Revista Bioanalisis - Febrero 2024 by revista-bioanalisis

w w w . r e v i s t a b i o a n a l i s i s . c o m

Año 20 N° 146 Febrero 2024

Modelo predictivo de enfermedad cardiovascular basado en inteligencia artiﬁcial en la atención primaria de salud

Tasa de filtración glomerular como estimador de la hipertensión en enfermedades renales y cardiovasculares

Comportamiento y utilidad de la proteína C reactiva en personas obesas

Implementación de una metodología para la detección de marcadores bioquímicos en la tirosinemia tipo 1

Revista Bioanálisis I Febrero 2024 l 146 ejemplares

Analizador Multiparamétrico Totalmente Automatizado Dispositivo individual de un solo uso que contiene todos los reactivos necesarios para realizar el ensayo. Capacidad multiparamétrico: Procesa hasta 30 diferentes pruebas por corrida. La velocidad permite obtener resultados simultáneos de diferentes paneles. El primer resultado se obtiene antes de 90 minutos. Volumen de muestra: La muestra se dispensa manualmente. ELISA: Mínimo de muestra 60 uL.

Enfermedades Infecciosas ADENOVIRUS IgA ADENOVIRUS IgG BORDETELLA PERTUSSIS IgA BORRELIA IgG BORRELIA IgM BRUCELLA IgG BRUCELLA IgM CHIKUNGUNYA IgG CHIKUNGUNYA IgM CHLAMYDOPHILA PNEUMONIAE IgA CHLAMYDOPHILA PNEUMONIAE IgG CHLAMYDOPHILA PNEUMONIAE IgM CLOSTRIDIUM DIFFICILE A/B TOXINS CLOSTRIDIUM DIFFICILE GDH COXACKIE VIRUS A MIX COXACKIE VIRUS B MIX CYTOMEGALOVIRUS IgG CYTOMEGALOVIRUS IgG AVIDITY CYTOMEGALOVIRUS IgM DENGUE IgG DENGUE IgM DIPHTERIA IgG ECHINOCOCCUS IgG ECHO VIRUS N MIX ECHO VIRUS P MIX

Autoinmunidad EPSTEIN-BARR EARLY ANTIGEN IgG EPSTEIN-BARR EARLY ANTIGEN IgM EPSTEIN-BARR EBNA IgG EPSTEIN-BARR VCA IgG EPSTEIN-BARR VCA IgM II HELICOBACTER PYLORI IgA HELICOBACTER PYLORI IgG HSV1 SCREEN HSV2 SCREEN HERPES SIMPLEX 1 IgG Recombinant HERPES SIMPLEX 1+2 IgM HERPES SIMPLEX 2 IgG Recombinant INFLUENZA A IgA INFLUENZA A IgG INFLUENZA B IgA INFLUENZA B IgG LEGIONELLA PNEUMOPHILA LEGIONELLA PNEUMOPHILA 1 IgG LEGIONELLA PNEUMOPHILA 1-6 IgG LEGIONELLA PNEUMOPHILA IgM LEGIONELLA URINARY ANTIGEN LEPTOSPIRA MIX LISTERIA MONOCYTOGENES MEASLES IgG MEASLES IgM

TOXOPLASMA IgG MUMPS IgG TOXOPLASMA IgM MUMPS IgM MYCOPLASMA PNEUMONIAE IgA TRACHOMATIS IgA MYCOPLASMA PNEUMONIAE IgG TRACHOMATIS IgG MYCOPLASMA PNEUMONIAE IgM TREPONEMA IgG TREPONEMA IgM PARAINFLUENZA MIX VARICELLA IgG Parvovirus B19 IgG VARICELLA IgM Parvovirus B19 IgM 25 OH VITAMIN D TOTAL POLIOVIRUS IgG Q FEVER RESPIRATORY SYNCYTIAL IgA RESPIRATORY SYNCYTIAL IgG RUBELLA IgG AVIDITY RUBELLA IgG RUBELLA IgM SYPHILIS SCREEN RECOMBINANT TETANUS IgG TICK-BORNE ENCEPHALITIS VIRUS TICK-BORNE ENCEPHALITIS VIRUS IgM TIROGLOBULIN HIGH SENSITIVITY TOSCANA VIRUS IgG TOSCANA VIRUS IgM TOXOCARA IgG TOXOPLASMA IgA TOXOPLASMA IgG AVIDITY

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ANA-8 ANA-SCREEN ENA-6 S SM SS-A SS-B Scl-70 Cenp-B Jo-1 ds-DNA-G ds-DNA-M snRNP-C U1-70 RNP anti-CCP RF-G RF-M CALPROTECTIN CALPROTECTIN K CARDIOLIPIN-G CARDIOLIPIN-M BETA 2-GLYCOPROTEIN-G BETA 2-GLYCOPROTEIN-M DEAMIDATED GLIADIN-A DEAMIDATED GLIADIN-G GLIADIN-A

GLIADIN-G tTG-A tTG-G ASCA-A ASCA-G GBM MPO PR3 TG a-TG a-TPO AMA-M2 LKM-1 INSULIN INTRINSIC FACTOR FSH LH PRL TSH fT4 fT3 TOTAL IgE

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Staff Revista Bioanálisis

Teléfono: (54 261) 681‐6777 ‐ Horario de Atención: de 9 a 17 hs. Dirección General: Lic. Daniela Lamy I dlamy@revistabioanalisis.com Directora de Marketing: Elda Bordin I mkt@revistabioanalisis.com Directora de Contenidos: Dra. Paola Boarelli I contenidos@revistabioanalisis.com

>>> Editorial Felices de un nuevo encuentro enriquecedor con nuestros colegas; abordando temas llenos de desafíos. Uno de ellos es la presencia de la inteligencia artiﬁcial en las ciencias biomédicas. No sabemos que hay más allá del horizonte, no conocemos sus límites. Sin embargo, está con nosotros, es parte de nuestra esencia. Sin entrar en debate, compartimos una investigación sobre la aplicación de las “IA” en las enfermedades cardio‐ vasculares. Además, nunca dejamos de lado la búsqueda de herramientas que permitan diagnósticos certeros y tempranos. ¿Pueden pruebas de nuestro día a día, como la proteína C reactiva y la Tasa de ﬁltración glomerular ser de ayuda para correlacionar con patologías de alta fre‐ cuencia? La tirosinemia tipo 1 es una enfermedad de origen metabólico que si no es correctamente diagnosticada puede ser letal. Por lo tanto, acercamos a Ud. una meto‐ dología para detección de marcadores bioquímicos de tirosinemia. En el caso clínico del mes, una paciente con glome‐ rulonefritis membranoproliferativa secundaria a la infección de hepatitis C. Buen febrero para todos. “Es extraño que sólo las personas extraordinarias hagan descubrimientos que luego aparecen de manera fácil y sencilla” (Georg Lichtenberg)

Dra. Paola Boarelli Directora de Contenidos contenidos@revistabioanalisis.com

Factores de riesgo asociados a deshidratación hipernatrémica neonatal Pág. 8.

Las ideas u opiniones expresadas en las notas son responsabilidad de sus autores y no representan el pensamiento de Lamy Daniela y Bordín Elda S.H. y las firmas anunciantes, quienes deslindan cualquier responsabilidad en ese sentido. Editorial CUIT: 30‐71226067‐6. Dirección: Rodriguez 8087 ‐ Carrodilla ‐ Mendoza ‐ Argentina. Registro de Propiedad Intelectual: en trámite I ISSN 1669‐8703 I Latindex: folio 16126.

>> Pág 58. Manejo de glomerulonefritis

>> BioAgenda // Empresas. Pág 66 >>

Formación de Posgrado. Pág 64

secundaria a infección por virus de hepatitis C

Implementación de una metodología para la detección de marcadores bioquímicos en la tirosinemia tipo 1

Comportamiento y utilidad de la proteína C reactiva en personas obesas Pág. 20.

Pág.46.

Tasa de ﬁltración glomerular como estimador de la hipertensión en enfermedades renales y cardiovasculares Pág 34.

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Modelo predictivo de enfermedad cardiovascular basado en inteligencia artiﬁcial en la atención primaria de salud >>> La aplicación de técnicas de inteligencia artificial en la prevención de

enfermedades cardiovasculares es un avance significativo para identificar riesgo, permitir una intervención temprana y efectiva; lo que puede reducir la mortalidad y mejorar la calidad de vida de las personas afectadas..

>>> AUTORES

>>>

Jorge Baudilio Vega Abascal1, Alberto Rubén Piriz 2 3 Assa , Diego Nápoles Riaño 1 Universidad de Ciencias Médicas Holguín, Policlínico Docente “José Ávila Serrano”. Velasco, Holguín, Cuba. 2 Hospital Pediátrico Provincial “Octavio de la Concepción de la Pedraja”. Holguín, Cuba. 3 Universidad de Ciencias Médicas Holguín. Holguín, Cuba.

Introducción: En Cuba y en el resto del mundo, las enfermedades cardiovasculares son reconocidas como un problema de salud pública mayúsculo y creciente, que provoca una alta mortalidad.

>>> CORRESPONDENCIA jvegaabascal28@gmail.com Fuente: Revista Cubana de Medicina General Integral. 2023;39(3):e2768

RESUMEN

Objetivo: Diseñar un modelo predictivo para esti‐ mar el riesgo de enfermedad cardiovascular ba‐ sado en técnicas de inteligencia artificial. Métodos: La fuente de datos fue una cohorte prospectiva que incluyó 1633 pacientes, seguidos durante 10 años, fue utilizada la herramienta de minería de datos WEKA, se emplearon técnicas de selección de atributos para obtener un subcon‐ junto más reducido de variables significativas, para generar los modelos fueron aplicados: el algoritmo de reglas JRip y el meta algoritmo Attribute Selec‐ ted Classifier, usando como clasificadores el J48 y el

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Multilayer Perceptron. Se compararon los modelos obtenidos y se aplicaron las métricas más usadas para clases desbalanceadas. Resultados: El atributo más significativo fue el antecedente de hipertensión arterial, seguido por el colesterol de lipoproteínas de alta densidad y de baja densidad, la proteína c reactiva de alta sensi‐ bilidad y la tensión arterial sistólica, de estos atributos se derivaron todas las reglas de predi‐ cción, los algoritmos fueron efectivos para ge‐ nerar el modelo, el mejor desempeño fue con el Multilayer Perceptron, con una tasa de verdaderos positivos del 95,2 % y un área bajo la curva ROC de 0,987 en la validación cruzada. Conclusiones: Fue diseñado un modelo predictivo mediante técnicas de inteligencia artificial, lo que constituye un valioso recurso orientado a la pre‐ vención de las enfermedades cardiovasculares en la atención primaria de salud. Palabras clave: enfermedad cardiovascular; fac‐ tores de riesgo; modelo predictivo; inteligencia artificial; aprendizaje automático; minería de da‐ tos; atención primaria de salud.

>>>

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades cardiovasculares son las enfermedades crónicas no trasmisibles más comunes, responsables de 17,8 millones de muer‐ tes a nivel mundial; estas afectan, de manera cre‐ ciente, a poblaciones en edad laboral y contri‐ buyen desproporcionadamente a la pérdida de años potenciales de vida saludable y de produc‐ tividad económica, situación que es reconocida como un problema de salud pública mayúsculo y (1,2) creciente en el mundo y en Cuba. En Cuba, en el año 2020, las enfermeda‐ des del corazón, ocuparon el primer lugar dentro de las causas de muerte, con una tasa de 267,3 por 100 000 habitantes, se incrementó también la mortalidad para las enfermedades cerebrovascu‐ lares.(3) Las tablas de riesgo son métodos simpliﬁ‐ cados, basados en funciones matemáticas que modelan el riesgo de los individuos de distintas

cohortes de poblaciones seguidas, generalmente durante 10 años, en las que se establece un algoritmo matemático que permite obtener el porcentaje de sujetos que pueden desarrollar un (4) evento cardiovascular. En diferentes países han sido desarrolla‐ dos varios modelos de riesgo, que usualmente estiman el riesgo para un período de 10 años, usando factores de riesgo convencionales, como Framingham clásica y por categorías, REGICOR para España, SCORE, PROCAM y recientemente las tablas de la OMS para diferentes regiones del mundo, aprobadas para su uso en la población (5) cubana, entre otras. La limitación más importante de las fun‐ ciones de riesgo es su baja sensibilidad, de manera que gran parte de los acontecimientos cardio‐ vasculares se presentan en el grupo de la pobla‐ ción con riesgo intermedio, otras limitacio‐nes son: necesitan recalibrarse cuando se usan direc‐ tamente a poblaciones distintas de donde fueron diseñados, consideran un número limitado de fac‐ tores de riesgo tradicionales o clásicos, sin incluir factores metabólicos y biomarcadores de infla‐ mación, a pesar de que pueden ser un riesgo inde‐ pendiente de complicaciones vasculares, la defini‐ ción del nivel de riesgo y los puntos de corte es arbitraria y no tienen en cuenta que el riesgo es un continuo, más que un proceso aditivo.(1,4,5,6,7) La obtención de conocimiento en un dominio de aplicación a partir de datos presentes es una práctica muy actual, el aprendizaje auto‐ mático (Machine Learning, ML) es una subárea de la inteligencia artificial, que tiene como objetivo diseñar algoritmos que realizan el aprendizaje en los datos disponibles, son capaces de procesar grandes cantidades de datos y transformarlos en conocimiento, lo que permite tomar decisiones o acciones inteligentes.(8,9) Varios estudios muestran que los modelos de predicción cardiovascular diseñados con algoritmos de machine learning exhiben un desempeño superior cuando son com‐ parados con los modelos tradicionales y pueden predecir el riesgo cardiovascular eficazmente.(10,11,12) Hasta el momento, no se dispone de un modelo de predicción del riesgo de enfermedad

cardiovascular en la atención primaria de salud a partir de datos de seguimiento de cohortes de poblaciones cubanas. El objetivo de la investigación fue diseñar un modelo predictivo para estimar el riesgo de enfermedad cardiovascular basado en técnicas de inteligencia artiﬁcial.

>>> MÉTODOS La población de estudio de 35 a 74 años perteneciente al policlínico docente “José Ávila Serrano”, de Velasco, Holguín, en Cuba. Los datos utilizados en la investigación provienen de la cohorte del estudio PredRCG_aps, que incluyó 857 pacientes del sexo femenino y 776 del masculino, con edades de 35 a 74 años sin ante‐ cedentes de enfermedad cardiovascular a la inclusión, seleccionados aleatoriamente, que fue‐

ron seguidos durante 10 ± 1,3 años, desde enero 2008 hasta diciembre de 2019; se realizaron evaluaciones clínicas anuales a cada paciente, la variable resultado fue el desarrollo de un evento (13) cardiovascular mortal o no. La base de datos incluyó las siguientes variables predictoras: edad, sexo, hábito de fumar, antecedentes personales de diabetes mellitus e hipertensión arterial, índice de masa corporal, cir‐ cunferencia abdominal, tensión arterial sistólica y diastólica, colesterol total, lipoproteínas de baja densidad colesterol (LDLc), lipoproteínas de alta densidad colesterol (HDLc), triglicéridos, ácido úrico, glicemia en ayunas y proteína c reactiva de alta sensibilidad (pcr‐as o pcr‐hs, high sensitivity).(13) Fue utilizada WEKA, un software de có‐ digo abierto, acrónimo de Waikato Environment for Knowledge Analisis, versión 3.9.5, que implementa machine learning y que tiene como objetivo brin‐

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dar algoritmos de minería de datos.

Cada caso quedó conformado por 16 atri‐ butos o rasgos predictores y un rasgo de decisión, Evento, donde se indica si el paciente desarrolló o no el evento cardiovascular, cuyo dominio es {Evento= SI, Evento= NO}, con dos clases de decisión: 1531 pacientes, no desarrollaron el even‐ to cardiovascular y 102 sí. La etapa Preprocesamiento consistió en la preparación y limpieza, se convierten o discre‐ tizan los datos validándolos, para un manejo estandarizado y homogéneo, permitiendo obte‐ ner mejores resultados según las características del algoritmo a utilizar, aplicándose filtros super‐ visados sobre los atributos o las instancias. Para balancear ambas clases, fue aplicado el algoritmo supervisado dirigido a las instancias, SMOTE (Synthetic Minority Over‐sampling TEchni‐ que).(15) Se emplearon técnicas de selección de atributos integradas en WEKA para obtener un subconjunto más reducido de variables significa‐ tivas: CfsSubsetEval, con el método de búsqueda Best First, Wrapper SubsetEval con J48 y Corre‐ lation Attribute Eval, con el método Ranker. Se ejecutaron los siguientes algoritmos de clasificación de WEKA: el algoritmo de clasi‐ ficación de reglas JRip, los meta algoritmos de clasificación Attribute Selected Classifier, usando como algoritmos clasificadores el J48 y el algo‐ ritmo de clasificación de funciones Multilayer Per‐ ceptron, en ambos usando como evaluador el Cfs‐ SubsetEval y como método de búsqueda el Best‐ First. Se compararon los modelos obtenidos y se aplicaron las métricas más usadas para clases desbalanceadas, basadas en la matriz de confu‐ sión como: la tasa de verdaderos positivos (TPra‐ te, en inglés) y tasa de falsos positivos (FPrate, en inglés), en la clase de interés, que fue la mino‐ ritaria, es decir Evento=SI, el área bajo la Curva de Operación del Receptor (ROC) y la curva Precisión _ Recall (PRC).

Al disponer de una sola base de datos, se utilizó el conjunto de datos para entrenamiento y para la validación se utilizó la validación cruzada con 10 particiones (10 folds cross ‐ validation) La investigación, desde el punto de vista ético, cumplió con la Declaración de Helsinki,(16) se protegieron los derechos y conﬁabilidad de las personas en el estudio, la investigación fue revi‐ sada y aprobada por el Comité de Ética de la Investigación Clínica de la institución.

>>> RESULTADOS Se emplearon técnicas de visualización de información para mostrar la distribución de los rasgos predictores seleccionados entre las 2 clases de decisión, la ﬁgura 1 reﬂeja que la proporción fue superior en los pacientes que desarrollaron el evento cardiovascular, fue más marcada la dife‐ rencia en el antecedente de hipertensión arterial, las cifras de tensión arterial sistólicas mayor de 140 mm Hg, el índice de masa corporal mayor de 30 Kg/m2 y de proteína c reactiva de alta sensibilidad (pcr‐as) mayor de 3 mg/dl, se consideraron en los rasgos los valores considerados en riesgo o elevados, como las clases muestran un alto des‐ balance, el porcentaje fue superior en la clase minoritaria, Evento SÍ, que es la clase de interés.

>> Fig. 1‐ Proporción de rasgos predictores

entre los pacientes que desarrollaron o no el evento cardiovascular.

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Al aplicar los métodos de selección, los atributos de mayor signiﬁcación fueron: edad, há‐ bito de fumar, antecedentes personales de hi‐ pertensión arterial, tensión arterial sistólica, cir‐ cunferencia abdominal, triglicéridos, colesterol lipoproteína de alta y baja densidad, glicemia en ayunas y proteína c reactiva de alta sensibilidad

predicción. Fig. 2‐ Árbol de decisión (fracción) gene‐ >> rado por el meta‐algoritmo de clasiﬁcación Attri‐ bute Selected Classiﬁer junto con el algoritmo J 48.

La extracción de reglas con el algoritmo JRip se muestran en la tabla 1, se sustituyó el valor de referencia usado en la práctica médica en cada categoría codificada, la reglas se generaron en la base de datos de entrenamiento, la premisa de la regla (antecedente) es una condición que se debe cumplir para que se tenga la decisión que aparece como consecuente; en la clase minoritaria Evento SI, ya balanceada se obtienen indicadores acep‐ tables, con una tasa de verdaderos positivos de 0,959 y un área bajo la curva ROC de 0,977, al final en paréntesis se muestran los aciertos y errores en cada regla. Tabla 1‐ Reglas obtenidas con el algoritmo >> JRip La arquitectura de la red neuronal se muestra en la figura 3, quedó conformada por las neuronas en la capa de entrada, que corresponden a los rasgos predictores, once neuronas en la capa oculta y dos neuronas en la capa de salida que corresponden a la clase decisión SÍ y NO, en las 500 épocas del proceso (epochs), el error fue dis‐ minuyendo de 0,0132428 hasta llegar a 0,006‐3552, con una tasa de aprendizaje (learning rate) de 0,3 y el momentum de 0,2

La figura 2 muestra una fracción del árbol de decisión obtenido con el algoritmo J 48, se seleccionaron los atributos predictores más signi‐ ficativos, para ir creando nodos de forma des‐ cendente y recursiva; los nodos más próximos a la raíz son los mejores predictores y, a partir de ellos, el proceso se repite para generar ramas en el árbol con nuevos nodos a partir de los datos restantes, el antecedente de hipertensión arterial (apphta) fue el rasgo más significativo, seguido por el colesterol HDL y el colesterol ldl, la proteína c reactiva (pcr‐ as) y las cifras de tensión arterial sistólica (tas), a partir de ellos se derivaron todas las reglas de

Fig. 3‐ Arquitectura de la red neuronal con >> el algoritmo Multilayer perceptron.

Los algoritmos clasiﬁcadores (tabla 2) nos muestran que son efectivos para generar el mo‐ delo predictivo, al comparar las métricas en el test de entrenamiento y validación cruzada, en la clase minoritaria Evento = SI, el mejor desempeño se evidencia con el algoritmo Multilayer Perceptron. Tabla 2‐ Evaluación del desempeño de los >> algoritmos clasiﬁcadores en los datos de entre‐ namiento y de validación cruzada

>>> DISCUSIÓN La obtención de conocimiento en un do‐ minio de aplicación a partir de datos presentes se convierte en una práctica muy actual, han sido desarrolladas numerosas técnicas de descubri‐ miento del conocimiento desde la inteligencia arti‐ ficial; los términos aprendizaje automático, mine‐ ría de datos y de textos, nos resultan familiares, el conocimiento generado por ellas puede utilizarse para la construcción de modelos inteligentes y aumentar el conocimiento existente en dominios de aplicación como la predicción del riesgo de (16) enfermedad cardiovascular. Con pocos atributos, los más significa‐ tivos o los que tienen más peso, se obtiene una mejor clasificación y se evita el sobreajuste (over‐ fitting) del modelo diseñado y que este sea más comprensible, ignorándose los atributos no signifi‐ cativos.(17)

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Dentro de los modelos de predicción, los árboles de decisión son los más utilizados por una serie de razones que los hacen especialmente atractivos como: la sencillez del modelo, la am‐ plitud de implementaciones que existen, la rapi‐ dez de clasificación de nuevos patrones, la posi‐ bilidad de representarlos gráficamente aportando así una explicación de la división efectuada, la fácil interpretación, en caso de no ser excesivamente grandes y la posibilidad de obtener las reglas por las cuales asignamos cada una de las probabilida‐ des.(17) Como apreciamos, el mejor desempeño se alcanzó con el modelo predictivo creado por el algoritmo Multilayer Perceptron, en la red neu‐ ronal el aprendizaje se produce por medio de la retropropagación, el algoritmo compara el resul‐ tado de la capa de salida con el resultado deseado y asume que el error en la unidad de salida se debe a errores en las unidades conectadas con ella, y para corregirse realiza ajustes en los pesos asig‐ nados en la red desde la capa de salida hasta la capa de entrada, hacia atrás, de ahí el término de (18,19) retropropagación. Una de las limitaciones para la implemen‐ tación practica de estos sistemas de inteligencia artificial de tanto potencial como los modelos algorítmicos basados en redes neuronales artifi‐ ciales, es que no hay suficiente comprensión de las reglas que generan, dificultando la interpretación, comportándose como cajas negras (black boxes, (8,20,21) en inglés). El aprendizaje automático es parte funda‐ mental en un proceso de análisis predictivo, ya que proporciona las técnicas de análisis de datos me‐ diante las cuales se pueden descubrir relaciones entre variables que en un principio pueden parecer insignificantes, o cuya significación es incierta, pero que tras la aplicación de estas técnicas puede (22) descubrirse la trascendencia de las mismas. La minería de datos es una ciencia expe‐ rimental, existen una gran cantidad de técnicas de preprocesamiento, así como algoritmos de clasifi‐ cación, pero no hay un método único, universal y mejor para un problema específico, necesitamos encontrar los métodos de aprendizaje que traba‐

(8,23,24)

jen mejor ante un determinado problema.

No encontramos, en la revisión bibliográ‐ fica, modelos predictivos sobre riesgo cardiovas‐ cular en Cuba basados en la inteligencia artificial, lo que nos limitó hacer comparaciones, el modelo obtenido incorpora predictores noveles como la circunferencia abdominal, los triglicéridos, la glice‐ mia en ayunas y la proteína c reactiva de alta sensi‐ bilidad, no contemplados en los modelos tradi‐ cionales. Estos predictores noveles están invo‐ lucrados en los mecanismos de resistencia a la insulina, inflamación y aterosclerosis, en ocasiones subclínica, muchas veces, el evento cardiovascular es mortal o no, la primera manifestación clínica. La resistencia a la insulina incluye una variedad de trastornos en el metabolismo de lípi‐ dos, como aumento del nivel de triglicéridos plasmáticos y disminución de colesterol de HDL; los trastornos de la glucemia en ayuna, intole‐ rancia a carbohidratos y, por último, la diabetes mellitus tipo 2, asociados a la obesidad, que incluye la abdominal, no siempre considerada por el mé‐ dico en la atención primaria; la hipertensión arte‐ rial, teniendo como base un estado proinflama‐ torio crónico con niveles elevados de pcr‐as rela‐ cionados directamente con la magnitud de la resis‐ tencia a la insulina.(13) La inflamación desempeña un papel de‐ terminante en el inicio y progresión del proceso aterotrombótico, así como en sus manifestaciones clínicas, la determinación de los niveles de pcr‐as determinados mediante un método inmunoturbi‐ dimétrico de alta sensibilidad permite detectar la inflamación de bajo grado característica de la ate‐ rosclerosis, su estabilidad por largo tiempo du‐ rante el almacenamiento, larga vida media y ca‐ rencia de variación diurna, son factores que han contribuido a que este sea el biomarcador inflama‐ torio más extensamente evaluado en la actuali‐ (7,25) dad. Una limitación del estudio fue que no se cuenta con registros informatizados de datos de los pacientes en la atención primaria de salud y por las condiciones logísticas no se pudo disponer de

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una muestra más amplia de la población, actual‐ mente se implementa el modelo para su aplicación práctica. Los resultados pueden ayudar a mejorar la predicción de la enfermedad cardiovascular y muestran las capacidades de las técnicas de inteli‐ gencia artificial ante la gran cantidad de datos que no puede ser procesada y analizada con métodos tradicionales y nos lleva a hablar de la inteligencia artificial como una nueva forma de generar cono‐ cimiento; la medicina y la salud se han convertido en unas de las más prometedoras áreas para la aplicación de los sistemas de inteligencia artifi‐ (26) cial. En conclusión, fue diseñado un modelo predictivo mediante técnicas de inteligencia arti‐ ficial, lo que constituye un valioso recurso orien‐ tado a la prevención de las enfermedades cardio‐ vasculares en la atención primaria de salud.

>>> APORTE CIENTÍFICO Es una de las primeras investigaciones que obtiene un modelo predictivo de riesgo de enfermedad cardiovascular usando técnicas de inteligencia artiﬁcial, basado en una cohorte de una población cubana e incorpora predictores noveles relacionados con la patogenia de la ate‐ rosclerosis y dota al médico de familia de una herramienta útil para la prevención de la enfer‐ medad cardiovascular en la atención primaria de salud.

>>> CONFLICTO DE INTERESES Los autores declaran que no existe con‐ ﬂicto de intereses.

>>> CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES Conceptualización: Jorge Baudilio Vega Abascal. Curación de datos: Jorge Baudilio Vega Abascal. Análisis formal: Jorge Baudilio Vega Abascal, Alberto Rubén Piriz Assa. Investigación: Jorge Baudilio Vega Abascal, Alberto Rubén Piriz Assa Administración del proyecto: Jorge Baudilio Vega Abascal. Supervisión: Jorge Baudilio Vega Abascal.

Visualización: Jorge Baudilio Vega Abascal, Alberto Rubén Piriz Assa. Redacción – borrador original: Jorge Baudilio Vega Abascal. Redacción – revisión y edición: Jorge Baudilio Vega Abascal, Alberto Rubén Piriz Assa, Diego Nápoles Riaño.

>>> FINANCIAMIENTO Policlínico Docente “José Ávila Serrano”. Velasco, Holguín, Cuba.

>>> REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.WHO CVD Risk Chart Working Group. World Health Organization cardiovascular disease risk charts: revised models to estimate risk in 21 global regions. Lancet Glob Health. 2019;1‐11. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/ S2214‐109X (19)30318‐3 2.Vega J, Guimará M, Vega L. Riesgo cardiovascular, una herramienta útil para la prevención de las enfermedades cardiovasculares. Rev Cubana Med Gen Integr. 2011 [acceso 14/01/2020];27(1):91‐7. Disponible en: http://scielo.sld.cu/pdf/mgi/v27n1/mgi10111.pdf 3.Anuario Estadístico de Salud. MINSAP. Cuba. 2020. Disponible en: http://files.sld.cu/bvscuba/files/2021/08/Anuario‐Estadistico‐Español‐2020‐ Definitivo.pdf 4.Vega J, Guimará MR, Garces Y, Vega LA, Rivas M. Predicción de riesgo coronario y cardiovascular global en la atención primaria de salud. CM. 2015 [acceso 14/03/2017];19(2):202‐11. D i s p o n i b l e e n : http: / / s cie l o. s l d . cu/ s cie l o. php? s cript= s ci_ artte xt&pid = S 15 60 ‐ 43812015000200003&lng=es 5.Pizarro R, Masson W. Estudios prospectivos poblacionales: las fortalezas de las cohortes históricas. Acta Gastroenterol Latinoam. 2020 [acceso 24/03/2021];50(4):382‐7. Disponible en: https://actagastro.org/estudios‐ prospectivos‐poblacionales‐las‐fortalezas‐de‐las‐ cohortes‐historicas/ 6.Elosua R. Las funciones de riesgo cardiovascular: utilidades y limitaciones. Rev Esp Cardiol. 2014 [acceso 14/01/2015];67(2):77‐9. Disponible en: http://www.revespcardiol.org/es/pdf/90267565/S300/ 7.Shrivastava AK, Singh HV, Raizada A, Singh SK. C‐reactive protein, inflammation and coronary heart disease. The Egyptian Heart Journal. 2015;67:89‐97. DOI: http://http://dx.doi.org/10.1016/j.ehj.2014.11.005 8.Witten I, Frank E, Hall M. Data Mining: Practical Machine Learning Tools and Techniques. Tercera. San Francisco, California: Morgan Kaufmman, E l s e v i e r ; 2 0 1 1 . D i s p o n i b l e en:https://www.academia.edu/23331284/Data_Mining_Practical_Machine _Learning_Tools_and_Techniques_3rd_Edition 9.Mazon B, Pinta M, Redovran F. Desarrollo de competencias en Minería de Datos, una experiencia didáctica. En: Sistematización de experiencias educativas innovadoras. Primera Edición. Machala, Ecuador: UTMACH; 2 0 2 0 . p . 4 6 0 . D i s p o n i b l e e n : https://www.researchgate.net/publication/343558044_Desarrollo_de_co mpetencias_en_M ineria_de_Datos_una_experiencia_didactica 10.Bannister C, Halcox J, Currie C, Preece A, Spasic I. A genetic programming approach to development of clinical prediction models: A case study in symptomatic cardiovascular disease. PLoS ONE. 2018;13(9):e0202685. DOI: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0202685 11.Dimopoulos AC, Nikolaidou M, Caballero F, Engchuan W, Sanchez‐Niubo A, Arndt H, et al. Machine learning methodologies versus cardiovascular risk scores, in predicting disease risk. BMC Medical Research Methodology. 2018;18(179):2‐11. DOI: https://doi.org/10.1186/s12874‐018‐0644‐1 12.Kim JO, Jeong YS. Kim JH, Lee JW, Park D, Kim HS. Machine Learning‐ Based Cardiovascular Disease Prediction Model: A Cohort Study on the Korean National Health Insurance Service Health S c r e e n i n g Database. Diagnostics. 2021 [acceso 14/07/2021];11(943). Disponibleen:https://www.researchgate.net/publication/351854383_Mach ine_LearningBased_Cardiovascular_Disease_Prediction_Model_A_Cohort

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Comportamiento y utilidad de la proteína C reactiva en personas obesas

>>> ¿Puede la proteína C reactiva correlacionar con la inflamación y la resistencia a la insulina en personas obesas, sirviendo como marcador pronóstico de eventos metabólicos y cardiovasculares?

