Выідача разрешений на маркетинг генериков

ВЫДАЧА РАЗРЕШЕНИЙ НА МАРКЕТИНГ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С АКЦЕНТОМ НА МНОГОИСТОЧНИКОВЫЕ (ГЕНЕРИЧЕСКИЕ) ПРЕПАРАТЫ Руководство для органов по регулированию оборота лекарственных средств (Серия пособий по вопросам регулирования № 5) Всемирная организация здравоохранения, Женева, 1999 г. «Еженедельник АПТЕКА» № 30 (451) от 9 августа, № 31 (452) от 16 августа, № 32 (453) от 23 августа, № 36 (457) от 20 сентября, № 40 (461) от 18 октября, № 42 (463) от 1 ноября, № 44 (465) от 15 ноября, № 46 (467) от 29 ноября, № 48 (469) от 13 декабря 2004 г., № 3 (474) от 24 января, № 12 (483) от 20 марта, № 19 (490) от 16 мая, № 24 (495) от 20 июня, № 25 (496) от 27 июня, № 27 (498) от 11 июля, 31 (502) от 15 августа 2005 г. Опубликовано Всемирной организацией здравоохранения в 2003 г. под названием: Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products. A Manual for a Drug Regulatory Authority. Regulatory Support Series. No. 5. World Health Organization, Geneva, 1999. Генеральный директор Всемирной организации здравоохранения предоставил права на перевод настоящего документа на русский язык издательству «МОРИОН», которое несет полную ответственность за адекватность перевода и имеет на него соответствующие авторские права. Редакция «Еженедельника АПТЕКА» высказывает глубокую признательность за помощь в осуществлении данной публикации д-ру Нате Менабде, директору отдела поддержки деятельности в странах Европейского регионального бюро ВОЗ, и г-же Нине Саутенковой, руководителю Специального проекта по фармации для стран СНГ Европейского регионального бюро ВОЗ, ответственному сотруднику ВОЗ по стратегии работы в Украине. Автор перевода — Филипп Снегирёв, научный редактор — Андрей Спасокукоцкий. * В настоящем документе термин «выдача разрешений на маркетинг» относится к любой принятой законом системе одобрения, требуемой на национальном уровне в качестве предварительного условия для размещения лекарственного препарата на рынке данной страны (регистрация, лицензирование и т.п). — Прим. ред. ** См. также Отбор и использование основных лекарственных средств. Отчет Комитета экспертов ВОЗ по основным лекарственным средствам, 2002 г., с 12-м Примерным перечнем (последнего пересмотра) основных лекарственных средств ВОЗ (The selection and use of essential medicines. Report of the WHO Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines, 2002. World Health Organization, Geneva, 2003). «Еженедельник АПТЕКА» № 28 (399) от 28 июля, № 29 (400) от 4 августа, № 30 (401) от 11 августа, № 31 (402) от 18 августа, № 32 (403) от 26 августа 2003 г.

ВЫДАЧА РАЗРЕШЕНИЙ НА МАРКЕТИНГ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С АКЦЕНТОМ НА МНОГОИСТОЧНИКОВЫЕ (ГЕНЕРИЧЕСКИЕ) ПРЕПАРАТЫ I. ВВЕДЕНИЕ Как указывается в разработанных ВОЗ Руководящих принципах для небольших национальных органов регулирования лекарственных средств (Guiding principles for small national drug regulatory authorities. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-first report. Geneva, World Health Organization, 1990: 64-79 (WHO Technical Report Series, No.790). Reproduced in Quality assurance of pharmaceuticals: a compendium of guidelines and related materials. Vol. 1. Geneva, World Health Organization, 1997:18-30.), важной задачей уполномоченных органов по регулированию лекарственных средств (ОРЛС) является создание системы, которая обеспечивает обязательное проведение оценки всей фармацевтической продукции перед ее поступлением на рынок (домаркетинговая оценка), выдачу разрешений на маркетинг* и последующий анализ (постмаркетинговая оценка) с целью гарантировать соответствие этой продукции требуемым стандартам качества, безопасности и эффективности. Поскольку деятельность этих учреждений непосредственно касается здоровья населения, в большинстве стран они либо входят в состав министерств здравоохранения, либо так или иначе связаны с ними или подотчетны им. Цель настоящего руководства — дать ориентиры для стран, которые пока еще не располагают полноценно функционирующей системой домаркетинговой оценки и выдачи разрешений на маркетинг, однако проявляют особый интерес к вопросам оценки и выдачи разрешений на маркетинг многоисточниковых (воспроизведенных, генерических) лекарственных препаратов. Многие изложенные в нем положения касаются других видов лекарств (например, сложных биологических и «альтернативных» препаратов), детально же рассмотрены вопросы, специфичные для воспроизведенных продуктов. В настоящем руководстве под термином «уполномоченный орган по регулированию лекарственных средств» подразумевается организация, которая осуществляет весь спектр регуляторых мероприятий в отношении лекарственных средств, включая по меньшей мере следующие функции: •

· выдача разрешений на маркетинг новых препаратов и изменение действующих разрешений;

•

· лабораторный контроль качества;

•

· мониторинг побочных реакций на лекарственные средства;

•

· распространение информации о лекарственных средствах и содействие их рациональному использованию;

•

· инспектирование соблюдения норм надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice — GMP) и лицензирование производителей, оптовых компаний и других участников оборота лекарственных средств;

•

принятие мер обеспечивающих соблюдение установленных норм; 2

•

· принятие мер, обеспечивающих соблюдение установленных норм;

•

· мониторинг потребления лекарственных средств.

В некоторых регуляторных системах сфера деятельности ОРЛС может быть более узкой. Однако настоящее руководство можно использовать и в тех случаях, когда компетенция ОРЛС ограничена, например, исключительно выдачей разрешений на маркетинг. Данный документ содержит подробные сведения о структуре и выполнении тех функций ОРЛС, которые касаются оценки лекарственных средств до их поступления на рынок и выдачи разрешений на маркетинг, именуемых также регистрацией лекарственного препарата. Другие виды деятельности, которые являются необходимым дополнением к функции выдачи разрешения на маркетинг, в данном документе подробно не рассматриваются. Основополагающие принципы оценки до поступления на рынок и процедуры выдачи разрешения на маркетинг рассматриваются в Руководящих принципах деятельности небольших национальных ОРЛС (Guiding principles for small national drug regulatory authorities. Geneva, WHO, 1997). Рекомендации, изложенные в настоящем руководстве, сформулированы таким образом, чтобы нивелировать влияние местных политических и законодательных структур. В нем содержатся не предписания, а описания различных вариантов, из которых правительства могут выбрать наиболее подходящие в сложившейся ситуации. Заявки на предоставление разрешения на маркетинг можно подразделить на группы, которые касаются: 1) препаратов, содержащих новые химические или биологически активные фармацевтические ингредиенты (АФИ); 2) воспроизведенных (генерических) лекарственных средств (то есть заявки от претендентов на владение новым разрешением на реализацию препаратов, «первоисточниками» которых являются инновационные (оригинальные) лекарственные средства); 3) изменений действующих разрешений на маркетинг. Комплексная оценка токсических и лечебных свойств новых химических соединений требует таких ресурсов и опыта, которые есть лишь у национальных ОРЛС, располагающих значительным финансовым и кадровым потенциалом. Страны с более ограниченными ресурсами могут отнести к приоритетам признанные лекарственные средства. В этом случае они могут рассматривать вопрос о выдаче разрешений на маркетинг более новых лекарственных средств, основываясь на результатах подробной предрегистрационной оценки их безопасности и 3

эффективности, а также постмаркетингового мониторинга безопасности, проведенных теми ОРЛС, которые располагают достаточными ресурсами (будет рассмотрено в части III-М «Сотрудничество с другими ОРЛС»). Если предполагается, что новое лекарство имеет важное значение для лечения эндемического заболевания, можно запросить отчет о его оценке у ОРЛС, владеющего большими ресурсами. В других случаях предоставить техническую консультацию может ВОЗ. Некоторые руководящие принципы ВОЗ, имеющие непосредственное отношение к настоящему руководству, полностью воспроизведены в приложениях. Эти руководящие принципы периодически обновляются и актуализируются. Определения ключевых терминов, используемых в настоящем руководстве, приведены в глоссарии. ГЛОССАРИЙ Определения приведенных ниже терминов даются с учетом целей настоящего руководства. Они могут отличаться от определений, употребляемых в других документах, включая приложения к настоящему руководству, часть из которых была опубликована в течение последних лет. Активный фармацевтический ингредиент (АФИ) (Active pharmaceutical Ingredient) Вещество или соединение, предназначенное для использования при производстве лекарственного средства в качестве терапевтически активного соединения (ингредиента). Биоэквивалентность (Bioequivalence) Два фармацевтических продукта считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, а их биодоступность (уровень и длительность доступности в организме) после применения в одинаковой молярной дозе совпадает в той степени, которая позволяет ожидать практически одинакового эффекта. Более новое лекарственное средство (Newer Drug) См. Новое лекарственное средство. Валидация (Validation) Документально подтвержденная демонстрация того, что все процедуры, процессы, оборудование, материалы, действия или функционирующие системы действительно приводят к получению ожидаемого результата. Взаимозаменяемость (Interchangeability) Взаимозаменяемое лекарственное средство — препарат, терапевтически эквивалентный препарату сравнения (тому, с которым проводится сравнение). Владелец разрешения (Authorization holder) Лицо или компания, на чье имя было выдано разрешение на маркетинг. Несет полную ответственность за лекарственное средство, включая его качество и соблюдение условий, на которых выдано разрешение на маркетинг. На него распространяется действие законов страны, выдавшей разрешение на маркетинг, что обычно предполагает его местонахождение на территории этой страны.

4

Временное разрешение на маркетинг (Provisional marketing authorization, Provisional registration) Временное разрешение, выдаваемое в ходе инвентаризации рынка и действующее вплоть до получения полного разрешения на маркетинг, основанного на данных о качестве, эффективности и безопасности. Вспомогательное вещество (Эксципиент) (Excipient) Любой компонент готового лекарственного препарата, за исключением заявленного терапевтического ингредиента или ингредиентов. Генерические препараты (Generic Products) Термин генерический препарат может иметь различные значения (в зависимости от плоскости рассмотрения). Поэтому его употребления стараются избегать, используя термин воспроизведенные (непатентованные, многоисточниковые) лекарственные препараты. Генерические препараты могут реализовываться либо под принятыми непатентованными, либо под торговыми (патентованными) названиями. Они могут поступать на рынок в лекарственной форме, отличающейся от формы инновационных препаратов. Если термин генерический препарат все же употребляется, под ним подразумевают лекарственный препарат, используемый в медицинской практике взаимозаменяемо с инновационным (оригинальным) препаратом, производящийся, как правило, без лицензии от компании-создателя и реализуемый после истечения срока действия патента или других исключительных прав. Это термин не следует путать с генерическими названиями АФИ (в качестве которых, как правило, используются международные непатентованные наименования). Готовое лекарственное средство (Finished product) Препарат, который прошел все стадии производства, включая упаковку и маркировку. Заявитель (Applicant) Лицо или компания, которые подают заявку с целью получения разрешения на маркетинг нового лекарственного средства, либо с целью обновления действующего разрешения или внесения в него каких-либо изменений. Зарегистрированные лекарственные препараты (Registered Drug Products) Фармацевтические продукты, имеющие разрешение на маркетинг. Изменение (Variation) Изменение, относящееся к любому аспекту фармацевтического препарата, в том числе изменения в составе, методе и месте производства, спецификациях для готовой продукции и ингредиентов, упаковке, маркировке упаковки и информации о препарате. Инновационный (оригинальный) препарат (Innovator pharmaceutical product) Обычно инновационным называют препарат, впервые получивший разрешение на маркетинг (как правило, патентованный препарат) на основании документов, подтверждающих его эффективность, безопасность, качество (в соответствии с требованиями, установленными на момент получения разрешения). Если лекарственное вещество присутствует на рынке в течение многих лет, определить его оригинальный препарат не всегда представляется возможным. Информация о фармацевтическом препарате (Product Information) Документ, содержащий информацию, которая может быть представлена о фармацевтическом препарате или вместе с ним владельцем разрешения на маркетинг 5

или от его имени. Необходимый минимум данных, который должен содержаться в информации о препарате, определяется в типовом описании препарата (см. Дополнение к Приложению 8). Содержание информации о препарате согласовывается держателем разрешения на маркетинг и ОРЛС при выдаче разрешения. Исходный материал (Starting material) Любое вещество определенного качества, используемое для производства фармацевтических препаратов, за исключением упаковочных материалов. Контроль качества (Quality control) Контроль качества включает отбор, спецификацию и исследование проб, а также организацию, оформление необходимой документации и процедуры приемки и отбраковки, результаты которых гарантируют, что все необходимые исследования проведены, а исходные материалы, полуфабрикаты и готовая продукция не допускаются к использованию, продаже или поставке до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным. Лекарственная форма (Dosage form) Форма готового фармацевтического препарата, например: таблетки, капсулы, инъекции, эликсиры, свечи. Лекарственная форма с немедленным высвобождением (Immediate release dosage form) Лекарственная форма, обеспечивающая высвобождение всех активных компонентов без какого-либо усиливающего, замедляющего или продленного эффекта. Лекарственное средство (Drug, Medicine) Любое предназначенное для лечения людей или животных вещество или препарат, с помощью которых намереваются изменить или исследовать физиологические системы или патологические состояния, с тем чтобы принести пользу его потребителю. Лицензия (Licence) См. Разрешение на маркетинг Маркировка (Labelling) В настоящем руководстве данный термин не употребляется, поскольку его трактовка во многих странах — членах ВОЗ не совпадает. См. Маркировка упаковки и Информация о препарате. Маркировка упаковки (Container labelling) Вся информация, которая помещена на любой части упаковки, включая внешнюю упаковку, например, картонную коробку. Мастер-файл (Master file) Часть досье, которая: · может содержать данные,предоставленные третьей стороной, которая не является заявителем на получение разрешения на маркетинг готового продукта, например поставщиком фармацевтической субстанции или элементов упаковки; · содержит общие характеристики более чем одного препарата, например данные о стерильности и т.д.; 6

· включает другие данные, соответствующие содержанию и предназначению мастерфайла. Заявитель о получении (изменении) разрешения на маркетинг лекарственного препарата может ссылаться на мастер-файл, получив, однако, разрешение на цитирование у подателя (лиц или компании) мастер-файла. Многоисточниковые препараты (Multisource (generic) pharmaceutical product) Многоисточниковый лекарственный препарат — это фармацевтически эквивалентный препарат, который может быть терапевтически эквивалентным, а может и не быть таковым. Терапевтически эквивалентные препараты являются взаимозаменяемыми. Незарегистрированный лекарственный препарат (Unregistered Drug Product) Препарат, не имеющий разрешения на маркетинг. Новое лекарственное средство (New Drug) Любое лекарственное средство, не соответствующее определению признанного лекарственного средства. Новый фармацевтический продукт (New pharmaceutical product) Лекарственный препарат, содержащий новый АФИ, новую комбинацию ранее присутствовавших на рынке АФИ или новый воспроизведенный (генерический) препарат. Новый химический или биологический АФИ (New chemical or biological APIs) АФИ, на который никогда не выдавалось разрешение на маркетинг с целью фармацевтического использования в рассматриваемой стране. АФИ, которые получили временное разрешение на маркетинг в ходе инвентаризации рынка (когда были введены действующие требования к получению разрешения на реализацию) не являются новыми. Обновление (Renewal) В настоящем руководстве данный термин не употребляется, поскольку его значение для разных стран — членов ВОЗ разнится. См. Периодический пересмотр и Оплата за поддержание (разрешения на реализацию). Оплата за поддержание (разрешения на реализацию) (Retention Fee) Финансовые средства, выплачиваемые за поддержание разрешения на маркетинг (как правило, ежегодно). При выплате данного взноса, как правило, пересмотр информации о препарате не производится (См. также Периодический пересмотр). Орган по регулированию лекарственных средств (Drug regulatory authority) Национальный уполномоченный орган, осуществляющий весь спектр регуляторной деятельности в отношении лекарственных средств, включая по меньшей мере следующие функции: · выдача разрешений на маркетинг новых препаратов и изменение действующих разрешений; · лабораторный контроль качества; · мониторинг побочных реакций на лекарственные средства; · распространение информации о лекарственных средствах и содействие их рациональному использованию; · инспектирование соблюдения норм GMP и лицензирование производителей, оптовых 7

компаний и других участников оборота лекарственных средств; · принятие мер, обеспечивающих соблюдение установленных норм; · мониторинг потребления лекарственных средств. Основные лекарственные средства (Essential drugs) К основным лекарственным средствам относят те, которые удовлетворяют потребности большинства населения страны в медицинской помощи. Как отмечено Комитетом экспертов ВОЗ по использованию основных лекарственных средств (The use of essential drugs. Seventh report of the WHO Expert Committee. Geneva, World Health Organization, 1997 (WHO Technical Report Series, No. 867), каждая страна может создать свой собственный перечень основных лекарственных средств.** Открытость (Transparency) Открытость может означать: · изложение политики и процедур в письменном виде и публикацию печатной документации, а также · объяснение заинтересованной стороне причин, обусловивших принятие решения. В некотором смысле существует пересечение понятий Открытость и Отчетность. Отслеживаемость (Tracking) Документирование процесса прохождения заявки на всех стадиях процесса получения разрешения на маркетинг. Отчет об оценке (Assessment report, Evaluation report) Аналитическое резюме с выводами и трактовкой полученных данных, подготовленное уполномоченным органом по регулированию лекарственных средств или от его имени. Отчет экспертов (экспертный отчет) (Expert report) В странах Европейского Союза — аналитическое резюме с выводами и трактовкой полученных данных, подготовленное заявителем или от его имени. Отчетность (Accountability) Необходимость отчитываться за чьи-либо действия — как правило, перед определенным лицом или группой лиц, а в конечном итоге перед общественностью. Подотчетными могут быть как отдельные лица, так и организации. В некотором смысле существует пересечение понятий Открытость и Отчетность. Периодический пересмотр (Periodic review, Update) Систематическая процедура, проводимая каждые пять лет, с помощью которой продлевается срок действия разрешений на реализацию и пересматривается информация о препарате. Препарат сравнения (Comparator) В настоящем руководстве термин «препарат сравнения» используется для обозначения фармацевтического препарата, с которым новый препарат будет взаимозаменяем при клиническом использовании. На конкретном рынке препарат сравнения должен занимать первое место в нижеследующем перечне.

8

· Препарат, эффективность, безопасность и качество которого полностью установлены (часто инновационный (оригинальный) препарат). · Лидер рынка, разрешение на маркетинг которого было выдано после проведения оценки. · Лидер рынка, который продается на рынке на законных основаниях, но оценка которого до получения разрешения на маркетинг не проводилась. Рекомендации о том, что делать в ситуации, когда по результатам анализа качество препарата сравнения оказывается низким (например, если он показал низкую биодоступность) будут рассмотрены в разделе 16 Приложения 7.

Copyridht: WHO/Pierre Virot

Признанные комбинации лекарственных средств (Well-established drug combinations) Комбинации лекарственных средств, которые: · по крайней мере в течение пяти лет реализуются на рынке в странах, осуществляющие активный постмаркетинговый мониторинг; · широко используются для лечения достаточно большого числа пациентов, что позволяет полагать, что их безопасность и эффективность хорошо известны; · имеют тот же способ приема (введения) и дозировку, а также одинаковые или аналогичные показания, как в вышеуказанных странах. См. также Признанные лекарственные препараты и Признанные лекарственные средства. Поскольку данное определение относится к АФИ, а не к препаратам, оно не учитывает возможной чувствительности к вспомагательным веществам и ряда других факторов, влияющих на терапевтическую эквививалентность. Признанные лекарственные препараты (Well-established drug products) Фармацевтические препараты, содержащие хорошо известные лекарственные средства, которые: · не менее пяти лет реализуются на рынках стран, осуществляющих активный постмаркетинговый мониторинг; 9

· широко используются для лечения большого числа пациентов, что позволяет полагать, что их безопасность и эффективность хорошо известны; · имеют тот же способ приема (введения) и дозировку, а также одинаковые или аналогичные показания, что и в вышеуказанных странах. Признанные лекарственные средства (Well-established drugs) Этот термин применяется в отношении АФИ (не препаратов), которые: · по крайней мере в течение пяти лет реализуются на рынках стран, осуществляющих активный постмаркетинговый мониторинг; · широко используются для лечения достаточно большого числа пациентов, что позволяет полагать, что их безопасность и эффективность хорошо известны; · имеют тот же способ приема (введения) и дозировку, а также одинаковые или аналогичные показания, как в вышеуказанных странах. Так как это определение относится к активным фармацевтическим компонентам, а не к лекарственным препаратам, в нем не принимаются во внимание вопросы чувствительности по отношению к вспомогательным веществам и другие факторы, относящиеся к терапевтической эквивалентности. Продвижение на рынок (Promotion) Комплекс мероприятий информационного и мотивационного характера, осуществляемых производителями и распространителями с целью стимулирования назначения лекарственных средств, их предложения, продажи и/или использования (см. Приложение 8. Этические критерии для продвижения на рынок лекарственных средств, ВОЗ, 1988 г.). В рамках настоящего руководства термин «продвижение» включает также рекламу. Производство (Manufacture, manufacturing) Все операции, связанные с приобретением исходных материалов и продуктов, изготовлением, контролем качества, выпуском, хранением, транспортировкой готовой продукции и соответствующим контролем. Производственный регламент (Мастер-формула) (Master formula) Документ или комплект документов, в котором представлено детальное описание исходного сырья, его количества и упаковки, а также описание процедур и мер предосторожности, необходимых для изготовления определенного количества готовой продукции, инструкции по выполнению этих процедур, включая промежуточный (производственный) контроль. Разрешение на маркетинг (Marketing Authorization) Официальный документ, выдаваемый уполномоченным органом по регулированию лекарственных средств, согласно которому после оценки безопасности, эффективности и качества препарата разрешается его реализация или бесплатное распространение. В нем, кроме прочего, в обязательном порядке приводится название лекарственного средства, лекарственная форма, количественный состав (включая эксципиенты) на однократную дозу действующего вещества (используя международные непатентованные названия, или национальные генерические названия, если таковые существуют), срок годности, условия хранения и характеристика упаковки. В него также включается информация, на основе которой было выдано разрешение (например, «препарат(ы) должен(ны) соответствовать всем характеристикам, приведенным в заявке, а в случае его изменения, характеристикам, представленным в последующей 10

переписке»). В разрешении также содержится информация о лекарственном средстве, предназначенная для врачей и пациентов, категория отпуска, имя и адрес владельца лицензии и срок ее действия. После выдачи разрешения на маркетинг лекарственного средства оно включается в список разрешенных лекарственных препаратов (реестр/регистр) и зачастую носит название «зарегистрированного» или «имеющего регистрацию». Иногда разрешение на маркетинг называют также лицензией или лицензией на продукт (препарат). Реестр (Register) Список всех фармацевтических препаратов, разрешенных для реализации в конкретной стране. Ведением реестра занимается ОРЛС данной страны. Регистрация (Registration) См. Разрешение на маркетинг Регистрационное досье препарата (мастер-файл препарата — МФП) (Drug master file) Мастер-файл, содержащий полный набор сведений об активном фармацевтическом ингредиенте. В некоторых странах он также может включать данные о вспомогательных веществах или компонентах препарата (например, упаковке). Реклама (Advertising) В контексте настоящего руководства реклама рассматривается как одно из слагаемых продвижения продукции на рынок. Сертификат установленного ВОЗ образца (WHO-type certificate) Сертификат на фармацевтический препарат образца, установленного Системой ВОЗ по сертификации качества фармацевтической продукции для международной торговли. Спецификация срока годности (срока хранения) (Specification-expiry, check or shelf-life) Комплекс физических, химических, биологических и микробиологических показателей, которым активный ингредиент должен соответствовать до даты проведения повторного тестирования, или лекарственный препарат — в течение своего срока хранения. Спецификация для выпуска продукта (Specification-release) Комплекс физических, химических, биологических и микробиологических показателей, согласно которым определяют, насколько препарат готов к выпуску на момент его производства. Стабильность (Stability) Способность активного ингредиента или лекарственного препарата сохранять свои свойства в определенных пределах в течение срока годности препарата. При этом должны рассматриваться химические, физические, микробиологические и биофармацевтические аспекты стабильности. Терапевтическая эквивалентность (Therapeutic equivalence) Два фармацевтических препарата являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, и после применения в одинаковой молярной дозе их воздействие с точки зрения эффективности и безопасности фактически одинаково, что 11

подтверждено соответствующими результатами исследований биоэквивалентности, фармакодинамическими, клиническими или in vitro исследованиями. Технология изготовления (Formulation) Состав лекарственной формы, содержащий характеристики исходного сырья и необходимые процессы его обработки. «Унаследованное лекарство» (Grandfathered) «Унаследованное лекарство» — препарат, разрешение на маркетинг которого было выдано на том основании, что оно уже поставлялось на рынок в то время, когда создавалась система выдачи разрешений на маркетинг. Для таких препаратов предпочтительно использовать термины временная регистрация или временное разрешение на маркетинг (но в некоторых странах не существует отдельной категории временных разрешений на маркетинг). Уполномоченное лицо (Authorized person) Лицо (из состава руководящего звена производственного предприятия), ответственное за выпуск серий готовой продукции для ее реализации. В некоторых руководствах по GMP и нормативных актах для определения указанных функций используется термин компетентное лицо (qualified person). (В системе обеспечения качества лекарственных средств в целом, и GMP в частности, уполномоченное (компетентное) лицо — одно из ключевых понятий. — Прим. ред.) Фармацевтический продукт (Фармацевтический препарат, лекарственный препарат) (Pharmaceutical product, Drug product, Medicinal product) Любой препарат для использования у человека или в ветеринарии, предназначенный для изменения функционирования или исследования систем организма или патологических состояний с целью улучшения состояния реципиента. Фармацевтические эквиваленты (Pharmaceutical equivalents) Препараты являются фармацевтическими эквивалентами, если они: · содержат одинаковое количество субстанции одинаковой силы действия в одинаковой лекарственной форме; · соответствуют одинаковым или сопоставимым стандартам; · имеют одинаковый путь введения. Фармацевтические эквиваленты не обязательно являются терапевтическими эквивалентами, поскольку различия во вспомогательных веществах и/или производственных процессах могут приводить к различиям в свойствах препаратов. Экспертный совет (Expert advisory body) Постоянно действующий совет (или комитет) независимых экспертов, в состав которого входят научные и практические работники.

II. Положения и предпосылки регулирования А. Политическая воля и решимость Ни один орган по регулированию лекарственных средств (ОРЛС) не добьется успеха в осуществлении принципов, провозглашаемых в настоящем руководстве, если 12

не заручится всецелой и постоянной поддержкой правительства, даже в условиях его смены. Правительство должно обеспечить: •

· Четкое, упорядоченное и справедливое законодательство, охватывающее все необходимые вопросы и предусматривающее применение соответствующих санкций за нарушения (будет подробно рассмотрено в Приложении 1);

•

· Поддержку в виде предоставления финансовых и других ресурсов, которые соизмеримы с установленными функциями, особенно в отношении кадрового и другого потенциала, необходимого для проведения инспекций надлежащей производственной практики и обеспечения работы лабораторий по контролю качества;

•

· Поддержку на политической арене и, особенно, готовность отстаивать решения и политическую линию, которые могут противоречить чьим-то корыстным интересам, но идут на пользу общественному здравоохранению;

•

· Содействие в применении предусмотренных законом санкций в отношении правонарушений.

Соответствующие политические полномочия обычно возлагаются на министра здравоохранения, однако они могут быть возложены и на другое лицо или лиц, занимающих другие должности, в зависимости от законодательной системы страны. Надлежащий уровень финансовой поддержки зависит от функций, выполнения которых правительство ожидает от ОРЛС. Если предусматривается, что ОРЛС будет проводить оценку лишь признанных лекарственных средств (а не тех, что содержат новые химические или биологические активные фармацевтические ингредиенты (АФИ)), и будет исходить, главным образом, из решений, принятых аналогичными органами в других странах, — целесообразно наладить финансирование, достаточное для осуществления лишь этих функций, а для оценки взаимозаменяемости, а также препаратов, разработанных и выпущенных местной промышленностью, выделять дополнительные средства. Более широкие функции потребуют дополнительных ресурсов. Система оплаты за оценку заявок и последующей оплаты за поддержание разрешения на маркетинг, которая является одним из средств возмещения затрат, будет подробно рассмотрена ниже. Бюджет должен корректироваться в соответствии с ресурсами, которые необходимы для осуществления функций ОРЛС по мере их развития. На самом раннем этапе правительство должно принять ряд основополагающих решений (подробнее они будут рассмотрены в разделах II–G «Рациональный выбор препаратов» и IV–В «Изначальные решения в отношении альтернатив домаркетинговой оценки»). Эти решения следует выпускать в письменном виде и менять с такой периодичностью, которая не препятствовала бы их систематическому и последовательному воплощению. В. Законодательство 13

Базовые требования к национальному законодательству в сфере регулирования лекарственных средств изложены в соответствующих руководящих принципах (будут рассмотрены в Приложении 1). С. Отчетность (Accountability) Отчетность подразумевает обязанность отчитываться за свою линию поведения и действия, как правило, перед отдельным лицом или группой лиц, а в конечном итоге — перед общественностью. Подотчетными могут быть как отдельные лица, так и организации. Между отчетностью и открытостью прослеживается определенное смысловое совпадение. В связи со значительной коммерциализацией сферы обращения лекарственных средств, ОРЛС испытывают на себе серьезное давление и активное лоббирование со стороны заинтересованных сторон на различных уровнях. Чтобы противостоять таким воздействиям, важное значение имеет система отчетности. ОРЛС обычно подчиняется либо отдельному должностному лицу (например, министру здравоохранения), либо государственному органу (например, парламенту). Механизмы для обеспечения отчетности включают: •

· Обязанность периодически (например, ежегодно) готовить открытые отчеты;

•

· Опубликование решений, процедур и политических документов;

•

· Механизм опротестования решений ОРЛС;

•

· Процедуру представления жалоб на действия ОРЛС и поведение его отдельных сотрудников;

•

· Свод правил, содержащий нормы поведения сотрудников ОРЛС;

•

· Регулярные отчеты на заседаниях правительства;

•

· Формализованную процедуру консультаций с независимыми экспертами;

•

· Общественные слушания по вопросам новой политики или заявок на регистрацию новых фармацевтических продуктов или препаратов, содержащих новые АФИ. Следует учитывать, что общественные слушания могут потребовать значительных средств и времени;

•

· Публикацию информации о ОРЛС в электронной форме.

Не обязательно использовать все перечисленные средства. Подходящий(е) механизм(ы) следует определить в зависимости от местных условий и официально признать в опубликованных правительством и ОРЛС документах. С о

ра

о е е 14

Некоторые правительства имеют общие своды правил поведения для государственных чиновников, а некоторые - специальные своды для конкретных учреждений. Ряд интернетсайтов содержит соответствующие руководящие принципы, в том числе: www.icac.nsw.gov.au

Независимая комиссия по борьбе с коррупцией, Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия

www.oecd.org/puma/

Организация экономического сотрудничества и развития, Страсбург, Франция

www.ethics.ubc.ca

Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

www.usoge.gov

Бюро государственной этики США; Вашингтон, США

D. Ресурсы для осуществления функции выдачи разрешений на маркетинг Определение сфер ответственности Как указывалось выше, в конечном итоге ответственность за выдачу разрешений на маркетинг лекарственных средств возложена на правительство страны. Минимальный перечень необходимых действий включает: · Составление и постоянное обновление перечня препаратов, находящихся в обращении на рынке страны; · Домаркетинговая оценка новых препаратов: •

обеспечение наличия исчерпывающих данных о качестве;

•

оценка (при необходимости) данных о качестве, либо принятие решения на основании Сертификата установленного ВОЗ образца (будет рассмотрено в Приложении 2);

•

в отношении препаратов, получивших разрешение на маркетинг недавно и содержащих признанные лекарственные средства: обеспечение взаимозаменяемости с препаратами, представленными на внутреннем рынке (будет подробнее рассмотрено в Приложении 3), а также адекватности информации о зарегистрированных препаратах и возможности ее использования на уровне рассматриваемой страны;

•

выдача письменного разрешения на маркетинг (или отказа) по завершении процесса оценки.

15

· Оценка заявок на внесение изменений в информацию о препарате и в фармацевтические аспекты действующих разрешений на маркетинг; · Выявление возможных нарушений законодательства и передача их для расследования соответствующим подразделениям ОРЛС. В дополнение к деятельности по выдаче разрешений на маркетинг, на сотрудников ОРЛС могут быть возложены такие обязанности, как пропаганда рационального использования лекарственных средств, предоставление информации о лекарственных средствах, контроль за рекламной деятельностью компаний, мониторинг побочных реакций лекарственных средств, публикация информации о лекарственных препаратах, а также изучение потребления лекарственных средств в целях повышения рациональности их использования и оценки эффективности регуляторных решений. В некоторых странах одним из соображений, учитываемых при принятии решения о выдаче разрешения на маркетинг, может быть стоимость препарата. Как уже указывалось, ресурсы, выделяемые ОРЛС для осуществления деятельности по выдаче разрешений на маркетинг, должны соответствовать возложенным обязанностям. Персонал Квалификация Решения, касающиеся качества, терапевтической эквивалентности и адекватности информации о препарате, должны принимать лица, обладающие соответствующими знаниями и практическими навыками работы в этой области. Контроль качества лекарственных средств требует достаточных знаний фармации и химии. Оценка терапевтической эквивалентности и маркировки упаковки препарата требуют знаний о показаниях к применению и безопасности лекарственных средств. Специалисты, занимающиеся оценкой терапевтической эквивалентности и адекватности информации о препарате, должны иметь достаточную квалификацию в фармации, клинической фармакологии, медицине или аналогичной дисциплине, а также обладать практическим опытом работы по крайней мере в одной из этих дисциплин. Желательно, чтобы такие лица располагали практическим опытом в биофармации. Хотя и следует обеспечивать возможности для обращения к помощи внешних экспертов, штатные сотрудники ОРЛС должны понимать и уметь осуществлять рекомендации экспертных советов (Будет рассмотрено в следующей публикации, раздел «Экспертный совет». — Прим. ред.), руководствуясь информацией о безопасности и качестве, предоставляемой ВОЗ или другими ОРЛС, а в кризисных ситуациях — самим инициировать принятие соответствующих мер. ОРЛС должен иметь в своем составе подразделение, располагающее возможностями и соответствующим штатом для расследования возможных нарушений законодательства и, в случае необходимости, обращаться в судебные органы совместно с представителями правозащитных органов. В этой связи чрезвычайно важно хорошо знать местное законодательство и действующие юридические процедуры. ОРЛС не обязательно иметь в штате юриста на ставке, однако для выполнения своих функций ОРЛС необходимо иметь возможность получать квалифицированные юридические консультации.

16

Любой организации нужны компетентные администраторы. Штат научных и медицинских экспертов следует дополнить соответствующим числом административных штатных единиц, включая специалистов по компьютерной технике, или обеспечить возможность обращения к ним. ОРЛС особенно нуждаются в сотрудниках, имеющих опыт работы с большими объемами документов и обработки ежедневной корреспонденции, чтобы при необходимости найти нужные документы в кратчайшие сроки. Повышение квалификации Научные и медицинские знания и навыки следует постоянно обновлять и совершенствовать — это необходимо, чтобы идти в ногу с научными исследованиями и разработкой лекарственных средств, включая разработку новых технологий производства, методов контроля и использования признанных лекарственных средств. Поэтому важно обеспечить сотрудников возможностью повышения квалификации и приобретения практического опыта в соответствующих областях. В организации участия сотрудников в подобных обучающих мероприятиях может содействовать ВОЗ. Численность Численность сотрудников, вовлеченных в работу по выдаче разрешений на маркетинг, определяется масштабами возлагаемой ответственности. Основные критерии при определении численности сотрудников таковы: · Степень, в которой конкретный орган готов полагаться на уже принятые решения и отчеты, подготовленные органами других стран, располагающими достаточными ресурсами; · Наличие местной фармацевтической промышленности в стране и, соответственно, лекарственных препаратов местного производства, в отношении которых не будет проводиться надлежащей международной оценки; · Количество препаратов, с которыми предстоит работать. Кроме того, если не имеется перечня (реестра) зарегестрированных лекарственных препаратов, то для его составления также потребуются адекватные дополнительные ресурсы. Регуляторная «культура» Среди сотрудников ОРЛС следует культивировать установку на независимое мышление, беспристрастность и гордость за свою работу. Каждый из них должен иметь мотивацию и стремление обеспечить доступ населения к необходимому количеству эффективных, безопасных и качественных лекарственных препаратов и рациональное использование последних. Должно быть ясно, что сотрудник любого уровня, который поддается соблазну принимать блага из внешних источников, бросает тень на репутацию организации в целом и на каждого из своих коллег в отдельности. Служебные помещения

17

Данные, представляемые подателями заявок о выдаче разрешений на маркетинг, следует хранить с соблюдением мер безопасности, гарантирующих, что документы не будут похищены или несанкционированно скопированы. Служебные помещения должны быть максимально защищены от пожара и проникновения воды. Специалисты, специфика работы которых требует длительной сосредоточенности, работают эффективнее (с точки зрения производительности и надежности полученных результатов) в спокойной обстановке. Архивирование Доступ к ранее выпущенным документам исключительно важен по техническим, правовым и политическим причинам, и об этом следует думать уже тогда, когда данные впервые направляются на архивное хранение. Электронное архивирование имеет значительное преимущество с точки зрения удобства доступа к информации, однако оно еще недостаточно долговременно и надежно. В обозримом будущем электронное архивирование следует дублировать хранением документации на бумажном носителе. Компьютеры Учитывая ожидаемое число заявок, которые будут обрабатываться ОРЛС, количество информации по каждой из них и частую необходимость быстро извлекать информацию, компьютеризация является наиболее действенным средством регистрации и контроля за прохождением заявок и разрешений на маркетинг. Документирование прохождения заявки на всех стадиях процесса получения разрешения на маркетинг именуется отслеживаемостью. Ниже представлены примеры некоторых видов информации, которую может предоставить компьютеризированная система: — · Прохождение конкретной заявки о разрешении на маркетинг; — · Перечень помещений, подлежащих инспектированию на соответствие требованиям GMP; — · Заявки, которые ожидают оценки в течение определенного периода времени, например трех месяцев; — · Регистрационный номер или дата утверждения информации о препарате; — · Подробные данные о предшествующих решениях, принятых в отношении того же самого или аналогичного активного фармацевтического ингредиента (АФИ); — · Список разрешений на маркетинг, срок действия которых истекает в течение ближайших 12 месяцев. Заявки на внесение изменений также должны вводиться в компьютеризированную систему. Даже если их прохождение осуществляется слишком быстро для того, чтобы

18

отслеживаемость была значимой. Это позволяет воспользоваться информацией об изменениях после их внесения. Реестр зарегестрированных лекарственных препаратов в стране легче всего вести в электронном формате. В этом случае набор данных можно быстро просмотреть для получения информации того типа, который упоминается ниже, в разделе «Перечень препаратов на рынке». Доступ к Интернету имеет важное значение как для связи сотрудников по электронной почте между собой и с другими ОРЛС, так и для получения информации с веб-сайтов. Некоторые ОРЛС, располагающие достаточными ресурсами, имеют собственную веб-страницу, которая может оказаться бесценным источником информации для менее обеспеченных национальных органов. Затраты на компьютеризацию и ее преимущества рассматриваются подробно в документе ВОЗ «Как внедрять компьютеризированную регистрацию лекарственных средств» — How to introduce computer-assisted drug registration. Geneva, World Health Organization, 1998 (WHO/DMP/RGS/98.2). Может также оказаться полезным документ «типовая система компьютеризированной регистрации лекарственных средств» — A model system for computer-assisted drug registration. User manual. Geneva, World Health Organization, 1998 (WHO/DMP/RGS/98.3). Экспертный совет В любой стране — независимо от того, насколько значительными ресурсами располагает ОРЛС, — следует максимально использовать собственный экспертный потенциал, которым располагают университеты, научно-исследовательские институты, клиники, учебные базы медицинских институтов и факультетов, учреждения по оказанию первичной медико-санитарной помощи. Обычно этого можно достичь путем создания экспертного совета (комитета), который проводит регулярные совещания и готовит рекомендации для ОРЛС. В состав таких советов следует включать лиц, обладающих наиболее глубокими научными знаниями и опытом, с тем чтобы их рекомендации рассматривались населением, работниками здравоохранения и правительством как авторитетные и заслуживающие доверия. Необходимые знания и опыт определяются в зависимости от масштаба и характера обсуждаемых вопросов, однако обычно в совет должны входить специалисты в области фармацевтической химии, технологии, фармакокинетики/биодоступности, фармакологии, клинической фармакологии и клинической медицины. Если ОРЛС намерен проводить оценку токсикологических данных, потребуются эксперты и в этой области. В состав экспертных советов следует включать как специалистов, владеющих самыми современными теоретическими знаниями, так и тех, кто располагает практическим опытом, особенно в области контроля качества, клинической медицины и проведения исследований биодоступности/биоэквивалентности. В целях предоставления практических рекомендаций в экспертный совет следует включать аптечных работников с опытом сбыта фармацевтической продукции, а также врачей первичного звена медико-санитарной помощи. Ограничение срока полномочий члена экспертного совета снижает вероятность влияния политических соображений на его мнение.

