Onco&Uro ed 03 by Revista Onco&

outubro/março 2015 • Ano 2 • nº 3

Grupos cooperativos de pesquisa, uma saída para problemas regulatórios e falta de recursos Entrevista

Carlos Barrios fala sobre os desafios enfrentados para os estudos clínicos no Brasil

Apoio exclusivo:

Biologia molecular

Mapeamento genético mais rápido e acessível

Câncer de Próstata

Terapia combinada e abordagem cirúrgica

Mercado

Fusões e aquisições chegam às clínicas oncológicas

Istockphotos

CAPA-No3.pdf

02/10/14

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outubro/março 2015 • Ano 2 • nº 3

Grupos cooperativos de pesquisa, uma saída para problemas regulatórios e falta de recursos Entrevista

Carlos Barrios fala sobre os desafios enfrentados para os estudos clínicos no Brasil

Biologia molecular

Mapeamento genético mais rápido e acessível

Câncer de Próstata

Terapia combinada e abordagem cirúrgica

Mercado

Fusões e aquisições chegam às clínicas oncológicas

Apoio exclusivo:

Pesquisa clínica, desafios e soluções

que impulsiona a pesquisa científica sobre o câncer no Brasil? Certamente não serão poucos a responder: “Pesquisa? Que pesquisa?”. Sabemos que, em comparação com outros países, o país parece engatinhar no desenvolvimento de estudos sobre o câncer. Não faltam obstáculos como burocracia na aprovação de estudos e subfinanciamento. Mas nada disso tem sido determinante para responder à nossa pergunta. O que impulsiona a pesquisa científica no Brasil é o trabalho de profissionais comprometidos, que não desistem diante dos desafios e sonham em tornar o país referência em pesquisa e tratamento contra o câncer. A terceira edição da Onco&Uro fala exatamente desse esforço. Conversamos com profissionais como o oncologista clínico Carlos Barrios, diretor do Centro de Pesquisa em Oncologia do Hospital São Lucas e também do Latin American Cooperative Oncology Group (LACOG). É ele que nos conta os avanços na pesquisa clínica no Brasil, especialmente ligado ao desenvolvimento de grupos cooperativos, como é o caso do LACOG, que conduz e coordena estudos acadêmicos e ensaios clínicos em 14 países, incluindo Argentina, Bolívia, Chile e México. Nossa reportagem de capa mostra que o LACOG se tornou um dos principais centros de pesquisa do país, contando hoje com cerca de 70 investigadores em 60 hospitais parceiros. Atualmente, o centro de pesquisa tem sete estudos em andamento, sendo três ensaios clínicos e quatro estudos epidemiológicos. Desses últimos, um é sobre câncer de mama em homens e outro sobre câncer de pulmão.

E ele não é o único a encarar esse desafio. O Grupo Brasileiro de Estudos do Câncer de Mama (GBECAM), o Grupo Brasileiro dos Tumores Gastrointestinais (GTG) e o Grupo Brasileiro de Oncologia Torácica (GBOT) são mais exemplos de como pacientes brasileiros vêm sendo beneficiados pelo protagonismo e, às vezes, pela insistência de alguns médicos. Mas é importante lembrar que falta maior apoio. Muitos desses grupos sofrem com a burocracia para conseguir recursos e estudos. Como queremos estar em relação à pesquisa e ao tratamento do câncer no futuro? É uma questão que exige ação rápida. Esse movimento se reflete até mesmo no segmento de clínicas oncológicas, que vivem um momento de consolidação, como mostra a reportagem de Mercado desta edição. Trata-se de um segmento que escolheu crescer e se fortalecer, como já acontece nos Estados Unidos e na Europa, onde a área da saúde se tornou um bom negócio para os investidores. A Onco&Uro sabe muito bem onde estará no futuro, sempre ao lado do profissional médico, fornecendo informações de qualidade sobre o tratamento do câncer para auxiliar na melhor atenção aos pacientes. Boa leitura!

Simone Simon * Publisher Contato: simone@iasoeditora.com.br

Ano 2 • número 3 • outubro/março 2015

Publisher: Simone Simon

Revisão: Patrícia Villas Bôas Cueva

Canais de Comunicação:

simone@iasoeditora.com.br Colaboraram nesta edição: Editorial: Regiane de Oliveira (MTb 35.749/SP) 100 95 75

regiane@iasoeditora.com.br Editora adjunta: Jiane Carvalho

Carlos Barrios, Evanius Wiermann, Fernando Meyer, Giovana Tardin Torrezan,

www.iasoeditora.com.br

Lourdes Rodrigues, Mariano Zalis,

Redação: (11) 2478-6985 | Comercial: (21) 3798-1437

Rodrigo Krebs

jiane@iasoeditora.com.br Apoio Exclusivo: Subeditor: Gabriel Ferreira

25 5 0

gabriel@iasoeditora.com.br

A revista Onco&Uro é uma publicação semestral da Iaso Editora com apoio exclusivo da Astellas Farma. Tem como objetivo a atualização do médico oncologista clínico, urologista, radioterapeuta, patologista, entre outros, em temas relacionados ao câncer geniturinário. De circulação nacional e gratuita por todo o território nacional. A reprodução do conteúdo da revista é permitida desde que citada a fonte. A opinião dos colaboradores não reflete necessariamente a posição da revista.

Direção de arte/Prepress: Ione Franco ione@iasoeditora.com.br

www.astellasfarma.com.br

Impressão: Ipsis Gráfica Editora S.A | Tiragem: 3 mil

Onco&Uro outubro/março 2015

sumário

entrevista

capa

Grupos como o LACOG resistem às dificuldades e abrem caminho para ampliar estudos clínicos no país

biologia molecular

Mariano Zalis e Giovana Tardin Torrezan abordam a relevância do sequenciamento por NGS para o tratamento do câncer

terapia combinada

Evanius Wiemann, da SBOC, aponta avanços para tratamento do câncer de próstata

abordagem cirúrgica

Cenário atual das terapias para o câncer de próstata na visão do urologista Fernando Meyer

mercado

Movimento de consolidação chega às clínicas oncológicas e redes de atendimento começam a surgir

paciente em foco

Frente Parlamentar tenta atrair recursos e atenção a projetos voltados à saúde do homem

aconteceu

Veja o que foi destaque na programação científica, com a cobertura dos principais encontros da agenda da uro-oncologia

outubro/março 2015 Onco&Uro

Carlos Barrios traça um panorama da pesquisa clínica no Brasil e seus desafios

entrevista

Pesquisa e cooperação Apesar de trazerem muitos benefícios para pacientes, instituições e para o país como um todo, os estudos clínicos enfrentam uma série de desafios

Divulgação

Por Simone Rosa

Carlos Henrique Escosse formou, em 1979, até

a época em que teguy

Barrios

Onco&Uro – Qual a história dos grupos de investigação clínica no país?

hoje, muitas coisas mudaram na medicina

Carlos Barrios * Diretor do Centro de Pesquisa em Oncologia do Hospital São Lucas; diretor do Instituto do Câncer Mãe de Deus em Porto Alegre; presidente do Grupo Latino-Americano de Investigação Clínica (GLICO) e diretor executivo do Latin American Cooperative Oncology Group (LACOG)

Contato: chbe@via-rs.net

e, em especial, no tratamento do câncer. Mas algo continua sendo fundamental: o papel das pesquisas clínicas na descoberta de novos tratamentos. Apesar de, nas últimas décadas, o Brasil ter avançado muito nessa área, ainda há muito a ser feito. O prazo para aprovação dos estudos por aqui, por exemplo, ainda é muito alto em comparação com outros países. “Na Inglaterra demora três meses, na França, mais ou menos isso. Nos Estados Unidos, de dois a três meses, no Canadá, Austrália e até no Peru, por volta de quatro meses. No Brasil, de 12 a 14 meses”, afirma Barrios. O diagnóstico é feito por quem entende bem da importância desses prazos para o avanço das pesquisas. Barrios é diretor do Centro de Pesquisa em Oncologia do Hospital São Lucas, diretor do Instituto do Câncer Mãe de Deus em Porto Alegre e preside o Grupo LatinoAmericano de Investigação Clínica (GLICO), cargos que concilia com a direção executiva do Latin American Cooperative Oncology Group (LACOG). Nesta entrevista à Onco&Uro, ele fala da importância e dos desafios da pesquisa clínica no Brasil e na América Latina.

Carlos Barrios – Não havia no Brasil antes de meados dos anos 90 uma legislação atualizada nem uma cultura, internacionalmente reconhecida, de pesquisa clínica. A partir de 1996 foi gerada uma regulamentação que norteou a condução desses processos aqui. Pesquisa clínica é uma atividade fundamental para o avanço da medicina e é através dela que a gente compara um tratamento novo com um convencional e o seu resultado nos diz se é melhor ou não. Esse processo tem sido privilegiado no Brasil, graças à iniciativa de investigadores espalhados por todo o país em várias áreas desde essa época. Nesse período de tempo, o Brasil se estabeleceu como um país extremamente importante na pesquisa clínica internacional e foi foco de muitos projetos e, do ponto de vista prático, esses centros que se estabeleceram em diferentes instituições, todos eles concebidos pelo estímulo individual de determinados investigadores, não foi um projeto de governo, algo institucional. O desenvolvimento primário de pesquisa no Brasil foi um projeto de investigadores individuais no início. Esse processo resultou na formação de grupos de investigação, centros em diferentes cidades e instituições. Onco&Uro outubro/março 2015

“De maneira geral, o médico tem de ser mais do que apenas uma pessoa que prescreve o remédio. Para mim, é fundamental a capacidade de identificar, diagnosticar qualquer tipo de sofrimento e ser empático com isso ”

Hoje, esses grupos têm reputação internacional e com um papel da pesquisa clínica internacional importante.

uma ou duas a cada mês. O número de projetos que vêm para cá está diminuindo de forma assustadora.

Onco&Uro – Qual a importância da pesquisa clínica para os pacientes e para o país?

Onco&Uro – E qual o problema? Carlos Barrios – A regulamentação brasileira

Carlos Barrios – A pesquisa clínica beneficia muito os pacientes porque eles passam a ter acesso aos centros de investigação. Na área do câncer, por exemplo, vamos supor que o paciente esteja “no fim da linha”, a pesquisa pode oferecer uma esperança, um alento, um tratamento que possa melhorar ou até mesmo resolver o problema que os tratamentos convencionais não conseguiram resolver. Esse processo é muito positivo porque traz recursos para o país, para a instituição, emprega pessoas, desenvolve ciência, leva os investigadores a publicar e, essencialmente, todo mundo se beneficia. Os patrocinadores têm o benefício dos resultados da pesquisa, levar uma droga para uso da população internacional. Mas, lamentavelmente, esse cenário que teoricamente deveria florescer vem se deteriorando no Brasil.

Onco&Uro – Por quê? Carlos Barrios – Por causa do processo regulatório muito ruim. Esse processo tem impedido o desenvolvimento da pesquisa clínica brasileira, tem afugentado projetos, que não estão mais vindo para o Brasil. Existe uma diminuição notória na atividade de pesquisa clínica no país, com pessoas sendo demitidas, departamentos inteiros de empresas farmacêuticas dedicados à pesquisa sendo fechados, e o número de estudos e projetos de pesquisa que vêm ao país está diminuindo de forma dramática. Onco&Uro – Reduzindo em quanto? Carlos Barrios – Não tenho números específicos, mas tenho um exemplo próprio. Há cinco anos eu recebia uma ou duas propostas de estudo semanalmente. Hoje em dia recebo

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é atualizada e muito boa. Mas não está sendo cumprida em termos de prazo. Quando o projeto de pesquisa vem para o país, ele tem de ser aprovado adequadamente do ponto de vista ético, para a defesa dos pacientes que eventualmente vão participar desse estudo. Há todo um ritual de aprovação que é preciso ser feito em todos os países. Esse processo de aprovação na Inglaterra demora três meses, na França, mais ou menos isso. Nos Estados Unidos, de dois a três meses, no Canadá, na Austrália e até no Peru, por volta de quatro meses. No Brasil é de 12 a 14 meses, sendo que na regulação o prazo estipulado é de 60 dias. A pergunta que eu faço, se a regulamentação é boa: será que demoramos tanto tempo porque somos mais éticos do que todos esses países? Será que protegemos nossos sujeitos de pesquisa mais do que os australianos, que os peruanos? Isso precisa ser modificado com urgência, porque senão a pesquisa clínica no Brasil vai morrer.

Onco&Uro – É a burocracia que impede isso? Carlos Barrios – Não posso dizer que seja a burocracia. Não sei qual é o motivo. Sei que estamos em um país que tem um sistema eleitoral que é exemplar. Se temos no Brasil um sistema eleitoral em que sabemos o resultado no fim do mesmo dia, e se temos um sistema de controle fiscal no imposto de renda que acompanha os contribuintes brasileiros com detalhamento, não posso dizer que a burocracia seja o problema. Não quero comparar esses outros procedimentos com a pesquisa clínica, que tem suas particularidades, mas não acredito que seja apenas uma questão burocrática. Mas sei que a demora é nefasta para o desenvolvimen-

to da pesquisa clínica no Brasil e para todos os benefícios que ela pode trazer para o país, instituições, investigadores, empregados dessa área e, eventualmente, aos pacientes.

