INHALT

ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Diese Beobachtungsstudie untersuchte die

Anwendung des Medizinprodukts Femannose ®

N mit dem Wirkstoff D-Mannose bei Patientinnen mit einer akuten unkomplizierten

Harnwegsinfektion, entweder allein oder in Kombination mit Antibiotika oder anderen Medikamenten/Maßnahmen.

Patienten und Methodik: 103 erwachsene Patientinnen mit der Diagnose einer akuten, unkomplizierten Harnwegsinfektion wur

den in die Studie eingeschlossen. Während der Anwendung von Femannose ®

N wurden Wirkung, Sicherheit und Verträglichkeit

von den Ärzten sowie anhand von Patiententagebüchern ermittelt. Ergebnisse: Von 97 auswertbaren Patientinnen (mittleres Alter 53,6

Jahre) waren 86,6% am letzten

Tag der Dokumentation geheilt. Etwa 2 Drittel aller Patientinnen (64,9%) hatten dieses Behand

lungsziel bereits nach 3 Tagen er

reicht. Für 7 leichte oder mäßige unerwünschte Ereignisse wurde gemäß Einschätzung des Arztes

ein Kausalzusammenhang mit der

Anwendung des Mannoseprodukts als möglich erachtet. Schlussfolgerung: Das Medizinprodukt Femannose ®

N ist aus

Sicht der Patientinnen und der behandelnden Ärzte ein wirksames Mittel zur Behandlung von unkomplizierten, bakteriellen Harnwegsinfektionen. Die Anwendung ist auf Basis der erhobenen Daten als sicher und allgemein gut verträglich einzustufen.

Schlüsselwörter: Beobachtungsstudie, akute unkomplizierte Harnwegsinfektion, D-Mannose, Trinkgranulat, Femannose ®

N

Nicht interventionelle Studie mit Femannose ® N zur Untersuchung von Verträglichkeit, Lebensqualität und Symptomverlauf bei akuter unkomplizierter Harnwegsinfektion

Florian Wagenlehner 1 , Ludwig N. Baumgartner 2 , Bettina Schopf 3 , Jens Milde 3

1 Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie und Andrologie, Gießen 2 Privatpraxis für Frauenheilkunde, Freising 3 Pharmalog Institut für klinische Forschung GmbH, Ismaning

Unkomplizierte bakterielle Harnwegsinfektionen gehören zu den am häufigsten vorkommenden bakteriellen Infektionen bei ambulanten Patientinnen, sind häufig wiederkehrend und einer der häufigsten Gründe für eine Arztkonsultation. Gemäß Leitlinien wird für deren Behandlung üblicherweise eine antibiotische Therapie empfohlen. Jedoch haben Resistenzen von Krankheitserregern gegen häufig verordnete Antibiotika bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen in den vergangenen Jahren deutlich zugenommen [1]. Vor diesem Hintergrund und der Tatsache, dass eine antibiotische Therapie von den betroffenen Patientinnen nicht immer gewünscht wird, gewinnen andere Behandlungsoptionen zunehmend an Bedeutung. D-Mannose ist ein Epimer der Glukose, das die Anhaftung von Pathogenen an das Epithel der Harnwege wirksam herabsetzt und dazu beiträgt, ein erneutes Auftreten von Infektionen physikalisch zu verhindern.

D-Mannose ist als CE-zertifiziertes Medizinprodukt unter dem Handelsnamen Femannose ®

N in mehreren europäischen Ländern zur

Prävention und Behandlung von bakteriellen Harnwegsinfektionen auf dem Markt. Die Wirkung von D-Mannose wurde in mehreren klinischen Studien untersucht [2, 3, 4]. Zur therapeutischen Anwendung werden beim akuten Infekt gemäß Gebrauchsanweisung in den ersten 3 Tagen jeweils 3 und an den folgenden beiden Tagen jeweils 2 Portionsbeutel à 2g Mannose über den Tag verteilt empfohlen [5]. Die vorgestellte Studie wurde konzipiert, um klinische Nachweise zur Verwendung und zum potenziellen Nutzen bzw. zu den Risiken des Produkts basierend auf Daten aus der täglichen Anwendungspraxis zu generieren.

