Atlas
kliniczno-patologiczny nieswoistych chorób zapalnych jelit Wydanie II uaktualnione
pod redakcj¹ Witolda Bartnika i Jaros³awa Wejmana
Leczenie zachowawcze
Rozdział VI
Tab. VI.3. Bezpieczeństwo leków stosowanych w nieswoistych chorobach zapalnych jelit w czasie ciąşy wg ECCO (na podstawie [15]) Bezpieczne
Prawdopodobnie bezpieczne
Przeciwwskazane
mesalazyna
cyklosporyna
metotreksat
sulfasalazyna
infliksymab
talidomid
kortykosteroidy
adalimumab
azatiopryna
cyprofloksacyna
merkaptopurna
metronidazol budezonid
Tab. VI.4. Bezpieczeństwo leków stosowanych w nieswoistych chorobach zapalnych jelit w czasie karmienia wg ECCO (na podstawie [15]) Bezpieczne
Prawdopodobnie bezpieczne
Bezpieczeństwo nieznane
Przeciwwskazane
mesalazyna
azatiopryna
cyprofloksacyna
metotreksat
sulfasalazyna
merkaptopuryna
metronidazol
talidomid
kortykosteroidy*
infliksymab
budezonid
cyklosporyna
adalimumab * Po 4 godz. od przyjęcia.
nych w nieswoistych zapaleniach jelit w okresie ciš¿y i karmienia, które zestawiono w tabelach VI.3. i VI.4. [19]. Przy omawianiu z pacjentkami problemów zwišzanych z planowaniem rodziny nale¿y uwzglêdniÌ nastêpujšce dane: ‡ Z QLHZLHONLP RGVHWNX SU]\SDGNyZ :=-* MHVW G]LHG]LF]RQH SU]H] SRWRPVWZR Z 3ROVFH RN ‡ X PĚČF]\]Q OHF]RQ\FK VXOIDVDOD]\Qė PRČH Z\VWėSLÞ RNUHV ]PQLHMV]RQHM SãRGQRĥFL NWyU\ WUZD jeszcze przez 3–4 miesišce po odstawieniu leku; ‡ GOD FKRU\FK NRELHW QDMOHSV]\P PRPHQWHP GR ]DMĥFLD Z FLėČĚ MHVW RNUHV UHPLVML :=-*
Choroba Leśniowskiego-Crohna Leczenie ChLC, chocia¿ zbli¿one, jest na ogó³ trudniejsze ni¿ WZJG. Na kompleksowe postêpowanie zachowawcze w tej chorobie sk³adajš siê: w³aœciwe od¿ywianie, uzupe³nianie niedoborów oraz leczenie przeciwzapalne, immunosupresyjne i objawowe. Wa¿nš rolê leczniczš odgrywa dieta. Przy nasilonej biegunce nale¿y ograniczyÌ spo¿ywanie t³uszczów, a u chorych z objawami zwê¿enia jelit trzeba zmniejszyÌ iloœÌ pokarmów bogatoresztkowych. W czêœci przypadków stosuje siê dietê elementarnš lub hiperalimentacjê do¿ylnš. Dotyczy to osób wyniszczonych, przygotowywanych do operacji, dzieci z niedoborem wzrostu oraz chorych z zespo³em krótkiego jelita lub przetokami. Na rycinie VI.4. przedstawiono schemat konwencjonalnego leczenia farmakologicznego ChLC o nazwie step-up. Obowišzujšcš tu zasadš jest stosowanie na poczštku leków dobrze poznanych i zwykle dobrze tolerowanych, lecz o mniejszej skutecznoœci i wprowadzanie leków skuteczniejszych, ale obarczonych wiêkszym ryzykiem powik³aù w przypadku braku efektu lub nietolerancji. Najwa¿-
107
Atlas kliniczno-patologiczny nieswoistych chorób zapalnych jelit
wedolizumab lub ustekinumab brak poprawy lub nietolerancja infliksymab dożylnie lub adalimumab podskórnie brak poprawy lub nietolerancja metotreksat 25 mg/tydzień domięśniowo brak poprawy lub nietolerancja azatiopryna lub merkaptopuryna brak poprawy lub nietolerancja steroidoterapia systemowa doustna lub dożylna brak poprawy lub nietolerancja budezonid 9 mg/dobę lub sulfasalazyna 3–4 g/dobę Ryc. VI.4. Indukcja remisji choroby Leśniowskiego-Crohna metodą step-up
niejsz¹ grup¹ leków o dzia³aniu przeciwzapalnym s¹ glukokortykosteroidy. W okresach zaostrzeñ leków tych u¿ywa siê we wszystkich postaciach ChLC, bez wzglêdu na lokalizacjê zmian. W ³agodnym rzucie choroby zlokalizowanej w jelicie cienkim lub w okolicy krêtniczo-k¹tniczej zaleca siê budezonid – preparat kortykosteroidowy o silnym dzia³aniu miejscowym i znikomym dzia³aniu ogólnoustrojowym (biodostêpnoœæ < 20%). Lek ten podany doustnie w dawce 9 mg/dobê pozwala uzyskaæ remisjê u ok. 50% pacjentów i ma tylko nieznacznie mniejsz¹ skutecznoœæ od standardowych dawek prednizolonu [20]. W przypadkach aktywnej choroby o œrednio ciê¿kim przebiegu stosuje siê doustnie prednizon w dawce 40–60 mg (0,75 mg/kg m.c.)/dobê, zaœ w rzutach o ciê¿kim przebiegu do¿ylnie pó³bursztynian hydrokortyzonu lub metyloprednizolon w dawkach odpowiednio 300–400 mg i 40–60 mg na dobê. Po opanowaniu ostrego rzutu dawka glukokortykosteroidów jest stopniowo redukowana w ci¹gu 10–12 tygodni, ale ca³kowite odstawienie leku jest mo¿liwe zaledwie u ok. 40% pacjentów. U dalszych 40% wystêpuje steroidozale¿noœæ (szybki nawrót objawów po zmniejszeniu dawki), a u pozosta³ych 20% – steroidoopornoœæ (brak odpowiedzi). Przed wdro¿eniem leczenia nale¿y uwzglêdniæ ogólne i miejscowe przeciwwskazania do kortykoterapii oraz pamiêtaæ o niekorzystnych skutkach d³ugotrwa³ego stosowania tych leków. Miejscowymi przeciwwskazaniami s¹ perforacja jelita, ropieñ œródbrzuszny, a tak¿e – wymieniane tylko przez niektórych autorów – przetoki. Sulfasalazyna znajduje zastosowanie g³ównie w l¿ejszych przypadkach ChLC umiejscowionej w jelicie grubym. Sposób dawkowania i objawy uboczne tego leku zosta³y opisane w czêœci poœwiêconej WZJG. Preparaty kwasu 5-aminosalicylowego, które uwalniaj¹ substancjê czynn¹ w jelicie cienkim (Pentasa, Salofalk, Asamax), tylko u pojedynczych pacjentów zapobiegaj¹ nawrotom choroby i mog¹ byæ stosowane po operacji w monoterapii wy³¹cznie w przypadku braku czynników zwiêkszonego ryzyka nawrotu choroby, takich jak palenie papierosów, przebyta rozleg³a resekcja jelitowa (> 50 cm), rozleg³e zajêcie przewodu pokarmowego (> 100 cm), obecnoœæ zmian oko³oodbytowych oraz wczeœniejsze leczenie immunosupresyjne lub biologiczne. Z leków immunosupresyjnych w ChLC stosuje siê tiopuryny (azatiopryna i merkaptopuryna) oraz metotreksat. Klasyczne wskazania do stosowania tiopuryn s¹ nastêpuj¹ce: 1) wczesny (przed up³y-
108
Leczenie zachowawcze
Rozdział VI
