9789147131198 by Smakprov Media AB

Fjärde upplagan

Per Norlén & Erik Lindström (red.)

Farmakologi

Per Norlén & Erik Lindström (red.)

Farmakologi

Fjärde upplagan

Liber

Innehåll

Författare Förord Symbollista 01 Allmän farmakologi Farmakodynamik Farmakokinetik Läkemedelsinteraktioner Småmolekylära kontra biologiska läkemedel Signaltransduktion 02 Praktisk läkemedelsanvändning Läkemedel Läkemedels beredningsformer Läkemedelshantering Läkemedelsbiverkningar Läkemedel vid nedsatt njur- eller leverfunktion Läkemedel under graviditet och amning Läkemedel och barn Läkemedel och äldre

8 9 10

Glaukom Läkemedel vid glaukom

Urininkontinens Läkemedel vid trängnings- och ansträngningsinkontinens

12 22 38 42 48

58 61 69 74 76 77 81 84

Godartad prostataförstoring Läkemedel vid godartad prostataförstoring

04 Centrala nervsystemet Anestesi Inhalationsanestetika Intravenösa anestetika Lokalanestetika Muskelrelaxantia

Nervdegenerativa sjukdomar Parkinsons sjukdom Läkemedel vid Parkinsons sjukdom

Huntingtons sjukdom Amyotrofisk lateralskleros (ALS) Alzheimers sjukdom Läkemedel vid Alzheimers sjukdom

Epilepsi Läkemedel vid epilepsi

Psykisk sjukdom 03 Läkemedel som påverkar det perifera nervsystemet Perifera nervsystemet Kolinerg signalöverföring Läkemedel som påverkar muskarinreceptorer Läkemedel som påverkar nikotinreceptorer Läkemedel som påverkar frisättningen av acetylkolin Läkemedel som hämmar nedbrytning av acetylkolin

Adrenerg signalöverföring Läkemedel som påverkar den adrenerga signalöverföringen Läkemedel som påverkar nedbrytning, frisättning eller återupptag av noradrenalin

88 92 93 94

Läkemedel mot sömnstörning och tillfälliga ångestsyndrom Antipsykotika (neuroleptika) Antidepressiva läkemedel Läkemedel vid bipolär sjukdom Läkemedel vid alkoholberoende

Smärta

Analgetika Läkemedel vid migrän

98 99

Läkemedel vid neuropatisk smärta

101 102

05 Hjärt–kärlsystemet Högt blodtryck Läkemedel vid högt blodtryck Läkemedel vid pulmonell arteriell hypertension

104 105 106 108 109 110

112 114 117 120 121 124 125 127 129 129 130 130 132 133 137 139 142 144 147 149 150 151 159 160

164 169 173

Njurens fysiologi och angreppspunkter för diuretika 175 Diuretika 179 Hjärtsvikt 184 Läkemedel vid kronisk hjärtsvikt 188 Inotropa läkemedel vid kronisk hjärtsvikt 190 Inotropa läkemedel vid akut hjärtsvikt 191 Kärlkramp 193 Läkemedel vid kärlkramp 194 Rytmrubbningar 197 Antiarytmika 202 Blödning och trombos 205 Hemostatika 209 Läkemedel mot trombos 211 Erektil dysfunktion 220 Läkemedel vid erektil dysfunktion 220 06 Luftvägarna Lungornas fysiologi Obstruktiva lungsjukdomar Läkemedel vid astma och kol

Rinit Läkemedel vid rinit

Hosta Läkemedel vid hosta

07 Mag–tarmkanalen Saltsyrautsöndring Magsår Refluxsjukdom Läkemedel vid magsår och refluxsjukdom

Förstoppning och diarré Läkemedel vid förstoppning Läkemedel vid diarré

Illamående och kräkningar Läkemedel vid rörelseinducerat illamående Läkemedel vid kemiskt illamående

224 225 226 233 234 236 236

Läkemedel relaterade till hypotalamus- och hypofysens hormoner

Binjurebarken Läkemedel relaterade till binjurebarkens hormoner

Reproduktionsorganen Antikonception Läkemedel för att avbryta graviditet Hormonell ersättningsterapi Hormonell cancerterapi Läkemedel för infertilitetsbehandling Androgenagonister Antiandrogener

Sköldkörteln Struma Läkemedel vid hypertyreos Läkemedel vid hypotyreos

Benvävnad Läkemedel vid osteoporos

10 Infektioner Bakteriella infektioner Antibiotika

Virusinfektioner Läkemedel mot virusinfektioner

241 244 246 246 251 251 253 254 256 256

08 Diabetes, förhöjda blodfetter och övervikt Diabetes 260 Läkemedel vid typ 1-diabetes 263 Läkemedel vid typ 2-diabetes 265 Blodfetter 272 Lipidsänkande läkemedel 274 Övervikt 277 Läkemedel vid övervikt 279

09 Hormonella system Hypotalamus och hypofysen

Svampinfektioner Läkemedel mot svampinfektioner

Malaria Läkemedel vid malaria

Maskinfektioner Läkemedel vid maskinfektioner

11 Cancer Cancerceller Läkemedel mot cancer Kemoterapi (Cytostatika) Tumörselektiva antikroppsläkemedel Hormonella cancerläkemedel Immunterapi Angiogeneshämmare Kinasinhibitorer

283 283 288 288 290 292 293 294 294 296 297 297 299 301 301 302 303 306

312 313 325 326 335 335 338 338 340 340

343 347 347 353 356 356 359 360

12 Immunsystemet Det ospecifika immunförsvaret Det specifika immunförsvaret Antiinflammatoriska läkemedel

366 369 371 Läkemedel mot gikt 373 Läkemedel vid inflammatorisk tarmsjukdom 374 Immunsupprimerande läkemedel 375 Läkemedel vid psoriasis och psoriasisartrit 381 Läkemedel vid reumatoid artrit (RA) 382 Läkemedel vid multipel skleros (MS) 383 Övriga immunsupprimerande läkemedel 384

13 Läkemedel vid akuta tillstånd Läkemedel vid akuta andningsbesvär Läkemedel vid akuta cirkulationsrubbningar Läkemedel vid chock Överdosering och antidoter

14 Läkemedelsutveckling Preklinisk fas Klinisk fas

396 399

15 Läkemedels miljöpåverkan Läkemedelssubstansers effekter Konsekvenser för miljön Miljöklassificering Reningsverkens elimination av läkemedel

404 404 406 406

Lagstiftning

407

410

388 389 389 390

Författare

Maria Björkqvist, docent, lektor i farmakologi. Institutionen för experimentell medicinsk vetenskap, Lunds universitet.

Ragnar Henningsson, leg. läkare, specialist i anestesiologi, dr med.vet. i farmakologi. Anestesikliniken, Centralsjukhuset i Karlstad.

Åsa Bondesson, apotekare, dr med.vet. i experimentell klinisk farmakologi. Enheten för läkemedelsstyrning, Region Skåne.

Erik Lindström, dr med.vet. i farmakologi.*

Marika Hagelberg, leg. apotekare med magisterexamen i både klinisk farmarmakologi och biologi med inriktning molekylärbiologi. Adjunkt med.vet., Högskolan Dalarna.

* för närvarande verksam inom läkemedelsindustrin

Per Norlén, leg läkare, specialist och docent i klinisk farmakologi.* Sven Tågerud, professor i farmakologi. Institutionen för kemi och biomedicin, Linnéuniversitetet, Kalmar.

Förord

Läkemedelsbehandling har en central roll i modern sjukvård. Alla yrkesgrupper med läkemedelsrelaterade arbetsuppgifter har därför behov av farmakologisk kunskap. Det gäller såväl läkare och sjuksköterskor som apotekare, receptarier, biomedicinska analytiker, läkemedelskonsulenter och produktspecialister. Antalet tillgängliga läkemedel ökar dessutom ständigt, och med jämna mellanrum tas nya principer för läkemedelsbehandling fram, t.ex. de cell- eller genbaserade läkemedel som har utvecklats under senare år. Samtidigt riktas läkemedelsreklam till både allmänhet och förskrivare. Det här kan påverka valen av läkemedel, i synnerhet om den farmakologiska kunskapen är bristfällig. Farmakologi, här i sin fjärde utgåva, är ett heltäckande läromedel som spänner från basal till klinisk farmakologi. Inom basal farmakologi beskrivs de olika läkemedlens egenskaper med fokus på hur de utövar sina effekter och vilka biverkningar de associeras med. Inom klinisk farmakologi beskrivs hur basal farmakologi kombineras med praktisk medicin för att optimera läkemedelsanvändningen. Boken inleds med ett kapitel om allmän farmakologi som innefattar generella principer för läkemedel. Därefter följer ett kapitel om praktisk läkemedelsanvändning med definitioner av olika läkemedel, läkemedelsberedningar och regelverk samt principer för läkemedelsanvändning i särskilda patientgrupper. Under det senaste årtiondet har användningen av biologiska läkemedel ökat dramatiskt, och i dag motsvarar dessa mer än 25 % av den totala läkemedelskostnaden. Nära 1 000 läkemedelskandidater är under klinisk utveckling,

och under de kommande åren beräknas debiologiska läkemedlen svara för vart tredje nytt läkemedelsgodkännande. I avsnittet Småmolekylära kontra biologiska läkemedel ( s. 42) förklaras de avgörande skillnaderna mellan dessa. Det är utifrån denna bakgrund som de enskilda läkemedlens egenskaper förklaras i efterföljande kapitel. Boken avslutas med ett kapitel om läkemedels påverkan på miljön. Bokens huvudfokus är förståelsen för läkemedlens effekter i det aktuella sammanhanget. Efter de inledande kapitlen är boken därför uppbyggd utifrån organsystem och funktioner. Beskrivningarna utgår från grundläggande förklaringar av organens funktioner i kroppen och de sjukdomar eller symtom som de olika läkemedlen avses behandla. Som en röd tråd lyfts detta fram med hjälp av ett lättillgängligt språk, tydliga färgillustrationer, sammanfattningar och kopplingar till vardagliga fenomen. I bilderna används enhetliga symboler för olika typer av läkemedel, angreppspunkter och funktioner för att underlätta förståelsen av komplicerade mekanismer. I kapitlen används genomgående substansernas generiska namn, men varje kapitel avslutas med en produkttabell där det även finns exempel på försäljningsnamn. Fördjupningsavsnitt markeras med ett streck i marginalen. Farmakologi täcker hela det prekliniska ämnesområdet med hjälp av grundvetenskapliga redogörelser för läkemedel som är godkända i Sverige. Bokens kliniska beskrivningar sätter läkemedlens effekter i relation till aktuella sjukdomar, patienter och dagens sjukvård. Per Norlén och Erik Lindström 9

Symbollista

cellmembran

inaktiva metaboliter

cellmembran

inaktiva metaboliter

cellmembran

inaktiva metaboliter

cellmembran cellmembran cellmembran läkemedelsmolekyler cellmembran cellmembran

inaktiva metaboliter metaboliter inaktiva inaktiva metaboliter aktivt enzym inaktiva metaboliter inaktiva metaboliter

läkemedelsmolekyler cellmembran läkemedelsmolekyler cellmembran läkemedelsmolekyler jonkanal/transportprotein läkemedelsmolekyler cellmembran läkemedelsmolekyler cellmembran läkemedelsmolekyler läkemedelsmolekyler jonkanal/transportprotein cellmembran läkemedelsmolekyler jonkanal/transportprotein läkemedelsmolekyler jonkanal/transportprotein jonkanal/transportprotein läkemedelsmolekyler jonkanal/transportprotein jonkanal/transportprotein läkemedelsmolekyler G-proteinkopplad receptor jonkanal/transportprotein läkemedelsmolekyler jonkanal/transportprotein läkemedelsmolekyler jonkanal/transportprotein G-proteinkopplad receptor

inaktivt enzym aktivt enzym inaktivt enzym aktivt enzym inaktivt enzym inaktivt enzym aktivt enzym nervändslut inaktivt enzym aktivt enzym inaktivt enzym inaktivt enzym aktivt enzym nervändslut inaktivt enzym

cellmembran läkemedelsmolekyler cellmembran

G-proteinkopplad receptor jonkanal/transportprotein jonkanal/transportprotein G-proteinkopplad receptor G-proteinkopplad receptor jonkanal/transportprotein jonkanal/transportprotein G-proteinkopplad receptor jonkanalkopplad receptor G-proteinkopplad G-proteinkopplad receptor receptor

nervändslut inaktivt enzym nervändslut inaktivt enzym nervändslut nervändslut inaktivt enzym process som har hämmats nervändslut inaktivt enzym nervändslut nervändslut inaktivt enzym process som har hämmats nervändslut

jonkanalkopplad receptor G-proteinkopplad receptor jonkanalkopplad receptor G-proteinkopplad receptor jonkanalkopplad jonkanalkopplad receptor receptor G-proteinkopplad receptor Tyrosinkinaskopplad receptor jonkanalkopplad receptor G-proteinkopplad receptor jonkanalkopplad receptor jonkanalkopplad receptor G-proteinkopplad receptor Tyrosinkinaskopplad receptor jonkanalkopplad receptor

process som har hämmats nervändslut process som har har hämmats hämmats nervändslut process som process som har har hämmats nervändslut aktiverande effekt process som hämmats nervändslut process som har hämmats

Tyrosinkinaskopplad receptor jonkanalkopplad receptor Tyrosinkinaskopplad receptor jonkanalkopplad receptor Tyrosinkinaskopplad receptor andra typer av receptorer Tyrosinkinaskopplad receptor jonkanalkopplad receptor Tyrosinkinaskopplad receptor jonkanalkopplad t.ex. intracellulärareceptor receptorer Tyrosinkinaskopplad receptor Tyrosinkinaskopplad receptor andra typer av receptorer jonkanalkopplad receptor Tyrosinkinaskopplad receptor t.ex. intracellulära receptorer andra typer av receptorer t.ex. intracellulära receptorer Tyrosinkinaskopplad receptor andra typer typer av av receptorer receptorer andra Tyrosinkinaskopplad receptor andraintracellulära typer av av receptorer receptorer t.ex. receptorer andra typer Tyrosinkinaskopplad receptor t.ex. intracellulära receptorer kroppsegen agonist andra typer av receptorer Tyrosinkinaskopplad receptor t.ex. intracellulära intracellulära receptorer t.ex. receptorer andraintracellulära typer av receptorer t.ex. receptorer

aktiverande effekt process som har hämmats aktiverande effekt process som har hämmats aktiverande effekt aktiverande effekt process som har har hämmats aktiverande effekt process som hämmats hämmande effekt aktiverande effekt aktiverande effekt process som har hämmats hämmande aktiverande effekt effekt

G-proteinkopplad receptor jonkanal/transportprotein jonkanalkopplad receptor G-proteinkopplad receptor

process som har hämmats nervändslut aktiverande effekt process som har hämmats

läkemedelsagonist kroppsegen agonist läkemedelsagonist kroppsegen agonist läkemedelsagonist läkemedelsagonist kroppsegen agonist läkemedelsantagonist läkemedelsagonist kroppsegen agonist läkemedelsagonist läkemedelsagonist kroppsegen agonist läkemedelsantagonist läkemedelsagonist

hämmande effekt aktiverande effekt hämmande effekt aktiverande effekt hämmande effekt aktiverande effekt hämmande effekt effekt antikropp aktiverande effekt hämmande hämmande effekt hämmande effekt aktiverande effekt antikropp hämmande effekt antikropp hämmande effekt antikropp antikropp hämmande effekt kroppseget ämne antikropp hämmande effekt effekt antikropp hämmande antikropp antikropp kroppseget ämne hämmande effekt antikropp kroppseget ämne antikropp ämne kroppseget kroppseget antikropp ämne kroppseget ämne kroppseget ämne antikropp DNA kroppseget antikropp ämne kroppseget ämne antikropp DNA kroppseget ämne

läkemedelsantagonist läkemedelsagonist läkemedelsantagonist läkemedelsagonist läkemedelsantagonist läkemedelsantagonist läkemedelsagonist

DNA kroppseget ämne kroppseget ämne DNA DNA kroppseget ämne DNA kroppseget ämne

t.ex. intracellulära receptorer Tyrosinkinaskopplad receptor andra typer av receptorer kroppsegen agonist t.ex. intracellulära receptorer kroppsegen agonist andra typer av receptorer t.ex. intracellulära receptorer andra typer av receptorer kroppsegen agonist andra typer av receptorer kroppsegen agonist andra typer av receptorer t.ex. intracellulära receptorer kroppsegen agonist läkemedelsagonist kroppsegen agonist t.ex. intracellulära receptorer kroppsegen agonist t.ex. intracellulära receptorer kroppsegen agonist andra typer av receptorer läkemedelsagonist t.ex. intracellulära receptorer kroppsegen agonist

inaktiva metaboliter denna symbol i vänstermarginalen aktivt enzym inaktiva indikerarmetaboliter att stycket kan betraktas som fördjupning aktivt enzym inaktiva metaboliter aktivt enzym inaktiva metaboliter aktivt enzym aktivt enzym inaktiva metaboliter inaktivt enzym aktivt inaktiva metaboliter aktivt enzym enzym aktivt enzym inaktiva enzym metaboliter inaktivt aktivt enzym

Agonister

Antagonister

Farmakokinetik

Administreringsvägar

Absorption

Distribution

Elimination

Farmakokinetiska modeller

Läkemedelsinteraktioner

Farmakokinetiska interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Småmolekylära kontra biologiska läkemedel

Antikroppar

Kombinationer av små- och stormolekylära läkemedel

Vacciner

DNA- och RNA-läkemedel

Signaltransduktion

Neurotransmittorer och hormoner

Receptorer

Allmän farmakologi

Farmakodynamik

Allmän farmakologi

Farmakologi är läran om hur levande organismer påverkas av läkemedel. Ordet är bildat av grekiskans pharmakon, som betyder läkemedel, och logia, som betyder vetenskap. Men vad är ett läkemedel? Svaret på frågan kan tyckas uppenbart, men det är inte så enkelt att beskriva med ord. En vanlig definition av läkemedel är ”substanser som används för att bota, lindra eller förebygga sjukdomstillstånd”. Men även substanser som används för att påvisa eller diagnostisera sjukdom, t.ex. röntgenkontrast, betraktas som läkemedel. Definitionen är alltså vid. Vidare krävs att produkten godkänns, något som sker i samverkan mellan de nationella myndigheterna, dvs. Läkemedelsverket i Sverige och den europeiska läkemedelsmyndigheten, European Medicines Agency (EMA).

När man talar om farmakologi är det interaktioner mellan människokroppen och olika substanser som avses. I korthet är det två frågor som farmakologin syftar till att besvara: Den första frågan är hur läkemedelsmolekylen utövar sin verkan. Farmakodynamiken besvarar detta och beskriver läkemedlets effekter i kroppen, eller ”vad drogen gör med kroppen”. Den andra frågan är hur läkemedelsmolekylen hittar till den plats där den ska verka. Farmakokinetiken besvarar detta genom att beskriva läkemedels rörelser i kroppen – ”vad kroppen gör med drogen”. SAMMANFATTNING Farmakodynamiken beskriver läkemedlets effekter i kroppen eller vad drogen gör med kroppen. Farmakokinetiken beskriver läkemedlets rörelser i kroppen eller vad kroppen gör med drogen.

Farmakodynamik PER NORLÉN

Hur utövar läkemedel sin effekt? De flesta läkemedel verkar genom att påverka proteiner. Proteiner är molekyler som fungerar som miniatyrmaskiner i kroppen. De kan vara mottagare av signaler, hjälpa till med transporten av olika substanser eller påskynda kemiska reaktioner (bild 1.1). Dessa proteiner kan delas in i tre olika grupper: 12

• receptorer • transportproteiner och jonkanaler • enzymer. RECEPTORER är samlingsnamnet för proteiner

vars huvudsakliga uppgift är att registrera signaler som skickas mellan olika celler i kroppen. Informationen skickas i form av mole-

Bild 1.1 A. Signalmolekylen binder till en receptor i ett cellmembran, vilket leder till en effekt inuti cellen. B. Signalmolekylen binder till en jonkanal och påverkar dess aktivitet, t.ex. så att genomsläppligheten för joner ökar. C. Signalmolekylen binder till ett enzym varpå signalmolekylen omvandlas till en inaktiv nedbrytningsprodukt.

kyler. När dessa kommer i fysisk kontakt med en specifik receptor kan de påverka dess form, något som registreras av cellen och leder till en effekt. Man säger att signalmolekylen binder till receptorn. Receptorerna kan betraktas som cellernas känselspröt och dessa är kopplade till olika effektorsystem i mottagarcellen (se avsnittet Signaltransduktion). Hur dessa effektorsystem är uppbyggda beror på hur snabbt cellen måste svara på signalen: 1) Information som fordrar mycket snabb effekt förmedlas ofta via receptorer kopplade till jonkanaler. Jonkanaler är en sorts proteiner som reglerar flödet av joner (laddade atomer eller molekyler) över cellmembran. Nervsignaler till muskelceller är ett exempel på att kommunikationen som måste ske mycket snabbt, på ett par millisekunder, och där signalerna uppfattas av receptorer som är kopplade till jonkanaler.

2) För de flesta system räcker det med mindre snabba svar, räknat i sekunder. Då är receptorerna kopplade till G-protein, dvs. proteiner som sitter i cellens membran och påverkar enzymatiska processer inom cellen. När signalmolekylen binder till receptorn på cellens utsida aktiveras angränsande G-protein som aktiverar enzym inuti cellen. 3) För signaler som påverkar exempelvis mottagarcellens tillväxt ligger receptorerna ofta i anslutning till cellkärnan där de påverkar genuttrycket. Det leder i sin tur till ökad eller minskad bildning av olika proteiner. Läkemedel kan interagera med receptorer på två huvudsakliga sätt: Antingen kan de hindra kroppens signalmolekyler att binda till receptorn, dvs. verka som antagonister, eller så kan de själva aktivera receptorn, och de verkar då som agonister (läs mer om antagonister och agonister nedan). är membranbundna proteiner som är specialiserade för transport av olika substanser över cellmembran. Läkemedel som binder till dessa transportproteiner eller jonkanaler kan påverka transporthastigheten och därmed cellens tillgång till olika substanser som transporteras. TRANSPORTPROTEINER OCH JONKANALER

skiljer sig från receptorer på så sätt att den molekyl som binder till enzymet, substratet, förändras kemiskt. Man kan säga att enzymer effektiviserar, katalyserar, kemiska reaktioner i kroppen. Läkemedel kan verka genom att binda till ett enzym och påverka dess aktivitet. Alternativt kan det själv påverkas av enzymet och förändras kemiskt. Läkemedlet kan på så sätt konkurrera med kroppens egna substrat så att enzymets påverkan på dessa minskar. ENZYMER

Allmän farmakologi Farmakodynamik

Undantagen

tillförs kommer effekten alltså inte bli större. Varför finns det då en övre gräns för läkemedlets effekt? Det finns flera orsaker, men en absolut gräns har uppnåtts då läkemedlet bundit till samtliga receptorer, jonkanaler eller enzymer. I följande exempel används läkemedel som binder till receptorer som modell. Relationen mellan läkemedelsdosen och dess farmakologiska effekt illustreras ofta grafiskt med hjälp av dos–responskurvor. Dessa kan vara linjära (bild 1.2 A) eller logaritmiska (1.2 B). Om dosaxeln logaritmeras blir kurvan ofta mer överskådlig eftersom upplösningen blir lika god vid såväl mycket låga som vid mycket höga doser. När läkemedelskoncentrationen är känd talar man i stället om koncentration–responskurvor. Dessa kurvor är identiska med dos–responskurvan bortsett från att x-axeln visar läkemedelskoncentrationen och inte vilken dos som getts. Koncentration–responssambandet är det mest relevanta, eftersom responsen beror på läkemedelskoncentrationen vid receptorerna. Ofta känner man dock inte till koncentrationen och får då nöja sig med att relatera effekten till dosen.

Alla läkemedel utövar emellertid inte sin verkan genom interaktion med proteinstrukturer. Röntgenkontrast är ett exempel. Kontrasten behöver i själva verket inte samverka med några omgivande strukturer, eftersom dess enda uppgift är att synas vid röntgengenomlysning av kroppen. Ett annat exempel är antacida, ett ett samlingsnamn för basiska salter som används för att buffra magsäckens saltsyra. Att antacida är ett undantag är lätt att förstå, eftersom dessa faktiskt verkar ”utanför” kroppen. Mag–tarmkanalen kan nämligen betraktas som ett rör som omvärlden – mat och bakterier – tillåts passera genom. Återfuktande hudsalvor är ytterligare ett exempel.

Dos–responssamband Ett läkemedels effekt beror på dosen. Det innebär – inom vissa gränser – att en högre dos av läkemedlet ger större effekt. Den önskade effekten av ett läkemedel ökar med mängden givet läkemedel tills en maximal effekt har uppnåtts. Om ytterligare läkemedel A respons (%) 100

B respons (%) 100

0 0

100 dos (mg) 1_2

0,1

Bild 1.2. Dos–responskurva. Den vänstra kurvan (A) visar hur dos–responssambandet ser ut om man använder en linjär x-axel (avståndet från 0 till 1 är lika stort som från 1 till 2). Den högra kurvan (B) visar hur samma dos–responssamband ser ut när x-axeln är logaritmerad (avståndet från 1 till 10 är lika stort som från 10 till 100). Den logaritmerade axeln föredras oftast, eftersom det då är enkelt att utläsa responsen både vid mycket låga och vid mycket höga doser av läkemedlet.

100

1000 dos (mg)

[L] × [R] × kass  [LR] × kdiss

Ockupans Med ockupans menas den andel av det totala antalet receptorer som har bundit en läkemedelsmolekyl. När tillräckligt mycket av läkemedelssubstansen har getts är samtliga receptorer uppbundna. Därefter kan inte större effekt uppnås. Detta är en orsak till att ett läkemedels effekt inte kan öka mer än till en viss nivå. Detta sätt att beskriva ett preparats effekter kallas ockupansmodellen. Vid höga läkemedelskoncentrationer är dock ockupansmodellen inte tillförlitlig, eftersom de flesta substanser kan utlösa full effekt långt innan alla receptorer är uppbundna. Effekten är då 100 % trots att ockupansen är lägre än 100 %. Problemen med ockupansteorin uppstår alltså när vävnadssvaret börjar närma sig det maximala och ockupansen fortsätter att öka utan motsvarande ökning av vävnadssvaret. En del läkemedel kan utlösa maximala svar vid låg ockupans, ibland redan då någon enstaka procent av de tillgängliga receptorerna har

blivit uppbundna. Det finns då en s.k. receptorreserv.

Receptorreserv Man kan förstås undra varför cellerna tillverkar fler receptorer än vad som behövs för att uppfatta signalerna och utlösa ett maximalt vävnadssvar. Orsaken är sannolikt att den signalerande cellen inte behöver producera lika många signalmolekyler när antalet receptorer på mottagarcellen är stort. Särskilt viktigt blir detta i system där signaler skickas med hög frekvens, kanske flera gånger i sekunden. Jämför signalsubstansen med en person som är väldigt hungrig och söker en korvkiosk. Den hungriga personen får symbolisera signalsubstansen och korvkiosken får symbolisera receptorn. Om personen befinner sig i en stad där det endast finns en korvkiosk kan det ta mycket lång tid att hitta dit. Personen löser då problemet genom att skicka ut mängder med kamrater för att leta efter kiosken i olika delar av staden. Om det i stället finns en korvkiosk i varje gathörn kan den hungriga själv snabbt hitta dit och bespara sina vänner sökandet. Med andra ord: när det är gott om receptorer behövs inte lika många signalsubstanser. Receptorreserven hjälper den signalerande cellen att spara på signalmolekyler.

Jämviktskonstant Jämviktskonstanten (Kd)1 är ett begrepp som beskriver den koncentration av ett läkemedel där hälften av receptorerna har bundits (bild 1.3). Jämviktskonstanten är alltså den koncentration som ger 50 % ockupans. Vad har man då för nytta av att känna till jämviktskonstanten? Det mest uppenbara är att den ger en fingervisning om hur mycket läkemedel som behöver ges för att utlösa en effekt. Ett läkemedel med låg jämviktskonKd används när jämviktskonstanten bestäms exakt med diverse tekniker. Jämviktskonstanten kallas i stället för KA (agonister) eller KB (antagonister) om den bestäms i ett biologiskt effektsystem. 1

Allmän farmakologi Farmakodynamik

utgår ifrån att läkemedlets effekt eller respons är proportionell mot antalet receptorer som har bundits av läkemedlet. Kortfattat innebär lagen att fler receptorer kommer att bindas om mer läkemedel ges, dvs. effekten ökar med koncentrationen. När ett läkemedel (L) binder till en receptor (R) bildas ett läkemedel–receptorkomplex (LR). Olika läkemedel har olika benägenhet att binda till receptorer, vilket beskrivs med den s.k. associationskonstanten (kass). Om läkemedlet finns i stor mängd och har hög benägenhet att binda till receptorn, s.k. hög associationkonstant, bildas fler LRkomplex. Läkemedlets tendens att släppa från receptorn kan också definieras med en konstant, dissociationskonstanten (kdiss). Det råder då jämvikt. Lagen sammanfattas med följande formel: LAGEN OM MASSVERKAN

stant binder upp 50 % av receptorerna vid låga koncentrationer i kroppen. Det behövs då endast en liten mängd läkemedel för att utlösa en effekt. Ett preparat som binder till sina receptorer vid låga koncentrationer har hög affinitet för dessa. Affiniteten beror på de kemiska bindningskrafter som driver läkemedelsmolekylen att fastna på receptorn. Om läkemedelsmolekylen passar väl i receptorns bindningsdel kommer den att bindas med hög affinitet, medan molekyler som inte passar har låg, eller saknar, affinitet för receptorn. Det är läkemedlets affinitet som avgör till vilken eller vilka receptorer det binder, vilket avspeglas i dess receptorselektivitet. AFFINITET.

