las meninges inflamadas. El aztreonam se despeja renalmente y tiene una vida media similar a la de las cefalosporinas despejadas renalmente de tercera y cuarta generaciones. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: el aztreonam no se une a los microorganismos PBP grampositivos o anaerobios; en cambio, se une a las PBP de alta afinidad, sobre todo la PBP-3 (responsable de la formación del tabique durante la división bacteriana) de los bacilos gramnegativos, incluida P. aeruginosa. Los microorganismos gramnegativos expuestos a aztreonam forman estructuras filamentosas largas y son aniquilados.

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PUNTOS CLAVE Sobre el aztreonam 1. Tiene una estructura distintiva diferente de la de las cefalosporinas. 2. No tiene reactividad cruzada con la penicilina. 3. Se une a las proteínas de unión de la penicilina en las bacterias gramnegativas, pero no de las grampositivas. 4. Espectro estrecho, con una excelente actividad contra los bastoncillos gramnegativos aerobios. 5. Se ha comercializado como un reemplazo no nefrotóxico para los aminoglucósidos. Sin embargo, en comparación con éstos a) no tiene sinergia con las penicilinas en las infecciones enterocócicas b) no es útil para tratar la endocarditis por Streptococcus viridans 6. Es un excelente antibiótico empírico cuando se combina con un antibiótico con actividad grampositiva. Útil para el tratamiento de la pielonefritis.

El aztreonam es efectivo contra casi todos los bacilos gramnegativos, y este agente se ha comercializado como reemplazo no nefrotóxico de los aminoglucósidos. Sin embargo, a diferencia de éstos, el aztreonam no proporciona sinergia con las penicilinas para Enterococcus. Una de las principales ventajas del aztreonam es su espectro antimicrobiano restringido, que permite la supervivencia de la flora normal grampositiva y anaerobia que puede competir con patógenos más resistentes. El aztreonam puede usarse para el tratamiento de casi todas las infecciones que se atribuyen a bacilos gramnegativos. Se ha usado efectivamente en la pielonefritis, la neumonía intrahospitalaria gramnegativa, la bacteremia gramnegativa y las infecciones intraabdominales gram-

Cuadro 1.7. Carbapenemas: vida media, dosis, dosis renal, costo y espectro

a

Antibiótico

Vida media (h)

Dosis

Imipenem-cilastatina

1

0.5 a 1 g IV c/6 h

Meropenem

1

Ertapenem

4

21

Dosis para despeje reducido de creatinina (ml/min)

Costoa

Espectro

50 a 80: 0.5 g c/6-8 h 10 a 50: 0.5 g c/8 a 12 h <10: 0.25 a 0.5 g c/12 h

$$$ a $$$$$

Muy amplio

1 g IV c/8 h

10 a 50: 0.5 g c/8 h <10: 0.5 g c/24 h

$$$$

Muy amplio

1 g IV o IM c/24 h

<30: 500 mg c/24 h

$

Muy amplio

Preparaciones intravenosas (costo diario en dólares): $ = 20 a 70; $$ = 71 a 110; $$$ = 111 a 150; $$$$ = 150 a 200; $$$$$ ≥ 200.


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

negativas. Sin embargo, es importante mencionar que el aztreonam no proporciona cobertura grampositiva o anaeróbica. Por tanto, cuando se usa para el tratamiento empírico de los posibles patógenos grampositivos en el paciente gravemente enfermo, el aztreonam debe combinarse con vancomicina, clindamicina, eritromicina o una penicilina. Carbapenemas

penemas se unen con alta afinidad a las PBP de alto peso molecular de las bacterias grampositivas y gramnegativas. El imipenem se combina en una proporción 1:1 con la cilastatina para bloquear la degradación rápida por parte de la deshidropeptidasa I renal. Esta enzima no degrada de manera importante al meropenem y al ertapenem y no se requiere una coadministración con cilastatina. Estos medicamentos se eliminan principalmente mediante los riñones.

En el cuadro 1.7, junto con la figura 1.5, se resumen las características de las diversas carbapenemas.

ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y RECOMENDACIONES

QUÍMICA Y FARMACOCINÉTICA Las carbapenemas tienen un anillo modificado de tiazolidina y un cambio en la configuración de la cadena lateral que vuelve el anillo de β-lactámicos muy resistente a la división. Su cadena lateral de hidroxietil está en una conformación trans más que en una cis, y se piensa que esta configuración es responsable de la resistencia asombrosa del grupo a la degradación de β-lactamasa. En el pH fisiológico, estos agentes tienen características zwitteriónicas que les permiten penetrar tejidos fácilmente. Las carba-

Las carbapenemas tienen un espectro muy amplio de actividad, matan efectivamente a casi todas las cepas de bacterias grampositivas y gramnegativas, incluidas las anaerobias. En general, el imipenem tiene una actividad ligeramente mejor contra los microorganismos grampositivos. El meropenem y el ertapenem tienen, en cierta forma, una mejor actividad contra los patógenos gramnegativos (excepto Pseudomonas, como se describe más adelante en esta subsección). Estos agentes no sólo son letales contra S. pneumoniae, S. pyogenes y MSSA, sino también contra los microorganismos a los que no cubren las cefalosporinas, incluidos Listeria, Nocardia, Legionella y Mycobacterium avium intracellulare (MAI). Tienen una actividad estática contra los enterococos sensibles a la penicilina; sin embargo, muchas cepas resistentes a la penicilina también lo son a las carbapenemas. MRSA, algunas cepas de S. penumoniae resistentes a la penicilina, C. difficile, Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia cepacia también son resistentes. Con mucha frecuencia, la resistencia en los bacilos gramnegativos es secundaria a la pérdida de una proteína de la membrana externa llamada D2 que se requiere para la penetración intracelular de las carbapenemas. Las cantidades mayores de cepas gramnegativas también pueden producir β-lactamasas llamadas carbapenemasas que hidrolizan estos medicamentos. El imipenem y el meropenem pueden usarse como terapia empírica para la septicemia y son muy útiles si la bacteremia polimicrobiana es una posibilidad fuerte. También pueden usarse para tratar las infecciones intraabdominales graves y la pielonefritis con complicaciones. Es probable que las infecciones que se atribuyen a los bacilos gramnegativos resistentes a las cefalosporinas y los aminoglucósidos sean sensibles al imipenem o al meropenem. Éstos son recomendables como terapia primaria para Serratia. El meropenem puede usarse para la meningitis, alcanzando niveles terapéuticos en el líquido cefalorraquídeo. El imipenem no se recomienda para este propósito debido a su propensión a provocar convulsiones. En general, el imipenem y el meropenem deben reservarse para el paciente gravemente enfermo o el infectado con una bacteria muy resistente que sólo sea sensible a este antibiótico. El ertapenem tiene una vida media más larga y puede administrarse sólo una vez al día, haciéndolo un agente útil para la terapia intravenosa en casa. Este agente no es

PUNTOS CLAVE Sobre las carbapenemas 1. El anillo β-lactámico es muy resistente a la división. 2. Tienen características zwitteriónicas y penetran todos los tejidos. 3. Reactividad cruzada frecuente en los pacientes alérgicos a la penicilina (7%). 4. El imipenem produce convulsiones en dosis elevadas; se debe tener precaución con los pacientes con insuficiencia renal. El meropenem es menos epileptogénico. 5. Enlaza las proteínas de unión de penicilina de todas las bacterias con alta afinidad. 6. Actividad letal muy amplia para las bacterias aeróbicas y anaeróbicas grampositivas y gramnegativas. También cubre Listeria monocytogenes y Nocardia. 7. El imipenem y el meropenem son útiles para la terapia empírica de la infección combinada aeróbica y anaeróbica o de la intrahospitalaria grave, v de los resultados de los cultivos. Se debe reservar para el paciente gravemente enfermo. 8. El ertapenem puede administrarse una vez al día. Le falta cobertura de Pseudomonas aeruginosa. 9. El tratamiento modifica notablemente la flora bacteriana normal.

DE TRATAMIENTO


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

efectivo contra P. aeruginosa, pero por otra parte tiene un espectro similar al del meropenem. Se recomienda para las infecciones intraabdominales complicadas, para las infecciones pélvicas agudas posparto y para las infecciones complicadas de tejido blando. Debido a que las carbapenemas son agentes con un espectro muy amplio, matan casi toda la flora normal. La pérdida de flora normal aumenta el riesgo de infecciones intrahospitalarias con patógenos resistentes incluidos MRSA, Pseudomonas y Candida. Aminoglucósidos En los cuadros 1.8 y 1.9, junto con la figura 1.5, se resumen las características de los múltiples aminoglucósidos.

QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN Los aminoglucósidos se derivan originalmente de las especies de Streptomyces. Estos agentes tienen un anillo característico de 6 miembros con sustituciones del grupo amino y son muy solubles en agua. En un pH neutro, se cargan positivamente y esta carga contribuye a su actividad antibacteriana. En un pH bajo, la carga se reduce, lo que impide la actividad antimicrobiana. Su carga positiva también hace que los aminoglucósidos se unan con los antibióticos β-lactámicos y se desactiven con ellos. Por tanto, nunca debe haber aminoglucósidos en la misma solución que los antibióticos β-lactámicos. Al entrar a la bacteria, las moléculas del antibiótico interactúan con el DNA y otros componentes aniónicos, y los precipitan. Los aminoglucósidos también se unen a la subunidad 30S del RNA ribosómico 16S de la bacteria e interfieren con la traslación. Estos efectos combinados son bactericidas. TOXICIDAD Los aminoglucósidos tienen una estrecha relación entre el efecto terapéutico y el tóxico secundario, y generalmente se requiere monitorear los niveles en sangre para prevenir la toxicidad. Estos agentes se encuentran entre los medicamentos más tóxicos que se recetan hoy en día y deben evitarse, siempre que haya disponibles antibióticos alternos más seguros (cuadro 1.10). Se observan dos toxicidades principales: 1. Nefrotoxicidad. La lesión de los túbulos contorneados proximales del riñón lleva a la reducción en la eliminación de creatinina. Las células del borde del túbulo proximal absorben los aminoglucósidos por medio de endocitosis y la entrada intracelular se relaciona con necrosis celular. Los aminoglucósidos pueden provocar reducciones significativas de la filtración glomerular en 5 a 25% de los pacientes. Las características en el paciente relacionadas con mayor riesgo de nefrotoxicidad incluyen la edad avanzada, una enfermedad renal previa, la disfunción hepática, el vaciado de volumen y la hipotensión. La nueva exposición a los aminoglucósidos aumenta el

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riesgo, además del uso de dosis grandes, intervalos más frecuentes entre dosis y el tratamiento por más de 3 días. El riesgo de insuficiencia renal también está relacionado con la coadministración de vancomicina, anfotericina B, clindamicina, piperacilina, cefalosporinas, foscarnet o furosemida. Debido al poder regenerativo de las células tubulares renales, por lo general se revierte la disfunción renal al discontinuar el aminoglucósido. Debido a que los aminoglucósidos se eliminan renalmente, los niveles del compuesto en sangre son útiles para detectar el deterioro de la función renal. Los niveles más bajos de aminoglucósido en sangre suelen elevarse antes que se pueda detectar un ascenso en la creatinina en sangre. 2. Ototoxicidad. Los aminoglucósidos entran en el líquido del oído interno y dañan los vellos que son importantes para la detección del sonido de frecuencias altas. La pérdida de la audición de estas frecuencias se presenta en 3 a 14% de los pacientes tratados con aminoglucósidos. El riesgo de pérdida auditiva es mayor después de un tratamiento prolongado, y casi todos los casos se desarrollan después de 9 o más días de terapia. La pérdida auditiva es irreversible y puede presentarse semanas después que se ha discontinuado la terapia. Se ha observado una predisposición genética, y ciertas familias tienen una alta incidencia de sordera después de recibir aminoglucósidos. El riesgo de pérdida auditiva depende del aminoglucósido específico. La neomicina tiene el riesgo más alto de toxicidad seguida en orden descendente de frecuencia por la gentamicina, la tobramicina, la amikacina y la netilmicina. El uso concomitante de furosemida o vancomicina y la exposición a ruidos fuertes aumentan el riesgo. Comparado con las dosis a intervalos de 8 horas, una dosis una vez al día reduce el riesgo de toxicidad. Con menor frecuencia, los aminoglucósidos pueden provocar bloqueo neuromuscular; deben evitarse en la miastenia grave. Dado el alto riesgo de toxicidad, sólo deben usarse cuando no hay antibióticos alternos disponibles. Cuando se requieren los aminoglucósidos, la duración de la terapia debe ser lo más breve posible. Se debe realizar un tratamiento previo y pruebas periódicas de la audición de frecuencias altas, y se deben monitorear los niveles de creatinina y aminoglucósido en sangre.

FARMACOCINÉTICA Después de la infusión intravenosa, los aminoglucósidos tardan de 15 a 30 minutos para distribuirse por todo el cuerpo. Por tanto, para determinar los niveles pico en sangre, se deben tomar muestras de sangre 30 minutos después de completada la infusión intravenosa. La vida media de los aminoglucósidos es de 2 a 5 horas y estos agentes se eliminan por medio de los riñones. La dosis apropiada de aminoglucósidos es más complicada que la de la mayor parte de los demás antibióticos y estos agentes requieren una vigilancia cuidadosa. En muchos


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

Cuadro 1.8. Aminoglucósidos: vida media, dosis, dosis renal, costo y espectro Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Antibiótico

Vida media (h)

Gentamicina y tobramicina

2

2 mg/kg carga, después 1.7-2 mg/kg c/8 h; o 5 mg/kg c/24 h

0.03 mg/kg × CrCl c/8 h, ajustando el pico a 5-10 μg/ml y los niveles más bajos a 1 a 2 μg/ml; o 60-79: 4 mg/kg c/24 h 50: 3.5 mg/kg c/24 h 40: 2.5 mg/kg c/24 h <30: dosis convencional, ajustando los niveles más bajos a <5 μg/ml

$$$$ a $$$$$

Estrecho

Amikacina

2

8 mg/kg carga, después 7.5-8 mg/kg c/8 h o 15 mg/kg al día

0.12 mg/kg × CrCl c/8 h, ajustando el pico a 20-40 μg/ml y los niveles más bajos a 5 a 10 μg/ml; o 60-79: 12 mg/kg c/24 h 50: 7.5 mg/kg c/24 h 40: 4.0 mg/kg c/24 h <30: dosis convencional, ajustando los niveles más bajos a <5 μg/ml

$$$$ a $$$$$

Estrecho

Netilmicina

2.5

2 mg/kg carga, después 2 mg/kg c/8 h

La misma que para la gentamicina y la tobramicina

$$$$ a $$$$$

Estrecho

7.5 mg/kg carga, después 7.5 mg/kg c/12 h

50 a 80: 15 mg/kg c/24 a 72 h 10 a 40: 15 mg/kg c/72 a 96 h <10: 7.5 mg/kg c/72 a 96 h, ajustando el pico a 15 a 25 μg/ml y los niveles más bajos a 5 a 10 μg/ml

$$$$ a $$$$$

Estrecho

Estreptomicina

2a5

Dosis

Costoa

Espectro

a

Preparaciones intravenosas (costo diario en dólares): $ = 20 a 70; $$ = 71 a 110; $$$ = 111 a 150; $$$$ = 150 a 200; $$$$$ ≥ 200. Incluye los costos del monitoreo y de toxicidad.

Cuadro 1.9. Microorganismos que pueden ser susceptibles a los aminoglucósidos Gentamicina

Tobramicina

Casi todas las enterobacterias (véase figura 1.5)

Casi todas las enterobacterias (véase figura 1.5)

Casi todas las enterobacterias (véase figura 1-5)

Yersinia pestis

Francisella tularensis

Pseudomonas aeruginosa (sinergia con penicilina contra Pseudomonas o cefalosporinas)

Mycobacterium avium compleja

Brucella spp. (combinada con doxiciclina)

Brucella spp. (combinada con doxiciciclina) Sinergia con penicilinas, vancomicina y ceftriaxona para S. viridans Sinergia con penicilinas y vancomicina para Enterococcus

Amikacina

Estreptomicina

Francisella tularensis

M. tuberculosis


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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Cuadro 1.10. Toxicidades de diversos antibióticos

Sulfas

Metronidazol

Daptomicina

Quinu/dalfopristina

Linezolida

Quinolonas

Cloranfenicol

Tetraciclinas

Clindamicina

Macrólidos

Vancomicina

Antibiótico

Aminoglucósidos

Síntoma clínico

Erupción alérgica en la piel Stevens-Johnson Diarrea (C. difficile) Intolerancia gastrointestinal Pérdida auditiva Mareos Neurotoxicidad Convulsión Musculoesquelético Flebitis Pruebas de laboratorio: Coagulación Creatinina ↑ Citopenias Eosinofilia AST/ALT ↑ Bilirrubina ↑ QT prolongado Glucosa ↑ o ↓ Amilasa ↑ a

“Síndrome del hombre rojo” común, pero no es una reacción alérgica real (véase el texto). También fotosensibilidad. c El gemifloxacino se relaciona con erupción frecuente en la piel en mujeres menores de 40 años de edad. d La hepatitis grave y, en ocasiones, fatal con la talitromicina. Negro = efecto secundario principal; gris oscuro = efecto secundario menos común; gris claro = efecto secundario poco común; blanco = no se reporta o muy raro; ↑ = aumento; AST/ALT = aspartato aminotransferasa/alanina transaminasa. b

hospitales se consulta a un farmacólogo para que ayude en el manejo de las dosis. Para una terapia de varias dosis diarias, primero se da una dosis de carga para alcanzar rápidamente el nivel terapéutico en sangre; luego se administran dosis de mantenimiento. Las dosis se calculan con base en el peso corporal ideal. En el caso de disfunción renal, la dosis se debe ajustar cuidadosamente y se deben vigilar los niveles pico y los niveles más bajos en sangre. A medida que empeora la disfunción renal, el intervalo entre dosis debe extenderse. Hoy en día se prefiere la terapia de una dosis al día de aminoglucósido en casi todos los casos. Comparada con la terapia de varias dosis, la administración una vez al día reduce

la concentración del aminoglucósido que se acumula en la corteza renal y disminuye la incidencia de nefrotoxicidad. Debido a que los aminoglucósidos demuestran una muerte dependiente de la concentración, los niveles pico altos alcanzados con este régimen aumentan el índice bactericida y prolongan el efecto posantibiótico. Además, un régimen de una vez al día es más sencillo y menos caro para administrar. Este régimen no se ha relacionado con una incidencia más alta de disfunción neuromuscular. Para ajustarse a la disfunción renal, la dosis diaria debe reducirse. Se recomienda la vigilancia de los niveles en sangre para los regímenes de varias dosis y una vez al día. Con la tera-


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

PUNTOS CLAVE Sobre la toxicidad con aminoglucósido 1. Relación muy baja entre beneficio terapéutico y efectos secundarios tóxicos. 2. Se requiere la vigilancia de los niveles en sangre. 3. Suele presentarse nefrotoxicidad (por lo general reversible). La incidencia es más alta en a) individuos mayores b) pacientes con enfermedad renal previa c) pacientes con vaciado de volumen e hipotensión y d) pacientes con enfermedad hepática 4. Mayor incidencia con coadministración de vancomicina, cefalosporinas, clindamicina, piperacilina, foscarnet o furosemida. 5. La pérdida auditiva de frecuencias altas y la disfunción vestibular resultantes de la ototoxicidad a menudo es devastadora en individuos de edad avanzada. 6. El bloqueo neuromuscular es poco común. 7. La terapia una vez al día puede ser menos tóxica.

ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

Los aminoglucósidos son letales para casi todos los bacilos gramnegativos aerobios, incluidas las especies de Pseudomonas. Estos agentes matan rápidamente y la muerte es dependiente de la concentración (es decir, el índice aumenta conforme aumenta la concentración de antibiótico). La dosis una vez al día aprovecha esta característica. Los aminoglucósidos también demuestran una supresión persistente del crecimiento bacteriano por 1 a 3 horas después de que el antibiótico ya no está presente. Cuanto más alta sea la concentración de aminoglucósido, mayor es el efecto posantibiótico. Los aminoglucósidos también demuestran sinergia con antibióticos que actúan sobre la pared celular (antibióticos y glucopéptidos β-lactámicos). El efecto de estas combinaciones es mayor que la suma de los efectos antimicrobianos de cada agente individual. Se ha alcanzado sinergia en el tratamiento de los enterococos, S. viridans, S. aureus, estafilococos coagulasa negativos, P. aeruginosa, L. monocytogenes y corinebacteria JK. Por lo general, se recomienda un aminoglucósido en combinación con otros antibióticos para el tratamiento de los pacientes gravemente enfermos con síndrome séptico

PUNTOS CLAVE pia de varias dosis, se debe realizar una determinación de sangre para un nivel pico 30 minutos después de que se complete la infusión intravenosa, y para los niveles más bajos, 30 minutos antes de la siguiente dosis. Las determinaciones de sangre de los niveles más bajos y los niveles pico deben realizarse después de la tercera dosis del antibiótico para asegurar el equilibrio total dentro de la distribución de volumen. En el paciente gravemente enfermo, debe extraerse sangre para determinar el nivel pico después de la primera dosis, para asegurar que se ha alcanzado un nivel terapéutico adecuado. En el caso de la dosis una vez al día, se deben vigilar los niveles más bajos para asegurarse de la eliminación adecuada. El nivel en sangre a las 18 horas debe ser <1 μg/ml. Como opción, se puede extraer sangre para determinar los niveles en sangre entre 6 y 14 horas, y aplicar el valor a un nomograma para ayudar a tomar una decisión sobre las dosis siguientes. En el paciente gravemente enfermo, se debe sacar sangre para determinar el nivel pico 30 minutos después de completada la infusión para asegurarse de que se está alcanzando un nivel terapéutico (para la gentamicina-tobramicina, se debe alcanzar una concentración de destino de 16 a 24 μg/ml). La dosis una vez al día no es recomendable para el tratamiento de endocarditis enterocócica y no se ha estudiado lo suficiente durante el embarazo o en pacientes con osteomielitis o fibrosis quística.

Sobre las dosis y el monitoreo de aminoglucósidos en sangre 1. A los aminoglucósidos les toma 15 a 30 minutos equilibrar el cuerpo. 2. Para la terapia de varias dosis, se debe extraer sangre para la determinación del nivel pico en sangre 30 minutos después de la infusión. 3. Se debe extraer sangre para las determinaciones de los niveles más bajos en sangre justo antes de la siguiente dosis. 4. De manera convencional, los aminoglucósidos se administran 3 veces al día. Las dosis deben basarse en el peso corporal magro. 5. La dosis una vez al día aprovecha la muerte dependiente de la concentración y los efectos posteriores a los antibióticos de los aminoglucósidos. 6. La dosis una vez al día reduce, pero no elimina, la nefrotoxicidad. 7. En casi todos los casos, los niveles más bajos en sangre sólo deben monitorearse durante la dosis una vez al día. La toxicidad se correlaciona con los niveles más altos. 8. No se recomienda la dosis una vez al día para la endocarditis enterococal ni en mujeres embarazadas.


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre la actividad antibacteriana de los aminoglucósidos

Sobre la actividad antibacteriana del glucopéptido

1. Anillo de 6 miembros, soluble en agua, cargado positivamente; nunca con cefalosporinas o soluciones ácidas. 2. Provocan agujeros temporales en las membranas bacterianas, se une a un RNA ribosómico e interfiere con la traslación. 3. La muerte es dependiente de la concentración. 4. Cuanta mayor sea la concentración, más prolongado será el efecto posterior a los antibióticos. 5. Excelente cobertura gramnegativa; estreptomicina para tularemia y plaga. 6. Sinergia con penicilinas en infecciones con S. viridans, Enterococcus y Pseudomonas aeruginosa.

para asegurar una cobertura amplia de los bacilos gramnegativos. Se sugiere un aminoglucósido combinado con penicilina para la cobertura empírica de la endocarditis bacteriana. Se recomienda la tobramicina combinada con una penicilina antiseudomónica o una cefalosporina antiseudomónica como tratamiento primario de P. aeruginosa. La estreptomicina o la gentamicina es el tratamiento a elegir para la tularemia y Yersinia pestis y cualquiera de estos agentes puede usarse también para tratar Brucella. La gentamicina combinada con la penicilina es el tratamiento a elegir tanto para S. viridans como para Enterococcus faecalis. Antibióticos glucopéptidos En el cuadro 1.11, junto con la figura 1.5, se resumen las características de los antibióticos glucopéptidos.

QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN La vancomicina y la teicoplanina son glucopéptidos complejos con un peso molecular de casi 1500 Da. Estos agentes actúan sobre todo en la pared celular de los microorganismos grampositivos, uniéndose al precursor d-alanina-d-alanina y evitando que éste se incorpore al peptidoglucano. La unión de la vancomicina a este precursor de pared celular bloquea las enzimas transpeptidasa y transglucolasa, interfiriendo con la formación de la pared celular y aumentando la permeabilidad de la célula. Estos agentes también pueden interferir con la síntesis del RNA. Se unen rápida y fuertemente a las bacterias y matan de manera activa y veloz a los microorganismos en crecimiento. También tienen un efecto posantibiótico de 2 horas.

1. Actúa sobre la pared celular de las bacterias grampositivas por medio de la unión con el precursor D-alanina-D-alanina del peptidoglucano. 2. Requiere crecimiento bacteriano activo. 3. También interfiere con la síntesis del RNA. 4. Tiene un efecto posantibiótico de 2 horas.

TOXICIDAD El efecto secundario más común de los antibióticos glucopéptidos es el “síndrome de hombre rojo”, que se presenta con mayor frecuencia cuando se realiza una infusión rápida de vancomicina (cuadro 1.10). El paciente experimenta eritrosis en cara, cuello y tórax superior. Se piensa que esta reacción es provocada por una liberación repentina de histamina secundaria a la hiperosmolalidad local y que no es una reacción de hipersensibilidad real. La infusión de vancomicina por un período de 1 hora suele evitar esta reacción. Hay menos experiencia con la teicoplanina; sin embargo, este agente no provoca tromboflebitis significativa y no es común la eritrosis en piel después de la infusión rápida. Se ha reportado ototoxicidad. FARMACOCINÉTICA La vida media de la vancomicina (4 a 6 horas) y de la teicoplanina (40 a 70 horas) es prolongada (cuadro 1.11). Ambos medicamentos se excretan principalmente por medio de los riñones y, en el paciente con anuria, la vida media de la vancomicina aumenta a 7 a 9 días. En el caso de la vancomicina, los niveles pico deben alcanzar los 20 a 50 μg/ml, y los más bajos mantenerse en 10 a 12 μg/ml. La vancomicina penetra casi todos los espacios tisulares, pero no cruza la barrera sangre-cerebro en ausencia de

PUNTOS CLAVE Sobre la toxicidad de la vancomicina 1. La infusión rápida se relaciona con el “síndrome del hombre rojo”. 2. La flebitis es común. 3. Es raro que la ototoxicidad conduzca a la sordera, precedida por tinnitus. 4. Raras veces resulta nefrotóxica; potencia la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos.


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

Cuadro 1.11. Glucopéptidos, macrólidos, clindamicina, tetraciclinas y cloranfenicol: vida media, dosis, dosis renal, costo y espectro

Antibiótico

Vida media (h)

Dosis

Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Costoa

Espectro

Vancomicina

4a6

15 mg/kg IV c/12 h (dosis usual: 1 g c/12 h)

40 a 60: 1 g c/12 a 24 h 20 a 40: c/24 a 48 h 10 a 20: c/48 a 72 h <10: c/3 a 7 d Dosis exacta basada en niveles: pico: 25 a 50 μg/ml; mínimos: 10 a 12 μg/ml

$

Estrecho

Teicoplanina

40 a 70

6 mg/kg IV o IM seguida de 3 mg/kg c/24 h

10 a 50: mitad de la dosis <10: un tercio de la dosis

No se vende en Estados Unidos

Estrecho

Eritromicina

1.2 a 1.6

250 a 500 mg PO c/6 h 1 g IV c/6 h

No se requiere cambio

$

Estrecho

Claritromicina

4

250 a 500 mg PO c/12 h XL: 1 g PO c/24 h

<10: 250 a 500 mg c/24 h

$ a $$

Estrecho

Azitromicina

68

500 mg PO, seguidos de 250 mg PO c/24 h o 500 mg IV c/24 h

Tal vez no se requiere cambio <10: no estudiado

$

Estrecho

Talitromicina

10

800 mg PO c/24 h

<30: 600 mg c/24 h

$$

Estrecho

Clindamicina

2.5

150 a 300 mg PO c/6 h 300 a 900 mg IV c/6 a 8 h

No se requiere cambio

PO: $$$$$ IV: $

Estrecho

Tetraciclina

8

250 a 500 mg PO dos veces al día

50 a 80: c/12 h 10 a 50: c/12 a 24 h <10: c/24 h

$

Amplio

Doxiciclina

18

100 mg PO dos veces al día

No se requiere cambio

$

Amplio

Minociclina

16

200 mg PO dos veces al día

No se requiere cambio

$

Amplio

Tigeciclina

42

100 mg IV, seguido de 50 mg IV c/12 h

No se requiere cambio. Para la disfunción hepática grave, dosis de mantenimiento: 25 mg IV c/12 h

$$

Muy amplio

Cloranfenicol

4

0.25 a 1 g IV c/6 h

No se requiere cambio. Se deben monitorear los niveles en sangre en la falla hepática

$

Amplio

a Preparaciones intravenosas (costo diario en dólares): $ = 20 a 70; $$ = 71 a 110; $$$ = 111 a 150; $$$$ = 150 a 200; $$$$$ ≥ 200; preparaciones orales (costo en dólares de un curso de 10 días): $ = 10 a 50; $$ = 51 a 100; $$$ = 101 a 140; $$$$ = 141 a 180; $$$$$ ≥ 180.


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

inflamación. Los niveles cefalorraquídeos terapéuticos se alcanzan en pacientes con meningitis. A diferencia de la vancomicina, que se une de forma mínima a las proteínas, la teicoplanina se une en 90%, a lo que se debe su eliminación renal lenta. La penetración tisular no se ha estudiado de manera extensa y hay muy poca información disponible sobre la penetración de hueso, peritoneo o líquido cefalorraquídeo.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

Tanto la vancomicina como la teicoplanina cubren la MRSA y la MSSA y se recomiendan en el tratamiento para MRSA. Estos agentes también matan casi todas las cepas de estafilococos coagulasa negativos (S. epidermidis), que suelen ser resistentes a la meticilina. Se recomiendan para el tratamiento de la septicemia lineal estafilocócica coagulasa negativa y de la endocarditis bacteriana. Para esta última infección, se debe combinar el antibiótico glucopéptido con uno o más antibióticos adicionales (consúltese el capítulo 7). Las cepas de S. aureus resistentes de manera intermedia a la vancomicina, se descubrieron primero en Japón y también se han identificado en Europa y Estados Unidos. Estas cepas tienen una MIC de 8 a 16 μg/ml y tienen resistencia cruzada a la teicoplanina. El uso en aumento de la vancomicina ha seleccionado estas cepas y nos advierte que debe evitarse el uso indiscriminado de antibióticos glucopéptidos. La vancomicina y la teicoplanina no sólo tienen una excelente actividad contra Staphylococcus, sino también contra las cepas resistentes a la penicilina y susceptibles de S. pneumoniae y se recomiendan para el tratamiento empírico del paciente gravemente enfermo con meningitis neumocócica para cubrir las cepas muy resistentes a la penicilina. Los antibióticos glucopéptidos también son efectivos para tratar S. pyogenes, los estreptococos del grupo B, S. viridans y S. bovis, y se recomiendan para el tratamiento de estas infecciones en el paciente alérgico a la penicilina. Corynebacterium jeikeium (antes llamada difteroides JK) es sensible a la vancomicina, y este antibiótico se recomienda para su tratamiento. La vancomicina oral elimina C. difficile del intestino y en el pasado se recomendaba para la diarrea relacionada con toxinas por C. difficile. Sin embargo, debido al riesgo mayor de desarrollar VRE después de la vancomicina oral, este régimen se recomienda sólo para los casos que son resistentes al tratamiento con metronidazol o para los pacientes que están gravemente enfermos. La vancomicina suele usarse para tratar Enterococcus faecalis y faecium; sin embargo, un número mayor de cepas se han vuelto resistentes. Tres complejos de genes transfieren resistencia. El grupo del gen van A dirige la síntesis de la pared celular de peptidoglucano y convierte la d-alanina-d-alanina (el sitio de acción de la vancomicina) en d-alanina-d-lactasa, reduciendo notablemente la unión de vancomicina y teico-

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PUNTOS CLAVE Sobre las recomendaciones de tratamiento para la vancomicina 1. El tratamiento a elegir para Staphylococcus aureus resistente a la meticilina; se han reportado cepas tolerantes a la vancomicina. 2. El tratamiento a elegir para los estafilococos coagulasa negativos. 3. Excelente actividad contra Streptococcus pneumoniae de alto nivel resistente a la penicilina. 4. En el paciente alérgico a la penicilina, se recomienda la vancomicina para S. pyogenes, estreptococos del grupo B, S. viridans y S. bovis. 5. Excelente actividad contra algunas cepas de Enterococcus; sin embargo, los enterococos mediados por el gen van A resistentes a la vancomicina (VRE) están aumentando en frecuencia. 6. El uso de la vancomicina debe restringirse para reducir la posibilidad de seleccionar los VRE y Staph. aureus tolerante a la vancomicina.

planina. Los otros dos grupos de genes resistentes, van B y van C, tienen como resultado resistencia a la vancomicina, pero no alteran la actividad de la teicoplanina. Macrólidos y cetólidos En los cuadros 1.11 y 1.12, junto con la figura 1.5, se resumen las características de los macrólidos y los cetólidos.

QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN El miembro originario de la familia de los macrólidos, la eritromicina, se purificó a partir de una bacteria del suelo. Tiene un anillo complejo de lactona macrocíclica de 14 miembros (lo que da origen al nombre de la clase “macrólidos”) unidos a dos azúcares. La azitromicina tiene un anillo de lactona de 15 miembros y una sustitución de nitrógeno. La claritromicina tiene una modificación de grupo metil unido a oxígeno en el carbono 5 de la molécula de eritromicina. Estas modificaciones facilitan la absorción oral y amplían el espectro antimicrobiano. La clase más nueva de agentes parecidos a los macrólidos son los derivados semisintéticos de la eritromicina llamados cetólidos. Los cetólidos, representados por la talitromicina, tienen un anillo de macrolactona de 14 miembros con un grupo acetil en la posición 3, con los hidroxilos en las posiciones 11 y 12 reemplazados por un carbamato cíclico. Todos estos agentes inhiben la biosíntesis de proteínas bloqueando


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

Cuadro 1.12. Microorganismos que pueden ser susceptibles a los macrólidos y los cetólidos Eritromicina

Claritromicina

Streptococcus pyogenes

Más activa contra S. pyogenes

S. pneumoniae sensible a la penicilina (PCN)

Mas activa contra S. pneumoniae sensible a PCN

Flora oral incluidos anaerobios, pero no Bacteroides fragilis

Todos los patógenos que cubre la eritromicina además de:

Neisseria gonorrhoeae

Haemophilus influenzae

Neisseria meningitides

Moraxella catarrhalis

Campylobacter jejuni

Borrelia burgdorferi

Bordetella pertussis

Mycoplasma leprae

Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae

Mycobacterium avium compleja

Ureaplasma urealyticum

Toxoplasma gondii

Chlamydia trachomatis

Helicobacter pylori

Chlamydophila pneumoniae

Azitromicina Menos activa contra S. pyogenes Menos activa contra S. pneumoniae sensible a la PCN Todos los patógenos que cubre la eritromicina, además de:

Talitromicina Más activa contra S. pyogenes Activa contra algunas cepas resistentes a la eritromicina Activa contra S. pneumoniae multirresistente Todos los patógenos que cubre la eritromicina además de:

más activa contra H. influenzae

Más activa contra S. aureus sensible a la eritromicina

Moraxella catarrhalis Más activa contra Legionella pneumophila

Buena actividad contra Enterococcus faecalis, pero no contra Enterococcus faecium

M. avium compleja

H. influenzae

Helicobacter pylori

Moraxella catarrhalis

Plasmodium falciparum

Mala actividad contra M. avium compleja

Corynebacterium diphtheriae Bartonella quintana

el paso de las proteínas nacientes a través del túnel de salida del ribosoma. En el caso de los macrólidos convencionales, la inhibición se logra por medio de la unión de una sola área de 50S subunidades ribosómicas (área V de la molécula 23 rRNA). Comparado con los macrólidos, la talitromicina se une a la subunidad 50S con una afinidad más alta, uniéndose a las dos regiones de la molécula 23S rRNA (áreas II y V) en lugar de una región. Este modo de unión única explica la facilitación de la actividad antimicrobiana de los cetólidos contra los patógenos resistentes a los macrólidos.

TOXICIDAD Los macrólidos y los cetólidos están dentro de las clases más seguras de antibióticos (cuadro 1.10). Las principales reacciones adversas se relacionan con la capacidad de estos agentes para estimular la motilidad intestinal. En realidad, la eritromicina puede usarse para tratar la parálisis gástrica. Sobre todo en pacientes jóvenes, los cólicos intestinales, las náuseas, el vómito, la diarrea y los gases son comunes con la eritromicina. Estos síntomas están relacionados con la dosis y son más comunes con las preparaciones orales, pero también pueden presentarse con la administración intravenosa. La toxicidad gastrointestinal puede ser debilitante, obligando a que se discontinúe el medicamento. Es mucho menos probable que las dosis recomendadas de azitromicina y claritromicina provoquen estas reacciones adversas.

La administración de talitromicina se ha acompañado por dificultad en la acomodación, lo que tiene como resultado visión borrosa. Los pacientes también han experimentado diplopía después de la administración de este agente. El tratamiento con talitromicina también ha tenido como resultado el surgimiento de hepatitis grave y, en ocasiones, fatal. Por tanto, se le debe advertir a todos los pacientes que reciben este agente acerca de su posible efecto secundario y el medicamento sólo debe recetarse en los casos de neumonía en que la incidencia de S. pneumoniae resistente a la penicilina es alta. Bajo estas circunstancias tal vez sea preferible una cobertura con fluoroquinolona grampositiva. Los macrólidos y los cetólidos pueden exacerbar la miastenia grave y deben evitarse en pacientes con esta enfermedad. Los macrólidos prolongan el intervalo QT y la administración de eritromicina, en raras ocasiones, se ha relacionado con taquicardia ventricular. El sistema citocrómico P450 3A4 metaboliza estos agentes, que pueden provocar un aumento en los niveles en sangre de otros medicamentos metabolizados por ese sistema, incluidas muchas de las estatinas, las benzodiazepinas de acción corta como el midazolam, la cisaprida, el ritonavir y el tacrolimús.

FARMACOCINÉTICA Las formas de estearato, etilsuccinato y estolato de eritromicina se absorben razonablemente bien con el estómago vacío, alcanzando niveles pico en sangre 3 horas después de


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

PUNTOS CLAVE Sobre la química, el mecanismo de acción y la toxicidad de los macrólidos 1. Estructura de anillo complejo de lactona de 14 a 15 miembros. 2. Inhiben la síntesis de proteínas dependiente de RNA, se unen a la subunidad ribosómica 50S; la talitromicina se une con una afinidad más elevada, enlazándose a dos sitios en lugar de uno solo. 3. Pueden ser bacteriostáticos o letales. 4. La irritación gastrointestinal, sobre todo con la eritromicina, es la principal toxicidad. 5. Se pueden presentar reacciones de hipersensibilidad. 6. Pérdida auditiva transitoria con dosis altas, sobre todo en los individuos de edad avanzada. 7. La talitromicina puede producir visión borrosa y diplopía. También puede tener como resultado hepatitis fatal. 8. Puede exacerbar la miastenia grave. 9. Intervalo QT prolongado; en ocasiones produce taquicardia ventricular. 10. Metabolizados por el sistema citocrómico P450 3A4; aumentan las concentraciones en sangre de otros medicamentos metabolizados por este sistema.

la ingesta. La claritromicina, la azitromicina y la talitromicina se absorben mejor oralmente que la eritromicina, lo que tiene como resultado concentraciones pico dentro de 1 hora. La eritromicina y la azitromicina deben tomarse con el estómago vacío. Si el costo no es un problema importante, la mejor absorción y la menor incidencia de toxicidad gastrointestinal hacen que estos tres agentes más nuevos sean preferibles a la eritromicina en casi todos los casos (cuadro 1.11). El hígado metaboliza y elimina casi todos los macrólidos y los cetólidos. La azitromicina no se metaboliza y se excreta sin modificaciones en la bilis. Pequeños porcentajes de estos medicamentos también se excretan en la orina. Estos agentes se distribuyen ampliamente en los tejidos, alcanzando concentraciones en sangre que son muchas veces mayores a la concentración pico en sangre alcanzada en casi todas las áreas del cuerpo, incluidas la próstata y el oído medio. Los niveles de claritromicina en el líquido del oído medio han mostrado ser casi 10 veces mayores a los niveles en sangre. Las concentraciones de azitromicina en los tejidos exceden los niveles en sangre por un factor de 10 a 200, y su vida media promedio en tejidos es de 2 a 4 días. Se ha estimado que los niveles terapéuticos de azitromicina persisten 5 días después de completado el tratamiento de 5 días. Excepto

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por la eritromicina intravenosa, estos agentes no alcanzan niveles significativos en el líquido cefalorraquídeo.

ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

Los macrólidos muestran una excelente actividad contra la mayor parte de los microorganismos grampositivos y algunas bacterias gramnegativas. La eritromicina puede ser bacteriostática o bactericida. La actividad letal aumenta cuando las concentraciones de antibiótico son altas y las bacterias están creciendo rápidamente. Estos medicamentos son recomendables para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad (consúltese el Capítulo 4). Sin embargo, la resistencia de S. pneumoniae a los macrólidos ha aumentado constantemente y ahora los rangos están entre 10 y 15%. La resistencia es más probable en cepas medianamente resistentes a la penicilina (40% resistentes a los macrólidos) y las cepas muy resistentes a la penicilina (60% de resistencia a los macrólidos). S. pneumoniae multirresistente puede tratarse con talitromicina, debido a los diferentes sitios de unión ribosómica del agente. En casi todos los países, incluido Estados Unidos, 95% de S. pyogenes es sensible a los macrólidos. Sin embargo, en Japón, donde los macrólidos son de uso común, 60% es resistente. Debido a que S. aureus puede desarrollar resistencia después de una sola mutación, por lo general no se recomiendan los macrólidos en su tratamiento. Los macrólidos y las cetólidos son efectivos contra la flora oral, incluidos los anaerobios, pero no cubren el anaerobio intestinal B. fragilis. Los macrólidos también son el tratamiento a elegir para Legionella pneumophila, y la talitromicina, la azitromicina y la claritromicina resultan más potentes que la eritromicina. Los macrólidos son los antibióticos primarios usados para tratar los dos principales patógenos relacionados con la neumonía atípica: Mycoplasma pneumoniae y Chlamydophila pneumoniae (consúltese el capítulo 4). La talitromicina también se aprueba para la sinusitis bacteriana aguda. En muchas instancias las eritromicinas pueden usarse como una opción a la penicilina en el paciente alérgico a la penicilina. La claritromicina es uno de los principales antibióticos usados para el tratamiento de las infecciones micobacterianas atípicas, sobre todo la MAI compleja. La azitromicina en combinación con otros antibióticos también es recomendable para el tratamiento de la MAI compleja y puede usarse sola para la profilaxis de la MAI en los pacientes infectados con VIH con conteos de célula CD4 por debajo de 100 células/ml. En combinación con una terapia antiácida, los regímenes efectivos para curar la enfermedad de úlcera péptica provocada por Helicobacter pylori incluyen azitromicina o claritromicina combinadas con sales de bismuto y amoxicilina, metronidazol o tetraciclina. Un sola dosis de azitromicina (1 g) trata efectivamente chancros, además de uretritis y cervicitis por Chlamydia trachomatis. Una terapia de una sola dosis cura la uretritis por Ureaplasma urealyticum en varones.


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

PUNTOS CLAVE Sobre el espectro y las indicaciones de tratamiento de los macrólidos y los cetólidos 1. Cobertura grampositiva, además de anaerobios orales. 2. Recomendable para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad. 3. El uso en aumento de los macrólidos selecciona las cepas resistentes de Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae. A menudo, las cepas resistentes a la penicilina de S. pneumoniae son resistentes a los macrólidos. 4. La talitromicina es efectiva contra S. pneumoniae multirresistente. 5. Recomendable para el tratamiento de Legionella pneumophila. 6. Recomendable para Mycoplasma, Ureaplasma y Chlamydia. 7. La claritromicina y la azitromicina pueden usarse para el tratamiento de Helicobacter pylori. 8. La claritromicina es el medicamento primario para el tratamiento de Mycobacterium avium intracellulare (MAI), y la azitromicina es útil para la profilaxis de la MAI en pacientes con VIH con conteos bajos de célula CD4.

Clindamicina

QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN Aunque la clindamicina es estructuralmente diferente a la eritromicina, muchas de sus características biológicas son similares. La clindamicina consta de un aminoácido enlazado a un azúcar amino, y se ha derivado modificando la lincomicina. Se enlaza al mismo sitio de unión ribosómica 50S usado por los macrólidos, bloqueando la síntesis de proteínas bacterianas. TOXICIDAD La diarrea es el problema principal observado en el 20% de los pacientes que toman clindamicina (cuadro 1.10). La incidencia es mayor con la administración oral. En hasta la mitad de los paciente afectados, la causa de la diarrea es la colitis seudomembranosa, una enfermedad producida por un crecimiento excesivo de las bacterias anaeróbicas C. difficile (consúltese el Capítulo 8). FARMACOCINÉTICA La clindamicina se absorbe bien de modo oral; sin embargo, el medicamento también puede administrarse intravenosamente y esta ruta alcanza niveles pico en sangre más altos. La clindamicina penetra casi todos los tejidos, pero no entra al líquido cefalorraquídeo. La clindamicina se metaboliza sobre todo en el hígado y se excreta en la bilis. Las concentraciones terapéuticas de clindamicina persisten en las heces por 5 días o más después que se discontinúa el antibiótico, y la reducción de la flora sensible a la clindamicina persiste

hasta por 14 días. Un pequeño porcentaje de los metabolitos de la clindamicina también se excreta en la orina.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

La clindamicina tiene una actividad similar a la eritromicina contra los estreptococos y los estafilococos (figura 1.5). A menudo, S. pneumoniae moderadamente resistente a la penicilina es sensible a la clindamicina. En el paciente alérgico a la penicilina, la clindamicina es una opción razonable para la faringitis por S. pyogenes. Debido a que su actividad contra H. influenzae es limitada, no se recomienda la clindamicina para el tratamiento de la otitis media. La clindamicina se distingue de los macrólidos debido a que posee una excelente actividad contra casi todas las bacterias anaeróbicas. Se usa efectivamente en combinación con los aminoglucósidos, el aztreonam o la cefalosporina de tercera generación para tratar los desechos fecales del peritoneo. Sin embargo, otros regímenes menos tóxicos han probado ser igualmente efectivos. La clindamicina en combinación con la cefalosporina de primera generación puede usarse para bloquear la producción de toxinas en la celulitis grave y en la fascitis necrosante provocada por MSSA o S. pyogenes. También es efectiva para el tratamiento de las infecciones pulmonares y pleurales anaeróbicas. La clindamicina también tiene una actividad significativa contra Toxoplasma gondii y es recomendable como terapia opcional para el paciente alérgico a las sulfas. Tetraciclinas

QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN Las tetraciclinas constan de cuatro anillos de 6 miembros con sustituciones en las posiciones 4, 5, 6 y 7 que modifi-

PUNTOS CLAVE Sobre la clindamicina 1. Se une al sitio de unión ribosómica 50S usado por los macrólidos. 2. La diarrea es un efecto secundario común; en la mitad de los casos se encuentra la toxina Clostridium difficile. 3. La colitis seudomembranosa puede llevar al megacolon tóxico y a la muerte. Si se detecta la toxina C. difficile, se debe discontinuar la clindamicina. 4. Activa contra casi todos los microorganismos grampositivos, incluido MSSA; cubre muchos Streptococcus pneumoniae medianamente resistentes a la penicilina, pero no es una terapia de primera línea. 5. Excelente cobertura anaeróbica, incluida Bacteroides fragilis. 6. Usada para reducir la producción de toxinas por parte de S. pyogenes y Staphylococcus aureus. 7. Usada para tratar abscesos pulmonares anaeróbicos y toxoplasmosis en el paciente alérgico a las sulfas.


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

can la farmacocinética de varias preparaciones; sin embargo, exceptuando la tigeciclina, estos cambios no tienen efecto sobre el espectro antimicrobiano. Las tetraciclinas entran a las bacterias gramnegativas difundiéndose pasivamente a través de las porinas. Se unen a la subunidad ribosómica 30S y bloquean la unión tRNA con el complejo ribosómico mRNA. Este bloqueo inhibe primordialmente la síntesis de proteínas en las bacterias, pero en un menor grado, también afecta la síntesis de proteínas en las células de los mamíferos, sobre todo las mitocondrias. La inhibición de la síntesis de proteínas en bacterias detiene el crecimiento bacteriano, sin embargo no mata la bacteria. Por tanto, la tetraciclina es considerada como un agente bacteriostático.

TOXICIDAD Se pueden desarrollar reacciones de fotosensibilidad que consisten en una erupción roja sobre las áreas expuestas al sol (cuadro 1.10). Las reacciones de hipersensibilidad son menos comunes que con las penicilinas, pero sí se presentan. Las tetraciclinas interfieren con la formación del esmalte y, en niños, con frecuencia se decoloran los dientes de manera permanente. Por tanto, estos agentes no se recomiendan en niños de 8 años o menores, ni en mujeres embarazadas. Debido a que las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas, aumentan la azotemia en pacientes con insuficiencia renal. La minociclina puede producir vértigo y este efecto secundario ha limitado su uso. Otro efecto secundario neurológico poco común es la hipertensión intracraneal benigna (seudotumor cerebri). FARMACOCINÉTICA La tetraciclina se absorbe razonablemente bien (70 a 80%) por el tracto gastrointestinal (véase el cuadro 1.11). La comida interfiere con su absorción. La doxiciclina es absorbida casi por completo en el tracto gastrointestinal.

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Los antiácidos que contienen calcio o magnesio, la leche o los multivitamínicos interfieren notablemente con la absorción de todas las preparaciones de tetraciclina y debe evitarse la ingesta simultánea de estos productos. La tigeciclina sólo puede administrarse intravenosamente. La tetraciclina se elimina, en primera instancia, por medio de los riñones; otros agentes entre los que se incluyen la doxiciclina y la tigeciclina se eliminan principalmente por el hígado.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

Las tetraciclinas pueden inhibir el crecimiento de un amplio espectro de bacterias (cuadro 1.13, figura 1.5). Sin embargo, en el caso de la mayor parte de los patógenos convencionales, hay otros agentes que son más efectivos. Se alcanzan altas concentraciones de tetraciclina en la orina y ese agente puede usarse para las infecciones del tracto urinario sin complicaciones. La doxiciclina combinada con la gentamicina es el tratamiento a elegir para la brucelosis. Las tetraciclinas también son recomendables para el tratamiento de la enfermedad de Lyme (Borrelia burgdorferi) y las infecciones de clamidia (incluidas neumonía por Chlamydia, psitacosis, epididimitis, uretritis e infecciones endocervicales). Las tetraciclinas son el tratamiento a elegir para las infecciones de raquitismo (incluidas la fiebre de la montaña, la erliquiosis, la fiebre Q y la tifoidea). Con frecuencia también se administra en combinación con otros antibióticos para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria pélvica. El miembro de esta familia desarrollado más recientemente, la tigeciclina, se derivó de la minociclina. La tigeciclina tiene un espectro más amplio de actividad. Inhibe con efectividad el crecimiento de muchas bacterias resistentes grampositivas (cuadro 1.13). Este agente tam-

Cuadro 1.13. Microorganismos que pueden ser susceptibles a las tetraciclinas Tetra, doxi y minociclina

Tigeciclina

Vibrio spp.

Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA)

Mycobacterium marinum

S. aureus medianamente resistente a la vancomicina (VISA)

Borrelia burgdorferi

Enterococos resistentes a la vancomicina (VRE)

Leptospira

S. pneumoniae resistente a la penicilina

Chlamydia spp.

Acinetobacter baumannii

Rickettsia spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Brucella

Enterobacterias, incluidas las que tienen un espectro extendido de β-lactamasas Bacteroides fragilis Clostridium perfringens y difficile


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

PUNTOS CLAVE Sobre las tetraciclinas 1. Se unen a la subunidad ribosómica 30S, bloqueando la unión del tRNA e inhibiendo la síntesis de proteínas. Bacteriostáticas para casi todas las bacterias grampositivas y gramnegativas. 2. Entre las toxicidades se incluyen fotosensibilidad, interferencia con la formación del esmalte dental en niños, incomodidad gastrointestinal, cambios en la grasa del hígado, exacerbación de la azotemia, vértigo (minociclina) y seudotumor cerebri. 3. La tetraciclina puede usarse para infecciones del tracto urinario sin complicaciones. 4. Recomendable para la brucelosis, la enfermedad de Lyme, la clamidia y las infecciones por raquitismo. 5. Recomendable, en combinación con otros antibióticos, para la enfermedad inflamatoria pélvica. 6. La absorción oral es bloqueada por los antiácidos que contienen calcio y magnesio, por la leche y las multivitaminas. 7. La tigeciclina ha mejorado la cobertura grampositiva y gramnegativa, exceptuados Pseudomonas aeruginosa y Proteus. Está aprobada para las infecciones intraabdominales y de tejidos blandos con complicaciones.

Se observan dos formas. La primera forma está relacionada con la dosis y suele observarse en pacientes que reciben 4 g o más de cloranfenicol al día. El conteo de reticulocitos disminuye y se desarrolla anemia relacionada con un nivel elevado de hierro en sangre. También suele encontrarse leucopenia y trombocitopenia. Estos cambios se revierten cuando se discontinúa el antibiótico. La segunda forma de toxicidad en médula espinal, la anemia aplásica irreversible, es poco común pero usualmente fatal. Esta complicación puede presentarse semanas o meses después de que se discontinuó el antibiótico. Cualquier paciente que reciba cloranfenicol requiere una vigilancia dos veces a la semana de los conteos sanguíneos periféricos. Si el conteo de glóbulos blancos disminuye por debajo de 2 500/mm3, se debe discontinuar el medicamento.

FARMACOCINÉTICA Como resultado de la incidencia mucho más alta de anemia aplásica idiosincrásica relacionada con la administración oral en comparación con la intravenosa, ya no hay preparaciones orales de cloranfenicol disponibles en Estados Unidos. El medicamento se absorbe bien y los niveles terapéuticos en sangre pueden alcanzarse oralmente (cuadro 1.11). El cloranfenicol se metaboliza por medio del hígado. Se difunde bien a los tejidos y cruza la barrera sangre-cerebro tanto en las meninges desinflamadas como en las inflamadas. Hay una prueba de sangre disponible y se deben vigilar los niveles en sangre en los pacientes con enfermedad hepática, manteniendo la concentración en sangre entre 10 y 25 μg/ml. ESPECTRO ANTIMICROBIANO Y RECOMENDACIONES

bién muestra una mejor actividad contra muchas bacterias gramnegativas resistentes intrahospitalarias, pero no cubre con efectividad P. aeruginosa o las especies de Proteus. La tigeciclina está aprobada para las infecciones intraabdominales y las de tejidos blandos. Cloranfenicol

QUÍMICA Y MECANISMOS DE ACCIÓN El cloranfenicol está conformado por un grupo nitro en un anillo de benceno y una cadena lateral que contiene cinco carbonos. El cloranfenicol usa un mecanismo dependiente de energía para entrar a la bacteria y, una vez que está en la célula, se une a una subunidad 50S más larga del ribosoma 70S, bloqueando la unión del tRNA. Inhibe la síntesis bacteriana de proteínas, convirtiéndose en bacteriostática para casi todas las bacterias; sin embargo, el cloranfenicol es letal para H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis. TOXICIDAD Es probable que como resultado de esta unión con los ribosomas mitocondriales humanos, este agente tiene una toxicidad significativa en médula ósea (véase el cuadro 1.10).

DE TRATAMIENTO

El cloranfenicol tiene una excelente actividad contra casi todos los microorganismos grampositivos, excepto por los enterococos y S. aureus, además de muchos patógenos (figura 1.5). El

PUNTOS CLAVE Sobre el cloranfenicol 1. Se une a la subunidad 50S del ribosoma, bloqueando la síntesis de proteínas; es bacteriostático. 2. La anemia aplásica idiosincrásica ha limitado el uso del cloranfenicol; la supresión de la médula ósea relacionada con la dosis es otra de las preocupaciones. 3. Amplio espectro de actividad, incluyendo Salmonella, Brucella, Bordetella, anaerobios, Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma y espiroquetas. 4. Puede usarse como terapia alterna en el paciente alérgico a la penicilina.


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

cloranfenicol también es muy activo contra las espiroquetas, además de Rickettsia, Chlamydia y los micoplasmas. Debido a su toxicidad en médula espinal, el cloranfenicol no se considera en el tratamiento a elegir para ninguna infección. Existen agentes alternos menos tóxicos para cada indicación. En el caso del paciente alérgico a la penicilina, se puede usar cloranfenicol para la meningitis bacteriana. El cloranfenicol también puede usarse como una terapia alterna para abscesos cerebrales, C. perfringens, psitacosis, infecciones de raquitismo incluida la fiebre de montaña, Vibrio vulnificus y fiebre tifoidea. Quinolonas

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Potencia añadida

Piperazina añadida cobertura gm-

Figura 1.7. Estructura básica de las quinolonas.

En los cuadros 1.14 y 1.15, junto con la figura 1.5, se resumen las características de los antibióticos de quinolona.

ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMOS DE ACCIÓN Todas las quinolonas contienen dos anillos de 6 miembros (véase la figura 1.7) con un nitrógeno en la posición 1, un grupo carbonil en la posición 4 y un grupo carboxil enlazado al carbono en la posición 3. La potencia de las quinolonas se mejora mucho añadiendo flúor en la posición 6, y la actividad gramnegativa se mejora añadiendo un anillo de piperazina que contenga un nitrógeno en la posición 7. Las quinolonas inhiben dos enzimas críticas para la síntesis de DNA: la DNA girasa, que es importante para regular los giros superhelicales del DNA bacteriano, y la topoisomerasa IV, que es responsable de la segregación del DNA recién formado hacia las células hijas. La pérdida de estas actividades bloquea la síntesis de DNA y tiene como

PUNTOS CLAVE Sobre la química, el mecanismo de acción y la toxicidad de las quinolonas 1. Inhiben la DNA girasa bacteriana (importante para el enrollado del DNA) y la topoisomerasa (que se requiere para segregar DNA a las células hijas). Es rápidamente letal, con muerte dependiente de la concentración. 2. Sus efectos secundarios principales son a) náuseas y anorexia b) reacciones alérgicas (más común con gemifloxacino; menos común con otras quinolonas). c) Artropatía y tendonitis. Puede dañar el cartílago. No se recomienda de manera rutinaria en niños. d) El gatifloxacino puede provocar hipo o hiperglucemia. e) El moxifloxacino prolonga el intervalo QT.

resultado la muerte bacteriana rápida. La muerte es dependiente de la concentración.

TOXICIDAD Los efectos secundarios más comunes son anorexia leve, náuseas, vómito e incomodidad abdominal (cuadro 1.10). Las quinolonas pueden tener como resultado artropatía, debida a daño en cartílago, y tendonitis. Aunque poco común, esta complicación puede ser incapacitante, pero suele revertirse semanas o meses después de que se discontinúa la quinolona. Debido a la preocupación por el daño al cartílago en niños, no se recomienda la administración rutinaria de quinolonas en pacientes pediátricos. La administración de gatifloxacino puede asociarse con la disregulación grave de la homeostasis de la glucosa y puede tener como resultado hipo o hiperglucemia. Las fluoroquinolonas se relacionan con un retraso dependiente de la concentración en la repolarización cardíaca, provocando una prolongación del intervalo QT, una condición que puede predisponer a la taquicardia ventricular. En combinación con otros agentes que afectan la repolarización, en ocasiones se ha relacionado al moxifloxacino con las arritmias cardíacas que amenazan la vida. FARMACOCINÉTICA Las quinolonas se absorben con facilidad vía oral, pero se pueden administrar intravenosamente. El ciprofloxacino, el levofloxacino y el gatifloxacino se eliminan principalmente por medio de los riñones. El hígado también metaboliza al moxifloxacino de manera parcial y al gemifloxacino de manera primordial. Todas las quinolonas muestran una penetración tisular similar, concentrándose en el tejido prostático, las heces, la bilis y el tejido pulmonar. Estos medicamentos tienden a concentrarse de forma muy alta en los macrófagos y los neutrófilos. ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

Ciprofloxacino: el ciprofloxacino es la quinolona más potente para P. aeruginosa (cuadro 1.15, figura 1.5). Como resultado


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

Cuadro 1.14. Quinolonas, linezolida, quinupristina/dalfopristina, daptomicina, metronidazol y sulfonamidas: vida media, dosis, dosis renal, costo y espectro

Antibiótico

Vida media (h)

Dosis

Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Costoa

Espectro

Ciprofloxacino

4

250 a 750 mg PO c/12 h o 200 a 400 mg IV c/12 h

10 a 50: c/18 h <10: c/24 h

PO: $$$ IV: $ a $$

Moderadamente amplio

Levofloxacino

6a8

500 mg PO o IV c/24 h

10 a 50: 250 mg c/24 h <10: 250 mg c/48 h

PO: $$$ IV: $

Amplio

Gatifloxacino

6a8

400 mg PO o IV c/24 h

10 a 50: 200 mg c/24 h <10: 200 mg c/24 h

PO: $$ IV: $

Muy amplio

Moxifloxacino

6a8

400 mg PO c/24 h

No se requiere cambio

PO: $$ IV: $

Muy amplio

Gemifloxacino

7

320 mg PO c/24 h

10 a 50: 160 mg c/24 h <10: 160 mg c/24 h

$$$$$

Amplio

Linezolida

5

600 mg PO o IV c/12 h

No se requiere cambio

PO: $$$$$ IV: $$$$

Estrecho

Quinupristina/ dalfopristina

1.5

7.5 mg/kg IV c/8 a 12 h

No se requiere cambio

$$$$$

Estrecho

Daptomicina

8a9

4 mg/kg IV c/24 h (infección de tejido blando) 6 mg/kg IV c/24 h (bacteremia Staphylococcus aureus)

<30: c/48 h

$$$$ a $$$$$

Estrecho

Metronidazol

6 a 14

500 mg PO c/8 h o 500 mg a 1 g PO c/12 h 15 mg/kg seguidos de 7.5 mg/kg IV c/6 h o 15 mg/kg c/12 h (que no exceda 4 g)

No se requiere cambio. En la falla hepática grave, la mitad de la dosis

$

Estrecho

Sulfisoxazol

1 a 2 g PO c/6 h

10 a 50: 1 g c/8 a 12 h <10: 1 g c/12 a 24 h

$

Moderadamente amplio

Sulfadiazina

0.5 a 1.5 g PO c/4 a 6 h

10 a 50: 0.5 a 1.5 g c/8 a 12 h <10: 0.5 a 1.5 g c/12 a 24 h

$$

Moderadamente amplio

Trimetoprimsulfametoxazol

2 a 4 tabletas c/24 h o 1 a 2 DS PO c/24 h Trimetoprim: 3 a 5 mg/kg IV c/6 a 12 h

La mitad de la dosis oral y reducir la dosis IV a 10 a 50: 3 a 5 mg/kg c/12 a 24 h <10: No administrar

$

Moderadamente amplio

a Preparaciones intravenosas (costo diario en dólares): $ = 20 a 70; $$ = 71 a 110; $$$ = 111 a 150; $$$$ = 150 a 200; $$$$$ ≥ 200; preparaciones orales (costo en dólares de un tratamiento de 10 días): $ = 10 a 50; $$ = 51 a 100; $$$ = 101 a 140; $$$$ = 141 a 180; $$$$$ ≥ 180.


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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Cuadro 1.15. Microorganismos que pueden ser susceptibles a las quinolonas Ciprofloxacino

Levofloxacino, gemifloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino

Pseudomonas aeruginosa

Los mismos que el ciprofloxacino, además de:

Escherichia coli

Staphylococcus aureus

Enterobacter cloacae

Streptococcus pneumoniae

Proteus spp.

Sensibles a la meticilina

Providencia

Enterococcus sensible a la vancomicina

Salmonella, incluida S. typhi

S. pyogenes

Shigella spp.

Gatifloxacino y moxifloxacino: anaerobios

Yersinia spp. Campylobacter spp. Bacillus anthracis Mycoplasma pneumoniae Chlamydia spp. Ureaplasma urealyticum Bartonella henselae Neisseria gonorrhoeae

de un excelente espectro gramnegativo, el ciprofloxacino es uno de los principales antibióticos recomendados para el tratamiento de infecciones del tracto urinario. Se concentra en la próstata y se recomienda para el tratamiento de prostatitis. Para la uretritis gonocócica, es una opción útil para la ceftriaxona. El ciprofloxacino se ha usado efectivamente para la diarrea del viajero, que es provocada con mayor frecuencia por E. coli y Shigella enterotoxigénica. Es el medicamento a elegir para Salmonella typhi (fiebre tifoidea) y también se recomienda para el tratamiento de la gastroenteritis por Salmonella cuando se necesita un tratamiento antibiótico. El ciprofloxacino es el tratamiento recomendado para la enfermedad de rasguño de gato provocada por Bartonella henselae. Levofloxacino, moxifloxacino, gatifloxacino y gemifloxacino: todos estos agentes muestran una cobertura grampositiva mejorada (cuadro 1.15, figura 1.5) y se han recomendado como uno de los tratamientos de primera línea para la neumonía adquirida en la comunidad y el adulto saludable que no requiere hospitalización. Exceptuando el gemifloxacino, estos agentes también pueden usarse en la infección de tejido blando en que se sospecha una combinación de microorganismos grampositivos y gramnegativos. Dados los peores perfiles de toxicidad de estos tres agentes más nuevos (moxifloxacino, gatifloxacino y gemifloxacino), tal vez el levofloxacino deba ser la fluoroquinolona a elegir para esas infecciones. El gatifloxacino y el moxifloxacino muestran una actividad moderada in

vitro contra los anaerobios y puede considerarse para el tratamiento de las infecciones mixtas que se piensa que incluyen anaerobios. En la actualidad, se están desarrollando las indicaciones exactas para estos agentes. El miedo a seleccionar los patógenos resistentes ha llevado a que su uso sea restringido en algunos hospitales. Oxazolidonas (linezolida)

QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN Las oxazolidonas tienen una estructura anular única, conformada por un anillo de 5 miembros que contiene un oxígeno y un nitrógeno. El nitrógeno se conecta a un anillo de 6 miembros y cada compuesto específico tiene cadenas laterales añadidas a ambos anillos en las posiciones A y B (figura 1.8). Estos agentes se unen al ribosoma 50S en un sitio similar al que usa el cloranfenicol. Sin embargo,

Figura 1.8. Estructura básica de las oxazolidonas.


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre las quinolonas específicas

Sobre la linezolida

1. Ciprofloxacino: a) Excelente cobertura de Pseudomonas. También cubre muchos otros microorganismos gramnegativos incluidos E. coli, Salmonella, Shigella, Neisseria y Legionella. b) Mata Mycoplasma, Chlamydia y Ureaplasma. c) Recomendable para las infecciones del tracto urinario y la prostatitis, la uretritis gonocócica, la diarrea del viajero, la fiebre tifoidea y la gastroenteritis por Salmonella; usada para la enfermedad de rasguño de gato. 2. Levofloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino, gemifloxacino a) Mayor actividad contra Streptococcus pneumoniae, cubre las cepas altamente resistentes a la penicilina. b) También cubre S. aureus sensible a la meticilina. c) Recomendable para la neumonía adquirida en la comunidad (se prefiere el levofloxacino). d) Levofloxacino, gatifloxacino y moxifloxacino son recomendables para infecciones mixtas en la piel. e) Gatifloxacino y moxifloxacino tienen una cobertura que protege contra los anaerobios. f ) El gatifloxacino y el moxifloxacino se recomiendan para infecciones mixtas en la piel.

1. Al igual que el cloranfenicol, se une a la subunidad ribosómica 50S; inhibe el inicio de la síntesis de proteínas. 2. La trombocitopenia es común con el tratamiento que excede las dos semanas; inhibidor de la monoaminoxidasa; evítense la tiramina, la seudoefedrina, los inhibidores de la absorción de serotonina. 3. Actividad estrictamente grampositiva; actividad bacteriostática para los enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. También tiene actividad contra Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina. 4. Recomendable para el tratamiento de VRE.

a diferencia de éste, no inhiben la unión de tRNA; en cambio, bloquean el inicio de la síntesis de proteínas al evitar que la subunidad cercana 30S forme el complejo de inicio 70S. Las oxazolidonas son bacteriostáticas contra las especies estafilococales y los enterococos.

TOXICIDAD La linezolida es el único agente de esta clase liberado para su uso. Se ha reportado trombocitopenia reversible relacionada con la terapia prolongada y se recomienda el monitoreo del conteo de plaquetas de pacientes que reciben dos o más semanas de linezolida. También se ha reportado leucopenia y elevaciones de enzima hepática. Debido a que este agente es un inhibidor débil de la MAO, se ha reportado hipertensión relacionada con la ingesta de grandes cantidades de tiramina. Seudoefedrina e inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina deben recetarse con precaución. FARMACOCINÉTICA La linezolida se absorbe bien oralmente y se alcanzan los niveles pico en sangre en 1 a 2 horas. La comida hace más lenta la absorción, pero no reduce los niveles pico. También

hay una preparación intravenosa disponible. La linezolina tiene excelente penetración en todos los espacios tisulares, incluido el líquido cefalorraquídeo. El hígado metaboliza parcialmente el medicamento y se excreta en la orina.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

La linezolida sólo muestra actividad contra los microorganismos grampositivos. Tiene actividad bacteriostática contra Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis resistente a la vancomicina (VRE). Este agente también es activo contra MSSA y MRSA y tiene actividad contra S. pneumoniae resistente a la penicilina. La linezolida se recomienda principalmente para el tratamiento de VRE. Estreptograminas

ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN Las estreptograminas pertenecen a la familia de los macrólidos. Se derivan de la pristinamicina. La quinupristina es un péptido derivado de la pristinamicina IA y dalfopristina es derivado de la pristinamicina IIB. Una combinación de 30:70 quinupristina:dalfopristina tiene una actividad sinergética. Estos dos agentes inhiben la síntesis bacteriana de proteínas uniéndose al ribosoma bacteriano 50S. La quinupristina inhibe la elongación de la cadena peptídica y la dalfopristina interfiere con la actividad de la peptidiltransferasa. TOXICIDAD Las mialgias y las artralgias son las reacciones adversas más comunes y graves y pueden forzar la discontinuación del medicamento (cuadro 1.10). Su administración también se ha relacionado con hiperbilirrubinemia.


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

PUNTOS CLAVE Sobre la quinupristina/dalfopristina 1. Combinación de dos derivados de la pristinamicina: la quinupristina y la dalfopristina. Juntas, bloquean sinergéticamente la síntesis de proteínas. Ambas se unen a la subunidad ribosómica 50S. 2. Las mialgias y las artralgias pueden forzar la discontinuación del medicamento. También pueden presentarse náuseas, vómito y diarrea. 3. Espectro de actividad: cubre sobre todo bacterias grampositivas. Activa contra los enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. 4. Recomendable para el tratamiento de VRE.

FARMACOCINÉTICA Las estreptograminas se administran intravenosas y se metabolizan principalmente en el hígado (cuadro 1-14). ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA E INDICACIONES DE TRATAMIENTO

La quinupristina/dalfopristina es activa, sobre todo, contra los microorganismos grampositivos (figura 5.1). Ha probado ser eficaz en el tratamiento de VRE y MRSA. La quinupristina/dalfopristina o linezolida es el tratamiento a elegir para los VRE. Daptomicina

ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN La daptomicina es un lipopéptido cíclico largo (C72H101N17O26) con un peso molecular de 1620 que se deriva de Streptomyces roseosporus. La daptomicina tiene un mecanismo de acción distintivo, diferente del de otros antibióticos. Ésta se une a las membranas bacterianas y provoca una despolarización rápida del potencial de membrana. Como resultado, se inhibe la síntesis de proteínas, DNA y RNA. Este antibiótico es letal y provoca una muerte rápida dependiente de la concentración, pero no tiene como resultado la liberación sistémica de la membrana celular o los contenidos de la pared celular. También muestra un efecto posantibiótico importante. Se ha observado sinergia con los aminoglucósidos, los antibióticos β-lactámicos y la rifampicina. TOXICIDAD Se ha reportado dolor muscular y debilidad en menos de 5% de los pacientes. Este medicamento también se relaciona con una elevación en la creatina fosfocinasa (CPK; cuadro 1.10). Los niveles de CPK del paciente deben monitorearse

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semanalmente y se debe discontinuar el medicamento si la CPK excede los 1000 y se presentan síntomas de miopatía o si la CPK excede los 2000 en ausencia de síntomas. No deben administrarse con daptomicina otros medicamentos relacionados con la rabdomiólisis, de manera específica los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas). Con poca frecuencia, la administración de daptomicina ha tenido como resultado neuropatía relacionada con una velocidad más lenta de conducción en nervios. Los nervios periféricos o craneales pueden verse afectados. Los pacientes llegan a experimentar parestesia o parálisis de Bell. Esta rara toxicidad también se ha observado en estudios con animales.

FARMACOCINÉTICA La daptomicina se administra intravenosamente y una dosis de 4 mg/kg alcanza niveles pico en sangre de 58 μg/ml (cuadro 1.14). La daptomicina se une en 92% a las proteínas y se excreta por medio de los riñones. No se ha estudiado de manera extensa su capacidad de penetrar varios compartimientos tisulares, incluido el líquido cefalorraquídeo. ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

La daptomicina mata los microorganismos aerobios y facultativos grampositivos, entre ellos Enterococcus faecium y faecalis (incluido VRE), S. aureus (incluido MRSA), S. epidermis (incluidas las cepas resistentes a la meticilina), S. pyogenes y Corynebacterium jeikeium (figura 1.5). Está

PUNTOS CLAVE Sobre la daptomicina 1. Lipopéptido largo y cíclico que se une a y despolariza las membranas bacterianas. 2. Rápidamente letal, muerte dependiente de la concentración; efecto posantibiótico. 3. Entre las toxicidades se incluyen dolor muscular y debilidad relacionada con la fuga de creatina fosfocinasa; sin coadministración de estatinas. Menos común: neuropatía del nervio periférico o craneal. 4. Mata enterococos (incluido VRE), Staphylococcus aureus (incluido MRSA), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes y corinebacteria. 5. Aprobada para tratar infecciones dérmicas y de tejidos blandos con complicaciones y la bacteremia por S. aureus (incluido MRSA) y endocarditis del lado derecho. 6. Se desactiva con surfactante; no debe usarse para tratar la neumonía.


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

aprobada para el tratamiento de las infecciones dérmicas y de tejido blando con complicaciones por parte de cepas susceptibles y para la bacteremia por S. aureus (incluido MRSA) y la endocarditis del lado derecho. No está aprobada para VRE porque no hay suficiente información clínica. La daptomicina se desactiva con el surfactante y no debe usarse para el tratamiento de neumonía. Metronidazol

ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN El metronidazol es un nitroimidazol con un peso molecular bajo que le permite difundirse rápidamente en los tejidos. Dentro de una bacteria, este antibiótico actúa como un aceptor de electrones y se reduce rápidamente. Los radicales libres resultantes son tóxicos para la bacteria, produciendo daño en el DNA y en otras macromoléculas. El metronidazol tiene una actividad significativa contra los anaerobios. TOXICIDAD Por lo general, el metronidazol es bien tolerado, pero puede tener como resultado una reacción disulfiram con el consumo de alcohol (cuadro 1.10). La preocupación por el potencial mutagénico de este agente ha tenido como resultado muchos estudios en mamíferos que, en general, no han podido demostrar anormalidades significativas en el DNA. El metronidazol no se recomienda en el embarazo y, por lo general, debe evitarse en pacientes bajo warfarina, debido a que ésta impide el metabolismo de ese medicamento.

PUNTOS CLAVE Sobre el metronidazol 1. Aceptor de electrones; produce radicales libres que dañan el DNA bacteriano. 2. Se puede presentar una reacción parecida al disulfiram; no se han probado efectos mutagénicos en mamíferos, pero se debe evitar el medicamento durante el embarazo. Impide el metabolismo de la warfarina. 3. Excelente actividad contra anaerobios, amibas, Giardia y Trichomonas. Penetra bien los tejidos, incluidos los abscesos. 4. Indicado en combinación con otros antibióticos para las infecciones bacterianas mixtas. No tiene actividad contra las bacterias anaeróbicas. 5. Tratamiento a elegir para la diarrea inducida por Clostridium difficile. Usado como parte de un tratamiento combinado para Helicobacter pylori.

FARMACOCINÉTICA Este agente se absorbe de manera rápida y completa de forma oral, pero también puede darse intravenosamente. Los niveles terapéuticos se alcanzan en todos los líquidos corporales, incluido el cefalorraquídeo y el contenido de los abscesos cerebrales. El metronidazol se metaboliza principalmente en el hígado. ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO Al principio, el metronidazol se usaba primordialmente para la vaginitis por Trichomonas, siendo efectivo tanto tópica como oralmente. También es efectivo para tratar los abscesos amébicos y la giardiasis. El metronidazol es letal para casi todas las bacterias anaeróbicas y es el antibiótico a elegir para la cobertura de anaerobios. Debido a que el metronidazol no tiene actividad significativa contra los aerobios, por lo general se administra en combinación con una cefalosporina para la cobertura aeróbica. El metronidazol es el medicamento a elegir para el tratamiento de la colitis seudomembranosa que se atribuye al sobrecrecimiento de C. difficile. El metronidazol también es recomendable como parte del régimen para la infección gástrica y duodenal por Helicobacter pylori. Sulfonamidas y trimetoprim

ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN Todas las sulfonamidas tienen una estructura similar al ácido paraaminobenzoico (PABA), sustancia requerida para la síntesis bacteriana de ácido fólico (figura 1.9). Todas las sulfonamidas inhiben la síntesis bacteriana de ácido fólico por medio de la inhibición competitiva de la incorporación del PABA en el ácido tetrahidropteroico. Estos agentes son bacteriostáticos. Un radical sulfonil se pega al carbón 1 del anillo de 6 miembros, aumentando la inhibición del PABA. Las alteraciones en el radical sulfonil determinan muchas de las propiedades farmacocinéticas de los compuestos. El trimetoprim consta de dos anillos de 6 miembros, uno de los cuales tiene dos nitrógenos y dos grupos amino, los otros tienen tres grupos metoxibenzil. Este agente inhibe fuertemente la dihidrofolato reductasa y complementa la inhibición de sulfonamida del metabolismo del folato (figura 1.9). La inhibición de la dihidrofolato reductasa bacteriana por (dihidrofolato reductasa)

(ácido tetrahidropteroico sintetasa) PAGA Sulfonamidas

Dihidrofolato

Tetrahidrofolato Trimetoprim Purinas Precursores

DNA

Figura 1.9. Efectos de las sulfonamidas y el trimetoprim sobre la vía bacteriana del folato.


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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Cuadro 1.16. Microorganismos que pueden ser susceptibles a trimetoprim/sulfa Usualmente susceptibles Streptococcus pyogenes Listeria monocytogenes Bacillus anthracis Shigella spp. Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis Chlamydia trachomatis Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Yersinia enterocolitica Nocardia spp.

parte del trimetoprim es 100 000 veces mayor a la inhibición del agente de la enzima de los mamíferos, minimizando la toxicidad en el paciente.

TOXICIDAD Las reacciones de hipersensibilidad representan la toxicidad más grave (cuadro 1.10). Se han reportado erupciones maculopapulares por medicamento, eritema multiforme, síndrome del Stevens-Johnson, vasculitis (incluido lupus inducido por medicamento), síndrome parecido a la enfermedad del suero y anafilaxia. Se puede relacionar la anemia hemolítica con la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Se deben evitar las sulfonamidas en el último mes de embarazo debido a que desplaza la unión de la bilirrubina a la albúmina en sangre y aumentan los niveles fetales en sangre de bilirrubina no conjugada. FARMACOCINÉTICA Las sulfonamidas se clasifican como de corta, mediana y larga acción, dependiendo de su vida media. El sulfisoxazol se encuentra en la clase de corta acción, porque tiene una vida media de 5 a 6 horas. El sulfametoxazol y la sulfadiazina son de mediana acción. Todos estos agentes suelen absorberse bien oralmente. Existen preparaciones intravenosas disponibles de algunos de los agentes. Todos se metabolizan en el hígado, sometiéndose a acetilación y glucuronidación, los metabolitos se excretan en la orina. El trimetoprim se excreta, sobre todo, por medio de los túbulos renales y se encuentran muy altas concentraciones de medicamento activo en la orina. Parte del trimetoprim se excreta en la bilis. La vida media del trimetoprim es de 9 a 11 horas, equivalente a la vida media del sulfametoxazol. La proporción de trimetoprim a sulfametoxazol suministrado es de 1:5. ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO Las sulfonamidas muestran actividad contra los microorganismos grampositivos y gramnegativos; sin embargo, se

Un poco susceptibles Staphylococcus aureus (incluidas las cepas adquiridas en la comunidad resistentes a la meticilina) Streptococcus pneumoniae Proteus mirabilis Klebsiella spp. Salmonella Neisseria gonorrhoeae

ha expandido la resistencia tanto en las cepas comunitarias como en las intrahospitalarias (cuadro 1.16, figura 1.5). Las sulfonamidas han probado ser efectivas para el tratamiento empírico de las infecciones del tracto urinario sin complicaciones; sin embargo, debido a la expansión de la resistencia, rara vez se usan como terapia empírica en otras infecciones. Las sulfonamidas son el tratamiento a elegir para Nocardia asteroides, y son útiles en combinación con otros agentes para el tratamiento de M. kansasii. El trimetoprim suele administrarse en combinación con el sulfametoxazol. Esta combinación suele tener una

PUNTOS CLAVE Sobre las sulfonamidas 1. Inhiben competitivamente la incorporación de ácido paraaminobenzoico, bloqueando la síntesis del ácido fólico; el trimetoprim inhibe la dehidrofolato reductasa, potenciando la actividad de la sulfonamida. 2. Las reacciones de hipersensibilidad son comunes (incluido el síndrome de Stevens-Johnson); se observa anemia hemolítica en pacientes con G6PD deficiente. La agranulocitosis y la trombocitopenia son menos comunes. 3. Amplio espectro de actividad para microorganismos grampositivos y gramnegativos, pero la resistencia es común. 4. Usadas para la terapia inicial de infecciones del tracto urinario sin complicaciones. Es el tratamiento a elegir para Nocardia. 5. La combinación de trimetoprim-sulfametoxazol es el medicamento a elegir para la profilaxis y el tratamiento de Pneumocystis.


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

actividad significativamente mejorada. El trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) muestra una excelente actividad contra Listeria monocytogenes y es el antibiótico a elegir en el paciente alérgico a la penicilina con listeriosis. Se puede usar para tratar cierto número de otros patógenos grampositivos y gramnegativos. Sin embargo, la resistencia mediada por plásmidos es común y el tratamiento para casi todos los patógenos sólo debe iniciarse después de que se haya confirmado la sensibilidad por medio de pruebas microbiológicas. Esta combinación es muy efectiva para matar Pneumocystis carinii, y el TMP-SMX es el medicamento de elección para el tratamiento o la profilaxis de esa infección en huéspedes con deficiencias inmunitarias, incluidos pacientes con SIDA. AGENTES ANTIMICÓTICOS Los hongos son eucariontes y comparten muchas de las características estructurales y metabólicas de las células humanas. Como resultado de esto, ha resultado difícil desarrollar agentes que afecten a los hongos sin dañar las células humanas. Una de las diferencias principales entre los dos tipos de célula es el bloque de construcción principal de esterol usado para formar la membrana plasmática. La membrana plasmática de los hongos está conformada por ergosteroles; el principal componente de esterol de la membrana plasmática de los humanos es el colesterol. Esta diferencia se ha explotado en el desarrollo de dos clases de medicamentos. Los polienos actúan uniéndose al ergosterol y alterando la membrana micótica. Estos agentes son fungicidas. Los azoles inhiben la síntesis de ergosterol y los niveles reducidos de éste llevan a una degradación de la membrana micótica. Estos agentes suelen ser fungistáticos.

LA PRINCIPAL DIFERENCIA ENTRE LAS CÉLULAS DE MAMÍFEROS Y LAS MICÓTICAS Al igual que los mamíferos, los hongos son eucariontes. La terapia medicamentosa aprovecha el hecho de que los hongos usan ergosteroles en lugar de colesterol como bloque de construcción principal para su membrana plasmática.

Agentes para el tratamiento de las infecciones micóticas sistémicas

ANFOTERICINA B Estructura química, mecanismo de acción y espectro de actividad: la anfotericina B es un compuesto de polieno cíclico largo que forma una estructura larga parecida a la de los bastoncillos. Varias moléculas se unen al ergosterol en

PUNTOS CLAVE Sobre el mecanismo de acción y el espectro de la anfotericina B 1. El compuesto de polieno forma estructuras parecidas a los bastoncillos que se unen al ergosterol en la membrana micótica, formando poros que tienen como resultado una fuga de potasio intracelular. 2. Rápidamente letal; no requiere crecimiento activo.

la membrana micótica, formando poros que tienen como resultado una fuga de potasio intracelular y la muerte de la célula micótica. Esta acción fungicida es rápida y no requiere crecimiento activo. Toxicidad: la nefrotoxicidad es la principal complicación relacionada con la forma convencional de desoxicolato de la anfotericina B. Este agente provoca vasoconstricción de las arteriolas renales, lo que tiene como resultado una reducción del índice de filtración glomerular. La vasoconstricción también altera la reabsorción tubular proximal y distal, provocando desgaste de potasio, magnesio y bicarbonato. Estos efectos son reversibles. Sin embargo, también se observa pérdida permanente de nefrones y daño permanente a las membranas tubulares base y también se observan y se correlacionan con la dosis total administrada. Se observa disfunción renal en casi todos los pacientes que reciben este medicamento y también se esperan niveles de creatinina en sangre de 2 a 3 mg/dl. La hidratación con solución salina normal antes de la infusión reduce la nefrotoxicidad. La fiebre suele relacionarse con la administración de anfotericina B, y también con escalofríos y taquipnea, sobre todo si la infusión del medicamento es muy rápida. La infusión de este agente debe ser lenta [2 a 3 horas para la forma de desoxicolato (ABD) y menor a 2 horas para las preparaciones lípidas]. La fiebre y los escalofríos suelen disminuir con cada dosis posterior. Sin embargo, si estas reacciones persisten, el paciente puede ser medicado antes con acetaminofén o se pueden añadir 25-50 mg de hidrocortisona a la solución. Esta reacción febril no representa una reacción alérgica y no debe malinterpretarse como anafilaxia. No se ha probado que una dosis de prueba de 1 mg antes de la administración de la dosis completa sea útil y el uso de una dosis de prueba retrasa el alcance de los niveles terapéuticos antimicóticos en sangre y tejidos. Debido a la alta incidencia de flebitis, la anfotericina B debe administrarse por medio de una línea intravenosa colocada centralmente. Farmacocinética: en un pH fisiológico, el ABD no es soluble en agua (cuadro 1.17). Se almacena como polvo que se dispersa como una suspensión coloidal en una solución de dextrosa a 5%. Después de la infusión intravenosa, la


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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Cuadro 1.17. Toxicidades de los agentes antimicóticos sistémicos

Caspofungina

Posaconazol

Voriconazol

Cetoconazol

Itraconazol

Fluconazol

Flucitosina

Lípido anfotericina B

Agente antimicótico

Anfotericina B

Síntoma clínico

Erupción alérgica en piel Anafilaxia Stevens-Johnson Prurito Hipotensión Fiebre y escalofríos Náuseas y vómito Diarrea Cefalea Convulsiones Alteraciones visuales Otra neurotoxicidad Flebitis Alopecia (reversible) Insuficiencia suprarrenal Ginecomastia Impotencia Edema en pierna Pruebas de laboratorio: Acidosis tubular renal Proteinuria Hipopotasiemia Creatinina ↑ Anemia Otras citopenias Eosinofilia AST/ALT ↑ ALP ↑ Interacciones medicamento-medicamento Negro = efecto secundario principal; gris oscuro = efecto secundario menos común; gris claro = efecto secundario poco común; blanco = no informado o muy raro; ↑ = aumento; AST/ALT = aspartato-aminotransferasa/alanina transaminasa; ALP = alcalino fosfatasa.


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

anfotericina B se une a las lipoproteínas en sangre y después abandona la circulación. El medicamento se almacena en el hígado y otros órganos y luego se libera a la circulación. Los macrófagos ingieren la anfotericina B relacionada con lípidos, lo que tiene como resultado niveles intracelulares altos en ese tipo de célula. Este medicamento muestra poca penetración de la barrera sangre-cerebro y del cerebro. Los niveles terapéuticos se detectan en el líquido pleural inflamado, el peritoneo y el líquido de las articulaciones. La anfotericina B se degrada lentamente y la degradación no se ve afectada por la disfunción hepática o renal. Las concentraciones del medicamento en sangre se detectan 7 semanas después de que se discontinúa la terapia.

Espectro de actividad: la anfotericina B es efectiva contra casi todas las infecciones micóticas y sigue siendo el agente más efectivo contra las infecciones micóticas sistémicas. Se ha comprobado resistencia clínica a la anfotericina B entre Candida lusitaniae, las especies de Fusarium y Pseudallescheria boydii. Al principio, C. lusitaniae es susceptible a la anfotericina B, pero desarrolla resistencia durante el tratamiento. Las alteraciones en la estructura del esterol requeridas para la resistencia a la anfotericina B suelen reducir la invasión tisular, porque tales cepas sólo son capaces de crecer sobre las superficies mucosales o en la orina. Eficacia de varias preparaciones de anfotericina B: se prefieren las preparaciones relacionadas con lípidos de anfo-

Cuadro 1.18. Agentes antimicóticos sistémicos: vida media, dosis, dosis renal y costo

Antimicótico

Vida media (h)

Dosis

Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Costoa

Anfotericina B desoxicólica

15 d

0.3 a 1.0 mg/kg IV c/24 h (infusión de 4 a 6 h)

No se requiere cambio

$

Preparaciones lípidas de anfotericina B

7d

3 a 5 mg/kg IV c/24 h

No se requiere cambio

$$$$$

Fluconazol

20 a 50

100 a 200 mg PO c/12 a 24 h 200 a 400 mg IV c/24 h

10 a 50: mitad de la dosis <10: de un cuarto a la mitad de la dosis

$$ a $$$

Cetoconazol

1a4

200 a 400 mg PO c/12 a 24 h

No se requiere cambio

$ a $$$

Itraconazol

20 a 60

100 a 200 mg PO c/12 a 24 h 200 mg IV c/12 h × 4, después 200 mg c/24 h

<30: contraindicado

$$$$ a $$$$$

Posaconazol

35

200 mg PO c/6 h o 400 mg PO c/12 h

No se requiere cambio

$$$$$

Voriconazol

Cinética no lineal

200 mg PO c/12 h 6 mg/kg IV c/12 h × 2, después 4 mg/kg c/12 h

<50: no se recomienda IV; cambiar a oral

$$$$$

Anidulafungina

10 a 15

200 mg IV, después 100 mg c/24 h

No se requiere cambio

$$$$

Caspofungina

9 a 11

70 mg IV, después 50 mg c/24 h

No se requiere cambio

$$$$$

Micafungina

14 a 17

150 mg IV c/24 h

No se requiere cambio

$$$$$

Flucitosina

3a6

25 a 33 mg/kg PO c/6 h

10 a 50: 25 mg/kg c/12 a 24 h 25 mg/kg c/24 h (<10)

$$$$$

a Preparaciones intravenosas (costo diario en dólares): $ = 20 a 70; $$ = 71 a 110; $$$ = 111 a 150; $$$$ = 150 a 200; $$$$$ ≥ 200; preparaciones orales (costo en dólares de un tratamiento de 10 días): $ = 10 a 50; $$ = 51 a 100; $$$ = 101 a 140; $$$$ = 141 a 180; $$$$$ ≥ 180.


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

PUNTOS CLAVE Sobre la toxicidad de la anfotericina B 1. Se observa nefrotoxicidad en casi todos los pacientes que reciben anfotericina B desoxicólica (ABD); se reduce con la hidratación usando solución salina normal. Es reversible en casi todos los casos. Hay daño permanente con la terapia prolongada. 2. La fiebre es común con todas las preparaciones. La infusión lenta (dos a tres horas con ABD, menos de dos con preparaciones liposómicas) reduce la gravedad. La medicación previa con corticosteroides o acetaminofén, o ambos, suele reducir la fiebre. 3. La flebitis es común, por lo que se requiere la administración por medio de una línea central intravenosa.

tericina B debido a su menor nefrotoxicidad. Sin embargo, estas preparaciones son muy caras (cuadro 1.18) y en casi todos los experimentos clínicos tienen una eficacia comparable a la de la anfotericina B desoxicólica. La anfotericina B liposómica mostró ser superior a la ABD para el tratamiento de la histoplasmosis pulmonar. Las preparaciones relacionadas con lípidos se recomiendan en pacientes con disfunción renal preexistente significativa o en quienes desarrollan insuficiencia renal progresiva (creatinina en sangre por arriba de los 2.5 mg/dl) mientras se trata con ABD.

PUNTOS CLAVE Sobre el espectro de actividad y las preparaciones de anfotericina 1. Agente antimicótico preferible para infecciones micóticas sistémicas graves. 2. Efectiva contra casi todos los hongos, excepto Candida lusitaniae, Fusarium y Pseudallescheria boydii. 3. Las preparaciones relacionadas con lípidos reducen la nefrotoxicidad, pero tienen una incidencia similar de fiebre, con una eficacia comparable a la anfotericina B desoxicólica (ABD) convencional. 4. Las dosis más altas de preparaciones relacionadas con lípidos requieren: 3 a 5 mg/kg diarios comparados con los 0.3 a 1.4 mg/kg para la ABD. 5. Costo muy alto. Recomendable para pacientes con disfunción renal preexistente significativa o los que desarrollan disfunción renal progresiva bajo la ABD (creatinina en sangre >2.5 mg/dl).

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Los médicos también necesitan estar conscientes de que la disfunción renal relacionada con la ABD (50% de aumento en la línea base de la creatinina a un mínimo de 2 mg/ml) está relacionada con un riesgo de muerte 6.6 mayor.

AZOLES Estructura química y mecanismo de acción: los azoles son agentes sintetizados químicamente que se dividen en dos clases. Los primeros en ser sintetizados fueron los imidazoles (miconazol y cetoconazol). Estos compuestos se usan rara vez hoy en día para las infecciones sistémicas, porque se reservan principalmente para el tratamiento tópico de las infecciones micóticas superficiales. La segunda clase, los triazoles, se prefieren para la infección micótica sistémica; se absorben bien oralmente y tienen excelentes perfiles de toxicidad. Todos los azoles inhiben un sistema de desmetilación dependiente del citocromo P450, lo que lleva a una disminución en la producción de ergosterol y la acumulación de esteroles intermediarios. La pérdida de ergosterol tiene como resultado una alteración en la permeabilidad de la membrana micótica, una alteración en la actividad de las enzimas superficiales de la membrana y una retención de metabolitos. Estos agentes tienen una amplia actividad antimicótica, pero han demostrado tener una actividad más fungistática que fungicida. El itraconazol puede antagonizar con la actividad de la anfotericina B al reducir su blanco de unión, el ergosterol. Toxicidad: el cetoconazol no sólo interfiere con el metabolismo fúngico del esterol, sino que, en dosis más altas, también con la producción de testosterona y cortisona (cuadro 1.17). Por lo general, se observa ginecomastia y pérdida de la libido. Se puede desarrollar hepatitis grave durante el tratamiento con este agente. Como resultado de sus muchas toxicidades, rara vez se receta cetoconazol hoy en día. Los triazoles (fluconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol) muestran una toxicidad mínima. Algunos de los efectos secundarios incluyen cefalea, intolerancia gastrointestinal y aumentos asintomáticos de los niveles de transaminasa en sangre. La infusión de voriconazol puede relacionarse con la pérdida transitoria de la percepción de luz. Este síntoma se resuelve con las dosis posteriores. Con menos frecuencia se presentan alucinaciones visuales.

PUNTOS CLAVE Sobre el mecanismo de acción de los azoles 1. Inhiben la desmetilación dependiente del citocromo P450, lo que tiene como resultado una disminución en la producción de ergosterol y una alteración en la permeabilidad de la membrana micótica. 2. Los azoles suelen ser fungistáticos. 3. El itraconazol puede antagonizar con la actividad de la anfotericina B al reducir su blanco de unión.


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

Farmacocinética: el fluconazol se absorbe bien oralmente y los niveles en sangre después de la ingesta de la preparación oral son comparables a los de la administración intravenosa. La penetración en tejidos y líquidos corporales, incluido el cefalorraquídeo, es excelente. El itraconazol es más variable en su absorción oral y requiere acidez estomacal. La absorción de cápsula se facilita con la comida y se minimiza con agentes que reducen la acidez estomacal. El itraconazol penetra casi todos los tejidos, pero no cruza la barrera sangre-cerebro y entra en los líquidos oculares de forma mínima. La absorción oral del posaconazol se facilita con la comida, sobre todo con los alimentos altos en grasa o los suplementos nutricionales líquidos. El voriconazol se absorbe bien oralmente, mostrando 96% de biodisponibilidad, también se puede dar intravenosamente. Todos los azoles se metabolizan en el hígado por medio del sistema citocromo P450, por esta razón, son comunes las interacciones medicamento-medicamento con estos agentes. La rifampicina, la rifabutina, los barbitúricos de larga acción, la carbamazepina y la cisaprida suelen disminuir los niveles de azol. Los azoles hacen más lento el metabolismo de la warfarina, la fenitoína, el tacrolimús, la ciclosporina, ciertos antihistamínicos, las benzodiazepinas, los bloqueadores de los canales del calcio, las sulfonilureas, la prednisolona, la digoxina, las estatinas y los inhibidores de proteasa anti-VIH. Por lo general, es necesario reducir las dosis de estos agentes en presencia de azoles. Las interacciones medicamento-medicamento han probado ser las más problemáticas con el voriconazol, el cual se metaboliza

PUNTOS CLAVE Sobre la toxicidad de los azoles 1. El cetoconazol interfiere con la producción de testosterona y cortisona, lo que tiene como resultado ginecomastia y pérdida de la libido. La hepatitis puede ser grave y se debe discontinuar el medicamento cuando se desarrollan síntomas de hepatitis. Se deben realizar pruebas de la función hepática. 2. Entre algunos de los efectos secundarios poco comunes de fluconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol se incluyen cefalea, intolerancia gastrointestinal, elevación asintomática de las transaminasas en sangre. 3. La infusión intravenosa de voriconazol puede relacionarse con la pérdida transitoria de la percepción de la luz. 4. Las interacciones medicamento-medicamento con otros agentes metabolizados por el sistema citocromo P450 son comunes, sobre todo con voriconazol y cetoconazol.

PUNTOS CLAVE Sobre el espectro de actividad y las indicaciones para el fluconazol 1. No tiene actividad contra Aspergillus. Activo contra Candida albicans, pero la resistencia natural en C. glabrata y C. krusei es común. Activa contra Cryptococcus neoformans. 2. Con el tratamiento prolongado, puede desarrollarse resistencia al medicamento en las especies de Candida. 3. Tratamiento a elegir para la candidiasis oral y vulvovaginitis por Candida. 4. Puede usarse para fungemia por C. albicans, sin complicaciones en el paciente sin deficiencias inmunitarias. 5. Puede usarse para la terapia completa de la meningitis criptocócica en pacientes con VIH después de un curso inicial de anfotericina B. 6. La profilaxis reduce las infecciones con Candida en los pacientes neutropénicos. El rol de la profilaxis en otras circunstancias sigue siendo controversial debido al riesgo de seleccionar cepas resistentes.

principalmente por la enzima CYP2C19 del P450 que tiene una actividad variable dependiente de los antecedentes genéticos del paciente. Como consecuencia de eso, los niveles en sangre pueden variar hasta en un factor de cuatro en individuos con metabolismo rápido, en comparación con uno lento. En Estados Unidos, la coadministración de rifabutina y voriconazol está contraindicada debido a que los niveles de la primera aumentan por un factor de tres, mientras que los del segundo disminuyen por debajo de los niveles terapéuticos. La rifampicina, las carbamazepinas y los barbitúricos de acción larga pueden reducir notablemente los niveles de voriconazol, por ello tal vez deben discontinuarse. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento, fluconazol. No tiene actividad contra las especies de Aspergillus y algunas cepas de Candida, incluida C. glabrata y C. krusei, que muestran una resistencia natural. Debido al aumento en la producción de desmetilasa y la afluencia elevada del medicamento, cualquier especie de Candida puede desarrollar resistencia. El fluconazol es recomendable para el tratamiento de la candidiasis orofaríngea y vulvovaginal. Se ha probado que el intravenoso es terapéuticamente equivalente a la anfotericina B en la candidemia, sin complicaciones en el huésped sin deficiencias inmunitarias. Sin embargo, para


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

PUNTOS CLAVE Sobre el espectro de actividad y las indicaciones para el itraconazol 1. Actividad mejorada contra la histoplasmosis, la coccidioidomicosis, la blastomicosis y la esporotricosis. 2. Se usa en casos menos graves de histoplasmosis y coccidioidomicosis. 3. Se emplea para evitar la reincidencia de histoplasmosis diseminada en pacientes con SIDA. 4. La absorción del medicamento es errática.

aquel con deficiencias inmunitarias y para los pacientes gravemente enfermos con infección tisular profunda por Candida, se debe usar anfotericina B o caspofungina. El fluconazol es efectivo para completar el tratamiento de la meningitis criptocócica en pacientes con SIDA. Después de la terapia inicial con anfotericina B, con o sin flucitosina, por dos semanas, se recomienda un tratamiento con fluconazol (400 mg diarios) por dos meses, seguido por una terapia de mantenimiento diaria (200 mg diarios). No está definido el rol del fluconazol en pacientes con infección criptocócica no relacionada con el SIDA. El uso del fluconazol para la prevención de infecciones micóticas se ha explorado en pacientes de trasplante de médula espinal alogénico neutropénico y se descubrió que reduce la mortalidad y la incidencia de infecciones invasivas de Candida, pero no se observó ningún efecto sobre la incidencia de infecciones por Aspergillus. La profilaxis con fluconazol en pacientes con leucemia también redujo la incidencia de infecciones invasivas con Candida, pero no tiene efecto sobre la mortalidad. Con frecuencia, el fluconazol se usa en la unidad de terapia intensiva quirúrgica, con el objetivo de prevenir la candidemia en los pacientes. Hasta la fecha, no se ha probado que esta profilaxis reduzca significativamente las infecciones con Candida y esta prác-

PUNTOS CLAVE Sobre el espectro de actividad del voriconazol y el posaconazol 1. El voriconazol es preferible para Aspergillus y activo contra Candida albicans. 2. El posaconazol tiene actividad contra Aspergillus y Zygomyces (azol de más amplio espectro).

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tica aumenta la prevalencia de los hongos resistentes al fluconazol, incluida C. krusei y C. glabrata. Debido al riesgo de seleccionar hongos resistentes, no se recomienda la profilaxis con fluconazol en pacientes infectados con VIH. Itraconazol: comparado con el fluconazol, se ha mostrado que mejora la actividad contra la histoplasmosis, la coccidiomicosis, la blastomicosis y la esporotricosis. Puede usarse para la candidiasis vaginal aguda y crónica y para la candidiasis oral y esofágica relacionada con VIH y para la consolidación y la terapia de mantenimiento de la meningitis criptocócica en pacientes con SIDA. Es el agente preferido para el tratamiento de la esporotricosis linfocutánea y la histoplasmosis, blastomicosis y coccidioidomicosis no meníngea y que no amenaza la vida. Para la histoplasmosis diseminada y la coccidioidomicosis, la anfotericina B sigue siendo el tratamiento a elegir. Se recomienda el itraconazol como la profilaxis primaria y para la prevención de la recaída de la histoplasmosis en los pacientes con SIDA. Voriconazol y posaconazol: comparados con la anfotericina B desoxicólica, el primero muestra una mayor actividad contra Aspergillus y se ha comprobado que es superior para el tratamiento de la aspergilosis invasiva. También está aprobado para el tratamiento de Fusarium y Scedosporium. En la actualidad, se llevan a cabo ensayos clínicos con el fin de explorar su eficacia para la candidiasis invasiva. El azol más nuevo, el posaconazol, tiene el espectro más amplio en su clase. Además de ser efectivo contra Aspergillus, este agente tiene actividad contra muchos de los Zygomycetes. Está aprobado como una terapia de salvamento para la mucormicosis.

