Annals 2001 01

Annals d'Urologia

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EDITORIAL F. J. Blasco Casares Annals d´Urologia es la revista electrónica órgano oficial de difusión de la Societat Catalana d´Urologia. Su objetivo es favorecer la difusión científica en el amplio ámbito de la Urología en general, con especial dedicación a aquellos temas que puedan ser útiles en la práctica diaria, no estando su ámbito geográfico limitado por ningún tipo de barreras, siendo posible su consulta desde cualquier parte del mundo. Por ello, publica artículos en inglés, castellano y catalán, indistintamente.

Esta facilidad de acceso a la obra de los autores desde cualquier terminal de ordenador de cualquier parte del planeta, unida a la facilidad dada para que el artículo esté escrito en cualquiera de tres idiomas, lenguas que cualquier miembro de la Societat entiende sean útiles y posibles (por utilidad unas, por deseo otras), hacen factible una auténtica selección natural del lector y del autor. Hay quien querrá leer en un idioma y autores que preferirán exponer sus ideas y experiencias en otra lengua. Unos primarán la posible amplitud en su distribución y otros se acogerán al derecho de comentar sus experiencias a un sector más próximo. Sea como fuere, habrá quienes escribirán y quienes leerán sin fijarse mucho en el idioma. De esta forma, unos ofrecen ideas mientras otros practican la demanda de la oferta desde su domicilio o su puesto de trabajo.

Esta revista electrónica, Annals d´Urologia, es una de las pocas publicaciones médicas que sólo existen en la red, sin soporte papel. Nace con el expreso y sincero deseo de ser verdaderamente útil a quien en ella se quiera sumergir. A nadie se le escapa la idea de la gran dificultad que representa poner en marcha un proyecto así, ni a nadie se le escapa tampoco la dificultad que representa mantener vivo el interés por una publicación que, si bien es accesible a todo el mundo, nadie la pone en tu mano, nadie te obliga a leer.

Hubo en su momento una publicación escrita que, para quien escribe estas líneas como encargado de su edición, tiene un valor muy especial. Del primer volumen salieron a la luz cuatro números, uno por año. Muchas horas se emplearon para que el producto final tuviera, al menos, dignidad en su forma y contenido. Sin embargo, la implacable ley de la oferta y la demanda, la aparición y rápida extensión de nuevas tecnologías, una cada vez mayor exigencia de inmediatez en la edición científica, etc., hicieron casi inviable una vivir en formato papel, máxime si se tiene en cuenta la ausencia de ayuda económica oficial para esta publicación.

La revista electrónica nace con la ilusión, conocedera al mismo tiempo de las nuevas esclavitudes que representa la red informática, de estar constantemente en pantalla desde el primer artículo. Tiene la intención de publicar cuatro números anuales de 5-6 artículos por número, preferentemente de contrenido de interés general, primando las revisiones y actualizaciones que ahorren al lector horas de esfuerzo personal. Se pretende incluir una sección de "Breves" que dará cabida a varios artículos por número y en el que se perfila incluir casos clínicos de muy rápida explicación, con buen material gráfico, cartas al director, artículos cortos en los que se planteen cuestiones que luego puedan ser abordadas en la red, trucos personales en la práctica diaria, listas de direcciones de interés, resumenes de libros, etc.

Desde estas líneas animamos a todos a remitir sus trabajos asegurándoles un tratamiento coherente con el nivel de nuestra Urología, una rapidez de publicación correcta y una difusión que, en el fondo, depende exclusivamente de nosotros mismos.

F. J. Blasco Casares Director de Annals d´Urologia

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03/02/2007

PERSPECTIVA DEL URÓLOGO ANTE LAS DOS FORMAS DE TRATAMIENTO RADICAL DEL CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO J.J. Ballesteros Sampol.

Servicio de Urología. Hospital Nuestra Señora de la Esperanza. Barcelona.

Palabras clave: Cáncer de próstata. Cirugía. Radioterapia.

Ante un cáncer de próstata y desde la perspectiva del urólogo: ¿cuál es su posicionamiento frente a la decisión de recomendar uno u otro tratamiento radical “con intención curativa”?

No olvidemos que la mayoría de pacientes afectados de cáncer de próstata (CP) serán vistos, explorados y diagnosticados por nosotros, y que, en buena medida, lo que finalmente el paciente acepte dependerá en mucho de lo que le digamos nosotros. Es, por lo tanto, inexcusable un mejor conocimiento por nuestra parte de la otra alternativa existente a la prostatectomía radical (PR).

La perspectiva del urólogo ante el CP cambia radicalmente a principios de los 80, coincidiendo con la difusión y posterior popularización de las aplicaciones clínicas del PSA y de la nueva técnica de PR que propone Patrick Walsh. Tras las iniciales vacilaciones sobre las cifras de “corte” y normalidad del recién llegado PSA se produce un verdadero afán por conseguir diagnosticar lo más precozmente posible el CP. Se inician campañas de diagnóstico precoz y también de cribaje (este último aún controvertido) que consiguen invertir los porcentajes de CP diseminados frente a “localizados” que se diagnosticaban años atrás. En la actualidad y en consulta de urología primaria, mi experiencia personal reciente me indica que sólo un 10% de los CP diagnosticados llega a mi consulta con metástasis. Siguiendo con datos personales, de este contingente y eliminados los que se llega a comprobar el estado local avanzado, aún en un 40% de los casos la pieza operatoria demostrará infiltración capsular, de vesículas o márgenes...

En todo ese esfuerzo por llegar a diagnóstico precoz, también tenemos que asumir consecuencias no del todo “favorables” para los pacientes. Se está creando una llamada PSA-itis que para algunos pacientes puede llegar a ser obsesiva y llevarles a repetir analíticas por su cuenta a ritmos exagerados... Se han multiplicado también las biopsias prostáticas y muchas de ellas, inicialmente “negativas”, dan origen a un seguimiento, a veces, angustioso para paciente y familia.

Conscientes de ello, se ha intentado disminuir ese número de biopsias con el sacrificio menor posiAnnals d’Urologia - Volumen 1, Nº 1, año 2001

ble de pacientes con tumor y no diagnosticados.

Así tenemos la escala de PSA corregida por la edad del paciente, la introducción de la densidad PSA y la velocidad de incremento, así como la del porcentaje del PSA libre. Finalmente, la última consecuencia a asumir es la morbilidad de la cirugía radical.

Llevamos cerca de 20 años estudiando y tratando a estos enfermos y aún se pueden escuchar preguntas en corrillos médicos y en discusiones de elevado nivel sobre si ¿curamos el CP con la cirugía radical? ¿Son necesarios los programas de cribaje si aún no sabemos si los curamos?; si es que curamos a algunos, ¿no estaremos curando a pacientes a los que su cáncer nunca habría matado? ¿Es mejor la PR que el “esperar y ver”? ¿Estamos aún en la duda que expresaba Stamey en 1983 cuando reconocía:... ”I don’t know how to treat clinically localized prostate cancer”?

La radioterapia, como tratamiento, es tan antigua como la cirugía, pero hay que reconocer que ha atravesado un largo período en el que no ha sido capaz de infundir seguridad en su eficacia y, además, le ha acompañado una leyenda negra sobre sus efectos secundarios que puede que aún perdure. Dos matizaciones nos hacen de inmediato los radioterapeutas: una, la de que muchas veces no podían conseguir dar la dosificación adecuada a cada paciente por la intolerancia al tratamiento que obligaba a suspenderlo y, otra, que los pacientes que recibían RT tenían muchos más factores de comorbilidad que los que se reservaban para la cirugía. Para empezar la media de edad era, por término, de 7 a 8 años más elevada que la de los que entraban en cirugía. La patología añadida de tipo general, cardíaca, respiratoria o nerviosa y vascular, era siempre mucho más severa en el grupo de irradiados, y no pocas veces se enviaba a irradiar pacientes pluriintervenidos, donde la PR tiene un índice de morbilidad mucho más elevado.

Junto a estos hechos también hay que reconocer que la radioterapia ha tenido que actuar en muchas ocasiones con mal conocimiento del estado gangliobar (N), dificultades en el control local de la enfermedad, así como en el seguimiento postirradiación: nivel de fracaso biológico, utilidad y valor de las biopsias postirradiación, etc.

12

PERSPECTIVA DEL URÓLOGO ANTE LAS DOS FORMAS DE TRATAMIENTO RADICAL La revisión de la literatura no es muy esclarecedora sobre estudios comparativos de las diferentes alternativas. Revisamos dos: uno de Byar, comparando PR y placebo, y otro de Paulson de 19822 comparando PR con RT radical. A ambos estudios se les ha achacado defectos de metodología y no podemos partir de ellos con la seguridad de estar pisando terreno firme. Son necesarios estudios bien diseñados pero, ¿quién los hace? El estudio PIVOT norteamericano comparará PR frente a conducta expectante; tendremos que esperar no menos de 15 años para saber algo, pero es que, además, este estudio está teniendo problemas de “reclutamiento” ya que hay mucha resistencia a entrar en él sabiendo que uno de los brazos será “observación”. Michael Brawer y Timothy Wilt afirmaban en el AUA NEWS en junio de 1998 que, de un total de 4.949 pacientes “registrados”, un 81,7% parecía tener tumor organoconfinado pero, en los últimos 3 años, sólo 431 varones habían sido aleatorizados. ¿No podríamos estar ya hablando de un sesgo en el estudio? La explicación más frecuentemente aducida para rehusar fue la de no querer dejar a la suerte la decisión de su tratamiento (73%)3.

Otros estudios en diferentes países van a comparar RT frente a conducta expectante o comparar entre sí diferentes formas de RT con hormonoterapia neoadjuvante, adjuvante o, incluso, en “sandwich”, pero sigue faltando el estudio en PR vs RT radical4, 5, 6 .

Siguiendo con la revision de la literatura encontramos un trabajo muy interesante encargado por la AUA a un grupo de expertos (comité de líneas maestras para CP) encabezado por Middleton, Oesterling y Resnick4 con el fin de que pudieran dar unas recomendaciones prácticas basadas en los resultados que el estudio de la bibliografía permitiera.

Este comité revisó 1.453 artículos sobre CP T2 de los cuales se hizo una primera selección, atendiendo a los resúmenes, de 396. De ellos, y ya con los artículos completos, se seleccionaron 165. Sus conclusiones, analizando los tratamientos de cirugía radical, RT radical, braquiterapia y espera vigilada, fueron que la literatura médica sobre CP T2 era claramente deficiente.

No se podían sacar estimaciones comparables de resultados y emitir recomendaciones prácticas. Las principales limitaciones consistieron en la escasez de ensayos clínicos controlados y aleatorios, datos insuficientes y ausencia de referencia a resultados negativos o equívocos.

Sobre la escala conocida de los niveles de recomendación terapéutica: “estándar”(unanimidad explícita ante una determinada alternativa); “línea maestra” (mayoría aceptable pero no unanimidad); “opción” (los resultados y preferenAnnals d’Urologia - Volumen 1, Nº 1, año 2001

cias no se conocen lo suficiente), el mencionado comité de expertos expresó que ninguna de las alternativas hasta hoy podía pasar del límite de “opción”. Como “norma” se admitió la necesidad inexcusable de informar de todas las opciones comúnmente aceptadas al paciente considerando como factor determinante en la selección la esperanza de vida.

A la vista de estas autorizadas opiniones parece que de poco haya podido servir lo hasta ahora hecho y no sería justo aceptarlo así. Por ello hemos querido reflejar algunas series importantes tanto por sus autores como por el tiempo de seguimiento que nos pueden ilustrar del estado actual de las dos terapias radicales hoy propuestas (Tablas I y II) .

