ΣΑΚχΑρΩΔΗΣ ΔιΑβΗΤΗΣ ΚΑι ΑΘΗροΣΚλΗρΩΣΗ
μονώδεις προσδέτες, όπως τις πρωτεΐνες S100 και την αμφοτερικίνη (HMGB1). 23 Σε αντίθεση με άλλους υποδοχείς, η σύνδεση του RAGE στους προσδέτες του έχει ως αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη έκφρασή του υποδοχέα (θετικό feedback).24
5. Δράσεις των AGEs εξαρτώμενες από υποδοχείς H αλληλεπίδραση των AGEs με τους RAGEs των ενδοθηλιακών κυττάρων αυξάνει το ενδοκυττάριο οξειδωτικό stress, γεγονός που επάγει την έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα NF-KB (Nuclear Factor KappaB), με αποτέλεσμα την έκφραση γονιδίων που κωδικοποιούν μόρια προσκόλλησης, όπως το VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule 1) και το ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1).25 Επιπλέον, διαταράσσεται η λειτουργία του ενδοθηλιακού φραγμού, με αύξηση της διαπερατότητάς του, γεγονός που οδηγεί στην αυξημένη είσοδο λιπιδίων στην υπενδοθηλιακή στιβάδα.26 Η σύνδεση των AGEs με τους RAGEs των μονοκυττάρων οδηγεί στην παραγωγή μεσολαβητών φλεγμονής όπως η ιντερλευκίνη-1, ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων (Tumor νecrosis Factor-alpha, TNF-a), ο αυξητικός παράγοντας των αιμοπεταλίων (Platelet-Derived Growth Factor, PDGF) και ο ινσουλινο-εξαρτώμενος αυξητικός παράγοντας (Insulin-like growth factor 1, IGF), οι οποίοι παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης.27 Ενώ η σύνδεση των AGE-RAGE στα λεία μυϊκά κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος αυξάνει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση φλεγμονωδών κυττάρων.28 Τις δύο τελευταίες δεκαετίες ένας μεγάλος αριθμός ερευνών έχουν διεξαχθεί για τη διερεύνηση της συμβολής των RAGE στην παθογένεια της διαβητικής αγγειοπάθειας. Έχει μελετηθεί ο ρόλος των RAGEs σε διαβητικά ποντίκια ανενεργά για την αποπρωτεΐνη Ε (Apo null) και διαπιστώθηκε ότι η σύνδεσή τους με τους προσδέτες (ligand) οδηγεί σε επιτάχυνση της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας. 29 Σε άλλη μελέτη, διαπιστώθηκε ότι η παρουσία των RAGE-προσδετών είναι πιο έντονη σε διαβητικά ποντίκια με προχωρημένη αθηροσκλήρωση, ενώ η αναστολή της σύνδεσης των RAGE-προσδετών οδήγησε σε αξιοσημείωτη μείωση της έκφρασης των RAGE και της παραγωγής προφλεγμονωδών κυττάρων προσκόλλησης (VCAM-1 και ιστικού παράγοντα).30 Αυτά τα ευρήματα στηρίζουν την υπόθεση ότι η μακροαγγειακή αθηροσκλήρωση σε διαβητικά ποντίκια οφείλεται εν μέρει στη δράση των RAGEs. Πρόσφατα στοιχεία εμπλέκουν τα RAGE και σε διαταραχές του αγγειακού τοιχώματος. Το χαρακτηριστικό της αγγειακής νόσου και το πρώτο παθογενετικό βήμα
43
είναι η υπερδιαπερατότητα του ενδοθηλίου. Σε διαβητικά ποντίκια χορηγήθηκαν AGEs και παρατηρήθηκε μειωμένη κάθαρσή τους και αύξηση της διαπερατότητας του ενδοθηλίου από τα AGEs λόγω της σύνδεσής τους με τους RAGEs, ενώ η αναστολή της σύνδεσης AGERAGE με τη χορήγηση sRAGE μείωσε τη διαπερατότητα του ενδοθηλίου31 και την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης. Σε μια μελέτη με ποντίκια με βλάβη στην καρωτίδα, τα διαβητικά ποντίκια είχαν αυξημένα επίπεδα AGEs, S100/calgranuls και RAGEs, με επακόλουθη αύξηση της νεοαγγείωσης και του πάχους του μέσου χιτώνα στην περιοχή της βλάβης. Η χορήγηση sRAGE οδήγησε σε μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και του σχηματισμού των νεοαγγείων, με επακόλουθη αύξηση της διαμέτρου του αυλού σε διαβητικά και μη ποντίκια (0,83±0,35 έναντι 0,15±0,04 mm2, P=0,001). 32 Επίσης, η χορήγησή του ανέστειλε τη δράση ενδογενών κυτταροκινών, και ειδικά του TNF-a, και μείωσε την έκφραση των RAGE στο αγγειακό τοίχωμα, γεγονός που συσχετίστηκε με μικρότερη ανάπτυξη νεοαγγείωσης στη μηριαία αρτηρία παχύσαρκων ποντικιών Zucker. 33 Μια κριτική για τις μελέτες που πραγματεύονται την επανεστένωση είναι ότι στο τοίχωμα των αγγείων των ανθρώπων χαρακτηριστικό είναι το πλούσιο σε λιπίδια περιβάλλον, εύρημα που δεν απαντάται στα πειραματόζωα. Για να διευκρινιστεί αυτό, σε μια μελέτη με ποντίκια Apo-E null με υπερχοληστεριναιμία, η χορήγηση sRAGE μείωσε επίσης τη νεοαγγείωση σε σύγκριση με τα ποντίκια που έλαβαν αλβουμίνη. 34 λίγες μελέτες με ανθρώπους έχουν ερευνήσει τη συμμετοχή των RAGEs στην ανάπτυξη και εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης. H σύνδεση RAGE–προσδετών έχει εμπλακεί στην εμφάνιση επαναστένωσης μετά από διαδερμική αγγειοπλαστική. Σε σύγκριση με τους μη διαβητικούς ασθενείς, οι ασθενείς με ΣΔ έχουν αυξημένο κίνδυνο επανεστένωσης και ανάγκης για επαναγγείωση μετά αγγειοπλαστική στα στεφανιαία αγγεία (PR=0,60, P=0,01), λόγω της νεοαγγείωσης που εμφανίζεται στα σημεία του αγγειακού τραυματισμού. 35 Μελέτες υποστηρίζουν το σημαντικό ρόλο των RAGE και την αστάθεια της αθηρωματικής πλάκας. Ανάλυση καρωτιδικών πλακών ασθενών που υποβλήθηκαν σε ενδαρτηριεκτομή, καθώς και πλακών από στεφανιαία αγγεία ατόμων που υπέστησαν αιφνίδιο θάνατο, απέδειξαν ότι οι αθηρωματικές πλάκες ασθενών με ΣΔ είχαν σημαντικά υψηλότερη έκφραση του RAGEs, ενώ συνυπήρχε η υπερέκφραση των πρωτεινών S100A12, NF-kB (Nuclear Factor Kb), COX-2 (Cyclooxygenase-2), MMP-2 (Μatrix MetalloProteinase-2) και MMP-9 (Matrix MetalloProteinase-9), καθώς και διείσδυση μακροφάγων, παράγοντες που έχουν συνδυαστεί με αστάθεια της αθηρωματικής πλάκας. 36 Μια τυχαιοποιημένη μελέτη 70 διαβητικών με ασυμπτωματική στένωση καρωτίδας (>70%), χώρισε τους ασθενείς σε δύο ομάδες. 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης