NUEVOS FÁRMACOS EN EL 2010 ¿CÚANDO Y A QUÉ PACIENTES?
NUEVOS ANTIANGINOSOS Javier Ortigosa Hospital Puerta de Hierro Majadahonda Madrid
ANGINA ESTABLE TRATAMIENTO FACTORES DE RIESGO ASPIRINA ESTATINA NTG sl BETABLOQUEANTE
ANGINA ESTABLE: EuroHeart Survey 2005 TRATAMIENTO INICIAL O PLANEADO
ERGOMETRIA REVASCULARIZACIÓN Alto riesgo, síntomas persistentes
Angina recurrente NUEVOS PROCEDIMIENTOS REVASCULARIZACIÓN BB + CaANTAG + NT IVABRADINA, RANOLAZINA, TRIMETAZIDINA, NICORANDIL, ALOPURINOL (?)
ANGINA ESTABLE PRONÓSTICO WHITEHALL II Infarto no fatal 5 años: 16% Mortalidad x 2
END POINTS ESTUDIOS • Episodios angina/semana • Consumo NTG/semana • Parámetros ergometría
FRAMINGHAM Muerte o infarto 2 años: 14.3%
Duración ejercicio
APSIS, TIBET, INVEST Mortalidad anual: 0.9-1.4% Tasa infarto anual: 0.5-2.6%
Tiempo hasta ↓ ST 1mm
EUROHEART SURVEY Muerte o infarto anual: 3.9%
Tiempo hasta angina
IVABRADINA MECANISMO DE ACCIÓN Inhibición corriente If del nódulo sinusal
Reduce pendiente despolarización diastólica
BRADICARDIA SIN EFECTO INOTRÓPICO NEGATIVO
Thollon et al. Br J Pharmacol 1994;112:27-42
INICIATIVE IVABRADINA NO INFERIOR A ATENOLOL
TIEMPO TOTAL DE EJERCICIO
TIEMPO HASTA ↓ ST 1 mm
Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529–36.
IVABRADINA NO INFERIOR A AMLODIPINO
Ruzyllo W, et al. Drugs 2007;67:393-405.
BEAUTIFUL IVABRADINA 10.917 pts con CI y FE<0.40 (Seguimiento medio 19 meses)
(5mg/12h 7.5 mg/12h)
PLACEBO
MUERTE CV, HOSPITALIZACIÓN POR IAM / IC 15.4%
15. 3%
Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816
BEAUTIFUL SUBGRUPO FC ≥ 70lpm
HOSPITALIZACIÓN POR IAM
Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816
BEAUTIFUL HOSPITALIZACIÓN POR IAM
Fox K et al. Eur Heart J 2009;30:2337-45
BEAUTIFUL SUBGRUPO FC ≥ 70lpm REVASCULARIZACIÓN
Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816
BEAUTIFUL EFECTOS ADVERSOS EFECTO ADVERSO
PLACEBO
IVABRADINA
Bradicardia
2%
13%1
S铆ntomas visuales2
0.2%
Suspensi贸n tto
16%
0.3% 28%
1. Sintom谩tica solo en 21% casos 2. Fosfenos, visi贸n borrosa
Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816
IVABRADINA Clase IIa (nivel de evidencia B) En caso de intolerancia al betabloqueante
European Heart Journal 2006; doi:10.1093/eurheartj/ehl002
RANOLAZINA MECANISMO DE ACCIÓN ISQUEMIA:
CORRIENTE TARDÍA DE SODIO (INA)
DISFUNCIÓN MECÁNICA
APORTE-DEMANDA OXÍGENO
Contracción y relajación anormal. ↑ Rigidez VI.
↑ consumo ATP ↓ formación ATP
INESTABILIDAD ELÉCTRICA Pospotenciales precoces Arritmias (TV)
RANOLAZINA MECANISMO DE ACCIÓN Isquemia
Ranolazina inhibe INA tardía
INA tardía Sobrecarga Na+ Sobrecarga Ca++ Fallo relajación diastólica (↑ tensión miocárdica ↑ consumo O2) (compresión vascular intramural ↓ flujo coronario)
* No modifica TA, FC
MARISA RANOLAZINA MEJOR QUE PLACEBO
Chaitman et al JACC 2004;43:1375
CARISA ASOCIADA A ATENOLOL, DILTIAZEM o AMLODIPINO: RANOLAZINA MEJOR QUE PLACEBO
Atenolol 50mg/24h; Diltiazem 120mg/24h; Amlodipino 5mg/24
Chaitman et al. JAMA 2004;291:309
ERICA ANGINA REFRACTARIA A AMLODIPINO: RANOLAZINA MEJOR QUE PLACEBO
Stone et al. Circulation 2005;112:II-748
MERLIN TIMI 36 RANOLAZINA 6550 pts con SCASEST, riesgo moderado/alto (↑Tp; ↓ ST 1mm; Diabetes; TIMI score≥3) (Seguimiento medio 348 días)
PLACEBO
MUERTE CV, INFARTO, ISQUEMIA RECURRENTE (%)
Morrow DA et al. JAMA 2007; 297: 1775-83
MERLIN TIMI 36 MUERTE CV o INFARTO (%)
ISQUEMIA RECURRENTE (%)
Morrow DA et al. JAMA 2007; 297: 1775-83
MERLIN TIMI 36 EFECTO ANTIANGINOSO
AGRAVAMIENTO ANGINA (%)
INCREMENTO TTO ANTIANGINOSO (%) Morrow DA et al. JAMA 2007; 297: 1775-83
MERLIN TIMI 36 END POINTS SEGURIDAD
EFECTOS ANTIARRÍTMICOS POTENCIALES Morrow DA et al. JAMA 2007; 297: 1775-83
RANOLAZINA EFECTOS ADVERSOS EFECTO ADVERSO
PLACEBO
RANOLAZINA
3 6 2.3
9 9 3.3
2
3
Estreñimiento (%) Naúseas (%) Síncope* (%) Cefalea (%) Interrumpen tto por efecto 2º (%)
4.7
8.8
* Vasovagal / ortostático
Morrow DA et al. JAMA 2007; 297: 1775-83
RANOLAZINA EFECTOS ADVERSOS Prolonga intervalo QT (6 ms) No se han descrito casos de torsades* No usar en QT largo No asociar -Fรกrmacos que prolongan QT -Inhibidores CYP 3A4: diltiazem, verapamil, simvastatina
* MERLIN TIMI 36: 1 caso con ranolazina y 1 caso con placebo
RANOLAZINA GUIAS EUROPEAS ANGINA ESTABLE 2006
Clase IIb (nivel de evidencia B) Puede a単adirse a la terapia convencional o sustituirla cuando no se tolera
European Heart Journal 2006; doi:10.1093/eurheartj/ehl002
TRIMETAZIDINA Inhibidor parcial oxidación ácidos grasos libres (inhibidor pFOX) cambio sustrato energético: ácidos grasos libres glucosa aumenta generación ATP por unidad O2 consumida
TRIMPOLL II (426 pts tratados con metoprolol) • Trimetazidina superior a placebo (Szwed H, et al. Eur Heart J. 2001;22:2267–74.)
