DSTHForum 3. udgave 2023

DSTH

FORUM TEMA: TROMBOSE OG HÆMO

#3 2023 Medlemsblad Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

STASE I INTENSIV TERAPI

8

Diagnostik af heparin-induceret trombocytopeni: Aktuel håndtering og perspektiver Heparin-induceret trombocytopeni er en sjælden immunmedieret tilstand til antikoagulant behandling med heparin.

16

Dissemineret intravaskulær koagulation i Danmark Dissemineret intravaskulær koagulation er en alvorlig tilstand forbundet med høj mortalitet og begrænsede behandlingsmuligheder.

21

Trombocytopeni på intensiv afdeling Trombocytopeni er den mest almindelige koagulationsforstyrrelse hos kritisk syge patienter.

26

Highlights fra ISTH kongressen 2023 Årets ISTH kongres fandt sted i Montreal Canada.

Som altid var det en super spændende kongres.

32

ACT-måling ACT-analyser bruges til at vurdere om patienten er tilstrækkeligt antikoaguleret ved procedurer som fx perkutan coronar intervention (PCI) og hjertekirurgi med brug af hjerte-lunge maskine.

Esperoct® – en rekombinant FVIII injektion med udvidet halveringstid og forlænget plasma-aktivitet sammenlignet med standard rFVIII produkter.1,2

Esperoct® – til patienter fra 12 år og derover med svær hæmofili A3 Gennemsnitlig dalværdi på 3% *1

Dalniveau for FVIII-aktivitet over anbefalet minimumsgrænse på 1%4

Veltolereret blandt patienter med svær hæmofili A:

OP TIL

OP TIL

OP TIL

OP TIL

OP TIL

30°C

40°C

8,4

96%

97%

UDEN FOR KØL I 12 MDR.¤3

UDEN FOR KØL I 3 MDR.¤3

EKSPONERING AF ESPEROCT®†6

SUCCESRATE VED STØRRE KIRURGISKE INDGREBª7

AF BLØDNINGER STOPPER EFTER 1-2 INJEKTIONER§5

ÅRS

Indikation: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII).3 ABR = Årlig blødningsrate * (95%CI, 2,6-3,4%)1 # Den estimerede ABR var 2,14 (95% CI, 1,73-2,65) og median ABR 0,84 (IQR, 0,00;2,41) for patienter behandlet med Esperoct® hver 4. dag.5 ◊ Angivelse af proportionen af patienter med 0 blødninger i et givet år: I 6. år af behandlingen med Esperoct® var 64% af patienter uden blødning med dosis 50 IU/kg hver 4. dag. Tendensen viser, at proportionen af patienter med 0 blødninger er stigende fra 1. år (39 %) til 6. år (64%).5 ‡ De mest almindelige bivirkninger (1-10%) var udslæt, rødme og kløe ved indstikstedet. Ingen udviklede tromboemboli eller anafylaktisk shock. Af sjældne bivirkninger (<1%) udviklede 1 person ud af 270 patienter inhiberende antistoffer med FVIII efter 93 dages Esperoct® behandling.1,3 ¤ Esperoct® kan opbevares over stuetemperatur (>30 -40°C) i op til 3 måneder, opbevaring ved stuetemperatur (≤ 30°C) i op til 12 måneder, opbevaring i køleskab (2-8°C) op til 30 måneder.

Bemærk: Må ikke anvendes efter udløbsdato uanset opbevaring.3 † Den længste eksponering af Esperoct® var 8,4 år (6,3 år i pathfinder2 og 2,1 år i pathfinder8)6 ª Succesraten er baseret på 35 patienter, der gennemgik 49 større operationer. 51% havde en fremragende respons på Esperoct®, mens 44,9 % havde en god respons på Esperoct®. Begge inklusiv i succesbeskrivelse. § 97% af patienterne (N=1.232) i behandlingsregime efter behov fik stoppet blødningen ved ≤ 2 injektioner med Esperoct®7

Novo Nordisk Denmark A/S Kay Fiskers Plads 10 2300 København S

www.novonordisk.dk Kundeservice: 80 200 240

DK22ESP00001 11. november 2022

Median blødningsrate (ABR) på 0,84 #5 Flere patienter var uden blødning over tid med Esperoct® i en 6-årig periode◊6 Samlet set var sikkerhedsprofilen for Esperoct® sammenlignelig med fund fra andre kliniske studier for personer med svær hæmofili A, både hvad angik hyppighed samt typen af bivirkninger.‡1,3

Kære læsere ...

DSTH tilskynder alle, der læser dette blad, til fortsat at fremsende indlæg. Vi efterlyser især indlæg, der har en generel interesse for vore medlemmer. Autoreferater fra afhandlinger inden for DSTHs interesseområder kan frit fremsendes og vil blive bragt løbende.

Indlæg fremsendes elektronisk i Word-format. For at lette det redaktionelle arbejde, bør indlægget ikke formateres unødigt.

Dvs. ingen tabuleringer og manuel orddeling. Der må anvendes fed og kursiv samt variation i skriftstørrelsen for at anskueliggøre ønskede fremhævelser, mellemrubrikker og overskrifter m.m.

Brug ens markering for det samme gennem hele materialet.

Redaktionen forbeholder sig dog ret til at foretage typografiske tilretninger af hensyn til bladets samlede layout. Indgår der grafiske elementer (fotos, tabeller, figurer eller lign.), bedes disse vedhæftet som PDF- eller JPEG-filer i høj opløsning (300 ppi/dpi).

Indlæg fremsendes pr. mail til redaktør Eva Funding: Eva.funding@regionh.dk

E DEADLEVIENRING

Indhold

L FOR IND ERIALE A AF M T TE NR.: TIL NÆS 023 1 13/1 2

DSTH fylder 30 år! ............................................................................. 5 Svar på casehistorie: Hvad gør du ift. behandlingen med Xarelto? .................................. 6 Diagnostik af heparin-induceret trombocytopeni: Aktuel håndtering og perspektiver .................................................. 8 Program for DSTH Efterårsmøde ..................................................... 12 Dissemineret intravaskulær koagulation i Danmark ..................... 16 Trombocytopeni på intensiv afdeling.............................................. 21 Highlights fra ISTH kongressen 2023 .............................................. 26 Et døgn med intensivvagten........................................................... 30

DSTHForum Nr.: 3, 2023 Trykt: september 2023 ISSN: 1602-6918 Årlige udgaver: 4 Oplag: 400 stk. pr. udgave Redaktør Eva Funding Overlæge, Klinisk lektor Afdeling for Blodsygdomme Rigshospitalet Mail: Eva.funding@regionh.dk Annonceinformation Kim Lindelof Afdelingslæge, ph.d., EDIAC Anæstesi og operationsklinikken, JMC, Rigshospitalet Mail: sponsor@dsth.dk Grafisk design og layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET – Graphic solutions Mail: solomet@gmail.com Billeder og grafik Privat, Istock & Freepik

ACT-måling ....................................................................................... 32 N VA

EM ÆRK

E

T

S

Bestyrelse, udvalg og kontaktpersoner ......................................... 34

3

Tryksag 5041 0826 Scandinavian Print Group

Referencer: 1. Giangrande P et al. Clinical evaluation of glycoPEGylated recombinant FVIII: Efficacy and safety in severe haemophilia A. Thrombosis and Haemostasis.

2017; 117:252–261. 2. Medicinrådets lægemiddelrekommandation og behandlingsvejledning vedrørende lægemidler til hæmofili A - version 1.1. https://medicinraadet. dk/media/ixqbekv4/medicinr%C3%A5dets-l%C3%A6gemiddelrek-og-beh-vejl-vedr-l%C3%A6gemidler-til-h%C3%A6mofili-a-version-1-1.pdf. 3. Godkendt produktresumé for Esperoct®, 06/2019. 4. Jiménez-Yuste V et al. Achieving and maintaining an optimal trough level for prophylaxis in haemophilia: the past, the present and the future.

Blood Transfus 2014; 12:314–319. 5. Giangrande P et al. Long-term safety and efficacy of N8-GP in previously treated adults and adolescents with hemophilia A: Final results from pathfinder2. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(1):5-14. 6. Lentz S et al. Turoctocog alfa pegol (N8-GP) in severe hemophilia A: Long-term safety and efficacy in previously treated patients of all ages in the pathfinder8 study. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2022; 6:1–12. 7. Tosetto et al.

Turoctocog alfa pegol provides effective management for major and minor surgical procedures in patients across all age groups with severe haemophilia A: Full data set from the pathfinder 3 and 5 phase III trials. Haemophilia 2020; 26(3):450-458.

Forkortet Produktresumé Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). Dosering: Behandlingen skal indledes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Sikkerhed og virkning af Esperoct® hos patienter der ikke tidligere er blevet behandlet, er endnu ikke klarlagt.

Under behandlingsforløbet, anbefales det at udføre passende målinger af faktor VIII-aktivitetsniveauer som vejledning til en evt. justering af dosisregimet. Responset på faktor VIII kan variere fra patient til patient som udtryk for forskellige halveringstider og forskellig genfinding.

Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter. Specielt ved større kirurgiske indgreb er monitorering af faktor VIII-substitutionsbehandlingen ved måling af plasma faktor VIII-aktivitet nødvendig. Dosering: Dosis, doseringsinterval og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af manglen på faktor VIII, af placeringen og omfanget af blødningen, af målet for faktor VIII aktivitetsniveauet samt af patientens kliniske tilstand. Behandling ved behov og af blødningsepisoder: Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Nødvendige enheder (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII-stigning (%) (IE/dl) x 0,5 (IE/kg pr. IE/ dl). Dosis samt hyppigheden for indgivelse skal altid tilpasses det kliniske respons i hvert enkelt tilfælde. Perioperativ behandling: Dosisniveau og doseringsinterval i forbindelse med kirurgi afhænger af indgrebet og den lokale praksis. Der må højst indgives en enkeltdosis Esperoct® på 75 IE/kg og en maksimal samlet dosis på 200 IE/kg i døgnet. Dosishyppighed og behandlingens varighed skal altid tilpasses den enkelte patient på baggrund af patientens kliniske respons. Profylakse: Den anbefalede startdosis er 50 IE Esperoct® pr. kg legemsvægt hver 4. dag.

Den maksimale enkeltdosis er 75 IE/kg. Pædiatrisk population: Dosering til unge (12 år og derover) er den samme som for voksne. Hos børn under 12 år er den langsigtede sikkerhed ikke klarlagt. Administration: Intravenøs anvendelse. Esperoct® skal administreres som en intravenøs injektion (over ca. 2 minutter) efter rekonstitution af pulveret med 4 ml medfølgende solvens. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kendt allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed: Der kan forekomme allergilignende overfølsomhedsreaktioner, idet produktet indeholder spor af hamsterproteiner, som kan medføre allergiske reaktioner hos nogle patienter. Inhibitorer: Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII er en kendt komplikation ved behandlingen af hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG immunoglobuliner rettet mod faktor VIII’s prokoagulante aktivitet. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage, men fortsætter hele livet, selvom risikoen ikke er almindelig. Behandling af disse patienter skal ledes af en læge med erfaring i behandling af hæmofili og faktor VIII-inhibitorer. Nedsat faktor VIII aktivitet i tidligere behandlede patienter: Post-marketing rapportering om nedsat faktor VIII aktivitet hos tidligere behandlede patienter, uden tilstedeværelse af detekterbare faktor VIII inhibitorer. Den nedsatte faktor VIII aktivitet blev observeret ifm. skift til Esperoct, og kan i nogle tilfælde være associeret med anti-PEG antistoffer. En passende bestemmelse af faktor VIII aktivitet skal overvejes inden skift. Kardiovaskulære hændelser: Ved eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor VIII øge den kardiovaskulære risiko. Komplikationer ved brug af kateter: Hvis central venøs adgang (CVAD) er nødvendig, skal der tages højde for risikoen for komplikationer ved brug af centrale venekatetre, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose i området omkring kateteret. Pædiatrisk population: De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne, og unge (12-18 år). Interaktioner: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem human koagulationsfaktor VIII (rDNA) og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: Ingen data. Faktor VIII bør derfor kun anvendes under graviditet og amning på tvingende indikation. Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Esperoct® påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Bivirkninger: Ikke almindelige: Blod og lymfesystem: Inhibering af faktor VIII. Immunsystemet: Overfølsomhed. Almindelige: Hud og subkutane væv: Udslæt, Erytem, Pruritus. Almene symptomer og reaktioner på administrationssted: Reaktioner på injektionsstedet. Ukendt: Undersøgelser: Nedsat niveau af koagulationsfaktor VIII. Overdosering: Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII. Uforligeligheder: Ingen data. Dette lægemiddel må derfor ikke blandes med andre lægemidler eller rekonstitueres med injektionsvæske udover den medfølgende natriumchlorid solvens.

Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 30 måneder. Opbevares i køleskab (2°C–8°C). Må ikke fryses. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys. I løbet af denne periode må produktet opbevares ved temperaturer op til 30°C i én sammenhængende periode på højst 12 måneder, men ikke efter den udløbsdato, der står på pakningen. Når først produktet er taget ud af køleskabet, må det ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug i 24 timer ved opbevaring i køleskab (2°C–8°C) og i 4 timer ved stuetemperatur (op til 30°C). Af mikrobiologiske hensyn bør produktet anvendes straks. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S Pakninger og priser: Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk (DK22ESP00003) Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Denmark A/S, Kay Fiskers Plads 10, Ørestad City, Kbh. S, telefon +45 80 200 240. Besøg også www.novonordisk.dk (Ver. 07/2022)

Novo Nordisk Denmark A/S Kay Fiskers Plads 10 2300 København S

www.novonordisk.dk Kundeservice: 80 200 240

DK22ESP00001 11. november 2022

Esperoct® (turoctocog alfa pegol)

LEDER | DSTHFORUM 3 | 2023

DSTH fylder 30 år!

Af: Erik Lerkevang Grove, formand for Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Lektor, overlæge, ph.d., FESC, Kardiolog og Fagområdeekspert i Trombose & Hæmostase, Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

…og dét skal selvfølgelig markeres til vores kommende efterårsmøde i Nyborg d. 8. november, hvor jeg håber vi ses!

Programmet byder bl.a. på foredrag om DSTH igennem 30 år og et kig i krystalkuglen, præsentation af ny retningslinie for forebyggelse og behandling af tromboembolisk sygdom under graviditet og post partum, oversigtsforedrag om stroke, diagnostik og udredning af HIT, og et tankevækkende foredrag om manglende tendens til venøs trombose hos immobile – herunder også overvintrende bjørne i hi.

I forbindelse med efterårsmødet afholdes som vanligt også en kort generalforsamling, hvor du kan komme med input til den nye bestyrelse, som skal vælges; der er i år enkelte ledige pladser, så hvis du har lyst til at indgå i en dynamisk gruppe med repræsentation af mange specialer, og hvor humøret er højt, så kig forbi.

Foreningens vedtægter angiver muligheden for at udnævne æresmedlemmer, men det er rigtig mange år siden, at bestyrelsen har benyttet muligheden. Vi har imidlertid vurderet, at det i dén grad er på sin plads med en udnævnelse og glæder os til at hylde en særdeles velkendt skikkelse i selskabet, når vi ses i Nyborg  Sommeren går på hæld, og mange af os kan foruden gode ferieminder med familien også se tilbage på udbytterige faglige møder og kongresser. Jeg var selv afsted til European Society of Cardiology´s årlige kongres – denne gang i Amsterdam og som altid et ’intimt’ møde, hvor man trods ca 30.000 deltagere alligevel lykkes med konstant at løbe ind i gode venner & kolleger fra nær og fjern. Programmet var som vanligt tæt pakket med skarpe indlæg og præsentationer af store, randomiserede studier om bl.a. AK-behandling til patienter med atrieflimren med og uden cancer, ligesom der også var flere sessioner med fokus på Faktor-11-hæmmerne.

Flere har lavt interaktionspotentiale og meget lav renal udskillelse, og som tidligere nævnt i disse spalter kan de bl.a. grundet en hæmostasebevarende antikoagulerende effekt potentielt muliggøre en AK-behandling, der er lige så effektiv og forventeligt mere sikker end DOAK-behandling med

de nuværende fire farmaka. Inden for atrieflimren er der i Danmark aktuelt to aktive multinationale, dobbelt-blindede fase-III studier. Inklusionsraten overstiger alle forventninger, så vi bliver snart klogere på, om vores arsenal af orale antikoagulantia udvides.

ISTH afholder altid fremragende kongresser, men de ligger desværre ofte ganske tæt på den danske sommerferie, hvilket kan gøre det lidt svært at sweettalke skemalæggeren. Hvis du ligesom jeg måtte blive hjemme, kan du læse om nogle af årets highlights på de næste sider, der også byder på artikler om ACT-målinger, trombocytopeni på intensivafsnittet, diagnostik og håndtering af heparin-induceret trombocytopeni, en dag med intensivvagten og dissemineret intravaskulær koagulation i Danmark.

Foreningens vedtægter angiver muligheden for at udnævne æresmedlemmer – og i den forbindelse glæder vi os til at hylde en særdeles velkendt skikkelse i selskabet, når vi ses i Nyborg!

Hvis du hverken var til ISTH eller ESC, så fortvivl ikke – udover det kommende DSTH jubilæumsmøde er der stadig mulighed for internationalt fagligt møde, når NordCoag afholdes 1.-3. november i Oslo.

På vegne af bestyrelsen

5

Svar på casehistorie: 79-årig mand får hjertestop og pådrager sig i den forbindelse hovedtraume. Der genvindes kredsløb og pt indlægges intuberet og sederet på intensiv. CT cerebrum viser: Lidt blod i venstre baghorn og en anelse blod subaraknoidalt frontalt dxt. God plads og midtstillet ventrikelsystem. Pt er i behandling med rivaroxaban (xarelto) pga AFLI og har taget sin tablet cirka 12 timer før faldet.

Hvad gør du ift behandlingen med Xarelto?

① Ingenting, blødningen er meget lille ② Giver Octaplex 1000 IE ③ Giver Octaplex 25 IE/kg ④ Giver Octaplex 50 IE/kg, op til 3000 IE Svar på casehistorie fra DSTHForum 2. udgave 2023: Protrombin komplex koncentrat (Octaplex) giver hæmostase hos ca 80% i observationelle studier, når det gives på indikationen kritisk blødning under DOAC behandling1. Der foreligger ikke nogen randomiserede studier, der sammenligner med andre produkter, og dosis 25 – 50 IE/kg er de mest anvendte. Der er ikke påvist forskel på de to doseringer, da der ikke foreligger sammenlignende studier. Ved intrakraniel blødning kan anvendes 50 IE/kg, op til maksimal dosis 3000 IE. I dette tilfælde er blødningen ganske lille, men risikoen ved progression ganske stor.

Samtidig er tiden fra traumet til scanning meget kort. Derfor blev i dette tilfælde anbefalet 50 IE/kg op til 3000 IE. Gomez-Outes A, Alcubilla P, Calvo-Rojas G, Terleira-Fernandez AI, Suarez-Gea ML, Lecumberri R, Vargas-Castrillon E, (2021) Meta-Analysis of Reversal Agents for Severe Bleeding Associated With Direct Oral Anticoagulants. J Am Coll Cardiol 77: 2987-3001 DOI 10.1016/j.jacc.2021.04.061 1

PP-FRA-DNK-0174, 8. december 2022

Forkortet produktinformation for Fragmin® (dalteparinnatrium) Injektionsvæske, opløsning 2.500 og 10.000 anti-Xa IE/ml samt og 25.000 anti-Xa IE/ml (med konserveringsmiddel) Injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte indeholder 2.500, 5.000, 7.500, 10.000, 12.500, 15.000 eller 18.000 anti-Xa IE/ml.

