Jatuhnya Malaka ke Portugis menyebabkan putusnya hubungan perdagangan ekspor Demak. Hal itu menyebabkan kekhawatiran Demak akan ekspansi Portugis ke daerah-daerah kekuasaan Demak yang nantinya akan mengambil alih penguasaan perdagangan di wilayah Nusantara. Oleh karena itu, pada tahun 1513, Kerajaan Demak mengirimkan armada lautnya untuk menyerang Portugis di Malaka. Di bawah pimpinan Pati Unus, putra Raden Patah, Demak mengerahkan 10.000 prajurit dengan 100 buah perahu. Namun serangan ini berhasil digagalkan Portugis. Meninggalnya Raden Patah tahun 1518 digantikan oleh putranya Pati Unus ysng terkenal dengan gelar Pangeran Sabrang Lor. Masa pemerintahan Pati Unus tidak berlangsung lama. Tahun 1521 Pati Unus wafat. Pangeran Trenggana menjadi Raja Demak (1521). Di bawah kepemimpinannya Kerajaan Demak berusaha menaklukan Jawa Barat pada tahun 1522 mengirimkan pasukan di bawah pimpinan Fatahillah untuk menguasai Banten, Sunda Kelapa, dan Cirebon. Tahun 1527 Pasukan Demak berhasil mengusir Portugis dari Banten dan Sunda Kelapa, sehingga wilayah Banten, Sunda Kelapa, dan Cirebon direbut Demak. Sultan Trenggana juga memperluas kekuasaannya ke Jawa Timur. Ia memimpin pasukan ke Jawa Timur, satu per satu wilayah Madiun, Gresik, Tuban, dan Malang direbut. Tetapi ketika berusaha merebut daerah Pasuruan, Sultan Trenggana gugur tahun 1546. Setelah gugurnya Trenggana, konflik keluarga raja Demak muncul, terjadi perebutan kekuasaan antara Pangeran Prawata, putra Sultan Trenggana, dengan Pangeran Sekar Seda ing Lepeng. Pangeran Sekar dapat dibunuh oleh Pangeran Prawata. Pangeran Arya Panangsang menuntut balas terhadap kematian ayahnya. Awalnya Pangeran Prawata berkuasa di Demak, namun ia kemudian dibunuh Arya Panangsang, dan ia juga membunuh Pangeran Hadiri, suami Ratu Kali Nyamat, adik Pangeran Prawata. Oleh Arya Panangsang, Pangeran dianggap sebagai penghalangnya menjadi raja Demak. Kemudian Arya Panangsang tampil sebagai Raja Demak.
Aplikasi Konsep Apa yang menjadi sumber pertikaian keluarga Kerajaan Demak sehingga akhirnya meruntuhkan kerajaan tersebut?
Masa pemerintahan Raja Arya Panangsang, Kerajaan Demak mengalami gejolak kekacauan. Arya Panangsang yang memerintah dengan kejam banyak tidak disukai. Pembunuhan Pangeran Hadir, menyebabkan istrinya Ratu Kali Nyamat mengasingkan diri dan memberontak untuk balas dendam atas kematian suaminya.
181