Revista Constante

Constante 19 de Diciembre del 2021

La única constante, es la búsqueda de conocimiento.

Conversión de sangre tipo A en tipo O, ¿Cómo y para que?

La historia natural del párkinson y el uso de células madre como tratamiento Biomarcadores genómicos que pueden determinan la severidad del COVID-19

"La investigación es el fundamento de la ciencia médica, y una forma de ser médico, es ser investigador."

-Dr. Gerardo Gamba

Contenido Una esperanza para las donaciones universales: conversión de sangre tipo A a sangre tipo O En búsqueda de biomarcadores genómicos potencialmente involucrados con la severidad del COVID-19 Síndrome De Guillain-Barré Asociado A Infección Por SARS-CoV-2: Una Revisión Severidad de la COVID-19 en pacientes pediátricos con cáncer: revisión sistemática El síndrome de Lambert-Eaton como manifestación paraneoplásica Revisión sobre la Encefalopatía de Hashimoto: Conocimientos Actuales

Revisión sobre la historia natural de la enfermedad de Parkinson: síntomas motores y no motores para no neurólogos

Uso De Células Madre Para Tratamiento De Parkinson: Revisión Narrativa

INOCA: Isquemia Sin Enfermedad Coronaria Obstructiva ¿Hora de Redefinir la Cardiopatía Isquémica?

Estado del Arte: Presentación Clínica Clave para el Diagnóstico Temprano de Amiloidosis de Cadenas Ligeras

Tromboembolia Pulmonar: Una entidad multifacética

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Una esperanza para las donaciones universales: conversión de sangre tipo A a sangre tipo O Valeria Monserrat Velázquez Gutiérrez*, Gabriela Ledesma Doddoli* y Luis Ignacio Cepeda Morales*

Resumen Un grupo de investigadores ha encontrado una manera de convertir el tipo de sangre A en el tipo de sangre donante universal, el tipo O, con ayuda de una enzima producida por la microbiota humana localizada través de un cultivo de materia fecal. Este descubrimiento implica una nueva forma de donaciones sanguíneas que evita el riesgo de sufrir reacciones adversas al desconocer el tipo de sangre del paciente que requiere transfusión inmediata, y además reduce los tiempos de espera para la transfusión.

Abstract A group of researchers have found a new way of converting blood type A to universal blood donor, type O, with the help of an enzyme produced by the human colonic microbiota found through a culture of human fecal matter. This discovery implies a new approach of blood transfusions that avoids the risk of developing side effects when the blood type of the patient, who requires immediate response, is unknown, and it also reduces transfusion waiting times.

Palabras clave: antígenos, conversión, donación, sangre, universal Introducción En la actualidad, la manera más común de clasificar los distintos tipos de sangre es el sistema ABO, el cual, se relaciona con la estructura superficial de los glóbulos rojos (las células sanguíneas, también llamadas eritrocitos), en los cuales encontramos distintos antígenos (1). Un antígeno es una molécula exógena o endógena que produce una reacción del organismo (2); el antígeno presentado en las células sanguíneas está conformado por carbohidratos en la membrana (o cubierta) de dichas células. Esta molécula representa un papel importante en la transfusión sanguínea, la donación de órganos y la circulación maternoplacentaria (3). Los eritrocitos de cada humano pueden tener una de cuatro opciones respecto a los antígenos en sus membranas: antígenos A,

*Estudiante de medicina, Tecnologico de Monterrey, Escuela de medicina y Ciencias de la Salud.

Correspondencia Valeria Monserrat Velázquez Gutiérrez Av. Morones Prieto 3000 Los Doctores 64710 Monterrey, Nuevo Léon Telefono: 8342682897 a00830989@itesm.mx

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Artículo de divulgación científica

antígenos B, antígenos A y B, o ningún antígeno (4). Estas cuatro opciones nos dan los respectivos tipos sanguíneos: A, B, AB y O. Cuerpo El cuerpo humano, por naturaleza, produce anticuerpos (moléculas que atacan antígenos) en contra de los antígenos que NO están presentes en las membranas de los eritrocitos.

Una persona de sangre tipo A, es decir, que sus eritrocitos presentan antígenos A, producirá anticuerpos anti-B, pues carece de antígeno B en sus eritrocitos; una persona de sangre tipo AB no produce anticuerpos pues presenta ambos antígenos en las membranas de sus eritrocitos; una persona de sangre tipo O produce anticuerpos anti-A y anti-B, pues no tiene ningún antígeno en sus eritrocitos (véase Figura 1: Sistema ABO) (5). Lo anterior nos indica que solamente es posible recibir sangre que contenga el mismo antígeno o que no tenga antígenos, como es el caso de la sangre tipo O, para así impedir una reacción por parte de los anticuerpos. Por ello, es posible decir que la sangre tipo O es universal, pues puede ser recibida por cualquier otro tipo de sangre sin producir anticuerpos (6). El abuso o mal manejo de la transfusión de sangre ABO presenta repercusiones muy severas, pues su incompatibilidad puede ocasionar graves complicaciones en el paciente, incluyendo la muerte (7).

Se estima que, en promedio, una de cada tres personas tienen el tipo de sangre O a nivel mundial (8); sin embargo, en un momento de emergencia, unidades de esta sangre podrían no estar disponibles. Por esta razón, se han realizado intentos de conversiones de un tipo de sangre a otro, atacando los antígenos presentados en los tipos de sangre A y B con el objetivo de eliminarlos, formando sangre tipo O

Figura 1: Sistema de sangre ABO. Los eritrocitos tienen antígenos específicos en sus membranas, y el cuerpo produce anticuerpos en contra de los antígenos no presentes en los eritrocitos del individuo, produciendo una respuesta inmunitaria en contra de la sangre exógena. (Imagen de autoría propia).

(9). Estos esfuerzos previos se consideran altamente costosos y complejos, por lo que se imposibilitaba su uso práctico para la población general. No obstante, un grupo de investigado-

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res ha llegado a encontrar una forma más sencilla de atacar el antígeno A para eliminarlo y generar sangre tipo O (10).

En esta nueva investigación, los responsables del estudio se encargaron de buscar enzimas que permitieran la desintegración del antígeno A. Una enzima se puede definir como una molécula orgánica formada por proteínas, la cual cataliza (o acelera) una gran variedad de reacciones químicas en los organismos (11).

Las enzimas son producidas por las células, y no se consumen en una reacción química, sino que funcionan como facilitadores de la reacción específica. Los investigadores, en su trabajo por encontrar dicha enzima que ayuda con la desintegración del antígeno, decidieron buscar en el lugar en el que se encuentra el mayor número de bacterias en el cuerpo: la microbiota colónica humana. La microbiota es la comunidad de microorganismos residentes del tubo digestivo (12) que vive con nosotros incluso desde la placenta (13); en ella se encuentran diversos organismos capaces de producir diferentes reacciones para proteger su ambiente, y por esto son capaces de generar una gran cantidad de enzimas, una de las cuales puede ayudar en la conversión de sangre tipo A a sangre tipo O. Fue así que, con ayuda de un cultivo de materia fecal humana, los responsables de la investigación lograron realizar pruebas para poder encontrar la vía enzimática correspondiente que pueda ayudar a degradar el antígeno que diferencia la sangre de tipo A de la tipo O. Posterior al análisis continuo de

distintos genes y enzimas, se ha encontrado el camino enzimático correcto, haciendo posible, con mucho trabajo, la conversión de una unidad sanguínea completa.

Encontrar una forma de convertir el tipo de sangre es esencial para evitar mayores complicaciones y retrasos cuando es necesaria la transfusión y se desconoce el tipo de sangre que tiene el paciente (14). De igual manera, haber encontrado este camino enzimático en la microbiota colónica humana facilita la obtención de los materiales necesarios para la conversión, disminuyendo costos y haciendo este proceso accesible para los laboratorios, las clínicas y los hospitales.

Conclusión Sin el suministro de sangre, los servicios de salud no podrían satisfacer las demandas clínicas. La donación es un acto de generosidad que socialmente es visto como acto altruista, sin embargo se sigue presentando la falta de interés por parte de la comunidad para realizarla (15).

Esta investigación trae nuevas oportunidades para poder brindar la donación cuando se requiere en casos de traumas y accidentes, además de usar la sangre en tratamientos de enfermedades como talasemias o anemias (16).

Actualmente, convertir una unidad completa de sangre no es del todo práctico, y sólo se ha logrado la conversión de grupos sanguíneos en pequeñas cantidades; sin embargo, las bases de la investigación están sentadas, y en un futuro no muy lejano podremos ver una manera rápida, sencilla y accesible de convertir sangre para la donación universal.

Constante Referencias bibliográficas 1. Daniels G. The molecular definition of red cell antigens. ISBT Science Series 2010;5:300–2.

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Artículo de divulgación científica

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En búsqueda de biomarcadores genómicos potencialmente involucrados con la severidad del COVID-19 Dr. Augusto Rojas Martínez**, Julia Romero Serrano*, Jocelynn Gianna Colunga Minutti*, Ana Isabel Almeida Larreategui*, Valeria Patricia Olivo Mercado* e Isis Andrea Miramontes García*

Abstract

Los estudios de escaneo genómico amplio han mostrado biomarcadores genómicos potencialmente involucrados con la severidad clínica del COVID-19. En este escrito, se discuten e identifican los hallazgos más recientes en la literatura sobre los biomarcadores genómicos involucrados en la severidad del cuadro clínico del COVID-19, algunos de los cuales podrían ser blancos para intervenciones terapéuticas de precisión. En este artículo se revisan estos reportes que han encontrado 13 loci de susceptibilidad para severidad del COVID-19, que en su mayoría se encuentran involucrados en procesos de infección e inflamación.

Palabras clave: Biomarcadores genómicos, severidad clínica, COVID-19, estudios de escaneo genómico amplio.

Introducción El SARS-CoV-2 es un virus de la familia Coronaviridae y es el agente causal de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, en inglés). Este virus se transmite a través de gotículas de una persona infectada, o indirectamente, por contacto con superficies contaminadas (Macedo, A., 2021). Los síntomas de esta enfermedad son parecidos a los de un resfriado común, acompañados en ocasiones por dificultad respiratoria, pérdida del gusto, diarrea, etc. La mayoría de los casos de COVID19 son asintomáticos o cuadros leves que no comprometen la función respiratoria y no requieren de hospitalización (Wu & McGoogan, 2021). Los pacientes que manifiestan una progresión de la enfermedad hacia cuadros severos presentan una saturación periférica de oxígeno (SpO2) menor a 94% en temperatura

*Estudiante de medicina, Tecnológico de Monterrey, Escuela de medicina y Ciencias de la Salud. **Medico profesor en el Tecnológico de Monterrey, Escuela de medicina y Ciencias de la Salud.

Correspondencia Julia Romero Serrano Av. Morones Prieto 3000 Los Doctores 64710 Monterrey, Nuevo Léon Telefono: 4424754458 A01702383@itesm.mx

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Artículo de revisión

ambiente al nivel del mar, una frecuencia respiratoria menor a 30 respiraciones/min, una relación de presión arterial de oxígeno/fracción inspiratoria de oxígeno (PaO2/ FiO2) menor a 300 mmHg e infiltrados pulmonares mayores a 50% (Geier & Geier, 2020).

Algunos pacientes desarrollan cuadros severos caracterizados por síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y choque séptico, que se puede exacerbar por comorbilidades subyacentes. La combinación del SDRA y el síndrome de linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (SHLH, en inglés) contribuyen conjuntamente a la mortalidad por COVID-19.

El SHLH, un síndrome hiperinflamatorio, se caracteriza por una hipercitoquinemia fulminante con falla multiorgánica desencadenada por una patología infecciosa.

Las características cardinales de la SHLH incluyen fiebre constante; citopenias (linfopenia y trombocitopenia); incremento de los niveles plasmáticos de procalcitonina, dímeros D y ferritina; y un perfil de citocinas particular con niveles incrementados de interleucinas (IL-) 1, 6, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-17 e IL-18; G-CSF; interferón (INF) [tipos I (α y β) y III (λ)]; proteína 10 inducida por INF-γ; proteína quimiotáctica de monocitos 1; proteína inflamatoria de macrófagos 1-α y el factor de necrosis tumoral (TNF). Esta respuesta sistémica agrava el daño pulmonar y conduce a insuficiencia cardiaca induciendo fibrosis.

A la alteración de inmunomoduladores (citocinas) se le ha denominado “síndrome de tormenta de citocinas” (STC) (Mehta et al., 2020 y Súarez Reyes & Villegas Valverde, 2020). Otras alteraciones de la bioquímica sanguínea que se observan en casos críticos de COVID-19 son elevaciones de transaminasas, LDH, CK y tropo-

Figura 1. Severidad del COVID-19. La severidad del COVID-19 está determinada por eventos disparados por la infección por SARSCoV-2: la disfunción respiratoria severa y el síndrome de linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (SHLH, en inglés), que conlleva a la aparición de la tormenta de citocinas. Estos eventos pueden ser seguidos en el hospital con recursos imagenológicos, análisis de gases arteriales y fisiología respiratoria, pruebas de laboratorio clínico generales y de marcadores de la tormenta como la proteína C reactiva, IL-6, TNF-alfa, dímeros-D, ferritina, BNP, etc.

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nina (predictor de miocarditis). Aunque la definición del STC en pacientes con COVID-19 es debatible, esta se caracteriza al menos por la elevación de IL-6 > 40 pg/mL y/o 2 de los siguientes criterios: ferritina > 300 microg/L, dímeros-D > 1 mg/L, PCR > 100 mg/dL, o triglicéridos > 300 mg/dl (Figura 1) (CallejasRubio et al., 2020). Un metaanálisis realizado en el 2020 reportó niveles plasmáticos incrementados de proteína C reactiva (PCR) en pacientes que fallecieron por COVID-19, sugiriendo que este biomarcador podría ser útil para evaluar la letalidad de la enfermedad (Sahu et al., 2020). Las desregulaciones en los niveles plasmáticos de procalcitonina y péptido natriurético B (PNB) también han sido señalados como parte de la STC (Fajgenbaum & June, 2020). Los síndromes antes mencionados afectan el funcionamiento del sistema cardiovascular, la coagulación sanguínea, el hígado, los riñones y el sistema nervioso central.

Un 40.5% de los pacientes con COVID-19 crítico siguen un curso fatal. Los pacientes con enfermedades cardiovasculares previas tienen un mayor riesgo de muerte al contraer COVID19 (Macedo, A., 2021). De los casos totales de COVID-19 en México, aproximadamente el 20% presentan un cuadro clínico grave y la mitad fallece por esta enfermedad (COVID-19 Tablero México, 2020).

La gravedad del COVID-19 tiene una etiología compleja, determinada por interacciones entre genes de susceptibilidad, infección viral y factores ambientales y tipos de estilo de vida (Hu J et al, 2021). Por lo anterior, el abordaje de la severidad del COVID-19 podría comenzar por el análisis de los factores genómicos implicados

en el fenotipo grave y que permanecen inalterados a lo largo de la vida. Este artículo analizará la asociación y el impacto de variantes genéticas que pueden estar implicadas en la fisiopatología del cuadro inflamatorio severo inducido por el virus SARS-CoV-2.

Objetivos Discutir los hallazgos más recientes en la literatura sobre biomarcadores genómicos involucrados en la severidad del cuadro clínico del COVID-19.

Analizar cómo estos marcadores genómicos podrían ser utilizados para estratificar el riesgo de un paciente infectado de desarrollar COVID-19 severo.

Identificar genes blanco para intervenciones terapéuticas de medicina de precisión.

Variación genética humana y relación con la patología Las variantes del genoma de nuestra especie se han caracterizado de manera muy fina y se han cuantificado, gracias a la acumulación de datos genómicos de una amplia diversidad de comunidades humanas. Se calcula que la diversidad entre genomas del Homo sapiens involucra a un 0.5% de la secuencia completa de nuestro genoma (The 1000 Genomes Project Consortium, 2015).

Estas variaciones determinan en proporción importante los rasgos fenotípicos individuales y de grupo, pero también se asocian a fenotipos patológicos. Las variantes se clasifican en dos grupos: las variantes o polimorfismos de nucleótido simple (SNV o SNP, en inglés) y las variantes estructurales. Los SNVs representan el tipo de variación más prevalente en nuestro genoma, con más de 10 millones de variantes catalogadas. Un sujeto tiene alrededor de 3 a 4 millones de estas variantes en su genoma, lo que implica que aproximadamente hay un SNV

Constante cada 1,000 pares de bases en el genoma, aunque esta distribución no es homogénea (The 1000 Genomes Project Consortium, 2015). Por su origen, muchas de estas variantes denotan ancestralidad y pertenencia a grupo familiar pero también suelen ser útiles como marcadores de posición genómica establecida para buscar genes asociados a patologías. Por esta razón, los SNVs o SNPs son una herramienta muy utilizada en los laboratorios de genómica humana para la localización de genes responsables de fenotipos patológicos monogénicos y poligénicos de todo tipo. Los SNVs son detectables por las principales técnicas de análisis del genoma humano utilizadas para realizar escaneos individuales de la secuencia completa del genoma humano: la secuenciación de nueva generación (NGS, en ingles) y las plataformas de microarreglo genómicos que utilizan matrices de sondas dirigidas contra las SNVs y algunas variantes estructurales.

Mediante recursos bioinformáticos, se analiza cada secuencia genómica individual y se determinan las variantes presentes a lo largo de nuestros cromosomas y finalmente se realizan análisis de estadística computacional para definir posibles ligamientos entre los marcadores genómicos de interés y genes vecinos. Estas metodologías han demostrado ser muy útiles para identificar variantes en genes o regiones reguladoras en el genoma que están asociadas a un fenotipo patológico y en algunas ocasiones, la definición de blancos terapéuticos que corrigen las disfunción genética encontrada (Cooke Bailey et al., 2020). El abordaje genómico para estudiar asociaciones entre un fenotipo y marcadores genómicos requiere de una delineación sutil del fenotipo clínico.

Definición del fenotipo del COVID-19 severo Según Wu y McGoogan y otros autores, se

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pueden definir los siguientes fenotipos de la enfermedad (Liu et al., 2020; Wu & McGoogan, 2021).

Leve y moderado: Abarca desde los pacientes con cuadros asintomáticos hasta casos con síntomas inespecíficos de virosis, sin neumonía o con neumonía leve. Estos corresponden a la mayoría de los casos (> 80%) y no requieren hospitalización. Se caracteriza por alta distensibilidad (baja elastancia), baja relación ventilación/perfusión, bajo peso pulmonar y baja capacidad de reclutamiento (SDRA leve relacionado con COVID-19).

Fenotipo severo-crítico: Casos caracterizados por disnea, frecuencia respiratoria ≥30 / min, saturación de oxígeno en sangre ≤93%, presión parcial de oxígeno arterial a fracción de la proporción de oxígeno inspirado <300, y/o infiltrados pulmonares >50% dentro de 24 a 48 horas.

Un porcentaje de cerca del 5% de estos casos desarrollan un cuadro crítico caracterizado por insuficiencia respiratoria, choque séptico y/o disfunción orgánica múltiple. Todos estos casos requieren atención intrahospitalaria.

Estudios para definir la susceptibilidad genómica para COVID-19 severo/crítico La mejor herramienta para descubrir marcadores genéticos asociados a un fenotipo son los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS en inglés, de genome-wide association association studies). Para estos es-

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tudios poblacionales es necesario realizar comparaciones de SNVs variantes entre pacientes con cuadros leves/moderados y pacientes con cuadros severos/críticos de COVID-19. En estos estudios, que involucran a miles de pacientes, se intenta descubrir una asociación estadística entre un marcador en un

Figura 2. Pasos de los estudios de GWAS para COVID-19. Se seleccionan casos (pacientes con cuadros severos/críticos) y controles (pacientes con cuadros leves/moderados) para el fenotipo de interés (severidad de COVID-19 en nuestro caso). Luego se procede a realizar un proceso de escaneo de los SNVs en cada sujeto participante, en este caso se ilustra el método de microarreglos genómicos. Finalmente se realiza un proceso estadístico para determinar los marcadores genéticos asociados al fenotipo y al análisis de posibles genes ligados que pudieran estar involucrados a la severidad del COVID-19.

locus particular y el fenotipo de estudio, como la severidad clínica del COVID-19. Además de que el número de muestras es enorme, el número de SNVs esparcidos en los cromosomas nucleares analizados por sujeto ronda entre cerca de un millón para análisis de microarreglos genómicos, hasta cerca de los 10 millones para análisis de secuenciación genómica completa por secuenciación de nueva generación (NGS, en inglés). Estas características permiten realizar estudios de altísimo poder estadístico que delimitan el descubrimiento de SNVs asociados a la enfermedad y el efecto genético de estos marcadores. En la medida en que el valor logarítmico negativo de la asociación sea menor, incrementa la significancia del análisis estadístico y la posibilidad de ligamiento genético entre el SNV marcador y el fenotipo (severidad del cuadro de COVID-19 en nuestro caso) (Figura 2) (NHGRI,s.f).

Desde junio del 2020 se han reportado varios estudios de GWAS para severidad clínica del COVID-19 (Ellinghaus et al., 2020) y en la actualidad es posible combinar los resultados de los estudios en metaanálisis. Recientemente, un metaanálisis conjuntó 49,562 sujetos participantes de diferente origen étnico (aunque cerca del 80% de los sujetos eran de origen caucásico) y más de 2 millones de casos controles de 46 estudios realizados en 19 países. Se descubrieron 13 loci asociados a COVID-19; 9 loci asociados a la severidad clínica y 4 loci asociados a susceptibilidad a la infección por el virus SARS-CoV-2 (Tabla 1). Los loci se encontraron en los cromosomas 3, 6, 8, 9, 12, 17, 19 y 21 (COVID-19 Host Genetics Initiative, 2021).

El biomarcador de susceptibilidad a la infección con mayor asociación fue el SNV rs912805253

Constante ligado al gen del grupo sanguíneo ABO en la región cromosómica 9q34.2, constituido por enzimas con actividades de Nacetilgalactosaminiltransferasa y galactosiltransferasa. Otros SNVs asociados a susceptibilidad incrementada para la infección fueron rs2271616, locus ubicado en 3p21.23 y cercano al gen SLC6A20, que codifica para un transportador de aminoácidos como la prolina y que interactúa directamente con la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), proteína receptora transmembranal del virus SARS-CoV-2 en células epiteliales y que facilita su endocitosis. Este SNV también está ligado al gen CCR3 que codifica para un receptor de quimiocinas de tipo C-C que se expresa en eosinófilos, basófilos, células TH1 y TH2 y células del epitelio respiratorio. Las otras señales de susceptibilidad fueron el rs11919389 en 3q12.3, cercano al gen RPL24 que codifica para una unidad proteica de la subunidad mayor del ribosoma y el rs4801778 en 19q13.33, cercano al gen RPL24 que codifica para una unidad proteica de la subunidad mayor del ribosoma y el rs4801778 en 19q13.33, cercano al gen -

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PLEKHA4, que codifica para una proteína señalizadora que capta fosfatidil-inositol 3fosfato en la vía de la fosofoinositol 3-quinasa (PI3K), que estimula la actividad linfocitaria (Ellinghaus et al., 2020 y COVID-19 Host Genetics Initiative, 2020).

Biomarcadores de severidad del COVID-19 La región 3p21.31 también mostró un locus asociado a la severidad de la patología, el rs10490770, cercano a los genes CXCR6 y LZTFL1. El gen CXCR6 codifica para una proteína receptora de membrana en las células del sistema inmune y es una molécula implicada en la señalización del proceso inflamatorio inducido por quimiocinas. El otro gen, LZTFL1, es un factor de transcripción relacionado con el cáncer de pulmón (Ellinghaus et al., 2020; y COVID-19 Host Genetics Initiative, 2020).

La variante rs74956615, ubicada en 19p13.2, está cerca del gen TYK2, se ha asociado con enfermedad crítica y hospitalización por SARSCoV2. Esta proteína pertenece a la familia de las quinasas Janus y está involucrada en la actividad

Tabla 1. Variantes asociadas a susceptibilidad de COVID-19 en el metaanálisis de GWAS (COVID-19 Host Genetics Initiative, 2020)

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Tabla 2. Variantes asociadas a severidad de COVID-19 en el metaanálisis de GWAS (COVID-19 Host Genetics Initiative, 2020)

inmune antiviral. En el brazo largo del mismo cromosoma se ubica el rs4801778 en 19q13.33, cercano al locus PPP1R15A, gen que codifica para una proteína que regula la producción de citocinas proinflamatorias e interferones en situaciones de estrés. Se ha demostrado que en presencia del SARS-CoV 2 se elevan sus niveles en células infectadas por el virus (Li et al., 2021).

Otra señal en el cromosoma 19, el rs2109069, se ubica en 19p13.3 y está cercana al gen DPP9 que codifica para una dipeptidil proteasa involucrada en fibrosis pulmonar (COVID-19 Host Genetics Initiative, 2020).

La variante rs1819040 en la región 17q21.31

contiene al gen KANSL1 que codifica para una subunidad reguladora de KAT8, una proteína involucrada en la acetilación de histonas que regulan la transcripción (NCBI, 2021). Esta región tiene un efecto protector contra la hospitalización por el virus del SARS-CoV 2 en individuos sanos. Sin embargo, los portadores de la variante muestran una función pulmonar disminuida que contribuye a una mayor severidad (Degenhardt et al., 2021 y COVID-19 Host Genetics Initiative, 2020). En el mismo cromosoma se observó una señal asociada severidad, el rs77534575 en 17q21.33, cercana al gen TAC4. Este gen codifica para el precursor de taquiquinina 4, activador del receptor de taquiquinina 1, un posible regulador del sistema inmunológico y de la presión arterial.

La variante asociada a severidad clínica

Constante rs10774671, ubicada en 12q24.13 cercana a los genes OAS1, 2 y 3. Estos miembros de la familia génica OAS codifican para enzimas inducidas por interferones que sintetizan 2 ',5'oligoadenilatos (2-5A), sustratos que a su vez activan a la RNAsa L, resultando en la degradación del ARN viral y la inhibición de la replicación viral.

Otra variante asociada a severidad es rs13050728 ubicada en 21q22.11, cercana al gen IFNAR2. Este gen codifica para una subunidad de los receptores alfa y beta del interferón 2 (COVID-19 Host Genetics Initiative, 2020). La unión y activación del receptor estimula a las quinasas Janus mencionadas arriba, cuya disfunción se asocia a inmunodeficiencia para infecciones virales.

Finalmente, las variantes rs1886814 (6p21.1) y rs7271165 (8q24.13) están ligadas a los genes FOXP4 y TMEM65. FOXP4 codifica para un factor de transcripción involucrado en el desarrollo y el cáncer, mientras TMEM65 codifica para una proteína involucrada en la homeostasis mitocondrial y en las uniones tipo GAP de las fibras cardiacas (COVID-19 Host Genetics Initiative, 2020). El posible papel fisiopatológico de estas proteínas en la severidad del COVID-19 no está esclarecido.

Conclusión Se han realizado estudios de GWAS en 49,562 sujetos para definir marcadores genéticos asociados a susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2 y la severidad del COVID-19. Los marcadores genéticos se localizan principalmente en los cromosomas 3, 6, 8, 9, 12, 17, 19 y 21. Los marcadores de incremento de susceptibilidad a la infección por el coronavirus están ligados a genes que podrían facilitar el ingreso del virus a los epitelios mucosos

Artículo de revisión

(SLC6A20 y ABO). Mientras tanto, los marcadores de severidad clínica están ligados a genes involucrados en la respuesta antiviral celular (OAS1, 2 y 3), la respuesta inmunológica (TYK2 e IFNAR2) y los procesos inflamatorios (CXCR6, LZTFL1, TYK2, KANSL1 y TAC4) o la disfunción orgánica (KANSL1 y DPP9). Estos marcadores tienen potencial utilidad para estratificar riesgo y para la búsqueda de medidicamentos de precisión, tanto para la infección como para el manejo del cuadro clínico.

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Síndrome De Guillain-Barré Asociado A Infección Por SARSCoV-2: Una Revisión Rogelio de Jesús Castor Hernández*, Luis Ignacio Cepeda Morales*, Nahomi Valeria Muñiz Tamayo* y Abril Salguero Cabañas*

Abstract El síndrome de Guillain-Barré es una enfermedad desmielinizante asociada con auto-anticuerpos inducidos por algún estímulo inmunológico, habitualmente infecciones. Se caracteriza por manifestaciones motoras, sensoriales y autonómicas debido al impacto neuropático que tiene la enfermedad. Durante la actual pandemia de COVID-19 han existido reportes en cuanto a la asociación de la infección y el inicio de SGB, además su asociación con las vacunas diseñadas para la prevención de esta infección ha sido tema de interés. El SGB se clasifica según sus características clínicas y electrofisiológicas en AIDP, AMAN, AMSAN, síndrome de Miller-Fisher y neuropatía panautonómica aguda. El diagnóstico es por sospecha clínica y se puede apoyar mediante estudios neurofisiológicos como la electromiografía y las velocidades de conducción nerviosa o estudio de LCR. El tratamiento de los pacientes con SGB asociado a infección por COVID es igual al producido por otras etiologías, es decir, inmunoglobulinas o plasmaféresis.

Palabras clave: Guillain-Barré, COVID-19, infección, SARS-CoV-2, correlación Introducción En diciembre del 2019 se reportó una serie de casos de neumonía aparentemente relacionados en la provincia de Wuhan, China. El análisis de las muestras respiratorias llevó al aislamiento de un nuevo virus, al que se le llamó Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo), comúnmente referido como SARS-CoV2 (Ciotti, 2020). La difusión global y la infectividad del SARS-CoV-2, así como los niveles alarmantes de severidad y mortalidad de la enfermedad que causa (COVID-19), llevaron a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a declarar la COVID-19 como una pandemia (World Health Organization, 2021a).

*Estudiante de medicina, Tecnológico de Monterrey, Escuela de medicina y Ciencias de la Salud.

Correspondencia Rogelio de Jesús Castor Hernández Av. Morones Prieto 3000 Los Doctores 64710 Monterrey, Nuevo Léon Telefono: +528114899778 rjcastorhdz@gmail.com

Constante A día de hoy, se han acumulado más de 239 millones de casos de COVID-19, y se han reportado casi 5 millones de muertes por esta enfermedad (World Health Organization, 2021b). La enfermedad ha sido asociada a una variedad de síntomas neurológicos como mareos, dolores de cabeza, confusión, dolores musculares, y pérdida del olfato y el gusto; adicionalmente, se ha encontrado un incremento en la incidencia de enfermedades neurológicas después de la infección por SARSCoV-2, tales como encefalitis y eventos vasculares cerebrales (Caress, 2020).

El síndrome de Guillain-Barré (SGB) es un grupo de afecciones neurológicas que consisten en la desmielinización de los axones de las neuronas debido a una respuesta autoinmune, causando una neuropatía periférica paralítica de manera muy rápida (Rajdev, 2020). Los axones son una estructura neuronal encargada de la transmisión de los impulsos eléctricos en el cerebro; estos axones, generalmente, están cubiertos por una capa aislante llamada mielina, que ayuda a que este potencial eléctrico vaya hacia una dirección solamente. En el SGB, el sistema inmune ataca a los propios axones y degrada la capa de mielina, generando parálisis motoras y, en ocasiones, anomalías sensoriales o autonómicas, tales como falla respiratoria, incontinencia urinaria o fecal, arritmias, o presión arterial irregular (Walling, 2013; Ansar, 2015). La prevalencia del SGB es de aproximadamente 17 personas por cada 100,000 (Walling, 2013), y su mortalidad se estima que es de 2.8 a 3.9% (van den Berg, 2013), aunque algunas fuentes indican que podría ser desde 3 hasta 10% (Lessler, 2016).

Estas discrepancias se deben, en su mayoría, a que hay varios tipos de SGB y a que generalmente se da después de un “evento gatillo”, como una cirugía, una inmunización, o

Artículo de revisión

una infección. Este evento gatillo induce una respuesta inmune en contra de los nervios periféricos y/o raíces nerviosas espinales a causa de mímica molecular, un fenómeno que todavía no se entiende por completo (Walling, 2013; Rajdev, 2020).

Recientemente, se han hecho reportes de casos en los que el SGB y la infección por SARS-CoV-2 parecen estar relacionados; la infección podría generar una desregulación del sistema inmune que, entre 5 días a 3 semanas desde el inicio de la infección, puede generar los primeros síntomas de SGB (Rajdev, 2020). En la presente revisión narrativa, buscamos generar una revisión comprensiva de casos en los que, después de una infección por SARS-CoV-2, se haya presentado un diagnóstico positivo de SGB. Como el coronavirus será pronto considerado un virus endémico (esto es, que existirá entre nosotros tal como lo hace el virus de la gripe común), el problema que supone la infección y su relación con el SGB es trascendental y tenderá a aumentar con el tiempo. Por eso, identificar los patrones patológicos y las repercusiones de la relación entre ambas patologías es de vital importancia para prevenir o tratar sus efectos, como para generar conciencia acerca de su impacto perjudicial a largo plazo. (Byambasuren, 2020) Objetivos Objetivo general Proveer un análisis comprensi-

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vo y actualizado de los casos y reportes de infección por SARS-CoV-2 seguida por un diagnóstico de SGB, con el fin de analizar los posibles patrones y asociaciones entre estas dos patologías y generar una discusión acerca de las posibles repercusiones de esta correlación.

Objetivos específicos Describir el síndrome de Guillain-Barré en términos de su epidemiología, fisiopatología, manifestaciones clínicas, clasificación, diagnóstico y tratamiento.

Exponer el estado actual de casos de síndrome de Guillain-Barré asociado con COVID-19 junto con una ejemplificación de sus principales manifestaciones clínicas.

Analizar los patrones e indicios que potencialmente definen a la infección por SARS-CoV-2 como causa de síndrome de Guillain-Barré para su posterior estudio y consideración clínica.

Metodología Se realizó una revisión literaria subjetiva de casos en los que se haya dado un diagnóstico positivo de SGB seguido de la infección por SARS-CoV-2 desde el 1 de enero del 2020 hasta el 1 de noviembre del 2021. Se efectuó la búsqueda en las bases de datos Pubmed y Scopus. La estrategia de búsqueda utilizada en Google Scholar fue: [“guillain barre” OR “guillainbarré” OR “guillain-barré syndrome”] AND [“covid” OR “covid-19” OR “covid 19” OR “sars” OR “sars-cov-2” OR “coronavirus”] NOT [“zika” OR “epstein barr” OR “epstein-barr”]. Limitamos nuestra búsqueda a artículos en los idiomas español e inglés.

Para el presente estudio no se pidió autorización al comité de ética del Instituto Tecnológico de Estudios Superiores de Monterrey, pues no se describe la información personal de ninguno de los pacientes ni se realizan pruebas experimentales.

Epidemiología del síndrome de GuillainBarré Diversos estudios han sido ejecutados para encontrar la epidemiología del SGB. De acuerdo a McGrogan (2009), la incidencia general del SGB es de entre 1.1 y 1.8 casos por cada 100 mil personas cada año, aumentando hasta a 3.3 casos por cada 100 mil personas en personas con más de 50 años; McGrogan también encontró que el 70% de los casos fueron causados por infecciones antecedentes. En un estudio en Asia (Liou, 2016) se encontraron resultados similares: una incidencia de 1.71 casos por cada 100 mil personas cada año; Liou también reporta una mortalidad del 1.61%. Sin embargo, estos números cambian dependiendo de la localización, el tamaño de la muestra, y otros parámetros. Asimismo, la incidencia de SGB es mayor en invierno que en verano (Webb, 2015), probablemente por la incidencia aumentada de enfermedades virales en esta estación (Chakraborty, 2021).

De acuerdo a un metaanálisis realizado por Sejvar (2011), la incidencia de SGB aumenta un 20% por cada incremento de 10 años en el paciente, y los hombres tienen más riesgo de ser afectados por la patología que las mujeres.

Síndrome de Guillain-Barré y vacunas contra SARS-CoV2-2 Otro punto importante reportado en la literatura es la asociación del SGB y las vacunas disponibles contra el virus de SARS-CoV2, específicamente para AstraZeneca (AZV),

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Constante Biontech-Pfizer (BPV) y Johnson & Johnson (JJV).

(Finsterer, 2021). Si bien, AZV ha sido relacionada con el riesgo más alto (hasta 3 veces mayor de padecer SGB con respecto a los no vacunados) sobre todo en el período de 2-4 semanas posterior a la vacunación, este riesgo representa menos de la mitad del que implica tener una prueba positiva para COVID-19 (de hasta 6 veces más para los pacientes infectados sin vacuna) lo anterior nos hace inferir que la vacuna tiene un beneficio de protección contra padecer SGB si una persona se infecta, este beneficio podría ser superior para quienes reciben la BPV o JJV debido a que se ha visto menor relación entre SGB y estas últimas.

(Patone, 2021) (Finsterer, 2021) (Introna, 2021)

Tabla 1. Manifestaciones clásicas en Síndrome de Guillain Barré(Malek, E., Salameh, J., 2019, Octubre).

Fisiopatología El SGB es un grupo de condiciones neuropáticas raras, pero fatales, caracterizadas por una debilidad incremental y la disminución o la falta de reflejos musculares (Walling, 2013).

El paciente con SGB se presenta típicamente con debilidad acompañada por sensaciones anormales en las extremidades, más comúnmente las piernas (Newswanger, 2004).

Si los nervios craneales se ven afectados, el paciente puede experimentar problemas con los músculos faciales, la respiración, la deglución y los movimientos oculares (Newswanger, 2004).

como cuadriplejia, respiratorios, por braquial.

Manifestaciones clínicas La infección de COVID-19 tiene una gama amplia de manifestaciones tanto agudas como a largo plazo, siendo la más temida el síndrome de dificultad respiratoria aguda (da Rosa, 2020), las manifestaciones no neurológicas de la infección por SARS-CoV-2 están más allá del objetivo de este trabajo y se discuten en otra parte.

el &

trastornos bulbares y último cérvico-faríngeo-

Se distinguen por una deficiencia motriz, el cual puede estar acompañado de parestesias en manos y pies, además de dolor en las extremidades tanto superiores e inferiores. El defecto motriz, afecta principalmente a las extremidades inferiores, empero, paulatinamente se va extendiendo a las superiores. Se afectan los pares craneales en un aproximadamente el 25%, dando como consecuencia una parálisis facial bilateral, sin embargo también se debilitan cierto tipos de músculos como lo son la deglución, masticación y fonación.

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El SGB debe sospecharse ante un paciente que se presenta con debilidad rápidamente progresiva en piernas y/o brazos en la ausencia de compromiso del sistema nervioso central u otras causas obvias. Los síntomas sensitivos más comunes son parestesias, pérdida de la sensibilidad o dolor, acompañadas de debilidad que inicia en piernas y progresa a brazos y músculos craneales. Los reflejos están disminuidos o ausentes. Las disautonomías se pueden presentar en forma de hipotensión, hipertensión, bradicardia, taquicardia, disfunción pupilar, estreñimiento, diarrea y disfunción vesical (Leonhard, 2019).

Las formas clínicas más frecuentes sobre el síndrome de Guillain-Barré son la ascendente de Landry, que se caracteriza por una polirradiculoneuropatía o cuadriparesia arrefléctica ascendente; Síndrome de MillerFisher las cuales son ataxia, arreflexia y oftalmoplejia; afectación de pares craneales, Pandisautonomía aguda o axonal presentada.

Las señales sensitivo-motora-visceral afectan sobre todo a pacientes con alta evolución de la enfermedad. Conlleva inestabilidad tensional y de la frecuencia cardiaca, cambios vasomotores de la piel, broncoespasmos, hipoventilación y atelectasia, dilatación gástrica, entre otras menos comunes.

Este síndrome evoluciona en tres fases: Progresión el cual se dan inicio las manifestaciones clínicas con una duración de tres a veintiún días, seguido está el periodo de estabilización entre el final de la progresión y el inicio de la recuperación clínica con una dura-

ción promedio de cero a treinta días y concluye con la etapa de recuperación, en esta fase se observan los efectos neurológicos que persisten llamados ahora secuelas y tiene una duración de un mes hasta un año.

Como mencionamos anteriormente, el SGB presenta una amplia gama de manifestaciones neurológicas, y una de las más cruciales es la parálisis flácida aguda con rápida progresión, junto con la insuficiencia respiratoria siendo una de las principales complicaciones del COVID-19, la cual manifiesta un dilema al momento del diagnóstico en el paciente con SGB coexistente, por lo tanto es crítico que los médicos diagnostiquen y traten de manera temprana a pacientes con COVID-19. (Chakraborty, 2021) Desde el brote de la pandemia, la incidencia del SGB ha aumentado drásticamente presentándose una variedad de reportes describiendo su relación con el SARS-CoV-2.

Clasificación Hay varios subtipos del SGB: polirradiculopatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP), neuropatía axonal motora aguda (AMAN), neuropatía axonal sensorial-motora aguda (AMSAN), síndrome de Miller-Fisher, y neuropatía panautonómica aguda. AIDP es un trastorno autoinmune mediado por anticuerpos, desencadenado por una infección y el subtipo más común (Mitsui, 2015); se observa desmielinización que se revierte cuando la reacción inmune termina (Newswanger, 2004). AMAN es una neuropatía puramente motora (aunque pueden afectarse las fibras sensoriales subclínicamente, de acuerdo a Capasso, 2015) que predomina en pacientes pediátricos, generalmente observado después de una campilobacteriosis; su recuperación es más rápida que en los otros subtipos de SGB (McKhann, 1993). AMSAN es

Constante un desorden similar a AMAN (de hecho, AMAN y AMSAN son un continuo), que también afecta a los nervios sensoriales; presenta poca inflamación y desmielinización, pero gran degeneración axonal, y afecta más que nada a adultos (Griffin, 1996).

El síndrome de Miller-Fisher es un desorden raro que se caracteriza por una rápida ataxia, arreflexia y debilidad; la pérdida sensorial es inusual, pero puede presentar disparidades en la propiocepción. Se afectan los nervios craneales III y VI, los ganglios espinales, los nervios periféricos y a los potenciales de acción en general (Mori, 2001). Finalmente, la neuropatía panautonómica aguda es la más rara de todas las variantes e involucra al sistema nervioso autonómico; se presentan problemas cardiacos (arritmias, hipertensión, hipotensión), visión borrosa, ojos secos, y problemas sensoriales (Zaeem, 2018).

Según el estudio de serie de casos y de revisión de literatura de Eslamian F (2021), nos presenta 6 pacientes con COVID y cuadriparesia concomitante, los cuales se les realizó EMG/NCS por electrodiagnosis dando como resultado 3 variantes axonales del SGB, dos casos de AMAN, uno de AMSAN, en los cuales las manifestaciones clínicas presentadas variaron así como las diferentes edades.

Diagnóstico El diagnóstico de SGB se basa primordialmente en la historia clínica y exploración física aunque existen métodos diagnósticos que pueden apoyar al diagnóstico como el estudio del líquido cefalorraquídeo y estudios de electrodiagnóstico. Para esto se han definido 2 conjuntos de criterios diagnósticos establecidos tanto por el NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) y la

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Bringthton Collaboration. (Leonhard, 2019) Los estudios auxiliares pueden incluir serología para establecer infecciones previas sobre todo cuando la etiología es por virus del Zika e infecciones por C. jejuni, sin embargo, no se ha establecido su utilidad en pacientes con SGB asociado a COVID-19. La presencia de anticuerpos antigangliósido tienen una utilidad limitada pero apoya al diagnóstico cuando existe duda, otros anticuerpos son los de AntiGQ1b en pacientes con síndrome de Miller Fisher, cabe destacar que la determinación de estos no debe de retrasar el tratamiento (Leonhard, 2019).

El análisis del líquido cefalorraquídeo clásicamente muestra proteínas elevadas con cuenta celular normal (disociación albuminocitológica), aunque la pleocitosis leve y un resultado normal también son compatibles con el diagnóstico (Leonhard, 2019).

Los estudios de electrofisiología se usan para apoyar el diagnóstico y distinguir la clase de SGB (Rajabally, 2015), hallazgos importantes en estos estudios son la ausencia del reflejo H, una onda F anormal y la velocidad de conducción motora disminuida (Gordon, 2001).

Tratamiento El tratamiento del SGB consiste en la administración de inmunoglobulina intravenosa y plasmaféresis (Willison, 2016), independientemente del subtipo (Uncini, 2018).

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De acuerdo a Mohtadi (2020), la administración de inmunoglobulina intravenosa puede incluso mejorar la situación de los pacientes con síntomas graves de COVID-19 si los tratamientos estándar no funcionaron. (Malek, 2019).

Discusión El diagnóstico temprano de los trastornos musculares ocasionados por el COVID-19 podría fomentar una planificación adecuada al tratamiento de pacientes con coronavirus, la cual son inmunoterapias como inmunoglobulina intravenosa, esteroides, intercambio de plasma y otros tratamientos novedosos como hemoperfusión que prometen mejor y más rápida recuperación respiratoria y neuromuscular en pacientes con parálisis muscular concomitante. (Eslamian F, 2021) Conclusión Desde que empezó la pandemia de COVID-19 en 2020, se han reportado constantemente casos nuevos en los que se asocia al SGB y la infección por SARS-CoV-2. Como se mencionó anteriormente, las manifestaciones clínicas de la infección son predominantemente respiratorias y comunes; sin embargo, puede presentar síntomas neurológicos que son de importancia reconocer y tratar. Esta asociación es más fuerte cuando pensamos en que la mayoría de casos de SGB se dan después de un evento gatillo, predominantemente una infección. Debido al alto impacto del COVID-19 en cuanto a volumen de personas infectadas a nivel mundial, es natural que los casos de SGB aumentan en respuesta.

El diagnóstico y tratamiento para el SGB asocia-

do a SARS-CoV2 es primordialmente igual al establecido previamente a la pandemia, se necesita mayor número de estudios prospectivos para determinar si existen diferencias en cuanto al pronóstico de estos pacientes tratados con plasmaféresis e inmunoglobulina.

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Constante

Artículo de revisión

Severidad de la COVID-19 en pacientes pediátricos con cáncer: revisión sistemática Alejandra Reynoso Gámez*, Paulina María-Yee* y Jennyfer Lizet Monroy-Saavedra*

Abstract

Antecedentes: la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) actualmente constituye uno de los principales problemas de salud a nivel mundial. Los pacientes pediátricos en comparación con los adultos tienen menor número de síntomas, e incluso pueden llegar a ser asintomáticos, teniendo menor riesgo a un estado severo de salud por la enfermedad COVID-19. Sin embargo, al hablar de pacientes pediátricos con cáncer, el panorama es limitado. Es por ello, que el objetivo de esta revisión sistemática es poder analizar la información del cáncer pediátrico en relación con la severidad de la infección por la enfermedad de COVID-19. Metodología: se realizó la búsqueda de artículos en distintas bases de datos, delimitando la selección a aquellos que fueran de tipo metaanálisis, revisiones sistemáticas, estudios transversales y retrospectivos. Conclusiones: la pandemia por COVID-19 a nivel mundial afectó al sistema de salud, lo que impactó de forma considerable al estado de salud de la población pediátrica con cáncer, y a pesar de que son varios los estudios que indican que tienen menor riesgo a desarrollar manifestaciones clínicas graves, su estado inmunológico continúa siendo comprometido, conllevando variedad de manifestaciones clínicas que aumentan el riesgo de desarrollar eventos graves. Por ello, es necesario tener un seguimiento a largo plazo con tamaños de muestra más grandes que permitan una mejor comprensión de las complicaciones severas del COVID-19 que podrían presentarse en pacientes pediátricos con cáncer.

Palabras clave: COVID-19, Pediátricos, Cáncer, Severidad, Revisión sistemática

*Estudiante de medicina, Tecnológico de Monterrey, Escuela de medicina y Ciencias de la Salud.

Correspondencia Paulina María-Yee Av. Morones Prieto 3000 Los Doctores 64710 Monterrey, Nuevo Léon Telefono: 8180766304 a01721689@itesm.mx

Introducción La aparición de la infección respiratoria por SARS-CoV-2 a nivel mundial sin duda ha impactado de forma dramática al área de salud, involucrando números de mortalidad y morbilidad atónitos que modificaron las realidades para la supervivencia de las poblaciones alrededor del mundo (Creer et al.,

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2020). Muchas de las personas que presentaron complicaciones y fallecieron por la enfermedad COVID-19, originada por el virus SARS-CoV-2, presentaban condiciones subyacentes que podían llegar a comprometer al sistema inmunológico y con ello agravar la enfermedad (Patel, 2020). Las principales enfermedades subyacentes que se habla en la literatura son aquellas enfermedades crónico degenerativas que suelen ser presentadas en el adulto, como hipertensión, diabetes o enfermedades cardiovasculares (Patel, 2020).

Siendo así que los primeros estudios observacionales que se reportaban acerca de la severidad de la enfermedad por COVID-19 no eran tan frecuentes en la población pediátrica al compararlo con la población adulta, teniendo proporciones muy pequeñas de los casos descritos en edades menores de 20 años (Márquez-Aguirre et al., 2020).

La población pediátrica y el panorama global respecto a la enfermedad COVID-19 es considerado de bajo impacto (Howard-Jones et al., 2021). Aunque exista una relación entre la inmadurez del sistema inmunitario con el riesgo de tener la enfermedad de COVID-19, la susceptibilidad de esta en niños sigue siendo escasa por la falta del receptor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE2) en las vías respiratorias (Uddin et al., 2020). Sin embargo, la situación se vuelve particularmente complicada cuando se analizan los datos de los pacientes pediátricos con cáncer, con respecto a sus cuidados y manejos durante la pandemia por COVID-19 (Dorantes et al., 2020).

Particularmente, el acceso y la calidad de cuida-

dados para los niños con cáncer durante la pandemia fueron inadecuados, debido al retraso del diagnóstico de cáncer, falta de quimioterapias y disminución al acceso a cirugías, radioterapias y a unidades de cuidados intensivos, causando así, efectos sustanciales positivos en el número de casos de la enfermedad COVID-19 en pacientes pediátricos con cáncer (Graetz et al., 2021).

En el presente artículo se busca analizar los casos de pacientes pediátricos con cáncer que han sido infectados por el SARS-Cov-2 en vista de que es una población que tiene información limitada hasta el momento. Aunque la Food and Drug Administration (FDA), ha autorizado el uso de emergencia de la vacuna Pfizer-BioNTech para niños a partir de los 5 años de edad, la realidad es que en muchos países dicha vacunación tardará más tiempo de lo deseado ya que hoy en día no se ha terminado de vacunar por completo a la población adulta.

Esto lleva a que los pacientes pediátricos se encuentren en condiciones de vulnerabilidad.

Para la redacción y recopilación de información se hizo uso de herramientas principales con fuentes de información secundarias. Los materiales utilizados en esta investigación fueron ordenadores que facilitaron la búsqueda de información en diferentes bases de datos como la biblioteca digital del Instituto Tecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey, PubMed, Google Académico, Elsevier, Research Gate, UpToDate, entre otras.

Delimitando la selección de artículos para que fueran de diversas autorías que van desde universidades, departamentos gubernamentales de salud, hasta documentos científicos con un elevado grado académico.

Todo esto, gracias al uso de las tecnologías de la información y la comunicación (TICs), que

Constante permitieron que las actividades procedimentales realizadas fueran búsquedas específicas, sistemáticas y ordenadas de información, para poder ser analizada para su posterior uso.

Objetivos Definir la interacción de la enfermedad COVID-19 en pacientes pediátricos con cáncer.

Correlacionar la fisiopatogenia de ambas enfermedades.

Analizar el riesgo de complicaciones en pacientes pediátricos con cáncer y COVID-19 severo.

COVID-19 Coronavirus es un término médico que se utiliza para englobar una familia de virus que tienen el potencial de generar una variedad de patologías. Según la cepa, puede haber manifestaciones clínicas de distinta severidad.

De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS) (s.f.), en Wuhan, a finales de 2019, se dio a conocer el primer caso reportado de la enfermedad infecciosa COVID-19 causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). El 11 de marzo de 2021, la OMS declaró al COVID-19 una pandemia (Organización Mundial de la Salud, 2020).

Huang et al (2021) reportaron el primer estudio publicado en 41 pacientes admitidos en el hospital con prueba confirmatoria de SARS-Cov2, el 2 de enero de 2021. Se reportó que el 73% eran hombres. Dentro de las personas que participaron en el estudio, el 32% tenía una enfermedad subyacente, incluyendo diabetes (20%), hipertensión (15%) y enfermedades cardiovasculares (15%). La edad media fue de 49 años. Los síntomas comunes eran fiebre en 98%, tos en 76% y mialgia en 18%, cefalea en 8%

Artículo de revisión

y diarrea en 3%. Las complicaciones incluyeron síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión cardíaca aguda e infección secundaria Se reportaron 32% de los pacientes analizados, en la unidad de cuidados intensivos (ICU, por sus siglas en inglés) (Jiang et al., 2020).

Adicionalmente, en un estudio de cohorte reportado en el Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) por Stokes et al, las manifestaciones clínicas son similares a las reportadas en otros estudios, incluyendo: la tos seca, la fiebre y la disnea. A su vez, se reportaron pacientes positivos al SARS-Cov-2 siendo asintomáticos al momento de detección.

Algunos de los pacientes con COVID-19, después de unos días mostraron síntomas; sin embargo, otros siguieron sin síntomas el resto de la enfermedad (Oran & Topol, 2021).

Por medio de un análisis en una familia de 4 personas se logró confirmar que el SARS-Cov-2 es transmitido de persona-a-persona aún en el período asintomático. Esto se demostró debido a que un paciente logró infectarse tras convivir con familiares los cuales se encontraban asintomáticos en el momento, para la enfermedad COVID-19. Dicho paciente no tuvo contacto con ninguna otra persona o animal, y no salía de su vivienda. Los 4 pacientes presentaron síntomas días después de convivir y mostraron muestras de hisopado nasofaríngeo y faríngeo positivas (Ping et al., 2020). La manera en la que los seres humanos

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pueden contraer la enfermedad es por gotitas respiratorias de un individuo infectado (Cao et al., 2021).

Efecto del COVID-19 en pacientes pediátricos Considerando que la COVID-19 en adultos ha mostrado una asociación entre las comorbilidades más prevalentes (obesidad, HSA, diabetes) y el desarrollo de complicaciones respiratorias severas, es pertinente realizar el mismo análisis en las enfermedades pediátricas más frecuentes, incluyendo el cáncer, una de las principales causas muerte en el mundo (Dorantes et al., 2021).

El 11 de enero de 2020, se reportó el primer caso de infección por SARS-Cov-2 en niños fuera de la provincia de Hubei en un niño de 7 años que regresó a Shanghai, China,después de un viaje con su padre. Ambos tuvieron una prueba confirmatoria de la enfermedad (Cai et al, 2020). En ese mismo mes, el 31 de enero de 2020, se encontraron más de 20 casos del mismo virus en pacientes entre 115 días y 17 años en China (Chen et al., 2020). Para el 10 de febrero de 2020, se sumó un total de 398 pacientes pediátricos confirmados en el país.

Mientras que, en Estados Unidos, desde el brote del virus hasta el 1 de marzo de 2021, se han reportado aproximadamente 3 millones de casos en pacientes menores de 18 años De Souza et al publicaron los resultados de 38 estudios en 1124 casos de COVID-19 en pacientes pediátricos. Al analizar la severidad, se encontró que 14,2% fueron asintomáticos, el 36,3% fueron leves, el 46,0% moderados, el

2,1% graves y el 1,2% críticos. Se describió que dentro de la sintomatología comúnmente presentada en dichos pacientes fue la presencia de fiebre (47,5%), tos (41,5%), síntomas nasales (11,2%), diarrea (8%) y náuseas/vómitos (7,1%). Mostrando una sintomatología similar a la vista en adultos con la misma enfermedad. Se encontraron anomalías en 63% de los casos y una muerte fue reportada en los niños que formaron parte del estudio (De Souza et al, 2020).

En un metanálisis, publicado por Cui et al, se encontró que en pacientes menores de 1 año, 6% fueron casos asintomáticos, 36% moderados, 7% severos y 14% críticos. Dentro de los síntomas descritos se encuentran fiebre (53%), tos (30%), rinorrea (21%), congestión nasal (50%), taquipnea (33%) y náusea/vómito (33%) (Cui et al., 2021). Aunque las publicaciones sobre el COVID-19 en pacientes pediátricos es constante, sigue siendo limitada la información en comparación a lo que se conoce sobre los efectos en adultos (Hobbs et al., 2020).

El cáncer Con la pandemia del COVID-19, el tratamiento y atención a pacientes con cáncer se ha visto impactada considerablemente. La escasez y el ajetreo del personal médico debido al ingreso de un gran número de pacientes con COVID-19 han reducido la frecuencia de interacción entre pacientes y oncólogos en un 20% en los Estados Unidos, lo que pospone más de 22 millones de pruebas de cribado de tumores malignos (Li et al., 2021). Además, la pandemia ha puesto en riesgo la salud de los pacientes, especialmente aquellos que son ancianos y/o que tienen cáncer de pulmón, neoplasia hematológica, enfermedad en estadio avanzado, tumor sólido activo o un diagnóstico

Constante de tumor sólido en los últimos 5 años, o que se sometieron a cirugía oncológica en los últimos 30 días, tienen mayor riesgo de un resultado desfavorable (Soares et al., 2020).

En los últimos 100 años, la cantidad de gente que ha desarrollado cáncer y muerto de sus tumores malignos ha incrementado drásticamente (Hiddemann et al., 2004). El cáncer es una enfermedad derivada de un crecimiento celular inadecuado e incontrolable dentro de uno de los tejidos especializados del cuerpo, de tal forma que amenaza la función normal de las células y los órganos y, en casos graves, viaja a través del torrente sanguíneo a otras áreas del cuerpo. Adicionalmente, Hiddeman et al menciona que, a principios del siglo pasado alrededor del 10% de todas las muertes se debieron al cáncer, la proporción correspondiente en la actualidad es de alrededor del 29% y la tendencia sigue aumentando. El cáncer es, por tanto, la segunda causa de muerte más común después de las enfermedades cardiovasculares y será la principal causa de mortalidad en el futuro previsible.

El cáncer infantil El cáncer es una de las principales causas de muerte que no se limita a la población adulta, sino que también afecta a la población de niños.

El cáncer infantil es considerado una de las principales causas de muerte en niños y adolescentes, entre los distintos tipos de esta enfermedad destacan las leucemias, linfomas y tumores en el sistema nervioso central, especialmente en este grupo poblacional (Díaz et al, 2019). El cáncer es una enfermedad que afecta la calidad de vida de los niños por un tiempo prolongado, causando a la vez, una afectación severa en la familia.

Artículo de revisión

Severidad del COVID-19 en pacientes pediátricos con cáncer La infección causada por la COVID-19, ha creado nuevos desafíos en la oncología pediátrica alrededor del mundo. Por ello, ha sido esencial seguir manteniendo el tratamiento de cáncer pediátricos como prioridad, ya que una ausencia de tratamiento y atención puede aumentar la probabilidad de infección en pacientes pediátricos con cáncer y aquellos que los cuidan (Montoya et al., 2021).

Considerando que, aunque se ha visto que los niños tienen menos probabilidades de desarrollar complicaciones graves, estudios recientes han identificado que los niños menores de 5 años pueden desarrollar manifestaciones clínicas graves, quizás explicadas por la inmadurez de su sistema inmunológico (Dorantes et al., 2020).

Mehrvar et al (2021), enfatiza que los pacientes con cáncer tienen un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad que el resto de la población debido a su estado inmunológico comprometido secundario al crecimiento del cáncer o su tratamiento anticancerígeno. Un estudio Nacional de Perú, por Montoya et al.

(2021), reportó 69 pacientes pediátricos con cáncer (0-16 años) diagnosticados con infección por SARS CoV-2 del 6 de marzo al 7 de julio de 2020 de seis centros terciarios en Perú (Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas, Hospital Rebagliati, Hospital

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Almenara e Instituto Nacional de Niños San Borja en Lima; y dos hospitales de Trujillo y Chiclayo) y tres refugios oncológicos en Lima.

Los tipos de cáncer registrados en el estudio incluyeron neoplasias hematológicas (69%) y tumores sólidos (31%). En la que la mayoría de los pacientes fueron tratados como ambulatorios y, curiosamente, 20 (29%) ya estaban hospitalizados por sospecha de una posible fuente de infección nosocomial del SARS-CoV-2. Los síntomas más frecuentes fueron fiebre y tos (66,67%). Treinta y siete pacientes eran asintomáticos (53,7%). Cabe recalcar que un factor importante dentro de este estudio, es que la quimioterapia se interrumpió en todos los casos. Los pacientes fueron tratados con ivermectina, azitromicina y corticosteroides en nueve casos, mientras que 60 pacientes no recibieron ningún tratamiento.

De los que, 62 pacientes vivieron sin complicaciones debido al SARS CoV-2 y hubo 7 defunciones. Adicionalmente, cuatro pacientes tenían enfermedad progresiva y complicaciones no relacionadas con COVID-19 y el resto de los tres pacientes presentaron neumonías graves con rápido deterioro a pesar de cuidados intensivos en un caso o camas de UCI no disponibles en dos casos.

Asimismo, Liu et al (2020) señalan que al tener que visitar constantemente hospitales para diversos tratamientos, monitoreo y estudios médicos, como los pacientes con cáncer, son más propensos a infectarse. Zhang et al (2020) en un estudio retrospectivo de cohorte en el cual se incluyeron 28 pacientes con cáncer infectados con COVID-19, se encontró una sospecha de que el 28.6% de los pacientes tuvo

una transmisión asociada al hospital. Asimismo, se reportó que en aquellas personas que recibieron tratamiento antitumoral dentro de los 14 días, aumentó significativamente el riesgo de desarrollar eventos graves (Zhang et al, 2020).

En un estudio realizado por COVID-19 and Cancer Consortium (CCC19), el cual incluyó 1,035 pacientes con cáncer que fueron infectados con SARS-Cov-2, se encontró que las manifestaciones clínicas más comunes fueron: fiebre (64%), tos (61%), fatiga o malestar (43%) y disnea (41%). Dentro de las personas estudiadas el 4% fueron asintomáticos. Se reportó que el 26% tuvo una enfermedad severa y 14% fueron admitidos a la unidad de cuidados intensivos (ICU). El 13% falleció dentro de los próximos 30 días después del diagnóstico de COVID-19 (Kuderer et al., 2020).

Conclusión La pandemia por COVID-19 sin duda cambió radicalmente los cuidados de los pacientes pediátricos con cáncer y reveló que la asociación de contagio por COVID-19 de esta población, tiene una relación directa con la interrupción del tratamiento (Graetz, 2021). Es evidente que los síntomas de dicha población se ven similares a los encontrados en personas sin cáncer; sin embargo, se encontró una mayor tasa de complicaciones (Kuderer et al., 2020).

Además, una complicación severa de COVID-19 pareciera tener menos incidencia en niños que en adultos. No obstante, los factores epidemiológicos contribuyen de manera significativa en el desarrollo de la infección tanto en pacientes pediátricos con y sin cáncer así como adultos.

A pesar de la vasta investigación de diversos estudios y artículos, se concluyó que la informa-

Constante ción acerca de este tema en pacientes pediátricos es limitada, por lo que se necesita un seguimiento a largo plazo y tamaños de muestra más grandes para comprender completamente el efecto del SARS-CoV-2 en los resultados en pacientes con cáncer.

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Constante

Artículo de revisión

El síndrome de Lambert-Eaton como manifestación paraneoplásica Tania Gabriela Gutiérrez Caballero*, Karla Patricia Muñoz Baldovinos*, Paula Navarro García*, Andrea Nolasco Ávila* y Fernanda Pelayo Rubio* (1)

Abstract

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton es un trastorno de la unión neuromuscular que puede presentarse como un síndrome paraneoplásico, principalmente asociado al cáncer de pulmón de células pequeñas, o un trastorno autoinmune primario. Se produce por la generación de anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje en las terminales nerviosas presinápticas.

Clínicamente se presenta con la tríada clínica de debilidad muscular proximal, manifestaciones autonómicas y arreflexia. El tratamiento se centra en aumentar la cantidad de acetilcolina disponible en las terminaciones nerviosas, esto se logra aumentando su liberación e inhibiendo a la acetilcolinesterasa. A lo largo del artículo se describirán los aspectos principales de la enfermedad, así como su abordaje diagnóstico y terapéutico.

Palabras clave: Síndrome miasténico de Lambert-Eaton, unión neuromuscular, síndrome paraneoplásico, debilidad muscular, acetilcolina *Estudiante de medicina, Tecnológico de Monterrey, Escuela de medicina y Ciencias de la Salud.

(1) Todos los autores contribuyeron equitativamente, sus nombres se encuentran en orden alfabético.

Correspondencia Paula Navarro García Av. Morones Prieto 3000 Los Doctores 64710 Monterrey, Nuevo Léon Telefono: 8123199267 A01284033@itesm.mx

Introducción El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) es un trastorno de la unión neuromuscular que puede presentarse como un síndrome paraneoplásico o un trastorno autoinmune primario. Más de la mitad de los casos de LEMS están asociados con el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). Esta asociación fue descrita por primera vez en 1953, en un paciente con CPCP que desarrolló síntomas miasteniformes y en 1954 en un paciente con debilidad muscular proximal que posteriormente fue diagnosticado con cáncer pulmonar (Briggs, 2013). Desde ese entonces se

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ha estudiado su asociación e inclusive su utilidad como marcador temprano de enfermedad oncológica.

El LEMS se caracteriza por presentar debilidad muscular secundaria a la generación de anticuerpos contra los canales de calcio dependependientes de voltaje (CCDV) en las terminales nerviosas presinápticas, ocasionando así una disminución del neurotransmisor acetilcolina.

paraneoplásico se presenta en casos NT-LEMS y este tiene un panorama más favorecedor, ya que la tasa de supervivencia es mayor. En este caso, las mujeres tienden a padecerlo más que los hombres y se detecta una distribución similar a MG en cuanto al sexo y edad, con un pico bimodal a los 35 y 60 años. Para LEMSCPCP, se ha observado una mayor incidencia en hombres (80%) que en mujeres (20%) y la edad media se considera 58 años (Figura 1) (Kesner et al., 2019).

Figura 1. Representación gráfica porcentual incidencia CPCP-LEMS en hombres y mujeres.

Resultados con base en estudios del 2019.

Etiología y factores de riesgo El síndrome de Lambert-Eaton se puede clasificar como parte de un síndrome paraneoplásico o no paraneoplásico. Dentro de las neoplasias más comúnmente asociadas a LEMS paraneoplásico o asociado a tumoración (T-LEMS), se encuentra el cáncer de pulmón de células pequeñas, ya que se ha demostrado que el 60% de los pacientes que padecen LEMS tienen una tumoración pulmo-

Epidemiología El síndrome Lambert-Eaton es una patología neuromuscular poco frecuente, presentándose hasta 50 veces menos común que miastenia gravis (MG). Asimismo, se ha relacionado que alrededor de 40-65% de los casos de LEMS están asociados a tumoración T-LEMS y en su gran mayoría son tumores pulmonares malignos como CPCP, aunque también se ha desarrollado en menor frecuencia en otras neoplasias como el cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células no pequeñas y timoma, pero en una prevalencia mínima (Briggs et al., 2013). Por otra parte, el 45-35% del síndrome

nar. Otras tumoraciones asociadas a LEMS, aunque en menor frecuencia, son carcinomas de células no pequeñas y mixtas, cáncer de próstata, timomas y desórdenes linfoproliferativos. (Jayarangaiah et al., 2021).

Dentro de los principales factores de riesgo asociados a esta patología, el consumo de tabaco es considerado un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de pulmón de células pequeñas, es por ello que también representa un factor de riesgo para el LEMS paraneoplásico.

En lo que respecta al LEMS no paraneoplásico definido como una enfermedad autoinmune provocada por la interacción de autoanticuerpos con los CCDV de tipo P/Q en las terminaciones nerviosas presinápticas,

Constante estudios recientes demuestran que, en aproximadamente el 90% de los pacientes con LEMS, se presentan anticuerpos contra los CCDV de tipo P/Q en su suero. Se desconoce un detonante específico para el LEMS no paraneoplásico, sin embargo está fuertemente asociado con haplotipos asociados con la autoinmunidad (p. Ej., HLA-B8, -A1, -A2 y -DR3), particularmente en pacientes jóvenes ‌(Schoser et al., 2017).

Fisiopatología El síndrome miasténico de Lambert-Eaton es un trastorno autoinmune que afecta la unión neuromuscular, caracterizado por la producción de anticuerpos contra los canales de calcio presinápticos dependientes de voltaje (CCDV) involucrados en la liberación de acetilcolina (Berkowitz, 2016).

La unión neuromuscular, también llamada placa motora, es el área especializada donde un nervio motor termina en una fibra de músculo esquelético, estas contienen vesículas con acetilcolina, la cual actúa como neurotransmisor (Barrett et al., 2019). En condiciones fisiológicas, la transmisión neuromuscular comienza con la despolarización de la membrana presináptica, lo cuál estimula la entrada del flujo de calcio a través de los CCDV, expresados en la membrana presináptica en matrices irregulares (Schoser, 2017). Esto da como resultado liberación de acetilcolina en la hendidura sináptica; posterior a ello, la acetilcolina se une a su receptor (AChR) en la placa terminal postsináptica de la fibra muscular, conduciendo a la apertura los canales AChR y produciendo una afluencia de cationes, principalmente sodio, en la placa terminal. La despolarización de la membrana muscular de suficiente amplitud, puede generar un potencial de acción de las fibras musculares, produciendo la contracción muscular. La acetilcolina liberada

Artículo de revisión

por la placa presináptica se une a su receptor de manera transitoria, para posteriormente difundirse fuera de la unión neuromuscular o ser hidrolizada por acetilcolinesterasa (Nicolle, 2016).

Los CCDV son proteínas grandes transmembrana compuestas de múltiples subunidades. La subunidad alfa-1 de estas proteínas contiene un canal central conductor de calcio, un sensor de voltaje y sitios de unión de ligandos. Es preciso denotar la importancia de los CCDV de tipo P/Q, ya que estos constituyen más del 95% de los receptores funcionales en la unión muscular, representando de esta manera el principal objetivo inmunológico en LEMS. Otros CCDV importantes son los de tipo L y tipo N (Weinberg, 2021).

En LEMS, el mecanismo fisiopatológico consiste en la internalización de los CCDV, especialmente los de tipo P/Q, debido a la presencia de anticuerpos (Rodríguez et al., 2020). La disminución de su expresión en la terminal nerviosa presináptica conduce a una importante reducción en el flujo de entrada de calcio, que ocurre en respuesta a un potencial de acción presináptico. Con una afluencia de calcio presináptico reducido, la probabilidad de fusión de vesículas sinápticas también disminuye, lo que produce una menor liberación de neurotransmisores de acetilcolina por potencial de acción presináptico. Esto es, que cada potencial de acción presináptico tiene una

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menor probabilidad de desencadenar una contracción muscular postsináptica (Tarr et al., 2014).

La microscopía inmunoeléctrica demostró que los CCDV de tipo P/Q en la membrana presináptica además de estar disminuidos, se expresan en un patrón agrupado. Esto no solo reduce la entrada de iones de calcio en la despolarización, sino que también puede disminuir el número de zonas activas presinápticas (Schoser et al., 2017).

Presentación Clínica La presentación clínica de LEMS se compone de una tríada clínica clásica, la cual consiste en debilidad muscular proximal, alteraciones autonómicas y arreflexia. La sintomatología de LEMS suele tener un inicio progresivo, con duración de semanas o inclusive meses, y la debilidad tiene una extensión de manera proximal hacia distal y de caudal hacia craneal, lo que se traduce a una mayor debilidad en extremidades inferiores proximales que en miembros torácicos, y a pesar de que esta debilidad puede mitigarse o mejorar después de periodos breves de actividad física; el ejercicio prolongado suele incrementarla. En cuanto al T-LEMS, se ha descrito en la bibliografía que la mayoría de los pacientes con un tumor subyacente presentan síntomas del síndrome miasténico previo a realizar el diagnóstico oncológico (Rosenfeld et al., 2021).

Según Kesner et al. (2018), la frecuencia de aparición de la sintomatología es la siguiente: debilidad de miembros inferiores (60%), debilidad generalizada (18%), dolor o rigidez muscular (5%), xerostomía (5%), debilidad de miembros superiores (4%), diplopía (4%) y disar-

tria (2%). Otros síntomas que pueden acompañar al LEMS pueden ser el estreñimiento, hipotensión ortostática y anhidrosis. En un estudio conducido por Titulaer et al. (2011), se expone que la ocurrencia de síntomas oculares y bulbares en un cohorte de 234 pacientes fue de 49% y 52% respectivamente, dentro de los 12 meses posteriores al inicio del síndrome. Cerca del 80% de los pacientes se presentan con algún grado de disfunción autonómica, dentro de las cuáles se incluye xerostomía, disfunción eréctil y visión borrosa. (Rosenfeld et al., 2021).

Los LEMS paraneoplásicos y no paraneoplásicos tienen signos y síntomas similares. Sin embargo, aquellos con una neoplasia maligna subyacente pueden experimentar una progresión más rápida de los síntomas neurológicos que aquellos sin la presencia de la afectación oncológica (Weinberg, 2021). En un estudio de 227 casos de LEMS, se encontró que la pérdida de peso fue más común en el grupo con neoplasia subyacente que en el grupo sin neoplasia.

Asimismo, se encontró una mayor frecuencia de pacientes masculinos con LEMS relacionado con una neoplasia subyacente, lo cual se puede deber a una menor incidencia de CPCP en mujeres. Los casos en el grupo con cáncer presentaron un inicio de los síntomas a una edad significativamente mayor que el grupo sin cáncer, lo cual se debe a la edad avanzada en la aparición del CPCP (Wirtz et al., 2002).

Diagnóstico El diagnóstico de LEMS se basa en tres elementos: anamnesis acompañada de exploración física, estudios electrodiagnósticos y serología de autoanticuerpos (anticuerpos anti-VGCC). La presencia de la tríada de síntomas clínicos previamente mencionada

Constante debe levantar sospecha de un síndrome paraneoplásico. La historia clínica debe incluir la evaluación de los factores de riesgo de LEMS (Schoser et al., 2017). Una vez que el diagnóstico haya sido sospechado o confirmado, se debe de iniciar la búsqueda de un CPCP (Gilhus, 2011).

1. Estudios electrodiagnósticos La electromiografía es útil para poder confirmar el diagnóstico y muestra la amplitud del potencial de acción muscular de bajo voltaje y la respuesta decreciente con estimulación de frecuencia baja, pero respuesta incremental a la estimulación de frecuencia alta.

2. Serología La identificación de anticuerpos anti-CCDV de tipo P/Q es una confirmación del diagnóstico con una alta especificidad. A pesar de ello, la ausencia de anti-CCDV no excluye al LEMS. La presencia de anticuerpos contra el dominio IV de la subunidad alfa-1A de los CCDV de tipo P/Q tiene un importante vínculo con el LEMS no paraneoplásico, ocurriendo en el 38% de los pacientes con LEMS no paraneoplásico y en el 5% de los pacientes con LEMS paraneoplásico ‌(Schoser et al., 2017).

Asimismo, se ha descubierto que los antígenos del grupo SOXB1 (SOX1, SOX2, SOX3) son marcadores útiles para determinar el cáncer de pulmón de células pequeñas (Maddison et al., 2019).

Recientemente, se ha sugerido que los receptores de acetilcolina muscarínicos M1 podrían estar implicados en la compensación presináptica, la cual se ve relacionada con la disminución del flujo de calcio por los autoanticuerpos a través de los CCDV. En un ensayo de anticuerpos realizado a 25 pacientes con LEMS, mediante inmunotransferencia contra el receptor de acetilcolina muscarínico

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M1 humano de longitud completa, se obtuvo el siguiente desenlace: los 25 pacientes con LEMS dieron un resultado positivo para los anticuerpos mAChR anti-M1, no obstante, 20 de los pacientes tenían resultados positivos previos para anti-CCDV, mientras que 5 de ellos contaban con resultados negativos.

A pesar de los resultados obtenidos, para confirmar la patogenicidad de los anticuerpos anti M1 mAChR se requieren más estudios en líneas celulares cultivadas e in vivo en animales de experimentación para evaluar sus efectos (Takamori, 2008).

Diagnóstico Diferencial Debido a que diversas enfermedades presentan debilidad muscular progresiva, LEMS comprende parte de un diagnóstico diferencial.

Su diagnóstico diferencial incluye enfermedades como las miopatías inflamatorias, distrofia muscular de cinturas y extremidades, mielopatía cervical y miastenia gravis. En caso de presentar insuficiencia respiratoria aislada, el diagnóstico diferencial incluye enfermedad de las neuronas motoras y ciertas miopatías como deficiencia de maltasa ácida o polimiositis (Weinberg, 2021) (Wu et al., 2013). En un cohorte de 241 individuos diagnosticados con LEMS, 58% fueron inicialmente diagnosticados erróneamente con miastenia gravis (21%); otros diagnósticos incluyeron miopatía no especificada (11%), polineuropatía (3%) y depresión o causas psicosomáticas (Schoser et al., 2017).

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La miastenia gravis es un trastorno autoinmune que afecta a la transmisión neuromuscular y presenta debilidad muscular fluctuante. Este es el trastorno clínico más común de la transmisión neuromuscular, y a pesar de ser el diagnóstico erróneo más común en LEMS, hay diversas diferencias en los signos clínicos presentados (Wu et al., 2013). Mientras que los pacientes con LEMS pueden presentar primeramente debilidad en extremidades inferiores, y tener una extensión caudocraneal de debilidad muscular, pacientes con MG inician con síntomas oculobulbares, como ptosis y diplopía, y muestran un patrón de extensión de debilidad craneocaudal.

Además, LEMS se puede distinguir por la presencia de disfunciones autonómicas y disminución de los reflejos osteotendinosos, mismos síntomas que no son frecuentes en MG. La co-ocurrencia de LEMS y MG, llamada síndrome de superposición de miastenia gravis y Lambert-Eaton (MLOS), ha sido previamente reportada. En esta, los pacientes tienen características combinadas de ambas enfermedades, excepto por una menor tasa de asociación con el cáncer (Oh, 2015).

Pronóstico En promedio, 50-60% de los pacientes con LEMS se les detecta CPCP en los primeros dos años desde el primer síntoma, sin embargo, este puede variar desde los dos hasta los seis años (Wirtz et al., 2005). Es importante recalcar que los antecedentes personales, factores de riesgo individuales del paciente, así como el sexo, edad y etapa del cáncer en momento de

diagnóstico y extensión del tumor, afectarán de manera directa el pronóstico.

Para una mejor certeza en el diagnóstico del paciente con LEMS y sospecha de CPCP, se suele utilizar la escala pronóstica DELTA-P (Dutch-Englisch LEMS Tumor Association Prediction) (Tabla 1). Dicha escala fue construida por la cohorte holandesa al registrar antecedentes y características en común en pacientes con ambos diagnósticos.

Actualmente, se utiliza para confirmar CPCP. Los componentes de la escala cuentan con 6 puntos, los cuales se van sumando de acuerdo a la presencia o ausencia del componente; a Tabla 1. Medición DELTA-P para detección de CPCP-LEMS (Briggs et al., 2013).

mayor puntaje, mayores son las posibilidades de padecer CPCP-LEMS. Una puntuación de 0 o 1 corresponde a una probabilidad entre 0% a 2,6% de CPCP. Si la puntuación es de 4, 5, 6 puntos, la probabilidad de CPCP es 93,5%, 96,6% y 100% respectivamente, con lo cual es casi certero el diagnóstico de CPCP con LEMS. Una vez detectados ambos diagnósticos, se

Constante obtiene un mejor conocimiento del pronóstico de la enfermedad, lo cual conlleva a un panorama de posibilidades, ya que los grupos de CPCP se dividen mayoritariamente en dos: pacientes con CPCP con anticuerpos CCAV (con o sin LEMS) y pacientes con CPCP-LEMS. Es importante realizar dicha distinción ya que la diferencia entre el pronóstico y por ende supervivencia de los pacientes es distinta (Briggs, 2013).

Tabla 2. Tasa de supervivencia en pacientes con CPCP, LEMS y anticuerpos CCAV (Briggs et al., 2013).

Aún no se ha estudiado lo suficiente la diferencia de pronóstico entre pacientes con NT-LEMS y LEMS-CPCP, sin embargo, en estudios con pequeñas poblaciones se ha podido identificar que en pacientes de mismo sexo, edad al momento del diagnóstico, extensión del tumor y mismo tratamiento, fue significativamente mayor la tasa de supervivencia en aquellos pacientes con LEMS-CPCP (17.5 meses) en comparación con CPCP (10.5 meses) (Tabla 2). Por otra parte, se realizó un estudio a 100 pacientes con CPCP con y sin LEMS, con anticuerpos CCAV y sin anticuerpos, y los resultados no tuvieron gran diferencia (10,5

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meses en comparación con 8,9 meses). Sin embargo, pacientes con CPCP-LEMS tuvieron un pronóstico de supervivencia más favorable, ya que en promedio resultó en 19,6 meses (Briggs et al, 2013).

Se llegó a la conclusión de que este fenómeno ocurre gracias a que, en presencia de LEMS en CPCP, los CCAV bloquean la entrada de calcio a las células, incluyendo las cancerígenas. Esto inhibe el crecimiento de la tumoración o lo ralentiza, aumentando la expectativa de vida del paciente. De esta manera, se contribuye a un pronóstico favorable en comparación a CPCP sin LEMS, ya que se pueden implementar tratamientos agresivos a las células cancerígenas con una mayor certeza de que no crecerá la tumoración con la rapidez que suele hacerlo (Maddison et al., 2017).

Igualmente, es necesario mencionar que hay diversos factores que pueden llevar a un mejor pronóstico en los pacientes con CPCP: edad menor a 65 años, sexo femenino, niveles de sodio normales, puntuación de rendimiento de Karnofsky menor a 70, enfermedad limitada y presencia de LEMS. Estos contribuirán a una mayor esperanza de vida (Maddison et al, 2017).

Tratamiento El tratamiento de LEMS paraneoplásico tiene como base el tratamiento de la neoplasia subyacente, ya que esta representa un mayor impacto en la supervivencia del paciente.

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Primera línea terapéutica El tratamiento sintomático de LEMS tiene como objetivo aumentar la cantidad de acetilcolina disponible en la membrana postsináptica para revertir el déficit fisiológico subyacente presente en el LEMS, esto se puede lograr aumentando la liberación presináptica de acetilcolina o disminuyendo su degradación al utilizar inhibidores de acetilcolinesterasa. Dentro de los agentes farmacológicos disponibles, se pueden utilizar los siguientes: Estimuladores de la liberación de acetilcolina: 3,4- diaminopiridina La 3,4diaminopiridina (3,4 DAP, amifampridina) es uno de los agentes terapéuticos más ampliamente utilizado; actúa prolongando el potencial de acción de las neuronas motoras bloqueando los canales de potasio, logrando así una prolongación de lo que aumenta la entrada de calcio y, por lo tanto, incrementa la liberación de acetilcolina. Las dosis terapéuticas que pueden utilizarse para lograr la mejoría de la debilidad muscular varía desde un mínimo de 20 mg/día a un máximo de 80 mg/día, para no tener mayores efectos secundarios, como lo son las altas posibilidades de convulsión en pacientes con un cáncer en etapa metastásica.(Lipka et al., 2020).

Inhibidores de acetilcolinesterasa: Piridostigmina y guanidina La piridostigmina y guanidina, al ser igualmente inhibidores de acetilcolinesterasa, son utilizados en el caso de que no se tenga 3,4diaminopiridina disponible. Tienen la misma funcionalidad que 3,4 DAP, aunque se prefiere utilizar el primero debido a que se ha podido evidenciar una acción directa

adicional en los CCAV al ser bloqueadores de canales de potasio y así, estimular salida de acetilcolina; favoreciendo la prolongación de su efecto en la debilidad muscular. Para su administración, se sugiere cada 4 horas con un mínimo de 180 mg/día y un máximo de 1200 mg/día para casos de mayor gravedad; se sugiere precaución en pacientes con enfermedad renal.

Segunda línea terapéutica Inmunoterapia dentro de los agentes terapéuticos para casos en los que el control sintomático es ineficaz, se opta por utilizar inmunoterapia. Este tratamiento consiste en prednisolona y agentes ahorradores de esteroides, como lo es azatioprina, y es utilizado en un 40% de los pacientes con CPCP-LEMS. (Briggs et al., 2013). En cuanto a la efectividad de dicho tratamiento, se ha visto que ofrece beneficios en pacientes con debilidad muscular resistente, de 6 a 12 meses posterior al inicio del tratamiento. (Lipka et al., 2020).

Tercera línea terapéutica Inmunoglobulina Intravenosa (IGIV) En casos donde los pacientes CPCP-LEMS tienen una debilidad muscular resistente, se les sugiere utilizar inmunoglobulina intravenosa (IGIV). Se han obtenido resultados favorables en la amplitud del complejo muscular del potencial de acción en reposo y una disminución de los anticuerpos séricos contra el CCAV (Schoser et al., 2017).

Intercambio de plasma Por otra parte, el intercambio de plasma ha resultado una buena opción para el alivio muscular a corto plazo. Diversos casos han demostrado una mejoría en los resultados clínicos y

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electrofisiológicos; sin embargo, este tratamiento disminuye transitoriamente los niveles séricos de CCAV después de recibir la terapia, por lo que no es un tratamiento que pueda usarse a largo plazo (Schoser et al., 2017).

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Aunque también se considera de suma importancia el tratamiento oncológico para el síndrome paraneoplásico en los pacientes que padecen CPCP. Comúnmente este síndrome no suele tener un impacto en la expectativa de vida, pero sí en la calidad, por lo que será de gran importancia brindar el tratamiento oncológico, ya que la causa de muerte de estos pacientes no ocurre por el LEMS, sino por la extensión de la tumoración.

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Conclusiones El LEMS es una enfermedad poco frecuente la cual su diagnóstico conlleva múltiples estudios paraclínicos; siendo la neurofisiología uno de los más importantes. En la mayoría de los casos, es una enfermedad neurológica paraneoplásica, por lo que se debe descartar una neoplasia, siendo la más común el carcinoma pulmonar de células pequeñas; sin embargo su etiología es idiopática en el 40% de los casos. Existen diversas opciones terapéuticas como lo son los inhibidores de acetilcolinesterasa e inmunoterapia. El pronóstico depende según la presencia o ausencia de anticuerpos, edad y el estadio clínico de la enfermedad.

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Revisión sobre la Encefalopatía de Hashimoto: Conocimientos Actuales Iván Alexander Flores Hernández*, Alejandra Valdivia Padilla*, Lillyann Montserratt Orozco Segovia*, Paloma Quirarte Hinojosa*, Diana Laura Carrera Cruz* y Roberto Jesús García Corral García*

Abstract La encefalopatía de Hashimoto es un síndrome poco entendido. Actualmente, su etiología y vínculos con otros padecimientos se continúan explorando, lo cual ha dificultado al personal de salud su diagnóstico y tratamiento. Pese al buen pronóstico de este síndrome, la ausencia de tratamiento apropiado puede generar complicaciones y deterioro en la calidad de vida del paciente. En el presente artículo se pretende esclarecer las manifestaciones, etiología, diagnóstico y tratamiento de este síndrome, puntualizando descubrimientos recientes.

Palabras clave: Encefalopatía de Hashimoto, Encefalopatía Reactiva a Esteroides, SREAT Encefalopatía de Hashimoto La encefalopatía de Hashimoto (EH) fue descrita por primera vez por L. Brain (1966) en un paciente de 48 años diagnosticado con tiroiditis de Hashimoto que presentaba síntomas psiconeurológicos; investigaciones posteriores observaron que este padecimiento podía ocurrir en paciente eutiroideos al igual que hipertiroideos, como en el caso de la enfermedad de Graves, y sin presencia de tumores cerebrales, accidentes cerebrovasculares o infección del sistema nervioso central (Chong et al., 2003; Churilov et al., 2019; de Holanda et al., 2011; Liu et al., 2019). Asimismo, se considera responsiva a esteroides, ya que el tratamiento con glucocorticoides conlleva mejoras significativas, lo que ha hecho que se denomine encefalopatía reactiva a esteroides asociada con tiroiditis autoinmune o SREAT, por sus siglas en inglés (Chong et al., 2003; Churilov et al., 2019; de Holanda et al., 2011; Kaymakamzade et al.,

*Estudiante de medicina, Tecnológico de Monterrey, Escuela de medicina y Ciencias de la Salud.

Correspondencia Iván Alexander Flores Hernández Av. Morones Prieto 3000 Los Doctores 64710 Monterrey, Nuevo Léon Telefono: +504 3170-7772 a00830995@itesm.mx

Constante 2019; Laurent et al., 2016; Liu et al., 2019; Marshall & Doyle, 2006).

Epidemiología La EH es un síndrome raro, con una incidencia de 2,1 por cada 100 000 habitantes.

Principalmente afecta a mujeres entre 40-60 años, aunque se ha diagnosticado también en niños (de Holanda et al., 2011; Erol et al., 2011; Ferracci et al., 2004). Presenta una clínica heterogénea e inespecífica que por lo general se clasifica como aguda, cuando se caracteriza por psicóticos, alteraciones de consciencia y crisis convulsivas, o más comúnmente como progresiva, con predominio de alteración de funciones mentales superiores (Chong et al., 2003; de Holanda et al., 2011; Liu et al., 2019).

Se cree que este síndrome es infradiagnosticado dado su inicio insidioso con síntomas inespecíficos y la ausencia de conocimiento alrededor de su patogénesis y tratamiento (Chong et al., 2003; de Holanda et al., 2011; DeBiase & Avasthi, 2020; Erol et al., 2011; Laurent et al., 2016; Liu et al., 2019; Marshall & Doyle, 2006). Lo anterior apunta a la necesidad de estructurar el conocimiento existente de forma que se garanticen resultados clínicos favorables.

Patogenia La patogenia de este síndrome actualmente se desconoce, sin embargo, dado que se ha diagnosticado en estados eutiroideos, la prevalencia de altos niveles de anticuerpos aTPO o aTG o ambos y lo responsiva que es a bolos de glucocorticoides lleva a creerse que está relacionada con procesos autoinmunes (Chong et al., 2003; Churilov et al., 2019; de Holanda et al., 2011; Erol et al., 2011; Ferracci & Carnevale, 2006; Laurent et al., 2016; Liu et al., 2019; Marshall & Doyle, 2006). Aún es debatido el rol de estos anticuerpos en la génesis de la

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enfermedad, ya que niveles altos se han observado en individuos sanos. Se cree que estos anticuerpos moderan la respuesta patogénica pero no son indicativos de la gravedad del padecimiento (Chong et al., 2003; Churilov et al., 2019; DeBiase & Avasthi, 2020; Erol et al., 2011; Laurent et al., 2016).

Por otro lado, aún se desconoce si la EH es una vasculitis o encefalopatía autoinmune; por un lado, se ha observado de forma inconsistente hipoperfusión de distintas regiones cerebrales, al igual que el compromiso de la barrera hematoencefálica dada la presencia de anticuerpos en LCR. Sin embargo, la ausencia de lesiones vasculares en algunos casos sugiere la existencia de otros mecanismos fisiopatológicos (Churilov et al., 2019; de Holanda et al., 2011; Laurent et al., 2016; R et al., 2007; Shariff, 2020).

Hay cierta evidencia de que el daño vascular y afectación de la barrera hematoencefálica se originan por un probable rol citotóxico de los aTPO o por inmunocomplejos (Churilov et al., 2019; R et al., 2007).

Actualmente, se han identificado otros anticuerpos posiblemente involucrados en la patogenia de este síndrome, específicamente, anticuerpos anti-enolasa (Matsunaga et al., 2019; Ochi et al., 2002; Terrier et al., 2007) y dimetilargininasa-1 (Gini et al., 2008).

Anticuerpos enolasa se han encontrado elevados en individuos con EH al igual que en aquellos con vasculitis sistémicas, en los casos de EH se ha encontrado que los niveles de este

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anticuerpo aumentan en conjunto con anormalidades no específicas en materia blanca y disminuyen cuando estas remiten (Matsunaga et al., 2019; Ochi et al., 2002; Yoneda et al., 2007). Asimismo, se ha observado que este anticuerpo altera mecanismos coagulatorios/anticoagulatorios por su alta afinidad con plasminógeno y su expresión en plaquetas, lo que podría ser la base de la hipoperfusión observada en EH (Bonilla-Abadía et al., 2012; Kohli et al., 2007; Marangos et al., 1980; Wu et al., 2017). En esta misma línea, la existencia de casos de trombocitopenia púrpura y la presencia de anticuerpos contra antígenos plaquetarios apoyan está hipótesis (Bonilla-Abadía et al., 2012; Kohli et al., 2007; Marangos et al., 1980). Finalmente, estos anticuerpos también elevan niveles de citoquinas proinflamatorias, lo que afecta la síntesis, liberación y recaptura de distintos neurotransmisores, estableciendo otro posible vínculo con las manifestaciones clínicas de EH (Leyhe & Müssig, 2014).

Por otro lado, la demetilargininasa está involucrada en la producción de óxido nítrico en el cerebro manteniendo así adecuada perfusión, y su fallo podría estar relacionado con la hipoperfusión observada en EH (Gini et al., 2008).

Presentación Clínica La presentación clínica de EH es muy variada incluyendo entre sus síntomas: disfunción cognitiva, temblor, alteración de la conciencia, afasia transitoria, crisis convulsivas, mioclonías, trastornos de la marcha, ataxia, depresión, manía y déficits focales (Brain et al., 1966; Chong et al., 2003; Churilov et al., 2019; de

Holanda et al., 2011; DeBiase & Avasthi, 2020; Erol et al., 2011; Kaymakamzade et al., 2019; Laurent et al., 2016; Liu et al., 2019). De estos, las crisis convulsivas y mioclonías se han reportado en 60-66% de adultos (Zhou et al., 2017). La EH tiene una ausencia de características clínicas específicas lo que dificulta la diferenciación de este síndrome.

Diagnóstico El diagnóstico de la EH puede resultar complicado debido a las similitudes clínicas qué presenta esta enfermedad con trastornos similares (DeBiase & Avasthi, 2020; Ferracci et al., 2004; Ferracci & Carnevale, 2006). Muchas condiciones pueden presentarse como encefalopatía y forman parte del diagnóstico diferencial, por lo qué excluir probables causas de encefalopatías relacionadas, ya sean causas metabólicas, tóxicas o infecciosas por mencionar algunas resulta fundamental. Entre los diagnósticos diferenciales más comunes de esta enfermedad se encuentran la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencias progresivas, y encefalitis límbica paraneoplásica y no paraneoplásica (R et al., 2007).

El diagnóstico puede realizarse a través de estudios de electroencefalografía o resonancia magnética, en el primero se evidencian usualmente ondas delta lenta, en el segundo atrofia cerebral y anormalidades aisladas en la materia blanca cortical; sin embargo, los hallazgos obtenidos de este tipo de técnicas no siempre son suficientes para tener un diagnóstico definitivo (Chong et al., 2003; Churilov et al., 2019; de Holanda et al., 2011; DeBiase & Avasthi, 2020; Laurent et al., 2016; Liu et al., 2019; Marshall & Doyle, 2006 Montagna et al., 2016; R et al., 2007).

Por otro lado, se ha utilizado la examinación del

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Constante líquido cefalorraquídeo (LCR), donde se observan elevados niveles séricos de anticuerpos de antitiroperoxidasa (aTPO) y de anti-tiroglobulina (aTG). Especialmente, los estudios de LCR donde también se puede encontrar hiperproteinorraquia son considerados definitorios del síndrome (Chong et al., 2003; de Holanda et al., 2011; DeBiase & Avasthi, 2020; Erol et al., 2011; Ferracci et al., 2003, 2004; Kaymakamzade et al., 2019; Laurent et al., 2016; Liu et al., 2019; Mijajlovic et al., 2010; Montagna et al., 2016). Sin embargo, no pueden ser un criterio de diagnóstico concreto ya qué se pueden observar niveles altos de anticuerpos de la antiperoxidasa tiroidea en la población sana (DeBiase & Avasthi, 2020; Mocellin et al., 2007). Otros criterios se resaltan en la Tabla 1, a continuación.

Tabla 1.

Criterios Diagnósticos Encefalopatía de Hashimoto

para

2007; Yoneda et al., 2007). Sin embargo, en un estudio realizado a 24 pacientes se demostró qu solamente uno de ellos presentó estos anticuerpos, el estudio concluyó qué evaluar esta característica no es determinante para diagnosticar esta enfermedad (Mattozzi et al., 2020). Algunas otras características qu se han estudiado para mejorar la especificidad del diagnóstico en pacientes con esta encefalopatía son altas concentraciones proteicas en LCR, anormalidades en RMN, como hiperintensidades en T2, entre otras (DeBiase & Avasthi, 2020).

Tratamiento La EH es de buen pronóstico, el 90% de los casos presentan mejoras al recibir terapia de corticosteroides, la cual consiste en una dosis inicial alta de 0.5 a 1.0 g/kg de metilprednisolona intravenosa por día para adultos o 30 mg/kg de masa corporal para niños, por 3 a 7 días, seguido de dosis de soporte (1-2 mg/kg) con una disminución paulatina en base a una mejora clínica (Chong et al., 2003; Churilov et al., 2019; de Holanda et al., 2011; DeBiase & Avasthi, 2020; Erol et al., 2011; Kaymakamzade et al., 2019; Laurent et al., 2016; Liu et al., 2019; Marshall & Doyle, 2006; R et al., 2007).

Para el tratamiento de EH se debe de considerar la remisión o relapso después del tratamiento ya que mientras que hay casos (~50%) que responden a un par de dosis, hay otros que tienen respuesta parcial o nula ante el tratamiento (Chong et al., 2003; Churilov et al., 2019; de Holanda et al., 2011; DeBiase & Avasthi, 2020;

Se han explorado nuevos métodos de diagnóstico, una propuesta es buscar anticuerpos autoinmunes contra el amino (NH2) - terminal de alfa-enolasa (NAE) un marcador serológico útil (DeBiase & Avasthi, 2020; R et al.,

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Erol et al., 2011; Kaymakamzade et al., 2019; Laurent et al., 2016; Liu et al., 2019; Marshall & Doyle, 2006; R et al., 2007). Aproximadamente el 40% de los casos presentan una remisión completa después de la primera terapia de corticoesteroides (Castillo et al., 2006; PinedoTorres & Paz-Ibarra, 2018). Intervención temprana resulta en una buena resolución de lesiones cerebrales, indicadas por mejoras clínicas y en resonancias magnéticas (Zhou et al., 2017). Para los pacientes que presentan relapso se recomienda administrar combinaciones de corticosteroides con otros inmunosupresores, como azatioprina, metotrexato y rituximab; asimismo, existen algunos reportes donde se han administrado inmunoglobulinas por vía intravenosa que lograron una remisión sostenida (Churilov et al., 2019; DeBiase & Avasthi, 2020; Drulović et al., 2011; Laurent et al., 2016; Laycock et al., 2018; R et al., 2007; Zhou et al., 2017).

Conclusión La EH es un síndrome poco conocido, con una presentación clínica variada y asociaciones con diversos padecimientos debido a sus manifestaciones clínicas, lo que lo vuelve particularmente difícil de diagnosticar. Sin embargo, es importante realizar el diagnóstico diferencial en todas aquellas personas que presentan encefalopatía con síntomas característicos. Aunque la etiología de este síndrome no se ha esclarecido en su totalidad, existe un buen pronóstico, por lo que es necesario concientizar al personal de salud para poder mejorar su reconocimiento y la calidad de vida de las personas que sufren este padecimiento.

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Constante

Artículo de revisión

Revisión sobre la historia natural de la enfermedad de Parkinson: síntomas motores y no motores para no neurólogos Luis E. Perez-Martinez*, Nerea Martín del Campo*, Ana G. Rodriguez-Armendariz* y C.A. Diaz-Garza*

Abstract

Objetivos El objetivo de esta revisión es describir para el clínico no especializado en neurología las características clínicas de la Enfermedad de Parkinson (EP), tanto motoras como no motoras, desde un punto de vista temporal. Igualmente se discuten los criterios de exclusión del diagnóstico, las señales de alerta y los fenotipos.

Métodos Se realizaron búsquedas en Google Scholar y PubMed para obtener estudios de la EP desde 1995 hasta 2021. Los datos pertinentes fueron evaluados por calidad y nivel de evidencia, extraídos de estudios aceptados por un investigador y revisados ​por un segundo. Los datos se resumieron y sintetizaron cualitativamente.

Resultados El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson es clínico y en ocasiones complicado, considerando un gran número de síntomas motores y no motores en los pacientes con EP. Además, se debe contemplar la temporalidad de la misma. El diagnóstico temporal proporciona una revisión del cuál es el estado del paciente y hacia dónde debe ir enfocado su tratamiento.

Conclusiones La EP es un trastorno común en la práctica neurológica, pero el diagnóstico clínico preciso en ocasiones es complicado. En esta revisión se exploran los diferentes rasgos clínicos y diagnósticos diferenciales con el fin de facilitar el diagnóstico correcto de este padecimiento.

Palabras clave: Enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo, Síndromes de Temblor, Diagnóstico, Disautonomías, Progresión de la enfermedad *Estudiante de medicina, Tecnológico de Monterrey, Escuela de medicina y Ciencias de la Salud.

Correspondencia C.A. Diaz-Garza Av. Morones Prieto 3000 Los Doctores 64710 Monterrey, Nuevo Léon Telefono: 8110659209 carlos.adgz@gmail.com

Introducción Desde su descripción original en 1817 por el Dr. James Parkinson, la enfermedad que lleva su nombre ha sido uno de los principales diagnósticos diferenciales en todo paciente que se presenta con temblor (Ray Dorsey et al.,

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2018). Atribuida a la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra, se caracteriza por tener un cuadro con componentes motores y no motores (Sveinbjornsdottir, 2016). La descripción original, bajo el nombre de “parálisis temblorosa”, captura sucintamente el cuadro clínico característico de la condición: “Movimiento trémulo involuntario, con disminución de la fuerza muscular, en partes que no están en acción e incluso cuando están apoyadas; con propensión a doblar el tronco hacia adelante, y pasar de un paso de caminar a uno de carrera: los sentidos y el intelecto están ilesos.”

-Dr. James Parkinson, An Essay on the Shaking Palsy (2002)

Esta descripción identificó a la paralisis agitans (como se le conocía también a la enfermedad) como una entidad diagnóstica propia. Si bien representa adecuadamente las características motoras, en años posteriores se descubrió que no son las únicas esferas afectadas en la enfermedad de Parkinson (EP) (Váradi, 2020).

En 1872, el Dr. Charcot y sus estudiantes identificaron que no todos los pacientes presentaban las mismas manifestaciones y describieron dos subtipos principales: una variante tremulosa y una rígida/acinética (Goetz, 2011). Así Charcot, quien fue el primero en utilizar el epónimo para la EP, comenzó a describir las alteraciones artríticas, autonómicas y álgicas que se relacionan a la enfermedad (Goetz, 2011).

Parkinson hizo sus observaciones iniciales en solo seis pacientes; sin embargo, hoy en día este síndrome neurodegenerativo únicamente es superado en prevalencia por la enfermedad de Alzheimer, con un estimado de 6.1 millones de personas viviendo con la enfermedad (Ray Dorsey et al., 2018). Su frecuencia le otorga un lugar privilegiado en el gestalt clínico de los trabajadores de la salud, pero su diagnóstico no es sencillo. La variabilidad de presentación sintomática y progresión es alta y la bradicinesia y rigidez asociada con la condición puede ser difíciles de distinguir de otras condiciones médicas, como los Parkinsonismos que empezó a identificar Charcot (McFarland, 2016).

La descripción de la EP se efectuó hace más de dos siglos, pero el entendimiento médico de la enfermedad, sus subtipos, y sus condiciones imitadoras sigue cambiando. El tratamiento, manejo ideal y pronóstico dependen de un diagnóstico efectivo. Dada la variabilidad de la presentación clínica de la enfermedad, el diagnóstico es desafiante incluso para el neurólogo experimentado. La tasa de mal diagnóstico es de hasta el 20% (Hess & Okun, 2016). Se presenta una revisión de los componentes principales del cuadro clínico, la evolución y presentación sintomática a través de la historia natural del paciente y las principales banderas rojas que deben hacer al médico de primer contacto sospechar en un diagnóstico de EP. Características clínicas La EP es una condición neurodegenerativa crónica y progresiva que se caracteriza por síntomas motores y no motores con preservación del intelecto hasta etapas muy tardías. Los síntomas motores de la EP son los llamados “síntomas extrapiramidales”; siendo los cuatro signos cardinales el temblor, la rigidez, la

Constante bradicinesia y la inestabilidad postural. Aunque estos signos dominaron las descripciones iniciales de la condición, hoy en día es bien sabido que los síntomas no motores se encuentran en la mayoría de los pacientes, y que en muchos casos anteceden a las manifestaciones motoras (Kalia & Lang, 2015). A continuación, se revisan las descripciones de los principales componentes de la enfermedad y su temporalidad de presentación con la intención de poder hacer un diagnóstico certero y oportuno.

Manifestaciones motoras Son los más comúnmente identificadas por los profesionales de la salud y los componentes principales de las descripciones clásicas de la enfermedad. Se utilizan para definir el inicio de las manifestaciones clínicas de la enfermedad, pero indican una progresión de la degeneración neuronal más importante. Sin embargo, se debe tener en cuenta que no son los únicos y que, de forma menos común, se pueden identificar alteraciones neuro-oftalmológicas, bulbares y respiratorias (Váradi, 2020).

Bradicinesia. Hace referencia a la lentitud del movimiento y la disminución de su amplitud, con problemas para el control motor fino. Se evidencia al pedirle al paciente que haga movimientos repetitivos alternos rápidamente con las extremidades; se identifica una disminución en la velocidad y amplitud progresiva durante la exploración (Zunt, 2010).

Es indispensable identificarlo, ya que este es el único signo físico que está presente en todos los pacientes con EP y no el temblor, contrario a lo que se suele creer (Simonet et al., 2021). Se pueden identificar lentitud en los tiempos de reacción ante estímulos, dificultad para realizar múltiples movimientos de forma simultánea, problemas para deglutir, disminución del

Artículo de revisión

parpadeo, disminución de la expresión facial (hipomimia), habla suave y micrografía (Hess & Okun, 2016).

Temblor Definido como un movimiento rítmico involuntario, suele ser el primer síntoma que nota el paciente (Jankovic et al., 2000).

Clásicamente tiende a ocurrir en las manos, descrito como “cuenta monedas” o “pill rolling”, haciendo referencia a rodar una píldora entre los dedos (Zesiewicz, 2019). El temblor también puede ocurrir en el mentón, los labios, la cara y las piernas. Suele suceder en reposo, es decir, cuando no se está utilizando la extremidad o parte del cuerpo en un movimiento intencionado (Kulisevsky et al., 2013). Este se interrumpe durante la acción y durante el sueño (Berganzo et al., 2016). Predomina el carácter unilateral, en la porción distal de las extremidades y con una frecuencia de 4 a 6 Hz que puede propagarse a la extremidad contralateral (Hess & Okun, 2016). A menudo es de naturaleza transitoria o reemergente que se pone de manifiesto al sostener una postura, como sostener un periódico o teléfono (Simonet et al., 2021).

Rigidez Es una resistencia aumentada y persistente al movimiento pasivo de las articulaciones del cuerpo y es independiente de la velocidad causada por el tono aumentado de los músculos articulares. La descripción clásica asemeja a una “rueda dentada” o “cog wheel” (Zunt, 2010). Se puede hacer evidente antes del debut del temblor con una exploración inten-

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cionada (Tarakad & Jankovic, 2017). Es común identificarlo en la extremidad superior. Debido al tono aumentado y el temblor sobrepuesto, al estirar pasivamente la extremidad flexionada se produce un movimiento similar a una sacudida, en donde se percibe una hipertonicidad que es regularmente interrumpida a una frecuencia de 6 a 9 Hz, evocando la imagen de los dientes de un engranaje (Ghiglione et al., 2005).

Inestabilidad Postural. Es la incapacidad para mantener el equilibrio del cuerpo frente a la gravedad en condiciones estáticas y dinámicas.

Limita la autonomía del paciente y es un importante factor de riesgo para caídas. Es causada por la pérdida de los reflejos posturales y generalmente es la manifestación motora de presentación más tardía (TB & JC, 2018). La mayoría de las veces los pacientes tienen dificultad para deambular en superficies irregulares, pero usualmente no es evidente durante la evaluación diagnóstica. Se puede poner de manifiesto al darle al paciente un tirón hacia atrás con fuerza moderada y monitorear cómo se recupera (Palakurthi & Burugupally, 2019). Los pacientes con Parkinson caerán si el profesional de la salud no lo sostiene. En un inicio, la exploración puede ser negativa para este hallazgo, ya que la inestabilidad postural se desarrolla en las etapas más avanzadas de la enfermedad (Kulisevsky et al., 2013) Marcha Parkinsoniana.

Una de las características más notorias de la EP es su marcha. De acuerdo con Giladi et al. 1997, la marcha es caracterizada por una base estrecha con pasos cortos y pies que difícilmente se levantan del suelo. La postura es encorvada y

los brazos, los cuales tienen un movimiento deficiente o nulo, se encuentran flexionados a la altura del codo, con manos en pronación y dedos flexionados. El paciente da la apariencia de apresurarse ya que su centro de gravedad está lanzado hacia adelante, por lo que da pasos cortos y rápidos. Existe una dificultad para iniciar movimiento, por lo que el inicio de la marcha puede parecer un despegue y el paciente puede tener dificultad para detener su caminata. Al girar, el paciente da pequeños pasos manteniendo el cuello y el tronco rígido (giro en bloque) (Giladi et al., 1997).

Manifestaciones No Motoras Los componentes no motores no ocurren necesariamente en sincronía y se tiene información escasa sobre su historia natural.

Han cobrado importancia en el diagnóstico ya que forman parte del pródromo de la enfermedad, iniciando hasta 20 años antes del inicio de las manifestaciones motoras (Hawkes et al., 2010). Entre las manifestaciones clínicas no motoras prodrómicas se encuentra el estreñimiento, la depresión, la somnolencia diurna y los trastornos del sueño. Ya establecido el temblor y la rigidez, se puede presentar además dolor, fatiga, síntomas urinarios, hipotensión ortostática y demencia (Kalia & Lang, 2015).

Digestivos. La manifestación más temprana en la etapa preclínica de la EP es el estreñimiento.

Afecta a más del 60% de los pacientes y puede llegar a ser incapacitante. La fisiopatología ha sido enfoque de estudio, por representar regularmente la manifestación inicial. Según el modelo de Braak se propone como patogénesis de la EP la disfunción de neuronas intestinales que se propaga de manera aferente a través del nervio vago para afectar al bulbo olfatorio, los ganglios basales y al encéfalo (Bucher et al.,

Constante 2020). Analizar esta teoría está fuera del alcance del presente artículo, basta con entender que es un área de estudio importante en lo que concierne al Parkinson y que el estreñimiento es un presagio de la enfermedad (Hawkes et al., 2010).

Sistema Autónomo y Olfatorio. El sistema autónomo se ve afectado en la EP, principalmente con datos de insuficiencia o disautonomía. Las manifestaciones clínicas más comunes incluyen hipotensión ortostática, anhidrosis, disfunción eréctil y de esfínter (Jankovic et al., 2000). Sin embargo, si los síntomas autonómicos son muy predominantes, puede orientar a un diagnóstico alternativo, como atrofia de múltiples sistemas. La hiposmia/anosmia se ha identificado como un importante hallazgo prodrómico y hasta el 80% de los pacientes lo presentan (Váradi, 2020). Se ponen de manifiesto hasta 5 años antes de los primeros trastornos motores.

Depresión y Trastornos del Sueño. La depresión y los trastornos del sueño REM se asocian a daño al complejo cerúleo, que controla la ingesta de alimentos, los ciclos de sueño-vigilia, el control del estado del ánimo y las respuestas a los estímulos sensoriales (Aarsland et al., 2009). La depresión es un dato inespecífico y poco orientativo, pero es más frecuente en pacientes con Parkinson en etapa prodrómica que en la población general (Hawkes et al., 2010). De forma menos robusta, se ha encontrado una asociación con el comportamiento obsesivo-compulsivo (Aarsland et al., 2009). La alteración del sueño REM también es característica, con aumento del contenido violento de los sueños, el síndrome de las piernas inquietas y la apnea del sueño (McFarland & Hess, 2017). La mayoría de los pa-

Artículo de revisión

cientes presentan deterioro cognitivo y demencia 15 años después del inicio de los síntomas motores, rompiendo el paradigma establecido por el Dr. Parkinson del intelecto ileso (Goetz, 2011).

Línea del Tiempo Ya que se repasaron las principales manifestaciones motoras y no motoras, es importante entender la temporalidad de la presentación para poder sospechar y diagnosticar la EP durante toda la línea de vida del paciente. De manera general, la fase prodrómica preclínica inicia con síntomas no motores, debutando con la constipación.

Gradualmente se agregan otros signos no motores hasta que inicia el temblor y la rigidez.

Finalmente, en las etapas avanzadas, se evidencia la inestabilidad postural y culmina con el deterioro cognitivo. A continuación, se presenta este espectro clínico en forma de línea de tiempo (Figura 1).

Dificultad diagnóstica El diagnóstico de la EP se basa en la clínica e historial del paciente (Postuma et al., 2015; Zesiewicz, 2019), lo cual representa una dificultad a la hora del diagnóstico ya que cada paciente puede tener una sintomatología y progresión distinta (Hess & Okun, 2016; Váradi, 2020). Los estudios de gabinete no se realizan de manera rutinaria, habitualmente se utilizan en caso de que se busque descartar otra enfermedad en cuadros atípicos, en estadios avanzados de la enfermedad o en caso de que

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el paciente se encuentre en tratamiento y este sea un factor de confusión (Váradi, 2020). Para el diagnóstico definitivo de la enfermedad es necesario la comprobación de la patología de Lewy típica, realizado por medio de un examen post mortem (Postuma et al., 2015), lo cual no es una práctica clínica habitual.

Diagnósticos diferenciales A pesar de que las características motoras del Parkinson son criterios para el diagnóstico, éstas pueden ser causadas por otras enfermedades (Kulisevsky et al., 2013). Existen red flags o banderas rojas que pueden orientar hacia una presentación atípica o incluso otra enfermedad, aparte de criterios de exclusión que guían hacia el diagnóstico de otra enfermedad (TB & JC, 2018) (Tabla 1). El enfo-

que de este artículo no es profundizar en los diagnósticos diferenciales de Parkinson, si no reconocer los datos que deben hacer pensar en un diagnóstico alterno.

Fenotipos de Parkinson Es importante conocer que existen diversos fenotipos clínicos en la EP, los cuales pueden estar asociados a polimorfismos genéticos y la interacción entre la degeneración nigroestriatal y los circuitos cortico-estriatales (Kulisevsky et al., 2013). Esto lleva a que la enfermedad presente diversas variantes, lo que aumenta la dificultad diagnóstica; sin embargo, no existe una clasificación fenotípica estandarizada.

Distintas fuentes describen hasta tres fenotipos clínicos distintos: uno con predominancia de síntomas axiales donde hay una gran afectación de síntomas no motores, un fenotipo con temblor como síntoma dominante (forma tremórica) con una significativa menor presencia de síntomas no

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Artículo de revisión

Tabla 1. Criterios a considerar en el Diagnóstico de la Enfermedad de Parkinson. Criterios de soporte, banderas rojas y criterios de exclusión que son importantes durante el diagnóstico de la enfermedad y su desarrollo.

motores, y una forma rígido-acinética (Berganzo et al., 2016). Estos y otros fenotipos pueden llevar a una predominancia de síntomas autonómicos, presentaciones a edades más tempranas, progresiones más rápidas o más lentas, o incluso un curso más favorable de la enfermedad.

Conclusión La EP tiene una presentación clínica variable, con componentes motores y no motores que varían a través de la vida del paciente. Es importante que el médico general esté familia-

rizado con los componentes de la enfermedad y sus criterios de exclusión para poder realizar un diagnóstico más efectivo y oportuno.

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Uso De Células Madre Para Tratamiento De Parkinson: Revisión Narrativa Eduardo Garza-de-Santiago*, Carolina Maria Harrsch-de la Garza*, Carlos Ignacio Rodríguez-Reyna*, Fátima del Refugio Robles Valencia*, Cesia Gisela Ávalos-Fernández*. (1)

Abstract La enfermedad de Parkinson es el segundo desorden neurodegenerativo más común a nivel mundial.

La pérdida de neuronas mesencefálicas dopaminérgicas de la sustancia negra, así como la acumulación de cuerpos de Lewy, desencadenan síntomas motores y no motores. El tratamiento consiste en terapias paliativas dirigidas a tratar los síntomas; sin embargo, ningún tratamiento es capaz de curar o ralentizar el progreso de la enfermedad. Las terapias de células madre han sido propuestas con el objetivo de encontrar una cura. Los ensayos clínicos en primates y roedores han mostrado resultados positivos. A pesar de estos resultados, su uso se ve limitado debido a dilemas éticos y riesgos en la salud del paciente. En esta revisión se presentan los diferentes tipos de células madre con el objetivo de analizar y discutir acerca de las ventajas y desventajas de cada línea celular.

Al comparar los beneficios que otorga cada línea de células madre, ninguna terapia celular demuestra ser significativamente superior al resto. Será necesario un mayor número de ensayos clínicos en humanos en donde se comparen estas terapias con el estándar de oro de Parkinson para definir la mejor terapia para los pacientes.

Palabras clave: Parkinson, células madre, terapia celular, neuronas dopaminérgicas.

Introducción La enfermedad de Parkinson es uno de los desórdenes de movimiento más comunes a nivel mundial, caracterizado por síntomas motores (bradicinesia, temblores, rigidez e inestabilidad postural) y no motores (disfunción autonómica, síntomas neuropsiquiátricos y desórdenes del sueño). La patología se asocia con la acumulación de cuerpos de Lewy y degradación progresiva de neuronas mesencefálicas dopaminérgicas de la sustancia negra (pars compacta), resultando en deterioro del tracto nigroestriado y desarrollo de problemas del movimiento (Sonntag et al., 2018).

*Estudiante de medicina, Tecnológico de Monterrey, Escuela de medicina y Ciencias de la Salud.

(1) Todos los autores contribuyeron por igual.

Correspondencia Eduardo Garza-de-Santiago Av. Morones Prieto 3000 Los Doctores 64710 Monterrey, Nuevo Léon Telefono: 81 1277 2381 A01197796@itesm.mx

Constante Actualmente, se han propuesto diversas terapias paliativas enfocadas en mejorar la calidad de vida del paciente, incluida la terapia de reemplazo de Dopamina (terapia estándar de oro) mediante la administración oral de L3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), la estimulación cerebral profunda o la implementación de terapia génica (Politis & Lindvall, 2012); cabe destacar que estas terapias pueden ocasionar diversos efectos secundarios.

Recientemente se ha estudiado el tejido mesencefálico ventral fetal humano (hfVM), que ha demostrado ser capaz de reemplazar a las células afectadas mediante la reinervación y formación de nuevas neuronas dopaminérgicas, produciendo alivio sintomático. No obstante, es improbable que se extienda su uso debido a la baja disponibilidad y estandarización.

Igualmente, se han estudiado las células pluripotenciales que tienen la capacidad de producir diferentes tejidos celulares diferenciados (Sonntag et al., 2018). El trasplante de diversas poblaciones celulares como tratamiento de Parkinson ofrece una fuente ilimitada de neuronas dopaminérgicas bien diferenciadas, cada línea con distintas características y beneficios (Tabla 1); dentro de las líneas celulares estudiadas se encuentran las Células Madre Embrionarias (ESC), las células madre pluripotentes inducidas (iPSCs), las células madre neurales del cerebro fetal (NCSs), las células estromales derivadas de la médula ósea y las células madre mesenquimales (MSCs) (Politis & Lindvall, 2012).

Objetivos Este artículo se realizó con el fin de analizar la literatura científica disponible sobre los tipos celulares que han sido utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson,

Artículo de revisión

teniendo en cuenta la prevalencia y ausencia de una terapia resolutiva.

Células Madre Embrionarias Las células madres embrionarias fueron aisladas por primera vez a partir de blastocistos en 1981 (Evans, 1981; Lindvall,1989). Su utilidad radica en que estas células tienen la capacidad de diferenciarse en diferentes linajes celulares de acuerdo a las condiciones de cada cultivo celular (Björklund, 2004). La primera derivación a neuronas productoras de dopamina fue realizada en un protocolo con ratas (Kawasaki et al.,2000; Kim et al., 2002). Posteriormente, se utilizó el mismo método para la derivación in vitro, la cual fue realizada en un estudio publicado por McKay et al. utilizando Factor de crecimiento fibroblástico 2 (FGF2), sonic hedgehog (SHH), FGF 8, Nurr-1 y ácido ascórbico. (Björklund, 2004-McKay et al). En 2007 y 2008 dos estudios encontraron que las neuronas dopaminérgicas no derivan de las células del neuroepitelio como se creía anteriormente, sino que derivan de la placa del suelo del tubo neural (Bonilla et al., 2008; Ono et al., 2007) y expresan marcadores específicos que permiten la liberación de dopamina, igualmente se demostró que eran eficaces al ser trasplantadas en roedores (Kirkeby et al., 2012; Kriks et al., 2011; Steinbeck et al., 2015).

Su uso en humanos fue reportado por primera vez en lesiones de médula espinal en 2010 (Lebkowski, 2011) y se reportó que tenía capacidad similar a las neuronas de origen fe-

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tal para restablecer déficits motores e inervar correctamente estructuras deseadas (Grealish et al., 2014).

Las desventajas del uso de células madre embrionarias son principalmente las cuestiones éticas que varían entre países, considerando que actualmente existen otras alternativas que carecen de dichos conflictos (Parmar, 2018).

Progenitores Dopaminérgicos de Mesencéfalo Fetal La degeneración de neuronas dopaminérgicas en el cerebro de los pacientes que padecen enfermedad de Parkinson conduce a una disminución de dopamina estriatal y disminución motora, siendo este un proceso irreversible. Actualmente se han buscado diversos tratamientos para poder detener este proceso, siendo así las células madre progenitoras una de las mejores opciones (Van den Berge, 2013).

Las primeras investigaciones que estudiaron los progenitores dopaminérgicos del mesencéfalo fetal fueron hechas en primates y ratones mostrando resultados prometedores y evidenciando cómo las neuronas dopaminérgicas pueden entrar en el cuerpo estriado y revertir el daño causado por el padecimiento (Kikuchi, 2017). En un estudio publicado por Kefalopoulou et al., 2014, se trasplantaron 300 pacientes y, a pesar de que los resultados fueron inconclusos, algunos pacientes presentaban una mejoría evidente e incluso se llegaba a la remisión no farmacológica hasta 24 años posterior al trasplante (Li et al., 2016).

Al ser este un estudio reciente, es necesario evaluar a diversos pacientes con diferentes antecedentes genéticos y fenotipos. El éxito de los casos aún depende de diversos factores y se necesita un determinado tiempo para arrojar los resultados esperados (Schweitzer, 2020). También es importante tomar en cuenta que el uso de tejido fetal presenta como principales limitaciones su capacidad para diferenciar las células de manera heterogénea, su disponibilidad limitada y, al igual que con las células embrionarias, se presenta un dilema ético.

Células Neurales Progenitoras Las líneas celulares establecidas, ya sea que estén diferenciadas o no, son células inmortalizadas que se derivan de un organismo multicelular. Las líneas celulares neuronales ciertas ventajas como su alta proliferación y reproducibilidad, su capacidad de ser fácilmente manipuladas genéticamente y algunas traen consigo la maquinaria que presentan las neuronas dopaminérgicas. Sin embargo, también se encontraron ciertas desventajas en el uso de estas líneas celulares, como el hecho de que requieren de múltiples diferenciaciones hasta que se puedan lograr las características fisiológicas y morfológicas de las neuronas dopaminérgicas y la posibilidad de mutaciones como resultado del número de replicaciones que se llevan a cabo (Ferrari, Cardinale, Picconi & Gardoni, 2020).

Las células neurales progenitoras (NPC) dan lugar a gran parte de los tipos de células gliales y neuronas del sistema nervioso central. Estas células están presentes en el embrión en desarrollo, en el neonato y en el adulto. Es por esto que no se les consideran estrictamente células madres.

Las células neurales progenitoras se pueden clasificar según su

Constante localización en el cerebro, su morfología, genes que expresan y por sus funciones. A pesar de encontrarse en ambas etapas, es cierto que las células neurales progenitoras embrionarias tienen mayor potencial que las adultas. Las NPC se pueden generar a partir de la diferenciación in vitro de células madres embrionarias o induciendo células madres pluripotentes que se derivan de células adultas como fibroblastos o células sanguíneas para programarlas a un estado parecido al embrionico pluripotente (iPSCs) (Martínez & Noctor, 2018).

Células Madre Pluripotentes Inducidas Las células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) son un grupo de células madre pluripotentes que pueden diferenciarse en cualquier tipo de célula especializada. Pueden ser generadas a partir de células de diferentes tejidos de adultos. La primera vez que se reportó sobre el posible uso de células pluripotentes fue en el 2006. El Dr. Yamanaka y colaboradores encontraron que los factores de transcripción OCT4, SOX2, KLF4 y c-Myc eran capaces de reprogramar los fibroblastos de la piel en células pluripotentes (Takahashi & Yamanaka, 2006). Desde entonces se han estudiado posibles fuentes de donde puedan ser generadas este tipo de células. Las primeras investigaciones se concentraron en células embrionarias; sin embargo, a causa de las cuestiones éticas, se exploraron células progenitoras alternativas. Las iPSCs generadas a partir de células madre neuronales así como de células sanguíneas, ganaron relevancia debido a su alta disponibilidad (Sonntag et al., 2018) (Xiao et al., 2016).

La línea de iPSCs ofrece dos grandes oportunidades para la investigación de Parkinson. Por un lado, la creación de una terapia personalizada al utilizar células capaces

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de diferenciarse en cualquier tipo de célula somática del adulto. Al mismo tiempo, da pie a una nueva forma de investigar los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad de Parkinson (Sonntag et al., 2018).

Terapia Personalizada Usando iPSCs Como se ha expresado anteriormente, la principal ventaja de las iPSCs es su capacidad de diferenciación; asimismo, su uso pudiera solucionar dos cuestiones de gran importancia para el trasplante celular: el rechazo inmunológico y las cuestiones éticas de otros tipos de trasplantes (Zhang et al., 2018). Las iPSCs pueden ser reprogramadas a partir de una variedad de células somáticas del adulto, y tienen la capacidad de renovarse y diferenciarse en cualquier tipo de célula somática. Por otro lado, existe el riesgo de la formación de teratomas y mutaciones asociadas a cáncer, que resulta ser un obstáculo para su uso clínico. La terapia genética ha sido propuesta para la corrección de estas líneas celulares; pese a esto, su uso sigue requiriendo de una selección estricta a la hora de cultivar con el fin de evitar mutaciones de novo (Stoddard & Reijo 2020; Xiao et al., 2016). Esto último trae consigo elevados costos que únicamente las instituciones con fondos federales o privados tienen los recursos para utilizarlo (Sonntag et al., 2018).

En el 2018, un equipo en Japón liderado por Takahashi en el Hospital Universitario de Kioto comenzó el primer ensayo clínico de trasplantes de iPSCs en humanos. El primer

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paciente tratado no ha mostrado ningún efecto adverso por el momento, mas no se han presentado resultados adicionales (Stoddard & Reijo, 2020).

Tabla 1. Tipos de Células Madre

Modelos Parkinsonianos en iPSCs Dado que las iPSCs pueden ser diferenciadas en neuronas dopaminérgicas tipo-A9, el cultivo de estas presenta una oportunidad de investigar a nivel celular los mecanismos patológicos del Parkinson en neuronas dopaminérgicas vivas. El envejecimiento artificial ya ha sido utilizado para inducir fenotipos que imiten a la enfermedad de Parkinson y para conocer las distintas mutaciones que están asociadas a la enfermedad. Del mismo modo, diversos estudios han sugerido el uso de iPSCs como herramienta de diagnóstico; sin embargo, su uso no ha sido aceptado y se requiere de mayor investigación para confirmar que sea seguro para el paciente (Xiao et al., 2016) (Stoddard & Reijo, 2020).

Conclusión El uso de células madre para el tratamiento de enfermedades neurológicas, como el Parkinson, ofrece una alternativa innovadora para su tratamiento, el cual consiste en la diferenciación de células madre a células dopaminérgicas para su posterior trasplante.

Se han estudiado diversos tipos de células madre a lo largo del tiempo para identificar la mejor manera de diferenciar a las células; sin embargo, hasta la actualidad no existe evidencia objetiva que declare que una línea celular sea superior a otra. Para afirmar que se trata de una opción terapéutica son necesarios estudios en humanos que comparen las diferentes líneas celulares de forma sistemática y ensayos clínicos controlados que permitan compararlo con la terapia estándar de oro para la enfermedad. Sin embargo, para llegar a ese punto, será necesario optimizar el proceso de diferenciación celular, identificar y resolver los efectos adversos que esta terapia conlleva, como la formación de tumores, y estandarizar protocolos para su uso clínico. A pesar de ser una línea de investigación joven, el uso de células madre ofrece una esperanza terapéutica para aquellas personas que no responden adecuadamente a los tratamientos convencionales. Creemos que esta terapia pudiera beneficiar en un futuro a pacientes con enfermedades neurológicas, especialmente a aquellos que padecen de Parkinson; sin embargo, son necesarios más estudios.

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INOCA: Isquemia Sin Enfermedad Coronaria Obstructiva ¿Hora de Redefinir la Cardiopatía Isquémica?

Christian Camacho Mondragón* y Mariana García Medrano*

Abstract La cardiopatía isquémica es una enfermedad causada por un desequilibrio entre el aporte de oxígeno y las necesidades metabólicas cardíacas, que a su vez resulta en un amplio rango de complicaciones en el miocardio. A pesar de ser un término general que abarca una gama de endotipos,, la mayor parte de investigación en el diagnóstico y manejo de esta patología se enfoca en la coronariopatía obstructiva, sin embargo, numerosos estudios retrospectivos señalan una alta prevalencia de cardiopatía isquémica por orígenes no obstructivos, endotipo que carece de guías específicas para su manejo. Por lo, que este artículo revisa las generalidades y actual pronóstico, diagnóstico y tratamiento de la cardiopatía isquémica no obstructiva (INOCA) , con el fin de discutir e identificar los retos para futuros estudios y cambios en su manejo.

Tras la exhaustiva investigación se concluye que a pesar de los avances en los últimos años en los algoritmos diagnósticos y terapéuticos, al día de hoy carecemos de evidencia robusta para la elaboración de guías de práctica clínica basadas en evidencia para el manejo de esta patología.

Palabras clave: INOCA , disfunción microvascular coronaria, isquemia miocárdica, vasoespasmo coronario, pruebas de función coronaria Introducción A pesar de la pandemia por COVID 19, en 2020 las enfermedades cardiovasculares continuaron como la primera causa de muerte tanto en América como en México según datos de la PAHO (2021) y del INEGI (2021).

La cardiopatía isquémica incluye una amplia gama de trastornos cuya característica principal es la presencia de un desequilibrio entre el aporte de oxígeno y las demandas metabólicas cardíacas en un momento dado, ya sea por una disminución del aporte de oxígeno, un aumento de las demandas, o ambas (Ford, 2018).

*Estudiante de medicina, Tecnológico de Monterrey, Escuela de medicina y Ciencias de la Salud.

Correspondencia Christian Camacho Mondragón Av. Morones Prieto 3000 Los Doctores 64710 Monterrey, Nuevo Léon Telefono: 8180200896 A00831017@tec.mx

Constante Históricamente, la mayor parte de los esfuerzos por elucidar la fisiopatología, tratamiento y pronóstico de la cardiopatía isquémica se han enfocado en la cardiopatía isquémica de origen obstructivo, incluso utilizando éstos términos como sinónimos. Sin embargo, en múltiples estudios retrospectivos se ha evidenciado la presencia de la coronariopatía no obstructiva (INOCA) como etiología de cardiopatía isquémica hasta en el 40% de las coronariografías (Sucato et al., 2020). Esta situación es más frecuente en mujeres, y se asocia a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (Gul, 2021).

Objetivos: En el presente artículo se revisa de manera sucinta la definición, epidemiología, fisiopatología y manifestaciones clínicas de la cardiopatía isquémica no obstructiva.

Además, se aborda a mayor detalle el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la misma con base en la literatura más reciente al respecto, para finalmente concluir con una descripción de los futuros retos en el manejo de esta patología.

Definición y clasificación de la cardiopatía isquémica La cardiopatía isquémica se define como la presencia de un desequilibrio entre aporte de oxígeno y las necesidades metabólicas cardíacas, que tienen como resultado la presencia de una gama de alteraciones a nivel miocárdico, que pueden ir desde la isquemia transitoria hasta la presencia de necrosis miocárdica, falla cardiaca o muerte súbita (Foreman, 1999).

Al ser un término general que aborda una amplia gama de mecanismos fisiopatológicos, se subclasifica según su evolución natural en

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síndromes coronarios estables, que incluye la angina estable; y en los síndromes coronarios agudos, que se comprenden la angina inestable, el infarto agudo al miocardio con elevación del ST y el infarto agudo al miocardio sin elevación del ST (Gould, 2017).

Sin embargo, esta clasificación está basada en el modelo clásico que asume la formación de una placa aterosclerótica en las arterias coronarias epicárdicas (síndrome coronario estable) que posteriormente se desestabiliza

para finalmente sufrir un proceso de fractura y trombosis (síndromes coronarios agudos).

En los últimos años se ha reconocido que tanto la presencia de isquemia miocárdica en ausencia de enfermedad aterosclerótica, como la presencia de síndromes coronarios agudos sin la presencia de una estenosis obstructiva ( <70% del lumen en una coronaria principal [>2.5 mm] ó <50% en la coronaria izquierda ) son más frecuentes que lo previamente estipulado (Schuijf, 2020; Douglas, 2015) , por lo que se han propuesto modificaciones a esta clasificación para representar estas entidades (Figura 1) (Ford, 2018).

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Por lo tanto, dentro del término INOCA se incluyen pacientes que no cumplen criterios angiográficos de obstrucción y pacientes sin enfermedad ateromatosa aparente, en los que la disfunción microvascular o el vasoespasmo coronario son los principales mecanismos fisiopatológicos involucrados (Sinha, 2020).

Fisiopatología y endotipos de la INOCA Los mecanismos involucrados en la isquemia miocárdica son múltiples; sin embargo, la disfunción microvascular, y los microespasmos y vasoespasmos epicárdicos son los principales (Figura 2).

Ateroesclerosis La aterosclerosis de los vasos epicárdicos es probablemente el mecanismo fisiopatológico más estudiado de la isquemia miocárdica. Se sabe que no existe una relación directamente proporcional entre el grado anatómico de estenosis y el grado de limitación de flujo (Douglas et al, 2020) y que en el 40-80% de los

casos pudiesen existir errores en la clasificación funcional de las estenosis cuando son valoradas por parámetros anatómicos (Fearon et al, 2018), particularmente en enfermedad multivaso (Ciccarelli et al, 2018), por lo que actualmente las guías de la ESC sugieren utilizar parámetros funcionales, como la reserva de flujo fraccional (FFR), para la selección de pacientes que se podrían beneficiar de terapia de reperfusión (Knuuti, 2020) Disfunción microvascular La microvasculatura coronaria (aquellos vasos de <200 μm de diámetro) (Gould, 2017) es la principal responsable de la resistencia al flujo en este lecho vascular (Vancheri, 2020; Bruinsma, 1988) y pequeños cambios en el diámetro de estos vasos tienen un gran impacto sobre el flujo coronario, hecho explicado por la ley de Poiseuille (Bruinsma , 1988). De esta manera, por ejemplo, una disminución en el diámetro de la microvasculatura del 20% producirá un aumento en la resistencias del ~100% y una disminución del flujo del ~50% (Gould, 2017).

Constante

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Tabla 1. Mecanismos de disfunción microvascular; NOS, óxido nítrico sintetasa; AMPc, adenosín monofosfato cíclico. *A su disfunción (Vancheri, ,2020)

Existen dos mecanismos principales de disfunción microvascular: la presencia de anomalías estructurales fijas, también llamada remodelación microvascular, causando una obstrucción estática al flujo; y la presencia de alteraciones vasomotoras de microcirculación coronaria, causando una obstrucción dinámica al flujo sin necesariamente presentar vasoespasmo concomitante de las coronarias epicárdicas, mecanismo que se describe más adelante.

Los mecanismos exactos de disfunción microvascular no están bien definidos; se teoriza que dos alteraciones principales están involucradas: Remodelado anatómico de la microvasculatura con la consecuente disminución de la relación diámetro/pared Pérdida de la masa total capilar ó arteriolar Para ambos, existe una asociación con factores de riesgo compartidos con la aterosclerosis, como diabetes mellitus, dislipidemia e hiperten-

sión (Sara et al, 2015, Yang et al. 2020), además, se han identificado otros factores de riesgo como la presencia de enfermedades del colágeno vascular, procesos inflamatorios e hiperparatiroidismo (Osto, 2012).

En el caso de las alteraciones vasomotoras de la microcirculación existen dos mecanismos principales descritos: la alteración en la vasodilatación endotelio-dependiente y la endotelio-independiente. La valoración de cada mecanismo tiene pruebas estandarizados que se mencionan en la sección de “Diagnóstico” de este artículo.

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Vasoespasmo de coronarias epicárdicas Se teoriza que la fisiopatología del vasoespasmo epicárdico es multifactorial, influyendo principalmente la presencia y respuesta excesiva ante estímulos farmacológicos o neurológicos, que activan el músculo liso vascular, limitando el flujo sanguíneo regional.

Está descrito que la aterosclerosis se asocia a alteraciones en la presencia y respuesta molecular de citocinas vasoactivas a nivel del músculo liso vascular, hecho que podría explicar por qué algunas estenosis epicárdicas de índole ateroesclerótico pudiesen desencadenar isquemia a pesar de que anatómicamente no existe limitación de flujo en los estudios angiográficos.

En el INOCA, la isquemia probablemente es resultado de la coexistencia de distintos mecanismos fisiopatológicos con distintos grados de impacto en la limitación al flujo según el caso, y por ende no es una entidad específica, sino un espectro endotípico, con distinto pronóstico y gravedad, hecho relevante que se debe de considerar para el manejo individualizado del paciente así como para investigaciones futuras para aclarar la necesidad de una sub-clasificación y manejo dirigido.

Epidemiología, factores de riesgo y pronóstico de la cardiopatía isquémica no obstructiva (INOCA) En poblaciones seleccionadas, la INOCA tiene una prevalencia de ~ 60-70 % (Patel, 2010) es más frecuente en mujeres (50-70%) que en hombres (30-50%) (Virani, 2020; Bairey, 2006;

Jespersen, 2012), a pesar de que en general, la cardiopatía isquémica es más prevalente en hombres (Virani, 2020). En la cohorte del estudio WISE (The Women’s Ischemia Syndrome Evaluation) de 7,603 mujeres seleccionadas con indicación de angiografía por angina típica, aproximadamente 70% tenían INOCA (Bairey, 2006).

En cuanto al pronóstico de estos pacientes existe evidencia que apunta a que no existen diferencias en el riesgo de IAMEST comparado con aquellos pacientes con enfermedad coronaria obstructiva (Williams, 2019), por otro lado, en el seguimiento a 10 años del estudio WISE, las mujeres con INOCA tuvieron la mitad del riesgo de IAMEST ó muerte de origen cardiovascular comparado con aquellas con coronariopatía obstructiva (​​Sharaf, 2013).

Dentro del espectro de INOCA, existen diferencias en el pronóstico según la presencia o ausencia de ateroesclerosis coronaria, siendo el riesgo de muerte por cualquier causa y de IAM no fatal mayor en los primeros (1,32/100 personas-año) que en aquellos sin evidencia de ateroesclerosis (0,52/100 personas-año) (Radico, 2018) .

Finalmente, es importante recalcar la dificultad de hacer conclusiones definitivas acerca de los desenlaces de esta entidad, debido a la falta de estandarización en la terminología y criterios diagnósticos utilizados en la literatura.

Manifestaciones clínicas La manifestación más frecuente es la presencia de angina de pecho, que según sus características clínicas puede dividirse en típica o atípica (Tabla 1) (Knuuti 2019).

Constante Es de vital relevancia recalcar que únicamente 70-80% de los pacientes con isquemia transitoria presentan angina clásica (Bairey 2006, Virani, 2020).n ciertos pacientes pueden presentarse otros síntomas asociados con la isquemia (disnea por esfuerzo, náuseas, diaforesis, fatiga), estose ha denominado "equivalente anginoso”.

La isquemia miocárdica en ausencia de molestias torácicas u otros síntomas anginosos equivalentes se denomina "isquemia silenciosa" (Foreman, 1999).

Adicionalmente, en la angina vasoespástica pudiese no haber relación con el esfuerzo físico ni mejoría con el reposo (Foreman, 1999).

Diagnóstico Como se comentó previamente, la INOCA es una patología con distintos endotipos, por lo que su abordaje diagnóstico consistirá en descartar o confirmar la presencia de disfunción microvascular o VSA en pacientes en los que ya se ha descartado la presencia de estenosis significativa de las arterias epicárdicas según guías de práctica clínica para esta patología (o realizar su valoración en el mismo procedimiento) (Kunadian, 2020).

Actualmente no existen métodos diagnósticos que permitan visualizar la microcirculación coronaria in vivo (Gould, 2017) , sin embargo; contamos con métodos no invasivos e invasivos para valorar indirectamente su función y repercusión sobre la perfusión miocárdica (Kunadian, 2020; Vancheri, 2020; Taqueti, 2016).

El propósito de ambos métodos, es la valoración del flujo sanguíneo coronario y de la reserva de flujo coronario (CFR, Coronary flow reserve), la cual se define como la relación entre el flujo

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máximo (ó hiperémico) y el flujo coronario en reposo (Taqueti, 2016) , donde flujo hiperémico, es aquel presente posterior a la exposición a un estímulo vasodilatador ya sea sistémico (IV) ó tras su instilación local, que en condiciones normales da como resultado un aumento de aproximadamente cuatro veces en la tasa de flujo en comparación con el flujo basal (Bairey, 2017) .

Métodos no invasivos Ecocardiografía transtorácica. Método no invasivo, con alta disponibilidad, operador dependiente. Las mediciones de la reserva de velocidad del flujo coronario mediante Doppler TTE ya se han establecido como factibles y precisas (Watanabe, 2007). Basado en el registro de flujo Doppler en reposo en la porción distal de la descendente anterior, seguido de administración de adenosina o dipiridamol IV, y registro el flujo Doppler durante la fase de hiperemia para así obtener la velocidad de flujo de reserva coronario (Watanabe, 2007; Murthy, 2014) Tomografía por emisión de positrones (PETCT). Método preciso, operador independiente, que ha sido validado en distintos estudios como un método fiable para la valoración de la CFR (Taqueti, 2016), en este método los agentes vasoactivos más utilizados son la adenosina y dipiridamol (Murthy, 2014) además, proporciona una evaluación de la perfusión y la función ventricular izquierda (Taqueti, 2016); su uso aún es complicado en escenarios con limitación de recursos.

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Cardio-resonancia magnética. Además de ser el estándar de oro para la valoración anatómica y funcional ventricular cardiaca, ha sido utilizada para el diagnóstico de disfunción microvascular con un rendimiento diagnóstico comparable a la coronariografía invasiva, a través del cálculo de la reserva de perfusión miocárdica (MPRI, myocardial perfusion reserve index)(Thomson, 2015).

Métodos invasivos Actualmente, las guías de la ESC de síndromes coronarios crónicos, sugieren considerar (IIA) la realización de una angiografía coronaria invasiva para la valoración de la función vascular coronaria en pacientes con síntomas persistentes que tienen ya sea estudios angiográficos normales ó estenosis moderadas no obstructivas (Storey, 2020).

La valoración de la función vascular coronaria incluyen la reserva de flujo coronario, flujo fraccional y el diámetro de las arterias coronarias epicárdicas con el uso de agentes que valoran la vasodilatación dependiente de endotelio, como acetilcolina, bradicinina, sustancia P entre otros, y aquella independiente del endotelio, principalmente adenosina y nitroprusiato de sodio (Yang, 2020) (como se describió en la sección de “Fisiopatología”).

Existen distintos protocolos estandarizados cuyos resultados nos permiten clasificar los endotipos de INOCA: (Yang, 2020; Ford, 2020; Kunadian, 2020).

El primer paso consiste en la valoración de enfermedad coronaria obstructiva con métodos

angiográficos no invasivos, en caso de no tener estenosis significativa y sintomatología persistente, se procede a valorar la función vascular coronaria. Para esto, se miden los niveles de presión y flujo basales coronarios con una guía y un termistor y/o un sensor de presión durante una coronariografía invasiva, posteriormente se instila adenosina y se realizan las mismas mediciones en hiperemia (HMR, hyperemic microvascular resistance) para el cálculo de la reserva de flujo fraccional (FFR) de flujo coronario (CFR) y de la resistencias (IMR, index of microcirculatory resistance).

Finalmente, se realiza la valoración de la función endotelial con el test de acetilcolina. Para este, se realiza una prueba inicial con una infusión intracoronaria de acetilcolina con una concentración de 0.182 mcg/mL a 1 mL/min por 2 minutos, y se vigila activamente el trazo electrocardiográfico, aspectos hemodinámicos y angiográficos. Un test positivo se define como al menos 2 de los siguientes criterios Reproducción del dolor torácico Cambios en el segmento ST > ó igual a 0.1 mV Vasoconstricción > 90% de las arterias coronarias epicárdicas En caso de no tener un test inicial positivo, se realiza un reto con dosis mayores de acetilcolina a concentración de 1.82 mcg/mL durante 2 minutos y se valoran los criterios ya mencionados. En caso de contar con un test negativo a esa concentración (1.82 mcg/mL) se aumenta la concentración a 18. mcg/mL y se repite la infusión de 2 minutos. Si aún así se tiene un test negativo, se realiza una prueba final de provocación de espasmo, donde se administran 100 mcg de acetilcolina en 20 segundos. Finalmente, se concluye el test con un bolo intracoronario de 300 mcg de trinitrato de glicerilo para valorar la respuesta

Constante independiente de endotelio. Basado en los resultados de estos tests se cuenta con la siguiente clasificación diagnóstica: Tabla 2. (Yang, 2020; Ford, 2020; Kunadian, 2020). Grupos diagnósticos en los test de función coronaria. FFR, fracción de reserva funcional; CFR, Reserva de flujo coronario; IMR, índice de resistencia microvascular; HMR, Resistencia de velocidad de flujo miocárdico en hiperemia.

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El manejo de estos pacientes debe de ser individualizado, para lo que se requiere un diagnóstico, o aproximación diagnóstica al endotipo de INOCA (Crea, 2016; Kunadian, 2021).

Los cambios en el estilo de vida, con los principios descritos en las guías de práctica clínica basadas en evidencia de los síndromes coronarios crónicos, han mostrado beneficio en algunos pacientes con INOCA, particularmente en aquellos con disfunción microvascular (Kunadian, 2021).

El manejo de las comorbilidades como hipertensión arterial, dislipidemia o diabetes mellitus es fundamental en estos pacientes.

Estudios apoyan el uso de IECAS y ARA-II (Williams, 2018), estatinas (Dupuis, 1999), particularmente rosuvastatina (Ballantyne, 2008) e iSGLT-2 (Sugiyama, 2018; Zinman, 2016) particularmente empagliflozina (Sugiyama, 2018; Juni, 2014; Zinman, 2016), como fármacos que han mostrado mayor beneficio sintomático y mejoría en los parámetros que valoran la disfunción microvascular, sin una evidencia clara que disminuyan la mortalidad. Carece de estudios controlados aleatorizados que comparen directamente distintas terapias.

Manejo A pesar de avances en los métodos diagnósticos y el mayor reconocimiento en la actualidad de esta patología, en la actualidad no existen guías de práctica clínica basadas en evidencia para el manejo de la INOCA debido a la heterogeneidad de la condición, la falta de estudios controlados aleatorizados, y la falta de estandarización de puntos de corte diagnósticos de disfunción microvascular utilizados en los estudios disponibles actualmente (Ford, 2018; Crea, 2016; Kunadian, 2021).-

En cuanto al uso de antiagregantes plaquetarios, no existe evidencia sólida de su beneficio; sin embargo, una gran mayoría de pacientes con INOCA padecerán de cierto grado aterosclerosis (Bairey, 2016), por lo que algunos

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autores (Kunadian, 2021; Bairey, 2017) sugieren extrapolar las indicaciones de uso de antiagregantes de las guías de práctica clínica de síndromes coronarios crónicos (Knuuti, 2020) y de prevención cardiovascular secundaria (Piepoli, 2016).

Finalmente, en cuanto al uso de fármacos antianginosos, distintos agentes han sido utilizados con menor eficacia que en la coronariopatía obstructiva (Crea, 2016).

Si existe evidencia de espasmo epicárdico o microvascular posterior a la prueba de vasorreactividad con acetilcolina, los calcioantagonistas deben ser considerados como agentes de primera línea (Kunadian, 2021), ya que han mostrado beneficio sintomático y disminución en el uso de nitratos (Cannon, 1985). pesar esto, en un estudio (Sütsch, 1995) la instilación intracoronaria de diltiazem no demostró mejoría del flujo de reserva coronario, únicamente vasodilatación de las arterias epicárdicas de mayor calibre.

Los β-bloqueadores reducen el consumo de oxígeno del miocardio y aumentan el tiempo de llenado diastólico; sin embargo, hay pocos estudios de su uso en INOCA. En un estudio controlado, aleatorizado en pacientes con disfunción microvascular, atenolol redujo el número de episodios de angina y mejoró el umbral isquémico en pacientes con disfunción microvascular en comparación con amlodipino e isosorbide (Lanza, 1999).

El uso de nitratos es controversial, pudiendo existir alguna mejoría sintomática con nitratos

de acción corta en pacientes con aterosclerosis no obstructiva y disfunción microvascular (Russo, 2013), probablemente a través de la reducción de la precarga y efecto vasodilatador coronario (Thadani, 1994).Sin embargo, el uso de nitratos de acción prolongada son poco eficaces e incluso podría empeorar la sintomatología en pacientes con vasoespasmo por un mecanismo de “robo coronario” (Heper, 2015; Russo, 2013) .

La ranolazina, un inhibidor de la corriente tardía de sodio que disminuye el calcio intracelular de los cardiomiocitos y favorece el lusitropismo (relajación ventricular) se ha estudiado en el contexto de INOCA, mostrando beneficio en pacientes con predominio de angina vasoespástica (Cattaneo, 2015, Mehta, 2019) en quienes se podría considerar como alternativa a los calcioantagonistas (Kunadian, 2021), pero sin mejoría en la reserva de flujo coronario o disfunción microvascular (Bairey, 2016) , a pesar de mejoría sintomática (Bairey, 2016; Villano, 2013).

La ivabradina, un inhibidor selectivo de la corriente If en el tejido del nódulo sinoauricular con disminución en la tasa de despolarización diastólica y en consecuencia, en la frecuencia cardíaca, (Koruth, 2017) ha demostrado mejoría sintomática en estos pacientes sin mejorar el flujo de reserva coronario (Villano, 2013).

Conclusión: La INOCA es una entidad resultante de múltiples mecanismos fisiopatológicos que tienen como desenlace común la presencia de isquemia miocárdica, y es importante que el clínico tenga conocimiento que esta condición puede presentarse en ausencia de enfermedad ateroesclerótica significativa, y se debe de buscar un diagnóstico precoz con el uso de las -

Constante pruebas diagnósticas ya mencionadas, para poder ofrecer un manejo individualizado a cada paciente, debido a que no es una entidad benigna y en algunos casos tiene el mismo riesgo de desenlaces adversos que la coronariopatía obstructiva.

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Sin embargo, hasta el momento no existen guías de diagnóstico y tratamiento basadas en evidencia, para lograr lo anterior es imperativo una estandarización de la terminología y criterios diagnósticos , que permitan el diseño de ensayos clínicos intervencionistas y establecer el manejo médico óptimo y escalas pronósticas validadas.

Tabla 3. (Ford, 2020; Kunadian, 2020)

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Constante

Artículo de revisión

Estado del Arte: Presentación Clínica Clave para el Diagnóstico Temprano de Amiloidosis de Cadenas Ligeras Karen Dafne Medina Rodríguez*, Martha Ellise Trillo Lozoya*, Daniela Cabral Porras*, Dra. Alejandra Celina Esparza Sandoval y Dr. Yoezer Zammir Flores Sayavedra

Abstract

Objetivos: Compilar signos y síntomas clave de tipo general, renal, cardíaco y nervioso que indican la necesidad de la realización de pruebas diagnósticas de amiloidosis de cadenas ligeras para lograr un diagnóstico temprano.

Justificación: Con frecuencia, los diagnósticos de amiloidosis son relegados debido a la alta tasa de similitud dentro de sus principales signos y síntomas, por lo que, evidenciar a manera de revisión las particularidades dentro de secciones delimitadas a sistemas en específico, está enfocado en poder ayudar a un diagnóstico correcto, oportuno y temprano, elevando el número de pacientes con mejor prognosis posterior al diagnóstico.

Resultados: Los puntos claves del diagnóstico de amiloidosis AL incluyen aspectos ya conocidos de proteinuria nefrótica, fracción de eyección, neuropatía periférica, síntomas gastrointestinales o hepatomegalia. No obstante, una valoración temprana involucra la observación de la lengua, púrpura periorbitaria, síndrome del túnel carpiano, orina espumosa con sedimentos blancos y cuerpos grasos, síndrome nefrótico, insuficiencia renal o cardíaca, fibrilación atrial, neuropatías periféricas, parestesias y disestesias, fosfatasa alcalina alta y deficiencias en la coagulación. El reconocimiento de las manifestaciones requiere de la eliminación de síntomas distractores que puedan confundirse con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica o hipertrofias cardíacas.

Conclusiones: El diagnóstico temprano de amiloidosis de cadenas ligeras es esencial para el alcance del mejor prognosis posible para el paciente. Esto es posible mediante la observación cardíaca, renal, nerviosa, hepática y sanguínea, y su acompañamiento de distinción de combinaciones de presentaciones. Es relevante continuar con la búsqueda de manifestaciones puntuales que permitan dar un diagnóstico aún más oportuno.

Palabras clave: Amiloidosis de cadenas ligeras, diagnóstico, amiloidosis renal, amiloidosis cardíaca *Estudiante de medicina, Tecnológico de Monterrey, Escuela de medicina y Ciencias de la Salud.

(1) Todos participaron por igual y son segundos autores Correspondencia Karen Dafne Medina Rodríguez Av. Morones Prieto 3000, Los Doctores 64710, Monterrey, Nuevo Léon Telefono: 4771900266 a00830890@itesm.mx

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Introducción Las amiloidosis son un grupo de desórdenes poco comunes en los que proteínas globulares circulando en la sangre se pliegan de manera anormal y se acumulan extracelularmente en los tejidos, ocasionando daños y fallas en órganos afectados (Di Girolamo et al., 2011; Gertz & Dispenzieri, 2020). Este depósito de fibrillas se debe a una falla del sistema control de calidad que cataliza las proteínas mal plegadas, la cual en cambio puede ser causada por mutaciones o genes de tipo natural. Las proteínas afectadas adquieren una propensidad a plegarse incorrectamente y generar depósitos de amiloide (Picken, 2020).

La forma más común de amiloidosis es la amiloidosis de cadenas ligeras (AL), en la que se producen cadenas ligeras monoclonales derivadas de la inmunoglobulina (Brunger et al., 2020; Dittrich et al., 2020; Palladini et al., 2020).

El depósito de las fibrillas de amiloide es originada por un clon de célula B, produciendo disfunción en la arquitectura del tejido y por tanto induciendo toxicidad (Agis & Krauth, 2021; Palladini et al., 2020). Su presentación es sistémica con predominancia por un órgano, dividiéndose en categorías de amiloidosis AL cardíaca, renal, nerviosa autonómica, y de tejidos blandos (Falk et al., 2016; Hester et al., 2021). Este tipo de enfermedad se considera peligrosa debido a que solo alrededor del 20% de los pacientes sobrepasan los 20 siguientes años, y un cuarto de los casos mueren en los siguientes 6 meses por complicaciones con otros órganos (Xu & Su, 2021).

Actualmente existe una falta de diagnóstico temprano de amiloidosis, principalmente por la variabilidad en sus presentaciones

clínicas (Ihne et al., 2020). Sus manifestaciones varían dependiendo del tipo de amiloidosis, tanto los síntomas como las características estructurales y funcionales de los depósitos de amiloide. Frecuentemente, el diagnóstico se obtiene meses o años después de la aparición inicial de los síntomas, y tras consultar varios especialistas (Vaxman & Gertz, 2020). La poca especificidad de los síntomas retrasa su reconocimiento, y muchas veces cuando son identificados ya se encuentra comprometida la función de uno o más órganos (Palladini et al., 2020). Por ello, la detección temprana de los signos de amiloidosis es crucial para el diagnóstico y tratamiento oportuno de la enfermedad.

Objetivos El presente artículo de revisión busca compilar los signos y síntomas clave de tipo general, renal, cardíaco, nervioso, hepático y sanguíneo que indican la necesidad de la realización de pruebas diagnósticas de amiloidosis de cadenas ligeras, con el objetivo de lograr un diagnóstico temprano y por tanto evitar las complicaciones de la enfermedad. A la fecha no existen cifras claras de la prevalencia de la amiloidosis AL en México, incluso si se conoce que su ocurrencia es menor comparada a países caucásicos con estadísticas de aproximadamente 12 casos por millón de personas (Gertz & Dispenzieri, 2020; Hernández-Reyes et al., 2012). Lo anterior apunta a la posibilidad de falta de reconocimiento y tratamiento de la enfermedad, particularmente en las etapas de inicio por la generalidad del cuadro clínico. Esto es un tema de urgencia, ya que la identificación en etapas tempranas podría elevar el número de pacientes que sobreviven a largo plazo la enfermedad. El actual texto es una breve guía de manifestaciones clave para el paciente común y el médico de atención primaria.

-

Constante Cuerpo El diagnóstico de amiloidosis AL se consideraba la norma para todo paciente con proteinuria nefrótica no diabética, falla cardíaca con preservación de la fracción de eyección, neuropatía periférica no diabética, síntomas gastrointestinales o hepatomegalia o fosfatasa alcalina elevada sin explicaciones conocidas (Gertz, 2020; Picken, 2020). No obstante, esta manifestación es de aparición lenta, vaga y no única a amiloidosis, por lo que puede existir confusión con cardiomiopatía hipertrófica, hipertensión con hipertrofia, enfermedad isquémica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, anemia, entre otros (Hasib Sidiqi & Gertz, 2021). Los siguientes apartados contienen información sobre las presentaciones o combinaciones de manifestaciones clínicas que apuntan más claramente a la necesidad de un diagnóstico.

Presentación General.

La amiloidosis AL puede tener síntomas poco específicos, no ligados a ningún órgano. Los pacientes pueden experimentar fatiga, edema en extremidades inferiores, o pérdida de peso sin causas aparentes, como la anemia. Bajo esfuerzo se puede presentar disnea e hipotensión ortostática (Gertz, 2020). Algunos síntomas específicos a la enfermedad son el agrandamiento de la lengua, nódulos subcutáneos, artropatía glenohumeral y púrpura periorbitaria -con incidencia en 15% de los pacientes-, síndrome del túnel carpiano bilateral y distrofia de las uñas en un parón específico (Agis & Krauth, 2021).

Presentación Renal.

La aparición de síntomas de carácter renal es más común en la amiloidosis AL que en sus otros tipos (Di Girolamo et al., 2011). Alrededor de 70% de los pacientes presentan este tipo de

Artículo de revisión

manifestaciones clínicas, aunque de forma temprana no hay manifestaciones sintomáticas (Agis & Krauth, 2021; Picken, 2020).

Uno de los síntomas iniciales de amiloidosis AL es la proteinuria con valores mayores de 500 mg al día, predominada por la albuminuria y presencia de cadenas ligeras monoclonales (Ihne et al., 2020). La orina puede presentarse con sedimentos blandos y cuerpos grasos ovales, sin cilindros urinarios (Gertz, 2020).

También se pueden detectar cadenas ligeras libres monoclonales (Vergaro et al., 2020). Al orinar, puede tener un aspecto espumoso.

Estos síntomas aparecen sin causa aparente, como la diabetes o hipertensión (Vaxman & Gertz, 2020).

Otros signos importantes y de peculiaridad son la anasarca, edema de extremidades inferiores, y edema de los párpados (Agis & Krauth, 2021).

La afectación a los riñones se puede presentar también como un síndrome nefrótico. En un tercio de los pacientes esto ocasiona que los niveles de colesterol sérico aumenten espontáneamente (Vaxman & Gertz, 2020).

También puede causar una situación de hipoalbuminemia, la cual a su vez está asociada con el edema periférico (Falk et al., 2016).

En algunos casos, el depósito de amiloide en los riñones puede llevar a un engrandecimiento de los mismos (Karam &

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Leung, 2020). Sin embargo, este signo rara vez es visto en escaneos por tomografía computarizada o estudios de ultrasonido (Vaxman & Gertz, 2020).

Los casos más severos pueden llevar a una insuficiencia renal moderada a severa y una disminución moderada de la tasa de filtrado glomerular estimada en 20% a 45% de los pacientes (Dittrich et al., 2020). Sin embargo, también se ha encontrado que en pacientes con amiloidosis limitada al riñón, la tasa de filtrado glomerular puede encontrarse elevada (Karam & Leung, 2020).

Presentación Cardíaca.

Las manifestaciones cardíacas se presentan en una proporción parecida a las renales. Más comúnmente, se detectan arritmias y debido a los depósitos proteicos presentes en los atrios, válvulas o ventrículos, ocurre la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (Kittleson et al., 2020; Picken, 2020).

Frecuentemente en los casos de amiloidosis de cadenas ligeras, se observan disfunciones en la diástole. El proceso de llenado ventricular se ve restringido y se observa hipertrofia en la pared del ventrículo izquierdo, con un grosor mayor a 11 mm, aún si el paciente no tiene un historial de hipertensión. Por esta razón, el volumen final diastólico disminuye considerablemente, así como el gasto cardiaco. Estos síntomas pueden presentarse en la ausencia de condiciones como estenosis aórtica o hipertensión (Gertz & Dispenzieri, 2020)

Además, la infiltración presente de la proteína hacia los atrios promueve en la prevalencia de fibrilación atrial y a grandes rasgos, complicaciones relacionadas a trastornos protrombóticos; adicionalmente, se presenta una disfunción microvascular dependiente de la proteo-toxicidad de las cadenas ligeras, al promover trastornos lisosomales que llevan a elevar ROS y eventualmente causar muerte celular (Siddiqi & Ruberg, 2018) Otras presentaciones incluyen efusión pleural, ortopnea, disnea durante actividades de esfuerzo e incluso muerte cardíaca súbita (Agis & Krauth, 2021) El involucramiento del corazón en la enfermedad puede ser detectado a través de una resonancia magnética cardiaca, aún en sus estadíos iniciales. La pistas más sencillas a reconocer en patrones de amiloidosis y llegar a un diagnóstico incluyen la “hipertrofia” ventricular, niveles elevados de péptido natriurético tipo B y tipo N-terminal y un nivel crónicamente bajo de troponina (0.1-1 ng/mL), debido a la destrucción de cardiomiocitos de manera descontrolada (American College of Cardiology, 2016).

De igual manera, aunque la sintomatología comúnmente expresada puede ser tomarse con un origen multifactorial, no se debe descartar que en presencia de hinchazón abdominal, dolor en el pecho, fatiga acompañada de mareos, palpitaciones e hinchazón en extremidades, se puede sospechar de la presentación cardiaca de amiloidosis (University of Chicago Medicine, 2021).

Presentación Nerviosa.

17 a 35% de los pacientes presentan neuropatías periféricas sensoriales o mixtas

Constante (Gertz & Dispenzieri, 2020; Picken, 2020).

Usualmente estas comienzan en las terminales de los nervios de las extremidades, de forma simétrica, dependiente de longitud, progresiva, y con experimentación de cosquilleo, entumecimiento o dolor (Qian et al., 2021; Vaxman & Gertz, 2020). Más adelante los pacientes pueden sentir parestesias y disestesias, por la inclusión de daño a las fibras nerviosas grandes y pequeñas.

Otras presentaciones igualmente incluyen mononeuropatías múltiples, radiculopatía lumbosacra, y raramente neuropatía craneal (Agarwal et al., 2021; Gertz, 2020).

El diagnóstico incorrecto a partir del indicio de las neuropatías es común. Esto ocurre por confusión con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica -debido a los niveles elevados de proteína en el líquido cefalorraquídeo-, enfermedad de neurona motora inferior, entre otros (Qian et al., 2021).

Gastroparesias, constipación, diarrea, vómito, hipotensión ortostática, y disfunción eréctil son manifestaciones de la neuropatía autonómica, aunque estas también pueden considerarse efectos secundarios del tratamiento de edemas periféricos por sintomatología renal o cardíaca.

Es relevante notar que las implicaciones autonómicas no son siempre seguidas por neuropatías periféricas (Vaxman & Gertz, 2020).

Los estudios diagnósticos recomendados son la biopsia de nervio sural, con hallazgos de reducción y degeneración en la fibra nerviosa, con mayor afectación a las fibras pequeñas mielinizadas y aquellas no mielinizadas. Para mayor especificidad y sensibilidad, se sugiere una biopsia del órgano que se considere más dañado (Qian et al., 2021).

Artículo de revisión

Presentación Hepática.

El involucramiento del hígado en la amiloidosis AL es poco común, presentándose en un estimado del 15% de los pacientes (Ihne et al., 2020). Entre los signos más aparentes se encuentra la hepatomegalia, aunque el hígado tiene una apariencia normal en estudios de imagenología. Además, se pueden detectar niveles elevados de fosfatasa alcalina debido a la presencia de amiloide en los sinusoides hepáticos (Gertz, 2020; Vaxman & Gertz, 2020).

En etapas más avanzadas de la enfermedad, se observa un aumento de transaminasa y bilirrubina que se puede manifestar como ictericia y prurito (Agis & Krauth, 2021).

Las alteraciones a la función hepática pueden llevar a la manifestación de ictericia y ascitis (Agis & Krauth, 2021).

Presentación Sanguínea.

Comúnmente observado de forma clínica, se presentan anormalidades asintomáticas en la coagulación, como deficiencias de factores II, V, VII, X, XI, XII evidenciadas por cambios en los tiempos de coagulación. Etapas tardías de amiloidosis AL muestran una falta de factor X mayor, además de corresponder a una asociación con síntomas renales y cardíacos.

De forma contraria, pacientes con escasos niveles de factores V, VII y X son menos probables a presentar síndrome nefrótico (Abdallah et al., 2021; Agis & Krauth, 2021; Arcudi et al., 2021).

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Un signo hematológico característico es el sangrado post-intervenciones, que puede variar de mucocutáneo leve a hemorragia que peligre la vida. Algunas correcciones temporales son posibles por administración de vitamina K, preparaciones de factores de coagulación y transfusiones de plasma (Abdallah et al., 2021).

Adicionalmente, la púrpura es otro signo común causado por la disrupción vascular (Agis & Krauth, 2021).

La tabla 1 presenta un resumen final de las presentaciones clínicas según el enfoque clínico general, renal, cardíaco, nervioso, hepático o sanguíneo.

Conclusiones El diagnóstico temprano de amiloidosis de cadenas ligeras es esencial para el alcance del mejor prognosis posible para el paciente. Las elevadas cifras de mortalidad debido a las complicaciones de la enfermedad confirman

que la observación de signos y síntomas clave, de tipo cardíaco, renal, nervioso, hepático y sanguíneo, es esencial. La compilación de los mismos permite establecer la evolución de la amiloidosis, junto al órgano que involucra principalmente incluso si se trata de una presentación sistemática. Es relevante denotar que la identificación del cuadro clínico se convierte fundamental si esta logra ser percibida en la condiciones específicas que distinguen a la enfermedad, aspecto posible cuando se le otorga una examinación completa al paciente y a la combinación de sus manifestaciones clínicas. Incluso cuando se tiene información reciente sobre combinaciones específicas de los síntomas de la amiloidosis de cadenas ligeras, es pertinente continuar con la búsqueda de marcadores primordiales para la información del paciente y un diagnóstico más oportuno.

Tabla 1. Resumen de las presentaciones clínicas según el órgano enfoque.

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Tromboembolia Pulmonar: Una entidad multifacética Norma Alicia Vazquez González*, Kevin Bernal Medina* y Jahir Rolando Rodríguez Rivera*

Abstract El tromboembolismo pulmonar es una urgencia cardiovascular subdiagnosticada. El diagnóstico y la atención temprana es clave particularmente en los casos graves, puesto que puede ser fatal; particularmente los pacientes que la presentan de manera aguda ya que suelen morir antes de que se sospeche esta patología. El desarrollo de las nuevas técnicas de imagen y de escalas de pronóstico ha generado una estratificación más exacta de los pacientes a los que se les sospecha esta patología.

El desarrollo de un historial cuidadoso que revisa los factores de riesgo de manera rápida, así como el examen físico y las pruebas de laboratorio y de imagen, son herramientas importantes para determinar el tratamiento.

Palabras clave: Embolia pulmonar, Trombosis, Diagnóstico, insuficiencia cardiaca, manejo Introducción Definición El tromboembolismo pulmonar (TEP) implica la oclusión del lecho arterial pulmonar por un coágulo de sangre, lo que puede producir una insuficiencia ventricular derecha aguda y potencialmente reversible. Sin embargo, pone en riesgo la vida del paciente, por lo que el diagnóstico y tratamiento oportuno es de gran relevancia. TEP es una urgencia cardiovascular subdiagnosticada y con una incidencia variable de acuerdo a la ubicación geográfica (RamírezArias et al., 2017).

Clasificación La presentación clínica de TEP es diversa, ya que abarca desde pacientes asintomáticos, embolias descubiertas incidentalmente, o colapsos hemodinámicos severos, hasta la muerte súbita.

Sin embargo, el 81% de los pacientes presentan disnea, 70% taquicardia y 50% hipoxia; otros síntomas tempranos comunes son síncope, hi-

*Estudiante de medicina, Tecnológico de Monterrey, Escuela de medicina y Ciencias de la Salud.

Correspondencia Christian Camacho Mondragón Av. Morones Prieto 3000 Los Doctores 64710 Monterrey, Nuevo Léon Telefono: 8717357372 a01235412@itesm.mx

Constante potensión e hipocapnia (Howard, 2019; Martinez-Licha et al., 2020; Tice et al., 2020). Por tanto, es muy importante determinar en qué clasificación se encuentra el paciente según la estratificación de riesgo. La Sociedad Europea de Cardiología publicó en 2019 las guías para el diagnóstico y manejo de TEP. De acuerdo con esta, existen cinco clasificaciones de acuerdo con la estratificación de riesgo; donde la clasificación uno abarca a pacientes menores a 65 puntos e indica que tienen un riesgo de mortalidad muy bajo (0-1.6%) en los siguientes 30 días, y la clasificación cinco implica pacientes con más de 125 puntos, es decir, con un riesgo de mortalidad muy alto (10-24.5%). Los principales parámetros que considerar tanto en la versión completa como en la versión simplificada para determinar la severidad son: saturación de la oxihemoglobina arterial menor a 90%, presión arterial sistólica menor a 100 mmHg, pulso menor o igual a 110 latidos por minuto, y cáncer (Konstantinides et al., 2020).

Epidemiología TEP tiene una mortalidad del 10-30% y es la tercera causa de muertes cardiovasculares en pacientes hospitalizados de Occidente después de infarto al miocardio y accidentes cerebrovasculares (Martinez-Licha et al., 2020; Palm et al., 2020). Es importante resaltar que el diagnóstico y la atención temprana son clave, particularmente en los casos graves, pues aproximadamente el 70% de las muertes por esta causa ocurren en la primera hora (Martinez-Licha et al., 2020). Su incidencia es de 50 a 200 por cada 100,000 personas. TEP es responsable de aproximadamente 300,000 a 370,000 muertes en Europa al año y más de 300,000 muertes anuales en Estados Unidos (Howard, 2019; Palm et al., 2020; Tice et al., 2020).

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Debido a la situación actual con el virus del SARS-COV-2, Roncon y colaboradores realizaron un estudio para conocer la incidencia de TEP en pacientes con COVID-19. Sus resultados mostraron que los pacientes hospitalizados cuentan con una incidencia de 14.7% y 23.4% si se encuentran en el área de terapia intensiva (Roncon et al., 2020). Incidencias muy similares a las encontradas por Suh y colaboradores 16.5% y 24.7% respectivamente (Shu et al., 2021). Sin embargo, esta incidencia aún no es ampliamente aceptada, puesto que varía dependiendo del tamaño de la muestra de cada grupo de estudio y la cantidad de estudios que se incluyen en el análisis (Gallastegui et al., 2021).

Etiología La mayoría de los casos de TEP son originados por una trombosis venosa profunda (TVP); por tanto, sus factores de riesgo son muy similares.

Los factores de riesgo pueden clasificarse en genéticos y adquiridos. Dentro de los factores genéticos, se incluye la trombofilia, la mutación del factor V Leiden, mutación del gen de protrombina, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, hiperhomocisteinemia, entre otros. Por otro lado, los factores de riesgo adquiridos incluyen inmovilización por periodos prolongados, cirugía ortopédica reciente, fractura de las extremidades inferiores, lesión de columna, cáncer, obesidad, embarazo, uso de la pastilla anticonceptiva oral, etc (Howard, 2019; Martinez-Licha et al., 2020).

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Fisiopatología El tromboembolismo venoso (TEV), es una combinación de TVP y embolia pulmonar (EP).

Es un trastorno complejo y multifactorial dividido en cuatro procesos patológicos principales que incluyen trombosis venosa, trombo en tránsito, embolia pulmonar aguda y reconstrucción de la circulación pulmonar (Yan, et. al, 2017).

En la EP, el trombo se aloja en las arterias pulmonares y provoca una obstrucción mecánica inmediata. La embolia activa el sistema de coagulación, daña el endotelio, estanca el flujo sanguíneo pulmonar y, en consecuencia, inicia una trombosis pulmonar secundaria que empeora la obstrucción mecánica (Lyhne et. al, 2020). Esta obstrucción interfiere tanto con la circulación como con el intercambio de gases. La insuficiencia del VD por sobrecarga aguda de presión se considera el principal causante de muerte. La disfunción del ventrículo derecho (VD) está relacionada con el deterioro clínico a corto plazo y el pronóstico.

La presión de la arteria pulmonar (PAP) aumenta sí > 30 a 50% del área transversal total del lecho arterial pulmonar está ocluido por la tromboembolia (McIntyre et. al, 1979).

La obstrucción anatómica en conjunto con la vasoconstricción hipóxica en el área pulmonar afectada lleva a un aumento de la resistencia vascular pulmonar (PVR) y una disminución proporcional de la complianza arterial. El incremento abrupto de PVR genera una dilatación del ventrículo derecho, lo cual altera sus propiedades contráctiles. Lo cual lleva a la

activación neurohumoral, que en conjunto con el sistema de vasoconstricción incrementa a PAP mejorando así el flujo sanguíneo del lecho vascular obstruido y por tanto estabilizando de manera temporal la presión sanguínea sistémica. Sin embargo, los resultados de esta adaptación inmediata son solo temporales y en condiciones prolongadas resulta en una reducción del gasto cardiaco, contribuyendo así a la hipotensión sistémica y a la inestabilidad hemodinámica (Konstantinides et al., 2020).

La activación excesiva neurohumoral en TEP puede resultar en tensión anormal de la pared del ventrículo derecho y shock circulatorio. La respuesta inflamatoria causada por dicho exceso de activación puede explicar la segunda desestabilización hemodinámica que en ocasiones ocurre 24-48 horas después de TEP aguda (Konstantinides et al., 2020).

Presentación clínica Existen factores de riesgo asociados al desarrollo de TEP con distinta significación estadística. Factores como fracturas de miembros inferiores, trauma mayor, infarto al miocardio confieren una razón de momios (OR) > 10; mientras que factores de riesgo moderados (OR 2 - 9) incluyen cirugía, enfermedades autoinmunes, quimioterapia y terapia contraceptiva oral. Factores de riesgo leves son (OR < 2) identificados como reposo en cama mayor a 3 días, edad, obesidad, entre otros. (Rogers et al., 2012; Anderson et al., 2003).

El cuadro clínico de la enfermedad no es específico. Una sospecha de TEP puede incluir síntomas como disnea en reposo y al esfuerzo, dolor torácico y síncope(Pollack et al., 2011). En algunos casos, el TEP puede ser asintomático o descubierto incidentalmente. La presencia de

Constante inestabilidad hemodinámica es de importancia para determinar el abordaje terapéutico.

(Konstanidies et al., 2019) Diagnóstico El abordaje diagnóstico ha cambiado en los últimos años, principalmente por el desarrollo de nuevas técnicas de imagen y de pruebas pronósticas que han permitido una estratificación más exacta de pacientes con sospecha de TEP. Las guías más actuales lo dividen en dos grandes grupos: aquellos estables y aquellos de alto riesgo que presentan inestabilidad hemodinámica, cuya definición radica en la presencia de alguno de los siguientes criterios: 1) paro cardiaco; 2) shock obstructivo (PAS < 90 mmHg o requerimiento de vasopresores e hipoperfusión de distintos órganos); 3) hipotensión persistente.

En aquellos pacientes estables se sugiere la utilización de criterios como Ginebra o Wells (Wells et al., 2000). Los criterios de Wells posteriormente reclasifican a los pacientes en probabilidad baja, media o alta. Se sugiere que aquellos pacientes con probabilidad baja sean sometidos a los términos del Pulmonary Embolism Rule-out Criteria (PERC), los cuales incluyen 8 variables asociadas a la ausencia de TEP: edad < 50 años; pulso < 100 latidos por minuto; SaO2 > 94%; no edema de extremidades inferiores unilateral; no hemoptisis; no trauma o cirugía reciente; no antecedentes de enfermedad trombo venosa; no uso de hormonas (Freund et al., 2018; Penaloza et al., 2019).

Se recomienda que el siguiente paso en el abordaje de pacientes con probabilidad baja sea la medición de dímero-d. Este biomarcador tiene un valor predictivo negativo (VPN) alto, reflejando que un resultado negativo es

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prácticamente indicación para descarte de TEP; y un valor predictivo positivo bajo, reflejando la diversidad de causas de aumento del dímero-d, mencionadas en otra bibliografía (Di Nisio et al., 2005; Konstanidies et al., 2019; Righini et al., 2006) . Además existen diversas metodologías para realizar la medición de dímero-d, siendo la cuantificación por enzimoinmunoanálisis por absorción la más sensible (Perrier et al., 2004).

Finalmente, se sugiere el uso de imágen diagnóstica y la selección de la técnica dependiendo de la disponibilidad. El método de elección es la angiografía pulmonar por tomografía computarizada (CTPA), la cual tiene una sensibilidad del 83% y especificidad del 96% por TPE (Stein et al., 2006) En el paciente con probabilidad intermedia no se recomienda el uso de PERC, sino que solo el dímero-d con corrección (edad x 10) e imagen es lo indicado para el diagnóstico (Konstanidies et al., 2019). En el subgrupo de alta probabilidad se ha observado que no es seguro el uso de dímero-d como método de abordaje, ya que un resultado normal sea cual sea la metodología de laboratorio no excluye la presencia de TEP (Di Nisio et al., 2005; Righini et al., 2006) . En esta clasificación de pacientes la prueba de imágen es la única recomendada.

La cuantificación de riesgo y severidad es determinante para el abordaje terapéutico del paciente. El primer acercamiento es la identificación de la inestabilidad hemodinámica

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(criterios mencionados anteriormente). Factores que permiten predecir el pronóstico en el paciente estable son: parámetros clínicos de TPE severo, (taquicardia, síncope, insuficiencia respiratoria); determinación de función de ventrículo derecho cuantificado por ecocardiografía, CTPA, y biomarcadores tales como troponinas, NT-proBNP (Di Nisio et al., 2005; Konstanidies et al., 2019; Righini et al., 2006).

Tratamiento El tratamiento empleado en el manejo de la TEP va a depender de la situación del paciente, tal y como se propone en el abordaje diagnóstico.

Además de las medidas farmacológicas a tomar, se debe asegurar la correcta ventilación, y evaluar la necesidad de usar terapia de oxígeno mediante cánulas nasales de alto flujo o invasión mecánica.

En el paciente de alto riesgo (paciente hemodinámicamente inestable) se deben de emplear medicamentos anticoagulantes, preferentemente la heparina no fraccionada (Konstanidies et al., 2019). Además, se indica la trombolisis, siendo la vía medicamentosa con activador de plasminógeno tisular recombinante, estreptoquinasa o uroquinasa, la más recomendable que la mediada por cateterismo.

En el grupo de pacientes con probabilidad clínica alta o intermedia la anticoagulación se debe de iniciar mientras se espera a los resultados diagnósticos. Esta terapia puede incluir heparina de bajo peso molecular, fondaparinux o heparina no fraccionada.

Recientemente se ha incluido el uso de antagonistas de vitamina K como ayudantes y apixaban o rivaroxaban (Agnelli et al., 2013; Buller et al., 2012; Steffel et al., 2018).

Complicaciones Las principales complicaciones a corto plazo de la EP son la muerte por cualquier causa, la muerte relacionada con la EP, los episodios de TEV y la hemorragia (Elias, et. al, 2016).

Estudios actuales han revelado que la disnea persistente o en deterioro y el rendimiento físico deficiente se presentan con frecuencia de 6 meses a 3 años después de un episodio de TEP aguda. La proporción de pacientes que afirman que su estado de salud es peor a los 6 meses de seguimiento que en el momento del diagnóstico de TEP varía ampliamente (Klok et al., 2010).

La permeabilidad del lecho arterial pulmonar se restablece en la mayoría de los supervivientes de TEP en los primeros meses posteriores al episodio agudo; por lo tanto, no se necesitan imágenes de CTPA de seguimiento de rutina en estos pacientes tratados por TEP. Sin embargo, en otros pacientes, los trombos residuales pueden ser persistentes y organizados y posteriormente conducir a la complicación potencialmente mortal conocida como hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) en una pequeña proporción de pacientes (Van, et. al, 2013). La rareza de esta afección contrasta con el número relativamente grande de pacientes que informan de disnea persistente o rendimiento físico deficiente durante varios meses después de la EP aguda (Becattini, 2006) .

Constante Prognosis Las herramientas de pronóstico buscan clasificar a los pacientes por su riesgo de resultados adversos para ayudar a seleccionar el tratamiento adecuado para un paciente individual. La guía de la Sociedad Europea de Cardiología 2008 sugiere utilizar el estado hemodinámico en función de la presión arterial sistólica (PAS) y los signos de disfunción ventricular derecha (RVD) e isquemia (Torbicki, 2014) . La Declaración Científica de la American Heart Association (AHA) considera que los pacientes con EP estable de bajo riesgo sin marcadores pronósticos de RVD / isquemia pueden tener tasas significativas de morbilidad y mortalidad que son funciones de la edad avanzada y las comorbilidades ( Jaff MR, 2011).

La evaluación del riesgo de EP aguda comienza ante la sospecha de la enfermedad y el inicio de la evaluación diagnóstica. En esta etapa temprana, es fundamental identificar a los pacientes con sospecha de EP de alto riesgo.

Las pruebas de biomarcadores de laboratorio como las troponinas cardíacas o los péptidos natriuréticos no son necesarias para tomar decisiones terapéuticas inmediatas en pacientes con EP de alto riesgo (Barco S, 2019).

En ausencia de inestabilidad hemodinámica en el momento de la presentación, se recomienda una mayor estratificación del riesgo de EP, ya que tiene implicaciones para el alta precoz frente a la hospitalización o el seguimiento del paciente. El PESI (Pulmonary Embolism Severity Index), en su forma original o simplificada, es el puntaje clínico más ampliamente validado y más ampliamente utilizado hasta la fecha, ya que integra indicadores de línea de base de la gravedad del episodio de EP aguda con las condiciones agravantes y la comorbilidad del paciente (Meyer, et, al. 2014). En general, un PESI de clase I-II o un PESI de 0 es un predictor

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confiable de EP de bajo riesgo. Además de los parámetros clínicos, los pacientes del grupo de riesgo intermedio que muestran evidencia de disfunción del VD (en la ecocardiografía o CTPA) y niveles elevados de biomarcadores cardíacos en la circulación (en particular una prueba de troponina cardíaca positiva) se clasifican en el grupo intermedio-alto, categoría de riesgo, en estos casos se recomienda una estrecha monitorización para permitir la detección precoz de descompensación hemodinámica o colapso y, en consecuencia, la necesidad de terapia de reperfusión de rescate (Becattini. et, al. 2014).

Conclusión La EP aguda comúnmente se pasa por alto y puede ser fatal, como se revisó anteriormente. El enfoque de diagnóstico depende de un historial cuidadoso y rápido con revisión de los factores de riesgo, examen físico, revisión de pruebas de laboratorio y pruebas meticulosas de imagenología. Una vez que se ha levantado la sospecha clínica, se cuentan con excelentes herramientas para proceder a refutar o confirmar el diagnóstico. Es importante recalcar que la mayoría de los pacientes que fallecen por TEP aguda lo hacen antes de que se haga el diagnóstico, y muchas veces incluso antes de sospecharlo (Pulido, et. al, 2006).

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