dos efeitos do Ca2+”. Os canais de Ca2+ do tipo L podem ser bloqueados por vários compostos orgânicos. Os mecanismos de ação envolvidos são basicamente dois: 1. Bloqueio predominantemente a partir da superfície interna da membrana por penetração no canal quando aberto (p. ex. aminas terciárias carregadas como o verapamil e seus derivados e o diltiazem). A potência bloqueadora desses fármacos é caracteristicamente voltagemdependente (isto é, depende do potencial da membrana) e uso-dependente (isto é, depende das condições de menor ou maior estimulação da estrutura); 2. Bloqueio efetuado por compostos não carregados ionicamente no pH fisiológico, como as diidropiridinos (nifedipino, nitrendipino, nisoldipino e outros). A ação desses fármacos não é voltagem-dependente e nem usodependente. Musculatura lisa vascular. Tanto a despolarização quanto a contração da fibra muscular lisa vascular dependem respectivamente do influxo e da concentração intracelular de cálcio. Assim, dois fenômenos são responsáveis pela contração dessa musculatura: acoplamento eletromecânico e farmacomecânico (Fig. 41-2).
Os bloqueadores dos canais de cálcio reduzem a mobilização de Ca2” e, portanto, dificultam a elevação da [Ca2+]. Deve-se chamar a atenção, entretanto, para o fato de o bloqueio dos canais voltagem-dependentes (mecanismo 1) ser mais sensível do que o bloqueio exercido sobre o acoplamento agonista-receptor (mecanismo 2). De modo geral, a musculatura lisa arterial é bastante sensível a esses fármacos, ao passo que a musculatura venosa (pré-carga) não o é. Entre as ações importantes deste grupo de fármacos estão: dilatação das artérias coronarianas (melhoria, portanto, do rendimento cardíaco); aumento da perfusão subendocárdica e relaxamento dos ventrículos (melhora o rendimento cardíaco). Abertura de canais de cálcio Ca
2+
intracelular calmodulina 2+
Complexo Ca -calmodulina
*
Miosina-quinase
MC
miosina-PO4 actina contração
.
Fig. 42-2. Mecanismo de ação de bloqueadores dos
canais de cálcio.
O nifedipino, quando administrada intravenosamente, determina vasodilatação arterial seletiva com pouca ou nenhuma atividade sobre os vasos de capacitância (venosa/pré-carga). Via de regra, os efeitos vasculares são obtidos com doses muito inferiores àquelas necessárias para determinar ação cardíaca direta. A nifedipino in vitro determina efeito inotrópico negativo. In vivo, por via sublingual, ela aumenta o desempenho cardíaco de forma mais eficiente em ventrículos comprometidos (mas não insuficientes) do que em ventrículos normais. De modo geral, diidropiridinos apresentam efeitos cardiovasculares muito semelhantes àqueles do nifedipino. Por exemplo, pode haver alguma seletividade da nicardipino de menor potência dos efeitos inotrópicos positivos quando comparada com o nifedipino. O verapamil apresenta potência vasodilatadora inferior à do nifedipino, não atuando sobre vasos de capacitância. É dotado de notável ação cardíaca; em doses capazes de produzir vasodilatação periférica, determina intensos efeitos (dromotropismo, inotropismo, cronotropismo e batmotropismo negativos) por ação cardíaca direta. Várias compensações fisiológicas ocorrem após injeção intravenosa do fármaco. O verapamil reduz a pressão arterial determinando taquicardia reflexa, que, por sua vez, é antagonizada pelo efeito cronotrópico negativo direto. Por outro lado, o inotropismo negativo é compensado tanto pelo aumento reflexo do tono simpático como pela redução da pós-carga (vasodilatação arterial). A administração oral do fármaco leva à diminuição da pressão arterial e da resistência periférica, sem grande alteração do cronotropismo. O diltiazem, quando administrado intravenosamente, reduz sensivelmente a pressão arterial por ação vasodilatadora arteriolar, ocasionando aumentos reflexos do cronotropismo e de débito cardíacos. A resposta cronotrópica, entretanto, é bifásica: em primeiro lugar, ocorre aumento reflexo e depois há redução pela ação direta do fármaco. Após administração oral, o diltiazem determina prolongada queda da pressão arterial e do cronotropismo cardíaco. O bepridil reduz a pressão arterial e a frequência cardíaca em pacientes com angina de esforço e aumenta o desempenho ventricular esquerdo em paciente com angina, porém os seus efeitos adversos limitam seu uso clínico para pacientes refratários.
(MC) miosina
Efeitos hemodinâmicos. Os principais bloqueadores dos canais de cálcio apresentam as seguintes potências vasodilatadoras: nifedipino > verapamil > diltiazem. Todos diminuem a resistência vascular coronariana, aumentando, portanto, o fluxo sanguíneo nesse leito.
Efeitos em células cardíacas. Em miócitos e em tecidos de condução dos átrios e dos ventrículos, a despolarização ocorre à custa de duas correntes iônicas dirigidas para o interior da célula, uma transportada pelo Na+ (canais rápidos) e outra pelo Ca2+ (canais lentos).
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