Onco&Uro – Como surgiu o LACOG? Carlos Barrios – Historicamente no Brasil e na América Latina, em paralelo, foram criados esses centros de pesquisa clínica que participam de grandes estudos. Eu estava sentindo necessidade de que esses centros começassem a trabalhar entre si, uma coordenação latino-americana. Há muitos anos, na Europa e nos Estados Unidos, diferentes grupos de pesquisa clínica se juntam, discutem, decidem fazer algum protocolo ou projeto, respondem a alguma pergunta que seja importante para determinada população ou região. Daí nasceu a necessidade de juntar aqui na América Latina os grupos para focar nos problemas das nossas populações. O LACOG foi criado em 2008 e hoje nós temos 73 investigadores que representam 52 instituições de 14 países da América Latina.

do recebe o protocolo ao mesmo tempo e cada um inicia seu processo regulatório. Depois da aprovação, começam a colocar os pacientes no projeto. Quando o Brasil termina o seu processo regulatório, o estudo já acabou. O país perde a oportunidade de participar. Na prática, o esforço, o treinamento, o dinheiro, tudo vai por água abaixo pela demora na aprovação.

Onco&Uro – Do ponto de vista das pesquisas, ainda é muito bom que tenha essa alternativa, não?

Carlos Barrios – Claro. Às vezes, fazemos a pesquisa só aqui no Brasil, só que demora mais tempo para ter o resultado. Nem todas as pesquisas terminam em um ano e, assim, às vezes temos mais tempo para colocar os pacientes brasileiros, mas, obviamente, com benefício muito menor. O número de pacientes é menor, a experiência que se adquire é menor e há uma série de limitações nesse sentido. Essa é uma situação dramática que estamos vivendo aqui e é preciso que exista uma modificação na postura das autoridades.

Onco&Uro – E como está o desenvolvimento de pesquisas?

Onco&Uro – O senhor citou que há inicia-

Carlos Barrios – Temos em andamento, no

tivas para tentar dar mais agilidade ao processo de aprovação. O senhor pode descrevê-las?

momento, aproximadamente sete pesquisas. Isso é muito incipiente em relação a outros grupos internacionais. Estamos ainda nos primórdios, precisamos crescer muito. Mas, do ponto de vista prático, é uma iniciativa que procura gerar um grupo de investigação que se concentre nas questões e na realidade latino-americana.

Onco&Uro – Com a demora na concessão do aval para as pesquisas com pacientes brasileiros, como fica o Brasil no contexto do LACOG?

Carlos Barrios – Os brasileiros ficam atrasados. Não é incomum acontecer de os estudos internacionais com participação de outros países começarem e ficarmos para trás. Todo mun-

Carlos Barrios – Neste ano, a senadora Ana Amélia de Lemos (PP-RS) organizou audiência pública na Comissão de Assuntos Sociais do Senado Federal para a qual foram convocados representantes do Ministério da Saúde, da Anvisa, da UFRJ, da Associação da Indústria Farmacêutica de Pesquisa (Interfarma). Foi criado um grupo de trabalho, que está tentando uma aproximação de todas as partes para estabelecer uma agenda que ajude a resolver problemas da pesquisa clínica no Brasil. Na minha opinião, essa agenda deveria focar no tempo de avaliação dos projetos, porque a pesquisa clínica aqui no país está na CTI, está morrendo, e precisamos tomar uma decisão rápida para reverter isso.

“A formação básica do médico brasileiro não está preparada para os tempos modernos”

Onco&Uro outubro/março 2015

Onco&Uro – Quais as diretrizes adotadas pelo LACOG?

Carlos Barrios – O objetivo que nos uniu foi, obviamente, a pesquisa clínica. Mas há outras iniciativas, e uma delas é a criação de um grupo de estudos epidemiológicos. Existe uma carência de informações epidemiológicas em diferentes tipos de câncer na América Latina. E queremos, com o tempo, suprir essa lacuna. Há um grupo que está se especializando e ficará voltado para estudar a realidade latinoamericana em diferentes tipos de câncer e ver como e por que essa realidade é diferente da de outros lugares no mundo. Os latinos têm menos incidência de câncer do que os europeus, mas aqui morrem muito mais. Do ponto de vista prático, do ponto de vista da epidemiologia, é fundamental que sejam gerados dados para mostrar onde temos e onde não temos problemas. Outro objetivo é o educacional. Nessa área específica, formamos uma parceria com o National Comprehensive Cancer Network (NCCN), que é o grupo mundial de mais credibilidade na elaboração de diretrizes de tratamento na área de oncologia. A parceria é para desenvolver guias de tratamento dos tumores para a América Latina. E isso está em andamento. Já desenvolvemos guias para tratamento para câncer de pulmão, de mama e, no ano passado, para o de próstata.

outubro/março 2015 Onco&Uro

Onco&Uro – Como se dá a aplicação dessas diretrizes que vocês estabeleceram no âmbito dos diversos países que fazem parte do LACOG? Carlos Barrios – Esta certamente é uma pergunta muito importante. Mas não temos condições de avaliar isso ainda. Sabemos que a maior parte das pessoas na área de oncologia segue de uma forma ou de outra as diretrizes do NCCN. Mas as diretrizes especificamente criadas para a América Latina pelo LACOG em conjunto com o NCCN provavelmente já devem ser seguidas, mas não temos dados objetivos ainda.

Onco&Uro – Como o LACOG consegue responder a perguntas clínicas que não são diretamente atendidas pela indústria farmacêutica? Carlos Barrios – A ideia é que nós não tenhamos um suporte econômico que venha do governo para fazer pesquisa clínica. O LACOG participa de projetos de pesquisa que são da indústria farmacêutica e, com os recursos gerados com isso, cria fundos para conduzir suas próprias investigações. Essa é a estratégia que todos os grupos de pesquisa americanos, europeus e asiáticos estão utilizando.

Onco&Uro – Quais são os interesses dos grupos de investigação que não coincidem com os da indústria farmacêutica?

Carlos Barrios – Temos um interesse particular em estudar câncer de colo do útero, a epidemiologia dessa doença, alternativas de tratamento, e isso não necessariamente está no interesse da indústria farmacêutica em geral. Esse é um exemplo entre muitas outras coisas que precisaríamos estudar, principalmente problemas regionais que são importantes para os países latinos, mas que talvez não tenham o impacto internacional de interesse da indústria.

Onco&Uro – Da época em que o senhor se formou, em 1979, até hoje, muitas questões em relação ao câncer foram respondidas. O que o senhor destacaria? Carlos Barrios – O mais importante é que aprendemos a individualizar o câncer. Durante muitos anos tratamos as pessoas da mesma maneira, muito porque não se conhecia bem a doença e também por falta de alternativas de tratamento. Tratávamos todos os pacientes com câncer de pulmão do mesmo jeito. Hoje sabemos que nem todos têm a mesma doença e nem todos precisam do mesmo tratamento. Então, provavelmente, o avanço mais importante da medicina em termos de oncologia nesses últimos 20 ou 30 anos é nossa capacidade de reconhecer coisas diferentes dentro do que chamávamos de igual.

Onco&Uro – O senhor pode detalhar como se dá a individualização no tratamento?

Carlos Barrios – O princípio fundamental é o seguinte: a gente trata uma doença de acordo com o que nós conhecemos dela. Se não tenho ciência do motivo pelo qual uma doença se estabelece ou como ela causa determinada consequência, vou tratá-la às cegas. Se eu sei como ela começa e onde está a alteração mais importante dela, seu motorzinho, não quer dizer que tenha condições de tratá-la de forma ideal, mas, ao menos, eu posso saber que, se eu desligar aquele motor, a doença vai parar. E, essencialmente porque conhecemos a biologia da doença melhor, podemos verificar a parte do DNA que está alterada. Isso nos facilita a atacar apenas essa parte e, em algumas situações, obtivemos sucessos fantásticos. Foi o caso da leucemia mieloide crônica, em que podemos bloquear o processo de disseminação com um remédio dirigido a determinada região.

Onco&Uro – Isso leva à cura? Carlos Barrios – Não necessariamente, mas

é muito melhor do que tratar com quimioterapia, que ataca tudo ao mesmo tempo. Com a individualização é possível fazer um tratamento mais racional, mais inteligente. Atualmente todas as outras áreas da oncologia estão nesse caminho. É um fenômeno mundial, que está ocorrendo também aqui no Brasil. Está se estendendo fundamentalmente por causa da capacidade tecnológica de estudar o genoma, as alterações genéticas do DNA para cada doença. Porque todo câncer tem uma base que está em algum gene que não está funcionando direito. Essa evolução está mudando a oncologia e nos aproximando da cura do câncer.

Onco&Uro – Essas diretrizes contemplam o tratamento mais individualizado?

Carlos Barrios – Sim. São coisas muito atualizadas que contemplam essa situação. Isso é feito de forma que permite a participação de especialistas latino-americanos nessas áreas, na confecção dessas diretrizes. É um processo educacional extremamente importante para toda a América Latina, já que ajuda muito no tratamento das pessoas porque orienta o médico no que deve ou não deve ser feito.

“O Brasil se estabeleceu como um país extremadamente importante na pesquisa clínica internacional, com centros de pesquisa concebidos pelo estímulo individual de determinados investigadores”

Onco&Uro – Diante desse avanço, qual situação na oncologia o senhor poderia dizer que lhe tira o sono?

Carlos Barrios – O que continua me tirando o sono, e é a motivação fundamental de ser médico, é o sofrimento das pessoas. Aliviar sofrimento é, provavelmente, a coisa mais crítica que temos de fazer e o objetivo de cada dia. Isso não é necessariamente, em uma área como a oncologia, limitado à doença. Não é a dor do paciente em si, não é só a falta de ar, é também a reação do paciente e de seus familiares à doença. Do ponto de vista geral, nossa capacidade de aliviar o sofrimento é a coisa mais importante que temos de fazer nessa área. Podemos até curar um paciente e ele continuar sofrendo porque teve a doença. De maneira geral, o médico tem de ser Onco&Uro outubro/março 2015

mais do que apenas uma pessoa que prescreve o remédio. Para mim, é fundamental a capacidade de identificar, diagnosticar qualquer tipo de sofrimento e ser empático com isso.

“Do ponto de vista técnico, a formação médica no Brasil é muito deficiente, ainda deixa muito a desejar. É preciso que todo o processo de formação no país seja revisto para se adaptar à realidade e às necessidades atuais da própria medicina”

outubro/março 2015 Onco&Uro

Onco&Uro – Nesse sentido do tratamento mais humanizado, o senhor vê alguma deficiência na formação dos profissionais médicos?

Carlos Barrios – A humanização é fundamental na formação do médico. Quem faz medicina, de uma forma geral, já tem um espírito cuidador. São pessoas mais preocupadas em ajudar, cuidar, amparar outras pessoas. Já há uma personalidade de base que favorece isso. Mas não sei se a maior parte das faculdades ajuda a desenvolver mais esse tipo de comportamento de forma proposital. Às vezes, é a própria preparação de cada um que vai amadurecendo isso. Do ponto de vista técnico, a formação médica no Brasil é muito deficiente, ainda deixa muito a desejar. É preciso que todo o processo de formação no país seja revisto para se adaptar à realidade e às necessidades atuais da própria medicina e da população brasileira. Um exem-

plo claro disso é que há muitas faculdades de medicina no país que não têm curso de oncologia, e o câncer é a segunda causa de morte no país. E nos próximos 15 anos será a primeira causa de morte aqui. Hoje a formação do médico está totalmente desinserida do contexto em que ele vai atuar.

Onco&Uro – O senhor fala de um extremo avanço em relação ao tratamento do câncer e, ao mesmo tempo, identifica uma deficiência na formação do médico. Como resolver essa equação?

Carlos Barrios – Essa equação é basicamente um exemplo de como a formação básica do médico brasileiro não está preparada para os tempos modernos. É um fato. Acaba que as residências são mandatórias, pois é aí que a pessoa termina aprendendo o mais moderno de todo o processo. E, sem dúvida nenhuma, é uma situação complicada, porque o processo de amadurecimento do médico que não é controlado, eventualmente, pode deixar a desejar em muitos aspectos. As autoridades, a classe médica em geral, devem se debruçar sobre esse problema com urgência e muito afinco.g

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capa

Processo regulatório é a pedra no sapato dos grupos de pesquisa Centros como o LACOG resistem às dificuldades e abrem caminho para ampliar estudos clínicos no Brasil Por Lourdes Rodrigues

Estados Unidos existem cer80 centros de pesquisa que realizam

nquanto nos ca de

estudos

epidemiológicos

oncologia

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para cada 1 milhão de habitantes, no Brasil e na América Latina é possível contar nas mãos o número de centros dedicados a esse tipo de estudo.

outubro/março 2015 Onco&Uro

É consenso que, atualmente, as pesquisas clínicas passam por um processo de globalização na área oncológica, onde estudos são realizados em escala mundial com a participação simultânea de vários países. Isso vem gerando grande competitividade entre países para atração e realização de estudos. O Brasil, no entanto, não se encontra em posição favorável. De acordo com dados de agosto deste ano, do registro de ensaios clínicos (clinicaltrials.gov) do governo norte-americano, 14.985 estudos estão em andamento no mundo na área de oncologia, 553 dos quais estão sendo realizados na América Latina, sendo 231 no Brasil. Entre os BRICS, a China é o único país que apresenta aumento no número de ensaios clínicos a cada ano. Dificuldades com regulação, financiamento e falta de interesse político fazem com que essas organizações sobrevivam do pioneirismo de profissionais ávidos por fazer realizar o potencial do país na área científica. É o caso do Latin American Cooperative Oncology Group (LACOG). Com sede em Porto Alegre (RS), o LACOG é um dos mais importantes grupos cooperativos independentes de pesquisa brasileiros, que desenvolve, conduz e coordena

estudos acadêmicos e ensaios clínicos no Brasil, Argentina, Bolívia, Chile, Colômbia, Cuba, Equador, El Salvador, México, Nicarágua, Panamá, Peru, Venezuela e Uruguai. São aproximadamente 70 investigadores, de diferentes especialidades, em 60 hospitais. “Essa rede de investigadores permite uma cooperação científica e tecnológica nos estudos e participação de diferentes instituições, aumentando consideravelmente a rapidez na conclusão e no resultado dos estudos”, diz Gustavo Werutsky, diretor científico do LACOG. Atualmente, o centro de pesquisas conta com sete estudos em andamento, sendo três ensaios clínicos e quatro estudos epidemiológicos. Desses últimos, um é sobre câncer de mama em homens, liderado pelo European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), e outro sobre câncer de pulmão, este em parceria com o Instituto Nacional de Câncer (INCA). Segundo Werutsky, está em fase de planejamento um estudo sobre fertilidade em pacientes jovens com câncer de mama e outro retrospectivo de câncer de mama metastático com dados detalhados sobre a patologia e o tratamento. “Esses estudos são necessários para suprir a falta de dados sobre o assunto na literatura médica existente. Os projetos de pesquisa tomam por base dados obtidos em estudos internacionais, e com os estudos do LACOG a ideia é gerar dados nacionais e regionais a partir de casos mais próximos de nós”, afirma Gustavo Werutsky. O médico dá como exemplo o câncer de pulmão, que tem prevalência de mutação do receptor EGFR em 8% a 10% dos casos nos Estados Unidos e na Europa e em torno de 30% a 40% nos casos registrados na Ásia. Isso mostra que a ocorrência dessa mutação não é a mesma em diferentes etnias. “No Brasil, precisamos produzir essas informações, pois é importante entender a expressão de marcadores tumorais ou mesmo novas mutações em

nossa população, já que isso pode ter implicação na decisão do tratamento do paciente”, diz Werutsky. Estudos epidemiológicos podem analisar o acesso dos pacientes ao tratamento, o tempo transcorrido desde o primeiro sintoma da doença, diagnóstico e tratamento. Por exemplo: estudo recente do Grupo Brasileiro de Estudos sobre o Câncer de Mama (GBECAM) mostrou que as pacientes do SUS são diagnosticadas com câncer de mama em estágio mais avançado do que as pacientes com acesso a planos de saúde privados. Também são realizados estudos clínicos, nos quais o paciente é submetido a tratamentos que podem incluir técnicas cirúrgicas diferentes, aliadas ou não à quimioterapia, ou novos tratamentos oncológicos com outras drogas. O LACOG realiza estudos clínicos em diferentes tipos de câncer, com estudos em andamento em câncer de mama, pulmão e linfoma, e tem projetos para iniciar estudos em câncer de próstata e tumores ginecológicos. “Grupos colaborativos são importantes, primeiramente, para disseminar informação e conhecimento. São grupos que se dedicam a reunir os especialistas e a disseminar conhecimento, além de melhorar o atendimento nas subespecialidades. Segundo, porque, infelizmente, fazer pesquisa clínica no Brasil é muito difícil”, afirma Sergio Simon, presidente do GBECAM. Mais do que financiamento, Simon afirma que são os trâmites burocráticos do governo que atrasam as pesquisas. “Para liberar um estudo no Brasil é difícil, os prazos de aprovação são extremamente longos. Com isso, os estudos internacionais praticamente não vêm mais ao Brasil, porque, quando a gente consegue abrir o estudo aqui, a seleção já está terminando lá fora.” Isso leva a um isolamento científico, que, com muita resistência, os grupos cooperativos tentam combater. O GBECAM é fi-

nanciado por meio de doações, eventos e estudos clínicos. Mas a redução no número de pesquisas fez com que o centro enfrentasse dificuldades financeiras. A saída encontrada pelos gestores para conter custos foi transferir o centro para o Rio Grande do Sul, junto ao LACOG. “Temos basicamente a mesma diretoria e estamos aproveitando a capacidade instalada dele para unir forças e continuar viabilizando o GBECAM.” O desafio de manter e ampliar os grupos de pesquisa está em linha com as novas demandas da pesquisa oncológica. Rafael Kaliks, diretor científico do Instituto Oncoguia, reforça a importância desses centros de pesquisa, principalmente agora que os tumores foram reclassificados em subgrupos de câncer, de forma mais restritiva, tornando necessário captar mais pacientes para os estudos. Exemplo: no que se refere ao câncer de pulmão, hoje já se conhece um subgrupo, o câncer de pulmão com mutação do ALK, que representa 5% de todos os tumores no órgão. Um exemplo é o Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG), criado em 2011 com a proposta de fortalecer essa subespecialidade no Brasil por meio da promoção de educação, aperfeiçoamento e atualização continuada na área de tumores gastrointestinais. “Até agora, nossa maior dedicação esteve voltada para a parte educacional, entretanto, para o período 2014/2015, já temos alguns projetos de pesquisa clínica em fase de desenho e viabilização. Temos no momento três estudos em fase inicial de elaboração, que esperamos dar início em 2015”, diz Anelisa Coutinho, presidente do GTG.

O desafio de manter e ampliar os grupos de pesquisa está em linha com as novas demandas da pesquisa oncológica Onco&Uro outubro/março 2015

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A realidade dos grupos de pesquisa internacionais Entre os nomes conhecidos da comunidade médica estão grupos de pesquisa como European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), Breast International Group (BIG), German Breast Group (GBG), Massachusetts General Hospital, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) e Cancer and Leukemia Group B (CALBG). São grupos que já acumulam mais de 50 anos de experiência, enquanto, na realidade nacional, os centros de pesquisa têm um histórico bem mais recente, não mais do que dez anos – o LACOG, por exemplo, foi criado em 2008. Mas as diferenças não se resumem apenas ao tempo em atividade. A estrutura de apoio dos grupos internacionais é bem maior do que a de centros brasileiros. Enquanto o EORTC, com sede na Bélgica, tem entre 100 e 150 pessoas trabalhando no escritório central, onde são desenvolvidos os projetos (parte regulatória, estatística, banco de dados, médica e gerência de proje-

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tos), o LACOG tem apenas cinco, segundo seu diretor científico. Além disso, os grupos internacionais têm fontes de recursos fixos e assim conseguem manter a atividade de seu escritório central a longo prazo. O EORTC recebe apoio, por exemplo, da EORTC Charitable Foundation e da Fundação Loteria Nacional da Bélgica. Nos Estados Unidos, o National Cancer Institute (NCI) mantém um fundo para a subsistência de grupos de pesquisa. E, como esses grupos têm estabilidade financeira, conseguem manter pesquisas acadêmicas e não precisam se dedicar apenas a estudos com indicação da indústria farmacêutica e assim não apenas a tratamentos medicamentosos. “Hoje, o LACOG não recebe nenhuma ajuda do governo, instituição pública ou privada fora do contexto de estudos, se mantém basicamente com a realização de seus projetos de pesquisa. Cada projeto tem sua fonte de financiamento dividida entre centros participantes, processo regulatório e atividades do escritório central”, diz Werutsky. Segundo Anelisa Coutinho, o Brasil tem um grande número de especialistas e centros de excelência, com imenso potencial para pesquisa clínica, mas tanto o financiamento para desenvolvimento de projetos de pesquisa como o processo regulatório são os principais freios para uma maior expressão em pesquisa no momento. Otimista, a médica acredita que essa realidade está começando a mudar, positivamente. “Vejo maior interesse por parte dos pesquisadores, um movimento ‘pró’ estudos próprios, e um movimento um pouco mais favorável por parte do regulatório.” Para Mauro Zukin, presidente do Grupo Brasileiro de Oncologia Torácica (GBOT), a pesquisa clínica no Brasil vem se destacando nos últimos anos. “Mas ainda temos grandes entraves com a legislação e com o tempo para aprovação de estudos, o que nos deixa atrás, em pelo menos um ano, após o início do estudo em outros centros. Muitos estudos nem chegam ao Brasil por causa desse atraso.” Burocracia é a queixa comum a todos os pesquisadores. “Por causa de entraves como as dificuldades que cercam a importação de material científico e as leis que dificultam a condução de estudos e a criação de institutos de pesquisa no país, temos menos grupos de pesquisa do que nos Estados Unidos”, diz Juliane Musacchio, diretora do Instituto COI – Clínicas Oncológicas Integradas. Segundo ela, as mudanças para fomentar a produção científica brasileira devem começar por resolver problemas estruturais, como a má qualidade do ensino e a ausência de uma postura política que veja no incentivo à pesquisa fator preponderante para o desenvolvimento social.

Vantagens das parcerias Fazer pesquisa não é fácil, pois envolve uma estrutura complexa operacional e financeira. Segundo Anelisa Coutinho, do GTG, tornase muito mais fácil fazer pesquisa em grupos cooperativos, desde a parte administrativa, financeira até a rapidez de recrutamento de um número maior de participantes em um projeto. O ideal em estudos epidemiológicos é ter entre 500 e mil participantes e, em estudos clínicos, entre 50 e 100 pessoas. Mauro Zukin, do GBOT, acrescenta que, do ponto de vista epidemiológico, o grupo cooperativo oferece uma população mais heterogênea para o estudo. “Do ponto de vista prático, a união faz a força, então, unimos as potencialidades de vários centros em uma só direção. Hoje em dia é difícil um só grupo gerar dados com poder estatístico para um estudo.” Rafael Kaliks, do Instituto Oncoguia, destaca que fica mais fácil conseguir recursos, pois é melhor financiar um só estudo maior do que vários estudos parecidos. As parcerias internacionais têm um número limitado de participação, existem cotas por país. E o Brasil tem grande potencial de desenvolvimento de drogas e biotecnologia, pois tem um elevado número de pacientes por instituição, centros de pesquisa qualificados, porém a falta de recursos e sua situação regulatória atual dificultam seu desenvolvimento. O LACOG terminou recentemente um estudo clínico de câncer de mama em colaboração com o Grupo de Estudios Clínicos Oncológicos del Perú (GECO) e com o Grupo Argentino de Investigación Clínica em Oncología (GAICO). Em 2015, um novo estudo deve ser iniciado em colaboração com o German Breast Group (GBG) e o Breast International Group (BIG). “Essa interação internacional traz conhecimento, desenvolvimento científico e tecnológico”, diz Werutsky. Os associados do GTG, por exemplo, mantêm intercâmbio com instituições internacionais conceituadas no tratamento dos tumores gastrointestinais. O GBOT, por sua vez, está

participando de um estudo de análise molecular do ELM4-ALK com o LACOG, parceiro para a América Latina. “Temos ainda uma parceria científica com a Associação Mundial de Câncer de Pulmão (IASLC)”, informa Zukin. Outro exemplo de avanço nas parcerias é o Grupo de Estudos de Tumores Hereditários (GETH), que reúne especialistas em tumores com predisposição hereditária e iniciou suas atividades em 2003 como um grupo de pesquisa brasileiro, tendo se tornado em 2007 um grupo sul-americano. Segundo o presidente da entidade, Benedito Mauro Rossi, o GETH tem como parceiros internacionais o Grupo Colaborativo das Américas (Cleveland – EUA) e a Sociedade Internacional de Tumores Gastrointestinais Hereditários (Londres). “No Brasil há estudos pontuais, restritos a uma determinada instituição”, diz Rossi. De acordo com o médico, cerca de 10% dos tumores cancerígenos têm origem familiar (gastrointestinais e de mama). Procurando criar um banco de dados sobre esses casos, o GETH está promovendo a criação de um software, em conjunto com engenheiros da Escola Politécnica da USP. Participam desse projeto o INCA e instituições do Chile e da Bolívia. Para explicar a importância desse programa, Rossi compara a visão que se tem de São Paulo quando se olha ao nível da rua e quando se olha do alto de um edifício. “Do alto se consegue ver o conjunto, se vê melhor.” O Instituto COI, por sua vez, já realizou estudos retrospectivos em diferentes tipos de câncer (mama, pulmão, colorretal, ovário etc.). Atualmente estão em andamento estudos prospectivos em câncer de mama e pulmão. Segundo Juliane Musacchio, o COI tem parcerias com outros grupos de pesquisa do setor público e privado como o INCA e o Hospital Albert Einstein, em São Paulo.

O Brasil tem grande potencial de desenvolvimento de drogas e biotecnologia, porém a falta de recursos e sua situação regulatória atual dificultam seu desenvolvimento

Competição asiática Embora o Brasil seja atraente pelo número de pacientes que pode alocar para um projeto, atualmente há uma grande competitividade para os estudos. Com isso, há cerca de dez Onco&Uro outubro/março 2015

O Pronon, lançado em 2013 com o objetivo de ampliar as possibilidades de fontes de financiamento na área de oncologia, captou, em seu primeiro ano, R$ 72,5 milhões em doações para estimular a ampliação dos serviços de saúde prestados à população e à pesquisa científica na área

anos houve uma migração de pesquisas para a Ásia e o Leste Europeu. Essa globalização da pesquisa clínica impactou a área no Brasil, que, por causa da morosidade em aprovações, acaba não participando de alguns estudos internacionais. “Há aproximadamente quatro anos vemos uma estagnação e mesmo uma diminuição de estudos clínicos com a participação do Brasil. E a interação internacional traz conhecimento e desenvolvimento científico e tecnológico”, diz Werutsky. O governo sabe desse problema e tem intensificado esforços para avaliar o interesse e a disponibilidade de pacientes, indústria farmacêutica e grupos de pesquisa e, assim, discutir formas para que o país aumente sua competitividade na área de estudos científicos. Mas, por enquanto, o cenário não apresentou melhoras. “A pesquisa clínica é importante não só para o paciente que dela participa, mas para todo hospital em que o estudo acontece, pois as áreas cirúrgicas, de patologia, laboratórios de radioterapia têm de ser qualificadas, os médicos entram em contato com drogas de alta tecnologia, e tudo isso beneficia a todos os pacientes que passam por ali”, salienta o diretor científico do LACOG. Para Kaliks, do Oncoguia, o governo não vê com bons olhos a colaboração automática com grupos internacionais. “Eles acham que, ao dificultar o processo, protegem os pacientes dos interesses estrangeiros, das multinacionais.”

Desafios financeiros São muitas as dificuldades enfrentadas pelos grupos de pesquisa, principalmente econômicas, de financiamento, até logísticas e operacionais. “O nível de organização e dedicação deve ser enorme. Até por esse motivo, o GTG optou por desenvolver primeiro o braço de educação/ atualização e somente agora, quando já temos um nível de organização favorável, iniciar os projetos de pesquisa”, diz Anelisa Coutinho. Criar e manter um grupo cooperativo independente de pesquisa em países como o Brasil tem, em primeiro lugar, o desafio de ter um es-

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critório central, com um mínimo de estrutura, com monitor, gerente de projetos, gerência de dados e estatística, entre outras funções, que são vitais para a viabilidade do grupo. Somamse a isso os investigadores de cada hospital que participa do grupo. É preciso que esse escritório se mantenha pelo menos pelo período entre três e cinco anos, que é o tempo médio que um estudo demora para ser realizado. Para isso, é preciso verba. Pois o governo financia, por meio de editais públicos, pesquisas em oncologia, em parceria com entidades como CNPq e Finep, mas esses recursos ainda são considerados baixos. Segundo o Ministério da Saúde informou à revista Onco&Uro por meio de nota, o Programa Nacional de Apoio à Atenção Oncológica (Pronon) – lançado em 2013 com o objetivo de ampliar as possibilidades de novas fontes de financiamento na área de oncologia – captou, em seu primeiro ano, R$ 72,5 milhões em doações para estimular a ampliação dos serviços de saúde prestados à população e à pesquisa científica na área oncológica, com formação, treinamento e aperfeiçoamento de profissionais, além da realização de pesquisas clínicas, epidemiológicas e experimentais. O Ministério da Saúde publicou, em 30 de junho, uma portaria que autoriza a apresentação de projetos, estabelecendo novo prazo para análise das propostas e captação de recursos. Para este ano, o governo federal dobrou o valor do incentivo fiscal, previsto em R$ 650 milhões. No ano passado, o valor máximo para deduções era de R$ 300 milhões. No programa, entidades sem fins lucrativos apresentam projetos ao Ministério, que são analisados e aprovados. Com isso, as entidades buscam doadores, que podem ser pessoas físicas ou jurídicas. Em troca, os apoiadores desses projetos recebem dedução no Imposto de Renda. Mas os grupos cooperativos não ficam parados esperando recursos governamentais e procuram formas de financiar suas pesquisas. Werutsky, do LACOG, explica que as fontes de financiamento dos projetos são, geralmen-

te, obtidas por meio de estudos em colaboração com a indústria farmacêutica, além de estudos entre grupos e editais de pesquisa oferecidos por órgãos de fomento à pesquisa como CNPQ, Finep e, mais recentemente, o Pronon. “Porém, estudos clínicos são caros, especialmente no Brasil, onde a regulação é inflexível em relação a estudos acadêmicos. Portanto, recursos oferecidos pelos órgãos de fomento são geralmente viáveis para a realização de estudos epidemiológicos ou de pesquisa translacional”, diz. O GBOT se mantém por meio de recursos gerados na realização de eventos educativos. “Já organizamos dois eventos Pós Mundial Câncer de Pulmão que geraram recursos para trazer os participantes (250 médicos em cada edição). No dia 6 de dezembro teremos a terceira edição”, informa Zukin. O GTG se mantém com a anuidade dos associados, doações/patrocínios de pessoas físicas e empresas. “Buscamos ter uma estrutura enxuta e eficiente, guardando todo o recurso para investimento nos projetos de educação

e pesquisa”, diz Anelisa Coutinho. O LACOG também se dedica a atividades educacionais, participando ou realizando eventos como o curso de estatística em pesquisa clínica (LACOG Stat Course 2014), que será realizado em novembro deste ano no Icesp São Paulo, e o evento anual do Best of ASCO Brazil, em Salvador. “Recentemente fizemos uma parceria com o National Comprehensive Cancer Network (NCCN) na qual o grupo geniturinário do LACOG realizou a adaptação para a América Latina do NCCN guideline de câncer de próstata 2014. Esse trabalho foi muito interessante, pois, além de realizar ajustes de acordo com a realidade latino-americana, alguns pontos sugeridos podem vir a ser ajustados no guideline americano”, afirma Werutsky. “Estes guidelines são uma importante fonte de informação dos oncologistas de nossa região, especialmente aqueles de hospitais comunitários ou de locais mais remotos na América Latina.”

istockphoto

As amarras da regulação A regulação brasileira determina que todos os procedimentos, tanto o padrão como um tratamento novo, feitos pelo paciente participante do estudo clínico têm de ser pagos pelo patrocinador/instituição ou investigador. “Nos Estados Unidos e na Europa, o standard care não precisa ser pago pelo patrocinador”, diz o diretor científico do LACOG. A questão regulatória brasileira também dificulta estudos, por exemplo, para novas medicações por causa da burocracia no envio de amostras biológicas quando a sede do estudo não é no Brasil. Rossi, do GETH, atribui essa dificuldade à cultura individualista e não colaboracionista, reflexo da sociedade. “É preciso ser mais agregador e pensar em ninguém tirar vantagem, e sim em todos ganharem.” O tempo para aprovação de um estudo é outro capítulo dessa novela. “Quando há a necessidade da avaliação da Anvisa e do CONEP, o processo regulatório de aprovação desse estudo pode levar de dez a doze meses para ser concluído”, diz Werutsky. Se o projeto é internacional, com coleta e envio de amostras biológicas, demora mais para ser aprovado. Nos Estados Unidos e na Europa o tempo para aprovação de um projeto de pesquisa demora cerca de três meses. Assim, estudos internacionais de fase 1 e 2, os quais são geralmente rápidos para o desenvolvimento de novas drogas, acabam não vindo para o país, e mesmo estudos de fase 3 às vezes são finalizados durante o processo regulatório, antes mesmo de serem abertos. “Vemos, há aproximadamente quatro anos, uma estagnação e tendência de diminuição do número de estudos com a participação do Brasil. A globalização dos estudos clínicos e a necessidade de desenvolvimento de drogas no tempo mais curto possível deixaram o Brasil numa situação de desvantagem por não sermos competitivos”, diz Werutsky.

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O diretor científico do LACOG afirma ainda que é preciso mais agilidade, e uma forma de fazer isso seria descentralizar o papel da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep) e da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e dar mais autonomia aos Comitês de Ética locais e regionais. “Com relação ao tempo de tramitação dos protocolos de pesquisa na Conep, estamos fazendo um grande esforço de redução dele, que já caiu de seis para três meses. E agora estamos acertando todos os detalhes para atingir os dois meses previstos em nossa Norma Operacional”, informa Jorge Venâncio, coordenador da Conep.

A participação da indústria farmacêutica A indústria farmacêutica tem tido um importante papel como vetor para a promoção da educação médica em geral, e não é diferente na pesquisa. A indústria está envolvida em diversos projetos de pesquisa multinacionais, pelo interesse mútuo e disponibilidade de recursos. Segundo Anelisa Coutinho, do GTG, essa participação pode ser uma parceria de sucesso, “se respeitados os preceitos éticos, os objetivos, as intenções, priorizando a ciência e

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o bem-estar do paciente”. “É muito claro que a indústria farmacêutica estimula a pesquisa científica ao trazer a incorporação tecnológica para o desenvolvimento de novos medicamentos. Ao propor um ensaio clínico com uma nova medicação, grupos de pesquisa são formados, com nítida cooperação para se alcançar melhores resultados em diferentes abordagens de tratamento”, diz Juliane Musacchio, do Instituto COI. Para Zukin, do GBOT, os recursos podem, sim, vir também da indústria farmacêutica. “No ano passado, publicamos o primeiro estudo randomizado conduzido no Brasil em câncer de pulmão. Foi um trabalho esplendoroso de um grupo cooperativo de investigadores brasileiros e um americano, apresentado na sessão oral da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO). A indústria apoiou e nos doou as drogas e nós conduzimos o estudo com o apoio do INCA. Chamamos isso de um IIT, Investigator Initiated Trial.” Rossi, do GETH, é a favor do patrocínio pelas indústrias farmacêuticas, mas salienta: “Os interesses devem ser bem claros, as pesquisas devem ser independentes, sem conflitos de interesses”.g

biologia molecular

A oncologia na era do Next Generation Sequening (NGS)

carcinogênese tem como origem um processo de múltiplas etapas durante o qual células

Arquivo pessoal

tumorais progressivamente adquirem alterações

Mariano Zalis * Ph.D. – Diretor do Laboratório Progenética Contato:

Arquivo pessoal

mzalis@progenetica.com.br

Giovana Tardin Torrezan * Ph.D. – Gerente de Pesquisa e Desenvolvimento do Laboratório Progenética Contato: giovana.torrezan@progenetica.com.br

genéticas que permitem a proliferação celular descontrolada. Na última década, devido à introdução de novas tecnologias para o sequenciamento e análise do DNA em larga escala (sequenciamento paralelo em larga escala ou next generation sequencing – NGS), iniciou-se uma nova etapa no mapeamento das alterações genéticas responsáveis pelo processo da carcinogênese. Com o aparecimento do sequenciamento por NGS houve um aumento maior que 500 mil vezes na quantidade de sequências de DNA armazenadas em comparação ao tradicional sequenciamento Sanger, acompanhado de uma redução drástica dos custos de sequenciamento. Há uma década, o Projeto Genoma Humano completo levou 13 anos e cerca de 3 bilhões de dólares para sequenciar o primeiro genoma humano utilizando o método Sanger de sequenciamento. Em contraste, hoje utilizando o NGS, é possível sequenciar um genoma diploide humano por aproximadamente 5 mil dólares, levando apenas de dois a três dias. O desenvolvimento de novas tecnologias de NGS tem progredido em uma velocidade significativa nos últimos anos, levando a importantes avanços em várias áreas de conhecimento. O sequenciamento do genoma de tumores, por exemplo, já é uma realidade e a informação genética já vem sendo usada na rotina clínica para uma série de aplicações. Essa tecnologia possibilitou a realização de grandes projetos colaborativos internacionais, como o International Cancer Genome Consortium (ICGC) e o The Cancer Genome Atlas (TCGA), com o objetivo

de catalogar o perfil mutacional do genoma de milhares de tumores de diversos tipos de câncer. Até o momento, esses estudos revelaram aproximadamente 140 genes que, quando mutados, podem promover a tumorigênese (genes drivers). Um tumor típico geralmente apresenta mutações em 2 a 8 desses genes drivers, sendo que as demais dezenas de mutações tumorais são ditas “passageiras” e não conferem vantagens para a proliferação celular do tumor. Os genes drivers podem ser classificados em 12 principais vias de sinalização, que regulam três processos celulares centrais: diferenciação celular, morte celular e manutenção do genoma. A compreensão da ação dessas mutações nas vias de sinalização celular é o que possibilita o desenvolvimento das novas terapias-alvo que estão revolucionando o tratamento de pacientes oncológicos. A análise genômica por NGS é hoje uma realidade também no Brasil. Um marco fundamental na medicina genômica personalizada onde o sequenciamento de tumores torna-se parte integrante do ambiente clínico e, sem dúvida, vem para mudar a prática da medicina em todas as áreas, inclusive na urologia oncológica. Neste artigo, discutimos a evolução das tecnologias de NGS e suas aplicações e desafios na clínica de oncologia.

Impacto do NGS sobre o diagnóstico e tratamento do câncer Existem várias oportunidades para a aplicação do NGS na clínica de oncologia. O NGS já vem sendo utilizado rotineiramente para a identificação de mutações germinativas ligadas ao câncer hereditário, como mutações nos geOnco&Uro outubro/março 2015

nes BRCA1/2 em câncer de mama, ou em genes de reparo na síndrome de Lynch. Além do aumento para o risco de alguns cânceres do trato geniturinário que ocorre em síndromes de câncer hereditário mais frequentes (como câncer de próstata em indivíduos com mutação em BRCA2 e câncer de ureter e pelve renal em portadores de síndorme de Lynch), novos genes estão sendo descobertos nos últimos anos. Para o câncer de rim, mutações raras em diversos genes de predisposição já foram descritas e são responsáveis por aproximadamente 3-5% dos casos de tumores renais. Entre os genes envolvidos estão o gene VHL (síndrome de van Hippel-Lindau), que predispõe a formação de carcinomas de células claras; o gene FH (leiomioma e carcinoma de células renais); o gene FLCN (síndrome de Birt-Hogg-Dube); os genes SDHB e SDHD (carcinoma de células renais familiar); o gene MET (carcinoma de células renais papilífero). A aplicação do NGS para a avaliação de múltiplos genes de predisposição ao câncer renal através do uso de painéis gênicos (contendo em torno de 12 a 18 genes descritos até o momento) possibilita uma investigação rápida e completa para identificar o componente genético associado com a síndrome e assim permitir que essas famílias sejam devidamente assistidas. A metodologia de NGS pode ser ainda utilizada para a identificação de mutações somáticas de genes que são de importância diagnóstica, prognóstica ou terapêutica em tumores, tais como mutações nos genes EGFR, KRAS, NRAS, BRAF, entre outros. Embora seja discutível, o custo do sequenciamento do genoma completo por NGS se tornará tão acessível que sequencimentos de biomarcadores únicos serão substituídos por painéis gênicos ou pelo sequencimento do próprio genoma completo do tumor. Recentemente, novas aplicações para o NGS também estão surgindo, como o monitoramento do tumor (primário e/ou secundário) através da busca de rearranjos cromossômicos ou mutações pontuais no sangue do paciente. Em um dos estudos, os grupos de Victor Velculescu e Bert Vogelstein na Universidade Johns Hopkins desenvolveram um método baseado em NGS para a identificação de rearranjos genômicos e sua utilização como biomarcadores personalizados. Esses autores mostraram que o método é capaz de monitorar a presença de DNA tumoral no sangue de pacientes e que a concentração do biomarcador varia de acordo com a presença do tumor primário, de metástases secundárias e da resposta ao tratamento. A abordagem tradicional para o tratamento do câncer vinha sendo baseada na classificação histológica dos tumores. Essa abordagem terapêutica tradicional baseava-se no uso uniforme da quimioterapia citotóxica. Essa modalidade terapêutica aparentemente atingiu um plateau em termos de eficácia. No entanto, nesta última década, evidenciou-se que diferentes tumores na verdade eram compostos

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por diferentes subtipos que poderiam ser definidos a nível molecular pela presença ou ausência de mutações drivers em diferentes genes associados à carcinogênese. O tratamento moderno para diferentes tipos de tumores, como câncer de pulmão, câncer colorretal, melanoma, câncer de tireoide, entre outros, passou a envolver a genotipagem prospectiva como ferramenta essencial para a escolha da modalidade terapêutica apropriada. Além dos dados que dão base ao uso de inibidores tirosino-quinase da via EGFR (gefitinibe, erlotinibe e afatinibe) e ALK, usados respectivamente nos pacientes com mutações de sensibilidade do EGFR e fusão EML4-ALK e ROS, estima-se que novas terapias-alvo sejam incorporadas ao arsenal terapêutico contra quase todos os tipos de câncer nos próximos cinco anos. Além disso, acredita-se que o futuro dos tratamentos oncológicos será baseado na utilização de duas ou mais terapias-alvo concomitantemente, a fim de evitar o desenvolvimento de resistência em pacientes com mais de uma mutação driver. Inicialmente, os testes para avaliação das mutações driver em câncer eram solicitados de forma sequencial. Contudo, o surgimento de novas plataformas de sequenciamento a um custo menor, a escassez de material de biópsia e a necessidade de resultados rápidos que sustentem tanto linhas subsequentes de tratamento, como a inclusão de pacientes em estudos clínicos com novas drogas-alvo, apontam para o uso crescente de testes moleculares que permitam a análise simultânea de várias mutações driver. Esse conceito foi ratificado durante o último congresso da American Society of Clinical Oncology (ASCO), realizado em Chicago entre 31 de maio e 4 de junho de 2014 e recomendado pelo painel de especialistas redatores do manual de práticas clínicas do National Comphrehensive Cancer Network (NCCN). Alinhado a essa tendência da literatura científica internacional, laboratórios desenvolveram painéis genéticos, utilizando a técnica de sequenciamento de DNA de nova geração (NGS), para o completo rastreamento das principais mutações associadas a vários tipos tumorais.

Terapias-alvo e NGS em tumores urológicos Comparado a outros tipos de câncer, como o câncer de pulmão, colorretal e melanoma, poucos genes-alvo são rotineiramente avaliados na prática clínica dos tumores do trato geniturinário. Entretanto, com o avanço dos estudos moleculares, não há dúvida de que painéis genéticos por NGS e outros biomarcadores serão cada vez mais utilizados nesses tumores e diversos estudos já estão sendo realizados para explorar estratégias para o uso de terapias-alvo. O câncer de próstata é o segundo tumor masculino mais frequente, acometendo cerca de 1 a cada 8 homens acima de 50 anos. Mutações em cerca de 30 oncogenes e genes supressores de tumor

já foram descritas como sendo relevantes para uma melhor compreensão da carcinogênese desse órgão, seja por ocorrerem em vias de sinalização importantes ou por serem úteis para a classificação dos tumores de próstata. No Medicamento/Agente

erloninibe, gefitinibe, afatinibe

rizotinibe

momento, a descrição dos genes mutados em próstata apresenta utilidade mais para prognóstico, definição de subtipos e possibilidade de acompanhamento do que para definição de tratamento.

Biomarcador

Plataforma

EGFR

NGS, Mass Array, Sanger, qPCR, Pirosequenciamento

KRAS/NRAS

NGS, Mass Array, Sanger, qPCR, Pirosequenciamento

PIK3CA

NGS, Mass Array, Sanger, qPCR, Pirosequenciamento

MET

NGS, FISH, IHQ

PTEN NGS

NGS

rearranjos ALK

FISH, ISH, IHQ

rearranjos ROS

FISH, ISH, IHQ

rearranjos RET

FISH, ISH, IHQ

gencitabina

RRM1

NGS

cetuximabe

EGFR

NGS, Mass Array, Sanger, qPCR, Pirosequenciamento

vemurafenibe

BRAF

NGS, Mass Array, Sanger, qPCR, Pirosequenciamento

imatinibe

PDGFRA

NGS, Sanger , Pirosequenciamento

sunitinabe

cKIT

NGS, Sanger , Pirosequenciamento

KRAS

NGS, Mass Array, Sanger, qPCR, Pirosequenciamento

NRAS

NGS, Mass Array, Sanger, qPCR, Pirosequenciamento

BRAF

NGS, Mass Array, Sanger, qPCR, Pirosequenciamento

HER2(ERBB2)

NGS, Sanger , Pirosequenciamento

PIK3CA

NGS, Sanger , Pirosequenciamento

PTEN

NGS, Sanger , Pirosequenciamento

PTEN

NGS, Sanger , Pirosequenciamento

inibidores MEK, BRAF

trastuzumabe, afatinibe everolimus, temsirolimus Inibidores PIK3CA, mTor, MEK, Inibidores IGF

“O sucesso

comercial do NGS para o diagnóstico clínico tem outros desafios além da tecnologia em si, incluindo a aprovação dos órgãos reguladores, as preocupações éticas, a disponibilidade de reembolso do seguro e o custo dos testes”

NGS – NextGen sequence Sanger – Sequenciamento por Sanger qPCR – PCR quantitativo em tempo real FISH – Fluorescence in situ Hybridization ISH - in situ Hybridization IHQ – imuno-histoquímica

Tabela: Medicamentos personalizados e biomarcadores encontrados em tumores

O câncer de bexiga urotelial é o tipo mais comum de câncer do trato urinário. Nos Estados Unidos, foram estimados 74.690 casos e 15.580 mortes em 2014 por essa doença (ACS 2014). O tipo mais comum de câncer de bexiga (90%) inicia nas células que recobrem o interior da bexiga e é chamado de carcinoma de células uroteliais ou carcinoma de células transicionais (CCT). Os outros 10% dos tu-

mores são carcinomas de células escamosas, adenocarcinoma, sarcoma e carcinoma de células pequenas. Os estágios iniciais de câncer de bexiga são tratados com cirurgia, radioterapia ou uma combinação de tratamentos, incluindo quimioterapia (NCI 2012). Apesar de ainda não estarem sendo utilizadas como tratamento padrão, várias terapias-alvo estão sendo investigadas para uso em câncer de bexiga Onco&Uro outubro/março 2015

avançado. Alvos promissores para a terapia incluem EGFR, FGFR3, mTOR, PIK3CA, RAS, VEGF e TSC1. Por exemplo, mutações em TSC1 são observadas em 7-12% nos tumores de bexiga. Inibidores de mTOR têm sido identificados como terapias-alvo potenciais para os tumores com TSC1 mutado, especificamente a mutação c.1907_ 1908del (E636fs). Em relação aos carcinomas de células renais (CCR), a compreensão sobre a biologia molecular desses tumores levou à aprovação de várias drogas-alvo para o tratamento do CCR metastático. Entre os medicamentos aprovados estão moléculas com ação sobre proteínas-chave na via metabólica associada ao gene do VHL, frequentemente mutado em CCRs esporádicos e hereditários. Mutações nesse gene resultam numa superexpressão do fator de crescimento endotelial (VEGF) e do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), sendo que ambos desempenham importante papel na angiogênese tumoral dessas neoplasias. Dessa maneira, já são aprovados como drogas para uso em primeira ou segunda linha bloqueadores de tirosino-quinase envolvidos na via de angiogênese (como os receptores VEGFR e PDGFR – sorafenibe, sunitinibe, pazopanibe), anticorpos monoclonais antiangiogênicos (bevacizumabe) e também inibidores de mTOR (temsirolimus e everolimus). Essas moléculas, porém, mostraram eficácia nos carcinomas de células renais convencionais (células claras), mas não apresentam taxas de resposta similar em outros subtipos histológicos. Apesar de o conhecimento da biologia desses tumores ter proporcionado um racional para o uso dessas terapias-alvo, ainda estão em desenvolvimento estudos que possibilitem associar a presença de mutações em genes dessas vias com valores preditivos e/ou de prognóstico.

Considerações finais Embora a aplicação do NGS tenha resultado em uma enorme explosão de informações genômicas relevantes para o câncer, alguns desafios permanecem para a sua aplicação na prática clínica em oncologia. Um dos desafios técnicos advém da heterogeneidade dos tumores, em termos de tipo celular e conteúdo genômico dentro das células, para detecção de mutações somáticas. Além disso, a facilidade de integração de NGS no fluxo de trabalho de laboratório dependerá também dos tipos de amostras utilizados para NGS. Por exemplo, a extração de DNA a partir de material parafinado fixado em formol pode ser muito desafiadora. O sucesso comercial do NGS para o diagnóstico clínico tem outros desafios além da tecnologia em si, incluindo a aprovação dos órgãos reguladores, as preocupações éticas, a disponibilidade de reembolso do seguro e o custo dos testes. O ritmo de desenvolvimento de tecnologia ultrapassou a velocidade do processo de regulamentação em vigor. A postura da FDA sobre as aplicações clínicas do NGS é um fator crucial na definição do futuro do NGS em mercados clínicos e de diagnóstico. Atualmente, não há nenhuma orientação regulamentar ou caminho definido para aprovação de plataformas e testes NGS ou o desenho do estudo necessário para ressequenciamento alvo de múltiplos genes. Seria preciso extensa comunicação entre FDA e todas as partes relevantes para decidir sobre a regulamentação. Uma vez que esses obstáculos técnicos e regulatórios sejam superados, há pouca dúvida de que o NGS mudará profundamente a prática da medicina. Por fim, o maior desafio irá residir no desenvolvimento de novos fármacos e testes clínicos capazes de definir a relevância das alterações identificadas, para que a promessa da medicina genômica personalizada seja concretizada. g

Bibliografia sugerida

1. Raben, A. et al. Phase II trial of combined surgical resection, high dose rate intraoperative radiation therapy, and external beam radiotherapy for malignant pleural mesothelioma. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, v. 39, n. 2, p. 316-316, 1997. 2. Seregni, E. et al. Tumor-Marker Evaluation in Patients with Lung-Cancer. Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation, v. 55, p. 67-71, 1995. 3. Daniels M, Goh F, Wright CM, Sriram KB, Relan V, Clarke BE, Duhig EE, Bowman RV, Yang IA, Fong KM. Whole genome sequencing for lung cancer. J Thorac Dis. 2012 Apr 1;4(2):155-63. 4. Pao W, Iafrate AJ, Su Z. Genetically informed lung cancer medicine. J Pathol. 2011 Jan;223(2):230-40. 5. Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2011 Feb;12(2):175-80. 6. Rengan R, Maity AM, Stevenson JP, Hahn SM. New strategies in non-small cell lung cancer: improving outcomes in chemoradiotherapy for locally advanced disease. Clin Cancer Res. 2011 Jul 1;17(13):4192-9. 7. Pao W, Miller VA. Epidermal growth factor receptor mutations, small-molecule kinase inhibitors, and non-small-cell lung cancer: current knowledge and future directions. J Clin Oncol. 2005 Apr 10;23(11):2556-68. 8. Nebhan C, Pao W. Further advances in genetically informed lung cancer medicine. J Thorac Oncol. 2013 May;8(5):521-2. 9. Vogelstein B, et al., Cancer Genome Landscapes. Science. 2013 March 29; 339(6127): 1546–1558. 10. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – Non-Small Cell Lung Cancer (http://www.nccn.org/). 11. Leary RJ, et al. Development of personalized tumor biomarkers using massively parallel sequencing. Sci Transl Med. 2010 Feb 24;2(20):2014. 12. Iyer G, et al. Genome sequencing identifies a basis for everolimus sensitivity. Science. 2012 Oct 12;338(6104):221. 13. Bielecka ZF, Czarnecka AM and Szczylik C. Genomic analysis as the first step toward personalized treatment in renal cell carcinoma. Front. Oncol. 2014 4:194.

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terapia combinada

Panorama do tratamento do câncer de próstata pós-CHAARTED na visão do oncologista

cenário terapêutico do câncer de próstata tem mudado radicalmente nos úl-

Arquivo pessoal

timos anos e vários conceitos têm sido

Evanius Wiermann * Oncologista e presidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC)

Contato: evanius@sboc.org.br

revisitados e modificados com o conhecimento mais aprofundado da biologia molecular dessa doença, em especial do receptor de andrógeno, um biomarcador seminal nessa patologia. Mas, recentemente, um estudo trouxe mais um grande avanço neste complexo contexto que tem se tornado o sequenciamento de terapias nos pacientes com doença maligna metastática. Até agora, o único tratamento inicial aprovado para pacientes com doença avançada é a supressão hormonal cirúrgica ou química associada ou não ao uso de antiandrogênios periféricos. Tal estratégia já se encontra fundamentada em diversos estudos que saem do escopo deste texto e já se encontra incorporada na prática uro-oncológica geral. No ano passado foram publicados os dados do estudo francês GETUG 15, que demonstraram que em 385 pacientes aleatórios para receber hormonoterapia isolada ou associada a até nove ciclos de docetaxel 75mg/m² a cada 21 dias, observou-se que, a despeito dos cinco meses de diferença em favor do braço combinado, esse dado não foi estatisticamente significativo. Apesar disso, outros parâmetros, como sobrevida livre de progressão clínica e radiológica, foram positivos, o que ajuda a chancelar o conceito do estudo a ser discutido.

O uso do docetaxel no câncer de próstata metastático Uma mudança radical de paradigma terapêutico na abordagem de pacientes com tumores

avançados de próstata acaba de ocorrer. Pela primeira vez, intervenção precoce quimioterápica agressiva obteve um grande efeito tanto nos desfechos de sobrevida livre de progressão quanto em sobrevida global, sendo este o objetivo primário do estudo. Baseado no estudo Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG-ACRIG) 3805, apresentado na 50ª edição anual do Congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) pelo Dr. Christopher Sweeney, patrocinado pelo Instituto Nacional do Câncer americano, no qual a adição de seis ciclos do medicamento docetaxel administrados concomitantemente à terapia de privação androgênica (ADT) prolongou o tempo mediano para progressão sintomática ou radiológica em 13 meses e a sobrevida mediana em 14 meses, elevando o índice de sobrevida geral a cinco anos em 22%, com as curvas demonstrando uma separação progressiva com o avançar do seguimento do estudo. Para pacientes com doença de alto volume (metástases viscerais ou, no mínimo, quatro lesões ósseas, sendo pelo menos uma delas no esqueleto apendicular, que inclui costelas e clavículas com doença presente ou não no eixo axial), a mediana de sobrevida global aumentou em impressionantes 17 meses, o que equivale a uma redução de 40% no risco de morte. Da mesma maneira, todos os desfechos secundários do estudo até agora disponíveis foram melhorados. Esse dado foi obtido a partir de uma análise interina planejada em outubro de 2013 que demonstrou que os critérios pré-especificados de significância já haviam sido obtidos e os dados foram tornados públicos num press release. A Onco&Uro outubro/março 2015

apresentação da ASCO incluiu dados até janeiro de 2014, com uma mediana de seguimento de 29 meses. Essa certamente foi a maior aquisição terapêutica em cenário de doença sensível a castração desde 1940. Esse estudo de oito anos envolveu 790 pacientes que foram aleatorizados com doença metastática com índice performance status (PS) de 0 a 2 (sendo que os com PS2 apenas devido à doença oncológica e não por outros fatores), com funções orgânicas adequadas para receber docetaxel mas que nunca receberam essa droga antes. Os pacientes podiam receber tratamento hormonal por até 120 dias da entrada no estudo, bem como podiam ter recebido ADT prévia em caráter adjuvante por, no máximo, 24 meses e sem progressão de doença dentro de 12 meses do término da mesma. O grupo controle desse estudo chamado CHAARTED (Chemo Hormonal Therapy versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer) não foi muito discrepante dos controles históricos, com uma mediana de sobrevida para esse grupo de 44 meses, não muito diferente de outros estudos clássicos, como o do SWOG (Southwest Oncology Group) 9346 ou do MRC (Medical Research Council) PRO3, que compararam bloqueio contínuo a intermitente neste cenário, tornando-o bastante confiável. Dos homens que entraram no estudo, 70% eram assintomáticos (PS 0) e apenas 1,5% apresentava PS 2, 65% tinham doença de grande volume, 68% tinham tumores com escores de Gleason de 8 a 10, e o nível mediano de antígeno prostático específico (PSA) à entrada era de 56ng/dl. Terapia prévia era prostatectomia em 20% dos casos, irradiação em 7%, ADT adjuvante em 5%, sendo que a maioria dos pacientes se apresentava com doença metastática de novo, virgens de qualquer terapia. A despeito disso, o paciente de inclusão no estudo não é muito frequente, tanto que o protocolo original apenas previa a inclusão de pacientes com doença de grande volume, mas sofreu uma emenda durante seu decurso para permitir o recrutamento daqueles com menor volume. Estima-se nos Estados Unidos que esse subgrupo de pacientes seja algo em torno de 4%, mas temos dados estimando algo em torno de 60% na Índia, por exemplo. Aqui no Brasil, os dados do Instituto Nacional de Câncer (Inca) preveem um total de 70 mil novos casos para o ano de 2014, mas não temos uma estatística correta sobre qual seria nossa incidência desta condição específica de pacientes do estudo, mas creio que seja uma proporção maior que a apresentada na América do Norte, dado que não temos um programa de rastreamento tão bem estabelecido. A edição da ASCO de 2014 ainda trouxe outros dados interessantes, confirmando que as metástases viscerais certamente carreiam um pior prognóstico comparado a lesões secundárias ósseas e de partes moles. Além disso, nem toda metástase visceral se comporta

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da mesma maneira, com as lesões hepáticas tendo o pior prognóstico, mesmo quando comparado a lesões pulmonares.

Extensão de sobrevida Até o momento, o câncer prostático metastático era considerado uma doença indolente que deveria ser tratada cuidadosamente com terapias que minimizassem ao máximo possível a toxicidade. ADT precoce em pacientes assintomáticos não produziram ganho significativo de sobrevida a quatro anos no estudo inglês MRC PRO3, o que significa que nem sempre tratamos aqueles com doença avançada assintomática, poupando-lhes da fadiga, sarcopenia, osteoporose e alterações sexuais secundárias ao bloqueio hormonal. Reservamos o uso de quimioterápicos como docetaxel e cabazitaxel para tratamentos sucessivos após falha a castração, cada um dos quais agregou um benefício em torno de três meses de sobrevida. Mais recentemente, abiraterona, enzalutamida e radium-223 também produziram aumento de três a cinco meses quando administrados como agentes isolados sequencialmente. Todo homem com uma neoplasia metastática deve receber decetaxel em algum momento de sua terapia e este estudo argumenta que devemos fazê-lo mais precocemente em um grupo específico de pacientes.

O docetaxel e o tratamento hormonal Pode ser que administrar docetaxel precocemente a homens assintomáticos ou pouco sintomáticos funcione melhor, pois eles estariam geralmente em melhor forma e com melhor tolerância aos efeitos adversos da droga. Uma prova disso é que em torno de 85% dos pacientes do estudo alocados no braço experimental conseguiram completar os seis ciclos propostos e apenas 74% deles tiveram qualquer modificação de sua dose padrão. Pode ser que ADT funcione melhor se o docetaxel estiver presente concomitantemente para reduzir a população de células tumorais andrógeno-independentes ou mesmo para que células que eram marginalmente sensíveis a um tratamento fossem tornadas mais sensibilizadas pela presença sinérgica da outra droga. Todos esses modelos podem ser muito fáceis de ser provados in vitro, mas muito difíceis no contexto clínico geral de homens doentes. Assim sendo, todas são conjecturas hipotéticas a serem provadas e esclarecidas com o passar do tempo e análises translacionais associadas, bem como com a chegada de outros estudos em andamento, como o STAMPEDE, um estudo britânico que pretende recrutar 5 mil homens em um de seus sete braços e que também está avaliando a estratégia químio-hormonal precoce, e cujos resultados esperamos que estejam disponíveis em curto prazo, apesar de duvidar que venham de qualquer forma a ofuscar a magnitude dos achados do CHAARTED.

Mudança de paradigma Qualquer homem se apresentando com câncer prostático com doença metastática de grande volume deve ser encorajado a aceitar receber docetaxel concomitante ao início de sua ADT (sabendo que o estudo aceitava pacientes que já o tivessem iniciado há pelo menos quatro meses), com a promessa de que essa associação poderá lhe trazer um benefício importante de sobrevida. Homens com doença de pequeno volume também tiveram uma redução similar de 37% no risco de morte, mas, pelo pequeno número de eventos acontecidos neste subgrupo de melhor prognóstico e também pelo menor número de pacientes representados no estudo, não se conseguiu ainda demonstrar significância estatística. Esse dado está em consonância com os do estudo francês GETUG-AFU 15, que foi globalmente negativo tendo incluído a maior parte de pacientes com doença de pequeno volume, apesar de ter apresentado uma diferença estatisticamente relevante na sobrevida livre de progressão em dois anos. Para pacientes desse grupo de menor volume tumoral, especialmente para aqueles mais jovens com doença com escore de Gleason abaixo de 8, para os quais o benefício de redução de mortalidade parece ter sido maior, baseado no hazard ratio, poder-se-ia discutir individualmente a terapia combinada precoce principalmente naqueles muito sintomáticos do ponto de vista álgico. Esse dado de benefício em pacientes com doença mais bem diferenciada (Gleason abaixo de 8) também foi visto em outro estudo apresentado na ASCO, o GETUG-AFU 12, que, tratando pacientes com câncer de próstata de alto risco em caráter adjuvante ainda mais precoce, conseguiu verificar um benefício maior no subgrupo com doença mais bem diferenciada, a despeito de se tratar de um estudo negativo do ponto de vista de sobrevida global.

O aprendizado No momento, nós temos um entendimento muito rudimentar e precoce de quem deve-

mos tratar com a adição do docetaxel à abordagem inicial ablativa, de quando começar o tratamento no curso de uma doença prostática conhecida que não foi curada, de quando interromper o docetaxel (lembrando que a escolha de seis ciclos a cada três semanas foi completamente arbitrária) e de quando mudar para uma segunda linha na ausência de sintomas ou mesmo como integrar tecnologias novas como o radium-223 nesse contexto. Apesar de os tratamentos subsequentes nos dois braços estudados do CHAARTED terem sido bem balanceados, houve pequenas exceções quanto ao uso de quimioterapia com docetaxel posterior, que foi maior no braço que inicialmente fez uso só da ablação androgênica, e o de cabazitaxel, um pouco maior como terapia subsequente no braço combinado, o que não justifica a diferença de resultados encontrados. Nós claramente não aprendemos ainda que a administração mais precoce do docetaxel possa efetivamente mudar a história de homens que tenham um PSA sérico detectável após um tratamento local e sem evidências clínicas ou imaginológicas de doença (recidiva bioquímica), como era de interesse no estudo GETUG-AFU 12, que, apesar de mostrar alguns dados sugestivos de benefício limítrofe em pacientes de alto risco, ainda não foi suficientemente forte para mudar nossa prática diária no que se refere a esse grupo de pacientes.

As lacunas do CHAARTED Não há indícios, pelos dados apresentados, de que mesmo uma pequena fração dos homens que participaram do estudo tenha sido curada, ou de que a curva de sobrevida esteja atingindo um platô, o que poderia indicar que alguns pacientes estariam sendo eventualmente curados. O uso precoce do docetaxel representa um refinamento e uma melhora na terapia paliativa do que continua sendo uma doença uniformemente fatal, a despeito de comportamentos biológicos distintos, representados pelos subgrupos de diferentes volumes tumorais, que se comportam como um biomarca-

“Os achados do estudo

CHAARTED são muito importantes, certamente os que mais mudarão a conduta terapêutica desde o advento da hormonoterapia nessa situação de hormôniodependência, e podem servir de exemplo para estudos em outros tumores endocrinamente dependentes dos adultos, como o câncer de mama”

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dor prognóstico e algo preditivo, pelo menos de benefício a curto prazo da terapia combinada no subgrupo de grande volume. Por enquanto, os únicos pacientes poupados da morte por neoplasia prostática avançada são aqueles que por outro motivo falecem antes que a própria doença maligna o faça. Os investigadores do estudo CHAARTED descreveram que 17% das mortes dos participantes não foram relacionadas à doença de base, a despeito de ainda não termos curado esses indivíduos. Aguardamos agora ansiosamente os dados de qualidade de vida por vir, para entender o quão melhor serão os dias restantes dos pacientes sem adição aos outros benefícios já relatados.

Importância Os achados do estudo CHAARTED são muito importantes, certamente os que mais mudarão a conduta terapêutica desde o advento da hormonoterapia nessa situação de hormônio-dependência, e podem servir de exemplo para estudos em outros tumores endocrinamente dependentes dos adultos, como o câncer de mama. O modelo de tratamento desses tumores avançados dependentes

de receptores hormonais, sejam prostáticos ou mamários, tem sido minimizar os efeitos colaterais, e as terapias são ofertadas sequencialmente uma de cada vez pelo maior tempo possível. Não há este mesmo tipo de conceito de estudo de que adicionar quimioterapia à hormonoterapia ablativa inicial na doença mamária avançada em pacientes na pré-menopausa possa estender a sobrevida global. Em adjuvância, temos alguns indícios de que associar moduladores seletivos dos receptores endócrinos possa inclusive ser deletério, apesar do fato de que outros estudos confirmam que o benefício da quimioterapia nas pacientes com receptores hormonais positivos seja otimizado naquelas que desenvolvem amenorreia no decurso de seu tratamento. Câncer prostático metastático sempre foi considerado uma doença mais sensível à abordagem hormonal inicial que o câncer de mama avançado. Talvez agora devamos considerar o câncer prostático uma doença mais sensível a todo tipo de tratamento sistêmico. Da mesma forma, outros estudos podem ser considerados interagindo novas drogas como abiraterona, enzalutamida ou radium-223 à quimioterapia em outros cenários da doença para avaliar essa potencial sinergia.g

Referências

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abordagem cirúrgica

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Panorama do tratamento do câncer de próstata pós-CHAARTED na visão do urologista

ais perguntas que respostas

Fernando Meyer * Mestre e doutor em cirurgia (UFPR); professor titular de urologia (PUCPR)

Contato:

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fmeyer@urocentro.com

Rodrigo Krebs * Doutor em urologia pela Universidade Federal de São Paulo; fellow em endourologia e laparoscopia pela Endourological Society; médico voluntário do Serviço de Urologia do Hospital de Clínicas-UFPR Contato: contato@rodrigokrebs.com.br