La RT es uno de los temas de moda en CP como confirman algunas publicaciones que lo sitúan junto a su asociación con hormonoterapia dentro de los highlights del pasado año. Será preciso que conozcamos las actuales técnicas de RT conformada tridimensional que permite reducir los volúmenes de aplicación y aumentar las dosis obviando buena parte de las complicaciones derivadas por irradiaciones de zonas vecinas; los conceptos de “dosis escalada” que permite aumentar la dosificación de forma progresiva, si es preciso; la nueva aplicación de la braquiterapia que con la ayuda de los implantes ecodirigidos pueden llegar de forma más uniforme y completa a toda la glándula.

Los urólogos debemos saber que la cirugía radical puede curar el CP por “extirpación” y la RT TABLA I. Supervivencia con PR en estadios T1/T2.

5 años 10 años 15 años Autores

Nº pacientes

Bruta

Tumor específica

Libre de PSA

76%-86% 72%-80% 61% Dekernion Scardino Zincke Paulson

98% 90%-94% 82% Dekernion Zincke Paulson

4.265

3.595

77%-83% 54%-78% 40%-67% Dekernion Scardino Zincke Walsh Paulson 6.076

TABLA II. Supervivencia con RT radical en CP T1/T2.

A 10 años A 15 años A 20 años Autores

Cruda

Tumor específico

60% 40%-53%

70%-86% 75% 72% Bagshaw Shipley

RTOG (Hanks) Lee Frodin (50.000 casos)

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PERSPECTIVA DEL URÓLOGO ANTE LAS DOS FORMAS DE TRATAMIENTO RADICAL también por “destrucción”, aunque puede necesitar más tiempo. Ello nos introduce de lleno en el concepto de “fase terapéutica” que en el caso de la RT no finaliza con la última de las sesiones, sino que sus efectos pueden acumularse y ser activos hasta dos años después de haber terminado el tratamiento. Primera consecuencia: el nadir de PSA en RT puede conseguirse a los 2 años del tratamiento y se ha demostrado que biopsias prostáticas positivas dentro de estos 2 primeros años pueden negativizarse a partir de ellos.

El problema del cut-off postirradiación ha sido uno de los más controvertidos aunque se va imponiendo el criterio de establecerlo en 1,5 ng/ml y no se desecha su posible rectificación siempre a la baja. Predecir el fallo del tratamiento por el PSA también presentaba dificultades. Las recomendaciones consensuadas de la ASTRO (American Society for Therapeutic Radiology and Oncology), aparte de indicar que el nadir puede alcanzarse pasados los 2 años de la terapia y que su nivel no prejuzga la posibilidad de fallo terapéutico, concreta la fecha de “fallo biológico” aquella situada a la mitad del tiempo transcurrido entre el nadir y la primera de dos determinaciones consecutivas superiores al nadir7.

Una reciente publicación de Catalona8 aporta datos de la American Cancer Society. Por primera vez se ha observado el descenso en la previsión de nuevos casos de CP en EE.UU. para 1997. A las previsiones iniciales de 334.500 nuevos casos hubo que hacer una rectificación hasta 209.900 y las previsiones para 1998 descendían más hasta 184.500. Con ser esto importante, lo es más aún el que, también por primera vez, la mortalidad por CP ha empezado a descender y su supervivencia a aumentar9, 10, 11. Parece pues que todos los esfuerzos en el diagnóstico precoz del CP están plenamente justificados. ¿Cuál podría ser, entonces, la actitud a seguir por el urólogo ante el CP organoconfinado?

Creo que la mejor respuesta viene dada por las conclusiones del trabajo que comentábamos del comité de expertos: “En base a la interpretación del comité de la literatura médica y a su experta opinión, el paciente con mayor probabilidad de beneficiarse de la prostatectomía radical tendría una esperanza de vida relativamente larga, no presentaría factores de riesgo importante quirúrgico y preferiría someterse a la cirugía. La principal ventaja de la PR sería su potencial de extracción total del tumor y de “curación” en pacientes seleccionados adecuadamente. Los perjuicios potenciales incluyen la incontinencia y la disfunción eréctil. Debido a que el cáncer puede no ser totalmente erradicado, puede ocurrir la progresión de la enfermedad“.

Annals d’Urologia - Volumen 1, Nº 1, año 2001

“En base a la interpretación del comité, el paciente que podría beneficiarse de una RT radical tendría una esperanza de vida relativamente larga, no presentaría factores de riesgo de toxicidad por radiación y preferiría someterse al método. Las ventajas de la RT radical serían su potencial de curación y buena tolerancia general, con las nuevas técnicas. Sus inconvenientes potenciales serían las cistopatías y proctitis por irradiación y, también, la disfunción eréctil si se analiza a medio plazo.

Debido a que se mantiene la próstata en su lugar puede ocurrir la progresión de la enfermedad“.

Finalmente, “…en base a las deducciones del mencionado comité, los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de una “espera vigilada“ presentarían una esperanza de vida más corta y/o un tumor de bajo grado. El beneficiario de esta actitud sería la ausencia de morbilidad asociada al tratamiento con un compromiso marginal de supervivencia específica de la enfermedad a los 5-10 años de seguimiento. Debido a que ni se extrae ni irradia la próstata es más probable que la enfermedad progrese.”

BIBLIOGRAFIA 1. Byar DP, Corle DK. Vacurg randomised trial of radical prostatectomy for stages I and II prostate cancer. Veterans Administration Cooperative Urological Research Group.

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3. Brawer M, Wilt T. Prostate cancer intervention vs observation trial (PIVOT). AUA News 1998; May-June; 29.

4. Russell KJ, Caplan RJ, Laramore GE, et al. Photom vs fast neutron external beam radiotherapy in the treatment of locally advanced prostate cancer: results o frandomized prospective trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 28: 47.

5. Pilepich MV, Caplan R, Byhardt, et al. Phase III trial of hormonal cytoreduction in conjunction with definitive radiotherapy in locally advanced prostate carcinoma. The emerging role in PSA in the assesment of outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 1 (supl. 27): 246.