19

Практическая роль экспертных советов бывает разной. Некоторые ОРЛС обращаются за экспертизой только по поводу заявок о разрешении на маркетинг новых химических соединений. С другой стороны, недавно созданный или небольшой ОРЛС может направлять для экспертизы совету все взаимозаменяемые препараты, подлежащие полной оценке, — по крайней мере до тех пор, пока не будет накоплен достаточный опыт, который сможет служить прецедентом и ориентиром на будущее. Таким же образом ОРЛС может обратиться к экспертному совету с просьбой предоставить широкий технический регламент, в рамках которого экспертизе будут подлежать лишь сложные заявки. Совет может быть сформирован в таком составе, чтобы предоставлять не только технические консультации, но и самую свежую информацию о местной медико-санитарной ситуации, например в отношении микробной резистентности или распространенности эндемических заболеваний. Экспертный совет может также давать консультации по вопросу, является ли то или иное лекарственное средство основным (жизненно важным) применительно к рассматриваемой ситуации (см. ниже — G. «Рациональный выбор препаратов»), однако если позволяют ресурсы, лучше поручить выполнение этой функции отдельному органу или комитету. Вопрос о том, на кого в конечном итоге возлагается ответственность за решения о допуске к маркетингу — на экспертный совет или на ОРЛС с учетом мнения экспертного совета, — зависит от местного законодательства. В любом случае, правовой статус должен быть прояснен для всех сторон. Решения экспертного совета должны быть открытыми — на практике это означает, что должны указываться основания для всех принимаемых решений. Если экспертному совету предстоит изучить заявки о новых разрешениях на маркетинг или о внесении изменений в действующие, не следует назначать в его состав лиц, которые в то же время работают в фармацевтической промышленности, поскольку это может привести к конфликту интересов. В любом случае, перед принятием участия в работе экспертного совета его члены должны подписать декларацию об отсутствии конфликта интересов. В Приложении 4 будет представлена типовая форма такого документа вместе с разъяснением (как для экспертов, так и для ОРЛС) того, что такое конфликт интересов. Следует отметить, что пункт 2 этого типового документа, среди прочего, позволяет члену совета объявить, что у него (у нее) имеется конфликт интересов в отношении какого-либо конкретного пункта повестки дня. ОРЛС (или председатель комитета) может разрешить этому лицу устраниться от рассмотрения данного пункта, однако сохранить свое право голоса в отношении других вопросов. Такие заявления следует соответствующим образом регистрировать — например, в протоколах заседаний. Финансирование ОРЛС должно включать ассигнования для поддержки деятельности экспертного совета. Расходы могут включать, в случае необходимости, возмещение транспортных расходов и оплату за проживание экспертов. Размеры вознаграждения экспертов (в качестве компенсации снижения их доходов от основного вида деятельности) не должны быть чрезмерными и не должны соотноситься с результатом оценки. Е. Сборы и возмещение затрат

20

Некоторые страны облагают сборами оценку заявок на новые разрешения на маркетинг, другие помимо этого устанавливают оплату за продление (обычно ежегодную) после выдачи разрешения. Установление таких сборов не только способствует возмещению затрат, а значит, укреплению регулирования лекарственных средств, но и служит «тормозом» для заявок, которые не имеют шансов на получение разрешения (заявки типа «пробного шара»). Сборы должны поступать в ОРЛС и направляться на финансирование регуляторной деятельности. Поступления от таких сборов дают возможность организовать работу персонала сообразно с объемами предстоящих задач. При увеличении количества поступающих заявок доходы от сборов повышаются, что позволяет пригласить в штат ОРЛС больше сотрудников. Для подготовки большего числа специалистов по оценке требуется время и ресурсы. Поэтому в периоды, когда число заявок невелико, целесообразно не увольнять штатных сотрудников, а поручать им выполнение других видов работ (например, в качестве инспекторов), а затем, в более напряженные периоды снова привлекать их к основной работе. Если принято решение о взимании сборов, то они должны быть достаточно высокими, чтобы ощутимо способствовать эффективной работе ОРЛС. Средства от сборов за оценку заявки направляются на затраты системы выдачи разрешений, тогда как отчисления за продление разрешений используется для финансирования других функций ОРЛС, например постмаркетинговых мероприятий. Вопрос об уровне сборов — должны ли с их помощью расходы ОРЛС возмещаться полностью или частично, — решается правительством. Если возмещается лишь часть расходов, остальная доля обычно ассигнуется из общих поступлений в государственный бюджет. Некоторым ОРЛС предлагалась возможность получать прибыль, осуществляя самостоятельную коммерческую деятельность (обычно в виде предоставления консультаций). Примером консультативных услуг в целях получения прибыли может послужить деятельность в качестве коммерческой контрольно-аналитической лаборатории, предоставление консультаций другим правительствам и учреждениям и предоставление консультаций в ходе юридических процедур. Подобная деятельность в целях получения прибыли противоречит задачам и этике регуляторного учреждения, отвлекает его сотрудников от выполнения функций по контролю, поэтому допускать этого не следует. Впрочем, оказание подобных услуг в целях возмещения расходов приемлемо, например, в отношении мероприятий по подготовке персонала и публикации соответствующих изданий. Размеры сборов обычно устанавливают в зависимости от объема работы, которой потребует заявка, то есть соотносятся с характером и объемом данных, подлежащих аналитической оценке. Сборы с заявок, касающихся генерических препаратов, обычно ниже, поскольку они требуют меньше работы по оценке. Иногда сборы корректируют для достижения национальных целей — например, можно предусмотреть сокращение или отмену сборов в отношении приоритетных для здравоохранения лекарственных средств, пользующихся ограниченным спросом, и/или установить ежегодные выплаты пропорционально годовому объему их реализации. В принципе, сборы за подачу заявок и продление разрешений в отношении импортируемых и выпускаемых местной промышленностью препаратов отличаться не должны. Однако некоторые страны с развивающейся экономикой устанавливают сниженные суммы сборов для местных компаний в целях стимулирования внутреннего производства.

21

Размеры сборов необходимо публиковать (включая любые льготы для местной продукции); структура сборов должна быть прозрачной и не допускать разночтений для различных случаев.

F. Перечень препаратов, представленных на рынке Оценка новых препаратов до их реализации чрезвычайно важна, однако процесс выдачи разрешений на маркетинг, а также контроль качества, безопасности и эффективности не будут полноценными, если ОРЛС не удастся выявить препараты, которые уже находятся в обороте без предварительного разрешения. Было бы несправедливо по отношению к заявителям, которые подготовили научную документацию и представили свою продукцию для получения разрешения на маркетинг, если они понесут убытки в связи с задержкой выхода на рынок, расходом ресурсов и обложением какими-либо сборами по сравнению с производителями, которые не обращались за допуском для выведения на рынок своей продукции. Список представленной на рынке продукции следует составлять лишь единожды, сразу после учреждения системы выдачи разрешений на маркетинг: обычно выдается временное разрешение и в кратчайшие сроки проводится оценка (или скрининг) такой продукции. Всех производителей и импортеров следует заблаговременно уведомить на страницах официальных изданий (например, специальных бюллетеней), отраслевой прессы и других средств информации об их обязанности не позднее указанной даты проинформировать регуляторный орган обо всех лекарственных препаратах, которые они в настоящее время распространяют в рамках юрисдикции этого органа, а также о тех средствах, поставки которых они намерены продолжить после четкого установления даты вступления в силу лицензионных требований. После окончательной доработки перечень выпускается в виде печатного текста и/или электронной базы данных (информация, которая должна в нем содержаться, и последующие пересмотры препаратов, получивших временные разрешения, будут рассмотрены в Приложении 1). Как правило, набор данных включает информацию фармацевтического, клинического и административного характера в отношении препарата. В «Типовой системе компьютеризированной регистрации лекарственных средств» (см. выше) приведены основные характеристики такого перечня. Информация о том, какие продукты уже имеются на рынке, приносит немалую пользу для общественного здравоохранения, поскольку предоставляет: — · Возможность составления списка препаратов, выпускаемых на предприятиях, признанных инспекторами GMP не отвечающими требованиям последней; — · Беспрепятственный и быстрый доступ к списку препаратов, содержащих определенное(ные) вещество(а), в случае выявления опасности такого (таких) вещества (веществ); — · Данные о препаратах-конкурентах, используемые для ценообразования. Составление полного «инвентарного списка» ранее нерегулируемого рынка представляет собой сложную задачу, которую большинство стран решают поэтапно. Такая работа должна осуществляться параллельно с введением домаркетинговых 22

оценок и разрешений; таким образом небольшая задержка начала работ по составлению подобного списка зачастую становится длительной отсрочкой. Одним из первых шагов в составлении списка является определение количества препаратов, которым может потребоваться временное разрешение на маркетинг. Порой даже трудно определить относительно точное число таких продуктов, а общее их количество может оказаться огромным. Впрочем, опыт свидетельствует, что с каждым шагом, предпринимаемым ОРЛС для составления списка присутствующих на рынке препаратов, и накоплением данных для последующих рассмотрений значительное число препаратов отзывается с рынка добровольно (Winship K, Hepburn D, Lawson DH. The review of medicines in the UK. British Journal of Clinical Pharmacology, 1992, 33 (6): 583-7). Обычно это препараты сомнительной ценности, которые не оправдывают расходов, которые компания несет при подготовке необходимой документации и данных, например, в отношении их стабильности. Некоторые из препаратов могли и не поступать на рынок, а были поданы для внесения в список в качестве «возможного варианта» на будущее.

G. Рациональный выбор препаратов Потребности общественного здравоохранения В русле своей политики в области здравоохранения каждая страна должна в первую очередь решить: намерена ли она разрешить маркетинг большого числа лекарственных препаратов или, наоборот, сконцентрировать свои финансовые ресурсы и возможности распределения на меньшем числе лекарственных средств, которые она, с учетом нужд общественного здравоохранения, рассматривает как основные. В первом случае компании могут представлять заявки о разрешении на маркетинг любого нового препарата с подтвержденным качеством, безопасностью и эффективностью, не учитывая вопроса о том, является ли он основным с точки зрения общественного здравоохранения. Во втором случае разрешения на маркетинг не выдаются для лекарственных средств, которые не считаются основными, например, в свете Примерного перечня основных лекарственных средств ВОЗ, а также местных требований и потребностей общественного здравоохранения, в частности в отношении эндемических заболеваний. (The use of essential drugs. Seventh report of the WHO Expert Committee. Geneva, World Health Organization, 1997 (WHO Technical Report Series, No. 867). В обоих случаях новые препараты должны быть предметом запроса о разрешении на маркетинг и пройти обязательную процедуру, в ходе которой принимается решение о том, отвечают ли они требованиям соответствующих стандартов качества, безопасности, эффективности, адекватности информации о препарате и, при необходимости, терапевтической эквивалентности. В странах с ограниченными финансовыми ресурсами приоритетными должны быть лекарственные средства, имеющие большое значение для общественного здравоохранения. Наличие в продаже основных лекарственных средств, потенциальный рынок которых ограничен, можно поощрять, например, отказавшись от взимания сбора за подачу первичной заявки и платы за продление разрешения. Такие решения определяют дальнейшее функционирование ОРЛС. Какой бы подход ни избрало правительство, он должен быть отражен как в законодательстве, так и в документах, определяющих принципы деятельности ОРЛС. Количество взаимозаменяемых препаратов 23

В отдельном рассмотрении нуждается вопрос о возможности выдачи разрешения на маркетинг одного и того же АФИ неограниченному числу производителей/поставщиков или их лимитирования. Такое решение в каждой стране принимается с учетом сложившейся в ней ситуации. Ниже приведен ряд факторов, влияющих на принятие решения по этому вопросу. В пользу ограничения числа владельцев разрешения на маркетинг: — · Для проведения домаркетинговой оценки многочисленных владельцев лицензии, инспекции GMP и последующих лабораторных исследований контроля качества для определения субстандартных или поддельных препаратов потребуется больше ресурсов.

— · Для распределения и хранения запасов продукции нескольких владельцев лицензии потребуется больше ресурсов, чем для работы с более узким кругом таковых, особенно с точки зрения административного документирования.

— · Большее число владельцев лицензии стимулирует конкурентное продвижение продукции на рынок, что, тем самым, способствует усилению давления на работников аптек и врачей и может увеличить количество неоправданных назначений. Против ограничения числа владельцев разрешения на маркетинг: — · В отсутствие контроля за ценами среди множества владельцев разрешения на маркетинг возможно усиление ценовой конкуренции, что (в зависимости от местных условий) может приводить к снижению цен.

— · Существование многочисленных владельцев разрешения может стимулировать рост местной экономики и увеличение занятости населения.

— · Кроме возможного снижения цен, конкуренция способствует повышению эффективности производства, а возможно даже и качества — если систематически применяются меры регуляторного контроля.

— · Трудно обеспечить выполнение регуляторных предписаний, если имеется разрешение на маркетинг лишь одной торговой марки (то есть монополия), а лекарственное средство является основным. В таком случае ОРЛС должен решить: оставлять на рынке субстандартные серии или прервать поставки основного лекарственного средства.

— · Если имеется разрешение лишь на одну торговую марку, прекращение снабжения (например, из-за форс-мажорных обстоятельств на предприятии по производству или решения прекратить реализацию) приведет к тому, что лекарственное средство станет недоступным для потребителя. Если будет решено ограничить число владельцев разрешения на маркетинг, то в соответствии с принципом открытости следует опубликовать критерии их выдачи и объяснять причины любого отрицательного решения.

24

Цена Установление цен является комплексным и политическим вопросом, по которому ВОЗ опубликовала целый ряд документов (например, Antezana FS, Velasquez G. Drugs and health sector reform. Geneva, World Health Organization, 1997 (WHO/TFHE/97.1); Sarmiento AZ. Alternative drug pricing policies in the Americas. Geneva, World Health Organization, 1997 (WHO/DAP/95.6)); Drug pricing systems in Europe. Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, 1994.). В некоторых ОРЛС определение цены все еще является частью процедуры выдачи разрешения на маркетинг, однако в других — это отдельный процесс, курируемый ведомствами, занятых возмещением расходов, или страховыми компаниями (фондами) — как государственными, так и частными. В настоящем документе вопросы цен подробно не рассматриваются, однако следует учитывать следующее: — · Низкая цена не оправдывает допуска поставок лекарственных средств, не соответствующих установленным требованиям качества, безопасности и эффективности.

— · Хотя некоторые правительства и учитывают цену, тем не менее большинство рассматривает ее отдельно от оценки качества, безопасности и эффективности. Н. Системы специального доступа В особых или экстренных ситуациях законодательство должно предусматривать возможность доступа к незарегистрированным лекарственным средствам. Обычно это относится к случаям, когда у пациента обнаружено тяжелое или угрожающее жизни заболевание, а имеющиеся лекарственные средства не эффективны или болезнь является настолько редкой, что специфические средства для лечения таких пациентов не рассматривались для допуска на локальный рынок. Во многих случаях такие лекарства все еще находятся на стадии разработки или, по крайней мере, не прошли окончательной оценки, и государство не обязано финансировать их поставки. При использовании таких систем доступа необходимо принимать меры во избежание возможности реализации де-факто.

I. Постмаркетинговая деятельность Убедившись в наличии надежной системы домаркетинговой оценки, ОРЛС должен обеспечить поддержание требуемых стандартов в дальнейшем. В той мере, в которой позволяют ресурсы, постмаркетинговая деятельность должна включать: — · Рассмотрение заявок об изменениях в зарегистрированных препаратах; — · Выборочные проверки изменений, о которых специально уведомлялось (будет рассмотрено в Приложении 10); — · Инспекции в целях проверки соблюдения требований GMP на местных предприятиях; — · Лабораторный контроль качества произвольно отобранных образцов;

25

— · Лабораторный контроль качества образцов, вызывающих подозрение серий; — · Наблюдение за побочными реакциями на лекарственные средства; — · Контроль всех видов рекламы; — · Содействие рациональному использованию лекарственных средств; — · Контроль осуществления регуляторного компонента национальной лекарственной политики; — · Изучение потребления лекарственных средств. В разных странах указанные мероприятия ранжируются по разной шкале приоритетов.

III. ОПЕРАТИВНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ А. Открытость Открытость (Transparency) Термин открытость означает (1) изложение политики, процедур в письменном виде и публикацию печатной документации, а также (2) объяснение заинтересованной стороне причин принятия решения. ОРЛС должен принять политику открытости, поскольку это самый простой и наиболее эффективный метод ведения дел. Некоторые документы подлежат ограниченному распространению (например в процессе разработки политики), но большинство созданных письменных документов (особенно касающихся политики и административных процедур) должны быть доступны для сотрудников ОРЛС, представителей фармацевтической промышленности, парламента и широкой общественности. В случае недостатка ресурсов можно не публиковать, а размещать эти документы в Интернете. Открытость имеет следующие преимущества: — · Заявители и ОРЛС не тратят время, пытаясь выяснить политические устремления и позиции друг друга.

— · Сотрудники ОРЛС не тратят время на выяснение политики своего собственного учреждения (то есть, «не занимаются изобретением колеса»).

— · Общение становится конструктивнее на всех уровнях, если в ходе дискуссии каждая сторона понимает исходную позицию другой.

— · Поскольку в политических документах определяется терминология, стороны получают возможность согласованного использования терминов. Открытость также означает объяснение причин того или иного решения. Например, в письмах с отказами в регистрации заявок должны быть указаны причины принятого решения.

26

В. Политика Общая политика должна быть документально оформлена и опубликована. В этих документах могут быть оговорены, например: — · Случаи, в которых необходимо предоставлять данные по биоэквивалентности; — · Будут ли приниматься (и если да, то при каких обстоятельствах) отчеты об оценке, подготовленные другими ОРЛС; — · Какие комбинации лекарственных средств с установленной дозой (фиксированные комбинации) считаются рациональными, безопасными и эффективными. Определение подобных «политических принципов» облегчает принятие решений по каждой конкретной заявке и сокращает время на их рассмотрение. С. Административные процедуры Административные процедуры должны быть документально оформлены и опубликованы. Если разработаны четкие процедуры, вероятность того, что корреспонденция и данные могут затеряться, снижается. Очень важно, чтобы все сотрудники ОРЛС имели на руках экземпляры административной документации и понимали свою роль в осуществлении процедур. Если фармацевтические компании имеют доступ к письменным административным процедурам, им будет понятнее, как представлять заявки, вести переписку, к кому обращаться за ответом на возникающие вопросы и как формулировать их более четко и обоснованно. Представители промышленности и сотрудники ОРЛС должны быть проинформированы о соответствующих каналах связи.

D. Руководства для заявителей В соответствии с политикой открытости ОРЛС должен опубликовать руководства о том, какие данные необходимо предоставлять с различными типами заявок. Нет необходимости создавать совершенно новый документ, если в мире уже разработан ряд подобных документов. Проще всего воспользоваться содержанием и формой уже существующих руководств, например подготовленных Канадой, Европейским Союзом, Японией, Южной Африкой, Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (United States Foods and Drug Administration — FDA) или Международной конференцией по гармонизации (International Conference on Harmonization — ICH; см. блок) и при необходимости внести изменения с учетом особенностей местной ситуации. Можно принять несколько руководств, и в этом случае заявители могут пользоваться любым из них. Может оказаться целесообразным добавление технических требований, соответствующих местным условиям, например, требования предоставить данные о стабильности лекарственного средства при более высокой температуре и/или влажности (при соответствующем климате), или данные о взаимозаменяемости. Большинство технических требований в отношении генерических лекарственных препаратов нашли отражение в соответствующих руководствах, опубликованных ВОЗ.

27

Гармонизация технических руководств является важной по следующим причинам: •

· Компаниям достаточно сформировать единое досье для всех регионов, что позволит сократить количество исследований с участием животных и людей;

•

· Сокращается стоимость разработки новых лекарственных средств, что предполагает возможность снижения цен на них;

•

· Повышается возможность экспорта продукции местного производства в другие страны;

•

C учетом местных условий могут потребоваться дополнительные исследования, например:

•

· Исследование взаимозаменяемости с представленными на рынке страны препаратами;

•

· Исследование стабильности лекарственного средства в условиях более высокой температуры и/или влажности (будет рассмотрено в Приложении 11), чтобы гарантировать пригодность в местных условиях;

•

· Клинические и/или токсикологические исследования как основание для использования при эндемических заболеваниях;

•

· Специальные исследования в этнических группах.

Такие исследования могут проводиться и в какой-либо другой стране при условии, что они непосредственно направлены на решение специфических для данной местности проблем и проводятся на высоком научном уровне. Международная конференция по гармонизации (ICH) — это инициатива, осуществляемая при поддержке регуляторных органов и ассоциаций промышленных предприятий из трех крупнейших мировых экономических зон: США, Европейского Союза и Японии. Другие стороны, например ВОЗ и Европейская ассоциация свободной торговли (European Free Trade Association — EFTA), участвуют в ней в качестве наблюдателей. ICH выпускает руководства, содержащие требования к данным, необходимым для выдачи разрешений на маркетинг новых химических соединений и биологических препаратов для использования в регионах членов ICH. В целях гармонизации эти руководства зачастую принимают и другие страны. Аналогичным образом ведут процесс создания согласованных руководств другие региональные объединения, например, Ассоциация государств Юго-Восточной Азии (Association of South-East Asian Nations —АSЕАN) и Конвенция Иполито Унануэ (Conventio Hipolito Unanue — соглашение между группой стран Южной Америки). Руководства в отношении предоставления данных следует интерпретировать универсально. Могут иметься способы определения качества, безопасности и эффективности, отличающиеся от указанных в руководстве. Положения общего руководства не всегда применимы к конкретному препарату. Заявителям следует дать возможность представлять данные, не соответствующие руководству, однако в этом случае они должны отстоять приемлемость предлагаемой альтернативы с помощью 28

научно-обоснованных аргументов. ОРЛС не обязан работать с неудовлетворительными данными. Он должен иметь возможность отвергать не соответствующие руководствам заявки, если аргументы в пользу предложенной альтернативы не обоснованы. Как правило, целесообразно объединять руководства по техническим данным и административным требованиями в рамках одного издания, которое после опубликования будет доступно потенциальным заявителям (за соответствующую плату, если это предусмотрено государственной политикой). Е. Типовая форма заявки В Приложении 6 будет представлена типовая форма заявки на выдачу разрешения на маркетинг с пояснениями для заявителя.

F. Связь между подразделениями в рамках ОРЛС Для максимальной эффективности, различные подразделения ОРЛС должны функционировать как единое целое, или команда. Регулярные совещания руководителей разных отделов, в ходе которых они кратко докладывают о ходе работ и поднимают новые вопросы, позволяют всем подразделениям узнать о текущей деятельности друг друга. Новые мероприятия должны согласовываться отделом в качестве групповой задачи, а не по отдельным областям изолированно. Это касается и установления приоритетов, например из числа тех, которые были определены как минимальные для выполнения функции выдачи разрешений на маркетинг в разделе IID «Определение сфер ответственности». Ниже приводятся примеры видов оперативного взаимодействия, которые могут оказаться полезными.

G. Взаимодействие специалистов по оценке с инспекторами GMP GMP признается исключительно важным компонентом контроля фармацевтической продукции. Все подразделения предприятий по производству препаратов, в отношении которых впервые запрашиваются разрешения на маркетинг, и новые мощности для производства существующих препаратов должны соответствовать требованиям GMP, что должно быть подтверждено либо национальной GMP инспекцией ОРЛС, либо сертификатом установленного ВОЗ образца на продукцию страны-производителя. Проводится ли общая инспекция производственных предприятий или отдельная инспекция при каждом новом запросе о выдаче разрешения на маркетинг, зависит от положений местного законодательства или политики. Сертифицированы на соответствие требованиям GMP должны быть, как минимум, все линии по производству готовых лекарственных препаратов. В настоящее время разрабатывается система сертификации ВОЗ для производств, выпускающих АФИ. ОРЛС должны поощрять общение между специалистами по оценке и инспекторами GMP. Специалист по оценке, изучающий досье, должен в конечном итоге принимать на веру большинство из утверждений компании, например в отношении того, какое именно используется оборудование и каким образом. Опытный специалист нередко может выявить расхождения в данных, которые свидетельствуют об искажениях в представлении сведений или о прямом обмане. В этих случаях инспектор GMP может и должен проверить возникшие у специалиста по оценке вопросы. Инспектор и специалист по оценке должны вместе обсудить вопрос о том, является ли расхождение 29

достаточно существенным и дает ли оно основания для проведения инспекции производства до выдачи разрешения на маркетинг, либо можно дождаться следующей плановой инспекции предприятия. Даже если расхождений не выявлено, инспекторы GMP должны проводить выборочные проверки в ходе плановых инспекций в целях подтверждения правильности информации, сопровождающей заявки. Н. Взаимодействие специалистов по оценке с лабораториями по контролю качества В ходе домаркетинговой оценки необходимо иметь возможность для проведения анализов в лаборатории по контролю качества. Особенно важно проводить испытания образцов, если ОРЛС по каким-либо причинам не смог произвести полную оценку самостоятельно. Обеспечить возможность проведения испытаний в лабораториях контроля качества необходимо также в тех случаях, когда специалист по оценке имеет основания усомниться в представленной информации, например проверить, применим ли вообще указанный метод испытаний. Представляемый для исследования образец должен во всех отношениях соответствовать информации, представленной для домаркетинговой оценки, включая состав, технологию и место производства, контроль качества и т. д. Если в стране нет национальной лаборатории по контролю качества или нет оборудования для исследования препарата (например, когда требуется специальное оборудование), можно проводить испытания по контрактам с лабораториями ОЛРС других стран или с межрегиональными или региональными лабораториями ВОЗ. Там, где существуют национальные лаборатории по контролю качества, охватить большую территорию помогут установленные в ходе работы связи с региональными лабораториями (как государственными, так и частными). Анализ качества препаратов, которые уже представлены на рынке, и принятие решительных мер в случае обнаружения продукции низкого качества побуждают производителя поддерживать надлежащее качество выпускаемых препаратов.

I. Функциональные отношения специалистов по оценке с экспертным советом Функции экспертного совета (см. выше, раздел D) и типы заявок, которые ему передаются, должны быть определены и задокументированы. ОРЛС обычно предоставляет необходимый для работы совета секретариат и ведет регистрацию обсуждаемых вопросов и рекомендаций. Чтобы обеспечить максимально эффективную работу экспертного совета нужно предоставить его членам возможность свободно высказывать независимое мнение.

J. Отношения специалистов по оценке с фармацевтической промышленностью и конфиденциальность данных Общие положения Необходимо достичь баланса в отношениях с фармацевтической промышленностью. Хотя индустрия и может помочь ОРЛС, предоставляя полезные 30

замечания в отношении руководств и административных процедур, конечная ответственность за принятие решений лежит на самом ОРЛС. С ассоциациями производителей и отдельными компаниями следует придерживаться сотруднических и дружеских отношений, однако ОРЛС должен восприниматься в качестве беспристрастного ведомства и тщательно оберегать свою независимость. Следует избегать малейшего намека на предпочтительное отношение к одной или нескольким компаниям. Натянутые отношения между промышленностью и ОРЛС, несомненно, мешают делу и противоречат интересам общества, но иногда это случается, и следует принимать усилия для того, чтобы избежать такой ситуации. Когда приходит время обсуждать проекты актов, регулирующих политику в отношении лекарственных средств, лучше, если есть одна ассоциация производителей, к которой принадлежит большинство компаний. В некоторых странах существует ассоциация местных производителей и другая, в которую входят представительства зарубежных компаний. Проведение консультаций с каждой из ассоциаций позволит избежать впечатления, что предпочтение отдается какой-либо одной компании или группе компаний. Неформальное общение с заявителем на заключительном этапе оценки может сэкономить время и избавить от необходимости переводить решение вопросов в юридическую плоскость. Конфиденциальность данных Компании, представляющие данные в ОРЛС, имеют полное право ожидать, что эти данные будут храниться и использоваться в соответствии с местным законодательством и функциями ОРЛС. Однако ОРЛС не следует удовлетворять требования в отношении конфиденциальности, направленные на ограничение законного использования или обнародования информации. Что понимать под законным использованием или обнародованием, определяет действующее местное законодательство. Ниже приведены примеры функций ОРЛС, обычно находящиеся в рамках закона: • Передача определенной информации другим ОРЛС и ВОЗ, особенно информации о безопасности препаратов; • Обнародование документов в соответствии с законодательством о свободе информации (там, где такое законодательство существует). Обычно сторона, представившая документы, имеет возможность обжаловать предлагаемое решение об их обнародовании; • Доступ к ранее задокументированным данным, например, в ходе оценки заявок. Каждый ОРЛС должен уточнить свою ответственность и обязанности в отношении конфиденциальности информации (например, в отношении международных договоров) и опубликовать эту информацию, например, в руководстве для заявителей. Иногда компании прилагают к каждой заявке заявление о неразглашении информации. Такие заявления приемлемы, если они не противоречат обязанностям 31

ОРЛС. ОРЛС не следует принимать комплект данных, в который входит заявление о неразглашении конфиденциальной информации, преследующее цель ограничить законное использование или обнародование информации. Ниже приводится примерная форма заявления о неразглашении конфиденциальной информации, соответствующая требованиям ряда существующих юридических систем: Данное представление документов носит коммерческий характер и поэтому является привилегированным и/или конфиденциальным. В нем содержатся важные данные и/или сведения, используемые в деловых отношениях и предназначенные для конфиденциального использования, или рассматриваемые как привилегированные. Компания [название компании или заявителя] не раскрывала данную информацию ни перед кем из представителей широкой общественности.

К. Встречи с заявителями Встречи сотрудников ОРЛС с заявителями могут быть полезны для обеих сторон: с их помощью можно минимизировать переписку и задержки в обмене информацией, устранить взаимное недопонимание и необходимость дорогостоящих и длительных судебных разбирательств. Однако место проведения, формат и содержание встреч должен определять ОРЛС. ОРЛС должен соблюдать беспристрастность, поэтому встречи обычно следует проводить на его территории. Лучше, если во встрече будет принимать участие несколько сотрудников: во-первых, это упрощает устранение возникающих недоразумений; во-вторых, позволяет не допустить и намека на конфликт интересов или предвзятое отношение. Обычно на встрече председательствует сотрудник ОРЛС. Полезно заранее подготовить краткую пояснительную записку к досье, резюмировав в ней принимавшиеся ранее решения и любые отклонения от действующей (документально закрепленной) политики. Направив экземпляр такой записки компании-заявителю, в дальнейшем можно избежать многих разногласий. Инициирующая встречу сторона должна представить вопросы для предстоящего обсуждения в письменном виде, затем сторонам следует их согласовать. Список вопросов не должен включать более нескольких пунктов. ОРЛС не обязан соглашаться на встречу, если он считает, что эти вопросы уже рассматривались или достаточно подробно и ясно освещались в документах, которыми располагает компания. Предметом такой встречи могут стать: • Содержание заявки — при наличии особых обстоятельств; • Требования к данным о препарате нового класса; • Обратная связь с заявителем о причинах отказа в удовлетворении той или иной заявки или заявок; • Вопросы от нового заявителя, который не имеет опыта подготовки заявок о предоставлении разрешений на маркетинг; 32

• Инициированное ОРЛС обсуждение несоответствия представленных данных и информации, имеющейся в распоряжении инспектора GMP. Целесообразно не рассматривать на встрече новые данные, а оценивать их отдельно. Если представленная ранее заявка уже была отклонена, на основании новых данных можно составить новую заявку.

L. Процедура обжалования Процедура обжалования должна быть заложена в законодательстве (будет рассмотрено в Приложении 1), а административные подробности описаны в руководстве ОРЛС для заявителей (см. раздел D настоящей главы). Можно также установить неформальные механизмы обжалования и изложить их в руководящих принципах политики. Они нередко оказываются эффективными и позволяют избежать судебных разбирательств, которые отнимают немало средств и времени у всех участвующих сторон. Самое простое для ОРЛС — пригласить заявителей к телефонному обсуждению решений с ответственными сотрудниками, принимающими данные решения. Если это представляется необходимым и полезным, можно провести встречу по указанной выше схеме (см. раздел К настоящей главы). В соответствующих случаях и при наличии такой возможности избежать юридических процедур позволяет профессиональный арбитраж. М. Сотрудничество с другими ОРЛС Одни ОРЛС полностью полагаются на решения, принятые органами других стран, тогда как другие используют в своей работе подготовленные ОРЛС других стран научные отчеты. Если принимается решение, вынесенное ОРЛС другой страны, все равно важно иметь некоторую минимальную информацию. Этот вопрос подробнее рассматривается ниже (будет рассмотрен в главе IV: разделы В — «Предварительные решения о возможных вариантах домаркетинговой оценки» и С — «Оценка данных о качестве»). Использование научных отчетов, подготовленных экспертами других национальных органов, не обязательно предполагает автоматическое принятие вынесенных ими решений. Имея в своем распоряжении надлежащим образом подготовленный научный отчет, даже небольшой ОРЛС в состоянии принять свое собственное решение с учетом местных обстоятельств. По мере приобретения опыта и при готовности поддерживать обратную связь с местными специалистами в области здравоохранения, принимаемые на местах решения приносят все больше пользы. Некоторые учреждения ведут подготовку докладов совместно, однако сохраняют независимость в принятии окончательного решения. Примерами такого подхода служат Система отчетов об оценке фармацевтических препаратов (Pharmaceutical Evaluation Report — PER), система в странах Европейского Союза и Совет Скандинавских стран по лекарственным средствам (Дания, Исландия, Норвегия, Финляндия и Швеция) (Nordic Council of Medicines). В данном случае речь идет не об утрате суверенитета, а о совместном использовании экспертных ресурсов в интересах всех сторон.

33

ВОЗ поощряет региональное и международное сотрудничество между ОРЛС, ведущееся в целях содействия гармонизации требований и действующих практик, повышения профессиональной компетенции. Международная конференция органов регулирования лекарственных средств (International Conference of Drug Regulatory Authorities — ICDRA), основанная в 1979 г., именно с этой целью проводит встречи в различных регионах раз в два года. ОРЛС рекомендуется устанавливать каналы связи с аналогичными учреждениями других стран, чтобы, среди прочего, обмениваться научными отчетами, посвященными новым препаратам. Связи с одним или несколькими национальными органами, располагающими мощными ресурсами, полезны для менее обеспеченных органов. Как часть механизма более широкого взаимодействия такие связи могут быть полезны для всех участников — например, для использования более обширной демографической базы при сборе и обработке статистических данных о побочных реакциях, потреблении лекарственных средств и пр. Однако при совместном использовании научных отчетов важно обеспечить идентичность данных, получаемых обоими учреждениями: отчет, подготовленный с использованием разных совокупностей данных, лишь вызовет путаницу. Кроме того, для использования отчета другого ОРЛС принято запрашивать письменное разрешение компании-заявителя. Впрочем, это обязательно не во всех странах и зависит от особенностей национального законодательства, а именно его части, посвященной конфиденциальности данных. Если согласие заявителя не запрашивается, его все же следует информировать об использовании зарубежного отчета. Ниже приводится принятая последовательность действий: • Установить предварительную связь с другим орлс (например, сопоставить сроки и узнать о готовности результатов оценки); • Запросить у компании согласие и ее подтверждение идентичности данных; • Обменяться оценками. Если отчет другого ОРЛС неактуален (например, касается другого состава или других данных), неполон или не достигает должного научного уровня, то получивший его орлс не обязан его использовать и может подготовить свой собственный отчет. Даже если правительство планирует, что в конечном итоге ОРЛС будет составлять свои собственные отчеты, нельзя ожидать, что специалисты по оценке сразу приобретут необходимые знания и опыт — они накапливаются со временем. Поэтому выбор краткосрочных мероприятий зависит от имеющихся на данный момент знаний и опыта. Такие краткосрочные решения следует согласовывать с правительством тогда, когда деятельность по выдаче разрешений на маркетинг находится еще на этапе планирования.

N. Сотрудничество с ВОЗ Регулярное опубликование решений по разрешениям на маркетинг полезно как для организаций, осуществляющих закупки и распределение (дистрибьюцию) препаратов, так и для других ОРЛС. Это не является нарушением конфиденциальности, поскольку обычно национальные реестры — это документы, открытые для широкого доступа. «Фармацевтический бюллетень ВОЗ» (WHO Pharmaceutical Newsletter) также 34

публикует информацию о новых разрешениях на маркетинг и самую свежую информацию регуляторного характера в отношении безопасности лекарственных средств — например, об изъятии препаратов с рынка и изменении информации о препаратах. ОРЛС предлагается сообщать о своих регуляторных решениях в Департамент основных и других лекарственных средств ВОЗ (WHO Department of Essential Drugs and other Medicines) по адресу: WHO, 1211 Geneva 27, Switzerland. ВОЗ рассылает выпуски Alert (Предупреждение) всем ОРЛС в случае выявления серьезных проблем в отношении безопасности лекарственных средств. В журнале «Информация ВОЗ о лекарственных средствах» (WHO Drug Information) содержится более углубленная информация, а также обсуждение различных вопросов на тему регулирования лекарственных средств. ООН и ВОЗ совместно ведут «Сводный список товаров, употребление и/или продажа которых запрещены (или которые изъяты с рынка), строго ограничены или не разрешены правительствами» (Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or not Approved by Governments). Публикация этого периодически обновляемого списка позволяет ОРЛС, проводящим оценку заявок на получение разрешений на маркетинг, проверить, не принимались ли ограничительные меры в отношении того или иного препарата в других странах. Кроме того, ВОЗ распространяет среди ОРЛС информацию о новых руководствах Международной конференции по гармонизации (International Conference on Harmonization — ICH), в том числе те, обсуждение которых еще не завершено. О. Привлечение внешних экспертов для проведения оценки Параллельно с максимально эффективной работой экспертов на местах, ОРЛС может привлекать для проведения оценки по контракту независимых экспертов — в качестве консультантов. Обычно внешние эксперты проводят оценку заявки на маркетинг нового фармацевтического продукта. ОРЛС может обращаться к ним для выполнения на контрактной основе и других видов работ, например, изучения безопасности конкретного лекарственного препарата. Экспертная помощь внешних специалистов по оценке особо значима в таких узкоспециализированных областях, как фармацевтическая технология производства дозированных аэрозолей, или таких клинических дисциплинах, как иммунология, неврология и онкология. В странах, которые обращаются к внешним экспертам, подходящих кандидатов обычно приглашают с университетских кафедр (например, фармации или фармакологии), из научно-исследовательских институтов или лечебных учреждений, являющихся клиническими базами медицинских учебных заведений. Эксперты по фармацевтической химии и/или проведению исследований биодоступности/биоэквивалентности могут проводить оценку заявок на маркетинг новых генерических препаратов. Отчеты, подготовленные этими экспертами, не следует путать с отчетами, подготовленными от имени заявителя (например, экспертный отчет Европейского Союза): последние не отвечают критерию регуляторной независимости. В отношении отчетов, подготовленных ОРЛС или от имени ОРЛС, следует использовать и применять в ежедневной практике термин отчет об оценке. Экспертов можно привлекать для проведения разовой оценки и оплачивать их работу из средств ОРЛС, либо они могут быть сотрудниками другого государственного учреждения, например, другого института системы здравоохранения. Если в ОРЛС имеются соответствующие эксперты, то следует сопоставить затраты и выгоды от 35

проведения внешней оценки с таковыми от проведения оценки своими силами. Использование внешних экспертов может также оказаться целесообразным в периоды повышенной рабочей загрузки. Для консультанта важно отсутствие конфликта интересов, например, он не должен параллельно оказывать консультативные услуги какой-либо фармацевтической компании (это касается и подготовки «экспертных отчетов»). Временные контракты с компаниями, например, на проведение разового исследования стабильности или клинического испытания, не являются препятствием для проведения оценок, если эксперт информирует о таком контракте ОРЛС и не проводит оценок продукции той же компании в течение срока действия контракта. Руководящие принципы в отношении конфликта интересов, которые будут рассмотрены в Приложении 4, также применимы и к внешним специалистам по оценке; в Приложении 5 будет представлена типовая форма контракта с внешним специалистом по оценке, которая включает и декларацию в отношении конфликта интересов. Р. Сроки прохождения заявок Заявки о выдаче разрешений на маркетинг новых препаратов должны обрабатываться в разумные сроки. Для всех типов препаратов ОРЛС должен изыскивать правильное соотношение между стремлением к тому, чтобы, с одной стороны, обеспечить безопасность, эффективность и высокое качество препарата, а с другой — не создавать задержек с выходом на рынок и не ограничивать его доступность для населения. Общество заинтересовано в том, чтобы новые фармацевтические продукты хорошего качества становились доступными как можно быстрее — будь то генерические препараты или препараты, содержащие новые АФИ. В этой связи следует поощрять ОРЛС к обнародованию планируемых сроков обработки заявок.

Q. Публикация решений в отношении разрешений на маркетинг ОРЛС должны публиковать перечни недавно разрешенных препаратов и указывать в них по меньшей мере следующую информацию: • Непатентованное (генерическое) название, лекарственная форма, сила действия; • Патентованное (торговое) название; • Владелец разрешения на маркетинг; • Номер разрешения на маркетинг продукции (регистрационный номер). Коммерчески значимые и конфиденциальные подробности разрешения на маркетинг, например метод синтеза, могут публиковаться только в исключительных случаях. Если позволяют ресурсы, ОРЛС может периодически публиковать сводный перечень всех препаратов, получивших разрешение на маркетинг.

36

Рис. «Дерево» принятия решений по поводу разрешений на маркетинг импортных препаратов D. Качество исходных материалов (сырья) Невозможно получить высококачественный лекарственный препарат из некачественного сырья. В частности, исходные материалы должны по крайней мере соответствовать требованиям действующей фармакопеи, если таковая издана. Производители готовых лекарственных препаратов должны гарантировать, что каждая серия исходных материалов прошла проверку на соответствие спецификаций на идентичность, количественное содержание, чистоту и другие параметры качества до того, как она будет запущена в производство (Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products. In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992: 14–79 (WHO 37

Technical Report Series, No. 823); раздел 16.8). Другие показатели качества могут включать, например, предельно допустимые размеры частиц нерастворимого АФИ или предельную вязкость раствора вспомогательного вещества. Согласно положениям GMP (см. там же) все поставки продукции должны сопровождаться списком номеров серий или номеров контролей, а также сертификатами анализов серии или серий. Положения руководства ВОЗ по GMP позволяют принимать сертификаты анализов АФИ, предъявляемые поставщиком, при условии, что производитель готовой продукции установил достоверность этих анализов посредством периодической валидации результатов анализа поставщика (см. там же, раздел 16.11). Недостаточная надежность поставщика связана со значительным риском (The dangers of counterfeit and substandard active pharmaceutical ingredients. WHO drug information, 1997,11(3): 123-127 и Validation of Analytical procedures, Geneva, International Conference on Harmonisation, 1994). Однако, даже если данные поставщика подтверждены, производитель готового препарата обязан по крайней мере проводить испытание на идентичность исходных материалов в каждом контейнере/емкости. АФИ следует по возможности закупать непосредственно у их производителей, а не у посредников (Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products, раздел 13.5). Однако это далеко не всегда бывает возможным. Рекомендуется, чтобы каждая серия АФИ подвергалась полной проверке (и не только на идентичность), если: Серия получена от посредника, а не напрямую от надежного производителя, особенно если производителю готовой продукции не известен производитель исходного материала, или •

• Нет возможности убедиться в надежности анализа, проведенного производителем исходного материала.

Производитель готовой продукции должен хранить сертификаты, представленные производителями АФИ для каждой серии, по крайней мере до истечения срока хранения всех серий готовой продукции, для изготовления которых использовалась конкретная серия АФИ. Если обнаружится, что серия активного ингредиента оказалась дефектной, то можно будет отследить все серии готовой продукции, для производства которых она использовалась. Рекомендуется, чтобы контракты на поставку исходных материалов включали требования, касающиеся качества, например «...должны соответствовать действующим требованиям Международной, Европейской, Индийской, Японской фармакопеи или Фармакопеи Соединенных Штатов Америки». Серии исходных материалов, которые не отвечают этим требованиям, возвращаются поставщику. Е. Маркировка упаковки (этикетки) Согласно положениям GMP, надписи на упаковке (этикетке) должны соответствовать требованиям национального законодательства и содержать информацию, требуемую нормами GMP (Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products, разделы 14.10–14.12)

38

F. Токсикологические, фармакологические и клинические данные При подаче заявок о получении разрешений на маркетинг препаратов, содержащих хорошо изученные признанные лекарственные средства, обычно не требуется представления полного набора токсикологических, фармакологических и клинических данных. Исключения могут быть сделаны при особых обстоятельствах, таких, например, как заявление о новых показаниях к применению или использовании у новых категорий пациентов, создание новых комбинаций или получение новых данных, которые могут изменить устоявшиеся взгляды о соотношении безопасность/эффективность того или иного лекарственного средства. В этих случаях ОРЛС может в целях экономии ресурсов проверить, не подготовил ли какой-либо зарубежный регуляторный орган, с которым поддерживаются связи, научный отчет по тем же данным. Препараты, содержащие новые фиксированные комбинации действующих веществ, рассматриваются как новые лекарственные средства. Они могут быть приняты только если: доза каждого ингредиента отвечает требованиям той категории пациентов, для которой они предназначены, •

доказано, что данная комбинация превосходит компоненты, используемые по отдельности, с точки зрения терапевтического эффекта, безопасности или соблюдения режима приема (приверженности лечению) (The use of essential drugs. Seventh report of the WHO Expert Committee. Geneva, World Health Organization, 1997 (WHO Technical Report Series, No. 867)).

•

Эти комбинированные препараты не должны рассматриваться как генерические версии монокомпонентных лекарственных средств. В случае, если новый лекарственный препарат является новой торговой маркой существующего препарата (совпадают АФИ, лекарственная форма и дозировка), предоставления вышеуказанных данных обычно не требуется. Впрочем, заявитель должен представить ОРЛС для информации, опубликованные в научной литературе резюме токсикологических, фармакологических и клинических данных. Данные резюме должны быть снабжены ссылками на научные публикации, наиболее важные из которых (копии) должны прилагаться к заявке. Однако, формулируя свои требования, ОРЛС по своему усмотрению может не требовать предоставления подобной информации. Обычно следует оценивать данные, устанавливающие терапевтическую эквивалентность (будет рассмотрено в Приложении 3) соответствующему фармацевтическому эквиваленту, представленному на местном рынке.

G. Информация о лекарственном препарате Важнейшим документом в ходе регуляторного процесса является информация о лекарственном препарате. С ее помощью ОРЛС, основываясь на имеющихся сведениях о безопасности и эффективности, согласует с конкретной компанией условия применения препарата, включая показания, противопоказания, особые указания, категории пациентов и др. В ней определено, каким образом компания может продвигать конкретный препарат на рынке (будет рассмотрено в Приложении 8), и в 39

значительной мере предопределяет, как он будет использоваться в клинической практике. Этот документ должен быть доступен для широкого использования, поскольку он является средством коммуникации между фармацевтическими компаниями и работниками практического здравоохранения, особенно врачами, выписывающими рецепты. Следует поощрять владельцев разрешений на маркетинг к тому, чтобы они предоставляли эту информацию заинтересованным лицам, включая пациентов и медицинских работников. Желательно, чтобы ОРЛС публиковал информацию об одобренных к маркетингу лекарственных препаратах (если позволяют ресурсы). Из-за своей исключительно важной роли информация о лекарственном препарате и его статусе должны определяться в законодательном порядке. Для большей гибкости в законе может быть оговорено, что такой документ должен отвечать требованиям руководств ОРЛС (которые могут обновляться по мере необходимости). Минимальная информация о препарате должна соответствовать той, которая указана в образце информации о препарате (будет рассмотрено в Дополнении к Приложению 8). Копия согласованной информации о препарате должна прилагаться к сертификату разрешения на маркетинг (регистрационному свидетельству), при его выдаче ОРЛС. В обычных условиях не следует допускать, чтобы на одном рынке были представлены два равноценных генерических лекарственных препарата, информация о которых не совпадает. В этом случае следует изменить одно или оба комплекта информации о препарате таким образом, чтобы они не вступали в противоречие и стали максимально близки по содержанию, причем тексты не обязательно должны совпадать по формулировке. Различия в информации о препаратах допускаются при определенных обстоятельствах, особенно там, где национальное законодательство разрешает патентование новых возможностей использования (в случае с лекарственными препаратами — новые показания к применению) или где действует механизм исключительного права на маркетинг. Дополнительные комментарии в отношении информации о лекарственном препарате будут приведены в Приложении 7. Вносить изменения в информацию о лекарственном препарате без предварительного согласия ОРЛС разрешается лишь в тех случаях, когда эти изменения добавляют новые требования к безопасности, но ОРЛС должен быть уведомлен об этом. Типовое письмо о выдаче разрешения на маркетинг (будет представлено в Приложении 9), включает это условие. При выработке окончательного текста информации о препарате полезно учитывать рекомендации экспертного совета, особенно в вопросах, касающихся местной обстановки и эндемических болезней. Н. Взаимозаменяемость Новые многоисточниковые (генерические) лекарственные препараты должны обладать высоким качеством и быть по крайней мере такими же безопасными и эффективными, как уже существующие препараты. Необходимость во взаимозаменяемости возникает, если пациента могут перевести на прием препарата с другим торговым названием. Например, при следующих обстоятельствах: •

Врач назначает препарат по генерическому названию; 40

•

Национальное законодательство разрешает генерическую замену;

• Не все торговые марки могут быть доступны (например, в отдаленных районах страны);

В клинике пациент получает препарат той торговой марки, которая имеется в наличии, и иногда в разных случаях используются препараты с различными торговыми названиями; •

После выписки из стационара пациент получает лекарственный препарат под другим торговым названием.

•

В Руководстве ВОЗ по многоисточниковым (генерическим) фармацевтическим препаратам упоминается ряд важных с точки зрения взаимозаменяемости аспектов (будут рассматриваться в целом в Приложении 3, часть первая, раздел 2 и более подробно в Приложении 7). Научные обоснования взаимозаменяемости в настоящее время находятся в стадии формирования; подтверждением тому может служить дискуссия в литературе в отношении «кишечной проницаемости» (Amidon G.L., Robinson J.R., Williams R.L., eds. Scientific foundations for regulating drug product quality control. Alexandria, VA, AAPS Press, 1997) и методах ее измерения. Представляется, что по своей природе лекарственные препараты различных марок с модифицированным (устойчивым, непрерывным, пролонгированным или замедленным) высвобождением АФИ в меньшей степени эквиваленты друг другу по сравнению с препаратами с немедленным высвобождением разных торговых марок. Некоторые ОРЛС придерживаются мнения, что такие препараты не должны рассматриваться как взаимозаменяемые ни в коем случае, в то время как другие настаивают на необходимости дополнительных исследований, которые в некоторых случаях требуют проведения сравнительных клинических испытаний. Для таких препаратов замедленного действия, как таблетки в кишечно-растворимой оболочке, продемонстрировать взаимозаменяемость легче.

V. ВЫДАЧА ПИСЬМЕННЫХ РАЗРЕШЕНИЙ НА МАРКЕТИНГ Во избежание недоразумений в случаях, когда препарат представляется приемлемым, заявителю должно быть направлено соответствующим образом оформленное разрешение на маркетинг. Обычными документами, подтверждающими разрешение на маркетинг, является свидетельство, подписанное лицом, уполномоченным на это в соответствии с законодательством, и утвержденная информация о лекарственном препарате. В случае возникновения спора о том, является ли препарат разрешенным, наличие должным образом подписанного и датированного свидетельства является единственным доказательством (если только это разрешение не было позднее отменено или потеряло силу). В разрешении на маркетинг обычно приводятся условия его утверждения. Они могут быть как стандартными, распространяющимися на все лекарственные препараты, так и специфическими, распространяющимися на данный препарат. Стандартные условия должны прилагаться к разрешению. Ниже приведены некоторые из них: Не допускается внесение каких-либо изменений в отношении фармацевтических аспектов лекарственного препарата без предварительного разрешения, за исключением •

41

перечисленных в [название руководства] как не требующих предварительного разрешения. Единственной информацией о лекарственном препарате, которая может сопровождать выпущенный препарат, является утвержденная ОРЛС информация, копия которой прилагается к свидетельству разрешения на маркетинг.

•

Вся деятельность по рекламированию должна соответствовать утвержденной информации о препарате.

•

Специфические условия, относящиеся к данному лекарственному препарату, могут включать ограничения, позволяющие поставлять этот препарат только в конкретные лечебные учреждения (например, специализирующиеся на лечении отдельных заболеваний) или только в определенные районы страны. В Приложении 9 будет приведено типовое письмо о разрешении на маркетинг, которое ОРЛС посылает заявителю.

VI. ИЗМЕНЕНИЯ После получения разрешения на маркетинг лекарственного препарата производитель по разным причинам может изъявить желание внести в разрешение какие-либо изменения. Чаще всего эти изменения затрагивают фармацевтические аспекты лекарственного средства (контроль качества, производство, срок хранения и др.) и информацию о препарате. Изменениям как таковым препятствовать не следует, поскольку они зачастую нацелены на улучшение качества препарата (например, улучшение стабильности, увеличение степени идентичности серий, совершенствование аналитической методики) или информации о нем (например, обновление информации о побочных реакциях). В заявлении о внесении изменений компания извещает ОРЛС о планируемых изменениях и представляет соответствующие обоснования. Для того, чтобы компании извещали о планируемых изменениях заранее, эти заявления должны рассматриваться в кратчайшие сроки. Если это возможно, в ОРЛС следует иметь специальное подразделение, рассматривающее заявления об изменениях. При этом следует поддерживать определенный баланс, с тем чтобы не поставить компанию в невыгодное положение в связи с подачей заявления и, вместе с тем, обеспечить проверку достаточной обоснованности конкретного изменения. Даже хорошо обеспеченные в финансовом отношении ОРЛС не могут провести оценку всех изменений фармацевтических аспектов для всех препаратов. Поэтому необходимо определить группу изменений, которые могут быть внесены без вмешательства ОРЛС и выделить те, которые требуют предварительного утверждения. Некоторые органы вводят промежуточную категорию изменений, которые не требуют предварительного утверждения, но о которых следует ставить в известность (изменения, «подлежащие уведомлению»). Некоторым ОРЛС трудно добиться от промышленности выполнения требования предварительно уведомлять их о намерении внесения фармацевтических изменений. Для достижения большего понимания целесообразно предпринять следующие меры:

42

Ввести определение незначительных изменений, которые не требуют предварительного утверждения или относятся к категории «подлежащих уведомлению»; •

• Проводить политику, предусматривающую то, что полная оценка лекарственного препарата не будет систематически проводиться каждый раз при получении заявления от компании об изменениях (однако, если в заявлении обнаружатся существенные недостатки, ОРЛС обязан предпринять соответствующие действия); • Включить в публикуемые руководства список данных, которые необходимо представлять для получения предварительного разрешения. Это позволит компаниям готовить данные заранее; •

Рассматривать заявления об изменениях в сжатые сроки;

• Проводить выборочные проверки документации компании во время инспекции соответствия требованиям GMP в целях установления соответствия этой документации информации, представленной для получения разрешения на маркетинг; • Создать строгую и эффективную систему обеспечения соблюдения законодательства, приводимую в действие в случае обнаружения неразрешенных изменений.

Типовой список изменений, для которых не требуется предварительное утверждение, будет приведен в Приложении 10. Изменения бывают настолько значительными, что их внесение означает создание нового фармацевтического препарата. В таких случаях заявление следует рассматривать как заявление о новом препарате и не утверждать его в качестве заявления об изменении. Такие изменения включают: •

Замену одного АФИ на другой;

Включение дополнительного АФИ или исключение одного АФИ из многокомпонентного препарата; •

•

Изменение дозировки одного или нескольких АФИ;

•

Изменение лекарственной формы, в том числе:

1. Изменение немедленного типа высвобождения на замедленный (продленный) тип высвобождения или наоборот; 2. Замену жидкой лекарственной формы на порошок для приготовления раствора или наоборот; •

Изменение пути введения лекарственного средства.

Необходимо отметить, что изменения в рекомендациях по использованию какоголибо препарата (например, в отношении показаний или категории пациентов) приводят 43

к тому, что он становится невзаимозаменяемым с препаратами других торговых марок до тех пор, пока информация о них не будет изменена аналогичным образом. Однако, как упоминалось выше, различия в информации о препаратах могут допускаться в случае, если национальное законодательство позволяет патентовать новые способы применения (например, новые показания, если речь идет о лекарственных препаратах) или если применяется соглашение об исключительном праве на маркетинг.

VII. ПЕРИОДИЧЕСКИЕ ПЕРЕСМОТРЫ Все разрешения на маркетинг должны пересматриваться через определенные промежутки времени. В Руководстве ВОЗ для небольших национальных органов по регулированию лекарственных средств (Guiding principles for small national drug regulatory authorities. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-first report. Geneva, World Health Organization, 1990: 64–79 (WHO Technical Report Series, No.790). Reproduced in Quality assurance of pharmaceuticals: a compendium of guidelines and related materials. Vol. 1. Geneva, World Health Organization, 1997: 18–30), предлагается проводить такие пересмотры каждые пять лет. На практике длительность временных промежутков между пересмотрами определяется в большей степени имеющимися ресурсами. В тех случаях, когда разрешения выдаются на фиксированный период, сроки пересмотров обычно совпадают со временем окончания срока действия разрешения. В некоторых странах для препаратов, содержащих новые АФИ, требуется более частое представление свежих данных о безопасности. ОРЛС следует избегать проведения полного пересмотра данных на систематической основе в тех случаях, когда компании подают заявки о внесении изменений в действующие разрешения на маркетинг: подобная практика побуждает компании не извещать о вносимых изменениях. (Однако если в заявлениях обнаруживаются какие-либо существенные недочеты, то ОРЛС обязан принимать соответствующие меры.) Если финансовые ресурсы ограничены, то более правильным подходом следует считать пересмотр препаратов по группам, возможно, начиная с основных лекарственных средств. Наиболее приоритетными группами (хотя и не обязательно в предлагаемой последовательности) могут быть: •

Основные лекарственные средства;

• Другие лекарственные средства, используемые для лечения болезней, угрожающих жизни; •

Лекарственные средства для лечения эндемических заболеваний;

• Лекарственные средства или группы средств, в отношении которых были сделаны новые открытия, касающиеся их безопасности и эффективности;

Лекарственные средства с временными разрешениями на маркетинг («унаследованные» — см. Глоссарий, «Еженедельника АПТЕКА» № 30 (451) от 9 августа), о которых до настоящего времени нет никакой зарегистрированной информации; •

44

Адекватность информации о безрецептурных или назначаемых по льготным рецептам лекарственных средствах (чтобы минимизировать расходы на препараты, неэффективные при лечении определенных заболеваний).

•

Рекомендации в отношении приоритетов в конкретных странах могут быть получены от соответствующих экспертных советов. В некоторых странах периодические пересмотры четко отграничиваются от сборов за поддержание разрешения на маркетинг препарата. Последние просто предполагают выплату определенной суммы, как правило, ежегодно. Система ВОЗ по сертификации качества фармацевтической продукции для международной торговли содержит положение о выдаче новых сертификатов установленного ВОЗ образца, когда наступает время периодического пересмотра (подробнее будет рассмотрено в Приложении 2, пункт 3.5). Если разрешение на маркетинг выдано полностью или частично на основании такого сертификата, то до начала проведения периодического пересмотра необходимо получить новый сертификат.

VIII. ВРЕМЕННОЕ ПРИОСТАНОВЛЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ И АННУЛИРОВАНИЕ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ Действие разрешения на маркетинг может быть временно приостановлено или отменено, например, в следующих обстоятельствах: При использовании по утвержденным показаниям препарат оказался неэффективным; •

Имеются основания предполагать, что препарат опасен при обычных условиях его применения; •

• Количественный или качественный состав препарата не соответствует утвержденному в разрешении на маркетинг;

Препарат не соответствует условиям, предусмотренным в разрешении на маркетинг; •

Препарат рекламируется и продвигается на рынок неприемлемыми или неэтичными методами.

•

Если действие разрешения на маркетинг импортируемых препаратов приостановлено или оно изъято в стране, выдавшей сертификат установленного ВОЗ образца, то владелец разрешения на маркетинг должен предоставить основания, позволяющие не приостанавливать действие этого разрешения в стране-импортере. Это обоснование должно касаться качества, безопасности и эффективности препарата и сертификации производственного участка на соответствие нормам GMP. Извещая владельца разрешения на маркетинг о любом приостановлении действия или аннулировании этого разрешения, ОРЛС должен изложить причины, послужившие основанием для подобного решения, а также действующие механизмы обжалования.

45

ПРИЛОЖЕНИЯ К РУКОВОДСТВУ ВОЗ ДЛЯ ОРГАНОВ ПО РЕГУЛИРОВАНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. 1999 г.* Настоящие приложения содержат как уже опубликованные ВОЗ тексты, так и ряд новых типовых документов. Публикуемые ВОЗ материалы время от времени подвергаются обновлению; в большинстве случаев следует ориентироваться на наиболее свежую версию. ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Национальное законодательство о регулировании лекарственных средств: руководящие принципы для небольших органов по регулированию лекарственных средств1 1. Введение Как развитые, так и развивающиеся страны вынуждены соразмерять свои подходы к регулированию лекарственных средств с имеющимися ресурсами. Все они разделяют ответственность за обеспечение качества, безопасности и эффективности лекарственных средств, в том числе биологического происхождения. Для обеспечения качества лекарственных средств, их производство и последующее обращение — включая дистрибьюцию на внутреннем рынке и оборот в международной торговле — должны осуществляться в надлежащих условиях и в соответствии с установленными стандартами. К лекарственным препаратам нельзя относиться так же, как к большинству потребительских товаров: их особенности диктуют необходимость как специального законодательного, так и административного контроля. Вот уже много лет Департамент управления лекарственными средствами и лекарственной политики ВОЗ видит одну из своих первоочередных задач в предоставлении помощи странам с ограниченными ресурсами. В русле решений Конференции по рациональному использованию лекарственных средств, состоявшейся в Найроби в 1985 г., ВОЗ занялась созданием двух ключевых документов: «Руководства по разработке национальной лекарственной политики» (How to Develop and Implement a National Drug Policy, 2nd ed. Geneva, World Health Organization, 2001)2, в котором в качестве главных элементов лекарственной политики определены и описаны законодательство и регулирование; •

• комплекта «Руководящих принципов для небольших органов по регулированию лекарственных средств» (National drug regulatory legislation: guiding principles for small drug regulatory authorities. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-fifth Report. World Health Organization, Geneva, 1999. Annex 8 (WHO Technical Report Series, No.885)), опубликованных в 1990 г. и утвержденных Всемирной ассамблеей здравоохранения в 1994 г. (Resolution WHA47.17).

С тех пор многие страны, руководствуясь этими документами, начали осуществлять мероприятия по регулированию лекарственных средств. Однако некоторые из стран все еще нуждаются в совершенствовании и/или пересмотре законодательной базы в лекарственной сфере для обеспечения более эффективной поддержки регулирования лекарственных средств, как это провозглашено в указанных руководствах, то есть:

46

«Небольшие страны, которые еще не располагают всеобъемлющей законодательной базой для регулирования лекарственных средств, при разработке собственных требований могут извлечь много полезного из разнообразных схем устройства национальных систем. Тем не менее, очень часто сложности в организации контроля лекарственных средств в развивающихся странах возникают при адаптации тех схем законодательного обеспечения, которые успешно зарекомендовали себя в других странах, но с трудом поддаются эффективному внедрению в стране, которая их принимает. Первостепенное значение следует придавать соответствию законодательной и административной деятельности имеющимся ресурсам и использованию каждой возможности для получения и использования информации, предоставляемой регуляторными органами других стран». Во многих странах производство, маркетинг, импорт лекарственных препаратов или других продуктов медицинского назначения все еще регулируются либо законодательными документами, которые не учитывают приоритетных потребностей или имеющихся ресурсов, либо рядом разрозненных, независящих друг от друга законодательных актов, принятых на протяжении многолетнего периода. Даже в странах, не имеющих специального закона о лекарственных средствах, обязательно должна действовать законодательная база, относящаяся в целом к продуктам для медицинского применения. В этой связи при разработке нового закона необходимо тщательно учесть положительные стороны и недостатки действующих актов. С этой целью следует проводить консультации со всеми заинтересованными сторонами, особенно с теми, кто имеет непосредственное отношение к производству, импорту, распределению (дистрибьюции) и снабжению лекарственными препаратами. Настоящее Руководство, дополненное примерами законодательных схем в отношении лекарственных средств и комментариями к ним, предназначено для лиц, занятых в сфере регулирования лекарственных средств, а также законотворцев и парламентариев в странах, стремящихся пересмотреть или разработать законодательные акты о регулировании лекарств. Первый проект данного Руководства был разработан после неофициальных консультаций с представителями небольших ОРЛС, состоявшихся в 1993 г. в Женеве и посвященных регуляторным аспектам законодательства в области лекарственных средств. Данный проект был разослан для консультаций и получения комментариев членам профильной Группы экспертов ВОЗ, всем странам — членам ВОЗ посредством сети Информационных представительств, а также соответствующим неправительственным организациям, в частности две из которых являются организациями фармацевтического профиля — Международная фармацевтическая федерация (International Pharmaceutical Federation — FIP) и Фармацевтическая ассоциация стран Содружества (Commonwealth Pharmaceutical Association — CPA). Текст был переработан в свете полученных комментариев и завершен в ходе следующего этапа неофициальных консультаций, состоявшихся в Женеве в 1996 г. Следует заметить, что предлагаемая модель ближе к англосаксонской законодательной системе, и страны с другими культурными традициями и законодательными основами могут рассматривать и не только эти подходы (впрочем, общий смысл предлагаемой модели приемлем и для них). Настоящее руководство не предназначено для внедрения в структуру национального законодательства как таковое — его следует использовать как исходный документ, при необходимости подлежащий адаптации. Наряду с незамедлительной пользой для стран, находящихся в процессе создания регуляторной и законодательной систем в сфере лекарственных средств, другие страны также могут оказаться в выигрыше от такой модели работы. Что касается последних, следует 47

подчеркнуть: уполномоченным органам следует с осторожностью относиться к изменению эффективно работающих систем и механизмов.

2. Разработка национального законодательства. Пункты для рассмотрения. Настоящее руководство разработано на основе и дополняет «Руководящие принципы для небольших национальных органов по регулированию лекарственных средств» (Guiding principles for small national drug regulatory authorities. Geneva, World Health Organization, 1990), которые призваны помочь правительствам в разработке законов и нормативных актов, позволяющих совершенствовать и контролировать национальный рынок лекарственных препаратов в интересах общественного здравоохранения. В «Руководящих принципах» описана административная модель регуляторной системы, предназначенной для обеспечения качества, безопасности и эффективности зарегистрированных лекарственных препаратов, а также для изъятия с рынка недостаточно безопасных и/или запрещенных препаратов. Представленные рекомендации базируются на допущении, что в ходе предрегистрационной оценки лишь исключительные обстоятельства могут послужить поводом для проведения небольшим ОРЛС полной оценки всех токсикологических, фармакологических или клинических свойств нового лекарственного препарата (например, нового химического соединения). В большинстве случаев, решения регуляторных органов должны приниматься на основании регуляторного статуса препарата в стране-экспортере, а также информации подобной той, которая предоставляется в рамках Системы ВОЗ по сертификации качества фармацевтической продукции для международной торговли (WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-fourth report. Geneva, World Health Organization, 1996 (WHO Technical Report Series, No. 863)). Однако такой подход может зависеть от степени компетентности регуляторного органа страны-экспортера, а также признания его стандартов и компетентности регуляторным органом страны-импортера. Цели 1. Сформировать систему регулирования путем создания национального ОРЛС.

2. Важнейшей задачей ОРЛС является создание системы администрирования и проведения регулирований, призванной гарантировать, что: все лекарственные препараты, подлежащие контролю со стороны ОРЛС, удовлетворяют принятым стандартам качества, безопасности и эффективности; •

• продвижение и маркетинг лекарственных препаратов осуществляются в соответствии с утвержденной информацией о препарате; •

лекарственные средства используются рационально;

• весь персонал, все помещения и деятельность, имеющие отношение к производству, хранению, дистрибьюции и продаже, снабжению и отпуску лекарственных препаратов удовлетворяют требованиям, позволяющим обеспечить соответствие этих препаратов вышеуказанным стандартам в течение всего срока использования/потребления препаратов.

48

3. Эффективно достичь указанных целей можно только если: а) действует обязательная система лицензирования/разрешения для: • всех лекарственных препаратов, как местного производства, так и импортируемых;

всех местных производителей, организаций, занимающихся импортом, экспортом и дистрибьюцией; •

всех помещений и оборудования, используемых в стране для производства, хранения или дистрибьюции лекарственных препаратов; •

b) контроль всех стадий производства и дистрибьюции лекарственных препаратов осуществляют специалисты с надлежащим уровнем квалификации; c) систему лицензирования/разрешения дополняет эффективная система инспектирования, располагающая услугами лабораторий по контролю качества; d) законодательство действительно проводится в жизнь3.

4. Кроме законодательного обеспечения системы лицензирования/разрешения, закон о лекарственных препаратах должен определять статус, полномочия и функции ОРЛС; правовые санкции выполнения закона; включать обеспечение права на обжалование и другие виды реакции на решения, принимаемые регулирующим органом. Сфера применения законодательства4 5. Границы термина «лекарственное средство» должны распространяться на все обобщающие категории, которые включают, по крайней мере, фармацевтические, биологические (вакцины, препараты крови, другие препараты биологического происхождения) и растительные препараты, в том числе средства нетрадиционной медицины (за исключением тех, которые собраны народными целителями; реализуемых в фасованном виде), продукты, известные во многих странах как «продукты для лечебного питания» (pharmafoods), «нутрицевтики» (nutriceuticals) или «космецевтики» (cosmeceuticals), предназначенные для лечебного применения в ветеринарии или у человека. ОРЛС должен также определить рамки исключения из сферы действия процедуры выдачи разрешений на маркетинг сопутствующих продуктов, в частности диагностических средств, медицинских приборов, косметических средств, пищевых продуктов для здоровья и пищевых добавок. В законе следует также определить, относятся ли его положения к сопутствующим продуктам. В спорных случаях право решать, относить ли те или иные субстанции или препараты к лекарственным средствам, следует оставлять за ОРЛС.

6. Законодательство должно охватывать все организации и всех лиц (как в общественном, так и в частном секторе), которые так или иначе связаны с производством, продвижением, закупками, дистрибьюцией, реализацией лекарственных средств или снабжением.

49

1

Также опубликовано (с небольшими редакторскими изменениями) как Приложение 8 в: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-fifth report.

Geneva, World Health Organization, 1999 (WHO Technical Report Series, No.885).

2 Перевод данного документа на русский язык — «Как разработать и внедрить национальную лекарственную политику» — выполнен издательством «МОРИОН» и опубликован в «Еженедельнике АПТЕКА», № 40 (361) от 14 октября, № 42 (363) от 28 октября, № 43 (364) от 4 ноября, № 44 (365) от 11 ноября, № 47 (368) от 2 декабря, № 49 (370) от 16 декабря, № 50 (371) от 23 декабря 2002 г., № 2 (373) от 20 января 2003 г.

— Прим. ред.

3 Это обозначает, что за невыполнение законодательства предусмотрены и осуществляются административные и правовые санкции.

4 В данном разделе используются термины «закон» и «законодательство». При разработке законодательной базы следует учитывать, что некоторые аспекты регулирования могут находить свое отражение в основных актах (законах, актах или декретах), тогда как другие — в подзаконных актах, например, приказах, постановлениях, инструкциях и т.п.

2. Разработка национального законодательства. пункты для рассмотрения (окончание) Сфера компетенции органа по регулированию лекарственных средств 7. Сфера компетенции и ответственности, функции, полномочия и структура ОРЛС должны быть установлены в законодательном порядке. Строение, название и тип уполномоченного органа, как правило, определяются на основе предшествующей практики. В странах с крайне ограниченными человеческими ресурсами может возникнуть необходимость уполномочить конкретное лицо для выполнения функций такого характера. Особенно важно назначить консультативный орган и определить ситуации, в которых необходимо получение его рекомендаций.

8. В законе следует четко определить рамки компетенции ОРЛС и установить его ответственность за выполнение следующих функций: а) требовать, чтобы все производимые внутри страны, ввозимые в страну (в том числе в виде пожертвований) и экспортируемые из нее лекарственные препараты соответствовали установленным критериям качества, безопасности и эффективности, а персонал, процедуры и помещения, задействованные в производстве, продвижении, закупках, хранении, дистрибьюции и продаже этих препаратов соответствовали установленным правилам и принятым требованиям; б) требовать постоянного соответствия лекарственных препаратов этим стандартам вплоть до их поступления к конечному потребителю; в) требовать, чтобы импортом, производством, экспортом, хранением, продажей, дистрибьюцией и прочими этапами оборота лекарственных препаратов занимались лица, получившие соответствующее разрешение; г) удовлетворять или отказывать после проведения надлежащей оценки в получении разрешений на маркетинг лекарственных препаратов — как местного производства, так и импортных, предназначенных как для реализации на внутреннем рынке, так и для экспорта; 50

д) инспектировать и лицензировать/разрешать деятельность всех отечественных производственных предприятий, импортирующих организаций, оптовых компаний, дистрибьюторов, клиник, больничных аптек, розничных аптечных учреждений и других пунктов, в которых продаются лекарственные препараты; е) обеспечивать отбор образцов, проведение аналитических и других исследований готовых лекарственных препаратов, поступающих в дистрибьюторскую цепочку, с целью гарантировать их соответствие утвержденным спецификациям; ж) контролировать и пересматривать внедрение законодательства; з) обеспечивать соответствие рекламы и маркетинга информации о лекарственных препаратах, утвержденной ОРЛС. Структура органа по регулированию лекарственных средств (ОРЛС) 9. Чтобы иметь возможность эффективно выполнять свои обязанности, ОРЛС должен функционировать в такой административной и законодательной среде, которая обеспечивает независимость его действий и доступ к эффективным каналам коммуникаций. Должны быть установлены процедуры, в соответствии с которыми назначают сотрудников ОРЛС, а также рамки компетенции последних и срок их работы на данной должности. Законодательные положения следует дополнять административными процедурами, призванными сохранить независимость, эффективность деятельности и объективность ОРЛС. Например, административными или дисциплинарными нормами должно быть определено, что сотрудники ОРЛС не должны участвовать в какой-либо деятельности, которая может привести к конфликту интересов. Для поддержания независимости ОРЛС, функции по регулированию лекарственных препаратов необходимо административно и процедурно отграничить от деятельности, связанной с их закупками или дистрибьюцией.

10. ОРЛС должны выполнять свои функции независимо и беспристрастно. Выдержанные в духе закона и добросовестные как деятельность, так и решения должны быть защищены предоставлением соответствующих полномочий/неприкосновенности штатным и другим сотрудникам ОРЛС. В то же время, должны существовать положения, позволяющие пострадавшей стороне получить помощь или исправить положение в соответствии с действующим национальным законодательством. Последнее должно содержать статьи, закрепляющие необходимость обеспечения конфиденциальности коммерческой информации.

11. Для обеспечения объективной работы ОРЛС условия выполнения служебных обязанностей, вознаграждения и трудовых взаимоотношений должны быть составлены таким образом, чтобы исключить возможность какого бы то ни было противозаконного влияния на его штатных и других сотрудников со стороны заинтересованных лиц. Препараты, персонал, помещения и процедуры как предмет регулирования 12. Регуляторный контроль должен охватывать все лекарственные препараты, как поступающие на внутренний рынок, так и предназначенные для экспорта. Поскольку большинство развивающихся стран удовлетворяют потребность в лекарственных средствах главным образом за счет импортных препаратов, важно, чтобы закон регулировал не только собственно импортные препараты, но и процессы их 51

продвижения, импорта, хранения, дистрибьюции, продажи. Страны, располагающие собственным фармацевтическим производством, должны гарантировать, что действительная нормативно-правовая база предусматривает защитные меры для обеспечения качества исходных материалов (как импортируемых, так и местного производства) посредством процесса лицензирования или в рамках требований GMP. Временные и постоянные положения о выдаче разрешений на готовую продукцию 13. В странах, не располагающих всесторонне развитой системой регулирования лекарственных препаратов, необходимо разработать законодательные положения для: • выдачи разрешений/регистрационных свидетельств на все препараты, предлагаемые для маркетинга, после установленной даты вступления в действие системы лицензирования; • определение временных мер, предусматривающих возможность продолжения маркетинга препаратов, представленных на рынке, до установленной даты в рамках системы регулирования; • проведения последующей оценки и полноценной регистрации препаратов, обращение которых разрешено на временных основаниях; • установленные положения также и для регулирования процедуры продления разрешения на маркетинг препарата по истечении его срока действия.

Выдача разрешений на маркетинг лекарственных препаратов 14. Законодательство должно установить правовое поле, в рамках которого заявки на маркетинг лекарственных препаратов подаются в ОРЛС, а также процедуры для оценки заявок и выдачи (или отказа в выдаче) разрешений на маркетинг. Оценка должна базироваться на установленных критериях безопасности, качества и эффективности. Ответственность за предоставление информации и данных, необходимых для проведения оценки, должна возлагаться законодательством на заявителя.

15. Законодательство должно определять размер отчислений за выдачу и продление разрешений на маркетинг. Временные меры 16. Процедура изложена в Руководстве ВОЗ для небольших органов по регулированию лекарственных средств (National drug regulatory legislation: guiding principles for small drug regulatory authorities. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-fifth Report. World Health Organization, Geneva, 1999.

Annex 8 (WHO Technical Report Series, No.885)). Согласно данной процедуре создается реестр, в который вносятся все представленные на рынке до установленной даты препараты, получающие при этом статус «предварительно разрешенных/зарегистрированных» до момента предоставления полного разрешения/регистрации. В зависимости от времени вступления в действие

52

законодательства, в соответствии с установленной датой и наличием информации о препаратах, присутствующих на рынке, реестр может быть принят: с включением установленного законодательством требования о том, что производители, импортеры и дистрибьюторы лекарственных препаратов, которые намерены продолжать их производство, продвижение на рынок, импорт, дистрибьюцию и реализацию после установленной даты, должны подать в ОРЛС точно указанную информацию об этих препаратах не позже установленной даты; •

с меньшим «соблюдением формальностей»: на основании имеющейся информации (прайс-листы, литературные источники и проч.) и данных, добровольно предоставленных компаниями.

•

В обоих случаях информацию следует собирать в форме, позволяющей вносить ее в электронную базу данных, например в разработанную ВОЗ компьютеризированную систему регистрации лекарственных средств. Это позволяет структурировать и подразделить реестр лекарственных препаратов для последующих пересмотров (будет рассмотрено в Приложении 2). Пересмотр временно разрешенных для маркетинга/зарегистрированных препаратов 17. Законодательство должно установить механизмы для пересмотра и оценки временно зарегистрированных препаратов с целью их полной регистрации в соответствии с процедурой выдачи разрешений на маркетинг для новых препаратов. График проведения пересмотра должен быть установлен в соответствии с административными процедурами, поскольку наличие необходимых ресурсов определяет продолжительность проводимой оценки. Как правило, приоритеты при проведении пересмотра определяют по терапевтическому классу и основывают на приоритетных медицинских аспектах, отраженных в положениях национальной лекарственной политики или национальной системы/политики в области здравоохранения.

18. Установленные законом основания для подачи заявок на перерегистрацию препаратов, присутствующих на рынке до установленной даты, следует включить в законодательство, однако подробное изложение формата и содержания заявки, в целях достижения большей гибкости, лучше изложить в регуляторных руководствах. Выдача разрешений на деятельность/лицензирование производителей, импортеров, экспортеров, дистрибьюторов и розничных торговых точек 19. Организации, занятые в сфере производства, продвижения, импорта, экспорта, дистрибьюции, продаж или поставок временно зарегистрированных или лицензированных лекарственных препаратов должны соответствовать установленным критериям или требованиям в отношении производственных линий, персонала и процедур, направленных на обеспечение качества препаратов вплоть до момента их применения/потребления. Эти критерии и требования должны быть определены в законе. В дополнение к ряду резолюций руководящих органов ВОЗ и в некоторых разработанных под эгидой Организации документах предлагаются принципы установления таких критериев и требований (ссылки на них будут представлены в Приложении 2).

53

Меры по обеспечению соблюдения законодательства 20. Административные возможности структуру ОРЛС следует дополнить эффективной системой для проведения инспекций, располагающей квалифицированным штатом сотрудников и уполномоченной регулярно контролировать соблюдение законодательства. Для достижения этой цели необходимо поддерживать связь с другими организациями аналогичного характера, входящими в состав соответствующих правительственных учреждений и уполномоченных органов; в некоторых странах может возникать необходимость заручиться и поддержкой государственных служащих других организаций, обеспечивающих соблюдение законодательства. В последнем случае в законе должны содержаться соответствующие положения о предоставлении таким должностным лицам полномочий для применения в рамках законодательства о лекарственных средствах.

21. Должны быть установлены положения, регламентирующие отзыв с рынка и уничтожение лекарственных препаратов. Согласно им производители обязаны отзывать недостаточно безопасные, не соответствующие требованиям качества или неправильно маркированные препараты, а при необходимости — приостанавливать производство там, где оборудование или производственные процедуры не соответствуют установленным стандартам, и промоционную деятельность, если она ведется неэтично.

22. Появление в последние годы на местном и международном рынках фальсифицированных и других запрещенных препаратов обусловливает особую значимость деятельности регуляторных органов и инспекторов. Эта угроза также создает необходимость в расширении сотрудничества между регуляторными органами, владельцами лицензий, представителями таможенных органов и организаций, обеспечивающих соблюдение законодательства, повышении бдительности всех лиц, задействованных в производстве, дистрибьюции и реализации лекарственных препаратов. Сегодня в законодательстве должны присутствовать положения, способствующие быстрому и эффективному обмену информацией между заинтересованными сторонами, как национальными так и международными, чтобы в числе прочего препятствовать незаконной торговле. Санкции Закон должен устанавливать определенный круг санкций и других мер, препятствующих нарушению законодательных положений. Последние должны предусматривать право на обжалование или другие виды реагирования на решения, принимаемые ОРЛС. Мониторинг и оценка 23. Законодательство, содержащее вышеуказанные положения, закладывает основы функционирования важнейшей административной системы. Соответственно, оно должно содержать положения, позволяющие осуществлять надзор и проверку функционирования данной системы. В свете этого ОРЛС должен рассматривать в качестве одной из своих задач периодическое составление общих или тематических отчетов, характеризующих соблюдение законодательства. Эти отчеты должны, среди прочего, отражать недостатки и недоработки в системе и предлагать корректирующие меры. Внесение в закон положения, требующего представлять отчеты на рассмотрение законодательного органа, обеспечит привлечение к этим отчетам должного внимания.

54

3. Определение сферы применения процедуры выдачи разрешений на маркетинг лекарственных препаратов Данный раздел также дополняет Руководство ВОЗ для небольших органов по регулированию лекарственных средств (см. выше). Здесь не рассматривается составление законов и подзаконных актов, характеризующих и регламентирующих работу фармацевтического рынка страны. В настоящем разделе сфера применения системы выдачи разрешений на маркетинг/регистрации выдачи рассматривается с особым акцентом на готовые лекарственные препараты. В каждой стране главной целью системы регулирования лекарственных средств является обеспечение безопасности, качества и эффективности лекарственных препаратов. В административных и юридических целях национальным законодательством о лекарственных средствах должна быть утверждена точная трактовка термина «лекарственный препарат». Обычно это определение отражает использование, для которого предназначен препарат, то есть «с медицинской целью» (см. пункт 2.1). В свою очередь, требует определения понятие «медицинская цель». Каждая из этих дефиниций должна указывать на отношение к лечению и профилактику болезней, однако, чтобы охватить такие препараты, как контрацептивные или средства, используемые для анестезии, обычно определению придают более широкий смысл, позволяющий включать диагностику заболевания или физиологического состояния, а также изменение физиологической функции. Безопасное и эффективное использование лекарственного препарата зависит не только от свойственной ему биологической активности, но и от профессиональных суждений, уровня знаний и квалификации лиц, ответственных за его поставку, реализацию, назначение пациентам или введение, а также от оценки со стороны национального ОРЛС. Препараты подлежат классификации с учетом положений международных конвенций о наркотических и психотропных веществах. Кроме того, каждый лекарственный препарат подлежит классификации по принадлежности к следующим категориям: отпускаемых только по предписанию врача, стоматолога или ветеринарного врача — лекарственные средства, отпускаемые только по рецепту; •

отпускаемые под контролем фармацевта только в официально зарегистрированном аптечном учреждении — безрецептурные лекарственные средства, отпускаемые только через аптеки; •

•

отпускаемые и в других торговых точках (без контроля фармацевта).

Обычно компетенция ОРЛС охватывает регулирование дистрибьюции, продажи, снабжения и продвижения лекарственных препаратов, не распространясь на регулирование практики их медицинского применения. Однако решения, принимаемые ОРЛС, несомненно, влияют на практику назначения лекарственных средств и должны способствовать их рациональному использованию.

55

Законодательство о лекарственных средствах должно предусматривать освобождение от процедуры получения разрешения на маркетинг/регистрации для препаратов экстемпорального изготовления или выпускаемых небольшими партиями по заказу специалистов с надлежащей квалификацией (провизоров, врачей, ветеринарных врачей, зарегистрированных практикующих врачей или представителей отдельных медицинских специальностей). При этом должны быть предусмотрены гарантии в отношении обеспечения качества и установлены количественные ограничения. Тем не менее, законы о лекарственных средствах многих стран содержат особые положения, обеспечивающие регулирование ряда лекарственных препаратов, позволяющие законно назначать их специалистам, не относящимся к категории зарегистрированных практикующих врачей. Такие положения приняты во многих странах, в частности, применительно к средствам растительного происхождения и гомеопатическим препаратам. Каждый ОРЛС сталкивается с трудностями при отнесении того или иного «пограничого» препарата к разряду «лекарственных препаратов» — в понимании этого термина в контексте законодательства о лекарственных средствах. Примерами таких продуктов могут служить общеукрепляющие средства, пищевые добавки, лечебные шампуни, мыло и другие средства для местного применения с заявленными терапевтическими свойствами. При разработке законодательства необходимо сделать его достаточно гибким для того, чтобы определенные классы продуктов либо подпадали, либо наоборот освобождались от выполнения регистрационных требований. В спорных случаях право принятия решения о том, считать определенный продукт лекарственным препаратом или нет, может быть законодательно закреплено как прерогатива ОРЛС. Координация административной деятельности Решения, принимаемые при определении сферы применения разрешений на маркетинг, могут в значительной степени зависеть от действующих административных механизмов. Чрезвычайно важно понимать, что ведомства, курирующие деятельность ветеринарных служб, либо специализирующиеся на методах нетрадиционной медицины, могут осуществлять административный контроль соответствующей сферы услуг без регуляторного контроля препаратов, используемых в этих особых областях. Перед рассмотрением любых решений по поводу распространения регуляторного контроля на препараты, относящиеся к юрисдикции этих или других ведомств, необходимо провести межведомственные консультации, согласовать позиции сторон с целью определить каждое требуемое законодательством изменение с точки зрения отнесения препаратов к категории подлежащих регуляторному контролю, установить рамки и полноту предоставляемых регуляторных полномочий и налагаемых ими обязательств. Механизмы проведения контроля следует обсудить и согласовать. Необходимо четко разграничить сферы ответственности и обеспечить доступ к эффективным каналам связи. Следует неукоснительно соблюдать рамки административной и технической компетенции соответствующих министерств, ведомств, уполномоченных органов и других участвующих в процессе организаций; вопросы, связанные с возможным дублированием или возникновением конфликта интересов, следует прояснять при первой же возможности. Существует несколько законодательных и административных стратегий, позволяющих точно и эффективно координировать действия всех участвующих сторон. Можно ввести, например, положения, предусматривающие проведение предварительных консультаций с участвующими сторонами до того, как ОРЛС 56

приступит к обсуждению регуляторных мероприятий. Другой возможный вариант — представление таких интересов в самом регуляторном органе. ОРЛС может даже создать подкомитет (например, подкомитет по изделиям медицинского назначения), наделенный правом оценки определенных видов продукции на предмет применения регуляторных мер. Доступность данных Имеющиеся данные для проведения оценки некоторых продуктов (в особенности используемых в нетрадиционной медицине) зачастую весьма скудны, что может потребовать особой осторожности при оценке. Ответственность за предоставление требуемых ОРЛС данных о качестве, безопасности, эффективности и регистрационном статусе в других странах препарата, заявленного для получения разрешения на маркетинг, возлагается на заявителя. Однако ОРЛС может потребовать предоставления дополнительной информации об ингредиентах или присутствии подобных лекарственных препаратов на рынках других стран. Для этого необходим доступ к публикуемым источникам информации и уполномоченным органам следует предлагать сотрудничество ОРЛС других стран для обмена имеющимися данными, соблюдая существующие нормы конфиденциальности. Обновленная Система ВОЗ по сертификации качества фармацевтической продукции для международной торговли охватывает как лекарственные препараты, предназначенные для использования у человека, так и используемые в животноводстве. Накопленный к настоящему времени опыт свидетельствует, что ее расширение на область лекарственных средств, применяемых в ветеринарии, облегчает работу ОРЛС. При правильной расстановке акцентов Система одинаково применима ко всем продуктам, имеющим отношение к здоровью. Существующая модель сертифицирования может быть распространена согласно законодательству на все или некоторые продукты, используемые в медицине. Компетентность в предметной области С учетом специфичеких особенностей работы по регулированию лекарственных препаратов, в штат ОРЛС следует включать научных работников надлежащей квалификации. Кроме того, ОРЛС должен иметь возможность привлекать специалистов, располагающих специальными знаниями о тех или иных препаратах. Поддерживая связь с ОРЛС, располагающими отличными ресурсами, можно получать необходимые ориентиры для решения специальных вопросов, требующих более углубленной экспертной оценки. В целях получения разрешения на маркетинг законодательством может быть предусмотрено одобрение лекарственных препаратов, имеющих разрешения на маркетинг в указанных странах. В мире, в котором постоянно происходит укрепление внутренних взаимосвязей, взаимная поддержка и сотрудничество закладывают основы для создания системы по обеспечению качества, безопасности и эффективности, охватывающей настолько обширное число продуктов для медицинского использования, насколько это возможно.

57

4. БАЗОВАЯ ЗАКОНОДАТЕЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ДЛЯ СИСТЕМЫ РЕГУЛИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 4.1. Общие сведения Базовая модель законодательной системы составлена на основании ряда допущений. Большинство небольших развивающихся стран располагают крайне ограниченным количеством квалифицированных специалистов в области здравоохранения, поэтому вынуждено наделять множеством функций и возлагать широкий круг обязанностей на каждое должностное лицо. Разительный контраст составляет ситуация в развитых странах и даже в развивающихся странах с достаточными кадровыми ресурсами в системе здравоохранения, где неизменно существуют целые группы должностных лиц — нередко работающие в рамках организации с иерархической структурой, поддерживаемой экспертами и комитетами, — на которые возложена ответственность за различные виды продукции для медицинского использования или продукты, влияющие на здоровье, такие, как лекарственные средства, пищевые продукты, медицинские приборы, лекарства растительного происхождения, косметические средства, пестициды, химические вещества, наркотические средства и т.д. В сфере регуляторной деятельности принято работать с использованием организационных механизмов — советов, комитетов и комиссий, состоящих из нескольких специалистов. В странах, в которых отсутствует система регулирования оборота лекарственных средств, сотрудникам вновь создаваемых организаций/учреждений следует, как правило, назначать ежедневный режим работы, пока не будут выполнены все подготовительные мероприятия. При недостатке квалифицированных специалистов в области здравоохранения, способных выполнять все возложенные на них функции в министерстве здравоохранения и даже в лечебных учреждениях, в небольших развивающихся странах могут возникать трудности с достижением кворума в таких советах или комитетах. При создании таких советов или комитетов, как правило, возникает необходимость возложить выполнение всей рутинной работы на одно или двух должностных лиц. Базовая законодательная модель предусматривает создание Органа по регулированию лекарственных средств (ОРЛС) или Департамента по лекарственным средствам. Второй вариант в большей степени подходит для тех стран, которые имеют возможность укомплектовать состав организации достаточным количеством специалистов. В этом случае можно ввести положение, предусматривающее учреждение должности секретаря Департамента. Базовая законодательная модель применима только в отношении лекарственных средств (далее именуемых как «лекарственные препараты» или «препараты»), однако в силу своей гибкости может при необходимости охватывать и другие продукты для медицинского использования. Иногда страны стремятся распространять режим контроля лекарственных препаратов (или сходный с ним) на другие виды продукции, а именно: медицинские приборы, препараты растительного происхождения, пищевые продукты, косметические средства — с добавлением соответствующих законодательных положений и некоторых регуляторных полномочий. ОРЛС или Департаменты по лекарственным средствам — это органы, ответственные за повседневное выполнение закона. Базовая законодательная модель 58

позволяет создавать небольшой консультативный комитет, разрабатывающий рекомендации в отношении общих и конкретных аспектов политики в данной области, других соответствующих вопросов. Характер и структура Департамента и консультативного комитета зависят в основном от возможностей для проведения экспертной оценки, которые имеются (или могут быть задействованы) в рассматриваемой стране. Поэтому масштаб, структура и другие детали в законодательной базе конкретно не оговариваются, а устанавливаются подзаконными актами. Краеугольным камнем системы контроля, закрепленной базовой законодательной моделью, является реестр всех представленных на рынке страны лекарственных препаратов. Регулирование невозможно, пока в распоряжении не окажется информация (в определенный момент времени вскоре после вступления закона в силу) об имеющихся препаратах — импортных и/или произведенных внутри страны. Первым необходимым шагом в построении системы регулирования лекарственных средств является составление реестра. Производителям и импортерам можно вменить законодательное требование предоставлять в ОРЛС или Департамент соответствующую информацию в отношении препаратов, присутствовавших на рынке до определенной (установленной) даты, что может быть указано в официальном издании, например, в газете. Занесение в реестр (который должен быть опубликован или стать доступным для общественного пользования) эквивалентно временному разрешению на маркетинг/регистрации препарата. После установленной даты лекарственные препараты, о которых не была предоставлена информация и которые, соответственно, не получили статуса временно разрешенных для маркетинга/зарегистрированных, не могут импортироваться или производиться без письменного разрешения ОРЛС или Департамента — это способствует улучшению контроля за лекарственными препаратами, находящимися в обращении на рынке. Временно разрешенные для маркетинга/зарегистрированные препараты, внесенные в реестр, подлежат ускоренной проверке — прежде всего, чтобы обеспечить изъятие с рынка препаратов, не удовлетворяющих принятым стандартам качества, безопасности и эффективности. Окончательную оценку временно разрешенных для маркетинга /зарегистрированных лекарственных препаратов следует планировать в соответствии с установленными приоритетами. Новые препараты (или те, которые не имеют временного разрешенния на маркетинг/регистрацию) можно импортировать или производить только с предварительного письменного разрешения ОРЛС или Департамента. Вопрос о возможности импорта или производства препаратов, в отношении которых необходимо подавать заявку по прошествии установленной даты, решается после проведения технической оценки перед выдачей разрешения на маркетинг/регистрацией препарата. Предлагаемая модель законодательной системы относится прежде всего к контролю над лекарственными средствами, которые импортируются или производятся (или претендуют на это), но в той же степени она касается контроля над препаратами, предназначенными для экспорта.

59

Современные информационные технологии, использование персональных компьютеров существенно облегчает сбор, обновление, поиск и извлечение информации. В недалеком будущем станет возможным получать доступ к информации регуляторного характера, предоставляемой отдельными ОРЛС и соответствующими международными организациями наподобие ВОЗ. Поскольку решения регуляторного характера затрагивают интересы различных сторон, вовлеченных в производство, импорт, экспорт или дистрибьюцию, базовая законодательная модель предусматривает право выступать с апелляцией на имя министра здравоохранения или другого административного органа против любого решения ОРЛС или Департамента. Министр или другой соответствующий орган может, после рассмотрения всех обстоятельств данного случая, постановить: оставить в силе, изменить или аннулировать решение ОРЛС или Департамента либо возвратить им его для пересмотра. Право апеллировать к министру или другому административному органу — это административная защитная мера, поскольку любой, кто считает ущемленными свои интересы, должен иметь право обратиться в суд согласно действующему в стране общему законодательству. Принимая решение, министр или другой соответствующий административный орган должны тщательно исследовать вопрос с учетом соответствующих законодательных норм и принять решение, четко и объективно обосновав его в духе проводимой политики, а также в контексте накопленных научных знаний и конкретных фактов. Суды, как правило, не рассматривают технические решения, принятые компетентными специалистами. Чтобы обеспечить успех подхода, положенного в основу данной законодательной модели, следует максимально использовать (с помощью Системы ВОЗ по сертификации качества фармацевтической продукции для международной торговли) информацию регуляторного характера в отношении отдельных лекарственных препаратов, поступающую от других ОРЛС. В этом контексте весьма ценной представляется информация регуляторного характера, распространяемая ВОЗ (будет рассмотрено в Приложении 2). Помимо регулирования лекарственных препаратов, базовая законодательная модель регламентирует регулирование (в рамках разрешительной/лицензионной системы) тех, кто занимается их производством, импортом, экспортом, хранением, отпуском или дистрибьюцией. Кто может иметь право на получение разрешений/лицензий на занятие этими видами деятельности, а также процедуру получения разрешений/лицензий, определяют нормативные акты. Необходимо отметить, что базовая законодательная модель включает лишь минимальное количество фундаментальных положений, которые должен содержать закон, чтобы обеспечить наличие действенной законодательной базы для регулирования лекарственных средств или препаратов. Для приведения закона в соответствие с конкретными потребностями и обстоятельствами в него следует включать дополнительные положения. Положения базовой законодательной модели должны дополнять нормы, которые уже нашли свое отражение в областях законодательства, касающихся деятельности работников здравоохранения, в частности практикующих врачей и работников аптек. В соответствии с конституционными и административными юридическими нормами, законы и подзаконные акты некоторых стран не обязательно применимы для государственного/общественного сектора (если нет специального положения, 60

требующего обратного). Даже если они применяются, то не всегда одинаково распространяются на частный и государственный/общественный сектор. Предлагаемая базовая законодательная модель предназначена для применения в государственном/общественном секторе в такой же степени, как и в частном. Не существует научных обоснований для освобождения от регуляторного контроля лекарственных препаратов в связи с тем, что они закуплены или произведены в государственном/общественном секторе. Потенциальная ценность модели Модель, по которой структурирована законодательная система, представляет особую ценность для небольших национальных ОРЛС с дефицитом кадров и других ресурсов по ряду причин: 1. Модель предусматривает возложение ответственности за предоставление необходимой информации для составления реестра представленных на рынке лекарственных препаратов на импортеров, производителей и экспортеров. После установленной даты лекарственные препараты, в отношении которых не было представлено необходимой документации, не могут импортироваться, производиться или экспортироваться без письменного разрешения ОРЛС или Департамента, что повышает уровень контроля за оборотом препаратов на рынке.

2. Реестр может быть составлен с помощью одного персонального компьютера со специально разработанным для этих целей программным обеспечением.

3. После наступления установленной даты ОРЛС или Департамент могут, — приняв во внимание положения национальной лекарственной политики и потребности системы здравоохранения, а также характер регуляторных мер, которые применяются к рассматриваемым препаратам в других странах с развитой системой регулирования и оценки лекарственных препаратов, — определить характер регуляторных мер, которые будут предприняты в отношении каждого конкретного лекарственного препарата или группы препаратов. Модель предусматривает систему предварительного разрешения/регистрации в отношении лекарственных препаратов, для которых информация была предоставлена в день или перед наступлением установленной даты, а также систему разрешения маркетинга для лекарственных препаратов, планируемых для импорта, производства или экспорта после установленной даты. Предварительно одобренные/зарегистрированные препараты получают право на регистрацию/разрешение на маркетинг после проведения оценки либо, если ОРЛС или Департамент примут соответствующее решение, должны быть отозваны с рынка. Процесс этой оценки следует сделать поэтапным, поскольку небольшим национальным ОРЛС, не располагающим достаточным количеством квалифицированных специалистов и надлежащим образом оборудованных лабораторий, сложно проводить оценку и регистрацию лекарственных препаратов по процедурам, соответствующим таковым в странах, где регуляторная система развивалась в течение десятилетий и имеется возможность задействовать для оценки лекарственных препаратов квалифицированных специалистов.

4. В силу своей гибкости предлагаемая модель позволяет оставлять на рынке предварительно разрешенные/зарегистрированные лекарственные препараты до момента, пока не будет принято решение запретить их или применить иные регуляторные санкции, таким образом предотвращается возможность неожиданной или искусственно созданной нехватки препарата на рынке. Этот подход является более 61

гибким по сравнению с теми, которые не разрешают маркетинг лекарственного препарата до получения разрешения или регистрационного свидетельства; кадровый дефицит при проведении оценки и регистрации не оправдывает проведение ускоренной процедуры оценки лекарственных препаратов. В рамках данной базовой законодательной модели регулирование рынка должно происходить постепенно, путем проведения оценки, на основании которой осуществляется регистрация или отзыв с рынка препаратов, имеющих статус временно зарегистрированных. Согласно разделу Руководства для небольших органов по регулированию лекарственных средств (National drug regulatory legislation: guiding principles for small drug regulatory authorities.

WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-fifth Report. World Health Organization, Geneva, 1999. Annex 8 (WHO Technical Report Series, No.885)), озаглавленном «Скрининг временно зарегистрированных препаратов», должна действовать процедура ускоренного первичного скрининга, обеспечивающая отзыв с рынка препаратов, которые на основании проверки действующих ингредиентов и показаний к применению признаны как не соответствующие стандартам безопасности, качества и эффективности. После этого необходимо провести, согласно установленным приоритетам, поэтапную окончательную оценку всех временно зарегистрированных препаратов. Наряду с этим должна осуществляться оценка заявок в отношении препаратов, для которых впервые после наступления установленной даты рассматривается возможность импорта, производства или экспорта.

5. В дополнение к скринингу отдельных лекарственных препаратов или их групп базовая законодательная модель предусматривает регуляторные меры общего характера. Подзаконными актами могут быть оговорены нормы соответствия GMP, использование Системы ВОЗ по сертификации качества фармацевтической продукции для международной торговли; соблюдение использования международных непатентованных наименований, требования к маркировке и рекламной деятельности и проч.

4.2. Примерный текст законодательства с комментариями**

**Комментарии выделены курсивом. Содержание I. Административная деятельность II. Временная регистрация/разрешение на маркетинг и реестр лекарственных препаратов III. Скрининг препаратов и выдача регистрационных свидетельств/разрешений на маркетинг лекарственных препаратов IV. Прочие виды деятельности, требующие разрешения/лицензирования V. Общие положения VI. Толкование I. Управление 1. Должен быть учрежден уполномоченный орган по регулированию лекарственных средств (ОРЛС), состоящий из: фармацевтов, врачей, представителей других специальностей.

62

Чтобы эффективно выполнять установленные законом функции и применять установленные законом полномочия, важно, чтобы ОРЛС имел прозрачную организационную структуру, а его штат был укомплектован компетентными специалистами. Речь идет не только о положениях, предусматривающих выгодные условия трудового соглашения и оплаты, но также о доступе к эффективным и быстрым каналам коммуникаций с представителями власти и, в то же время, о постоянной защите независимости ОРЛС. В идеальной ситуации сотрудник ОРЛС (или секретарь Департамента) больше не должен иметь отношения к закупкам лекарственных средств; однако если такое условие невыполнимо из-за кадровых ограничений, должны быть предприняты все необходимые меры, гарантирующие четкое разграничение осуществления двух функций — регулирования и закупки лекарственных средств. При назначении должностных лиц ОРЛС (или членов Департамента) и Консультативного комитета следует уделять особое внимание вопросу о возможном возникновении конфликта интересов. Необходимо гарантированно исключить влияние факторов страха или протекционизма при выполнении регуляторных функций. Следует подчеркнуть, что лекарственные препараты следует рассматривать как особую категорию продукции — как в плоскости регулирования, так и закупки; соответствующие нормативные акты административного характера, в том числе посвященные тендерным и импортным закупкам, должны отражать необходимость обеспечения независимости тех, на кого возложены функции как регулирования, так и закупки.

2. На ОРЛС возлагается, кроме прочего, выполнение следующих функций: а) требовать соответствия установленным стандартам качества, безопасности и эффективности всех производимых внутри страны, импортируемых в нее и экспортируемых из нее лекарственных препаратов, персонала, помещений, задействованных в производстве, продвижении, приобретении, хранении, дистрибьюции и реализации этих препаратов, а также необходимых процедур — принятым кодексам деятельности и другим соответствующим требованиям; б) требовать постоянного соответствия лекарственных препаратов вышеуказанным стандартам на протяжении всего периода до их поступления к конечному потребителю; в) требовать, чтобы импорт лекарственных препаратов, их производство, экспорт, хранение, дистрибьюция, отпуск и прочее осуществлялись лицами, которые получили соответствующее разрешение; г) предоставлять (после надлежащей оценки) разрешения на маркетинг/регистрационные свидетельства для лекарственных препаратов — как произведенных внутри страны или импортированных в нее, так и предназначенных для реализации на внутреннем рынке или экспорта; д) аннулировать разрешения на маркетинг/регистрационные свидетельства либо инициировать отзыв с рынка лекарственных препаратов, использовании которых может наносить вред здоровью населения; е) вести реестр временно разрешенных/зарегистрированных лекарственных препаратов; 63

ж) с целью информирования общественности периодически публиковать списки временно разрешенных/ зарегистрированных лекарственных препаратов и препаратов, имеющих разрешения на маркетинг; з) гарантировать, что заявитель предоставляет в досье для получения разрешения на маркетинг лекарственных препаратов (регистрационные досье) обновленную информацию о препарате, и одобрять внесение в нее необходимых изменений; и) инспектировать и лицензировать/разрешать деятельность всех предприятий по производству лекарственных средств, а также всех организаций, занимающихся импортом, оптовой торговлей и дистрибьюцией, больничных аптек, аптечных учреждений и точек розничной торговли лекарственными препаратами; к) обеспечивать отбор образцов и проведение аналитических и других видов проверки поступивших в дистрибьюторскую цепочку готовых лекарственных препаратов с целью обеспечения их соответствия указанным в маркировке спецификациям; л) осуществлять мониторинг рынка на предмет наличия запрещенных/поддельных лекарственных препаратов; м) гарантировать, что продвижение и маркетинг проводятся в соответствии с утвержденной ОРЛС информацией о препарате; н) разрешать использование незарегистрированных/не разрешенных для маркетинга лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических испытаний или для облегчения страданий при терминальных состояниях, а также регулировать проведение клинических испытаний лекарственных препаратов (в случае необходимости ОРЛС может разрешать ввоз определенных незарегистрированных в стране лекарственных препаратов, предназначенных для лечения редких заболеваний у малого количества пациентов. — Прим. ред.); о) распространять среди медицинских работников информацию о лекарственных препаратах с целью содействия их рациональному использованию; п) собирать отчисления за предоставление разрешений на маркетинг/регистрацию, их продление, поддержание и подачу заявок об их выдаче; р) осуществлять мониторинг и проверку внедрения законодательства; с) консультировать министра по вопросам, связанным с контролем и выдачей разрешений на маркетинг/регистрацией лекарственных препаратов; т) совершенствовать нормы и регуляторные положения в соответствии с требованиями времени. В данном разделе приведен перечень наиболее важных функций ОРЛС (в который могут быть внесены и дополнительные функции).

64

3. Если ОРЛС нуждается в помощи при выполнении своих функций и осуществлении полномочий, ему следует назначить соответствующих должностных лиц. Таких представителей квалифицируют как «уполномоченных должностных лиц». При проведении инспекций, осуществлении надзора и контроля ОРЛС (или Департаменту) может понадобиться помощь других должностных лиц. Количество и специализация необходимых чиновников зависит, главным образом, от профиля местной фармацевтической индустрии. В то же время, следует соразмерять кадровый потенциал, необходимый для внедрения закона, с процессом кадрового планирования в системе здравоохранения.

4. После консультаций с ОРЛС министр здравоохранения должен утвердить состав Консультативного комитета по лекарственным средствам, основная задача которого — предоставлять ОРЛС рекомендации по всем вопросам, связанным с выполнением отдельных положений закона или имеющим отношение к тем или иным лекарственным препаратам. Предполагается, что Комитет предоставляет рекомендации как по профессиональным, так и по административным вопросам. В связи с существенными различиями (особенно выраженными в небольших странах) количества фармакологов, работников практической медицины и фармацевтов, которые могли бы претендовать на включение в состав подобного Комитета, в базовой законодательной модели не оговариваются вопросы его структуры, масштаба, кворума, операционных процедур и прочие аспекты. Члены Комитета не должны иметь конфликта интересов. Эти вопросы должны регулироваться с помощью нормативных актов, закрепленных законом. ОРЛС следует придерживаться статуса неофициального члена Комитета; оптимальным представляется вариант, когда одно из должностных лиц ОРЛС занимает также пост секретаря Комитета.

II. Временная регистрация/разрешение на маркетинг и реестр лекарственных препаратов 5. (1) Орган регулирования лекарственных средств (ОРЛС) должен в форме приказа, публикуемого в официальном бюллетене [вариант: или в иных изданиях)], требовать от производителей, импортеров и экспортеров лекарственных препаратов предоставлять ему подробную информацию в соответствии с приказом о регистрации тех лекарственных препаратов, которые эти производители, импортеры и экспортеры намерены продолжать производить, импортировать, экспортировать или продавать по истечении даты (далее именуемой «установленная дата»), указанной в приказе.

(2) Лекарственные препараты, уведомления о которых поступили в ОРЛС перед или в момент наступления установленной даты, следует вносить в реестр временно зарегистрированных/разрешенных для маркетинга лекарственных препаратов (далее именуемый «временный реестр»); до выдачи разрешения на маркетинг препарата или выхода соответствующего приказа ОРЛС/Департамента о запрещении производства, импорта, экспорта или продажи такие лекарственные препараты должны иметь статус временно разрешенных.

(3) По истечении установленной даты никто не имеет права производить, импортировать, экспортировать или продавать не внесенный во временный реестр лекарственный препарат без предварительного письменного разрешения ОРЛС, пока 65

для этого препарата не будет получено разрешение на маркетинг в соответствии с положениями раздела 6 настоящего Закона.

(4) Временный реестр, формат которого можно оговорить в соответствующих нормативных документах, следует подвергать пересмотрам, место и время которых устанавливает ОРЛС в своих приказах, публикуемых в официальном бюллетене либо одной или более газетах (что может быть указано в соответствующих нормативных документах).

(5) Временный реестр необходимо пересматривать в соответствии с тем, когда указанные в нем временно разрешенные/зарегистрированные препараты получили разрешение на маркетинг согласно параграфу 6(1) или был отдан приказ ОРЛС в соответствии с параграфом 6(3), запрещающий производить, импортировать, экспортировать или продавать временно разрешенные/зарегистрированные препараты по истечении даты, указанной в приказе. В данном параграфе рассматривается система временного разрешения/регистрации для лекарственных препаратов, которые производятся, импортируются, экспортируются и реализуются до установленной даты и будут продолжать производиться, импортироваться, экспортироваться и реализовываться после наступления этой даты. Лекарственные препараты, заявленные до или в момент наступления установленной даты, следует заносить в реестр временно разрешенных/зарегистрированных препаратов. Настоящая модель предусматривает существование как временного, так и основного реестра — последний включает лекарственные препараты, получившие регистрационные свидетельства/разрешения на маркетинг. Процедура скрининга (отбора) временно разрешенных/зарегистрированных препаратов, а также рассмотрения новых заявок для других препаратов описана в разделе 6. В отношении временно разрешенных/зарегистрированных лекарственных препаратов ОРЛС должен выбрать: либо выдать регистрационное свидетельство/разрешение на маркетинг препарата, либо постепенно сократить или запретить его производство, импорт, реализацию или экспорт. В обоих случаях препарат должен быть удален из временного реестра. Если препарат получил регистрационное свидетельство/разрешение на маркетинг, то его следует внести в основной реестр лекарственных препаратов, получивших регистрационное свидетельство/разрешение на маркетинг (см. раздел 9). В определенный момент (в зависимости от скорости процесса скрининга) существование временного реестра заканчивается, поскольку все препараты, имевшие статус временно зарегистрированных/разрешенных, в результате скрининга либо получают регистрационное свидетельство/разрешение на маркетинг, либо удаляются с рынка. Производство, импорт, реализация или экспорт препаратов, не получивших разрешения на маркетинг или не являющихся временно зарегистрированными, считается правонарушением (будет рассмотрено в разделе 14). Процедура продления разрешения на маркетинг должна применяться на регулярной основе к тем препаратам, которые продемонстрировали 66

удовлетворительные результаты на рынке и соответствуют действующим регуляторным требованиям. ІІІ. Скрининг препаратов и выдача для них регистрационных свидетельств/разрешений 6. (1) В соответствии с национальной лекарственной политикой и потребностями системы здравоохранения страны, а также с учетом результатов анализа качества, безопасности и эффективности, ОРЛС должен издать приказ о выдаче или отказе в выдаче регистрационного свидетельства/разрешения, касающийся как временно разрешенных/зарегистрированных препаратов, так и препаратов, которые не включены в реестр, но в отношении которых заявка о разрешении производства, импорта, реализации и экспорта подана по истечении установленной даты.

