Pempti 1 Ioannidis by SAN PUBLICATIONS

ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙς ΜΕ ΧΡΌΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΌΣΌ.

Δρ Ιωαννίδης Ιωάννης Παθολόγος Διαβητολόγος , Διευθυντής ΕΣΥ Υπεύθυνος ιατρείου παχυσαρκίας και διαβήτη Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Νέας Ιωνίας

6ο ΘΕΡΙΝΌ ΣΧΌΛΕΙΌ Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης Πέμπτη 27.06.13

Σύγκρουση συμφερόντων 

Ο ομιλητής 



1. Συμμετέχει σε συμβουλευτικές ομάδες των φαρμακευτικών εταιρειών Sanofi, ΒΙΑΝΕΞ, ΑΖ (Ελλάδα) καθώς και στο European Advisory Board της MSD. 2. Έχει λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες από τις εταιρείες Sanofi, ΒΙΑΝΕΞ, ΑΖ , Novo Nordisk, Abbott, Novartis, Eli Lilly, MSD.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Διαβητικοί με Νεφρική Νόσο : Ασθενείς που δεν μπορείτε να αποφύγετε 



Πάνω από 20 εκατομμύρια άτομα στις ΗΠΑ >20 ετών πάσχουν από ΧΝΝ. >35% των ατόμων με ΣΔ ηλικίας >20 ετών έχουν ΧΝΝ.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Θέματα προς συζήτηση    

Νεφρική νόσος στον διαβήτη : Ταξινόμηση, Όρισμοί. Επιδημιολογικά δεδομένα- Θνητότητα και νοσηρότητα. Στόχοι- Η υπογλυκαιμία στα άτομα με νεφρική νόσο. Φάρμακα στην νεφρική νόσο.   

  

Μετφορμίνη. Πιογλιταζόνη. Σουλφονυλουρίες. DPP-4 αναστολείς. GLP-1 αγωνιστές. Ινσουλίνη.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

KDIGO : ταξινόμηση της νεφρικής νόσου ανάλογα με τον eGFR.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

KDIGO : ταξινόμηση της νεφρικής νόσου ανάλογα με την αλβουμινουρία.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Kidney International Supplements (2013) 3, x

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Λευκωματινουρία και ΧΝΝ    



Παρούσα στους περισσότερους αλλά όχι σε όλους τους ασθενείς με ΧΝΝ και ΣΔ τύπου 2. Αρκετοί ασθενείς με ΧΝΝ έχουν μειωμένη eGFR χωρίς αλβουμινουρία. Ανεξάρτητος παράγοντας για ΚΑ νόσο. Σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θνητότητας από κάθε αίτιο, θνητότητας και νοσηρότητας από ΚΑ επεισόδια. Μετρήστε τον λόγο αλβουμίνης : κρεατινίνης σε τυχαίο δείγμα ούρων. 2-3 δείγματα σε διάστημα 3-6 μηνών για να αποφευχθούν ψευδώς θετικά αποτελέσματα.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Προτεινόμενος έλεγχος για άτομα με ΣΔ 

Μετρήστε την SCr (κάθαρση κρεατινίνης) ετησίως. 

Έναρξη από την διάγνωση της νόσου.



Εκτιμήστε το GFR από την SCr και σταδιοποιήστε την ΧΝΝ.



Χρήση της MDRD όταν η GFR <60 ml/min. Η καλύτερη εξίσωση για υψηλότερες GFRs είναι η

εξίσωση CKD-Epi. 

Για όλα τα επίπεδα GFR χρησιμοποιείται επίσης η εξίσωση βασισμένη στην Cystatin-C :GFR= (86.7/Cystatin-C)-4.2, αν η θυρεοειδική λειτουργία είναι φυσιολογική.

MDRD : GFR = 175 x SerumCr-1.154 * age-0.203 * 1.212 (if patient is black) * 0.742 (if female), Levey 2000. CKD-EPI : GFR = 141 X min(Scr/κ,1)α X max(Scr/κ,1)-1.209 X 0.993Age X 1.018 [if female] X 1.159 [if black] Where Scr is serum creatinine (mg/dL), κ is 0.7 for females and 0.9 for males, α is –0.329 for females and –0.411 for males, min indicates the minimum of Scr/κ or 1, and max indicates the maximum of Scr/κ or 1., Levey 2009

Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study Group and the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Θέματα προς συζήτηση    

Νεφρική νόσος στον διαβήτη : Ταξινόμηση, Ορισμοί. Επιδημιολογικά δεδομένα- Θνητότητα και νοσηρότητα. Στόχοι- Η υπογλυκαιμία στα άτομα με νεφρική νόσο. Φάρμακα στην νεφρική νόσο.   

  

Μετφορμίνη. Πιογλιταζόνη. Σουλφονυλουρίες. DPP-4 αναστολείς. GLP-1 αγωνιστές. Ινσουλίνη.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Το 40% των ασθενών με ΣΔ τύπου 2 έχουν ΧΝΝ

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Η μελέτη NEFRON στην Αυστραλία

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Ασθενείς με ΣΔ και ΧΝΝ παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο θανάτου

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Όι ασθενείς με ΣΔ και ΧΝΝ έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΚΑ επεισοδίων

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

ΣΔ : Ισοδύναμο ΣΝ; Ναι, αν συνυπάρχει με ΧΝΝ.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Θέματα προς συζήτηση    

Νεφρική νόσος στον διαβήτη : Ταξινόμηση, Ορισμοί. Επιδημιολογικά δεδομένα- Θνητότητα και νοσηρότητα. Στόχοι- Η υπογλυκαιμία στα άτομα με νεφρική νόσο. Φάρμακα στην νεφρική νόσο.   

  

Μετφορμίνη. Πιογλιταζόνη. Σουλφονυλουρίες. DPP-4 αναστολείς. GLP-1 αγωνιστές. Ινσουλίνη.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Ερώτηση 1η : Η υπογλυκαιμία στα άτομα με ΧΝΝ είναι πιο συχνή γιατί 



 

1.Επηρεάζεται η φαρμακοκινητική πολλών φαρμάκων που έχουν νεφρική απέκκριση παρατείνοντας-ενισχύοντας την δράση τους. 2. Μειώνεται η νεογλυκογένεση 3. 1+2 4. Δεν είναι πιο συχνή

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

ΧΝΝ και Α1c : Ποιος είναι ο στόχος; 



1. Προτείνεται στόχος <7% προκειμένου να μειωθούν οι επιπλοκές από τα μικρά αγγεία συμπεριλαμβανομένης και της νεφροπάθειας (1Α). Προτείνεται να μην στοχεύουμε <7% σε ασθενείς με κίνδυνο υπογλυκαιμίας (1Β). Προτείνεται στόχος >7% σε ασθενείς με συννοσηρότητες, μικρό προσδόκιμο επιβίωσης και σημαντικό κίνδυνο υπογλυκαιμίας (2C).

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Η μειωμένη νεφρική λειτουργία αυξάνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας • Οι ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3-5 είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι στην υπογλυκαιμία. • Το 74% των υπογλυκαιμιών από σουλφονυλουρίες παρατηρείται σε αυτούς τους ασθενείς. • Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούν πιο στενά το σάκχαρο τους. • Οι θεραπευτικές επιλογές περιορίζονται.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Η συχνότητα της υπογλυκαιμίας στην ΧΝΝ και η σημασία της Among patients with diabetes, the rate was 10.72 versus 5.33 per 100 patient-months

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Ό κίνδυνος υπογλυκαιμίας σε ασθενείς με ΧΝΝ  



 

Μειωμένη νεφρική κάθαρση ινσουλίνης. Λόγω συχνά κακής διατροφής έχουν μειωμένα αποθέματα γλυκογόνου. Ασθενείς με ΧΝΝ έχουν μειωμένη νεφρική νεογλυκογένεση. Πολλά φάρμακα απεκκρίνονται από το νεφρό. Συχνά συνυπάρχει βλάβη του αυτόνομου νευρικού συστήματος με αποτέλεσμα τις ανεπίγνωστες υπογλυκαιμίες και την απευθείας εμφάνιση νευρογλυκοπενικών συμπτωμάτων.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Νεφρική νόσος και ΣΔ τύπου 2 : Αυξημένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας!

Haneda M, Morikawa A. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(2):338–41.



Υπογλυκαιμία συμβαίνει συχνότερα σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίων 3-5 (>60%)



Όι υπογλυκαιμίες από σουλφονυλουρίες παρουσιάζονται πολύ συχνά σε ηλικιωμένα άτομα (>70) με ΧΝΝ.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Η υπογλυκαιμία αυξάνει την θνητότητα

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Ηπατική νεογλυκογένεση

Gerich et al. Diabetes Care 2001; 24:383-91

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής ρύθμισης σε άτομα με νεφρική νόσο: Μικρο και Μακρο λευκωματινουρία

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής ρύθμισης σε άτομα με νεφρική νόσο: Κρεατινίνη ορού

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής ρύθμισης σε άτομα με νεφρική νόσο: νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής ρύθμισης σε άτομα με νεφρική νόσο: Θνητότητα

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Θέματα προς συζήτηση    

Νεφρική νόσος στον διαβήτη : Ταξινόμηση, Ορισμοί. Επιδημιολογικά δεδομένα- Θνητότητα και νοσηρότητα. Στόχοι- Η υπογλυκαιμία στα άτομα με νεφρική νόσο. Φάρμακα στην νεφρική νόσο.   

  

Μετφορμίνη. Πιογλιταζόνη. Σουλφονυλουρίες. DPP-4 αναστολείς. GLP-1 αγωνιστές. Ινσουλίνη.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Ερώτηση 2η : Η μετφορμίνη στα άτομα με ΣΔ και ΧΝΝ δεν χορηγείται σε  



1. Κάθε στάδιο ΧΝΝ. 2. Επιπλέον και σε συνυπάρχουσα λευκωματινουρία ακόμα και με φυσιολογικό eGFR 3. Σε eGFR <30 l/min/1.73 m2 4. Σε eGFR <45 l/min/1.73 m2

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Παραδοσιακά φάρμακα σε ασθενείς με ΣΔ και ΧΝΝ 

Τα περισσότερα μερικώς ή σχεδόν αποκλειστικώς απεκκρίνονται από τα νεφρά, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση και ΑΕ (ανεπιθύμητες ενέργειες).