Methodik

Diese multizentrische, prospektive, nicht interventionelle Studie wurde im Zeitraum von Januar bis Juli 2019 durchgeführt. An der Studie nahmen 18 Arztpraxen der Fachrichtungen Urologie, Gynäkologie und Allgemeinmedizin in Deutschland teil. Insgesamt 103 Patientinnen im Alter von mindestens 18 Jahren mit einer akuten unkomplizierten Harnwegsinfektion wurden in die Studie eingeschlossen. Diese hatten zuvor ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme gegeben. Vor Beginn der Studie erfolgte eine Beratung durch die zuständige Ethikkommission. Die Studie ist im Deutschen Register Klinischer Studien unter der Nummer DRKS00016632 registriert. Die Diagnose einer akuten, unkomplizierten Harnwegsinfektion stellte der Arzt gemäß seiner üblichen Routine, d.h. klinisch in Verbindung mit einer Urinuntersuchung (Urinanalyse mittels Teststreifen und/oder Urinkultur). Der Arzt empfahl im Rahmen seiner ärztlichen Routine das Medizinprodukt entweder als alleinige Therapie oder zusammen mit einem Antibiotikum oder anderen Medikamenten/Maßnahmen, unabhängig von seiner Entscheidung, die Patientin in die Studie einzubeziehen.

Datenerhebung

Folgende Daten wurden über Tagebucheinträge generiert: Die Patientinnen bewerteten die folgenden 5 vorgegebenen Symptome einer Harnwegsinfektion bis zur subjektiven Symptomfreiheit, jedoch maximal bis Tag 7: • Brennen/Schmerzen beim Wasserlassen (numerische Skala von 0 = keine Schmerzen/Brennen bis 5 = extreme Schmerzen/ Brennen) • Häufigkeit der Blasenentleerung (nicht häufiger / kaum häufiger / etwas häufiger / sehr viel häufiger) • Kleine Mengen Urin (ja / nein) • Ständiger Harndrang (ja / nein) • Veränderungen des Urins (ja inkl. Spezifikation / nein)

Heilung wurde definiert als Fehlen von Brennen/Schmerzen beim Wasserlassen (Score 0 oder 1 an Tag 7 bzw. am letzten Tag der Dokumentation). Als symptomfrei wurde eine Patientin definiert, die zur Frage nach Brennen/Schmerzen einen Score von 0 oder 1 hatte, auf die Frage nach der Häufigkeit mit „nicht häufiger“ oder „kaum häufiger“ antwortete und die letzten 3 Fragen mit „nein“ beantwortete.

Ferner beantworteten die Patientinnen folgende Fragen: • Zusätzliche Behandlung der Harnwegsinfektion mit Antibiotikum oder anderen Medikamenten/Maßnahmen (inkl. Spezifikation) • Einschränkung der täglichen und gesellschaftlichen Aktivitäten (Lebensqualität) aufgrund der Harnwegsinfektion (ja sehr / ja ziemlich / ja ein wenig / nein) • Beurteilung einer ersten Symptomverbesserung (ja / nein) • Anzahl der eingenommenen Portionsbeutel • Sonstige Beschwerden/Nebenwirkungen (unerwünschte Ereignisse)

SUMMARY Background: This observational study examined the use of the product Femannose ®

N with the active ingredient D-mannose in patients with an acute uncomplicated urinary tract infection,

either alone or in combination with antibiotics or other drugs/ measures. Patients and methods: 103 adult

patients diagnosed with an acute, uncomplicated urinary tract infection were included in the study. While using the product, the ef

fects, safety and tolerability were determined by the doctors and on the basis of patient diaries. Results: Of 97 evaluable patients

(mean age 53.6 years), 86.6%

were cured on the last day of the documentation. About two thirds of all patients (64.9%)

had achieved this treatment goal

after only 3 days. For 7 mild or moderate adverse events, a causal relationship with the use of the mannose product was considered

possible by the doctor. Conclusions: From the point of view of the patient and the treating physician, Femannose ®

N is

an effective product for uncomplicated, bacterial urinary tract infections. On the basis of the data collected, the application can be classified as safe and generally well tolerated.

Key words: observational study,

acute uncomplicated urinary tract infection, D-mannose, drink granules, Femannose ®

N

Am Tag der Symptomfreiheit, aber spätestens am Tag 7 bewerteten die Patientinnen die Anwendung des Produkts:

• Zufriedenheit • Bereitschaft zur künftigen Anwendung zur Behandlung einer Harnwegsinfektion • Verständliche Formulierung der Gebrauchsanweisung • Anwendung als Pulver zum Auflösen • Geschmack

Nach dem letzten Eintrag gaben die Patientinnen das Tagebuch an den behandelnden Arzt während eines optionalen Besuchs zurück oder sendeten es postalisch zu. Nach Abschluss der Behandlung evaluierte der behandelnde Arzt die globale Wirkung und Verträglichkeit der Behandlung sowie unerwünschte Ereignisse (optionale Visite oder telefonisch).

Auswertung

Die Auswertung der Daten erfolgte mittels deskriptiver Statistik. Für die Patientinnen, die die Tagebuchdokumentation vor Tag 7 beendet hatten, wurden die letzten Einträge für Parameter mit täglicher Dokumentation nicht für die folgenden Tage fortgeschrieben. Vielmehr wurden diese Einträge zusammen mit den Einträgen der Patientinnen mit Dokumentationsende an Tag 7 zusätzlich als „letzter Tag“ ausgewertet. Subgruppenanalysen wurden für die Endpunkte zur Wirkung durchgeführt. Für die Vergleiche der Subgruppen „Kombination mit Antibiotikum“ bzw. „Kombination mit anderen Medikamenten/Maßnahmen“ versus „Monotherapie“ wurden adäquate statistische Tests angewendet (exakter Fisher-Test, Wilcoxon-Rangsummentest, Logrank-Test). Gemäß Fallzahlberechnung waren 95 Patientinnen erforderlich,

um eine angenommene Heilungsrate von 80% mit 95%iger Wahrscheinlichkeit zu erzielen. Bei einer vermuteten Abbruchquote von ungefähr 5% waren insgesamt 100 Patientinnen in die Studie aufzunehmen.

Ergebnisse

6 der 103 aufgenommenen Patientinnen waren nicht auswertbar (v.a. wegen nicht erfolgter Rückgabe des Tagebuchs). Das mittlere Alter der verbleibenden 97 Patientinnen lag bei 53,6 Jahren. Die Einschlussdiagnose wurde mittels Urinteststreifenuntersuchung (92,8%) und/oder Urinkultur (26,8%) bestätigt. Gemäß Tagebuchdokumentation wendeten mehr als 2 Drittel der Patientinnen (71,1 %) eine Kombination entweder mit Antibiotikum (54,6%) oder anderen Medikamenten/Maßnahmen (16,5%) an. Am häufigsten wurde hier ein Nieren- und Blasentee genannt (25,8% bei Behandlungsbeginn). Der Anteil der Patientinnen, die ihren akuten Harnwegsinfekt ausschließlich mit dem Mannoseprodukt behandelten, lag bei 28,9%, wohingegen die behandelnden Ärzte die Monotherapie 47,4% der Patientinnen empfohlen hatten. Die Behandlungsdauer variierte zwischen 3 und 7 Tagen (Median: 5 Tage). Die Einnahme-Compliance mit der empfohlenen Standarddosierung lag im Mittel bei 95,9%.

Wirkung

Die Heilungsrate stieg im zeitlichen Verlauf an und erreichte 86,6% am letzten Tag der Dokumentation. Etwa 2 Drittel aller Patientinnen (64,9%) hatten dieses Behandlungsziel bereits nach 3 Tagen erreicht. In der Subgruppe mit Monotherapie war die Erfolgsquote zu diesem Zeitpunkt höher als unter der Kombinationsbehandlung mit einem Antibiotikum bzw. anderen Medikamenten/ Maßnahmen (85,7% vs. 56,6% bzw. 56,3% an Tag 3), während sie am letzten Tag in den Subgruppen weitgehend vergleichbar war (92,9% vs. 83,0% bzw. 87,5%, Abb. 1). Die Heilungsraten waren am letzten Tag der Dokumentation etwas niedriger als an den Tagen 5 bzw. 6–7, da 7 Patientinnen (7,2%) die Eintragungen in das Tagebuch bereits vor Eintritt der Heilung beendet hatten. Die Unterschiede in der Heilungsrate zwischen einer Kombinationsbehandlung mit einem Antibiotikum bzw. anderen Medikamenten/Maßnahmen versus Monotherapie waren statistisch nicht signifikant. Der Anteil an symptomfreien Patientinnen erhöhte sich im Studienverlauf und erreichte 70,1 % am letzten Studientag. Analog zur Heilungsrate war der Anteil der Patientinnen, die am Studienende keine typischen Symptome einer Harnwegsinfektion hatten, unter Monotherapie (78,6%) höher als bei der kombinierten Anwendung mit einem Antibiotikum (67,9%) bzw. anderen Medikamenten/Maßnahmen (62,5%) (Abb. 2). Der Anteil der symptomfreien Patientinnen war am letzten Tag der Dokumentation etwas niedriger als an den Tagen 4 bzw. 5–7, da 17 Patientinnen (18,3%) ihre Tagebucheinträge schon vor Erreichen der Symptomfreiheit beendeten. Die Gruppenunterschiede hinsichtlich der Symptomfreiheit erreichten keine statistische Signifikanz. Eine erste Verbesserung der Symptome einer Harnwegsinfektion wurde im Mittel nach 2,8 Tagen er-

Abbildung 1: Geheilte Patientinnen (%) nach Subgruppe, Studientag und letztem Tag der Dokumentation.

Zeitpunkt Monotherapie Kombination mit einem Antibiotikum Kombination mit anderen Medikamenten/ Maßnahmen

vor Therapie 3,8 5,0 4,5

Dokumentationsende 2,1 2,6 2,4

Tabelle 1: Summenscore aus Einschränkungen in den täglichen und gesellschaftlichen Aktivitäten.

reicht mit nur geringen Unterschieden in den Subgruppen (2,6 bis 3,0 Tage). Die Zeit bis zum Erreichen einer Heilung war unter Monotherapie etwas kürzer im Vergleich zu einer Kombinationsbehandlung mit einem Antibiotikum bzw. anderen Medikamenten/Maßnahmen (Mittelwert 4,8 Tage vs. 5,2 bzw. 5,4 Tage). Patientinnen unter Monotherapie wurden im Mittel nach 3,9 Tagen und unter Kombinationsbehandlung nach 4,9 (Kombination mit Antibiotikum) bzw. 4,6 Tagen (Kombination mit anderen Medikamenten/Maßnahmen) symptomfrei. Die behandelnden Ärzte beurteilten die Wirkung der Behandlung als „ausgezeichnet“ oder „gut“ bei fast allen Patientinnen unter Monotherapie (96,0%) und der Kombination mit anderen Medikamenten/Maßnahmen (92,9%). Die Kombinationsbehandlung mit einem Antibiotikum wurde für 76,6% dieser Patientinnen entsprechend bewertet.