(2) ОРЛС может в любой момент обратиться к любому производителю, импортеру или экспортеру с просьбой предоставить необходимую информацию, позволяющую провести оценку препарата (для временно разрешенных/зарегистрированных, или препаратов, возможность производства, импорта, реализации или экспорта которых рассматривается).

(3) ОРЛС может в любой момент, после проведения научной оценки, установить, что разрешенный/зарегистрированный препарат не соответствует регистрационному свидетельству/разрешению, и запретить производство, импорт, реализацию или экспорт этого препарата либо немедленно, либо со дня, указанного в соответствующем приказе ОРЛС.

(4) После вступления в действие приказа, о котором идет речь в параграфах 6(1) и 6(3), в отношении соответствующих препаратов следует внести изменения в реестр. В данном разделе рассматриваются факторы, которые следует учитывать при проведении скрининга лекарственных препаратов (как для временно разрешенных/зарегистрированных, так и для препаратов, возможность производства, импорта, реализации или экспорта которых рассматривается) и последующих процедур выдачи регистрационных свидетельств/разрешений на маркетинг.

7. Любой производитель, импортер или экспортер, не предоставивший без уважительных причин соответствующие документы в оговоренные сроки, или на протяжении периода отсрочки, предоставленной со стороны ОРЛС, лишается права производить, импортировать, реализовывать или экспортировать рассматриваемый препарат со дня, о котором ОРЛС сообщает этому производителю, импортеру или экспортеру. В данном разделе рассматривается ситуация, в которой производитель, импортер или экспортер опоздал с подачей документов и данных, необходимых для проведения скрининга препарата.

8. Принимая решение о выдаче регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг того или иного препарата, ОРЛС следует провести консультации с Консультативным комитетом по лекарственным средствам, другими соответствующими ведомствами и работниками здравоохранения, а также принять во 67

внимание информацию регуляторного характера, полученную из других стран и от соответствующих международных организаций. В данном разделе рассматривается процесс консультаций, которые следует проводить в ходе скрининга. ОРЛС может счесть целесообразным рассмотреть особенности регулирования того или иного препарата в других странах. В регистрационном свидетельстве/разрешении на маркетинг препарата может быть предусмотрено соблюдение различных параметров и условий в отношении: • производства; • импорта; • экспорта; • маркетинга; • распределения; • назначения; • применения; • маркировки; • упаковки; • ценообразования; • рекламы/продвижения; • условий отпуска. Один из основных принципов построения законодательной модели: ОРЛС небольших стран должны максимально использовать информацию регуляторного характера, открытую для свободного доступа. Такую информацию можно почерпнуть из многих источников, например, Системы ВОЗ по сертификации качества фармацевтической продукции для международной торговли; от регуляторных органов стран с развитой системой регулирования лекарственных средств; Всемирной организации здравоохранения; из различных — как коммерческого, так и некоммерческого характера — информационных источников, посвященных лекарственным средствам (например, национальные формуляры, лекарственные компендиумы, медицинские журналы и др.). В Дополнении 2 будут описаны различные информационные источники и службы, специально созданные для поддержки ОРЛС.

9. ОРЛС должен вести реестр лекарственных препаратов, в отношении которых выданы разрешения на маркетинг, и опубликовать этот реестр (или выдержки из него) в тех информационных источниках и в то время, которые определяет сам ОРЛС в соответствующих приказах, публикуемых в официальном бюллетене, или же в одной или более газетах (как указано в нормативной документации). Данный раздел посвящен основному реестру лекарственных препаратов, которым предоставлено разрешение на маркетинг. Со временем этот реестр должен заместить реестр временно разрешенных/зарегистрированных препаратов (по мере прохождения ими процедуры скрининга).

10. В нормативных актах к настоящему Закону должны быть установлены параметры, условия и обоснованность регистрационных свидетельств/разрешений на маркетинг, формат реестра, перечень документов, обязательных для подачи при 68

получении регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг — для временно разрешенных или для препаратов, не внесенных в реестр, — а также прочие требования, в том числе выплата взносов за выдачу регистрационных свидетельств/разрешений на маркетинг. Настоящий раздел посвящен нормативным актам, касающимся регистрационных свидетельств/разрешений на маркетинг и реестра. Использование современных, в частности компьютерных технологий облегчает сбор данных, обновление и опубликование реестра. Отдел по управлению и политике в области лекарственных средств ВОЗ разработал Образец пакета для компьютеризированной регистрации, который можно адаптировать в целях составления реестров и даже для выдачи регистрационных свидетельств/разрешений на маркетинг (будет рассмотрено в Дополнении 2).

11. (1) ОРЛС может аннулировать или приостанавливать действие разрешения на маркетинг, импорт, производство, реализацию или экспорт лекарственных препаратов, если он обоснованно считает, что регистрационные условия перестали выполняться.

(2) ОРЛС может изменять условия разрешения на маркетинг при условии, что внесенные изменения не оказывают неблагоприятного влияния на безопасность, качество и эффективность лекарственных препаратов.

(3) В приказе ОРЛС должны быть указаны условия его вступления в силу, в особенности если это касается отзыва препаратов с рынка, а также должны быть оговорены процедуры (при наличии таковых) оповещения медицинских работников и общественности.

(4) Заявитель (владелец регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг) не должен отступать от положений документов, поданных в составе регистрационного досье, если на это не получено специального разрешения ОРЛС. О нарушении состава или любых других параметров лекарственного препарата следует немедленно информировать ОРЛС. Владелец регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг должен передавать поступившую к нему информацию о побочных реакциях на лекарственные препараты в ОРЛС не позднее 3 дней с момента получения им первого сообщения. Данным разделом ОРЛС уполномочены предпринимать незамедлительные шаги по изъятию препаратов с рынка — если такой порядок действий основан на защите интересов общественного здравоохранения.

12. (1) Любой производитель, импортер или экспортер, чьи интересы ущемляет изданный ОРЛС приказ и чья деятельность регулируется настоящей частью законодательной модели, может апеллировать к министру здравоохранения [вариант: Органу власти] — в письменной форме, в течение двух недель со дня издания приказа.

(2) В ответ на апелляцию министр [вариант: Орган] выносит решение о том, следует ли обязать ОРЛС аннулировать, приостановить, изменить, утвердить или пересмотреть приказ в связи с поданной апелляцией. Данный раздел обеспечивает досудебную административную защиту в соответствии с законодательной и судебной системой страны. Роль административной защиты в первой инстанции — важное средство защиты прав, 69

поскольку всякое судебное разбирательство — процесс долгий, дорогостоящий и нелегкий для всех участвующих сторон.

IV. Другие виды деятельности, требующие разрешения/лицензирования 13. (1) На момент или по истечении установленной даты, обозначенной в сообщении, опубликованном в официальном бюллетене или другом официальном издании (согласно соответствующему нормативному акту), лицо, занятое в производстве, импорте, экспорте, распределении, хранении, отпуске, продаже, поставках или других видах дистрибьюции лекарственных препаратов, должно иметь действующее разрешение/лицензию, позволяющее заниматься подобной деятельностью.

(2) Орган лицензирования должен поддерживать реестр аптечных учреждений. Согласно настоящему разделу, заявка на регистрацию помещений для аптеки должна составляться и подаваться в соответствии с Инструкцией, подписанной министром.

(3) Документы, которые предоставляют заявители при получении разрешения/лицензии, их квалификация и профессиональная пригодность, а также требования и условия, в отношении которых может быть выдано разрешение/лицензия, должны быть оговорены в нормативных актах к Закону.

(4) Любое лицо, чьи интересы ущемлены решением ОРЛС, может апеллировать к ОРЛС в течение двух недель со дня принятия этого решения.

(5) В ответ на апелляцию ОРЛС может решить: аннулировать, приостановить, изменить, утвердить или пересмотреть приказ в связи с поданной апелляцией. Части ІІ и ІІІ посвящены лекарственным препаратам, в то время как настоящая IV часть касается отдельных лиц, компаний, фирм, больничных стационаров и аптек, аптечных учреждений и т.д. — которым для выполнения их деятельности необходимы соответствующие разрешения/лицензии. Существует право апелляции к министру или другому административному органу для пересмотра любого решения, принятого ОРЛС. Роль административной защиты в первой инстанции — важное средство защиты прав, поскольку всякое судебное разбирательство — процесс долгий, дорогостоящий и нелегкий для всех участвующих сторон.

V. Общие положения 14. Согласно данному закону, для любого лица считается правонарушением по истечении установленной даты заниматься производством, импортом, реализацией или экспортом лекарственных препаратов, если на момент их производства, импорта, реализации или экспорта они не имеют статус временно разрешенных/зарегистрированных (раздел 5(2)) или не получили регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг (раздел 6).

70

Данный раздел относится к ситуациям, при которых препарат, не имеющий ни временного, ни полноценного (окончательного) регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг, производится, импортируется, распространяется, реализуется или экспортируется по истечении установленной даты.

15. После наступления этой даты, как указано в разделе 13(1) закона, для любого лица считается правонарушением заниматься каким-либо из перечисленных в настоящем разделе видов деятельности, прежде чем данное лицо не получит действующего разрешения/лицензии от ОРЛС на выполнение такого вида деятельности или не будет иным способом для этого уполномочено. Данный раздел относится к ситуациям, при которых определенное лицо занимается перечисленными в разделе 13 видами деятельности, не имея для этого соответствующей лицензии или иных законных оснований (предоставленных другим законом).

16. Никто не имеет права производить, импортировать, экспортировать, составлять (приготовлять), хранить, продавать, продвигать или распространять лекарственные препараты: • (а) непригодные для использования у человека и животных; • (б) фальсифицированные; • (в) содержащие любые естественные или привнесенные вредные вещества, представляющие опасность для здоровья; • (г) произведенные, изготовленные, хранившиеся, упакованные или складировавшиеся для реализации в антисанитарных и/или неблагоприятных условиях; либо • (д) маркированные, упакованные или продвигаемые неправильно или так, что это может ввести в заблуждение либо создать превратное представление об их источнике, свойствах, ценности, качестве, составе, силе действия, преимуществах или безопасности; • (е) никто не имеет права производить, импортировать, экспортировать, распространять, реализовать, поставлять или использовать какие бы то ни было поддельные исходные материалы; • (ж) никто не имеет права производить лекарственные препараты с использованием поддельных исходных материалов или не приняв необходимых мер для того, чтобы гарантировать: исходные материалы, используемые при производстве этих препаратов, не являются поддельными или сомнительного качества; • (з) ни один производитель, импортер, экспортер, дистрибьютор, работник аптеки, практикующий врач или другой медицинский работник, а также любое другое лицо не имеет права производить, импортировать, экспортировать, составлять, изготовлять, продвигать, реализовывать, поставлять, получать, демонстрировать, отпускать или любым другим способом распространять (за вознаграждение, в виде образца или 71

подарка) какой бы то ни было лекарственный препарат, который является поддельным или подозревается в этом. Цель данного раздела — обеспечить гарантию того, что маркетинг лекарственных препаратов возможен только в случае их соответствия принятым стандартам. Потенциальная проблема при внедрении этого положения — нехватка в небольших развивающихся странах сил и средств для осуществления контроля качества и анализа лекарственных препаратов. В рамках партнерских соглашений с соседними странами, располагающими хорошо развитыми системами контроля качества лекарственных средств возможно использовать в означенных целях их контрольно-аналитические лаборатории. Дополнительные возможности для выявления нарушений качества препаратов создает участие в Системе ВОЗ по сертификации качества фармацевтической продукции для международной торговли.

17. Если какой-либо стандарт устанавливается для отдельно взятого препарата, никто не вправе таким способом маркировать, упаковывать, реализовывать или предлагать для продажи, распространять или продвигать такой препарат, который не соответствует этому стандарту, и его можно ошибочно принять за препарат, для которого был утвержден данный стандарт. Стандарты, применяющиеся к различным лекарственным препаратам, должны быть закреплены в нормативных актах.

18. (1) ОРЛС либо уполномоченные должностные лица должны быть наделены полномочиями посещать и инспектировать любые производственные предприятия, технологические подразделения, бизнес-структуры, склады, офисы или любые другие помещения (а также прилегающие к ним), используемые для производства, импорта, экспорта, распределения, хранения, реализации, снабжения, отпуска или использования любых лекарственных препаратов, отбирать образцы любых препаратов или любых субстанций, проверять любые документы, касающиеся лекарственных препаратов.

(2) Никто не в праве отказать ОРЛС или любому уполномоченному должностному лицу в проведении инспекции, отборе образцов или проверке документов.

(3) Любой инспектор может в любое удобное для него время и на основании его/ее служебного удостоверения войти в любое помещение: • (а) с целью подтвердить, что законодательство выполняется и выполнялось; • (б) в целях выполнения им/ею своих служебных обязанностей, закрепленных законодательно.

(4) Инспектор может: • (а) проводить инспекцию помещений, любых изделий и документов для подтверждения соблюдения законодательства; • (б) изымать любое вещество, изделие или документ, в отношении которых он/она имеет веские основания усматривать признаки нарушения законодательства.

72

В настоящем разделе к «помещениям» относятся любые помещения, суда, самолеты или транспортные средства и не относятся жилые помещения. Чтобы создать уполномоченным должностным лицам возможности для проведения инспекций, может быть полезно составить план мероприятий с их надлежащим перечнем и инструкциями.

19. Каждый, кто нарушит или не обеспечит соблюдения любого из положений настоящего Закона, подпадающего под его юрисдикцию нормативного акта или приказа, будет обвинен в совершении правонарушения и подлежит обложению штрафом в размере от ……….. до ………. либо лишению свободы на срок до ………… месяцев/лет, либо тому и другому; в случае длительного правонарушения — штраф в размере до ………….. за каждый день или часть дня, на протяжении которых длилось правонарушение. Минимальный и максимальный размер санкций (лишения свободы и/или штрафа) следует определять с учетом санкций, предписанных другими действующими в стране законами. Необходимость в «сдерживающих мерах» следует тщательно сопоставлять с риском «переусердствовать». Слишком жесткие санкции, особенно влекущие за собой принудительное тюремное заключение, могут, в частности, приводить к ослаблению выполнения законодательства и оказаться контрпродуктивными в отдаленной перспективе. С другой стороны, такие продукты, как лекарственные средства, необходимо производить и обращаться с ними с огромной тщательностью и особыми предосторожностями; любое намеренное или халатное отступление от установленных стандартов и норм может сказаться на росте смертности и заболеваемости — плачевный результат, которого можно было избежать. Повсеместно распространенная проблема поддельных лекарств усугубляет необходимость сурового наказания за некоторые виды нарушений, особенно предумышленных противоправных или обманных действий.

20. Положения настоящего Закона должны распространяться на всех лиц как в государственном, так и в частном секторе, вовлеченных в производство, импорт, экспорт, приготовление, складское хранение, распространение, продвижение, реализацию или любой другой процесс, связанный с лекарственными препаратами. В некоторых странах специальными законодательными положениями закреплено применение Закона в государственном (общественном, правительственном) секторе. Важно, чтобы регуляторный контроль распространялся на все лекарственные препараты, вне зависимости от того, кто несет ответственность за их производство, импорт или экспорт, дистрибьюцию или реализацию.

21. Подзаконные нормативные акты следует принимать в отношении всех или отдельных вопросов, в отношении которых Закон требует наличия таких актов, в частности, в следующих целях: • (а) Запрещение, ограничение или какой-либо другой вид ужесточения регуляторных условий в отношении: - отдельных лекарственных средств; 73

- производства, импорта, экспорта, приготовления, отпуска, управления, реализации или снабжения лекарственными средствами; - изготовленных типографским способом упаковочных материалов, инструкций в упаковку и инструкций к медицинскому применению/информации о препарате, промоционных материалов для специалистов, рекламных материалов для населения и осуществления маркетинговой деятельности.

• (б) Изъятие лекарственных препаратов из торговой и дистрибьюторской сети.

• (в) Установление стандартов, обязательных для соблюдения при производстве, складском хранении, реализации, снабжении, отпуске и дистрибьюции лекарственных препаратов.

• (г) Классификация лекарственных препаратов в целях регулирования импорта, производства, приготовления, назначения, отпуска, реализации, складского хранения и дистрибьюции.

• (д) Регулирования в отношении персонала, занятого в импорте, производстве, приготовлении, экспорте, складском хранении, назначении, отпуске или реализации лекарственных препаратов.

• (е) Установление условий, процедур и сроков для выдачи разрешений/лицензий согласно частям III и IV Закона; определение формы, размеров отчислений, документов и данных, необходимых для обработки поступающих заявок и обоснования для приостановления, аннулирования или отзыва регистрационных свидетельств/разрешений на маркетинг препаратов и лицензий на определенные виды деятельности.

• (ж) Определение состава и компетенции Консультативного комитета по лекарственным средствам [вариант: Департамента по лекарственным средствам].

• (з) Предоставление освобождения от выполнения требований о наличии регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг при импорте отдельных препаратов, необходимых для лечения конкретно указанных пациентов или безотлагательного использования в системе общественного здравоохранения.

• (и) Определение лабораторий и аналитиков для проведения аналитических исследований и составления отчетов.

• (к) Регулирование сумм выплат за предоставление и продление регистрационных свидетельств/разрешений на маркетинг, которые (т.е. выплаты) предназначены для поддержания выполнения регуляторных функций.

• (л) Принятие любого подзаконного акта, относящегося к данному Закону.

• (м) Регулирование клинических испытаний лекарственных препаратов.

• (н) Регулирование пожертвований лекарственных препаратов.

74

• (о) Регулирование обязательств в отношении сообщений о побочных реакциях на лекарственные препараты.

• (п) Обязательное уведомление об изменениях лекарственного средства, в частности его качества или условий производства. Приведенный перечень дополняет ряд разделов, обосновывающих необходимость в различных нормативных актах к данному Закону.

VI. Толкование 22. Законодательство должно содержать толкование терминов, употребляемых в специальных значениях. В настоящей текстовой модели к терминам, которые могут потребовать специальной трактовки, относятся: • «Временно разрешенный/зарегистрированный» (provisionally authorized/registered) — термин используется в отношении лекарственных препаратов, внесенных в реестр (согласно разделу 5 Закона) и не проходивших процедуру скрининга для получения регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг (согласно разделам 6 и 9 Закона).

• «Лекарственный препарат» (medicinal product) — обозначает любое лекарство, предназначенное для использования у человека или в ветеринарии, представленное в готовой лекарственной форме или в виде исходного вещества для этой лекарственной формы.

• «Лицо» (person) — подразумевает как физическое лицо, так и отдельную компанию, сообщество или объединение людей либо учреждений (к примеру, больничных аптек, клиник, медицинских центров, занимающихся складским хранением или дистрибьюцией лекарственных препаратов).

• «Министр» (Minister) — подразумевается министр, в чью компетенцию входят вопросы, связанные с лекарственными средствами.

• «Перечень» (register) — реестр лекарственных препаратов, для которых были выданы регистрационные свидетельства/разрешения на маркетинг (на условиях, оговоренных в разделах 6 и 9 Закона) либо реестр лиц, выполняющих определенный род деятельности (например, провизоров и фармацевтов).

• «Реализация», «продажа» (sell) — обозначает продажу за наличные, в кредит или путем обмена; «продажа» оптом или в розницу соответственно имеет разное смысловое значение.

• «Реестр» (inventory) — обозначает перечень временно зарегистрированных/разрешенных для маркетинга лекарственных препаратов (в соответствии с разделом 5(2) Закона).

• «Установленная дата» (appointed date) — трактовка термина дана в разделе 5(1) Закона.

75

Выше приведены некоторые наиболее употребляемые в предлагаемой законодательной модели термины, требующие пояснений. В документе ВОЗ «Надлежащая производственная практика для фармацевтических препаратов» содержатся трактовки еще целого ряда терминов, таких, как «производство», — последний, при необходимости и после соответствующей адаптации, может быть также включен в настоящий раздел. ДОПОЛНЕНИЕ 1. Регистрация персонала аптек Чтобы помочь странам усовершенствовать существующее законодательство или создать проект нового, в настоящем документе предложен образец законодательной модели, в соответствии с которой проводится лицензирование работников аптек. Текст и включенные в него положения следует адаптировать к соответствующим национальным условиям, требованиям и обстоятельствам.

(1) Ни один человек не может выступать в качестве фармацевта, пока Орган лицензирования на основании настоящего Акта/Закона не зарегистрирует его/ее фамилию в перечне фармацевтов.

(2) Претендент (податель заявки) на регистрацию в качестве фармацевта должен: • (а) иметь диплом фармацевта, выданный университетом или институтом соответствующего уровня аккредитации; • (б) иметь опыт практической деятельности по фармацевтической специальности не менее [двух] лет (данное условие не должно быть обязательным для всех стран — Прим. ред.); • (в) быть здоровым и не иметь криминального прошлого; • (г) свободно владеть языком [национальным и/или другими] в устной и письменной форме; • (д) сдать соответствующий экзамен (в случае если министр сочтет это необходимым).

(3) (А) Кроме случаев, оговоренных настоящим Законом, никто кроме лица, зарегистрированного в качестве фармацевта, не имеет права: • (а) руководить аптекой; • (б) в рамках любых видов торговли или бизнеса изготавливать, смешивать, составлять или отпускать какие-либо лекарственные препараты или ядовитые вещества иначе, чем под контролем фармацевта; • (в) присваивать, получать, демонстрировать или иным образом использовать любое звание, эмблему, должность или приставку к фамилии, которые могут создать о нем/ней впечатление как о зарегистрированном фармацевте. (Б) В контексте параграфа (А)(в) настоящего раздела использование слов «фармацевт», «химик», «аптекарь» и их синонимов (отдельных слов и словосочетаний) 76

предполагает, что владелец вышеупомянутого бизнеса является (или претендует стать) зарегистрированным фармацевтом.

(4) Ни один человек не может работать в качестве ассистента фармацевта, пока на основании настоящего Акта/Закона Орган лицензирования не зарегистрирует его/ее в качестве ассистента фармацевта.

(5) Претендент (податель заявки) на регистрацию в качестве ассистента фармацевта должен: (а) получить диплом ассистента фармацевта установленного образца; (б) иметь опыт практической деятельности по фармацевтической специальности не менее [двух] лет в аптеке под контролем фармацевта (данное условие не должно быть обязательным для всех стран — Прим. ред.); (в) быть здоровым и не иметь криминального прошлого; (г) свободно владеть языком [национальным и/или другими] в устной и письменной форме; (д) сдать соответствующий экзамен (в случае если министр сочтет это необходимым).

(6) Заявки на регистрацию, согласно разделам 2 и 5 настоящего Акта/Закона, должны подаваться в соответствии с постановлением, подписанным министром.

(7) Орган лицензирования должен вести перечень фармацевтов и ассистентов фармацевта.

(8) Фармацевт и ассистент фармацевта должны выполнять свои функциональные обязанности, придерживаясь этических норм, принятых в фармацевтической отрасли и в частности должны: • (а) всегда действовать во благо пациента; • (б) блюсти честь и достоинство фармацевтической профессии и не дискредитировать ее; • (в) всегда руководствоваться законами и нормативными актами, касающимися лекарственных средств и деятельности в области фармации, и поддерживать высокие стандарты профессиональной деятельности; • (г) соблюдать конфиденциальность информации, полученной в ходе выполнения служебных обязанностей; • (д) предоставлять посетителям услуги в помещениях, соответствующих профессиональной сущности аптеки.

(9) Министр должен соответствующим нормативным актом учредить Комитет по фармацевтической практике, состоящий из: 77

• (а) провизора — Председателя Комитета, назначаемого министром; • (б) [трех] зарегистрированных фармацевтов; • (в) [двух] зарегистрированных ассистентов фармацевта; • (г) одного члена Комитета, не являющегося профессиональным аптечным работником.

(10) (А) Фармацевтический комитет должен: • (а) консультировать министра по всем вопросам, имеющим отношение к фармацевтической профессии и фармацевтической деятельности; • (б) обеспечивать поддержание высоких стандартов профессиональной деятельности и поведения фармацевтамии ассистентами фармацевта, пропагандировать кодексы профессионального поведения; • (в) устанавливать стандарты обучения и подготовки (при необходимости) для фармацевтов и/или ассистентов фармацевта. (Б) Фармацевтический комитет может сам регулировать порядок своей работы.

(11) (А) Министр должен отдельным нормативным актом учредить Дисциплинарный комитет, который расследовал бы профессиональное поведение зарегистрированных фармацевтов или ассистентов фармацевта, заподозренных в совершении противоправных действий или нарушении любого из положений раздела 8 настоящего Акта/Закона. (Б) Дисциплинарный комитет должен состоять из: • (а) Председателя [юриста], назначаемого министром; • (б) двух зарегистрированных фармацевтов; • (в) одного зарегистрированного ассистента фармацевта; • (г) член Фармацевтического комитета не может быть одновременно членом Дисциплинарного комитета. (В) Дисциплинарный комитет должен, после соответствующего изучения, иметь полномочия: (а) налагать взыскания/делать предупреждения фармацевтам или ассистентам фармацевта; (б) откладывать рассмотрение вопроса на определенных условиях; (в) рекомендовать министру временно исключить или удалить фамилию фармацевта или ассистента фармацевта из соответствующего реестра; 78

(г) регулировать порядок собственной работы.

(13) Министр должен соответствующим нормативным актом установить размер взносов за первичную регистрацию фармацевтов, ассистентов фармацевта и аптек. Кроме того, должны взыматься ежегодные взносы за поддержание соответствующих реестров с указанием фамилий фармацевтов, ассистентов фармацевта и аптек.

(14) Каждый, кто нарушит положения, оговоренные в разделах 1, 3 или 4 настоящего Акта/Закона, будет обвинен в совершении правонарушения и оштрафован на сумму, не превышающую ………… . ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Руководство по внедрению Системы ВОЗ по сертификации качества фармацевтической продукции для международной торговли** 1. Положения и задачи 1.1 Всеобъемлющая система обеспечения качества должна базироваться на действенной системе регистрации (разрешения, лицензирования***) и независимого анализа готовых лекарственных препаратов, а также обеспеченной независимой инспекцией гарантии того, что все производственные процедуры выполняются в соответствии с принятыми нормами, известными как «надлежащая производственная практика» (good manifacturing practice — GMP).

1.2 Двадцать вторая Всемирная ассамблея здравоохранения в 1969 г. своей резолюцией WHA22.50 одобрила требования Надлежащей практики при производстве и контроле качества лекарственных средств (Quality control of drugs. In: Twenty-second World Health Assembly, Boston, Massachusetts, 8–25 July 1969. Part 1: Resolutions and decisions, annexes.

Geneva, World Health Organization, 1969: 99–105 (Official Records of the World Health Organization, No. 176)), с тех пор именуемой как «GMP, рекомендованная ВОЗ». Эти требования содержат соответствующие стандарты, признанные на международном уровне и рекомендованные странам — членам ВОЗ для принятия и выполнения. С момента утверждения данных требований они пересматривались дважды. Первый пересмотр был принят в 1975 г. резолюцией WHA28.65 (Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce. In: Twenty-eighth World Health Assembly, Geneva, 13–30 May 1975. Part 1: Resolutions and decisions, annexes. Geneva, World Health Organization, 1975: 94–95 (Official Records of the World Health Organization, No. 226)). Вторая редакция требований вошла в состав Тридцать второго отчета Комитета экспертов ВОЗ по спецификациям фармацевтических препаратов (Good manufacturing practices for pharmaceutical products. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-second Report. Geneva, World Health Organization, 1992: 14–79 (WHO Technical Report Series, No. 823)).

1.3 Эти стандарты полностью созвучны с теми, которые действуют в странах, участвующих в Конвенции о взаимном признании результатов инспекций производства фармацевтических препаратов, а также большинства других промышленно развитых стран. Кроме того, они создают фундамент Системе ВОЗ по сертификации качества фармацевтической продукции для международной торговли (далее именуемой «Система ВОЗ»), впервые рекомендованной вышеупомянутой резолюцией WHA22.50. Система ВОЗ является административным инструментом, требующим от каждой в ней участвующей страны — члена ВОЗ, при наличии соответствующей заявки от коммерчески заинтересованной стороны, удостоверить для уполномоченного органа другой участвующей страны, что: • Конкретный лекарственный препарат разрешен для размещения на рынке под его юрисдикцией или, если препарат еще не разрешен, сообщить причину отсутствия разрешения; 79

• На заводе, на котором производится препарат, с соответствующей периодичностью проводятся инспекции с целью подтвердить соответствие производителя нормам GMP, рекомендованной ВОЗ; • Вся подаваемая информация о препарате, в том числе маркировка, имеет действующее разрешение в удостоверяющем государстве.

1.4 В соответствии с последующими изменениями, внесенными в 1975 г. (Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce. In: Twenty-eighth World Health Assembly, Geneva, 13–30 May 1975. Part 1: Resolutions and decisions, annexes. Geneva, World Health Organization, 1975: 94–95 (Official Records of the World Health Organization, No. 226)) и 1988 г. (WHO Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce. In: Forty-first World Health Assembly, Geneva, 2–13 May 1988. Resolutions and decisions, annexes. Geneva, World Health Organization, 1988: 53–55 (Document WHA41/1988/REC/1)) — резолюциями WHA28.65 и WHA41.18 — Система ВОЗ применима к готовым лекарственным препаратам для использования у человека или у мясо-молочного скота.

1.5 В рамки Системы ВОЗ также включены положения о сертификации активных ингредиентов, которые являются предметом отдельного руководства и сертификатов.

2. Критерии участия 2.1 Каждая страна — член ВОЗ, которая стремится участвовать в Системе ВОЗ, может достичь этой цели, направив на имя Генерального директора ВОЗ письменное уведомление, содержащее: • информацию о своей готовности участвовать в Системе ВОЗ, • перечислении всех значимых моментов, на которые она считает необходимым обратить внимание в свете такого участия, • указание названия и контактную информацию национального ОРЛС или другого соответствующего компетентного органа.

2.2 Это уведомление впоследствии публикуется в Фармацевтическом бюллетене ВОЗ. Обновленный объединенный список ежегодно публикуется в Бюллетене, а в другое время правительства могут получить его, направив запрос по адресу: The Division of Drug Management and Policies, WHO, 1211 Geneva 27, Switzerland. (см. также раздел 3.3).

2.3 Страны — члены ВОЗ могут предпочесть форму участия, которая предусматривает контроль только импортных лекарственных препаратов и активных субстанций. Такая цель должна быть четко указана в уведомлении на имя Всемирной организации здравоохранения.

2.4 Страны — члены ВОЗ, планирующие использовать Систему ВОЗ для поддержки экспорта лекарственных препаратов, сначала должны удостовериться в том, что они располагают: • эффективной национальной системой не только регистрации лекарственных препаратов, но и лицензирования соответствующих производителей и дистрибьюторов; • стандартами GMP, которые совпадают со стандартами, рекомендованными ВОЗ, и которым должны соответствовать все производители готовых лекарственных препаратов, осуществляющие их экспорт; • эффективной системой контроля для отслеживания качества лекарственных препаратов, зарегистрированных и выпускаемых в данной стране, в том числе возможностью использовать независимые лаборатории по контролю качества; • национальным фармацевтическим инспекторатом, действующим как подразделение национального ОРЛС и располагающим технической компетенцией, опытом и ресурсами, достаточными для оценки эффективности внедрения GMP и других контрольных норм, а также официальными полномочиями для проведения соответствующих исследований, гарантирующих соответствие производителей этим требованиям, например, проверку помещений и документов, отбор образцов; 80

• административными возможностями для того, чтобы выдавать требуемые сертификаты, устанавливать истину при рассмотрении жалоб и незамедлительно ставить в известность как ВОЗ, так и компетентные органы любой из стран — членов ВОЗ о факте импорта определенного лекарственного препарата, который был впоследствии заподозрен в наличии серьезных дефектов качества или других факторов риска.

2.5 Каждое государство — член ВОЗ несет ответственность за сделанный в ходе самооценки вывод о том, соответствует ли оно перечисленным предварительным условиям. Система ВОЗ не включает положение, предусматривающего, при каких бы то ни было обстоятельствах, возможность проведения внешней инспекции или оценки — ни в отношении уполномоченного национального органа, ни в отношении производственного предприятия. Однако, при желании государства — члена ВОЗ, оно может обратиться в ВОЗ или авторитетный ОРЛС другой страны с просьбой время от времени выделять специалистов-консультантов, выступающих в роли советников в ходе национальных инспекций, а также при обучении инспекторов.

3. Ходатайство о выдаче сертификата 3.1 В рамках деятельности Системы ВОЗ могут запрашиваться три документа: • Сертификат фармацевтического препарата (Сертификат препарата), • Указание регистрационного статуса лекарственного препарата(тов) и • Сертификат серии лекарственного препарата.

3.2 Предлагаемый формат этих документов будет представлен в Дополнениях 1, 2 и 3 к настоящему Приложению. Чтобы оптимизировать использование этих документов, их следует готовить в электронном виде. Со временем все участвующие страны испытывают необходимость в принятии данного формата, что облегчает ведение сертификационной информации. Нет необходимости запрашивать информацию в отношении тех положений сертификата, для которых требуется большая конкретизация — например, о том, что производитель соответствует нормам GMP или о том, что препарат разрешен для «свободной продажи» в стране-экспортере. Точно так же для сертификации не следует запрашивать информацию, выходящую за рамки Системы ВОЗ. Если производитель находится не в той стране, которая выдала сертификат, то в качестве приложения к сертификату следует прилагать подтверждение о соответствии производителя требованиям GMP, базирующееся на результатах инспекций, проводимых в целях регистрации. Примечания к трем перечисленным Дополнениям представляют значительную важность. Хоть они и не входят в документальную структуру сертификата, его следует всегда сопровождать этими пояснительными ремарками.

3.3 Список адресов участвующих в работе Системы ВОЗ национальных уполномоченных ОРЛС, которые осуществляют регистрацию фармацевтических и/или ветеринарных препаратов, а также информацию обо всех условиях этого участия можно получить в ВОЗ (см. раздел 2.2).

3.4 Уполномоченный ОРЛС каждой страны, задействованной в Системе ВОЗ, должен издавать руководства для всех операторов, которые заняты в сфере импорта лекарственных препаратов для использования у человека и/или животных (и находится под юрисдикцией ОРЛС), в том числе тех, кто несет ответстсвенность за закупки в общественном секторе здравоохранения. В этих руководствах обосновывается значение сертификации для всего регистрационного процесса и приводятся обстоятельства, при которых требуется тот или иной из трех типовых документов, представленных в Дополнениях 1, 2 и 3. Сертификат лекарственного препарата

81

3.5 Сертификат лекарственного препарата (Дополнение 1), который выдется странойэкспортером, предназначен для использования уполномоченным ОРЛС на территории страны-импортера в двух случаях: • когда для данного препарата рассматривается возможность выдачи документа, разрешающего его импорт и реализацию; • когда необходимы административные действия для возобновления, продления, изменения или пересмотра такого документа.

3.6 Все запросы на сертификаты должны поступать через оператора в странеимпортере и владельца разрешения на маркетинг препарата или другой коммерчески заинтересованной стороны в стране-экспортере («заявителя»). Заявитель обязан предоставлять в орган, выдающий сертификаты, следующую информацию о препарате: • название и лекарственная форма препарата; • наименование и количество активного ингредиента в единице дозы (международное непатентованное наименование (наименования), если таковое (таковые) существует); • название и адрес владельца регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг препарата и/или выпустившего его производственного предприятия; • формула (полный состав, включая все вспомогательные вещества; в том числе при отсутствии разрешения на маркетинг препарата или отличиях его состава от указанного в разрешении); • информация для медицинских работников и потребителей (листок-вкладыш с информацией для пациента), принятая в стране-экспортере. Информация о препарате, прилагаемая к сертификату, будет рассмотрена в разделе 4.7.

3.7 Сертификат является конфиденциальным документом. В этой связи он может выдаваться уполномоченным органом («органом по сертификации») страны-экспортера только с разрешения заявителя, в других случаях — владельца разрешения на маркетинг препарата.

3.8 Сертификат должен прилагаться к заявке на регистрацию/получение разрешения на маркетинг препарата в стране-импортере. После подготовки его следует подавать в запрашивающий орган через заявителя и, если возможно, оператора в стране-импортере.

3.9 В случае возникновения любых сомнений в отношении статуса или действительности сертификата уполномоченный орган страны-импортера должен запросить его копию непосредственно у органа по сертификации, как это указано в разделе 4.9 настоящего Приложения.

3.10 При отсутствии каких-либо специальных соглашений каждый сертификат должен быть составлен на языке (языках), принятом для употребления данным органом по сертификации. Заявитель несет ответственность за предоставление всех необходимых нотариально заверенных переводов, которые может затребовать орган по сертификации.

3.11 Поскольку подготовка сертификатов требует от органа по сертификации существенных административных усилий, эти услуги должны оплачиваться заявителями.

3.12 Дополнительные подтверждения могут быть получены только по усмотрению органа по сертификации и с разрешения заявителя. Орган по сертификации не обязан предоставлять дополнительную информацию. Поэтому запросы на предоставление таковой должны передаваться для рассмотрения заявителю, и только в исключительных обстоятельствах — органу по сертификации. Указание регистрационного статуса 3.13 Указание лицензионного статуса (Дополнение 2) подтверждает только то, что регистрационное свидетельство/разрешение на маркетинг выдано для определенного препарата или препаратов в стране-экспортере. Оно необходимо для операторовимпортеров при рассмотрении ценовых предложений в рамках проведения 82

международных тендеров — в этом случае оно запрашивается операторами в качестве условия для участия в торгах. Основное предназначение — облегчить сбор и подготовку информации. Возможность импорта любых препаратов, предварительно отобранных в рамках этой процедуры, определяется на основании сертификата лекарственного препарата. Сертификат серии лекарственного препарата 3.14 Сертификат серии лекарственного препарата (Дополнение 3) относится к каждой конкретной серии лекарственного препарата и является важнейшим инструментом при осуществлении закупок лекарственных средств. Наличие сертификата серии обычно является обязательным элементом тендерной и закупочной документации. Сертификат серии обычно выдается производителем и только в особых случаях — в отношении вакцин, сывороток и других продуктов биологического происхождения — уполномоченным органом страны-экспортера. Сертификат серии должен сопровождать и предоставлять подтверждения в отношении качества и срока годности конкретной производственной серии или партии отгруженного препарата, который уже зарегистрирован в стране-импортере. Сертификат серии должен содержать спецификации готового лекарственного препарата на момент выпуска серии и результаты полного анализа, проведенного в отношении рассматриваемой серии. В большинстве случаев этот сертификат предоставляется производителем оператору-импортеру (то есть владельцу разрешения на маркетинг в стране-импортере), но он может также потребоваться по запросу — или в рамках инспекции, осуществляемой по распоряжению, — национального уполномоченного органа.

4. Выдача сертификата 4.1 Орган по сертификации гарантирует подлинность приведенных в сертификате данных и несет за это ответственность. На сертификате не должно быть логотипа ВОЗ, однако в нем всегда должно быть указано, соответствует ли выданный документ рекомендованному ВОЗ формату.

4.2 Если заявитель в то же время является производителем препарата готовой лекарственной формы, перед подтверждением его соответствия требованиям GMP орган по сертифицированию должен удостовериться в том, что заявитель: (а) применяет одинаковые стандарты GMP ко всем сериям лекарственных препаратов, выпускаемых на данном производстве, в том числе предназначенных только для экспорта. (б) согласен с тем, что в случае обнаружения дефектов качества (согласно критериям, которые будут рассмотрены в разделе 5.1) в уполномоченный орган страны-импортера будет направлено соответствующее инспекционное уведомление конфиденциального характера.

4.3 Если заявитель не является производителем препарата готовой лекарственной формы, орган по сертифицированию (имея в своем распоряжении службы для инспектирования документации и соответствующей деятельности заявителя) точно так же должен заручиться согласием заявителя с направлением соответствующих уведомлений на основаниях, описанных выше в разделе 4.2.

4.4 GMP в видении ВОЗ предписывает производителям препаратов готовых лекарственных форм нести ответственность за качество активных ингредиентов. Национальные нормативные акты могут содержать требование об указании в регистрационном свидетельстве/разрешении на маркетинг поставщика субстанции, однако уполномоченные органы не всегда имеют право инспектировать их.

4.5 Несмотря на это, орган по сертифицированию может согласиться на проведение — на добровольных и бесплатных началах и по запросу производителя — инспекции производителя активного ингредиента, чтобы удовлетворить специальные требования 83

запрашивающего органа. С другой стороны, по мере разработки специальных руководств в отношении активных фармацевтических ингредиентов орган по сертифицированию может получить право удостоверять, что производитель является заслуживающим доверие поставщиком рассматриваемой субстанции для производителей препаратов готовых лекарственных форм, получивших разрешения на маркетинг под его юрисдикцией.

4.6 Всякий раз, когда препарат закупается через брокера или другого посредника, или когда в процессе производства и упаковки препарата задействовано более одной производственно-технологической линии, орган по сертифицированию должен оценить, насколько исчерпывающе полученная им информация отображает соблюдение требований GMP, рекомендуемой ВОЗ, в тех аспектах производства препарата, за которые заявитель не несет прямой ответственности.

4.7 Орган по сертифицированию должен поставить свою официальную печать и дату на всех копиях информации о препарате, подаваемых ему вместе с заявкой о предоставлении сертификата и предназначенных в качестве приложения к сертификату. Необходимо приложить максимум усилий для удостоверения того, что сертификат и вся прилагаемая к нему документация соответствуют регистрационному свидетельству/разрешению на маркетинг препарата, действующему на момент выдачи сертификата. При возможности орган по сертифицированию может присовокупить к комплекту документации Общие основания для разрешения (Summary Basis of Approval) или любые другие материалы, которые он признает соответствующими. Перевод заявителем этих материалов на наиболее употребимый язык, предпочтительно на английский, должен осуществляться в соответствии с положениями раздела 3.10.

4.8 В любом дополнительном приложении к подаваемому заявителем сертификату, например прайс-листе, по которому формируются ценовые предложения на препарат, должно быть четко определено, что оно не является составной частью заключения, сделанного органом по сертифицированию.

4.9 Чтобы предотвратить возможные злоупотребления в рамках Системы ВОЗ, воспрепятствовать попыткам фальсификации, обеспечить особую тщательность текущей идентификации сертификатов независимыми органами, а также создать для органа по сертифицированию возможности поддержания исчерпывающего перечня стран, в которые экспортируются те или иные лекарственные препараты, в каждом сертификате должна указываться страна-импортер и каждая его страница должна быть скреплена официальной печатью органа по сертификации. Если требуется, идентичная копия, чаще всего с пометкой «дубликат», направляется органом по сертифицированию по запросу непосредственно уполномоченному органу страны-импортера.

5. Уведомления и исследование дефектов качества 5.1 Каждый орган по сертифицированию обязан направлять запросы в целях выяснения зафиксированных дефектов качества у препаратов, экспортируемых в рамках Системы ВОЗ, подразумевая, что: • жалоба передается вместе с подтверждающими фактами через уполномоченный орган страны-импортера; • последний рассматривает жалобу на предмет серьезности выявленных фактов; • дефект, если он выявлен после поступления препарата в импортирующую страну, не может быть отнесен на счет местных факторов.

5.2 Если имеются явные основания для сомнений, задействоваванный национальный уполномоченный орган может обратиться к ВОЗ с просьбой о помощи при определении независимой лаборатории по контролю качества, в которой можно провести соответствующее исследование по контролю качества.

5.3 Каждый орган по сертифицированию обязан информировать ВОЗ и, в кратчайшие сроки, все национальные уполномоченные органы о выявлении любого серьезного риска, 84

связанного с использованием препаратов, экспортируемых в рамках Системы ВОЗ, или любых уголовно наказуемых злоупотреблениях в рамках использования Системы ВОЗ, в частности, касающихся экспорта лекарственных препаратов с поддельной маркировкой, фальсифицированных или субстандартных препаратов. По получении подобных уведомлений ВОЗ незамедлительно передает сообщение национальным уполномоченным органам всех стран — членов Организации.

5.4 ВОЗ всегда готова предоставлять рекомендации и советы при разрешении любых вопросов, связанных с использованием Системы ВОЗ или рассмотрением жалоб, но при этом она не может участвовать ни в каких судебных разбирательствах или арбитражах. ДОПОЛНЕНИЕ 1 Образец сертификата лекарственного препарата1 Настоящий сертификат соответствует формату, рекомендованному Всемирной организацией здравоохранения (общие указания и комментарии прилагаются) № сертификата: Экспортирующая (сертифицирующая) страна: Импортирующая (запрашивающая) страна: 1. Название и лекарственная форма препарата: 1.1 Активный ингредиент(ты)2 и его (их) количество в одной дозе3: (полный состав со вспомогательными веществами см. приложения4) 1.2 Зарегистрирован ли данный препарат для размещения на рынке и использования в стране-экспортере?5 (нужное подчеркнуть) да/ нет 1.3 Имеется ли данный препарат на рынке в настоящее время? (нужное подчеркнуть) да/ нет/ неизвестно Если ответ 1.2 «да» — продолжить с раздела 2А, пропустив раздел 2В; Если ответ 1.2 «нет» — пропустить раздел 2А и продолжить с раздела 2В6.

2А.1 Номер и дата выдачи регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг препарата: 2А.2 Владелец регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг (название, адрес): 2А.3 Статус владельца регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг8 (выбрать нужную категорию согласно указаниям в сноске 8): a/ b/ c 2А.3.1 Для категорий b и c название и адрес производителя, выпускающего препарат данной лекарственной формы9: 2А.4 Прилагается ли резюме оснований для разрешения?10 (нужное подчеркнуть) да/ нет 2А.5 Является ли прилагаемая официально одобренная информация о препарате полной и соответствует ли разрешению на маркетинг?11 (нужное подчеркнуть) да/ нет/ не предоставлена 2А.6 Заявитель на выдачу сертификата (если отличается от владельца разрешения на маркетинг (название, адрес))12: 2В.1 Заявитель на выдачу сертификата (название, адрес): 2В.2 Статус заявителя (выбрать нужную категорию согласно указаниям в сноске 8): a/ b/ c 2В.2.1 для категорий b и c название и адрес производителя, выпускающего препарат9: 2В.3 Причина отсутствия регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг препарата (нужное подчеркнуть): не требовалось/не запрашивалось/на рассмотрении/отказано в выдаче 2В.4 Примечания13: 85

3. Проводит ли орган по сертифицированию периодические инспекции производства, на котором выпущен данный препарат (нужное подчеркнуть): да/ нет/ нет необходимости14 Если «нет» или «нет необходимости», переходить к вопросу 4 3.1 Периодичность текущих инспекций (указать годы): 3.2 Проходил ли инспектирование производитель данной лекарственной формы препарата? (нужное подчеркнуть) да/ нет 3.3 Соответствуют ли производственные мощности и процессы требованиям GMP, рекомендуемой Всемирной организацией здравоохранения15? (нужное подчеркнуть) да/ нет/ нет необходимости14 4. Удовлетворяет ли предоставленная заявителем информация орган по сертифицированию в отношении всех аспектов производства препарата?16 (нужное подчеркнуть) да/ нет Если нет, помните: Адрес органа по сертификации: Телефон: Факс: ФИО уполномоченного лица: Подпись: Печать и дата: Общие указания • Для получения подробной инструкции по заполнению данной формы и информации по использованию Системы ВОЗ следует обратиться к соответствующим руководствам.

1.

Quality control of drugs. In: Twenty-second World Health Assembly, Boston, Massachusetts, 8–25 July 1969. Parti: Resolutions and decisions, annexes. Geneva, World Health Organization, 1969: 99–105 (Official Records of the World Health Organization, No. 176).

2.

Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce. In: Twenty-eighth World Health Assembly, Geneva, 13–30 May 1975.

Part 1: Resolutions and decisions, annexes. Geneva, World Health Organization, 1975: 94–95 (Official Records of the World Health Organization, No. 226).

3.

Good manufacturing practices for pharmaceutical products. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-second Report. Geneva, World Health Organization, 1992: 14–79 (WHO Technical Report Series, No. 823).

4.

WHO Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce. In: Forty-first World Health Assembly, Geneva, 2–13 May 1988.

Resolutions and decisions, annexes. Geneva, World Health Organization, 1988: 53–55 (Document WHA41/1988/REC/1).

• Формы документов могут создаваться в электронном виде, но могут подаваться и на бумаге (ответы лучше впечатать, а не заполнять от руки).

• При необходимости могут прилагаться дополнительные листы с примечаниями и пояснениями. Комментарии 1

Настоящий сертификат выполнен в формате, рекомендуемом ВОЗ, определяет статус лекарственного препарата и заявителя на получение сертификата в стране-экспортере. Он выдан только для одного препарата, поскольку особенности производства и одобренная информация о препарате могут разниться для разных лекарственных форм.

86

2

Там, где это возможно, используйте международные непатентованные наименования или национальные непатентованные наименования.

3 Формула (полный состав) препарата данной лекарственной формы должен быть указан в сертификате или в приложениях к нему.

4 Желательно указать подробный количественный состав, но для этого следует заручиться согласием владельца разрешения на маркетинг.

5 Если применимо, представьте подробную информацию о любых ограничениях для продажи, дистрибьюции или использования препарата, указанную в его разрешении на маркетинг.

6 Разделы 2А и 2В являются взаимоисключающими.

7 Если применимо, укажите, что препарат имеет временное разрешение на маркетинг или еще не зарегистрирован.

8 Укажите, если лицо, ответственное за размещение препарата на рынке: а) производит препарат данной лекарственной формы; б) осуществляет упаковку и/или маркировку препарата данной лекарственной формы, производимого независимой компанией; в) не участвует ни в том, ни в другом.

9 Информация может предоставляться только с разрешения владельца разрешения на маркетинг или, если препарат не зарегистрирован, — заявителя. Незаполнение данного раздела свидетельствует о том, что участвующие стороны не пришли к соглашению о включении данной информации. Следует учитывать, что информация в отношении производственной линии является частью разрешения на маркетинг препарата. Если производственная линия изменилась, разрешение на маркетинг следует обновить, в противном случае оно утрачивает силу.

10 Это относится к документам, подготовленным некоторыми национальными регуляторными органами и подытоживающим технические основания для регистрации данного препарата.

11 Это относится к информации о препарате, одобренной национальным уполномоченным ОРЛС, например общей характеристики препарата (Summary Product Characteristics — SPC).

12 В данном случае разрешение на выдачу сертификата требуется от владельца разрешения на маркетинг. Это разрешение передает в уполномоченный орган заявитель.

13 Пожалуйста, укажите причину, по которой заявитель не запросил регистрацию. а) препарат был разработан исключительно для лечения состояний — в особенности тропических заболеваний — не являющихся эндемичными для страны-экспортера; б) состав препарата был изменен в целях улучшения его стабильности в условиях тропиков; в) состав препарата был изменен в целях исключения вспомогательных веществ, не разрешенных для использования в лекарственных препаратах в стране-импортере; г) состав препарата был изменен для получения иной максимальной дозы активного ингредиента; д) если причина другая, укажите ее, пожалуйста.

14 «Нет необходимости» подразумевает, что производитель находится за пределами страны, выдающей сертификат для препарата, и инспекция проводится под эгидой страны производителя.

15 Указанные в сертификате требования по надлежащей практике производства и контроля качества лекарственных средств включены в тридцать второй отчет Комитета экспертов ВОЗ по спецификациям для лекарственных препаратов (WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, WHO Technical Report Series No. 823, 1992, Annex 1). Специальные рекомендации в отношении биологических препаратов изданы Комитетом экспертов ВОЗ по биологической стандартизации (WHO Expert Committee on Biological Standartization, WHO Technical Report Series No. 822, 1992, Annex 1).

87

16

Данный раздел заполняется в тех случаях, когда владелец разрешения на маркетинг или заявитель соответствует статусу (b) или (c), как описано выше в сноске 8. Это имеет особое значение, когда в производстве препарата задействованы зарубежные поставщики. В таких случаях заявитель должен предоставить органу по сертифицированию информацию, позволяющую определить участие всех сторон в каждой стадии производства препарата готовой лекарственной формы, а также объем и характер всех контрольных процедур, осуществляемых каждой из участвующих сторон. Макет настоящего Образца сертификата лекарственного препарата можно получить на дискете в формате Word Perfect, направив запрос в ВОЗ: Division of Drug Management and Policies, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland. ДОПОЛНЕНИЕ 2 Образец Удостоверения о регистрационном статусе лекарственного препарата(ов)1 № заявления Экспортирующая (сертифицирующая) страна Импортирующая (запрашивающая) страна Удостоверение о регистрационном статусе лекарственного препарата Удостоверение свидетельствует только о наличии у перечисленных препаратов разрешения на маркетинг на рынке страны-экспортера. Заявитель (название, адрес): Наименование Лекарственная Активный препарата форма ингредиент2 и его количество на единицу дозы 1.

2. …

№ и дата выдачи регистрационного свидетельства3

Орган по сертифицированию предоставляет по запросу заявителя (или владельца регистрационного свидетельства) отдельный и полный Сертификат лекарственного препарата в формате, рекомендованном ВОЗ, для каждого из вышеперечисленных препаратов. Адрес органа по сертификации: Факс: Телефон: ФИО уполномоченного лица: Подпись: Печать и дата: Настоящее удостоверение представлено в формате, рекомендованном Всемирной организацией здравоохранения (общие указания и пояснительные примечания см. ниже) Общие указания • Для получения подробной инструкции по заполнению данной формы и информации по использованию Системы ВОЗ следует обратиться к соответствующим руководствам.

• Формы документов могут создаваться в электронном виде, но могут подаваться и на бумаге (ответы лучше впечатать, а не заполнять от руки).

• При необходимости могут прилагаться дополнительные листы с примечаниями и пояснениями. Комментарии 88

1

Настоящее удостоверение предназначено для использования операторамиимпортерами при рассмотрении ценовых предложений в рамках международных тендеров — в этом случае оно запрашивается операторами как одно из условий для участия в торгах. Удостоверение подтверждает, что данный препарат разрешен для размещения на рынке и использования в стране-экспортере. Для каждого из указанных препаратов должен быть представлен по запросу заявителя (или владельца разрешения на маркетинг) Сертификат лекарственного препарата в формате, рекомендованном ВОЗ.

2 Там, где это возможно, используйте международные непатентованные наименования или национальные непатентованные наименования.

3 Если регистрационное свидетельство/разрешение на маркетинг не выдавалось, укажите одну из причин: «не требовалось», «не запрашивалось», «на рассмотрении» или «в выдаче отказано». Макет настоящего Образца удостоверения можно получить на дискете в формате Word Perfect, направив запрос в ВОЗ: Division of Drug Management and Policies, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland. ДОПОЛНЕНИЕ 3 Образец сертификата серии лекарственного препарата Сертификат производителя/официальный1 сертификат серии лекарственного препарата Настоящий сертификат соответствует формату, рекомендованному Всемирной организацией здравоохранения (общие указания и комментарии прилагаются) 1. № сертификата: 2. Импортирующая (запрашивающая) страна: 3. Название препарата: 3.1 Лекарственная форма препарата: 3.2 Активный ингредиент(ты)2 и его (их) количество в одной дозе3: 3.2.1 Идентичен ли состав препарата таковому, зарегистрированному в странеэкспортере? (нужное подчеркнуть) да/ нет/ не применимо3 Если «нет»: укажите, пожалуйста, формулу (со вспомогательными веществами) обоих препаратов.

4. Владелец регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг (название, адрес): 4.1 Номер регистрационного свидетельства/разрешения на маркетинг4: 4.2 Дата выдачи4: 4.3 Кем выдано4: 4.4 № сертификата лекарственного препарата4,5: 5.1 Номер серии: 5.2 Дата выпуска препарата: 5.3 Срок годности: 5.4 Содержимое упаковочной тары: 5.5 Характер первичной упаковки: 5.6 Характер вторичной упаковки: 5.7 Специальные условия хранения: 5.8 Температурный режим: 6. Дополнительная информация6: 7. Контроль качества: 7.1 Какие спецификации применяются к препарату данной лекарственной формы? Укажите фармакопейные спецификации или приложите спецификации компании7.

7.1.1 В случае если препарат зарегистрирован в стране-экспортере, имеет ли эта компания спецификации7, принятые уполномоченным органом? (нужное подчеркнуть) 89

да/ нет 7.2 Соответствует ли серия всем составляющим вышеуказанных спецификаций? (нужное подчеркнуть) да/ нет 7.3 Приложите сертификат анализа8 Настоящим удостоверяется, что вышеприведенные утверждения верны, а результаты анализа и оценки, на которых они базируются, могут быть предоставлены по запросу уполномоченному органу как импортирующей, так и экспортирующей страны. ФИО и адрес уполномоченного лица: Телефон: Факс: Подпись уполномоченного лица: Печать и дата: Общие указания • Для получения подробной инструкции по заполнению данной формы и информации по использованию Системы ВОЗ следует обратиться к соответствующим руководствам.

• Формы документов могут создаваться в электронном виде, но могут подаваться и на бумаге (ответы лучше впечатать, а не заполнять от руки).

• При необходимости могут прилагаться дополнительные листы с примечаниями и пояснениями. Комментарии Сертификация отдельных серий лекарственного препарата осуществляется только уполномоченным органом страны-экспортера. При этом она редко применяется к продуктам, которые не относятся к вакцинам, сывороткам и биологическим препаратам. Для других препаратов ответственность за выполнение всех требований по выдаче сертификатов серии возлагается на владельца разрешения на маркетинг в странеэкспортере. Ответственность за направление сертификатов в уполномоченные органы страны-импортера удобнее всего возложить на оператора-импортера. Любые запросы или жалобы в связи с сертификатом серии обычно должны направляться в уполномоченный орган страны-экспортера, а их копии — владельцу разрешения на маркетинг.

1 Ненужное вычеркнуть.

2 Там, где это возможно, используйте международные непатентованные наименования или национальные непатентованные наименования.

3 «Не применимо» означает, что препарат не зарегистрирован в стране-экспортере.

4 Все позиции, помеченные цифрой 4, относятся к разрешению на маркетинг или сертификату лекарственного препарата, выданным страной-экспортером.

5 Относится к рекомендованному ВОЗ сертификату лекарственного препарата.

6 Указываются любые специальные условия хранения, рекомендованные для поставляемого препарата.

7 Для каждого из измеряемых параметров, спецификации позволяют оценить значения, применявшиеся для выпуска данной серии на момент регистрации препарата.

8 Укажите и объясните любые расхождения со спецификациями. Сертификаты для государственных серий, выдаваемые некоторыми правительственными органами в отношении определенных биологических препаратов, предоставляют дополнительное подтверждения того, что данная серия была выпущена без необходимости предоставления результатов исследований. Позднее они вносятся в сертификат анализа производителя. Макет настоящего Образца сертификата можно получить на дискете в формате Word Perfect, направив запрос в ВОЗ: Division of Drug Management and Policies, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland.

90

**Также опубликовано с небольшими редакционными изменениями как Приложение 10 в: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-fourth Report. World Health Organization, Geneva, 1996. (WHO Technical Report Series, No. 863). ***В настоящем документе — любая официальная разрешительная система национального уровня, прохождение которой является обязательным условием для маркетинга лекарственного препарата. ПРИЛОЖЕНИЕ 3. МНОГОИСТОЧНИКОВЫЕ (ГЕНЕРИЧЕСКИЕ) ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: РУКОВОДСТВО ПО РЕГИСТРАЦИОННЫМ ТРЕБОВАНИЯМ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТИ Также опубликовано с незначительными редакционными изменениями в качестве Приложения 9 к WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-fifth report. 1996 (WHO Technical Series, No. 863). ВВЕДЕНИЕ Многоисточниковые (генерические) лекарственные препараты должны соответствовать тем же стандартам качества, эффективности и безопасности, что и оригинальные продукты. Кроме того, необходимы веские доводы в пользу их предусматриваемой клинической взаимозаменяемости с номинально эквивалентными препаратами, представленными на рынке. Относительно некоторых классов лекарственных препаратов — в том числе и прежде всего препаратов высокорастворимых в воде веществ для парентерального использования — достаточной гарантией взаимозаменяемости может служить соблюдение при их выпуске требований надлежащей производственной практики (good manufacturing practice — GMP) и подтвержденное соответствие предусмотренным фармакопейным спецификациям. Для ряда других классов лекарственных препаратов, в том числе многих биологических продуктов (вакцин, сывороток животного происхождения, продуктов крови и плазмы человека, а также препаратов, полученных путем биотехнологий), определение взаимозаменяемости требует учитывать целый ряд дополнительных факторов, которые не являются предметом рассмотрения в данном руководстве. В то же время относительно большинства взаимозаменяемых препаратов (главным образом твердых лекарственных форм для перорального применения) можно и должно подтверждать терапевтическую эквивалентность — результаты этой оценки следует включать в пакет регистрационной документации, предоставляемой для получения разрешения на маркетинг препарата. В ходе работы Международных конференций органов по регулированию оборота лекарственных средств, состоявшихся в 1991 г. в Оттаве (Канада) и в 1994 г. в Гааге (Нидерланды), их представители из разных стран поддержали идею о разработке ВОЗ общемировых стандартов и требований к регуляторной оценке, выдаче разрешений на маркетинг и контролю качества взаимозаменяемых многоисточниковых (генерических) лекарственных препаратов. В этой связи ВОЗ провела три раунда консультаций (Женева, 1993–1994 гг.), в которых приняли участие сотрудники уполномоченных органов по регулированию оборота лекарственных средств, ученые, представители фармацевтической, в том числе генерической промышленности. Результатом этих консультаций стало создание настоящего руководства. Целью данного руководства является не только предоставление национальным уполномоченным органам по регулированию оборота лекарственных средств, а также производителям последних технических рекомендаций о том, как осуществлять 91

такую оценку, но и обоснование того, что недостаточное внимание к обеспечению взаимозаменяемости может наносить ущерб здоровью и безопасности пациентов. Еще одно подтверждение существования такой опасности отражено в совместном заявлении Программы ВОЗ по борьбе с туберкулезом (WHO’s Tuberculosis Programme) и Международного альянса по борьбе с туберкулезом и заболеваниями легких (International Union against Tuberculosis and Lung Disease). В нем среди прочего указывается на тот факт, что «в ходе исследований комбинированных препаратов с фиксированной дозой, содержащих рифампицин, некоторые из них демонстрируют пониженную всасываемость рифампицина, а для некоторых она отсутствует вовсе». Это обозначает, что рифампицинсодержащие комбинированные препараты с фиксированной дозой должны иметь «подтвержденную биодоступность». В настоящее время высокоразвитые уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств предъявляют требование о подтверждении биодоступности для подавляющего большинства препаратов твердых лекарственных форм для перорального применения, в том числе и тех, которые включены в Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ. ВОЗ предлагает небольшим уполномоченным органам по регулированию оборота лекарственных средств свою помощь в определении установок и приоритетов — относительно лекарственных препаратов как местного производства, так и импортируемых на территорию их стран — путем составления и ведения перечня препаратов, относительно которых существует повышенная опасность клинической неэквивалентности. Кроме того, ВОЗ намерена и впредь работать над обеспечением экспертного базиса для установления взаимозаменяемости многоисточниковых препаратов как в международном, так и национальном контексте — путем создания международных референтных веществ в качестве препаратов сравнения при проведении сравнительных исследований биоэквивалентности. Настоящее руководство относится к сфере маркетинга лекарственных препаратов, предусмотренных как терапевтически эквивалентные (а значит являющихся взаимозаменяемыми), но выпускаемых различными производителями. Руководства ВОЗ необходимо интерпретировать и применять без нарушения обязательств, налагаемых действующими международными соглашениями в сфере торговых аспектов прав на интеллектуальную собственность (Marrakesh Agreement Establishing the World Trade Organization, приложение 1C, статья 39). ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. РЕГУЛЯТОРНАЯ ОЦЕНКА ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМЫХ МНОГОИСТОЧНИКОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ 1. Общие положения Национальные органы здравоохранения (уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств) должны гарантировать, что все подлежащие их контролю лекарственные препараты контролируются ими на соответствие принятым стандартам качества, безопасности и эффективности; при этом все помещения и процедуры, задействованные в их производстве, хранении и распространении удовлетворяют стандартам GMP/GDP, что обеспечивает долговременное соответствие этих препаратов данным требованиям вплоть до момента их использования конечным потребителем. Эффективно достигнуть названных целей можно лишь при наличии обязательной системы выдачи разрешений на маркетинг лекарственных препаратов и лицензирования их производителей, импортеров и дистрибьюторов, а также — достаточных ресурсов для внедрения этой системы. Органы здравоохранения стран с ограниченными ресурсами имеют меньше возможностей для выполнения этих задач. Чтобы гарантировать качество импортируемых лекарственных препаратов и субстанций, им необходимо располагать надежной, исчерпывающей и независимой 92

информацией от уполномоченного органа по регулированию оборота лекарственных средств страны-экспортера. Наиболее эффективным путем получения такой информации — наряду с данными о регуляторном статусе лекарственного препарата, а также соответствии условий его производства требованиям GMP (См. WHO Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products, WHO Technical Report Series No. 823, 1992, Annex 1, c. 14-79. См. также перевод на русский язык в: «Надлежащая производственная практика лекарственных средств». Под редакцией Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. — К.: МОРИОН, 1999. — с. 810– 853 — Прим. ред.), подтвержденном уполномоченным органом по регулированию оборота лекарственных средств страны-экспортера, — является использование Системы ВОЗ сертификации качества лекарственных препаратов для международной торговли (WHO Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce; см. Приложение 2, «Еженедельник АПТЕКА», № 19 (490) от 16 мая 2005 г.. — Прим. ред.), которая позволяет налаживать и поддерживать связь между уполномоченными органами по регулированию оборота лекарственных средств стран-импортеров и стран-экспортеров (Resolutions WHA41.18 и WHA45.29). Основные функции и обязанности уполномоченного органа по регулированию оборота лекарственных средств более подробно рассматриваются в Руководящих принципах ВОЗ для небольших уполномоченных органов по регулированию оборота лекарственных средств (см. Приложение 1, «Еженедельник АПТЕКА», № 44 (465) от 15 ноября, № 46 (467) от 29 ноября, № 48 (469) от 13 декабря 2004 г, № 3 (474) от 24 января 2005 г., № 12 (483) от 28 марта — Прим. ред.).

2. Многоисточниковые препараты и взаимозаменяемость На использование генерических препартов оказывают влияние множество факторов экономического характера. В этом заключается одна из причин того, что в некоторых случаях поставщики осуществляют контрактные закупки генерических лекарственных препаратов без получения предварительной лицензии от уполномоченного органа по регулированию оборота лекарственных средств. В то же время все лекарственные препараты, в том числе и гененерические, должны использоваться в стране только после получения на это разрешения от соответствующего органа по регулированию оборота лекарственных средств. Равным образом лекарственные препараты, предназначенные исключительно для экспорта, должны рассматриваться уполномоченным органом по регулированию оборота лекарственных средств страны-экспортера в контексте точно тех же стандартов и регистрационных требований относительно качества, безопасности и эффективности, что и препараты, вводимые в оборот на ее внутреннем рынке. Номинально эквивалентные взаимозаменямые (генерические) лекарственные препараты должны содержать одинаковое количество одного и того же терапевтически активного ингредиента, иметь одинаковую лекарственную форму и удовлетворять требованиям фармакопейных стандартов. Правда, как правило, на практике это не всегда так, и в некоторых случаях их взаимозаменяемость в клинических целях может вызывать сомнения. Хотя заметная разница в цвете, внешнем виде и вкусе иногда может ввести пациента в заблуждение, но эти свойства часто не имеют отношения к характеристикам действия препарата. Однако различия сенсибилизирующей способности в связи с использованием различных вспомогательных веществ, а также различия в стабильности и биодоступности могут повлечь за собой вполне конкретные клинические последствия. Следовательно, уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств должны оценивать не только качество, безопасность и эффективность, но также и взаимозаменяемость таких лекарственных препаратов. Этот принцип взаимозаменяемости распространяется не только на препарат определенной 93

лекарственной формы, но и на его инструкции по медицинскому применению и даже к спецификациям упаковки (если они могут существенно повлиять на стабильность препарата и его срок хранения). Документация на генерический лекарственный препарат, требуемая для подачи в уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств, должна отражать три группы критериев — относящихся к: • • •

производству (GMP) и контролю качества; характеристикам и маркировке препарата; терапевтической эквивалентности (будет рассмотрено далее, Часть вторая).

Как правило, оценка эквивалентности требует проведения исследований in vivo, либо подтверждения, что в данном конкретном случае такое исследование не требуется. Исследование in vivo включает в себя такие подходы, как: • • •

исследования биоэквивалентности; исследования фармакодинамики; сравнительные клинические испытания (см. далее, разделы 10–12).

В ряде случаев бывает достаточно проведения исследований in vitro на растворение (будет рассмотрено далее, раздел 13) для получения некоторых указаний на эквивалентность. Уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств должны быть готовы помочь местным производителям определить те лекарственные средства, относительно биодоступности которых существуют потенциальные проблемы и которые требуют проведения исследований in vivo. Примеры национальных требований к исследованиям in vivo лекарственных средств, включенных в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств, будут рассмотрены далее. ГЛОССАРИЙ Нижеприведенные определения касаются конкретных терминов, используемых в настоящем документе. Некоторые из них могут иметь иные значения в другом контексте. Биодоступность (bioavailability) — скорость и степень всасывания активного фармацевтического ингредиента из лекарственной формы, которые определяются по его кривой «концентрация — время» в системном кровотоке или по его выведению с мочой. Биоэквивалентность (bioequivalence) — два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны и их биодоступность (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, что их эффекты будут по существу одинаковыми. Взаимозаменяемый лекарственный препарат (interchangeable pharmaceutical product) — тот, который терапевтически эквивалентен препарату сравнения (референтному препарату). Генерический препарат (generic product) — данный термин может иметь несколько разные значения в зависимости от юрисдикции; в настоящем документе его употребление по возможности сведено к минимуму в пользу определения «многоисточниковый лекарственный препарат». Маркетинг генерических препаратов может осуществляться под непатентованным принятым наименованием либо под новым брэндовым (патентованным) названием. Иногда они представлены на рынке в лекарственных формах и/или с силой действия, которые отличаются от таковых инновационных продуктов. Если же в настоящем документе употребляется термин «генерический препарат», то имеется в виду лекарственный препарат, предназначенный в качестве взаимозаменяемого с инновационным продуктом, выпускаемый как правило без лицензии компании производящей инновационный препарат 94

выпускаемый, как правило, без лицензии компании, производящей инновационный препарат, и размещенный на рынке по истечении срока действия патента или других исключительных прав. Инновационный лекарственный препарат (innovator pharmaceutical product) — как правило, препарат, впервые получивший разрешение на маркетинг (обычно как патентованное лекарственное средство) на основании документации, подтверждающей его эффективность, безопасность и качество (в соответствии с действующими требованиями). Если лекарственное средство представлено на рынке в течение многих лет, иногда определить инновационный препарат не представляется возможным. Лекарственная форма (dosage form) — форма готового лекарственного средства (например, таблетка, капсула, эликсир, раствор для инъекций, суппозиторий и т.д.). Многоисточниковые лекарственные препараты (multisource pharmaceutical products) — фармацевтически эквивалентные препараты, которые могут быть терапевтически эквивалентными, а могут не быть таковыми. Терапевтически эквивалентные многоисточниковые лекарственные препараты являются взаимозаменяемыми. Препарат сравнения, референтный препарат (reference product) — лекарственный препарат, по отношению к которому рассматриваемый препарат предполагается взаимозаменяемым в клинической практике. Обычно в качестве препарата сравнения выступает инновационный препарат с установленными эффективностью, безопасностью и качеством. Если в наличии нет оригинального препарата, то в качестве референтного препарата можно использовать препарат — лидер рынка при условии, что он одобрен к маркетингу и относительно которого имеются задокументированные подтверждения эффективности, безопасности и качества. Терапевтическая эквивалентность(therapeutic equivalence) — два лекарственных препарата являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, и после введения в одинаковой молярной дозе их эффекты в отношении эффективности и безопасности будут по существу одинаковыми, что находит подтверждение в результатах соответствующих исследований (биоэквивалентности, фармакодинамики или исследований in vitro). Фармацевтическая эквивалентность (pharmaceutical equivalence) — лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одинаковое количество одного и того же действующего вещества (одних и тех же действующих веществ) в одних и тех же лекарственных формах, соответствующих требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов, а также имеют одинаковый путь введения. Однако фармацевтическая эквивалентность не обязательно предполагает терапевтическую эквивалентность, поскольку различия во вспомогательных веществах и/или в процессе производства могут приводить к различиям характеристик препарата.

3. Специальные данные для регуляторной оценки В документации для получения разрешений на маркетинг и электронной системе обновления данных относительно хорошо изученных лекарственных препаратов, содержащих известные ингредиенты, среди прочего должна быть отражена следующая информация: • Название препарата; • Активный ингредиент (ингредиенты) по международному непатентованному наименованию (наименованиям); их источник; описание методов производства и контроля в процессе производства; • Лекарственная форма; • Путь введения; • Основная фармакотерапевтическая категория; • Полный количественный состав его обоснования и метод производства препарата 95

данной лекарственной формы в соответствии со стандартами GMP, разработанными ВОЗ; • Спецификации контроля качества сырья, промежуточной продукции и готовой лекарственной формы препарата с валидированными контрольно-аналитическими методиками; • Результаты посерийного контроля с номером серии, датой производства, при необходимости — с указанием номеров серии (серий), использованных в исследованиях на биоэквивалентность; • Показания, дозы, способ применения; • Противопоказания, предостережения, особые указания, взаимодействие с другими лекарственными средствами; • Использование при беременности и у прочих особых категорий пациентов; • Побочные эффекты; • Передозировка; • Данные об эквивалентности (сравнительная биодоступность, фармакодинамические или клинические исследования и сравнительные исследования растворимости in vitro); • Данные о стабильности, предлагаемый срок хранения, рекомендуемые условия хранения; • Тара, упаковка, маркировка с предлагаемой информацией о препарате; • Предлагаемая категория отпуска: лекарственные средства, подлежащие предметноколичественному учету; рецептурные препараты; препараты для реализации в аптеках; препараты, отпускаемые без рецепта; • Производитель, его лицензионный статус (дата последней инспекции, дата выдачи и кем выдана лицензия); • Импортер/дистрибьютор; • Регуляторный статус препарата в стране-экспортере и, при возможности, документация с результатами оценки в стране-экспортере; регуляторный статус в других странах. Если новая лекарственная форма усовершенствована с целью модификации высвобождения действующего вещества (например, таблетки пролонгированного высвобождения) или предлагается новый путь введения, обычно требуется предоставление подтверждающих данных, в том числе результатов клинических исследований.

4. Информация о препарате и продвижение на рынок Все одобренные к маркетингу генерические лекарственные препараты должны сопровождаться информацией для назначающего препарат врача и конечного потребителя. Текст данной информации должен утверждаться в качестве составной части разрешения на маркетинг и обновляться на основании современных данных. Формулировки и иллюстрации, используемые в ходе последующего продвижения препарата на рынок, должны полностью соответствовать утвержденной информации о препарате. Любые промоционные мероприятия должны проводиться в соответствии с Этическими критериями ВОЗ для продвижения лекарственных средств (WHO Ethical Criteria for Medicinal Drug Promotion; Resolution WHA41.17, 1988).

5. Сотрудничество между уполномоченными органами по регулированию оборота лекарственных средств Двухстороннее или многостороннее сотрудничество между уполномоченными органами по регулированию оборота лекарственных средств является серьезным подспорьем для стран с ограниченными ресурсами. Распределение обязанностей при оценке и углубление взаимного сотрудничества позволяют расширять спектр 96

проводимой экспертизы. При регистрации генерических препаратов гармонизация регистрационных требований между уполномоченными органами по регулированию лекарственных средств может ускорить процесс выдачи разрешений на маркетинг. Кроме того, при совместном проведении оценки сотрудничающими уполномоченными органами по регулированию оборота лекарственных средств чрезвычайно важен согласованный механизм обеспечения качества.

6. Обмен отчетами об оценке Если компания претендует на получение разрешения на маркетинг в более чем одной стране, обмен отчетами об оценке одного и того же препарата одного и того же производителя может ускорить процесс принятия обоснованных решений (на национальном уровне). Такой обмен может осуществляться только с разрешения заинтересованной компании. При этом следует соблюдать соответствующие меры по сохранению конфиденциальности данных. ЧАСТЬ ВТОРАЯ. ИССЛЕДОВАНИЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ, НЕОБХОДИМЫЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ 7. Документация относительно эквивалентности, необходимая для получения разрешения на маркетинг При рассмотрении вопроса о взаимозаменяемости необходимо, чтобы была подтверждена терапевтическая эквивалентность фармацевтически эквивалентных многоисточниковых лекарственных препаратов. Для оценки эквивалентности принято использовать несколько видов исследований, в том числе: • А. Исследование сравнительной биодоступности (биоэквивалентности), в ходе которого в доступных для анализа биологических средах (плазма, кровь, моча) определяется содержание активного лекарственного ингредиента либо одного или более его метаболитов.

• Б. Сравнительные фармакодинамические исследования у человека.

• В. Сравнительные клинические испытания.