6. Bolla M, González D, Warde P, et al.

Inmediate hormonal therapy improves locoregional control and survival in patients with locally advanced prostate cancer. Results of randomised phase III trial of the EORTC Radiotherapy and Genitourinary tract cancer 14

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8. Smith D, Carvalhal GF, Mager DE, et al. Use of lower PSA cutoffs for prostate cancer scre-

Annals d’Urologia - Volumen 1, Nº 1, año 2001

ening in black and white men. J Urol 1998; 160: 1.734.

9. Rosenthal DS. Changing trends. CA 1998; 48: 3.

10. Wingo PA, Landis S, Riesl A. An adjustment to the 1997 estimate for new prostate cancer cases. CA 1997; 47: 239.

11. Landis SH, Murray T, Bolden S, et al. Cancer statistics. CA 1998; 48: 6.

15

UN CAS D’AGENÈSIA VESICAL, IMPERFORACIÓ ANAL I PSEUDOHERMAFRODITISME FEMENÍ L. Gausa, J. Caffaratti, A. Orsola, A. Collado, J.M. Garat.

Servei d’Urologia. Unitat d’Uropediatria. Fundació Puigvert. Barcelona.

Paraula clau: Malformació congènita.

CAS CLÍNIC

E

s presenta un cas de malformació congènita greu que fou remès al nostre centre per a tractament de la incontinència total d’orina que presentava. Es tractava d’una pacient nascuda d’un embaràs normal a terme i amb cariotip 46 XX. Presentava al naixement una comunicació interauricular, un ductus persistent, una imperforació anal, uns genitals externs poc diferenciats i un sinus urogenital.

Remesa als 3 anys d’edat des d’un altre centre, li havien realitzat al segon dia de vida una colostomia transversa en dues boques separades i una apendicectomia profilàctica per solucionar el seu problema d’imperforació anal. Li fou realitzada una laparoscòpia que evidencià uns genitals interns normals (úter, trompes, ovaris), i una endoscòpia del sinus urogenital que objectivava una petita cavitat bilobulada, sense fístules entèriques, no es visualitzava coll uterí i comunicava àmpliament amb l’exterior.

L’aspecte extern dels genitals es pot veure a les figures 1 i 2. (Destaquem la clitoromegalia i podem veure l’orifici de l’única cavitat per on

drenava constantment orina). Correspondria a un grau III-IV segons la classificació de Prader. Al nostre centre li foren realitzades múltiples exploracions per tenir un acurat estudi urològic i valorar les actituds terapèutiques pertinents.

Es va iniciar l’estudi amb una ecografia que va informar d’un únic ronyó, l’esquerre, de mida compensadora i bon gruix parenquimatós, no s’identificava ronyó dret ni bufeta.

L’urografia endovenosa (Figura 3) identificava també únicament un ronyó funcionant, l’esquerre, amb uns calzes lleugerament elongats sense deformació ectàsica i un urèter esquerre normal que drenava a una cavitat irregular situada a nivell pelvià i que corresponia al sinus descrit.

Tanmateix s’omplia retrògradament el que identificàvem com a urèter dret ectàsic. No fou possible visualitzar parènquima renal dret. Per aprofundir en l’estudi funcional renal, es va realitzar una gammagrafia amb DMSA (Figura 4) . La funció renal global era acceptable, amb un 93% atribuït al ronyó esquerre i un 6,5%, al dret. La següent prova realitzada fou una genitografia (Figura 5) . La introducció de contrast per l’orifici de l’àrea genital omplia la cavitat visualitzada a la urografia, i posava també de manifest l’e-

m Figuras 1 y 2.

Annals d’Urologia - Volumen 1, Nº 1, año 2001

1

UN CAS D’AGENÈSIA VESICAL, IMPERFORACIÓ ANAL I PSEUDOHERMAFRODITISME FEMENÍ

m Figura 3.

m Figura 5.

xistència d’un reflux ureteral bilateral. Cridava la nostra atenció, en plaques laterals (Figura 6) , la localització tan posterior que presentava el sinus urogenital, trobant-se al costat del sacre.

Un enema opac realitzat per la boca distal de la colostomia (Figura 7) omplia l’ampolla rectal de localització anterior i extrapelviana, confirmant la malposició respecte al sinus urogenital. Per tal d’estudiar millor l’anatomia de l’àrea pèlvica fou realitzada una RMN, en seqüències potenciades en T1, T2 i STIR en talls sagitals coronals i axials.

A la imatge d’un tall sagital en T1 (Figura 8), hi veiem la localització anterior de l’ampolla rectal, un úter distès per l’acumulació de secreció i el conducte ureteral dret posterior i dilatat.

També es va estudiar hormonalment el seu pseuAnnals d’Urologia - Volumen 1, Nº 1, año 2001

m Figura 4.

m Figura 6.

dohermafroditisme. El test d’ACTH fou normal, però amb un lleu augment de la 17 hidroxiprogesterona; (< a 10 nmol/1) diagnosticant-se un dèficit no clàssic de l’enzim 21 alfa-hidroxilasa (Figura 9) ; aquest pot donar un augment de la formació d’androstendioma i una explicació al quadre de clitoromegalia de la pacient. No es detectaren altres signes d’hiperandrogenisme com l’augment de l’edat òssia, l’augment de la velocitat de creixement o una adrenarquia precoç, però es va considerar necessària una corticoteràpia complementària en situacions d’estrès, ja que el dèficit parcial detectat i unes proves analítiques on figurava una lleugera hiponatrèmia així ho aconsellaven.

Un cop fet tot l’estudi urològic que crèiem con2

UN CAS D’AGENÈSIA VESICAL, IMPERFORACIÓ ANAL I PSEUDOHERMAFRODITISME FEMENÍ

m Figura 8.

m Figura 7.

venient es va proposar una cirurgia correctora del seu problema de continència d’orina. La solució era complexa, la colostomia transversa que li fou realitzada en néixer, dificultava la correcta mobilització colònica. Tanmateix, l’apendicectomia profilàctica i que desconeixem el motiu pel qual es realitzà, ens impedia fer un reservori vesical amb còlon, com hagués estat la nostra intenció, utilitzant l’apèndix com a mecanisme Mitroffanof de drenatge.

Li vàrem fer una neobufeta ileal. Al mateix acte quirúrgic li fou practicada una nefrectomia dreta del ronyó hipoplàsic respectant l’urèter dret i utilitzant-lo com a mecanisme de drenatge tipus Mitroffanof. A la vegada es va mobilitzar l’ampolla rectal situant-la en posició anatòmica i fixant-la en situació el més baixa possible a nivell de la pelvis (Figura 10) .

m Figura 9.

AGENÈSIA VESICAL. REVISIÓ No es tracta d’una malformació nova, ja que és descrita per Rhodius al 1654. És una malformació poc freqüent, com a referències Glenn al 1959 va recopilar un sol cas després de revisar 600.000 històries de l’Hospital Universitari de Duke i Campbell l’any 1967 descriu set casos de 19.046 autòpsies. A més és una malformació greu, ja que dels 44 casos recopilats tan sols 13 neixen vius i d’aquests 12 són femelles, fet que indica la predominança en la supervivència per aquest sexe.

Hi ha diverses hipòtesis que descriuen l’origen d’aquesta malformació: Muecke diu que és una alteració del tabic urorectal; Gray i Skandalakis creuen que el defecte es troba en el desenvolupament de la porció craneal de la cloaca ventral, i Krull i Cols diuen que es tracta d’una atròAnnals d’Urologia - Volumen 1, Nº 1, año 2001

m Figura 10.

3

UN CAS D’AGENÈSIA VESICAL, IMPERFORACIÓ ANAL I PSEUDOHERMAFRODITISME FEMENÍ fia del segment vesical de la cloaca que no es disten per la falta d’orina. Sigui com sigui, podem dir que totes elles coincideixen en què el defecte està en la fase de formació cloacal. O sigui, de la quarta a la setena setmana.

A més a més aquesta malformació no sol trobarse de forma aïllada, sinó que sol presentar-se associada a altres malformacions urològiques uretrals, renals, ureterals i de genitals tant interns com externs. Quan es troba aquesta malformació l’abocament dels urèters es troba compromès i es produeix de forma diferent segons el sexe. En l’home, tan sols poden evocar a l’intestí, mentre que a les dones, a causa del normal desenvolupament del conducte de Müller, ho poden fer: a l’úter, a la vagina o a l’introit, i aquesta major facilitat de drenatge urinari explica la major supervivència del sexe femení quan es presenta aquesta malformació.

m Figura 12.

EMBRIOGÈNESI Desenvolupament vesical normal Repasem breument el desenvolupament vesical normal. L’al·lantoides i l’intestí posterior entapissats per l’endoderm deriven de la mateixa cavitat primitiva. De la quarta a la setena setmana es forma el tabic urorectal o de Köllicker, la cloaca se separa en dues cavitats, una anterior o sinus urogenital primitiu i una posterior o conducte anorectal (Figura 11) .

Aquest sinus primitiu seguirà a més una evoluvió diferent segons els sexes. En el cas femení, com és el que ens ocupa, hi podem distingir les següents porcions: una superior que donarà lloc a la bufeta i als 2/3 superiors de la uretra. Una mitja o també anomenada porció pelviana, que donarà lloc a l’1/3 inferior de la uretra, a l’1/3 inferior de la vagina, al vestíbul i l’intróit. I una porció caudal o fàl·lica, que degenera totalment en el sexe femení (Figura 12) .

Desenvolupament normal dels genitals externs Tanmateix també cal veure el desenvolupament seguit pels genitals externs (Figura 13) . Aquests, des d’uns elements indiferents i comuns per

m Figura 11.

Annals d’Urologia - Volumen 1, Nº 1, año 2001

m Figura 13.

ambdós sexes, inicien la seva diferenciació a la tercera setmana. Una migració de cèl·lules mesenquimals al voltant de la membrana cloacal donen lloc: als plecs cloacals, al tubercle genital i a les eminències genitals. Tots ells sota la influència estrogènica donaran lloc als genitals externs fenotípicament femenins, encara que hi ha d’altres factors desconeguts que també hi participen. Els plecs cloacals situats a la posició més interna, contactant amb la membrana cloacal, donaran lloc als llabis menors. Aquests plecs, al seu extrem cefàlic, s’ajunten i formen el tubercle genital antecessor del clítoris. Per últim, a la part més externa una altra acumulació cel·lular donarà lloc a l’eminència genital que es transformarà en els llabis majors.

EXPLICACIÓ EMBRIOLÒGIC A DEL CAS CLÍNIC Recordem ara el nostre cas: es tracta d’una femella, ja que genèticament és 46XX, que presentava al naixement una polimalformació.

Destacàvem des del punt de vista urològic el pseudohermafroditisme, l’agenèsia vesical i la imperforació anal, i criden l’atenció la transposició que existia entre el sinus urogenital i l’ampolla rectal.

Cal dir que el tabic urorectal es forma, doncs, es troben separades les cavitats urogenitals i rectal, per tant no podem parlar d’una cloaca. La posi4

UN CAS D’AGENÈSIA VESICAL, IMPERFORACIÓ ANAL I PSEUDOHERMAFRODITISME FEMENÍ

BIBLIOGRAFIA • Langman TW, Sadler Ph D. Aparato Urogenital. A: Langman TW, Sadler Ph D. Embriología Médica. México. Editorial Panamericana. Séptima edición, 1996.

• Smith Agreda V. et al. Embriología del aparato urogenital. A: Jiménez Cruz JF, Rioja Sanz LA. Tratado de Urología. Barcelona. J.R. Prous editores, 1984, págs. 3-16. m Figura 14.

ció anterior de l’ampolla rectal ho explicaríem per una falta de fixació d’aquesta a la membrana cloacal, desplaçant-se seguint la rotació normal de l’intestí mig durant el seu procés formatiu.

El normal desenvolupament del conducte paramesonèfric o de Müller explica la normalitat dels genitals interns, úter i trompes, i segurament va facilitar l’amocament dels urèters al sinus (Figur a 14). L’ambigüitat dels seus genitals externs, del seu pseudohermafroditisme, és de causa multifactorial. Per una part tenim l’alteració de l’estereidogènesi amb un defecte parcial de la 21 alfahidroxilasa que crearia un hiperandrogenisme facilitant la clitoromegalia. Per altra part, el defecte mesenquimal a nivell de la membrana cloacal també hi participa.

Revisant la bibliografia direm que J. Wenstrup a The Journal of Pediatrics, novembre del 1985, aporta 4 casos de pseudohermafroditisme femení amb imperforació anal i alteracions urinàries, però en cap d’elles figura la malposició rectal.

COMENTARIS FINALS Actualment, la pacient amb 6 anys ha de realitzar contínuament autocateterismes pel buidat de la seva neobufeta. A l’estudi urodinàmic trobem una bufeta de baixes pressions (acomodació de 23 ml/cm H2O i capacitat de 300 ml).

S’ha realitzat una clitoroplàstia de reducció.

Resten per solucionar, des de l’aspecte intestinal, la seva atrèsia rectal i el tancament de la colostomia. I en la vessant ginecològica una plàstia vaginal i el drenatge uterí.

Annals d’Urologia - Volumen 1, Nº 1, año 2001

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EXPERIENCIA DE LA CLÍNICA UNIVERSITARIA EN EL CARCINOMA DE PRÓSTATA TRATADO CON IRRADIACIÓN RADICAL I. Azinovic, M. Cambeiro, R. Cañón, J.F. Fernández1, J.J. Aristu, C. Beltrán, M. Moreno, J. Zudaire*, J.M. Berián*, J. Rebollo**.

Oncología Radioterápica. Departamento de Oncología. *Departamento de Urología.

1Departamento de Anatomía Patológica. Clínica Universitaria **Clínica San Miguel. Pamplona.

RESUMEN Objetivo: Analizar la experiencia institucional de nuestro centro en el tratamiento con irradiación radical en carcinoma de próstata.

Material y métodos: Desde marzo de 1985 hasta diciembre de 1997 se han tratado 81 pacientes con carcinoma de próstata con irradiación radical. La mediana de PSA de la serie ha sido de 16,5 ng/ml; PSA > 10 ng/ml en 72% (47/65) y Gleason > 6 en 37% (22/59). La técnica de irradiación consistió en un fraccionamiento convencional y una dosis total de 66 Gy. La incorporación de simulación virtual y planificación tridimensional ha permitido escalar la dosis sin toxicidad llamativa. Los pacientes fueron clasificados en los siguientes grupos de riesgo: bajo (PSA < 10 ng/ml y Gleason < 7), intermedio (un factor elevado) y alto (dos factores elevados).

Resultados: De todos los factores pronósticos estudiados sólo el nadir de PSA ≤ 1 ng/ml fue un determinante importante de supervivencia libre de fallo a largo plazo. Se ha identificado un grupo con excelente supervivencia a largo plazo en aquellos pacientes con factores de bajo riesgo (PSA < 10 y Gleason < 7) comparado con los otros dos grupos (100% vs 52% y 44%).

Conclusiones: La radioterapia permite curar un grupo muy seleccionado de carcinomas de próstata con factores de bajo riesgo. En los demás grupos la combinación terapéutica debería implementarse para mejorar los resultados presentes. El nadir de PSA parece influir de manera importante en la supervivencia a largo plazo.

INTRODUCCIÓN

T

anto la terapia como la cirugía son las modalidades de tratamiento consideradas estándar en el manejo terapéutico del carcinoma de próstata localizado1. A pesar de los resultados no muy satisfactorios publicados inicialmente Annals d’Urologia - Volumen 1, Nº 1, año 2001

con radioterapia2, en las series actuales donde se incluyen factores pronósticos similares para ambas modalidades demuestran resultados muy equiparables3. Es conocido una relación dosisrespuesta en el carcinoma de próstata donde a mayor volumen de enfermedad es necesario un incremento de dosis para mejorar el control de la enfermedad4. Este incremento de dosis se puede realizar hoy gracias a la radioterapia conformada con planificación tridimensional5, 6. La escalada de dosis7, la combinación de la radioterapia con bloqueo hormonal8 o la radiación postoperatorio después de prostatectomía radical9, 10 son los escenarios dentro de la radioterapia con una mayor actividad investigadora que pretenden mejorar los resultados obtenidos con técnicas más convencionales.

En este estudio se reflejan los resultados obtenidos con irradiación radical en el carcinoma de próstata desde la puesta en marcha de la unidad en 1984. Los resultados, a pesar de emplear técnicas no muy sofisticadas hasta 1995, no parecen discrepar en cuanto a toxicidad o resultados finales de lo que habitualmente se conoce en la literatura internacional empleando técnicas convencionales de irradiación. La importancia de este estudio radica en actualizar nuestra experiencia institucional y servirnos de posible referencia en futuros estudios para comparar posibles avances en el tratamiento del cáncer de próstata localizado.

MATERIAL Y MÉTODOS Desde 1985 hasta diciembre de 1997 se han analizado 81 pacientes tratados con radioterapia exclusivamente o asociada con bloqueo hormonal (22 pacientes, 27%). En aquellos pacientes tratados pero cuyo seguimiento no ha sido posible documentar, los patrones de fallo no han sido incluidos en el presente estudio. La mediana de edad de los pacientes tratados ha sido de 68 años (límites: 50-80). La mediana de PSA ha sido de 16,5 ng/ml (límites: 1-270) en 65 pacientes y la mediana de escala Gleason fue de 6 (límites: 2-10) en 59 pacientes. En el 38% de los casos existía contraindicación quirúrgica por 6

EXPERIENCIA DE LA CLÍNICA UNIVERSITARIA EN EL CARCINOMA DE PRÓSTATA TRATADO CON IRRADIACIÓN RADICAL patología asociada como alteraciones cardíacas, insuficiencia respiratoria y alteraciones osteoarticulares importantes.

Inicialmente y por motivos puramente administrativos, cualquier paciente con cáncer de próstata era estudiado inicialmente por el departamento de Urología, donde además se les informaba de las diferentes opciones terapéuticas, cirugía o radioterapia. Algunos de estos pacientes continuaron seguimiento incluso después de finalizado el tratamiento de radioterapia en dicho departamento. A partir de 1991, la opción de radioterapia es explicada y su seguimiento se realiza en Oncología Radioterápica.

Los estudios de extensión solicitados han sido: tacto rectal, PSA, estudio histológico (escala Gleason, revisado por JF), gamagrafía ósea, TAC abdominopélvico en caso de PSA por encima de 20 ng/ml. Las características de los pacientes se describen en la Tabla I. En los primeros pacientes, tanto el PSA como el grado Gleason no se incluyeron sistemáticamente. Las características de los tumores tratados se describen en la Tabla II , predominando valores de PSA > 10 ng/ml en 47/65 (72%) y tumores con escala Gleason ≥ 7 en 22/59 (37%).

La técnica de tratamiento se realizó en un acelerador lineal (Mevatron 77, Siemens) mediante cuatro campos (anteroposterior, posteroanterior y dos laterales), empleando energías de fotones de 15 MV hasta administrar una dosis acumulativa de 66 Gy. Inicialmente el volumen de irradiación comprendía tanto el tumor primario como las áreas de drenaje ganglionar pélvicas, administrando 45 Gy. En una segunda y tercera TABLA I. Características de los pacientes. n Número 81 Edad (mediana) 68 PSA (mediana, n=65) 16,5 Gleason (mediana, n=59) 6 Trat. hormonal 22 Período del estudio: 1985-1997

(%)

Límites 50-80 1-270 2-10

27

TABLA II. Características del tumor. n

(%)

PSA < 10 ng/ml 10-20 ng/ml > 20 ng/ml Desconocido

18 24 23 16

28 37 35 –

Gleason ≤6 7-10 Desconocido

37 22 32

63 37 –

Permeación perineural Sí No Desconocido

21 40 20

34 66 –

Estadio* T1-2 T3-4

64 14

83 17

*Excluidos 3 pacientes con enfermedad ganglionar.

fase se reducía el volumen incluyendo próstata más vesículas seminales para luego sobreimpresionar la próstata exclusivamente.

Desde 1992 se incluyó sistemáticamente una simulación física del tratamiento y desde 1995 que se incorporó un sistema de planificación en tres dimensiones (Helax, TMS), se procede a una simulación virtual antes de la física. La incorporación de estos dos sistemas ha permitido escalar la dosis de irradiación progresivamente (Figura 1). Las dosis habituales que se vienen administrando actualmente son 72 Gy, empleando fraccionamientos convencionales de 1,8-2 Gy diarios. La sobreimpresión final puede realizarse con 4-6 campos para conseguir una optima conformación de la dosis final de radioterapia. Todos los pacientes tratados tenían estadios clínicos T1T4 y 3 pacientes con enfermedad ganglionar han sido incluidos en el análisis definitivo.

Por razones de selección de una población de mayor riesgo de fallo bioquímico, los pacientes son estratificados en función de PSA pretratamiento y escala Gleason, siguiendo un modelo

m Figura 1. Características de la radioterapia y relación de la dosis total administrada en relacion al año en que fueron tratados los pacientes. La primera fecha corresponde al año en que se incorporó el simulador y la segunda, al año en que se incorporó un sistema de planificación tridimensional.

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EXPERIENCIA DE LA CLÍNICA UNIVERSITARIA EN EL CARCINOMA DE PRÓSTATA TRATADO CON IRRADIACIÓN RADICAL muy similar al descrito por Zelefski y colaboradores5. Brevemente, los pacientes son divididos en tres grupos de riesgo: bajo, moderado o alto, dependiendo del valor de PSA o escala Gleason.

Los pacientes son considerados de bajo riesgo si el PSA < 10 ng/ml y Gleason < 7. En caso de poseer un factor de riesgo PSA > 10 ng/ml o Gleason ≥ 7 son considerados de riesgo intermedio. Con dos factores de riesgo los pacientes son clasificados de alto riesgo. La invasión perineural de la biopsia se analizó como otro posible factor pronóstico.

Para evaluar la respuesta al tratamiento realizado se ha analizado el nadir de PSA (nPSA). El éxito o fracaso del tratamiento se realiza según la definición de fallo bioquímico o clínico en caso de ser el primer indicio de recurrencia. El fallo bioquímico ha sido definido como tres ascensos consecutivos después de alcanzado el nadir, independiente del valor de éste. El tiempo fijado para valorar el tiempo libre de enfermedad ha sido el transcurrido entre el nadir y el segundo de los valores en incremento. En los resultados se define como período libre de enfermedad bioquímica (PLE-b) al tiempo transcurrido desde el inicio de la irradiación hasta el fallo bioquímico o recidiva clínica.

En la definición de los patrones de fallo se analiza el primer fallo descrito en el seguimiento de estos pacientes, que puede ser bioquímico; local, en caso de biopsia, o metástasis, en caso de tener algún estudio por imagen que así lo demostrara.

El análisis estadístico de la supervivencia libre de fallo bioquímico se realiza usando el método estadístico de Kaplan-Meier y la comparación entre variables estadísticas se realiza según estudio univariado de log-rank11, 12.

RESULTADOS El período libre de enfermedad bioquímica ha sido del 50% a 60 meses y del 20% a 160 meses (Figura 2) . Analizando aquellos factores pronósticos como estadio (T1-2 vs T3-4), escala Gleason (≤ 6 vs 7-10) o PSA (<10 vs 10-19,9 vs ≥ 20 ng/ml), sólo en este último se ha observado una tendencia a obtener diferencias significativas en el PLE-b. Con valores de PSA < 10 ng/ml el PLE-b es del 85%, entre 10-20 ng/ml del 60% y > 20 ng/ml del 32% a 60 meses, p=0,08. En aquéllos en que el valor es desconocido es del 52% (Figura 3) .

m Figura 2. Período libre de enfermedad incluyendo los 81 pacientes analizados.

m Figura 3. Período libre de enfermedad dependiendo del nivel de PSA en el momento del diagnóstico.