CASPOFUNGINA/ANIDULAFUNGINA/MICAFUNGINA Estructura química y mecanismo de acción: todas las equinocandinas se derivan de la equinocandina B, un lipopéptido semisintético que bloquea la síntesis del β-(1,3)-d-glucano.

PUNTOS CLAVE Sobre las equinocandinas 1. Bloquean la síntesis de una pared celular polisacárida vital para muchos hongos patogénicos. 2. Activas contra Aspergillus y Candida, incluso aislados resistentes a otros agentes antimicóticos. No son activas contra Cryptococcus. 3. Las toxicidades tienden a ser leves. 4. Recomendables para el tratamiento de Aspergillus invasivo en pacientes en los que ha fallado, o que no toleran, la anfotericina B y para la candidiasis oral y esofágica refractaria a los azoles y la anfotericina B.


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

El polisacárido es un componente crítico de la pared celular en muchos hongos patogénicos. Toxicidad: se ha probado que las equinocandinas son muy seguras, provocando sólo fiebre ocasional, erupción o eritrosis en la cara durante la infusión (cuadro 1.17). Los niveles en sangre aumentan con la coadministración de ciclosporina, entre los agentes que los pueden reducir se incluyen efavirenz, nelfinavir, fenitoína, carbamazepina, rifampicina y dexametasona. Las equinocandinas pueden disminuir los niveles en sangre de tacrolimús. Farmacocinética: las equinocandinas no se absorben por medio del tracto gastrointestinal y deben administrarse intravenosamente (cuadro 1.18). Se metabolizan por medio del hígado. Espectro de actividad e indicaciones de tratamiento: las equinocandinas son activas contra Aspergillus y Candida, incluidos los aislados que son resistentes a otros agentes antimicóticos. Son menos efectivos contra C. parapsilosis in vitro y no son activos contra Cryptococcus. Están aprobados para el tratamiento de la aspergilosis invasiva en paciente en los que ha fallado, o que no pueden tolerar, la anfotericina B o el itraconazol. También se puede usar caspofungina para tratar la candidiasis oral que es refractaria a la terapia con azol o anfotericina B.

FLUCITOSINA Estructura química y mecanismo de acción: la flucitosina o 5-flucitosina (5-FC), es un análogo de flúor de la citosina. Después de una conversión de varios pasos que requiere la desaminación y la fosforilación, el producto resultante, 5-fluorouracilo (5-FU), actúa como inhibidor de la timidilato sintetasa, impidiendo la síntesis de DNA y RNA. En los seres humanos, la 5-FC no es tóxica debido a la falta de la desaminasa requerida para la conversión a 5-FU. Toxicidad: la principal toxicidad de la flucitosina es la supresión de la médula espinal que lleva a neutropenia, anemia y trombocitopenia (cuadro 1.17). Este efecto secundario está relacionado con la dosis y suele presentarse cuando los niveles en sangre exceden 125 μg/ml. Los pacientes con disminución de las reservas de médula espinal, como los que tienen SIDA y los que están recibiendo quimioterapia para cáncer tienen más probabilidades de sufrir esta complicación. Por lo general, la 5-FC se administra en combinación con anfotericina B. Como ya se analizó en este capítulo, la anfotericina B afecta la función renal cuyas reducciones disminuyen la eliminación de 5FC. En los pacientes con disfunción renal, se recomienda el monitoreo de los niveles pico (dos horas después de

Cuadro 1.19. Espectro de los antimicóticos sistémicos

Anfotericina B Desoxicólica Preparación lípida Flucitosina Fluconazol Itraconazol Cetoconazol Posaconazol Voriconazol Caspofungina Micafungina Anidulafungina Gris oscuro = usualmente susceptible; blanco = no recomendable.

Zygomycetes

Histoplasma

Cryptococcus

Coccidiomyces

Candida lusitaniae

Candida guilliermondii

Candida krusei

Candida albicans

Blastomyces

Aspergillus

Agente


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre la flucitosina

Sobre la terapia antiviral

1. Afecta la síntesis de DNA y RNA; fungistática. 2. Se elimina por medio de los riñones; penetra todos los tejidos y líquidos, incluido el cefalorraquídeo. 3. Los niveles elevados provocan supresión de la mé dula espinal. En pacientes con insuficiencia renal, las dosis deben ajustarse y monitorearse los niveles en sangre. 4. Nunca debe usarse como monoterapia. En la meningitis criptocócica, la combinación de anfotericina B y flucitosina esterilizan el líquido cefalorraquídeo más rápido que la anfotericina sola. En estudios con animales, la terapia combinada es benéfica para las infecciones con Candida, pero su eficacia no se ha probado en humanos.

1. Por lo general, su blanco es la síntesis viral de ácido nucleico. 2. El desarrollo de resistencia es común y es favorecido por a) la alta carga viral b) el alto índice de mutación viral intrínseca (los virus de RNA más que los de DNA) y c) la terapia antiviral prolongada o intermitente

la administración oral) y los inferiores (justo antes de la siguiente dosis). Las dosis deben ajustarse para mantener los niveles en sangre entre 20 y 100 μg/ml. Farmacocinética: la flucitosina se absorbe bien oralmente (cuadro 1.18). Debido a que es una molécula pequeña, 5-FC penetra bien los tejidos y cruza la barrera sangre-cerebro. Los niveles terapéuticos pueden alcanzarse en el líquido cefaloraquídeo, el humor acuoso, el líquido de las articulaciones y las secreciones respiratorias. Los riñones eliminan la 5-FC. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: casi todas las cepas de C. albicans y Cryptococcus neoformans son sensibles a 5-FC. La resistencia nativa varía geográficamente. Casi 15% de las cepas de C. albicans y de 3 a 5% de Cryptococcus neoformans muestran resistencia. El efecto de 5-FC suele ser fungistático y nunca debe usarse solo debido a que la resistencia se desarrolla rápidamente con la monoterapia. La combinación de 5-FC y anfotericina B muestra actividad aditiva o sinergética en las infecciones criptocócicas. En la meningitis criptocócica, la anfotericina B y la 5-FC esterilizan el líquido cefalorraquídeo más rápido que la anfotericina B sola. Las pruebas in vitro y en animales también sugieren que la terapia combinada para Candida puede ser benéfica; sin embargo, no se ha probado la eficacia en pacientes. MEDICAMENTOS ANTIVIRALES (ADEMÁS DE LOS AGENTES ANTIRRETROVIRALES) Casi todos los agentes antivirales tienen como blanco la síntesis de ácido nucleico. Debido a que tienden a actuar en un solo paso de la replicación viral, se puede desarrollar resistencia durante el tratamiento favorecido por medio

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de una alta carga viral, un índice alto de mutación viral intrínseca (más común en los virus de RNA que en los de DNA) y un alto grado de presión selectiva (es decir, la terapia antiviral prolongada o cursos repetidos de tratamiento). Un segundo método para controlar la infección viral es modificar la respuesta inmune del huésped. Se ha probado que las infusiones con preparaciones de anticuerpos y el tratamiento con interferón son eficaces en muchas infecciones virales. Antivirales que bloquean la transcripción de DNA

ACICLOVIR, VALACICLOVIR, FAMCICLOVIR Estructura química y mecanismo de acción: el aciclovir y el valaciclovir son análogos sintéticos de la guanina en que se ha sustituido una cadena lateral por la mitad de un azúcar. El famciclovir es un análogo de la guanosina acíclica derivado del penciclovir y este promedicamento se convierte rápidamente en penciclovir después de la absorción oral. Estos agentes antivirales se fosforilan en las células infectadas con el virus por medio de la timidina cinasa, formando un compuesto de monofosfato. Las cinasas celulares del huésped añaden entonces dos fosfatos adicionales, lo que le permite al trifosfato añadirse a un DNA en replicación. La cadena lateral acíclica de aciclovir evita la adición posterior de ácidos nucleicos al DNA, provocando una terminación prematura. El penciclovir no es un terminador de la cadena de DNA; éste actúa sobre todo como inhibidor de la DNA polimerasa. El aciclovir también inhibe selectivamente a la DNA polimerasa viral. Debido a que estos agentes requieren timidina cinasa viral para su paso de fosforilación inicial, las concentraciones de compuestos de trifosfato son 40 a 100 veces mayores en las células infectadas que en las no infectadas. La resistencia al aciclovir y al famciclovir es provocada con mayor frecuencia por una reducción de timidina cinasa viral que, a su vez, altera la fosforilación del aciclovir


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

Cuadro 1.20. Toxicidades de los agentes antivirales sistémicos

Rimantadina

Zanamivir

Oseltamivir

Interferón-α

Ribavirina

Foscarnet

Cidofovir

Ganciclovir/valganciclovir

Penciclovir/famciclovir

Agente antiviral

Aciclovir/valaciclovir

Síntoma clínico

Erupción alérgica en piel Prurito Hipotensión Fiebre y escalofríos Náuseas y vómito Fatiga Diarrea Cefalea Mareos Convulsiones Otras neurotoxicidades Uveítis o retinitis Problemas respiratorios Flebitis Alopecia Pruebas de laboratorio: Electrólitos anormales Creatinina ↑ Anemia Otras citopenias AST/ALT ↑ Acidosis láctica Arritmias Interacciones medicamentomedicamento Negro = efecto secundario principal; gris oscuro = efecto secundario menos común; gris claro = efecto secundario poco común; blanco = no informado o muy raro; ↑ = aumento; AST/ALT = aspartato-aminotransferasa/alanina transaminasa.

volviendo resistente al virus al ganciclovir, debido a que el agente también requiere la activación por parte de la timidina cinasa viral. Toxicidad: por lo general, la toxicidad relacionada con estos medicamentos es mínima (cuadro 1.20). Es raro que los

pacientes desarrollen erupciones, hematuria, cefalea y náuseas. La nefrotoxicidad puede presentarse en 1 a 4% que está recibiendo aciclovir intravenoso y puede tener como resultado letargo, aturdimiento, coma, alucinaciones, convulsiones e inestabilidad autonómica. La mayoría de pacientes que


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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Cuadro 1.21. Agentes antivirales sistémicos: vida media, dosis, dosis renal y costo

Antibiótico

Vida media (h)

Dosis

Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Costoa

Aciclovir

2 a 2.5

200 a 800 mg PO × 3 a 5 diarios 5 a 10 mg/kg IV c/8 h <10: 800 mg PO c/12 h, 2.5 a 6 mg/kg IV c/24 h

10 a 50: 800 mg PO c/8 h, 5 a 12 mg/kg IV c/12 a 24 h

$ a $$$

Valaciclovir

2.5 a 3.3

500 mg PO c/12 h a 1 000 mg PO c/8 h

10 a 50: 1 g c/12 a 24 h <10: 500 mg c/24 h

$$ a $$$$$

Famciclovir

2.3

125 mg PO c/12 h a 500 mg PO c/8 h

10 a 50: c/12 a 24 h <10: 125 a 250 mg c/48 h

$$$$ a $$$$$

Ganciclovir

2.5 a 3.6

Inducción 5 mg/kg IV c/12 h Mantenimiento 5 mg/kg c/24 h

50 a 80: mitad de la dosis, mismos intervalos 10 a 50: mantenimiento 2.5 mg/kg c/24 h, o 1.2 mg/kg c/24 h <10: mantenimiento 1.2 mg/kg × 3 semanales o 0.6 mg/kg × 3 semanales

$

Valganciclovir

4

900 mg PO c/12 h × 3 semanas, después 900 mg c/24 h

10 a 50: mitad de la dosis <10: 450 mg c/48 h × 3 semanas, después dos veces por semana

$$$$$

Cidofovir

17 a 65

5 mg/kg IV dos veces a la semana

50 a 80: dosis usual <50: contraindicada

$

Foscarnet

3

Inducción 40 a 60 mg/kg IV c/8 h, Mantenimiento 90 a 120 mg/kg c/24 h

50 a 80: inducción 40 a 50 mg/kg c/8h, mantenimiento 60 a 70 mg/kg c/24 h 10 a 50: inducción 20 a 30 mg/kg c/8 h, mantenimiento 50 a 70 mg/kg c/24 h <10: contraindicado

$$$ a $$$$

Ribavirina

0.5 a 2

<75 kg: 400 mg AM y 600 mg PO PM >75 kg: 600 mg PO c/12 h

<50: no se recomienda

$$$$ a $$$$$

PEG-Intron: 1.5 μg/kg SC semanales Pegasys: 180 mg SC semanales

No se requieren cambios

$$$$$

Interferón-α 2B

Oseltamivir

6 a 10

Tratamiento: 75 mg PO c/12 h Profilaxis: 75 mg PO c/24 h

10 a 50: 75 mg c/24 h <10: no se recomienda

$$ a $$$$

Zanamivir

3

Inhalación 5 mg, 2 inhalaciones c/12 h × 5 días

50 a 80: dosis usual <50: no hay datos

$

(Continúa)


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

Cuadro 1.21. Agentes antivirales sistémicos: vida media, dosis, dosis renal y costo (Continuación) Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Antibiótico

Vida media (h)

Amantadina

15 a 20

<65 años: 100 mg q12 h >65 años: 100 mg PO q24 h

50 a 80: 100 a 150 mg c/24 h 10 a 50: 100 mg × 2 a 3 semanales <10: 100 a 200 mg semanales

$

Rimantadina

24 a 30

<65 años: 100 mg PO q12 h >65 años: 100 a 200 mg PO q24 h

<10: 100 mg c/24 h

$

Dosis

Costoa

a Preparaciones intravenosas (costo diario en dólares): $ = 20 a 70; $$ = 71 a 110; $$$ = 111 a 150; $$$$ = 150 a 200; $$$$$ ≥ 200; preparaciones orales (costo en dólares de un tratamiento de 10 días): $ = 10 a 50; $$ = 51 a 100; $$$ = 101 a 140; $$$$ = 141 a 180; $$$$$ ≥ 180.

PUNTOS CLAVE Sobre el aciclovir, valaciclovir y famciclovir 1. Todos requieren la fosforilación de la timidina cinasa viral para su actividad. 2. El aciclovir se une al DNA viral en replicación, provocando una terminación prematura de la cadena; el aciclovir y el famciclovir inhiben la DNA polimerasa viral. 3. La resistencia se media con mayor frecuencia mediante una reducción de la timidina cinasa viral. 4. La toxicidad es mínima. La administración intravenosa de aciclovir puede provocar letargo, aturdimiento, alucinaciones y convulsiones. 5. El valaciclovir se convierte rápidamente en aciclovir; lo que tiene como resultado que los niveles de aciclovir sean más altos que los que se alcanzan con las preparaciones orales de éste. El famciclovir se convierte rápidamente en penciclovir. 6. Excelente actividad contra el herpes simple 1 y 2. Las preparaciones orales se recomiendan para el tratamiento y la profilaxis del herpes genital y ocular. El aciclovir intravenoso se recomienda para la encefalitis por herpes simple. 7. Actividad moderada contra la varicela (el aciclovir intravenoso se recomienda para el huésped con deficiencia inmunitaria) y la neumonía por varicela o encefalitis en el huésped normal. Las altas dosis de valaciclovir y famciclovir oral pueden usarse para tratar enfermedades menos graves. 8. El famciclovir también puede usarse para tratamiento de la hepatitis B.

sufren estas complicaciones presenta disfunción renal que tiene como resultado altos niveles de aciclovir en sangre. La coadministración de zidovudina y aciclovir aumenta el riesgo de desarrollar letargo. La administración intravenosa también

puede provocar cristaluria y nefropatía cristalina, sobre todo si el paciente está deshidratado. La ciclosporina aumenta el riesgo de nefrotoxicidad. Farmacocinética: la absorción oral de aciclovir es limitada, sólo 15 a 20% del medicamento es biodisponible (cuadro 1.21) y tiende a ser incluso menor en los pacientes de trasplante, por lo que se necesita una dosis oral más alta. La preparación promedicamento del valaciclovir se convierte rápida y completamente a aciclovir por medio de la valaciclovir hidrolasa hepática e intestinal. El valaciclovir oral alcanza niveles en sangre de aciclovir que son tres a cinco veces mayores que aquellos que se alcanzan con el aciclovir oral. De forma similar, el famciclovir se absorbe bien oralmente y, tanto en el hígado como en el intestino, su purina se desacetila y oxida rápidamente para formar penciclovir. Este último y el aciclovir se distribuyen ampliamente en los tejidos y líquidos. Los niveles terapéuticos pueden alcanzarse en el líquido cefalorraquídeo, la saliva, las secreciones vaginales y el humor acuoso. Ambos medicamentos se excretan sin modificaciones, sobre todo en la orina. El probenecid reduce la eliminación renal y aumenta la vida media. Actividad antiviral e indicaciones terapéuticas: el aciclovir y el famciclovir tienen una excelente actividad contra los virus de herpes simple 1 y 2. La administración tópica de estos medicamentos tiene eficacia mínima contra el herpes simple labial y rara vez se usan las preparaciones tópicas. El aciclovir y el famciclovir se recomiendan para el tratamiento del herpes genital y se usan para prevenir el herpes genital recurrente. El aciclovir también se recomienda para el tratamiento y la prevención del herpes simple ocular recurrente. El aciclovir intravenoso ha reducido la mortandad por encefalitis por herpes simple y es el tratamiento a elegir para este trastorno. El aciclovir y famciclovir también tienen actividad significativa contra la varicela; sin embargo, se requieren altas concentraciones del medicamento para matar ese virus. El aciclovir intravenoso se recomienda para el tratamiento de la varicela y el herpes zoster en el huésped con deficiencias inmunitarias y para el tratamiento de neumonia por varicela o encefalitis en el adulto previamente saludable. El aciclovir


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

muestra algo de actividad contra el virus Epstein-Barr, pero no suele recomendarse para la terapia. Este agente también muestra protección moderada contra el citomegalovirus (CMV) cuando se usa para la profilaxis en los receptores de trasplante alógeno de médula espinal, riñón e hígado; sin embargo, el ganciclovir ha probado ser más eficiente. El famciclovir puede reducir los niveles de DNA viral de hepatitis B y transaminasa en sangre en los pacientes con hepatitis B crónica. Sus efectos son aditivos cuando se combina con interferón. El famciclovir también se usa para tratar la hepatitis B recurrente después de un trasplante de hígado.

GANCICLOVIR Y VALGANCICLOVIR Estructura química y mecanismo de acción: al igual que el aciclovir, es un análogo de guanina con un grupo hidroximetil adicional en la cadena lateral acíclica. La timidina cinasa viral convierte este análogo en su forma monofosfato, después de lo cual la fosforilación de la cinasa celular del huésped produce la forma activa de trifosfato. El ganciclovir trifosfato inhibe competitivamente la incorporación al DNA polimerasa viral de guanosina trifosfato para hacer más largo el DNA, pero no actúa como un terminador de cadena. En las células infectadas, las concentraciones intracelulares de ganciclovir trifosfato alcanzan niveles que son 10 veces mayores que los del aciclovir trifosfato y, una vez que están en la célula, el ganciclovir trifosfato persiste, teniendo una vida intracelular media de 16 a 24 horas. Las concentraciones celulares más altas resultantes pueden ser responsables de la mayor actividad del ganciclovir contra el CMV. El ganciclovir también es activo contra el herpes simple, la varicela y el virus Epstein-Barr. Debido a que el ganciclovir requiere la actividad de la timidina cinasa viral para la conversión a la forma activa de trifosfato, las cepas virales resistentes al aciclovir con actividad reducida de la timidina cinasa también son menos sensibles al ganciclovir. Las mutaciones que alteran la estructura de la DNA polimerasa viral también le confieren resistencia al ganciclovir y estos mutantes suelen mostrar menos sensibilidad al foscarnet y al cidofovir. Toxicidad: se acumulan concentraciones significativas de ganciclovir trifosfato en las células no infectadas (cuadro 1.20). Las células madre de la médula espinal son muy sensibles a este agente. La forma trifosfato puede incorporarse al DNA celular y bloquear la replicación de DNA de la célula huésped. Por lo general, se observa neutropenia y trombocitopenia en pacientes con SIDA que están recibiendo ganciclovir, y estos sujetos requieren un monitoreo cercano de los conteos de glóbulos blancos y de plaquetas durante la terapia. El riesgo es menor, pero significativo, en los pacientes de trasplante. La coadministración de zidovudina aumenta el riesgo de supresión de la médula espinal. Se recomienda discontinuar el tratamiento si el conteo absoluto de neutrófilos baja por debajo de 500 células/ mm3. Los efectos secundarios en el sistema nervioso central (SNC) (incluidas cefalea, confusión, psicosis, coma y convulsiones) también son comunes.

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PUNTOS CLAVE Sobre el ganciclovir 1. Análogo de la guanina que inhibe principalmente la DNA polimerasa viral. 2. Al igual que el aciclovir y el penciclovir, requiere la timidina cinasa viral para su activación. Con frecuencia, las cepas resistentes al aciclovir también son resistentes al ganciclovir. 3. La supresión de la médula ósea es una toxicidad común, sobre todo en pacientes con SIDA. El medicamento debe descontinuarse si el conteo de neutrófilos cae por debajo de las 500 células/mm3. 4. Pueden presentarse efectos sobre el sistema nervioso central, incluidas confusión, psicosis, coma y convulsiones. 5. El análogo de la guanina más activo contra el citomegalovirus (CMV). También es activo contra el herpes simple 1 y 2, la varicela y el virus Epstein-Barr. 6. Recomendable para retinitis, neumonía y colitis por CMV. Útil para la profilaxis de los pacientes de trasplante con deficiencias inmunitarias. Después del tratamiento de la infección activa en pacientes con SIDA con conteos de CD4 bajos, se administra valganciclovir para prevenir la recaída.

Farmacocinética: el valganciclovir es un promedicamento que se absorbe bien por vía oral y que se convierte rápidamente en ganciclovir (cuadro 1.21). Con la administración oral, tiene excelentes niveles en sangre que son casi comparables a los que se alcanzan con el ganciclovir intravenoso. El ganciclovir penetra con facilidad todos los tejidos y líquidos, incluidos el cerebro y el líquido cefaloraquídeo. El medicamento se excreta sin modificaciones, sobre todo en la orina. Espectro de actividad e indicaciones de tratamiento: entre los análogos de la guanina, el ganciclovir tiene la actividad más alta contra el CMV. Es el tratamiento a elegir para las infecciones por CMV incluida la retinitis, la neumonía y la colitis. El ganciclovir también se usa para la profilaxis de CMV en pacientes de trasplante. En pacientes que han tenido conteos bajos persistentes de linfocito CD4, se requiere una terapia de mantenimiento con ganciclovir para prevenir la recaída de la infección por CMV después de que se haya completado el tratamiento de la infección activa.

CIDOFOVIR Estructura química, mecanismos de acción y farmacocinética: el cidofovir (cuadros 1.20, 1.21) es un análogo del des-


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

oxicitidina monofosfato que inhibe la síntesis viral de DNA. Este agente no requiere cinasa viral para su actividad, porque se convierte por medio de las enzimas celulares a su forma difosfato activa. Actúa como un inhibidor viral competitivo de la DNA polimerasa y también se agrega al DNA, sustituyendo el desoxicitidina trifosfato (CTPd), provocando terminación prematura de la cadena. Las mutaciones de la timidina cinasa no evitan la actividad del cidofovir. La resistencia se confiere por medio de mutaciones de la DNA polimerasa viral. Estas mutaciones pueden tener como resultado resistencia cruzada al ganciclovir y, menos común, al foscarnet. El cidofovir se elimina por medio de los riñones. Toxicidad: el cidofovir es muy nefrotóxico, produciendo proteinuria en la mitad de los pacientes tratados y azotemia y acidosis metabólica en un número significativo. Una hidratación vigorosa con solución salina y la coadministración de probenecid reducen la nefrotoxicidad. El medicamento debe discontinuarse si se desarrolla proteinuria 3 o mayor, o si la creatinina en sangre aumenta en más de 0.4 mg/dl. Por lo general, también se encuentra neutropenia. Espectro de actividad e indicaciones de tratamiento: el cidofovir tiene actividad contra los virus de DNA: el CMV; herpes simple; herpesvirus 6 y 8; varicela; viruelas; los virus de papiloma; los virus de polioma, y los adenovirus. Este agente está aprobado sólo para el tratamiento de renitis por CMV en pacientes con SIDA. Dado su alto perfil tóxico, tal vez sea necesario limitar su uso parenteral en otras infec-

PUNTOS CLAVE Sobre el cidofovir 1. Un análogo del desoxicitidina monofosfato, provoca la terminación prematura de la cadena de DNA viral y también inhibe la DNA polimerasa viral. 2. No requiere timidina cinasa viral para la conversión a su forma activa. Las cepas resistentes al aciclovir no suelen ser resistentes al cidofovir. 3. Muy nefrotóxico; produce proteinuria, azotemia y acidosis metabólica en casi la mitad de los pacientes. La hidratación con solución salina y el probenecid reducen la nefrotoxicidad. La neutropenia también es común. 4. Amplio espectro de actividad antiviral, incluidos el citomegalovirus (CMV), el herpes simple, el herpesvirus 6 y 8, la varicela, las viruelas, el virus del papiloma, los virus de polioma y los adenovirus. 5. Aprobado para la renitis por CMV en pacientes con SIDA. En la actualidad, se exploran otras indicaciones. Sin embargo, tal vez la utilidad del cidofovir esté limitada debido a la toxicidad renal y en médula espinal.

PUNTOS CLAVE Sobre el foscarnet 1. Bloquea la unión de los desoxinuclotidil trifosfatos con la DNA polimerasa viral. 2. La nefrotoxicidad es común, y suele desarrollarse durante la segunda semana de terapia. Puede reducirse por medio de la hidratación con solución salina. Por lo general es reversible. 3. También provoca anormalidades en el calcio, magnesio y fosfato en sangre. 4. Activo contra el citomegalovirus (CMV), el herpes simple, la varicela, el virus Epstein-Barr y el herpesvirus 8. 5. Aprobado para el tratamiento de la renitis por CMV y el herpes simple mucocutáneo resistente al aciclovir.

ciones virales. Es probable que la terapia tópica sea eficaz en las infecciones de herpes simple resistentes al aciclovir en pacientes con SIDA y se está estudiando el tratamiento para las verrugas anogenitales.

FOSCARNET Estructura química y mecanismo de acción: el foscarnet es un análogo inorgánico del pirofosfato, trisodio fosfonoformato, que bloquea de manera reversible el sitio de unión del pirofosfato de la DNA polimerasa viral. La unión del foscarnet inhibe la unión de la polimerasa con los desoxinucleotidil trifosfatos. Las mutaciones a la DNA polimerasa viral son las principales responsables de la resistencia viral; sin embargo, es rara la resistencia entre los aislados clínicos. Toxicidad: la nefrotoxicidad es el efecto secundario más común del foscarnet, que tiene como resultado azotemia, proteinuria y, en ocasiones, necrosis tubular aguda (cuadro 1.20). La disfunción renal suele desarrollarse durante la segunda semana de terapia y en casi todos los casos se revierte cuando se discontinúa el medicamento. La deshidratación aumenta la incidencia de nefrotoxicidad y la carga salina es benéfica para reducir esta complicación. Las anormalidades metabólicas son frecuentes. La hipocalciemia es la más común, como resultado de la quelación por parte del foscarnet. Las reducciones en el calcio ionizado pueden provocar alteraciones en el SNC, tetania, parestesias y convulsiones. Entre otras anormalidades metabólicas se incluyen hipofosfatemia, hipomagnesiemia, hipopotasiemia, hipercalciemia e hiperfosfatemia. Para minimizar estos detrimentos metabólicos, la infusión intravenosa no debe exceder 1 mg/kg por minuto. Se deben monitorear de cerca los electrólitos, el magnesio, el fosfato y el calcio. Entre otros efectos secundarios comunes se incluyen fiebre, cefalea, náuseas, vómito y pruebas anormales de función hepática.


AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

Farmacocinética: el foscarnet tiene una mala absorción oral y se administra intravenosamente. Este medicamento penetra todos los tejidos y líquidos, alcanzando excelentes niveles en el cefalorraquídeo y el humor vítreo. El foscarnet se excreta sin modificación, sobre todo por medio de los riñones. Espectro de actividad e indicaciones de tratamiento: el foscarnet es activo contra el CMV, el herpes simple, la varicela, el virus Epstein-Barr y el herpesvirus 8. Está aprobado para el tratamiento de la retinitis por CMV y para el herpes simple mucocutáneo resistente al aciclovir. Otros agentes antivirales

RIBAVIRINA Estructura química y mecanismo de acción: la ribavirina es un análogo de la guanosina que contiene una cadena lateral de d-ribosa. Inhibe por igual los virus de DNA que los de RNA. Los mecanismos de inhibición son complejos y no se entienden por completo. La ribavirina se fosforila a la forma trifosfato por medio de las enzimas de la célula huésped y la forma trifosfato interfiere con la formación del RNA mensajero viral. La forma monofosfato interfiere con la síntesis de guanosina trifosfato, reduciendo las reservas de ácido nucleico en la célula. Toxicidad: la ribavirina sistémica tiene como resultado hemólisis de glóbulos rojos relacionada con la dosis; a dosis altas, suprime la médula espinal (cuadro 1.20). La anemia resultante se revierte cuando se discontinúa el medicamento. La administración intravenosa no está aprobada en Estados Unidos, pero está disponible para pacientes con fiebre de Lhasa y otras formas de fiebre hemorrágica. La ribavirina aerosolizada está relacionada con la conjuntivitis y los broncoespasmos que pueden tener como resultado el deterioro de la función pulmonar. La mayor preocupación con respecto a los trabajadores del cuidado de la salud expuestos a la ribavirina aerosolizada son sus efectos teratogénicos y embriotóxicos que se han observado en algunos estudios con animales. Las trabajadoras del cuidado de la salud embarazadas no deben administrar este medicamento. Farmacocinética: se absorbe casi una tercera parte de la ribavirina administrada oralmente. El medicamento penetra todos los tejidos y los líquidos corporales. La ribavirina trifosfato se vuelve muy concentrada en los eritrocitos (40 veces mayor a los niveles en sangre) y persiste por períodos prolongados con los glóbulos rojos. El medicamento se elimina mediante los riñones y el hígado. La ribavirina aerosolizada produce altos niveles del medicamento que tienen una vida media de hasta 2.5 h en las secreciones respiratorias. Se requiere un generador especial de aerosol para la administración apropiada. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: la ribavirina es activa contra un amplio espectro de virus de DNA y RNA, incluidos virus sincitial respiratorio (RSV), virus de la gripe y parainfluenza, herpes, adenovirus, virus

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PUNTOS CLAVE Sobre la ribavirina 1. Análogo de la guanosina que interfiere con la formación de RNA mensajero viral y reduce la síntesis de guanosina trifosfato, reduciendo las reservas de ácido nucleico en la célula. 2. El medicamento sistémico provoca hemólisis de los glóbulos rojos. La administración intravenosa no está aprobada en Estados Unidos. La forma aerosolizada provoca conjuntivitis y broncospasmos. 3. Teratogénica y embriotóxica. Las trabajadoras de cuidados de la salud embarazadas no deben administrarla. 4. Activa contra los virus de DNA y RNA, incluido el virus sincitial respiratorio (RSV), el de la gripe y la parainfluenza, los virus de herpes, el adenovirus, los virus de viruela, el Bunyavirus y los arenavirus. 5. Aprobada para el tratamiento aerosolizado de la bronquitis y la neumonía por RSV. 6. Aprobada para su administración oral en combinación con interferón para la hepatitis C crónica.

de viruela, Bunyavirus y arenavirus. Está aprobada en Estados Unidos para el tratamiento en aerosol de la bronquitis y la neumonía por RSV en los pacientes hospitalizados. La ribavirina oral combinada con interferón está aprobada para el tratamiento de la hepatitis C crónica.

INTERFERONES Estructura química y mecanismo de acción: los interferones (IFN) son proteínas con un peso molecular de 16 a 27 000 Da, sintetizadas por las células eucariontes como respuesta a las infecciones virales. Estas citocinas, a su vez, estimulan las respuestas antivirales del huésped. Los receptores de interferón regulan casi 100 genes y, como respuesta a la unión de IFN, las células producen rápidamente docenas de proteínas. Una amplia variedad de virus de RNA son susceptibles a las acciones antivirales de los IFN; la mayor parte de los virus de DNA sólo se ven mínimamente afectados. Toxicidad: los efectos secundarios tienden a ser leves cuando se administran dosis menores a 5 millones de unidades (cuadro 1.20). Las dosis de 1 a 2 millones de unidades dadas subcutánea o intramuscularmente están relacionadas con un síndrome seudogripal que es muy grave durante la primera semana de terapia. Esta respuesta febril puede reducirse por medio de la medicación previa con antipiréticos, como el ácido acetilsalicílico, el ibuprofén y el acetaminofén. Con frecuencia, también se informa irritación local en los sitios de la inyección. Dosis más altas de IFN tienen como resultado la supresión de la médula


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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

PUNTOS CLAVE Sobre el interferón para el tratamiento de las infecciones virales 1. Se une a los receptores de interferón de la célula huésped, regulando hacia arriba muchos genes responsables de la producción de proteínas con actividad antiviral. 2. Los virus de RNA son más susceptibles a las acciones antivirales de los IFN. 3. El efecto secundario más común es el síndrome seudogripal. En dosis superiores a los 5 millones de unidades, se puede desarrollar supresión de la médula espinal y neurotoxicidad. La hepatotoxicidad y la retinopatía suelen relacionarse con las dosis altas. 4. Aprobado para las hepatitis C y B crónicas y el sarcoma de Kaposi. La inyección en la lesión está aprobada para el condiloma acuminado.

ósea, lo que provoca granulocitopenia y trombocitopenia. También es común la neurotoxicidad que resulta en confusión, somnolencia y alteraciones en el comportamiento, cuando se administran dosis elevadas. La hepatotoxicidad y la retinopatía son otros efectos secundarios comunes con la terapia de dosis elevadas. Farmacocinética: el IFN se absorbe bien intramuscular y subcutáneamente; otros interferones tienen una absorción más variable (cuadro 1.21). Los ensayos del efecto biológico muestran una actividad que persiste 4 días después de una sola dosis. Las formas de pegilato llevan a una liberación más lenta y una actividad biológica más prolongada, permitiendo que se prescriba una sola administración a la semana; estas formas son preferibles en casi todas las instancias. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: la efectividad de los IFN se ha limitado debido a los frecuentes efectos secundarios relacionados con la dosis efectiva. Los IFN están aprobados para el tratamiento de las hepatitis C y B crónicas, el sarcoma de Kaposi y otras malignidades, además del condiloma acuminado.

Toxicidad: la amantadina provoca efectos secundarios moderados en el SNC, sobre todo en los ancianos (cuadro 1.20). Con frecuencia, se informa insomnio, incapacidad para concentrarse y mareos. La amantadina también aumenta el riesgo de convulsiones en pacientes con antecedentes previos de epilepsia. La rimantadina provoca efectos secundarios en el SNC con menos frecuencia y, hoy en día, se prefiere este agente sobre la amantadina. Recomendaciones de tratamiento: para que sea efectivo, el tratamiento debe instituirse dentro de las 48 horas del surgimiento de los síntomas (cuadro 1.21). Se ha probado eficacia en adultos saludables, pero no se han realizado ensayos en pacientes de alto riesgo.

INHIBIDORES DE LA NEURAMINIDASA Mecanismo de acción: los inhibidores de la neuraminidasa tienen actividad contra las gripes A y B. Toxicidad: el zanamivir se da por medio de un inhalador y suele provocar broncospasmos, lo que limita su utilidad. Tratamiento: para que sean efectivos, los inhibidores de la neuraminidasa deben darse dentro de las 48 horas después de que aparecen los síntomas. La amantadina, la rimantadina o el oseltamivir pueden darse durante más tiempo como profilaxis en pacientes en riesgo de complicaciones graves debido a la influenza durante una epidemia. Se prefiere la vacuna contra la influenza como profilaxis.

LECTURAS SUGERIDAS Libros de antibióticos Bartlett JG, Auwaerter PG y Pham PA. The ABX Guide: Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases. Montvale, NJ: Thompson PDR; 2005. Gilbert DN, Moellering RC Jr, Eliopoulos GM y Sande MA. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 36a ed. Hyde Park, Vt: Antimicrobiano Therapy; 2006.

Fuentes electrónicas ePocrates y ePocrates ID [software]. San Mateo, Calif: Epocrates, Inc. [Dirección Web: www.epocrates.com; citado:] The Johns Hopkins University, Division of Infectious Diseases. ABX Guide [recurso Web]. Baltimore, Md: The Johns Hopkins University. [Dirección Web: www.hopkins-abxguide.org; citado:]

Agentes virales antigripales

Otras

AMANTADINA Y RIMANTADINA Mecanismo de acción: la amantadina y la rimantadina sólo son efectivas contra la gripe A. Éstas se unen a la proteína M2 y la inhiben. Esta proteína viral se expresa en la superficie de las células infectadas y se considera que juega un papel importante en el ensamblado viral de partículas.

The choice of antibacterial drugs. Med Lett Drugs Ther. 2001;43: 69-78. Bruton L, Lazo J y Parker K. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11a ed. Nueva York, NY: McGraw-Hill Medical Publishers; 2006. Mandell GL, Bennett JE y Dolin R. Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 6a ed. Filadelfia, Pa: Elsevier/Churchill Livingstone; 2005.


2

Síndrome séptico Tiempo recomendado para completarse: 1 día

Reuben Ramphal, M.D.

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cómo se define el síndrome séptico y qué es el SIRS? 2. ¿Todos los episodios de bacteremia provocan síndrome séptico y son todos los síndromes sépticos resultado de la bacteremia? 3. ¿Qué productos bacteriales pueden producir síndrome séptico?

5. ¿Qué células huésped son las más importantes en el síndrome séptico y cómo lo median? 6. ¿Cuáles son las claves clínicas que sugieren un prechoque y por qué es importante reconocerlo? 7. ¿Cuáles son las medidas terapéuticas que deben instituirse en pacientes con síndrome séptico?

4. ¿Qué es un “superantígeno” y qué bacterias lo producen?

GRAVEDAD POSIBLE Es un síndrome que amenaza la vida y que debe reconocerse y tratarse rápidamente para evitar el paso a choque irreversible.

PUNTOS CLAVE Sobre la prevalencia y las definiciones de síndrome séptico 1. La prevalencia es de 300 000 a 500 000 casos al año en Estados Unidos. 2. La mortalidad va de 15 a 60%.

PREVALENCIA La sepsis (la infección grave que lleva a disfunción orgánica) es un problema cuya magnitud está aumentando en Estados Unidos. Los estimados de ocurrencia de este síndrome van de 300 000 a 500 000 casos al año. Se ha reportado que la mortalidad relacionada con el síndrome está entre 15 y 60%, determinada por factores como enfermedades, edad, organismo causante de la infección y lo apropiado de la terapia antiinfecciosa empírica. Casi todos los casos de síndrome séptico son resultado de infecciones bacterianas, pero se debe considerar que también se ha observado el síndrome en infecciones virales (por ejemplo, la fiebre del dengue), en infecciones micóticas (por ejemplo, la candidemia) y en ciertas enfermedades no infecciosas (por ejemplo, la pancreatitis). Para los propósitos de este capítulo, se supondrá que la sepsis es resultado de agentes bacterianos y sus productos.

3. El síndrome séptico es el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) provocado por productos microbianos. 4. Los virus (fiebre del dengue), los hongos (Candida) y las enfermedades no infecciosas (pancreatitis, isquemia tisular, traumatismo grave) también pueden provocar SIRS. 5. La sepsis grave se define como un SIRS provocado por productos microbianos que se relaciona con la disfunción orgánica. 6. El choque séptico está relacionado con la sepsis que no responde al reemplazo de volumen. 7. La bacteremia no siempre provoca síndrome séptico y el síndrome séptico no siempre es producto de la bacteremia.

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CAPÍTULO 2

SÍNDROME SÉPTICO

DEFINICIONES La sepsis representa una línea continua que avanza de la infección localizada a la sepsis grave (figura 2.1). La “sepsis” se define mejor como un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) provocado por productos microbianos. Esta definición reconoce qué entidades no infecciosas pueden producir el SIRS y qué, en ausencia de organismos viables, productos microbianos logran producir este cuadro clínico. La “sepsis grave” se define como la debida a disfunción orgánica y representa el progreso del SIRS con alteraciones fisiopatológicas más graves. El “choque séptico” es la hipotensión debido a la sepsis que ya no responde a los intentos iniciales por expandir el volumen. La “infección”, usual y coloquialmente llamada “sepsis”, indica la presencia de una infección y no debe considerarse sinónimo de síndrome séptico. Con frecuencia, a la bacteremia se le denomina sepsis, y aunque algunas bacteremias producen síndrome séptico, no todos los síndromes sépticos son provocados por bacteremia. En realidad, en las pruebas clínicas más tempranas de agentes biológicos en el síndrome séptico, que usan las mejores definiciones posibles y los estudios de laboratorio disponibles, se probó que menos de 40% de los pacientes tenía infección. PATOGÉNESIS El SIRS es el resultado de la activación de las vías celulares que llevan a la activación de las respuestas inmunes innatas y a los mecanismos de coagulación. Las vías están vinculadas con los mecanismos antiguos que defienden al huésped, respondiendo a la lesión tisular o a la presencia de productos microbianos. Con el tiempo, esta respuesta inmune innata lleva a la respuesta inmune adaptativa clásica que se caracteriza por la producción de anticuerpos, células T activadas y memoria de los antígenos. Hoy en día se sabe mucho acerca de los activadores microbianos de este sistema, porque casi toda la información se obtuvo usando una porción de la pared celular gramnegativa, la molécula lipopolisacárida (LPS) o la endotoxina. Sin embargo, está claro que el material de la pared celular grampositiva (de manera específica los peptidoglucanos y el ácido lipoteicoico, toxinas producidas por las bacterias grampositivas y las paredes celulares micóticas) también es reconocido

Infección

SIRS

Sepsis

Sepsis grave

Choque séptico

Figura 2.1. Orden de avance de la infección al choque séptico.

por una familia de moléculas en las superficies de las células de destino. Este conocimiento lleva a la síntesis de moléculas que activan las vías de la inflamación y la coagulación. Factores de la pared celular En las bacterias gramnegativas, la bicapa citoplásmica está cubierta con una capa de peptidoglucano. Una membrana exterior recubre la capa de peptidoglucano, en donde se inserta la endotoxina. Esta es la sustancia microbiana estudiada con mayor cuidado y que interviene en el síndrome y el choque séptico. Hay evidencia convincente de que la endotoxina juega un papel clave en la patogénesis de la sepsis gramnegativa. Su organización estructural es común entre todas las bacterias gramnegativas. Del exterior al interior, consta de una cadena lateral “O” que está unida a un núcleo, que a su vez está conectado a la terminación “de negocios” de la molécula, la parte del lípido A. El lípido A se ancla en la membrana exterior. Se considera que la activación del sistema inflamatorio y de coagulación empieza con la interacción de LPS con receptores celulares en los macrófagos y los leucocitos mononucleares. La estructura del lípido A se conserva bastante bien en las bacterias gramnegativas más comunes, sin importar la especie de la que se obtenga. En realidad, los elementos clínicos de la sepsis provocada por Escherichia coli son similares a los provocados por las especies de Klebsiella o Enterobacter. La infusión de LPS o lípido A en animales tiene como resultado un cuadro parecido a la sepsis. Es posible que la endotoxina se encuentre en la sangre de los pacientes con sepsis gramnegativa. En algunos casos, como la meningococemia, hay una buena relación entre los niveles en sangre de la endotoxina y el resultado; aun en los tipos más “generales” de infección gramnegativa, la presencia de endotoxemia se correlaciona con las variables fisiológicas más graves. Además del LPS, las paredes celulares micóticas, las grampositivas y posiblemente los flagelos bacterianos también pueden interactuar con macrófagos para activar la secuencia de eventos que conducen a la sepsis y el choque. La endotoxina no está presente en las bacterias grampositivas. En cambio, la pared celular contiene una capa gruesa de peptidoglucano en su superficie. En las cepas capsulares éste yace directamente por debajo de la cápsula. Hay moléculas de ácido lipoteicoico incrustadas en el peptidoglucano. Muchos estudios in vitro han demostrado que estos componentes estructurales de las paredes celulares grampositivas pueden imitar algunas de las propiedades de la endotoxina (por ejemplo, su capacidad para inducir citocinas proinflamatorias de las células mononucleares). Factores secretados Además de los factores que son partes integrales de la pared celular, se cree que los factores secretados de las bacterias


SÍNDROME SÉPTICO

grampositivas causan choque séptico. El factor prototípico es la toxina 1 de síndrome de choque tóxico (TSST-1), producida por algunas cepas de Staphylococcus aureus. El síndrome de choque tóxico fue descrito por primera vez en la infección estafilocócica relacionada con la menstruación en mujeres jóvenes. A la fiebre y el choque profundo solía seguirle hiperemia y descamación conjuntiva y palmar. Se probó que esta condición estaba relacionada con la producción de una endotoxina, la TSST-1. Se descubrió otro factor de secreción responsable del choque en las cepas de las bacterias grampositivas Streptococcus pyogenes. Se le llama exotoxina estreptocócica pirogénica A (SPA). Clínicamente, se ha identificado la acción de la SPA en la fascitis necrosante gracias a S. pyogenes relacionada con el choque. Se tiene la hipótesis de que la infección conduce a la liberación local o sistémica de toxinas, la activación masiva de linfocitos y la liberación de citocinas, lo que tiene como resultado lesión celular y falla orgánica. Este mecanismo traspasa el macrófago, y la cascada de citocina se activa en el nivel de las células T. Este traspaso del macrófago dio origen al término “superantígeno” para describir toxinas que, a diferencia de los antígenos convencionales que requieren procesamiento por parte de los macrófagos y las células dendríticas, son capaces de activar directamente los linfocitos.

PUNTOS CLAVE Sobre los productos bacterianos que causan síndrome séptico 1. En las bacterias gramnegativas, el lipopolisacárido (LPS), también llamado endotoxina, se une a la membrana externa. a) La endotoxina por sí sola puede producir el síndrome. b) La endotoxina (LPS) se encuentra en el flujo sanguíneo de los pacientes con bacteremia gramnegativa. c) Los niveles sanguíneos de la endotoxina (LPS) se correlacionan con la gravedad clínica del síndrome séptico. 2. Las bacterias grampositivas producen peptidoglucanos y ácido lipoteicoico que puede imitar a las endotoxinas. 3. Las bacterias grampositivas también secretan endotoxinas. a) Staphylococcus aureus puede secretar toxina 1 de síndrome de choque tóxico (TSST-1). b) Streptococcus pyogenes secreta exotoxina estreptocócica pirogénica A (SPEA) c) Estas exotoxinas, llamadas “superantígenos”, pasan por alto a los macrófagos y estimulan directamente las células T.

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Receptores de la célula huésped para los productos bacterianos No se pretende presentar en este capítulo un análisis detallado de las respuestas fisiológicas del huésped ante las bacterias. Hay buena evidencia que sugiere que, en las infecciones gramnegativas, los macrófagos-monocitos o células dendríticas son los primeros en responder a las endotoxinas. En primer lugar, la endotoxina se une a la proteína de unión de LPS, una proteína de fase aguda producida por el hígado. El complejo de proteína LPS actúa como el ligando para la CD14 (un receptor de la superficie celular en las células mononucleares) y el receptor toll (TLR) 2 o 4 de estas células. Existen varios TLR que reconocen las diferentes sustancias, sin importar su origen microbiano. Por ejemplo, el TLR2 reconoce los peptidoglucanos, los mananos, los ácidos lipoteicoicos y algunas moléculas de LPS; el TLR4 reconoce el LPS, y el TLR5 reconoce los flagelos bacterianos. Los receptores y correceptores TLR unen el estimulante extraño y lo internalizan. Esta internalización tiene como resultado una señal de transducción y la activación celular, lo que conduce a la liberación de citocina. Citocina y otras cascadas de mediadores inflamatorias La activación de los monocitos conduce a la producción de citocinas proinflamatorias (es decir, las citocinas que estimulan la inflamación), sobre todo el factor α de necrosis de tumor (TNF-α) e interleucina 1 (IL-1). La infección también activa otras vías en el huésped, incluidas la vía complementaria y de coagulación y la producción de intermediarios reactivos de oxígeno. Se han llevado a cabo muchos estudios en animales en los que se han medido las citocinas como respuesta a los componentes bacterianos purificados e, incluso de forma más informativa, en la infección bacteriana viva. La inyección intravenosa de E. coli viva en ratones, conejos y mandriles tiene como resultado un cuadro consistente en el que se liberan citocinas proinflamatorias como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α en una secuencia bien ordenada, seguida por un interferón gamma y después citocinas contrarregulatorias como la IL-10. Este cuadro es similar al que se observa cuando se inyecta endotoxina en humanos. Cómo lleva la infección al choque séptico En la figura 2.2 se muestra un diagrama simple de las vías que conducen al choque séptico. Se debe entender que estos eventos representan una línea continua y que avanzan a velocidades que no se han descrito. Sin embargo, la creencia general es que cuanto mayor sea la cantidad de la molécula desafiante, el LPS o las toxinas grampositivas, más probabilidades tiene el proceso de avanzar rápidamente. Además, quizá los múltiples productos de la pared celular tengan una potencia intrínseca diferente para estimular el sistema inmunitario innato. Por


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CAPÍTULO 2

SÍNDROME SÉPTICO Infección bacteriana, micótica, viral

Endotoxina, paredes celulares

Superantígenos (exotoxinas)

Macrófagos, monocitos

Células T

Liberación de citocina: TNF-␣, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10

Activación de plaquetas y de la coagulación

Activación complementaria

Lesión endotelial, coagulación, DIC, choque y daño orgánico

Choque irreversible-falla multiorgánica-muerte

ejemplo, la observación clínica sugiere que la endotoxina es un estimulante más poderoso que las paredes celulares de los enterococos o los estafilococos de coagulasa negativa, porque los seres humanos muestran una tolerancia notable a la bacteremia que se atribuye a esos organismos.

PUNTOS CLAVE Sobre los papeles de las células huésped en el síndrome séptico 1. Los macrófagos-monocitos o células dendríticas son los primeros en responder a la endotoxina (LPS). 2. La endotoxina se une a la proteína LPS en la sangre y este complejo se une a los receptores CD14 y al receptor toll 4 (TLR4) en las células mononucleares. 3. El TLR2 se une a los peptidoglucanos, los ácidos lipoteicoicos que se encuentran en las bacterias grampositivas y los mananos presentes en los hongos. También se une a algunas formas de LPS. El TLR-5 une los flagelos bacterianos. 4. El receptor de unión estimula los macrófagos-monocitos para liberar a) citocinas proinflamatorias, factor α de necrosis de tumor e interleucina-1, estimulando la inflamación. b) productos tóxicos derivados del oxígeno c) productos que activan las cascadas complementarias y de coagulación.

Figura 2.2. Fisiopatología del síndrome séptico. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

CASO 2.1 Una mujer blanca de 66 años de edad se sometió a una reparación toracoabdominal elegida de un aneurisma. Tres días después de la cirugía, se encontraba confundida y desarrolló una fiebre nueva. No tenía tos, ni disuria ni dolor abdominal. Se observó que un drenado quirúrgico estaba goteando cantidades más elevadas de líquido seroso. Estaba recibiendo vancomicina para la profilaxis operatoria. En el examen físico, su temperatura era de 39°C, su pulso de 143 latidos por minuto y su presión sanguínea de 110/70 mmHg. Estaba entubada y con respirador. Se le observaba tóxica y algo letárgica. No se percibían lesiones en la piel y sus exámenes respiratorio, cardíaco y abdominal no mostraron nada fuera de lo normal. Sus extremidades estaban calientes al tacto. La radiografía torácica no reveló infiltraciones. Las pruebas de laboratorio mostraron que el conteo periférico de glóbulos blancos (WBC) de la paciente había bajado de 22 600/mm3 el día anterior a 1 400/mm3, con 24% de leucocitos polimorfonucleares, 37% de bandas y 9% de metamielocitos. Su hematócrito era de 30%; el nitrógeno de urea sanguínea, de 41 mg/dl; la creatinina en sangre, de 1.0 mg/dl y HCO3, 26 meq/L. En los cultivos de sangre y en el del drenado quirúrgico posterior creció Escherichia coli. La tomografía computadorizada del abdomen no reveló abscesos. Al principio, fue tratada con cefepima intravenosa y luego se cambió a ceftriaxona. Con excepción de un breve episodio de hipotensión que requirió solución salina y dopa-


SÍNDROME SÉPTICO mina intravenosas, se recuperó por completo y se le dio de alta del hospital.

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PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas del síndrome séptico

Fiebre Como se observó en el caso 2.1, la fiebre suele ser la primera manifestación y la más común de la sepsis. En general, cuanto más alta sea la temperatura, más probabilidades hay de que el paciente esté bacterémico. Sin embargo, debe destacarse que se ha observado hipotermia y temperatura corporal normal en los pacientes que están bacterémicos. En realidad, hay buenas razones para creer que la hipotermia es un mal indicador pronóstico en los pacientes bacterémicos, porque indica incapacidad para montar una respuesta inflamatoria adecuada. Cambios hemodinámicos

1. Fiebre: a) La fiebre es la presentación usual. Cuanto más alta sea la fiebre, mayor será la probabilidad de que el paciente esté bacterémico. b) La hipotermia o la temperatura normal relacionada con bacteremia es un mal signo pronóstico. 2. Cambios hemodinámicos: a) La taquicardia relacionada con fiebre es la regla; el pulso es más lento en la fiebre tifoidea y la brucelosis. b) La hipotensión es el determinante más importante del resultado. El hecho de no poder revertir el prechoque temprano con temperatura elevada lleva a daño irreversible y la muerte. 3. Balance ácido-base a) Al principio, se desarrolla alcalosis respiratoria, como respuesta al metabolismo anaeróbico, y se acumula ácido láctico. El reconocimiento de este síndrome prechoque es crítico. b) Si no se trata, lleva a la acidosis metabólica y un aumento de las probabilidades de muerte. 4. Cambios respiratorios a) Se presenta hiperventilación temprana. b) La hipoxia y el ARDS son comunes. Las radiografías torácicas revelan edema pulmonar.

La taquicardia es un hallazgo concomitante con la fiebre, y se espera con ésta. En el caso 2.1 se habló de una taquicardia sinusal relacionada con su bacteremia. La bradicardia, por otra parte, es inusual, y se ha reportado en pacientes con infecciones bacterianas específicas, como la fiebre tifoidea y la brucelosis. Entre los cambios hemodinámicos medibles, la hipotensión es el más importante para determinar el resultado. El hecho de no poder revertir la hipotensión en sus etapas tempranas tiene como resultado un daño orgánico grave que tal vez no sea reversible con antibióticos u otra terapia. A la etapa en que la hipotensión es reversible se le denomina prechoque. La etapa del prechoque suele caracterizarse por piel caliente, actividad mental disminuida (con frecuencia peor en personas de edad avanzada) y oliguria. La hipotensión persistente conduce a los bien reconocidos hallazgos del choque séptico: piel fría, falla renal aguda y, en ocasiones, lesión hepática.

de que se desarrollara acidosis, lo que explica la recuperación rápida de la paciente.

Alteraciones ácido-base

Cambios respiratorios

La perfusión tisular disminuida requiere un cambio del metabolismo aeróbico al anaeróbico y provoca una acumulación de ácido láctico. El ácido láctico y los niveles elevados de citocina estimulan el centro respiratorio, lo que lleva a hiperventilación, que inicialmente produce una alcalosis respiratoria. Este es el primer cambio pronunciado que se observa en el choque inminente. Es diagnóstico y suele observarse en el momento en que los cambios hemodinámicos son reversibles por medio de la restitución de líquidos. Por tanto, es vital reconocer esta etapa temprana para la realización de mejoras en el manejo de un paciente con síndrome séptico. Se puede desarrollar acidosis metabólica justo antes de la hipotensión, o puede acompañar a ésta, y señala el comienzo de una espiral fatal en descenso. En el caso 2.1 se reconoció y trató antes

La taquipnea es un elemento común de la sepsis, generada por la estimulación del sistema nervioso central por parte de la citocina, elevación de la temperatura corporal y acumulación de ácido láctico. Además de hiperventilación, con frecuencia se observa una depresión grave de la oxigenación. Por lo general, se desarrolla síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS) en el choque séptico y puede inducirse experimentalmente por medio de una endotoxina. Se piensa que la endotoxina activa los neutrófilos que quedan atrapados en los pequeños vasos de los pulmones y hacen que se dañe la pared vesicular y que haya una fuga de líquido hacia los alvéolos. El ARDS se diagnostica por medio de cambios en la radiografía torácica que imitan el edema cardíaco pulmonar


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CAPÍTULO 2

SÍNDROME SÉPTICO

y que se acompaña por una hipoxemia grave. Sin embargo, los pacientes con sepsis también muestran neumonía en la radiografía torácica, y la infección de los pulmones puede acompañarse de bacteremia y síndrome séptico (consúltese el capítulo 4).

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico del síndrome séptico 1. El diagnóstico temprano es difícil y se basa en los hallazgos clínicos. 2. La fiebre, taquicardia e hipotensión deben acompañarse de bacteremia documentada. 3. En la actualidad no hay pruebas disponibles que demuestren rápidamente la bacteremia, para evaluar con precisión la extensión de la inflamación y para valorar la isquemia orgánica. 4. La trombocitopenia y la evidencia de consumo de fibrinógeno y la lisis de coagulación combinadas con hipotensión, la elevación de la producción cardíaca y una resistencia vascular periférica reducida sugieren el diagnóstico.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de síndrome séptico es tal vez el mayor reto en el diseño de experimentos clínicos de nuevos agentes terapéuticos. Si se usa la fiebre, la taquicardia y la taquipnea, con o sin leucocitosis, para definir el SIRS, entonces esta definición incluye otras causas además de la infección. Por tanto, se debe buscar evidencia real de la infección. Los sitios en que prevalecen las infecciones son los pulmones, el torrente sanguíneo, el abdomen y las heridas. Incluso con un cultivo bacteriano positivo de cualesquiera de estos sitios, sigue siendo incierta la sepsis en pacientes que entran en las definiciones amplias del SIRS. En realidad, la mayoría de los pacientes con neumonía entraría dentro de esta definición de síndrome séptico, aunque rara vez requieren cuidado intensivo. El criterio más estricto debería incluir la presencia de un cultivo sanguíneo positivo, de preferencia dos, y debe excluir la mayoría de los casos de estafilococos coagulasa negativos que son contaminantes comunes de la piel. Se deben hacer excepciones a un cultivo de sangre positivo en pacientes que presentan evidencia clínica de infección intraabdominal, como la peritonitis. La información complementaria debe incluir también la presencia de hipotensión que no sea el resultado de hipovolemia o un evento cardíaco reciente. Entre las herramientas críticas de diagnóstico que no están disponibles hoy en día se incluyen medios para diagnosticar rápidamente la presencia de bacterias en la sangre y un método similar para cuantificar la respuesta inflamatoria. (Las infecciones producen más inflamación que las causas no infecciosas.) Tales pruebas guiarían la decisión de iniciar o no la administración de antibióticos y proteína C activada (consúltese “Drotrecogin alfa” bajo “Tratamiento”). También sería útil un método para detectar el daño orgánico temprano para determinar la gravedad del SIRS. En la actualidad, se debe confiar en la valoración clínica de la gravedad de la enfermedad y los estudios bacteriológicos de apoyo que, por lo general, no están disponibles hasta 24 a 48 horas después. Es útil la presencia de otras anormalidades, como la trombocitopenia, evidencia de consumo de fibrinógeno, y la lisis de coagulación, y cuando se acompañan de hipotensión, aumento en la producción cardíaca y cambios en la resistencia vascular periférica pueden servir para definir la infección como causa del SIRS. Sin embargo, es más probable observar estos hallazgos en los casos más graves, donde el diagnóstico de infección ya es clínicamente evidente. En el caso 2.1 hubo una disminución en el WBC periférico, con un desplazamiento notable al lado izquierdo y

un alto porcentaje de formas de granulocitos inmaduros que indican un consumo importante de granulocitos. Ese hallazgo sirvió como una advertencia útil de que se desarrolló sepsis, y esto precipitó la administración de una cobertura con antibióticos de amplio espectro. Estos hallazgos clínicos y de laboratorio comunes son indicativos de sepsis: 1. 2. 3. 4. 5.

Temperatura: <36°C o >38°C Frecuencia cardíaca: >90/min Frecuencia respiratoria: >20 por minuto PaCO2: <32, con pH >7.45 (sepsis temprana) Conteo de WBC: <4 000/mm3 o >12 000/mm3 con un conteo de banda >10% 6. Escalofríos, letargo, lesiones hemorrágicas en piel Estos estudios de laboratorio se recomiendan en pacientes en quienes se sospecha síndrome séptico: 1. Dos cultivos de sangre, cultivo de orina y de esputo si el paciente presenta anormalidades en la radiografía torácica. 2. Conteo sanguíneo completo con diferencial y plaquetas. 3. Estudios de coagulación para incluir el índice internacional normalizado (INR), fibrinógeno y d-dímero o productos de división de la fibrina. 4. Gases en sangre y paneles metabólicos. TRATAMIENTO

Terapia antibiótica El resultado de los pacientes con sepsis, sobre todo los que tienen bacteremia, está determinado por igual por factores


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Cuadro 2.1. Terapia antibiótica empírica para el síndrome séptico Sitio de infección

Patógenos a cubrir

Antibióticos

Pulmón (adquirida en el hospital)

Pseudomonas aeruginosa Enterobacter

Cefepima o ticarcilina-clavulanato Piperacilina-tazobactam, además de aminoglucósido

Abdomen o pelvis

Bastoncillos gramnegativos Anaerobios

Ticarcilina-clavulanato o piperacilinatazobactam, además de aminoglucósido Imipenem o meropenem

Tracto urinario

Escherichia coli Klebsiella Proteus

Ciprofloxacino Ceftriaxona

Piel

Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Mezcla de aerobios/anaerobios (fascitis necrosante)

Oxacilina o vancomicina Ticarcilina-clavulanato Piperacilina-tazobactam Imipenem o meropenem

Bacteremia de fuente desconocida (adquirida en el hospital)

Staph. aureus resistente a la meticilina (MRSA) Bastoncillos gramnegativos

Cefepima, además de vancomicina

Bacteremia de fuente desconocida (adquirida en la comunidad)

S. aureus S. pneumoniae E. coli Klebsiella Proteus

Vancomicina, además de ceftriaxona o cefepima

microbianos y relacionados con el huésped. En algunos estudios se ha sugerido que ciertos organismos, incluidos Pseudomonas aeruginosa y las especies de Candida, tienen un mayor índice de mortalidad. La bacteremia polimicrobiana también tiene un mayor índice de mortalidad. Por tanto, si la situación clínica es epidemiológicamente consistente con el aislamiento de patógenos más peligrosos, se debe considerar la cobertura empírica de estas posibilidades. El otro factor microbiano significativo es la susceptibilidad del patógeno a la terapia empírica. Los pacientes con bacteremia gramnegativa que son tratados empíricamente con antibióticos a los que es resistente el organismo tienen índices de mortalidad mucho más elevados. Por tanto, la terapia empírica debe llevarse a cabo con el conocimiento de los patrones de susceptibilidad local, y en situaciones en que la bacteria se ha aislado previamente del sitio sospechado, la terapia empírica debe cubrir su patrón de susceptibilidad. Dejando las consideraciones anteriores a un lado, existen otros factores que tal vez ayuden a elegir la terapia empírica para la sepsis. En pacientes que se presentan con sepsis y erupción petequial en la piel, se debe tener en cuenta la meningococemia, la gonococemia, la bacteremia por S. aureus o la infección localizada por S. aureus y la bacteremia estreptocócica o infección localizada por S. pyogenes. El método preferido es dirigir la terapia al sitio de

origen más probable de la infección y cubrir los patógenos más factibles en ese sitio (cuadro 2.1). Se debe reconocer que la cobertura de cada patógeno posible es difícil y que es poco probable que ciertos patógenos en determinadas ubicaciones sean responsables de la sepsis que amenaza la vida. Entre estos organismos se incluyen los enterococos en casi todos los sitios, y S. aureus en el tracto respiratorio. Estas recomendaciones se realizan suponiendo que 90% de los organismos son sensibles a los medicamentos elegidos, excepto los patógenos adquiridos en el hospital. Ciertos hospitales pueden tener problemas específicos de resistencia con cualquier patógeno determinado. En estos casos, la terapia empírica se debe ajustar para reflejar las sensibilidades antibióticas de la flora bacteriana local. Los regímenes sugeridos en el cuadro 2.1 cubren casi todos los demás patógenos que se aíslan de estos sitios en números significativos. Durante las 24 a 48 horas posteriores a que los resultados del cultivo sanguíneo estén disponibles, se debe ajustar el régimen antibiótico, utilizando siempre que sea posible antibióticos de espectro más estrecho para reducir la probabilidad de seleccionar patógenos muy resistentes. Manejo del paciente El manejo de los pacientes con síndrome séptico requiere la administración apropiada de antibióticos y la expansión


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CAPÍTULO 2

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del volumen, inicialmente con solución salina normal. Se ha descubierto que la duración de la hipotensión antes de administrar antibióticos efectivos es demasiado importante para la supervivencia de los pacientes hipotensos. Cada hora de retraso, hasta 6 horas, tiene como resultado un aumento de 7.9% en la mortalidad. Si hay un sitio de infección drenable en el abdomen o la pelvis, o si estas ubicaciones son las posibles fuentes de infección, se debe buscar una consulta quirúrgica inmediata. (Consúltese el capítulo 8, “Infecciones gastrointestinales y hepatobiliares”) De forma similar la presencia de gases en los tejidos blandos o la evidencia clínica de infección necrosante exige una consulta quirúrgica y, tal vez, una intervención. (Consúltese el capítulo 10, “Infecciones de la piel y de tejidos blandos”). Debe retirarse cualquier catéter intravascular que siga en su lugar y realizarse un cultivo de éste. (Consúltese el capítulo 7, “Infecciones cardiovasculares”.) Se sugieren las siguientes medidas en pacientes que están inicialmente estables y que se encuentran en pabellón convencional:

3. Al principio, parámetros de lactato y coagulación sanguíneos, tal vez de 4 a 6 veces por hora hasta que se tenga un sentido claro sobre el progreso del paciente.

1. Medición de los signos vitales y de la producción de orina cada hora. 2. Medición de pH, PaCO2 y PaO2 de sangre arterial.

Se han usado muchas sustancias diferentes para revertir la hipotensión persistente y el daño terminal orgánico relacionado con el síndrome séptico. Casi ninguna de estas medidas complementarias ha podido mejorar la mortalidad en estudios extensos. Dado el conocimiento actual sobre la patogénesis de la sepsis, es probable que se lleven a cabo experimentos adicionales en el futuro. Las siguientes son algunas de las posibles terapias potenciales que hasta la fecha no se ha probado que sean benéficas:

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento del síndrome séptico 1. La terapia antibiótica empírica debe tomar en cuenta a) el presunto sitio anatómico principal de la infección que conduce a la bacteremia. b) las sensibilidades antibióticas locales del hospital. c) las sensibilidades a las bacterias que crecieron antes de los posibles sitios de bacteremia. 2. La terapia empírica debe reajustarse basándose en los resultados del cultivo sanguíneo. 3. Se debe iniciar la expansión del volumen con solución salina normal de forma urgente. 4. Se requiere la consulta quirúrgica por la posible sepsis intraabdominal y para los probables casos de fascitis necrosante. 5. Se deben retirar los catéteres intravasculares posiblemente infectados. 6. El monitoreo de los paciente en los pabellones convencionales debe incluir. a) signos vitales cada hora. b) gases en sangre arterial dos veces por hora. c) mediciones del lactato en sangre, de 4 a 6 veces cada hora. 7. El deterioro de estos parámetros garantiza la transferencia a la unidad de cuidados intensivos.

La falla en la respuesta del paciente a los líquidos y antibióticos (como lo indica la caída persistente de la presión sanguínea, la acumulación de lactato, el aumento de la hipoxemia y los signos de laboratorio que sugieren una coagulopatía) obliga a que el paciente sea transportado a la unidad de cuidados intensivos para un monitoreo más cercano y una asistencia hemodinámica más agresiva. En este momento no se ha probado que alguna terapia sea superior. Por lo general, se recomienda el uso prudente, empezando con dopamina y progresando hasta la norepinefrina. Se debe continuar la restitución de líquidos, poniendo atención especial a las presiones centrales venosas y la congestión vascular pulmonar. El manejo posterior debe remitirse a los especialistas de cuidado intensivo. Terapias complementarias

1. No se ha probado que los agentes antiinflamatorios, como el ibuprofén, o los antagonistas narcóticos sean valiosos en los estudios a gran escala. 2. No se ha demostrado de manera contundente que el anticuerpo monoclonal contra el núcleo de la molécula de endotoxina sea benéfico. 3. El anticuerpo contra el TNF-α y el receptor del TNF-α han fallado. 4. Los estudios que utilizan antagonistas del receptor IL-1 no han sido concluyentes. 5. Los antagonistas del factor activador de plaquetas han fallado. Corticoesteroides El uso de corticoesteroides en el choque séptico ha estado bajo debate por décadas. Se sabe que algunos de estos pacientes tienen o desarrollan insuficiencia suprarrenal. En estudios recientes se ha examinado de nueva cuenta esta interrogante y ha arrojado la sorprendente revelación de que, comparadas con las altas, las dosis fisiológicas bajas de corticoesteroides durante 7 días están relacionadas con una mejor supervivencia. Sin embargo, se sigue debatiendo si sólo los pacien-


SÍNDROME SÉPTICO

tes con insuficiencia suprarrenal deben recibir estos agentes o si todos los pacientes deben ser tratados de la misma forma. Se necesitan más estudios para aclarar la eficacia de los esteroides de baja dosis; sin embargo, dependiendo de estos estudios, se debe considerar fuertemente el tratamiento con 200 a 300 mg diarios de hidrocortisona o su equivalente durante 7 días. Drotrecogin alfa Las investigaciones sobre la sepsis han demostrado que los niveles de proteína C son bajos y que los pacientes sépticos son incapaces de activar esta sustancia. La proteína C juega un papel clave en la inhibición de la coagulación y puede ser un inhibidor importante de la activación de monocitos. Los estudios en animales han demostrado que la infusión de proteína C activada reduce la mortalidad en las infecciones letales por E. coli. Los experimentos clínicos en humanos han mostrado una reducción modesta de la mortalidad en el choque séptico cuando los pacientes son tratados con proteína C activada. Este agente, ahora llamado drotrecogin alfa, ha sido aprobado por la U.S. Food and Drug Administration como un complemento de la terapia estándar para el tratamiento de la sepsis grave. El drotrecogin alfa redujo la mortalidad de 30.8 a 24.7% en los pacientes tratados con placebos por 28 días, una reducción estadísticamente significativa. Debido a la complejidad de los criterios de inclusión de los pacientes, los costos tan altos y el potencial de complicaciones hemorrágicas,

PUNTOS CLAVE Sobre las terapias complementarias para el síndrome séptico 1. Muchos ensayos clínicos han fallado en documentar la eficacia de a) los agentes antiinflamatorios. b) el anticuerpo monoclonal contra la endotoxina. c) los anticuerpos de factor α antinecrosis por tumor. d) los antagonistas de interleucina-1. e) los antagonistas del factor activador de plaquetas. 2. Los corticoesteroides en bajas dosis pueden ser benéficos. 3. La eficacia de la proteína C (drotrecogin alfa) activada es limitada (6% de reducción en la mortalidad) y a) es demasiado cara; b) sólo deben administrarla especialistas de cuidado intensivo o de enfermedades infecciosas, y c) está contraindicada en pacientes posoperatorios debido a las complicaciones hemorrágicas.

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este agente se reserva para su uso por parte de los especialistas de cuidado intensivo y de enfermedades infecciosas. Su principal contraindicación es la cirugía reciente, debido al riesgo de complicaciones hemorrágicas prohibitivamente altas en la población de pacientes posoperatorios. CONCLUSIÓN En primer lugar, el médico necesita tomar una decisión inmediata sobre la gravedad de la enfermedad y, con experiencia clínica, la mayoría de los médicos se vuelven hábiles para reconocer a los pacientes más enfermos. Entre los pacientes más gravemente enfermos, los que presentan síndrome séptico tienen la mortalidad y morbilidad más altas. El reconocimiento temprano de la sepsis y los esfuerzos para eliminar la causa precipitante y para administrar una terapia de líquidos y vasopresores agresiva, un cuidado de apoyo óptimo para la disfunción orgánica y una terapia antimicrobiana empírica para los patógenos microbianos más probables sigue siendo el cuidado estándar. Es importante que el médico vuelva a valorar la cobertura antibiótica empírica 48 horas después, cuando los resultados de los cultivos estén de vuelta. Los organismos que crecen en el cultivo de sangre ayudan a identificar el sitio primario de infección. También permiten que se haga más estrecho el espectro de cobertura del antibiótico, reduciendo la probabilidad de colonización del paciente con flora bacteriana muy resistente. (Consúltese el capítulo 1, “Terapia antiinfecciosa”). La proteína C activada tiene un beneficio modesto, pero no todos los pacientes son candidatos para este agente. Sin embargo, es probable que en el futuro se desarrollen agentes de este tipo que serían más efectivos, a medida que se aprende más sobre los mecanismos implicados en el progreso de la sepsis.

LECTURAS SUGERIDAS Balk RA. Sepsis and septic shock. Definitions, epidemiology, and clinical manifestations. Crit Care Clin. 2000;16:179-192. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med. 2001;344:699-709 Kreger BE, Craven DE, McCabe WR. Gramnegative bacteremia. IV. Reevaluation of clinical features and treatment in 612 patients. Am J Med. 1980;68:344-355. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006;34: 1589-1596. Minneci PC, Deans KJ, Banks SM, Eichacker PQ, Natanson C. Metaanalysis: the effect of steroids on survival and shock during sepsis depends on the dose. Ann Intern Med. 2004;141:47-56. Pitter D, Li N, Woolson RF, Wentzel RP. Microbiological factors influencing the outcome of nosocomial bloodstream infections: a 6-year validated, population-based model. Clin Infect Dis. 1997;24:1068-1078. Russell JA. Management of sepsis. N Engl J Med. 2006;335:1699-1713.


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El paciente febril Tiempo recomendado para completarse: 1 día

Frederick Southwick, M.D.

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Qué región del cerebro es la principal responsable de la regulación de la temperatura? 2. ¿Cambia la temperatura central a diferentes horas del día?

4. ¿Cómo y cuándo debe tratarse la fiebre? 5. ¿Cómo actúan el ácido acetilsalicílico y el acetaminofén para reducir la fiebre?

3. ¿La fiebre es benéfica?

■ REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA El hipotálamo anterior se encarga de regular la temperatura del cuerpo, junto con muchas otras estructuras neurales, incluidos el tallo cerebral, la médula espinal y los ganglios simpáticos. Se piensa que la región del hipotálamo cerca del quiasma óptico es la principal responsable del mantenimiento de la temperatura central del cuerpo. Se establece un punto de partida de temperatura distinto y cuando cae por debajo del punto de partida, el sistema nervioso aumenta el metabolismo del cuerpo y estimula los temblores y escalofríos. Cuando la temperatura central excede el punto de partida, el sistema nervioso aumenta el flujo periférico de sangre y el sudor. La temperatura corporal “normal” es de 37°C, pero varía entre individuos, siguiendo una distribución normal. Por tanto, algunos individuos tienen un punto de partida más bajo y otros uno más alto que la temperatura media “normal”. Además, la temperatura central de cada individuo varía durante el día; es más baja por la mañana y aumenta por la tarde. Antes de decidir si un paciente tiene fiebre, el médico debe estar familiarizado con el punto de partida normal de ese paciente y con la variación diurna de la temperatura central. MECANISMOS DE LA RESPUESTA FEBRIL La fiebre es una consecuencia de la respuesta del hipotálamo anterior ante los mediadores inflamatorios. Entre los mediadores que se piensa que estimulan un aumento en el punto de partida de la temperatura central normal

están la interleucina 1 (IL-1), el factor α de la necrosis por tumor (TNF-α), la interleucina 6 (IL-6) y el interferón γ (IFN-γ). Los monocitos y los macrófagos son los principales liberadores de estas citocinas, como respuesta a una invasión por parte de múltiples patógenos y de otros estímulos inflamatorios. Los investigadores especulan que estas citocinas estimulan los órganos circunventriculares cercanos al quiasma óptico, activando la fosfolipasa A2, que a su vez estimula la vía de la ciclooxigenasa para producir niveles mayores de prostaglandina E2. Esta pequeña molécula cruza la barrera sangre-cerebro y estimula las neuronas dentro del hipotálamo anterior y el tallo cerebral responsables de la regulación térmica. BENEFICIOS Y EFECTOS DAÑINOS DE LA FIEBRE Además de servir como signo de advertencia del surgimiento de una infección, se considera que la fiebre es benéfica. El crecimiento de algunos virus, bacterias, hongos y parásitos se inhibe con la elevación de la temperatura por arriba de los 37°C. También se ha demostrado que la fiebre facilita la capacidad de los macrófagos y los neutrófilos para matar patógenos extraños y mejorar la función inmune mediada por células. Dependiendo de cada paciente, la fiebre también suele tener efectos dañinos. Los pacientes con cardiopatía pueden sufrir isquemia cardíaca debido al aumento en la frecuencia cardíaca y a las demandas de oxígeno relacionadas con la fiebre. De igual manera, es probable que los pacientes con 66


FIEBRE DE ORIGEN NO DETERMINADO

PUNTOS CLAVE Sobre la fiebre 1. El hipotálamo regula la temperatura corporal, y la prostaglandina E2 actúa en esta región para estimular la fiebre. 2. La fiebre se presenta con más frecuencia en la tarde, como consecuencia de la variación diurna de la temperatura corporal. 3. La fiebre puede ser protectora y sólo debe reducirse en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad pulmonar, en pacientes de edad avanzada y en niños con antecedentes de convulsiones febriles. 4. El ácido acetilsalicílico, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y el acetaminofén (agentes que reducen la producción de prostaglandina E2) son el método preferido para reducir la fiebre y deben administrarse en un horario regular.

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vos. En niños, tal vez deba evitarse el ASA debido a un mayor riesgo de síndrome de Reye (un síndrome letal que consta de una falla renal y hepática fatal) y se debe evitar el acetaminofén en pacientes con enfermedad hepática grave. La vasoconstricción de la arteria coronaria se ha relacionado con los NSAID y, por tanto, tal vez no deben usarse estos medicamentos en pacientes con cardiopatía isquémica. Para evitar cambios repetitivos del punto de partida térmico y temblores y escalofríos recurrentes, deben administrarse agentes antipiréticos en un horario regular, hasta que se haya tratado la causa primaria de la fiebre.

■ FIEBRE DE ORIGEN NO DETERMINADO PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuáles son los criterios usados para definir la FUO?

enfermedad pulmonar no logren compensar el aumento en las demandas de oxígeno relacionadas con la fiebre. Los pacientes de edad avanzada con capacidad mental limitada pueden desarrollar confusión y letargo como respuesta a la fiebre, lo que complica el cuidado de éstos. Los niños pueden sufrir convulsiones relacionadas con la fiebre alta (aunque, hasta la fecha, no hay prueba alguna de que reducir la fiebre evite las convulsiones febriles). TRATAMIENTO DE LA FIEBRE El principal tratamiento para la fiebre es el que se enfoca en la causa. Sigue causando controversia el papel que tiene bajar la temperatura mientras se determina la causa primaria de la fiebre. Con base en la comprensión actual de la regulación térmica, se debe considerar el enfriamiento directo del cuerpo con hielo, el uso de agua fría o de una cobija enfriadora junto con la administración de medicamentos que vuelvan a establecer el punto de partida térmico. De otra forma, el sistema nervioso central responde a estas medidas induciendo escalofríos y temblores, aumentando la incomodidad del paciente. Tal vez el uso de antipiréticos está garantizado en los pacientes con cardiopatía, enfermedad pulmonar y de edad avanzada con disfunción mental relacionada con la fiebre. Todos los agentes farmacológicos usados para restablecer el punto de partida inhiben la actividad de la prostaglandina sintetasa y reducen la producción de prostaglandina E2. El ácido acetilsalicílico (ASA), los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) y el acetaminofén son efecti-

2. ¿Qué enfermedades se relacionan con más frecuencia con la FUO? 3. ¿Qué enfermedades se relacionan con más frecuencia con la FUO en los ancianos? 4. ¿Qué pruebas diagnósticas básicas deben pedirse en los casos de FUO? 5. ¿Qué es la ley de Sutton y cómo se aplica a la FUO? 6. ¿Se debe empezar la administración de antibióticos empíricos en casos de FUO? 7. ¿Cuál es el pronóstico en los pacientes con FUO?

POSIBLE GRAVEDAD La fiebre de origen no determinado (FUO) es un trastorno crónico que requiere una aproximación diagnóstica profunda.

DEFINICIÓN DE LA FUO Cuando el paciente visita por primera vez al médico con quejas de fiebre, en muchos casos, la causa no es evidente. Algunos médicos etiquetan estas quejas como FUO. Sin embargo, el nombre “fiebre de origen no determinado” lleva consigo criterios específicos y no debe aplicarse descuidadamente. Como se definió por primera vez en 1961, la FUO requiere que el paciente


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CAPÍTULO 3

EL PACIENTE FEBRIL

PUNTOS CLAVE Sobre la definición de fiebre de origen desconocido 1. La fiebre debe persistir por más de 3 semanas para excluir las enfermedades virales autolimitantes. 2. La temperatura debe ser de más de 38.3°C para excluir las variaciones normales en el punto de partida de la temperatura central del cuerpo. 3. Que no se obtenga un diagnóstico después de 3 días de pruebas.

1. tenga una enfermedad que haya durado 3 semanas, 2. tenga fiebre de más de 38.3°C en múltiples ocasiones y 3. no tenga diagnóstico después del tratamiento de rutina de 3 días en el hospital o luego de 3 días o más con visitas externas. Se eligió una duración de 3 semanas o más para eliminar las enfermedades virales autolimitantes que suelen ser difíciles de diagnosticar y que se resuelven dentro de ese período. Se eligió una temperatura de más de 38°C para eliminar a los individuos en el extremo derecho de la curva de distribución normal de temperatura que, por lo general, tienen un punto de partida ligeramente más alto de temperatura central y una variación de temperatura diurna exagerada. El reconocimiento de que, en la era presente de cuidado administrado, la mayoría de los pacientes con FUO ahora son diagnosticados y manejados como pacientes externos, el tercer criterio se ha modificado para incluir las pruebas diagnósticas a pacientes externos además de las que se llevan a cabo en el hospital. Antes de comenzar con una serie de pruebas diagnósticas complejas y caras, el médico debe documentar cuidadosamente que el paciente cumple con los criterios para la FUO. La documentación de la fiebre real es más importante. Se debe instruir al paciente para medir su temperatura a las 6 a.m. y a las 6 p.m. para descartar un ritmo circadiano exagerado. Después, siempre se tiene que usar un termómetro electrónico para excluir la posibilidad de fiebre simulada (analizada en la siguiente subsección). Por lo general, el patrón exacto de fiebre no es útil para identificar la causa. CAUSAS DE LA FUO Muchas enfermedades pueden presentarse inicialmente con la manifestación principal de fiebre prolongada (cuadro 3.1). Las posibles causas pueden clasificarse en tres categorías principales (“las tres grandes”): infecciones, neoplasmas y trastornos autoinmunes. Hay muchas causas diversas, y seis enfermedades son las más comunes (“las seis pequeñas”): enfermedades granulomatosas, enteritis regional, fiebre mediterránea familiar (FMF), fiebre por medicamentos, embolias pulmonares y fiebre simulada.

Cuadro 3.1. Principales causas de la fiebre de origen desconocido “Las tres grandes” 1.

Infección

2.

Neoplasma

3.

Enfermedad autoinmune

“Las seis pequeñas” 1.

Enfermedad granulomatosa

2.

Enteritis regional

3.

Fiebre mediterránea familiar

4.

Fiebre por medicamentos

5.

Émbolos pulmonares

6.

Fiebre simulada

CASO 3.1 Un muchacho blanco de 19 años de edad, estudiante universitario, se presenta con antecedentes de 3 semanas de fiebres de 40°C, fatiga y anorexia. Se le evaluó en la enfermería universitaria y se le dieron líquidos intravenosos para la deshidratación. Se le trató empíricamente con penicilina y claritromicina. A pesar de este tratamiento, persistieron sus fiebres. La epidemiología no indicó viajes recientes. La revisión de sistemas fue negativa, excepto por 1 a 2 evacuaciones diarias con diarrea durante la semana previa a la admisión. Sus signos vitales incluían una temperatura de 39.2°C, un pulso de 88 latidos por minuto, 20 respiraciones por minuto, presión sanguínea de 122/60 mmHg. El paciente se mostraba ligeramente enfermo. Su examen físico era completamente normal, incluida ausencia de quistes linfáticos palpables, no había erupciones en la piel, no había soplos cardíacos, el examen abdominal fue benigno sin organomegalia, y el examen de articulaciones y extremidades fue normal. Los análisis de laboratorio mostraron un conteo de glóbulos blancos (WBC) de 11 600/mm3, con 93% de leucocitos polimorfonucleares. El hematócrito fue de 35%; las plaquetas, de 228 000/mm3; el nitrógeno ureico en sangre, de 6 mg/dl; la albúmina en sangre, de 3.0 g/dl; las proteínas totales, de 6.2 g/dl; la fosfatasa alcalina (ALP), de 327 IU/L; la alanina transaminasa (ALT) de 107 IU/L; y el índice de sedimentación de eritrocitos (ESR) de 105 mm/h. Los cultivos de sangre fueron negativos dos veces y la radiografía torácica (CXR) estaba dentro de los límites normales. Debido a la fiebre y la anorexia persistentes, el paciente se sometió a una tomografía abdominal computadorizada (CT) que mostró un absceso hepático de 9 cm de diámetro en el lóbulo inferior del hígado. El título equinocócico en sangre fue negativo. La aspiración cutánea mostró pus espeso y en el cultivo creció Staphylococcus aureus sensible a la meticilina.


FIEBRE DE ORIGEN NO DETERMINADO

Comentario Además del nivel elevado de ALP, no se observaron claves clínicas que indicaran la presencia de un absceso hepático. En una revisión posterior de los antecedentes médicos previos, el paciente reportó tener furunculosis intermitente. Su piel fue probablemente el portal inicial de entrada, lo que tuvo como resultado una bacteremia transitoria y la invasión del hígado.

Infección En pacientes menores de 65 años, la infección sigue siendo la causa más común de FUO (cuadro 3.2). Entre algunas de las causas infecciosas de la FUO se incluyen abscesos, sobre todo abdominales que pueden persistir por períodos prolongados antes de ser diagnosticados. Las mejoras en las técnicas de imagen han mejorado la capacidad de localizar y drenar acumulaciones piogénicas ocultas. La osteomielitis (sobre todo, de los cuerpos vertebrales, la mandíbula y los senos nasales) también puede presentarse con una FUO. El examen óseo es particularmente útil para identificar estas infecciones. En las ediciones anteriores, la endocarditis bacteriana subaguda (SBE) era la principal causa de FUO. Sin embargo, las mejoras en las técnicas de cultivo, incluida la incubación prolongada de cultivos de sangre para identificar los patógenos de crecimiento lento más demandantes, como los organismos HACEK (consúltese el capítulo 7 sobre la endocarditis bacteCuadro 3.2. Causas infecciosas de fiebre de origen desconocido 1. Abscesos 2. Osteomielitis (vertebral, mandibular, sinusal) 3. Endocarditis bacteriana subaguda (soplo usualmente presente, ténganse en cuenta los antibióticos previos) 4. Infecciones del sistema biliar (tal vez no haya dolor a la palpación en el cuadrante superior derecho) 5. Infecciones del tracto urinario (en ausencia de síntomas relacionados) 6. Tuberculosis (sobre todo la enfermedad miliar) 7. Infección espiroquetal (leptospirosis, Borrelia) 8. Brucelosis (exposición a animales, queso no pasteurizado) 9. Infección de raquitismo 10. Chlamydia 11. Virus Epstein-Barr, citomegalovirus 12. Infección micótica (Cryptococcus, histoplasmosis) 13. Parásitos (malaria, toxoplasmosis, tripanosomiasis)

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riana), y la extracción de grandes volúmenes de sangre para los cultivos, han mejorado la sensibilidad de los cultivos de sangre y han reducido el número de casos de SBE sin diagnosticar. La resonancia cardíaca transesofágica también ha mejorado la identificación de vegetaciones. Como resultado de estos avances, la SBE se ha convertido en una causa menos común de FUO en informes recientes. En casi todos los casos, los pacientes con SBE tienen un soplo audible, lo que destaca la importancia de un examen físico minucioso durante la evaluación inicial del paciente con FUO. El médico también debe tener en cuenta que, si el paciente ha recibido antibióticos, se reduce notablemente la utilidad de los cultivos de sangre. La administración de antibióticos esteriliza temporalmente el flujo sanguíneo. Se deben discontinuar los antibióticos por 7 a 10 días antes de que los cultivos de sangre se vuelvan positivos. Las infecciones del sistema biliar también pueden presentarse como FUO. Estos pacientes casi nunca presentan dolor o sensibilidad a la palpación en el cuadrante superior derecho. La pielonefritis subaguda también puede presentarse con una fiebre prolongada sin disuria, frecuencia o dolor en los flancos. En los casos de FUO, siempre se debe considerar la tuberculosis (TB) miliar. Esta enfermedad potencialmente letal es más común en los ancianos y los pacientes con deficiencias inmunitarias, sobre todo en el paciente con VIH y en pacientes bajo altas dosis de glucocorticoides o inhibidores del TNF. El cultivo de médula espinal es muy útil para realizar este diagnóstico. Una CXR puede mostrar cambios intersticiales micronodulares (“semilla de mijo”); sin embargo, este hallazgo radiológico puede estar ausente en individuos de edad avanzada. Si no se inicia rápidamente la terapia antituberculosis apropiada, la condición de estos pacientes suele deteriorarse en 2 o 3 semanas y mueren. La leptospirosis puede provocar fiebre persistente y es difícil diagnosticarla. Una combinación de epidemiología apropiada (animales o suelo contaminado o exposición al agua), infusión conjuntiva, meningitis aséptica, anormalidades enzimáticas hepáticas y disfunción renal deben alertar al médico sobre esta posibilidad. Se ha informado que otras enfermedades espiroquetales producen fiebre persistente, incluida la enfermedad de Lyme y la fiebre reincidente. La exposición a animales, sobre todo el despellejamiento de jabalí, debe aumentar la posibilidad de brucelosis. Ésta también puede contraerse al comer queso no pasteurizado. Las infecciones por raquitismo también pueden provocar FUO. La epidemiología juega un papel muy importante en alertar al clínico sobre este grupo de patógenos. Antecedentes de campismo, caza u otras actividades al aire libre en áreas endémicas de estas enfermedades deben aumentar las posibilidades. Rickettsia se encuentra en las garrapatas; sin embargo, no siempre se obtienen los antecedentes de picadura de garrapatas. Chlamydia es otro patógeno intracelular que en ocasiones provoca fiebre prolongada. En particular, Chlamydia psittaci puede tener como resultado un síndrome parecido a la mononucleosis. Este organismo suele contraerse de las aves, incluidas


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CAPÍTULO 3

EL PACIENTE FEBRIL

PUNTOS CLAVE Sobre las causas infecciosas de la fiebre de origen desconocido 1. La infección es la causa más común de FUO en pacientes menores de 65 años de edad. 2. La epidemiología (exposición a animales, picaduras de insectos, acampar al aire libre, viajes, exposición a seres humanos infectados) es útil. 3. El examen físico puede proporcionar claves útiles, sobre todo el inspeccionar la piel, el lecho ungueal y las retinas, además de la auscultación cardíaca. 4. El absceso abdominal, la tuberculosis miliar y las infecciones micóticas diseminadas pueden ser fatales. 5. La administración antibiótica previa interfiere con el diagnóstico.

las palomas, miembros de la familia de los pericos (pericos, guacamayas y cacatúas), los gorriones (canarios, jilgueros) y las aves de corral. El virus Epstein-Barr y el citomegalovirus pueden provocar un síndrome parecido a la mononucleosis, que tiene como resultado irritación en la garganta, linfadenopatía, esplenomegalia y fiebre prolongada. Además de las bacterias y los virus, los hongos suelen llevar a FUO; criptococosis e histoplasmosis son las enfermedades micóticas que se informan con más frecuencia. De manera similar, los parásitos pueden producir fiebre prolongada. La malaria (formas no falcíparas), la toxoplasmosis y la tripanosomiasis son las enfermedades parasitarias que se reportan con más frecuencia relacionadas con la FUO. Neoplasma Los trastornos neoplásicos representan la segunda categoría principal de enfermedades relacionadas con la FUO (cuadro 3.3). En los pacientes de edad avanzada, la neoplasia es la causa más frecuente, y en esta categoría, los linfomas son la causa de fiebre que se reporta con más frecuencia. Cuadro 3.3. Causas neoplásicas de fiebre de origen

Los linfomas Hodgkin producen pirógenos de manera intermitente: una semana el paciente puede estar afebril y la siguiente semana puede tener fiebres incontrolables. A este patrón febril se le ha dado el término de fiebre PelEbstein que, cuando está presente, aumenta la posibilidad de linfoma Hodgkin. Es posible que los pacientes con linfoma no Hodgkin también presenten fiebre. En algunos casos, la fiebre puede ser alta y parecerse a la sepsis. Es posible que los pacientes con leucemia presenten fiebre. Es probable que los pacientes de edad avanzada en la fase aleucémica o preleucémica de su enfermedad tengan poca o nula evidencia de leucemia en la citología periférica. En las ediciones anteriores, se dijo que el hipernefroma provocaba FUO; sin embargo, la observación de un gran número de pacientes con hipernefroma ha demostrado que este tumor rara vez se relaciona con la fiebre. El tumor sólido que se ha reportado con más frecuencia como causa de FUO es el hepatoma, pero los tumores que se metastatizan hacia el hígado rara vez producen fiebre. El mixoma auricular es un trastorno poco común que se relaciona con la fiebre y puede parecer endocarditis bacteriana subaguda. Se pueden romper pequeños pedazos del tumor auricular y embolizarse hacia la periferia, provocando pequeños infartos similares a los que se observan en la endocarditis bacteriana.

PUNTOS CLAVE Sobre las causas neoplásicas de la fiebre de origen desconocido 1. El linfoma es la neoplasia que con más frecuencia produce FUO. 2. La fiebre Pel-Ebstein sugiere fuertemente la presencia de un linfoma Hodgkin. 3. La preleucemia puede presentarse como FUO en los ancianos. 4. El hepatoma primario puede asociarse con la FUO; sin embargo, la enfermedad hepática metastásica no suele producir fiebre. 5. En ocasiones, el carcinoma de célula renal produce FUO. 6. El mixoma auricular puede parecerse a la endocarditis bacteriana subaguda.

desconocido 1.

Linfoma (sobre todo Hodgkin, fiebre Pel-Ebstein)

2.

Leucemia (fase aleucémica o preleucémica)

3.

Hipernefroma (alto índice de sedimentación)

4.

Hepatoma (por lo general no es enfermedad hepática metastásica)

5.

Mixoma auricular

CASO 3.2 Un hombre asiático de 27 años de edad se presenta con la queja principal de fiebres de 2 semanas de duración. Dos semanas antes, empezó a experimentar fiebre relacionada con debilidad, malestar, debilidad en hombros y cuello y


FIEBRE DE ORIGEN NO DETERMINADO sensibilidad en músculos. También observó que tenía irritación en garganta. Fue admitido en un hospital en Puerto Rico donde una CXR mostró infiltraciones pulmonares difusas y una tinción de Gram de esputo mostró cocos grampositivos. Su conteo de WBC era de 160 00/mm3. Se le trató con mezlocilina y gentamicina y después se cambió a ampicilina. No mostró mejoras, permaneció febril y acudió al hospital universitario. La epidemiología no indicó mascotas, alergias o consumo de leche no pasteurizada o carne cruda, no nadó en agua fresca, no hubo exposición a TB y no había antecedentes de gonococos o sífilis. En los antecedentes sociales se registró uso ocasional de alcohol, estado civil soltero y trabajo como cocinero. Aparte del viaje a Puerto Rico, los viajes no eran algo significativo. No había mascotas. No había exposición a TB u otras enfermedades infecciosas. Los antecedentes médicos pasados indicaban que, a los 9 años, tuvo un episodio febril agudo relacionado con erupción, inflamación grave de las articulaciones y fiebre alta. La enfermedad cedió espontáneamente. El examen físico del paciente mostró una temperatura de 38.3°C y tórax despejado. Se palpó el borde del hígado 2 cm por debajo del margen costal derecho, y se encontró dolor a la palpación. También lo había en el cuadrante superior izquierdo. En la piel había una erupción macular sobre el pecho, donde se había aplicado un ungüento. Los análisis de laboratorio muestran un conteo periférico de WBC de 20 400/mm3 (con 94% de leucocitos polimorfonucleares, 4% de linfocitos, 2% de macrófagos). El conteo de plaquetas fue de 354 000/mm3; hemoglobina de 12.9 g/dl; PaO2 de 69 mmHg; PaCO2 de 33 mmHg; HCO3 de 24 meq/L. El urinálisis fue negativo. La bilirrubina total fue de 2.8 mg/dl; la ALT de 108 IU/L; la aspartato aminotransferasa (AST) 98 IU/L; y la gamma glutamil transpeptidasa (GGT) de 42 IU/L. Una CXR mostró un infiltrado en el lóbulo inferior izquierdo de los pulmones. Se empezó la administración de ceftriaxona y eritromicina; sin embargo, la fiebre del paciente persistió en un rango de 38.3°C a 40.6°C. Un análisis posterior de laboratorio incluyó un ESR por arriba de 100 mm/h, un conteo periférico de WBC de 35 000/ mm3 y una hemoglobina de 9.1 g/dl. Después de 4 días de fiebre persistente, se cambió a la administración del antibiótico tetraciclina, seguido por 3 días de naproxén. Las pruebas adicionales en ese momento incluyeron una prueba PPD de piel (4 mm) y una citología de bacilos ácido-alcohol resistentes de esputo (negativa). El ultrasonido abdominal y los exámenes CT fueron negativos, con excepción de la consolidación que se observa en las bases pulmonares izquierda y derecha. La broncoscopia fue negativa para Pneumocystis y Legionella; la biopsia transbronquial fue consistente con neumonitis focal. Una punción lumbar mostró glucosa de 89 mg/dl, proteínas totales de 11 mg/ml y conteo de WBC de 0 en el líquido cefalorraquídeo. Las citologías de malaria gruesas y delgadas fueron negativas; las muestras de heces en busca de huevecillos y parásitos fueron tres veces negativas, el anticuerpo

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superficial de hepatitis B fue positivo (Ab+), el del núcleo fue Ab+ y el antígeno superficial fue negativo. Tuvo una 1:185, anticuerpos antinucleares (ANA) y el factor reumatoide fue negativo y la reagina rápida en plasma también fue negativa. Ocho cultivos sanguíneos separados fueron negativos y la prueba monospot fue negativa. Los valores repetidos de transaminasa se registraron como ALT 94 IU/L, AST 64 IU/L, ALP 403 IU/L y GGT 180 IU/L. El paciente siguió teniendo fiebres. Una biopsia hepática mostró inflamación no específica. Continuó la pérdida de peso y el ESR y el WBC del paciente se mantuvo elevado. Después de 8 días en el hospital, desarrolló inflamación en la muñeca izquierda y en el codo derecho. Se le trató con dosis elevadas de salicilatos orales. Veinticuatro horas después de iniciada la terapia, cesó la fiebre. Durante las 2 semanas posteriores, sus síntomas se resolvieron por completo. Basándose en sus antecedentes médicos, su presentación clínica y su respuesta a los salicilatos, se le dio de alta con un diagnóstico de enfermedad de Still.

Enfermedad autoinmune La enfermedad autoinmune es la tercera categoría principal de enfermedades que producen FUO (cuadro 3.4). En los casos de FUO de ediciones anteriores, el lupus eritematoso sistémico (SLE) era una causa frecuente. Sin embargo, con las mejoras en los marcadores antinucleares y anti-DNA, estas pruebas sensibles identifican fácilmente los casos de SLE. Hoy en día, el diagnóstico suele realizarse en 3 semanas. La enfermedad de Still (artritis reumatoide juvenil surgida en la edad adulta) es una de las enfermedades autoinmunes más frecuentes que tienen como resultado una FUO en los pacientes más jóvenes. Los elementos clínicos clave de esta enfermedad incluyen una erupción macular efímera, artralgias e irritación de la garganta. Los pacientes con enfermedad de Still a menudo tienen fiebres elevadas relacionadas con conteos periféricos altos de WBC y esta combinación a menudo hace que el médico inicie la terapia antibiótica por

Cuadro 3.4. Enfermedades autoinmunes que producen fiebre de origen desconocido 1.

Lupus eritematoso sistémico

2.

Enfermedad de Still

3.

Angitis por hipersensibilidad

4.

Polimialgia reumática, combinada con arteritis temporal

5.

Poliarteritis nodosa

6.

Enfermedad mixta de tejido conectivo

7.

Tiroiditis subaguda


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CAPÍTULO 3

EL PACIENTE FEBRIL

PUNTOS CLAVE Sobre las causas autoinmunes de fiebre de origen desconocido 1. La enfermedad de Still se relaciona con fiebres altas, erupción efímera en piel, leucocitosis, ferritina elevada en sangre y un índice elevado de sedimentación de eritrocitos (ESR). Un diagnóstico por exclusión. 2. La polimialgia reumática y la arteritis temporal se encuentran en pacientes de edad avanzada y producen debilidad muscular proximal, síntomas visuales y un ESR alto. 3. Se debe considerar la tiroiditis subaguda si hay dolor a la palpación en la tiroides. 4. A menudo, la enfermedad de Kikuchi se presenta con fiebre y linfadenopatía.

una presunta infección bacteriana. Sin embargo, la fiebre no cede después de iniciados los antibióticos. No hay una prueba específica disponible para la enfermedad de Still. Los niveles de ferritina en sangre suelen ser notablemente elevados, además de ESR. En los pacientes de edad avanzada, la polimialgia reumática es el trastorno autoinmune que con más frecuencia produce FUO. Esta enfermedad tiene como resultado debilidad muscular proximal y un ESR alto. Se presentan cefaleas temporales y quejas visuales, además de arteritis temporal, una vasculitis comúnmente relacionada con la polimialgia reumática. Entre otras enfermedades autoinmunes que se ha informado que provocan FUO se incluyen la poliarteritis nodosa, la angitis por hipersensibilidad y la enfermedad mixta de tejido conectivo. La tiroiditis subaguda puede presentarse con fiebre prolongada. En el examen, la tiroides suele mostrar dolor a la palpación y los anticuerpos antitiroideos en sangre están elevados. Recientemente, se ha informado que la enfermedad de Kikuchi, también llamada linfadenitis necrosante histiocítica, produce fiebre prolongada. Este trastorno autoinmune y autolimitante se presenta en mujeres asiáticas jóvenes y se relaciona con la linfadenopatía generalizada. El diagnóstico se realiza por medio de una biopsia de los quistes linfáticos. Otras causas de FUO Además de las categorías de “las 3 grandes”, los médicos deben considerar también “las 6 pequeñas”. Las primeras son las enfermedades granulomatosas cuya causa no está clara. Este grupo de enfermedades se presenta con fiebre y malestar, y suele afectar al hígado. Por lo general, las pruebas de función hepática muestran anormalidades leves en la ALP y la biopsia de hígado revela granulomas.

Cuadro 3.5. Medicamentos que producen fiebre de origen desconocido Antihistamínicos

Isoniazida

Barbitúricos

Nitrofurantoína

Clorambucilo

Penicilinas

Fenitoína

Amida procaína

Hidralazina

Quinidina

Ibuprofén

Salicilatos

Yoduros

Tiouracil

Metildopa

Mercaptopurina

La segunda posibilidad es la enteritis regional. Esta enfermedad puede presentarse con fiebre prolongada en ausencia de quejas gastrointestinales. Por esta razón, suelen recomendarse estudios de contraste del tracto gastrointestinal para excluir este diagnóstico. El tercer miembro de “las 6 pequeñas” es la fiebre mediterránea familiar. Como el nombre lo indica, es un trastorno genético relacionado con serositis recurrente, sobre todo de la cavidad abdominal, pero también puede tener como resultado pleuritis y pericarditis. Los antecedentes familiares son críticos para plantear esta posibilidad. El cuarto trastorno en este grupo es la fiebre por medicamentos, una de las causas más frecuentes de FUO. En el cuadro 3.5 se presenta una lista de los medicamentos que provocan fiebre con más frecuencia. El medicamento anticonvulsivo fenitoína tal vez sea el que con más frecuencia produce reacciones alérgicas, incluida fiebre. La quinidina, la amida procaína, las sulfonamidas y las penicilinas son otros de los principales agresores. Cuando un paciente se presenta con FUO, se deben discontinuar todos los medicamentos o se deben cambiar para excluir esta posibilidad.