—

assim

se pode definir o atual status do diagnóstico e tratamento do câncer de

próstata (CaP). A peculiaridade genética dessa neoplasia tem desafiado clínicos e cirurgiões há quase um século. Talvez a chave-mestra para o melhor manejo do câncer de próstata esteja no diagnóstico. Pois quando conhecermos melhor qual paciente é candidato para uma terapia focal, qual é candidato para uma prostatectomia radical ou radioterapia e ainda qual paciente vai evoluir para doença metastática ou não, então o tratamento oferecido será o mais adequado possível. São perguntas difíceis de serem respondidas e talvez ainda fiquemos alguns anos na escuridão. Como muito pouco ainda é conhecido sobre o câncer de próstata, nossos pacientes são submetidos a tratamentos intensivos e agressivos, não isentos de complicações. Na maioria dos programas de residência de urologia do mundo, o jovem residente é constantemente direcionado a tratar o paciente com câncer de próstata pela prostatectomia radical. E, mais recentemente, estudos têm mostrado que mesmo o paciente com doença localmente avançada pode ser candidato a um tratamento cirúrgico a fim de postergar o avanço da doença1. E isso tem servido para impulsionar ainda mais a indicação da cirurgia. Também o urologista é orientado a manejar o câncer durante a sua evolução entre a recidiva bioquí-

mica e a comprovação de um sítio metastático, principalmente ósseo. Contudo, quando o mesmo urologista está diante de um paciente virgem de tratamento, com doença metastática de alto volume, suas ferramentas tornam-se menos eficazes e a necessidade de uma avaliação pela oncologia clínica fica mais clara. Nesse cenário, a terapia de deprivação hormonal tem sido a primeira opção, embora os resultados não tenham sido muito animadores nos últimos anos2. Mas um conceito clássico, no qual somente o paciente com doença metastática sintomática deva ser submetido à quimioterapia, pode estar sendo derrubado. Estudos recentes avaliando a associação de terapia hormonal em conjunto com quimioterapia no paciente ainda virgem de tratamento podem indicar uma nova fronteira a ser explorada. Nesse contexto, o estudo CHAARTED (ChemoHormonal Therapy versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer), recentemente apresentado no Congresso da ASCO 2014, avaliando a mortalidade global, revelou que pacientes tratados com terapia hormonal concomitantemente à quimioterapia tiveram sobrevida de 57,6 meses quando comparada com sobrevida de 44 meses no grupo que recebeu somente terapia hormonal. Não serão comentados o desenho e o delineamento do estudo, pois esse tópico já foi abordado anteriormente pela oncologia clínica. Cabe ao urologista analisar os resultados e observar Onco&Uro outubro/março 2015

“O urologista está mais

habituado a acompanhar pacientes que já realizaram algum tipo de tratamento primário, seja a prostatectomia radical, seja a radioterapia. No CHAARTED, somente 20,4% dos pacientes tinham sido submetidos a prostatectomia radical e somente 6,8% a radioterapia”

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como essa informação pode ser incorporada no seu dia a dia. Como já dito, não existem estatísticas precisas que mostrem no Brasil qual a porcentagem real de pacientes que se apresentam com doença metastática e de alto volume, supondose que os números fiquem acima dos 4% observados nos EUA e abaixo dos 40% observados na Índia3. O urologista em algumas ocasiões se vê diante de pacientes ainda não tratados e que apresentam doença metastática de alto volume. Esses casos são mais frequentemente encontrado no sistema público de saúde do que no sistema privado, por razões óbvias.

População estudada O perfil de paciente estudado era peculiar, pois em sua grande maioria eram virgens de tratamento ou com início de terapia antiandrogênica com menos de 120 dias, o que não é frequente ocorrer em serviços de urologia ou no consultório do urologista. Observou-se também na amostra do braço ADT + docetaxel que a abrangência de idade foi muito expressiva, sendo o paciente mais jovem com 36 anos e o mais idoso com 88 anos. A mesma abrangência também foi observada no braço somente com ADT (39-91 anos). Mesmo que seja um paciente, não é frequente observar em alguém tão jovem com doença tão avançada, ao passo de que a toxicidade do tratamento para paciente tão idoso (com idade superior a 85 anos) é justificada? Aqui cabe uma observação para a qual ainda não temos respostas, mas será que não há uma diferença na biologia do tumor entre um paciente com 36 anos e outro com 91 anos? Consideramos a mediana de idade de 64 anos para grupo ADT + docetaxel e de 63 anos para grupo ADT. Outro fator que chamou atenção foi a frequência de pacientes da raça branca, sendo 88,7% no grupo ADT + docetaxel e 87,3% no grupo ADT. Esse perfil epidemiológico não costuma ser representativo da maioria das populações no mundo e pode eventualmente ter uma relação com o resultado do estudo. Também é surpreen-

dente que em ambos os braços quase 70% da amostra tinha ECOG 0, em se tratando de câncer de próstata metastático de grande volume. Outra análise interessante sobre os dados está no número efetivo de pacientes que completaram os seis ciclos propostos de docetaxel. No braço ADT + docetaxel havia 397 pacientes — destes, 308 (87,5%) completaram os seis ciclos e 44 (12,5%) foram submetidos a cinco ciclos ou menos. E do total de pacientes randomizados (397), em 45 (11,3%) houve perda de dados. Também chamou atenção o baixo índice de toxicidade tanto hematológica quanto não hematológica. Uma recente meta-análise mostrou que a toxicidade do tratamento ADT aumenta o risco cardiovascular, diabetes e complicações ósseas4. No GETUG-15 também foram observados 21% dos pacientes com neutropenia e 3% com neutropenia febril5. O urologista está mais habituado a acompanhar pacientes que já realizaram algum tipo de tratamento primário, seja a prostatectomia radical, seja a radioterapia. No CHAARTED, somente 20,4% dos pacientes tinham sido submetidos a prostatectomia radical e somente 6,8% a radioterapia. Esse perfil geralmente não é encontrado no consultório urológico. Entretanto, não significa que os achados do estudo não tenham impacto no consultório urológico assim como no urologista que trabalha no serviço público.

Resultados Comparativamente com o único estudo publicado comparando ADT e ADT + docetaxel (GETUG-15)5, observou-se que o desfecho primário (sobrevida global) obteve um resultado expressivo com tempo de sobrevida, sendo de 57,6 meses para o grupo ADT + docetaxel e de 44 meses para o grupo ADT (hazard ratio = 0,61 (0,47-0,80). Esse resultado mostra que o paciente com CaP metastático de grande volume pode sofrer um grande impacto em sua sobrevida e que seis ciclos de docetaxel mostram-se muito eficazes.

Perspectivas futuras O estudo CHAARTED aponta, sem dúvida, para um novo paradigma no tratamento do CaP. A introdução precoce e agressiva da terapia combinada ADT + docetaxel parece se mostrar efetiva na população estudada. Isso pode mudar o modo como o CaP vem sendo manejado. Nos últimos cincos anos, o paradigma de que o CaP de alto risco não deveria ser operado tem sido questionado. Estudo com 1.975 pacientes com Gleason ≥ 8, PSA ≥ 20 ng/ml

e estádio ≥ T2c mostrou, num seguimento de 35 meses, cerca de 79% dos pacientes com ausência de recidiva bioquímica, 91,8% de continência e 64,4% de potência6. Estudos mais aprofundados e com populações com perfil oncológico diferente precisam também ser testados, e pode-se até considerar que pacientes T4 poderiam sofrer um downstaging de sua doença e até poderiam se tornar pacientes candidatos a uma cirurgia “higiênica”, o que hoje ainda não é considerado2. g

Bibliografia

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Onco&Uro outubro/março 2015

mercado

Operando em rede Grandes grupos de clínicas oncológicas se fortalecem no Brasil Por Gabriel Ferreira

comum ler em jornais e revistas de negócios notícias sobre movimentos de fusões e aquisições entre empresas que

resolvem juntar forças para conquistar espaço em mercados muito complexos ou competitivos. Assim, mercados até então bastante pulverizados passam a se concentrar nas mãos de poucos players. É o que os especialistas em negócios chamam de movimentos de consolidação. Quando isso acontece, as empresas resultantes dessas ondas de fusão e aquisição ganham um forte poder de nego-

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ciação com fornecedores, reduzindo custos e melhorando suas margens de lucro, e, assim, ampliando as possibilidades de investimentos para atrair novos clientes. Apesar de ser mais recente do que em outros setores, esse tipo de movimento não é bem uma novidade na área de saúde. Diversos segmentos de negócios já passaram por isso, como os laboratórios de análises clínicas e as empresas de medicina de grupo. Mas, recentemente, uma nova onda de investimento vem mirando as clínicas de oncologia, que, no radar de grandes grupos, estão formando redes de atendimento espalhados por todo o país. Tradicionalmente, tratava-se de um mercado muito pulverizado, com inúmeras clínicas independentes de atuação regional. Com o fortalecimento desse processo de consolidação, o quadro vai ganhando novos contornos. “Toda consolidação tende a trazer mudanças significativas para o mercado”, afirma Luis Motta, sócio da área de fusões e aquisições da KPMG, consultoria que acompanha de perto esse tipo de negócio no Brasil. “Na área de saúde, temos visto movimentações interessantes nesse sentido.” Como resultado desse processo, vêm ganhando força grupos como a Oncoclínicas, empresa mineira que conta atualmente

com 26 unidades espalhadas em seis estados brasileiros, e a Oncologia D’Or, rede com 32 unidades pertencente à Rede D’Or São Luiz. Cada uma dessas empresas conta com mais de mil funcionários. Para chegar a esse tamanho, os grupos compraram ou se associaram a diversas clínicas com tradição regional. As consolidações de clínicas oncológicas brasileiras seguem um movimento já comum no exterior. Estados Unidos e Europa, por exemplo, contam com empresas que administram mais de mil unidades. “É comum ver investidores apontando a saúde como uma das áreas mais promissoras de negócio”, diz Motta. No caso específico da oncologia, a atração de novos investidores e o surgimento dessas grandes companhias são consequência direta dos avanços realizados no tratamento do câncer ao longo dos últimos anos. Se por um lado a tendência de aumento de casos a cada ano torna a abertura de clínicas oncológicas uma oportunidade interessante de negócio para investidores, por outro o crescimento da complexidade dos tratamentos torna esse tipo de empresa algo muito mais difícil de administrar. “Para incorporar os novos medicamentos que aumentam a cada dia o arsenal terapêutico oncológico, vários serviços especializados resolveram se unir com o objetivo de aprimorar suas expertises e obter sustentabilidade para as empresas”, afirma Vera Teixeira, diretora técnica do CEON, rede de clínicas ligada à Unimed do Rio de Janeiro em parceria com a Oncoclínicas.O surgimento desses grandes grupos, porém, contrasta com o formato mais tradicional e regionalizado do mercado brasileiro. “Tradicionalmente, no Brasil as clínicas oncológicas são empresas fundadas por nós, médicos empreendedores, com poucos conhecimentos de gestão”, diz Rodrigo Abreu e Lima, diretor da Oncologia D’Or. “Associar-se a um grande grupo acaba sendo uma oportunidade de profis-

sionalizar e perenizar o negócio.” Abreu e Lima viveu esse processo na pele. Ele é fundador e presidente da Acreditar, clínica brasiliense que teve 50% de seu capital adquirido pela Oncologia D’Or há dois anos. Segundo ele, a entrada do novo sócio foi um divisor de águas para a empresa. “Além da possibilidade de abrir novas unidades, tivemos grandes investimentos em qualidade, o que permitiu que fôssemos acreditados pela JCI – Joint Commission International, e até mesmo acesso a profissionais que não tínhamos antes”, afirma. “Isso elevou nosso reconhecimento perante a classe médica e a sociedade.” O aumento da qualidade é uma das vantagens mais citadas pelas empresas que passaram por esses processos de consolidação. “Uma grande corporação possui uma gestão profissional, diferentemente de um consultório ou clínica, realiza investimentos para aprimoramento no atendimento do paciente oncológico e propicia educação continuada para a sua equipe, fortalecendo a qualidade do serviço”, diz Vera. Assim, além de as grandes clínicas terem maior possibilidade que as independentes de investir em pesquisas e em eventos para manter seus médicos constantemente atualizados, elas criam protocolos unificados para todas as suas unidades. “Temos um conselho científico que unifica as condutas e dissemina conhecimento científico entre as várias clínicas, melhorando o nível de tratamento que é oferecido”, afirma Sergio Simon, fundador do Centro Paulista de Oncologia, que se associou à Oncoclínicas há dois anos. Desde que iniciaram o processo de consolidação, é comum ver as redes brasileiras organizando congressos médicos com a presença de grandes nomes da oncologia mundial e em parceria com instituições renomadas, para que seus profissionais mantenham suas condutas e procedimentos em linha com o que vem sendo feito de mais avançado no exterior.

