DIABETOMECUM 2011 by Víctor Valentín Fernández

TESA3098

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PUBLICACIONES PERMANYER www.permanyer.com

Nota del coordinador: Los autores se han esmerado en que no haya errores o gazapos en la información de los fármacos (dosis, precios, etc.) mencionados en este libro. Asimismo han procurado que las dosificaciones sean acordes con las recomendaciones y la práctica médica en el momento de su publicación; no obstante, a la vista de las investigaciones en curso, las variaciones de las normativas legales y el constante flujo de información relacionada con la terapia farmacológica, el lector debe consultar la información que acompaña a cada fármaco a fin de conocer cualquier variación en su ficha técnica.

Las opiniones expresadas en este documento pertenecen a los autores y no necesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del laboratorio.

Impreso en papel totalmente libre de cloro Impresión: Comgrafic Este papel cumple los requisitos de ANSI/NISO Z39.48-1992 (R 1997) (Papel Permanente) Reservados todos los derechos. Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ninguna parte de esta publicación, ni almacenarse en un soporte recuperable ni transmitirse, de ninguna manera o procedimiento, sea de forma electrónica, mecánica, fotocopiando, grabando o cualquier otro modo. La información que se facilita y las opiniones manifestadas no han implicado que los editores llevasen a cabo ningún tipo de verificación de los resultados, conclusiones y opiniones. Soporte válido Comunicado al Departament de Salut (Gran Vía) de la Generalitat de Catalunya: n.º 0336E/14.942/2011 - 13/07/2011

Autores

Eva Aguilera Hurtado

Servicio de Endocrinología Hospital Germans Trias i Pujol Universidad Autónoma de Barcelona Barcelona

Esperanza Aguillo Gutiérrez

Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Clínico Lozano Blesa Zaragoza

Fernando Calvo Gracia

Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Clínico Lozano Blesa

Departamento de Medicina y Psiquiatría Universidad de Zaragoza Zaragoza

Ignacio Conget Donlo

Unidad de Diabetes Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Clínic i Universitari de Barcelona Universitat de Barcelona. IDIBAPS Barcelona

Santiago Durán García

Departamento de Medicina Unidad de Gestión Clínica de Endocrinología y Nutrición Unidad de Ensayos Clínicos en Diabetes Universidad de Sevilla Hospital Universitario de Valme Sevilla

Eduardo Faure Nogueras Departamento de Medicina y Psiquiatría Universidad de Zaragoza Zaragoza

José Carlos Fernández-García

Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Clínico Virgen de la Victoria Málaga

Sonia Gaztambide Sáenz

Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario de Cruces Universidad del País Vasco (UPV-EHU) Barakaldo, Vizcaya CIBERDEM

María Ángeles Gonzalo Redondo Servicio de Endocrinología y Nutrición Fundación Jiménez Díaz-Capio Madrid

José Ignacio Lara Capellán

Servicio de Endocrinología y Nutrición Fundación Jiménez Díaz-Capio Madrid

Manuel Puig Domingo

Servicio de Endocrinología Hospital Germans Trias i Pujol Universidad Autónoma de Barcelona Barcelona

Adela Rovira Loscos

Servicio de Endocrinología y Nutrición Fundación Jiménez Díaz-Capio Madrid

Francisco José Tinahones Madueño

Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Clínico Virgen de la Victoria Málaga

Federico Vázquez San Miguel

Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario de Cruces Universidad del País Vasco (UPV-EHU) Barakaldo, Vizcaya CIBERDEM

Abreviaturas

AACE/ACE American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology ACV accidente cerebrovascular ADA American Diabetes Association ADH hormona antidiurética ADO antidiabéticos orales ADOPT Diabetes Outcome Progression Trial ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease AEM Agencia Española del Medicamento ALT alanina aminotransferasa AMP adenosina monofosfato AMPK proteína cinasa activada por AMP AP-1 activator protein 1 Apo B apolipoproteína B AST aspartato aminotransferasa ATP adenosina trifosfato C-HDL colesterol unido a proteínas de alta densidad CHMP Comité de Medicamentos de Uso Humano C-LDL colesterol unido a proteínas de baja densidad CT colesterol total CV cardiovascular DCCT Diabetes Complications and Control Trial DM diabetes mellitus

DM1 DM2 DPP-4 DREAM EASD ECG EDIC EMEA ERT FDA FSH GEDAPS GIP GITS GLP-1 HbA1c HDL HOMA HTA HVI IAG IC ICAM

diabetes mellitus tipo 1 diabetes mellitus tipo 2 dipeptidil peptidasa 4 diabetes reduction assessment European Association for the Study of Diabetes electrocardiograma Epidemiology of Diabetes, Interventions and Complications Agencia Europea del Medicamento enfermedad renal terminal Food and Drug Administration hormona estimuladora de los folículos Grupo de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria péptido inhibidor gástrico Gastro-Intestinal Therapeutic System péptido 1 similar al glucagón hemoglobina glucosilada lipoproteínas de alta densidad Homeostasis Model Assessment hipertensión arterial hipertrofia ventricular izquierda inhibidores de las α-glucosidasas intervalo de confianza molécula de adhesión intercelular 1

IDPP-4 IECA IGF-1 IL-1b IL-6 IM IMAO IMC ISCI K-ATP LADA LAR LDL LP MAPK MCP-1 MMP-9 NAFLD NF-kB NYHA OAT3 OCT

inhibidores de la dipeptidil peptidasa inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina factor de crecimiento insulínico tipo 1 interleucina 1b interleucina 6 infarto de miocardio inhibidores de la monoaminooxidasa índice de masa corporal infusión subcutánea continua de insulina canales de potasio-ATP latent autoimmune diabetes of adult long-acting release lipoproteínas de baja densidad liberación prolongada proteína cinasa activada por mitógenos proteína quimiotáctica de monocitos 1 matriz metaloproteinasa 9 enfermedad de hígado graso no alcohólico nuclear factor-Kb New York Heart Association transportador de aniones orgánicos-3 transportador de cationes orgánicos

odds ratio inhibidor del activador del plasminógeno 1 PCR proteína C reactiva PI3K fosfatidil inositol-3 cinasa PPAR-γ receptor γ activado de proliferador de peroxisomas RCV riesgo cardiovascular RECORD Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes SED Sociedad Española de Diabetes SNC sistema nervioso central SOP síndrome de ovario poliquístico STAT signal transducer and activator of transcription STOP-NIDDM trial Study to Prevent Non insulin dependent Diabetes mellitus SU sulfonilureas TA tensión arterial TDG tolerancia disminuida a la glucosa TNF-α factor de necrosis tumoral α TZD tiazolidindionas UGDP University Group Diabetes Program UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study UI unidades internacionales OR PAI-1

Diabetomecum

Índice

Presentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Gomis de Barbará 1 Insulinas: nuevas opciones para optimizar el tratamiento de la diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . F. Vázquez San Miguel y S. Gaztambide Sáenz

2 Sulfonilureas hipoglucemiantes . Update . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. Durán García

3 Biguanidas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A. Rovira Loscos, M.A. Gonzalo Redondo y J.I. Lara Capellán

4 Glitazonas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . E. Faure Nogueras, E. Aguillo Gutiérrez y F. Calvo Gracia

5 Inhibidores de las α-glucosidasas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I. Conget Donlo

6 Terapia basada en incretinas: análogos de GLP-1 e incretina miméticos . . . . . . . . . . M. Puig Domingo y E. Aguilera Hurtado

7 Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J.C. Fernández-García y F.J. Tinahones Madueño

Índice de materias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Presentación

Una de las formas para medir el éxito de un libro son las nuevas ediciones que se publican del mismo. Sin duda, los lectores anónimos de la primera edición de Diabetomecum (2008) son los que han prestigiado la obra y han permitido realizar esta segunda edición que hoy tiene en sus manos. Los avances en el tratamiento de la diabetes justifican la publicación de Diabetomecum 2011. Todos los autores son especialistas de gran experiencia, alto nivel científico e innegable prestigio. A todos ellos les agradezco el entusiasmo con que han acogido esta obra y su esfuerzo, que, sin lugar a dudas, ha quedado reflejado en los magníficos capítulos que han escrito. Disfruten de la nueva edición y... ¡hasta pronto!

Ramón Gomis de Barbará

Servicio de Endocrinología Nutrición y Diabetes Hospital Clínic de Barcelona Barcelona

1 Insulinas: nuevas opciones para optimizar el tratamiento de la diabetes mellitus F. Vázquez San Miguel y S. Gaztambide Sáenz

IntroduccIón Desde enero de 1922, en que se administró insulina por primera vez a un paciente de 14 años de edad con diabetes mellitus, L. Thompson, en el Hospital General de Toronto, Canadá1, estamos siendo testigos de cómo ha ido cambiando el pronóstico de esta enfermedad. Uno de los impulsores de este cambio ha sido sin duda alguna la insulina. La reducción de mortalidad con la insulina ha permitido observar la morbilidad de la enfermedad y diversos factores que pueden modificar su aparición. Hay evidencia de que un control glucémico estricto reduce la frecuencia y gravedad de las complicaciones crónicas2-4, siendo imprescindible la educación del paciente y su implicación en el tratamiento. La prevención de estas complicaciones tratando de alcanzar la normoglucemia es, por lo tanto, uno de los objetivos primordiales en el tratamiento de la diabetes. El tratamiento debería imitar, en la medida de lo posible, la secreción de insulina pancreática de las personas sin diabetes: una secreción de insulina constante a lo largo del día o secreción basal que permita mantener una glucemia normal en situación interprandial y una secreción de insulina puntual en respuesta a las ingestas. Desde la purificación inicial de la insulina a partir de extractos de origen bovino o de cerdo y de su administración 3/día vía subcutánea antes de las comidas, hemos asistido al desarrollo de insulinas de acción más prolongada, insulinas humanas por bioingeniería genética, mezclas de insulinas con diferente duración de acción, al desarrollo de análogos de insulina de acción rápida en la década de 1990, y en esta última al de análogos de acción lenta, habiéndose aceptado una única concentración de 100 UI/ml. El cambio no se ha limitado a las insulinas sino también a sus sistemas de administración, pasando de las jeringas de cristal a sistemas desechables con insulinas precargadas y a agujas con menor longitud y grosor que simplifican su administración. Todo ello ha hecho que dispongamos en el momento actual de una carta amplia de insulinas con perfiles farmacocinéticos que facilitan el objetivo final de normoglucemia, pudiendo y debiendo seleccionar aquellas que se ajusten mejor a las características del paciente.

AlgorItmos ActuAles de trAtAmIento con InsulInA La insulina es el fármaco antidiabético por excelencia y es de primera elección en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1), diabetes gestacional y diabetes inducida por glucocorticoides o por lesión pancreática. En la DM1, los resultados de los estudios Diabetes Complications and Control Trial (DCCT) y Epidemiology of Diabetes, Interventions and Complications (EDIC) demostraron que un tratamiento intensivo de la diabetes logra reducir las complicaciones micro y macroangiopáticas2,3. Para ello se debe conseguir la normoglucemia con una hemoglobina glucosilada (HbA1c) inferior al 6,5%. Además del tratamiento dietético y de ejercicio debe realizarse un tratamiento intensivo con insulina, bien con múltiples dosis o con bomba de infusión subcutánea continua de insulina (ISCI). La terapia con múltiples dosis de insulina se basa en utilizar una insulina de acción prandial (rápida o análogo de rápida) para el control de la glucemia posprandial y una insulina basal (NPH, NPL, glargina, detemir). La ISCI, por su mayor complejidad y coste, quedaría reservada para aquellos pacientes que no logren los objetivos de control con múltiples dosis de insulina. Es imprescindible la existencia de un programa de educación diabetológica y que la persona con diabetes participe activamente en el control de su enfermedad. En la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) los datos del United Kingdom Prospective Diabetes Study4 (UKPDS) demostraron que existe un fallo secundario paulatino a los antidiabéticos orales (ADO), debido al deterioro progresivo de la función pancreática, y que con el paso del tiempo casi todos los pacientes requieren insulina. Aunque no existe un consenso internacional respecto al momento de iniciar el tratamiento con insulina, la Sociedad Española de Diabetes (SED) ha promovido un documento de consenso en colaboración con otras sociedades científicas que recomienda hacerlo una vez que el tratamiento con dieta, cambios en estilo de vida y ADO es insuficiente para mantener o alcanzar los objetivos de control glucémico5 (Fig. 1). A pesar de que esta actitud está ampliamente reconocida, existe una resistencia por parte, tanto de los pacientes como de los profesionales, para iniciar e intensificar el tratamiento insulínico6. La indicación del tipo de insulina dependerá de las características individuales de cada paciente. Existen diferentes modalidades de insulinización en la DM2. La pauta más sencilla es el mantenimiento de los ADO sumando una o dos dosis de insulina o análogos de insulina lentos hasta el tratamiento intensivo al igual que en la DM1. Entre estos dos extremos se pueden aplicar pautas variadas desde dos o tres dosis de NPH, NPL o insulinas premezcladas hasta dos dosis de insulina NPH, NPL con mezclas puntuales de insulina rápida o análogos de insulina rápida7 (Fig. 2). InsulInAs

La insulina es una hormona de estructura proteica de 51 aminoácidos que se produce en las células β del páncreas. Está formada por dos cadenas, A y B, unidas por dos puentes disulfuro. El mecanismo de acción del efecto hipoglucemiante se ejerce a través de la interacción con el receptor de la insulina en la superficie celular. La insulina induce la captación intracelular de la glucosa circulante, sobre todo a nivel de tejido graso y muscular, y frena la producción hepática de glucosa. En la actualidad, tanto la insulina humana como sus análogos son producidos por técnicas de recombinación de ADN en cepas de laboratorio de organismos no patógenos. Con esta tecnología se puede obtener una molécula químicamente idéntica a la insulina humana o análogos de insulina, modificando la secuencia de los aminoácidos de la insulina humana nativa. La potencia de la acción biológica se mide en unidades internacionales (UI). Toda la insulina disponible en España tiene una concentración de 100 UI/ml. Los preparados de insulina se pueden clasificar de varias maneras según su origen, farmacocinética o uso terapéutico8-12 (Tabla 1): – Insulinas humanas o análogos de insulina: según que su estructura sea la humana o con modificaciones sobre la misma para cambiar su farmacocinética. Diabetomecum

Modiﬁcación de estilo de vida

Si intolerancia o contraindicación, valorar: – SU – IDPP-4 – TZD – Glinidas – Inhibidores disacaridasas

HbA1c 6,5-8,5%

HbA1c > 8,5% Asintomático

Hiperglucemia asintomática

Metformina No objetivo de HbA1c* en 3 meses

Metformina +

Insulina + metformina No objetivo de HbA1c* en 3 meses

SU† o glinidas IDPP-4 TZD Insulina basal Agonistas GLP-1

No objetivo de HbA1c* en 3 meses Añadir insulina basal

Triple terapia oral

No objetivo de HbA1c* en 3 meses Metformina + insulinoterapia intensiva *Objetivo de HbA1c: < 6,5% si < 70 años, no complicaciones ni comorbilidades y < 10 años de evolución. < 7,5% si > 70 años, complicaciones o comorbilidades avanzadas y > 10 años de evolución. SU: sulfonilureas (glicazida o glimepirida); IDPP-4: inhibidores de la dipeptidilpeptidasa; TZD: tiazolidindionas; GLP-1: péptido 1 similar al glucagón.

Figura 1. Algoritmo de tratamiento promovido por la SED en la DM2 (adaptado de Menéndez Torre, et al.5). Insulinas: nuevas opciones para optimizar el tratamiento de la diabetes mellitus

Valoración clínica Consejo nutricional y ejercicio físico No

Sí Sobrepeso u obesidad Monoterapia

Secretagogos: sulfonilurea o glinidas

Añadir metformina, glitazona o inhibidores de α-glucosidasas

Ajuste de dosis Evaluación del control 3-6 meses Terapia oral combinada Ajuste de dosis Evaluación del control 3-6 meses

Sensiblizadores a la insulina: metformina o glitazona*

Añadir glitazona, secretagogos o inhibidores de α-glucosidasas

Terapia triple vs insulina basal Triple terapia: secretagogos + metformina + glitazona

Ajuste de dosis Evaluación del control 3-6 meses

Terapia combinada con insulina basal (NPH, NPL, glargina o detemir)

Insulina premezclada vs terapia bolus basal

Insulina premezclada (2-3 inyecciones/d)

Terapia bolus-basal (4-6 inyecciones/d)

*Si intolerancia a metformina

Figura 2. Algoritmo del tratamiento en la DM2 (adaptado de Ampudia-Blasco7).

– Insulina rápida (humana o regular), ultrarrápida (lispro, aspart, glulisina), intermedia (NPH, NPL y detemir) o lenta (glargina): según el inicio de acción y duración teniendo como patrón la insulina rápida subcutánea. – Prandiales (humana o regular, lispro, aspart, glulisina), insulinas basales (NPH, NPL, glargina y detemir) o mezclas de las dos: según su uso terapéutico sea para cubrir la hiperglucemia posprandial, la hiperglucemia basal o ambas. Ésta es la clasificación que se utilizará en adelante. Diabetomecum

tabla 1. Clasificación y presentaciones de las insulinas en España8-11 Producto

nombre comercial

Presentación

Acción ultrarrápida (inicio de acción < 15 min; duración habitual 3-5 h) Análogos rápidos Insulina lispro

Humalog vial Humalog KwikPen

Vial 10 ml 5 plumas precargadas 3 ml

Insulina aspart

Novorapid Flexpen

5 plumas precargada 3 ml

Glulisina

Apidra solución inyectable Apidra Optiset Apidra SoloSTAR

1 vial 10 ml 5 plumas precargadas 3 ml 5 cartuchos 3 ml

Acción rápida (inicio de acción 30 min; duración habitual 6-8 h) Humana Regular

Actrapid vial Humulina regular Actrapid Innolet

1 vial 10 ml 1 vial 10 ml 5 plumas precargadas 3 ml

Acción intermedia (inicio de acción 1 h; duración habitual 12-18 h) Humana Insulina NPH

Insulatard vial Insulatard Flexpen Humulina NPH vial Humulina NPH Pen

1 5 1 5

Humalog Basal KwikPen Levemir Flexpen Levemir Innolet

5 plumas precargadas 3 ml 5 plumas precargada 3 ml 5 plumas precargada 3 ml

vial 10 ml plumas precargadas 3 ml vial 10 ml plumas precargadas 3 ml

Análogo humano Lispro + protamina Insulina detemir

Acción prolongada (inicio de acción 1 h; duración habitual 22-26 h) Glargina

Lantus vial Lantus Optiset Lantus SoloSTAR

1 vial 10 ml 5 plumas precargadas 3 ml 5 plumas precargadas 3 ml

Humulina 30:70 vial Mixtard 30 vial Humulina 30:70 Pen Mixtard 30 Innolet

1 1 5 5

vial 10 ml vial 10 ml plumas precargadas 3 ml plumas de 3 ml

Humalog Mix 25 Pen 100 UI Humalog Mix 50 Pen 100 UI Novomix 30 Flexpen 100 UI Novomix 50 Flexpen 100 UI Novomix 70 Flexpen 100 UI

5 5 5 5 5

plumas plumas plumas plumas plumas

Combinaciones premezcladas Humana Regular 30% + NPH 70%

Análogos humana Lispro 25% + lispro protamina 75% Lispro 50% + lispro protamina 50% Aspart 30 + aspart protamina 70% Aspart 50% + aspart protamina 50% Aspart 70% + aspart protamina 30%

precargadas precargadas precargadas precargadas precargadas

Insulinas: nuevas opciones para optimizar el tratamiento de la diabetes mellitus

3 3 3 3 3

ml ml ml ml ml

tabla 2. Características farmacocinéticas de los diferentes tipos de insulina Insulina

Inicio de acción

Pico de acción máxima

duración de acción

30-60 min 10-20 min

2-3 h 1-2 h

6-8 h 3-5 h

30-90 min 60 min 100 min 20-60 min

4-6 h Sin pico 6-8 h Sin pico

12-18 h 22-26 h 12-24 h A demanda

Insulinas prandiales Humana regular Análogos rápidos (lispro, aspart, glulisina) Insulinas basales NPH y NPL Glargina Detemir ISCI

ISCI: infusión continua subcutánea de insulina. Adaptado de Cheng y Zinnman12.

Farmacocinética Además de la farmacocinética de cada molécula, que se detalla individualmente en la tabla 2, la absorción en el punto de inyección de la insulina está influenciada por el flujo sanguíneo local que se modifica por varios factores como el lugar y técnica de inyección, la temperatura y el nivel de actividad física. De las zonas de inyección, la más rápida es el abdomen, seguido de brazos, muslos y nalgas. El aumento de temperatura en la zona (baño, masaje, actividad física, insolación) también aumenta la absorción. Otro factor que influye es la dosis de insulina; a mayor cantidad, mayor es la duración de la insulina y puede retrasarse el pico de acción10-12. Indicaciones Control de la hiperglucemia en pacientes con diabetes. Otros usos no indicados en ficha técnica: prueba diagnóstica de la función hipotálamohipofisaria de los ejes adrenal y somatotropo; tratamiento de la hiperpotasemia moderada-grave. Vía de administración La insulina humana regular puede administrarse vía subcutánea, intramuscular o endovenosa. La insulina humana regular, lispro, aspart y glulisina puede administrarse vía subcutánea, intramuscular o endovenosa. Los análogos lentos y la insulina NPH deben administrarse sólo por vía subcutánea. Sólo la insulina humana regular y los análogos de insulina rápida (lispro, aspart y glulisina) pueden administrarse en ISCI. sistemas de administración

Existen diversos sistemas de administración de insulina subcutánea; la elección de cada una de ellos se basará en preferencias y necesidades de cada paciente. Deben valorarse las limitaciones visuales, de destreza manual o cognitivas individualmente. – Viales y jeringa: viales de 10 ml, 100 UI/ml. Jeringas graduadas desechables 50 UI/0,5 ml y 20 UI/0,2 ml. Es un sistema flexible que permite ajuste de dosis y la mezcla manual Diabetomecum

de insulinas prandiales y NPH para reducir el número de inyecciones/día. Sigue siendo el sistema preferido en niños pequeños. Sus limitaciones son la incomodidad de llevar en todo momento jeringas y viales y la necesidad de entrenamiento y habilidad manual para aprender la técnica. Su coste es menor que las plumas. Las insulinas glargina y detemir no se pueden mezclar con otras insulinas. – Dispositivos de bolígrafos o plumas: Flexpen, Innolet, Pen, KwikPen, Optiset y SoloSTAR. Todas las insulinas tienen un sistema de administración de bolígrafo desechable de 300 UI/3 ml. Esta modalidad de administración de insulina permite ajustar la dosis de manera fiable y es más cómoda para los pacientes que han mostrado preferencia por este tipo de sistemas frente a las jeringas. Su coste es mayor que el de los viales. – Infusión subcutánea continua de insulina: son dispositivos que permiten administrar la insulina de manera continua en el tejido subcutáneo. Permiten programar una infusión de insulina basal y administrar insulina en bolus antes de las comidas. Su precio, así como el del material fungible necesario, jeringas y catéteres, lo convierten en la forma de insulinoterapia más costosa. Esta modalidad de terapia está restringida a personas con DM1 que tengan unas indicaciones específicas. efectos secundarios – Hipoglucemia: muy frecuente superior a 1/10. Es la complicación más frecuente y la más temida por sus secuelas potencialmente graves. Ocurren más en la DM1 con tratamiento intensivo. Las causas principales son la falta de sincronización con la ingestión de hidratos de carbono, el ejercicio o las dosis excesivas de insulina. Algunos de los principales factores de riesgo son los episodios previos de hipoglucemia grave y niveles bajos de HbA1c. La educación adecuada del paciente puede ayudar a prevenir estos episodios. – Reacciones alérgicas: • Alergia local: frecuente superior a 1/100 e inferior a 1/10. Pueden existir reacciones alérgicas locales a la insulina o a sus componentes con enrojecimiento, picor o habones. Las reacciones locales suelen ser de carácter leve y aparecer al inicio del tratamiento con insulina. Habitualmente remiten sin tratamiento en 3-4 semanas. Las reacciones inmediatas pueden mejorar con antihistamínicos. Si persisten se debe probar a cambiar el tipo de insulina. • Alergia sistémica: raro igual o superior a 1/10.000 a inferior a 1/1.000. Se han descrito reacciones de anafilaxia a la insulina y a la protamina. El tratamiento consiste, si es posible, en abandonar la insulina, o si no realizar protocolos de desensibilización. – Edema insulínico: raro igual o superior a 1/10.000 a inferior a 1/1.000. Ocurre por efecto de la insulina en el túbulo renal con retención de agua y sodio. Es más frecuente al iniciar el tratamiento con insulina en pacientes no tratados o con mal control previo. Suele ser transitorio y desaparece espontáneamente en unos pocos días. – Agravamiento temporal de complicaciones microangiopáticas: raro igual o superior a 1/10.000 a inferior a 1/1.000. Asociado a la mejoría del control metabólico. Se ha descrito en algunos casos un empeoramiento transitorio de la retinopatía y, con menor frecuencia, la aparición de una neuropatía diabética dolorosa. – Lipoatrofia (poco frecuente > 1/1.000, < 1/100)/lipohipertrofia: frecuente superior a 1/100 e inferior a 1/10. Este problema era más frecuente con las insulinas animales o las humanas no purificadas. Consiste en zonas de pérdida de grasa subcutánea (lipoatrofia) o aumento de la grasa subcutánea (lipohipertrofia) en las zonas de inyección de insulina. La lipoatrofia suele estar mediada por una reacción local inmune a la insulina. La lipohipertrofia, mucho más frecuente, se debe al efecto trófico de concentraciones elevadas de insulina. Debe evitarse la inyección en dichas zonas porque la absorción de insulina es impredecible y para intentar una recuperación del área afecta con el tiempo. – Incremento ponderal: el tratamiento con insulina se asoció a un incremento de peso tanto en el estudio DCCT en DM1, como en el estudio UKPDS en DM2. Insulinas: nuevas opciones para optimizar el tratamiento de la diabetes mellitus

– Anticuerpos antiinsulina: todas las insulinas administradas por cualquier vía pueden inducir la aparición de anticuerpos antiinsulina. Su aparición era más frecuente con las insulinas de origen animal y es menos frecuente con las nuevas insulinas humanas producidas por recombinación genética. La existencia de anticuerpos no condiciona habitualmente ninguna alteración en la farmacocinética o farmacodinamia de la insulina. En casos excepcionales pueden provocar enlentecimiento en la acción, hipoglucemias tardías por disociación de anticuerpo y un rarísimo síndrome de resistencia insulínica autoinmune. En estos casos se recomienda como primera medida un cambio del tipo de insulina. También pueden aparecer anticuerpos y reacciones alérgicas contra las diferentes sustancias que se añaden a los preparados de insulina como conservantes, retardantes… – Aterosclerosis: no hay datos que demuestren que el uso de insulina exógena favorezca o aumente la arteriosclerosis. – Insulina y cáncer: se conoce que la DM2 está asociada a un aumento de riesgo de cáncer. No se conoce si la insulina endógena o el tratamiento con insulina exógena puede explicar parte de este incremento del riesgo. En los últimos años han surgido dudas respecto a algunos análogos de insulina al describirse un aumento de mitogenicidad in vitro relacionándolo con la diferente afinidad por el receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) y las diferencias en el tiempo de disociación del receptor de la insulina entre los análogos y la insulina humana. No hay evidencias que sugieran un aumento de malignidad con los análogos rápidos ni con la insulina detemir13,14. Existen datos epidemiológicos heterogéneos respecto a la insulina glargina. A partir de los hallazgos publicados con fecha 26 de junio de 2009 en Diabetologia, revista de la European Association for the Study of Diabetes (EASD), basados en registros sanitarios informatizados de Alemania, Suecia, Escocia y Reino Unido, sobre la asociación potencial entre el uso del análogo lento de insulina denominado insulina glargina y el desarrollo de cáncer14-18, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), la Sociedad Española de Diabetes (SED), en línea con la Agencia Española del Medicamento (AEM), emitieron diferentes comunicados, dirigidos a la sociedad y a los profesionales sanitarios, informando sobre las limitaciones y sesgos de estos estudios observacionales y aconsejando que se valore con cautela y rigor científico estos trabajos que no permiten deducir conclusiones de causalidad, debiendo esperarse a publicación de nuevos datos más concluyentes y la elaboración de estudios bien diseñados que permitan la obtención de conclusiones suficientemente contrastadas19,20. Actualmente, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) está llevando a cabo una evaluación detallada, y las conclusiones que deriven de la misma se comunicarán a la comunidad científica tan pronto como sea posible. Hasta entonces, la SED recomienda que los pacientes que realizan tratamiento con análogos de insulina no lo abandonen ni cambien por otros tratamientos por decisión propia y que, en caso de duda, consulten con su médico para que las actuaciones se adapten a las características de cada paciente. Precauciones en situaciones especiales Insuficiencia renal crónica Con el deterioro de la función renal disminuye la degradación de insulina. Las necesidades de insulina van disminuyendo por reducción de su metabolismo. Este hecho es frecuente en ancianos. Insuficiencia hepática

Sólo en trastornos hepáticos graves las necesidades de insulina pueden disminuir a causa de la reducción en la capacidad de neoglucogénesis y de la disminución en el metabolismo de la insulina. Diabetomecum

Embarazo Sólo hay datos de seguridad para su uso en el embarazo con la insulina humana (regular y NPH) y con los análogos rápidos lispro (categoría B) y aspart. El resto de insulinas (glulisina, glargina y detemir) no han demostrado su seguridad en el embarazo. Pueden reducir los requerimientos de insulina Las dos sustancias clínicamente más relevantes son los hipoglucemiantes orales y, sobre todo, el alcohol. Este último, además, dificulta la repuesta del organismo a la hipoglucemia. Está descrito que pueden disminuir los requerimientos de insulina diversos fármacos (octreótido, inhibidores de la monoaminooxidasa [IMAO], β-bloqueadores selectivos no adrenérgicos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, salicilatos, esteroides anabolizantes y sulfonamidas). Entre las situaciones clínicas destacan insuficiencia renal o hepática, malabsorción, diarrea, hipotiroidismo e hipopotasemia. Pueden aumentar los requerimientos de insulina Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos y danazol. Entre las situaciones clínicas destacan el estrés debido a infección, trauma, cirugía o emocional. Contraindicaciones No debe usarse en situación de hipoglucemia o en pacientes con hipersensibilidad a la molécula de insulina o a alguno de sus excipientes. Conservación La insulina en uso (viales o bolígrafos) puede mantenerse a temperatura ambiente 1 mes siempre que esté alejado del calor y de la luz directa mientras la temperatura no rebase los 25-30 °C. La insulina que no se está usando debe guardarse refrigerada (2-8 °C), nunca debe congelarse. La insulina debe inspeccionarse antes de cada inyección, y en caso de deterioro inexplicado de la glucemia debe valorarse cambiar el vial o bolígrafo. InsulInAs PrAndIAles Insulina humana regular Perfil de acción Inicio 30-60 min, pico máximo 2-3 h, duración 6-8 h. Administración Debe inyectarse unos 30 min antes de la comidas. Precauciones especiales Es la insulina indicada para el tratamiento endovenoso de las descompensaciones agudas de la diabetes (cetoacidosis diabética y coma hiperosmolar). Insulinas: nuevas opciones para optimizar el tratamiento de la diabetes mellitus

Presentaciones Actrapid 100 U/ml (Novo Nordisk) Vial de 10 ml. Envase de 1. Innolet plumas precargadas de 3 ml. Envase de 5. Humulina regular 100 U/ml (Eli Lilly) Vial de 10 ml. Envase de 1. Análogos rápidos de insulina Diferentes modificaciones en la cadena B de la insulina permiten que, tras su inyección, disminuya la tendencia a formar hexámeros de insulina, lográndose un paso más rápido a la circulación y una mayor rapidez de acción que se sitúa entre los 10-20 min. – Insulina lispro: difiere de la insulina humana en que se intercambia el aminoácido prolina de la posición 28 por la lisina de la posición 29. – Insulina aspart: difiere de la insulina humana en que el aminoácido prolina ha sido sustituido por ácido aspártico en la posición B28. – Insulina glulisina: difiere de la insulina humana en que el aminoácido asparagina de la posición B3 se ha sustituido por lisina, y la lisina en posición B29 se ha sustituido por ácido glutámico. Perfil de acción Inicio 10-20 min, pico 1-2 h, duración 3-5 h. Es similar para los tres análogos de insulina rápida. Administración Debido a su rápido inicio de acción debe inyectarse inmediatamente antes o en los 15 min previos a las comidas. Tiene una acción más rápida y una duración más corta que la insulina regular humana. En DM1 debe ser usada en combinación con insulinas de acción basal. También se puede administrar inmediatamente después de las comidas. Precauciones especiales Eficacia y seguridad no demostrada en menores de 6 años. Según ficha técnica: lispro y aspart pueden usarse en niños a partir de 2 años. Para la glulisina no hay información sobre su uso en pacientes pediátricos. Presentaciones Humalog 100 U/ml (Eli Lilly) Vial de 10 ml. Envase de 1. KwikPen plumas precargadas de 3 ml. Envase de 5. Novorapid 100 U/ml (Novo Nordisk) Flexpen plumas precargadas de 3 ml. Envase de 5. Apidra 100 U/ml (Sanofi Aventis) Vial de 10 ml. Envase de 1. Optiset plumas precargadas de 3 ml. Envase de 5. SoloSTAR plumas cartuchos de 3 ml. Envase de 5. Comentario sobre aspectos clínicos

La insulina rápida o regular depositada en el tejido celular subcutáneo precipita formando dímeros y hexámeros que retardan su paso a la circulación e inicio de acción, siendo Diabetomecum

preciso su administración un tiempo antes de las comidas. Los análogos de insulina de acción rápida se depositan como monómeros, por lo que la velocidad del paso a la circulación es aproximadamente el doble, con un pico mayor y más rápido y una duración total de acción menor. Su ventaja radica en que se pueden administrar inmediatamente antes de la ingesta, sin la espera de 15-30 min recomendada con las insulinas de acción rápida, dando al paciente una mayor flexibilidad; por contra, dura menos y facilita preprandiales más elevadas en ausencia de una buena cobertura con la insulina basal. La posibilidad de mejor ajuste del pico de insulina al pico provocado por la absorción de hidratos de carbono ha reducido el número de hipoglucemias únicamente en algunos grupos. El control metabólico, medido por la HbA1c, sólo se ha encontrado discretamente inferior en DM1, –0,12% (intervalo de confianza [IC] 95%: –0,17-0,07%), siendo las diferencias en DM2, niños y adolescentes, diabetes gestacional y pregestacional no estadísticamente significativas. Los resultados de estudios sobre calidad de vida no han sido concluyentes. No se han visto diferencias en el pronóstico fetal ni materno en la DM1 o gestacional. No hay ningún estudio que se haya diseñado para valorar mortalidad ni complicaciones a largo plazo21. Los tres análogos existentes en el mercado tienen un perfil farmacocinético similar. InsulInAs bAsAles Insulina de acción intermedia o isofana La insulina NPH es insulina humana regular a la que se añade una sustancia llamada protamina que favorece la formación de cristales con el objeto de enlentecer la absorción desde el tejido subcutáneo. Es la única insulina basal humana desde que en 2006 se dejaran de comercializar en España las formulaciones conocidas como insulinas lentas o ultralentas que usaban cinc como retardante. Perfil de acción Inicio 30-90 min, pico 4-6 h, duración 12-18 h. Administración Tiene un aspecto turbio y debe ser agitada antes de ser administrada. Puede mezclarse con todas las insulinas prandiales. Presentaciones Humulina NPH 100 U/ml (Eli Lilly) Vial de 10 ml. Envase de 1. Pen plumas precargadas de 3 ml. Envase de 6. Insulatard NPH 100 U/ml (Novo Nordisk) Vial de 10 ml. Envase de 1. Flexpen plumas precargadas de 3 ml. Envase de 6. Insulina nPl Es insulina lispro a la que se añade una sustancia llamada protamina que favorece la formación de cristales con el objeto de enlentecer la absorción desde el tejido subcutáneo. Perfil de acción Su perfil de acción es similar al de la NPH. Insulinas: nuevas opciones para optimizar el tratamiento de la diabetes mellitus

Presentaciones Humalog NPL 100 U/ml (Eli Lilly) Humalog Basal KwikPen plumas precargadas de 3 ml. Envase de 5. Insulina glargina Se obtiene agregando, mediante recombinación genética, dos argininas al extremo NH2 terminal de la cadena B de la insulina humana, y, además, se sustituye el aminoácido neutro asparagina A21 por glicina, lo que le da la propiedad de formar hexámeros que tardan más tiempo en disgregarse. Perfil de acción Inicio 60 min, duración 22-26 h. Alcanza niveles de estado estacionario 2-4 días después de la primera dosis. Administración Se utiliza en inyección subcutánea 1/día a cualquier hora pero cada día a la misma hora. En DM1 no se han encontrado diferencias entre la administración en desayuno, cena o al acostarse. Su acción no está influenciada por la zona de inyección. Posología Al pasar de dos dosis de insulina NPH a glargina se recomienda reducir la dosis diaria de insulina basal en un 20-30%. Precauciones especiales Tiene un pH ácido (pH 4), por lo que puede provocar molestias en el punto de inyección. No puede mezclarse con otras insulinas. Es una solución transparente, no debe confundirse con insulina regular. No hay datos de seguridad en niños menores de 6 años. Presentaciones Lantus 100 U/ml (Sanofi Aventis) Vial de 10 ml. Envase de 1. Optiset plumas precargadas de 3 ml. Envase de 5. SoloSTAR plumas precargadas de 3 ml. Envase de 5. Insulina detemir Difiere de las demás insulinas en que tiene un ácido graso de 14 átomos de carbono (ácido mirístico) unido a una lisina en posición B29, junto con la pérdida de una treonina en posición 30. El ácido graso le permite unirse a la albúmina en tejido celular subcutáneo y en la circulación. Perfil de acción

Inicio 1-2 h y duración 12-18 h. La duración máxima es de 24 h. Si se administra 2/día, alcanza niveles de estado estacionario después de dos o tres dosis. Tiene menor variabilidad interindividual que otras insulinas basales. Diabetomecum

Dosificación En monodosis con ADO se recomienda iniciar a dosis de 10 UI o 0,1-0,2 U/kg. En terapia bolus basal puede usarse en una o dos dosis. A dosis elevadas alarga su duración. Precauciones especiales No puede mezclarse con otras insulinas. Es una solución transparente, no debe confundirse con insulina regular. No hay experiencia en niños menores de 6 años ni en embarazo. Presentaciones Levemir 100 U/ml (Novo Nordisk) Flexpen plumas precargadas de 3 ml. Envase de 5. Innolet plumas precargadas de 3 ml. Envase de 5. Comentario sobre aspectos clínicos Las insulinas intermedias y de larga duración tenían el problema de una absorción errática con un perfil de insulina cambiante y desfavorable, con picos no deseados, glucemia elevada en ayunas e hipoglucemias nocturnas. Los análogos de acción lenta han sido diseñados para conseguir una concentración basal de insulina constante a lo largo del día y sin grandes cambios en el día a día, con capacidad de controlar la glucemia entre comidas y evitando las hipoglucemias con un perfil sin picos. El primer análogo de acción lenta ha sido la insulina glargina, con una absorción retrasada en el sitio de inyección, un perfil sin picos, buena reproducibilidad y una duración de acción que permite una única inyección diaria, sin diferencias sustanciales según el punto de inyección. Es más eficaz que la NPH en la reducción de la glucemia en ayunas, sin que se haya demostrado hasta el momento una clara superioridad en el control metabólico e improbable reducción de complicaciones crónicas. Su punto fuerte es la reducción de hipoglucemias nocturnas. La insulina detemir, el otro análogo de acción lenta, tiene un perfil farmacocinético con una menor duración de acción, y en la DM1 a las dosis habituales suele ser preciso administrar dos inyecciones al día. La administración de dosis elevadas puede permitir la administración de una dosis única a costa de un mayor riesgo de hipoglucemias. La menor ganancia ponderal con insulina detemir frente a NPH es de escasa relevancia clínica, y se debe esperar a estudios más prolongados en el tiempo. InsulInAs PremezclAdAs Los perfiles de acción de las mezclas son similares a los observados a la inyección separada de sus dos componentes. Cada una de las insulinas mantiene su curva de acción en las proporciones de la mezcla. mezclas fijas de insulina humana de acción intermedia y regular Son mezclas de una proporción del 30% de insulina humana regular y 70% de insulina NPH. Precauciones especiales Es importante que se realice una mezcla uniforme mediante inversión de 180° y movimiento entre las palmas de las manos, al menos 10 veces cada una de ellas, para lograr el perfil de acción esperado. Insulinas: nuevas opciones para optimizar el tratamiento de la diabetes mellitus

Presentaciones Humulina 30:70 100 U/ml (Eli Lilly) Vial de 10 ml. Envase de 1. Pen plumas precargadas de 3 ml. Envase de 5. Mixtard 30:70 100 U/ml (Novo Nordisk) Vial de 10 ml. Envase de 1. Innolet plumas precargadas de 3 ml. Envase de 5. mezclas fijas de análogos de insulina Son mezclas de una proporción del 25, 30, 50 o 70% de análogo de insulina rápida (aspart o lispro) y 75, 70, 50 o 30% de análogo de insulina rápida (aspart o lispro) con protamina. Precauciones especiales Es importante que se realice una mezcla uniforme mediante inversión de 180° y movimiento entre las palmas de las manos, al menos 10 veces cada una de ellas, para lograr el perfil de acción esperado. Presentaciones Humalog Mix 25 100 U/ml (Eli Lilly) KwikPen plumas precargadas de 3 ml. Envase de 5. Humalog Mix 50 100 U/ml (Eli Lilly) KwikPen plumas precargadas de 3 ml. Envase de 5. Novomix 30 100 U/ml (Novo Nordisk) Flexpen plumas precargadas de 3 ml. Envase de 5. Novomix 50 100 U/ml (Novo Nordisk) Flexpen plumas precargadas de 3 ml. Envase de 5. Novomix 70 100 U/ml (Novo Nordisk) Flexpen plumas precargadas de 3 ml. Envase de 5. Comentario sobre aspectos clínicos Las insulinas premezcladas en cantidades fijas de insulina de acción rápida y de insulina intermedia actúan como insulina basal y preprandial y se administran 2/día o 3/día. Tienen el inconveniente de la rigidez ante la necesidad del cambio de dosis de una sola de ellas. El perfil glucémico resulta mejor en situación posprandial que cuando se administra exclusivamente una insulina basal. resumen FInAl

Los análogos de acción rápida han aportado flexibilidad en el momento de inyección y, por lo tanto, comodidad para el paciente, pero la mejora en el control es limitada y se desconoce su influencia sobre mortalidad o complicaciones crónicas. Los análogos de acción lenta han aportado un perfil de insulina menos fluctuante, menor número de hipoglucemias, sin grandes cambios en el control a largo plazo. Por su perfil farmacocinético la insulina glargina se administra 1/día y la insulina detemir en DM1 debe administrarse en 1/día o 2/día. La insulina NPL tiene un comportamiento similar a la NPH. Es evidente que la disponibilidad tan variada en los perfiles de acción ha encarecido el coste del tratamiento insulínico22. Los beneficios demostrados hasta el momento son menores. También es verdad que nos permite una indicación más personalizada, adaptada a las Diabetomecum

características del paciente con más opciones para alcanzar la normoglucemia. Habría que diseñar estudios que demostraran un beneficio coste/efectividad/calidad de vida que puedan justificar el incremento económico del tratamiento insulínico. bIblIogrAFíA 1. Tattersall RB. The history of diabetes mellitus. In: Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of diabetes. Oxford: Blackwell Science Ltd; 2003. p. 1.1-1.22. 2. Anonymous. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N Engl J Med. 2000;342(6):381-9. 3. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005;353(25):2643-53. 4. Anonymous. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352(9131):837-53. 5. Menéndez Torre E, Lafita Tejedor J, Artola Menéndez S, et al. Documento de consenso. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Av Diabetol. 2010;26:331-8. 6. Brown JB, Nichols GA, Perry A. The burden of treatment failure in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:1535-40. 7. Ampudia-Blasco FJ. Guías de actuación clínica de la diabetes mellitus. Algoritmo terapéutico de la diabetes tipo 2. Endocrinología y Nutrición. 2006;53:10-3. 8. Ministerio de Sanidad y Consumo. Agencia Española del Medicamento. www.agemed.es. 9. www.nomenclator.org/medicamentos. 10. Bolli GB. Insulin treatment and its complications. In: Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of diabetes. Oxford: Blackwell Science Ltd; 2003. p. 43.1-43.38. 11. Escobar Jiménez F, López-Ibarra Lozano PJ, Sebastián Ochoa A. Algoritmos terapéuticos de la insulinoterapia en la diabetes mellitus. En: Gomis R, Rovira A, Feliu JE, Oyarzábal M, eds. Tratado SED de diabetes mellitus. Madrid: Médica Panamericana; 2007. p. 355-64. 12. Cheng AYY, Zinnman B. Principios del tratamiento con insulina. En: Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ, eds. Joslin’s diabetes mellitus. Madrid: Lippincott. Edición Española Adis Internacional Ediciones Médicas; 2006. p. 659-70. 13. Dejgaard A, Lynggaard H, Rostam J, Krogsgaard Thomsen M. No evidence of increased risk of malignancies in patients with diabetes treated with insulin detemir: a meta-analysis. Diabetologia. 2009;52:2507-12. 14. Smith U, Gale EA. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia. 2009;52:1699-708. 15. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia. 2009;52:1732-44. 16. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52:1766-77. 17. Colhoun HM; SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia. 2009;52:1755-65. 18. Jonasson JM, Ljung R, Talbck M, et al. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies – A population based follow-up study in Sweden. Diabetologia. 2009;52:1745-54. 19. http://www.sediabetes.org/. 20. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Lantus/40847409 n.pdf. 21. Plank J, Siebenhofer A, Berghold A, et al. Systematic review and meta-analysis of short-acting insulin analogues in patients with diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2005;165(12):1337-44. 22. Warren E, Weatherley-Jones E, Chilcott J, Beverley C. Systematic review and economic evaluation of a long-acting insulin analogue, insulin glargine. Health Technology Assessment (Winchester, England). 2004;8(45):1-57.

Insulinas: nuevas opciones para optimizar el tratamiento de la diabetes mellitus

2 Sulfonilureas hipoglucemiantes. Update S. Durán García

Desde el descubrimiento de la capacidad hipoglucemiante de determinados derivados sulfonamídicos, realizada por el equipo de Loubatières1, han transcurrido más de 60 años, y nuestro conocimiento sobre el uso terapéutico de las sulfonilureas (SU) ha aumentado notablemente. Recordaremos en este capítulo el mecanismo de acción de las sulfonilureas y las metiglinidas, centrándonos en sus propiedades como fármacos estimulantes de la secreción de insulina. Analizaremos los resultados de los principales ensayos clínicos realizados con sulfonilureas y las características de los principios activos registrados en la actualidad en nuestro país. También comentaremos el lugar que ocupan sulfonilureas y glinidas en el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2 apoyándonos en los documentos de consenso y algoritmos terapéuticos desarrollados en los últimos años (2007-2010). mecAnIsmo de AccIón: eFectos PAncreátIcos Cuando se comercializan en Europa las sulfonilureas de segunda generación, de las cuales la glibenclamida fue la primera en 1970, todavía no se había descrito la estructura molecular a través de la cual estos fármacos ejercían su efecto estimulante sobre la secreción de insulina. Se conocía, no obstante, que las sulfonilureas de segunda generación tenían una actividad farmacológica intrínseca y una potencia insulinosecretora mayor que las que conformaban la primera generación de estos fármacos. Diversos estudios farmacocinéticos realizados en la década de 1960 sugieren que el estímulo de la secreción de insulina por las sulfonilureas supondría su interacción con alguna estructura situada en la membrana de las células β. A partir de 1970 varios investigadores demuestran la presencia de lugares de unión específicos (receptores, binding-sites) para estos fármacos en membranas de células insulinosecretoras procedentes de insulinomas de rata o de tumores productores de insulina trasplantables en hámster dorado. Utilizando este segundo modelo experimental y glipizida-H3 pudimos demostrar una interacción con membranas altamente purificadas que reunía propiedades compatibles con lugares de unión específicos: existía una cinética de interacción tiempo dependiente, la capacidad de unión era limitada y saturable, y el desplazamiento de la unión de glipizida-H3 por otras sulfonilureas sucedía en función de su actividad farmacológica o de su potencia insulinosecretora2,3. Simultáneamente a nuestros estudios, otros investigadores demuestran una interacción específica de glipizida-H3 o de glibenclamida-H3 con membranas purificadas de estructuras celulares que

nada tienen que ver con la secreción de insulina, como las procedentes de córtex cerebral de rata. En los años siguientes se identifican estos lugares de unión específica de las sulfonilureas, llegándose a obtener la clonación de estos binding-sites, identificándolos como componentes de una de las subunidades de los canales de potasio-ATP (K-ATP) dependientes situados en la membrana celular4,5. Estos canales de K-ATP dependientes son complejos heterooctaméricos compuestos por dos tipos de subunidades proteicas: 4 Kir6.x subunidades que forman un tetrámero y 4 SUR subunidades que interaccionan con la subunidades Kir6.x. Las moléculas de ATP se unen a los dominios intracelulares de la subunidad Kir6.x y provocan bloqueo (cierre) del canal de potasio. Canales de K-ATP dependientes han sido localizados en las membranas de diversas células que incluyen las β-pancreáticas, neuronas, músculo cardíaco (miocardiocitos), músculo esquelético y músculo liso que forma la pared de los vasos. Los canales de K-ATP dependientes pueden presentar distintas isoformas en los distintos tejidos. Las subunidades SUR-1 tienen dos lugares de unión que cuando se ocupan inhiben la actividad del canal K-ATP: uno de ellos reconoce a las sulfonilureas y otro a las meglitinidas, así como a otros componentes no sulfonilureicos6. Estos lugares de unión son el apoyo molecular responsable de la interacción de estos fármacos que modifican la actividad del canal de potasio, bloqueando la salida del mismo al exterior de la célula (cierre del canal) y poniendo en marcha la depolarización de la membrana celular, la apertura de los canales de calcio, la entrada de calcio al interior celular y la activación de los mecanismos de insulinosecreción a través de la activación calcio dependiente del sistema microtubular-microfilamentoso. El efecto de las sulfonilureas y de las metiglinidas sobre la secreción de insulina no está mediado por un aumento en la concentración intracelular de ATP. En este aspecto difieren del efecto de la glucosa, si bien resulta evidente que para generar secreción de insulina las concentraciones de glucosa son determinantes, y ello tanto para las sulfonilureas como para las meglitinidas. Estas últimas sólo inducen secreción de insulina a concentraciones de glucosa medias o altas, nunca en situación de niveles hipoglucémicos. Ello es también válido para las sulfonilureas que estimulan la secreción de insulina mejor a concentraciones medias de glucemia (6-10 mmol/l) que a concentraciones bajas o excesivamente elevadas (glucotoxicidad). Las sulfonilureas y meglitinidas sólo estimulan la primera fase de la secreción de insulina (aquella que está ligada a la secreción de la insulina contenida en gránulos preformados). Algunos autores han demostrado lugares de unión para las sulfonilureas en la membrana de los gránulos de insulina7 planteando la posibilidad de un efecto directo de estos fármacos sobre la exocitosis, independiente del vinculado a los canales K-ATP dependientes. No hay datos al respecto con meglitinidas. Diversos estudios han demostrado un efecto inhibidor de las sulfonilureas sobre la biosíntesis de proinsulina utilizando diversos modelos experimentales (islotes aislados, perfundidos o cultivados, páncreas entero de ratas recién nacidas)8-10. Ello podría explicar por qué estos fármacos no estimulan la segunda fase de secreción de insulina, y podrían estar en relación con la menor eficacia de las sulfonilureas utilizadas en monoterapia en el mantenimiento, a largo plazo, de niveles de glucemia compatibles con un buen control determinado por niveles de hemoglobina glucosilada inferiores al 7% (estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study [UKPDS]11; estudio Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT12). Somos conscientes de que esta última afirmación supone extrapolar resultados experimentales (acción de las sulfonilureas sobre la biosíntesis de la insulina) con efectos sobre la secreción de insulina y sobre la eficacia de la misma en el mantenimiento de un aceptable grado de control glucémico (niveles de hemoglobina glucosilada [HbA1c]). Diversos factores pueden modificar la respuesta a largo plazo al tratamiento con sulfonilureas (posiblemente también esta afirmación sea aplicable al tratamiento con metiglinidas, si bien no tenemos evidencias tan claras con estas últimas): a) alteraciones en la interacción con el receptor SUR-1 (regulación inversa, resistencia a las sulfonilureas) como mecanismo que podría explicar una menor eficacia insulinosecretora a largo plazo13; b) el grado de hiperglucemia basal crónica, que disminuye la respuesta insulinosecretora frente a cualquier estímulo (glucotoxicidad), y Diabetomecum

c) el momento evolutivo de la reserva pancreática a lo largo de la historia natural de la DM tipo 2. A mayor tiempo de evolución, menor capacidad insulinosecretora (agotamiento de la reserva insulínica de las células β). Este concepto de agotamiento de la reserva pancreática se ha venido manejando como explicación al llamado «fracaso secundario» de las sulfonilureas, desde hace más de 30 años, si bien no ha quedado claramente demostrado hasta las publicaciones relacionadas con el UKPDS14. No podemos extendernos en relación con los posibles efectos extrapancreáticos de las sulfonilureas. Han sido bien detallados en distintas revisiones15. Si aceptamos que las sulfonilureas interaccionan con los tejidos fundamentalmente a través del receptor SUR-1, cabe señalar su escasa presencia en el músculo esquelético, y su práctica ausencia a nivel de los hepatocitos y de los adipocitos. Por lo tanto, los posibles efectos directos de las sulfonilureas sobre estos tejidos serían muy limitados, tanto a corto como a largo plazo. Otra aproximación posible al tema sería que el tratamiento crónico con sulfonilureas pudiese afectar a la interacción de la insulina con sus receptores específicos en tejidos diana. Los estudios realizados en células circulantes (monocitos, hematíes) o en células tisulares (adipocitos, fibroblastos) son discordantes, habiéndose descrito incrementos en el número de receptores o en la afinidad de la insulina, así como efectos positivos a nivel posreceptor16. Estos resultados son difíciles de extrapolar en relación con posibles efectos a largo plazo a nivel del hígado, del tejido muscular o del tejido adiposo. Pasemos a continuación a analizar los resultados de los estudios clínicos realizados a medio y largo plazo con sulfonilureas y las posibles conclusiones que de ellos pueden derivarse (University Group Diabetes Program [UGDP], UKPDS, ADOPT y Action in Diabetes and Vascular Disease [ADVANCE]). El primer estudio clínico suficientemente amplio, aleatorizado, doble ciego, controlado mediante placebo y con un seguimiento durante 8 años fue el realizado por el UGDP17. Un total de 823 pacientes diabéticos tipo 2 se aleatorizaron a una de las cuatro ramas del estudio: placebo, tolbutamida (1,5 g/día), una dosis fija de insulina o una dosis variable ajustada para obtener el mejor control glucémico posible. Pudo observarse una reducción de los niveles de glucemia en el grupo tratado con tolbutamida a dosis fija, que supuso una reducción del 20% de las cifras en ayunas (glucemia basal) durante el primer año de tratamiento. Durante los 4 años siguientes los niveles de glucemia basal fueron aumentando, y al quinto año los niveles de glucemia basal eran similares a los que tenían en el momento de la aleatorización, y no eran menores que los que se observaban en el grupo de pacientes que recibían placebo. En este estudio no se fijaron a priori unos objetivos definidos de control glucémico, y hay que recordar que estuvo realizado en los años previos a la introducción de la HbA1c, como parámetro de valoración del control glucémico (entre 1960-1970). La consecuencia más importante de este estudio fue que al analizar las complicaciones vasculares que presentaban los pacientes aleatorizados, la mortalidad de origen cardíaco fue significativamente mayor en el grupo tratado con dosis fijas de tolbutamida. Ello, unido a la escasa eficacia sobre los niveles de glucemia en ayunas, a partir del primer año de tratamiento, supuso un grave parón en el uso terapéutico de la tolbutamida en particular y de las sulfonilureas en general, en los diabéticos tipo 2 tratados en Estados Unidos (EE.UU). Debieron transcurrir más de 20 años para que, con la aprobación de la glibenclamida por la Food and Drug Administration (FDA), las sulfonilureas de segunda generación fueran utilizadas en el mercado americano. El estudio clínico que ha tenido mayor relevancia a nivel internacional por su amplitud temporal en el seguimiento de los pacientes tipo 2, utilizando criterio de control como la HbA1c, valorando relación entre control y complicaciones vasculares y morbimortalidad, ha sido el UKPDS, que comenzó su diseño y selección de pacientes en la década de 1970 y concluyó en 1997. Sus conclusiones fueron presentadas en el Congreso de la Sociedad Europea para el Estudio de la Diabetes que tuvo lugar en Barcelona en 1998, en medio de una inusitada expectación capaz de llenar hasta la bandera un gran pabellón deportivo de la Ciudad Condal. Se reclutaron más de 5.000 pacientes diabéticos tipo 2 de reciente diagnóstico que fueron sometidos todos ellos a un tratamiento dietético durante 3 meses, y posteriormente aleatorizados a tres distintos grupos de tratamiento: a) modificación exclusivamente Sulfonilureas hipoglucemiantes. Update

del estilo de vida (es decir, tratamiento dietético + ejercicio físico), sin añadir fármacos; b) modificación del estilo de vida, como en el grupo anterior, pero añadiendo una sulfonilurea entre tres elegidas a priori: clorpropamida, glibenclamida o glipizida, y c) tratamiento con insulina, denominando a este último grupo como «control intensivo». Si bien éste era el diseño inicial del estudio UKPDS, un subgrupo de pacientes diabéticos tipo 2 obesos fueron aleatorizados a tratamiento o no con metformina, y otro subgrupo de pacientes ya tratados con sulfonilurea fueron adicionalmente tratados con metformina, en un intento de tratamiento combinado, independientemente de que fueran o no obesos. Los pacientes fueron seguidos durante una media de 11 años, y los objetivos primarios incluían la valoración de aparición de complicaciones vasculares clínicamente significativas, intentando mantener en los pacientes niveles de glucemia basal inferiores a 6 mmol/l (108 mg/dl). Los pacientes tratados con sulfonilureas alcanzaban un grado de control glucémico valorado mediante los niveles de HbA1c similar al alcanzado por los pacientes tratados con insulina, y ello a lo largo de 10 años de seguimiento. Los valores medios de HbA1c fueron los siguientes: 6,7% los tratados con clorpropamida; 7,2% los tratados con glibenclamida; 7,1% los tratados con insulina, y 7,9% los que no recibieron fármacos y sólo modificaron su estilo de vida (bien es cierto que en este último grupo al final del seguimiento quedaban pocos pacientes)18. El incremento ponderal fue significativamente menor en los pacientes tratados con sulfonilureas que en los tratados con insulina. Una importante conclusión de este estudio es que el control glucémico de todos los pacientes, independientemente del grupo de tratamiento en el que estuvieran incluidos, se deterioraba progresivamente en función del tiempo de seguimiento tras el diagnóstico. Los niveles medios de HbA1c empeoraban en todos los grupos analizando periodos de 5 en 5 años: en los primeros 5 años el valor medio era de 6,6%, del sexto al décimo año el valor medio era de 7,5%, y del undécimo al decimoquinto año de seguimiento el valor medio era de 8,1%19. Analizando en detalle los resultados del UKPDS de pacientes sometidos a monoterapia con sulfonilureas, sin tener en cuenta, por lo tanto, los que utilizaron tratamiento combinado, y sin distinguir el tipo de sulfonilurea que utilizaban, se observa lo siguiente: 50% de los pacientes mantienen niveles de HbA1c inferiores al 7% a los 3 años; 34% a los 6 años, y sólo 24% a los 9 años de tratamiento. Un análisis detallado de los pacientes que recibieron clorpropamida o glibenclamida (que eran mayoritarios) durante 6 años seguidos permitió constatar los siguientes aspectos: la peor respuesta al tratamiento con sulfonilureas dependía de los niveles iniciales de glucemia en el momento de la aleatorización (61% de los pacientes con glucemia basal > 10 mmol/l –180 mg/dl– antes de los 6 años requerían tratamiento combinado, frente a sólo el 23% de aquellos que tenían glucemia basal < 7,8 mmol/l –140 mg/dl–); también dependía de la edad de los pacientes (peor respuesta cuanto más jóvenes eran en el momento del diagnóstico –posibles pacientes diabéticos tipo LADA [latent autoinmune diabetes of adult], que no fueron descartados en el estudio–); también dependía del grado de reserva pancreática medida por el Homeostasis Model Assessment (HOMA) (los que tenían menor reserva respondían peor y durante menos tiempo a sulfonilureas –y aquí de nuevo es preciso pensar en los tipo LADA no descartados en este ensayo–), y también se observó que los aleatorizados a glibenclamida tenían peor respuesta a lo largo del tiempo que los aleatorizados a clorpropamida20. Durante los primeros 6 años de seguimiento de los pacientes incluidos en el UKPDS se realizó una valoración de la reserva pancreática utilizando el modelo HOMA, en 376 pacientes tratados mediante modificación de su estilo de vida (dieta y ejercicio, exclusivamente). El 51% tenía valores normales de reserva pancreática, y este porcentaje disminuye hasta un 28% a los 6 años. También se realizó la misma valoración en 511 pacientes del grupo tratado con sulfonilureas. En primera determinación el 46% tenía valores normales del HOMA. Al año de tratamiento el porcentaje de pacientes con HOMA normal aumentó hasta el 78%, y fue disminuyendo luego de forma progresiva hasta llegar a un 52% de pacientes con HOMA normal al sexto año de tratamiento. La interpretación de estos resultados por parte de los autores del estudio es que las sulfonilureas no serían capaces de evitar el deterioro progresivo de la función insulinosecretora de las células β, que por primera vez se documenta Diabetomecum

claramente en un estudio clínico como formando parte de la historia natural de la diabetes tipo 2. Tampoco el tratamiento con metformina evita el citado deterioro funcional de las células β14. El fracaso terapéutico de los antidiabéticos orales utilizados en este estudio hay que interpretarlo, fundamentalmente, en función del deterioro progresivo de la capacidad insulinosecretora de las células β. Otra importante conclusión del UKPDS es la constatación de que el uso de sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida y glipizida) no implica una mayor morbimortalidad cardiovascular, como había sido señalado en el UGDP para la tolbutamida. Las complicaciones vasculares en el UKPDS están relacionadas con el control glucémico alcanzado, en términos de HbA1c, así como con el control estricto de la tensión arterial. En 2006 se publican los resultados del estudio clínico denominado ADOPT, en el cual se incluyen más de 4.360 pacientes diabéticos tipo 2 de reciente diagnóstico (< 3 años desde el diagnóstico clínico), tratándose de un estudio aleatorizado y doble ciego, comparando los efectos del tratamiento con dosis fijas de glibenclamida (15 mg/día), metformina (2.000 mg/día) y rosiglitazona (8 mg/día) como monoterapia, asociadas al tratamiento dietético y a la práctica regular de ejercicio físico. El objetivo primario del estudio era analizar la incidencia acumulada del fallo de la mono-terapia, definido como una glucemia basal mayor de 10 mmol/l (180 mg/dl). Como objetivos secundarios valoran la evolución de la HbA1c (objetivo mantener valores < 7%) y de la sensibilidad a la insulina mediante el cálculo de HOMA-S. A los 5 años de seguimiento presentan fracaso de la monoterapia el 34% de los pacientes tratados con glibenclamida, 21% de los tratados con metformina y 15% de los tratados con rosiglitazona. Durante el primer año de tratamiento los niveles de HbA1c descienden más con glibenclamida que con los otros dos fármacos, si bien a partir del tercer año, en los pacientes tratados con esta sulfonilurea, se observan valores medios superiores al 7%, establecido como criterio de buen control glucémico. Los tratados con metformina superan dicho umbral al finalizar el cuarto año de tratamiento, y los tratados con rosiglitazona se mantienen todavía en una media del 7% al finalizar el periodo de seguimiento (5.o año). En los pacientes tratados con glibenclamida prácticamente no se modifica la sensibilidad a la insulina a lo largo de los 5 años de seguimiento, observándose una mejoría del HOMA-S en los tratados con metformina, y especialmente en los tratados con rosiglitazona21. En una reciente comunicación los autores analizan los posibles determinantes del fallo de la mono-terapia en cada uno de los grupos estudiados. La edad de los pacientes cuando se inicia el tratamiento tiene relevancia, a mayor edad menor riesgo de fallo de monoterapia y ello en todos los grupos, si bien el efecto más claro se observa en el grupo tratado con rosiglitazona. En los grupos tratados con metformina y con glibenclamida, cuanto mayor sea el valor inicial de glucemia basal o de HbA1c, mayor es el riesgo de fracaso a monoterapia. En el grupo tratado con rosiglitazona tiene mayor importancia el valor del HOMA-S, cuanto más elevado (mayor resistencia a la insulina) más tiempo es eficaz la rosiglitazona. El fracaso con este fármaco se produce especialmente en pacientes con valores bajos de HOMA-S. Los autores de este estudio concluyen que la progresión de la hiperglucemia es más lenta en personas de edad avanzada. El grado inicial de hiperglucemia es el determinante mayor de fracaso para los pacientes tratados con metformina y con glibenclamida. Para los tratados con rosiglitazona la ausencia o el menor grado de insulinorresistencia condiciona más el fracaso terapéutico que la hiperglucemia inicial22. Las conclusiones de este estudio en lo relativo al tratamiento con glibenclamida son bastante concordantes con los resultados del estudio UKPDS, especialmente en lo relativo a la evolución de los niveles de HbA1c. A partir del tercer año de tratamiento, y en algunos pacientes incluso antes, es necesario utilizar terapias combinadas para evitar el progresivo deterioro de la HbA1c. En 2007-2008 se publican los resultados del estudio clínico denominado ADVANCE23,24. Es el mayor estudio clínico realizado en pacientes con diabetes tipo 2, con una inclusión de más de 11.000 pacientes. Se trata de un estudio aleatorizado, factorial 2 × 2, controlado mediante placebo con pacientes diabéticos tipo 2 en los que se pretende valorar los efectos del control riguroso de la tensión arterial y de la glucemia sobre la evolución de la enfermedad macrovascular (accidente cerebrovascular [ACV], infarto de miocardio [IM], muerte cardiovascular) Sulfonilureas hipoglucemiantes. Update

y microvascular (aparición o empeoramiento de nefropatía y retinopatía). Los fármacos utilizados en este estudio para el control de la tensión arterial son un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) + diurético (perindopril + indapamida), y para el control glucémico una sulfonilurea de segunda generación, la gliclazida de liberación modificada, a dosis comprendidas entre 30-120 mg/día. Como objetivo de control glucémico se establece alcanzar un valor de HbA1c de 6,5% o menor, según el estándar establecido en la Guía europea para control y seguimiento de los pacientes con diabetes tipo 2. En este estudio se han aleatorizado 11.140 pacientes entre junio de 2001 - marzo de 2003. Los pacientes incluidos son varones en el 57%, con una edad media de 66 años. Son pacientes más evolucionados que los incluidos en el ADOPT, puesto que el tiempo medio de evolución desde el diagnóstico de diabetes fue de 8 años, al entrar en el estudio. El 32% de los pacientes presentaba enfermedad macrovascular en la selección, y 10% tenía enfermedad microvascular. La tensión arterial media en la selección fue de 145/81 mmHg, y el valor medio de HbA1c de 7,5%23. Los participantes en ADVANCE ya estaban siendo tratados con diversos antidiabéticos orales (ADO), incluyendo otros fármacos hipotensores. Sin embargo, la adición de la combinación fija de perindopril e indapamida redujo los riesgos de muerte por cualquier causa en un 14%, y el riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular en un 18%. En términos absolutos, se evitaba una muerte por cada 79 pacientes, tratados durante 5 años. El riesgo de eventos de enfermedad coronaria se redujo en un 14%, y el riesgo de enfermedad renal nueva o agravada en un 21%23. La estrategia terapéutica en el brazo del estudio en el que se analizó el control glucémico estricto se basó en la administración de gliclazida (que sustituía a otras sulfonilureas), llegando a la dosis máxima de cuatro comprimidos (120 mg) en el 70% de los pacientes. Los datos de seguridad del estudio reflejan buena tolerancia a dosis máximas. De hecho, sólo se registró hipoglucemia en un 2,7% de los pacientes incluidos en el grupo que recibió tratamiento intensivo. Este dato es cuatro veces menos frecuente que el observado en el estudio UKPDS. El control glucémico estricto: a) permite reducir la glucemia de forma segura hasta unos niveles medios de HbA1c del 6,5%; b) reduce significativamente el riesgo de nefropatía diabética (–21%) y el desarrollo de macroalbuminuria (–30%), y de complicaciones graves de la diabetes tipo 2 (–10%), y c) disminuye el riesgo de muerte cardiovascular (–12%)24. El estudio ADVANCE deja claro que la prevención de las complicaciones graves de la diabetes requiere una intervención multifactorial, demostrándose que los beneficios del control intensivo de la glucemia y de la disminución de la presión arterial son independientes y completamente aditivos en la reducción de la muerte por cualquier causa (–18%), de muerte cardiovascular (–24%) y de complicaciones renales (–33%)25. Adicionalmente, los resultados de este estudio no confirman que un estricto control glucémico incremente significativamente el riesgo de mortalidad tal y como había sido demostrado en el estudio ACCORD26. Van en la línea de los resultados de una intervención multifactorial similar a la descrita en el estudio STENO-227. Recientemente se ha publicado el desarrollo de un procedimiento para establecer el riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos tipo 2, derivado de los resultados del estudio ADVANCE, basado en 10 factores de riesgo que se recogen habitualmente en la historia clínica, y que permite una predicción a 4 años del riesgo cardiovascular (RCV). Esta ecuación alcanza en los participantes en el estudio una mayor precisión a la hora de establecer el RCV que la aplicación de las ecuaciones derivadas del estudio Framingham28. sImIlItudes y dIFerencIAs entre sulFonIlureAs

Las similitudes o diferencias pueden establecerse en función de la interacción de cada fármaco con el receptor SUR-1. En dicho receptor hay dos posibles lugares de unión. En el primero se reconoce al grupo sulfonilureico, y en el segundo al grupo benzoamida. Este segundo grupo está presente en glibenclamida, glipizida, glisoxepida y glimeprida. No está presente en la gliclazida. La unión de ambos grupos al receptor SUR-1 disminuye la capacidad de Diabetomecum

disociación, dando lugar a una menor reversibilidad de la interacción sulfonilurea-SUR-129. Dicha reversibilidad puede tener relación con la potencia intrínseca insulinosecretora: clasificando a las sulfonilureas de segunda y tercera generación en función de su afinidad por el receptor SUR-1 humano clonado, la que mayor afinidad presenta es la glibenclamida, seguida de glimeprida y glipizida30, y estas tres sulfonilureas son las que tienen una mayor potencia insulinosecretora. A continuación se sitúan la gliclazida, glibornurida y gliquidona, y en el rango de menor afinidad y mayores concentraciones plasmáticas estarían la tolbutamida, clorpropamida, tolazamida y acetoxamida. Estas diferencias, en lo relativo a la afinidad por el receptor SUR-1 y a la reversibilidad de la unión, pueden ser relevantes desde el punto de vista de la mayor o menor incidencia de hipoglucemias graves. A dosis equimolares el riesgo hipoglucémico responde a una gradación como la comentada previamente (glibenclamida > glimepirida > glipizida > gliclazida), refiriéndonos exclusivamente a las de segunda y tercera generación, más utilizadas en la práctica clínica. En lo que se refiere a las metiglinidas, la repaglinida se sitúa inmediatamente detrás de la glipizida en lo relativo a afinidad por el receptor SUR-1 humano clonado, y a continuación la nateglinida (intervalo de confianza [IC] 50%, nM: glibenclamida 4,8; glimeprida 9,6; glipizida 220; repaglinida 500 y nateglinida 2.800). La nateglinida se disocia rápidamente del receptor SUR-1 (50% se disocia en 1 s, vs 2 min para la repaglinida y 2,9 min para la glibenclamida). En el caso concreto de la nateglinida, su rapidez en activar el cierre del canal de K-ATP dependiente y su rápida disociación explican los efectos observados en pacientes en relación con su menor riesgo hipoglucémico y su menor capacidad insulinosecretora30. Un segundo aspecto a considerar, en lo relativo a similitudes y diferencias entre sulfonilureas, hace referencia a la selectividad en la interacción con el receptor SUR-1 y no con otros receptores SUR presentes en otros tejidos. A nivel del músculo cardíaco se han identificado receptores SUR-2A relacionados con la respuesta vasodilatadora refleja frente a situaciones de hipoxia tisular. Los canales de K-ATP dependientes permanecerían abiertos en situaciones de hipoxia, facilitando una vasodilatación que tiende a compensar las consecuencias de la precitada hipoxia isquémica. Sulfonilureas portadoras del grupo benzoamido son reconocidas por el receptor SUR-2A, provocando su interacción un cierre parcialmente reversible de los canales K-ATP presentes en los miocardiocitos. La clave radica en que las concentraciones terapéuticas de algunas sulfonilureas, capaces de estimular la secreción de insulina, también provocan interacción con el receptor SUR-2A. Glibenclamida y glimeprida pertenecen a este grupo de fármacos frente a lo que sucede con gliclazida, que prácticamente no interactúa con el receptor SUR-2A a concentraciones que estimulan al máximo la secreción de insulina29-32. Estudios recientes en pacientes diabéticos tipo 2 que han presentado un primer IM han sido publicados recientemente28, intentando establecer si el riesgo de presentar IM o la supervivencia a los 30 días del IM difiere en función del tipo de tratamiento antidiabético realizado en los 3 años previos a la aparición del IM. Se trata de un estudio de casos y controles, 6.738 casos en su primera hospitalización por IM y 67.374 controles agrupados por edad y sexo recogidos entre 1991-2002. Utilizan procedimientos de regresión logística para estimar las odds ratio (OR) asociadas con el uso de un determinado fármaco antidiabético (estudio casos-controles) y las OR de supervivencia a los 30 días (estudio de seguimiento), ajustando en función de factores de confusión y con el grupo de controles no diabéticos como referencia comparativa. Por una parte y en relación con el uso de sulfonilureas, clasifican a los pacientes en dos grupos: los que utilizan sulfonilureas antiguas (y aquí incluyen tolbutamida, glibenclamida y glipizida) y los que utilizan sulfonilureas nuevas (gliclazida MR y glimeprida). El riesgo de presentar IM es mayor entre los que utilizaban en los 3 años previos al IM sulfonilureas antiguas (OR: 2,07; IC 95%: 1,81-2,37) que entre los que utilizaban sulfonilureas nuevas (OR: 1,36; IC 95%: 1,01-1,84). Los que utilizaban antidiabéticos orales que no son sulfonilureas tienen un OR de 1,38 (IC 95%: 0,90-2,11), y los que utilizaban insulina tenían un OR de 2,56 (IC 95%: 2,16-3,03). La mortalidad global en los primeros 30 días post-IM se estableció en un 24,6%. Los pacientes que utilizaban gliclazida en mono-terapia tenían menor riesgo de mortalidad (9,5%; OR: 0,30; IC 95%: 0,07-1,32); Sulfonilureas hipoglucemiantes. Update

a continuación los que utilizaban antidiabéticos orales que no eran sulfonilureas (22,6%; OR: 0,69; IC 95%: 0,27-1,76). En el resto de los pacientes diabéticos la mortalidad precoz se situaba entre un 30-37%33. Estos resultados vienen a confirmar, especialmente en lo relativo al riesgo de mortalidad precoz post-IM, las observaciones realizadas in vitro sobre selectividad de las sulfonilureas por el receptor SUR-2A, que hemos comentado previamente. Los pacientes que utilizaban gliclazida en monoterapia también tenían al año una menor mortalidad (OR: 0,70; 95% IC: 0,48-1,00). No obstante, no se observan diferencias significativas en la mortalidad en el primer año de evolución tras el infarto, en función del tipo de sulfonilurea que el paciente venía utilizando en los 3 años previos al episodio isquémico34. clorProPAmIdA Es la única sulfonilurea de primera generación todavía disponible en el mercado español. Introducida en España en 1960, se comercializa bajo el nombre de Diabinese en comprimidos de 250 mg. Durante 2009-2010 (septiembre 2009 - septiembre 2010) se vendieron 34.984 unidades sobre una venta total de 5.912.363 unidades de sulfonilureas. Representa, por lo tanto, el 0,59% total de sulfonilureas. Respecto al total de ventas de ADO entre septiembre 2009 - septiembre 2010 ha experimentado un descenso anual del 17,0%, representando el 0,1% del total. Además de la indicación como hipoglucemiante, este fármaco se utiliza en el tratamiento de la diabetes insípida parcial de origen central, como potenciador del efecto de la hormona antidiurética (ADH) a nivel de las células del túbulo renal, de forma aislada o asociada a desmopresina. glIbenclAmIdA Introducida en España en febrero de 1970. Presentación en comprimidos de 5 mg. En España no está comercializada la formulación micronizada (nombres comerciales: Daonil, Euglucon 5, como genéricos Glucolon y Norglicem). Durante 2009-2010 (unidades/año: septiembre 2009 - septiembre 2010) se vendieron 1.724.646 unidades sobre una venta total de 5.912.363 unidades de sulfonilureas. Representa, por lo tanto, el 29,17%. Su absorción intestinal no parece interferirse por la simultánea toma de alimento, pero, como sucede con todas las sulfonilureas, su eficacia es mayor si se ingiere antes de las comidas: 2,5 mg de glibenclamida administrada media hora antes del desayuno es más efectiva para el control glucémico que 7,5 mg administrados junto con el desayuno. Su absorción intestinal varía ampliamente de unos pacientes a otros, por lo que resulta aconsejable un ajuste de dosis progresivo al inicio del tratamiento. Escaso volumen de distribución. Se transporta en plasma unida a la albúmina en más de un 90%. Importante respecto a posibles interacciones con otros fármacos de similar transporte plasmático. Predomina la excreción renal sobre la biliar. Se trata de una sulfonilurea de acción prolongada (vida media larga), y se ha asociado con hipoglucemias graves de larga duración, más que otras sulfonilureas. Su dosificación varía entre 2,5-20 mg/día en la forma no micronizada, que es la disponible en España. Debe administrarse en una sola dosis o en dos dosis diarias, pero muy frecuentemente los pacientes la toman antes de cada comida principal. Su administración puede aumentar el riesgo de padecer pancreatitis aguda, sin litiasis biliar previa. Debe reducirse la dosis en pacientes con insuficiencia renal, al aumentar en ellos el riesgo de hipoglucemia: aumenta su vida media y se acumulan metabolitos activos. Respecto al total de ventas de ADO entre septiembre 2009 - septiembre 2010 ha experimentado un descenso anual del 14,3%, representando el 5,8% del total. glIclAzIdA

Introducida en España en noviembre de 1973. Desde julio de 2003 se dispone de presentación en comprimidos de liberación modificada de 30 mg. Su posología varía entre 60-120 mg en una sola dosis al día, lo cual aumenta notablemente la adherencia al tratamiento y el Diabetomecum

cumplimiento terapéutico (nombre comercial: Diamicron; genéricos: Gliclazida). Las ventas de gliclazida en el mercado español (unidades/año: septiembre 2009 - septiembre 2010) alcanzaron 2.596.005 unidades. Representa un 43,90% respecto al total de sulfonilureas. Es la sulfonilurea más prescrita en España. La absorción intestinal es más lenta en personas de edad avanzada. Se transporta unida a la albúmina, y la excreción es fundamentalmente renal. Metabolitos inactivos. Vida media 18-30 h liberación modificada. Su vida media puede aumentar en pacientes con insuficiencia renal. Las propiedades hemorreológicas de esta sulfonilurea han sido ampliamente investigadas, especialmente en lo relativo a la inhibición de la agregación plaquetar. Entre nosotros, los trabajos de Zurro, et al.35 fueron pioneros en esta materia. Respecto al total de ventas de ADO entre septiembre 2009 - septiembre 2010 ha experimentado un descenso anual del 6,9%, representando el 8,7% del total. glIPIzIdA Introducida en España en enero de 1974. Presentación en comprimidos de 5 mg. Nombre comercial: Minodiab. Las ventas de glipizida en el mercado español (unidades/año: septiembre 2009 - Septiembre 2010) fueron de 244.626 unidades, representando 4,13% respecto al total de sulfonilureas. Su absorción intestinal es más rápida si se toma previamente a la ingesta de alimento. Su absorción se correlaciona con su eficacia terapéutica, habiéndose comunicado que situaciones de hiperglucemia grave pueden disminuir su absorción intestinal. El fármaco ejerce un efecto estimulante sobre la secreción de insulina, incluso si se administra de forma intermitente. Se transporta unida a la albúmina. Metabolitos inactivos. Excreción renal, si bien su vida media no se alarga excesivamente en situaciones de insuficiencia renal moderada. Vida media corta entre 1-5 h. La vida media no aumenta en función de la edad del paciente. Menor riesgo de hipoglucemia que con otras SU de vida media más larga. Su posología varía entre 5-15 mg/día, administrados normalmente 15-30 min antes de cada comida principal. Existe una formulación de absorción prolongada (extended-release tablet), denominada Gastro-Intestinal Therapeutic System (GITS), que no está comercializada en España. Respecto al total de ventas de ADO entre septiembre 2009 - septiembre 2010 ha experimentado un descenso anual del 10,0%, representando el 3,0% del total. glIsentIdA Introducida en España en noviembre de 1974. Es un producto de investigación española, comercializada con el nombre de Staticum. Presentación en comprimidos de 5 mg. Las ventas de glisentida en el mercado español (unidades/año: septiembre 2009 - septiembre 2010) fueron de 18.687 unidades, representando 0,31% del total de sulfonilureas. Es muy similar en su mecanismo de acción y efectos farmacocinéticos a la glipizida que hemos comentado previamente. Respecto al total de ventas de ADO entre septiembre 2009 - septiembre 2010 ha experimentado un descenso anual del 18,9%, representando el 0,2% del total. glIquIdonA Introducida en España en marzo de 1980. Presentación en comprimidos de 30 mg. Nombre comercial: Glurenor. Su posología varía entre 15-180 mg/día, normalmente en dos o tres dosis diarias. Las ventas de gliquidona en el mercado español (unidades/año: septiembre 2009 - septiembre 2010) fueron 54.675 unidades, representando 0,92% del total de sulfonilureas. Absorción intestinal rápida. No se afecta por la edad. Se transporta unida a la albúmina. Su vida media es intermedia, en torno a 12-16 h. Excreción preferentemente biliar, lo cual supone una alternativa en casos de pacientes con insuficiencia renal, frente a las SU comentadas previamente, cuya excreción es esencialmente renal. Respecto al total de ventas de ADO entre septiembre 2009 - septiembre 2010 ha experimentado un descenso anual del 17,9%, representando el 0,7% del total. Sulfonilureas hipoglucemiantes. Update

glImePIrIdA Introducida en España en septiembre de 1997. Presentación en comprimidos de 2 y 4 mg. Nombre comercial: Amaryl, Roname (introducido en febrero de 2000). Multitud de genéricos (19 en el mercado). Todos con la misma posología. Las ventas de glimepirida en el mercado español (unidades/año: septiembre 2009 - septiembre 2010) fueron 1.238.740 unidades, representando el 20,95% del total de sulfonilureas. Su absorción intestinal es rápida, observándose un pico sérico entre las 2-3 h después de su administración. Si se toma con la comida su absorción es más lenta. Se transporta unida a la albúmina en más del 99%. Su vida media está entre 5-9 h. Se metaboliza en el hígado mediante hidroxilación. Su excreción es preferentemente renal. Metabolitos activos. Rápido comienzo de acción y rápida eliminación. Su afinidad por el receptor SUR-1 es mayor que la de la glibenclamida, y su disociación es también más rápida. Menor riesgo hipoglucémico que con glibenclamida (incidencia de 0,86/1.000 vs 5,6/1.000 personas/año para glibenclamida). Se administra en una dosis diaria, de 1 mg inicialmente, para ajustar la dosis entre 1-4 mg/día. Dosis máxima 8 mg/día. Respecto al total de ventas de ADO entre septiembre 2009 - septiembre 2010 ha experimentado un descenso anual del 7,4%, representando el 15,1% del total. rePAglInIdA Derivado del ácido benzoico y primer fármaco de la familia de las meglitinidas. Su estructura no contiene el radical de las sulfonilureas, pero ejerce su acción estimulante de la secreción de insulina mediante interacción con el receptor SUR-1, probablemente en la subunidad que reconoce los derivados benzoamídicos. Introducida en España en septiembre de 1999. Presentación en comprimidos de 0,5, 1 y 2 mg. Nombre comercial: Novonorm, Prandin (introducido en octubre de 2002). Su posología varía entre 1,5-6 mg/día, pudiendo ajustar las dosis al alza de forma individualizada hasta 12 mg/día. Las ventas de repaglinida en el mercado español (unidades/año: septiembre 2009 - septiembre 2010) fueron 2.326.947 unidades, representando el 99,61% del total de glinidas. Su absorción intestinal es rápida. No se une a proteínas plasmáticas. Biodisponibilidad mayor que las SU, lo cual explica su efecto insulinosecretor más rápido. No requiere intervalo temporal de ingesta previo a la toma de alimento, lo cual facilita el mejor cumplimiento terapéutico, siendo necesaria su administración inmediatamente antes de cada comida. Menor riesgo hipoglucémico que la tríada clásica (glibenclamida, glimeprida, glipizida), pero mayor que el observado con nateglinida. En modelos experimentales es capaz de provocar hipoglucemia en situaciones de normo y de hiperglucemia. Desconocemos posibles efectos sobre la biosíntesis de insulina. En estudios a corto y medio plazo se observan reducciones de los niveles de HbA1c en torno al 1%. Tampoco hay estudios realizados sobre posible fracaso secundario con este fármaco. Excreción renal con escasa repercusión sobre su vida media en función de la presencia de insuficiencia renal moderada. Respecto al total de ventas de ADO entre septiembre 2009 - septiembre 2010 ha experimentado un descenso anual del 6,4%, representando el 7,8% del total. nAteglInIdA

Se trata de un derivado del aminoácido fenilalanina, que tampoco tiene en su estructura similitud con el radical sulfonilureico. Introducido en España en febrero de 2002. Presentación en comprimidos de 60, 120 y 180 mg. Su posología varía entre 180-540 mg/día. Nombre comercial: Starlix. Las ventas de nateglinida en el mercado español (unidades/año: septiembre 2009 - septiembre 2010) fueron 9.059 unidades, representando el 0,38% del total de glinidas. Absorción intestinal rápida, no se ve afectada por la edad. No se transporta unido a proteínas plasmáticas. Efecto insulinotrópico rápido y de duración menor que la repaglinida y que el de cualquier SU. Vida media corta 1-4 h, teniendo como principal característica una estricta glucosa-dependencia en su capacidad para estimular la secreción de insulina. Menor riesgo de hipoglucemias debido a su menor efecto en rangos de normoglucemia, siendo por Diabetomecum

ello especialmente indicado en personas de edad avanzada o con ingestas de alimento no fácilmente predecibles. En estudios clínicos a corto y medio plazo, utilizado como monoterapia produce reducciones de los niveles de HbA1c en torno al 0,5%. No se han descrito situaciones de fracaso secundario con nateglinida. Excreción renal con escasa repercusión sobre su vida media en función de la existencia de insuficiencia renal moderada. Respecto al total de ventas de ADO entre septiembre 2009 - septiembre 2010 ha experimentado un descenso anual del 24%, representando menos del 0,10% del total. Pensamos que es un buen fármaco, a pesar de su consumo prácticamente testimonial en nuestro país. Las meglitinidas (repaglinida + nateglinida) tienen, pues, un nicho de mercado menor que el de las SU: 2.336.006 unidades frente a 5.912.363 unidades, el 39,51% (septiembre 2009 - septiembre 2010). La venta de ambos insulinosecretores suponen 8.248.369 unidades frente a las 19.622.563 de metformina (crecimiento anual: 15,3%, 65,9% total de ADO), 970.516 de glitazonas (19,6% descenso anual de rosiglitazona, crecimiento anual 3,7% de pioglitazona; 2,0 y 1,2% del total de ADO, respectivamente), 694.095 de inhibidores de α-glucosidasas (22,4 y 21,8% descenso anual de acarbosa y miglitol, respectivamente; 1,9 y 0,5% del total de ADO, respectivamente). Desde la anterior edición de este capítulo nuevos fármacos estimulantes de la secreción endógena de insulina están siendo utilizados en el tratamiento de la DM tipo 2: agonistas del GLP-1 (exenatide) 96.712 unidades vendidas entre septiembre 2009 - septiembre 2010, lo que supone un incremento anual del 210%, pero sólo un 0,3% del total de fármacos empleados en el tratamiento de la DM tipo 2 (con excepción de las insulinas). Inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) (gliptinas): 2.853.246 unidades en el mismo periodo, lo que supone un incremento medio anual del 148% (sitagliptina: +115%, vildagliptina: + 181%). Las gliptinas suponen un 9,5% del total de fármacos, habiendo superado en un periodo de tiempo relativamente breve (2-3 años) el nicho de mercado de la glinidas, de las glitazonas y de los inhibidores de las α-glucosidasas. AsocIAcIones de FármAcos que contengAn sulFonIlureAs o glInIdAs Sólo existe una en nuestro país en el momento de preparar este manuscrito. La asociación de 2-4 mg de glimeprida con 30 mg de pioglitazona. Nombre comercial: Tandemact. Especialmente indicado en pacientes diabéticos tipo 2 con intolerancia gastrointestinal a metformina, en los cuales exista resistencia a insulina. La combinación de estos dos fármacos potencia su efecto aislado, siendo obligatorio un ajuste de dosis progresivo. La repercusión sobre la evolución ponderal no ha sido comunicada todavía. La experiencia con esta asociación es todavía escasa, y no disponemos de datos de consumo en 2010. La retirada del mercado de la rosiglitazona (septiembre 2010) ha supuesto la retirada de la asociación glimeprida + rosiglitazona, comercializada con el nombre de Avaglin. Resulta increíble que en el mercado español no exista ninguna asociación comercializada de sulfonilurea o glinida asociada a metformina a dosis fijas, fármacos que están a disposición de los pacientes diabéticos en múltiples farmacopeas a nivel internacional a precios muy competitivos. Es una asignatura pendiente que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) no haya promovido su fabricación dentro de la industria farmacéutica española. utIlIzAcIón de sulFonIlureAs y glInIdAs en lA PráctIcA clínIcA Todos los documentos de consenso publicados sitúan como fármaco de primera elección en el tratamiento de la diabetes tipo 2 la metformina. Desde 1976 nuestro grupo viene utilizando tratamiento combinado (metformina + sulfonilurea - acción rápida y vida media corta), desde el momento en que decidimos intervenir con fármacos en el tratamiento de la DM tipo 2. Es decir, hemos utilizado con notable buen resultado un tratamiento dual como Sulfonilureas hipoglucemiantes. Update

primer escalón de tratamiento farmacológico. Hoy día los documentos de consenso ya recogen esta posibilidad36, y la combinación más utilizada ha sido metformina + sulfonilurea. En esta línea, la mayoría de las guías y algoritmos de tratamiento incorporan una sulfonilurea como terapia más validada y con mayor experiencia para la asociación inicial con metformina: Guía de Sanidad y Consumo (2008), NICE (2009), American Diabetes Association - European Association for the Study of Diabetes (ADA-EASD) (2009), Grupo de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria (GEDAPS) (2009), en algunas ocasiones excluyendo la glibenclamida por su claro potencial de mayor riesgo de hipoglucemias, como señalan metaanálisis recientes. La combinación metformina + meglitinida cada vez se utiliza más, especialmente en personas de edad avanzada. El algoritmo de la American Association of Clinical Endocrinologists/ American College of Endocrinology (AACE/ACE) (2009) ha incorporado interesantes aspectos: la estratificación de los tratamientos por niveles de HbA1c y la oportunidad de utilizar cualquier fármaco oral desde el inicio en el primer escalón. En pacientes con HbA1c entre 6,5-7,5% y, por supuesto, en los que tienen valores superiores a 7,5% aconsejan terapia dual (metformina + secretagogo: sulfonilurea, glinida o gliptinas, adaptada a cada paciente). En España, en lo relativo al empleo de sulfonilureas y glinidas, estamos asistiendo a un claro retroceso de su utilización, con descensos significativos en las prescripciones en los últimos años. El aumento de prescripciones de metformina y de gliptinas en monoterapia y de gliptinas asociadas a metformina busca ante todo garantizar al paciente un mínimo riesgo de hipoglucemia con adecuados niveles de eficacia terapéutica. No obstante, la asociación de una sulfonilurea o glinida como tercer fármaco (triple terapia) se está empleando cada vez más ante situaciones de insuficiente control glucémico, aun a sabiendas de que aumentamos el riesgo de hipoglucemias, debiendo informar debidamente al paciente con vistas a su prevención. Para conseguir los objetivos terapéuticos fijados en los consensos debemos ser más agresivos en el inicio de la DM tipo 2 y más tolerantes en estadios avanzados de la misma. Nuestra actitud ha de tener en cuenta la edad y la presencia o no de comorbilidades: ancianos sin comorbilidades, pocos, muy pocos; ancianos con comorbilidades, muchos. No hay que olvidar que el valor de HbA1c es un objetivo individual y que en pacientes ancianos con comorbilidades parece razonable para la mayoría mantener los valores de HbA1c entre 7-7,5% (GMD promedio = 150-160 mg/dl). Es necesario desarrollar programas de cuidados compartidos entre atención primaria y especializada mediante mejor formación, consultas telefónicas y/o protocolos bidireccionales de derivación. Como proyección de futuro parece lógico mencionar, para terminar este capítulo, el deseable descubrimiento de algún regulador endógeno capaz de actuar sobre el receptor SUR. Esta estructura, presente en nuestros tejidos de forma bastante ubicua asociada al funcionamiento de los canales K-ATP dependientes y, por lo tanto, al intercambio iónico entre el interior y el exterior de las células, no está ahí (desde un punto de vista evolutivo) para reconocer a agentes farmacológicos ajenos a nuestro organismo (sulfonilureas y meglitinidas). Por el momento, fisiopatológicamente, la proteína SUR-1 es cifrada por el gen ABCC8, y sus mutaciones se asocian a hiperinsulinismo congénito y a situaciones de hipoglucemia asociadas a hiperinsulinismo en la infancia37. Al igual que sucedió hace ya bastantes años con los receptores para opiáceos en distintas estructuras del sistema nervioso central, que dieron lugar al descubrimiento posterior de las endorfinas u opiáceos endógenos, sería deseable encontrar cuáles son las moléculas fisiológicamente capaces de interaccionar con el receptor SUR-1. PresentAcIones glinidas

Novonorm (Novo Nordisk Pharma) Comprimidos de 0,50 mg. Envase de 90. Novonorm (Novo Nordisk Pharma) Comprimidos de 1 mg. Envase de 90. Novonorm (Novo Nordisk Pharma) Comprimidos de 2 mg. Envase de 90. Diabetomecum

Prandin (Menarini) Comprimidos de 0,50 mg. Envase de 90. Prandin (Menarini) Comprimidos de 1 mg. Envase de 90. Prandin (Menarini) Comprimidos de 2 mg. Envase de 90. Starlix (Novartis) Comprimidos de 60 mg. Envase de 84. Starlix (Novartis) Comprimidos de 120 mg. Envase de 84. Starlix (Novartis) Comprimidos de 180 mg. Envase de 84. sulfonilureas Amaryl (Sanofi-Aventis) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Amaryl (Sanofi-Aventis) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Daonil (Sanofi-Aventis) Comprimidos de 5 mg. Envase de 30 y 100. Diabinese (Farmasierra) Comprimidos de 250 mg. Envase de 30. Euglucon (Roche) Comprimidos de 5 mg. Envase de 30 y 100. Glimepirida Acost (Acost) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Acost (Acost) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Alter (Alter) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Alter (Alter) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Actavi (Actavis) Comprimidos de 1 mg. Envase de 10. Glimepirida Actavi (Actavis) Comprimidos de 2 mg. Envase de 120. Glimepirida Actavi (Actavis) Comprimidos de 4 mg. Envase de 120. Glimepirida Bexal (Bexal Farmaceutic) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Bexal (Bexal Farmaceutic) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Cinfa (Cinfa) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Cinfa (Cinfa) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Combix (Combix) Comprimidos de 2 mg. Envase de 120. Glimepirida Combix (Combix) Comprimidos de 4 mg. Envase de 120. Glimepirida Edigen (Edigen) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Edigen (Edigen) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Sulfonilureas hipoglucemiantes. Update

Glimepirida Kern (Kern Pharma) Comprimidos de 2 mg. Envase de 120. Glimepirida Kern (Kern Pharma) Comprimidos de 4 mg. Envase de 120. Glimepirida Mabo (Mabo-Pharma) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Mabo (Mabo-Pharma) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Merck (Merck GenĂŠricos) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Merck (Merck GenĂŠricos) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Mylan (Mylan) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Mylan (Mylan) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Cinfa Glimepirida Normon (Normon) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Cinfa Glimepirida Normon (Normon) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Pensa (Pensa Pharma) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Pensa (Pensa Pharma) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Pharma (Pharmagenus) Comprimidos de 2 mg. Envase de 120. Glimepirida Pharma (Pharmagenus) Comprimidos de 4 mg. Envase de 120. Glimepirida Ratio (Ratiopharm) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Ratio (Ratiopharm) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Sandoz (Sandoz Farmaceutic) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Sandoz (Sandoz Farmaceutic) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Stada (Stada, SL) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Stada (Stada, SL) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Teva (Teva) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Teva (Teva) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Winthrop (Winthrop Sanofi-Aventis) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Glimepirida Winthrop (Winthrop Sanofi-Aventis) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Glucolon (Generfarma) Comprimidos de 5 mg. Envase de 30 y 100. Glurenor (Astellas Pharma) Comprimidos de 30 mg. Envase de 60. Minodiab (Pharmacia) Comprimidos de 5 mg. Envase de 30 y 100. Diabetomecum

Norglicen (Rottapharm Madaus) Comprimidos de 5 mg. Envase de 30 y 100. Roname (Lacer) Comprimidos de 2 mg. Envase de 30 y 120. Roname (Lacer) Comprimidos de 4 mg. Envase de 30 y 120. Staticum (Uriach) Comprimidos de 5 mg. Envase de 100. Diamicron (Servier) Comprimidos de 30 mg. Envase de 60. bIblIogrAFíA 1. Loubatières A. Effects of sulfonylureas on the pancreas. In: Volk BW, Wellmann KF, eds. Nueva York: Diabetic Pancreas Plenum Press; 1977. p. 489-515. 2. Durán S, Bataille D, García JL, Freychet P, Rosselin G. Specific binding of sulfonylureas to β cell plasma membranes. IX Meeting of the IDF; 1976; New Delhi. Excerpta Medica, ICS, 400. p. 68 [abstract 174]. 3. Durán S, Bataille D, Rosselin G. Specific binding sites for sulfonylureas in β cell plasma membranes. In: Glipizide: a worldwide review. Excerpta Medica; 1984. p. 122-35. 4. Aguilar-Bryan L, Nichols CG, Wechsler SW, et al. Cloning of the β cell high affinity sulfonylurea receptor: a regulator of insulin secretion. Science. 1995;268:423-6. 5. Inagaki N, Gonoi T, Clement JP IV, et al. Reconstitution of I-K-ATP an inward rectifier subunit plus the sulfonylurea receptor. Science. 1995;270:1166-70. 6. Hansen AM, Christensen IT, Hansen JB, Carr RD, Ashcroft FM, Wahl P. Differential interactions of nateglinide and repaglinide on the human β cell sulphonylurea receptor 1. Diabetes. 2002;51:2789-95. 7. Carpentier JL, Sawano F, Ravazzola M, Malaisse WJ. Internalization of H3-glibenclamide in pancreatic islet cells. Diabetologia. 1986;29:259-61. 8. Levy J, Malaisse WJ. The stimulus-secretion coupling of glucose-induced insulin release. XVII: effects of sulfonylureas and diazoxide on insular biosynthetic activity. Biochemical Pharmacol. 1975;24:235-9. 9. Duckworth WC, Solomon SS, Kitabchi AE. Effect of chronic sulfonylurea therapy on plasma insulin and pro-insulin levels. J Clin Endocrinol Metabolism. 1972;35:585-91. 10. Durán S, Jarrousse C, Rosselin G. Biosynthesis of proinsulin and insulin in isolated newborn rat pancreas: interaction of glucose, cyclic AMP, somatostatin and sulfonylureas on the 3H-leucine incorporation into immunoreactive insulin. J Clin Invest. 1976;57:230-43. 11. The United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS) group. UK prospective study of therapies of maturity-onset diabetes. 1: effect of diet, sulphonylurea, insulin or biguanide therapy on fasting plasma glucose and body weight over one year. Diabetologia 1983;24:404-11. 12. The United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS) group. UK prospective study II: reduction in HbA1c with basal insulin supplement, sulphonylurea or biguanide therapy in maturity-onset diabetes. Diabetes. 1985;34:793-8. 13. Kawaki J, Nagashima K, Tanaka J, et al. Unresponsiveness to glibenclamide during chronic treatment induced by reduction of ATP-sensitive K+ channel activity. Diabetes. 1999;48:2001-6. 14. The UKPDS group. UKPDS 16: Overview of 6 years’ therapy of type 2 diabetes: a progressive disease. Diabetes. 1995;44:1249-58. 15. Lebovitz HE, Melander A. Sulfonylureas: basic aspects and clinical uses. In: International book of diabetes mellitus. 3.a ed. New York: John Wiley & Sons, Ltd; 2004. p. 1-31. 16. Spanish Study Group. Long-term effects of glipizide on glycemia, HbA1c levels, α and β pancreatic activities and insulin-erithrocyte receptor binding in non-insulin dependent diabetes mellitus. In: Clinical and pharmacological activities of sulphonylureas. Amsterdam: Excerpta Medica ICS; 1983. p. 77-107. 17. University Group Diabetes Program. Effects of hypoglycaemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. III: clinical implications of UGDP results. JAMA. 1971;218:1400-10. 18. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Hollman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. Progressive requirements for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA. 1999;281:2005-12. 19. The United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS) group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-53. 20. Matthews DR, Cull CA, Stratton IM, Hollman RR, Turner RC. UKPDS 26: sulphonylurea failure in non-insulin dependent diabetic patients over six years. Diabetic Medicine. 1998;15:297-303.

Sulfonilureas hipoglucemiantes. Update

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Diabetomecum

3 Biguanidas A. Rovira Loscos, M.A. Gonzalo Redondo y J.I. Lara Capellán

IntroduccIón La mayoría de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) presentan resistencia a la insulina y un fallo en la secreción de insulina que es incapaz de compensar dicha resistencia. Cualquier actuación que disminuya la resistencia a la insulina, en cualquiera de las fases de la enfermedad, mejorará el metabolismo de la glucosa y permitirá que la insulina endógena sea más eficaz. En la actualidad disponemos de dos clases de fármacos que mejoran la resistencia a la insulina, las biguanidas y las glitazonas. En este capítulo revisaremos las biguanidas. Las biguanidas constituyen un grupo de fármacos que derivan de la guanidina. La guanidina se encuentra en una leguminosa (Galega officinalis) que ya se utilizaba en la Europa medieval para el tratamiento de la diabetes. La primera observación clínica de que las guanidinas disminuían los niveles de glucosa se recoge en 1928, sintetizándose posteriormente derivados de ella con efecto antidiabético. Se sintetizaron tres derivados de la guanidina: monoguanidinas (galegina), diguanidinas (syntalina-A) y biguanidas, estas últimas formadas por dos moléculas de guanidina ligadas entre sí. Los dos primeros compuestos no se pudieron utilizar por su toxicidad gastrointestinal. Posteriormente, a finales de la década de 1950, se introducen tres derivados biguanídicos: fenetilbiguanida o fenformina, butilbiguanida o buformina y N1,N1-dimetilbiguanida o metformina. Las dos primeras fueron retiradas en la mayoría de los países por aumentar el riesgo de acidosis láctica. Este hecho, junto con los datos publicados del estudio University Group Diabetes Program (UGDP)1 en el que se encontró un aumento de la mortalidad cardiovascular en los pacientes tratados con agentes orales en comparación con los que utilizaban insulina, hizo que su uso fuera muy limitado durante la década de 1970 y gran parte de la de 1980. A partir de la década de 1990 resurge el interés por el uso de metformina, ya que esta biguanida presenta un riesgo mucho menor de acidosis láctica, y se publican estudios que demuestran su eficacia y seguridad en DM22. En la actualidad, la metformina se utiliza ampliamente tanto en monoterapia como en asociación con otros antidiabéticos orales o insulina. La metformina es la única biguanida que se utiliza en clínica, por lo que nos referiremos fundamentalmente a ella en este capítulo. estructurA químIcA Las biguanidas son bases fuertes y se encuentran como formas protonadas cargadas positivamente en condiciones fisiológicas. La metformina posee una cadena lateral corta,

NH NH2 NH

(CH2)2 H CH3

CH3 CH3

Guanidina

NH2

Fenformina

NH2

Buformina

NH2

Metformina

NH NH

NH N

NH2

(CH2)3 H

C NH

Figura 1. Estructura de las biguanidas.

mientras que en buformina y fenformina es de mayor tamaño, lo que se correlaciona con sus efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos (Fig. 1). Los dos últimos compuestos son muy lipofílicos, con alta afinidad por las membranas mitocondriales, lo que conduce a una inhibición del ciclo de Krebs, oxidación de la glucosa y, por lo tanto, acidosis láctica. La metformina, al presentar una cadena lateral corta hidrocarbonada, es mucho menos lipofílica que sus hermanas. FArmAcocInétIcA y metAbolIsmo La metformina se absorbe de forma incompleta y lenta a partir del intestino delgado, con una biodisponibilidad que oscila entre el 50-60%. No sufre biotransformación, eliminándose de forma intacta más del 90%. La absorción disminuye al aumentar la dosis, y con la administración de alimentos, estos últimos también retrasan ligeramente la absorción. Tras una dosis oral de 500-1.000 mg se alcanzan unas concentraciones plasmáticas máximas de 1-2 µg/ml 1-2 h después de la dosis. En la mayoría de los tejidos alcanza unas concentraciones similares a las plasmáticas. Se une a proteínas plasmáticas con una semivida de 1,5-5 h. No se metaboliza y se elimina rápidamente por el riñón (90% en el plazo de 12 h). Esta rápida eliminación hace que sea improbable la acumulación excesiva en presencia de una función renal normal. El efecto máximo sobre el nivel de glucosa se consigue con una dosis de 1.750-2.000 mg. Se administra 2-3/día con las comidas, para así reducir los efectos secundarios digestivos. En la tabla 1 se resumen los aspectos farmacocinéticos de la metformina. mecAnIsmo de AccIón

La metformina ejerce sus efectos antidiabéticos a través de mecanismos moleculares que se están estableciendo en los últimos años. Su principal acción es la reducción de la producción hepática de glucosa. La principal diana de la metformina parece que es el complejo I de la fosforilación oxidativa mitocondrial. La inhibición del complejo I por metformina origina una disminución en la carga energética celular. Esta reducción de energía activa la proteína cinasa activada por AMP (AMPK). Este mecanismo se ha definido en distintos tipos celulares, y concretamente Diabetomecum

tabla 1. Efectos farmacocinéticos de la metformina Biodisponibilidad

50-60%, absorción desde intestino delgado, tiempo hasta la concentración plasmática máxima 0,9-2,6 h

Concentración plasmática

Máxima 1-2 µg/ml 1-2 h tras una dosis de 500-1.000 mg

Semivida plasmática

1,5-5 h

Metabolismo

No se metaboliza

Eliminación

El 90% se elimina por la orina al cabo de 12 h

Distribución en tejidos

Concentraciones en los tejidos similares al plasma, concentraciones mayores en hígado y riñón y máximas en glándulas salivares y pared intestinal

en el hepatocito la metformina dificulta la producción de adenosina trifosfato (ATP), induciendo una activación del sensor del estrés nutricional celular: AMPK. Esta acción produce una supresión de la expresión de los genes de las enzimas gluconeogénicas y de la producción de glucosa. Además, la metformina parece inhibir la respiración mitocondrial y así reducir el suministro de energía que se requiere para la gluconeogénesis. Por otra parte, existen datos que sugieren que a nivel hepático la metformina actúa también aumentando la actividad tirosina cinasa del receptor de insulina; este evento es seguido por la activación del sustrato del receptor de insulina tipo 1 y 2. Parece que la metformina estimula la entrada de glucosa en el hígado así como la glucólisis mediante la activación de enzimas glucolíticas como la glucocinasa y piruvato cinasa. La metformina induce la supresión de la actividad acetil-Co carboxilasa, que lleva consigo una disminución de la síntesis de ácidos grasos y un aumento de la oxidación de ácidos grasos en la mitocondria. El beneficio neto es una disminución del contenido de lípidos en los hepatocitos, con lo que se previene la esteatosis hepática y se reducen los niveles plasmáticos de triglicéridos. De nuevo, estos efectos de la metformina sobre el metabolismo lipídico parecen llevarse a cabo mediante mecanismos dependientes de AMPK. Además del efecto sobre la producción hepática de glucosa, la metformina mejora la resistencia a la insulina en el músculo esquelético y en el tejido adiposo. La metformina no estimula la secreción de insulina y no produce hipoglucemias, a diferencia de los fármacos insulinosecretagogos y de la insulina exógena. Se ha demostrado que la metformina inhibe la lipólisis en el tejido adiposo, reduciendo los niveles de triglicéridos y la concentración de ácidos grasos libres y su oxidación. Los efectos sobre el metabolismo lipídico son modestos. También puede reducir los niveles de colesterol unido a proteínas de baja densidad (C-LDL) en personas con niveles elevados, pero no se observa este efecto si los niveles eran previamente normales. Los niveles de colesterol unido a proteínas de alta densidad (C-HDL) pueden aumentar levemente en algunos pacientes. El endotelio vascular es uno de los tejidos diana de la insulina. Una acción cardiovascular de la insulina, mediada por la activación de la fosfatidil inositol-3 cinasa (PI3K), es la estimulación de la producción del óxido nítrico, que es un potente vasodilatador. La insulina también estimula las vías de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK), que induce la producción de un vasoconstrictor endotelial, endotelina 1, moléculas de adhesión y el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1). La resistencia a la insulina se caracteriza por un impedimento en la señalización dependiente de PI3K, mientras que las vías dependientes de MAPK están sobreestimuladas. Por lo tanto, el exceso de insulina resultante de la resistencia a la insulina actúa sobre la vía que promueve los efectos dependientes de MAPK. Se ha visto que la metformina promueve la activación del óxido nítrico sintetasa y atenúa la activación del nuclear factor-κB (NF-κΒ). Estas dos acciones de la metformina parecen estar Biguanidas

mediadas por la activación de AMPK. Los mecanismos de acción de la metformina se recogen en las revisiones de Miller, et al. y Diamanti, et al.3,4. IndIcAcIones diabetes mellitus tipo 2

La metformina está indicada para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con DM2, tanto obesos como no obesos. Actualmente se considera como el fármaco de elección para el tratamiento oral de estos pacientes. Como se ha explicado en el mecanismo de acción, la principal acción de la metformina es la disminución de la producción hepática de glucosa, lo que condiciona una disminución de la hiperglucemia en ayunas. La concentración plasmática de insulina en ayunas se mantiene inalterada o se reduce de una forma moderada. Un descenso de la resistencia a la insulina del músculo es un efecto menos constante y de importancia relativamente escasa de la metformina. Aunque se han publicado muchos estudios clínicos en los que se midieron los efectos del tratamiento con metformina en pacientes con DM2, relativamente pocos han sido aleatorizados y controlados con placebo, han incluido un número elevado de pacientes, han contado con periodos de tratamiento de una duración superior a unos pocos meses y han tenido evaluaciones adecuadas del control de la glucemia. Los estudios de registro realizados para la autorización de metformina en Estados Unidos (EE.UU.) y el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) ofrecen los mejores datos relativos a la eficacia clínica de metformina2,5. En los estudios de registro, la monoterapia con metformina en pacientes obesos con DM2, con hemoglobina glucosilada (HbA1c) media de 8,3% y glucemia en ayunas media de 240 mg/dl, durante 29 semanas, disminuyó las cifras medias de HbA1c en 1,8% y de glucemia en ayunas en 58 mg/dl. El efecto hipoglucemiante fue máximo en los pacientes con los valores más altos de HbA1c y glucemia en ayunas y mínimo en aquellos con las cifras más bajas. El efecto de la metformina sobre el control de la glucemia se debió principalmente a una disminución de la glucemia en ayunas, ya que no se produjo una reducción significativa de las oscilaciones posprandiales de la glucosa. Las concentraciones plasmáticas en ayunas de insulina y péptido C no se modificaron. El tratamiento con metformina dio lugar a un pequeño descenso de las cifras séricas de colesterol total, C-LDL y triglicéridos5. En el estudio UKPDS, 342 pacientes obesos con DM2 recién diagnosticada fueron aleatorizados al tratamiento con metformina y seguidos durante una media de 10,7 años. La media de HbA1c durante los primeros 5 años de tratamiento con metformina fue de 6,7%. Durante el mismo intervalo de tiempo, el grupo de control convencional presentó un valor de 7,5%. Durante el segundo y el tercer periodo de 5 años, la media de HbA1c en el grupo tratado con metformina fue del 7,9 y 8,3%, respectivamente. A lo largo del estudio, la media de la diferencia entre los grupos de metformina y de tratamiento convencional fue del 0,6%. El tratamiento con metformina se asoció a una ausencia de aumento de peso, una disminución de la concentración plasmática en ayunas de insulina y una incidencia no significativa de hipoglucemias2. Uno de los resultados importantes del estudio UKPDS fue que el tratamiento con metformina de los pacientes con DM2 con sobrepeso redujo el riesgo de infarto de miocardio en un 39% y el de muertes relacionadas con la diabetes en un 42%. Estas reducciones fueron especialmente significativas cuando se compararon con el tratamiento convencional, y también se mantuvieron significativas comparadas con los otros tratamientos intensivos (clorpropamida, glibenclamida o insulina), los cuales redujeron la HbA1c en un grado equivalente al observado con metformina2. Uno de los resultados aportados recientemente ha sido el efecto de herencia producido en los pacientes que fueron tratados con metformina en el estudio UKPDS. Diez años después de finalizar el estudio se ha visto que el beneficio cardiovascular obtenido se ha mantenido, de forma que el riesgo de infarto de miocardio se redujo en un 33% y el de muerte por cualquier causa en un 27% en los pacientes que habían sido tratados de manera intensiva con metformina6. Diabetomecum

El tratamiento con metformina generalmente reduce la hiperglucemia en aproximadamente el mismo grado que el que se consigue con sulfonilureas, aunque sus mecanismos de acción sean totalmente diferentes. La consecuencia práctica de esta observación es que la sustitución de tratamiento con sulfonilureas por metformina o de metformina por sulfonilureas no mejora el control de la glucemia. Existen, sin embargo, diferencias en los efectos sobre el peso corporal y la incidencia de hipoglucemias5,7. El tratamiento con metformina de pacientes diabéticos tipo 2 produce una pérdida de peso de 2-3 kg, principalmente por disminución del tejido adiposo8. La pérdida de peso suele acompañarse de disminución de apetito. Algunos estudios demuestran que la reducción porcentual de tejido adiposo visceral es mayor que la de tejido adiposo subcutáneo o total. Los pacientes que toman metformina se quejan con frecuencia de un sabor metálico y con frecuencia presentan un cierto grado de anorexia. Con metformina en monoterapia no aparecen hipoglucemias. Sin embargo la combinación de dos o tres fármacos orales es aditiva, ya que actúan por mecanismos diferentes, por lo que pueden ocurrir hipoglucemias con una cierta frecuencia9. Clásicamente, la metformina se ha indicado como monoterapia en pacientes diagnosticados de DM2 que no conseguían los niveles apropiados de control glucémico con tratamientos no farmacológicos como dieta, ejercicio físico y educación diabetológica. Aunque la dieta, la pérdida de peso y el ejercicio físico realizado de forma regular mejoran de forma importante el metabolismo de la glucosa, el cumplimiento con estas medidas no es mantenido por una parte considerable de pacientes. En un estudio realizado durante 10 años el cumplimiento con el ejercicio regular se consiguió en el 80% de los pacientes durante las primeras 6 semanas, pero disminuyó al 50% a los 3 meses y a menos del 20% al año. Por otro lado, las alteraciones metabólicas que caracterizan la DM2 empeoran con el paso del tiempo y, como resultado de estos factores, la utilización de fármacos orales en monoterapia o asociados, o el tratamiento con insulina sola o en combinación con fármacos orales, va a ser necesario en la mayor parte de los pacientes a medida que evoluciona la enfermedad10. En agosto de 2006, en el consenso realizado por la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) se establece que el tratamiento en monoterapia con metformina (en ausencia de contraindicaciones) debe iniciarse en el momento del diagnóstico de la DM2 conjuntamente con los cambios en el estilo de vida. Además, en este consenso se hace hincapié sobre la necesidad de establecer cambios terapéuticos tan pronto como se observe un control metabólico inadecuado (HbA1c ≥ 7%), añadiendo al tratamiento otros agentes orales o, si es necesario, insulina11. En las guías de tratamiento de la DM2 publicadas desde 2006 se sigue estableciendo a la metformina como el fármaco de elección de primera línea. La metformina puede utilizarse sola o en biterapia o triterapia asociando secretagogos de insulina, inhibidores de las α-glucosidasas, pioglitazona, inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), análogos de péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y/o insulina. Como el mecanismo celular de acción de la metformina es diferente del de otros antidiabéticos orales, su eficacia como reductor de la glucemia suele sumarse cuando se combina con esos fármacos. Todas las guías terapéuticas de la DM2 establecen el beneficio de la asociación de metformina con todos los demás fármacos hipoglucemiantes. En la figura 2 se muestra un esquema del algoritmo del tratamiento de la DM2, basado en el que ha publicado la Sociedad Española de Diabetes12. síndrome de resistencia a la insulina El tratamiento con metformina ejerce efectos beneficiosos sobre muchos de los componentes del síndrome de resistencia a la insulina (síndrome metabólico): disminuye o estabiliza la obesidad especialmente la central, disminuye ligeramente las concentraciones séricas de triglicéridos y del C-LDL, mejora la fibrinólisis al disminuir el PAI-1, y con frecuencia reduce la concentración plasmática de insulina. Se ha barajado el uso de este fármaco para el tratamiento del síndrome metabólico con el objetivo de reducir la incidencia de complicaciones macrovasculares8,9,13. Sin embargo, la postura de las diferentes sociedades científicas que abordan el tratamiento de este síndrome siguen estando de acuerdo en que el tratamiento Biguanidas

HbA1c

Fármacos

HbA1c

Fármacos

6,5-8,5%

Metformina

> 8,5%

Síntomas Insulina + metformina

2.o escalón

Fuera de objetivo

Metformina + SU o glinida o IDPP o pioglitazona o agonista GLP-1

3.er escalón

Fuera de objetivo

Añadir insulina basal o triple terapia: metformina + 2 fármacos

4.o escalón

Fuera de objetivo

Metformina + insulinoterapia intensiva

1.er

escalón

Asintomático Fuera de objetivo

Objetivo de HbA1c en función de la edad, comorbilidades y tiempo de evolución de la diabetes y puede oscilar entre < 6,5 y < 7,5%. Figura 2. Algoritmo para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con DM2. SU: sulfonilureas (gliclazida, glimepirida); IDPP-4: inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4; GLP-1: análogos de péptido 1 similar al glucagón. del síndrome metabólico es el específico de cada uno de los componentes alterados que tenga el paciente, así como cambios precisos en el estilo de vida. Por lo tanto, en la ficha técnica de la metformina no se encuentra la indicación del síndrome metabólico. uso de la metformina en el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico

Varios estudios han demostrado la utilidad de la metformina en la restauración de ciclos ovulatorios y fertilidad y en una reducción del hiperandrogenismo en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP). La resistencia a la insulina con su hiperinsulinemia compensadora es uno de los rasgos principales del SOP, afectando aproximadamente al 65-70% de las mujeres que lo padecen. El SOP confiere un mayor riesgo de padecer DM2 y enfermedad cardiovascular. Parece que las mujeres con SOP tienen un defecto en la señalización de la insulina a nivel de la fosforilación del receptor de insulina y de los sustratos del receptor de insulina 1 y 2. Por otra parte, la insulina parece que estimula directamente varias enzimas en el ovario como el sistema CYP17, 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, proteína StAR y P450scc. La metformina parece tener una acción dual sobre la función ovárica, a través de la disminución del efecto del exceso de insulina sobre el ovario y a través de efectos directos sobre este órgano. En las células de la teca la metformina disminuye la actividad CYP17 en las mujeres con SOP. Este resultado parece ser debido al aumento de la sensibilidad a la insulina por la metformina. Además, en estas células, la metformina parece también reducir de forma directa la esteroidogénesis. En las células de la granulosa la metformina disminuye Diabetomecum

la producción de progesterona y estradiol basal estimulada por hormona estimuladora de los folículos (FSH). Este efecto parece ser mediado por la activación de AMPK. La metformina se ha ensayado en mujeres con SOP con el objetivo de conseguir la fertilidad. Se ha visto que asociada al clomifeno mejora los índices de niños nacidos vivos cuando estas pacientes eran resistentes al tratamiento con clomifeno en monoterapia. En algunos estudios se ha visto una tendencia a una mayor tasa de niños nacidos vivos con metformina en monoterapia frente a clomifeno en monoterapia. Hay que tener en cuenta que el clomifeno, si bien se considera de elección para conseguir la gestación en mujeres con SOP, tiene un alto riesgo de embarazos múltiples, mientras que este riesgo no se da con la metformina. En un consenso reciente se ha restringido el uso de metformina para el tratamiento de las mujeres con SOP asociado a intolerancia a la glucosa4,14. Papel de la metformina en el tratamiento de la esteatosis hepática no alcohólica La enfermedad de hígado graso no alcohólico (non-alcoholic fatty liver disease [NAFLD]) es la causa más frecuente de enfermedad hepática crónica, afectando hasta un 20% de la población de los países occidentales y 70-80% de los sujetos obesos. La incidencia de esta enfermedad está aumentando de forma epidémica debido a sus dos factores de riesgo principales, la DM2 y la obesidad. La NAFLD abarca un espectro de entidades histológicas diferentes con una historia natural y desenlace distintos, que van desde el simple depósito de grasa en los hepatocitos a la esteatosis hepática acompañada por un componente de necrosis e inflamación que puede estar asociado a fibrosis. La esteatosis simple se define como una forma benigna de NAFLD con mínimo riesgo de progresión en contraste con la esteatohepatitis no alcohólica, que progresa a cirrosis hasta en el 20% de los casos y puede derivar en insuficiencia hepática o carcinoma hepatocelular. La patogénesis aceptada de esta enfermedad hepática radica en un primer paso en que se acumulan lípidos en el hígado inducido por cambios en el metabolismo lipídico que favorece el depósito de triglicéridos en los hepatocitos como resultado de una resistencia a la insulina. El segundo paso parece ser un aumento del estrés oxidativo en los hepatocitos, caracterizado por excesiva producción de especies reactivas de oxígeno por las mitocondrias y por el sistema de citocromo P450 en el hígado. Como consecuencia de ello se produce peroxidaxión de lípidos, inducción de citocinas proinflamatorias e inducción de Fas ligando que propician la progresión de esteatosis a esteatohepatitis, fibrosis y finalmente cirrosis. Dado que el mecanismo de producción de esta enfermedad se basa en gran medida en la resistencia a la insulina, es lógico que se haya investigado el uso de fármacos que actúan por esta vía para el tratamiento de la NAFLD. Uno de estos fármacos es la metformina, que tiene ventajas sobre otros insulinosensibilizadores, ya que produce una reducción de peso modesta y tiene un precio bajo. En estudios hechos en modelos animales con NAFLD se ha referido que la metformina regresa la hepatomegalia, la esteatosis hepática y las alteraciones de las enzimas hepáticas. En un estudio realizado en 110 pacientes no diabéticos con NAFLD, el tratamiento con metformina se asoció a una normalización de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y una mejoría de la histología hepática. Este buen resultado no se ha confirmado en otros estudios posteriores15. En el momento actual no se recomienda que se utilice la metformina como tratamiento inicial en la NAFLD, sino que la mejor medida es la reducción de peso gradual mediante medidas dietéticas y actividad física. La metformina puede tener utilidad en aquellos pacientes con alteraciones en el metabolismo de la glucosa, si bien esta indicación no está incluida en su ficha técnica. Papel de la metformina en el cáncer La diabetes y el cáncer son enfermedades frecuentes, con gran impacto en la salud en todo el mundo. Los estudios epidemiológicos han evidenciado que las personas con DM2 Biguanidas

tienen más riesgo de padecer ciertos tipos de cáncer. La DM2 y el cáncer comparten similares factores de riesgo, sin embargo no se ha dilucidado aún la conexión biológica entre estas dos enfermedades. Por otra parte, algunos estudios epidemiológicos sugieren que la diabetes infiere mayor mortalidad en los pacientes con cáncer. El riesgo relativo que produce la DM2 es de dos veces o más para el cáncer de hígado, páncreas y endometrio, de 1,2-1,5 para el cáncer colorrectal, mama y vejiga; no parece asociarse con un mayor riesgo para el cáncer de pulmón, riñón y linfoma no Hodgkin. Por el contrario, los hombres con DM2 tienen menos riesgo de cáncer de próstata. La asociación entre DM2 y cáncer ha despertado mucho interés en estos últimos años, lo que ha motivado que la ADA, junto con la Sociedad Americana de Cáncer hayan elaborado una conferencia de consenso en la que abordan este tema. Entre los aspectos que han desarrollado se encuentra si los tratamientos de la DM2 pueden influir sobre el riesgo de cáncer o su pronóstico. El único fármaco hipoglucemiante con un perfil potencialmente beneficioso es la metformina. En líneas celulares cancerígenas, el tratamiento con metformina inhibe la proliferación celular, reduce la formación de colonias y produce una parada parcial del ciclo celular. Los resultados experimentales sugieren que la activación de adenosina monofosfato (AMP)-activada, proteína cinasa inducida por metformina en las células tumorales, puede originar la inhibición de su crecimiento mediante una inhibición de la síntesis proteica. En modelos de roedores, la metformina reduce el crecimiento de tumores de mama. En estudios in vitro se ha visto que la metformina aumenta la eficacia de regímenes terapéuticos para el cáncer de mama. Un creciente número de estudios observacionales ha sugerido que el tratamiento con metformina, en comparación con otros tratamientos hipoglucemiantes, se asocia con una reducción del riesgo de cáncer, pero no se ha podido establecer qué tipo de cáncer. Existen varios factores de confusión que limitan la interpretación de estos resultados, ya que la metformina se prescribe generalmente a pacientes que tienen corta duración de la diabetes y sin enfermedades o situaciones asociadas que la contraindiquen, como la insuficiencia hepática o renal o la edad muy avanzada. También se ha sugerido que la metformina puede mejorar el pronóstico del cáncer, concretamente en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano. Actualmente se está valorando en un ensayo clínico en un número reducido de pacientes, el efecto potencial de la metformina sobre la proliferación de células cancerígenas de mama16. PosologíA

La metformina en España se encuentra disponible en comprimidos de 500, 850 y 1.000 mg y en polvo para solución oral de 500, 850 y 1.000 mg. La dosis máxima recomendada es de 3 g/día, dividida en tres tomas, si bien dosis superiores a 2-2,5 g no consiguen mejores resultados. Se recomienda iniciar con dosis bajas 2/día (425 o 500 mg), durante o después de las ingestas, para mejorar la tolerancia gastrointestinal. La posología se debe ajustar en función de los niveles de glucosa en sangre. En los niños mayores de 10 años de edad y adolescentes la dosis máxima recomendada es de 2 g/día repartidos en dos o tres dosis. El uso de metformina en el tratamiento de la DM2 implica prestar atención a las contraindicaciones y supervisar de forma correcta el control glucémico, inicialmente usando la glucosa plasmática en ayunas y posteriormente la HbA1c. Los pacientes ancianos pueden recibir metformina teniendo en cuenta las contraindicaciones, especialmente las referentes a la función renal. Los excipientes de la metformina contienen aspartamo, por lo que se debe tener una especial consideración en pacientes con fenilcetonuria. En otros países, pero aún no en España, está disponible la metformina de liberación prolongada (LP), que se administra 1/día con la cena o, a veces, 2/día con el desayuno y la cena. Los comprimidos LP (500 y 750 mg) siempre deben tomarse enteros para que los compartimentos de polímero interno y externo no resulten dañados y se consiga la liberación lenta inalterada y continuada de la metformina durante 24 h. Es posible que los pacientes experimenten menos efectos secundarios gastrointestinales iniciales con esta formulación. Diabetomecum

La metformina puede utilizarse sola o en combinación con secretagogos de insulina, inhibidores de las α-glucosidasas, pioglitazona, inhibidores de la DPP-4, análogos de GLP-1 o insulina. Como el mecanismo celular de acción de la metformina es diferente del de otros antidiabéticos orales, su eficacia como reductor de la glucemia suele sumarse cuando se combina con esos fármacos, siempre que subsista una función adecuada de las células β17. En la actualidad, en España disponemos de combinaciones en un único comprimido de metformina con pioglitazona, sitagliptina y vildagliptina. metformina + pioglitazona Disponemos de la combinación de 15 mg de pioglitazona con 850 mg de metformina en los preparados Competact y Glubrava. Está indicado especialmente en pacientes con sobrepeso cuando el tratamiento con metformina en monoterapia no consigue un control adecuado. Con la asociación de ambos fármacos pueden producirse hipoglucemias, pero son leves y poco frecuentes. La adición de pioglitazona puede producir un leve incremento del peso corporal. El uso de esta combinación conlleva los mismos riesgos de efectos adversos tanto de la pioglitazona como de metformina utilizados por separado. La posología habitual de metformina + pioglitazona es de dos comprimidos diarios repartidos uno cada 12 h18. metformina + sitagliptina Disponemos de la combinación de comprimidos con 1.000 mg de metformina y 50 mg de sitagliptina en los preparados Efficib, Janumet, Velmetia y Ristfor. Esta asociación está indicada: – Como tratamiento inicial en pacientes con DM2 para mejorar el control de la glucemia cuando la dieta y el ejercicio no producen un control adecuado de la glucemia. – Como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en los pacientes con DM2 que no son controlados suficientemente con metformina o sitagliptina solas o en los que ya están siendo tratados con sitagliptina y metformina. Con la asociación de ambos fármacos pueden producirse hipoglucemias, pero son leves y poco frecuentes. La adición de sitagliptina a la metformina no produce aumento del peso corporal. El uso de esta combinación conlleva los mismos riesgos de efectos adversos tanto de la sitagliptina como de metformina utilizados por separado. La posología habitual de metformina + sitagliptina es de dos comprimidos diarios repartidos uno cada 12 h19. metformina + vildagliptina Disponemos de la combinación de comprimidos con 1.000 u 850 mg de metformina y 50 mg de vildagliptina en los preparados Eucreas, Icandra y Zomarist. Está indicado en el tratamiento de la DM2 en pacientes que no pueden conseguir un control suficiente de la glucemia con la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia por vía oral o que ya están en tratamiento con la combinación de vildagliptina y metformina en comprimidos individuales. Con la asociación de ambos fármacos pueden producirse hipoglucemias, pero son leves y poco frecuentes. La adición de vildagliptina a la metformina no produce aumento del peso corporal. El uso de esta combinación conlleva los mismos riesgos de efectos adversos tanto de la vildagliptina como de metformina utilizados por separado. La posología habitual de metformina + vildagliptina es de dos comprimidos diarios repartidos uno cada 12 h20. eFectos secundArIos Gastrointestinales: se producen en más del 10% de los sujetos. Consisten en náuseas o vómitos (6-25%), diarrea (10-53%) y flatulencia (12%). Los pacientes pueden referir molestias Biguanidas

abdominales (6%), digestiones pesadas (7%), distensión abdominal, anorexia, deposiciones blandas, diarrea, estreñimiento, dispepsia, pirosis, alteración en el sabor (sabor metálico). Estos síntomas son generalmente moderados y transitorios, y revierten al reducir la dosis o discontinuarla. Un 5% de los pacientes requieren dejar el tratamiento con metformina debido a los síntomas gastrointestinales21. Neuromusculares y esqueléticos: el 9% mialgias, debilidad muscular. Cardiovasculares: del 1-10%. Consisten en molestias torácicas, enrojecimiento facial, palpitaciones. Sistema nervioso central: cefalea (6%), temblor, mareo. Dermatológicos: rash, urticaria. Endocrinometabólicos: hipoglucemia. Respiratorios: disnea, infecciones del tracto respiratorio alto. Anemia megaloblástica: la metformina reduce la absorción intestinal de vitamina B12 hasta en un 30% de los pacientes y disminuye la concentración plasmática de vitamina B12 en el 5-10% de los casos, pero es muy infrecuente que cause anemia megaloblástica. Tanto la dosis como la duración del tratamiento con metformina se correlacionan con el riesgo de deficiencia de vitamina B1222. La reducción de los niveles de vitamina B12 parece deberse a una disminución en la absorción a nivel del íleo, y puede corregirse con la administración oral de calcio23. Misceláneas: diaforesis aumentada, síntomas seudogripales, alteraciones de las uñas. Complicaciones graves: menos del 1% de los pacientes pueden presentar: acidosis láctica, vasculitis leucocitoclástica, anemia megaloblástica, neumonitis. PrecAucIones Acidosis láctica

Esta complicación es muy rara, pero potencialmente puede ser una consecuencia del tratamiento con metformina. El mecanismo de la acidosis láctica asociada a metformina es complejo y mal conocido. La metformina promueve la conversión de glucosa en lactato en el lecho esplácnico del intestino delgado y parece afectar directamente a la utilización de la glucosa y el metabolismo del lactato en los hepatocitos. Se ha referido una incidencia de acidosis láctica inducida por metformina de 9/100.000 personas/año. No obstante, en una revisión que recoge 70.490 pacientes/año en tratamiento con metformina y 55.451 pacientes/año sin metformina, la incidencia de acidosis láctica por 100.000 pacientes/año fue 4,3 casos en el grupo de metformina y 5,4 casos en el grupo sin metformina, sin diferencia entre ambos grupos24. La acidosis láctica debe sospecharse en cualquier diabético que se trata con metformina con evidencia de acidosis excluyendo la cetoacidosis. Se debe discontinuar el tratamiento con metformina en situaciones clínicas que predisponen a la hipoxemia, como por ejemplo el shock cardiogénico, el fallo respiratorio, el infarto agudo de miocardio, la insuficiencia cardíaca congestiva aguda y la septicemia. Ante la sospecha de acidosis láctica se debe medir la glucemia para excluir la hipoglucemia, niveles de salicilatos, gases arteriales, bicarbonato, función renal, niveles séricos de lactato. Realizar test de embarazo en mujeres en edad fértil. Realizar electrocardiograma (ECG). Manejo de la acidosis láctica: medidas de ventilación, rara vez se requiere intubación endotraqueal. Si existe hipotensión hay que administrar sueros endovenosos, seguidos de vasopresores, si es necesario. Si persiste la hipotensión, debe sospecharse una toxicidad intensa y hay que considerar la hemodiálisis. Si se ha producido una sobredosis aguda se puede administrar carbón activado si no hay contraindicación por obstrucción intestinal o perforación. La administración endovenosa de dextrosa, 0,5-1 g/kg, se realizará si se comprueba hipoglucemia. El uso de bicarbonato en la acidosis láctica inducida por metformina es controvertido. Las desventajas de su uso incluyen el desplazamiento a la izquierda de la curva de disociación de la hemoglobina, sobrecarga de sodio, alcalosis metabólica de rebote, Diabetomecum

alteraciones en los niveles de potasio y de calcio, disminución de la contractilidad miocárdica, aumento de la producción de dióxido de carbono y vasodilatación refleja tras la administración del bolus de bicarbonato. Se recomienda limitar el uso de bicarbonato a las situaciones de acidosis grave con pH arterial menor de 7,1 o 7,1525. La hemodiálisis se ha utilizado con éxito en sujetos con acidosis láctica inducida por metformina en situación grave, que no mejoran con las medidas de sostén, o en los que presentan insuficiencia renal. La hemodiálisis se debe realizar con líquidos bicarbonatados para tratar la acidosis26. Intoxicación por metformina La sobredosificación de metformina suele producir náuseas y dolor abdominal, y en los casos de acidosis láctica grave por sobredosis o por intoxicación crónica aparece taquicardia, hipotensión, taquipnea y disminución del estado de conciencia. Insuficiencia cardíaca congestiva Hay que prestar atención a los pacientes con esta condición que requieren tratamiento farmacológico, en particular en aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva aguda o inestable; el riesgo de acidosis láctica puede aumentar debido a la hipoperfusión. Insuficiencia hepática Evitar el uso de metformina en pacientes con función hepática alterada debido al riesgo de acidosis láctica. Insuficiencia renal La metformina se excreta por el riñón. Los pacientes con función renal por debajo del límite normal para su edad no deben recibir tratamiento con metformina. La función renal debe monitorizarse periódicamente en los pacientes ancianos. Los pacientes con edad igual o superior a 80 años no deben recibir metformina a no ser que tengan un aclaramiento de creatinina normal. El grado de acumulación de ácido láctico aumenta con el grado de disminución de la función renal. El uso concomitante de fármacos que pueden afectar a la función renal, en especial la secreción tubular, puede también afectar a la eliminación de metformina. La metformina debe suspenderse en pacientes con deshidratación y/o azotemia prerrenal. situaciones de estrés Puede ser necesario discontinuar la metformina y administrar insulina si el paciente está sometido a estrés como fiebre, trauma, infección, cirugía o en situaciones de hipoperfusión tisular o de inestabilidad hemodinámica debido a infección, enfermedades agudas graves. contrastes yodados Pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica inducida por metformina. Suspender la metformina antes de las exploraciones radiológicas que requieran la administración intravascular de contraste yodado y no administrarla durante 48 h. Procedimientos quirúrgicos La metformina debe suspenderse ante cualquier procedimiento quirúrgico y se puede reintroducir cuando el individuo tolera alimento y se verifica que la función renal es normal. Biguanidas

mortalidad cardiovascular Se ha referido que la administración de fármacos antidiabéticos se asocia con un aumento de la mortalidad cardiovascular, pero la metformina no parece compartir este riesgo. consideraciones dietéticas La metformina puede causar molestias gastrointestinales; se aconseja tomar el fármaco con las comidas, ya que disminuyen dichas molestias. Por otro lado, los alimentos disminuyen y retrasan ligeramente su absorción. Precaución con el cromo, ajo y gymnema, ya que se ha referido hipoglucemia. uso de alcohol Evitar o limitar el alcohol porque puede aumentar la incidencia de acidosis láctica y puede causar hipoglucemia. Se debe instruir a los pacientes que eviten el exceso de alcohol. Interacción con otros fármacos Los fármacos que tienden a aumentar la hiperglucemia como diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, hormona tiroidea, estrógenos, anticonceptivos orales, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueadores de los canales de calcio, isoniazida, pueden producir una pérdida del control glucémico. Los fármacos catiónicos como amiloride, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamterene, trimetoprima y vancomicina, que se eliminan por secreción tubular renal, pueden potencialmente interferir con la excreción de metformina al competir por los mismos sistemas de transporte tubular. La cimetidina aumenta en un 60% el pico y las concentraciones totales en plasma de la metformina debido a la disminución del aclaramiento renal de la metformina por inhibición competitiva de la secreción tubular renal. La furosemida aumenta la concentración plasmática de metformina y su Cmáx sin alterar el aclaramiento renal del fármaco en un estudio tras dosis única. El nifedipino puede aumentar la absorción de metformina. Parámetros que se deben monitorizar Cuerpos cetónicos en orina, glucemia basal, HbA1c de forma periódica. Inicialmente y de forma periódica se debe analizar el hemograma y la función renal, al menos anualmente. Si existe anemia, analizar los niveles plasmáticos de vitamina B12 y de ácido fólico, ya que puede ser necesaria la suplementación. PoblAcIones esPecIAles Pediatría No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños menores de 10 años. En relación con la formulación de liberación retardada (aún no comercializada en España) no se ha establecido su seguridad y eficacia en niños menores de 17 años27. embarazo

La administración de los hipoglucemiantes orales está contraindicada en el embarazo debido a efectos potenciales en el feto y en el neonato. Se han realizado algunos estudios en los que se han referido buenos resultados en mujeres tratadas con metformina durante la fase preconcepcional. No obstante, las asociaciones Diabetomecum

científicas están de acuerdo en que el tratamiento de la diabetes durante la gestación debe basarse en medidas dietéticas e insulina y que los antidiabéticos orales no deben usarse hasta que existan más datos de seguridad y eficacia28,29. lactancia La metformina se excreta por la leche. No se recomienda su uso en la lactancia30. Estudios recientes han referido que las concentraciones de metformina en el niño lactante son iguales o inferiores al 1% de las concentraciones maternas ajustadas al peso. Los niveles de metformina en la leche permanecen relativamente constantes, sin influirse por el pico de máxima concentración en plasma en la madre, por lo que el momento de la lactación no modifica la exposición a metformina en el niño. No se han referido efectos adversos en el niño lactante, sin embargo se aconseja precaución, sobre todo si el niño tiene una alteración en la función renal. Ancianos No se recomienda el uso de metformina en personas mayores de 80 años, salvo que se constate una función renal normal para su edad. El tratamiento en el anciano debe ser conservador, evitando alcanzar dosis máximas de metformina31. contrAIndIcAcIones Hipersensibilidad a la metformina o a cualquiera de los componentes de la formulación. Enfermedad renal o disminución de la función renal: creatinina sérica igual o superior a 1,4 mg/dl en las mujeres o igual o superior a 1,5 mg/dl en los varones, o aclaramiento de creatinina alterado por cualquier causa, incluyendo shock, infarto agudo de miocardio o septicemia. Acidosis metabólica aguda o crónica con o sin coma, incluyendo cetoacidosis diabética. Cualquier estado de hipoxia, sobre todo insuficiencia cardíaca congestiva aguda o crónica inestable, insuficiencia respiratoria grave. Alteraciones de la función hepática que pueden impedir el metabolismo hepático normal del lactato. El abuso de alcohol. Se debe discontinuar en pacientes que van a ser sometidos a intervenciones quirúrgicas mayores. Se debe discontinuar en pacientes que van a hacerse estudios radiológicos en los que se utilicen materiales de contraste que contengan yodo para administración intravascular. En la tabla 2 se resumen las contraindicaciones de la metformina. PresentAcIones Dianben (BOI) Comprimidos recubiertos de película de 850 mg. Dianben Merck-Santé Comprimidos recubiertos de película de 500 mg. Metformina Sandoz (Sandoz Farm) Comprimidos recubiertos de película de 850 mg. Metformina Aldo-Union Comprimidos recubiertos de película de 850 mg. Metformina Apotex Comprimidos recubiertos de película de 850 mg. Metformina Besal Comprimidos recubiertos de película de 850 mg. Biguanidas

tabla 2. Contraindicaciones del tratamiento con metformina Gastrointestinales – 10% de los pacientes – Molestias gastrointestinales: diarreas, flatulencia, dolor, náuseas, vómitos, anorexia, sabor metálico – Se aconseja aumentar lentamente la dosis a administrar para reducir estos efectos secundarios Disminución de la absorción intestinal de vitamina B12 – 5-10% de pacientes, disminución de los niveles plasmáticos de vitamina B12 – Muy rara la anemia megaloblástica – Puede corregirse con la administración oral de calcio Acidosis láctica – Complicación infrecuente – No administrar o discontinuar si se dan situaciones clínicas que contraindiquen metformina

Metformina Cinfa Comprimidos recubiertos de película de 850 mg. Metformina Kern Pharma Comprimidos recubiertos de película de 850 y 1.000 mg. Metformina Pensa Comprimidos recubiertos de película de 850 mg. Metformina Sandoz Comprimidos recubiertos de película de 850 mg. Metformina Stada Comprimidos recubiertos de película de 850 mg. Metformina Winthrop Comprimidos recubiertos de película de 850 mg. Metformina Mylan Comprimidos recubiertos de película de 500, 850 y 1.000 mg. Metformina 2P Comprimidos recubiertos de película de 1.000 mg. Dianben Merck SA Santé Polvo para solución oral en sobres de 1.000 mg. Dianben Merck SA Santé Polvo para solución oral en sobres de 500 mg. Dianben Merck SA Santé Polvo para solución oral en sobres de 850 mg.

Asociaciones: Pioglitazona/metformina Competact (Lilly) Comprimidos recubiertos de 15/850 mg. Glubrava (Takeda Farmac) Comprimidos recubiertos de película de 15/850 mg. Diabetomecum

Sitagliptina/metformina Efficib (Almirall) Comprimidos recubiertos de 50/1.000 mg. Janumet (Merck Sharp & Dohme) Comprimidos recubiertos de 50/1.000 mg. Velmetia (Ferrer Grupo) Comprimidos recubiertos de 50/1.000 mg. Ristfor (Faes Farma) Comprimidos recubiertos de 50/1.000 mg. Vildagliptina/metformina Eucreas (Novartis Farmacéutica) Comprimidos recubiertos de 50/1.000 y 50/850 mg. Icandra (Solvay Pharma) Comprimidos recubiertos de 50/1.000 y 50/850 mg. Zomarist (Esteve) Comprimidos recubiertos de 50/1.000 y 50/850 mg. bIblIogrAFíA 1. University Group Diabetes Program. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. V: Evaluation of phenformin therapy. Diabetes. 1975;24 Suppl 1:65. 2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformine on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS34). Lancet. 1998;352:854. 3. Miller RA, Birnbaun MJ. An energetic tale of AMPK-independent effects of metformin. J Clin Invest. 2010;120:2267. 4. Diamanti-Kandarakis E, Christakou CD, Kandaraki E, Economou FN. Metformin: an old medication of new fashion: evolving new molecular mechanisms and clinical implications in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2010;162:193. 5. DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1995;333:541. 6. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359:1577. 7. Wright A, Burden AC, Paisey RB, et al. Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 57). Diabetes Care. 2002;25:330. 8. Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G, Dailey G, Gerich JE. Metabolic effects of metformin in non-insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1995;333:550. 9. Bell PM, Hadden DR. Metformin. Endocrinol Metab Clin North Am. 1997;26:523. 10. Gaede P, Pedersen O. Intensive integrated therapy of type 2 diabetes. Implications for long-term prognosis. Diabetes. 2004;53 Suppl 3:39. 11. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2006;29:1963. 12. Menéndez Torre E, Lafita Tejedor J, Artola Menéndez S, et al. Documento de Consenso. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Av Diabetol. 2010;26:331. 13. Chu NV, Kong APS, Kim DD, et al. Differential effects of metformin and troglitazone on cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002;25:542. 14. Palomba S, Falbo A, Zullo F, Orio F Jr. Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome: a comprehensive review. Endocre Rev. 2009;30:1. 15. Duvnjak M, Tomasic V, Gomercic M, et al. Therapy of nonalcoholic fatty liver disease; current status. J Physiol Pharmacol. 2009;60 Suppl 7:57. 16. Giovannucci E, Harlan DN, Archer MC, et al. Diabetes and cancer: a consensus report. CA Cancer J Clin. 2010;60:207. 17. Metformina. Ficha técnica. Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. 2007.

Biguanidas

18. Metformina/pioglitazona. Ficha técnica. Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. 2007. 19. Metformina/sitagliptina. Ficha técnica. Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. 2008. 20. Metformina/vildagliptina. Ficha técnica. Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. 2008. 21. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med. 1996;334:574. 22. Ting RZ, Szeto CC, Chan MH, et al. Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin. Arch Intern Med. 2006;166:1975. 23. Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, et al. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care. 2000;23:1227. 24. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Posthumous EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2010;20:CD002967. 25. Chang CT, Chen YC, Fang JT, Huang CC. Metformin-associated lactic acidosis: case reports and literature review. J Nephrol. 2002;15:398. 26. Heaney D, Majid A, Junor B. Bicarbonate haemodialysis as a treatment of metformin overdose. Nephrol Dial Transplant. 1997;12:1046. 27. American Diabetes Association. Type 2 diabetes in children and adolescents. Diabetes Care. 2000;23:381. 28. Hughes RC, Rowan JA. Pregnancy in women with type 2 diabetes: who takes metformin and what is the outcome. Diabet Med. 2006;23:318. 29. American Diabetes Association. A preconception care of women with diabetes. Diabetes Care. 2004;27 Suppl 1:76. 30. Dunn CJ, Peters DH. Metformin: a review of its pharmacologic properties and therapeutic use in diabetes mellitus. Drugs. 1995;49:721. 31. Lalau JD, Vermersch A, Hary L, et al. Type 2 diabetes in the elderly: an assessment of metformin. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1990;28:329.

Diabetomecum

4 Glitazonas E. Faure Nogueras, E. Aguillo Gutiérrez y F. Calvo Gracia

Los efectos de las glitazonas pueden producirse a través de una reducción de la resistencia a la insulina. Parece que ejercen su acción al activar receptores nucleares específicos (receptor γ activado por un proliferador de peroxisoma) produciendo un aumento de la sensibilidad a la insulina de las células del hígado, del tejido adiposo y del músculo esquelético. Se ha demostrado que el tratamiento con glitazonas reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la utilización de glucosa periférica en casos de resistencia a la insulina1,2. El control glucémico en ayunas y posprandial mejora en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La mejora del control glucémico se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticas de insulina, tanto en ayunas como posprandiales3. Otros efectos de las glitazonas: – Sobre las células β: retrasan la aparición de hiperglucemia, previenen los cambios morfológicos de los islotes y aumentan el número, viabilidad y contenido de insulina en los islotes. Los mecanismos implicados son la reducción de los niveles plasmáticos de insulina, glucosa y ácidos grasos libres (AGL). – Sobre el perfil lipídico: aumentan el colesterol unido a proteínas de alta densidad (C-HDL), aumentan el colesterol total (CT) y el colesterol unido a proteínas de baja densidad (C-LDL) al comienzo del tratamiento, disminuyen los cocientes CT/C-HDL y C-LDL/C-HDL, aumentan el cociente C-LDL/apolipoproteína B (Apo B), disminuyen triglicéridos basales y posprandiales, disminuyen las lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas (Fig. 1). – Sobre el tejido adiposo: aumentan la captación de glucosa y de AGL, estimulan la lipogénesis y disminuyen la lipólisis, promueven la diferenciación de preadipocitos a adipocitos, aumentan la grasa subcutánea y disminuyen la grasa abdominal. – Sobre el aparato cardiocirculatorio: reducen la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) experimental por inhibición de activator protein l (AP-1), signal transclucer and activator of transcription (STAT) y nuclear factor-kB (NF-κB), reducen el tamaño del infarto y favorecen la contractilidad ventricular en un modelo experimental, reducen la tensión arterial (TA) en pacientes con hipertensión arterial (HTA), reducen la proliferación y migración de células lisas musculares vasculares inducidas por factores de crecimiento, reducen la proliferación de células endoteliales inducidas por citocinas, detienen el ciclo celular en la fase G 1. – Sobre la aterogénesis: reducen la lesión ateromatosa, reducen los niveles de proteína C reactiva (PCR), de molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), proteína quimiotáctica

Δ Desde situación basal a la semana 16

Placebo (n = 96) Pioglitazona 30 mg (n = 101) 15,8

20 10 3,2

1,8 (%)

3,2

5,1

4,8

0 –10 –14, 8

–20 Situación basal (mg/dl)

Triglicéridos Colesterol total Colesterol HDL Colesterol LDL 335,1 400,4 221,8 224,5 39,3 39,7 131,4 129,2

AIT *p < 0,05 vs placebo Figura 1. Cambio en el perfil lipídico: pioglitazona en monoterapia (Schneider R, et al. Diabetes 1999;48 Suppl 1:106; 1999 Aronoffs, Diabetes Care 2000;49 Suppl 1). Δ Desde situación basal Placebo (n = 96) a la semana 16 de monocitos 1 (MCP-1), factor de necrosis tumoral α (TNF-α), interleucina 1b30 (IL-1b), Pioglitazona mg (n = 101) interleucina 6 (IL-6), inhiben la expresión de AP-1 y NFkB, inhiben la expresión de matriz 20 metaloproteinasa 9 (MMP-9). 15,8 – Sobre la trombogénesis: reducen los niveles circulantes y la expresión vascular de 10 inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1). 5,1 la microal4,8 – Sobre 3,2y progresión3,2de la nefropatía, reducen 1,8el riñón: retrasan el desarrollo 0 buminuria y proteinuria. (%) 0 – Sobre el hígado: disminuyen los niveles de transaminasas y mejoran la esteatohepatitis no alcohólica4,5. –10 En monoterapia las reducciones de la glucemia basal oscilan entre 40-76 mg/dl. En relación con la hemoglobina (HbA1c) los valores máximos de reducción alcanzan los –14,glucosilada 8 –20 2,6% con reducciones promedio en torno al 1-1,5%. En combinación con sulfonilureas los descensos máximos deHDL la HbA1cColesterol fueron delLDL 1,7%, Triglicéridos Situación Colesterol Colesterol total a la glucemia en torno a 58 mg/dl. 39,3 Fisiopatológicamente, es una129,2 combi335,1 400,4 basal221,8 basal (mg/dl)y en cuanto 39,7 224,5 131,4 nación idónea, ya que la pioglitazona sensibiliza a la acción de la insulina estimulada por AIT los secretagogos. *p < 0,05 vs placebo Combinada con metformina los mayores descensos de la HbA1c fueron del 1,2%, y de la glucemia basal de 53 mg/dl. Fisiopatológicamente, también es una combinación correcta, ya que la metformina controla preferentemente la producción hepática de glucosa, mientras la pioglitazona es más politópica, como ha sido comentado. Combinada con sulfonilureas más metformina, los descensos de la HbA1c oscilan del 1-1,8%. Combinada con insulina los descensos máximos de HbA1c han sido del 1,4%, y los de glucemia basal de 49 mg/dl. Es también una combinación fisiopatológicamente adecuada, ya que las glitazonas sensibilizan la acción de la insulina administrada exógenamente.

Diabetomecum

0,15

Tasa de episodios (Kaplan-Meier) N.o episodios: estimación a 3 años placebo 358/2.633 14,4% pioglitazona 301/2.605 12,3%

0,10

0,05 HR 95% IC p valor pioglitazona 0,841 0,722-0,981 0,0273 vs placebo

0 N.o en riesgo:

5.238 0

5.102 6

4.991

4.877

4.752

4.651 786 (256) 30

Tiempo desde la aleatorización (meses) Figura 2. PROACTIVE: tiempo hasta fallecimiento, IM (excluyendo silente) o ictus. Tasa de episodios (Kaplan-Meier) 0,15 PIoglItAzonA N.o episodios: estimación a 3 años placebo 358/2.633 14,4% En el estudio PROactive, en el que se valoraron variables cardiovasculares, se aleatorizaron pioglitazona 301/2.605 12,3% 5.238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa para 0,10 recibir pioglitazona o placebo junto con sus tratamientos antidiabético y cardiovascular preexistentes durante un tiempo de hasta 3,5 años. La población del estudio tenía una edad media de 62 años; la duración media de la diabetes fue de 9,5 años. Aproximadamente, un tercio de los pacientes estaba recibiendo insulina en combinación con metformina y/o sulfonilurea. Para poder 0,05 ser incluidos en el estudio, los pacientes debían haber presentado uno o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto de miocardio, ictus, intervención cardíaca percutánea o injerto de IC arterial p valor bypass coronario, síndrome coronario agudo, enfermedad arterialHR coronaria o95% enfermedad periférica oclusiva. Casi la mitad de los pacientes presentaba0,841 infarto de miocardio previo,0,0273 y pioglitazona 0,722-0,981 aproximadamente el 20% había tenido un ictus. la mitad de la población del vs Aproximadamente placebo 0 estudio presentaba al menos dos de los criterios de inclusión en cuanto a su historia cardiovas4.752 5.102 4.991 4.877 4.651 786 (256) en riesgo: 5.238 cular. Casi todos los sujetos (95%) estaban recibiendo medicación cardiovascular (β-bloqueadores, 6 enzima convertidora 12 18 24 antagonistas30de angiotensina 36 II, inhibidores de la de angiotensina [IECA], 0 bloqueadores de canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina,(meses) estatinas, fibratos)6,7. Tiempo desde la aleatorización Aunque el estudio no logró alcanzar su objetivo primario, que era una variable compuesta de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, síndrome coronario agudo, amputación importante de miembro inferior, revascularización coronaria y revascularización de miembro inferior, los resultados sugieren que no existe motivo de preocupación sobre los efectos cardiovasculares a largo plazo relacionados con el uso de pioglitazona (Figs. 2 y 3). Sin embargo, incrementó la incidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardíaca. No se observó aumento de mortalidad por insuficiencia cardíaca 8. Glitazonas

0,25

Tasa de progresión a uso permanentede insulina (Kaplan-Meier) N.o episodios: estimación a 3 años

0,20 placebo 362/1.737 22,0% pioglitazona 183/1.741 11,1%

0,15 0,10 0,05

HR 95% IC p valor pioglitazona 0,469 0,392-0,56 < 0,0001 vs placebo

0 N. en riesgo: o

3.478 3.346 0

3.198

3.075

2.955

2.824 446 (137)

12 18 24 30 36 Tiempo desde la aleatorización (meses)

Figura 3. PROACTIVE: tiempo hasta el uso permanente de insulina.

0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,0 en riesgo:

En 2007 se publicó un metaanálisis en el que Lincoff, Wolski y Nissen, acerca del riesgo cardiovascular y pioglitazona, encontraron que este fármaco se asocia con un menor riesgo de muerte, infarto de miocardio o ictus en una población variada de paTasasignificativo de progresión a uso permanentede insulina (Kaplan-Meier) cientes con diabetes, y confirmaron que la pioglitazona se asocia con un aumento de insuo N. que episodios: estimación a 3 años ficiencia cardíaca, aunque sin esto produjera un aumento de mortalidad9. placebo 362/1.737 22,0% rosIglItAzonA pioglitazona 183/1.741 11,1% En el estudio diabetes reduction assesment con ramipril y rosiglitazona medication (DREAM) se aleatorizaron pacientes con intolerancia a los hidratos de carbono o alteración de la glucemia basal para evaluar si ramipril y rosiglitazona eran capaces de prevenir el desarrollo de diabetes. Rosiglitazona a dosis de 8 mg/día redujo los nuevos casos de diabetes en un 60%. Además, promovió la regresión a la normalidad en la glucemia basal y a las 2 h posglucosa en más de un 70%10 (Fig. 4). HRcomo objetivo 95% ICevaluar el p valor El estudio Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) tenía pioglitazona 0,469 0,392-0.56 < 0,0001 control glucémico a largo plazo mediante monoterapia con rosiglitazona, metformina o una placebo reciente de diabetes mellitus tipo 2 sulfonilurea en el tratamiento de pacientes convsdiagnóstico (Fig. 5). Se aleatorizaron pacientes de2.955 diabetes mellitus y que no446 habían (137) 3.346 3.478 2.824 3.198 recién diagnosticados 3.075 recibido previamente tratamiento farmacológico para su diabetes. Rosiglitazona demostró que 0 6 12 18 24 30 36 se puede enlentecer la progresiva hiperglucemia de la diabetes tipo 2 al mostrar un mejor desdey lagliburida aleatorización (meses) resultado significativo queTiempo metformina en cuanto al objetivo primario (fracaso de la monoterapia definido por una glucemia basal > 180 mg/dl). Esto se traducía en que la duración del control glucémico (tiempo medio para alcanzar una HbA1c > 7%) era de 60 meses con rosiglitazona, de 45 con metformina y de 33 con gliburida11,12. Nissen y Wolski publicaron un metaanálisis en el que encontraron un aumento del riesgo de infarto de miocardio y muerte cardiovascular con el uso de rosiglitazona (odds ratio respectivas de 1,43 [p = 0,03] y 1,64 [p = 0,06]). Diabetomecum

0,6 HR = 0,40 (0,35-0,46); p < 0,0001

Riesgo acumulado

0,5 0,4

Placebo

0,3 0,2 0,1 0

Rosiglitazona 0

2 Años

2.634

2.470

2.150

1.148

177

2.635

2.538

2.414

1.310

217

N.o en riesgo Placebo Rosiglitazona

Figura 4. DREAM: objetivo primario rosiglitazona.

Riesgo acumulado

0,6 Este trabajo produjo un gran debate, lo que condujo a la publicación temprana de datos HR = 0,40 (0,35-0,46); < 0,0001 del estudio Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomesp and Regulation of glicemia in 0,5 (RECORD), cuyo objetivo primario eran las hospitalizaciones por enfermedad carDiabetes diovascular. A los 3,75 años de media de seguimiento hubo un 8% de aumento del criterio 0,4 (intervalo de confianza [IC] 95%: 0,89-1,31), observándose primario Placeboun descenso de la mortalidad por cualquier causa del 7%, de la mortalidad cardiovascular del 17%, y aumentos 0,3 de infarto de miocardio del 16% y de la insuficiencia cardíaca congestiva del 24% (siendo únicamente significativo desde el punto de vista estadístico este último dato)13. 0,2 Posteriormente, Lago y Singh14 y, por otro lado, Singh y Loke, publicaron nuevos metaanálisis sobre el riesgo cardiovascular con el uso de rosiglitazona con resultados contra0,1 dictorios15,16. Rosiglitazona Las dudas sobre la relación riesgo-beneficio del fármaco que se han puesto de manifies0,0 to con los últimos estudios han motivado que las principales agencias 1 2 3 reguladoras del 4uso 0 del medicamento a nivel mundial hayan emitido sendos comunicados. El Comité de MediAños N.o en riesgo camentos de Uso Humano de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) considera que Placebo se dispone 2.634de datos clínicos 2.470 1.148 177 suficientes que 2.150 avalan el incremento del riesgo cardiovascular observados de la comercialización Rosiglitazona 2.635en estudios previos 2.538como para aconsejar 2.414 la suspensión 1.310 217 de rosiglitazona, ya que el balance riesgo-beneficio de sus indicaciones autorizadas es desfavorable. No se podrá prescribir a partir de ahora nuevos tratamientos que contienen rosiglitazona sola o en combinación. IndIcAcIones La pioglitazona está indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2: – En monoterapia: en pacientes (particularmente aquellos con sobrepeso) en los que no se logra un control adecuado con dieta y ejercicio y que no pueden recibir metformina por contraindicaciones o intolerancia. Glitazonas

Resultado primario: fallo del tratamiento

RR = 0,6 95% IC 0,55-0,8 p < 0,00

4 Pacientes

3 2 2 1

RR = 0,3 95% IC 0,30-0,4 p < 0,00

2 1

1 5 0

Rosiglitazona

Metformina

Glibenclamida

Figura 5. Resultados ADOPT (Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427).

– En doble terapia oral en combinación con metformina, en pacientes (particularmente aquellos con sobrepeso) con un control glucémico inadecuado; con una sulfonilurea, en pacientes que presentan intolerancia a la metformina o en los que la metformina esté contraindicada, y en los que no se logra un control glucémico adecuado. – En triple terapia oral en combinación con metformina y una sulfonilurea, en pacientes (particularmente aquellos con sobrepeso) con un control glucémico inadecuado, a pesar de la doble terapia oral. – Pioglitazona también está indicado en combinación con insulina para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los que el tratamiento con insulina no permite un control glucémico adecuado. PosologíA Los comprimidos de pioglitazona se toman, por vía oral, 1/día, con o sin comida. Pioglitazona puede iniciarse con 15 o 30 mg 1/día. La dosis puede incrementarse, siendo la dosis máxima recomendada 45 mg 1/día. En combinación con insulina, se puede continuar con la dosis actual de insulina tras iniciar tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosis de insulina. eFectos secundArIos

– Retención de fluidos e insuficiencia cardíaca: pueden producir retención de fluidos; esto puede exacerbar o precipitar la insuficiencia cardíaca. Cuando se traten pacientes que presenten al menos un factor de riesgo para desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva (p. ej. infarto de miocardio previo o enfermedad arterial coronaria sintomática), se debe comenzar con la dosis más baja y aumentar la dosis gradualmente. Se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema, especialmente en casos con disminución de la reserva cardíaca. Se han descrito casos de insuficiencia cardíaca cuando esté en combinación con insulina o en pacientes con historial de insuficiencia cardíaca; se debe controlar la aparición de Diabetomecum

signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, ganancia de peso y edema en los pacientes cuando se utilicen glitazonas en combinación con insulina. Como insulina y glitazonas están asociadas a la retención de fluidos, su administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema. Se debe interrumpir el tratamiento con glitazonas si se produce cualquier empeoramiento de la función cardíaca. Los factores de riesgo para insuficiencia cardíaca establecidos por la American Diabetes Association (ADA) incluyen: antecedentes de insuficiencia cardíaca, hipertensión, HVI, enfermedad valvular aórtica o mitral, más de 70 años, diabetes de larga evolución, edema previo, edema tras el tratamiento con glitazonas, coadministración con insulina y creatina superior a 2 mg/dl. Este statement establece: • En pacientes sin enfermedad cardíaca sintomática:  En pacientes sin enfermedad cardíaca ni factores de riesgo usar las recomendaciones comerciales.  En pacientes sin enfermedad cardíaca pero con factores de riesgo empezar con la dosis más baja y titular según clínica.  En pacientes con fracción de eyección inferior al 40% seguir la indicación previa. • En pacientes con enfermedad cardíaca sintomática:  Clase I-VI de la NYHA, contraindicado su uso. – Monitorización de la función hepática: en raras ocasiones se han descrito casos de disfunción hepatocelular. Por esta razón, se recomienda realizar determinaciones periódicas de las enzimas hepáticas a los pacientes. En todos los pacientes, antes de comenzar el tratamiento, se deben revisar las enzimas hepáticas. No se debe empezar el tratamiento con glitazonas en pacientes que presenten elevación de las enzimas hepáticas en su situación basal (alanina aminotransferasa [ALT] 2,5 veces por encima del límite superior de la normalidad) o que presenten evidencia de enfermedad hepática. Una vez iniciado el tratamiento, se recomienda monitorizar las enzimas hepáticas periódicamente. Si, durante el tratamiento, los niveles de ALT aumentan hasta tres veces el límite superior de la normalidad, se debe volver a determinar los niveles de enzimas hepáticas tan pronto como sea posible. Se debe suspender el tratamiento cuando los niveles de ALT permanezcan por encima de tres veces el límite superior de la normalidad. Se deben determinar las enzimas hepáticas cuando el paciente presente síntomas que sugieran disfunción hepática, tales como náuseas inexplicadas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u orina oscura. Se debe suspender el tratamiento cuando se observen síntomas de ictericia. – Aumento de peso: se ha observado aumento de peso dosis dependiente, que puede ser debido a una acumulación de grasa y, en algunos casos, asociado a una retención de fluidos. En algunos casos el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardíaca, por lo tanto, se debe controlar cuidadosamente el peso. – Hematología: se observa una ligera reducción de la hemoglobina media y del hematocrito durante el tratamiento con glitazonas, relacionada con hemodilución. – Hipoglucemia: como consecuencia de un aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciban glitazonas en doble o triple terapia oral con una sulfonilurea o terapia combinada con insulina pueden tener un riesgo de hipoglucemia dosis dependiente, pudiendo ser necesaria una reducción de la dosis de sulfonilurea o de insulina. – Trastornos oculares: se ha comunicado en informes poscomercialización la aparición o empeoramiento de edema macular diabético con disminución de la agudeza visual con tiazolidinadionas. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. No está claro si existe o no una asociación directa entre glitazonas y el edema macular, pero los prescriptores deben estar alerta acerca de la posibilidad de edema macular si los pacientes comunican alteraciones de la agudeza visual; debe considerarse la derivación para una revisión oftalmológica apropiada. – Otros: como consecuencia de la intensificación de la acción insulínica, el tratamiento con glitazonas en pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de la ovulación. Estas pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas Glitazonas

y se las debe avisar de dicho riesgo. Si una paciente quisiera quedarse embarazada, o si durante el tratamiento se produce un embarazo, se debe interrumpir la administración de glitazonas. Las glitazonas deben utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 2C8 (p. ej. gemfibrozilo), o inductores de esta enzima (p. ej. rifampicina). Debe controlarse la glucemia estrechamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis de glitazonas de acuerdo con la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes. Los comprimidos de glitazonas contienen lactosa monohidrato, y, por lo tanto, no deben ser administrados a pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a galactosa, deficiencia de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa. La revisión de los datos de seguridad procedentes de ensayos clínicos controlados indican un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres. La mayoría de las fracturas se presentaron en extremidades, desconociéndose el mecanismo involucrado17. PrecAucIones en sItuAcIones esPecIAles Uso en pacientes de edad avanzada: no es necesario hacer ningún ajuste de la dosis. Uso en pacientes con insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se dispone de información sobre el uso de glitazonas en pacientes dializados; por esta razón no se debe usar en estos pacientes. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: no se deben usar glitazonas en pacientes con insuficiencia hepática. Uso en niños y adolescentes: no se dispone de información sobre el uso de glitazonas en pacientes de menos de 18 años; por esta razón no se recomienda su uso en este grupo. Uso durante el embarazo: no se dispone de datos suficientes en humanos para determinar la seguridad de glitazonas durante el embarazo. No se deben utilizar durante el embarazo. Uso durante la lactancia: se desconoce si se secretan en la leche materna. Por ello, no se deben administrar a las madres durante la lactancia. contrAIndIcAcIones Están contraindicadas en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, insuficiencia cardíaca o historial de insuficiencia cardíaca (New York Heart Association [NYHA] grado I-IV), insuficiencia hepática, cetoacidosis diabética. PresentAcIones Actos (Lilly) Comprimidos de 15 mg. Envases de 28 y 56. Comprimidos de 30 mg. Envases de 28 y 56. Glustin (Takeda) Comprimidos de 15 mg. Envases de 28 y 56. Comprimidos de 30 mg. Envases de 28 y 56. Asociaciones: Pioglitazona y metformina Competact (Lilly) Comprimidos de 15 mg/850 mg. Envase de 56. Glubrava (Takeda) Comprimidos de 15 mg/850 mg. Envase de 56.

Pioglitazona y glimepirida Tandemact (Takeda) Comprimidos de 2 mg/30 mg y 4 mg/30 mg. Envase de 28. Diabetomecum

bIblIogrAFĂA 1. Levetan C. Oral antidiabetic agents in type 2 diabetes. Curr Med Res Opin. 2007;23:945-52. 2. Faure E. Papel de las glitazonas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Cardiovascular Risk Factors. 2005;14:320-4. 3. Nathan DM. Thiazolidinediones for initial treatment of type 2 diabetes. N Engl J Med. 2006;355:2477-80. 4. Scheen AS. Pharmacokinetic interaction with thiazolidinediones. Clin Pharmacokinet. 2007;46:1-12. 5. Natali A, Ferranini E. Effects of metformin and thiazolidinediones on suppression of hepatic glucose production and stimulation of glucose uptake in type 2 diabetes: a systematic review. Diabetologia. 2006;4:434-41. 6. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective pioglitAZone Clinical Trial in macroVascular Events). Lancet. 2005;366:1279-89. 7. Yki-JĂ¤rvinen H. The PROactive study: some answers, many questions. Lancet. 2005;366:1241-2. 8. Giulano D, Esposito K. Pioglitazone vs. glimepiride and carotid intima-media thickness. JAMA. 2007;297:1315-6. 9. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trial. JAMA. 2007;298:1180-8. 10. Nissen SE. The DREAM trial. Lancet. 2006;368:2049. 11. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. ADOPT Study. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006;355:2427-43. 12. Leiter LA. Can thiazolidinediones delay disease progression in type 2 diabetes? Curr Med Res Opin. 2006;22:1193-201. 13. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al.; RECORD Study Team. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet. 2009;373:2125-35. 14. Lago RM, Singh PP, Nesto RW. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet. 2007;370:1129-36. 15. Nissen SE, Wolski K. Rosiglitazone revisited: an updated meta-analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality. Arch Intern Med. 2010 June 28. Epub ahead of print. DOI:10.1001/archinternmed.2010.207. 16. Graham DJ, Ouellet-Hellstrom R, Macurdy TE, et al. Risk of acute myocardial infarction, stroke, heart failure, and death in elderly Medicare patients treated with rosiglitazone or pioglitazone. JAMA. 2010;304(4):411-8. 17. Hampton T. Diabetes drugs tied to fractures in women. JAMA. 2007;297:1645.

Glitazonas

5 Inhibidores de las α-glucosidasas I. Conget Donlo

IntroduccIón Las cifras que caracterizan a la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) la convierten hoy en día un problema sanitario y socioeconómico de primera magnitud. Además, aun en las mejores previsiones, estas cifras van a adquirir a nivel mundial tintes de verdadera epidemia en el futuro más cercano1,2. Nos encontramos frente a una enfermedad potencialmente grave, desconocida por el paciente en la mayoría de casos, que con frecuencia ya viene acompañada al diagnóstico por la presencia de complicaciones crónicas (micro y macrovasculares). Además, hoy sabemos que, en el mejor de los casos, el tratamiento actual de la enfermedad previene o enlentece la aparición de estas últimas sólo en algunos casos. Nuestros conocimientos actuales sobre la DM2 podrían resumirse de la siguiente forma: a) nos hallamos frente a una entidad con una fisiopatología y traducción clínica heterogéneas; b) viene determinada por componentes genéticos y ambientales; c) su herencia es claramente poligénica, lo que significa que es necesaria la presencia de varias anomalías genéticas para que aparezca; d) en su historia natural no debemos confundir entre aquellos determinantes genéticos diabetogénicos: esenciales, específicos de diabetes pero no suficientes por sí solos para generar la enfermedad; de aquellos determinantes genéticos relacionados con la diabetes: no esenciales, no específicos de diabetes pero relacionados con ella y no suficientes por sí solos para producir la enfermedad (obesidad, distribución de la adiposidad, longevidad…); e) los defectos en la sensibilidad y en la secreción de insulina habitualmente coexisten, ambos son fenómenos importantes en la fisiopatología de la enfermedad y vienen determinados genéticamente de forma directa y modulados por factores adquiridos; f) no debemos olvidar que una gran proporción de los pacientes con DM2 son obesos y que la obesidad, especialmente la de localización abdominal, genera per se resistencia a la insulina y está bajo control genético, y g) la DM2 se acompaña de un riesgo incrementado para padecer enfermedad cardiovascular en cualquiera de sus formas de presentación clínica. De hecho, los eventos cardiovasculares constituyen en el 75-80% de casos la causa directa o indirecta de mortalidad en los pacientes con DM21. Hoy sabemos que las alteraciones en la sensibilidad a la insulina y los defectos en el funcionamiento de las células β preceden en muchos años a la aparición de la DM2. De hecho, mientras la capacidad para segregar insulina es capaz de compensar la disminución en la sensibilidad a la acción de la hormona, no se evidencian alteraciones en el metabolismo intermediario3,4.

El tratamiento inicial de un paciente con DM2 se basa en la prescripción individualizada de una dieta y de un programa de ejercicio físico. Si con estas medidas el control metabólico no se considera dentro de los objetivos prefijados y ante la ausencia de criterios clínicos de insulinización inmediata, deberemos considerar la utilización de fármacos antidiabéticos orales (ADO). Si tenemos en cuenta que la eficacia del tratamiento va a venir marcada por diversos aspectos intrínsecos y extrínsecos de la evolución de la enfermedad y el paciente, es obvio que el tratamiento con ADO de la DM2, lejos de ser una situación estática, se convierte en un proceso dinámico con una reconsideración periódica de su eficacia y seguridad. Esta continua reevaluación del tratamiento puede pasar por la asociación de diferentes ADO, su utilización conjunta con la insulina o bien la utilización exclusiva de esta última5. los InhIbIdores de lAs α-glucosIdAsAs definición del grupo, mecanismo de acción y farmacocinética

Los inhibidores de las α-glucosidasas (IAG) son fármacos capaces de modular y disminuir los picos de glucemia tras la ingesta a través de su capacidad de inhibir de forma competitiva (reversible en 4-6 h) las IAG (maltasa, isomaltasa, sucrasa y glucoamilasa) del reborde intestinal, enzimas que se encargan de hidrolizar los oligosacáridos y polisacáridos en monosacáridos. Una vez hidrolizados, los carbohidratos se absorben rápidamente en la primera parte del intestino delgado. Con la actividad de los IAG, la absorción y la digestión de los carbohidratos se retrasa y prolonga por todo el intestino delgado, lo que conlleva un menor aumento de la glucosa posprandial. Debido a su especificidad sobre estas enzimas, las β-glucosidasas (lactasas) no se ven afectadas o bien en una muy pequeña proporción (alrededor de un 10% para acarbosa), por lo que la absorción de lactosa no se modifica con estos fármacos. Asimismo, la absorción de glucosa oral tampoco se ve alterada6,7. Aunque su efecto y relevancia a nivel clínico se desconoce, los IAG modifican la secreción de algunos péptidos gastrointestinales secretados durante la ingesta, el péptido inhibidor gástrico (GIP) y el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). La asociación de la toma de un IAG y de la ingesta de carbohidratos reduce la secreción de GIP y aumenta la de GLP-18. Dentro del grupo se han desarrollado tres IAG (acarbosa, voglibosa y miglitol), que en conjunto tienen un perfil muy similar de acción. En nuestro país, sólo acarbosa y miglitol están comercializados, mientras que voglibosa sólo está comercializada en Japón, y de ella se dispone de poca información en uso clínico (Tabla 1). El más representativo de los IAG es la acarbosa, un seudotetrasacárido de origen microbiano con estructura análoga a la de un oligosacárido derivado de la digestión del almidón6,7. Acarbosa prácticamente no se absorbe (2-5%), su metabolización ocurre en el tracto intestinal y la poca cantidad absorbida se excreta por vía renal. El miglitol se absorbe de manera muy rápida en el tracto gastrointestinal para ser posteriormente excretado de manera inmodificada por el riñón. Indicaciones: tratamiento de la DM2: en los pacientes con DM2, el efecto de este grupo de fármacos sobre la hemoglobina glucosilada (HbA1c) es inferior al obtenido en monoterapia con sulfonilureas, metformina y glitazonas. En monoterapia, la acarbosa disminuye la glucemia plasmática en ayunas de 25-30 mg/dl (1,4-1,7 mmol/l) y la HbA1c entre el 0,7-1%. La acarbosa afecta principalmente al nivel de glucemia posprandial, el cual disminuye entre 40-50 mg/dl (2,2-2,8 mmol/l) después de la ingesta9-11. En la mayoría de algoritmos terapéuticos actuales los IAG no se consideran fármacos de primera elección y su uso se aconseja en combinación con otros antidiabéticos orales cuando los objetivos no se han conseguido con monoterapia y más esporádicamente con insulina5. Prevención de la DM2 en sujetos con tolerancia disminuida a la glucosa (TDG). Aunque dicha indicación no está sentada, cabe señalar los resultados del estudio Study to Prevent Non insulin dependent Diabetes mellitus (STOPNIDDM trial), que incluyó 1.429 sujetos (índice de masa corporal [IMC] promedio 31 kg/m2, edad promedio 55 años, 50% mujeres) con TDG y que además presentaban una glucemia Diabetomecum

tabla 1. Resumen de los inhibidores de las α-glucosidasas (IAG) Aspectos

IAg

Modo de acción

Disminución de la absorción intestinal de glúcidos 0,5-1% 20-30 (1,1-1,67)

– Disminución de la hemoglobina glucosilada – Disminución de la glucemia plasmática en ayunas mg/dl (mmol) – Dosis máxima diaria (mg/día) – Índice de fallos primarios del tratamiento – Índice de fallos secundarios (anual) Efectos sobre los lípidos – Triglicéridos – Colesterol total – Colesterol HDL – Hipoglucemia – Ganancia de peso – Insulinemia – Otros efectos adversos

300 10-15% 5-10% Disminuyen Mínimo Mínimo No No Sin efecto Gastrointestinales (flatulencia, meteorismo). Hepatotoxicidad (rara a dosis altas)

en ayunas superior a 100 mg/dl. La utilización del inhibidor de acarbosa disminuyó la aparición de DM2 en un 25% durante un promedio de seguimiento de 3,3 años (el número de individuos a tratar durante 3 años para prevenir un caso de DM fue de 11). Es necesario remarcar que los efectos beneficiosos de acarbosa se obtuvieron en todos los grupos de edad incluidos (40-70 años), en ambos sexos y en cualquiera que fuese el valor de IMC12. Dentro de los objetivos secundarios del estudio se analizó el efecto del mencionado tratamiento en la incidencia de eventos cardiovasculares durante el periodo de seguimiento. Al finalizar el mismo, la utilización de acarbosa redujo la aparición de episodios cardiovasculares en un 49%13. Posología: los IAG deben administrarse inmediatamente antes de iniciar la ingesta. Con el fin de disminuir la aparición de efectos secundarios gastrointestinales (véase más adelante) es indispensable titular la dosis durante 2-4 semanas empezando por 25 mg de acarbosa/ miglitol antes de las comidas principales. Posteriormente, puede pasarse a 50 mg, y finalmente tratar de alcanzar la dosis máxima efectiva en la mayoría de estudios, que es alrededor de 100 mg 3/día. Si la dosis máxima efectiva no puede alcanzarse, puede mantenerse al paciente con la dosis que optimice máxima eficacia y tolerancia7. Efectos secundarios: los efectos gastrointestinales, incluyendo la sensación de plenitud, molestias abdominales, diarrea y flatulencia, ocurren en el 30% de los pacientes diabéticos tratados con acarbosa, aunque dichos efectos tienden a disminuir con el tiempo. El inicio de la terapia con dosis bajas y progresivo aumento ayuda a minimizar tales efectos. Con altas dosis de acarbosa (200-300 mg 3/día) se han descrito elevaciones de las aminotransferasas séricas que se normalizan al interrumpir el tratamiento7,14. Precauciones en situaciones especiales. Contraindicaciones: la acarbosa está contraindicada en pacientes con síndrome de intestino irritable, síndromes malabsortivos, enfermedad inflamatoria intestinal y en la insuficiencia hepática grave. También está contraindicada en casos de deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 25 ml/ min), en la gestación, la lactancia y en niños (escasa información)7,8. Inhibidores de las α-glucosidasas

En pacientes ancianos sin las contraindicaciones mencionadas, puede considerarse un fármaco a utilizar favorablemente teniendo en cuenta su perfil de seguridad15. El tratamiento con acarbosa no se asocia a episodios de hipoglucemia. Sin embargo, si ésta ocurre cuando la acarbosa se asocia a una sulfonilurea o insulina, la recuperación se retarda si la administración de glúcidos es por vía oral, por lo que en tal caso se recomienda la ingestión de glucosa pura para solucionar la hipoglucemia7,8. PresentAcIones Acarbosa (Bayer) Comprimidos de 50 mg. Envase de 30 y 100. Comprimidos de 100 mg. Envase de 30 y 100. Acarbosa (Esteve) Comprimidos de 50 mg. Envase de 30 y 100. Comprimidos de 100 mg. Envase de 30 y 100. Miglitol (Lacer) Comprimidos de 50 mg. Envase de 30 y 90. Comprimidos de 100 mg. Envase de 30 y 90. Miglitol (Sanofi Aventis) Comprimidos de 50 mg. Envase de 30 y 90. Comprimidos de 100 mg. Envase de 30 y 90. bIblIogrAFíA 1. Conget I. Diagnosis, classification and cathogenesis of diabetes mellitus. Rev Esp Cardiol. 2002;55:528-35. 2. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care. 1998;21:1414-31. 3. Bell GI, Polonsky KS. Diabetes mellitus and genetically programmed defects in beta-cell function. Nature. 2001;414:788-91. 4. Kahn SE. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes. Diabetologia. 2003;46:3-19. 5. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2008;29(8):1963-72. 6. Bischoff H. The mechanism of the α-glucosidase inhibition in the management of diabetes. Clin Invest Med. 1995;18:303-11. 7. Balfour JA, McTavish D. Acarbose: an update of its pharmacology and therapeutic use in diabetes mellitus. Drugs. 1993;46:1025-4. 8. Van de Laar FA. Alpha-glucosidase inhibitors in the early treatment of type 2 diabetes. Vasc Health Risk Manag. 2008;4:1189-95. 9. Chiasson JL, Josse RG, Hunt JA, et al. The efficacy of acarbose in the treatment of patients with noninsulin dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med. 1994;121:928-35. 10. Holman RR, Cull C, Turner RC. UKPDS study group. A randomised double blind trial of acarbose in type 2diabetes shows improved glycemic control over 3 years (UKPDS 44). Diabetes Care. 1999;22:960-4. 11. Buse J, Hart K, Minase L. The PROTECT study: final results of a large multicenter postmarketing study in patients with type 2 diabetes. Clin Ther. 1998;20:257-69. 12. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M. Acarbose can prevent the progression of impaired glucose tolerance to type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM trial. Lancet. 2002;359:2072-7. 13. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA. 2003;290:486-94. 14. Catalan VS, Couture JA, LeLorier J. Predictors of persistence of use of the novel antidiabetic agent acarbose. Arch Intern Med. 2001;161:1106-12. 15. Josse RG, Chiasson JL, Ryan EA. Acarbose in the treatment of elderly patients with type 2 diabetes. Diab Res Clin Pract. 2003;59:37-42.

Diabetomecum

6 Terapia basada en incretinas: análogos de GLP-1 e incretina miméticos M. Puig Domingo y E. Aguilera Hurtado

Es ampliamente aceptado que el tratamiento actual de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) requiere un abordaje farmacológico progresivo y múltiple ya en el primer año después del diagnóstico, tal y como ha sido recientemente revisado por la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD). En la actualidad, el avance en el conocimiento de la patogenia de la diabetes mellitus nos ofrece la oportunidad de desarrollar nuevas intervenciones terapéuticas, incluyendo las basadas en la actividad de los péptidos glucorreguladores conocidos como incretinas. concePto del eFecto IncretInA Las incretinas son péptidos liberados a la circulación por células intestinales en respuesta a la ingesta de alimentos y que ejercen múltiples acciones glucorreguladoras, entre ellas un efecto insulinotrópico, es decir, un incremento en la secreción de insulina de forma dependiente de los niveles de glucosa. La principal incretina es el péptido 1 análogo al glucagón (GLP-1), secretado por las células L intestinales, localizadas predominantemente en el íleon y el colon, y en menor medida en el duodeno y el yeyuno. El efecto incretina es el fenómeno por el cual la ingesta de glucosa por vía oral produce un incremento en la secreción de insulina superior a la administración de cantidades similares de glucosa por vía endovenosa. Surgió como hipótesis tras las observaciones realizadas por Elrick y McIntyre1,2 en sendos estudios, en los que se observó que la respuesta insulínica a la glucosa oral excedía a la que se objetivaba tras la administración endovenosa de la misma. Este efecto era debido a factores intestinales que influían sobre la secreción de insulina posprandial y que recibieron la denominación de incretinas. El efecto incretina es responsable de entre el 50-70% de la respuesta insulínica total tras la ingesta en individuos sanos3. El GLP-1, descubierto a principios de la década de 1980, es un péptido de unos 30 aminoácidos que es degradado rápidamente en la circulación por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y, en consecuencia, tiene una semivida corta, de aproximadamente 2 min, tanto en sujetos sanos como en pacientes diabéticos. El GLP-1 es responsable de una parte significativa de la respuesta insulínica a la glucosa oral, y no sólo estimula la secreción de insulina, sino que también suprime la secreción de glucagón4,5. Por otra parte, el GLP-1 tiene un papel importante en la regulación de la ingesta de alimentos y en el control del

peso. Estudios en humanos han mostrado que la infusión de GLP-1 produce una disminución del apetito y reduce la ingesta de alimentos a corto plazo tanto en sujetos sanos como en pacientes con DM24-7. Esta disminución de la ingesta es debida probablemente a un efecto a nivel del sistema nervioso central (SNC), donde existen receptores del GLP-1, cuya ocupación contribuiría a incrementar la sensación de saciedad. lAs IncretInAs como Agentes terAPéutIcos La infusión continua de GLP-1 durante el periodo nocturno y el periodo diurno en pacientes con DM2 reduce la glucemia a lo largo de la noche y del día, reduce la hemogloblina glucosilada (HbA1c), y a la vez produce disminución de la velocidad del vaciado gástrico, disminución del apetito y del peso corporal y una mejoría de la función de la célula β. Sin embargo, la utilización terapéutica del GLP-1 se ve dificultada por la rápida degradación de la molécula por acción de la DPP-4. Ésta hidroliza el fragmento N-terminal de GLP-1 a los pocos minutos de su secreción, produciendo péptidos inactivos (t1/2 < 2 min), de tal forma que, para conseguir algún beneficio terapéutico, el GLP-1 debería administrarse en forma de infusión continua. Por lo tanto, las estrategias para poder utilizar estas moléculas en terapéutica humana se han centrado en aumentar la corta semivida de las mismas, mediante tres tipos de aproximaciones: – Uso de análogos del GLP-1, resistentes a la inactivación de DPP-4. – Incretina miméticos: moléculas con efecto incretina resistentes a la acción de la enzima DPP-4. – Uso de inhibidores de DPP-4. Análogos de glP-1 definición Los análogos del GLP-1 son agentes que no son hidrolizados tan rápidamente por DPP-4, por lo que tienen una semivida más larga. Son moléculas de GLP-1 con mínimas modificaciones en su estructura peptídica o moléculas de GLP-1 nativo a las que se ha acoplado otra molécula, para evitar su hidrólisis y alargar así su vida media. Entre los análogos del GLP-1 destacan liraglutida, CJC-1131 y albugón. Ninguno de ellos se halla disponible para su utilización en la clínica por el momento en España, aunque la comercialización de liraglutida (Victoza®) es previsible que se efectúe en 2011. Liraglutida (Novo Nordisk, Dinamarca)

Se trata de un análogo acilado del GLP-1, de acción prolongada. Las modificaciones estructurales introducidas en la molécula de GLP-1 lo hacen resistente a DPP-4, haciéndolo menos accesible a la enzima degradadora gracias a la inclusión de un ácido graso C16 que permite la unión no covalente a la albúmina8,9. Este compuesto tiene una homología del 97% con GLP-1 nativo. De esta forma, se libera lentamente del complejo formado con la albúmina y pasa de forma progresiva a la circulación a la vez que se inhibe su filtración renal. Asimismo, su unión a la albúmina ralentiza su absorción desde el punto de inyección subcutáneo. Esta propiedad prolonga la vida media del fármaco hasta 12 h, y permite la administración del mismo 1/día. La administración de una dosis única de 2 mg/día de liraglutida produce una recuperación de la primera fase de la secreción insulínica en pacientes con DM210, una mejoría de los parámetros de función de la célula β y un decremento de la HbA1c de 1,0-1,5%11. Liraglutida tiene los mismos efectos que la molécula nativa de GLP-1 en relación con la disminución posprandial de la secreción de glucagón y la modificación de la sensación de apetito, observándose una pérdida ponderal continuada en buena parte de los pacientes. Diabetomecum

EfEctos

sEcundarios

Náuseas, diarrea y vómitos; suelen ser de leves a moderados pero frecuentes y dosis dependiente, aunque en algunos pacientes pueden condicionar el abandono del tratamiento. Asimismo, también se ha comunicado cefalea y sensación de abotargamiento cefálico. PrEcaucionEs La administración conjunta con sulfonilureas se ha asociado a un incremento de hipoglucemia, por lo que se aconseja la reducción de las dosis de éstas al combinar el tratamiento con liraglutida. inmunogEnicidad Los pacientes participantes en estudios fase III presentaron títulos muy bajos o negativos de anticuerpos antiliraglutida en la mayoría de los casos. CJC-1131 (ConjuChem Biotechnologies Inc, Canada) Es un análogo constituido por una molécula de GLP-1 unida covalentemente a una molécula de albúmina y que, tras su administración subcutánea, tiene una semivida en circulación de aproximadamente 10 días12,13. Reduce significativamente la glucemia y el peso corporal en pacientes con DM2 en tratamiento con metformina sola o en combinación con sulfonilurea14. Está en fase de desarrollo clínico. EfEctos

sEcundarios

Náuseas, diarrea y vómitos; suelen ser muy leves, dado que el pico plasmático se adquiere de forma lenta. Albiglutida-albugón (Human GenomaSciences Inc, USA y GlaxoSmithKline, UK) El albugón o albiglutida (Syncria®) es una molécula obtenida de la fusión de genes de albúmina humana y GLP-1, y, por lo tanto, tiene las características de una proteína hibrida recombinante albúmina-GLP-1. Presenta una semivida prolongada similar a la de la albúmina, de unos 5 días, y se liga a los receptores de GLP-1 con elevada afinidad, pero su unión a los mismos tiene una potencia algo menor que el incretina mimético exenatida. Se halla en fase de desarrollo clínico, siendo utilizado a dosis semanal de 30 mg o mensual de 100 mg. Presenta menos efectos adversos que liraglutida y exenatida, pero también menos pérdida ponderal que estos compuestos. El efecto adverso más comunicado es cefalea. Su antigenicidad es muy baja. IncretInA mImétIcos definición Son moléculas que muestran un elevado grado de homología de sus secuencias peptídicas con el péptido nativo y que reproducen los efectos biológicos de GLP-1, como consecuencia de interaccionar con su receptor. Las moléculas de este grupo son exenatida y exenatida long-acting release (LAR). Exenatida (Lilly-Amylin, USA) Exenatida (Byetta®) fue el primer incretina mimético aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana, en abril de 2005, para el tratamiento, junto a metformina Terapia basada en incretinas: análogos de GLP-1 e incretina miméticos

y/o sulfonilureas, de la DM2. Este compuesto es un péptido natural de 39 aminoácidos denominado originariamente exendina 4, descubierto en 1992, identificado y aislado en la saliva de un lagarto conocido comúnmente como monstruo de Gila (Heloderma suspectum), que muestra una acción glucorreguladora similar a GLP-1 debido a su unión al receptor de GLP-116,17. Un gen distinto al de proglucagón, que expresa GLP-1, es el encargado de transcribir exendina en el H. suspectum18. Exenatida es la forma sintética de exendina 4. Exenatida comparte el 53% de su secuencia de aminoácidos con GLP-1 y resiste a la acción de DPP-4, debido a la existencia de una glicina en lugar de alanina en la posición 2, por lo que no es un sustrato para DPP-4. Exenatida posee acciones antidiabéticas similares a las descritas para las hormonas con acción incretina, como la potenciación de la secreción de insulina dependiente de la glucosa, la supresión de la concentración inadecuadamente elevada de glucagón, el retraso del vaciamiento gástrico, la disminución de la ingesta de alimentos19-27. farmacología

clínica

El perfil farmacocinético de exenatida ha sido estudiado en animales y en humanos, tanto voluntarios sanos como en pacientes con DM219,28,29. El pico máximo de concentración se alcanza a las 2,1 h, mostrando una biodisponibilidad similar tras su administración subcutánea tanto en abdomen como en muslo o en brazo. Basándose en los resultados de estudios preclínicos, el fármaco es eliminado fundamentalmente por excreción renal, seguido por degradación proteolítica. Exenatida tiene una semivida aproximada de 2,4 h, con concentraciones que, en la mayoría de los pacientes, se detectan durante 10 h. Las tasas de aclaramiento plasmático oscilan entre los 4-8 ml/min. En pacientes con disfunción renal leve-moderada (aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min), el aclaramiento de exenatida sólo se ve levemente reducido, por lo que no es necesario realizar ajuste de dosis. En el caso de los pacientes con función renal gravemente afectada en tratamiento con diálisis, el aclaramiento medio de exenatida se reduce a 0,9 l/h, comparado con 9,1 l/h de los sujetos sanos, no aconsejándose su administración en dicho tipo de pacientes. Por el momento no se dispone de datos en pacientes con disfunción hepática. Exenatida produce todos los efectos GLP-1 conocidos cuando se emplea a dosis de 5 y 10 µg administradas 2/día en inyección subcutánea. Los estudios preclínicos han mostrado que el tratamiento con exenatida reduce la HbA1c de 1,0-1,5% y mantiene esta reducción hasta más de 3 años en pacientes con DM2. De forma paralela, disminuye la sensación de hambre de forma acusada y se asocia a pérdida de peso continuada, que puede oscilar de 4-12 kg en 1 año. La mayor parte de estos pacientes muestran una mejoría de los factores de riesgo cardiovascular (tensión arterial y lípidos)30-34. Igualmente, exenatida recupera la secreción de insulina de primera fase en sujetos con DM235. forma

dE administración

Inyección subcutánea aproximadamente 1 h antes de desayuno y cena o antes de las comidas principales, siempre que exista un periodo de 6 h entre las mismas. No debe administrarse después de las comidas. Si se olvida una inyección, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis pautada. Debe iniciarse el tratamiento con dosis de 5 µg 1/día para incrementarla a dos dosis al cabo de 1-2 semanas para minimizar los efectos adversos de tipo gastrointestinal y llegar a la dosis máximamente efectiva de 10 µg en dos inyecciones diarias al cabo de unas 4 semanas de iniciado el tratamiento. La dosis de exenatida no requiere ajuste basándose en el autocontrol de glucemia capilar cotidiano. EfEctos

sEcundarios

Náuseas, sensación de dispepsia y enlentecimiento de la digestión, diarrea y vómitos; suelen ser de leves a moderados, pero frecuentes al principio del tratamiento y dosis dependiente, aunque rara vez condicionan la suspensión del tratamiento, y suelen desaparecer o mitigarse tras semanas Diabetomecum

de iniciada la terapia. Asimismo, también se han comunicado cefalea y sensación de abotargamiento cefálico, sensación de nerviosismo, hiperhidrosis y astenia. Se han comunicado molestias en el punto de inyección de Byetta® en un 5% de los pacientes participantes en estudios preclínicos. PrEcaucionEs Como con los demás compuestos de esta familia, la administración conjunta de los mismos con sulfonilureas se ha asociado a un incremento de hipoglucemia, por lo que se aconseja la reducción de las dosis de éstas al combinar el tratamiento con exenatida y la vigilancia de glucemia capilar en los primeros días de administración de exenatida. En pacientes de más de 70 años la experiencia es limitada; no existen datos en sujetos adolescentes de menos de 18 años ni en niños. No existen estudios de asociación con meglitinidas, inhibidores de la α-glucosidasa o insulina. La experiencia en pacientes con índice de masa corporal igual o inferior a 25 es limitada. Byetta® se halla formulado con metacresol, por lo que hay que tenerlo en cuenta en sujetos con hipersensibilidad conocida a dicho compuesto. Al producir un enlentecimiento del vaciado gástrico, Byetta® debe ser utilizado con precaución en sujetos tratados con medicamentos por vía oral que requieran absorción digestiva rápida o tengan un margen terapéutico estrecho; para anticonceptivos y antibióticos es aconsejable que se tomen 1 h antes de la administración de Byetta®. Para inhibidores de la bomba de protones es, asimismo, aconsejable administrarlos 1 h antes o 4 h después de Byetta®. No tiene interacciones con anticoagulantes de tipo dicumarínico. inmunogEnicidad Un 38% de los pacientes participantes en estudios fase III presentaron títulos bajos de anticuerpos antiexenatida; un 3% de sujetos con título alto mostraron falta de respuesta al fármaco. La existencia de anticuerpos antiexenatida no se ha asociado a una mayor frecuencia de efectos adversos. contraindicacionEs Diabetes tipo 1 (DM1) o sujetos con cetoacidosis diabética; hipersensibilidad al principio activo; no se aconseja su administración a sujetos con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml. No existen datos en mujeres embarazadas, por lo que no se debe utilizar Byetta® durante la gestación. Exenatida LAR (Lilly-Amylin, USA) Se halla actualmente en estudios fase III; se trata de una preparación de liberación retardada de exenatida subcutánea de administración semanal. La formulación semanal de exenatida (BydureonTM) utiliza la tecnología de liberación de fármacos Medisorb® desarrollada por Alkermes. La tecnología encapsula la medicación activa en microesferas de polímeros que se inyectan en el cuerpo, donde se degradan lentamente, de forma que liberan gradualmente el fármaco en dosis cuidadosamente controladas. Exenatida LAR se ha estudiado a dosis de 0,8 y 2 mg; en un estudio publicado con 45 pacientes, alcanzaron una HbA1c igual o inferior al 7%, el 33% con 0,8 mg y el 86% con 2 mg. A la vez, la liberación lenta de exenatida da lugar a una reducción considerable de los efectos adversos observado con Byetta®, con una muy inferior proporción de molestias digestivas36. PC_DACTM: exendina 4 (ConjuChemBiotechnologies, Inc, Canada) Se trata de otro compuesto de liberación prolongada de exendina 4 (Recombumin®) que se halla en estudios preclínicos; exendina 4 se formula como compuesto unido de forma Terapia basada en incretinas: análogos de GLP-1 e incretina miméticos

tabla 1. Agonistas del receptor GLP-1/incretina miméticos (en el mercado* o en desarrollo clínico) compuesto

Formulación

laboratorio

Exenatina (Byetta®)*

2/día

Lilly/Amylin

Liraglutida

1/día

Novo Nordisk

Exenatina LAR

1/semana

Lilly/Amylin

Taspoglutida (R1583)

1/semana

Roche/Ipsen

Syncria (albiglutida)

1/semana

GlaxoSmithKline

Lixisenatida (AVE0010)

1/día

Sanofi-Aventis

PC_DACTM: exendina 4

1/3 semana

ConjuChem

CJC-1134

1/semana

ConjuChem

NN9535 (semaglutide)

1/semana

Novo Nordisk

NN9924

oral

Novo Nordisk

LY2428757

Lilly

LY2199265

Lilly

covalente con albúmina. Se ha estudiado a dosis de 3 mg administrados en periodos de 3 semanas. La semivida de este compuesto es de 1 semana. Se han observado náuseas ligeras como efecto adverso en pocos casos37. Taspoglutida (Roche, Suiza) Se trata de un compuesto generado por Roche e Ipsen en el que una molécula de GLP-1 se acopla a dos moléculas de albúmina, consiguiendo un efecto de gran estabilidad que le permite su administración semanal, obteniendo una buena potencia en cuanto a reducción de HbA1c y aceptables efectos adversos digestivos. Sin embargo, los estudios preclínicos fase III se han suspendido temporalmente en setiembre de 2010 al producirse una tasa excesiva de fenómenos de hipersensibilidad cutánea. Lixisenatida (AVE 0010) (Sanofi-Aventis, Francia) Lixisenatida es un compuesto de inyección diaria máxima de 20 µg/día y con una eficacia similar a exenatida y liraglutida. Por lo general, lixisenatida es bien tolerado y sus reacciones adversas más frecuentes no difirieren de las características de esta clase de medicamentos. Entre el 20 y 24% de los pacientes tratados con lixisenatida presentan náuseas, frente al 4% de los pacientes que recibieron placebo en los estudios fase III. otros comPuestos en FAse de desArrollo (tAblA 1)

Novo-Nordisk tiene en fase I un análogo oral de GLP-1 (NN9924) y un compuesto parenteral administrado 1/semana, semaglutida (NN9535), cuyo desarrollo fase II ya finalizó en 2009; en la actualidad se están desarrollando estudios fase III evaluando dosis semanales de 0,1-1,6 mg de semaglutida. Lilly está desarrollando una molécula con GLP-1 pegilada (LY2428757) que está en estudios fase I; asimismo, esta compañía está investigando una nueva molécula en la que GLP-1 se halla asociada a una inmunoglobulina (LY2199265). Diabetomecum

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Terapia basada en incretinas: análogos de GLP-1 e incretina miméticos

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Diabetomecum

7 Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 J.C. Fernández-García y F.J. Tinahones Madueño

descrIPcIón del gruPo terAPéutIco Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) constituyen un novedoso grupo farmacológico para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), cuyo mecanismo de acción se basa en el efecto incretina. Se ha denominado efecto incretina a la situación por la cual se produce mayor secreción endógena de insulina tras la ingesta oral de glucosa que tras la administración endovenosa de la misma1. En el momento actual, se conocen dos hormonas incretínicas, el polipéptido insulinotrópico gluco-dependiente, sintetizada por las células K del intestino delgado proximal, y el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), producido por las células L del íleon distal y el colon2. Ambas hormonas son importantes en el control glucémico, pues aumentan la secreción insulínica de forma glucosa dependiente. Además, el GLP-1 suprime la secreción de glucagón durante el periodo posprandial, retrasa el vaciamiento gástrico e incrementa la saciedad3. En diversos estudios se ha demostrado que el GLP-1 aumenta la masa de células β y es responsable de hasta el 60% de la respuesta insulínica a la glucosa oral4. En la DM2 se ha descrito una importante reducción del efecto incretina5. La DPP-4 es una enzima que se encuentra en diversos tejidos humanos, cuya función es la inactivación del GLP-1 y del polipéptido insulinotrópico gluco-dependiente. En ayunas, las concentraciones plasmáticas de GLP-1 y de polipéptido insulinotrópico gluco-dependiente son en general muy bajas, pero, tras la ingesta de alimentos, sus niveles aumentan rápidamente al liberarse desde la pared gastrointestinal. Sin embargo, estos niveles activos disminuyen en escasos minutos al inactivarse enzimáticamente por la DPP-46. La inhibición de DPP-4 previene la degradación de GLP-1, lo que resulta en un incremento de la actividad GLP-1 y una mejoría del control glucémico al aumentarse la secreción de insulina mediada por GLP-1. Esta situación ha llevado a la búsqueda de nuevas vías terapéuticas basadas en el potencial de GLP-1, y como resultado se han desarrollado fármacos con acción inhibitoria sobre la enzima DPP-4. Actualmente disponemos en nuestro medio de tres inhibidores de la DPP-4: sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina, y en fase de ensayo clínico se encuentran alogliptina, dutogliptina y linagliptina7.

descrIPcIón de cAdA PrIncIPIo ActIVo sitagliptina Indicaciones terapéuticas En monoterapia: en pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por sí solos y para aquellos en los que el uso de metformina no es adecuado debido a contraindicaciones o intolerancia. En doble terapia oral en combinación con: – Metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento de metformina sola, no proporcionen un control glucémico adecuado. – Una sulfonilurea en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea sola, no proporcionen un control glucémico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia. – Un agonista del receptor γ activado de proliferador de peroxisomas (PPAR-γ) (p. ej. tiazolidindiona) cuando el uso de agonista PPAR-γ es adecuado y en aquellos casos en los que la dieta y el ejercicio, junto al tratamiento de un agonista PPAR-γ solo, no proporcionen un control glucémico adecuado. En triple terapia oral en combinación con: – Metformina y una sulfonilurea en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos agentes, no proporcionen un control glucémico adecuado. – Un agonista PPAR-γ y metformina cuando el uso de agonista PPAR-γ es adecuado y en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos agentes, no proporcionen un control glucémico adecuado. Otras indicaciones: sitagliptina está además indicada como terapia adicional a insulina (con o sin metformina) en los casos en los que la dieta y el ejercicio más una dosis estable de insulina no proporcionen un control glucémico adecuado8. Posología La dosis de sitagliptina es de 100 mg 1/día. Debe mantenerse la posología de metformina o del agonista PPAR-γ y la sitagliptina debe administrarse de forma concomitante. Cuando sitagliptina se use en combinación con una sulfonilurea o insulina, puede considerarse dar una dosis más baja de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. Si se omite una dosis de sitagliptina, debe tomarse en cuanto el paciente se acuerde. No debe tomarse una dosis doble el mismo día. Sitagliptina puede tomarse con o sin alimentos. Efectos secundarios

En 11 ensayos clínicos de hasta 2 años de duración en los que se incluyó un gran número de pacientes, más de 3.200 han recibido tratamiento con 100 mg de sitagliptina al día, en monoterapia o en combinación con metformina, con una sulfonilurea (con o sin metformina), con insulina (con o sin metformina) o con un agonista PPAR-γ (con o sin metformina). En un análisis combinado de nueve de estos ensayos, la tasa de abandonos por reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco fue del 0,8% con 100 mg/día, y del 1,5% con los otros tratamientos. En los pacientes tratados con sitagliptina las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco no se notificaron con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con control. Las reacciones adversas consideradas como relacionadas con el fármaco, notificadas en pacientes tratados con sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con placebo, se indican a continuación clasificados por Diabetomecum

sistemas y frecuencia (Tabla 1). Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), y muy raras (< 1/10.000). En un ensayo adicional de 1 año con 100 mg de sitagliptina 1/día en combinación con metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina/metformina, en comparación con el tratamiento con sulfonilurea/metformina, fue del 14,5 y 30,3%, respectivamente. Además, en los ensayos en monoterapia de hasta 24 semanas de duración con 100 mg de sitagliptina 1/día solo comparado con placebo, las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco notificadas en los pacientes tratados con sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con placebo fueron: cefalea, hipoglucemia, estreñimiento y mareo. Además de los efectos adversos relacionados con el fármaco descritos anteriormente, otros acontecimientos adversos adicionales, notificados independientemente de la relación causal con la medicación, y que se produjeron en al menos el 5% y más frecuentemente en pacientes tratados con sitagliptina, incluyeron resfriado y nasofaringitis. Acontecimientos adversos adicionales, notificados independientemente de la relación causal con la medicación, y que ocurrieron con más frecuencia en los pacientes tratados con sitagliptina (sin alcanzar el nivel del 5%, pero que se produjeron con sitagliptina con una incidencia > 0,5% respecto al grupo control), incluyeron artrosis y dolor en las extremidades. En un ensayo adicional de 24 semanas con 100 mg de sitagliptina 1/día comparado con metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con sitagliptina, en comparación con los pacientes tratados con metformina, fue del 5,9 y 16,7%, respectivamente, sobre todo debido a la alta incidencia de reacciones adversas gastrointestinales en el grupo de metformina. En este ensayo, el 0,6% de los pacientes tratados con sitagliptina y el 2,3% de los pacientes tratados con metformina abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas consideradas como relacionadas con el fármaco. En un ensayo de 24 semanas de terapia de combinación inicial con sitagliptina y metformina 2/día (sitagliptina/metformina 50 mg/500 mg o 50 mg/1.000 mg), la incidencia global de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina, en comparación con los pacientes tratados con placebo, fue del 14,0 y 9,7%, respectivamente. La incidencia global de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina fue comparable a la de metformina sola (14,0% cada una) y superior a sitagliptina sola (6,7%), con las diferencias relativas a sitagliptina sola primariamente debido a las reacciones adversas gastrointestinales. En los ensayos clínicos, se observó un pequeño aumento del recuento de leucocitos (la diferencia de leucocitos frente al placebo fue de aproximadamente 200 cel/µl; el valor basal medio de leucocitos fue de aproximadamente 6.600 cel/µl) debido a un incremento de neutrófilos. Esta observación se halló en la mayoría de los ensayos, pero no en todos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se consideró clínicamente relevante. No se observaron cambios clínicamente significativos en las constantes vitales o en el electrocardiograma (ECG) (incluido el intervalo QTc) con el tratamiento con sitagliptina. ExPEriEncia

PoscomErcialización

Tras su autorización, con el uso de sitagliptina en monoterapia y/o en combinación con otros agentes antihiperglucémicos, se han notificado reacciones adversas adicionales (frecuencia no conocida): reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea, urticaria, vasculitis cutánea y enfermedades exfoliativas de la piel, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson; pancreatitis aguda, incluyendo pancreatitis necrosante y hemorrágica mortal y no mortal; insuficiencia renal, incluyendo fallo renal agudo (requiriendo diálisis en ocasiones); vómitos. Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4

Poco frecuente

Frecuente

Poco frecuente

Frecuente

Descenso de la glucosa en sangre

exploraciones complementarias

Edema periférico

Poco frecuente

trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Diarrea Sequedad de boca Náuseas Flatulencia Estreñimiento Dolor abdominal superior Vómitos

trastornos gastrointestinales

Dolor de cabeza Somnolencia

trastornos del sistema nervioso

Hipoglucemia

Frecuencia de reacciones adversas por régimen de tratamiento

Frecuente

Muy frecuente

Frecuente

Poco frecuente

Frecuente

sitagliptina + sitagliptina + sitagliptina + sulfonilurea sitagliptina + sitagliptina + insulina ± metformina vs placebo sulfonilurea vs + metformina vs placebo pioglitazona vs metformina vs placebo + metformina placebo + sulfonilurea + sulfonilurea + placebo + + insulina ± metformina 9,3 vs 10,1% 11,3 vs 6,6% metformina 18,1 vs 7,1% pioglitazona 9,1 vs 9% 15,5 vs 8,5%

trastornos del metabolismo y de la nutrición

Gripe

Infecciones

reacción adversa

tabla 1. Reacciones adversas según régimen de tratamiento. Todos los estudios incluidos tiene un seguimiento de 24 semanas

Diabetomecum

Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Advertencias y precauciones especiales de empleo Generales: no debe utilizarse sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 1 ni en el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Pacientes con insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina > 50 ml/min), no se requiere un ajuste de dosis de sitagliptina. La experiencia de ensayos clínicos con sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave es limitada, por lo tanto, no se recomienda el uso de sitagliptina en esta población de pacientes. Pacientes con insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado sitagliptina en pacientes con insuficiencia hepática grave. Pacientes de edad avanzada: no se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Los datos de seguridad disponibles en pacientes de edad 75 años son limitados y debe actuarse con precaución. Población pediátrica: no se recomienda utilizar sitagliptina en niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre su seguridad y eficacia. Pancreatitis: en la experiencia poscomercialización han sido notificadas espontáneamente reacciones adversas de pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado la desaparición de la pancreatitis después de la interrupción de la sitagliptina (con o sin tratamiento de apoyo), pero muy raramente han sido notificados casos de pancreatitis necrosante o hemorrágica y/o muerte. Si hay sospecha de pancreatitis, tanto la admistración de sitagliptina como la de otros medicamentos potencialmente sospechosos debe ser interrumpida. Reacciones de hipersensibilidad: se han recogido notificaciones postautorización de reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con sitagliptina. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y enfermedades exfoliativas de la piel, incluido el síndrome de StevensJohnson. La aparición de estas reacciones ocurrió en los primeros 3 meses desde el inicio del tratamiento con sitagliptina; algunos casos sucedieron después de la primera dosis. Si hay sospecha de una reacción de hipersensibilidad, debe interrumpirse el tratamiento con sitagliptina. Embarazo: no hay datos adecuados sobre el uso con sitagliptina en mujeres embarazadas. Los ensayos en animales han demostrado toxicidad reproductiva a dosis altas. Se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. Ante la falta de datos en humanos, no debe utilizarse sitagliptina durante el embarazo. Lactancia: se desconoce si sitagliptina se excreta en la leche materna humana. Los ensayos en animales han demostrado la excreción de sitagliptina en la leche materna. No debe utilizarse sitagliptina durante la lactancia. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: es posible que los inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) puedan alterar la farmacocinética de sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal terminal (ERT). Los efectos de los inhibidores potentes de la CYP3A4, en caso de insuficiencia renal, no se han evaluado en un ensayo clínico. Ensayos in vitro de transporte mostraron que sitagliptina es un sustrato de la glucoproteína P y del transportador de aniones orgánicos-3 (OAT3). El transporte de sitagliptina mediado por OAT3 fue inhibido in vitro por probenecid, aunque el riesgo de interacciones clínicamente significativas se considera bajo. No se ha evaluado in vivo la administración concomitante de inhibidores de OAT3. En los ensayos clínicos, sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, warfarina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de una escasa propensión a causar interacciones in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y transportador de cationes orgánicos (OCT). Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4

Sitagliptina tuvo un pequeño efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina, e in vivo puede ser un inhibidor moderado de la glucoproteína P. Vildagliptina Indicaciones terapéuticas Terapia dual por vía oral en combinación con: – Metformina, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia a pesar de recibir la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia. – Una sulfonilurea, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia a pesar de recibir la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea y para los que la metformina no es adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia. – Una tiazolidindiona, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia y para los que es adecuado el uso de una tiazolidindiona9. Posología Cuando se utiliza en combinación dual con metformina o una tiazolidindiona, la dosis diaria recomendada de vildagliptina es de 100 mg, dividida en 50 mg por la mañana y 50 mg por la noche. Cuando se utiliza en combinación dual con una sulfonilurea, la dosis recomendada de vildagliptina es de 50 mg 1/día administrada por la mañana. Con este tratamiento de combinación, la administración de 100 mg de vildagliptina 1/día no fue más efectiva que la administración de 50 mg de vildagliptina 1/día. No se recomiendan dosis superiores a 100 mg. La seguridad y la eficacia de vildagliptina como terapia oral triple en combinación con metformina y una tiazolidindiona o con metformina y una sulfonilurea no han sido establecidas. Vildagliptina puede administrarse con o sin comida. Efectos secundarios

Los datos de seguridad se han obtenido a partir de un total de 3.784 pacientes expuestos a vildagliptina, con dosis diarias de 50 mg (1/día) o 100 mg (50 mg 2/día o 100 mg 1/día), en ensayos clínicos controlados de al menos 12 semanas de duración. De estos pacientes, 2.264 recibieron vildagliptina en monoterapia y 1.520 recibieron vildagliptina en combinación con otro medicamento, 2.682 fueron tratados con 100 mg de vildagliptina al día (50 mg 2/día o 100 mg 1/día) y 1.102 fueron tratados con 50 mg de vildagliptina 1/día. La mayor parte de las reacciones adversas notificadas en estos ensayos fueron leves y transitorias, y no motivaron a interrumpir el tratamiento. No se encontró asociación alguna entre las reacciones adversas y la edad, origen étnico, duración de la exposición o dosis diaria. Se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos, sin secuelas clínicas, y la función hepática volvió a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Estas elevaciones de las transaminasas fueron generalmente asintomáticas, no progresaron ni se asociaron a colestasis o ictericia. Se han notificado casos raros de angioedema con vildagliptina con una incidencia similar a los controles. Se notificó una mayor proporción de casos cuando vildagliptina se administró en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). La mayoría de los casos fueron de gravedad leve y se resolvieron durante el tratamiento con vildagliptina. Las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptina en ensayos doble ciego en monoterapia y combinación se enumeran a continuación para cada indicación según la clasificación por órganos/sistemas y frecuencias absolutas. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no Diabetomecum

tabla 2. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente vildagliptina 100 mg en combinación con metformina en ensayos doble ciego (n = 280) Trastornos del metabolismo y de la nutrición – Frecuentes: hipoglucemia* Trastornos del sistema nervioso – Frecuentes: temblor, cefalea, mareos – Poco frecuentes: fatiga Trastornos gastrointestinales – Frecuentes: náuseas *En los ensayos clínicos la incidencia de hipoglucemia fue frecuente en pacientes que recibieron 100 mg diarios de vildagliptina 1/día en combinación con metformina (1%) y poco frecuente en pacientes que recibieron placebo + metformina (0,4%). No se notificaron episodios hipoglucémicos graves en los brazos de tratamiento con vildagliptina.

tabla 3. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente vildagliptina 50 mg en combinación con una sulfonilurea en ensayos doble ciego (n = 170) Infecciones e infestaciones – Muy raras: nasofaringitis Trastornos del metabolismo y de la nutrición – Frecuentes: hipoglucemia* Trastornos del sistema nervioso – Frecuentes: temblor, cefalea, mareos, astenia Trastornos gastrointestinales – Poco frecuentes: estreñimiento *En los ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia al añadir 50 mg/día de vildaglilptina a glimepirida fue del 1,2 vs 0,6% para placebo + glimepirida. No se notificaron episodios hipoglucémicos graves en los brazos de tratamiento con vildagliptina.

puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. En combinación con metformina véase tabla 2. En combinación con una sulfonilurea véase tabla 3. En combinación con una tiazolidindiona véase tabla 4. En monoterapia véase tabla 5. Además, en los ensayos clínicos controlados de vildagliptina en monoterapia la incidencia global de interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas no fue superior en los pacientes tratados con vildagliptina con dosis de 100 mg/día (0,3%) que en los tratados con placebo (0,6%) o comparadores (0,5%) activos. En los ensayos clínicos controlados comparativos de vidalgliptina en monoterapia, la hipoglucemia fue poco frecuente, notificada en un 0,4% (7 de 1.855) de los pacientes tratados con 100 mg/día de vildagliptina en comparación con un 0,2% (2 de 1.082) de los pacientes tratados con un comparador activo o placebo, sin que se notificaran episodios graves o severos. En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal por la monoterapia con 100 mg/día de vildagliptina (–0,3 y –1,3 kg para vildagliptina y placebo, respectivamente). Los ensayos clínicos de más de 2 años de duración no indicaron ninguna señal de seguridad adicional o riesgo imprevisto con vildagliptina en monoterapia. Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4

tabla 4. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente vildagliptina 100 mg en combinación con una tiazolidindiona en ensayos doble ciego (n = 158) Trastornos del metabolismo y de la nutrición – Frecuentes: aumento de peso – Poco frecuentes: hipoglucemia* Trastornos del sistema nervioso – Poco frecuentes: cefalea, astenia Trastornos vasculares – Frecuentes: edema periférico† *En los ensayos clínicos la incidencia de hipoglucemia fue poco frecuente en pacientes que recibieron vildagliptina + pioglitazona (0,6%), pero frecuente en pacientes que recibieron placebo + pioglitazona (1,9%). No se notificaron episodios hipoglucémicos graves en los brazos de tratamiento con vildagliptina. † La incidencia de edema periférico al añadir una dosis de 100 mg/día de vildagliptina a un tratamiento base con pioglitazona a la dosis máxima (45 mg 1/día) fue del 7,0% en comparación con el 2,5% para el tratamiento base con pioglitazona en monoterapia.

tabla 5. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente vildagliptina 100 mg como monoterapia en ensayos doble ciego (n = 1.855) Infecciones e infestaciones – Muy raras: infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis Trastornos del metabolismo y de la nutrición – Poco frecuentes: hipoglucemia Trastornos del sistema nervioso – Frecuentes: mareos – Poco frecuentes: cefalea Trastornos vasculares – Poco frecuentes: edema periférico Trastornos gastrointestinales – Poco frecuentes: estreñimiento Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo – Poco frecuentes: artralgia

ExPEriEncia

PoscomErcialización

Durante la fase de poscomercialización se han notificado además las siguientes reacciones adversas (frecuencia no conocida): urticaria, pancreatitis. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Generales: véase sitagliptina. Pacientes con insuficiencia renal: véase sitagliptina. Pacientes con insuficiencia hepática: vildagliptina no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo pacientes con valores pretratamiento de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) superior a tres veces el límite superior de la normalidad. Diabetomecum

Deben realizarse controles de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con vildagliptina para determinar los valores basales del paciente. Durante el tratamiento con vildagliptina debe monitorizarse la función hepática a intervalos de 3 meses durante el primer año y después de forma periódica. Los pacientes que desarrollen un aumento de los niveles de transaminasas deben ser monitorizados con una segunda evaluación de la función hepática para confirmar los hallazgos y se les debe realizar un seguimiento posterior con controles frecuentes de la función hepática hasta que los valores anormales vuelvan a la normalidad. En caso de que persistan aumentos de tres veces el límite superior de la normalidad de AST o ALT o aumentos mayores, se recomienda interrumpir el tratamiento con vildagliptina. Pacientes de edad avanzada: véase sitagliptina. Población pediátrica: véase sitagliptina. Insuficiencia cardíaca: la experiencia con vildagliptina es limitada en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de clase funcional III de la New York Heart Association (NYHA) y, por ello, vildagliptina ha de utilizarse con precaución en estos pacientes. No hay experiencia del uso de vildagliptina en ensayos clínicos en pacientes con clase funcional NYHA IIIIV y, por ello, no se recomienda su uso en estos pacientes. Trastornos de la piel: en estudios toxicológicos no clínicos en monos, se han observado lesiones de la piel, incluyendo ampollas y úlceras, en extremidades. Aunque en los ensayos clínicos no se ha observado un aumento de la incidencia de lesiones de la piel, se dispone de experiencia limitada en pacientes con complicaciones diabéticas de la piel. Por ello, como cuidados de rutina del paciente diabético, se recomienda la monitorización de los trastornos de la piel, tales como ampollas o úlceras. Excipientes: los comprimidos contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Fertilidad, embarazo y lactancia: véase sitagliptina. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: no interacciones conocidas. saxagliptina Indicaciones Saxagliptina está indicada en pacientes adultos de 18 años y mayores con DM2 para mejorar el control glucémico: – En combinación con metformina, cuando la metformina sola, junto con la dieta y el ejercicio, no logren un control glucémico adecuado. – En combinación con sulfonilurea cuando la sulfonilurea sola, junto con la dieta y el ejercicio, no logren un control glucémico adecuado en pacientes en los que no se considere adecuado el uso de la metformina. – En combinación con tiazolidindiona, en los casos en los que la tiazolidindiona sola, junto con la dieta y el ejercicio, no logren un control glucémico adecuado en pacientes en los que se considere adecuado el uso de tiazolidindiona10. Posología La dosis recomendada de saxagliptina es de 5 mg 1/día como tratamiento adicional en combinación con metformina, una tiazolidindiona o una sulfonilurea. No se ha establecido la seguridad y eficacia de saxagliptina como tratamiento oral triple en combinación con metformina y una tiazolidindiona o con metformina y una sulfonilurea. Saxagliptina puede ser administrada con o sin alimentos a cualquier hora del día. Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como el paciente se acuerde. No se debe tomar una dosis doble en un mismo día. Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4

Efectos secundarios Cuatro mil ciento cuarenta y ocho pacientes con DM2, incluyendo 3.021 pacientes tratados con saxagliptina, fueron aleatorizados en seis ensayos doble ciego, controlados sobre seguridad y eficacia clínica, diseñados para evaluar los efectos de saxagliptina sobre el control glucémico. En la tabla 6 exponemos las reacciones adversas notificadas (independientemente de la valoración del investigador sobre la causalidad) en igual o más del 5% de los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg, y que fueron más frecuentes que en los pacientes tratados con placebo o que fueron notificadas en igual o más del 2% de los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg e igual o más del 1% más frecuentemente en comparación con placebo. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o muy rara (<1 /10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Se presentan en la tabla 6. Descripción de algunas reacciones adversas: además de las reacciones adversas descritas anteriormente, las reacciones adversas notificadas independientemente de la relación causal con el medicamento y que ocurren más frecuentemente en pacientes tratados con saxagliptina incluyen hipersensibilidad (0,6 vs 0%) y erupción cutánea (1,4 vs 1,0%) en comparación con placebo. Las reacciones adversas, consideradas por el investigador como posiblemente relacionadas con el fármaco y notificadas en al menos dos pacientes más tratados con saxagliptina 5 mg en comparación con el control, se describen más adelante en función del régimen de tratamiento. – En monoterapia: mareo (frecuente) y fatiga (frecuente). – En adición a la metformina: dispepsia (frecuente) y mialgia (frecuente). – En adición a una sulfonilurea (glibenclamida): fatiga (poco frecuente), dislipemia (poco frecuente) e hipertrigliceridemia (poco frecuente). – En combinación inicial con metformina: gastritis (frecuente), artralgia (poco frecuente), mialgia (poco frecuente) y disfunción eréctil (poco frecuente). Pruebas de laboratorio: en todos los ensayos clínicos, la incidencia de reacciones adversas en las pruebas de laboratorio fue similar en pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina en comparación con los pacientes tratados con placebo. Se observó un ligero descenso del número absoluto de linfocitos. A partir de una cifra inicial media absoluta de linfocitos de aproximadamente 2.200 cel/µl, se observó en el análisis combinado controlado con placebo un descenso medio de aproximadamente 100 cel/µl en relación con el placebo. La media absoluta de linfocitos permaneció estable con un tratamiento diario de hasta 102 semanas de duración. Los descensos en el número de linfocitos no se asociaron a reacciones adversas clínicamente significativas. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Generales: véase sitagliptina. Pacientes con insuficiencia renal: véase sitagliptina. Pacientes con insuficiencia hepática: véase sitagliptina. Uso con sulfonilureas: las sulfonilureas poseen un conocido efecto hipoglucemiante. Por lo tanto, puede que se requiera una dosis menor de la sulfonilurea para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando se utilicen en combinación con saxagliptina. Pacientes de edad avanzada: véase sitagliptina. Alteraciones cutáneas: se han notificado lesiones cutáneas ulcerosas y necróticas en las extremidades de monos en los estudios no clínicos de toxicología. Aunque no se observó incidencia aumentada de lesiones cutáneas en los ensayos clínicos, existe experiencia limitada en pacientes con complicaciones cutáneas diabéticas. En la experiencia poscomercialización se han notificado casos de erupción en la clase de los inhibidores DPP-4. La erupción también Diabetomecum

tabla 6. Reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas clasificación por órganos y sistemas reacción adversa

Frecuencia de las reacciones adversas por régimen de tratamiento saxagliptina en monoterapia

saxagliptina saxagliptina saxagliptina con con con una metformina* glibenclamida tiazolidindiona

Infecciones e infestaciones Infección del tracto respiratorio alto

Frecuente

Infección del tracto urinario

Frecuente

Gastroenteritis

Frecuente

Sinusitis

Frecuente

Frecuente†

Nasofaringitis

trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuente‡

Hipoglucemia trastornos del sistema nervioso Cefalea

Frecuente

trastornos gastrointestinales Vómitos

Frecuente

trastornos generales Edema periférico

Frecuente§

*Incluye saxagliptina añadida a metformina y en combinación inicial con metformina. † Sólo en tratamiento inicial en combinación. ‡ No hubo diferencias estadísticamente significativas en comparación con placebo. La incidencia de hipoglucemia confirmada fue poco frecuente para saxagliptina 5 mg (0,8%) y placebo (0,7%). § Todas las reacciones adversas al medicamente notificadas de edema periférico fueron de intensidad leve-moderada y ninguna llevó a la interrupción del fármaco en estudio.

se incluye como una reacción adversa para saxagliptina. Por lo tanto, en consonancia con los cuidados habituales del paciente diabético, se recomienda una monitorización de las alteraciones cutáneas, tales como formación de ampollas, ulceración o erupción. Insuficiencia cardíaca: la experiencia en la clase I-II de la NYHA es limitada, y no hay experiencia en ensayos clínicos con saxagliptina en la clase III-IV de la NYHA. Pacientes inmunodeprimidos: los pacientes inmunodeprimidos, tales como pacientes sometidos a un trasplante de órganos o pacientes diagnosticados con el síndrome de inmunodeficiencia humana, no han sido estudiados en el programa clínico de saxagliptina. Por lo tanto, no se ha establecido el perfil de seguridad y eficacia de saxagliptina en estos pacientes. Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4

Uso con inductores potentes del CYP3A4: el uso de inductores del CYP3A4 tales como carbamacepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína y rifampicina puede disminuir el efecto reductor de la glucemia de saxagliptina. Lactosa: los comprimidos contienen lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa y galactosa no deben tomar este medicamento. Fertilidad, embarazo y lactancia: véase sitagliptina. PresentAcIones Saxagliptina Onglyza (Bristol-Myers Squibb) Comprimidos de 5 mg. Envase de 28. Sitagliptina Januvia (Merck Sharp & Dohme) Comprimidos de 100 mg. Envase de 28 y 56. Ristaben (Faes Farma) Comprimidos de 100 mg. Envase de 28 y 56. Tesavel (Almirall, S.A.) Comprimidos de 100 mg. Envase de 28 y 56. Xelevia (Ferrer) Comprimidos de 100 mg. Envase de 28 y 56. Sitagliptina 50 mg + metformina clorhidrato 1.000 mg Efficib (Almirall, S.A.) Comprimidos de 50/1.000 mg. Envase de 56. Janumet (Merck Sharp & Dohme) Comprimidos de 50/1.000 mg. Envase de 56. Ristfor (Faes Farma) Comprimidos de 50/1.000 mg. Envase de 56. Velmetia (Ferrer) Comprimidos de 50/1.000 mg. Envase de 56. Vildagliptina Galvus (Novartis Farmaceutica) Comprimidos de 50 mg. Envase de 28 y 56. Jalra (Esteve) Comprimidos de 50 mg. Envase de 28 y 56. Xiliarx (Abbott Healthcare) Comprimidos de 50 mg. Envase de 28 y 56. Vildagliptina 50 mg + hidrocloruro de metformina 850 mg Eucreas (Novartis Farmaceutica) Comprimidos de 50/850 mg. Envase de 60. Icandra (Abbott Healthcare) Comprimidos de 50/850 mg. Envase de 60. Zomarist (Esteve) Comprimidos de 50/850 mg. Envase de 60.

Vidagliptina 50 mg + hidrocloruro de metformina 1.000 mg Eucreas (Novartis Farmaceutica) Comprimidos de 50/1.000 mg. Envase de 60. Icandra (Abbott Healthcare) Comprimidos de 50/1.000 mg. Envase de 60. Zomarist (Esteve) Comprimidos de 50/1.000 mg. Envase de 60. Diabetomecum

ensAyos clínIcos. eFIcAcIA de los InhIbIdores de lA dIPePtIdIl PePtIdAsA 4 sitagliptina Sitagliptina es el inhibidor de DPP-4 con mayor experiencia clínica y dispone de un importante número de ensayos clínicos que evalúan su eficacia y seguridad. Fue autorizada para uso clínico en el año 2006. En un estudio clínico aleatorizado con sitagliptina 100 mg o placebo, en pacientes con DM2 y hemoglobina glucosilada (HbA1c) inicial de 8,1%, el tratamiento con sitagliptina redujo la HbA1c en 0,6% sin producir mayor tasa de efectos adversos gastrointestinales ni de hipoglucemia que placebo. El efecto sobre el peso fue neutro11. En un estudio con pacientes con DM2 (HbA1c inicial de 8,1%) se añadió sitagliptina 100 mg o placebo al tratamiento previo con pioglitazona. Sitagliptina redujo la HbA1c en 0,7% respecto a placebo, y un mayor porcentaje de pacientes alcanzaron el objetivo de HbA1c inferior al 7%, sin producirse mayor incidencia de hipoglucemia12. Se ha comparado el tratamiento con sitagliptina 100 mg o glipizida añadido a la terapia habitual con metformina en pacientes con DM2 (HbA1c inicial de 7,5%). El tratamiento con ambos fármacos redujo la HbA1c en 0,67%. Sin embargo, el tratamiento con sitagliptina se asoció a tasas menores de hipoglucemia y a menor incremento de peso13. En un ensayo clínico aleatorizado con pacientes con DM2 y mal control metabólico (HbA1c inicial de 9,3%), la adición de sitagliptina 100 mg a la terapia previa con metformina redujo la HbA1c en 1,0%, sin producir hipoglucemias, aumento de peso ni mayor tasa de efectos adversos gastrointestinales14. Vildagliptina Vildagliptina es un inhibidor de la DPP-4, autorizado para uso clínico en el año 2007, que dispone de numerosos ensayos clínicos donde se evalúa su eficacia y seguridad. En un ensayo clínico con pacientes con DM2 y HbA1c inicial de 8,4% se comparó el tratamiento con vildagliptina 50 mg/12 h con placebo. El tratamiento con vildagliptina redujo la HbA1c en 0,5%, sin producir aumento de peso ni mayor tasa de efectos adversos ni hipoglucemia15. Se ha comparado el tratamiento con vildagliptina 50 mg/12 h o pioglitazona en pacientes con DM2 (HbA1c inicial de 8,4%) tratados previamente con metformina. El tratamiento con ambos fármacos tuvo un efecto similar sobre HbA1c (–0,9 y –1,0%, respectivamente), pero el tratamiento con pioglitazona se asoció a mayor aumento de peso16. Por último, un ensayo clínico reciente ha evaluado a pacientes con DM2, sin tratamiento previo, a los que se aleatorizó a tratamiento combinado con vildagliptina y metformina (50 + 1.000 mg/12 h), vildagliptina y metformina a baja dosis (50 + 500 mg/12 h), monoterapia con vildagliptina (50 mg/12 h) o monoterapia con metformina (1.000 mg/12 h). La reducción de HbA1c fue de 1,8, 1,6, 1,1 y 1,4%, respectivamente, desde una HbA1c inicial de 8,7%17. saxagliptina La saxagliptina ha sido el último inhibidor de la DPP-4 que ha obtenido la autorización para su uso clínico, hecho que se produjo en el año 2009. Aunque haya sido el último inhibidor de la DPP-4 autorizado, contamos con importantes ensayos clínicos que evalúan su eficacia y seguridad. En un ensayo clínico en pacientes con DM2 sin tratamiento previo y HbA1c inicial de 7,9%, el uso de saxagliptina 5 mg (en comparación con placebo) redujo la HbA1c media en 0,9% sin producir hipoglucemia ni aumento de peso18. En un estudio reciente, se comparó saxagliptina 5 mg + glibenclamida con monoterapia con glibenclamida en pacientes con DM2 y HbA1c inicial de 8,5%. El tratamiento con saxagliptina 5 mg + glibenclamida disminuyó la HbA1c en 0,64%, mientras que el tratamiento Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4

con glibenclamida en monoterapia aumentó la HbA1c en 0,08%. El tratamiento con saxagliptina no produjo mayor incidencia de hipoglucemias y se mostró neutro sobre el peso19. Por último, en un estudio aleatorizado en pacientes con DM2 (HbA1c inicial 8,2-8,4%) se comparó el tratamiento con saxagliptina 5 mg + glitazonas en combinación con monoterapia con glitazonas. El tratamiento combinado disminuyó la HbA1c en 0,63%, mientras que el tratamiento con glitazonas en monoterapia disminuyó la HbA1c en 0,3%. El tratamiento con saxagliptina no se asoció a mayor tasa de efectos adversos ni hipoglucemia y fue en general bien tolerado20. bIblIogrAFíA

1. Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ, Ari Y. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol Metab. 1964;24:1076-82. 2. Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab. 2006;3:153-65. 3. Ahren B. DPP-4 inhibitors. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007;21:517-33. 4. Kolligs F, Fehmann HC, Goke R, Goke B. Reduction of the incretin effect in rats by the glucagon-like peptide 1 receptor antagonist exendin (9-39) amid. Diabetes. 1995;44:16-9. 5. Nauck M, Stöckmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986;29:46-52. 6. Neumiller JJ, Wood L, Campbell RK. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy. 2010;30(5):463-84. 7. Johnson KM. Dutogliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Curr Opin Investig Drugs. 2010;11(4):455-63. 8. European Medicines Agency (EMA). Januvia (sitagliptin)-European public assessment report (EPAR). Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000722/WC500039054.pdf. Accedido por última vez el 28 de marzo de 2011. 9. European Medicines Agency (EMA). Galvus (vildagliptin)-European public assessment report (EPAR). Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000771/WC500020327.pdf. Accedido por última vez el 28 de marzo de 2011. 10. European Medicines Agency (EMA). Onglyza (saxagliptin)-European public assessment report (EPAR). Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001039/WC500044316.pdf. Accedido por última vez el 28 de marzo de 2011. 11. Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C, Williams-Herman D, Khatami H. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2006;49(11):2564-71. 12. Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ, Lu K, Stein P. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther. 2006;28(10):1556-68. 13. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, Terranella L, Stein PP. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformina alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194-205. 14. Raz I, Chen Y, Wu M, et al. Efficacy and safety of sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin. 2008;24:537-50. 15. Pi-Sunyer FX, Schweizer A, Mills D, Dejager S. Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2007;76(1):132-8. 16. Bolli G, Dotta F, Rochotte E, Cohen SE. Efficacy and tolerability of vildagliptin vs. pioglitazone when added to metformin: a 24-week, randomized, double-blind study. Diabetes Obes Metab. 2008;10(1):82-90. 17. Bosi E, Dotta F, Jia Y, Goodman M. Vildagliptin plus metformin combination therapy provides superior glycaemic control to individual monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2009;11(5):506-15. 18. Rosenstock J, Sankoh S, List JF. Glucose-lowering activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2008;10:376-86. 19. Chacra AR, Tan GH, Apanovitch A, Ravichandran S, List J, Chen R; CV181-040 Investigators. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Int J Clin Pract. 2009;63:1395-406. 20. Hollander P, Li J, Allen E, Chen R, for the CV181-013 Investigators. Saxagliptin added to a thiazolidinedione improves glycemic control in patients with type 2 diabetes and inadequate control on thiazolidinedione alone. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:180-9.

Diabetomecum

Índice de materias A acarbosa 60, 62 análogo de acción intermedia/lenta 14 de acción intermedia/lenta glargina 2, 4, 7, 8, 9, 12, 13, 14 de acción intermedia/lenta levemir 13 de acción rápida 1, 2, 6, 10, 11, 14 de acción rápida aspart 4, 6, 9, 10, 14 de acción rápida glulisina 4, 6, 9, 10 de acción rápida lispro 4, 6, 9, 10, 14 de GLP-1 63, 64 b biguanida 33, 34 c cáncer 39, 40 clorpropamida 24 e esteatosis hepática no alcohólica 39 g glibenclamida 24 gliclazida 24 glimepirida 26 glipizida 25 gliquidona 25 glisentida 25 glitazona 49 I incretina 63, 64 miméticos 63

inhibidor de DPP-4 64 de las α-glucosidasas 60 insulina basal 2, 4, 14 humana 1, 2, 7, 8, 10, 12 de acción intermedia 4, 11, 13, 14 de acción rápida 2, 4, 10, 11, 14 regular 6, 9, 10, 11, 13 prandial 4 m metformina 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 miglitol 62 n nateglinida 26 NPH 2, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 14 P pioglitazona 51, 54, 56 r repaglinida 26 rosiglitazona 52, 53 s saxagliptina 79 síndrome de ovario poliquístico 38 sitagliptina 72 sulfonilurea hipoglucemiante 17 V vildagliptina 76

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