• Г. Тесты на растворение in vitro. Применимость каждого из этих четырех методов рассматривается в соответствующих разделах настоящего документа и специальных руководствах по проведению и оценке результатов исследований биоэквивалентности. Для оценки биоэквивалентности могут использоваться и другие методы, например, исследование биоэквивалентности на животных, но в настоящем руководстве они не рассматриваются, поскольку не являются общепринятыми в мире. Признание уполномоченным органом по регулированию оборота лекарственных средств документации относительно того или иного исследования по определению эквивалентности между двумя лекарственными препаратами может зависеть от множества факторов, в том числе от характеристик активного ингредиента и самого лекарственного препарата, а также от наличия ресурсов для проведения того или иного вида исследований. Если лекарственное средство достигает достаточной для измерения концентрации в доступной для анализа биологической среде, например плазме, исследование биоэквивалентности является предпочтительным. Если лекарственное средство не достигает измеримой концентрации в доступной для забора биологической среде, то в документацию об эквивалентности необходимо включать результаты сравнительных клинических испытаний или фармакодинамических исследований. В ряде случаев некоторые признаки эквивалентности между двумя лекарственными препаратами можно определить с помощью тестов in vitro — предпочтительно основанных на задокументированной in vitro/in vivo корреляции (см. выше, раздел 3).

97

Дополнительные критерии, позволяющие определить, в каких случаях необходимо проводить исследования эквивалентности, рассматриваются в двух следующих разделах (8 и 9).

8. Когда нет необходимости в исследованиях эквивалентности В некоторых случаях и для препаратов определенного состава эквивалентность двух лекарственных препаратов может быть признана очевидной без каких-либо дополнительных требований к регистрационной документации. Примеры таких случаев приведены ниже: • А. Когда многоисточниковые лекарственные препараты предназначены для парентерального использования (например, внутривенного, внутримышечного, подкожного, интратекального введения) в виде водных растворов, содержащих одно и то же действующее вещество (вещества) в одинаковой концентрации и одни и те же вспомогательные вещества в соспоставимой концентрации.

• Б. Когда многоисточниковые лекарственные препараты представляют собой растворы для перорального приема, содержат одно и то же действующее вещество (вещества) в одинаковой концентрации и не содержат вспомогательных веществ, известных или предполагаемых как такие, которые могут нарушать прохождение содержимого по желудочно-кишечному тракту или всасывание действующего вещества.

• В. Когда многоисточниковые лекарственные препараты представляют собой газ.

• Г. Когда многоисточниковые лекарственные препараты являются порошком для приготовления раствора, и этот раствор отвечает критериям, изложенным выше в пунктах А и Б.

• Д. Когда многоисточниковые лекарственные препараты — ушные или глазные капли в виде водных растворов, содержащих одно и то же действующее вещество (вещества) в одинаковой концентрации и практически одни и те же вспомогательные вещества в сопоставимой концентрации.

• Е. Когда многоисточниковые лекарственные препараты представляют собой водный раствор для местного применения, содержащий одно и то же действующее вещество (вещества) в одинаковой концентрации и практически одни и те же вспомогательные вещества в сопоставимой концентрации.

• Ж. Когда многоисточниковые лекарственные препараты представляют собой препараты для ингаляций или назальные спреи, предусматривающие или не предусматривающие наличие одинакового устройства для введения, представленные в виде водного раствора, содержащего одно и то же действующее вещество (вещества) в одинаковой концентрации и практически одни и те же вспомогательные вещества в сопоставимой концентрации. Специальные тесты in vitro необходимы для сравнительного определения функционирования ингаляционного устройства. Относительно пунктов Д, Е и Ж, ответственность за подтверждение того, что вспомогательные вещства практически те же и находятся в сопоставимой концентрации с препаратом сравнения (референтным препаратом), возлагается на заявителя. В случаях, когда заявитель не располагает данной информацией относительно препарата сравнения и уполномоченный орган по регулированию оборота лекарственных средств также не имеет к ней доступа, следует проводить исследования in vivo.

9. Когда необходимо проведение исследований эквивалентности; виды требуемых исследований За исключением случаев, приведенных в разделе 8, настоящее руководство рекомендует уполномоченным органам по регистрации лекарственных средств запрашивать документацию относительно эквивалентности многоисточникового 98

лекарственного препарата, в которой отражены результаты его сравнения с референтным препаратом. Исследования необходимо проводить с использованием состава препаратов, предназначенных для реализации на рынке (будет рассмотрено далее, Часть седьмая). Исследования in vivo Для определенных лекарственных средств и лекарственных форм особую важность представляет документация по эквивалентности, полученная в ходе исследований in vivo — путем исследований биоэквивалентности, сравнительных клинических фармакодинамических исследований либо сравнительных клинических испытаний. Некоторые примеры приведены ниже: • А. Препараты для перорального применения с немедленным высвобождением и системным действием, соответствующие одному или более нижеприведенным критериям: 1. Предназначены для лечения пациентов с серьезными заболеваниями, когда необходим гарантированный терапевтический эффект; 2. Имеют узкий терапевтический коридор; крутую кривую дозозависимости; 3. Их фармакокинетика затруднена за счет изменчивого или неполного всасывания или времени всасывания, нелинейной фармакокинетики, пресистемной элиминации/высокого уровня метаболизма при первом прохождении через печень (более 70%); 4. Неблагоприятные физикохимические свойства, например, плохая растворимость, нестабильность, метастабильные изменения, низкая способность к проникновению и т.д.; 5. Задокументированные подтверждения недостаточной биодоступности относительно лекарственного средства или средств сходной химической структуры или состава; 6. Высокое содержание вспомогательных веществ относительно активных ингредиентов.

• Б. Лекарственные средства системного действия, не применяемые перорально и парентерально (трансдермальные пластыри, суппозитории и т.д.); • В. Лекарственные препараты системного действия пролонгированного (или иначе модифицированного) высвобождения; • Г. Комбинированные препараты с фиксированной дозой (см. WHO Technical Report Series № 825, 1992) для системного применения; • Д. Лекарственные препараты не в форме раствора, предназначенные для местного применения (орального, назального, окулярного, дермального, ректального, вагинального), проявляющие эффект без всасывания в системный кровоток. В подобных случаях концепция биоэквивалентности не применима и для подтверждения эквивалентности необходимо предпринимать сравнительные клинические или фармакодинамические исследования. Это, впрочем, не исключает возможной необходимости в измерении концентрации лекарственного средства для оценки нежелательного частичного всасывания. В случаях А и Б измерение концентрации в плазме крови на протяжении определенных периодов, как правило, бывает достаточно для оценки эффективности и безопасности. В случае Д принципы биоэквивалентности не срабатывают и для подтверждения эквивалентности следует проводить сравнительные клинические или фармакодинамические исследования. Исследования in vitro В определенных обстоятельствах (будут рассмотрены далее, раздел 13) эквивалентность можно оценить с помощью тестов на растворимость in vitro. Ниже 99

приведены примеры, когда тесты на растворимость представляются применимыми: А. Лекарственные средства, относительно которых не требуется проведения исследований in vivo (см. предыдущий раздел); Б. Составы многоисточниковых лекарственных препаратов с различной силой действия, выпущенные одним и тем же производителем на одном и том же участке производства, причем: • их качественный состав абсолютно одинаков; • соотношение активного ингредиента и вспомогательных веществ в составах с разной силой действия по существу одинаково, или в случае составов с небольшой силой действия соотношение между вспомогательными веществами одинаково; • соответствующее исследование эквивалентности было проведено относительно состава хотя бы с одной силой действия (обычно из соображений безопасности выбирается состав с наибольшей силой действия); • если фармакокинетика относительно системной доступности демонстрирует линейную зависимость во всем диапазоне терапевтической дозы. Хотя в настоящем руководстве рассматриваются прежде всего регистрационные требования к многоисточниковым лекарственным препаратам, следует отметить, что тесты на растворимость in vitro также могут использоваться для подтверждения неизменности качества препарата и его основных характеристик в результате внесения незначительных изменений в его состав или технологию производства после получения разрешения на маркетинг (будет рассмотрено далее, Часть шестая). ЧАСТЬ ТРЕТЬЯ. ИССЛЕДОВАНИЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ Исследования биоэквивалентности, фармакодинамические исследования и клинические испытания должны проводиться в соответствии с положениями и обязательными условиями для проведения клинических испытаний, отраженных в руководствах ВОЗ по надлежащей клинической практике испытаний лекарственных препаратов (WHO Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for Trials on Pharmaceutical Products), надлежащей производственной практике (Good Manufacturing Practice — GMP) и надлежащей лабораторной практике (Good Laboratory Practice — GLP). Содержание Блока 1 позаимствовано из WHO GCP Guidelines.

10. Исследования биоэквивалентности у человека Исследования биоэквивалентности предназначены для сравнения in vivo характеристик исследуемого многоисточникового и референтного (эталонного) лекарственных препаратов. Общий дизайн исследований биоэквивалентности предполагает последовательное введение исследуемого и референтного препаратов добровольцам участвующих субъектов исследования — при этом введение первого и второго препаратов разделены периодом вымывания (wash-out period). Длительность периода вымывания подбирается таким образом, чтобы до начала применения второго препарата обеспечить полное удаление из организма препарата, использовавшегося первым. Непосредственно перед началом применения и на определенных последующих этапах исследования у испытуемых производится забор крови и/или мочи для определения в них концентрации лекарственного средства и/или его метаболитов. Повышение и снижение концентрации этих веществ во времени у каждого субъекта исследования позволяет оценить, как высвобождается действующее вещество из исследуемого и референтного препаратов и как оно всасывается в организме. В ходе сравнения двух препаратов для определения интересующего показателя биоэквивалентности используют кривые зависимости концентрации в крови (плазме или сыворотке) и/или моче от времени. Обычно для этой цели используют площадь 100

под кривой зависимости концентрации в крови (плазме или сыворотке) от времени (Area Under the Curve — AUC), а также пик концентрации. Данные показатели вычисляются для каждого субъекта исследования, а полученные результаты подвергаются статистической обработке. Более подробное описание основных подходов представлено в последующих разделах. СУБЬЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Выбор субъектов исследований Популяция субъектов для исследований биоэквивалентности должна быть настолько однородной, насколько это возможно, поэтому — чтобы свести к минимуму вариабельность, обусловленную факторами, не связанными с приемом лекарственных препаратов, — обычно эти исследования проводятся с участием здоровых добровольцев. В протоколе должны быть указаны четкие критерии включения/исключения субъектов исследования. По возможности, среди них должны быть представители обоих полов, — однако, вопрос о риске у женщин требует особого рассмотрения в каждом конкретном случае и при наличии малейшего риска для плода в случае наступления беременности необходимо предупредить их об этом. Как правило, возраст субъектов исследований должен составлять 18–55 лет, а масса тела находиться в пределах принятых нормальных значений. Предпочтительно, чтобы субъекты исследования были некурящими и не имели в анамнезе алкогольной или лекарственной зависимости. Если в популяцию субъектов исследования все же включены курильщики, то они должны быть соответствующим образом идентифицированы как таковые. Пригодность субъектов для включения в данное исследование следует определять на основании результатов скрининга с использованием стандартных лабораторных тестов, тщательного изучения истории болезни и всестороннего физического обследования. В зависимости от фармакологических свойств рассматриваемого лекарственного средства перед началом и в ходе исследования может понадобиться проведение специальных медицинских исследований. В случае, если целью исследования является изучение специальных вопросов (например, биоэквивалентность в отдельных популяциях), критерии отбора субъектов исследования должны быть соответствующим образом модифицированы. Генетическое фенотипирование Фенотипирование и/или генотипирование субъектов исследования может рассматриваться исходя из соображений безопасности. Пациенты или здоровые добровольцы Когда известны определенные побочные эффекты рассматриваемого действующего вещества и его фармакологическое действие или риск представляются неприемлемыми для здоровых добровольцев, то может возникнуть необходимость включения в состав субъектов исследования пациентов вместо здоровых добровольцев. Такой выбор должен обосновать спонсор исследования. Мониторинг состояния здоровья субъектов на протяжении исследования По ходу исследования следует отслеживать состояние здоровья добровольцев на предмет возникновения побочных эффектов, токсичности или любого выявленного интеркуррентного (случайного) заболевания; на основании результатов проводимого мониторинга необходимо предпринимать соответствующие меры. Мониторинг состояния здоровья перед началом, в ходе и по окончании исследования должен проводиться под наблюдением квалифицированного медицинского персонала, имеющего соответствующие юридические полномочия для проведения данного исследования. ДИЗАЙН 101

Общий дизайн исследования Исследование должно быть спланировано таким образом, чтобы условия для испытания позволяли свести к минимуму индивидуальную и межиндивидуальную вариабельность и избежать получения необъективных результатов. Стандартизация (физической активности, режима питания, объема потребляемой жидкости, лечебного режима, ограничение приема алкоголя, кофеинсодержащих пищевых продуктов и некоторых фруктовых соков, а также применения других лекарственных средств накануне или на протяжении исследования) важна для того, чтобы минимизировать степень вариабельности всех связанных с испытанием факторов кроме тех, которые обусловлены исследуемыми лекарственными препаратами. Для исследований биоэквивалентности дизайном первого выбора является перекрестный дизайн с рандомизированным распределением добровольцев для каждой фазы. Впрочем, дизайн зависит от особенностей лекарственного средства, поэтому в определенных случаях предпочтительным может оказаться другой дизайн (например, для веществ с вариабельным распределением или длительным периодом полувыведения). Как правило, при проведении перекрестного исследования длительность периода вымывания между приемом исследуемого и референтного препаратов должна составлять не менее пятикратного периода полувыведения исследуемого лекарственного средства. Однако в отдельных случаях и при определенных обстоятельствах (в случае образования метаболитов с еще более длительным периодом полувыведения) следует особо рассмотреть вопрос об увеличении периода вымывания. Прием препарата должен быть стандартизирован в отношении установленного времени дня для приема пищи и объема жидкости для запивания (обычно 150 мл); как правило, препараты принимают натощак. Исследуемые параметры В ходе исследований биодоступности для оценки степени и скорости всасывания наиболее часто используют такие параметры, как форма кривой зависимости концентрации лекарственнного вещества в плазме крови от времени и площадь под этой кривой (AUC) либо профиль кумулятивной почечной экскреции, а также степень экскреции. Точки или периоды отбора проб следует выбирать таким образом, чтобы адекватно установить профиль зависимости «время/концентрация», что в свою очередь позволит рассчитать соответствующие параметры. На основании первичных результатов определяют необходимые параметры биодоступности (см. Блок 2). Следует указывать методику подсчета величины AUC. Наиболее информативными показателями для оценки биоэквивалентности следует считать AUCҐ и Сmax; в случае использования данных экскреции с мочой это относится к параметрам АеҐ и dАе/dtmax. Для получения дополнительной информации можно подсчитать t1/2 и MRT. Для исследований в стабильном состоянии можно подсчитать AUCt и изменение максимальной и минимальной концентраций. Не рекомендуется использовать полученные показатели, прежде чем не будет валидирована фармакокинетическая модель для действующего вещества и препаратов. БЛОК 1. УСЛОВИЯ И ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ.

1.1. Обоснование для проведения исследования При подготовке к проведению любого клинического испытания лекарственных препаратов с участием человека чрезвычайно важно тщательно взвесить преследуемые цели, возможные осложнения и соотношение риск/польза. Принятые в итоге решения должны быть обоснованы с научной и оправданы с этической точки зрения.

102

1.2. Этические принципы Все исследования на людях должны проводиться в строгом соответствии с этическими принципами, зафиксированными в действующей редакции Хельсинкской декларации по правам человека и должны базироваться на трех основополагающих этических постулатах — справедливость, уважение к человеку, забота о человеке (обеспечение максимальной пользы и сведение к минимуму возможного вреда) и ненанесение ему вреда, как это определено в действующей редакции Международного этического руководства по биомедицинским исследованиям с участием человека, изданного Советом международных научно-медицинских организаций (Council for International Organizations of Medical Sciences — CIOMS), либо законами и нормативно-правовыми актами, обеспечивающими защиту человека в стране, где проводится исследование. Все участвующие в проведении клинического испытания должны быть полностью ознакомлены с этими принципами и должны их соблюдать их.

1.3. Сопровождающие данные об исследуемом препарате Доклинические исследования, на основании которых составлена исчерпывающая документация в отношении потенциальной безопасности и возможного клинического применения лекарственного препарата, являются обязательным условием для проведения клинических испытаний. Информация о производственных процедурах и результаты испытаний, предпринимавшихся в отношении данного препарата, должны подтвердить надлежащее качество препарата. К каждой фазе испытания следует применять соответствующие фармакологические, доклинические и клинические данные, объем которых должен быть соразмерим с масштабом и длительностью предлагаемого клинического испытания. Кроме того, сбор данных о безопасности и эффективности, полученных в ходе клинических испытаний, где-либо проводившихся ранее и проводящихся на текущий момент, необходим для планирования последующих испытаний.

1.4. Исследователь и исследовательская база (базы) Каждый исследователь должен иметь достаточный практический опыт, квалификацию и полномочия для проведения предполагаемого исследования, а также хорошо знать теорию фармакокинетики, лежащую в основе исследований биоэквивалентности. Перед началом испытания исследователь (исследователи) и спонсор должны заключить соглашение в отношении протокола, мониторинга, аудита и стандартных операционных процедур (СОП), а также распределения обязанностей по выполнению испытания. Материальнотехническое обеспечение и оборудование клинической базы, на которой проводится испытание, должны соответствовать требованиям к безопасности и эффективности проведения клинических испытаний.

1.5. Регуляторные требования Страны, в которых проводятся клинические испытания, должны располагать нормативноправовой базой в отношении их проведения. На основании соглашения между спонсором и исследователем (исследователями), заключенным перед началом испытания, стороны должны распределить обязанности по выполнению каждого соответствующего регуляторного требования (например, подача заявки, изменения протокола, оповещение о побочных реакциях, уведомление этического комитета). Все участвующие в испытаниях стороны должны строго придерживаться действующих национальных нормативноправовых документов или требований. В тех странах, где соответствующая нормативноправовая база еще отсутствует или требует существенной доработки, уполномоченные органы государственной власти должны утвердить в качестве регуляторной базы для проведения испытания — целиком или частично — Руководство ВОЗ по надлежащей клинической практике.

2. Протокол Клиническое испытание должно проводиться в соответствии с протоколом, который согласован между исследователем и спонсором и подписан ими. Любое потребовавшееся в дальнейшем изменение (изменения) должно быть точно так же согласовано и подписано 103

дальнейшем изменение (изменения) должно быть точно так же согласовано и подписано исследователем и спонсором и присоединено к протоколу в качестве поправки. В протоколе и приложениях/дополнениях к нему должны быть указаны цели испытания и используемые в ходе него процедуры; обоснование участия людей в предполагаемом испытании; характер и степень любого известного риска; группы, из которых предлагается отбирать субъектов исследования, а также гарантии их надлежащего информирования, прежде чем они дадут свое согласие на участие в испытании. Протокол с приложениями/дополнениями к нему должен получить научную и этическую оценку со стороны одного (или, если таково требование, национальных законов и нормативно-правовых актов — более одного) наблюдательных органов (экспертный совет лечебного учреждения, высшая экспертная комиссия, этический комитет, уполномоченный орган по регулированию оборота лекарственных средств), составленную специально для целей данного исследования без вмешательства исследователя (исследователей) и спонсора. (Для получения дополнительной информации рекомендуется использовать WHO Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for Trials on Pharmaceutical Produсts).

104

БЛОК 2. РАСШИФРОВКА ОБОЗНАЧЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ДИЗАЙНЕ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ У ЧЕЛОВЕКА, И ОБЩЕПРИНЯТЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ АББРЕВИАТУР • Сmax — максимальная отмеченная концентрация или пик концентрации лекарственного средства (или его метаболита) в плазме, сыворотке или цельной крови.

• Сmin — минимальная концентрация в плазме.

• Сmax-ratio — cоотношение средних геометрических значений величин Сmax для испытуемого и референтного препаратов.

• Сav — средняя концентрация в плазме крови.

• AUC — площадь под кривой, описывающей зависимость концентрации лекарственного средства (или его метаболита) в плазме (или сыворотке, или цельной крови) от времени. Символ AUC может иметь указание времени (например, от 0 до 12 часов — AUC12).

• AUCt — AUC от 0 (момента введения) до момента определения последней измеримой концентрации (t).

• AUC — AUC от нуля до бесконечности, полученная путем экстраполяции.

• AUC — AUC в течение одного интервала между введениями ( ) в стабильном состоянии.

• AUC-ratio — соотношение средних геометрических значений величин AUC для испытуемого и референтного препаратов.

• Ае — общая экскреция с мочой исходного вещества (или его метаболита). Величина Ае может указывать за определенный период (например, от 0 до 12 часов — Aе12).

• Аеt — общая экскреция с мочой за период от 0 (момента введения) до момента определения последней измеримой концентрации (t).

• Ае — общая экскреция с мочой за период от 0 (момента введения) до бесконечности, полученная путем экстраполяции.

• Ае — Ае в течение одного интервала между введениями ( ) в стабильном состоянии.

• dАе/dt — коэффициент уровня экскреции с мочой лекарственного средства или его метаболита.

• tmax — время от момента приема препарата до достижения Сmax.

• tmax-diff — разница между арифметическими средними значениями tmax для испытуемого и референтного препаратов.

• t1/2 — период полувыведения из плазмы (сыворотки, цельной крови).

• MRT — среднее время удержания.

• µT — средняя биодоступность испытуемого препарата.

• µR — средняя биодоступность референтного препарата. Дополнительные вводные для особых случаев Относительно лекарственных средств, при использовании которых можно ожидать развития неприемлемых фармакологических эффектов у добровольцев (например, серьезных побочных реакций, либо когда лекарственное средство обладает повышенной токсичностью или является сильнодействующим, либо когда испытание предполагает использование высоких доз), может потребоваться проведение перекрестных исследований с участием пациентов, а в ряде случаев — дизайн исследований с параллельными группами пациентов. Лекарственные средства с длительным периодом полувыведения могут потребовать проведения исследования с параллельными группами или использования данных ограниченной AUCt (усеченная площадь под кривой должна охватывать фазу абсорбции) либо исследований с многократным введением. Лекарственные средства, для которых важна скорость поступления в системный кровоток, могут потребовать увеличения количества отбираемых проб на протяжении tmax с целью сравнения процессов абсорбции.

105

При оценке биоэквивалентности проведение исследований с многократным введением может понадобиться: • • • • •

для лекарственных средств с нелинейной фармакокинетикой (в том числе связывающихся с насыщаемыми белками плазмы крови); если чувствительность метода оценки не позволяет охватить достаточную долю AUC ; для комбинированных лекарственных препаратов, если важно соотношение уровня концентрации в плазме отдельных лекарственных ингредиентов; для лекарственных форм с контролируемым высвобождением; для веществ с высоковариабельным распределением.

Количество субъектов Количество субъектов для надлежащего проведения исследования биоэквивалентности определяется: •

• •

дисперсией ошибки, связанной с первичной характеристикой исследуемых параметров (что определяют в ходе пилотного эксперимента по результатам предшествующих исследований или на основании опубликованных данных); желаемым уровнем значимости; ожидаемым — и совместимым с биоэквивалентностью, а также с безопасностью и эффективностью — отклонением от референтного препарата.

Подсчет необходимого количества субъектов проводится соответствующими методами (будут рассмотрены далее), однако, как правило, их число должно составлять не менее 12 человек; в большинстве случаев требуется 18–24 субъектов (см. Diletti E., Hauschke D., Steinijans V.W. Sample size determination for bioequivalence assessment by means of confidence intervals. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. and Toxicol., 1991, 20: 559–563; Hauschke D., Steinijans V.W., Diletti E., Burke M. Sample size determination for bioequivalence assessment using a multiplicative model. J. Pharmacokin Biopharm, 1992, 20: 559–563; Phillips K.E. Power of two one-sided tests procedure in bioequivalence. J. Pharmacokin Biopharm, 1990, 18: 137–144). Во всех случаях необходимо обосновывать выбранное число субъектов исследования. Испытуемые препараты Испытуемые препараты (образцы), используемые в исследованиях биоэквивалентности для прохождения регистрации, должны быть идентичны лекарственным препаратам, предназначенным для реализации. Соответственно, впоследствии они должны полностью повторять не только состав и качественные характеристики (в том числе параметры стабильности), но и процессы производства. Предпочтительно, чтобы образцы отбирались из серий промышленного выпуска. Если же это не представляется возможным, допускается использование препаратов пилотных или ограниченных серий, объем которых, однако, должен составлять не менее 10% предполагаемой производственной серии полного объема. Параметры силы действия и профили растворения in vitro испытуемого и референтного препаратов рекомендуется определять до проведения исследования биоэквивалентности. Разница в содержании активного ингредиента в двух сравниваемых препаратах не должна превышать ±5%. Если в исследуемом материале содержание действующего вещества отличается от заявленного (100%) более чем на 5%, то впоследствии эта разница используется для стандартизации доз в каждом 106

документе, отражающем биодоступность, с целью оптимизации сравнения испытуемого и референтного препаратов. При проведении исследований биоэквивалентности использование данных в отношении метаболитов требует особо тщательного рассмотрения. Обычно оценка биоэквивалентности базируется на измерении концентрации фармацевтически активного лекарственного вещества, а также его метаболита (метаболитов) — если таковой (таковые) образуются. Если невозможно количественно определить активное лекарственное вещество, может быть использован основной продукт его биотрансформации — данный метод особенно необходим, если исследуемое вещество является пролекарством. При измерении уровня экскреции с мочой определяемое вещество должно представлять основную фракцию. Обычно измерение концентрации основного активного метаболита рассматривается как предпочтительный вариант, поэтому определение неактивных метаболитов используется значительно реже. Исследование отдельных изомеров в препаратах, содержащих хиральные действующие вещества В настоящее время при проведении исследований биоэквивалентности общеприняты нестереоспецифичные методы оценки. Однако в некоторых обстоятельствах — при исследованиях препаратов, содержащих хиральные действующие вещества, — используют методы, специфичные в отношении энантиомеров. Валидация аналитических методов исследования Все аналитические методы исследования должны быть исчерпывающе охарактеризованы, полностью валидированы и задокументированы. Они также должны соответствовать требованиям специфичности, правильности, пределам количественного определения и точности. Для получения достоверных данных необходимо определить стабильность действующего вещества и/или продукта (продуктов), его биотрансформации в анализируемых биологических средах (Conference Report on Analytical Validation: Bioavailability, Bioequivalence and Pharmacokinetic Studies, Pharmaceutical Research, Vol. 9, № 4, 1992). Валидация требует ведения отчетности о результатах. К наиболее важным аспектам следует отнести: • • • •

•

•

•

валидация состоит из двух фаз: фазы, предшествующей исследованию, и фазы собственно исследования; валидация должна проводиться c учетом предполагаемого применения аналитического метода; диапазон значений при калибровке должен соответствовать исследуемым образцам; если какой-либо анализ проводится на другой базе, он должен быть валидирован на ней, кроме того, необходимо установить сопоставимость результатов между исследованиями, проводимыми в разных местах; аналитические методы, не используемые на регулярной основе, требуют надлежащей ревалидации, подтверждающей их соответствие валидированным первично. Ревалидированные исследования должны быть задокументированы, обычно, в виде приложения к основному отчету о проведении исследования; категорически не рекомендуется применять в ходе исследования два или более метода для анализа проб в одном и том же материале со сходным диапазоном калибровочных значений; при сравнении разных исследований, в ходе которых анализ проб проводился разными методами количественного определения, и в методах используют сходные диапазоны концентраций и один и тот же материал, такие методы следует подвергать перекрестной валидации.

107

Результаты валидации подлежат отчетности. Резервные образцы Следует сохранять достаточное количество образцов каждой серии, использовавшихся в ходе исследований препаратов (а также документацию о результатах их анализа и характеристиках), соблюдая соответствующие условия хранения, утвержденные национальными нормативно-правовыми документами. В случае необходимости эти резервные образцы могут быть затребованы уполномоченными органами по регулированию оборота лекарственных средств для повторной проверки препаратов. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ Общие соображения Основная цель оценки биоэквивалентности — ограничить риск недостоверного заявления эквивалентности. Таким образом, риск ( ) — это то, что уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств согласны применять в отношении неправильного вывода об эквивалентности. К статистическим методам выбора относят: •

процедуру расчета при помощи двух односторонних критериев (см. Schuirmann D.J. J. Pharmacokinet. Biopharm, 1987; 15: 657–680), или

•

выведение параметрического или непараметрического — 100 (1–2 ) — доверительного интервала для отношения µT/µR для испытуемого и референтного лекарственных препаратов. БЛОК. МЕТОДИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Исследуемые фармакокинетически параметры, методики испытаний и соблюдаемые при испытании нормы должны быть заранее указаны в протоколе. Изменения метода статистической оценки, сделанные после начала исследования, приемлемы только в тех случаях, когда строгое следование изначальному протоколу может помешать получению значимой оценки и если такие изменения процедур исчерпывающе обоснованы. Фармакокинетические параметры, полученные на основании определения концентрации, например, AUC и Сmax, перед статистическим анализом следует соответствующим образом логарифмически преобразовывать, чтобы удовлетворять фундаментальному допущению о дисперсии в отношении того, что эффекты в модели носят аддитивный, а не мультипликативный характер. Допустимые пределы для основных фармакокинетических параметров AUC–соотношение Для оценки относительной биодоступности 90% доверительный интервал должен находится в допустимых пределах от 0,80 до 1,25. Если препарат имеет узкий диапазон терапевтического действия, может возникнуть необходимость сужения допустимых пределов. Установление более широких допустимых пределов должно быть обосновано с клинической точки зрения. Сmax–соотношение Оценка относительной биодоступности по сути своей более вариабельна, чем, например, AUC–соотношение, что может обусловливать необходимость расширения допустимых пределов. Диапазон последних должен быть обоснован с точки зрения эффективности и безопасности 108

безопасности. tmax–diff Статистическую оценку tmax целесообразно проводить только в случае клинически значимого утверждения о быстром высвобождении или действии либо при наличии симптомов, связанных с побочными эффектами. Для оценки относительной биодоступности непараметрический 90% доверительный интервал должен находиться в рамках клинически обоснованного диапазона. Альфа устанавливается на 5% уровне значимости, что обусловливает: •

в случае параметрической модели — самый короткий (стандартный) 90% доверительный интервал, основанный на результатах анализа дисперсии или

•

в случае непараметрической модели — 90% доверительный интервал (см. также Hauschke D. et al. International J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol., 1990; 28: 72–78 и Hollander M., Wolfe D.A. Nonparametric Statistical Methods, New York: John Wiley & Sons 1973, Chapter 4.3.).

Процедуры статистических расчетов следует указывать в протоколе до начала сбора данных (Блок). Эти процедуры должны создавать возможность для построения такой модели принятия решений, которая была бы «симметрична» в отношении обоих препаратов (то есть приводит к принятию одного решения как в случае, когда новый препарат сравнивают с референтным, так и в противоположном случае, когда референтный препарат сравнивают с испытуемым). Фармакокинетические параметры, рассчитанные на основании определения концентрации, например, AUC и Сmax, необходимо анализировать после логарифмического преобразования данных. tmax, как правило, анализируют без такого преобразования. Обычно для tmax предоставляются данные описательной статистики. Статистический анализ показателя tmax должен быть основан на непараметрических методах. С их помощью можно оценивать также и другие параметры — в этом случае необходимо представить данные описательной статистики, которая не требует специальных допущений о распределении значений, например, использованные медианы вместо средних значений. Допустимые пределы Для оценки AUC 90% доверительный интервал должен находиться в допустимых пределах от 80 до 125%. Для препаратов с узким диапазоном терапевтического действия может понадобиться сужение допустимых пределов AUC, что должно быть обосновано с клинической точки зрения. Во многих случаях Сmax не может в полной мере характеризовать уровень абсорбции, и отсутствует единое мнение в отношении того, какой другой параметр, рассчитанный на основании определения концентрации, может быть более подходящим. Допустимые пределы для Сmax могут быть шире таковых для AUC (см. Блок). Отчет о результатах Отчет о результатах исследования биоэквивалентности должен содержать полный комплект документации касательно протокола, проведения исследования и оценки 109

его результатов, в соответствии с правилами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice — GCP; см. WHO Guidline for GCP for Trials on Pharmaceutical Products). Ответственный исследователь (исследователи) должны подписать соответствующие разделы отчета. Следует указывать полное имя ответственного исследователя (исследователей), место и период проведения исследования. Необходимо также предоставлять название и номер серии использовавшихся в ходе исследования лекарственных препаратов, состав (составы) испытуемого препарата (препаратов). К отчету необходимо прилагать отчет об аналитической валидации. Должны быть отражены результаты тестов на растворение in vitro. Наконец, заявитель обязан подать подписанное им заявление, подтверждающее, что испытуемый препарат является тем, который подается для регистрации. Все результаты должны быть представлены в четкой форме. Следует указывать метод, с помощью которого рассчитаны используемые параметры (например, AUC) на основании первичных данных. Должно быть обосновано удаление данных. Если при расчете параметров использовались фармакокинетические модели, следует обосновать избранную модель и методику вычислений. Индивидуальные кривые зависимости концентрации в плазме крови от времени должны быть представлены в линейно/линейной и дополнительно в линейно/логарифмической шкале. Следует предоставлять все данные относительно каждого субъекта исследования, в том числе каждого случая выбывания/исключения субъекта — каждый такой случай необходимо задокументировать и объяснить. В отчет следует включать результаты исследования репрезентативного количества образцов. Статистический отчет должен быть достаточно подробным, чтобы обеспечить возможность, в случае необходимости, проведения повторного статистического анализа. Если избранный метод статистического анализа предполагает отклонение от метода, заявленного в протоколе исследования, следует указать причины такого отклонения.

11. Фармакодинамические исследования В целях установления эквивалентности между двумя лекарственными препаратами возможно проводить фармакодинамические измерения с привлечением здоровых добровольцев или пациентов. Необходимость в проведении этих исследований может возникнуть в случаях, когда количественное определение лекарственного средства или его метаболитов в плазме крови или моче не может быть осуществлено с надлежащей правильностью и чувствительностью. Кроме того, проведение фармакодинамических исследований у человека требуется, когда показатели концентрации лекарственных веществ не могут служить в качестве суррогатных результатов для демонстрации эффективности и безопасности определенного лекарственного препарата, например, в случае препаратов для местного применения, в отношении которых не предусмотрено всасывание действующего вещества в системный кровоток. Если принято решение о необходимости фармакодинамических исследований, то они должны проводиться в строгом соответствии с правилами проведения исследований биоэквивалентности и с соблюдением принципов надлежащей клинической практики (GCP) (см. WHO Guidline for GCP for Trials on Pharmaceutical Products). При планировании, проведении и оценке результатов исследования, предназначенного для демонстрации эквивалентности с помощью определения фармакодинамического ответа на лекарственное средство, необходимо учитывать нижеперечисленные требования:

110

•

• •

•

•

•

•

•

Измеряемый ответ должен представлять собой фармакологический или терапевтический эффект, соответствующий требованиям к эффективности и/или безопасности. Методология исследования должна быть валидирована в отношении точности, правильности, специфичности и воспроизводимости. В ходе исследования ни испытуемый, ни референтный препараты не должны вызывать максимального ответа, поскольку разница между препаратами, которые представлены в дозах, вызывающих максимальный или близкий к максимальному эффекты, может оказаться неразличимой. Исследования взаимосвязи доза/ответ должны быть обязательной составной частью исследования. Количественное определение ответа должно осуществляться двойным слепым методом, а результаты — регистрироваться на регулярной основе инструментальным путем или посредством самопишущего прибора, что позволяет регистрировать фармакодинамические показатели, заменяющие данные о концентрации в плазме крови. В случаях когда проведение подобных измерений невозможно, могут быть использованы данные аналоговых визуальных шкал. В тех же случаях когда данных для количественного (сгруппированного) измерения недостаточно, требуется применение соответствующих специальных методов статистического анализа. Субъектов исследования, не демонстрирующих ответа, следует исключать в ходе первичного скрининга. Критерии, согласно которым субъектов дифференцируют на демонстрирующих ответ и не демонстрирующих ответ, должны быть указаны в протоколе. В случаях, когда может быть получен значимый эффект плацебо, сравнение между лекарственными препаратами может быть проведено исключительно на основании предварительного анализа эффекта плацебо в контексте дизайна данного исследования. Этого можно достичь, включив в дизайн третью фазу с использованием плацебо. В дизайне исследования должно быть отображено основное заболевание и его течение. Следует также указывать сведения о воспроизводимости исходных параметров. Может быть использован перекрестный дизайн исследования. Если он неприемлем, следует избрать дизайн, предполагающий параллельные группы.

В исследованиях, регистрирующих непрерывные переменные, временнaя динамика степени выраженности действия лекарственного средства может описываться таким же образом, как и в исследованиях с измерением концентрации в плазме крови; при этом могут избираться параметры, отражающие площадь под кривой зависимости эффекта от времени, максимальный ответ и время получения максимального ответа. В целом методы статистического анализа при оценке результатов исследования аналогичны тем, которые используются в исследованиях биоэквивалентности. Однако коррекция возможного нелинейного характера взаимосвязи между дозой и площадью под кривой зависимости эффекта от времени должна осуществляться на основании результатов исследований с разными дозами, как указывалось ранее. В то же время следует отметить, что стандартные допустимые пределы, используемые при оценке биоэквивалентности, для большинства случаев проведения фармакодинамических исследований не подходят (слишком велики), поэтому их следует устанавливать для каждого конкретного случая и фиксировать в протоколе.

12. Клинические испытания В некоторых случаях (когда речь идет, например, о лекарственных препаратах не в форме растворов, предназначенных для местного — орального, назального, глазного, 111

накожного, ректального, вагинального — применения, проявляющих эффект без всасывания в системный кровоток) данные зависимости концентрации от времени не позволяют оценить эквивалентность между двумя препаратами. Если в ряде случаев надежным инструментом для установления эквивалентности могут послужить фармакодинамические исследования (см. предыдущий раздел), то в других случаях эти виды исследований не могут быть проведены из-за недостатка значимых фармакодинамических параметров, которые можно измерить, поэтому в целях демонстрации эквивалентности между двумя лекарственными препаратами следует проводить сравнительные клинические испытания. Однако если при проведении клинического испытания преследуется цель доказать эквивалентность, то используемые при этом принципы статистического анализа должны быть аналогичными таковым при исследованиях биоэквивалентности. Количество включаемых в такое исследование пациентов зависит от вариабельности заданных параметров и допустимых пределов и, как правило, значительно превышает количество субъектов исследований при изучении биоэквивалентности. Ниже рассмотрены наиболее важные аспекты, требующие заблаговременного внесения в протокол. Ранее методологические вопросы установления эквивалентности между лекарственными препаратами посредством клинических испытаний у пациентов с терапевтическим конечным результатом не обсуждались столь же активно, как и вопросы испытаний биоэквивалентности (что не исключает выделения ряда важных моментов, требующих отображения в протоколе).

