57
ΑΝΑΣΤΟΛΕIΣ ΤΗΣ Lp-PLA2
Πίνακας 1. Κλινικές μελέτες φάσης-2 με τον εκλεκτικό αναστολέα της Lp-PLA2, SB-480848 (Darapladib) Ασθενείς
Αριθμός
Δόση Διάρκεια Darapladib θεραπείας
Ασθενείς που υποβλήθηκαν σε καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή
59
40 ή 80 mg/ημέρα
Ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο (CHD) ή ισοδύναμο κινδύνου για CHD
959
40, 80 ή 160 mg/ ημέρα
Αγγειογραφικά τεκμηριωμένη CHD
330
160 mg/ ημέρα
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο
14 ημέρες
Ενεργότητα Lp-PLA2
Κύριο εύρημα
Παραπομπή
Μείωση της ενζυμικής ενεργότητας κατά 55% (40 mg) ή 81% (80 mg)
Johnson et al26
12 Ενεργότητα εβδομάLp-PLA2 δες και επίπεδα άλλων βιοδεικτών
Μείωση της ενζυμικής ενεργότητας κατά 43% (40 mg) ή 55% (80 mg) ή 66% (160 mg) Μείωση των επιπέδων της IL-6 κατά 13% (p=0,028)
Mohler et al27
12 μήνες
Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά ως προς τη μορφολογία της στεφανιαίας πλάκας Σημαντική αναστολή της επέκτασης του όγκου του νεκρωτικού πυρήνα (–5,2 mm3, p=0,012)
Serruys et al28
Μορφολογία της στεφανιαίας πλάκας
κτικά σημεία συμπεριλήφθηκαν αρκετοί βιοδείκτες του πλάσματος (LDL-χοληστερόλη, ενεργότητα Lp-PLA2, δείκτες ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων), το μέγεθος του νεκρωτικού πυρήνα (με IVUS-radiofrequency), το μέγεθος του αθηρώματος (με IVUS-greyscale), καθώς και κλινικές παράμετροι ασφαλείας. 28 Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης, το darapladib δεν επηρεάζει τα επίπεδα των λιπιδαιμικών παραμέτρων, της hsCRP και των βιοδεικτών ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων στο πλάσμα, ενώ μειώνει σημαντικά (59%) την ενεργότητα της Lp-PLA2 στο πλάσμα συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. 28 Θα πρέπει να επισημανθεί ότι ένα σημαντικά υψηλό ποσοστό ασθενών που έλαβαν επιτυχώς τη θεραπεία με darapladib (62%) εμφάνισε πολύ χαμηλά επίπεδα hsCRP (<1 mg/L) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (45%) (p<0,008). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά ως προς το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μορφολογίας της στεφανιαίας πλάκας ανάμεσα στις δύο ομάδες, παρατηρήθηκε όμως σημαντική αναστολή της επέκτασης του όγκου του νεκρωτικού πυρήνα στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με darapladib (διαφορά –5,2 mm3, p=0,012) σε σχέση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο στην οποία υπήρξε σημαντική αύξηση του νεκρωτικού πυρήνα (πίνακας 1). Τέλος, το darapladib παρουσίασε ένα καλό προφίλ ασφαλείας.28 Δεδομένου ότι το μέγεθος του νεκρωτικού πυρήνα είναι βασικό χαρακτηριστικό των ευάλωτων πλακών και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ρήξης της πλάκας και θρόμβωσης,29 τα αποτελέσματα της μελέτης IBIS-2 έδειξαν ότι το darapladib μπορεί να είναι ένας χρήσιμος θεραπευτικός παράγοντας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν τόσο από μελέτες in vitro όσο και από προκλινικές και κλινικές μελέτες φάσης-2 για
τη χρήση του darapladib, οδήγησαν στον σχεδιασμό 2 κλινικών μελετών φάσης-3, οι οποίες θα αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα του darapladib ως προς τη μείωση του υπολοιπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου. Πρόκειται για τη μελέτη STABILITY (Stabilization of Atherosclerotic Plaque by Initiation of Darapladib Therapy), (ClinicalTrials.gov identifier NCT00799903) και τη μελέτη SOLID-TIMI 52 (the Stabilization of Plaques Using Darapladib–Thrombolysis in Myocardial Infarction 52), (ClinicalTrials.gov identifier NCT01000727). Η STABILITY είναι μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλή, παράλληλα προσδιορισμένη, πολυκεντρική, κλινική μελέτη με χορηγό την GlaxoSmithKline. Στη μελέτη συμμετέχουν 15.828 ασθενείς με χρόνια στεφανιαία νόσο που λαμβάνουν ημερησίως 160 mg darapladib σε δισκία εντερικής απορρόφησης ή εικονικό φάρμακο. Η STABILITY θα αξιολογήσει κατά πόσο η εκλεκτική αναστολή της Lp-PLA2 με το darapladib σε συνδυασμό με την κλασική θεραπευτική αγωγή που ακολουθείται στους ασθενείς αυτούς, παρέχει κλινικό όφελος. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο είναι τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE), όπως ο καρδιαγγειακός θάνατος, το θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και το μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Το πρωτόκολλο της μελέτης περιλαμβάνει 24ωρη παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης, την ύπαρξη και εξέλιξη της πρωτεϊνουρίας, τις αλλαγές της νοητικής λειτουργίας, τη φαρμακοκινητική ανάλυση καθώς και την ανάλυση διαφόρων βιοδεικτών. Η μελέτη ξεκίνησε τον Δεκέμβριο του 2008 και αναμένεται να ολοκληρωθεί στο τέλος του 2012. Η μέση διάρκεια της θεραπείας αναμένεται να είναι 2,75 χρόνια. 30 © 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης