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N° 343 MARS 2012

Mensuel : 11 numéros par an Bureau de dépôt Bruxelles X P605278

Green painted canvas as de Tom Kwikki

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LEVOCETIRIZINE TEVA

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mg 10 - 20 - 40 - 60 &

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EBASTINE TEVA

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28 56 5 28 98 mg 56 cpr 98 cpr

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10 mg

14 cpr

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EDITO

À qui appartient la recherche ? Le mouvement de l’Open Access gagne du terrain et il y a de bonnes raisons pour cela. Mais comme toujours, les choses ne sont pas simples.

qu’on appelle en droit de la propr iété

tats, pour les raisons qu’on vient d’ex-

intellectuelle des droits d’auteur. Rien

pliquer plus haut,le citoyen, en particu-

d’anormal à cela, sauf que les f ameux

lier le prof essionnel (c’est-à-dire nous,

droits d’auteur s sont souv ent dans la

médecins), doit payer une nouvelle fois,

réalité des droits d’éditeurs…

sous forme d’abonnement à des revues

La diffusion des résultats de la recher-

par e xemple. D’aucuns trouv ent q ue

che est à la fois le moteur principal et la

cela n ’est p lus n ormal e t o n p eut l es

justification majeure de cette formida-

comprendre. D’où le mouv ement de

ble activité à laquelle se livre l’homme

l’Open Access, que tente avec un succès

pour f aire reculer la frontière de l’in-

certain de promouv oir l’accès g ratuit

connu.Sans rendre publics les résultats qu’il a obtenus, le chercheur ne montre pas qu’il cherche et il aura du mal à obtenir la reconnaissance de ses pairs. Et une recherche dont les résultats resteraient cachés (nous parlons bien entendu de la recherche académiq ue) ne

aux résultats des travaux scientifiques.

La recherche académique est en très grande partie

Mais alors, qui va payer les spécialistes

financée par des fonds publics.

seulement les chercheur s. Lorsqu’une

de la diffusion ? Le problème est réel et ne concerne pas société scientifique nationale ou internationale propose des guidelines, elle

servirait pas à grand-chose.Il faut donc

les publie dans sa re vue. Et toutes les

passer par des canaux de dif fusion,

sociétés scientifiq ues, qui en fin de

qu’ils utilisent des suppor ts papier ou

compte publient leur s guidelines dans

des suppor ts électroniq ues. Et cela

un but de santé publique, ne donnent

coûte. Il faut des spécialistes de la dif-

pas accès libre aux guidelines publiées

fusion des connaissances et il ne serait

dans leur propre revue. Business is bu-

pas normal de les f aire travailler pour

siness, même pour les grandes sociétés

rien. D’où les abonnements pay ants.

Mais il y a plus : la recherche académi-

scientifiques, qui sont de venues très

Mais il est également normal que la re-

que est en très g rande partie financée

puissantes. Heureusement,Tempo Mé-

production et l’utilisation des travaux

par des fonds publics, donc par le ci-

dical est là pour vous apporter sa part

de chercheurs soient payantes. C’est ce

toyen. Mais pour avoir accès aux résul-

de nouvelles connaissances médicales…

Edition, rédaction, administration : MEDIPRESS SERVICES SA Golden Hopestraat, 13 – 1620 DROGENBOS – Tél : (02) 352.07.80 Fax : (02) 354.59.17 Administrateurs délégués - Editeurs responsables : Olivier Dumelie, Alain Devleschoudere Secrétaire de rédaction : Marie-Chantal Struelens Directeurs commerciaux : Marie-Kristin de Rochelée, Kristof Cannoot Contacts commerciaux : Marie-Kristin de Rochelée, Kristof Cannoot, Isabelle Gobert Infographie : Bruno Fobe Photos : Fotolia Ont collaboré à ce numéro : Dr P. Dewaele, Dr M. Gonce, Dr S. Kerre, Dr Ph. Lambert, Dr J.C. Lemaire, Dr E. Morlant, Dr P. Oswald, J. Waelkens, Pr D. Waltregny, Dr T. Watson. Conseillers scientifiques : Professeurs et Docteurs, T. Appelboom (Bruxelles), D.L. Clement (Gand), G. de Backer (Gand) D. Manicourt (Bruxelles), M. Thiery (Gand), J.E. Vanderheyden (Charleroi)

TEMPO MÉDICAL – MARS 2012 – WWW.MEDIPRESS.BE

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SOMMAIRE

Inscription en ligne : www.medipress.be

Bruxelles, 2 Juin 2012

Congrès : "Affaires de Femmes"

TEMPO MEDICAL

Une approche différenciée en médecine générale

DOSSIER DU MOIS Ostéoporose, le mal insidieux Ph.Lambert

Voir p.

▲

9 DOSSIER DU MOIS Les couleurs du risque

TEMPO MEDICAL NEUROPSYCHIATRIE

Gérer son capital osseux ▲

11 Sur le terrain des traitements…

Le Trouble du Déficit de l’Attention/Hyperactivité de l’adulte P.Oswald

Au rayon de la recherche

Le tremblement essentiel M.Gonce

congrès

’012

LIGUE CARDIOLOGIQUE BELGE ASBL

"APPROCH E PRATIQU E DU PATIEN T CARDIAQ UE EN MÉDEC INE GÉNÉR ALE"

TEMPO MEDICAL CARDIOLOGIE

INFO : WW

HOTEL CO NRAD BRUSSELS

Voir p.

S.BE

LES ARTICLES ET OPINIONS PARUS LE SONT SOUS LA SEULE ET PLEINE RESPONSABILITÉ DE LEURS AUTEURS.

▲

12/05/2012

W.MEDIPR ES

Aliments enrichis en phytostérols et santé cardiovasculaire Johan Waelkens,d’après un entretien avec le Dr Ernst Rietzschel

TEMPO MÉDICAL – MARS 2012 – WWW.MEDIPRESS.BE

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NEW

FORZATEN

BELSAR

速

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SOMMAIRE

34 La principale cause d’incontinence urinaire masculine, ce sont les traitements chirurgicaux urologiques

▲

TEMPO MEDICAL UROLOGIE

T.Watson,d’après un entretien avec le Pr D.Waltregny

37 ▲

CHIRURGIE BARIATRIQUE Chirurgie bariatrique, chirurgie métabolique Rédaction Tempo Médical

40 DERMATO PRATIQUE Quel est votre diagnostic ? S.Kerre

47 CONGRES MONDIAL SUR LE DIABETE 1E PARTIE Traiter le patient, pas un chiffre… P.Dewaele,J.C.Lemaire.

▲

BILLET D’HUMEUR Docteur, depuis qu’ils ont mis la climatisation au bureau, je suis tout le temps malade… T.Watson

48 ERREURS EN URGENCE Erreur d’étage E.Morlant

LES ARTICLES ET OPINIONS PARUS LE SONT SOUS LA SEULE ET PLEINE RESPONSABILITÉ DE LEURS AUTEURS.

TEMPO MÉDICAL – MARS 2012 – WWW.MEDIPRESS.BE

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OSTÉOPOROSE P O S T- M É N O PA U S I Q U E

84 sachets : 107,98 € Bf 14 sachets : 33,02 €

Ranélate de strontium

crée de l’os cortical et trabéculaire

Dénomination du médicament: PROTELOS 2 g granulés pour suspension buvable. Composition qualitative et quantitative: Chaque sachet contient 2 g de ranélate de strontium. Excipient: chaque sachet contient aussi 20 mg d’aspartam (E951). Forme pharmaceutique: Granulés pour suspension buvable. Granulés jaunes. Indications thérapeutiques: Traitement de l’ostéoporose chez la femme ménopausée. PROTELOS réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche. Posologie et mode d’administration: Posologie: La dose recommandée est d’un sachet de 2 g en une seule prise quotidienne par voie orale. En raison de la nature de la pathologie concernée, le ranélate de strontium est destiné à Images MicroCT de biopsie osseuse chez des patientes post-ménopausées être utilisé de façon chronique. PROTELOS doit être administré à distance ostéoporotiques après 3 ans sous placebo ou PROTELOS*. des repas du fait de la diminution de l’absorption du ranélate de strontium par les aliments, le lait et ses produits dérivés. Par ailleurs, étant donnée sa lente absorption, PROTELOS doit être pris au moment du coucher et de préférence au moins deux heures après le dîner. Les patientes traitées par ranélate de strontium doivent être supsachets plémentées en calcium et en vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants. Sujet âgé: L’efficacité et la sécurité d’emploi du ranélate de strontium ont été établies après la ménopause, chez des femmes atteintes d’ostéoporose appartenant à une large tranche d’âge (jusqu’à 100 ans à l’inclusion). Aucune modification de dose n’est nécessaire chez les patientes âgées. Insuffisance rénale: Le traitement par ranélate de strontium est déconseillé chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min). Aucune modification de dose n’est nécessaire chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30-70 ml/min). Insuffisance hépatique: Le ranélate de strontium n’étant pas métabolisé, aucune modification de dose n’est nécessaire chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique. Population pédiatrique: La sécurité et l’efficacité de PROTELOS n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Il n’existe pas de données disponibles. Mode d’administration: Voie orale. Les granulés contenus dans le sachet doivent être mis en suspension dans un verre contenant un minimum de 30 ml d’eau (approximativement un tiers d’un verre standard). Bien qu’il ait été démontré dans les études que le ranélate de strontium en suspension est stable pendant 24h après préparation, la suspension doit être bue immédiatement après préparation. Contre-indications: Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Effets indésirables: PROTELOS a été étudié dans des essais cliniques incluant près de 8.000 patientes. La sécurité d’emploi à long terme a été évaluée dans les études de phase III chez des femmes ménopausées ostéoporotiques, traitées jusqu’à 60 mois soit par 2 g/jour de ranélate de strontium (n = 3.352) soit par placebo (n = 3.317). L’âge moyen à l’inclusion était de 75 ans et 23% des patientes recrutées avaient entre 80 et 100 ans. REMBOURSÉ Aucune différence dans la nature des effets indésirables n’a été observée entre les groupes traités et ce, que les patientes soient âgées de plus ou de moins de 80 ans à l’inclusion. L’incidence globale des effets indésirables avec le ranélate de strontium n’a pas été différente de celle du placebo et ces effets indésirables ont été CHEZ LA FEMME > 80 ANS généralement légers et transitoires. Les plus fréquents de ces effets indésirables ont été des nausées et diarrhées, habituellement rapportées en début de traitement sans différence notable par la suite entre les deux groupes. L’interruption du traitement a été principalement due aux nausées (1,3% et 2,2% respectivement pour les groupes placebo et ranélate de strontium). Lors des études de phase III, l’incidence annuelle des événements veineux thromboemboliques (EVT) observée sur 5 ans a été d’approximativement 0,7% avec un risque relatif de 1,4 (IC 95% = [1,0 ; 2,0]) chez les patientes traitées par ranélate de strontium par rapport au placebo. Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques et/ou d’utilisation après commercialisation de strontium ranelate. Les effets indésirables considérés comme possiblement liés au traitement par ranélate de strontium, lors des études de phase III, sont listés ci-dessous selon la convention suivante (fréquences versus placebo) : très fréquent (>1/10); fréquent (>1/100,<1/10); peu fréquent (>1/1.000,<1/100); rare (>1/10.000, <1/1.000); très rare (<1/10.000). Affections du système nerveux: Fréquents: céphalées (3,3% vs. 2,7%), troubles de la conscience (2,6% vs. 2,1%), perte de mémoire (2,5% vs. 2,0%); Rares: convulsions (0,4% vs 0,1%). Affections gastro-intestinales: Fréquents: nausées (7,1% vs. 4,6%), diarrhée (7,0% vs. 5,0%), pertes fécales (1,0% vs. 0,2%); Fréquence inconnue*: vomissement, douleurs abdominales, irritations muqueuses buccales (stomatite et/ou ulcération buccale), reflux gastro-oesophagien, dyspepsie, constipation, flatulence. Affections hépato-biliaires: Fréquence inconnue*: augmentation des transaminases sériques (associée à des réactions d’hypersensibilité cutanée), hépatite. Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Fréquents: dermatite (2,3% vs. 2,0%), eczéma (1,8% vs. 1,4%). Fréquence inconnue*: réactions d’hypersensibilité cutanée (rash, prurit, urticaire, angio-œdème), syndrome d’hypersensibilité sévère incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome DRESS, alopécie. Affections musculo-squelettiques et systémiques: Fréquence inconnue*: douleurs musculo-squelettiques (spasmes musculaires, myalgies, douleurs osseuses, arthralgies et douleurs des extrémités). Affection vasculaire: Fréquent: EVT (2,7% vs. 1,9%). Troubles généraux et anomalies au site d’administration: Fréquence inconnue*: œdème périphérique, pyrexie (associée à des réactions d’hypersensibilité cutanée). Affections psychiatriques: Fréquence inconnue*: état confusionnel, insomnie. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Fréquence inconnue*: hyperréactivité bronchique. Affections hématologiques et du système lymphatique: Fréquence inconnue*: insuffisance médullaire, eosinophilie (associée à des réactions d’hypersensibilité cutanée), lymphadénopathie (associée à des réactions d’hypersensibilité cutanée). Paramètres biologiques: Fréquent: augmentations de la créatine phosphokinase (CPK) dans le sang** (1,4% vs. 0,6%). (*= Expérience rapportée après la commercialisation / **= Fraction musculo-squelettique > 3 fois la limite supérieure de la normale. Dans la plupart des cas, ces valeurs se sont normalisées spontanément sans modification du traitement). Délivrance: sur prescription médicale.Titulaire de l’enregistrement: Les Laboratoires SERVIER - 22, rue Garnier - 92200 Neuilly-sur-Seine - France. Numéro d’enregistrement: EU/1/04/288/006. Distributeur: SERVIER BENELUX S.A. - Bd International 57 - 1070 Bruxelles - Belgique. Tél.02/529.43.11. Dernière date de mise à jour: 08/2011. SERVIER

Placebo

* MicroCT images: Courtesy of Y. Jiang, University of California, VAMC, San Francisco, CA, USA and H.K. Genant, Synarc Inc., San Francisco, CA, USA. Arlot ME, Jiang Y, Genant HK, et al. JBMR. 2008;23:215-222

BF 12 RT C1 EU PP 01 – Date d’approbation de l’information médicale : 10/10/11

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DOSSIER DU MOIS

Ostéoporose, le mal insidieux Ennemie silencieuse dans la mesure où aucun signe de sa présence n'est perceptible avant qu'elle ne sème le trouble, l'ostéoporose constitue un problème majeur de santé publique dans tous les pays développés. Auteur : Philippe Lambert

L'ostéoporose et son corollaire, les fractures osseuses qui en résultent, sont non seulement extrêmement fréquents, mais également en croissance permanente en raison du vieillissement et des mauvaises habitudes alimentaires de nos populations. "On considère qu'une fracture du col du fémur induite par l'ostéoporose survient toutes les 30 secondes dans l'Union européenne", précise le Professeur Jean-Yves Reginster, responsable de l'Unité de recherche sur le métabolisme de l'os et du cartilage à l'Université de Liège (ULg) et président de la Société européenne d'ostéoporose (ESCEO). L'ostéoporose est à prédominance féminine, eu égard à la chute des œstrogènes au moment de la ménopause. Chez l'homme, les androgènes jouent le même rôle protecteur du squelette que les œstrogènes chez la femme, mais ils s'épuisent plus tardivement, à partir de l'âge de 70 ans environ.

prennent que le rapport est de 3 femmes pour 2 hommes. "Nonobstant les avancées liées aux prothèses de hanche, on observe encore 16 à 20 % de décès dans le mois qui suit la fracture du col du fémur à cause des complications opératoires", déplore le Professeur Reginster. "Nous sommes par ailleurs devant une pathologie qui entraîne des séquelles graves : parmi les patients qui n'en décèdent pas, seul un sur trois récupérera une autonomie complète. Son coût est également gigantesque, s'élevant, pour l'Europe et les EtatsUnis, à quelque 54 milliards de dollars par an."

Décès et séquelles graves

Baptisée fracture de Pouteau-Colles, la fracture

Se caractérisant par une raréfaction du calcium dans les os, l'ostéoporose conduit à une diminution de la masse du squelette et, parallèlement, à une modification de son architecture. "Les microtravées de l'os qui assurent sa rigidité et sa résistance biomécanique se perforent, entraînant sa fragilisation", explique Jean-Yves Reginster. S'ensuivent de possibles fractures, dont les trois principales touchent le corps vertébral, le poignet (plus précisément, l'extrémité inférieure du radius) et le col du fémur. La première survient généralement à partir de 55-60 ans chez la femme et 10 à 15 ans plus tard chez l'homme, de sorte que, globalement, elle frappe quatre fois plus de femmes que d'hommes. Baptisée fracture de Pouteau-Colles, la fracture de l'extrémité inférieure du radius est sept fois plus fréquente chez la femme – qu'elle touche le plus souvent après 60 ans – que chez l'homme. Elle est classique d'une personne qui glisse sur un trottoir, par exemple, et qui se reçoit sur l'avantbras. La fracture du col du fémur, elle, se produit généralement plus tard, vers 75-80 ans. Aussi, face à elle, les hommes ne sont-ils guère mieux lotis que les femmes : les données épidémiologiques nous ap-

de l'extrémité inférieure du radius est sept fois plus fréquente chez la femme que chez l'homme.

Rien qu'en Belgique, on dénombre 15.000 fractures du col fémoral chaque année. Vu l'augmentation de l'espérance de vie, ce chiffre est appelé à exploser si les mesures préventives nécessaires ne sont pas prises. En effet, selon les projections, il devrait tripler à l'horizon 2050.

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DOSSIER DU MOIS

Entre ostéoclastes et ostéoblastes Dans la pathologie ostéoporotique, le point positif est qu'elle se plie à un diagnostic aisé. Un examen d'ostéodensitométrie – la méthode de référence est l'absorptiométrie biphotonique à rayons X – permet de mesurer la quantité de calcium du squelette, donc la densité minérale osseuse. "Indolore, l'examen est de surcroît très peu irradiant - 50 fois moins qu'une radiographie thoracique", indique Jean-Yves Reginster.

"La densité osseuse nous donne une ‘photographie’ de la situation du moment, tandis que les marqueurs biologiques reflètent le niveau de remodelage du squelette, donc son évolution prévisible à long terme."

Le diagnostic d'ostéoporose est posé dès que la densité minérale osseuse se situe à 2,5 écarts-types sous la valeur normale d'une population jeune. En pareille occurrence, un examen radiologique classique de la colonne dorso-lombaire doit être prescrit en complément, afin de déceler ou de confirmer d'éventuels tassements fracturaires vertébraux. D'autre part, un dosage des marqueurs biologiques du remodelage osseux s'impose. "La densité osseuse nous donne une ‘photographie’ de la situation du moment, tandis que les marqueurs biologiques reflètent le niveau de remodelage du squelette, donc son évolution prévisible à long terme", commente le responsable de l'Unité de recherche sur le métabolisme de l'os et du cartilage. De fait, le squelette se renouvelle de manière permanente, 70 jours de formation succédant à 20 jours de résorption. Ici, nous sommes au coeur de la mécanique intime qui, ‘déréglée’, fait le lit de l'ostéoporose. Chez l'adulte, le remodelage de l'os est le fruit d'un équilibre entre, d'une part, le dépôt d'une matrice osseuse, dont la synthèse et le contrôle de la minéralisation sont du ressort des ostéoblastes(1), et d'autre part, la dégradation de la matrice minéralisée par les ostéoclastes(2). Ce chantier permanent, qui aboutit au renouvellement d'environ 10 % de l'os du squelette adulte en un an, est donc savamment orchestré dans l'espace et dans le temps. Chez l'enfant et l'adolescent, croissance oblige, l'ostéoblaste est prédominant. Vient ensuite une période d'équilibre qui s'étend sur plusieurs décennies, puis l'ostéoclaste ‘prend le pouvoir’, la résorption osseuse l'emporte sur la formation de cristaux d'hydroxyapatite, ces dérivés naturels d'apatite de calcium constitutifs de la partie minérale de la matrice osseuse. Pour étudier le niveau de remodelage du squelette, on se réfère dès lors à des marqueurs de l'activité respective des ostéoblastes – généralement les enzymes osseuses de la phosphatase alcaline – et des ostéoclastes – le plus souvent, le C-télopeptide du collagène de type 1. En comparant le niveau de ces marqueurs, on peut savoir si l'os est en train de se dégrader ou si sa structure se maintient. ■ (1) Forme jeune de cellule osseuse, qui élabore l'osséine, l'ostéoblaste se transforme en ostéocyte (cellule osseuse arrivée à maturité). (2) Cellule de grande taille, à plusieurs noyaux, l'ostéoclaste joue un rôle important dans le processus de la résorption osseuse physiologique ou pathologique.

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DOSSIER DU MOIS

Les couleurs du risque A côté de gènes de prédisposition, de nombreux autres facteurs balisent la voie de l'ostéoporose. Auteur : Philippe Lambert

Quels sont les facteurs de risque de l'ostéoporose ? L'affection n'est pas héréditaire, mais est à pénétration familiale. Ainsi, lorsqu'une mère, une tante ou une soeur a subi une fracture du col du fémur, le risque d'en être victime est multiplié par quatre pour la femme qui leur est apparentée. "On estime que 60 % de la masse osseuse dépend de facteurs génétiques et 40 %, de facteurs acquis", précise le Professeur Jean-Yves Reginster, responsable de l'Unité de recherche sur le métabolisme de l'os et du cartilage à l'ULg et président de la Société européenne d'ostéoporose (ESCEO). De nombreux gènes de prédisposition ont été mis en évidence (gènes agissant sur le collagène, la captation calcique intestinale, l'efficacité de la vitamine D…), mais aucun d'entre eux, à lui seul, n'explique la maladie et ne pourrait être ciblé pour une thérapie génique. Les autres facteurs de risque sont nombreux. L'âge avancé en est un ; l'appartenance au sexe féminin, les antécédents familiaux, un mauvais équilibre acido-basique de l'organisme en sont d'autres. Un faible indice de masse corporelle (BMI<20) expose les femmes à un risque accru d'ostéoporose, car elles perdent largement la protection que leur assure la transformation des androgènes en œstrogènes dans le tissu graisseux. Le cas des personnes anorexiques est particulièrement préoccupant. Dans une logique similaire, la ménopause précoce (avant l'âge de 45 ans) est redoutable, les femmes concernées se trouvant de manière prolongée dans une situation de carence en œstrogènes. Le tabac, lui aussi, est délétère pour le squelette : il diminue l'activité des ostéoblastes. Il en va de même de l'alcool quand sa consommation quotidienne dépasse deux doses (verres) chez la femme et quatre chez l'homme.

joue un rôle néfaste sur la formation de l'os. Par ailleurs, la vitamine D étant nécessaire à la captation du calcium au niveau intestinal, son insuffisance s'avère très dommageable. "Trois quarts de la population vivant en Belgique en est carencée pour des raisons alimentaires(1) ou d'exposition trop limitée à la lumière solaire", fait remarquer le Professeur Reginster. "Les carences en calcium sont fréquentes, elles aussi."

Courants piézoélectriques

Certains médicaments peuvent baliser la voie de l'ostéoporose. C'est notamment le cas de la cortisone utilisée de façon prolongée, de certains antidépresseurs ou de certains diurétiques. Diverses pathologies hormonales, métaboliques ou autres sont en outre à pointer du doigt. Par exemple, les affections rhumatismales inflammatoires, telle la polyarthrite rhumatoïde, eu égard à la libération de cytokines nuisibles au squelette. De même, à cause de perturbations ioniques survenant au niveau du rein, les troubles de la fonction rénale provoquent des désordres dans le métabolisme du calcium, du phosphore et du magnésium. Autre illustration : dans l'hyperparathyroïdie, la sécrétion excessive d'hormone parathyroïdienne favorise la résorption du squelette. ■

La sédentarité et l'immobilisation prolongée constituent d'autres facteurs de risque importants. Lors de l'exercice physique s'opère une transformation de l'énergie mécanique des muscles en énergie électrique – on parle de courants piézoélectriques –, processus qui confère de l'énergie aux ostéoblastes et leur permet de synthétiser du squelette. "Chez les joueurs de tennis âgés de 15 à 30 ans environ et s'adonnant à leur sport plusieurs heures par semaine, la densité osseuse du bras dominant est supérieure d'une vingtaine de pour cent à celle de l'autre bras", souligne notre interlocuteur pour illustrer le propos. Le squelette est composé en grande partie d'une trame protéique (90 % de collagène) recouverte de cristaux d'hydroxyapatite (calcium). En conséquence, toute carence en calcium ou en protéines

La ménopause précoce est redoutable, les femmes concernées se trouvant de manière prolongée dans une

situation de carence en œstrogènes.

(1) On ne trouve guère la vitamine D que dans les poissons gras.

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DOSSIER DU MOIS

Gérer son capital osseux

Le spectre de la chute

Des mesures, souvent simples, permettraient de mieux préserver le squelette et d'éviter des chutes trop fréquentes et très dommageables. Auteur : Philippe Lambert

Comment prévenir l'ostéoporose ? Avant tout, en limitant les facteurs de risque. Il est bien établi qu'un apport suffisant en calcium et en vitamine D est primordial. Et que le combat est finalement celui de toute une vie, dans la mesure où, comme le mentionne l'Organisation mondiale de la santé (OMS), plus précoce est l'adoption d'un mode de vie sain, meilleurs seront les gains. Selon le Professeur Reginster, il peut être opportun de prescrire de petites supplémentations aux enfants carencés en calcium et/ou en vitamine D, spécialement durant leur période de croissance. Outre les comprimés et les ampoules, il existe même aujourd'hui des caramels ou des chewinggums renfermant ces deux éléments. Un apport alimentaire suffisant en protéines est également indispensable, étant donné l'importance de la trame protéique du squelette. La prévention s'adresse ensuite prioritairement à la femme en début de ménopause et, dans une moindre mesure, aux hommes de 60-65 ans. Pour ces populations, la prescription de calcium et de vitamine D est souvent recommandée. Mais prévenir l'ostéoporose ne se limite pas à ces mesures. Un article publié en 2011 dans Osteoporos International sous la plume de chercheurs et cliniciens membres du Belgian Bone Club a synthétisé les lignes directrices pour la prise en charge non pharmacologique optimale de l'ostéoporose. Outre la question de la nutrition, déjà évoquée, l'accent y est mis sur l'exercice physique. Nous avons mentionné l'intérêt des courants piézoélectriques, favorables à l'action des ostéoblastes et donc au maintien d'une bonne structure osseuse. L'exercice favorise également la conservation du tonus musculaire chez la personne âgée, diminuant ainsi les risques

de chute et de fracture du col du fémur. Selon les auteurs de l'article, des exercices individuels de renforcement musculaire et d'équilibre peuvent réduire de 35 % le nombre de chutes et de blessures subséquentes. Toutefois, dans cette frange de la population, l'arrêt des activités physiques aboutit très rapidement à l'ostéoporose dite de l'hypodynamie (manque de mouvements), dont un exemple caricatural nous est donné par les astronautes, lesquels perdent 20 % de leur masse osseuse au terme de deux mois passés dans l'espace.

L'article publié dans Osteoporos International insiste d'ailleurs sur l'importance de posséder un bon indice de masse corporelle et, d'autre part, sur l'impact positif d'un style de vie sans tabac et sans consommation abusive d'alcool. Mais il s'intéresse aussi à la question essentielle de la prévention des chutes chez la personne âgée. La plupart de celles-ci pourraient être évitées grâce à des solutions de pur bon sens axées sur l'aménagement de l'environnement : retirer les carpettes glissantes, installer une poignée dans la douche ou la baignoire, vérifier les lunettes de vue, éviter la prise de benzodiazépines ou d'hypnotiques… À côté de ces causes environnementales, extrinsèques, existent des causes intrinsèques qui, elles aussi, favorisent les chutes : carences en calcium ou en vitamine D, affections telles que la maladie de Parkinson, etc. Afin de restreindre le risque de fracture du col du fémur, des protecteurs de hanches ont été développés. Ces ‘coussinets’ ont

Des exercices individuels de renforcement musculaire et d'équilibre peuvent réduire

de 35 % le nombre de chutes et de blessures.

"Chez les jeunes aussi, le sport est évidemment très favorable à la santé du squelette, pour autant qu'il n'ait pas trait à une discipline trop asymétrique, comme le lancer du javelot, et ne soit pas pratiqué en excès", dit Jean-Yves Reginster. "Ainsi, certaines athlètes qui se surentraînent et sont soucieuses de leur poids au point de devenir anorexiques sont sujettes à des troubles hormonaux et à de graves ostéoporoses."

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été testés dans les maisons de repos. Dans le cadre d'études expérimentales, ils réduisent significativement l'impact des chutes, mais ces résultats ne se vérifient pas dans les études de cohortes, l'adhérence thérapeutique des personnes âgées à l'égard de ces systèmes se révélant alors très faible. ■

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Sur le terrain des traitements… L'ostéoporose se diagnostique aisément, se prévient relativement facilement et se traite. Différentes molécules sont disponibles. Auteur : Philippe Lambert

La pathologie étant caractérisée au départ par un excès de résorption osseuse, des médicaments bloquant la fonction de l'ostéoclaste et freinant par là même la perte de masse osseuse ont été développés. Apparus au début des années 1990, les bisphosphonates sont les plus fréquemment prescrits – alendronate, residronate, zolédronate, ibandronate… Ils sont administrés soit par voie orale quotidiennement, hebdomadairement ou mensuellement, soit par voie intraveineuse trimestriellement ou annuellement. "Ils réduisent les fractures d'environ 50 % comme tous les médicaments actuellement utilisés dans le traitement de l'ostéoporose", indique le Professeur Jean-Yves Reginster, président de la Société européenne d'ostéoporose (ESCEO).

Apparus au

début des années 1990, les bisphosphonates sont les plus fréquemment prescrits.

Ils ne sont cependant pas dénués d'effets secondaires, en particulier dans la sphère digestive. D'où une très mauvaise compliance aux prises quotidiennes et hebdomadaires et le développement de la formulation à prises plus espacées (mensuelles). "Les formulations intraveineuses sont également efficaces, mais, par manque de recul, on ignore encore largement l'impact que peut avoir, sur le squelette, l'administration d'une dose massive du médicament", précise Jean-Yves Reginster. On sait par ailleurs que lorsqu'ils sont donnés à long terme – on parle généralement d'une durée supérieure à 10 ans –, les bisphosphonates peuvent induire des fractures atypiques de la diaphyse fémorale. Selon une récente étude suédoise(1), le fait de suivre un traitement par bisphosphonates durant 2 ans multiplierait même déjà par 10 le risque de telles fractures, tandis qu'un traitement de plus de 2 ans le multiplierait par 50. Chiffres corroborés par une étude canadienne portant sur 205.000 femmes de plus de 68 ans. Nonobstant, dans l'absolu, les fractures atypiques de la diaphyse fémorale sont très rares. Comment expliquer l'induction d'un risque accru de telles fractures par la prise prolongée de bisphosphonates ? Le processus normal de remodelage osseux sert non seulement au renouvellement de l'os, mais également à l'élimination de petits défauts qui l'affectent, comme des microfissures spontanées. Or les bisphosphonates, du moins les plus puissants(2), bloquent quasi complètement ce processus de remodelage. Aussi le ‘nettoyage interne’ de l'os n'est-il pas réalisé, avec de possibles conséquences à long terme.

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Si l'on peut vouloir

bloquer la fonction des ostéoclastes, on

peut aussi, vouloir

stimuler celle des ostéoblastes, donc la formation osseuse.

Effet rebond : quels risques ? Parmi les autres médicaments bloquant la résorption osseuse figurent les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (en particulier le raloxifène). Un avantage indirect de ces modulateurs est que, contrairement aux œstrogènes, ils exercent un effet protecteur contre le cancer du sein, alors qu'ils agissent de façon synergique avec ces hormones au niveau de l'os. "Si ces médicaments ont un effet sur la colonne lombaire, ils en sont malheureusement dépourvus sur le col du fémur", explique le Professeur Reginster. "Aussi les réserve-t-on plutôt aux femmes relative ment jeunes." Le raloxifène multiplie par trois le risque de thrombose veineuse et entraîne chez certaines patientes des bouffées de chaleur. Apparu depuis un peu plus d'un an sur le marché, le denosumab est un anticorps monoclonal ciblant le RANKL (un ligand du récepteur activateur du NF KAPPA B), lequel intervient dans la maturation des ostéoclastes. Le denosumab exerce une action inhibitrice très puissante sur la résorption osseuse, ce qui le rend a priori

très intéressant dans une perspective à court terme. Pour des traitements au long cours, la prudence reste de mise, puisqu'il bloque davantage encore l'ostéolyse que ne le font les bisphosphonates. D'autre part, à l'arrêt du traitement, on observe un effet rebond, une hyperactivité des ostéoclastes. "On ignore la signification de ce phénomène, qui ne dure que quelques mois", dit le président de l'ESCEO. "Il n'est cependant pas impossible qu'un rebond important puisse conduire à des perforations de la microarchitecture osseuse, par exemple. D'où le point d'interrogation qui plane sur l'impact à long terme du médicament." Le denosumab s'administre par voie sous-cutanée une fois tous les six mois, périodicité qui devrait favoriser la compliance.

Sur les deux tableaux Si l'on peut vouloir bloquer la fonction des ostéoclastes, on peut aussi, autre approche, vouloir stimuler celle des ostéoblastes, donc la formation osseuse. Polypeptide composé de 34 acides aminés constitutifs de la partie biologiquement active de l'hormone pa-

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rathyroïdienne (parathormone), le tériparatide (Forsteo®) poursuit cet objectif. Commercialisé en Belgique à un prix très supérieur aux autres traitements, il doit être réservé, selon le Professeur Reginster, à des personnes présentant de multiples fractures et ne répondant à aucune autre molécule. D'autant que son mode d'administration – une injection sous-cutanée quotidienne – se révèle extrêmement lourd pour le patient. Le ranélate de strontium est la seule molécule à agir actuellement sur les deux tableaux : diminution de la résorption osseuse, stimulation de la formation de l'os. "Il ramène l'os à un niveau physiologique, ce qui en fait, à mes yeux, le médicament le plus efficace et le plus sécurisant dans une perspective à long terme", indique le Professeur Reginster. "De surcroît, c'est le seul à avoir montré une efficacité chez les patients de plus de 80 ans, les autres molécules n'ayant pas été testées sur cette population. Sur le plan des effets secondaires, il accroît légèrement le risque de thrombose veineuse, mais beaucoup moins que le raloxifène."

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Faible compliance Un des problèmes majeurs dans le traitement de l'ostéoporose est assurément la très faible compliance des patients. Ainsi, une étude réalisée aux Etats-Unis (E.S. Siriset al., 2006) montre que, tous types de molécules et de modes d'administration confondus, 57 % des patients abandonnent leur traitement après quelques mois et 80 % après deux ans. Menée en Allemagne, une étude de J.D. Ringe et G. Moller (2009) souligne pour sa part une différence de compliance en défaveur du générique du Fosamax® (alendronate) par rapport au médicament de base. "Il ressort de cette recherche à quel point la manière dont le traitement est perçu par le malade est importante", fait remarquer Jean-Pierre Devogelaer, chercheur, professeur émérite de l'UCL et ancien chef du service de rhumatologie des Cliniques Universitaires Saint-Luc. " Après 12 mois, 84 % des patients prenaient encore le Fosamax® qui leur avait été prescrit. Ce chiffre tombait à 68 % pour le générique." D'autres travaux(1) révèlent en outre qu'une compliance inférieure à 80 % est associée à une majoration de 31 % du risque de fracture à l'arrêt du traitement dans le cadre d'un congé thérapeutique. Dans les mêmes circonstances, une compliance inférieure à 50 % conduit, elle, à une augmentation de 37 % du risque d'hospitalisation. Ph.L. (1) K. Huybrechts et al. (2006), F. Penning-Van Beest et al. (2006), W. Meijer et al. (2008).

Le ranélate de strontium est en outre facile à prendre, puisqu'il est administré sous la forme d'une solution buvable à absorber chaque soir. "Pour des raisons obscures, il n'est remboursé en Belgique qu'aux patients de plus de 80 ans, alors que son efficacité a également été mise en évidence sur les populations plus jeunes", commente encore Jean-Yves Reginster. Enfin, un bref détour par la chirurgie. Depuis une vingtaine d'années, deux techniques chirurgicales rencontrent un succès croissant dans la prise en charge d'ostéoporoses sévères caractérisées par des lésions vertébrales. La vertébroplastie percutanée (VP) consiste à injecter du ciment acrylique dans le corps vertébral pathologique en vue de consolider la vertèbre fragilisée et de traiter la douleur d'origine osseuse. La kyphoplastie est une variante de cette technique. Du ciment acrylique est injecté dans deux ballonnets introduits dans le corps vertébral. Le principal risque lié à ces méthodes réside dans la toxicité du ciment en

Deux techniques chirurgicales rencontrent un succès croissant dans

la prise en charge d'ostéoporoses sévères. cas de fuites. Celles-ci sont cependant rares mais peuvent entraîner des douleurs très importantes lorsque le ciment fuit dans les trous de conjugaison. ■

(1) Schilcher J., Michaëlsson K., Aspenberg P., Bisphosphonate use and atypical fractures of the femoral shaft, N. Engl. J. Med., 5 mai 2011. (2) D'où, entre autres, le risque potentiel résultant de l'administration, par voie intraveineuse, de doses massives trimestrielles et annuelles.

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Au rayon de la recherche Le raloxifène (Evista®) est actuellement le prototype des modulateurs des récepteurs aux œstrogènes (SERMs). Sous peu, le bazédoxifène (Conbriza®), autre SERM, sera disponible sur le marché. "Ses résultats sont très probants sur les fractures,mais,assez puissant,il présente l'inconvénient de provoquer des bouffées de chaleur", explique le Professeur Jean-Pierre Devogelaer, ancien chef du service de rhumatologie des Cliniques Universitaires Saint-Luc. Auteur : Philippe Lambert

Afin d'obvier à cet effet secondaire, un essai en cours aux États-Unis mise sur l'administration conjuguée de bazédoxifène et d'une très faible dose d'œstrogènes (Premarin®). A l'instar du raloxifène, la nouvelle molécule voit cependant son effet protecteur limité au rachis. "Une troisième molécule, le lasofoxifène (Fablyn®), agit tant au niveau vertébral qu'à celui du col fémoral, mais est toujours à l'étude en ce qui concerne sa sécurité à long terme", indique Jean-Pierre Devogelaer.

Une étude préliminaire internationale, qui a débuté en 2011 en clinique humaine, a confirmé que

l'administration d'antisclérostine permettait de ‘gagner de l'os’.

Calcium sensingreceptor Des recherches menée actuellement à l'Université Catholique de Louvain, en association avec le Docteur Daniel Manicourt, des Cliniques Universitaires Saint-Luc, portent sur l'antisclérostine, un anticorps monoclonal. On sait que la sclérostine stimule les ostéoclastes. De premiers résultats obtenus chez la souris se sont avérés très promet-

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teurs quant à la possibilité de bloquer leur action par administration de l'anticorps et de favoriser la formation osseuse. Une étude préliminaire internationale, qui a débuté en 2011 en clinique humaine, a confirmé que l'administration d'antisclérostine permettait de ‘gagner de l'os’. Les ostéocytes sollicités sécrètent une cytokine (la sclérostine) qui circule dans les canalicules interconnectant les divers ostéocytes enterrés dans l'os et communiquant avec sa surface (les cellules bordantes, la moelle et ses précurseurs divers). La slérostine relance le remodelage osseux, lequel commence toujours par une résorption d'os vieilli plus ou moins intense. L'antisclérostine bloque un récepteur à la sclérostine dans la cascade biologique du Wnt/betacatenin, entraînant une activité anabolique du remodelage osseux – c'est le cas dans le traitement de l'ostéoporose. Dans une situation physiologique, la sclérostine aide à répondre aux stress de l'os en éliminant l'os vieilli. La phase de formation qui lui est couplée dans le remodelage physiologique reconstitue de l'os, et rend ainsi le squelette plus résistant. Autre avancée : la délivrance du tériparatide (Forteo®) par patch cutané est actuellement à l'essai – on sait à quel point le traitement par injection sous-cutanée quotidienne peut être lourd pour le patient. Par ailleurs, des travaux en cours ont trait à une stimulation indirecte de la parathormone par une voie originale : l'utilisation d'un antagoniste du récepteur calcium sen-

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Une autre approche est abordée dans une

étude multicentrique focalisée sur le gène LRP5, dont

les signaux sont anabolisants pour l'os.

sing. Quand elle est informée, par ce récepteur, d'une réduction de la calcémie, la glande parathyroïde stimule la production de parathormone. L'emploi d'un calcilytique exerçant une action antagoniste sur le récepteur du calcium sensing de la glande parathyroïde est donc de nature à stimuler la sécrétion de parathormone endogène. C'est en tout cas ce que semblent montrer les résultats des premiers travaux sur le sujet. "Une étude sur des rates ovariectomisées a été effectuée aux Etats-Unis", dit le professeur Devogelaer. "Ses résultats traduisent une augmentation de la masse osseuse chez ces animaux. Des recherches devraient être entreprises incessamment chez l'homme." Et d'ajouter : "On ignore si l'effet bénéfique constaté va se poursuivre à long terme. Il est possible que le seuil de sensibilité du récepteur du calcium sensing se modifie à la suite d'un phénomène d'accoutumance."

Gène LRP5 Tous les médicaments actuellement utilisés dans le traitement de l'ostéoporose ré-

duisent le nombre de fractures de quelque 50 %. C'est dans l'espoir de faire mieux que des études se portent sur le côté anabolisant du remodelage osseux (antisclérostine, PTH…). Une autre approche est abordée dans une étude multicentrique focalisée sur le gène LRP5, dont les signaux sont anabolisants pour l'os. Une illustration vécue de cette approche fut le cas d'une patiente dont les T-scores étaient de 3 à 5 écarts-types au-dessus de la valeur moyenne normale. "En collaboration avec le généticien Wim van Hulst, de l'Université d'Anvers, nous avons cherché les gènes responsables de ce phénomène", rapporte Jean-Pierre Devogelaer. "Nous avons pu mettre en évidence l'implication du LRP5(1). Se dessine ainsi, pour le futur, une nouvelle voie en vue de la stimulation de la production endogène de Bone Morphogenetic Protein." Tout en exerçant une action purement inhibitrice de la résorption osseuse, le denosumab permet un gain osseux un peu plus important et plus durable que les autres molécules antirésorptives, en particulier les

bisphosphonates. Pour quelle raison ? Des recherches s'attachent à élucider le problème. Enfin, loin d'ambitionner l'exhaustivité, signalons que des travaux sont menés sur l'odanacatib, inhibiteur de la cathepsine K. Exprimée dans les ostéoclastes, cette protéase dégrade le collagène de type 1. Selon les études réalisées à ce jour, l'odanacatib diminue la résorption osseuse sans engendrer d'effets secondaires. "Un des avantages de cette molécule serait en outre qu'elle paraît moins sensible à l'effet de couplage selon lequel le freinage de la résorption osseuse est suivi, au bout d'un certain temps, d'un freinage de la formation osseuse", précise encore notre interlocuteur. ■

(1) W. Balemans et al. (2007).

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LIGUE CARDIOLOGIQUE BELGE ASBL

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congrès

“APPROCHE PRATIQUE DU PATIENT CARDIAQUE EN MÉDECINE GÉNÉRALE”

’012 12/05/2012

HOTEL CONRAD – BRUSSELS

Samedi 12 mai, une journée à réserver Programme scientifique Organisateurs : Pr J.-L. Vandenbossche – Pr A. Persu

08h45-09h00

Accueil et inscription

12h30-13h30

Lunch

09h15-10h30

Session I - Prévention Cardiovasculaire

13h30-14h00

Symposium Satellite TBC

14h00-15h10

Session III - Flashes d’actualité

Modérateur : Pr J.-L. Vandenbossche (ULB) - Cas clinique : plusieurs facteurs de risque : pourquoi traiter ? Que décider ? Quelle mise au point ? Dr J. Vanderstraeten - Nouvelles guidelines EUROPREVENT 2012 Pr J.-L. Vandenbossche (ULB)

Modérateur : Pr P. Mols (ULB) - Screening génétique en cardiologie : Dr A. Bondue (ULB) - Délivrance d’une attestation pour un sportif : Dr G. Caty (UCL) - Technique de réanimation & nouvelles guidelines : Pr P. Mols (ULB)

10h30-10h50

Pause café

10h50-12h00

Session II - State of the Art : Fibrillation auriculaire

15h10-15h30

Pause café

Modérateur : Pr P. Melon (ULG) - Qui anticoaguler en cas de FA ? Pr Th. Verbeet (ULB) - Les nouveaux anticoagulants en 2012 Pr P. Melon (ULG) - Modalités d’utilisation- anticoagulation combinée Pr Ch. Scavée (UCL)

15h30-17h00

Session IV - Ethique & économie

12h00-12h30

Symposium Satellite Abbott : "Risque résiduel – implications de l’étude ACCORD" Pr M. Hermans (UCL St Luc)

Modérateur : Pr C. Brohet (UCL) - Impact de la revalidation physique sur la prévention secondaire (intervention non-pharmacologique) Dr H. Dereppe (CHR Tournai)

L’accréditation a été demandée : générale et éthique

Coupon réponse Nom : Prénom : Adresse :

cccccccccccccc cccccccccccccc cccccccccccccc cccccccccccccc cccccccccccccc

O Participera au Congrès du 12/05/2012 et s’engage à verser la somme de 35 € sur le compte de Medipress Services IBAN n° BE37 7320 1188 0228 – BIC CREGBEBB avec en communication "Nom + Congrès Cardio 2012"

E-mail : Inami : TEL : FAX :

cccccccccccccc cccccccccccccc c/ccccc/cc/ccc cccc/ccccccc ccc/ccccccc

A renvoyer à : Medipress Services S.A./N.V. Fax : +32 (0)2-354 59 17 – events@medipress.be ou Inscription en ligne sur www.medipress.be

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CARDIOLOGIE

Les aliments enrichis en phytostérols et la santé cardiovasculaire Consommés en doses suffisamment élevées, les phytostérols peuvent réduire le cholestérol LDL. Plusieurs organisations internationales de santé publique recommandent un apport quotidien de 2 à 2,5 g de stérols d'origine végétale comme élément d'une alimentation saine pour les personnes avec un taux élevé de cholestérol. Pour obtenir cet apport de phytostérols, il faudrait consommer une quantité considérable d'aliments habituels. Ce qui n'est guère réalisable en pratique. DR RIETZSCHEL Auteur : Johan Waelkens

Les phytostérols sont présents de nature dans des aliments végétaux. Ils forment un élément essentiel d'une alimentation normale et sont surtout présents dans les fruits et légumes oléagineux mais aussi dans les noix, les graines, les céréales et les huiles végétales. Du point de vue chimique, ces substances naturelles sont apparentées au cholestérol (qui est d'origine animale) mais ils exercent un effet entièrement différent. Puisque les régimes végétariens apportent au maximum 500 à 600 mg de phytostérols (comme le sitostérol ou le campestérol), des aliments (notamment des margarines) enrichis de la quantité adéquate de phytostérols ont été introduits sur le marché. Quelle est la fonction et le mécanisme d'action exact des phytostérols ? Quelle place les aliments enrichis en phytostérols peuvent-ils prendre dans la pratique clinique, notamment en matière de prévention cardiovasculaire. Voilà les questions que nous avons soumises au Dr Ernst Rietzschel, cardiologue attaché à l'Université de Gand (UGent) et chercheur principal dans l'étude Asklepios. Cette étude épidémiologique belge analyse, dans une population de 2500 personnes en bonne santé apparente, comment les maladies cardiovasculaires peuvent se développer. Le but final est d'élaborer des stratégies préventives (encore) meilleures.

Il est établi qu'une bonne prévention cardiovasculaire ne comporte pas uniquement une baisse de la tension artérielle ET du cholestérol LDL. Un style de vie adéquat et une alimentation saine et équilibrée sont également d'importance cruciale pour atteindre un statut cardiovasculaire optimal.

naturelles occupent en effet les mêmes sites de fixation (récepteurs) au niveau de la paroi intestinale que ceux utilisés par le cholestérol pour son absorption. De ce fait, le cholestérol est beaucoup moins absorbé en présence de phytostérols dans l'intestin, de sorte que le taux de cholestérol dans le sang baisse. Les résultats de diverses expé-

Les résultats de diverses expériences sur l'animal et d'études sur l'homme montrent clairement que l'utilisation à long terme

de phytostérols fait baisser significativement les taux sanguins de cholestérol LDL.

Docteur, quelle est la fonction des stérols végétaux ? Dr Rietzschel – Les phytostérols inhibent l'absorption du cholestérol LDL dans le sang à partir de l'intestin. Ces substances

riences sur l'animal et d'études sur l'homme montrent clairement que l'utilisation à long terme de phytostérols fait baisser significativement les taux sanguins de cholestérol LDL.

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Quelle est l'importance de cet effet hypocholestérolémiant ? L'effet réducteur du cholestérol des stérols végétaux n'est jamais un phénomène isolé, et s'intègre toujours dans des habitudes alimentaires saines, avec notamment un faible apport en acides gras saturés et un apport minimal d'acides gras dits trans. Des études ont montré que des produits enrichis de stérols végétaux ne sont pas seulement efficaces dans une alimentation normale. Ils peuvent en outre assurer une baisse supplémentaire du cholestérol de 7 à 10 % dans le cadre d'une alimentation saine. L'apport oral de 1,5 à 2,4 g de stérols végétaux par jour permet de réduire le cholestérol LDL de 7 à 10 % en 2 à 3 semaines. Cet effet peut être augmenté jusqu'à 13 à 15 % en adoptant aussi une alimentation saine et équilibrée ainsi qu’un mode de vie sain comportant suffisamment d'exercice physique. La consommation d'aliments enrichis de stérols végétaux en elle-même peut inciter les adultes à respecter un style de vie plus sain et un régime alimentaire équilibré qui fait baisser plus avant les taux de cholestérol LDL.

