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Dicembre 2010

04 N U M E R O

VOLUME 4

12

L’alimentazione del bambino e la prevenzione del rischio cardiovascolare

17

Gli inibitori tirosin‑chinasici

30

Il carcinoma del colon‑retto nella terza età

35

Psicofarmacologia nell’anziano

38

Riabilitazione protesica nel paziente geriatrico


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Norme per gli Autori Approccio Clinico Multidisciplinare, rivista dell’Associazione Interregionale Cardiologi e Specialisti Medici Ambulatoriali (ACSA), pubblica in lingua italiana articoli di vario orientamento specialistico, rassegne, editoriali, test di autovalutazione. Gli articoli vengono pubblicati su invito del Comitato di Redazione o su richiesta dell’Autore. La pubblicazione degli articoli è comunque sempre a discrezione del Comitato di Redazione. Gli articoli privilegiano argomenti relativi a diagnosi e terapia. Nell’articolo, l’Autore o gli Autori, risponderanno ad alcuni quesiti che saranno formulati in un Syllabus come messaggi chiave per offrire al lettore una sintesi del lavoro. PREPARAZIONE DELL’ARTICOLO L’articolo deve essere presentato nella seguente forma: Lunghezza massima 3 pagine di 25 righe ciascuna, interlinea doppia e numerazione pagine a partire dalla prima. Per il formato elettronico la lunghezza massima consentita è di 4800 caratteri (spazi inclusi), font “Courier New” corpo 11. Oltre al testo il file deve contenere: – titolo – nome e cognome degli Autori nell’ordine desiderato – specificazione, per ogni Autore, dell’Istituto o Ente presso il quale svolge l’attività professionale – recapito telefonico ed e‑mail di almeno uno degli Autori – evidenziazione dei punti chiave dell’articolo – bibliografia numerata progressivamente secondo l’ordine di citazione nel testo. Deve essere limitata a un massimo di cinque voci circa con il seguente formato (per articoli o riviste): Voci T.D. Terapia dello scompenso cardiaco cronico nell’anziano. Approccio Clinico Multidisciplinare 2006; 2: 55‑70 – eventuali grafici, tabelle o immagini in b/n o a colori, devono essere forniti in file separati, formato TIFF, JPEG o GIF, risoluzione 300 dpi, dimensione 100×150 mm., essere citati in ordine progressivo nel testo e corredati di didascalia – due foto tessera degli Autori in formato digitale. Gli articoli devono essere realizzati con MS‑Word e inviati via email al seguente indirizzo: acsamagazine@acsa‑onlus.it oppure memorizzati su CD‑ROM e inviati tramite posta al seguente indirizzo: ACSA onlus Comitato di Redazione Via Madama Cristina 9 10125 Torino Gli articoli devono essere corredati infine da una lettera di manleva da parte degli Autori dove viene indicata l’esclusività del lavoro e delle immagini fornite e la responsabilità delle affermazioni contenute nell’articolo stesso. A questo proposito la Segreteria di Redazione potrà fornire agli Autori un facsimile di tale dichiarazione.

La medicina è una scienza sempre più complessa, soggetta a continue innovazioni. Qualsiasi rivista medicoscientifica ha come primo obiettivo l’informazione aggiornata. Tuttavia, tutti gli articoli e le rubriche rispec‑ chiano le opinioni dei rispettivi autori che sono chiamati a controllare quanto affermato. Inoltre, il lettore è pregato di verificare con altre fonti se le indicazioni cliniche fornite siano corrette e aggiornate. Gli autori e l’editore e chiunque abbia partecipato alla realizzazione della rivista non possono essere ritenuti responsabili di imprecisioni nell’esporre il loro pensiero. Eventuali errori materiali di stampa non dovrebbero ingannare un bravo medico o qualsiasi operatore sanitario competente, capace di confrontare ciò che legge con la propria esperienza clinica e con il sostegno di più fonti qualificate. Ovviamente tutti i collaboratori di “Approccio Clinico Multidisciplinare” si impegnano a fornire una informazione medico-scientifica puntuale e precisa.


Direttore Responsabile Scientifico Carmine Macchione Co‑Direttori Massimo Fazzari Giuseppe Luciano Segreteria di redazione Paola Fiammengo Direzione Consiglio Direttivo ACSA Onlus Associazione Interregionale Cardiologi e Specialisti Medici Ambulatoriali Via Madama Cristina, 9 – 10125 Torino Tel. 011.669.32.10 Fax 011.650.16.07 e.mail: presidenza@acsa‑onlus.it www.acsa‑onlus.it Coordinamento editoriale, redazione e impaginazione PREMEDIA – Divisione Editoriale – G. Canale & C. spa Via Liguria 24 – 10071 Borgaro Torinese (TO) Tel. 39 011 4078574 Fax 39 011 4078591 Contatti: bassano@canale.it Stampa Gruppo Grafico Editoriale G. Canale & C. spa Borgaro Torinese – TO Concessionaria esclusiva per la pubblicità Divisione Editoriale – G. Canale & C. spa Contatti: bassano@canale.it

Comitato scientifico Mario Barbagallo Franco Bernini Claudio Borghi Santo Branca Stefano Carugo Filippo Crea Domenico Cucinotta Livio Dei Cas Stefano De Servi Matteo Di Biase Antonio Gaddi Marco Laudi Antonio Liuzzi Elmo Mannarino Vittorio Nicita‑Mauro Maria Vittoria Pitzalis Andrea Poli Camillo Riccioni Claudio Rugarli Piero Scapicchio Comitato di redazione Tommaso Diego Voci Antonio Castello Arrigo Cicero Luciano Cocozzello Plinio Fabiani Pietro Lentini Maurizio Rodio Gaetano Senatore Felice Strollo Roberto Volpe

© 2010 ACSA Onlus Tutti i diritti di proprietà letteraria e artistica sono riservati, compresi quelli di traduzione. I manoscritti e le fotografie, anche se non pubblicati, non saranno restituiti. È vietata la riproduzione anche parziale senza speciale autorizzazione dell’Editore. Autorizzazione Tribunale di Torino n. 5987 del 20/09/2006. Spedizione in abbonamento postale. ACSA Magazine viene omaggiata ai soci ACSA in regola con la quota associativa


Consiglio Direttivo Nazionale in carica fino a dicembre 2010 Tommaso Diego Voci – Presidente – Provider ECM‑CME Massimo Fazzari – Vice‑Presidente Giuseppe Luciano – Vice‑Presidente Paola Fiammengo – Segretario Ermanno Voci – Tesoriere Francesco Brogna – Consigliere Maurizio Rodio – Consigliere Federico Conrotto – Consigliere Francesco Filice – Consigliere Claudio Rugarli – Referente Scientifico Professore emerito Medicina Interna – Università Vita e Salute San Raffaele, Milano Luciano Cocozzello – Delegato nazionale ai rapporti con Istituzioni e Società Scientifiche estere Silvia Maffei – Delegato nazionale per il coordinamento studi clinici e sperimentali Pietro Lentini – Delegato nazionale per l’organizzazione di eventi culturali

Collegio dei Revisori dei Conti Massimo Conti – Presidente Pierdomenico Bertello Massimo Mao

Collegio dei Probiviri Sergio Cabodi – Presidente Florindo Verdone Giovanni Poy


Consiglio Direttivo Nazionale Quadriennio 2011-2014 Pietro Lentini – Presidente Michele Luciano Cocozzello – Vice-Presidente Felice Strollo – Vice-Presidente Tommaso Diego Voci – Tesoriere, Provider ECM, Rappresentante Legale Pasquale Micò – Segretario Gerardo Ansalone – Consigliere Leonardo Calò – Consigliere Antonino Granatelli – Consigliere Cinzia Sighieri – Consigliere Claudio Rugarli – Referente Scientifico Professore emerito di Medicina Interna, Università Vita e Salute San Raffaele, Milano

Collegio dei Revisori dei Conti Massimo Conti – Presidente Pier Domenico Bertello Massimo Mao Federico Conrotto – Supplente

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sommario editoriale

8

Comunicare o non comunicare Il dramma del medico empatico C. Macchione

PEDIATRIA

12

L’alimentazione del bambino e la prevenzione del rischio cardiovascolare O. Guardamagna, P. Cagliero e F. Abello

PNEUMOLOGIA

17

Gli inibitori tirosin‑chinasici per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato: gli anti‑EGFR M. Longo, V. Merlo e S. Novello

chirurgia

30

Il carcinoma del colon‑retto nella terza età: quali differenze? M. Nano, M. Solej, A. Ferrarese, E. Gibin e A. Falcone

neurologia

35

Psicofarmacologia nell’anziano G. Meschino

odontoiatria

38

42

Riabilitazione protesica nel paziente geriatrico V. Tomassone e P. Tutino

ACSA NEWS


Comunicare o non comunicare

Il dramma del medico empatico Carmine Macchione Direttore Scientifico ACSA‑Magazine

editoriale

D  

a sempre, il medico, nel curare un paziente con una malattia infausta, si trova davanti al dilemma “comuni‑ care o non comunicare” e “quanto debba o possa comu‑ nicare”. L’art.  30 del codice deontologico del me­dico recita “il medico deve fornire al paziente la più idonea informazione sulla diagnosi, sulla prognosi, sulle prospettive e le eventuali alternative diagnostico-terapeutiche e sulle prevedibili con‑ seguenze delle scelte operate…”. Sandro Spinsanti su Bioetica (ISU, 1985) scrive che “la conoscenza completa e condivisa, da parte del malato, della propria condizione è un caso piuttosto raro, mentre tende a generalizzarsi la dissimulazione”. Nei paesi di cultura latina si tende a non informare il paziente attraverso omissioni, informazioni ambigue, parziali, mezze verità o menzogne anche mediante la falsificazioni dei referti, mentre in quelli di lingua anglosassone il paziente viene informato circa la caratte‑ ristica della malattia e la relativa prognosi, anche se l’informazione spesso viene data senza tatto e gradualità e in forma all’apparenza scientificamente asettica. Nel 2004 il National Comprehensive Cancer Network ha redatto le “Linee guida sulla comunicazione di cattive notizie” e contempo‑ raneamente durante il Congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) nel suo report “Improving palliative care for can‑ cer” ha definito la comunicazione “core clinical skill”, enfatizzandone il carattere etico. A tal proposito Max Weber parlava di “politeismo dei valori”, che si estrinsecavano “in un’etica dei principi o delle intenzioni o delle convinzioni e in un’etica della responsabilità”. La prima fa riferimento ai principi assoluti, senza preoccuparsi delle con‑ seguenze a cui essi conducono. È questa l’etica delle religioni, delle Nazioni, dei Sindacati, dei rivoluzionari. L’etica della responsabilità è l’etica del medico che considera sempre il rapporto mezzi/fini e le conseguenze che ne scaturiscono. Un medico non può brutalmente comunicare la natura di una malattia senza considerare quanto e cosa quella comunicazione possa produrre nel paziente e nell’am‑ bito familiare di questi. Un medico, quando minimizza la gravità


editoriale

della malattia, vive un rapporto col suo paziente fatto di menzogna, di pseudo-verità che inficia il rapporto empatico di fiducia. D’altra parte, se la comunicazione interrompe un rapporto col paziente è preferibile non farlo. In questi casi “loss is more”. Una domanda che viene spontanea porsi è: nell’epoca dell’overload mediatico e informatico, quando per via dell’immediatezza della rete basta poco per sapere e conoscere, sono ancora validi termini come “rivelare”, “informare”, “comunicare”? I sistemi informatici satellitari e i mezzi di comunicazione sempre più sofisticati hanno realizzato un “villaggio globale”, all’interno del quale, in tempo reale, si può chattare, interfacciandosi con le più prestigiose scuole mediche mondiali a cui si possono porre domande e ricevere esaustive risposte. La domanda è verosimilmente un falso dilemma. Il vecchio medico di famiglia aveva un rapporto comunicativo personalizzato col proprio paziente e sapeva scegliere se, cosa e a chi comunicare la gravità di una patologia a pro‑ gnosi infausta. In Italia, oggi, quanti sono i medici culturalmente pre‑ parati nella communication skill, capaci di attuare col proprio paziente un nuovo approccio di colloquio, che consideri “la persona” e non la malattia, che tenga conto della sua capacità di comprensione, della sua cultura e scolarità e in grado di dargli ascolto, fiducia ed empatia? Non molti e non per loro colpa. Le scuole mediche sono ancora arroccate in una didattica retrò che non si adegua e non insegna come un medico debba “contattare” un suo paziente con patologia grave. Eppure, ogni medico con 20‑30  anni di esperienza ha dovuto sostenere, nell’arco della propria carriera, almeno 100.000 “colloqui difficili” con pazienti affetti da “malattie senza ritorno”, trovandosi spesso nella difficoltà di comunicare la verità senza distruggere la speranza. Marco Trabucchi, con grande sensibilità, afferma che “la relazione col paziente è strutturata all’atto di cura ed è la ruota su cui poi passa la tecnologia” e riferendo un editoriale di Lancet del 2010 sull’incertezza medica, dice “io ti pro‑ teggo anche nell’incertezza e cerco il più possibile di farlo, anche se ci sono mille difficoltà nella diagnosi e nella prognosi: se non lo facessi, sarei solo un cialtrone”. Fabrizio de Marinis, in un articolo apparso il 23  agosto  2010 su “il  Giornale”, riporta la metodologia relazionale dei medici del San Raffaele di Roma e scrive “declinare l’eccellenza della medicina vuol dire, anche, recuperare un’etica attraverso la scoperta o “riscoperta” di un linguaggio comprensibile che crei, da subito, un clima di fiducia e di empatia tra medico e paziente”. La prassi di non informare trova un supporto deontologico nel con‑ cetto di beneficialità, nel senso che la mancata comunicazione da parte del medico è legittimata dalla necessità di fare il bene e di evitare ulteriore

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APPROCCIO CLINICO MULTIDISCIPLINARE • Vol. 4 N. 4 2010

tensione e apprensione al malato, che non è solo un orologio guasto, ma è un essere che pensa e vive con diversa emotività la propria malat‑ tia, che deve essere tenuta in estremo conto dal curante. Concetto que‑ sto ripreso e rafforzato nell’articolo di de Marinis, che afferma “se oggi siamo tutti a dirci di voler recuperare una maggiore etica alla medicina, siamo d’accordo sulla necessità di restituire all’atto medico la pienezza e la completezza dovuta; altrimenti tale atto, privato dalla componente relazionale, rischia di diventare una semplice prestazione etica mono‑ direzionale, regolata da un contratto per la fornitura di un prodotto da parte di un tecnico e la fruizione da parte di un recettore”. La centralità del paziente ha mutato profondamente il suo rapporto col curante, attraverso una relazione bidirezionale che va dal consenso informato, all’abbattimento dell’accanimento terapeutico, alla condivi‑ sione del testamento biologico. In questo senso, comunicare e sapere informare ha, di fatto, umanizzato la professionalità del medico, che, solo apparentemente, ha perso la sua funzione autocratica decisionale. Il medico deve quindi capire che un paziente con malattia termi‑ nale ha bisogno di maggiore protezione, ricordarsi delle cinque fasi psicologiche studiate dalla psichiatra Elisabeth Kubler-Ross, correlate in malati terminali (rifiuto/isolamento, collera, contrattazione, depressione e accettazione) e adeguare la misura della comunicazione alla capacità recettiva del paziente nella diversa fase in cui in quel momento si trova. E, per evitare una crisi del rapporto, deve incrementare con intelligenza e sensibilità il tempo da dedicare alla relazione, all’attenzione, adattan‑ dola sempre più alla mutevolezza delle circostanze. Solo così un medico empatico attuerà in senso alto una vera etica dei principi. w


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Pediatria

L’alimentazione del bambino e la prevenzione del rischio cardiovascolare O. Guardamagna, P. Cagliero e F. Abello Dipartimento di Scienze Pediatriche e dell’Adolescenza, Università degli Studi di Torino

Le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte nei paesi industrializzati e in molti paesi in via di sviluppo, essendo respon‑ sabili del 40% di tutti i decessi nella nostra nazione (dati ISTAT 2005). Il progressivo incremento di sovrappeso/obesità in bambini e ado‑ lescenti impone che la prevenzione del rischio cardiovascolare inizi sin dall’infanzia. L’alimentazione in particolare costituisce uno strumento fondamentale a tale scopo. Il trend della malnutrizione per difetto, pre‑ sente fino agli anni cinquanta, è stato sostituito progressivamente da un’alimentazione per eccesso. Il bambino di oggi spesso si alimenta con una dieta ipercalorica e sbilanciata, caratterizzata da un ridotto consumo di alimenti di origine vegetale e integrale e un elevato consumo di grassi e zuccheri a rapido assorbimento. Una corretta alimentazione deve iniziare dalle prime fasi dell’allat‑ tamento, quindi dello svezzamento, in quanto è noto da tempo che il tipo di alimentazione, per quanto riguarda sia la quantità sia la qua‑ lità, produce effetti rilevanti sulla crescita, in particolare nei primi mesi e anni di vita. L’esposizione a intervalli limitati di sottonutrizione nel periodo postna‑ tale, definito “periodo finestra”, può portare a modificazioni permanenti del peso e della composizione corporea in età adulta. L’analisi di questo programming metabolico ha inoltre evidenziato come un’iperalimen‑ tazione nell’infanzia possa favorire lo sviluppo di obesità e/o ateroscle‑ rosi nella vita adulta. Un’alimentazione con elevato apporto di nutrienti influenza dunque negativamente il programming cardiovascolare con effetti sulla resistenza insulinica e sulla disfunzione endoteliale, quest’ul‑ tima responsabile della fase iniziale dell’aterosclerosi. Allattamento Sono stati effettuati numerosi studi per confrontare gli effetti dell’allatta‑ mento al seno e con latte formulato. Il primo ridurrebbe del 10% i livelli di colesterolo totale, del 25% l’incidenza di malattie cardiovascolari e del 13‑14% la mortalità per queste ultime; tutto ciò sarebbe dovuto a una crescita più contenuta dei bambini allattati al seno. Durante l’allattamento il valore energetico dato dai lipidi può rag‑ giungere il 52% con una percentuale di grassi monoinsaturi  (mono


Alimentazione del bambino e rischio cardiovascolare

unsaturated fatty acids, MUFA) pari al 45% e un contenuto di colesterolo variabile tra 100 e 150 mg/dl. I bambini allattati con latte materno pre‑ sentano, infatti, a quattro mesi di età, una concentrazione sierica di lipidi più elevata, se paragonati a quelli allattati con latte in formula. Sempre per quanto riguarda i lipidi sono gli acidi grassi polinsaturi (poly unsatu‑ rated fatty acids, PUFA) a distinguere principalmente il latte materno da quello artificiale. In particolare l’acido docosaesanoico (docosahexaenoic acid,  DHA), che è essenziale per lo sviluppo anatomico e funzionale (cognitivo e visivo) del sistema nervoso del bambino, sembra esercitare un effetto di prevenzione prenatale del danno cardiovascolare.1 L’accumulo di questo acido grasso essenziale inizierebbe già in utero, pertanto è importante che la gestante ne assuma regolarmente quantità adeguate (equivalenti a due porzioni di pesce nell’arco della settimana) sia prima sia durante tutta la gravidanza. Il latte materno inoltre non stimolerebbe l’insulin growth factor‑1 (IGF‑1), a differenza di quello formulato, ne manterrebbe bassi i valori durante il periodo dell’allattamento e favorirebbe valori più elevati suc‑ cessivamente. Questo comporta dunque una minor crescita nei primi mesi di vita, un incremento staturale elevato in età successive (nell’in‑ fanzia e nell’adolescenza) e la prevenzione globale del rischio di obe‑ sità futura. Svezzamento Lo svezzamento rappresenta un’altra fase altamente critica per l’out‑ come futuro del bambino in quanto determina il cambiamento degli apporti nutrizionali ed energetici. Poiché una dieta povera in grassi può compromettere l’accrescimento, l’European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN) Committe on Nutrition2 del 1994 non ha racco‑ mandato (salvo rare eccezioni) alcuna restrizione del contenuto di lipidi nel primo anno di vita, consigliando una graduale diminuzione sino al 30% dell’apporto calorico giornaliero negli anni successivi. Allo stesso tempo mancano forti evidenze delle conseguenze che una dieta ricca in lipidi potrebbe avere sulla composizione corporea futura. La quantità di grassi assunti con la dieta è da sempre stata considerata un fattore causale e favorente la deposizione di grasso corporeo, anche se vi sono opinioni discordanti tra i pediatri. Viene infatti posto in dub‑ bio che, nella fascia di età compresa tra 1,5 e 4,5 anni, vi siano relazioni statisticamente significative tra la quantità di energia totale consumata e quella di lipidi alimentari e la percentuale di grasso corporeo.3 La letteratura fornisce, al contrario, chiare evidenze sulle correlazioni esistenti tra proteine e sviluppo di grasso corporeo nell’infanzia. Un

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APPROCCIO CLINICO MULTIDISCIPLINARE • Vol. 4 N. 4 2010

elevato apporto proteico (soprattutto proteine animali quali quelle con‑ tenute nel latte vaccino) stimolerebbe la produzione dell’IGF‑1, respon‑ sabile a sua volta dell’incremento degli adipociti e quindi di un precoce deposito adiposo. Si è osservato inoltre che la percentuale dei carboidrati introdotti con l’alimentazione è inversamente proporzionale al grasso corporeo poiché essi possiedono un tasso di digestione e assorbimento più lento, una capa‑ cità saziante più elevata e un controllo in feedback sull’ossidazione. L’eccesso di carboidrati semplici (mono e disaccaridi) innalza la tri‑ gliceridemia, riduce i livelli di HDL‑colesterolo, mentre l’aumento della quota dei carboidrati complessi riduce i livelli di LDL‑colesterolo senza effetti negativi sulle HDL. Modello alimentare dei bambini in età scolare Le linee guida dell’Expert Panel of the National Cholesterol Education Program (NCEP)4 regolano il modello alimentare dei bambini nell’età scolare.5 Il NCEP rac­ comanda ai bambini un regime alimen­ tare che prevede un introito di carboidrati pari al 55% delle calorie totali giornaliere e di lipidi inferiore al 30%, suddivisi in parti uguali tra acidi grassi saturi, MUFA e PUFA, e proteine nel range variabile tra il 15 e il 20% (Dieta Step 1). L’apporto di colesterolo deve essere inferiore ai 300 mg/die e le calorie, variabili secondo età, sesso e peso, devono essere ade­guate a sostenere una crescita ottimale (Fig. 1). Tali indicazioni sono state ribadite dalle linee guida redatte dalla Società Italiana di Nutrizione Pediatrica (SINUPE)6 in me­rito alla prevenzione in età pediatrica dell’ate‑ rosclerosi.7 Particolari raccomandazioni dietetiche più restrittive (Dieta Step  2) sono riservate a bambini con dislipidemia e/o familiarità per malattia cardiovascolare precoce in cui la Dieta Step 1 non risulti effi­ cace (Fig. 1). È importante poi sottolineare che l’apporto calorico giornaliero deve essere adeguato all’attività svolta dal bambino. Nella società attuale i  bambini, spesso non sottoposti a supervisione familiare durante i prin­cipali pasti della giornata, presentano un’alimentazione ipercalo‑ rica rispetto all’attività motoria svolta, con uno squilibrio nutrizionale

r Figura 1.  Modello Dieta Step 1 e Step 2.


Alimentazione del bambino e rischio cardiovascolare

correlato a elevato consumo di cibi confezionati, snack e bevande zuc‑ cherate, a discapito di frutta, verdura e cereali. Le bibite, oltreché alta‑ mente caloriche, contengono spesso zuccheri aggiunti che sono in grado di influenzare fortemente la lipogenesi, la secrezione insulinica e la produzione di leptina. Occorre tenere conto anche degli effetti di una scorretta distribuzione cronologica degli alimenti: vi è la tendenza a introdurre meno calorie a colazione e a consumarne una più alta percentuale con la cena, mentre, al contrario, è noto che è vantaggioso assumere le calorie giornaliere nella quota del 20% a colazione, del 40% a pranzo e del 30% a cena. Spuntini, quali per esempio un frutto, possono essere assunti a metà mattina ed eventualmente a metà pomeriggio. La dieta mediterranea Nel corso degli anni è stata confermata dalla ricerca scientifica l’effi‑ cacia preventiva del modello alimentare mediterraneo nei confronti di diverse patologie cronico-degenerative (obesità, malattia cardiovasco‑ lare, ipertensione, diabete, tumori), attraverso sia trial clinici sia studi osservazionali sulla popolazione adulta, mentre un numero minore di studi è stato condotto sulla popolazione pediatrica. Tra questi ultimi, un’analisi effettuata da Serra‑Majem et al.8 su bambini e adolescenti spagnoli ha dimostrato come la dieta mediterranea sia un modello pro‑ ponibile già in età pediatrica, e come risulti efficace nel controllo del profilo ipoproteico. Questo stile alimentare prevede il consumo quotidiano di alimenti rappresentativi della tradizione mediterranea come cereali (carboidrati a lento assorbimento e fibra), olio d’oliva (MUFA e antiossidanti), frutta fresca e verdure (fibra, vitamine e antiossidanti), frutta secca (PUFA), legumi (proteine vegetali) e pesce (proteine e PUFA). In particolare i PUFA della serie Omega 3, di cui il pesce è ricco, sono composti “essenziali” per l’organismo che devono essere assunti con l’alimentazione in quan‑ tità adeguata al proprio fabbisogno. La Società Italiana di Nutrizione Umana (SINU)9 ne ha stabilito il fabbisogno giornaliero che risulta com‑ preso tra 0,5 e 1,5 g (livelli di assunzione giornalieri raccomandati di nutrienti per la popolazione italiana, LARN),10 variabile secondo l’età e il sesso. Inoltre, sono ormai documentate da anni le proprietà protettive a livello dell’apparato cardiovascolare dell’acido oleico, principalmente contenuto nell’olio di oliva, che risulta avere proprietà ipolipemizzanti e una potente attività antiossidante con conseguente prevenzione del danno aterogeno. Le fibre vegetali sono costituenti importanti di una dieta corretta. Il fabbisogno giornaliero per i bambini risulta pari a 1 g/kg  5 g. Ve ne

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sono di due tipi, solubili e insolubili. Le fibre solubili sono contenute nella frutta (soprattutto mele e agrumi), cereali, legumi e vegetali, quelle insolubili invece nei cereali integrali, nella buccia della frutta e nella ver‑ dura in genere. L’assunzione di cibi contenenti fibre vegetali solubili, al di là delle loro funzioni benefiche sul tratto gastrointestinale, e dei loro effetti sull’iperglicemia e l’iperinsulinemia, è importante nel migliorare il pro‑ filo lipidico. Conclusioni Il bambino di oggi si alimenta spesso con una dieta ipercalorica e sbi‑ lanciata sul piano nutrizionale. L’alimentazione costituisce pertanto un cardine della prevenzione cardiovascolare e il medico curante deve offrire ai genitori un valido supporto sin dai primi mesi di vita nel for‑ nire indicazioni corrette ed eliminare eventuali errori nell’alimentazione, limitando così il rischio di complicanze cardiovascolari in età adulta. Tale obiettivo si raggiunge favorendo l’allattamento al seno, ottimiz‑ zando lo svezzamento e promuovendo un successivo corretto stile di vita basato su un’attività motoria costante associata a un’alimentazione regolare nel rispetto di orari, quantità e qualità del cibo, privilegiando alimenti freschi, di stagione e del territorio, seguendo il modello della dieta mediterranea. w

Bibliografia   1. Agostoni C, Riva E, Scaglioni S, et  al. Dietary fats and cholesterol in Italian infants and children. Am J Clin Nutr 2000;72:1384S‑1391S.   2. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN): http://www.espghan.med.up.pt/   3. Atkin LM, Davies P. Diet composition and body composition in preschool children. Am J Clin Nutr 2000;72:15‑21.   4. National Cholesterol Education Program (NCEP): http://www.nhlbi.nih.gov/about/ncep/   5. Academy of Pediatrics. Committee on Nutrition. Cholesterol in childhood. Pediatrics 1998; 101:141‑147.   6. Società Italiana di Nutrizione Pediatrica (SINUPE): http://www.clinped.unimi.it/sinupe/   7. Decarlis S, Giovannini M. Proposta di linee guida per la prevenzione in età pediatrica dell’aterosclerosi. Società Italiana di Nutrizione Pediatrica. www.clinped.unimi.it/lineegui.it   8. Serra‑Majem LI, Ribas L, Garcıa A, et  al. Nutrient adequacy and Mediterranean diet in Spanish school children and adolescents. Eur J Clin Nutr 2003;57:S35‑S9.   9. Società Italiana di Nutrizione Umana (SINU): http://www.sinu.it/index.asp 10. Livelli di assunzione giornalieri raccomandati di nutrienti per la popolazioneitaliana (LARN): http://www.sinu.it/larn/tab_rias.asp


PNEUMOLOGIA

Gli inibitori tirosin‑chinasici per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato: gli anti‑EGFR Marina Longo1, Valentina Merlo2 e Silvia Novello1 1Unità

di Oncologia Polmonare, Università di Torino, AUO San Luigi-Orbassano (TO); di Oncologia Medica AOU Santa Maria della Misericordia, Udine

2Dipartimento

Introduzione Il carcinoma polmonare rappresenta la principale causa di morte per cancro, con circa un milione di decessi all’anno. Per la maggior parte dei pazienti, il riscontro diagnostico avviene a uno stadio avanzato di malattia, quando la sopravvivenza a cinque anni è pari a circa il 3,5%. Fino a poco tempo fa, per questi pazienti l’unica valida opzione tera‑ peutica era data dalla chemioterapia che, peraltro, non garantisce un tempo medio di sopravvivenza globale superiore a 8‑10 mesi.1 Tra le possibili alternative terapeutiche atte a migliorare questi risul‑ tati, rivestono un ruolo rilevante i farmaci biologici o a “bersaglio mole‑ colare”, che rientrano in un’ottica di personalizzazione terapeutica, nel tentativo di migliorare i  dati di sopravvivenza garantendo inoltre un discreto profilo di tollerabilità. Nell’ambito di questa categoria, gli inibitori del recettore per il fat‑ tore di crescita epidermoide (epidermal growth factor receptor, EGFR) sono sicuramente quelli da più lungo tempo studiati nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (non small cell lung cancer, NSCLC) da soli o in associazione ad altri farmaci. La via dell’EGFR L’EGFR (Erb‑1) è una molecola appartenente alla categoria dei recet‑ tori Erb, che include HER‑2/neu (Erb‑2), HER‑3 (Erb‑3) e HER‑4 (Erb‑4). Questo recettore, in seguito all’interazione con diversi ligandi [EGF, fat‑ tore di crescita trasformante (transforming growth factor, TGF) e amfire‑ golina], attiva una cascata di segnali implicati nei meccanismi di crescita, motilità e angiogenesi cellulare (Fig. 1). L’EGFR risulta essere iperespresso in diversi tumori solidi: testa‑collo, mammella, NSCLC e altri tumori epiteliali. I risultati di studi in vitro e in vivo hanno evidenziato inoltre il poten‑ ziale oncogenico delle mutazioni interessanti l’EGFR. Queste possono infatti provocare un’iperattivazione del recettore tale da aumentare la crescita e la moltiplicazione cellulare.2 La mutazione L858R e la delezione


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v Figura 1.  La via di segnale dell’EGFR e il potenziale ruolo degli inibitori tirosinkinasici. (Modificata da 10)

di sequenza a livello dell’esone 19 sono le mutazioni di EGFR più fre‑ quentemente osservate nell’NSCLC. I farmaci rivolti contro il recettore dell’EGFR sono di due tipi: anticorpi monoclonali (quali per  es. cetuximab, panitumumab) e inibitori tiro‑ sin‑kinasici (erlotinib, gefitinib). Queste ultime due molecole sono quelle maggiormente studiate e già registrate per il trattamento dell’NSCLC e sulle quali si focalizzerà questo lavoro, sottolineando principalmente i dati derivanti dagli studi di fase III. Erlotinib Erlotinib è una molecola la cui attività consiste nell’inibire reversibilmente il recettore dell’EGF. È disponibile in formulazione orale. Paragonato al placebo, erlotinib si è dimostrato efficace in termini di sopravvivenza globale in pazienti con recidiva di malattia, dopo almeno un precedente trattamento chemioterapico.3 L’efficacia del farmaco utilizzato in ionoterapia, nel trattamento di seconda e terza linea, ha spinto la ricerca a valutarne l’efficacia in prima linea, in associazione alla chemioterapia standard. I risultati di due grandi studi randomizzati di fase III4‑6 hanno dimostrato come l’aggiunta di erlotinib alla chemiotera‑ pia standard non conferisse alcun vantaggio in termini di sopravvivenza, sebbene dall’analisi per sottogruppi sia emerso un vantaggio per alcuni pazienti [never smokers 22,5 mesi vs 10,1 mesi; hazard ratio (HR) 0,49, IC 95% 0,28‑0,85). L’ipotesi più attendibile a supporto del fatto che


Gli inibitori tirosin‑chinasici

l’aggiunta di una molecola con queste caratteristiche alla chemioterapia standard non sia vantaggiosa è da ricondursi al blocco del ciclo cellulare nella fase G1, andando a interferire con l’azione dei citostatici. Questo farmaco è stato poi testato nel trattamento di prima linea dell‘NSCLC, in popolazioni selezionate (donne, pazienti affetti da adeno‑ carcinoma, anziani e pazienti con basso performance status). I risultati di studi di fase II hanno dimostrato un vantaggio, per il farmaco biologico, soprattutto nei termini di una riduzione degli effetti collaterali, senza un miglioramento netto per quanto riguarda la sopravvivenza globale. Un vantaggio in tali termini è invece emerso nei pazienti presentanti un dato mutazionale positivo per EGFR. Per esempio, nello studio di fase III OPTIMAL,7 pazienti chemonaïve positivi all’analisi mutazionale per l’esone  19 dell’EGFR o L858R venivano randomizzati a ricevere erlotinib o carboplatino e gemcitabina e dei 549 pazienti sottoposti a screening, 186 presentavano la suddetta mutazione (34,3%). L’impiego di erlotinib in una popolazione non selezionata è stato testato anche nell’ambito del protocollo clinico TORCH.8 In questo stu‑ dio, una popolazione di 760 pazienti è stata randomizzata a ricevere un trattamento di prima linea con erlotinib seguito da chemioterapia contenente un derivato del platino vs una chemioterapia standard di prima linea e successivo mantenimento con erlotinib. Lo studio è stato chiuso prematuramente per inefficacia della combinazione sperimentale: la sopravvivenza globale era per quest’ultima di 8,5 mesi contro 12 mesi per il trattamento chemioterapico standard in prima linea (HR  1,36, p  0,002).Questo dato supporta quindi il concetto di personalizza‑ zione terapeutica, ossia la migliore efficacia di queste molecole, qua‑ lora venga identificato uno o più criteri di selezione della popolazione da trattare. I risultati degli studi di fase III sono riportati nella Tabella 1. Tabella 1.  Studi di fase III includenti erlotinib in monoterapia o in associazione alla chemioterapia standard nel trattamento dell’NSCLC in prima linea Studio

Caratteristiche dei pazienti

Schema terapeutico

TRIBUTE5

Pazienti non selezionati, affetti da NSCLC avanzato

Carboplatino  taxolo in associazione a erlotinib/placebo

TALENT4

Pazienti non selezionati, affetti da NSCLC avanzato

Cisplatino  gemcitabina in associazione a erlotinib/placebo

TORCH8

Pazienti non selezionati, affetti da NSCLC avanzato

Cisplatino  gemcitabina seguiti da erlotinib

Pazienti affetti da NSCLC avanzato, presentanti mutazione attivante per EGFR

Carboplatino  gemcitabina in associazione a erlotinib/placebo

OPTIMAL7

Erlotinib seguito da cisplatino  gemcitabina

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Dati prospettici e retrospettivi sottolineano il ruolo delle mutazioni dell’EGFR come fattore predittivo di risposta sia per il progression free survival (PFS) sia per l’overall survival (OS). Da uno studio retrospettivo9 condotto su oltre 2000 pazienti spagnoli è risultato che la percentuale di pazienti mutati nella popolazione caucasica è pari al 16,6% e questi sono pazienti che si sono dimostrati altamente responsivi alla terapia con erlotinib, indipendentemente dal fatto che erlotinib venisse som‑ ministrato come prima o seconda linea (in termini sia di OS sia di PFS). Seconda e terza linea I risultati dello studio BR213 in pazienti con recidiva di malattia, dopo almeno un trattamento chemioterapico, hanno condotto alla registra‑ zione di erlotinib nel trattamento di seconda e terza linea dell’NSCLC. In questo studio, 731 pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere erlotinib o placebo, conseguendo una risposta pari all’8,9% vs l’1% per il placebo e un tempo libero da malattia di 6,7 mesi, vs 4,7 mesi per il placebo (p  0,001). I pazienti nel braccio sperimentale hanno mani‑ festato tossicità cutanea (rash cutaneo, acne) e intestinale (diarrea) di grado moderato e i casi con tossicità di grado 3 o 4 si sono registrati in meno del 10% dei pazienti. I benefici di erlotinib si sono dimostrati evidenti in tutti i  pazienti, sebbene fossero più marcati in alcuni sottogruppi di pazienti quali quelli affetti da adenocarcinoma, donne, never smokers e di origine asiatica. Terapia di mantenimento La strategia terapeutica del mantenimento è una delle modalità di tera‑ pia valutate negli ultimi anni nei pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato, con l’intento di migliorarne i dati di sopravvivenza. Diversi gli approcci fino a ora testati includenti il prosieguo, fino a pro‑ gressione, della prima linea di trattamento; una seconda linea precoce (l’inserimento cioè di un farmaco registrato per la seconda linea, imme‑ diatamente al termine della prima linea) o il mantenimento (ovvero prose‑ guire il trattamento con uno dei due agenti impiegati in prima linea). In considerazione del loro basso profilo di tossicità, si è pensato che gli agenti biologici potessero rappresentare i candidati ideali per il man‑ tenimento. Per valutare se tale ipotesi potesse trovare un corrispettivo pratico sono stati disegnati studi quali TRIBUTE e TALENT, che valu‑ tavano l’impiego di erlotinib in associazione alla chemioterapia stan‑ dard come trattamento di induzione e poi in monoterapia, al termine della stessa.4,5 Nello studio TRIBUTE, degli 861 pazienti ancora vivi dopo i primi quat‑ tro mesi dall’inizio del trattamento (408 e 453 pazienti randomizzati


Gli inibitori tirosin‑chinasici

a erlotinib vs placebo, rispettivamente), la mediana di sopravvivenza è risultata essere di 13,6 mesi vs 12,2 mesi, e degli ulteriori 760 pazienti sopravvissuti dopo i primi sei mesi la mediana di sopravvivenza era di 15,4 mesi vs 13,8 mesi, rispettivamente. Lo studio di fase III SATURN11 valutava invece l’efficacia di erlotinib come seconda linea precoce nei pazienti con NSCLC avanzato, prece‑ dentemente trattati con una combinazione includente il platino. In questo studio, multicentrico, randomizzato a doppio cieco, i pa­zienti venivano randomizzati a ricevere erlotinib o placebo dopo quattro cicli di terapia includente un derivato del platino e qualora avessero conse‑ guito un controllo della malattia (risposta completa, parziale o stabi‑ lità). L’obiettivo primario dello studio era il PFS nell’intera popolazione e l’obiettivo co‑primario era il PFS in base al profilo immunoistochimico di EGFR. Tra gli obiettivi secondari anche l’OS di tutta la popolazione e stratificato secondo l’espressione immunoistochimica. Da questo studio emerge un vantaggio in termini di PFS nei pazienti trattati con erlotinib (HR 0,81, IC 95% 0,70‑0,95, p  0,0088) indipen‑ dentemente dai sottogruppi selezionati, seppure il maggior beneficio fosse evidente nei pazienti mutati. Il vantaggio persiste anche in ter‑ mini di OS sulla popolazione generale (12 vs 11 mesi; HR 0,81, IC 95% 0,70‑0,95, p  0,0088). Da un’analisi successiva, emerge che i pazienti con malattia stabile dopo terapia di induzione presentano una maggiore sopravvivenza libera da malattia rispetto ai pazienti in risposta (11,9 vs 9,6 mesi; HR  0,72 per malattia stabile; 12,5 vs 12 mesi, HR  0,94 per i pazienti in rispo‑ sta). Questi dati hanno condotto l’Agenzia Regolatoria Europea a regi‑ strare erlotinib come terapia di mantenimento dopo un trattamento chemioterapico di induzione, qualora abbiano conseguito una stabilità di malattia. Lo studio ATLAS12 è invece stato strutturato al fine di valutare se l’aggiunta di bevacizumab a erlotinib in mantenimento conferisca un vantaggio rispetto a erlotinib da solo in pazienti che abbiano già rice‑ vuto bevacizumab nell’induzione terapeutica. Lo studio ha dimostrato un modesto miglioramento del PFS  (4,76  vs 3,75  mesi, HR  0,72, p  0,0012). Non sono, invece, emersi vantaggi in termini di OS (15,6 vs 13,9 mesi; HR  0,9, p  0,2686). Il disegno degli studi di mantenimento è descritto nella Tabella 2. Gefitinib Gefitinib è un farmaco che è stato ampiamente testato nel trattamento dell’NSCLC. Iniziali studi di fase  II,13,14 che prevedevano la sommini‑ strazione di gefitinib in monoterapia a pazienti con NSCLC pretrattati,

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Tabella 2.  Studi di fase III includenti erlotinib in monoterapia o in associazione al bevacizumab come terapia di mantenimento in pazienti stabili dopo chemioterapia di induzione Studio

Caratteristiche dei pazienti e schema di trattamento

TRIBUTE5

Pazienti con malattia stabile dopo 4 cicli di trattamento con carboplatino  taxolo  erlotinib/placebo e mantenimento con erlotinib/placebo

TALENT4

Pazienti con malattia stabile dopo 4 cicli di trattamento con cisplatino  gemcitabina  erlotinib/placebo e mantenimento con erlotinib/placebo

SATURN11

Pazienti con malattia stabile dopo 4 cicli di trattamento chemioterapico con una doppietta contenente un derivato del platino e seconda linea precoce con erlotinib/placebo

ATLAS12

Pazienti con malattia stabile dopo 4 cicli di trattamento chemioterapico con una doppietta contenente un derivato del platino e seconda linea precoce con erlotinib  placebo/erlotinib  bevacizumab

hanno dimostrato una promettente attività del farmaco, con tassi di risposta tra il 10 e il 20%. Nel maggio del 2003, sulla base di tali risul‑ tati, il farmaco ha ottenuto una rapida approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) come terapia di terza linea per il trattamento dei NSCLC dopo fallimento di una prima linea di tratta‑ mento a base di platino e una seconda linea con docetaxel. Tuttavia, il successivo studio confirmatorio di fase III, l’Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer (ISEL),15 non è stato in grado di dimostrare un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale di gefi‑ tinib rispetto a placebo, ma solo un trend a favore del braccio speri‑ mentale (OS 5,6 vs 5,1 mesi, p  0,087).Pertanto, nel giugno del 2005, l’FDA ha limitato la prescrivibilità del farmaco ai soli pazienti che allora stavano beneficiando della terapia con gefitinib o che venivano trattati nell’ambito di trial clinici. Nel 2009, sulla base dei risultati positivi di due importanti studi di fase III,16,17 il farmaco è stato approvato dall’European Medicines Agency per il trattamento di prima linea o successiva di pazienti affetti da NSCLC e con mutazioni attivanti l’EGFR. Prima linea Studi di monoterapia Lo studio IPASS17 ha confrontato gefitinib vs la combinazione carbopla­ tino e paclitaxel, con l’obiettivo di dimostrare una non inferiorità del far­ma­co sperimentale in termini di PFS. I pazienti eleggibili erano non fu­ matori o ex fumatori con una storia di fumo inferiore a 10 pacchetti/anno, con diagnosi di adenocarcinoma polmonare, in stadio  IIIB o  IV e un performance status di 0‑2. Non era prevista una selezione basata sul profilo molecolare della neoplasia, ma, ove possibile, era prevista la


Gli inibitori tirosin‑chinasici

determinazione dello stato mutazionale di EGFR. Lo studio ha dimostrato un’efficacia superiore di gefitinib rispetto a carboplatino/paclitaxel, con un HR per PFS pari a 0,74 (IC 0,65‑0,85; p  0,0001). PFS mediano è risultato simile nei due bracci (5,7 vs 5,8 mesi per gefitinib vs chemio‑ terapia, rispettivamente), con una superiorità della chemioterapia nei primi sei mesi e un successivo beneficio a favore dell’agente biologico. L’inibitore tirosin‑kinasico ha prodotto un tasso di risposta  (response rate, RR) significativamente superiore nella popolazione globale (43% vs 32,2%, p  0,001), un miglior profilo di tollerabilità, una migliore qualità di vita e un beneficio sul quadro clinico paragonabile a quello del gruppo di controllo. L’analisi di sottogruppo dei pazienti per i quali era stato possibile valutare lo stato mutazionale di EGFR ha evidenziato un beneficio altamente significativo in termini di PFS nei pazienti mutati trattati con gefitinib (HR 0,48; IC 95% 0,36‑0,64; p  0,0001), mentre la chemioterapia è risultata superiore nei pazienti non mutati (HR 2,85; IC 2,05‑3,98; p  0,0001). Allo stesso modo, nel sottogruppo dei mu‑ tati l’RR è risultato nettamente a favore di gefitinib (71,2% vs 47,3%; p  0,0001), che si è associato invece, nei pazienti non mutati, a un RR pari a 1,1% vs 23,5% (p  0,001). Sebbene i dati riguardanti l’OS non siano ancora maturi, un’analisi preliminare stratificata per lo stato mutazionale non ha evidenziato differenze tra i due bracci. Similmente, nel trial randomizzato di fase III FIRST‑SIGNAL,18 in cui 313 pazienti non fumatori con adenocarcinoma polmonare avanzato sono stati randomizzati a ricevere gefitinib o cisplatino-gemcitabina, non sono state osservate differenze significative in termini di OS tra i due bracci (21,3 mesi nel braccio con gefitinib vs 23,3 mesi nel brac‑ cio con chemioterapia; HR  1,003), mentre il PFS è risultato superiore nei pazienti mutati, trattati con gefitinib, e nei non mutati trattati con chemioterapia. Il trial giapponese NEJ 00219 è stato il primo studio prospettico a valu‑ tare l’efficacia di gefitinib rispetto alla chemioterapia di prima linea in una popolazione selezionata di pazienti positivi all’analisi mutazionale dell’EGFR. Lo studio è stato chiuso precocemente alla luce dei risultati di un’analisi ad interim prepianificata, condotta dopo l’arruolamento di 200 pazienti, che ha evidenziato un beneficio per PFS a favore di gefiti‑ nib, rispetto a carboplatino/paclitaxel (PFS mediano di 10,4 vs 5,5 mesi; HR 0,357; IC 95% 0,25‑0,51; p  0,001). In un altro studio giapponese recentemente condotto,20 che ha ran‑ domizzato 177 pazienti non pretrattati, affetti da NSCLC avanzato e mutazioni attivanti di EGFR, a ricevere gefitinib o cisplatino/docetaxel, si è osservata una significativa superiorità dell’agente biologico per il PFS (9,2 vs 6,3 mesi; HR 0,489; IC 95% 0,336‑0,710; p  0,0001) e in tasso

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Tabella 3.  Studi di fase III di confronto tra gefitinib e chemioterapia nel trattamento di prima linea dell’NSCLC Studio

Caratteristiche dei pazienti

Schema terapeutico

IPASS17

Pazienti asiatici, no/light smokers, adenocarcinoma

Gefitinib vs carboplatino  paclitaxel

FIRST‑SIGNAL18

Pazienti no smokers, adenocarcinoma

Gefitinib vs cisplatino  gemcitabina

00219

Pazienti EGFR mutati

Gefitinib vs carboplatino  paclitaxel

WJTOG340520

Pazienti EGFR mutati

Gefitinib vs cisplatino  docetaxel

NEJ

Per no smoker si intende un paziente che non abbia mai fumato in tutta la sua vita, mentre light smoker è considerato il paziente che abbia fumato non più di 100 sigarette in tutta la sua vita.

di controllo di malattia (93,1 vs 78%; IC 95% 2,7‑27,6; p  0,020). I dati di sopravvivenza non sono al momento disponibili. Il disegno degli studi di fase III con gefitinib in monoterapia in prima linea è descritto nella Tabella 3. Studi di combinazione con la chemioterapia Il buon profilo di tollerabilità di gefitinib, associato al suo diverso meccani‑ smo d’azione rispetto ai chemioterapici classici, ha fornito il razionale per un uso in combinazione. Dati preclinici in vitro e in vivo, inoltre, eviden‑ ziano un effetto sinergico di gefitinib, quando associato a diversi chemio‑ terapici in varie neoplasie umane. Gli studi di farmacocinetica riportano due dosaggi di gefitinib meritevoli di ulteriori valutazioni: 250 mg/die, che corrisponde alla dose più bassa associata a una risposta clinica, e 500 mg/die, che rappresenta invece la massima dose tollerata. Nel 2004 venivano pubblicati i risultati degli studi INTACT 1 e 2,21,22 due studi multicentrici, randomizzati, che confrontavano la combina‑ zione di gefitinib 250  o 500 mg/die con la combinazione cisplatino/ gemcitabina o carboplatino/paclitaxel vs le stesse doppiette chemiote‑ rapiche più placebo, come trattamento di prima linea in pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato. Entrambi gli studi hanno fallito nel dimo‑ strare un beneficio significativo in termini di risposta, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale a favore del trattamento sperimentale. Studi di seconda linea Gli studi multicentrici di fase II IDEAL 1 e 213,14 sono stati disegnati con l’obiettivo di testare l’attività e la sicurezza di gefitinib in pazienti affetti da NSCLC già precedentemente trattati con una o due linee di che‑ mioterapia, di cui almeno una comprendente un derivato del platino. In ognuno dei due studi circa 200 pazienti sono stati randomizzati, in


Gli inibitori tirosin‑chinasici

doppio cieco, a ricevere gefitinib 250 mg/die o 500 mg/die. Le risposte sono state simili con entrambi i dosaggi e non si sono riscontrate dif‑ ferenze significative in termini di OS (7,6 e 6,1 mesi vs 8,0 e 6,0 mesi, rispettivamente). La maggior parte degli effetti collaterali osservati è risultata lieve e non cumulativa, con una miglior tollerabilità della dose di 250 mg/die. In entrambi gli studi un beneficio clinico in termini di risposta obiettiva, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale, si è associato a un miglioramento della qualità di vita e dei sin‑ tomi correlati alla malattia. Nello studio di fase III ISEL,15 in cui gefitinib è stato confrontato con pla‑ cebo in pazienti affetti da NSCLC pretrattati, nonostante un tasso di rispo‑ ste obiettive superiore nel braccio sperimentale (8% vs 1%, p  0,0001), non sono emerse differenze statisticamente significative in termini di sopravvivenza sia nella popolazione generale (5,6 vs 5,1 mesi) sia nel sottogruppo di pazienti affetti da adenocarcinoma (6,3  vs 5,4  mesi). Un’analisi di sottogruppo prepianificata ha però evidenziato un signifi‑ cativo beneficio a favore di gefitinib nella popolazione asiatica (sopravvi‑ venza mediana, 9,5 vs 5,5 mesi; HR 0,66; IC 95% 0,48‑0,91; p  0,01) e nei non fumatori (sopravvivenza mediana, 8,9 vs 6,1 mesi; HR 0,67; IC 95% 0,49‑0,92; p  0,012). Il trial di fase III INTEREST16 ha randomizzato 1466 pazienti pretrattati a ricevere gefitinib vs docetaxel, dimostrando la non inferiorità del primo in termini di OS (593 vs 576 eventi; HR 1,020, IC 95% 0,905‑1,150), con risultati simili per PFS  (HR  1,04, IC  95% 0,93‑1,18; p  0,47) e RR (9,1% vs 7,6%; odd ratio [OR] 1,22, IC 95% 0,82‑1,84; p  0,33). Inoltre, nessun sottogruppo identificato sulla base delle caratteristiche cliniche associate a una maggiore frequenza di mutazioni dell’EGFR (etnia, sesso, storia di fumo, istologia) o sulla base degli aspetti mole‑ colari (stato mutazionale di EGFR o K‑ras, espressione di EGFR, numero di copie del gene per EGFR) ha evidenziato un beneficio significativo in termini di sopravvivenza derivante dal trattamento con gefitinib. Una più recente metanalisi di quattro trial randomizzati di confronto tra gefitinib e docetaxel (INTEREST, V‑15‑32, ISTANA, SIGN)23 ha con‑ fermato che gefitinib si associa a un beneficio simile per efficacia e a un tasso di risposta superiore, rispetto al chemioterapico in ionoterapia. In analogia ai risultati ottenuti con erlotinib, in pazienti positivi per il dato mutazionale di EGFR, un’analisi di sopravvivenza,24 che ha combi‑ nato i dati di sette studi prospettici, per un totale di 148 pazienti giap‑ ponesi EGFR‑mutati trattati con gefitinib, ha evidenziato un tasso di risposte pari al 76,4%, PFS di 9,7 mesi e OS di 24,3 mesi. Dei 148 pazienti analizzati, 87 avevano ricevuto gefitinib in prima linea, 61 avevano rice‑ vuto una precedente linea chemioterapica. Il tempo di PFS mediano

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Tabella 4.  Studi di fase III con gefitinib nel trattamento dell’NSCLC in linee successive alla prima Studio

Caratteristiche dello studio

Schema terapeutico

ISEL13

Studio di superiorità

Gefitinib vs placebo

V‑15‑3228

Studio di non inferiorità

Gefitinib vs docetaxel

INTEREST16

Studio di non inferiorità

Gefitinib vs docetaxel

risultava significativamente maggiore nel gruppo di pazienti trattati con gefitinib in prima linea, rispetto a quelli trattati con chemiotera‑ pia (10,7 vs 6,0 mesi; p  0,001), mentre non sono emerse differenze significative in termini di OS (27,7 vs 25,7 mesi; p  0,782). Il disegno degli studi di fase III con gefitinib in linee successive alla prima è descritto nella Tabella 4. Terapia di mantenimento Considerati la formulazione orale e il buon profilo di tollerabilità, anche gefitinib è potenzialmente utiliz‑ zabile nell’ambito delle terapia di mantenimento per l’NSCLC (Fig. 2). Nel trial SWOG 0023,25 pazienti affetti da NSCLC in stadio III ricevevano un trattamento che‑ mioterapico con cisplatino ed etoposide concomitante a radioterapia, seguito da una fase di consolidamento con docetaxel. Quindi i pazienti in risposta o stabilità di malattia venivano randomizzati a proseguire con gefitinib o placebo fino a progressione, tossicità non tollerabile o per un massimo di cinque anni. I pazienti assegnati al braccio con gefitinib hanno inaspettata‑ mente sperimentato una sopravvivenza mediana infe‑ riore rispetto a quelli trattati con placebo (23 vs 35 mesi, p  0,013), con conseguente interruzione precoce dello studio. Lo studio EORTC 08021,26 randomizzato, di fase III, ha testato gefi‑ tinib vs placebo in pazienti affetti da NSCLC non in progressione dopo quattro cicli di terapia a base di platino. Lo studio è stato chiuso preco‑ cemente a causa di difficoltà di arruolamento (173 pazienti inclusi sui 598 previsti). Nei pazienti valutabili non si sono evidenziate differenze in termini di OS, ma l’assunzione prolungata di gefitinib è stata ben tol‑ lerata e associata a un beneficio significativo per PFS (4,1 vs 2,9 mesi, HR 0,61, IC 95% 0,45‑0,83; p  0,0015). La terapia di consolidamento va intesa come il prolungamento del trattamento di induzione con uno dei farmaci utilizzati upfront, per un

r Figura 2.  Erlotinib e gefitinib sono entrambi disponibili in formulazione orale.


Gli inibitori tirosin‑chinasici

tempo o un numero di cicli prestabilito. Gli studi INTACT 1 e 2, già citati precedentemente,21,22 prevedevano una fase di consolidamento, in cui l’inibitore tirosin-kinasico veniva somministrato fino a progressione di malattia. Nonostante l’esito negativo dei due studi, si è osservato come dai risultati dell’INTACT 2 emergesse un trend positivo per la soprav‑ vivenza mediana nel sottogruppo di pazienti nel braccio con gefitinib 250 mg/die affetti da adenocarcinoma e che avevano ricevuto chemio‑ terapia per un tempo  90 giorni (17,1 mesi vs 13,6 mesi per gefitinib e placebo, rispettivamente; p  0,05). Questi dati sembrano suggerire un possibile effetto citostatico di gefitinib, che consentirebbe di mantenere il tumore in uno stato regressivo, al termine della chemioterapia. Recentemente, è stato pubblicato lo studio di mantenimento/conso‑ lidamento WJTOG0203,27 in cui 604 pazienti affetti da NSCLC in sta‑ dio avanzato, non pretrattati venivano randomizzati a ricevere sei cicli di chemioterapia a base di platino, oppure tre cicli della stessa terapia, seguiti da gefitinib. Il beneficio in termini di PFS è risultato superiore nel braccio con gefitinib, mentre non si sono osservate differenze in termini di sopravvivenza globale, tranne che nel sottogruppo dei pazienti affetti da adenocarcinoma. Conclusioni Il trattamento chemioterapico viene tuttora considerato uno degli stan‑ dard terapeutici per il trattamento dei pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato, sebbene sia percezione comune che molte doppiette citosta‑ tiche utilizzate abbiano ormai raggiunto un plateau di efficacia e che nuove strategie terapeutiche vadano valutate. I recenti progressi della ricerca hanno portato alla scoperta di diversi bersagli cellulari coinvolti nella crescita tumorale e la via di segnale del recettore per il fattore di crescita epidermico è stata codificata come un target terapeutico cruciale. Attualmente i  farmaci anti‑EGFR di maggiore impiego nella pato‑ logia polmonare sono i due inibitori tirosin‑kinasici discussi in questo lavoro: queste molecole hanno una provata efficacia in monoterapia nell’NSCLC, sia in linee successive alla prima, sia, come recentemente dimostrato, quando somministrate upfront. Dalla letteratura emerge un maggiore beneficio quando tali agenti vengono somministrati a pazienti selezionati per caratteristiche cliniche e ancor più per la presenza di mutazioni attivanti l’EGFR. Va tuttavia ricordato che le strategie terapeutiche anti‑EGFR com‑ prendono anche l’utilizzo di anticorpi monoclonali come cetuximab, la cui efficacia è stata recentemente dimostrata in associazione alla che‑ mioterapia in uno studio randomizzato di fase III (pur non ottenendo

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la registrazione della molecola e quindi il suo impiego nella pratica clinica) e altri, come panitumumab, ancora in una fase precoce di stu‑ dio. Di nuovo sviluppo sono inoltre gli inibitori reversibili dell’EGFR, al momento testati in molti trial clinici, per lo più in pazienti refrattari o recidivati dopo precedente trattamento con inibitori tirosin-kinasici. w

Bibliografia   1. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non small cell lung cancer. New Engl J Med 2002;346:92‑98.   2. Greulich H, Chen TH, Feng W, et al. Oncogenic transformation by inhibitor-sensitive and ‑resistant EGFR mutants. PloS Med 2005;2(11):e313.   3. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Seymur L, et al. Erlotinib in previously treated non small cell lung cancer. New Engl J Med 2005;353:123‑132.   4. Gatzemaier U, Pluzanska A, Janaskova T, et al. Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non small cell lung cancer, The Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol 2007;25:1545‑1552.   5. Herbst RS, Prager D, Hermann R, et al. TRIBUTE: a phase III trial of hidrocloride (OSI‑774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non small cell lung cancer, J Clin Oncol 2005;23:5892‑5899.   6. Davies AM, Hesketh PJ, Gandara DR, et al. Pharmacodynamic separation of erlotinib and docetaxel (DOC) in advanced non‑small cell lung cancer (NSCLC): Overcoming hypothesized antagonism. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl). Abstract 7618.   7. Zhou C, Wu Y, Ren R, et al. Preliminary results of randomized phase III study comparing efficacy and safety of first-line erlotinib versus carboplatin (CBDCA) plus gemcitabine (GEM) in Chinese advanced non‑small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) with EGFR‑activating mutations (OPTIMAL). J Clin Oncol 2010;28(May 20 Suppl). Abstract 7575.   8. Gridelli C, Ciardiello F, Perrone F, et al., on behalf of the TORCH Investigators. International multicenter randomized phase III study of first‑line erlotinib  (E) followed by second‑line cisplatin plus gemcitabine (CG) versus first‑line CG followed by second‑line E in advanced non‑small cell lung cancer (aNSCLC): The TORCH trial. J Clin Oncol 2010;28(May 20 Suppl). Abstract 7508.   9. Rosell R, Moran T, Taron M, et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009;361:958‑967. 10. Herbst RS. ZD1839: targeting the epidermal growth factor receptor in cancer therapy. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:837-849.


Gli inibitori tirosin‑chinasici

11. Cappuzzo F, Cialeanu T, GiacconeG, et  al. SATURN: a double‑blind, randomised, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. J Clin Oncol 2009;27 (May 20 Suppl). Abstract 8001. 12. Hainsworth J, Herbst R. A phase III, multicenter, placebo-controlled, double-blind, randomized clinical trial to evaluate the efficacy of bevacizumab (Avastin) with erlotinib (Tarceva) compared with erlotinib alone for treatment of advanced non‑small cell lung cancer after failure of standard first‑line chemotherapy. J Thorac Oncol 2008;3(11):S302. 13. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et  al. Multi‑institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non‑small cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21:2237‑2246. 14. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non‑small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003;290:2149‑2158. 15. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non‑small cell lung cancer: results from a randomized, placebo-controlled, multicenter study (IRESSA Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005;366:1527‑1537. 16. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non‑small‑cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008;372:1809‑1818. 17. Mok T, Wu YP, Thongprasert S, et  al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:1018‑1020. 18. Lee JS, Park K, Kim SW, et al. A randomized phase III study of gefitinib (IRESSA™) versus standard chemotherapy (gemcitabine plus cisplatin) as a first‑line treatment for neversmokers with advanced or metastatic adenocarcinoma of the lung. J Thorac Oncol 2009; 4(9):S283‑S284. Abstract PRS.4. 19. Kobayashi K, Inoue A, Maemondo M, et al. First‑line gefitinib versus first‑line chemotherapy by carboplatin (CBDCA) plus paclitaxel (TXL) in non‑small cell lung cancer (NSCLC) patients with EGFR mutations: a phase III study (002) by North east Japan Gefitinib Study Group. J Clin Oncol 2009;27:(May 20 Suppl.). Abstract 8016. 20. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non‑small‑cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor  (WJTOG3405): an open label, randomized phase  3 trial. Lancet Oncol 2010; 11:121‑128. 21. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non‑small‑cell lung cancer: A phase III trial – INTACT 1. J Clin Oncol 2004;22:777‑784. 22. Herbst R, Giaccone G, Schiller JH, et  al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non‑small‑cell lung cancer: a phase III trial – INTACT 2. J Clin Oncol 2004;22:785‑794. 23. Shepherd FA, Douillard J, Fukuoka M, et  al. Comparison of gefitinib and docetaxel in patients with pretreated advanced non‑small cell lung cancer (NSCLC): Meta‑analysis from four clinical trials. J Clin Oncol 2009;(Meeting Abstracts) 27:8011. 24. Morita S, Okamoto I, Kobayashi K, et al. Combined survival analysis of prospective clinical trials of gefitinib for non‑small cell lung cancer with EGFR mutations. Clin Cancer Res 2009;15:4493‑4498. 25. Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, et  al. Phase III trial of maintenance gefitinib or placebo after concurrent chemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III Non‑Small‑Cell Lung Cancer: SWOG S0023. J Clin Oncol 2008;26:2450‑2456. 26. Gaafar RM, Surmont V, Scagliotti GV, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled phase III intergroup study of gefitinib  (G) in patients  (pts) with advanced NSCLC, nonprogressing after first‑line platinum-based chemotherapy (EORTC 08021‑ILCP 01/03). J Clin Oncol 2010;28:15S. Abstract 7518. 27. Takeda K, Hida T, Seto T, et al. Randomized phase III trial of platinum-doublet chemotherapy followed by gefitinib compared with continued platinum-doublet chemotherapy in Japanese patients with advanced non‑small‑cell lung cancer: Results of a West Japan Thoracic Oncology Group trial (WJTOG0203). J Clin Oncol 2010;28:753‑760. 28. Sekim I, Yamamoto N, Fukuoka M. Quality of life and disease-related symptoms in previously treated Japanese patients with NSCLC: results of randomised phase III study (V‑15‑32) of gefitinib versus docetaxel. Ann Oncol 2009;20:1483‑1488.

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CHIRURGIA

Il carcinoma del colon‑retto nella terza età: quali differenze? Mario Nano1, Mario Solej2, Alessia Ferrarese3, Enrico Gibin3 e Alessandro Falcone3 1Professore Ordinario di Chirurgia Generale, Facoltà di Medicina e Chirurgia San Luigi Gonzaga, Orbassano, Torino; 2Specialista in Chirurgia Generale; 3Specializzandi in Chirurgia Generale

Epidemiologia Il carcinoma colorettale è la seconda causa di morte nell’Europa occi‑ dentale e nel Nord America. Molti pazienti, al momento della diagnosi, hanno un tumore avanzato o metastatico e tra i pazienti sottoposti a intervento presumibilmente curativo, solo la metà sopravvive a cinque anni. In Italia, nell’ultimo rilevamento promosso dall’Istituto Superiore di Sanità nel 2008 il numero di nuovi casi era di 28.233 per i maschi, e di 19.379 per le femmine, con un tasso grezzo di incidenza per 100.000 abitanti rispettivamente di 103 e di 68 casi.1 La frequenza del tumore aumenta con l’età: in tutte le più importanti valutazioni statistiche, l’età è una variabile indipendente nelle analisi multivariate. Nell’anziano è un reperto autoptico occasionale nel 3‑4% dei maschi ultraottantenni, nel 14‑15% delle femmine coeve. Il 25% dei carcinomi colorettali dia‑ gnosticati è presente in pazienti con più di 80 anni. L’anziano quindi è un paziente ad alto rischio. Chi è l’anziano Prima di analizzare le caratteristiche del carcinoma colorettale nell’an‑ ziano, occorre definire chi è l’anziano e quali sono le sue caratteristiche semeiologiche che possono rendere difficile la diagnosi precoce. La defi‑ nizione di anziano è fra le più controverse. La Società Internazionale di Geriatria definisce anziano il soggetto che, nel suo habitat, ha una spe‑ ranza di vita residua di dieci anni. Dovendo però scegliere un’età fra le tante proposte dalla letteratura, i 75 anni sono il cut‑off più frequente.2 Le caratteristiche della semeiotica senile possono essere compendiate in: segni e sintomi attenuati, segni e sintomi mascherati, segni e sintomi diversi rispetto al giovane. Il dolore è spesso attenuato o addirittura assente anche nelle patologie acute (nell’anziano gli organi soffrono in silenzio, recita un antico adagio della Scuola geriatrica inglese). Manca il “richiamo d’organo” cioè il dolore nella sede di proiezione dell’or‑ gano interessato. Spesso prevale la sintomatologia nell’organo bersaglio: durante un episodio acuto, l’organo più compromesso si scompensa dando una sintomatologia che “copre” quella dell’organo interessato. L’attenuazione dei sintomi e la pluripatologia tipica dell’anziano ritar‑ dano non solo la diagnosi, ma anche il sospetto clinico. Esiste pertanto


Carcinoma del colon‑retto nella terza età

discrepanza sempre maggiore fra il quadro clinico torpido e il quadro anatomopatologico avanzato. In talune casistiche la prima diagnosi di tumore colorettale è fatta nel 25‑28% dei casi in urgenza. Una delle caratteristiche dell’invecchiamento è la variata frequenza della sede del tumore, dato che si verifica anche per altri organi (stomaco). Aumentano i carcinomi localizzati al colon destro, che passano dal 15% (adulto) al 28% (ultaottantenne); diminuiscono i  carcinomi del sigma‑retto, dal 50% al 24%.

r Figura 1.  Transito tubo dige­ rente: subocclusione a carico della flessura epatica con dilata­ zione a monte del cieco e del colon ascendente.

Clinica Il carcinoma del colon destro è quello maggiormente privo di sintomatologia specifica: astenia, anoressia e calo ponderale vengono confusi con invecchiamento precoce; è la localizzazione a diagnosi più tardiva. Il carcinoma del colon trasverso ha una frequenza in aumento e una diagnosi altrettanto tardiva: il dolore in epi‑mesogastrio viene diagnosticato come “gastrite”; non è raro, infatti, che la diagnosi venga posta o in caso di occlusione o in caso di perforazione del tumore nello stomaco. La diagnosi del carcinoma del colon discendentesigma è spesso inficiata dalla presenza di una con‑ comitante malattia diverticolare già diagnosticata in precedenza e alla quale si attribuisce tutta la sintoma‑ tologia essendo una patologia già nota. L’unica diagnosi che generalmente non viene ritardata è quella di carcinoma del retto, sia perché l’organo è facilmente accessibile con l’esplorazione rettale sia perché la rettorragia mette in allarme il paziente e il medico. Nel confronto fra la stadiazione dei tumori del colon e di quelli del retto nell’anziano, il carcinoma del colon, soprattutto del colon destro è diagnosticato a uno stadio più avanzato rispetto al retto.3 Per il retto l’errore diagnostico avviene più facilmente nell’adulto o nei rari casi di tumore giovanile, con diagnosi di emorroidi sanguinanti. La diagnosi nell’anziano non presenta differenze rispetto all’adulto, tranne che per il ruolo della colonscopia virtuale vs la colonscopia stru‑ mentale. La prima è meno invasiva, ma non permette l’esecuzione di biopsie e pertanto la colonscopia strumentale resta ancora l’esame di scelta anche per il paziente anziano. Anche l’urgenza può presentare ritardi diagnostici. L’occlusione viene riconosciuta più tardivamente rispetto all’adulto a causa della fre‑ quente stipsi dell’anziano che si allarma più tardivamente per la chiusura

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dell’alvo. L’urgenza è statisticamente più frequente nell’anziano rispetto al giovane (14% vs 5%, p  0,003).3 Terapia: le scelte possibili La terapia in urgenza è molto controversa e va dalla resezione colica senza stomia di protezione alla semplice stomia senza resezione. Occorre tenere presente che nell’urgenza l’anziano presenta tutta la sua fragilità. L’invecchiamento è definito come una diminuzione di riserve funzio‑ nali d’organo e di apparato: è proprio nell’urgenza che tale diminuzione si rende più drammaticamente apparente. Accanto alla fragilità insita nella diminuzione di riserve funzionali, le comorbilità presenti nel 70‑85% dei pazienti aumentano il rischio chirurgico.4,5 La resezione può essere indicata, ma la stomia di protezione è gene‑ ralmente consigliata. Se non si è certi della tenuta delle anastomosi, l’intervento di Hartmann che non ne prevede, è sicuramente una scelta opportuna. Nella chirurgia elettiva del colon-sigma non vi sono differenze impor‑ tanti rispetto all’adulto. L’intervento di Valdoni, che prevedeva la sclero‑ tizzazione dell’arteria mesenterica inferiore senza legarla, per mantenere una migliore irrorazione del sigma, è oggi pressoché abbandonato, poi‑ ché a fronte di una maggiore difficoltà tecnica non si sono evidenziati reali vantaggi. Un cenno a parte merita la chirurgia del retto. La ricerca esasperata della conservazione degli sfinteri eseguendo anastomosi ultrabasse non ha indicazione nell’anziano. La tecnica, infatti, comporta una parziale denervazione dell’ano, la cui funzione è già precaria nell’anziano, con conseguente grave incontinenza. L’anziano vive meglio con una colo‑ stomia ben gestibile che con un ano incontinente. Il problema della colostomia spesso riguarda più i parenti che il paziente. I parenti sanno infatti che dovranno aiutare il congiunto anziano a gestire la stomia e spesso vi è un rifiuto, in parte inconscio, per tale incombenza. Un altro aspetto di tecnica riguarda la “nerve sparing” cioè la conser‑ vazione dell’innervazione pelvica, soprattutto nel maschio. Tale conser‑ vazione, pressoché obbligatoria nell’adulto e tecnicamente non facile, permette di mantenere l’erezione. Quasi sempre nell’anziano questa tecnica non viene adottata. A parte la considerazione che non spetta al chirurgo decidere se il paziente dovrà mantenere una vita sessual‑ mente attiva, la tecnica “nerve sparing” non preserva solo l’innervazione

r Figura 2.  Carcinoma del colon trasverso perforato nel fondo gastrico: la perforazione è evidente dopo l’apertura dello stomaco.


Carcinoma del colon‑retto nella terza età

dell’apparato genitale, ma anche di quello urologico. Ciò è importante in entrambi i sessi per il buon funzionamento della vescica e in modo particolare nel maschio per lo scompenso vescicale provocato dall’iper‑ trofia prostatica. Nelle lesioni rettali in fase iniziale, localizzate a 8‑10 cm dalla rima anale, può essere indicata la chirurgia transanale, in modo particolare la TEM (transanal endoscopic microsurgery). La dilatazione anale forzata e prolungata che tale tecnica richiede non provoca nell’anziano problemi di incontinenza, se non supera le due ore. La chirurgia laparoscopica del colon-retto è sicuramente indicata nell’anziano, a condizione che sia eseguita da un laparoscopista esperto, che renda accettabili i tempi e quindi i rischi dell’anestesia. Le controin‑ dicazioni sono quelle classiche, legate alle patologie cardiorespiratorie e alle patologie vascolari cerebrali. Complicanze postoperatorie e sopravvivenza Le complicanze postoperatorie sono più frequenti rispetto al giovane, e ricorrono maggiormente nei maschi e nella chirurgia del retto rispetto a quella del colon; sono correlate alle pluripatologie dell’anziano e rappresentano il 35% delle cause di mortalità postoperatoria. Questa varia fra il 12% e il 14% rispetto al 3% dei pazienti adulti. Lo studio della sopravvivenza a distanza è inficiato del numero dei decessi, in media un terzo, avvenuti per cause non neoplastiche, legate in genere alle patologie associate. Per tale motivo, riteniamo che non si debba analizzare la sopravvivenza a 3 e 5 anni nell’anziano e soprattutto nel grande vecchio.6 Abbiamo proposto pertanto di valutare la soprav‑ vivenza oncologica come rapporto rispetto alla spettanza di vita del paziente al momento della diagnosi. Con questo correttivo, i tassi di sopravvivenza dei pazienti fra 75 e 85 anni sono sovrapponibili a quelli degli adulti, rapportati allo stadio. Dopo gli 85 anni la fragilità biolo‑ gica e le comorbilità interferiscono in modo importante sul calcolo della sopravvivenza, rendendo difficile il confronto. Occorre però ricordare che l’intervento ha la funzione di migliorare la qualità di vita residua indipendentemente dalla quantità di vita. Nel grande vecchio pertanto è di enorme importanza valutare il rapporto fra rischio chirurgico, inteso anche come rischio di perdita dell’autosufficienza e vantaggi attesi. Conclusioni Concludiamo ricordando che l’anziano non è un adulto invecchiato, ma un paziente con una semeiotica e una patologia proprie che come tali vanno studiate. Solo così attueremo il fine ultimo delle discipline geria‑ triche: dare vita agli anni e non solo anni alla vita. w

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Bibliografia 1. Epidemiologia dei Tumori – Centro Nazionale di Epidemiologia Sorveglianza e Promozione della Salute – Istituto Superiore di Sanità. www.tumori.net/it 2. Latkauskas T, Rudinskaite G, Kurtinaitis J, et al. The impact of age on post‑operative outcomes of colorectal cancer patients undergoing surgical treatment. BMC Cancer 2005;5:153‑158. 3. Falch C, Kratt T, Beckert S, et al. Surgery of colorectal carcinoma in patients aged over 80. Onkologie 2009;32:10‑16. 4. Hermans E, Van Schaik Pm, Prins Ha, et al. Outcome of colonic surgery in elderly patients with colon cancer. J Oncol 2010, doi:10.1155/2010/865908 5. Pedrazzani C, Cerullo G, De Marco G, et al. Impact of age‑related comorbidity on results of colorectal cancer surgery. WJ Gastroent 2009;15(45):5706‑5711. 6. McMillan DC, Hole DJ, Mcardle CS. The impact of old age on cancer-specific and non‑cancerrelated survival following elective potentially curative surgery for Dukes A/B colorectal cancer. Br J Cancer 2008;99:1046‑1049.


Neurologia

Psicofarmacologia nell’anziano Giovanna Meschino Medico Chirurgo, Specializzando in Psichiatria, Università degli Studi di Torino

Introduzione La tendenza sempre più costante alla longevità della popolazione è un’evidenza degli ultimi decenni; la tecnica, il miglioramento della qua‑ lità della vita e i progressi della medicina hanno sensibilmente allungato l’attesa di vita alla nascita che, agli inizi del secolo in Italia, era di 43 anni per la donna e di 42,6 per l’uomo, mentre oggi è di 81,4 e 74,9 anni, rispettivamente. Gli anziani costituiscono la quota più importante dei pazienti visitati presso i servizi sanitari e di quelli ricoverati in ospedale, a ragione dell’alto numero di patologie croniche, tra cui quelle a carico del sistema nervoso centrale (SNC). Per convenzione, l’inizio dell’invecchiamento viene fissato a 65 anni, ma l’“invecchiamento cerebrale” non si configura come un evento “tutto o nulla”, né tantomeno è un fenomeno uguale per tutti. Dal punto di vista anatomico, il cervello senile è caratterizzato da un appiattimento delle circonvoluzioni cerebrali, da un allargamento dei solchi, da una lieve o moderata dilatazione dei ventricoli laterali e del terzo ventricolo. Le arteriole e le venule intracerebrali presentano un incremento degli avvolgimenti e delle tortuosità e, occasionalmente, depositi di sostanza amiloide nella tonaca media e avventizia distribuiti in modo segmentale; la morte dei neuroni del SNC è un fenomeno che inizia molto precocemente; dai 25 anni si perdono circa 10.000 neuroni al giorno; oltre ai 45 anni circa 166.000. Dal punto di vista clinico, le modificazioni cognitive incidono in manie‑ ra rilevante nella vita di tutti i giorni. Altre manifestazioni sono: difficoltà a distribuire le risorse attentive, rallentamento della velocità di attenzio‑ ne e dell’elaborazione dell’informazione, difficoltà percettive (riduzione dell’acuità visiva e uditiva), rallentamento dell’elaborazione dell’in‑ formazione, ridotta capacità di immagazzinamento mnesico a breve termine (short‑term memory, STM), mentre la memoria a lungo termi‑ ne (long‑term memory, LTM) non viene significativamente modificata. In questa età, ritroviamo patologie specifiche quali la demenza (Malattia di Alzheimer, la più frequente seguita da demenza multin‑ fartuale, demenza alcolica e post‑traumatica) e le forme psichiatriche classiche, come il disturbo delirante e la schizofrenia residua e la depressione, con profili clinici spesso differenti rispetto all’età adulta.


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Farmaci di elezione Per quanto riguarda il trattamento psicofarmacologico, le sostanze che agiscono a livello del SNC sono quelle più frequentemente prescritte nei pazienti appartenenti a fasce di età più avanzata. Nello stesso tempo, gli anziani presentano una minore tolleranza agli psicofarmaci rispetto ai giovani e presentano una maggiore incidenza di reazioni avverse; inol‑ tre, il trattamento con psicofarmaci è reso più complesso da problemi di interazione farmacologica con altri farmaci, frequentemente prescritti nell’anziano per concomitanti patologie organiche. Se si utilizza una benzodiazepina, sono da preferirsi i farmaci come lorazepam o oxazepam già a emivita più breve e non caratterizzati da un metabolismo ossidativo, epatico, per i quali non si assiste a un allun‑ gamento del tempo di emivita plasmatico dovuto all’età. Indispensabile è la riduzione del dosaggio e, all’eventuale comparsa durante il tratta‑ mento di incoordinazione motoria, tremori, atassia e confusione men‑ tale, deve seguire un’immediata riduzione o sospensione del farmaco. Nell’anziano il consumo di ipnotici è piuttosto elevato e prolungato; l’uso di questi ultimi deve essere minimo e mirato. L’indicazione risulta pertanto limitata al trattamento a breve termine di un’insonnia legata a stati di stress acuto o comunque situazionale. Poiché si possono veri‑ ficare problemi di accumulo anche a dosaggi modesti, è consigliabile l’uso di “benzodiazepine a breve o intermedia emivita” come: triazo‑ lam, temazepam, estazolam, lormetazepam; risultano indicati anche gli “ipnotici non benzodiazepinici” quali zolpidem o zaleplon. Per quanto riguarda gli antidepressivi, l’uso degli antidepressivi di nuova genera‑ zione presenta un rapporto rischio/beneficio tanto più favorevole quanto più avanzata è l’età del paziente; gli effetti collaterali più frequenti sono nausea e vomito o ansia, eccitamento e insonnia. Tra questi farmaci sembra particolarmente indicata la sertralina. Per quanto riguarda i farmaci neurolettici, le condizioni psicopatologi‑ che in cui il trattamento neurolettico trova un suo preciso utilizzo sono la parafrenia senile, i disturbi paranoidi, il disturbo schizoaffet‑ tivo, la mania. Molto comunemente poi, gli antipsicotici vengono uti‑ lizzati nel paziente anziano per controllare i disturbi del comportamento quali l’agitazione, l’ansia, la dissociazione ideativa, i  comportamenti aggressivi. Gli effetti collaterali dei farmaci antipsicotici più frequenti e temibili sono rappresentati da quelli alfa‑adrenolitici, anticolinergici, dall’eccessiva sedazione e da quelli extrapiramidali. Questi ultimi pos‑ sono insorgere spesso con sintomi simil‑parkinsoniani oppure, dopo un trattamento a lungo termine, con la discinesia tardiva. A livello cardio‑ circolatorio l’effetto collaterale più frequente è l’ipotensione ortosta‑ tica con complicanze quali attacchi ischemici transitori (TIA), ischemie


Psicofarmacologia nell’anziano

miocardiche e cadute a terra, particolarmente temibili per le possibili fratture femorali. Sulla base delle considerazioni fatte, nella scelta dell’antipsicotico più adatto risulta utile mettere a confronto i neurolettici ad alta potenza come l’aloperidolo (con affinità per i recettori per la dopamina) con quelli a bassa potenza come la tioridazina (bassa affinità per i recettori della dopamina). L’antipsicotico deve essere utilizzato iniziando con basse dosi, in 2‑3 somministrazioni giornaliere, per poi aumentare gradual‑ mente. Trovano una particolare indicazione negli anziani i neurolettici atipici, come clozapina, risperidone e olanzapina; non danno problemi extrapiramidali (a parte il risperidone a dosaggi elevati), non interferi‑ scono con le funzioni cognitive e si dimostrano efficaci sulle componenti depressive frequenti nei disturbi psicotici dell’anziano. Conclusioni Come conclusione, pur non sottovalutando l’importanza della tera‑ pia farmacologica, è doveroso ricordare che l’anziano che manifesta i primi segni di decadimento, tende a esaurire il suo ruolo e diventa “il problema” di cui occuparsi. La nuova famiglia “nucleare” tende a espellere l’anziano e a delegare ai servizi sociali la soluzione dei suoi bisogni convinta, spesso in malafede, che si tratti solo di necessità di accudimento e di custodia. La modificazione, inoltre, della struttura della famiglia, come la morte del coniuge, può interferire negativamente sul suo equilibrio affettivo e organico; si è infatti dimostrato un aumento della mortalità nei sei mesi successivi alla perdita del coniuge. Quindi, in qualsiasi situazione l’anziano si trovi, la famiglia rimane sempre un sostegno migliore del ricovero in istituzioni e un valido supporto per migliorare la compliance alla terapia farmacologica. w

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Odontoiatria

Riabilitazione protesica nel paziente geriatrico Valter Tomassone1 e Pier Tutino1 1Odontoiatra

Introduzione La riabilitazione protesica dell’anziano richiede da parte dell’odontoia‑ tra un approccio particolare sia dal punto di vista medico sia da quello psicologico. I pazienti over 65 spesso soffrono di più patologie concomitanti che possono influenzare i trattamenti odontoiatrici previsti: diabete, neopla‑ sie, malattie cardiovascolari e ipertensione sono le più diffuse. L’aspetto psicologico è altrettanto importante in quanto molti pazienti sono spesso piuttosto ansiosi e, in alcuni casi, soffrono di depressione. Un altro aspetto da valutare è quello economico: sovente le risorse finanziarie a disposizione sono scarse. Tuttavia, grazie ai progressi in campo medico, parte della popola‑ zione arriva in buona salute alla “terza età”, quindi ogni caso va valu‑ tato accuratamente per stilare un piano di trattamento adeguato che concili funzione ed estetica. La riabilitazione protesica deve tenere conto di tutti questi aspetti. Tipologie di protesi Passiamo ora in rassegna le tipologie di protesi a disposizione adatte a questa categoria di pazienti. In caso di edentulismo totale la prima soluzione che viene in mente è sicuramente la protesi totale, ovvero la classica “dentiera”. Questo dispositivo ha il vantaggio di non essere particolarmente costoso, ha una buona estetica, ma richiede una certa manutenzione e spesso il paziente non lo accetta psicologicamente perché la dentiera, nell’im‑ maginario collettivo, rappresenta l’anzianità e muta profondamente le abitudini alimentari dell’individuo. Il paziente riabilitato con protesi totale spesso si lamenta del fatto che la protesi “balla” e i motivi sono molteplici (scarso supporto delle creste ossee, quantità e qualità della saliva, bontà del manufatto ecc.). In alcuni casi si può ricorrere agli impianti osteointegrati per dare mag‑ giore stabilità alla protesi: l’overdenture assistita da impianti. L’età avanzata dei pazienti non rappresenta di per sé una controin‑ dicazione all’utilizzo degli impianti osteointegrati, ma bisogna tenere ben presente le eventuali patologie sistemiche del paziente e le terapie


Riabilitazione protesica nel paziente geriatrico

farmacologiche in atto. Tale metodica risulta efficace sia nell’arcata mandibolare sia in quella mascellare, i costi sono piuttosto contenuti (nella mandibola sono sufficienti due impianti e nella mascella quat‑ tro), l’estetica è buona. L’overdenture assistita da impianti richiede la stessa cura della protesi totale e inoltre bisogna istruire il paziente all’igiene orale per il mantenimento a lungo termine degli impianti. Anche in questo caso, però, il paziente non accetta “qualcosa di mobile”. La riabilitazione totale fissa su impianti risulta molto costosa, richiede un grado di igiene orale altissimo e una corretta valutazione da parte del dentista che, in collaborazione con l’odontotecnico, porterà a ter‑ mine il lavoro. Tuttavia, tale riabilitazione incontra il favore del paziente che è magari disposto a spendere di più pur di avere un “qualcosa di fisso”. Tale tecnica si avvale sempre più spesso del carico immediato, ma è necessaria un’attenta programmazione delle procedure (TAC, dime radiologiche e chirurgiche ecc.). Come già accennato, i progressi in campo medico e una maggiore attenzione per la salute, in generale, e del cavo orale, in particolare, hanno permesso a una sempre maggiore fetta di popolazione di rag‑ giungere l’età avanzata ancora con i propri denti, sfatando il mito del “vecchio sdentato”. Ci si troverà quindi ad affrontare situazioni di eden‑ tulismo parziale. La valutazione di tali casi è complessa: bisogna decidere quali denti mantenere ed eventualmente curare e quali, invece, sono da estrarre perché affetti da carie destruenti o da malattia parodontale. La protesi parziale, il cosiddetto “scheletrito”, permette di risolvere la maggior parte di queste situazioni con costi contenuti, buona estetica e funzionalità ma, come per la protesi totale, ha lo svantaggio di essere rimovibilie e, sempre più sovente, il paziente non l’accetta perché vuole appunto “qualcosa di fisso”. Gli impianti possono essere utilizzati per correggere poligoni di appog‑ gio svantaggiosi e offrire alla protesi una maggiore stabilità all’interno della bocca. Questa soluzione è sicuramente la più economica perché bastano uno o due impianti. Un’altra soluzione ad ancoraggio implantare è quella delle corone sin‑ gole: è molto costosa, ma il risultato estetico e funzionale è ottimo. Nel caso in cui fossero presenti denti con una corona ormai persa perché cariata, ma una radice con un buon supporto parodontale, è possibile mantenere tali elementi come mantenitori di osso o come ancoraggi per overdenture mediante realizzazione di perni con attacchi.

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APPROCCIO CLINICO MULTIDISCIPLINARE • Vol. 4 N. 4 2010

Conclusioni In conclusione, si può affermare che le tipologie di riabilitazione prote‑ sica rivolte ai pazienti “più in là con l’età” che la moderna odontoiatria ci offre sono molteplici. Il dentista dovrà valutare bene tutti i tipi di riabilitazione possibili e adattarli al paziente che ha in cura tenendo ben presente tutte le pro‑ blematiche che presenta. Il paziente dovrà collaborare sia durante le sedute in studio sia a casa nelle manovre di igiene. Il successo della terapia è raggiunto quando paziente e curante col‑ laborano ed è per questo che anche l’aspetto psicologico è importante, in particolar modo nel paziente non più giovane che spesso tende a diffidare delle novità. w


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ACSA NEWS

Prolusione al IV Congresso Nazionale Multidisciplinare Acsa‑onlus Roma, 23-25 settembre 2010

T.D. Voci

Signori Relatori, signori Moderatori, signori Congressisti e convenuti tutti. È con vero piacere e con grande onore aprire ancora una volta i lavori del IV Congresso Nazionale ACSA-onlus: importante appuntamento culturale viste le tematiche multidisciplinari che verranno trattate in sintonia con la filosofia che ha sempre caratterizzato sin dalla sua fon‑ dazione la nostra Società. La scaletta dei lavori scientifici si avvarrà del prezioso apporto di emi‑ nenti relatori: clinici, ospedalieri e specialisti del territorio che ringrazio cordialmente per la loro adesione e disponibilità. Ma questo evento rap‑ presenta anche un importante momento societario in quanto offre ai nostri iscritti l’occasione di incontrarsi, conoscersi e vivere insieme questi tre giorni intensi di aggiornamento e formazione trasversale. Rivolgo un affettuoso ringraziamento al dott. Lentini, delegato regio‑ nale ACSA Lazio, e al dott. Cocozzello, delegato regionale ACSA Puglia, che hanno curato la stesura del canovaccio del programma scientifico. Un grazie particolare va alla Delphi Line, società di servizi che da sem‑ pre ha l’onere di organizzare i congressi nazionali dell’ACSA, curando la complessa macchina organizzativa. Infine, un sentito grazie va ai nostri naturali sponsor: le aziende far‑ maceutiche, che anche in una fase di alta congiuntura e pur vessate da lacci e laccioli generosamente messi in atto dall’AIFA, non hanno fatto mancare il loro contributo permettendoci di essere qui tutti insieme per fare cultura e non diletto. Colleghi, bando alle ipocrisie, senza di loro non sarebbe possibile tutto questo e ciò va detto senza giri di parole e reticenze. Dulcis  in  fundo, grazie a coloro che da sempre lavorano dietro le quinte, con spirito di sacrificio e volontariato, parlo di dirigenti locali e nazionali, amici e familiari che hanno incoraggiato, facilitato e aiutato il mio lavoro. Tutte le citazioni di cui sopra non vogliono essere espressioni del solito rituale, ma intendono essere espressione di un atto dovuto e sentito. L’ACSA quest’anno compie 10 anni, perciò ritengo sia venuto il momento di passare il testimone ad altro collega che sarà designato dal nuovo Consiglio Direttivo Nazionale che sarà eletto in questa occasione.


ACSA NEWS Ecco l’eredità che lascio: una società scientifica interdisciplinare che annovera colleghi universitari, ospedalieri e di territorio; 15 delegazioni regionali e 1700 iscritti; 170 eventi culturali già espletati essendo l’ACSA anche provider ECM sin dalla prima ora; un attivo e aggiornato sito web e, fiore all’occhiello, “ACSA Magazine”, organo ufficiale dell’Associa‑ zione, rivista di medicina pratica, ovviamente multidisciplinare, che ha anche il pregio del formato pocket e di una veste editoriale elevata e pratica; la conduzione della stessa è stata affidata a una triade di col‑ leghi, garanzia di alto profilo culturale, cito nell’ordine: prof. Carmine Macchione direttore scientifico, dott. Massimo Fazzari e dott. Giuseppe Luciano vicedirettori ai quali va la mia gratitudine. Non ultimo, pur nelle difficoltà del momento, l’ACSA grazie a un’oculata gestione finanziaria ha un bilancio in attivo. L’excursus del programma scientifico persegue l’obiettivo primario insito nel DNA dell’ACSA, concepita come associazione di collegamento tra diverse realtà mediche pur nelle valutazioni differenti e a volte oppo‑ ste nell’approccio alla malattia, ma con lo scopo comune di migliorare lo status dell’ammalato. È con questo auspicio che termino questa mia prolusione auguran‑ dovi buon lavoro. w Roma, 23 settembre 2010 Tommaso Diego Voci Presidente ACSA‑onlus

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ACSA NEWS

Report del IV Congresso Nazionale ACSA‑Onlus

P. Lentini

Nei giorni 23-25 settembre, si è tenuto a Roma il IV Congresso nazio‑ nale multidisciplinare ACSA-Onlus. L’atteso evento si svolto nella sala dei Fori Imperiali del Crown Plaza Rome-St. Peter’s Hotel situato nelle immediate adiacenze dello storico parco di Villa Doria-Pamphili. Nel discorso di apertura dei lavori il Presidente e fondatore della nostra Società scientifica, dott. Tommaso Diego Voci, ha rivendicato all’ACSA il peculiare ruolo di fare formazione medica globale attra‑ verso i vari momenti interdisciplinari che caratterizzano i moduli su cui si articola il congresso. Contestualmente questo evento dà la possibilità ai soci provenienti dalle varie regioni di Italia di incontrarsi, conoscersi e confrontarsi sulle varie tematiche, partendo dalla personale ottica specialistica. Un confronto a tutto campo che riflette la filosofia da sempre perseguita dall’ACSA. Non a caso l’ECM è nato con l’ACSA, provider fin dalla fase sperimentale, avendo oggi al suo attivo ben 170 eventi depositati e svolti. Questo è il segreto del successo e della continua crescita della Società che oggi conta 1700 soci, 15 delegazioni regionali (più due nate in sede congressuale), dispone come veicolo di informazione di un efficiente sito web e, come supporto culturale agli eventi, di “ACSA Magazine”, rivista di medicina pratica a cadenza trimestrale, organo ufficiale della Società. L’inizio dei lavori ha visto protagonista la Medicina d’Urgenza, una branca antica che ha subito in questi ultimi anni un profondo rinnova‑ mento organizzativo e gestionale, tanto da meritare il riconoscimento ministeriale di un corso autonomo di specialità. Stiamo passando dai tempi pionieristici del medico di pronto soc‑ corso, spesso improvvisato e frequentemente “solo”, al medico di medi‑ cina d’urgenza inteso come specialista ricco di un bagaglio culturale integrato e in grado di affrontare le complesse problematiche nei dipar‑ timenti di emergenza servendosi anche, in modo appropriato, di tec‑ niche di alta specializzazione e lavorando in team. Si è parlato di come si siano modificati nel tempo i flussi nei reparti di emergenza/urgenza, dell’istituzione di reparti di Osservazione Breve Intensiva, dell’introdu‑ zione in pronto soccorso della ventilazione non invasiva, delle tecniche ecografiche come ausilio alla clinica, e del nuovo modo di affrontare


ACSA NEWS le emergenze di sempre, come per esempio gli stati tossici nelle loro molteplici forme. A riprova della lungimiranza dell’ACSA, si è svolto in parallelo al congresso medico, un corso di Basic Life Support Defibrillation (BLSD) ACSA-SIMEU con certificazione dell’American Heart Association (AHA) per 25 infermieri. L’Italia, come sappiamo, è un paese che invecchia e le patologie con l’avanzare dell’età assumono caratteristiche spesso difformi. Il paziente anziano è stato oggetto della trattazione nella mattinata della seconda giornata di lavori. Si sono alternati relatori di grande autorevolezza, che ci hanno infor‑ mati dello stato dell’arte sulla Malattia di Alzheimer e sul Morbo di Parkinson. Un cenno a parte va fatto per un vero cammeo della medi‑ cina interna, il prof. Claudio Rugarli – referente scientifico nazionale dell’ACSA-Onlus − che ha relazionato in modo magistrale sulla “poli‑ mialgia reumatica”. Sono stati affrontati anche temi più pratici quali la contenzione nel paziente anziano agitato in tutti i suoi aspetti clinici e legali, oltre a temi squisitamente geriatrici come quello della valutazione multidimensionale. Nel pomeriggio sono stati affrontati argomenti che generano sempre molto interesse: le Malattie metaboliche e il Diabete. Molte le novità sul versante diagnostico: l’emoglobina glicosilata, un tempo solo monitor della glicemia, oggi è regina nella diagnosi; il grasso viscerale è consi‑ derato un organo endocrino con effetti tali da configurare quadri clinici complessi in particolare nei diabetici; nelle ipercolesterolemie è stata segnalata un’attenzione sempre crescente all’HDL‑colesterolo. Si è parlato di un percorso formativo ECM sulle Malattie metaboli‑ che con riferimento al gruppo di studio ACSA che ha coinvolto medici e ricercatori dell’ospedale Vannini di Roma, dell’Università di Bologna e dell’INRCA di Roma, impegnati in una ricerca che si articola sulle multiformi influenze che i vari dismetabolismi esercitano sui parametri corporei, di laboratorio e strumentali comunemente rilevabili nel corso della pratica clinica. I primi dati di uno studio pilota condotto sui pazienti dello studio Brisighella sono stati comunicati dal dott. Arrigo Cicero e incoraggiano a estendere lo studio. Siamo tutti a conoscenza dell’importanza dello stile di vita nelle malat‑ tie cardiovascolari e metaboliche: a riguardo ha suscitato molto interesse la lettura del prof. Antonio Gaddi dal titolo “Attività motoria e preven‑ zione nell’ottica del Piano Nazionale di prevenzione cardiovascolare”. Ma quando è ormai tardi per la prevenzione, nuove strategie terapeu‑ tiche sono all’orizzonte a modificare schemi che sembravano immutabili. Nel diabete gli inibitori della DPP‑4 (dipeptidil peptidasi 4), gli analoghi

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ACSA NEWS del GLP‑1 (glucagon‑like peptide‑1) e le nuove insuline rendono più tol‑ lerabile la terapia e fisiologico il controllo della glicemia. Novità anche in tema di alterazioni del quadro lipidico, dalle statine di ultima gene‑ razione alle terapie di associazione, all’acido nicotinico che, dopo anni di “esilio”, ritorna nell’utilizzo clinico filtrato dei suoi effetti collaterali. L’ipertensione arteriosa è stata la protagonista della terza giornata di lavori, dall’iperaldosteronismo all’ipertensione resistente al trattamento con vecchi e nuovi farmaci. Dalla letteratura emerge che nei pazienti ipertesi il valsartan riduce il numero dei nuovi casi di diabete. Interesse particolare ha sollevato l’esperienza del Centro Ipertensione dell’ospedale Vannini di Roma, diretto dal sottoscritto, riguardante l’ini‑ bitore diretto della renina nel trattamento polifarmacologico dell’iper‑ tensione resistente. Il continuum cardiovascolare che inizia con l’ipertensione arteriosa, unitamente ai molteplici fattori di rischio che si integrano nella valuta‑ zione del rischio globale, si articola poi in una molteplicità di percorsi che hanno costituito i temi trattati nella seconda parte della giornata. L’infarto cardiaco è il “male del secolo”, quello che “non perdona” e costituisce uno degli impegni più forti della cardiologia mondiale. È stato il campo in cui l’impegno profuso ha determinato un maggior numero di successi sotto il profilo della gestione terapeutica. L’obiettivo da per‑ seguire oggi è quello dell’organizzazione di una rete delle emergenze in cui si integrino il 118, la medicina generale, la cardiologia del territorio, la medicina d’urgenza e l’ospedale. Questo argomento è stato oggetto di trattazione in una vivace sessione che ha visto protagonisti relatori e moderatori provenienti da centri di cardiologia del Lazio, ma anche rappresentanti delle cardiologie di altre regioni. I successi cardiologici hanno evidenziato il problema della prevenzione primaria e secondaria anche in tema di cardiopatia ischemica e grande interesse ha sollevato la presentazione dei nuovi farmaci antischemici quali l’ivabradina e la nuovissima ranolazina che si affaccia all’utilizzo clinico ricca di motivate promesse. Nel continuum cardiovascolare si inserisce tra gli eventi maggiori anche l’ictus cerebri che richiede percorsi e reparti dedicati: le “Stroke Unit”. Sono state delineate le ultime novità nell’approccio medico, tra cui l’estensione della finestra di intervento con la trombolisi a 4-5 ore, e chirurgico, come le recenti tecniche endovascolari. Si è anche discusso dell’epilogo del continuum cardiovascolare, quello più breve, con una qualità di vita peggiore, a prognosi infausta: lo scom‑ penso cardiaco. Sono stati esaminati puntualmente le difficoltà sociali ed economiche sottese all’assistenza dei pazienti in questa fase della


ACSA NEWS malattia cardiaca e il problema delle spesso inevitabili riospedalizzazioni. Il dott. Biagio Valente ha dato voce a un gruppo di studio dell’ACSA proponendo una rete informatica per accedere ai dati clinici di questi pazienti, onde rendere più efficace un’assistenza integrata ospedaleterritorio: unanimi i consensi dell’uditorio. Nel pomeriggio illustri relatori hanno trattato il tema delle aritmie cardiache e della stratificazione del rischio di morte cardiaca improvvisa. Molte le novità diagnostiche e terapeutiche. Si sono presi in considera‑ zione anche aspetti clinici molto particolari come quello delle “aritmie in gravidanza”. Una sessione è stata dedicata all’ormai sempre più sfumato confine tra cardiologia interventistica e cardiochirurgia, un tema che ha stimo‑ lato un ampio e vivace dibattito cui ha preso parte l’intero uditorio. Si è parlato anche dell’inconsueto argomento delle infezioni delle ferite cardiochirurgiche con il supporto di una vasta casistica personale del relatore prof. Claudio Santini, da cui sono stati estrapolati consigli e schemi terapeutici. Il quadro che è emerso da queste tre giornate di congresso è quello di una Società in crescita, tesa a un dinamico e progressivo rinnovamento per adeguarsi in modo propositivo ai nuovi scenari italiani per quanto attiene alla formazione scientifica e professionale. Si è osservata la rinno‑ vata esigenza di molti colleghi di sentirsi parte attiva in una Società scien‑ tifica multidisciplinare che superi la settorializzazione della conoscenza scientifica a favore di una visione d’insieme che consenta un approccio corretto “all’uomo sofferente” e non alla singola malattia. w Roma, 25 settembre 2010 Pietro Lentini Presidente ACSA-onlus quadriennio 2011-2014

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ACSA NEWS

Eventi ACSA 2010

Baveno (VB), 19‑20 marzo Rischio cardiovascolare globale: nuovi approcci diagnostici e terapeutici Corso di formazione per medici ECM n. 1107/10006481

Torino, 17 aprile (ECM n. 1107/1006481) Marino (RM), 24 aprile (ECM n. 1107/10012798) Avellino, 8 maggio (ECM n. 1107/10015335) Novara, 29 maggio (ECM n. 1107/10019232) Montalto Uffugo (CS), 12 giugno (ECM n. 1107/10021074) Nuove strategie di intervento per la modulazione del sistema immunitario Roma, 27‑28 maggio Tecniche di lavoro in equipe in emergenza-urgenza Corso di aggiornamento e formazione ECM n. 1107/10015331 (per infermieri) ECM n. 1107/10015330 (per medici)

Roma, 5 giugno Fattori di rischio o regolatori della vita? Policlinico Umberto I ECM n. 1107/10020301

Roma, 23‑25 settembre IV Congresso Nazionale Multidisciplinare ACSA‑onlus

Eventi

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Crowne Plaza Rome – St. Peter’s Hotel ECM n. 1107/10028119

Modena, 13 novembre Patologia genitale femminile infettiva e neoplastica: approccio multidisciplinare Sala ex Oratorio, Palazzo dei Musei ECM n. 1107/10038239 P.S.: si rammenta che per la visione dei singoli programmi e la struttura dove si svolgerà l’evento ed eventuali altre variazioni, è opportuno collegarsi al sito dell’associazione: www.acsa‑onlus.it Gli eventi contrassegnati con il numero ECM di registrazione sono visibili sul sito.


ACSA NEWS

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Vibo 2010 Emergency Medicine SIMEU

Società Italiana Medicina d’Emergenza Urgenza Sezione Calabria Presidente V. Natale

I SIMPOSIO NAZIONALE SIMEU Vibo 2010

Percorsi assistenziali e Risk management con l’alto patrocinio della Presidenza del Consiglio dei Ministri

Vibo Valentia 17‑18 dicembre 2010 Auditorium – Scuola Allievi Agenti Polizia di Stato

Venerdì 17 Dicembre PERCORSI E DECISIONI IN MEDICINA D’URGENZA AUDITORIUM Ore 9.30

La responsabilità professionale del personale sanitario e della struttura Charmain: S. Pisani, F. Dell’Apa Interventi tecnico-giuridici

Ore 11.30

Recenti acquisizioni sul rischio clinico. F. Cugliari


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ACSA NEWS Ore 11.45

Il rischio clinico nel Servizio 118. A. Talesa

Ore 12.00

FOCUS ON: Percorsi assistenziali Presidente: A. De Caridi Moderatori: B. Giroldini, G. Zampogna Linee guida e protocolli in Medicina d’Urgenza. M. Balzanelli

Ore 12.20

La gestione delle vie aeree. E. Ciccone

Ore 12.40

Partecipazione attiva

Ore 13.00

Questionario di valutazione dell’apprendimento

AUDITORIUM − INAUGURAZIONE Ore 15.30

Indirizzo di saluti Direttore Scuola Allievi Agenti Polizia di Stato Vibo Valentia Apertura dei lavori A. Sarlo, Commissario ASP Vibo Valentia Campagna di prevenzione delle stragi sulla strada UN MESSAGGIO PER NON MORIRE Presentazione: R. Giacoia Conduzione: G. Sarlo M. Balzanelli, F. Clement, V. Natale, D. Paternosto Leaders Project Campagna “Un messaggio per non morire”

Ore 15.40

Nuove prospettive per il DEA: l’educazione socio-sanitaria divieto d’uso ed abuso-alcol e droghe. V. Natale

Ore 15.50

Workshop: Quale ruolo nel terzo millennio per le Forze Sociali e Culturali nella promozione della cultura della vita La Chiesa: Mons. L. Renzo. Vescovo Diocesi Mileto-Nicotera-Tropea Il potere decisionale: Dott. G. Scopelliti, Governatore Regione Calabria Le Società Scientifiche: E. Stellitano SIMI; M. Balzanelli, F. Clemente, SIS 118; M. Chiatto ANMCO; L. Anastasio FADOI L’Università: Baldo Esposito Discussant: B. La Fortuna, E. Scaramuzzino

Ore 18.00

Partecipazione attiva

Ore 18.20

Questionario di valutazione dell’apprendimento Assemblea dei soci SIMEU


ACSA NEWS Sabato 18 Dicembre AUDITORIUM Comunicazioni SIMEU Moderatori: F. Crocco, L. Orlando Settembrini Ore 09.00

Comunicazioni SIMEU

Ore 10.30

FOCUS-ON: L’integrazione medico-specialistica nella assistenza in urgenza-emergenza nel DEA Presidente: D. Tancredi Moderatori: C. Asta, G.C. Costanzo Un soffio per la vita: la NIV. C. Sighieri

Ore 11.00

Il paziente dispnoico nel DEA. G. Scarmozzino

Ore 11.30

Terapia farmacologica nella emergenza respiratoria. L. Gallelli LETTURA MAGISTRALE Presentazione: M. Comito

Ore 12.00

La rete coronarica: modello HUB and SPOKE. C. Indolfi Ore 12.30

Questionario di valutazione dell’apprendimento AUDITORIUM

Ore 15.30

FOCUS-ON: Una nuova alleanza scientifica SIMEU Calabria – ACSA Nazionale Charmain: C. Macchione, T. Voci L’emergenza-urgenza nel soggetto anziano. A. Corsonello Rischio clinico e comunicazione. G. Ferrara La fibrillazione atriale: un disturbo del ritmo frequente in urgenza. V. Montemurro Lo scompenso cardiaco in Medicina d’Urgenza. P. Lentini Discussant: G. Battaglia

Ore 16.30

Partecipazione attiva

Ore 16.30

Workshop: Il trauma, l’ABCDE Coordinatori: G. Doldo, M. Sprovieri Il ruolo del SUEM 118. F. Clemente

Ore 16.45

Il ruolo del DEA Medicina d’Urgenza. D. Paternosto

Ore 17.00

Il ruolo dell’Anestesista-Rianimatore. P. Oppedisano

Ore 17.15

Questionario di valutazione dell’apprendimento

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ACSA NEWS

Delegazioni regionali

Calabria

Sardegna

Delegato Regionale:  Corrado Piscopo – piscopo@tin.it

Delegato Regionale:  Davide Piano – dvdpn@yahoo.it

Referente Scientifico:  Prof. Carmine Zoccali Direttore Divisione di Nefrologia e del Centro di Fisiologia Clinica – Ospedali Riuniti di Reggio Calabria  – Professore della Scuola di Nefrologia – Università di Palermo e Messina

Referente Scientifico:  Prof. Giuseppe Mercuro Direttore del Dipartimento di Scienze Cardiovascolari e Neurologiche dell’Università di Cagliari

Campania

Sicilia

Delegato Regionale:  Francesco Nappi – dottnappi@libero.it

Sicilia Orientale

Referente Scientifico:  Prof. Francesco Rengo Ordinario di Medicina Interna e Geriatria – Università Federico II di Napoli – Direttore della Scuola di Specializzazione

Delegato Regionale: Giacomo Spallina – g.spallina@tiscali.it

Emilia Romagna

Referente Scientifico:  Dott. Sante Branca Direttore Struttura Complessa di Geriatria e Lungodegenza – Presidio Ospedaliero di Acireale – ASL 3 Catania

Delegato Regionale: Roberto Manopulo – manopulo@alice.it

Sicilia Occidentale

Referente Scientifico:  Prof. Antonio Gaddi Direttore Centro Aterosclerosi “Giancarlo Descovich” – Ospedale Sant’Orsola di Bologna

Delegato Regionale: Domenico Di Vincenzo domenico.divincenzo@aliceposta.it

Lazio

Referente Scientifico:  Prof. Salvatore Di Rosa Direttore UO Complessa Medicina Interna – Ospedale Villa Sofia di Palermo

Delegato Regionale:  Pietro Lentini – lentini@mclink.it Referente Scientifico:  Prof. Massimo Fini Direttore scientifico IRCCS San Raffaele Pisana, Roma

Toscana

Lombardia

Referente Scientifico:  Rita Mariotti Professore Associato Dipartimento Cardiotoracico – Università di Pisa

Delegato Regionale: Gian Paolo Leoncini gianpaolo.leoncini@virgilio.it

Delegato Regionale:  Silvia Maffei – silvmaff@ifc.cnr.it

Referente Scientifico:  Prof. Livio Dei Cas Direttore Cattedra e Divisione di Cardiologia – Università degli Studi di Brescia

Umbria

Marche

Referente Scientifico:  Prof. Elmo Mannarino Professore Ordinario di Medicina Interna – Università di Perugia

Delegato Regionale:  Giovanni Ciuffetti – gciuffe@unipg.it

Delegato Regionale:  Tommaso Ursini – ursini@asl13.marche.it Referente Scientifico:  Dott. Domenico Sabatini Primario di Geriatria Ospedale Civile – San Benedetto del Tronto (AP)

Valle D’Aosta

Piemonte

Referente Scientifico:  Prof. Sergio Crotta Direttore Struttura Complessa di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva – Ospedale Umberto I di Aosta

(Consiglio Direttivo Nazionale)

Puglia Delegato Regionale: Michele Luciano Cocozzello lucianococozzello@virgilio.it Referente Scientifico:  Prof. Matteo Di Biase Direttore UO di Cardiologia – Azienda Ospedaliera e Universitaria di Foggia

Delegato Regionale:  Hadri Abdulsattar – suheil@libero.it

Veneto Delegato Regionale:  Marino Benvenuto – Benvenuto1@libero.it Referente Scientifico:  Prof. Corrado Vassanelli Direttore Clinica Cardiologica – Ospedale Civile Maggiore di Verona


Integratore alimentare

Estratto di cranberry e Lactobacillus paracasei B21060 (Brevetto Bracco)

www.bracco.com

Integratore alimentare a base di probiotici

Integratore alimentare combinato, il naturale aiuto per mantenere sano il sistema urinario PROPRIETA’ Florberry ® è un integratore alimentare a base di estratto di mirtillo rosso americano (cranberry) e Lactobacillus paracasei B21060 (Brevetto Bracco), con prebiotici. La composizione di Florberry ® è stata opportunamente studiata per esplicare un benefico effetto sul sistema urinario. MECCANISMO D’AZIONE Florberry ® agisce in modo combinato sfruttando le singole proprietà dei suoi componenti attivi. • Il Lactobacillus paracasei B21060 svolge la sua funzione di barriera intestinale mediante una rapida colonizzazione nei confronti di enterobatteri patogeni come Escherichia coli. • ll cranberry agisce sull’Escherichia coli, causa principale delle infezioni del tratto urinario, riducendone la patogenicità. Pertanto, l’assunzione regolare di Florberry ® aiuta a mantenere la salute del sistema urinario e di quello intestinale. Una bustina di Florberry ® apporta 36 mg di proantocianidine e non meno di 5 miliardi di cellule vive di Lactobacillus paracasei B21060. Una bustina di Florberry ® Junior apporta 18 mg di proantocianidine e non meno di 2,5 miliardi di cellule vive di Lactobacillus paracasei B21060.

Favorisce le difese naturali dell'organismo, in particolare durante la stagione invernale

Confezioni da 10 bustine

ADULTI ••••••••••••

Prodotto per Bracco S.p.A. da Probiotical S.p.A.

JUNIOR •••••••••••• Bracco s.p.a. via Egidio Folli 50 20134 Milano

DOSE GIORNALIERA Una-due bustine al giorno per tutto il periodo in cui solitamente si manifestano le recidive. In caso di contemporaneo utilizzo di antibiotici, distanziare l’assunzione di Florberry ® di almeno 2 h. È bene ricordare che per favorire il flusso urinario ed eliminare i batteri causa dell’infezione è opportuno bere molta acqua durante la giornata. MODALITÀ D’USO Versare il contenuto di 1 bustina in circa 1/2 bicchiere di acqua a temperatura ambiente, mescolare ed assumere immediatamente dopo la preparazione. Per una maggiore efficacia si consiglia di assumere Florberry ® la sera, prima di coricarsi e/o al mattino a digiuno. Nel caso di due somministrazioni, distanziarle di circa 12 ore, tenendole lontano dai pasti. CONFEZIONI Florberry ® è disponibile in confezione adulti da 10 bustine da 4,15 g, e in confezione Junior da 10 bustine da 2,28 g. Conservare Florberry ® in luogo asciutto, al riparo dalla luce diretta, ad una temperatura non superiore a 25° C. • Gli integratori alimentari non vanno intesi come sostituti di una dieta variata. • Senza latte, lattosio e glutine. • Tenere fuori dalla portata dei bambini al di sotto dei 3 anni.

Prodotto per Bracco S.p.A. da Probiotical S.p.A.


Integratore alimentare

Estratto di cranberry e Lactobacillus paracasei B21060 (Brevetto Bracco)

36 mg di proantocianidine per bustina

Bracco s.p.a. via Egidio Folli 50 20134 Milano

www.bracco.com

Prodotto da: Probiotical S.p.A. Via E. Mattei 3 - Novara

18 mg di proantocianidine per bustina

ADULTI ••••••••••••

Confezioni da 10 bustine

JUNIOR ••••••••••••

Poste Italiane S.p.A. – Spedizione in abbonamento postale – 70% CNS/CBPA-NO/T n. 4/2010

Integratore alimentare combinato, il naturale aiuto per mantenere sano il sistema urinario

Dicembre 2010

04 N U M E R O

VOLUME 4

12

L’alimentazione del bambino e la prevenzione del rischio cardiovascolare

17

Gli inibitori tirosin‑chinasici

30

Il carcinoma del colon‑retto nella terza età

35

Psicofarmacologia nell’anziano

38

Riabilitazione protesica nel paziente geriatrico


ACSA Magazine 2010_4