Sicherheit und Verträglichkeit

7,2% aller Patientinnen berichteten insgesamt 10 unerwünschte Ereignisse leichten oder mäßigen Schweregrades. Für 7 Ereignisse wurde gemäß Einschätzung des Arztes ein Kausalzusammenhang mit der Anwendung des Mannoseprodukts als möglich erachtet bzw. konnte nicht ausgeschlossen werden. Am häufigsten handelte es sich dabei um gastrointestinale Beschwerden (Blähungen, Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Gastroenteritis). Darüber hin

Der Anteil der Patientinnen mit

aus wurde für eine Patientin ein Hautauschlag berichtet. 6 der 7 Ereignisse mit potenziellem Kausalzusammenhang zum Produkt traten unter kombinierter Anwendung mit einem Antibiotikum auf, eines (Blähungen) zusammen mit anderen Medikamenten/Maßnahmen. Die Verträglichkeit bewerteten die Ärzte als „ausgezeichnet“ oder „gut“ bei 87,6% aller Patientinnen und als „mäßig“ bzw. „sehr schlecht“ bei jeweils 1 Patientin (1,0%). Für 10,3% der Patientinnen lag keine Einschätzung des Arztes vor.

Patienteneinschätzung

Gemäß der Einschätzung der Patientinnen hinsichtlich ihrer Lebensqualität waren 80,4% in ihren täglichen und 69,1 % in ihren gesellschaftlichen Aktivitäten vor Beginn der Behandlung aufgrund der Harnwegsinfektion eingeschränkt. Der Anteil dieser Patientinnen reduzierte sich bereits bis Tag 3 auf 47,4% bzw. 42,3%. In den Subgruppen ging der Summenscore aus Einschränkungen in den täglichen und gesellschaftlichen Aktivitäten bis zum Dokumentationsende zurück, gleichbedeutend mit einer Verbesserung der Lebensqualität bzw. Abnahme der Beeinträchtigungen in den täglichen und gesellschaftlichen Aktivitäten (Tab. 1). Die Unterschiede in der Score-Reduktion zwischen den Gruppen waren statistisch nicht signifikant. der Bereitschaft, das Produkt künftig wieder zur Behandlung einer Harnwegsinfekten anzuwenden, war am höchsten unter Kombina

tion mit anderen Medikamenten/ Maßnahmen (93,8%), gefolgt von der Monotherapie (82,1 %) und der zusätzlichen Behandlung

mit einem Antibiotikum (74,0%).

7,4% aller Patientinnen würden das Medizinprodukt in Zukunft nicht mehr anwenden, die übrigen

12,8% waren unentschieden.

Die Gebrauchsanweisung für Femannose ®

N schätzten 94,7% aller Patientinnen als verständlich formuliert ein, 2,1 % verneinten dies und 3,2% waren in der Beurteilung unschlüssig.

Die Anwendung als Pulver zum Auflösen beurteilte die überwiegende Mehrzahl der Patientinnen (je nach Subgruppe 85,7–94,0%) als (sehr) angenehm/einfach. 7,4% waren in ihrer Einschätzung unentschieden und eine Patientin (1,1 %) empfand die Zubereitung als unangenehm. Den Geschmack des Produkts bewerteten je nach Subgruppe zwischen 75,0% und 88,0% der Patientinnen als (sehr) angenehm. 11,7% waren in ihrer Einschätzung unentschieden und 4,3% empfanden ihn als unangenehm. Sehr zufrieden oder zufrieden mit dem Produkt waren fast alle Patientinnen unter Monotherapie bzw. in Kombination mit anderen Medikamenten/Maßnahmen (92,9% bzw. 93,8%), während nur 74,0% der Patientinnen durch die Kombination mit Antibiotikum zur

gleichen Einschätzung gelangten. 14,9% aller Patientinnen waren unentschieden und 2,1 % gaben Unzufriedenheit mit dem Produkt an.