Κάποια μεταβολίζονται στο ήπαρ αλλά οι μεταβολίτες τους είναι ενεργοί και αποβάλλονται από τα νεφρά.



Πολλά από αυτά πρέπει να αποφεύγονται ή χρειάζεται να τροποποιηθεί η δόση τους σε ασθενείς με ΧΝΝ.



Η Μετφορμίνη, το 1ο φάρμακο για την θεραπεία του ΣΔ τύπου 2 πρέπει να χορηγείται σε μειωμένη δόση ή και καθόλου σε σοβαρή ΧΝΝ.



Η ινσουλίνη είναι ο κύριος δρόμος για την θεραπεία του ΣΔ τύπου 2 με ΧΝΝ. Ανάγκη προσαρμογής της δόσης , κίνδυνος αύξησης του ΣΒ.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Νεφρική λειτουργία και αντιδιαβητικά δισκία Adapted from: Product Monographs as of March 1, 2013; CDA Guidelines 2008; and Yale JF. J Am Soc Nephrol 2005; 16:S7-S10.

CKD Stage: GFR (mL/min):

< 15

15-29

30-59

60-89

≥ 90

Ακαρβόζη

Μετφορμίνη Λιναγλιπτίνη

Σαξαγλιπτίνη

2.5 mg

Σιταγλιπτίνη

25 mg

30 30

Εξενατίδη

50 50 mg

50 50 50

Λιραγλουτίδη Γλικλαζίδη/Γλιμεπιρίδη

Γλιβενκλαμίδη

Ρεπαγλινίδη

Πιογλιταζόνη Βιλδαγλιπτίνη

50 mg

Δεν συνιστάται / αντενδείκνυται

50 Προσοχή ή/και μείωση δόσης

Ασφαλής

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. ΠΡΑΓΜΑΤΑ που ΛΑΜΒΑΝΌΝΤΑΙ ΥΠΌΨΙΝ • Ηλικία • Σωματικό βάρος • Συννοσηρότητες -

Στεφανιαία νόσος Καρδιακή ανεπάρκεια Χρόνια νεφρική νόσος Ηπατική δυσλειτουργία Υπογλυκαιμία

Diabetes Care 2012;35:1364–1379 Diabetologia 2012;55:1577–1596

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Επηρεασμένη νεφρική λειτουργία Υπολογίστε GFR

Δίαιτα και άσκηση και μετφορμίνη σε προσαρμοσμένη δόση (αν GFR >30 ml/min)

Σε 3 μήνες αποτελεσματική και ανεκτή θεραπεία : συνεχίζει

Αν HbA1c >7.0- 7.5% Ήπια/ Ασυμπτωματική

Εκσεσημασμένη/ συμπτωματική

2ο φάρμακο 1. Γλιπτίνη 2. Ρεπαγλινίδη 3. Πιογλιταζόνη 4. Γλικλαζίδη

Μην χρησιμοποιείτε πολύπλοκα σχήματα με φάρμακα από το στόμα. Η ινσουλίνη είναι η καλύτερη για μερικούς ασθενείς με σοβαρή ΧΝΝ

Ενέσιμη θεραπεία Εντατικοποίηση ινσουλινοθεραπείας

1. Βασική ινσουλίνη 2. Μείγματα Αν HbA1c >7.58% Αν HbA1c >7.5%

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Θέματα προς συζήτηση    

  

Πιογλιταζόνη. Σουλφονυλουρίες. DPP-4 αναστολείς. GLP-1 αγωνιστές. Ινσουλίνη.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Διγουανίδια Biguanides

Metformin

Phenformin

Buformin

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Μετφορμίνη σε ασθενείς με ΧΝΝ 

Πολλές κατευθυντήριες οδηγίες , όπως της ADA/EASD και της NICE αναφέρουν πως το όριο του eGFR <60 ml είναι πολύ συντηρητικό και ατεκμηρίωτο συνιστούν :



Να μην χορηγείται μετφορμίνη σε eGFR <30 ml/min.



Na χορηγείται σε μειωμένη δόση σε eGFR 30-45 ml/min. eGFR (ml/min/1.73 m2) >60 45-60

Συστάσεις χρήσης μετφορμίνης Δεν υπάρχει αντένδειξη χορήγησης Παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας ετησίως Συνεχίστε την χρήση μετφορμίνης Πιο συχνός έλεγχος νεφρικής λειτουργίας (3-6 μήνες) Συνταγογράφηση μετφορμίνης με προσοχή

30-45

Μικρότερη δόση (50% δόσης) Έλεγχος νεφρικής λειτουργίας ανά 3μηνο

<30

Σταματήστε την μετφορμίνη

Diabetes Care June 2011 vol. 34 no. 6 1431-1437

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Μετφορμίνη 



....προτείνεται η συνέχιση της μετφορμίνης σε άτομα με GFR >45 ml/min/1.73 m2 (GFR categories G1-G3a); Η χορήγηση της επανεξετάζεται σε άτομα με GFR 30–44 ml/min/1.73 m2 (GFR category G3b); Και πρέπει να διακόπτεται σε άτομα με GFR <30 ml/min/1.73 m2 (GFR categories G4-G5). (1C)

Kidney International Supplements (2013) 3, 5–14 Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Μεταβολισμός μετφορμίνης 

Η μετφορμίνη απορροφάται από το λεπτό έντερο και η βιοδιαθεσιμότητα της είναι 50-60%. Μελέτες χορήγησης άπαξ ενδοφλέβιας δόσης μετφορμίνης έδειξαν ότι απεκκρίνεται από τα νεφρά αναλλοίωτη . Δεν μεταβολίζεται στο ήπαρ και δεν έχει απέκκριση από την χολή.



Η νεφρική κάθαρση της είναι 3.5 φορές μεγαλύτερη από της κρεατινίνης γιατί έχει και σωληναριακή απέκκριση από τον human organic cation transporter 2.



Μετά την χορήγηση από το στόμα , περίπου το 90% του φαρμάκου απεκκρίνεται από τα νεφρά μέσα σε 24 ώρες με χρόνο ημισείας ζωής απομάκρυνσης από το πλάσμα περίπου 6.2 ώρες. Στο ολικό αίμα ο χρόνος ημισείας ζωής είναι 17.6 ώρες αναδεικνύοντας τα ερυθρά αιμοσφαίρια ως τμήμα του όγκου κατανομής του φαρμάκου. Η κάθαρση της είναι μεγαλύτερη από την κάθαρση της κρεατινίνης γιατί εκτός από την σπειραματική διήθηση υπάρχει και σωληναριακή απέκκριση.



Σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ΝΝ η Cmax και η AUC αυξάνονται 173% και 390%, αντίστοιχα , σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία ο χρόνος ημισείας ζωής αυξάνεται και η νεφρική κάθαρση μειώνεται. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μικρή (1.1-2.8%), και η μετφορμίνη αιμοκαθαίρεται με κάθαρση έως και 170 mL/min. Η αιμοδιάλυση είναι χρήσιμη για την απομάκρυνση του φαρμάκου όταν τίθεται η υποψία υπερδοσολογίας.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης με την χρήση μετφορμίνη 

Μετα-ανάλυση δεδομένων από 194 μελέτες με χρήση μετφορμίνης για τουλάχιστον 1 μήνα 



Δεν υπήρξε κανένα περιστατικό γαλακτικής οξέωσης (θανατηφόρου ή μη) σε 36893 ανθρωποέτη χρήσης μετφορμίνης.a

Προοπτική μελέτη παρακολούθησης διάρκειας 4 ετών αναζήτησης οξείας νεφρικής βλάβης σχετιζόμενης με την μετφορμίνηb :  

29 περιπτώσεις βρέθηκαν. Προηγούμενη νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε επίδραση στην έκβαση.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1)

Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter Posthumous EE.

Pooled data from 347 comparative trials and cohort studies revealed no cases of fatal or nonfatal lactic acidosis in 70,490 patient-years of metformin use or in 55,451 patients-years in the non-metformin group. Using Poisson statistics the upper limit for the true incidence of lactic acidosis per 100,000 patient-years was 4.3 cases in the metformin group and 5.4 cases in the non-metformin group. There was no difference in lactate levels, either as mean treatment levels or as a net change from baseline, for metformin compared to non-metformin therapies.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Time (months) to event of all-cause mortality (A), any cardiovascular disease (CVD) (B) and any acidosis/serious infection (C) in each treatment group, unadjusted.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Η μετφορμίνη είναι ασφαλής υπογλυκαιμικός παράγοντας σε ασθενείς με ΧΝΝ. 



ΟΙ ενδείξεις υποστηρίζουν την ασφαλή δόση των κατάλληλων δόσεων της μετφορμίνης σε ασθενείς με σταθερή ΧΝΝ. Μεγαλύτερος κίνδυνος υπάρχει με εναλλακτικές θεραπείες : 



Σοβαρή υπογλυκαιμία σε ασθενείς με SU/ ινσουλίνη. Κατακράτηση υγρών και κατάγματα στην πιογλιταζόνη.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Γαλακτική οξέωση 

Παράγονται καθημερινά 15-20 mEq/kg γαλακτικού οξέος από τον μεταβολισμό του πυροσταφυλικού οξέος. Η αντίδραση αυτή καταλύεται από την γαλακτική αφυδρογονάση (LDH) με ταυτόχρονη οξείδωση του NADH σε NAD+.



Στο ήπαρ και λιγότερο στους νεφρούς το γαλακτικό οξύ μετατρέπεται σε πυροσταφυλικό οξύ (κύκλος του Cori) και στην συνέχεια είτε μεταβολίζεται προς επανασύνθεση γλυκόζης (νεογλυκογένεση 20%) είτε εισέρχεται στον κύκλο του Krebs (80%) προς παραγωγή ATP και CO2, H2O



Απαραίτητη προϋπόθεση είναι η είσοδος του πυροσταφυλικού στο μιτοχόνδριο και ο φυσιολογικός οξειδωτικός μεταβολισμός του κυττάρου.



Η στάθμη του γαλακτικού οξέος διατηρείται σε φυσιολογικά επίπεδα (0.5-1.5 mEq/l).