Outro aspecto que tende a aumentar a qualidade do atendimento nas grandes redes são os investimentos que costumam ser realizados em sistemas, melhorando a coleta e o levantamento de dados, “possibilitando uma melhor tomada de decisão”, diz Abreu e Lima. Paralelamente à maior preocupação com a qualidade e ao fortalecimento dos processos, uma vantagem constantemente citada das redes de oncologia está no aspecto comercial. “É uma questão mercadológica de conseguir fazer compras em melhores condições e assim ampliar as possibilidades de tratamento dos pacientes”, diz Simon. Com o segmento de clínicas oncológicas passando por tantas mudanças, o que deve acontecer com as pequenas clínicas que decidirem não se associar aos principais grupos? Por enquanto, o mercado brasileiro tem espaço tanto para os grandes players como para empresas de menor porte. Mas, se as consolidações avançarem muito, pode ser que o cenário mude. “Nesse caso, normalmente os menores caminham para algum nicho, se tornando superespecializados em alguma área”, afirma Motta, da KPMG. No Brasil, porém, isso ainda deve demorar a acontecer. “A área de saúde é um setor complexo para fusões e aquisições, tanto porque são negócios que fogem um pouco dos padrões tradicionais como porque as estruturas societárias são diferentes, com forte ligação dos sócios ao dia a dia da empresa.” Além dessa complexidade, o setor enfrenta também o desafio de não conseguir arcar sozinho com a missão que vem recebendo. “Os grandes centros mundiais de referência em oncologia são capacitados em todas as áreas envolvidas, com foco no ensino, pesquisa e assistência. Apesar dos esforços do setor privado, dependemos também de ações públicas para alcançarmos um padrão de excelência mundial”, conclui Vera, do CEON. g — Colaborou Elaine Almeida

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paciente em foco

Grupo propõe ações focadas na saúde do homem Objetivo é conscientizar a sociedade sobre a importância do cuidado com a saúde e a prevenção de doenças no homem Por Regiane de Oliveira

Sociedade Brasileira de Urologia (SBU) realizou, no ano passado, uma pesquisa com 5 mil homens que revelou que 44% deles

nunca foram a uma consulta com um urologista nem fizeram exames

preventivos. O levantamento mostrou também que 47% nunca fizeram exames para detectar o câncer de próstata. E apenas 23% fazem o exame anualmente. Além disso, 51% nunca realizaram exames para medir os níveis de testosterona no sangue e só 37% disseram saber o que é andropausa. Dados mostram ainda que o câncer de próstata chega a ter incidência maior que o de mama, de acordo com o Instituto Nacional de Câncer (Inca). Na estimativa 2012/2013, foram 60.180 novos casos de câncer de próstata e 52.680 de mama. Diante desse cenário dramático e com foco em conscientizar a sociedade sobre a importância do cuidado com a saúde e da prevenção de doenças, foi lançada no fim do ano passado a Frente Parlamentar de Atenção Integral à Saúde do Homem. Com mais de 200 signatários, a Frente é presidida pelo deputado Jorge Silva (Pros-ES), que é urologista, e visa criar um canal de comunicação entre o parlamento e as diversas entidades de classe envolvidas com a saúde do homem. “Em 2009, foi lançada a Política Nacional de Atenção Integral à Saúde do Homem, mas ela avançou pouco porque não conseguiu a capilaridade necessária nos estados e municípios. Nossa ideia é que a Frente faça uma interlocução com o Ministério da Saúde para avançarmos”, afirma o deputado Jorge Silva. “Hoje as mulheres vivem cerca de sete anos a mais do que os homens por causa da cultura de que homem não adoece, logo, não precisa se cuidar.” O deputado é autor de 20 projetos relativos à saúde do homem, que estão hoje em debate na Câmara. São ações como o PL 5706 de 2013, que acrescenta um parágrafo ao artigo 168 da Consolidação

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das Leis do Trabalho (CLT), para tornar obrigatório, periodicamente, o exame de próstata para os trabalhadores a partir de 40 anos. E o Indicação ao Poder Executivo 6110, de 2014, que sugere a criação de serviços de atenção à saúde do homem no Sistema Único de Saúde (SUS). A Política Nacional de Atenção Integral à Saúde do Homem, que está em vigor, foi instituída pela Portaria GM/MS nº1944, de 2009, e está voltada prioritariamente para a população masculina na faixa 20 a 59 anos, que corresponde a cerca de 52 milhões de brasileiros. Tem como objetivo orientar as ações e serviços de saúde para a população masculina. “Estamos bem atrás das mulheres. Discussão sobre a prevenção de câncer de colo uterino e de mama já é uma realidade no sistema nacional de saúde, seja ele público ou privado”, afirma o médico e deputado Paulo Foletto, também signatário da Frente Parlamentar. Ele destaca que o câncer de próstata é uma das questões a serem abordadas pela Frente, mas não a única. “Temos que trabalhar para desenvolver um conceito de prevenção da saúde masculina, alertando sobre os fatores de risco, como o estresse associado ao fumo e a bebida, que levam a uma maior incidência de doenças cardiovasculares. Além da questão sexual, que precisa ser trabalhada”, avalia. O câncer de pênis é um exemplo do benefício que a prevenção pode levar à saúde masculina. Dados do Inca mostram que o tumor representa 2% de todos os tipos de câncer que atingem o homem. A doença está relacionada à má higiene íntima, principalmente, por falta de informação. Fatores como o estreitamento do prepúcio e a infecção pelo vírus HPV levam à predisposição ao câncer peniano. Segundo o Data/SUS, há cerca de mil amputações por ano do órgão, sendo mais frequente nas regiões Norte e Nordeste.

De acordo com o urologista Márcio Turra (RS), suplente da senadora Ana Amélia, a Política Nacional de Atenção à Saúde do Homem foi muito bem formatada e bem-intencionada, mas, não contou com o contingenciamento orçamentário efetivo para que fosse colocada em prática. “Dados do Ministério da Saúde mostram que, além de termos procura baixíssima, não existe um fluxo adequado para que os pacientes homens possam ser rastreados, diagnosticados e tratados”, afirma. A SBU já apresentou proposta ao Ministério para mudar esse quadro, inserindo o urologista no atendimento básico. Mas, de acordo com Turra, falta vontade política. “Sem pressão não há solução. Caberá à Frente Parlamentar fazer essa pressão com base nos estudos apresentados pelas sociedades de especialidades, principalmente na urologia, oncologia e cardiologia”, diz.

Orçamento Márcio Turra afirma que a prioridade é conseguir verba para trabalhar os programas. “Só precisamos implementá-lo, mas hoje falta ação do governo. Sem recursos adequados não é possível sequer distribuir folhetos informativos.” O deputado Paulo Foletto concorda. “Não tem jeito. Se não tivermos recursos para serem alocados em campanhas e mais pessoal no setor público, acabaremos ficando para trás.” Para sensibilizar o governo e fomentar a discussão, a Frente vai promover seminários. As ações estão em linha com a Campanha Novembro Azul. Inspirada na ação Outubro Rosa, contra o câncer de mama, a campanha integra uma programação mundial para conscientizar os homens sobre a prevenção do câncer de próstata. “O Novembro Azul será reeditado e vamos fazer várias audiências pú-

blicas relacionadas à saúde do homem. Estamos induzindo várias comissões a discutir o assunto em novembro. Entre os temas estão a importância do esporte, a saúde do homem nas Forças Armadas e mesmo uma discussão no Ministério da Previdência sobre o tema”, afirma Jorge Silva. Uma nota técnica do Conselho Nacional de Secretários da Saúde (CONASS) mostra que, entre 2009 e 2011, foram repassados para o Programa de Atenção à Saúde do Homem recursos de custeio para todos os estados e DF e para 26 municípios (capitais/municípios de médio/grande porte) no valor de R$ 75 mil por ano. O CONASS ressalta que, em 2012, foi publicada a portaria GM/MS 2.566, que previa o repasse de R$ 60 mil para municípios, mas que ela foi revogada por não ter seguido os trâmites de discussão e pactuação tripartite. Por meio dessa, o Ministério da Saúde destinaria um total de R$ 4,8 milhões de recursos de custeio/ano para os municípios. No fim do ano passado, a área técnica da Atenção à Saúde do Homem do Ministério da Saúde apresentou uma minuta de portaria preliminar com destaque para cinco eixos de trabalho: acesso e acolhimento do público masculino nos serviços de saúde; saúde sexual e reprodutiva; paternidade e cuidado; prevenção de violências e acidentes; e doenças prevalentes na população masculina. O objetivo da proposta é viabilizar o repasse de recursos financeiros de custeio a estados e municípios para a execução de ações de fortalecimento e/ou aperfeiçoamento de iniciativas para implantação e implementação da Política Nacional de Atenção Integral à Saúde do Homem (PNAISH) no âmbito SUS. O Ministério se propõe a financiar 80 projetos, em um total de R$ 3,2 milhões/ano. Cada projeto aprovado fará jus a R$ 40 mil/ano para custeio. g

Fique por dentro Diretrizes da Política Nacional de Atenção Integral à Saúde do Homem 1. Entender a saúde do homem como um conjunto de ações de promoção, prevenção, assistência e recuperação da saúde. Deve-se priorizar

a atenção básica, com foco na Estratégia de Saúde da Família, porta de entrada do sistema de saúde integral; 2. Reforçar a responsabilidade dos três níveis de gestão e do controle social, de acordo com as competências de cada um; 3. Nortear a prática de saúde pela humanização e a qualidade da assistência a ser prestada, princípios que devem permear todas as ações; 4. Integrar a execução da Política Nacional de Atenção Integral à Saúde do Homem às demais políticas, programas, estratégias e ações do

Ministério da Saúde; 5. Promover a articulação interinstitucional, em especial com o setor Educação, como promotor de novas formas de pensar e agir; 6. Reorganizar as ações de saúde, através de uma proposta inclusiva, na qual os homens considerem os serviços de saúde também como es-

paços masculinos; 7. Integrar as entidades da sociedade organizada na corresponsabilidade das ações governamentais pela convicção de que a saúde não é só um

dever do Estado, mas uma prerrogativa da cidadania; 8. Incluir na Educação Permanente dos trabalhadores do SUS temas ligados a Atenção Integral à Saúde do Homem; 9. Aperfeiçoar os sistemas de informação de maneira a possibilitar um melhor monitoramento que permita tomadas racionais de decisão; 10. Realizar estudos e pesquisas que contribuam para a melhoria das ações da Política Nacional de Atenção Integral à Saúde do Homem.

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aconteceu Onco&Uro apresenta o que foi destaque na programação científica, com a cobertura dos principais encontros da agenda da uro-oncologia:

Sul-Brasileiro discute avanços da urologia ll A 12ª edição do Congresso Sul-Brasileiro de Oncologia foi realizada entre os dias 3 e 5 de julho na cidade gaúcha de Gramado. O evento, que contou com a participação de diversos especialistas nacionais e internacionais no tema, apresentou discussões relevantes para a urologia em seus mais diversos aspectos, como cirurgia e o dia a dia do médico no consultório. Foi organizada também uma mesa específica para debater as principais novidades da última reunião anual da Associação Americana de Urologia (AUA, na sigla em inglês), realizada entre 16 e 21 de maio, na Flórida. No campo da oncologia, o evento contou com aulas e debates relativos a tumores de próstata, bexiga e rim. Os palestrantes e debatedores comentaram os principais guidelines da atualidade, além de terem tratado de temas polêmicos, como as vantagens e desvantagens das cirurgias robóticas. Entre os palestrantes internacionais, participaram das discussões nomes como o italiano Giuseppe Vespasiani, o alemão Christian Stief e o americano Peter Humphrey. Além disso, o evento teve a presença de grandes especialistas brasileiros, como Álvaro Sarkis e Carlos Corradi, presidente da Sociedade Brasileira de Urologia.

Espírito Santo recebe evento regional sobre urologia ll Aconteceu nos dias 1º e 2 de agosto, em Vitória, a Jornada Capixaba de Urologia 2014. O evento, que tinha por objetivo atualizar os médicos do estado sobre o que há de mais moderno no tratamento de pacientes urológicos, foi organizado pela seção estadual da Sociedade Brasileira de Urologia (SBU-ES). A pauta incluiu debates sobre questões como a irradiação nas cirurgias endourológicas, as melhores abordagens para tratar pacientes que apresentam dor no duplo j e as melhores formas de tratar incontinência urinária. No campo da uro-oncologia, foi realizada uma série de aulas e debates. Entre os assuntos, tiveram destaque a vigilância ativa do câncer de próstata, as estratégias mais eficientes para tratamentos de tumores superficiais de bexiga refratários ao BCG e os tratamentos de resgate após falha da radioterapia no tratamento do câncer de próstata localizado. As apresentações eram intercaladas com estudos e discussões de casos clínicos, que envolviam profissionais de várias especialidades. Entre os participantes, estavam grandes nomes da urologia local e nacional, como o Carlos Corradi, presidente da Sociedade Brasileira de Urologia.

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Maratona Urológica traz discussões sobre oncologia ll A 11ª edição da Maratona Urológica Internacional, realizada no Rio de Janeiro nos dias 29 e 30 de agosto, contou com uma série de mesas voltadas à discussão das questões relacionadas à oncologia. Entre os debatedores internacionais estavam os americanos Seth Lerner e Guilherme Godoy, especialistas em urologia oncológica. Com coordenação de Paulo Rodrigues, Fernando Vaz, Mauro Pinheiro e Fábio Martins, a Maratona Urológica Internacional promoveu debates sobre os mais diversos tipos de tumores urológicos, como os de bexiga, de rim e de próstata. Entre os temas abordados estavam questões como a melhor forma de utilizar PSA e quando é, de fato, necessário realizar biópsia em casos de suspeita de câncer de próstata. Além dos assuntos diretamente relacionados à oncologia, o evento contou com a discussão de temas como disfunção miccional e infertilidade. A Maratona teve ainda a entrega do Prêmio Henrique Rupp, designado todo ano a urologistas que dedicaram a vida à prática e ao ensino da especialidade. Neste ano, a premiação foi entregue a Pedro Paulo de Sá Earp, professor da Faculdade de Medicina de Petrópolis.

Maior evento do Brasil traz diversos especialistas internacionais ll Considerado o quarto maior evento de urologia do mundo e o maior do Brasil em número de participantes, o Congresso Paulista de Urologia foi realizado em São Paulo entre os dias 3 e 6 de setembro. O evento teve a participação de 16 convidados internacionais que, juntos, já publicaram mais de mil artigos científicos. Organizado pela seccional de São Paulo da Sociedade Brasileira de Urologia, o evento abriu espaço para que os participantes enviassem casos clínicos a serem discutidos. Outra inovação foram as mesas do espaço Consultório Legal, voltadas para toda a equipe que assessora os médicos, como enfermeiros e instrumentadores. A programação científica incluiu palestras e discussões sobre os mais variados temas, com destaque para os assuntos ligados à oncologia, como os cânceres de próstata e de bexiga. Muitos desses painéis tiveram como ponto de partida discussões de casos trazidos pela plateia. Paralelamente ao Congresso foi realizada a X Bienal de Urologia Pediátrica, que também incluiu a questão oncológica entre os temas debatidos, com questões como a cirurgia mais indicada para pacientes com tumor de Wilms, o tipo de tumor renal mais comum em crianças de até 4 anos de idade.

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