wem 6 miesiêcy) nawrót choroby po uzyskaniu remisji za pomoc¹ innych leków; 2) steroidozale¿noœæ; 3) steroidoopornoœæ; 4) przetoki oko³oodbytowe oraz 5) profilaktyka nawrotu po operacji z powodu ChLC. Dodatkowo wyró¿nia siê pacjentów z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi, którzy mog¹ odnieœæ korzyœci z leczenia immunosupresyjnego wprowadzonego od razu po rozpoznaniu ChLC. Do tych czynników zalicza siê przede wszystkim m³ody wiek w chwili zachorowania, rozleg³e zajêcie przewodu pokarmowego (> 100 cm), koniecznoœæ systemowego leczenia kortykosteroidami ju¿ w chwili rozpoznania choroby oraz obecnoœæ zmian oko³oodbytowych. W Polsce najczêœciej u¿ywa siê azatiopryny w dawce 2–2,5 mg/kg m.c./dobê. Dzia³ania uboczne azatiopryny wystêpuj¹ w 15% przypadków i obejmuj¹: gor¹czkê i/lub wysypkê skórn¹, ostre zapalenie trzustki, zapalenie w¹troby oraz upoœledzenie czynnoœci szpiku kostnego. Ryzyko tego ostatniego powik³ania zobowi¹zuje do okresowych badañ sk³adu morfologicznego krwi obwodowej. W dobraniu odpowiedniej dawki mog¹ byæ pomocne oznaczenia stê¿enia metabolitów azatiopryny we krwi, z których najwa¿niejsze to 6-tioguanina oraz 6-metylomerkaptopuryna. W niektórych oœrodkach oznacza siê aktywnoœæ kluczowego enzymu w metabolizmie tiopuryn – metylotransferazy tiopurynowej (TMPT). Zmniejszenie aktywnoœci tego enzymu zmusza do zredukowania dawki lub odst¹pienia od leczenia tiopurynami. Drugim preparatem tiopuryn jest 6-merkaptopuryna stosowana w dawce 1–1,5 mg/kg m.c./dobê [21, 22]. Dzia³ania niepo¿¹dane tego preparatu s¹ podobne do azatiopryny i rzadko mo¿na uzyskaæ korzyœæ z zamiany tych leków. W steroidozale¿nych i opornych na inne leki przypadkach mo¿na jeszcze zastosowaæ metotreksat [23]. Autorzy amerykañscy wykazali, ¿e lek ten podawany domiêœniowo w dawce 25 mg/tydzieñ ma wyraŸn¹ przewagê nad placebo w indukowaniu remisji u chorych z aktywn¹ ChLC. Dziêki dobrej odpowiedzi mo¿liwe by³o zmniejszenie dawki lub odstawienie u tych chorych prednizolonu. Podtrzymuj¹ca dawka metotreksatu wynosi 15 mg/tydzieñ domiêœniowo. Lek ten jest na ogó³ dobrze tolerowany. Najczêstszymi objawami niepo¿¹danymi s¹ nudnoœci, wymioty, bóle g³owy, wykwity skórne i zwiêkszenie aktywnoœci aminotransferaz we krwi. NajgroŸniejszym powik³aniem jest zw³óknienie w¹troby. W czasie stosowania metotreksatu obowi¹zuje monitorowanie uk³adu krwiotwórczego i funkcji w¹troby. Z leków biologicznych w ChLC stosowane s¹ infliksymab i adalimumab, chimeryczne i ludzkie preparaty anty-TNF-D. Trzeci lek z tej grupy, certolizumab, nie zosta³ dot¹d zarejestrowany w krajach Unii Europejskiej. Mechanizm dzia³ania leków anty-TNF-D nie jest do koñca wyjaœniony. Wi¹zanie potê¿nego czynnika prozapalnego, jakim jest TNF-D, nie jest jedynym sposobem dzia³ania. W grê wchodz¹ jeszcze zahamowanie migracji granulocytów do ogniska zapalnego oraz rozpad monocytów i limfocytów T w blaszce w³aœciwej b³ony œluzowej, g³ównie w mechanizmie apoptozy. Przeciwcia³a anty-TNF-D s¹ stosowane w ciê¿kich postaciach ChLC, opornych na kortykoterapiê i/lub leczenie immunosupresyjne, w przypadkach steroidozale¿noœci lub gdy istniej¹ przeciwwskazania do stosowania konwencjonalnych leków albo wystêpuje ich nietolerancja [24, 25]. Innymi wskazaniami s¹ przetoki jelitowo-skórne niegoj¹ce siê pod wp³ywem leczenia zachowawczego i chirurgicznego [26] oraz powik³ania pozajelitowe (stawowe, skórne i oczne). Obecnie coraz czêœciej stosuje siê przeciwcia³a anty-TNF-D ju¿ na pocz¹tku choroby w skojarzeniu z leczeniem immunosupresyjnym [27], a tak¿e w profilaktyce nawrotu ChLC po operacji [28, 29]. Infliksymab podaje siê w 2-godzinnym wlewie do¿ylnym. U pacjentów z ChLC kwalifikuj¹cych siê do leczenia biologicznego zaleca siê 3-krotne podanie infliksymabu w dawce 5 mg/kg m.c. na pocz¹tku, po 2 i po 6 tygodniach. W aktywnej chorobie leczenie indukcyjne wywo³uje poprawê kliniczn¹ w 60–70% przypadków, a remisjê w 40%. W leczeniu podtrzymuj¹cym dawki infliksymabu powinny byæ powtarzane regularnie co 8 tygodni. Wykazano, ¿e takie dawkowanie zmniejsza odsetek powik³añ, liczbê hospitalizacji oraz zabiegów
109
Atlas kliniczno-patologiczny nieswoistych chorób zapalnych jelit
chirurgicznych i jest skuteczniejsze od stosowania leku tylko w razie nawrotu choroby. Czynnikami sprzyjaj¹cymi korzystnej odpowiedzi na leczenie infliksymabem s¹: m³ody wiek chorego, niepalenie papierosów, lokalizacja zmian w okrê¿nicy, nieobecnoœæ zwê¿eñ, równoczesne leczenie immunosupresyjne i du¿e stê¿enie CRP we krwi. Do dzia³añ niepo¿¹danych infliksymabu nale¿¹: odczyny poprzetoczeniowe zwi¹zane z obecnoœci¹ przeciwcia³ przeciwko chimerycznemu (mysiemu) bia³ku, choroby demielinizacyjne, nasilenie niewydolnoœci serca i zwiêkszone ryzyko infekcji, w tym zw³aszcza uaktywnienie siê gruŸlicy p³uc. Ostrym powik³aniom poprzetoczeniowym mo¿na zapobiec przez do¿ylne wstrzykniêcie 200 mg hydrokortyzonu bezpoœrednio przed podaniem infliksymabu. W 2014 r. dopuszczono do u¿ycia analogi infliksymabu, nazywane lekami biopodobnymi. Badania sprzed rejestracji, a tak¿e opublikowane ju¿, zainicjowane przez klinicystów badania porejestracyjne wskazuj¹ na to, ¿e skutecznoœæ i bezpieczeñstwo preparatów biopodobnych s¹ podobne jak leku oryginalnego. Zast¹pienie tego ostatniego lekiem biopodobnym nie wi¹¿e siê z dodatkowym ryzykiem i wszystkie te preparaty mog¹ byæ stosowane zamiennie. Sposób ich dawkowania jest równie¿ taki sam. Adalimumab podaje siê podskórnie pocz¹tkowo w dawce 160 mg, po 2 tygodniach w dawce 80 