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EXPERIENCIA DE LA CLÍNICA UNIVERSITARIA EN EL CARCINOMA DE PRÓSTATA TRATADO CON IRRADIACIÓN RADICAL El grado de respuesta al tratamiento realizado medido según el nadir de PSA fue un determinante importante de curación a largo plazo siendo el PLE-b de 65% si nPSA fue ≤ 1 ng/ml vs 7% si era > 1 ng/ml, p=0,0002 (Figura 4) .

Clasificando a los pacientes según grupos de riesgo, sólo en aquéllos considerados de bajo riesgo (PSA < 10 ng/ml y Gleason ≤ 6) se obtuvieron resultados excelentes a largo plazo, sin objetivarse fallos bioquímicos al cierre del estudio. El comportamiento de los pacientes considerados de riesgo intermedio o elevado son prácticamente idénticos: 52% y 44%, respectivamente. Las diferencias entre ambos adquieren significancia estadística cuando se agrupan estas dos últimas categorías.

El tratamiento hormonal asociado a la irradiación no ha aportado beneficio a largo plazo.

La invasión perineural tampoco empeora el pronóstico aunque se observó una tendencia al fallo bioquímico al presentar esta característica.

Un resumen de los resultados realizando análisis univariado está expresado en la Tabla III .

TABLA III. Análisis univariado de los principales factores pronósticos en 81 pacientes analizados.

Sv 5 @

Mediana

Estadio T1-2 T3-4

49% 59%

50 86

0,3

Invasión perineural Sí No

40% 70%

42 86

0,2

Gleason ≤6 7-10

59% 66%

63 90

0,9

100% 52% 44%

– 63 42

0,002

Grupo de riesgo Bajo Moderado Alto

Valor p

marios después del tratamiento realizado (tumor de páncreas y renal).

DISCUSIÓN Toxicidad La toxicidad aguda descrita ha sido leve en la mayoría de los casos, registrándose rectitis importante (grado III-IV) en 7 pacientes (9%), cistitis en 8 pacientes (10%) y un caso de suboclusión intestinal.

La toxicidad crónica más importante ha consistido en rectitis en 9 pacientes (11%) y alteraciones vesicales crónicas (hematuria o estenosis uretral) en 8 pacientes (10%). En un caso se tuvo que realizar una colostomía de descarga y dos pacientes desarrollaron segundos tumores pri-

Los resultados obtenidos en el presente estudio no discrepan de los descritos en la literatura internacional empleando técnicas de irradiación convencionales. Según nuestra experiencia, el candidato ideal para recibir tratamiento con irradiación externa es aquél considerado de bajo riesgo cuando las cifras de PSA son < 10 ng/ml y Gleason < 6, características muy similares al candidato ideal para realizar una cirugía radical. Otras series que identifican grupos de riesgo en función de variables biológicas como PSA o Gleason obtienen excelentes resultados para este seleccionado grupo13. Los

m Figura 4. Influencia del nadir de PSA en el período libre de enfermedad.

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EXPERIENCIA DE LA CLÍNICA UNIVERSITARIA EN EL CARCINOMA DE PRÓSTATA TRATADO CON IRRADIACIÓN RADICAL pobres resultados obtenidos en tumores de moderado y alto riesgo obligan a investigar nuevas opciones terapéuticas como son el incremento de dosis o la combinación con bloqueo hormonal.

La respuesta al tratamiento identificada con el nadir de PSA es quizás el dato más relevante de este estudio. Independientemente de la carga de enfermedad al diagnóstico, la respuesta definitiva es un indicador de curación a largo plazo.

Este hallazgo ha sido observado consistentemente a lo largo de todos los estudios que emplean irradiación radical 5, 14-16.

La invasión perineural ha sido descrita recientemente como un factor de riesgo de recidiva en pacientes de cuyo PSA es menor de 20 ng/ml17.

En nuestra experiencia parece observarse una tendencia al fallo pero no ha alcanzado diferencias significativas en ninguno de los niveles de PSA estudiados.

El hecho de que alguna de las variables estudiadas no hayan tenido relevancia debe ser interpretado con cautela ya que este estudio incluye pacientes con un corto seguimiento. Actualmente se aconseja un mínimo de dos años para poder expresar los resultados con ciertas garantías, sobre todo en una enfermedad de tan lenta evolución como es el cáncer de próstata18.

Otro posible sesgo puede ser el subgrupo de pacientes que fueron tratados con manipulación hormonal aunque al no observarse diferencias significativas se han incluido en el análisis final.

La mayoría de estos pacientes tenían estadios T3-4 o grupos de alto riesgo. Probablemente con un mayor seguimiento e inclusión de más pacientes se observen diferencias que actualmente no se perciben. También hay que resaltar que no todos los pacientes tenían un PSA o escala Gleason en el momento del diagnóstico. Al tratarse de una revisión histórica se han incluido en el análisis definitivo, pero en el futuro sólo aquellos pacientes con todos los estudios deberían de incluirse para sacar conclusiones válidas.

Una de las observaciones más importantes de los autores es poder expresar resultados muy similares comparados con otras instituciones que incluyen más pacientes y con largos años de experiencia en el tratamiento con irradiación en el carcinoma de próstata 16.

A pesar de los continuos avances en el desarrollo terapéutico con irradiación, quedan muchos problemas por resolver en el manejo actual del carcinoma de próstata, sobre todo en los grupos de alto riesgo19. Y en éstos, donde ni la cirugía ni la radioterapia obtienen resultados alentadores, sólo la combinación de tratamientos locales y/o sistémicos pueden producir un beneficio en curaciones a largo plazo. Ejemplo de ello ha sido Annals d’Urologia - Volumen 1, Nº 1, año 2001

el demostrado en el carcinoma de recto localmente avanzado (estadio II y III), donde la combinación de cirugía y quimioradioterapia es considerado tratamiento estándar20 o recientemente en tumores avanzados de próstata21.

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