SELEKTIVITET är som namnet antyder ett rela-

tivt begrepp och innebär att ett ”selektivt” läkemedel har hög affinitet för en receptor och förhållandevis lägre affinitet för andra receptorer. Detta läkemedel har en låg jämviktskonstant för den receptor det är selektivt för, och en hög jämviktskonstant för andra receptorer som det är mindre selektivt för. Ett ockupans (%) 100

Begreppet efficacy beskriver hur kraftfull ett läkemedels effekt är. Efficacy kan översättas till läkemedlets egenstimulerande effekt och innebär i princip den påverkan som läkemedelsmolekylen utövar på receptorn när den har bundit till denna. Begreppet kan användas för att beskriva effekten av både agonister och antagonister (se nedan). Agonisten orsakar en förändring i receptorns aktivitet. Hög efficacy innebär att agonisten vid inbindning aktiverar receptorn kraftfullt. Antagonister binder däremot till receptorn utan att påverka dess aktivitet och har därför noll efficacy (E = 0) (se nedan samt bild 1.4). Ett läkemedel som kan utlösa kraftfulla effekter har hög efficacy.

Kd = jämviktskonstanten

Potens Om ett läkemedel har hög affinitet för receptorn behövs endast låga koncentrationer för att utlösa en effekt. Ett preparat med hög affinitet har även hög potens. För en agonist innebär det kort och gott att läkemedlet utlöser svar redan vid låga koncentrationer, medan hög potens för en antagonist innebär att den blockerar en signal redan vid låga koncentrationer (bild 1.5). Ett läkemedels potens har ofta mindre betydelse, eftersom en låg potens oftast kan kompenseras genom att patienten får en högre dos av läkemedlet. Ibland finns dock praktiska begränsningar. Det går inte att sälja alltför stora tabletter, eftersom

log koncentration

1_3 Jämviktskonstanten avser den Bild 1.3. Jämviktskonstant. koncentration av läkemedlet som behövs för att få 50 % ockupans, dvs. att läkemedelsmolekylerna bundit hälften av alla receptorer. Läkemedlets affinitet är omvänt proportionell mot jämviktskonstanten. Ett läkemedel som kan binda till hälften av alla receptorer redan vid låga koncentrationer har alltså låg jämviktskonstant och hög affinitet för receptorn.

Efficacy = egenstimulerande effekt

affinitet = 1/Kd

exempel är ”selektiva beta-1-antagonister”, där selektiviteten t.ex. kan beskrivas som hur mycket hellre läkemedlet binder till beta1-receptorn än till beta-2-receptorn. Inom gruppen selektiva beta-1-antagonister har de olika preparaten olika selektivitet. Bisoprolol har cirka 20 gånger högre affinitet för beta1-receptorn än för beta-2-receptorn. Atenolol och metoprolol, som också räknas som selektiva beta-1-antagonister, har endast fem gånger högre affinitet för beta-1-receptorn och är alltså mindre selektiva.

100

EC50 = 0,5 nmol/l EC50 = 2 nmol/l EC50 = 20 nmol/l

Bild 1.4. EC50 och potens. Om olika läkemedel har effekt på samma receptor kan man jämföra deras potens jämföras genom att jämföra deras EC50-värden. Det läkemedel som har lägst EC50värde, dvs. har effekt vid lägst dos, har högst potens. De tre olika läkemedlen har dock samma efficacy.

0 0,01

0,1

100

1000

koncentration (nmol/l)

1_4

de är svåra att svälja och dessutom dyrare att tillverka. Ett läkemedel som har effekt vid låga koncentrationer har hög potens. Ett läkemedels potens kan beskrivas med begreppet EC50.

EC50 EC50 (eng. effective concentration for 50 percent response) är den koncentration av läkemedlet som behövs för att utlösa halva det maximala svaret. Detta begrepp påminner på så vis om jämviktskonstanten. Skillnaden är att jämviktskonstanten beskriver den läkemedelskoncentration som behövs för att binda till 50 % av receptorerna, medan EC50 alltså

avser den koncentration som behövs för att ge 50 % av ett fullt svar. Jämviktskonstanten och EC50 kan vara samma koncentration, men de skiljer sig vanligtvis åt. Som diskuterats ovan behövs ofta en högre koncentration för att binda till hälften av receptorerna än för att uppnå halv maxeffekt. Om olika läkemedel har effekt på samma receptor kan deras potens jämföras genom att jämföra deras EC50-värden (bild 1.4). Det läkemedel som har lägst EC50-värde har högst potens. Ofta anges inte EC50 utan ED50, dvs. den dos som ger hälften av det maximala svaret. Orsaken är att man ofta inte känner till läkemedelskoncentrationen vid receptorn utan i

efficacy full agonist

partiell agonist

antagonist

invers agonist –1 log dos

Bild 1.5. Efficacy (E). Av dessa läkemedel har den fulla agonisten högst efficacy (E = 1), medan den partiella agonisten inte uppnår full efficacy (E = 0,5). En antagonist har ingen efficacy (E = 0), medan en invers agonist har negativ efficacy (i detta fall E = –1) och minskar receptorns aktivitet. Av dessa läkemedel har den partiella agonisten högst potens, vilket avspeglar en hög affinitet för receptorn. Den partiella agonisten utlöser effekt vid lägst dos men kan inte ge full effekt oavsett hur hög dos som ges.

1_5

Allmän farmakologi Farmakodynamik

effekt (%)

stället får relatera effekten till den dos som getts. ED50 fungerar sämre än EC50 som mått på ett läkemedels potens, eftersom ED50 inte bara påverkas av läkemedlets affinitet för receptorn utan även kommer att påverkas av läkemedlets farmakokinetik. Två läkemedel med samma affinitet för receptorn kan mycket väl ha olika ED50-värden om t.ex. det ena läkemedlet absorberas sämre eller bryts ned snabbare än det andra. SAMMANFATTNING FARMAKODYNAMISKA BEGREPP Ockupans: den andel receptorer som har bundit till en läkemedelsmolekyl. Jämviktskonstanten, Kd, är den koncentration av läkemedel som behövs för att binda upp hälften av receptorerna. Om ett läkemedel har en låg jämviktskonstant behövs endast en liten mängd läkemedel för att binda upp hälften av receptorerna. Affinitet är attraktionskraften mellan ett läkemedel och en receptor. Selektivitet är ett mått på i hur mycket högre grad ett läkemedel binder till en viss receptor än till en annan, dvs. hur mycket läkemedlets affinitet för olika receptorer skiljer sig åt. Läkemedlet är selektivt för den receptor som det har högst affinitet för. Efficacy kan översättas till läkemedlets egenstimulerande effekt, dvs. hur mycket den enskilda läkemedelsmolekylen förmår att aktivera en receptor. Ett läkemedel som kan utlösa kraftfulla effekter har hög efficacy. Hög potens innebär att läkemedlet utlöser svar redan vid låga koncentrationer. EC50 är den koncentration av ett läkemedel som behövs för att utlösa halva den maximala effekten. ED50 är den dos av ett läkemedel som behövs för att utlösa halva den maximala effekten.

Agonister En agonist är en substans som binder till en receptor och utlöser ett svar. Agonister kan delas in i tre olika typer beroende på hur de påverkar receptorn (bild 1.5):

FULL AGONIST. En substans som kan utlösa ett maximalt svar av receptorn kallas för en full agonist. En sådan agonist har högsta möjliga efficacy. Efficacy brukar beskrivas med värden mellan –1 och 1. En full agonist har då efficacy = 1. PARTIELL AGONIST. Det finns många substanser

som har effekt men som inte förmår utlösa ett fullt svar. Dessa kallas partiella agonister. Efficacyvärdet är då större än 0, men mindre än 1. Ett läkemedel som är en partiell agonist kan aldrig ge ett maximalt svar, oavsett hur stor dosen är. Ett paradoxalt fenomen är att partiella agonister, fast de stimulerar receptoraktivitet, faktiskt kan utöva hämmande effekter på kroppens funktioner. Om en kroppsegen substans som normalt känns igen av receptorn är en full agonist, kan en partiell agonist ge minskat svar, eftersom den konkurrerar ut kroppens fulla agonist. En partiell agonist kan jämföras med en medelmåttig fotbollsspelare. Om hen spelar i ett lag med enbart mycket skickliga spelare, dvs. fulla agonister, kommer hen att utöva en hämmande effekt på spelet. Om hen däremot spelar i ett lag bestående av spelare utan bollsinne kommer hen att ha en positiv effekt på spelet. På motsvarande sätt kan man tänka sig att en substans som är partiell agonist till beta-1-receptorn på hjärtat skulle minska hjärtverksamheten hos en uppjagad person med stort adrenalinpådrag men öka hjärtverksamheten hos en sovande person med låga adrenalinnivåer. Effekten på receptornivå förändras inte. Den partiella agonisten kommer hela tiden att utlösa en lika stark, eller svag, aktivering av receptorn. INVERS AGONIST.

Substanser som leder till minskad receptoraktivitet när de binder till en receptor kallas inversa agonister. De kan därmed minska receptoraktiviteten. En invers agonist skulle i en fotbollsmatch kunna jämföras med en lagkamrat som gör självmål. Hen har en efficacy som är mindre än 0. Detta för-

komma in på planen, eller att binda till receptorn, är det naturligtvis en nackdel för laget även om hen inte gör något negativt i sig. Antagonister kan kategoriseras ytterligare efter sina egenskaper: REVERSIBEL ANTAGONIST.

Läkemedlets bindning till receptorn, enzymet eller transportproteinet är reversibel, vilket innebär att bindningen inte är permanent utan kan lösas upp igen. IRREVERSIBEL ANTAGONIST. Bindningen är här

irreversibel. När antagonisten väl har bundit till sin receptor sitter den fast. En konsekvens av detta är att den inte kan konkurreras bort av en agonist. KOMPETITIV ANTAGONIST.

Antagonister Antagonister definieras som substanser som binder till en receptor utan att utlösa något svar – de har efficacy = 0. Eftersom de binder till receptorn kommer de ändå att hindra att den kroppsegna agonisten gör det, och de har därför en hämmande effekt i kroppen – men inte på receptorn. På en fotbollsplan skulle antagonisten vara en spelare som är med på planen men vägrar delta i spelet, vilket motsvarar att binda till men inte påverka receptorn. Eftersom hen hindrar ivriga lagkamrater på bänken från att A: kompetitiv antagonist

Substansen tävlar med agonisten om att binda till ett visst ställe på en receptor. Om koncentrationen av agonisten höjs vid receptorn kommer den att konkurrera ut antagonisten. Begreppet kompetitiv antagonist används inte för irreversibla antagonister (även om de skulle binda till samma plats på receptorn), eftersom dessa inte kan trängas bort från inbindningsstället. För att en antagonist ska kunna trängas bort från ett inbindningsställe på en receptor är det alltså en förutsättning att den är både reversibel och kompetitiv (bild 1.6 A). ICKE-KOMPETITIV ANTAGONIST. Substansen täv-

lar inte om samma bindningsställe men kan

B: icke-kompetitiv antagonist

Bild 1.6. Kompetitiva kontra icke-kompetitiva antagonister. I bild A tävlar antagonisten med agonisten om samma inbindningsställe. Antagonisten är en kompetitiv antagonist. I bild B binder agonisten och antagonisten till olika ställen på receptorn. Antagonisten är en icke-kompetitiv antagonist.

agonist antagonist

19 1_06

Allmän farmakologi Farmakodynamik

utsätter naturligtvis att receptorn har en grundaktivitet, och att denna minskar när läkemedlet binds till den. Eftersom receptorernas grundaktivitet ofta är låg har detta varit svårt att mäta, men framsteg inom receptorforskningen gör nu detta möjligt. Som en följd har invers agonism visats vara en vanligare egenskap än man tidigare trott. Flera av de läkemedel som traditionellt anses vara antagonister, t.ex. betablockerarna metoprolol och bisoprolol, har faktiskt svaga hämmande receptoreffekter, och de är därför egentligen inversa agonister. Om detta har någon klinisk betydelse är oklart, och i praktiken kan antagonister och inversa agonister troligen betraktas som en grupp med samma egenskaper.

ändå hindra agonisten, t.ex. genom att påverka hur signalen fortleds från receptorn (bild 1.6 B).

Dos–responssamband för antagonister Effekten av en antagonist kan illustreras grafiskt med hjälp av en dos–responskurva eller en koncentration–responskurva, trots att den inte själv utlöser något svar när den binder till receptorn. Antagonistens effekter brukar beskrivas indirekt genom att visa hur den påverkar agonistens förmåga att utlösa ett svar.

IC50 Begreppet IC50 (eng. inhibitory concentration 50 %) kan jämföras med EC50 men avser i stället den koncentration som hämmar, eller inhiberar, en respons med 50 %. Om man stimulerar ett testsystem med en agonist, och sedan tillför ökande koncentrationer av en antagonist, är IC50 den koncentration av antagonisten som minskar agonistens svar till hälften. Ett problem med detta begrepp är att IC50 är beroende av hur mycket agonist som finns i systemet. Finns det mycket agonist behövs en högre koncentration av antagonisten för att hämma svaret med 50 % (bild 1.7). Värdet på IC50 varierar därför mellan olika testsystem.