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Μεταβολισμός γαλακτικού 

Παραγωγή γαλακτικού 



Αναερόβιος μεταβολισμός

Το γαλακτικό καθαίρεται στο ήπαρ. Επίπεδα γαλακτικού 1    

Φυσιολογικά <1mmol/L Χρόνια νόσος 1-2mmol/L Υπερλακταιμία 2-4mmol/L Γαλακτική οξέωση >4mmol/L

Diagram from Acar, S. Downloaded from http://www.fde.metu.edu.tr/personal_sites/haluk/seyda_acar_files/Seyda%201.gif

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Φενφορμίνη 

Η φενφορμίνη είναι πιο ισχυρή και επηρεάζει περισσότερο την αναστολή της νεογλυκογένεσης στο ήπαρ.



Η φενφορμίνη αυξάνει και την περιφερική σύνθεση γαλακτικού οξέος (πχ στα κύτταρα του εντέρου).



Η φενφορμίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ από το CYP2D6 και απεκκρίνεται στην συνέχεια από τα ούρα. 2.8% των ασθενών έχουν πολυμορφισμό του ενζύμου που την μεταβολίζει με αποτέλεσμα τα αυξημένα επίπεδα του φαρμάκου. (poor metabolizers). (Καυκάσιοι ασθενείς, >10% σε Ασιάτες)



Η φενφορμίνη αποσύρθηκε λόγω των 40-64 περιπτώσεων γαλακτικής οξέωσης ανά 100,000 ανθρωποέτη.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Φενφορμίνη και Ντεμπρισοκίνη (μεταβολίζεται από το CYP2D6) 200

Phenformin Ratio

100.0 50

20 10 5

2 1 .09

Debrisoquine MR

Woolhouse, Clin Pharmacol Ther, 37: 512-521; 1985. Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Δράση της μετφορμίνης στην αναπνευστική αλυσίδα : Το σύμπλεγμα Ι της αναπνευστικής αλυσίδας στο μιτοχόνδριο -The Mitochondrial Respiration Chain Complex I-

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Η μετφορμίνη αναστέλλει την νεογλυκογένεση.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Θέματα προς συζήτηση    

Μετφορμίνη.



Πιογλιταζόνη.



Σουλφονυλουρίες. DPP-4 αναστολείς. GLP-1 αγωνιστές. Ινσουλίνη.

  

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Ερώτηση 3η : Η πιογλιταζόνη στην νεφρική ανεπάρκεια 

 

1. Μπορεί να χορηγηθεί σε όλα τα στάδια γιατί έχει ηπατικό μεταβολισμό και δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες. 2. Δεν χορηγείται στα στάδια 3Α, 4 και 5 3. Χορηγείται αλλά με προσοχή λόγω του κινδύνου οιδημάτων και άλλων παρενεργειών που εμφανίζονται με την πιογλιταζόνη συχνότερα στους νεφροπαθείς.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Πιογλιταζόνη   



Έχει αποκλειστικά ηπατικό μεταβολισμό. Δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες Μπορεί να δοθεί χωρίς προσαρμογή της δόσης σε όλα τα στάδια ΧΝΝ. Προσοχή : Κατακράτηση υγρών, οστεοπόρωση

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

PROactive : Επίδραση της Πιογλιταζόνης στα ΚΑ επεισόδια σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 ανάλογα με την νεφρική λειτουργία.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Θέματα προς συζήτηση    

Μετφορμίνη. Πιογλιταζόνη.



Σουλφονυλουρίες.



DPP-4 αναστολείς. GLP-1 αγωνιστές. Ινσουλίνη.



 

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Ερώτηση 4η : Όι σουλφονυλουρίες ( ένα είναι λάθος από τα παρακάτω)  

 

1. Απαγορεύονται όλες σε eGFR <60 ml/min/m2 2. Απαγορεύονται μόνο όσες έχουν ενεργούς μεταβολίτες με νεφρική απέκκριση όπως η γλιβενκλαμίδη και λιγότερο η γλιμεπιρίδη 3. Η γλικλαζίδη επιτρέπεται σε eGFR >30 ml/min/m2 4. Οι υπογλυκαιμίες είναι περισσότερες και σοβαρότερες σε αυτούς τους ασθενείς με ΧΝΝ.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Σουλφονυλουρίες (Παλαιότερες...) 

Η Γλιβενκλαμίδη (= γλυβουρίδη) (Daonil; 2.5–10 mg/day) μεταβολίζεται στο ήπαρ και αποβάλλεται εξίσου από τα νεφρά και από την χολή. Μερικοί μεταβολίτες είναι ενεργοί και μπορεί να συσσωρεύονται στην ΧΝΝ παρά το γεγονός πως η απομάκρυνση από τα χοληφόρα αντιρροπεί μερικώς την νεφρική απομάκρυνση.



Οι υπογλυκαιμίες μπορεί να είναι σοβαρές και διαρκούν περισσότερες από 24 ώρες σε ΧΝΝ. Η γλιβενκλαμίδη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ΧΝΝ (eGFR 60–90 ml/min) και αντενδείκνυται σε ≥3 στάδιο ΧΝΝ (eGFR <60 ml/min).

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Σουλφονυλουρίες (και νεότερες...) 



Η Γλιμεπιρίδη (Solosa, 1–6 mg/day) μεταβολίζεται από το ήπαρ σε δυο κύριους μεταβολίτες ο ένας εκ των οποίων έχει υπογλυκαιμική δραστηριότητα. Σε νεφρική νόσο οι μεταβολίτες αθροίζονται. Παρόλο που ο χρόνος ημισείας ζωής είναι 5-7 ώρες, το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει υπογλυκαιμίες που είναι σοβαρές και διαρκούν περισσότερες από 24 ώρες. Η χρήση της είναι ασφαλής σε GFR>60 ml/min και με μειωμένη δόση έως και 30 ml/min. Η Γλικλαζίδη (Diamicron MR 30–120 mg/day) μεταβολίζεται από το ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες που απομακρύνονται από τα ούρα. Η γλικλαζίδη προκαλεί λιγότερες υπογλυκαιμίες από τις άλλες σουλφονυλουρίες. Σε νεφρική κάθαρση >30 ml/min μπορεί να χρησιμοποιηθεί. Δεν υπάρχουν στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή ΝΝ.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Δόση φαρμάκων σε ΧΝΝ

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Γλινίδες

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Θέματα προς συζήτηση    



Μετφορμίνη. Πιογλιταζόνη. Σουλφονυλουρίες.



DPP-4 αναστολείς.



GLP-1 αγωνιστές. Ινσουλίνη.

 



Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Ερώτηση 5η : Όι γλιπτίνες (οι DPP-4)  

 

1. Απαγορεύονται σε eGFR <50 ml/min 2. Επιτρέπονται σε όλα τα στάδια της ΧΝΝ αλλά με προσαρμογή της δόσης (εκτός της λιναγλιπτίνης που χορηγείται στην ίδια δόση). 3. Επιτρέπεται μόνο η βιλδαγλιπτίνη αλλά σε μειωμένη δόση. 4. Επιτρέπεται μόνο η λιναγλιπτίνη στην ίδια δόση (δεν κυκλοφορεί στην χώρα μας)

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Όι DPP-4 επιλύουν πολλά προβλήματα που σχετίζονται με την θεραπεία του ΣΔ τύπου 2. ΠΡΌΒΛΗΜΑΤΑ ΠΑΛΑΙΌΤΕΡΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

ΠΛΕΌΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΩΝ DPP-4

Συμμόρφωση στην θεραπεία μικρότερη σε άτομα που ενδιαφέρονται για το βάρος τους

Δεν αυξάνουν το ΣΒ.

Η Υπογλυκαιμία αποτελεί τον κύριο φόβο των ασθενών

Δεν προκαλούν υπογλυκαιμίες

Αδυναμία επίτευξης στόχων

Μια επιπλέον θεραπευτική επιλογή με σημαντική μείωση της HbA1c

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Αναστολείς DPP-4 Chemical Class

β-phenethylamines1

Generic Name

Sitagliptin

Vildagliptin4

Saxagliptin6

H N

F N H2 O N

F N

C F3 Selectivity Half-life

O H 3C N

N H

Alogliptin

H N H2

Molecular Structure

Aminopiperidine8

Cyanopyrrolidines

CN N N NH 2

9.96 ± 1.03 nM2

5.28 ± 1.04 nM2

3.37 ± 0.90 nM2

6.9 ± 1.5 nM9

~12.4 h3

~2–3 h5

~2–2.8 h7

12.5–21.1 h10

1. Kim D et al. J Med Chem. 2005;48(1):141–151. 2. Matsuyama-Yokono A et al. Biochem Pharmacol. 2008;76(1):98–107. 3. Data on file, MSD. 4. Villhauer EB et al. J Med Chem. 2003;46(13):2774–2789. 5. EMEA approval and SPC for Galvus. http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/galvus/galvus.htm. Accessed on July 8, 2009. 6. Augeri DJ et al. J Med Chem. 2005;48(15):5025–5037. 7. Fura A et al. Drug Metab Dispos. 2009;37(6):1164–1171. 8. Feng J et al. J Med Chem. 2007;50(10):2297–2300. 9. Lee B et al. Eur J Pharmacol. 2008;589(1–3):306–14. 10.Covington P et al. Clin Ther. 2008;30(3):499–512.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Υπάρχει τοξικότητα αν δοθεί εκ λάθους πλήρης δόση σιταγλιπτίνης σε άτομα με ΧΝΝ; In Phase I multiple-dose studies, there were no dose-related clinical adverse reactions observed with sitagliptin with doses of up to 600 mg per day for periods of up to 10 days and 400 mg per day for periods of up to 28 days. Το 87% της ραδιενέργειας (φάρμακο που έχει ραδιοσημανθεί) ανιχνεύεται στα ούρα και το 13% στα κόπρανα. Η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται κατά 84% ως έχει και κατά 16% ως μεταβολίτες. (13% στα ούρα και 3% στα κόπρανα). Το 74% της AUC πλάσματος της συνολικής ραδιενέργειας αποδίδονται στο φάρμακο. 6 μεταβολίτες ανιχνεύονται σε ποσότητες από <1 έως 7%. Οι μεταβολίτες αυτοί Μ1 έως Μ6 είναι προϊόν μεταβολισμού στο ήπαρ από το CYP3A4 κυρίως και δευτερευόντως από το CYP2C8. Μ1 : N-sulfation M4 : N-carbamyl glucuronidation M6 : hydroxylation followed by either glucuronidation (M3), and oxidative desaturation followed by cyclization (M2 and M5) . Οι μεταβολίτες M1, M2, και M5 αναστέλλουν το DPP-4 ∼300-, 1000-, και 10000-φορές λιγότερο από ότι το μητρικό φάρμακο (πρακτικά καθόλου).