>>> AUTORES

una inﬂamación crónica de bajo grado. 1*

Janet Rodríguez Acosta , José Hernández Rodrí‐ 1 1 1 guez , Eduardo Cabrera Rode , Ileana Cubas Dueñas 1 Instituto Nacional de Endocrinología. La Habana, Cuba.

>>> CORRESPONDENCIA yanetra@infomed.sld.cu Fuente: Revista Cubana de Endocrinología. 2023‐ ;34(1):e376

>>> RESUMEN Introducción: El tejido adiposo es considerado una glándula endocrina. En obesos, este tejido se mu‐ estra disfuncional, y contribuye a la creación de

Objetivo: Describir el comportamiento y la utilidad de la proteína C reactiva como biomarcador en enfermedades que tienen como base la lipoinfla‐ mación en personas obesas. Métodos: La información necesaria para redactar el presente trabajo de revisión se obtuvo de abril a junio de 2022 y la misma se llevó a cabo en el Ins‐ tituto Nacional de Endocrinología en La Habana. Las palabras clave utilizadas fueron: proteína C reactiva; obesidad; biomarcadores de inflamación; lipoinflamación; fenotipo pro inflamatorio. Se utili‐ zó como motores de búsqueda los correspondien‐ tes a las bases de datos Google Académico, Pub‐ Med y SciELO. Se evaluaron diferentes trabajos de revisión, investigación y páginas Web, que en general tenían menos de 10 años de publicados, en

Tel: (54) 0342-455-1286 / Lineas Rotativas

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idiomas español, portugués o inglés y que por sus títulos trataban el tema de estudio. Fueron exclui‐ dos los artículos que no abordaran la relación entre el comportamiento de la proteína C reactiva como biomarcador en enfermedades que tienen como base la lipoinflamación en personas obesas. Se referenciaron 52 artículos. Conclusiones: Existe una correlación entre la pro‐ teína C reactiva, la inflamación de bajo grado y la resistencia a la acción de la insulina en las personas obesas. Habitualmente esta proteína aumenta, comportándose como un marcador no específico para la evaluación y el monitoreo del desarrollo de varios procesos nosológicos que presentan una patogenia cuya base está constituida por la lipo‐ inflamación. Además, constituye un marcador pronóstico de eventos metabólicos y cardiovas‐ culares, entre otros. Palabras clave: proteína C reactiva; obesidad; bio‐ marcadores de inflamación; lipoinflamación; feno‐ tipo pro inflamatorio; inflamación crónica.

>>> INTRODUCCIÓN La obesidad (Ob) es una acumulación excesiva de grasa corporal, superior a las nece‐ sidades ﬁsiológicas y a la capacidad de adaptación del organismo, por lo que puede conducir a efec‐ tos adversos para la salud. Involucra un problema sociocultural injertado en una predisposición a nivel individual, que pone en evidencia que el cuerpo humano, no está apto para la exposición constante a un ambiente rico en calorías y se‐ (1) dentario. La Organización Mundial de la Salud (OM‐ S) a su vez, deﬁne el sobrepeso corporal (Sp) y la Ob como una acumulación anormal y excesiva de grasa corporal, que resulta del desequilibrio cró‐ nico entre la ingesta y el gasto de energía, para dar lugar a un balance energético positivo(2) y toma en consideración el valor del índice de masa corporal 2 (IMC) [peso en kg ‐ talla en m ] del sujeto. Por tanto, una persona posee Sp cuando su IMC es ≥ a 2 2 (3) 25 kg/m y tiene Ob cuando su IMC es ≥a 30 kg/m . La prevalencia del Sp y la Ob van en aumento a nivel mundial, por lo que ha alcanzado

proporciones epidémicas y representa una im‐ (4) portante amenaza para la salud pública mundial. Muestra de esto es que en el 2016 se encontró que más de 1900 millones de adultos presentaban Sp, de los cuales más de 650 millones tenían Ob, cifra (3) que evidencia la magnitud del problema. Las perspectivas teóricas actuales con‐ ceptualizan a la Ob como una enfermedad en sí misma, como factor de riesgo para las demás enfermedades no transmisibles y como etiología (1) indirecta de discapacidad. La asociación del exceso de grasa corporal con numerosas compli‐ caciones psicosociales y somáticas, entre las que se describen la diabetes mellitus (DM) tipo 2 (DM2), la hipertensión arterial (HTA), la enfer‐ medad cardiovascular ateroesclerótica, entre otras, contribuyen a disminuir la expectativa y la calidad de vida de las personas que la padecen.(5,6,7,8) Incluso, se ha sugerido que la Ob es un factor de riesgo para una enfermedad más grave, como por ejemplo, el coronavirus (COVID‐19),(6) Esto puede estar coligado entre otros factores al desequilibrio inmunológico asociado a la Ob.(9) Asimismo, aunque no se conocen bien los me‐ canismos que vinculan los efectos negativos de la Ob sobre el embarazo, es probable que la infla‐ mación crónica de bajo grado sea el vínculo prin‐ cipal, por tanto, la triada obesidad, inflamación y embarazo representa una relación peligrosa para (10) la salud maternofetal. La resistencia a la insulina (RI) es una importante predictora de complicaciones cardio‐ metabólicas, que también se asocia con la Ob. Ambas son mecanismos fisiopatológicos y gené‐ ticos probablemente comunes, que desempeñan un significativo papel en el desarrollo y manteni‐ miento de los trastornos bioquímicos relacionados (11,12,13,14) con los problemas de salud antes referidos. Una de las causas por la cual el Sp y la Ob no se reconocían en años atrás como un factor de riesgo cardiovascular clásico fue por la hetero‐ geneidad de su impacto clínico, en parte derivada de la participación de otros elementos diferentes del IMC, como son el exceso de masa grasa y especialmente su distribución anatómica. Por este motivo, en los últimos años se ha otorgado a la Ob

abdominal un papel trascendental en la ﬁsiopa‐ tología del riesgo cardiovascular y metabó‐ lico.(13,14,15,16)

sa, lo que contribuye al origen de diversas alte‐ raciones que aumentan la morbilidad y mortalidad cardiovascular, como ya fue sugerido.(17,18,19)

En la actualidad se considera al tejido adiposo como una glándula endocrina capaz de secretar hormonas, citoquinas y sustancias vaso‐ activas. Sin embargo, en los individuos obesos, este tejido se muestra disfuncional, y libera de forma inusualmente elevada hormonas como la leptina, mientras que otras como la adiponectina disminuyen. Tanto es así, que en individuos obesos sometidos a cirugía bariátrica, al perder peso la relación adiponectina/leptina se invierte.(11)

Asimismo, se esboza que en un ambiente obesogénico, el tejido adiposo muestra un feno‐ tipo pro inﬂamatorio que ayuda a perpetuar el proceso de RI y, en muchos casos el consiguiente desarrollo de prediabetes y/o DM2.(11)

Varios mecanismos explican la capacidad nociva de la Ob visceral para el desarrollo de alteraciones metabólicas relacionadas con la ge‐ neración de un estado pro inﬂamatorio y su rela‐ ción bidireccional con la RI, que deriva de la este‐ atosis multiorgánica frecuente en la persona obe‐

El mayor conocimiento de cómo funciona el tejido adiposo nos ha permitido saber que éste se comporta como un órgano multifactorial y dese‐ mpeña un importante papel en la cascada de la inflamación. En la Ob el tejido adiposo sufre una importante transformación por hiperplasia, pero también por hipertrofia, la cual induce la liberación de adipocitocinas responsables de la producción de una inflamación crónica de bajo grado deno‐ minada lipoinflamación, que tiene importantes repercusiones en el organismo y favorece la apari‐

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ción, no solo de enfermedades metabólicas y cardiovasculares, sino también el inicio o el curso más activo de muchas enfermedades autoinmu‐ nes.(19,20,21)

como biomarcador en enfermedades que tienen como base la lipoinﬂamación en personas obesas.

Participan en este proceso diferentes ti‐ pos de células como neutrófilos, mastocitos, macrófagos, linfocitos T y células del endotelio vascular. Durante el proceso inflamatorio se mo‐ difican las funciones de casi todos los sistemas de órganos y en ciertos tipos de inflamación, la res‐ puesta adaptativa es quien origina y perpetúa el proceso inflamatorio. Mientras que, las principales moléculas involucradas son las citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF‐α), interferón γ (IFN‐γ), también llamado interferón inmunitario o de tipo II, la interleuquina 1 beta (IL‐1β), la inter‐ leucina‐10 (IL‐10), la interleucina‐ 6(IL‐6), el factor de crecimiento transformante β (TGF‐β), entre otros posibles biomarcadores para diferentes en‐ fermedades, entre los que también se encuentra la (19) proteína C reactiva (PCR).

La información necesaria para redactar el presente artículo se obtuvo en búsqueda realizada entre abril ‐ junio de 2022. Se revisaron las bases de datos Google Académico, PubMed y SciELO. Las palabras clave utilizadas fueron proteína C reac‐ tiva, obesidad, biomarcadores de inflamación, lipoinflamación, fenotipo proinflamatorio, e infla‐ mación crónica. Se evaluaron diferentes trabajos de revisión, investigación y páginas Web, que en general tenían menos de 10 años de publicados, en idioma español, portugués o inglés que por su título trataban el tema de estudio. Fueron exclui‐ dos los artículos que no abordaran la relación entre el comportamiento de la PCR como biomarcador en enfermedades que tienen como base la lipoinflamación en personas obesas. Se exami‐ naron 85 artículos y se referenciaron 52 de ellos.

La PCR (Reacción en cadena de la poli‐ merasa, por sus siglas en inglés) es una proteína conservada evolutivamente en todos los orga‐ nismos en los que se ha buscado (desde los artró‐ podos hasta en los humanos). Aunque la PCR hu‐ mana muestra especiﬁcidades de unión a ligandos basadas en la estructura, no se sabe si eso es cierto para la PCR de invertebrados. Esta evolucionó como un componente junto con el desarrollo del sistema inmunológico, por lo cual resulta inte‐ resante comprender la biología de las moléculas antiguas de PCR, porque su conocimiento podría (22) ser útil para las personas inmunodeﬁcientes.

Análisis y síntesis de la información

>>> MÉTODOS

Existen evidencias que muestran una aso‐ ciación entre la Ob y la existencia de un estado proinflamatorio. Aunque los mecanismos precisos que relacionan la inflamación con la Ob y sus complicaciones asociadas, aún no están bien esta‐ (23) blecidos. Esto se debe a que se desconocen los acontecimientos que desencadenan la inflamación crónica y cómo ocurre el daño tisular. El mayor desafío consiste en dilucidar las causas y meca‐ nismos inmunológicos que conllevan a las mani‐ festaciones inflamatorias sistémicas que se pre‐ (24) sentan como distintos tipos de enfermedades.

Vale destacar la actualización del cono‐ cimiento acerca de las peculiaridades y significado que tiene la PCR, su relación con la inflamación de bajo grado y consecuencias en las personas obesas. Esto tiene una gran importancia para los profesionales del sector de la salud, debido a la información que le brinda al facultativo en térmi‐ nos de apoyo y confirmación de la evidencia clínica, y en la evaluación del pronóstico y seguimiento de estos pacientes.

El origen de este estado inﬂamatorio asociado a la Ob tiene lugar inicialmente en el tejido adiposo. Se ha demostrado que en apro‐ ximadamente un 70‐80 % de los individuos con Ob se produce un remodelado estructural y funcional de este tejido que, si no se realiza correctamente, desencadenaría el ya mencionado estado inﬂama‐ torio crónico de bajo grado con repercusión sisté‐ mica.(25)

El objetivo de la presente revisión fue describir el comportamiento y la utilidad de la PCR

Los adipocitos hipertroﬁados de una per‐ sona con Ob cambian su patrón secretor hacia uno

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en el que están incrementadas las citocinas pro‐ (24) inflamatorias y disminuidas las antiinflamatorias. Esto hace que se atraigan hacia el tejido adiposo macrófagos de tipo 1 (proinflamatorios) y dismi‐ nuyan los de tipo 2 (antiinflamatorios). Es decir, que hay un incremento inicial de la inflamación en el tejido adiposo que, finalmente y, mediante el incremento de citocinas proinflamatorias circu‐ lantes, afecta a otros órganos claves para un ade‐ cuado funcionamiento del metabolismo del orga‐ (26,27) nismo, como el hígado y el músculo. El tejido adiposo desempeña un papel fundamental sobre las cascadas inflamatorias, pro‐ coagulantes, antifibrinolíticas y vasoactivas, lo que sugiere una influencia directa sobre el proceso (28) inflamatorio sistémico. De este modo, la infla‐ mación crónica de bajo grado ha surgido como uno de los mecanismos fisiopatológicos clave que rela‐ ciona la Ob con la RI y la DM2, además de estar íntimamente asociada con el desarrollo de otras enfermedades graves como la enfermedad he‐ pática grasa no alcohólica, la HTA y las enfer‐ medades cardiovasculares.(29,30) Algunos de los productos liberados por el tejido adiposo se consideran factores de riesgo emergentes de las enfermedades cardiovas‐ culares y pueden ser potencialmente utilizados en la estratificación clínica para establecer valores (31) pronósticos. Entre los principales y más estudia‐ dos, se encuentran la IL‐6, el TNF‐α, las proteínas del complemento C3, C4, el factor de crecimiento transformante β (TGF‐β), la leptina y la resistina. Del mismo modo, se les concede importancia a las proteínas inflamatorias de fase aguda de origen hepático, como la PCR, el amiloide A, el fibrinó‐ geno y el inhibidor de la activación de plasminóge‐ no, también vinculadas con el desarrollo de pro‐ (32,33) cesos inflamatorios. Origen y estructura de la proteína C reactiva La PCR es un miembro de la superfamilia de las pentraxinas, ampliamente reconocida como marcador de reacciones inflamatorias y riesgo car‐ diovascular en humanos. Como ya se mencionó, es uno de los biomarcadores que está implicado en la respuesta inmunitaria innata y es muy sensible para el diagnóstico no específico de inflamación.

