Investigación
Visión del autor Cell Rep. 11: 1018-1030 7 mayo 2015
Coordinadores de sección: Pedro Roda Navarro , Antonio Arnáiz e Iván Martínez-Forero
Direct Activation of STING in the Tumor Microenvironment Leads to Potent and Systemic Tumor Regression and Immunity Leticia Corrales*, Laura H. Glickman*, Sarah M. McWhirter, David B. Kanne, Kelsey E. Sivick, George E. Katibah, Seng-Ryong Woo, Edward Lemmens, Tamara Banda, Justin J. Leong, Ken Metchette, Thomas W. Dubensky Jr. & Thomas F. Gajewski. *Autores que contribuyeron por igual en este estudio
L
a detección de tumores por el sistema inmune innato es un paso crítico en la activación de linfocitos T antitumorales y su infiltración en el microambiente tumoral. Estudios en muestras de pacientes con melanoma han mostrado que existe una correlación directa entre la infiltración de linfocitos T en el tumor, la respuesta a la terapia antitumoral, y también la expresión de interferón
de tipo I (IFN-I). Asimismo, estudios en ratones sugieren que las células dendríticas residentes en el tumor pueden reconocer el DNA tumoral y producir IFN-I a través de la vía de STING (Stimulator of Interferon Genes), que detecta la presencia de DNA citosólico. Este paso es clave en la generación de una respuesta T espontánea frente antígenos tumorales. El tratamiento de diferentes tipos de tumores en ratones con DMXAA, un agonista directo de STING, mostró una alta eficacia terapéutica y una robusta respuesta de linfocitos T específicos del tumor. Sin embargo, por diferencias en el sitio de unión del DMXAA al STING humano y murino, este fármaco no es capaz de activar al análogo humano. Por ello, modificamos la es-
tructura de los ligandos endógenos de STING, los dinucleótidos cíclicos (CDN). Generamos un panel de CDN sintéticos y seleccionamos aquellos que eran capaces de activar todos los polimorfismos del STING humano, además del STING murino. Al igual que con el DMXAA, la inyección intratumoral de nuestra molécula líder, ML-RR-S2-CDA, inhibió el crecimiento tumoral en ratones inyectados con células de melanoma B16, cáncer de colon CT26 o cáncer de mama 4T-1. El compuesto ML-RRS2-CDA también indujo una respuesta específica de linfocitos T frentes antígenos tumorales, que confirió memoria inmunológica y protección frente a metástasis. Todos los efectos observados in vitro e in vivo fueron mediados por la activación de STING. Estos resultados preclínicos demuestran que el dinucleótido cíclico ML-RR-S2-CDA tiene un alto potencial como terapia antitumoral.
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La activación de STING mediante el uso de dinucleótidos cíclicos administrados intratumoralmente induce una activación de linfocitos T antitumorales. Esta respuesta adaptativa frente al tumor da lugar a su rechazo; y al mismo tiempo se establece una respuesta sistémica que permite el rechazo de metástasis y la generación de memoria inmunológica frente antígenos tumorales (Figura elaborada por los autores).
Por Leticia Corrales. Department of Pathology, The University of Chicago. 929 E57th Street GCIS 3H, Chicago, IL 60637. EE.UU.
Inmunología
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Volumen 34 - Nº 3 / 2015