METAANÁLISIS COCHRANE (23 estudios, 1378 pts) • • • •
↓ episodios angina semanales: -1.44; IC 95% -2.10 a -0.79; P < 0.0001 ↓ consumo semanal compr NTG: -1.47; IC 95% -2.20 a -0.73; P < 0.0001 ↑ tiempo hasta depresión ST 1 mm (P=0.0002) Trimetazidina superior a nitrato (en un estudio)
(Ciapponi A et al. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4: CD003614.)
Eficaz y segura con sildenafilo
Clase IIb (nivel de evidencia B) Puede añadirse a terapia convencional o sustituirla cuando no se tolera
NICORANDIL • Vasodilatador periférico, venodilatador ↓ precarga y poscarga • Vasodilatador coronario Mecanismo acción doble apertura canales K+ ATP-dependientes: relaja músculo liso vascular (mimetiza precondicionamiento isquémico) efecto nitrato
IONA trial (Lancet 2002) 5126 pts con angina estable de alto riesgo (FE reducida, HVI, DM-2, HTA) tratados con terapia convencional
NICORANDIL PLACEBO
(Seguimiento medio 1.6 años)
The IONA Study Group. Lancet 2002; 359: 1269–75
IONA Trial MUERTE CORONARIA, INFARTO NO FATAL, INGRESO POR ANGINA
13·1% vs 15·5%; RR 0·83 (0·72–0·97) DISMINUCIÓN TASA INGRESO POR ANGINA The IONA Study Group. Lancet 2002; 359: 1269–75
IONA Trial MUERTE CORONARIA / INFARTO / ANGINA INESTABLE
6.1% vs 7.6%; RR 0·79 (0·64-0.98)
MUERTE CORONARIA / INFARTO
4·2% vs 5·2%; RR 0·79 (0·61–1·02)
DISMINUCIÓN TASA ANGINA INESTABLE The IONA Study Group. Lancet 2002; 359: 1269–75
NICORANDIL Clase I (nivel de evidencia C) En caso de intolerancia o escasa eficacia del betabloqueante, intentar monoterapia con un calcioantagonista (A), nitrato de acci贸n prolongada (C) o nicorandil (C) Clase IIa (nivel de evidencia C) Si la monoterapia con un calcioantagonista o la terapia combinada calcioantagonista con betabloqueante no es efectiva, sustituir el calcioantagonista por un nitrato de acci贸n prolongada o por nicorandil (C)
ALOPURINOL MECANISMO DE ACCIÓN
↓ estrés oxidativo ↓ consumo miocárdico O2 ↑ ATP miocárdico Mejoría función endotelial periférica ↓ poscarga Mejoría función endotelial coronaria ↑ flujo microvascular coronario
ALOPURINOL ALOPURINOL 600 mg/día 65 pts con CI angiográfica, ergometría (+) y angina estable TIEMPO HASTA DEPRESIÓN ST
TIEMPO TOTAL EJERCICIO
43s
PLACEBO TIEMPO HASTA ANGINA
58s
38s
19%*
232s (182–380) -basal249s (200–375) vs 298s (211–408) 43s (31–58): ↑19% p=0·0002
301s (251–447) 307s (232–430) vs 393s (280–519) 58s (45–77) p=0·0003
234 (189–382) 272 (200–380) vs 304 (222–421) 38s (17–55) p=0·001
Episodios angina semanales: 1·0 (0–2·5) vs 0·5 (0–1·5); p= 0·153 Tabletas NTG semanales: 0·2 (0–2·0) vs 0·2 (0–1·2); p= 0·157 BIEN TOLERADO Y BARATO * AMLODIPINO 13%; NITRATOS 11%; IVABRADINA 13.5%, ATENOLOL, RANOLAZINA 15%
ANGINA ESTABLE TRATAMIENTO PACIENTE CON ANGINA ESTABLE REFRACTARIA • SIN OPCIÓN A NUEVA REVASCULARIZACIÓN • CON TERAPIA ANTIANGINOSA CONVENCIONAL MÁXIMA
ASOCIAR UN FÁRMACO ANTIANGINOSO NO CONVENCIONAL
FC ≥ 70 lpm : IVABRADINA FC < 70 lpm : RANOLAZINA
GRACIAS