Esta proteína de fase aguda es producida en el hígado y su elevación está regulada por la IL‐6 y otras citocinas inflamatorias producidas en el tejido adiposo por los adipocitos y las células del sistema inmune.(32,34,36) La PCR natural se compone de cinco sub‐ unidades globulares idénticas, que forman un pentámero, pero el papel de la PCR pentamérica (pPCR) durante la patogenia inflamatoria sigue siendo controvertido. La evidencia emergente su‐ giere que la pPCR se puede disociar en PCR‐ monomérica (mPCR) la cual juega un papel im‐ portante en las defensas y la inflamación del huésped por disociación de PCR, todo lo cual (32,34,36) contribuye a la actividad proinflamatoria. Se plantea que la isoformapentamérica circulante es funcionalmente inerte (pPCR) y se transforma en sus isoformas estructurales altamente proinfla‐ matorias, pPCR* y en última instancia, en mPCR. Si bien conserva una estructura pentamérica ge‐ neral, pPCR* es estructuralmente más relajada que pPCR, lo que expone neoepítopos impor‐ tantes para la activación inmunitaria y la fijación del complemento. Por lo tanto, pPCR* comparte sus propiedades proinflamatorias con la isoforma (36) estructural mPCR completamente disociada. La disociación de pPCR en sus isoformas estruc‐ turales proinflamatorias provoca la activación del sistema de PCR que tiene lugar en células ne‐ cróticas, apoptóticas e isquémicas, estructuras regulares de láminas β como β‐amiloide, las membranas de células activadas (plaquetas, mo‐ nocitos, y células endoteliales), y/o la superficie de micropartículas, estas últimas por unión a fos‐ focolina. Tanto pPCR* como mCRP pueden pro‐ vocar la activación de plaquetas, leucocitos, cé‐ lulas endoteliales y complemento. La localización y el depósito de estas isoformas estructurales pro‐ inflamatorias de PCR en el tejido inflamado pa‐ recen ser mediadores importantes para una variedad de condiciones clínicas, incluida la lesión por isquemia/reperfusión (I/R) de varios órganos, enfermedad cardiovascular, rechazo de trasplan‐ tes, enfermedad de Alzheimer y degeneración (36) macular relacionada con la edad. Proteína C reactiva como biomarcador Una de las preocupaciones con respecto

al empleo de la PCR, se relaciona con los valores de referencias recomendados para su concentración en suero, ya que estos no están ajustados según sexo. Por este motivo, Reyes y otros,(37) realizaron un estudio exploratorio en 3199 muestras de pacientes procedentes del Hospital General Pro‐ vincial Camilo Cienfuegos y en un grupo control de 76 muestras de sueros de donantes de sangre para cada género, procedentes del Banco de Sangre de Sancti Spíritus. El objetivo fue determinar si la concentración de PCR difiere según el género. En este estudio no se encontraron diferencias signi‐ ficativas entre género en la muestra supues‐ tamente enferma, ni en el grupo control. Lo cual da respuesta a la inquietud que se planteó. La PCR plasmática se utiliza como prueba de detección y actividad de enfermedades infla‐ matorias, como las enfermedades reumatológi‐ (38) cas. También se ha verificado que los niveles de PCR en el plasma reflejan el curso de algunas enfermedades crónicas, como el síndrome meta‐ (33) bólico (SMet), del cual la Ob forma parte, Este se va a caracterizar por la presencia de inflamación crónica de bajo grado. Se plantea que entre todos los biomarcadores inflamatorios asociados, el me‐ jor caracterizado y bien estandarizado para diag‐ (34) nóstico de SMet es la PCR, lo cual es apoyado

por los resultados del estudio PERU MIGRANT, realizado en población adulta peruana donde la PCR plasmática se asoció positivamente con dicho síndrome. Es por ello la sugerencia de que la PCR elevada se debe agregar como un criterio clínico (34) para diagnosticar la presencia del SMet. En algunos sujetos no obesos se ha repor‐ tado la presencia de PCR elevado, en ausencia de enfermedad infecciosa, lo que podría suponer la (39) existencia de RI y por tanto la posibilidad de desarrollar más adelante diversos trastornos me‐ tabólicos (SMet). Al mismo tiempo, en personas con Ob y sus complicaciones asociadas, ‐entre otros biomarcadores se han observado niveles elevados de PCR en suero, por lo que se considera un factor de riesgo cardiovascular independiente y se ha asociado positivamente con el peso, el IMC, otras medidas de adiposidad y con la RI.(34,35) Esos resultados concuerdan con lo encontrado en un (40) estudio de Pimienta y otros, en un grupo de jóvenes con Sp y Ob, cuyos resultados indican que estos presentan niveles de PCR más elevados que los jóvenes con normopeso. Esta variable tiene signiﬁcativa asociación con parámetros antro‐ pométricos como el IMC y la circunferencia de cintura (grasa abdominal). A su vez, García y otros,(41) evaluaron la asociación entre la proteína C reactiva ultra‐

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sensible (PCR‐us) y el riesgo cardiovascular de acuerdo con la escala de Framingham en pacientes con SMet. En esta investigación la mayor parte de los pacientes con riesgo cardiovascular muy alto presentaron valores elevados de PCR‐us y se pudo observar una correlación positiva entre los valores de PCR‐us y el riesgo cardiovascular (R= 0,533, p < 0,05). Resultados de un estudio de Montero y otros, concluyen que la PCR‐us ≥ 1mg/dL en pacientes obesos se correlacionó con un mayor peso, el IMC, y circunferencia abdominal, así como un aumento del grosor de íntima media carotidea y (43) presencia de placas de ateroma. Cura y otros, realizaron una investigación en niños y adolescen‐ tes obesos con trastornos metabólicos, y en todos los pacientes estudiados se encontró la PCR elevada y se observó una correlación positiva de la misma con el IMC, la circunferencia de cintura y la gamma‐glutamil‐transferasa (GGT).

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primeras 48 h. A pesar de su falta de especi‐ ficidad y de la influencia de varios factores propios de la enfermedad, la PCR brinda información valiosa a los médicos en términos de apoyo a los signos y síntomas clínicos de inflamación. Su utilidad está más relacionada con la confirmación de la sospecha clínica del facultativo ante un proceso inflamatorio o infeccioso, que en generar un diag‐ nóstico específico para iniciar un plan de trata‐ (45) miento.

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Los resultados de Cura y otros,(43) apoyan la idea de que la asociación entre Ob y la PCR elevada se puede producir a cualquier edad, ya que no depende de esta, sino de los mecanismos de la lipoinflamación que son desencadenados como consecuencia de padecer Ob. En contraposición a (44) estas deducciones, Meįía y otros, observaron una disminución significativa de la PCR en sujetos obesos luego de la implementación de un pro‐ grama de dieta hipocalórica para la pérdida de peso, lo cual confirma un resultado predecible. Igualmente, se describe que la PCR y la velocidad de sedimentación globular (VSG), son las pruebas de laboratorio más utilizadas para detectar la respuesta de fase aguda y para el diagnóstico y seguimiento de estados inflamato‐ (45) rios. A pesar de la heterogeneidad observada entre los estudios, la PCR y la VSG tienen una precisión diagnóstica similar en la evaluación de la inflamación, especialmente en condiciones orto‐ (46) pédicas. La evidencia emergente indica que la PCR no solo significa inflamación, sino que también regula la inmunidad innata y la progresión infla‐ matoria y puede aumentar rápidamente desde los niveles iniciales de menos de 1 μg/mL dentro de las

Es evidente que puede ayudar al médico en el algoritmo de diagnóstico y también en el seguimiento clínico de diversas enfermedades in‐ fecciosas o condiciones inflamatorias. No obs‐ tante, los médicos deben estar conscientes de las limitaciones de los resultados de la prueba, y utilizarlos solo dentro del contexto clínico en el (45) que son obtenidos. La PCR es una proteína de fase aguda, que se secreta en respuesta a diversos problemas de salud. La concentración de PCR aumenta en pre‐ sencia de las infecciones, enfermedades infla‐ matorias crónicas (una de ellas la Ob), enfer‐ medades vasculares y autoinmunes. La correlación existente entre la PCR y la inflamación, ha hecho posible que esta proteína sea considerada un marcador no específico para evaluar y monitorear el desarrollo de la infección y la inflamación, y como marcador pronóstico de eventos cardio‐ vasculares.(21) Otras enfermedades donde la determinación de la proteína C reactiva resultan de utilidad La PCR en su isoforma monomérica modi‐ ficada (mPCR) modula las respuestas inflama‐ torias insertándose en las membranas celulares activadas y estimulando las respuestas de plaquetas y leucocitos asociadas con las respues‐ tas de fase aguda al crecimiento tumoral. También se une a componentes de la matriz extracelular en los tejidos involucrados. Por el contrario, la PCR en su isoforma pPCR (forma cuantificada en las mediciones diagnósticas de PCR) es notablemente menos bioactiva (bio‐actividad antiinflamatoria débil). Su acumulación en la sangre se asocia con una respuesta infla‐matoria continua de bajo nivel y es indicativa de una enfermedad no resuelta y

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(47)

avanzada, como ocurre en el cáncer.

La PCR también se evalúa de forma ruti‐ naria como marcador de inflamación sistémica en la artritis reumatoide (AR), pues resulta ser un re‐ gulador inmunitario que juega un papel impor‐ tante en las vías inflamatorias asociadas con esta enfermedad y promueve efectos aterogénicos. Las comorbilidades relacionadas con la inflamación sistémica son comunes en la AR, y la PCR se ha asociado con el riesgo de enfermedad cardiovascular, DM, SMet, enfermedades pul‐ monares y depresión. La relación entre la infla‐ mación sistémica, la PCR y las comorbilidades con la AR es compleja y, es un desafío determinar cómo los niveles cambiantes de PCR pueden afectar el riesgo o la progresión de estas comorbilidades.(48) La COVID‐19 es una nueva enfermedad infecciosa, para la cual actualmente no existe tra‐ tamiento. Es necesario explorar biomarcadores para determinar la extensión de las lesiones pul‐ monares y la gravedad de la enfermedad. En la etapa temprana de la enfermedad se observa que los niveles de PCR se correlacionan positivamente con las lesiones pulmonares y podrían reflejar la gravedad de la enfermedad, por esto podría ser un marcador valioso para anticipar la posibilidad de agravamiento de pacientes adultos con COVID‐19 no graves, con un valor umbral óptimo de 26,9 (49,50) mg/L. El empleo de un índice en el cual se usa la PCR como uno de los elementos de dicha relación, también puede ser de utilidad (linfocito/PCR [ILR]), para predecir la severidad y la mortalidad en diversas infecciones. En un estudio de Albarrán y otros,(51) para establecer el mejor punto de corte del ILR en pacientes mexicanos con COVID‐19 grave, enfocado en la predicción de la mortalidad en pacientes hospitalizados, se concluye que el ILR < 0,03 es un biomarcador útil para evaluar el riesgo de mortalidad. Para la estratificación de riesgo cardio‐ vascular, el Colegio Americano de Cardiología propuso una clasificación. En este caso, se plan‐ tean los siguientes valores: bajo riesgo (< 1 mg/L), riesgo moderado (≥ 1 mg/L) y riesgo alto (≥ 3 mg/L)

como punto de corte para la medición por labo‐ ratorio de PCR‐us, Por ejemplo, un valor ≥ 10 mg/L se considera como respuesta inflamatoria de fase (52) aguda. Además de las entidades nosológicas señaladas con anterioridad existen otras con‐ diciones asociadas con un aumento de la PCR, (43) entre ellas. Condiciones asociadas con un aumento leve de la PCR Causas infecciosas de inflamación leve: Infecciones virales, infecciones de las mu‐ cosas como periodontitis, estomatitis (incluyendo macrocitosis), sinusitis, vaginitis, translocación bacteriana. Causas no infecciosas de inflamación leve: Pancreatitis, tabaquismo, uremia, isque‐ mia cardíaca, terapia de reemplazo hormonal oral, trastornos del sueño, fatiga crónica, consumo moderado de alcohol, depresión, embarazo tar‐ dío, senilidad. Condiciones asociadas con un aumento importante de la PCR. Inflamación activa, infección bacteriana grave y quemaduras.

>>> CONCLUSIONES Existe una correlación entre la proteína C reactiva, la inflamación y la resistencia a la acción de la insulina en las personas obesas en las que habitualmente esta proteína aumenta, y se com‐ porta como un marcador no específico para eva‐ luar y monitorear el desarrollo de varios procesos nosológicos. Estos presentan una patogenia, cuya base está constituida por la lipoinflamación y sir‐ ven, además, como marcador pronóstico de even‐ tos metabólicos y cardiovasculares.

>>> CONFLICTO DE INTERESES Los autores declaran que no existe con‐

ﬂicto de intereses.

>>>

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Tasa de ﬁltración glomerular como estimador de la hipertensión en enfermedades renales y cardiovasculares

>>> En este documento encontrará información valiosa sobre cómo las fórmulas para

la estimación de la tasa de filtración glomerular pueden ser de gran ayuda para obtener datos de prevalencia y estimar el curso de enfermedades renales

>>> AUTORES 1

José Manuel Gil Ramos , Gabriela Mercado Aven‐ 2 3 daño , Mabel Dahiana Roldan Tabares , Lina María Martínez‐Sánchez4, Santiago Castañeda Palacio5 1. Universidad Pontificia Bolivariana: Medellín, Colombia, OR‐ CID: https://orcid.org/0000‐0001‐ 7158‐8778, email: jose.gil@ upb.edu.co 2. Universidad Pontificia Bolivariana: Medellín, Colombia, OR‐ CID: https://orcid.org/0000‐0002‐ 5888‐4369, email: gabriela.mer‐ cado@upb.e‐ du.co 3. Universidad Pontificia Bolivariana: Medellín, Colombia, OR‐ CID: https://orcid.org/0000‐0001‐ 5226‐2393, email: mabel.rol‐ dan@upb.edu.co 4. Universidad Pontificia Bolivariana: Medellín, Colombia, OR‐ CID: https://orcid.org/0000‐0002‐ 9555‐0843, email: linam.marti‐ nez@upb.edu.co 5. Universidad Pontificia Bolivariana: Medellín,

Colombia, OR‐ CID: https://orcid.org/0000‐0002‐ 9900‐8402, email: santiago.cas‐ tanedap‐@up‐ b.edu.co Fuente: Ciencia y Salud, Vol. 7, No. 3, septiembre‐ diciembre, 2023. DOI: https://doi.org/10.2220‐ 6/cysa.2023.v7i3.pp83‐92

>>> RESUMEN Introducción: Las fórmulas para la estimación de la tasa de ﬁltración glomerular son fundamentales para estimar el curso de enfermedades renales; in‐ cluso ha sido de gran ayuda para obtener datos de prevalencia. Las ecuaciones comparadas con otros métodos son una forma económica y rápida para dar una estimación de la función renal. Objetivo: Describir la utilización de diferentes

fórmulas para calcular la tasa de ﬁltración glo‐ merular relacionada con la hipertensión arterial y otras patologías renales y cardiovasculares. Metodología: Se realizó la búsqueda de artículos de investigación en bases de datos como PubMed, Scien‐ ce‐Direct, Embase y otras, se estableció un tiempo de publicación entre los años 2018‐2022 y se selecciona‐ ron 42 artículos cientíﬁcos relacio‐ nados con el tema. Resultados: La hipertensión arterial es una situa‐ ción que incrementa el riesgo tanto de enfer‐ medad cardiovascular como de deterioro de la fun‐ ción renal, por lo que en los pacientes hipertensos se espera una relación estrecha en la expresión de ambas patologías. Existen factores que alteran los valores de la creatinina sérica como la dieta, el ejercicio, la edad, el género, la masa muscular, enfermedades musculares y medicamentos. El impacto de la hipertensión en la función renal está

descrito además de la relación entre el deterioro de la función renal y el incremento del riesgo cardiovascular; es por esto que en los últimos años la estimación de la función renal se ha incorporado como un marcador de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Conclusiones: La estimación de la tasa de ﬁltración glomerular es importante en varios contextos clíni‐ cos, en especial en aquellos pacientes con enfer‐ medades que afectan la función glomerular, la creatinina es el biomarcador más usado a pesar de sus evidentes limitaciones. Palabras clave: Tasa de Filtración Glomerular, Hipertensión, Enfermedades Renales, Enferme‐ dades Cardio‐ vasculares.

>>> INTRODUCCIÓN El uso de las fórmulas tradicionales para la

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estimación de la tasa de filtración glomerular (TFG) ha sido fundamental al momento de estimar el curso de enfermedades renales; incluso ha sido de gran ayuda como punto de comparación para obtener datos de prevalencia; por ejemplo estudios epidemiológicos demostraron que la prevalencia de la enfermedad renal crónica (ERC) en todo el mundo había aumentado aproximada‐ mente 275 millones en 2016, con un aumento apro‐ ximado del 86.95% en comparación al año 1990 (1). Así mismo, se ha evidenciado que 23.26% de pacientes con ERC tienen como causa la hiper‐ tensión arterial, y en estudios posteriores la pre‐ valencia de ERC en pacientes hipertensos fue de aproximada‐ mente 30%‐51%, donde la hipertensión tuvo un efecto nocivo; provocando disfunción y lesión renal (1). La prevalencia aproximada de la hipertensión aumenta con la progresión de enfer‐ medad renal y se puede encontrar alrededor de un (2) 90% en la etapa 5 de la ERC . Las ecuaciones para estimar la TFG en compa‐ración de otros métodos son una forma económica y rápida para dar una estimación de la función renal. Las ecuaciones más comúnmente utilizadas son la ecuación Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD‐EPI), la ecuación del estudio Modification of Diet in Renal Disease (3, 4) Study (MDRD) y la ecuación de Cockcroft‐Gault . La ecuación de Cockcroft‐Gault permite determinar el aclaramiento de creatinina a través de la estimación de creatinina sérica; esta fórmula tiene en cuenta los supuestos que sugieren que la producción de creatinina disminuye con la edad y es mayor en individuos con mayor peso por lo que en mujeres se requiere multiplicar por 0,85 para tener en cuenta la masa muscular más pequeña en comparación con los hombres, sin embargo, esta ecuación se desarrolló en un momento de la historia en el que la obesidad era mucho menos común y por esto actualmente tiene algunas limi‐ taciones como se verá más adelante (5). Las ecuaciones del estudio MDRD se desarrolla‐ ron para estimar la filtración glomerular a partir de una población de 1.628 pacientes adultos, de ambos sexos, con predominio de raza blanca y afectos de ERC; con un TFG media de 40

mL/min/1,73 m² (medido mediante aclaramiento de Iotalamato). La ecuación MDRD‐7 incluye 6 variables: las concentraciones séricas de nitrógeno ureico en sangre (BUN por sus siglas en inglés), creatinina y albúmina, la edad, el sexo y la raza. Posteriormente el mismo grupo publicó una versión abreviada de la fórmula con 4 variables (MDRD abreviada) que no precisa de la concen‐ tración sérica de BUN ni de albúmina, mante‐ niendo la misma eficacia diagnóstica que la fór‐ (6, mula original, pero de más fácil implementación 7) . Por su parte, la ecuación CKD‐EPI fue desarrollada a partir de datos agrupados de 10 estudios y validados con datos derivados de 16 estudios adicionales, en los que el estándar de oro fue la medición directa de la TFG utilizando marcadores de filtración externos como el Iotala‐ mato. La población de estudio incluyó a personas con y sin enfermedad renal que tenían una amplia gama de TFG; por lo que esta ecuación pro‐ porciona una estimación más precisa de la TFG entre las personas con normal o sólo ligeramente reducción de la TFG (es decir, por encima de 60 ml / 2 (8) min por 1,73 m ) Adicional a esto, actualmente se han desa‐ rrollado estudios para estimar la TFG de manera más precisa, como es el caso de la Cistatina C en suero (CysC), que representa una alternativa importante en la actualidad al momento de es‐ timar la TFG (9). Esto es importante debido a la falta de precisión al momento de estimar la TFG con la utilización las fórmulas, sus limitaciones serán (10) descritas posteriormente en este artículo . El objetivo de este artículo es realizar una revisión de tema acerca de la importancia del cálculo de la tasa de filtración glomerular y su importancia dentro del enfoque de las enfermedades cardiovasculares e hipertensión arterial.

>>> METODOLOGÍA Se realizó la búsqueda de artículos de investigación en las bases de datos PubMed, Science‐Direct, Li‐ lacs, Embase, Scielo, utilizando las palabras clave tales como Tasa de Filtración Glomerular, Hipertensión, Enfermedades Renales. Se estableció un tiempo de publicación entre los

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años 2018‐2022 en donde se encuentra gran parte de las publicaciones citadas y otras fuentes bibliográficas clásicas que tienen mayor tiempo de antigüedad. Se seleccionaron 42 artículos científicos relacionados con el tema de donde se abstrajo la información. Posteriormente se re‐ dactó el manuscrito original con la información recolectada. Fisiopatología del daño La hipertensión arterial (HTA) es una situación que incrementa de forma marcada el riesgo tanto de enfermedad cardiovascular como de deterioro de la función renal, por lo que en los pacientes hipertensos cabe esperar una relación (11) estrecha en la expresión de ambas patologías . Con la introducción de métodos y fórmulas que permiten un cálculo aproximado del aclaramiento de creatinina o del filtrado glomerular, junto a la clasificación por estadios de la enfermedad renal, se logra un reconocimiento de estas situaciones, facilitando la toma de decisiones terapéuticas y el reconocimiento de la relación entre enfermedad (5, 6) renal y cardiovascular .

bulares y tubulointersticial junto con pérdida de podocitos, que genera denudación de la membra‐ na basal glomerular y adhesión a la membrana de la cápsula de Bowman (16,17). El intersticio renal es una estructura com‐ puesta por, glucosaminoglúcidos, glicoproteínas, y colágeno; dentro de estas partículas se en‐ cuentra colágeno tipo I, III, V, VI, VII, XV (15). En condiciones fisio‐ lógicas el colágeno tipo I es el más abundante en esta estructura y el colágeno (18, 19) tipo III se encuentra poco expresado . Ini‐ cialmente los fibroblastos renales, encargados de sintetizar colágeno, y formar el esqueleto fibroso del riñón, se transforman en células miofibro‐ blásticas, que producen colágeno tipo III, causan‐ te de fibrosis intersticial, que, posteriormente genera daño renal progresivo que también está ligado a una serie de procesos protagonizados por betalactamasas, citoquinas profibróticas y estrés oxidativo, que va a dictar una pauta sobre el equi‐ librio entre producción y degradación del colágeno presente en el intersticio. Otro elemento de importancia al momen‐ to de hablar de la fisiopatología son los micro RNA, que son un conjunto de nucleótidos útiles para la regulación de la expresión genética, inhibiendo la traducción o guiando la escisión del ARN mensa‐ jero diana correspondiente; estos micro ARN son de utilidad en diferentes patologías como la enfer‐ medad cardiaca y enfermedad renal. En el caso de la patología renal, se ha demostrado que el micro RNA‐ 29 (MiR‐29) posee funciones anti fibróticas, y por otro lado el microRNA‐21 (Mir‐21) promueve la fibrosis por medio de la regulación de múltiples vías de señalización y se ha evidenciado que es el más importante a la hora de hablar de la activación de los fibroblastos renales en el proceso (20).

La visión tradicional de la relación entre la HTA y el daño renal se basa en que la hipertensión produce lesión renal como resultado de la isque‐ mia glomerular y de la hipoperfusión inducida por un progresivo estrechamiento de la luz arterial y de (12, 13) las arteriolas preglomerulares . La teoría es que una presión capilar glomerular incrementada tiene como consecuencia un incremento del ﬁltra‐ do glomerular, un incremento en el paso transglome‐ rular de proteínas y un aumento en el paso de pro‐ teínas y otras macromoléculas al mesangio. La activación de las células mesangiales incrementa la producción de citoquinas y factores de crecimien‐ to, produciendo un incremento en la presión glomerular, que conduce a la esclerosis glomerular (14) .

Relación entre la tasa de ﬁltración glomerular, la duración de creatinina y su importancia clínica

Se tiene una fisiopatología descrita al momento de relacionar la hipertensión arterial con daños renales, sin embargo, las alteraciones men‐ cionadas pue‐ den llegar a ser inespecíficas debido a su aparición en diversas enfermedades (15). Se ha relacionado la HTA con la enfermedad renal de‐ mostrando fibrosis renal, daño de células tu‐

A medida que la sangre pasa por los capilares glomerulares se crea un ultrafiltrado que se conoce como filtración glomerular y esta puede ser estimada gracias a marcadores endógenos de filtración como la creatinina y la Cistatina C (21). Existen varios métodos disponibles para estimar la TFG dentro de los cuales podemos encontrar: el

aclara‐ miento de creatinina, la creatinina sérica y el uso de diferentes fórmulas de TFG, como la MDRD, (CKD‐EPI) y la Berlin Initiative Study 1 (BIS1) que hacen parte de las ecuaciones más reconocidas y usadas en la práctica clínica (22,23). Cuando se habla de aclaramiento de una sustancia se refiere al volumen de esta que se eli‐ mina del plasma por unidad de tiempo. Es por esto que cuando se habla de marcadores endógenos de filtración su aclaramiento será equivalente a la TFG (24) estimada . La depuración de creatinina se ob‐ tiene mediante una recolección de orina de 24 ho‐ ras y una muestra de creatinina sérica, sin em‐ bargo, esta técnica tiene varios problemas como la dificultad de los pacientes para recoger la muestra y su poca conveniencia en escenarios en los que se necesita determinar la función renal de forma rápida, además, ya no se recomienda para estimar (25, 26) la función renal por su susceptibilidad al error .

Por lo mencionado anteriormente, se pue‐ de decir que la creatinina puede ser usada como indicador de la función renal y, por ende, permite estimar la TFG, cuyo valor tiene alta relevancia para la dosificación de medicamentos, definir la posibilidad de realizar ciertos exámenes radiológicos, la determinación del potencial de donación renal y la decisión de inicio de terapia de reemplazo renal (27, 28). Sin embargo, por la poca conveniencia del proceso de recolección de orina en 24h para el cálculo de la depuración de crea‐ tinina, las guías recomiendan, en el caso de enfer‐ medad renal crónica, estimar la TFG por medio de la creatinina sérica (25,26,27). Limitaciones de las fórmulas para estimar la tasa de filtración glomerular Determinar la TFG‐e tiene una función importan‐ te en el diagnóstico y estadificación de

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los pacientes con enfermedad renal . Esta enfer‐ medad tiene un comportamiento, que es poten‐ cialmente letal y representa elevados costos para el sistema de salud por la complejidad de su manejo, convirtiéndose así, en una enfermedad de alto costo, cuya gestión del riesgo se basa en la identificación temprana de pacientes con pato‐ logías relacionadas (como hipertensión y diabe‐ tes) y en la prevención de la progresión de la enfermedad renal ya establecida (30). La creatinina sérica es un marcador endó‐ geno utilizado frecuentemente en la práctica clínica para la estimación de la TFG, ya sea por medio del aclaramiento urinario o por medio de fórmulas a partir de su concentración sérica, sin embargo, dicho marcador posee sus limitaciones en ciertos escenarios clínicos (31). Esta molécula se produce a partir del tejido muscular a un ritmo relativamente constante y como no circula unida a proteínas se filtra libremente a nivel glomerular, tampoco se reabsorbe, pero a nivel del túbulo proximal hay secreción de la misma, generando una sobreestimación de aproximadamente un 10% de la TFG por parte del aclaramiento de creatinina y esto, aumenta con la presencia de la insuficiencia (28, 32) renal . Existen factores que alteran los valores de la creatinina sérica como la dieta (suplementos proteicos, dieta vegetariana), el ejercicio (cuando es de forma extenuante puede generar rabdo‐ miólisis), la edad, el género, la masa muscular (para tener en cuenta en pacientes malnutridos, ancia‐ nos, inmovilizados y fisicoculturistas), y otros como enfermedades musculares y medicamentos que disminuyen la secreción tubular (cefalospori‐ nas, aminoglucósidos, cimetidina, trimetoprim, cisplatino, flucitosina), o la aumentan (L‐Arginina) o que pueden aumentar la secreción muscular de (28, 32) creatinina como los fibratos . A pesar de la labili‐ dad que posee este marcador sérico se han desa‐ rrollado diferentes fórmulas para calcular la TFG como la Cock‐ croft‐Gault (CG), la MDRD y la CKD‐ EPI que buscan estimar la TFG rutinariamente en el (33) amiente clínico . La fórmula CG utiliza variables como edad, género, peso y la concentración de creatinina sérica, sin embargo, existen diversas discrepancias

sobre si se debiese omitir el peso, usar el actual o el ideal, teniendo en cuenta también que el valor de la creatinina sérica puede variar según la masa muscular del paciente (34). Por eso, se ha llegado a sugerir que la mejor forma de usarla es omitiendo el peso o usando el peso corregido en pacientes con obesidad, mientras que en pacientes con bajo peso se debería usar el peso actual (34). La ecuación de CG se utiliza cuando se realizan estudios farmacológicos y se debería usar (35) en la práctica clínica para el ajuste de dosis . Puede estar alterada en enfermedades muscu‐ lares, desnutrición, enfermedad hepática, obesi‐ dad, enfermos críticos y con función renal inesta‐ ble tiende a sobreestimar el aclaramiento de crea‐ tinina. Cuando fue publicada no existía todavía la estandarización de la dilución isotópica (IDMS) de la creatinina y no está ajusta‐ da a la superﬁcie (32) corporal . La fórmula CKD‐EPI requiere de variables como edad, género, raza y concentración de creatina sé‐ rica y se desarrolló a partir de una cohorte que incluía tanto pacientes con función renal disminuida como normal, por esto tiene mayor precisión al determinar la TFG estimada en pacientes sanos (29, 36). No obstante, una limitación importante de esta ecuación es que tiende a dar valores de TFG estimadas mayores en pacientes con más de 85 años debido a que incluyó pocos individuos mayores de 80 años en su población de estudio (37). Al igual que la fórmula CKD‐EPI, la ecua‐ ción MDRD posee restricciones al estimar la TFG en adulos mayores por la poca población mayor de 70 años en su estudio, además de que todos sus participantes ya tenían diagnóstico de ERC. Debi‐ do a este tipo de limitaciones se ha buscado la creación de una fórmula para este grupo particular de pacientes, como la BIS‐1, pero aún faltan estudios en grandes poblaciones para lograr su validación y su uso habitual en la práctica clínica (38). La fórmula FAS (full age spectrum) fue propuesta para poder utilizar una sola ecuación para los distintos grupos etarios al incorporar el concepto de creatinina normalizada; que es, la relación de la creatinina sérica y el valor promedio

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de creatinina por grupo etario . El mejor método para la detección de la ERC es la estimación de la TFG gracias a las dife‐ rentes fórmulas que existen a partir de la (37) concertación sérica de creatinina . Sin embargo, ninguna ecuación es perfecta y siempre se deberá tener en cuenta el contexto clínico del paciente para lograr la correcta caracterización de su función renal, un resumen de dichas limitaciones se podrá ver en la Tabla 1. Tabla 1. Principales limitaciones de las >> fórmulas para TFG

Las distintas fórmulas para determinar la TFG tienen limitaciones que impiden su aplicación universal, por lo que, por el momento, la estima‐ ción de la TFG se mantiene como un desafío que debe ser individualizado para cada paciente (28). En población general, las fórmulas presen‐ tan imperfección, que con frecuencia marcan en‐ fermedad en población sana y son múltiples las diﬁcultades en la interpretación de los resultados para el médico clínico no especialista en la materia (32) . Tasa de ﬁltración glomerular como estimador de enfermedades cardiovasculares El impacto de la HTA en la función renal está bien descrito además de la relación evidente entre deterioro de la función renal y el incremento del riesgo cardiovasculares; es por esto que en los últimos años la estimación de la función renal se ha

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incorpora‐ do como un marcador de morbilidad y mortalidad cardiovascular. En todos los pacientes con deterioro de su función renal es preciso conocer la anatomía coronaria, pues existe un paralelismo entre la evo‐ lución de la función renal y el riesgo cardio‐ vascular; pues se han descrito diversos meca‐ nismos que demuestran una relación bidireccional entre enfermedad cardiovascular y renal: la insu‐ ficiencia renal (IR) promueve enfermedad cardio‐ vascular (aterotrombosis, insuficiencia cardiaca) y viceversa (39,40,41). La función renal podría constituir un refle‐ jo directo del trastorno hemodinámico presente en la insuficiencia cardiaca, que además es pro‐ porcional a la gravedad de la enfermedad cardíaca; sin embargo, los resultados del estudio CHARM no mostraron una relación significativa en super‐ vivencia entre la fracción de eyección del ventrí‐ culo izquierdo (FEVI) y la TFG, lo que indica que la TFG y la función cardíaca se asociaron de forma independiente con mortalidad y hospitalización (39) por in‐ suficiencia cardiaca . En otros estudios como el estudio VALI‐ ANT, se observó una relación directa entre la TFG y la incidencia de complicaciones cardiovasculares durante el seguimiento de más de 14.000 pa‐ cientes con in‐ suficiencia cardiaca postinfarto de (41) miocardio . Resultados similares se obtuvieron en el estudio SAVE, que incluyó pacientes con disfunción ventricular (FEVI < 40 %) postinfarto de miocardio en donde el grupo de pacientes con una TFG < 60 mostraba riesgo significativamente ma‐ (42,43,44) yor de complicaciones cardiovasculares . Adicionalmente en los pacientes incluidos en el estudio CHARM se observó una relación lineal entre la mortalidad cardiovascular, la hospi‐ talización por insuficiencia cardiaca y la TFG, con un progresivo incremento de la mortalidad en el grupo con TFG> 90 hasta el grupo con un filtrado estimado < 45. Incluso dichos valores de TFG mos‐ traban relación con el pronóstico en la misma mag‐ nitud que lo hacía la FEVI (39,45).

>>>

CONCLUSIONES

Es indudable la importancia que tiene la estimación de la tasa de filtración glomerular para diversos contextos clínicos, en especial en aque‐ llos pacientes que poseen enfermedades que afec‐ tan la función glomerular, como es el caso hiper‐ tensión arterial, que al dañar los glomérulos puede dar origen a una enfermedad renal crónica. Para esto se han desarrollado múltiples fórmulas a par‐ tir de la creatinina, que gracias a su bajo costo y amplia disponibilidad sigue siendo el biomarcador más usado a pesar de sus evidentes limitaciones. Finalmente, el conocimiento sobre las diferentes fórmulas para estimar la filtración glo‐ merular y cuáles son sus ventajas frente a otras patologías que pueden presentar los pacientes, es de importancia para poder obtener resultados más exactos gracias a que hay mucha variabilidad según la formula usada que puede modificar el tratamiento final de una enfermedad.

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Implementación de una metodología para la detección de marcadores bioquímicos en la tirosinemia tipo 1 >>> El siguiente artículo describe una metodología para detectar marcadores

bioquímicos de tirosinemia tipo 1, utilizando técnicas como HPLC y CG‐EM. Esperamos que este trabajo sea de gran utilidad.

>>> AUTORES 1

Iovana Fuentes Cortés , Beliany Pacheco Suárez , 1 Dulce María Charón Savón 1 Centro Nacional de Genética Médica, La Habana, La Habana, Cuba

>>> CORRESPONDENCIA ifuentes@cngen.sld.cu Fuente: Revista Finlay 2023, Volumen 13, Numero 4. https://revﬁnlay.sld.cu/index.php/ﬁnlay/article/vie w/1317

>>> RESUMEN Fundamento: la tirosinemia hereditaria tipo I o tirosinemia hepato‐renal es una enfermedad auto‐

sómica recesiva causada por la deficiencia de la enzima fumarilacetoacetato hidrolasa. Debido a su complejidad metabólica, su confirmación lleva aparejado, un conjunto de métodos altamente costosos. Objetivo: implementar una metodología de tra‐ bajo para la detección de metabolitos marca‐dores de la tirosinemia tipo 1. Método: se realizó un estudio descriptivo y trans‐ versal en una serie de casos evaluados en el perío‐ do comprendido entre enero del 2021 a febrero del 2023. Como examen inicial se realizaron las prue‐ bas cualitativas de α nitroso beta naftol y 2,4 dini‐ trofenilhidracina para la identificación de la tiro‐ sina y los α cetoácidos respectivamente. Luego se realizó el método HPLC para la cuantificación de la

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tirosina y CG‐EM para la determinación del perfil cromatográfico en orina como técnicas confir‐ matorias. Resultados: las pruebas cualitativas resultaron positivas para la tirosina y sus metabolitos, así como, para los alfa cetoácidos. El perfil de ácidos orgánicos mostró excreción elevada de los meta‐ bolitos marcadores de la enfermedad en 8 casos, a los cuales se les fue realizada la cuantificación de la tirosina que resultaron positivos de padecer la enfermedad. Conclusiones: la implementación de la meto‐ dología resultó ser una herramienta valiosa en el diagnóstico temprano de la enfermedad. Palabras clave: marcadores bioquímicos, defi‐ ciencia de la enzima, metodología

>>> INTRODUCCIÓN La tirosinemia tipo 1 (TT1) (OMIM27‐ 6700) también llamada tirosinemia hepatorrenal es un error innato del metabolismo (EIM) de los aminoácidos con una incidencia de aproximada‐ (2) mente 1:100 000 nacimientos. Se considera un padecimiento de herencia autosómica recesiva y se debe a un defecto de la enzima fumarilaceto‐ acetato hidrolasa (FAH).(3) Bioquímicamente se caracteriza por hipertirosinemia (HT), concentra‐ ciones aumentadas en orina del aminoácido tirosina, ácidos 4‐hidroxifenilderivados y niveles elevados de succinilacetona (SA) en plasma y orina, metabolito este último patognomónico de (4,5) la enfermedad. (1)

Como primera aproximación para su diag‐ nóstico se utilizan las pruebas químicas cualitativas (PQC), que se basan en la identiﬁcación de grupos funcionales por reacciones colorimétricas o turbi‐ dimétricas. La prueba colorimétrica α nitroso β naf‐ tol, permite la detección de los metabolitos pro‐ ductos de la tirosinemia: tirosina, 4‐hidroxi‐ fenilacetato y el 4‐hidroxifenil‐lactato), dando lugar a la formación de un complejo rojo‐anaran‐ jado. Esta entidad, puede resultar positiva ante la prueba del tipo turbidimétrica del 2,4 dinitro‐ fenilhidrazina (DNPH) o reactivo de Brady, que se

caracteriza por la obtención y visualización de un precipitado de color naranja‐amarillo (turbidimé‐ trica), tras la identificación de alfa cetoácidos en la (6) muestra biológica de análisis. Aspectos relacionados con el incremento de los niveles de tirosina pueden estar causados por diferentes factores como la hipertirosinemia benigna transitoria en el recién nacido y la no presentación de niveles elevados del aminoácido en sangre antes de las 48 horas de vida, los cuales hacen que la cuantificación de los niveles de tiro‐ sina, no sea un marcador sensible ni específico para la TT1, pues pueden resultar en algunos falsos positivos y falsos negativos.(7) Teniendo en cuenta esta complejidad metabólica, la confirmación de la TT1 lleva aparejado una combinación de métodos con una tecnología altamente costosa. Técnicas como la cromatografía gaseosa acoplada a espec‐ trometría de masas (CG/EM) para la detección de ácidos orgánicos y succinilacetona, la cromato‐ grafía líquida de alta resolución (HPLC) para la detección de tirosina y fenilalanina en suero, la espectrometría de masas en tándem (MS/MS) y la cromatografía de capa fina, este último para la identificación de los niveles de tirosina y metio‐ nina, constituye la tecnología usada para el diag‐ (8) nóstico de esta enfermedad. El diagnóstico temprano de este padeci‐ miento puede ser sugerido por pruebas de tami‐ zaje neonatal, aun cuando el recién nacido es asin‐ (7) tomático. En Cuba, solamente se pesquisan seis enfermedades: la fenilcetonuria, el déficit de biotinidasa, la galactosemia, el hipotiroidismo congénito, la fibrosis quística e hiperplasia adrenal congénita; razón por la cual la sospecha inicial de las TT1 está dada por las manifestaciones clínicas y posteriormente los hallazgos del laboratorio me‐ diante el análisis de los marcadores bioquímicos, (9) los cuales permitirán orientar el diagnóstico. El laboratorio de genética bioquímica del Centro Nacional de Genética Médica, tiene como misión la realización de estudios bioquímicos necesarios para el diagnóstico, evolución y eva‐ luación del pronóstico de los errores innatos del metabolismo (EIM), entre los que se encuentra la TT1. El departamento, dotado de una tecnología

altamente costosa, realiza una serie de deter‐ minaciones, entre las que cuentan pruebas quí‐ micas cualitativas para la identificación de ami‐ noacidurias, la cromatografía en capa delgada de aminoácidos, la cromatografía líquida de alta re‐ solución para la cuantificación de aminoácidos como la fenilalanina y la tirosina, así como la identificación de ácidos orgánicos y succinila‐ cetona por la cromatografía gaseosa acoplada a espectrometría de masas. El presente trabajo tiene como objetivo: implementar una metodología de trabajo para la detección de metabolitos marcadores bioquí‐ micos de la tirosinemia tipo 1.

>>> MÉTODOS Se realizó un estudio descriptivo y trans‐ versal en una serie de casos evaluados en el

período comprendido entre enero del 2021 a fe‐ brero del 2023, en el Laboratorio de Genética Bio‐ química del Centro Nacional de Genética Médica, con motivo de indicación de sospecha de un error innato de metabolismo (EIM). Muestras biológicas utilizadas en el estudio Se utilizaron muestras de orina de la pri‐ mera micción de la mañana, con ayuno superior a 6 horas y muestras de suero no hemolizadas. Métodos Prueba química cualitativa de α nitroso β naftol (prueba colorimétrica) Se añadió previamente 1000 µL de diso‐ lución de ácido nítrico 2,63N, 500 µL de disolución de α nitroso β naftol al 0,1 % y 50 µL disolución de

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nitrito de sodio al 2,5 % en el tubo de ensayo. Seguidamente se homogenizó y se añadió 150 µL de muestra de orina de primera micción de la mañana. Tras 10min de reacción se observó el resultado del estudio. Prueba química cualitativa de 2,4 dinitrofenilhi‐ drazina (prueba turbidimétrica) La muestra de orina de primera micción de la mañana, fue primeramente centrifugada a 500RPM por 3min, luego se extrajo el sobrena‐ dante y se trabajó con 500µL de esta muestra. Se añadió 500 µL de la disolución de 2,4DNPH al 0,1 % y se homogenizó. Tras 10min de reacción se observó el resultado del estudio. Cuantificación simultánea de fenilalanina y tirosina en suero Se trabajó con 150 µL de muestra de suero, a la cual le fue añadido 150 µL de disolución de áci‐ do tricloroacético al 5 % y se homogenizó. Pos‐ teriormente se centrifugó a 16000 rfc durante 10 minutos, se extrajo el sobrenadante y se trabajó con 100 µL de la muestra. Posteriormente fueron añadidos 400 µL de agua destilada, homogeni‐ zándose la mezcla. Condiciones cromatográficas para el análisis por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) Se empleó una técnica isocrática en fase reversa con detección directa por fluorescencia (Ex: 260 nm; Em: 282 nm) validada para la cuanti‐ ficación simultánea de ambos aminoácidos en suero. Todas las determinaciones se realizaron a 30°C y se emplearon pre‐columna en fase reversa (RP‐18) y columna en fase reversa (RP‐18) 150 mm x 4 mm, 5 µm, (Shimadzu o Merck). Fase móvil etanol absoluto al 5 % en agua destilada. El volumen de inyección de 20 µL, con dilución previa de las muestras con agua destilada 1: 4 (sobrenadante: agua destilada). El tiempo de corrida fue de 7 minutos. Los

metabolitos fueron identificados por su tiempo de retención y fluorescencia. Intervalo de referencia para los dos criterios empleados en el diagnóstico de la tirosinemia en lactantes Tirosina (primer criterio): 0,9‐1,41 mg/dL (51‐79 μM). Fen/Tir (segundo criterio): 0,48‐1,71. Niños con tirosinemia: > 1,41 mg/dL (> 79 μM) y la relación Fenil/Tir 0,1‐0,4. Determinación de ácidos orgánico s y succinila‐ cetona en orina Para preparar las muestras de orina se empleó una modificación del método expe‐ rimental descrito por Duez y cols.(10) para el análisis cuantitativo de ácidos orgánicos en orina. En un tubo de ensayo se añadió la cantidad de orina equivalente a 0,25 mg de creatinina y se trató con 60 U de ureasa durante 30 min a temperatura ambiente. La muestra se alcalinizó con hidróxido de sodio (8 N) hasta pH 14 y se oximó con cloruro de hidroxilamina (40 %). Posteriormente se acidificó con ácido clorhídrico (6 N) hasta pH 1 y se saturó con 1 g de cloruro de sodio. Luego se realizaron dos extracciones líquido/líquido con 6 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se recu‐ peró y secó en sulfato de sodio anhidro y se evaporó a 50°C en atmósfera de nitrógeno. Una vez secas las muestras, se derivatizó con 2, 2,2‐ trifluoro‐N‐metil‐N‐rifluoroacetamida durante 20 min a 60°C y se inyectó 1 μL en el CG/EM con una relación de split 1/10. Condiciones cromatográficas para el análisis por cromatografía de gases y espectrometría de masas El procesamiento analítico para el análisis de ácidos orgánicos se efectuó en un CG/EM (QP una columna capilar SLB‐5ms de 30 m de longitud, diámetro interno 0,25 mm, espesor de película de 0,25 μm, con helio como gas portador. Las con‐ diciones de adquisición del equipo fueron: tem‐ peratura del inyector de 250°C, temperatura de la interface de 280°C y temperatura del horno de 80°C hasta 300°C, con una rampa de temperatura

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de 7°C por min. Todos los compuestos se identifi‐ caron por su espectro de masas y su tiempo de retención. En el algoritmo bioquímico propuesto en este estudio se realizaron de manera inicial las PQC en muestras de orina de primera micción de la mañana (pueden ser utilizadas posteriormente en el estudio de CG‐EM). Teniendo en cuenta las siguientes variantes: Prueba del α nitroso β naftol y 2,4 DNPH positiva. Prueba del α nitroso β naftol positiva y 2,4 DNPH negativa. Se solicita el envío de muestra de suero para la cuantificación simultánea de los niveles de tirosina y fenilalanina. Si el estudio por HPLC reporta niveles elevados de tirosina, se realiza el examen confirmatorio por CG/EM, en el laborato‐ rio de espectrometría de masas, si resultan posi‐ tivos aquellos fluidos biológicos cuyos perfiles cromatográficos sugerirían una TT1. Es importante destacar que la muestra extraída del paciente, una vez que el facultativo tenga la sospecha de esta enfermedad, deberá ser en el momento de la descompensación metabólica. Si la muestra es escasa para el estudio, se solicita el envío de mayor cantidad de dicha muestra. (Figura 1).

>> Figura 1. Metodología propuesta en el

Laboratorio de Genética Bioquímica, para la dete‐ cción de marcadores bioquímicos de la tirosinemia tipo 1.

de Genética Bioquímica del Centro Nacional de Genética Médica, especíﬁcamente de los labo‐ ratorios de pruebas metabólicas, análisis de ami‐ noácidos y espectrometría de masas. El estudio fue aprobado por el comité de ética y de investigación del Centro. Fueron pro‐ cesados muestras de pacientes de todo el país, cuyos tutores legales ofrecieron su consentimien‐ to para utilizar los resultados de sus análisis en publicaciones cientíﬁcas.

>>> RESULTADOS Del total de muestras analizadas, 67 resul‐ taron positivas solamente a la prueba del α nitroso β naftol (7,4 %), 6 resultaron positivas simultá‐ neamente a la prueba del α nitroso β naftol y del 2,4DPH que representa el 0,6 %. (Tabla 1).

>> Tabla 1. Resultados de las muestras, tras el

estudio de las pruebas químicas cualitativas.

Se observa el total de muestras y su positi‐ vidad, después de la realización del estudio de cuantiﬁcación de la tirosina por HPLC. Fueron pro‐ cesadas un total de 40 muestras de suero, resul‐ taron positivas, 12 (30 %). (Tabla 2). Tabla 2. Resultados del estudio de cuan‐ >> tiﬁcación simultánea de fenilalanina/tirosina.

Para la recopilación de la información se utilizaron las bases de datos de entrada de muestras y emisión de resultados del Laboratorio

De las 12 muestras de orina de primera mi‐ cción de pacientes con todas las pruebas del al‐

goritmo bioquímico propuesto, resultaron positi‐ vas 8 (66,6 %) a metabolitos marcadores de la TT1, por el estudio de CG‐EM. (Tabla 3). Tabla 3. Resultados al estudio de CG‐EM >> en el periodo enero 2021‐febrero 2023.

DISCUSIÓN El diagnóstico de la TT1 constituye en la actualidad un reto para los laboratorios que se especializan en el estudio de esta entidad, en especial en Cuba, donde no se realizan detecciones

neonatales en papel de ﬁltro, por lo que su diag‐ nóstico radica en la pericia de los clínicos tras los hallazgos por la sintomatología clínica acom‐ pañada de los marcadores bioquímicos que se puedan conﬁrmar en el los laboratorios de análisis. En la actualidad, en países como España, (que cuenta con una red de 15 laboratorios donde se realizan tamizajes neonatales por espectrometría de masas en tándem, teniendo en cuenta que, con la implementación de esta tecnología, aumenta la diversidad de enfermedades pesquisadas) se estableció el diagnóstico de 7 enfermedades que debían incluirse en todos los programas, dentro de las cuales no cuenta la TT1. Aunque existan estudios que demuestren la sensibilidad del pará‐ metro de detección de la succinilacetona en san‐ gre para el diagnóstico de esta enfermedad, este no se usa como principal elemento en los países que cuentan con este tipo de programa.(11,12) De un total de 900 muestras de orina de

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pacientes con sospecha de EIM analizadas en el laboratorio de pruebas metabólicas (laboratorio donde se realizan los estudios cualitativos), 73 fueron positivas a las pruebas químicas cualitati‐ vas, en algunas de sus variantes. Es importante destacar, que en todas las muestras procesadas se cumplió correctamente el proceso de centrifuga‐ ción, lo cual permitió la limpieza y/o ausencia de turbidez antes de realizársele la prueba turbidimé‐ trica (2,4 DNPH). Estudios realizados reportan la positividad de estas pruebas (en alguna de sus variantes) ante la presencia de tirosinemia tipo‐ (13,14) 1. Las muestras que resultaron negativas, se les realizó el algoritmo según el resultado del resto de las PQC. Se resalta que en la metodología propues‐ ta el punto de partida del algoritmo bioquímico fueron todas aquellas muestras recepcionadas, cuyo modelo de indicación refería como hipótesis diagnóstica una sospecha de EIM. De las 73 muestras positivas a las pruebas cualitativas en alguna de sus variantes, solamente 40 siguieron el algoritmo establecido por el labo‐ ratorio, lo que representó el 54,8 % de los casos estudiados. La no entrada de las muestras de suero, así como la hemolisis en algunas de las enviadas, para cumplimentar la segunda etapa en el diagnóstico, fueron las causas que impidieron que se concretara el estudio en el resto de las muestras. La aplicación de la técnica de HPLC para la cuantificación de los niveles de tirosina y fenila‐ lanina, y de su relación, tras la positividad en 12 de sus muestras, permitió identificar el incremento de los niveles de tirosina, así como valores de la relación de Fenil/Tir por debajo de 0,41 condición para ser confirmadas por la técnica de CG‐EM. A pesar de lo mostrado en estudios realizados, en algunos países, se usa el nivel de tirosina en sangre como prueba definitoria para el diagnóstico de la (15) TT1. En el laboratorio donde se realizó este estudio forma parte del algoritmo bioquímico, pero no define el diagnóstico final. La aplicación de la técnica de CG/EM, tras la positividad en 12 de sus muestras en el estudio de cuantificación del metabolito tirosina, permitió identificar 8 pacientes con marcadores bioquí‐

micos sugerentes a una TT1 (66,6 %). En estos, se pudo identificar aumento marcado de ácido lác‐ tico, 4‐hidroxifenilpirúvico, 4‐hidroxifeniláctico, 4‐ (16) hidroxifenilacético. Es importante destacar, que a pesar de tener establecido el método de dete‐ cción de la succinilacetona por CG‐EM, esta no ha podido ser identificada con valores detectables al estudio, por lo que se ha trabajado con los me‐ tabolitos antes mencionados, los cuales son repor‐ tados en la literatura como marcadores bioquí‐ micos de la enfermedad, de conjunto con los resul‐ tados del algoritmo bioquímico y la clínica del (17,18) paciente. (Figura 2). Figura 2. Perfil cromatográfico de meta‐ >> bolitos marcadores bioquímicos de la tirosinemia tipo 1.

La TT1 no se encuentra dentro del grupo de enfermedades metabólicas pesquisadas en Cuba. Según lo mostrado en el estudio, el diag‐ nóstico de la enfermedad en al menos 2 casos, una vez al año. Este dato advierte, según los naci‐ mientos al año en Cuba (aproximadamente 100‐ 000), que existan casos que no puedan resultar diagnosticados. La negatividad obtenida en 4 de las 12 muestras estudiadas, estuvieron dadas porque la hipertirosinemia reportada por los estudios de HPLC, pudieron estar causados por factores como las tirosinemias benignas transitorias en el recién nacido, razón por la cual este estudio no se reporta (7) como un marcador sensible en el diagnóstico. Es importante destacar en el laboratorio, ya se encuentra re‐estandarizado el análisis por cromatografía en placa delgada de aminoácidos en suero y orina (TLC), como otra técnica a utilizar en la detección de niveles plasmáticos incrementados de tirosina y metionina(19) la cual se incorporará en

el protocolo propuesto, para conformar la segun‐ da etapa después de los estudios cualitativos. La poca disponibilidad de algunos patrones de metabolitos característicos del perﬁl metabólico de esta enfermedad, constituiría una limitante para futuros estudios, razón por la cual los facul‐ tativos que tienen la misión de sospechar e indicar la realización de este tipo de ensayos, deben de ser lo más certeros posibles para garantizar así un mejor aprovechamiento de los recursos. Cabe destacar que, en trabajos revisados en la literatura, como en los laboratorios del Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA) en Chile, el Laboratorio de Errores Innatos del Metabolismo de Costa Rica, establecen algoritmos clínicos bioquímicos similares a los desarrollados por el Centro Nacional de Genética Médica y por consi‐ guiente una buena respuesta en cuanto a la corre‐ lación de los estudios.(16,20)

La implementación de la metodología re‐ sultó ser una herramienta valiosa en el diagnóstico temprano de la enfermedad.

>>> CONFLICTO DE INTERESES Los autores declaran la no existencia de conﬂictos de intereses relacionados con el estudio.

>>> LOS ROLES DE AUTORÍA 1.Conceptualización: Iovana Fuentes Cortés, Beliany Pacheco Suárez. 2.Curación de datos: Iovana Fuentes Cortés, Beliany Pacheco Suárez. 3.Análisis formal: Iovana Fuentes Cortés, Beliany Pacheco Suárez, Dulce María Charón Savón. 4.Adquisición de fondos: Esta investigación no contó con adquisición de fondos. 5.Investigación: Iovana Fuentes Cortés, Beliany

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Pacheco Suárez, Dulce María Charón Savón. 6.Metodología: Iovana Fuentes Cortés, Beliany Pacheco Suárez, Dulce María Charón Savón. 7.Administración del proyecto: Iovana Fuentes Cortés. 8.Recursos: Dulce María Charón Savón. 9.Software: Dulce María Charón Savón. 10.Supervisión: Iovana Fuentes Cortés. 11.Validación: Iovana Fuentes Cortés. 12.Visualización: Beliany Pacheco Suárez. 13.Redacción del borrador original: Iovana Fuentes Cortés, Beliany Pacheco Suárez, Dulce María Charón Savón. 14.Redacción – revisión y edición: Iovana Fuentes Cortés, Beliany Pacheco Suárez, Dulce María Charón Savón.

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Manejo de glomerulonefritis membranoproliferativa secundaria a infección por virus de hepatitis C >>> A continuación un reporte de caso sobre un proceso de hepatitis C en paciente

con una glomerulonefritis membranoproliferativa secundaria a la infección, brindando una visión integral de esta patología y su abordaje terapéutico.

>>> AUTORES

Fuente: An Sist Sanit Navar 2023; 46(3): e1055. https://doi.org/10.23938/ASSN.1055 1

Ignacio Lasierra Lavilla , Amalia Perona Caro , Celia 3 del Agua Arias‐Camisón , Julien Paola Caballero Castro1 1 Servicio Aragonés de Salud. Hospital. Hospital Obispo Polanco. Servicio de Medicina Interna. Teruel. España. 2 Servicio Aragonés de Salud. Hospital. Hospital Obispo Polanco. Servicio de Nefrología. Teruel. España. 3 Servicio Aragonés de Salud. Hospital. Clínico Universitario Loza‐ no Blesa. Servicio de Anatomía Patológica. Zaragoza. España.

>>> CORRESPONDENCIA ilasierral@gmail.com

>>> RESUMEN Las glomerulonefritis membranoprolife‐ rativas son nefropatías glomerulares poco fre‐ cuentes cuya prevalencia ha disminuido en nuestro medio. Presentan una histología característica y pueden asociarse a diferentes enfermedades. La presentación clínica es variada y su diagnóstico deﬁnitivo requiere realizar una biopsia renal. El tratamiento viene condicionado por la enferme‐ dad de base, tratándose con inmunosupresores cuando existe una disminución del ﬁltrado glome‐ rular Presentamos el caso de una mujer de 47

años con glomerulonefritis membranoprolifera‐ tiva secundaria a infección por de virus de hepatitis C para describir el manejo de este tipo de pacien‐ tes, dado que se trata de una patología con una baja prevalencia. Palabras clave: Glomerulonefritis membranopro‐ leferativa. Virus de la Hepatitis C. Antivirales. Corticoesteroides. Eritrocitos anormales.

>>> INTRODUCCIÓN La glomerulonefritis membranoprolifera‐ tiva (GnMP) incluye un grupo de nefropatías glo‐ merulares poco frecuentes con un patrón histo‐ (1) lógico de lesión glomerular característico . Esta entidad puede verse asociada a: infecciones (sien‐ do la más frecuente la del virus de la hepatitis C, VHC), enfermedades autoinmunes o gammapatías (1) monoclonales . La prevalencia de GnMP ha dismi‐ nuido hasta un 1‐4% en los países desarrollados,

probablemente debido a los nuevos tratamientos (2) para la infección por VHC . La presentación clínica es variada, desde hematuria con o sin proteinuria hasta un síndrome (3) nefrótico . El diagnóstico definitivo requiere reali‐ zar una biopsia renal y un estudio de inmunofluo‐ rescencia (4), clasificando la GnMP en GnMP media‐ da por inmunocomplejos y GnMP mediada por complemento (4). El tratamiento está condicionado por la enfermedad de base. En casos que cursen con una importante disminución del filtrado glo‐ merular el tratamiento de elección son los corti‐ coesteroides, pudiendo añadir un segundo fár‐ (3) maco inmunosupresor si fuese necesario . Presentamos el caso de una mujer de 47 años que presentó una GnMP secundaria a una infección por VHC, patología con una baja preva‐ lencia, que presentó una excelente respuesta al tratamiento con corticoides y antivirales.

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>>> CASO CLÍNICO Mujer de 47 años que ingresó en el ser‐ vicio de Medicina Interna de nuestro hospital desde Urgencias, donde había acudido por cuadro de malestar general, cefalea occipital, dolor epi‐ gástrico y náuseas de una semana de evolución que fueron incrementándose de forma progresiva. La paciente presentó también aumento de perí‐ metro en extremidades inferiores (EEII) y cifras de presión arterial elevadas (en torno a 100‐150 mm Hg). En la exploración destacó la presencia de ede‐ ma en EEII y un exantema cutáneo con lesiones petequiales generalizadas, con predominio en tó‐ rax y extremidades inferiores. Al ingreso se le realizó una analítica san‐ guínea en la que destacaban valores elevados de propéptido natriurético (pro‐BNP) y creatinina (2 mg/dL), elevación de reactantes de fase aguda y proteinuria en rango nefrótico (8,8 g/L). Se ob‐ servó hematuria y en el urosedimento se detec‐ taron abundantes hematíes dismórﬁcos (40%) (Tabla 1). Tabla 1. Evolución de los parámetros bio‐ >> químicos sanguíneos y morfológicos del sedi‐ mento urinario.

Se sospechó patología glomerular con predominio de síndrome nefrótico, siendo la glo‐ merulonefritis membranosa y la GnMP las más compatibles. Dado el deterioro de la ﬁltración glo‐ merular, se inició tratamiento con corticoides a dosis intermedias (bolos 120 de mg al día, en pauta descendente), y se realizaron una biopsia renal y otra de tipo punch de las lesiones cutáneas de las

EEII, que mejoraron tras la administración de los corticoides. También se realizaron estudios de auto‐ inmunidad de electroforesis, ambos con resultado normal, y de serología vírica, donde se detectó una carga viral de 458.000 UI/mL (log 5,66) para el VHC. Esta positividad, que no era conocida pre‐ viamente, motivó iniciar tratamiento para VHC con Glecaprevir/Pibrentasvir 100mg/40mg, tres com‐ primidos al día durante ocho semanas. En la biopsia renal se observaron glomé‐ rulos de aspecto lobulado con aumento difuso de la matriz, lesiones nodulares mesangiales (Figura 1), con depósitos de inmunocomplejos y del com‐ plemento (Figura 2), sin apreciarse semilunas ni hallazgos sugerentes de vasculitis. Estos hallazgos fueron compatibles con una glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por inmuno‐ complejos secundaria a VHC. La biopsia cutánea mostró una dermatitis superﬁcial perivascular. Se realizaron varias determinaciones de crioglobu‐ linas durante el ingreso, siendo la tercera positiva.

>> Figura 1. Microscopía óptica. Glomérulo

de aspecto lobulado con aumento difuso de la ma‐ triz y lesiones nodulares mesangiales (ﬂecha). A. Hematoxilina‐eosina. B. Tricrómicro de Masson. 100x.

Figura 2. Microscopía de fluorescencia. A. >> Inmunofluores cencia para IgM. B. Inmunofluores‐ cencia para C3. 100x.

nuido notablemente en nuestro medio durante los (2) últimos años . El VHC es la causa más frecuente de GnMP (en torno al 70% de los casos) (1,5,6). La clínica en pacientes con GnMP es muy varia‐ da, desde una hematuria asintomática hasta un síndrome nefrótico con deterioro de la función renal, acompañado de hipertensión arterial y de lesiones cutáneas (1), como fue en el caso de nues‐ tra paciente.

>>>

Tras iniciar el tratamiento antiviral y coinci‐ diendo con la disminución de la carga viral del VHC, la paciente experimentó una importante mejoría con remisión de la proteinuria, por lo que fue dada de alta y seguida en consultas externas de Nefro‐ logía. Al cabo de ocho semanas, tras ﬁnalizar el tratamiento antiviral, la paciente presentaba una exploración física y analítica normal (Tabla 1), alcanzando una remisión completa del síndrome nefrótico; además, la carga viral de VHC se negativizó, por lo que fue dada de alta de consultas externas.

>>> DISCUSIÓN Presentamos el caso de una mujer de 47 años con GnMP secundaria a una infección por VHC. La incidencia de casos similares ha dismi‐

Durante el ingreso en planta se solicitaron varias serologías (incluida la del VHC), ya que la GnMP puede estar causada por diferentes agentes infecciosos, incluyendo virus, bacterias u hongos (1) . También se realizó un estudio de autoinmunidad completo debido a que varias de estas patologías autoinmunes se relacionan con GnMP (1). Además, se solicitó un estudio de electroforesis de proteí‐ nas tanto en sangre como en orina ya que, en los últimos años, varios estudios han vinculado la pre‐ sencia de procesos monoclonales con el patrón histológico característico de GnMP (7,8), por lo que es importante descartar que pueda tratarse del debut de un proceso linfoproliferativo oculto. La GnMP se ha clasificada históricamente a partir del resultado del estudio de microscopía electrónica, dependiendo de la localización de los depósitos inmunes (tipo I: en mesangio y subendotelio, tipo II: en membrana basal del glomérulo y en túbulos, tipo III: subepiteliales, mesangiales y subendo‐ teliales). Actualmente se realiza una biopsia renal (4) , en cuyo estudio microscópico se observó hiper‐ celularidad mesangial, engrosamiento de la mem‐ brana basal glomerular e interposición mesangial en la pared capilar y glomérulos de aspecto lobu‐ lado, correspondiendo con la lesión histológica característica de este tipo de glomerulonefritis (1). Posteriormente, se propuso una nueva clasific‐ ación en función de los hallazgos del estudio de microscopía de inmunofluorescencia, que permite observar el depósito de inmunoglobulinas y/o fac‐ tores del complemento en la pared capilar y en el mesangio1, clasificando la GnMP en GnMP me‐ diada por inmunocomplejos (depósito de inmuno‐ complejos y elementos del complemento) y en GnMP mediada por complemento (depósito de componentes del complemento en ausencia de inmunocomplejos) (4). Nuestra paciente mostró de‐ pósitos de inmunocomplejos y, de forma similar a

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la mayoría de los casos secundarios a esta infe‐ (5) cción , en la tercera determinación de crioglo‐ bulinas se obtuvo un resultado positivo. El tratamiento de la causa de la GnMP es impres‐ cindible para la resolución del cuadro. La GnMP se asocia frecuentemente al VHC, siendo el tipo I, que se asocia con crioglo‐ bulinemia, el patrón histológico más frecuente. En estos casos el tratamiento va dirigido a eliminar la replicación viral, y a disminuir secundariamente la formación y el depósito glomerular de inmuno‐ complejos con el virus (5). Para ello, se utilizan los (5,6) antivirales de acción directa contra el VHC , con buenos resultados en varios estudios que consi‐ guieron, en la mayoría de los casos, una carga viral negativa entre las cuatro y seis semanas y la desa‐ parición de las crioglobulinemias al cabo de cuatro (5,6) meses . En nuestro caso se pautó tres com‐ primidos al día de Glecaprevir/Pibrentasvir 100mg / 40mg porque puede administrarse en in‐ suﬁ‐ ciencia renal y su pauta es de ocho semanas en lugar de doce. Los casos de menor gravedad, en los que no existe disminución del ﬁltrado glomerular, se pue‐ den tratar únicamente con antivirales (6). Si la GnMP es debida a un proceso infeccioso, el uso de corticoides se reserva para cuando existe un (2,6) deterioro grave de la función renal . En este caso, y si el paciente es refractario al tratamiento con corticoides, se pueden utilizar otros inmuno‐ supresores como la ciclofosfamida (2,3). Algunos estudios recomiendan el uso de Rituximab, mejor tolerado que la ciclofosfamida, como tratamiento inmunosupresor de primera línea en los casos de GnMP secundaria a infección del VHC (6,9), o en casos refractarios o que se acompañaban de un (9,10) cuadro rápidamente progresivo . En casos muy severos puede considerarse la plasmaféresis. Cuando se presenta un brote crioglobulinémico agudo, se recomienda el uso de Rituximab aso‐ ciado a corticoides, administrado tras la plasma‐ (5,6) féresis si es necesario el recambio plasmático . Debido a la gravedad de la situación inicial de la paciente (deterioro de la función renal y síndrome nefrótico con edema en EEII y prote‐ inuria en rango nefrótico que llegó a superar los 8

(3)

g/L) y de acuerdo con otros estudios , se inició tratamiento inmunosupresor con corticoides a do‐ sis altas a la espera del resultado de la biopsia y de las serologías. La paciente mostró mejoría clínica y analítica, pero se valoró la administración de Ritu‐ ximab en caso de mala evolución. Al paciente que ha sido sometido a un trasplante renal, en caso de recidiva de GnMP se‐ cundaria a VHC se recomienda tratarlo de forma similar, con antivirales de acción directa e inmu‐ nosupresión si existe deterioro importante del ﬁl‐ trado glomerular (6). En los pacientes con ga‐ mmapatías monoclonales se debe iniciar el tra‐ tamiento propio de estas, y cuando exista una enfermedad autoinmune se recomienda inmu‐ nosupresión con Micofenolato y corticoides a dosis bajas para controlar la enfermedad (2). El pronóstico de los pacientes depende del gra‐ do de respuesta al tratamiento antiviral. En conclusión, la GnMP es una nefropatía cada vez menos frecuente en nuestro medio, siendo la etiología más importante la infección por VHC. Para su tratamiento resulta fundamental conocer y resolver la causa subyacente que la está provocando mediante la administración de anti‐ virales. Solo cuando existe un deterioro impor‐ tante del estado general o del ﬁltrado glomerular se recomienda el uso de corticoides y de inmuno‐ supresores (Rituximab es el más recomendado).

>>> CONFLICTOS DE INTERESES Los autores declaran no tener conﬂictos de intereses.

>>> FINANCIACIÓN Los autores declaran no haber recibido ﬁnanciación externa para la realización de este estudio.

>>> AGRADECIMIENTOS No aplica.

>>> DISPONIBILIDAD DE DATOS

Datos no disponibles.

>>> BIBLIOGRAFÍA 1. SETHI S, FERVENZA FC. Membranoproliferative glomerulonephritis – a new look at an old entity. N Engl 2.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical practice guideline for the management of glomerular diseases. Kidney Int 2021; 100(4S): S1‐ S276. https://doi. org/10.1016/j.kint.2021.05.021 3.M A S A N I N, J H AV E R I K D, F I S H B A N E S. Update on membranoproliferative GN. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(3): 600‐ 608. https://doi.org/10.2215/CJN.06410613 4.CHAE DW. New classiﬁcation of membranoproliferative glomerulonephritis: a good start but a long way to go. Kidney Res Clin Pract 2014; 33(4): 171‐173. https://doi. org/10.1016/j.krcp.2014.10.005 5.ABDELHAMID WAR, SHENDI A, ZAHRAN M, ELBARY EA, FA D D A S. Hepatitis C‐related membranoproliferative glomerulonephritis in the era of direct antiviral agents. J Bras Nefro. 2022; 44(2): 291‐295. https://doi. org/10.1590/2175‐8239‐JBN‐2020‐ 0148 6.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Hepatitis C Work Group. KDIGO 2022 Clinical practice guideline for the prevention, diagnosis, evaluation, and treatment of hepatitis C in chronic kidney disease. Kidney Int 2022; 102(6S): S129‐S205.

https://doi.or‐ g/10.1016/j.kint.2022.07.013 7.MASAI R, WAKUI H, KOMATSUDA A, TOGASHI M, MAKI N, OHTANI H et al. Characteristics of proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits associated with membranoproliferative features. Clin Nephrol 2009; 72(1): 46‐54. https://doi.org/10.5414/cnp72046 8.SETHI S, ZAND L, LEUNG N, SMITH RJH, JEVREMONIC D, HERRMANN, SS et al. Membranoproliferative glomerulonephritis secondary to monoclonal gammopathy. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(5): 770‐782. https://doi. org/10.2215/CJN.06760909 9.ROCCATELLO D, BALDOVINO S, ROSSI D, MANSOURI M, NARETTO C, GENNARO M et al. Long‐term eﬀects of an‐ ti‐CD20 monoclonal antibody treatment of cryoglobulinaemic glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(12): 3054‐ 3061. https://doi.org/10.1093/ndt/ g 469 J Med 2012; 366(12): 1119‐ 1131. https://doi.org/10.1056 NEJMra1108178 10.MONTERO N, FAVÀ A, RODRIGUEZ E, BARRIOS C, CRU‐ ZADO JM, PASCUAL J, SOLER MJ. Treatment for hepatitis C virus‐ associated mixed cryoglobulinaemia. Cochrane Database Syst Rev 2 0 1 8 ; 7 ( 5 ) : C D 0 1 1 4 0 3 . h t t p s : / / d o i . org/10.1002/14651858.CD011403.pub2

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Stamboulian Laboratorio (Laboratorio acreditado bajo la norma IRAM‐NM‐ISO 15189:2010 y el estándar MA2 de la Fundación Bioquímica)

Tecnolab s.a.

Bg Analizadores

Coagulómetro

Meganalizar

AADEE S.A.

Laboratorio receptor de derivaciones en Biología Molecular

Becton Dickinson Argentina S.R.L.

BIOARS S.A. Montebio S.R.L.

IACA LABORATORIOS

Revista Bioanálisis I Febrero 2024 l 146 ejemplares

Laboratorio de Medicina (acreditado bajo Norma ISO 15.189)

Material Descartable

RIA ‐ IRMA

Becton Dickinson Argentina S.R.L

Diagnos Med S.R.L.

MANLAB (Acreditado en Biología Molecular en Fundación Bioquímica Argentina)

ETC Internacional S.A.

Montebio S.R.L.

Servicio Técnico

Material de Vidrio

Abbott Rapid Diagnostics

Montebio S.R.L.

BIOARS S.A.

Material para Electroforesis

Biodiagnostico S.A.

BIOARS S.A.

Instrumental Bioquímico S.A.

Biodiagnostico S.A.

Montebio S.R.L.

ETC Internacional S.A.

Tecnolab s.a.

Bg Analizadores

Stamboulian Laboratorio (Laboratorio acreditado bajo la norma IRAM‐NM‐ISO 15189:2010 y el estándar MA2 de la Fundación Bioquímica) Laboratorio receptor de derivaciones en Inmunología MANLAB Meganalizar Stamboulian Laboratorio (Laboratorio acreditado bajo la norma IRAM‐NM‐ISO 15189:2010 y el estándar MA2 de la Fundación Bioquímica) Laboratorio receptor de derivaciones en Inmunoserología IACA LABORATORIOS

Biocientíﬁca S.A Bg Analizadores MEIA Abbott Laboratories Argentina S.A. Micropipetas

I.B Instrumental Bioquímico S.A Software Abbott Laboratories Argentina S.A. Abbott Rapid Diagnostics

B.G Analizadores S.A

BIOARS S.A.

Laboratorio de Medicina (acreditado bajo Norma ISO 15.189)

ETC Internacional S.A.

Diagnos Med S.R.L.

Montebio S.R.L.

Genetrics S.A. ‐ NextLAB

MANLAB

Tecnolab s.a.

Termocicladores

Meganalizar

Genómica ‐ Microarrays

Biodiagnostico S.A.

Stamboulian Laboratorio (Laboratorio acreditado bajo la norma IRAM‐NM‐ISO 15189:2010 y el estándar MA2 de la Fundación Bioquímica)

Biocientíﬁca S.A.

Roche Diagnostics Argentina

ETC Internacional S.A.

GLYM SOFTWARE S.R.L

Quimioliminiscencia

Avan Tecnologias IVD

Biodiagnostico S.A.

Coya Sistemas S.R.L

Montebio S.R.L.

Test Rápidos

Siemens Healtcare

Abbott Laboratories Argentina S.A.

Tecnolab s.a. Reactivos

Abbott Rapid Diagnostics . BG. Analizadores S.A

AADEE S.A.

BIOARS S.A.

Abbott Laboratories Argentina S.A.

Biodiagnostico S.A.

Abbott Rapid Diagnostics

ETC Internacional S.A.

B.G Analizadores S.A

Montebio S.R.L.

BIOARS S.A.

Siemens Healtcare

Laboratorio receptor de derivaciones en Medicina Genómica

Biocientíﬁca S.A.

Cromoion SRL

MANLAB (Acreditado en Biología Molecular en Fundación Bioquímica Argentina)

Biodiagnostico S.A.

Biocientíﬁca S.A

Diagnos Med S.R.L.

Laboratorio receptor de derivaciones en Histocompatibilidad e Inmunogenética MANLAB (Laboratorio habilitado según Resolución Nº 252‐253/12 del INCUCAI, para la Tipiﬁcación de Receptores y Donantes para Trasplantes de Órganos) Stamboulian Laboratorio (Laboratorio acreditado bajo la norma IRAM‐NM‐ISO 15189:2010 y el estándar MA2 de la Fundación Bioquímica)

Stamboulian Laboratorio (Laboratorio acreditado bajo la norma IRAM‐NM‐ISO 15189:2010 y el estándar MA2 de la Fundación Bioquímica) Luminiscencia Biodiagnostico S.A. Diagnos Med S.R.L. Siemens Healtcare

ETC Internacional S.A. Montebio S.R.L. I.B Instrumental Bioquímico S.A Roche Diagnostics Argentina Siemens Healtcare Tecnolab s.a. Cromoion SRL