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Μεταβολισμός της βιλδαγλιπτίνης Απορροφάται γρήγορα. Η μέγιστη στάθμη στο πλάσμα ανιχνεύεται σε 1.1 ώρα μετά την χορήγηση της δόσης. Απορροφάται το 85.4 % του φαρμάκου. Η ραδιενέργεια στο πλάσμα (ραδιενεργά σεσημασμένο φάρμακο) οφείλεται κατά 25.7% στην βιλδαγλιπτίνη και κατά 55% στον κύριο μεταβολίτη της το Μ20.7. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της βιλδαγλιπτίνης είναι 2.8 ώρες. Το 85% αποβάλλεται από τα ούρα (22.6% βιλδαγλιπτίνη, το υπόλοιπο μεταβολίτες) και το υπόλοιπο 15% στα κόπρανα (4.54% βιλδαγλιπτίνη). Ο κύριος μεταβολίτης Μ20.7 προκύπτει από υδρόλυση της ομάδας κυανίου. Δεν εξαρτάται από το P450. • M15.3 προκύπτει από υδρόλυση δεσμών αμιδίου, • Ο Μ20.2 από γλυκουρονιδίωση, και οι Μ20.9 και Μ21.6 από οξείδωση του δακτύλιου πυρολιδίνης. • Δεν εμπλέκεται το P450 στον μεταβολισμό. • Οι μεταβολίτες της είναι ΑΝΕΝΕΡΓΟΙ.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Μεταβολισμός σαξαγλιπτίνης Η σαξαγλιπτίνη απορροφάται γρήγορα (Tmax, 0.5 h). Η σαξαγλιπτίνη και ο μεταβολίτης της Μ2 η 5-υδροξυ σαξαγλιπτίνη ο κύριος ΕΝΕΡΓΟΣ μεταβολίτης είναι τα βασικά μόρια που εκπέμπουν ραδιενέργεια. Το 74.9% απομακρύνεται από τα ούρα και το 22.1% από τα κόπρανα. Η σαξαγλιπτίνη αποτελεί το 24.0 και ο Μ2 το 44.1%, της συνολικής ραδιενέργειας που αποβάλλεται . Άλλες μεταβολικές οδοί περιλαμβάνουν υδροξυλίωση σε άλλες θέσεις ή σύζευξη με θειική ομάδα ή με γλυκουρονίδιο. Τα ένζυμα P450 (P450) CYP3A4 και CYP3A5 μεταβολίζουν την σαξαγλιπτίνη και δημιουργούν την Μ2.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

DPP-4 στην νεφρική ανεπάρκεια Νεφρική ανεπάρκεια Ήπια (Cl cr >50 ml/min)

Μέτρια (Cl cr 30 -50 ml/min)

Σοβαρή (Cl cr <30 ml/min)

Τελικού σταδίου XΝΝ (ESPD)

Σιταγλιπτίνη (Januvia, Xelevia)



½ δόση

¼ δόση

Βιλδαγλιπτίνη (Galvus, Jalra)

 50mg x2

NAI

Σαξαγλιπτίνη (Onglyza)



½ δόση (US)

½ δόση (US) OXI

Λιναγλιπτίνη (Tradjenta)



Αλογλιπτίνη (Nesina, Japan)



½ δόση

¼ δόση

50mg

50 mg *

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Νεφρική απέκκριση των DPP-4

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Θέματα προς συζήτηση    



Μετφορμίνη. Πιογλιταζόνη. Σουλφονυλουρίες. DPP-4 αναστολείς.



GLP-1 αγωνιστές.



Ινσουλίνη.

  

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Ερώτηση 6η : Όι GLP-1 αγωνιστές στην ΧΝΝ  



1. Απαγορεύονται όλοι σε eGFR <30 ml/min 2. Η εξενατίδη έχει νεφρικό μεταβολισμό και απαγορεύεται σε κάθαρση <30 ml/min ενώ η λιραγλουτίδη επιτρέπεται. 3. Η εξενατίδη έχει νεφρικό μεταβολισμό και απαγορεύεται σε κάθαρση <30 ml/min ενώ η λιραγλουτίδη παρόλο που δεν έχει νεφρικό μεταβολισμό δεν έχι ένδειξη επειδή δεν υπάρχουν στοιχεία.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 

Η εξενατίδη αποβάλλεται μόνο από τα νεφρά και υφίσταται κατακερματισμό στο νεφρικό σωληνάριο. Δεν μεταβολίζεται από το DPP-4 ούτε από την NEP (neutral endopeptidase).



Δεν έχει ηπατικό μεταβολισμό.



Σε νεφρική ανεπάρκεια σταδίου 3 χρειάζεται μείωση της δόσης και προσοχή.



Σε νεφρική ανεπάρκεια σταδίου 4 και 5 (κάθαρση <30 ml/min) δεν χορηγείται.



Η λιραγλουτίδη διασπάται in vivo από τα ένζυμα DPP-4 και NEP. Η προστασία από την άμεση διάσπαση (άρα και η παράταση της δράσης της) οφείλεται σε μερική προστασία των θέσεων διάσπασης από την αλυσίδα λιπαρού οξέος που συνδέεται με την λιραγλουτίδη. Η ίδια αλυσίδα εμποδίζει την γρήγορη απορρόφηση από τον υποδόριο ιστό και ευοδώνει και την σύνδεση της με την αλβουμίνη.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 



Δεν έχει ηπατικό μεταβολισμό.



Σε νεφρική ανεπάρκεια σταδίου 3 χρειάζεται μείωση της δόσης και προσοχή.



Σε νεφρική ανεπάρκεια σταδίου 4 και 5 (κάθαρση <30 ml/min) δεν χορηγείται. DMD 40:990–997, 2012

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Η λιραγλουτίδη Η λιραγλουτίδη διασπάται in vivo από τα ένζυμα DPP-4 και NEP. Η προστασία από την άμεση διάσπαση (άρα και η παράταση της δράσης της) οφείλεται σε μερική προστασία των θέσεων διάσπασης από την αλυσίδα λιπαρού οξέος που συνδέεται με την λιραγλουτίδη. Η ίδια αλυσίδα εμποδίζει την γρήγορη απορρόφηση από τον υποδόριο ιστό και ευοδώνει και την σύνδεση της με την αλβουμίνη.

Από την χορηγηθείσα ραδιενέργεια μόνο το 26.3% εμφανίζεται στα ούρα και στα κόπρανα ενώ το Το 15% είναι πτητικό (απεκκρίνεται με την αναπνοή). Από την ραδιενέργεια που αποβάλλεται το 20.1% αποβάλλεται στα ούρα αλλά μόνο το 6.3% σε άλλες ουσίες εκτός από νερό ενώ και από το 6.2% που αποβάλλεται στα κόπρανα το 5.1% είναι ενωμένο με νερό.

DMD 38:1944–1953, 2010

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

DPP-4

DMD 38:1944–1953, 2010

NEP

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Η λιραγλουτίδη σε άτομα με ΧΝΝ 

Με βάση τον μεταβολισμό δεν έχει λόγο να μην χρησιμοποιείται.

Idorn T, Knop FK, Jørgensen M, et al. BMJ Open 2013;3:e002764. doi:10.1136/bmjopen-2013-002764

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Φαρμακοκινητική της λιραγλουτίδης σε άτομα με ΝΝ διαφόρων σταδίων Br J Clin Pharmacol. 2009 December; 68(6): 898–905.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Θέματα προς συζήτηση    



Μετφορμίνη. Πιογλιταζόνη. Σουλφονυλουρίες. DPP-4 αναστολείς. GLP-1 αγωνιστές.



Ινσουλίνη.

  



Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Μεταβολισμός της ινσουλίνης Διηθείται στο σπείραμα και προσλαμβάνεται από το εγγύς σωληνάριο. Το 60% της νεφρικής κάθαρσης οφείλεται στην σπειραματική διήθηση και το 40% σε έκκριση από τα περισωληναριακά αγγεία. Σε μείωση της νεφρικής διήθησης η έκκριση αντιρροπεί εν μέρει.

Rabkin R et al. The renal metabolism of insulin. Diabetologia 1984; 27: 351-357.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Μεταβολισμός της ινσουλίνης

Ενδονεφρικές οδοί απομάκρυνσης της ινσουλίνης. Η ινσουλίνη που έχει διηθηθεί στο σπείραμα επαναρροφάται με ενδοκύττωση και αποδομείται σε αμινοξέα.

Rabkin R et al. The renal metabolism of insulin. Diabetologia 1984; 27: 351-357.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Η θεραπεία με ινσουλίνη σε ασθενείς με ΧΝΝ

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Θεραπεία με ινσουλίνη σε άτομα με ΝΝ 



Συχνά προτιμάται λόγω «φόβου» ή έλλειψης στοιχείων για άλλα φάρμακα. Η ταχείας δράσης ανθρώπινη ινσουλίνη παροσυιάζει μακρότερη δράση και αυξημένη μέγιστη συγκέντρωση. Τα ταχεία ανάλογα συμπεριφέρονται το ίδιο με τα άτομα χωρίς ΝΝ. (δεν επηρεάζεται η φαρμακοκινητική τους). Τα ανάλογα μακράς δράσης γενικώς προτιμώνται.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας

Συμπεράσματα 

Σε άτομα με ΧΝΝ καθορίστε αρχικά τον στόχο της θεραπείας.



Λάβετε υπόψιν τον αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας και προσπαθήστε να αποφύγετε τα φάρμακα που προκαλούν υπογλυκαιμίες.



Η μετφορμίνη πρέπει να προσαρμόζεται με βάση την eGFR και είναι πιο σημαντική η προσοχή σε άτομα και συνθήκες αυξημένου κινδύνου εμφάνισης απότομων αλλαγών στο eGFR. Οι DPP-4 χορηγούνται σε προσαρμοσμένη δόση, η πιογλιταζόνη μπορεί να δοθεί (αφού δείτε τα ωφέλη και τους κινδύνους) ενώ τα GLP-1 ενέσιμα ανάλογα χορηγούνται με προσοχή (η εξενατίδη). Η ινσουλίνη τέλος, είναι η κύρια θεραπεία σε ΝΝ τελικού σταδίου αλλά με προσοχή στην δοσολογία.

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας