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Pediatría

Órgano of icial de la Sociedad Colombiana de Pediatría

ISSN 0120-4912 Órgano of icial de la Sociedad Colombiana de Pediatría Vol. 43 No. 4 - Marzo 25 - 2011 Sede

Carrera 19 A No. 84-14 Of. 303; Tels: 530 0750 - 530 0764; Fax: 691 6362 Editor

Juan Manuel Lozano MD, MSc. Colegio de Medicina, Universidad Internacional de la Florida Gerente

Catalina Vásquez Sagra MD, Pediatra Neumóloga Comité Editorial

Fernando De La Hoz, MD, Ph. D., Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia Ángela Hoyos, MD. Unidad de Recién Nacidos, Clínica del Country Diana Pinto, MD, MSc, DSc. Facultad de Medicina, Universidad Javeriana Carlos Martín Restrepo, MD, Ph. D., Facultad de Medicina, Universidad del Rosario Ma. Nelcy Rodríguez, MPH. Facultad de Ciencias, Universidad Nacional de Colombia Juan Gabriel Ruiz, MD, MSc. Facultad de Medicina, Universidad Javeriana Comercialización

Sociedad Colombiana de Pediatría - Regional Bogotá Carrera 19A No. 84-14 Of icina 303 - Tel. (1) 530 0764 - Cel: 316 878 8024 Bogotá, D. C. Corrección de estilo: Carlos Hernández MD. Diagramación: Marcela Sánchez - Óscar Rodríguez P. - Times Publicidad Impresión: Panamericana Formas e Impresos S.A. Calle 65 No. 95-28 - Tel.: (1) 430 03 55 - 430 21 10

La Revista PEDIATRÍA es el órgano of icial de la Sociedad Colombiana de Pediatría y Puericultura y circula trimestralmente bajo la responsabilidad de la Sociedad Col. de Pediatría Regional Bogotá. Su distribución es gratuita para todos los af iliados al día con la Sociedad Colombiana de Pediatría, de todo el país. La suscripción para los no af iliados a la Sociedad o para otros profesionales tiene un costo anual, por los cuatro números, de $80.000. Correo electrónico: pediatria@cable.net.co . La correspondencia y los artículos para publicación deben ser enviados en medio magnético a la sede ubicada en la Carrera 19A No. 84-14 Of. 303, en la ciudad de Bogotá, D.C. y al E-mail revistapediatria@gmail.com La edición consta de 2.500 ejemplares y cuenta con licencia del Ministerio de Gobierno. Las opiniones contenidas en los artículos publicados, que no vayan f irmados por el Editor, los Editores Asociados o el Comité Editorial, corresponden estricta y completamente a sus autores.


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Sociedad Colombiana de Pediatría Regional Bogotá

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Junta Directiva 2009 - 2011

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Atlántico

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Bogotá

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Bolívar

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Boyacá

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Caldas

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Dr. León Jairo Londoño Dr. Edgar Rojas Soto Dr. Carlos Olmos Dra. María Belén Tovar Dra. Julia Thompson Dr. Víctor Méndez

Caquetá

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Cauca

Eliana Zemanate Zúñiga

Cesar

Liliam María Macias Lara

Córdoba

Rosemberg Aleans Olivero

Girardot

Edgar Alcibiades Vargas Bejarano

Guajira

Manuel Romero Suárez

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Secretario:

Dr. Jaime Ospina

Tesorero:

D. Edgar Montoya

F iscal: Vocales:

Sociedad Colombiana de Pediatría Junta Directiva Nacional 2010-2012 Presidente:

Dra. Ana Cristina Mariño Drews

Huila

Ángela Botero Rojas

Vicepresidente:

Dr. Juan Fernando Gómez

Magdalena

Luciano Alberto Macias

Secretario:

Dra. Olga Lucía Baquero C.

Meta

Donatila García

F iscal:

Dra. Marcela Fama Pereira

Nariño

Constanza Camargo Santacruz

Norte de Santander

Jairo Ascencio Gutiérrez

Quindío

Ángela Puerta Salazar

Risaralda

Ángela María Giraldo

Sucre

Alfonso José González

San Andrés

Manuel Páez Ferro

Representante Capítulo: Dra. Luz Stella Caicedo ASCONI

Santander

Jesús Alirio Peña Ordoñez

Tolima

Julieta Castro

Presidente anterior: Dr. Hernando Antonio Villamizar

Valle del Cauca

Javier Criales Hernández

F iscal Suplente: Dr. César Arango Vocales:

Dra. Lilia Visbal Spirko Dr. Luis Eduardo Abello Dra. Ángela Giraldo Dr. Javier Críales Dr. Jairo Ascencio Dr. Héctor Hernández

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Contenido

Editorial

198 Enterocolitis necrosante: el papel del cirujano

Abrahán Chams, Mirian Natalia Herrera, María Elena Arango R.

Encuesta sobre cambios en el manejo nutricional de niños con enfermedad diarreica aguda en el Hospital Universitario San Ignacio Diana Estrada, Ana María Jiménez, Paula C. Guzmán, Margarita P. Pedraza

Somatotropina: más allá de la talla Teresa Ortiz, Paola Durán, Carlos Eduardo Rodríguez

Tamización neonatal por cromatografía de alta resolución para el diagnóstico de anemia de células falciformes y otras hemoglobinopatías en Medellín, Colombia

201 212 222

Fabio Restrepo, Natalia Loaiza, Marcela Arrubla, Sandra Patricia Cossio, Jaime Ordóñez

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Guía para autores

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Editorial

El sentido de pertenencia

La Sociedad Colombiana de Pediatría, Regional Bogotá, consciente de la responsabilidad y del deber que tiene por el bienestar de los niños, aglutina a los pediatras, creando una identidad cultural que nos unifica y nos da rasgos distintivos que nos hace diferentes a otros grupos. Siempre mantiene sus puertas abiertas al entender que la Sociedad es de todos los pediatras, brindando a los afiliados la seguridad de ocupar un lugar dentro de la misma.

Es importante saber que los afilados tenemos derecho a: • Elegir y ser elegidos como directivos o coordinadores científicos en diferentes eventos académicos. • Recibir la revista Pediatría que se edita cuatro veces al año. • Conseguir apoyo para publicar los trabajos científicos en dicha revista. • Acceso gratuito al Red Book de la American Academy of Pediatrics. • Participar sin costo en el plenum anual de investigaciones en Pediatría. • Participar sin costo en el Congreso que sobre temas de urgencias se realiza cada año en Bogotá, lo mismo que en el evento académico realizado por los residentes de Pediatría. • Participar sin costo en los talleres de escritura científica, derecho médico, entre otros, que se programan cada año. • Asistir sin costo a los desayunos quincenales de actualización académica que se realizan en diferentes hospitales de Bogotá. • Descuento del 8% en la afiliación al seguro contra demandas médicas en la alianza con la Sociedad Colombiana de Anestesia y Reanimación (SCARE).

Tiene múltiples tareas por desarrollar que nos identifican y que son necesarias si queremos tener legitimidad frente al país. Entre ellas podemos mencionar las siguientes: mantener un vínculo cercano con las entidades gubernamentales para fortalecer la red de urgencias, la prevención de accidentes, los comités de inmunizaciones, la red del buen trato y la prevención del maltrato infantil; además, participa en distintas convocatorias y mesas de trabajo en salud pública. Otra tarea relevante es la actualización de conocimientos en temas pediátricos y el conocer los que realizan las diferentes regionales por medio de actividades académicas, como sucede cada dos años al participar en el Congreso Nacional de Pediatría.

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Por estas, y otras razones, nos identificamos como miembros de la Sociedad Colombiana de Pediatría, con sentido de pertenencia, en la cual todos tenemos un lugar preferencial para escuchar y ser escuchados, además, proponer acciones por ser profesionales responsables del tesoro más preciado del país: los niños colombianos. Edgar Rojas, M.D. Vocal, Junta Directiva, Regional Bogotá, 2009-2011 pediatriabogota@gmail.com

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Enterocolitis necrosante: el papel del cirujano

Abrahán Chams1 Mirian Natalia Herrera2 María Elena Arango R.3

Resumen

Abstract

La enterocolitis necrosante es causa frecuente de muerte y de abdomen agudo en neonatos. Afecta, principalmente, a los recién nacidos prematuros y de bajo peso. Su incidencia y mortalidad son inversamente proporcionales al peso al nacer y a la edad de gestación.

Necrotizing enterocolitis is a common cause of death and acute abdomen in infants. It affects mostly preterm and low birthweight neonates. Its incidence and mortality are inversely proportional to the birthweight and gestational age.

La mayoría de los pacientes son de manejo médico. Sin embargo, aquellos con perforación, peritonitis, deterioro clínico u obstrucción intestinal requieren manejo quirúrgico, y presentan una mortalidad hasta de 35 %.

Most patients are treated medically. However, a group (with perforation, peritonitis, clinical deterioration, intestinal obstruction) requires surgery, with up to 35 % mortality. Although conventional X-rays have been the preferred diagnostic tool, abdominal ultrasound and ultrasound Doppler have begun to take an important role to detect signs of necrotizing enterocolitis, in some cases more accurately than X-rays.

Aunque la radiografía convencional ha sido la herramienta diagnóstica de preferencia, el ultrasonido abdominal y la ecografía Doppler han empezado a ocupar un papel importante al detectar signos de enterocolitis, en algunos casos con mayor precisión que los rayos X.

1 Médico, cirujano pediátrico, Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Hospital Pablo Tobón Uribe; profesor, Sección de Cirugía Pediátrica, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

2 Médica, Cirujana Pediátrica, Hospital Pablo Tobón Uribe; profesora, Sección de Cirugía Pediátrica, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. 3 Médica, cirujana pediátrica, Hospital Universitario San Vicente de Paúl; profesora, Sección de Cirugía Pediátrica, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

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El tratamiento quirúrgico tiene como objetivo controlar la sepsis, remover el intestino necrótico y preservar la mayor longitud intestinal posible. La laparotomía es el procedimiento de elección, pero el drenaje peritoneal ha tomado un papel esencial como manejo inicial en los niños de menos de 1.500 g o con inestabilidad hemodinámica.

Surgical treatment is intended to control the sepsis, remove necrotic bowel and preserve the greatest possible intestinal length. Laparotomy is the procedure of choice, but peritoneal drainage has taken an essential role as initial management in children less than 1,500 g or who are unstable hemodynamically.

En este artículo se revisan los factores clínicos y radiológicos para el diagnóstico temprano de la perforación intestinal en enterocolitis necrosante, se discute el papel de la radiografía convencional y del ultrasonido, y se presenta un algoritmo para el tratamiento de los pacientes que requieren manejo quirúrgico.

This paper reviews the clinical and radiological factors for an early diagnosis of intestinal perforation in necrotizing enterocolitis, discusses the role of conventional radiographs and ultrasound, and presents an algorithm for treating patients who require surgery. Key words. necrotizing enterocolitis, neonates, peritoneal drainage, abdominal ultrasonography, neonatal intestinal perforation

Palabras clave. enterocolitis necrosante, neonatos, drenaje peritoneal, ultrasonido abdominal, perforación intestinal neonatal

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Introducción La enterocolitis necrosante es la primera causa de abdomen agudo en el recién nacido prematuro, puesto que con el advenimiento del surfactante pulmonar los prematuros sobreviven cada vez más al síndrome de membrana hialina, lo cual ha aumentado la incidencia de enterocolitis.

La mortalidad en los casos de manejo médico es de 5 a 10% y en los de manejo quirúrgico es de 23 a 36%; además, la mortalidad está inversamente relacionada con el peso al nacimiento, y se presenta en 11,5% de los niños con pesos entre 401 y 750 g, en 9% de los niños entre 751 y 1.000 g, y en 4% de los de 1.251 a 1.500 g. Otros estudios han conf irmado que la incidencia y la mortalidad por enterocolitis necrosante son inversamente proporcionales al peso al nacer y a la edad de gestación2.

Su patogenia no está completamente dilucidada, y la presentación clínica y radiológica no es constante, lo que hace que en muchas ocasiones no sea fácil para el cirujano pediátrico decidir el manejo quirúrgico.

Se han propuesto múltiples factores de riesgo para la enterocolitis, incluyendo prematuridad, la edad de inicio de la enfermedad, la composición y el volumen de la alimentación entérica, la infección bacteriana y la isquemia intestinal3. Los niños más frecuentemente comprometidos por enterocolitis necrosante son los menores de 30 semanas de edad de gestación y con peso al nacimiento menor de 1.500 g4. Los neonatos con enfermedad cardiaca congénita tienen mayor riesgo de padecer enterocolitis necrosante cuando se comparan con otros niños sin esta alteración5.

En este artículo se revisan los factores clínicos y radiológicos para el diagnóstico temprano de perforación intestinal en la enterocolitis necrosante, se discute el papel de la radiografía convencional y del ultrasonido en el diagnóstico oportuno, y se presenta un algoritmo para el tratamiento de los pacientes con enterocolitis que requieren manejo quirúrgico según los hallazgos operatorios.

Desarrollo del tema

Bell propuso una clasif icación de la enterocolitis necrosante según la cual se toman decisiones para el diagnóstico y el tratamiento6:

Epidemiología La enterocolitis necrosante es causa importante de muerte en los neonatos, así como una razón frecuente de urgencia quirúrgica1. El 90 % de los casos se observa en menores de 36 semanas de edad de gestación. Los estudios de población han determinado tasas de enterocolitis de 3 a 7% en niños prematuros y en neonatos de bajo peso; 27 a 50% de los pacientes requieren manejo quirúrgico y la mortalidad global es de 12 a 30%.

Grado 1: compromiso sistémico moderado con temperatura inestable, apnea, bradicardia, letargia, distensión abdominal y vómito. Grado 2: compromiso sistémico más grave, acidosis metabólica moderada, trombocitopenia, distensión abdominal, ausencia de peristaltismo y edema de pared abdominal.

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tomía8. Ververidis et al. encontraron que a menor recuento plaquetario existe mayor extensión de la enfermedad, y que ninguno de los niños con más de 100.000 plaquetas por mm3 murió; la trombocitopenia grave tuvo 69% de sensibilidad, 60% de especif icidad y 89% de valor diagnóstico positivo para predecir la gangrena intestinal, mientras que la caída rápida del número de plaquetas tuvo 32% de sensibilidad, 89% de especif icidad y 92% de valor diagnóstico positivo. Sin embargo, a pesar de que un recuento bajo o una caída rápida de las plaquetas son signos de mal pronóstico, la presencia de trombocitopenia no puede predecir la extensión de la enfermedad ni indicar la necesidad de cirugía urgente9.

F igura 1. Neonato con enterocolitis necrosante. Nótese la distensión abdominal.

Grado 3: sepsis generalizada; además de las características del grado II, hay hipotensión, acidosis metabólica, ictericia, coagulación intravascular diseminada y signos de peritonitis con distensión abdominal y evidencia radiológica de perforación. (f igura 1).

En el diagnóstico por imágenes, en los rayos X de abdomen se observa distensión de asas, neumatosis intestinal (f igura 2), aumento del grosor de la pared intestinal o presencia de asas f ijas. En el momento de la perforación se puede evidenciar disminución de la dilatación de las asas intestinales, aparición de neumoperitoneo o quistes aéreos, aire en la vena porta y líquido libre en la cavidad abdominal6. Aunque la neumatosis intestinal casi siempre es indicativa de enterocolitis, hay otras enfermedades –como la de Hirschsprung y la obstrucción intestinal– en las que puede observarse aire intramural. La única indicación de cirugía por hallazgos en las radiografías es el neumoperitoneo, sin embargo no se encuentra en todos los pacientes con gangrena y perforación.

Diagnóstico El médico tratante debe tener en cuenta los siguientes hallazgos para buscar signos de enterocolitis necrosante en el niño prematuro: acidosis metabólica persistente, disminución progresiva del recuento plaquetario y elevación de los niveles de glucemia. El recuento de leucocitos por encima de 30.000 por mm3, el pH menor de 7,25 y los aumentos de la glucemia de más de 1,5 mmol/L, predicen la perforación intestinal. El peor pronóstico se ha asociado con la presencia de neutropenia y el recuento de granulocitos menor de 1.500 por mm3, hallazgos que han sido útiles para predecir la mortalidad7.

El ultrasonido ha sido poco estudiado en la enterocolitis necrosante. En un estudio de Silva et al., se analizó retrospectivamente el papel de los hallazgos de la ecografía abdominal en grandes series de neonatos con enterocolitis necrosante. Encontraron que los resultados

La trombocitopenia se observa comúnmente en niños con enterocolitis grave y su frecuencia es alta en neonatos que requieren laparo-

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miento de los pacientes con enterocolitis necrosante y encontraron que en los estadios tempranos de la enfermedad se pueden observar ecos densos y granulares en la pared intestinal11. El estudio de Faingold et al. demostró que el estudio Doppler a color puede predecir una variedad de patrones de perfusión de la pared intestinal en casos de enterocolitis necrosante. A pesar de sus limitaciones, el ultrasonido es una herramienta ideal para evaluar la necrosis intestinal, porque no es invasiva, no requiere el uso de radiación ionizante y puede practicarse rápidamente en la cama del paciente. Estos autores concluyeron que la ultrasonografía Doppler es más precisa para determinar la necrosis intestinal en la enterocolitis necrosante y que debe ser parte de la evaluación diagnóstica, particularmente, en pacientes que no mejoran con el tratamiento médico convencional12. Una pobre circulación sistémica persistente o episódica es un mecanismo que contribuye al desarrollo de enterocolitis necrosante en niños con cardiopatía congénita. McElhinney et al., en un estudio retrospectivo en neonatos con enfermedad cardiaca congénita, encontraron que aquellos con síndrome de corazón izquierdo hipoplásico, tronco arterioso y ventana aorto-pulmonar tienen un mayor riesgo de presentar la entidad13. Estas lesiones, que típicamente resultan en un flujo inverso de la aorta abdominal durante la diástole, se presentan con una presión diastólica baja. Los autores postularon que el flujo retrógrado puede ser el resultado de la insuf iciencia circulatoria mesentérica por un fenómeno de robo del flujo, y que la valoración con ecografía Doppler de la aorta abdominal era uno de los métodos para evaluar si existía el fenómeno de robo de flujo vascular.

F igura 2. Neumatosis intestinal en la radiografía de abdomen.

adversos estuvieron asociados con la presencia de aire libre y colecciones líquidas focales, o con tres o más de los siguientes hallazgos: incremento en la ecogenicidad de la pared intestinal, ausencia de perfusión intestinal, gas en vena porta, adelgazamiento o engrosamiento de la pared intestinal, líquido libre con ecos y gas intramural. Estos autores concluyeron que los hallazgos ultrasonográf icos son útiles para predecir los resultados y ayudar a tomar decisiones para el manejo10. En estudios similares, Kim et al. buscaron el valor del ultrasonido en el diagnóstico y segui-

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En el trabajo de Waldemar Carlo et al., se encontró que el flujo diastólico inverso persistente está asociado con un mayor riesgo de enterocolitis necrosante en neonatos con enfermedad cardiaca congénita, independientemente del diagnóstico anatómico y de la edad de gestación. Estos hallazgos sustentan la hipótesis de que el robo mesentérico juega un papel en la patogenia de la enterocolitis necrosante, por lo cual recomiendan usar de rutina imágenes de la aorta descendente durante la ecocardiografía5. F igura 3. Neonato con ostomía por enterocolitis necrosante.

Murdoch et al. adelantaron un estudio de cohortes prospectivo con 64 niños y encontraron que el aumento en la resistencia por flujo Doppler en la arteria mesentérica superior se asociaba con alto riesgo de enterocolitis, hallazgos que sugieren que el flujo esplácnico está comprometido inmediatamente después del nacimiento en muchos de los niños que posteriormente desarrollan enterocolitis14.

naje peritoneal se introdujo como una alternativa hace 30 años. Las indicaciones de cirugía en neonatos con enterocolitis necrosante incluyen: neumoperitoneo en 45% de los casos, deterioro clínico en 37% y obstrucción intestinal en 18%. Otras indicaciones de cirugía en enterocolitis necrosante aguda, incluyen deterioro del neonato con manejo médico adecuado y masa abdominal o absceso secundario a perforación intestinal asociado a signos persistentes de sepsis u obstrucción15. Existen otras indicaciones más controversiales, tales como incremento de la distensión abdominal, cambios en la coloración de la pared abdominal, y asa intestinal f ija, dilatada y persistente por más de 24 horas (sin embargo, la mitad de estos pacientes se recuperan sin necesidad de cirugía)16. Aunque no ha sido universalmente aceptada, también se ha propuesto la presencia de gas en la porta como indicación de cirugía y se ha demostrado que este hallazgo representa un peor pronóstico17.

Tratamiento médico La mayoría de los casos mejoran con el tratamiento médico, que incluye reposo gastrointestinal, antibióticos de amplio espectro, corrección de la hipovolemia y de la acidosis metabólica, asistencia respiratoria mecánica y manejo de la falla orgánica. Tratamiento quirúrgico Los principales objetivos de la laparotomía en la enterocolitis aguda son el control de la sepsis, la remoción del intestino necrótico y la preservación de la mayor longitud intestinal posible. Originalmente el tratamiento quirúrgico incluía la laparotomía con resecciones o la elaboración de ostomías (f igura 3). El dre-

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determinar si el drenaje peritoneal o la laparotomía es el mejor método para los niños con enterocolitis necrosante. Sin embargo, todos estos estudios son series de casos donde el tipo de manejo se basó en la preferencia del cirujano o en el protocolo institucional22. En un esfuerzo por def inir cuál manejo es mejor, se hizo un metaanálisis en el que se encontraron tantas diferencias en los grupos tratados por los dos métodos que los resultados no fueron comparables; los pacientes tratados con drenaje peritoneal fueron más pequeños y más prematuros que aquellos tratados con laparotomía, por lo que no se pudieron obtener conclusiones adecuadas23.

F igura 4. Neonato con drenaje peritoneal.

El drenaje peritoneal (f igura 4) fue propuesto inicialmente por Ein et al. en 1977 para cinco pacientes moribundos que se encontraban inestables para ser llevados a cirugía. Los autores propusieron este método como una medida temporal mientras los pacientes se estabilizaban y eran sometidos a laparotomía18.

El estudio NECSTEPS fue un estudio de asignación aleatoria y multicéntrico en el que se analizaron los resultados de la laparotomía para enterocolitis necrosante en niños con peso menor de 1.500 g y se concluyó que, una vez la enterocolitis necrosante ha progresado al punto de perforación, el tipo de intervención quirúrgica no influye en la supervivencia24,25.

En un reporte posterior, Janik y Ein describieron una supervivencia de 46% en pacientes manejados con drenaje peritoneal y encontraron que 40% de este grupo habían mejorado a tal grado que nunca requirieron laparotomía19,20. Otro reporte de 47 pacientes tratados con drenaje peritoneal mostró buenos índices de supervivencia y una mortalidad que dependía de la edad de gestación; en este estudio se concluyó que el drenaje peritoneal debe ser el manejo primario de la enterocolitis necrosante21.

En el estudio de Rees et al. se concluyó que el drenaje peritoneal no mejora el estado clínico en los pacientes con menos de 1.000 g de peso con perforación intestinal, y que no hay un adecuado soporte para usarlo como medida temporal para la estabilización de estos pacientes26. F inalmente, Ein et al. af irmaron que la laparotomía con resección y anastomosis u ostomías es el manejo de elección para la enterocolitis necrosante y perforación, pero recomendaron el drenaje peritoneal para recién nacidos de bajo peso que se encuentren inestables para ser sometidos a una laparotomía27 (f iguras 5 y 6).

Desde la introducción del drenaje peritoneal, se han publicado, al menos, 20 estudios que involucraron 1.300 niños (550 drenajes peritoneales y 850 laparotomías) en un periodo de 25 años (de 1980 a 2005), que han tratado de

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F igura 5-6. Enterocolitis segmentaria (izquierda) y panintestinal (derecha).

F igura 7. Algoritmo de manejo quirúrgico.

colitis necrosante en quienes existe deterioro clínico sin evidencia radiológica de perforación; aún no hay suf iciente información en la literatura para poder recomendarla, por lo que se requieren más estudios28.

En la f igura 7 se presenta el algoritmo de manejo quirúrgico empleado por los autores. Se ha cuestionado el papel de la laparoscopia en el diagnóstico de los pacientes con entero-

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F igura 8. Estenosis como consecuencia de enterocolitis necrosante.

Complicaciones tardías: intestino corto y estenosis.

litis necrosante gangrenada y perforada, que se presenta en 25 % de los niños con esta enfermedad. La supervivencia de estos pacientes alcanza el 90% luego del advenimiento de la nutrición parenteral y de procedimientos como el trasplante de intestino34.

Los niños con enterocolitis necrosante en estadios I y II que son tratados, quirúrgicamente o no, tienen buenos resultados a largo plazo29. Entre las complicaciones a largo plazo se presentan, principalmente, la estenosis y el síndrome de intestino corto.

Durante la cirugía, las principales consideraciones para la resección y el pronóstico a largo plazo son la longitud de la resección intestinal, la localización de la misma y el compromiso de la válvula ileocecal, las cuales pueden influir en el funcionamiento gastrointestinal de estos pacientes35.

La estenosis (f igura 8) tiene una incidencia de 10 a 35% después del tratamiento médico o quirúrgico30 y afecta, principalmente, al colon izquierdo31. Muchos de los pacientes que presentan estenosis después del manejo médico o del drenaje peritoneal, tienen manifestaciones de obstrucción intestinal parcial o de intolerancia alimentaria, aunque ocasionalmente presentan obstrucciones graves, sepsis o perforación32. Realmente, existen pocos datos sobre el impacto a largo plazo de las estenosis en los casos de enterocolitis necrosante33. El intestino corto es una complicación secundaria a la resección intestinal por enteroco-

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Conclusiones La enterocolitis necrosante es la principal causa de abdomen agudo inflamatorio en el recién nacido prematuro. El pronóstico es directamente proporcional al diagnóstico temprano y a un adecuado manejo médico quirúrgico. En la actualidad, además del seguimiento clínico, bioquímico y radiológico, dentro

de las herramientas diagnósticas se dispone de la ecografía y el doppler. El cirujano debe garantizar el adecuado drenaje de la cavidad abdominal, la resección de los segmentos necróticos y la continuidad del tracto gastrointestinal, conservando la mayor cantidad de intestino viable.

Referencias 10. Silva C, Daneman A, Navarro O, Moore A, Moineddin R, Gerstle T, et al. Correlation of sonographic f indings and outcome in necrotizing enterocolitis. Pediatr Radiol. 2007;37:274-82. 11. Wha-Young K, Woo Sun K, In-One K, Kwon T, Chang W, Lee E. Sonographic evaluation of neonates with early-stage necrotizing enterocolitis. Pediatr Radiol. 2005;35:1056-60. 12. Faingold R, Daneman A, Tomlinson G, Babyn P, Manson D, Mohanta A. Necrotizing enterocolitis: Assessment of bowel viability with color Doppler US. Radiology. 2005;235:587-94. 13. McElhinney DB, Hedrick HL, Bush DM, Pereira GR, Stafford PW, Gaynor JW, et al. Necrotizing enterocolitis in neonates with congenital heart disease: Risk factors and outcomes. Pediatrics. 2000;106:1080-7. 14. Murdoch E, Sinha M, Shanmugalingam S, Smith G, Kempley S. Doppler flow velocimetry in the superior mesenteric artery on the f irst day of life in preterm infants and the risk of neonatal necrotizing enterocolitis. Pediatrics. 2006;118:1999-2003. 15. Stringer MD, Spitz L. Surgical management of neonatal necrotizing enterocolitis. Arch Dis Child. 1993;69:269-71. 16. O’Neill JAJ, Rowe MI, Grosfeld JL, Fonkalsrud EW, Coran AG. Pediatric surgery. St Louis, MO: Mosby; 1998. p. 1297-332. 17. Molik KA, West KW, Rescorla F. Portal venous air: The poor prognosis persists. J Pediatr Surg. 2001;36:1143-5. 18. Ein SH, Marshall DG, Girvan D. Peritoneal drainage under local anesthesia for perforations from necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg. 1977;12:963-7.

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Encuesta sobre cambios en el manejo nutricional de niños con enfermedad diarreica aguda en el Hospital Universitario San Ignacio Diana Estrada1 Ana María Jiménez1 Paula C. Guzmán2 Margarita P. Pedraza3

Resumen

Abstract

Antecedentes. La enfermedad diarreica aguda constituye una de las principales causas de morbimortalidad infantil a nivel mundial y tiene una importante repercusión sobre los sistemas de salud de los países en desarrollo.

Background. Acute gastroenteritis is one major health problem in the pediatric population, and has great impact in developing countries. Objective. Our main objective was to determine the nutritional modifications recommended by pediatricians and postgraduate students at Hospital Universitario San Ignacio in children between 1 to 10 years old with acute diarrhea.

Objetivo. El objetivo principal fue determinar cuáles son las recomendaciones nutricionales que dan los residentes de pediatría y los pediatras que trabajan en el Hospital Universitario San Ignacio, para el manejo de pacientes entre 1 y 10 años de edad que consultan a los servicios de urgencias, hospitalización o consulta externa, con diagnóstico de enfermedad diarreica aguda y que van a ser manejados de manera ambulatoria. Métodos. Se hizo un estudio observacional descriptivo longitudinal de corte trasversal, durante el periodo del 1º de agosto al 30 de septiembre de 2009. Se suministró a los entre-

Methods. We performed a descriptive study. The study was done between August 1st and September 30th of 2009. The information was collected through a survey that included different items: age, gender, educational level, and pediatric unit (emergency room, inpatient care, outpatients). It also included questions about nutritional modifications in children with acute gastroenteritis, specifi-

1 Médica pediatra, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C, Colombia 2 Médica pediatra, M.Sc., Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana,

Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá, D.C., Colombia. 3 Médica pediatra, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá, D.C., Colombia.

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Pediatría

vistados un formato de recolección de información en el que se incluyeron variables de identificación y de características demográficas (edad, sexo y servicio en donde trabajaban), además de preguntas sobre recomendaciones nutricionales que dan a pacientes con diarrea, incluyendo la suspensión de lactancia materna, lácteos, cítricos y azúcares, y alimentos usados para el manejo de la diarrea.

cally about the use of milk-free diets, certain fruits or sugars.

Resultados. Los resultados indicaron que el 100 % de los médicos en la práctica clínica no modifican la lactancia materna y recomiendan rehidratación oral. Por otra parte, 63,1 % hace alguna modificación en la dieta habitual del niño.

Conclusions. Most of the pediatricians in our hospital recommend nutritional changes such as withholding milk products, citric and sugar, arguing that these reduce the duration of diarrhea and promote quicker recovery of children, even though the literature does not support this argument.

Results. Results indicate that nobody considers stopping breast-feeding and everybody continues oral rehydration therapy. Nevertheless, 63.1 % of those included in the study recommended some type of change in children`s diet.

Conclusiones. La mayoría de los médicos que tratan menores con enfermedad diarreica aguda en nuestro hospital, recomiendan modificaciones nutricionales tales como la suspensión de lácteos, cítricos y azúcares, argumentando que estas modificaciones disminuyen el tiempo del cuadro infeccioso y la gravedad de los síntomas, aun sabiendo que en la literatura científica no hay datos concluyentes que respalden esta práctica.

Key words. child, diarrhea, gastroenteritis, nutrition assessment, diet modifications

Los resultados obtenidos demuestran una práctica homogénea en el Departamento de Pediatría del Hospital Universitario San Ignacio en la toma de decisiones en el manejo de enfermedad diarreica aguda. Palabras clave. niño, diarrea, gastroenteritis, evaluación nutricional, modificaciones de la dieta.

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Encuesta sobre...

Introducción

Por ello, se consideró importante evaluar el desempeño que sobre este tópico tienen los médicos residentes de pediatría y los pediatras del hospital, evaluando las recomendaciones nutricionales que se dan para el manejo ambulatorio de la enfermedad diarreica aguda en pacientes previamente sanos.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Unicef estiman que la diarrea y las infecciones respiratorias son culpables de dos terceras partes del total de muertes de niños, que la diarrea mata a un niño cada 30 segundos y que la mayoría de estas muertes se produce entre las poblaciones más pobres del mundo, en países de ingresos bajos y medios1. En Colombia, en el año 2000, el DANE certificó 1.002 muertes por enfermedad diarreica aguda en niños menores de cinco años, procedentes de 330 municipios; es decir, por lo menos, dos niños murieron cada día por esta causa2.

Métodos Se hizo un estudio observacional descriptivo longitudinal de corte trasversal. La población blanco y de estudio la constituyeron los médicos residentes de pediatría y los pediatras que trabajaban en el Hospital Universitario San Ignacio de Bogotá, Colombia, durante el periodo del 1º de agosto al 30 de septiembre de 2009. Teniendo en cuenta que los investigadores hacen parte de este grupo, se excluyeron del estudio. Se consideraron como criterios de exclusión ser pediatras subespecialistas o trabajar en otros servicios, como el de recién nacidos o de cuidados intensivos, o tener algún proceso disciplinario o legal.

La diarrea infantil es una de las más frecuentes causas de mortalidad en la infancia. Para los niños entre uno y cuatro años es de 7,2%, y para niñas de la misma edad es de 8,6%. Durante el año 1990, el porcentaje de niños con enfermedad diarreica aguda fue 12,3% y, en el año 2005, este porcentaje se incrementó a 14,1%3. En el 2004, la tasa de mortalidad se encontraba en 302 por 100.000 niños menores de cinco años, situándose dentro de las cinco primeras causas. Para el 2004, la tasa de mortalidad por diarrea en niños menores de cinco años se encontraba en 15 por 100.000 menores.2

Se hizo una encuesta trasversal anónima, en la que se contactó de manera personal a los 42 médicos pediatras y a los residentes de pediatría del Departamento de Pediatría del hospital, que trabajaban en los servicios de consulta externa, hospitalización y urgencias del Hospital Universitario San Ignacio. Se les suministró un formato de recolección de información, en el que se incluyeron variables de identificación y características demográficas, que incluían edad, sexo, nivel de escolaridad y servicio de trabajo. Se indagó, además, sobre las recomendaciones relacionadas con modificaciones nutricionales para los pacientes con enfermedad diarreica aguda entre 1 y 10 años que se manejaban de manera ambulatoria.

El manejo ambulatorio de los pacientes con diarrea incluye, como pilar fundamental, la dieta4-8, y organizaciones internacionales como la OMS y la Unicef recomiendan el mantenimiento de la alimentación usual en el niño con diarrea3. Como parte de las recomendaciones hechas por el grupo de soporte nutricional del Hospital Universitario San Ignacio, se instauró un esquema de dieta especial, registrada en el Sistema de Atención Hospitalaria Integral como dieta astringente.

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Pediatría

Resultados

La encuesta constaba de dos partes. En la primera se preguntaba sobre los conocimientos teóricos de la dieta y las recomendaciones nutricionales en pacientes con enfermedad diarreica aguda. Esta sección tenía preguntas puntuales sobre suspensión de lactancia materna, administración de lácteos, cítricos y azucares. La segunda parte estaba conformada por un cuestionario en el que se evaluaron las prácticas en el manejo de dichos pacientes mediante el concepto médico de dos casos clínicos. En la parte final también se preguntaba sobre el conocimiento de la “dieta astringente” y la opinión sobre la misma. La encuesta se presenta en el anexo.

La población elegible fue de 42 pediatras y residentes de pediatría del Hospital Universitario San Ignacio, de los cuales, 38 (90,5%) respondieron la encuesta. Las cuatro personas que no la contestaron se encontraban en licencia de vacaciones. El tiempo de recolección fue del 12 de agosto al 28 de septiembre del 2009. Las características demográficas de la población encuestada se resumen en la tabla 1. Se encontró que en la práctica clínica, el 100% de los médicos no modifica la lactancia materna y recomienda la rehidratación oral como pilar del manejo. Solo dos personas respondieron que algunas veces suspendían la lactancia materna, argumentando que lo hacían de forma temporal si el paciente presentaba intolerancia a la vía oral. Por otra parte, 63,1% de los encuestados hacía alguna modi-

Para el análisis de los resultados, se obtuvieron medidas descriptivas en forma de porcentajes.

Tabla 1. Descripción de la población estudiada

Característica

Frecuencia (%)

Sexo femenino

29 (76)

Edad

Entre 25 y 35 años

35 (92)

Entre 36 y 45 años

0 (0)

Más de 45 años

3 (8)

Nivel de entrenamiento

Residente primer año de Pediatría

13 (34)

Residente segundo año de Pediatría

10 (26)

Residente tercer año de Pediatría

9 (24)

Pediatra

6 (16)

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Encuesta sobre...

Tabla 2. Modif icación de la dieta en paciente de 1 a 10 años con enfermedad diarreica aguda

Modif ica la dieta

Frecuencia (%)

Siempre

25 (66)

Casi siempre

5 (13)

Con Frecuencia

A veces

Nunca

4 (10,5) 3 (8) 1 (2,5)

Tiempo que recomiendan modif icar la dieta

Hasta que resuelve el cuadro infeccioso

17 (44)

8 a 14 días

1 (2,5)

4 a 7 días

13 (34)

2 a 3 días

5 (13)

No responde

1 (2,5)

til a nivel mundial, con una importante repercusión sobre los sistemas de salud de los países en desarrollo. Han sido múltiples los esfuerzos terapéuticos en relación con la rehidratación oral, la educación en la prevención de los episodios y las recomendaciones con el fin de garantizar una dieta balanceada para prevenir el desplome nutricional en estos niños, sin que se hayan publicado recomendaciones precisas sobre los cambios nutricionales durante los episodios de diarrea9-15.

ficación en la dieta habitual del niño, suspendiendo grasas, azúcares y cítricos, y dos personas (5%) suspendían los lácteos. Una minoría (15,6%) continuaba la alimentación a pesar de que la familia refiriera consumo de azúcares o grasas. El 100% de los encuestados refería conocer la dieta astringente y todos mencionaron algunos de los alimentos que hacen parte de ella: papa, yuca, arroz, pan, frutas no cítricas (guayaba, manzana, pera y durazno), carnes sin grasa, y aquellos que se deben suspender: alimentos con dulce y azúcares refinadas. Los datos obtenidos se resumen en las tablas 2, 3 y 4.

Por medio de la encuesta realizada, se puede puntualizar cuáles son las recomendaciones nutricionales que dan los residentes de pediatría y los pediatras que trabajan en el Servicio de Pediatría del Hospital Universitario San Ignacio para el manejo de niños previamente sanos que consultan a los servicios de urgencias, hospitalización o consulta externa, con

Discusión La enfermedad diarreica aguda es una de las principales causas de morbimortalidad infan-

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Tabla 3. Alimentos que se suspenden como parte de la dieta astringente (%)

Alimento

Nunca

A veces

Con frecuencia

Casi siempre

Siempre

Lactancia materna

36 (94,7)

2 (5,3)

--

--

--

Lácteos

14 (36)

22 (57,8)

--

2 (5)

--

Cítricos

16 (42,1)

10 (26,3)

5 (13,4)

1 (2,5)

5 (13,1)

Azúcares

8 (21)

13 (34,2)

5(13,4)

5 (13,4)

7(18)

Tabla 4. Análisis de los casos clínicos (%)

Alimento

Suspende o modif ica

No suspende

Lactancia materna

0 (0)

38 (100)

Lácteos

2 (5)

36 (95)

Cítricos

35 (92,5)

3 (7,5)

Grasas

35 (92,5)

3 (7,5)

Azúcares

19 (50)

19 (50)

Dieta adecuada para la edad

24 (63,1)

14 (36,8)

diagnostico de enfermedad diarreica aguda y que van a ser manejados de manera ambulatoria: suspensión de lácteos, grasas, cítricos y azucares. Dichas modificaciones se conocen como dieta astringente, ampliamente difundida en las instituciones hospitalarias y puntualmente en el Hospital Universitario San Ignacio, conocida por todos los pediatras y residentes de pediatría.

grasas podrían contribuir al efecto osmótico durante el episodio de diarrea aguda, y existen algunos estudios poco concluyentes sobre los cambios en la dieta durante un episodio de diarrea15,16; los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de los Estados Unidos recomiendan precaución respecto a estas prácticas en los países en desarrollo, ya que pueden comprometer el aporte calórico en la población afectada17.

Las personas que cambian la dieta argumentan que estas modificaciones disminuyen el tiempo del cuadro diarreico y la gravedad de los síntomas. Aunque algunos informes sugieren que la carga de azúcares simples y ciertas

Este estudio tiene como fortaleza que se encuestó toda la población elegible que maneja pacientes pediátricos con diarrea aguda en el Hospital Universitario San Ignacio, ofre-

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Encuesta sobre...

de diarrea aguda, y cerca de la mitad de los médicos suspende los azúcares y las grasas. Todos los encuestados conocen la dieta astringente y manifiestan claramente conocer sus componentes y alimentos recomendados, así como los alimentos no indicados.

ciendo resultados muy confiables, teniendo en cuenta que los investigadores quedaron excluidos para disminuir los sesgos posibles. Como debilidad del estudio, sólo se incluyó la población de una institución y esto puede limitar la validez externa del estudio, ya que en otras instituciones puede haber conceptos diferentes sobre la dieta astringente.

A pesar de que la evidencia en cuanto al beneficio de modificar la dieta en pacientes con enfermedad diarreica aguda no es concluyente, en nuestro hospital la mayoría de los médicos que atienden pacientes en edad pediátrica recomiendan modificaciones nutricionales. Por lo anterior, es importante hacer programas educativos para unificar criterios, sobre todo en enfermedades tan frecuentes como la enfermedad diarreica aguda. Vale la pena continuar los estudios para verificar el impacto que tienen las recomendaciones que hacemos diariamente a nuestros pacientes con diarrea aguda.

No se encontró en la literatura científica ninguna publicación que mencionara la dieta astringente y los estudios que describen los cambios nutricionales recomendados para niños con enfermedad diarreica aguda son poco concluyentes. Además, los resultados se basan en el reporte de los individuos encuestados, más que en la observación directa de sus prácticas. Consideramos importante este estudio, ya que permite tener una base para realizar futuros estudios que demuestren el impacto que esta dieta tiene sobre la enfermedad, costos y mortalidad.

Agradecimientos

Conclusiones

Agradecemos a los siguientes profesionales, por su apoyo técnico e intelectual para la realización de este estudio: Juan Manuel Lozano, Claudia Granados, Juan Gabriel Ruiz y a los médicos pediatras y residentes del Departamento de Pediatría de la Pontificia Universidad Javeriana.

Los médicos residentes de pediatría y los pediatras del Hospital Universitario San Ignacio no recomiendan suspender la lactancia materna durante los episodios de diarrea. Por otra parte, siempre recomiendan continuar la hidratación con sales de rehidratación oral. Estos resultados demuestran una fortaleza del programa docente en el Hospital Universitario San Ignacio, ya que indican una práctica homogénea en cuanto a la toma de decisiones en el manejo de la enfermedad diarreica aguda.

En este estudio no se presentaron potenciales conflictos de interés que pudieran influir en los juicios respectos a las conclusiones del manuscrito.

En cuanto a las modificaciones nutricionales, un mínimo porcentaje de la población estudiada decide suspender los lácteos en los casos

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Pediatría

ANEXO FORMATO DE RECOLECCIÓN DE INFORMACIÓN 1. Fecha de Nacimiento: Día/Mes/Año/ _____/______/______/ 2. Sexo: Masculino_____ Femenino_____ 3. Su nível de escolaridad actualmente es: Pediatra ______ Residente 1er año _____ Residente 2do año _____ Residente 3er año _____ 4. En los últimos 6 meses ha manejado pacientes con diarrea aguda en el servicio de: Consulta externa _____ Hospitalización _____ Urgencias _____ 5. ¿Para el manejo de los pacientes entre 6 meses y 10 años con diagnóstico de diarrea aguda que pueden ser manejados de manera ambulatoria usted rutinariamente recomienda modif icaciones nutricionales? Nunca _____ A veces _____ Con frecuencia _____ Casi siempre _____ Siempre_____ Cuando hace modif icaciones, ¿por qué lo hace? Cuando no hace modif icaciones, ¿por qué no lo hace? 6. Si lo hace, ¿por cuánto tiempo lo recomienda? 1 dia _____ 2 a 3 dias _____ 4 a 7 dias _____ 8 a 14 dias _____ Hasta que se resuelva cuadro de diarrea _____ 7. En los pacientes que reciben lactancia materna ¿recomienda suspenderla? Nunca _____ A veces _____ Con frecuencia _____ Casi siempre _____ Siempre _____ Cuando lo hace, ¿por qué lo hace? Cuando no lo hace, ¿por qué no lo hace? 8. En los pacientes que reciben lácteos, ¿recomienda suspenderlos? Nunca _____ A veces _____ Con frecuencia _____ Casi siempre _____ Siempre _____ Cuando lo hace, ¿por qué lo hace? Cuando no lo hace, ¿por qué no lo hace? 9. En los pacientes que reciben cítricos, ¿recomienda suspenderlos? Nunca _____ A veces _____ Con frecuencia _____ Casi siempre _____ Siempre _____ Cuando lo hace, ¿por qué lo hace? Cuando no lo hace, ¿por qué no lo hace?

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Encuesta sobre...

10. ¿Recomienda suspender todo tipo de azúcar? Nunca _____ A veces _____ Con frecuencia _____ Casi Siempre _____ Siempre _____ Cuando lo hace, ¿por qué lo hace? Cuando no lo hace, ¿por qué no lo hace? 11. ¿Ha oído hablar de la dieta astringente? Si _____ No _____ 12. Si la utiliza, ¿qué alimentos forman parte de esta dieta?

13. Casos clínicos: • Usted recibe en urgencias un paciente de siete meses de edad con un cuadro clínico de deposiciones diarreicas líquidas sin sangre, de tres días de evolución, con adecuada tolerancia a la vía oral. El paciente había consultado a consulta externa 24 horas antes por el mismo cuadro, donde consideraron que se trataba de una diarrea de probable origen viral y dieron manejo ambulatorio con sales de rehidratación y las siguientes recomendaciones de dieta: - Continuar la lactancia materna y las fórmulas lácteas; - Dar compotas de manzana, pera, guayaba y durazno; - Caldos de pollo o carne sin grasa, - Dar gelatinas y paletas. En el examen físico, el paciente se encuentra en buen estado general, hidratado. En ese momento, usted decide dar de alta. ¿Qué recomendaciones le haría a la madre?

• Paciente de cinco años de edad con cuadro clínico de cinco días de deposiciones diarreicas sin sangre, con moco, sin vómito. Se ha manejado en casa con Pedyalite® y la madre continuó la dieta que usualmente recibe. En el examen físico, el paciente no tiene deshidratación y se encuentra en buen estado general, tolerando la vía oral. Usted decide continuar manejo ambulatorio; ¿cuáles serían sus recomendaciones de egreso?

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Pediatría

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Somatotropina: más allá de la talla Teresa Ortiz1 Paola Durán2 Carlos Eduardo Rodríguez3

Resumen

Abstract

La hormona de crecimiento o somatotropina cumple un papel fundamental en la obtención de la talla adulta. Sin embargo, sus acciones sobre el metabolismo de los carbohidratos, los lípidos y las proteínas hacen que su def iciencia se acompañe de alteraciones metabólicas que incrementan la morbimortalidad, no sólo en los niños sino en los adultos con def iciencia. Los pacientes con def iciencia de hormona de crecimiento presentan alteraciones en la composición corporal, en los niveles de lípidos séricos y en las sustancias procoagulantes, y otros factores de riesgo no tradicionales (sustancias que se elevan aumentando el riesgo), que conducen a mayor mortalidad cardiovascular. Además, se han demostrado alteraciones en la densidad ósea, en la función cardiovascular y en la calidad de vida, en quienes presentan def iciencia de hormona de crecimiento.

The growth hormone plays a central role in reaching adult height. However, its actions on the metabolism of carbohydrates, lipids, and proteins cause its def iciency to be accompanied with metabolic abnormalities that increase morbidity and mortality not only in children but also in adults with hormone def iciency. Patients with single or multiple def iciencies present with alterations in body composition, serum lipid levels, pro-coagulant substances and other non-traditional risk factors leading to a greater cardiovascular mortality. Moreover, abnormalities have been demonstrated in bone density, cardiovascular function, and quality of life of growth hormone-def icient individuals.

1 Médica, endocrinóloga pediatra y de la adolescencia; asesora científ ica, Laboratorio de Investigación Hormonal, Bogotá, D.C., Colombia. 2 Médica, endocrinóloga pediatra y de la adolescencia; coordinadora, Departamento de Endocrinología Pediá-

trica y de la Adolescencia - Fundación Cardio-Infantil; CENPA, Centro de Endocrinología Pediátrica y del Adolescente, Bogotá, D.C., Colombia. 3 Médico endocrinólogo; director de Atención Médica, CENDEM, Bogotá, D.C., Colombia.

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Pediatría

Currently, the use of growth hormone in children with single or multiple hormone def iciencies, children born small for gestational age and patients with Turner’s syndrome, among others, is widely recommended. All patients with growth hormone-def iciency must be systematically reassessed when they reach adolescence to decide whether to continue therapy into adult life, because benef its of the use of growth hormone have been demonstrated in individuals with persistent def iciency. Additionally, growth hormone therapy is currently recommended in adult-life onset growth hormone-def iciency, mainly due to its effects on body composition, cardiovascular risk factors, and quality of life.

En la actualidad, está plenamente recomendado el uso de la hormona de crecimiento en los niños con def iciencia de la misma, única o sumada a otras def iciencias, en los niños nacidos pequeños para la edad de gestación y en pacientes con síndrome de Turner, entre otras. Todos los pacientes con def iciencia de la hormona de crecimiento deben ser evaluados de forma sistemática al llegar a la adolescencia, para decidir si deben continuar con el tratamiento durante la vida adulta, pues se han demostrado los benef icios del uso de dicha hormona en quienes tienen def iciencia persistente. Además, en la actualidad se recomienda el tratamiento hormonal en aquellos pacientes con def iciencia de la hormona de crecimiento de comienzo en la vida adulta, principalmente por sus efectos sobre la composición corporal, los factores de riesgo cardiovascular y la calidad de vida.

Key words. Growth, growth hormone, growth hormone def iciency, height, child, adult.

Palabras clave. crecimiento, hormona de crecimiento, somatotropina, def iciencia de hormona de crecimiento, estatura, niño, adulto.

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Somatotropina

Introducción

Aunque tradicionalmente se ha considerado la hormona promotora del crecimiento –de ahí su nombre– sus acciones f isiológicas van mucho más allá. Tiene efectos importantes en el metabolismo general y en el intermediario de carbohidratos, lípidos y proteínas. Algunas de sus acciones son semejantes a las de la insulina mientras que, bajo condiciones diferentes, tiene acciones opuestas a ésta1. Los efectos agudos similares a los de la insulina incluyen hipoglucemia, aumento en el transporte, metabolismo y almacenamiento de la glucosa y los aminoácidos, y aumento en la síntesis de proteínas y en la lipogénesis. Por el contrario, las acciones a largo plazo, que predominan en situaciones en las que hay exceso, incluyen hiperglucemia, hiperinsulinemia, aumento en la lipólisis, disminución en el transporte de glucosa, aumento de los niveles de los ácidos grasos no esterif icados, disminución en el metabolismo de la glucosa y resistencia a la insulina1. Las acciones globales atribuidas a la hormona del crecimiento se muestran en la f igura 1.

La somatotropina, u hormona de crecimiento, no sólo es necesaria para hacer crecer (o mejorar la talla f inal), sino que cumple también otros papeles importantes en el mantenimiento del equilibrio metabólico. Si un niño presenta def iciencia de la hormona de crecimiento, su talla f inal nunca será superior a los 135 a 140 cm, asumiendo todas las implicaciones que esto tiene, sobre la autoestima, el comportamiento psicosocial y las aspiraciones laborales –las cuales con frecuencia se ven frustradas–, no solamente por lo que a la estatura se ref iere, sino también, al grave compromiso multisistémico que presenta el ser humano que carece de ella. En este artículo se resumen algunas de las consecuencias, diferentes de la talla baja, que se producen en quienes presentan def iciencia de la hormona de crecimiento: su composición corporal se altera –acumulándose grasa, especialmente visceral– y se elevan los niveles de colesterol y triglicéridos en ayunas y posprandiales, así como los niveles de f ibrinógeno y homocisteína, lo que produce un mayor riesgo para enfermedades cardiovasculares. Todos estos factores de riesgo asociados a esta def iciencia se presentan desde edad temprana y permanecen en el adulto, lo cual incrementa la morbilidad a una edad prematura.

Algunos de los efectos, principalmente la diferenciación celular, se dan por acción directa de la hormona de crecimiento, mientras que otros (principalmente, la multiplicación celular) se deben al efecto indirecto del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1, Insulin Growth Factor 1, igualmente conocido como somatomedina C), el cual es producido en el hígado, los hueso y otros tejidos, en respuesta a la acción de la hormona de crecimiento1.

F isiología de la hormona de crecimiento La somatotropina es una proteína de 191 aminoácidos formada por cuatro hélices alfa dispuestas de forma antiparalela y dos asas: una grande de 42 aminoácidos y otra pequeña de 35 aminoácidos.

El primer paso en la acción de la hormona de crecimiento es su unión a un receptor específ ico de la membrana celular, cuyo gen fue clonado en 1987. El receptor de la hormona

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Pediatría

Hueso

Músculo Hipotálamo

Metabolismo • Aumento de la diferenciación y actividad de los osteoclastos.

Somatostatina

• Aumento en la actividad de los osteoclastos.

GHRH

• Aumento en la formación de masa osea y hueso encondrial.

• Aumento de la retención de nitrógeno. • Aumento del tejido metabólicamente activo y aumento del gasto energético. • Posible efecto en la distribución de las f ibras musculares.

Tejido adiposo

Crecimiento lineal

Hipóf isis

• Aumento del crecimiento episiario. • Teoría del “efector dual” (estimula la diferenciación de los procondro citos y la expesión local de IGF-1 que aumenta la expansión clonal de los osteoblastos).

• Aumento del transporte de los aminoácidos.

Efectos agudos similares a la insulina, segudos por: • Aumento en la lipólisis. • Inhibición de la lipoproteína lipasa.

Hormona de crecimiento

• Estimulación de la lipasa sensible a hormonas. • Disminución en el tranporte de glucosa. • Reducción de la lipogénesis.

F igura 1. Acciones globales atribuidas a la hormona del crecimiento

Adaptada de: Kopchick JJ. Growth hormone. En: DeGroot LJ, Jameson JL, editors. Endocrinology. Fourth edition. Philadelphia: Saunders; 2001. p.389-400

del crecimiento (rHC) es una proteína de 638 aminoácidos con tres dominios, uno extracelular, otro transmembrana y otro citoplásmico, que contiene una secuencia terminal rica en prolina, conocida como la caja 1 (box 1), que pertenece a la familia de los receptores de citocinas/hematopoyetina, a la cual también pertenecen los de la prolactina, la leptina y la eritropoyetina2.

misma familia, conocidas como JAK1, JAK3 y tyk2. Posteriormente, la vía intracelular de señalización continúa con la activación de miembros de la familia de los traductores de señal y activadores de la transcripción (STAT, 1, 3, 5A y 5B), los cuales sufren dimerización, ubicación en el núcleo y unión al ADN, para activar la transcripción genética de proteínas como el IGF-12 (f igura 2).

Recientemente, se ha demostrado que la unión de una molécula de hormona de crecimiento se hace inicialmente con un rHC y, luego, se liga a un segundo receptor, formando un dímero estable que sufre un importante cambio de conformación para iniciar las señales intracelulares estimuladas por dicha hormona2. La unión de la hormona al receptor conduce a la activación de una cinasa específ ica para la tirosina, conocida como JAK2 (Janus kinase 2), seguida de la activación de otras cinasas de la

Una segunda vía que puede ser activada por el receptor de la insulina es la de la cinasas de proteínas activadas por mitógenos (Mitogen-Activated Protein Kinases, MAPK); la activación de esta vía ha sido implicada en la regulación del gen fos, mediante factores ternarios complejos que, f inalmente, regulan la transcripción genética2 (f igura 2). La hormona de crecimiento, mediante la fosforilación de la tirosina mediada por JAK2, también estimula la fosforilación de los sustratos

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Somatotropina

de la insulina, mediante la disminución en la disponibilidad de receptores, la reducción de los sustratos del receptor de la insulina (Insulin Receptor Substrate, IRS) y la menor expresión de algunos transportadores de glucosa (Glucose Transporter 1, GLUT1)2.

para el receptor de la insulina (IRS1, 2 y 3) y puede activar la cinasa 3’ de fosfatidil inositol (PI3’K), vías comunes con las de la insulina y que explicarían los efectos de la hormona de crecimiento similares a los de esta hormona2 (f igura 2). Los mecanismos intracelulares por los cuales la hormona de crecimiento reduce la grasa corporal (disminución en la lipogénesis y aumento en la lipólisis) no están claramente def inidos; sin embargo, parece que la hormona inhibe la diferenciación de los adipocitos, al parecer con participación de la PI3’K y de las proteínas STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription)2. F inalmente, las acciones anti-insulina de la hormona de crecimiento podrían estar asociadas a una interferencia de la hormona en la estimulación del metabolismo de los carbohidratos por parte

Def iciencia de hormona de crecimiento La def iciencia de hormona de crecimiento se ha implicado en la modif icación de la función cardiovascular y se ha postulado como uno de los principales factores responsables por el aumento de la mortalidad por enfermedad cardiovascular en adolescentes y adultos jóvenes con def iciencia de la hormona de comienzo en la infancia o en la vida adulta3,4. Los pacientes adultos con def iciencia de hormona

F igura 2. Vías de señalización activadas por la hormona de crecimiento

Adaptada de: Herrington J, Carte-Su Ch. Signaling pathways activated by the growth hormone receptor. Trends Endocrinol Metab. 2001;12:252-7.

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Pediatría

La hormona de crecimiento influye no solamente en el crecimiento esquelético, sino que controla el recambio óseo y el depósito mineral óseo, influyendo en el pico de masa ósea alcanzado. El tratamiento con la hormona de crecimiento demostró aumentar signif icativamente la densidad mineral ósea, con una recuperación completa en 46,2% de los niños def icientes tratados durante 12 meses, con mejoría de los marcadores bioquímicos de recambio óseo3.

de crecimiento tienen aumento de los factores de riesgo cardiovascular, como hiperlipidemia, aumento de la grasa corporal, arterioesclerosis prematura, disminución en la actividad f ibrinolítica, aumento de la resistencia periférica a la insulina y de la frecuencia de intolerancia a la glucosa, y alteración en la estructura y la función cardiacas3. En niños con def iciencia de la hormona de crecimiento, el tratamiento con somatotropina (disminuye el índice de masa corporal y reduce la grasa corporal luego de seis meses de tratamiento; la masa corporal magra aumenta en ambos sexos después de dos años de tratamiento3. La hormona de crecimiento podría mejorar el perf il lipídico en ayunas y posprandial, reduciendo los remanentes de lipoproteínas y de triglicéridos3.

Uno de los estudios clínicos que avaló los benef icios de la hormona de crecimiento en niños con def iciencia de hormona de crecimiento, fue llevado a cabo por Shalet y su grupo5. La investigación multinacional de diseño abierto evaluó la ef icacia de la hormona de crecimiento en dosis diarias de 12,5 μg/kg (n=58) o 25 μg/kg diarios (n=59) en comparación con los controles (n=32), en un grupo de pacientes con def iciencia grave de la hormona de crecimiento diagnosticada en la infancia (picos de estímulo de somatropina menores de 5 μg/L e IGF-1 debajo del percentil 1 para la edad y el sexo), a quienes se les había suspendido la somatropina. Luego de dos años de tratamiento, se demostró un aumento signif icativamente mayor de la densidad mineral ósea y del contenido mineral óseo en los grupos que recibieron hormona de crecimiento, frente al grupo control, y que el tratamiento fue más ef icaz en quienes recibieron la dosis más alta de dicha sustancia5.

Por otro lado, los pacientes con def iciencia de la hormona de crecimiento tienen elevación del inhibidor 1 del factor activador del plasminógeno tisular, del f ibrinógeno y del factor VII. En los adultos jóvenes con esta def iciencia hormonal existe un deterioro del rendimiento cardiaco manifestado como reducción en la masa ventricular izquierda, fracción de eyección inadecuada y anormalidades en el llenado diastólico. El tratamiento con somatropina ha demostrado aumentar la masa y la función ventriculares izquierdas3. Muy recientemente se ha demostrado la consecuencia práctica de los cambios benéf icos inducidos por la hormona de crecimiento sobre las alteraciones cardiovasculares asociadas con su def iciencia. El tratamiento con la hormona demostró revertir los cambios arterioscleróticos tempranos (medidos como el espesor de las capas íntima y media) en adultos con dicha def iciencia3.

Transición de la infancia a la adultez en niños con def iciencia de hormona de crecimiento El periodo de transición entre la infancia y la adultez es un momento oportuno para revaluar

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Somatotropina

ciones procoagulantes y un perf il de lípidos desfavorable9,10, así como aterosclerosis temprana de acuerdo con determinaciones del espesor de las capas íntima y media11. Los resultados de un estudio demuestran que el tratamiento durante doce meses con hormona de crecimiento mejora el perf il de lípidos, reduce el f ibrinógeno y mejora los índices de función cardiaca en pacientes con esta def iciencia12.

al paciente con def iciencia hormonal diagnosticada en la infancia. En este momento es importante evaluar la causa de la def iciencia hormonal y si ésta es única o múltiple, pues la posibilidad de una def iciencia continua y la necesidad de suplemento hormonal en la edad adulta son variables6. La mayoría de los niños con def iciencia de la hormona de crecimiento asociada con otras def iciencias hormonales y con alteraciones estructurales en el sistema nervioso central, continuarán siendo def icientes. Sin embargo, algunos de los niños con la forma idiopática de esta def iciencia, no serán def icientes en las pruebas practicadas durante la adolescencia. Cerca de 30% de los niños con la def iciencia únicamente de somatotropina, no requerirá tratamiento durante la adultez. Según las recomendaciones de la Growth Hormone Research Society sólo se requiere una prueba de estímulo para determinar la def iciencia de la hormona de crecimiento en niños que tienen def iciencia hormonal múltiple (de dos o más hormonas hipof isarias), en tanto que se requieren dos pruebas para conf irmarla en aquellos en quienes solamente esta hormona es def iciente6.

Por otra parte, la suspensión de la somatropina en adolescentes con def iciencia grave de la hormona endógena, produce aumento de colesterol total, LDL y lipoproteína B, así como reducción de HDL, lo cual incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular13,14. En adolescentes con densidad mineral ósea baja (menos dos desviaciones estándar en relación con los controles), niveles bajos de IGF-1 y composición corporal alterada (aumento del porcentaje de grasa), se recomienda mantener el tratamiento con hormona de crecimiento con el objetivo de lograr niveles de IGF hasta 1 desviación estándar por encima de lo normal15.

Niños nacidos pequeños para la edad de gestación Los niños pequeños para la edad de gestación son aquellos cuya talla o peso al nacimiento se encuentran más de dos desviaciones estándar por debajo de la media para la edad de gestación. En cerca de 90% de estos pacientes, el crecimiento se acelera y se recupera lo perdido antes de los dos a cuatro años. Sin embargo, el porcentaje restante no alcanza la estatura adulta que su potencial genético le permitiría.

La importancia de mantener el reemplazo de la hormona de crecimiento durante la adultez radica en que la hormona no sólo se requiere para el crecimiento, sino que es importante para normalizar la composición corporal, evitar la mortalidad cardiovascular, las alteraciones lipídicas, mantener la integridad esquelética y evitar la hipotonía muscular asociadas6. Se ha demostrado que los adolescentes con def iciencia de hormona de crecimiento presentan reducción en la masa ventricular izquierda, disfunción7 e inflamación8 endoteliales, bajos niveles de adiponectina, altera-

Algunos datos indican que, como grupo, estos niños tienen menor secreción de hormona de crecimiento en 24 horas y niveles más bajos de IGF-1 e IGFBP316. El tratamiento con hormo-

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Pediatría

Síndrome de Turner

na de crecimiento conduce a que logren una talla normal. Cuando son adultos, presentan menor captación de glucosa mediada por insulina, menor supresión de los ácidos grasos libres y menor resistencia a la insulina16. Con el tratamiento con hormona de crecimiento no sólo se normaliza la estatura, sino que paralelamente se produce una mejora signif icativa del coef iciente intelectual de rendimiento (evaluado mediante el puntaje de diseño de bloques).

El síndrome de Turner es una alteración cromosómica en la cual las niñas afectadas tienen ausencia parcial o completa de uno de los cromosomas X21. Afecta a una de cada 2.000 a 2.500 nacidas vivas y se caracteriza por disgenesia gonadal con infantilismo sexual, infertilidad y rasgos dismórf icos característicos22. La hormona de crecimiento está aprobada para aumentar la estatura f inal en niñas con síndrome de Turner, y los resultados obtenidos son variables y dependen del momento del inicio, la selección de los pacientes, la dosif icación y el uso de tratamientos adjuntos, entre otros; en un estudio holandés alcanzaron aumentos cercanos a 17 cm en comparación con los controles23. El estudio del Canadian Growth Hormone Advisory Committee demostró la utilidad de la hormona de crecimiento en niñas con síndrome de Turner23. Las pacientes fueron asignadas a tratamiento con hormona de crecimiento en dosis semanales de 0,30 mg/kg o a un grupo control, y recibieron el tratamiento hasta tener una edad ósea de 14 años o más, y una velocidad de crecimiento menor de 2 cm en un año. Las pacientes recibieron, además, tratamiento de reemplazo con estrógenos después de los 13 años de edad, en promedio. Al completar el protocolo, la talla promedio fue de 147,5 ± 6,1 cm en el grupo de tratamiento, en comparación con 141,0 ± 5,4 cm en el grupo control (p<0,001). Las pacientes seguidas por un año adicional mostraron una talla de 149 ± 6,4 cm (grupo con hormona de crecimiento) frente a 142,2 ± 6,6 cm (grupo control, p<0,001)23.

Sin embargo, se recomiendan más estudios para conf irmar los benef icios de la hormona de crecimiento sobre el sistema nervioso central17,18. La mejoría signif icativa en todas las pruebas del coef iciente intelectual de rendimiento se demostró después de dos años de tratamiento con hormona de crecimiento y también se encontró que el perímetro cefálico aumentó sólo en los niños pequeños para la edad de gestación tratados con hormona de crecimiento17. La hormona de crecimiento puede mejorar los desenlaces neurocognitivos y de comportamiento en estos niños debido a que evita la exposición a factores estresantes relacionados con la baja talla, o mediante efectos neurotróf icos y psicotrópicos asociados con la unión de la hormona a sus receptores, que llevarían a cambios en la actividad neuronal19. El tratamiento con hormona de crecimiento ha demostrado mejorar la composición corporal, la presión arterial y el metabolismo de lípidos en niños pequeños para la edad de gestación20. En otro estudio con 378 de estos pacientes que recibieron hormona de crecimiento durante tres años, la masa muscular fue signif icativamente mayor en los tratados, aunque no se demostraron cambios en la masa de tejido adiposo20.

Se ha postulado una def iciencia en la formación ósea en las pacientes con síndrome de Turner, ya que las afectadas tienen un riesgo

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Somatotropina

de fractura dos a tres veces mayor que las mujeres normales21. Se ha demostrado que iniciar el suplemento de estrógeno antes de los 12 años y el tratamiento con hormona de crecimiento durante la infancia y la adolescencia por más de un año, mejoran la densidad ósea en estas pacientes21.

Entre las alteraciones metabólicas de los pacientes con def iciencia de hormona de crecimiento del adulto, están el aumento de la grasa visceral y del colesterol total y de baja densidad, la reducción en la masa corporal magra y muscular, y el aumento de la masa grasa, con mayor distribución en la región visceral, lo cual se asocia con mayor riesgo de muerte de origen cardiovascular10. Estos pacientes también presentan reducción de la masa ósea y un mayor riesgo de fracturas.

Déf icit de hormona de crecimiento en el adulto La def iciencia de hormona de crecimiento en el adulto se asocia con alteraciones en la composición corporal normal, reducción en el rendimiento físico, alteraciones en el metabolismo de los lípidos –como hiperlipidemia posprandial que causa un estado proinflamatorio–24 aumento de marcadores inflamatorios y no tradicionales como la homocisteína25, deterioro en la función endotelial26, reducción en la masa ósea, aumento en la resistencia a la insulina y deterioro de la calidad de vida27.

F inalmente, los adultos con esta condición presentan reducción en la calidad de vida, de acuerdo con determinaciones de múltiples herramientas de evaluación27. Según las recomendaciones de la American Association of Clinical Endocrinologists, AACE, el diagnóstico de la enfermedad varía según el contexto clínico. En pacientes con panhipopituitarismo o alteración estructural del sistema nervioso central, un solo nivel bajo de IGF-1 es suf iciente para conf irmar el diagnóstico. En los pacientes que tienen def iciencia de dos o más hormonas pituitarias, además de la disminución de IGF-1, se requieren pruebas adicionales para hacer el diagnóstico. El método de referencia para conf irmar el diagnóstico de def iciencia de la hormona de crecimiento es la prueba intravenosa de tolerancia a la insulina27.

En mujeres con panhipopituitarismo, el tratamiento hormonal convencional se acompaña de niveles de lípidos en ayunas y posprandiales anormalmente elevados, que mejoran con el tratamiento con hormona de crecimiento, lo cual subraya la importancia de la def iciencia de hormona de crecimiento28. En los pacientes con def iciencia de hormona de crecimiento del adulto hay un aumento de la mortalidad que puede asociarse con incremento en el número de placas de ateromas, aumento del espesor de las capas arteriales íntima y media, menor elasticidad aórtica, reducción en la masa ventricular izquierda, reducción de la fracción de eyección y alteración del llenado cardiaco diastólico27.

Recientemente, se publicaron los resultados de la base de datos KIMS, en los cuales se conf irman las alteraciones metabólicas en los adultos con def iciencia de hormona de crecimiento y se recomienda el uso de tratamiento de sustitución con hormona de crecimiento, especialmente en los subgrupos con déf icit aislado de hormona de crecimiento, los ma-

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Pediatría

yores de 65 años y en pacientes sometidos a radiación29.

de crecimiento del adulto, tales como los trastornos de lípidos, las alteraciones en la función endotelial y en marcadores no tradicionales de enfermedad cardiovascular, así como los cambios morfológicos que indican que la presencia de aterosclerosis en etapas tempranas puede revertirse durante el tratamiento con hormona de crecimiento30,31.

La American Association of Clinical Endocrinologists recomienda el tratamiento con hormona de crecimiento en pacientes con def iciencia de hormona de crecimiento del adulto en dosis variables de acuerdo con la edad, como aparece en la tabla 1. La dosis debe titularse a intervalos de uno a dos meses, aumentando en 0,1 a 0,2 mg diarios de acuerdo con la mejoría clínica, los niveles de IGF-1 y las consideraciones individuales. El objetivo es un IGF-1 en el rango medio normal para la edad y el sexo. Se recomienda vigilancia cad a seis meses mediante evaluación clínica y de los efectos adversos, y niveles de IGF-1 y de glucosa en ayunas.

Conclusiones La hormona de crecimiento es necesaria, no sólo para obtener una talla f inal normal, sino para evitar en el adolescente y en el adulto complicaciones más allá de una baja estatura. Es indispensable para la prevención del riesgo de enfermedad cardiovascular, para evitar una composición corporal anormal, el síndrome metabólico y la disminución en la densidad mineral ósea, y para mantener la calidad de vida. Es obligación del endocrinólogo documentar la persistencia de la def iciencia de

Los estudios con hormona de crecimiento han demostrado mejorar muchas de las alteraciones asociadas con la def iciencia de hormona

Tabla 1. Dosif icación de la hormona de crecimiento recomendada por la American Association of Clinical Endocrinologists en pacientes con def iciencia de hormona del crecimiento del adulto

Edad (años)

Dosis

<30

0,4-0,5 mg diarios (puede ser mayor para pacientes pediátricos en transición)

30 a 60

0,2-0,3 mg diarios

>60

0,1-0,2 mg diarios

Pacientes diabéticos o con intolerancia a la glucosa, dosis menores de 0,1 a 0,2 mg diarios

Adaptado de: Cook DM, Yuen KCJ, Biller BMK, Kemp SF, Vance ML. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for Growth Hormone use in Growth Hormone-Def icient Adults and Transition Patients – 2009 Update.

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Somatotropina

Declaraciones de conf lictos de interés

hormona de crecimiento en la vida adulta y continuar el adecuado tratamiento, para así evitar las nefastas consecuencias y el deterioro de la calidad de vida, con un costo aún mayor para nuestro sistema de salud.

OT ha recibido honorarios de parte de Pf izer, S.A., por concepto de asesorías y por actividades educativas en las que ha participado. DP ha recibido f inanciación de Pf izer, S. A., para asistir a eventos científ icos y ha recibido honorarios por concepto de conferencias y actividades educativas en las que ha participado.

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Tamización neonatal

por cromatografía de alta resolución para el diagnóstico de anemia de células falciformes y otras hemoglobinopatías en Medellín, Colombia Fabio Restrepo1 Natalia Loaiza2 Marcela Arrubla3 Sandra Patricia Cossio4 Jaime Ordóñez5

Resumen

Abstract

Antecedentes. Las hemoglobinopatías son el defecto hereditario más común en humanos. Se han descrito prevalencias entre 7 y 20% en países con gran presencia de la raza negra y sus mezclas. La búsqueda de estas enfermedades se realiza de manera universal en estos países.

Background. Hemoglobin diseases are the most common hereditary disorder in humans. Their prevalence ranges between 7 and 20 %, and is higher in countries with high presence of individuals whith African ancestors. The search for these diseases is universal in these countries.

Objetivo. Estimar la prevalencia de la anemia falciforme y de otras hemoglobinopatías mediante el análisis de muestras para la tamización de tirotropina (TSH) neonatal en Medellín, departamento de Antioquia, Colombia.

Objective. To estimate the prevalence of sickle cell anemia and other hemoglobinopathies by analyzing samples for TSH neonatal screening in Medellín, Antioquia, Colombia.

Métodos. En un periodo de seis meses se adelantó la tamización por cromatografía líquida de alta resolución (High-Pressure Liquid Chromatography, HPLC) de 2.637 muestras de sangre seca de cordón umbilical.

Methods. Screening by high-pressure liquid chromatography (HPLC) was completed in 2,637 dry cordblood samples in a six month period. This technique allowed separating hemoglobin variants. If the resut was positive the analysis was repeated using the same filter paper sample. Positive cases were located to obtain a blood sample, which was subject to confirmatory testing using alkaline hemoglobin electrophoresis.

Se separaron las variantes de hemoglobina mediante HPLC. En los casos positivos, se repitió el análisis en la misma muestra del papel de filtro. Si el resultado era nuevamente po-

1 Médico, microbiólogo laboratorista, gerente en Salud Pública; Laboratorio Clínico Prolab, Medellín, Colombia. 2 Médico, magíster en Microbiología; Master universitaria en microbiologìa, Universidad Autonoma de Barcelona, España.

3 Bacterióloga, magíster en Epidemiología; Laboratorio Clínico Prolab, Medellín, Colombia. 4 Bacterióloga, Área de Inmunología; Laboratorio Clínico Prolab, Medellín, Colombia. 5 Médico, Ph.D. en Epidemiología; Universidad CES, Medellín, Colombia.

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sitivo, se localizaba al neonato para obtener una muestra en sangre con la cual se realizaba la prueba confirmatoria mediante electroforesis alcalina de hemoglobina.

Results. Ninety-three samples were positive for different forms of hemoglobin disease (HbS, 54 cases; HbC, 38 cases; HbD, 1 case), with a final prevalence of 3.5%.

Resultados. Se detectaron 93 muestras positivas para alguna hemoglobinopatía (hemoglobina S: 54 casos; hemoglobina C: 38 casos; hemoglobina D: 1 caso), con una prevalencia final de 3,5%.

Conclusions. The findings confirm the high prevalence of these diseases in our setting, with a percentage similar to that in other countries of the region. They also show that HPLC using umbilical cordblood sample obtained for neonatal TSH screening is an inexpensive method to search for hemoglobin diseases in our country.

Conclusiones. Se confirma la alta prevalencia de este grupo de enfermedades en nuestro medio, con porcentajes similares a los de los países de la región, y que el método de HPLC es de bajo costo para establecer la pesquisa de hemoglobinopatías en nuestro país, utilizando la misma muestra de sangre de cordón umbilical tomada para la TSH neonatal.

Key words. hemoglobin, hemoglobin disease, sickle cell anemia, neonatal screening.

Palabras clave. hemoglobina, hemoglobinopatía, anemia de células falciformes, tamización neonatal.

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Tamización neonatal

Introducción

menos periférica del aminoácido sustituido en relación con la conformación de la molécula de hemoglobina, ésta puede sufrir o no cambios que afecten su movilidad electroforética, su afinidad por el oxígeno, su estabilidad química o la capacidad para mantener el hierro en estado reducido.

La hemoglobina es una heteroproteína de la sangre, con peso molecular de 68.000 kilodalton (68 kDa), de color rojo característico, que transporta el oxígeno desde los órganos respiratorios hasta los tejidos. La forman cuatro cadenas de polipéptidos (globinas), y a cada una de ellas se une un grupo heme, cuyo átomo de hierro es capaz de unirse de forma reversible al oxígeno1,2.

El presente estudio se basa en el análisis de hemoglobinas con alteración de la movilidad electroforética (hemoglobinas S, C, J, D y E), que incluye todas las alteraciones de importancia clínica3,4.

La hemoglobina A, o HbA, es llamada también hemoglobina del adulto o hemoglobina normal, y representa, aproximadamente, 97% de la hemoglobina del adulto; está formada por dos globinas alfa y dos globinas beta. La hemoglobina A2, formada por dos globinas alfa y dos globinas delta, representa menos de 2,5 % de la hemoglobina después del nacimiento y aumenta de forma importante en la betatalasemia, en la que no se pueden sintetizar globinas beta. La hemoglobina S está presente en la anemia de células falciformes que afecta, predominantemente, a la población afroamericana y amerindia. La hemoglobina F es la hemoglobina normal del feto y, en su mayor parte, se degrada en los primeros días de vida al ser sustituida por la hemoglobina A. En adultos, su porcentaje es menor del 2%. También, hay hemoglobinas de los tipos Gower 1, Gower 2 y Portland, que sólo están presentes en el embrión.

La anemia falciforme es la hemoglobinopatía más frecuente y es causada por un tipo anormal de hemoglobina llamada hemoglobina S, que distorsiona la forma de los glóbulos rojos –denominados drepanocitos–, que entregan menos oxígeno a los tejidos corporales y se pueden romper en fragmentos que interrumpen el flujo sanguíneo. Estos hematíes falciformes aumentan la viscosidad sanguínea y bloquean la circulación capilar en diferentes áreas del organismo, produciendo microinfartos. Los síntomas y signos de la enfermedad se relacionan con la anemia hemolítica y con la isquemia tisular causada por oclusión vascular. Los niños son normales al nacer y los síntomas son poco frecuentes antes de los tres a cuatro meses de edad, ya que las concentraciones elevadas de hemoglobina F inhiben la formación falciforme.

Se denomina hemoglobinopatía al defecto hereditario que tiene como consecuencia una estructura anormal en una de las globinas de la hemoglobina, secundaria a la sustitución de uno de los aminoácidos de la proteína por otro. Las hemoglobinopatías por afectación de la cadena beta son algo más frecuentes que las de la alfa. Dependiendo de la situación más o

Otra hemoglobinopatía de menor frecuencia es la de la hemoglobina C, en la cual se sustituye el ácido glutámico de la posición 6 de la cadena beta por lisina. Es una hemoglobinopatía propia del África occidental, que también puede encontrarse en España. El estado homocigoto (CC) se caracteriza por una anemia hemolítica crónica ligera con esplenomegalia.

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na en 230 sujetos, se encontró una frecuencia de hemoglobinopatías de 10%12. Esta cifra fue mayor que la reportada por Restrepo (7,7 %) en una población de 1.184 individuos9.

Aunque la hemoglobina C tiende a cristalizarse en condiciones de hipoxia, no hay crisis de oclusión vascular como las de la hemoglobina S. Otras hemoglobinopatías importantes son la hemoglobina D y la E, que es la tercera más prevalente en el mundo (después de la A y la S), principalmente en el sudeste asiático (más de 15%) y en poblaciones negras.

Bernal et al., en un estudio realizado en 544 individuos (443 en San Andrés y 101 en Providencia), reportaron prevalencias de hemoglobinopatía de 12,8% y de 20,8% para San Andrés y para Providencia, respectivamente13. Finalmente, en el estudio de Espinel en 1.043 individuos de Chocó, se informó una frecuencia de 3,8% para la población negra14. El diagnóstico de las hemoglobinopatías se basa en la sospecha clínica, en los datos del hemograma, en la observación de hematíes falciformes en sangre periférica (en el caso de la anemia falciforme), en las pruebas de solubilidad de la hemoglobina y en pruebas bioquímicas o de análisis del ADN5,7,15,16.

La frecuencia de las hemoglobinopatías y su distribución geográfica son muy variables. Se estima que alrededor de 250 millones de personas en el mundo (4,5%) son portadoras de un gen potencialmente patológico de una hemoglobina5 y que cada año nacen unos 300.000 niños afectados. Cerca de 60 a 70% de todos los nacimientos de niños con alguna alteración grave de la hemoglobina se producen en África, siendo la región subsahariana la más afectada. En la actualidad, se conocen más de 700 hemoglobinopatías, aunque no todas producen problemas clínicos. Las hemoglobinopatías son mucho más comunes en ciertos grupos étnicos y afectan, aproximadamente, a 1 de cada 500 personas de raza negra1,2,6,7.

Desde hace varios años se han generalizado los programas de tamización neonatal de las hemoglobinopatías en Estados Unidos, casi toda Europa, Brasil y Méjico, entre otros, que han demostrado ser costo-efectivos en el diagnóstico y en la prevención de la enfermedad drepanocítica 6,11,15,17,18. Probablemente, estos programas se deban realizar con carácter universal en zonas con un riesgo de hemoglobinopatías superior a 5% de prevalencia.

La enfermedad de células falciformes constituye alrededor de 70% de las alteraciones de la hemoglobina en el mundo. Estas anemias hereditarias originalmente estaban limitadas a las regiones tropicales y subtropicales, pero, debido al aumento de los fenómenos migratorios, están apareciendo con mayor frecuencia en zonas no endémicas. La prevalencia mundial de las hemoglobinopatías varía entre 1 y 20%, según el área geográfica y la presencia de la raza negra en cada región8-11.

El método que se ha generalizado, por garantizar una mayor cobertura y por su simplicidad, es el de la toma de la muestra en sangre capilar fresca, usualmente obtenida del talón, cuando los niños tienen entre cuatro y siete días de vida extrauterina6,16. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha adoptado dos resoluciones sobre las hemoglobinopatías: la resolución de la 59ª Asam-

En Colombia se han adelantado varios estudios al respecto. En uno realizado en Cartage-

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Como método inicial de tamización, se separaron las variantes de hemoglobina mediante HPLC, utilizando el sistema automático Variant Ii Hemoglobin Testing System (BioRad), especialmente diseñado para separar variantes de hemoglobina, B talasemia y glucohemoglobina en especímenes de sangre total. Éste maneja una columna de intercambio catiónico y un gradiente preprogramado que va incrementando la fuerza iónica de la fase móvil, siendo capaz de separar las variantes de hemoglobina existentes. Aquéllas más fuertemente unidas a la columna, eluyen más tardíamente.

blea Mundial de la Salud sobre la anemia falciforme y la resolución de la 118ª reunión del Consejo Ejecutivo de la OMS sobre la talasemia. En ellas se insta a los países afectados y a la Secretaría de la OMS a fortalecer su respuesta a estos trastornos, se dan pautas para las tamizaciones, y se ofrece el apoyo de la OMS para el control y el estudio mundial de las hemoglobinopatías6,18,19. El objetivo de este estudio fue conocer la prevalencia de la anemia falciforme y de otras hemoglobinopatías, como la C, la D y la E, en recién nacidos del área metropolitana de Medellín, Colombia.

El tiempo de retención, característico de cada variante de hemoglobina, es el tiempo que transcurre desde que se inyecta la muestra hasta que se obtiene el punto máximo de cada pico. La detección se hace con un espectrofotómetro a dos longitudes de onda, una inicial a 415 nm y una final de 690 nm. Los cambios de absorbancia producida con respecto al tiempo de retención, dan lugar al cromatograma. El tiempo total de esta cromatografía es de 6 minutos.

Metodología Se diseñó un estudio prospectivo que se adelantó en el período comprendido entre febrero y agosto de 2009. Se determinó el tamaño de la muestra mediante EpiInfo; con una prevalencia esperada de 7%, un poder estadístico de 80% y un intervalo de confianza del 95%, se requerían 520 muestras. Dada la facilidad para obtener especímenes para análisis, la muestra del estudio se elevó a 2.637 sujetos. Con una población estimada de 13.000 neonatos para Medellín en el mismo periodo (Secretaría de Salud de Medellín), el poder estadístico aumentó casi a 100% y los errores de tipo 1 y 2 se redujeron al mínimo. Las muestras para la medición de la TSH neonatal se obtuvieron al momento del nacimiento en centros hospitalarios del área metropolitana donde se atienden partos, empleando papel de filtro Schleicher y Schuell Nº 2992, de acuerdo con los protocolos establecidos por el Ministerio de la Protección Social. Los papeles de filtro con las muestras fueron remitidos al laboratorio Clínico Prolab para su análisis.

Este método es capaz de separar e identificar las siguientes variantes de hemoglobina: fetal (F), glucohemoglobina (A1c), adulto (A), A2/E, falciforme (S), C y D. En cada corrida, o serie analítica, se procesaron dos controles de calidad interna, con distintas variantes de hemoglobina: el control 1 (C1) constituido por hemoglobinas F, A, A2/, E y S, y el control 2 (C2), por hemoglobina F, A, D y C. Ante la presencia de una hemoglobina anormal, o variante, se procedió a repetir el análisis en la misma muestra del papel de filtro. Si el resultado era nuevamente positivo, se procedía a localizar al neonato para obtener

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encontró asociación de hemoglobina SC, descrita en otros estudios.

una nueva muestra en sangre líquida total con ácido etilen-diamino-tetraacético (EDTA), con la cual se realizaba la prueba confirmatoria mediante electroforesis alcalina de hemoglobina en un equipo marca Sebia. Para garantizar la calidad de los resultados durante el estudio, se enviaron cinco muestras positivas y cinco negativas, seleccionadas de manera aleatoria, a un segundo laboratorio externo donde se procesaron como muestras ciegas.

Se encontraron 66 muestras más con cromatogramas con presencia de bandas en la posición de alguna o varias de las hemoglobinas anormales, pero con un valor porcentual inferior a 1% para el total de hemoglobinas anormales. Algunos de estos casos fueron evaluados con electroforesis ácida en una segunda muestra de sangre total, sin que se encontraran hemoglobinas anormales. Esto permite confirmar que el punto de corte más adecuado para catalogar la presencia o no de una hemoglobina anormal presente al momento del nacimiento, es 1% del total de la hemoglobina.

Resultados Durante el periodo de estudio se recolectaron 2.637 muestras de papel de filtro. Diez se descartaron de acuerdo con los criterios establecidos. De las 2.627 restantes, 133 se clasificaron como positivas por la presencia de bandas en la posición de corrida de cualquiera de las hemoglobinas anormales (5,1% del total de muestras analizadas). Infortunadamente, no se logró obtener una muestra de sangre para confirmación en 40 de los casos sospechosos. Los 93 restantes correspondieron a hemoglobina S (54 casos), C (38 casos) y D (1 caso).

Discusión Como se mencionó anteriormente, las anomalías de la hemoglobina tienen una alta prevalencia en el mundo, especialmente en regiones con una frecuencia mayor de la raza negra. Este también es el caso para la población de este estudio. Si bien la prevalencia encontrada (3,5%, o un caso por cada 29 neonatos) es ligeramente menor que la descrita para otras regiones, sigue siendo muy importante, superando la de otras afecciones congénitas del recién nacido de tipo genético, como el hipotiroidismo neonatal (un caso por cada 2.600 a 7.500 neonatos), la fenilcetonuria (un caso por cada 10.000 a 20.000 neonatos), la galactosemia (un caso por cada 55.000 recién nacidos vivos) y la deficiencia de glucosa 6 fosfatodeshidrogenasa (1,5 a 4 %). La única enfermedad congénita del neonato con una presentación igual o ligeramente mayor, es la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, pero su presentación clínica, sin ser menos importante, conlleva menor morbilidad y mortalidad que las hemoglobinopatías.

Todos los 93 casos positivos se confirmaron por electroforesis de hemoglobina en medio alcalino o ácido, según el tipo encontrado de hemoglobina, con una concordancia del 100% con la tamización por cromatografía. El empleo de esta cifra de casos confirmados para estimar la frecuencia de hemoglobinopatías representaría una prevalencia de 3,5%. No se encontraron casos con hemoglobina A2 en porcentajes mayores de 3,5%, el máximo esperado en un recién nacido. Los porcentajes superiores se asocian con la presencia de betatalasemia, que se ubica en el área de la HbA2, lo que conllevaba a considerarla como positiva para hemoglobinopatía y a confirmarla con pruebas para betatalasemia. Tampoco se

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información a los familiares y la asesoría genética están garantizados, lo cual reduce la morbimortalidad.

Aunque la población de Medellín tiene una proporción alta de mezcla de la raza negra, proveniente del occidente colombiano, es predominantemente una zona en la que la población aria que migró del viejo continente y colonizó estas tierras ha permanecido con poca mezcla. Estos dos fenómenos pueden influir para determinar la presencia de las hemoglobinopatías y explicar que el porcentaje sea menor en relación con el de Cartagena (12% de prevalencia), donde hay un más claro predominio de la raza negra, o a las cifras de Brasil y de las islas del Caribe (7 a 20%).

El porcentaje de mortalidad que se produce en niños con anemia falciforme menores de cinco años es del orden de 25 a 30%. La mayoría de las muertes en este grupo se producen de forma secundaria a infecciones fatales, secuestro esplénico o crisis aplásicas. Por ello, los National Institutes of Health de los Estados Unidos recomendó hacer la tamización neonatal de anemia falciforme y otras hemoglobinopatías de forma universal, sin tener en cuenta el origen étnico. La experiencia de algunos grupos de trabajo demuestra la ineficacia de la tamización dirigida frente a la tamización universal15,20, ya que existe un porcentaje elevado de niños con anemia falciforme que quedan sin diagnosticar.

La hemoglobinopatía más frecuente en este estudio fue la hemoglobina S, igual lo es en todas las regiones donde se ha estudiado la prevalencia de las hemoglobinopatías. Por otra parte, en la población estudiada no encontramos casos de hemoglobina SC, SD o CD, como se describe en otros estudios, como los de Brasil, Curaçao o Cartagena. Todas las hemoglobinopatías encontradas fueron de un solo isotipo.

El método de HPLC elegido para la tamización inicial es sencillo, rápido y reproducible, con una imprecisión entre los análisis y en los análisis para cada variante estudiada menor de 5%. Es un sistema totalmente automático controlado por una estación de trabajo, capaz de conectarse al sistema de información del laboratorio y de practicar una gran cantidad de pruebas simultáneamente, por lo que sería una metodología para recomendar como de elección en cualquier programa de tamización de hemoglobinopatías. Ha demostrado sus fortalezas en otros estudios y es utilizado como método de rutina para el diagnóstico dirigido de hemoglobinopatías en países como España, Méjico y Brasil, y en Colombia, en Cali y Medellín.

Esta prevalencia de anemia falciforme (hemoglobina S) es superior a la encontrada para otras enfermedades incluidas en el programa de detección precoz de la comunidad, lo que refleja la necesidad actual de adelantar la tamización neonatal de hemoglobinopatías en nuestra población. La efectividad de estos programas se ha demostrado2,3. El costo humano y material de la toma de muestras se reduce al mínimo en nuestro país, debido a que está ya incluido en los costos de la toma de muestra para TSH neonatal. La detección precoz permite incluir a los recién nacidos afectados en programas específicos de seguimiento, en los que la profilaxis antibiótica y el uso de vacunas específicas, la

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Conclusiones

Agradecimientos

La prevalencia para hemoglobinopatías encontrada en el área geográfica de estudio fue menor que la descrita en estudios similares. Sin embargo, continúa siendo de gran importancia, superando las cifras para hipotiroidismo neonatal, para el cual hay tamización universal en nuestro país desde hace 11 años. Una prevalencia de 3,5%, con una tasa de morbimortalidad de 30% para los afectados, sugiere que estas enfermedades deberían ser tamizadas de manera universal y sistemática, más aún si se considera que no se requiere implementación ni logística adicional a la ya existente para la tamización de hipotiroidismo neonatal. La experiencia de múltiples países desarrollados y en desarrollo con los programas de tamización para hemoglobinopatías, son referencia para desarrollar este programa.

Al laboratorio clínico PROLAB, sus directivas y a todo su gran equipo profesional, por su apoyo incondicional y decisión en el desarrollo de la investigación. A la casa comercial Quik, por facilitar logística a la investigación, así como a la Universidad CES, por su asesoría en el diseño epidemiológico y desarrollo de la investigación.

Conflictos de interés En el presente estudio no se considera que haya conflictos de intereses, porque se realizó de manera autónoma, sin presiones por lazos comerciales o laborales entre los investigadores. No se utilizó consentimiento informado porque según el Decreto 8430 de 1993, sobre normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud, se clasifica entre las investigaciones “sin riesgo”, y se dispensan éstas del consentimiento informado.

En el caso de este estudio, se comprobó que la HPLC es un método rápido, ya que se obtienen resultados en unos 20 minutos desde la preparación de la muestra hasta el resultado, sencillo porque es automatizado y permite montar series desde una a un número deseado de muestras en la misma corrida, y con unos costos aceptables en caso de una posible implementación integrada a la prueba de tamización neonatal para hipotiroidismo ya implementada. Además, estos equipos son utilizados rutinariamente en los laboratorios de referencia para la HbA1c, y son los mismos que practican el análisis del hipotiroidismo neonatal.

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cada tipo de artículo se presentan más adelante. Siguiendo al resumen y en la misma página se deben incluir cinco palabras clave que se utilizarán para construir el índice anual. Se sugiere que éstas correspondan a los Encabezados de Temas Médicos (Medical Subject Heading - MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos. Estos términos pueden consultarse a través de Internet (www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/). Resumen en inglés. Todo manuscrito (excepto las cartas) deberá contener, además del resumen en español, una traducción al inglés del resumen y de las palabras clave.

Los manuscritos deben ensamblarse en la siguiente secuencia: 1) página del título, 2) resumen estructurado en español, 3) resumen estructurado en inglés, 4) texto, 5) agradecimientos, 6) referencias, 7) tablas, 8) f iguras y leyendas para las f iguras. Cada una de estas secciones debe comenzar en una página separada.

Agradecimientos. En esta sección los autores pueden incluir una o más menciones respecto a: a) el reconocimiento al apoyo f inanciero, técnico o logístico recibido para la investigación y b) las contribuciones intelectuales que requieren reconocimiento pero que no calif ican para autoría (por ejemplo asesoría científ ica o revisión crítica de la propuesta o del manuscrito). En un párrafo separado de esta sección los autores deben mencionar si existen potenciales conflictos de interés, tales como relaciones con la industria (por empleo, consultorías, propiedad de acciones, honorarios o peritazgos, presentes en el autor o en sus familiares cercanos), relaciones personales, cargos académicas o institucionales o posiciones intelectuales que puedan influir en sus juicios respectos a las conclusiones del manuscrito.

Página del título. Esta página deberá incluir el título del manuscrito (conciso pero informativo, de no más de 80 caracteres de longitud), los nombres y apellidos de los autores seguidos de su grado académico (MD, MSc, MPH, PhD, etc.) más alto, los nombres de los departamentos y de las instituciones a las que se encuentran vinculados los autores, y las ciudades y países donde se encuentran tales instituciones. En esta página también se debe especif icar el nombre del autor responsable de la correspondencia, indicando su dirección, teléfono, facsímil y dirección de correo electrónico.

Referencias. Las referencias deben numerarse secuencialmente de acuerdo con el orden en el que se mencionan en el texto. Identif ique las referencias en el texto, las tablas y las f iguras con números arábigos entre paréntesis. Emplee el estilo mencionado abajo, que co-

Resumen en español. Todo manuscrito (excepto las cartas) deberá contener un resumen de no más de 300 palabras. Las instrucciones para preparar los resúmenes estructurados para

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rresponde al sugerido por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos y que ha sido adoptado por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas. Se sugiere que los autores empleen las referencias que sean directamente relevantes para respaldar el contenido de su manuscrito, omitiéndolas para hechos que son ampliamente aceptados (por ejemplo, la hemoglobina es una proteína transportadora de oxígeno). Si una referencia tiene más de seis autores liste los primeros seis seguidos de la abreviatura et al. Las referencias deben presentarse en el idioma original de la fuente de donde provienen (es decir, sin traducirlas). Los títulos de las revistas deberán abreviarse según el estilo de la Biblioteca Nacional de Medicina, que puede consultarse en las fuentes mencionadas antes para los términos MeSH. Evite incluir en las referencias resúmenes de trabajos presentados en congresos. Las referencias sobre manuscritos aceptados para publicación pero aún no publicados deberán designarse como “en prensa”. Los autores deben obtener permiso escrito para citar la información de tales publicaciones. Evite también citar “comunicación personal” a menos que ésta provea información esencial no disponible en fuentes públicas. En este caso se debe mencionar en el texto en paréntesis el nombre de la persona que facilita la información y la fecha. Los autores deberán tener copia escrita de dicha información.

Children living at sea level. Arch Pediatr Adolesc Med 1995;149:1259-63 • Organización como autor de artículos de revistas:

• Libro completo:

Thomasma DC, Kushner T, editores. Birth to death. 1ra ed. Cambridge: Cambridge University Press; 1996

• Capítulo en un libro:

Wigodsky H, Hoppe SK. Humans as research subjects. En: Thomasma DC, Kushner T, editores. Birth to death. 1ra ed. Cambridge: Cambridge University Press; 1966. P 259-69

• Reporte científ ico o técnico:

A continuación se dan ejemplos de los tipos de referencias más comunes. • Artículo estándar en revistas:

Committee on Quality Improvement. Subcommittee on Urinary Tract Infection. American Academy of Pediatrics. Practice parameter: the diagnosis, treatment and evaluation of the initial urinary tract infection in febrile infants and young children. Pediatrics 1999;103:843-52

Programme for the Control of Acute Respiratory Infections. Oxygen therapy for acute respiratory infections in young children in developing countries. Geneva: World Health Organisation, 1993. WHO/ ARI/93.28

• Documento en Internet:

Madico G, Gilman RH, Jabra A, Rojas L, Hernandez H, Fukuda J, et al. The role of pulse oximetry. Its use as an indicator of severe respiratory disease in Peruvian

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urnals: writing and editing for biomedical publication. http://www.icmje.org/ (Fecha de consulta: 12 de Mayo 12 2006)

efecto o de programas de análisis estadístico. Es indispensable que las f iguras, fotografías y cualquier tipo de imagen se envíen en formato JPG o TIFF en alta resolución para asegurar una buena impresión f inal. Si se emplean f iguras dibujadas profesionalmente o fotografías se las debe convertir a estos formatos para su envío con el manuscrito a través de correo electrónico. Las letras, números y símbolos empleados en las f iguras deberán ser suf icientemente claros para que sean legibles aun en caso de reducción del tamaño de la f igura durante la publicación. Las leyendas deberán escribirse en la parte inmediatamente inferior a cada f igura, a doble espacio. Si la f igura ha sido publicada previamente se debe anexar el permiso escrito del dueño de los derechos editoriales para la reproducción.

Para información sobre la forma correcta de citar otras fuentes (artículos sin autor, artículos en suplementos o publicados de manera fraccionada, retracciones, reportes de conferencias, disertaciones, artículos de periódicos, mapas, diccionarios o material electrónico) se puede consultar los “Requerimientos Uniformes para Manuscritos Sometidos a Revistas Biomédicas” mencionados previamente. Tablas. Cada tabla debe imprimirse a doble espacio en una página separada después de las referencias. Las tablas deben numerarse secuencialmente en el orden en que se citan en el texto y cada una debe tener un título breve centrado en la parte superior. El nombre de la tabla debe ubicarse en la parte superior de la misma. Nombre cada columna de la tabla con un encabezado breve o con una abreviatura. No separe las columnas con líneas verticales en el cuerpo de la tabla. Ubique todas las explicaciones como notas al pie de la tabla, no en el encabezado. Explique en las notas al pie de la tabla todas las abreviaturas y los símbolos utilizados. Para las notas al pie utilice los siguientes símbolos en secuencia: *,†,‡,§,¶,**,††,‡‡, etc. Verif ique que se menciona cada tabla en el texto.

Abreviaturas y símbolos. Utilice solo las abreviaturas aceptadas y reconocidas. Evite emplearlas en el título o en el resumen. El término completo deberá preceder a la abreviatura entre paréntesis la primera vez que ésta se utiliza en el texto, a menos que corresponda a una unidad estándar de medida. Unidades de medida. Las medidas de talla, peso, volumen y temperatura deberán reportarse en unidades del sistema métrico y en grados Celsius. La presión arterial debe reportarse en milímetros de mercurio. Todas las medidas hematológicas y químicas deben reportarse empleando el sistema métrico del Sistema Internacional de Unidades (SI).

F iguras. Cada f igura o imagen debe incluirse en una página separada después de las tablas (si las hay). Es indispensable mencionar en el texto las f iguras, fotografías y cualquier tipo de imagen para determinar su ubicación exacta en el manuscrito. Las f iguras deben ser numeradas consecutivamente de acuerdo con dicha secuencia. Las f iguras deberán ser elaboradas a través de programas adecuados para el

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Guías a los autores

2.5. Instrucciones específ icas para artículos que describen investigación original

dos; Conclusiones. Cada una de estas secciones deberá ser un párrafo separado.

Corresponden a manuscritos que presentan, de manera detallada, los resultados originales de proyectos de investigación terminados. Además de los estudios epidemiológicos y de los ensayos controlados, dentro de esta categoría también se incluyen las revisiones sistemáticas (con o sin meta-análisis) de la literatura, las guías de práctica clínica, las evaluaciones económicas, los estudios que emplean técnicas cualitativas y las series de casos (def inidas arbitrariamente como el reporte de más de 10 casos de interés). Se recomienda de manera muy especial que al preparar el manuscrito de una investigación original los autores adhieran a lo recomendado internacionalmente para ensayos controlados aleatorios (Declaración CONSORT) ( ), para estudios observacionales analíticos (cohortes, casos y controles, corte transversal, Declaración STROBE) ( ), para estudios de pruebas diagnósticas (Declaración STARD) ( ) o para revisiones sistemáticas de la literatura (Declaración QUORUM) ( ).

Texto. La cuarta sección del manuscrito (luego de la página con el título y de los resúmenes en español e inglés) corresponde al texto del mismo. Para las publicaciones que reportan resultados de investigaciones originales el texto debe dividirse en Introducción, Métodos, Resultados, Discusión y Conclusiones. • La sección de Introducción resume las bases racionales para el estudio y establece el o los objetivos de la investigación. Se deben mencionar solo las referencias pertinentes, sin incluir datos o conclusiones del trabajo que se reporta. • La sección de Métodos describe la metodología utilizada en la investigación. Debe prepararse teniendo en mente que se busca describir, de forma tan concisa como sea posible, todos los detalles del trabajo como para permitir su replicación por los lectores. Debe por tanto mencionarse el diseño del estudio, la ubicación geográf ica y temporal de la investigación, las características y los mecanismos de selección de la población, las intervenciones que se emplearon (si las hubo), la def inición de las principales variables del estudio, los métodos utilizados para medirlas y las técnicas estadísticas para resumir y analizar la información. Si se emplean técnicas establecidas no es necesario describirlas totalmente, bastan las referencias correspondientes. Se deben mencionar los equipos utilizados con el nombre del fabricante y su dirección entre paréntesis. Si se emplean medicamentos éstos deben identif icarse precisamente empleando sus

La longitud máxima de los artículos originales, incluyendo las tablas, las f iguras (máximo seis, entre tablas y f iguras) y las referencias será de 4,000 palabras. Además de las instrucciones generales ya descritas (Sección 2.4.) estos manuscritos deben acogerse a las indicaciones que siguen: Resumen. Los resúmenes de los manuscritos que reporten resultados de investigaciones serán preparados en formato estructurado de acuerdo con las siguientes secciones: Antecedentes; Objetivos; Métodos (diseño, población y muestra, variables, análisis); Resulta-

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2.6. Instrucciones específ icas para revisiones de tema

nombres genéricos, las dosis y las rutas de administración.

Corresponden a manuscritos que presentan una revisión crítica de la literatura sobre una condición clínica, una intervención preventiva o terapéutica, o un procedimiento diagnóstico. La Revista dará prioridad a la revisión de tema que hagan un resumen actualizado y crítico de la literatura respecto a una condición o tópico que el pediatra general encuentra a menudo. Son de mayor interés aquellas revisiones que abordan temas de actualidad, que corresponden a condiciones con altos costos en término de pronóstico clínico o de consumo de recursos, o que son motivo de controversias científ icas.

• Los Resultados deben presentarse en una secuencia lógica en el texto, comenzando con lo más general y siguiendo con lo más específ ico, y ordenándolos según la secuencia de los objetivos de la investigación. No se deben repetir en el texto los datos que aparecen en las tablas o las f iguras. • La Discusión hace énfasis en los aspectos más novedosos e importantes de la investigación pero sin repetir la información presentada en las secciones precedentes. Esta sección también debe discutir las principales fortalezas y debilidades del trabajo, mencionando el efecto que éstas últimas pueden tener sobre los resultados, así como la comparación de los hallazgos con los de investigaciones similares, explorando las razones para las semejanzas y las diferencias. Por último, los autores deben mencionar las implicaciones que sus hallazgos pueden tener para la práctica y para la investigación futura.

La longitud máxima de los artículos originales, incluyendo las tablas, las f iguras (máximo seis, entre tablas y f iguras) y las referencias será de 4,000 palabras. Además de las instrucciones generales ya descritas (Sección 2.4.), estos manuscritos deben acogerse a las indicaciones que siguen: Resumen. Los resúmenes de los manuscritos que reporten revisiones de tema serán preparados en formato estructurado de acuerdo con las siguientes secciones: Antecedentes; Tema; Conclusiones. Cada una de estas secciones deberá ser un párrafo separado.

• Las Conclusiones se presentan de manera breve y en concordancia con los objetivos, sin extrapolaciones que no tienen soporte en los datos del estudio. Se deben evitar conclusiones sobre benef icios económicos a menos que el manuscrito incluya datos y análisis económicos formales. Igualmente se debe evitar emitir conclusiones def initivas cuando se reportan los hallazgos preliminares de una investigación. Se pueden mencionar las nuevas hipótesis de investigación que se derivan de los datos siempre y cuando se les identif ique claramente como tal. Cuando sea apropiado se pueden incluir recomendaciones.

Texto. La cuarta sección del manuscrito (luego de la página con el título y de los resúmenes en español e inglés) corresponde al texto del mismo. Para las publicaciones que reportan revisiones de tema el texto debe dividirse en Introducción, Desarrollo del Tema y Conclusiones.

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de investigación, pero no tan raro como para no atraer a los lectores de la Revista. Se desalienta la remisión de reportes de caso/s cuyos retardos diagnósticos no tengan consecuencias clínicas signif icativas o que tengan carácter “acusatorio” (“alguien hizo mal las cosas y nosotros las enmendamos”).

• La sección de Introducción resume las bases racionales y el o los objetivos de la revisión. • El Desarrollo del tema debe presentar en una secuencia lógica el tema que se ha revisado, comenzando con lo más general y siguiendo con lo más específ ico, y ordenándolos según la secuencia de los objetivos de la revisión. Es necesario que todas las af irmaciones se respalden por las referencias bibliográf icas pertinentes, y que la cita de la literatura no se limite a su enumeración sino a la evaluación crítica de sus aportes y limitaciones. No se deben repetir en el texto los datos que aparecen en las tablas o las f iguras.

La longitud máxima de los reportes de caso, incluyendo las tablas, las f iguras (máximo tres, entre tablas y f iguras) y las referencias (máximo 15), será de 1,500 palabras. Además de las instrucciones generales ya descritas (Sección 2.4.), estos manuscritos deben acogerse a las indicaciones que siguen: Resumen. Los resúmenes de los manuscritos que reporten uno o varios casos serán preparados en formato estructurado de acuerdo con las siguientes secciones: Antecedentes; Resumen del caso; Conclusiones. Cada una de estas secciones deberá ser un párrafo separado.

• Las Conclusiones se presentan de manera breve y en concordancia con los objetivos, evitando extrapolaciones que no tienen soporte en la literatura revisada. Se pueden mencionar los vacíos de conocimiento que se hacen evidentes al revisar el tema. Cuando sea apropiado se pueden incluir recomendaciones.

Texto. La cuarta sección del manuscrito (luego de la página con el título y de los resúmenes en español e inglés) corresponde al texto del mismo. Para las publicaciones que reportan revisiones de tema el texto debe dividirse en Introducción, Descripción de caso, Discusión y Conclusiones.

2.7. Instrucciones específ icas para reportes de casos Corresponden a manuscritos que reportan uno o varios (hasta 10) casos y que hacen una corta revisión de la literatura sobre dicha condición clínica. La Revista dará prioridad al reporte de caso/s que correspondan a una condición no muy rara (es decir, que un pediatra general pueda encontrar), que a menudo no se detecta de manera oportuna, que tiene consecuencias serias si no se detecta y en la que este reporte puede contribuir a prevenir la no detección de futuros casos. El caso deberá ser suf icientemente complejo como para plantear asuntos de interés clínico, diagnóstico, terapéutico o

• La sección de Introducción resume las bases racionales y el o los objetivos del reporte del caso. • La Descripción del caso debe presentar en una secuencia lógica la presentación inicial de caso, los antecedentes que sean relevantes, su progresión, el manejo dado y el desenlace. No se deben repetir en el texto los datos que aparecen en las tablas o las f iguras.

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en: 1) contribuir sustancialmente a la concepción y diseño del estudio, la recolección de los datos o el análisis y la interpretación de los mismos; 2) redactar el manuscrito o revisarlo críticamente en aspectos de contenido intelectual; y 3) aprobar la versión f inal del manuscrito. Todos los autores deben llenar las tres condiciones. La participación limitada a la búsqueda de la f inanciación, la recolección de la información o la supervisión del grupo de investigación no justif ica autoría.

• La Discusión hace énfasis en los aspectos más llamativos del caso, comparándolo con lo descrito para la misma condición en la literatura. Se debe hacer énfasis en cuan común es la condición, que tan a menudo pasa inadvertida, las consecuencias de que pase inadvertida y en cómo el reporte reduce la probabilidad de perder nuevos casos. • Las Conclusiones presentan, de manera breve y en concordancia con los objetivos, las principales enseñanzas que deja el caso, evitando extrapolaciones que no tienen soporte en los datos del reporte.

El orden de los autores deberá establecerse mediante una decisión conjunta de todos los coautores.

2.8. Instrucciones específ icas para cartas al editor

3.2. Conflictos de interés Existen conflictos de interés cuando un autor, un revisor o un editor (o las instituciones a las que estén af iliados) tienen relaciones económicas o personales que influyen inadecuadamente (“sesgan”) sus juicios o acciones. En otras palabras, hay un conflicto de interés cuando el juicio profesional respecto a un interés primario (el bienestar de un paciente o la validez de una investigación) puede verse influenciado por un interés secundario (un benef icio económico, una convicción intelectual o una rivalidad personal, por ejemplo).

Corresponden a manuscritos que presentan la opinión de los autores respecto a un artículo publicado previamente en la Revista, o a un tema de interés para la pediatría en el ámbito nacional o internacional. La longitud máxima de las cartas al editor, incluyendo las tablas o las f iguras (máximo una, entre tablas y f iguras) y las referencias (máximo 5), será de 800 palabras. Las cartas no tienen resumen.

3. POLÍTICAS DE LA REVISTA

Las relaciones económicas, intelectuales o personales varían desde aquellas con impacto no signif icativo hasta otras con gran potencial de influencia; por otra parte, no todas las relaciones constituyen conflictos de interés. El potencial para conflictos de interés puede existir independientemente de que el individuo en cuestión crea que la relación puede afectar su juicio. Las relaciones de carácter f inanciero (empleo, pago de salarios u honorarios, poseer acciones de bolsa) constituyen los conflictos

3.1. Autoría Todas las personas designadas como autores deberán calif icar para ello. Se considera que cada autor debe haber participado suf icientemente en el trabajo para asumir responsabilidad pública por el contenido de lo publicado. La Revista adopta las recomendaciones del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, que establecen que la autoría se basa

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Guías a los autores

de interés más fácilmente identif icables. Sin embargo, pueden existir conflictos de interés debidos a relaciones interpersonales, competencia académica o pasión intelectual.

Si el autor o terceras partes están interesados en ello, se puede gestionar la producción de reimpresos. Si ello es así, los costos por concepto de los reimpresos deberán ser cubiertos por el autor o por la parte interesada, no por la Revista.

Los conflictos de interés son prácticamente inevitables, por lo que la Revista no aspira a eliminarlos. Sin embargo, es importante advertir a sus lectores sobre cualquier conflicto potencial en un artículo publicado. En muy raras ocasiones un conflicto de interés puede descalif icar a un autor para publicar su estudio en la Revista. Más a menudo la Revista declarará la existencia de un posible conflicto relacionado con una publicación.

En circunstancias especiales la Revista puede considerar la publicación de artículos publicados previamente en otras revistas o medios. Esto se permitirá cuando se considere que el tema es de especial interés para sus lectores, cuando la fuente de publicación original sea de difícil acceso o cuando el idioma de publicación original impida que los lectores colombianos conozcan el material. En estas circunstancias el autor deberá obtener por escrito la autorización del editor original. De la misma forma, la Revista podrá considerar solicitudes para la publica ción subsecuente de artículo publicados en ella. Para ello es necesario que los autores y el medio de publicación hagan explícito que el material se había publicado antes en la Revista.

En consecuencia, todos los involucrados en el proceso de edición deben hacer explícitas todas las relaciones que puedan ser origen potencial de conflictos de interés. Los autores de cualquier manuscrito sometido a la Revista deben hacer explícitos por escrito sus potenciales conflictos de interés diligenciando el formato correspondiente (Anexo 1). Esta información será publicada por el editor al f inal de cada artículo, inmediatamente después de la sección de agradecimientos.

3.4. Protección de los derechos de los sujetos que participan en investigación Los autores deberán mencionar en su manuscrito que un Comité de Ética en Investigaciones aprobó el estudio que se pretende publicar, así como que se ha obtenido consentimiento informado de los sujetos para su participación (si éste aplica). Se sugiere que los autores sigan las recomendaciones de la Declaración de Helsinki6, del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas7 y del Ministerio de la Protección Social8 al respecto. Adicionalmente se deben tomar precauciones para garantizar el derecho de los participantes a la conf idencialidad, evitando incluir en sus manuscri-

3.3. Derechos de publicación Antes de la publicación de un manuscrito en la Revista Pediatría los autores deben f irmar un acuerdo cediendo los derechos de publicación de dicho artículo (Anexo 1). Los autores podrán emplear su propio material en otras publicaciones si se reconoce que la Revista fue el sitio de publicación original. Por otra parte, los editores y la Sociedad Colombiana de Pediatría no aceptan ninguna responsabilidad por las opiniones o los juicios de los autores en sus contribuciones.

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tos cualquier información que permita su identif icación en el texto, las tablas y las f iguras.

Las intervenciones incluyen medicamentos, procedimientos quirúrgicos, dispositivos, terapias comportamentales, y similares.

3.5. Registro de ensayos controlados

La Revista adhiere a la sugerencia del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas de exigir como requisito insalvable para publicación de un ensayo controlado que el estudio haya sido inscrito previamente en un registro. Las características mínimas que debe cumplir un registro para ser aceptable se pueden consultar en el sitio en Internet del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas1.

La Revista considera que es importante contribuir al fortalecimiento de los registros de ensayos controlados. Para el efecto se def ine un ensayo controlado como cualquier proyecto de investigación que de manera “prospectiva” asigna sujetos humanos a una intervención de estudio y a otra de control, con el objeto de establecer si existe una relación causa-efecto entre la intervención y un desenlace en salud.

Anexo 1 Responsabilidad como Autor, Declaración de Conflictos de Interés y Derechos de Publicación

1. Responsabilidad como autor. Como co-autor del manuscrito de la referencia certif ico que:

Cada autor debe leer y f irmar: 1) la declaración de las responsabilidades como autor, 2) la declaración de conflictos de interés, y 3) la transferencia de los derechos de publicación. Si se requiere se pueden obtener copias de este documento para distribuir entre los co-autores para sus f irmas. Por favor envíe todas las copias como anexos en el mensaje de correo electrónico con el que somete su manuscrito (revistapediatria@gmail.com) o al fax (571) 691 63 62. Se recuerda a los autores que no se considerará ningún manuscrito en tanto la Revisa no reciba este documento de todos los autores del mismo.

a. Este manuscrito representa un trabajo válido y que ni el manuscrito ni una parte sustancial del mismo ha sido publicado o está siendo considerado para publicación bajo mi autoría en otro lugar. b. Que cumplo con todos los tres criterios que siguen: 1) contribuí sustancialmente a la concepción y diseño del estudio, la recolección de los datos o el análisis y la interpretación de los mismos; 2) redacté el manuscrito o lo revisé críticamente en aspectos de contenido intelectual; y 3) aprobé la versión f inal del manuscrito.

Título del manuscrito: • Autores (lista completa como aparecen en el manuscrito):

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Anexos

2. Declaración de conflictos de interés.

Si Usted tiene algún conflicto de interés por favor sugiera la declaración que debe mencionarlo en su artículo. Por ejemplo, su declaración puede decir:

A través de mis respuestas a las af irmaciones que siguen hago explícitos mis posibles conflictos de interés:

• He recibido f inanciación de [Nombre de la Organización] para asistir a eventos científ icos. • He recibido honorarios de parte de [Nombre de la Organización] por concepto de conferencias y actividades educativas en las que he participado. • Soy co-autor de un artículo al que se hace referencia en este estudio.

a. En los últimos cinco años he aceptado de una organización que se pueda benef iciar de los resultados de este artículo (marque con X respuesta): • • • • •

Patrocinio para asistir a un evento científ ico: Honorarios como conferencista: Honorarios por una actividad educativa: Fondos para un miembro de mi equipo de trabajo: Honorarios por consultorías o asesorías:

Si [ ] No [ ] Si [ ] No [ ]

3. Transferencia de los derechos de publicación.

Si [ ] No [ ] Si [ ] No [ ]

Como co-autor del manuscrito de la referencia declaro que transf iero los derechos de publicación del mismo a la Revista Pediatría de la Sociedad Colombiana de Pediatría, en el evento de que el mismo sea publicado en dicha revista.

Si [ ] No [ ]

b. En los últimos cinco años he sido empleado de una organización que se pueda benef iciar de los resultados de su artículo: Si [ ] No [ ]

Nombre

c. Poseo acciones de bolsa de una organización que se puede benef iciar de los resultados de su artículo: Si [ ] No [ ] d. Soy autor o co-autor de alguno de los estudios mencionados en las referencias de su artículo (en caso af irmativo especif ique): Si [ ] No [ ] e. En consecuencia (marque con X la opciones que sea apropiada): [ ] Declaro que no tengo conflicto de interés [ ] Declaro que tengo el siguiente conflicto de interés potencial:

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F irma

Fecha


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Anexo 2 • Página con el título y los autores (incluyendo el nombre y detalles de contacto del autor encargado de la correspondencia) • Página con el resumen estructurado en español y cinco palabras clave • Página con el resumen estructurado en inglés y cinco palabras clave • Texto con las secciones correspondientes según el tipo de artículo • Agradecimientos • Referencias (precisión, estilo y numeración correctos) • Tablas (en páginas individuales, numeradas, con título en la parte superior y notas al pie) • F iguras (en páginas individuales, numeradas, con el título apropiado)

Lista de chequeo Antes de remitir el manuscrito el autor encargado de ello puede emplear la siguiente “lista de chequeo” para verif icar que se va a enviar toda la documentación necesaria. Recuerde que debe remitir el manuscrito como un archivo anexo a un mensaje de correo electrónico dirigido a revistapediatria@gmail.com (sin acento o tildes en la dirección). La única pieza que se puede enviar por fax ((571) 691 63 62) es el es el formato “Responsabilidad como Autor, Declaración de Conflictos de Interés y Derechos de Publicación”. Se recuerda a los autores que no se considerará ningún manuscrito en tanto la Revisa no reciba toda la documentación.

[ ] Formato de “Responsabilidad como Autor, Declaración de Conflictos de Interés y Derechos de Publicación” f irmado por todos los autores.

[ ] Texto de manuscrito preparado según las instrucciones y que contenga:

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Anexos

Referencias 1. International Committee of Medical Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals: writing and editing for biomedical publication. http://www.icmje.org/ (Fecha de consulta: 12 de Mayo 12 2006) 2. David Moher, MSc, Kenneth F. Schulz, PhD, Douglas G. Altman, DSC, for the CONSORT Group. Revised recommendations for improving the quality of reports of parallel group randomized trials 2001. http://www.consort-statement.org/ (Fecha de consulta: 22 de Mayo 12 2006) 3. STROBE Statement. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology. http:// www.strobe-statement.org/ (Fecha de consulta: 22 de Mayo 12 2006) 4. The STARD Group. The STARD Initiative – Towards complete and accurate reporting of studies on diagnostic accuracy. http://www.consort-statement.org/stardstatement.htm (Fecha de consulta: 22 de Mayo de 2006)

5. Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF, for the QUORUM Group. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomized controlled trials: the QUOROM Statement. Lancet 1999;354:1896-900 6. World Medical Association. Declaration of Helsinki. http://www.wma.net/e/ethicsunit/helsinki.htm (Fecha de consulta: 22 de Mayo 12 2006) 7. Council for International Organizations of Medical Sciences. International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects. http://www.cioms.ch/frame_guidelines_ nov_2002.htm (Fecha de consulta: 22 de Mayo 12 2006) 8. Ministerio de Salud. Normas científ icas, técnicas y administrativas para la investigación en salud. Resolución 8430 de 1993. Bogotá: Instituto Nacional de Salud, 1993

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Revista SCP, vol 43. No 4, 2011  

Revista d edifusión de la SCP.

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