PUNTOS CLAVE Sobre otras causas de fiebre de origen desconocido 1. La enteritis regional puede presentarse con fiebre en ausencia de síntomas gastrointestinales. 2. Los émbolos pulmonares pueden presentarse con fiebre en ausencia de síntomas respiratorios. 3. Discontinúense todos los medicamentos en el paciente con FUO. 4. Considérese fiebre simulada en la trabajadora del rubro de la salud con un libro de texto médico al lado de la cama y bacteremia polimicrobiana recurrente. 5. No se realiza un diagnóstico en un porcentaje mayor de los casos modernos.


FIEBRE DE ORIGEN NO DETERMINADO

PUNTOS CLAVE Sobre los antecedentes en la fiebre de origen desconocido 1. Con frecuencia se debe repetir la revisión de los síntomas. 2. Se deben revisar con cuidado los antecedentes médicos de enfermedades infecciosas y los antecedentes familiares. 3. Los antecedentes epidemiológicos deben incluir la exposición a animales, acampar al aire libre, picaduras de insectos y viajes a países en desarrollo o el sur de Estados Unidos o el valle del río Ohio. 4. Se debe hacer una revisión de todos los medicamentos.

La quinta enfermedad de “las 6 pequeñas” son los émbolos pulmonares. La estadía prolongada en cama aumenta el riesgo de formación de trombos en las pantorrillas. Cuando los émbolos son pequeños, tal vez no tengan como resultado quejas respiratorias y pueden presentarse como una simple fiebre. En todos los pacientes en riesgo de tromboflebitis que se presentan con FUO, se debe excluir la posibilidad de émbolos pulmonares. El último trastorno en esta lista es la fiebre simulada. En las ediciones anteriores, los pacientes con frecuencia manipulaban el termómetro de mercurio para engañar al médico; el surgimiento del termómetro electrónico ha hecho que esta maniobra sea imposible. Hoy en día, los pacientes suelen inyectarse a sí mismos saliva o heces, produciendo bacteremia polimicrobiana y fiebre. Este trastorno se presenta casi exclusivamente en mujeres. La regla consiste en realizar también una revisión de los antecedentes médicos. En ausencia de una causa clara para la fiebre, la presencia

PUNTOS CLAVE Sobre el examen físico en la fiebre de origen desconocido 1. Revisar minuciosamente si hay lesiones embólicas en la piel. 2. Palpar todos los quistes linfáticos. 3. Realizar un examen completo de las articulaciones. 4. Escuchar con cuidado si hay soplos cardíacos. 5. El examen abdominal debe evaluar el tamaño del hígado y el bazo y se debe palpar para revisar la presencia de masas y áreas de dolor a la palpación.

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de antecedentes de capacitación en ciencias de la salud debe despertar sospechas, sobre todo si el paciente muestra gran interés en su enfermedad y tiene un libro de texto médico al lado de su cama. La prueba diagnóstica a elegir con frecuencia incluye la revisión del cuarto del paciente en busca de jeringas usadas para la autoinyección. Por último, en las ediciones recientes, una alta proporción de los pacientes (30%) no tenía una explicación para su FUO. En muchos de estos casos, la fiebre se resolvió espontáneamente en 3 a 6 meses, sin consecuencias dañinas. ANTECEDENTES EN LA FUO Los antecedentes juegan un papel crítico para reducir el diagnóstico diferencial y para decidir cuáles pruebas diagnósticas son las más apropiadas. Se debe actualizar periódicamente la revisión de todos los síntomas relacionados con la enfermedad. Con frecuencia, los síntomas son transitorios y el paciente sólo los recuerda después de preguntársele varias veces. Los antecedentes médicos del paciente suelen proporcionar claves útiles. Se deben incluir los antecedentes de tuberculosis, exposición a la tuberculosis o un PPD positivo. También se deben revisar minuciosamente los antecedentes familiares para excluir trastornos genéticos como la neutropenia cíclica y la fiebre mediterránea familiar. Los antecedentes sociales deben incluir la exposición a animales (mascotas y otros animales domésticos o salvajes), el ambiente en casa y la exposición ocupacional. En el caso de los antecedentes por viajes, se deben explorar los hechos a áreas endémicas de malaria y otros parásitos, tifoidea, coccidioidomicosis, histoplasmosis y enfermedades originadas por garrapatas. Se debe compilar una lista de todos los medicamentos, incluidos los automedicados y los remedios orgánicos naturales, para excluir la posibilidad de fiebre por medicamentos. EXAMEN FÍSICO EN LA FUO Además de los antecedentes minuciosos, los exámenes físicos repetidos suelen ser útiles. Se debe poner particular atención al examen de la piel, buscando la presencia de lesiones embólicas o vasculíticas o evidencia de manipulación física. También se deben revisar la uñas, donde los émbolos pequeños pueden quedarse atrapados en los capilares distales de los dedos de las manos y los pies, lo que tiene como resultado pequeños infartos en forma de astilla. Se debe revisar la movilidad de las articulaciones y la presencia de efusiones. Debe repetirse el examen ocular cuidadoso en busca de petequia conjuntiva, conjuntivitis, lesiones punteadas en córnea, uveítis, cambios en el nervio óptico, anormalidades retinales o coroidales. Se debe realizar varias veces la palpación minuciosa de todos los quistes linfáticos, documentando la consistencia, el tamaño y la sensibilidad. Se debe realizar un examen cardíaco repetidas veces en el día, escuchando posibles soplos cardíacos y roce perdicárdico. También se debe palpar el abdomen diariamente para detectar nuevas masas, áreas de sensibilidad localizada y hepatomegalia o esplenomegalia.


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CAPÍTULO 3

EL PACIENTE FEBRIL

Cuadro 3.6. Pruebas preliminares recomendadas para la fiebre de origen desconocido Antecedentes completos Examen físico cuidadoso

periódicos le preguntaron “¿Willy, por qué roba bancos?”, Willy contestó, “Ese es el lugar donde hay dinero”. Los clínicos necesitan concentrarse en las pruebas diagnósticas que tienen más probabilidades de mostrar un alcance más alto. Necesitan ir “adonde está el dinero”.

Conteo sanguíneo completo con diferencial Frotis sanguíneo con tinción de Giemsa y Wright Pruebas de función hepática Anticuerpos antinucleares y factor reumatoide Índice de sedimentación de eritrocitos Urianálisis Cultivo de sangre Cultivo de orina Prueba PPD de piel Tomografía computadorizada torácica y abdominal

ESTUDIOS DE LABORATORIO EN LA FUO Todos los pacientes con FUO deben recibir una serie de pruebas diagnósticas básicas (cuadro 3.6). Sin embargo, debido a que cada caso es diferente, no es posible que haya una serie de diagramas con ramas de sí o no para guiar la aproximación diagnóstica posterior hacia la FUO. En años recientes, en lugar de que la norma sea realizar estudios insuficientes, los médicos han cometido el error de optar por las pruebas excesivas y no informativas. Cada análisis diagnóstico del paciente debe ajustarse a los antecedentes personales y a los hallazgos clínicos del paciente. Si se toma un tratamiento como si fuera un libro de cocina, se sujeta al paciente a pruebas costosas que no se requieren y a estrés. La apreciación de las circunstancias del momento y la repetición de los antecedentes y el examen físico suelen permitir al médico aplicar la ley de Sutton. Willy Sutton fue un famoso ladrón de bancos que, al momento de su captura, y cuando los reporteros de los

PUNTOS CLAVE Sobre los análisis diagnósticos en la fiebre de origen desconocido 1. Los médicos suelen cometer el error de aplicar pruebas excesivas. 2. Se debe evitar la aplicación de un tratamiento como si fuera un libro de cocina. 3. Se debe aplicar la ley de Sutton (“Vaya adonde esté el dinero”). Las pruebas deben dirigirse hacia las quejas y anormalidades específicas encontradas en las pruebas preliminares.

Tipos de pruebas diagnósticas

PRUEBAS DE LA PIEL Se debe realizar un PPD de fuerza intermedia en todos los pacientes con FUO que no tienen un PPD positivo documentado. Por lo general, no se recomienda el uso de pruebas de la piel para detectar histoplasmosis y coccidioidomicosis. CULTIVOS Los cultivos sanguíneos deben ser parte de los análisis iniciales de todos los pacientes con fiebre significativa prolongada. Dirigida a la endocarditis bacteriana aguda, por lo general se maximiza extrayendo sangre para tres cultivos (consúltese el capítulo 7). En general, no se deben extraer más de seis cultivos sanguíneos. Se pueden repetir periódicamente o si se presenta un cambio significativo en el patrón febril. Dada la posibilidad de bacterias fastidiosas de lento crecimiento, se deben mantener todos los cultivos de sangre por 3 semanas. Se deben obtener varias muestras de orina y hacerse cultivos para tuberculosis y otras bacterias más convencionales. En pacientes con quejas respiratorias o anormalidades en la CXR, se debe hacer un cultivo del esputo y, en pacientes que se someten a una biopsia de médula espinal, el cultivo es un componente importante de los análisis de la médula. Deben hacerse cultivos de todos los especímenes de biopsia; ordenar cultivos aeróbicos, anaeróbicos, micobacterianos y psicóticos de casi todas las muestras. Los cultivos virales o la reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa (PCR), también deben considerarse en casos específicos en que se sospecha la presencia de citomegalovirus o virus de Epstein-Barr. CITOLOGÍAS Las citologías de sangre periférica con tinciones de Giemsa y Wright son críticas para la realización del diagnóstico de malaria, tripanosomiasis o una fiebre reincidente. Además de un conteo periférico de WBC, la tinción de Wright con conteo celular diferencial suele ser útil para determinar la naturaleza de la respuesta inflamatoria relacionada con la fiebre y debe realizarse en todos los pacientes con FUO. Las citologías de heces en busca de huevecillos y parásitos suelen ser menos útiles, porque los parásitos gastrointestinales rara vez se presentan en la FUO. OTRAS PRUEBAS SANGUÍNEAS PERIFÉRICAS Deben tomarse en consideración los valores de los anticuerpos cuando patógenos específicos son parte del diagnóstico diferencial. Para probar una infección activa, se requiere elevar los valores de los anticuerpos. Un solo valor simplemente demuestra un antecedente pasado de exposición; un valor elevado indica una infección reciente. Por tanto, se deben


FIEBRE DE ORIGEN NO DETERMINADO

extraer dos muestras separadas por 3 a 4 semanas. Los valores de los anticuerpos son útiles en especial en las infecciones por citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, Toxoplasma, Rickettsia, Chlamydia y Brucella. Si las funciones hepáticas son anormales, debe ordenarse una serología de hepatitis (consúltese el capítulo 8). Se debe realizar una prueba de anticuerpos de VIH en todos los pacientes con posibles factores de riesgo (consúltese el capítulo 17). Las pruebas que deben considerarse para diagnosticar la enfermedad de tejido conectivo en la mayoría de los casos de FUO son los valores de los anticuerpos en tejido humano, incluidos ANA, anticuerpos antiDNA, factor reumatoide y complejos inmunes. Se debe realizar un ensayo del ESR en todos los casos de FUO. Se observa un ESR muy alto en la combinación de polimialgia reumática-arteritis temporal y la enfermedad de Still. Un ESR normal excluye casi todos estos diagnósticos, además de la endocarditis bacteriana subaguda.

ESTUDIOS MEDIANTE IMÁGENES Pruebas que deben ordenarse en todos los pacientes con FUO: como parte de los análisis preliminares, se debe ordenar una CT torácica. Los resultados que deben buscarse son el agrandamiento mediastinal (que sugiere linfoma), cambios intersticiales micronodulares (patrón de “semilla de mijo”, que sugiere tuberculosis miliar), o lesiones nodulares o infiltrados (se observan en muchas enfermedades infecciosas, de tejido conectivo y neoplasmas). También se debe realizar una CT abdominal para identificar abscesos abdominales, nodos mesentéricos y tumores. Las imágenes torácicas y abdominales mediante una CT tienen una alcance aproximado de 10% en pacientes con FUO a los que les faltan síntomas localizados específicos. Pruebas que deben ordenarse, dependiendo de los signos y síntomas del paciente: en pacientes que se sospecha que tienen una infección crónica, las exploraciones con radioisótopos pueden ser útiles para localizar el sitio. La exploración con galio suele ser útil en pacientes con infección crónica debido a que este agente se acumula en áreas de inflamación; sin embargo, la exploración de glóbulos blancos con indio tiende a ser más específica. La exploración de glóbulos blancos con indio también tiene un alcance positivo más alto que la CT abdominal para identificar una infección intraabdominal oculta. Otra molécula de rastreo que se acumula en áreas de inflamación y en tumores malignos es la 18F fluorodesoxiglucosa. A diferencia de otras exploraciones, que requieren la exploración del paciente durante un período de 24 a 36 horas, la tomografía por emisión de positrones con 18F fluorodesoxiglucosa se completa en pocas horas. En los estudios preliminares, se ha probado que esta prueba es más sensible y específica que la exploración con galio. Para la valoración de la osteomielitis o la metástasis de un tumor a hueso (con excepción del cáncer prostático y el mieloma múltiple), la exploración con tecnecio es una técnica más sensible y específica. Se pueden realizar placas de senos respiratorios o la CT de senos para excluir una infección sinusal oculta y absce-

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sos dentales. En pacientes con soplo cardíaco y fiebre persistente, se debe considerar una resonancia. La resonancia transesofágica es la prueba a elegir; tiene una sensibilidad mayor a 90% para detectar vegetaciones cardíacas y también es útil para detectar abscesos en el miocardio y mixoma auricular. El ultrasonido del abdomen bajo puede ser útil en casos en que se sospechan lesiones pélvicas. La CT abdominal no es tan sensible en esa región debido a los artefactos de reflexión generados por los huesos pélvicos. Cuando otras pruebas no revelan nada, se debe ordenar un estudio de bario gastroduodenal con tránsito del intestino delgado para excluir enteritis regional. Se debe considerar la enema de bario en pacientes de edad avanzada; sin embargo, es probable que el alcance de este procedimiento sea bajo en la FUO. Se deben ordenar radiografías de todas las articulaciones en cualquier paciente con quejas persistentes en las articulaciones y que tienen defectos anatómicos documentados. Procedimientos invasivos: si todas las pruebas no invasivas resultan negativas, se recomienda una biopsia de hígado para excluir la posibilidad de hepatitis granulomatosa. La biopsia guiada por laparoscopia mejora el alcance, permitiendo que se realicen biopsias en áreas donde se observan anormalidades en la cápsula externa. También se recomienda la aspiración de médula espinal y la biopsia con una prueba invasiva de rutina, si todos los estudios no invasivos resultan negativos. Se puede detectar la leucemia en sus etapas tempranas, además del linfoma en etapa IV. Es crítico que se realice un cultivo apropiado de médula espinal (consúltese la subsección “Cultivos”), debido a que la tuberculosis miliar, la histoplasmosis, la coccidioidomicosis y otras infecciones micóticas y micobacteriales a veces invaden la médula espinal. El uso de otros procedimientos invasivos depende de los hallazgos diagnósticos, de los antecedentes y los hallazgos físicos hasta ese momento. En los pacientes de edad avanzada con un ESR alto y fiebre persistente, suele recomendarse la biopsia de la arteria temporal. Se debe tener en mente que, debido a que es probable pasar por alto las lesiones en la arteritis temporal, se debe obtener una muestra grande de arteria temporal y se deben examinar varias secciones arteriales. En series tempranas de FUO, con frecuencia se recomendaba la laparotomía diagnóstica. Con el advenimiento de nuevas técnicas de imagen abdominales, es raro que este procedimiento invasivo se lleve a cabo hoy en día; sin embargo, se debe considerar en ciertos casos. Además de series completas de cultivos, todos los especímenes de biopsia deben someterse a la tinción de BrownBrenn, Ziehl-Neelsen, plata metenamina, ácido peryódico de Schiff y la tinción de plata de Dieterle además de hematoxilina y eosina de rutina. Las secciones congeladas deben obtenerse por medio de frotis inmunofluorescente y el bloque de tejido sobrante debe guardarse para estudios futuros adicionales. Se debe destacar que cuando se hallan síntomas, signos o una anormalidad diagnóstica específica, se deben retrasar todas las demás pruebas diagnósticas programadas y se debe aplicar la ley de Sutton. Por ejemplo, si se halla una acumu-


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CAPÍTULO 3

EL PACIENTE FEBRIL

lación anormal de líquido en la CT abdominal, entonces se suspenden todos los demás procedimientos diagnósticos mientras se lleva a cabo la aspiración con aguja del posible absceso. Si el resultado resulta positivo, las demás investigaciones son innecesarias. Se ha encontrado el “dinero”. Es innecesario ordenar pruebas para mayor seguridad. Cuando se tiene duda si se deben realizar pruebas adicionales, lo más inteligente es esperar. Con el tiempo, tal vez la fiebre del paciente se resuelva espontáneamente, o se pueden desarrollar manifestaciones que ayuden a identificar la causa. TRATAMIENTO DE LA FUO En el pasado, muchos médicos estaban en contra del uso de antipiréticos en la FUO, porque estos agentes enmascaran el patrón febril. Sin embargo, como ya se mencionó en este capítulo, con excepción de casos muy raros, no se ha probado que el patrón febril sea útil para determinar la causa de la FUO. Por lo general, la fiebre se relaciona con escalofríos, sudor, fatiga y pérdida del apetito. Por tanto, una vez que se ha documentado una fiebre real, se pueden administrar antipiréticos en casi todos los casos de FUO para aliviar algunos de los síntomas del paciente mientras se llevan a cabo los análisis diagnósticos. Para evitar los repetidos cambios en el punto de partida térmico, además de temblores y escalofríos recurrentes, se debe administrar ASA, NSAID o acetaminofén en los intervalos apropiados para mantener los niveles terapéuticos. De otra forma, estos antipiréticos exacerban los síntomas de la fiebre, en lugar de reducirlos. Como se analizó en el capítulo 1, a menudo los médicos recetan antibióticos. En los casos de FUO, la tentación de administrar antibióticos empíricos de prueba es grande. Esta tentación debe evitarse. Los antibióticos están contraindicados hasta que se llegue a un diagnóstico específico. El uso de un antibiótico empírico de prueba suele retrasar el diagnóstico y rara vez es curativo. Debido a que las infecciones susceptibles a los antibióticos convencionales representan un pequeño porcentaje de las enfermedades que producen FUO, el tratamiento antibiótico no tiene efecto casi nunca. En casos de infección bacteriana oculta, los antibióticos empí-

ricos pueden enmascarar las manifestaciones de la infección y retrasar el tratamiento apropiado. La mayor parte de las infecciones que provocan FUO requiere un tratamiento antibiótico prolongado y un drenaje quirúrgico. En ausencia de un diagnóstico específico, los médicos tienen dificultad para justificar un tratamiento prolongado de antibióticos y, por tanto, con frecuencia se discontinúan los antibióticos después de 1 o 2 semanas, lo que permite la reincidencia de la infección. Cuando la explicación más probable de la FUO parece un trastorno de tejido conectivo, con frecuencia se considera el uso de glucocorticosteroides sistémicos. Estos agentes son muy efectivos para tratar la arteritis temporal y la polimialgia reumática, pueden ser útiles para la enfermedad de Still y se han usado para tratar complicaciones específicas del lupus eritematoso. Sin embargo, debido a que estos agentes reducen notablemente la inflamación y alteran las defensas del huésped, la administración de glucocorticoides puede exacerbar de manera notable las infecciones bacterianas, micobacterianas, micóticas y parasíticas. Por tanto, antes de considerar la administración empírica de prueba de glucocorticoides como la prednisolona, la dexametasona o la metilprednisolona, se debe descartar la posibilidad de infección. El médico también debe tener en mente los muchos posibles efectos secundarios del uso prolongado de glucocorticoides (cara cushingoide, osteoporosis, necrosis aséptica de la cadera, diabetes mellitus e infecciones oportunistas) antes de someter al paciente con FUO a un curso prolongado de tratamiento esteroideo sistémico. PRONÓSTICO El retraso en el diagnóstico empeora el resultado en los casos de absceso intraabdominal, tuberculosis miliar, infecciones micóticas diseminadas y émbolos pulmonares. Sin embargo, si estas enfermedades se excluyen con cuidado, la falta de un diagnóstico después de análisis extensivos se relaciona con una mortalidad a 5 años de sólo 3%. El pronóstico es peor en los pacientes de edad avanzada debido a un mayor riesgo de malignidad. Por tanto, una vez que el clínico ha completado la batería diagnóstica para la FUO descrita en este capítulo, y si se han excluido las enfermedades graves que amenazan la vida, no se garantizan estudios diagnósticos adicionales. Si la fiebre persiste por 4 a 6 meses, entonces se debe repetir una serie de estudios diagnósticos.

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento de la fiebre de origen desconocido 1. Una vez documentado el patrón febril, se puede usar NSAID, ácido acetilsalicílico o acetaminofén para reducir la fiebre. 2. Los antibióticos empíricos están contraindicados. 3. Los glucocorticoides deben usarse sólo cuando se ha excluido la infección.

■ FUO EN EL PACIENTE INFECTADO CON VIH La infección primaria por VIH puede presentarse con fiebre prolongada en pacientes con el perfil apropiado de riesgo (consúltese el capítulo 17), se debe considerar un diagnóstico de VIH. Los marcadores en sangre son negativos en las etapas tempranas de la infección con VIH; por tanto la PCR cuantitativa para VIH es la prueba diagnóstica a elegir.


FIEBRE EN PACIENTES EN CUIDADO INTENSIVO QUIRÚRGICO Y MÉDICO

PUNTOS CLAVE Sobre la fiebre de origen desconocido en pacientes infectados con VIH 1. Puede ser una manifestación de la infección primaria por VIH. 2. Con frecuencia es el primer síntoma de una infección oportunista. 3. Las micobacterias son la causa más común de infección. 4. El citomegalovirus también es común, además de Cryptococcus y Toxoplasma. 5. El linfoma no Hodgkin es la causa no infecciosa más común.

En las etapas posteriores de la infección por VIH, la fiebre es una manifestación común de infecciones oportunistas. En orden de frecuencia, las causas más comunes de FUO en pacientes con SIDA son las infecciones micobacterianas (Mycobacterium tuberculosis, M. avium intracellulare, otras micobacterias atípicas), otras infecciones bacterianas, citomegalovirus, Pneumocystis, toxoplasmosis y Cryptococcus e histoplasmosis. En los pacientes con VIH provenientes de áreas endémicas, también debe considerarse la leishmaniasis visceral. Entre las causas no infecciosas se incluyen el linfoma no Hodgkin y la fiebre por medicamentos. Algunas pruebas adicionales garantizadas en el paciente con VIH incluyen el cultivo micobacteriano de sangre, el antígeno criptocócico en sangre y la PCR cuantitativa de citomegalovirus. La histoplasmosis diseminada puede ser difícil de detectar y, en experiencia del autor, se diagnostica más fácilmente por medio de un cultivo de médula espinal.

■ FIEBRE EN PACIENTES EN CUIDADO INTENSIVO QUIRÚRGICO Y MÉDICO Uno de los problemas más comunes que encuentra el consultor en enfermedades infecciosas es la evaluación de la fiebre en pacientes que residen en la unidad de cuidados intensivos médicos o quirúrgicos. Por lo general, estos pacientes están gravemente enfermos y tienen múltiples causas posibles para la fiebre. En el paciente posoperatorio, se debe excluir la infección de heridas. Se deben examinar cuidadosamente todas las heridas quirúrgicas buscando secreciones purulentas, eritema, edema y sensibilidad. En el período posoperatorio inmediato (24 a 48 horas), Streptococcus pyogenes puede tener como resultado choque séptico y bacteremia grave con poca

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purulencia en el sitio operatorio. Una tinción de Gram de exudado seroso suele mostrar los cocos grampositivos en cadenas. En el período posoperatorio, S. aureus y los patógenos nosocomiales, como Pseudomonas, Klebsiella y Escherichia coli se relacionan con la infección de heridas. La terapia antibiótica apropiada suele estar guiada por el cultivo y la tinción de Gram. La terapia antibiótica empírica debe incluir cobertura grampositiva y gramnegativa. En los pacientes que han sufrido perforación intestinal, el desarrollo de abscesos intraabdominales es una causa común de fiebre y se debe ordenar una CT abdominal para excluir esta posibilidad. Debido a que la mayoría de los pacientes de la ICU están entubados, las bacterias que colonizan la nasofaringe pueden entrar más fácilmente a los bronquios y al parénquima pulmonar, provocando bronquitis y neumonía. Como se describe de manera más detallada en el capítulo 4, la tinción de Gram de esputo resulta crítica para diferenciar la colonización de la infección real. La presencia de un solo organismo en la tinción de Gram, combinado con más de 10 neutrófilos por campo de gran aumento, sugieren con fuerza una infección. El cultivo de esputo identifica el organismo agresor y las sensibilidades a los antibióticos. Otros parámetros útiles para diferenciar la colonización de la infección real son la CXR y los gases de sangre arterial. La presencia de un nuevo infiltrado apoya el diagnóstico de neumonía, además de la reducción de la PaO2 arterial. Los pacientes en la ICU suelen tener colocados 1 o 2 catéteres intravenosos, además de una sonda arterial. Estas sondas siempre están en riesgo de infectarse y la sepsis de sondas es una causa común de fiebre en la ICU. Cuando se presenta una nueva fiebre, se deben examinar todas las sondas intravenosas y arteriales en busca de eritema, calor y exudado. Sobre todo en el paciente que ha desarrollado choque, se deben reemplazar todas las sondas y administrar una cobertura antibiótica empírica apropiada. S. aureus, S. epidermidis y los bastoncillos gramnegativos son las causas principales de sepsis en sondas. La cobertura antibiótica inicial debe incluir vancomicina y una cefalosporina de tercera generación. Se debe individualizar la cobertura antibiótica empírica tomando en cuenta la flora bacteriana prevaleciente en cada ICU y los antecedentes de uso de antibióticos en el paciente. Los pacientes que han sido hospitalizados por períodos prolongados y que han recibido varios antibióticos están en riesgo de candidemia, sobre todo si han crecido microorganismos en dos o más cultivos de sitios periféricos. Estos pacientes deben ser cubiertos empíricamente con fluconazol o una equinocandina (caspofungina, anidulafungina o micafungina) dependiendo de los resultados de los cultivos de sangre. Otra de las principales causas infecciosas de fiebre en el paciente en la ICU es la cateterización prolongada en la vejiga. Este catéter traspasa la uretra y, a pesar del uso de sistemas cerrados de recolección urinaria, casi todos los pacientes con


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CAPÍTULO 3

EL PACIENTE FEBRIL

PUNTOS CLAVE Sobre la fiebre en el paciente en la unidad de cuidados intensivos 1. La fiebre es demasiado común en los pacientes que se encuentran en la unidad de cuidados intensivos. 2. Es fundamental un método sistemático para el diagnóstico. 3. Entre los sitios clave de infección se incluyen: a) Los pulmones (es crítico diferenciar la colonización de la infección). b) Las sondas intravenosas e intraarteriales. c) El tracto urinario (en alto riesgo después de una cateterización prolongada en vejiga). d) Heridas (sobre todo en el período posoperatorio temprano). e) Los senos (en pacientes con tubos nasotraqueales) 4. Las causas no infecciosas incluyen los émbolos pulmonares, la fiebre por medicamentos y una hemorragia vieja. 5. Se deben delinear los antibióticos empíricos basándose en los resultados del cultivo. 6. La cobertura prolongada con antibióticos de amplio espectro predispone a la colonización con bacterias resistentes, a la fungemia, la colitis por Clostridium difficile y las alergias a medicamentos.

catéteres en la vejiga desarrollan infecciones del tracto urinario en 30 días (consúltese el capítulo 9). Por tanto, el urianálisis y el cultivo de orina deben ser parte de los análisis en los casos de fiebre en pacientes con catéteres urinarios. En pacientes con tubos nasogástricos o los que han sido entubados a través de las fosas nasales, puede obstruirse la abertura que drena los senos nasales. Este trastorno puede conducir a sinusitis y fiebre. Por tanto, los análisis en casos de fiebre practicados a estos pacientes deben incluir placas de senos. Si se descubre sinusitis, debe retirarse la sonda de las fosas nasales y se debe instituir una cobertura antibiótica apropiada (consúltese el capítulo 5). También deben considerarse las causas no infecciosas de la fiebre. Como ya se mencionó en este capítulo, los émbolos pulmonares pueden presentarse con fiebre. Los pacientes en la ICU suelen recibir un gran número de medicamentos y, por tanto, están en un mayor riesgo de desarrollar fiebre por

medicamentos. Se deben revisar todos los medicamentos y, cuando sea posible, se deben cambiar o discontinuar. Otra causa de fiebre persistente de grados bajos son las acumulaciones de sangre no drenadas. Estas acumulaciones pueden identificarse por medio de una CT. Por lo general, no requieren drenado, pero toma tiempo reabsorberlas por completo. La fiebre en el paciente en la ICU requiere un método diagnóstico sistemático y el uso prudente de antibióticos. Con mucha frecuencia, los pacientes son cubiertos innecesariamente por períodos prolongados usando antibióticos de amplio espectro. Este trastorno lleva a la selección de patógenos bacterianos muy resistentes y también predispone al paciente a la candidemia y la colitis por Clostridium difficile. La cobertura empírica con antibióticos debe delinearse una vez que estén disponibles los resultados de los cultivos. Es fundamental la comunicación cercana entre el personal de la ICU y el consultor en enfermedades infecciosas para obtener el mejor cuidado para el paciente febril en la ICU.

LECTURAS SUGERIDAS Blockmans D, Knockaert D, Maes A. et al. Clinical value of [(18)F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography for patients with fever of unknown origin. Clin Infect Dis. 2001;32:191-196. Bujak JS, Aptekar RG, Decker JL, Wolff SM. Juvenile rheumatoid arthritis presenting in the adult as fever of unknown origin. Medicine (Baltimore). 1973;52:431-444. de Kleijn EM, Vandenbroucke JP, van der Meer JW. Fever of unknown origin (FUO). I A. prospective multicenter study of 167 patients with FUO, using fixed epidemiologic entry criteria. The Netherlands FUO Study Group. Medicine (Baltimore). 1997;76:392-400. Ghose MK, Shensa S, Lerner PI. Arteritis of the aged (giant cell arteritis) and fever of unexplained origin. Am J Med. 1976;60:429-436. Larson EB, Featherstone HJ, Petersdorf RG. Fever of undetermined origin: diagnosis and follow-up of 105 cases, 1970-1980. Medicine (Baltimore). 1982;61:269-292. Marik PE. Fever in the ICU. Chest. 2000;117:855-869. Mayo J, Collazos J, Martinez E. Fever of unknown origin in the setting of HIV infection: guidelines for a rational approach. AIDS Patient Care STDS. 1998;12:373-378. Mueller PS, Terrell CL, Gertz MA. Fever of unknown origin caused by multiple myeloma: a report of 9 cases. Arch Intern Med. 2002; 162:1305-1309. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore). 1961;40:1-30. Vanderschueren S, Knockaert D, Adriaenssens T, et al. From prolonged febrile illness to fever of unknown origin: the challenge continues. Arch Intern Med. 2003;163:1033-1041. Zenone T. Fever of unknown origin in adults: evaluation of 144 cases in a non-university hospital. Scand J Infect Dis. 2006;38:632-638.


Infecciones pulmonares

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Tiempo recomendado para completarse: 3 días

Frederick Southwick, M.D.

■ NEUMONÍAS AGUDAS PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuáles son los factores que predisponen al huésped al desarrollo de la neumonía? 2. ¿Cuáles son los síntomas, los signos y las pruebas diagnósticas que ayudan a diferenciar la neumonía viral de la bacteriana?

5. ¿Cuáles son algunas de las dificultades que se encuentran al tratar de determinar la causa de la neumonía aguda? 6. ¿Qué tan útil es una radiografía torácica para determinar la causa específica de la neumonía?

3. ¿Cuál es la utilidad de la tinción de Gram y qué parámetros se usan para valorar si la muestra de esputo es adecuada?

7. ¿Con cuánta frecuencia debe repetirse una radiografía torácica y por cuánto tiempo persisten los cambios radiológicos relacionados con la neumonía aguda?

4. ¿Cómo debe interpretar el médico el cultivo de esputo, y se deben obtener cultivos de esputo en ausencia de tinción de Gram de esputo?

8. ¿Qué regímenes antibióticos se recomiendan para la terapia empírica de una neumonía adquirida en la comunidad y por qué?

POSIBLE GRAVEDAD La neumonía aguda es una enfermedad que puede amenazar la vida por lo que requiere un diagnóstico y tratamiento rápidos. El retraso en el tratamiento antibiótico aumenta el riesgo de un resultado fatal.

anuales. En general, 258 personas por cada población de 100 000 requieren hospitalización por neumonía, y el número se eleva a 962 por cada 100 000 entre las personas mayores de 65 años. Se estima que, al año, una de cada 50 personas mayores de 65 años y una de cada 20 mayores de 85 desarrollan neumonía. La neumonía se presenta con más frecuencia durante los meses de invierno. Causas

CONSIDERACIONES GENERALES EN LA NEUMONÍA AGUDA Prevalencia Al año, se reportan de dos a tres millones de casos de neumonía en Estados Unidos. Los estimados sugieren que la neumonía es responsable de más de 10 millones de visitas médicas, 500 000 hospitalizaciones y 45 000 muertes

La mejora en las técnicas de diagnóstico ha demostrado que el número de patógenos que produce neumonía aguda está en constante expansión (cuadro 4.1). La principal causa de neumonía aguda adquirida en la comunidad sigue siendo Streptococcus pneumoniae, seguido por Haemophilus influenzae. Mycoplasma y Chlamydia pneumoniae también son responsables de un porcentaje importante de neumonías agudas. Staphylococcus aureus es un patógeno inusual adquirido en la comunidad, pero 79


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

Cuadro 4.1. Causas comunes de la neumonía aguda Microorganismo

Casos (%)a

Streptococcus pneumoniae

16 a 60

Haemophilus influenzae

3 a 38

Otros bacilos gramnegativos

7 a 18

Legionella spp.

2 a 30

Chlamydia pneumoniae

6 a 12

Mycoplasma

1 a 20

Staphylococcus aureus

2a5

Gripe A y B

a

Paragripe

Virus sincitial respiratorio

Anaerobios (por lo general, combinados)

De las series publicadas de neumonía bacteriana.

puede producir neumonía relacionada con ventilador. Las bacterias gramnegativas que no sean H. influenzae también son una causa poco común de neumonía adquirida en la comunidad, excepto en pacientes con enfermedad pulmonar o alcoholismo. La neumonía gramnegativa se desarrolla con más frecuencia en hospitales y asilos. Las especies de Legionella tienen importancia diversa, dependiendo de la temporada y el área geográfica. Los anaerobios, como los estreptococos y los bacteroides anaeróbicos, pueden causar neumonía aguda tras la aspiración de contenidos orales. Entre algunos patógenos virales comunes se incluyen la influenza, la parainfluenza y el virus sincitial respiratorio. Patogénesis y patología Bajo condiciones normales, el árbol traqueobronquial es estéril. El tracto respiratorio tiene una serie de meca-

Mucina Cornetes nasales

nodo linfático

Cilio epitelial bronquial

URI viral Clima frío

Gripe

nodo linfático

Deglución del anciano

Fumar

Tos Alvéolo

Macrófagos alveolares

Alvéolo

Cilio Macrófagos alveolares

Deficiencias inmunitarias y otras enfermedades crónicas

los neutrófilos emigran a los alvéolos

A

Sedantes Etoh

Epiglotis Bronquio

Bacterias

nismos protectores que evitan que entren los patógenos (figura 4.1 A): 1. Los pasajes nasales contienen turbinatos y vellosidades que atrapan las partículas extrañas. 2. La epiglotis cubre la tráquea y evita que las secreciones o la comida entren en ésta. 3. El árbol traqueobronquial contiene células que secretan mucina. Ésta contiene un número de compuestos antibacterianos, incluidos los anticuerpos de inmunoglobulina A, defensinas, lisozimas y lactoferrina. La mucina también es pegajosa y atrapa las bacterias y otras partículas extrañas que logran pasar a la epiglotis. 4. Los cilios que recubren las paredes internas de la tráquea y los bronquios se mueven rápidamente, actuando como un cinturón transportador que desplaza la mucina hacia afuera del árbol traqueobronquial hacia la laringe. 5. Cuando volúmenes significativos de líquido o partículas grandes ganan acceso a la tráquea, el reflejo de tos se activa y los contenidos no deseados se expulsan rápidamente del árbol traqueobronquial. 6. Si los patógenos logran traspasar todos los mecanismos protectores anteriores y entran en los alvéolos, se encuentran con un espacio que, en circunstancias normales, está seco y es relativamente poco hospitalario. La presencia de un patógeno invasor induce la entrada de neutrófilos y macrófagos alveolares que ingieren y matan los organismos infecciosos. Se encuentran inmunoglobulinas y complementos en este espacio. Los surfactantes también tienen una función protectora. 7. Los canales linfáticos adyacentes a los alvéolos sirven para drenar este espacio y para transportar líquido, macrófagos y linfocitos hacia los quistes linfáticos mediastinales. Los patógenos bacterianos suelen entrar en los pulmones por medio de la aspiración de la flora oral o por la inhalación de pequeñas gotas aerosolizadas (<3 μm de diámetro) que pueden transportarse en el flujo de aire hacia los alvéolos. Una vez que el patógeno toma el control, se activa una serie de respuestas inflamatorias. Estas respuestas se

mucosidad

B

Figura 4.1. A. Defensa del huésped en el tracto respiratorio. B. Factores que interfieren con las defensas del huésped en el tracto respiratorio.


NEUMONÍAS AGUDAS

PUNTOS CLAVE Sobre los mecanismos protectores de los pulmones 1. Por lo general, el árbol traqueobronquial es estéril. 2. Los turbinatos nasales atrapan las partículas extrañas y la epiglotis cubre la tráquea. 3. La mucina tiene una actividad antibacteriana y los cilios transportan la mucina fuera de los pulmones. 4. La tos expulsa el material extraño que entra en el árbol traqueobronquial. 5. Los alvéolos pueden transportar leucocitos polimorfonucleares (PMN), macrófagos, inmunoglobulinas y complementos que destruyen los patógenos invasores. 6. El sistema linfático drena los macrófagos y los PMN hacia los quistes linfáticos mediastinales.

han estudiado más cuidadosamente en la neumonía que se atribuye a S. pneumoniae. Primero, se presenta un derrame de líquido de edema hacia los alvéolos, lo que sirve como medio de cultivo excelente para el crecimiento bacteriano posterior. El líquido se acumula y se derrama hacia los alvéolos adyacentes por medio de los poros de Kohn y los bronquíolos terminales, lo que tiene como resultado una expansión centrífuga de la infección. La tos y el movimiento físico de la respiración facilitan la propagación.

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis de la neumonía 1. Los patógenos se aspiran o inhalan como pequeñas gotas aerosolizadas. 2. La invasión bacteriana de los alvéolos induce a) líquido de edema que se extiende hacia otros alvéolos por medio de los poros de Kohn b) infiltración por parte de los leucocitos y los glóbulos rojos seguidos por los macrófagos. 3. La infección se extiende centrífugamente: a) Nuevas regiones en la periferia se muestran rojas (“hepatización roja”). b) Las regiones más viejas son centrales y se muestran grises (“hepatización gris”). 4. La neumonía estreptocócica no produce destrucción permanente de tejido. 5. Staphylococcus aureus, los bastoncillos gramnegativos y los anaerobios provocan daño permanente.

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Después, los leucocitos polimorfonucleares (PMN) y algunos glóbulos rojos empiezan a acumularse en el espacio alveolar. Con el tiempo, llenan esta región y forman una zona de consolidación. Los macrófagos entran en las lesiones y apoyan a los PMN en la limpieza de la infección. La histopatología revela zonas de edad variable. Las regiones más distales representan las áreas más recientes de infección. Ahí predomina el líquido del edema, los PMN y los glóbulos rojos. En el microscopio de menor potencia, esta región tiene una apariencia similar a la arquitectura del hígado (un efecto denominado “hepatización roja”). Las regiones centrales más viejas tienen PMN y macrófagos empacados más densamente. Esta región tiene un color más gris y forma la zona de “hepatización gris”. Los patógenos pulmonares muestran diferencias notables en su capacidad para invadir y destruir el parénquima pulmonar. S. pneumoniae provoca necrosis tisular mínima y se relaciona con poca o nula formación de cicatrices. La recuperación absoluta de la función pulmonar es la regla. S. aureus libera proteasas que destruyen permanentemente el tejido. Los bastoncillos gramnegativos y las bacterias anaeróbicas también pueden provocar la destrucción permanente del tejido. Factores que predisponen A la mayor parte de las neumonías bacterianas les precede una infección respiratoria viral superior (figura 4.1 B). Es bien sabido que el virus de la influenza predispone a la neumonía por S. pneumoniae y S. aureus. Las infecciones virales del tracto respiratorio superior pueden dañar el epitelio bronquial y los cilios. El daño celular mediado por virus también tiene como resultado la producción de líquido seroso que puede acumularse en los alvéolos pulmonares, sirviendo como excelente medio de cultivo para las bacterias. La baja viscosidad de este líquido, combinada con la motilidad deprimida de los cilios, permite que el exudado viral transporte bacterias nasofaríngeas pasando de la epiglotis hacia los pulmones. El tabaquismo también daña las células epiteliales bronquiales y altera la función mucociliar. Como consecuencia, los fumadores tienen un mayor riesgo de desarrollar neumonía. Los defectos congénitos en la función ciliar (como el síndrome de Kartagener) y las enfermedades que tienen como resultado mucosidad muy viscosa (como la fibrosis quística) predisponen a los pacientes a la neumonía recurrente. Una tos activa y una función epiglótica normal suelen evitar que los contenidos nasofaríngeos accedan al árbol traqueobronquial. Sin embargo, drogas como el alcohol, los sedantes y los anestésicos pueden deprimir el nivel de conciencia y alterar estas funciones, lo que predispone al paciente a la neumonía. Los individuos mayores, sobre todo después de un accidente cerebrovascular, con frecuencia desarrollan discapacidades para deglutir que los predisponen a la aspiración. Además, las personas mayores muestran una reducida inmunidad humoral y mediada por células, lo que los hace más susceptibles a la neumonía viral y bacteriana.


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

PUNTOS CLAVE Sobre los factores que predisponen a la neumonía 1. Las infecciones virales dañan los cilios y producen un exudado seroso que puede transportar bacterias nasofaríngeas hacia los alvéolos. 2. El tabaquismo daña las células epiteliales bronquiales y altera la función ciliar. 3. El alcohol y otras drogas deprimen la tos y la función epiglótica. 4. Los pacientes de edad avanzada tienen una inmunidad humoral y mediada por células deprimida y tal vez tengan dificultades para deglutir debido a un accidente vascular. 5. Los pacientes bajo agentes inmunosupresores y los pacientes con SIDA tienen una inmunidad humoral y mediada por células deprimida. 6. Los pacientes con enfermedades crónicas están en un mayor riesgo de neumonía. 7. El clima frío seca las membranas mucosas y aumenta la propagación de persona a persona de la infección.

Los pacientes con alteraciones en la producción de inmunoglobulina, en la función de las células T y B, y en la función de los neutrófilos y los macrófagos, también tienen mayor riesgo de desarrollar neumonía. Los pacientes de trasplante de órganos bajo agentes inmunosupresores y los pacientes con SIDA tienen una mayor probabilidad de desarrollar neumonía. Las enfermedades crónicas como el mieloma múltiple, la diabetes, la falla renal crónica y la enfermedad de células falciformes se han relacionado con un aumento de la neumonía. Se piensa que el clima frío contribuye al desarrollo de neumonía. Y cuando también es seco puede modificar la viscosidad de la mucosa y la eliminación de bacterias. El clima frío también hace que las personas permanezcan bajo techo, situación que facilita la propagación persona a persona de las infecciones respiratorias.

El examen físico mostró los siguientes hallazgos positivos: temperatura de 39°C; garganta eritematosa, secreciones nasales transparentes; músculos difusamente sensibles. La radiografía torácica (CXR) estaba dentro de los límites normales. Tres días después de iniciado el tratamiento clínico de su enfermedad, se observó una mejora en la tos, en los dolores musculares y en las articulaciones; sin embargo, en el cuarto día, desarrolló fiebre alta (40°C) precedida por escalofríos y temblor de dientes. Ese día, su tos se volvió productiva con esputo opaco de color de óxido y empezó a sentir insuficiencia respiratoria. Al repetir el examen físico tenía una temperatura de 40.6°C y frecuencia respiratoria de 36 respiraciones por minuto. En general, la mujer se observaba muy enferma y ansiosa, tratando de tomar aire. Sus pulmones estaban ligeramente sordos a la percusión, con cambios de E a A y estertores y roncus localizados en el lóbulo inferior izquierdo. Un conteo de glóbulos blancos (WBC) periféricos midió 16 000/mm3, con 68% de PMN, 20% de formas inmaduras

A

Signos y síntomas

CASO 4.1 Una mujer de 55 años de edad fue vista por primera vez en una sala de urgencias en diciembre con quejas de tos seca, falta de ventilación nasal y fiebre. También había hecho referencia a dolores musculares graves y dolores en las articulaciones y una cefalea generalizada. En sus antecedentes epidemiológicos, mencionó que recientemente había visto a sus nietos, quienes tenían fiebres altas y se quejaban de dolores musculares.

B Figura 4.2. Neumonía neumocócica: A. La radiografía torácica muestra un infiltrado lobular clásico (cortesía del Dr. Pat Abbitt, University of Florida); y B. La tinción de Gram de esputo muestra Streptococcus pneumoniae. Obsérvese que los cocos van hacia un solo punto, explicando el término “forma de lanceta”. Véase la imagen a color en la lámina 1.


NEUMONÍAS AGUDAS (bandas y metamielocitos), 8% de linfocitos y 4% de monocitos. La tinción de Gram de esputo mostró muchos diplococos grampositivos con forma de lanceta, muchos PMN (>10/campo de gran aumento) y no mostró células escamosas epiteliales. Una CXR reveló infiltrado lobular denso en el lóbulo inferior izquierdo (figura 4.2).

En el caso 4.1, los síntomas iniciales de la paciente sugieren una enfermedad viral que implica el tracto respiratorio superior (rinitis y tos seca); el sistema nervioso central (SNC) o los senos nasales, o ambos (cefalea); y el sistema musculoesquelético (mialgias y artralgias). Estos síntomas suelen atribuirse a una enfermedad parecida a la influenza. Cierto número de virus puede explicar estos síntomas, incluidos los de influenza, parainfluenza, adenovirus, virus sincitial respiratorio (más común en niños, pero también se observa en individuos mayores y en pacientes de trasplante), rinovirus (por lo general menos grave) y enterovirus. Posteriormente, en un período de 24 horas, esta paciente experimentó el surgimiento abrupto de una nueva constelación de síntomas. El surgimiento de la nueva enfermedad puede clasificarse como aguda. Una enfermedad con el término “aguda” indica que se desarrollan signos y síntomas en 24 a 48 horas. Los síntomas que se desarrollan en 3 días a una semana suelen clasificarse como subagudos y los que progresan más lentamente (de 3 semanas a muchos meses) se clasifican como crónicos. Al generar una lista de posibles agentes causantes, el especialista en enfermedades infecciosas con frecuencia usa el ritmo de la enfermedad para limitar las posibilidades. Las neumonías suelen clasificarse en dos grupos: agudas y crónicas. Casi todas las neumonías bacterianas y virales se desarrollan rápidamente; las infecciones micóticas y micobacterianas tienden a desarrollarse a un ritmo más lento. La neumonía aguda puede clasificarse como “típica” o “atípica”. La neumonía típica se caracteriza por un surgimiento más rápido de síntomas, por una sintomatología más grave, una tos productiva y una consolidación densa en la CXR, como se observa en el caso 4.1. La neumonía atípica tiende a tener un surgimiento más lento (con frecuencia subagudo), los síntomas tienden a ser menos graves, la tos produce poco esputo y la CXR suele revelar un patrón intersticial. Por último, las infecciones pulmonares se dividen entre adquiridas en la comunidad o nosocomiales. La “adquirida en la comunidad” se define como una infección que se desarrolla en un paciente que no ha sido hospitalizado recientemente (>14 días) o que reside en una unidad de cuidado crónico. Aunque se observa que los síntomas, signos y hallazgos en la CXR se superponen en casos de neumonía aguda adquirida en la comunidad, ciertas características clínicas clave son útiles para guiar la determinación de las causas más probables (cuadro 4.2). La generación de una lista diferencial lógica de posibles patógenos guía la elección de pruebas diagnósticas y reduce los regímenes de tratamiento posibles.

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PUNTOS CLAVE Sobre la clasificación de la neumonía Las neumonías se clasifican por 1. Ritmo de la enfermedad: a) Aguda: los síntomas se desarrollan en 24 a 48 horas. b) Crónica: los síntomas progresan durante 3 semanas o más. 2. Constelaciones específicas de síntomas: a) Típicos: aparición rápida, síntomas más graves, tos productiva, consolidación densa en la radiografía torácica (CXR). b) Atípica: de surgimiento un poco más lento, síntomas menos graves, tos sin producción, patrón intersticial en la CXR. 3. Ambiente en que se adquirió la neumonía: a) Adquirida en la comunidad: el paciente no ha estado recientemente (>14 días) en un hospital o en una unidad de cuidado crónico. b) Nosocomial: el paciente está en un hospital en el momento de que se desarrolla la infección.

Los siguientes son algunos de los síntomas que deben revisarse: 1. Tos. Se debe documentar la frecuencia de la tos, la producción y el color del esputo. Una tos seca o que produce escaso esputo sugiere una neumonía atípica; una tos que produce esputo del color del óxido hace pensar que posiblemente se trate de S. pneumoniae. Se ha informado de esputo espeso, “gelatina roja” en casos de Klebsiella pneumoniae; el esputo color verde se encuentra con más frecuencia en pacientes con neumonía por H. influenzae y Pseudomonas aeruginosa (por lo general, un patógeno nosocómico o que se encuentra en los pacientes con fibrosis quística). La hemoptisis franca se observa en la tuberculosis en cavidades, en los abscesos pulmonares y el carcinoma pulmonar. Se debe destacar que se presenta una superposición notable en el esputo característico de varias formas de neumonía, y estas observaciones no pueden considerarse específicas. 2. Malestares torácicos. El dolor pleurítico en pecho (dolor relacionado con la inspiración profunda) se describe de forma clásica en los pacientes con S. pneumoniae. El dolor suele ser agudo y punzante. Debido a que el parénquima pulmonar no tiene nervios sensibles al dolor, la presencia de dolor en el pecho indica la inflamación de la pleura parietal. Cuando se inflama el diafragma, el dolor puede imitar la colecistitis o apendicitis y en ocasiones este tipo de dolor precipita la laparotomía exploratoria. Los anaerobios, S. pyogenes y


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

Cuadro 4.2. Características clínicas de la neumonía aguda adquirida en la comunidad clasificadas por causa Agente causante

Síntomas clásicos

Hallazgos radiográficos típicos

Streptococcus pneumoniae

Esputo color óxido, escalofríos, dolor pleurítico en pecho

Infiltrado lobular, broncogramas de aire

Haemophilus influenzae

Surgimiento más gradual, se observa en fumadores con COPD

Infiltrados lobulares o en forma de parche

Staphylococcus aureus

Después de la neumonía por gripe, enfermedad aguda que progresa rápidamente

Bronconeumonía, absceso pulmonar, neumotórax y empiema

Neumonía por aspiración

Después de la pérdida de conciencia, reflejo faríngeo deficiente, deglución anormal; esputo con mal olor

Consolidación densa (mayor en el lóbulo inferior derecho que en el izquierdo o en el segmento posterior de los lóbulos superiores); después, absceso pulmonar y empiema

Legionella pneumophila

Tos seca, síntomas gastrointestinales, confusión

Neumonía lobular, caries en pacientes con deficiencias inmunitarias

Neumonía atípica

Síntomas de leves a moderados, tos seca, el examen pulmonar suele ser normal

Bronconeumonía en forma de parche en el lóbulo inferior

COPD = enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

S. aureus son otros patógenos que también se pueden propagar hacia la pleura y producir dolor en pecho. El dolor pleurítico también es característico de la pleurodinia, un síndrome de dolor producido por los enterovirus coxsackievirus y ecovirus. 3. Escalofríos. Se presentan escalofríos leves en las enfermedades más febriles. Sin embargo, los que producen temblor de dientes y en cama son indicativos de escalofríos verdaderos y, por lo general, se relacionan con bacteremia. Este síntoma es muy importante y, a menudo, los pacientes pueden informar la hora exacta de su primer escalofrío. Un solo escalofrío es la regla en la infección neumocócica; varios escalofríos son más típicos de S. aureus, los anaerobios, las especies de Klebsiella y S. pyogenes. H. influenzae rara vez provoca escalofríos. 4. Dificultades respiratorias. Si se informa una dificultad cada vez mayor para respirar, se sugiere un deficiente intercambio alveolar de oxígeno, indicativo de infección grave. Algunos pacientes experimentan falta de aliento como resultado de dolor pleurítico en pecho, que limita la capacidad para respirar profundamente. Para evitar el dolor, los pacientes pueden respirar rápida y superficialmente y es posible que este patrón respiratorio se interprete como disnea. 5. Epidemiología. La obtención cuidadosa de los antecedentes epidemiológicos suele ser útil. Cierto número de factores ambientales predisponen a la neumonía. Debe revisarse con cuidado la exposición a animales, incluido el contacto con animales de caza, pájaros, murciélagos y roedores (consúltese el capítulo 13). Debe identificarse la exposición a unidades de aire acondicionado externas o a sitios en construcción (neumonía legionelosa). Los ante-

cedentes de viajes pueden ser útiles. Por ejemplo, viajar al sureste de Estados Unidos puede provocar coccidioidomicosis y el viaje al valle del río Ohio puede hacer surgir la posibilidad de histoplasmosis. Debido a que muchas enfermedades respiratorias se propagan de persona a persona, se deben verificar los antecedentes de exposición a familiares o amigos con enfermedades. También se deben pedir los antecedentes ocupacionales y sexuales.

PUNTOS CLAVE Sobre los antecedentes en la neumonía 1. Tos. Frecuencia, producción de esputo, color y espesor del esputo. 2. Dolor en pecho. El dolor agudo cuando se inspira profundamente, suele sugerir afectación pleural. Se observa en Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, anaerobios y coxsackievirus y ecovirus. 3. Escalofríos. Escalofríos con temblores en cama, un ataque de escalofríos en S. pneumoniae, más de uno en S. aureus, Klebsiella spp., S. pyogenes y anaerobios. 4. Dificultades respiratorias. Pueden representar un síntoma preocupante, y ser resultado de dolor pleurítico en pecho más que un intercambio deficiente de gas. 5. Epidemiología. Antecedentes de viajes, exposición a animales, exposición a personas con enfermedades respiratorias, antecedentes ocupacionales y sexuales.


NEUMONÍAS AGUDAS

PUNTOS CLAVE Sobre el examen físico en la neumonía 1. Frecuencia respiratoria >30/min, presión sanguínea <90 mmHg, pulso >125/min y temperatura <35°C o >40°C son hallazgos pronósticos malos. 2. Estado mental deprimido y rigidez en el cuello sugieren meningitis bacteriana. 3. La auscultación pulmonar con frecuencia subestima la extensión de la neumonía: a) Los sonidos respiratorios bronquiales y la egofonía sugieren consolidación. b) La matidez a la percusión indica consolidación o efusión pleural. c) La efusión pleural se ve acompañada por una disminución de los sonidos respiratorios y, en algunos casos, roce pleural.

Se debe realizar un examen físico minucioso durante la evaluación inicial por posible neumonía. Los signos vitales son útiles para determinar la gravedad de la enfermedad. Una frecuencia respiratoria mayor de 30 respiraciones por minuto, una presión sanguínea sistólica menor de 90 mmHg, un pulso mayor a 125 latidos por minuto y una temperatura menor de 35°C o mayor a 40°C son malos signos pronósticos. El estado mental deprimido se relaciona con un mal pronóstico. El examen de oído, nariz y garganta puede revelar lesiones vesiculares o con costra consistentes con herpes labial, una infección que puede reactivarse como consecuencia del estrés de la enfermedad primaria. La rigidez en cuello relacionada con un estado mental deprimido puede indicar el desarrollo de meningitis bacteriana, una posible complicación de la neumonía neumocócica. A menudo, la auscultación pulmonar no detecta la extensión de la infección y cuando se está considerando la pulmonía, el examen físico debe ser seguido por una CXR. Se puede observar asimetría de los movimientos torácicos, con disminución en el movimiento del lado derecho en la neumonía. Cuando la infección ha progresado hasta la consolidación, como en el caso 4.1, el llenado del parénquima pulmonar con exudado, se altera la conducción de sonido. El flujo de aire de los bronquios se conduce a través de este líquido hacia la pared torácica, lo que produce sonidos respiratorios bronquiales y tubulares. Cuando se le pide al paciente que pronuncie la “E”, se escucha una “A” en la auscultación (egofonía). La percusión de la pared torácica también muestra matidez en las áreas de consolidación. La matidez a la percusión relacionada con un aumento de los sonidos respiratorios sugiere la presencia

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de efusión pleural. Tal vez se escuche roce “de piel” sobre el sitio de consolidación, lo que indica inflamación pleural. Hallazgos de laboratorio El examen físico no es confiable para realizar el diagnóstico de neumonía. Si ésta es un diagnóstico posible, se debe llevar a cabo una CXR para confirmar o excluir la enfermedad. El patrón radiológico puede servir como una guía aproximada de los posibles agentes causantes; sin embargo, el uso de agentes inmunosupresores (lo que tiene como resultado neutropenia, disminución en la inmunidad mediada por células y depresión en la función de macrófagos) puede modificar en gran medida la apariencia radiológica típica de patógenos específicos. Los pacientes con SIDA también presentan CXR atípicas. Se han descrito cinco patrones clásicos: 1. Neumonía lobular. Se refiere a la densidad radiológica homogénica que afecta un segmento anatómico distinto del pulmón (figura 4.2). La infección se origina en los alvéolos. A medida que se propaga, esta forma de infección respeta los límites anatómicos del pulmón y no cruza las fisuras. La neumonía lobular se observa con más frecuencia con S. pneumoniae, H. influenzae y Legionella. 2. Bronconeumonía. La forma de bronconeumonía de la infección pulmonar se origina en las vías aéreas pequeñas y se propaga hacia áreas adyacentes (figura 4.3). Los infiltrados tienden a ser en forma de parche, para abarcar varias áreas del pulmón y para extenderse hacia los bronquios. Los infiltrados no se confinan debido a las fisuras pulmonares. Suele observarse bronconeumonía con S. aureus, bacilos gramnegativos, Mycoplasma, Chlamydia y virus respiratorios. 3. Neumonía intersticial. Las infecciones que producen inflamación del intersticio pulmonar tienen como resultado un infiltrado granular difuso fino (figura 17.2). La gripe y el citomegalovirus suelen presentarse con este patrón en la CXR. En pacientes con SIDA, la infección por Pneumocystis jirovecii tiene como resultado una inflamación intersticial combinada con aumento en el líquido alveolar que puede parecerse al edema pulmonar cardiogénico. La tuberculosis diseminada suele presentarse con infiltrados intersticiales micronodulares. 4. Absceso pulmonar. Las infecciones pulmonares anaeróbicas con frecuencia provocan necrosis tisular extensa, lo que tiene como resultado pérdida del tejido pulmonar y formación de cavidades llenas con exudado inflamatorio (figura 4.4). S. aureus también provoca necrosis tisular y puede formar lesiones en las cavidades. 5. Lesiones nodulares. La histoplasmosis, coccidioidomicosis y criptococosis pueden presentarse como lesiones nodulares en el pulmón (múltiples o simples) en la CXR. La neumonía hematogenosa que es el resultado de una endocarditis en el lado derecho comúnmente se presenta con lesiones de “bola de cañón” que pueden parecerse al carcinoma metastásico.


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

PUNTOS CLAVE Sobre las radiografías torácicas en la neumonía 1. Si se está considerando neumonía, siempre se debe realizar una radiografía torácica (CXR). 2. Los patrones radiográficos pueden ser atípicos en los pacientes que reciben inmunosupresores y en los que padecen SIDA. 3. Se han descrito cinco patrones de CXR: a) Patrón lobular. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Legionella. b) Patrón bronconeumonía. Staphylococcus aureus, microorganismos gramnegativos, Mycoplasma, Chlamydophila y viral. c) Patrón intersticial. Influenza y citomegalovirus, Pneumocystis, tuberculosis miliar. d) Absceso pulmonar. Anaerobios, S. aureus. e) Lesiones nodulares. Micóticas (histoplasmosis, coccidioidomicosis, criptococosis). 4. Los patrones en las radiografías torácicas son sólo guías aproximadas. Se ha observado que se superponen de manera considerable varios patógenos.

El papel de la CT torácica está evolucionando y esta prueba ha resultado útil para mostrar con mayor claridad infiltración intersticial, cavidades pulmonares, nódulos y acumulaciones de líquido pleural. Los pacientes con infiltrado, que son menores de 65 años, tienen estado mental y signos vitales normales o ligeramente alterados, pueden ser tratados como pacientes externos (figura 4.5). La tinción de Gram y el cultivo son opcionales en estos pacientes, además de cualquier prueba adicional. En los pacientes más gravemente enfermos que están siendo considerados para la hospitalización, se deben ordenar pruebas adicionales para valorar la gravedad de la enfermedad. Se debe obtener un conteo de células sanguíneas completo y diferencial. Los pacientes con neumonía bacteriana suelen tener un conteo periférico elevado de WBC y un cambio izquierdo. Cuando la neumonía neumocócica se acompaña de un conteo periférico de WBC bajo (<6 000), es más probable que haya un resultado fatal. El hallazgo de anemia (hematócrito <30%) suele ser indicativo de enfermedad crónica, y también se relaciona con un peor pronóstico. También se debe valorar la oxigenación en sangre. Se debe determinar la saturación de O2 y, si hay depresión, se debe obtener una prueba de gas en sangre arterial. La acidosis sistémica (pH <7.35) y presión arterial parcial por debajo de 60 mmHg son malos signos pronósticos. Una depresión importante en la oxigenación refleja la pérdida de la función alveolar y la falta de oxígeno transferido a los

capilares alveolares. La sangre desoxigenada pasa del lado derecho del corazón al izquierdo, creando una desviación fisiológica de derecha a izquierda. También deben valorarse otros parámetros metabólicos. Un nivel de nitrógeno ureico en sangre por arriba de 30 mg/dl refleja hipoperfusión de los riñones o deshidratación (o ambas) y es un hallazgo pronóstico negativo. Sodio en sangre menor a 130 meq/L refleja un aumento en la secreción de hormona antidiurética, como respuesta a una disminución en el volumen intravascular, además de una enfermedad pulmonar grave. Esta lectura es otro hallazgo pronóstico negativo, además de que también lo es un nivel de glucosa en sangre que excede los 250 mg/dl. Se deben extraer dos cultivos de sangre antes de que se inicien los antibióticos. Los cultivos positivos de sangre definitivamente identifican la causa de la enfermedad. Los cultivos de sangre son positivos en 1 a 16% de los casos de neumonía adquirida en la comunidad. El esputo requiere un análisis cuidadoso y suele proporcionar claves útiles para un posible diagnostico. Con frecuencia se contaminan las muestras de esputo con bacterias y células de la nasofaringe, haciendo que las interpretaciones de los cultivos sean difíciles. Idealmente, la adquisición de esputo debe ser supervisada por un médico para asegurarse de que el paciente tosa de manera profunda y expulse la muestra del árbol traqueobronquial y no sólo saliva expectorante de la boca. Lo adecuado de la muestra debe determinarse por medio de un análisis con microscopio de bajo poder de la tinción de Gram de esputo. La presencia de más de 10 células epiteliales escamosas por campo de bajo poder indica una contaminación importante desde la nasofaringe y se debe descartar la muestra. La presencia de más de 25

PUNTOS CLAVE Sobre las pruebas sanguíneas en la neumonía 1. Excepto por los pacientes menores de 50 años, sin enfermedades y con signos vitales normales, se usan varias pruebas sanguíneas para valorar la gravedad de la enfermedad. 2. Un conteo de glóbulos blancos periféricos menor de 6 000/mm3 en Streptococcus pneumoniae es un mal hallazgo pronóstico. 3. Anemia (hematócrito <30%), nitrógeno ureico en sangre por arriba de 30 mg/dl, sodio en sangre menor a 130 meq/L y glucosa por arriba de 250 mg/dl se relacionan con un peor pronóstico. 4. Oxígeno en sangre arterial por debajo de 60 mmHg y pH por debajo de 7.35 empeoran el pronóstico. 5. Se deben extraer dos muestras antes de que se inicien los antibióticos; los cultivos de sangre son positivos en hasta 16% de los pacientes.


NEUMONÍAS AGUDAS

PMN por campo de bajo poder y la de células epiteliales bronquiales proporcionan fuerte evidencia de que la muestra se originó del árbol traqueobronquial. A pesar de que se originan profundamente dentro de los pulmones, las muestras de esputo suelen contaminarse con flora normal de la garganta cuando pasan por la nasofaringe. La tinción de Gram puede ser útil para diferenciar la flora normal (combinación de bastoncillos grampositivos y gramnegativos y cocos) del patógeno agresor. Cuando predomina un solo tipo bacteriano, es probable que la bacteria sea el patógeno primario. Por ejemplo, la presencia de más de 10 diplococos grampositivos con forma de lanceta por campo de gran aumento proporciona una fuerte evidencia de que S. pneumoniae es la causa de la neumonía (casi 85% de especificidad y 65% de sensibilidad [figura 4.2]). Al revisar la morfología bacteriana, el observador debe valorar lo adecuado de la decoloración. En las regiones ideales estudiadas por medio de tinción, el núcleo y el citoplasma deben ser gramnegativos y se debe observar una combinación de microorganismos grampositivos y gramnegativos. Un núcleo grampositivo indica decoloración baja, y la presencia de bacterias gramnegativas (incluidos los cocos) sugiere una decoloración excesiva. La tinción de Gram de esputo también es útil para valorar la respuesta inflamatoria. La presencia de muchos PMN sugiere una causa bacteriana de la enfermedad; un predominio de células mononucleares es más consistente con Mycoplasma, Chlamydia o infección viral. El cultivo de esputo es menos útil que la tinción de Gram, porque la flora normal que contamina la muestra con frecuencia presenta crecimiento excesivo, lo que evita la identificación del patógeno real. Para reducir este crecimiento excesivo, se deben inocular rápidamente las muestras hacia el medio de cultivo. Se ha demostrado que el procesamiento rápido aumenta el alcance para S. pneumoniae. Los cultivos de esputo son falsamente negativos en casi la mitad de las ocasiones. Debido a los posibles problemas con los errores de muestreo y la incapacidad para cuantificar las bacterias con exactitud por medio del cultivo estándar, nunca se debe hacer un cultivo de esputo en ausencia de una tinción de Gram que le acompañe. El cultivo es más útil para determinar las sensibilidades a los antibióticos de los posibles patógenos. La combinación de una tinción de Gram y una prueba de sensibilidad a antibiótico puede permitirle al clínico hacer más estrecho el espectro de la cobertura antibiótica, reduciendo la posibilidad de seleccionar patógenos muy resistentes. En el paciente entubado, el cultivo de esputo por sí solo nunca debe ser la base para iniciar la terapia antibiótica. El cultivo de esputo casi siempre es positivo, resultado que con frecuencia sólo representa colonización y no una infección real (consúltese el capítulo 1). Se están desarrollando métodos adicionales para el análisis de esputo. Se está usando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar hebras específicas de DNA

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PUNTOS CLAVE Sobre la tinción de Gram y el cultivo de esputo 1. Lo ideal es que la recolección de esputo sea supervisada por un médico. 2. Lo adecuado de la prueba se valora por medio de un análisis con un microscopio de bajo poder: a) Más de 10 células escamosas indican una contaminación extensa con la flora oral. b) Más de 25 leucocitos polimorfonucleares (PMN) o células epiteliales bronquiales (o ambos) por campo de baja magnitud indican una muestra adecuada. 3. La tinción de Gram de esputo debe realizarse en todos los pacientes gravemente enfermos con neumonía. a) Se debe valorar la decoloración para ver lo adecuado de ésta. b) El predominio de un solo microorganismo sugiere que se ha encontrado el probable patógeno. c) El predominio de PMN sugiere neumonía bacteriana. d) El predominio de células mononucleares sugiere Mycoplasma, Chlamydophila o un virus. 4. El cultivo de esputo a) Nunca debe ordenarse sin acompañarlo de una tinción de Gram. b) No debe ser la única base del tratamiento antibiótico. c) Con frecuencia representa colonización más que infección cuando es positivo en el paciente entubado. d) Es sensible, porque puede haber crecimiento excesivo del patógeno en la flora oral. e) Es útil para determinar la sensibilidad al antibiótico de los patógenos identificados en la tinción de Gram.

de los patógenos. Este método es muy útil para identificar microorganismos que no suelen ser parte de la flora oral y que resulta difícil cultivar: L. pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y P. jirovecii. Cuando se está considerando la neumonía por Legionella (consúltese el análisis específico más adelante en este capítulo), se debe llevar a cabo un antígeno urinario para el serogrupo 1 de L. pneumophila (el serogrupo patogénico más común). Esta prueba es moderadamente sensible y muy específica. Por tanto, una prueba positiva es diagnóstica; sin embargo, una prueba negativa no excluye el diagnóstico. También hay una prueba de antígeno urinario para S. pneu-


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

moniae y se recomienda como posiblemente útil en adultos (80% de sensibilidad para los pacientes bacterémicos, 97% de especificidad). Esta prueba con frecuencia es positiva en niños colonizados con S. pneumoniae y, por tanto, no se recomienda para esa población de pacientes. Por lo general, no se requieren procedimientos más invasivos en la neumonía adquirida en la comunidad, pero se pueden considerar en pacientes gravemente enfermos, cuando no se puede obtener una muestra adecuada de esputo. Los procedimientos invasivos, como la broncoscopia de fibra óptica con cepillado o lavado protegido, se requieren con más frecuencia en el paciente con deficiencias inmunitarias (consúltese el capítulo 16). La vaina que rodea el cepillo reduce, pero no elimina la contaminación por parte de la flora oral. Se requieren cultivos cuantitativos para diferenciar una infección de una contaminación, el crecimiento de más de 103 a 104 microorganismos por milímetro indica infección. El lavado de un segmento de pulmón con líquido estéril toma una muestra de un volumen mayor de pulmón y es muy útil para diagnosticar la neumonía por P. jiroveccii en los pacientes con SIDA (consúltese el capítulo 17). Se ha demostrado que la broncoscopia es útil para diagnosticar no sólo P. jiroveccii, sino también infecciones micobacterianas y por citomegalovirus. El uso del lavado bronquial para ayudar en el diagnóstico de la neumonía relacionada con el ventilador (VAP) es controversial. La contaminación de las muestras por parte de microorganismos que colonizan el tubo endotraqueal puede llevar a una mala interpretación de los cultivos cuantitativos. Comparadas con las muestras derivadas de la succión endotraqueal, las muestras obtenidas por broncoscopia no parecen benéficas en cuanto a la morbilidad, mortalidad o reducción en el uso de antibióticos en la VAP. DECISIÓN SOBRE LA ADMISIÓN AL HOSPITAL EN LA NEUMONÍA AGUDA El Pneumonia Patient Outcome Research Team desarrolló criterios útiles llamados índice de gravedad de neumonía (PSI) para valorar ésta; sin embargo, ese índice resultó complejo y difícil de usar. Se ha probado que un índice más simple llamado CURB-65 (por confusión, nitrógeno ureico, índice respiratorio, presión sanguínea, 65 años de edad o más) es casi igual de sensible y específico que el PSI. Ambos índices pueden usarse para guiar las decisiones en la admisión al pabellón del hospital o a la unidad de cuidados intensivos. Como se muestra en la figura 4.5, los pacientes con una puntuación de 0 o 1 pueden ser tratados como pacientes externos; los que tienen un puntaje de 2 o más requieren hospitalización. Por lo general, un paciente con una puntuación de 4 a 5 requiere ser ingresado en la unidad de cuidados intensivos. Tratamiento empírico Lo más importante del tratamiento es la administración de antibióticos (cuadro 4.3). No se debe retrasar el tratamiento

antibiótico debido a las dificultades que representa la recolección de esputo. La terapia debe iniciarse en un período de 4 horas después del diagnóstico. Los retrasos más allá de este período se han relacionado con una mayor mortalidad. En los pacientes que requieren hospitalización por neumonía aguda adquirida en la comunidad, se recomienda cefotaxima o ceftriaxona (cubre S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, Kebsiella spp., algunos microorganismos gramnegativos y la flora oral aeróbica), combinadas con un macrólido avanzado [azitromicina o claritromicina (cubre Legionella, Mycoplasma, Chlamydia)] para la terapia empírica. Si se sospecha neumonía por aspiración, se puede añadir metronidazol. En los pacientes ambulatorios, se considera eficaz un macrólido, en la forma de azitromicina o claritromicina, o una fluoroquinolona respiratoria (gatifloxacino, moxifloxacino o levofloxacino), que poseen una buena actividad grampositiva. Han surgido preocupaciones sobre el desarrollo de resistencia a las fluoroquinolonas y muchos expertos recomiendan reservar esta clase de antibióticos para los pacientes de edad avanzada con alguna enfermedad. Estos pacientes no sólo están expuestos a las causas estándar de la neumonía adquirida en la comunidad, sino también son sujetos a una mayor incidencia de bacilos gramnegativos que se cubren con estos agentes. No se ha estudiado de manera sistemática la duración apropiada del tratamiento. Para S. pneumoniae, suele tratarse a los pacientes por 72 horas después de que están afebriles. En el caso de las infecciones con bacterias que producen necrosis del pulmón (S. aureus, Klebsiella y anaerobios), es probable que la terapia deba continuarse por más de 2 semanas. En general, se recomienda un tratamiento de 2 semanas para Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y Legionella en el paciente con deficiencias inmunitarias. Los pacientes que están recibiendo antibióticos intravenosos suelen cambiarse a antibióticos orales cuando su condición clínica está mejorando, se encuentran hemodinámicamente estables, su tracto gastrointestinal está funcionando de manera normal y pueden tomar medicamentos orales. En muchos casos, estos criterios se cumplen en 3 días. Cuando sea posible, el antibiótico oral debe ser de la misma clase antibiótica que la preparación oral. Si no es posible mantenerse dentro de la misma clase, entonces el agente oral debe tener un espectro de actividad similar al del agente intravenoso. La respuesta al tratamiento debe valorarse mediante un monitoreo de la temperatura, la frecuencia respiratoria, la PaO2 y la saturación de oxígeno, el conteo de glóbulos blancos periféricos y la frecuencia de la tos. Los cambios observados en la CXR suelen persistir por varias semanas a pesar de la mejoría clínica. Aunque la CXR no es útil para valorar la mejoría, las placas convencionales pueden combinarse con la CT pulmonar para valorar el desarrollo de complicaciones como neumotórax, cavidades, empiema y síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), y para documentar el progreso continuo de los infiltrados sin tomar en cuenta la terapia.


NEUMONÍAS AGUDAS

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Cuadro 4.3. Tratamiento empírico de la neumonía, Infectious Diseases Society of America, 2003 Características de la enfermedad

Medicamento

Dosis

Comentarios

Neumonía adquirida en la comunidad No hay comorbilidad No hay antibióticos previos Paciente externo

No hay comorbilidad Antibióticos previos o residencia en un asilo

Comorbilidad (CHF, COPD, DM, cáncer, enfermedad renal) Paciente interno, pabellón médico No hay antibióticos recientes

Paciente interno, pabellón médico Antibióticos recientes

Paciente interno, ICU Pseudomonas no son problema

Claritromicinaa o azitromicinaa o eritromicina o doxiciclina

Fluoroquinolona respiratoria: gatifloxacino o levofloxacino o

500 mg PO c/12 h

Niveles bajos en sangre,

500 mg PO, seguidos de 250 mg PO c/24 h 500 mg c/6 h

niveles altos en macrófagos, preferibles para Haemophilus influenza

100 mg PO c/12 h

La toxicidad gastrointestinal es común Agente bacteriostático

400 mg PO c/24 h 500 mg PO c/24 h

moxifloxacino Macrólido avanzado, además de un antibiótico β-lactamasa: cefuroxima acetil o cefpodoxima o cefprozilo o amoxicilina-clavulanato

400 mg PO c/24 h

Macrólido avanzado Fluoroquinolona respiratoria Fluoroquinolona respiratoria Claritromicina o azitromicina o ceftriaxona o cefotaxima

Dosis como las anteriores Dosis como las anteriores Dosis como las anteriores Dosis PO como las anteriores

Macrólido avanzado, además de un antibiótico β-lactámico (preferible) o una fluoroquinolona respiratoria

Dosis como las anteriores

Antibiótico β-lactámico IV, además de un macrólido avanzado o una fluoroquinolona respiratoria

Dosis como las anteriores

Resistente al levofloxacino Se ha reportado Streptococcus pneumoniae en Canadá

Dosis como las anteriores 500 mg PO c/12 h

Si se sospecha aspiración, se recomienda amoxicilina o amoxicilina-clavulanato

400 mg PO c/12 h 500 mg PO c/12 h 2 g PO c/12 h

500 mg IV c/24 h 1 g IV o IM c/24 h 1 g IV c/8 h El régimen depende del antibiótico previo

Dosis como las anteriores

(Continúa)


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

Cuadro 4.3. Tratamiento empírico de la neumonía, Infectious Diseases Society of America, 2003 (Continuación) Características de la enfermedad Paciente interno, ICU Pseudomonas no son problema

Comunidad

En el hospital

Medicamento

Dosis

Neumonía adquirida en la comunidad Piperacilina-tazobactam 4 g/0.5 g IV c/6 h o imipenem 0.5 a 1 g IV c/6 h o meropenem 1 g IV c/8 h o 1 a 2 g IV c/8 h cefepima Neumonía por aspiración Penicilina G 2 × 106 U IV c/4 h Clindamicina 600 mg IV c/8 h

Ceftriaxona además de metronidazol Fluoroquinolona respiratoria además de metronidazol Piperacilina-tazobactam o ticarcilina-clavulanato

Comentarios

Cubre la flora oral usual Ligeramente más efectiva que la penicilina para los abscesos pulmonares

1 g IV c/24 h 500 mg IV c/8 h Dosis como las anteriores 500 mg IV c/8 h 3 g/0.375 g IV c/6 h

Régimen usado por el autor

3.1 g IV c/4 a 6 h

Requiere gran carga de líquidos

a

Macrólidos avanzados. CHF = insuficiencia cardíaca congestiva; COPD = enfermedad pulmonar obstructiva crónica; DM = diabetes mellitus; ICU = unidad de cuidados intensivos.

Resultado En Estados Unidos, se atribuyen 45 000 muertes anuales a la neumonía. En pacientes hospitalizados, la mortalidad en general va de 2 a 30%. La mortalidad por neumonía y gripe es muy elevada en individuos mayores de 65 años, provocando de 150 a 250 muertes por cada 100 000 personas al año. La mortalidad también es más alta en individuos con otras enfermedades. Se han identificado cinco enfermedades comórbidas que tienen como resultado un aumento estadísticamente significativo en la mortalidad: • Enfermedad neoplásica • Enfermedad hepática • Enfermedad cerebrovascular

• Insuficiencia cardíaca congestiva • Enfermedad renal

CAUSAS ESPECÍFICAS DE LA NEUMONÍA AGUDA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD Se presenta una gran superposición entre las manifestaciones clínicas de los patógenos relacionados con la neumonía aguda adquirida en la comunidad. Sin embargo, las constelaciones de signos, síntomas y hallazgos de laboratorio sirven para limitar las posibilidades. Al desarrollar capacidad para enfocarse en pocos patógenos o para identificar un patógeno específico,

los médicos pueden predecir mejor el curso clínico de la neumonía y hacer más estrecha la cobertura antibiótica. Streptococcus pneumoniae

PATOGÉNESIS Las cepas patógenas de S. pneumoniae tienen una cápsula gruesa que evita que el PMN se una y bloquee la fagocitosis. Ciertos tipos capsulares (1, 3, 4, 7, 8 y 12 en adultos y 3, 6, 14, 18, 19 y 23 en niños) son responsables de casi todos los casos de neumonía. El tipo 3 tiene la cápsula más gruesa de polisacáridos y es la cepa más virulenta, que se relaciona con el peor pronóstico. Las inmunoglobulinas que reconocen específicamente la cápsula pueden vincular la bacteria con la superficie de los PMN por medio de receptores Fc, permitiendo a las PMN y a los macrófagos (clasificados como fagocitos) ingerir y matar de manera eficiente a los neumococos. El producto complementario C3b facilita la fagocitosis de las bacterias por medio del mismo mecanismo. Las inmunoglobulinas y el C3b se llaman “opsoninas”, que son productos que facilitan la ingestión de partículas extrañas por medio de los fagocitos. Además de la cápsula de polisacárido, S. pneumoniae posee otros factores de virulencia que facilitan la adherencia a las células epiteliales, resisten la fagocitosis y activan el complemento. S. pneumoniae no produce cantidades signi-


NEUMONÍAS AGUDAS

PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre el tratamiento y el resultado de la neumonía

Sobre la patogénesis de Streptococcus pneumoniae

1. Se debe instituir el tratamiento en las 4 horas posteriores al diagnóstico. 2. Los retrasos están relacionados con un aumento en la mortalidad. 3. El orden de atención apropiado debe guiarse por medio de la clasificación del CURB-65. 4. La terapia empírica depende del paciente y las características de la enfermedad: a) Paciente externo sin comorbilidad y sin antibióticos previos. Úsese un macrólido (azitromicina o claritromicina). Si antes se administraron antibióticos o si es un paciente de edad avanzada en un asilo, agréguese un antibiótico β-lactámico o úsese una fluoroquinolona respiratoria. b) Paciente hospitalizado. Úsese una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxima) combinada con un macrólido (azitromicina o claritromicina). Si Pseudomonas es una preocupación, úsese piperacilina-tazobactam, imipenem o meropenem. c) Paciente externo con aspiración. Úsese penicilina o clindamicina. d) Paciente interno con aspiración. Úsese una cefalosporina de tercera generación o una fluoroquinolona respiratoria además de metronidazol; o úsese ticarcilina-clavulanato o piperacilina-tazobactam. 5. No se recomienda usar radiografías torácicas para monitorear las mejorías. (Pueden tardar muchas semanas en eliminarse.) Son útiles para documentar la enfermedad o el desarrollo de complicaciones. 6. El índice de mortalidad va de 2 a 30%. La mortalidad es más alta cuando el paciente tiene más de 65 años, enfermedad neoplásica, enfermedad hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular y enfermedad renal.

ficativas de proteasas, y las manifestaciones de la enfermedad son, sobre todo, consecuencia de la respuesta inflamatoria del huésped. Como resultado, el daño permanente en tejido es poco común y no es frecuente la propagación de la enfermedad a través de las fronteras anatómicas, como las hendiduras pulmonares.

PREVALENCIA Y FACTORES QUE PREDISPONEN S. pneumoniae sigue siendo la causa más común de neumonía aguda adquirida en la comunidad; representa dos terceras partes de los casos en que se identifica un patógeno específico. Debido a que las opsoninas son necesarias para la

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1. La cápsula exterior gruesa bloquea la fagocitosis. El tipo 3 tiene la cápsula más gruesa. 2. Las inmunoglobulinas y el complemento son opsoninas importantes que permiten que los fagocitos ingieran los neumococos invasores. 3. S. pneumoniae no produce proteasa y rara vez destruye el parénquima pulmonar. 4. No cruza barreras anatómicas como las hendiduras pulmonares. 5. Las manifestaciones de la enfermedad son producidas principalmente por la respuesta inflamatoria del huésped al microorganismo.

fagocitosis eficiente del microorganismo encapsulado, los pacientes con hipogammaglobulinemia y mieloma múltiple tienen un mayor riesgo de desarrollar esta infección, además de los pacientes con deficiencias en el complemento (C1, C2, C3, C4). Los pacientes con infección por VIH también tienen defectos en la producción de anticuerpos y

PUNTOS CLAVE Sobre la prevalencia de Streptococcus pneumoniae y los factores predisponentes 1. S. pneumoniae es la forma más común de neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. 2. El riesgo es mayor en pacientes con deficiencias en la producción de opsoninas: a) Hipogamaglobulinemia b) Deficiencia de complemento c) Infección por VIH 3. La disfunción esplénica aumenta el riesgo de bacteremia neumocócica fatal. 4. El riesgo aumenta en pacientes con enfermedades crónicas: a) Cirrosis b) Alcoholismo c) Síndrome nefrótico d) Insuficiencia cardíaca congestiva e) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ÚNICAS Por lo general, la neumonía neumocócica tiene un surgimiento muy abrupto que comienza con un solo episodio de escalofríos grave. Debido a que la invasión por S. pneumoniae del pulmón conduce a la fuga capilar de sangre hacia el espacio alveolar, el esputo puede adquirir un color oxidado. Además, la infección neumocócica con frecuencia infecta el pulmón periférico y se propaga rápidamente hacia la pleura. Como resultado, el dolor pleurítico en pecho es una queja común.

aumento y predominio de diplococos grampositivos con forma de lanceta sugieren el diagnóstico (figura 4.2 B). El hallazgo de neumococos dentro del citoplasma de un PMN apoya en gran medida el diagnóstico de una infección invasiva. Cultivo de esputo: S. pneumoniae es catalasa negativo, soluble en bilis y, al igual que S. viridans, muestra hemólisis alfa (verde) en una lámina de sangre con agar. La predisposición de la flora oral normal, en particular S. viridans, para crecer de manera excesiva a menudo interfiere con la identificación de S. pneumoniae. El disco de optoquina inhibe el crecimiento de S. pneumoniae, pero no el de S. viridans, y esta prueba se usa para diferenciar los dos microorganismos. Surge otro problema con el cultivo de esputo debido a que S. pneumoniae puede estar presente en la flora oral normal hasta en 60% de las personas saludables. Un cultivo de esputo positivo en ausencia de una tinción de Gram positiva o un cultivo positivo de sangre simplemente puede representar una contaminación del esputo con saliva. Cultivos de sangre: algunos informes revelan que 25% de los pacientes con neumonía neumocócica desarrollan cultivos de sangre positivos; sin embargo, el denominador que se requiere para calcular este porcentaje no está determinado. Incluso en ausencia de una tinción de Gram de esputo positiva, un cultivo de sangre positivo combinado con los síntomas y hallazgos de una CXR apropiados se interpretan como una infección real. Existe una prueba de orina para el antígeno polisacárido neumocócico disponible y es positivo en 80% de los adultos con bacteremia. Radiografía torácica: la CXR suele revelar una sola área de infiltración que abarca uno o más segmentos de un solo lóbulo. La afectación de todo el lóbulo es menos común. Este microorganismo respeta el confinamiento de las hendiduras del pulmón y rara vez se extiende más allá de estos límites, lo que explica el patrón radiológico lobular clásico (figura 4.2 A). En algunos casos se encuentran broncogramas aéreos. Este hallazgo radiológicos se debe a que los alvéolos se llenen con líquido inflamatorio y que delineen los bronquios que contienen aire. Cuando se encuentran, los broncogramas se relacionan con una mayor incidencia de bacteremia. Se puede detectar líquido pleural en hasta 40% de los casos. En casi todos ellos, el volumen de líquido es muy pequeño para una muestra por toracentesis, y si el tratamiento antibiótico es adecuado, sólo un pequeño porcentaje procede a desarrollar un empiema real. La mejoría radiológica de la neumonía neumocócica es lenta. A pesar de la disminución rápida de la fiebre y de la resolución de todos los síntomas, los cambios radiológicos con frecuencia persisten durante 4 a 6 semanas. Si el paciente está mejorando clínicamente, no se recomienda la CXR de seguimiento durante este período.

DIAGNÓSTICO Tinción de Gram de esputo: el análisis cuidadoso del esputo lo realiza mejor un médico con amplios conocimientos. Las áreas con un número importante de PMN por campo de gran

TRATAMIENTO Y RESULTADO A principio de la era antibiótica, S. pneumoniae era muy sensible a la penicilina [concentración inhibitoria mínima (MIC) <0.06 μg/ml]. Sin embargo, desde finales de 1990,

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de la neumonía neumocócica 1. Se pueden encontrar tres elementos clásicos: a) Surgimiento abrupto acompañado de un solo ataque de escalofríos. b) Esputo del color del óxido. c) Dolor pleurítico en pecho. 2. La tinción de Gram suele ser útil: más de 10 diplococos grampositivos en forma de lanceta por campo de gran aumento indican una neumonía neumocócica. 3. El cultivo de esputo no es sensible; se deben colocar los especímenes rápidamente (alfa hemolítico, sensible a la optoquina). 4. Siempre deben extraerse muestras de sangre para cultivo; hasta 25% puede ser positivo. 5. Una prueba de antígeno neumocócico en orina sería útil, pero puede ser positiva en pacientes que simplemente están colonizados con Streptococcus pneumoniae. 6. Una radiografía torácica muestra un patrón lobular clásico; las efusiones pleurales pequeñas son comunes, el empiema real es poco común. Las anormalidades persisten 4 a 6 semanas después de la cura.

presentan una mayor incidencia de infección neumocócica. Los pacientes con disfunción esplénica tienen un mayor riesgo de sepsis devastadora por S. pneumoniae debido a que el bazo juega un papel vital en la eliminación de esta bacteria del flujo sanguíneo, sobre todo en ausencia de un anticuerpo capsular antineumocócico específico. Otras enfermedades crónicas, incluidos la cirrosis, el síndrome nefrótico, la insuficiencia cardíaca congestiva, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el alcoholismo, también se relacionan con un mayor riesgo de infección neumocócica.


NEUMONÍAS AGUDAS

los aislados en Estados Unidos se han vuelto cada vez más resistentes, 40% muestra resistencia intermedia (MIC = 0.1-1 μg/ml), y un pequeño porcentaje muestra resistencia de alto nivel (MIC >2 μg/ml). En algunas áreas de Europa y Sudamérica, se han observado porcentajes mayores de cepas resistentes. En Holanda y Alemania, donde hay un uso estrictamente limitado como cuidado estándar, la prevalencia de las cepas resistentes es más baja. En la actualidad, muchas cepas intermedias siguen siendo sensibles a las cefalosporinas de tercera generación, ceftriaxona y cefotaxima (MIC <1 μg/ml); sin embargo, la resistencia a estos antibióticos está aumentando. Para las cepas medianamente resistentes, la amoxicilina es más activa que la penicilina VK y, por tanto, la amoxicilina es el antibiótico oral preferido. Debido a que la resistencia a la penicilina es resultado de una disminución en la afinidad de las proteínas de unión de la penicilina, la resistencia intermedia (pero no la de alto nivel) puede superarse elevando la concentración de penicilina. Con excepción del SNC, donde la barrera sangre-cerebro limita la penetración del antibiótico, las dosis estándar de penicilina son efectivas para curar infecciones que se atribuyen a neumococos medianamente resistentes. La resistencia a la penicilina suele relacionarse con la resistencia a muchas otras clases de antibióticos, incluidos las tetraciclinas, los macrólidos y la clindamicina. El imipenem tampoco es activo contra las cepas muy resistentes. Las fluoroquinolonas respiratorias que poseen una buena actividad grampositiva (levofloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino) y la vancomicina suelen tener una excelente actividad contra todas las cepas resistentes. Recientemente se han reportado muchos casos de neumonía que se atribuye a S. pneumoniae resistente al levofloxacino; sin embargo, el porcentaje general de cepas neumocócicas que son resistentes a las fluoroquinolonas sigue siendo bajo.

RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO Para conocer las dosis de los medicamentos aquí analizados, véase el cuadro 4.3. En el caso de las cepas sensibles a la penicilina, la penicilina G o la amoxicilina sigue siendo el tratamiento preferido. La ceftriaxona también es efectiva. Si el paciente no mejora en 48 horas, se debe considerar la posibilidad de una cepa resistente, y se recomienda la cobertura con una fluoroquinolona respiratoria. Para casos en que se sospecha meningitis, no se debe usar una fluoroquinolona debido a la mala penetración en el líquido cefalorraquídeo, y el paciente debe ser cubierto con vancomicina. En el paciente alérgico a la penicilina, se puede usar una fluoroquinolona respiratoria. Antes de la era antibiótica, el índice de mortalidad por neumonía neumocócica era de 20 a 40%. En la era antibiótica, el índice de mortalidad se redujo a casi 5%. El pronóstico se ve influido de manera adversa por 1. La edad (los pacientes mayores de 65 años y los infantes tienen los peores resultados). 2. Retraso en el tratamiento. 3. Infección con tipo capsular 2 o 3.

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PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento, el resultado y la prevención de la neumonía neumocócica 1. Un porcentaje importante de Streptococcus pneumoniae es resistente a la penicilina: a) de 25 a 35% son medianamente resistentes (MIC = 0.12-1 μg/ml). b) un porcentaje menor muestra resistencia de alto nivel (MIC >2 μg/ml). 2. La penicilina o la ampicilina sigue siendo el tratamiento a elegir para las cepas sensibles a la penicilina. 3. Se usa penicilina parenteral de dosis elevada, una cefalosporina de tercera generación o una amoxicilina oral para las cepas de sensibilidad intermedia, excepto para la meningitis. 4. Se usa una fluoroquinolona respiratoria (gatifloxacino, moxifloxacino, levofloxacino) para las cepas de resistencia de alto nivel. Se deben evitar las fluoroquinolonas en la meningitis, y cubrir con vancomicina. 5. La mortalidad es casi de 5%; el pronóstico es peor en infantes y en pacientes de edad avanzada de 65 años de edad, y para los que padecen neumonía multilobular tipo 2 o 3, bacteremia o meningitis, o ictericia, o mujeres embarazadas, personas con enfermedades subyacentes o con intoxicación por alcohol. 6. La vacuna neumocócica 23-valente es segura y eficaz. Se debe administrar a pacientes mayores de 65 años, con enfermedades crónicas y que son asplénicos, tienen deficiencias inmunitarias o son alcohólicos.

4. Implicación de más de un lóbulo pulmonar. 5. Conteo de WBC menor a 6 000/mm3. 6. Bacteremia, choque o desarrollo de meningitis. 7. Ictericia. 8. Embarazo. 9. Presencia de otras enfermedades (cardiopatía, cirrosis, diabetes). 10. Intoxicación alcohólica.

PREVENCIÓN A pesar del uso de antibióticos, no ha cambiado la mortalidad durante las primeras 36 horas de hospitalización. Para prevenir la mortandad temprana y reducir la incidencia de infección por S. pneumoniae (tanto las cepas sensibles a la penicilina como las resistentes a la penicilina) se recomienda la vacuna para todos los pacientes con enfermedades crónicas o los mayores de 65 años.


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CAPÍTULO 4

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La generación de anticuerpos específicos dirigidos contra la pared celular bacteriana confiere, previene y reduce la gravedad de la enfermedad. Hay una vacuna polivalente que contiene antígenos para 23 tipos capsulares disponible y es efectiva (casi 60% de reducción de la bacteriemia en los adultos con una buena inmunidad). La eficacia disminuye con la edad y no es medible en pacientes con deficiencias inmunitarias. La vacuna ha probado ser segura y barata, y se debe usar ampliamente. Haemophilus influenzae H. influenzae grupo B y sin tipo pueden producir neumonía adquirida en la comunidad. La infección con H. influenzae sin tipo es más común en las personas de edad avanzada y en los fumadores con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El surgimiento de los síntomas tiende a ser más insidioso que el observado con S. pneumoniae, pero los cuadros clínicos son indiferenciables. Una CXR puede mostrar infiltrados lobulares o en forma de parche y la tinción de Gram de esputo revela microorganismos cocobacilares pleomórficos gramnegativos. Debido a su pequeño tamaño y color, que es similar al material en segundo plano, H. influenzae puede ser omitida por un diagnosticador inexperto. Para el paciente que requiere hospitalización, se recomienda ceftriaxona o cefotaxima intravenosa. Para el tratamiento con antibióticos orales, la amoxicilina-clavulanato es efectiva. Sin embargo, otros antibióticos orales, incluidos el trimetoprim-sulfametoxazol, los macrólidos más nuevos (azitromicina y claritromicina), las fluoroquinolonas y las cefalosporinas de espectro extendido (cefpodoxima, cefixima) también son activas contra este microorganismo.

PUNTOS CLAVE

Staphylococcus aureus Por fortuna, la neumonía adquirida en la comunidad que se atribuye a S. aureus es poco común. El factor más común que predispone a ella es una infección anterior de gripe. Un aumento en la incidencia de neumonía por S. aureus con frecuencia es un indicador del surgimiento de una epidemia de gripe. La neumonía por S. aureus es también más común en personas que usan drogas y en pacientes con SIDA, relacionado con la neumonía por P. jirovecii. En pocas comunidades, se ha descrito neumonía por S. aureus resistente a la meticilina adquirida en la comunidad (cMRSA) además de S. aureus sensible a la meticilina (MSSA). Las manifestaciones clínicas de esta infección son similares a otras formas de neumonía bacteriana. Sin embargo, la enfermedad con frecuencia es grave, relacionada con una fiebre alta y una respuesta lenta a la terapia convencional. Una CXR puede mostrar infiltrados en forma de parche u opacidades difusas densas. S. aureus produce varias proteasas que le permiten a esta bacteria cruzar fácilmente las hendiduras pulmonares y afectar simultáneamente varios segmentos pulmonares. Esta afectación más amplia explica el patrón típico de la bronconeumonía en la CXR (figura 4.3 A). La propagación rápida y la destrucción agresiva del tejido también explican la mayor tendencia de S. aureus a formar abscesos pulmonares e inducir un neumotórax. La propagación de esta infección hacia el espacio pleural puede tener como resultado un empiema (observado en 10% de los pacientes). La tinción de Gram de esputo revela láminas de PMN y abundancia de cocos grampositivos en grupos o tétradas (figura 4.3 B), y en el cultivo crece fácilmente S. aureus. Es posible que los cultivos de sangre también sean positivos. El tratamiento a elegir para MSSA es una dosis elevada de nafcilina u oxacilina intravenosa. Para la neumonía MRSA, por lo general se recomienda vancomicina. La dosis de vancomicina debe ajustarse para mantener el nivel menor a 15 a 20 μg/ml para asegurar los niveles terapéuticos en el pulmón. La linezolida es una opción costosa que tiene la misma eficacia.

Sobre la neumonía por Haemophilus influenzae 1. Este pequeño cocobacilo gramnegativo, pleomórfico es aeróbico. Puede confundirse con el material de segundo plano en la tinción de Gram. 2. Las cepas sin tipo son más comunes en las personas mayores y en fumadores con COPD. 3. Clínicamente, Haemophilus influenzae es similar a S. pneumoniae, con un surgimiento un poco más lento. 4. Se debe usar ceftriaxona o cefotaxima para tratar a los pacientes hospitalizados. Hay varios regímenes orales útiles para los pacientes externos (amoxicilina-clavulanato, macrólidos más recientes, fluoroquinolonas y cefalosporinas de espectro extendido).

PUNTOS CLAVE Sobre la neumonía por Staphylococcus aureus 1. Estos grandes cocos grampositivos aeróbicos forman tétradas y grupos. 2. Con mayor frecuencia, esta enfermedad se presenta después de la gripe y se observa en pacientes con SIDA y que abusan de drogas IV. 3. La bronconeumonía destructiva se complica con a) abscesos pulmonares b) neumotórax y c) empiema


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A Figura 4.3. Neumonía por Staphylococcus aureus: A. La radiografía torácica muestra una bronconeumonía clásica (Cortesía del Dr. Pat Abbitt, University of Florida), y B. La tinción de Gram de esputo muestra cocos grampositivos en costras o tétradas. Véase la imagen a color en la lámina 1.

Legionella pneumophila Las especies de Legionella son bacilos gramnegativos que se encuentran en todo el ambiente, el agua estancada y el suelo. La infección es con más frecuencia resultado de la inhalación de gotas de agua contaminada con Legionella. Las torres de enfriamiento o las cabezas de las regaderas son las responsables más comunes de la aerolización de agua contaminada. Con menor frecuencia, la infección nosocomial ha sido resultado del uso de agua entubada no esterilizada en los dispositivos de terapia respiratoria. Las epidemias de neumonía por Legionella también se han relacionado con la excavación del suelo. Los pacientes con deficiencias inmunitarias, los fumadores y las personas de edad avanzada son más susceptibles a esta infección. Clínicamente, la infección por Legionella produce síntomas típicos de otras neumonías agudas adquiridas en la comunidad, incluidas fiebre alta, tos, mialgias y dificultades respiratorias. Comparada con otras neumonías bacterianas, la tos sólo suele producir cantidades escasas de esputo. Se encuentran síntomas gastrointestinales, confusión y cefalea con más frecuencia en pacientes con Legionella. Los hallazgos de laboratorio son similares a los de las neumonías agudas. El único hallazgo distintivo puede ser la hiponatriemia, que se observa en casi una tercera parte de los pacientes. Una CXR con frecuencia muestra neumonía lobular. En el huésped con deficiencias inmunitarias, se pueden observar lesiones cavitarias. Por lo general, también se encuentran pequeñas efusiones pleurales.

El diagnóstico requiere un alto índice de sospecha, debido a que la tinción de Gram de esputo sólo revela células inflamatorias agudas. Debe alertarse al laboratorio de microbiología sobre la posible presencia de especies de Legionella para asegurarse de que las muestras de esputo se cultiven en un agar con extracto de levadura amortiguado con carbón al que se le agregan antibióticos supresores. Legionella también puede identificarse por medio de una tinción directa de anticuerpos fluorescentes, aunque la sensibilidad de esta técnica es baja (30 a 50%). La amplificación del DNA de Legionella a partir de las muestras de esputo por PCR está disponible en ciertos laboratorios de referencia, pero no comercialmente. Para el serogrupo 1 de L. pneumophila, la causa más común de neumonía por Legionella en Estados Unidos (>80% de los casos), se dispone comercialmente de una prueba muy sensible y de antígeno urinario específico. El antígeno se excreta de forma temprana en la enfermedad y persiste por varias semanas. Para la enfermedad leve, se puede usar un macrólido oral, una fluoroquinolona o una tetraciclina. Sin embargo, en la enfermedad más grave, se recomiendan dosis elevadas de azitromicina o fluoroquinolona (ciprofloxacino o levofloxacino) intravenosa. En los pacientes de trasplante, se prefiere una fluoroquinolona porque los macrólidos interfieren con el metabolismo de la ciclosporina o tacrolimús. En el paciente con buena inmunidad, se debe continuar la terapia por 5 a 10 días con azitromicina y por 10 a 14 días con una fluoroquinolona. En el paciente con deficiencias


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CAPÍTULO 4

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PUNTOS CLAVE Sobre la neumonía por Legionella 1. Estas bacterias aeróbicas gramnegativas no absorben bien la tinción de Gram. 2. Se encuentra en el suelo y el agua estancada. Se aeroliza por medio de torres de enfriamiento y cabezas de regadera. También se contrae tras la excavación del suelo. 3. Las personas de edad avanzada, los fumadores y los pacientes con deficiencias inmunitarias están en mayor riesgo. 4. Similar a otras neumonías agudas. Entre algunas de sus características de cierta forma únicas se incluyen a) producción mínima de esputo b) confusión y cefalea c) síntomas gastrointestinales y d) hiponatriemia 5. Entre las técnicas diagnósticas se incluyen a) cultivo en un agar con extracto de levadura amortiguado con carbón b) tinción directa de anticuerpos fluorescentes (baja sensibilidad) c) reacción en cadena de la polimerasa (aún es experimental), y d) antígeno urinario a serotipo I (causa 80% de las infecciones), que es sensible y específico y persiste por varias semanas. 6. La azitromicina y la fluoroquinolona son los tratamientos a elegir. En los pacientes de trasplante, se prefieren las fluoroquinolonas. La mortalidad es alta: de 16 a 50%.

inmunitarias, la terapia debe prolongarse por 14 a 21 días para evitar una recaída. La mortalidad es alta en la neumonía legionelosa, siendo de 16 a 30% en la enfermedad adquirida en la comunidad y de hasta 50% en los pacientes hospitalizados. Neumonía atípica El surgimiento de las formas atípicas de neumonía tiende a ser subagudo, y los pacientes reportan 10 días de síntomas antes de buscar atención médica. La neumonía atípica se relaciona con una tos seca y las manifestaciones clínicas tienden a ser menos graves. Es importante recordar que se presenta una superposición significativa en las manifestaciones clínicas de este grupo de infecciones y que las formas más típicas de neumonía se relacionan con una producción purulenta de esputo.

Mycoplasma pneumoniae es una de las causas más frecuentes de “neumonía andante”. Esta infección se observa, sobre todo, en pacientes menores de 40 años; es una causa poco común de neumonía en los individuos de edad avanzada. La enfermedad se da por estaciones del año, la mayor incidencia de Mycoplasma se observa a finales de verano y principios de otoño. La irritación en garganta suele ser un síntoma prominente y se observa miringitis ampular en 5% de los casos. La presencia de esta anormalidad sugiere, en gran medida, Mycoplasma. La traqueobronquitis tiene como resultado una tos entrecortada que con frecuencia es peor en la noche y persiste durante varias semanas. El examen físico puede revelar estertores húmedos, pero lo clásico es que las anormalidades radiológicas son más extensas de lo que predice el examen. Los hallazgos en la CXR constan de infiltrados con forma de parche unilaterales o bilaterales en el lóbulo inferior, con una distribución bronquial. El curso clínico suelen ser benigno. La fiebre, el malestar y la cefalea suelen resolverse en una a 2 semanas, pero la tos puede persistir por 3 a 4 semanas. El conteo de WBC periférico tiende a ser menor a 10 000. La tinción de Gram de esputo y el cultivo sólo revelan flora oral normal y una respuesta inflamatoria moderada. El diagnóstico se realiza por medio de los antecedentes y las manifestaciones clínicas. Los antecedentes epidemiológicos de contacto con una persona que tiene síntomas similares tienen una utilidad particular. En la actualidad, no hay una prueba definitiva disponible. Se ha demostrado que la PCR de esputo es sensible y específica, pero esta prueba no está comercialmente disponible. Los valores de aglutinina fría mayores de 1:64 apoyan el diagnóstico y se correlacionan con la gravedad de los síntomas pulmonares, pero no tienen un costo adecuado. Los valores de anticuerpos de fijación complementarios comienzan a elevarse de 7 a 10 días después del surgimiento de los síntomas. Debido a que hoy en día no hay una prueba diagnóstica confiable y rápida disponible, la terapia suele ser empírica. El tratamiento a elegir es un macrólido o una tetraciclina; se puede administrar una fluoroquinolona, como opción. Se prefiere la azitromicina cuando se sospecha la presencia de Mycoplasma y un tratamiento estándar de 5 días es efectivo en casi todos los casos. Chlamydia pneumoniae (agente respiratorio agudo de Taiwán) es otra causa importante de neumonía atípica. Este patógeno es una causa común de neumonía adquirida en la comunidad, representa 5 a 15% de los casos. La enfermedad se presenta esporádicamente y se presenta de forma similar a Mycoplasma, con irritación en la garganta, ronquera y cefalea además de tos seca. Los hallazgos radiológicos también son similares a los de Mycoplasma. No se dispone ampliamente de una prueba diagnóstica rápida, y el tratamiento es empírico. Una tetraciclina se considera el tratamiento a elegir, pero los macrólidos y las fluoroquinolonas también son efectivos. El último grupo principal de microorganismos que causan neumonía atípica son los virus respiratorios: gripe A y B, adenovirus, virus de la paragripe y virus sincitial respiratorio. Este último infecta principalmente a niños


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PUNTOS CLAVE Sobre la neumonía atípica 1. Estas enfermedades tienden a mostrar un inicio subagudo. 2. La tos es seca. 3. La enfermedad a veces es menos grave que en otras neumonías adquiridas en la comunidad: “neumonía andante”. 4. Los hallazgos en una radiografía torácica suelen ser peores que los hallazgos físicos. 5. Las tres causas principales son: a) Mycoplasma pneumoniae. b) Chlamydophila pneumoniae. c) Virus respiratorios: gripe, adenovirus, paragripe y virus sincitial respiratorio. 6. Existen pruebas rápidas disponibles para la gripe, pero no para Mycoplasma o Chlamydia. 7. Se recomienda el tratamiento con un macrólido o una tetraciclina. Si se diagnostica gripe, adminístrese amantadina, ranitidina o un inhibidor de la neuraminidasa en las 48 horas posteriores al surgimiento.

pequeños, personas de edad avanzada y al huésped con deficiencias inmunitarias. Todos estos virus pueden presentarse con tos seca, malestar y fiebre. Los hallazgos de la auscultación son mínimos y, por lo general, se observan infiltrados en el lóbulo inferior en la CXR. El laboratorio de virología clínica puede hacer cultivos de cada uno de estos virus a partir de esputo o un exudado nasofaríngeo. Hay pruebas rápidas comerciales (10 a 20 minutos) disponibles para detectar la gripe. Estas pruebas tienen una sensibilidad de 57 a 77% y pueden distinguir entre los tipos A y B. Si se diagnostica el virus de gripe A, se recomienda el tratamiento temprano del virus con amantadina o rimantadina. También hay inhibidores de la neuraminidasa y estos agentes tienen actividad contra las gripes A y B. La vacuna contra la gripe es segura y eficaz y debe administrarse anualmente de octubre a principios de noviembre en pacientes mayores de 65 años, en individuos con otras enfermedades graves, residentes de asilos y trabajadores del rubro de la salud (consúltese el capítulo 15). Neumonía por aspiración

CASO 4.2 Un hombre blanco de 35 años de edad llega a la sala de urgencias quejándose de un dolor en el lado izquierdo del

Figura 4.4. Empiema después de una neumonía por aspiración. La CT muestra una efusión pleural grande en la parte derecha, además de lesiones cavitarias redondas y discretas en el parénquima pulmonar de los lóbulos inferiores izquierdo y derecho. (Cortesía del Dr. Pat Abbitt, University of Florida). pecho durante los 4 días anteriores. Había comenzado a beber grandes cantidades de alcohol 8 días antes. Recordaba vagamente haberse desmayado por lo menos en dos ocasiones. Desarrolló tos persistente, que producía esputo verde, 4 días antes de su admisión. En ese momento, también empezó a experimentar un dolor en el lado izquierdo del pecho en las inspiraciones profundas (dolor pleurítico). Al principio, estos dolores eran débiles; sin embargo, en los siguientes días, fueron cada vez más agudos. El examen físico mostró una temperatura de 38°C y una frecuencia respiratoria de 42 respiraciones por minuto. Era un hombre desprolijo, con un aspecto mayor al de su edad, que respiraba superficial y rápidamente, y que tenía un dolor inminente. La revisión de la garganta reveló un buen reflejo faríngeo, caries dentales extensas, muchas piezas dentales flojas, gingivitis grave, mal aliento y esputo maloliente. Se observó una disminución del desplazamiento del pulmón derecho y el campo del pulmón inferior derecho mostraba matidez ante la percusión. Los sonidos broncovesiculares respiratorios se oían difusamente (sonidos respiratorios inspiratorios y espiratorios de igual duración); húmedos, se escuchaban estertores medios en los campos pulmonares inferior derecho e izquierdo. También se escuchaba egofonía y murmullos pectorales en estas áreas. Los análisis de laboratorio mostraron un hematócrito de 50%; un conteo de WBC de 21 400/mm3, con 79% de PMN, 7% de bandas, 1% de linfocitos y 13% de monocitos. Los


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CAPÍTULO 4

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gases sanguíneos mostraron pH de 7.46, PaO2 de 56 mmHg y PaCO2 de 36 mmHg. La tinción de Gram de esputo reveló muchos PMN y una mezcla de cocos grampositivos, además de bastoncillos grampositivos y gramnegativos. Una CXR mostró un infiltrado denso del lóbulo inferior derecho. Mientras estaba bajo antibióticos, este paciente siguió quejándose de dolor en el pecho y desarrolló una disminución en los sonidos respiratorios en el lóbulo inferior derecho relacionados con matidez a la percusión. La CXR y la CT repetidas mostraron efusión pleural derecha grande (véase la figura 4.4 A) y la toracentesis reveló más de 100 000 PMN/mm3, pH de 7.0 en el líquido pleural y proteínas totales de 3.4 mg/ml. La tinción de Gram mostró una mezcla de cocos grampositivos y bastoncillos grampositivos y gramnegativos.

Se debe sospechar una neumonía por aspiración en pacientes con antecedentes recientes de conciencia deprimida y los que presentan un mal reflejo faríngeo o uno anormal de deglución. El paciente de edad avanzada que ha sufrido un accidente vascular es particularmente susceptible a la aspiración. En el caso 4.2, el alto consumo de alcohol del paciente conducía a una conciencia deprimida. Tres síntomas importantes están relacionados con la aspiración: 1. Neumonitis por quemadura química. La aspiración de contenidos ácidos del estómago puede llevar a la quemadura química del parénquima pulmonar. La aspiración de grandes cantidades de líquido puede tener como resultado una opacidad inmediata de grandes volúmenes de pulmón. El daño ácido hace que los capilares pulmonares tengan fuga de líquido, que liberen citocinas y permiten la infiltración de PMN. En algunos pacientes, se desarrolla edema pulmonar cardiogénico o ARDS. El surgimiento de los síntomas ocurre inmediatamente después de la aspiración. 2. Obstrucción bronquial resultante de la aspiración de partículas de comida. La inhalación de partículas sólidas tiene como resultado la obstrucción mecánica e interfiere con la ventilación. De inmediato, el paciente se vuelve taquipneico. 3. Neumonía resultante de una mezcla de flora oral anaerobia y aerobia. Esta forma de neumonía se desarrolla varios días después de la aspiración de flora oral. Los pacientes con gingivitis grave tienen conteos más altos de colonia bacteriana en la boca, y aspiran un inóculo de microorganismos más alto, aumentando la probabilidad de neumonía sintomática. En el caso 4.2 se mostraba una mala higiene dental y gingivitis grave que predisponían a la forma de neumonía posterior. Con frecuencia, el esputo tiene olor putrefacto como resultado de un número alto de anaerobios.

La necrosis de tejido es común en esta infección, lo que tiene como resultado la formación de abscesos pulmonares. Con frecuencia, la infección se propaga a la pleura, lo que resulta en dolor pleurítico en pecho, como el que se experimentaba en el caso 4.2. Se pueden desarrollar efusiones pleurales llenas de bacterias y PMN, como se observó en este caso. A las efusiones que contienen bacterias y un gran número de PMN se les llama empiemas. La necrosis del recubrimiento pleural y el parénquima pulmonar pueden tener como resultado la formación de una fístula que va de los bronquios al espacio pleural. El desarrollo de una fístula broncopleural prolonga la hospitalización y, al final, tal vez requiera reparación quirúrgica.

DIAGNÓSTICO Con frecuencia, el esputo tiene mal olor como resultado de los altos números de bacterias anaerobias. La tinción de Gram de esputo revela muchos PMN y una mezcla de microorganismos grampositivos y gramnegativos. En el cultivo de esputo suele crecer flora oral normal. Cuando se presenta aspiración en el paciente hospitalizado, la boca suele estar colonizada con microorganismos gramnegativos más resistentes, además de S. aureus. En estos pacientes, se puede observar un predominio de bastoncillos gramnegativos o cocos grampositivos en grupos en la tinción de Gram, y bastoncillos gramnegativos, o se puede cultivar S. aureus a partir del esputo. Una CXR revela infiltrados en los segmentos pulmonares dependientes. Cuando se presenta aspiración en posición

PUNTOS CLAVE Sobre la neumonía por aspiración 1. Puede presentarse en casos de pérdida de la conciencia, mal reflejo faríngeo o dificultad para deglutir. 2. Hay tres formas de aspiración: a) La aspiración de contenidos gástricos que conduce a la quemadura pulmonar y el edema pulmonar no cardiogénico. b) La aspiración de un objeto obstructor produce atelectasia e insuficiencia respiratoria inmediata. c) La aspiración de flora oral, cuando se relaciona con mala higiene dental y una mezcla de aerobios y anaerobios orales, puede producir esputo con mal olor y, con el tiempo, a los abscesos pulmonares y el empiema. La aspiración adquirida en el hospital produce neumonía gramnegativa y por Staphylococcus aureus. 3. El tratamiento depende del tipo de enfermedad: a) Penicilina o clindamicina para la infección adquirida en la comunidad. b) Cefalosporina de tercera generación y metronidazol para la infección adquirida en el hospital. c) Broncoscopia para los objetos extraños obstructores.


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erguida, los lóbulos inferiores suelen verse afectados, el lóbulo inferior derecho con más frecuencia que el izquierdo. Esta diferencia tiene una explicación anatómica. El bronquio derecho se divide a partir de la tráquea en un ángulo más recto que la ramificación bronquial principal izquierda, aumentando la probabilidad de que el material fluya hacia el pulmón derecho. Cuando se presenta la aspiración en decúbito, por lo general se vuelven opacos los segmentos superiores de los lóbulos inferiores o los posteriores de los lóbulos superiores.

TRATAMIENTO La clindamicina o la penicilina son una cobertura antibiótica efectiva para la neumonía por aspiración adquirida en la comunidad, debido a que ambas matan flora oral aerobia y anaerobia (cuadro 4.3). En casos en que se desarrollan abscesos pulmonares, se ha probado que la clindamicina es ligeramente superior. En la aspiración nosocomial, por lo general se recomienda una cobertura más amplia con una cefalosporina de tercera generación combinada con metronidazol. Como opción, se puede usar una penicilina semisintética combinada con un inhibidor de β-lactamasa (ticarcilina-clavulanato o piperacilina-tazobactam) o una carbapenema (imipenem o meropenem). Si se sospecha la aspiración de un cuerpo extraño, se requiere una broncoscopia para retirar el material extraño del árbol traqueobronquial. Causas menos comunes de la neumonía adquirida en la comunidad

ACTINOMICOSIS Las especies de Actinomyces son bastoncillos grampositivos microaerófilos o anaerobios que pueden ser parte de la flora polimicrobiana relacionada con la neumonía por aspiración,

PUNTOS CLAVE Sobre la actinomicosis 1. Estas bacterias grampositivas ramificadas son microaerófilas o anaerobias, de lento crecimiento, modificadas ácido-alcohol no resistentes. 2. La infección se relaciona con una mala higiene oral. 3. Es una infección con progreso lento, atraviesa los planos de la fascia, provoca efusiones pleurales y fístulas, forma “gránulos de sulfuro”. 4. Alerta al médico microbiólogo a mantener los cultivos anaeróbicos. 5. El tratamiento debe prolongarse: dosis elevadas de penicilina intravenosa por 2 a 6 semanas, seguida de 6 a 12 meses de penicilina oral.

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sobre todo en pacientes con mala higiene oral. La enfermedad es, con más frecuencia, provocada por Actinomyces israelii. A menudo, la infección pulmonar por actinomicosis es indolora y lentamente progresiva. Las lesiones parenquimales pulmonares suelen relacionarse con la infección pleural, lo que tiene como resultado un engrosamiento de la pleura y empiema. Este microorganismo puede atravesar los planos de la fascia. La supuración espontánea de un empiema a través de la pared torácica debe sugerir de manera enfática la posibilidad de actinomicosis. Con frecuencia se encuentran “gránulos” de sulfuro en el exudado purulento: constan de grupos de filamentos ramificados de Actinomyces. La tinción de Gram revela formas ramificadas que son débilmente grampositivas. Estas formas pueden diferenciarse de Nocardia por medio de tinción modificada de bacilos ácido-alcohol resistentes (AFB); Actinomyces no es ácido-alcohol resistente y Nocardia sí lo es. Se debe cultivar el microorganismo bajo condiciones anaeróbicas; crece lentamente y las colonias suelen requerir un mínimo de 5 a 7 días para ser identificadas. El crecimiento puede tomar hasta 4 semanas. Se recomiendan dosis elevadas de penicilina intravenosa (18 a 24 × 106 U diarias) por 2 a 6 semanas, seguidas de terapia con penicilina oral por 6 a 12 meses. La terapia debe continuarse hasta que se resuelvan todos los signos y síntomas de la infección activa. Otros de los antibióticos usados con éxito para tratar la actinomicosis son la eritromicina, las tetraciclinas y la clindamicina.

PUNTOS CLAVE Sobre la nocardiosis 1. Nocardia son bacterias grampositivas ramificadas, aeróbicas, de lento crecimiento, ácido-alcohol modificadas. 2. Es un microorganismo que suele encontrarse en el suelo. 3. La inhalación de partículas del suelo lleva a la neumonía. 4. El microorganismo infecta a a) pacientes con deficiencias inmunitarias (que provocan diseminación de la enfermedad en el SIDA), b) huéspedes normales y c) pacientes con proteinosis alveolar 5. La infección pulmonar conduce a bacteremia y al absceso cerebral que puede parecerse al carcinoma pulmonar metastásico. 6. Alerta al clínico microbiólogo a usar medios selectivos y a mantener los cultivos. 7. El tratamiento debe prolongarse. Dosis elevada de trimetoprim-sulfametoxazol parenteral al menos durante 6 semanas, seguido de un tratamiento oral por 6 a 12 meses.


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

NOCARDIOSIS Nocardia es una bacteria filamentosa grampositiva aeróbica que con frecuencia se debe diferenciar de Actinomyces. La Nocardia por lo general está en el ambiente, crece en el suelo, en la materia orgánica y el agua. La neumonía se presenta como consecuencia de la inhalación de partículas del suelo. El número de especies que producen la enfermedad humana es grande e incluye N. abscessus, N. brevicatena/paucivorans compleja, N. nova compleja, N. transvalensis compleja, N. farcinica, N. asteroides compleja, N. brasiliensis y N. pseudobrasiliensis. La infección se desarrolla con más frecuencia en pacientes con deficiencias inmunitarias; sin embargo, 30% de los casos se presenta en individuos normales. Los pacientes con SIDA, trasplante de órganos, alcoholismo y diabetes tienen mayor riesgo de desarrollar nocardiosis. Además de la enfermedad pulmonar, es más probable que estos pacientes desarrollen una infección diseminada. Los pacientes con trastornos pulmonares crónicos, sobre todo los que padecen proteinosis alveolar, tienen una mayor incidencia de infección por Nocardia pulmonar. La aparición de la enfermedad pulmonar es muy variable. En algunos casos, la aparición es aguda; en otros, es gradual. Los síntomas son similares a otras formas de neumonía. Una CXR puede revelar lesiones cavitarias, nódulos simples o múltiples, un patrón nodular reticular, un patrón intersticial o un infiltrado parenquimatoso difuso. La infección pulmonar por Nocardia con frecuencia se disemina en el torrente sanguíneo y forma abscesos en la corteza cerebral. La combinación de un infiltrado pulmonar con una lesión o varias lesiones en el SNC a menudo se confunde con un carcinoma pulmonar con metástasis en el SNC. El diagnóstico se realiza por medio del examen de esputo o la biopsia de pulmón o de corteza cerebral. La tinción de Gram muestra débilmente formas filamentosas ramificadas grampositivas que son ácido-alcohol resistentes en una tinción de AFB modificada. En la biopsia de tejido, los microorganismos se muestran en la tinción de Brown-Brenn o la de metenamina plata. El microorganismo tiene un crecimiento lento y con frecuencia presenta crecimiento excesivo en la flora oral de las láminas convencionales. Se debe alertar al laboratorio clínico sobre la posibilidad de Nocardia para que puedan incubar láminas bacteriológicas por un período prolongado y para que se use un medio selectivo. Casi todas las Nocardia son sensibles a las sulfonamidas y al trimetoprim. Por lo general, se acepta el trimetoprimsulfametoxazol como tratamiento a elegir, con una dosis diaria de 2.5 a 10 mg/kg de componente trimetoprim. La terapia de dosis elevada debe continuarse durante al menos 6 semanas, seguida por dosis más bajas por 6 a 12 meses. Algunas especies de Nocardia son resistentes a las sulfonamidas, pero son sensibles a la amikacina, el imipenem, las cefalosporinas de tercera generación, la minociclina, la dapsona y la linezolida. Siempre que sea posible, se deben usar cultivos y pruebas de sensibilidad a los antibióticos para guiar la terapia antibiótica.

NEUMONÍA NOSOCOMIAL (ADQUIRIDA EN HOSPITAL) La neumonía es la segunda forma de infección nosocomial más común. Es responsable de 13 a 19% de todas las infecciones nosocomiales. La neumonía adquirida en hospitales se define como una neumonía que se desarrolla 48 horas o más después de la hospitalización y que no se estaba desarrollando en el momento de la admisión. La neumonía nosocomial es una complicación muy grave y representa la principal causa relacionada con infecciones que conducen a la muerte en el hospital, teniendo una mortalidad aproximada de uno de cada 3 casos. El desarrollo de neumonía en el hospital prolonga la hospitalización por más de una semana. La condición que aumenta más dramáticamente el riesgo de neumonía nosocomial es la entubación endotraqueal. Los tubos endotraqueales penetran los mecanismos protectores normales del pulmón y aumentan el riesgo de neumonía por un factor de 6 a 21. Se ha estimado que el riesgo de neumonía mientras se tiene un ventilador es de 1 a 3% diario. Otros factores que aumentan el riesgo de neumonía son edad mayor de 70 años; disfunción del SNC, sobre todo coma, conduciendo a una mayor probabilidad de aspiración; otras enfermedades graves; malnutrición, y acidosis metabólica. Los pacientes bajo sedantes y analgésicos tienen una función

PUNTOS CLAVE Sobre la neumonía nosocomial 1. La neumonía es una de las infecciones nosocomiales más comunes. 2. Los factores de riesgo incluyen a) entubación endotraqueal (20 veces mayor al riesgo basal, 1 a 3% de incidencia diaria), b) más de 70 años c) estado mental deprimido d) enfermedad y malnutrición y e) acidosis metabólica 3. Las causas principales son los bacilos gramnegativos y Staphylococcus aureus. 4. Es difícil diferenciar la colonización de la infección. La broncoscopia no es útil. Entre los factores que favorecen la infección se incluyen: a) empeoramiento de la fiebre y leucocitosis con cambio izquierdo; b) tinción de Gram de esputo con un aumento en los PMN, predominio de un microorganismo; c) la disminución de PaO2 indica oscilación pulmonar, y d) infiltrado expandido en las radiografías torácicas. 5. La terapia empírica de amplio espectro se puede iniciar después de que se obtengan las muestras para cultivo, pero la cobertura debe ajustarse basándose en los resultados del cultivo y la respuesta clínica.


NEUMONÍAS AGUDAS

epiglótica deprimida y también tienen un mayor riesgo de aspiración. Los corticoesteroides y otros inmunosupresores reducen las defensas normales del huésped y permiten que las bacterias invadan más fácilmente el parénquima pulmonar. Las bacterias gramnegativas son responsables de más de la mitad de los casos de neumonía nosocomial. Las especies de Escherichia coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter y Pseudomonas representan los bastoncillos gramnegativos más comunes. S. aureus es el patógeno grampositivo más común, provocando 13 a 40% de las neumonías nosocomiales. El riesgo de infección por S. aureus es mayor en pacientes con infecciones en heridas o con quemaduras, también es más alto en pacientes entubados con traumatismo craneal o con heridas neuroquirúrgicas. A menudo se aíslan los anaerobios en la neumonía nosocomial, pero se piensa que sólo son el agente primario en 5% de los casos. S. pneumoniae rara vez es la causa de la neumonía en el paciente hospitalizado por más de 4 días. A menudo, el diagnóstico de neumonía real es difícil en el paciente entubado. En los pacientes de edad avanzada con bronquitis crónica o insuficiencia cardíaca congestiva o ARDS, con frecuencia es imposible probar definitivamente que se tiene o no una infección. Diferenciar la infección de la colonización representa un punto crítico para el manejo apropiado de los antibióticos (consúltese el caso 1.0). Después de 3 o 5 días de haber iniciado el antibiótico, cambia la flora oral y la que coloniza el árbol traqueobronquial. Por tanto, se espera un cambio en los microorganismos que crecen en el cultivo de esputo y no indica por sí mismo que el paciente tenga una nueva infección. El cambio simplemente documenta la colonización del paciente con flora resistente. Por ejemplo, en un porcentaje elevado de pacientes que reciben antibióticos de amplio espectro, Candida albicans comienza a crecer en los cultivos de esputo debido a la reducción en la flora oral bacteriana que compite. Sin embargo, este microorganismo no invade el pulmón y casi nunca produce neumonía originada en el aire. Por tanto, no se requiere la cobertura antimicótica a menos que el paciente desarrolle candidosis bucal sintomática. Entre la evidencia que apoya el surgimiento de una nueva infección se incluye • una nueva fiebre o un cambio en el patrón febril; • un aumento en el conteo de WBC periférico, con un aumento en el porcentaje de PMN y formas de banda (desplazamiento a la izquierda); • una tinción de Gram que muestre un mayor número de PMN relacionado con un predominio de bacterias que sean morfológicamente consistentes con los resultados del cultivo; • un aumento en la producción de esputo purulento del tubo endotraqueal; • una disminución de PaO2 arterial, lo que indica interferencia con el intercambio de oxígeno alveolar-capilar, y • un aumento en el tamaño del infiltrado en la CXR. Muchos estudios han usado la broncoscopia con cepillados protegidos o lavado bronquial y cultivos cuantitativos

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y tinciones de Gram. Un experimento aleatorio encontró que las muestras que se obtuvieron por medio de broncoscopia no tenían ventaja sobre la succión endotraqueal y, por tanto, este procedimiento no se recomienda en la neumonía relacionada con la ventilación. Cuando la infección es una probabilidad o el paciente está demasiado enfermo, y cuando no se puede descartar de forma convincente una nueva infección pulmonar, se deben empezar rápidamente los antibióticos; o, si el paciente está recibiendo antibióticos, se debe cambiar el régimen para cubrir bacterias resistentes a antibióticos. En ausencia de hallazgos específicos que indiquen infección, es más probable que halla colonización, y no debe cambiarse el régimen antibiótico. Las modificaciones indiscriminadas en la terapia antibiótica con el tiempo seleccionan los patógenos altamente resistentes que son difíciles (o en algunos casos imposibles) de tratar. Los cambios a un espectro más amplio o a antibióticos más poderosos deben llevarse a cabo con precaución y sólo deben iniciarse cuando hay evidencia convincente de una nueva infección. En el paciente que se está deteriorando clínicamente, se puede instituir una cobertura temporal de espectro más amplio, una vez que se hayan obtenido muestras sanguíneas, de orina y esputo para cultivo y tinción de Gram. Debe aplicarse la regla de los 3 días (consúltese el capítulo 1), modificando el régimen antibiótico en 3 días, basándose en los resultados de los cultivos, para evitar la colonización incluso con bacterias más resistentes. Se recomiendan los siguientes regímenes (véase cuadro 4.3) para la neumonía nosocomial: 1. Una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona, cefotaxima, ceftizoxima o ceftazidima). 2. Cefepima. 3. Ticarcilina-clavulanato o piperacilina-tazobactam. 4. Imipenem o meropenem. Se puede o no agregar un aminoglucósido (gentamicina, tobramicina o amikacina). Si se sospecha la presencia de P. aeruginosa, se debe usar ciprofloxacino, piperacilinatazobactam, ticarcilina-clavulanato, cefepima, aztreonam, imipenem o meropenem. Muchos expertos recomiendan la administración de dos agentes de diferentes clases para evitar el desarrollo de resistencia. Nunca se debe usar sólo aminoglucósidos para tratar P. aeruginosa, porque los niveles antibióticos alcanzados en el pulmón son bajos. Se ha probado que la tobramicina aerosolizada (80 mg dos veces al día) es útil como terapia complementaria. Si se sospecha la presencia de S. aureus, se debe añadir vancomicina, dependiendo del cultivo y los resultados de sensibilidad. Por lo general, no se requiere cobertura anaeróbica específica en ausencia de una aspiración clara. Empiema

CAUSA La infección del espacio pleural es una consecuencia más común de la propagación de la neumonía hacia la pleura parietal. Más de la mitad de los casos de empiema están


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

PUNTOS CLAVE Sobre el empiema 1. Sospéchese empiema si la fiebre persiste a pesar del tratamiento antibiótico apropiado de la neumonía. 2. El padecimiento es más común con Streptococcus pneumoniae, Stapylococcus aureus, S. pyogenes y los anaerobios orales. 3. La radiografía torácica con decúbito lateral es sensible; la tomografía computadorizada también es útil. 4. Si se está considerando el empiema, se debe realizar una toracentesis guiada por ultrasonido. 5. Cuando el pH es menor a 7.2, la glucosa es menor a 40 mg/dl y la lactato deshidrogenasa excede las 1 000 IU/L, se sugiere fuertemente empiema. 6. De manera inicial, úsese un drenado por tubo; si continúa la loculación, se puede administrar uroquinasa. Tal vez se requiera una intervención quirúrgica. 7. El diagnóstico temprano y el drenado evitan que se afecte el pulmón y la pleura. 8. La mortalidad relacionada con el empiema es alta: de 8 a 15% en pacientes jóvenes, y de 40 a 70% en los pacientes de edad avanzada.

relacionados con neumonía. Los patógenos más comunes en estas circunstancias son S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes y la flora oral anaeróbica. El empiema también es una complicación del traumatismo y la cirugía, y cuando éstos son los factores incitantes, predominan S. aureus y los bacilos gramnegativos aeróbicos. En el paciente con deficiencias inmunitarias, se encuentran con más frecuencia hongos y bacilos gramnegativos.

FISIOPATOLOGÍA Las efusiones pleurales se presentan en casi la mitad de todas las neumonías; sin embargo, sólo 5% de las neumonías desarrolla un empiema real. Debido a que el líquido pleural es deficiente en opsoninas, inmunoglobulina G y complemento, las bacterias que encuentran su camino en este medio de cultivo sólo son inefectivas cuando las fagocitan los PMN. A medida que los PMN se degradan en el espacio cerrado, liberan lisozima, proteína que aumenta la permeabilidad bacteriana y proteínas catiónicas. Estos productos hacen más lento el crecimiento de las bacterias, prolongando los tiempos de duplicación por un factor de 20 a 70. El lento crecimiento de las bacterias las hace menos sensibles a los efectos letales de los antibióticos. En la cavidad del empiema, el pH es bajo, alterando la función de los WBC y desactivando algunos antibióticos (sobre todo, los aminoglucósidos). MANIFESTACIONES CLÍNICAS La fiebre persistente, a pesar del tratamiento antibiótico apropiado para la neumonía, siempre debe plantear la

posibilidad de una infección pleural encerrada. La fiebre suele acompañarse de escalofríos y sudores nocturnos. El dolor pleurítico en pecho es una queja común, además de las dificultades respiratorias. El examen físico es útil para detectar efusiones grandes. Como se observa en el caso 4.2, el área en que el líquido se acumula muestra matidez a la percusión y los sonidos respiratorios disminuyen. En el margen entre el líquido y el pulmón aireado, suelen escucharse la egofonía y los sonidos respiratorios bronquiales, reflejando áreas de consolidación pulmonar o atelectasia. En la CXR, las acumulaciones mínimas de líquido, hasta de 25 ml, pueden modificar la apariencia del hemidiafragma en la vista posterior-anterior y en las vistas laterales, por lo general se requieren 200 ml de líquido para reducir el ángulo costodiafragmático posterior. Una vista decúbita lateral con efusión pleural en posición invertida puede mostrar una capa de 5 a 10 ml de líquido libre. La CT torácica con realce de contraste es muy útil para diferenciar el absceso pulmonar del empiema, y muestra la extensión total de la efusión y el grado de engrosamiento pleural. El ultrasonido es muy útil para determinar las dimensiones de la efusión y es el método más efectivo para guiar la toracentesis. Los tabiques se visualizan con facilidad por medio de esta técnica y son indicativos del desarrollo de una acumulación loculada que requiere drenado. La toracentesis guiada por ultrasonido se recomienda ampliamente debido a la disminución relacionada con la incidencia de un neumotórax como complicación. El líquido debe analizarse con respecto al contenido celular y se debe obtener una tinción de Gram, una micótica y una de AFB, además de cultivos aeróbicos y anaeróbicos. Si el líquido es evidentemente purulento, entonces se debe drenar por completo el espacio pleural. Si el líquido no es claramente purulento, también debe analizarse el líquido con respecto al pH, la glucosa, la lactato deshidrogenasa y las proteínas totales. Un líquido pleural con pH por debajo de 7.2, un nivel de glucosa menor de 40 mg/dl y uno de lactato deshidrogenasa por arriba de 1 000 IU/L son consistentes con el empiema y justifican el drenado del líquido pleural para evitar la loculación, la cicatrización pleural y la enfermedad pulmonar restrictiva.

TRATAMIENTO La terapia antibiótica para el patógeno agresor es de primordial importancia y la cobertura antibiótica depende del patógeno que se identifique por medio del cultivo y la tinción de Gram del esputo o el líquido pleural. Cuando hay una acumulación importante de líquido pleural evidente, por lo general se requiere un tratamiento más prolongado de antibióticos (2 a 4 semanas). Las efusiones paraneumónicas que se mueven libremente y que son menores de 1 cm de ancho en la película en decúbito lateral, pueden manejarse médicamente; no se requiere la toracentesis. Si la acumulación es mayor o no fluye libremente, se debe realizar una toracentesis. Si hay evidencia bioquímica de empiema, se recomienda el drenado por medio de un tubo torácico. La repetición de la toracentesis rara vez logra drenar por completo la acu-


NEUMONÍAS CRÓNICAS

mulación de líquido, a menos que el líquido no tenga una viscosidad ligera y esté presente en pequeños volúmenes. El drenado por medio de un tubo torácico cerrado suele tener éxito con las efusiones más pequeñas que ocupan hasta 20% del hemitórax, pero con frecuencia no es efectivo cuando el volumen de líquido ocupa más de 40% de éste. Se requiere una radiología de intervención para colocar con precisión los catéteres French en sitios de loculación y para romper áreas de adhesión bajo la guía de la CT. Si el drenado por tubo no es efectivo después de 24 horas, se puede suministrar uroquinasa intratorácica (125 000 U diluidas en 50 a 100 ml de solución salina normal estéril) para degradar la fibrina intrapleural y facilitar el drenado libre del líquido infectado. Si la toracentesis y la uroquinasa no tienen éxito, se requiere intervención quirúrgica. El empiema es una complicación grave, relacionado con una mortalidad de 8 a 15% en los pacientes jóvenes y previamente sanos, y una mortalidad de 40 a 70% en pacientes de edad avanzada o con una enfermedad significativa. Los pacientes con patógenos nosocómicos e infección polimicrobiana también tienen un peor pronóstico. El retraso en el diagnóstico y en el drenado apropiado aumentan la necesidad de una resección quirúrgica de la pleura y una nueva expansión manual del pulmón.

■ NEUMONÍAS CRÓNICAS PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cómo se contrae la tuberculosis y cómo puede prevenirse esta enfermedad? 2. ¿Qué es la tuberculosis primaria? 3. ¿Qué es la tuberculosis secundaria? 4. ¿Por qué los ápices del pulmón son la ubicación más común de la tuberculosis? 5. ¿Cuáles son los síntomas y hallazgos típicos en la tuberculosis miliar? 6. ¿Cómo se diagnostica la tuberculosis? 7. ¿Por qué siempre se receta la terapia antituberculosa combinada en la tuberculosis activa? 8. ¿Qué significa tener un PPD positivo y cómo debe tratarse a un individuo con una prueba positiva? 9. ¿En qué áreas de Estados Unidos se encuentra con más frecuencia la histoplasmosis y por qué? 10. ¿En qué áreas de Estados Unidos se encuentra con más frecuencia la coccidioidomicosis y por qué?

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TUBERCULOSIS

POSIBLE GRAVEDAD La forma miliar de la tuberculosis puede ser fatal. Los clínicos deben mantener un índice alto de sospecha de tuberculosis en inmigrantes, indigentes y en pacientes de edad avanzada o con SIDA.

CASO 4.3 Un hombre negro de 73 años de edad, cantinero jubilado, llegó a la sala de urgencias quejándose de insuficiencia respiratoria y tos que había empeorado durante las 3 semanas anteriores. Casi 5 meses antes, había comenzado a observar sudores nocturnos que empapaban su pijama. A ese síntoma le siguió el desarrollo de una tos seca. Empezó a absorber pequeñas cantidades de esputo amarillo un mes antes de presentarse en la sala de urgencias. Cuando notó la producción de esputo, empezó a experimentar insuficiencia respiratoria, incluso después de una actividad ligera (caminar 2 cuadras a la tienda). Durante los últimos meses, se sentía muy cansado y había bajado 4.5 kg a pesar de una “buena” dieta. Los antecedentes epidemiológicos indicaban residencia en la ciudad y visitas a viejos amigos con los que bebía. El paciente negó exposición a cualquier persona con tuberculosis y no tenía antecedentes familiares de ésta. Sus antecedentes médicos revelaban una CXR anormal 20 años antes y un tratamiento en el New York City’s Bellevue Hospital con isoniazida (INH) y ácido paraaminosalicílico por un año. Los antecedentes sociales indicaban que el paciente se había jubilado hacía poco, después de trabajar en un bar por 35 años. Vive solo en un departamento de una recámara y se mantiene con la pensión del Seguro Social. Solía ser un fumador (media cajetilla diaria durante 28 años) y bebe 473 ml de alcohol diarios. En el examen físico, su temperatura era de 38°C y su frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto, presentando un cuadro de un hombre delgado que respiraba cómodamente. Fuera del engrosamiento ligero en las puntas de los dedos, los hallazgos físicos (incluido el examen pulmonar) estaban dentro de los límites normales. Los análisis de laboratorio mostraron un hematócrito de 39% y un conteo de WBC de 6 000/mm3, con 55% de PMN, 30% de linfocitos y 15% de monocitos. La tinción de Gram de esputo reveló muchos PMN, pocos cocos grampositivos y muy pocos bastoncillos gramnegativos. Se observaron lesiones cavitarias bilaterales en el lóbulo


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

B

A

Figura 4.5. Tuberculosis pulmonar cavitaria: A. La radiografía torácica muestra lesiones cavitarias bilaterales en el lóbulo superior, y B. La mancha de esputo para bacilos ácido-alcohol resistentes confirma la presencia de esos microorganismos. Véase la imagen a color en la lámina 1. superior en la CXR (véase figura 4.5 A). La tinción ácido-alcohol de esputo reveló varios bacilos ácido-alcohol resistentes por campo de gran aumento (véase figura 4.5 B).

Patogénesis Mycobacterium tuberculosis es un bacilo aeróbico sin motilidad con una pared cerosa externa rica en lípidos que contiene altas concentraciones de ácido micólico. Esta pared externa no absorbe la tinción de Gram. La visualización de la micobacteria requiere calentar hasta derretir la pared externa, lo que permite la penetración y la unión del colorante rojo fucsina. Los lípidos en la pared celular se unen a este colorante con alta afinidad y se resisten a la decoloración ácido-alcohol. Este bacilo ácido-alcohol resistente es de tamaño pequeño pero presenta forma de cuentas (figura 4.5 B). El análisis genómico revela que, comparada con otras bacterias, M. tuberculosis tiene un mayor número de genes que codifican para enzimas que regulan la lipogénesis y la lipólisis. El alto contenido de lípidos resultante de este patógeno es responsable de muchas de sus características clínicas únicas, incluida su capacidad para resis-

tirse a que los macrófagos y los PMN lo maten y a sobrevivir muchos años dentro del cuerpo. El índice de crecimiento en M. tuberculosis es muy lento, de casi 1/20 del de las bacterias convencionales. Esta lentitud también puede explicarse por la pared celular cerosa que limita el acceso de los nutrientes. Las micobacterias sobreviven y crecen en los macrófagos y, por tanto, inducen una respuesta inflamatoria crónica profunda. Al ganar entrada a los pulmones, estos microorganismos son ingeridos por los macrófagos alveolares y son transportados a los quistes linfáticos hiliares. Ahí, los macrófagos y las células dendríticas presentan antígenos tuberculares a las células T, induciendo una respuesta inmune mediada por células. Los linfocitos T cooperadores (CD4+) activan entonces los macrófagos para matar las micobacterias y controlar la infección. La acumulación de una de las ceras de pared celular, el factor de acordonamiento, estimula la formación de granulomas que contienen grupos de células epitelioides, células gigantes y linfocitos. Con el paso del tiempo, los centros de los granulomas se vuelven necróticos, formando restos caseosos denominados necrosis caseosa. Los granulomas caseosos son la lesión característica de la tuberculosis. Este hallazgo patológico rara vez se encuentra


NEUMONÍAS CRÓNICAS

en otras enfermedades. Si continúa el crecimiento de M. tuberculosis, se activa un mayor número de macrófagos para producir múltiples citocinas. La interleucina 1 estimula al hipotálamo para elevar la temperatura corporal nuclear, provocando fiebre. El factor de necrosis tumoral interfiere con el metabolismo de lípidos y produce una pérdida de peso grave. Estas citocinas son las principales responsables de los síntomas de fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso descritos en el caso 4.3. Epidemiología Los seres humanos son los únicos receptores de M. tuberculosis. La propagación de persona a persona de la infección es casi exclusivamente provocada por la inhalación de núcleos en gotas que han sido aerosolizadas en la tos y los estornudos. La probabilidad de inhalar gotas infecciosas aumenta mucho en un ambiente cerrado y lleno de gente. Se ha estimado que una sola tos forma 3 000 gotas infecciosas, un estornudo produce casi el mismo número. La capacidad de infección de un paciente puede estimarse por medio de tinciones de AFB. Cuanto más alto sea el número de microorganismos por campo microscópico, mayor será el potencial infeccioso. Los pacientes con tuberculosis faríngea son muy infecciosos y pueden liberar un gran número de microorganismos mientras hablan. Los pacientes con SIDA y tuberculosis con frecuencia albergan una gran carga de microorganismos. Los pacientes con cavidades pulmonares grandes tienden a liberar intermitentemente un gran número de partículas infecciosas. Por lo general se requiere una exposición repetida y el contacto cercano para contraer esta enfermedad. El

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis de la tuberculosis 1. Bastoncillo aeróbico de lento crecimiento, no observado en la tinción de Gram. La pared exterior rica en lípidos se pega al colorante rojo fucsina, que no se elimina con ácido, volviendo a la bacteria ácido-alcohol resistente. 2. La pared lipídica también permite que la bacteria se resista a secarse y a muchos desinfectantes. Permite a la bacteria sobrevivir dentro de los macrófagos por años. 3. Los macrófagos transportan la micobacteria hacia los quistes linfáticos, donde se genera una respuesta inmune mediada por células. 4. Los granulomas caseantes se forman como consecuencia de la respuesta inmune mediada por células y la acumulación de bacterias ricas en lípidos. 5. El aumento en los niveles de interleucina 1 producen fiebre y el aumento en los niveles de factor de necrosis tumoral provocan pérdida de peso.

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aislamiento respiratorio y el tratamiento rápido de los individuos infectados son las formas principales de evitar la propagación de la infección. A pesar de la disponibilidad de agentes antituberculosos, la tuberculosis sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Las condiciones de vida llenas de gente y la existencia de poblaciones inocentes en cuanto a la inmunización siguen permitiendo el contagio de persona a persona, sobre todo en países subdesarrollados. Después de un aumento de casos en Estados Unidos a mediados de la década de 1980 debido a la epidemia del SIDA, el índice de casos ha disminuido de forma estable. En 2002, alcanzó el nivel más bajo jamás registrado: 5.2 casos por 100 000 personas. Esta disminución estable entre residentes permanentes de Estados Unidos contrasta con el aumento estable en el porcentaje de casos de tuberculosis entre personas que inmigran a Estados Unidos. Los inmigrantes ahora son responsables de la mitad de todos los casos reportados. Los individuos que inmigran de países subdesarrollados tienen índices más altos de infección. Por ejemplo, el índice entre los inmigrantes vietnamitas es

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología de la tuberculosis 1. Los seres humanos son los únicos receptores de esta enfermedad. 2. La propagación de persona a persona se presenta por medio de gotas infecciosas aerosolizadas provenientes de estornudos y tos. a) La tuberculosis laríngea es muy infecciosa b) Los pacientes con VIH liberan grandes cantidades de microorganismos. c) Las lesiones cavitarias grandes también son muy infecciosas. 3. Las personas con las siguientes características tienen un mayor riesgo: a) Inmigrantes de países en desarrollo. b) Alcohólicos. c) Personas pobres urbanas. d) Hombres solteros. e) Personas que abusan de drogas intravenosas. f) Trabajadores granjeros emigrantes. g) Prisioneros. h) Personas infectadas con VIH. i) Personas de edad avanzada. 4. Hay una predisposición genética en personas de raza negra, en hispanos, en personas de las islas asiáticas del Pacífico y en indígenas estadounidenses (una incidencia 5 a 10 veces mayor que la observada en caucásicos).


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES Cualquiera de los siguientes: • Confusión* • Urea > 7 mmol/L • Frecuencia respiratoria ≥30/min • Presión sanguínea (SBP <90 mmHg o DBP ≤60 mmHg) • Edad ≥65 años

Puntaje CURB-65

0o1

2

3 o más

GRUPO 1

GRUPO 2

GRUPO 3

Mortalidad baja (1.5%)

Mortalidad intermedia (9.2%)

Mortalidad alta (22%)

(n = 324, muertes = 5)

(n = 184, muertes = 17)

(n = 210, muertes = 47)

Considerar tratamiento supervisado en hospital

Manejo en el hospital como neumonía grave

Opciones de tratamiento Probablemente adecuado para el tratamiento en casa

Las opciones pueden incluir a) paciente interno con estadía corta b) paciente externo supervisado en el hospital

Valorar para admisión en la ICU, sobre todo si el puntaje CURB-65 = 4 o 5

*definido como Puntaje Coma de Glasgow de 8 o menos, o nueva desorientación en personas, lugar o tiempo.

Figura 4.6. Criterios del CURB-65 (confusión, urea, respiraciones, presión sanguínea, edad de 65 años) para el manejo de la neumonía adquirida en la comunidad (mortalidades de 30 días en paréntesis). Adaptado de Lim WS, van der Eerden MM, Laing R, et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax. 2003;58:377-382. de 120 por cada 100 000 personas y entre los inmigrantes haitianos es de 133 por 100 000. Los inmigrantes de economías de mercado establecidas como el oeste de Europa tienen índices similares a los de Estados Unidos. La tuberculosis se presenta con más frecuencia en hombres solteros, en alcohólicos, personas que abusan de drogas intravenosas, personas pobres urbanas (sobre todo las personas de la calle), los trabajadores granjeros emigrantes y los prisioneros. Las personas mayores tienen más probabilidades de desarrollar tuberculosis secundaria debido a la disminución de la inmunidad mediada por células debido a la edad. Se conoce una predisposición genética para desarrollar tuberculosis activa. Las personas con herencia europea tienden a ser más resistentes, tal vez como consecuencia de los efectos devastadores de la epidemia de tuberculosis durante la Revolución Industrial. En aquella época, la tuberculosis era responsable de una cuarta parte de las

PUNTOS CLAVE Sobre la tuberculosis primaria 1. Representa la primera exposición a partículas infecciosas inhaladas. 2. Seguida por una enfermedad parecida al resfriado. 3. La propagación se controla por 4 a 8 semanas mediante el desarrollo de inmunidad mediada por células. 4. Los focos de Ghon son lesiones pulmonares calcificadas en el sitio de la infección primaria. 5. La bacteremia se desarrolla y se disemina a los riñones, epífisis de los huesos largos y los cuerpos vertebrales (áreas con alto contenido de oxígeno). La infección puede reactivarse más adelante.


NEUMONÍAS CRÓNICAS

muertes en Europa, matando un porcentaje importante de la población que tenía una menor respuesta inmune a las micobacterias. En comparación con las personas blancas, las de razas negras o hispánicas, o las de las islas asiáticas del Pacífico o los indígenas estadounidenses experimentan una incidencia 5 a 10 veces más alta de tuberculosis. Los pacientes con SIDA son muy susceptibles a la tuberculosis y esta población ha propagado la infección a otros. Las áreas y los grupos demográficos en que el SIDA es más prevalente, por tanto, tienen una incidencia más alta de tuberculosis. El paciente del caso 4.3 tiene ciertas características epidemiológicas que aumentan su riesgo de tuberculosis. Es un hombre soltero, negro, tal vez alcohólico y viejo. Manifestaciones clínicas Hay dos formas de infección humana de tuberculosis: la primaria y la secundaria.

TUBERCULOSIS PRIMARIA La enfermedad primaria se presenta cuando un paciente inhala gotas infecciosas de M. tuberculosis por primera vez. A esto le sigue una enfermedad parecida a un resfriado; sin embargo, algunas personas no experimentan síntomas. En las siguientes 4 a 8 semanas tras la exposición, el huésped humano suele montar una respuesta inmune mediada por células. Los macrófagos activados controlan la propagación y el crecimiento del microorganismo. Las lesiones pulmonares sanan espontáneamente y forman áreas de fibrosis o calcificación llamadas lesiones o focos de Ghon. A una lesión de Ghon combinada con una adenopatía hiliar se le llama complejo Ranke. Además de transportar microorganismos al hilio y el mediastino, los macrófagos infectados pueden ganar accesos al conducto torácico, entrar en el flujo sanguíneo y propagarse por todo el cuerpo. M. tuberculosis crece mejor en regiones con alta presión de oxígeno, incluidos los riñones, las epífisis de hueso largo y los cuerpos vertebrales. Infecta con más frecuencia los ápices del pulmón, las regiones con el contenido más alto de oxígeno y con flujo linfático reducido. Aunque la infección está bajo control, los bacilos no suelen erradicarse por completo. Los microorganismos pueden sobrevivir por décadas, manteniéndose bajo vigilancia mediante la respuesta inmune del huésped. Pero cualquier enfermedad que deprima la inmunidad mediada por células puede hacer que M. tuberculosis crezca y produzca tuberculosis secundaria sintomática. TUBERCULOSIS MILIAR En algunos individuos, la exposición inicial a M. tuberculosis no induce inmunidad mediada por células o la respuesta inmune no es lo suficientemente robusta como para controlar la infección. Bajo estas condiciones, las micobacterias siguen multiplicándose y diseminándose, provocando tuberculosis miliar. Los pacientes muy jóvenes o muy viejos tienen un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad dise-

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PUNTOS CLAVE Sobre la tuberculosis miliar 1. La enfermedad se desarrolla en los muy jóvenes, en los muy viejos y en los pacientes infectados con VIH. 2. También se relaciona con alcoholismo, malignidad, enfermedades de tejidos conjuntivos, insuficiencia renal y embarazo. 3. En niños, se presenta con fiebre alta, sudores nocturnos, pérdida de peso, hepatosplenomegalia y linfadenopatía. 4. Los adultos suelen mostrar fiebre de baja a moderada, sudores nocturnos, anorexia, debilidad y pérdida de peso. 5. Búsquense tubérculos coroides en los fondos (presentes hasta en 50% de los casos). 6. Provoca una reacción leucemoide, anemia, hiponatriemia, pruebas anormales de función hepática. También puede producir insuficiencia suprarrenal. 7. Patrón intersticial micronodular en las radiografías torácicas; pude ser negativa en los ancianos y los pacientes infectados con VIH. 8. Las muestras sanguíneas, la biopsia transbronquial, las muestras de médula espinal y la biopsia hepática pueden producir cultivos positivos. 9. Proporciónese tratamiento temprano en todos los casos sospechados, usando isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida.

minada, además de los pacientes que están recibiendo inmunosupresores o los que padecen infección por VIH. Entre las enfermedades relacionadas con la tuberculosis miliar se incluyen el alcoholismo, la malignidad, las enfermedades de tejido conjuntivo, la insuficiencia renal y el embarazo. Sin embargo, se debe destacar que la ausencia de una enfermedad no excluye la posibilidad de tuberculosis miliar. Los niños suelen presentarse con el médico con fiebre alta, sudores nocturnos, pérdida de peso, hepatosplenomegalia y linfadenopatía. Sin embargo, en adultos, sobre todo en personas de edad avanzada, las manifestaciones clínicas pueden ser sutiles. Los pacientes suelen tener quejas no específicas de fiebre, malestar, anorexia, debilidad y pérdida de peso. Los sudores nocturnos también son comunes. El examen físico suele revelar a un paciente crónicamente enfermo sin hallazgos específicos. En algunos pacientes se puede detectar linfadenopatía. En todos los pacientes, el examen oftalmoscópico debe realizarse cuidadosamente después de la dilatación pupilar y puede revelar tubérculos coroides hasta en 50% de los casos. Con frecuencia, se omite el diagnóstico y hasta en 20% de los casos, se realiza posmuerte.


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

El conteo de WBC periférico suele ser normal; sin embargo, algunos pacientes desarrollan conteos demasiado elevados de WBC (30 000 a 40 000/mm3), a los que también se les llama “reacción leucemoide”, que puede confundirse con leucemia. También se puede desarrollar pancitopenia. Las anormalidades en la función hepática son comunes. Se encuentra una alcalino fosfatasa elevada y aumentos moderados en los valores de transaminasa en la mayoría de los pacientes. El sodio en sangre puede ser bajo a consecuencia de la insuficiencia suprarrenal (una complicación bien conocida de la tuberculosis miliar) o secreción inapropiada de la hormona antidiurética. Se debe medir el cortisol en sangre en la mañana y en la tarde para descartar la insuficiencia suprarrenal. En casi dos terceras partes de los pacientes, una CXR revela pequeños nódulos (0.05 a 1 mm de diámetro) que parecen semillas de mijo (la base para la designación del término “miliar”, que es millet en inglés); sin embargo, una CXR en pacientes de edad avanzada o con VIH no excluye este diagnóstico. En pocos pacientes, se puede desarrollar ARDS, provocando la opacidad completa de los pulmones. La clave para el diagnóstico de la tuberculosis miliar es un alto índice de sospecha. Las manchas de esputo son positivas sólo en pocos pacientes. Se debe obtener una histopatología (buscar granulomas y bacilos ácido-alcohol resistentes) y cultivos en las muestras de quistes linfáticos agrandados, la biopsia de hígado y la médula ósea. La biopsia transbronquial puede lograr el diagnóstico en muchos pacientes. Se deben extraer muestras de sangre para cultivo; en los pacientes con SIDA, los cultivos suelen ser positivos. Si se observan síntomas en el SNC, también se debe realizar una punción lumbar, aunque las manchas resultantes suelen ser negativas. Un retraso en el tratamiento puede tener consecuencias fatales. Por tanto, si la tuberculosis miliar es alta en el diagnóstico diferencial, se debe iniciar la terapia antituberculosa empírica en cuanto se obtengan las muestras para el cultivo. El régimen preferido es una combinación de 4 medicamentos que consta de INH, rifampicina, pirazinamida y etambutol. En general, la fiebre cede en los pacientes en 7 a 14 días.

TUBERCULOSIS SECUNDARIA La reactivación de la tuberculosis después de la enfermedad primaria se presenta en 10 a 15% de los pacientes. En la mitad de estos casos la infección se reactiva en los dos años posteriores a la exposición. En décadas pasadas, la reactivación se presentaba con más frecuencia en pacientes de edad avanzada, pero hoy en día en Estados Unidos casi todos los casos secundarios se informan en adultos de mediana edad (30 a 50 años de edad). En el curso temprano de la reactivación, con frecuencia los pacientes están asintomáticos y la evidencia de la reactivación sólo se encuentra en la CXR. Sin embargo, si no se detecta la infección, los síntomas se desarrollan lentamente y empeoran por varios meses. La naturaleza gradual del surgimiento de los síntomas hace que los pacientes retrasen su visita al médico. El paciente en el caso 4.3 tiene los síntomas típicos de la tuberculosis secundaria: una tos que empeora progresivamente con producción de

esputo, una fiebre de grados bajos, sudores nocturnos, fatiga y pérdida de peso. Los síntomas que sugieren una enfermedad más avanzada son la hemoptisis (que indica erosión de una cavidad tuberculosa en una arteriola) y el dolor pleurítico en pecho (lo que sugiere una implicación pleural y una probable efusión pleural tuberculosa). Con frecuencia, el examen físico no revela nada, como se observó en el caso 4.3. A pesar de la presencia de una enfermedad pulmonar extensa, tal vez la auscultación sea normal. Pueden escucharse estertores ligeros en los ápices después de una tos corta y una inspiración rápida o después de una espiración total seguida por una tos y una inspiración rápida (estertores posteriores a la tos). Lo que distingue a la enfermedad pulmonar secundaria es la presencia de lesiones cavitarias apicales en la CXR. Las lesiones suelen desarrollarse en los segmentos posteriores de los lóbulos superiores justo debajo de la clavícula. Con menos frecuencia, se observan infiltrados en el ápice del lóbulo inferior (por lo general, la oscurece la sombra del corazón). Además de las películas torácicas posterior-anterior y lateral de rutina, una vista lordótica apical suele ser

PUNTOS CLAVE Sobre la tuberculosis secundaria 1. La reactivación se presenta en 10 a 15% de los pacientes, la mitad en los 2 años posteriores a la enfermedad primaria. 2. La reactivación es más común en hombres entre 30 y 50 años de edad. 3. La infección apical es más común. El alto contenido de oxígeno y el flujo linfático reducido favorecen la supervivencia de M. tuberculosis en esta región. 4. Los síntomas progresan lentamente durante varios meses; empeorando la tos con producción de esputo, fiebre de grados bajos, sudores nocturnos, fatiga y pérdida de peso. 5. La hemoptisis o dolor pleurítico indica una enfermedad grave. 6. El examen físico suele producir hallazgos mínimos; se pueden observar estertores posteriores a la tos. 7. La radiografía torácica muestra cavidades apicales (sin líquido); con frecuencia, resulta útil ordenar una tomografía computadorizada lordótica apical. 8. La enfermedad cavitaria es muy infecciosa; las cavidades contienen entre 109 y 1010 microorganismos. Se debe aislar a todos los pacientes. En la infección por VIH, la radiografía torácica con frecuencia no muestra cavidades. Se considera que todas las neumonías en pacientes con SIDA implican tuberculosis hasta que se demuestre lo contrario.


NEUMONÍAS CRÓNICAS

útil para visualizar las lesiones apicales en el lóbulo superior. Una CT torácica puede ser útil para valorar la extensión de la enfermedad y para definir el tamaño de las cavidades. A diferencia de los abscesos pulmonares convencionales, las cavidades tuberculosas rara vez tienen niveles de aire. En los pacientes con SIDA, los infiltrados pueden ser en cualquier región del pulmón y tal vez no creen cavidades. Por tanto, debe considerarse que cualquier paciente infectado con VIH y un infiltrado pulmonar nuevo tiene tuberculosis, hasta que se demuestre lo contrario. De hecho, en algunas circunstancias, los pacientes infectados con VIH y tuberculosis respiratoria activa pueden tener una CXR negativa. Los individuos con enfermedad cavitaria son muy infecciosos. Las cavidades pueden contener entre 109 y 1010 microorganismos. Los pacientes deben colocarse en aislamiento respiratorio mientras se obtienen las manchas AFB y los cultivos de esputo. El número de microorganismos observados en la mancha se correlaciona directamente con la capacidad de infección (es decir, cuanto mayor sea el número de microorganismos por campo microscópico, mayor será la probabilidad de propagación de la enfermedad). Diagnóstico La prueba clásica para realizar el diagnóstico de tuberculosis pulmonar es la tinción de Ziehl-Neelsen ácido-alcohol resistente de esputo. Las muestras matutinas de esputo tienden a presentar el alcance más alto. Una sola tinción negativa no debe dar al médico un sentido falso de seguridad. Se recomiendan tres manchas de esputo, debido a que en la enfermedad cavitaria, la liberación de gotas

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico de tuberculosis 1. La tinción de Ziehl-Neelsen ácido-alcohol resistente puede detectar 104 microorganismos por milímetro, con una sensibilidad de 60%. 2. La liberación de bacilos ácido-alcohol resistentes de las lesiones cavitarias es intermitente. Para asegurar una efectividad alta, se necesitan tres manchas negativas. 3. El cultivo sigue siendo la prueba más sensible y específica. a) Mycobacterium tuberculosis crece a un índice de 1/20a con respecto a las bacterias convencionales. b) Las técnicas automáticas pueden detectar bacterias en 9 a 16 días. c) El crecimiento en un medio convencional Lowenstein-Jensen toma 3 a 6 semanas. 4. La reacción en cadena de la polimerasa está disponible, pero debe llevarse a cabo sólo en laboratorios experimentados.

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infecciosas es intermitente. Sólo después de tres manchas negativas debe declararse que el paciente está en riesgo de propagar la infección. Las manchas negativas no deben excluir definitivamente la tuberculosis. Para que sea positiva, la mancha de esputo debe contener 104 microorganismos por milímetro. Una tinción de fluorocromo que use auramina-rodamina es más sensible y permite examinar el esputo en una ampliación más baja (de 20× o 40×) comparada con las manchas AFB convencionales que deben examinarse con una ampliación alta (100×). La mancha de esputo sólo tiene 60% de sensibilidad, comparada con el cultivo de esputo. La técnica de PCR puede detectar efectivamente hasta un mínimo de 10 microorganismos en una muestra clínica. Hay dos ensayos disponibles comercialmente, uno que usa RNA micobacteriano como plantilla inicial, y otro que usa DNA micobacteriano. La sensibilidad y la especificidad son mayores a 95% en los casos de mancha positiva, y la especificidad en los casos de manchas negativas es alta. Los resultados falsos negativos y falsos positivos son comunes en los laboratorios menos experimentados y sólo se recomiendan los experimentos de amplificación de ácido nucleico como complemento de los métodos tradicionales. En los pacientes bajo terapia antituberculosa, la PCR no puede diferenciar los microorganismos muertos de los que están creciendo activamente. El cultivo sigue siendo el método más preciso para diagnosticar M. tuberculosis. En los pacientes que no pueden producir esputo, la aspiración de los contenidos gástricos en la mañana, antes de que el paciente se levante de la cama, es útil para obtener muestras para cultivo. En los pacientes en que se sospecha enfermedad diseminada, deben recolectarse muestras de sangre en las que se hace lisis en todas las células para liberar micobacterias intracelulares. La bacteria crece a un índice aproximado de 1/20a con respecto a las bacterias convencionales, toma de 3 a 6 semanas en crecer en el medio Lowenstein-Jensen. Las micobacterias vivas pueden detectarse más rápido en la sangre, el esputo, el líquido pleural o el LCR usando el sistema de cultivo radiométrico o fluorométrico de Bactec, que se diseñó para detectar el metabolismo de las micobacterias en 9 a 16 días. También se pueden medir de forma confiable las susceptibilidades a los medicamentos con este método. Tratamiento Las principales estrategias para tratar las micobacterias difieren un poco de las empleadas con las bacterias convencionales. Debido a que las micobacterias son intracelulares y crecen muy lento y debido a que es difícil matar los microorganismos tuberculosos latentes que se encuentran en las lesiones cavitarias necróticas, la terapia antituberculosa debe prolongarse por meses. Por otra parte, debido a que el número de microorganismos micobacterianos en el huésped suele ser alto, el potencial para seleccionar micobacterias resistentes es alto. Para reducir este riesgo, se recomienda el tratamiento con dos o más medicamentos antimicobacterianos. Por lo general, uno en 106


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

Cuadro 4.4. Toxicidades de los medicamentos antituberculosos

Etionamida

Ácido paraaminosalicílico

Cicloserina

Quinolonas

Estreptomicina

Etambutol

Pirazinamida

Rifampicina

Antibiótico

Isoniazida

Síntoma clínico

Erupción alérgica en piel Fiebre Fotosensibilidad Anafilaxia Diarrea (Clostridium difficile) Intolerancia gastrointestinal Cambios en el comportamiento Neuropatía Problemas de audición o equilibrio Problemas visuales Convulsiones Problemas musculoesqueléticos Orina y lágrimas anaranjadas Pruebas de laboratorio: Hiperuricemia Creatinina ↑ Citopenias Eosinofilia AST/ALT ↑ Bilirrubina ↑ Glucosa ↑ o ↓ QT prolongado Interacciones de medicamentos Negro = efecto secundario principal; gris oscuro = efecto secundario menos común; gris claro = efecto secundario poco común; blanco = no reportado o muy raro; ↑ = aumento; AST/ALT = aspartato-aminotransferasa/alanina transaminasa.

microorganismos es resistente a la INH. Las lesiones cavitarias con frecuencia contienen entre 109 y 1010 microorganismos, lo que asegura la supervivencia y la replicación de microorganismos resistentes. La administración de dos medicamentos reduce la probabilidad de seleccionar microorganismos resistentes porque sólo se esperaría que 1 en 1012 (106 × 106) fueran resistentes a ambos agentes antimicrobianos. También hay una tercera consideración con respecto a M. tuberculosis resistente a múltiples medicamentos (MDR-

TB). Estas micobacterias son resistentes a la isoniazida y a la rifampicina, y deben tratarse con tres o más agentes antimicobacterianos diferentes. A principios de la década de 1990 en Estados Unidos, la MDR-TB era una gran preocupación; sin embargo, con las mejores medidas de control de infecciones, el uso de cuatro regímenes medicamentosos y la terapia directamente observada, la incidencia de la MDR-TB se ha reducido a menos de 2% y la resistencia a la INH sola es de casi 8%.


NEUMONÍAS CRÓNICAS

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Cuadro 4.5. Medicamentos antituberculosos: vida media, dosis, dosis renal y costo Agente antituberculoso

Vida media (h)

Dosis

Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Costoa

Primera línea Isoniazida

0.5 a 4 2a5

300 mg PO o IM c/24 h

No se requiere cambio No se requiere cambio

$ $

Rifampicina

temprana 2 tardía

600 mg PO c/24 h

No se requiere cambio

$

Pirazinamida

10 a 16

15 a 30 mg/kg PO c/24 h, divididos en 2 a 4 dosis

Etambutol

3a4

15 a 25 mg/kg PO c/24 h

50 a 80: 15 mg/kg c/24 h 10 a 50: 15 mg/kg c/24 a 36 h <10: 15 mg/kg c/48 h

$

Estreptomicina

2a5

1 a 2 g IM o IV c/24 h

50 a 80: 15 mg/kg c/24 a 48 h 10 a 50: 15 mg/kg c/72 a 96 h <10: 7.5 mg/kg c/72 a 96 h

$

Segunda línea Ciprofloxacino

4

750 mg PO c/12 h

10 a 50: c/18 h/<10: c/24 h

$$$

Amikacina

2

7 a 10 mg/kg IM o IV c/24 h (no exceder 1 g), 5×/semana

Dosis renal basada en los niveles en sangre

$$

Capreomicina

4a6

1 g IM c/24 h

10 a 50: 7.5 mg/kg c/24 a 48 h <10:7.5 mg/kg × 2 semanales

$$$$$

Cicloserina

8 a 12

250 a 500 mg PO c/12 h

10 a 50: 250 a 500 mg c/24 h <10: 250 mg c/24 h

$$$$

Ácido para-aminosalicílico

2

10 a 12 g PO c/24 h

Obtenida de los U.S. Centers for disease Control and Prevention

en 3 a 4 dosis divididas Etionamida a

4

0.5 a 1 g PO c/24 h en 1 a 3 dosis

<10: 5 mg/kg c/48 h

Costo en dólares de un curso de 10 días: $ = 10 a 50; $$ = 51 a 100; $$$ = 101 a 140; $$$$ = 141 a 180; $$$$$ ≥ 180.

Cuadro 4.6. Curso típico de terapia observada directamente para la tuberculosis Tiempo

Frecuencia

Régimen

Semanas 1 a 2

Una vez al día

Isoniazida 300 mg Rifampicina 600 mg Pirazinamida 1.5 g (<50 kg), 2 g (51 a 74 kg), 2.5 g (>74 kg) Estreptomicina 750 mg (<50 kg) o 1 g (>50 kg)

Semanas 3 a 8

Dos veces al día

Isoniazida 15 mg/kg Rifampicina 600 mg Pirazinamida 3 g (<50 kg), 3.5 g (51 a 74 kg), 4.0 g (>74 kg) Estreptomicina 1 g (<50 kg), 1.25 g (51 a 74 kg), 1.5 g (>74 kg)

Semanas 9 a 26

Dos veces al día

Isoniazida 15 mg/kg Rifampicina 600 mg

$$ a $$$


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

La resistencia se clasifica como secundaria o primaria. La resistencia primaria se define como una infección con una tinción resistente en un paciente que ha recibido medicamentos antituberculosos. Cuando se cultiva una cepa resistente de un paciente que ha sido tratado antes para una tuberculosis sensible a los medicamentos, se dice que la infección es secundariamente resistente. La resistencia secundaria es un gran problema entre los indigentes, los usuarios de drogas ilícitas y los pacientes con SIDA. Fuera de Estados Unidos, los porcentajes de MDRTB y cepas resistentes a la INH varían ampliamente. Se estima que la frecuencia media en un nivel mundial de resistencia primaria a la INH es de 7.3%, con niveles más altos en Asia, África y Latinoamérica, y niveles más bajos en Europa y Oceanía. La incidencia mundial de MDRTB es de 1.4%; sin embargo, se han reportado índices de MDR-TB de hasta 14% en países en que se han deteriorado los programas de control de la tuberculosis (Latvia, Corea del Sur y Rusia, por ejemplo). Se ha informado hace poco tuberculosis extensamente resistente a medicamentos (XDR) en Sudáfrica. La XDR-TB no responde a casi ningún medicamento. La mortalidad puede exceder 90%. Los múltiples agentes antituberculosos se han clasificado como medicamentos de primera y de segunda líneas.

PUNTOS CLAVE Sobre la terapia antituberculosa

Entre los medicamentos de primera línea se incluyen INH; rifampicina, pirazinamida, estreptomicina y etambutol. Estos agentes son más eficaces y menos tóxicos que los medicamentos de segunda línea. Con excepción del etambutol, los agentes de primera línea también son bactericidas. Siempre que sea posible, se deben emplear medicamentos de primera línea para el tratamiento de M. tuberculosis. En los cuadros 4.4 y 4.5 se resumen las toxicidades y las dosis recomendadas de cada uno de estos agentes. El tratamiento recomendado para una presunta tuberculosis pulmonar sensible (dependiendo de las pruebas de sensibilidad) es un régimen de cuatro medicamentos: INH, rifampicina, pirazinamida y etambutol o estreptomicina. Se recomienda este régimen por 2 meses, tras los cuales debe seguir INH, rifampicina y pirazinamida por 4 meses. Si se sospecha la presencia de una MDR-TB, se deben realizar pruebas extensas de susceptibilidad y se debe buscar consejo de un experto para diseñar un régimen apropiado. El tratamiento debe constar al menos de tres medicamentos ante los cuales el microorganismo ha probado ser susceptible. Las fluoroquinolonas combinadas con aminoglucósidos son muy útiles para tratar la MDR-TB. En pacientes que no son confiables, se debe instituir una terapia directamente observada (DOT). La mala adherencia aumenta el riesgo de MDR-TB secundaria y la institución de la DOT en estos pacientes minimiza el surgimiento de resistencia. La DOT es recomendable para todos los pacientes con microorganismos resistentes a la INH o la rifampicina. Se describe un régimen de DOT comúnmente aceptado en el cuadro 4.6. Prevención

1. Se recomienda un régimen de cuatro medicamentos (dependiendo de las pruebas de sensibilidad). a) De cada 106 microorganismos, uno es naturalmente resistente a un medicamento. b) Las lesiones cavitarias contienen entre 109 y 1010 microorganismos. c) Se necesita un mínimo de dos medicamentos efectivos para evitar la resistencia (106 × 106 = 1012). d) La resistencia primaria a la isoniazida es común; para evitar la resistencia de manera confiable, trátese con INH, rifampicina, pirazinamida y etambutol (dependiendo de las sensibilidades). 2. La resistencia a la INH es de 8% en Estados Unidos, de 7.3% en un nivel mundial. Es más alta en Asia, África y Latinoamérica. 3. La resistencia a múltiples medicamentos está por debajo de 2% en Estados Unidos, pero es hasta de 14% en partes del este de Europa. 4. La resistencia secundaria se presenta en pacientes que no toman sus medicamentos confiablemente. 5. No se recomienda la terapia directamente observada (DOT) para los pacientes no confiables y para los pacientes con cepas resistentes a la INH o a la rifampicina.

La tuberculosis se contagia sólo de persona a persona. La identificación y prevención del desarrollo de la enfermedad activa en los individuos que han estado expuestos a la tuberculosis es una de las principales metas de la salud pública. Una prueba de derivado de proteína purificada (PPD) es una prueba de piel muy útil que valora la exposición a la tuberculosis. La prueba se produce por medio de un precipitado de ácido de las proteínas del bacilo de Koch y se ha estandarizado la unidad de dosis de 5-tuberculinas y se administra como una inyección subcutánea de 0.1 ml sobre el aspecto supino del antebrazo. La inyección más profunda no es efectiva debido a que se pueden retirar las proteínas tuberculosas por medio del flujo sanguíneo, produciendo un resultado falso negativo. La inyección debe producir una lesión discreta, pálida y elevada. La prueba se lee 48 a 72 horas después de la inyección; sin embargo, la reacción suele persistir por una semana. Se mide el diámetro de la induración, y un diámetro mayor de 10 mm se define como positivo. Una prueba positiva indica un alto riesgo de contraer tuberculosis. De las personas con una reacción de PPD de 10 mm de diámetro, 90% está infectada con tuberculosis. Si la reacción mide más de 15 mm, 100% están infectados. El diámetro de 15 mm se define como una reacción positiva en individuos


NEUMONÍAS CRÓNICAS

PUNTOS CLAVE Sobre las pruebas y la profilaxis de la tuberculosis 1. La prueba de derivado de proteínas purificada (PPD) se estandariza cuidadosamente y la induración a las 48 horas se considera positiva si a) es mayor de 5 mm en personas VIH positivas o con deficiencias inmunitarias o que recientemente se han expuesto en casa; b) es mayor de 10 mm en personas en riesgo general de exposición y c) es mayor de 15 mm en personas sin factores de riesgo. 2. Un resultado positivo indica exposición en algún momento en el pasado; la conversión negativo a positivo indica exposición durante el período entre pruebas. 3. Profilaxis con isoniazida (300 mg/d por 6 meses) si a) hay conversión en los dos últimos años y si hay una radiografía torácica (CXR) negativa. b) hay un PPD positivo y una CXR negativa (recomendación de Centers for Disease Control and Prevention). c) hay una CXR anormal y si tres manchas de esputo de seguimiento para bacilos ácido-alcohol resistentes son negativas. 4. Si la persona que recibe la profilaxis es mayor de 35 años, consumidor de alcohol u otras drogas hepatotóxicas, embarazada o VIH positiva, el riesgo de hepatitis por INH requiere un monitoreo de las enzimas hepáticas durante un mes.

sin factores de riesgo para tuberculosis. En individuos que tienen deficiencias inmunitarias (VIH positivos, pacientes de trasplante de órganos que reciben más de 15 mg de prednisona diaria) o que han tenido contacto reciente en casa con un paciente con tuberculosis activa, si es mayor de 5 mm se considera una reacción positiva. Una prueba positiva sólo indica que, en algún momento de pasado, el individuo estuvo expuesto a tuberculosis activa; sin embargo, este hallazgo no indica una enfermedad activa. La conversión de negativo a positivo en un individuo al que se le hacen pruebas anuales indica la exposición a la tuberculosis durante el intervalo entre pruebas. Las pruebas en piel de tuberculina son útiles en los individuos sanos, pero no son confiables para determinar la exposición en pacientes con VIH con conteos bajos de CD4, en los que están recibiendo inmunosupresores o que tienen malnutrición grave. A los individuos con un PPD positivo se les debe tomar una CXR y si se observan lesiones pulmonares, se deben obtener tres muestras de esputo para cultivo y citología. La profilaxis sólo debe darse si se prueba que las muestras de esputo son negativas para la tuberculosis. Debido a que el riesgo de desarrollar una enfermedad activa es mayor

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dentro de los 2 años posteriores a la exposición, todos los individuos que tienen una conversión de negativo a positivo en la prueba en 2 años deben recibir profilaxis con INH. También se garantiza la terapia preventiva cuando se relaciona una prueba positiva con otros factores de riesgo específicos (infección con VIH, exposición reciente a la tuberculosis, CXR anormal, abuso de drogas intravenosas y ciertas enfermedades concomitantes). En otros individuos con un PPD positivo, el riesgo de hepatotoxicidad por INH debe ponerse en una balanza contra la probabilidad de prevenir el desarrollo de la enfermedad activa. Los U.S. Centers for Disease Control and Prevention recomiendan que todos los individuos con un PPD positivo reciban profilaxis. Sin embargo, en los individuos de 35 años o mayores, el riesgo de hepatotoxicidad puede ser más importante que el beneficio de la profilaxis con INH. Las enzimas hepáticas deben monitorearse a intervalos mensuales en pacientes VIH positivos, mujeres embarazadas, pacientes con enfermedad hepática y los que están recibiendo otros medicamentos posiblemente hepatotóxicos o que beben alcohol a diario. La profilaxis debe discontinuarse si los niveles de transaminasa exceden en 3 veces o más los valores normales, además de síntomas consistentes con hepatitis. El régimen profiláctico recomendado es 300 mg diarios de INH durante 6 meses. Para los pacientes infectados con VIH, se recomienda una profilaxis de 12 meses con INH. Micobacterias atípicas Las micobacterias atípicas se encuentran en todo el ambiente en el suelo y el agua. Estos microorganismos tienen una virulencia baja y no suelen provocar enfermedad pulmonar en individuos sanos. En los pacientes con enfermedad pulmonar subyacente, estos microorganismos pueden inhalarse y provocar una infección pulmonar.

PUNTOS CLAVE Sobre la infección pulmonar por micobacterias atípicas 1. Las micobacterias atípicas se encuentran en el suelo y el agua. 2. Infectan a hombres mayores de 50 años, que también son alcohólicos, fumadores con enfermedad pulmonar crónica. 3. Infecta a mujeres mayores de 60 años sin otra enfermedad evidente. Se presenta como una enfermedad en el lóbulo medio derecho o lingular. 4. M. avium es el patógeno más común; M. kansasii, M. fortuitum y M. abscessus son menos comunes. 5. El manejo es complicado y requiere un especialista pulmonar o en enfermedades infecciosas.


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

M. avium compleja es la más común de las bacterias atípicas que infectan el pulmón. La manifestación más común de esta enfermedad suele ser la lesión cavitaria en el lóbulo superior. Las cavidades tienden a ser más pequeñas y con pared más delgada que las de M. tuberculosis. La infección pulmonar con M. avium compleja se observa principalmente en hombres fumadores de poco más de 50 años que abusan del alcohol. La infección pulmonar también se observa en mujeres de 60 años o mayores sin enfermedades aparentes, por lo general afecta el lóbulo medio derecho o la língula. M. kansasii M. fortuitum y M. abscessus también pueden infectar los pulmones, produciendo enfermedad cavitaria crónica. Debido a que estos microorganismos se encuentran por todo el ambiente y pueden colonizar, además de infectar a pacientes con enfermedades pulmonares crónicas, se han establecido criterios elaborados para diferenciar la colonización de la infección. La terapia para la infección micobacteriana atípica debe ser prolongada y se basa en las pruebas de sensibilidad. Con frecuencia estos microorganismos responden mal a la terapia y tal vez se requiera la resección del pulmón infectado para su cura. El manejo de estos pacientes es complejo y requiere la supervisión de un especialista en enfermedades pulmonares o infecciosas experimentado. Neumonías micóticas Las formas más comunes de neumonía micótica en el huésped normal son la histoplasmosis y la coccidioidomicosis. En el huésped con deficiencias inmunitarias, Cryptococcus y Aspergillus también pueden causar neumonía (consúltese el capítulo 15).

HISTOPLASMOSIS Epidemiología. Histoplasma capsulatum es una de las causas más comunes de neumonía crónica en el oeste medio y el sureste de Estados Unidos. Este microorganismo sobrevive en el suelo húmedo en climas templados y se reporta con más frecuencia en los valles de Ohio y el río Mississippi. El desarrollo de histoplasmosis por lo general se relaciona con la excavación de suelo contaminado con H. capsulatum o la construcción en él. También se informa infección en las personas que estudian las cuevas, que contraen la infección por medio de guano de murciélago seco que contiene altas concentraciones de partículas infecciosas. La exposición a partículas infecciosas también puede darse después de la renovación de edificios viejos que eran habitados por pájaros o murciélagos. Patogénesis. H. capsulatum es un hongo y existe en dos formas: micelios o levadura. En el suelo húmedo de climas templados, el microorganismo existe en la forma micélica como macroconidia (8 a 15 μm de tamaño) y microconidia (2 a 5 μm). Cuando se manipula en suelo infectado, esta última flota en el aire y puede ser inhalada hacia el pulmón. Una vez en el pulmón, las microconidias son ingeridas por los macrófagos alveolares y los neutrófilos. En el ambiente intracelular de estos fagocitos, los micelios se transforman en células micóticas redondas y encapsuladas. Durante esta transformación, se regulan hacia arriba

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología y la patogénesis de la histoplasmosis 1. Se encuentra, sobre todo, en el medio oeste y el sureste de Estados Unidos. 2. Crece en el suelo húmedo en zonas templadas, sobre todo en Ohio y los valles del río Mississippi. 3. Se encuentra en cuevas y edificios viejos; el guano de murciélago es una fuente concentrada. 4. La forma micélica en el suelo, como macro y microconidia. Esta última se aerosoliza fácilmente. 5. La microconidia inhalada ingerida por los macrófagos y neutrófilos se convierte en formas micóticas y regula hacia arriba muchos genes, incluido un gen para la unión de calcio. 6. Las formas micóticas se transportan a los nodos hiliares, donde se induce la inmunidad mediada por células.

varios genes, incluido un gen que aumenta la producción de una proteína de unión del calcio importante para la adquisición de calcio (un ion esencial para la supervivencia de los hongos) del ambiente intracelular. La expresión de esta proteína de unión de calcio puede explicar el hallazgo frecuente de calcificaciones en los tejidos infectados. Al igual que se observa en la tuberculosis, los macrófagos infectados transportan las formas micóticas a quistes linfáticos hiliares donde se presentan los antígenos de Histoplasma a las células T. Algunas semanas después, se desarrolla la inmunidad mediada por células y las células CD4 T activan los macrófagos para producir productos fungicidas. Manifestaciones clínicas. En más de 90% de los pacientes, la infección está controlada. En muchos pacientes, la exposición primaria es asintomática o tiene como resultado una enfermedad leve parecida a la gripe. Las persona muy jóvenes, los ancianos y los pacientes con deficiencias en el sistema inmune tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad activa. Los síntomas suelen desarrollarse durante los 14 días posteriores a la exposición y pueden incluir fiebre alta, cefalea, tos seca, matidez y dolor no pleurítico en el pecho. Se considera que esta forma de dolor en el pecho es resultado del agrandamiento del nodo mediastínica. En otros pacientes, el dolor en pecho puede ser más agudo y suele empeorar al recostarse, lo que refleja el desarrollo de la pericarditis (observado en casi 6% de los casos). En la CXR, los infiltrados en forma de parche se observan durante la enfermedad aguda que se calcifica después, produciendo un aspecto de “casquillo”. La histoplasmosis curada también es la causa más común de lesiones calcificadas en el hígado y el bazo. En la enfermedad aguda, la linfadenopatía mediastínica puede ser prominente y parecerse a un linfoma o una sarcoidosis. Los antecedentes de


NEUMONÍAS CRÓNICAS

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas de la histoplasmosis 1. En 90% de los casos, se presenta una breve enfermedad autolimitante parecida al resfriado, o la persona permanece asintomática. 2. La enfermedad puede desarrollarse en los ancianos, los muy jóvenes o los individuos con deficiencias inmunitarias. 3. A los 14 días después de la exposición, el individuo puede tener a) fiebre alta, cefalea, tos seca y matidez, dolor torácico no pleurítico. b) una CXR con infiltrados en forma de parche que más tarde se convierten en calcificaciones con forma de “casquillo”. c) linfadenopatía mediastínica que puede parecerse al linfoma o a la sarcoidosis. d) fibrosis mediastinal progresiva (una complicación poco común). 4. La enfermedad cavitaria es clínicamente similar, y están en mayor riesgo los hombres mayores de 50 años con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 5. La enfermedad diseminada se presenta en 10% de la enfermedad primaria sintomática. a) Hay probabilidad de diseminación en personas que son muy viejas, muy jóvenes o con deficiencias inmunitarias (debido al SIDA o al trasplante). b) Se puede desarrollar meningitis con linfocitosis y glucosa baja. c) Hay un patrón reticulonodular en la CXR en casi todos los casos, pero la CXR es normal en una tercera parte.

exposición en un sitio de excavación de suelo son muy importantes para tratar de diferenciar entre estas múltiples posibilidades. En ocasiones, los nodos mediastínicos aumentan masivamente de tamaño, alcanzando diámetros de 8 a 10 cm. La fibrosis mediastínica grave es poco común, pero puede conducir al impacto y la obstrucción de la vena cava superior, los bronquios y el esófago. La histoplasmosis cavitaria crónica se desarrolla casi en 8% de los pacientes. Esta complicación es más común en hombres mayores de 50 años que tienen enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los síntomas y los hallazgos de la CXR relacionados con la histoplasmosis pulmonar crónica son indistinguibles de la tuberculosis cavitaria. De hecho, en el pasado, los pacientes en el oeste medio y el sureste de Estados Unidos con histoplasmosis pulmonar crónica con frecuencia eran mal diagnosticados con tuberculosis pulmonar y se les confinaba erróneamente en los sanatorios para tuberculosis. Se presenta una resolución espontánea de la enfermedad cavitaria en 10 a 60% de los casos.

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La histoplasmosis diseminada progresiva se presenta en casi 10% de las infecciones primarias sintomáticas. La diseminación progresiva también se desarrolla como consecuencia de la reactivación de una vieja enfermedad. En el individuo con deficiencias inmunitarias, la reactivación es el camino más probable para la diseminación de la enfermedad. El surgimiento de los síntomas suele ser abrupto. La fiebre y el malestar son seguidos por una tos seca, pérdida de peso y diarrea. Por lo general, se desarrolla hepatosplenomegalia y se puede detectar linfadenopatía. Se observa anemia, trombocitopenia y leucopenia en una alta proporción de los pacientes. Se puede desarrollar meningitis, que tiene como resultado linfocitosis y glucosa baja en el líquido cefalorraquídeo. Una CXR puede mostrar un patrón reticulonodular u opacidades nodulares dispersas; sin embargo, la CXR es normal en casi una tercera parte de los casos. La mortalidad es alta si no se inicia el tratamiento. Diagnóstico. H. capsulatum puede crecer fácilmente a partir de muestras de tejido y líquidos corporales usando un medio de infusión cerebro-corazón que contenga antibióticos y cicloheximida (inhibe el crecimiento de los hongos saprofíticos). Por lo general, el crecimiento micélico puede detectarse en 7 días y se confirma usando una exploración de DNA. Se debe notificar al laboratorio de microbiología

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico de la histoplasmosis 1. El cultivo de esputo suele ser positivo. a) Requiere un medio selectivo (infusión cerebrocorazón con antibióticos y cicloheximida). b) No es un método rutinario; se debe notificar al clínico microbiólogo. c) La broncoscopia mejora el alcance (90% en pacientes con VIH). 2. La médula ósea es positiva en 50% de los casos. 3. El método de lisis-centrifugación es positivo hasta en 50% de las muestras sanguíneas. 4. La prueba de polisacárido en orina y antígeno en sangre es la más sensible, es positiva para a) 90% en la enfermedad diseminada, b) 40% en la enfermedad cavitaria y c) 20% en la enfermedad pulmonar. 5. El método también puede usarse para probar el líquido de lavado broncoscópico. 6. La histopatología muestra granulomas no caseantes o caseantes. La tinción de plata es la mejor para identificar las formas micóticas. No es útil la hematoxilinaeosina; el ácido de Schiff peryódico puede ayudar con la identificación. 7. La prueba de antígeno en orina es positiva en 90% de la histoplasmosis diseminada.


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento de la histoplasmosis 1. El itraconazol es el agente oral a elegir. Recomendado para a) la enfermedad pulmonar aguda que no mejora en 7 días. b) implicación mediastinal extensa. c) enfermedad cavitaria progresiva. 2. La anfotericina B se usa en la enfermedad más grave. Recomendada para a) enfermedad pulmonar primaria cuando el paciente no puede ingerir medicamentos orales. b) enfermedad cavitaria que no mejora con el itraconazol. c) enfermedad diseminada progresiva.

clínica sobre la posibilidad de que H. capsulatum sea el posible patógeno, porque no se emplean los métodos de cultivo necesarios en las muestras de rutina. Un único cultivo de esputo sólo tiene un alcance de 10 a 15%; la recolección de múltiples cultivos de esputo aumenta el alcance. La broncoscopia ha probado ser útil para proporcionar buenas muestras de esputo que otorgan cultivos positivos en 90% de los pacientes con VIH con histoplasmosis pulmonar. También se deben obtener cultivos de médula espinal y de sangre y son positivos hasta en 50% de los casos. La técnica de cultivo de sangre lisis-centrifugado (también usada para cultivar micobacterias) es el método más sensible. El método más efectivo para detectar una histoplasmosis diseminada progresiva son las pruebas de antígeno polisacárido en orina y sangre. El antígeno se detecta hasta en 90% de los pacientes con enfermedad diseminada. La prueba de antígeno también es positiva en 40% de los pacientes con enfermedades pulmonares cavitarias y 20% de los que tienen histoplasmosis pulmonar aguda. También se pueden hacer pruebas de líquidos de lavado pulmonar de la misma manera. Existe un método de PCR disponible sólo de forma experimental. El examen histopatológico del tejido infectado también permite un diagnóstico rápido. Se pueden observar granulomas caseantes y no caseantes. Se observa una reacción fibrótica excesiva en algunos pacientes. Las tinciones de plata son las más efectivas para identificar las formas micóticas típicas en las biopsias tisulares. Los microorganismos no se visualizan bien por medio de una tinción de hematoxilina-eosina, pero con frecuencia se puede observar en la tinción de Schiff de ácido peryódico. Tratamiento. El itraconazol es el azol más efectivo para el tratamiento oral. En pacientes con histoplasmosis pulmonar aguda que no mejora en la primera semana,

se recomiendan 200 mg de itraconazol diarios por 4 a 6 semanas. Si el paciente no tolera los azoles o no puede ingerir medicamentos orales, se pueden administrar 0.4 a 0.5 g/kg de anfotericina B intravenosa hasta que cedan los síntomas. En pacientes con afectación mediastinal extensa, se pueden administrar 200 mg diarios de itraconazol por 3 a 6 meses. Si se necesita una resolución rápida de los síntomas, la anfotericina B es preferible. Tal vez los pacientes con fibrosis mediastínica grave también requieran intervención quirúrgica para corregir la obstrucción vascular y de las vías aéreas. En la enfermedad pulmonar cavitaria, el progreso de las lesiones por 2 a 3 meses o las cavidades persistentes se relacionan con función respiratoria decadente, lo que garantiza el tratamiento con 200 mg de itraconazol dos veces al día por un mínimo de 6 meses. Tal vez se requiera anfotericina B, si las lesiones no mejoran con la terapia con itraconazol. En la histoplasmosis diseminada progresiva aguda que amenaza la vida, se deben administrar altas dosis de anfotericina B: 0.7 a 1 mg/kg diarios. Una vez que la fiebre del paciente haya cedido, la dosis debe bajarse a 0.4 o 0.5 mg/kg, o se puede cambiar a 200 mg de itraconazol dos veces al día.

COCCIDIOIDOMICOSIS Epidemiología: al igual que H. capsulatum, Coccidioides immitis sobrevive y crece en el suelo. Las condiciones ideales para la supervivencia de C. immitis son suelo seco y alcalino, veranos cálidos e inviernos con pocas heladas. Estas condiciones existen en el valle de San Joaquín, en California, y en las regiones del sureste de Arizona,

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología y la patogénesis de la coccidioidomicosis 1. Crece en el suelo; prefiere suelo seco y alcalino, en los veranos cálidos y los inviernos con menos heladas. 2. Se encuentra, sobre todo, en el centro de California, el sur de Arizona, Nuevo México y Texas. También se encuentra en México, Centroamérica y Sudamérica. 3. Se contrae durante el verano, con frecuencia durante las tormentas de polvo, las excavaciones y los terremotos. 4. A la forma micélica de este hongo dimórfico se le llama artroconidia. 5. La artroconidia inhalada se transforma en esférulas (formas micóticas) que liberan endosporas. 6. Las endosporas ingeridas por los macrófagos se transportan a los quistes linfáticos hiliares, al sistema linfático y al flujo sanguíneo. 7. La inmunidad mediada por células es crítica para el control de la infección.


NEUMONÍAS CRÓNICAS

Nuevo México y Texas. C. immitis también se encuentra en México, Centroamérica y Sudamérica. Las infecciones se reportan con más frecuencia en los meses de verano, cuando el suelo seco forma partículas de polvo con mayor facilidad. Las epidemias se relacionan con la alteración del suelo por medio de excavaciones arqueológicas, terremotos o tormentas de polvo. En años recientes, la incidencia de coccidioidomicosis ha aumentado como consecuencia del aumento del número de personas que viven en áreas endémicas. Patogénesis. Al igual que H. capsulatum, C. immitis es un hongo dimórfico. Existe en el suelo como micelios que pueden formar artroconidias pequeñas (estructuras con forma de barril de 5 μm). Éstas pueden fluir en el aire, donde las inhalan los seres humanos y se alojan en los bronquíolos terminales. En el ambiente cálido y húmedo del pulmón, las artroconidias se transforman en esférulas. A medida que maduran las esférulas, sus paredes exteriores se adelgazan y liberan endosporas que son ingeridas por los macrófagos. Como se observa en las histoplasmosis y la tuberculosis, los macrófagos transportan las partículas infecciosas a los quistes linfáticos hiliares, al sistema linfático y al flujo sanguíneo, lo que tiene como resultado la diseminación. La inmunidad mediada por células es crítica para el control de la infección. Manifestaciones clínicas. Casi dos terceras partes de los pacientes expuestos a la artroconidia experimentan síntomas mínimos. Cuando se observan éstos, suelen desarrollarse de 7 a 21 días después de la exposición. La tos seca y la fiebre son los síntomas más frecuentes. También suele reportarse dolor pleurítico de tórax, insuficiencia respiratoria, cefalea y fatiga. Las manifestaciones en piel pueden incluir eritema nodoso (nódulos rojos y dolorosos en la parte anterior de las espinillas), eritema multiforme (lesiones tipo diana que abarcan todo el cuerpo, incluidas las palmas de las manos y las plantas de los pies) o una erupción papular no prurítica. Se pueden desarrollar artralgias relacionadas con el eritema nodoso. Es común observar eosinofilia en la citología de sangre periférica. En casi la mitad de los pacientes, la CXR es anormal, mostrando con más frecuencia infiltrados unilaterales, efusiones pleurales y adenopatía hiliar. En los pacientes con inmunidad mediada por células deprimida (pacientes primarios con SIDA y conteos de CD4 por debajo de 100/mm3), se puede diseminar la infección, produciendo opacidad difusa de los pulmones y falla respiratoria grave. También se puede desarrollar meningitis, lesiones en la piel, infección en huesos y artritis como consecuencia de la diseminación. En algunos pacientes, la infección pulmonar puede persistir, produciendo la destrucción progresiva del parénquima del pulmón relacionada con una tos productiva, dolor en pecho y pérdida de peso. Una CXR puede mostrar áreas de fibrosis, nódulos, lesiones cavitarias o una combinación. Un nódulo aislado puede persistir en casi 4% de los casos pulmonares y puede diferenciarse del neoplasma sólo por medio de una biopsia. Estas lesiones rara vez se calcifican de la misma forma que las lesiones de la histoplas-

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PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas de la coccidioidomicosis 1. Los síntomas (tos no productiva, fiebre, dolor pleurítico en pecho, insuficiencia respiratoria, cefalea y fatiga) se presentan en casi una tercera parte de los individuos expuestos 7 a 21 días después de la inhalación. 2. Las manifestaciones en la piel son comunes: eritema nodoso, eritema multiforme, erupción papular no prurítica. 3. Se puede observar eosinofilia en la citología de sangre periférica. 4. Los hallazgos anormales en la CXR son frecuentes: infiltrados unilaterales, efusiones pleurales, adenopatía hiliar. 5. En pacientes con SIDA cuyos conteos de CD4 caen por debajo de los 100/mm3, la enfermedad puede diseminarse, provocando opacidad pulmonar difusa, meningitis, infección ósea y artritis. 6. La enfermedad pulmonar crónica puede llevar al desarrollo de fibrosis, nódulos o cavidades. 7. Los nódulos pulmonares aislados no se calcifican, pueden diferenciarse del neoplasma por medio de la biopsia. 8. Las efusiones pleurales crónicas se desarrollan con más frecuencia en hombres jóvenes, sanos y atléticos.

mosis. Una efusión pleural crónica puede ser resultado de la rotura de una lesión cavitaria periférica hacia el espacio pleural. Esta complicación se reporta con más frecuencia en hombres jóvenes, saludables y atléticos. Diagnóstico. El hecho de viajar a un área endémica o de vivir en ella debe alertar al médico ante la posibilidad de coccidioidomicosis. El examen del esputo inducido o el esputo obtenido por medio de broncoscopia puede revelar esférulas. El hongo no se observa en la tinción de Gram, pero puede detectarse por medio de la tinción de plata. Se deben obtener biopsias del tejido infectado; por lo general, revelan granulomas caseantes o no caseantes y esférulas. El microorganismo crece con facilidad como un moho blanco en el medio micológico de rutina y en el medio bacteriano bajo condiciones aeróbicas. Hay muchas pruebas serológicas disponibles. Con frecuencia se requieren estas pruebas para realizar un diagnóstico, porque no hay esputo o muestras de biopsia disponibles. Los títulos de inmunoglobulina M (IgM) en sangre contra C. immitis suelen ser positivos en la primera semana de la enfermedad. Los niveles de inmunoglobulina G (IgG) se prueban con más frecuencia por medio de fijación de complemento o inmunodifusión. Los niveles de IgG aumentan


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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico de coccidioidomicosis 1. Se pueden observar esférulas en el esputo inducido o después de la broncoscopia. 2. Los microorganismos se cultivan fácilmente en láminas de cultivo bacterianas y micológicas de rutina. 3. La histopatología muestra granulomas no caseantes y caseantes; la tinción de Gram no es útil, la tinción de plata es la mejor. 4. Existen muchas pruebas serológicas disponibles para medir los títulos de anticuerpo de las inmunoglobulinas G (IgG) y M (IgM). a) El título de IgM se eleva en la enfermedad aguda. b) El nivel de IgG con frecuencia persiste por años. Un título elevado que excede las 1:32 señala diseminación; un título descendente es indicativo de un pronóstico favorable.

después de la IgM y a menudo persisten por años. Se ha observado una correlación entre el título de IgG en sangre y la gravedad de la enfermedad. Un título elevado que excede 1:32 tal vez indique una enfermedad diseminada; un título en descenso indica un pronóstico favorable. Los pacientes sin lesiones detectables pueden tener títulos por debajo de 1:8 muchos años después de la exposición.

Tratamiento. Casi todas las infecciones con este microorganismo se resuelven espontáneamente. El tratamiento se reserva para pacientes con enfermedad diseminada y con neumonía coccidioidal persistente o progresiva con hipoxia. También debe considerarse el tratamiento en pacientes con enfermedad pulmonar que tienen un mayor riesgo de diseminación, incluidas las personas de raza negra, los filipinos, las mujeres embarazadas, los diabéticos y los que padecen deficiencias inmunitarias (entre ellos, los pacientes con SIDA). La anfotericina B sigue siendo la terapia inicial preferida para la enfermedad diseminada que amenaza la vida o la enfermedad pulmonar hasta que la infección esté bajo control. Se recomiendan altas dosis de anfotericina B (0.7 a 1 mg/kg diarios). En la enfermedad más grave, se usa fluconazol (400 a 800 mg diarios) o itraconazol (200 mg dos veces al día). Estos agentes se prefieren debido a su baja toxicidad y por su adecuación a la terapia prolongada. Se debe continuar el tratamiento hasta que los signos y síntomas de la infección se resuelvan. Se recomienda un mínimo de 6 meses de terapia. En pacientes con implicación meníngea, la terapia con triazol debe continuarse indefinidamente. Se recomienda la desbridación quirúrgica de acumulaciones purulentas grandes. Se debe realizar la resección de las cavidades pulmonares que se están expandiendo rápidamente para evitar la rotura hacia el espacio pleural. También se recomienda la resección quirúrgica para prevenir la formación de fístulas broncopleurales y para corregir la hemorragia pulmonar que amenaza la vida.

LECTURAS SUGERIDAS Generales

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento de la coccidioidomicosis 1. El tratamiento suele reservarse para la enfermedad diseminada. 2. Se administra anfotericina B para la enfermedad grave. 3. Se administra fluconazol o itraconazol para la enfermedad menos grave. 4. El tratamiento se continúa por un mínimo de 6 meses. 5. Los títulos de la fijación de complemento de la inmunoglobulina G deben descender hacia un título estable bajo. 6. En el caso de la meningitis, se debe continuar indefinidamente la terapia con triazol. 7. Se puede usar la extirpación quirúrgica para expandir las lesiones pulmonares.

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Neumonía por aspiración


Infecciones en ojos, garganta, oídos y nariz

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Tiempo recomendado para completarse: 1 día

Frederick Southwick, M.D.

■ INFECCIONES EN OJOS PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuál es la causa más común de conjuntivitis? 2. ¿Cuál es el mayor factor de riesgo para desarrollar queratitis? 3. ¿Qué síntoma es el más útil para diferenciar la conjuntivitis de la queratitis?

4. ¿Qué infección se relaciona con el uso de agua no esterilizada de la llave? 5. ¿Cuál es el diagnóstico más probable en el paciente con antecedentes recurrentes de hiperemia conjuntival? 6. ¿Cuáles son las tres formas más comunes en que los pacientes desarrollan endoftalmitis?

El oftalmólogo maneja muchas de las infecciones en los ojos; posee el equipo especializado y las habilidades necesarias para el diagnóstico y el tratamiento óptimo. Sin embargo, las personas a las que se consulta sobre las enfermedades infecciosas y los médicos de cuidado primario necesitan estar familiarizados con estas formas de infección para poder iniciar la terapia empírica preliminar dependiendo de la referencia.

ficie de esta membrana transparente suele estar protegida de infecciones por medio de las lágrimas, que contiene varios agentes antibacterianos, incluidas lisozima e inmunoglobulinas A y G. Los pacientes con una menor producción de lágrimas (por ejemplo, los que padecen escleroderma con infiltración del conducto lagrimal) a menudo experimentan conjuntivitis recurrente y también queratitis.

CONJUNTIVITIS

Causas y manifestaciones clínicas A la inflamación de la conjuntiva se le conoce como conjuntivitis. Se acompaña de dilatación de los vasos dentro de la membrana, haciendo que la esclerótica blanca se vea roja. Además del enrojecimiento, hay formación de pus en la conjuntivitis. La secreción purulenta suele relacionarse con inflamación de los párpados, dolor y comezón. Al despertar en la mañana, el paciente puede observar que el exudado seco se ha pegado en el párpado. Por lo general, no se altera la visión y la córnea y la pupila se muestran normales. Bacterias, virus, Chlamydia, hongos y parásitos pueden provocar conjuntivitis (cuadro 5.1). Las reacciones alérgicas y las sustancias tóxicas también pueden producir inflamación de la conjuntiva. Los hallazgos específi-

POSIBLE GRAVEDAD Por lo general, responde rápidamente a la terapia y no amenaza la visión.

Factores que predisponen La conjuntiva es una membrana mucosa que cubre el globo ocular hasta la córnea y los párpados. La super120


INFECCIONES EN OJOS

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Cuadro 5.1. Causas infecciosas de la conjuntivitis Tipo de infección

Síntomas generales, comentarios

Agente infeccioso

Bacteriana

Exudado purulento espeso

Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa

Viral

Exudado seroso

Clamidial

Síntomas específicos, comentarios

Hemorragias petequiales Hemorragias petequiales Más grave, transmisión sexual Más grave Se encuentra en las instituciones de cuidado crónico Se encuentra en las instituciones de cuidado crónico

Adenovirus Enterovirus Herpes simple Varicela Sarampión

Común Común Poco común, ampollas en el párpado Poco común, lesiones en la piel Poco común, lesiones en la piel

Chlamydia trachomatis

Mucopurulento, afectación de la córnea

Micótica

Poco común, granulomatoso

Candida Blastomyces Sporothrix schenckii

Por lo general, después de que se detiene el uso de esteroides

Parasítica

En países en desarrollo

Trichinella spiralis Taenia solium Schistosoma haematobium Onchocerca volvulus Filariasis loa loa

cos en el examen ocular pueden variar dependiendo de la causa particular: 1. Bacteriana. La conjuntivitis bacteriana es muy conta-

giosa, sobre todo entre niños. Por lo general, exudan cantidades copiosas de pus del ojo y cuando se remueve el pus, se reemplaza de manera rápida con un nuevo exudado. La secreción suele ser espesa y globular. 2. Viral. La infección viral es la causa más común de conjuntivitis, representa casi 14% de los casos diagnosticados. El exudado en la infección viral es menos purulento y más seroso en naturaleza. En la conjuntivitis, viral, clamidial y tóxica, el tejido linfático en la conjuntiva puede hipertrofiarse, formando pequeños bultos suaves llamados folículos. La conjuntivitis viral es demasiado contagiosa; por lo general hay una afectación del segundo ojo en 24 a 48 horas. Sin embargo, la afectación unilateral no excluye el diagnóstico. La infección es autolimitante, y se resuelve en un período de 1 a 3 semanas. 3. Clamidial. La conjuntivitis por Chlamydia trachomatis es la principal causa de ceguera a nivel mundial. En Estados Unidos, esta infección se observa con más frecuencia en indígenas estadounidenses indigentes. Otra forma de infección con C. trachomatis, es la conjuntivitis por inclusión, la cual se transmite a adultos por medio de secreciones genitales de un compañero sexual infec-

4.

5. 6.

7.

tado. Esta forma de conjuntivitis también es común en neonatos que pasan a través de un canal de nacimiento infectado. Micótica. La conjuntivitis micótica es poco común. La conjuntivitis por Candida suele relacionarse con el uso prolongado de gotas corticoesteroideas para los ojos. Parasítica. Todos los parásitos enlistados en el cuadro 5.1 se han relacionado con la conjuntivitis. Alérgica y tóxica. El polen puede inducir conjuntivitis alérgica la cual suele afectar ambos ojos y se acompaña de comezón. Casi cualquier solución típica aplicada al ojo puede también producir conjuntivitis alérgica. Los lentes de contacto suaves y duros, y los cosméticos también son agresores frecuentes. Esta forma de conjuntivitis suele estar acompañada de comezón. Otras. Otras enfermedades clínicas en las que la conjuntivitis es un componente de la enfermedad incluyen el síndrome de Reiter, la queratoconjuntivitis seca, la enfermedad del injerto contra el anfitrión y el penfigoide.

Diagnóstico Por lo general, no se obtienen cultivos en los casos rutinarios de conjuntivitis. En los casos más graves, se obtienen raspados de la conjuntiva para cultivo y tinción de Gram.


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CAPÍTULO 5

INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

PUNTOS CLAVE Sobre la conjuntivitis 1. Las lágrimas contienen agentes antibacterianos que protegen contra la conjuntivitis. 2. La conjuntivitis bacteriana produce una secreción purulenta espesa. Las causas más comunes son Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella. Neisseria gonorrhoeae provoca una conjuntivitis muy grave que puede progresar hasta la queratitis. Se prefieren las gotas de fluoroquinolona para los ojos. 3. Los virus son la causa más común de conjuntivitis. La afectación bilateral es la regla. Tienen como resultado un exudado seroso y la formación de folículos. La enfermedad es autolimitante. 4. La conjuntivitis alérgica suele ser bilateral y se acompaña de comezón.

Se encuentran leucocitos polimorfonucleares (PMN) en abundancia en la conjuntivitis bacteriana y clamidial. La conjuntivitis viral suele tener como resultado exudado celular mononuclear, y la conjuntivitis alérgica se relaciona con un predominio de eosinófilos. La inflamación folicular combinada con un exudado que contiene PMN sugiere fuertemente una infección clamidial. Tratamiento En las conjuntivitis bacteriana y clamidial, se recomienda el tratamiento sistémico. Para las formas más leves, los agentes antimicrobianos tópicos suelen ser suficientes. Se prefieren las preparaciones de gotas de fluoroquinolona para ojos debido a que tratan patógenos grampositivos y gramnegativos (véase “Infecciones en la córnea”, más adelante en este capítulo, para las dosis). Los agentes tópicos alternativos incluyen gentamicina o tobramicina para las infecciones gramnegativas y polimixina B/bacitracina, neomicina/polimixina, polimixina B-trimetoprim, o eritromicina para las infecciones grampositivas. INFECCIONES EN LA CÓRNEA

POSIBLE GRAVEDAD Puede provocar ceguera y requiere un tratamiento rápido. Con frecuencia requiere el manejo por parte de un oftalmólogo experimentado.

Las infecciones en la córnea producen inflamación de la córnea, la cual también se llama queratitis. Cualquier inflamación corneal debe considerarse como amenazante de la vista y debe tratarse de manera adecuada. La perforación corneal puede llevar a la ceguera. Debido a las sutilezas potenciales del diagnóstico y el tratamiento, y las consecuencias potenciales de un mal diagnóstico, todos los pacientes con lesiones significativas en la córnea deben ser referidos con un oftalmólogo experimentado en el manejo de la queratitis. Condiciones que predisponen Por lo general se requiere una pequeña rotura en la córnea para que las bacterias y hongos puedan entrar a ésta. El traumatismo en el ojo, las abrasiones por lentes de contacto, la cirugía ocular y la producción defectuosa de lágrimas pueden producir daño en el epitelio corneal. El cierre defectuoso en el ojo en los pacientes comatosos que están recibiendo apoyo respiratorio, pone a estos pacientes en un mayor riesgo de queratitis. La inmunosupresión y la diabetes mellitus también aumentan el riesgo de queratitis.

CASO 5.1 Un hombre blanco de 28 años de edad había estado pasando muchas horas en el trabajo y tenía cierta privación del sueño. Tres días antes había ido a la playa en la tarde. La noche antes de ver al doctor, tenía una sensación de un cuerpo extraño en su ojo izquierdo. Cada vez que parpadeaba, sentía dolor. Cuando se despertó en la mañana, su ojo izquierdo estaba pegado con un exudado amarillo. Al tratar de abrir el ojo, observó que su ojo estaba demasiado rojo y sensible a la luz. Su visión en ese ojo estaba borrosa y las imágenes delineadas por halos. En el consultorio del oftalmólogo más tarde ese día, un examen con lámpara de hendidura reveló una lesión dendrítica grande que reaccionaba a la tinción con fluoresceína, indicativo de queratitis por herpes simple (figura 5.1).

Causas y manifestaciones clínicas El principal síntoma de la queratitis es el dolor en ojo. La rica enervación de la superficie corneal transmite la sensación de dolor cada vez que el párpado emigra a través de la úlcera corneal. Como se describió en el caso 5.1, los pacientes con frecuencia se quejan de una sensación de un objeto extraño en su ojo. A diferencia de la conjuntivitis, el edema corneal suele alterar la visión. La fotofobia y el reflejo de lagrimeo son comunes. El examen con lámpara de hendidura puede identificar la rotura corneal y el grado de la inflamación. La pérdida de sustancia corneal (la cual puede llevar a la perforación o la formación de cicatrices corneales) puede ser aparente. Por lo general, se observa inflamación intraocular. La


INFECCIONES EN OJOS

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Figura 5.1. Queratitis por herpes. La tinción con fluoresceína muestra las lesiones dendríticas corneales típicas del herpes simple. La foto es cortesía del Dr. William Driebe, University of Florida College of Medicine. Véase la imagen a color en la lámina 1

Figura 5-2. Queratitis por Pseudomonas aeruginosa.

inflamación grave puede llevar a la acumulación de células inflamatorias en la cámara anterior. Estas células se establecen por medio de la gravedad en la cámara de abajo, formando un hipopión (figura 5.2). Las manifestaciones clínicas en la queratitis, incluidos los hallazgos oculares, varían dependiendo de la causa de la enfermedad: 1. Bacteriana. La infección bacteriana (cuadro 5.2) es la principal causa de queratitis, responsable del 65 a 90% de los casos. Muchas bacterias producen toxinas y enzimas que les permiten penetrar el epitelio corneal intacto; casi todas las demás bacterias requieren una rotura en el recubrimiento epitelial para invadir la córnea. Los microorganismos grampositivos son los que se cultivan con mayor frecuencia, siendo Staphylococcus aureus el patógeno más común en este grupo. Sin embargo, también se han relacionado otros cocos y bacilos grampositivos con la queratitis. Una de las bacterias más destructivas es Pseudomonas aeruginosa. La infección con este bastoncillo gramnegativo suele relacionarse con los lentes de contacto duros. El dolor es intenso y la úlcera corneal se propaga con rapidez como consecuencia de la producción de proteasas bacterianas. El desarrollo de un hipopión es la regla. La perforación puede presentarse con rapidez. El exudado con frecuencia es verde y el infiltrado se muestra espeso. Otros bastoncillos gramnegativos también producen un infiltrado espeso. Además de Neisseria, otros cocobacilos gramnegativos también pueden producir queratitis bacteriana. 2. Viral. Los pacientes con antecedentes de enrojecimiento recurrente en ojo suele tener queratitis por herpes simple recidivante. El virus latente en el quinto nervio craneal se reactiva y emigra por el nervio hacia abajo, hacia la superficie corneal. La exposición a luz ultravioleta, la menstruación, la fiebre y otras condiciones agudas pueden inducir la reactivación viral. En el paciente hospitalizado con enrojecimiento unilateral ocular, siem-

pre se debe considerar la queratitis por herpes simple. Puede desarrollarse anestesia corneal al principio, minimizando el dolor. Con frecuencia se observa eritema y una sensación de un cuerpo extraño relacionado con el lagrimeo. Se ve con facilidad una lesión dendrítica que reacciona a la tinción con fluoresceína en el examen con lámpara de hendidura (figura 5.1). Otras formas de queratitis viral son menos comunes (cuadro 5.2). 3. Micótica. Las úlceras corneales producidas por hongos que forman hifas tales como Aspergillus se presentan con más frecuencia después de una lesión en el ojo por parte de un material orgánico (tales como una rama de árbol). El uso crónico de gotas glucocorticoides para los ojos también aumenta el riesgo de queratitis micótica. Las úlceras tienden a ser superficiales y con frecuencia se elevan por arriba de la superficie corneal. El infiltrado tiende a ser irregular y con frecuencia el anillo inmune es aparente. Es común que se observen lesiones satelitales más pequeñas rodeando el infiltrado principal. Con frecuencia se observa una reacción en la cámara anterior relacionada con un hipopión. Los hongos parecidos a las levaduras como Candida también pueden producir úlceras corneales. Estas infecciones tienden a ser más indolentes, pero pueden tener todas las características descritas para los hongos que forman hifas. 4. Protozoica. Los protozoarios son una causa poco común pero muy grave de úlceras corneales. Las especies de Acanthamoeba se desarrollan con más frecuencia en aquellos que usan lentes de contacto, sobre todo los que usan agua no esterilizada de la llave en sus soluciones para limpiar los lentes. Las úlceras por Acanthamoeba son dolorosas, progresan con lentitud y no responden a los antibióticos tópicos.

Obsérvese el hipopión que acompaña la opacidad corneal grave en este paciente que usó agua de la llave para lavar sus lentes de contacto duros. La foto es cortesía del Dr. William Drebe, University of Florida College of Medicine.


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CAPÍTULO 5

INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

Cuadro 5.2. Causas infecciosas de la queratitis Tipo de infección

Síntomas generales, comentarios

Bacteriana

Viral

Micótica

Protozoica

Úlceras elevadas, anillo inmune, hipopión

Agente infeccioso

Síntomas específicos, comentarios

Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Corynebacterium diphtheriae, Listeria, Shigella Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae S. epidermidis, S. viridans, S. pyogenes, Enterococcus, Peptostreptococcus C. diphtheriae, Bacillus, Clostridium Pseudomonas aeruginosa Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Escherichia coli, Aeromonas hydrophila Pasteurella multocida, Acinetobacter spp. Moraxella spp.

Contienen toxinas y enzimas que permiten la penetración de la córnea

Herpes simple Varicela zoster Virus Epstein-Barr Sarampión

Hiperemia conjuntival recurrente, lesiones dendríticas Afecta la ramificación oftálmica del quinto nervio craneal

Aspergillus, otros hongos que forman hifas Candida

Lesión en ojo, materia orgánica, gotas esteroideas para ojos

Acanthamoeba spp.

Lentes de contacto lavadas con agua de la llave, dolorosa, progresa con lentitud

Diagnóstico y tratamiento El examen con lámpara de hendidura es útil para identificar la causa potencial de una infección en ojos. Si se sospecha que su causa es bacteriana o micótica, se debe llevar a cabo un raspado corneal para cultivo, una tinción de Gram, de Giemsa y plana de metenamina. Una cuchilla quirúrgica raspa con cuidado a lo largo de la superficie de la úlcera y las muestras resultantes se inoculan en un medio sólido. Las bacterias aeróbicas crecen con facilidad en el medio estándar en 48 horas. Tal vez se requiera un proceso especial si se sospecha que el patógeno es Acanthamoeba, un hongo, Mycobacteria o Chlamydia. Por lo general, la queratitis viral puede diagnosticarse a partir del aspecto y no se requiere un cultivo. Se debe administrar un tratamiento con urgencia. Ya que debido al riesgo de perforación y pérdida visual potenciales, los pacientes con queratitis bacteriana y ulceración significativa con frecuencia son hospitalizados para su observación de cerca.

Común La úlcera tiene márgenes agudos, hipopión temprano Menos común, cocos grampositivos

Bacilos grampositivos no comunes Más destructiva, hipopión grande, exudado verde Menos común que los bacilos gramnegativos

Menos común, cocobacilos gramnegativos Úlceras crónicas pacientes debilitados, incluidos alcohólicos

Más indolente

Al principio, la terapia puede basarse en la tinción de Gram en 75% de los pacientes. En los casos en los que no se ha identificado una causa clara o en los que el paciente ya ha recibido terapia antibiótica, se debe administrar una cobertura con antibióticos más amplia. Por lo general, los antibióticos se dan tópicamente y, en algunas instancias, también subconjuntivamente. Se recomienda la terapia sistémica además de la terapia tópica para los pacientes con perforación inminente. Los regímenes tópicos incluyen bacitracina 5 000 U/ml y gentamicina (13 mg/ml) para Streptococcus pneumoniae, cefalotina (50 mg/ml), además de bacitracina para otros cocos grampositivos como S. aureus; tobramicina (13.6 a 15 mg/ml) o gentamicina para especies de Pseudomonas; gentamicina para otros bacilos gramnegativos; anfotericina B (1.5 a 3 mg/ml), además de flucitosina (1%) para los hongos parecidos a la levadura; natamicina (5%) para los hongos hifales, y neomicina (5 a 8 mg/ml), además de pentami-


INFECCIONES EN OJOS

PUNTOS CLAVE Sobre la queratitis (infección en córnea) 1. El padecimiento debe tratarse con rapidez para evitar la ceguera. 2. Por lo general es precedida por un rompimiento en la córnea (Neisseria spp., Corynebacteria diphteriae, Listeria y Shigella pueden invadir sin que se presente un rompimiento primero). 3. Streptococcus pneumoniae provoca una úlcera bien circunscrita con márgenes agudos. 4. Pseudomonas aeruginosa se relaciona con los lentes de contacto duros. Es muy destructiva y produce dolor agudo en el ojo. 5. El herpes simple provoca lesiones dendríticas distintivas que reaccionan a la tinción con fluoresceína. Considérese este diagnóstico en el paciente hospitalizado que desarrolla enrojecimiento unilateral ocular. 6. La infección por Aspergillus suele presentarse después de una lesión con materia orgánica (por ejemplo, una rama de árbol). 7. Acanthamoeba se presenta en las personas que usan lentes de contacto que usan agua de la llave en sus soluciones de limpieza para los lentes.

dina isetionato (0.15%) para las especies de Acanthamoeba. Las fluoroquinolonas también son eficaces y se recomiendan como terapia empírica para la queratitis bacteriana que no amenaza la vista. El ofloxacino 0.3% es efectivo y es el régimen menos tóxico. Esta fluoroquinolona con frecuencia se combina con cefalotina tópica. Se deben administrar gotas para los ojos cada media hora durante el día y cada hora mientras se duerme por 7 a 10 días. Se deben repetir las inyecciones subconjuntivas cada 12 a 24 horas para un total de 3 a 6 dosis. Para la queratitis por herpes simple, se recomienda la solución oftálmica de trifluridina o aciclovir tópico por 7 a 10 días. Con frecuencia se administran 400 mg de aciclovir oral dos veces al día durante varios meses o, en algunos casos, durante años para prevenir la recurrencia. ENDOFTALMITIS

POSIBLE GRAVEDAD Una emergencia ocular. Una infección muy grave que con frecuencia lleva a la alteración visual permanente o a la ceguera.

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La endoftalmitis es una enfermedad inflamatoria que afecta la cámara ocular y las estructuras adyacentes. Cuando la inflamación abarca todas las capas de tejido ocular y las cámaras, la enfermedad se llama panoftalmitis. Condiciones predisponentes y causas La endoftalmitis tiene tres causas principales, cada una se relaciona con distintos patógenos. Éstos son, en orden de frecuencia 1. Endoftalmitis postraumática. Las infecciones combinadas son comunes. Staphylococcus epidermidis y S. aureus, las especies de Streptococcus y de Bacillus son las que se cultivan con más frecuencia. Aunque Bacillus cereus es un microorganismo que suele ser mínimamente invasivo, esta bacteria provoca endoftalmitis progresiva rápida cuando entra en el ojo. Los hongos se encuentran en las lesiones penetrantes provocadas por materia orgánica. La probabilidad de infección aumenta cuando se retiene un cuerpo extraño en el ojo. 2. Endoftalmitis hematógena. Cualquier fuente de bacteremia puede implantarse en la coroides, con propagación posterior hacia la retina y el humor vítreo. Dos terceras partes de las infecciones con origen en la sangre surgen en el ojo derecho y una cuarta parte afecta ambos ojos. Los patógenos de origen en sangre más comunes que causan endoftalmitis son los hongos, en particular, Candida albicans. B. cereus es la causa más común de endoftalmitis hematógena en aquellos que abusan de drogas intravenosas. Los pacientes con meningitis bacteriana provocada por S. pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae también pueden desarrollar endoftalmitis. En neonatos, el estreptococo del grupo B es el más común, y en los pacientes de edad avanzada, el estreptococo del grupo C. En el huésped con deficiencias inmunitarias con infiltrados pulmonares, Nocardia asteroides puede entrar tanto en el ojo como en la corteza cerebral. Si la fuente primaria de bacteremia no es aparente, se debe considerar la endocarditis bacteriana subaguda. 3. Endoftalmitis resultante de una propagación contagiosa de queratitis bacteriana o micótica descontrolada. 4. Endoftalmitis relacionada con procedimientos quirúrgicos oculares. La endoftalmitis posoperatoria aguda por lo general se origina a partir de la flora endógena en el ojo. Los patógenos más comunes son los cocos grampositivos (siendo S. epidermidis el más común) seguido por S. aureus y las especies de Streptococcus. La infección se desarrolla con frecuencia durante las 24 horas posteriores a la cirugía, pero se puede desarrollar hasta 5 días después de la operación. La endoftalmitis posoperatoria demorada suele surgir semanas o meses después de la cirugía y es provocada por patógenos oportunistas. La endoftalmitis también puede desarrollarse después de que se crea una pústula filtrada. Este procedimiento quirúrgico permite que las bacterias entren en la cámara ocular, y con frecuencia es precedida por una conjuntivitis.


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CAPÍTULO 5

INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

PUNTOS CLAVE Sobre la endoftalmitis

Figura 5.3. Retinitis por Candida. Los exudados blancos redondos típicos son provocados por una diseminación al flujo sanguíneo. La foto es cortesía del Dr. William Driebe, University of Florida College of Medicine. Véase la imagen a color en la lámina 1. Manifestación clínica Los principales síntomas de la endoftalmitis bacteriana son dolor en el ojo, fotofobia, visión reducida y enrojecimiento. En casos de propagación hematogenosa, la queja más común es la visión borrosa sin dolor, la fotofobia o el enrojecimiento. En el examen con frecuencia se observa edema en el párpado, quemosis conjuntiva e inflamación anterior de moderada a grave o inflamación de la cámara con un hipopión. Se observan hemorragias retinales, revestimiento venoso y pérdida del reflejo rojo en el examen retinal. En la endoftalmitis micótica, los signos y síntomas tienden a ser menos graves. El paciente con frecuencia se queja sólo de visión borrosa o manchas en el campo visual. En el paciente comatoso, suele pasarse por alto la endoftalmitis por Candida a menos que se lleven a cabo exámenes oftalmoscópicos frecuentes. Se recomienda el monitoreo de los fondos en todos los pacientes que han desarrollado candidemia. El hallar áreas focales de inflamación, sobre todo exudados gris-blancuzcos algodonosos en la retina, corioretina o humor vítreo inferior sugieren fuertemente endoftalmitis por Candida (figura 5.3). Diagnóstico y tratamiento Se deben obtener cultivos y manchas adecuados del humor acuoso y vítreo, siendo el vítreo el que tiene el alcance positiva más alto. Los especímenes del exudado de la conjuntiva a veces son engañosos. Se deben obtener cultivos del sitio de la penetración del objeto extraño en casos de endoftalmitis traumática. En los pacientes en los que se sospecha una endoftalmitis hematógena, los cultivos de sangre, orina y líquido cefalorraquídeo con frecuencia revelan el agente causante. En los pacientes con una visión mejor a la percepción de luz, el muestreo de humor vítreo debe seguirse por una

1. La endoftalmitis es una emergencia ocular; uno de 10 pacientes requiere enucleación. 2. La forma postraumática tiene como resultado infecciones combinadas. Bacillus cereus es muy agresivo. Las infecciones micóticas se presentan después de lesiones con material orgánico. 3. La forma hematógena abarca con más frecuencia el ojo derecho. Candida es la causa más común, con B. cereus en personas que abusan de drogas intravenosas. 4. La forma contagiosa se propaga a partir de la queratitis grave. 5. La forma posoperatoria aguda es producida por la flora endógena, Staphylococcus epidermidis, S. aureus, las especies de Streptococcus. 6. Se requieren antibióticos intravítreos. Si el paciente sólo tiene una ligera percepción, se recomienda la vitrectomía.

inyección intravítrea de antibiótico. En los pacientes sólo con percepción de luz, la visión mejora por medio de la vitrectomía, seguida de antimicrobianos intravítreos. Al principio, se recomienda la inyección de un antibiótico intravitreal de amplio espectro (por ejemplo, 0.1 ml de vancomicina de una solución de 10 mg/ml, además de 0.1 ml de gentamicina de una solución de 1 mg/ml). Se debe administrar una terapia sistémica en casos de endoftalmitis hematógena, pero no es benéfica en otras formas de la enfermedad. Para la endoftalmitis por Candida, se recomienda la anfotericina B intravenosa, y en casos más graves, también se administra anfotericina B (5 a 10 μg) intravítrea. Casi la mitad de todos los pacientes con endoftalmitis retiene una precisión visual de 20/400 o mejor. Uno de cada 10 pacientes requiere enucleación.

■ INFECCIONES EN LA GARGANTA PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuál es la causa más común de faringitis? 2. ¿Qué enfermedad sugiere la presencia de una seudomembrana gris? 3. ¿Qué complicación debe considerarse cuando se desarrolla una inflamación tonsilar unilateral? 4. ¿Qué infección debe considerarse en el paciente con estridor inspiratorio e irritación en la garganta?


INFECCIONES EN LA GARGANTA

FARINGITIS

POSIBLE GRAVEDAD Por lo general, es una enfermedad autolimitante. Una excepción poco común, es la complicación de abscesos peritonsilares, la cual amenaza la vida.

Causas y manifestaciones clínicas La faringitis es una de las enfermedades infecciosas más comunes que se presenta al médico de atención primaria y tiene muchas causas. Los virus son la más común: rinovirus y coronavirus (común en los virus del resfriado), adenovirus, herpes simple, virus de parainfluenza, virus de gripe, coxsackievirus A, virus Epstein-Barr, citomegalovirus y VIH. La causa bacteriana más común son los estreptococos del grupo A (GAS), también llamado Streptococcus pyogenes. Los GAS son responsables de más de 50% de todos los casos de faringitis en niños, pero sólo son responsables de 10% de los casos en adultos. Otras formas de estreptococos, grupos B y G, también se relacionan con la faringitis en adultos. La flora anaeróbica mixta puede producir una forma grave de faringitis llamada angina de Vincent la cual se extiende por debajo de la lengua hacia el cuello. En décadas recientes, Corynebacterium diphtheriae se ha vuelto una causa ocasional de faringitis en Estados Unidos. Con la inmunidad decadente de la población de personas mayores, el recrudecimiento de esta peligrosa infección es ahora un riesgo en aumento. Lo común es que se desarrolle una seudomembrana grisácea que se adhiere fuertemente a la pared faríngea. Este hallazgo debe alertar al clínico ante la posibilidad de difteria. Neisseria gonorrhoeae y Treponema pallidum son dos causas poco comunes de faringitis que necesitan incluirse como parte del diagnóstico diferencial en los pacientes sexualmente promiscuos. Y cuando la faringitis se acompaña de neumonía, Mycoplasma y Chlamydia son las causas más probables. Diagnóstico y tratamiento Se han establecido antibióticos que se sobreutilizan en el manejo de la faringitis además de criterios para diferenciar la faringitis estreptocócica grupo A de otras formas. Los criterios clínicos de Centor son los más aceptados: 1. Exudados tonsilares 2. Adenopatía cervical anterior sensible 3. Antecedentes de fiebre 4. Ausencia de tos Si se cumplen tres o cuatro de estos criterios, el valor predictivo positivo es tan sólo de 40 a 60%, pero la ausencia de

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tres a cuatro de los criterios tiene un valor predictivo negativo de 80%. Los pacientes con criterios positivos deben recibir una prueba de antígeno rápido para GAS. Se debe frotar extensamente el área tonsilar para asegurar la precisión diagnóstica, extrayendo la muestra con ácido o enzima para la prueba de antígeno rápida. Hay muchas pruebas diferentes disponibles. Todas tienen una especificidad mayor a 90%, pero su sensibilidad es variable (de 35 a 95% dependiendo del estudio). Por lo tanto, se recomienda llevar a cabo un frotis de la garganta para cultivo en pacientes con criterios positivos de Centor y una prueba negativa de antígeno rápida. La mayoría de los médicos usa un isótopo faríngeo de dos puntas y envían la segunda punta para cultivo si la prueba de antígeno es negativa. Si se observa un desplazamiento medial de una o ambas anginas, siempre se debe considerar la posibilidad de un absceso peritoneal. En la era antibiótica, este padecimiento es poco común y se puede diagnosticar con facilidad mediante una tomografía computadorizada (CT) de cuello con contraste. Este estudio delinea de manera clara la ubicación y el tamaño del absceso. El retraso de la intervención quirúrgica apropiada puede tener como resultado una propagación de la infección hacia los espacios retrofaríngeo y pretráqueo. La entrada al área retrofaríngea puede resultar

PUNTOS CLAVE Sobre la faringitis 1. Los virus son la causa más común. Con la faringitis prolongada grave, se debe tener en mente el VIH primario y el virus Epstein-Barr. 2. Streptococcus pyogenes también es común (50% en niños, 10% en adultos). 3. Una seudomembrana grisácea debe sugerir Corynebacterium diphtheriae. 4. Manténgase en mente Neisseria gonorrhoeae en el paciente sexualmente promiscuo. 5. Si se observa una inflamación tonsilar asimétrica, considérese un absceso peritonsilar. 6. Los criterios de Centor (exudados tonsilares, adenopatía cervical, fiebre, falta de tos) sugieren, pero no prueban, una causa bacteriana. 7. La prueba de antígeno rápida para S. pyogenes es específica, pero su sensibilidad varía. Después de una prueba negativa de antígeno rápida debe seguir un cultivo de la garganta. 8. Evítense los antibióticos en la faringitis viral. La penicilina sigue siendo el medicamento a elegir para S. pyogenes y su uso reduce el riesgo de glomerulonefritis posestreptocócica y cardiopatía reumática.


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CAPÍTULO 5

INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

Cuadro 5.3. Terapia antibiótica para las infecciones en oído, nariz y garganta Infección

Medicamento

Dosis

Eficacia relativa

Comentarios

Primera línea

Evítense antibióticos Adminístrese sólo si se prueba una infección por Streptococcus pyogenes

Penicilina benzatínica Eritromicina

500 mg PO c/6 h × 10 días 1.2 × 106 U IM × 1 500 mg c/6 h × 10 días

Primera línea

Para pacientes alérgicos a la penicilina

Ceftriaxona o Cefotaxima

1 g IV o IM c/24 h 1 g IV c/8 h

Primera línea

Se recomienda la entubación en niños

Ciprofloxacino

750 mg IV o PO c/12 h 2 g IV c/8 h 2 g IV c/12 h

Primera línea

Terapia prolongada × 6 semanas

500 mg a 1 g PO c/8 h 875/125 mg PO c/12 h

Primera línea

La amoxicilina es más efectiva con respecto al costo, si no hay mejora, cambiar a amoxicilina-clavulanato

Primera línea

Si no hay mejora bajo amoxicilina, también se puede usar uno de estos regímenes

Primera línea

Terapia × 4 a 6 semanas

Faringitis (viral con más frecuencia) Penicilina VK

Epiglotitis

Otitis externa maligna

Ceftazidima Cefepima Otitis media Amoxicilina (o) Amoxicilinaclavulanato Cefalosporina de 2ª generación: Cefuroxima Cefpodoxima Cefprozilo

500 mg PO c/12 h 400 mg PO c/12 h 500 mg PO c/12 h

Mastoiditis (aguda) Ceftriaxona o Cefotaxima

1 g IV o IM c/24 h 1 g IV c/8 h

Piperacilinatazobactam Ticarcilinaclavulanato Imipenem

3/0.375 g IV c/6 h

Mastoiditis (crónica) Polimicrobiana, incluidos anaerobios. Los cultivos intraoperatorios son útiles

3.1 g IV c/4 a 6 h 500 mg IV c/6h

Sinusitis (paciente externo) Amoxicilinaclavulanato Cefuroxima Gatifloxacino Levofloxacino Moxifloxacino

875/125 mg PO c/12 h 400 mg PO c/12 h 400 mg PO c/24 h 500 mg PO c/24 h 400 mg PO c/24 h

Primera línea

1 g IV o IM c/24 h 1 g IV c/8 h 500 mg IV c/8 h 2 g IV c/4 h

Primera línea

Primera línea Segunda línea

Sinusitis (paciente interno) Ceftriaxona o Cefotaxima + metronidazol + nafcilina u oxacilina

Peligro de seleccionar Streptococcus pneumoniae resistentes, úsese en pacientes alérgicos a la penicilina


INFECCIONES EN OÍDO

en la propagación hacia el espacio de peligro, el cual se extiende hacia el mediastino posterior. El resultado puede ser el desarrollo de una pericarditis purulenta que llega a ser fatal (consúltese el capítulo 7). El tratamiento depende de la causa de la enfermedad (cuadro 5.3). Con mucha frecuencia, el médico de cuidado primario administra antibióticos para una faringitis viral, una práctica que se piensa ha contribuido al aumento en la incidencia de infecciones por Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina (consúltense los capítulos 4 y 6). No se deben administrar antibióticos a pacientes a los que les faltan tres y cuatro de los criterios de Centor, ni a los pacientes con tres o más criterios positivos que tengan una prueba negativa de antígeno rápida y un cultivo negativo de garganta. En pacientes con criterios de Centor positivos y una prueba negativa de antígeno, se pueden recetar 2 días de antibióticos mientras se esperan los resultados del cultivo de garganta. En los casos de Streptococcus pyogenes comprobada, el tratamiento a elegir sigue siendo la penicilina: para adultos, penicilina oral VK o una sola inyección de una penicilina benzatínica de larga acción (1.2 × 106 U intramusculares). Para los pacientes alérgicos a la penicilina, se recomienda un curso de 10 días de eritromicina. Aunque el tratamiento antibiótico para S. pyogenes acorta el período sintomático a sólo 24 a 48 horas, la erradicación del microorganismo de la faringe reduce de manera notable la incidencia de glomerulonefritis posestreptocócica y de cardiopatía reumática. EPIGLOTITIS

POSIBLE GRAVEDAD Es una emergencia de enfermedades infecciosas debido al riesgo de paro respiratorio fatal.

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PUNTOS CLAVE Sobre la epiglotitis 1. Por lo general, una enfermedad de niños, pero está aumentando su incidencia en adultos. 2. La irritación en la garganta combinada con babeo y estridor respiratorio sugiere el diagnóstico. 3. La laringoscopía indirecta muestra una epiglotis color rojo cereza. 4. El paro respiratorio es un peligro y los pacientes pediátricos deben entubarse de manera electiva. 5. Haemophilus influenzae es la causa más común, pero los casos estreptocócicos y estafilocócicos están aumentando en frecuencia. 6. La ceftriaxona y la cefotaxima son los tratamientos a elegir.

aérea es alto, y en niños, este evento se relaciona con 80% de mortalidad. Por lo tanto, en los casos pediátricos, se debe realizar un diagnóstico tentativo con base en la presentación clínica y se debe realizar una laringoscopia y una intubación nasotraqueal de emergencia bajo anestesia. Los pacientes adultos pueden ser observados de cerca en un ambiente de cuidado intensivo hasta que se resuelva la insuficiencia respiratoria. Se debe colocar un tubo endotraqueal en cama en tales casos. La causa principal de esta infección es H. influenzae. Sin embargo, están aumentando en frecuencia la neumonía estreptocócica, otras especies de Streptococcus y S. aureus en niños y adultos por igual. Se recomienda el tratamiento con cefotaxima o ceftriaxona por 7 a 10 días (véase cuadro 5.3).

■ INFECCIONES EN OÍDO En el pasado, la epiglotitis se presentaba con más frecuencia en niños, pero con el advenimiento de la vacuna para H. influenzae (HIB), los adultos constituyen ahora una proporción más alta de los casos observados. Los pacientes se presentan con irritación en la garganta que después produce babeo y dificultad para deglutir, seguida de dificultad para respirar. Los pacientes con frecuencia se sientan en una posición erecta inclinándose hacia adelante y pueden o no tener un estridor inspiratorio. La laringoscopia indirecta revela una epiglotis inflamada, color cereza. La inflamación de este sitio puede confirmarse por medio de una radiografía lateral de cuello. El riesgo de paro respiratorio secundario a la obstrucción de la vía

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Qué microorganismo es el responsable de la otitis externa maligna? 2. ¿Por qué los niños desarrollan otitis media con más frecuencia que los adultos? 3. ¿Cuáles son los dos patógenos más comunes que causan la otitis media? 4. ¿La mastoiditis no tratada puede tener como resultado cuáles dos complicaciones?


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CAPÍTULO 5

INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

PUNTOS CLAVE Sobre la otitis externa 1. Es el resultado de que el agua se quede atrapada en el oído externo. 2. Provocada por bacilos gramnegativos, siendo Pseudomonas aeruginosa la más común. 3. La otitis externa maligna puede presentarse en diabéticos y pacientes con deficiencias inmunitarias; puede infectar la base craneal; suele ser fatal y requiere una terapia antibiótica antiseudomónica prolongada.

por medio de una CT o de una resonancia magnética y puede confirmarse por medio de una exploración de galio. Casi siempre la causa es P. aeruginosa. La terapia sistémica para Pseudomonas debe instituirse por un mínimo de seis semanas y se debe desbridar quirúrgicamente el tejido necrótico (véase el cuadro 5.3). Como consecuencia del sobreuso de fluoroquinolonas, hoy en día se están reportando infecciones con Pseudomonas resistentes al ciprofloxacino, lo que hace que se necesite un tratamiento prolongado con ceftazidima o cefepima intravenosa. OTITIS MEDIA

POSIBLE GRAVEDAD OTITIS EXTERNA

POSIBLE GRAVEDAD En el huésped normal, suele ser molesta, pero no es una enfermedad grave; sin embargo, en el huésped diabético o con deficiencias inmunitarias, puede amenazar la vida.

La otitis externa también es llamada “oído de nadador” y se origina cuando se queda agua atrapada en el canal auditorio externo, produciendo irritación, maceración e infección. Esta infección suele surgir después de nadar, pero también puede presentarse luego de una irrigación del oído para remover cerumen. Los síntomas incluyen comezón y dolor local. Los hallazgos físicos pueden incluir enrojecimiento e inflamación del canal externo. Con frecuencia se observa sensibilidad en el pabellón de la oreja. Por lo general se cultivan bacilos gramnegativos, siendo P. aeruginosa el principal patógeno. Las gotas de polimixina combinadas con hidrocortisona se usan para tratar la enfermedad localizada. Se deben evitar las fluoroquinolonas orales para evitar la selección de patógenos gramnegativos resistentes a las quinolonas. Se puede desarrollar una forma más invasiva de otitis externa llamada otitis externa maligna en diabéticos y pacientes con deficiencias inmunitarias. En esta enfermedad, el dolor tiende a ser más agudo y puede propagarse a la articulación temporomandibular. Con frecuencia se encuentra tejido de granulación en el canal externo. Esta infección necrotizante puede extenderse hacia el cartílago, los vasos sanguíneos y el hueso. La infección puede afectar la base del cráneo, las meninges y el cerebro, provocando la muerte. Se pueden dañar varios nervios craneales, incluidos los nervios craneales VII, IX, X y XII. Esta infección suele acompañarse de un índice de sedimentación elevada de eritrocitos. El diagnóstico se realiza

El tratamiento rápido y el seguimiento de cerca reducen el riesgo de complicaciones graves. El retraso en la terapia puede llevar a complicaciones que podrían ser fatales.

La otitis media se presenta con más frecuencia en la niñez y para los 3 años, dos terceras partes de los niños han tenido por lo menos un ataque. La otitis media con efusión es la consecuencia de una obstrucción de la trompa de Eustaquio. En niños más pequeños, la trompa de Eustaquio tiende a ser más pequeña y más susceptible a la obstrucción. La pérdida del drenado tiene como resultado una acumulación de líquido seroso y la reabsorción de aire en el oído medio. El evento precipitante inicial suele ser una infección viral respiratoria superior. Cinco a 10 días después, la acumulación de líquido estéril se infecta con la flora oral, lo que provoca dolor en el oído, drenado del oído y, en ocasiones, pérdida auditiva. La fiebre, el vértigo, el nistagmo y el tinnitus son otros síntomas relacionados. En infantes, otros síntomas que la acompañan son la irritabilidad y heces sueltas. El hallar enrojecimiento de la membrana timpánica es consistente con, pero no una prueba de, otitis media. Puede ser el resultado de una inflamación difusa del tracto respiratorio superior. La presencia de líquido en el oído medio debe determinarse por medio de una otoscopia neumática. De manera más reciente, se dispone de la reflectometría acústica como método para monitorear las efusiones del oído. La American Academy of Pediatrics recomienda los siguientes criterios para el diagnóstico de la otitis media: 1. Surgimiento reciente y, por lo general, abrupto de signos

y síntomas de inflamación y efusión del oído medio; Y 2. la presencia de efusión del oído medio la cual se indica

por medio de cualesquiera de los siguientes a. protuberancia en la membrana timpánica b. movilidad limitada o ausente de la membrana timpánica


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PUNTOS CLAVE

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cambiado a amoxicilina-clavulantao y cefuroxima. Se recomienda el tratamiento por 10 días (véase el cuadro 5.3).

Sobre la otitis media MASTOIDITIS 1. Es el resultado de la obstrucción de la trompa de Eustaquio relacionada con una infección viral del tracto respiratorio superior. Más común en niños que tienen trompas de Eustaquio estrechas. 2. Los infantes se pueden presentar con irritabilidad y diarrea. 3. El diagnóstico se realiza demostrando la presencia de líquido detrás de la membrana timpánica y la inflamación de tal membrana. 4. Las causas más comunes son Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. 5. Amoxicilina para empezar, seguida de amoxicilina-clavulanato o cefuroxima si no hay respuesta en 72 horas.

c. nivel de aíre-líquido detrás de la membrana timpánica, O d. otorrea; Y 3. signos o síntomas de inflamación del oído medio como

lo indica ya sea a. un eritema distintivo de la membrana timpánica O b. una otalgia distintiva (incomodidad que se refiere de manera clara a uno o ambos oídos) que interfiere o impide la actividad normal o el sueño. Los pacientes de más de 2 años de edad que no cumplen con los criterios anteriores deben ser observados por al menos 24 horas antes de que se considere la terapia antibiótica. Una excepción es el paciente con conjuntivitis y síntomas sugestivos de otitis media. Estos pacientes tienen una alta probabilidad de infección con H. influenzae y deben recibir terapia antibiótica. La causa de la otitis media puede determinarse por medio de una aspiración con aguja de la membrana timpánica; sin embargo, este procedimiento por lo general se recomienda sólo para los pacientes con deficiencias inmunitarias. El cultivo de la nasofaringe no es útil para predecir la flora bacteriana en el oído medio. Los patógenos que causan principalmente la otitis media son S. pneumoniae, H. influenzae (por lo general, cepas sin tipo que no son cubiertas con la vacuna HIB), Moraxella catarrhalis y menos comúnmente S. pyogenes y S. aureus. La amoxicilina es barata y cubre casi todos los casos de otitis media bacteriana. Muchos expertos recomiendan iniciar con amoxicilina, reconociendo que los pacientes con microorganismos que producen β-lactamasa (algunas cepas de H. influenzae y Moraxella catarrhalis) no responden ante ésta. Si no se ve una mejora en 72 horas, el paciente debe ser

POSIBLE GRAVEDAD Una consecuencia poco común de la otitis media que puede llevar a complicaciones fatales.

CASO 5.2 Cinco meses antes de presentarse a la sala de urgencias, un hombre blanco de 44 años de edad observó un drenado purulento proveniente de su oído derecho. El drenado se relacionaba con fiebre y temblores por escalofríos. No recibió tratamiento en ese momento y los síntomas se resolvieron de manera espontánea. Tres semanas antes de presentarse, volvió a observar un mayor drenado purulento proveniente del mismo oído, relacionado con dolor en el oído y mareos. Una semana antes de presentarse, desarrolló una cefalea del lado izquierdo y experimentó dificultad para caminar debido a los mareos. Los mareos estaban acompañados de náuseas y vómito. Los antecedentes médicos pasados revelaban una otitis media derecha crónica desde los 13 años de edad. En el examen físico se encontró una temperatura de 38.9°C, una secreción purulenta con mal olor de la membrana timpánica derecha perforada y sensibilidad detrás del oído derecho, con eritema e inflamación localizados. Los análisis de laboratorio mostraron un conteo de glóbulos blancos (WBC) de 8 900, con 68% de PMN. El análisis del líquido de una punción lumbar encontró un conteo de WBC de 950 (con 92% de células mononucleares), proteínas de 275 mg/ dl y una glucosa de 45 mg/dl. La muestra fue negativa con respecto al cultivo. Las radiografías del mastoides revelaron una destrucción extensa de las células aéreas mastoideas derechas, del espacio epitimpánico y la entrada de éste. Se realizó una mastoidectomía y se observó una infección del hueso temporal, del espacio epidural y de la mastoides. Un cultivo intraoperatorio encontró Proteus mirabilis.

Con el advenimiento de los antibióticos, la mastoiditis es una complicación de la otitis media poco común hoy en día. Sin embargo, como se describió en el caso 5.2, en ocasiones la infección puede propagarse a las células aéreas mastoideas. Se puede desarrollar inflamación, enrojecimiento y sensibilidad directamente atrás del oído en el área del hueso mastoideo. La enfermedad mastoidea crónica puede propa-


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CAPÍTULO 5

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PUNTOS CLAVE Sobre la mastoiditis 1. Una complicación poco común de la otitis media. 2. Se diagnostica fácilmente por medio de radiografías del mastoides. 3. Requiere una terapia antibiótica prolongada por 3 a 4 semanas. 4. Puede llevar a la formación de abscesos cerebrales o a la trombosis séptica del seno lateral.

Si se ha formado un absceso en el mastoides, o si hay un absceso en el lóbulo temporal o se ha desarrollado una trombosis séptica en el seno lateral, se debe realizar un drenado quirúrgico y una mastoidectomía. El caso 5.2 tenía cefalea y la destrucción grave mostrada en las radiografías del mastoides garantiza la mastoidectomía y la exploración quirúrgica de la región temporal.

■ INFECCIONES SINUSALES PREGUNTAS GUÍA

garse al hueso temporal y provocar absceso cerebral en el lóbulo temporal. La infección también se puede expandir a las venas epiploicas hacia los senos venosos lateral y sigmoides, provocando trombosis séptica. Como se vio en el caso 5.2, las radiografías del área mastoidea pueden mostrar un aumento en la densidad con pérdida de la trabécula mastoidea, esclerosis ósea y lesiones líticas de los huesos temporal y parietal (figura 5.4). El tratamiento es similar al que se da para la otitis media (véase cuadro 5.3); sin embargo, la terapia debe prolongarse por 3 a 4 semanas. Las infecciones mastoideas crónicas pueden relacionarse con bacterias aeróbicas gramnegativas (como en el caso 5.2).

1. ¿La infección de qué seno es la más difícil de evaluar por medio de un examen físico? 2. ¿Qué hallazgos físicos son útiles para evaluar la sinusitis bacteriana? 3. ¿Cuál es la complicación más común relacionada con la sinusitis del etmoides? 4. ¿Cuáles son las complicaciones relacionadas con la sinusitis frontal? 5. ¿Cuáles son las complicaciones relacionadas con la sinusitis del esfenoides? 6. ¿Cómo puede diferenciarse una celulitis orbital de una trombosis séptica del seno cavernoso?

POSIBLE GRAVEDAD Los retrasos en la terapia pueden tener como resultado la propagación de la enfermedad fuera de los senos aéreos, tal vez con complicaciones fatales.

SINUSITIS Factores que predisponen

Figura 5.4. Tomografía computadorizada con contraste de mastoiditis. Esta vista axial muestra inflamación de tejido blando notable en el área del mastoides, rodeado de un anillo facilitador (cabezas de flecha). La flecha señala el canal ótico. La foto es cortesía del Dr. Ilona Schamalfus, University of Florida College of Medicine.

Las infecciones virales del tracto respiratorio superior provocadas por rinovirus, virus de la gripe, virus de parainfluenza y adenovirus provocan inflamación de los senos y producción de exudado seroso. Casi el 0.5 a 1% de las infecciones virales del tracto respiratorio superior progresa hacia la sinusitis bacteriana. La obstrucción anatómica aumenta la probabilidad de sinusitis bacteriana. Las causas de la obstrucción incluyen deformidades sépticas, pólipos nasales, cuerpos extraños, adenoiditis crónica, neoplasmas intranasales y tubos nasales internos. Los pacientes que se someten a una entubación nasotraqueal o aquellos que tienen un tubo nasogástrico de


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perforación amplia tienen más riesgo de desarrollar sinusitis bacteriana. Estos tubos interfieren con el drenado normal de la abertura del seno. Las alergias nasales están relacionadas con edema, obstrucción y acumulación de líquido seroso; hay otros factores que predisponen a la sinusitis bacteriana. Los abscesos dentales de los dientes superiores se pueden expandir hacia los senos maxilares y tener como resultado sinusitis bacteriana recurrente. Dos trastornos genéticos, la fibrosis quística (relacionada con mucosas anormalmente viscosas) y el síndrome de Kartagener (el cual provoca una función ciliar de las células mucosas defectuosa) son algunos factores menos comunes que predisponen a la sinusitis bacteriana. Manifestaciones clínicas

CASO 5.3 Una mujer blanca de 15 años de edad desarrolló una infección respiratoria superior 3 semanas antes de su admisión al hospital. La secreción nasal era transparente, pero después de 10 días, desarrolló una cefalea izquierda retroorbital y una cefalea izquierda occipital, relacionada con lagrimeo del ojo izquierdo. Acudió con su médico 3 días después, quejándose de cefalea y náuseas persistentes. Se notó sensibilidad en el seno maxilar izquierdo. Se le trató con gotas para la nariz de fenilefrina y sulfisoxazol (un antibiótico sulfa). No mejoró, y 2 días después, desarrolló una inflamación en ambos ojos. Se inició la tetraciclina, pero comenzó a mostrarse confundida y no cooperativa. El examen físico mostró una temperatura de 39.4°C, con un pulso de 140 latidos por minuto y una frecuencia respiratoria de 40 respiraciones por minuto. La paciente estaba tóxica, desorientada y letárgica. Un examen de oído, nariz, garganta reveló secreciones secas, encostradas, purulentas en el cornete nasal medio izquierdo. Se observó exoftalmía, quemosis y una parálisis ocular completa en el ojo izquierdo. La exoftalmía y la quemosis del ojo derecho eran menos graves, con parálisis lateral (déficit del quinto nervio craneal). El margen borroso del disco izquierdo indicaba papiledema. Se incitó sensibilidad sobre los senos izquierdos maxilar y frontal. La sensación en el lado izquierdo de la cara en las ramificaciones oftálmica y maxilar del quinto nervio craneal había disminuido. El cuello de la paciente estaba rígido. El resto del examen no presentó nada fuera de lo normal. Los análisis de laboratorio mostraron un conteo de WBC de 18 700/mm3, con 78% de PMN y 10% en forma de bandas. Un análisis de líquido cefalorraquídeo mostró un conteo de WBC de 18 000/mm3 con 95% de PMN, proteínas de 400 mg/dl y una glucosa de 25 mg/dl. Las radiografías de los senos revelaron opacidad de los senos frontal, etmoides, maxilar

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y esfenoides izquierdos. Seis días después de la admisión, la paciente murió. La autopsia reveló pansinusitis (incluido el seno esfenoides izquierdo), trombosis bilateral del seno cavernoso y meningitis bacteriana. En el cultivo de las meninges creció el grupo de H. streptococci.

Aunque el caso 5.3 no suele ser grave, no ilustra muchas de las manifestaciones clínicas potenciales de la sinusitis. El síntoma inicial más común es una sensación de presión sobre el seno o los senos afectados. La presión progresa después a dolor en el área del seno infectado. La infección del seno esfenoides, que se halla profundamente dentro del cráneo, no provoca un síndrome de dolor que se reconoce con facilidad. Como se describió en el caso 5.3, la sinusitis esfenoides se relaciona con dolor retroorbital y/o dolor agudo que se extiende hacia las regiones frontal, temporal y occipital. El dolor con frecuencia es unilateral y agudo; interfiere con el sueño y no se alivia con ácido acetilsalicílico. El dolor del seno esfenoides con frecuencia se mal diagnostica como cefalea por migraña, lo que retrasa el tratamiento. Además del dolor, los pacientes suelen experimentar bloqueo nasal y con frecuencia observan un drenado espeso, sin color, y de material purulento. Sin embargo, algunos niegan el drenado nasal, quejándose de mal sabor u olor. Como consecuencia del drenado posnasal crónico, la tos recurrente es una queja frecuente, sobre todo en la noche, cuando el paciente está recostado. Lo asombroso es que, a pesar de la inflamación extensa en los senos, pocos adultos

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas de la sinusitis 1. Los principales síntomas son una sensación de presión y cefalea. 2. La cefalea retroorbital y hemicraneal sugiere una sinusitis esfenoides. 3. El drenado de la infección es purulento, de mal olor y de mal sabor. 4. La fiebre es poco común en adultos. 5. Se puede incitar sensibilidad en el seno, en la sinusitis maxilar y frontal, pero no en la esfenoides. 6. La transiluminación puede ser útil en la sinusitis maxilar y frontal; se necesita mucha experiencia. 7. Búsquese drenado purulento proveniente de la abertura y la nasofaringe posterior. 8. Se encuentra hipo o hiperestesia de las ramificaciones oftálmica y maxilar del quinto nervio craneal en la enfermedad maxilar, etmoides y esfenoides.


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experimentan fiebre. La fiebre se desarrolla con más frecuencia en niños con infección sinusal. Como se observó en el caso 5.3, es muy fácil que el examen físico incite sensibilidad localizada en el seno sobre los senos maxilar y frontal. En la infección del seno maxilar, puede presentarse sensibilidad en dientes. La infección del seno esfenoides no se relaciona con sensibilidad. Se puede llevar a cabo la transiluminación en un cuarto oscuro usando una lámpara pegada fuertemente a la piel. La reducción marcada en la transmisión de luz se correlaciona con una infección purulenta activa en la sinusitis maxilar. La reducción de luz también puede ser útil para diagnosticar sinusitis frontal; sin embargo, el realizar el examen por precisión requiere experiencia. El examen de la nariz revela edema y eritema de la mucosa nasal y si la abertura no está obstruida por completo, se puede observar una secreción purulenta en el pasaje nasal y la faringe posterior. La inflamación del quinto nervio craneal con frecuencia se relaciona con la sinusitis esfenoides, la infección del seno etmoides posterior, y la trombosis del seno cavernoso, y menos común, con la sinusitis maxilar. La hipo o hiperestesia en las regiones enervadas de las ramificaciones oftálmica y maxilar pueden detectarse en el examen sensorial. Tal hallazgo se observó en el caso 5.3 y combinado con una parálisis oculomotora, exoftalmía, papiledema en el ojo izquierdo y meningitis, indicaba que la sinusitis bacteriana de la paciente se había complicado con una trombosis del seno cavernoso. Diagnóstico A pesar de la inflamación extensa de los senos, el conteo periférico de WBC con frecuencia está dentro de los límites normales. El caso 5.3 presentaba meningitis, lo que explica su leucocitosis periférica. Los cultivos de nasofaringe se correlacionan poco con los cultivos dentro de seno y no se recomiendan. Se requiere el muestreo directo del seno infectado para la valoración microbiológica precisa. Se puede llevar a cabo la canulación con fibra óptica, pero a menudo estos cultivos se contaminan con la flora oral normal. En niños, la aspiración con aguja de los senos maxilares infectados pro-

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico de la sinusitis 1. Los cultivos nasofaríngeos no son útiles. 2. Es preferible una tomografía computadorizada limitada de los senos más que radiografías rutinarias de los senos en la sinusitis esfenoides, etmoides y frontal. 3. Una tomografía computadorizada permite la valoración de erosiones óseas y la extensión de la infección más allá de los senos.

Figura 5.5. Tomografía computadorizada de pansinusitis, vista coronal de los senos de aire. 1. Seno maxilar; 2. Seno etmoides; 3. Seno frontal. Obsérvese la opacidad marcada en el seno maxilar derecho y el engrosamiento mucosal marcado del seno maxilar izquierdo. Ambos senos etmoides son opacos, al igual que los senos frontales. La foto es cortesía del Dr. Ilona Schamalfus, University of Florida College of Medicine.

duce un muestreo preciso, pero este procedimiento no se recomienda en los casos rutinarios. Las radiografías del seno son útiles para valorar la sinusitis maxilar; éstos incluyen una vista de Waters. Si se está considerando una sinusitis esfenoides, se debe ordenar una placa del seno lateral con penetración excesiva, o tal vez el diagnóstico sea erróneo. Los hallazgos radiográficos positivos incluyen opacidad, niveles de líquido en aire y engrosamiento mucosal (>8mm) de uno o más senos. La tomografía computadorizada es el estudio diagnóstico a elegir para valorar las infecciones sinusales y una CT limitada de los senos es una alternativa efectiva con respecto al costo para las películas convencionales de seno (figura 5.5). La integridad de las paredes óseas sinusales puede valorarse con más detalle con una CT. Tal estudio puede detectar con facilidad la extensión de la infección de los senos etmoides hacia la órbita y el desarrollo de un absceso orbital (figura 5.6). La tomografía computadorizada también es útil para valorar la extensión de la infección del seno frontal hacia el espacio epidural o subdural, y para el diagnóstico de un absceso cerebral frontal, una complicación poco común de la sinusitis frontal. En la sinusitis esfenoides, una CT con inyección de contraste es el estudio a elegir para detectar la extensión temprana hacia


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PUNTOS CLAVE Sobre las complicaciones de la sinusitis etmoides

Figura 5.6. Tomografía computadorizada con contraste de la celulitis orbital con un absceso orbital que la acompaña. Esta vista axial muestra la rotura en la pared del seno etmoides (punta de la flecha) y el anillo que facilita el absceso orbital (flechas) que está empujando lateralmente el ojo. La foto es cortesía del Dr. Ilona Schamalfus, University of Florida College of Medicine.

los senos cavernosos. También puede detectar con facilidad el desarrollo de un mucocele sinusal. Complicaciones Diversas complicaciones se relacionan con la sinusitis etmoides, frontal y esfenoides. Para poder hacer la evaluación diagnóstica apropiada y para iniciar la terapia adecuada, el médico de atención primaria y el especialista en enfermedades infecciosas deben poder reconocer las manifestaciones clínicas tempranas relacionadas con la propagación de la infección más allá de los senos. La infección con complicaciones de los senos nasales puede amenazar la vida y con frecuencia produce déficit neurológicos permanentes. El seno etmoides se separa de la órbita por medio de la lámina papirácea. Esta capa delgada puede ser traspasada por la infección, sobre todo en niños. La infección en el seno etmoides también puede propagarse hacia la órbita por medio de las venas etmoides. La extensión de la afectación orbital varía y puede provocar cuatro diferentes síndromes: 1. Celulitis periorbital. La infección de la piel en el área

periorbital provoca inflamación en los párpados, pero los movimientos oculares son normales y no se observa desplazamiento del ojo. 2. Celulitis orbital. Cuando la infección se extiende hacia el tejido orbital, no sólo se inflaman los párpados, sino que el ojo se vuelve sensible a la palpación. La oftalmoplejía con reducción de todos los movimientos oculares puede presentarse como una consecuencia de la infla-

1. La sinusitis etmoides puede propagarse con facilidad de manera medial a través de la lámina papirácea para provocar celulitis periorbital, celulitis orbital, absceso orbital o trombosis séptica del seno cavernoso (poco común). 2. La celulitis orbital suele ser unilateral; la trombosis del seno cavernoso es bilateral. El papiledema, los déficit del quinto nervio craneal y la pleocitosis del líquido cefalorraquídeo también se encuentran en la trombosis séptica del seno cavernoso. 3. La tomografía computadorizada orbital con contraste delinea la extensión de la infección. 4. Se recomienda el drenado quirúrgico del seno si se pierde la agudeza visual, si hay proptosis o si se desarrolla oftalmoplejía.

mación de los músculos extraoculares. Se desarrolla quemosis (inflamación y eritema marcados de la conjuntiva), un reflejo de la inflamación intensa dentro de la órbita. Por último, suele observarse exoftalmía (desplazamiento hacia afuera del ojo) como consecuencia del tejido edematoso dentro de la órbita que empuja el ojo hacia afuera. Esta infección suele ser unilateral. 3. Absceso orbital. Se puede desarrollar un absceso discreto en el tejido periostio o en el tejido blando de la órbita. Esta complicación no puede detectarse en el examen, el diagnóstico se realiza por medio de una CT de la órbita. La formación de abscesos garantiza el drenado quirúrgico (figura 5.6). 4. Trombosis y meningitis del seno cavernoso. La infección orbital puede propagarse por medio de las venas oftálmicas superiores hacia el seno cavernoso. Debido a que los senos cavernosos se conectan por medio de los senos intercavernosos, y debido a que las venas oftálmicas superiores no tienen válvulas, la infección suele propagarse con rapidez desde un seno cavernoso hacia el otro. Como consecuencia, la afectación ocular bilateral es la regla. El hallazgo de ésta hace que la celulitis orbital sea menos probable. Otros hallazgos que favorecen un diagnóstico de trombosis del seno cavernoso es una sensación anormal en el quinto nervio craneal, el desarrollo de papiledema y células inflamatorias en el líquido cefalorraquídeo. La CT de alta resolución con contraste es el estudio diagnóstico a elegir hoy en día. Se debe considerar la intervención quirúrgica si se presenta progreso bajo antibióticos, pérdida de la agudeza


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CAPÍTULO 5

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PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre las complicaciones de la sinusitis frontal

Sobre las complicaciones de la sinusitis esfenoides

1. La infección puede propagarse anteriormente, provocando un tumor algodonoso de Pott. 2. La infección puede propagarse posteriormente y provocar un absceso epidural, subdural o cerebral. 3. La propagación posterior lleva a la cefalea aguda, pero las lesiones de la corteza cerebral frontal suelen ser neurológicamente silenciosas. 4. La tomografía computadorizada con realce de contraste se recomienda en casos de sinusitis frontal grave.

1. La sinusitis esfenoides es la forma más peligrosa de sinusitis. 2. La mayoría de los pacientes requieren hospitalización y antibióticos intravenosos. 3. El esfenoides está cerca de muchas estructuras neurológicas vitales. 4. La principal complicación es la trombosis séptica del seno cavernoso. 5. La tomografía computadorizada con contraste define los sitios de afectación, incluida la trombosis del seno cavernoso. 6. Con frecuencia se requiere el drenado quirúrgico del seno para evitar la propagación fuera de sus paredes.

visual por debajo de 20/60, exoftalmía o oftalmoplejía. Se deben drenar los senos etmoides, guiando el desbridamiento posterior por medio de los hallazgos de la CT. La sinusitis frontal también puede amenazar la vida si no se maneja de manera apropiada. La infección puede expandirse anteriormente hacia el huso frontal, provocando un absceso subperiosteal que puede tener como resultado un edema con fóvea de la frente. A esta complicación se ha llamado “tumor algodonoso de Pott”. La infección también se puede extender posteriormente. Sobre todo en los adolescentes varones, la pared posterior del seno frontal puede ser delgada, permitiendo que la infección se propague hacia el espacio epidural o subdural. La infección también puede llegar a la corteza cerebral, formando un absceso cerebral. Estas complicaciones suelen relacionarse con una cefalea frontal grave que interfiere con el sueño y que no se alivia por medio de la asparina. En algunos casos, se pueden desarrollar convulsiones, pero en casi todas las instancias, el absceso cerebral frontal es neurológicamente silencioso. La formación de abscesos en el espacio subdural o epidural y el absceso cerebral se diagnostican con facilidad por medio de una CT con realce de contraste. La sinusitis esfenoides es la infección sinusal más peligrosa. Si un paciente con sinusitis esfenoides no responde con rapidez a los antibióticos orales y los expectorantes, se deben iniciar los antibióticos intravenosos. La nafcilina y una cefalosporina de tercera generación por lo general son adecuados para la cobertura (véase la subsección de “Tratamiento”). Se debe establecer un umbral bajo para el drenado quirúrgico. El seno esfenoides se localiza de manera profunda dentro del cráneo. Sus paredes son adyacentes a la glándula pituitaria, los canales ópticos, la duramadre y los senos cavernosos. El grosor de las paredes laterales de los senos esfenoides varía. Si la infección se extiende más allá de estas paredes, los pacientes pueden presentar una infección del seno cavernoso la cual impide la función del tercer, cuarto

y quinto nervio craneal, provocando oftalmoplejía, disfunción del quinto nervio [ramificaciones oftálmica y maxilar (hipo o hiperestesia)], exoftalmía y quemosis. El caso 5.3 tenía todas estas características y sinusitis esfenoides y trombosis séptica del seno cavernoso. Los senos intercavernosos permiten que la infección se propague de un seno hacia el otro, por lo general en 24 horas. El diagnóstico se realiza con mayor facilidad por medio de una CT con realce de contraste. La fase venosa temprana después de la administración del contraste muestra regiones de realce reducido o irregular, engrosamiento de las paredes laterales y abultamiento del seno. La anticoagulación con heparina en las etapas muy tempranas de la infección puede ser útil, aunque los antibióticos intravenosos (que cubren S. aureus, otros microorganismos grampositivos y microorganismos gramnegativos como se indica) son el principal tratamiento. Microbiología Los siguientes son los principales patógenos que se relacionan con la sinusitis bacteriana: 1. S. pneumoniae y H. influenzae (50 a 70% en la sinusitis maxilar). 2. Otra flora oral aeróbica grampositiva (S. pyogenes, S. viridans). 3. En ocasiones, otra flora oral aeróbica gramnegativa (Moraxella catarrhalis). 4. S. aureus con más frecuencia en la enfermedad etmoides y esfenoides. 5. Flora oral anaeróbica (Bacteroides melaninogenicus y estreptococos anaeróbicos) más frecuente en adultos y en pacientes con sinusitis crónica.


INFECCIONES SINUSALES

PUNTOS CLAVE Sobre la microbiología y el tratamiento de la sinusitis 1. Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae son los más comunes. Los anaerobios se observan en adultos y en enfermedades crónicas. Staphylococcus aureus es más frecuente en la enfermedad esfenoides. 2. Los microorganismos gramnegativos (Pseudomonas aeruginosa) se observan en pacientes con SIDA. 3. Los hongos (Aspergillus) infectan con frecuencia a los pacientes neutropénicos. 4. El umbral para el tratamiento antibiótico debe ser bajo. Úsese amoxicilina-clavulanato; cefuroxima acetil; fluoroquinolonas (dudas con respecto a la resistencia). La azitromicina no es mejor que la amoxicilina, y ya no se recomienda la amoxicilina como terapia inicial. 5. Los pacientes con infección sinusal frontal, etmoides o esfenoides con frecuencia requieren hospitalización y antibióticos intravenosos (oxacilina además de una cefalosporina de tercera generación más metronidazol).

1. Tal vez la amoxicilina más ácido clavulánico sea el medi-

2.

3.

4.

huésped normal, más frecuentes en la sinusitis crónica. 7. Pseudomonas aeruginosa frecuente en pacientes con SIDA. 8. Sinusitis micótica, sobre todo Aspergillus, siendo un problema con mayor incidencia en pacientes con deficiencias inmunitarias, se relaciona con más frecuencia con la neutropenia.

5.

Los expectorantes nasales son útiles para prevenir la obstrucción sinusal durante las infecciones virales del tracto respiratorio superior. Las gotas nasales de fenilefrina, 0.25 a 0.5% cada 4 horas, son efectivas, pero el tratamiento que dura más de 3 a 4 días tiene como resultado taquifilaxis o congestión nasal de rebote. También puede usarse seudoefedrina, pero ha surgido la duda de que el tratamiento seque en exceso los pasajes nasales y aumente la viscosidad de la secreción nasal. La inhalación de vapor en teoría debería mejorar el drenado nasal despejando la abertura; sin embargo, no hay estudios disponibles que apoyen el tratamiento. No se ha estudiado mucho la eficacia del tratamiento antibiótico, pero dado el riesgo de complicaciones, la mayoría de los expertos mantiene un umbral bajo para el tratamiento con antibióticos. Los pacientes con sinusitis bacteriana aguda pueden volverse asintomáticos a pesar de la persistencia del pus y la infección activa. La infección per-

137

sistente puede tener como resultado daño mucosal irreversible de la pared sinusal y sinusitis crónica. El tiempo de la terapia antibiótica sigue siendo controversial. Hay un lineamiento razonable que dice que se deben administrar antibióticos si los síntomas de la sinusitis persisten por 7 a 10 días después del surgimiento inicial de una infección viral respiratoria superior. La presencia de exudado purulento, de mal olor o la cefalea aguda también deben sugerir el inicio de los antibióticos. Ningún antibiótico por sí solo trata todos los patógenos posibles. Se debe continuar el tratamiento por un mínimo de 10 días. El cuadro 5.3 enlista los regímenes orales recomendados.

6. Microorganismos gramnegativos poco comunes en el

Tratamiento

/

camento a elegir. Cubre S. pneumoniae, H. influenzae (incluidas las cepas resistentes a la ampicilina), Moraxella catarrhalis y S. aureus. La cefalosporina de segunda generación cefuroxima acetil tiene un espectro de actividad similar al de la amoxicilina-clavulanato. También se han recomendado muchas cefalosporinas orales de tercera generación. Las fluoroquinolonas (levofloxacino, gatifloxacino o moxifloxacino) cubren todos los principales patógenos que producen la sinusitis bacteriana aguda. El desarrollo de S. pneumoniae resistente a la fluoroquinolona es una de las principales preocupaciones. Por tanto, estos antibióticos deben reservarse para el paciente alérgico a la penicilina. La amoxicilina es una alternativa más barata, pero tiene un espectro más estrecho. Este antibiótico antes se consideraba el medicamento a elegir para la terapia inicial, pero estudios bacteriológicos más recientes han revelado un alto porcentaje de microorganismos que producen β-lactamasa capaces de degradar la amoxicilina. La azitromicina no es más eficaz que la amoxicilina, pero es más costosa.

Los pacientes con sinusitis frontal, etmoides y esfenoides, con frecuencia requieren hospitalización y una terapia antibiótica intravenosa para evitar la propagación de la infección hacia órganos vitales más allá de las paredes sinusales. Deben administrarse con urgencia dosis elevadas de antibióticos dirigidos al probable microorganismo (consúltese la subsección “Microbiología”). La terapia empírica debe incluir una penicilina resistente a la penicilinasa (ya sea nafcilina u oxacilina) a dosis máximas, más una cefalosporina de tercera generación (ya sea ceftriaxona o cefotaxima). También debe instituirse una cobertura anaeróbica con un metronidazol intravenoso (véase cuadro 5.3).

LECTURAS SUGERIDAS Infecciones en ojos Benson WH, Lanier JD. Current diagnosis and treatment of corneal ulcers. Curr Opin Ophthalmol. 1998;9:45-49.


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CAPÍTULO 5

INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

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Otitis externa maligna

Complicaciones de las infecciones en oído, nariz y garganta

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Infecciones del sistema nervioso central

6

Tiempo recomendado para completarse: 2 días

Frederick Southwich, M.D.

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Qué capas del cerebro conforman las meninges? 2. ¿Dónde se encuentra el espacio subdural?

■ INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL POSIBLE GRAVEDAD Con frecuencia las infecciones del sistema nervioso central que amenazan la vida son enfermedades infecciosas de emergencia. Requieren tratamiento inmediato.

Por fortuna las infecciones del sistema nervioso central (SNC) no son comunes, pero son demasiado graves. La corteza cerebral y la médula espinal están confinadas dentro de límites restringidos del cráneo y el canal espinal óseo. Por tanto, la inflamación y el edema tienen consecuencias devastadoras, que con frecuencia producen un infarto tisular que a su vez provoca secuelas neurológicas permanentes o la muerte. Para entender la patogénesis y las consecuencias clínicas de las infecciones del SNC, es importante tener un conocimiento de trabajo de la neuroanatomía y la neurofisiología básicas. La corteza cerebral y la médula espinal se encuentran suspendidas y bañadas por líquido cefalorraquídeo (CSF), que es producido por el plexo coroideo que recubre las paredes de los ventrículos cerebrales y que es reabsorbido por éste. Las vellosidades aracnoideas drenan hacia una vena larga de la línea media, el seno sagital superior. La corteza

3. ¿Cuál es la barrera sangre-cerebro y por qué es importante considerarla al tratar las infecciones del sistema nervioso central?

y la médula espinal están rodeadas por tres capas de tejido llamadas meninges. Las dos capas próximas a la corteza se llaman piamadre (directamente sobre la corteza cerebral) y la aracnoides. Estas capas conforman las leptomeninges. La tercera capa, la duramadre (paquimeninges), sirve como capa externa (figura 6.1). El CSF fluye entre la piamadre y la aracnoides en el espacio subaracnoideo. Las infecciones del sistema nervioso central se clasifican de acuerdo al sitio de la infección. La infección de la corteza cerebral se llama encefalitis, y la infección de las meninges se llama meningitis. Los abscesos suelen formarse en tres ubicaciones dentro del sistema nerviosos central: la corteza cerebral, donde se les denomina abscesos cerebrales; entre la duramadre y la aracnoides, donde se les llama abscesos subdurales; o de inmediato fuera de la duramadre, donde forman abscesos epidurales. Los capilares del cerebro y la médula espinal difieren de los de otras regiones del cuerpo. Las uniones estrechas que enlazan las células endoteliales de los vasos en esta región son menos permeables que las de otros vasos en otros lugares. La permeabilidad limitada de los vasos del SNC forma una barrera fisiológica a la que suele denominársele barrera sangre-cerebro. Esta barrera protege al SNC de patógenos invasores y sustancias tóxicas. Sin embargo, la impermeabilidad de los capilares del SNC no sólo confiere un efecto protector, sino que también evita la entrada de inmunoglobulinas, complemento y antibióticos. Por tanto, si un patógeno atraviesa la barrera sangre-cerebro, el mecanismo de defensa inicial del huésped se alterará, lo que explica de manera parcial el progreso rápido y las consecuencias tan graves de las infecciones del SNC. Los antibióticos que se usan para tratar las infecciones del sistema nervioso central deben ser capaces de penetrar la barrera sangre-cerebro y 139


140

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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

1. Cuero cabelludo Espacio subgaleal

2. Cráneo 3. Duramadre 4. Aracnoides

Espacio epidural Espacio subdural CSF, espacio subaracnoideo

Meninges 5. Piamadre 6. Corteza cerebral

Figura 6.1. Descripción esquemática de los espacios subgaleal, epidural, subdural y subaracnoides en el sistema nervioso central.

debido a que está impedida la penetración de todos los antibióticos, se requieren dosis máximas (a veces llamadas “dosis meníngeas”) para curar las infecciones del SNC.

la enfermedad no deja tiempo para buscar en los libros de texto y decidir sobre el manejo apropiado. Para asegurar el mejor resultado, todo clínico necesita tener un entendimiento básico de la meningitis bacteriana y de su manejo.

■ MENINGITIS

Epidemiología y causas

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuáles son las principales infecciones que provocan la meningitis bacteriana? 2. ¿Cuáles son los signos y síntomas que hacen que se plantee la posibilidad de meningitis? 3. Si se está considerando un diagnóstico de meningitis, ¿qué prueba clave debe llevarse a cabo? 4. ¿Qué características del líquido cefalorraquídeo son útiles para diferenciar la meningitis viral de la bacteriana? 5. ¿Cuáles son las complicaciones relacionadas con la meningitis bacteriana? 6. ¿Además de la administración rápida de antibióticos, qué modalidad terapéutica puede mejorar el resultado de la meningitis bacteriana?

MENINGITIS BACTERIANA La meningitis bacteriana sigue siendo una de las enfermedades infecciosas más temidas y peligrosas con las que se puede encontrar un médico. Esta forma de meningitis constituye una verdadera enfermedad infecciosa de emergencia. Es importante que el médico realice el diagnóstico apropiado y que inicie pronto la terapia antibiótica. Los minutos pueden hacer la diferencia entre la vida y la muerte en la meningitis bacteriana. El progreso rápido de

Con el advenimiento de la vacuna para Haemophilus influenzae B (HiB), la incidencia de la meningitis bacteriana en niños disminuyó de manera importante en Estados Unidos. La meningitis bacteriana hoy en día es una enfermedad que se presenta sobre todo en los adultos. El uso más amplio de la vacuna neumocócica en pacientes de edad avanzada de 65 años de edad y con enfermedades crónicas también promete reducir la incidencia de la meningitis en adultos. La meningitis bacteriana no es una enfermedad muy reportada en Estados Unidos y, por lo tanto, no hay una incidencia exacta disponible, pero hay un estimado aproximado de 3 a 4 personas en una población de 100 000. En los países subdesarrollados, la incidencia es por lo menos 10 veces mayor, lo que refleja las condiciones de hacinamiento y la falta de programas de vacunación, además de otras medidas preventivas de salud pública. La meningitis bacteriana adquirida en la comunidad en niños y adultos es provocada sobre todo por cuatro patógenos (cuadro 6.1): 1. Streptococcus pneumoniae. S. pneumoniae es la causa más común de la meningitis adquirida en la comunidad en Estados Unidos. En otras partes del mundo, predomina Neisseria meningitidis. En primer lugar, S. pneumoniae produce una infección en el oído, los senos o los pulmones y después se propaga hacia el flujo sanguíneo donde se implanta en las meninges. S. pneumoniae también es la causa más común de meningitis recurrente en pacientes con una fuga de CSF después de un traumatismo en la cabeza. 2. Neisseria meningitidis. N. meningitidis puede provocar una infección aislada y esporádica o una epidemia. N. meningitidis primero infecta la nasofaringe, produciendo irritación en la garganta. En los individuos a los que


MENINGITIS

Cuadro 6.1. Causas de la meningitis bacteriana en adultos Comunidad (%)

Nosocómica (%)

38

8

Bacilos gramnegativos

4

38

Neisseria meningitidis

14

1

Listeria spp.

11

3

Streptococcus pneumoniae

Estreptococos

7

12

Staphylococcus aureus

5

9

Haemophilus influenzae

4

4

les faltan anticuerpos antimeningocócicos, el transporte nasofaríngeo puede ser seguido por una bacteremia y la invasión de las meninges. Los ambientes concurridos, como los dormitorios universitarios o los lugares de entrenamiento militar, aumentan el riesgo de propagación de N. meningitidis. La epidemia suele presentarse en los meses de invierno cuando la transmisión persona a persona por medio de secreciones es más frecuente. Los pacientes con defectos en los componentes del complemento terminal también tienen un mayor riesgo de contraer una infección menigocócica esporádica. 3. Listeria monocytogenes. L. monocytogenes infecta sobre todo a individuos con inmunidad mediada por células deprimida, incluidos mujeres embarazadas, neonatos, pacientes bajo medicamentos inmunosupresores o individuos infectados con VIH. Las personas mayores de 60 años también pueden tener un mayor riesgo de desarrollar Listeria. Esta forma de meningitis se contrae al ingerir comida contaminada. La contaminación fuerte con Listeria puede presentarse cuando los alimentos se almacenan por períodos prolongados a 4°C, debido a que el microorganismo puede crecer en ambientes fríos. Listeria puede contaminar quesos suaves no pasteurizados y otros productos lácteos procesados de forma inapropiada. También se han encontrado conteos altos de este microorganismo en salchichas y pescado mal procesados. Cuando Listeria entra en el tracto gastrointestinal, es capaz de invadir de manera silenciosa el recubrimiento gastrointestinal, entrar en el flujo sanguíneo e infectar las meninges. 4. Haemophilus influenzae. Antes de que la administración de la vacuna HIB se volviera común, H. influenzae era el patógeno más común que provocaba meningitis en niños; sin embargo, la meningitis provocada por este microorganismo es poco común hoy en día. Las causas de meningitis bacteriana en neonatos reflejan los microorganismos con los cuales han tenido contacto durante el paso a través del canal del parto. Escherichia coli es la causa más común de meningitis neonatal, seguida por los estreptococos del grupo B.

/

141

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología y causas de la meningitis bacteriana 1. Sobre todo una enfermedad de adultos. 2. La enfermedad adquirida en la comunidad se relaciona con cuatro patógenos principales: a) Streptococcus pneumoniae es el más común. La meningitis se presenta después de la bacteremia del oído, sinusal o una infección pulmonar. También se relaciona con fugas crónicas de líquido cefalorraquídeo. b) Neisseria meningitidis empieza con la colonización de la nasofaringe. Algunos casos esporádicos se relacionan con los defectos del complemento terminal. Las epidemias se presentan en ambientes concurridos como dormitorios y campos de entrenamiento militar. c) La Listeria monocytogenes se presenta en neonatos, mujeres embarazadas y pacientes con deficiencias inmunitarias. Se contrae al comer alimentos refrigerados contaminados. d) Haemophilus influenzae era la forma más común de meningitis en niños. Después de la amplia administración de la vacuna para H. influenzae B, hoy en día es poco común. 3. Los neonatos desarrollan meningitis por estreptococos gramnegativos y del grupo B. 4. La meningitis nosocómica suele estar relacionada con la neurocirugía o la colocación de un tubo de ventriculostomía. Es provocada por bastoncillos gramnegativos, Staphylococcus aureus, enterococos, S. epidermidis, Bacillus subtilis y corinebacterias.

La meningitis bacteriana nosocómica ha aumentado en frecuencia desde mediados de la década de 1980. Este aumento en la incidencia se explica por un número mayor de pacientes que se someten a procedimientos neuroquirúrgicos y a quienes se les coloca hardware en los ventrículos cerebrales. La bacteriología de la meningitis nosocómica es muy diferente de la de la enfermedad adquirida en la comunidad. Predominan los bastoncillos gramnegativos, siendo E. coli y Klebsiella los más comunes. Staphylococcus aureus y los estreptococos son otros patógenos frecuentes (véase cuadro 6.1). Los pacientes que se someten a la colocación de una derivación ventricular pueden desarrollar meningitis a partir de contaminación del tubo plástico de la derivación. Se encuentran con más frecuencia S. epidermidis, S. aureus, enterococos, Bacillus subtilis y corinebacterias (antes llamadas difteroides).


142

/

CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Patogénesis de la meningitis bacteriana Colonización de la nasofaringe

sangre

sangre

Otitis media

meninges

defecto la lámina cribosa

meninges

absceso cerebral sangre

Infección sinusal

meninges

absceso cerebral

Infección pulmonar

sangre

meninges

Endocarditis

sangre

meninges

Tracto gastrointestinal

sangre

meninges

Patogénesis La meningitis bacteriana suele tener origen en la sangre. Las infecciones primarias de los oídos, los senos, la garganta, los pulmones, el corazón y el tracto gastrointestinal pueden provocar bacteremia y, en raras ocasiones, las bacterias con origen en la sangre entran en el espacio subaracnoideo (figura 6.2). Las bacterias de origen en la sangre pueden entrar a través de los senos venosos grandes en el cerebro. Las bacterias pueden establecerse a lo largo de estos canales venosos de flujo lento, después escapar y penetrar la duramadre y la

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis de la meningitis bacteriana 1. Los microorganismos infecciosos entran al espacio subaracnoideo y al líquido cefalorraquídeo (CSF) a) con más frecuencia por bacteremia, entrando a través de los canales venosos grandes; b) mediante propagación nasofaringea a través de una fuga de CSF provocada por un defecto de la lámina cribosa o una fractura basilar de cráneo; o c) propagación directa de un absceso cerebral o de una infección del seno nasal. 2. Se presenta un crecimiento rápido en el CSF debido a que la barrera sangre-cerebro bloquea la entrada de las inmunoglobulinas y del complemento. 3. La inflamación daña la barrera sangre-cerebro, aumentando la permeabilidad, permitiendo la entrada de proteínas en sangre e impidiendo el trasporte de glucosa. 4. El edema cerebral progresivo, el aumento de la presión del CSF y la disminución del flujo sanguíneo cerebral lleva al daño isquémico irreversible.

Figura 6.2. Rutas para la invasión bacteriana de las meninges.

aracnoides, infectando el CSF. Con menos frecuencia, las bacterias pueden entrar en el CSF a través de una rotura en la lámina cribosa o un defecto en la base del cráneo después de una fractura basilar del cráneo. Los pacientes con traumatismo craneal pueden desarrollar una fuga de CSF en estos sitios y las bacterias de la nasofaringe o del oído medio, sobre todo S. pneumoniae, puede infiltrarse por medio de la fuga hacia el espacio subaracnoideo. Los pacientes que desarrollan abscesos cerebrales secundarios a una otitis media y mastoiditis o sinusitis bacteriana en raras ocasiones pueden desarrollar meningitis debido a una propagación directa de las bacterias del absceso hacia el espacio subaracnoideo. Debido a que la barrera sangre-cerebro bloquea la entrada de las inmunoglobulinas y el complemento, las bacterias son capaces de crecer sin impedimentos por parte del sistema inmune del huésped en las fases tempranas de la infección. Conforme aumenta el número de microorganismos, se atraen los leucocitos polimorfonucleares (PMN) al sitio. Conforme éstos intentan matar los microorganismos, los PMN con frecuencia se desintegran, liberando productos tóxicos de oxígeno, enzimas proteolíticas y citocinas inflamatorias. Estos productos producen necrosis y edema del tejido circundante. La notable respuesta inflamatoria en el espacio subaracnoideo daña la microvasculatura cerebral, aumentando la permeabilidad de la barrera sangre-cerebro. La fuga de sangre de los vasos dañados aumenta el nivel de proteínas en el CSF. La inflamación en la superficie de la corteza cerebral puede inducir vasculitis y oclusión de las arterias pequeñas además de las venas corticales provocando un evento vascular cerebral. La inflamación de la aracnoides y la piamadre altera el transporte de glucosa hacia esta región, reduciendo los niveles de glucosa en el CSF. La inflamación del espacio subaracnoideo puede impedir el flujo de CSF y producir hidrocefalia. La inflamación daña las células neurales en la corteza cerebral y produce edema cerebral. Las últimas consecuencias de la inflamación intensa y la invasión bacteriana de las meninges son el aumento de la presión intracraneal, la disminución del flujo sanguíneo cerebral y la hipoxia de la corteza cerebral, lo que provoca un daño isquémico irreversible.


MENINGITIS

CASO 6.1 Un gerente de ventas de 47 años de edad, con dos hijos, llega a la sala de urgencias en un coma profundo. Tenía antecedentes de infecciones recurrentes en el oído desde los 12 años. Tres días antes de la admisión al hospital, el paciente se había quejado de un dolor agudo en el oído izquierdo. Se puso gotas para los oídos recetadas por su médico local y el dolor desapareció durante la noche. La tarde anterior se presentó a la sala de urgencias, comenzó a quejarse de cefalea y una sensación “de desorientación”. Una hora después de la aparición de la cefalea, empezó a vomitar y lo hizo cinco veces durante la noche. En la mañana de su admisión, su esposa reportó que parecía letárgico. No fue a trabajar, y durmió casi toda la mañana. Despertó casi a medio día, pero no reconocía a su esposa. Empezó a enunciar frases incoherentes y estaba muy inquieto. A las 4 P.M., ya no respondía cuando su esposa lo llamaba por su nombre y fue llevado a la sala de urgencias. El examen físico registró una temperatura de 40°C, una presión sanguínea de 140/100 mmHg, un pulso de 140 latidos por minuto y una frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto. La apariencia de este hombre era muy enferma, no respondía a su nombre y movía sus extremidades sólo como respuesta ante un dolor profundo. Los oídos del paciente estaban bloqueados de manera bilateral con cerumen. Las pupilas de sus ojos estaban dilatadas a 8 mm, pero eran reactivas a la luz. Los márgenes del disco óptico eran planos. El cuello estaba muy rígido, había signos de Kernig y de Brudzinski presentes. Había ronquidos difusos y rasposos evidentes a lo largo de todos los campos pulmonares. No se observaban lesiones en la piel. Un examen neurológico no mostró anormalidades en los nervios craneales. Los reflejos eran simétricos y el paciente movía todas las extremidades. Los análisis de laboratorio encontraron un conteo periférico de WBC de 19 500/mm3, con 39% de leucocitos polimorfonucleares (PMN), 50% de formas de banda, 6% de linfocitos y 5% de monocitos. El hematócrito fue de 35.5% y una radiografía torácica (CXR) no mostró infiltrados. Se realizó una punción lumbar en la sala de urgencias. Se halló que la presión de abertura del CSF era de 560 mmH2O (normal: 70 a 180 mm). Un análisis de CSF mostró un conteo de WBC de 9 500/mm 3 (95% PMN), proteínas de 970 mg/dl (normal: 14 a 45 mg/dl) y glucosa de 25 mg/dl, con un nivel simultáneo de glucosa en sangre de 210 mg/dl (normal 50 a 75 mg/dl, por lo general dos tercios de la glucosa en sangre). La tinción de Gram de CSF reveló diplococos grampositivos con forma de lanceta. En los cultivos de CSF y de sangre creció S. pneumoniae.

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Manifestaciones clínicas de la meningitis bacteriana Para entender que la meningitis suele ser la consecuencia de una propagación hematógena a partir de una infección primaria, el clínico necesita indagar sobre los antecedentes de síntomas de infecciones en oídos, nariz y garganta, además de los síntomas de la neumonía. La meningitis en el caso 6.1 estuvo precedida por otitis media. El caso 6.1 tenía muchos síntomas típicos de la meningitis. Por lo general, los pacientes con meningitis bacteriana tienen síntomas de una infección del tracto respiratorio superior o del oído que se interrumpen de forma abrupta por una fiebre más aguda acompañada de uno o más síntomas “meníngeos”. La cefalea suele ser aguda e incesante, con frecuencia se reporta como la peor cefalea que se ha experimentado. El dolor generalizado es la regla, reflejando la inflamación difusa de las meninges. El dolor puede radiar hacia abajo del cuello. La asparina y otros medicamentos sin receta no suelen tener efecto. Con frecuencia se observa rigidez en el cuello y es una consecuencia de la inflamación meníngea que precipita espasmos musculares en la parte posterior del cuello. Como se experimentó en el caso 6.1, el vómito es un síntoma frecuente. La causa del vómito no es clara, pero tal vez sea secundaria a la irritación del tallo cerebral y a la elevación de la presión intracerebral, o ambas. Por lo general, se desarrolla una alteración de la conciencia pocas horas después del surgimiento de la cefalea. Como se observó en el caso 6.1, puede ser difícil despertar al paciente y a veces, éste se muestra confundido y desorientado. Los miembros de la familia con frecuencia esperan de manera sorpresiva mucho tiempo antes de preocuparse lo suficiente como para llevar al paciente al hospital. Por fortuna, tales retrasos empeoran de manera importante el pronóstico de la meningitis bacteriana. En los casos más graves, la pérdida de la conciencia puede acompañarse de convulsiones del gran mal o focales. El examen físico suele mostrar una fiebre alta o hipotermia. Por lo general se usan dos maniobras además de la prueba simple de rigidez en cuello, para valorar la inflamación meníngea: 1. Se incita el signo en la nuca de Brudzinski flexionando el cuello hacia adelante. Este movimiento estira las meninges y el paciente con inflamación meníngea se resiste a éste, debido a que la maniobra produce dolor agudo. 2. El signo de Kernig requiere que se doble la rodilla a un ángulo de 45 grados mientras el paciente yace en posición supina. Conforme se endereza la rodilla, el paciente con irritación meníngea se resiste a este movimiento, quejándose de dolor en la espalda baja o en el tendón isquiotibial. Aunque en casi todos los libros de texto se destacan como hallazgos clave, la rigidez de cuello y los signos de Kernig y Brudzinski no han probado ser indicadores sensibles de la


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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

meningitis. La exacerbación de la cefalea ante el movimiento rápido de la cabeza (sacudir la cabeza) puede ser un hallazgo más sensible. Se debe realizar un examen cuidadoso de oídos, nariz y garganta. Pueden descubrirse hallazgos de otitis media (membrana timpánica con matidez, líquido detrás del tímpano) en casos de S. pneumoniae y H. influenzae o se puede observar eritema faríngeo en casos de N. meningitidis. Se debe revisar con cuidado la nariz buscando una secreción nasal transparente sugestiva de una fuga de CSF. Sin embargo, la inflamación meníngea suele cerrar de manera temporal la fuga de CSF en el momento de la presentación, esta fuga sólo se vuelve evidente después de que se recupera el paciente. El paso nasal y la faringe posterior también pueden revelar una secreción purulenta sugestiva de sinusitis, una infección que produce meningitis con menos frecuencia. La auscultación del corazón puede revelar un murmullo diastólico lo que indica insuficiencia aórtica, que sugiere fuertemente endocarditis bacteriana como la principal infección que provoca meningitis. Casi todos los casos de endocarditis complicados por la meningitis son el resultado de una infección por S. aureus. El examen pulmonar puede revelar hallazgos de neumonía (expansión pulmonar asimétrica, sonidos respiratorios broncovesiculares, estertores, egofonía y matidez a la percusión), haciendo que S. pneumoniae sea la causa más probable. En todos los pacientes con meningitis, se debe realizar una CXR para excluir la neumonía. Se debe llevar a cabo un examen minucioso de la piel buscando lesiones púrpuras. La petequia y la púrpura se encuentran con más frecuencia en pacientes con meningococemia, pero también se pueden encontrar en la endocarditis por S. aureus y las infecciones por ecovirus 9 o raquitismo (consúltese el capítulo 13). En pacientes asplénicos, la sepsis neumocócica o por H. influenzae suele relacionarse con la coagulación intravascular diseminada y las lesiones petequiales. El encuentro de petequia o púrpura suele ser un mal signo pronóstico. Por último, y lo más importante, se debe llevar a cabo un examen neurológico. Primero, se debe describir con cuidado el estado mental. Se debe documentar el nivel exacto de función neurológica determinando un puntaje de Glasgow (cuadro 6.2). El nivel de conciencia en el momento de la admisión es un criterio importante para el uso de corticoesteroides y también un indicador pronóstico útil. El paciente que no responde al dolor profundo (puntaje de Glasgow 3) tiene una mayor mortalidad que el paciente que responde a la voz (puntaje de Glasgow 10 a 15). Después, se deben valorar los nervios craneales. La parálisis de vista lateral como resultado de la disfunción del quinto nervio craneal puede tener como resultado un aumento en la presión intracraneal. Los hallazgos focales, como hemiparesia, la respuesta pupilar asimétrica ante la luz u otros déficit unilaterales de los nervios craneales son poco comunes en la meningitis bacteriana y hacen surgir la posibilidad de una lesión que ocupa un espacio, como los abscesos o tumores

Cuadro 6.2. Puntaje de Coma de Glasgowa E: Apertura de ojos

V: Mejor respuesta verbal

M: Mejor respuesta motora

Espontánea Responde a las instrucciones verbales Respuesta al dolor No hay abertura de ojos Orientado Confuso Palabras inapropiadas Sonidos incomprensibles No hay respuesta verbal Obedece instrucciones Respuesta localizada al dolor Respuesta de retirada al dolor Flexión frente al dolor Extensión frente al dolor No hay respuesta motora

a

4 3 2 1 5 4 3 2 1 6 5 4 3 2 1

El peor puntaje posible es 3; el mejor puntaje posible es 15. Cada categoría debe calificarse de manera individual (por ejemplo, E4V5M6. Interpretación: ≥13 = lesión cerebral leve; 9 a 12 = lesión cerebral moderada; ≤8 = lesión cerebral grave.

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones en la meningitis bacteriana 1. Infección respiratoria superior o del oído interrumpida por el surgimiento abrupto de síntomas meníngeos: a) Cefalea generalizada grave b) Rigidez en el cuello c) Vómito d) Depresión del estado mental 2. Hallazgos físicos: a) Los signos de Brudzinski (flexión de cuello) y de Kernig (levantamiento derecho de la pierna) son insensibles, la maniobra de sacudir la cabeza puede tener una mayor sensibilidad. b) Examen anormal de oído (Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae), eritema faríngeo (Neisseria meningitidis) o secreción nasal transparente resultante de una fuga de líquido cefalorraquídeo (S. pneumoniae). c) También se observan de forma más común lesiones petequiales o por púrpura con N. meningitidis, en la infección por raquitismo, ecovirus 9, Staphylococcus aureus y sepsis asplénica. d) En el examen neurológico se deben buscar hallazgos focales (sugieren una lesión que ocupa un espacio) y la valoración del estado mental (el puntaje Glasgow es un factor pronóstico importante).


MENINGITIS

cerebrales. El hallazgo de papiledema en el examen oftalmoscópico no es común en la meningitis y suele indicar la presencia de una lesión que ocupa espacio. Es importante tener en mente que la meningitis en individuos muy jóvenes o muy grandes no se presenta con estos signos y síntomas clásicos. En las personas mayores, el surgimiento de meningitis con frecuencia es más insidioso. Los síntomas más tempranos suelen ser la fiebre y las alteraciones del estado mental. Los signos meníngeos se reportan con menos frecuencia y muchos pacientes de edad avanzada tienen rigidez en el cuello como consecuencia de la osteoartritis, un viejo accidente cerebrovascular o enfermedad de Parkinson. El médico debe tener un alto índice de sospecha y debe excluir de forma agresiva la posibilidad de meningitis bacteriana en un paciente mayor con fiebre y confusión. En los pacientes muy jóvenes, la meningitis neonatal e infantil se presenta simplemente como fiebre e irritabilidad. No se obtienen antecedentes, y como consecuencia de esto, se debe incluir una punción lumbar en los análisis de fiebre de todo paciente joven. Diagnóstico La prueba crítica para la realización del diagnóstico de la meningitis es la punción lumbar. Si el clínico ha incluido la meningitis como parte del diagnóstico diferencial, se debe llevar a cabo una punción lumbar. Muy frecuente, los clínicos ordenan una tomografía computadorizada (CT) antes de llevar a cabo una punción lumbar, lo que retrasa de manera innecesaria el estudio diagnóstico apropiado.

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Si no hay déficit neurológicos focales aparentes y si no se observa papiledema en el examen oftalmoscópico, se puede realizar una punción lumbar de forma segura (figura 6.3). La principal excepción son los pacientes con SIDA o aquellos que están recibiendo inmunosupresores. Estos pacientes presentan con mayor frecuencia lesiones que ocupan el espacio cortical. En el momento de realizar la punción lumbar, se debe documentar la presión del CSF por medio de un manómetro. En caso de meningitis bacteriana, la presión del CSF casi siempre está elevada y la alta elevación sugiere edema cerebral grave o una resorción defectuosa, o ambas. Los análisis celulares y bioquímicos del CSF son muy útiles para decidir cuál es la causa más probable de la meningitis (cuadro 6.3). Los pacientes con meningitis bacteriana que no han recibido antibióticos previos tienen un número elevado de WBC con más de 90% de PMN en su CSF. Los pacientes con L. monocytogenes pueden tener un porcentaje bajo de PMN. Listeria crece y sobrevive dentro del citoplasma de las células huésped, una condición que puede estimular la respuesta monocítica del CSF en algunos pacientes. Los pacientes que han recibido terapia antibiótica antes de la punción lumbar también pueden tener un porcentaje reducido de PMN. Debido a que la meningitis bacteriana produce una inflamación marcada de las meninges, se impide el transporte de la glucosa y la glucosa en el CSF suele ser baja (“hipoglucoraquia”). Por lo general, la concentración de glucosa en el CSF es de casi dos terceras partes de la glucosa en sangre; por lo tanto, se debe extraer una muestra de sangre para Papiledema y déficit neurológicos focales, o ambos

30 minutos

Ausente

Obtener B.C L.P. STAT

Obtener B.C.

Examen de CSF = Meningitis bacteriana

Empezar antibióticos empíricos

Tinción de Gram positiva

CT de cabeza

No

Figura 6.3. Manejo inicial por sospecha de meningitis bacteriana, adaptada de Mandell GL, Bennett JL, Dolin R. Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. Filadelfia, PA: Churchill Livingstone; 2000.

Presente

Empezar la Si hay lesión masiva Empezar la terapia terapia antibiótica consultar con antibiótica enfocada neurocirugía empírica

No hay lesión masiva

Llevar a cabo L.P. (Continuar ABX si hay fórmula CSF meníngea)


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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Cuadro 6.3. Perfiles del líquido cefalorraquídeo en las infecciones del sistema nervioso central Tipo de infección Bacteriana no tratada Tuberculosa, micótica, bacteriana tratada Viral Parameníngea (absceso cerebral)

Glucosaa

Tipo de WBC Leucocitos polimorfonucleares Linfocitos

Baja (con frecuencia <25 mg/dl) Baja

Linfocitos

Normal (baja en las paperas tempranas) Normal

Leucocitos polimorfonucleares o linfocitos

Proteínas Elevadas (150 a 1 000 mg/dl) Moderadamente elevadas (80 a 500 mg/dl) Moderadamente elevadas (por lo general, <150 mg/dl) Normales o un poco elevadas

a

Con frecuencia casi dos terceras partes del nivel en sangre del paciente. WBC = glóbulos blancos.

obtener el nivel de glucosa en sangre al momento de realizar la punción lumbar para valorar de forma más precisa el nivel de glucosa en el CSF. En los pacientes con meningitis neumocócica, los niveles de glucosa en CSF por debajo de los 25 mg/dl se relacionan con un peor resultado clínico. Como consecuencia del daño inflamatorio a los vasos sanguíneos dentro de las meninges, se fuga sangre hacia el líquido cefalorraquídeo, produciendo una elevación de la concentración de proteínas. Las concentraciones pueden

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico de la meningitis bacteriana 1. Si se está considerando la meningitis, se debe realizar una punción lumbar. 2. Si no hay déficit neurológicos y papiledema, se puede llevar a cabo una punción lumbar antes de la tomografía computadorizada. 3. Se debe medir la presión inicial del líquido cefalorraquídeo (CSF); con frecuencia está elevada. 4. La fórmula de CSF es muy útil para decidir si el paciente tiene meningitis bacteriana. Se sugiere meningitis bacteriana con la presencia de a) más de 90% de leucocitos polimorfonucleares (excepto con Listeria), b) proteínas elevadas en CSF (por lo general de 150 a 1 000 mg/dl) y c) glucosa baja en CSF [menos de dos tercios del valor en sangre (menos de 25 mg/dl es pronóstico de un mal resultado)]. 5. La tinción de Gram de CSF es positiva en más de 75% de los casos (excepto 25% con Listeria). 6. Los cultivos de sangre y CSF permiten pruebas de sensibilidad antibiótica.

alcanzar los 1 000 mg/dl en algunos casos, y las proteínas en el CSF casi siempre exceden la concentración normal en adultos de 50 mg/dl en los casos de meningitis bacteriana. La combinación de PMN, glucosa baja y proteínas altas en el CSF, casi siempre es el resultado de una meningitis bacteriana y el encontrar esta fórmula de CSF garantiza el tratamiento con antibióticos. Además de los niveles celulares, de glucosa y proteínas en el CSF, se requiere la tinción de Gram y el cultivo de CSF. En más de 75% de los casos de meningitis bacteriana, la tinción de Gram es positiva. La excepción son los casos que incluyen L. monocytogenes. Debido a que este microorganismo suele permanecer intracelular, la tinción de Gram es positiva en sólo 25% de los casos. Hay pruebas de aglutinación con látex para H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis y pueden ordenarse en pacientes con una tinción de Gram negativa. Sin embargo, debe destacarse que la sensibilidad de estas pruebas es de cierta forma variable y una prueba de aglutinación con látex negativa no excluye la posibilidad de meningitis bacteriana. El cultivo de CSF debe sembrarse inmediatamente después de la punción lumbar y, en ausencia de antibióticos previos, sigue siendo la prueba diagnóstica más sensible. Además, un cultivo positivo permite pruebas de sensibilidad de antibióticos, que son muy importantes para guiar el tratamiento de S. pneumoniae y los patógenos entéricos. Tratamiento La evaluación y administración de la terapia antibiótica deben darse en 30 minutos si se está considerando fuertemente una meningitis bacteriana. En casos en los que es evidente un déficit neurológico focal o se encuentra un papiledema, se debe instituir una terapia antibiótica empírica antes de mandar al paciente para una CT (figura 6.3). Deben extraerse muestras de sangre para cultivo antes de iniciar los antibióticos; por lo general, éstas obtienen la causa de la enfermedad. También se requiere el tratamiento antibiótico empírico si la tinción de Gram del CSF resulta negativa. La terapia empírica depende de la edad y el estado inmune del paciente y en si la infección es nosocómica o


MENINGITIS

adquirida en la comunidad (cuadro 6.1). En el caso de los pacientes con meningitis adquirida en la comunidad de 3 meses a 60 años de edad, se recomiendan dosis máximas de una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxima). (Para ver las dosis, consúltese el cuadro 6.4.) Si el paciente está gravemente enfermo, se debe añadir vancomicina a este régimen para cubrir la posibilidad de S. pneumonie resistente a la penicilina (véase Capítulo 4, para una discusión completa sobre S. pneumoniae resistente a la penicilina). En el paciente con una reacción de hipersensibilidad inmediata a la penicilina o antecedentes de alergia a las cefalosporinas, se recomienda la vancomicina. En pacientes de edad avanzada de 60 años, se deben agregar dosis máximas de ampicilina a la cefalosporina de tercera generación para cubrir L. monocytogenes. Este microorganismo no es sensible a las cefalosporinas y la penicilina o ampicilina son el tratamiento a elegir. Para el huésped con deficiencias inmunitarias, se recomienda una cefalosporina

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de tercera generación, ampicilina y vancomicina para la terapia empírica. En los pacientes posneurocirugía o en el paciente que tiene una derivación de líquido cefalorraquídeo, se recomienda vancomicina y ceftazidima o cefepima. Una vez que se ha identificado la bacteria específica, se puede enfocar el régimen antibiótico. El cuadro 6.4 esquematiza los regímenes recomendados para cada patógeno principal. S. pneumoniae resistente a la penicilina es una preocupación particular, dada la alta prevalencia de estas cepas y la mala penetración de los antibióticos a través de la barrera sangre-cerebro. Las cepas medianamente resistentes (penicilina MIC × 0.1 a 1 μg/ml) pueden mejorar al principio bajo una terapia con penicilina; sin embargo, conforme mejora la integridad de la barrera sangre-cerebro, el paciente puede recaer como consecuencia de una reducción de los niveles de penicilina en el CSF. Por esta razón, se recomienda una dosis alta de ceftriaxona o cefotaxima para

Cuadro 6.4. Tratamiento antibiótico para la meningitis bacteriana Microorganismo

Antibiótico

Dosis

Opción

Streptococcus pneumoniae (penicilina MIC < 0.1 μg/ml)

Penicilina Ceftriaxona Cefotaxima

20 a 24 × 106 U diarias, divididas c/4 h 2 a 4 g diarios, divididos c/12 h 12 g diarios, divididos c/6 h

Cloranfenicol: 4 a 6 g diarios, divididos c/6 h

Streptococcus pneumoniae (MIC > 0.1 μg/ml)

Vancomicina, más rifampicina 300 mg c/12 h

2 g diarios, divididos c/12 h

Cloranfenicol

Neisseria meningitidis

Penicilina

20 a 24 × 106 U diarias, divididas c/4 h

Ceftriaxona Cefotaxima

Listeria monocytogenes

Ampicilina, con o sin gentamicina

12 g diarios, divididos c/4 h 4 a 8 mg intralumbares 5 mg/kg diarios sistémicos

Trimetoprim-sulfametoxazol 15 a 20 mg/kg diarios (trimetoprim, dividido c/6 h)

Haemophilus influenzae

Ceftriaxona Cefotaxima

2 a 4 g diarios, divididos c/12 h 12 g diarios, divididos c/6 h

Cloranfenicol

Enterobacteriaceae

Ceftriaxona, con o sin gentamicina

2 a 4 g diarios, divididos c/12 h 4 a 8 mg intralumbares

Aztreonam 6 a 8 g diarios, divididos c/6 h

Cefotaxima, con o sin gentamicina

5 mg/kg diarios, sistémicos 12 g diarios, divididos c/6 h

Trimetoprim-sulfametoxazol

Pseudomonas aeruginosa

Ceftazidima, más gentamicina

6 a 12 g diarios, divididos c/8 h 4 a 8 mg intralumbares 5 mg/kg diarios sistémicos

Penicilina antipseudomonal 18 a 24 g diarios, divididos c/4 h, más gentamicina

Staphylococcus aureus (sensible a la meticilina)

Nafcilina u oxacilina, con o sin rifampicina

9 a 12 g diarios, divididos c/4 h 9 a 12 g diarios, divididos c/4 h 600 mg diarios, divididos c/12 h

Vancomicina, más rifampicina Trimetoprim-sulfametoxazol, más rifampicina

S. aureus (resistente a la meticilina)

Vancomicina, más rifampicina

2 g diarios, divididos c/12 h 600 mg diarios, divididos c/12 h

S. epidermidis

Vancomicina, más rifampicina

2 g diarios, divididos c/12 h 600 mg diarios, divididos c/12 h


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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

la meningitis por S. pneumoniae medianamente resistente a la penicilina, debido a que estas cefalosporinas alcanzan niveles más altos en el CSF. Para las infecciones con S. pneumoniae muy resistente a la penicilina (penicilina MIC > 2 μg/ml), se necesita agregar vancomicina a la cefalosporina de tercera generación para asegurar concentraciones inhibitorias adecuadas en el CSF. La vancomicina penetra mal la barrera sangre-cerebro intacta, y en algunos pacientes, no se pueden alcanzar los niveles terapéuticos en el CSF sin una administración intralumbar. La rifampicina combinada con vancomicina también puede ser efectiva para el tratamiento de S. pneumoniae muy resistente a la penicilina. Este régimen se ha recomendado para los pacientes que están recibiendo una dosis alta de dexametasona (véase a continuación la discusión del tratamiento para la inflamación), debido a que la terapia corticoesteroide reduce la inflamación meníngea y mejora la integridad de la barrera sangre-cerebro, reduciendo los niveles de vancomicina en el CSF. Debe monitorearse la respuesta antibiótica en los pacientes infectados con neumococos muy resistentes a la penicilina. En estos pacientes, se debe repetir la punción lumbar 24 a 36 horas después de iniciada la terapia. No deben usarse aminoglucósidos, eritromicina, clindamicina, tetraciclina y cefalosporinas de tercera generación para tratar la meningitis, debido a que estos medicamentos no cruzan la barrera sangre-cerebro. El daño neurológico es una consecuencia principal de una respuesta inflamatoria excesiva. Los corticoesteroides reducen la inflamación y en niños con meningitis bacteriana por H. influenzae, la dexametasona (0.15 mg/kg c/6 h × 4 días) ha mostrado reducir la presión del CSF, los PMN y las proteínas en PMN, para aumentar la glucosa en el CSF, y para mejorar la perfusión sanguínea cerebral. La dexametasona también puede reducir de manera importante la incidencia de la sordera. En los adultos con meningitis neumocócica y puntajes de coma de Glasgow de 8 a 11, la administración de dexametasona (10 mg c/6 h × 4 días) también ha probado reducir la morbilidad y la mortalidad. La dexametasona debe darse justo antes o de manera simultánea con los antibióticos, debido a que los mediadores inflamatorios se liberan en respuesta a la degradación de las bacterias inducida por el tratamiento antibiótico. Otros inhibidores de la inflamación, tales como los anticuerpos monoclonales dirigidos contra los receptores de adherencia de leucocitos, pueden ser prometedores, pero siguen siendo experimentales. Otras medidas terapéuticas adicionales se dirigen sobre todo a la reducción del edema cerebral y a controlar las convulsiones. Se debe evitar la administración de soluciones hipotónicas. Se debe proteger la vía aérea y se debe evitar la hipoventilación con hipercapnia relacionada, porque los niveles elevados de PaCO2 producen la dilatación de los vasos cerebrales y puede aumentar la presión intracraneal. La hiperventilación también puede ser dañina por la razón contraria: las reducciones de PaCO2 pueden reducir la perfusión cerebral y aumentar el riesgo de infarto. Cuando se documenta por medio de la punción lumbar que la presión intracraneal

está muy alta, se puede administrar manitol intravenoso de 20% para remover el agua libre de la corteza cerebral y para reducir con rapidez el edema cerebral. El glicerol oral también puede reducir el edema cerebral y hoy en día se está investigando su eficacia. Se desarrollan convulsiones en 20 a 30% de los pacientes con meningitis, pero no se recomiendan medicamentos anticonvulsivos (la fenitoína y el diazepam son los con más frecuencia usados) para la profilaxis. Estos agentes se administran sólo después de la primera convulsión. Complicaciones La mortalidad sigue siendo alta en los pacientes con meningitis bacteriana. L. monocytogenes está relacionada con la mortalidad más alta, 26%; seguida por S. pneumoniae, 19% y N. meningitidis, con 13%. La meningitis por H. influenzae tiende a ser menos grave, se relaciona hoy en día con un promedio de mortalidad de 3%. La mortalidad es más alta

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento de la meningitis bacteriana 1. Los antibióticos deben darse en 30 minutos si se sospecha de meningitis bacteriana. 2. Se deben extraer muestras de sangre para cultivo y se deben administrar antibióticos antes de realizar una tomografía computadorizada. 3. Se deben administrar dosis máximas de antibióticos debido al paso limitado a través de la barrera sangrecerebro. 4. Terapia empírica para a) la enfermedad adquirida en la comunidad, para el paciente entre los 3 meses y los 60 años, es ceftriaxona o cefotaxima. Si se encuentra gravemente enfermo, se añade vancomicina. Si es mayor de 60 años o tiene deficiencias inmunitarias, úsese ceftriaxona o cefotaxima, más ampicilina y vancomicina. b) la enfermedad nosocómica, es la vancomicina y la ceftazidima o cefepima. 5. Adminístrese dexametasona 30 minutos antes de los antibióticos en a) niños (se muestra eficaz en Haemophilus influenzae). b) adultos (eficaz en Streptococcus pneumoniae con un puntaje de coma de Glasgow de 8 a 11). 6. Manténgase la ventilación, evítese el aumento de PaCO2 o la disminución de PaO2. 7. Evítense las soluciones hipotónicas, considérese el manitol o glicerol para la presión elevada del líquido cefalorraquídeo. 8. Medicamentos anticonvulsivos después de la primera convulsión.


MENINGITIS

en los individuos muy jóvenes y muy viejos. Son muy comunes las secuelas neurológicas en los pacientes que sobreviven. El paciente joven cuyo cerebro se está desarrollando con frecuencia sufre retraso mental, pérdida auditiva, trastornos convulsivos o parálisis cerebral. Los pacientes de edad avanzada pueden desarrollar hidrocefalia, disfunción cerebelar, paresia, trastornos convulsivos y pérdida auditiva. Prevención Dada la mortalidad e incidencia altas de secuelas neurológicas permanentes relacionadas con la meningitis bacteriana, la comunidad médica debe luchar por reducir la incidencia de estas infecciones devastadoras.

VACUNAS Tres de los principales patógenos que provocan meningitis bacteriana adquirida en la comunidad son microorganismos encapsulados y, por tanto, las opsoninas [inmunoglobulina G (IgG y complemento)] juegan un papel crítico en permitir que los macrófagos y los PMN del huésped ingieran estos patógenos y los despejen del flujo sanguíneo. La reducción de tiempo en el flujo sanguíneo reduce la probabilidad de invasión de las meninges. La notable reducción de H. influenzae invasiva tipo B tras la administración difundida de la vacuna HIB ilustra el poder de esta medida preventiva. Los niveles protectores de la inmunoglobulina se alcanzan cuando se administra la vacuna PedvaxHIB a los 2 y 4 meses de edad. También hay otras dos vacunas HIB disponibles que deben administrarse a los 2, 4 y 6 meses de edad. Hoy en día hay una vacuna meningocócica cuadrivalente dirigida contra los serogrupos A, C, Y y W135 y se recomienda para los grupos de alto riesgo, incluidos los reclutas militares, los estudiantes universitarios, los pacientes asplénicos y aquellos con deficiencias del complemento terminal. Esta vacuna también es útil para controlar las epidemias y debe administrarse a personas que viajan a áreas donde la prevalencia de enfermedad meningocócica es alta, (visítese www.CDC.gov para recomendaciones actuales a viajeros). Uno de los principales problemas con la vacuna actual es la falta de un inmunógeno adecuado contra el serogrupo B. Los serogrupos B y C son los principales responsables de la meningitis meningocócica en Estados Unidos. Un segundo problema con la vacuna es el hecho de que tal inmunidad tiende a tener una vida corta, los títulos de anticuerpos se reducen después de 3 años posterior a una sola dosis de la vacuna. La incidencia de la enfermedad meningocócica sigue siendo baja en Estados Unidos (casi uno en una población de 100 000) y, por tanto, esta vacuna no se recomienda para la inmunización rutinaria. Hay una vacuna neumocócica 23-valente, segura, barata y eficaz que no se ha usado mucho. La mortalidad atribuida a la infección neumocócica es más alta que la que se atribuye a otras enfermedades prevenibles por medio de la

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vacuna (casi 40 000 al año en Estados Unidos) y casi la mitad de estas muertes puede prevenirse por medio de la vacunación. Los individuos mayores de 65 años de edad están en un alto riesgo de desarrollar infección neumocócica invasiva, incluida la meningitis, y deben ser vacunados. Otros grupos que garantizan la vacunación incluyen los pacientes con enfermedad cardiovascular, pulmonar o hepática crónica, diabetes mellitus y enfermedad de células falciformes, y pacientes con asplenia funcional o los que se han sometido a una esplenectomía. Una sola inyección intramuscular o subcutánea protege por 5 a 10 años. Para casi ningún paciente se recomienda la revacunación. Las excepciones son

PUNTOS CLAVE Sobre el resultado y la prevención de la meningitis bacteriana 1. La mortalidad es alta: 26% para la Listeria, 19% para Streptococcus pneumoniae, 13% para Neisseria meningitidis y 3% para Haemophilus influenzae. 2. Las secuelas permanentes son comunes: a) En niños: retraso mental, pérdida auditiva, trastornos convulsivos, parálisis cerebral b) En adultos: hidrocefalia, disfunción cerebelar, paresia, trastorno convulsivo, pérdida auditiva. 3. Hay vacunas eficaces disponibles: a) S. pneumoniae: vacuna 23-valente; segura, barata. Recomendada en individuos mayores de 65 años de edad; aquellos con enfermedad cardiovascular, pulmonar o hepática crónica, con diabetes mellitus, enfermedad de células falciformes y asplenia; vacuna heptavalente conjugada para todos los niños menores de 2 años. b) H. influenzae: vacuna PedvaxHIB a los 2 y 4 meses de edad; segura, barata. c) N. meningitidis: vacuna meningocócica cuadrivalente para los serogrupos A, C, Y y W135; no abarca el grupo B. Recomendada en reclutas militares, estudiantes universitarios e individuos con asplenia y defectos del complemento terminal. 4. Uso de quimioprofilaxis: a) H. influenzae: rifampicina dentro de 6 días para los contactos en casa con niños no vacunados menores de 2 años de edad y para niños menores de 2 años de edad expuestos en la guardería. b) N. meningitidis: una sola dosis de ciprofloxacino dentro de 5 días para los contactos en casa y en guardería, y para los expuestos a secreciones orales del paciente identificado.


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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

el huésped con deficiencias inmunitarias y los pacientes de edad avanzada de 65 años de edad que desarrollan con frecuencia un declive más rápido de los niveles protectores de anticuerpos. Se debe considerar la revacunación después de 5 años de la vacunación inicial. Se recomienda una vacuna conjugada heptavalente que sea inmunogénica en niños menores de 2 años para la inmunización pediátrica. Esta vacuna reduce de manera importante la enfermedad neumocócica invasiva en niños. Se da en cuatro dosis de los 12 a los 15 meses y a los 2, 4 y 6 años.

QUIMIOPROFILAXIS Se ha usado un tratamiento antibiótico breve para prevenir los casos secundarios de H. influenzae y N. meningitidis. Estos casos por lo general se presentan 6 días después del caso identificado de meningitis por H. influenzae y 5 días después de uno por N. meningitidis. Ambos microorganismos se transportan en la nasofaringe y, en una persona a la que le falta inmunidad humoral específica, estos microorganismos pueden volverse invasivos. La elección de los individuos a los que se da profilaxis se ha delineado con cuidado por medio de datos epidemiológicos, pero el miedo juega un papel importante en la determinación del que, al final, recibe profilaxis. Para H. influenzae, los contactos en casa con al menos un niño sin vacunar menor de dos años requiere profilaxis. Los datos de la exposición en guarderías sigue siendo controversial; sin embargo, la mayoría de los expertos está de acuerdo con que los niños menores de 2 años que pudieran estar expuestos en la guardería deben recibir quimioprofilaxis. El agente recomendado para la profilaxis para H. influenzae es la rifampicina, 20 mg/kg diarios (dosis máxima en adultos: 600 mg c/24 h) por 4 días. La profilaxis con rifampicina no se recomienda para mujeres embarazadas debido al riesgo potencial que representa la rifampicina para el feto. Para N. meningitidis, se prefiere un régimen profiláctico de una sola dosis de 500 mg de ciprofloxacino, y este régimen se recomienda para los contactos cercanos incluidos los miembros de la familia, los contactos en la guardería y las personas que pudieron haber estado expuestas de manera directa a las secreciones orales del paciente identificado (besos, resucitación boca a boca, intubación con un tubo endotraqueal). Dada la posible gravedad de esta enfermedad y el daño mínimo de una sola dosis de antibiótico, tal vez los médicos deberían mantener un umbral bajo para el uso de la profilaxis. Este tratamiento breve puede ayudar a aliviar la extrema ansiedad relacionada con la enfermedad meningocócica. MENINGITIS VIRAL

CASO 6.2 Una mujer de 45 años es admitida al hospital con quejas principales de cefalea y rigidez en cuello durante 8 días. Diez

días antes de la admisión, observó rigidez leve en la parte posterior de su cuello relacionada con fiebre y temblores leves. Dos días después, desarrolló una cefalea aguda, punzante bitemporal que irradiaba hacia el vértice. Su cefalea empeoraba al sentarse o al moverse. La luz brillante le molestaba los ojos. También observó rigidez muscular en otras áreas en particular en su espalda baja. Se sentía muy cansada y había perdido el apetito. Aunque se sentía letárgica por momentos, nunca perdió contacto con la realidad. Sus antecedentes epidemiológicos revelaron que durante el otoño (varias semanas antes de la admisión), le había administrado pruebas psicométricas a muchos estudiantes (de entre 10 y 20 años de edad). En el examen médico se encontró una temperatura de 38°C. Esta mujer de mediana edad con apariencia ligeramente enferma estaba alerta pero sentada en un cuarto oscuro quejándose de cefalea aguda. Sus ojos mostraban eritema conjuntival leve con discos normales. Su cuello estaba un poco rígido y tenía signos negativos de Kernig y Brudzinski. El resto del examen, incluidos oídos, nariz y garganta, y los exámenes neurológicos estaban dentro de los límites normales. Los análisis de laboratorio mostraron un hematócrito de 40%; un conteo de WBC de 6 000/mm3, con 45% de PMN, 50% de linfocitos y 5% de monocitos. La punción lumbar mostró una presión inicial (OP) de 100 mmH2O, y los análisis del CSF encontraron un conteo de WBC de 180/mm3 (50% de PMN, 48% de linfocitos, 2% de monocitos), proteínas de 59 mg/dl y glucosa de 61 mg/dl, con una glucosa en sangre simultánea de 84 mg/dl. Una tinción de Gram de CSF fue negativa para microorganismos. Una repetición de la punción lumbar 8 horas después reveló una OP de 100 mmH2O, y un conteo de WBC de 170/mm3 (2% de PMN, 95% de linfocitos, 3% de monocitos), proteínas de 58 mg/dl y una glucosa de 61 mg/dl. (No se extrajo sangre para medir el nivel de glucosa en sangre esta vez.) La tinción de Gram del CSF siguió siendo negativa. Durante el tratamiento hospitalario de esta paciente, persistió su cefalea, además de su fiebre de grados bajos. Permaneció alerta y siguió teniendo fotofobia y un cuello un poco rígido. Se le dio de alta en el tercer día en el hospital y sus síntomas se resolvieron durante la siguiente semana.

La meningitis viral es la forma más común de meningitis. Es provocada sobre todo por enterovirus no polio, ecovirus y coxsackievirus. En climas templados, las infecciones se presentan principalmente durante el verano y principios del otoño. En climas tropicales, la infección se presenta todo el año. Los enterovirus se propagan vía fecal-oral, y con frecuencia se reportan epidemias. El virus del herpes simple tipo 2 (HSV-2) es la segunda causa más común y esta forma de meningitis viral con frecuencia está acompañada de lesiones vesiculares en la piel en el área genital. Este virus también es la causa más común de meningitis aséptica


MENINGITIS

de Mollaret. El virus de la varicela es la tercera causa más común y la meningitis aséptica no suele estar acompañada de lesiones en la piel. En el paciente no inmune, el virus de paperas con frecuencia se relaciona con la meningitis aséptica que puede presentarse en ausencia de inflamación de las glándulas salivales. La incidencia pico de este virus se observa en niños entre 5 y 9 años de edad. Con menos frecuencia, el virus herpes simple tipo 1 (HSV-1) provoca meningitis. Y los síndromes de mononucleosis producidos por virus Epstein-Barr y citomegalovirus pueden estar acompañados por meningitis. Antes se pensaba que el virus de la coriomeningitis linfocítica era una causa común de la meningitis aséptica, pero estudios recientes han encontrado que este virus es poco común. Se transmite en la orina de roedores y se debe considerar un diagnóstico de coriomeningitis linfocítica en individuos que podrían estar en contacto con roedores o excremento de éstos. Esta infección se presenta con más frecuencia en el invierno, cuando los roedores tienen más probabilidades de residir en los hogares de los humanos. Por último, al momento inicial de la infección por VIH, 5 a 10% de los pacientes puede experimentar síntomas de meningitis aséptica. En algunos de estos casos, se ha aislado el VIH del CSF (véase capítulo 17). Como se ilustró en el caso 6.2, la cefalea aguda es la queja más común. La cefalea suele ser generalizada, pero se puede localizar de manera bilateral en las regiones frontal, temporal u occipital. La fotofobia es otra queja muy común y los pacientes suelen requerir que su cuarto se mantenga oscuro. La rigidez en cuello y las mialgias difusas también son comunes. En el examen físico, la piel debe observarse con cuidado buscando erupciones maculopapulares (encontradas en algunas cepas de ecovirus). El examen ocular puede revelar conjuntivitis, con frecuencia relacionada con infecciones enterovirales. La rigidez significativa en nuca se encuentra en más de la mitad de todos los casos de meningitis aséptica. Los pacientes pueden estar un poco letárgicos, sin embargo, a diferencia de aquellos con meningitis bacteriana y micótica, los pacientes con meningitis viral rara vez exhiben depresión significativa del estado mental. No deben observarse hallazgos neurológicos focales en esta enfermedad. La punción lumbar suele revelar un predominio de linfocitos, un nivel normal de glucosa y proteínas ligeramente elevadas en el CSF (cuadro 6.2). El conteo de leucocitos en el CSF suele estar entre los 100 y los 1 000/mm3. En algunas formas de meningitis viral (paperas y coriomeningitis linfocítica), la glucosa en el CSF puede reducirse en el comienzo de la enfermedad. También, en el comienzo de la enfermedad, pueden predominar los PMN en el CSF, haciendo imposible excluir de forma segura la meningitis bacteriana. Por tanto, estos pacientes no deben ser enviados a casa, sin ser cubiertos con antibióticos empíricos dependiendo de los cultivos de CSF y de sangre y de una punción lumbar de seguimiento. En casi todos los casos, una

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repetición de la punción lumbar 12 a 24 horas después revela un predominio de linfocitos y el paciente puede ser dado de alta. Sin embargo, en algunos pacientes, los PMN pueden persistir por hasta 48 horas, por lo que se necesita la observación continua en el hospital y la administración antibiótica. Un cultivo negativo de CSF después de 48 horas reduce ampliamente la probabilidad de la meningitis bacteriana, pero el umbral de cobertura antibiótica debe ser bajo para evitar los retrasos inadvertidos en el tratamiento de la meningitis bacteriana. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el HSV-1 y HSV-2 en el CSF es sensible y específica, y está disponible en casi todos los laboratorios. La PCR del enterovirus también ha mostrado ser sensible y específica, pero la prueba por lo general no está disponible en hospitales. La prueba de infección por enterovirus en el CSF permite que el paciente sea enviado a casa, debido a que, con excepción de los pacientes con deficiencia grave de inmunoglobu-

PUNTOS CLAVE Sobre la meningitis viral 1. La meningitis viral es provocada con más frecuencia por a) enterovirus, ecovirus y coxsackievirus (con más frecuencia, observado en el verano y principios de otoño). b) Paperas en el no inmune (tal vez no haya inflamación de la glándula parótida, de los 5 a los 9 años). c) Herpes simple tipo 2 (enfermedad primaria, también meningitis recurrente de Mollaret). d) Virus Epstein-Barr y citomegalovirus (poco común). e) Virus de coriomeningitis linfocítica (excretado en la orina de roedores, poco común). f) VIH (puede ser la presentación inicial de la infección). 2. Las principales manifestaciones clínicas incluyen a) cefalea y fotofobia, rigidez en cuello; b) no hay pérdida de la conciencia, y c) conjuntivitis, erupción maculopapular y ocasionalmente con el ecovirus, erupción petequial. d) Virus Epstein-Barr y citomegalovirus (poco común). 3. El líquido cefalorraquídeo (CSF) muestra un predominio de linfocitos, leucocitos polimorfonucleares (PMN) tempranos, glucosa normal, aumento leve de proteínas. 4. La reacción en cadena de la polimerasa puede hacer un diagnóstico de enterovirus HSV-1 o -2, pero es diagnóstico presuntivo en ocasiones. 5. El tratamiento consiste principalmente en la observación, con antibióticos si el CSF contiene PMN; la enfermedad autolimitante dura 7 a 10 días.


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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

lina, la meningitis viral es una enfermedad autolimitante que suele resolverse espontáneamente en 7 a 10 días. En pacientes con agammaglobulinemia, se puede desarrollar una meningitis enteroviral crónica (“meningoencefalitis”) que puede continuar por años. Este padecimiento suele ser fatal. El tratamiento con preparaciones sistémicas e intraventriculares acumuladas de IgG ha tenido éxito en algunos de estos pacientes. MENINGITIS TUBERCULOSA La meningitis tuberculosa surge con más frecuencia en relación con la tuberculosis miliar. La meningitis también puede desarrollarse si se rompe un tubérculo hacia dentro del espacio subaracnoideo. Casi 25% de los pacientes no presenta evidencia de un sitio extracraneal de infección tuberculosa. Los signos y síntomas de la meningitis tuberculosa varían. En algunos pacientes, puede parecerse a otras formas de meningitis bacteriana aguda; en otros, la enfermedad es más indolente y se presenta con una cefalea y malestar ligeros. Debido a que la meningitis tuberculosa afecta principalmente las meninges basilares, la inflamación con frecuencia afecta el puente y el quiasma óptico, produciendo una disfunción del III, IV y VI nervio craneal, causando anormalidades en los movimientos extraoculares y en la respuesta pupilar. Se necesita documentar con cuidado los cambios en el estado mental; el resultado se correlaciona

PUNTOS CLAVE Sobre la meningitis tuberculosa 1. Suele desarrollarse durante la tuberculosis miliar. 2. No hay enfermedad pulmonar evidente en 25% de los casos. 3. Clínicamente similar a otras formas de meningitis: a) Proceso basilar que afecta el puente y el quiasma óptico. b) Déficit del III, IV y VI nervio craneales c) Una posibilidad es la hidrocefalia no comunicante d) El desarrollo de un coma es una mal signo pronóstico 4. El líquido cefalorraquídeo (CSF) sigue la “regla de 500”: menos de 500 glóbulos blancos, por lo general linfocitos; menos de 500 mg/dl de proteínas; glucosa con frecuencia menor a 45 mg/dl. 5. El cultivo debe usar volúmenes grandes de CSF; la tinción para bacilos ácido-alcohol resistentes es positiva en una tercera parte de los casos; la reacción en cadena de polimerasa es una prueba sensible. 6. Fatal si no se trata en 5 a 8 semanas. 7. Tratamiento con isoniazida, rifampicina y pirazinamida; agréguense corticoesteroides para la hidrocefalia.

muy de cerca con los hallazgos neurológicos. Los pacientes que tienen estupor o hemiplejía tienen casi 50% de riesgo de morir o sufrir secuelas neurológicas graves. En la mayoría de los niños, pero sólo en 50% de los adultos, una CXR muestra cambios consistentes con la tuberculosis. Una prueba PPD es útil y suele ser positiva. Sin embargo, un PPD negativo no excluye el diagnóstico. La punción lumbar es la clave para el diagnóstico, usualmente obedece la “regla de los 500”. Es decir, el conteo de leucocitos suele ser menor de 500/mm3 (rango usual: 100 a 500/mm3) y las proteínas suelen estar por debajo de los 500 mg/dl (rango: 100 a 500 mg/dl). Además, por lo general se encuentra una depresión moderada de la glucosa en el CSF (por debajo de 45 mg/dl); sin embargo, en un número significativo de casos, la glucosa en el CSF puede exceder este valor. La respuesta celular usualmente es un predominio de leucocitos mononucleares; sin embargo, en la meningitis tuberculosa temprana, tal vez predominen los PMN hasta en una cuarta parte de los pacientes. Una tinción de CSF para bacilos ácido-alcohol resistentes es positiva en poco más de una tercera parte de los casos, la repetición del examen de múltiples muestras centrifugadas aumenta la sensibilidad. Se deben recolectar grandes volúmenes de CSF para cultivo para aumentar el alcance de éste. Hay pruebas disponibles hoy en día de amplificación para la tuberculosis que usan PCR que son altamente específicas, pero su sensibilidad no se compara con la del cultivo. Por tanto, una PCR negativa de CSF no excluye el diagnóstico. Una CT o una resonancia magnética (MR) con contraste puede revelar densidades redondas indicativas de tuberculomas, inflamación basilar aracnoidea e hidrocefalia. El flujo de CSF puede estar alterado como consecuencia de la inflamación basilar que bloquea el paso a través del acueducto de Sylvio. Después que se obtienen los cultivos apropiados, se debe iniciar el tratamiento inmediatamente. La meningitis tuberculosa no tratada es fatal en 5 a 8 semanas después del surgimiento de los síntomas. El pronóstico es peor en pacientes menores de 5 años o mayores de 50 años. Se recomienda un régimen de tres medicamentos que consiste en isoniazida, rifampicina y pirazinamida. Se puede añadir etambutol o estreptomicina si se sospecha una infección con un microorganismo resistente. Además de los agentes antituberculosos, se recomienda un glucocorticoide (adultos: 60 mg de prednisona diarios; niños: 2 a 4 mg/kg diarios) o dexametasona (adultos: 10 mg intravenosos cada 6 horas; niños: 0.4 mg/kg intravenosos diarios cada 6 horas) en pacientes con hidrocefalia para reducir la inflamación en la base del cráneo. MENINGOENCEFALITIS CRIPTOCÓCICA Cryptococcus neoformans se encuentra predominantemente en los desechos de paloma. Se encuentran altas concentraciones de este hongo parecido a la levadura en las áreas de nidos de paloma y en las cornisas donde se albergan las palomas. El microorganismo se inhala y posteriormente entra en el torrente sanguíneo, donde invade el cerebro y las meninges, provocando meningoencefalitis.


MENINGITIS

PUNTOS CLAVE Sobre la meningoencefalitis criptocócica 1. Transmitida por excremento de paloma. 2. Inhalada, infecta el pulmón, el flujo sanguíneo, las meninges y el cerebro. 3. Levadura, con una cápsula gruesa que es inmunosupresora. Produce melanina y manitol. 4. Los síntomas van y vienen, el diagnóstico suele retrasarse por más de un mes. a) La cefalea es el síntoma más común. b) Se desarrolla un cambio en la personalidad y confusión conforme progresa la enfermedad. c) La rigidez en cuello es poco común. d) Se pueden presentar déficit del III, IV, V y VIII nervio craneales. 5. Se requiere una punción lumbar para el diagnóstico; con frecuencia se relaciona con un aumento en la presión de líquido cefalorraquídeo (CSF). a) Glóbulos blancos (WBC) de 20 a 200/mm3 con un predominio de células mononucleares. b) Proteínas ligeramente elevadas y glucosa moderadamente deprimida. c) Preparación de tinta china positiva en 25 a 50% de los casos y antígeno criptocócico positivo en casi 90%. d) El cultivo suele ser positivo en 5 a 7 días. 6. La tomografía computadorizada o la resonancia magnética con contraste puede mostrar hidrocefalia, edema cerebral, lesiones con resaltado del anillo (criptococomas). 7. Tratamiento con anfotericina B y flucitosina por 2 semanas, fluconazol por 3 a 6 meses. 8. La mortalidad es de 25 a 30%; el pronóstico es peor si el CSF produce una preparación de tinta china positiva, un valor de antígeno mayor a 1:32, un conteo de WBC menor de 20/mm3, o un aumento en la presión de abertura; o si se presenta una infección extraneural.

Cryptococcus tiene una cápsula gruesa que consta de polisacáridos cargados negativamente que son inmunosupresores, bloqueando las respuestas inmunes mediadas por células y la migración de leucocitos. Estos efectos explican la respuesta inflamatoria mínima provocada por los criptococos invasores. Las cepas que producen melanina muestran un aumento en la virulencia y se considera que este producto de la pared celular proporciona protección contra los oxidantes. Las altas concentraciones de dopamina en el SNC sirven como un sustrato para la producción de melanina. Cryptococcus también produce manitol, un producto que puede inducir edema cerebral e inhibir la función de los fagocitos.

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Los criptococos infectan con más frecuencia a los huéspedes con deficiencias inmunitarias, pero también se reportan infecciones en el huésped normal. Esta forma de meningitis es la más común en pacientes con SIDA (véase capítulo 17). En el paciente que no está infectado con VIH, la infección criptocócica del SNC suele tener un curso progresivo lento, con altas y bajas, caracterizado por cefalea aguda intermitente, seguida de una leve confusión y cambios en la personalidad que pueden progresar a estupor y coma. El surgimiento subagudo y la naturaleza inespecífica de esta enfermedad con frecuencia retrasan el diagnóstico. En promedio, el diagnóstico se determina un mes después de la aparición de los síntomas. La progresión de la enfermedad tiende a ser más rápida en los pacientes infectados con VIH y la mayor carga de microorganismos tiene como resultado una inhibición marcada de la respuesta inflamatoria (véase Capítulo 17). Al igual que Mycobacterium tuberculosis, Cryptococcus produce meningitis basilar que puede producir parálisis oculomotora debido a la disfunción en el III, IV y V nervios craneales, pérdida auditiva e hidrocefalia. Los pacientes pueden experimentar una disminución en la agudeza visual y diplopía. La rigidez en cuello suele ser mínima y puede no considerarse la posibilidad de meningoencefalitis. Se observa papiledema en hasta una tercera parte de los casos. Los déficit motores y las convulsiones son poco comunes. El diagnóstico se realiza por medio de una punción lumbar. La presión del CSF suele estar elevada por arriba de 200 mmH2O, lo que refleja las alteraciones en el flujo del CSF y la resorción. La fórmula del CSF por lo general tiene 20 a 200 WBC/mm3, con un predominio de células mononucleares, proteínas ligeramente elevadas y glucosa moderadamente baja. Se puede mezclar el CSF uno a uno con tinta china y esta preparación revela partículas redondas encapsuladas en 2 a 50% de los pacientes infectados sin VIH. Los linfocitos y los gránulos de almidón pueden confundirse con las formas de levadura. Las formas criptocócicas reales tienen una doble pared refractaria, una cápsula claramente delineada e inclusiones refractarias dentro de su citoplasma (figura 6.4). El hallazgo más útil es una forma de gemación de levadura que, cuando se encuentra, proporciona una prueba fuerte de infección criptocócica real. La aglutinación con látex del antígeno del polisacárido criptocócico es muy sensible y específica. El título de antígeno en CSF se determina diluyendo de forma serial el CSF. En casi todos los casos de meningitis criptocócica relacionada con VIH, también puede detectarse el antígeno criptocócico en la sangre. Sin embargo, una prueba negativa de antígeno en sangre no excluye la meningitis criptocócica en el huésped normal. Los cultivos de CSF son positivos en 90% de los pacientes y el cultivar volúmenes grandes de CSF (10 a 15 ml) puede disminuir el alcance. El microorganismo suele crecer 5 a 7 días en el medio estándar y el uso de agar alpiste puede facilitar el crecimiento. Además del análisis del CSF, se recomienda una CT y una MRI con contraste del cerebro para valorar el grado de hidrocefalia y


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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

ENCEFALITIS VIRAL

CASO 6.3

Figura 6.4. La preparación con tinción de india de líquido cefalorraquídeo muestra formas criptocócicas micóticas. Se observan dos ejemplos de gemación de levadura, un hallazgo que es muy específico de estos microorganismos

la extensión del edema cerebral, y para buscar la presencia de masas de resalte del anillo llamadas criptococomas. En el paciente que no tiene SIDA, el objetivo de la terapia es erradicar la infección. Se recomienda la anfotericina B convencional (0.5 a 0.7 mg/kg diarios) o las preparaciones de lípidos (5 mg/kg diarios) y flucitosina (100 a 150 mg/kg diarios dados en cuatro dosis divididas) por un mínimo de 2 semanas (véase Capítulo 1). Si el paciente mejora clínicamente, se puede cambiar la terapia a fluconazol oral (400 mg diarios), continuando la terapia de consolidación por 3 a 6 meses. En los pacientes que no responden bien a la terapia, se debe repetir una punción lumbar a las 2 semanas. Se debe continuar la anfotericina B y la flucitosina hasta que los cultivos de CSF sean estériles. La mortalidad de la meningitis criptocóccica es de 25% a 30% en los pacientes que no tienen SIDA. Los factores pronósticos malos incluyen una preparación con tinta china de CSF positiva, un título de antígeno criptocóccico en CSF que exceda 1:32, un conteo de WBC en CSF por debajo de 20/mm3, una presión de apertura de CSF elevada y una infección extraneural.

Un hombre blanco de 74 años con antecedentes de uso de esteroides (10 mg de prednisona diarios) y una leucemia linfocítica crónica etapa 1 se presentó a la sala de urgencias con confusión y fiebre. Cuatro días antes de la admisión, se quejaba de sentirse muy cansado. Dos días antes de la admisión, se volvió más letárgico, quedándose dormido en el suelo. Su esposa tenía dificultades para despertarlo y observó que ya no estaba interesado en ninguna actividad. En la mañana de la admisión, mostró comportamiento bizarro (poniéndose su ropa interior encima de su pijama, por ejemplo). También estaba inestable, necesitaba a su esposa para caminar. Su temperatura en casa fue de 38.9°C. Al llegar a la ER, estaba un poco letárgico, pero hablaba y contestaba a preguntas simples. El paciente estaba viviendo en Florida con su esposa. Su esposa reportó que él estaba pasando mucho tiempo afuera y que había sido picado por muchos mosquitos. El examen físico mostró una temperatura de 39.8°C. No se observaron lesiones en la boca y no había eritema en la esclera. El cuello mostraba un aumento en el tono, pero no había signos de Kernig o Brudzinski. Se escuchaban pocos ronquidos en los pulmones, y no se escuchaban soplos o fricción en el corazón y no se encontró nada en el abdomen. No se observaron lesiones en la piel. Un examen neurológico reveló un andar atáxico, todas las extremidades se movían, un poco de hiperreflexia difusa y un aumento generalizado en el tono muscular. En el segundo día en el hospital, se deterioró el estado mental del paciente. Sólo gemía y se estremecía ante los estímulos dolorosos. Los análisis de laboratorio incluyeron una CT y MRI de la cabeza, los cuales estuvieron dentro de los límites normales. Una punción lumbar mostró un conteo de WBC en el CSF de 100/mm3 (40% de PMN, 47% de linfocitos, 13% de monocitos), con proteínas de 106 mg/dl y una glucosa de 68 mg/dl. La inmunoglobulina M (IgM) en sangre para el virus del Nilo del Oeste estaba demasiada elevada.

■ ENCEFALITIS POSIBLE GRAVEDAD Una enfermedad aguda y grave relacionada con una mortalidad alta.

Las epidemias de enfermedad viral del Nilo del Oeste en Estados Unidos que empezaron en la década de 1990, han aumentado la conciencia y la preocupación del público sobre la encefalitis viral. Las causas de la encefalitis se dividen en dos grupos principales: los que tienen origen artrópodo y los que son provocados por virus que se propagan de persona a persona.


ENCEFALITIS

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Cuadro 6.5. Encefalitis causada por arbovirus Enfermedad

Virus

Lugares

Encefalitis equina del este

Alfavirus

Este de Estados Unidos, Canadá, Centroamérica y Sudamérica, Caribe, Guyana

Pájaros, caballos

Enfermedad grave, mortalidad alta

Encefalitis equina del oeste

Alfavirus

Estados Unidos, Canadá, Centroamérica y Sudamérica, Guyana

Pájaros, mamíferos pequeños, serpientes, caballos

Enfermedad leve, sobre todo en niños

Encefalitis equina venezolana

Alfavirus

Norte de Sudamérica, Centroamérica, Florida, Texas

Caballos, roedores, pájaros

Enfermedad febril, encefalitis poco común

Encefalitis de San Luis

Flavivirus

Oeste, centro y sur de Estados Unidos, Centroamérica y Sudamérica, Caribe

Pájaros

Ataca a gente mayor de 50 años.

Encefalitis del Nilo del oeste

Flavivirus

Este de Estados Unidos (Nueva York, Florida)

Pájaros

Por lo general una enfermedad leve, enfermedad grave en las personas mayores

Encefalitis japonesa

Flavivirus

Japón, Siberia, Corea, China, sureste de Asia, India

Pájaros, puercos, caballos

Puede provocar encefalitis grave

Encefalitis del grupo de California

Bunyavirus

Estados Unidos, Canadá

Mamíferos pequeños

Niños en edad escolar, cambios permanentes en el comportamiento

La enfermedad con origen en mosquitos es provocada por arbovirus que incluyen los alfavirus, flavivirus y bunyavirus (cuadro 6.5). Estas infecciones se presentan en los meses de verano cuando los mosquitos están activos. Los virus responsables con frecuencia infectan a pájaros y caballos además de hacerlo con los humanos. En el caso del virus del Nilo del oeste, los cuervos son muy susceptibles y el hallazgo de cuervos muertos debería llevar a un aumento en la vigilancia. Para documentar la actividad de la enfermedad, los trabajadores de salud pública a menudo establecen gallinas centinelas en áreas fuertemente infestadas con mosqitos. Los múltiples arbovirus tienden a relacionarse con las epidemias en áreas específicas del país y estos microorganismos tienen preferencias de cierta forma diferentes en cuanto a los huéspedes (cuadro 6.5). La prevención se logra de mejor manera si se evitan las picaduras de mosquito. Se deben usar playeras de manga larga y pantalones largos al aire libre. Durante las épocas de mayor actividad de encefalitis viral, las personas deben evitar salir al aire libre en la tarde cuando los mosquitos se alimentan. Los repelentes de insectos son otra medida protectora importante. Entre los virus que producen encefalitis y que se propagan de persona a persona se incluyen las paperas, el sarampión, el virus de la varicela, el herpesvirus humano 6 y la forma más común de encefalitis esporádica, HSV-1. Estas formas de encefalitis viral pueden presentarse en cualquier momento del año. Otras causas menos comunes de

Huéspedes

Observaciones clínicas

encefalitis viral incluyen el citomegalovirus, el virus Epstein-Barr y los enterovirus. Una forma mortal de encefalitis, la rabia, es provocada por el virus de la rabia, el cual se propaga por medio de mordidas de animales, con más frecuencia mordidas de murciélagos. Con excepción de la rabia, todos estos virus se presentan con signos y síntomas similares y no pueden diferenciarse clínicamente. Las manifestaciones clínicas de la encefalitis difieren de aquellas de la meningitis. El virus que causa la enfermedad invade de manera directa la corteza cerebral y produce anormalidades en la función cortical superior. Los pacientes pueden experimentar alucinaciones visuales o auditivas. Como se describió en el caso 6.3, los pacientes pueden realizar funciones motoras superiores peculiares tales como desabotonar y abotonar una camisa o colocar la ropa interior sobre los pantalones. Los pacientes con encefalitis con frecuencia desarrollan convulsiones ya sea del gran mal o de carácter focal. También pueden desarrollar déficit motores o sensoriales como la ataxia. Estos signos y síntomas suelen estar acompañados de una cefalea aguda. Conforme progresa la enfermedad hacia el edema cerebral, el paciente puede volverse comatoso. El desarrollo de un coma se relaciona con un mal pronóstico. En la encefalitis por herpes, por lo general no se observan lesiones herpéticas en los labios o la cara, debido a que el virus reactivado emigra hacia el V nervio craneal hacia el sistema nervioso central en vez de hacia la periferia.


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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Los pacientes que contraen encefalitis por rabia suelen sufrir un surgimiento agudo de hidrofobia. Al intentar beber agua, experimentan espasmos en la faringe. Estos espasmos se extienden de la faringe hacia los músculos respiratorios, produciendo respiraciones superficiales y rápidas. Se piensa que estas anormalidades son el resultado de la afectación del tallo cerebral y el daño al núcleo ambiguo en la médula superior. Le siguen la hiperactividad, las convulsiones y el coma. La disfunción pituitaria suele ser evidente y puede tener como resultado diabetes insipidus (provocando pérdida de agua libre) o secreción inapropiada de hormona antidiurética (provocando hiponatremia). Las arritmias cardíacas y la disfunción autonómica también son comunes. Los pacientes suelen morir 1 a 2 semanas después del surgimiento del coma. De forma menos común, los pacientes se presentan con parálisis ascendente que se parece al síndrome de Guillain-Barré y después desarrollan coma. Los estudios diagnósticos suelen incluir una CT o MRI con contraste. La MRI es más sensible, ya que detecta lesiones más pequeñas y áreas tempranas de corteza cerebral edematosa. En la encefalitis por herpes simple, la afectación de los lóbulos temporales es la regla. En otras formas de encefalitis, se puede encontrar edema cerebral difuso en los casos graves. Sin embargo, como se observó en el caso 6.3, estos estudios de imagen suelen ser normales. El electroencefalograma es muy útil para la encefalitis por herpes simple, ya que con frecuencia muestra picos eléctricos en la región del lóbulo temporal afectado. La punción lumbar suele revelar un conteo de WBC en CSF por debajo de 500/mm3, con predominio de células mononucleares. Sin embargo, en la infección temprana, se pueden observar PMN, y este hallazgo garantiza que la punción lumbar de seguimiento documente un cambio a linfocitos. Las proteínas en el CSF suelen ser normales o estar un poco elevadas, y la glucosa en CSF suele ser normal, aunque también se puede observar glucosa baja en el herpes. En la encefalitis por HSV-1 se puede hallar un número mayor de glóbulos rojos en el CSF. Con excepción de la rabia, suele ser difícil llegar a un diagnóstico específico. Se debe enviar suero de las etapas aguda y convaleciente para encontrar títulos de IgM e IgG para determinar las causas virales de la encefalitis. Se deben hacer cultivos de las muestras de CSF para virus además de para bacterias y hongos. También se recomiendan frotis de garganta para cultivo viral. El alcance de los cultivos virales es mayor a principios de la enfermedad. Una PCR de CSF para HSV es sensible y específica; en los lugares donde está disponible, es la prueba diagnóstica a elegir. En ausencia de esta prueba, la biopsia de cerebro del lóbulo temporal afectado sigue siendo el procedimiento diagnóstico a elegir. La tinción con inmunofluorescencia para herpes del tejido cortical tiene un alcance de 80%. También se debe obtener un cultivo viral del cerebro (toma 1 a 5 días en crecer). En la encefalitis por herpes, la histopatología por lo general revela inclusiones intranucleares tipo A de Cowdry. También se deben llevar a cabo otras tinciones incluida la específica para bacilos ácido-alcohol resistentes y las tinciones para hongos.

Con excepción del HSV-1, las causas más comunes de encefalitis viral no tienen un tratamiento específico relacionado. Una posible aproximación es iniciar con la terapia con aciclovir (10 mg/kg intravenosos cada 8 horas) mientras se esperan las pruebas diagnósticas, teniendo en cuenta que el retraso en la terapia de la encefalitis por herpes empeora el pronóstico.

PUNTOS CLAVE Sobre la encefalitis viral 1. Hay tres categorías principales: a) Origen en mosquitos (arbovirus) b) Animal a humano (virus de la rabia) c) Humano a humano [herpes simple 1 (HSV-1), paperas, sarampión, varicela, herpesvirus humano 6; menos común, virus Epstein-Barr, citomegalovirus y enterovirus] 2. Los síntomas de disfunción cortical son evidentes: a) Alucinaciones, actividad motora mayor repetitiva, como vestirse y desvestirse b) Convulsiones c) Cefalea aguda d) Ataxia 3. La rabia causa síntomas distintivos: a) Hidrofobia b) Respiraciones rápidas y cortas c) Hiperactividad y disfunción autonómica d) (Menos común) parálisis ascendente 4. El diagnóstico suele ser presuntivo, por lo que se requieren análisis de sangre de las etapas aguda y convaleciente. a) El líquido cefalorraquídeo (CSF) muestra un conteo de glóbulos blancos por debajo de 500/mm3, ligero aumento en las proteínas, tal vez glóbulos rojos (en casos de HSV-1). b) La reacción en cadena de la polimerasa del CSF diagnostica HSV, el cultivo rara vez es positivo. c) Una tomografía computadorizada o una resonancia magnética puede mostrar anormalidades en el lóbulo temporal en la infección por HSV-1. d) Un electroencefalograma puede mostrar anormalidad en el lóbulo temporal en la infección por HSV. b) Tal vez sea necesaria la biopsia cerebral en la presencia de anormalidades en el lóbulo temporal y si no hay mejoras con el aciclovir. 5. Tratamiento con aciclovir para la posible infección con HSV-1. 6. Prevención de la enfermedad: evítense picaduras de mosquitos durante las epidemias. Límpiense las heridas infligidas por animales con rabia; adminístrese vacuna de globulina y rabia.


ABSCESO EN EL SNC

Si se encuentran anormalidades en el lóbulo temporal y el paciente no mejora bajo aciclovir, se debe considerar una biopsia cerebral. En otras formas de encefalitis en las que no se observan anormalidades corticales, aún no se determina la utilidad de la biopsia cerebral. Si se confirma el HSV por medio de la PCR, el cultivo o la biopsia, se debe continuar con el aciclovir intravenoso por 14 a 21 días. El pronóstico de la encefalitis viral varía dependiendo del agente. Se relaciona una mortalidad de 50 a 60% con el HSV-1 y la frecuencia de las secuelas neurológicas es alta. El tratamiento temprano reduce la mortalidad. La letalidad para la rabia es casi de 100%, lo que justifica la vacunación de cualquier persona que haya estado expuesta al virus de la rabia. El pronóstico para los arbovirus depende de la edad del paciente, la extensión de la afectación cortical y el agente específico. La encefalitis equina del este tiende a ser la más virulenta, con 70% de mortalidad; la encefalitis equina del oeste suele ser leve y con frecuencia subclínica, infecta sobre todo a niños pequeños. La infección con virus del Nilo del oeste también suele ser subclínica o sólo produce una enfermedad leve; sin embargo, en los individuos mayores, este virus puede producir una enfermedad que amenaza la vida y que puede acompañarse de parálisis fláccida. La encefalitis equina venezolana también suele ser leve y la encefalitis japonesa varía en gravedad. El manejo de la exposición a la rabia es complejo y se han publicado lineamientos por parte del Advisory Committee on Immunization Practices (Comité de consejos sobre las prácticas de inmunización) [Human rabies prevention— United States, 1999. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 1999;48:1-21.f ]. Las heridas de mordedura deben lavarse con una solución jabonosa a 20% e irrigada con un agente viricida, como la solución de povidona yodada. Se debe inyectar globulina inmune para la rabia (20 IU/kg) alrededor de la herida y se debe administrar de manera intramuscular. Hay muchas vacunas antirrábicas disponibles que son seguras y efectivas. La vacuna debe darse en los días 0, 3, 7, 14 y 28.

■ ABSCESO EN EL SNC ABSCESO CEREBRAL

POSIBLE GRAVEDAD Con frecuencia tiene un surgimiento agudo, pero puede amenazar la vida si no se maneja de manera apropiada. La consulta neuroquirúrgica es de importancia crítica

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CASO 6.4 Un hombre blanco de 19 años de edad observó el surgimiento gradual de una cefalea frontal izquierda aguda. La cefalea era aguda y constante, interfería con su sueño y no se aliviaba con asparina. Dos semanas después de la aparición de la cefalea, se observó que el muchacho tenía convulsiones de gran mal relacionadas con incontinencia urinaria que duraba 15 minutos. En el momento de la admisión al hospital, estaba afebril y alerta, pero algo confundido. Estaba orientado con respecto a las personas, pero no en cuanto al tiempo y los lugares. El examen de cabeza, oídos, nariz y garganta mostró dientes en malas condiciones, con evidencia de muchas caries y gingivitis. El examen oftalmoscópico reveló márgenes discales agudos. Se observó debilidad ligera en el lado izquierdo en el examen neurológico. Una CT con contraste mostró una lesión de 3 cm con realce de anillo en la corteza frontal derecha. No había evidencia de sinusitis.

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas del absceso cerebral 1. Al principio, los síntomas no son específicos y es común un retraso en el diagnóstico (2 semanas). a) La cefalea aguda con frecuencia se localiza en el sitio donde se formó el absceso. b) Se observa rigidez en cuello en el absceso cerebral occipital o después de la rotura hacia el ventrículo. c) Se pueden observar alteraciones en el estado mental, desatención, letargo, coma (un mal signo pronóstico). d) El vómito se relaciona con un aumento en la presión del líquido cefalorraquídeo (CSF). 2. Los hallazgos físicos suelen ser mínimos: a) No se presenta fiebre en la mitad de los pacientes. b) Se presentan hallazgos neurológicos focales más adelante. c) Se observa papiledema, manifestación posterior, en 25% de los casos. d) Se presentan déficit en el VI y III nervios craneales como resultado del aumento en la presión del CSF. e) Las convulsiones se relacionan con más frecuencia con el absceso cerebral frontal.


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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Prevalencia y patogénesis El absceso cerebral es una enfermedad poco común, que se encuentra en casi una de cada 10 000 admisiones en hospitales generales. La infección de la corteza cerebral puede ser el resultado de una propagación directa de bacterias de otros focos de infección (responsable de 20 a 60% de los casos) o a partir de una dispersión hematógena.

PROPAGACIÓN DIRECTA La propagación directa de microorganismos de un sitio contiguo suele producir un solo absceso cerebral. Las infecciones primarias que pueden propagarse de manera directa a la corteza cerebral incluyen: 1. Otitis media y mastoiditis crónicas y subagudas (propagación al lóbulo temporal inferior y al cerebelo). 2. Sinusitis frontal o etmoides (propagación a los lóbulos frontales). 3. Infección dental (suele propagarse a los lóbulos frontales). Tal vez el absceso cerebral en el caso 6.4 se originó a partir de un foco dental. El absceso cerebral es una complicación de la infección en oído, la cual ha disminuido en frecuencia, sobre todo en los países desarrollados. Por el contrario, el absceso cerebral que surge a partir de una infección sinusal sigue siendo una consideración importante en adultos y niños por igual. Las heridas de bala en el cerebro desvitalizan el tejido y pueden dejar fragmentos de metal que pueden servir como un foco de infección. Otros misiles que se han relacionado con los abscesos cerebrales son las puntas de lápices que lesionan el ojo o los dardos. En tales casos, se puede desarrollar un absceso cerebral muchos años después de la lesión. En ocasiones, el absceso cerebral puede ser el resultado de un traumatismo facial o

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis del absceso cerebral 1. El absceso cerebral tiene dos causas principales: a) La propagación directa de una infección en el oído medio, el seno frontal o dientes. b) La propagación hematógena a partir de una infección pulmonar, en la piel, pélvica e intraabdominal, también en la endocarditis, la bacteremia tras una dilatación esofágica, la cardiopatía cianótica (múltiples abscesos en la unión de la materia gris). 2. La ubicación del absceso puede ser frontal o temporal, frontoparietal, parietal, cerebelar y occipital. 3. La cerebritis (inflamación aguda y edema) progresa hacia la necrosis, seguida por una formación de cápsula fibrótica.

una complicación de un procedimiento neuroquirúrgico. El desarrollo de un absceso cerebral después de una neurocirugía puede retrasarse, y la infección sintomática puede presentarse 3 a 15 meses después de la cirugía.

PROPAGACIÓN HEMATÓGENA Los abscesos relacionados con la bacteremia suelen ser múltiples y se localizan en la distribución de la arteria cerebral media. Al principio, tienden a localizarse en la unión entre la materia gris y blanca, donde el flujo sanguíneo capilar es lento y donde es más probable que se alberguen los émbolos sépticos. El microinfarto produce daño a la barrera sangre-cerebro, permitiendo que las bacterias invadan la corteza cerebral. Entre las principales infecciones que producen una invasión hematógena del cerebro se incluyen: • Infecciones pulmonares crónicas, como el absceso pulmonar y el empiema, con frecuencia en huéspedes con bronquiectasia o fibrosis quística. • Infecciones de la piel. • Infecciones pélvicas. • Infecciones intraabdominales. • Dilatación esofágica y esclerosis endoscópica de las várices esofágicas. • Endocarditis bacteriana (2 a 4% de los casos). • Cardiopatías congénitas cianóticas (más comunes en niños).

En 20 a 40% de los pacientes con absceso cerebral no se puede identificar un sitio primario o un padecimiento subyacente. La ubicación del absceso cerebral refleja el sitio de la infección primaria. En orden descendiente de frecuencia, los abscesos se encuentran con más frecuencia en los lóbulos frontal o temporal, frontoparietal, parietal, cerebelar y occipital. Los cambios histológicos en el cerebro dependen de la duración de la infección. Las lesiones tempranas (primera o segunda semana) están mal demarcadas y se relacionan con edema localizado. La inflamación aguda es evidente, pero no hay necrosis tisular. A esta etapa temprana suele denominársele cerebritis. Después de 2 a 3 semanas, se presenta necrosis y licuefacción, y una cápsula fibrótica rodea la lesión. Microbiología Las causas bacterianas del absceso cerebral son muy variables. Los patógenos afectados varían dependiendo del sitio de la infección primaria, la edad del paciente (los microorganismos suelen diferir entre niños y adultos) y el estado inmune del huésped. El microorganismo o microorganismos recuperados del absceso cerebral con frecuencia proporcionan claves sobre el sitio primario de infección y cualquier padecimiento potencial subyacente no diagnosticado en el huésped. Las bacterias anaerobias son componentes comunes en los abscesos cerebrales y, por lo general, se originan como parte de la flora oral normal. Sin embargo, en ocasiones las infecciones intraabdominales o pélvicas pueden pro-


ABSCESO EN EL SNC

vocar bacteremia con un microorganismo anaeróbico que implanta la corteza cerebral. Los anaerobios en tales casos suelen reflejar la flora del colon o el tracto genital femenino. Entre los anaerobios que se cultivan con más frecuencia a partir de los abscesos cerebrales se incluyen los estreptococos anaerobios, las especies de Bacteroides (incluida B. fragilis), Prevotella melaninogenicus, Propionibacterium, Fusobacterium, Eubacterium, Veillonella y Actinomyces. Con frecuencia también se encuentran cocos aeróbicos grampositivos, incluidos S. viridans, S. milleri, estreptococos microaerofílicos, S. pneumoniae (poco común) y S. aureus. Este último es el patógeno más común en los abscesos cerebrales después de un traumatismo o un procedimiento neuroquirúrgico. S. milleri es muy común, y este microorganismo posee enzimas proteolíticas que predisponen a la necrosis tisular y a la formación de abscesos. Por lo general no se recuperan bastoncillos aeróbicos gramnegativos en los abscesos cerebrales excepto después de una neurocirugía o de un traumatismo en cabeza. Cuando se aíslan los bastoncillos gramnegativos, E. coli, Pseudomonas, Klebsiella y las especies de Proteus son las más

PUNTOS CLAVE Sobre las causas del absceso cerebral 1. Anaerobios (de la flora oral, la pelvis y el tracto gastrointestinal): a) Bacteroides (puede incluir B. fragilis) b) Prevotella melaninogenicus c) Propionibacterium, Fusobacterium, Eubacterium, Veillonella d) Actinomyces 2. Cocos aeróbicos grampositivos: a) Streptococcus milleri (actividad de proteasa, predisposición para formar abscesos) b) Estreptococos microaerofílicos c) Staphylococcus aureus (endocarditis, traumatismo, neurocirugía) d) S. viridans 3. Los bastoncillos gramnegativos (Escherichia coli, Pseudomonas, Klebsiella, Proteus) son poco comunes. Haemophilus aphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Salmonella y Enterobacter son menos comunes. 4. Posibilidades en el huésped con deficiencias inmunitarias: a) Toxoplasmosis b) Nocardia c) Aspergillus, Cryptococcus neoformans y Coccidioides immitis (hongos) 5. El parásito de la cisticercosis es una posibilidad en inmigrantes.

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comunes. Otros bastoncillos gramnegativos menos comunes son H. aphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitam, Salmonella y especies de Enterobacter.

HUÉSPED CON DEFICIENCIAS INMUNITARIAS En el paciente con deficiencias inmunitarias, el rango de microorganismos (sobre todo los patógenos oportunistas) es mucho más amplio. Toxoplasma gondii puede reactivarse cuando el sistema inmune mediado por células se ve transgredido. Nocardia asteroides, un microorganismo común en el suelo, puede entrar en el flujo sanguíneo por medio de los pulmones y se disemina en la corteza cerebral. El Aspergillus, Cryptococcus neoformans y Coccidioides immitis también pueden entrar a través de los pulmones y después invaden la corteza cerebral. Otros patógenos que producen abscesos cerebrales en el huésped con deficiencias inmunitarias incluyen Candida albicans, el mucormicosis (Zygomyces), Cladosporium trichoides y las especies de Curvularia. Los individuos infectados con VIH a menudo desarrollan infecciones de la corteza cerebral. Toxoplasma gondii es la causa más común de abscesos cerebrales en esos pacientes, pero se puede presentar más de una infección en el SNC simultáneamente. Los tuberculomas, criptococomas, la leucoencefalopatía multifocal progresiva y la infección con L. monocytogenes, Salmonella, Candida, Histoplasma y Aspergillus se ha reportado como causa de lesiones en el SNC relacionadas con infección con VIH. En el paciente con SIDA, el linfoma del SNC también suele parecerse al absceso cerebral (consúltese el capítulo 17). INMIGRANTES Los parásitos son la causa más común de abscesos cerebrales en los individuos que han vivido antes fuera de Estados Unidos. La cisticercosis representa 85% de las infecciones cerebrales en la ciudad de México (consúltese el capítulo 12). Otros parásitos que producen abscesos cerebrales incluyen Entamoeba histolytica, Schistosoma japonicum y las especies de Paragonimus. Signos y síntomas clínicos Los síntomas del absceso cerebral tienden a presentarse de manera gradual y con frecuencia no son específicos, lo que retrasa el diagnóstico. El intervalo medio entre el primer síntoma y el diagnóstico es de dos semanas. Como se observó en el caso 6.4, la cefalea es el síntoma más común. Suele localizarse del lado en el que se localiza el absceso, pero en algunos casos, la cefalea es generalizada. Como se observa en la meningitis bacteriana, la cefalea suele ser aguda y no se alivia con asparina u otros medicamentos para el dolor que se venden sin receta. En los pacientes con cardiopatía cianótica y cefalea sin explicación, siempre debe excluirse el diagnóstico de absceso cerebral. Casi 15% de los pacientes se queja de rigidez en cuello parecida a la meningitis. El meningismo se relaciona con más frecuencia con absceso cerebral en el lóbulo occipital o con un absceso que tiene una fuga hacia el ventrículo lateral.


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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Cuadro 6.6. Manifestaciones neurológicas del absceso cerebral Ubicación

Déficit neurológicos

Temporal

Afasia de Wernicke, cuadrantanopsia superior homónima, debilidad muscular facial contralateral leve

Frontal

Aletargamiento, desatención, juicio alterado, mutismo, convulsiones además de reflejos de sujeción, succión y olfateo; hemiparesis contralateral cuando el absceso es grande

Parietal

Alteración del sentido de la posición, discriminación de dos puntos y estereognosis; convulsiones motoras y sensoriales focales, hemianopsia homónima; alteración del nistagmo opocinético

Cerebelar

Ataxia, nistagmo (más agudo al mirar hacia la lesión); falta de coordinación ipsolateral de los movimientos de brazos y piernas con temblores por movimiento voluntario; progreso rápido (por lo general, no encapsulado)

Tallo cerebral

Debilidad facial y disfagia, otras múltiples parálisis de nervios craneales, hemiparesia contralateral

Los cambios en el estado mental son comunes. En los pacientes con absceso frontal, el principal síntoma pueden ser alteraciones sutiles en el juicio y desatención. La letargia puede progresar a coma, y se piensa que estos cambios son la principal consecuencia del edema cerebral y del aumento en la presión intracraneal. El desarrollo de un coma se relaciona con un mal pronóstico. También se puede desarrollar vómito como consecuencia del aumento en la presión intracraneal. La ausencia de fiebre no excluye el diagnóstico de absceso cerebral. Un porcentaje significativo de pacientes con la enfermedad (45 a 50%) no presenta una respuesta febril. Los déficit neurológicos focales suelen desarrollarse días o semanas después de la aparición de la cefalea y se observan en la mitad de los pacientes en el momento de la admisión. Los déficit neurológicos específicos dependen de la ubicación del absceso (cuadro 6.6). Se pueden observar parálisis como consecuencia de un aumento en la presión intracraneal en el V y III nervios craneales. El papiledema es una manifestación tardía de un aumento en la presión intracraneal y se observa en 25% de los pacientes. Como se observó en el caso 6.4, se desarrollan convulsiones focales o de gran mal en 25% de los pacientes y se relacionan con más frecuencia con un absceso cerebral en el lóbulo frontal. Diagnóstico Los signos (por ejemplo, déficit unilaterales del nervio craneal, hemiparesia) o síntomas (por ejemplo, la cefalea unilateral) focales y el papiledema sugieren una lesión que ocupa un espacio en la corteza cerebral. En esta circunstancia, una punción lumbar está contraindicada hasta que se excluya esta posibilidad. El edema cerebral asimétrico relacionado con el absceso cerebral puede producir una herniación del tallo cerebral en 15 a 30% de los pacientes si se reduce la presión del CSF por debajo de la capa cerebral por medio de una punción lumbar. Se debe llevar a cabo una CT o una MRI con contraste antes de la punción lumbar para excluir la lesión cerebral focal. Se deben extraer muestras de sangre para cultivo (positiva en 15% de

los casos) y se debe iniciar la terapia antibiótica parenteral empírica antes de la CT o la MRI. Si el estudio es negativo, entonces se puede llevar a cabo la punción lumbar.

TOMOGRAFÍA COMPUTADORIZADA Una CT no es tan sensible como la MRI para el diagnóstico de absceso cerebral, pero a menudo es más fácil obtenerla en urgencias. Cuando se está considerando seriamente la posibilidad de un absceso cerebral, se debe llevar a cabo una CT con un agente de contraste. La lesión tiene diferentes apariencias en la prueba dependiendo de la duración de la infección y estas diferencias reflejan la histopatología: 1. Cerebritis temprana. La lesión se muestra como un área irregular de baja densidad que no contrasta después de la inyección de contraste. 2. Cerebritis posterior. La lesión se hace más grande y muestra un anillo difuso y grueso de realce después de la inyección de contraste. El anillo de resalte de contraste representa la rotura de la barrera sangre-cerebro y el desarrollo de una cápsula inflamatoria (figura 6.5). 3. Cerebritis tardía. Con frecuencia se desarrolla necrosis con la cerebritis tardía. Las imágenes previas al contraste revelan un anillo de mayor densidad que el cerebro edematoso circundante. La inyección de contraste muestra un anillo delgado que no es uniforme en grosor. 4. Absceso sanado. Una vez que el absceso se ha sanado, la cápsula de colágeno resultante se vuelve isodensa (misma densidad que el tejido circundante) y la infusión de contraste ya no tiene como resultado un realce de anillo. RESONANCIA MAGNÉTICA Una MRI es el estudio diagnóstico a elegir para evaluar el absceso cerebral. Se debe llevar a cabo con un ácido petaacético dietilenetriamina con gadolinio, que cruza la barrera sangre-cerebro dañada. Este agente aumenta la intensidad T1 y produce un contraste más prominente de las lesiones


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ocasiones, se puede romper un absceso hacia el ventrículo lateral, provocando una meningitis franca y, como resultado, una fórmula de CSF con predominio de PMN (hasta 160 000/mm3), glucosa baja y proteínas altas. Tratamiento Los objetivos de la terapia son esterilizar el absceso o los abscesos y reducir el efecto de masa provocado por la necrosis y el edema cerebral. Debido a que el drenado quirúrgico del absceso cerebral suele ser necesario, se debe contactar a un neurocirujano en cuanto se realice el diagnóstico.

ANTIBIÓTICOS Para curar un absceso cerebral, se requiere una terapia antibiótica intravenosa prolongada (6 a 8 semanas). Se pueden elegir varios medicamentos dependiendo del probable patógeno o patógenos. Una vez que el microorganismo causante se ha aislado y que se ha realizado la prueba de susceptibilidad, se puede modificar el régimen medicamentoso. La penicilina de alta dosis sigue siendo la terapia base cuando se sospecha un origen dental. La penicilina cubre toda la flora oral, incluidos los estreptococos aeróbicos y anaeróbicos. También se recomienda el metronidazol para la mayoría de los pacientes, debido a que este antibiótico Figura 6.5. La tomografía computadorizada con contraste muestra un absceso cerebral. Obsérvese la lesión grande con realce de anillo en la corteza frontal izquierda, relacionada con un edema y una obliteración marcada del ventrículo lateral. del que se puede obtener con la CT. Comparada con la CT, la MRI • es más sensible para detectar la cerebritis temprana. • es más sensible para detectar las lesiones satelitales y es capaz de detectar las lesiones de menor diámetro (resolución de 1 mm). • estima con más precisión la extensión de la necrosis central, de realce de anillo y del edema cerebral. • visualiza mejor el tallo cerebral. Punción lumbar

Como se mencionó antes en este capítulo, la punción lumbar está contraindicada en pacientes con absceso cerebral debido al peligro de herniación. Cuando esta prueba se ha llevado a cabo de manera inadvertida, el perfil cefalorraquídeo indica una infección parameníngea; es decir, números moderados de WBC (menos de 500), por lo general con un predominio de células mononucleares; glucosa normal y proteínas normales en el CSF (cuadro 6.3). En raras

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico del absceso cerebral 1. Síntomas focales o signos neurológicos, además de un papiledema, sugieren la posibilidad de una lesión que ocupa un espacio; la punción lumbar está contraindicada. 2. Después del cultivo de sangre y los antibióticos empíricos, llévese a cabo una tomografía computadorizada (CT) o una resonancia magnética (MRI) con contraste. 3. La MRI es preferible a la CT (detecta cerebritis temprana y lesiones más pequeñas y visualiza el tallo cerebral). 4. Se detectan cuatro etapas en las imágenes: a) Cerebritis temprana (edema, realce de anillo). b) Cerebritis posterior (realce de anillo con cápsula temprana, edema). c) Cerebritis tardía (necrosis, se observa el anillo sin contraste, delgada, anillo con realce-contraste no uniforme). d) Absceso curado (ya no hay realce de anillo, la lesión se vuelve isodensa). 5. La punción lumbar está contraindicada.


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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

penetra con facilidad los abscesos cerebrales; las concentraciones intralesionales alcanzan los 40 μg/ml. Este medicamento tiene una excelente actividad letal contra todos los anaerobios, pero no es activo contra los microorganismos aeróbicos. En la mayoría de los pacientes, también se debe incluir una cefalosporina de tercera generación en el régimen para cubrir Enterobacteriaceae que pueda estar presente, sobre todo en pacientes con abscesos cerebrales relacionados con una infección crónica de oído. Las dosis elevadas de ceftriaxona y cefotaxima tienen la misma efectividad y deben usarse a menos que se sospeche fuertemente de Pseudomonas aeruginosa. Cuando se cultiva P. aeruginosa, o cuando se desarrolla un absceso cerebral después de un procedimiento neuroquirúrgico, se deben usar dosis máximas de ceftazidima o cefepima. En los pacientes que desarrollan un absceso cerebral luego de un traumatismo penetrante en la cabeza o después de una craneotomía, y en el paciente con bacteremia por S. aureus, se necesita incluir una dosis alta de oxacilina o nafcilina. No deben usarse aminoglucósidos, eritromicina, tetraciclinas y cefalosporinas de primera generación para tratar los abscesos cerebrales, debido a que estos medicamentos no cruzan la barrera sangre-cerebro.

CIRUGÍA Por lo general se requiere un drenado quirúrgico tanto para el diagnóstico como para el tratamiento. Se prefiere la aspiración con aguja en casi todos los casos, debido a que este procedimiento reduce la extensión del daño neurológico. En los pacientes con un absceso traumático en cerebro, se prefiere un procedimiento abierto para retirar los fragmentos de hueso y el material extraño. La extirpación quirúrgica de toda la cápsula aumenta fuertemente la probabilidad de cura en los abscesos cerebrales micóticos. En los pacientes con cerebritis temprana sin evidencia de necrosis cerebral y en pacientes con abscesos localizados en regiones vitales del cerebro inaccesible para la aspiración, se puede retrasar o evitar la cirugía. Cuando se toma la decisión de no drenar de inmediato, el seguimiento con CT e MRI secuenciales es crítico. Después de iniciar los antibióticos empíricos por un absceso cerebral establecido, las indicaciones para la intervención quirúrgica incluyen la ausencia de mejoras clínicas en una semana, centro sensorial deprimido, signos de aumento de la presión intracraneal, absceso multiloculado, absceso cuyo tamaño excede los 2.5 cm y un aumento progresivo en el diámetro del anillo del absceso. El realce del contraste en el sitio del absceso puede persistir por varios meses, por lo que tal hallazgo no es útil para decidir sobre la intervención quirúrgica o la continuación de la terapia antibiótica. GLUCOCORTICOIDES Los glucocorticoides deben darse sólo a pacientes con evidencia de efecto de masa y un estado mental deprimido. Si se usan, se debe administrar dexametasona intravenosa a una dosis de carga de 10 mg, seguida de 4 mg cada 6

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento y el resultado del absceso cerebral 1. Se debe prolongar la terapia antibiótica (6 a 8 semanas) y se deben usar altas dosis de a) penicilina intravenosa (cubre la flora oral). b) metronidazol intravenoso (se concentra en los abscesos y mata todos los anaerobios). c) ceftriaxona o cefotaxima (cubre los aerobios grampositivos y gramnegativos). Si Pseudomonas es una posibilidad, sustitúyase con ceftazidima o cefepima. d) nafcilina u oxacilina (para el absceso después de un traumatismo en cabeza, neurocirugía o bacteremia por Staphylococcus aureus. Úsese vancomicina si se sospecha S. aureus resistente a la meticilina. 2. Por lo general, se requiere neurocirugía para el cultivo y el drenado. Consúltese siempre a un neurocirujano. a) Suele preferirse la aspiración con aguja (menos daño colateral). b) Se recomienda la extirpación abierta después de un traumatismo en cabeza y con absceso micótico. c) Úsese la observación en casos de cerebritis temprana, con imágenes frecuentes de seguimiento (tomografía computadorizada o resonancia magnética). 3. Úsese dexametasona en presencia de un efecto en masa y estado mental deprimido. Evítese siempre que sea posible, ya que a) reduce el realce del contraste durante las imágenes. b) hace más lenta la formación de cápsula y aumenta el riesgo de rotura ventricular. c) reduce la penetración del antibiótico hacia el absceso. 4. La mortalidad va de 0 a 30%. Un mal pronóstico se relaciona con a) un rápido progreso en el hospital. b) coma en el momento de la admisión c) rotura hacia el ventrículo

horas. Se debe discontinuar el medicamento tan pronto como sea posible. La adición de glucocorticoides tiene muchas desventajas. Estos agentes reducen la facilitación del contraste en la CT, haciendo que sea más difícil monitorear los cambios en el tamaño del absceso. Los glucocorticoides también hacen más lenta la formación de la cápsula (aumentan el riesgo de rotura ventricular), y reducen la penetración del antibiótico en el absceso al mejorar la integridad de la barrera sangre, cerebro.


ABSCESO EN EL SNC

Pronóstico y resultado La mortalidad por absceso cerebral va de 0 a 30%. El uso de CT e MRI ha mejorado los resultados permitiendo el diagnóstico temprano y un monitoreo más preciso de la respuesta a la terapia. Algunos factores pronósticos malos para la recuperación incluyen • progreso rápido de la infección antes de la hospitalización, • estupor o coma en el momento de la admisión (60 a 100% de mortalidad) y • rotura del absceso hacia el ventrículo (80 a 100% de mortalidad).

Los pacientes que sobreviven experimentan una alta incidencia de secuelas neurológicas (30 a 60%), siendo las convulsiones las secuelas más comunes. Este problema persistente se presenta con más frecuencia después de un absceso cerebral. ABSCESO INTRACRANEAL EPIDURAL Y SUBDURAL

POSIBLE GRAVEDAD El absceso subdural se propaga con rapidez. El drenado quirúrgico de emergencia salva la vida.

Los abscesos intracraneales epidurales y subdurales son poco comunes. Por lo general, son resultado de la propagación de la infección de un nido de osteomielitis después de una neurocirugía, de un seno infectado (en particular el seno frontal), o menos común, de un oído medio o un mastoides infectado. En infantes, las efusiones epidurales pueden complicar la meningitis bacteriana; sin embargo, a diferencia de la forma que se ve en adultos, rara vez requieren drenado. Las bacterias que producen estas infecciones de espacio cerrado reflejan el sitio primario de infección. S. aureus es el más común, seguido por los estreptococos aeróbicos. Otros patógenos incluyen S. pneumoniae, H. influenzae y microorganismos gramnegativos. Los anaerobios tales como los estreptococos anaerobios y B. fragilis también pueden relacionarse con esta infección. Los pacientes con sinusitis y mastoiditis crónica con frecuencia tienen abscesos polimicrobianos. Los abscesos epidurales se forman entre el cráneo y la duramadre (figura 6.1). Debido a que la duramadre suele estar fuertemente adherida al cráneo, esta infección permanece localizada y se propaga con lentitud, lo que se asemeja a un absceso cerebral en su presentación clínica. En el examen, se puede observar eritema localizado, inflamación y

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PUNTOS CLAVE Sobre el absceso intracraneal epidural y subdural 1. Relacionado con sinusitis frontal, mastoiditis y neurocirugía. 2. Staphylococcus aureus es una causa común; por lo demás, la microbiología es similar a la del absceso cerebral. 3. El absceso epidural progresa lentamente, requiere drenado quirúrgico. 4. El absceso subdural se propaga con rapidez a) Con frecuencia se parece a la meningitis. b) La punción lumbar está contraindicada; úsese una tomografía computadorizada o una resonancia magnética de emergencia. c) Se requiere el drenado inmediato. d) La mortalidad va de 14 a 18%.

sensibilidad en la región subgaleal. El empiema subdural en la región craneal progresa mucho más rápido que el absceso epidural, suele propagarse con rapidez por todo el cráneo. Los pacientes se muestran agudamente enfermos y sépticos. Se quejan de cefalea aguda que se localiza en el sitio de la infección, y suele desarrollarse rigidez en la nuca, lo que sugiere un diagnóstico de meningitis. En 24 a 48 horas se observan déficit neurológicos focales, y la mitad de estos pacientes desarrolla convulsiones. La punción lumbar está contraindicada debido al alto riesgo de herniación del tallo cerebral. Se debe realizar una CT con contraste, y en casi todos los casos, las imágenes muestran el absceso y la osteomielitis, infección sinusal o mastoiditis concomitante. En el absceso epidural o subdural temprano, una MRI puede detectar el edema cortical temprano y acumulaciones más pequeñas de líquido inflamatorio. En pacientes en que se sospecha que tienen una enfermedad temprana, cuya CT es negativa, se debe llevar a cabo una MRI. El empiema subdural es una emergencia neuroquirúrgica. Se requiere el drenado inmediato para evitar la muerte por herniación cerebral. La trepanación exploratoria y el drenado ciego han salvado vidas en los casos de rápido progreso. Se debe instituir de inmediato la terapia antibiótica. Se usan los mismos regímenes recomendados para los abscesos cerebrales. La mortalidad del empiema subdural sigue siendo alta, de 14 a 18%, el pronóstico es especialmente malo en los pacientes que están comatosos. El absceso epidural es menos peligroso, pero también requiere drenado quirúrgico. La mortalidad es baja; sin embargo, si no se trata, esta infección puede propagarse al espacio subdural.


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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

ABSCESO ESPINAL EPIDURAL

POSIBLE GRAVEDAD Con frecuencia tiene un surgimiento subagudo. El desarrollo de debilidad motora indica infarto inminente de la médula espinal y se requiere un drenado quirúrgico de emergencia.

A Después de que la duramadre pasa por debajo del agujero occipital, ya no se adhiere fuertemente al hueso que rodea la médula espinal. Hay un espacio anterior y uno posterior que contiene grasa y vasos sanguíneos. La infección se puede propagar hacia el espacio epidural a partir de una osteomielitis vertebral o una infección del espacio discal. La infección del espacio epidural después de la colocación de un catéter epidural es cada vez mayor, además de la infección posoperatoria después de otros procedimientos quirúrgicos en el área de la médula espinal. Las infecciones de la piel y de tejidos blandos, las infecciones del tracto urinario y el abuso de drogas intravenosas pueden provocar bacteremia e invasión del espacio epidural. En casi una tercera parte de los pacientes, no se identifica una causa primaria. La masa inflamatoria relacionada con la infección puede comprimir las raíces nerviosas además de la salida del canal espinal, provocando dolor radicular y hallazgos consistentes con una disfunción neuronal motora baja (disminución de los reflejos, pérdida de la sensación al tacto ligero y de la sensación de dolor en dermatomas específicos). Además del dolor radicular, los pacientes se quejan de dolor localizado en la espalda. Estos síntomas con frecuencia están acompañados de malestar y fiebre. Conforme se expande la masa epidural, se comprime la médula espinal, lo que tiene como resultado hallazgos neuronales motores superiores tales como un reflejo de Babinski positivo, hiperreflexia, pérdida de la función motora y disfunción de la vejiga. Por lo general, 24 horas después del surgimiento de la parálisis, se altera de manera irreversible el suministro vascular de la médula espinal, lo que lleva al infarto y la paraplejía permanente. Para evitar este resultado devastador, los clínicos deben considerar un absceso espinal epidural en el diagnóstico diferencial del dolor de espalda. En el paciente con dolor de espalda y fiebre, se debe considerar fuertemente un absceso espinal epidural. Se puede derivar una clave útil a partir del examen físico. En los abscesos epidurales posteriores, se encuentra una sensibilidad localizada sobre el área infectada. Sin embargo, en los abscesos epidurales anteriores (un evento menos común) la infección es profunda y no se puede incitar la sensibilidad. La formación de un absceso epidural puede visualizarse con facilidad en la MRI (figura 6.6), que

B

Figura 6.6. La resonancia magnética con contraste muestra un absceso epidural por Staphylococcus aureus. A. Vista sagital: Se puede observar una masa anterior comprimiendo la médula espinal. El aumento difuso indica inflamación extensa. El área de estrechamiento del canal espinal está demarcada por las puntas de las flechas. B. Vista axial: Se observa un absceso epidural anterior en el canal espinal (puntas de las flechas) que comprimen la médula espinal contra la pared posterior del canal. Imágenes cortesía del Dr. Ron Quisling, University of Florida College of Medicine. es la prueba preferida. Una CT con contraste de gadolinio también es un método efectivo de diagnóstico, pero se usa rara vez hoy en día. La bacteriología del absceso epidural refleja el sitio primario de infección. S. aureus, incluida la forma resistente a la meticilina (MRSA), se cultiva en más de la mitad de los casos. Los aerobios gramnegativos son la segunda causa más frecuente, seguidos por los estreptococos aeróbicos, S. epidermidis y los anaerobios. Mycobacterium tuberculosis es


LECTURAS SUGERIDAS

PUNTOS CLAVE Sobre el absceso epidural espinal 1. En el espacio epidural anterior y posterior del canal espinal hay grasa y pequeños vasos. 2. El espacio epidural espinal puede infectarse por medio de a) la propagación de la infección de osteomielitis o infección del espacio discal. b) una cirugía espinal o la colocación de un catéter epidural. c) la propagación hematógena de una infección de la piel o el tracto urinario o por el abuso de drogas intravenosas. 3. Los signos y síntomas incluyen a) dolor en espalda baja y fiebre. b) dolor radicular acompañado por déficit neuronales motoras inferiores. c) signos de compresión de la médula en las etapas posteriores (reflejo de Babinski, hiperreflexia, pérdida de la función motora, disfunción de la vejiga). Después de 24 horas del surgimiento, puede presentarse paraplejía irreversible. d) sensibilidad localizada del proceso espinoso en los abscesos epidurales posteriores. 4. En el paciente con dolor en espalda y fiebre, siempre considérese un absceso epidural espinal. 5. La resonancia magnética con contraste es el estudio diagnóstico a elegir. 6. El tratamiento afecta a) drenado quirúrgico de emergencia si el examen físico sugiere una afectación neurológica o si la MRI muestra compresión significativa de la médula. b) terapia antibiótica prolongada (4 a 6 semanas) con nafcilina u oxacilina, metronidazol y ceftriaxona. Si se sospecha Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, también se requiere la cobertura con vancomicina.

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LECTURAS SUGERIDAS Meningitis bacteriana Choi C. Bacterial meningitis in aging adults. Clin Infect Dis. 2001: 33:1380-1385. de Gans J, van de Beek D. Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med. 2002;347:1549-1556. Durand ML, Calderwood SB, Weber DJ, et al. Acute bacterial meningitis in adults: a review of 493 episodes. N Engl J Med. 1993:328: 21-28. Hussein AS, Shafran SD. Acute bacterial meningitis in adults. A 12-year review. Medicine (Baltimore). 2000:79:360-368. Odio CM, Faingezicht I, Paris M, et al. The beneficial effects of early dexamethasone administration in infants and children with bacterial meningitis. N Engl J Med. 1991:324:1525-1531. Swartz MN, Dodge PR. Bacterial meningitis—a review of selected aspects. N Engl J Med. 1965;272:725, 779, 842, 898, 954, 1,003 Thomas KE, Hasbun R. Jekel J, Quagliarello VJ. The diagnostic accuracy of Kernig’s sign, Brudzinski’s sign, and nuchal rigidity in adults with suspected meningitis. Clin Infect Dis. 2002;35:46-52. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, et al. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis. 2004: 39:1267-1284. Uchihara T, Tsukagoshi H. Jolt accentuation of headache: the most sensitive sign of CSF pleocytosis. Headache. 1991:31:167-171.

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Encefalitis Benson PC, Swadron SP. Empiric acyclovir is infrequently initiated in the emergency department to patients ultimately diagnosed with encephalitis. Ann Emerg Med. 2006;47:100-105. Lury KM, Castillo M. Eastern equine encephalitis: CT and MRI findings in one case. Emerg Radiol. 2004;11:46-48.

Meningitis tuberculosa

otra causa importante, con más frecuencia relacionada con la infección tuberculosa de la vértebra torácica. Debido a que las complicaciones neurológicas son impredecibles, se recomienda la descompresión quirúrgica en todos los casos en los que la MRI sugiera una alteración neurológica o evidencia de compresión significativa de la médula. El drenado se combina con el tratamiento antibiótico (4 a 6 semanas). Se recomiendan altas dosis de nafcilina u oxacilina (o vancomicina si se sospecha MRSA), ceftriaxona y metronidazol como terapia empírica dependiendo de los resultados de los cultivos.

Berger JR. Tuberculous meningitis. Curr Opin Neurol. 1994:7: 191-200. Offenbacher H, Fazekas F, Schmidt R, et al. MRI in tuberculous meningoencephalitis: report of four cases and review of the neuroimaging literature, J Neurol. 1991:238:340-344. Patel VB, Padayatchi N, Bhigjee AI, et al. Multidrug-resistant tuberculous meningitis in KwaZulu-Natal, South Africa. Clin Infect Dis. 2004;38:851-856. Thwaites GE, Nguyen DB, Nguyen HD, et al. Dexamethasone for the treatment of tuberculous meningitis in adolescents and adults. N Engl J Med. 2004;351:1741-1751.


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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Meningitis criptocócica Ecevit IZ, Clancy CJ, Schmalfuss IM, Nguyen MH. The poor prognosis of central nervous system cryptococcosis among nonimmunosuppressed patients: a call for better disease recognition and evaluation of adjuncts to antifungal therapy. Clin Infect Dis. 2006;42:1443-l447. Rex JH, Larsen RA, Dismukes WE, Cloud GA, Bennett JE. Catastrophic visual loss due to Cryptococcus neoformans meningitis. Medicine {Baltimore). 1993;72:207-224.

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7

Infecciones cardiovasculares Tiempo recomendado para completarse: 1 día

Frederick Southwick, M.D.

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Qué lesiones cardíacas predisponen a la endocarditis bacteriana? 2. Si se va a administrar una profilaxis antibiótica, ¿qué antibiótico debe darse? 3. ¿Cuáles son los síntomas más comunes en la endocarditis bacteriana subaguda? 4. Cuando se sospecha una endocarditis bacteriana, ¿qué lesiones en la piel deben buscarse y con qué frecuencia se observan éstas?

■ INFECCIONES CARDIOVASCULARES POSIBLE GRAVEDAD La endocarditis aguda amenaza la vida y con frecuencia requiere intervención quirúrgica. La endocarditis subaguda es una enfermedad indolente que puede continuar por meses.

5. ¿Como se deben extraer las muestras sanguíneas para cultivo si el clínico sospecha de una endocarditis bacteriana? 6. ¿Los antibióticos bacteriostáticos son efectivos para tratar la endocarditis bacteriana? 7. ¿En el paciente con bacteriemia relacionada linealmente con Staphylococcus aureus, por cuánto tiempo deben administrarse los antibióticos? 8. ¿Qué hallazgo físico clave es el más útil para detectar el taponamiento cardíaco?

una enfermedad de los individuos mayores. En ediciones recientes, más de la mitad de los pacientes con endocarditis eran mayores de 50 años. Con la disponibilidad de un tratamiento rápido para las infecciones estreptocócicas del grupo A, se ha reducido la incidencia de la cardiopatía reumática, eliminando este importante factor de riesgo de endocarditis en los jóvenes. Con el aumento de la expectativa de vida en todo el mundo, el porcentaje de personas mayores seguirá creciendo, y se puede esperar que el número

PUNTOS CLAVE ENDOCARDITIS INFECCIOSA La endocarditis infecciosa sigue siendo un problema grave pero poco común. La incidencia varía de edición en edición, se estima que puede ir de 0.6 a 11 en una población de 100 000. Es difícil determinar la incidencia exacta, pues las definiciones para la endocarditis difieren entre una encuesta y otra. Un estimado razonable podría ser 2 en una población de 100 000. Esto significa que el médico de cuidado primario se encontrará sólo con 1 o 2 casos durante su carrera. La endocarditis es más común en hombres que en mujeres y la enfermedad se está volviendo cada vez más

Sobre la epidemiología de la endocarditis infecciosa 1. Una enfermedad poco común; es probable que un médico de cuidado primario vea 1 o 2 casos en toda su carrera. 2. Más común en hombres. 3. Una enfermedad cada vez más común en individuos mayores.

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CAPÍTULO 7

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

de pacientes de edad avanzada con endocarditis infecciosa aumente en el futuro. Patogénesis y factores de riesgo que predisponen

FACTORES DEL HUÉSPED La endocarditis infecciosa suele estar precedida por la formación de una lesión cardíaca que predispone. El daño endocardial existente lleva a la acumulación de plaquetas y fibrina, produciendo endocarditis trombótica no bacteriana (NBTE). Esta lesión estéril sirve como un sitio ideal para atrapar bacterias conforme éstas pasan a través del flujo sanguíneo. Las lesiones cardíacas que son el resultado de un daño endocardial y predisponen a la formación de la NBTE incluyen la cardiopatía reumática, la cardiopatía congénita (válvula aórtica bicúspide, comunicación intraventricular, coartación de la aorta y tetralogía de Fallot), el desprendimiento de la válvula mitral, la cardiopatía degenerativa (enfermedad calcificante de la válvula aórtica) y la colocación de una válvula prostética. Los factores de riesgo para la endocarditis reflejan la patogénesis de la enfermedad. Los pacientes con cardiopatía congénita y cardiopatía reumática, aquellos con un soplo audible relacionado con un desprendimiento de la válvula mitral y los pacientes de edad avanzada con estenosis aórtica calcificante están en mayor riesgo. Entre mayor sea el gradiente de presión en la estenosis aórtica, mayor es el riesgo de desarrollar endocarditis. Las personas que abusan de drogas intravenosas tienen un mayor riesgo de desarrollar endocarditis como consecuencia de la inyección de soluciones intravenosas contaminadas por bacterias. Las plaquetas y las bacterias tienden a acumularse en áreas específicas del corazón basándose en el efecto Venturi. Cuando un líquido o gas pasa a una presión alta a través de un orificio estrecho, se crea un área de presión baja directamente en el flujo descendente del orificio. El efecto Venturi se aprecia con mayor facilidad si se examina un río que fluye con rapidez y está lleno de rocas. Cuando el flujo de agua se confina a un canal más estrecho debido a la presencia de rocas grandes, aumenta la velocidad del flujo de agua. Como consecuencia del efecto Venturi, se puede observar cómo palos y otros desechos se acumulan en el flujo descendente de las rocas obstruyentes, en el área de menor presión. Similarmente, se forman vegetaciones en el flujo descendente o en el lado de menor presión de la lesión valvular. En la estenosis aórtica, las vegetaciones tienden a formarse en las cúspides del lado del flujo descendente de la lesión obstruyente. En la regurgitación mitral, las vegetaciones se observan con más frecuencia en la aurícula, el lado de presión baja del flujo regurgitante. Al pegarse al endocardio, las bacterias patogénicas inducen un agregado plaquetario y el complejo denso plaqueta-fibrina resultante proporciona un ambiente protector. Los fagocitos son incapaces de entrar en este sitio, lo que elimina una defensa importante del huésped. Los conteos de colonia en las vegetaciones suelen

PUNTOS CLAVE Sobre los factores del huésped en la patogénesis de la endocarditis infecciosa 1. La endocarditis trombótica no bacteriana (NBTE) es el resultado de un daño de una válvula tras lo cual se presenta una sedimentación de plaquetas y fibrina. 2. La NBTE es el resultado de a) una cardiopatía reumática. b) una cardiopatía congénita (válvula bicúspide, comunicación intraventricular). c) un desprendimiento de la válvula mitral. d) una enfermedad degenerativa de una válvula (enfermedad calcificante de la válvula aórtica), o e) una válvula prostética. 3. El efecto Venturi tiene como resultado una formación de vegetación en el lado de baja presión de las lesiones valvulares de alto flujo. 4. La enfermedad de la válvula mitral o aórtica es la más común; la enfermedad de la válvula tricúspide es menos común (por lo general, se observa en personas que abusan de drogas intravenosas).

alcanzar 109 a 1011 bacterias por gramo de tejido y estas bacterias dentro de las vegetaciones decaen de manera periódica hacia la fase metabólica inactiva, latente. La frecuencia con que se infectan las cuatro válvulas refleja la probabilidad de daño endocárdico. Se espera que la fuerza de cizallamiento sea mayor en las válvulas expuestas a alta presión y en casi todos los casos la endocarditis bacteriana afecta las válvulas del lado izquierdo del corazón. Las válvulas mitral y aórtica están sujetas a las mayores presiones y son las que se infectan con mayor frecuencia. Las endocarditis del lado derecho no son comunes (excepto en el caso de las personas que abusan de drogas intravenosas) y cuando se presenta una enfermedad en el lado derecho, suele afectar la válvula tricúspide. La válvula pulmonar cerrada está sujeta a la menor presión y la infección en esta válvula es poco común. Los pacientes con válvulas prostéticas deben estar muy alerta a los signos y síntomas de la endocarditis, ya que el material artificial sirve como un excelente sitio para la adherencia bacteriana. Los pacientes que se han recuperado de un episodio de endocarditis infecciosa tienen un mayor riesgo de desarrollar un segundo episodio.

FACTORES BACTERIANOS Los microorganismos responsables de la endocarditis infecciosa son adherentes. Se adhieren con mayor facilidad a superficies inertes y al endocardio. Los estreptococos que


INFECCIONES CARDIOVASCULARES

PUNTOS CLAVE Sobre los factores bacterianos en la patogénesis de la endocarditis infecciosa

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Cuadro 7.1. Causas de la bacteremia que pueden llevar a endocarditis Procedimiento o manipulación

Cultivo de sangre positivo (%) Dental

1. Las bacterias con un alto contenido de dextrina se pegan a la endocarditis trombótica no bacteriana (NBTE) con mayor facilidad; también pueden producir caries dentales. a) Streptococcus viridans es la principal causa de endocarditis bacteriana subaguda. b) S. bovis también tiene un alto contenido de dextrina; se relaciona con carcinoma colónico. 2. Candida albicans se adhiere bien a la NBTE; C. krusei no se adhiere bien.

Extracción dental

18 a 85

Cirugía periodontal

32 a 88

Mascar chicle

15 a 51

Cepillar dientes

0 a 26

Dispositivo de irrigación oral

27 a 50

Vía aérea superior Broncoscopia (alcance rígido)

15

Intubación o succión nasotraqueal

16

Gastrointestinal

expresan dextrina en la superficie de la pared celular se adhieren con fuerza al esmalte dental y a otras superficies inertes. Los estreptococos que producen niveles más altos de dextrina muestran una mayor capacidad para provocar caries dentales y para producir endocarditis bacteriana. Streptococcus viridans, nombrado así por su capacidad de provocar hemólisis verde (“alfa”) en láminas de hemocultivo en agar, con frecuencia tiene un mayor contenido de dextrina y es la principal causa de caries dentales y endocarditis bacteriana. S. mutans y S. sanguis son las especies en este grupo que producen con mayor frecuencia endocarditis. Un estreptococo grupo D, S. bovis, produce altos niveles de dextrina y muestra una mayor propensión a provocar endocarditis. Esta bacteria suele entrar en el flujo sanguíneo por medio del tracto gastrointestinal como consecuencia de un carcinoma colónico. S. viridans también expresa la adhesina de superficie FimA y esta proteína se expresa en las cepas que provocan endocarditis. Candida albicans se adhiere con facilidad a la NBTE in vitro y produce endocarditis, sobre todo en las personas que abusan de drogas intravenosas y en pacientes con válvulas prostéticas. C. krusei no es adherente y rara vez produce endocarditis infecciosa. La adherencia a constituyentes específicos en la NBTE también puede ser una característica importante de virulencia. Por ejemplo, las cepas patogénicas de S. sanguis son capaces de unirse a los receptores plaquetarios y las cepas de Staphylococcus aureus que provocan endocarditis muestran una mayor unión al fibrinógeno y la fibronectina.

CAUSAS DE BACTEREMIA QUE LLEVAN A LA ENDOCARDITIS Antes de que las bacterias se adhieran a la NBTE, deben entrar en el flujo sanguíneo. Cada vez que está traumatizada una superficie mucosa muy colonizada con flora bacteriana, un pequeño número de bacterias entra en el flujo sanguíneo, donde se eliminan con rapidez por medio del bazo y el hígado. Como se esquematiza en el cuadro 7.1, las

Endoscopia gastrointestinal superior

8 a 12

Sigmoidoscopia o colonoscopia

0 a 9.5

Enema de bario

11

Biopsia de hígado (percutánea)

3 a 13

Urológico Dilatación uretral

18 a 33

Catéter uretral

8

Cistoscopia

0 a 17

Prostatectomía transuretral

12 a 46

De Everett ED, Hirschmann JV. Transient bacteremia and endocarditis prophylaxis. A review. Medicine (Baltimore). 1977;56:61-77

PUNTOS CLAVE Sobre las causas de la bacteremia que puede llevar a endocarditis infecciosa 1. Las causas de la bacteremia que llevan a la endocarditis infecciosa son a) Manipulaciones dentales (extracción, cirugía periodontal), irrigadores orales b) Amigdalectomía c) Procedimientos urológicos (dilatación uretral, cistoscopia, prostatectomía d) Procedimientos pulmonares (broncoscopia rígida, intubación) e) Procedimientos gastrointestinales (GI): endoscopia GI superior, sigmoidoscopia, colonoscopia.


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CAPÍTULO 7

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

manipulaciones dentales con frecuencia precipitan una bacteremia transitoria. Los pacientes que se someten a extracciones dentales o cirugía periodontal están en un riesgo muy alto, pero el mascar chicle y el cepillado de dientes también puede provocar bacteremia. Deben evitarse los dispositivos de irrigación oral como el irrigador oral en pacientes que se sabe que tienen cardiopatía valvular o válvulas prostéticas, porque estos dispositivos precipitan bacteremia con más frecuencia que el cepillado dental simple. Otros procedimientos que pueden causar bacteremia transitoria significativa incluyen la amigdalectomía, la dilatación uretral, la extirpación prostática transuretral y la cistoscopia. Los procedimientos pulmonares y gastrointestinales provocan bacteremia en un porcentaje bajo de pacientes. Causas de endocarditis infecciosa Los microorganismos que se relacionan con más frecuencia con la endocarditis infecciosa son capaces de colonizar la mucosa, entrar en el torrente sanguíneo y adherirse a la NBTE o al endocardio nativo (véase cuadro 7.2). En la endocarditis de válvula nativa, las causas más comunes son las especies de Streptococcus, representan más de la mitad de los casos.

Las especies de S. viridans son más frecuentes, seguidas por S. bovis. Las especies de Staphylococcus son la segunda causa más común y en algunas ediciones recientes, exceden en frecuencia a los estreptococos. Predomina Staphylococcus aureus, los estafilococos coagulasa negativos juegan un papel secundario. Los enterococos (S. faecalis y S. faecium hoy en día se clasifican de forma separada de los estreptococos, y en casi todas las ediciones, estos microorganismos son la tercera causa más común de endocarditis infecciosa. Otros microorganismos menos comunes incluyen las bacterias aeróbicas gramnegativas y el grupo HACEK (Haemophilus aphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens y Kingella kingae). Estos microorganismos de lento crecimiento se encuentran en la boca y requieren CO2 para un óptimo crecimiento. Pueden no ser detectados en los hemocultivos rutinarios que se descartan después de 7 días. Los anaerobios, Coxiella burnetii (“endocarditis de fiebre Q”) y las especies de Chlamydia son causas demasiado raras. En casi 3 a 5% de los casos, los cultivos son repetidamente negativos. En las personas que abusan de drogas intravenosas, la microbiología difiere, predominan S. aureus y los microorganismos gramnegativos (cuadro 7.2). En ciertas áreas de Estados Unidos (por ejemplo, Detroit, Michigan) el patógeno

Cuadro 7.2. Microorganismos que causan endocarditis infecciosa Microorganismo Streptococcus spp.

Válvula nativa (%) 60 a 80

Abuso de drogas IV (%)

Válvula prostética Temprano (%)

Tardía (%)

15

<10

35

S. viridans

30 a 40

5

<5

25

S. bovis

10

<5

<5

<5

Otros

<5

<5

<5

<5

Staphylococcus spp.

20 a 35

50

50

30

Coagulasa positivo

10 a 27

50

20

10

Coagulasa negativo

1a3

<5

30

20

Enterococcus spp.

5 a 18

8

<5

<5

Bacilos gramnegativos

<5

15

20

20

Bacterias misceláneas

<5

5

5

5

Grupo HACEK

<5

<1

<1

<5

Corynebacterium y

<1

<5

<5

<5

Propionibacterium <1

<1

<1

<1

Hongos

Anaerobios

<5

5

5

5

Coxiella burnetii

<1

<1

<1

<1

Polimicrobiana

<1

<5

<5

<5

Cultivo negativo

3a5

3a5

<5

<5

Adaptado de Schlant RC, Alexander RW, O’Rourke RA, Soonneblick EH, eds. Hurst’s The Heart. 8ª ed. Nueva York, NY: McGraw-Hill; 1994: pp. 1681-1709.


INFECCIONES CARDIOVASCULARES

PUNTOS CLAVE Sobre las causas de la endocarditis infecciosa 1. Endocarditis de válvula nativa: a) La causa más común de estreptococos: S. viridans es el número uno, después S. faecalis (Enterococcus) y S. bovis (relacionado con el cáncer colónico) b) Staphylococcus aureus es la segunda causa más común. c) El grupo HACEK es una causa poco común, pero se considera en los casos de cultivo negativo (mantener los hemocultivos por más de 7 días). 2. En las personas que abusan de las drogas intravenosas: a) La causa más común es S. aureus. b) Los bacilos aeróbicos gramnegativos son la segunda causa más común; Pseudomonas aeruginosa. c) Hongos. d) Múltiples microorganismos. 3. Válvula prostética: a) La “temprana” es el resultado de los patógenos nosocómicos: S. aureus, estafilococos coagulasa negativos, bacilos gramnegativos, hongos b) La “tardía” (más de 2 meses posoperatorios) es el resultado de la flora oral y de la piel: S. viridans, estafilococos coagulasa negativos, S. aureus, bacilos gramnegativos, hongos

predominante es S. aureus resistente a la meticilina (MRSA). Pseudomonas aeruginosa, que se encuentra en el agua de la llave, es el microorganismo gramnegativo más común. Los estreptococos también son comunes, sobre todo las especies de Enterococcus y S. viridans. Los hongos, sobre todo C. albicans, son otra causa importante de endocarditis en esta población. La enfermedad polimicrobiana también es más frecuente. Las causas de la endocarditis por válvula prostética dependen del tiempo de la infección (cuadro 7.2). El desarrollo de endocarditis durante los primeros 2 meses después de la cirugía (“endocarditis temprana por válvula prostética”) es provocado sobre todo por patógenos nosocómicos. Predominan las especies estafilocócicas (tanto cepas coagulasa-positivas como coagulasa-negativas), los bacilos aeróbicos gramnegativos y los hongos. En la enfermedad que se desarrolla más de 2 meses después de la cirugía (“endocarditis tardía por válvula prostética”), predominan los microorganismos que se originan a partir de la flora oral y de la piel: siendo las especies de S. viridans, S. aureus y estafilococos coagulasa negativos los más comunes. Los bacilos aeróbicos gramnegativos y los hongos son menos comunes, pero siguen siendo patógenos importantes.

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Manifestaciones clínicas

CASO 7.1 Un ejecutivo publicitario jubilado de 78 años de edad fue admitido al hospital con una queja principal de una insuficiencia respiratoria en aumento y una hinchazón en el tobillo. Casi 15 semanas antes de la admisión, se le había realizado un trabajo dental. Casi 2 semanas después de completado el trabajo, empezó a experimentar insuficiencia respiratoria luego de cualquier esfuerzo físico. También había observado un aumento de fatiga, sudores nocturnos y una fiebre intermitente de grados bajos. En ese momento, se escuchó un soplo diastólico II/VI en el borde costal izquierdo, máximo en el tercer espacio intercostal. Se le trató como paciente externo con diuréticos para la insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) en el lado izquierdo. El día anterior a la admisión, empezó a experimentar una mayor insuficiencia respiratoria. También empezó a toser una flema rosa espumosa y llegó jadeante a la sala de urgencias. El examen físico mostró una temperatura de 39°C, una presión sanguínea de 106/66 mmHg, un pulso regular de 85 latidos por minuto y una frecuencia respiratoria de 26 respiraciones por minuto. El paciente se mostraba letárgico y tenía respiraciones rápidas y superficiales. Sus dientes estaban en buenas condiciones. No se observaron hemorragias o exudados en los fondos. Cuando el paciente se sentaba en un ángulo de 30 grados, las venas yugulares se distendían al nivel de su quijada; se escuchaban sibilancias y estertores en las dos terceras partes inferiores de ambos campos pulmonares. El corazón mostraba un galope S3 fuerte, se oía un soplo casi holosistólico II/VI más fuerte en el tercer espacio intercostal izquierdo que irradiaba hacia el ápice, y se escuchaba mejor un soplo diastólico II/VI a lo largo del borde esternal izquierdo. No se podían palpar el hígado ni el bazo. Se observó un edema con fóvea de los tobillos (2+) que se extendía hacia la mitad de los muslos. No había hemorragias de astilla debajo de las uñas. Los pulsos eran 2+ bilateralmente. Los análisis de laboratorio encontraron un conteo de glóbulos blancos de 11 700/mm3, con 69% de leucocitos polimorfonucleares, 4% de formas de banda, 22% de linfocitos y 3% de células monunucleares y un hematócrito de 30%, normocrómico, normocítico. El urinálisis mostró proteínas 1+ con 10 a 20 glóbulos rojos y 5 a 10 glóbulos blancos por campo de gran aumento. El índice de sedimentación de eritrocitos del paciente era de 67 mm/h. Un electrocardiograma mostró un ritmo sinusal normal, con un hemibloqueo ventricular izquierdo. Una radiografía torácica reveló una infiltración hiliar bilateral, difusa y extensa. Cuatro de cuatro de los hemocultivos fueron positivos para S. viridans.

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CAPÍTULO 7

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ANTECEDENTES Cuando se puede identificar el evento que lleva a la bacteriemia, el período de incubación que suele requerirse antes de que se desarrollen los síntomas es menor a 2 semanas. En el caso 7.1, la aparición de los síntomas se presentó 15 días después del trabajo dental. Debido a que los síntomas de la endocarditis no suelen ser específicos, puede presentarse un retraso de 5 semanas, en promedio, entre el surgimiento de los síntomas y el diagnóstico. En el caso 7.1, el retraso fue de 3 meses. Como se observó en este paciente, el síntoma más común es una fiebre de grado bajo. La temperatura corporal suele encontrarse ligeramente elevada a un promedio de 38°C, y exceptuando la endocarditis aguda, rara vez se eleva por arriba de los 40°C. La fiebre se acompaña con más frecuencia por escalofríos y con menos frecuencia por sudores nocturnos. La fatiga, anorexia, debilidad y malestar son quejas comunes y el paciente con frecuencia experimenta una pérdida de peso. Las mialgias y las artralgias también son quejas comunes. Con frecuencia se sospecha por error que los pacientes tienen una malignidad, una enfermedad de tejido cojuntivo u otra infección crónica como la tuberculosis. Otra queja común en un porcentaje menor de pacientes es el dolor de espalda. El dolor de espalda debilitante que limita el movimiento puede ser la queja con que se presenta el paciente, y el personal de cuidado médico siempre debe considerar una endocarditis infecciosa como una causa posible del dolor de espalda y la fiebre. Los émbolos sistémicos pueden tener como resultado hemiparesia o dolor súbito en extremidades como con-

PUNTOS CLAVE Sobre los antecedentes de la endocarditis infecciosa 1. Se presentan síntomas inespecíficos 2 semanas después de la bacteremia inicial. 2. En promedio, el diagnóstico toma 5 semanas a partir de la aparición de los síntomas. 3. La fiebre de grados bajos es lo más común, puede acompañarse de sudores nocturnos. 4. La fatiga, el malestar, la debilidad generalizada, la anorexia y la pérdida de peso son comunes; se asemejan al cáncer. 5. Las mialgias y artralgias pueden sugerir una enfermedad de tejido conjuntivo. 6. El dolor en espalda baja puede ser la queja inicial primaria. Considérese endocarditis, absceso epidural y osteomielitis cuando el dolor en espalda está acompañado de fiebre. 7. Se debe excluir la endocarditis infecciosa en todos los casos de accidente cerebrovascular embólico, sobre todo en pacientes más jóvenes. 8. En la endocarditis aguda, la fiebre es alta (en promedio 40°C) y el paciente se muestra muy enfermo.

secuencia de la isquemia tisular. En todos los pacientes que sufren un accidente súbito consistente con un accidente vascular embólico, se debe excluir la endocarditis infecciosa. Además del surgimiento subagudo, algunos pacientes se pueden presentar con un surgimiento rápido (horas a días) de signos y síntomas. La endocarditis infecciosa aguda se relaciona más frecuente con S. aureus o enterococos y en ocasiones con S. pneumoniae. La fiebre suele ser alta, 40°C, acompañada por rigores. Estos pacientes suelen ser llevados a la sala de urgencias estando gravemente enfermos. La probabilidad de complicaciones cardíacas y extravasculares es mayor en estos pacientes, sobre todo los que padecen endocarditis aguda por S. aureus. Se debe realizar un diagnóstico y tratamiento rápido para reducir la destrucción valvular y las complicaciones embólicas.

HALLAZGOS FÍSICOS Se deben buscar con cuidado los hallazgos físicos típicos de la endocarditis infecciosa. La fiebre es la regla y se detecta en 95% de los pacientes. Casi siempre se observa un soplo cardíaco. La

PUNTOS CLAVE Sobre los hallazgos físicos en la endocarditis infecciosa 1. Se escucha un soplo cardíaco en casi todos los pacientes. a) La ausencia de soplos debe poner en duda el diagnóstico de endocarditis infecciosa. b) El soplo clásico cambiante es poco común, pero puede presentarse con rotura de las cuerdas tendinosas. c) La regurgitación aórtica nueva es el resultado de una endocarditis infecciosa hasta que se demuestre lo contrario. 2. Se encuentran fenómenos embólicos hasta en 50% de los casos. a) Son más comunes en la conjuntiva; se pueden hallar ramificaciones en cualquier lugar. b) Se encuentran hemorragia lineal subungueal y bandas lineales, debajo de las uñas. c) Los nodos de Osler, las lesiones elevadas y dolorosas en los dedos de las manos y los pies, son evanescentes. d) Las lesiones de Janeway, las máculas rojas, son más persistentes y más comunes en la endocarditis aguda que se atribuye a Staphylococcus aureus. e) Los puntos de Roth son hemorragias retinales con un centro claro. 3. Se puede encontrar esplenomegalia también presentar sensibilidad en el cuadrante superior izquierdo con el infarto embólico. 4. Revísense todos los pulsos en la línea base debido al riesgo de émbolos obstructivos. 5. Llévese a cabo un examen neurológico minucioso; se puede desarrollar un evento vascular embólico súbito.


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A B C D Figura 7.1. Fenómenos embólicos en la endocarditis infecciosa. A. Petequia conjuntival: las flechas señalan dos hemorragias lineales discretas. B. Hemorragia tipo astilla en uñas: se observan varias petequias en ambos dedos. La flecha señala la hemorragia tipo astilla por debajo de las uñas. C. Nódulos de Osler: las flechas señalan decoloraciones sutiles en los dedos del pie. Estos sitios estaban elevados y eran sensibles a la palpación. D. Lesiones de Janeway: lesiones hemorrágicas indoloras (arriba). La biopsia de una lesión típica muestra trombosis y cocos intravasculares grampositivos (abajo). El cultivo fue positivo para Staphylococcus aureus. Véase imagen a color en las láminas 1 y 2.

ausencia de un soplo audible debe poner en duda el diagnóstico de endocarditis, excepto en los casos de endocarditis del lado derecho o infección de un trombo mural (poco común). Aunque por lo general se describe como un soplo cambiante, el carácter del soplo no suele cambiar de manera significativa con el tiempo a menos que se destruya una valva de válvula (se presenta con más frecuencia con S. aureus) o se rompa una cuerda tendinosa. El detectar un nuevo soplo aórtico regurgitante es un mal signo pronóstico y suele relacionarse con el desarrollo de CHF, como se describe en el caso 7.1. La causa más común de regurgitación aórtica es la endocarditis infecciosa; por tanto, si se escucha un soplo diastólico de frecuencia alta a lo largo del borde esternal izquierdo, los análisis iniciales siempre deben incluir hemocultivos. En el caso 7.2, se retrasó el diagnóstico debido a que el médico de este paciente externo no excluyó la endocarditis infecciosa como la causa de un nuevo soplo diastólico. Se debe poner especial atención a los fondos, la piel, el lecho ungueal y los pulsos periféricos, debido a que se observan manifestaciones atribuibles a los émbolos en más de la mitad de los casos de endocarditis infecciosa. El examen oftalmoscópico puede revelar manchas de Roth clásicas, hemorragias retinales con centros pálidos o, con más frecuencia, hemorragias con forma de llama. Uno de los lugares más comunes para detectar hemorragias petequiales es la conjuntiva (figura 7.1A). Sin embargo, este hallazgo no es específico de la endocarditis; también se observa en pacientes después de una cirugía cardíaca y en pacientes con trombocitopenia. Se pueden observar ramificaciones de petequias en cualquier parte del cuerpo. Otras ubicaciones comunes son la mucosa bucal, el paladar y las extremidades. La presencia de petequias por sí sola debe considerarse un hallazgo no específico. Las hemorragias lineales subungueales (bandas lineales rojas o cafés), que se desarrollan debajo de las uñas de las manos y los pies, son producidas por émbolos que se alojan en los capilares distales (figura 7.1B). Estas lesiones tam-

bién pueden ser producidas por traumatismo en los dedos. Los nódulos de Osler son nódulos eritematosos, dolorosos, subcutáneos del tamaño de un chícharo que aparecen en los dedos de las manos y los pies y en la eminencia tenar (figura 7.1C). Sólo suelen estar presentes por un período breve, y desaparecen en horas o días. Las lesiones de Janeway se observan con más frecuencia en la infección por S. aureus (figura 7.1D). Estas placas hemorrágicas suelen desarrollarse en las palmas de las manos y las plantas de los pies. A veces se pueden visualizar bacterias en una biopsia de la piel de la lesión figura 7.1 D). Se debe tener en mente que, como se observó en el caso 7.1, casi la mitad de todos los pacientes con endocarditis infecciosa no muestra evidencia de émbolos periféricos. Por tanto, la ausencia de fenómenos embólicos no excluye el diagnóstico. Otros hallazgos pueden incluir engrosamiento de los dedos de las manos y los pies. Como consecuencia de un diagnóstico y tratamiento más temprano, esta manifestación es menos común que en el pasado, pero puede encontrarse en pacientes con síntomas prolongados. Otro hallazgo que suele informarse es la esplenomegalia. Algunos pacientes experimentan dolor y sensibilidad en el cuadrante superior izquierdo como resultado del infarto esplénico provocado por los émbolos sépticos. Las efusiones de las articulaciones no son comunes; sin embargo, se encuentran con frecuencia artralgias difusas y rigidez en articulaciones. Por último, se deben revisar todos los pulsos de manera periódica. Una pérdida repentina de pulso periférico, acompañada de dolor en extremidades, garantiza una arteriografía inmediata para identificar y extraer los émbolos obstructores. También se debe llevar a cabo un examen neurológico. Asimismo se debe investigar más a fondo la confusión, la cefalea aguda o los déficit neurológicos focales por medio de una tomografía computadorizada (CT) o una resonancia magnética (MRI) con contraste de la cabeza para buscar infartos embólicos, hemorragia intracerebral y absceso cerebral.


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CAPÍTULO 7

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

HALLAZGOS DE LABORATORIO Las anormalidades de laboratorio son de naturaleza inespecífica. El caso 7.1 tenía muchos hallazgos de laboratorio típicos de la endocarditis infecciosa. Se observa anemia de enfermedad crónica en 70 a 90% de los casos subagudos. Una morfología de glóbulos rojos normocrómicos, normocíticos, un hierro bajo en sangre y una capacidad baja de unión del hierro caracterizan esta forma de anemia. El conteo periférico de leucocitos suele ser normal. El encontrar un conteo periférico elevado de WBC debería hacer surgir la posibilidad de un absceso miocárdico u otro foco de infección extravascular. Con frecuencia también se encuentra leucocitosis en los pacientes con endocarditis bacteriana aguda. El índice de sedimentación de eritrocitos, y la medición de inflamación crónica, casi siempre están elevados. Exceptuando los pacientes con hemoglobinopatías que tienen un índice bajo de sedimentación de glóbulos rojos falso, el encontrar un índice de sedimentación normal excluye el diagnóstico de endocarditis infecciosa. En casi todos los casos, también está elevada la proteína C-reactiva, otro marcador inflamatorio. Se detecta un factor reumatoide positivo en la mitad de estos pacientes, y se encuentran globulinas en sangre elevadas en 20 a 30% de los casos. Las crioglobulinas, los niveles complementarios deprimidos,

PUNTOS CLAVE Sobre los hallazgos de laboratorio en la endocarditis infecciosa 1. En la mayoría de los pacientes se encuentra anemia de enfermedad crónica. 2. El conteo periférico de glóbulos blancos es normal, a menos que haya un absceso miocárdico o una enfermedad aguda. 3. Las manifestaciones de la antigenemia crónica se parecen al trastorno de tejido conectivo: a) Índice elevado de sedimentación y de proteína C-reactiva. b) Factor reumatoide positivo. c) Inmunoglobulinas, crioglobulinas y complejos inmunes elevados. d) Complemento disminuido. e) Hematuria y proteinuria. 4. Tal vez la radiografía torácica sea anormal: a) Lesiones circulares, parecidas a una bala de cañón en la endocarditis embólica del lado derecho. b) Patrón de edema pulmonar secundario a la insuficiencia cardíaca congestiva. 5. Se debe monitorear el electrocardiograma de cerca; los defectos de conducción pueden progresar hasta el bloqueo cardíaco completo.

y las pruebas positivas de los complejos inmunes y una serología falso positiva para sífilis son otros hallazgos inespecíficos que pueden acompañar la endocarditis infecciosa. El urianálisis suele ser anormal, se encuentra proteinuria en 50 a 65% de los casos, y hematuria en 30 a 50%. Estas anormalidades son consecuencia de la lesión embólica o la sedimentación de complejos inmunes que produce glomerulonefritis. Se debe llevar a cabo una radiografía torácica en todos los pacientes que se sospecha tienen endocarditis. En los pacientes con una enfermedad del lado derecho, se pueden detectar infiltrados redondos distintivos con forma de bala de cañón; éstos representan émbolos pulmonares. En los casos de regurgitación mitral aguda o falla descompensada en el lado izquierdo debido a una regurgitación aórtica, se puede detectar líquido alveolar difuso, lo que indica un edema pulmonar. por último, el electrocardiograma del paciente debe monitorearse de cerca. El encontrar un defecto de conducción debe hacer surgir la duda con respecto a que la infección se haya propagado al sistema de conducción; en algunos casos, esta propagación puede progresar hacia el bloqueo total del corazón. En el caso 7.1, se prolongó el intervalo PR y, por tanto, este paciente desarrolló después un bloqueo total del corazón. Pueden detectarse hallazgos consistentes con el infarto al miocardio cuando se liberan émbolos a partir de las vegetaciones en las cúspides coronarias hacia las arterias coronarias. Diagnóstico

HEMOCULTIVOS Los hemocultivos representan una prueba crítica para realizar el diagnóstico de endocarditis infecciosa. Comparada con la mayor parte de las infecciones tistulares (como la neumonía y la pielonefritis), que tienen como resultado una liberación Cantidad de bacteremia en IE Microorganismos/ml

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Absceso

Endocarditis

Tiempo (h) Figura 7.2. Concentración de bacterias en el torrente sanguíneo al paso del tiempo en la endocarditis infecciosa en comparación con la bacteremia provocada por otras infecciones.


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intermitente de un gran número de bacterias hacia la sangre, la endocarditis infecciosa se relaciona con una bacteremia de nivel bajo constante (figura 7.2). La vegetación es como una cápsula de tiempo que libera constantemente pequeñas cantidades de bacterias hacia el torrente sanguíneo. Este estímulo antigénico constante es el responsable de las quejas reumáticas y de los múltiples marcadores anormales en sangre relacionados con la endocarditis infecciosa. Para documentar la presencia de una bacteremia constante, se deben extraer muestras de sangre para cultivo por lo menos con 15 minutos de diferencia. En pacientes en que se sospecha que padecen endocarditis infecciosa subaguda, se recomiendan tres hemocultivos durante las primeras 24 horas. En estos pacientes, se deben aplazar los antibióticos hasta que se confirme que los hemocultivos son positivos, porque la administración hasta de una sola dosis de antibióticos puede reducir el número de bacterias en el torrente sanguíneo a niveles indetectables y evitar la identificación del patógeno. Sin embargo, si el paciente tiene una enfermedad aguda, se deben extraer tres muestras para cultivo en 45 minutos, e iniciar la terapia empírica inmediatamente después. Debido a que el número de bacterias en la sangre suele ser bajo (casi 100/ml), se debe inocular un mínimo de 10 ml de sangre en cada hemocultivo. Los volúmenes más bajos reducen el alcance y pueden ser responsables de muchos de los casos de cultivo negativo. Por lo general, se retienen los hemocultivos en el laboratorio de microbiología por 7 días y después se descartan si son negativos. Sin embargo, si se sospecha la presencia de un miembro del grupo HACEK de lento crecimiento, se debe alertar al laboratorio para que retenga los hemocultivos por 4 semanas y para que se hagan subcultivos de la muestras en agar chocolate en 5% de CO2. Si se sospecha de estreptococos nutricionalmente deficientes, se necesitan agregar nutrientes específicos al medio de cultivo de sangre. La sensibilidad de los hemocultivos es excelente, se estima que el alcance es de 85 a 95% en el primer cultivo de sangre y mejora a 95 o 100% con un segundo cultivo de sangre. El tercer cultivo de sangre se extrae, sobre todo, para documentar la constancia de la bacteremia; la sensibilidad general no mejora de manera importante. La administración de antibióticos durante las 2 semanas de hemocultivos disminuye la sensibilidad y los pacientes que han recibido antibióticos con frecuencia requieren múltiples hemocultivos a lo largo de varios días o semanas para identificar la causa de la enfermedad.

ECOCARDIOGRAFÍA La ecocardiografía es la otra prueba esencial que deben recibir todos los pacientes que se sospeche tienen endocarditis infecciosa. La ecocardiografía transtorácica (TTE) es relativamente insensible (44 a 63%) para detectar las vegetaciones en comparación con la ecocardiografía transesofágica (TEE: 94 a 100% de sensibilidad), la cual puede detectar vegetaciones menores de 3 mm. Comparada con la TTE, la TEE detecta con mayor facilidad la extensión extravalvular de la infección (87% en comparación con 28% de sensibilidad); y visualiza de forma más precisa las perforaciones de válvula (95% en comparación con 45% de sensibilidad). Una TEE también

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PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico de endocarditis infecciosa 1. Los hemocultivos documentan bacteremia constante con un patógeno relacionado con la endocarditis: a) Hemocultivos espaciados por al menos 15 minutos, tres durante 24 horas para la endocarditis bacteriana subaguda. b) Se necesita agregar grandes volúmenes de sangre (por lo menos 10 ml) a los envases de cultivo antibiótico. c) Los hemocultivos son negativos por al menos 7 días después de que se da el antibiótico. 2. Documentación de la afectación endocárdica [la ecocardiografía transesofágica (TEE) es más sensible que la ecocardiografía transtorácica]; siempre se prefiere la TEE en la endocarditis por válvula prostética. 3. Los criterios de Duke son útiles para realizar un diagnóstico clínico de endocarditis infecciosa en ausencia de tejido patológico.

es preferible para investigar la endocarditis por válvula prostética. Cuando se acompaña de una ultrasonografía Doppler color, la ecocardiografía puede valorar la función valvular, la contractilidad miocárdica y el volumen de cámara (información vital para decidir sobre la intervención quirúrgica).

CRITERIOS DE DUKE MODIFICADOS El diagnóstico definitivo de la endocarditis infecciosa en ausencia de una histopatología de tejido valvular o un cultivo suele ser difícil, y muchos investigadores de esta enfermedad han sido asediados con las diferencias en la definición clínica de la endocarditis infecciosa. Se han establecido criterios clínicos que permiten clasificar los casos como definitivos y posibles (cuadro 7.3). Usando los criterios de Duke modificados, el hallazgo de dos criterios principales, o un criterio principal y tres secundarios, o de cinco criterios secundarios clasifica con un caso de endocarditis infecciosa definitiva. El hallazgo de un criterio principal y uno secundario, o de tres criterios secundarios, clasifica como un caso de posible endocarditis infecciosa. Complicaciones En la era antibiótica moderna, siguen siendo comunes las complicaciones relacionadas con la endocarditis infecciosa, casi 60% de los pacientes experimenta una complicación; 25%, dos, y 8%, tres o más complicaciones.

COMPLICACIONES CARDÍACAS Las complicaciones que afectan al corazón son más frecuentes, se presentan en una tercera parte a la mitad de los


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CAPÍTULO 7

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

Cuadro 7.3. Criterios de Duke modificados para el diagnóstico de la endocarditis bacteriana Criterios principales 1. Dos hemocultivos separados, ambos positivos para los microorganismos típicos relacionados con la endocarditis, incluidos Staphylococcus aureus o hemocultivos persistentemente positivos (dos más de 12 horas de diferencia, o tres, o la mayor parte de más de cuatro, durante 1 hora).

Criterios secundarios 1. 2. 3. 4. 5.

Cardiopatía predisponente Fiebre de 38°C o más Fenómenos vasculares Fenómenos inmunológicos Un solo cultivo sanguíneo con microorganismos típicos 6. Criterios secundarios previos de sospecha de una lesión en la TTE eliminados

Endocarditis infecciosa definitiva

Posible endocarditis infecciosa

2 criterios principales, o 1 criterio principal y 3 secundarios, o 5 criterios secundarios

1 criterio principal y 1 secundario, o 3 criterios secundarios

2. Evidencia de afectación endocárdica por medio de un ecocardiograma positivo (para pacientes con posible endocarditis infecciosa, se recomienda TEE), o un nuevo soplo regurgitante 3. Serología de fiebre Q positiva (antifase 1IgG>1:800), o un solo cultivo de sangre positivo para Coxiella burnetii TEE = ecocardiografía transesofágica; TTE = ecocardiografía transtorácica; IgG = inmunoglobulina G. Li JS, Sexton DJ, Mick N, et al. Proposed modifications to the de Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis. 2000; 30:633-638

pacientes. La insuficiencia cardíaca congestiva es la complicación más común que conduce a la intervención quirúrgica. La destrucción de las valvas de una válvula provoca regurgitación. Con menos frecuencia, las vegetaciones se vuelven tan grandes que obstruyen el tracto de flujo de salida y causan estenosis. La extensión perivalvular de la infección también requiere intervención quirúrgica. Esta complicación es más común con la enfermedad de la válvula aórtica y la propagación a partir del anillo valvular aórtico hacia el sistema de conducción adyacente puede provocar un bloqueo en el corazón. Se debe sospechar esta complicación en el paciente con endocarditis infecciosa con leucocitosis periférica, fiebre persistente mientras está bajo los antibióticos apropiados o un tiempo anormal de conducción en el electrocardiograma. El eco transesofágico detecta casi todos los casos y se debe llevar a cabo esta prueba en todos los pacientes con endocarditis de la válvula aórtica. Algunas complicaciones menos comunes incluyen la pericarditis y el infarto al miocardio.

ÉMBOLOS SISTÉMICOS Con frecuencia se desprenden pedazos de vegetación (que constan de una acumulación de plaquetas, fibrina y bacterias que se puede fragmentar) y se alojan en las arterias y arte-

riolas en todo el cuerpo. Con facilidad, se liberan pequeños émbolos en todos los casos de endocarditis, pero sólo son sintomáticos en una sexta a una tercera parte de los pacientes. Los pacientes con vegetaciones grandes (que exceden los 10 mm) y en vegetaciones en la valva anterior de la válvula mitral están en mayor riesgo de émbolos sistémicos. Debido a que el tronco braquiocefálico derecho (arteria innominada) es el primer vaso que se ramifica a partir del arco aórtico ascendente, los émbolos tienen una mayor probabilidad de pasar a través de ese vaso y hacia la arteria carótida interna derecha. La segunda ramificación que se deriva del arco aórtico es la arteria carótida común izquierda, y la probabilidad de que los émbolos entren en este vaso es mayor. Estas consideraciones anatómicas tal vez sean las responsables de que dos terceras partes de los émbolos izquierdos en el lado derecho del corazón se alojen en el sistema nervioso central. Además de los déficit neurológicos súbitos, los pacientes pueden experimentar isquemia en extremidades e infarto esplénico y renal. Los pacientes con endocarditis del lado derecho con frecuencia desarrollan émbolos pulmonares recurrentes. Los émbolos sintomáticos se presentan con más frecuencia en pacientes con S. aureus y endocarditis micótica y en pacientes infectados con microorganismos de lento crecimiento como los del grupo HACEK. La terapia antibiótica


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se relaciona con los cambios fibróticos en la vegetación y después de 2 semanas de terapia, se reduce de manera notable el riesgo de émbolos.

ANEURISMAS MICÓTICOS Los émbolos infecciosos se pueden alojar en las bifurcaciones arteriales, donde obstruyen los vasos vasculares o todo el lumen del vaso, dañando la capa muscular del vaso. La presión arterial sistémica produce una dilatación de la pared debilitada del vaso y la formación de un aneurisma. Los aneurismas se encuentran con más frecuencia en la arteria cerebral media, la aorta abdominal y las arterias mesentéricas. En ocasiones, estos aneurismas pueden reventarse, lo que produce una hemorragia intracerebral o intraabdominal. Debido al mayor riesgo de hemorragia, se debe evitar la anticoagulación en pacientes con endocarditis infecciosa. Los aneurismas micóticos se encuentran con más frecuencia en la endocarditis por S. aureus. COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS Las complicaciones que se presentan en el sistema nervioso central son las segundas en frecuencia sólo en las complicaciones cardíacas, se observan en 25 a 35% de los pacientes. Además de los eventos vasculares embólicos y la hemorragia intracerebral, los pacientes pueden desarrollar encefalopatía, meningitis, meningoencefalitis y absceso cerebral. En el pasado, el desarrollo de un déficit neurológico se consideraba una contraindicación para la cirugía cardíaca. Las experiencias más recientes indican que la cirugía durante la primera semana del evento neurológico no se acompaña de un detrimento de los déficit neurológicos. COMPLICACIONES RENALES Se puede desarrollar una insuficiencia renal significativa (creatinina en sangre por arriba de 2 mg/dl) en hasta una tercera parte de los pacientes, la probabilidad de esta complicación es más alta en los pacientes de edad avanzada y en aquellos con trombocitopenia. La disfunción renal puede ser producto de una glomerulonefritis de complejo inmune, émbolos renales y nefritis intersticial inducida por medicamentos. La glomerulonefritis es el resultado de una sedimentación de complejo inmune en la base de las membranas de los glomérulos, lo que tiene como resultado cambios microscópicos de la enfermedad membranoproliferativa. El urianálisis revela hematuria y una proteinuria leve. Se observan cilindros de glóbulos rojos en la glomerulonefritis, mas no en la nefritis intersticial. La glomerulonefritis suele mejorar de prisa con la terapia antibiótica. Tratamiento

ANTIBIÓTICOS Siempre que sea posible, la terapia antibiótica de la endocarditis infecciosa subaguda se debe basar en las sensibilidades antibióticas del microorganismo u microorganismos agresores (el cuadro 7.4 enlista las dosis). Debido a que las bacterias

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PUNTOS CLAVE Sobre las complicaciones relacionadas con la endocarditis infecciosa 1. Se presentan complicaciones cardíacas en hasta la mitad de los pacientes: a) Insuficiencia cardíaca congestiva b) Absceso miocárdico (enfermedad aórtica relacionada con defectos de conducción) c) Infarto al miocardio (una complicación poco común en la enfermedad aórtica) 2. Dos terceras partes de los émbolos sistémicos se van a la corteza cerebral. 3. Pueden surgir complicaciones neurológicas a partir de los émbolos: a) Evento vascular embólico (más común con Staphylococcus aureus, hongos y microorganismos de grupo HACEK) b) Aneurismas micóticos (más comunes con la infección por S. aureus) c) Encefalopatía, meningitis y absceso cerebral 4. Las complicaciones renales son posibles: a) Glomerulonefritis membranoproliferativa como resultado de la sedimentación del complejo inmune b) Nefritis intersticial c) Daño embólico

están protegidas de la ingestión neutrófilos por medio del recubrimiento denso de fibrina en la vegetación, se requieren antibióticos bactericidas para curar esta infección. Para diseñar el régimen más efectivo, se deben determinar los niveles bactericidas mínimos para múltiples antibióticos y se deben probar combinaciones de estos antibióticos con respecto a la sinergia (consúltese el capítulo 1). El objetivo es alcanzar niveles letales en sangre de 1:8 a 1:32, estos niveles de actividad fatal se han relacionado con la cura. Un segundo principio importante de la terapia antibiótica es que se requiere un tratamiento prolongado. Las concentraciones de bacterias en la vegetación son altas y un porcentaje significativo de las bacterias hacen más lento su metabolismo y detienen activamente su división por períodos significativos. Estas condiciones evitan la esterilización inmediata por medio de antibióticos letales que requieren crecimiento bacteriano activo para su acción (penicilinas, cefalosporinas y antibióticos glucopéptidos). Para evitar la recaída, casi todos los regímenes curativos se continúan por 4 a 6 semanas. Una excepción es la endocarditis bacteriana subaguda sin complicaciones provocada por especies de S.


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CAPÍTULO 7

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

Cuadro 7.4. Terapia antibiótica para la endocarditis infecciosa Medicamento

Dosis

Eficacia relativa

Comentarios (duración de 4 a 6 semanas, a menos que se indique lo contrario)

Aguda-empírica Vancomicina, más

ampicilina, más gentamicina

30 mg/kg IV c/24 h, divididos c/12 h

Vancomicina más lenta y letal; siempre que sea posible úsese una opción

12 g IV c/24 h, divididos c/4 h 1 mg/kg IV c/8 h Cultivo-negativo

Ampicilina, más gentamicina

12 g IV c/24 h, divididos c/4 h 1 mg/kg IV c/8 h Prostética-empírica

Vancomicina, más gentamicina, más rifampicina

1 g IV c/12 h 1 mg/kg IV c/8 h 600 mg PO c/24 h

Duración 6 a 8 semanas Duración 2 semanas Duración 6 a 8 semanas Streptococcus viridans

Penicilina G o

24 × 106 U IV c/24 ha o divididos c/4 h

Ampicilina, más gentamicina

12 g IV c/24 h, divididos c/4 h 1 mg/kg IV c/8 h o 3 mg/kg c/24 h

Ceftriaxona, más gentamicina Vancomicina

2 g IV c/24 h 1 mg/kg IV c/8 h 30 mg/kg IV c/12 h

Ampicilina o

12 g IV c/24 h,

Primera línea

Curso corto si no hay complicaciones. Úsese una prueba de sensibilidad para determinar el mejor régimen Duración 2 semanas Duración 2 semanas

Alternativa Alternativa

Curso corto si no hay complicaciones; duración 2 semanas para ambos Para el paciente alérgico a la penicilina; duración 4 semanas

Enterococcus Primera línea

divididos c/4 h Penicilina G, más gentamicina

24 × 106 U IV c/24 h o divididos c/4 h 1 mg/kg IV c/8 h

La recaída es común en ausencia de gentamicina; úsese una prueba de sensibilidad para determinar el mejor régimen Duración 2 a 6 semanas

Staphylococcus aureus sensible a la meticilina (MSSA) Nafcilina u

12 g c/24 ha o

Oxacilina, con o sin gentamicina Cefazolina, con o sin gentamicina

divididos c/4 h 3 mg/kg IV c/24 h 2 g IV c/8h duración de 6 semanas 3 mg/kg IV c/24 h

Primera línea

Duración de 3 a 5 días Segunda línea

El agregar gentamicina puede acortar la bacteremia, pero no tiene efecto sobre el resultado final; duración 6 semanas (cualquiera) Para las reacciones no anafilácticas a la penicilina

Duración de 3 a 5 días

(Continúa)


INFECCIONES CARDIOVASCULARES

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Cuadro 7.4. (Continuación) Medicamento

Dosis

Eficacia relativa

Comentarios (duración de 4 a 6 semanas, a menos que se indique lo contrario)

Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) Vancomicina

30 mg/kg IV c/24 h, divididos c/12 h

Primera línea

Respuesta lenta; duración 6 semanas

Daptomicina

6 mg/kg IV c/24 h

Primera línea

Resultado comparable al de la vancomicina. Staphylococcus aureus (tricuspide)

Nafcilina u

12 g IV c/24 ha o

Primera línea

Oxacilina, más gentamicina

divididos c/4 h 1 mg/kg IV c/8 h

Curso corto efectivo si no hay lesiones metastásicas y MSSA; duración 2 semanas Duración 6 semanas

Ciprofloxacino, más rifampicina

750 mg PO c/12 h 300 mg PO c/12 h

Segunda línea

Puede ser efectivo en MSSA; duración 4 semanas Duración 4 semanas

Basado en los lineamientos de la American Heart Association 2005.

viridans. La combinación de penicilina G y gentamicina es sinérgica y se relaciona con una eliminación más rápida de las bacterias en vegetaciones. La terapia de combinación durante 2 semanas tiene como resultado índices de cura similares a aquellos con penicilina sola por 4 semanas. Un tratamiento de 2 semanas de ceftriaxona y gentamicina alcanza resultados comparables. Se debe ajustar la dosis de gentamicina para mantener niveles pico en sangre de 3 μg/ml, la concentración requerida para alcanzar sinergia. En la endocarditis bacteriana aguda, la terapia antibiótica empírica intravenosa debe iniciarse inmediatamente después de que se han extraído tres muestras de sangre para cultivo. Se recomienda la combinación de vancomicina, ampicilina y gentamicina para cubrir los patógenos más probables (S. aureus, incluidos MRSA; S. pneumoniae y enterococos), dependiendo de los resultados de los cultivos. La terapia empírica para la endocarditis bacteriana subaguda con cultivos negativos debe incluir ampicilina y gentamicina para cubrir los enterococos, el grupo HACEK y los estreptococos nutricionalmente deficientes. El cuadro 7.4 esquematiza los regímenes para cada causa bacteriana específica de endocarditis. Siempre que sea posible, se prefiere un régimen sinergético que consiste en un antibiótico β-lactámico y un aminoglucósido. Una excepción a esta regla es S. aureus. La terapia combinada con nafcilina u oxacilina y gentamicina puede acortar la duración de los hemocultivos positivos, pero no ha mostrado mejorar los índices de mortalidad y la cura en general y, por tanto, no se recomienda la terapia antibiótica dual. Exceptuando la ceftazidima, las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) para las cefalosporinas se correlacionan bien con la respuesta terapéutica y

estos agentes con frecuencia son equivalentes terapéuticamente a las penicilinas semisintéticas. Los antibióticos β-lactámicos se prefieren por sobre la vancomicina debido a que ésta es menos rápida y se han informado índices de falla de hasta 40% cuando se trata la endocarditis por S. aureus con vancomicina. La daptomicina ha mostrado no ser inferior a la vancomicina en la bacteremia por MRSA y la endocarditis. En el paciente alérgico a la penicilina con endocarditis por S. aureus sensible a la meticilina, se debe considerar fuertemente la desensibilización a la β-lactamasa. En los pacientes con endocarditis enterocócica, las cefalosporinas no son efectivas y no deben usarse. Se prefieren dosis máximas de penicilina o ampicilina intravenosas combinadas con gentamicina y esta combinación se recomienda para el curso completo de la terapia. Sin embargo, en una serie se observaron índices de cura comparables cuando se administraba gentamicina durante las 2 primeras semanas de la terapia. La vancomicina combinada con la gentamicina es una alternativa adecuada en el paciente alérgico a la penicilina. Con excepción de la infección sin complicaciones con especies de S. viridans, se debe continuar el tratamiento antibiótico por 4 a 6 semanas. La terapia antibiótica para la endocarditis por válvula prostética es un reto muy difícil. La sedimentación de biopelícula en el material prostético hacen que la cura con un solo antibiótico sea difícil, y la válvula con frecuencia debe ser reemplazada. Algunos pacientes con endocarditis por válvula prostética de aparición tardía provocada por un microorganismo muy sensible a los antibióticos pueden curarse por medio del tratamiento antibiótico solo. En los pacientes con estafilococos coagulasa negativos, se prefiere una combinación de vancomicina intravenosa (1 g dos


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CAPÍTULO 7

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

PUNTOS CLAVE Sobre la terapia antibiótica de la endocarditis infecciosa 1. Se deben usar antibióticos virales y se debe prolongar la terapia. a) Terapia por 4 a 6 semanas (excepto la infección por Streptococcus viridans sin complicaciones, en las que la penicilina o ceftriaxona combinada con gentamicina de dosis baja por 2 semanas es efectiva). b) La terapia debe guiarse por la concentración inhibitoria mínima y las pruebas de sinergia. c) No se ha probado que la terapia sinérgica sea benéfica para la infección por Staphylococcus aureus. 2. Siempre que sea posible, se prefieren los antibióticos β-lactámicos por sobre la vancomicina. 3. Los antibióticos por sí solos rara vez esterilizan las válvulas prostéticas. Se tiene un poco de éxito con los estafilococos coagulasa negativos usando vancomicina, gentamicina y rifampicina. 4. En la endocarditis tricúspide, a) la nafcilina u oxacilina más gentamicina por 2 semanas es efectiva, excepto en los pacientes infectados con VIH. b) también puede ser efectivo el ciprofloxacino oral más rifampicina por 4 semanas.

veces al día y rifampicina (300 mg tres veces al día) por más de 6 semanas, además de gentamicina (1 mg/kg tres veces al día) por dos semanas, para el tratamiento para las cepas resistentes a la meticilina. Para las cepas sensibles a la meticilina, se debe sustituir la nafcilina u oxacilina (2 g cada cuatro horas) por vancomicina. Las personas que abusan de drogas intravenosas con endocarditis sin complicaciones de la válvula tricúspide por S. aureus pueden ser tratadas con nafcilina u oxacilina intravenosa por 2 semanas (2 g cada cuatro horas) combinada con tobramicina (1 mg/kg tres veces al día). Este régimen abreviado no se recomienda en los pacientes positivos a anticuerpos VIH. Un régimen oral de ciprofloxacino (750 mg dos veces al día) y rifampicina (300 mg dos veces al día) por 4 semanas también ha probado ser efectivo, a menos que la cepa de S. aureus sea sensible al ciprofloxacino.

CIRUGÍA La terapia médica por sí sola no suele ser curativa, sobre todo en la endocarditis por válvula prostética. En un porcentaje significativo de pacientes, la escisión quirúrgica de la válvula infectada o el desbridamiento de las vegetaciones aumenta en gran medida la probabilidad de supervivencia. Como consecuencia de esto, en años recientes se ha reducido el umbral para la cirugía.

En casi todos los casos de endocarditis infecciosa, se debe consultar a un cardiólogo o un cirujano cardíaco en el curso temprano de la enfermedad. La decisión de operar suele ser compleja y el tiempo apropiado de la cirugía debe balancear el riesgo de complicaciones progresivas con el riesgo de morbilidad y mortalidad intraoperatoria y postperatoria. Las siguientes son algunas de las indicaciones para la cirugía: 1. CHF moderada a grave. La insuficiencia cardíaca congestiva es la indicación más frecuente para la cirugía. Un retraso en la cirugía con frecuencia tiene como resultado un desenlace fatal de disfunción ventricular izquierda irreversible. En pacientes con CHF, la muerte puede ser muy repentina. 2. Más de un émbolo sistémico. La capacidad para predecir la probabilidad de émbolos recurrentes por medio de la ecocardiografía es cuestionable. En algunos estudios, se encontró que las vegetaciones grandes (que excedían los 10 mm de diámetro) y las vegetaciones en la valva anterior de la válvula mitral tenían una mayor probabilidad de embolizarse. 3. Infección descontrolada. S. aureus es uno de los patógenos más comunes que producen hemocultivos positivos. Siempre deben excluirse los focos extravasculares de infección antes de considerar una intervención quirúrgica. 4. Microorganismos resistentes o infección micótica. La mortalidad de la endocarditis micótica se acerca a 90% y exceptuando el caso poco común de Candida albicans, no se han obtenido curas por medio de la terapia médica por sí sola.

PUNTOS CLAVE Sobre la cirugía para la endocarditis infecciosa 1. El umbral para la cirugía debe ser bajo; esto aumenta la probabilidad de cura. 2. Se debe consultar a un cardiólogo o un cirujano cardíaco de forma temprana. 3. Las indicaciones para cirugía incluyen a) insuficiencia cardíaca congestiva moderada a grave. La cirugía temprana reduce la mortalidad intraoperatoria y posoperatoria. b) más de 1 émbolo sistémico. c) infección descontrolada. d) bacterias resistentes o un patógeno micótico. e) fuga perivalvular o absceso miocárdico. 4. Los déficit neurológicos no son una contraindicación absoluta para la cirugía. 5. Ni los hemocultivos positivos en el momento de la cirugía, ni los cultivos de válvula positivos se han relacionado con un aumento del riesgo de recaída.


LÁMINA A COLOR 1

Figura 4.2B. Neumonía neumocócica. La tinción de Gram de esputo muestra Streptococcus pneumoniae. Obsérvese que los cocos van hacia un solo punto, explicando el término “forma de lanceta”.

Figura 4.3B. Neumonía por Staphylococcus aureus. La tinción de Gram de esputo muestra cocos grampositivos en costras o tétradas.

Figura 5.1. Queratitis por herpes. La tinción de fluorescencia muestra las lesiones dendríticas corneales típicas del herpes simple.

Figura 5.3. Retinitis por Candida. Los exudados blancos redondos típicos son provocados por una diseminación al flujo sanguíneo.

A Figura 4.5B. Tuberculosis pulmonar cavitaria. La mancha de esputo para bacilos resistentes confirma la presencia de esos microorganismos.

B

Figura 7.1. Fenómenos embólicos en la endocarditis infecciosa. A. Petequia conjuntival. B. Hemorragia tipo astilla en las uñas: se observan varias petequias en ambos dedos.


LÁMINA A COLOR 2

Figura 7.1C. Fenómenos embólicos en la endocarditis infecciosa. Nódulos de Osler

Figura 7.1D. Fenómenos embólicos en la endocarditis infecciosa. Lesiones de Janeway: lesiones hemorrágicas indoloras

Figura 10.2B. Mionecrosis por Clostridia. La tinción de Gram del líquido café obtenido a partir de la ámpula grande en el brazo del paciente del caso 10.3. Obsérvense los bastoncillos grandes grampositivos y la ausencia de células inflamatorias.

Figura 13.1. Eritema migratorio. Obsérvese la eritematosis oscura al centro.

Figura 10.2A. Mionecrosis por Clostridia. Paciente del caso 10.3 que se somete a desbridamiento quirúrgico. La piel sobre el brazo y el hombro izquierdos tiene una apariencia café-rojiza.

Figura 13.2. Mórulas encontradas en una infección con anaplasmosis granulocitotrópica humana provocada por Anaplasma phagocytophilum.


LÁMINA A COLOR 3 Figura 14.1B. Ántrax pulmonar con diseminación a las meninges. La tinción de Gram del líquido cefalorraquídeo muestra bastoncillos grampositivos con forma de furgón. Figura 14.3B. Viruela. Vista de las lesiones individuales elevadas en la piel.

Figura 14.2. Ántrax cutáneo. Obsérvese la escara negra y los márgenes edematosos de esta lesión de 7 días.

Figura 14.3A. Viruela. Un adulto con lesiones graves en la piel.

Figura 17.1. Síndrome retroviral agudo con seroconversión B. Se pueden desarrollar lesiones acneiformes. C. Máculas en el pecho. D. Ulceración en la cavidad oral (flecha).


LÁMINA A COLOR 4

Figura 17.4C. Lesiones de la cavidad oral por SIDA. Leucoplaquia oral.

Figura 17.3. Sarcoma de Kaposi. A. Lesiones maculares en el paladar. B. Lesión en la piel con apariencia de tumor. C. Lesiones faciales incluidas las de la punta de la nariz.

Figura 17.5. Infecciones del grupo del herpesvirus. A. Virus del herpes simple 1. Lesiones periorales crónicas. B. Úlcera en el glúteo debido a virus del herpes simple 2. C. Retinitis por citomegalovirus. Izquierda: lesiones iniciales, muestran un recubrimiento perivascular. Derecha: lesiones posteriores, muestran necrosis y hemorragia.

Figura 17.4. Lesiones de la cavidad oral por SIDA. A. Candidiasis bucal que afecta el paladar blando y duro. B. Candidiasis de la lengua


INFECCIONES CARDIOVASCULARES

5. Absceso perivalvular/miocárdico. Excepto por los abscesos muy pequeños, estas lesiones suelen hacerse más grandes bajo terapia médica y requieren el desbridamiento y la reparación quirúrgica. Como se analizó antes en “Complicaciones neurológicas”, un déficit neurológico focal no es una contraindicación absoluta para la cirugía. Siempre que sea posible, se debe retrasar la cirugía hasta que los hemocultivos sean negativos para reducir el riesgo de complicaciones sépticas intraoperatorias. Sin embargo, incluso al establecer los hemocultivos en curso, la infección de una nueva válvula no es común, sobre todo si el cirujano desbrida con minuciosidad el sitio infectado. La recaída después de la cirugía es poco común (0.8%) y no se ha mostrado que esté relacionada con cultivos positivos de sangre en el momento de la cirugía o con cultivos positivos de válvula. El identificar la causa bacteriana por medio de PCR de la infección tisular de la válvula es un método experimental prometedor que debe hacer el diagnóstico y el tratamiento de la endocarditis bacteriana con cultivo negativo más precisos. Pronóstico Los índices de cura dependen del microorganismo afectado y de la válvula infectada. S. aureus sigue siendo un patógeno muy virulento y sigue relacionándose con una mortalidad de 50% en pacientes mayores de 50 años. Los pacientes con una válvula aórtica infectada acompañada de regurgitación también tienen una mortalidad de 50%. Las infecciones micóticas y las infecciones con bacilos aeróbicos gramnegativos se relacionan con malos desenlaces. El desarrollo de una CHF o la aparición de déficit neurológicos se relacionan con un peor pronóstico. Los pacientes con endocarditis temprana por válvula prostética con frecuencia tienen un mal curso a pesar del reemplazo de la válvula, con índices de cura que van desde 30 a 50%. La endocarditis tardía por válvula prostética tiene un mejor resultado. En pacientes con infección tardía por válvula prostética con especies de S. viridans, se han alcanzado índices de cura de 90% cuando la terapia antibiótica se acompaña con una cirugía y de 80% si se da el tratamiento antibiótico solo. Los pacientes con endocarditis tardía por válvula prostética por S. epidermidis se han curado 60% de las veces médicamente y tienen un índice de cura de 70% cuando se combina el tratamiento médico con el reemplazo de válvula. Prevención La eficacia de la profilaxis para la endocarditis de válvula nativa nunca se ha probado. Como se establece en el cuadro 7.2, los individuos pueden experimentar múltiples episodios de bacteremia transitoria todos los días y esta exposición acumulativa es mil veces mayor que un solo procedimiento. Como consecuencia de estas preocupaciones, la American Heart Association recomienda la profilaxis antibiótica solo para los pacientes de alto riesgo. Los pacientes de alto riesgo se definen como aquellos con válvulas pros-

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PUNTOS CLAVE Sobre la profilaxis en la endocarditis infecciosa 1. No se ha probado la eficacia de la profilaxis; sin embargo, se considera el cuidado estándar. 2. Adminístrese a pacientes de alto riesgo (válvula prostética, endocarditis previa, cardiopatía cianótica, derivación quirúrgica) y de riesgo moderado (disfunción valvular reumática y otras disfunciones valvulares adquiridas, cardiomiopatía hipertrófica, desprendimiento de la válvula mitral con regurgitación). 3. Adminístrese a tiempo para alcanzar los niveles pico de antibiótico en el momento del procedimiento invasivo.

téticas (incluidos válvulas bioprostéticas y aloinjerto), antecedentes de endocarditis, cardiopatía cianótica congénita compleja o derivaciones pulmonares sistémicas construidas mediante cirugía. Los procedimientos invasivos que garantizan la profilaxis incluyen: • Procedimientos dentales (las extracciones dentales y la cirugía gingival conllevan el mayor riesgo). • Amigdalectomía y adenoidectomía. • Procedimientos quirúrgicos que impliquen la mucosa intestinal o respiratoria.

El momento en que se da la profilaxis antibiótica es importante. El antibiótico debe administrarse antes del procedimiento y se debe medir el tiempo para que se alcancen niveles pico en sangre al momento del procedimiento. El cuadro 7.5 expone los agentes y los horarios sugeridos. INFECCIONES INTRAVASCULARES RELACIONADAS CON CATÉTERES

POSIBLE GRAVEDAD Puede amenazar la vida. Con frecuencia prolonga la estadía hospitalaria y puede complicarse por medio de lesiones metastásicas y endocarditis bacteriana.

CASO 7.2 Una mujer blanca de 53 años de edad es admitida al hospital con quejas de temblores fuertes durante la infusión de su solución de hiperalimentación. Había estado recibiendo


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CAPÍTULO 7

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

Cuadro 7.5. Dosis y horarios de los antibióticos profilácticos en la endocarditis de válvula nativa Pacientes

Agente

Horario

Procedimientos dentales, orales y del tracto respiratorio superior (todos los paciente, administración oral) No alérgicos a la penicilina

Amoxicilina

2 g PO 1 hora antes del procedimiento

Alérgicos a la penicilina

Clindamicina o Cefalexina o cefadroxilo o Azitromicina o claritromicina

600 mg PO 1 hora antes del procedimiento 2 g PO 1 hora antes del procedimiento 500 mg PO 1 hora antes del procedimiento

Procedimientos dentales, orales y del tracto respiratorio superior (todos los paciente, administración parenteral) No alérgicos a la penicilina

Ampicilina

2 g IM o IV 30 minutos antes del procedimiento

Alérgicos a la penicilina

Clindamicina o Cefazolina

600 mg IV 30 minutos antes del procedimiento 1 g IM o IV 30 minutos antes del procedimiento No se deben administrar cefalosporinas a un paciente con antecedentes de reacción inmediata de hipersensibilidad a la penicilina

hiperalimentación intravenosa por 16 años para un síndrome de evacuación gástrica grave que le impedía la alimentación oral. Había tenido muchas complicaciones a partir de sus líneas intravenosas, incluidas obstrucciones venosas y bacteremia relacionada con las líneas, lo que requería que se le hicieran 24 reemplazos de líneas. La última vez había sido admitida 6 meses antes con una infección por Enterobacter cloacae de su catéter intravascular y requirió que se le removiera la línea y cefepima intravenosa. En ese momento, se le había colocado un catéter túnel en su vena subclavia izquierda y había estado bien hasta la tarde anterior a la admisión. Mientras se administraba su solución, desarrolló rigores y su temperatura se elevó a 39.2°C. Siguió experimentando escalofríos y desarrolló una cefalea. Al examen físico, su temperatura fue de 38°C y su presión sanguínea de 136/50 mmHg. No se mostraba tóxica. Se observó un soplo sistólico de eyección II/VI a lo largo del borde esternal izquierdo (presente por años). El sitio del catéter no estaba eritematoso o sensible. Dos hemocultivos fueron positivos para Escherichia coli. La muestra del catéter se volvió positiva en el cultivo 6 horas después de ser extraída y una muestra periférica de sangre simultánea se volvió positiva en el cultivo 5 horas después (11 horas después de extraída).

Epidemiología y patogénesis Ocurren más de 200 000 infecciones del torrente sanguíneo nosocómicas al año en Estados Unidos. Una gran proporción de estas infecciones están relacionadas con dispositivos intravasculares. Las bacterias infectan con más frecuencia catéteres por medio de un recorrido subcutáneo a lo largo del exterior del catéter hacia la vaina de fibrina que rodea el segmento intravascular del catéter. Las bacterias también pueden introducirse sin advertirlo en el nodo y el lumen del catéter desde

la piel del cuidador o como consecuencia de una infusión contaminada. Con menos frecuencia, los catéteres pueden infectarse por medio de una propagación hematógena provocada por una infección primaria en otro sitio. Una vez que las bacterias invaden la vaina de fibrina que rodea el catéter, generan una biopelícula que las protege del ataque de los neutrófilos. Este padecimiento hace que sea difícil la esterilización por medio de antibióticos solos. El riesgo de infección es mayor para algunos dispositivos más que para otros: 1. Catéteres a) Yugular interno > vena femoral vena > subclavio b) No en túnel > en túnel c) Venoso central insertado centralmente > central insertado periféricamente d) Puntas convencionales > puntas impregnadas de plata e) Hemodiálisis > otros 2. Puertos y otros dispositivos a) En túnel > totalmente implantados b) Hiperalimentación > infusión estándar El intercambio regular de los catéteres venosos centrales sobre alambre guía no reduce la incidencia de infección. De hecho, el reinsertar un catéter a través de un sitio de infección de tejido blando puede precipitar una bacteremia. Los microorganismos con más frecuencia relacionados con la infección de dispositivo intravascular es la flora en piel. Predominan los cocos grampositivos, siendo los estafilococos coagulasa negativos los más comunes, seguidos por S. aureus. Los estafilococos coagulasa negativos producen un glucocálix que facilita la adherencia a los materiales sintéticos, como las puntas de catéter. Los enterococos y las corinebacterias son otros patógenoes grampositivos comunes. Los bacilos gramnegativos son res-


INFECCIONES CARDIOVASCULARES

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología y la patogénesis de las infecciones intravasculares relacionadas con catéteres 1. Las bacterias infectan los catéteres de tres formas: a) La flora oral emigra a lo largo de la ruta del catéter b) Se inyectan bacterias en el puerto c) Se presenta una propagación hematógena 2. La ubicación y el tipo de catéter afecta el riesgo de infección. 3. El intercambio regular de los catéteres venosos centrales sobre los alambres guía no reduce la incidencia de infección; esta técnica no se recomienda, debido a que puede precipitar bacteriemia. 4. Predominan los cosos grampositivos: a) Los estafilococos coagulasa negativos son los más comunes, se adhieren a los catéteres que usan glucocálix b) S. aureus c) Enterococos d) Corinebacterias 5. Los microorganismos gramnegativos son responsables de la tercera parte de las infecciones: a) Especies de Enterobacter, Escherichia coli, Acinetobacter, Pseudomonas y Serratia. b) Las especies de Klebsiella, Citrobacter o cepas no aeruginosa de Pseudomonas se relacionan con infusión contaminada. 6. Candida albicans también forma un glucocálix adherente; relacionado con soluciones altas en glucosa.

ponsables de hasta una tercera parte de las infecciones, siendo Klebsiella pneumoniae, las especies de Enterobacter, E. coli, de Pseudomonas, de Acinetobacter y las de Serratia las más comunes. Los hemocultivos positivos para Klebsiella, Citorobacter y cepas no aeruginosas de Pseudomonas sugieren una infusión contaminada. Hoy en día los hongos son responsables de 20% de las infecciones en catéter venoso central, Candida albicans predomina. Al igual que los estafilococos coagulasa negativos, C. albicans es capaz de formar un glucocálix que facilita la adherencia a los catéteres. Los pacientes que están recibiendo soluciones altas en glucosa para hiperalimentación están en un riesgo muy alto para esta infección. Manifestaciones clínicas y diagnóstico La presentación clínica de la infección intravascular relacionada con dispositivos no es específica, por lo general afecta fiebre, escalofríos y malestar. El hallar purulencia

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alrededor del dispositivo intravascular es útil, pero este signo no siempre está presente. La ausencia de una fuente alternativa de bacteremia siempre debe hacer surgir la posibilidad de una infección por dispositivo intravascular. Como se observó en el caso 7.2, el surgimiento abrupto de escalofríos o hipotensión durante la infusión de una solución a través de un dispositivo, sugiere fuertemente una infección relacionada con un catéter o una contaminación de la infusión. La resolución rápida de los síntomas después de remover el dispositivo, además de hemocultivos positivos para estafilococos coagulasa negativos, corinebacteria o un hongo son otros hallazgos que sugieren un dispositivo intravascular infectado. Sin embargo, la ausencia de estos hallazgos no excluye el diagnóstico. El diagnóstico rápido puede obtenerse extrayendo 100 μl de sangre del catéter mientras está colocado, sometiendo la muestra a citospín, y llevando a cabo una tinción de Gram y una de naranja de acridina. Sin embargo, este método es

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de las infecciones intravasculares relacionadas con catéteres 1. Los síntomas son inespecíficos. Estos datos antecedentes son sugestivos: a) Escalofríos relacionados con la infusión. b) Los síntomas se resuelven al remover el catéter intravenoso. c) Los cultivos positivos de sangre para Staphylococcus epidermidis, corinebacterias o Candida albicans. 2. La purulencia alrededor del sitio del catéter proporciona fuerte evidencia, pero este signo está ausente en muchos casos. 3. La tinción de Gram de citospín o naranja de acridina de la muestra de catéter proporciona un diagnóstico rápido. 4. Los métodos de rodamiento y ultrasonido se usan para cuantificar las bacterias en la punta del catéter. No se recomiendan los cultivos de vigilancia. 5. Se deben extraer muestras de sangre para cultivo de forma simultánea del catéter y de las venas periféricas. a) El crecimiento bacteriano de la muestra del catéter 5 a 10 veces mayor que el de la muestra periférica es cuantitativo para la infección de catéter. b) Un crecimiento bacteriano positivo a partir del catéter más de 2 horas antes que el crecimiento positivo en la muestra periférica indica una infección del catéter.


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CAPÍTULO 7

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menos sensible que el cultivo de la punta del catéter retirada. Se recomiendan dos métodos para analizar el catéter. El método de rodamiento (el catéter se rueda a través de la lámina de cultivo) es semicuantitativo (positivo con 15 cfu o más); el método de vórtex o ultrasonido (libera bacterias en el medio líquido) es cuantitativo (positivo con 100 cfu o más). El método de rodamiento detecta bacterias en la superficie externa del catéter; el método de vórtex o ultrasonido también detecta bacterias del lumen. El método de ultrasonido es más sensible, pero más difícil de llevar a cabo que el método de rodamiento. El uso de catéteres antibióticos e impregnados con plata puede producir resultados falsos negativos con estos métodos. Se deben llevar a cabo cultivos de las puntas del catéter removido sólo cuando se sospeche de una infección en el flujo sanguíneo relacionada con un catéter. No se recomienda el cultivo con vigilancia de rutina de las puntas del catéter removido. Cuando se sospecha de una infección de un dispositivo intravascular, se deben extraer por lo menos dos y, de preferencia, tres muestras de sangre para cultivo: una para el catéter intravenoso y una o dos para las venas periféricas. Un cultivo de sangre negativo de una muestra extraída de la línea intravenosa es muy útil para excluir el diagnóstico de una infección en el torrente sanguíneo relacionada con un catéter. Un cultivo positivo necesita la interpretación clínica. Como en el caso 7.2, cuando no se desea remover el catéter, se recomienda un cultivo de sangre cuantitativo. El hallar conteos de colonias a partir de la muestra del catéter de 5 a 10 veces mayores que aquellos que se encuentran en las muestras periféricas sugiere una infección relacionada con un catéter. Hay un método más práctico (usado en el caso 7.2) que aprovecha el monitoreo continuo, colorimétrico y automatizado de los hemocultivos, que está disponible hoy en día en casi todos los laboratorios clínicos de microbiología. El tiempo requerido para detectar bacterias en la muestra del catéter se compara con el tiempo que se requiere para la muestra periférica. El detectar bacterias en la muestra del catéter más de 2 horas antes que en la muestra periférica sugiere una infección relacionada con un catéter. En el caso 7.2, los antecedentes de rigores durante la infusión intravenosa combinado con una detección de bacterias en el cultivo del catéter antes que en el cultivo periférico proporcione una evidencia fuerte de que la infección se originó en el dispositivo intravascular. Tratamiento Se debe iniciar la terapia antibiótica empírica después de obtener cultivos apropiados. Por lo general se recomienda la vancomicina para cubrir MRSA y para los estafilococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina. En el paciente gravemente enfermo o con deficiencias inmunitarias, se recomienda una cobertura adicional para bacilos gramnegativos con una cefalosporina antiseudomónica de tercera (ceftazidima) o cuarta generación (cefepima). En el paciente gravemente enfermo, se debe retirar de inmediato el catéter. También se debe remover el catéter si la fiebre persiste y si los hemocultivos siguen siendo positivos

después de 48 horas y si el paciente está infectado con patógenos virulentos y difíciles de tratar (S. aureus, bacilos gramnegativos, sobre todo Pseudomonas aeruginosa y hongos). La bacteremia polimicrobiana sugiere una fuerte contaminación de la línea y suele garantizar la remoción del catéter. Otras indicaciones para retirar el catéter incluyen la neutropenia, la infección del túnel o el bolsillo, la cardiopatía valvular o la endocarditis, la tromboflebitis séptica o la presencia de abscesos metastásicos. No se ha examinado la duración de la terapia en los ensayos con cuidado controlados. Suele continuarse la terapia por 2 semanas en la infección sin complicaciones. Para los pacientes con estafilococos coagulasa negativos, el tratamiento de 5 a 7 días es suficiente si se remueve el catéter, pero debe continuarse el tratamiento por un mínimo de 2 semanas si se deja el catéter colocado. En las infecciones sin complicaciones en las que la bacteremia continúa a pesar de que se remueve el catéter, se debe continuar el tratamiento por 4 a 6 semanas. En promedio, la mayor parte de las infecciones relacionadas con catéteres se tratan por 3 semanas. Debido a la incidencia alta de recaída, los hemocultivos de seguimiento son importantes si se dejó la línea en su lugar. El índice de rescate para los catéteres de túnel puede mejorarse si se llena el lumen del catéter con concentraciones farmacológicas de antibiótico (llamada “terapia de bloqueo antibiótico”). Para las infecciones grampositivas, suele recomendarse vancomicina (25 mg en 5 ml de solución), y para los bacilos gramnegativos, el agente a elegir es la gentamicina (5 mg en 5 ml). Este tratamiento expone las bacterias a concentraciones muy altas de antibiótico que tiene más probabilidades de penetrar la biopelícula. La terapia de bloqueo antibiótico es muy útil en los catéteres de túnel, porque la infección relacionada con éstos con frecuencia se desarrolla dentro del lumen del catéter. Se han alcanzado índices de cura que van de 60 a 80%. Debido a la capacidad de S. aureus para pegarse a y destruir las válvulas cardíacas normales (70% de los casos de endocarditis por S. aureus se presentan en válvulas cardíacas que eran normales), la infección con este patógeno representa un reto único. La duración de la terapia después de retirar adecuadamente el catéter se guía mejor por medio de una TEE. La presencia de vegetaciones valvulares en la TEE garantiza 4 semanas de terapia; la ausencia de vegetaciones en esta prueba permite terminar el tratamiento después de 2 semanas sin riesgo significativo de recaída. La terapia de curso corto debe considerarse sólo en pacientes cuya fiebre cede de manera adecuada bajo la terapia antibiótica o que no tienen cardiopatía valvular o un foco de infección extravascular. En pacientes infectados con especies de Candida, se debe remover el catéter intravenoso. Debido al alto riesgo de endoftalmitis por Candida (10 a 15%), el remover el catéter debe acompañarse de una terapia antimicótica en los pacientes no tratados. Si se trata de una infección por C. albicans sin complicaciones, el fluconazol (400 mg diarios por más de 14 días) es tan efectivo como la anfotericina B y tiene una toxicidad mínima. Se garantiza la terapia con anfotericina B sistémica (0.3 a 1 mg/kg diarios) en


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PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento de las infecciones intravasculares relacionadas con catéteres 1. Se debe remover el catéter si a) el paciente está gravemente enfermo. b) la fiebre y los cultivos positivos de sangre persisten por más de 48 horas. c) el agente infeccioso es un microorganismo virulento. d) la bacteremia es polimicrobiana. e) hay infección del túnel, neutropenia, endocarditis, infección metastásica o tromboflebitis séptica. 2. La terapia empírica es la vancomicina y una cefalosporina seudomonal de tercera o cuarta generación. 3. No se ha estudiado la duración de la terapia. a) La duración promedio es de 3 semanas. b) Para los estafilococos coagulasa negativos, se debe continuar el tratamiento por 7 a 10 días si se ha removido la línea y 2 semanas si se mantuvo la línea en su lugar. c) Para las infecciones con complicaciones, se debe continuar el tratamiento por 4 a 6 semanas. 4. La terapia de bloqueo antibiótico mejora el índice de cura para los catéteres de túnel (vancomicina, gentamicina). 5. La infección con S. aureus tiene un alto riesgo de endocarditis; la ecocardiografía transesofágica es útil para determinar la duración de la terapia. 6. Para la infección por Candida albicans, siempre se debe remover la línea y tratar por 2 semanas para prevenir la endoftalmitis. a) Fluconazol para la infección sin complicaciones por catéteres. b) Anfotericina B para los pacientes gravemente enfermos, neutropénicos o infectados con hongos resistentes.

presencia de una fungemia resultante de otras cepas más resistentes, como C. krusei, hemocultivos positivos prolongados, quejas sistémicas graves o neutropenia. MIOCARDITIS

POSIBLE GRAVEDAD La miocarditis fulminante puede ser fatal o puede llevar a la CHF crónica. Casi todos los casos son autolimitantes y les sigue una recuperación total.

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Se desconoce la verdadera incidencia de miocarditis (inflamación del corazón), debido a que casi todos los casos son asintomáticos. Se ha estimado que 1 a 5% de las enfermedades virales sistémicas tiene afectación miocárdica. Los hombres jóvenes tienen mayor riesgo de una miocarditis grave, además de las mujeres embarazadas, los neonatos y los pacientes con deficiencias inmunitarias. Causas y patogénesis Los virus son la principal causa de miocarditis y se ha identificado una causa específica por medio de PCR en casi 40% de los pacientes con miocarditis. Se detectan con más frecuencia adenovirus y enterovirus (Coxsackievirus B y ecovirus), pero también hay muchos otros virus afectados, incluidos el citomegalovirus y el virus Epstein-Barr, el virus de la varicela, los virus de las paperas, la gripe y Vaccinia (tras la vacuna para la viruela). Los pacientes con infección asintomática por VIH tienen una incidencia alta de miocarditis (1.6% anual). Muchas bacterias también están afectadas como causas de miocarditis, incluidas las especies de Legionella y Chlamydia. Las espiroquetas pueden invadir el corazón y los pacientes con enfermedad de Lyme pueden presentar arritmias cardíacas (consúltese el capítulo 13). Las infecciones micóticas graves diseminadas pueden tener como resultado miocarditis. También hay parásitos afectados: Trypanosoma cruzi ataca el corazón en 30% de los pacientes con enfermedad de Chagas y la infestación fuerte con Trichinella puede provocar miocarditis fatal (consúltese el capítulo 12). Los virus invaden directamente los miocitos y producen un daño directo en las células infectadas. La respuesta inmune a la infección también produce citotoxicidad. Predominan las células T en la infiltración de miocitos, acompañadas de macrófagos y células B. Con frecuencia se detectan autoanticuerpos circulando dirigidos directamente contra la mitocondria y las proteínas contráctiles. También se han afectado a las citocinas y los radicales libres de oxígeno como contribuyentes al daño miocítico. El ejercicio forzado, el embarazo, el uso de agentes antiinflamatorios esteroides o no esteroides, el consumo de etanol y las deficiencias nutricionales se han afectado como factores que predisponen a la miocarditis sintomática. Manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento El ritmo de la enfermedad y los síntomas varían en gran medida de paciente a paciente. Algunos pacientes experimentan una enfermedad parecida a un resfriado que puede acompañarse de un dolor en pecho cuando está afectado el pericardio. Otros pacientes presentan arritmias o signos y síntomas de una CHF del lado derecho e izquierdo. La dilatación ventricular izquierda puede llevar a la expansión del anillo de la válvula mitral y a un soplo mitral regurgitante. Las enzimas cardíacas están elevadas en algunos casos. Los niveles de anticuerpos de creatinina cinasa están elevados sólo en 5% de los casos y la troponina cardíaca I en 34%. La elevación se detecta con más frecuencia el primer mes de


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CAPÍTULO 7

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síntomas y sugiere una necrosis miocítica en curso. Se pueden extraer los títulos virales en estado agudo y convaleciente y detectan infecciones virales recientes, pero esta prueba no se debe considerar como una demostración de una causa viral. La ecocardiografía es muy útil para valorar la contracción cardíaca, el tamaño de cámara, la función valvular y el grosor de pared. La MRI con realce de contraste permite la detección de la extensión y el grado de inflamación, los parámetros que se correlacionan con la función ventricular izquierda y el estado clínico. El diagnóstico definitivo requiere una biopsia endomiocárdica. El tiempo de la biopsia y la interpretación por parte de un patólogo experimentado son factores críticos. El análisis por medio de la PCR de la biopsia de tejido sigue siendo experimental, y la especificidad y la sensibilidad del ensayo aún están por determinarse. El tratamiento para la miocarditis viral está evolucionando. En pacientes con virus persistente en el miocardio, la administración de interferón-β se ha relacionado con el

despeje del virus y una mejora de la función miocárdica. Los agentes inmunosupresores no han mejorado el resultado y la administración de inmunoglobulinas no ha probado ser beneficiosa. La restricción del ejercicio limita el trabajo realizado por el corazón inflamado y ha mostrado ser benéfica en un modelo de la miocarditis viral en ratón. Tal vez se requiera el monitoreo cardíaco en el hospital durante la fase aguda de la miocarditis para evitar las arritmias que pueden amenazar la vida. Los medicamentos antiarrítmicos deben usarse con precaución debido a sus efectos inotrópicos negativos. Para reducir el riesgo de trombos murales y émbolos sistémicos, se debe considerar la anticoagulación con warfarina en pacientes con una fracción de eyección menor de 20%. En casi todos los casos de miocarditis viral, los pacientes se recuperan por completo; sin embargo aquellos con una enfermedad fulminante pueden morir. El daño cardíaco grave puede llevar a una CHF refractaria que puede corregirse sólo con un trasplante cardíaco. PERICARDITIS

PUNTOS CLAVE Sobre la miocarditis 1. Provocada, sobre todo, por adenovirus y enterovirus (Coxsackievirus B y ecovirus). 2. En el VIH asintomático, la incidencia anual de miocarditis es de 1.6%. 3. Los factores de riesgo para la enfermedad sintomática incluyen el ejercicio forzado, el embarazo, los agentes antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos, el consumo de etanol y las deficiencias nutricionales. 4. Muchos pacientes son asintomáticos. Algunos desarrollan a) una enfermedad parecida al resfriado, a veces con dolor en pecho; b) arritmias y c) insuficiencia cardíaca congestiva (CHF). 5. Un examen físico revela un galope S3 (lo que indica una CHF del lado izquierdo), regurgitación mitral producto de una dilatación de anillo. 6. En pocos casos, se elevan las enzimas cardíacas. 7. La ecocardiografía es muy útil; la resonancia magnética permite valorar la extensión de la inflamación. 8. La biopsia endomiocárdica combinada con el análisis por medio de la reacción en cadena de la polimerasa es experimental. 9. El tratamiento incluye β-interferón, reposo en cama, medicamentos para la insuficiencia cardíaca congestiva y arritmias, anticoagulación. 10. La recuperación total es común; sin embargo, los casos fulminantes pueden requerir un trasplante de corazón.

POSIBLE GRAVEDAD La pericarditis viral suele tener un curso benigno autolimitante. Sin embargo, los pacientes con pericarditis purulenta tienen una mortalidad alta y requieren cuidado de emergencia.

Patogénesis La inflamación del pericardio tiene múltiples causas infecciosas y no infecciosas. De los casos en los que se determina una etiología, la causa más común es un virus. Los mismos virus que invaden el miocardio atacan el pericardio. Las bacterias también pueden producir pericarditis, teniendo como resultado una enfermedad purulenta. En la era antibiótica, la pericarditis se ha vuelto poco común. S. aureus, S. pneumoniae y otros estreptococos son los principales microorganismos causantes, aunque casi cualquier bacteria puede producir pericarditis purulenta. El pericardio puede verse infectado como resultado de una propagación hematógena (la ruta más común hoy en día) o por medio de una propagación de un foco pulmonar, miocárdico o subdiafragmático. La pericarditis purulenta también puede ser una complicación retrasada de una lesión penetrante o de una cirugía cardíaca. Las infecciones posoperatorias por lo general son producidas por S. aureus, bastoncillos aeróbicos gramnegativos y especies de Candida. La pericarditis tuberculosa es el resultado de una propagación hematógena durante una enfermedad primaria, drenados del sistema linfático al tracto respiratorio o de la propagación directa que se origina en el pulmón o la pleura. Al principio, la infección produce una sedimentación de fibrina


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y el desarrollo de granulomas que contienen micobacterias viables; le sigue la acumulación gradual de líquido pericárdico (que contiene, al principio, leucocitos polimorfonucleares y, con el tiempo, linfocitos, monocitos y células de plasma). Por último, se absorbe la efusión y el pericardio se engrosa, se vuelve fibrótico y se calcifica. Con el tiempo, se encoge el espacio pericárdico, provocando pericarditis constrictiva. Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de la pericarditis varían dependiendo de la causa. La pericarditis viral e idiopática suele presentarse con un dolor subesternal en pecho, que puede ser agudo y empeora con la inspiración. El dolor también empeora al recostarse en posición supina, el paciente prefiere estar sentado e inclinarse hacia adelante. En la pericarditis bacteriana aguda, el paciente desarrolla de manera repentina fiebre y disnea, y sólo una tercera parte de los pacientes se queja de dolor en pecho. Debido a la falta de síntomas específicos, por lo general no se considera un diagnóstico de pericarditis purulenta, y el diagnóstico se realiza sólo en la autopsia. Con más frecuencia, se informa dolor en pecho vago y sordo, pérdida de peso, sudores nocturnos, tos y disnea.

PUNTOS CLAVE Sobre las causas, la patogénesis y las manifestaciones clínicas de la pericarditis 1. La pericarditis tiene tres formas: a) Viral, los enterovirus son los más comunes (Coxsackievirus y Echovirus). b) Purulenta, que suele ser hematógena (múltiples microorganismos, incluido Staphylococcus aureus). c) Tuberculosa, la cual suele diseminarse durante la enfermedad primaria, pero puede propagarse desde un foco pulmonar. 2. El síntoma principal es el dolor subesternal en tórax, que se alivia al sentarse hacia delante. El dolor es menos común en la pericarditis purulenta y tiene surgimiento gradual en la enfermedad tuberculosa. 3. El examen físico muestra. a) roce temprano de tres componentes; desaparece después con el aumento del líquido pericárdico. b) pulso paradójico (que excede los 10 mmHg es anormal). c) distensión venosa yugular con descendiente Y deprimida.

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Los hallazgos físicos típicos de la pericarditis incluyen un roce raspante de tres componentes (como resultado de que el corazón se mueve rozando contra el pericardio anormal durante la sístole auricular), llenado ventricular temprano y sístole ventricular. Cuando la efusión pericárdica aumenta de volumen, suele desaparecer el roce. Las consecuencias hemodinámicas de la efusión pericárdica pueden evaluarse buscando un pulso paradójico; un valor que excede los 10 mmHg indica un taponamiento significativo. Una segunda consecuencia hemodinámica del taponamiento pericárdico es el aumento de la presión de llenado ventricular derecho. La presión alta en el lado derecho produce un aumento en la distensión venosa yugular y pulsaciones venosas yugulares anormales con una pérdida de Y descendente. El paciente con frecuencia tiene una frecuencia respiratoria rápida y se queja de disnea. Sin embargo, debido a la ecualización de las presiones cardíacas derecha e izquierda, no se desarrolla edema pulmonar y los campos pulmonares están limpios en la auscultación.

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico y tratamiento de la pericarditis 1. Se debe realizar de inmediato una ecocardiografía: a) Permite la valoración del grosor pericárdico, del líquido pericárdico y del taponamiento. b) Puede usarse para guiar la pericardiocentesis de emergencia. 2. El electrocardiograma muestra cambios ST y T difusos, intervalo PR deprimido, disminución del voltaje QRS, alternancias eléctricas. 3. Pericardiocentesis sólo para aquellos con taponamiento o en quienes se sospecha tienen una pericarditis purulenta. La biopsia pericárdica mejora el alcance diagnóstico. 4. La pericarditis viral o idiopática es autolimitante. a) Úsense agentes no esteroideos sólo si no hay miocarditis. b) Se puede usar colquicina. 5. La pericarditis purulenta requiere drenado quirúrgico de emergencia y antibióticos sistémicos. La mortalidad es de 30%. 6. La pericarditis tuberculosa se trata con a) un régimen antituberculoso de cuatro medicamentos y b) prednisona para evitar la constricción (20 a 50% de incidencia durante el tratamiento). c) la forma calcificante requiere pericardiectomía.


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CAPÍTULO 7

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

Diagnóstico y tratamiento El electrocardiograma es anormal en 90% de los pacientes y puede mostrar una elevación difusa del segmento ST, depresión del segmento PR y (cuando la efusión es grande) una disminución del voltaje QRS y alternancias eléctricas. Los hallazgos de la electrocardiografía sulen ser inespecíficos, y cuando se está considerando la pericarditis, la ecocardiografía es una prueba crítica que debe ordenarse. El ecocardiograma detecta con facilidad el engrosamiento pericárdico y la acumulación de líquido pericárdico. En el taponamiento que amenaza la vida, la ecocardiografía puede usarse para guiar la pericardiocentesis. En ausencia de afectación hemodinámica, no se recomienda la pericardiocentesis debido al bajo alcance diagnóstico y el riesgo moderado del procedimiento. Sin embargo, en los pacientes con taponamiento pericárdico importante, el líquido pericárdico obtiene un diagnóstico en la cuarta parte de los casos; la biopsia pericárdica, en la mitad de los pacientes. La biopsia de líquido y tejido pericárdico puede llevarse a cabo mediante cirugía. En una urgencia, se puede realizar una pericardiocentesis con catéter guiada por ecocardiografía. En pacientes con un pericardio engrosado, se puede realizar de forma segura una biopsia pericárdica percutánea. Las pericarditis viral e idiopática suelen ser enfermedades benignas y autolimitantes que pueden tratarse con descanso en cama. Los agentes antiinflamatorios no esteroideos son útiles para reducir el dolor en pecho, pero tal vez deben evitarse en pacientes con miocarditis. La colquicina (1 mg diario) también puede ser útil para reducir los síntomas en casos de enfermedad idiopática. En los pacientes con pericarditis purulenta, se debe llevar a cabo un drenado quirúrgico de emergencia del pericardio, acompañado de una terapia antibiótica sistémica. Esta enfermedad sigue generando 30% de mortalidad. La pericarditis tuberculosa debe recibir una terapia de cuatro medicamentos antituberculosos. Sin embargo, durante el tratamiento, 20 a 50% de los pacientes progresa hacia una pericarditis constrictiva. Esta complicación se puede evitar por medio de una administración simultánea de prednisona oral (60 mg por 4 semanas, 30 mg por 4 semanas, 15 mg por 2 semanas y 5 mg por 1 semana). Los pacientes que desarrollan pericarditis tuberculosa calcificada en el momento del diagnóstico requieren una pericardiectomía para aliviar los síntomas.

LECTURAS SUGERIDAS Endocarditis bacteriana Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, et al. Infective endocarditis: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a statement for healthcare professionals from the Committee on

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LECTURAS SUGERIDAS Lewis W. Cardiomyopathy in AIDS: a pathophysiological perspective. Prog Cardiovasc Dis. 2000;43:151-170.

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Infecciones gastrointestinales y hepatobiliares

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Tiempo recomendado para completarse: 3 días

Frederick Southwick M.D.

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuáles son las tres causas bacterianas más comunes de la diarrea infecciosa y cómo se contraen estas infecciones? 2. ¿Qué prueba es útil para diferenciar la diarrea viral de la bacteriana? 3. ¿Cómo provoca diarrea Clostridium difficile y cómo se diagnostica la colitis seudomembranosa? 4. ¿Qué hallazgos sugieren el desarrollo de una peritonitis espontánea?

6. ¿Cuál es el patógeno que produce enfermedad de úlcera péptica con más frecuencia? 7. ¿Cómo suelen desarrollarse los abscesos hepáticos y qué bacteria se cultiva con más frecuencia? 8. ¿Cuáles son las tres formas más comunes de hepatitis viral y cómo se contraen? 9. ¿Cuáles son las principales complicaciones de la hepatitis viral?

5. ¿Cómo suelen formarse los abscesos abdominales y cuál es la mejor forma de manejarlos?

■ DIARREA INFECCIOSA POSIBLE GRAVEDAD Puede amenazar la vida en bebés, niños pequeños y personas mayores. La mayoría de los individuos con esta enfermedad pueden ser tratados como pacientes externos.

Con un cuidado médico apropiado, estas infecciones rara vez son fatales. Los patógenos que producen diarrea pueden transmitirse por medio de la comida, el agua y por medio de un contagio persona a persona. Las diferencias en los modos de transmisión reflejan las diferencias con respecto a la capacidad de cada patógeno para sobrevivir en el ambiente. También reflejan el tamaño de la inoculación requerida para que un determinado patógeno produzca una enfermedad. DIARREA AGUDA Diarrea bacteriana

La enfermedad diarreica es una de las principales causas de muerte en todo el mundo, es responsable de casi 21.5 millones de muertes al año. Por lo general, se encuentra en los países en desarrollo y es un problema menos grave en Estados Unidos. Aun así, la incidencia de diarrea en Estados Unidos se estima un episodio por persona por año.

POSIBLE GRAVEDAD Estos trastornos suelen ser autolimitantes, pero pueden ser fatales en bebés, personas mayores y personas que desarrollan fiebre entérica.

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DIARREA INFECCIOSA

Las tres causas bacterianas más comunes de la diarrea infecciosa aguda son Salmonella, Shigella y Campylobacter. Otros patógenos bacterianos importantes incluyen Escherichia coli, Vibrio parahaemolyticus y Yersinia enterocolitica. Cada uno de estos patógenos tiene un ciclo de vida y características de virulencia únicos. Las múltiples causas de diarrea bacteriana aguda suelen ser indistinguibles y el diagnóstico requiere el aislamiento del microorganismo en el coprocultivo.

CASO 8.1 Una mujer negra de 52 años de edad con artritis reumatoide desde hace 24 años, fue admitida al hospital con quejas de fiebre y diarrea durante las 24 horas previas. Un mes antes se le había hospitalizado por una cirugía de cuello y había recibido un curso de 10 días de un antibiótico de amplio espectro (ceftazidima). Se completó el tratamiento el día que se le dio de alta (18 días antes de su segunda admisión). Estaba bien en un hospital de rehabilitación hasta 3 días antes de su admisión, cuando desarrolló una fiebre de 38.9°C relacionada con escalofríos que la hacían temblar y una diarrea acuosa grave persistente (25 a 30 movimientos intestinales diarios). Un día antes de la admisión, observó cólicos abdominales, náuseas, vómito y anorexia. La enfermera de rehabilitación encontró que la presión sanguínea de la mujer era de 70/50 mmHg y la refirió a la sala de urgencias. Medicamentos: asparina y grandes cantidades de antiácidos. Epidemiología: su hijo le había llevado un sándwich de ensalada de huevo, el cual compartieron 16 horas antes de la aparición de la enfermedad. Su hijo también tenía diarrea grave. Examen físico: temperatura de 39°C, presión sanguínea de 70/50 mmHg, frecuencia cardíaca de 120 latidos por minuto y frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto. Tenía una apariencia moderadamente enferma, con membranas mucosas secas y una lengua seca y agrietada. El examen abdominal reveló sonidos intestinales hiperactivos y una sensibilidad difusa leve. No se observaron lesiones en la piel. Análisis de laboratorio: conteo de glóbulos blancos (WBC) de 7 100/mm3, con 10% de leucocitos polimorfonucleares (PMN), 63% de bandas, 19% de linfocitos; un nitrógeno ureico en sangre de 63 mg/dl y una creatinina en sangre de 2.1 mg/dl. Tinción de azul de metileno de las heces: pocos PMN y pocas células mononucleares. Tinción de Gram: flora mixta. Coprocultivo: Salmonella enteritidis.

MICROBIOLOGÍA, PATOGÉNESIS Y EPIDEMIOLOGÍA En el cuadro 8.1 se resumen las características de las causas bacterianas más comunes de la diarrea.

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Salmonella

Salmonella es un bacilo gramnegativo aeróbico que puede crecer con facilidad en un medio de cultivo simple. Es móvil y casi todas las cepas no fermentan la lactosa. Como consecuencia de la secuenciación del DNA, en fechas recientes se ha revisado la especiación de Salmonella y la nomenclatura relacionada se ha vuelto compleja. Desde un punto de vista clínico, la aproximación más simple es la diferenciación de la salmonela tifoidea (sobre todo, S. typhi y S. paratyphi) de muchos serotipos no tifoideos que producen, sobre todo, gastroenteritis (S. enteritidis y S. typhimurium son las más comunes). Una cepa no tifoidea a mencionar es S. choleraesuis. Este serotipo tiene una mayor probabilidad de causar bacteremia. S. typhi se adapta a los humanos y rara vez infecta otros animales; sin embargo, las demás especies de Salmonella infectan con facilidad tanto animales salvajes como domésticos. Estos microorganismos se pegan a las células epiteliales en el intestino delgado y el colon. Una vez pegadas, inyectan proteínas específicas en las células huésped que inducen la formación de grandes ondulaciones que rodean las bacterias, llevándolas al interior de vacuolas grandes. Ahí, Salmonella

PUNTOS CLAVE Sobre la gastroenteritis por Salmonella 1. Bacilo gramnegativo, no fermenta la lactosa, móvil. 2. Se pega a las células intestinales y colónicas e inyecta proteínas que estimulan la internalización. 3. Se propaga a los nodos mesentéricos; Salmonella choleraesuis y S. typhi con frecuencia entran en el torrente sanguíneo. 4. El microorganismo es sensible al ácido, se requieren 104 a 108 microorganismos para la infección. Los factores de riesgo para la enfermedad incluyen a) el uso de antiácidos, b) antibióticos previos (reduce la competencia por la flora normal) y c) función inmune deprimida (pacientes con SIDA y con trasplantes, enfermedad de células falciformes). 5. Contraída a partir de alimentos procesados (más común en los meses de verano): a) Productos de gallina (huevos, carne no cocinada). b) Alimentos procesados contaminados (helado, queso de cabra no pasteurizado, pescado blanco, frutas y vegetales contaminados). c) Tortugas mascota infectadas, roedores, iguanas, pájaros. d) Suministro de agua contaminada (S. typhi).


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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

Cuadro 8.1. Diarrea bacteriana: patógenos causantes, epidemiología, hallazgos en heces Microorganismo causante

Epidemiología

PMN en hecesa

RBC

Comentarios

Salmonella

Origen en la comida, S. typhi con origen en el agua

2+

Poco comunes

Puede tener monocitos en heces; carne y productos lácteos contaminados

Shigella

Persona a persona

4+

3+

Mucoso, tenesmo; guarderías en Estados Unidos

Campylobacter

Origen en la comida

4+

3+

Positivo en la tinción de Gram (bacilos gramnegativos con forma de gaviota), pollo

Escherichia coli Enterotoxigénica

Origen en el agua

0

0

0

0

Enfermedad parecida al cólera con diarrea acuosa; países en desarrollo, diarrea de viajero Diarrea acuosa; países en desarrollo, diarrea del viajero Niños menores de 3 años; países en desarrollo

±

O157:H7, carne de res, vegetales, mayonesa, cidra contaminados Poco común, países en desarrollo

Enteroagregativa

Origen en la comida y el agua

Enteropatogénica

Enterohemorrágica

Origen en la comida Origen en el agua, persona a persona Origen en la comida

Enteroinvasiva

Origen en la comida

4+

4+ visibles 3+

Vibrio parahaemolyticus

Origen en la comida

0

0

Mariscos crudos (sushi); común en Japón

Vibrio cholerae

Origen en el agua

0

0

Países en desarrollo

Yersinia

Origen en la comida

4+

3+

Común en Europa, poco común en Estados Unidos; puede parecerse a la apendicitis

Clostridium difficile

Relacionado con antibióticos

2 a 4+

0 a 3+

Enfermedad temprana, diarrea acuosa; más adelante, colitis extensa

PMN = leucocitos polimorfonucleares; RBC = glóbulos rojos, 4+ = muchos PMN por hpf, 3+ número moderado por hpf, 2+ pocos PMN por hpf.

a

es capaz de replicarse y desintegrar al final la célula infectada, escapándose hacia el ambiente extracelular y en algunos casos entrando al flujo sanguíneo para producir bacteremia. S. typhi es muy adepta a sobrevivir dentro de las células. Con frecuencia provoca un pequeño daño epitelial intestinal y un poco de diarrea; entrando sobre todo en los quistes linfáticos mesentéricos y en el flujo sanguíneo para provocar una fiebre entérica clásica. S. choleraesuis también es adepta a invadir el torrente sanguíneo. Es la causa más común de bacteremia no tifoidea por Salmonella. Los estudios en voluntarios normales han revelado que se requiere un número grande de bacterias (104 a 108 microorganismos) para producir una enfermedad sintomática. La acidez estomacal mata mucha Salmonella antes de que entren en el tracto intestinal más habitable, pero en los pacientes de gastrectomía o aquellos que usan antiácidos (como en el caso 8.1), se reduce de manera notable el número de microorganismos que se necesitan para provocar una enfermedad. El tamaño crítico del inóculo también se ve afectado por la flora intestinal normal. La reducción de la flora como resultado de

un tratamiento antibiótico previo reduce la competencia para nutrientes (como en el caso 8.1) y permite que Salmonella se multiplique con facilidad dentro del lumen intestinal. La función inmune deprimida aumenta el riesgo de salmonelosis, los pacientes con SIDA y linfoma y otros neoplasmas tienen un mayor riesgo. Los pacientes con enfermedad de células falciformes tienen una incidencia mayor de bacteremia por Salmonella que con frecuencia se complica con la osteomielitis. Debido a que se requiere un número grande de microorganismos de Salmonella para provocar una enfermedad, la gastroenteritis casi siempre se relaciona con la ingesta de comida muy contaminada. En el caso 8.1, tal vez se había contaminado el sándwich. Debido a que las gallinas con frecuencia excretan Salmonella en sus heces, los huevos, los productos de huevo y el pollo mal cocido son los alimentos con más frecuencia relacionados con la enfermedad. La contaminación de los alimentos procesados (algunos ejemplos incluyen el helado, el queso de cabra no pasteurizado, las papas fritas con polvo de páprika y el pescado blanco) ha tenido como resultado epidemias grandes de salmonelosis.


DIARREA INFECCIOSA

Las heces humanas o animales infectados con Salmonella pueden contaminar frutas y vegetales. Las tortugas mascota, las iguanas, los roedores y los pájaros pueden transportar un número grande de microorganismos e infectar a los humanos, sobre todo a los niños pequeños. La contaminación del suministro de agua con aguas residuales también puede provocar una infección gastrointestinal. Con frecuencia, S. typhi se contrae a partir de agua contaminada y la fiebre tifoidea se encuentra con más frecuencia en países en desarrollo donde la salubridad es mala. Las infecciones con Salmonella son comunes en los meses de verano, cuando las temperaturas cálidas permiten que se multiplique el microorganismo con más rapidez en los alimentos contaminados. Shigella

Los bacilos de Shigella gramnegativos son inmóviles y no fermentan la lactosa. Crecen con facilidad en el medio estándar. Los cuatro principales grupos serológicos, del A al D, son comunes en diferentes áreas del mundo. Shigella dysenteriae grupo A y S. boydii grupo D rara vez se encuentran en Estados Unidos, donde las especies presentes con más frecuencia son S. flexneri grupo B y S. sonnei grupo D. Shigella contiene una serie de proteínas en la superficie que inducen a las células epiteliales intestinales y a las células M a ingerirlas. Al igual que Salmonella, este microorganismo inyecta proteínas en las células huésped, estimulando el rizado. A diferencia de Salmonella, Shigella fagocitada usa una hemolisina de superficie para degradar la membrana fagosómica y escaparse hacia el citoplasma. Ahí, la bacteria induce el ensamblado de colas de cohete de actina que la disparan a través del citoplasma. Cuando la bacteria llega a la periferia celular, empuja hacia afuera para formar proyecciones en la membrana que las células adyacentes pueden ingerir, propagándose con eficiencia de célula en célula. Shigella produce una shigatoxina citotóxica e induce la muerte celular prematura. Esta combinación de una propagación eficiente célula a célula y la destrucción de la célula huésped producen úlceras superficiales en la mucosa intestinal e induce una respuesta inflamatoria extensa aguda que suele evitar que Shigella entre en el torrente sanguíneo. Shigella es relativamente resistente al ácido y puede sobrevivir en los jugos gástricos del estómago por varias horas. Esta característica explica por qué la ingesta de tan pocas como 200 bacterias puede producir la enfermedad. El microorganismo primero se alberga en el intestino delgado. Después de varios días, se despeja por medio de éste, pero entonces invade el colon, donde provoca una respuesta inflamatoria intensa, formando microabscesos y úlceras mucosales. Debido a que se requiere un inóculo tan bajo para provocar una enfermedad, la epidemiología de Shigella es diferente a la de la Salmonella. Shigella no tiene huéspedes animales intermediarios; las bacterias se albergan sólo en el tracto intestinal de los humanos. El modo principal de propagación es de persona a persona por medio de transmisión anal-oral.

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PUNTOS CLAVE Sobre la disentería por Shigella 1. Bastoncillo gramnegativo, no fermenta la lactosa, inmóvil. 2. Induce el rizado de las células huésped; una vez que se encuentra en el interior, se escapa hacia el citoplasma. a) Avanza por el citoplasma y se propaga de célula a célula por medio de actina polimerizante. b) Acelera la muerte celular, formando placas de células necróticas. c) Induce una inflamación marcada y rara vez invade el flujo sanguíneo. 3. La resistencia al ácido gástrico conlleva a que un pequeño número de microorganismos (200 bacterias) pueda causar una enfermedad. 4. Al principio, crece en el intestino delgado y luego se propaga al colon. 5. Se contagia de persona a persona. Las guarderías, los asientos de excusado, el agua contaminada son vectores. Se puede propagar por medio de moscas. Con menos frecuencia tiene origen en la comida.

Las epidemias de origen en la comida y el agua también se presentan como consecuencia de contaminación fecal (estos incidentes se reportan con más frecuencia en países en desarrollo, donde los estándares de salud pública son malos). Los asientos de excusado pueden contaminarse fuertemente con Shigella, lo que puede ser responsable de algunos casos en Estados Unidos. Los niños en guarderías tienen una alta incidencia de infección, además de los individuos institucionalizados, sobre todo los niños con discapacidades mentales. En las reservas indígenas de Estados Unidos, se reporta un alto número de casos de disentería por Shigella. En las áreas tropicales, la propagación de Shigella se ha atribuido a las moscas y se ha reportado que las epidemias de shigelosis se correlacionan con infestaciones fuertes de moscas. Campylobacter Campylobacter son bastoncillos gramnegativos con forma de coma, en el examen microscópico, que a menudo se unen en una forma distintiva en forma de gaviota. Campylobacter son microaerófilos y, con excepción de Campylobacter fetus, son incapaces de crecer a 25°C. Las condiciones ideales de crecimiento para C. jejuni, la cepa que con más frecuencia produce diarrea, son 42°C, 6% de oxígeno y 5 a 10% de dióxido de carbono. Otra flora intestinal suele crecer en exceso en el medio de MacConkey rutinario, por lo que se recomienda un medio selectivo de Campy-BAP (10% de sangre de oveja en un agar de Brucella que contiene anfotericina B, cefalotina, vancomicina, polimixina B y trimetoprim).


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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

PUNTOS CLAVE Sobre la gastroenteritis por Campylobacter

agua, la leche cruda, las ovejas, el ganado, el ganado porcino y los reptiles. Como se observó con Salmonella, las infecciones son más comunes en los meses de verano. Escherichia coli

1. Campylobacter es un bastoncillo gramnegativo con forma de coma, microaerófila. 2. Crece mejor a 42°C, requiere un medio selectivo de Campy-BAP u otro crecimiento excesivo de flora intestinal. Sólo C. fetus puede crecer a 25°C. 3. Se internaliza mediante monocitos, y vive en éstos y en células epiteliales intestinales; induce la muerte celular, la ulceración intestinal y la inflamación intensa. 4. C. fetus se transporta por medio de los monocitos hacia el flujo sanguíneo; resiste la actividad bactericida en sangre y produce bacteremia persistente. 5. Al igual que Salmonella, Campylobacter es sensible al ácido gástrico y requiere un inóculo alto (más de 104 bacterias). 6. La epidemiología es similar a la de Salmonella. C. jejuni es el principal responsable de la diarrea. a) Sobrevive bien en gallinas debido a su temperatura corporal alta (30% de los cadáveres salen positivos en la prueba). b) Se transporta en el agua, la leche cruda, las ovejas, el ganado, el ganado porcino y los reptiles.

El ciclo de vida de Campylobacter no está tan bien definido como el de Salmonella y Shigella. Puede ser ingerido por los monocitos, donde puede sobrevivir dentro de las células por 6 a 7 días. También puede presentarse la endocitosis por parte de las células epiteliales intestinales y las células M. Una vez dentro de la célula, Campylobacter induce la muerte celular y la necrosis de tejido produciendo una ulceración de la pared intestinal e inflamación aguda intensa. Como consecuencia del transporte por medio de monocitos, tal vez Campylobacter pueda entrar en el torrente sanguíneo. C. fetus, las subespecies fetus, son muy adeptas a causar bacteremia, lo que con frecuencia produce poca o nula diarrea. Esta resistencia de la cepa a la actividad bactericida de la sangre puede explicar su capacidad para producir bacteremia persistente, la cual lleva a las infecciones vasculares, abscesos en tejido blando y meningitis. Al igual que Salmonella, Campylobacter es sensible al ácido y, por tanto, se necesita un gran número de microorganismos (más de 104) para provocar una enfermedad. La epidemiología de Campylobacter es similar a la de la Salmonella. C. jejuni es una especie que, sobre todo, produce diarrea. Esta especie con frecuencia contamina aves de corral, y su alto índice de transporte puede explicarse de manera parcial por la alta temperatura corporal de los pájaros, una condición que se espera facilite el crecimiento de C. jejuni. Este microorganismo se cultiva 10 veces con más frecuencia que Salmonella (casi 30% en comparación con 3%) a partir de cadáveres de pollo comercial. C. jejuni también puede transportarse en el

Muchas cepas de E. coli pueden provocar una enfermedad diarreica. Estas cepas no suelen distinguirse con facilidad de las cepas no patogénicas de E. coli que suele colonizar el intestino. Existen métodos experimentales de serotipo disponibles que pueden identificar antígenos de lipopolisacárido específicos (antígenos O) y antígenos flagelares (antígenos H) relacionados con características patogénicas específicas. Las cepas de E. coli que producen diarrea por lo general se dividen en cinco clases principales basadas en su mecanismo de virulencia: 1. Cepas enterotoxigénicas (ETEC). Colonizan el intestino delgado y producen una toxina parecida al cólera o una toxina estable en el calor que estimula la secreción de cloro, provocando diarrea acuosa. Estos microorganismos se encuentran con más frecuencia en países en desarrollo y se contraen a partir de agua contaminada con desagüe humano. Estas cepas son una de las principales causas de la diarrea del viajero. 2. Cepas enteroagregativas (EaggEC). Se adhieren en agregados grandes a la mucosa colónica humana y producen una enterotoxina de bajo peso molecular que provoca diarrea acuosa. La diarrea suele prolongarse. Estas cepas se contraen por medio de la ingesta de agua o comida contaminada. E. coli enteroagregativa se reporta en países en desarrollo y es una causa importante de diarrea de viajero. 3. Cepas enteropatogénicas (EPEC). Se adhieren al intestino delgado e inducen la polimerización de filamentos de actina para formar un pedestal directamente debajo del sitio de unión bacteriano. Este proceso se relaciona con una inflamación leve y suele provocar una diarrea acuosa. Estas cepas se transmiten por medio de comida o agua contaminada y por medio del contagio persona a persona en guarderías. Esta enfermedad afecta, sobre todo, a niños menores de 3 años y es más común en países en desarrollo. 4. Cepas enterohemorrágicas (EHEC). Producen verotoxinas o citotoxinas parecidas a las de Shigella que inhiben la síntesis de proteínas y provocan muerte celular. En ciertas cepas las toxinas dañan el endotelio vascular en el intestino y los glomérulos, provocando una colitis inflamatoria hemorrágica y un síndrome hemolítico urémico. La cepa que se relaciona con más frecuencia con este síndrome es la O157:H7; sin embargo, se están identificando con mayor frecuencia otros serotipos que producen toxinas. El ganado parece ser el principal huésped y la enfermedad se relaciona con más frecuencia con la ingesta de carne molida de res contaminada poco cocinada. Con menos frecuencia, se han desarrollado casos después de consumir leche


DIARREA INFECCIOSA

PUNTOS CLAVE Sobre la gastroenteritis por Escherichia coli 1. Los serotipos identifican antígenos O (lipopolisacárido) y H (proteínas flagelares) específicos. 2. Se han definido cinco clases patogénicas: a) Enterotoxigénica (ETEC): produce una toxina parecida al cólera. La propagación por medio de agua contaminada por desagüe humano se da en países en desarrollo. Produce diarrea del viajero. b) Enteroagregativa (EaggEC): se adhiere como agregados grandes. La enterotoxina produce diarrea acuosa. Produce diarrea del viajero. c) Enteropatogénica (EPEC): induce pedestales que producen inflamación leve. Produce diarrea acuosa, sobre todo en niños menores de 3 años. Se da en el contagio persona a persona en países en desarrollo. d) Enterohemorrágica (EHEC): produce verotoxinas o citotoxinas parecidas a las de Shigella. Daña los vasos. La cepa O157:H7 provoca un síndrome hemolítico urémico. El ganado es el principal receptor. El contagio se da por medio de carne para hamburguesa poco cocinada, leche no pasteurizada, cidra de manzana contaminada y mayonesa. e) Enteroinvasiva (EIEC): similar a Shigella. Requiere un inóculo grande. Se observa en países en desarrollo.

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punta que hace que la bacteria se mueva de manera errática debajo del microscopio. El microorganismo puede aislarse a partir de las heces usando agar de tiosulfato, citrato, bilis, sucrosa o agar de gelatina, telurita, taurocolato. V. cholerae Las cepas de V. cholerae entran en el intestino delgado cuando el huésped ingiere agua (requiere 103 a 106 microorganismos para producir una enfermedad) o comida (102 a 104 microorganismos) contaminada. La neutralización del ácido estomacal reduce el inóculo que se requiere para producir una enfermedad. Los microorganismos se pegan al intestino delgado, donde producen una toxina de cólera. Esta endotoxina se une a un receptor específico en la mucosa intestinal que activa la adenilato ciclasa, produciendo un aumento en la adenosina monofosfato cíclica (cAMP). A su vez la cAMP elevada promueve la secreción de cloro y agua provocando una diarrea acuosa voluminosa. V. cholerae es capaz de crecer y sobrevivir en ambientes acuáticos (sobre todo en estuarios, donde se pega a algas, pláncton y mariscos). Durante los períodos en los que el ambiente no es favorable para el crecimiento, el microorganismo puede tornarse a un estado latente en el que no necesita cultivarse. Las bacterias también pueden formar una “rugosa” (un agregado de bacterias rodeado de una biopelícula protectora que bloquea la eliminación por medio de

PUNTOS CLAVE no pasteurizada o cidra de manzana, espinaca, lechuga o mayonesa comercial contaminadas. El contagio persona a persona se presenta en las guarderías y los asilos. Esta infección se encuentra sobre todo en naciones industrializadas y suele presentarse durante los meses de verano. 5. Cepas enteroinvasivas (EIEC). Invaden las células epiteliales colónicas por medio del mismo mecanismo que usa Shigella. Las cepas EIEC no producen toxinas, sino que en vez de eso producen una colitis inflamatoria que no se distingue de la que produce Shigella. Estas cepas requieren la ingesta de un inóculo grande (108 microorganismos) para provocar una enfermedad. Las epidemias no son comunes y suelen estar relacionadas con alimentos contaminados en países en desarrollo. Vibrio

Las dos principales cepas de Vibrio relacionadas con la diarrea son V. cholera y V. parahaemolyticus. Este pequeño bastoncillo gramnegativo curvo tiene un solo flagelo en una

Sobre la diarrea por Vibrio cholerae 1. Vibrio es un bacilo gramnegativo curvo con un solo flagelo. Requiere un medio de cultivo especial (gelatina, telurita, taurocolato). 2. La propagación se da por medio de agua (103 a 106 microorganismos) o comida (102 a 104 microorganismos) contaminada. 3. Se pega al intestino delgado y produce una toxina de cólera. Se une a un receptor que aumenta la adenosina monofosfato cíclica y, por tanto, promueve la secreción de cloro y agua. 4. Sobrevive en algas, pláncton y mariscos. Se puede volver latente y formar agregados rodeados de biopelícula (rugosa). 5. Las cepas de toxinas que no son de cólera se observan en el golfo de México. 6. Las cepas de toxina de cólera se propagan por medio de agua contaminada en India, Bangladesh, Asia, África, Europa, Sudamérica (Perú) y Centroamérica. Se presentan epidemias en las estaciones cálidas del año.


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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

cloro y otros desinfectantes). Estas características permiten que V. cholerae persista en el agua y los mariscos. Las ostras cultivadas durante los meses de verano en las costas del golfo en Estados Unidos con frecuencia son positivas para V. cholerae. Por fortuna, estas cepas no producen toxinas de cólera y sólo en ocasiones provocan casos de gastroenteritis. Las cepas que producen toxinas de cólera suelen encontrarse en áreas con malas condiciones salubres, donde la contaminación fecal de la comida y el agua es común. Este microorganismo es capaz de producir grandes epidemias o pandemias, las principales epidemias tienen lugar en India y Bangladesh. También se han reportado epidemias en Asia, África y Europa. En 1991, se presentó una gran epidemia en Perú y se ha reportado cólera en otras regiones de Sudamérica y Centroamérica. Las epidemias por lo general se presentan durante las estaciones calurosas del año. V. parahaemolyticus

La cepa de V. parahaemolyticus es halofílica (“le gusta la sal”) y crece en estuarios y ambiente marinos, pegándose al plancton y los mariscos. Se sabe poco sobre su patogénesis, excepto por la correlación cercana entre la hemólisis y la capacidad de producir enfermedad. Las cepas no hemolíticas casi siempre son avirulentas. V. parahaemolyticus produce una enterotoxina y causa inflamación intestinal moderada, lo que tiene como resultado una diarrea leve a moderada. Las almejas y ostras que filtran grandes volúmenes de agua se contaminan en gran medida con V. parahaemolyticus y la ingesta de mariscos crudos o poco cocidos es la causa principal de la enfermedad humana. Otras formas de mariscos mal cocinados pueden cultivar pequeños números de Vibrio y la tradición de comer mariscos sin cocinar (sushi) explica la alta incidencia de diarrea por V. parahaemolyticus en Japón. La creciente popularidad del sushi en Estados Unidos tal vez aumentará la incidencia de tal enfermedad.

PUNTOS CLAVE Sobre la gastroenteritis por Yersinia 1. Bacilo gramnegativo aeróbico; requiere un inóculo grande (109). 2. Infecta el íleo terminal y la inflamación del nodo mesentérico se parece a la apendicitis. 3. Común en el norte de Europa, en Sudamérica, África y Asia; poco común en Estados Unidos. 4. Adquirida a partir de productos de carne y leche contaminados; crece a 4°C. 5. Más común en niños; más frecuente durante los meses de invierno.

Yersinia

Y. enterocolitica es un bacilo gramnegativo que crece de manera aeróbica en un medio estándar. Se debe ingerir un número grande de microorganismos para provocar una enfermedad (109 microorganismos). El microorganismo invade sobre todo la mucosa del íleo terminal, provocando un aumento doloroso en el tamaño de los nodos mesentéricos. Como consecuencia del dolor abdominal del lado derecho, se puede confundir la enterocolitis por Yersinia con apendicitis. La infección por Yersinia no es común en Estados Unidos, se reporta con más frecuencia en el norte de Europa, en Sudamérica, África y Asia. Esta enfermedad suele presentarse en niños. Y. enterocolitica por lo general se contrae a partir de productos de carne contaminados y, debido a que esta bacteria puede crecer a 4°C, las carnes refrigeradas son una preocupación particular. La contaminación de leche pasteurizada se ha relacionado con muchas epidemias en Estados Unidos. En contraste con otras formas de diarrea bacteriana cuyo punto pico es durante los meses de verano. Casi todos los casos de Y. enterocolitica se presentan durante los meses de invierno.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

PUNTOS CLAVE Sobre la diarrea por Vibrio parahaemolyticus 1. Crece en agua salada y se concentra en los mariscos. 2. Las cepas no hemolíticas no son patogénicas. 3. Produce una enterotoxina que provoca una inflamación moderada y diarrea acuosa. 4. Muy común en Japón, se contrae a partir del sushi. 5. Tal vez aumente la incidencia en Estados Unidos conforme el sushi se hace más popular.

Gastroenteritis

Una diarrea aguda se define como una diarrea que dura menos de 14 días, enfatizando la naturaleza autolimitante de las infecciones. Excepto por ciertas cepas de E. coli y Vibrio, casi todos los casos de diarrea bacteriana se presentan con enterocolitis. Como se ilustró en el caso 8.1, el período de incubación después de la ingesta de comida contaminada con Salmonella suele ser de 8 a 24 horas (Shigella: 36 a 72 horas; EHEC: 4 días). La enterocolitis se caracteriza por diarrea y dolor abdominal. Las heces pueden ser frecuentes pero pequeñas o (como en el Caso 8.1) la diarrea puede ser voluminosa. En algunos pacientes, las heces pueden también ser acuosas


DIARREA INFECCIOSA

como consecuencia del aumento en la secreción de líquidos hacia el intestino. La diarrea acuosa se encuentra con más frecuencia en las infecciones por ETEC, EPEC, EaggEC y Vibrio. Otros pacientes tienen heces purulentas y mucosas. Esta última forma de diarrea se encuentra con más frecuencia en la disentería por Shigella, lo que refleja la respuesta inflamatoria aguda exuberante del intestino. Las heces pueden ser sanguinolentas como resultado de la ulceración intestinal y de la necrosis tisular. Se encuentran heces sanguinolentas con mayor frecuencia en Shigella, Campylobacter, EHEC y EIEC. La sangre visible en heces es muy prominente con la EHEC, con frecuencia hace que el paciente busque atención médica. En los pacientes con afectación colónica significativa, el tenesmo y el dolor marcado al intentar defecar son quejas comunes. En el examen físico, un porcentaje significativo de pacientes tiene fiebre, por lo general en un rango de 38 a 39°C. Sin embargo, los pacientes con EHEC con frecuencia están afebriles. El examen abdominal revela sonidos intestinales hiperactivos lo que refleja una mayor peristalsis. El dolor difuso a la palpación es típico, no suele estar acompañado de reflejo de guardia o rebote. Sin embargo, en algunos casos, se puede presentar una sensibilidad aguda con rebote, lo que sugiere el diagnóstico de apendicitis o colecistitis agudos. El conteo periférico de leucocitos suele ser normal, pero algunos pacientes desarrollan leucocitosis moderada. La pérdida de líquidos puede ser profunda, lo que lleva a la hipotensión y las anormalidades electrolíticas. Cultivos sanguíneos positivos pueden acompañar a la enterocolitis por Salmonella pero son poco comunes en las infecciones con Shigella o C. jejuni.

PUNTOS CLAVE Sobre la presentación clínica de la diarrea bacteriana 1. Los períodos de incubación son de 8 a 24 horas para Salmonella, de 36 a 72 horas para Shigella y de 4 días para la EHEC. 2. La diarrea varía en volumen y consistencia: a) Acuosa con la enteropatogénica, enterotoxigénica, enteroagregativa y con Vibrio. b) Mucosa con Shigella c) Sanguinolenta con Shigella, Campylobacter, la enterohemorrágica y la enteroinvasiva. 3. Dolor abdominal relacionado con sonidos intestinales hiperactivos y sensibilidad difusa; en algunos casos, el dolor agudo puede parecerse a la apendicitis o la colecistitis. 4. Cuando el colon está afectado, se observa tenesmo y dolor al defecar, más común con Shigella.

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PUNTOS CLAVE Sobre la fiebre entérica 1. Provocada por Salmonella typhi, S. paratyphi, Campylobacter fetus y Yersinia enterocolitica. 2. El período de incubación es de 8 a 14 días, más largo con un inóculo más bajo. 3. Síndrome parecido a la gripe: cefalea, dolor muscular, malestar, letargo, tos seca. 4. Incomodidad abdominal leve que empeora, con constipación o diarrea sanguinolenta mínima. 5. Progresa a una fiebre alta (40°C) y un pulso lento, choque séptico y perforación intestinal. 6. La piel muestra máculas color rosa (“puntos rosas”). 7. Anemia normocrómica, normocítica; leucopenia. 8. Cultivos de sangre positivos en 90% de los pacientes durante la primera semana.

Fiebre entérica: la fiebre tifoidea se relaciona con más frecuencia con S. typhi y S. paratyphi. La incubación suele ser de 8 a 14 días, siendo más larga con un inóculo más bajo. La fiebre es la primera manifestación y la enfermedad con frecuencia se asemeja a una enfermedad parecida a la gripe, caracterizada por una cefalea frontal continua, dolores generalizados, malestar, anorexia y letargo. Un gran porcentaje de pacientes también tiene tos seca. La mayoría de los pacientes se queja de una incomodidad abdominal y una constipación ligeras que con frecuencia son seguidas de una diarrea sanguinolenta durante la segunda semana de la enfermedad. También durante la segunda semana, la fiebre se eleva a 40°C y el paciente a menudo se enferma con gravedad. El dolor y la distensión abdominales empeoran y el estado mental se entorpece. Para la tercera semana, en ausencia de tratamiento antibiótico, un porcentaje significativo de pacientes de recupera, pero 10% muere por choque séptico o perforación intestinal. En el examen físico, el pulso puede estar bajo a pesar de la fiebre alta (disociación temperatura-pulso). El abdomen suele estar muy distendido y sensible durante las últimas fases de la enfermedad y se observa esplenomegalia en un porcentaje significativo de los pacientes. Para la segunda y la tercera semana, se desarrollan pequeñas (2 a 5 mm) lesiones maculopapulares color rosa que se vuelven blancas bajo presión en las regiones abdominal y torácica superiores en 80% de los pacientes. Las manchas rosas suelen persistir por 2 a 4 días. La anemia normocrómica normocítica y la leucopenia periférica moderada (conteo de WBC en un rango de 2 500/mm3) son comunes. Algunos pacientes pueden tener una elevación ligera en el conteo periférico de leucocitos. Los cultivos de sangre son positi-


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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

vos en 90% de los pacientes durante la primera semana y en 50% durante la segunda semana. Los cultivos de sangre siguen siendo positivos por varias semanas. C. fetus y Y. enterocolitica pueden producir un síndrome que es clínicamente indistinguible de la fiebre tifoidea.

DIAGNÓSTICO Se debe llevar a cabo un examen directo de las heces usando azul de metileno en los pacientes gravemente enfermos para valorar la respuesta celular. La presencia de PMN en el frotis fecal sugiere en gran medida la enterocolitis bacteriana aguda, pero el mismo resultado también puede observarse en la disentería amebiana y en la colitis seudomembranosa relacionada con antibióticos. Se observa una respuesta abundante de PMN en las infecciones por Shigella, Campylobacter y EIEC (cuadro 8.1). Los casos de enterocolitis por Salmonella tienden a tener una respuesta menos vigorosa de PMN en heces y los pacientes con S. typhi pueden mostrar un mayor número de monocitos fecales. La sensibilidad del frotis fecal de leucocitos varía dependiendo del laboratorio clínico. La lactoferrina fecal (una proteína de unión del hierro en los PMN) es una prueba más sensible y específica (90 a 100%) para diferenciar la enterocolitis bacteriana aguda de la gastroenteritis viral, pero no se dispone con facilidad de ella. También puede realizarse la tinción de Gram y la búsqueda de formas gramnegativas con aspecto de gaviota sugiere en gran medida la presencia de Campylobacter. El cultivo bacteriano es positivo en casi

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico de la diarrea bacteriana 1. El examen directo de las heces usando tinción de azul de metileno valora la respuesta de leucocitos polimorfonucleares (PMN). a) Se observan PMN abundantes en Shigella, Campylobacter y la infección con Escherichia coli enteroinvasiva. b) Las infecciones por Salmonella producen PMN moderados; con S. typhi, se pueden observar monocitos. c) También se observan PMN con la disentería amebiana y con la diarrea por Clostridium difficile relacionada con toxinas. 2. Una tinción de Gram que muestra formas gramnegativas con forma de gaviota indican una infección por Campylobacter. 3. Coprocultivo usando tanto un medio estándar como un medio selectivo de Campylobacter. 4. Las cepas de E. coli se pueden identificar por medio de pruebas de aglutinación en portaobjetos usando antisueros O específicos.

5% de los casos de diarrea aguda. Por lo tanto, se deben obtener cultivos sólo en los pacientes con una enfermedad grave en los que se está considerando la hospitalización, en pacientes con diarrea sanguinolenta o en casos en los que se sospecha una epidemia. Se debe plantar de inmediato la muestra de heces en el medio apropiado para maximizar la sensibilidad. En el caso de Campylobacter, se debe usar un medio selectivo especial y condiciones microaerofílicas (consúltese la exposición anterior sobre este patógeno específico). Las cepas patogénicas de E. coli no se pueden identificar con facilidad por medio del cultivo; se requieren métodos inmunológicos y biológicos moleculares. La aglutinación en portaobjetos usando un antisuero específico contra los antígenos O se ha llevado a cabo en muchas epidemias. Para propósitos de investigación, también hay libros disponibles sobre la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) e investigaciones sobre la hibridación de DNA.

TRATAMIENTO Y RESULTADO Casi todos los casos de enterocolitis bacteriana son autolimitantes y suelen durar de 3 a 7 días. Tal vez no requieran terapia antibiótica (cuadro 8.2). El reemplazo de líquidos y electrólitos suele ser la medida de apoyo más importante. Los agentes que hacen más lenta la peristalsis están contraindicados en pacientes con enterocolitis bacteriana que tienen fiebre o heces sanguinolentas. Estos medicamentos pueden prolongar la fiebre, aumentando el riesgo de bacteremia, lo que conduce a un megacolon tóxico y prolonga la excreción fecal del patógeno. Las férulas intestinales también pueden exacerbar el síndrome hemolítico urémico. La terapia antibiótica para la enterocolitis por Salmonella puede prolongar el transporte en las heces y no ha mostrado disminuir la duración de la gastroenteritis. Los antibióticos están especialmente contraindicados en los pacientes con EHEC, debido a que pueden exacerbar el síndrome hemolítico urémico. Los pacientes con fiebre tifoidea deben recibir un tratamiento antibiótico inmediato. El cloranfenicol era el tratamiento a elegir hasta hace poco, pero se presentan recaídas con tal régimen y un mayor número de S. typhi se ha vuelto resistente al cloranfenicol. Se recomienda una fluoroquinolona (ciprofloxacino, levofloxacino) o una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona) como regímenes de primera línea. Para evitar las complicaciones potenciales relacionadas con la bacteremia, también se debe tratar con antibióticos la salmonela no tifoidea cuando esta enfermedad se desarrolla en neonatos, personas mayores de 50 años, pacientes con deficiencias inmunitarias y pacientes con válvulas prostéticas o injertos vasculares. Se debe continuar la terapia antibiótica sólo por 48 a 72 horas o hasta que el paciente ya no tenga fiebre. Por lo general se recomienda una fluoroquinolona oral, amoxicilina o trimetoprim-sulfametoxazol. Para evitar el contagio persona a persona y para acortar el curso de la shigelosis, suele administrarse trimetoprimsulfametoxazol o ciprofloxacino.


DIARREA INFECCIOSA

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Cuadro 8.2. Tratamiento antibiótico de la diarrea bacteriana aguda Causa

Tratamiento

Duración

Comentarios

Salmonella No tifoidea

Ciprofloxacino 500 mg PO q12 h O levofloxacino 400 mg PO c/24 h

5 a 7 días

Fiebre tifoidea

Ciprofloxacino 500 mg PO c/12 h O ceftriaxona 2 g IV c/24 h Niños: azitromicina 1 g, después 500 mg PO × 6 días

10 a 14 días

Enterotoxigénica Enteroagregativa Enteropatogénica Enteroinvasiva Enterohemorrágica

Shigella Ciprofloxacino 500 mg PO c/12 h 3 días O levofloxacino 400 mg PO c/24 h O TMX-sulfa 1 tableta de doble potencia c/12 h Campylobacter jejuni Azitromicina 500 g PO c/24 h 3 días O ciprofloxacino 500 mg PO c/12 h Escherichia coli Ciprofloxacino 500 mg PO c/12 h 3 días O levofloxacino 400 mg PO c/24 h No hay tratamiento

El tratamiento prolonga el estado de portador, evítese en casi todos los casos; para conocer las excepciones, consúltese el texto El retraso en la terapia aumenta el riesgo de muerte; el cloranfenicol ya no se usa en Estados Unidos.

Esteriliza las heces y reduce los casos secundarios

El tratamiento en 4 días acorta el curso; está aumentando la resistencia a la fluoroquinolona Acorta el curso de la enfermedad

También evítense los medicamentos antimovilidad; ambos aumentan la liberación de toxinas y empeoran el síndrome hemolítico urémico; sólo cuidado de apoyo Vibrio parahemolyticus

No hay tratamiento

Los antibióticos no acortan el curso de la enfermedad Vibrio cholerae

Ciprofloxacino 1 g PO Alternativa (adultos): doxiciclina 300 mg PO

1 dosis

1 dosis Yersinia enterocolitica Doxiciclina 100 mg IV c/12 h 3 a 7 días MÁS gentamicina 5 mg/kg IV c/24 h Opción: ciprofloxacino 500 a 750 mg PO c/12 h Clostridium difficile Metronidazol 500 mg PO c/8 h 10 días Alternativa: Nitazoxanida 500 mg PO c/12 h Preferible para la colitis grave: vancomicina 125 a 500 mg PO c/6 h

Reduce el volumen de la diarrea; la hidratación es lo más importante

Trátese sólo la enfermedad muy grave; la eficacia de los antibióticos no se ha probado

Discontinúense todos los demás antibióticos si es posible, la nitazoxanida puede ser útil en los casos refractarios al metronidazol


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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre el tratamiento de la diarrea bacteriana

Sobre la prevención de la diarrea bacteriana

1. Estas enfermedades son autolimitantes y rara vez requieren tratamiento antibiótico. 2. El reemplazo de líquidos y electrólitos es lo más importante. 3. Evítense agentes que hacen más lenta la peristalsis, los cuales aumentan el riesgo de bacteremia y prolongan la fiebre y el estado de portador. 4. El tratamiento antibiótico de la gastroenteritis por Salmonella prolonga el estado de portador. Sin embargo, para evitar las complicaciones relacionadas con la bacteremia, úsese ciprofloxacino, amoxicilina o trimetoprim-sulfametoxazol para tratar a) neonatos, b) personas mayores de 50 años y c) pacientes con deficiencias inmunitarias o aquellos con válvulas prostéticas o injertos vasculares sintéticos. 5. Trátese la fiebre entérica como emergencia con ciprofloxacino o ceftriaxona. 6. El trimetoprim-sulfametoxazol o el ciprofloxacino reducen el contagio persona a persona de Shigella. 7. La eritromicina, azitromicina o ciprofloxacino hacen más corto el estado de portador de la infección por Campylobacter jejuni. 8. Yersinia no suele tratarse; en casos graves, úsese trimetoprim-sulfametoxazol, ciprofloxacino, ceftriaxona. 9. Vibrio parahaemolyticus no suele tratarse. 10. El ciprofloxacino por 3 a 5 días acorta el curso de la diarrea del viajero.

1. La investigación de las fuentes de contaminación es una medida preventiva efectiva en cuanto al costo. 2. El transporte fecal tras la infección por Salmonella puede continuar por un período extenso. a) El estado de portador con frecuencia puede erradicarse por medio de una terapia prolongada (4 a 6 semanas) con amoxicilina o ciprofloxacino. b) Por lo general, el estado del portador no puede eliminarse en pacientes con cálculos biliares.

PREVENCIÓN Las medidas de salud pública son la forma más eficiente y efectiva con respecto al costo para reducir estas enfermedades. Al entender la epidemiología de cada patógeno, el investigador de salud pública puede rastrear la fuente de contaminación bacteriana y prevenir casos adicionales. Después de una enfermedad sintomática. El transporte fecal de Salmonella puede continuar por un período extenso, sobre todo si el paciente recibió antibióticos. Este transporte representa un peligro potencial a la salud para los que manejan comida. Por lo general, el estado de portador puede erradicarse por medio de una terapia prolongada con amoxicilina (dosis estándar por 4 a 6 semanas) o una fluoroquinolona (ciprofloxacino: dosis estándar por 4 a 6 semanas). En pacientes con litos biliares, con frecuencia no puede eliminarse el estado de portador. Para los individuos que visitan áreas endémicas para diarrea del viajero, 200 mg orales de un derivado no absorbible de la rifamicina, una o dos veces al día sirve como protector. Diarrea relacionada con antibióticos

Aunque no se ha demostrado que el tratamiento antibiótico de la diarrea por C. jejuni acorta el curso de la enfermedad, sí se ha demostrado que acorta el estado del portador. Algunos antibióticos útiles incluyen eritromicina, azitromicina o ciprofloxacino. Hace poco, se han reportado cepas resistentes al ciprofloxacino. Por lo general, no se trata Y. enterocolitica; sin embargo, en casos graves, se puede administrar trimetoprim-sulfametoxazol, una fluoroquinolona o una cefalosporina de tercera generación. Por lo general, V. parahaemolyticus no requiere tratamiento. El curso de la diarrea del viajero puede acortarse a 1.5 días de 3 a 5 días por medio de un curso breve de ciprofloxacino.

POSIBLE GRAVEDAD C. difficile no diagnosticada puede progresar hacia una colitis grave que puede requerir una colectomía o puede tener como resultado la perforación intestinal y la muerte.

La diarrea relacionada con antibióticos se desarrolla hasta en 30% de los pacientes hospitalizados. Los antibióticos sistémicos reducen la flora normal e interfieren con la degradación bacteriana de los carbohidratos. Las concentraciones elevadas de carbohidratos no digeridos aumentan la carga osmótica intraluminal, evitando la resorción del agua


DIARREA INFECCIOSA

y provocando diarrea acuosa. Las reducciones inducidas por antibióticos en la flora intestinal normal también permiten el crecimiento excesivo de bacterias resistentes. Staphylococcus aureus y las especies de Candida se sugieren como posibles causas de esta diarrea, pero estudios posteriores no han podido revelar una relación clara. El crecimiento excesivo de Klebsiella oxytoca ha mostrado estar acompañado de colitis hemorrágica y se ha identificado una citotoxina en las heces, lo que indica que este microorganismo es responsable de algunos casos de diarrea relacionada con antibióticos; sin embargo, el agente causante más frecuente es C. difficile. Este patógeno está afectado en 20 a 30% de los pacientes con diarrea relacionada con antibióticos y 50 a 75% de los que desarrollan colitis relacionada con antibióticos.

MICROBIOLOGÍA, PATOGÉNESIS Y EPIDEMIOLOGÍA C. difficile es un bastoncillo grampositivo, que forma esporas, anaerobio obligado. El nombre del microorganismo refleja lo difícil de aislar al patógeno en un medio rutinario. Un agar de cicloserina cefoxitina fructosa con base de yema de huevo permite seleccionar este microorganismo de la flora fecal total. Cuando la flora intestinal se expone a antibióticos de amplio espectro, C. difficile crece en exceso y libera dos exotoxinas de peso molecular elevado, las toxinas A y B, que se unen a las células de la pared intestinal y las matan. Se ha detectado una tercera toxina, una toxina binaria, una

PUNTOS CLAVE Sobre la microbiología, patogénesis y epidemiología de Clostridium difficile 1. Bastoncillo grampositivo, que forma esporas, anaerobios obligados. 2. Produce dos citotoxinas, una toxina A y una toxina B, que se pegan a y matan las células huésped. 3. La necrosis de la pared intestinal conduce a la inflamación aguda. 4. Una enfermedad de pacientes hospitalizados. Los factores de riesgo incluyen a) la administración de un antibiótico de amplio espectro (reduce la flora normal que compite; la clindamicina se relaciona con la incidencia más alta, seguida por la ampicilina/amoxicilina y cefalosporinas). b) quimioterapia por cáncer. c) edemas intestinales o estimulantes, alimentaciones enterales. d) enfermedad subyacente en los pacientes de edad avanzada o cirugía gastrointestinal reciente. 5. La propagación de paciente a paciente por medio del personal del hospital a través de esporas que se transportan en las manos, la ropa o el equipo.

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adenosina difosfato ribosil transferasa específica de actina, en hasta dos terceras partes de los aislados de C. difficile y pueden estar relacionados con la enfermedad más grave. La exposición a células de tejido cultivadas para filtrar a partir de heces infectadas con C. difficile ha tenido como resultado cambios citopáticos dramáticos, incluido un redondeo y desprendimiento de las células. La muerte de las células colónicas tiene como resultado la formación de úlceras superficiales, una respuesta inflamatoria aguda exuberante y la formación de seudomembranas que se ven con facilidad por medio de la colonoscopia. Las lesiones tempranas son superficiales, pero conforme progresa la enfermedad y aumentan los niveles de toxina, la inflamación se puede extender a través de todo el grosor del intestino. Esta enfermedad se desarrolla en 10% de los pacientes hospitalizados por más de 2 días. La diarrea por C. difficile se encuentra rara vez en pacientes externos. La incidencia de la enfermedad es mayor en pacientes de edad avanzada y en aquellos que tiene enfermedades subyacentes graves o que se han sometido a una cirugía gastrointestinal. También se ha relacionado una mayor incidencia con los antibióticos de amplio espectro (clindamicina, ampicilina, amoxicilina y cefalosporinas están relacionadas con la mayor incidencia), la quimioterapia anticancerígena (metotrexato, 5-fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida), enemas intestinales o estimulantes, alimentaciones enterales y la proximidad cercana con otro paciente con diarrea por C. difficile. Esta infección se contagia paciente a paciente a través del personal hospitalario. Las esporas se pueden transportar con facilidad en las manos, la ropa y los estetoscopios. Se han reportado numerosas epidemias hospitalarias y estas epidemias se presentan con más frecuencia en los pabellones donde se administra clindamicina con frecuencia.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS C. difficile provoca un espectro de manifestaciones de enfermedad, desde un estado asintomático de portador hasta la colitis fulminante. La gravedad de estos síntomas no parece estar relacionada con la cantidad de toxina liberada en heces, pero puede estarlo con el número de receptores de toxinas en el intestino del huésped. Los títulos altos de inmunoglobulina G (IgG) dirigidos contra la toxina A parecen ser protectores y con frecuencia son altos en el portador asintomático. La forma más común de enfermedad asintomática es la diarrea sin colitis. La diarrea suele empezar 5 a 10 días después de iniciados los antibióticos. Sin embargo, la diarrea se puede desarrollar hasta 10 semanas después de completada la terapia antibiótica. La diarrea por lo general es acuosa, consiste en 5 a 15 movimientos intestinales diarios. El dolor cólico, bilateral del cuadrante inferior que disminuye después de un movimiento intestinal, la fiebre de grados bajos y la leucocitosis periférica en sangre leve son características comunes. La colitis seudomembranosa se presenta con los mismos síntomas y hallazgos, excepto que se observan seudomembranas en la colonoscopia y se observa un engrosamiento marcado de la pared colónica intestinal en la tomografía computadorizada (CT).


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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas de la diarrea por Clostridium difficile 1. Los síntomas no se correlacionan con el nivel de producción de toxinas. 2. Enfermedad de leve a moderada: a) La diarrea acuosa y los dolores cólicos abdominales son típicos. b) La fiebre de grado bajo y la leucocitosis leve son comunes. c) Los pacientes con colitis tienen los mismos síntomas, pero no se observan seudomembranas en la colonoscopia. 3. La enfermedad grave tiene un índice alto de fatalidad: a) La diarrea o la constipación son posibles. b) Dolor abdominal difuso y sensibilidad; los signos de peritonitis indican una perforación inminente. c) La tomografía computadorizada puede revelar un megacolon tóxico: dilatación intestinal de más de 7 cm, niveles de aire-líquido, engrosamiento de la pared intestinal y huellas dactilares (puede parecerse al intestino isquémico). d) Leucocitosis marcada (25 000 a 35 000/mm3); la acidosis láctica indica una perforación inminente. e) Alto índice de fatalidad.

Figura 8.1. Radiografía abdominal que muestra una huella digital prominente que se observa en la colitis por Clostridium difficile. Las flechas señalan los pliegues engrosados del intestino grueso, que indican un edema intestinal marcado. Imagen cortesía de Pat Abbitt, University of Florida College of Medicine.

desarrollo de acidosis láctica suele indicar una perforación intestinal inminente y daño intestinal irreversible que requiere una intervención quirúrgica inmediata. Estas formas de diarrea inducida por C. difficile pueden ser difíciles de diferenciar clínicamente de la forma más común de diarrea relacionada con antibióticos, la diarrea osmótica. La falta de fiebre o leucocitosis, la ausencia de PMN en las heces y la mejora por la reducción de la ingesta oral sugieren la diarrea osmótica. La colitis fulminante se desarrolla en 2 a 3% de los pacientes infectados con C. difficile. Esta enfermedad se relaciona con una morbilidad severa y una mortalidad alta. Por lo general se presenta diarrea; sin embargo, algunos pacientes desarrollan constipación. El dolor abdominal suele ser difuso y agudo y puede estar relacionado con sonidos intestinales hipoactivos, distensión abdominal y reflejo de guardia. Se pueden desarrollar hallazgos de peritonitis y suelen indicar una perforación intestinal. El megacolon tóxico (asas intestinales dilatadas a más de 7 cm) es una complicación temida. La afectación de todo el grosor de la pared intestinal lleva a la distensión intestinal y a niveles visibles de aire-líquido en la CT abdominal o la radiografía. Con frecuencia se observa una huella digital, lo que refleja un edema submucoso, que puede parecer una isquemia intestinal (figura 8.1). La sigmoidoscopia se debe llevar a cabo con cuidado bajo estas condiciones debido al alto riesgo de perforación. La elevación marcada en el conteo periférico de WBC (25 000 a 35 000/mm3) es común. El

DIAGNÓSTICO El frotis fecal muestra PMN en la mitad de los casos y puede ser hemopositivo. No se recomienda el coprocultivo para C. difficile porque resulta difícil y costoso aislar este microorganismo, y porque el cultivo obtiene muchos resultados falsos positivos. Los laboratorios diagnósticos, por tanto, se han concentrado en la detección de toxinas. El ensayo original de citotoxicidad sigue siendo la prueba definitiva. El filtrado de heces recubre los fibroblastos. Si la toxina está presente, las células se redondean, con el tiempo se desprenden de la monocapa. Se confirma la especificidad si estos efectos están bloqueados al incubar el filtrado por adelantado con un anticuerpo neutralizante de toxinas. El ensayo es sensible (94 a 100%) y específico (99%) cuando lo realiza personal experimentado, pero es costoso y se requieren de 2 a 3 días para realizarlo. El equipo del ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) que detecta las toxinas A y B se prefiere hoy en día como prueba inicial de exploración. Es rápido y menos caro y tiene una especificidad comparable, pero tiene una sensibilidad más baja (70 a 90%). Muchos ensayos sólo detectan la toxina A y no detectan un pequeño porcentaje de cepas de C. difficile que sólo producen toxina B. En los casos en los que se


DIARREA INFECCIOSA

sospeche fuertemente este diagnóstico, se debe confirmar un ensayo ELISA negativo por medio de un ensayo citotóxico. Por lo general no se requiere una sigmoidoscopia, debido a que los pacientes con hallazgos positivos casi siempre tienen una prueba de toxinas positiva. Se puede llevar a cabo la endoscopia con precaución en el paciente que requiere un diagnóstico inmediato, que es incapaz de producir heces o en quien también se están considerando otros trastornos colónicos. Un porcentaje significativo de pacientes tiene hallazgos negativos; sin embargo, la presencia de seudomembranas se considera diagnóstica.

TRATAMIENTO, RESULTADO Y PREVENCIÓN Siempre que sea posible, el primer paso debe ser discontinuar el antibiótico o antibióticos agresores. En muchos casos, los pacientes se recuperan por completo sin intervención posterior. Se prefiere esta aproximación cuando los síntomas son leves, debido a que permite que se recolonice el intestino con flora normal competente y evita la recaída. Por el contrario, la administración de metronidazol o vancomicina se relaciona con un índice de recaída de 10 a 25%. Al igual que en otras formas de diarrea, se necesita reemplazar líquidos y electrólitos. La diarrea sirve para proteger la mucosa al despejar las toxinas de C. difficile; por tanto, se deben evitar los agentes antiperistálticos. El uso de tales agentes aumenta el riesgo de una colitis y un megacolon tóxico extensos. Si estos medidores no son efectivos o prácticos, se debe iniciar la terapia específica con metronidazol oral (250 mg cuatro veces al día por 10 días). Los pacientes asintomáticos colonizados con C. difficile no deben ser tratados. La enfermedad recurrente es común como consecuencia de esporas residuales en las heces que no se mueren por medio de los antibióticos. Las recurrencias de primera vez deben tratarse con el mismo régimen usado para tratar el episodio inicial. Se debe evitar la vancomicina oral siempre que sea posible debido a un mayor riesgo de seleccionar enterococos resistentes a la vancomicina. Casi todas las cepas de C. difficile se mueren con el metronidazol, y se alcanzan con facilidad los niveles bactericidas en el intestino de los pacientes sintomáticos. Se han reportado índices de cura de 95% con el uso de este agente. Estudios observacionales recientes sugieren una tendencia hacia los índices menores de cura y los índices más altos de recaída. La vancomicina oral (125 mg cuatro veces al día por 10 días) se debe reservar para los pacientes con una enfermedad grave. El intestino no absorbe la vancomicina y los niveles de vancomicina alcanzan concentraciones 1 000 a 3 000 veces mayores a la concentración inhibitoria mínima para C. difficile. A diferencia de los niveles de metronidazol, los cuales disminuyen en heces conforme mejora la integridad de la mucosa intestinal, los niveles de vancomicina siguen siendo altos a lo largo de todo el curso de la enfermedad. Los índices de respuesta y los índices de recaída para la vancomicina oral son comparables a aquellos del metronidazol oral. En el paciente incapaz de tomar medicamentos orales, se

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PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico, tratamiento y prevención de la diarrea por Clostridium difficile 1. Diagnóstico: a) En 50% de los casos, se encuentran PMN en el frotis fecal. b) El ensayo preferido es el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas para toxinas A y B. Muchos ensayos detectan sólo la toxina A y pueden pasar por alto C. difficile que sólo produce toxina B. c) El ensayo de citotoxicidad sigue siendo la prueba definitiva, pero es cara y toma varios días. d) Por lo general no se requiere la endoscopia y tiene riesgo de perforación. 2. Tratamiento: a) Los medicamentos deben administrarse oralmente (excepto el metronidazol). b) El metronidazol es el tratamiento a elegir; el metronidazol intravenoso también es efectivo, siendo excretado por medio de la bilis. c) Úsese vancomicina sólo para la enfermedad grave debido al riesgo de superinfección con enterococos resistentes a la vancomicina. d) La nitazoxanida es comparable al metronidazol en experimentos iniciales. e) El tolevamer une las toxinas A y B, pero no cambia la flora intestinal. f) La enfermedad grave puede requerir una extirpación intestinal; la mortalidad es de 30 a 50%. g) La recaída es común debido a las esporas residuales. Nuevo tratamiento con metronidazol. 3. Prevención: a) Propagación por medio del personal del hospital; lavarse las manos es indispensable. b) El uso limitado de clindamicina puede reducir el índice de ataque.

debe administrar metronidazol intravenoso (500 mg cada 8 horas). El metronidazol intravenoso se excreta por medio del tracto biliar y se alcanzan niveles terapéuticos en heces. La vancomicina intravenosa no alcanza concentraciones intraluminales intestinales y no se recomienda. Desde hace poco se dispone de dos medicamentos nuevos. La nitazoxanida oral, 500 mg dos veces al día por 7 a 10 días, muestra índices de respuesta comparables a los del metronidazol. El tolevamer, un polímero aniónico de alto peso molecular, se une a las toxinas A y B de C. difficile sin alterar la demás flora gastrointestinal. En la enfermedad leve a moderada, una dosis de 2 g orales cada 8 horas muestra índices de respuesta comparables a los de la vancomicina oral


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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

y con una tendencia hacia los índices menores de recaída. El tolevamer también se une al potasio y puede provocar hipopotasemia. Las complicaciones más temidas de la colitis seudomembranosa son el megacolon tóxico y la perforación intestinal. Estas complicaciones surgen en una pequeña proporción de pacientes (0.4 a 4%), pero se relacionan con una mortalidad alta (30 a 50%). Algunos hallazgos para preocuparse son la fiebre persistente, el conteo periférico de WBC marcadamente elevado, la falta de respuesta a los antibióticos y un engrosamiento intestinal notable en la CT. Éstos garantizan la consulta con un cirujano general. Cuando se presentan estas complicaciones, se recomienda la extirpación intestinal y la ileostomía. Deben seguirse medidas estándar de control de infecciones de manera escrupulosa para evitar que el personal propague esporas de C. difficile de paciente a paciente. No se puede enfatizar de más la importancia de lavarse las manos con gran minuciosidad. Se deben evitar los antibióticos de amplio espectro de forma prolongada, siempre que sea posible. El limitar el uso de la clindamicina ha probado ser efectivo para reducir el índice de ataque en muchas epidemias hospitalarias.

y diarrea acuosa. El virus se dispersa en las heces 24 a 48 horas después del surgimiento de la enfermedad, y también se presenta en altas concentraciones en el vómito. La ingesta de 100 partículas virales puede producir la enfermedad. La infección se transmite por medio de agua o comida contaminada y por medio del contagio persona a persona. Además del agua para beber contaminada, las albercas y los lagos pueden transmitir la enfermedad. El norovirus es relativamente resistente al cloro. Los mariscos son la principal fuente alimenticia y, debido a que el virus es relativamente resistente al calor, el cocinar los mariscos contaminados no elimina por completo el riesgo de infección. Las personas infectadas que manejan la comida pueden contaminar la comida, lo que produce epidemias grandes. También se han reportado epidemias grandes en ambientes cerrados tales como barcos, instalaciones militares, hospitales y asilos. El norovirus se relaciona con más frecuencia con epidemias en adultos, pero los bebés y niños también pueden infectarse por este virus u otro miembro del grupo calicivirus. Rotavirus

El nombre Rotavirus (del latín rota, que significa rueda) para este virus de RNA de doble hélice, se deriva de la apariencia en forma de rueda de la cápside viral en las micrografías

Diarrea viral

POSIBLE GRAVEDAD Una enfermedad autolimitante que puede provocar deshidratación.

La diarrea viral es la forma más común de la enfermedad, suele provocar una diarrea acuosa autolimitante leve. Los virus con más frecuencia relacionados con la diarrea viral son los norovirus, rotavirus, adenovirus entéricos y astrovirus.

VIROLOGÍA, PATOGÉNESIS Y EPIDEMIOLOGÍA Norovirus

Norovirus de una sola hélice de RNA pertenece a la familia de los calicivirus, un grupo cuyo nombre se deriva de las hendiduras tipo copa o cáliz de la cápside que se observa en el microscopio de electrones. Debido a que no se conoce un método conveniente para propagar el virus y no existe un modelo animal para la gastroenteritis por Norovirus, se conoce poco sobre su patogénesis. La histopatología de voluntarios humanos infectados ha revelado que el virus produce un entorpecimiento de las vellosidades e infiltración del PMN de la lámina propia en el yeyuno. Los pacientes se presentan con un surgimiento agudo de náuseas, vómito

PUNTOS CLAVE Sobre la diarrea viral 1. La diarrea viral es la forma más común de diarrea infecciosa. 2. La enfermedad se produce sobre todo por medio de cuatro grupos virales: a) Norovirus (de “Norwalk”): este calicivirus entorpece las vellosidades intestinales, causa una malabsorción leve, es resistente al cloro, se propaga por medio de agua contaminada (incluidas albercas) e infecta sobre todo a adultos. b) Rotavirus: produce deficiencia de lactasa e infecta sobre todo a bebés. Resiste el lavado de manos. Su punto pico es en invierno. c) Adenovirus entérico 40, 41: infecta a bebés y niños pequeños; su punto pico es en los meses de verano. d) Astrovirus: Infecta a niños en los pabellones pediátricos y a personas mayores en asilos. 3. El espectro clínico varía de diarrea acuosa leve a náuseas, vómito y fiebre graves. No se encuentran leucocitos polimorfonucleares en heces. Hay ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas comerciales disponibles para Rotavirus. 4. Enfermedades autolimitantes; úsese un cuidado de apoyo por medio de hidratación.


DIARREA INFECCIOSA

de electrones. Es un miembro de familia de los reovirus. Los rotavirus son capaces de replicarse en células epiteliales vellosas maduras del intestino delgado. La cápside viral se pega a la membrana periférica de la célula huésped, la traspasa y entra en el citoplasma. Se piensa que la diarrea es provocada por la pérdida de absorción de las vellosidades epiteliales, la deficiencia de lactasa y la disminución de las concentraciones intestinales de otras disacaridasas. El virus también puede aumentar la secreción de cloruros. Rotavirus es la causa más común de diarrea en bebés, y para los 3 años de edad, más de 90% de los niños ha adquirido anticuerpos. Pueden presentarse infecciones repetidas, lo que indica una protección cruzada mínima entre cepas. Los adultos también pueden contraer la infección, con más frecuencia a partir de niños infectados como una consecuencia de la transmisión fecal-oral. El virus es resistente al lavado de manos y a los desinfectantes con más frecuencia usados, pero se desactiva por medio del cloro. Es capaz de sobrevivir en las superficies, el agua y en las manos por períodos prolongados. En países desarrollados, las infecciones se presentan con más frecuencia durante los meses de invierno.

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Las manifestaciones clínicas de la diarrea viral varían. En una punta del espectro clínico, el paciente puede experimentar diarrea acuosa leve con síntomas mínimos como se describió en el Caso 8.2; en el otro extremo, el paciente puede desarrollar náuseas, vómito, cólicos abdominales, cefalea, mialgias graves y fiebres de 39°C. El frotis fecal no revela leucocitos y los cultivos son negativos para patógenos bacterianos. Por lo general no se puede identificar el agente viral específico. Los agentes infecciosos se identifican más con facilidad por medio de su apariencia en el microscopio de electrones. La técnica de PCR es prometedora para identificar Norovirus en heces y en el ambiente. Los ensayos comerciales ELISA para Rotavirus están disponibles y proporcionan resultados satisfactorios. Estas enfermedades son autolimitantes y duran de 2 a 6 días dependiendo del agente. El mantener la hidratación es el objetivo principal de la terapia. DIARREA CRÓNICA Comparada con la diarrea aguda, la cual dura menos de 14 días, la diarrea crónica se define como una diarrea que dura más de 30 días. La diarrea persistente define una enfermedad diarreica que dura más de 14 días.

Adenovirus entéricos

Dos serotipos (adenovirus 40 y 41) de este virus de DNA de doble hélice se han relacionado con la diarrea. Es la segunda causa más frecuente de gastroenteritis no bacteriana en bebés y niños pequeños. Las infecciones suelen presentarse durante los meses de verano. Astrovirus

Los virus de RNA de una hélice tienen apariencia de estrella de cinco o seis puntas en las micrografías de electrones. Los astrovirus se han relacionado con epidemias de gastroenteritis en niños en los pabellones pediátricos y en las personas mayores en asilos. La prevalencia de este virus es más baja que la de otras causas conocidas de gastroenteritis viral.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO CASO 8.2 Un médico joven llegó a Tuba City, Arizona, para trabajar en una clínica indígena de servicio a la salud. Tres días después, se enfermó con cólicos abdominales leves y diarrea acuosa, pero negó tener fiebre. Siguió trabajando, agregó sal y líquidos adicionales a su dieta, estaba incómodo, pero su enfermedad no era discapacitante. En el tercer día de síntomas, un frotis fecal no reveló PMN y en un cultivo bacteriano no crecieron patógenos.

Diarrea parasítica La amebosis puede parecerse a la enterocolitis bacteriana; otros parásitos, tales como Giardia lamblia, Cryptosporidium, Isospora belli y Microsporidium suelen presentarse con quejas que se parecen a las de la gastroenteritis viral. Sin embargo, en casi todos los casos, estas infecciones parasíticas no son autolimitantes; persisten por períodos prolongados.

AMEBOSIS Ciclo de vida y epidemiología

La amebosis es provocada por Entamoeba histolytica. Otras especies amebianas que se pueden encontrar en las heces humanas, incluida Entamoeba coli, Entamoeba dispar, Entamoeba moshkovskii, Entamoeba hartamanni, Entamoeba polecki, Endolimax nana y Iodamoeba buetshlii no producen enfermedad en humanos. Los trofozoítos de Entamoeba histolytica son grandes (10 a 60 μm de diámetro) y contienen un citoplasma luminoso, un solo núcleo y varios gránulos intracelulares (figura 8.2). Se arrastran por quimiotaxis, usando un mecanismo basado en actina que es similar al que usan los macrófagos y neutrófilos humanos. Los trofozoítos se pegan a receptores específicos de galactosa en las células huésped, y después del contacto, matan con rapidez a las células huésped por medio de un mecanismo dependiente de calcio. La ameba también libera numerosas enzimas proteolíticas que degradan la matriz celular del huésped anclado. Se pueden encontrar úlceras mucosales con forma de frasco en el colon en sitios de invasión del trofozoíto. Las úlceras se pueden extender hacia


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CAPÍTULO 8

Entamoeba histolytica

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

Giardia lamblia

Cryptosporidium parvum

Isospora belli

microsporidia

Figura 8.2. Parásitos que producen diarrea. Cada patógeno está dibujado esquemáticamente a escala y representa la forma que se detecta con más frecuencia en el frotis fecal.

la submucosa y tienen como resultado una invasión del flujo sanguíneo. La ameba también puede viajar hacia la vena porta y formar abscesos en el hígado. Debido a que Entamoeba histolytica puede desintegrar los neutrófilos del huésped, rara vez se observan células inflamatorias agudas en las regiones de infección activa. La inmunidad contra la ameba es mediada, sobre todo, por la generación de anticuerpos de inmunoglobulina A y a través de una respuesta inmune mediada por células. Los pacientes con una inmunidad mediada por células deprimida tienen un mayor riesgo de enfermedad diseminada. Además de su forma trofozoíta, Entamoeba histolytica forma quistes latentes bajo condiciones ambientales desfavorables. El quiste tiene una morfología distintiva, que consiste en una estructura redonda con tres o cuatro núcleos distintivos (figura 8.2). Estos quistes duros pueden permanecer

PUNTOS CLAVE Sobre el ciclo de vida y la epidemiología de la amebosis 1. Provocada por Entamoeba histolytica, un parásito que contiene glóbulos rojos ingeridos y que tiene 10 a 60 μm de diámetro. 2. El parásito se une a los receptores de galactosa en las células huésped y las mata, produce úlceras tipo frasco. 3. Capaz de invadir la vena porta y forma abscesos en el hígado. 4. Capaz de desintegrar los leucocitos polimorfonucleares del huésped. Rara vez se ven células inflamatorias agudas en las áreas de infección. Los anticuerpos anti-IgA específicos y la inmunidad mediada por células proporcionan protección. 5. Los quistes latentes pueden sobrevivir por un mes en los ambientes húmedos y cálidos. 6. Los quistes pueden contaminar la comida y el agua. 7. Muy común en países en desarrollo. 8. En Estados Unidos, el parásito se encuentra en pacientes internados, homosexuales sexualmente promiscuos y turistas.

viables por meses fuera del huésped en ambientes húmedos y cálidos. Los trofozoítos son muy sensibles al pH ácido del estómago; sin embargo, los quistes sobreviven con facilidad en el ambiente gástrico y la ingesta de un solo quiste puede provocar una infección aguda. Los quistes pueden propagarse de persona a persona por medio de la ruta fecal-oral y por medio de comida o agua contaminada. En los países en desarrollo, una gran proporción de la población se infecta con Entamoeba histolytica y los individuos infectados suelen portar el parásito en sus heces por 12 meses. En Estados Unidos, los pacientes institucionalizados, sobre todo los que tienen discapacidades mentales, tienen una incidencia alta de transporte en heces y enfermedad. También se ha observado una mayor incidencia en los hombres homosexuales sexualmente promiscuos. El riesgo de amebosis aumenta al viajar a un país en desarrollo y es muy alto en individuos que viven en un área endémica por más de un mes. Manifestaciones clínicas

Los síntomas dependen del grado de invasión intestinal. La infección intestinal superficial se relaciona con la diarrea acuosa y quejas gastrointestinales inespecíficas. La enfermedad intestinal invasiva se presenta con un surgimiento gradual, por una a 3 semanas, de dolor abdominal y diarrea sanguinolenta relacionada con tenesmo y sensibilidad abdominal. Se observa fiebre en algunos pacientes. Se puede confundir la amebosis con colitis ulcerativa, y la administración de corticoesteroides puede empeorar en gran medida la enfermedad y llevar al megacolon tóxico. Se puede desarrollar un absceso amébico en hígado junto con la colitis. Los pacientes se quejan de dolor en el cuadrante superior derecho y también pueden experimentar dolor referido al hombro derecho. Se observa hepatomegalia en la mitad de los casos. Diagnóstico y tratamiento

Los frotis fecales suelen mostrar PMN. Sin embargo, debido a que los trofozoítos amébicos destruyen los PMN humanos, con frecuencia los números son menores de los que se observan en pacientes con shigelosis. En la amebosis, las heces siempre son hemopositivas, lo que refleja la invasión de trofozoítos y la destrucción de la mucosa intestinal. En la enfermedad hepática aguda, tal vez la fosfatasa alcalina no esté elevada, pero aumenta en la infección hepática crónica.


DIARREA INFECCIOSA

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y el tratamiento de la amebosis 1. La presentación clínica depende del grado de invasión: a) La diarrea acuosa se relaciona con una infección superficial. b) La diarrea sanguinolenta, el tenesmo, el dolor abdominal y la sensibilidad con una enfermedad más invasiva. c) Se puede diagnosticar por error como colitis ulcerativa; los corticoesteroides pueden provocar un megacolon tóxico. d) El dolor en el cuadrante superior derecho y el hombro derecho, se observa hepatomegalia con absceso hepático. 2. Diagnóstico: a) Los frotis fecales muestran menos leucocitos polimorfonucleares (PMN) que los que se observan en la shigelosis (los trofozoítos destruyen los PMN). b) Las heces siempre son hemopositivas. c) La fosfatasa alcalina está elevada en el absceso hepático crónico, pero no agudo. d) El examen de heces es insensible; se recomienda el antígeno fecal o la reacción en cadena de la polimerasa. e) La sangre es positiva para el anticuerpo antiamébico en la mayoría de los pacientes después de una semana de síntomas. f) El aspirado a partir del absceso hepático muestra un líquido café, estéril sin PMN; por lo general, no se observan parásitos y tal vez no se detecte el antígeno. 3. Tratamiento: metronidazol para la enfermedad activa; yodoquinol o paromomicina para el estado de portador.

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Se debe llevar a cabo una CT abdominal en los pacientes con síntomas consistentes con enfermedad hepática. Esta prueba identifica con facilidad los abscesos. Los anticuerpos antiamébicos en sangre están elevados en 99% de los pacientes con absceso amébico hepático. La aspiración del absceso obtiene un líquido estéril, inoloro y café sin PMN. Por lo general no se observan amebas y se cultivan rara vez sólo porque el parásito se concentra en las paredes del absceso. Se detecta antígeno en el líquido hepático sólo en 40% de los casos. La enterocolitis y el absceso hepático invasivos deben tratarse con metronidazol oral [750 mg cada 8 horas por 10 días) o tinidazol (2 g diarios, divididos en tres dosis, por 3 a 5 días (no disponible en Estados Unidos)]. Para los excretores asintomáticos de quistes, se recomienda yodoquinol oral (650 mg cada 8 horas por 20 días) o paromomicina (25 a 35 mg/kg diarios, divididos en tres dosis, por 7 días). Se puede usar la furoato de diloxanida (500 mg orales cada 8 horas por 10 días) como terapia alternativa.

GIARDIA LAMBLIA Ciclo de vida y epidemiología

Al igual que la amiba, Giardia lamblia, un protozoario flagelado entérico, tiene dos etapas: el trofozoíto de vida libre y el quiste latente. El trofozoíto consiste en una superficie convexa dorsal y una superficie ventral plana con forma de disco compuesta de microtúbulos y microcintas, dos núcleos y cuatro pares de flagelos. En las preparaciones con tinción, tienen la apariencia de una cara humana con barba (figura 8.2). Los trofozoítos se adhieren a las células endoteliales gastrointestinales, modifican el borde en forma de cepillo, provocan deficiencia de disacaridasa e inducen la inflamación. Se considera que todos estos mecanismos son responsables de la diarrea acuosa y la malabsorción. Tanto

PUNTOS CLAVE Antes, el diagnóstico se realizaba por medio de la identificación de trofozoítos o quistes en heces. Sin embargo, hay dos especies no patogénicas Entamoeba dispar y Entamoeba moshkovskii que no pueden distinguirse morfológicamente de Entamoeba histolytica. Las pruebas de antígeno fecal para Entamoeba histolytica han probado ser más sensibles y específicas que los frotis fecales y hoy en día son la prueba diagnóstica a elegir. La identificación en heces por medio del método de PCR también es sensible y específica, pero no está ampliamente disponible. Estas pruebas deben ordenarse junto con el anticuerpo antiamébico en sangre. La última prueba es positiva en la mayoría de los pacientes que han tenido enfermedad sintomática por más de una semana. Sin embargo, los anticuerpos persisten por toda la vida y, por tanto, no son útiles para detectar la reinfección.

Sobre la patogénesis y la epidemiología de la giardosis 1. Giardia existe como trofozoítos y quistes latentes. 2. Los trofozoítos se pegan a las células gastrointestinales endoteliales, provocando malabsorción e inflamación. 3. Los quistes de Giardia se propagan por medio de agua contaminada (y a veces comida) y por el contacto persona a persona. 4. La infección se presenta en todo el mundo. Común en regiones montañosas de Estados Unidos. 5. Una enfermedad de campistas (la esterilización del agua es crítica para la prevención), en guarderías y en homosexuales sexualmente activos.


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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

la inmunidad mediada por células como la humoral juegan un papel importante en la defensa del huésped. Los pacientes con agammaglobulinemia ligada a X tienen un mayor riesgo de contraer una enfermedad prolongada grave, lo que enfatiza la contribución de la inmunidad humoral. Bajo condiciones ambientales desfavorables, Giardia puede formar quistes latentes que se excretan en las heces y son responsables de la propagación de la enfermedad. La giardosis se encuentra en todo el mundo; es una infección común en Estados Unidos. Los quistes de Giardia se propagan con más frecuencia por medio de agua contaminada y se han presentado muchas epidemias de origen en el agua en regiones montañosas del noreste, noroeste y las Montañas Rocallosas en Estados Unidos y en la Columbia Británica, en Canadá. Los campistas deben esterilizar el agua para beber de manera intensiva proveniente de arroyos de agua para prevenir esta infección común. Se están reconociendo con mayor frecuencia epidemias de origen en la comida. Giardia puede transmitirse de persona a persona en guarderías y otras instituciones confinadas. Este patógeno también se propaga de persona a persona por medio de los homosexuales sexualmente activos. Manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento

Un paciente con este parásito por lo general sólo tiene síntomas leves o está asintomático. Los adultos se pueden quejar de cólicos abdominales, distensión abdominal, diarrea, anorexia, náuseas y malestar. El eructo también es una queja común.

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y el tratamiento de la giardosis 1. Las manifestaciones clínicas suelen ser leves. La enfermedad es autolimitante, 4 a 6 semanas. a) El adulto tiene síntomas leves: cólicos abdominales, anorexia, diarrea acuosa, náuseas y eructos. b) Los niños tienen diarrea acuosa más grave. c) Se puede desarrollar un síndrome crónico de malabsorción, sobre todo con deficiencia de inmunoglobulinas. 2. Diagnóstico: a) El frotis fecal no muestra leucocitos polimorfonucleares; se observan quistes en 90% de los casos después de tres exámenes de heces. b) Las pruebas a elegir son el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas o el antígeno inmunofluorescente. c) La endoscopia ya no es necesaria. 3. Tratamiento con metronidazol.

Por lo general, los niños desarrollan diarrea acuosa. Los síntomas suelen resolverse de manera espontánea en 4 a 6 semanas. La enfermedad crónica es menos común y tiene como resultado malabsorción, diarrea crónica y pérdida de peso. Se debe considerar un diagnóstico de giardosis en todos los pacientes con diarrea prolongada. Los frotis fecales no revelan PMN. El examen para quistes usando técnicas de concentración tiene un alcance de 90% después de tres muestras de heces. Hoy en día, se dispone de las pruebas de ELISA o antígeno inmunofluorescente con alta sensibilidad (hasta 98%) y especificidad (90 a 100%) y son la prueba a elegir. En casi ningún caso son necesarias la endoscopia y la biopsia duodenal, o aspiración duodenal. El tratamiento a elegir es el metronidazol oral (250 mg cada 8 horas por 5 a 7 días). ENFERMEDADES DIARREICAS CRÓNICAS RELACIONADAS SOBRE TODO CON HUÉSPEDES CON DEFICIENCIAS INMUNITARIAS El protozoario intestinal Cryptosporidium sobrevive y se replica dentro de las microvellosidades intestinales, generando al final ooquistes que se excretan en las heces y son responsables de la propagación de la infección (figura 8.2). También se puede presentar una autoinfección, lo que explica cómo la ingesta de un número pequeño de ooquistes puede producir una infección grave y persistente en el huésped con deficiencias inmunitarias. La pérdida de inmunidad mediada por células aumenta el riesgo de infección y explica la mayor incidencia de enfermedad intestinal por Cryptosporidium en los pacientes con SIDA. Cryptosporidium se clasifica como una coccidia intestinal; se relaciona con los microorganismos malarios. No se entienden por completo los mecanismos por medio de los cuales Cryptosporidium produce diarrea. El patógeno afecta el transporte intestinal de iones y provoca un daño inflamatorio en las microvellosidades intestinales, lo que tiene como resultado la malabsorción. Este parásito se transporta en el tracto intestinal de muchos animales y también se encuentra en el agua. El ooquiste es resistente a la cloración y se han reportado epidemias grandes como resultado de suministros de agua contaminada para beber. La infección también puede transmitirse en albercas contaminadas y se ha descrito una epidemia en un parque de agua. La ingesta de 130 ooquistes produce enfermedad diarreica en 50% de los voluntarios. También se ha reportado el contagio persona a persona y puede presentarse en ambientes domésticos o institucionales tales como guarderías y hospitales. El contagio animal a persona puede tener lugar después de la exposición a animales de granja infectados. La coccidia intestinal Isospora belli se encuentra con más frecuencia en ambientes tropicales, pero se ha identificado como una causa de diarrea acuosa en los pacientes con SIDA en Estados Unidos. Un ooquiste característico se excreta en las heces (figura 8.2).


INFECCIONES INTRAABDOMINALES

El parásito intracelular conocido como Microsporidium es muy pequeño en comparación con otros parásitos que producen diarrea (figura 8.2). Se conocía como un patógeno común en insectos y peces; sin embargo, en 1985, se describió por primera vez una microsporidiosis intestinal en un paciente con SIDA. Este parásito provoca una diarrea significativa sólo en los huéspedes con deficiencias inmunitarias. Infecta las células epiteliales mucosales, causando atrofia en vellosidades y puede ascender hacia el tracto biliar y producir colangitis. El diagnóstico se realiza probando la presencia del microorganismo en heces o después de una biopsia intestinal. Puede usarse la tinción de Giemsa, ZiehlNeelsen o Gram para identificar el microorganismo. Manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento Cryptosporidium, Isospora belli y Microsporidium se presentan con una diarrea acuosa crónica, que con frecuencia se relaciona con cólicos abdominales. Casi todos los casos se presentan en huéspedes con deficiencias inmunitarias, con más frecuencia en pacientes con SIDA. Los niños y los adultos con buena inmunidad pueden desarrollar criptosporidiosis sintomática y la enfermedad grave puede seguirse de síntomas intestinales crónicos relacionados con fatiga, cefaleas y dolores en ojos y articulaciones. Se observan hallazgos mínimos en el examen físico. Los pacientes se observan malnutridos y deshidratados. El diagnóstico se puede realizar por medio de un frotis fecal. Se deben hacer tinciones de las muestras de heces con yodo, pero también con la tinción de Kinyoun modificada y concentrada ácido-alcohol resistente. Los quistes de Cryptosporidium son ácido-alcohol resistentes; sin embargo, se ha comprobado que los frotis fecales son menos específicos y sensibles que las pruebas de antígeno fecal que están comercialmente disponibles en la actualidad. Los esporoquistes de Isospora belli son transparentes y se pueden omitir con facilidad. Además de ser ácido-alcohol resistentes, muestran autoflorescencia azul cuando se observan bajo el microscopio de fluorescencia con un filtro ultravioleta de 330 a 380 nm. Se recomienda una tinción de tricromo modificada para el diagnóstico de Microsporidium, con la cual los quistes adquieren un color rojizo-rosa. Se dispone comercialmente de varias tinciones fluorescentes sensibles y específicas para Microsporidium. Los niños y los adultos con buena inmunidad con Cryptosporidium persistente deben ser tratados con nitazoxanida oral por 3 días (adultos: 500 mg dos veces al día; niños de uno a 3 años: 100 mg dos veces al día; niños de 4 a 11 años: 200 mg dos veces al día). Para el tratamiento de los pacientes con VIH, la HAART (terapia antirretroviral muy activa) debe combinarse con 14 días de tratamiento con nitazoxanida. Este agente no es efectivo cuando el conteo de CD4 del paciente cae por debajo de las 50 células/μl. Se puede tratar de forma efectiva Isospora belli con trimetoprim-sulfametoxazol (1 tableta de doble potencia

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PUNTOS CLAVE Sobre Cryptosporidium, Isospora belli y Microsporidium 1. Sobreviven y se multiplican sobre o en las células mucosales epiteliales del intestino. 2. Cryptosporidium se puede propagar por medio de la contaminación del suministro de agua (los ooquistes resisten a la cloración). Un pequeño número de ooquistes (hasta un mínimo de 130) puede provocar una enfermedad. 3. Infecta, sobre todo, a los pacientes con SIDA con una inmunidad mediada por células muy deprimida. 4. Produce diarrea acuosa y cólicos abdominales, deshidratación y malnutrición. 5. El diagnóstico se realiza por medio de un frotis fecal: a) Los quistes de Cryptosporidium se confirman por medio de una tinción de Kinyoun modificada ácido-alcohol resistente. b) Los esporoquistes de Isospora belli son transparentes y positivos para la resistencia ácido-alcohol, son fluorescentes bajo luz ultravioleta. c) Las tinciones modificadas de tricromo y fluorescencia son sensibles y específicas para Microsporidium. 6. Tratamiento: a) Nitazoxanida para Cryptosporidium en niños y adultos crónicamente sintomáticos. b) Trimetoprim-sulfametoxazol para Isospora belli. c) La fumagilina es efectiva para Microsporidium.

cada 6 horas por 10 días, después dos veces al día por 3 semanas). En los pacientes alérgicos a la sulfa, la pirimetamina (75 mg/kg diarios por 3 a 4 semanas), combinada con ácido folínico (10 a 25 mg diarios) ha probado ser una alternativa exitosa. El tratamiento de Microsporidium con albendazol oral (400 mg dos veces al día por 3 semanas) produce una mejora clínica; sin embargo, la mayoría de los pacientes recae cuando se discontinúa el medicamento. La fumagilina (20 mg cada 8 horas por 2 semanas) un antibiótico derivado de Aspergillus fumigatus, tiene como resultado la limpieza de las esporas, pero se presenta una recaída en pocos pacientes. La fumagilina es tóxica para la médula espinal y puede tener como resultado neutropenia o trombocitopenia reversible, o ambas.

■ INFECCIONES INTRAABDOMINALES La incidencia general de infecciones intraabdominales es difícil de determinar, pero es verdad que este grupo de enfermedades


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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

es responsable de un número significativo de admisiones a través de la sala de urgencias. Las infecciones intraabdominales suelen caer en el campo de la medicina interna y la cirugía. En muchos casos, el especialista de enfermedades infecciosas, el gastroenterólogo, el radiólogo y el cirujano general necesitan coordinar el cuidado y asegurar el resultado más favorable. PERITONITIS PRIMARIA O ESPONTÁNEA

POSIBLE GRAVEDAD Una infección fatal frecuente que requiere la paracentesis inmediata y una terapia antibiótica empírica.

Microbiología y patogénesis En adultos, la peritonitis espontánea (primaria) se desarrolla en pacientes con cirrosis y ascitis grave. La ascitis provocada por insuficiencia cardíaca congestiva, malignidad y linfedema también puede complicarse con esta infección. Las bacterias pueden entrar en el espacio peritoneal por medio de propagación hematógena, propagación linfática o emigración a través de la pared intestinal. En pacientes con cirrosis grave, el sistema reticuloendotelial del hígado a veces es atravesado con consecuencia de una derivación, aumentando el riesgo de una bacteremia prolongada. La movilidad intestinal también disminuye su velocidad en estos pacientes, lo que tiene como resultado un crecimiento bacteriano excesivo. Los patógenos más comunes son la flora intestinal entérica, y E. coli es la más común, seguida por K. pneumoniae. También se puede cultivar Streptococcus pneumoniae y otros estreptococos, incluidos los enterococos. S. aureus y los anaerobios se encuentran rara vez. Manifestaciones clínicas Los signos y síntomas iniciales pueden ser sutiles y los médicos necesitan mantener un umbral bajo para el diagnóstico y la intervención terapéutica. La fiebre es la manifestación más común y, al principio, suele ser de grados bajos (en promedio 38°C). El dolor abdominal suele ser difuso y constante, y difiere de la sensación normal de rigidez que se experimenta con la ascitis tensa. Una tercera manifestación común es el deterioro del estado mental. Se sabe bien que la infección exacerba la encefalopatía hepática. La diarrea puede preceder otros signos y síntomas, y suele precipitarse por el sobrecrecimiento de la flora intestinal. La sensibilidad abdominal es difusa y no se relaciona con reflejo de guardia, porque la ascitis separa el peritoneo visceral y parietal, evitando la irritación inflamatoria grave de los músculos de la pared abdominal. En las etapas tardías de la infección, se puede incitar una sensibili-

PUNTOS CLAVE Sobre la microbiología, la patogénesis y la presentación clínica de la peritonitis primaria 1. Se relaciona con más frecuencia con la enfermedad hepática terminal y la hipertensión porta. 2. Los microorganismos infectan el líquido ascítico por medio de la propagación hematogenosa, linfática y la fuga intestinal. 3. Microorganismos infecciosos: a) Los patógenos gramnegativos entéricos son los más comunes (Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae). b) Streptococcus pneumoniae y los enterococos son otras posibilidades. c) Los anaerobios y Staphyloccus aureus son poco comunes. 4. La presentación clínica puede ser sutil: a) Fiebre de grados bajos (38°C). b) Dolor abdominal constante y difuso sin reflejo de guardia. c) Empeoramiento del estado mental.

dad de rebote. Si se desarrolla hipotensión e hipotermia antes de que se inicien los antibióticos, el pronóstico es grave. Diagnóstico El diagnóstico de la peritonitis espontánea se realiza por medio del muestreo de líquido ascítico. La aspiración con aguja del líquido peritoneal es un procedimiento simple y seguro. Se presenta un sangrado significativo que requiere transfusión en menos de 1% de los pacientes, a pesar de los tiempos de protrombina anormalmente elevados en un alto porcentaje de los casos. La paracentesis es un procedimiento traumático mínimo y no requiere transfusiones profilácticas de plasma. El manejo apropiado de las muestras es crítico para realizar un diagnóstico preciso. Se debe inocular un mínimo de 10 ml de líquido ascítico en un tubo de hemocultivo. Hay que tener cuidado de intercambiar la aguja usada para penetrar la piel por otra estéril que se usa para perforar el tubo de hemocultivo. Se debe inocular una segunda muestra en un tubo que contenga anticoagulante para los conteos celulares. Si no se toma esta precaución, se puede coagular el líquido de ascitis, evitando un análisis citológico preciso. Un tercer tubo debe enviarse para una medida total de proteínas, albúmina, deshidrogenasa láctica (LDH), glucosa y niveles de amilasa. Una aguja o tubo separados también debe enviarse para una tinción de Gram.


INFECCIONES INTRAABDOMINALES

El conteo de leucocitos en el líquido ascítico de los pacientes con peritonitis espontánea casi siempre excede las 300 células/mm3 con predominio de PMN. El diagnóstico se sugiere fuertemente en presencia de un conteo de PMN absoluto que excede los 250/mm3. Pueden usarse tiras de esterasa leucocitaria de urinálisis para valorar con rapidez la inflamación aguda, una lectura de 2+ o mayor indica una probable infección. La tinción de Gram es positiva en 20 a 40% de los casos. Otros valores del líquido de ascitis ayudan a diferenciar la peritonitis primaria de la secundaria. Las proteínas totales, LDH y amilasa altos, acompañados de una glucosa baja en el líquido ascítico se encuentran con más frecuencia en la peritonitis secundaria y deben hacer que se considere la posibilidad de una perforación intestinal. Tratamiento y resultado Se debe indicar la terapia empírica de emergencia. Los retrasos en la terapia pueden tener como resultado sepsis, hipotensión, acidosis láctica y la muerte. En el paciente con cirrosis y ascitis que tiene fiebre, dolor abdominal o

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico, tratamiento y resultado de la peritonitis espontánea

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sensibilidad, cambios en el estado mental o más de 250 PMN/mm3 en el líquido ascítico, se debe iniciar la administración de antibióticos tan pronto como se obtengan los cultivos de sangre, orina y líquido ascítico. Una cefalosporina de tercera generación (cefotaxima o ceftriaxona) cubre la mayoría de los patógenos potenciales. Si se sospecha una peritonitis secundaria, se debe añadir la cobertura anaeróbica con metronidazol. El tratamiento se continúa por 5 a 10 días, dependiendo de la respuesta a la terapia. La mortalidad sigue siendo alta en esta enfermedad (60 a 70%), lo que refleja la enfermedad hepática grave subyacente en estos pacientes y la naturaleza tan grave de la infección. El diagnóstico temprano puede reducir la mortalidad a un rango de 40%. La muerte suele ser el resultado de una cirrosis en etapa terminal, siendo la peritonitis la manifestación de esta enfermedad terminal. Los pacientes que han tenido un primer episodio de peritonitis espontánea deben ser fuertemente considerados para un trasplante de hígado. Se puede considerar la profilaxis intermitente en pacientes en riesgo de peritonitis espontánea recurrente. Los regímenes profilácticos han incluido trimetoprim-sulfametoxazol (1 tableta oral de doble potencia por 5 a 7 días) o ciprofloxacino oral (750 mg una vez a la semana). PERITONITIS SECUNDARIA

POSIBLE GRAVEDAD 1. Se necesita llevar a cabo una paracentesis cuando se considere este diagnóstico: a) Nueva aguja estéril para inocular 10 ml de líquido en un tubo de hemocultivo. b) Un conteo celular a partir de la muestra anticoagulada que muestre más de 250 leucocitos por milímetro cúbico, con predominio de leucocitos polimorfonucleares (los PMN, son un resultado positivo). c) La tinción de Gram es positiva en 20 a 30% de los pacientes. d) Las proteínas, la lactato deshidrogenasa y la amilasa elevadas, con glucosa baja sugieren una peritonitis secundaria. 2. Iníciense antibióticos empíricos de emergencia, tan pronto como se obtengan los cultivos: a) Úsese ceftriaxona o cefotaxima. b) Añádase metronidazol si se sospecha una peritonitis secundaria. c) La mortalidad es de 60 a 70%, reducida a 40% con el tratamiento temprano. 3. Marcador de enfermedad hepática en etapa terminal grave. Los pacientes deben ser considerados para el trasplante de hígado. 4. Se recomienda la profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol o ciprofloxacino para los pacientes en riesgo.

Una enfermedad que amenaza la vida y que suele requerir una intervención quirúrgica aguda.

Microbiología y patogénesis El derrame de flora intestinal hacia la cavidad peritoneal tiene múltiples causas. La perforación de una úlcera gástrica, apendicitis con rotura, diverticulitis, neoplasma intestinal, intestino gangrenado como resultado de la estrangulación o insuficiencia de la arteria mesentérica y la pancreatitis son algunas de las enfermedades que con frecuencia conducen a la peritonitis secundaria. Los tipos de microorganismos relacionados con la peritonitis dependen del sitio de rompimiento mucosal. La perforación gástrica por lo general tiene como resultado una infección con flora oral, incluidos estreptococos, Candida, lactobacilos y anaerobios. La perforación en las regiones inferiores del intestino tiene como resultado infecciones con flora entérica mixta. En el colon, las concentraciones bacterianas en heces tienen un promedio de 1011 unidades que forman colonias por milímetro. Los anaerobios constituyen un componente principal, siendo Bacteroides fragilis una de las especies más comunes. Las


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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre la microbiología y patogénesis de la peritonitis secundaria

Sobre la presentación clínica de la peritonitis secundaria

1. La bacteriología depende del sitio de perforación. a) Perforación gástrica: la flora oral, incluida Candida, y los anaerobios son comunes. b) El intestino inferior contiene 1011 bacterias/ml y la perforación provoca defecación masiva: los anaerobios son el componente principal, Bacteroides fragilis es muy común; entre las bacterias gramnegativas aeróbicas, predomina Escherichia coli; las especies de Klebsiella, Proteus y Enterobacter también son comunes; también se observa Streptococcus viridans, los enterococos y Clostridium perfringens grampositivos. 2. El peritoneo exuda 300 a 500 ml de material proteínico por hora, con masas de linfocitos polimorfonucleares; las elimina el sistema linfático, pero después llegan al torrente sanguíneo. El material fibroso puede desprender los abscesos de las paredes. 3. Le puede seguir una acidosis metabólica, hipoxia, insuficiencia multiorgánica y muerte.

1. El dolor abdominal suele ser agudo y empieza en el sitio de derrame. 2. Cualquier movimiento o respiración profunda empeora el dolor. 3. La inflamación peritoneal provoca espasmos abdominales (reflejo de guardia) y rebote. 4. Se puede encontrar sensibilidad rectal. 5. En los pacientes de edad avanzada suelen estar ausentes los hallazgos típicos de la peritonitis.

bacterias aeróbicas gramnegativas son abundantes, E. coli predomina, las especies de Klebsiella, Proteus y Enterobacter también son comunes. Las bacterias grampositivas también se encuentran en la flora intestinal, predominando S. viridans, los enterococos y C. perfringens. La respuesta peritoneal a la infección suele ser rápida y exuberante. Se liberan grandes cantidades de exudado proteínico hacia el peritoneo y se presenta un influjo masivo de PMN y macrófagos. El influjo del líquido puede tener como resultado pérdidas de líquido intravascular de 300 a 500 ml por hora. De forma mecánica, el sistema linfático diafragmático puede eliminar con rapidez un número grande de bacterias, pero una vez que están en el sistema linfático, las bacterias suelen invadir el torrente sanguíneo. Las células fagocíticas ingieren grandes cantidades de bacterias y las matan. La sedimentación de exudado fibrinoso puede hacer que la infección se desprenda de las paredes para formar abscesos discretos. Cuando la defensa peritoneal del huésped está saturada, el paciente desarrolla acidosis metabólica, hipoxia tisular, choque irreversible e insuficiencia multiorgánica. A esto le sigue la muerte. Manifestaciones clínicas El peritoneo anterior está ricamente enervado y la primera manifestación de inflamación es el dolor abdominal el cual suele ser agudo, localizado en el sitio inicial de derrame y agravado con el movimiento. El dolor casi siempre está

acompañado de una pérdida del apetito y náuseas. La fiebre, los escalofríos, el estreñimiento y la distensión abdominal son comunes. Los pacientes suelen recostarse inmóviles en la cama, respirando de forma superficial. Se desarrolla fiebre, taquicardia e hipotensión en las últimas etapas. En el examen abdominal, los sonidos intestinales están disminuidos o ausentes, y el abdomen está sensible ante la palpación. El reflejo de guardia y los espasmos involuntarios de los músculos abdominales pueden tener como resultado un abdomen rígido. Una compresión lenta del abdomen seguida de una liberación rápida de la presión produce dolor agudo, el paciente tiene sensibilidad de rebote, lo que indica una irritación peritoneal. En el examen rectal, con frecuencia se puede incitar sensibilidad. Los pacientes de edad avanzada no suelen presentar los hallazgos clásicos de la peritonitis. Con frecuencia sólo tienen una sensibilidad leve a moderada y no exhiben reflejo de guardia o rebote. Se debe mantener un alto índice de sospecha cuando un paciente mayor se presenta con dolor abdominal. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de diverticulitis, carcinoma colónico perforado e isquemia intestinal. Diagnóstico y tratamiento Los exámenes abdominales seriales, el monitoreo cuidadoso de los signos vitales y el conteo periférico de WBC son útiles para decidir si es necesaria una laparotomía exploratoria. Por lo general se observa un conteo periférico de WBC alto que va desde los 17 000 hasta los 25 000 WBC por milímetro cúbico con un porcentaje elevado de PMN y formas de banda. Un conteo normal de leucocitos periféricos sin predominio de PMN debe poner en duda el diagnóstico de peritonitis secundaria. Se debe llevar a cabo una radiografía en posición supina y derecha para excluir la presencia de aire libre debajo del diafragma (lo que indica una perforación intestinal o gástrica), para valorar el patrón


INFECCIONES INTRAABDOMINALES

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico y el tratamiento de la peritonitis secundaria 1. Se deben llevar a cabo exámenes abdominales y se deben monitorear de cerca los signos vitales. 2. La leucocitos periférica debe estar presente. 3. Se debe realizar una radiografía abdominal con vista frontal, de pie, para buscar aire libre. 4. Siempre se debe llevar a cabo una radiografía torácica para excluir la neumonía basal. 5. Una tomografía computadorizada con contraste oral e intravenoso es el estudio a elegir. 6. Se deben iniciar antibióticos empíricos de emergencia: a) Enfermedad de leve a moderada: terapia de un solo medicamento con cefoxitina, cefotetán, ticarcilinaclavulanato o piperacilina-tazobactam. b) Enfermedad grave: terapia combinada con cefoxitina o cefotetán más gentamicina, metronidazol más una cefalosporina de tercera generación, metronidazol más una fluoroquinolona (ciprofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino), clindamicina más aztreonam o una carbapenema sola (imipenem-cilastatina o meropenem). 7. Consulta quirúrgica inmediata después del examen abdominal: a) Con frecuencia se requiere una laparotomía para el drenado y la reparación intestinal. b) Con frecuencia se requiere el lavado peritoneal y la colocación de drenajes. c) Los cultivos intraoperatorios ayudan a dirigir la cobertura antibiótica.

de gas intestinal y para buscar áreas de engrosamiento edematoso de la pared intestinal. Siempre se debe realizar una radiografía para excluir una neumonía del lóbulo inferior, la cual puede producir sensibilidad en el íleo y en el cuadrante superior lo que se asemeja a la peritonitis. Una CT del abdomen y pelvis tras un contraste oral e intravenoso se considera hoy en día la prueba diagnóstica inicial a elegir para los pacientes que se sospecha tienen infección intraabdominal. Este procedimiento diagnóstico con frecuencia pasa por alto la necesidad de una laparotomía exploratoria y puede ayudar en el diagnóstico preciso de apendicitis, en la localización y la aspiración con aguja de abscesos, y la identificación de áreas de obstrucción abdominal. Se debe iniciar el tratamiento antibiótico de emergencia en pacientes que se sospecha tienen peritonitis secundaria. La cobertura con antibióticos de amplio espectro es necesaria

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para cubrir los múltiples microorganismos que infectan el peritoneo. Se han recomendado varios regímenes. Hay agentes solos disponibles que son efectivos para las infecciones adquiridas en la comunidad de gravedad de leve a moderada; éstos incluyen altas dosis de cefoxitina, cefotetán y ticarcilinaclavulanato. El imipenem-cilastatina o meropenem puede usarse como un agente simple en la peritonitis grave o en las infecciones adquiridas en el hospital o resistentes. La terapia combinada con frecuencia se usa en los casos graves: 1. Cefoxitina o cefotetán más gentamicina. 2. Metronidazol y una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona, cefotaxima, ceftizoxima). 3. Metronidazol más una fluoroquinolona (ciprofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino). 4. Clindamicina más aztreonam. Cuando se está considerando una peritonitis secundaria, se debe consultar a un cirujano general como emergencia. El repetir el examen abdominal le permite al cirujano seguir el progreso de los hallazgos y si la sensibilidad se vuelve más difusa y si aumentan el reflejo de guardia y el rebote, con frecuencia se requiere una laparotomía exploratoria para el diagnóstico, drenado y reparación intestinal. La irrigación peritoneal se lleva a cabo de forma intraoperatoria y se colocan drenajes en sitios donde se observan acumulaciones purulentas. Suelen requerirse múltiples operaciones para el tratamiento quirúrgico de los pacientes con peritonitis purulenta difusa. Se debe ajustar la cobertura antibiótica basándose en los cultivos y las sensibilidades de los cultivos intraoperatorios. PERITONITIS SECUNDARIA RELACIONADA CON LA DIÁLISIS PERITONEAL La peritonitis bacteriana es una complicación frecuente de la diálisis peritoneal ambulatoria crónica y es la razón más frecuente de la discontinuación de la terapia. S. aureus, incluidas las cepas resistentes a la meticilina (MRSA) o una sola bacteria gramnegativa se relacionan con más frecuencia con esta infección. La incidencia de infección por S. epidermidis ha disminuido en la última década. Pseudomonas aeruginosa crece con facilidad en agua y es el agente causante de hasta 5% de los casos. La peritonitis micótica se ha vuelto más común. Las micobacterias atípicas y, con menos frecuencia, Mycobacterium tuberculosis también producen peritonitis en este ambiente. Como se observó en la peritonitis espontánea, la fiebre y el dolor abdominal difuso son las quejas más comunes. La diálisis del líquido peritoneal suele volverse turbia como consecuencia de las células inflamatorias. Los conteos de WBC en el líquido peritoneal suelen exceder los 100/mm3, con un predominio de PMN. Un predominio de linfocitos debe hacer surgir la posibilidad de una infección micótica o tuberculosa. Se deben obtener cultivos de líquido peritoneal


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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

PUNTOS CLAVE Sobre la peritonitis secundaria relacionada con la diálisis peritoneal 1. La presentación clínica es similar a la peritonitis primaria, acompañada de dializado turbio. 2. Staphylococcus epidermidis y S. aureus son los más comunes; también se encuentran Pseudomonas aeruginosa, hongos y micobacterias atípicas. Mycobacterium tuberculosis es menos común. 3. Diagnóstico: a) El conteo de glóbulos blancos en el líquido peritoneal excede los 100/mm3, con predominio de leucocitos polimorfonucleares. b) Inocúlense dos tubos de hemocultivo con 10 ml de líquido peritoneal cada uno. c) Los cultivos de sangre rara vez son positivos. 4. Tratamiento con antibióticos intraperitoneales: la terapia empírica es una cefalosporina de primera generación o vancomicina más un aminoglucósido una vez al día.

(dos cultivos, 10 ml en cada frasco de cultivo) y una tinción de Gram. El alcance de una tinción de Gram es bajo, pero los cultivos peritoneales obtenidos apropiadamente son positivos en más de 90% de los casos. Se deben obtener cultivos de sangre si hay síntomas sistémicos presentes, pero tales cultivos rara vez son positivos. Después de que se han obtenido las muestras para cultivo, se debe añadir antibiótico al dializado. La terapia empírica inicial debe incluir una cefalosporina de primera generación (500 mg/L de dosis de carga de cefazolina, seguida de 125 mg/L en cada bolsa de dializado) o vancomicina si se sospecha de una MRSA (dosis de carga de 1 000 mg, seguida de 25 mg en cada bolsa) y un aminoglucósido (0.6 mg/kg de gentamicina o tobramicina o 2 mg/kg de amikacina por intercambio, una vez al día). La terapia con aminoglucósido una vez al día más que como un tratamiento constante se recomienda para reducir el riesgo de ototoxicidad. Si el paciente no mejora en 48 horas, se debe considerar remover el catéter para diálisis. ABSCESO HEPÁTICO

POSIBLE GRAVEDAD Por lo general se presenta de forma subaguda. Con el drenado y los antibióticos apropiados, el pronóstico es excelente.

Patogénesis y microbiología La propagación de la infección piogénica al hígado puede presentarse de varias maneras. La infección del tracto biliar es la más común, seguida por la bacteremia de la vena porta relacionada con la infección intraabdominal, sobre todo apendicitis, diverticulitis o enfermedad intestinal inflamatoria. Se puede presentar una expansión directa hacia el hígado a partir de una infección contigua tras la perforación de la vesícula o de una úlcera duodenal o relacionada con un absceso perinéfrico, pancreático o subfrénico. Las heridas penetrantes y las complicaciones posoperatorias pueden producir un absceso hepático. La bacteremia de cualquier fuente puede sembrarse en el hígado por medio de la arteria hepática y tener como resultado la formación de múltiples abscesos. En casi una cuarta parte de los casos, no se puede determinar una causa. La bacteriología de esta infección refleja el sitio primario de infección. Al igual que en la peritonitis secundaria, esta infección suele ser polimicrobiana. Por lo general, se cultivan anaerobios, incluidas las especies de Bacteroides. Con frecuencia se encuentra Fusobacterium, Peptostreptococcus y las especies de Actinomyces y los estreptococos microaerofílicos (S. milleri es el más común). Los bastoncillos gramnegativos entéricos también son patógenos importantes, y la más común es K. pneumoniae (sobre todo, el serotipo K1). Candida también invade el hígado, los abscesos por Candida suelen presentarse en pacientes con leucemia después de una neutropenia inducida por quimioterapia. El absceso hepático amébico es poco común, pero es una complicación en 3 a 9% de los pacientes con colitis amebiana.

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis y microbiología del absceso hepático 1. Las bacterias se siembran en el hígado por medio de múltiples rutas: a) Tracto biliar (más común). b) Sistema porta relacionado con la infección intraabdominal. c) Extensión directa a partir de una infección intraabdominal. d) Heridas penetrantes y complicaciones posoperatorias. e) Propagación hematogenosa. 2. La bacteriología suele ser similar a la de la peritonitis secundaria: a) Klebsiella (está aumentando en frecuencia), estreptococos aerofílicos (sobre todo S. milleri). b) Candida en pacientes con leucemia después de neutropenia.


INFECCIONES INTRAABDOMINALES

Manifestaciones clínicas La fiebre con o sin escalofríos es la queja más común. También puede ser la única queja, siendo el absceso hepático una de las causas infecciosas más comunes de la fiebre de origen no determinado (véase el caso 3.1). Se desarrolla dolor abdominal en casi la mitad de estos pacientes, con frecuencia se confina al cuadrante superior derecho. El dolor suele ser sordo y constante. Otra queja común es la pérdida de peso (más de 4.5 kg en menos de 3 meses). La ictericia es poco común. En los pacientes con absceso en las regiones superiores del lóbulo hepático derecho, el examen pulmonar puede revelar sonidos respiratorios disminuidos en ese lado debido a la atelectasia o la efusión pleural. Diagnóstico, tratamiento y resultado Excepto por el absceso hepático amébico, el conteo periférico de WBC suele ser elevado (arriba de 20 000/mm3), con un mayor número de neutrófilos inmaduros. La fosfatasa alcalina en sangre también está elevada en casi todos los casos. Los cultivos de sangre son positivos hasta en la mitad de los pacientes. La CT abdominal es la prueba más sensible para identificar los abscesos hepáticos; muestra un área discreta de atenuación en el sitio del absceso. El ultrasonido es de cierta manera menos sensible, pero también es útil. Los abscesos se encuentran con más frecuencia en el lóbulo derecho del hígado. Si se observa un solo absceso grande, se debe ordenar una serología para ameba. Esta prueba es positiva en más de 90% de los pacientes con

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y el tratamiento del absceso hepático 1. Puede presentarse como fiebre de origen desconocido. a) El dolor leve en el cuadrante superior derecho se relaciona con dolor a la palpación del cuadrante superior derecho. b) Se observa leucocitosis y fosfatasa alcalina elevada. 2. La tomografía computadorizada es el estudio diagnóstico a elegir. 3. Con un solo absceso, úsese la serología para descartar amebosis. 4. Trátese con drenado percutáneo y cobertura antibiótica de amplio espectro (mismos regímenes que para la peritonitis secundaria). 5. Úsese un drenado abierto para el paciente con a) obstrucción biliar, b) absceso multiloculado (que no sea Echinococcus) o c) exudado viscoso.

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absceso hepático amébico. El ultrasonido y la CT pueden usarse para guiar la aspiración con aguja para el cultivo y el drenado. El hallar líquido café sin mal olor sugiere la posibilidad de un absceso amébico. La terapia antibiótica empírica inicial debe ser idéntica a la de la peritonitis secundaria. Se puede adecuar después el régimen antibiótico de acuerdo a los resultados del cultivo del absceso. El tratamiento a elegir hoy en día es el drenado percutáneo combinado con antibióticos. Se debe considerar el drenado quirúrgico abierto en los pacientes que siguen teniendo fiebre después de 2 semanas de tratamiento antibiótico y drenado percutáneo. La cirugía abierta también puede requerirse en pacientes con obstrucción biliar, abscesos multiloculados (que no sean de Echinococcus, consúltese el capítulo 12) y abscesos muy viscosos. La mortalidad era alta en las primeras ediciones (cerca de 100%) cuando no se drenaban los abscesos; sin embargo, con los antibióticos y las técnicas de drenado modernos, casi 100% de los pacientes se cura hoy en día. ABSCESO PANCREÁTICO

POSIBLE GRAVEDAD Una complicación grave, pero que no suele ser fatal, de la pancreatitis que se presenta de forma subaguda.

Por lo general, los abscesos pancreáticos surgen como una complicación de la pancreatitis. La liberación de enzimas pancreáticas produce necrosis en tejidos. Después, el tejido necrótico puede infectarse por medio del reflujo de la bilis contaminada o por medio de una propagación hematogenosa.

PUNTOS CLAVE Sobre el absceso pancreático 1. Se puede infectar el tejido necrótico por medio de bilis contaminada o de propagación hematogenosa. 2. Los abscesos son polimicrobianos. 3. Úsese una tomografía computadorizada y un ultrasonido para guiar el drenado. 4. Por lo general se requiere el drenado quirúrgico y el desbridamiento del tejido necrótico. 5. Se recomienda la misma cobertura de amplio espectro usada para la peritonitis secundaria. 6. Un resultado fatal es más probable en los pacientes de edad avanzada.


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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

Al igual que otros abscesos intraabdominales, los abscesos pancreáticos suelen ser polimicrobianos. El ultrasonido y la CT se emplean para el cultivo y el drenado. Debido a la cantidad significativa de tejido necrótico, con frecuencia se requiere el drenado abierto y el desbridamiento, combinados con antibióticos de amplio espectro. El mismo régimen antibiótico recomendado para la peritonitis secundaria ofrece una excelente cobertura empírica dependiendo de los cultivos y las sensibilidades. Se mejora la supervivencia por medio del drenado quirúrgico. Es más probable un resultado fatal en los pacientes de edad avanzada, los cuales tienen una enfermedad del tracto biliar con más frecuencia. COLECISTITIS Y COLANGITIS

POSIBLE GRAVEDAD Una infección aguda, con posibilidades de amenazar la vida que puede complicarse con sepsis. El tratamiento rápido reduce la morbilidad y la mortalidad

Patogénesis y microbiología La obstrucción biliar con más frecuencia es producto de litos biliares y tiene como resultado un aumento en la presión y en la distensión de la vesícula. Estos cambios alteran el flujo sanguíneo e interfieren con el drenado linfático, lo que conduce a una necrosis de tejido e inflamación, lo que produce colecistitis. Aunque la infección no es la causa primaria de la colecistitis aguda, la obstrucción evita la limpieza de bacterias de la vesícula y se relaciona con infección en más de la mitad de todos los casos. Si se retrasa el tratamiento, la infección puede propagarse de la vesícula a los conductos hepáticos biliares y al conducto biliar común, provocando colangitis. Los microorganismos relacionados con la colecistitis y colangitis reflejan la flora intestinal y son similares a los microorganismos que se encuentran en la peritonitis secundaria. E. coli, las especies de Klebsiella, los enterococos y los anaerobios se cultivan con más frecuencia a partir del drenado biliar. Manifestaciones clínicas El surgimiento agudo de dolor en el cuadrante superior derecho, fiebre alta y escalofríos es lo más común. También se puede observar ictericia, cumpliendo con la tríada de Charcot (fiebre, dolor en el cuadrante superior derecho e ictericia). En el examen físico, con frecuencia hay sensibilidad marcada sobre el hígado. Se puede presentar hipotensión, lo que indica una sepsis gramnegativa temprana. Tal vez los pacientes de edad avanzada no se quejen de dolor y sólo presenten hipotensión. La regla es una leucocitosis periférica marcada con un número elevado de PMN y formas de banda.

PUNTOS CLAVE Sobre la colecistitis y la colangitis 1. Provocada por la obstrucción del árbol biliar, produce necrosis e inflamación. 2. Se presenta una infección polimicrobiana en más de la mitad de los casos. Escherichia coli, especies de Klebsiella, enterococos y anaerobios. 3. Se puede observar la tríada de Charcot: fiebre, dolor en el cuadrante superior derecho e ictericia. Los pacientes de edad avanzada pueden presentar hipotensión sin dolor abdominal. 4. Diagnóstico: a) Fosfatasa alcalina, gammaglutamil transpeptidasa y bilirrubina elevadas. En ocasiones, las transaminasas pueden alcanzar las 1 000 UI. b) El ultrasonido abdominal es la herramienta exploratoria diagnóstica preferida. c) La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP) confirma el diagnóstico y el tratamiento. 5. Tratamiento: a) Antibióticos de amplio espectro (ampicilina más gentamicina, imipenem, metronidazol más levofloxacino). b) El tratamiento a elegir en la actualidad es el drenado biliar y el remover los litos por medio de ERCP. También se usa para dilatar el esfínter de Oddi y para colocar cánulas para mantener el flujo. c) El drenado percutáneo es una opción para la descompresión urgente. d) Se requiere cirugía para la vesícula perforada o gangrenosa. 6. La mortalidad en la colangitis grave se acerca a 50%.

Las pruebas de función hepática suelen ser consistentes con la obstrucción, mostrando un nivel elevado de fosfatasa alcalina, gammaglutamil transpeptidasa y bilirrubina en sangre. En raras ocasiones, las enzimas de aminotransferasa en sangre, las cuales reflejan el daño hepatocelular, también pueden estar elevadas (hasta 1 000 UI) como resultado de la formación de microabscesos en el hígado. Los cultivos de sangre con frecuencia son positivos. Diagnóstico y tratamiento La ultrasonografía es el estudio diagnóstico preferido y, por lo general, puede detectar litos biliares, dilatación de la vesícula y de los conductos biliares, incluido el conducto biliar común. Otras pruebas complementarias pueden incluir una CT o una resonancia magnética; sin embargo, estas pruebas por lo general no se recomiendan para la


INFECCIONES INTRAABDOMINALES

exploración inicial. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP) es útil para confirmar el diagnóstico, dilatando el esfínter de Oddi, retirando los litos y colocando cánulas para mantener el flujo biliar en los canales biliares fibróticos restringidos. Se debe llevar a cabo este procedimiento bajo la cobertura antibiótica y debe evitarse en casos de colangitis debido al riesgo de precipitación de una bacteremia de alto nivel. Se deben iniciar de inmediato los antibióticos de amplio espectro. Se pueden usar regímenes similares a aquellos para la peritonitis secundaria. Muchos expertos prefieren la ampicilina y la gentamicina debido a que este régimen cubre enterococos además de los patógenos gramnegativos. El imipenem también cubre los enterococos, más los bastoncillos entéricos gramnegativos y los anaerobios. A pesar de su mala actividad contra los enterococos, el levofloxacino ha probado ser efectivo. Se puede añadir metronidazol al levofloxacino para mejorar la cobertura anaeróbica. Se requiere una intervención quirúrgica adecuada para los pacientes con gangrena en vesícula o perforación de vesícula. En los casos de colecistitis aguda, por lo general se logra una descompresión de la vesícula y una remoción de los litos por medio de la ERCP. El drenado percutáneo es otra opción para la descompresión. Se debe llevar a cabo una descompresión de emergencia en pacientes con dolor abdominal, hipotensión, fiebre por arriba de los 39°C y confusión mental persistentes. El resultado suele ser favorable en la enfermedad leve a moderada, pero la mortalidad se aproxima a 50% en quienes padecen colangitis grave. ENFERMEDAD DE ÚLCERA PÉPTICA RELACIONADA CON HELICOBACTER PYLORI

POSIBLE GRAVEDAD Una enfermedad crónica que provoca incomodidad, pero no amenaza la vida.

Microbiología y patogénesis Helicobacter pylori es un bastoncillo pequeño, curvo, microaerofílico y gramnegativo que se relaciona de cerca con Campylobacter. Este microorganismo es capaz de sobrevivir y multiplicarse dentro de la mucosa gástrica. La mayor parte de H. pylori vive en este ambiente; sin embargo, un pequeño porcentaje se adhiere de manera exclusiva a las células epiteliales gástricas, formando pedestales de adherencia similares a los que se observan con E. coli enteropatogénica. Este microorganismo muestra una movilidad parecida a un sacacorchos, lo que le permite emigrar dentro de la mucosa gástrica o duodenal. Todas las cepas patogénicas expresan altas concentraciones de ureasa, lo que les permite generar iones de amonio que amortiguan el ácido gástrico.

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La colonización con H. pylori puede relacionarse con la acumulación de un gran número de células inflamatorias en la lámina propia de las células epiteliales gástricas. La producción de citocinas inflamatorias reduce los niveles de somatostatina y provoca una elevación de los niveles gástricos. La inflamación crónica provocada por H. pylori se piensa que produce cambios aplásicos en la mucosa gástrica los cuales pueden llevar al carcinoma gástrico. Manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento Los pacientes con enfermedad de úlcera péptica por H. pylori suelen tener el síntoma clásico de dispepsia: ardor muchas horas después de las comidas, el cual se alivia con la comida y los antiácidos. Los eructos, la indigestión y la acidez estomacal también son complicaciones frecuentes. Además de la ligera sensibilidad epigástrica media, el examen físico suele ser normal.

PUNTOS CLAVE Sobre la enfermedad de úlcera péptica relacionada con Helicobacter pylori 1. Este pequeño bastoncillo gramnegativo microaerofílico curvo a) sobrevive en la superficie mucosal del estómago y b) sintetiza altas concentraciones de ureasa, la cual produce iones de amonio para neutralizar el ácido. 2. Los síntomas más comunes son dispepsia, eructo y acidez estomacal. 3. Diagnóstico: a) Pruebas sólo a los pacientes sintomáticos. b) Se prefiere la biopsia endoscópica con prueba CLO para ureasa. c) Cultivo sólo en los casos refractarios. d) La prueba de ureasa en aliento es costosa, pero precisa. e) La prueba de anticuerpo inmunoabsorbente ligado a enzimas produce falsos positivos en pacientes de edad avanzada de 50 años; el título disminuye con el tratamiento. 4. Tratamiento: a) Inhibidor de bomba de protones, más amoxicilina, más claritromicina (para el paciente alérgico a la penicilina, reemplácese la amoxicilina con metronidazol). b) Inhibidor de la bomba de protones, más bismuto, más amoxicilina, más claritromicina (o metronidazol o tetraciclina). c) Para una recaída, úsese un inhibidor de la bomba de protones, más levofloxacino, más amoxicilina.


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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

Las pruebas para H. pylori sólo se recomiendan en los pacientes sintomáticos. Entre las pruebas no invasivas se incluyen la prueba de ureasa en aliento, en que los pacientes ingieren urea con etiquetas 13C o 14C y se analiza su aliento para 13C o 14C durante la siguiente hora. Esta prueba requiere equipo costoso, pero es específica y sensible. Hoy en día hay una medida de niveles de anticuerpo IgG comercialmente disponible por medio del ensayo ELISA y esta prueba no es cara y es sensible. Pueden presentarse falsos negativos en individuos mayores. También hay disponible una prueba de antígeno en heces y, en ausencia de la administración de un inhibidor de la bomba de protones (PPI) o un sangrado gastrointestinal, también es sensible y específica. Estas tres pruebas pueden volverse negativas con el tratamiento y usarse para monitorear la respuesta a la terapia. La prueba de urea en aliento sigue siendo el método más preciso para documentar la cura. Por lo general el diagnóstico se realiza por medio de una biopsia endoscópica. Primero se debe hacer una prueba de ureasa (prueba CLO) en la muestra de la biopsia, la cual tiene sensibilidad y especificidad alta en los pacientes que no están tomando bismuto, bloqueadores de H2 o PPI. La biopsia es el método diagnóstico más efectivo en cuanto al costo. También se pueden cultivar los especímenes usando un medio selectivo y en condiciones microaerofílicas. Se debe llevar a cabo un cultivo para obtener sensibilidades antibióticas en pacientes que han probado ser refractarios a la terapia. También se puede visualizar H. pylori usando tinciones de plata, Gram o Giemsa, y por medio de la inmunofluorescencia. Se han usado múltiples regímenes para tratar H. pylori y no se ha determinado el régimen ideal. La terapia triple con un PPI (30 mg de lansoprazol o 20 mg de omeprazol dos veces al día), amoxicilina oral (1 g dos veces al día) y claritromicina oral (500 mg dos veces al día) por 2 semanas se relaciona con un índice de cura de 90%. En el paciente alérgico a la penicilina, se puede sustituir la amoxicilina con el metronidazol oral (500 mg dos veces al día). También se puede combinar un PPI con bismuto (525 mg cada 6 horas) y otros dos antibióticos orales (amoxicilina, claritromicina, metronidazol, tetraciclina). Para los pacientes que recaen, la terapia triple con levofloxacino oral (500 mg) combinada con amoxicilina y un PPI ha probado ser superior a la terapia cuádruple con bismuto, tetraciclina (500 mg cada 6 horas), metronidazol y un PPI. HEPATITIS VIRAL

POSIBLE GRAVEDAD La hepatitis fulminante es rara, pero suele ser fatal. La hepatitis activa crónica puede provocar una insuficiencia hepática y requerir un trasplante de hígado.

La hepatitis viral aguda es una enfermedad común que afecta casi 700 000 personas en Estados Unidos al año. Hay tres agentes virales, el virus de la hepatitis A, la hepatitis B y la hepatitis C que son los principales responsables de la hepatitis aguda. Algunos casos menos comunes incluyen la hepatitis D (“agente delta”) y la hepatitis E. Cierto número de otros agentes virales afectan múltiples órganos además del hígado. El virus Epstein-Barr y el citomegalovirus son los virus más comunes en esta categoría. Con menos frecuencia, los virus del herpes simple, la varicela, el coxsackievirus B, las paperas, la rubéola y el adenovirus pueden infectar el hígado. La hepatitis fulminante no es común, pero es grave, se presenta en casi 1% de los casos con hepatitis ictérica. La enfermedad fulminante se reporta con más frecuencia con la hepatitis B o D, pero también se reporta en mujeres embarazadas con hepatitis E. Manifestaciones clínicas de la hepatitis aguda Ningún elemento clínico diferencia definitivamente una forma de hepatitis viral de otra. La hepatitis viral aguda tiene cuatro etapas de la enfermedad: 1. Período de incubación. Este período varía desde unas semanas hasta 6 meses, dependiendo del agente viral (cuadro 8.3). Durante este período, el paciente no tiene síntomas. 2. Etapa preictérica. Los síntomas durante esta etapa son inespecíficos. La queja inicial más común es el malestar, los pacientes reportan una sensación general de malestar. La fatiga también puede ser una queja predominante, acompañada de debilidad generalizada. Otros síntomas comunes son la anorexia, las náuseas y el vómito. Se reporta una pérdida del sentido del gusto de los cigarros entre fumadores. Un dolor sordo en el cuadrante superior derecho también es una queja frecuente. Algunos pacientes experimentan una enfermedad parecida a un resfriado que consiste en mialgias, cefalea, escalofríos y fiebre. Unas pocas personas desarrollan la enfermedad del suero, que consiste en fiebre, erupciones y artritis o artralgias. Estos síntomas son el resultado de una sedimentación de complejo, inmune (virus más antibiótico). Casi todos los síntomas relacionados con la hepatitis viral resuelven de manera importante la aparición de la ictericia. 3. Etapa ictérica. Esta etapa comienza 4 a 10 días después del surgimiento de la etapa preictérica. La ictericia y la orina oscura son los síntomas clásicos. La esclerótica ictérica puede pasar desapercibida; se visualiza mejor en una luz natural que en una artificial. Se pueden desarrollar heces de color pálido como consecuencia de una disminución en la excreción de pigmentos biliares. La formación de complejo inmune en esta etapa puede llevar a vasculitis (sobre todo con la hepatitis B) y se puede desarrollar glomerulonefritis relacionada con la infección por hepatitis B o C.


INFECCIONES INTRAABDOMINALES

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Cuadro 8.3. Características clínicas de las múltiples formas de hepatitis viral Tipo de virus

Período de incubación

Hepatitis A

4 semanas

Hepatitis B

12 semanas

Hepatitis C

Hepatitis D + B

Hepatitis E

6 a 10 semanas

12 semanas

4 semanas

Epidemiología

Secuelas

Fecal-oral Origen en la comida Origen en el agua Transmisión sexual

Enfermedad autolimitante; puede haber recaída hasta 6 meses después del ataque primario; la hepatitis fulminante es poco común

Persona a persona Sangre y productos sanguíneos Otros líquidos corporales Abuso de drogas IV Transmisión sexual

La infección crónica es común (90% en neonatos, 20 a 50% en niños, 5 a 10% en adultos); carcinoma hepatocelular

Persona a persona Sangre y productos sanguíneos Abuso de drogas IV Transmisión sexual (poco común) Mayor riesgo con infección por VIH

Por lo general una infección crónica; cirrosis en 25%; requiere trasplante de hígado; carcinoma hepatocelular

Persona a persona Sangre y productos sanguíneos Otros líquidos corporales Abuso de drogas IV Transmisión sexual Contactos domésticos

Las mismas que de la hepatitis B; la insuficiencia hepática es más común entre personas que abusan de drogas IV

Ruta fecal-oral Sólo en países en desarrollo

Enfermedad autolimitante; hepatitis fulminante en el embarazo

4. Etapa convaleciente. La duración de esta fase depende de la gravedad del ataque y de la etiología viral. El hallazgo físico más prominente es la ictericia, la cual puede detectarse en la esclera o debajo de la lengua cuando los niveles de bilirrubina alcanzan los 2.5 a 3.0 mg/dl. Es común el agrandamiento ligero hepático con dolor a la palpación de leve a moderado. Este dolor se puede incitar colocando una mano sobre el hígado y pegando sobre este sitio de forma ligera con el puño de la otra mano (llamado “reacción de dolor al golpe”). La piel puede mostrar rasguños como resultado de un prurito grave. A la hepatitis fulminante puede acompañarla una encefalopatía hepática, lo que causa depresión del estado mental y asterixis (sacudimiento irregular de las manos hiperextendidas después de una dorsiflexión forzada). Los hallazgos de laboratorio son distintivos en la hepatitis viral. Los niveles de aminotransferasa [aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)] con frecuencia se elevan entre 1 000 y 2 000 UI y el