•

•

•

• •

A. Заданные параметры, обычно представляющие соответствующие клинические результаты, на основании которых получают, в случае их применимости и значимости, данные о начале и силе ответа. Б. Широту допустимых пределов следует определять в каждом конкретном случае, принимая во внимание особенности клинического состояния. К числу этих особенностей относят, среди прочего, характер течения заболевания, эффективность применяемых видов лечения и избранные заданные параметры. В отличие от исследований биоэкивалентности (где приняты стандартные допустимые пределы), в клинических испытаниях широта допустимых пределов не может быть обобщена для всех терапевтических классов и показаний к применению. В. В настоящее время используется метод статистического анализа, в основе которого лежит подход доверительного интервала. Его основная цель — исключить возможность того, что испытуемый препарат отличается от референтного лекарственного препарата более, чем на указанное количественное значение. Следовательно, может быть использован односторонний доверительный интервал (относящийся к эффективности и/или безопасности). Доверительный интервал можно узнать с помощью как параметрического, так и непараметрического метода. Г. В случае необходимости, в дизайн исследования может быть включено «плечо» плацебо. Д. В ряде случаев в ходе конечной сравнительной оценки следует дополнительно использовать конечные точки, характеризующие безопасность.

13. Растворение in vitro Полезную информацию относительно эквивалентности двух лекарственных препаратов можно получить с помощью сравнительных исследований растворения in vitro. Однако с использованием в документации об эквивалентности данных растворения in vitro связан целый ряд ограничений, поэтому настоящим руководством рекомендуется сводить к минимуму применение данного метода в указанных целях.

112

Соответственно, результаты испытаний на растворение in vitro как единственная информация об эквивалентности не применимы к лекарственным средствам, которые подпадают под критерии лекарственных препаратов, перечисленные в пунктах А–Д параграфа «Исследования in vivo» раздела 9 «Когда необходимо проведение исследований эквивалентности; виды требуемых исследований» (см. «Еженедельник АПТЕКА», № 25 (496) от 27 июня 2005 г. — Прим. ред.). Данный подход может также применяться к лекарственным препаратам, характеризующимся быстрым растворением.** Если как многоисточниковый испытуемый, так и референтный препараты растворяются с высокой скоростью (например, более 80% в течение 15 минут), то их эквивалентность in vivo может считаться доказанной. Регистрация многоисточниковых препаратов с использованием сравнительных исследований растворения in vitro должна основываться в большей степени на построении сравнительных профилей растворения, нежели на испытаниях на растворение по одной точке, как это описано в различных справочниках. Испытания на растворение рекомендуется проводить в разнородных условиях и в соответствующих физиологических условиях. ЧАСТЬ ЧЕТВЕРТАЯ. Растворение in vitro при разработке препаратов и контроле качества Испытания на растворение in vitro имеют важное значение при разработке лекарственных препаратов и мониторинге постоянства производственных процессов от серии к серии после получения разрешения на маркетинг. Результаты испытаний на растворение in vitro также используются для определения параметров высвобождения действующего вещества из лекарственной формы при хранении препарата, то есть измерения стабильности уровня высвобождения. Испытания на растворение следует рассматривать как полезный метод проверки ряда характеристик лекарственной формы, в частности: • •

разброса размеров частиц, состояния гидратации, кристаллической формы и других свойств активного ингредиента в твердом состоянии; механических свойств собственно лекарственной формы (содержания влаги, устойчивости к раздавливанию для таблеток, цельности оболочки для капсул и таблеток, покрытых оболочкой и т.д.).

В целях контроля качества информация о растворении in vitro должна быть представлена в пакете документации, подаваемой для получения разрешения на маркетинг (регистрационное досье). Испытания на растворение in vitro и спецификации для контроля качества могут основываться либо на полном комплекте соответствующих спецификаций, либо на характеристиках in vitro испытуемых серий, использовавшихся для накопления данных при исследовании эквивалентности. Если в раннем пострегистрационном периоде не будут готовы надлежащим образом валидированные промышленные серии полного объема, то в предрегистрационном периоде должны быть произведены — с использованием стандартных, последовательных и хорошо задокументированных технологических процессов — несколько серий (рекомендуется две или три) испытуемого препарата. Две из этих серий должны содержать не менее 100 000 единиц или 10% промышленной серии — в зависимости от того, что больше. Третья серия, если таковая изготовлена, может быть меньше (например, 25 000 единиц). Использование серий меньшего объема следует соответствующим образом обосновать. Образцы препаратов из испытуемых серий используются как для проведения испытаний на растворение, так и для испытаний эквивалентности. Испытания на растворение в отношении образцов из данных серий должны проводиться в соответствующей физиологическим условиям 113

среде и условиях испытания. Принимая решение относительно используемого метода, рекомендуется начать опыты с общеприменимых и сжатых по времени методов «мешалки» и «корзинки», а если они не демонстрируют достаточной селективности — испробовать другие методы (например, «фильтрацией через ячейки» и др.). Построение профилей растворения рекомендуется даже в тех случаях, когда возможно проведение лишь одиночного испытания на растворение. Для лекарственных препаратов с немедленным высвобождением проведение одиночного испытания на растворение обосновано в целях контроля качества. Спецификации характеристик растворения препаратов из серий, произведенных позднее, должны основываться на результататах испытаний на растворение, проведенных в отношении тестируемых серий. Не вызывает сомнений, что значение испытаний на растворение возрастает, когда с помощью их результатов могут быть продемонстрированы значимые изменения состава и/или производственных процессов. В то же время вокруг возможности практического использования в этих целях исследований in vivo все еще длятся дискуссии. Не рекомендуется расширять в спецификации требования к растворению, основанные на характеристиках испытуемых серий, за те пределы, когда уже нельзя предположить эквивалентность между испытуемыми препаратами, которые использовались в исследованиях эквивалентности, и препаратами позднее произведенных серий. Следует фиксировать и включать в пакет документации, предоставляемой для получения разрешения на маркетинг, следующие данные: •

•

сравнительные результаты испытания на растворение для испытуемого и референтного препаратов через интервалы, длительность которых определяется особенностями исследуемых препаратов и заболевания (обычно образцы отбираются не менее трех раз); для каждого момента забора проб следует указывать фиксируемые характеристики, конкретные значения, пределы и коэффициент вариабельности.

ЧАСТЬ ПЯТАЯ. Клинически значимые отклонения биодоступности, ведущие к отказу в выдаче разрешения на маркетинг препарата Новый лекарственный препарат с биодоступностью, выходящей за допустимые пределы в сравнении с ранее разрешенным лекарственным препаратом, не может быть с ним взаимозаменяем по определению. Исходя из соображений эффективности, разрешение на маркетинг препарата с более низкой биодоступностью не может быть выдано. Если же новый препарат проявляет более высокую степень биодоступности («супербиодоступность» — когда биодоступность нового препарата превышает таковую ранее разрешенного), то разрешение на его маркетинг не может быть выдано из соображений безопасности. В последнем случае может быть два варианта: •

•

А. Если лекарственная форма препарата изменена, чтобы сделать его биоэквивалентным ранее разрешенному лекарственному препарату, то он может быть признан взаимозаменямым с последним. Этот вариант не является предпочтительным, поскольку лекарственные формы с низкой биодоступностью имеют склонность к изменчивости характеристик действия. Б. При уменьшении содержания действующего вещества в лекарственной форме, позволяющего сделать приемлемой высокую биодоступность, лекарственная форма может быть признана новой (усовершенствованной). Как правило, это требует подтверждения данными клинических испытаний. Такой препарат не может быть признан взаимозаменяемым с ранее разрешенным и, как правило, в будущем может избираться в качестве референтного препарата для новых 114

взаимозаменямых лекарственных препаратов. Название нового препарата должно исключить возможность путаницы с названием ранее разрешенного лекарственного препарата (перапаратов). ЧАСТЬ ШЕСТАЯ. Для размещенных на рынке препаратов — в случае изменения условий их производства: определение требуемого объема исследований В случае изменений, произведенных после выведения на рынок, для всех лекарственных препаратов требуется проведение исчерпывающих испытаний in vitro и/или in vivo. Это относится к изменениям: • • • •

состава; производственного участка; производственного процесса; производственного оборудования.

Виды и объем требуемых дополнительных испытаний зависят от глубины произведенных изменений. Если они значительны, то по усмотрению национальных уполномоченных органов по регулированию оборота лекарственных средств, препарату может быть предоставлен статус нового лекарственного препарата. ЧАСТЬ СЕДЬМАЯ. Выбор референтного препарата Как правило, наиболее подходящим референтным препаратом для генерика является соответствующая лекарственная форма инновационного лекарственного средства, поскольку качество оригинального препарата должно быть по умолчанию надлежащим образом оценено, а его эффективность и безопасность — надежно подтверждены результатами клинических испытаний и постмаркетинговых исследований. Однако в мире до сих пор не достигнуто единого мнения относительно выбора референтного препарата. На национальном уровне, по усмотрению уполномоченных органов по регулированию оборота лекарственных средств, в этом качестве может быть избран либо наиболее широко используемый в стране препарат («лидер рынка»), либо лекарственный препарат, который был выведен на рынок первым. Таким образом, для разных стран существует вероятность значимых различий между препаратами, используемыми в качестве референтных. В этой связи требует рассмотрения возможность разработки стандартных образцов на мировом уровне. К участию в подготовке, текущей поддержке и всеобщем признании системы международных стандартных образцов лекарственных препаратов с установленными качеством и характеристиками биодоступности следует активно привлекать представителей фармацевтической промышленности и другие заинтересованные стороны. ДОПОЛНЕНИЕ Примеры национальных требований к исследованиям эквивалентности in vivo для лекарственных средств, включенных в Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ (Канада, Германия, США, по состоянию на декабрь 1994 г.) Общие соображения Национальные требования к исследованиям эквивалентности отдельных лекарственных препаратов в разных странах отличаются. На национальном уровне решения относительно требований к исследованиям эквивалентности отдельных препаратов могут приниматься на основании: 115

• исследований, основанных на изучении частных случаев; • критериев, установленных национальными экспертными советами; • применения национальных регуляторных руководящих документов. Перечень примеров, представленный в таблице, позволяет проиллюстрировать лишь соответствие руководствам и не является строго рекомендательным. Список составлен на основании лекарственных веществ и препаратов, включенных в Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ, но включает лишь те основные лекарственные средства, для которых требование проведения исследований in vivo продиктовано свойствами их лекарственных форм. Поэтому некоторые из них, например, растворы и лекарственные средства для парентерального введения, не включены в список — так как для них не было признано необходимым проведение указанных исследований хотя бы в одной из рассматриваемых стран. Примеры решений и критериев, принятых национальными органами по регулированию оборота лекарственных средств Канада В последнее время подтверждение биоэквивалентности требуется в отношении тех лекарственных средств, которые не рассматривались в Канаде на предмет маркетинга в соответствии с их прямым показанием (показаниями) на протяжении длительного времени и в количестве, достаточном для установления безопасности и эффективности (новые лекарственные средства). Биоэквивалентность может быть продемонстрирована с помощью сравнительных исследований биоэквивалентности либо клинических исследований, в том числе, если это применимо, с использованием замещающих моделей. Научные критерии сходны с таковыми, принятыми в Европейском сообществе и Австралии, и разработаны с целью определения ситуаций, в которых демонстрация биоэквивалентности in vivo необходима для лекарственных средств, давно представленных на рынке. Германия В течение последних лет Национальный экспертный совет принял решение о необходимом проведении сравнительных исследований биодоступности/биоэквивалентности как одном из условий для получения разрешения на маркетинг. Это решение основывалось на опубликованных данных о лекарственных веществах и их лекарственных формах и на использовании соответствующего алгоритма. Подробности этого алгоритма, критерии и окончательные решения были опубликованы в Федеральном реестре Германии. В некоторых случаях уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств принимают решения на основании рассмотрения частных случаев. США Лекарственные препараты, выведенные на рынок США до 1938 г., не требуют выдачи разрешений на маркетинг, следовательно, нет необходимости в изучении их эквивалентности in vivo. Большинство лекарственных препаратов, кроме представленных в форме раствора, разрешенные для маркетинга в период 1938–1962 гг. и известные как потенциально проблемные относительно биодоступности, требуют проведения исследований эквивалентности in vivo. В целом, все препараты, выпущенные на рынок после 1962 г. (за исключеним растворов), требуют проведения исследований эквивалентности in vivo.

116

ПРИМЕРЫ НАЦИОНАЛЬНЫХ ТРЕБОВАНИЙ К ИССЛЕДОВАНИЯМ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ1 Лекарственное средство (INN)

Лекарственная форма

Канада Германия США

acetazolamide

таблетки, 250 мг

+b

+b

+b

acetylsalicylic acid

суппозитории, 50-150 мг таблетки, 100-500 мг

?

-

+b +b

-

albendazole

таблетки, 200 мг

о

+b

o

allopurinol

таблетки, l00 мг

+b

+b

+b

aluminium hydroxide

пероральная суспензия, 320 мг/5 мл таблетки, 500 мг -

+p +p

-

amiloride hydrochloride

таблетки, 5мг

+b

-

+b

aminobenzoic acid

крем гeль лосьон

? ? ?

+p+c +p+c +p+c

-

aminophylline

таблетки, 100 мг, 200 мг

?

o

+b

amitriptyline hydrochloride

таблетки, 25 мг

?

+b

+b

+b +b

+b +b

+b +b

amoxicillin

капсулы, 250 мг, 500 мг порошок для приготовления пероральной суспензии, 125 мг/5 мл таблетки, 250 мг, 500 мг

+b

+b

+b

ascorbic acid

таблетки, 50 мг

?

?

-

atenolol

таблетки, 50 мг, l00 мг

+b

-

+b

atropine sulfate

раствор (капли глазные), 0,1%, 0,5%, 1% таблетки, 1 мг

o o

+c ?

o

azathioprine

таблетки, 50 мг

+b

+b

+b

bacitracin zinc

мазь, 500 МЕ + neomycin sulfate, 5 мг/г

o

+c

-

beclometasone dipropionate

аэрозоль для ингаляций, 50 mг в одной дозе

?

+p+c

+p

o

-

+b

benzathine benzylpenicillin

порошок для приготовления раствора для инъекций, 1,44 г benzylpenicillin (= 2,4 млн МЕ), флаконы 5 мл

benznidazole

таблетки, l00 мг

o

+b

o

benzoic acid

крем, 6% + salicylic acid, 3% мазь, 6% + salicylic acid, 3%

-

+p+c +p+c

o -

benzoyl peroxide benzyl

крем, 5%

-

+p+c

117

benzoate

лосьон, 5% лосьон, 25%

-

+p+c +p+c

o

betamethasone valerate

крем, 0,1% betamethasone мазь, 0,1% betamethasone

+p +p

+p+c +p+c

+p +p

biperiden hydrochloride

таблетки, 2 мг

+b

+b

+b

calamine

лосьон

-

+p+c

-

calcium folinate

таблетки, 15 мг

+b

o

+b

captopril

таблетки, 25 мг

+b

-

+b

carbamazepine

таблетки, 100 мг, 200 мг

+b

+b

+b

carbidopa

таблетки, 10 мг + levodopa, 100 мг 25 мг + levodopa, 250 мг

+b +b

+b +b

+b +b

chloramphenicol

капсулы, 250 мг

?

+b

+b

chloramphenicol palmitate

пероральная суспензия, 150 мг chloramphenicol/5 мл

?

+b

+b

chloramphenicol sodium succinate

масляная суспензия, раствор для инъекций 0,5 г chloramphenicol/мл, ампулы 2 мл

o

+b

o

chloroquine hydrochloride

раствор для инъекций, 40 мг of chloroquine/мл, ампулы 5 мл

o

-

-

chloroquine phosphate

таблетки, 150 мг chloroquine

o

+b

-

chloroquine sulfate

таблетки, 150 мг chloroquine

o

+b

o

chlorphenamine hydrogen таблетки, 4 мг maleate

-

?

-

chlorpromazine hydrochloride

таблетки, 100 мг

?

+b

+b

ciclosporin

капсулы, 25 мг

+b

+b

+b

cimetidine

таблетки, 200 мг

+b

-

+b

ciprofloxacin hydrochloride

таблетки, 250 мг ciprofloxacin

+b

+b

+b

clofazimine

капсулы, 50 мг, 100 мг

o

+b

+b

clomifene citrate

таблетки, 50 мг

+b

+b

+b

clomipramine hydrochloride

капсулы, 10 мг, 25 мг

+b

o

+b

cloxacillin sodium

капсулы, 500 мг cloxacillin

?

+b

+b

codeine phosphate

таблетки, 10 мг, 30 мг

o

-

-

colchicine

таблетки, 500 мг

?

+b

-

cyclophosphamide

таблетки, 25 мг

+b

+b

+b

dapsone

таблетки, 50 мг, 100 мг

?

+b

+b

desmopressin acetate

назальный спрей, 10 мг в одной

+b+p

+p+c

?

118

дозе аэрозоля dexamethasone

таблетки, 500 мг, 4 мг

?

?

+b

diazepam

таблетки c риской, 2 мг, 5 мг

+b

-

+b

diethylcarbamazine dihydroгen citrate

таблетки, 50 мг

o

+b

+b

digitoxin

таблетки, 50 mг, 100 mг

?

+b

-

digoxin

таблетки, 62,5 mг, 250 mг

?

+b

-

diloxanide furoate

таблетки, 500 мг

0

+b

o

dimercaprol

масляный раствор для инъекций, 50 +b+c мг/мл, ампулы 2 мл

+b2

-

dioxybenzone

крем лосьон гeль

? ? ?

+p+c +p+c +p+c

o o o

dithranol

мазь, 0,1-2%

-

+p+c

-

doxycycline hyclate

капсулы, 100 мг doxycycline таблетки, 100 мг doxycycline

+b +b

+b +b

+b +b

ergocalciferol

капсулы, 1,25 мг (50 000 МЕ) таблетки, 1,25 мг (50 000 МЕ)

o o

+b +b

-

ergometrine hydrogen maleate

таблетки, 200 mг

?

+b

-

ergotamine tartrate

таблетки, 2 мг

0

+b

erythromycin ethylsuccinate

капсулы, 250 мг erythromycin порошок для приготовления пероральной суспензии, 125 мг erythromycin таблетки, 250 мг erythromycin

? ? ?

+b +b +b

+b +b +b

? ?

+b +b

+b +b

erythromycin stearate

капсулы, 250 мг erythromycin порошок для приготовления пероральной суспензии, 125 мг erythromycin таблетки, 250 мг erythromycin

?

+b

+b

ethambutol hydrochloride

таблетки, 100-400 мг

+b

+b

+b

ethinylestradiol

таблетки, 50 mг таблетки, 30 мг + levonorgestrel, 150 мг таблетки, 50 мг + levonorgestrel, 250 мг таблетки, 35 mг + norethisterone, 1,0 мг

+b +b +b +b

+b +b +b +b

+b +b +b +b

ethosuximide

капсулы, 250 мг

?

+b

+b

etoposide

капсулы, 100 мг

+b

+b

+b

ferrous sulfate

таблетки, 60 мг Fe

-

o

119

таблетки, 60 мг Fe+ folic acid, 250 мг

-

o

-

flucytosine

капсулы, 250 мг

+b

+b

+b

fludrocortisone acetate

таблетки, 100 мг

+b

+b

+b

fluorouracil

мазь, 5%

+c

+p+c

?

fluphenazine decanoate

раствор для инъекций, 25 мг, ампулы 1 мл

?

+b2

-

fluphenazine enantate

раствор для инъекций, 25 мг, ампулы 1 мл

?

+b2

-

folic acid

+b таблетки, 5 мг, l мг таблетки, 250 мг + ferrous sulfate, 60 мг Fe

+b +b

-

furosemide

таблетки, 40 мг

+b

+b

+b

gentamicin sulfate

раствор (глазные капли), 0,3%

+c

+p+c

-

glyceryl trinitrate

таблетки (сублингвальные), 500 мг

?

+b

-

griseofulvin

капсулы, 125 мг, 250 мг таблетки, 125 мг, 250 мг

? ?

+b +b

+b +b

haloperidol

таблетки, 2 мг, 5 мг

+b

-

+b

hydralazine hydrochloride таблетки, 25 мг, 50 мг

o

+b

-

hydrochlorothiazide

таблетки, 25 мг, 50 мг

?

-

+b

hydrocortisone acetate

крем, 1% мазь, 1% суппозитории, 25 мг

o o o

+p+c +p+c +p+c

?

ibuprofen

таблетки, 200 мг

+b

-

+b

глазная мазь, 0,2%

o

+p+c

+c

раствор (глазные капли) 0,1%

o

-

-

капсулы, 25 мг таблетки, 25 мг

+b +b

-

+b o

insulin (раствор)

раствор для инъекций, 40 ЕД /мл, флаконы 10 мл 80 ЕД /мл, флаконы 10 мл 100 ЕД /мл, флаконы 10 мл

+b +b +b

-

+b+p +b+p +b+p

insulin zinc (суспензия)

раствор для инъекций, 40 МЕ insulin/мл, флаконы 10 мл 80 МЕ insulin/мл, флаконы 10 мл

+b +b

o o

+b+p +b+p

+b

-

+b+p

+b +b

+b +b

+b+p +b+p

idoxuridine indometacin insulin:

insulin (средней продолжительности действия)

100 МЕ insulin/мл, флаконы 10 мл

isophane insulin

раствор для инъекций, 40 ЕД insulin/мл, флаконы 10 мл

120

80 ЕД of insulin /мл, флаконы 10 мл +b 100 ЕД of insulin /мл, флаконы 10 мл

+b

+b+p

iodized oil

капсулы, 200 мг

?

o

o

iopanoic acid

таблетки, 500 мг

o

o

-

iron dextran

раствор для инъекций, 50 мг Fe/мл, +c ампулы 2 мл

-

+b+p

isoniazid

таблетки, 100-300 мг таблетки, 100 мг + rifampicin, 150 мг таблетки, 150 мг + rifampicin, 300 мг таблетки, 100 мг + thioacetazone, 50 мг таблетки, 300 мг + thioacetazone, 150 мг

+b o o o o

+b +b +b +b +b

+b +b o o

isosorbide dinitrate

таблетки (сублингвальные), 5 мг

+b

+b

+b

ivermectin

таблетки с риской, 6 мг

o

+b

o

ketoconazole

пероральная суспензия, 100 мг/5 мл +b таблетки, 200 мг +b

+b +b

+b +b

levamisole hydrochloride

таблетки, 50 мг, 150 мг

+b

+b

+b

levodopa

таблетки, 100 мг + carbidopa, 10 мг таблетки, 250 мг + carbidopa, 25 мг

+b +b

+b +b

+b +b

levonorgestrel

таблетки, 150 мг + ethinylestradiol, 30 мг 250 мг + ethinylestradiol, 50 мг

+b +b

+b +b

+b +b

levothyroxine sodium

таблетки, 50 mг, 100 mг

?

+b

-

lithium carbonate

капсулы, 300 мг таблетки, 300 мг

+b +b

+b +b

+b +b

mebendazole

жевательные таблетки, 100 мг

+b

+b

+p+c

medroxyprogesterone acetate (депо)

раствор для инъекций, 150 мг/мл, флаконы 1 мл раствор для инъекций, 50 мг/мл, флаконы 3 мл

? ?

+b +b

+b +b

mefloquine hydrochloride

таблетки, 250 мг

+b

+b

+b

mercaptopurine

таблетки, 50 мг

+c+b

+b

+b

methionine (DL-)

таблетки, 250 мг

?

?

-

methotrexate sodium

таблетки, 2,5 мг methotrexate

+b+c

+b

+b

methyldopa

таблетки, 250 мг

?

+b

+b

metoclopramide hydrochloride

таблетки, 10 мг of metoclopramide

+b

-

+b

metrifonate

таблетки, 100 мг

o

+b

o 121

metronidazole

суппозитории, 500 мг, 1 г таблетки, 200-500 мг

o +b

+b +b

o +b

metronidazole benzoate

пероральная суспензия, 200 мг metronidazole/5 мл

o

+b

o

mexenone

крем лосьон гель

o o o

+p+c +p+c +p+c

o o o

miconazole nitrate

крем, 2% мазь, 2%

+c +c

+p+c +p+c +c +c

morphine sulfate

таблетки, 10 мг

o

+b

-

nalidixic acid

таблетки, 500 мг

+b

+b

+b

neomycin sulfate

мазь, 5 мг + bacitracin zinc, 500 ЕД/г o

+p+c

-

neostigmine bromide

таблетки, 15 мг

?

?

-

niclosamide

жевательные таблетки, 500 мг

o

+b

+b

nicotinamide

таблетки, 50 мг

-

?

-

nifedipine

капсулы, 10 мг таблетки, l0 мг

+b +b

+b +b

+b o

nifurtimox

таблетки, 30 мг, 120 мг, 250 мг

o

+b

o

nitrofurantoin

таблетки, 100 мг

?

+b

+b

norethisterone

+b таблетки, 350 mг, 5 мг таблетки, 1,0 мг +ethinylestradiol, 35 +b mг

+b +b

o o

norethisterone enantate

масляный раствор, 200 мг/мл, ампулы 1 мл

?

+b

o

nystatin

пастилки, 100 000 МЕ таблетки, 100 000 МЕ, 500 000 ЕД

+ o

?

-

+b -

oxamniquine

капсулы, 250 мг

o

+b

+b

oxybenzone

крем гель лосьон

-

+p+c +p+c +p+c

+c +c +c

paracetamol

суппозитории, 100 мг таблетки, 100-500 мг

+b -

-

o o

penicillamine

капсулы, 250 мг таблетки, 250 мг

+b +b

-

+b +b

permethrin

лосьон, 1%

-

+p+c

+c

pethidine hydrochloride

таблетки, 50 мг, l00 мг

o

+b

-

phenobarbital

таблетки, 15-l00 мг

-

o

-

o

+b

+b

phenoxymethyl-penicillin potassium

порошок для приготовления пероральной суспензии, 250 мг phenoxymethyl penicillin/5 мл таблетки, 250 мг of phenoxymethyl penicillin

?

+b

+b

122

phenytoin sodium

капсулы, 25 мг, 100 мг таблетки, 25 мг, l00 мг

+b +b

+b +b

+b o

phytomenadione

таблетки, l0 мг

+b

o

+b

pilocarpine hydrochloride

раствор (капли глазные), 2%, 4%

o

+p+c

-

pilocarpine nitrate

раствор (капли глазные), 2%, 4%

o

+p+c

o

piperazine adipate

таблетки, 500 мг piperazine hydrate

-

o

o

piperazine citrate

таблетки, 500 мг piperazine hydrate

-

o

+b

podophyllum resin

раствор для местного применения, 10-25%

o

+p+c

-

potassium iodide

таблетки, 60 мг

-

-

-

praziquantel

таблетки, 150 мг, 600 мг

o

+b

+b

prednisolone

раствор (капли глазные), 0,5% таблетки, 1 мг, 5 мг

o ?

+p+c +b

o +b

primaquine diphosphate

таблетки, 7,5 мг primaquine, 15 мг primaquine

?

+b

-

procainamide hydrochloride

таблетки, 250 мг, 500 мг

+b

+b

+b

procaine benzylpenicillin

порошок для приготовления раствора для инъекций: • 1 г (= 1 млн МЕ) • 3 г (= 3 млн МЕ)

? o

-

+b +b

procarbazine hydrochloride

капсулы, 50 мг

+c+b

+b

+b

proquanil hydrochloride

таблетки, l00 мг

o

+b

o

promethazine hydrochloride

таблетки, 10 мг, 25 мг

?

+b

+b

+b

+b

+b

propranolol hydrochloride таблетки, 10 мг, 20 мг, 40 мг, 80 мг propyliodone

масляная суспензия, 500-600 мг/мл, o ампулы 20 мл

o

-

propylthiouracil

таблетки, 50 мг

?

-

+b

pyrantel embonate

пероральная суспензия, 50 мг pyrantel/мл жевательные таблетки, 250 мг pyrantel

o o

+b +b

+b o

pyrazinamide

таблетки, 500 мг

+b

+b

+b

pyridostigmine bromide

таблетки, 60 мг

+b

?

+b

pyridoxine hydrochloride

таблетки, 25 мг

-

7

-

pyrimethamine

таблетки, 25 мг + sulfadoxine, 500 мг

+b

+b

+b

quinidine sulfate

таблетки, 200 мг

?

+b

+b 123

quinine bisulfate

таблетки, 300 мг quinine

+b

+b

-

quinine sulfate

таблетки, 300 мг quinine

?

+b

-

reserpine

таблетки, 100 мг, 250 мг

?

+b

+b

retinol palmitate

капсулы, 200 000 МЕ (110 мг) retinol таблетки в сахарной оболочке, 10 000 МЕ retinol

-

? ?

o o

riboflavin

таблетки, 5 мг

-

?

-

rifampicin

капсулы, 150 мг, 300 мг таблетки, 150 мг, 300 мг таблетки, 150 мг + isoniazid, 100 мг таблетки, 300 мг + isoniazid, 150 мг

+b +b o o

+b +b +b +b

+b +b +b +b

?,+p ?,+p

+p+c +p+c

+p -

salbutamol sulfate

аэрозоль для ингаляций, 100 мг salbutamol в одной дозе ингаляционный раствор для использования в распылителе, 5 мг/мл таблетки, 2 мг, 4 мг salbutamol

+b

+b

+b

salicylic acid

крем, 3% + benzoic acid, 6% мазь, 3% + benzoic acid, 6% раствор, для местного применения, 5%

+p+c +p+c +p+c

o o

silver nitrate

раствор (капли глазные), 1%

o

+p+c

-

silver sulfadiazine

крем 1%, контейнеры 500 г

+c

+p+c

+c

sodium cromoglicate

аэрозоль для ингаляций, 20 мг/dose

? или +c

+p+c

+p+c

sodium fluoride

таблетки, 500 mг

-

-

-

таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 200 мг, 500 мг

+b

+b

+b

sodium valproate spironolactone

таблетки, 25 мг

+b

+b

+b

sulfadimidвe

таблетки, 500 мг

o

+b

o

sulfadoxine

таблетки, 500 мг + pyrimethamine, 25 мг

+b

+b

+b

sulfamethoxazole

пероральная суспензия 200 мг + trimethoprun, 40 мг/5 мл таблетки, 100 мг + trunethoprim, 20 мг таблетки 400 мг + trimethoprim, 80 мг

+b +b +b

+b +b +b

+b +b +b

sulfasalazine

таблетки, 500 мг

+b

+b

+b

tamoxifen citrate

таблетки, 10 мг, 20 мг tamoxifen

+b

+b

+b

124

testosterone enantate

раствор для инъекций, 200 мг, ампулы 1 мл

?

+b

-

tetracaine hydrochloride

раствор (капли глазные), 0,5%

o

+p+c

-

капсулы, 250 мг tetracycline hydrochloride таблетки, 250 мг мазь глазная, 1%

? ? ?

+b +b +p+c

+b +b -

thiamine hydrochloride

таблетки, 50 мг

-

?

-

thioacetazone

таблетки, 50 мг + isoniazid, 100 мг таблетки, 50 мг + isoniazid, 300 мг

o o

+b +b

+b o

tolbutamide

таблетки, 500 мг

+b

+b

+b

+b

+b

+b

trimethoprim

пероральная суспензия, 40 мг + sulfamethoxazole, 200 мг/5 мл таблетки, 100 мг, 200 мг таблетки, 20 мг + sulfamethoxazole, 100 мг таблетки, 80 мг + sulfamethoxazole, 400 мг

+b +b +b

+b +b +b

+b +b +b

tropicamide

раствор (капли глазные), 0,5%

o

+p+c

-

verapamil hydrochloride

таблетки, 40 мг, 80 мг

+b

+b

+b

warfarin sodium

таблетки 1 мг, 2 мг, 5 мг

?

+b

+b

zinc oxide

крем мазь

-

+p+c +p+c

-

1

+: требуется проведение исследований in vivo; +b: требуется проведение исследований биоэквивалентности; +p: требуется проведение фармакодинамических исследований; +c: требуется проведение клинических испытаний; - : не требуется проведение исследований in vivo; ?: решение о выборе вида исследований in vivo ожидается; o: информация отсутствует, окончательное решение не принято, не представлен на рынке страны.

2 См. также Часть третью «Исследования эквивалентности». АВТОРЫ Разработка настоящего руководства осуществлялась в ходе трех заседаний Division of Drug Management and Policies, World Health Organization, Geneva, Switzerland (от 18–19 февраля 1993 г., 23–27 августа 1993 г. и 23–26 августа 1994 г.) при участии специалистов, поименованных ниже: Professor J.-M. Aiache, University of Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, France Dr Andayaningsih, Ministry of Health, Jakarta, Indonesia Dr N. Aoyagi, National Institute of Health Sciences, Tokyo, Japan Dr E. Beyssac, University of Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, France Professor D. Birkett, Flinders Medical Centre, Bedford Park, Australia Dr D. Blois, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA), Geneva Switzerland 125

Geneva, Switzerland Professor H. Blume, International Pharmaceutical Federation (FIP), Eschborn, Germany Professor A. Bondani, Direccion General de Control de Insumos para la Salud, Mexico City, Mexico Miss M. Cone, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations, (IFPMA), Geneva, Switzerland Mr M.N. Dauramanzi, Drugs Control Council, Harare, Zimbabwe Mr T. Fushimi, Ministry of Health and Welfare, Tokyo, Japan Professor U. Gundert-Remy (Chairman), Abteilung Klinische Pharmakologie, Gottingen, Germany Dr C.G. Guyer, Food and Drug Administration, Rockville, MD, USA Professor F.D. Juma, University of Nairobi, Nairobi, Kenya Professor G. Kreutz, Federal Institute for Drugs and Medicinal Devices, Berlin, Germany Dr L. Lacy, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA), Geneva, Switzerland Dr I.J. McGilveray, Drugs Directorate, Ottawa, Canada Dr О. Morin, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA), Geneva, Switzerland Dr R. Nedich, Generic Pharmaceutical Industry Association, Washington, DC, USA Dr A. Nijkerk, European Generic Medicines Association, Brussels, Belguim Dr H. P. Osterwald, European Generic Medicines Association, Brussels, Belguim Professor T.L. Paal, National Institute of Pharmacy, Budapest, Republic of Hungary Dr R.N. Patnaik, Food and Drug Administration, Rockville, MD, USA Dr J.M. Peуn, Direccion General de Control de Insumos para la Salud, Mexico City, Mexico Miss M.-C. Pickaert, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA), Geneva, Switzerland Professor L. Rago, State Agency of Medicines, Tartu, Estonia Dr B. Rosenkranz, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA), Geneva, Switzerland Dr H. Scheinin, Turku University Central Hospital, Turku, Finland Mr N. Uemura, Ministry of Health, Tokyo, Japan Professor B. Vrhovac, University Hospital Medical School, Zagreb, Republic of Croatia Dr R.L. Williams, Food and Drug Administration, Rockville, MD, USA Секретариат (WHO, Geneva, Switzerland): Dr J.F. Dunne, Director, Division of Drug Management and Policies Dr J. Idanpaan-Heikkila, Associate Director, Division of Drug Management and Policies

БИБЛИОГРАФИЯ 1.Annex 1 C, Article 39. In: Marrakesh Agreement Establishing the World Trade Organization.

Marrakesh, GATT, 1994.

2.Good manufacturing practices for pharmaceutical products. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992: 14–79 (WHO Technical Report Series, No. 823).

3.WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-first report.

Geneva, World Health Organization, 1990: 64–79 (WHO Technical Report Series, No.790).

4.The use of essential drugs. Model List of Essential Drugs (Seventh List). Fifth report of the WHO Expert Committee. Geneva, World Health Organization, 1992: 62–74 (WHO Technical Report Series, No. 825).

126

5.Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products, in: The use of essential drugs. Sixth report of the WHO Expert Committee. Geneva, World Health Organization, 1995: 97–137 (WHO Technical Report Series, No. 850).

6.Good laboratory practices in governmental drug control laboratories. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirtyeight report. Geneva, World Health Organization, 1987: 20–35 (WHO Technical Report Series, No. 748).

7.Diletti E., Hauschke D., Steinijans V.W. Sample size determination for bioequivalence assessment by means of confidence intervals. International journal of clinical pharmacology therapy and toxicology, 1991, 29: 1–8.

8.Hauschke D. et al. Sample size determination for bioequivalence assessment using a multiplicative model. Journal of pharmacokinetics and biopharmaceutics, 1992, 20: 559–563.

9.Phillips K.E. Power of two one-sided tests procedure in bioequivalence. Journal of pharmacokinetics and biopharmaceutics, 1990, 18: 137–144.

10.Conference report on analytical methods validation: bioavailability, bioequivalence and pharmacokinetic studies. Journal of pharmaceutical sciences, 1992, 81: 309–312.

11.Schuirmann D.J. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. Journal of pharmacokinetics and biopharmaceutics, 1987, 15: 657–680.

12.Hauschke D. et al. A distribution-free procedure for the statistical analysis of bioequivalence studies. International journal of clinical pharmacology, therapy and toxicology. 1990, 28: 72–78.

13.Hollander M., Wolfe D.A. Nonparametric statistical methods. New York, John Wiley, 1973: 35– 38.

Редакция «Еженедельника АПТЕКА» выражает глубокую благодарность за содействие при подготовке настоящей публикации Европейскому региональному бюро ВОЗ (Коппенгаген, Дания) и лично: Доктору Нате Менабде, директору Отдела поддержки деятельности в странах Европейского регионального бюро ВОЗ Нине Саутенковой, руководителю Специального проекта по фармации для стран СНГ Европейского регионального бюро ВОЗ, ответственному сотруднику ВОЗ по стратегии работы в Украине

«Еженедельник АПТЕКА» № 30 (451) от 9 августа, № 31 (452) от 16 августа, № 32 (453) от 23 августа, № 36 (457) от 20 сентября, № 40 (461) от 18 октября, № 42 (463) от 1 ноября, № 44 (465) от 15 ноября, № 46 (467) от 29 ноября, № 48 (469) от 13 декабря 2004 г, № 3 (474) от 24 января 2005 г., № 12 (483) от 28 марта, № 19 (490) от 16 мая, № 24 (495) от 20 июня, № 25 (496) от 27 июня, № 27 (498) от 11 июля. ** Если лекарственное вещество и лекарственный препарат имеют невысокую растворимость, то, как уже указывалось, методы растворения in vitro все равно могут использоваться для документального обосновывания эквивалентности — с применением надлежащим образом валидированной методологии оценки растворения, позволяющей отразить корреляцию между характеристиками in vivo и растворением in vitro. Такая методология выводится в ходе разработки и применения спецификаций, а также соответствующих статистических методов для установления неэквивалентности. Эти действия могут потребовать использования препаратов с различными характеристиками in vivo. В таких случаях следует разрабатывать селективные методы оценки результатов испытаний на 127

растворение in vitro для использования в исследованиях эквивалентности. Однако даже при соблюдении указанных дополнительных требований проведение стандартных видов исследований эквивалентности, описанных в разделе 7 (см. «Еженедельник АПТЕКА», № 25 (496) от 27 июня 2005 г. — Прим. ред.), представляется предпочтительным.

128