Diskussion

Die große Mehrzahl (86,6%) aller Patientinnen war am Ende des Beobachtungszeitraums geheilt ohne größere Unterschiede zwischen den Subgruppen. Symptomfrei wurden jedoch 78,6% der Patientinnen unter Monotherapie gegenüber 67,9% unter der Kombination mit einem Antibiotikum oder 62,5% unter der Kombination mit anderen Medikamenten/Maßnahmen. Die Monotherapie führte im Mittel auch früher zur Heilung und Symptomfreiheit im Vergleich zur kombinierten Behandlung. Für diese Ergebnisse könnte von Bedeutung sein, dass Patientinnen unter Kombinationsbehandlung möglicherweise eine schwerere Harnwegsinfektion hatten, worauf eine im Vergleich zur alleinigen Therapie höhere Gesamtpunktzahl bei den Beeinträchtigungen im täglichen und gesellschaftlichen Leben aufgrund der Harnwegsinfektion vor Behandlungsbeginn hindeutet. Die positive Wirkung des Mannoseprodukts wird in dieser Studie gestützt durch einen hohen Anteil an Patientinnen, die mit der Behandlung zufrieden waren und das Produkt bei einer Harnwegsinfektion künftig wieder anORIGINALARBEIT 9

wenden würden. Die statistischen Tests im Hinblick auf die Unterschiede zwischen kombinierter Anwendung und Monotherapie bezüglich Heilung, Symptomfreiheit und Lebensqualität waren zwar statistisch nicht signifikant, jedoch war diese Beobachtungsstudie nicht konzipiert, um Signifikanzen auf der Basis von Hypothesen aufzuzeigen. Die wenigen unerwünschten Ereignisse mit potenziellem Kausalzusammenhang zum untersuchten Produkt sind auch typische Nebenwirkungen einer Antibiotikagabe, die fast alle betroffenen Patientinnen zusätzlich anwendeten. Eine abschließende kausale Zuordnung zum jeweiligen Produkt ist daher nicht möglich.

Schlussfolgerungen

Femannose ®

N ist aus Sicht der Patientinnen und der behandeln

den Ärzte ein wirksames Produkt zur unterstützenden Behandlung von unkomplizierten bakteriellen Harnwegsinfektionen. Zudem konnte im Rahmen dieser Studie gezeigt werden, dass viele Patientinnen das Produkt auch ohne Antibiotika anwenden (entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Medikamenten/ Maßnahmen) und zumindest bei leichten bis mittelschweren Harnwegsinfektionen ebenfalls sehr gute Heilungserfolge erzielen. Die positive Einschätzung der Anwen

dung und des Geschmacks des Produkts sowie der Verständlichkeit der Gebrauchsanweisung durch die

Patientinnen sprechen für dessen Einsatz bei Harnwegsinfektionen. Die Anwendung von Femannose ® N ist auf Basis der erhobenen Da

ten als sicher und allgemein gut verträglich einzustufen.

Literatur

1 nterdisziplinäre S3 Leitlinie Epidemiologie, Diagnostik, Therapie, Prävention und Management unkomplizierter, bakterieller, ambulant erworbener Harnwegsinfektionen bei erwachsenen Patienten, Registernummer 043-044; letzte Aktualisierung 04/2017 2 Domenici L, Monti M, Bracchi C, Giorgini M, Colagiovanni V, Muzii L, Benedetti Panici P. D-mannose: a promising support for acute urinary tract infections in women. A pilot study. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016;20:2920-2925 3 Kranjčec B, Papeš D, Altarac S. D-mannose powder for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: a randomized clinical trial. World J Urol 2014; 32:79-84 4 Porru D, Parmigiani A, Tinelli C, Barletta D, Choussos D, Di Franco C, Bobbi V, Bassi S, Miller O, Gardella B, Nappi RE, Spinillo A, Rovereto B. Oral D-mannose in recurrent urinary tract infections in women: a pilot study. J Clin Urol 2014;7:208-213 5 Gebrauchsanweisung Femannose ®

N; Stand: Juni 2017

Für die Verfasser: Dr. med. Ludwig N. Baumgartner Wissenschaftlicher Studienkoordinator Facharzt für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Privatpraxis für Frauenheilkunde Marienplatz 3 85354 Freising