Capítulo 37 Prostaglandinas (Eicosanoides)
Lia S. Sudo-Hayashi
INTRODUÇÃO
Os prostanoides, leucotrienos e autacoides correlatos são denominados eicosanoides, do grego eicosi (“vinte”, referindo-se aos 20 átomos de carbono). Nete contexto, o ácido araquidônico, além de ser metabolizado pela cicloxigenase (COX), dando origem a prostanoides (prostaglandinas, TXA2 e PGI2), sofre também a ação da enzima lipoxigenase, dando origem aos leucotrienos (“leuco” por serem encontrados nos leucócitos e “trienos” pelo fato de conterem um sistema trieno conjugado de duplas ligações) e HETEs (Hidroxiácido Eicosanotetraenoico). A catálise pelas monooxigenases citocromo P-450 produz epóxidos.
As cicloxigenases são enzimas ligadas ao retículo endoplasmático e possuem duas atividades distintas: 1) uma atividade endoperóxido sintase, que catalisa a transformação de oxigenação e ciclização do ácido graxo, formando o endoperóxidocíclico PGG2; e 2) uma atividade hidroperoxidase, que converte PGG2 em outro endoperóxido cíclico PGH2. A PGH2 é então convertida nos produtos estáveis como PGE2, PGF2α e PGD2. A PGH2 é também transformada enzimaticamente em outros produtos instáveis: prostaciclina (PGI2) e tromboxano A2 (TXA2). O tromboxano A2 (TXA2) é sintetizado em grande quantidade pelas plaquetas ativadas e a prostaciclina (PGI2) pela parede vascular, especialmente o endotélio.
Química e nomenclatura das prostaglandinas. As prostaglandinas das séries E e Fα são as mais estudadas (especialmente PGE2 e PGF2α). O índice numérico dentro dos grupos (exemplos PGE1, PGE2, PGE3 PGFlα, PGF2α, PGF3α) indica o número de duplas ligações das cadeias laterais. Todas as prostaglandinas primárias possuem uma dupla ligação entre os carbonos 13:14. Os compostos E1 e F1α contêm somente essa dupla ligação, enquanto que os compostos E2 e F2α possuem uma segunda dupla ligação entre os carbonos 5:6 e as prostaglandinas E3 e F3α apresentam uma terceira dupla ligação na posição 17:18. Assim, as prostaglandinas derivadas do ácido 8, 11, 14eicosatrienoico (C20:3) possuem o índice 1; aquelas derivadas do ácido 5, 8, 11, 14-eicosatetraenoico [ácido araquidônico (C20:4)] possuem o índice 2; e as derivadas do ácido 5, 8, 11, 14, 17eicosapetaenoico [(C20:5) derivado de peixes de água fria] possuem o índice. A principal fonte de eicosanoides em seres humanos é o acido araquidônico (um ácido graxo insaturado de 20 carbonos contendo quatro duplas ligações. Biossíntese e metabolização. Os eicosanoides não são encontrados pré-formados nos tecidos. São produzidos a partir dos fosfolipídeos da membrana celular, em resposta a diversos estímulos. O ácido araquidônico é encontrado esterificado nos fosfolipídeos da membrana celular e pode ser liberado pela ação das fosfolipases, principalmente a fosfolipase A2 (FLA2). Estímulos químicos e físicos ativam a translocação dependente de Ca2+ da fosfolipase A2 citosólica (CFLA2) para a membrana celular, onde hidroliza a ligação éster sn-2 dos fosfolipídeos da membrana (particularmente fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina) liberando o ácido araquidônico. A ação da fosfolipase A2 pode dar origem não apenas ao ácido araquidônico, mas também à lisoglicerilfosforilcolina (liso-PAF), que é o precursor de outro mediador da inflamação o fator de ativação das plaquetas (PAF). O ácido araquidônico, uma vez liberado dos fosfolipídeos, é metabolizado por enzimas: as cicloxigenases, as lipoxigenases e as monooxigenases citocromo P-450. Via da cicloxigenase A cicloxigenase (COX) é encontrada em duas isoformas, COX1 e COX2. A primeira ocorre constitutivamente na maioria das células. A COX2 é induzida por estímulos inflamatórios e promotores de tumor (citocinas e fatores de crescimento).
Via da Cicloxigenase
Fosfolipídeos da Membrana Celular Fosfolipase A2
Ácido Araquidônico Cox-1/Cox2
Prostaglandina G2 Cox-1/Cox-2 Prostaglandina H2 t1/2 = 3 min.
Prostaciclina (PGI2)
PGI2 sintetase
TXA2 sintetase
t1/2 = 30s
Tomboxana A2 (TXA2)
Cels. Endoteliais
Plaquetas
Prostaglandina D2
Prostaglandina E2
Mastócitos
Prostaglandina F2α Útero
Rim Mucosa Gástrica
Fig. 37- 1. Vias das cicloxigenase Assim, dependendo do tecido no qual os endoperóxidos são formados, eles são enzimaticamente transformados em PGs, TXA2 ou PGI2. O TXA2 e a PGI2 são instáveis em líquidos biológicos e degradam rapidamente em seus metabólitos inativos TXB2 e 6-ceto-PGF1α, respectivamente. As PGs e o TXA2, agem primariamente como hormônios locais (autacoides), ficando suas atividades biológicas geralmente restritas à célula, tecido ou estrutura onde foram sintetizados. Prostanoides são liberados das células predominantemente por transporte facilitado, através de transportador de prostaglandinas e possivelmente outros transportadores. Após a sua liberação das células, os prostanoides interagem com receptores de membrana. Via da lipoxigenase. A segunda importante via biossintética do ácido araquidônico é iniciada com uma oxigenação catalisada pela lipoxigenase (via de formação de eicosanoides lineares) (Fig. 37-2). São conhecidas 3 lipoxigenases importantes (5-, 12- e 15lipoxigenases), que catalisam a incorporação de uma molécula de oxigênio na posição 5, 12 ou 15 do ácido araquidônico, com formação dos ácidos correspondentes 5, 12 ou 15hidroxiperoxieicosatetraenoicos [HPETE (Hidroperóxido Eicosatetraenoico)].
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