mg, a nastêpnie co 2 tygodnie po 40 mg [29, 30]. Uwa¿a siê, ¿e wszystkie zarejestrowane leki anty-TNF-D maj¹ podobn¹ skutecznoœæ i podobny profil dzia³añ niepo¿¹danych, a wiêc wybór preparatu w ChLC zale¿y od jego dostêpnoœci, ceny oraz preferencji pacjenta. W zwi¹zku z ryzykiem rozwoju gruŸlicy przed rozpoczêciem leczenia anty-TNF-D obowi¹zuje wykonanie zdjêcia RTG klatki piersiowej i odczynu tuberkulinowego. Znaczenie tego odczynu jest ostatnio podwa¿ane i preferowan¹ metod¹ jest oznaczenie stê¿enia interferonu gamma (INF-J) we krwi testem Quantiferon. Ponadto obowi¹zuj¹ badania w kierunku zaka¿enia wirusami CMV, HBV, HCV oraz HIV. Badania nad wykorzystaniem przeciwcia³ przeciwko innym cytokinom aktywnym w nieswoistych zapaleniach jelit doprowadzi³y do zarejestrowania dwóch nowych leków o potwierdzonej skutecznoœci w ChLC. Pierwszy to wedolizumab, wspomniany ju¿ w czêœci poœwiêconej WZJG [31]. Równie¿ w ChLC wedolizumab znajduje zastosowanie w indukcji remisji oraz podtrzymaniu remisji u pacjentów opornych na kortykosteroidy i/lub przeciwcia³a anty-TNF-D [32]. Wœród dzia³añ niepo¿¹danych wedolizumabu wymienia siê przede wszystkim zaka¿enia, w tym ciê¿kie zaka¿enia, które w badaniach z randomizacj¹ wystêpowa³y czêœciej u chorych leczonych tym preparatem ni¿ otrzymuj¹cych placebo. Drugi lek to ustekinumab, który wi¹¿¹c siê z podjednostk¹ bia³kow¹ p40, wspóln¹ dla cytokin IL-12 i IL-23, hamuje ich aktywnoœæ i zapobiega wi¹zaniu siê z ich receptorem bia³kowym znajduj¹cym siê na powierzchni komórek uk³adu odpornoœciowego [33]. Obecne miejsce ustekinumabu w terapii ChLC to przede wszystkim niepowodzenie leczenia anty-TNF-D. Podobnie jak w przypadku innych leków biologicznych, do niepo¿¹danych nastêpstw leczenia ustekinumabem nale¿¹ zaka¿enia. Drobnocz¹steczkowym lekiem hamuj¹cym syntezê TNF-D i innych cytokin jest talidomid. Na razie preparat ten nie jest szeroko stosowany w leczeniu ChLC, chocia¿ pierwsze próby terapeutyczne wypad³y korzystnie. Antybiotyki nie s¹ rutynowo stosowane w ChLC. Wyj¹tek stanowi lepiej zbadany metronidazol, wskazany zw³aszcza w przypadkach ChLC jelita grubego lub ChLC jelita grubego i jelita cienkiego przebiegaj¹cych ze zmianami w okolicy odbytu. Metronidazol stosowany przewlekle (< 3 miesiêcy) mo¿e tak¿e zmniejszaæ czêstoœæ nawrotów choroby Crohna po resekcji krêtniczo-k¹tniczej. U¿ywanie tego leku ograniczaj¹ objawy uboczne, wœród których najczêstsza i najgroŸniejsza jest neuropatia obwodowa. Przeciêtna dawka metronidazolu wynosi 20 mg/kg m.c./dobê. Drugim antybiotykiem, który sam lub z metronidazolem ma korzystny wp³yw na zmiany oko³oodbytowe, jest cyprofloksacyna. Inne antybiotyki s¹ zarezerwowane przede wszystkim do leczenia ropnych powi-
110
ISBN: 978-83-7988-170-3