A2 och pA2 Ett mer informativt sätt att beskriva antagonistens koncentration–responssamband är att göra upprepade koncentration–responsbestämningar med en agonist i närvaro av olika koncentrationer av antagonisten. Om antagonisten är reversibel och kompetitiv kommer agonisten att konkurrera med denna om att binda till receptorn. Dos–responskurvan, eller koncentration–responskurvan, kommer att se ungefär likadan ut oavsett hur mycket antagonist som finns i systemet, med den viktiga skillnaden att det krävs fler agonistmolekyler för att utlösa ett visst svar om det finns mycket antagonist i systemet. Agonistens kon20

centration–responskurva ser alltså likadan ut, men högerförskjuts. Den flyttar sig i sidled mot högre koncentrationer. (Av tradition ritas den horisontella x-axeln så att lägst dos eller koncentration finns längst till vänster, och högst till höger, bild 1.8). Den koncentration av antagonisten som behövs för att högerförskjuta agonistens koncentration–responskurva med en faktor 2 kallas A2. Det är med andra ord den koncentration av antagonisten som behövs för att blockera så många receptorer att agonisten måste tillföras i dubbel dos för att utlösa normal effekt. Fördelen med begreppet A2 är att det inte påverkas av vilket testsystem som används och därför ger ett mer pålitligt värde på antagonistens potens. Ofta används pA2 i stället för A2. pA2 är den negativa 10-logaritmen av A2. Om A2 för antagonisten är en koncentration på 10–8 mol/liter så är pA2 = 8, och om A2 är 10–6 mol/ liter så är pA2 = 6. Den antagonist som har ett pA2 på 8 kommer alltså att ha en hämmande effekt på agonisten (och kräva dubbel dos av agonisten för att utlösa samma effekt) vid en lägre koncentration (10–8 mol/liter) än antagonisten med pA2 på 6. Antagonisten med pA2 = 8 är alltså 100 gånger mer potent än antagonisten med pA2 = 6. effekt (%) 100

0 0,01

0,1

1 10 100 1000 koncentration antagonist (nmol/liter)

Bild 1.7. Dos-respons med antagonist. Svart kurva: dos– respons av en antagonist i ett system med låg koncentra1_9 tion av agonist. IC50 för antagonisten är 1 nmol/liter. Röd kurva: dos–respons av samma antagonist i ett system med hög koncentration av agonist. IC50 för antagonisten är 10 nmol/liter.

100

log dos (agonist)

1_07 Bild 1.8. Kompetitiv antagonism. Röd linje visar dos–responskurvan för en agonist, medan svart linje visar hur dos–responskurvan med samma agonist högerförskjuts i närvaro av en kompetitiv reversibel antagonist. Att kurvan högerförskjuts beror på att konkurrensen med antagonisten gör att det behövs en högre koncentration av agonisten för att binda till lika många receptorer (än när det inte finns någon antagonist närvarande).

icke-kompetitiv antagonist respons (%) 100

Om antagonisten är antingen irreversibel eller icke-kompetitiv kommer agonisten inte att kunna konkurrera ut antagonisten från dess inbindningsställen på receptorn. Följden blir att agonisten inte kommer att kunna utlösa ett fullt svar oavsett hur hög dos som ges. Agonistens dos–responskurva blir lägre, dvs. sjunker i höjdled i stället för att förskjutas i sidled (bild 1.9). Därmed går det att avgöra om antagonisten är kompetitiv och reversibel, eller om den verkar icke-kompetitivt eller binder irreversibelt.

Modulatorer Tidigare avsnitt har beskrivit hur agonister påverkar en receptors grundaktivitet och hur antagonister binder till en receptor utan att påverka dess aktivitet. Utöver detta finns det substanser som binder till receptorer utan att själva påverka deras aktivitet, men som påverkar hur de reagerar på en agonist. Sådana substanser kallas modulatorer. En modulator binder ofta till ett annat ställe på receptorn än agonistens inbindningsställe. Ett klassiskt exempel är bensodiazepiner (se kapitel 4, avsnittet Psykiska sjukdomar). De binder till gaba-A-receptorer, vilket leder till positiv modulator

respons (%) 150

125 100

75 0 log dos (agonist) 1_08

Bild 1.9. Icke-kompetitiv antagonism. Röd linje visar dos– responskurvan för en agonist, medan svart linje visar dos–responskurvan med samma agonist i närvaro av en icke-kompetitiv antagonist. Eftersom antagonisten inte går att konkurrera bort från receptorn går det inte att uppnå full respons med agonisten oavsett hur hög dos som ges. Samma resonemang gäller för en irreversibel antagonist. Den går inte att konkurrera ut, eftersom den har bundit receptorn irreversibelt.

50 25 0

log dos (agonist)

Bild 1.10. Röd linje visar dos–responskrurvan för en ago1_10 nist, medan svart linje visar dos–responskurvan för samma agonist när en positiv modulator är närvarande. Den positiva modulatorn gör att agonistens kurva förskjuts åt vänster (agonisten blir mer potent) och uppåt (agonisten visar bättre efficacy).

Allmän farmakologi Farmakodynamik

kompetitiv, reversibel antagonist respons (%)

att den kroppsegna agonisten gaba utlöser ett större svar än den annars skulle ha gjort (bild 1.10). Finns inte gaba närvarande kommer bensodiazepiner inte att utöva någon effekt. Läkemedel som förstärker svaret på en agonist kallas för positiva modulatorer. I fotbollslaget skulle en nyrekryterad tränare kunna vara en positiv modulator. Hen gör själv inga mål men hens tränaregenskaper och närvaro gör spelarna, agonisterna, bättre än tidigare. Utan sitt lag har tränaren förstås ingen effekt på spelet.

SAMMANFATTNING AGONISTER OCH ANTAGONISTER En agonist är en substans som binder till en receptor och utlöser ett svar. En full agonist kan utlösa ett maximalt svar: efficacy = 1. En partiell agonist stimulerar receptorn men kan inte utlösa ett maximalt svar oavsett koncentration: efficacy är mellan 0 och 1. En invers agonist utlöser ett negativt svar, dvs. minskar receptorns grundaktivitet: efficacy < 0. Antagonister är substanser som binder till en receptor utan att utlösa något svar. efficacy = 0. IC50 är den koncentration av antagonisten som minskar ett testsystems effekt till hälften. A2 är den koncentration av antagonisten som gör att det krävs dubbelt så mycket agonist för att upprätthålla effekten. Modulatorer är substanser som påverkar receptorns benägenhet att reagera på agonister.

Farmakokinetik PER NORLÉN

Farmakokinetiken beskriver läkemedlens rörelser genom kroppen eller läkemedlets disposition. Detta innefattar allt från hur läkemedlet tar sig in i kroppen (absorption), hur det fördelas i kroppen och når sitt mål (distribution), till hur kroppen gör sig av med det (elimination). I princip utsätts läkemedel för samma processer som de näringsämnen som tillförs kroppen genom födan. Liksom fetter, kolhydrater, aminosyror, mineraler osv. måste de flesta läkemedel ta sig in i kroppen för att ha någon effekt. Denna process kallas absorption och 22

kan t.ex. ske genom att näringsämnen eller läkemedel diffunderar genom tarmslemhinnan, eller att de får hjälp av transportproteiner som fungerar som slussar i slemhinnan. När näringsämnen kommit in i kroppen kommer de att spridas ut i kroppen via blodbanan. Detsamma gäller för läkemedelsmolekylerna, och processen kallas då distribution. Kroppen kommer sedan att tillgodogöra sig näringsämnen och bland annat omvandla dessa till energi, medan oönskade ämnen, t.ex. miljögifter, oskadliggörs och utsöndras ur kroppen via galla eller urin. Samma sak väntar läkeme-

Administreringsvägar För att kunna utöva någon effekt måste läkemedelsmolekylerna befinna sig där de ska verka, vid sitt verkningsställe, även kallat biofas. Läkemedel som ska verka på huden, i ögonen, näsan eller lungorna tillförs ofta direkt i sin biofas genom s.k. lokalbehandling. De flesta substanser måste dock först tas upp i blodbanan – systemisk behandling – för att sedan spridas vidare i kroppen med hjälp av blodcirkulationen.

Olika former av systemisk behandling Det är vanligast att läkemedlet administreras via munnen. Det kallas peroral administrering eller att medlet ges per os. Läkemedel kan även ges under tungan, sublingualt, eller som stolpiller i ändtarmen, rektalt. När läkemedel ges i någon del av mag–tarmkanalen, vilket innefattar peroral, sublingual och rektal administrering, kallas det med ett gemensamt ord för enteral behandling, bildat av grekiskans enteron som betyder tarm. Läkemedlet kan även ges direkt i blodomloppet – intravaskulärt; antingen i venerna, intravenöst, eller i artärerna, intraarteriellt. Andra läkemedel kan ges som injektion i muskulatur, intramuskulärt, i fettväv, subkutant, eller direkt på eller i huden, kutant respektive intrakutant. Dessa administrationsformer kallas med ett gemensamt namn för parenterala, och innefattar all systemisk administrering utanför mag–tarmkanalen. Beroende på var läkemedlet ska administreras behövs olika beredningsformer, t.ex. tabletter, kapslar, injektionslösningar, salvor eller krämer. Olika sorters beredningsformer beskrivs i kapitel 2.

Absorption Transport genom biologiska membran Bortsett från de tillfällen då läkemedel administreras direkt i blodbanan måste läkemedelsmolekylen ta sig förbi de skyddsbarriärer som kroppen har byggt upp mot omvärlden för att utöva någon effekt i kroppen. Huden är en barriär, liksom slemhinnan i munhålan, matstrupen och resten av mag–tarmkanalen. Dessa barriärer utgörs av tätt sammanfogade celler, s.k. epitelceller, som likt tegelstenar bildar en skyddande mur. Eftersom kroppen är i behov av bland annat näringsämnen är muren, eller barriären, inte helt tät, utan släpper igenom många ämnen. Vilka och hur det går till beskrivs nedan. Celler är små funktionella enheter som innesluts av ett tätt cellmembran. Kroppens vävnader är uppbyggda av celler, liksom de strukturer som utgör barriärer mot omvärlden, t.ex. hud och slemhinnor. I kroppens inre organ är närliggande cellers membran åtskilda av ett mellanrum på ungefär 10 nanometer. Detta mellanrum är tillräckligt stort för att många substanser ska kunna passera mellan cellerna, medan större molekyler, t.ex. de flesta proteiner, är för stora. Skillnaden mellan de celler som utgör byggstenar i kroppens inre organ och de celler som har en barriärfunktion är att de senare är sammanfogade med ett murbruk bestående av speciella proteiner som bildar täta fogar mellan cellerna, s.k. tight junctions. Vid tight junctions är det extra trångt mellan cellerna, omkring 0,1 nanometer, och därför osäkert om ens vattenmolekyler kan passera mellan dessa celler (bild 1.11). Dessa tight junctions sammanfogar alltså cellerna i t.ex. luftvägarnas och tarmens slemhinnor, men även i blod–hjärnbarriären och blod–placentabarriären. Blod– hjärnbarriären skapas alltså av tight junctions mellan endotelcellerna i blodkärlens väggar i hjärnan. I alla andra organ finns stora mellanrum mellan cellerna i blodkärlen, vilka till23

Allmän farmakologi Farmakokinetik

delsmolekylerna. De kan dels omvandlas till olika nedbrytningsprodukter, metaboliter, dels utsöndras. Denna process kallas elimination. Tillsammans utgör absorption, distribution och elimination grundpelare i farmakokinetiken.

låter att ämnen som transporteras med blodet mer eller mindre fritt passerar ut från blodkärlen och in i organens extracellulärvätska. Hjärnan behöver särskilt skyddas från oönskade ämnen, och cellerna där är därför tätt sammanfogade med hjälp av tight junctions. För den enskilda cellen fungerar cellmembranet som en barriär genom att endast vissa substanser tillåts att passera över membranet. Vad som släpps igenom eller stängs ute beror på molekylens egenskaper och cellmembranets uppbyggnad. Även om cellmembran skiljer sig mellan olika celler och till och med mellan olika områden av den enskilda cellen så är grundstrukturen densamma. Cellmembranet är ett fettskikt som till största delen består av fosfolipider. Dessa molekyler har en fettlöslig del och en vattenlöslig del. När flera fosfolipider stöter på varandra kommer de att binda till varandra så att den fettlösliga delen riktas mot den fettlösliga delen på en annan fosfolipid, medan den vattenlösliga delen riktas ut mot den omgivande kroppsvätskan. På så sätt bildas kontinuerliga membran bestående av två skikt av motstående fosfolipider (bild 1.12).

Passiv diffusion, faciliterad diffusion och aktiv transport

Läkemedelsmolekyler som är små och fettlösliga har god förmåga att penetrera cellens membranbarriär, dvs. diffundera över cellmembranen. Denna diffusionsprocess benämns passiv diffusion (bild 1.13). Passiv diffusion kan inte mättas, den är ospecifik, och nettotransporten går alltid i koncentrationsgradientens riktning, dvs. till ett rum med lägre koncentration av ämnet, så att fler molekyler rör sig med koncentrationsgradienten än mot. Varje enskild läkemedelsmolekyl diffunderar slumpartat i alla riktningar, med eller mot koncentrationsgradienter. Men eftersom det finns fler läkemedelsmolekyler i ett område med hög koncentration än i ett område med låg koncentration, kommer fler molekyler att diffundera bort från området med hög koncentration än det antal molekyler som diffunderar till detta område. Nettotransporten går därför mot det område som har lägst koncentration av molekylen. Som en analogi kan man tänka sig popcorn. Om nästan alla majskorn läggs i ena halvan av popcorngrytan och värms på vore det förvånande om pop-

fosfolipider

utsida

cellmembran

insida celler med cellkärna

tight junction celler med cellkärna

Bild 1.11. Tight junctions. Slemhinnebarriären i exempelvis mag–tarmkanalen utgörs 1_11 av ett enkelt lager av epitelceller, tätt sammanfogade av s.k. tight junctions.

Bild 1.12. Cellmembran. Cellmembranet (utlyft) är upp1_12 skikt av motställda fosfolipider. De byggt av ett dubbelt vattenavvisande utskotten är riktade mot membranets mitt.

ten över membranet ökar med ökande koncentration av substratet tills samtliga transportproteiner är fullt upptagna med sin transportprocess. När processen är mättad kommer ytterligare ökningar av mängden substrat inte att leda till att fler molekyler transporteras per tidsenhet. Faciliterad diffusion skiljer sig alltså från passiv diffusion genom att vara både specifik och mättbar. Aktiv transport skiljer sig ytterligare genom att den kan bygga upp koncentrationsskillnader. De flesta småmolekylära läkemedel tar sig in i kroppen genom passiv diffusion. Som nämnts ovan ska en läkemedelsmolekyl helst vara både liten och fettlöslig för att enkelt kunna diffundera igenom ett biologiskt membran. När nya läkemedel framställs är det en fördel om molekylen kan tas upp genom tarmslemhinnan, eftersom man då kan ge läkemedlet i tablettform. Biologiska läkemedel såsom terapeutiska antikroppar är stora proteinstrukturer som saknar förmåga att diffundera genom biologiska membran. De måste därför injiceras i kroppen. Syra–basfällor/jonfällor

De flesta småmolekylära läkemedel är antingen syror eller baser, vilket påverkar deras förmåga att passivt diffundera över ett biologiskt membran. Syror och baser kan nämligen laddas genom att ta upp eller avge vätejoner beroende på omgivningens pH. Laddade mole-

transportprotein

Bild 1.13. Passiv diffusion är det huvudsakliga transportsättet för små fettlösliga läkemedel.

Bild 1.14. Transportprotein. I cellmembranet finns transportproteiner som hjälper vissa substanser att ta sig igenom. 1_14

1_13

Allmän farmakologi Farmakokinetik

cornen inte hade fördelat sig jämnare i grytan när de poppat färdigt, trots att inget annat än slumpen styrt deras rörelser. Nettotransporten har gått från grythalvan med många popcorn till halvan med få popcorn, men under processen har popcornen rört sig i alla möjliga riktningar. Cellen har ett behov av att kunna tillgodogöra sig ett flertal molekyler som varken är fettlösliga eller små, t.ex. aminosyror och glukos. Eftersom dessa substanser har svårt att diffundera över cellmembranet har cellen tillverkat specialanpassade slussar. Slussarna är uppbyggda av proteinstrukturer, transportproteiner, som sträcker sig igenom hela cellmembranet och likt portvakter släpper igenom de molekyler de känner igen (bild 1.14). Transportproteinerna kan grovt delas in beroende på om de transporterar sitt substrat med eller mot en koncentrationsgradient. Då substratet transporteras i koncentrationsgradientens riktning krävs ingen energi. Processen benämns faciliterad, dvs. underlättad, diffusion. Om substratet förflyttas mot en koncentrationsgradient går det däremot åt energi, s.k. aktiv transport. Gemensamt för både faciliterad diffusion och aktiv transport är att transportproteinet ofta bara godkänner ett eller ett fåtal substrat och att processen kan mättas. Det senare innebär att transporten har en begränsad kapacitet som beror på att antalet transportproteiner är begränsat. Transpor-

matstrupe

ventrikelsår duodenalsår

övre magmun

ASA

ASA–

mukosa corpus/ fundus ASA

ASA– +H+

antrum/ pylorus

nedre magmun

submukosa

pH = 1,5

pH = 7,5

Bild 1.15. Exempel på syra–basfälla. A. I magsäckens sura magsaft är pH ungefär 1,5, vilket avspeglar den höga koncentrationen av vätejoner. B. Acetylsalicylsyra, ASA, är en svag syra. ASA kommer att ha svårt att avge sin vätejon i den sura miljön och förblir därför oladdad (ASA). Den oladdade syran, ASA, kan diffundera in i kroppen över magslemhinnans cellmembran, och den befinner sig då plötsligt i en neutral omgivning där pH är ungefär 7,5. Detta leder till att ASA avger sina vätejoner och blir laddad, ASA–. C. Den fångas då inne i magslemhinnans celler och ansamlas i allt högre koncentration. Det här är en av förklaringarna till att ASA är särskilt irriterande för magslemhinnan. Rutorna med negativ 1_15 laddning reflekterar ASA–.

kyler har väldigt låg fettlöslighet och kan därför inte diffundera över cellmembran. En enkel regel är att baser är laddade i en sur omgivning och oladdade i en basisk omgivning, medan det omvända gäller för syror. Om ett basiskt läkemedel, B, diffunderar in i en del av kroppen med sur miljö, exempelvis i en böld, kommer det att binda vätejoner, H+, och bli positivt laddat, BH+. Eftersom en laddad molekyl inte kan diffundera över biologiska membran, kan man säga att molekylen har fångats i bölden. Den kommer in men inte ut. Läkemedlet har fångats i en syra–basfälla.

Biotillgänglighet Begreppet biotillgänglighet har införts för att beskriva hur stor andel av administrerat läkemedel som når blodbanan i oförändrad form. Kroppen är så konstruerad att nästan allt blodflöde från mag–tarmkanalen passerar levern innan det sprids i resten av kroppen. I levern finns enzymer vilkas uppgift är att oskadlig26

göra främmande substanser, däribland läkemedel, så att dessa inte kan ta sig vidare in i kroppen. Ur kroppens synvinkel är det en fördel att allt blod från mag–tarmkanalen passerar igenom denna kontrollstation. Önskade substanser släpps igenom, medan många oönskade substanser bryts ned. Dessutom finns det s.k. cypenzymer (se s. 30) i tarmslemhinnan som tjänar samma syfte som leverns enzymer, dvs. att hindra oönskade gäster från att komma in. Med oral biotillgänglighet avses därför den andel av ett givet läkemedel som återfinns i blodbanan efter den första passagen genom levern. Vid peroral administrering är biotillgängligheten beroende av både absorptionsgraden i tarmen och av den s.k. förstapassageeffekten, dvs. den andel av absorberat läkemedel som bryts ned under den första passagen genom levern (bild 1.16). Vid intravaskulär administrering, som bland annat tillämpas för biologiska läkemedel, är biotillgängligheten alltid 100 %. Den

tarmslemhinna

cyp

portvenen absorption

lever

Bild 1.16. Förstapassageeffekt. Förstapassageeffekten innefattar den enzymatiska nedbrytning av läkemedel som sker från det att läkemedelsmolekylen absorberas i tarmen tills den passerat levern. Nedbrytningen sker främst med hjälp av cypenzymer i levern men även i exempelvis tarmslemhinnan.

biologisk tillgänglighet

metabolism metabolism

orala biotillgängligheten för ett läkemedel kan bestämmas genom att patienten får en dos läkemedel peroralt, och därefter analyseras läkemedelskoncentrationen i blodplasma. Resultatet jämförs med den plasmakoncent1_16 ration som uppnås när samma dos har getts intravenöst. God absorption och liten förstapassageeffekt medför hög biotillgänglighet. En alltför stor förstapassageeffekt är en negativ egenskap för ett läkemedel, eftersom det innebär att nästan inga läkemedelsmolekyler tar sig in i systemkretsloppet efter peroral administrering. Sådana läkemedel kan ofta inte ges peroralt utan är beroende av parenteral administrering. Läkemedlet kanske då i stället måste ges som injektion eller infusion, något som ofta kräver hjälp av sjukvårdspersonal och som kraftigt begränsar läkemedlets användningsområde. Om det är förstapassageeffekten i levern som begränsar biotillgängligheten kan ett alternativ vara att administrera läkemedlet rektalt, eftersom blod från ändtarmen endast delvis passerar levern.

SAMMANFATTNING ABSORPTION Passage över ett biologiskt membran sker genom antingen passiv diffusion, faciliterad diffusion eller aktiv transport. Passiv diffusion är effektiv när molekylen är liten, fettlöslig samt oladdad. Processen kan inte mättas, och ingen energi går åt. Faciliterad diffusion innebär icke-energikrävande transport med hjälp av transportproteiner. Transporten går i koncentrationsgradientens riktning och kan mättas. Aktiv transport innebär energikrävande transport med hjälp av transportproteiner. Transporten kan gå mot koncentrationsgradientens riktning och kan mättas. Biotillgänglighet beskriver hur stor andel av administrerat läkemedel som når blodbanan i oförändrad form. Den orala biotillgänglighetens storlek avgörs främst av absorptionsgraden i tarmen och förstapassageeffekten i levern.

Distribution Läkemedelsdistribution beskriver hur läkemedel sprider sig i kroppen. Vissa läkemedel kommer i stort sett enbart att befinna sig i blodplasma, dvs. den del av blodet som inte är blodceller, eller med andra ord i vätskan runt blodkropparna. Andra läkemedel kommer obehindrat att ta sig in i cellerna och kan 27

Allmän farmakologi Farmakokinetik

läkemedel

därmed sprida sig till kroppens alla delar och vävnader. Läkemedlens distribution påverkas av flera faktorer, bland annat molekylens storlek, fettlöslighet och proteinbinding.

blodkärl

Proteinbindning Oavsett administrationsväg måste ett läkemedel nå blodplasma innan det kan spridas vidare i resten av kroppen. I plasman finns förutom vatten och elektrolyter även stora mängder proteiner, varav albumin utgör den största komponenten. Albuminmolekylen har en stark tendens att binda till andra molekyler i plasma, t.ex. till läkemedelsmolekyler. I själva verket kommer i stort sett alla läkemedel att i någon grad binda till albumin när de når blodbanan (bild 1.17 och faktaruta 1.1). Ett läkemedels proteinbindningsgrad har betydelse för dess spridning i kroppen, eftersom plasmaproteiner är så stora att de har svårt att ta sig ut ur blodbanan. Bundet läkemedel kommer även att vara inaktivt, eftersom det vanligtvis inte samtidigt kan binda till sitt målprotein. Det kommer dessutom att elimineras långsammare eftersom det inte kan filtreras i njurarna eller diffundera in i levercellerna (se nedan).

fritt läkemedel

1_17I blodbanan kommer de flesta Bild 1.17. Proteinbindning. läkemedel att binda till plasmaproteiner i större eller mindre utsträckning. Fria läkemedelsmolekyler kan vanligen passera ut ur kärlen mellan endotelcellerna, medan proteinbundna läkemedelsmolekyler hålls kvar i blodbanan.

kan därför inte diffundera ut från blodbanan. Motsvarande gäller för många biologiska läkemedel, t.ex. terapeutiska antikroppar som är så stora i sig själva att de har svårt att diffundera ut från blodbanan. Den fria fraktionen av småmolekylära läkemedel, dvs. de läkemedelsmolekyler som inte bundit till plasmaprotein, kan däremot vanligen ta sig ut genom mellanrummen i blodkärlens väggar. De hamnar då i det interstitiella vätskerummet, alltså i den vätska som finns mellan cellerna i de olika vävnaderna. Om läkemedlet är litet och fettlösligt, och därför kan passera över biologiska membran, kan det även spridas in

Fördelningsrum Ett proteinbundet läkemedel utgör ett stort komplex som inte kan passera genom cellmembran och inte heller genom de mellanrum som skiljer endotelcellerna åt i blodkärlens väggar (bild 1.17). Ett bundet läkemedel

Faktaruta 1.1. Bindningen till albumin och andra plasmaproteiner är en reversibel process. Jämvikten kan beskrivas med följande formel: L + P  LP Formeln utläses som att fritt läkemedel (L) och plasmaprotein (P) står i jämvikt med läkemedel bundet till plasmaprotein (LP).

proteinbundet läkemedel

fördelningsrum plasma

extracellulärvätska intracellulärvätska

F B fettdepåer

Bild 1.18. Fördelningsrum. Den fria fraktionen av ett läkemedel, F, kan spridas från plasma i blodbanan till extracellulärvätskan i kroppens vävnader. Många läkemedelsmolekyler kan dessutom ta sig in i cellerna och i vissa fall även distribueras ut i fettvävnad. Proteinbundna läkemedelsmolekyler, B, kan inte förflytta sig mellan kroppens olika fördelningsrum.

Skenbar distributionsvolym För att beskriva ett enskilt läkemedels spridning i kroppen används begreppet skenbar distributionsvolym, vilket definieras som mängd läkemedel delat med den erhållna plasmakoncentrationen. Detta kan även uttryckas som ”den volym, med samma koncentration av läkemedlet som i plasma, som behövs för att rymma allt läkemedel i kroppen”. Eftersom denna definition kan vara svår att för-

stå vid en första genomläsning följer här en mer ingående förklaring. Distributionsvolymen motsvarar en verklig volym endast om läkemedlets koncentration i alla fördelningsrum är densamma som i blodplasma. Om 1,5 g läkemedel har getts intravenöst och plasmakoncentrationen sedan uppmäts till 0,1 g/liter, behövs det alltså 15 liter plasma (1,5 g delat med 0,1 g/liter) för att rymma allt läkemedel. Då plasmavolymen endast är cirka 4 liter är det troligt att läkemedlet även har spridit sig till det interstitiella fördelningsrummet, men förmodligen inte vidare intracellulärt i någon större omfattning. Det finns också läkemedel som med lätthet diffunderar över biologiska membran och då även sprider sig intracellulärt och in i fettvävnad. Sådana läkemedel har vanligen hög fettlöslighet och kan ansamlas i höga koncentrationer i kroppsfettet. Om en liter fettväv innehåller läkemedel i 100 gånger högre koncentration än i plasma, kommer varje liter kroppsfett att rymma lika mycket läkemedel som finns i 100 liter plasma. Då vissa substanser som en följd av detta kan komma upp i Vd-värden på över 1 000 liter är det uppenbart att Vd inte behöver motsvaras av en verklig volym. Vd kallas därför för den skenbara distributionsvolymen. Även om Vd alltså inte motsvaras av en verklig volym är begreppet användbart. En Vd på flera hundra liter innebär i princip att läkemedlet är ansamlat i höga koncentrationer i någon vävnad utanför blodbanan, vanligen fettvävnad. Ett sådant fettlösligt läkemedel riskerar att ackumuleras i fettvävnad vid upprepad tillförsel. En stor distributionsvolym innebär även att läkemedlet kan förväntas tränga igenom blod–hjärnbarriären och blod–placentabarriären,2 vilket Blod–hjärnbarriären och blod–placentabarriären syftar på att både hjärnan och moderkakan, placenta skyddas mot skadliga ämnen i blodet genom att blodkärlen i dessa vävnader saknar fenestreringar. Det finns alltså inga mellanrum mellan endotelcellerna. Därför måste alla substanser diffundera över endotelcellernas membran för att komma in i och kunna påverka dessa vävnader. 2

Allmän farmakologi Farmakokinetik

i de olika vävnadernas celler. Ett sådant läkemedel sprids även till det s.k. intracellulära rummet (bild 1.18). Allt detta innebär att olika läkemedel som administreras i blodet kommer att spridas olika ”långt” ut i kroppen. Detta fenomen kan beskrivas med begreppet fördelningsrum, kompartment. Blodplasman är ett sådant fördelningsrum, med en ungefärlig volym på 4 liter hos en normalstor person. Mycket stora läkemedelsmolekyler, t.ex. antikroppar eller heparin, har ofta en distributionsvolym, Vd, på drygt 4 liter, vilket avspeglar att de har svårt att diffundera ut från blodbanan. Alla läkemedel som inte är bundna i blodbanan kommer dessutom att spridas i det interstitiella rummet, som har en volym på omkring 12 liter. Ett sådant läkemedels Vd skulle därför kunna vara omkring 16 liter (4 + 12 liter). Om läkemedlet även når det intracellulära rummet, med en volym på ungefär 24 liter, blir Vd ungefär 40 liter (4 + 12 + 24 liter). Kroppsfettet är ett annat viktigt fördelningsrum (bild 1.18). Dess volym skiljer sig avsevärt mellan olika individer. Dessutom kan mängden läkemedel som finns i fettvävnaden variera stort beroende på hur fettlöslig läkemedelsmolekylen är. Detta leder till att ett läkemedels distributionsvolym inte alltid motsvaras av en verklig kroppsvolym och att distributionsvolymen i många fall kan vara större än den totala kroppsvolymen. När läkemedels distributionsvolym diskuteras används därför ofta begreppet skenbar distributionsvolym.

kan ge effekter på centrala nervsystemet, CNS, och på eventuell fosterutveckling. Ett läkemedel med Vd på bara 5–15 liter är sannolikt inte särskilt fettlösligt och kommer varken att penetrera intracellulärt eller tränga igenom exempelvis blod–hjärnbarriären i någon större utsträckning.

Displacement Proteinbindningsgraden för ett enskilt läkemedel påverkas av mängden protein i blodplasma, vilken kan minska vid exempelvis svält eller lever- eller njursjukdom. Proteinbindningsgraden för ett läkemedel kan även minska vid samtidig tillförsel av ett annat läkemedel. Orsaken är att läkemedel kan konkurrera med varandra om att binda till plasmaproteiner. Displacement innebär att ett läkemedel trängs bort från sina bindningsställen på exempelvis albumin av ett annat läkemedel. Detta är en läkemedelsinteraktion och beskrivs närmare nedan. SAMMANFATTNING DISTRIBUTION

ras på samma sätt som kroppens egna proteiner, dvs. de bryts ned till bland annat aminosyror och omvandlas till energi. Detta sker i kroppens alla celler och inte enbart i levern.

Leverelimination Levern är det viktigaste organet för elimination av småmolekylära läkemedel genom metabolism. Läkemedel löst i blodet transporteras via portvenen in i levern, och därefter kan den fria fraktionen, dvs. de läkemedelsmolekyler som inte är proteinbundna, passera över levercellernas membran och metaboliseras (bild 1.19). Fas 1-reaktioner

Levermetabolismen kan delas in i två faser: fas 1 och fas 2. Fas 1 innefattar kemiska reaktioner som oxidation, reduktion eller hydrolys, vilka katalyseras av enzymer inom framför allt cytokrom p450-enzymsystemet, enklare kallat cypenzym. Cypenzymerna delas in i familjer och subfamiljer beroende på hur lika deras uppbyggnad är. De olika familjerna benämns

Kroppens fördelningsrum utgörs av blodplasma, extracellulärvätska, intracellulärvätska och fettdepåer. Skenbar distributionsvolym, Vd, är ett begrepp som avspeglar hur läkemedlet sprider sig i kroppen. Vd kan för fettlösliga läkemedel vara större än den faktiska kroppsvolymen.

fas 1

blodkärl

läkemedel

fas 2

konjugerad metabolit transportprotein

Elimination Så snart ett läkemedel har nått systemkretsloppet påbörjas eliminationen. Det sker antingen genom metabol omvandling, nedbrytning, bland annat i tarmslemhinnan och i levern, eller genom utsöndring via njurarna. Fettlösliga läkemedel elimineras oftast via levermetabolism. Läkemedel med låg fettlöslighet elimineras oftast via njurfiltration. Biologiska läkemedel, som terapeutiska antikroppar, uppfattas som näringsämnen och hante30

metabolit

levercell

konjugat konjugering cypenzym gallan

1_19Levereliminationen sker i stor Bild 1.19. Leverelimination. utsträckning genom enzymatisk omvandling katalyserad av s.k. cypenzymer (fas 1). Metaboliten som bildas i fas 1 konjugeras sedan ofta (fas 2) och blir sedan inaktiv och vattenlöslig. Därefter förpassas metabolitkonjugatet (med hjälp av transportproteiner) antingen till blodbanan eller ut i gallan.

Fas 2-reaktioner

Fas 2-reaktioner, eller konjugeringsreaktioner, leder till att de reaktiva substanser som bildas vid fas 1-omvandlingen inaktiveras och görs mer vattenlösliga. Detta sker t.ex. när en stor vattenlöslig molekyl som glukuronsyra eller en sulfatgrupp sätts fast på den reaktiva läkemedelsmetaboliten. Det konjugat som bildas kan sedan utsöndras via njurarna eller med gallan. Prodrug

De flesta läkemedel som elimineras via levern blir inaktiva och vattenlösliga efter den kemiska omvandlingen, och på så sätt kan metaboliten skiljas ut med urinen (se nedan). Det finns dock gott om exempel på att metaboliten i stort sett har samma effekt som läkemedlet eller till och med får en helt annan effekt i samband med eliminationen.

En prodrug är ett läkemedel där läkemedelsmolekylen är inaktiv medan metaboliten har den eftersträvade effekten. En anledning till att man tillverkar en prodrug i stället för den aktiva substansen kan vara att den aktiva substansen absorberas dåligt eller är utsatt för omfattande förstapassagemetabolism. Genom att framställa ett förstadium till denna substans kan resultatet bli en prodrug som dels har en god absorption, dels har egenskapen att i samband med förstapassagemetabolismen bli omvandlad till den aktiva substansen.

Njurelimination Njuren utsöndrar urin. Denna bildas genom filtration av blodet i njurglomeruli och drivs av blodtrycket. När blodet filtreras i njurarna kommer vattenlösliga substanser, t.ex. småmolekylära läkemedel, att följa med filtratet, dvs. urinen. De läkemedelsmolekyler som följer med urinen elimineras alltså genom njurelimination. Eliminationen via njurarna är beroende av tre olika mekanismer: glomerulär filtration, aktiv sekretion och passiv reabsorption. Glomerulär filtration

Varje minut bildas totalt bildas nästan 150 milliliter filtrat i hundratusentals glomeruli i njurarna (bild 1.20). Detta filtrat består i princip av blod som saknar blodkroppar och proteiner, s.k. primärurin. Eftersom kapillärnystanen i glomeruli inte släpper igenom så stora molekyler som proteiner, kommer den proteinbundna fraktionen av ett läkemedel inte att filtreras, och inte heller stora biologiska läkemedel som antikroppar. För de läkemedel som filtreras kommer läkemedelskoncentrationen i primärurinen att vara lika hög som koncentrationen av den fria fraktionen läkemedel i blodplasma. Primärurinen koncentreras sedan genom att mycket av vätskan sugs tillbaka in i kroppen. Fettlösliga molekyler följer då med vätskan tillbaka in i kroppen, medan vattenlösliga molekyler som inte en31

Allmän farmakologi Farmakokinetik

helt enkelt CYP 1, 2 eller 3, och subfamiljerna inom exempelvis familj 1 som CYP1A, B eller C. Det kan finnas flera olika enzymer inom en subfamilj och de numreras i den ordning de upptäcks. Enzymer som är speciellt viktiga för läkemedelselimination är t.ex. CYP1A2, CYP2D6 och CYP3A4. Dessa enzymer förekommer i många olika vävnader men framför allt i levern. En orsak till att kroppen har skapat detta enzymsystem är att den måste oskadliggöra alla oönskade substanser, t.ex. miljögifter. I detta avseende uppfattas de flesta småmolekylära läkemedel som oönskade substanser och de metaboliseras därför av cypenzymerna. Leverenzymernas aktivitet kan påverkas av olika faktorer, t.ex. rökning, matvanor eller läkemedel. I princip finns två möjligheter: Antingen hämmas vissa CYP-enzymers aktivitet, s.k. enzymhämning, eller också ökar enzymbildningen, s.k. enzyminduktion (se avsnittet Läkemedelsinteraktioner). I huvudsak syftar fas 1-reaktionerna till att bilda fler reaktiva substanser, vilka sedan kan tas om hand i fas 2.

kelt diffunderar genom biologiska membran kommer att stanna kvar och koncentreras i urinen. Processen då urinen koncentreras genom att vätska återabsorberas från primärurinen kallas passiv reabsorption. Passiv reabsorption

Omkring 99 % av vätskan i primärurinen återabsorberas innan urinen är färdigkoncentrerad. Det innebär att urinens koncentration av läkemedel som inte reabsorberas ökar med en faktor 100. Då koncentrationen i urinen är högre än i plasma finns det dock en tendens att läkemedel passivt diffunderar tillbaka in i blodbanan. Fettlösliga substanser i primärurinen kommer då i större utsträckning att följa med den vätska som sugs tillbaka när urinen koncentreras. Detta illustrerar vikten av att levern genom konjugering gör kemiska substanser vattenlösliga så att de effektivt kan elimineras genom njurfiltration (bild 1.20). Som tidigare konstaterats är många läkemedel svaga syror eller baser. I kroppen finns dessa i både oladdad och laddad form bero-

ende på om de bundit vätejoner eller inte. För fettlösliga syror och baser gäller tumregeln att den oladdade formen reabsorberas, medan den laddade formen stannar kvar i urinen (syra–basfälla). Fenomenet kan utnyttjas vid förgiftningar. Syror utsöndras effektivare i basisk urin, eftersom de i högre utsträckning är laddade i basisk omgivning. Motsatt resonemang gäller för basiska läkemedel som utskiljs snabbare i urin med lägre pH. Aktiv sekretion

Utöver filtrationen har njuren specialiserade transportfunktioner för att eliminera oönskade substanser. I njurtubuli finns transportproteiner som pumpar bland annat syror och baser från blodet till primärurinen. Dessa transportproteiner är energikrävande, eftersom de kan transportera substanser mot deras koncentrationsgradient. Många läkemedel elimineras genom denna aktiva uttransport. Transporten kan vara mycket effektiv, något som förkortar halveringstiden för vissa läkemedel, t.ex. penicilliner.

Bild 1.20. Njurelimination. Njurens filtration sker i glomerulus (1). Filtratet flödar sedan vidare genom njurtubuli. Som komplement till filtrationen förekommer även aktiv transport av läkemedelsmolekyler från blodbanan till njurtubuli (2). Detta motverkas av att fettlösliga läkemedel kan diffundera tillbaka till blodbanan, s.k. passiv reabsorption (3). 1_20

Levermetabolismen kan delas in i två faser: Fas 1 innefattar kemiska reaktioner som katalyseras av cypenzymer, medan fas 2-reaktioner leder till att reaktiva substanser som bildas vid fas 1-omvandlingen inaktiveras och görs mer vattenlösliga genom konjugering.

en-kompartmentmodellen koncentration administration

elimination

Leverenzymernas aktivitet kan påverkas: enzymhämning eller enzyminduktion. Eliminationen via njurarna är beroende av tre olika mekanismer: glomerulär filtration, aktiv sekretion och passiv reabsorption.

Farmakokinetiska modeller

tid

Bild 1.21. Med en-kompartmentmodellen jämställs krop1_21 pen med ett stort fördelningsrum där läkemedlet sprider sig momentant. Eliminationen påbörjas därefter omedelbart, och plasmakoncentrationen kommer därför sedan successivt att minska.

Att matematiskt beskriva vad som händer med ett läkemedel i kroppen är komplicerat, för att inte säga omöjligt. Eftersom det ändå är av stort värde att kunna göra förutsägelser om hur mycket läkemedel som finns i kroppen efter en viss tid, beskrivs de farmakokinetiska processerna med hjälp av förenklade modeller.

kroppens läkemedelskoncentration beskrivs med hjälp av denna modell ignorerar man absorption och distribution och tar endast hänsyn till eliminationen. I de fall som man behöver ta hänsyn till distributionen för att korrekt kunna förutsäga läkemedelskoncentrationen i kroppen används den s.k. tvåkompartmentmodellen (bild 1.22).

En-kompartmentmodellen

Två-kompartmentmodellen

I den enklaste modellen föreställs kroppen som ett enda rum i vilket läkemedlet fördelar sig jämnt och snabbt efter administrering (bild 1.21). Modellen har alltså förenklats genom att man helt uteslutit den tid det tar för läkemedlet att fördelas i kroppen. Kroppen betraktas därmed i princip som en hink med vatten i vilken läkemedlet tillförs samt sprids ut jämnt och omedelbart. Vid tidpunkten noll har då en bestämd mängd läkemedel, dvs. den dos som getts, spridit sig i en bestämd volym, distributionsvolymen eller Vd. Vid denna tidpunkt får man fram koncentrationen genom att dividera dosen med Vd. Om hinken, eller kroppens Vd, rymmer 10 liter och 10 g läkemedel tillsätts, blir koncentrationen alltså 1 g/liter. Eliminationen påbörjas därefter omedelbart, varefter plasmakoncentrationen successivt kommer att minska (bild 1.21). När

Ofta fördelar sig ett läkemedel relativt snabbt i blodet och extracellulärt men långsammare i exempelvis fettväv, där blodförsörjningen är sparsam. För läkemedel som har hög fettlöstvå-kompartmentmodellen

administration

elimination

1_22 Bild 1.22. Två-kompartmentmodellen tar hänsyn till att det ibland tar lång tid för läkemedlet att sprida sig i kroppen. Man tänker sig då att det först sprider sig momentant i ett kompartment, eller fördelningsrum. Därefter sprider det sig långsammare till ett andra fördelningsrum.

Allmän farmakologi Farmakokinetik

SAMMANFATTNING ELIMINATION

lighet, och som därför kan lagras upp i fett i höga koncentrationer, krävs två fördelningsrum för att förändringar i läkemedlets koncentration ska kunna beskrivas (bild 1.22). Även i detta fall påbörjas eliminationen omedelbart och plasmakoncentrationen sjunker. Skillnaden är att koncentrationen sjunker i två faser i två-kompartmentmodellen, först snabbt och sedan långsamt (bild 1.23). Den snabba fasen kallas alfa-fas medan den långsammare kallas beta-fas. Förklaringen till att koncentrationen sjunker snabbare under alfafasen är att läkemedelsmolekylerna försvinner från blodplasma på grund av både elimination och distribution. Att distributionen pågår innebär att läkemedelsmolekyler lämnar blodbanan för att fördelas i övriga delar av kroppen. När distributionen slutligen är färdig beror den sjunkande plasmakoncentrationen enbart på elimination, betafas. Om koncentrationen mäts i olika organ sedan ett fettlösligt läkemedel har getts kan det se ut som i bild 1.24. Först ökar koncent-

koncentration

α β tid

Bild 1.24. Bilden illustrerar läkemedelskoncentrationen av ett fettlösligt läkemedel på olika platser i kroppen och hur koncentrationen förändras över tiden. Grön linje visar 1:24 plasmakoncentrationen. Under alfafasen sjunker koncentrationen snabbt, och under betafasen långsammare. Röd linje visar läkemedelskoncentrationen i levern. Kurvan liknar plasmakoncentrationskurvan bortsett från att koncentrationen hela tiden är högre. Det beror på att levern innehåller förhållandevis mycket fett och att det fettlösliga läkemedlet ”söker sig” till fettet. Streckad linje visar läkemedelskoncentrationen i fettvävnad. Koncentrationen stiger betydligt långsammare än i blodet eller i levern. Det beror på att det är långa diffusionsavstånd i fettvävnaden eftersom den inte är så väl kärlförsörjd. Så länge som koncentrationen stiger i fettvävnaden så sjunker koncentrationen snabbt i blodet, eftersom läkemedelsmolekyler lämnar blodbanan till förmån för fettvävnaden. Slutligen uppstår jämvikt (markerad med tvärgående streck). I och med detta övergår alfafas i betafas.

två-kompartmentmodellen koncentration α

tid 1_23

Bild 1.23. Två-kompartmentmodellens alfa- och betafas. Bilden visar hur ett läkemedels plasmakoncentration förändras över tiden. Initialt sjunker koncentrationen snabbt, s.k. alfa (α)-fas, beroende på att läkemedelsmolekylerna lämnar blodbanan till följd av både elimination och fördelning ut i exempelvis fettvävnad. När det råder jämvikt mellan de olika fördelningsrummen avstannar distributionsfasen. Läkemedelskoncentrationen i blodet sjunker därför långsammare och enbart som en följd av elimination. Detta är beta (β)-fasen.

rationen i plasma för att sekunderna senare öka i andra vävnader, bland annat i levern där genomblödningen är god. Koncentrationen blir med tiden högre i levern än i plasma. Förklaringen är att levercellerna innehåller en del fett och att det mycket fettlösliga läkemedlet löser sig i högre koncentrationer i fett än i plasma. Den tredje kurvan i bild 1.24 illustrerar vad som händer i bukfettet. Här ökar koncentrationen av läkemedlet mycket långsamt men till slut når det betydligt högre koncentrationer än i de övriga organen. Det är först när koncentrationen slutar öka i fettvävnaden som jämvikten är uppnådd och distributionen avklarad. Alfafas övergår då i betafas.

Första ordningens kinetik Reaktionshastigheten för processer som absorption, distribution eller elimination kan också de uppskattas med modeller. Första ord-

Halveringstid

Ett sätt att beskriva hur fort läkemedlet elimineras är att utgå från den tid det tar för koncentrationen i plasma att sjunka till hälften, dvs. halveringstid (t½). För läkemedel som följer första ordningens kinetik är t½ konstant, oavsett läkemedlets plasmakoncentration. Det tar lika lång tid för plasmakoncentrationen att sjunka från 100 till 50 mg/ liter som att sjunka från 1 till 0,5 mg/liter (bild 1.25). Detta kan tyckas märkligt, men om man tänker sig ett läkemedel som helt elimineras genom njurfiltration blir det begripligt. Som tidigare nämnts filtreras omkring 0,15 liter primärurin varje minut. Eftersom läkemedlet har en fri plasmakoncentration på 100 mg/ liter, filtreras 15 mg varje minut till primärurinen (100 mg/liter multiplicerat med 0,15 liter vätska som filtreras per minut ger att 15 mg filtreras varje minut). Men när plasmakoncentrationen har sjunkit till 1 mg/liter filtreras 0,15 mg/minut (1 mg/liter multiplicerat med 0,15 liter/minut). När plasmakoncentrationen är hög filtreras alltså många läkemedelsmolekyler per tidsenhet, och när koncentrationen är låg filtreras motsvarande färre. Den andel av blodet som filtreras förändras däremot inte, varför halveringstiden är konstant.

Allmän farmakologi Farmakokinetik

ningens kinetik beskriver processer där hastigheten är proportionell mot läkemedelsmängden, dvs. koncentrationen. För passiv diffusion gäller i princip att ju fler molekyler det finns på ena sidan om membranet, desto fler passerar över till andra sidan. Med andra ord: ju större koncentrationsgradienten är, desto fler molekyler passerar membranet per tidsenhet. För eliminationen gäller på motsvarande sätt att ju högre läkemedelskoncentrationen är i plasma, desto fler molekyler metaboliseras i levern samtidigt som fler molekyler filtreras med urinen per tidsenhet. Nästan alla läkemedel följer första ordningens kinetik, åtminstone vid lägre koncentrationer.

halveringstid (t½) koncentration 100

100

75 50

25 0

12,5 0

6,25 4

3,12 5

(t½)

1_25 Bild 1.25. Halveringstid. Bilden visar hur läkemedelskoncentrationen i plasma sjunker över tiden, där tiden angetts som antal halveringstider (t1/2). Med utgångspunkt från kurvan ser man att läkemedelskoncentrationen minskat till några enstaka procent av den ursprungliga koncentrationen efter 3–5 halveringstider. Läkemedelskoncentrationen är då vanligtvis för låg för att ge någon terapeutisk effekt.

Clearance

Eliminationen kan även beskrivas som den volym plasma som renas från läkemedel per tidsenhet, s.k. clearance. Även här fungerar njureliminationen som förklaringsmodell. Om ett läkemedel som endast elimineras genom att filtreras i njurarna och 0,15 liter primärurin bildas varje minut kommer en plasmavolym motsvarande 0,15 liter att renas från detta läkemedel varje minut, förutsatt att det inte reabsorberas efter filtrationen. Clearance är då 0,15 liter/minut. Eftersom den volym plasma som filtreras i njurarna varje minut inte påverkas av läkemedelskoncentrationen i plasma, kommer clearance att vara konstant oavsett läkemedlets koncentration. Alla läkemedel som enbart elimineras genom att filtreras i njurarna – och som inte reabsorberas – kommer att ha samma clearance, dvs. 0,15 liter/minut. De kan fortfarande ha olika t½, eftersom halveringstiden beror både på clearance och på läkemedlets Vd. Att Vd påverkar läkemedlets t½ beror på att en clearance på 0,15 liter/minut renar en förhållandevis större andel av den totala mängden läkemedel om Vd är 15 liter (1 % av Vd elimine35

ras varje minut) än om Vd är exempelvis 150 liter (0,1 % elimineras varje minut). Halveringstiden är längre för läkemedel med stor distributionsvolym och låg clearance enligt nedanstående samband: t½ (tid) = Vd (volym)/Cl (volym/tid)3 Steady state

Vid upprepad dosering av ett läkemedel som följer första ordningens kinetik kommer koncentrationen initialt att öka. Efter 3–5 halveringstider uppnås en s.k. steady state-koncentration (bild 1.26). Med steady state menas att jämvikt har uppnåtts och att plasmakoncentrationen håller sig på samma nivå, eller att koncentrationen pendlar kring samma medelvärde. Om läkemedelsdosen ökas efter det att steady state har uppnåtts kommer plasmakoncentrationen av läkemedlet också att öka, för att sedan stabilisera sig på en ny steady state-nivå efter ytterligare 3–5 halveringstider. Det är alltså halveringstiden som avgör hur lång tid det tar att uppnå steady state, inte hur ofta man ger läkemedlet. En konsekvens av detta är att det tar lika lång tid att uppnå steady state även när läkemedlet ges som kontinuerlig infusion (bild 1.26). Eliminationshastighet

För att beskriva hur snabbt läkemedlet försvinner från kroppen vore det enklast att använda begreppet eliminationshastighet, dvs. mängden läkemedel som försvinner per tidsenhet. Men eftersom första ordningens kinetik förutsätter att kroppens elimination ökar proportionellt med läkemedlets plasmakoncentration, kommer eliminationshastigheten att ändras därefter. Eliminationshastigheten är hög för ett läkemedel med hög clearance och hög plasmakoncentration. För att formeln ska stämma måste t½ delas med konstanten ln2, alltså den naturliga logaritmen för 2, vilken motsvarar ungefär 0,7. 3

första ordningens kinetik koncentration 100 75 50 25 0

5 tid (t½)

Bild 1.26. Steady state. Röd linje illustrerar de variationer i läkemedelskoncentrationen som ses när ett läkemedel 1_26 administreras med ett dosintervall som motsvarar en halveringstid. Redan efter 3–5 halveringstider är det tydligt att koncentrationen pendlar mellan ungefär samma nivåer. Om samma läkemedel i stället ges som en kontinuerlig infusion, uppnås en steady state-koncentration efter samma tid (3–5 halveringstider, svart linje).

E (mängd/tid) = Cl (volym/tid) × plasmakoncentration (mängd/volym) Eliminationshastighet är ett begrepp som används vid mättnadskinetik.

Mättnadskinetik (nollte ordningens kinetik) Det är lätt att föreställa sig att ovan nämnda system kan mättas. Exempelvis har leverns enzymsystem begränsad kapacitet för vissa substanser. När samtliga enzymer är upptagna med att bryta ned läkemedel kan eliminationen inte öka ytterligare, oavsett hur mycket plasmakoncentrationen ökar. Eliminationshastigheten är då konstant. Vid mättnadskinetik kommer naturligtvis begrepp som halveringstid och clearance att vara meningslösa. Ett exempel som belyser detta är antiepileptikumet fenytoin, som elimineras enligt mättnadskinetik. Antag att en person med epilepsi har 100 enheter fenytoin i kroppen. Varje timme eliminerar leverns enzymer 5 enheter. Eliminationshastigheten är konstant. Det tar

koncentration 100 75 50 25 0 0

4 tid (timmar)

Bild 1.27. Mättnadskinetik.1_27 Regelbunden dosering av etanol, en substans som elimineras enligt mättnadskinetik. Vågig röd linje visar hur plasmakoncentrationen förändras när 50 ml etanol (som motsvarar ungefär 12 cl starksprit) tillförs peroralt en gång i timmen. Den aktuella personen eliminerar cirka 25 ml etanol i timmen. Koncentrationen ökar successivt, eftersom etanol tillförs snabbare än det elimineras. Rak svart linje visar hur det hade sett ut om motsvarande mängd etanol hade tillförts som kontinuerlig infusion. Notera att steady state inte uppnås såvida man inte tillför exakt lika mycket etanol eller läkemedel som kroppen har kapacitet att eliminera. Detta är ganska svårt med alkohol, och lika svårt med läkemedel.

då 10 timmar för kroppen att göra sig av med 50 enheter, dvs. hälften av läkemedlet. Detta är dock inte halveringstiden. När patienten har 10 enheter kvar i kroppen tar det bara 1 timme att göra sig av med hälften av läkemedlet, och efter ytterligare 1 timme är allt borta. Läkemedel vars elimination kan mättas kan vara mycket besvärliga att använda kliniskt. Detta illustreras i bild 1.27. Vid upprepad dosering kommer plasmakoncentrationen successivt att öka så länge som läkemedlet tillförs fortare än det elimineras. Här kan man tänka på etanol som också elimineras enligt mättnadskinetik. För den som dricker ungefär en snaps i timmen elimineras etanolen ungefär lika fort som den tillförs, och koncentrationen i blodet är därmed lika hög efter den tionde snapsen som efter den första. En person som i stället tillför två snapsar i timmen överskrider eliminationshastigheten. Koncentrationen i blodet kommer då att öka successivt. Detta

förklarar att det är så få glas som skiljer ett kontrollerat intag av alkohol från att dricka för mycket. Den stora skillnaden mellan första ordningens kinetik och mättnadskinetik är alltså att det vid första ordningens kinetik finns en buffrande förmåga, beroende på att eliminationshastigheten ökar proportionellt med plasmakoncentrationen. Vid mättnadskinetik saknas denna buffrande förmåga, eftersom eliminationshastigheten inte kan öka ytterligare när plasmakoncentrationen ökar.

SAMMANFATTNING FARMAKOKINETISKA MODELLER En- och tvåkompartmentmodellerna används för att göra förutsägelser om hur läkemedelskoncentrationen kommer att förändras över tiden. En-kompartmentmodellen föreställer sig kroppen som ett enda rum, i vilket läkemedlet fördelar sig jämnt och snabbt efter administrering. Modellen bortser helt från distribution och tar endast hänsyn till elimination. Den används för läkemedel som fördelar sig relativt snabbt i kroppen. Två-kompartmentmodellen föreställer sig kroppen som två rum. Först finns läkemedlet endast i det ena rummet, men med tiden sprider det sig även till det andra samtidigt som det elimineras. Två-kompartmentmodellen tar hänsyn till både distribution och elimination. Den används för läkemedel som fördelar sig långsamt i kroppen. Halveringstid är den tid det tar för läkemedelskoncentrationen i plasma att sjunka till hälften. Clearance är den volym plasma som renas från läkemedel per tidsenhet. Steady state är en jämviktskoncentration som uppnås efter 3–5 halveringstider vid upprepad dosering av ett läkemedel som följer första ordningens kinetik. Eliminationshastighet är den mängd läkemedel som elimineras per tidsenhet. Första ordningens kinetik är en beteckning för processer där hastigheten är proportionell mot läkemedelskoncentrationen, vilket gör att halveringstid och clearance är konstanta. Mättnadskinetik innebär att läkemedelseliminationen har begränsad kapacitet och kan mättas. Eliminationshastigheten är då konstant.

Allmän farmakologi Farmakokinetik

mättnadskinetik

Läkemedelsinteraktioner PER NORLÉN

Som bekant kan läkemedel även påverka andra läkemedel, något som kallas för läkemedelsinteraktioner. Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner är exempel på att läkemedel kan påverka upptag, distribution och elimination av andra läkemedel. Farmakodynamiska läkemedelsinteraktioner uppstår när ett läkemedel påverkar ett annat läkemedels effekter i kroppen.