Indikationer: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer. Forebyggelse af dybe venøse tromboser og tromboemboliske komplikationer. Behandling af dyb venøs trombose. Ustabil koronararteriesygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt indtil interventionel behandling kan etableres. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation. Behandling af symptomatisk venøs tromboemboli (VTE) hos pædiatriske patienter i alderen fra 1 måned og ældre. Dosering*: Pædiatrisk population: En koncentration på 2.500 IE/ml anbefales for at sikre en nøjagtig dosering i den yngste alderskohorte. Hvis fortynding er påkrævet, skal denne udføres af en sundhedsperson. Til børn under 3 år skal der anvendes en formulering uden benzylalkohol. Startdosis til barn på 1 mdr til <2 år: 150 IE/kg 2 gange dagligt. Startdosis til barn på 2 år til <8 år: 125 IE/kg 2 gange dagligt. Startdosis til barn på 8 år til <18 år: 100IE/kg 2 gange dagligt. Anbefalet koncentration til administration: 1 mdr – 2 år: 2.500 IE/ml. 2 år – 8 år: 10.000 IE/ml. 8 år – 17 år: 10.000 IE/ml. Det endelige volumen til injektion skal være mellem 0,15 ml og 1,0 ml. Se fortyndingstabel til pædiatriske patienter angivet i produktresuméet. Efter initiering skal anti-Xa niveauet indledningsvist måles efter den 1., 2. eller 3. dosis, prøver måles 4 timer efter administration. Doseringen skal justeres i trin på 25 IE/kg for at opnå det tilstræbte anti-Xa niveau på mellem 0,15 IE/ml – 1 IE/ml. Anti-Xa niveauet skal måles efter hver justering. Vedligeholdelsesdosis skal individualiseres baseret på den dosis, der opnår det tilsigtede anti-Xa niveau. Monitorering af anti-Xa niveauerne skal opretholdes, indtil der er fastlagt en passende vedligeholdelsesdosis, hvorefter den skal fortsættes periodisk. Hos de yngste børn bør initial monitorering starte efter 1. dosis og der kan være behov for hyppigere monitorering efterfølgende for at styre dosisjusteringer indtil det tilstræbte anti-Xa niveau opnås. Ved lav eller skiftende nyrefunktion, som hos nyfødte, er tæt monitorering påkrævet. Dalteparinnatriums sikkerhed og virkning ved profylakse af VTE hos børn er ikke klarlagt. Voksne: Behandling af symptomatisk venøs trombose og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer: I de første 30 dage gives 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt (total daglig dosis bør ikke overstige 18.000 anti-Xa IE). I de efterfølgende 5 måneder gives ca. 150 anti-Xa IE/kg s.c. 1 gang daglig ved hjælp af engangssprøjter ud fra doseringsoversigten angivet i produktresuméet. Dosisreduktion ved kemoterapi-induceret trombocytopeni og signifikant nyresvigt. Tromboseprofylakse hos patienter med moderat risiko for trombose (almen kirurgi): På operationsdagen, 1-2 timer før operation 2.500 anti-Xa IE s.c. Herefter 2.500 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller til patienten er fuld mobiliseret. Tromboseprofylakse hos patienter med høj risiko for trombose (f.eks.total hoftealloplastik): 5.000 anti-Xa IE s.c. aftenen før operation og herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver aften i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Alternativt gives 2.500 anti-Xa IE s.c. 1-2 timer før operation samt 2.500 anti-Xa IE s.c. 12 timer senere. Herefter 5.000 anti-Xa IE s.c. hver morgen i 5 dage eller mere afhængigt af patientens mobilisation og profylakserutine. Behandling af akut dyb venøs trombose: 200 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 1 gang dagligt, max. 18.000 anti-Xa IE dagligt eller 100 anti-Xa/kg legemsvægt s.c. 2 gange dagligt. Dosering 2 gange dagligt anvendes fortrinsvis til patienter med forøget blødningsrisiko. Monitorering af behandlingen er normalt ikke nødvendig. Behandling af ustabil koronararterie sygdom, dvs. ustabil angina og non Q-tak myokardieinfarkt: 120 anti-Xa IE/kg legemsvægt s.c. 2 gange daglig. Max.dosis er 10.000 anti-X IE/12 timer. Behandlingen bør fortsættes i mindst 6 dage. Revaskularisation: Det anbefales at give Fragmin til patienter, der afventer revaskularisation, indtil dagen for den invasive procedure (PTCA og CABG). Efter en initial stabilisering i 5-7 dage, hvor dosis justeres efter legemsvægt (120 anti-Xa IE/kg legemsvægt 2 gange daglig) gives Fragmin som fast dosis på 5.000 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) eller 7.500 anti-Xa IE (kvinder < 80 kg og mænd < 70 kg) 2 gange daglig. Total behandlingsperiode bør ikke overskride 45 dage. Samtidig behandling med lavdosis acetylsalicylsyre anbefales. Forebyggelse og behandling af koagulation i venekanyler, slanger og apparatur til ekstrakorporal cirkulation: Kronisk nyreinsufficiens uden blødningsrisiko, langtids hæmodialyse (> 4 timer): Bolus i.v. injektion 30-40 anti-Xa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 10-15 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Korttids hæmodialyse (< 4 timer): Som langtids hæmodialyse eller som en enkelt bolus i.v. injektion af 5.000 anti-Xa IE. Patienter med akut nyresvigt med høj blødningsrisiko: Bolus i.v. injektion 5-10 antiXa IE/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 4-5 anti-Xa IE/kg legemsvægt/time. Administration: pædiatrisk population: subkutan administration, fortrinsvist anterolateralt eller posterolateralt i det abdominale subkutane væv eller lateralt i låret i en vinkel mellem 45 ° og 90 °. Se indlægssedlen for fuldstændige instruktioner. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for dalteparinnatrium, andre lavmolekylære hepariner eller øvrige indholdsstoffer. Akut gastrointestinal ulceration eller blødning, cerebral eller anden aktiv blødning.

Akutte cerebrale insulter. Alvorlige koagulationsforstyrrelser. Akut /subakut septisk endocardit. Skader eller operation på centralnervesystemet, øjne eller ører. Tidligere bekræftet eller mistanke om immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II).

Spinal eller epidural anæstesi eller andre procedurer, som kræver spinalpunktur. For tidligt fødte og nyfødte (gælder kun hætteglas pga. indholdet af benzylalkohol). Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Må ikke anvendes i.m. Intramuskulær injektion med andre lægemidler skal undgås, når døgndosis overskrider 5.000 IE pga. risiko for hæmatom. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol, der kan give anafylaktoide reaktioner og forgiftningsreaktioner hos børn < 3år ligesom det har været forbundet med ”gasping syndrome”/dødsfald hos børn. De laveste doser af benzylalkohol, hvor der ses toksisk virkning kendes ikke. Risiko for toksisk virkning af benzylalkohol afhænger af mængden af benzylalkohol samt lever og nyrers evne til af skille sig af med lægemidlet. Patienter i tromboseprofylaktisk behandling med lavmolekylære hepariner eller heparinoider har risiko for at udvikle epiduralt eller spinalt hæmatom ved neuraxial anæstesi eller spinalpunktur. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen øges ved anvendelse af indlagte epiduralkatetre til administration af analgetika eller ved samtidig anvendelse af lægemidler, der påvirker hæmostasen, såsom NSAID, trombocytinhibitorer eller andre antikoagulantia. Risikoen synes også at øges ved traumatisk eller gentagen epidural eller spinal punktur. Tæt monitorering af patienterne anbefales. Hvis der ses neurologisk beskadigelse er omgående dekompression nødvendig. Profylaktiske doser af Fragmin er ikke tilstrækkelige til at undgå trombose hos patienter med kunstige hjerteklapper. Fragmin anbefales ikke til dette. Ved langtidsbehandling af ustabil koronararterie sygdom, bør dosisreduktion overvejes ved nedsat nyrefunktion. Forsigtighed tilrådes hos patienter med trombocytopeni og trombocytdefekter, alvorlig lever- eller nyreinsufficiens, ikke kontrolleret hypertension, hypertensiv/diabetes retinopati og kendt overfølsomhed for heparin og/eller lavmolekylære hepariner samt ved højdosis Fragmin-behandling af nyligt opererede patienter. Trombocyttælling anbefales før behandling startes og regelmæssigt under behandling. Monitorering af Fragmins antikoagulerende effekt er normalt ikke nødvendig, men bør overvejes hos visse patientgrupper. Patienter i kronisk hæmodialyse kræver normalt kun få dosisjusteringer, hvorimod patienter i akut hæmodialyse bør monitoreres omhyggeligt. Hyperkaliæmi: Specielt hos patienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvigt, præ-eksisterende metabolisk acidose, forhøjet plasma-kalium eller patienter i behandling med kaliumbesparende lægemidler. Hvis et transmuralt myokardieinfarkt opstår hos patienter med ustabilt koronararteriesygdom kan trombolytisk behandling være indiceret. Samtidig anvendelse af Fragmin og trombolytisk behandling øger blødningsrisikoen. De forskellige lavmolekylære hepariner har forskellige karakteristika og forskellige dosisrekommandationer. Det er derfor vigtigt at følge de specifikke anbefalinger for det enkelte produkt. Risikoen for blødning skal evalueres omhyggeligt før og under behandling med dalteparin. Omhyggelig monitorering af ældre >80 år, pga. øget risiko for blødningskomplikationer. Nålebeskytter på fyldte injektionssprøjter med Fragmin kan indeholde latex (naturgummi)som kan medføre svære allergiske reaktioner hos personer med overfølsomhed over for latex. Kan fortyndes med natriumholdige opløsninger, der skal tages højde for den totale mængde natrium, som vil blive administreret til patienten. Interaktioner*: Samtidig indgift af medicin med virkning på hæmostasen kan forstærke den antikoagulerende virkning. Forsigtighed ved samtidig administration af dalteparin og NSAID eller højdosis acetylsalicylsyre til patienter med nyresvigt. Patienter med ustabil koronararteriesygdom bør dog have oral lavdosisacetylsalicylsyrebehandling, med mindre dette er specifikt kontraindiceret. Interaktion kan ikke udelukkes for følgende lægemidler: iv. nitroglycerin, højdosis penicillin, sulfinpyrazon, probenecid, etacrinsyre, cytostatika, kinin, antihistamin, digitalis, tetracyclin, tobaksrygning, askorbinsyre. Graviditet og amning*: Dalteparin passerer ikke placenta. Kan anvendes til gravide hvis indiceret. 25.000 anti-Xa IE/ml (hætteglas) er konserveret med benzylalkohol og bør derfor ikke anvendes til gravide, da benzylalkohol passerer placenta. Epidural anæstesi er absolut kontraindiceret under fødsel, hos mødre i behandling med højdosis antikoagulantia. Særlig forsigtighed anbefales ved øget risiko for blødning fx hos perinatale kvinder. Amning: Erfaring savnes. Bivirkninger*: Almindelige: Reversibel non-immunologisk medieret trombocytopeni (type I), blødninger (dosisafhængige og oftest milde). Alvorlige blødninger er set, nogle med letalt udfald), alopeci, let til moderat forhøjelse af ASAT/ALAT (forbigående), subkutant hæmatom eller smerte på injektionsstedet. Ikke almindelige: Immunologisk medieret heparin-induceret trombocytopeni (type II) med eller uden arteriel og/eller venetrombose eller tromboemboliske komplikationer. Intrakraniel blødning (i nogle tilfælde letal), allergiske reaktioner. Sjældne: Hudnekroser. Meget sjældne: Epiduralt/spinalt hæmatom. Frekvens ukendt: Retroperitoneal blødning (i nogle tilfælde fatal) og anafylaktoide reaktioner. Herudover er set: Trombocytopeni (type II, med eller uden association til trombotiske komplikationer), udslæt, anafylaktoide reaktioner. Overdosering*: Den antikoagulerende virkning kan hæmmes af protamin. Protamin har en hæmmende virkning på den primære hæmostase og bør kun anvendes i nødstilfælde. Opbevaringstid: 3 år. Ud fra et mikrobiologisk perspektiv skal præparatet bruges straks, medmindre åbning- og fortyndingsmetoden udelukker risikoen for mikrobiel kontaminering. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup.

Pakninger: Vnr Lægemiddelform og styrke Pakningsstørrelse 42 04 71 Injektionsvæske, engangssprøjte 2.500 anti-Xa IE/ml 10 stk 00 10 04 Injektionsvæske, engangssprøjte 2.500 anti-Xa IE/ml 25 stk 42 04 97 Injektionsvæske, engangssprøjte 5.000 anti-Xa IE/ml 10 stk 00 10 29 Injektionsvæske, engangssprøjte 5.000 anti-Xa IE/ml 25 stk 39 97 33 Injektionsvæske, engangssprøjte 7.500 anti-Xa IE/ml 10 stk 44 71 10 Injektionsvæske, engangssprøjte10.000 anti-Xa IE/ml 5 stk 44 71 36 Injektionsvæske, engangssprøjte 12.500anti-Xa IE/ml 5 stk 44 71 51 Injektionsvæske, engangssprøjte 15.000 anti-Xa IE/ml 5 stk 44 70 52 Injektionsvæske, engangssprøjte18.000 anti-Xa IE/ml 5 stk.

08 54 23 Injektionsvæske, hætteglas 25.000 anti-Xa IE/ml 1 x 4 ml 42 01 17 Injektionsvæske, glasampul 10.000 anti-Xa IE/ml 10 x 1 ml Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk Udlevering: B Tilskud: Ja. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé.

Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00.

Fragmin ASmPC 29nov2022

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup • Tlf. 44 20 11 00 • www.pfizer.com

Trombose er en hyppig komplikation til kræftsygdomme 1

Indikationer for Fragmin® (dalteparin): • Behandling af symptomatisk venøs trombose og

forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer

• Forebyggelse af dybe venøse tromboser

og tromboemboliske komplikationer

VTE PRO

Nu kan du klikke dig til den rette dosering på computer, tablet og smartphone på VTEpro.dk

PP-FRA-DNK-0174, 8. december 2022

VTEpro.dk er udviklet af Pfizer og testet af lægefaglige specialister.

Venøs tromboembolisme (VTE) er den næst-hyppigste årsag til død blandt cancerpatienter2.

Fragmin var det første LMWH (lavmolekylære heparin) med indikation til behandling af VTE og forebyggelse af tilbagefald hos patienter med cancer3.

Referencer: 1. Paul D. Stein et al, The American Journal of Medicine (2006) 119, 60-68 2. Khorana AA. Thromb Res. Volume 125, Issue 6, June 2010, Pages 490-493 3. Fragmin SmPC, injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte 18. november 2022 Pligttekst findes på side x

Pfizer • Lautrupvang 8 • 2750 Ballerup Tlf. 44 20 11 00 • Pfizerpro.dk

DIAGNOSTIK AF HEPARIN-INDUCERET TROMBOCYTOPENI | DSTHFORUM 3 | 2023

Diagnostik af heparininduceret trombocytopeni: Aktuel håndtering og perspektiver Af: Emil List Larsen & Jens Peter Gøtze Afdeling for Klinisk Biokemi, Københavns Universitetshospital – Rigshospitalet, København, Danmark

Introduktion Heparin-induceret trombocytopeni (HIT) er en sjælden immunmedieret tilstand til antikoagulant behandling med heparin. Komplikationen kan være livstruende og forekommer hyppigst ved længerevarende behandling med ufraktioneret heparin (>7 dage), og incidensen er højest (1-3%) efter større hjertekaroperationer1. Hurtig diagnostisk afklaring er afgørende for at undgå tromboembolisk sygdom og samtidig kunne modvirke blødningskomplikationer ved forkert mistanke2. Som ved andre sjældne tilstande er det biokemiske diagnostikapparat ikke altid til stede på alle laboratorier, om end de fleste større afdelinger i dag har en strategi for biokemisk udredning af HIT. HIT har formentlig også fået en del mere bevågenhed hos danske læger, da en beslægtet tilstand (VITT) fik meget opmærksomhed under coronapandemien3.

Hurtig diagnostisk afklaring er afgørende for at undgå tromboembolisk sygdom og samtidig kunne modvirke blødningskomplikationer ved forkert mistanke.

Patogenese Trombocytfaktor 4 (’platelet factor 4’ (’PF-4’)) er et positivtladet protein, der ligger lagret i trombocyttens sekretoriske α-granula og frigives ved aktivering. I blodbanen binder PF-4 til negativt-ladede glukosaminoglykaner; f.eks. heparansulfat på endotelcellernes overflade. PF-4 har en højere affinitet for heparin end heparansulfat, hvorfor admini-

8

stration af heparin kan displacere PF-4 fra karvæggen til cirkulationen i kompleks med heparin4. Immunsystemet kan danne antistoffer, der binder heparin-PF-4 komplekset, hvilket vil danne et immunkompleks, som gennem Fc-delen kan aktivere FcγRIIA på trombocytter. Det kan føre til yderligere trombocytaktivering med frigivelse af sekretoriske granula og trombocytaggregation4 (Figur 1).

Klinisk præsentation og ’4T score’ Trombocytaggregationen bevirker, at patienten udvikler trombocytopeni i cirkulationen (og dermed i blodprøven) og evt. trombose, som har en karakteristisk debut i tiden efter heparin-administration1. Hvis patienten ikke tidligere har modtaget heparin, tager det dage, før immunsystemets B-celler aktiveres og plasmaceller derefter begynder at producere antistoffer rettet mod heparin-PF-4 komplekset.

Trombocytopeni debuterer derfor tidsforskudt i forhold til opstart med heparin; typisk 5-10 dage efter første heparinadministration. Hvis patienten derimod tidligere har være i behandling med heparin, kan der allerede være dannet plasmaceller, som kontinuerligt producerer antistoffer rettet mod heparin-PF-4 komplekset. I de tilfælde vil trombocytopeni typisk debutere hurtigt og indenfor 24 timer 1,4.

Graden af trombocytopeni er oftest moderat, og trombocytantallet falder sjældent til mindre end 20 ×109/L. Derfor har patienter sjældent blødningssymptomer5. Tromboser forekommer hyppigst samtidig med trombocytopenien og er hyppigst venøse, men kan også være arterielle. Kliniske studier indikerer, at graden af trombocytopeni samt antistof-titer begge er prognostiske for tromoboserisikoen5.

De kliniske karakteristika: Trombocytopeni, tromboser og timing for trombocytopeni – sammenholdt med andre mulige årsager til trombocytopeni – danner således grund-

DIAGNOSTIK AF HEPARIN-INDUCERET TROMBOCYTOPENI | DSTHFORUM 3 | 2023

lag for en klinisk risikoscore benævnt ’4T scoren’ (Tabel 1)6. En meta-analyse indikerer, at en lav ’4T score’ (≤3) har en høj negativ prædiktiv værdi og dermed er relativt god til at udelukke HIT7. Det er dog vigtigt at gentage ’4T score’ for de personer, der som udgangspunkt har en lav score. En stor andel af patienterne vil dog have en høj ’4T score’ uden at have biokemisk HIT, hvorfor patienter med forhøjet 4T score (>3) bør få bestemt forekomst af antistoffer mod heparin-PF-4 komplekser8.

Bestemmelse af antistoffer mod heparin-PF-4 komplekser Traditionelt har man bestemt antistoffer mod heparin-PF-4 komplekser i ELISA-analyser (’enzyme-linked immunosorbent assay’), det være sig IgG- eller polyspecifikke antistoffer. ELISA-analyser har vist sig at have en høj følsomhed for antistoffer, men de er manuelle analyser og har derfor ofte en relativ lang svartid9. Da mistanken om HIT kræver hurtig diagnostisk afklaring, er der nu udviklet automatiserede immunoassays, der gerne skulle afhjælpe problemet med lange analysetider. Nogle af disse assays har desuden vist høj følsomhed og specificitet, men det gælder langt fra for alle de tilgængelige analyser 10. En del patienter udvikler antistoffer mod heparin-PF-4 komplekser der ikke aktiverer trombocytter – og derfor ikke medfører en øget risiko for trombose11. Diagnosen ’HIT’ bør derfor som udgangspunkt stilles ved en funktionel test, hvor antistofferne mod heparin-PG-4 komplekser undersøges med hensyn til at aktivere trombocytter8.

som endelig diagnostik hos patienter med antistoffer mod heparin-PF-4 komplekser. Analyserne er teknisk vanskelige og afhænger af både udførsel og tolkning. De fleste, der har arbejdet med trombocytter, kender til, at funktionelle analyser er meget personafhængige og ikke kan uddelegeres til alle i vagt. Amerikanske guidelines åbner muligheden for, at sammenfaldende høj klinisk risikoscore og høj titer af antistoffer mod heparin-PF-4 komplekser kan være diagnostisk for HIT uagtet svaret fra den langsommelige funktionelle analyse8. Hvis denne præmis accepteres, bør der ikke udføres funktionelle analyser hos patienter med høj ’4T-score’ og høj titer af antistoffer mod heparin-PF-4 komplekser. Det skal i så fald sikres, at analyserne er designet til at bestemme høje koncentrationer af antistofferne, da flere analyser endnu må betragtes som overvejende kvalitative mht. tolkningen.

Analyserne er teknisk vanskelige og afhænger af både udførsel og tolkning. De fleste, der har arbejdet med trombocytter, kender til, at funktionelle analyser er meget personafhængige og ikke kan uddelegeres til alle i vagt.

Konklusion og perspektiver

De funktionelle analyser undersøger plasmaets evne til at aktivere donor-trombocytter ved tilstedeværelse af heparin. Dette kan principielt gøres ved at bestemme i) trombocytters frigivelse af molekyler fra sekretoriske granula eller ii) trombocytaggregation. ’Serotonin release assays’ (SRA) og ’heparin-induced platelet activation’ (HIPA) er baseret på hvert sit respektive analyseprincip, men begge anses som ’reference standard’. Som udgangspunkt benyttes resultatet fra den funktionelle test

9

 FORTSÆTTER

ELISA-analyser har vist sig at have en høj følsomhed for antistoffer, men de er manuelle analyser og har derfor ofte en relativ lang svartid.

Mistanke om HIT kan for mange patienter afklares hurtigt ved klinisk risikoscoring med ’4T score’ og eventuelt bestemmelse af tilstedeværelse af antistoffer mod heparinPF-4 komplekser i blodet ved et hurtigt immunoassay.

Det tager dog længere tid at stille diagnosen HIT, da det som udgangspunkt skal bekræftes, at antistoffer mod heparin-PF-4 komplekserne aktiverer trombocytter i funktionelle analyser (SRA eller HIPA). Da HIT er en sjælden komplikation, er evidensen for den kliniske og biokemiske håndtering overvejende baseret på mindre studier og meta-analyser, hvorfor det er ønskværdigt med større og prospektive studier. Nye studier tyder på, at patogenesen er mere kompleks end hidtil antaget 12, hvorfor der arbejdes på nye algoritmer til at forbedre den diagnostiske håndtering af mulig HIT13.

DIAGNOSTIK AF HEPARIN-INDUCERET TROMBOCYTOPENI | DSTHFORUM 3 | 2023

TABEL 1 Klinisk risiko score for immunmedieret heparin-induceret trombocytopeni; ’4T score’.

0-3 point=lav risiko; 4-5=intermediær risiko; 6-8=høj risiko. Modificeret fra Lo GK et al6.

Trombocytopeni

Tidspunkt for trombocytopeni efter heparinadministration

2 points

1 point

0 point

Reduktion af B‒Trombocytter >50%

Reduktion af B‒Trombocytter 30-50%

Reduktion af B‒Trombocytter <30%

OG

ELLER

ELLER

Nadir B‒Trombocytter ≥20 ×109/L

Nadir B‒Trombocytter 10-19 ×109/L

Nadir B‒Trombocytter <10 ×109/L

5-10 dage (tydelig begyndelse)

>10 dage

≤1 dag, hvis tidligere heparin-administration (indenfor 30 dage)

ELLER

ELLER

Konkurrerende årsag til trombocytopeni

ELLER

ELLER

Ny trombose

Trombose eller anden komplikation

5-10 dage (utydelig begyndelse)

Hudnekrose ELLER

≤4 dage uden tidligere heparin-administration

≤1 dag, hvis tidligere heparin-administration (indenfor 30-100 dage)

Progression af trombose, rekurrent trombose eller mistanke om trombose

Ingen

ELLER

Akut systemisk reaktion efter ufraktioneret heparin-administration

Ikke-nekrotiserende hudlæsion

Nej

Mulig

Ja

Gennemgang af behandling ”Beskrivelse og gennemgang af mulighederne for behandling findes i indlægget ”Heparininduceret trombocytopeni – en potentielt livstruende tilstand” ved Anne-Mette Hvas og Maja HellFritzsch Poulsen i FORUM 4/2021, som kan læses på www.dsth.dk.

10

DIAGNOSTIK AF HEPARIN-INDUCERET TROMBOCYTOPENI | DSTHFORUM 3 | 2023

FIGUR 1 Trombocytaktivering medvirker bl.a. frigivelse af sekretoriske α-granula som indeholder positivt ladet trombocytfaktor 4 (PF-4). Almindeligvis vil PF-4 binde sig til eksempelvis heparansulfat på endotelceller, men da affiniteten er højere for heparin, kan administration af heparin in vivo medføre cirkulerende heparin-PF-4 komplekser. Nogle gange dannes antistoffer mod dette kompleks som ved binding til komplekset kan danne store immunkomplekser, hvor Fc-delen af immunoglobulinet nogle gange kan aktivere overfladeproteinet FcRγIIA, der fører til yderligere aktivering af trombocytter og dermed aggregation. Figuren er lavet med Biorender.com.

Referencer 1. Greinacher A. Heparin-Induced Thrombocytopenia. N Engl J Med. 2015;373(3):252-261. doi:10.1056/NEJMcp1411910.

2. Pishko AM, Lefler DS, Gimotty P, et al. The risk of major bleeding in patients with suspected heparin‐induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost. 2019;17(11):1956-1965. doi:10.1111/jth.14587.

8. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparininduced thrombocytopenia. Blood Adv. 2018;2(22):3360-3392. doi:10.1182/ bloodadvances.2018024489.

9. Amiral J, Bridey F, Dreyfus M, et al. Platelet factor 4 complexed to heparin is the target for antibodies generated in heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost. 1992;68(1):95-96.

3. Tølbøll Sørensen AL, Rolland M, Hartmann J, et al. A case of thrombocytopenia and multiple thromboses after vaccination with ChAdOx1 nCoV-19 against SARS-CoV-2. Blood Adv. 2021;5(12):2569-2574. doi:10.1182/bloodad- 10. Nagler M, Bachmann LM, ten Cate H, ten Cate-Hoek A. Diagnostic value of immunoassays for heparin-induced thrombocytopenia: a systematic vances.2021004904. review and meta-analysis. Blood. 2016;127(5):546-557. doi:10.1182/ 4. Y Z, M Y, A P, et al. Critical role for mouse marginal zone B cells in PF4/heparin blood-2015-07-661215. antibody production. Blood. 2013;121(17). doi:10.1182/blood-2013-01-477091.

11. Hvas AM, Favaloro EJ, Hellfritzsch M. Heparin-induced thrombocytope5. Arepally GM. Heparin-induced thrombocytopenia. Blood. nia: pathophysiology, diagnosis and treatment. Expert Rev Hematol.

2017;129(21):2864-2872. doi:10.1182/blood-2016-11-709873.

2021;14(4):335-346. doi:10.1080/17474086.2021.1905512.

6. Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, Sigouin CS, Eichler P, Greinacher A. Evaluation 12. Selvadurai MV, Favaloro EJ, Chen VM. Mechanisms of Thrombosis in of pretest clinical score (4 T’s) for the diagnosis of heparin-induced thromHeparin-Induced Thrombocytopenia and Vaccine-Induced Immune Thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost JTH. 2006;4(4):759botic Thrombocytopenia. Semin Thromb Hemost. 2023;49(5):444-452.

765. doi:10.1111/j.1538-7836.2006.01787.x doi:10.1055/s-0043-1761269.

7. Cuker A, Gimotty PA, Crowther MA, Warkentin TE. Predictive value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Blood. 2012;120(20):4160-4167. doi:10.1182/ blood-2012-07-443051.

13. Nilius H, Cuker A, Haug S, et al. A machine-learning model for reducing misdiagnosis in heparin-induced thrombocytopenia: a prospective, multicenter, observational study. eClinicalMedicine. 2023;55:101745. doi:10.1016/j.eclinm.2022.101745.

11

TI LM EL D DI PÅ

Erik L. Grove, Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

12.00 – 12.40

Generalforsamling, uddeling af Steen Husteds Mindelegat og udnævnelse af æresmedlem Erik L. Grove, Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

12.40 – 13.20

DSTH igennem 30 år og et kig i krystalkuglen: Fokus på forebyggelse og behandling af postoperativ venøs trombose Jørn Dalsgaard, Hjerteafdelingen, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital

13.20 – 13.40

Pause med besøg på udstillingsstande

TEMA 1: GRAVID RETNINGSLINJE Chair: Maja Hellfritzsch Poulsen, Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

13.40 – 14.20

Præsentation af den opdaterede rapport: Tromboembolisk sygdom under graviditet og post partum – risikovurdering , profylakse og behandling Anita Sylvest Andersen, Afdeling for Kvindesygdomme, Graviditet og Fødsler, Herlev og Gentofte Hospital

14.20 – 14.35

Spørgsmål

TEMA 2: ISKÆMISK STROKE Chair: Maja Hellfritzsch Poulsen, Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

14.35 – 15.05

Everything you always wanted to know about stroke Claus Ziegler Simonsen, Dansk Stroke Center, Neurologi, Aarhus Universitetshospital

15.05 - 15.10

Spørgsmål

15.10 – 15.30

Pause med besøg på udstillingsstande

TEMA 3: HEPARININDUCERET TROMBOCYTOPENI Chair: Julie Brogaard Larsen, Blodprøver og Biokemi, Regionshospitalet Horsens

15.30 – 16.10

Heparininduceret trombocytopeni udredning og diagnostik Mads Nybo, Blodprøver og Biokemi, Odense Universitetshospital

16.10 – 16.15

Spørgsmål

TEMA 4: HVORFOR FÅR BJØRNE IKKE VENØS TROMBOSE NÅR DE ER I HI? Chair: Erik L. Grove, Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital

16.15 – 16.55

Absence of thrombosis and sedentary lifestyle diseases: Learning from hibernating brown bears Ole Frøbert, AU Health, Steno Diabetes Center Aarhus and Örebro University Hospital

16.55 – 17.00

Spørgsmål

17.00 – 17.05

Tak for i dag og sandwich to go

K

Velkomst ved DSTH formand

.D

11.50 – 12.00

H ST

Ankomst og let frokost i udstillingsområdet

.D W

11.00 – 11.50

W

8. NOVEMBER 2023 HOTEL NYBORG STRAND

W

GENERAL FORSAMLING OG 30 ÅRS JUBILÆUM

G

DSTH EFTERÅRSMØDE,

En daglig oral tabletbehandling til ITP Kan indtages sammen med alle former for madvarer. Ingen levertoxicitet i de kliniske studier 1,2,6

Doptelet® (avatrombopag) er indiceret til behandling af voksne patienter med primær kronisk ITP, som er refraktære over for andre behandlinger.1 • Doptelet® patienter opnåede gennemsnitligt 12 sammenhængende uger med trombocytværdier på eller over målet for trombocyt niveauet (≥ 50 × 109/L) uden brug af anden medicin.2 • Sammenlignelig tolerance holdt overfor placebo og ingen påvist leverpåvirkning i studierne.1-5 • En enkelt oral behandling uden fødevareinteraktioner.1,2 • På dag 8 opnåede patienterne der modtog Doptelet et højere blodpladetal respons rate (65.6%) vs.

Placebo (0.0%).2

PP-14933 MARTS 2022

• TEAE: 4.3% per patient uge med doptelet behandling vs. 6.6% med placebo.2 * TPO-RA, thrombopoietin receptor agonist.

Referencer: 1. Doptelet EMA Summary of Product Characteristics. Available at: www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/doptelet Last accessed: 03/2021.

2. Jurczak W, et al. Phase 3 randomised study of avatrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of chronic immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2018; 183(3):479-90. 3. Bussel JB, et al. A randomized trial of avatrombopag, an investigational thrombopoietin-receptor agonist, in persistent and chronic immune thrombocytopenia. Blood. 2014; 123(25):3887-94. 4. Terrault N, et al. Avatrombopag before procedures reduces need for platelet transfusion in patients with chronic liver disease and thrombocytopenia. Gastroenterology. 2018; 155(3):705-18. 5. Terrault N, et al. Phase II study of avatrombopag in thrombocytopenic patients with cirrhosis undergoing an elective procedure. J Hepatol. 2014; 61(6):1253-9. 6. Cheloff AZ and Al-Samkari H. Avatrombopag for the treatment of immune thrombocytopenia and thrombocytopenia of chronic liver disease. J Blood Med. 2019; 10:313-21.

Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69 www.sobi.dk.

Forkortet produktinformation for Doptelet (avatrombopag) 20 mg, filmovertrukne tabletter. ▼ Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger.

Indikationer: Doptelet er indiceret til behandling af svær trombocytopeni hos voksne patienter (ptt) med kronisk leversygdom (CLD), for hvem et invasivt indgreb er planlagt, samt til behandling af kronisk primær immun trombocytopeni (ITP) hos voksne ptt, som er refraktære over for andre behandlinger (fx kortikosteroider, immunglobuliner). Dosering og indgivelsesmåde: Behandling skal indledes af og forblive under tilsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmatologiske sygdomme. Doptelet skal tages på samme tidspunkt på dagen sammen med mad, også når dosis tages mindre hyppigt end en gang dagligt. Hvis en dosis glemmes, skal den glemte dosis tages, så snart det opdages. Ptt bør ikke tage to doser samtidigt som erstatning for en glemt dosis. Den næste dosis skal tages ifølge det aktuelle regime. Dosering CLD: Der skal indhentes trombocyttal inden administration af Doptelet samt på dagen for indgrebet for at sikre en tilstrækkelig stigning i trombocyttallet og fravær af en uventet høj stigning i trombocyttallet hos ptt med kendte risikofaktorer for tromboemboli eller ptt med svært nedsat leverfunktion. Interferonpræparater kan reducere trombocyttallet, hvilket der skal tages højde for ved samtidig administration af Doptelet. Den anbefalede daglige dosis er baseret på patientens trombocyttal. Doseringen skal påbegyndes 10 –13 dage inden det planlagte indgreb. Ptt skal have indgrebet foretaget 5-8 dage efter den sidste dosis. Ved trombocyttal < 40 x 10 9/l: 60 mg (3 tbl) 1 gang dagligt i 5 dage. Ved trombocyttal ≥ 40 til < 50 x 10 9/l: 40 mg (2 tbl) 1 gang dagligt i 5 dage. Doptelet bør ikke tages i mere end 5 dage. Dosering ITP: Brug den lavest nødvendige dosis Doptelet til at opnå og bevare et trombocyttal ≥ 50 x 10 9/l som påkrævet til at reducere blødningsrisikoen. Brug ikke Doptelet til at normalisere trombocyttallet. I kliniske studier steg trombocyttallet generelt inden for 1 uge efter start af Doptelet, og faldt inden for 1 til 2 uger efter seponering. Ind ledende dosisprogram: Den anbefalede startdosis af Doptelet er 20 mg (1 tbl) en gang dagligt. Overvågning og dosisjustering: Trombocyttallet skal vurderes mindst en gang ugentligt efter påbegyndt behandling, indtil der opnås et stabilt trombocyttal ≥ 50 x 10 9/l og ≤ 150 x 10 9/l. Overvågning af trombocyttallet to gange ugentligt skal udføres i løbet af de første behandlingsuger hos ptt, der får Doptelet alene en eller to gange ugentligt. Overvågning to gange ugentligt skal også udføres efter dosisjustering i løbet af behandlingen. Da der er en mulig risiko for trombocyttal over 400 x 10 9/l i løbet af de første behandlingsuger, skal ptt nøje overvåges for tegn eller symptomer på trombocytose. Når et stabilt trombocyttal er opnået, skal der måles trombocyttal mindst månedligt. Efter seponering af Doptelet skal der måles trombocyttal ugentligt i mindst 4 uger. Dosisjusteringer baseres på trombocyttalresponset, og Doptelet skal tages fra 1 gang dagligt til 1, 2 eller 3 gange ugentlig (se tabel 2 og 3 i produktresumeets pkt. 4.2). En daglig dosis på 40 mg (2 tbl) må ikke overstiges. Doptelet kan administreres i tillæg til andre ITP-læge midler. Trombocyttallet skal overvåges, når Doptelet kombineres med andre lægemidler til behandling af primær ITP for en vurdering af, om dosis af det ene eller begge lægemidler skal nedsættes.

Startdosis af Doptelet skal reduceres/øges, når det bruges samtidigt med en moderat eller stærk dobbelt CYP2C9 og CYP3A4/5 hæmmer/induktor, og reduktion/øgning bør overvejes for ptt, der får en moderat eller stærk CYP2C9-hæmmer/ induktor. Startdosis for hæmmere: 20 mg (1 tbl) 3 gange ugentlig og for induktorer: 40 mg (2 tbl) en gang dagligt. Trombocyttallet skal overvåges, og Doptelet dosis skal justeres efter behov hos ptt, som starter på de ovennævnte hæmmere/ induktorer, mens de får Doptelet. Seponering: Doptelet skal seponeres, hvis trombocyttallet ikke stiger til ≥ 50 x 109/l efter 4 uger ved den maksimale dosis på 40 mg (2 tbl) en gang dagligt eller, hvis trombocyttallet er over 250 x 109/l efter 2 uger ved 20 mg (1 tbl) en gang ugentligt. Særlige populationer: Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ptt ≥ 65 år, hos ptt med nedsat nyrefunktion eller hos ptt med let eller moderat nedsat leverfunktion. Der forventes ikke dosisjustering hos ptt med svært nedsat leverfunktion, men behandling bør kun indledes hos denne ptt-gruppe, hvis den forventede fordel opvejer de forventede risici. Avatrombopag-eksponering kan stige hos ptt med CYP2C9*2- og CYP2C9*3-polymorfismer, der medfører tab af funktion. Børn under 18 år: Sikkerhed og virkning er ikke klarlagt. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for avatrombopag eller et eller flere hjælpestoffer. Bivirkninger CLD: Alm. bivirkninger: Træthed.

Ingen kendte allergiske reaktioner. Bivirkninger ITP: Meget alm. bivirkninger: Hovedpine, træthed. Alm. bivirkninger: Trombocytopeni, anæmi, splenomegali, hyperlipidæmi, nedsat appetit, svimmelhed, ubehag i hovedet, migræne, paræstesi, hypertension, epistaksis, dyspnø, kvalme, diarré, opkastning, smerter i øverste del af maven, flatulens, udslæt, akne, petekkier, kløe, artralgi, rygsmerter, ekstremitetssmerter, myalgi, muskuloskeletale smerter, asteni, forhøjet blodsukker, forhøjet trombocyttal, nedsat blodsukker, forhøjet antal triglycerider i blodet, forhøjet lactadehydrogenase i blodet, nedsat trombocyttal, forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet gastrin i blodet. Ingen kendte allergiske reaktioner.

For information om ikke almindelige bivirkninger henvises til det fulde produktresumé*. Særlige advarsler og forsigtighedsregler*: Trombotiske/tromboemboliske hændelser: Ptt med CLD vides at have øget risiko for tromboemboliske hændelser. Der er rapporteret portvenetrombose med øget hyppighed hos ptt med CLD, som havde trombocyttal > 200 x 10 9/l, og som fik en trombopoietinreceptoragonist. Hos ptt med ITP opstod der tromboemboliske hændelser hos 9 ud af 128 Doptelet-behandlede ptt (7%). Doptelet er ikke undersøgt hos ptt med tidligere tromboemboliske hændelser. Den potentielt øgede risiko for trombose skal overvejes ved administration til ptt med kendte risikofaktorer for tromboemboli, herunder men ikke begrænset til genetiske protrombotiske tilstande. Bør ikke administreres til ptt med CLD eller ITP som forsøg på at normalisere trombocyttallet. Svært nedsat lever funktion: Der foreligger begrænsede oplysninger for ptt med svært nedsat leverfunktion (Child Pugh klasse C, MELD score > 24). Doptelet bør kun bruges til disse ptt, hvis den forventede fordel opvejer de forventede risici. Ptt med svært nedsat leverfunktion skal have understøttende behandling i overensstemmelse med klinisk praksis i form af nøje overvågning for tidlige tegn på forværret eller nyt udbrud af hepatisk encefalopati, ascites og tendens til trombose eller blødning ved hjælp af overvågning af leverfunktionstests, tests anvendt til vurdering af koagulationsstatus samt billeddannelse af portvaskulatur efter behov. Ptt med Child Pugh klasse C leversygdom skal evalueres for en uventet høj stigning i trombocyttallet på dagen for indgrebet. Anvendelse til ptt med CLD, som skal have foretaget invasive indgreb: Formålet med behandling med Doptelet er at øge trombocyttallet. Benefit risk profilen for indgreb, som ikke specifikt var medtaget i de kliniske studier, er sandsynligvis sammenlignelig, men virkning og sikkerhed er ikke blevet fastlagt ved større operationer som for eksempel laparotomi, torakotomi, åben hjertekirurgi, kraniotomi eller ekscision af organer. Doptelet forlænger ikke QT-intervallet i nogen klinisk relevant grad ved dosis på hhv. 40 og 60 mg. Forsigtighed skal dog udvises, når Doptelet administreres samtidigt med moderate eller stærke dobbelte CYP3A4/5 og CYP2C9 hæmmere, eller med moderate eller stærke CYPs2C9-hæmmere.

Der skal også udvises forsigtighed hos ptt med polymorfismer af CYP2C9, som medfører tab af funktion. Recidiv af trombocytopeni vil sandsynligvis forekomme hos ITP ptt ved seponering af Doptelet med øget blødningsrisiko inden for 2 uger hos de fleste ptt og i nogle tilfælde resulterende i øget blødning. Der er øget blødningsrisiko, hvis behandling med Doptelet seponeres ved tilstedeværelse af antikoagulantia eller antitrombotiske midler. Ptt skal nøje overvåges for et fald i trombocyttal og behandles medicinsk for at undgå blødning ved seponering. I så tilfælde anbefales det, at ITP behandling genoptages i overensstemmelse med aktuelle behandlingsretningslinjer. Øget retikulin i knoglemarv kan formodes ved morfologiske ændringer i de perifere blodlegemer, og kan påvises ved en knoglemarvsbiopsi. Det anbefales at foretage undersøgelser for morfologiske celleforandringer ved hjælp af perifer blodudstrygning og komplet blodtælling (CBC) inden og under behandlingen med Doptelet. Ved tab af virkning og unormale udstrygninger bør Doptelet seponeres og yderligere undersøgelser igangsættes. Doptelet må ikke bruges uden for kliniske studier til behandling af trombocytopeni, der skyldes myelodysplastisk syndrom (MDS). Der er en teoretisk bekymring for, at trombopoietinreceptoragonister kan stimulere progression af eksisterende hæmatologiske maligniteter som f.eks. MDS. En ITP diagnose hos voksne og ældre ptt bør bekræftes ved udelukkelse af andre kliniske tilstande med forekomst af trombocytopeni, især skal diagnosen MDS udelukkes. Det bør overvejes at udføre knoglemarvsaspiration og -biopsi i løbet af sygdommen og behandlingen, især hos særlige ptt-grupper. Samtidig administration med interferonpræparater: Interferonpræparater kan reducere trombocyttallet, og der skal tages højde for dette ved samtidig administration af Doptelet. Lactose: Dette lægemiddel bør ikke anvendes til ptt med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption. Allergi: Ingen kendte allergiske reaktioner. Interaktioner*: Samtidig brug af Doptelet og P-gp-hæmmere medfører ikke anbefaling om dosisjustering. Trombocyttallet skal overvåges, når Doptelet kombineres med andre lægemidler til behandling af ITP for at undgå trombocyttal, der er uden for det anbefalede interval. Graviditet*: Doptelet bør ikke anvendes under graviditeten og til fertile kvinder, som ikke anvender sikker kontraception. Amning*: Det er ukendt, om avatrombopag/metabolitter udskilles i modermælk. En risiko for det ammede barn kan ikke udelukkes.

Overdosering*: Der er ingen specifik antidot. I tilfælde af overdosering eller mistanke om overdosering skal Doptelet seponeres, og trombocyttallet overvåges nøje. Pakninger og priser: Doptelet 20 mg, filmovertrukne tabletter: 10 og 15 stk. Dagsaktuel pris kan findes på www.medicinpriser.dk. Tilskud: Ej tilskud. Udlevering: BEGR. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ), SE-112 76 Stockholm, Sverige. * Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det godkendte produktresumé, dateret 31.03.2021. Fuldt produktresume kan rekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69 eller ses på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69 www.sobi.dk.

PP-14074 March 2022

Referencer: 1. ALPROLIX produktresumé, Det Europæiske Lægemiddelagentur, 02/2021. 2. Peters R, Harris T. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(7):493-508. 3. Powell JS, et al. N Engl J Med. 2013;369(24) 2313-23. 4. Powell J, et al. Br J Haematol. 2015;168(1):124-34. 5. Fischer K, et al. Lancet Haematol. 2017;4(2):e75-82.

Alprolix® (eftrenonacog alfa). Forkortet produktinformation Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationsområde: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel). Kan anvendes til alle aldersgrupper. Dosering og administration: Behandling bør ske under supervision af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Dosering: Dosis og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af faktor IX-mangel, blødningsstedet og omfanget af blødningen og af patientens kliniske tilstand. Generelt øger 1 IU/kg af faktor IX (FIX) plasmaniveauet af FIX med 1% af den normale aktivitet (IU/dl). Behandling ved behov: Den mængde, som skal administreres, og administrationshyppigheden bør altid tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Tiden til maksimal aktivitet forventes ikke at være forsinket. Ved tidlig hæmartrose, blødning i muskel eller mund stiles efter plasma FIX-niveauer på 20-40% (IU/dl). Gentag injektionen hver 48. t, indtil blødningsepisoden er ophørt eller helet. Ved mere omfattende hæmartrose, muskelblødning eller hæmatom stiles efter FIX-niveauer på 30-60%. Gentag injektionen hver 24.–48. t, indtil smerter eller akut invaliditet er ophørt. Ved livstruende blødninger stiles efter FIX-niveauer på 60-100%. Injektionen gentages hver 8.-24. t indtil faren er ovre. Kirurgi: Ved mindre kirurgi og tandudtrækninger stiles efter plasma FIX-niveauer på 30-60% (IU/dl). Injektionen gentages efter 24 t efter behov, indtil der er opnået heling (hos nogle patienter og under visse omstændigheder kan doseringsintervallet forlænges op til 48 t). Ved større kirurgi stiles efter FIX-niveauer på 80-100% præ- og postoperativt. Injektionen gentages hver 8. til 24. time efter behov indtil tilstrækkelig sårheling, og derefter fortsættes behandling i mindst 7 dage for at opretholde en FIX-aktivitet på 30-60%. Profylakse: Til langtidsprofylakse er den anbefalede startdosis enten 50 IU/kg ugentligt, justér dosis på basis af individuelt respons, eller 100 IU/kg hver 10. dag, justér intervallet på basis af individuelt respons. Nogle patienter, der er velkontrollerede på et behandlingsprogram med dosering hver 10. dag kan behandles med et interval på 14 dage eller længere. Den højeste anbefalede profylaktiske dosis er 100 IU/kg. Overvågning af behandlingen: Under behandlingen tilrådes passende bestemmelse af FIX-niveauet som guide for den dosis, der skal administreres, og hyppigheden af gentagne injektioner. Ældre population: Begrænset erfaring hos patienter ≥65 år. Pædiatrisk population: Det kan være nødvendigt med hyppigere eller højere doser til børn < 12 år og anbefalet startdosis er 50-60 IU/kg hver 7. dag. Administration: Intravenøs anvendelse. Bør injiceres intravenøst i løbet af flere minutter. Administrationshastigheden bør ikke overstige 10 ml/min Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts navn og batchnummer tydeligt registreres. Overfølsomhed: Patienterne skal instrueres om omgående at afbryde anvendelsen af lægemidlet og kontakte lægen, hvis der opstår symptomer på overfølsomhedsreaktioner. Patienterne bør informeres om tegn på overfølsomhedsreaktioner, herunder urticaria, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I tilfælde af anafylaktisk shock skal standard medicinsk behandling for shock iværksættes. Inhibitorer: Efter gentagen behandling med humane koagulationsfaktor IX-præparater bør patienten overvåges for udvikling af neutraliserende antistoffer (inhibitorer), som skal kvantificeres i Bethesda-enheder (BE). En korrelation mellem fremkomsten af FIX-inhibitor og allergiske reaktioner er påvist og patienter, der oplever allergiske reaktioner, skal evalueres for tilstedeværelse af en inhibitor. Patienter med FIX-inhibitorer kan have en øget risiko for anafylaksi ved en efterfølgende provokation med FIX. Da der er en risiko for allergiske reaktioner med FIX-præparater, skal de indledende administrationer af faktor IX, i henhold til den behandlende læges bedømmelse, udføres under overvågning af en læge. Tromboemboli: Pga. en potentiel risiko for tromboemboliske komplikationer ved FIX-behandling, iværksættes klinisk overvågning af tidlige tegn på trombotisk og komsumptiv koagulopati, når ALPROLIX® administreres til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til spædbørn eller til patienter med risiko for trombotiske fænomener eller dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). Fordelen ved behandling med ALPROLIX® i disse situationer bør vejes op imod risikoen for disse komplikationer.

Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan erstatningsbehandling med FIX øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelaterede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge et centralt venekateter (CVK), skal risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet, overvejes. Pædiatrisk population: De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn. Overvejelser angående hjælpestoffer: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige natrium-frit. I tilfælde af behandling med flere hætteglas, skal det totale natriumindhold tages i betragtning. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem ALPROLIX® og andre lægemidler. Der er ikke udført interaktionsstudier. Fertilitet, graviditet og amning: På grund af sjælden forekomst af hæmofili B hos kvinder foreligger der ikke data angående erfaringen med anvendelse af FIX under graviditet og amning. Derfor bør FIX kun anvendes under graviditet og amning, hvis det er absolut nødvendigt. Bivirkninger og risici: Blod og lymfesystem: Faktor IX-hæmning.1 Immunsystemet: Overfølsomhed1, Anafylaktisk reaktion. Metabolisme og ernæring: Appetitløshed. Nervesystemet: Hovedpine, svimmelhed, dysgeusi. Hjerte: Palpitationer. Vaskulære sygdomme: Hypotension. Mave-tarm-kanalen: Oral paræstesi, dårlig ånde. Nyrer og urinveje: Obstruktiv uropati, hæmaturi, nyrekolik. Almene symptomer og reaktioner på adm. stedet: erytem på injektionsstedet, træthed, smerter på injektionsstedet. 1Hyppighederne er baseret på forekomsten i studier med PUP’er (Previously Untreated Patients). Begge hændelser af factor IX-hæmning og overfølsomhed forekom hos en enkelt PUP i studie IV. Overdosering: Virkningen af en højere end anbefalet dosering af ALPROLIX® er ikke blevet karakteriseret.

Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 4 år. Opbevares i køleskab (2°C-8°C). Må ikke fryses. I løbet af opbevaringstiden kan præparatet opbevares ved stuetemperatur (op til 30 °C) i en enkelt periode, der ikke overstiger 6 måneder. Efter opbevaring ved stuetemperatur må præparatet ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør præparatet anvendes umiddelbart efter rekonstitution.

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Swedish Orphan Biovitrum AB (publ). SE-112 76 Stockholm, Sverige.

Pakningsstørrelser og priser: 1 pakning indeholder: pulver i et type I hætteglas, 5 ml solvens i en fyldt injektionssprøjte, en stempelstang, en steril hætteglasadapter til rekonstitution, et sterilt infusionssæt, to spritservietter, to plastre, et stk. gazebind.

ALPROLIX® findes i følgende styrker: 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU. For dagsaktuelle priser, se venligst www.medicinpriser.dk. Udleveringsgruppe: BEGR. Tilskudsstatus: Ej tilskud.

Datoen hvor reklamematerialet sidst er skrevet/revideret: 22.02.2021.

Produktresumeet er omskrevet og forkortet ift. til det af Sundhedsstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 11.02.2021.

Fuldt produktresume kan rekvireres hos Swedish Orphan Biovitrum A/S, Sorgenfrivej 17, 2800 Lyngby, tlf. 32 96 68 69.

Swedish Orphan Biovitrum A/S , Sorgenfrivej 17, DK-2800 Kongens Lyngby, +45 3296 6869, www.sobi.dk 02/2023 PP-17665

ALPROLIX

®

eftrenonacog alfa

Beskyttelse* for fremtiden begynder i dag

ALPROLIX® rFIXFc er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel).1 ALPROLIX® kan anvendes til alle aldersgrupper.1

rFIX, rekombinant faktor IX *Data fra B-LONG og Kids B-LONG fase III kliniske forsøg og B-YOND forlængelsesstudie.

ALPROLIX® har vist sig at forebygge blødningsepisoder via en profylaktisk behandlingsplan.3–5

Sobi og Alprolix er varemærker tilhørende Swedish Orphan Biovitrum AB (publ).

Alle tredjepartsvaremærker tilhører deres respektive ejere. © 2023 Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) – Alle rettigheder forbeholdes.

02/2022 PP-17665

• Første EHL FIX med effekt- og bivirkningsdata på tidligere ubehandlede patienter (PUPs)1 • Baseret på veletableret Fc-fusionsteknologi1,2 • Forlænget halveringstid og individuelt tilpasset dosering1

DISSEMINERET INTRAVASKULÆR KOAGULATION I DANMARK | DSTHFORUM 3 | 2023

Dissemineret intravaskulær koagulation i Danmark Af: Simon Bertram Flæng Klinisk Epidemiologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital

Baggrund Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) er en alvorlig tilstand forbundet med høj mortalitet og begrænsede behandlingsmuligheder. Aktivering af koagulationssystemet fører til dannelsen af mikrotromber og sideløbende forbrug af trombocytter og koagulationsfaktorer, hvilket kan medføre betydelig blødning. DIC er en komplikation til anden sygdom og ses dermed aldrig som et selvstændigt fænomen. Infektion er den hyppigste underliggende sygdom, men DIC kan også være forårsaget af malignitet, obstetriske komplikationer, traumer, hjertestop m.fl. Forekomsten af DIC er sparsomt belyst. I et studie publiceret i 1996 fandt man en incidens på 1% blandt 123.231 patienter indlagt på et universitetshospital i Japan (1). I et amerikansk studie, hvor man undersøgte 8069 kritisk syge patienter indlagt på intensiv i perioden 2004-2010, blev der vist en faldende incidens per 100.000 person-år fra 26,2 (95% CI, 17,1-38,4) i 2004 til 18,6 (95% CI, 11,3-28,7) i 2010 (2). I samme studie beskrev man mortaliteten som uændret i studieperioden, hvorimod et større Japansk studie fandt et fald i 28-dages mortalitet fra 41,8% (95% CI, 41,2%-42,3%) i 2010 til 36,1% (95% CI, 35,6%-36,6%) i 2018 (3). For at undersøge de epidemiologiske aspekter af DIC har vi etableret en kohorte af patienter med DIC i Region Midtjylland i perioden 2011-2021.

Identifikation af DIC-patienter For at identificere potentielle DIC-tilfælde brugte vi to internationale scoringssystemer: ISTH DIC-scoren, udviklet af International Society on Thrombosis and Haemostasis, og den modificerede JAAM DIC-score fra Japanese Society for Acute Medicine. Begge scoringssystemer er udelukkende baseret på biomarkører og er anvendt globalt. ISTH DICscoren anvender trombocyttal, INR, D-dimer og fibrinogen (tabel 1). Den modificerede JAAM DIC-score adskiller sig fra ISTH-scoren ved at anvende antitrombin fremfor fibrinogen,

16

hvilket kan være en fordel, da fibrinogen også er en akutfasereaktant og kan derfor være forhøjet hos patienter med infektion og sepsis. Derudover tildeler den modificerede JAAM DIC-score også points for et fald i trombocytter indenfor 24 timer og kan anvendes mere dynamisk (tabel 2).

Vi anvendte hospitalernes laboratoriedatabase til at lave et datatræk på alle patienter, som har fået foretaget målinger af de biomarkører, som indgår i ISTH og JAAM DIC-scoren i studieperioden. Dette resulterede i 12.911.904 individuelle målinger. Efterfølgende isolerede vi patientgruppen til dem, der havde fået målt alle biomarkører fra enten ISTH eller JAAM DIC-scoren på samme dato. Endelig applicerede vi begge DIC-scoringssystemer på patienternes biomarkører og klassificerede patienter med en ISTH-score ≥ 5 eller en JAAM-score ≥ 4 som potentielle DIC-tilfælde. Dette resulterede i en samlet gruppe på 6748 patienter, der havde enten en ISTH- eller JAAM DIC-score, der var forenelig med DIC (4).

Inklusions- og eksklusionskriterier Ud over en positiv DIC-score er det nødvendigt at vurdere tilstedeværelsen af en relevant underliggende sygdom for at stille diagnosen. Dette blev vurderet ved gennemgang af patientjournaler for samtlige 6748 potentielle DIC-cases. De relevante underliggende sygdomme omfatter infektioner inden for en uge før eller efter DIC-diagnosen, aktiv malign sygdom inden for tre måneder før eller efter DIC-diagnosen, obstetriske komplikationer, hjertestop, traumer og andre tilstande som f.eks. organdestruktion ved pankreatit inden for en uge før DIC-diagnosen. Eksklusionskriterier indebærer andre tilstande, som kan påvirke koagulationssystemet, såsom behandling med DOAK eller AK-behandling en uge før DIC-diagnose. Patienter i kemoterapi inden for tre måneder før deres DIC-diagnose blev ligeledes ekskluderet, medmindre deres trombocyttal var normaliseret mere end en måned efter afsluttet behandling. Yderligere blev patienter med specifikke tilstande som idiopatisk

DISSEMINERET INTRAVASKULÆR KOAGULATION I DANMARK | DSTHFORUM 3 | 2023

intensive behandlingsmodaliteter som ECMO, inotropika og respirator samt kirurgiske indgreb som amputationer og fjernelse af iskæmisk tarm.

Hos patienter med kendt leversygdom eller hæmatologisk malignitet kan det være en udfordrende opgave at vurdere, om koagulopatien er på baggrund af deres grundsygdom eller DIC. Derfor blev patienter med kendt leversygdom, hæmatologisk malignitet og/eller knoglemarvskarcinamatose udvalgt til en ekspertvurdering, hvis de havde prævalent trombocytopeni og/eller prævalent INR-forlængelse ved leversygdom.

Risikofaktorer for blødning og kardiovaskulære hændelser registreres indtil fem år før DIC-diagnosen. For blødninger indebærer dette kirurgiske indgreb, der krævede mere end 24 timers indlæggelse samt større blødninger, der nødvendiggjorde indlæggelse og/eller blodtransfusion.

Derudover indsamles der oplysninger om alkoholforbrug, rygning, BMI og specifikke komorbiditeter som hypertension, hyperkolesterolæmi og diabetes inklusive eventuelle komplikationer, da disse sygdomme ofte håndteres i almen praksis og er utilgængelige i registre.

Ud af de 6748 potentielle DIC-cases er 3023 inkluderet i kohorten, 561 afventer ekspertvurdering og 3164 patienter blev ekskluderet på baggrund af manglende underliggende sygdom, manglende elektronisk patientjournal eller opfyldelse af et eksklusionskriterie.

Endelig bliver kohorten yderligere beriget med detaljerede registerbaserede data, såsom biomarkører for organfunktion, transfusioner, mikrobiologi og behandlinger målrettet mod den underliggende sygdom, f.eks. antibiotika eller kemoterapi samt vital status og informationer om komorbiditeter.

Detaljering af kohorten

Perspektiv

Den endelige kohorte beriges med klinisk information fra patientjournalen. Ved inklusionen blev der indsamlet detaljer om den underliggende sygdom. Ved infektion blev lokalisation, kriterier for septisk shock, rejseanamnese og eksponering for dyr registreret. For patienter med malign sygdom indsamledes information om tumorhistologi, og for patienter med obstetriske komplikationer blev komplikationerne specificeret og paritet og gestationsalder registreret.

Når den endelige kohorte er fuldt etableret, vil den blive et værdifuldt værktøj til at besvare flere vigtige spørgsmål om DIC. Vi planlægger at undersøge forekomsten og dødeligheden af DIC, både generelt og i undergrupper, og vi vil se på ændringer over tid. Desuden vil vi identificere prognostiske faktorer og evaluere behandlingsmodaliteter for at forbedre vores forståelse og styrke håndteringen af DIC.

Den yderligere detaljering af kohorten er fortsat pågående.

Der registreres daglige data om blødningssymptomer i ugen op til DIC-diagnosen og 30 dage efter diagnosen eller indtil udskrivelse. Dette gøres ved at anvende WHO's blødningsskala og ISTH's kriterier for alvorlig blødning(5, 6).

Symptomer på mikrotrombedannelse og organsvigt indsamles også i samme tidsramme. Disse symptomer inkluderer kolde ekstremiteter, cyanose og synlig akral trombose og nekrose. Som en markør for organfunktion registreres Sequential Organ Failure Asessment (SOFA) score på dagen for DIC-diagnosen og herefter hver 3. dag frem til dag 30 eller udskrivelse. Simplified Acute Physiology (SAPS) score noteres ved indlæggelse på intensiv afdeling.

Behandlingsdata registreres også dagligt, herunder antikoagulationsbehandling såsom lavmolekylær heparin, ufraktioneret heparin og antitrombin, hæmostatisk behandling såsom fibrinogenkoncentrat og protrombinkomplekskoncentrat, antifibrinolytisk behandling med tranexamsyre,

Referencer 1. Matsuda T. Clinical aspects of DIC--disseminated intravascular coagulation. Pol J Pharmacol. 1996;48(1):73-5.

2. Singh B, Hanson AC, Alhurani R, et al. Trends in the incidence and outcomes of disseminated intravascular coagulation in critically ill patients (2004-2010): a population-based study. Chest. 2013;143(5):1235-42.

3. Yamakawa K, Ohbe H, Taniguchi K, et al. Time Trends of the Outcomes and Treatment Options for Disseminated Intravascular Coagulation: A Nationwide Observational Study in Japan. Jma j. 2020;3(4):313-20.

4. Flæng S, Nygaard S, Granfeldt A, et al. Exploring the epidemiology of disseminated intravascular coagulation: protocol for the DANish Disseminated Intravascular Coagulation (DANDIC) Cohort Study. BMJ Open. 2022;12(7):e062623.

5. Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, et al. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2010;8(9):2063-5.

6. Platelet Transfusion: A Clinical Practice Guideline From the AABB. Annals of Internal Medicine. 2015;162(3):205-13.

17

 FORTSÆTTER

trombocytopenisk purpura (ITP), hæmolytisk uræmisk syndrom, trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), heparininduceret trombocytopeni, vaccineinduceret immun trombotisk trombocytopeni eller erhvervet hæmofili en måned før deres DIC-diagnose ekskluderet.

DISSEMINERET INTRAVASKULÆR KOAGULATION I DANMARK | DSTHFORUM 3 | 2023

TABEL 1 International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) dissemineret intravaskulær koagulation scoringsalgoritme.

Trombocyttal (109/L) Reference: 145-350 (mænd), 165-390 (kvinder)

INR Reference: <1.3

Fibrin D-dimer (mg/L) Reference: alders-specifik* Fibrinogen (µmol/L) Reference: 5.5-12

Værdi

Score

>100

0

≥50 & ≤100

1

<50

2

<1.3

0

≥1.3 & ≤1.6

1

>1.6

2

<1

0

≥1 & <10

2

≥10

3

≥2.94

0

<2.94

1

* 0-55 år: <0,50; 55-65 år: <0.60; 65-75 år: <0.70; 75-85 år: <0.80; 85-95 år: <0.90; 95-105 år: <1.00; 105-115 år: <1.10

TABEL 2 Japanese Association for Acute Medicine (JAAM) dissemineret intravaskulær koagulation scoringsalgoritme.

Trombocyttal (109/L) Reference: 145-350 (mænd), 165-390 (kvinder)

INR Reference: <1.3 Fibrin D-dimer (mg/L) Reference: alders-specifik* Antitrombin (IU/L) Reference: 0.80-1.20x103

Værdi

Score

≥120

0

≥80 & <120 eller >30% fald inden for 24 timer

1

<80 eller >50% fald inden for 24 timer

3

>1.2

1

<10

0

≥10 & <20

1

≥20

3

≥0.80

0

<0.80

1

* 0-55 år: <0,50; 55-65 år: <0.60; 65-75 år: <0.70; 75-85 år: <0.80; 85-95 år: <0.90; 95-105 år: <1.00; 105-115 år: <1.10

18

DNK-HMT-0018

Indberetning af formodede bivirkninger er vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via: www.meldenbivirkning.dk Haemate® (human koagulationsfaktor VIII og human von Willebrand-faktor), pulver og solvens til injektions- og infusionsvæske, opløsning Terapeutiske indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter med von Willebrands sygdom (VWD), hvor behandling med desmopressin (DDAVP) er utilstrækkeligt eller kontraindiceret. Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII mangel og ved erhvervet faktor VIII-mangel.). Behandling og profylakse af blødning hos patienter med antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII. Dosering*: Dosering og indgivelsesmåde: Behandlingen af von Willebrands sygdom eller hæmofili A bør indledes under overvågning af en læge med erfaring i hæmofilibehandling. Von Willebrands sygdom (VWD): Det er vigtigt at beregne dosis med brug af det specificerede antal IE VWF:RCo. Administration af 1 IE VWF:RCo pr. kg legemsvægt forventes at øge aktiviteten af VWF:RCo i blodcirkulationen med ca. 2 % (0,02 IE/ml) af den normale aktivitet. Målet er at opnå et niveau på >0,6 IE/ml (60 %) VWF:RCo og >0,4 IE/ml (40 % FVIII:C). For at opnå hæmostase anbefales normalt 40-80 IE/kg von Willebrand-faktor (VWF:RCo) og 20-40 IE FVIII:C pr. kg legemsvægt. En initial dosis von Willebrand-faktor på 80 IE/kg kan være nødvendigt, specielt hos patienter med von Willebrands sygdom type 3. Blødningsprofylakse ved kirurgi eller alvorlige skader: For at hindre omfattende blødninger under eller efter et kirurgisk indgreb bør administrationen indledes 1-2 timer før indgrebet. Infusionen gentages med passende doser hver 12.-24. time. Dosis og behandlingsvarighed afhænger af patientens kliniske tilstand, blødningens art og sværhedsgrad samt niveauet af såvel VWF:RCo og FVIII:C. Langtidsbehandling med et von Willebrand-præparat, som indeholder FVIII, kan give en for stor øgning af FVIII:C. Efter 24-48 timers behandling bør det overvejes at reducere dosis og/eller forlænge dosisintervallet for at undgå en ukontrollabel stigning i FVIII:C. Pædiatrisk population: Hos børn baseres doseringen på legemsvægt og kan generelt følge samme retningslinjer som hos voksne. Dosisintervallet skal tilpasses den kliniske virkning i det enkelte tilfælde.

Hæmofili A: Monitorering af behandling: Det anbefales at måle faktor VIII-niveauet under behandlingen med henblik på justering af dosis og interval mellem infusionerne. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter.

Særligt ved større kirurgiske indgreb er præcis monitorering af substitutionsterapien vha. koagulationsanalyse (faktor VIII- aktivitet i plasma) uundværlig. Patienter bør monitoreres for udvikling af inhibitorer mod faktor VIII. Dosering og varighed af substitutionsterapi afhænger af sværhedsgraden af Faktor VIII-mangel og af blødningens lokalisation og omfang samt patientens kliniske tilstand. Det er vigtigt at beregne dosis med brug af det specificerede antal IE FVIII:C. P.N.-behandling: Beregningen af den rette dosering af faktor VIII baseres på det empiriske fund, at 1 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt øger faktor VIII-aktiviteten i plasma med ca. 2 % (2 IE/dl) i forhold til den normale aktivitet. Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Antal enheder = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII:C-stigning (%) x 0,5. Den mængde, som skal gives og dosisintervallet bør tilpasses den kliniske virkning i hvert enkelt tilfælde. Profylakse: Til langtidsprofylakse mod blødninger hos patienter med svær hæmofili A er den normale dosis 20-40 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt, som gives i intervaller på 2-3 døgn. Kortere intervaller eller højere doser kan være nødvendige i enkelte tilfælde, især hos yngre patienter. Pædiatrisk population: Der foreligger ingen data fra kliniske forsøg vedrørende dosering af Haemate til børn. Administration*: Til intravenøs anvendelse. Den brugsklare opløsning skal opvarmes til stue- eller legemstemperatur før administration. Opløsningen skal anvendes umiddelbart efter, at den er overført til sprøjten. Den gives som langsom intravenøs injektion med en hastighed, som passer patienten. Administration af større mængder kan ske som en infusion. I så fald skal den brugsklare opløsning fra flere hætteglas overføres til en egnet infusionspose eller -pumpe. Injektions-/infusionshastigheden må ikke overstige 4 ml/minut. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for hjælpestoffet natrium. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Sporbarhed: For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts handelsnavn og batchnummer tydeligt registreres. Overfølsomhed: Allergiske overfølsomhedsreaktioner kan forekomme. Patienterne skal instrueres om omgående at seponere lægemidlet og kontakte lægen i tilfælde af symptomer på overfølsomhed. Shock skal behandles i henhold til gældende retningslinjer. Haemate 500 IE FVIII / 1200 IE VWF indeholder 1,3 % af den WHO-anbefalede maksimale daglige indtagelse af 2 g natrium for en voksen. Haemate 1000 IE FVIII / 2400 IE VWF indeholder tilsvarende 2,6 %. Von Willebrands sygdom (VWD): Der foreligger en risiko for dannelse af tromboser inklusive lungeemboli, især hos patienter med kendte kliniske eller laboratoriemæssige risikofaktorer. Patienter i risikogruppen bør derfor overvåges for tidlige tegn på trombose. Profylakse af venøs tromboemboli bør iværksættes i henhold til gældende rekommandationer. Ved anvendelse af et VWF-præparat skal den behandlende læge være opmærksom på, at langtidsbehandling kan give en for stor øgning af FVIII:C, og antitrombotiske forholdsregler bør overvejes. Patienter med VWD, specielt type 3, kan udvikle inhibitorer mod VWF. Hvis de forventede koncentrationer af VWF:RCo i plasma ikke opnås, eller hvis blødningen ikke kan kontrolleres med normale doser, skal der udføres en analyse for at fastslå, om der udvikles VWF-inhibitorer. Hos patienter med høje niveauer af inhibitorer er VWF-behandlingen muligvis ikke effektiv, og andre behandlingsformer må overvejes. Hæmofili A: Inhibitorer: Dannelsen af inhibitorer til faktor VIII er en kendt komplikation i behandlingen af individer med hæmofili A. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage men varer ved hele livet, selvom risikoen er ’ikke almindelig’. Kardiovaskulære hændelser: Hos patienter med eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsterapi med FVIII øge den kardiovaskulære risiko. Kateterrelatede komplikationer: Hvis det er nødvendigt at anlægge centralt venekateter (CVK), skal der tages hensyn til risikoen for CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet. Virussikkerhed: Trods standardforholdsregler kan risikoen for overførsel af infektiøse agens ikke helt udelukkes ved administration af lægemidler, der er fremstillet af humant blod eller plasma. Dette gælder også nye, hidtil ukendte vira samt andre patogener. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke identificeret interaktioner mellem VWF/FVIII og andre lægemidler. Graviditet og amning*: Reproduktionsforsøg hos dyr er ikke udført med FVIII/VWF. Von Willebrands sygdom: Ud fra den erfaring, som er indhøstet efter markedsføringen, kan substitution med VWF ved behandling og profylakse af akutte blødninger anbefales. Der foreligger ikke data fra kliniske undersøgelser af substitutionsterapi med VWF hos gravide eller ammende kvinder. Haemate bør således kun anvendes under graviditet og amning ved tvingende indikation. Bivirkninger*: Hyppigheden af bivirkninger er vurderet i henhold til MedDRAs klassifikation: Meget almindelig (≥1/10): Inhibering af faktor VIII hos tidligere ubehandlede patienter. Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100): Inhibering af faktor VIII hos tidligere behandlede patienter. Meget sjælden (<1/10.000): Inhibering af faktor VWF. Feber. Overfølsomhed (allergiske reaktioner). Trombose. Tromboemboliske hændelser. Ikke kendt: Hypervolæmi. Hæmolyse. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger: Hæmofili A. Blod og lymfesystem: Der kan udvikles inhibitorer hos patienter med hæmofili A, som behandles med faktor VIII, herunder med Haemate. Hvis disse inhibitorer opstår, kan tilstanden komme til udtryk som utilstrækkeligt klinisk respons. Pædiatrisk population: Hos børn forventes bivirkningers hyppighed, art og sværhedsgrad at være som hos voksne.

Overdosering*. Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med VWF og FVIII. Indehaver af markedsføringstilladelse: CSL Behring GmbH, Marburg, Tyskland.

Udlevering: BEGR. Tilskud: Ikke tilskud. Pakninger og priser: Haemate® 500 IE FVIII / 1200 IE VWF 1× (pulver og 10 ml solvens) og Haemate® 1000 IE FVIII / 2400 IE VWF 1× (pulver og 15 ml solvens). Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk.

De med * markerede afsnit er omskrevet/forkortede i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé, dateret 07-07-2022. Fuldt produktresumé kan vederlagsfrit rekvireres hos: CSL Behring AB, Box 712, SE-182 17 Danderyd, Sverige.

Telefon: +46 8 544 966 70.

Tiltro til fremtiden baseret på mange års erfaring Haemate til VWD: 40 års erfaring med blødningskontrol1 og sikkerhed dokumenteret med 25.000 patient-år2 Alle typer af VWD uden aldersrestriktioner 3 Dokumenteret effekt ved behov, kirurgi og langtidsprofylakse4

Haemate er indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med von Willebrands sygdom (VWD), hvor behandling med desmopressin (DDAVP) er utilstrækkeligt eller kontraindiceret3 Referencer: 1. Miesbach W, Krekeler S, Wolf Z, Seifried E. Clinical use of Haemate® P in von Willebrand disease: a 25-year retrospective observational study. Thromb Res. 2015;135:479-484. 2. Kouides P, Wawra-Hehenberger K, Sajan A, Mead H, Simon T. Safety of a pasteurized plasma-derived Factor VIII and von Willebrand factor concentrate: analysis of 33 years of pharmacovigilance data. Transfusion.

2017;57:2390-2403. 3. Lægemiddelstyrelsens godkendte Produktresumé for Haemate, pulver og solvens til injektions- og infusionsvæske, opløsning, 07-07-2022. 4. Lillicrap D, Poon M-C, Walker I, Xie F, Schwartz BA, and members of the Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada. Efficacy and safety of the factor VIII/von Willebrand factor concentrate, Haemate-P/Humate-P: ristocetin cofactor unit dosing in patients with von Willebrand disease. Thromb Haemost. 2002;87:224-230.

CSL Behring Aps, Lyngby Hovedgade 70A, 1 t.v. DK-2800 KGS. LYNGBY, Danmark.

Telefon: +45 4520 1420. Fax: +45 4520 1425. denmark@cslbehring.com, www.cslbehring.dk

Sysmex CN-3000 and CN-6000 Systems Where size, speed, intelligence, and flexibility combine to accelerate hemostasis workflows The Sysmex® CN-3000 and CN-6000 Hemostasis Systems offer industry-leading throughput in the smallest footprint on the market*. With intelligent technology and AI-driven predictive analytics, they streamline workflow through improved sample and error management. They can even calculate the day’s testing reagent requirements to reduce workflow interruptions. And for labs seeking to automate testing, they offer multiple automation options ranging from automated hemostasis workcells‡ to integration with track-based automation. siemens-healthineers.com/sysmex-cn-systems

For more information, explore the Sysmex CN-3000 and CN-6000 Systems website.

*Throughput evaluated against systems in the same volume class; footprint compared to competitor systems as listed on https://www.captodayonline.com/.

TROMBOCYTOPENI PÅ INTENSIV AFDELING | DSTHFORUM 3 | 2023

Trombocytopeni på intensiv afdeling Af: Lene Russell, overlæge, ph.d., klinisk lektor, Afdeling for Bedøvelse, Operation og Intensiv Behandling, Gentofte hospital

Trombocytopeni opstår gennem forskellige mekanismer, inklusiv øget forbrug, reduceret produktion samt hæmodilution, der typisk opstår efter to eller tre dages intensivbehandling. Tilstedeværelsen af trombocytopeni påvirker indirekte øvrige behandlingsstrategier, da frygten for blødningskomplikationer kan få læger til at reducere eller seponere antikoagulation, udskyde invasive procedurer eller ordinere profylaktiske trombocyttransfusioner.1

Definition Trombocytopeni defineres ofte som et trombocyttal <150 x109/L, men der er dog ikke konsensus og definitionen varierer i forskellige studier (Tabel 1 side 25). Nogle gange defineres trombocytopeni også ved et relativt fald i antallet af blodplader, typisk >30% til >50%. Oftest klassificeres trombocytopeni som mild, når blodpladetallet er <150 x 109/L, moderat; <100 x 109/L, svær; <50 x 109/L og meget svær; <20 x 109/L, men nogle studier bruger andre sværhedsgrader, hvilket gør sammenligning svært.2

Incidens af trombocytopeni på intensiv Vi gennemførte en international, prospektiv kohorteundersøgelse af 1.166 voksne intensivpatienter på 52 inten-

sivafdelinger i 10 lande i Europa og Nordamerika (PLOTICU; platelet transfusions and thrombocytopenia in ICU patients), og fandt at hyppigheden af trombocytopeni på intensiv afdeling var 43% (95% CI 40-46); 23% (21-26) havde trombocytopeni ved baseline, og yderligere 20% (18-22) udviklede det under deres ophold på intensivafdelingen. 3 Patienter med elektiv åben hjertekirurgi under den aktuelle indlæggelse var ekskluderede fra studiet.

Tidligere studier om trombocytopeni på intensiv ekskluderede patienter med hæmatologiske lidelser, men disse var inkluderede i PLOT-ICU. Som forventet baseret på tidligere studier, så fandt vi at patienter med trombocytopeni oftere var indlagt fra hospitalsafdelinger og var mere alvorligt syge end dem uden trombocytopeni. Der var også en flere med hæmatologisk malignitet, immundefekter og leversvigt i blandt de trombocytopeniske patienter. Den overvejende del af intensivpatienter med trombocytopeni har mild eller moderat trombocytopeni (i alt 74%) og den resterende fjerdedel er fordelt på svær (<50 x 109/L) og meget svær trombocytopeni (<20 x 109/L). Hos de fleste patienter ses det laveste trombocyttal på median dag 3 efter intensivindlæggelsen. 3

Trombocytopeni som en markør for dårligt outcome Et samlet træk for de fleste undersøgelser af trombocytopeni på intensiv er associationen mellem trombocytopeni og en øget dødelighed, både på kortere og længere sigt.2 Det var også tilfældet i PLOT-ICU, hvor patienter med og uden trombocytopeni havde en 90-dages mortalitet på henholdsvis 35% og 19%, og den højeste dødelighed blev observeret hos patienter med svær og meget svær trombocytopeni. 3 Denne association ikke er en kausalitet, men et udtryk for at patienter med tilstande, der fører til trombocytopeni, også er de patienter, der har svær organdysfunktion, og som har højere risiko for at dø.

21

 FORTSÆTTER

Trombocytopeni er den mest almindelige koagulationsforstyrrelse hos kritisk syge patienter. Trombocytopeni er et af mange tegn på organdysfunktion hos den kritisk syge patient, og medfører ofte en øget blødningsrisiko, men kan også være udtryk for specikke protrombotiske tilstande, hvor diagnostik og hurtig behandling er altafgørende for et godt udfald. Derfor er hovedmålet ved håndtering af intensivpatienter med trombocytopeni at finde årsagen til trombocytopenien hos den enkelte patient og ikke rutinemæssigt korrigere trombocyttallet gennem behandling med trombocyttransfusioner.

TROMBOCYTOPENI PÅ INTENSIV AFDELING | DSTHFORUM 3 | 2023

Trombocytopeni og blødning Det er vist i mange forskellige patientkategorier, at patienter med trombocytopeni har en øget risiko for blødningsepisoder og at denne risiko stiger med graden af trombocytopeni.2 Det er dog vigtigt at huske at blødningsrisikoen generelt er øget hos kritisk syge patienter og blødning ses hos en stor del af intensivpatienterne. F.eks i det randomiserede studie TRISS (Transfusion Requirements in Septic Shock) var blødningsepisoder registrerede hos 30% af patienterne,4 og i multicenter studiet PROTECT (Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Trial), der inkluderede en generel intensiv population, sås blødning i 13% af tilfældene og alvorlige blødninger hos 5.6% af patienterne. 5 Netop PROTECT studiet er interessant, da patienter med trombocyttal ≤ 75x109/L eller abnorme koagulationstal var ekskluderede fra deltagelse.

Blødning generelt er associeret med et dårligt outcome på intensiv, og flere studier, inklusive PROTECT, har beskrevet en tydelig association mellem blødning på intensiv og mortalitet. I PLOT-ICU fandt vi, at i alt 16% af patienterne på intensivafdelingen blødte. Hos patienterne uden trombocytopeni var incidensen af blødning 7% på intensivafdelingen, hvoraf >80% var mindre, ikke transfusions-krævende blødninger (WHO grad 1 eller 2). I modsætning hertil blødte 28% af de trombocytopene patienter, hvoraf 58% havde alvorlige eller livstruende blødninger (WHO grad 3 eller 4).

Diagnostiske overvejelser ved trombocytopeni Trombocytopeni er den mest almindelige koagulationsforstyrrelse hos kritisk syge patienter, og ses derfor rutinemæssigt på intensivafdelingen. Der er dog nogle få sjældne tilstande, karakteriseret af hastigt udviklende trombocytopeni, der ikke skal overses. En af disse er heparininduceret trombocytopeni (HIT), som beskrevet i artiklen ”Diagnostik af heparin-induceret trombocytopeni: Aktuel håndtering og perspektiver”.

HIT skal altid overvejes ved nyopstået og udtalt trombocytopeni hos patienter der er eller har været eksponeret for heparin. Da majoriteten af intensivpatienter får administreret heparin i en eller anden form, bør diagnosen indgå i de diagnostiske overvejelser.6 Indenfor gruppen protrombotiske trombocytopenier finder vi også de trombotiske mikroangiopatier, hvor sygdommene trombotisk trombocytopen purpura (TTP) og hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS) skal udelukkes. Disse sjældne tilstande har et meget ens symptombillede med alvorlig

22

trombocytopeni, mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi og forskellige grader af organskade. Begge tilstande kræver prompte behandling, da de ellers leder til udbredt dannelse af mikrotromber i vitale organer, multiorgansvigt og død.

På trods af at symptomerne på TTP og HUS i den tidlige fase kan være identiske, er det vigtigt at stille den korrekte diagnose, da årsag og behandling er vidt forskellige.

TTP skyldes en mangel på enzymet serinmetalloproteasen ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloprotease with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13), der spalter von Willebrand-faktor (VWF) i mindre dele. Årsagen til TTP kan være mutationer i ADAMTS13 (arvelig TTP) eller mere almindeligt, autoantistoffer, der hæmmer ADAMTS13-aktivitet, så kaldt immunmedieret TTP eller erhvervet TTP; den sidstnævnte udgør 95% af alle TTP-tilfælde. Resultatet er cirkulerende vWF megaproteiner, der binder trombocytter med høj affinitet. De resulterende mikrotromber, kombineret med mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi (MAHA), forårsager mikrovaskulær okklusion og organ iskæmi. En stor andel af TTP patienter har myokardieinvolvering, og forhøjede troponiner tidligt i forløbet.7 Incidensen af TTP er 2 til 6 pr. million individer.8 Hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS) omfatter både Shigatoxin-associeret HUS og komplementmedieret HUS (atypisk HUS, aHUS). aHUS forårsages af ukontrolleret aktivering af komplementsystemet, hvilket fører til en sekundær aktivering af trombocytter, leukocytter og endotelceller, hvilket i sidste ende forårsager mikrotromboser og organdysfunktion. Majoriteten af patienter med aHUS er genetisk prædisponerede, men sygdommen afsløres først ved tilstande med øget komplementaktivering såsom alvorlige infektioner, bindevævssygdomme graviditet, malign hypertension, og hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Ligesom ved TTP er diagnosen baseret på kliniske fund, herunder mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, trombocytopeni og schistocytter på perifert blodudstryg.9 Den mest kritiske og presserende differentialdiagnose er at skelne TTP fra aHUS, da behandlingen af de to tilstande er forskellige. Det anbefales at teste for ADAMTS13-aktivitet, og hvis denne kan påvises (> 10% aktivitet), er sandsynligheden for at det drejer sig om aHUS høj. Dette kan bekræftes med en negativ test for STEC, når laboratorieresultaterne er modtaget. Behandlingen af TTP er immunosuppression, inklusive steroider, plasmaferese og caplacizumab, et monoklonalt antistof rettet mod vWF.10 aHUS behandles med eculizumab, et anti-komplement C5 monoklonalt antistof, samt med organstøttede behandling, inklusive dialyse.9

TROMBOCYTOPENI PÅ INTENSIV AFDELING | DSTHFORUM 3 | 2023

Ved sepsis initieres et komplekst inflammatorisk respons, som omfatter immunsystemet, koagulationssystemet og komplementkaskaden.12 Trombocytterne spiller en vigtig rolle i dette livsnødvendige inflammatoriske svar, blandt andet ved at binde til cirkulerende bakterier.13 Trombocytter udtrykker Toll Like Receptor (TLR)-4 på overfladen, som registrerer lipopolysaccharider (LPS) eller endotoksin, den vigtigste strukturelle komponent i gramnegative bakterier.14 Der sker også en direkte interaktion mellem trombocytter og leukocytter: trombocytter frigiver stoffer, der medierer rekrutteringen af neutrofile og monocytter14–16 og dannelse af ’Neutrophile extracellular traps’ (NETs). NETs er afgørende for et fungerende immunforvar, og binder både patogener og blodceller og fremmer dermed destruktion af skadelige agens. NETs har også en direkte koagulationsaktiverende effekt, der sandsynligvis er medvirkende ved udvikling af dissimineret intravaskulær koagulation (DIC).17 Simultant sker også interaktioner mellem trombocytter og komplementsystemet, der også bidrager til udviklingen af trombocytopeni. Trombocytter interagerer direkte med både den klassiske18,19 og alternative20 komplementvej gennem komplementbindende receptorer og proinflammatoriske og prokoagulerende cytokiner.21 I et fransk studie af trombocytopene intensivpatienter, fik 79% af patienterne foretaget en knoglemarvsundersøgelse. Interessant nok blev der observeret fagocytiske histiocytter i en fjerdedel af alle knoglemarvsudstryg.

Betydningen af denne reaktive hæmofagocytose er stadig uklar,22 men den udgør sandsynligvis en del af sepsispatofysiologien og er distinkt fra hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH), en livstruende lidelse, hvor dysregulering af naturlige dræberceller (NK-celler) og cytotoksiske T-celler kan føre til multiorgansvigt.23 Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) DIC er en heterogen systemisk tilstand, karakteriseret af samtidig pro- og antikoagulation. DIC er altid betinget af en underliggende sygdom, og på intensiv afdeling er sepsis og alvorlig infektion de hyppigste udløsende år-

sager.24,25 DIC kan dog også ses ved maligne sygdomme, obstetriske komplikationer og traumer.26–29 Fælles for disse lidelser er, at blodet eksponeres for tissue factor (TF), enten gennem eksponering ved vævsskade, eller ved at TF udtrykkes på kræftceller eller på monocytter og makrofager ved cytokinmedieret aktivering.

DIC indebærer altid en øget koagulationsaktivitet, men graden af fibrinolytisk aktivitet varierer afhængigt af udløsende årsag. Symptombilledet varierer derfor også tilsvarende. Ved alvorlige systemiske infektioner ses ofte et hæmmet fibrinolytisk system, resulterende i mikrovaskulær aflejring af fibrin. Men på trods af forbrug af fysiologiske antikoagulantia, såsom aktiveret protein C30, antitrombin31 og tissue factor pathway inhibitor (TFPI)32, har store randomiserede forsøg ikke kunnet påvise nogen fordel ved systemisk antikoagulerende behandling, men resulterede tværtimod i et øget antal blødningsepisoder.

Det hyppigste fund ved DIC er trombocytopeni, men DIC involverer hele det hæmostatiske system og dermed et øget af forbrug af samtlige involverede koagulationskomponenter, både trombocytter, koagulationsproteiner og antikoagulerende proteiner.24,25 På trods af den øgede aktivering af koagulationen, er det mest almindelige symptom hos intensivpatienter blødning, typisk observeret som sivning fra indstikssteder og sår, forårsaget af en reduceret forsyning af trombocytter og koagulationsfaktorer. 33 International Society for Thrombosis and Haemostais (ISTH) har udviklet et scoringssystem baserede på biokemiske standard prøver og tilstedeværelse af en underliggende sygdom med kendt association til DIC, der med fordel kan bruges til diagnostisk vejledning (Tabel 2 side 25).

Der findes ikke nogen specifik behandling for DIC, udover effektiv behandling af den udløsende årsag, monitorere koagulationstal dagligt, administrere tromboseprofylakse til patienter hvor trombocytopenien ikke er udtalt og håndtere eventuelle blødnings- eller trombosekomplikationer på individuel basis.

Blødning, hæmodilution og postoperativ trombocytopeni Hos indlagte og opererede patienter er hæmodilutionsassocieret trombocytopeni hyppigt og direkte afhængig af mængden af intravenøse væsker, mediciner og trombocytfrie blodprodukter der administreres. 35 For eksempel vil mere end halvdelen af hjertekirurgiske patienter og en tredjedel af ortopædkirurgiske patienter udvikle trombocytopeni. Dette er en forventet bivirkning ved kirurgi og ses typisk inden or 4 dage efter operationen. Et normalt og fysiologisk trombopoietinrespons vil derefter øge trom-

23

 FORTSÆTTER

Sepsis Omkring halvdelen af patienter med septisk shock på intensiv afdeling udvikler trombocytopeni, og trombocyttallet stiger typisk først når vasopressorbehandlingen seponeres.11 Trombocytopeni ved sepsis er associeret med dårligere outcome, men den prognostiske værdi af trombocytopeni er relateret til den fysiologiske proces, der fører til trombocytforbrug, snarere end til graden af trombocytopeni.

TROMBOCYTOPENI PÅ INTENSIV AFDELING | DSTHFORUM 3 | 2023

bocytproduktionen, hvilket typisk resulterer i en reaktiv trombocytose, der topper med to til tre gange patientens præoperative trombocyttal efter ca. 14 dage, før det gradvist vender tilbage til basisværdien. 36 Større blødninger forårsager også trombocytopeni, og i PLOT-ICU-kohorten havde 3% af traumepatienterne og 7% af patienterne med blødning trombocytopeni allerede ved indlæggelsen på intensivafdelingen. 3

Trombocyttransfusioner Langt de fleste trombocyttransfusioner, der administreres til intensivpatienter, gives som profylakse mod blødninger eller i forbindelse med procedurer. 37 European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) anbefaler ikke administration af profylaktiske trombocyttransfusioner, med mindre trombocyttallet falder til under 10x109/L. 38 Anbefalingen hviler dog på meget lav evidens. Der er heller ikke konsensus i guidelines, og ofte anbefales profylaktiske trombocyttransfusioner ved en grænse på 20x109/L hos patienter med infektioner, feber eller DIC, hvilket udgør en stor del af intensiv populationen. 39,40 Et nyligt prospektivt non-inferioritetsforsøg af central vene kateter (CVK) anlæggelse hos patienter med trombocyttal på 10 - 50x109/L, viste at den restriktive strategi resulterede i flere CVK-relaterede blødninger i forhold til at give en enkelt trombocyttransfusion.41 Manglende effektivitet af trombocyttransfusioner er også et velkendt problem. I en retrospektiv multicenterundersøgelse af 7.073 voksne ikke-onkologiske intensivpatienter, der modtog trombocyttransfusioner, var 22% af transfusionerne beskrevet som ineffektive, dvs. øgede ikke trombocyttallet.42 Sepsis, leversygdom, erytrocyt- og kryopræcipitat-transfusioner var associerede med en utilfredsstillende stigning i trombocyttallet. Lignende resultater blev rapporteret i et systematisk review, hvor en enkelt dosis trombocytkoncentrat til voksne resulterede i en median stigning i trombocyttallet på 15x109/L.43 En tredje undersøgelse viste, at næsten halvdelen af de intensivpatienter, der fik trombocyttransfusioner, havde mindst én transfusion, der ikke resulterede i en stigning i antallet af trombocytter. 37 Transfusion af trombocytter er blevet associeret med udvikling af venøse tromboser44 og øget mortalitet,45–47 men kausaliteten er usikker.

Indtil videre er der ikke lavet randomiserede forsøg med trombocyttransfusion til trombocytopeniske intensivpatienter, og derfor er vores behandling hovedsageligt

24

baseret på anbefalinger til hæmatologiske patienter uden for intensivafdelingen, hvor den nuværende evidens tyder på at en trombocyttransfusionsgrænse på 10 x 109/L er sikker hos de fleste ikke-blødende patienter.48,49 Der mangler evidens af høj kvalitet for kritisk syge intensivpatienter, herunder intensivpatienter med sepsis og DIC. 50,51

Konklusion Trombocytopeni er meget hyppigt på intensiv afdeling, og ses oftest i forbindelse med alvorlige infektioner og sepsis. Trombocytopeni på intensiv er associeret med øget risiko for blødning og død. Dog er det vigtigt at huske at trombocytopeni også kan være et symptom på livstruende protrombotiske tilstande, som bør udelukkes. Derfor er hovedmålet ved håndtering af intensivpatienter med trombocytopeni altid at finde årsagen hos den enkelte patient, og ikke at rutinemæssigt korrigere trombocyttallet med trombocyttransfusioner. Profylaktiske trombocyttransfusioner administreres ofte på intensiv, men effekten er usikker og sikker evidens for transfusionsgrænser mangler fortsat. 50,51

Referencer 1.

Greinacher A, Selleng K. Thrombocytopenia in the intensive care unit patient. Hematology. 2010;2010(1):135-143. doi:https://doi.org/10.1182/ asheducation-2010.1.135

2.

Jonsson AB, Rygård SL, Hildebrandt T, Perner A, Møller MH, Russell L. Thrombocytopenia in intensive care unit patients: A scoping review. Acta Anaesthesiol Scand. 2021;65(1):2-14. doi:10.1111/aas.13699

3.

Anthon CT, Pène F, Perner A, et al. Thrombocytopenia and platelet transfusions in ICU patients : an international inception cohort study (PLOT-ICU).

Accept Publ ICM. 2023;September:1-36.

4.

Holst LB, Haase N, Wetterslev J, et al. Lower versus higher hemoglobin threshold for transfusion in septic shock: Supplementary Appendix. N Engl J Med. 2014;371(15):1381-1391. doi:10.1056/NEJMoa1406617

5.

Lauzier F, Arnold DM, Rabbat C, et al. Risk factors and impact of major bleeding in critically ill patients receiving heparin thromboprophylaxis.

Intensive Care Med. 2013;39:2135-2143. doi:10.1007/s00134-013-3044-3

6.

Greinacher A. Heparin-Induced Thrombocytopenia. N Engl J Med. 2015;373(3):252-261. doi:10.1056/NEJMcp1411910

7.

Azoulay E, Bauer PR, Mariotte E, et al. Expert statement on the ICU management of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Intensive Care Med. 2019;45(11):1518-1539. doi:10.1007/s00134-019-05736-5

8.

Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, et al. ISTH guidelines for the diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost.

2020;( June):2486-2495. doi:10.1111/jth.15006

9.

Azoulay E, Knoebl P, Garnacho-Montero J, et al. Expert Statements on the Standard of Care in Critically Ill Adult Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Chest. 2017;152(2):424-434. doi:10.1016/j.chest.2017.03.055

10. Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, et al. ISTH guidelines for treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost.

2020;18(10):2496-2502. doi:10.1111/jth.15010

Fuld referenceliste kan rekvireres på mail: forum@dsth.dk

TROMBOCYTOPENI PÅ INTENSIV AFDELING | DSTHFORUM 3 | 2023

TABEL 1

Definition af trombocytopeni i 58 studier af intensivpatienter udført 1983 – 2019* <200 × 109/L

1,7 %

<150 × 109/L

53,4 %

<100 × 109/L

29,3 %

<80 × 109/L

1,7 %

≤60 × 109/L

1,7 %

Relativt fald (> 50% - >30%)

12,0 %

* Frit efter: Jonsson AB, Rygård SL, Hildebrandt T, Perner A, Møller MH, Russell L. Thrombocytopenia in intensive care unit patients: A scoping review. Acta Anaesth Scandinavica 2020; 65: 2-14

TABEL 2

ISTH Scoringssystem til beregning af DIC score.a) Anvendes kun ved tilstande associeret med DIC 0

1

2

Trombocyttal (x 109/L)

>100

50-100

<50

D-dimerc) (mg/L) FEU

<0.8

INR

<1.3

1.3 – 1.5

Fibrinogen (µmol/L)

≥2.9

<2.9

0.8 – 8.0

3

>8.0

>1.5

Resultat: ≥5 foreneligt med åbenlysb) DIC – gentage score dagligt <5 foreneligt med ikke-åbenlysb) DIC – gentag score inden for 1-2 dage Modificeret til danske forhold ud fra Taylor Jr. et al34. i forbindelse med publicering af de national behandlingsvejldening for DIC på intensiv under dansk anæstesiologisk selskab (DASAIM): http://www.dasaim.dk/wp-content/uploads/2022/06/ DASAIM-DIC-NBV-2022.pdf b) Termerne ”overt” og ”non-overt” er oversat til ”åbenlys” og ”ikke-åbenlys”. c) D-dimer målinger afhænger af det anvendte assay, og de anvendte intervaller svarer til ingen forhøjelse/let forhøjelse (x1-x10 af øvre referenceværdi) / svær forhøjelse af D-dimer (>x10 af øvre referenceværdi). a)

Det er vigtigt at huske at trombocytopeni også kan være et symptom på livstruende protrombotiske tilstande, som bør udelukkes.

Derfor er hovedmålet ved håndtering af intensivpatienter med trombocytopeni altid at finde årsagen hos den enkelte patient, og ikke at rutinemæssigt korrigere trombocyttallet med trombocyttransfusioner.

25

HIGHLIGHTS FRA ISTH KONGRESSEN 2023 | DSTHFORUM 3 | 2023

Highlights fra ISTH kongressen 2023 Af: Eva Leinøe, Hæmatologisk afdeling og Genomisk Medicin, Rigshospitalet

Årets ISTH kongres fandt sted i Montreal Canada, som er en by med et europæisk præg og mange cykelstier. Vejret var desværre diset og præget af røg fra de mange og store skovbrande i det nordlige Canada. Undertegnede kom ud på en lang cykeltur langs St. Lawrence River og tilstødende øer.

Som altid var det en super ISTH-spændende kongres.

Robert McBane Robert McBane fra Mayo Clinic præsenterede resultaterne fra The EVE Trial: “Extending venous thromboembolism secondary prevention with apixaban in cancer patients”.

Baggrunden for studiet er at cancer associeret VTE medfører en høj risiko for recidiverende VTE og død og guidelines anbefaler vedvarende terapeutisk AK behandling så længe cancersygdommen er aktiv. Imidlertid er den generelt anbefalede apixaban dosis for sekundær profylakse på 2,5 mg x 2 dgl og det er uvist om denne reducerede dosis er passende for patienter med aktiv cancer?

Hyppigste lokalisation af blødning var gastrointestinal og urogenital ligesom i tidligere DOAK trials.

EVE Trial er et investigator initieret multicenter randomiset dobbelblindet studie, som sammenligner apixaban 2.5 mg med 5 mg x 2 dgl til patienter med cancer associeret VTE, der har gennemført 6-12 mdrs. AK behandling. Man

26

randomiserede 370 patienter til enten 2,5 mg x 2 eller 5 mg x 2 dgl. i 12 måneder. 74% af patienterne var i aktiv kemoterapi. Major bleeding og klinisk relevant non major bleeding (CRNM) opstod hos 16 (8.9%) i 2,5 mg armen og 22 (12.25%) i 5 mg armen (p = 0.39). Major bleeding fandtes hos 5 (2.8%) i 2,5 mg armen vs 4 (2.2%) i 5 mg armen (p = 0.73).

I 2,5 mg armen havde 12 (6.7%) CRNM vs 18 (9.9%) i 5 mg armen (p = 0.26). Hyppigste lokalisation af blødning var gastrointestinal og urogenital ligesom i tidligere DOAK trials. I 2,5 mg gruppen havde 9 (5%) recidiv af VTE vs 8 (4%) i 5 mg gruppen.

Konklusion på studiet: Ved sekundær profylakse af VTE hos patienter med aktiv cancer er apixaban 2,5 mg x 2 dgl. associeret med en kombineret rate af major + CRNM blødning på 8.9% sammenlignet med 12.2 % for 5 mg x 2 dgl (hazard ratio 0.72 (95% CI 0.38 – 1.37)), (NNH 30).

Apixaban 5 mg x 2 dgl er associeret med en VTE recidiv rate på 4% sammenlignet med 5% for 2,5 mg x 2 dgl. (hazard ratio 1.00 (95%CI 0.40-2.53)), (NNT 167). Data indikerer således at apixaban 2,5 mg x 2 dgl kan anvendes til cancer patienter som sekundær VTE profylakse.

HIGHLIGHTS FRA ISTH KONGRESSEN 2023 | DSTHFORUM 3 | 2023

27

 FORTSÆTTER

ISTH blev grundlagt i 1969 og er den førende verdensomspændende non-profit organisation dedikeret til at fremme forståelsen, forebyggelsen, diagnosticeringen og behandlingen af ​​tilstande relateret til trombose og hæmostase.

HIGHLIGHTS FRA ISTH KONGRESSEN 2023 | DSTHFORUM 3 | 2023

Andreas Greinacher Professor Andreas Greinacher præsenterede den første antigen assay som kan anvendes til at differentiere mellem aktiverende HIT og VITT antistoffer rettet mod PF4. Det viser sig at 30% af HIT patienter også har VITT antistoffer.

Desuden har 16% af VITT patienter også HIT antistoffer og disse patienter bør ikke behandles med heparin. Professor Greinacher beskriver endvidere en spændende ny sygdomsenhed der er karakteriseret ved recidiverende tromboser, trombocytopeni, DIC lignende billede og tårn-

høje D-dimer værdier og som har VITT-lignende anti-PF4 antistoffer uafhængigt af adenovirus vektor vaccination eller heparin behandling. Det ser ud til at disse tilstande kan udløses af viral infektion eller tilstedeværelse af et paraprotein (M-komponent) og udover AK behandling bør de behandles med IVIG. Således er historien om VITT antistoffer endnu ikke et overstået kapitel efter COVID og forskning i VITT har medført ny viden om en alvorlig trombotisk sygdomsenhed.

PF4-antibody related dissorders 1973

2021

Classic HIT

VITT

Triggers: Heparin (and certain other polyanions) heparin-dependant antibodies

Heparin (or polyanion triggered)

Triggers: Adenovirus vector vaccines heparin-independant antibodies

2001

2008

Autoimmune HIT

Spontaneous HIT

Triggers: Heparin

Triggers: Total knee arthroplasty, infection

heparin-dependant and heparin-independant antibodies

heparin-independant antibodies

ChAdOx1

Ad26-CoV2

Non-heparin triggered

VITT-like anti-PF4 antibodies are a new cause of (recurrent) thrombosis

VITT-like

Isac Nagy Professor Isac Nagy fra McMaster University Canada, tog over efter Andreas Greinacher og fortalte om sin forskning i årsagen til den høje forekomst af sinusvenetromboser ved VITT. Hans forskning viser en stærk korrelation mellem sinusvenetrombose og påvisning af bi-klonale HIT og VITT antistoffer samt en mere aggressiv trombocytaktiverende profil af anti-PF4 antistofferne.

28

Isac Nagy fortalte om sin forskning i årsagen til den høje forekomst af sinusvenetromboser ved VITT.

HIGHLIGHTS FRA ISTH KONGRESSEN 2023 | DSTHFORUM 3 | 2023

Andreas Tiede Andreas Tiede fra Tyskland præsenterede resultater fra et multicenter studie hos patienter med den sjældne men alvorlige blødersygdom erhvervet hæmofili A (AHA), der skyldes udvikling af antistoffer mod koagulationsfaktor (F)VIII. Baggrunden for studiet er at mortalitetsraten for infektioner er højere end for blødninger hos patienter med AHA. Fatale infektioner opstår hos 4-16% og overstiger fatale blødninger som optræder hos 3-9%. Forfatternes hypotese er, at det er gavnligt for patienterne at undgå immunsupprimerende behandling i de første 3 måneder hvor de er særligt sårbare pga blødninger og komorbiditet.

Emizicumab er et bispecifikt antistof som binder sig til aktiveret FIX og FX og dermed efterligner aktiveret FVIII. I studiet gives blødningsprofylakse med emizicumab i stedet for immunsupprimerende behandling i de første 3 måneder efter diagnosen. Medianalder for inkluderede patienter var 76 år (range 21-91 år), den mediane FVIII aktivitet var 1,4% (0,3 – 5,6%) og mediane FVIII inhibitor niveau var 12.2 (4,0 – 47,2 BU/ml). De fleste patienter havde en dårlig WHO performance status > 2 på diagnosetidspunktet.

Der inkluderedes 47 patienter fra multiple centre. Heraf havde 30% en underliggende sygdom/tilstand (autoimmun, cancer, postpartum). Det primære endpoint var klinisk relevante blødninger. 33 patienter (70%) fik 0 blødninger og 14 patienter (30%) havde mellem 1 og 3 blødninger.

Ud af 22 observerede klinisk relevante blødninger var 41% major og 90% var behandlingskrævende. Den gennemsnitlige ugentlige blødningsrate indtil uge 12 var 0.04 og signifikant under den forventede på 0.27 beregnet ud fra historiske data. Et tilfælde af perifer thrombophlebitis og et tilfælde af apoplexia hos en 81-årig optrådte som mulige tromboembolisk komplikationer til behandlingen.

Emicizumab var effektivt til at forebygge blødninger hos patienter med AHA med en lav frekvens af trombotiske events og en overall survival på 91% fandtes lovende.

Immunsupprimerende behandling er stadig nødvendigt til

AHA, men kan muligvis udskydes og være mindre aggressiv. Desuden afventes resultaterne af et pågående studie som kombinerer emicizumab og immunsupprimerende behandling up front.

Amelia Haj Slutteligt præsenterede Amelia Haj fra The Broad institute, Harvard et spændende studie: “Rare germline loF variants in SERPINH1 are associated with increased risk of thrombosis”.

HPS47 er et chaperone protein der kodes af genet SERPINH1 og som er nødvendigt for korrekt foldning af kollagen.

HPS47 antages at facilitere interaktionen mellem trombocytoverfladen og kollagen og dermed spille en betydende rolle i koagulationen. Bjørne som sover i vinterhi uden at udvikle tromboser under deres langvarige immobilisation har nedreguleret HPS47 som beskrevet af Thienel et al i Science 2023, hvilket antyder en rolle som target for antitrombotisk behandling. I Haj et al’s studie undersøges derfor associationen mellem SERPINH1 loss of function (LOF) varianter hos 415.000 individer i the UK Biobank. De fandt at SERPINH1 LOF øger VTE risikoen med OR på 1.87 (p= 0.0057). men også for myokardie infarkt, non-kardiel apoplexia og perifer arterie okklusion. Data er valideret i et nyt dataset i 150.000 individer. Forfatterne konkluderer at livslang eksponering for lave HPS47 niveauer er associeret med en signifikant øget risiko for venøse og arterielle tromboser og overgår andre etablerede risikofaktorer som eks. rygning og overvægt, hvorfor terapeutisk behandling med hæmning af HPS47 kan udgøre en helbredsrisiko.

Der var mange spændende foredrag på tværs af specialer og dette var blot et udpluk – måske fik du lyst til at deltage i næste års ISTH-kongres, som foregår i Bangkok?

Ved ISTH mødes tusindvis af verdens førende eksperter inden for trombose, hæmostase og vaskulær biologi for at præsentere de seneste fremskridt, udveksle den seneste videnskab og diskutere de nyeste kliniske applikationer designet til at forbedre patientbehandlingen.

29

ET DØGN MED INTENSIVVAGTEN | DSTHFORUM 3 | 2023

ET DØGN MED

INTENSIVVAGTEN Af: Martin Bruun Madsen, MD, PhD, Thoraxanæstesiologisk fellow, Afdeling for Bedøvelse, Operation og Intensiv Behandling, Hjertecentret, Rigshospitalet

Introduktion til intensivafsnittet Thorax-anæstesiologisk afdeling på Hjertecentret, Rigshospitalet, huser et intensivafsnit med 21 sengepladser. Størstedelen af patienterne er indlagte efter hjerte- eller lungeoperationer. Både voksne såvel som børn – helt ned til nyfødte – behandles på afdelingen. Intensivafsnittet er også støttefunktion for Afdeling for Hjertesygdommes intensivafsnit.

I vagten bemandes intensivafsnittet af en erfaren thorax-anæstesiologisk speciallæge sammen med en kursist i hoveduddannelse eller en afdelingslæge i thorax-anæstesiologisk fellowforløb. Undertegnede er en af sidstnævnte.

30

Kl. 07.00 Vagten starter først kl. 16.30, så der er god tid at få afhændet alle de opgaver de foregående ugers overspringshandlinger har medført.

Kl. 16.30 Vi har ikke ”traditionel vagtoverlevering”, men tid til at læse op på patienterne, da der en læge fra dagstid til stede indtil kl. 17.00. Patienterne deles imellem de to vagthavende afhængigt af forvagtens kompetencer. Typisk tager forvagten sig af de elektive operationspatienter, som forventes udskrevet næste formiddag. Bagvagten tager sig typisk af de mere komplicerede patienter som eksempelvis hjerte- eller lungetransplanterede, patienter på veno-venøs (V-V) eller veno-arteriel (V-A) ECMO (hjertelunge maskine), patienter med mekaniske ”assist devices” (mekaniske hjerter) samt børnene.

Jeg bider mærke i et par patienter, der kan kræve ekstra opmærksomhed.

Kl. 18.00 Dagens sidste elektive operationspatient triller ind efter endt operation. I dette tilfælde en CABG (bypass) operation med 3 omkørsler, hos en patient med hypertension og hyperkolesterolæmi. Operationen er gået fint. Under

ET DØGN MED INTENSIVVAGTEN | DSTHFORUM 3 | 2023

operationen lægges patienten på hjerte-lunge maskine, så hjertet kan standses, og kirurgen dermed får et stillestående hjerte at operere på. Det kræver fuld heparinisering (ufraktioneret heparin) at være på hjerte-lunge maskine.

Graden af heparinisering overvåges perioperativt med activated clotting time (ACT). Efter afgang fra hjerte-lunge maskinen gives protaminsulfat for at reversere heparinens effekten.

ACT kontrolleres igen på intensiv – som et tillæg til de kliniske observationer, hvor drænoutput er en vigtig parameter.

Kl. 22.00 77 årig kvinde, tidligere rask fraset astma, indlægges på intensiv efter operation for trombektomi. Hun blev indlagt i modtagelsen grundet åndenød; her fandt man en høj D-dimer, og en efterfølgende CT-angio afslørede store centrale lungeembolier i begge arteriae pulmonalis med udbredelse til arteriegrene. TEE viste en fastsiddende, pendulerende trombe på 9 cm i et persisterende foramen ovale (PFO) (hul mellem højre og venstre forkammer). Patienten blev behandlet med Tinzaparin 14000 IE og overflyttet til Rigshospitalet med henblik på trombektomi.

Denne operationen kræver ligeledes hjertelunge maskine, da trunkus pulmonalis skæres op – og i dette tilfælde også hjertets forkamre.

Foruden den store fastsiddende trombe, fiskes trombemateriale ud fra primært venstre arterie pulmonalis, men de mere perifert beliggende tromber kan ikke nås. Patienten ”lukkes”, dvs. sternum sys sammen igen med ståltråd. Efterfølgende er patienten svært hæmodynamisk ustabil; hendes hjerte – primært den højre side – har været svært belastet under forløbet.

På intensiv er patienten ganske iltkrævende (fortsat på respirator), cirkulatorisk ustabil med nedsat pumpefunktion, arytmier og vasoplegi, og der har ikke været diureser. Disse funktioner kan understøttes med netop respiratorbehandling, ino- og vasotropiske infusioner og kontinuerlig dialyse. Den største udfordring er dog balancen mellem behandling af de reste-

rende lungeembolier og risiko for blødning.

Det besluttes kun at give LWMH i profylaktisk dosering. Der bliver også diskuteret hvorvidt patienten er kandidat til V-V ECMO, såfremt hun ikke kan oxygeneres tilstrækkeligt på respirator.

Dette bliver dog heldigvis ikke aktuelt.

Kl. 01.00 Kaldes til genoplivet hjertestop på kardiologisk laboratorium. Patienten har haft out-of-hospital cardiac arrest, og ankommer direkte fra ambulancen. Patienten er intuberet og nogenlunde cirkulatorisk stabil. Kardiologen anlægger en stent i et aflukket koronarkar, og efterfølgende overflyttes patienten til kardiologisk intensiv.

Her assisterer vi med indstilling af respirator samt anlæggelse af centralt venekateter og arteriekanyle.

Kl. 02.00 CABG patienten fra tidligere har blødt et par hundrede milliliter i timen over de sidste to timer, hvilket er i overkanten. Vi tager en TEG, TEG-heparinase og multiplate for at se, om der evt. er en medicinsk komponent til blødningen, og i så fald hvordan vi bedst retter den op.

Især trombocytternes funktion bliver påvirket af hjerte-lunge maskine, men det plejer ikke er være udtalt ved de kortere procedurer som eksempelvis CABG. Paraklinikken er da også pæn, og blødningen aftager ud på natten uden intervention.

Kl. 06.00 Morgenrunde, hvor patienterne tilses. Patienten med lungeemboli har stabiliseret sig en smule.

Gårsdagens elektive postoperative har alle haft uproblematiske forløb, og gøres klar til udskrivelse til kirurgisk afsnit.

Kl. 07.45 Fælles morgenkonf med kirurgerne. Nattens begivenheder nævnes kort og intensivpatienterne gennemgås. Derefter er der fælles afgang til henholdsvis operationsgangen og intensiv.

Afdelingens rutine gentager sig.

31

ACT-MÅLING | DSTHFORUM 3 | 2023

ACT-måling Af: Anni Nørgaard Jeppesen Hjerte-Lunge-Kar, Aarhus Universitetshospital

I 1966 udviklede Hattersley ”activated clotting time” (ACT) testen, på dansk kaldet ”aktiveret koagulationstid”, primært til brug ved patienter med arvelige blødersygdomme (1).

ACT er senere hen blevet en fuldblods point-of-care (POC) analyse, der primært anvendes under procedurer med et behov for at monitorere behandlingen med højdosis ufraktioneret heparin (UFH) (2). Analysen måler tiden fra fuldblod aktiveres med enten celite, kaolin eller ”glass beads”, indtil blodet begynder at koagulere, og vurderer dermed koagulationskaskadens ”intrinsic” og ”common pathways” (3). Aktivatoren der anvendes har indflydelse på analysens sensitivitet overfor UFH. Dermed kan forskellige ACT-måleapparater give varierende resultat, som potentielt kan skabe forvirring om niveauet af antikoagulans (4).

ACT analysen er dermed ikke en standardiseret analyse, men der findes kommercielt tilgængelige plasma prøver til kvalitetskontrol (2).

I 1966 udviklede Hattersley ”activated clotting time” (ACT) testen, på dansk kaldet ”aktiveret koagulationstid”.

Grundet stor inter-individuel variation i UFH farmakodynamik, bruges ACT-analyser til at vurdere om patienten er tilstrækkeligt antikoaguleret ved procedurer som fx perkutan coronar intervention (PCI) og hjertekirurgi med brug af hjerte-lunge maskine (5). I praksis udtages en fuldblodsprøve 2-3 min efter indgift af UFH, og efterfølgende hver 20-30 min, til vurdering af ACT-niveauet. Sammenlignet med fikserede heparin doser har ACT-guidet heparinise-

32

ring under brug af hjerte-lunge maskine vist at reducere postoperativt blodtab samt blodforbrug (6). Tidligere studier har vist, at ved en koncentration af UFH på mellem 1-5 U/ ml har ACT målingerne en lineær relation til niveauet af UFH (7), men ved lave og meget høje koncentrationer (over 600 sekunder) er præcisionen af ACT- analysen lavere (3).

ACT-analyser bruges til at vurdere om patienten er tilstrækkeligt antikoaguleret ved procedurer som fx perkutan coronar intervention (PCI) og hjertekirurgi med brug af hjerte-lunge maskine.

Så vidt forfatteren er orienteret anvendes der i Danmark kun apparaterne Hemochron® Signature Elite og Hepcon® HMS Plus til måling af ACT-niveauet. Begge apparater anvender kaolin som aktivator, men Hemochron® Signature Elite apparatet udgiver resultatet som en celite-ækvivalente ACT-værdi. Denne er genereret ud fra en korrelationsanalyse mellem en celite- og en kaolin-aktiveret ACT-test.

Resultatet vises som en celite-ækvivalent ACT-værdi, da en celite-aktiveret ACT-test tidligere har været den mest brugte metode til monitorering af UFH. Da ACT måler tiden til clot-dannelse kan andre årsager end UFH have indflydelse på resultatet. Det er rapporteret at trombocytopeni, trombocytdysfunktion, aprotinin, forhøjet d-dimer, lavt fibrinogen, andre koagulations-faktor mangler,

ACT-MÅLING | DSTHFORUM 3 | 2023

I Danmark anvendes kun apparaterne Hemochron® Signature Elite og Hepcon® HMS Plus til måling af ACT-niveauet.

Referencer 1. Hattersley PG. Activated coagulation time of whole blood. JAMA. 1966;196(5):436-40.

2. Perry DJ, Fitzmaurice DA, Kitchen S, Mackie IJ, Mallett S. Point-of-care testing in haemostasis. Br J Haematol.

2010;150(5):501-14.

3. Simko RJ, Tsung FF, Stanek EJ. Activated clotting time versus activated partial thromboplastin time for therapeutic monitoring of heparin. Ann Pharmacother.

1995;29(10):1015-21; quiz 61.

hypothermi og fortynding kan give en forlænget ACT-tid.

På samme måde kan hyperkoaguable tilstande reducere ACT-tiden (2, 8). Derudover kan tilstedeværelse af lupus antikoagulans give en falsk forhøjet ACT-måling.

Videnskabelige studier der definerer det optimale ACTniveau er mangelfulde, men det anbefales at der ved hjertekirurgiske procedurer holdes ACT-værdi på >400-480 under brug af hjerte-lunge maskine (9) og Dansk Cardiologisk Selskab anbefaler en ACT værdi >200 sekunder under PCI proceduren (10).

ACT-analysen har klart sin fordel i at kunne udføres patientnært med et prøvesvar kort efter prøvetagning. Derudover har analysen i adskillige år været anvendt i klinisk praksis. Trods dette er sammenligning mellem prøvesvar fra forskellige apparater fortsat problematisk, hvorfor en standardisering er ønskværdig.

Videnskabelige studier der definerer det optimale ACT-niveau er mangelfulde, men det anbefales at der ved hjertekirurgiske procedurer holdes ACT-værdi på >400-480 under brug af hjerte-lunge maskine og Dansk Cardiologisk Selskab anbefaler en ACT værdi >200 sekunder under PCI proceduren.

4. Fleming GM, Gupta M, Cooley E, Remenapp R, Bartlett RH, Annich GM. Maintaining the standard: a quality assurance study for new equipment in the Michigan ECMO Program. ASAIO J. 2007;53(5):556-60.

5. Cronin B, Maus T, Pretorius V, Nguyen L, Johnson D, Ovando J, et al. Case 13--2014: Management of pulmonary hemorrhage after pulmonary endarterectomy with venovenous extracorporeal membrane oxygenation without systemic anticoagulation. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2014;28(6):1667-76.

6. Welsby IJ, McDonnell E, El-Moalem H, Stafford-Smith M, Toffaletti JG. Activated clotting time systems vary in precision and bias and are not interchangeable when following heparin management protocols during cardiopulmonary bypass. J Clin Monit Comput.

2002;17(5):287-92.

7. Hirsh J, Warkentin TE, Raschke R, Granger C, Ohman EM, Dalen JE. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. Chest.

1998;114(5 Suppl):489S-510S. 8. Bembea MM, Annich G, Rycus P, Oldenburg G, Berkowitz I, Pronovost P. Variability in anticoagulation management of patients on extracorporeal membrane oxygenation: an international survey. Pediatr Crit Care Med. 2013;14(2):e77-84.

9. Shore-Lesserson L, Baker RA, Ferraris VA, Greilich PE, Fitzgerald D, Roman P, et al. The Society of Thoracic Surgeons, The Society of Cardiovascular Anesthesiologists, and The American Society of ExtraCorporeal Technology: Clinical Practice Guidelines-Anticoagulation During Cardiopulmonary Bypass. Anesth Analg.

2018;126(2):413-24.

10. Rasmussen K, Abildgaard U, Dalsgaard D, Kastrup J, Markenvard J, Pedersen KE, et al. KAG, hjertekateterisation og PCI hos voksne. https://www.cardio.dk/ media/com_reditem/files/customfield/item/6672/ Invasiv_rapport.pdf; 2002.

33

Bestyrelsen

Opslagstavle

Formand, Erik Lerkevand Grove Overlæge, lektor, ph.d., FESC Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital Mail: formand@dsth.dk Speciale: Kardiologi

det/ Efterårsmø smøde m u æ l i b u j s 30 år

Næstformand, Maja Hellfritzsch Poulsen Speciallæge i Klinisk Farmakologi, Hoveduddannelseslæge (kardiologi), ph.d.

Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital Mail: naestformand@dsth.dk Speciale: Kardiologi og klinisk farmakologi

er 2023 8. novemb Onsdag d. borg Strand på Hotel Ny gram samt ændende pro sp t e å p r e legat.

Vi byd steds minde u H n e te S f uddeling a .dk å www.dsth Læs mere p

Sekretær, Christina H. Ruhlmann Afdelingslæge, klinisk lektor, ph.d.

Onkologisk Afdeling, Odense Universitetshospital Mail: sekretaer@dsth.dk Speciale: Onkologi Kasserer, Peter Kampmann Overlæge, Klinik for Blodsygdomme & Cheflæge, Afdeling for Blodsygdomme, Rigshospitalet Mail: kasserer@dsth.dk Speciale: Hæmatologi Junior kasserer, Julie Brogaard Larsen Læge, lektor, ph.d.

Lever-, Mave- og Tarmsygdomme & Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital Mail: jullarse@rm.dk Speciale: Klinisk Biokemi Medlem, Kim Lindelof Konst. overlæge, ph.d., DESAIC Anæstesi og operationsklinikken, JMC Rigshospitalet Mail: sponsor@dsth.dk Speciale: Anæstesiologi Medlem, Christine Lodberg Hvas Afdelingslæge, klinisk lektor, ph.d.

Intensiv, Aarhus Universitetshospital Mail: forum@dsth.dk Speciale: Anæstesiologi Suppleant, Annette Dam Fialla Overlæge, Ph.d.

Medicinsk Gastroenterologi, Odense Universitetshospital Mail: kursus@dsth.dk Speciale: Gastroenterologi og hepatologi Suppleant, Amalie Lambert Mørkved Læge, Ph.d.-studerende Hjerte-, Lunge-, Karkirurgi, Aarhus Universitetshospital Mail: hjemmeside@dsth.dk Speciale: Thoraxkirurgi Suppleant, Rasmus Søgaard Hansen Læge, Ph.d.-studerende Blodprøver og Biokemi, Odense Universitetshospital Mail: Rasmus.Sogaard.Hansen@rsyd.dk Speciale: Klinisk Biokemi

34

DSTH BEST YRELSE 2

023

Kontaktpersoner Formand

Erik Lerkevang Grove formand@dsth.dk

Sekretær

Christina H. Ruhlmann sekretaer@dsth.dk

Kasserer Peter Kampmann kasserer@dsth.dk

Sponsorer

Kim Lindelof sponsor@dsth.dk

Kurser

Annette Dam Fialla kursus@dsth.dk

Hjemmeside og nyhedsmails Amalie Lambert Mørkved hjemmeside@dsth.dk

DSTHForum redaktionsudvalg Eva Funding (redaktør) Eva.funding@regionh.dk Mariann Tang mariann.tang@clin.au.dk Christine Lodberg Hvas c.hvas@dadlnet.dk Christian Fenger-Eriksen fenger-eriksen@clin.au.dk Claus Ziegler Simonsen clausimo@rm.dk Jesper Revsholm jesper@revsholm.dk

Produktinformation for ELIQUIS® (APIXABAN) 2,5 mg og 5 mg filmovertrukne tabletter. De med *markerede afsnit er omskrevet/forkortet i forhold til Det Europæiske Lægemiddelagenturs godkendte produktresumé. Produktinformationen er i overensstemmelse med det seneste opdaterede produktresumé.

Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg).

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker). Dosering og administration*: Forebyggelse af VTE (VTEp): elektiv hofte- eller knæalloplastik: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt initieret 12-24 timer efter indgrebet. Behandlingsvarighed: 32-38 dage (hofteoperation) og 10-14 dage (knæoperation). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF: 5 mg oralt 2 gange dagligt. Dosisreduktion: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt hos patienter med NVAF og med mindst to af følgende karakteristika: alder ≥ 80 år, kropsvægt ≤ 60 kg eller serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l). Patienter, der udelukkende opfylder kriteriet for svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15 29 ml/min), bør også få den lave dosis af ELIQUIS på 2,5 mg 2 gange dagligt. Behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt): Akut DVT og LE: 10 mg oralt 2 gange dagligt i de første 7 dage efterfulgt af 5 mg oralt 2 gange dagligt. Kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør baseres på forbigående risikofaktorer (f.eks. nyligt operativt indgreb, traume, immobilisering). Forebyggelse af recidiverende DVT og LE: 2,5 mg oralt 2 gange dagligt, initieret efter afsluttet 6 måneders behandling med Eliquis 5 mg 2 gange dagligt eller med andet antikoagulantium. Risiko for blødning skal overvejes. Ved skift fra Vitamin K antagonist (VKA) til ELIQUIS skal VKA seponeres og ELIQUIS initieres, når INR < 2. Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion gælder følgende anbefalinger: Til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (VTEp), til behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTEt er dosisjustering ikke nødvendig. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) og alder ≥ 80 år eller kropsvægt ≤ 60 kg er dosisreduktion nødvendig. Ved manglende dosisreduktionskriterier (alder, kropsvægt) er dosisjustering ikke nødvendig. Anbefales ikke til patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller patienter som er i dialyse. Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min): ELIQUIS bør anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved VTEp og af recidiverende DVT og LE (VTEt) samt til behandling af DVT og LE. Til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF skal dosis reduceres til 2,5 mg 2 gange dagligt. Nedsat leverfunktion: Kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Anbefales ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion. Kan anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, samt patienter med forhøjede leverenzymer og forhøjet total bilirubin.

Patienter, der får foretaget kateterablation (NVAF): Patienterne kan fortsætte med at bruge apixaban. Patienter der gennemgår kardiovertering: Behandling kan påbegyndes eller startes hos patienter med NVAF. For patienter der ikke tidligere er behandlet med antikoagulantia skal udelukkelse af trombe i venstre atrium før kardiovertering overvejes. For patienter, der påbegynder behandling med apixaban, skal der gives 5 mg to gange dagligt i mindst 2,5 dage før kardiovertering. Pædiatrisk population: Sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Administration: Oral anvendelse. Skal synkes med vand, med eller uden føde. Kan knuses og røres ud i vand, glucose i vand eller æblejuice/mos. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne, aktiv klinisk signifikant blødning. Leversygdom, forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko. Læsion eller tilstand med signifikant risikofaktor for større blødning. Samtidig behandling med andre antikoagulantia undtagen i særlige tilfælde af skift af antikoagulansbehandling eller, når UFH administreres i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter, eller under kateterablation for atrieflimren. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Blødningsrisiko: Patienter skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødning. Forsigtighed udvises hos patienter med generelt øget risiko for blødning. Apixaban skal seponeres, hvis der forekommer alvorlig blødning. Et middel til at reversere apixabans aktivitet er tilgængelig. Patienter med hjerteklapproteser, med eller uden atrieflimren: Apixaban frarådes. Patienter med antifosfolipidsyndrom: Apixaban anbefales ikke til patienter med tidligere trombose, som er diagnosticeret med antifosfolipidsyndrom. Kirurgi og invasive indgreb: Apixaban seponeres mindst 48 timer inden elektiv kirurgi eller invasive indgreb med moderat eller høj blødningsrisiko og mindst 24 timer inden ved lav risiko for blødning. Behandlingen med apixaban bør genoptages så hurtigt som muligt efter indgrebet.

Midlertidig seponering: Ændringer i behandlingen bør undgås. Ved midlertidig seponering, bør behandlingen genoptages hurtigst muligt. Spinal-/epiduralanæstesi eller –punktur: Et epiduralt eller intratekalt kateter skal fjernes mindst 5 timer inden den første dosis apixaban gives. Patienten skal overvåges hyppigt for tegn eller symptomer på neurologiske udfald. Der bør være et interval på mindst 20 30 timer fra den sidste apixaban-dosis til kateteret bliver fjernet, og mindst en dosis bør udelades, før kateteret bliver fjernet. Den næste apixaban-dosis kan gives mindst 5 timer efter kateteret er blevet fjernet. Apixaban bør anvendes med yderste forsigtighed ved brug af neuroaksial blokade. Hæmodynamisk ustabile LE patienter eller patienter med behov for trombolyse eller lungeembolektomi: Apixaban bør ikke anvendes som alternativ til ufraktioneret heparin hos patienter med lungeemboli som er hæmodynamisk ustabile, eller som måske får behov for trombolyse eller lungeembolektomi. Patienter med aktiv cancer: Når apixaban overvejes til DVT- eller PE-behandling hos kræftpatienter, skal der foretages en omhyggelig vurdering af fordelene mod risiciene. Ældre patienter: Forsigtighed udvises ved samtidig administration af acetylsalicylsyre. Legemsvægt: Lav legemsvægt (< 60 kg) kan medføre øget blødningsrisiko. Hoftefraktur-kirurgi: apixaban anbefales ikke til patienter, der har fået foretaget kirurgisk indgreb på grund af hoftefraktur. Laboratorieparametre: Koagulationstests påvirkes af apixaban. Lactose: Apixaban bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactose-malabsorption. Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er i det væsentlige natriumfrit.

Interaktioner*: Frarådes hos patienter, der samtidig får systemisk behandling med kraftige CYP3A4- og P gp-hæmmere. Ved samtidig systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp bør apixaban anvendes med forsigtighed til forebyggelse af VTE ved elektiv hofte- eller knæalloplastik, til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med NVAF og til forebyggelse af recidiverende DVT og LE. Til behandling af DVT og behandling af LE bør apixaban ikke anvendes samtidig med systemisk behandling med kraftige induktorer af både CYP3A4 og P-gp, da virkningen kan være kompromitteret. Bør anvendes med forsigtighed ved samtidig behandling med SSRI’er/SNRI’er, NSAID, ASA og/eller P2Y12-hæmmere. Lægemidler som øger risikoen for blødning bør ikke anvendes samtidig med apixaban. Administration af aktivt kul nedsætter apixaban-eksponering.

Fertilitet, graviditet og amning*: Apixaban bør undgås under graviditeten. Der bør træffes beslutning om hvorvidt amning skal ophøre eller at ophøre/fravælge apixabanbehandling. Forsøg på dyr viste ingen effekt på fertiliteten. Bivirkninger*: Sikkerheden ved apixaban er undersøgt i VTEp-studier1, i NVAF-studier2 og VTEt-studier3. Almindelig: Anæmi1,2,3. Trombocytopeni3. Blødning i øjet2. Hæmatom1,2,3. Hypotension2. Epistaxis2,3. Kvalme1,2,3. Gastrointestinal blødning2,3. Blødning i munden3. Rektal blødning, gingival blødning2,3. Forhøjet gamma-glutamyltransferase2,3. Forhøjet alaninaminotransferase3. Hududslæt3. Hæmaturi2,3. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning3. Blodudtrædning1,2,3.

Ikke almindelig: Trombocytopeni1,2. Pruritus1,2,3. Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi2,3. Hjerneblødning2. Blødning i øjet3. Hypotension1,3. Intra-abdominal blødning2.

Epistaxis1. Hæmoptyse2,3. Gastrointestinal blødning1. Blødning fra hæmorider2,3. Blødning i munden2. Hæmatokesi1,2,3. Abnorme leverfunktionsprøver, forhøjet aspartataminotransfarase, stigning i basisk phosphatase, forhøjet bilirubin i blodet1,2,3. Førhøjet gamma-glutamyltransferase1. Forhøjet alaninaminotransferase1,2. Hududslæt2. Alopeci2,3.

Muskelblødning3. Hæmaturi1. Abnorm vaginal blødning, urogenital blødning1,2. Blødning fra administrationsstedet2,3. Okkult positiv blodprøve2,3. Blødning efter operationen, sårsekretion, blødning fra operationsstedet, operativ blødning1,2,3. Traumatisk blødning2,3. Sjælden: Overfølsomhed, allergisk ødem og anafylaksi1. Hjerneblødning3. Blødning i øjet1.

Hæmoptyse1. Blødning fra respirationsveje2,3. Rektal blødning, gingival blødning1. Retroperitoneal blødning2. Alopeci1. Muskelblødning1,2. Meget sjælden: Erythema multiforme2. Ikke kendt: Erythema multiforme1,3. Kutan vaskulitis1,2,3. Angioødem1,2,3. Hjerneblødning1. Intra-abdominal blødning1,3. Blødning fra respirationsveje1. Blødning fra hæmorider1. Blødning i munden1. Retroperitoneal blødning3. Hududslæt1. Blødning fra administrationsstedet1. Okkult positiv blodprøve1. Traumatisk blødning1. Overdosering*: I tilfælde af hæmoragiske komplikationer skal behandlingen stoppes og kilden til blødningen findes. Påbegyndelse af passende behandling, f.eks. operativ hæmostase, transfusion med frisk frosset plasma eller administration af antidot, bør overvejes. Administration af aktivt kul kan være hensigtsmæssig. Indgivelse af protrombin kompleks koncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa kan overvejes. Pakninger: Filmovertrukne tabletter 2,5 mg: 10 stk, 20 stk, 60 stk, 168 stk. Filmovertrukne tabletter 5 mg: 14 stk, 28 stk, 100 stk, 168 stk. Pris: Se venligst den dagsaktuelle pris på http://medicinpriser.dk. Tilskud: Generelt tilskud. Udlevering: B Indehaver af markedsføringstilladelsen: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irland. Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra den danske repræsentant: Bristol-Myers Squibb Danmark, Hummeltoftevej 49, 2830 Virum.

Version 6

2 x DOSERING GIVER

DEN BEDSTE BALANCE* FOR ELIQUIS®1

TROMBOSE

BLØDNING

*Eliquis® viser superioritet både i reduktion af risikoen for apopleksi/systemisk emboli samt på færre større blødninger vs. Warfarin2 Læs mere Skan koden med dit kamera eller se på: www.pfi.sr/UHd Terapeutiske indikationer: Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter ved elektiv hofte- eller knæalloplastik (kun for ELIQUIS (APIXABAN) 2,5 mg). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA) i anamnesen, alder ≥ 75 år, hypertension, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-klasse ≥ II). Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (for begge styrker).

1. Eliquis SmPC. 2. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.

PP-ELI-DNK-0858/432-DK-2300068 – 12. Maj 2023

DIT VALG AF BLODFORTYNDENDE BEHANDLING HAR BETYDNING FOR DINE PATIENTER.