Investigación
The Mammalian Sterile 20–like 1 Kinase Controls Selective CCR7-Dependent Functions in Human Dendritic Cells Jesús Torres-Bacete, Cristina Delgado-Martín, Carolina Gómez-Moreira, Siro Simizu & José Luis Rodríguez-Fernández
E
l receptor de quimioquinas CCR7 dirige las células dendríticas maduras (CDmad) hacia los
ganglios linfáticos donde estas células controlan la iniciación de la respuesta inmune. CCR7 regula la quimiotaxis, la endocitosis, la supervivencia, la velocidad migratoria y la citoarquitectura de las CDmad. La información disponible acerca de los mecanismos mediante los cuales el CCR7 controla estas funciones en las CDmad es escasa. La quinasa Mst1 (mammalian
sterile
20–like
kinase-1) promueve apoptosis bajo condiciones de estrés; sin embargo, recientemente, se ha demostrado que también puede
Funciones reguladas por el receptor de quimioquinas CCR7 en las CDmad humanas y módulos que regulan estas funciones. En la figura se indica que la cofilina puede producir barbed-ends o “colas de flecha” en el filamento de actina unido a miosina. La cofilina está inhibida por la quinasa LIMK1 que, a su vez, está regulada por Mst1. La quinasa Mst1, además, modula la contractilidad de la actina actuando indirectamente sobre la fosforilación de la cadena ligera de la miosina (MLC) y de la fosfatasa de la MLC (MLCP). Por tanto, la Mst1 puede regular la citoarquitectura, la endocitosis y la velocidad migratoria de las CDs, mediante el control que ejerce sobre la cofilina y la MLC [Figura reelaborada de J. Immunol. 195 (2015): 973-981; con permiso expreso de © The American Association of Immunologists, Inc., 2015].
controlar otras funciones celulares en condiciones normales. En este estudio, mostramos que la estimulación del CCR7 en las CDmad induce la activación de la quinasa Mst1, lo cual sugiere que esta molécula pudiera participar en el control de las funciones reguladas por el receptor CCR7 en estas células dendríticas. El análisis de las CDmad en las que los niveles de Mst1 se redujeron mediante siRNA mostró que, en dichas células, esta quinasa regula los efectos que ejerce CCR7 sobre la citoarquitectura, la endocitosis y la velocidad migratoria, pero no sobre la quimiotaxis o la supervivencia. En concordancia con estos resultados, diferentes análisis bioquímicos indicaron que la reducción de la quinasa Mst1 con siRNA no afectaba a la activación de las moléculas señalizadoras mediante las cuales CCR7 controla la quimiotaxis o la supervivencia en las CDmad. Tras la estimulación de CCR7, Mst1 promueve la activación de la pequeña GTPasa RhoA, que regula la organización de la actina. En este sentido, se observó que, tras estimular CCR7, la fosforilación de varias moléculas controladas por RhoA –como la cofilina, la cadena ligera de la miosina (MLC) y la fosfatasa de la MLC (MLCP, Myosin light chain phosphatase)– se inhibió en las células con niveles reducidos de Mst1. En conjunto, los resultados indican que la quinasa Mst1 controla selectivamente, a través de RhoA, solamente algunas funciones del receptor CCR7 en las CDmad.
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Por Jesús Torres Bacete. IgenBiolab, Ronda de Pte., 17. 28760 Tres Cantos, Madrid
Inmunología
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Volumen 34 - Nº 3 / 2015
The Journal of Immunology . 195: 973–981. 1 agosto 2015
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