A.I.C.H.

Associazione Italiana Coreadi Huntington Roma Odv

Anno 30 - 2023 - n. 1

Periodico - Spedizione in abbonamento postale - Roma

Registrazione Tribunale di Roma n. 177 del 26 aprile 1994

Editore

A.I.C.H. - Roma OdV

00161 Roma - Via Nomentana, 56 - Tel. 0644242033

Direttore responsabile

Sergio Cecchini

Direzione e Redazione

00161 Roma - Via Nomentana, 56 - Tel. 0644242033

Amministrazione 00161 Roma - Via Nomentana, 56 - Tel. 0644242033

Stampa

Blu Grafic - Roma

Se vuoi aiutarci: c/c postale n. 35453000

Unicredit Banca di Roma (Ag. Roma Nomentana)

Coordinate IBAN: IT 74 Q 02008 05109

000010221899 5xmille: firma nel riquadro dedicato alle Organizzazioni Non Lucrative (Onlus), riporta sotto la tua firma, il C.F. di A.I.C.H.- Roma OdV 96152570584.

Indirizzi utili

A.I.C.H.-Roma OdV

00161 Roma -Via Nomentana, 56 - Tel./Fax 0644242033

Visite neurologiche

Dott.ssa A. Rita Bentivoglio, Policlinico “A. Gemelli”

Per appuntamento E-mail: flavia.torlizzi@policlinicogemelli.it

Tel. 06.30155633 - Dal lunedì al venerdì ore 12-14

Dott.ssa Silvia Romano

Per appuntamento ambulatorio

E-mail: silvia.romano@uniroma1.it - Cell. 3403484080

Consulenza genetica

Dott.ssa Simona Petrucci - Tel. 0633776103

E-mail: simona.petrucci@uniroma1.it

Visita Pneumologica e Medicina Interna

Dott.ssa Laura Torrelli - Tel. 0644242033

E-mail: laura.torrelli@aichroma.com

Consulenza medicina legale

Dott. Orazio Di Tommaso - Tel. 064451271

E-mail: dottorditommaso@libero.it

Consulenza legale

Avv. Giuseppe Aloia - Tel. 0664781836 - ore 17-19,30

E-mail: studioaloia@libero.it

Counseling Genetico

Dott.ssa Gioia Jacopini

E-mail: gioia.jacopini@aichroma.com

Dott.ssa Marcella Solito

E-mail: marcella.solito@aichroma.com

Gruppi di sostegno

Sig.ra Lucia Angelica - Tel. 065115854

E-mail: lucia1941@aichroma.com

Presidente

Dott.ssa Francesca Rosati

E-mail: info@aichroma.com

Vice Presidente

Wanda Danzi Bellocchio

E-mail: wanda.danzi@aichroma.com - Cell. 3355265409

Web Master

Aurelio Cordi

E-mail: aurelio.cordi@gmail.com

La Dott.ssa Marina Frontali non c'è più. Ma la sentiamo sempre al nostro fianco in A.I.C.H.-Roma

Dott. Paolo Zappata

È sempre con noi anche se non può più visitare.

Sito internet: www.aichroma.com sivamente nelle varie cellule del corpo per tutta la vita (instabilità somatica).

Anche se è noto che l'età di insorgenza della MH è inversamente correlata alla lunghezza del tratto CAG espanso (Gusella e MacDonald, 2000), ciascun paziente presenta manifestazioni ciniche e patogenesi distinte. Si pensa che queste caratteristiche distintive siano un effetto della lunghezza della poliglutammina sull’espressione e l’attività della proteina huntingtina o della propensione all'aggregazione dei frammenti contenenti poliglutammina.

Tuttavia, alcuni studi suggeriscono che anche la molecola di mRNA dell’huntingtina alterata è tossica e che, a livello del DNA, l’espansione della tripletta CAG nei diversi tessuti del corpo rende le cellule più vulnerabili e influenza il decorso della malattia.

Tuttavia, la dimensione del tratto CAG spiega solo il 60% della variabilità nell’insorgenza della MH tra gli individui con MH. La restante variabilità mostra comunque una ereditabilità, verosimilmente correlata a fattori genetici modificatori in grado di rallentare o accelerare l’esordio dei primi sintomi della MH. L’identificazione di questi geni modificatori è di cruciale importanza nel rivelare processi biochimici che potrebbero essere il bersaglio di nuove terapie in grado di prevenire o ritardare l'insorgenza o la progressione (GeM-HD Consortium, 2015).

Nell’ultimo congresso dell’Euro- pean Huntington's Disease Network (EHDN), tenutosi a Bologna lo scorso settembre, sono state dedicate molte sessioni ai potenziali fattori genetici modificatori della MH, ai loro meccanismi d’azione e alle loro implicazioni cliniche e terapeutiche.

In particolare, molti contributi hanno riassunto i più recenti dati ottenuti da studi di associazione “genome-wide”, da cui sono emerse delle varianti genetiche rare in alcune regioni del genoma, potenzialmente correlate alla variabilità dell’età d’ esordio dei sintomi motori in individui con MH, rispetto all’età attesa, stimata sulla base del numero di ripetizioni CAG. Tra queste le più accreditate sono risultate essere: a) varianti sul locus del gene HTT (cromosoma 4); b) varianti sul locus del gene FAN1 (cromosoma 15); c) altre varianti in geni coinvolti in determinati meccanismi di riparo del DNA, in particolare nel meccanismo del “Mismatch Repair” (tra cui, MLH1, MLH3, MSH3, PMS1, PMS2 e LIG1).

Tutte queste varianti genetiche hanno la capacità di influenzare l’espansione della tripletta CAG del gene HTT nei diversi tessuti del corpo e quindi l’esordio e il decorso della patologia.

A)LOCUS DEL GENE HTT (CROMOSOMA 4)

Il segnale nel locus del gene HTT corrisponde ad una variazione della sequenza proprio all'interno della ripetizione CAG. Solitamente, alla fine del tratto di CAG ripetute ci sono due triplette CAA-CAG, che codificano anche loro per due glutammine. Negli individui privi di questa interruzione CAA, la MH si presenta in media 12,7 anni prima rispetto a quanto stimato in base alla lunghezza della ripetizione CAG. Al contrario, in individui con una duplicazione del motivo CAA-CAG, l'insorgenza della malattia sembra ritardare ci circa 5-6 anni. La perdita dell'interruzione CAA è associata anche alla aumentata espansione somatica delle CAG (sia nei globuli bianchi sia negli spermatozoi) (Gusella 2019). L’esordio anticipato della patologia si associa quindi non tanto alla lunghezza del tratto di poliglutammine, quanto piuttosto alla lunghezza delle ripetizioni CAG non interrotte.

B)LOCUS DEL GENE FAN1 (CROMOSOMA 15)

Il gene FAN1 codifica per un enzima che corregge “legami sbagliati” tra i filamenti di DNA e ne favorisce la corretta replicazione. Varianti genetiche di questo gene, che aumentano l’espressione o l’attività di questo enzima, sono in gradi di rallentare l’esordio delle manifestazioni motorie della MH. Al contrario varianti che riducono l’espressione o l’attività di FAN1 sono associate ad espansioni più grandi nei vari tessuti del corpo (inclusi i neuroni).

C)LOCI DI GENI DEL MISMATCH REPAIR

Tra i geni coinvolti nel meccanismo di riparazione del DNA “Mismatch Repait”, varianti che riducono l’espressione delle proteine MLH3, MSH3, PMS2 e varianti che aumentano l’espressione di PMS1 si associano a una riduzione dell’espansione somatica della tripletta CAG e quindi sono potenzialmente in grado di rallentare l’esordio della malattia.

È tuttavia importante sottolineare che, sebbene in grado di influenzare l’età d’esordio della MH, i modificatori genetici identificati rappresentano solo una piccola quantità della varianza fenotipica riscontrabile (gran parte di questa è infatti spiegata dalla lunghezza della ripetizione CAG ereditata!). Inoltre, l'architettura genetica dei fattori modificatori sull’età d’esordio della MH è verosimilmente oligoge- nica o poligenica. Questo significa che più varianti comuni con minimo effetto e varianti più rare con effetto maggiore interagiscono insieme per determinare il tratto fenotipico finale. È quindi fondamentare chiarire che ad oggi il genotipo in questi loci modificatori NON è particolarmente informativo per i test predittivi dei singoli portatori di espansione CAG e questi dati non apporterebbero alcuna informazione aggiuntiva alla consulenza genetica.

L’identificazione dei modificatori genetici e la comprensione del loro ruolo nell’influenzare la comparsa e la progressione della malattia aprono invece nuove prospettive terapeutiche mirate a rallentare l’esordio e il decorso della patologia. Alla luce di quanto discusso, ritardare l’età d’esordio della MH sarebbe dunque possibile mediante molecole in grado di:

■ introdurre interruzioni nelle ripetizioni CAG

■ aumentare l’espressione di FAN1

■ ridurre l’espressione o la disponibilità di proteine come MLH1 o MSH3.

Tra questi, uno dei target più interessanti, soprattutto per i dati di sicurezza ed efficacia sembra essere MSH3. È stato sintetizzato un nuovo nucleotide antisenso, la molecola TTX-3360, che lega selettivamente il suo mRNA, e ne riduce l’espressione (Antonievijc 2022).

Sempre durante l’ultimo congresso EHDN, un toccante intervento di una paziente con MH si concludeva con queste parole:

«Nell’attesa di trovare una terapia definitiva per la MH, l’identificazione di strategie che possano trasformare questa patologia in una condizione dell’età avanzata sarebbe per noi un importantissimo traguardo!»

Forse questo traguardo potrà essere raggiunto proprio grazie alle nuove speranze terapeutiche che stanno emergendo dallo studio di questi fattori modificatori.

*Genetista - Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare Università "La Sapienza", Roma - UOC Genetica Medica e Diagnostica Cellulare Avanzata Azienda Ospedaliera Sant'Andrea