Onco&Tórax - Ano I - Edição n. 1 by Revista Onco&

Janeiro/Junho 2016 • Ano 1 • nº 1

Câncer de pulmão

Atendimento integrado em busca de melhores resultados Entrevista

Pesquisadora Mariam Jamal-Hanjani destaca os avanços nos estudos da heterogeneidade intratumoral Apoio:

Rastreamento

Gravidade da neoplasia exige ações preventivas e de diagnóstico precoce

Intervenção Avanços na cirurgia torácica minimamente invasiva

Toxicidade

Reações cutâneas dos inibidores de tirosino-quinase e estratégias de manejo

Istockphotos

s umário

e ditorial

Espaço para debate e atualização médica

câncer de pulmão é a principal causa de morte por câncer nos Estados Unidos, com um número estimado de 221 mil novos diagnósticos e 158 mil mortes em 2015, de acordo com o National Cancer Institute (NCI). No Brasil, estima-se aproximadamente 28 mil novos casos por ano. Com diagnóstico geralmente em estágios avançados e com abordagens terapêuticas de custo cada vez mais elevados, a doença passou a ser considerada um problema de saúde pública mundial, preocupando e mobilizando a comunidade médica e de pesquisadores a discutir e buscar melhores abordagens de prevenção, diagnóstico e tratamento. Tratar de forma completa um tema relevante e complexo como o câncer de pulmão é o objetivo da Onco&Tórax, mais uma iniciativa do Grupo Oncologia D’Or. A abordagem integral e multidisciplinar em busca de melhor acesso e melhores resultados é tema da principal reportagem desta primeira edição. A reportagem mostra a iniciativa do Núcleo de Excelência em Oncologia Torácica (NEOTÓRAX) um projeto focado para pacientes com câncer de pulmão que engloba estratégias desde a prevenção até abordagens terapêu-

| entrevista

Mariam Jamal-Hanjani comenta estudos sobre a heterogeneidade do câncer de pulmão

| capa

| rastreamento

| intervenção

| toxicidade

| curtas

Atendimento integrado em busca de melhores resultados

Screening para câncer de pulmão Humberto Alves de Oliveira

ticas inovadoras, passando por áreas que agreguem conhecimento e vislumbrem perspectivas futuras, como a pesquisa clínica e a economia da saúde. Abrindo esta edição, a entrevista com a Dra Mariam Jamal-Hanjani, médica e pesquisadora premiada na área de oncologia, foca na importância do estudo TRACERx (TRAcking Cancer Evolutiont hrought herapy (RX)) e os avanços no conceito e aplicabilidade da heterogeneidade tumoral. Na seção de artigos, o câncer de pulmão ganha três abordagens distintas. O cirurgião Humberto Alves de Oliveira discute a necessidade de implementação de programas de rastreamento diagnóstico do câncer de pulmão no âmbito nacional e seus possíveis impactos. Escrito a seis mãos, o crescente uso da cirurgia minimamente invasiva torácica é abordado pelos oncologistas Paula A. Ugalde, Anderson Nassar e Flávio Brito Oliveira. Eles destacam a renovação não apenas na forma de tratar os pacientes, mas também na rotina de trabalho dos cirurgiões torácicos. Em outro artigo, o tema abordado por Luiza Kassuga e Dolival Lobão é o manejo da toxicidade cutânea relacionada aos inibidores de tirosino-quinase. Os especialistas mostram as formas mais comuns de reação cutânea e as alternativas mais eficazes de intervenção. Boa Leitura! Carlos Gil Ferreira

Cirurgia minimamente invasiva, o que há de evidências Paula A. Ugalde, Anderson Nassar e Flávio Brito Filho

Estratégias de manejo para reações cutâneas Luiza Kassuga e Dolival Lobão

FDA aprova novas opções terapêuticas para o câncer de pulmão

* Diretor institucional da Oncologia D’Or

c onselho editorial

Ano 1 • número 1 • janeiro/junho 2016 Publisher: Simone Simon simone@revistaonco.com.br Editorial: Jiane Carvalho (MTb 23.428/SP) jianecarvalho@revistaonco.com.br Jornalista: Ana Gonçalves ana@revistaonco.com.br Direção de arte/Prepress: Ione Franco ionefranco@revistaonco.com.br Comercial: Bruno Lima bruno@revistaonco.com.br Revisão: Patrícia Villas Bôas Cueva Colaboraram nesta edição: Anderson Nassar, Dolival Lobão, Flávio Brito Filho, Humberto Alves de Oliveira, Lourdes Rodrigues, Luiza Kassuga, Mariam Jamal-Hanjani, Martha San Juan França, Paula A. Ugalde

A revista Onco&Tórax – Oncologia para todas as especialidades, com foco na abordagem do câncer de pulmão é uma realização da Associação de Pesquisa Clínica (APC), com apoio da Oncologia D’Or NEOTóRAx – Núcleo de Excelência em Oncologia Torácica e do IDOR – Instituto D´Or Pesquisa e Ensino. Traz informações sobre oncologia torácica a todos os interessados no tema, com periodicidade semestral, tem distribuição nacional e gratuita por todo território brasileiro. A reprodução do conteúdo da revista é permitida desde que citada a fonte. A opinião dos colaboradores não reflete necessariamente a posição da revista.

Impressão: Ipsis Gráfica Tiragem: 2.000 mil

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Editores chefes: Carlos Gil Ferreira Tatiane Montella

Alvaro Garces Bruna Carvalho Paula Ugalde Rui Haddad Anderson Nassar Felipe Braga Eduardo Saito Mauro Zamboni João Pantoja Barros Franco Luiz Paulo Loivos

Luciano P. Santos Markus Gifoni Humberto Alves de Oliveira Flavio Brito Rosana Rodrigues Sérgio Altino Luiz Felipe Judice Denis Ferraz Marcelo Kalizschtein Vera Capelozzi

Onco&Tórax janeiro/junho 2016

e ntrevista

Fotos: Murillo Constantino

Fazendo a diferença

Complexidade tumoral no centro do debate Por Martha San Juan França Mariam Jamal-Hanjani * Completou suas graduações em Física e Medicina na University College London antes do seu treinamento como médica oncologista, em Londres. Em 2012, foi premiada com o “Cancer Research UK Clinical Research Fellowship” no laboratório do Professor Charles Swanton. Seus interesses em pesquisa incluem o estudo da heterogeneidade clonal e o uso de biomarcadores circulantes para decifrar a arquitetura clonal do tumor de pulmão. Tem contribuído para o desenvolvimento do UK TRACERx, estudo que investiga esses aspectos, no câncer de pulmão não-pequenas células.

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urante muito tempo, o tratamento sistêmico dos tumores teve como base drogas quimioterápicas ou citotóxicas. Nas últimas décadas, a descoberta de determinadas mutações genéticas possibilitou o desenvolvimento de terapias-alvo específicas que demonstraram resultados expressivos com taxas de respostas nunca antes alcançadas na oncologia. Contudo, mais recentemente, a per-

“O futuro do

tratamento do câncer de pulmão e do tratamento personalizado deverá basear-se na integração das características genéticas e fenotípicas tumorais para determinar as melhores estratégias terapêuticas para cada paciente”

cepção do surgimento de mecanismos de resistência às terapias-alvo, aliada ao maior conhecimento proporcionado pelo sequenciamento e análise do DNA, consolidou o conceito de heterogeneidade tumoral. Com o conceito de heterogeneidade tumoral, acredita-se que um mesmo tumor pode conter de dezenas a milhares células diferentes, espacialmente separadas, demonstrando

a necessidade de um maior entendimento para o desenvolvimento de novas linhas de tratamento. No caso do câncer de pulmão, que está hoje entre os tumores malignos mais frequentes e que mais matam no mundo, a variedade de alterações genéticas é uma das causas do sucesso limitado no tratamento. O ataque a uma mutação identificada na biópsia pode ser bem-sucedido

apenas em uma parte do tumor, deixando outras células mutantes livres para se multiplicarem. Segundo o oncologista Charles Swanton, do London Research Institute e um dos maiores especialistas em evolução do câncer, cada tumor é diferente do outro e em um mesmo tumor existem populações diferentes de células espacialmente separadas, e isso ajuda a explicar por que o câncer Onco&Tórax janeiro/junho 2016

é tão difícil de ser estudado e tratado. Assim, a melhor terapêutica para um determinado tumor pode ser contraditória, dependendo da região do tumor onde é realizada a biópsia. Em um artigo recente publicado no New England Journal of Medicine, Swanton reconstruiu a história evolutiva dos tumores de quatro pacientes com câncer renal, coletando amostras de várias regiões em momentos diferentes, bem como de suas metástases. Em cada amostra foram analisados mutações, padrões de atividade genética e estrutura dos cromossomos. O resultado dessa análise evidenciou uma diversidade intratumoral tão expressiva que o autor chega a classificar como

“desconcertante”. Swanton e sua equipe chegaram a encontrar sinais de que os tumores tinham desativado o mesmo gene de três maneiras diferentes, demonstrando assim a complexidade da doença. Em outro estudo, publicado na Science, Swanton chama a atenção para a evolução do câncer de pulmão que por ser assintomático na doença inicial dificulta o diagnóstico precoce, sendo na maioria dos casos diagnosticado com doença avançada. Nesse momento, o tumor já percorreu diferentes fases evolutivas, as células tumorais desenvolveram inúmeras mutações, tornando partes diferentes do mesmo tumor geneticamente únicas, tornando mais difícil a ação dos medicamentos. Para entender essa evolução e como o tumor de pulmão sofre mutações e pode se adaptar ou tornar-se resistente aos tratamentos, Swanton coordena o estudo multicêntrico TRACERx (TRAcking Cancer Evolution through therapy (Rx)) e trabalha em conjunto com a oncologista Mariam Jamal-Hanjani, que nos explicará a seguir detalhes desta pesquisa,o cenário atual e futuro da questão da heterogeneidade tumoral e sua aplicação clínica. Onco&Tórax – Você poderia explicar o que é a teoria da heterogeneidade intratumoral e como você começou a trabalhar com essa linha de pesquisa?

Mariam Jamal-Hanjani – A heterogeneidade tumoral descreve a presença de diferentes populações de células cancerígenas (chamadas subclones) que estão espacialmente separadas no interior do tumor e são relacionadas genética e fenotipicamente. Atualmente, com base em dados de sequenciamento genômico, há evidências de que a heterogeneidade intratumoral está presente em muitos tipos de tumores sólidos e hematológicos. Meu interesse em heterogeneidade tumoral começou como parte do meu doutorado no laboratório do professor Charles Swanton, no Instituto de Câncer da University College Lon-

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don (UCL), em Londres, onde nós usamos o sequenciamento completo de exoma multiregional para decifrar o panorama genômico heterogêneo do câncer de pulmão não-pequenas células (CPNPC). Em nosso laboratório, nós também fazemos essa mesma investigação em outros tipos de tumores sólidos, como câncer de rim e de cérebro. Onco&Tórax – Quais são as implicações da teoria da heterogeneidade intratumoral para a sensibilidade ou resistência do tumor à quimioterapia, à radioterapia ou a outros tratamentos?

Mariam Jamal-Hanjani – Para determinar a sensibilidade tumoral a um determinado tipo de tratamento, tal como os inibidores de tirosina cinase (TKI’s), nós contamos com a detecção de uma mutação sensibilizante no gene do EGFR. Com a heterogeneidade intratumoral, há um potencial viés de amostragem; assim, dependendo do local do tumor no qual uma única biópsia diagnóstica foi realizada, uma mutação que é um alvo terapêutico nem sempre poderá ser detectada. Neste caso, a opção terapêutica mais apropriada poderia não ser implementada. De maneira similar, a presença de uma mutação conhecida por estar associada a resistência à droga pode não ser detectada, e isso poderia ter implicações para as estratégias terapêuticas tanto no diagnóstico como no caso de recidivas da doença. Sabemos que nos tumores de mama, ovário e esôfago, há evidência de amplificação heterogênea do gene HER2, e que nos tumores cerebrais, como o glioblastoma, há evidências de amplificação heterogênea dos genes EGFR, PDGFRA, MDM4, AKT3 e PTEN. Isso significa que uma única biópsia diagnóstica pode não ser capaz de sempre detectar estas mutações devido a heterogeneidade tumoral. Considerando a terapia-alvo, há evidências crescentes apoiando a idéia de que resistência adquirida a medicamentos durante o tratamento pode estar associada à seleção de subclones que contêm uma mutação de resistência à dro-

ga. Por exemplo, foi demonstrado que CPNPC EGFR-mutado, contendo mutação subclonal T790M ao diagnóstico, está associado a resistência precoce aos inibidores de tirosina cinase e sobrevida livre de progressão mais curta. De maneira semelhante, demonstrou-se que tumores colorretais EGFR mutados ao diagnóstico estão associados a resistência à terapia anti-EGFR. Estudos em tumores do trato gastrointestinal e do cérebro tiveram resultados semelhantes. Não há muitos estudos relacionados à resistência à quimio e radioterapia, mas é plausível supor que essas terapias atuarão em subclones sensíveis no tumor, permitindo que os subclones resistentes cresçam e levem à progressão da doença em algum momento no futuro. Mais estudos são necessários para determinar exatamente como esquemas específicos de quimioterapia podem afetar a heterogeneidade intratumoral e a resposta ao tratamento. Onco&Tórax – Você poderia explicar o que é o projeto TRACERx e como ele pode ajudar na compreensão do comportamento do câncer de pulmão?

Mariam Jamal-Hanjani – O Lung TRACERx (Tracking Cancer Evolution through Therapy (Rx), ClinicalTrials.gov number, NCT01888601) é um estudo prospectivo multicêntrico do Reino Unido, patrocinado principalmente pela Cancer Research UK, com o objetivo de recrutar 842 pacientes com CPNPC estadios I-IIIA, com seguimento de 5 anos para cada paciente. Tumores primários ressecados cirurgicamente de um CPNPC e os seus linfonodos associados serão coletados destes pacientes e serão submetidos ao sequenciamento genômico completo e/ou sequenciamento completo do exoma multiregional. No subgrupo de pacientes que apresentarem recidiva da doença, será feito nova biópsia dessa região, para sequenciamento. Além disso, serão coletados biomarcadores circulantes, como o DNA tumoral circulante e células tumorais circulantes desses pacientes. Em alguns pacientes que

“A heterogeneidade

tumoral descreve a presença de diferentes populações de células cancerígenas (chamadas subclones) que estão espacialmente separadas no interior do tumor e são relacionadas genética e fenotipicamente.”

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“Através do rastreamen-

to da dinâmica clonal desses tumores, desde o diagnóstico até a recidiva, nós poderemos ter um melhor entendimento da evolução desses tumores de pulmão e como essa evolução pode impactar nos desfechos clínicos e em relação à resposta ao tratamento.”

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sofreram recorrência da doença e progressão metastática subsequente, o tecido post-mortem também será coletado e analisado. Os objetivos primários do TRACERx são determinar a relação entre a heterogeneidade intratumoral e o desfecho clínico e estabelecer o impacto de tratamentos adjuvantes contendo platina na heterogeneidade tumoral da doença recidivada. Os objetivos secundários incluem o desenvolvimento e a validação de um índice de heterogeneidade intratumoral como biomarcador prognóstico ou preditivo e determinar a relação entre heterogeneidade tumoral e resposta imune. Através do rastreamento da dinâmica clonal desses tumores, desde o diagnóstico até a recidiva, nós poderemos ter um melhor entendimento da evolução desses tumores de pulmão e como essa evolução pode impactar nos desfechos clínicos e em relação à resposta ao tratamento. Onco&Tórax – Você poderia explicar como a compreensão da heterogeneidade intratumoral é importante para a aplicação da imunoterapia e vice-versa, ou seja, como a imunoterapia pode influenciar a heterogeneidade intratumoral? Mariam Jamal-Hanjani – Assim como a heterogeneidade intratumoral pode ter implica- ções nas terapias-alvo, o mesmo também pode ocorrer de forma similar no caso de imunoterapias, tais como anti-PD-1 e anti-PD-L1. Entretanto, o efeito geral da heterogeneidade intratumoral na resposta imune anti-câncer pode ser benéfica. Altos níveis de diversidade mutacional intra-tumoral podem gerar novos antígenos, os quais o sistema imune reconhece como “estranhos”, fornecendo alvos para a imunoterapia. Esse é um dos objetivos do es-

tudo TRACERx - determinar a relação entre o grau de heterogeneidade intratumoral e a infiltração de células imunes no tumor. Onco&Tórax – O que você espera para o futuro do tratamento do câncer de pulmão? Mariam Jamal-Hanjani – Embora eu não esteja sugerindo que, em razão da heterogeneidade intratumoral, nós deveríamos fazer múltiplas biópsias dos tumores do paciente, eu acredito que é importante estabelecer estudos longitudinais que integrem o sequenciamento genômico com o fenotípico (levando em conta o microambiente) e os dados clínicos, como estamos fazendo com o TRACERx, de modo que no futuro possamos entender como os tumores evoluem no tempo e no espaço e como esses fatores impactam nos desfechos clínicos e na resposta aos tratamentos. Eu acho que o futuro do tratamento do câncer de pulmão e do tratamento personalizado deverá basear-se na integração das características genéticas e fenotípicas tumorais para determinar as melhores estratégias terapêuticas para cada paciente. Esses estudos poderão ajudar a identificar padrões de progressão da doença e informar novas estratégias de tratamento, tais como aqueles baseados na imunoterapia. Estabelecer e validar o uso de biomarcadores circulantes na prática clínica também pode trazer implicações significativas como, por exemplo, no estabelecimentodo do perfil tumoral de maneira não invasiva, na monitorização da evolução tumoral, na detecção de tumores em estadios iniciais, na resposta ao tratamento e no desenvolvimento de doença resistente. Além disso, biomarcadores circulantes podem ser usados para representar o panorama clonal heterogêneo dos tumores. G

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Câncer de Pulmão

Atendimento integrado em busca de melhores resultados Por Lourdes Rodrigues

elo elevado número de novos casos por ano – em torno de 1,8 milhão, com mais de 1,5 milhão de mortes –, por geralmente ser diagnosticado em fase avançada e pelo alto custo do tratamento, o câncer de pulmão é considerado um problema de saúde pública no mundo. É o câncer de maior incidência nos Estados Unidos e na Europa. No Brasil, são diagnosticados aproximadamente

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28 mil novos casos a cada ano. Esses números impressionam e preocupam e em resposta a eles, nos últimos dez anos, o mundo tem registrado um expressivo avanço no tratamento contra o câncer de pulmão. Esta evolução contribuiu para uma melhora na sobrevida e na qualidade de vida dos pacientes, entretanto nem sempre estas novas tecnologias estão disponíveis no cenário nacional. Há mui-

Segundo Carlos Gil, oncologista clínico, pesquisador do Instituto D’Or e idealizador do NEOTÓRAX o objetivo maior deste projeto é criar no Brasil o primeiro grupo realmente especializado em câncer de pulmão que vê a doença como um todo: da prevenção ao diagnóstico, passando pelo tratamento especializado de qualidade. “Queremos aumentar o acesso ao tratamento correto do paciente de câncer de pulmão no país, o que pode mudar a história natural gerando um benefício real no prognóstico dessa doença. ”

Prevenção e diagnóstico precoce

to a ser feito para que os avanços em prevenção, diagnóstico e diferentes formas de tratamento sejam implementados de modo amplo no país. A criação de unidades especializadas, de atendimento integrado, e dedicadas ao câncer de pulmão tem sido o caminho adotado pelos grandes centros em busca de melhores resultados. Esta é a proposta do NEOTÓRAX – Núcleo de Excelência em Oncologia Torácica.

De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), cerca de 80% a 90% dos tumores de pulmão têm relação direta com o tabagismo. João G. Pantoja, diretor de Prática Médica da Rede D’Or São Luiz e coordenador de pneumologia da Rede D’Or, lembra que a epidemia do cigarro teve seu auge com 40% a 50% da população sendo fumante, e as consequências desse hábito se apresentaram entre 20 e 30 anos depois. Dados publicados em 2015 pelo Ministério da Saúde demonstram que o percentual de brasileiros que fumam caiu 30,7% nos últimos nove anos e atualmente, o tabagismo acomete 10,8% dos brasileiros. “Os programas antitabagismo desenvolvidos pelo Ministério da Saúde há mais de uma década estão apresentando muito sucesso, porém não são específicos para evitar o câncer de pulmão. No Brasil, nunca houve uma política pública ou privada para controle específico do câncer de pulmão”, diz Gil. A médica radiologista especialista em doenças pulmonares Rosana Rodrigues, também integrante do NEOTÓRAX, cita os programas de screening propostos para câncer de pulmão por meio de tomografia computadorizada de baixa dose de radiação presentes na Europa e também nos Estados Unidos. “O National Lung Screening Trial – NLST mostrou que a realização do rastreio permite diagnóstico numa fase mais precoce da doença e reduz em 20% a

“Há muito a ser feito

para que os avanços em prevenção, diagnóstico e diferentes formas de tratamento sejam implementados de modo amplo no país”

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“Queremos aumentar o

acesso ao tratamento correto do paciente de câncer de pulmão no país, o que pode mudar a história natural gerando um benefício real no prognóstico dessa doença”

mortalidade por câncer de pulmão em pessoas com alto risco para desenvolver a doença (fumantes ou ex-fumantes)”, exemplifica Rosana. “Não existe nenhum programa nesse sentido no Brasil, e essa é uma das bandeiras do Programa NEOTÓRAX. Com o diagnóstico precoce há chance de cura”, acrescenta Carlos Gil. Políticas antitabagismo, educação e informação da população são importantes para a prevenção dessa doença. Entretanto, aproximadamente 10% dos pacientes com diagnóstico de câncer de pulmão nunca fumaram. “Tratase de um grupo muito diferente do grupo de pacientes tabagistas, tanto do ponto de vista epidemiológico como molecular, terapêutico e de prognóstico”, relembra Tatiane Montella, oncologista clínica e diretora técnica do NEOTÓRAX, da Oncologia D’Or. Geralmente representado por uma população mais jovem e com grande presença de mulheres, para esse grupo de pacientes ainda não existem métodos preventivos que reduzam o risco de desenvolver a doença, mas já estão sendo realizadas diversas pesquisas em todo o mundo com o objetivo de identificar perfis moleculares específicos e tratamentos oncológicos guiados para cada perfil.

Cenário atual, estadiamento e abordagem cirúrgica Altamente letal, a sobrevida média cumulativa total em cinco anos no câncer de pulmão varia entre 13% e 21% em países desenvolvidos e entre 7% e 10% nos países em desenvolvimento. “A neoplasia de pulmão é classificada, principalmente, de acordo com a histologia, definindo assim diferentes fatores prognósticos e propostas terapêuticas. O carcinoma de pulmão de pequenas células (CPPC) representa menos de 15% dos cânceres de pulmão. Em contrapartida, a maioria dos casos de tumores de pulmão, cerca de 80%, é do tipo carcinoma de pulmão não pequenas células (CPNPC), sendo de 35% a 40% adenocarcinomas, de 25% a 30% células escamosas, e de 10% a 15% de grandes células”, explica Tatiane Montella. Apenas 20% dos casos de CPNPC são con-

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siderados cirúrgicos. A cirurgia é definida de acordo principalmente com estado clínico do paciente e com estadiamento clínico da doença. “O estadiamento do câncer de pulmão é dinâmico e de tempos em tempos ele muda para facilitar principalmente a seleção do tratamento a ser feito. Isso ocorreu em setembro de 2015, quando, no Congresso Mundial de Câncer de Pulmão em Denver (EUA), uma nova classificação foi proposta. Esse novo sistema de estadiamento será divulgado amplamente em 2016, para ser definitivamente implantado em nível mundial em 2017”, diz Rui Haddad, coordenador da Equipe de Cirurgia Torácica do Hospital Copa D’Or e integrante do grupo NEOTÓRAX.

De acordo com Haddad, a cirurgia mais indicada para o câncer de pulmão em estágio I e II é a lobectomia por vídeo com linfadenectomia hilar e mediastinal. Bilobectomias direitas por vídeo (superior e média e média e inferior) são também utilizadas quando o tumor cruza a fissura ou compromete estruturas que dificultam a lobectomia. A pneumonectomia (por toracotomia ou por vídeo) é um procedimento válido em lesões que acometem estruturas bronco-

vasculares hilares, mas deve ser evitada sempre que possível. “Por vezes, em um paciente com indicação inicial de pneumonectomia, podemos tentar a quimioterapia pré-operatória e conseguir com isso ressecar menos pulmão. Tumores mais avançados devem ser abordados por toracotomia, para evitar que se rompam durante a cirurgia e para facilitar a ressecção R0.” Todo o tratamento depende de uma visão multidisciplinar. Pacientes com função pulmonar comprometida ou com doenças cardíacas, renais ou outras que tornem sua cirurgia por lobectomia um procedimento de alto risco, podem ser submetidos a ressecções sublobares por vídeo (segmentectomia anatômica com linfadenectomia ou ressecção em cunha), com percentuais aceitáveis de sucesso. “Quando o risco é muito alto ou proibitivo, podemos optar por conduta não cirúrgica, e muitos desses pacientes podem fazer SBRT (stereotatic body radiotherapy) ou outros tratamentos locais como a ablação por radiofrequência ou similares. A cirurgia robótica no câncer de pulmão é um procedimento que vem ganhando força na literatura, mas essa tecnologia ainda é muito cara e o treinamento muito longo. “As novas gerações de cirurgiões devem, sem dúvida, mergulhar com seriedade nessa empreitada”, diz Haddad. A tecnologia tem sido aliada dos cirurgiões torácicos, primeiro na melhor indicação cirúrgica. Há pouco mais de 40 anos a taxa de toracotomias exploradoras em oncologia torácica era maior que 35%, entendendo-se como exploradora a toracotomia fútil, sem intervenção maior do que uma biópsia da lesão. Com a introdução da tomografia computadorizada e, principalmente, com o emprego universal do estadiamento do câncer, essa taxa caiu para 10%. Depois da disseminação do uso do PET-CT e da videocirurgia, ela está bem próxima de zero. O cirurgião conclui dizendo acreditar que a cirurgia como é feita hoje será extinta em 10 ou 15 anos, “sendo progressivamente substituída

por intervenções robóticas, ou quem sabe até genômicas, ou tratamentos personalizados baseados em drogas formuladas especificamente para intervir no ciclo de divisão celular daquele tumor, naquele paciente, naquele momento, promovendo a destruição do câncer com mínimo prejuízo para o paciente. Outro campo que ainda vai dar muito que falar é o da nanotecnologia. Nessa área, minúsculos robôs guiados por um GPS genômico poderão colocar drogas para tratar doenças diretamente no citoplasma da célula doente, mas isso é uma outra conversa. É acreditar e esperar para ver”.

Tratamentos farmacológicos, perspectivas futuras e pesquisa clínica Aproximadamente 78% dos casos de câncer de pulmão são diagnosticados com doença metastática ou doença avançada. “Durante muito tempo, a única proposta de tratamento para pacientes com diagnóstico de câncer de pulmão metastático era a quimioterapia sistêmica citotóxica com esquemas baseados em doublet de platina”, diz Tatiane. A primeira mudança na história do câncer de pulmão aconteceu quando se entendeu a importância da histologia no tratamento desta neoplasia. “O estudo de 2008 de não inferioridade que comparou cisplatina e pemetrexede versus cisplatina e gencitabina teve um papel importante nessa descoberta, quando foi possível observar benefício em relação à sobrevida global da população de pacientes com CPNPC não escamoso que recebeu cisplatina e pemetrexede em relação à mesma população que recebeu tratamento com gencitabina e cisplatina (11,8 meses vs 10,4 meses, respectivamente; P=,005) ”, diz Tatiane. A especialista acrescenta que, nos últimos dez anos, com o avanço nas descobertas de alterações celulares e genéticas variadas, o adenocarcinoma, tipo histológico mais comum de CPNPC, passou a ser reconhecido como uma doença heterogênea, representado por pelo menos 20 tipos diferentes de doença. “Com a evolução da biologia molecular e a descoberta de genes e produtos proteicos que regulam o

“O cenário do tratamen-

to do câncer de pulmão apresentou mudanças drásticas na última década. As perspectivas futuras englobam os avanços da biologia molecular e o tratamento das resistências medicamentosas oriundas dessa abordagem”

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“Para que essas novas

drogas sejam realidade no nosso país, é fundamental que tenhamos dados robustos, que reconheçamos o perfil do paciente com câncer de pulmão no Brasil e os custos relacionados à doença no cenário nacional, para assim discutirmos políticas de implementação de novas tecnologias”

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crescimento e a progressão tumoral, o foco das pesquisas se voltou para a terapia-alvo, uma ação mais dirigida, com menores danos às células saudáveis e menos efeitos colaterais.” Nesse campo, a mudança de paradigma aconteceu com a descoberta da mutação do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) como alvo terapêutico a partir do estudo IPASS, publicado em 2009. Nesse estudo fase III, gefitinibe (um inibidor de tirosino-quinase- TKI) foi comparada ao esquema de quimioterapia com carboplatina e paclitaxel. Uma análise planejada de subgrupos confirmou o benefício em sobrevida livre de progressão nos pacientes que apresentavam a detecção da mutação de EGFR (9,5 meses com gefitinibe versus 6,3 meses com quimioterapia, p<,001). A taxa de resposta também foi significativamente maior em pacientes com a mutação (71,2% com gefitinibe versus 47,3% com quimioterapia, p<,001) A partir desse estudo, os inibidores de TK tornaram-se o tratamento de primeira linha de escolha para pacientes com CPNPC com mutação de EGFR. “Seguindo esse raciocínio, outras mutações, como ALK e ROS, foram identificadas nos pacientes com adenocarcinoma de pulmão metastático, e terapias-alvo específicas foram desenvolvidas, como o tratamento com crizotinibe, mostrando mais uma vez altas taxas de resposta e benefícios muito maiores do que os previamente conhecidos”, complementa Tatiane Montella. Mais recentemente, a imunoterapia passou a ser uma nova opção de tratamento para os pacientes com câncer de pulmão. Com conceito bastante diferente das terapias já conhecidas, a imunoterapia também proporciona em uma parcela selecionada de pacientes resultados bastante animadores. O cenário do tratamento do câncer de pulmão apresentou mudanças drásticas na última década. As perspectivas futuras englobam os avanços da biologia molecular e o tratamento das resistências medicamentosas oriundas dessa abordagem. Além disso, a imunoterapia possivelmente será prática co-

mum no tratamento da doença. Segundo o oncologista do grupo D’Or Álvaro Garces, a associação entre imunoterapia e oncologia remonta ao século XIX, e desde então grandes progressos sobre a compreensão do funcionamento e a interação do sistema imune com o desenvolvimento e o crescimento tumoral têm sido feitos. “Sob a premissa de que o sistema imune tem importante papel na eliminação das células tumorais e que o tumor desenvolve mecanismos para escapar da vigilância do sistema imunológico, extensa pesquisa nesse campo tem sido realizada. De maneira diferente da quimioterapia, que tem como alvo as células com alto índice de divisão, e das terapias-alvo, que atuam em vias moleculareschave (que permitem o crescimento e a invasão tumoral), a imunoterapia auxilia o sistema imune a reconhecer o tumor como estranho ao hospedeiro, estimula a resposta imunológica e atenua a inibição do sistema imune promovida pelo tumor, o que permitiria tolerância ao crescimento neoplásico”, explica Alvaro Garces. Para que as células do tumor sejam atacadas pelo sistema imunológico, uma série de eventos deve ocorrer: reconhecimento das células tumorais, apresentação dos antígenos tumorais às células T, ativação de células T e posterior ataque direto ao tumor. “Vários checkpoints do sistema imunológico existem para atenuar a ação do sistema imune contra autoimunidade, por exemplo. No contexto oncológico, tais checkpoints podem levar à tolerância de células tumorais e à consequente progressão da doença neoplásica. O PD-1 (programmed death receptor – 1) é um importante checkpoint caracterizado como alvo terapêutico em câncer de pulmão não pequenas células. Essa proteína é hiperexpressa nas células T ativadas e, após o reconhecimento do tumor pelo receptor da célula T, a ligação do PD-1 ao PDL- 1 (programmed death ligand - 1) pode levar à inativação da célula T. Nivolumabe e pembrolizumabe, anticorpos monoclonais antagonistas do PD-1, são medicamentos que já foram aprovados para o trata-

mento de câncer de pulmão não pequenas células na Europa e nos Estados Unidos em 2015. O nivolumabe foi aprovado pelo FDA para o tratamento de câncer de pulmão não pequenas células do tipo escamoso após progressão de doença ao tratamento inicial com quimioterapia à base de platina. Tal aprovação se deu em seguida à apresentação dos resultados obtidos pelo estudo CheckMate017. Esse estudo mostrou maior sobrevida global entre os pacientes que receberam nivolumabe (9,2 meses) em relação aos pacientes tratados com quimioterapia padrão – docetaxel (6 meses). Pacientes tratados com nivolumabe tiveram taxa de resposta de 20% comparada a apenas 9% dos pacientes tratados com docetaxel (P = 0,008). Nivolumabe também já foi aprovado pelo FDA para o tratamento de câncer de pulmão não pequenas células não escamoso. O estudo CheckMate057, publicado em 2015, mostrou que pacientes com câncer de pulmão não pequenas células não escamoso que tiveram progressão da doença após tratamento à base de platina beneficiamse do tratamento com nivolumabe quando comparado ao docetaxel (sobrevida global de 12,2 x 9,3 meses, taxa de resposta de 19% x

12% e duração de resposta de 17 x 6 meses, respectivamente). Pembrolizumabe, outro anticorpo IgG4 anti- PD1, também foi recentemente aprovado pelo FDA para pacientes com câncer de pulmão não pequenas células. O estudo KEYNOTE-001 avaliou a segurança e a eficácia dessa medicação. Como resultados, a taxa de resposta foi de 19%, com mediana de duração de resposta de 12,5 meses, sobrevida livre de progressão de 3,7 meses, além de sobrevida global de 12 meses. “Entretanto, para que essas novas drogas sejam realidade no nosso país, é fundamental que tenhamos dados robustos, que reconheçamos o perfil do paciente com câncer de pulmão no Brasil e os custos relacionados à doença no cenário nacional, para assim discutirmos políticas de implementação de novas tecnologias”, afirma Tatiane Montella. “Esse projeto tem uma parceria muito próxima com o Instituto D’Or de Pesquisa, o que permite além da geração de dados e do entendimento do perfil de pacientes com câncer de pulmão no Brasil, a inclusão de pacientes em estudos clínicos, possibilitando a eles acesso a drogas e/ou terapêuticas inovadoras”, reforça Carlos Gil.G

Economia da saúde É inquestionável que o câncer de pulmão representa hoje no nosso país, e no mundo, um problema de saúde pública que causa impactos significativos na economia e na sociedade como um todo. A incorporação de novas tecnologias e os avanços no tratamento farmacológico são marcos importantes e fundamentais desta nova era. Todas essas inovações em busca de soluções que tragam uma mudança na história natural da doença e no prognóstico destes pacientes vêm repercutindo de forma expressiva na questão dos custos gerados na abordagem desses doentes, tanto no âmbito do SUS como no setor privado. Neste sentido, o entendimento sobre o gerenciamento dos recursos disponíveis se faz mais que essencial no contexto atual. “O NEOTÓRAX tem o compromisso de gerar dados sobre o impacto econômico do câncer de pulmão no Brasil: quanto custa a doença para o país, qual o prejuízo, que tipo de estratégia (custo-efetivo) vale a pena ser feita. Manteremos um olhar macro sobre o câncer no Brasil, não só para ajudar individualmente, mas para ajudar na conscientização sobre a doença no país, baseados em dados que serão gerados por nossas pesquisas, e assim mudar o cenário dessa doença por aqui na próxima década”, explica Carlos Gil. Economia da saúde abrange múltiplas questões e farmacoeconomia pode ser considerada como ponto de partida para discussão desse tema tão amplo. Ela surgiu nos moldes atualmente empregados na década de 80, quando conceitos

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como custo-efetividade e custo-benefício foram inicialmente aplicados em estudos clínicos. Obter a máxima eficiência no uso dos recursos, uma vez que sabemos que as necessidades tendem a ser ilimitadas, os recursos finitos e os custos crescentes, é um dos pontos importantes relacionados ao tema. “O entendimento sobre o assunto nos permite uma avaliação objetiva do tratamento do paciente, ajudando assim na tomada de decisões, na harmonização e na adequação das formas de uso dos recursos. No Brasil, a criação da Comissão de Incorporação de Tecnologias do Ministério da Saúde/ CITEC em 2006 e a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS do Ministério da Saúde/CONITEC em 2012 introduziram a discussão no país, mas ainda é tudo muito novo”, diz Bruna Carvalho, oncologista clínica do grupo NEOTÓRAX e da Rede D’Or. Na farmacoeconomia, o custo é um dado muito complexo. O custo de um tratamento engloba múltiplos pontos que podem estar relacionados a valores financeiros ou não. Os custos que chamamos de diretos representam as retiradas reais, como o custo com o material usado na infusão do quimioterápico ou o custo com o salário pago aos profissionais relacionados ao tratamento, direta ou indiretamente. Já os custos indiretos representam os custos da morbidade da doença. São o que chamamos de ganhos não realizados, como a perda da capacidade de trabalho por questões relacionadas ao tratamento

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ou a doença. E os custos intangíveis se referem, por exemplo, a perda da qualidade de vida por dor ou sofrimento. A essas questões não podemos atribuir valores monetários, mas estão indiretamente relacionadas, certamente. Não resta dúvida que os avanços na abordagem do câncer de pulmão são enormes, desde o screening até o tratamento de fato. Todos esses avanços estão diretamente relacionados a maiores custos e isso impacta no orçamento do sistema de saúde de todo o mundo. A pergunta que fica é: seremos capazes de custear todas essas novidades? Como fazer isso da melhor forma sem prejudicar o tratamento dos pacientes? Como eles enxergam a própria doença e o que esperam do seu tratamento? O grupo NEOTÓRAX vê essa questão de forma muito relevante. “Entendemos que a política de saúde, de ciência e tecnologia e o setor produtivo voltado para a saúde precisam estar em equilíbrio. Sabemos que no Brasil os dados são escassos em relação a custo e a todas as questões relacionadas ao tema. Gerar dados é claramente o primeiro passo a ser dado e é um dos objetivos do nosso programa, já temos estudos em andamento neste sentido. Acreditamos que a farmacoeconomia é uma ferramenta essencial no cenário atual e futuro da oncologia e que os resultados desses estudos serão a base para a formação de políticas adequadas para o gerenciamento ideal de recursos no país nos próximos anos”, conclui Bruna Carvalho.

r astreamento

Screening para câncer de pulmão no cenário nacional

uando avaliamos em detalhes as estatísticas relacionadas ao câncer de pulmão, nos deparamos com números alarmantes.

Ele

é o tipo de câncer que mais mata entre todos os

tumores malignos, tanto nos homens como nas mulheres. Já no final do século

XX, o câncer de

pulmão se tornou uma das principais causas de morte evitáveis no mundo. Sua incidência mundial

2% ano a ano. Em 2012, foram 1,82 milhão de casos novos, sendo 1,24 milhão em homens e 583 mil em mulheres. Indubitavelmente, o aumento na sua incidência está diretamente relacionado ao consumo do tabaco – cerca de 90% dos casos diagnosticados são em fumantes ativos, passivos ou ex-fumantes.

Foto: Divulgação

aumentou em torno de

Humberto Alves de Oliveira * Doutor em cirurgia torácica pela USP, professor de medicina da Faciplac e cirurgião torácico no Respirar – Pneumologia e Cirurgia Torácica, na Clínica do Tórax – Hospital Santa Lúcia e no Hospital de Base do Distrito Federal

Contato: humberto@respirardf.com.br

Existem evidências de que a predisposição genética é outro fator importante no aparecimento do câncer de pulmão. Dessa forma, aqueles que já apresentaram alguns tumores, como linfoma ou tumores de cabeça e pescoço, bem como histórico da neoplasia entre familiares de primeiro grau, têm risco aumentado de também desenvolver a doença. O câncer de pulmão tem relação até mesmo com algumas patologias benignas. Sabe-se que sua incidência também é mais aumentada entre os pacientes portadores de doença pulmonar obstrutiva crônica e fibrose pulmonar. Como o tumor de pulmão é, em sua maioria, uma lesão silenciosa, cerca de 80% dos casos são diagnosticados já em estágios avançados, onde o tratamento passa a ter mais importância paliativa do que curativa. Esse dado é extremamente contraditório para uma patologia em que a ressecção cirúrgica, eventualmente associada ao tratamento quimioterápico adjuvante, pode atingir índices de cura de até 80% quando tratada em estágios iniciais. Atualmente, com a utilização da videocirurgia torácica, é possível a ressecção minimamente inva-

siva, com incisão de 3-4 cm para ressecção radical do tumor sem secção muscular ou costal, promovendo uma recuperação muito mais rápida, bem como a indicação do tratamento cirúrgico para pacientes mais idosos, que antes possuíam risco operatório proibitivo no caso de cirurgia convencional (Figura 1). Ao analisar os fatores que aumentam a incidência e a mortalidade dessa doença, não é difícil imaginar que ações que atuem de forma eficaz nesses dois pilares podem tirar o câncer de pulmão das primeiras posições no ranking das neoplasias mais frequentes e mais letais. Desde o fim da década de 1980 o governo brasileiro implementa, através do Instituto Nacional de Câncer (Inca), medidas de promoção da saúde que visam, entre outras coisas, o combate ao tabagismo, como o Programa Nacional de Controle do Tabagismo (PNCT), cujo objetivo é reduzir a prevalência de fumantes e a consequente morbimortalidade das doenças relacionadas ao consumo dos derivados do tabaco. Vale a pena ressaltar medidas educativas e de atenção à saúde, associadas a medidas legislativas e econômicas, que tentam tanto Onco&Tórax janeiro/junho 2016

prevenir a iniciação do tabagismo como promover a cessação do hábito de fumar e proteger a população da exposição à fumaça e, consequentemente, do tabagismo passivo.

Figura 1 - Cicatriz de lobectomia por vídeo

People screened with LDCT

People screened with chest x-ray

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Screening suggested cancer and cancer was confirmed* /

Screening suggested cancer but cancer wasn’t confirmed* * Another screening test was often used to know if there was cancer or not Source: National Lung Screening Trial

Figura 2 - Sensibilidade da TCBD

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As ações que visavam atuar na detecção precoce do câncer de pulmão, tentando ter impacto na sua mortalidade e não em sua incidência, tiveram início na década de 60, quando pessoas assintomáticas eram investigadas sistematicamente para descobrir uma lesão precoce. Essas tentativas tiveram pouco impacto, principalmente porque se baseavam em radiografias de tórax para identificação dessas lesões. Somente a partir de 2002 iniciou-se um programa que passou a utilizar uma tomografia computadorizada de tórax com protocolo de baixa dosagem (TCBD) em uma população de maiores riscos, onde foram investigados indivíduos fumantes ou ex-fumantes há menos de 15 anos, com idade entre 55 e 74 anos. A TCBD encontrou alterações suspeitas de câncer de pulmão em 29% dos pacientes, sendo que em 6,9% desses (2% do total de pacientes incluídos no programa) a doença foi confirmada (Figura 2). Após a publicação desses resultados, em 2011, grande parte dos programas de tratamento do câncer de pulmão no primeiro mundo passou a adotar a TCBD como método para diagnóstico de lesões precoces no pulmão, criando programas de screening com avaliação anual em indivíduos com maior risco de desenvolver a doença. O programa de screening mais adotado no mundo é promovido pela National Comprehensive Câncer Network (NCCN), que leva em conta idade acima de 50 anos, carga tabágica de 2030 maços/ano (mesmo que tenham período de abstinência menor do que 15 anos), exposição a agentes cancerígenos como radônio, asbesto, níquel, sílica, cádmio etc., passado de outras neoplasias e tratamento com radioterapia, DPOC, fibrose pulmonar ou histórico familiar de câncer de pulmão. No Brasil, os programas se iniciaram nos últimos três anos de forma aleatória, em focos dispersos e isolados por vários estados, em sua maioria por iniciativa de clínicas privadas e por instituições ligadas ao ensino em residência médica, tanto em cirurgia torácica quanto em oncologia clínica. O estudo mais antigo e mais bem estruturado no país foi iniciado em 2012

no Hospital Israelita Albert Einstein, coordenado pelo doutor Ricardo Santos, com o objetivo essencialmente de reproduzir aqui os dados dos estudos internacionais e, com isso, conseguir subsídios para servir de base na discussão sobre a construção de uma política nacional em rastreamento do câncer de pulmão. Outro programa que vem apresentando impacto está sendo desenvolvido na capital federal desde o início de 2014 pela Sociedade Centro-Oeste Norte e Nordeste de Cirurgia Torácica. O programa-piloto consistiu na integração das sociedades regionais de radiologia, pneumologia e cirurgia torácica, cujo objetivo é a aplicação imediata do protocolo da NCCN no serviço público e privado do Distrito Federal, com a difusão dos critérios de inclusão no programa para toda a classe médica, a padronização da TCBD nos diversos serviços de radiologia (Figura 3) e, finalmente, a conscientização da população acerca da necessidade do diagnóstico precoce. É inquestionável a necessidade da implementação de programas no âmbito nacional para diagnóstico e tratamento precoce das neoplasias mais comuns e mais agressivas. Temos no Brasil dois exemplos de programas de sucesso para diagnóstico precoce, embora ainda modestos: a mamografia para a neoplasia de mama e a investigação para neoplasia de próstata e cólon. Para termos um comparativo da importância do programa de screening do câncer de pulmão, estima-se que são necessários em torno de 320 exames de TCBD para salvar uma vida do tumor de pulmão. No caso da mamografia, são estimados em torno de 570 exames e, para o tumor de cólon, algo em torno de 870 exames. É imperativo que haja uma ação conjunta entre as várias sociedades de especialidades médicas que atuam no tratamento do câncer de pulmão e o Ministério da Saúde para que o Brasil possa, assim como a maioria dos países desenvolvidos, padronizar e implementar um programa de diagnóstico precoce para o câncer de pulmão. G

TC DE BAIXA DOSE PARA RASTREAMENTO DE CÂNCER DE PULMÃO RELATÓRIO MÉDICO Ao colega radiologista, Solicito a realização de TC do tórax com protocolo de baixa dose de radição para rastreamento de câncer pulmonar em indivíduos de alto risco, conforme as diretrizes mais recentes da NCCN1. Favor fornecer o relatório dosimétrico e todas as imagens em formato DICOM (em mídia digital), para análises comparativas futuras. Atenciosamente, : http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/lung_screening.pdf

– Rotação do tubo ≤ 0,5 s – Colimação por corte ≤ 1,5 mm – Espessura nominal de corte ≤ 3mm (pref. ≤ 1,5 mm) – Intervalo de reconstrução ≤ espessura nominal (pref. com sobreposição de 50%) – Tempo de aquisição ≤ 10 s (apneia única) – Números de cortes simultâneos ≥ 16 – Ventilação suspensa em inspiração máxima – Sem meio de contraste – Decúbito dorsal com braços em elevação – Regime de exposição: IMC ≤ 30

IMC > 30

Dose total

≤ 3 mSv

≤ 5 mSv

kVp

100 - 120

120

mAs

≤ 40

≤ 60

Serviços onde o protocolo de TC de baixa dose para rastreamento de câncer pulmonar já está disponível no DF (solicitar que o exame seja agendado de modo que possa ser supervisionado pelo médico responsável): – Exame Medicina Diagnóstica: Dr. Ariovaldo Teixeira – Hospital Anchieta: Dr. Alexandre Mançano – Hospital das Forças Armadas: Dra. Rosane Martins – Hospital de Base do Distrito Federal: Dra. Ana Carolina Freitas – Hospital do Coração do Brasil: Dr. Joalbo Andrade, Dra. Priscilla Neves – Hospital Santa Lúcia: Dr. Tiago Morato – Hospital Santa Luzia: Dr. Joalbo Andrade, Dra. Priscilla Neves – Hospital Santa Marta: Dra. Rosane Martins – Hospital Universitário de Brasília: Dr. Wagner de Paula – IMEB: Dr. Wagner de Paula – Instituto de Cardiologia do Distrito Federal: Dr. Wagner de Paula

Figura 3 - Padronização da TCBD no DF

Referências bibliográficas

1. Santos RS, Franceschini J, Saad Jr R. Rastreamento de câncer de pulmão por meio de TC de baixa dosagem no Brasil: protocolo de pesquisa. J Bras Pneumol. vol 40 nr2 Sao Paulo Mar/Apr. 2014. 2. Domingues Neto I, Queiroga HJC. Diagnóstico precoce do câncer de pulmão. Arq Med vol. 29. nr 1 Porto fev. 2015. 3. Arenberg D, Kazerooni EA. Setting up a lung cancer screening program. J Natl Compr Canc Netw. 2012;10(2):277-85. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Lung Cancer Screening Version 1.2012. Fort Washington: National Comprehensive Cancer Network; 2011. 5. Athen VL, Suckling RJ, Tod AM, Walters SJ, Rogers TK. Early diagnosis of lung cancer: evaluation of a community-based social marketing intervention. Thorax 2012;67(5):421-7. 6. Ahmad U, Detterbeck FC. Current status of lung cancer screening. Semi Thorac Cardiovasc Surg 2012;24(1):27-36. 7. Aberre DR, Adams AM, Berg CD, Black WC, Capp JD, Fagerstrom RM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011; 365(5):395-409. 8. Silva GA. Câncer de pulmão e as tendências atuais do tabagismo no Brasil. Cad. Saúde Pública vol 28 n9 Rio de Janeiro Sep. 2012.

Onco&Tórax janeiro/junho 2016

Foto: Arquivo pessoal

i ntervenção

Cirurgia minimamente invasiva do tórax: o que há de evidência?

Paula A. Ugalde * Professora associada e coordenadora de pesquisa em oncologia torácica da IUCPQ – Divisão de Cirurgia Torácica da Universidade Laval

os últimos dez anos, a cirurgia minimamente invasiva vem se integrando progressivamente à pratica diária da cirurgia torácica.

Esse é certamente o avanço de maior impacto na A renovação não apenas na forma de tratar os pacientes, mas também na rotina de trabalho dos cirurgiões torácicos, fez com que a nossa especialidade ganhasse um novo modus operandi. Abandonamos o conceito de “grandes cirurgiões, grandes incisões” e aceitamos o atual, minimamente invasivo. especialidade.

Foto: Arquivo pessoal

Contato: paugalde20@gmail.com

Anderson Nassar * Membro titular da Sociedade Brasileira de Cirurgia Torácica (SBCT), da Comissão de Cirurgia Minimamente Invasiva da SBCT, do Corpo Docente de Cirurgia Torácica do IRCAD Latino América e membro titular e diretor de Cirurgia Torácica do Colégio Brasileiro de Cirurgiões (CBC)

Foto: Divulgação

Contato: andersonnassarct@gmail.com

Flávio Brito Filho * Doutor em cirurgia torácica e cardiovascular pela Universidade de São Paulo, médico assistente da Unidade de Cirurgia Torácica do Hospital de Base do Distrito Federal, membro da Sociedade Brasileira de Cirurgia Torácica (SBCT) Contato: flavio@flaviobrito.com.br

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O conceito da cirurgia torácica minimamente invasiva (CTMI) vai muito além dos resultados estéticos que as pequenas incisões proporcionam. Na verdade, esse conceito abrange um conjunto de ações que minimizam os efeitos deletérios da resposta inflamatória e endocrinometabólica ao trauma cirúrgico, com consequente redução na taxa de complicações pós-operatórias e rápido retorno às atividades diárias. As vantagens comprovadas dessa abordagem incluem menor dor pós-operatória, menor quantidade de perda sanguínea, menor necessidade de transfusões, menor tempo de fuga de ar pelo dreno – e consequentemente menor tempo de drenagem torácica – e menor incidência de complicações cardíacas, respiratórias e renais. Assim, a redução no tempo de internação hospitalar e o retorno mais precoce às atividades diárias são resultados esperados. Historicamente, o início da CTMI data de 1910, com o sueco Hans Christian Jacobaeus. Através de um cistoscópio modificado, ele realizou pleuroscopias para examinar a cavidade pleural de seus pacientes com suspeita de tuberculose1. Durante muitos anos, a CTMI foi realizada em procedimentos de menor porte, como

pleuroscopias diagnósticas e descorticação pulmonar. Com o ingresso da tecnologia na criação de material cirúrgico foram desenvolvidas suturas teciduais mecânicas (staplers), que permitiram a realização de procedimentos de média complexidade, como ressecções pulmonares em cunha para diagnóstico de infiltrados pulmonares inespecíficos, e bulectomias para tratamento do pneumotórax. Em 1992, o cirurgião torácico italiano Giancarlo Roviaro surpreendeu a comunidade científica ao descrever a realização de uma lobectomia pulmonar para câncer de pulmão através de uma incisão torácica de 4 cm, associada a outras quatro de 1 cm 2. Em 1993, Kirby e Landreneau publicaram nos Estados Unidos uma série de 35 pacientes com câncer de pulmão submetidos à lobectomia por CTMI, sem intercorrências maiores. Eles concluíram, nesse trabalho, que a CTMI é uma técnica viável e potencialmente segura3. Nos anos que se passaram, outros quatro cirurgiões torácicos, os americanos Robert McKenna e Thomas D’Amico, o chinês Anthony Yim e o espanhol Diego Gonzales, assumiram o papel de liderar o aperfeiçoamento e a difusão dessa técnica cirúrgica em todo o mundo.

A lobectomia pulmonar é considerada minimamente invasiva se forem respeitados os seguintes critérios4: •• Cirurgia guiada totalmente pelo monitor de vídeo; •• Incisão utilitária menor que 8 cm; •• Ligadura individualizada das estruturas do hilo pulmonar; •• Linfadenectomia mediastinal ou amostragem tão rigorosa quanto na cirurgia convencional; •• Ausência de utilização de afastadores de costelas, instrumentos responsáveis pela dor no pós-operatório. Atualmente, a CTMI é considerada a abordagem preferencial para o tratamento cirúrgico do câncer de pulmão em estágio inicial pela diretriz do American College of Chest Physicians5. Nessa trajetória de 23 anos, desde sua primeira publicação até ser considerada o tratamento padrão para o câncer de pulmão, muitos questionamentos foram realizados. Algo extremamente compreensível quando há quebra de paradigmas e mudança de conceitos, que outrora eram considerados verdades absolutas. Por exemplo: a CTMI é uma alternativa segura e eficaz para o tratamento de pacientes oncológicos? Apresenta menores taxas de complicações pós-operatórias quando comparada à cirurgia convencional? Em relação ao questionamento sobre a eficácia e a segurança da CTMI para o tratamento de pacientes oncológicos, Yan et al.11 publicaram em 2009 uma metanálise na qual não foi observada diferença significativa no percentual de recorrência local dos pacientes submetidos à lobectomia por CTMI quando comparados aos pacientes submetidos à cirurgia convencional (p=0,24). Em relação à recorrência sistêmica, os pacientes submetidos à CTMI apresentaram menor taxa de recorrência (p=0,03). Os resultados desse trabalho demonstram que a CTMI é uma alternativa pelo menos similar à cirurgia convencional em relação à eficácia oncológica. Os autores concluíram que a CTMI é um procedimento adequado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão em estágio inicial. No contexto dos pacientes oncológicos com indicação de terapia adjuvante, dois trabalhos publicados em 2007 e 2008 demonstraram que pacientes submetidos à lobectomia por CTMI apresentaram maior aderência ao tratamento adjuvante quando a cirurgia foi realizada por CTMI12,13. Petersen et al.12 observaram, em sua série, que 61% dos pacientes submetidos à CTMI receberam mais de 75% do tratamento planejado. Ao contrário, apenas 40% dos pacientes submetidos à cirurgia convencional completaram o tratamento adjuvante (p=0,03). Em relação ao segundo questionamento, Villamizar et al.6 publicaram em 2009 os resultados de um trabalho avaliando a morbidade pós-operatória de pacientes submetidos à lobectomia para tratamento do câncer de pulmão. Quinhentos e sessenta e oito pacientes selecionados por propensity match score foram divididos

em dois grupos e comparados: 284 submetidos à lobectomia por CTMI e 284 submetidos à lobectomia convencional. Foi observado um percentual significativamente menor de fibrilação atrial (p=0,01), atelectasia (p=0,006), fuga aérea prolongada (p=0,05), necessidade de transfusão sanguínea (p=0,002), insuficiência renal (p=0,02), duração do dreno de tórax (p=0,0001) e tempo de hospitalização (p=0,0001) nos pacientes submetidos à lobectomia por CTMI. Em 2010, Paul et al.7 publicaram os resultados de uma avaliação mais abrangente sobre a morbidade pós-operatória de pacientes submetidos à lobectomia para tratamento do câncer de pulmão. Utilizando o banco de dados da Society of Thoracic Surgeons (STS) entre 2002 e 2007, 6.323 pacientes foram selecionados por propensity match score. Desses, 5.042 foram submetidos à lobectomia convencional e 1.281 à CTMI. Nesse trabalho, foi observado um percentual significativamente menor de complicações pulmonares (p=0,0001), cardiovasculares (p=0,0002), necessidade de transfusão sanguínea (p=0,002), duração do dreno de tórax (p<0,0001) e tempo de hospitalização (p<0,0001) nos pacientes submetidos à lobectomia por CTMI. Os benefícios da CTMI também foram observados em pacientes com alto risco cirúrgico, como os idosos e aqueles com função pulmonar limítrofe. Em relação aos pacientes idosos, Berry et al.8 avaliaram os fatores de risco para morbidade em pacientes com 70 anos ou mais submetidos à lobectomia para tratamento do câncer de pulmão. Trezentos e trinta e oito pacientes, 119 submetidos à abordagem convencional e 219 à CTMI, foram avaliados. Tanto na análise univariada quanto na multivariada, duas variáveis foram determinantes para complicações no pós-operatório: 1) o tipo de abordagem – pacientes submetidos à CTMI apresentaram menores taxas de complicações (p<0,0001), e 2) a idade – pacientes com mais de 75 anos apresentaram maiores taxas de complicações do que pacientes com menos de 75 anos (p=0,007). Em relação aos pacientes com função pulmonar limítrofe, Ceppa et al.9 em 2012 demonstraram que pacientes submetidos à lobectomia por câncer de pulmão com volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) < 60% apresentaram menores taxas de complicação quando a cirurgia foi realizada por CTMI. Recentemente, Burt et al.10, utilizando o banco de dados da STS, avaliaram os pacientes com função pulmonar limítrofe submetidos à lobectomia e demonstraram que, em pacientes com ppoFEV1< 40% e/ou DLCO<40% submetidos à lobectomia por CTMI, a mortalidade era significativamente menor quando comparada à cirurgia aberta (Gráfico 1). Quando foi avaliado o percentual de complicações gerais, os resultados seguiram a mesma tendência, com valores significativamente menores para os pacientes submetidos à lobectomia por CTMI (Gráfico 2). Em síntese, a CTMI é o maior avanço da especialidade Onco&Tórax janeiro/junho 2016

nos últimos anos. Em 23 anos de evolução, está demonstrado que é um método seguro, eficaz e replicável. Guidelines americanos e

europeus consideram a CTMI hoje o tratamento preferencial para pacientes com câncer de pulmão no estágio inicial. G

Gráfico 1. Percentual de mortalidade pós-operatória de pacientes submetidos à lobectomia por CTMI (VATS – Video Assisted Thoracoscopic Surgery) e convencional (Open). A. ppoFEV1 – Volume expiratório forçado no primeiro segundo, pós-operatório predito em percentual. B. ppoDLCO – Difusão de monóxido de carbono pós-operatório predito, em percentual.

Gráfico 2. Percentual de complicações pós-operatórias de pacientes submetidos à lobectomia por CTMI (VATS – Video Assisted Thoracoscopic Surgery) e convencional (Open). C. ppoFEV1 – Volume expiratório forçado no primeiro segundo, pós-operatório predito em percentual . D. ppoDLCO – Difusão de monóxido de carbono pós-operatório predito, em percentual.

Referências bibliográficas

1. Braimbridge MV. The history of thoracoscopic surgery. Ann Thorac Surg. 1993 Sep;56(3):610¬4. 2. Roviaro G, Rebuffat C, Varoli F, Vergani C, Mariani C, Maciocco M. Videoendoscopic pulmonary lobectomy for cancer. Surg Laparosc Endosc. 1992 Sep;2(3):244¬7. 3. Kirby TJ, Mack MJ, Landreneau RJ, Rice TW. Initial experience with video-assisted thoracoscopic lobectomy. Ann Thorac Surg. 1993 Dec;56(6):1248-52; discussion 1252-3. 4. Swanson SJ, Herndon II JE, D’Amico TA, Demmy TL, McKenna Jr RJ, Green MR, Sugarbaker DJ. Video-Assisted Thoracic Surgery Lobectomy: Report of CALGB 39802. A Prospective, Multi-Institution Feasibility Study. J Clin Oncol 25:4993-4997. 5. Howington JA, Blum MG, Chang AC, Balekian AA, Murthy SC. Treatment of stage I and II non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2013 May;143(5 Suppl):e278S-313S. 6. Villamizar NR, Darrabie MD, Burfeind WR, Petersen RP, Onaitis MW, Toloza E, Harpole DH, D’Amico TA. Thoracoscopic lobectomy is associated with lower morbidity compared with thoracotomy. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009 Aug;138(2):419-25. 7. Paul S, Altorki NK, Sheng S, Lee PC, Harpole DH, Onaitis MW, Stiles BM, Port JL, D’Amico TA. Thoracoscopic lobectomy is associated with lower morbidity than open lobectomy: a propensity-matched analysis from the STS database. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010 Feb;139(2):366-78. 8. Berry MF1, Hanna J, Tong BC, Burfeind WR Jr, Harpole DH, D’Amico TA, Onaitis MW. Risk factors for morbidity after lobectomy for lung cancer in elderly patients. Ann Thorac Surg. 2009 Oct;88(4):1093-9. 9. Ceppa DP1, Kosinski AS, Berry MF, Tong BC, Harpole DH, Mitchell JD, D’Amico TA, Onaitis MW. Thoracoscopic lobectomy has increasing benefit in patients with poor pulmonary function: a Society of Thoracic Surgeons Database analysis. Ann Surg. 2012 Sep;256(3):487-93. 10. Burt BM, Kosinski AS, Shrager JB, Onaitis MW, Weigel T. Thoracoscopic lobectomy is associated with acceptable morbidity and mortality in patients with predicted postoperative forced expiratory volume in 1 second or diffusing capacity for carbon monoxide less than 40% of normal. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014 Jul;148(1):19-28. 11. Yan TD, Black D, Bannon PG, McCaughan BC. Systematic review and meta-analysis of randomized and nonrandomized trials on safety and efficacy of video-assisted thoracic surgery lobectomy for early-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009 May 20;27(15):2553-62. 12. Petersen RP, Pham D, Burfeind WR, Hanish SI, Toloza EM Harpole DH Jr, D’Amico TA. Thoracoscopic lobectomy facilitates the delivery of chemotherapy after resection for lung cancer. Ann Thorac Surg. 2007 Apr;83(4):1245-9. 13. Nicastri DG, Wisnivesky JP, Litle VR, et al. Thoracoscopic lobectomy: report on safety, discharge independence, pain, and chemotherapy tolerance. J Thorac Cardiovasc Surg 2008;135:642-647.

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t oxicidade

Foto: Arquivo pessoal

Manejo da toxicidade cutânea relacionada aos inibidores de tirosino-quinase: a visão do especialista

as últimas décadas, a identificação e a descrição de novas moléculas e cascatas de sinalização intracelulares levaram ao desenvolvimento de medicamentos que interferem

Luiza Kassuga

com a função de receptores, ligantes ou marcadores de superfície celular necessários para o crescimento e desenvolvimento dos tumores1.

* Médica colaboradora do Serviço de Dermatologia do Instituto Nacional de Câncer (Inca), membro efetivo da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD), membro efetivo do Grupo Brasileiro de Melanoma (GBM) e membro da International Dermoscopy Society (IDS)

Contato:

Foto: Divulgação

draluizakassuga@gmail.com

Dolival Lobão * Chefe do Serviço de Dermatologia do Instituto Nacional de Câncer (Inca) e membro efetivo da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD)

Contato: dveras@inca.gov.br

Foi demonstrado que alterações nos receptores (RTK), incluindo superexpressão, amplificação ou mutação, têm papel fundamental na patogênese do câncer de pulmão2. de tirosino-quinase

Os receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR) pertencem a uma família de RTK conhecida como ErbB, composta por quatro membros: EGFR (HER1/ ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) e HER4 (ErbB4). Esses receptores regulam uma série de processos fisiológicos envolvidos na modulação da proliferação celular, apoptose, motilidade celular e neovascularização. Sendo assim, são capazes de induzir importantes mecanismos relacionados com a carcinogênese quando sua atividade é aberrante2,3. Os inibidores da tirosino-quinase (TKI), como o erlotinibe e o gefitinibe, são cada vez mais utilizados na terapia contra o câncer de pulmão não pequenas células (NSCLC – non-small cell lung cancer). São pequenas moléculas análogas do trifosfato de adenosina (ATP) que inibem o EGFR por competir com o ATP pelo sítio de ligação no domínio intracelular catalítico, impedindo a autofosforilação e a ativação de diversas cascatas de sinalização3. Os TKI são administrados por via oral, classicamente indicados para pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático, refratário à quimioterapia convencional4-6. Uma vez que os EGFR são largamente expressos nos queratinócitos basais, nas glân-

dulas sebáceas e écrinas, na bainha externa do folículo piloso e nas células endoteliais, e os inibidores do EGFR (EGFRI) não são específicos para as células tumorais, os efeitos adversos cutâneos são muito comuns5-7. Embora os mecanismos subjacentes da toxicidade cutânea induzida pelos EGFRI ainda não sejam totalmente compreendidos, os dados clínicos e experimentais sugerem que a sobrevivência celular anormal, a proliferação, a migração e a diferenciação das células epidérmicas, além do recrutamento de células inflamatórias, resultam nas características fenotípicas da toxicidade cutânea.5 As reações cutâneas mais comuns são erupção pápulo-pustulosa, alterações capilares, piora da radiodermite, mucosite, xerose/fissuras e paroníquia8,9. As intervenções antitoxicidade não influenciam na atividade antitumoral dos EGFRI, bem como diminuem a necessidade de redução da sua dose e suspensão da medicação3.

Erupção pápulo-pustulosa (rash acneiforme) A erupção pápulo-pustulosa é a reação cutânea mais comum, ocorrendo em 24% a 62% dos pacientes em uso do gefitinibe e em 49% a 67% em uso do erlotinibe6,10. Ela Onco&Tórax janeiro/junho 2016

se manifesta entre o sétimo e o décimo quinto dia após o início do tratamento. Inicialmente, cursa com aumento da sensibilidade da pele, eritema e edema. Pápulas eritematosas e pústulas surgem principalmente na face, no couro cabeludo e no tronco (Figuras 1A e B), mas também podem acometer membros superiores e inferiores (Figura 2). A frequência e a gravidade do rash parecem estar associadas com a resposta ao tratamento8,11,12.

Figuras 1A e B - Pápulas eritematosas e pústulas no couro cabeludo (A) e dorso (B)

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As lesões são comumente acompanhadas de prurido, associado ao aumento de mastócitos e de seus mediadores em torno dos anexos cutâneos13. A ruptura espontânea ou traumática das pústulas provoca sangramento e surgimento de crostas hemáticas. Não são observados comedões nem cistos, e sua fisiopatologia é diferente da da acne7. A histologia revela infiltrado celular inflamatório superficial ao redor do infundíbulo dos folículos pilosos hiperceratóticos ou foliculite supurativa neutrofílica com rompimento do epitélio8. Locais previamente submetidos à radioterapia podem ser poupados, provavelmente pela destruição dos anexos cutâneos pela radiação7. Moreno Garcia et al. relataram associação de níveis elevados de creatinofosfoquinase no plasma com o desenvolvimento das lesões14. As culturas são geralmente estéreis, mas superinfecção por Staphilococcus aureus pode ser observada15. O manejo do rash pápulo-pustuloso se baseia na extensão da erupção e no grau de desconforto do paciente. O Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCICTCAE) é o sistema mais utilizado para classificar a gravidade dos efeitos adversos nos estudos clínicos16. Nas reações grau 1 (<10% da superfície corporal acometida e ausência de sintomas), os pacientes podem ser tratados apenas com medicações tópicas, tais como cremes de corticoide de baixa potência (ex.: hidrocortisona 1%) e antibióticos (ex.: clindamicina 1-2%, eritromicina 1-2% ou metronidazol 1%). Cremes hidratantes, para o restabelecimento da barreira cutânea e redução da inflamação, e filtros solares, para proteção contra a fotossensibilidade, são sempre recomendados7,10,17,18. Nas reações grau 2 (10-30% da superfície corporal comprometida com ou sem prurido ou aumento da sensibilidade cutânea) e 3 (>30% da superfície corporal comprometida com superinfecção localizada), deve-se avaliar redução da dose do TKI ou interrupção temporária do tratamento. Tetraciclinas orais (tetraciclina 1.000mg/dia, doxiciclina 200mg/ dia ou minociclina 100-200mg/dia) devem ser

adicionadas ao esquema anterior devido ao seu efeito anti-inflamatório (inibem a proliferação linfocitária, a migração dos neutrófilos e a síntese de interleucina 6)19. A minociclina é menos fotossensibilizante que a doxiciclina. É necessário corticoide tópico de maior potência (ex.: betametasona ou clobetasol), associado ou não a antibiótico7,10,17-20. Corticoide oral pode ser administrado, porém pode induzir ao surgimento de erupção acneiforme semelhante4,7. Embora não existam estudos com grupos controle, há relatos de melhora com o uso da isotretinoína em baixas doses quando outras medidas falharam21, mas deve-se atentar para o ressecamento da pele e os efeitos hepatotóxicos dos retinoides orais. A vitamina K3 (menadiona) pode ser útil no futuro, porém ainda não está disponível na maioria dos países17. Shin et al. relataram três casos de melhora significativa da erupção acneiforme com o uso do fator de crescimento epidérmico humano recombinante em spray22. Inibidores da calcineurina, retinoides e peróxido de benzoíla devem ser evitados pelo seu potencial irritativo7,10. O uso de maquiagem não comedogênica pode ser útil para camuflagem7, mas deve ser desaconselhado na fase aguda do rash pelo seu efeito oclusivo17. Para o controle do prurido são usados anti-histamínicos. Medicações de ação no sistema nervoso central, como doxepina, gabapentina e pregabalina, podem ser necessárias quando anti-histamínicos não são suficientes8. A superinfecção por Staphylococcus aureus deve ser tratada com antibiótico com espectro de ação sobre as bactérias que colonizam a pele. Infecção por herpes simples é rara e requer tratamento com antivirais sistêmicos. Não há associação do uso de corticoides tópicos com o aumento do risco de infecção secundária15. O tratamento profilático pode ser iniciado um dia antes do EGFRI e consiste no uso de creme de hidrocortisona 1% 1x/dia (preferencialmente à noite), doxiciclina 200mg/dia, cremes hidratantes e filtro solar. O objetivo é diminuir a intensidade dos efeitos adversos cutâneos, em especial da erupção acneiforme.

Não afeta a atividade antitumoral dos EGFRI e minimiza a necessidade de modificação da sua dose19.

Figura 2 - Pápulas e crostas hemáticas nas coxas posteriores

Alterações capilares Os cabelos podem sofrer alterações na qualidade, na textura e no padrão de crescimento a partir do segundo mês de tratamento. Os fios do couro cabeludo crescem mais lentamente, ficam mais finos, quebradiços e enrolados (Figura 3). Os cílios apresentam tricomegalia e triquiíase (Figura 4). O crescimento dos cílios em direção aos olhos pode causar distúrbios da superfície ocular, como ceratite e úlcera de córnea. As sobrancelhas podem engrossar e haver um aumento de pelos na pálpebra superior e na glabela. As mulheres podem desenvolver hirsutismo na região supralabial, enquanto os homens podem perceber uma menor necessidade de fazer a barba. A alopecia, quando presente, não costuma ser grave e se manifesta com padrão androgenético. Poliose (embranquecimento dos fios do cabelo, cílios ou supercílios) também pode ser observada7,8. Os pacientes devem ser orientados a aparar os cílios periodicamente. Escovações frequentes do cabelo ajudam a moldar os fios. A hipertricose pode ser tratada com métodos depilatórios7. Para a queda de cabelo, o minoxidil tópico pode ser usado, porém sem resposta significativa8.

“Para o controle

do prurido são usados anti-histamínicos. Medicações de ação no sistema nervoso central, como doxepina, gabapentina e pregabalina, podem ser necessárias quando anti-histamínicos não são suficientes8”

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É importante manter a área irradiada limpa e seca, mesmo quando ulcerada. É recomendada a aplicação de cremes hidratantes, e o uso de corticoides tópicos deve ser avaliado. A infecção secundária deve ser tratada com antibióticos8.

Mucosite

“Aproximadamente um

terço dos pacientes desenvolve ressecamento da pele entre a quarta e a sexta semanas após o início do tratamento, que afeta quase 100% dos pacientes medicados por mais de seis meses”

Figura 3 - Cabelos ressecados com aparência quebradiça

Xerose/fissuras

Figura 4 - Aumento do tamanho dos cílios (tricomegalia), com orientação errática (triquíase)

Intensificação da radiodermite A radiodermite é o comprometimento da pele exposta à radiação, caracterizando-se por eritema e descamação, e, quando mais grave, por necrose e ulceração profunda com sangramento espontâneo. O uso do EGFRI pode cursar com piora da radiodermite, pois as alterações celulares pela inibição do receptor EGFR induzem ao afinamento da pele, ressecamento, foliculite e alteração da expressão do receptor toll-like, comprometendo a síntese dos peptídeos antimicrobianos, favorecendo a colonização e a superinfecção microbiana. Dessa forma, o efeito somatório das duas terapias aumenta a xerose, a resposta inflamatória dérmica, o afinamento da epiderme e a necrose da epiderme e da derme superficial. Além disso, induz ao aumento do exsudato inflamatório e a formação de crostas.23

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A mucosa oral pode desenvolver aftas, xerostomia (boca seca) e língua geográfica. O envolvimento genital é menos comum7. Os pacientes se queixam eventualmente de ressecamento e sangramento da mucosa nasal. É importante manter um bom padrão de higiene bucal. As aftas orais devem ser tratadas com corticoides tópicos (em orabase), antissépticos bucais e anestésicos tópicos. Na suspeita de infecção fúngica, usar nistatina. Alimentos e bebidas quentes e condimentados devem ser evitados. Lubrificantes podem diminuir o desconforto causado pelo ressecamento no nariz7.

Aproximadamente um terço dos pacientes desenvolve ressecamento da pele entre a quarta e a sexta semanas após o início do tratamento, que afeta quase 100% dos pacientes medicados por mais de seis meses. A xerose resulta da diferenciação anormal dos queratinócitos, levando à deterioração da camada da córnea e à redução da loricrina e da retenção da água. Caracteriza-se por pele seca, com descamação e prurido, mais pronunciada nas extremidades (Figuras 5A e B). Quando intensa, pode levar a eczema asteatótico e fissuras acrais (Figura 6) intensamente dolorosas8. Os pacientes devem evitar banhos quentes prolongados e o uso de cosméticos que aumentem o ressecamento da pele. A prevenção e o tratamento incluem o uso de cremes hidratantes sem álcool. As fissuras podem ser tratadas com vaselina semissólida e com cola de cianoacrilato. Corticoide oclusivo e curativo hidrocoloide também são indicados. No eczema asteatótico, o uso de corticoide tópico e de cremes refrescantes à base de mentol minimiza o prurido8,17.

Paroníquia As alterações ungueais são observadas em aproximadamente 17% dos pacientes em uso dos EGFRI. Podem acometer qualquer parte da unha, mas a inflamação da borda ungueal (paroníquia) é a mais comum, não raro evoluindo com lesão semelhante ao granuloma piogênico (pseudogranuloma) (Figura 7). Inicialmente, essas lesões são estéreis, mas podem evoluir com infecção bacteriana ou fúngica. São extremamente dolorosas, muitas vezes impedindo a realização de atividades corriqueiras10,17.

Figura 7 - Intensa inflamação das cutículas (paroníquia) com formação do granuloma

Figuras 5A e B - Ressecamento da pele com descamação nos membros superiores (A) e inferiores (B)

Figura 6 - Fissuras nas polpas digitais

O tratamento consiste em curativos úmidos, placas de amortecimento dentro dos sapatos, corticoides tópicos (associados ou não a antibióticos e/ou antifúngicos) e controle da dor. Não se deve retirar as cutículas nem usar sapatos apertados. Imersão em soluções antissépticas, como vinagre branco diluído em água ou solução de iodo povidine, é recomendada para evitar infecção secundária. O pseudogranuloma pode ser cauterizado com ácido tricloroacético 50% ou com eletrocauterização. As tetraciclinas orais também podem ser úteis no tratamento da paroníquia, e os anti-inflamatórios não esteroidais aliviam a dor17.

Outros efeitos colaterais dermatológicos As telangiectasias são manifestações tardias, principalmente na face e demais áreas afetadas pelo rash. Seu aparecimento pode ser explicado pelo aumento das células endoteliais ao redor dos queratinócitos necróticos. Elas desaparecem gradualmente após a interrupção do tratamento, porém eletrocoagulação, luz intensa pulsada e pulseddye laser podem acelerar o processo24. A hiperpigmentação parece ser causada pela inflamação (hiperpigmentação pós-inflamatória). Manifesta-se de um a dois meses após o início da terapia e é agravada pela fotoexposição. Indivíduos com fototipos mais altos são mais suscetíveis. Resolução gradual pode ser observada após o término do tratamento. É importante orientar o uso de filtro solar e evitar exposição solar24. Foram relatadas reações incomuns com o uso do gefitinibe. Li et al. descreveram um caso grave de erupção cutânea com edema, exsudação, crostas, descamação e ulcerações25. Ko et al. relataram um caso de vasculite necrotizante (leucocitoclástica)26. Jalatad et al. descreveram um caso de um homem de 57 anos que abriu um quadro de vitiligo um mês após o início do gefitinibe27.

Conclusão A terapia com os EGRFI aumentou a sobrevida do paciente, com melhor perfil de efeitos colaterais sistêmicos em relação à quimioterapia citotóxica convencional8,28. Apesar disso, as reações cutâneas são frequentes e clinicamente significativas, estando associadas a prejuízos no bem-estar físico, emocional e social29. Os efeitos físicos e psicológicos da toxicidade dermatológica podem afetar a qualidade de vida, interferindo na capacidade de realização das atividades diárias e na independência do paciente30. São fundamentais correta orientação e monitoramento por uma equipe de Onco&Tórax janeiro/junho 2016

profissionais que trabalhe em conjunto em prol do tratamento do câncer e da manutenção da qualidade de vida. A abordagem multi-

disciplinar dos pacientes é essencial8, bem como o acompanhamento periódico até a melhora das lesões20. G

Referências bibliográficas

1. Belum VR, Cercek A, Sanz-Motilva V, Lacouture ME.Dermatologic adverse events to targeted therapies in lower GI cancers: clinical presentation and management. Curr Treat Options Oncol. 2013 Sep;14(3):389-404. 2. Antonicelli A, Cafarotti S, Indini A, Galli A, Russo A, Cesario A, Lococo FM, Russo P, Mainini AF, Bonifati LG, Nosotti M, Santambrogio L, Margaritora S, Granone PM, Dutly AE. EGFR-Targeted Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer: Focus on EGFR Oncogenic Mutation. Int J Med Sci. 2013;10(3):320-30. 3. Seshacharyulu P, Ponnusamy MP, Haridas D, Jain M, Ganti AK, Batra SK. Targeting the EGFR signaling pathway in cancer therapy. Expert Opin Ther Targets. 2012 Jan;16(1):15-31. 4. Pérez-Soler R, Delord JP, Halpern A, Kelly K, Krueger J, Sureda BM, von Pawel J, Temel J, Siena S, Soulières D, Saltz L, Leyden J. HER1/EGFR Inhibitor-Associated Rash: Future Directions for Management and Investigation Outcomes from the HER1/EGFR Inhibitor Rash Management Forum. Oncologist. 2005 May;10(5):345-56. 5. Lynch TJ Jr, Kim ES, Eaby B, Garey J, West DP, Lacouture ME. Epidermal growth factor receptor inhibitor-associated cutaneous toxicities: an evolving paradigm in clinical management. Oncologist. 2007 May;12(5):610-21. 6. Heidary N, Naik H, Burgin S. Chemotherapeutic agents and the skin: An update. J Am Acad Dermatol. 2008 Apr;58(4):545-70. 7. Macdonald JB, Macdonald B, Golitz LE, LoRusso P, Sekulic A. Cutaneous adverse effects of targeted therapies Part I: Inhibitors of the cellular membrane. J Am Acad Dermatol. 2015 Feb;72(2):203-18. 8. Lacouture ME, Anadkat MJ, Bensadoun RJ, Bryce J, Chan A, Epstein JB, Eaby-Sandy B, Murphy BA. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of EGFR inhibitor-associated dermatologic toxicities. Support Care Cancer. 2011 Aug;19(8):1079-95. 9. Osio A, Mateus C, Soria JC, Massard C, Malka D, Boige V, Besse B, Robert C. Cutaneous side-effects in patients on long-term treatment with epidermal growth factor receptor inhibitor. Br J Dermatol. 2009 Sep;161(3):515-21. 10. Reyes-Habito CM, Roh EK. Cutaneous reactions to chemotherapeutic drugs and targeted therapies for cancer Part II. Targeted therapies. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):217.e1-e217. 11. Pérez-Soler R, Chachoua A, Hammond LA, Rowinsky EK, Huberman M, Karp D, Rigas J, Clark GM, Santabárbara P, Bonomi P. Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004 Aug 15;22(16):3238-47. 12. Wacker B, Nagrani T, Weinberg J, Witt K, Clark G, Cagnoni PJ. Correlation between development of rash and efficacy in patients trea ted with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies. Clin Cancer Res. 2007 Jul 1;13(13):3913-21. 13. Ensslin CJ, Rosen AC, Wu S, Lacouture ME. Pruritus in patients treated with targeted cancer therapies: systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2013 Nov;69(5):708-20. 14. Moreno Garcia V, Thavasu P, Blanco Codesido M, Molife LR, Vitfell Pedersen J, Puglisi M, Basu B, Shah K, Igbal J, de Bono JS, Kave SB, Banerji U. Association of creatine kinase and skin toxicity in phase I trials of anticancer agents. Br J Cancer. 2012 Nov 20;107(11):1797-800. 15. Eilers RE Jr, Gandhi M, Patel JD, Mulcahy MF, Agulnik M, Hensing T, Lacouture ME. Dermatologic Infections in Cancer Patients Treated With Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor Therapy. J Natl Cancer Inst. 2010 Jan 6;102(1):47-53. 16. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03 (CTCAE). Available at http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5x11.pdf 17. Segaert S, Van Cutsem E. Clinical Management of EGFRI Dermatologic Toxicities: The European Perspective. Oncology (Williston Park). 2007 Oct;21 (11 Suppl 5):22-6. 18. Passaro A, Di Maio M, Del Signore E, Gori B, de Marinis F. Management of nonhematologic toxicities associated with different EGFR-TKIs in advanced NSCLC: a comparison analysis. Clin Lung Cancer. 2014 Jul;15(4):307-12. 19. Lacouture ME, Mitchell EP, Piperdi B, Pillai MV, Shearer H, Iannotti N, Xu F, Yassine M. Skin Toxicity Evaluation Protocol With Panitumumab (STEPP), a Phase II, Open-Label, Randomized Trial Evaluating the Impact of a Pre-Emptive Skin Treatment Regimen on Skin Toxicities and Quality of Life in Patients With Metastatic Colorectal Câncer. J Clin Oncol. 2010 Mar 10;28(8):1351-7. 20. Lacouture ME, Cotliar J, Mitchell EP. Clinical Management of EGFRI Dermatologic Toxicities: US Perspective. Oncology (Williston Park). 2007 Oct;21(11 Suppl 5):17-21. 21. Bidoli P, Cortinovis DL, Colombo I, Crippa A, Cicchiello F, Villa F, Cazzaniga ME, Altomare G. Isotretinoin plus clindamycin seem highly effective against severe erlotinib-induced skin rash in advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2010 Oct;5(10):1662-3. 22. Shin JU, Park JH, Cho BC, Lee JH. Treatment of epidermal growth factor receptor inhibitor-induced acneiform eruption with topical recombinant human epidermal growth factor. Dermatology. 2012;225(2):135-40. 23. Bernier J, Russi EG, Homey B, Merlano MC, Mesía R, Peyrade F, Budach W. Management of radiation dermatitis in patients receiving cetuximab and radiotherapy for locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: proposals for a revised grading system and consensus management guidelines. Ann Oncol. 2011 Oct;22(10):2191-200. 24. Lacouture ME. Principles and Practice in Oncology: Conditions of the Skin, Hair, and Nails in Cancer Patients. 1ª Edição. New Jersey: Wiley-Blackwell, 2014. 25. Li YQ, Sun H, Xue D. A severe dermatologic adverse effect related with gefitinib: case report and review of the literature. J Câncer Res Ther. 2013 Sep;9 Suppl 2:S110-3. 26. Ko JH, Shih YC, Hui RC, Yang CH. Necrotizing vasculitis triggered by gefitinib: an unusual clinical presentation. J Clin Oncol. 2011 Mar 1,29(7):e169-70. 27. Jalalat SZ, Cohen PR. Gefitinib-associated vitiligo: report in a man with parotid squamous cell carcinoma and review of drug-induced hypopigmentation. Dermatol Online J. 2013 Oct 16;19(10):20020. 28. Boers-Doets CB, Gelderblom H, Lacouture ME, Epstein JB, Nortier JWR, Kaptein AA. Experiences with the FACT-EGFRI-18 instrument in EGFRI-associated mucocutaneous adverse events. Support Care Cancer. 2013 Jul; 21(7):1919-26. 29. Wagner LI, Berg SR, Gandhi M, Hlubocky FJ, Webster K, Aneja M, Cella D, Lacouture ME. The development of a Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) questionnaire to assess dermatologic symptoms associated with epidermal growth factor receptor inhibitors (FACT-EGFRI-18). Suppot Care Cancer. 2013 Apr;21(4):1033-41. 30. Joshi SS, Ortiz S, Witherspoon JN, Rademaker A, West DP, Anderson R, Rosenbaum SE, Lacouture ME. Effects of Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor-Induced Dermatologic Toxicities on Quality of Life. Câncer. 2010 Aug 15;116(16):39-16-23.

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FDA aprova novas opções terapêuticas para o câncer de pulmão

l O Food and Drug Administration (FDA), órgão do governo americano que controla alimentos, medicamentos e cosméticos, aprovou recentemente cinco novas opções terapêuticas para pacientes com câncer de pulmão. Além dos já comentados nivolumabe (Opdivo) e pembrolizumabe (Keytruda), outras três medicações também merecem destaque:

Osimertinibe (Tagrisso) Uma medicação oral, aprovada na dosagem de 80mg/dia, indicada para pacientes com mutação detectada no T790M (EGFR) que progrediram ou que receberam tratamento prévio com inibidores de EGFR. Com taxas de resposta objetiva de 59% e duração de resposta de 12,4 meses, foram apenas dois anos e meio desde o desenvolvimento dos primeiros ensaios clínicos do Tagrisso até sua aprovação pelo FDA. O oncologista Pasi Jane, que esteve no Brasil participando do III Congresso Internacional Oncologia D’Or e foi um dos líderes das pesquisas que levaram ao desenvolvimento e à aprovação do novo medicamento, comemorou a decisão. “Os pacientes submetidos a esse novo tratamento responde-

ram muito bem. O primeiro paciente no mundo a receber essa nova droga começou o tratamento em março de 2013. Isso é muito rápido para uma aprovação de medicamento”, comentou o pesquisador.

Necitumumabe (Portrazza) Aprovado em combinação com quimioterapia standard para pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) metastático de células escamosas que não receberam terapia sistêmica prévia para tratamento da doença avançada. Trata-se do primeiro anticorpo monoclonal que bloqueia a atividade a atividade do EGFR, proteína comumente encontrada no CPNPC escamoso, aprovado em câncer de pulmão.

Alectinibe (Alecensa) Aprovado em pacientes com CPNPC doença metastática ALK positivos que apresentaram progressão de doença após tratamento com crizotinibe (Xalkori). O FDA já havia aprovado recentemente o ceritinibe (Zykadia) no mesmo cenário.

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Foto: Agência Photocamera

Inauguração

Bruna Carvalho, Carlos Gil Ferreira, Tatiane Montella, Marcela Bulcao, Tatianny Araujo e Rafaela Veloso

Rio de Janeiro ganha unidade NEOTórax

Grupo Oncologia D’Or inaugurou, em novembro, sua nova unidade especializada em oncologia torácica. O NEOTórax – Núcleo de Excelência em Oncologia Torácica – tem como proposta oferecer ao paciente um tratamento completo em um único lugar. A nova unidade tem a coordenação dos especialistas Carlos Gil e Tatiane Montella. O projeto surgiu em um momento importante para o Brasil. Atualmente, o país registra um aumento da incidência da doença – que é um dos tumores mais letais que existem - com 27 mil novos casos diagnosticados por ano. Para agravar o quadro, somam-se uma ausência de políticas específicas para esse tipo de câncer, atrasos no diagnóstico e uma abordagem terapêutica nem sempre atualizada. Além de oferecer ao paciente, em um mesmo local, um atendimento multidisciplinar e integrado, o projeto ainda se dedicará ao desenvolvimento de pesquisas clínicas para que novas opções de tratamento sejam implementadas no país. “O resultado destes estudos pode nos ajudar a oferecer novos medicamentos no futuro”, diz a oncologista Tatiane. A junção entre pesquisa de ponta, treinamento especializado e avaliação constante da qualidade dos resultados torna esta nova unidade a primeira especializada em câncer de pulmão do Brasil. “Trata-se de mais um novo aliado contra esta doença”, explica o especialista Carlos Gil.

janeiro/junho 2016 Onco&Tórax

Mariano Zalis, Tatiane Montella, Marcelo Ibiapina e João Pantoja

Carlos Gil Ferreira e Rodolfo Acataussu Nunes

Carlos Terra, Paolla Perdigão Aureliano Mota Cavalcanti de Souza, Felipe Braga Rui Haddad,

e Tatiane Montella

Carlos Eduardo Teixeira Lima e André Luciano Brandão Pereira

Paulo Perelson e Mauro Zamboni

Direção, gestão, médicos da Oncologia D´Or e NEOTÓRAX

Patricia Mattos, Thais Souza e Pedro Pinho

Direção, gestão e equipe Oncologia D´Or

Paulo de Biasi de Cordeiro, Anderson Nassar Guimarães, Andréia Melo, Carlos Gil Ferreira e Tatiane Montella

Luiz Paulo Loivos e André Moll

Onco&Tórax janeiro/junho 2016

Direção, gestão e equipe Oncologia D´Or

Lúcia Fontenelle, Mauro Zamboni, Eduardo Medeiros, André Moll e Rodrigo Abreu e Lima Marcelo Ibiapina, Carlos Gil Ferreira, Hisbello da Silva Campos, Mariano Zalis e Tatiane Montella

Simone Simon, Mariano Zalis e Rodrigo Abreu e Lima

Rui Haddad, Juliane Musacchio Juliana Vasconcellos, Gisele Fraga e Thiago Leão

e João Pantoja

Tatiane Montella, Rui Haddad, Carlos Gil Ferreira e Rodrigo Abreu e Lima

Equipe completa NEOTórax

janeiro/junho 2016 Onco&Tórax