La consommation de stérols végétaux (supplémentaires) est-elle sans danger ? Une revue systématique de 17 études différentes (comportant 11.182 sujets) ainsi qu'une méta-analyse récente montrent qu'il n'y a aucune relation entre des taux sériques (accrus) de sitostérol et de campestérol et le risque de maladies cardiovasculaires1. Sur base des résultats de cette méta-analyse récente, il n'existe pas d'arguments scientifiquement fondés pour considérer comme dangereuse la consommation de stérols végétaux.

Les aliments enrichis de phytostérols ont-ils une place dans la prévention cardiovasculaire ? Il existe deux grandes stratégies complémentaires dans la prévention des maladies cardiovasculaires, en fonction du risque pour l'individu. Un premier groupe, plus restreint, présente un profil de risque élevé et doit surtout bénéficier d'un traitement agressif avec des médicaments. Un deuxième groupe, beaucoup plus vaste, présente souvent un léger excès pondéral, avec une tension artérielle et des taux de cholestérol légèrement excédentaires. Le risque absolu de développer une maladie cardiovasculaire est faible dans ce groupe. Mais comme il comporte de loin la population la plus importante, la plupart des complications à long terme apparaîtront dans cette cohorte. Il est essentiel de développer une stratégie préventive qui se focalise sur une meilleure santé de la population dans son ensemble. L'enrichissement d'aliments à l'aide de phytostérols peut s'intégrer dans cette stratégie préventive générale. A mon avis, les aliments enrichis de phytostérols ont une place potentielle dans la prévention primaire chez des personnes présentant un risque faible ou modéré. La grande majorité de la population (environ 80 %) est en effet aux prises avec des taux de cholestérol dépassant les valeurs-cibles, en plus d'un léger excès pondéral et de valeurs tensionnelles légèrement accrues. Tous ces petits dépassements pris ensemble créent pour de nombreuses personnes un risque cardiovasculaire légèrement élevé à long terme. Une baisse limitée des valeurs tensionnelles et des taux de cholestérol pendant

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des années peut avoir un effet énorme sur le pronostic à long terme. Ainsi, une baisse soutenue de 7 à 13 % du cholestérol LDL peut avoir à long terme des effets favorables majeurs pour la santé publique. Dans la prévention secondaire et chez les patients à haut risque, les aliments enrichis de phytostérols jouent un rôle moins important. Cette cohorte demande surtout un traitement médicamenteux, un régime alimentaire pauvre en calories et riche en fruits et légumes, et plus d'exercice physique, conformément aux directives internationales. Il n'empêche que des patients hypercholestérolémiques peuvent également compléter leur traitement médicamenteux (statines ou fibrates) éventuellement à l'aide d'aliments enrichis de stérols végétaux, comme des margarines. Mais les patients à risque doivent intégrer avant tout et au quotidien toutes les mesures basées sur des preuves (pharmacothérapie agressive, sevrage tabagique, exercice physique, contrôle pondéral).

Les aliments enrichis de phytostérols ont une place potentielle dans la prévention primaire chez des personnes présentant un risque faible ou modéré.

Les scientifiques ont-ils déjà démontré qu'une baisse du cholestérol induite par les stérols végétaux conduit à terme à moins de complications cardiovasculaires ? Nous espérons qu'une baisse du cholestérol LDL induite par les phytostérols se traduira en effet à terme par une réduction du nombre de maladies cardiovasculaires, même si l'on ne dispose pas de preuves scientifiques pour le moment. Comme cette baisse est moins importante que celle obtenue à l'aide de statines, les chercheurs devraient inclure au moins trois fois plus de sujets (on estime entre 50.000 et 100.000) dans un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo que dans une étude cardiovasculaire classique (sous médicaments), notamment parce que l'effet doit être mesuré dans une population à risque relativement faible, à l'opposé des patients à haut risque inclus dans d'autres études cardiovasculaires. Il serait bon (mais d'un point de vue réaliste également très difficile et très coûteux) de réussir à mettre sur pied une telle étude clinique à grande échelle. ■ Référence Genser B, Silbernagel G, Rietzschel ER, März W et al. Plant sterols and cardiovascular disease : a systematic review and meta-analysis. European Heart Journal 2012 ; 33 : 444-51.

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Le Trouble du Déficit de l’Attention/Hyperactivité de l’adulte Le TDAH (Trouble du Déficit de l’Attention/Hyperactivité) a longtemps été considéré comme un trouble spécifique de l’enfant.Aujourd’hui, on sait qu’il s’agit d’un trouble qui, dans plus de la moitié des cas, persiste à l’âge adulte. La prévalence est évaluée entre 1 % et 4 % de la population générale. Comme chez l’enfant, le TDAH se caractérise par des troubles attentionnels, une hyperactivité motrice et une trouble du contrôle des pulsions. Le TDAH se complique également très fréquemment de comorbidités.

DR PIERRE OSWALD

Auteur : Dr Pierre Oswald, CRP Les Marronniers 7500 Tournai, CHU Brugmann 1020 Bruxelles, PsyPluriel 1180 Bruxelles.

Troubles attentionnels Le processus attentionnel est perturbé avec distractibilité invalidante, difficultés à soutenir l’attention et tendance à l’hyperfocalisation, en particulier pour les tâches stimulantes et susceptibles d’apporter une gratification immédiate. Les patients hyperactifs présentent de la procrastination, s’ennuient rapidement et gèrent difficilement le temps, leurs activités et leurs priorités.

les adultes TDAH ont un besoin permanent de bouger et de multiplier les activités, recherchant les sensations fortes

Hyperactivité motrice Plus discrets que les enfants, les adultes TDAH manifestent leur hyperactivité par une impatience intérieure. On note néanmoins souvent des mouvements des mains et des jambes, ‘incontrôlables’ selon les patients. Ils ont un besoin permanent de bouger et de multiplier les activités, recherchant les sensations fortes. Avec comme conséquence une réelle incapacité à se détendre.

Les adultes TDAH ont un besoin permanent de bouger et de multiplier les activités, recherchant les sensations fortes.

Trouble du contrôle des pulsions Les symptômes d’impulsivité peuvent se limiter à une impatience, à une tendance à couper la parole à ses interlocuteurs et à imposer sa présence dans les discussions. Les patients perdent facilement leur sang-froid et peuvent développer des symptômes compatibles avec un trouble de personnalité antisociale, en particulier si le TDAH est associé à un trouble des conduites durant l’enfance. Les patients se plaignent fréquemment de labilité émotionnelle et d’instabilité personnelle et professionnelle.

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Les répercussions du TDAH Une fois adultes, les patients hyperactifs multiplient les échecs scolaires et professionnels. La confiance en soi est limitée. Au travail, si certains deviennent de véritables ‘work-aholics’, ils ont tendance à entreprendre de multiples tâches sans pouvoir les planifier et les achever et supportent mal toute autorité. Les patients TDAH changent d’ailleurs plus souvent de travail et sont plus fréquemment licenciés que les sujets non atteints. Les relations sociales sont instables et l’isolement fréquent. Plusieurs études ont montré que le TDAH était associé à des comportements dangereux au volant et à des conduites sexuelles à risque. La vie familiale est un vrai défi pour les adultes hyperactifs, chargés de gérer des horaires stricts et d’abandonner des activités hautement stimulantes pour aller chercher leurs enfants à l’école !

Les parents au premier degré d’un

Des comorbidités invalidantes

patient présentant un TDAH auraient 4 à

Au quotidien, les conséquences du TDAH peuvent être importantes (figure 1). Peu de patients se présenteront donc en consultation de psychiatrie avec des plaintes de TDAH à l’avant-plan. Le diagnostic est souvent posé à l’occasion d’une décompensation anxio-dépressive, révélatrice d’un ‘fonctionnement’ hyperactif, et confirmé par une anamnèse exhaustive. Une étude récente a montré que plus de 80 % des patients ont présenté ou présenteront un ou plusieurs troubles psychiatriques associés (tableau 1). Les troubles du sommeil sont également très fréquents : difficultés d’endormissement, mouvements nocturnes.

10 fois plus de risques d’être atteints que la

population générale.

Conséquences pathologiques et comorbidités du TDAH chez l’adulte Troubles du sommeil Troubles anxieux Trouble attentionnel Trouble de la vigilance Procrastination

TDAH

Frustration

Hyperactivité Impulsivité Labilité émotionnelle

Addictions

Troubles mnésiques Trouble bordeline Trouble des conduites Psychopathie

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Troubles de l’humeur

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TABLEAU 1

CONDITIONS FRÉQUEMMENT ASSOCIÉES AU TDAH CHEZ L'ADULTE Troubles dépressifs majeurs

15-40 %

Troubles bipolaires

5-20 %

Troubles anxieux

28-56 %

Personnalité antisociale

7-24 %

Abus et/ou dépendance à des substances (alcool et autres substances)

47-70 %

Hypothèses étiologiques Les données issues des études familiales et d’adoption confirment le caractère génétique du TDAH. Les parents au premier degré d’un patient présentant un TDAH auraient 4 à 10 fois plus de risques d’être atteints que la population générale. Les études de jumeaux ont également démontré que l’héritabilité (part de l’étiologie liée à des facteurs génétiques) était de 0,7 à 0,8, l’une des plus élevées en psychiatrie. Des facteurs environnementaux semblent également importants à côté des facteurs génétiques : consommation de tabac durant la grossesse, prématurité, hypoxie néonatale. Les études de génétique moléculaire n’ont pas pu permettre de définir l’un ou l’autre gène directement impliqué dans l’étiopathogénie du TDAH, malgré des résultats encourageants sur les gènes liés aux voies dopaminergiques, comme le gène transporteur de la dopamine (DAT). On évolue plutôt vers un modèle polygénique, associant de nombreux polymorphismes génétiques définissant une susceptibilité génétique et des facteurs environnementaux. Les études d’imagerie suggèrent que le TDAH est lié à une dysfonction fronto-striée, le lobe frontal n’exerçant pas correctement son rôle inhibiteur. Tant les études précliniques que cliniques ont montré des dysfonctions dopaminergiques et noradrénergiques. Par exemple, le méthylphénidate, traitement de base du

TDAH, augmente les taux extracellulaires de dopamine en bloquant le transporteur de la dopamine (DAT) en Tomographie par Emission de Positrons (PET). Des anomalies dopaminergiques et noradrénergiques ont été retrouvées au niveau du cortex préfrontal des sujets atteints.

Démarche diagnostique La mise au point devra comprendre une évaluation développementale exhaustive. Selon le DSM-IV, le diagnostic de TDAH requiert la présence de symptômes avant l’âge de 7 ans. Ils doivent être permanents (même s’ils sont souvent fluctuants), présents dans au moins deux environnements (au travail et en famille par exemple), invalidants et occasionner une gêne fonctionnelle. L’examen mental doit également être complet, à la recherche d’éventuelles comorbidités. Une série d’échelles ont été développées et sont particulièrement pratiques pour évaluer la sévérité et l’évolution symptomatique.

sur le TDAH et de soutenir certaines stratégies d’adaptation comportementale. L’approche médicamenteuse est indiquée dans les situations invalidantes. En première intention, les psychostimulants (sous leurs formes à libération immédiate et à libération prolongée) sont associés à une réponse positive à court terme dans près de 80 % des cas, à des doses variant de 0,5 à 1,5 mg/kg/j. L’atomoxétine, inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline, est également reconnue comme traitement de première ligne dans le TDAH, malgré un ‘effect size’ plus modeste que les psychostimulants. Peu de données existent concernant les autres traitements, mais ils peuvent constituer une alternative intéressante : modafinil, bupropion et certains antidépresseurs tricycliques (nortriptyline, désipramine)… Les approches psychothérapeutiques les mieux étudiées sont les thérapies cognitivo-comportementales, particulièrement indiquées pour l’apprentissage de comportements de compensation.

Approches thérapeutiques L’éducation et le soutien constituent les premières étapes essentielles du traitement. Il est important pour le patient de lui apprendre que les difficultés qu’il rencontre font partie d’un syndrome connu et traitable. Plusieurs centres ont développé des modules de psychoéducation, dont le rôle est d’apporter une information exhaustive

En conclusion Le TDAH est, chez l’adulte, une pathologie invalidante marquée par un taux élevé de comorbidités. Le traitement est efficace dans la plupart des cas. Il reste donc à améliorer l’information autour de ce syndrome, malheureusement sous-diagnostiqué et sous-traité. ■

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48,36 131,22

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Onglyza 5 mg, comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé contient 5 mg de saxagliptine (sous forme de chlorhydrate). Excipient : chaque comprimé contient 99 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique «Liste des excipients». 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé (comprimé). Comprimé pelliculé rose, biconvexe, rond, portant l’impression à l’encre bleue « 5 » d’un côté et « 4215 » de l’autre côté. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques En association Onglyza est indiqué chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie : s en association avec la metformine, lorsque la metformine seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie s en association avec un sulfamide hypoglycémiant, lorsque le sulfamide hypoglycémiant seul, associé à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour lesquels l’utilisation de metformine est considérée comme inaPPROPRIÏE s EN association avec une thiazolidinedione, lorsque la thiazolidinedione seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedione est considérée comme appropriée. 4.2 Posologie et mode d’administration Posologie En association La dose recommandée d’Onglyza est de 5 mg une fois par jour en association avec la metformine, une thiazolidinedione ou un sulfamide hypoglycémiant. L’efficacité et la tolérance de saxagliptine en trithérapie orale en association avec la metformine et une thiazolidinedione ou en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant n’ont pas été établies.Populations particulières Patients insuffisants rénaux Aucune adaptation de la dose n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère. L’expérience des essais cliniques avec Onglyza chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée à sévère est limitée. Par conséquent, l’utilisation d’Onglyza n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Patients insuffisants hépatiques Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). La saxagliptine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et n’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Sujets âgés (≥ 65 ans) Aucune adaptation de la dose n’est recommandée en fonction de l’âge uniquement. L’expérience chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée et une attention particulière est requise lorsque l’on traite cette population (voir également rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi », « Propriétés pharmacodynamiques » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Population pédiatrique La tolérance et l’efficacité d’Onglyza chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies : il n’y a pas de données disponibles.MODE D’ADMINISTRATION Onglyza peut être pris au cours ou en dehors des repas à n’importe quel moment de la journée. Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu’il s’en rend compte. Il ne doit pas prendre une double dose le même jour.4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Général Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique. La saxagliptine n’a pas été étudiée en association avec l’insuline. Insuffisance rénale L’expérience des essais cliniques avec la saxagliptine chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée à sévère est limitée. Par conséquent l’utilisation d’Onglyza n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Insuffisance hépatique La saxagliptine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et n’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique « Posologie et mode d’administration »). Utilisation avec les sulfamides hypoglycémiants Les sulfamides hypoglycémiants sont connus pour entraîner des hypoglycémies. C’est pourquoi une dose plus faible de sulfamides hypoglycémiants peut être nécessaire afin de réduire le risque d’hypoglycémie, lors d’une utilisation en association avec Onglyza.Réactions d’hypersensibilité Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà présenté une réaction d’hypersensibilité grave à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4). Sujets âgés L’expérience chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée et une attention particulière est requise lorsque l’on traite cette population (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi », « Propriétés pharmacodynamiques » et « Propriétés pharmacocinétiques »). Troubles cutanés Des lésions cutanées ulcératives et nécrotiques ont été rapportées chez les singes au niveau des extrémités dans les études de toxicologie non clinique (voir rubrique “Données de sécurité préclinique »). Bien qu’une augmentation de l’incidence des lésions cutanées n’ait pas été observée lors des essais cliniques, l’expérience est limitée chez les patients présentant des complications cutanées liées au diabète. Des cas d’éruption cutanée ont été rapportés avec la classe des inhibiteurs de la DPP4 depuis leur commercialisation. Les éruptions cutanées sont également mentionnées comme un évènement indésirable d’Onglyza (voir section « Effets indésirables »). Par consé- Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables par classe de système d’organes quent, conformément aux soins de routine des patients diabétiques, la surveillance des troubles cutanés, tels que des cloques, une ulcération ou une éruption Effets indésirables cutanée est recommandée. Insuffisance cardiaque L’expérience chez les patients insuffisants cardiaques de classe NYHA I-II est limitée, et il n’y a pas d’expépar classe de Fréquence des effets indésirables par traitement rience dans les études cliniques avec la saxagliptine chez les patients de classe NYHA III-IV. Patients immunodéprimés Les patients immunodéprimés, tels que système d’organe les patients qui ont subi une transplantation d’organe ou les patients atteints d’un syndrome de l’immunodéficience humaine, n’ont pas été étudiés dans le Saxagliptine avec Saxagliptine programme clinique d’Onglyza. Par conséquent, l’efficacité et le profil de tolérance de la saxagliptine n’ont pas été établis chez ces patients. Utilisation avec Saxagliptine Saxagliptine un sulfamide avec une en avec les inducteurs puissants du CYP 3A4 L’utilisation d’inducteurs du CYP3A4 comme la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne et la thiazoli1 monothérapie metformine hypoglycémiant dinedione rifampicine peuvent réduire l’effet hypoglycémiant d’Onglyza (voir section « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »).Lactose (glibenclamide) Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficience en Infections et infestations Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. 4.5 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Un total Infections des voies respiratoires fréquent fréquent fréquent fréquent de 4 148 patients atteints de diabète de type 2 incluant 3 021 patients traités par Onglyza ont été randomisés dans 6 études cliniques d’efficacité et de tolésupérieures rance, contrôlées en double aveugle, visant à évaluer les effets d’Onglyza sur le contrôle de la glycémie. Dans une analyse poolée, l’incidence globale d’évéInfections des voies fréquent fréquent fréquent fréquent nements indésirables chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg a été similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Les arrêts de traitement urinaires en raison d’événements indésirables ont été plus fréquents chez les patients recevant la saxagliptine 5 mg que chez les patients sous placebo (3,3 % comGastroentérites fréquent fréquent fréquent fréquent paré à 1,8 %). Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables rapportés (indépendamment de l’évaluation de causalité par l’investigateur) chez au Sinusites fréquent fréquent fréquent fréquent 2 moins ≥ 5% des patients traités avec la saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo ou qui ont été rapportés chez ≥ 2% Rhinopharyngites fréquent de patients traités avec la saxagliptine 5 mg et chez ≥ 1% plus fréquemment comparé au placebo sont présentés dans le tableau 1. Les effets indésirables Troubles du métabolisme et la nutrition sont listés par classe de système d’organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, Hypoglycémies très fréquent 3 <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou Très rare (<1/ 10 000), non connue (ne pouvant être estimée selon les données Affections du système nerveux disponibles). Description d’effets indésirables sélectionnés En plus des effets indésirables décrits ci-dessus, des évènements indésirables secondaires ont été Céphalées fréquent fréquent fréquent fréquent rapportés indépendamment d’une relation de causalité avec le traitement et survenant plus fréquemment chez les patients traités avec Onglyza incluent une Affections gastro-intestinales hypersensibilité (0.6% versus 0 %) et une éruption cutanée (1.4% versus 1%) par comparaison avec le placebo. Les évènements indésirables, considérés par Vomissements fréquent fréquent fréquent fréquent l’investigateur comme au moins possiblement liés au traitement et rapportés chez au moins deux patients de plus traités avec la saxagliptine 5 mg par rapport Troubles généraux au contrôle, sont décrits ci-dessous. En monothérapie : étourdissements (fréquent) et fatigue (fréquent). En association à la metformine : dyspepsie (fréquent) Oedèmes fréquent4 périphériques et myalgie (fréquent). En association à un sulfamide hypoglycémiant (glibenclamide): fatigue (peu fréquent), dyslipidémie (peu fréquent) et hypertriglycéridémie (peu fréquent). En association initiale avec la metformine: gastrite (fréquent), arthralgie (peu fréquent), myalgie (peu fréquent) et dysfonction érectile (peu 1 Inclut la saxagliptine en ajout à la metformine et en association initiale avec la metformine. fréquent). Tests biologiques Dans l’ensemble des études cliniques, l’incidence des évènements indésirables biologiques a été similaire chez les patients traités 2 Uniquement en association initiale. 3 Pas de différence statistiquement significative par par la saxagliptine 5 mg et chez les patients traités par placebo. Une légère diminution du nombre absolu de lymphocytes a été observée. Pour un nombre rapport au placebo. L’incidence des hypoglycémies confirmées était peu fréquente pour absolu moyen de lymphocytes avant traitement d’environ 2 200 cellules/μL, une diminution moyenne d’environ 100 cellules/μL a été observée comparative- Onglyza 5 mg (0.8%) et placebo (0.7%). 4 Tous les effets indésirables rapportés d’œdème ment au placebo dans une analyse poolée contrôlée versus placebo. Le nombre moyen de lymphocytes est resté stable lors d’une administration quotidienne périphérique ont été d’intensité légère à modérée et aucun n’a entraîné l’arrêt du traitement. allant jusqu’à 102 semaines. Les diminutions du nombre de lymphocytes n’ont pas été associées à des effets indésirables cliniquement significatifs. La signi- 1. HAS recommandations de bonne pratique. Traitement médicamenteux du diabète de 2. Nov. 2006 ficativité clinique de cette diminution du nombre de lymphocytes comparativement au placebo n’est pas connue. 5. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE 2. type De Fronzo RA, et al. Diabetes Care . 2009 32 (9):1649-55 SUR LE MARCHÉ Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG - Bristol-Myers Squibb House - Uxbridge Business Park - Sanderson Road - Uxbridge - Middlesex 3. Onglyza® Résumé des Caractéristiques du Produit - UB8 1DH - Royaume-Uni 6. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/09/545/001-010 7. STATUT LEGAL DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. 8. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 09/2010. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de L’Agence européenne du médicament (EMA) : http://www.ema.europa.eu/.

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Le tremblement essentiel Le tremblement essentiel est la pathologie du mouvement la plus fréquente chez l’adulte. Il s’agit d’une maladie en principe monosymptomatique, c’est-à-dire qu’il n’y a qu’un seul symptôme : le tremblement. Auteur : M. Gonce, Chef du Service de Neurologie Réparatrice – Cliniques ISoSL – Liège.

Les premières descriptions de cas familiaux de tremblement datent de 1836 et se sont poursuivies tout au long du 19e siècle. Le terme "tremblement essentiel" sera utilisé pour la première fois en 1874. Les principales caractéristiques de ce tremblement sont reconnues dès ces premières descriptions. L’adjectif "essentiel" dans le Littré Médical de 1878 est réservé en médecine au nom donné aux maladies qui ne dépendent d’aucune autre pour les distinguer de celles qui ne sont que symptomatiques. Ainsi l’utilisation du terme "tremblement essentiel" pour caractériser l’affection dont il est question ici est appropriée et d’ailleurs, à partir de 1892, ce terme "tremblement essentiel" s’imposera progressivement cependant que la fréquence de ce tremblement apparaîtra nettement plus importante que soupçonné initialement (1). Très longtemps, il fut appelé tremblement essentiel bénin ce qui est une erreur car les patients sont parfois gravement handicapés.

Clinique Le tremblement essentiel (TE) a été défini classiquement comme un "tremblement postural des mains qui n’est pas aggravé de façon frappante pendant l’action ni pendant les mouvements intentionnels", ce qui le différentie des tremblements dystoniques et du tremblement cérébelleux. Ce n’est pas un tremblement de repos, ce qui permet la différenciation du tremblement parkinsonien qui peut toutefois lui aussi apparaître lors du maintien d’une posture. Les critères principaux et secondaires du TE tels que définis par la conférence de consensus de la société "Movement Disorders" (1998) sont repris dans le tableau 1. Typiquement, le tremblement s’étend des mains vers le cou. L’évolution commençant par un tremblement isolé de l’extrémité céphalique est plus rare. Il peut toucher la parole, la langue, les muscles de la face, le tronc et les membres inférieurs. L’évolution du TE se fait vers une aggravation progressive combinant une extension topographique du tremblement vers les segments de membres proximaux, une augmentation de l’amplitude parallèlement à une diminution de la fréquence et l’installation d’une composante intentionnelle. En fait, le tremblement postural est certainement moins invalidant que le tremblement dans l’action, qui gêne des activités telles que l’écriture, la prise de boissons, l’alimentation… Il peut commencer à tout âge et s’aggraver progressivement entraînant une gêne sociale mais aussi un handicap fonctionnel pour tous les gestes demandant une certaine dextérité.

L’excellente réponse à l’alcool est typique mais non spécifique. L’examen du patient doit inclure des actions comme l’écriture, le dessin d’une spirale, verser un verre, porter un verre à la bouche. La posture du serment évalue le tremblement de la main alors que l’épreuve du bretteur met plus facilement en évidence le tremblement proximal. Classiquement, le tremblement d’action ne s’aggrave pas à l’approche du but, à la différence du tremblement cérébelleux, mais ceci peut néanmoins se voir dans les formes sévères du TE. Bien que le TE ait toujours été défini par ses caractères moteurs (tremblements), il y a actuellement un certain nombre de données plaidant pour l’existence de symptômes et caractéristiques non moteurs et notamment plusieurs études démontrent qu’il existe des problèmes cognitifs modérés. Récemment, Louis ED (2) a montré que les patients avec la performance cognitive la plus faible avaient un dysfonctionnement plus intense. Bien plus, les tests cognitifs étaient un meilleur prédicteur du handicap fonctionnel que la sévérité du tremblement : la performance cognitive la plus faible correspondait à un déficit fonctionnel plus grand. Les problèmes cognitifs devraient donc entrer, selon cet auteur, dans l’analyse des patients avec TE car revêtant une signification clinique.

Le tremblement essentiel (TE) a été défini classiquement comme un

"tremblement postural des mains qui n’est pas aggravé de façon frappante pendant l’action ni pendant les mouvements intentionnels". Prévalence, incidence et facteurs de risque Comme susmentionné, le tremblement essentiel est l’affection neurologique la plus fréquente : environ 1 personne sur 200 (en France : 300.000 personnes seraient concernées ce qui, rapporté à la population belge, impliquerait environ 50.000 individus atteints, mais l’on

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manque d’étude épidémiologique précise dans notre pays). La prévalence augmente progressivement avec l’âge, pouvant atteindre jusqu’à 14 % chez les plus de 65 ans, et elle augmente encore chez les personnes les plus âgées (3). Son incidence, c’est-à-dire le nombre de nouveaux cas observés pendant une période et pour une population déterminée, est estimée à environ 600 nouveaux cas pour 100.000 personnes par an. Les facteurs de risque identifiés sont l’âge (plus la personne est âgée plus elle risque de développer un TE), l’origine ethnique (les Caucasiens sont plus susceptibles de développer le TE que les Africains), l’histoire familiale, le sexe (un peu plus fréquent chez l’homme) et des facteurs environnementaux. C’est ainsi par exemple qu’une attention toute particulière a été accordée à l’alimentation et notamment aux aliments susceptibles de contenir une famille de molécules de la famille des alcaloïdes du type β-carboline (harmine, harmane). Ces molécules se concentreraient essentiellement dans les viandes cuites à haute température, de manière prolongée. Ils sont aussi présents dans de nombreux végétaux comme les feuilles de tabac, le riz ou le maïs. Il a pu être montré que certaines personnes souffrant d’un TE présentaient des taux plasmatiques d’harmane anormalement élevés. Ceci a conduit à réaliser un modèle de tremblement chez l’animal par injections intrapéritonéales d’harmaline, un composé très proche de l’harmane (cf. infra). La littérature mentionne également l’influence des pesticides notamment les organochlorés. Enfin, le plomb, le manganèse, le mercure sont reconnus comme des agents trémorogènes. Tout reste à faire sur ces facteurs environnementaux potentiels. TABLEAU 1 CRITERES DIAGNOSTIQUES DU TREMBLEMENT ESSENTIEL Principaux 1. Tremblement d’action bilatéral des mains et avant-bras (sans tremblement de repos) 2. Absence d’autres signes neurologiques ("essentiel") en dehors d’une roue dentée 3. Tremblement isolé de la tête possible en l’absence de posture dystonique

Secondaires 1. Longue durée (> 3 ans) 2. Histoire familiale 3. Réponse à l’alcool

Génétique La proportion de TE avec des antécédents familiaux varie entre 17 et 95 % selon les études. Il existe toutefois des cas sporadiques de TE qui pourraient être une entité différente du TE dit familial. Quoiqu’il en soit, le tremblement essentiel familial reconnaît une origine héréditaire mais plusieurs facteurs génétiques pourraient être nécessaires pour développer la maladie tout en tenant compte aussi de l’influence de l’environnement. C’est ainsi par exemple que dans l’étude des jumeaux monozygotes, si l’un présente un TE, le deuxième aussi dans 60 % des cas ; dans l’étude des jumeaux dizygotes, si l’un présente un TE, l’autre ne sera atteint que dans un peu moins de 30 % des cas. La dimension génétique du TE est donc importante mais a priori non suffisante. Le risque relatif pour un apparenté de premier degré (par exemple père, soeur, frère) de développer le tremblement essentiel est multiplié par 4,7 par rapport à la population générale. En dépit de la reconnaissance familiale du tremblement essentiel depuis sa description en 1836, la génétique du TE est loin d’être élucidée. Son mode de transmission autosomique dominante a été démontré par l’étude d’une grande famille dont plus d’une centaine de membres ont été examinés (4) mais d’autres modes sont possibles (cf. infra). Il existe clairement une hétérogénéité génétique des formes familiales, c’est-à-dire que plusieurs gènes sont impliqués dans la survenue du TE. Le premier locus est ETMr en 3q13, identifié dans des familles islandaises et à proximité duquel se trouve le gène DRD3 codant pour un récepteur de la dopamine dont le rôle causal suggéré dans les populations américaine et française est controversé. En ef-

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fet, une étude cas-témoins effectuée au sein d’une grande population allemande, danoise et française avec TE n’a retrouvé une association que dans les formes familiales des cas français. Cette particularité, propre à la population française, pourrait s’expliquer par un effet fondateur, l’allèle muté au locus ETMr étant en déséquilibre de liaison avec le marqueur DRD3 (5). Le deuxième locus est ETM2 en 2p24.1 sur lequel se trouve le gène HS1-BP3 dont le variant A265G a été impliqué dans le TE familial au sein des familles nord-américaines. Cependant, d’autres études n’ont pas pu reproduire ce résultat. A noter que les loci ETMI et ETM2 ont été confirmés par l’analyse de familles d’origines géographiques différentes. Le troisième locus lié au TE familial est ETM3 en 6p23 identifié dans d’autres familles nord-américaines. Plus récemment, une étude d’association a révélé qu’un variant dans le gène LINGO1 conférait un risque supplémentaire de développer un TE (6). Il semble par ailleurs que dans les familles présentant un TE familial de transmission autosomique dominante, l’allèle pathologique se transmette de façon préférentielle par rapport à l’allèle normal (75 à 90 % au lieu des 50 % attendus) et qu’il ne s’agisse en fait pas d’une transmission autosomique dominante classique mendelienne. Ces résultats récents suggèrent que la plupart des formes de TE appartiennent au groupe des maladies multifactorielles, c’est-à-dire que plusieurs facteurs, génétiques et/ou autres, combinés sont nécessaires pour que la maladie apparaisse.

Physiopathologie (7)

Avec P. Krack , à qui nous empruntons une partie de ces lignes, on soulignera que le TE peut avoir une composante intentionnelle qui n’est pas présente en début de maladie mais qui peut devenir majeure. Cette composante est majorée par l’appréhension, pour les gestes qui demandent de la précision, sous contrôle visuel. Cette majoration se retrouve aussi dans le tremblement cérébelleux et est bien compatible avec une perturbation du rôle de contrôle antérograde du mouvement attribué au cervelet. Le TE sévère s’accompagne aussi d’une dysarthrie et d’une ataxie de la marche évoquant un dysfonctionnement céré-

belleux. Une lésion du cervelet abolit le tremblement ipsilatéral. La chirurgie de la voie efférente olivo-dentato-rubro-thalamique abolit le tremblement controlatéral. A ce raisonnement clinique se rajoute toute une lignée d’arguments paracliniques qui orientent vers un dysfonctionnement dans le triangle de Guillain-Mollaret. L’olive inférieure est le générateur du tremblement induit par harmaline qui est considéré comme un modèle animal du tremblement essentiel. Les études en imagerie ont mis en évidence un hypermétabolisme cérébelleux dans le TE. Des enregistrements cinématographiques comparant TE et tremblement cérébelleux retrouvent la même dysmétrie et les mêmes troubles de la marche dans le TE avec composante cérébelleuse, comparé au tremblement cérébelleux. Des études électromyographiques mettent en évidence un délai de la mise en jeu de l’antagoniste et de la deuxième bouffée agoniste, ce qui est une caractéristique typique du tremblement cérébelleux. Si à l’examen clinique il n’y a pas d’anomalies de l’oculomotricité, l’électro-oculogramme retrouve des anomalies compatibles avec une pathologie cérébelleuse sous forme d’un ralentissement de l’initiation de la poursuite lente et d’anomalies de la suppression du réflexe vestibulo-oculaire. Tous ces arguments sont en faveur d’un dysfonctionnement cérébelleux dans le TE mais ne résolvent pas la question de savoir si ce dysfonctionnement cérébelleux est la cause

lement, des anomalies cérébelleuses ont été mises en évidence au niveau du cervelet sous forme d’une diminution du nombre de cellules de Purkinje, de torpédos (gonflements fusiformes des axones de cellules de Purkinje) et d’une hétérotopie de cellules de Purkinje. Ces anomalies sont cependant relativement mineures et ne se retrouvent que dans un sous-groupe des cerveaux examinés, un deuxième sous-groupe montrant des corps de Lewy dans les cellules noradrénergiques du locus coeruleus (8). Ces travaux ouvrent un double débat : est-ce que le TE constitue une maladie neurodégénérative et, est-ce que le TE constitue une seule entité ou s’agit-il de différentes pathologies avec une sémiologie identique comme pour la (les) maladie(s) de Parkinson ? Plus récemment toutefois deux études (9,10) n’ont retrouvé aucune des anomalies anatomiques sus-décrites. Une nouvelle approche du problème est venue de l’étude biochimique du tissu cérébral des patients ayant un TE (11). La tyrosine hydroxylase striatale, marqueur des neurones dopaminergiques, n’est pas différente des contrôles ce qui est un argument fort arguant contre l’hypothèse que le TE est dû à une dégénérescence nigro-striatale. Le deuxième résultat de cette étude montre que la dopamine β-hydroxylase est normale dans le locus coeruleus, indiquant qu’il n’y a pas un déficit, tout au moins majeur, de l’innervation noradrénergique dans le TE, plaidant contre la vieille hypothèse qu’un

Traditionnellement, le TE est vu comme une maladie fonctionnelle métabolique sans corrélat structurel. Des travaux récents

remettent ce dogme en cause. ou la conséquence du TE. Traditionnellement, le TE est vu comme une maladie fonctionnelle métabolique sans corrélat structurel. Des travaux récents remettent en cause ce dogme. La spectroscopie IRM a mis en évidence des anomalies du rapport entre N-acetyl-aspartate et créatine au niveau du cortex cérébelleux dans le TE. Fina-

déficit primaire noradrénergique pourrait contribuer au tremblement postural. Cependant, Shill et al. ont montré que la parvalbumine, un marqueur des neurones gabaergiques, est significativement réduite dans le locus coeruleus et le pont des patients avec TE. Ceci pourrait affecter indirectement l’innervation noradrénergique. En

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analysant toutefois les données de cette étude, Deuschl (12) a pu distinguer deux sous-groupes : un groupe avec un TE d’apparition tardive qui montre des différences significatives dans la réduction de parvalbumine et un deuxième sous-groupe avec un tremblement de début précoce ayant une parvalbumine normale. Ceci pourrait correspondre avec l’hypothèse que le TE de début tardif, aussi appelé tremblement sénile, a des bases neuropathologiques différentes du TE classique qui typiquement commence à un âge beaucoup plus précoce.

Traitements Traitements médicamenteux (13) Le traitement médical du TE a fait l’objet d’une revue de la littérature publiée en 2005 par un comité d’experts de l’Académie Américaine de Neurologie. Selon cette revue, seuls le propranolol (Inderal®) et la primidone (Mysoline®) ont montré une efficacité dans au moins deux études de classe 1 concordantes et restent les traitements à utiliser en première intention. Plusieurs autres molécules parmi lesquelles l’alprazolam (Xanax®), le gabapentin (Neurontin®) et le topiramate (Topamax®) ont une efficacité probable évaluée par une étude de classe 1 ou deux études de classe 2 concordantes. Ce sont les traitements de seconde intention. Enfin, il existe une troisième classe de molécules dont l’efficacité est possible pouvant constituer une alternative thérapeutique dans des situations particulières. Aucune de ces molécules n’est enregistrée comme traitement du TE et seuls les deux médicaments de la classe 1 sont remboursés. Il est interpellant de constater qu’en Belgique, en dépit de la haute prévalence du TE, seules deux médications sont de première ligne et qu’en 40 ans, la pharmacopée ne s’est guère enrichie ! C’est le questionnement de ED Louis dans son papier de 2011 (14) : "Treatment of essential tremor : are there issues we are overlooking ?." Traitements de première intention Le propranolol reste le traitement le mieux évalué, par plus de 12 études de classe 1. Il s’agit d’un β-bloquant non sélectif avec lequel il a été noté une réduction de l’amplitude du tremblement de l’ordre de 50 % sans effet sur la fréquence. Les posologies dans ces essais étaient comprises entre 60 et 300 mg/jour. Les formes à libération prolongée ont une efficacité tout à fait comparable aux formes à libération standard. Il a été également noté qu’une prise unique permet une amélioration rapide du tremblement, autorisant une utilisation ponctuelle. Parmi les autres β-bloquants évalués, ce sont ceux qui ont un profil d’action non sélectif (agissant à la fois sur les récepteurs β1 et β2) qui ont la meilleure efficacité. Les contre-indications et les effets indésirables des β-bloquants, relativement fréquents, constituent autant de limites à leur utilisation. La primidone a montré une efficacité comparable au propranolol dans quatre études de classe 1 avec une posologie moyenne dans ces essais d’environ 500 mg/j. Une autre étude (3) n’a toutefois pas retrouvé de différence significative entre deux échantillons traités par 250 mg/j de primidone versus 750 mg/j. L’instauration du traitement devra être très progressive en raison des effets indésirables (ataxies, confusions, nausée, vomissements) très fréquents lors de cette phase. On pro-

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pose de débuter le traitement par une dose de 30 à 40 mg le soir. La posologie sera augmentée à 30 à 40 mg tous les 3 à 4 jours. De cette façon, en plus ou moins 8 à 10 semaines, on peut arriver à la dose maximale de 4 x 250 mg/jour. Le mécanisme d’action est inconnu. Propranolol et primidone peuvent être associés. Traitements de seconde intention Parmi les benzodiazépines, seul l’alprazolam a montré une efficacité significative dans deux études de classe 2 concordantes à des posologies comprises entre 0,75 et 1 mg/j. Cette molécule peut être prescrite de façon ponctuelle et son action anxiolytique s’avère parfois utile. De nombreux antiépileptiques récemment mis sur le marché ont fait l’objet d’essais thérapeutiques pour la prise en charge du TE. Le topiramate est sans aucun doute celui qui a été le mieux évalué. S’il permet une amélioration clinique de l’ordre de 30 %, la fréquence des effets indésirables a conduit à l’abandon du traitement chez un tiers des patients dans certains essais. C’est une molécule qui agit sur de nombreux canaux et récepteurs. Son mécanisme d’action dans le tremblement essentiel pourrait être lié à une modulation de la transmission gabaergique. La gabapentine est également proposée en seconde intention, cependant les résultats des études ayant évalué son efficacité sont contradictoires. Les alternatives thérapeutiques La toxine botulique est utile pour la prise en charge des tremblements du chef ou de la voix qui sont des localisations où les autres traitements médicamenteux ont une efficacité limitée. Elle ne permet par contre pas d’amélioration fonctionnelle chez les patients présentant un tremblement de la main. De nombreuses autres molécules sont potentiellement intéressantes mais ont été peu ou mal étudiées : le zonisamide n’a été évalué que dans une étude en aveugle chez 20 patients (13) au sein de laquelle il n’a été mis en évidence qu’une amélioration électrophysiologique du tremblement. La prégabaline permet à la fois une amélioration électrophysiologique et clinique mais seulement pour les sous-échelles évaluant le tremblement des membres, sans effet significatif sur le score global. La théophylline a montré dans une étude un effet comparable au propranolol mais seulement après une durée de traitement de 4 semaines. Si ces résultats étaient confirmés, ce pourrait être une alternative intéressante du fait de son utilisation possible chez les patients asthmatiques. Il semble que de faibles doses de clozapine puissent également avoir un effet bénéfique sur le tremblement essentiel. Cependant, le risque potentiel d’agranulocytose constitue probablement une limite à l’utilisation de cette molécule dans cette indication. Enfin, les patients font souvent par eux-mêmes l’expérience d’une amélioration de leur tremblement après l’ingestion d’une faible quantité d’alcool. La moitié des sujets sont répondeurs avec une diminution de l’amplitude tout à fait significative évaluée à environ 50 à 70 %. Le risque d’addiction limite toutefois son utilisation "thérapeutique". Son effet se manifeste dans les premières 90 minutes après l’ingestion, dure environ 3 heures mais au prix d’un effet rebond sévère. Il pourrait agir via des récepteurs GABA alcoolosensibles, spécifiques, localisés dans le cervelet (15). La consommation de vin avant le début du TE pourrait même avoir un effet protecteur, lié aux composants anti-oxydants… (16).

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Traitements chirurgicaux Dès les années 60, le thalamus est apparu comme une cible stéréotaxique intéressante pour traiter les tremblements. A cette époque, il s’agissait de détruire une partie limitée du thalamus (thalamotomie). Les complications étaient relativement rares en cas de procédure unilatérale. Elles s’avéraient à la fois fréquentes et graves en cas de thalamotomie bilatérale : troubles du langage, de l’équilibre et parfois des fonctions supérieures. C’est pour éviter ces complications qu’A. Benabid et al. (17) ont proposé de stimuler le noyau ventral intermédiaire (Vim) plutôt que de le détruire. L’idée est basée sur la constatation que lorsque l’on stimule le Vim à haute fréquence, on obtient habituellement un arrêt du tremblement. Depuis cette publication pionnière, les auteurs ont constaté d’excellents résultats à long terme et le TE apparaît comme une des meilleures indications de la stimulation cérébrale profonde. On retiendra toutefois que l’on réservera les approches chirurgicales pour les tremblements résistants ou intolérants aux traitements médicamenteux et chez les patients gravement handicapés par le TE. Une revue systématique récente d’un total de 430 patients ayant subi une stimulation cérébrale profonde confirme son efficacité anti-trémorogène et le peu d’effets secondaires (18). Une alternative, en cas de mauvais résultat de la stimulation en per-opératoire, serait de stimuler la région sousthalamique postérieure (19) ce qui pourrait correspondre à une stimulation des fibres du faisceau cérébellorubrothalamique (20). Il y a des limitations : le patient ne doit pas présenter de troubles cognitifs ni de troubles psychiatriques sévères. L’état physiologique général doit être satisfaisant. Les traitements par antivitamine K, par antiagrégant plaquettaire ou par anti-inflammatoire non stéroïdien ne pouvant être interrompu constituent une contre-indication. La limite d’âge théorique pour une telle intervention a été arbitrairement fixée à 70 ans. Il s’agit toutefois d’un critère de sélection relatif qui doit être pris en compte en fonction de la nature du tremblement, de la localisation anatomique, de l’état cognitif, général et de l’imagerie. Une alternative à la stimulation cérébrale profonde, lorsque cette dernière est contre-indiquée, réside dans la radiochirurgie lésionnelle "Gamma Knife". L’âge avancé ainsi que les comorbidités sont les principales raisons de l’indication de cette thalamotomie. Cette technique, qui est une alternative dans le traitement des TE sévères par sa simplicité de prise en charge et le faible risque d’effets secondaires, ne cible qu’un seul côté pour éviter les complications. L’amélioration de la gêne fonctionnelle du côté traité (dominant) est telle qu’aucun patient n’a souhaité avoir une thalamotomie contralatérale dans la série d’Azulay et Witjas (21). Une étude prospective multicentrique confirme le bien-fondé de cette approche (22). ■

Références : 1. Broussolle E. Histoire du tremblement essentiel. Mouvements Neurosciences Cliniques 2008 ; 9 : 34-5. 2. Louis ED. Functional correlates of lower cognitive test scores in essential tremor. Mov Disord 2010 ; 25 : 481-99. 3. Louis ED, Ferreira JJ. How common is the most common adult movement disorders ? Update on the worldwide prevalence of essential tremor. Mov Disord 2010 ; 25 : 534-41. 4. Larsson T, Sjogren T. Essential tremor : a clinical and genetic population study.Acta Psychiatr Neurol Scand 1960 ; 144 : 36. 5. Lorenz et al. 2009 6. Stefansson et al. 2009 7. Krack P. Données cliniques du tremblement essentiel. Mouvements Neurosciences Cliniques 2008 ; 9 : 36-8. 8. Louis ED et al. Neuropathological changes in essential tremor : 33 cases compared with 21 controls. Brain 2007 ; 130 : 3297-307. 9. Shill HA et al. Pathologic findings in prospectively ascertained essential tremor subjects. Neurology 2008 ; 70 : 1452-5. 10. Rajput AH, Robinson CA, Rajput ML, Rajput A. Cerebellar Purkinje cell loss is not pathognomonic of essential tremor. Parkinsonism Relat Disord 2011 ; 17 : 16-21. 11. Shill HA et al. Brain biochemistry in autopsied patients with essential tremor. Mov Disord 2012 ; 27 : 113-7.

La toxine botulique est utile pour la prise en charge des tremblements du chef ou de la voix qui sont des localisations où les autres

traitements médicamenteux ont une efficacité limitée.

12. Deuschl G. Locus coeruleus dysfunction : a feature of essential or senile tremor ? Mov Disord 2012 ; 27 : 1-2. 13. Derost P. Les traitements médicaux. Mouvements Neurosciences Cliniques 2008 ; 9 : 45-7. 14. Louis ED. Treatment of essential tremor : are there issues we are overlooking ? Front Neurol 2011 ; 2 : 91-106. 15. Wallner M, Hanchar HJ, Olsen RW. Low-dose alcohol actions on alpha4beta3delta GABA-A receptors are reversed by the behavioral alcohol antagonist ro15-4513. Proc Natl Acad Sci USA 2006 ; 103 : 8540-5. 16. Nicoletti A et al. Wine drinking and essential tremor : a possible protective role. Mov Disord 2011 ; 26 : 1310-5. 17. Benabid AL et al. Long term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate thalamic nuclei. Lancet 1991 ; 337 : 404-6. 18. Della Flora E, Perera CL, Cameron AL, Maddern GJ. Deep brain stimulation for essential tremor : a systematic review. Mov Disord 2010 ; 25 : 1550-9. 19. Blomstedt P, Sandvik U, Tisch S. Deep brain stimulation in the posterior subthalamic area in the treatment of essential tremor. Mov Disord 2010 ; 25 : 1350-6. 20. Contarino MF et al. Bilateral cerebellorubrothalamic fibers stimulation for essential tremor ? Mov Disord 2011 ; 26 : 1366-7. 21. Azulay JP, Witjas T. Expérience de traitement par radiochirurgie gamma knife. Mouvements Neurosciences Cliniques 2008 ; 9 : 56-9. 22. Ohye C et al. Gammaknife thalamotomy for Parkinson’s disease and essential tremor : a prospective multicenter study. Neursurgery 2011.

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BREVES

Des prix pour nos neurologues Comme chaque année à la même époque, la Belgian Neurological Society (BNS) vient de remettre ses prix pour la recherche en neurologie. Les travaux primés témoignent une fois de plus du dynamisme des chercheurs belges dans le domaine de la neurologie. Le BNS Clinical Research Grant a été décerné aux Drs An Goris et Bénédicte Dubois (UZ Leuven) pour leur travail intitulé "High risk genetic profiles in families with multiple sclerosis."C’est le Dr Robin Lemmens (KUL) qui a reçu le BNS Research Fellowship for Young Investigators 2012, visant à soutenir son projet de recherche sur le "Neural repair in stroke recovery." Quant à la meilleure publication de l’année dans les Acta Neurologica Belgica, c’est celle du Dr Ann Cordenier qui fut proclamée gagnante. Elle avait pour objectif de préciser à travers une méta-analyse l’influence éventuelle des statines prises avant un accident vasculaire cérébral sur le devenir fonctionnel des patients.

25e anniversaire de la Fondation Charcot La Fondation Charcot, qui fête cette année son 25e anniversaire, a remis au début de cette année quatre prix pour un total de 148.000 euros. La cérémonie s’est déroulée conjointement avec la remise des prix annuels de la Belgian Neurological Society. Les prix de la Fondation sont attribués à des chercheurs qui se consacrent exclusivement à la recherche fondamentale et clinique dans le domaine de la sclérose en plaques, plus particulièrement en rapport avec la thérapeutique. Les lauréats de cette année sont : - les Drs Rachelle Franzen et Linda Chaballe (ULg), pour leur projet intitulé "Multiple sclerosis, (de)acetylation and myelination : the role of the elongator complex." - le Pr Dr Veerle Somers et le Dr Judith Fraussen (Universiteit Hasselt), qui s’attaquent à la "Caractérisation de fonctions des lymphocytes B dans le cadre de la sclérose en plaques". - les Prs Drs Niels Hellings et Piet Stinissen (Universiteit Hasselt), qui se posent la question "Un rôle pathogène pour les lymphocytes T cytotoxiques CDA+28null dans la sclérose en plaques ?" - les Drs Vincent van Pesch et Karima Jnaoui avec le Pr Christian Syndic (Cliniques St-Luc UCL), ainsi que les Drs Catherine Uyttenhove et Jacques Van Snick (UCL) pour leur projet de recherche intitulé "IL-17, Treg and miRNA regulation in EAE and MS."

Œnobiol solaire et le retour des beaux jours Avec le beau temps revient l’envie de profiter des belles journées et aussi de se faire bronzer. mais on sait qu’à côté du teint qu’il donne à la peau, le soleil exerce d’autres effets moins favorables, tels que la production de radicaux libres et la fragmentation des fibres élastiques. Il est important de se protéger de ces effets. De tous les antioxydants présents dans la peau, le lycopène est le caroténoïde le plus efficace pour neutraliser les radicaux libres et ainsi assurer le renouvellement de l’élastine et du collagène cutanés. Il existe une corrélation entre la concentration du lycopène dans la peau et la régularité de la surface cutanée (moins de rides). Pour pallier le déficit de nutriments utiles au cours du bronzage, le Dr Marie Bejot a mis au point dès 1985 Oenobiol solaire, à base d’extraits de tomate et riche en lycopène. Oenobiol solaire, complément alimentaire qui contient aussi de la lutéine, du sélénium, des oméga-3 et de la vitamine E, contribue à préparer la peau au soleil, à prolonger le bronzage et à protéger contre le photovieillissement.

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Nouveaux remboursements Meda Pharma a le plaisir de vous annoncer que l’EpiPen® 0,3 mg (adrénaline) auto-injecteur et l‘EpiPen® Junior 0,15 mg (adrénaline) auto-injecteur seront remboursés à partir du 1er mars 2012. EpiPen® 0,3 mg et EpiPen® Junior 0,15 mg sont indiqués dans le traitement d’urgence d’une réaction anaphylactique sévère à des allergènes tels que, par exemple, des morsures ou des piqûres d’insectes, des aliments ou des médicaments. Une réaction anaphylactique peut se déclencher rapidement (en l’espace de quelques minutes) et se révéler mortelle. EpiPen® et EpiPen® Junior sont disponibles sur prescription médicale et seront remboursés en catégorie B. Le prix public après remboursement s’élèvera à € 11,30 (€ 7,26 VIPO).

Votre patient est-il

essoufflé ? À l’occasion de la Journée Internationale de maladies rares, l’European Pulmonary Hypertension Association (HAP) a lancé une campagne de sensibilisation à la maladie dont elle a pris le nom et qui touche les patients qu’elle réunit. Peu connue mais mortelle, cette affection a la mauvaise idée de se présenter par des symptômes non spécifiques : courtesse d’haleine, cyanose de lèvres et fatigue. Si ces symptômes ne trouvent pas une explication satisfaisante, il faut aller plus loin dans le diagnostic, sans traîner. Le diagnostic d’hypertension pulmonaire est un diagnostic hémodynamique : c’est au cathétérisme qu’il est obtenu, avec une pression artérielle pulmonaire supérieure à 25 mmHg. Le diagnostic est trop souvent retardé alors qu’on dispose de traitements qui ne guérissent pas le patient mais qui allongent de manière significative sa survie et améliorent sa qualité de vie. D’après une conférence de presse organisée par l’European Association of Pulmonary Hypertension, le 29 février 2012, avec le soutien de Bayer HealthCare.

Changements chez Servier Dans une approche de simplification et de rationalisation des produits et conditionnements, Servier arrête la commercialisation de DIAMICRON 80 mg au 1er avril 2012. À partir de cette date, nous laisserons les stocks disponibles s’écouler. Ce dosage peut être remplacé par UNI DIAMICRON 60 mg qui restera à votre disposition en conditionnements de 30 et 90 comprimés sécables.

Changer la douleur Une campagne appelée "Change Pain" se déroule actuellement dans le corps médical. Les objectifs sont de développer le dialogue médecin-patient, de favoriser une meilleure compréhension des mécanismes et une évaluation correcte de la douleur chronique par le médecin et d’aider ce dernier dans le choix du traitement le mieux adapté à la situation individuelle de son patient. La campagne a reçu le soutien d’associations de patients belges telles que la Vlaamse Pijnliga et Focus Fibromyalgie , ainsi que de l’European Federation of the IASP* Chapters (EFIC, une échelle originale d’évaluation de la douleur, et un journal du patient ont été mis à la disposition des médecins pour leurs patients). Enfin, un programme pédagogique est disponible sur www.change-pain.be. D’après une table ronde organisée à Bruxelles le 28 février 2012 avec le soutien de Grünenthal. (*) International Association for the Study of Pain

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NOMAC/E2 24/4 : des bénéfices supposés qui se traduisent au quotidien Associer le nomégestrol acétate (NOMAC) à la dose de 2,5mg avec de l’estradiol (E2) à 1,5 mg durant 24 jours est une solution intéressante car l’éthinylestradiol (EE), qui ne peut être métabolisé en E2, est suspecté d’être responsable de la majorité des effets secondaires des contraceptifs oraux. Par ailleurs, la pilule monophasique assure un taux constant d’estrogènes et de progestatif, ce qui facilite son usage et notamment la gestion des oublis de comprimé. Quant au schéma 24/4, il permet une plus grande suppression de l’activité ovarienne tout en raccourcissant les règles, constatent le Dr Axelle Pintiaux (ULg) et le Pr Jan Gerris (UZ Gent). Résumé d’une conversation à bâtons rompus. Propos recueillis par Dominique-Jean Bouilliez

La contraception orale a fait de nombreux progrès ces dernières années. Est-ce suffisant ? Ou faut-il aller plus loin ?

GC323F_2011 Réalisation RMN

Dr Axelle Pintiaux (AP) : Quand on voit le taux actuel d’interruptions volontaires de grossesse, on ne peut que constater qu’il reste encore de grands progrès à faire, notamment parce que les contraceptifs oraux actuels ne rencontrent pas les besoins de toutes les femmes. Si, parfois, il y a une non-conscience chez certaines de l’intérêt de la contraception, il existe aussi de nombreuses femmes qui ne prennent pas de contraception parce qu’elles trouvent la Dr Axelle Pintiaux contraception hormonale dangereuse : syndrome métabolique, femmes obèses… Certaines situations plus à risque d’effets indésirables de la contraception hormonale ou plus complexes peuvent se traduire aussi chez le praticien par une certaine anxiété à prescrire, du fait qu’il connaît les risques liés à l’EE présent dans la grande majorité des préparations combinées actuelles. Pr Jan Gerris (JG) : Absolument, ce qui signifie aussi qu’il faut définir les besoins de la femme. Et ce n’est pas parce que l’on met sur le marché une nouvelle pilule, aussi "bonne" soit-elle, que l’on va prendre en compte tous ses besoins, qui peuvent être sociologiques (et donc très variables en fonction de la multiculturalité de notre population), professionnels, d’information… Cela dit, l’accès à une pilule plus naturelle permettra à beaucoup de femmes de rencontrer, au moins partiellement, certains de ses besoins.

Et que signifie ce concept "plus naturel" ? JG : Le 17-bêta estradiol (E2) est l’estrogène actif naturel et il est chimiquement proche des trois autres estrogènes naturels que sont l’estrone (E1), l’estriol (E3) et l’estétrol (E4), qui en sont des métabolites. Faut-il pour autant vraiment proposer cet E2 en contra-

ception ? Oui probablement, car l’EE, qui était utilisé jusqu’ici, n’a pas toutes les qualités que l’on attend d’un estrogène naturel, tandis que le valérate d’estradiol ne devient vraiment "naturel" qu’après hydrolyse, ce qui ne fait évidemment aucune différence fondamentale. AP : Au départ, c’est bien sûr le progestatif qui assure la contraception, et l’ajout d’un estrogène n’est a priori nécessaire que pour le contrôle du cycle. Mais, compte tenu de leurs propriétés anti-gonadotropes, les progestatifs utilisés seuls peuvent exercer à long terme des effets délétères sur l’os et sur le système cardiovasculaire, voire sur l’humeur. Par ailleurs, la susceptibilité de l’axe hypothalamohypophysaire n’est pas identique chez toutes et cet axe est freiné plus puissamment chez certaines femmes que chez d’autres. Ces femmes vont développer des bouffées de chaleur, de la sécheresse vaginale et de la dépression. Il faut donc ajouter un estrogène à ces agents anti-gonadotropes afin d’éviter les problèmes à long terme.

Dans ces conditions, est-ce que la combinaison NOMAC/E2 est la meilleure combinaison aujourd’hui ? AP : Le NOMAC a beaucoup de qualités puisqu’il n’est pas androgénique. Il est extrêmement bien toléré au niveau métabolique et possède une propriété exploitée en gynécologie depuis des années lorsqu’il est utilisé seul, à savoir son pouvoir atrophiant sur l’endomètre. Il est donc utilisé pour contrôler les problèmes de saignement et d’épaississement endométrial, ainsi que pour son effet sur les kystes ovariens du fait de son action anti-gonadotrope. Il est donc extrêmement intéressant, d’autant qu’il permet également de régler de nombreux problèmes liés à l’endométriose. JG : De plus, le NOMAC n’est pas un dérivé de la testostérone, ce que les patientes apprécient, du moins psychologiquePr Jan Gerris (JG) ment.

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CONTRACEPTION ORALE

Cette combinaison est proposée sous forme monophasique. Est-ce idéal ? AP : Il existe en effet une autre formulation avec les estrogènes naturels, qui est proposée sous forme quadriphasique pour obtenir un contrôle du cycle optimal. L’idéal, au niveau de la stabilité contraceptive et de la simplicité d’utilisation, est la forme monophasique. Avec la forme monophasique 24/4, le NOMAC/E2 offre une situation contraceptive optimale. Son efficacité se double d’un contrôle intéressant des effets périmenstruels, car elle ne permet pas à la croissance folliculaire de redémarrer rapidement et à l’estradiol endogène de se cumuler à l’estrogène exogène. Ce qui explique ainsi la tendance actuelle qui va vers l’abandon progressif des schémas 21/7. JG : Le schéma 24/4 s’oriente vers ce que l’on attend des contraceptifs oraux, ce qui est d’autant plus bénéfique que les règles ne sont plus présentes dans un certain nombre de cycles. L’idéal, à mon sens, est une contraception efficace continue sans saignements intercurrents ni menstruations. Cependant, faire accepter aux femmes de ne pas avoir de règles est tout un processus, même si on remarque au quotidien que c’est ce que de nombreuses femmes attendent. AP : Pour l’anecdote, la seule population de femmes qui souhaite réellement poursuivre des menstruations est celle des femmes qui subissent une ménopause très précoce et pour lesquelles les règles sont un signe de jeunesse et de bonne santé.

Comment expliquer à la femme que le NOMAC/E2 peut "abolir" les règles dans certains cas, qu’elle ne doit donc pas s’inquiéter, ni demander des tests de grossesse à répétition si elle a pris correctement sa pilule ? AP : Une des caractéristiques des progestatifs est leur pouvoir atrophiant sur l’endomètre. Il suffit dès lors simplement de prévenir les femmes, comme on le fait lorsqu’on place un DIU au lévonorgestrel, qui peut induire une aménorrhée souvent après quelques mois de saignements intermittents ou de spotting. JG : L’information facilite l’acceptation. De plus, à long terme, l’information sécurise la femme, ce qui améliore l’observance. Nous devons donc expliquer clairement que chez un certain nombre de femmes, les règles disparaîtront complètement et que chez d’autres, elles seront très limitées. Un peu comme nous le faisons lorsque nous proposons un progestatif seul (POP ou "progesteron only pill") et que nous leur rappelons aussi que l’absence de saignements n’indique pas une diminution de la stabilité contraceptive. Une absence de saignements indique plutôt une forte répression de la folliculogenèse et une contraception efficace.

Proposez-vous cette contraception à toutes les femmes ? Ou pensez-vous que certaines sous-populations sont plus à même d’en profiter ? AP : Nous devons donner à nos patientes le traitement le plus sécurisant. Et le profil de sécurité du NOMAC/E2 est extrêmement rassurant, ce qui explique qu’il va probablement se profiler comme pi-

lule de premier choix si pas chez toutes, du moins chez la majorité des femmes. Quant à l’EE, il va en toute logique être abandonné progressivement. JG : Le problème reste cependant celui du prix. C’est une question à débattre au sein des institutions hospitalières et avec les patientes. Conceptuellement cependant, si le NOMAC/E2 est un contraceptif oral de première intention chez toutes les femmes, le choix restera toujours individuel. Enfin, attendons les résultats cliniques des études à plus long terme avant de nous forger une opinion définitive, même si, a priori, nous avons toutes les raisons de penser que ces résultats nous conforteront.

Vous dites qu’il s’agit d’un premier choix pour toutes les femmes. Y compris la femme obèse ? AP : Les femmes obèses étant exclues des études cliniques, nous n’avons pas la réponse. Mais il faut que ces femmes puissent également bénéficier d’une contraception : or elles sont sous-traitées, probablement parce qu’elles sont plus à risque thrombo-embolique. Elles doivent donc maigrir, ce qui n’est pas toujours facile. Indépendamment de cela, il faut aussi éviter chez ces femmes de donner de l’EE en raison du risque métabolique majeur. JG : Actuellement, les contre-indications du NOMAC/E2 sont les mêmes que celles des pilules qui contiennent de l’EE. Peut-être s’agitil d’un principe de précaution mais, comme les études n’ont pas inclus de femmes obèses, il faut s’en tenir à ce que la science nous dit.

Et qu’en est-il du profil métabolique ? JG : Les données métaboliques sont rassurantes. Cependant, elles ne sont pas suffisantes tant que les études post-marketing n’auront pas confirmé le bénéfice suspecté.Dans le même sens, et même si certains résultats préliminaires laissent augurer des résultats positifs, il faudrait investiguer prospectivement les bénéfices de NOMAC/E2 dans des indications non contraceptives. AP : En attendant, du fait de son très bon profil de saignement, il paraît particulièrement indiqué chez les femmes qui ont des problèmes de ménorragie. JG : On pourrait ajouter les femmes avec endométriose.

Et s’il fallait proposer une conclusion, succinctement ? AP : J’évoquerais son profil de sécurité et sa facilité d’utilisation. JG : De plus, l’endomètre est stable parce que la dose est stable à une concentration faible, ce qui est nécessaire pour obtenir un effet atrophiant optimal. AP : Ce faible dosage soutient également une très bonne tolérance clinique. JG : Enfin, son profil permet de faire le switch sans aucune difficulté. ■

La combinaison NOMAC/E2 est développée par les laboratoires Theramex/TEVA et MSD sous le nom Zoely®.

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UROLOGIE

La principale cause d’incontinence urinaire masculine, ce sont les traitements chirurgicaux urologiques ! Le service d’urologie de l’Université de Liège a, depuis longtemps, été à la pointe pour les traitements de l’incontinence urinaire. Souvenons-nous que c’est cette équipe liégeoise qui est à la base de la mise au point du TVT-O, ‘Trans Vaginal Tape – Obturator’, et du TVT-ABBREVO, bandelettes passées par voie transobturatrice pour traiter les femmes souffrant d’incontinence urinaire d’effort. Et voilà qu’ils récidivent, en proposant une approche innovante de l’incontinence urinaire masculine, à savoir la technique du ‘Inside-out transobturator male sling’, que nous pourrions traduire en bon français par ‘bandoulière placée en transobturateur de dedans en dehors’. Auteur : Dr T.Watson, d’après un entretien avec le Pr David Waltregny Chef du service d’urologie de l’hôpital universitaire du Sart-Tilman (Université de Liège).

L’incontinence urinaire est toujours un naufrage, si l’on peut paraphraser ainsi le Général de Gaulle qui parlait alors de la vieillesse. La cause majoritaire de cette incontinence est malheureusement iatrogène, car ce sont les interventions urologiques pour les problèmes de prostate (que ce soit l’adénomectomie, la prostatectomie transurétrale (TURP) et surtout la prostatectomie radicale) qui sont les principales causes d’incontinence masculine. On a proposé toutes sortes de traitements, qui commencent par les protections, en passant par les clamps péniens, le sphincter externe comme l’a proposé Frederick Foley en 1947 (mais qui n’a pas publié ses résultats), la prothèse en acrylique selon John Berry en 1961, le sphincter interne de Brantley Scott en 1973 devenu le Gold Standard, ou les slings comprimant l’urètre bulbaire, initiés par Jospeh Kaufman au début des années 70, puis revisités par Anthony Schaeffer dans les années 90. Mais

PR DAVID WALTREGNY

les premiers slings étaient associés à des taux de révision et d’érosion urétrale significatifs et n’étaient pas dénués de risque de passage transvésical en raison du passage rétropubien des 2 bras du sling, surtout chez des patients ayant subi une prostatectomie radicale.

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Dans la suite, une équipe israélienne a mis au point en 2001 un sling périnéal comportant une bandelette de soutènement de l’urètre bulbaire trapézoïde ancrée par des vis aux branches pubiennes inférieures. Nous savons aujourd’hui que ce sling périnéal n’est efficace que pour des incontinences légères à modérées et est associé à un risque osseux secondaire (douleurs, infections et descellement des vis). L’équipe autrichienne de l’hôpital universitaire d’Innsbruck (Peter Rehder et Christian Gozzi) a mis au point, en 2007, une approche par sling dont les 2 bras libres sont insérés par voie transobturatrice de dehors en dedans, commercialisée sous le nom d’Advance®. Mais cette méthode comporte la difficulté de doser la juste pression sur la bandelette ; de plus, l’action de soutènement de l’urètre bulbaire dépend principalement de l’effet ‘velcro’ des bras libres passés dans les muscles obturateurs et adducteurs avec risque relâchement du sling.

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UROLOGIE

Les résultats de la bandelette Advance® sont très variables dans la littérature avec des taux de guérison de l’incontinence allant de 9 % à 63 % avec un recul moyen de 2 ans maximum. De manière générale, les slings transobturateurs représentent une approche intéressante car : - ils ne sont pas mécaniques comme les sphincters artificiels qui sont contre-indiqués chez des patients incapables de faire fonctionner la pompe, - ils permettent une vidange vésicale physiologique, - ils réduisent le risque d’entrée dans le pelvis et donc le risque de perforation vésicale ou intestinale, - ils ne nécessitent pas de fixation osseuse, - ils sont moins onéreux que le sphincter artificiel.

Le ‘sling transobturateur de dedans en dehors’ : concepts et objectifs Pour éviter une entrée dans le pelvis et contourner les branches pubiennes inférieures (pas d'ancrage osseux) : approche de dedans en dehors

"Pouvez-vous m’aider, Docteur ?" Pour un patient souffrant d’incontinence suite à une prostatectomie radicale, différents traitements sont proposés : 1. on commence tout d’abord par des auto-exercices et/ou de la kinésithérapie, pour permettre au patient de mieux contrôler son sphincter ; 2. si ce traitement ne donne pas de résultats satisfaisants, certains prescrivent un SNRI, la duloxétine (commercialisée dans la dépression sous l’appellation Cymbalta® à 60 mg par jour, et dans cette indication urologique sous le nom de Yentreve®, en capsules de 40 mg, à la dose de 40 à 80 mg par jour, en deux prises) ; attention aux effets secondaires et au risque de suicide ; 3. si ces traitements ne donnent pas de résultats satisfaisants, des traitements plus invasifs peuvent être proposés. - L’injection de ‘bulking agents’, en intra- ou en péri-urétral, pour provoquer une coaptation de la lumière urétrale au niveau du sphincter. Cette méthode donne des résultats dans 20 à 40 % des cas. Cependant, cette technique nécessite de multiples injections, les résultats sont transitoires et les coûts sont élevés. - Le sphincter artificiel reste le traitement standard. Mais il faut s’assurer que le patient pourra manipuler correctement la pompe intra-scrotale. Le taux de révision chirurgicale à 5 ans pour dysfonctionnement, infection, ou érosion est de 15 à 35 %, et ils ne donnent une continence parfaite (mesurée comme ‘no pad’, soit aucune protection nécessaire) que dans environ 50-60 % des cas. - Les ‘slings’ sont une nouvelle alternative : cela consiste à implanter une bandelette, un peu à la manière des bandelettes implantées depuis quelques années pour les incontinences urinaires d’effort chez la femme. Cette implantation se fait par voie périnéale :

Pour réduire le risque d'érosion, la bandelette est appliquée sur une large portion du bulbe urétral

Pour maintenir la tension, les deux extrémités sont nouées à travers le milieu

Figure 1. La technique ‘inside-out transobturator male sling’ permet d’éviter une entrée dans le pelvis, tout en réduisant le risque d’érosion en appliquant la bandelette sur l’entièreté du bulbe urétral, la compression étant assurée en tirant sur les deux extrémités de la prothèse qui sont nouées l’une à l’autre pour maintenir la tension sur l’urètre, tension mesurée en per-opératoire par étude urodynamique.

Le sling transobturateur de dedans en dehors

• 2 passeurs hélicoïdaux • 1 guide • 1 mèche en polypropylène avec 2 extrémités

Instruments chirurgicaux spéciﬁques Figure 2. La technique de sling transobturateur de dedans en dehors utilise des instruments chirurgicaux spécifiques, à savoir une mèche en polypropylène, un guide et deux passeurs hélicoïdaux.

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UROLOGIE

• avec passage des bras de la prothèse par voie rétropubienne, mais cette voie suppose un risque de perforation de la vessie, • avec ancrage de la prothèse directement aux branches pubiennes inférieures (‘bone-anchored slings’ ), avec risque osseux, • avec passage des bras de la prothèse par voie transobturatrice.

- pour 16 % des patients, l’intervention s’est soldée par un échec (plus de 2 protections par jour ou diminution du nombre de protections de moins de 50 % par rapport au départ) ; - l’indice de qualité de la vie a doublé six mois après l’opération, et s’est maintenu, après un suivi moyen de 28 mois, pratiquement au même niveau.

La nouvelle technique transobturatrice de dedans en dehors, mise au point par l’équipe du Pr Jean de Leval et du Pr David Waltregny, du service d’urologie de l’hôpital universitaire du Sart-Tilman (Université de Liège), offre différents avantages : - tout d’abord, contrairement à la technique Advance®, il n’y a aucune fixation sur l’urètre ce qui, théoriquement, réduit le risque d’érosion urétrale ; - comme on passe autour de la branche ischio-pubienne du bassin de dedans en dehors et que l’on utilise un guide pour l’insertion des passeurs hélicoïdaux, on réduit très largement le risque de perforation de la vessie ou de l’intestin ; - ensuite, les 2 bras de la prothèse sont liés l’un à l’autre ce qui prévient tout risque de relâchement important de la prothèse sous l’urètre bulbaire ; - finalement, l’ajustement de la compression urétrale bulbaire est standardisé par la mesure de l’ALPP (‘Abdominal Leak Point Pressure’, point de fuite antérograde, que l’on mesure en plaçant un cathéter dans la vessie, et en poussant ensuite sur le ventre du patient). La pression mesurée au moment de la fuite provoquée correspond à cette ALPP. Lors de l’intervention, la pression appliquée par la bandelette permet d’atteindre une pression ALPP minimale de 100-120 cm d’eau ; cette mesure est effectuée de manière extemporanée.

Dans cette étude publiée en 2011, après un suivi minimal de 1 an et moyen de 28 mois, 49% des

Une première publication en 2008 dans le journal European Urology a montré les résultats obtenus sur une série de 20 patients suivis pendant 6 mois. Les résultats ont ensuite été évalués à 1 an et rapportés dans la revue NeuroUrology and Urodynamics. L’étude prospective est en cours et a inclus à ce jour plus de 180 patients. Il y a quelques semaines, une deuxième publication dans European Urology a diffusé les données de 136 patients consécutifs avec un suivi minimal et moyen de 12 et 28 mois, respectivement. Ces patients, incontinents depuis 46 mois en moyenne, utilisaient 2 protections par jour pour 21 % d’entre eux, de 3 à 5 protections par jour pour 35 % d’entre eux, et plus de 5 protections par jour pour 44 % d’entre eux. Ils étaient âgés en moyenne de 68 ans. 18 % d’entre eux avaient déjà été opérés pour leur incontinence, 12 % d’entre eux avaient subi une irradiation pelvienne, ce qui complique nettement leur problème d’incontinence. Les résultats de leur traitement par sling transobturateur étaient intéressants : - 49 % des patients étaient guéris (aucune protection nécessaire, ‘no pad’) ; - 35 % étaient améliorés (maximum de 2 protections par jour et diminution du nombre de protections de plus de 50 %) ;

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patients étaient guéris et 35% étaient améliorés, soit ± 85% de bons résultats.

Dans le groupe des 85 % de patients satisfaits, il n’y a pas eu d’obstruction permanente liée au sling, pas de problème neurologique ni de retrait de la bandelette. Les facteurs de risque d’échec ont été recherchés et une analyse multivariée a retrouvé l’obésité (RR de 2,6), une irradiation antérieure (RR de 7,9) et des antécédents de sténose urétro-vésicale anastomotique (RR de 3,3) comme facteurs de risque indépendants de survenue d’un échec après insertion du sling. Chez les patients ne présentant aucun de ces trois facteurs de risque, le taux de succès était supérieur à 90% (guéris + améliorés) même pour les patients présentant une incontinence sévère en pré-opératoire. Avantage supplémentaire de cette technique du ‘sling transobturateur de dedans en dehors’, cette intervention n’hypothèque pas la mise en place ultérieure d’un sphincter artificiel en cas d’échec, l’inverse étant vrai aussi, à savoir qu’un sling peut être placé après l’échec d’un sphincter. Cette technique s’avère prometteuse, mais il faut rester humble et prudent. Un suivi à plus long terme est nécessaire pour confirmer ces résultats. ■ Références : 1. The inside-out trans-obturator sling : A novel surgical technique for the treatment of male urinary incontinence, J. de Leval, D. Waltregny, European Urology, 54(2008), 1051-1065. 2. The inside-out transobturator sling for the surgical treatment of post-radical prostatectomy urinary incontinence : Short term results of a prospective study, D. Waltregny, J. Leruth, J. de Leval, European Urology Supplements 8, 4(2009), 336. 3. The inside-out transobturator sling for the surgical treatment of post-radical prostatectomy urinary incontinence : Interim results of a prospective, observational study after a 1-year minimum follow-up, D. Waltregny, J. Leruth, J. de Leval, NeuroUrology and Urodynamics, 28(2009), 687-688. 4. The inside-out transobturator sling for the surgical treatment of post-radical prostatectomy urinary incontinence: Medium term results of a single center, prospective, J. Leruth, D. Waltregny, J. de Leval, European Urology, 2011, in press.

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CHIRURGIE

Chirurgie bariatrique, chirurgie métabolique Les résultats actuels de la chirurgie bariatrique dépassent ceux que l’on attendait. Non seulement les patients maigrissent mais encore constate-t-on des changements métaboliques et hormonaux importants. D’où le nouveau nom de ‘chirurgie métabolique’. Rédaction Tempo Médical.

Ce n’est pas la peine d’épiloguer sur le lien entre l’obésité et le diabète. Les notions sont connues : la première est facteur de risque de la seconde, d’une part, l’épidémie d’obésité est galopante, d’autre part. La majorité des patients diabétiques sont en surpoids et 50 % sont obèses. Un patient sur dix environ est même atteint d’obésité morbide. Une journée consacrée à la chirurgie bariatrique s’est déroulée dans la région montoise il y a quelques mois. Elle était organisée conjointement par le Dr Ides Colin, endocrinologue, et le Dr Jean-Pierre Saey, chirurgien, exerçant tous les deux au Centre Hospitalier Régional Clinique St-Joseph – Hôpital de Warquignies. A cette occasion, le Dr Saey a expliqué qu’il existe plusieurs techniques chirurgicales visant à faire perdre du poids aux patients en obésité morbide à haut risque qui ne répondent pas de manière satisfaisante aux mesures classiques visant à les faire maigrir.

Trois grands types d’interventions On peut globalement les répartir en trois groupes. Dans le premier groupe, l’objectif est de faire naître un signal de satiété avec de faibles quantités d’aliments, en diminuant la capacité gastrique. L’exemple le plus connu est celui de l’anneau gastrique. Dans le deuxième groupe d’interventions, en plus de la diminution véritablement chirurgicale du volume de l’estomac, une dérivation digestive est installée de manière à limiter également l’absorption. Enfin, dans le troisième type d’intervention, l’intestin est tout simplement raccourci. Dans les deux derniers cas, une nouvelle anastomose des voies pancréatico-biliaires dans l’intestin restant est mise en place, si bien que la malabsorption peut également résulter du mélange tardif du chyme avec les sécrétions du foie et du pancréas. L’utilisation de ces techniques chez des patients obèses et diabétiques de type 2 a permis de constater une amélioration, voire une guérison du diabète. On devine que la perte de tissu adipeux et la diminution de la production des adipokines interviennent dans le recul de la résistance à l’insuline. Mais il n’y a sans doute pas que ce mécanisme en jeu, ainsi que l’a expliqué de Dr Ides Colin lors de cette journée sur la chirurgie bariatrique. On a de bonnes raisons de penser que d’autres mécanismes hormonaux interviennent également dans cette amélioration. On n’est pas encore clairement fixé

sur la nature de ces mécanismes et deux hypothèses physiopathologiques sont en présence, bien qu’elles ne soient pas fondamentalement contradictoires : l’hypothèse de l’intestin proximal et celle de l’intestin distal.

La majorité

des patients diabétiques sont en surpoids et 50 % sont obèses. Un patient sur dix environ est même atteint d’obésité morbide.

De près ou de loin Dans l’hypothèse de l’intestin proximal (‘foregut hypothesis’), la suppression de la sécrétion de ghréline jouerait un rôle majeur. La ghréline, peptide essentiellement produit par l’estomac endocrine, est le premier facteur orexigène (et ce n’est là qu’un des nombreux effets qu’elle exerce sur différents tissus de l’organisme). Mais d’autres mécanismes encore pourraient être incriminés. Par exemple, la diminution de la sécrétion de glucagon, correspondant à la baisse d’intensité d’un signal hyperglycémiant, pourrait expliquer en partie les constatations faites au niveau du métabolisme hydrocarboné. En outre, il se pourrait bien qu’en raison du court-circuit qui contourne l’intestin proximal, la sécrétion d’éventuelles hormones anti-incrétines non encore identifiées serait diminuée ou même supprimée, laissant aux incrétines la possibilité d’influencer favorablement le métabolisme glucidique. Les incrétines sont au nombre de deux, le GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Elles agissent au niveau des cellules pancréatiques et ont la capacité d’augmenter la sécrétion d’in-

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suline induite par le glucose, de stimuler la production d’insuline et d’influencer à la hausse la masse des cellules bêta du pancréas. Selon l’hypothèse de l’intestin distal (‘hindgut hyothesis’), le remaniement du trajet intestinal, avec l’arrivée plus précoce des ingesta dans la partie distale de l’intestin grêle, aboutirait sur le plan hormonal à une augmentation de la sécrétion de GLP-1 au niveau de l’intestin (distal) restant. Pour rappel, cette hormone est une incrétine, comme on vient de le voir, c’est-à-dire qu’elle stimule la sécrétion d’insuline par le pancréas. Les analogues du GLP-1 ou les inhibiteurs de sa destruction sont déjà utilisés dans le traitement du diabète de type 2.

Chirurgie métabolique

Figure 1. Principales interventions de chirurgie bariatrique (d’après JP Thissen. Louvain Med. 2010 ; 129 (3) : S11-17). A. Anneau gastrique ajustable. B. Bypass gastrique (anse en Y selon Roux). C. Dérivation bilio-pancréatique (‘Scopinaro’) ; D. Gastrectomie longitudinale (‘sleeve gastrectomy’).

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Même si les phénomènes que l’on constate ne sont pas encore bien compris, on se rend aisément compte qu’il y a là non seulement de nouveaux champs de la physiologie digestive, endocrinienne et métabolique à explorer, mais qu’il pourrait en découler à terme de nouvelles cibles thérapeutiques utilisables dans le traitement du diabète de type 2. Comme on le conclut si souvent au terme de l’exposé d’un problème médical ou physiopathologique : c’est l’avenir qui nous l’apprendra et les recherches doivent se poursuivre. Mais pour l’instant, ces effets inattendus et bien réels de la chirurgie bariatrique sur le diabète de type 2 sont tels que l’on peut véritablement parler de chirurgie métabolique. On y recourt d’ores et déjà pour le traitement de patients diabétiques en obésité morbide, à haut risque cardiovasculaire, qui ne répondent pas au traitement habituel du diabète. A la suite d’une réunion qu’elle a tenue à New York en mars dernier, l’International Diabetes Federation a publié une prise de position sur la chirurgie bariatrique chez les patients obèses diabétiques de type 2. Elle reconnaît qu’il s’agit là d’un traitement très efficace pour de tels patients. L’expérience doit encore nous apprendre quelle est la place précise de cette chirurgie dans les algorithmes de traitement du diabète. Pour l’instant, c’est une option et dans les pays où elle est le plus pratiquée, elle représente encore moins de 2 % des cas. Les critères qu’il faut prendre en compte sont le BMI, la race, les comorbidités liées au poids, l’évolution pondérale et la réponse du diabète et des comorbidités à un traitement médical optimal. L’éligibilité doit être discutée au sein d’un groupe spécialisé dans le traitement du diabète. L’avis chirurgical suppose également une évaluation multidisciplinaire du bilan risques-bénéfices.

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Inutile de dire qu’au congrès de l’American Diabetes Association, qui s’est tenu à San Diego au mois de juin 2011, le sujet a été débattu. Il apparaît que parmi les différentes techniques chirurgicales disponibles, le bypass en Y selon la technique de Roux engendre des coûts à long terme supérieurs à ceux de l’anneau gastrique ajustable. Ces surcoûts sont probablement liés aux complications chirurgicales d’une part, aux malabsorptions de micronutriments d’autre part, mais cela doit encore être confirmé. De plus, l’étude ayant été réalisée aux Etats-Unis, il n’est pas dit qu’elle soit transposable telle quelle à notre pays. On sait aussi que l’efficacité de la chirurgie n’est pas aussi importante pour tous. Dans le même type d’intervention en Y, il semble que le rapport entre la masse de graisse viscérale et la masse de graisse sous-cutanée soit un prédicteur négatif de l’issue chirurgicale : plus ce rapport est élevé, moins le patient aurait de chances de connaître une rémission.

Trois parcours Si l’on regarde le parcours des patients, nous explique le Dr JeanPierre Saey, on peut distinguer trois possibilités. La plus classique est celle du patient qui suit un régime depuis quelque temps sur le conseil de son médecin et est suivi ou non par une diététicienne, mais qui ne parvient pas à perdre du poids de manière durable et significative. Dans la plupart des cas, son médecin généraliste finit par l’adresser à un chirurgien, à un gastro-entérologue ou à un endocrinologue. Celui-ci, quel qu’il soit, l’orientera alors vers un centre multidisciplinaire comme le prescrit la loi, pour envisager la possibilité d’une intervention de chirurgie bariatrique. Mais cela suppose que l’on puisse comprendre le profil du patient en question sur le plan alimentaire et sur le plan psychologique, car on ne peut pas proposer ce type de chirurgie à n’importe qui. De plus, il faut aussi évaluer les alternatives à la chirurgie. Enfin, si l’on opte pour une intervention, il faut encore prévoir le suivi post-opératoire. Dans certains centres, des réunions sont aussi organisées avec d’anciens patients, qui font part de leur vécu au candidat. Après cette concertation, un dossier est introduit auprès du médecin conseil de la mutuelle du patient qui peut contrôler l’exactitude du dossier. Le deuxième parcours-type est proche de la première possibilité, en ce sens qu’il s’agit d’un patient qui est directement orienté vers un centre spécialisé, sans passer d’abord par un chirurgien ou un endocrinologue. Enfin, la troisième éventualité est celle de la personne obèse, dysmétabolique et diabétique, déjà sous antidiabétiques oraux et insuline et ne pouvant malgré tout être equilibrée. On peut envisager une chirurgie bariatrique si elle a un BMI supérieur à 35. Ce sont pour l’instant les exigences de l’indication dans ce type de situation, mais un groupe d’étude (BMI Study group) s’efforce de mettre sur pied des études prospectives permettant d’évaluer l’intérêt de ce genre d’intervention chez des personnes dont le BMI se situe entre 30 et 35. A l’instar de la déclaration faite à New York en mars 2011 par l’International Diabetes Federation, le traitement du diabète de type 2 pourrait devenir chirurgical et on parlerait dès lors bien de chirurgie métabolique. ■

Il semble que le rapport

entre

la masse de graisse viscérale et la masse de graisse sous-cutanée soit un prédicteur négatif de l’issue chirurgicale : plus ce rapport est élevé, moins le patient aurait de chances de connaître une rémission.

Références : - Mingrone G, Castagneto-Gissey L. Mechanisms of early improvement/resolution of type 2 diabetes after bariatric surgery. Diabetes and Metabolism 2009 ; 35 : 51823. - Scheen A, De Flines J, De Roover A et al. Bariatric surgery in patients with type 2 diabetes : benefits, risks, indications and perspectives. Diabetes and Metabolism 2009 ; 35 : 537-43. - Thorens B. Incrétines, sécrétion d’insuline et diabète. Médecine/Sciences 2003 ; 8-9(19) : 860-3. - Bluet-Pajot M-Th, Tolle V, Zizzari Ph et al. La ghréline, un exemple saissisant de pléïotropie des peptides neuroendocriniens. Medecine/Sciences 2005 ; 21 : 71521. - International Diabetes Federation. Bariatric Surgical and Procedural Interventions in the Treatment of Obese Patients with Type 2 Diabetes. A position statement from the International Diabetes Federation Taskforce on Epidemiology and Prevention http://www.idf.org/webdata/docs/IDF-Position-Statement-BariatricSurgery.pdf. - Lebowitz J, Oefelein M, Burgess S et al. Comparative US claims data in type 2 diabetes mellitus patients who have undergone bariatric procedures. ADA 71st Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June 2011. Diabetes 2011 ; 60 (suppl. 1) : A68 (abstract 249-OR). - Kim MY, Song K-H, Kwon H-S et al. Visceral obesity is a negative predictor of remission of diabetes after bariatric surgery. ADA 71st Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June 2011. Diabetes 2011 ; 60 (suppl. 1) : A316 (abstract 1154P).

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DERMATO PRATIQUE

Quel est votre diagnostic ? Auteur : Dr S. Kerre, dermatologue, Gijmelsesteenweg 16, 3200 Aarschot.

Nous examinons un homme de 30 ans, qui présente des taches aux paumes des deux mains et aux deux pieds. Les lésions sont présentes depuis environ quatre semaines et ne causent guère de gêne. Le patient a présenté une lésion au pénis, diagnostiquée comme herpes génital.

Le diagnostic est confirmé par une sérologie positive au VDRL et TPHA. Le patient présente donc le tableau du stade maculopapuleux de la syphilis avec l'atteinte typique des paumes des mains et des plantes des pieds. La lésion pénienne était probablement un chancre. Un traitement par pénicilline IM est instauré.

causent guère de gêne.

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Diagnostic : syphilis secondaire

Les lésions sont présentes depuis environ quatre semaines et ne

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Bhf = 547.72 €* pp = 609.89 €** (1,2,3)

* Ex-factory without tax ** Theoretical price (1) Baeten D ,Therapy, 2006, 3,2, 191-200. (2) Feldman SR et al, British Journal of dermatology, 2005, 152, 954-960. (3) Feagan BG et al, The American Journal of Gastroenterology, 2003, 98,10, 2232-2238.

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Remicade 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque flacon contient 100 mg d’infliximab. L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/murin de type IgG1 produit par la technologie de l’ADN recombinant. Après reconstitution chaque ml contient 10 mg d’infliximab. Pour une liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre pour solution à diluer pour perfusion. La poudre est un granulé blanc lyophilisé. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Polyarthrite rhumatoïde : Remicade, en association avec le méthotrexate, est indiqué pour la réduction des signes et symptômes mais aussi l’amélioration des capacités fonctionnelles chez : • les patients adultes ayant une maladie active lorsque la réponse aux traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs), dont le méthotrexate, a été inappropriée. • les patients adultes ayant une maladie active, sévère et évolutive, non traitée auparavant par le méthotrexate ni les autres DMARDs. Dans ces populations de patients, un ralentissement de la destruction articulaire, mesuré par radiographie, a été démontré (voir rubrique 5.1). Maladie de Crohn chez l’adulte : Remicade est indiqué dans : • le traitement de la maladie de Crohn active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré. • le traitement de la maladie de Crohn active fistulisée, chez les patients adultes qui n’ont pas répondu malgré un traitement conventionnel approprié et bien conduit (comprenant antibiotiques, drainage et thérapie immunosuppressive). Maladie de Crohn chez l’enfant : Remicade est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les enfants âgés de 6 à 17 ans, qui n’ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un corticoïde, un immunomodulateur et un traitement nutritionnel de première intention ; ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués. Remicade a été étudié uniquement en association avec un traitement conventionnel immunosuppresseur. Rectocolite hémorragique : Remicade est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients adultes qui n’ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel comprenant les corticoïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l’azathioprine (AZA), ou chez lesquels ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué. Spondylarthrite ankylosante : Remicade est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active, sévère, chez les adultes qui n’ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel. Rhumatisme psoriasique : Remicade est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les patients adultes quand la réponse à un précédent traitement avec les DMARDs a été inadéquate. Remicade doit être administré - en association avec le méthotrexate; - ou seul chez les patients qui ont montré une intolérance au méthotrexate ou chez lesquels le méthotrexate est contre-indiqué. Il a été démontré que Remicade améliorait la fonction physique chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentissait l’évolution de l’arthrite périphérique à la radiographie chez les patients présentant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (voir rubrique 5.1) Psoriasis : Remicade est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère des patients adultes en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie (voir rubrique 5.1). 4.2 Posologie et mode d’administration Remicade doit être initié sous le contrôle de médecins qualifiés expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, des maladies inflammatoires de l’intestin, de la spondylarthrite ankylosante, du rhumatisme psoriasique ou du psoriasis. Les perfusions de Remicade doivent être administrées par des professionnels de santé qualifiés exercés à détecter toute complication liée aux perfusions. Les patients traités par Remicade devront recevoir la notice ainsi que la carte de signalement. Remicade doit être administré par voie intraveineuse. Tous les patients recevant Remicade doivent être maintenus en observation pendant au moins 1-2 heures après la perfusion en raison du risque de réactions aiguës liées à la perfusion. Un équipement d’urgence, tel qu’adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes ainsi qu’une assistance respiratoire doivent être disponibles. Les patients peuvent être préalablement traités avec, par exemple, un antihistaminique, de l’hydrocortisone et/ou du paracétamol et la vitesse de perfusion peut être ralentie afin de diminuer les risques de réactions liées à la perfusion surtout s’il y a déjà eu des antécédents (voir rubrique 4.4). Pendant le traitement par Remicade, les autres traitements concomitants tels que les corticoïdes et les immunosuppresseurs devront être optimisés. Pour les instructions de préparation et d’administration, voir rubrique 6.6. Chez les adultes ( 18 ans) Polyarthrite rhumatoïde 3 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d’une durée de 2 heures suivis par des perfusions supplémentaires de 3 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Remicade doit être administré en association avec le méthotrexate. Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 12 semaines de traitement. Si un patient obtient une réponse inadéquate ou ne répond plus après cette période, une augmentation de la dose par paliers d’environ 1,5 mg/kg peut être considérée, jusqu’à un maximum de 7,5 mg/kg toutes les 8 semaines. Alternativement, une administration de 3 mg/kg aussi souvent que toutes les 4 semaines peut être envisagée. Si une réponse adéquate est obtenue, les patients doivent être maintenus à la dose ou à la fréquence d’administration sélectionnée. La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n’a été démontré au cours des 12 premières semaines du traitement ou après un ajustement de la dose. Maladie de Crohn active, modérée à sévère 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d’une durée de 2 heures, suivis d’une perfusion supplémentaire de 5 mg/kg 2 semaines après la première perfusion. Si un patient ne répond pas après 2 doses, aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Les données disponibles ne permettent pas de poursuivre le traitement sous infliximab chez les patients non répondeurs dans les 6 semaines suivant la perfusion initiale. Chez les patients répondeurs, les stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont : • Traitement d’entretien : une perfusion supplémentaire de 5 mg/kg à la semaine 6 après la dose initiale, suivie de perfusions toutes les 8 semaines ou • Ré-administration : une perfusion de 5 mg/kg si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent (voir « Ré-administration » ci-après et la rubrique 4.4). Bien qu’il manque des données comparatives, des données limitées obtenues auprès de patients ayant initialement répondu à 5 mg/kg, mais dont la réponse a ensuite été perdue, indiquent que certains patients peuvent retrouver une réponse après augmentation de la dose (voir rubrique 5.1). La poursuite du traitement doit être sérieusement remise en cause chez les patients ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique après ajustement de la dose. Maladie de Crohn active fistulisée 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d’une durée de 2 heures suivis de perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion. Si le patient ne répond pas après 3 doses, aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Chez les patients répondeurs, les stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont : • Traitement d’entretien : perfusions supplémentaires de 5 mg/kg toutes les 8 semaines ou • Ré-administration : perfusion de 5 mg/kg si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, suivie par des perfusions de 5 mg/kg toutes les 8 semaines (voir « Ré-administration » ci-après et la rubrique 4.4). Bien qu’il manque des données comparatives, des données limitées obtenues auprès de patients ayant initialement répondu à 5 mg/kg, mais dont la réponse a ensuite été perdue, indiquent que certains patients peuvent retrouver une réponse après augmentation de la dose (voir rubrique 5.1). La poursuite du traitement doit être sérieusement remise en cause chez les patients ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique après ajustement de la dose. Dans la maladie de Crohn, l’expérience de la ré-administration en cas de réapparition des signes et symptômes de la maladie est limitée et les données comparatives sur le rapport bénéfice/risque des stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont insuffisantes. Rectocolite hémorragique 5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d’une durée de 2 heures suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 14 semaines de traitement, i.e. après trois doses. La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n’a été démontré au cours de cet intervalle de temps. Spondylarthrite ankylosante 5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d’une durée de 2 heures suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 6 à 8 semaines. Si un patient ne répond pas à la semaine 6 (i.e. après 2 doses), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Rhumatisme psoriasique 5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d’une durée de 2 heures, suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Psoriasis 5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d’une durée de 2 heures, suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Si un patient ne répond pas après la semaine 14 (i.e. après 4 doses), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Perfusion d’une durée raccourcie, pour toutes les indications chez l’adulte Chez certains patients adultes soigneusement sélectionnés qui ont toléré au moins 3 perfusions initiales de Remicade, chacune ayant duré 2 heures (traitement d’induction) et recevant un traitement d’entretien, l’administration des perfusions suivantes, sur une durée qui ne doit pas être inférieure à 1 heure, peut être considérée. Si une réaction à la perfusion survient au cours d’une perfusion d’une durée raccourcie et si le traitement est poursuivi, une diminution de la vitesse de perfusion doit être considérée pour les perfusions suivantes. Les perfusions plus courtes aux doses > 6 mg/kg n’ont pas été étudiées (voir rubrique 4.8). Ré-administration pour la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde Si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, Remicade peut être ré-administré dans les 16 semaines suivant la dernière perfusion. Lors des études cliniques, les réactions d’hypersensibilité retardée ont été peu fréquentes et sont survenues après des intervalles sans Remicade de moins de 1 an (voir rubriques 4.4 et 4.8). La sécurité et l’efficacité de la ré-administration après un intervalle sans Remicade de plus de 16 semaines n’ont pas été établies. Cela s’applique à la fois chez les patients atteints de la maladie de Crohn et chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Ré-administration pour la rectocolite hémorragique La tolérance et l’efficacité de la ré-administration, autre que toutes les 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques 4.4 et 4.8). Ré-administration pour la spondylarthrite ankylosante La tolérance et l’efficacité de la ré-administration, autre que toutes les 6 à 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques 4.4 et 4.8). Ré-administration pour le rhumatisme psoriasique La tolérance et l’efficacité de la ré-administration, en dehors du schéma posologique toutes les 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques 4.4 et 4.8). Ré-administration pour le psoriasis L’expérience limitée du re-traitement du psoriasis par une seule dose de Remicade après un intervalle de 20 semaines suggère une efficacité réduite et une incidence plus élevée de réactions à la perfusion légères à modérées en comparaison à un régime initial d’induction (voir rubrique 5.1). L’expérience limitée de la réintroduction du traitement suite à la reprise de la maladie suggère une plus grande incidence de réactions à la perfusion, incluant des réactions graves, en comparaison à celles qui peuvent être observées lors d’un traitement d’entretien administré régulièrement toutes les 8 semaines (voir rubrique 4.8). Ré-administration pour toutes les indications En cas d’interruption du traitement d’entretien, et de nécessité de reprendre le traitement, l’utilisation du schéma d’induction n’est pas recommandée (voir rubrique 4.8). Dans cette situation, Remicade doit être ré-initié sous forme d’une seule administration, suivie de la dose d’entretien selon les recommandations décrites ci dessus. Sujets âgés ( 65 ans) Remicade n’a pas été étudié chez le sujet âgé. Aucune différence majeure liée à l’âge n’a été observée dans les études cliniques pour ce qui concerne la clairance ou le volume de distribution. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Pour plus d’informations sur la tolérance de Remicade chez les sujets âgés, voir les rubriques 4.4 et 4.8. Population pédiatrique Maladie de Crohn (6 à 17 ans) 5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d’une durée de 2 heures suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Alors que pour certains patients, un intervalle d’administration plus court peut être nécessaire afin de maintenir le bénéfice clinique, pour d’autres, un intervalle de dose plus long semble suffisant. Les données disponibles ne permettent pas de continuer le traitement par infliximab chez les enfants qui n’auront pas répondu dans les 10 premières semaines de traitement (voir rubrique 5.1). Remicade n’a pas été étudié chez les patients de moins de 6 ans atteints de la maladie de Crohn. En l’absence de données suffisantes de sécurité et d’efficacité, Remicade n’est pas recommandé en pédiatrie dans les autres indications (voir rubrique 4.8 : « polyarthrite juvénile »). Insuffisance rénale et/ou hépatique Remicade n’a pas été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite (voir rubrique 5.2). 4.3 Contre-indications Patients présentant des antécédents d’hypersensibilité à l’infliximab (voir rubrique 4.8), aux autres protéines murines, ou à l’un des excipients. Patients atteints de tuberculose ou d’autres infections sévères telles que sepsis, abcès, et infections opportunistes (voir rubrique 4.4). Patients atteints d’insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA) (voir rubriques 4.4 et 4.8). 4.8 Effets indésirables Lors des études cliniques avec l’infliximab, les effets indésirables ont été observés chez environ 60 % des patients traités par infliximab contre 40 % des patients traités par le placebo. Les réactions liées à la perfusion constituaient les effets indésirables les plus fréquents. Les réactions liées à la perfusion (dyspnée, urticaire et céphalée) étaient les causes les plus fréquentes d’arrêt du traitement. Le tableau 1 liste les effets indésirables basés sur l’expérience des études cliniques ainsi que les effets indésirables, dont certains ayant une issue fatale, rapportés depuis la commercialisation. Dans les études cliniques, au sein des systèmes classe-organe, les effets indésirables ont été listés par fréquence en utilisant la classification suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminé (ne peut être évalué à partir des données disponibles). Après commercialisation, la déclaration des effets indésirables se faisant sur la base du volontariat et sur une population dont la taille n’est pas connue de façon très précise, il n’est pas possible d’estimer la fréquence des effets indésirables, celleci a donc été qualifiée d’indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. EFFETS INDÉSIRABLES LORS DES ÉTUDES CLINIQUES ET DEPUIS LA COMMERCIALISATION Infections et infestations Fréquent : Infection virale (e.g. grippe, infection par le virus de l’herpès). Peu fréquent : Tuberculose, infections bactériennes (par exemple sepsis, cellulite, abcès), infections fongiques (par exemple candidose). Indéterminé : Infections opportunistes (telles qu’infections fongiques invasives [pneumocystose, histoplasmose, aspergillose, coccidioïdomycose, cryptococcose, blastomycose], infections bactériennes [mycobactérie atypique, listériose, salmonellose], et infections virales [cytomégalovirus]), infections parasitaires, réactivation de l’hépatite B. Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Rare : Lymphome. Indéterminé : Lymphome T hépatosplénique (principalement chez les adolescents et jeunes adultes atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique), lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin, leucémie. Affections hématologiques et du système lymphatique Peu fréquent : Neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, lymphopénie, lymphadénopathie, lymphocytose. Indéterminé : Agranulocytose, purpura thrombopénique thrombotique, pancytopénie, anémie hémolytique, purpura thrombopénique idiopathique. Affections du système immunitaire Fréquent : Réaction de type réaction sérique. Peu fréquent : Réaction anaphylactique, syndrome lupique, réactions allergiques du système respiratoire. Rare : Réaction de type sarcoïdosique. Indéterminé : Choc anaphylactique, maladie sérique, vascularite. Affections psychiatriques Peu fréquent : Dépression, amnésie, agitation, confusion, insomnie, somnolence, nervosité, apathie. Affections du système nerveux Fréquent : Céphalée, vertiges, étourdissement. Peu fréquent : Atteintes démyélinisantes centrales (telles que sclérose en plaques). Rare : Méningite. Indéterminé : Atteintes démyélinisantes périphériques (telles que syndrome de Guillain-Barré, polynévrite démyélinisante chronique inflammatoire et neuropathie multifocale motrice), atteintes démyélinisantes centrales (telles que névrite optique), myélite transverse, convulsions, neuropathie, hypoesthésie, paresthésie. Affections oculaires Peu fréquent : Endophtalmie, kératite, conjonctivite, œdème périorbital, orgelet. Indéterminé : Perte transitoire de la vue survenant pendant ou au cours des deux heures suivant la perfusion. Affections cardiaques Peu fréquent : Aggravation d’une insuffisance cardiaque, arythmie, syncope, bradycardie, cyanose, palpitations. Rare : Tachycardie. Indéterminé : Ischémie myocardique/infarctus du myocarde survenant pendant ou au cours des deux heures suivant la perfusion, insuffisance cardiaque, épanchement péricardique. Affections vasculaires Fréquent : Bouffées vasomotrices. Peu fréquent : Hypotension, ischémie périphérique, hypertension, thrombophlébite, hématome, ecchymose, pétéchie, vasospasme, bouffées de chaleur. Rare : Insuffisance circulatoire. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : Infection des voies respiratoires basses (e.g. bronchite, pneumonie), infection des voies respiratoires hautes, sinusite, dyspnée. Peu fréquent : Œdème pulmonaire, bronchospasme, pleurésie, épistaxis. Rare : Epanchement pleural. Indéterminé : Pneumopathie interstitielle (incluant une maladie rapidement progressive, une fibrose pulmonaire et pneumopathie). Affections gastro-intestinales Fréquent : Douleur abdominale, diarrhée, nausée, dyspepsie. Peu fréquent : Diverticulite, reflux gastro-oesophagien, constipation, chéilite. Rares : Perforation intestinale, hémorragie gastro-intestinale, sténose intestinale. Indéterminé : Pancréatite. Affections hépatobiliaires Fréquent: Transaminases élevées. Peu fréquent : Cholécystite, fonction hépatique anormale. Rare : Hépatite. Indéterminé : Insuffisance hépatique, hépatite auto-immune, lésions hépatocellulaires, jaunisse. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : Urticaire, rash, prurit, hypersudation, sécheresse cutanée. Peu fréquent : Eruption bulleuse, furonculose, dermatite fongique, onychomycose, eczéma, séborrhée, rosacée, papillome de la peau, hyperkératose, alopécie, pigmentation anormale de la peau. Indéterminé : Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, apparition nouvelle ou aggravation de psoriasis, y compris atteinte pustuleuse de psoriasis (essentiellement palmo-plantaire), érythème polymorphe. Affections musculo-squelettiques et systémiques Peu fréquent : Arthralgie, myalgie, dorsalgie. Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent : Pyélonéphrite, infection du tractus urinaire. Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquent : Vaginite. Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquent : Réactions liées à la perfusion, douleur thoracique, fatigue, fièvre. Peu fréquent : Mauvaise cicatrisation, réactions au site d’injection, frissons, œdème, douleur. Rare : Lésions granulomateuses. Investigations Peu fréquent : Auto-anticorps positifs, anomalies des fractions du complément. Réactions liées à la perfusion : Une réaction liée à la perfusion était définie dans les études cliniques comme étant tout événement apparaissant pendant la perfusion ou dans l’heure suivant la perfusion. Lors des études cliniques de phase 3, 18 % des patients traités par infliximab comparés à 5 % des patients traités par placebo ont présenté une réaction liée à la perfusion. Dans l’ensemble, une proportion plus élevée de patients ayant reçu infliximab en monothérapie a présenté une réaction liée à la perfusion comparée aux patients ayant reçu infliximab avec un traitement immunosuppresseur concomitant. Environ 3 % des patients ont arrêté leur traitement en raison de réactions liées à la perfusion et tous se sont rétablis avec ou sans traitement médical. Parmi les patients traités par infliximab et ayant eu une réaction à la perfusion lors du traitement d’induction, jusqu’à la semaine 6, 27 % ont présenté une réaction à la perfusion lors du traitement d’entretien, de la semaine 7 à la semaine 54. Parmi les patients n’ayant pas eu de réaction à la perfusion lors du traitement d’induction, 9 % ont présenté une réaction à la perfusion lors du traitement d’entretien. Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (ASPIRE), les perfusions ont été administrées sur 2 heures pour les 3 premières perfusions. Pour les patients qui n’avaient pas présenté de réaction grave à la perfusion, la durée des perfusions suivantes pouvait être raccourcie jusqu’à 40 minutes. Dans cette étude, soixante-six pour cent des patients (686 sur 1 040) ont reçu au moins une perfusion d’une durée raccourcie à 90 minutes ou moins et 44 % des patients (454 sur 1 040) ont reçu au moins une perfusion d’une durée raccourcie à 60 minutes ou moins. Chez les patients traités par infliximab qui ont reçu au moins une perfusion d’une durée raccourcie, des réactions à la perfusion sont survenues chez 15 % des patients et des réactions sévères à la perfusion sont survenues chez 0,4 % des patients. Lors d’une étude clinique menée chez des patients atteints de la maladie de Crohn (SONIC), des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 16,6 % (27/163) des patients ayant reçu l’infliximab en monothérapie, chez 5 % (9/179) des patients ayant reçu l’infliximab en association avec l’azathioprine et chez 5,6 % (9/161) des patients ayant reçu l’azathioprine en monothérapie. Une réaction sévère liée à la perfusion (< 1 %) s’est produite chez un patient sous infliximab en monothérapie. Depuis la commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactiques, comprenant œdèmes laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l’administration de Remicade. Des cas extrêmement rares de perte transitoire de la vue et d’ischémie myocardique/infarctus survenant pendant ou au cours des deux heures suivant la perfusion de Remicade ont également été rapportés. Les réactions à la perfusion suite à la ré-administration de Remicade : une étude clinique chez des patients atteints de psoriasis modéré à sévère a été conçue pour évaluer l’efficacité et la tolérance à long-terme du traitement d’entretien versus la réintroduction du traitement avec un schéma d’induction du traitement par Remicade (maximum de quatre perfusions aux semaines 0, 2, 6 et 14) suite à la reprise de la maladie. Les patients ne recevaient aucun traitement immunosuppresseur concomitant. Dans le bras réintroduction du traitement, 4 % (8/219) des patients ont présenté une réaction grave à la perfusion versus < 1 % (1/222) en traitement d’entretien. La majorité des réactions graves à la perfusion sont survenues au cours de la seconde perfusion à la semaine 2. L’intervalle entre la dernière dose d’entretien et la première dose de réintroduction du traitement variait entre 35 et 231 jours. Les symptômes comprenaient, sans être exhaustif, une dyspnée, une urticaire, un œdème de la face, et une hypotension. Dans tous les cas, le traitement par Remicade a été interrompu et/ou d’autres traitements ont été instaurés avec une résolution complète des signes et des symptômes. Hypersensibilité retardée : Lors des études cliniques, des réactions d’hypersensibilité retardée étaient peu fréquentes et sont survenues après des intervalles sans Remicade de moins de 1 an. Lors des études dans le psoriasis, des réactions d’hypersensibilité retardée sont survenues précocement au cours du traitement. Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie accompagnée de fièvre et/ou rash, avec quelques patients qui ont connu un prurit, un œdème facial, un œdème des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, un mal de gorge et une céphalée. Il n’y a pas suffisamment de données sur l’incidence des réactions d’hypersensibilité retardée après des intervalles sans Remicade de plus de 1 an, mais des données limitées d’études cliniques suggèrent un risque accru d’hypersensibilité retardée avec un accroissement de l’intervalle sans Remicade. Lors d’une étude clinique sur une période de 1 an dans laquelle des patients atteints de la maladie de Crohn étaient traités par des perfusions répétées (étude ACCENT I), l’incidence des réactions de type réaction sérique était de 2,4 %. Immunogénicité : Les patients qui ont développé des anticorps dirigés contre l’infliximab étaient plus susceptibles (environ 2-3 fois) de développer des réactions liées à la perfusion. Il s’est avéré que l’utilisation concomitante d’agents immunosuppresseurs a réduit la fréquence des réactions liées à la perfusion. Lors des études cliniques mettant en jeu des doses uniques et multiples d’infliximab comprises entre 1 à 20 mg/kg, les anticorps dirigés contre l’infliximab ont été détectés chez 14 % des patients sous traitement immunosuppresseur, et chez 24 % des patients sans traitement immunosuppresseur. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant les doses répétées recommandées en association avec le méthotrexate, 8 % des patients présentaient des anticorps dirigés contre l’infliximab. Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique qui ont reçu 5 mg/kg avec ou sans méthotrexate, des anticorps sont apparus en tout chez 15 % des patients (des anticorps sont apparus chez 4 % des patients ayant reçu du méthotrexate et chez 26 % des patients n’ayant pas reçu de méthotrexate à l’inclusion). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont suivi un traitement d’entretien, des anticorps anti-infliximab sont survenus chez 3,3 % des patients sous traitement immunosuppresseur et chez 13,3 % des patients sans traitement immunosuppresseur. L’incidence des anticorps s’est révélée 2-3 fois supérieure chez les patients traités à la demande. En raison des limites méthodologiques, un résultat de dosage négatif n’exclut pas la présence d’anticorps dirigés contre l’infliximab. Certains patients qui développent de grandes quantités d’anticorps dirigés contre l’infliximab présentent des preuves d’efficacité diminuée. Chez les patients atteints de psoriasis traités par l’infliximab en traitement d’entretien sans immunomodulateurs concomitants, environ 28 % ont développé des anticorps dirigés contre l’infliximab (voir rubrique 4.4 : « Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité »). Infections : Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives, virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients ayant reçu du Remicade. Certaines de ces infections ont eu une issue fatale ; les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées avec un taux de mortalité > 5 % comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose et l’aspergillose (voir rubrique 4.4). Lors des études cliniques, 36 % des patients sous infliximab ont été traités pour des infections contre 25 % des patients sous placebo. Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l’incidence d’infections sévères incluant une pneumonie était plus élevée dans le groupe de patients traités par l’infliximab plus méthotrexate que dans celui traité par méthotrexate seul, notamment aux doses de 6 mg/kg ou plus (voir rubrique 4.4). Dans les notifications spontanées recueillies depuis la commercialisation, les cas d’infections sont les effets indésirables graves les plus fréquents. Certains cas ont eu une issue fatale. Près de 50 % des décès rapportés étaient associés aux infections. Des cas de tuberculose, parfois fatals, comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés (voir rubrique 4.4). Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs : Lors des études cliniques avec infliximab dans lesquelles 5 780 patients ont été traités, soit 5 494 années patient, 5 cas de lymphomes et 26 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été détectés versus aucun lymphome et 1 tumeur non lymphomateuse chez les 1 600 patients traités par le placebo soit 941 années patients. Lors du suivi à long terme sur 5 ans des études cliniques avec infliximab, soit 6 234 années patients (3 210 patients), 5 cas de lymphomes et 38 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été reportés. D’août 1998 à août 2005, 1 909 cas de tumeurs malignes suspectées ont été rapportés depuis la commercialisation, les études cliniques et les observatoires (321 chez des patients atteints de la maladie de Crohn, 1 302 chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et 286 chez des patients traités pour d’autres indications ou des indications inconnues). Parmi ces patients, il y a eu 347 cas de lymphomes. Pendant cette période, l’exposition était estimée à 1 909 941 années patients depuis la première exposition (voir rubrique 4.4). Dans une étude clinique exploratoire impliquant des patients atteints d’une BPCO modérée à sévère qui étaient soit d’actuels fumeurs soit d’ex-fumeurs, 157 patients ont été traités par REMICADE à des doses similaires à celles utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn. Neuf de ces patients ont développé des pathologies malignes, incluant 1 lymphome. La durée médiane de suivi était de 0,8 ans (incidence 5,7 % [95 % IC 2,65 % - 10,6 %]. Il a été rapporté une pathologie maligne parmi 77 patients du groupe contrôle (durée médiane du suivi 0,8 ans ; incidence 1,3 % [95 % IC 0,03 % - 7,0 %]). La majorité des tumeurs malignes se sont développées dans le poumon ou le cerveau et les voies aéro-digestives supérieures. Depuis la commercialisation, de rares cas de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique et traités par Remicade, la majorité d’entre eux étant des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin (voir rubrique 4.4). Insuffisance cardiaque : Dans une étude de phase II évaluant Remicade dans l’insuffisance cardiaque congestive (ICC), une mortalité plus élevée due à l’aggravation de l’insuffisance cardiaque a été constatée chez les patients traités par Remicade, notamment chez ceux traités par la dose la plus élevée de 10 mg/kg (c’est-à-dire deux fois la dose maximale recommandée). Dans cette étude, 150 patients atteints d’ICC de classe III-IV selon NYHA (fraction d’éjection ventriculaire gauche 35 %) ont été traités par 3 perfusions de Remicade à 5 mg/kg, 10 mg/kg, ou par du placebo pendant plus de 6 semaines. A la 38ème semaine, 9 des 101 patients traités par Remicade (2 à 5 mg/kg et 7 à 10 mg/kg) sont décédés, contre 1 sur 49 dans le groupe placebo. Au cours de la surveillance post-marketing, des cas d’aggravation d’insuffisance cardiaque ont été rapportés chez des patients sous Remicade, avec ou sans facteurs de risque identifiables. Des cas rares de nouvelle survenue d’insuffisance cardiaque chez des patients sans antécédent cardiovasculaire ont également été rapportés au cours de cette surveillance. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Atteintes hépato-biliaires : Lors des études cliniques, des élévations minimes ou modérées des ALAT et ASAT ont été observées chez des patients ayant reçu Remicade, sans progression vers une atteinte hépatique sévère. Des élévations d’ALAT 5 x limite normale supérieure (LNS) ont été observées (voir tableau 2). Des élévations d’aminotransférases ont été observées (ALAT plus que ASAT) chez une plus grande proportion de patients ayant reçu Remicade que ceux des groupes de contrôle, qu’ils aient été traités par Remicade en monothérapie ou en association avec d’autres agents immunosuppresseurs. La plupart des valeurs anormales d’aminotransférases étaient transitoires ; cependant, un petit nombre de patients ont connu des élévations plus prolongées. En général, les patients qui développaient des élévations des ALAT et ASAT étaient asymptomatiques, et les valeurs anormales diminuaient ou revenaient à la normale qu’ils continuaient le traitement par Remicade, l’arrêtaient ou qu’on leur changeait leur traitement concomitant. Durant la surveillance depuis la commercialisation, de très rares cas de jaunisse et d’hépatites, dont certaines ayant les caractéristiques d’une hépatite auto-immune, ont été rapportés chez des patients sous Remicade (voir rubrique 4.4). PROPORTION DE PATIENTS AVEC UNE ACTIVITÉ DES ALAT AUGMENTÉE LORS DES ÉTUDES CLINIQUES • Polyarthrite rhumatoïde1 : Nbre de patients3 : placebo 375/ infliximab 1 087 - Période de suivi médiane (sem)4 : placebo 58,1/ infliximab 58,3 - 3 x LNS : placebo 3,2 %/ infliximab 3,9 %- 5 x LNS : placebo 0,8 %/ infliximab 0,9 %- • Maladie de Crohn2 : Nbre de patients3 : placebo 324/ infliximab 1 034 - Période de suivi médiane (sem)4 : placebo 53,7/ infliximab 54,0 - 3 x LNS : placebo 2,2 %/ infliximab 4,9 %- 5 x LNS : placebo 0,0 %/ infliximab 1,5 %- • Maladie de Crohn pédiatrique : Nbre de patients3 : placebo N/A/ infliximab 139 - Période de suivi médiane (sem)4 : placebo N/A/ infliximab 53,0 - 3 x LNS : placebo N/A/ infliximab 4,4 %- 5 x LNS : placebo N/A/ infliximab 1,5 %- • Rectocolite hémorragique : Nbre de patients3 : placebo 242/ infliximab 482 - Période de suivi médiane (sem)4 : placebo 30,1/ infliximab 30,8 - 3 x LNS : placebo 1,2 %/ infliximab 2,5 %- 5 x LNS : placebo 0,4 %/ infliximab 0,6 %- • Spondylarthrite ankylosante : Nbre de patients3 : placebo 76/ infliximab 275 - Période de suivi médiane (sem)4 : placebo 24,1/ infliximab 101,9 - 3 x LNS : placebo 0,0 %/ infliximab 9,5 %- 5 x LNS : placebo 0,0 %/ infliximab 3,6 %- • Rhumatisme psoriasique : Nbre de patients3 : placebo 98/ infliximab 191 - Période de suivi médiane (sem)4 : placebo 18,1/ infliximab 39,1 - 3 x LNS : placebo 0,0 %/ infliximab 6,8 %- 5 x LNS : placebo 0,0 %/ infliximab 2,1 %- • Psoriasis en plaques : Nbre de patients3 : placebo 281/ infliximab 1 175 - Période de suivi médiane (sem)4 : placebo 16,1/ infliximab 50,1 - 3 x LNS : placebo 0,4 %/ infliximab 7,7 %- 5 x LNS : placebo 0,0 %/ infliximab 3,4 %. 1 Les patients sous placebo ont reçu du méthotrexate alors que les patients sous Remicade ont reçu en même temps de l’infliximab et du méthotrexate. 2 Les patients sous placebo dans les 2 études de phase III dans la maladie de Crohn, ACCENT I et ACCENT II, ont reçu une dose initiale de 5 mg/kg d’infliximab au début de l’étude, puis ont reçu du placebo durant la phase d’entretien. Les patients randomisés dans le groupe d’entretien par placebo et par la suite transférés dans le groupe infliximab ont été inclus dans le groupe infliximab pour l’analyse des ALAT. Dans l’étude SONIC de phase IIIb menée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les patients du groupe placebo ont reçu 2,5 mg/kg/jour d’azathioprine comme traitement de contrôle actif en plus des perfusions de placebo d’infliximab.v 3 Nombre de patients évalués pour les ALAT. 4 La période de suivi médiane repose sur le nombre de patients traités. Anticorps antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN) : Lors des études cliniques, environ la moitié des patients traités par infliximab qui étaient AAN négatifs avant le traitement, ont développé des AAN pendant l’étude, contre environ un cinquième des patients traités par placebo. Des anticorps anti-dbADN ont été détectés chez environ 17 % des patients traités par infliximab contre 0 % des patients traités par placebo. A la dernière évaluation, 57 % des patients traités par infliximab sont restés anti-dbADN positifs. Les cas de lupus et de syndromes type lupus restent cependant peu fréquents. Informations supplémentaires concernant des populations spéciales. Sujets âgés ( 65 ans). Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l’incidence des infections graves était plus importante chez les patients de 65 ans et plus traités par infliximab plus methotrexate (11,3 %) que celle chez les patients de moins de 65 ans (4,6 %). Chez les patients traités par methotrexate seul, l’incidence des infections graves était de 5,2 % chez les patients de 65 ans et plus, comparée à 2,7 % chez les patients de moins de 65 ans. Population pédiatrique. Chez les patients atteints de polyarthrite juvénile : Remicade a été étudié lors d’une étude clinique chez 120 patients (moyenne d’âge : 4-17 ans) atteints d’arthrite juvénile active malgré un traitement par méthotrexate. Les patients ont reçu 3 ou 6 mg/kg d’infliximab à raison de 3 doses d’induction (aux semaines 0, 2, 6 ou aux semaines 14, 16, 20 respectivement) suivies d’un traitement d’entretien toutes les 8 semaines, en association avec le méthotrexate. Réactions à la perfusion. Des réactions à la perfusion sont survenues chez 35 % des patients atteints de polyarthrite juvénile ayant reçu 3 mg/kg d’infliximab comparé à 17,5 % chez les patients ayant reçu 6 mg/kg. Dans le groupe Remicade 3 mg/kg, 4 sur 60 patients ont eu une réaction sévère à la perfusion et 3 patients ont rapporté une possible réaction anaphylactique (dont 2 faisaient partie des réactions sévères à la perfusion). Dans le groupe Remicade 6 mg/kg, 2 des 57 patients ont eu une réaction sévère à la perfusion, dont un a pu avoir une réaction anaphylactique. Immunogénicité. Des anticorps anti-infliximab se sont développés chez 38 % des patients ayant reçu 3 mg/kg comparé à 12 % des patients ayant reçu 6 mg/kg. Les dosages d’anticorps étaient notablement plus élevés pour le groupe 3 mg/kg que pour le groupe 6 mg/kg. Infections. Des infections sont survenues chez 68 % (41/60) des enfants ayant reçu 3 mg/kg pendant 52 semaines, 65 % (37/57) des enfants ayant reçu de l’infliximab à 6 mg/kg pendant 38 semaines et 47 % (28/60) des enfants ayant reçu du placebo pendant 14 semaines. Chez les patients atteints de maladie de Crohn : Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus souvent chez les enfants atteints de maladie de Crohn dans l’étude REACH (voir rubrique 5.1) que chez les adultes atteints de maladie de Crohn : anémie (10,7 %), sang dans les selles (9,7 %), leucopénie (8,7 %), bouffée vasomotrice (8,7 %), infection virale (7,8 %), neutropénie (6,8 %), fracture osseuse (6,8 %), infection bactérienne (5,8 %), et réactions allergiques des voies respiratoires (5,8 %). D’autres effets spécifiques sont discutés ci-dessous. Réactions liées à la perfusion. Dans l’ensemble, dans l’étude REACH, 17,5 % des patients randomisés ont présenté 1 ou plusieurs réactions à la perfusion. Il n’y a pas eu de réactions sévères à la perfusion, et 2 sujets dans REACH ont eu des réactions anaphylactiques non sévères. Immunogénicité. Des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez 3 (2,9 %) enfants. Infections. Dans l’étude REACH, des infections ont été rapportées chez 56,3 % des patients randomisés traités par infliximab. Les infections ont été rapportées plus souvent chez les patients qui ont reçu des perfusions toutes les 8 semaines par rapport à ceux les recevant toutes les 12 semaines (73,6 % et 38,0 %, respectivement), alors que des infections sévères ont été rapportées chez 3 sujets dans le groupe de traitement d’entretien toutes les 8 semaines et chez 4 sujets dans le groupe de traitement d’entretien toutes les 12 semaines. Les infections les plus couramment rapportées ont été les infections des voies aériennes respiratoires hautes et les pharyngites, et les infections sévères les plus couramment rapportées ont été des abcès. Trois cas de pneumonie (1 sévère) et 2 cas de zona (tous deux non sévères) ont été rapportés. Depuis la commercialisation des effets indésirables spontanés sévères avec l’infliximab chez les enfants ont inclus des tumeurs malignes comprenant des lymphomes T hépatospléniques, des anomalies transitoires des enzymes hépatiques, des syndromes type lupus, et des auto-anticorps positifs (voir rubriques 4.4 et 4.8). 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Janssen Biologics B.V. - Einsteinweg 101 - 2333 CB Leiden - Pays-Bas 8. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/99/116/001 - EU/1/99/116/002 - EU/1/99/116/003 - EU/1/99/116/004. EU/1/99/116/005 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de la première autorisation : 13 août 1999. Date du dernier renouvellement : 2 juillet 2009. 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 06/2011. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu - Délivrance : médicament sur prescription médicale.

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Echos du Congrès mondial sur le diabète – 1ère partie (Dubaï, 5-8 décembre 2011) Traiter le patient, pas un chiffre… Notre mode de vie sédentaire et nos excès alimentaires provoquent une véritable épidémie de diabète de type 2. Pour prévenir ce fléau rien de tel qu'une alimentation saine et raisonnée accompagnée d'une dose raisonnable d'activités physiques. Auteurs : Dr Pierre Dewaele et Dr Jean-Claude Lemaire.

Alimentation saine et raisonnée et activité physique constituent la base du traitement une fois le diabète installé et il a été montré que la perte de poids et des activités physiques régulières permettaient de réduire de 0,5 % en moyenne le taux d’HbA1c chez des patients diabétiques. Cependant, le recours à un traitement médicamenteux s’avère dans la majorité des cas nécessaire et, de façon unanime, toutes les recommandations font de la metformine un traitement de premier choix en raison de son efficacité, du faible risque d'hypoglycémie, parce qu'elle fait maigrir ou en tout cas n’entraîne pas de prise pondérale et qu’elle possède un effet favorable sur les complications micro- et macrovasculaires du diabète, mais aussi sur la mortalité. Prescrite dans le respect des précautions d'emploi et contre-indications absolues ou relatives, la metformine est en général bien tolérée, la majorité des sujets parvenant à surmonter les problèmes digestifs. Et cerise sur le gâteau loin d'être négligeable, elle est d'un prix très abordable.

Toutes les recommandations font de la metformine un traitement de

premier choix.

La question abordée lors du dernier congrès de l’International Diabetes Federation à Dubaï rejoint la préoccupation de la pratique quotidienne : que prescrire au patient atteint de diabète de type 2 après la monothérapie par metformine ? Ce premier volet envisage les mérites et les limites des sulfonylurées et de l'unique représentant de la famille des thiazolidinediones (TZD), plus connues sous le nom de glitazones.

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Vieilles recettes…

Chaque baisse de 1% de l’HbA1c s’assortit d'une baisse de 37% des complications microvasculaires, de 14% des infarctus et

de 21% des décès en rapport avec le diabète.

Comme l’a rappelé le Pr David Matthews de l’université d’Oxford (Royaume-Uni), les sulfonylurées ont représenté, historiquement, les premiers agents thérapeutiques découverts dans le traitement du diabète de type 2. L’UKPDS a recruté des diabétiques nouvellement diagnostiqués présentant une glycémie ≥ 6 mmol/l. Le traitement par sulfonylurées d'emblée (glibenclamide ou chlorpropamide) a permis d’obtenir le meilleur résultat à court terme sur le taux d’HbA1c (figure 1). L'approche intensive d'emblée a permis une baisse de 25 % des complications microvasculaires et de 16 % des infarctus du myocarde, selon les données de 1997. L’étude ultérieure, qui a assuré un suivi des patients sur 10 ans, n’a pas montré de réduction supplémentaire avec l'approche intensive d'emblée par rapport à l'approche progressive conventionnelle, mais il n’y a pas eu non plus de réduction d’efficacité. Au contraire, la différence en termes de mortalité totale est devenue significative : 13 % de décès en moins dans le groupe intensif d'emblée (p<0,007). L’étude ADVANCE, qui a recruté des patients avec un diabète connu depuis 9 ans, a montré une baisse de risque relatif de rétinopathie et de néphropathie de 14 % (95 % IC : 3 à 23 % ; p = 0,015) chez les sujets du bras contrôle intensif à base de gliclazide. L’analyse épidémiologique de ces études donne des renseignements sur ce que l'on peut espérer d'une baisse donnée de l'HbA1c. Dans l'UKPDS, par exemple, chaque baisse de 1 % s'assortit d'une baisse de 37 % des complications microvasculaires, de 14 % des infarctus et de 21 % des décès en rapport avec le diabète. Globalement, ces résultats indiquent donc qu'une approche intensive raisonnable basée sur les sulfonylurées est faisable et payante.

HbA1c

Cohorte, données médianes Conventionnel Insuline Chlorpropamide Glibenclamide

SU agit le plus rapidement 7 Détérioration partiellement due à la non-addition d'autres médicaments 6 0

Années après randomisation Figure 1.

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UTILISATION DES SULFONYLURÉES APRÈS MONOTHÉRAPIE PAR METFORMINE Aucune preuve formelle dans la littérature, majoritairement des opinions d'experts Contre • Hypoglycémies Formes graves rares • Perte de fonction des cellules β Ne contre-indique pas un usage précoce • Prise de poids Sujets de poids initial normal surtout

Coût ? Surcoût ? L’un des soucis des cliniciens concerne les hypoglycémies majeures. Or, dans le cas des sulfonylurées, dans leur ensemble, l'UKPDS a montré que ces épisodes n’étaient pas très fréquents. ADVANCE a montré pour sa part que certes le contrôle intensif est à l'origine de plus d'épisodes hypoglycémiques, mais que même dans le cas du traitement intensif les épisodes d'hypoglycémies sévères sont rares, 0,7 par 100 patients-années. Un autre effet secondaire souvent reproché aux sulfonylurées est l’induction d’une insuffisance des cellules β, ce qu'a suggéré l’étude ADOPT. En fait, sur un plan strictement clinique, cette étude a montré que le contrôle cumulé de l’hémoglobine glyquée était meilleur avec les sulfonylurées qu’avec la metformine ou la rosiglitazone dans les trois premières années de traitement, ce n'est qu'après ce délai que les autres traitements commencent à l'emporter. Encore fautil remarquer que la différence est relativement ténue, moins de 0,3 % de HbA1c en plus à 5 ans. La prise pondérale est un autre effet connu de ces molécules. Elle survient essentiellement lors des deux premières années de traitement puis a tendance à se stabiliser et l’étude ADVANCE a montré qu’elle concernait en priorité les sujets de poids initialement normal alors que les sujets en surpoids ou obèses avaient tendance à perdre du poids indépendamment du contrôle traditionnel ou intensif. Dans la mesure où nous sommes face à une véritable épidémie de diabète de type 2, la question du coût des traitements est essentielle. En considérant le coût de chaque traitement au Royaume-Uni, David Mattews a montré qu'un mois de traitement par exénatide équivalait à 16,7 ans de glibenclamide et 8,3 ans de gliclazide, ce qui le fait conclure qu'il y a plus de bonnes raisons à trouver pour traiter les patients par sulfonylurées après metformine que pour ne pas le faire…

Une place pour les glitazones ? D'entrée de jeu, le Pr Bernard Charbonnel de l’université de Nantes (France) rappelle que les thiazolidinediones (TZD), ou glitazones, sont connues depuis plus de 10 ans. Cette classe de médicaments a connu des moments difficiles, ce qui a eu pour conséquence, qu’en Europe, seule la pioglitazone reste disponible. Cette molécule a été utilisée chez plus de 50.000 patients dans des études cliniques,

Pour • • • • • •

Long passé et niveau élevé de preuves Bonne tolérance et sécurité d'emploi Efficacité rapide Titration possible et dosage modulable Utilisation chez l'insuffisant rénal Faible coût

ce qui correspond à plus de 15 millions de patients-année. Ce sont bien sûr les questions de sécurité d’emploi de ces substances qui ont provoqué des craintes dans le corps médical. Cependant, ces effets secondaires à type d'œdèmes, d'insuffisance cardiaque, de gain pondéral et de déminéralisation osseuse étaient bien connus. Le risque cardiaque souvent mis en avant n’est pas dû à un effet cardiotoxique, il s'agit de la décompensation d'une dysfonction systolique ou diastolique préexistante provoquée par la rétention hydrosodée à l'origine des œdèmes. Cette décompensation est facilement maîtrisable et n'a pas eu de conséquence pronostique délétère dans l'étude PROactive. Une méta-analyse de 4 études concernant l’usage des glitazones chez des patients avec insuffisance cardiaque conclut à l'absence d'augmentation de la mortalité chez de tels patients et indique même que la tendance est plutôt en faveur de ce traitement par rapport aux autres antidiabétiques.

Il y a plus de bonnes raisons à trouver pour traiter les patients par sulfonylurées après metformine que pour ne pas le faire…

Il est intéressant de noter également que le gain pondéral fréquemment observé sous glitazones est en partie dû à la rétention d’eau et n’a pas de conséquence métabolique. On assiste en effet sous glitazone à une redistribution du tissu adipeux avec une réduction de la graisse viscérale et une augmentation du panicule adipeux souscutané. On assiste ainsi à une baisse de la graisse hépatique (50 %) permettant d’obtenir une diminution de l’insulino-résistance hépatique.

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BALANCE BÉNÉFICES-RISQUES DE LA PIOGLITAZONE Bénéfices • • • • • •

Risques

Réduction de l'insulinorésistance Effet puissant et durable sur l'HbA1c Pas de risque d'hypoglycémies Préservation de la fonction des cellules β ? Effet cardioprotecteur Prévention du diabète (chez les prédiabétiques, ACT NOW)

Ne pas jeter le bébé…

• Rétention hydrosodée et prise de poids • Insuffisance cardiaque (pas d'augmentation de la mortalité) • Déminéralisation et fractures osseuses (surtout os périphérique et femmes ≥ 60 ans) • Cancer de la vessie (risque légèrement augmenté)

pour l'âge, le sexe et les autres antidiabétiques, la pioglitazone serait responsable d’une augmentation du risque de 22 %, mais uniquement pour les hommes et pas pour les femmes et principalement après 12 mois de traitement. Par la suite, le risque n’augmente plus. En d’autres termes, 10.620 patients devraient être traités pour qu’un cancer de la vessie se développe. Il faut donc bien balancer les risques et les bénéfices d’un tel traitement.

L’élévation légère d’un risque de cancer de la vessie vient s’ajouter, mais il convient de nuancer le risque encouru. Bernard Charbonel a d’ailleurs révélé les résultats d’une étude non publiée lors du congrès : the French CNAMTS Pioglitazone Study, qui est une étude observationnelle rétrospective menée sur 1.491.060 diabétiques de type 2 âgés de 40 à 79 ans enrôlés entre 2006 et 2009. Les résultats vont en tout point

ACT NOW Risque cumulatif

Résultats de l'étude : délai jusqu'à l'apparition d'un diabète (analyse Kaplan-Meier) Placebo

0.30 0.25

HR = 0,19 (IC95 %) = 0,09 - 0,39 P < 0,00001

0.20

6,8 % par an

Progression vers diabète réduite de 80 %

0.15 0.10

Pioglitazone

Divergent*

0.05

1,5 % par an

0 0

Mois NNT = 3,5 patients avec une tolérance au glucose perturbée pendant 1 an pour prévenir le développement d'un cas de diabète de type 2

* Indique un effet modificateur de la maladie et pas uniquement un effet de masquage

Figure 2.

dans le même sens que l'étude américaine qui a lancé le débat. Dans l'étude française, en tout 155.535 personnes étaient sous pioglitazone et 175 ont développé un cancer de la vessie versus 1.841 cas chez les 1.335.525 sujets n'ayant pas reçu de pioglitazone. En considérant les données ajustées

Et ces bénéfices sont nombreux, aux yeux du spécialiste nantais ! De fait, contrairement aux sulfonylurées permettant d’obtenir une action rapide, mais de durée limitée, les glitazones montrent une action soutenue et au delà de 6 mois à 1 an de traitement les glitazones ont toujours eu un effet supé-

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rieur sur le contrôle glycémique que les sulfonylurées associées ou non à la metformine. Elles agissent aussi en prévention. Ainsi, chez des sujets prédiabétiques, la pioglitazone a permis de réduire de 80 % l’apparition d’un diabète dans les 2,5 ans suivant le début du traitement (figure 2). Cela suggère donc que la pioglitazone modifie l’histoire naturelle de la maladie en préservant les cellules β. Par ailleurs, elle a montré son efficacité à réduire les triglycérides, la pression artérielle et les marqueurs inflammatoires ; elle augmente aussi le cholestérol-HDL, ce qui suggère un effet cardioprotecteur étayé par différents résultats portant sur la fonction endothéliale, l'épaisseur intima-media et l'échographie endocoronaire et par des données d'études observationnelles. Dans de l'étude PROactive, il existe une réduction significative de 16 % du critère secondaire préspécifié concernant la mobimortalité cardiovasculaire classique et l'analyse de sous-groupes indique que les patients qui bénéficieraient le plus d’un traitement par pioglitazone sont les coronariens avérés, en particulier après un infarctus (sans décompensation cardiaque), ceux qui ont fait un accident cérébro-vasculaire ou ceux qui ont une atteinte rénale chronique (clairance de la créatinine < 60 ml), indépendamment de sa sévérité. Chez ces patients, ainsi que chez les sujets ayant une insulinorésistance nettement marquée (au moins 2 des 3 principaux marqueurs que sont l'obésité abdominale, l'augmentation des enzymes hépatiques et un cholestérol-HDL < 40 mg/dl), la pioglitazone est certainement une excellente option pour renforcer la metformine et les bénéfices ont toute chance de l'emporter sur les risques. ■ A suivre…

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BILLET D’HUMEUR

"Docteur, depuis qu’ils ont mis la climatisation au bureau, je suis tout le temps malade." Cette phrase, nous l’avons tous entendue et elle engendre souvent de la compassion, voire du scepticisme. Mais le British Medical Journal est là pour pourfendre les sceptiques ! Car le risque d’avoir à consulter un oto-rhinolaryngologiste est doublé chez les femmes qui travaillent dans un bureau équipé de ce ‘progrès technique et énergétique’…

Les chiffres sont sans appel : - Les femmes qui travaillaient dans des bureaux équipés de conditionnement d’air avaient un risque relatif de consulter un spécialiste en oto-rhino-laryngologie multiplié par 2,33 par rapport à celles qui travaillaient dans des bureaux ventilés naturellement. - Le nombre de jours de congé de maladie était 1,7 fois plus élevé dans le groupe des femmes qui travaillaient dans des bureaux équipés de conditionnement d’air par rapport au groupe de celles qui travaillaient dans des bureaux ventilés naturellement.

Auteur : Dr T.Watson.

Les conditionnements d’air se révèlent efficaces en consommation d’énergie, mais ils favorisent la transmission des rhumes et sont impliqués dans le Sick Building Syndrome que l’on pourrait traduire par ‘syndrome des immeubles malades’ et qui inclut des céphalées, de la fatigue une irritation des yeux, des voies aériennes supérieures et de la peau. L’étude, publiée dans le BMJ, a été effectuée auprès d’un échantillon de près de 1000 femmes, en France. Les auteurs ont constaté une augmentation significative des consultations ORL et du nombre de jours d’absence pour cause de maladie chez les femmes qui travaillaient dans des bureaux équipés de conditionnement d’air.

Les chercheurs de l’Inserm et de l’hôpital Claude Bernard à Paris se sont basés, pour ce faire, sur un échantillon de 920 femmes, âgées de 49 à 65 ans, qui avaient été recrutées en France pour une autre étude. 15 % de ces femmes travaillaient dans des immeubles équipés de conditionnement d’air. Ils ont récupéré les données enregistrées pour congés de maladie ainsi que celles des consultations pour soins de santé des femmes qui travaillaient dans des bureaux ventilés naturellement, et les ont comparées à celles des femmes qui travaillaient dans des immeubles équipés de conditionnement d’air.

Selon une étude récente parue dans le BMJ, les femmes qui travaillent dans des bureaux équipés de conditionnement d'air ont un risque relatif de consulter un ORL multiplié

par 2,33.

Les auteurs concluent que dans des climats tempérés comme les nôtres, il convient de mettre en balance l’efficacité énergétique favorable au conditionnement d’air avec les pertes de productivité liées aux plus nombreux jours d’absence et à l’inconfort lié au Sick Building Syndrome. ■ Référence : Dobson R. BMJ 2004 ; 329 : 529.

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ERREURS EN URGENCE

Erreur d’étage Chez l’enfant en période de péri-adolescence, les douleurs de genou ne sont pas rares et souvent assez banales, il en est certaines qui sont cependant plus importantes à diagnostiquer que d’autres. Auteur : Dr E. Morlant, (Bruxelles)

Franck est un garçon de près de 12 ans qui pratique le tennis et vient de s’inscrire dans un club de danse. Il souhaite apprendre à danser la tectonique. Bien qu’il n’ait pas 12 ans accomplis, l’âge demandé par le club, il est accepté, puisqu’il accompagne sa soeur qui a un an de plus que lui et exactement la même taille, soit 142 cm. En plus de la danse, ces deux enfants font également du tennis régulièrement et du ski durant les vacances d’hiver. Franck est une boule de nerfs de 49 kg et ses parents cherchent à ce qu’il puisse se dépenser, faute de quoi il est insupportable à la maison. Les cours se déroulent très bien tout au long du dernier trimestre de 2011, mais après les vacances de Noël, il se plaint de douleurs au genou droit.

Douleurs après le ski

Franck se plaint de douleurs au genou droit. Quinze jours plus tard, les douleurs persistent et il se

voit contraint d’arrêter toute pratique sportive.

Sa mère lui donne un gel anti-inflammatoire à appliquer localement. Les plaintes continuant pendant plus d’une semaine, elle l’emmène consulter son généraliste, qui après avoir examiné le genou, parle d’un "problème de croissance qui touche la rotule." Le genou ne présente aucun gonflement ni signe inflammatoire. La maman ne se souvient plus précisément des termes du médecin qui prescrit un antiinflammatoire à prendre per os et conseille une dizaine de séances de kiné. Il dit qu’il peut continuer le sport, que ces douleurs devraient diminuer progressivement. Il essaye donc de continuer le tennis et la danse. Cependant, quinze jours plus tard, les douleurs du genou persistent et il se voit contraint d’arrêter toute pratique sportive. Il retourne voir le médecin qui confirme qu’il s’agit d’un problème de rotule "fréquent chez les jeunes de cet âge" et lui donne une exemption du cours de gymnastique pour un mois. Selon lui, il n’est pas nécessaire de faire une radiographie, qui de toute manière dans ces situations, ne montre pas grand-chose.

Urgence chirurgicale Les parents de Franck en parlent autour d’eux et finissent par s’inquiéter, Franck boite de plus en plus, il lui arrive même de pleurer tellement cela lui fait mal. En plus, il est triste de ne plus pouvoir pratiquer ses activités sportives qui lui permettaient de se défouler. Le traitement médical qu’il reçoit est maximal et ses parents ne savent plus que faire. Sur les conseils d’amis, sa mère finit par emmener Franck en consultation chez un orthopédiste. Il examine Franck et conclut que son problème n’est pas localisé au genou, mais au niveau de la hanche droite. Une radiographie est réalisée, qui révèle une épiphysiolyse de la hanche. On lui prescrit une décharge complète de cette hanche, jusqu’à l’intervention chirurgicale prévue quelques jours plus tard. ■

TEMPO MÉDICAL – MARS 2012 – WWW.MEDIPRESS.BE

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Bruxelles, 2 Juin 2012

Congrès : "Affaires de Femmes"

Une approche différenciée en médecine générale La Femme : de Darwin à nos jours ! Nous avons décidé, pour ce congrès, de mettre en évidence la prise en charge médicale de la Femme, tenant compte de ses propres spécificités par rapport à l’Homme. En effet, on avait tendance, jusqu’à présent, à adopter, dans la plupart des cas, une approche unisexe de la maladie. Or, les études récentes montrent que le vécu d’une même pathologie peut varier d’un sexe à l’autre : au niveau des symptômes, à la réponse thérapeutique et à la façon d’agir face à la maladie. La pathophysiologie des affections peut aussi être influencée par les gènes, l’épidémiologie et la biologie propres au sexe. Ces différences ont été mises en évidence dans certaines pathologies cardiovasculaires, l’ostéoporose, le diabète, les désordres neurovégétatifs, l’anxiété, les troubles de l’humeur et dans certaines formes de cancer. Ces raisons nous ont amenés à aborder les sujets envisagés de manière non conventionnelle. Nos réflexions seront initiées non pas à partir de la pathologie mais bien à partir de la Femme, sur base de ses différences avec l’Homme face à une situation clinique donnée. Les orateurs aborderont, dans la plupart des cas, les pathologies de manière linéaire dans le temps, tant en termes de stratégies préventives que d’évolutions dans la maladie et des prises en charge multidisciplinaires qui s’y rattachent. Tous les thèmes ne pourront bien sûr être couverts mais ce premier parcours, concernant la Femme, de l’adolescence à l’âge mûr, s’érigera, nous en sommes convaincus, en un forum riche en débats et échanges d’idées. Prof. P. De Sutter (UZ Gent)

Pr S. Rozenberg (ULB St Pierre)

Programme Scientifique Comité Scientifique : Pr S. Rozenberg (ULB) - Prof. P. De Sutter (UZ Gent)

♀ -20 ans

♀ 20-40 ans

08.30 – 09.00 Accueil – Inscriptions ♀♀♀♀ 09.00 – 09.25 Que nous apprend la théorie de Darwin sur les différences de sexe au niveau santé ? Serge Rozenberg (ULB St Pierre) ♀♀♀♀ 09.25 – 09.50 Dépistage et prévention au cours de la vie d’une Femme Mireille Smets (UCL St Luc) ♀♀ 09.50 – 10.15 Nouvelle vision de la contraception orale (communication TEVA) ♀♀ 10.15 – 10.40 Le coeur de l’Homme et de la Femme est-il différent ? Christian Brohet (UCL St Luc) ♀♀♀♀ 10.40 – 11.05 La constipation chronique chez les femmes non soulagées par les laxatifs (communication SHIRE) ♀♀♀♀ 11.05 – 11.30 Femme et dépendance : une affaire délicate Vincent Lustygier (CHU Brugmann)

♀ 40-60 ans

♀ +60 ans

11.30 – 11.55 Pause café ♀♀♀ 11.55 – 12.20 Un traitement sur mesure pour la patiente incontinente (communication Pfizer) Thierry Roumeguère (ULB Erasme) ♀♀♀♀ 12.20 – 12.45 Pathologies psychiatriques : la Femme est-elle plus sensible que l’Homme ? Philippe Woitchik (CHU Brugmann) ♀♀ 12.45 – 13.10 La ménopause, on en parle (communication Abbott) Mireille Smets (UCL St Luc) ♀♀ 13.10 – 13.35 Le syndrome des ovaires polykystiques : effets métaboliques à long terme Axelle Pintiaux (ULg Dép. de gynéco. Hôp. de la Citadelle) ♀♀♀♀ 13.35 – 14.00 Sexe, éthique et soins de santé Jean Van Hemelrijk (Bruxelles) 14.00 Lunch

Informations pratiques Lieu : MCE Conference center – Rue de l’Aqueduc 118, 1050 Bruxelles – Parking : Rue A. Campenhout Inscription en ligne : www.medipress.be Secrétariat : Medipress Services - events@medipress.be - tél. : 02.352.07.80 – Accréditation demandée

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