Farmakokinetiska interaktioner Absorption Komplexbildning

Komplexbildning är en av de viktigaste läkemedelsinteraktionerna. När två läkemedel ges peroralt vid samma tillfälle finns det en viss risk för att de binder till varandra och bildar större komplex som inte absorberas från tarmen. Ett exempel på detta är tetracyklin, ett antibiotikum som bildar komplex med positivt laddade joner som aluminium och kalcium. Tetracyklin bör därför inte tas tillsammans med kalciuminnehållande läkemedel eller kalciumrika födoämnen som mjölk. Ett annat exempel är gallsaltsbindande resiner. De komplexbinder till gallsalter i tarmen för att hämma återupptaget av dessa, men resiner kan även binda till läkemedel i tarmen och hämma dess upptag. Patienten bör därför vänta minst fyra timmar med att inta resiner efter att hen har tagit något annat läkemedel peroralt. Mag–tarmkanalens peristaltik

Förändringar i mag–tarmkanalens peristaltik kan ha stor betydelse. Läkemedel som ökar 38

magsäckens tömningshastighet, t.ex. metoklopramid, leder till att andra läkemedel snabbare slussas över till tunntarmen där absorptionen sker. Effekten blir då ett snabbare tillslag av det senare läkemedlet. Metoklopramid ökar även tarmarnas peristaltiska rörelser, vilket gör att tarminnehållet rör sig fortare. Effekten blir minskad tid för absorption av andra läkemedel, vilket kan minska upptaget. Andra läkemedel, t.ex. morfin, ger en långsammare tarmpassage. Detta kan medföra långsammare tillslag och eventuellt ökat upptag av andra läkemedel. En försenad tömning av magsäckens innehåll kan även leda till att läkemedel exponeras för magsäckens sura miljö under längre tid; risken är då att de bryts ned i större utsträckning. Mag–tarmkanalens bakterieflora

Mag–tarmkanalens bakterieflora har betydelse för effekten av vissa läkemedel. Det kvinnliga könshormonet östradiol metaboliseras i levern och utsöndras sedan med gallan i konjugerad form. Östradiolkonjugatet är ett stort komplex som inte absorberas från tarmen. Konjugatet kan emellertid brytas upp i tarmen under inverkan av tarmbakteriernas enzymer, så att det ursprungliga hormonet frigörs. Hormonet kan därefter återupptas till kroppen, ett s.k. enterohepatiskt kretslopp. Effekten av p-piller som innehåller östradiol har visat sig minska när personen samtidigt använder antibiotika som slår ut tarmens bakterier. Orsaken är att det efter antibiotikabehandling finns färre bakterier i tarmen som producerar de enzymer som behövs för att bryta bindningen

Tabell 1.1. Exempel på läkemedel som hämmar p-glykoprotein. Amiodaron

Sakvinavir

Distribution

Ciklosporin

Takrolimus

Displacement

Ketokonazol

Verapamil

Förändringar i ett läkemedels proteinbindningsgrad kan ha stora effekter på läkemedlets distribution och elimination. Displacement är en läkemedelsinteraktion där ett läkemedel orsakar minskad proteinbindning av ett annat läkemedel, t.ex. genom att binda till samma plats på albumin och ”tränga undan” läkemedlet. Minskad bindning till plasmaprotein ökar den fria fraktionen av läkemedlet. Fritt läkemedel kan normalt diffundera ut ur blodkärlen till det omgivande extracellulära rummet. Detta leder till att fler läkemedelsmolekyler kan distribueras till sin målreceptor och utöva en effekt. Men när den fria fraktionen ökar kommer substansens elimination också att öka. Orsaken är att fria läkemedelsmolekyler kan filtreras i njurarna, diffundera in i levercellerna och metaboliseras. Den ökade eliminationen leder med tiden till att koncentrationen av fria läkemedelsmolekyler i plasma sjunker till samma nivå som före displacementreaktionen. Den ökade eliminationen gör därför att effekten av en displacementreaktion i plasma oftast är kortvarig. Transportproteinet p-glykoprotein

Det kan även uppstå interaktioner när olika läkemedel påverkar varandras transport via transportproteiner. Ett sådant transportprotein är p-glykoprotein. Dess funktion är att skydda kroppen mot farliga substanser genom att pumpa ut dem ur cellerna. p-glykoprotein finns bland annat i celler i tarmslemhinnan, blod–hjärnbarriären, njurarna och levern (bild 1.28). I tarmslemhinnan transporterar p-glykoprotein läkemedlets substanser i riktning mot tarmens hålrum. Effekten blir att dessa läkemedel kommer att absorberas dåligt, ef-

Ritonavir

hjärna

njure lever

tarm

1_37p-glykoprotein finns bland Bild 1.28. Transportproteinet annat i celler i tarmslemhinnan, blod–hjärnbarriären, njuren och levern. Det skyddar kroppen mot främmande substanser, bland annat läkemedel. Bilden visar hur pglykoprotein aktivt pumpar ut substanser från hjärnan, från njuren till urinen, och ut i tarmen. I levern är riktningen den motsatta. Substanser pumpas in för att metaboliseras av levercellerna och pumpas sedan ut i gallan och vidare ut i tarmen.

tersom de pumpas ut i tarmen igen. Läkemedel som hämmar p-glykoprotein, t.ex. ciklosporin och ketokonazol (tabell 1.1), kan därför öka tarmens upptag av vissa andra läkemedel (bild 1.29). 39

Allmän farmakologi Läkemedelsinteraktioner

mellan östradiol och konjugatet. De konjugerade könshormonerna kan då inte återupptas utan förloras med avföringen.

pgp insida

zepin (tabell 1.2). Resultatet blir lägre koncentration och därmed minskad effekt av ppiller samt ökad risk för oplanerad graviditet. Enzymhämning

utsida

insida

utsida

pgp-hämmare

Bild 1.29. Interaktion via p-glykoproteinhämning. Övre delen av bilden visar hur p-glykoprotein (pgp) pumpar ut substanser som lyckats ta sig in i cellerna via diffusion (vågig pil). Läkemedelskoncentrationen är därför högre utanför cellen. När pgp blockeras (nedre bilden) finns det 01_38 inget som motverkar diffusionen, varför koncentrationen utjämnas.

Flera läkemedel utövar en hämmande effekt på leverns enzymsystem, vilket kan leda till ökade koncentrationer av läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer. I tabell 1.2 redovisas några olika cypenzymer och vilka läkemedel de bryter ned. Tabellen kan användas för att bedöma risken för interaktioner med avseende på enzyminduktion och enzymhämning. I princip kan alla läkemedel som konkurrerar om nedbrytning via samma cypenzymer hämma varandras nedbrytning. Läkemedel som har särskilt kraftfulla enzyminducerande eller enzymhämmande egenskaper redovisas också. Tabellen visar t.ex. att statinen simvastatin (kolesterolsynteshämmare) kan interagera med bland annat det immunsupprimerande läkemedlet ciklosporin och med grapefruktjuice, som båda hämmar cypenzymet CYP3A4 i levern och i tarmslemhinnan. Upptaget av simvastatin ökar och nedbrytningen minskar. Detta kan leda till att plasmakoncentrationen kraftigt ökar, vilket förstås ökar risken för biverkningar. Njurelimination

Elimination Enzyminduktion

Flera läkemedel kan framkalla nybildning av cypenzymer i framför allt levern. Om denna enzyminduktion leder till ökad metabolism av ett annat läkemedel kommer detta läkemedels plasmakoncentration, och därmed effekt, att minska. Det gäller bland annat karbamazepin, ett läkemedel som används mot epilepsi och som kan inducera ökad bildning av vissa cypenzymer. Detta har vållat en del problem hos fertila kvinnor med epilepsi, eftersom det enzym som bryter ned östrogen och progesteron, CYP1A2, induceras av karbama40

Även läkemedel som elimineras via njuren kan vara inblandade i läkemedelsinteraktioner. I njurtubuli finns det transportprotein som transporterar läkemedel från blodet till primärurinen. Läkemedel som konkurrerar om samma transportprotein kan därför hämma varandras elimination.

Farmakodynamiska interaktioner En farmakodynamisk interaktion uppstår när flera läkemedel ger bättre effekt tillsammans än vart och ett för sig, utan att det påverkar upptag, distribution eller elimination, dvs.

Allmän farmakologi Läkemedelsinteraktioner

Tabell 1.2. Cypenzymer. Enzym samt exempel på läkemedel som metaboliseras av respektive enzym

Enzymhämmare

Enzyminducerare

ciprofloxacin cimetidin p-piller

omeprazol, lansoprazol fenytoin, karbamazepin rifampicin rökning

omeprazol statiner

fenytoin, karbamazepin rifampicin

flera SSRI omeprazol, lansoprazol

fenytoin, karbamazepin rifampicin prednisolon

flera SSRI tricykliska antidepressiva kinidin cimetidin statiner

inga kända

disulfiram etanol cimetidin

etanol

ciklosporin, ketokonazol, itrakonazol erytromycin, klaritomycin tricykliska antidepressiva kalciumantagonister grapefruktjuice

fenytoin, karbamazepin rifampicin johannesört

CYP1A2

tricykliska antidepressiva teofyllin, koffein diazepam östrogenderivat CYP2C9

NSAID S-warfarin CYP2C19

tricykliska antidepressiva diazepam omeprazol, lansoprazol CYP2D6

SSRI tricykliska antidepressiva betablockerare omeprazol neuroleptika CYP2E1

paracetamol etanol

CYP3A4

SSRI tricykliska antidepressiva kalciumantagonister statiner bensodiazepiner hiv-proteashämmare m.fl.

utan att läkemedelskoncentrationen påverkas. De farmakodynamiska interaktionerna innefattar läkemedelseffekter på receptornivå. Vid kombinationsbehandling med läkemedel är en stor risk just den att något av de givna läkemedlen hämmar ett annat läkemedels bindning till en receptor. Antagonister utövar sin effekt genom att binda till receptorer men

utan att påverka deras aktivitet. När någon behandlas med en betablockerare kommer denna att minska effekten av läkemedel som adrenalin, som stimulerar betareceptorn. Ibland kan sådana interaktioner användas för att häva förgiftningstillstånd eller överdoseringar av läkemedel. Ett exempel på detta är opioidantagonisten naloxon, som används för 41

att häva överdoseringar av opiater som morfin, heroin och kodein. Många gånger kan det vara en fördel att ge flera olika läkemedel samtidigt. Vid behandling av astma används både luftrörsvidgande och antiinflammatoriska preparat, och deras effekter är ofta additiva.

hindra bakteriernas förökning, men att de i kombination också tar död på bakterierna.

ADDITIVA EFFEKTER innebär att effekten av sub-

Komplexbindning innebär att två läkemedel binder till varandra och bildar stora komplex. Detta minskar absorptionen av läkemedlen.

stans A + effekten av substans B adderas och totaleffekten blir A + B. Förenklat kan det uttryckas 1 + 1 = 2. SYNERGISM.

I en del fall kommer den sammantagna effekten av två läkemedel att bli större än summan av deras individuella effekter. Ett exempel är kombinationen trimetoprim och sulfonamid. Båda är antibiotika som hämmar bakteriens DNA-produktion. Den kombinerade effekten är mångdubbelt större om preparaten ges i kombination än var för sig. Det kallas synergism och kan beskrivas som att 1 + 1 > 2. Förklaringen är att preparaten var för sig endast förmår att

SAMMANFATTNING INTERAKTIONER Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner påverkar ett preparats plasmakoncentration.

Displacement innebär att ett läkemedel minskar proteinbindningsgraden för ett annat läkemedel. Större fri fraktion kan ge ökad effekt, distribution och elimination. Enzyminduktion innebär att ett läkemedel ökar mängden av läkemedelsnedbrytande enzymer. Enzymhämning innebär att ett läkemedel hämmar läkemedelsnedbrytande enzymers aktivitet. Farmakodynamiska läkemedelsinteraktioner kännetecknas av att ett preparats effekt påverkas trots oförändrad plasmakoncentration. Additiva effekter: 1 + 1 = 2. Synergistiska effekter: 1 + 1 > 2.

Småmolekylära kontra biologiska läkemedel PER NORLÉN

Läkemedelsmolekyler indelas vanligen i två olika huvudgrupper: småmolekylära respektive biologiska läkemedel. Småmolekylära läkemedel är vanligast, och som namnet antyder är detta små molekyler som är lätta att syntetisera kemiskt och de kan vanligen administreras oralt. Gruppen biologiska läkemedel innefattar antikroppar och andra terapeutiska protein, vacciner, levande celler, virus, blodprodukter och RNA/DNA-baserade läkeme42

del. De flesta biologiska läkemedel utvecklas mot cancer, där monoklonala antikroppar dominerar, och mot infektionssjukdomar, där vacciner dominerar. Terapeutiska peptider, t.ex. insulin, hamnar någonstans mittemellan småmolekylära och biologiska läkemedel. Strukturellt liknar de biologiska läkemedel eftersom peptider är små proteiner. Samtidigt är de mindre (< 50 aminosyror) än stormolekylära biologiska läkemedel, och de tillverkas

ISBN 978-91-47-13119-8 © 2021 Författarna och Liber AB f örlagsre dakt ör: Christina Brynolfsson projekt le dare: Annika Sandström f örläggare : Kristina Iritz Hedberg om slag och grafisk f or m: Nette Lövgren Design layout/o riginal: ord & form, Gudbrand Klæstad illus trat ioner: AB Typoform och Jonny Hallberg

Första upplagan 2004 Andra upplagan 2009 Tredje upplagan 2014 Fjärde upplagan 2021 1 repro : Exakta Print AB, Malmö tryck: Livonia, Lettland 2021

Kopieringsförbud Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares och elevers begränsade rätt att kopiera för undervisningsbruk enligt BONUS-avtal, är förbjuden. BONUS-avtal tecknas mellan upphovsrättsorganisationer och huvudman för utbildningsanordnare, t.ex. kommuner och universitet. Intrång i upphovshavarens rättigheter enligt upphovsrättslagen kan medföra straff (böter eller fängelse), skadestånd och beslag/förstöring av olovligt framställt material. Såväl analog som digital kopiering regleras i BONUS-avtalet. Läs mer på www.bonuscopyright.se.

Liber AB, 113 98 Stockholm Kundservice: 08-690 90 00 kundservice.liber@liber.se www.liber.se

Farmakologi är ett heltäckande läromedel som spänner över hela ämnesområdet, från basal till klinisk farmakologi. Bokens huvudfokus är förståelsen för hur läkemedlen utövar sina effekter, vilka biverkningar de associeras med samt hur de används. Efter inledande kapitel om allmän farmakologi och praktisk läkemedelsanvändning följer ett antal kapitel som utgår från grundläggande förklaringar av organens funktioner i kroppen och de sjukdomar eller symtom som det aktuella läkemedlet avser att behandla. Komplicerade läkemedelsmekanismer förklaras med hjälp av sammanfattningar, kopplingar till vardagliga fenomen och illustrativa bilder som underlättar läsarens förståelse. Boken avslutas med ett kapitel som beskriver hur det går till när ett läkemedel tas fram samt ett kapitel om hållbarhet utifrån miljöpåverkan. Läkemedelsbehandling har en mycket central roll i modern sjukvård, inte minst för att antalet tillgängliga läkemedel konstant ökar och nya principer för läkemedelsbehandling ständigt tas fram. Farmakologi vänder sig till studenter på grund- och vidareutbildning inom vård och medicin samt till dem som studerar till apotekare, receptarie, biomedicinsk analytiker, läkemedelskonsulent och produktspecialist. Per Norlén är leg. läkare, specialist och docent i klinisk farmakologi. Erik Lindström är dr med.vet. i farmakologi. Båda arbetar med forskning och utveckling inom läkemedelsindustrin.

Best.nr 47-13119-8 Tryck.nr 47-13119-8