Revista Bioanálisis - Diciembre 2023 by revista-bioanalisis

w w w . r e v i s t a b i o a n a l i s i s . c o m

Año 19 N° 144 Diciembre 2023

Factores asociados a la mala adherencia al tratamiento antirretroviral en pacientes VIH positivo Evaluación de la disfunción inmunológica en una unidad de cuidado intensivo pediátrico: un estudio observacional

Factores pronósticos de metástasis ósea en pacientes con cáncer de próstata

Síndrome autoinmune/inflamatorio inducido por adyuvantes (ASIA), tratamiento médico de compromiso sistémico severo: reporte de caso

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Analizador Multiparamétrico Totalmente Automatizado Dispositivo individual de un solo uso que contiene todos los reactivos necesarios para realizar el ensayo. Capacidad multiparamétrico: Procesa hasta 30 diferentes pruebas por corrida. La velocidad permite obtener resultados simultáneos de diferentes paneles. El primer resultado se obtiene antes de 90 minutos. Volumen de muestra: La muestra se dispensa manualmente. ELISA: Mínimo de muestra 60 uL.

Enfermedades Infecciosas ADENOVIRUS IgA ADENOVIRUS IgG BORDETELLA PERTUSSIS IgA BORRELIA IgG BORRELIA IgM BRUCELLA IgG BRUCELLA IgM CHIKUNGUNYA IgG CHIKUNGUNYA IgM CHLAMYDOPHILA PNEUMONIAE IgA CHLAMYDOPHILA PNEUMONIAE IgG CHLAMYDOPHILA PNEUMONIAE IgM CLOSTRIDIUM DIFFICILE A/B TOXINS CLOSTRIDIUM DIFFICILE GDH COXACKIE VIRUS A MIX COXACKIE VIRUS B MIX CYTOMEGALOVIRUS IgG CYTOMEGALOVIRUS IgG AVIDITY CYTOMEGALOVIRUS IgM DENGUE IgG DENGUE IgM DIPHTERIA IgG ECHINOCOCCUS IgG ECHO VIRUS N MIX ECHO VIRUS P MIX

Autoinmunidad EPSTEIN-BARR EARLY ANTIGEN IgG EPSTEIN-BARR EARLY ANTIGEN IgM EPSTEIN-BARR EBNA IgG EPSTEIN-BARR VCA IgG EPSTEIN-BARR VCA IgM II HELICOBACTER PYLORI IgA HELICOBACTER PYLORI IgG HSV1 SCREEN HSV2 SCREEN HERPES SIMPLEX 1 IgG Recombinant HERPES SIMPLEX 1+2 IgM HERPES SIMPLEX 2 IgG Recombinant INFLUENZA A IgA INFLUENZA A IgG INFLUENZA B IgA INFLUENZA B IgG LEGIONELLA PNEUMOPHILA LEGIONELLA PNEUMOPHILA 1 IgG LEGIONELLA PNEUMOPHILA 1-6 IgG LEGIONELLA PNEUMOPHILA IgM LEGIONELLA URINARY ANTIGEN LEPTOSPIRA MIX LISTERIA MONOCYTOGENES MEASLES IgG MEASLES IgM

TOXOPLASMA IgG MUMPS IgG TOXOPLASMA IgM MUMPS IgM MYCOPLASMA PNEUMONIAE IgA TRACHOMATIS IgA MYCOPLASMA PNEUMONIAE IgG TRACHOMATIS IgG MYCOPLASMA PNEUMONIAE IgM TREPONEMA IgG TREPONEMA IgM PARAINFLUENZA MIX VARICELLA IgG Parvovirus B19 IgG VARICELLA IgM Parvovirus B19 IgM 25 OH VITAMIN D TOTAL POLIOVIRUS IgG Q FEVER RESPIRATORY SYNCYTIAL IgA RESPIRATORY SYNCYTIAL IgG RUBELLA IgG AVIDITY RUBELLA IgG RUBELLA IgM SYPHILIS SCREEN RECOMBINANT TETANUS IgG TICK-BORNE ENCEPHALITIS VIRUS TICK-BORNE ENCEPHALITIS VIRUS IgM TIROGLOBULIN HIGH SENSITIVITY TOSCANA VIRUS IgG TOSCANA VIRUS IgM TOXOCARA IgG TOXOPLASMA IgA TOXOPLASMA IgG AVIDITY

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ANA-8 ANA-SCREEN ENA-6 S SM SS-A SS-B Scl-70 Cenp-B Jo-1 ds-DNA-G ds-DNA-M snRNP-C U1-70 RNP anti-CCP RF-G RF-M CALPROTECTIN CALPROTECTIN K CARDIOLIPIN-G CARDIOLIPIN-M BETA 2-GLYCOPROTEIN-G BETA 2-GLYCOPROTEIN-M DEAMIDATED GLIADIN-A DEAMIDATED GLIADIN-G GLIADIN-A

GLIADIN-G tTG-A tTG-G ASCA-A ASCA-G GBM MPO PR3 TG a-TG a-TPO AMA-M2 LKM-1 INSULIN INTRINSIC FACTOR FSH LH PRL TSH fT4 fT3 TOTAL IgE

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Staff Revista Bioanálisis

Teléfono: (54 261) 681‐6777 ‐ Horario de Atención: de 9 a 17 hs. Dirección General: Lic. Daniela Lamy I dlamy@revistabioanalisis.com Directora de Marketing: Elda Bordin I mkt@revistabioanalisis.com Directora de Contenidos: Dra. Paola Boarelli I contenidos@revistabioanalisis.com

>>> Editorial Entramos en el último mes del año. Y como todo diciembre nuestra edición tiene lugar para la prevención de uno de los grandes ﬂagelos de los últimos años. A pesar del costo de vidas, hoy en día la terapia antiviral para los pacientes seropositivos de HIV ha aumentado su calidad de vida. Sin embar‐ go cabe preguntar cómo es la adherencia al trata‐ miento. La inmunidad está presente en esta entrega con dos investigaciones. La primera sobre disfun‐ ción inmunológica en pacientes críticos y la segunda con un caso de impacto se síndrome autoinmune postquirúrgico. Acompañamos con una interesante revisión sobre Lupus Eritematoso Sistémico y con algunos los últimos aires de noviembre un estudio sobre la metástasis ósea en pacientes con cáncer de prósta‐ ta. Aprovechamos nuestro encuentro para salu‐ dar a nuestros queridos profesionales médicos en su mes. “El que sólo sabe medicina, ni medicina sabe” (José de Letamendi)

Dra. Paola Boarelli Directora de Contenidos contenidos@revistabioanalisis.com

Factores asociados a la mala adherencia al tratamiento antirretroviral en pacientes VIH positivo Pág. 8.

Las ideas u opiniones expresadas en las notas son responsabilidad de sus autores y no representan el pensamiento de Lamy Daniela y Bordín Elda S.H. y las firmas anunciantes, quienes deslindan cualquier responsabilidad en ese sentido. Editorial CUIT: 30‐71226067‐6. Dirección: Rodriguez 8087 ‐ Carrodilla ‐ Mendoza ‐ Argentina. Registro de Propiedad Intelectual: en trámite I ISSN 1669‐8703 I Latindex: folio 16126.

>> Pág 58. Lupus Eritematoso Sistémico: generalidades

>> BioAgenda // Empresas. Pág 70 >>

Formación de Posgrado. Pág 68

sobre su fisiopatología, clínica, abordaje diagnóstico y terapéutico

Factores pronósticos de metástasis ósea en pacientes con cáncer de próstata

Evaluación de la disfunción inmunológica en una unidad de cuidado intensivo pediátrico: un estudio observacional Pág. 20.

Pág.46.

Síndrome autoinmune/inﬂamatorio inducido por adyuvantes (ASIA), tratamiento médico de compromiso sistémico severo: reporte de caso Pág 32.

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Factores asociados a la mala adherencia al tratamiento antirretroviral en pacientes VIH positivo

>>> En el siguiente estudio se identifican los factores de riesgo que pueden influir en la adherencia terapéutica y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

>>> RESUMEN

>>> AUTORES 1

David Dali Vargas Galindo , Joseph Alburqueque‐ 1 2 Melgarejo *, Juan Carlos Roque‐Quezada , Horus 2 1 Michael Virú Flores , Emanuel Salcedo Davila , Luis Enrique Nieves Cordova3 1 Universidad Ricardo Palma. Instituto de Ciencias Biomédicas. Facultad de Medicina Humana. Lima, Perú. 2 Universidad Privada San Juan Bautista. Facultad de Medicina Humana. Lima, Perú. 3 Hospital Centro Médico Naval. Lima, Perú.

>>> CORRESPONDENCIA

Introducción: La infección por el virus de inmuno‐ deficiencia humana representa un problema de salud pública en el mundo. La adherencia a la tera‐ pia antirretroviral es necesaria para alcanzar un estado de supresión viral máxima y disminuir la tasa de infecciones oportunistas. Sin embargo, diversos son los factores que pueden influir en la adherencia terapéutica. Objetivo: Identificar los factores de riesgo asocia‐ dos a la mala adherencia a la terapia antirretroviral en pacientes con el virus de inmunodeficiencia humana.

joseph.alburqueque@urp.edu.pe Fuente: Revista Cubana de Medicina Militar 2023; 52(4):e02302697

Métodos: Se empleó un estudio con diseño obser‐ vacional, analítico, de tipo casos y controles. El tamaño muestral fue de 276, a partir del cual 138 fueron casos y 138 controles. Los datos

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recolectados fueron analizados utilizando méto‐ dos de estadística descriptiva y estadística infe‐ rencial. Resultados: El análisis multivariado determinó una asociación estadísticamente signiﬁcativa entre la variable adherencia al tratamiento antirretroviral y las variables depresión (odds ratio OR ajustado= 2,15), esquema de terapia antirretroviral alterna‐ tivo (OR ajustado= 2,40), efectos secundarios (OR ajustado= 4,24) y cambio en la adherencia durante el estado de emergencia (OR ajustado= 5,67), independientemente de las otras variables intervi‐ nientes. Conclusiones: La depresión, el uso del esquema de terapia antirretroviral alternativo, la presencia de efectos secundarios a terapia antirretroviral y el cambio en la adherencia durante el estado de emergencia aumentan el riesgo de mala adheren‐ cia a la terapia antirretroviral. Palabras clave: VIH; síndrome de inmunodeﬁ‐ ciencia adquirida; terapia antirretroviral altamente activa; COVID‐19.

>>> INTRODUCCIÓN La infección por el virus de inmunodefi‐ ciencia humana (VIH) representa un problema de salud pública en el mundo, que afecta aproximada‐ mente a 40,1 millones de individuos.(1,2,3) La infe‐ cción por VIH no tratada produce una disminución progresiva en el recuento de linfocitos T CD4+ lo que conlleva a un estado de inmunosupresión, que predispone a complicaciones infecciosas y oncoló‐ gicas.(3) De acuerdo con la Organización Mundial de (1) la Salud (OMS), se estima que para fines del año 2021, aproximadamente 38,4 millones de indivi‐ duos estaban infectados. En Perú, de acuerdo con el Centro Nacional de Epidemiología, Prevención y Control de Enfermedades, se reporta un total de 143 732 casos de pacientes con VIH, para septiem‐ bre del año 2021, de los cuales 46 641 se encontra‐ ban en el estadio de síndrome de inmunodeficien‐ cia adquirida (sida). Asimismo, se ha reportado una disminución en la incidencia entre los años 2020 y 2021; sin embargo, esta tendencia podría verse explicada por un subregistro debido al con‐ texto de la pandemia por la COVID‐19.(4) Aunque

no existe una cura definitiva para esta enferme‐ dad, las estrategias de prevención, el acceso a programas enfocados al tratamiento y el cuidado de pacientes con VIH ha logrado un aumento en la (1,2,5) sobrevida de los pacientes. En particular, la terapia antirretroviral (TAR) ha desempeñado un rol importante en la mejora del pronóstico y la cali‐ dad de vida.(6) La adherencia a la terapia antirretroviral es necesaria para alcanzar un estado de supresión viral máxima y disminuir la tasa de infecciones oportunistas.(6,7) Sin embargo, mantener una adhe‐ rencia adecuada durante toda la vida del individuo es una tarea difícil. Muchos factores pueden influir en la adherencia al tratamiento en pacientes con VIH, dentro de estos, se destaca el conocimiento y actitud hacia la TAR, efectos secundarios de los fármacos, problemas económicos, factores rela‐ cionados con los sistemas de salud, discrimina‐ ción, estigma, incapacidad para determinar el estado serológico respecto al VIH y factores socioculturales.(7) La mala adherencia al tratamien‐ to se ha relacionado con el desarrollo de resisten‐ cia al TAR, progresión de la enfermedad al estadio sida, aumento de la tasa de hospitalización, au‐ mento de los costos en salud, rupturas familiares y de comunidades y aumento de la mortalidad, so‐ bre todo en países de ingresos medianos y ba‐ (8,9,10) jos. El presente estudio tiene como objetivo identificar los factores de riesgo asociados a la mala adherencia a la terapia antirretroviral en pacientes que viven con VIH.

>>> MÉTODOS Diseño de estudio El presente estudio empleó un diseño observacional, analítico, de tipo casos y controles. Sujetos Población: estuvo conformada por pacientes VIH positivo, de 18 a 60 años, en terapia antirretroviral, en el Hospital Nacional “Sergio Bernales”, del Perú, en el periodo desde enero del 2019 hasta diciembre del 2021.

Criterios de inclusión para los casos: pa‐ cientes mayores de 18 años sin enfermedad activa, que estuvieran recibiendo terapia antirretroviral en el Hospital “Sergio Bernales”, durante el pe‐ riodo de estudio, con mala adherencia a la terapia antirretroviral. Los criterios de inclusión para los contro‐ les fueron: pacientes mayores de 18 años, sin enfermedad activa, que estén recibiendo terapia antirretroviral en el Hospital Sergio Bernales, du‐ rante el periodo del estudio, con buena adherencia a la terapia antirretroviral. Criterios de exclusión: pacientes en esta‐ dio sida, gestantes, con diagnóstico de tubercu‐ losis, con historias clínicas incompletas o ina‐ ccesibles.

Muestra Tipo de muestreo: se realizó un muestreo probabilístico de tipo aleatorio simple, sin repo‐ sición. Los sujetos fueron seleccionados de manera aleatoria a partir de los criterios de inclusión men‐ cionados, tanto para casos como los controles. Cálculo de tamaño muestral: se calculó un tamaño muestral a partir de una frecuencia de exposición de controles de 8 % con un odds ratio (OR) de 2,8 tomado del estudio de Matute Sala‐ zar(11) con intervalo de conﬁanza al 95 %, un poder estadístico del 80 % y un error del 5 %. La relación de controles por caso fue de 1 a 1. Se obtuvo un tamaño muestral de 138 para los casos y 138 para los controles. Variables La variable dependiente fue la adherencia

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al tratamiento antirretroviral (TAR), mientras que las variables de exposición fueron: depresión, orientación sexual, esquema de TAR, efectos adversos y recibir tratamiento durante el estado de emergencia sanitaria. La variable adherencia al tratamiento antirretroviral (TAR) fue evaluada como una variable cualitativa dicotómica con base a una buena o mala adherencia. La adherencia se cons‐ tató en la historia clínica del paciente, por medio del porcentaje de registro de dispensación de farmacia. Se consideró como buena adherencia si el valor era de 95 % y mayor y mala adherencia si el valor fuese inferior a 95 %. Dicho punto de corte ha sido establecido en diversos estudios, además de formar parte de las normativas del área de llenado de historias clínicas para pacientes con esquema (12) TAR. Los datos de las demás variables fueron recolectados a través de una ﬁcha de recolección de datos que contenía las variables sexo, estado civil, depresión, orientación sexual, esquema TAR, efectos adversos y estado de emergencia sanita‐ ria. La variable estado civil fue evaluada como una variable cualitativa dicotómica (soltero y casado), la variable depresión fue evaluada como una variable cualitativa dicotómica de acuerdo con si presentaba o no el diagnóstico de depresión en la historia clínica (Sí/No). La variable orientación sexual fue evaluada como una variable cualitativa dicotómica (heterosexual y homosexual). Los esquemas TAR se clasiﬁcaron conforme a si los pacientes recibían el esquema principal (tenofovir 300 mg, emtricitabina 200 mg, efavirenz 600 mg) o un esquema alternativo. Los efectos secundarios fueron evalua‐ dos según si se reportaban o no estos efectos en las historias clínicas (Sí y No). Finalmente, la varia‐ ble estado de emergencia sanitaria fue evaluada de teniendo en cuenta si el paciente presentó o no algún cambio en la adherencia al TAR durante el estado de emergencia.

Procedimientos Se empleó una ficha de recolección de datos que contenían las variables para recolectar los datos a partir de las historias clínicas de los pacientes que cumplían con los criterios de sele‐ cción. Los datos fueron ingresados a un archivo en el formato *.sav del paquete estadístico SPSS versión 26. Procesamiento Los datos recolectados fueron analizados con métodos de estadística descriptiva (medidas de tendencia central y frecuencias) y estadística inferencial (prueba de ji cuadrado). Se empleó el software estadístico SPSS versión 26. Se realizó una tabla de frecuencias para las variables sociodemográficas y se reportaron las frecuencias absolutas y relativas. Para el análisis estadístico de tipo inferencial se empleó la prueba de ji cuadrado, para evaluar si existía una relación entre las variables depresión, orientación sexual, esquema TAR, efectos secundarios y estado de emergencia y la variable adherencia al tratamien‐ to. Se consideró a las variables que mostraban valores inferiores al alfa crítico de 0,5 como esta‐ dísticamente significativas, en relación con la va‐ riable dependiente. Posteriormente se empleó un modelo de regresión logística simple, para calcular el OR crudo (ORc) y ajustado (ORa) con el corres‐ pondiente intervalo de confianza (95 %) para las variables independientes. Aspectos bioéticos La presente investigación contó con la aprobación del Comité de Ética en Investigación del Hospital Nacional “Sergio E. Bernales” (CIEI‐ HNSEB). La información recolectada se utilizó con fines de investigación, se preservó el anonimato de los sujetos participantes.

>>> RESULTADOS Las características sociodemográﬁcas se encuentran resumidas en la tabla 1. La mayoría de los participantes eran de sexo masculino (82,2 %). Con respecto al estado civil, el 91,5 % de la muestra

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estudiada reportó ser soltero. Un 35,5 % de los pacientes tenía el diagnóstico de depresión. Con respecto a la orientación sexual, el 81,2 % de los pacientes eran heterosexuales, mientras que el 18,8 % eran homosexuales. El esquema TAR más utilizado por los pacientes de la muestra sele‐ ccionada fue el TAR principal (76,4 %). Solo un 11,2 % reportó haber tenido efectos secundarios del TAR. Asimismo, un 72,1 % de los pacientes reportó no haber tenido algún cambio en la adherencia al tratamiento durante el estado de emergencia sani‐ taria. El análisis bivariado mostró una asocia‐ ción estadísticamente signiﬁcativa entre la varia‐ ble adherencia al TAR y las variables depresión (44,9 % casos vs. 26,1 % controles; p= 0,001), esquema TAR (31,2 % casos vs. 15,2 % controles; p= 0,002), efectos secundarios (17,4 % casos vs. 5,1 % controles; p= 0,001) y cambio en la adherencia durante el estado de emergencia (44,2 % casos vs. 11,6 % controles; p= 0,000) (tabla 2). Tabla 1: Factores sociodemográﬁcos y clí‐ >> nicos en los pacientes con mala adherencia a la terapia antirretroviral

Tabla 2 ‐ Análisis bivariado de factores de riesgo asociados a la mala adherencia a la terapia antirretroviral

En el análisis multivariado se demostró una asociación estadísticamente signiﬁcativa en‐ tre la variable adherencia al TAR y las variables depresión (ORa= 2,15; IC 95 %: 1,22 – 3,78; p= 0,008), esquema TAR alternativo (ORa= 2,40; IC 95 % de 1,25 – 4,61; p= 0,008), efectos secundarios (ORa= 4,24; IC 95 %: 1,66 – 10,83; p= 0,002) y cam‐ bio en la adherencia durante el estado de emer‐ gencia (ORa= 5,67; IC 95 %: 2,98 ‐10,81; p= 0,000), independientemente de las otras variables inter‐ vinientes (tabla 3).

Tabla 3 ‐ Análisis multivariado de factores de riesgo asociado a la mala adherencia a la terapia antirretroviral

>>> DISCUSIÓN Se encontró que la depresión, el uso del esquema de TAR alternativo, la presencia de efectos secundarios a TAR y el cambio en la adhe‐ rencia durante el estado de emergencia, aumenta‐ ron el riesgo de mala adherencia a la TAR. Estos hallazgos reﬂejan que existen tanto factores pro‐ pios del individuo, como asociados a la pandemia (13,14) de la COVID‐19. Los hallazgos del presente estudio diﬁe‐ ren del realizado por Barrera y otros(14) quienes utili‐ zaron el cuestionario de Evaluación de la Adhesión al TAR (CEAT‐VIH) y determinan que el sexo masculino (OR= 16,175; p= 0,023) y las comorbili‐ dades relacionadas al VIH/sida (OR= 9,556; p= 0,003), se asocian a la no adherencia al TAR.(15) Las diferencias pueden atribuirse a que el estudio se realizó un año previo al inicio de la pandemia de la COVID‐19, así como el tamaño muestral y las carac‐

terísticas demográﬁcas de los individuos en ese momento. En Sudamérica, estudios realizados en (17) Cuba y Paraguay encontraron que una baja escolaridad (OR= 12,8; p= 0,001), vínculo de pareja no estable (OR= 77,5; p= 0,001), disfunción familiar (OR= 6; p= 0,001), olvido de la toma de medica‐ mentos (OR= 28,82; p= 0,003), bajo tiempo de tratamiento (OR= 2,9; p= 0,025) y la presencia de reacciones adversas (OR= 4,2; p= 0,001), fueron los factores de mala adherencia al TAR, con asocia‐ ción estadísticamente signiﬁcativa.(16,17) En la pre‐ sente investigación se encontró que la presencia de reacciones adversas se asocia a la mala adhe‐ rencia al TAR; este hallazgo es consistente con el estudio de Urizar y otros.(17) (16)

Aunque se tomaron en cuenta diversas características psicosociales, no se evaluaron va‐ riables, tales como la presencia de comorbilidades

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o depresión. Aunado a esto, un estudio realizado en Chile pone en evidencia que los pacientes con síntomas depresivos graves tienen 3,08 veces más riesgo (IC 95 %: 1,08‐ 8,80) de tener problemas de adherencia, en comparación con pacientes con (17) síntomas depresivos leves o sin ellos. Por otro lado, estudios realizados en otros países deter‐ minan otros factores, que contribuyen a una ina‐ (19) decuada adherencia farmacológica: en Haiti y (20) Etiopía encontraron, a través de análisis multiva‐ riados, que la residencia rural [OR ajustado= 3,6; CI 95 % (1,11 – 7,36)], estadio clínico III/IV [OR ajusta‐ do= 2,7; CI 95 % (1,21 – 5,08)], conteo basal de CD4 menor a 200 [OR ajustado= 8,11; CI 95 % (2,46 – 19,54], infecciones oportunistas [OR ajustado= 4,6; CI 95 % (1,33 – 12,12)], una edad menor a 40 años (OR= 6,32; p< 0,01) y la incapacidad de satisfacer sus necesidades básicas (OR= 2,70; p= 0,03), como factores asociados a una mala adhe‐ (19,20) rencia terapéutica. Se debe tomar en cuenta que tanto Haití como Etiopía son países pobres de América y África, respectivamente. Esto pone en evidencia que los sistemas sanitarios y la calidad de vida en estas zonas demográﬁcas, pueden inﬂuir mucho más en la génesis de variables asociadas con el régimen terapéutico. Además, una revisión sistemática y metaanálisis realizado por Lailulo y (21) otros, encontraron que el recuento de CD4 bajo y una mala adherencia al tratamiento se asocian (21) con una falla del esquema de TAR.

>>>

El presente estudio cuenta con limitacio‐ nes de diseño; no se tomaron en cuenta variables como el recuento de CD4, grado de instrucción y área urbana‐rural, debido a que no todas las histo‐ rias clínicas se encontraban completas, así como la frecuencia de las dosis o presencia de infecciones concomitantes.

>>>

Dentro de las fortalezas se menciona que son pocos los estudios realizados en Perú sobre el tema. Los resultados permiten a profesionales del área de salud, crear estrategias o programas enfo‐ cados a reducir las variables implicadas en la adhe‐ rencia farmacológica. Se recomienda realizar futu‐ ros estudios de tipo multicéntrico, que permitan abarcar la situación epidemiológica de otros cen‐ tros hospitalarios e incluir las variables menciona‐ das.

La depresión, el uso del esquema de tera‐ pia antirretroviral alternativo, la presencia de efec‐ tos secundarios a terapia antirretroviral y el cam‐ bio en la adherencia durante el estado de emer‐ gencia aumentan el riesgo de una mala adherencia a la terapia antirretroviral. CONFLICTOS DE INTERÉS Los autores declaran no tener conﬂictos de interés con respecto a la investigación, autoría y publicación del presente artículo de investigación. Los autores no recibieron apoyo ﬁnanciero de ningún tipo para la realización de la presente investigación. CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES Conceptualización: David Dali Vargas Galindo, Luis Enrique Nieves Cordova. Curación de datos: Joseph Alburqueque Melga‐ rejo, Juan Carlos Roque‐Quezada, David Dali Vargas Galindo. Análisis formal: David Dali Vargas Galindo, Luis Enrique Nieves Cordova. Investigación: Joseph Alburqueque Melgarejo, Horus Michael Virú‐Flo‐res. Metodología: Juan Carlos Roque Quezada, Luis Enrique Nieves Cor‐ dova. Administración del proyecto: Juan Carlos Roque‐ Quezada, Emanuel Salcedo Davila. Recursos materiales: Juan Carlos Roque Quezada, Emanuel Salcedo Davila. Software: Juan Carlos Roque Quezada, Joseph Alburqueque Melgarejo. Supervisión: Juan Carlos Roque‐Quezada. Validación: Horus Michael Virú‐Flores, Juan Carlos Roque‐Quezada. Visualización: Joseph Alburqueque‐Melgarejo, Horus Michael Virú‐Flores.

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Redacción – borrador original: Joseph Albur‐ queque Melgarejo, Horus Michael Virú‐Flores. Redacción ‐ revisión y edición: Joseph Alburque‐ que Melgarejo, Juan Carlos Roque‐Quezada, Horus Michael Virú‐Flores.

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Evaluación de la disfunción inmunológica en una unidad de cuidado intensivo pediátrico: un estudio observacional >>> Determinar la disfunción inmunológica en pacientes pediátricos en una unidad de

cuidado intensivo es importante ya que puede ayudar a mejorar el manejo de los enfermos críticos.

>>> AUTORES Yury Chaverra 1,2,3 , Adriana Medina 1,3 , María C. Guzmán1,3, Ledys M. Izquierdo1,4*, Mario Mendoza1,5 1 Departamento de Pediatría, Universidad El Bosque, Bogotá 2 Medicina Crítica, Cuidado Intensivo Pediátrico, Universidad El Bosque, Bogotá 3 Unidad de Cuidado Intensivo Pediátrico, Hospital Cardiovascular de Cundinamarca, Soacha 4 Unidad de Cuidado Intensivo, Hospital Militar Central, Bogotá 5 Departamento Vicerrectoría de Investigaciones, Universidad El Bosque, Bogotá. Colombia

>>> CORRESPONDENCIA ledysmai@gmail.com

Fuente: Rev Colomb Cardiol. 2023;30(5):218‐225. DOI: 10.24875/RCCAR.21000099

>>> RESUMEN Introducción: La disfunción inmunológica en el paciente críticamente enfermo es un compromiso de un sistema muy poco estudiado; adicional‐ mente, en la población infantil aún faltan guías que orienten la evaluación del sistema inmunológico. Objetivo: Determinar la asociación de disfunción inmunológica y los desenlaces en los pacientes que ingresan a la unidad de cuidado intensivo pediá‐ trico. Materiales y método: Estudio observacional, con componente analítico, llevado a cabo durante cua‐ tro años, en el que se revisaron los expedientes de

Tel: (54) 0342-455-1286 / Lineas Rotativas

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todos los pacientes pediátricos consecutivos con estancia en la unidad de cuidados intensivos a quienes, por criterios médicos, se les realizó perﬁl inmunológico. Resultados: Durante el período de estudio se reportaron 188 pacientes quienes cumplieron con los criterios de inclusión. Se presentó disfunción inmunológica en el 83% de los casos y enfermedad cardiaca en el 65%. La disfunción inmunológica se asoció con peores desenlaces medidos en morta‐ lidad (37 vs. 9%; p = 0.0021), tiempo de estancia mayor a 14 días (46 vs. 14%; p < 0.0001) y disfunción multiorgánica (72 vs. 25%; p < 0.0001). Conclusión: La disfunción inmunológica es fre‐ cuente en los pacientes que ingresan a la unidad de cuidado intensivo pediátrico y se asocia con un aumento de la mortalidad, la duración de la ven‐ tilación mecánica invasiva y la duración de la estan‐ cia en la unidad de cuidado intensivo pediátrico. Muchos factores se asociaron con el desarrollo de disfunción inmunológica en esta población. Se necesitan estudios prospectivos para dilucidar el manejo óptimo de la disfunción inmunológica en el paciente crítico. Palabras clave: Disfunción inmunológica. Pedia‐ tría. Cardiopatía. Unidad de cuidado intensivo pediátrico. Linfopenia. Hipogammaglobulinemia.

>>> INTRODUCCIÓN La disfunción inmunológica en cuidado intensivo se observa en situaciones que generan estrés y ocasionan un desbalance entre la res‐ 1‐3 puesta proinflamatoria y antiinflamatoria . Algu‐ nos autores han sugerido que la disfunción inmu‐ nológica se relaciona con linfopenia prolon‐gada y alteraciones en el recuento de poblaciones linfo‐ citarias, en el índice de neutrófilos/linfocitos (INL), en el índice de plaquetas/linfocitos (IPL) y en los niveles de inmunoglobulinas, entre otros biomar‐ cadores4‐6. Este estado de disfunción inmunológica aumenta la susceptibilidad a infecciones, disfun‐ 5‐8 ción multiorgánica y muerte . Si bien, tradicionalmente, no ha sido un tema de gran desarrollo investigativo, en la actua‐ lidad es mayor el interés por el análisis y la com‐

prensión de los procesos inmunológicos que llevan a estados de disfunción inmunológica en pacientes críticamente enfermos. En ese sentido, se han utilizado diferentes herramientas para el diag‐ nóstico, pero hasta el momento ningún biomar‐ cador utilizado para determinar los diferentes 3 estados de disfunción inmunológica ha sido ideal y no siempre están disponibles para su uso clínico. Por ello, se hace necesario evaluar, con laboratorios al alcance de la mayoría de las insti‐ tuciones, una estrategia de tamizaje para la iden‐ tiﬁcación de pacientes con disfunción inmuno‐ lógica. En consecuencia, el objetivo de este estudio fue determinar la asociación entre disfunción inmunológica, deﬁnida como disminución de inmunoglobulinas y linfocitos y sus subpobla‐ ciones, y los desenlaces en los pacientes que ingre‐ san a la unidad de cuidado intensivo pediátrico (UCIP) cuya evolución no ha sido la esperada.

>>> MATERIALES Y MÉTODO Se trata de un estudio observacional, con componente analítico, descriptivo, retrospectivo, que incluyó pacientes que ingresaron a la UCIP del Hospital Cardiovascular de Cundinamarca entre el 1.o de enero de 2017 y el 31 de mayo de 2021, en quienes los médicos tratantes consideraron soli‐ citar estudio inmunológico de tamizaje por el estado de gravedad al ingreso, la evolución clínica tórpida, la refractariedad al manejo o por altera‐ ciones en el hemograma, como linfopenia, y ante‐ cedentes relevantes, como infecciones graves o recurrentes. El estudio fue aprobado por parte del comité de ética en investigación del Hospital Cardiovascular de Cundinamarca mediante Acta No. 15‐06‐2021. Se recolectaron datos de las historias clínicas. No se requirió cálculo del tamaño de la muestra. Definición de términos Disfunción inmunológica: se definió dis‐ función inmunológica el encontrar alteración en las inmunoglobulinas y/o conteo absoluto o de subpoblaciones de linfocitos en la citometría de flujo. Disfunción orgánica múltiple (DOM):

compromiso de dos o más sistemas de acuerdo con los criterios de Goldstein del 20059. Mortalidad: definida como el paciente que fallece durante la hospitalización en UCIP. Criterios de inclusión: pacientes menores de 18 años de edad, hospitalizados en la Unidad de Cuidado Intensivo Pediátrico a quienes, durante su estancia en la unidad de Cuidado Intensivo Pediá‐ trico, se les había solicitado perfil inmunológico. Criterios de exclusión: pacientes con inmunodeficiencias diagnosticadas. Recolección de la información Se recogieron datos demográficos como edad, sexo, estancia en la UCIP, puntuación de PRISM (su sigla en inglés Pediatric Risk of Mortality score), diagnósticos de ingreso y laboratorios

tomados durante su estancia, como hemograma, conteo de leucocitos, linfocitos, plaquetas y neu‐ tróﬁlos. De la misma manera, se recolectó infor‐ mación sobre los valores de subpoblaciones de linfocitos CD3, CD4, CD8, CD19 y CD20, relación CD4/ CD8 y células NKCD3/CD16/CD56. Final‐ mente, se recolectó información sobre el estado de las diferentes clases de inmunoglobulinas (Ig): IgG, IgM, IgA. Se realizaron los índices INL e IPL y se incluyeron también los resultados de los culti‐ 4 vos . Variables desenlace Se consideraron como variables desen‐ lace la estancia prolongada mayor a 14 días, DOM y mortalidad. Análisis de los datos Se realizó un análisis descriptivo utilizan‐

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do medidas de tendencia central según la distri‐ bución de normalidad de las variables. Se repor‐ taron medias con sus desviaciones estándar o medianas con rangos intercuartílicos según fuera oportuno. Las variables categóricas se informaron en frecuencias y porcentajes. Para el análisis comparativo de los grupos, con y sin disfunción inmunológica, se determinó un valor de p menor a 0.05 como signiﬁcativa y se realizó una prueba a dos colas. Para el análisis de estas comparaciones se tuvo en cuenta si las variables eran de natu‐ raleza categórica o cuantitativa y de acuerdo con su distribución, se utilizó pruebas paramétricas (T de Student) y no paramétricas (U de Mann‐Whi‐ tney, Kruskall‐Wallis, T Wilcoxon, Chi2), Poste‐ riormente, se tomaron las variables que fueron signiﬁcativas en el análisis bivariado para construir un análisis multivariado seguido de una regresión logística, en la cual se tomaron como variables dependientes aquellas que se consideraron como desenlaces: mortalidad y estancia en UCIP y DOM. El modelo se ajustó según el valor de PRISM. Para los análisis se utilizó el programa estadístico IBM SPSS® versión 23.

>>> RESULTADOS Características clínicas de los pacientes Durante el período de estudio, 1.709 pacientes fueron hospitalizados y 188 cumplieron con los criterios de inclusión, a quienes, por indicación clínica, se les realizó el tamizaje inmu‐ nológico. La edad osciló entre los 7 días y los 18 años, para una media de 26 meses, y desviación estándar (DE) de 46; el 52% era de género mas‐ culino, el 59% tenía cardiopatía congénita y el 42.6% fue intervenido por hemodinamia o cirugía; de estos, el 35% pasó por circulación extracorpórea (CEC). El 26% tenía enfermedad respiratoria, el 7.4% otras infecciones, el 4.8% enfermedad neurológica no quirúrgica y el 2.6% otras enfermedades. El puntaje de PRISM medio fue de 22 con una DE 12.5 puntos, para una mortalidad esperada y observada de 33.27 y 32.4% respectivamente, y una razón estandarizada de mortalidad de 0.97 (Tabla 1 y Figura 1). Tabla 1. Comparación de características >> demográﬁcas, diagnóstico y laboratorios de los

niños incluidos en el estudio

Figura 1. Diagnósticos de ingreso. Causas >> de ingreso a la unidad de Cuidado Intensivo Pediátrico, en las se observa que el 59% correspon‐ dían a posoperatorio cardiovascular.

El tamizaje inmunológico consistió en to‐ mar niveles de inmunoglobulinas G (182 pacien‐ tes), inmunoglobulinas M (181 pacientes) inmuno‐ globulinas A (29 pacientes) y hemograma com‐ pleto al ingreso (188 pacientes). Luego se les tomaron linfocitos absolutos y subpoblaciones, CD3 (155 pacientes), CD4 (156 pacientes), CD8 (154

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pacientes), CD19 Y 20 (150 pacientes) y NK (20 pacientes) (Tabla 1). En la tabla 1 se aprecia el análisis bivariado de las características de la población y los labora‐ torios. En ella se muestran las variables con dife‐ rencia significativa, cuando se comparan los pa‐ cientes con y sin disfunción inmunológica. De los 188 pacientes, 156 (83%) presentaron disfunción inmunológica (definida como disminución de in‐ munoglobulinas o linfocitos, o ambas), y de estos se observó que el 40% (75 pacientes) presentaba disminución en los dos parámetros a evaluar (in‐ munoglobulinas y linfocitos). Análisis de las variables desenlace La tabla 2 muestra un análisis bivariado en el que se comparan las variables de desenlace con y sin disfunción inmunológica. En ella se puede observar que la disfunción inmunológica se asoció, de manera muy significativa, con el aumento en el tiempo de estancia en UCIP (32 vs. 10; p = 0.0023), aparición de DOM (72 vs. 25%; p = 0.0001), uso de ventilación mecánica (91 vs. 59%; p = 0.0001), uso de inotrópicos (88 vs. 66%; p = 0.0019), más días de antibióticos (19 vs. 8; p = 0.0001), aumento de la mortalidad (37 vs. 9%; p = 0.0021) y mayor número de aislamiento de gérmenes durante la estancia (1.26 vs. 0.66; p = 0.002). Tabla 2. Comparación de desenlaces en >> pacientes con y sin disfunción inmunológica

quetas o niveles de proteína C reactiva, como tampoco en los índices de INL (1.73 vs. 3.88) e IPL (110 vs. 118; p = 0.68) que se vieron en la tabla 1. No se encontró diferencia en los niveles de inmuno‐ globulinas ni otros datos del hemograma en pa‐ cientes con cardiopatías ni en aquellos sometidos a CEC, como tampoco se encontró diferencia signiﬁ‐ cativa entre otros diagnósticos diferentes a cardio‐ patía y tener disfunción inmunológica, ni en el nú‐ mero total de leucocitos, plaquetas o niveles de proteína C reactiva. Análisis multivariado Se realizó una regresión logística (Tabla 3), en la que las variables desenlace, como morta‐ lidad, estancia en UCIP > de 14 días y DOM > de 2 órganos, se tomaron como dependientes, y se ajustó el modelo al valor de PRISM. En este análisis se encontró una asociación signiﬁcativa entre la presencia de falla respiratoria (OR: 14; IC 95%: 1.7‐ 119; p = 0.01) y el uso de inotrópicos (OR: 76; IC 95%: 7‐778; p = 0.000), como predictores de estos de‐ senlaces. Adicionalmente, los aislamientos micro‐ biológicos (OR: 3; IC 95%: 1.5‐7; p = 0.002), fueron predictores de estancia hospitalaria mayor a 14 días.

>> Tabla 3. Regresión logística para predecir

desenlaces como mortalidad, estancia en UCIP y SDOM ajustado al valor de PRISM

>>> DISCUSIÓN No se observó que la disfunción inmuno‐ lógica se asociara con la presencia de valores anormales o peores desenlaces en la UCIP entre el número total de leucocitos, alteración en las pla‐

En este estudio se observa cómo la disfun‐ ción inmunológica se asoció a peores desenlaces, como mayor mortalidad, síndrome de DOM, es‐ tancia hospitalaria y susceptibilidad a presentar más aislamiento microbiológico durante su estan‐ cia. El grupo con mayor compromiso fue el de ni‐

ños con cardiopatías congénitas; sin embargo, se puede observar que la muestra estaba constituida por pacientes graves, lo cual se evidenció por el alto puntaje de PRISM y la alta mortalidad es‐ perada. Igualmente, el grupo de la indicación clínica para solicitar los estudios de tamizaje, con‐ sistía en pacientes con evolución tórpida, grave‐ dad de la enfermedad al ingreso y antecedentes considerados de riesgo, como hospitalizaciones recurrentes. Aunque no hacía parte de los objetivos del estudio, también se observó cómo los exámenes de laboratorio poco costosos y a la cabecera del paciente en cuidado intensivo, pueden propor‐ cionar información sobre la distribución de los linfocitos y las inmunoglobulinas y sus subcon‐ juntos en el paciente críticamente enfermo. Se evi‐ denció, además, que la linfopenia y la hipogamma‐ globulinemia, en especial de IgG, se identiﬁcaban con más frecuencia en los pacientes con disfunción inmunológica. Por otra parte, el hallazgo de disfunción inmunológica en pacientes con cardiopatía congé‐ nita llevada a corrección se ha descrito en la litera‐ tura. Hauser et al.10, encontraron mayor preva‐ lencia de disfunción celular y humoral, principal‐ mente en las primeras 24 horas del posoperatorio,

con tendencia a recuperar al séptimo día de estancia en UCIP. Los autores reportaron cambios en las subpoblaciones linfocitarias CD3+ y CD4+, pero no alteraciones en CD8+ y descenso en los niveles de IgG, IgM e IgA, especialmente en los pacientes con CEC, no relacionados a hemodilu‐ ción. En este estudio también se pudo observar disminución en todas las subpoblaciones de linfo‐ citos, así como en el conteo absoluto de los mis‐ mos, en pacientes con cardiopatía congénita y en aquellos sometidos a cirugía con CEC. La hipoga‐ mmaglobulinemia asociada al uso de CEC se ha descrito como un proceso secundario a la destru‐ cción de inmunoglobulinas por el circuito y extra‐ vasación en el espacio intersticial, debido a la marcada respuesta inﬂamatoria y fuga capilar, condición que, por sí misma, se ha relacionado con peores desenlaces clínicos, como mayor tiempo de ventilación mecánica, tiempo de estancia en UCIP 10,11 y riesgo de infecciones secundarias . Sin embar‐ go, en este estudio no se encontró diferencia signi‐ ﬁcativa en los valores absolutos de inmunoglobu‐ linas en pacientes con cardiopatía congénita con y sin cirugía o CEC, posiblemente porque no fue po‐ sible realizar este tamizaje al 100% de la población. La disfunción inmunológica no solo se asocia al uso de CEC, sino a factores como hipoter‐ mia o cambios súbitos en la temperatura, pin‐

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zamiento aórtico, respuesta metabólica al trauma, hipoxia y variaciones en los mecanismos regu‐ ladores de respuesta genética, incluidas las alte‐ raciones en los genes de respuesta al estrés que afectan las células hematopoyéticas y aceleran o inducen apoptosis, probablemente secundario a 11‐13 niveles elevados de cortisol y catecolaminas . Estas alteraciones inmunológicas, como la linfo‐ penia, se han asociado con mayor riesgo de mor‐ talidad en el posoperatorio cardiovascular, espe‐ cialmente en menores de dos años, llevándolos a mayor tiempo de estancia clínica y a mayor riesgo a la predisposición de infecciones posoperatorias y sepsis14, y se correlacionan con los hallazgos des‐ critos en este estudio. Estos datos sugieren que este grupo poblacional requiere especial atención en cuanto al seguimiento de la función inmuno‐ lógica, porque tiene repercusión importante en desenlaces críticos, como riesgo de infecciones y sepsis secundaria. El análisis de linfopenia por separado tiene fuerte asociación con los desenlaces, y es, entonces, un biomarcador importante para con‐ siderar inmunodisfunción, un proceso atribuido no solo al reclutamiento en el sitio de inflamación o infección, sino a apoptosis o a supresión de los precursores mieloides15,16. Se conoce en la literatura como un factor de riesgo para infecciones noso‐ comiales, DOM y mayor mortalidad secundaria a un proceso de apoptosis de linfocitos T y B, ya que altera la posibilidad del organismo de erradicar infecciones15. El grado de apoptosis de linfocitos también se ha relacionado con fracaso persistente de órganos múltiples, mayor tiempo de ventilación 17 mecánica y muerte . Por otro lado, los pacientes con hipo‐IgG en cuidado crítico se han asociado a mayores requerimientos de vasopresores, más probabili‐ dades de desarrollar síndrome de dificultad res‐ piratoria aguda y mayor mortalidad18,19. Estos da‐ tos, sin embargo, difieren del estudio realizado en UCIP del Hospital Universitario Clínica San Rafael de Bogotá20, en el cual no encontraron asociación entre los valores de inmunoglobulinas y la evolu‐ ción de los pacientes con sepsis en cuanto a mor‐ talidad y gravedad de la sepsis. Probablemente, en este estudio, los resultados de hipogammaglobuli‐ nemia están influenciados por la prevalencia de la

población con cardiopatía congénita y el uso de CEC en la población participante. No solo el grado de linfopenia puede discriminar el proceso de disfunción inmunológica, sino también el análisis de las subpoblaciones de linfocitos, condición que refleja el compromiso de la respuesta inmune adaptativa y se relaciona con la gravedad y el curso clínico de la enfermedad21. Pese a ello, en este estudio no fue posible realizar un tamizaje de subpoblaciones de linfocitos al 100% de la muestra estudiada; por con‐ siguiente, no se puede realizar un análisis al respecto. El valor pro‐ nóstico del aumento de IPL e INL en los pacientes de la UCIP, utilizados como marcadores de mor‐ talidad en esta serie de datos, no mostró ser pre‐ dictor de mortalidad. Es importante resaltar que los pacientes con disfunción inmunológica tuvieron una asocia‐ ción significativa con los hallazgos microbiológicos en los hemocultivos, lo cual confirma el riesgo y la predisposición a infecciones secundarias e incide en desenlaces secundarios, como estancia prolon‐ 15,22 gada, sepsis y DOM . Lo anterior también se observó en los resultados de esta población y fue predictor de estancia prolongada mayor a 14 días. Fortalezas Este estudio aporta información sobre la disfunción inmunológica en el paciente crítico pediátrico y sus resultados tienen validez interna para la UCIP estudiada; además, motivan a la realización de un estudio más riguroso de linfo‐ penia y el valor de las inmunoglobulinas, para con‐ siderar la búsqueda de marcadores pro‐ nóstico y estrategias terapéuticas que puedan ayudar a mejorar el cuidado intensivo en esta población. Así mismo, resalta la importancia de sos‐ pechar un estado de disfunción inmunológica con laboratorios poco costosos y a la cabecera del paciente, que pueden proporcionar información para iniciar estudios de extensión de manera temprana y manejo oportuno, sobre todo en paí‐ ses como Colombia en donde, muchas veces, se espera a que el diagnóstico de estos estados de disfunción inmunológica se haga con pruebas costosas y poco accesibles en todos los hospitales.

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Es por esto que siempre se realizan de manera tardía, haciéndose necesario, en varias ocasiones, iniciar de manera empírica una suplencia con IgG, sin tener la certeza oportuna de que los pacientes cursan con este tipo de alteraciones y sin tener un diagnóstico aún el día de su muerte. Limitaciones Se trata de un estudio retrospectivo, uni‐ céntrico, cuya población seleccionada se basó en el criterio de los especialistas tratantes de acuerdo con las características y la evolución de los pa‐ cientes, lo cual restringe la elaboración de un análisis extenso de los subgrupos, como, por ejemplo, relacionar variables como edad, tipo de enfermedad o causa de ingreso a UCIP con cada uno de los desenlaces. Debido a todo lo anterior, en este estudio sólo se pudo sospechar un estado de disfunción inmunológica en el 11% de la pobla‐ ción atendida. Adicionalmente, no fue posible realizar un tamizaje de subpoblaciones linfocita‐ rias a todos los pacientes ingresados en el estudio.

pronóstico en la evolución. Muchos factores se asociaron con el desa‐ rrollo de disfunción inmunológica en esta pobla‐ ción, por lo que se necesitan estudios prospectivos para dilucidar el manejo óptimo de esta disfunción en el paciente crítico.

>>> AGRADECIMIENTOS A todo el personal de la Unidad de Cuida‐ do intensivo del Hospital Cardiovascular de Soa‐ cha, Colombia, por el conocido apoyo en la publi‐ cación de este artículo.

>>> FINANCIAMIENTO Los autores declaran no haber recibido ﬁnanciamiento.

>>> CONFLICTO DE INTERESES Los autores declaran no tener conﬂicto de intereses.

Por otro lado, a la mayoría de los pacien‐ tes con cardiopatía congénita se les realizó estudio de inmunodeﬁciencia posterior a su procedimien‐ to quirúrgico, lo cual podría interpre‐tarse como el momento en el que su condición clínica era la más crítica durante su estancia y pudo haber inﬂuen‐ ciado los desenlaces clínicos encon‐trados.

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Finalmente, a los pacientes de este estu‐ dio no se les hizo un estudio previo de inmunodefi‐ ciencia, sólo se excluyeron los que ya tenían diag‐ nóstico confirmado de inmunodeficiencia.

Conﬁdencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Por todo lo anterior estos resultados no pueden generalizarse a otras poblaciones.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido la apro‐ bación del Comité de Ética para el análisis y publi‐ cación de datos clínicos obtenidos de forma ruti‐ naria. El consentimiento informado de los pacien‐ tes no fue requerido por tratarse de un estudio observacional retrospectivo.

>>> CONCLUSIONES La asociación entre disfunción inmuno‐ lógica, deﬁnida en esta serie de datos como linfo‐ penia y/o hipogammaglobulinemia, se asoció con peores desenlaces, como mayor estancia en UCIP, DOM y mortalidad. Se observó que el grado de linfopenia puede discriminar el proceso de disfun‐ ción inmunológica y establecer una relación con el

>>> RESPONSABILIDADES ÉTICAS

>>> BIBLIOGRAFÍA 1.Cui J, Wei X, Lv H, Li Y, Li P, Chen Z, et al. The clinical eﬃcacy of intravenous IgM‐ enriched immunoglobulin (pentaglobin) in sepsis or septic shock: a meta‐analysis with trial sequential analysis. Annals of Intensive Care. 2019;9(1). https://doi.org/10.1186/s13613‐019‐0501‐3. 2.Greathouse KC, Hall MW. Critical illness‐induced immune suppression: current state of the science. American Journal of Critical Care. 2015;25(1):85‐92.

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Síndrome autoinmune/inﬂamatorio inducido por adyuvantes (ASIA), tratamiento médico de compromiso sistémico severo: reporte de caso >>> El siguiente reporte de caso sobre el tratamiento médico exitoso de un síndrome

autoinmune demuestra la importancia de la identificación temprana y el tratamiento adecuado de enfermedades autoinmunes.

>>> AUTORES

>>> RESUMEN 1,2

Germán Eduardo Puerta Sarmiento , Inés Modra‐ 2 1 3 gón , Alex Echeverri , Luz Fernanda Sua , Fabio Bo‐ nilla‐Abadía1, David Aguirre‐Valencia1 1 Fundación clínica Valle del Lili, Servicio de Reumatología, Cali, Colombia 2 Universidad ICESI, Facultad de Medicina, Cali, Colombia 3 Fundación clínica Valle del Lili, Departamento de Patología, Cali, Colombia.

>>> CORRESPONDENCIA germanpuertasarmiento@gmail.com Fuente: Colomb Méd (Cali), 2023; 54(1): e5004625 http://doi.org/10.25100/cm.v54i1.4625

Descripción del caso: Mujer de 42 años con compromiso inﬂamatorio pulmonar y medias‐ tinal severo, secundario a inﬁltración de un mate‐ rial alogénico relacionado con la silicona con migración sistémica. Hallazgos clínicos: La paciente desarrolló estenosis esofágica y bronquial, infecciones recu‐ rrentes, desnutrición y deterioro respiratorio, im‐ posibilitando la extracción quirúrgica del material alogénico. Tratamiento y resultados: Mejoría clínica y radiológica lograda tras un tratamiento con múlti‐ ples inmunomoduladores intravenosos y orales. Relevancia clínica: El síndrome

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autoinmune / inﬂamatorio inducido por adyu‐ vantes (ASIA) es una enfermedad heterogénea que resulta de la exposición a sustancias alógenas en un sujeto con susceptibilidad genética. Estas sustancias inducen fenómenos autoinmunitarios o autoinﬂamatorios. Desde que ASIA fue descrito hace 10 años, sus criterios diagnósticos continúan en discusión, con un pronóstico incierto. El trata‐ miento idóneo se basa en eliminar la sustancia causante, pero no siempre es posible, por lo cual se hace necesario iniciar un tratamiento inmuno‐ modulador, empleándose en esta paciente un esquema que no había sido reportado previa‐ mente en la literatura. Palabras clave: ASIA, Autoinmunidad, silicona, materiales biocompatibles, metacrilatos, polímeros, siloxanos, biopolímeros, cuerpos ex‐ traños.

>>> INTRODUCCIÓN Durante varias décadas, se ha reconocido que los adyuvantes, como el silicio o algunos componentes de las vacunas, son factores induc‐ tores de una amplia gama de reacciones auto‐ inmunes y auto inflamatorias locales o sistémicas en pacientes genéticamente susceptibles 1. Los adyuvantes pueden unirse a receptores de reco‐ nocimiento de patrones, promover cambios en la estructura terciaria de las proteínas e inducir res‐ puestas inflamatorias en linfocitos autorreactivos mediante mimetismo molecular o acumulando sustancias extrañas dentro del citoplasma de los 2,3 macrófagos . La reacción tisular producida por la inoculación de estos materiales se describía clási‐ camente como una reacción granulomatosa a cuerpo extraño. Sin embargo, desde el punto de vista histológico y fisiopatológico, también pre‐ sentan infiltración de macrófagos, mastocitos y fibroblastos. Otras poblaciones celulares, como las células plasmáticas, células dendríticas y linfocitos reactivos, podrían estar involucradas, además de citoquinas proinflamatorias como IL‐1, IL‐12 y TNF‐ α, presentando reacciones sistémicas hasta 15 4,5 años después de la inoculación . Pueden ocurrir una amplia variedad de manifestaciones relacionadas con sustancias alo‐ génicas, desde condiciones leves como hiper‐

pigmentación de la piel hasta trastornos graves como artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES) y síndrome de Sjögren (SS). Todas estas reacciones caben dentro del síndrome auto‐ inmune/inflamatorio inducido por adyuvantes (ASIA, por sus siglas en inglés). El término ASIA fue propuesto por Shoenfeld et al. (2010) y se ha asociado con el antígeno leucocitario humano (HL‐ A)‐DRB1*01, DQA1*0102, DQ2 y DRW53, entre otros. Múltiples expresiones clínicas encajan fre‐ cuentemente dentro de los criterios de clasifi‐ cación de diferentes enfermedades autoinmunes o autoinflamatorias; sin embargo, a menudo son inespecíficas o locales, por lo que Shoenfeld y Ag‐ mon‐Levin (2011) propusieron un conjunto de crite‐ rios diagnósticos 1,2,6, que fueron modificados por Alijotas‐ Reig (2015) para hacerlos más objetivos, pero aún no han sido validados 7 (Tabla 1). Una amplia variedad de biomateriales se inyecta de forma subcutánea en tejidos blandos con fines cosméticos para aumentar el volumen. Estas sustancias han sido prohibidas por las leyes de salud de muchos países, especialmente en América Latina, donde se han reportado el mayor número de complicaciones, incluyen metacrilato, petrolato, aceites minerales, polisiloxano y algu‐ nas formas de ácido hialurónico 4. La silicona es un polímero relacionado con el silicón orgánico y es la sustancia más amplia‐ mente utilizada, la cual puede encontrarse en for‐ ma líquida o sólida. El componente más estrecha‐ mente asociado con el silicón es el polidimetilsilo‐ xano, ampliamente utilizado en implantes médi‐ cos, prótesis mamarias o inyecciones directas. El silicón líquido también puede utilizarse para aumentar el volumen de tejidos blandos diferentes a la mama con fines estéticos, para rellenar arrugas o cicatrices, como las de acné. Aunque el silicón se considera biológicamente inerte, se han documen‐ tado efectos adversos de origen inflamatorio y autoinmune asociados con la destrucción de teji‐ do. Aunque aún no hay consenso sobre la relación causal entre el uso de este tipo de mate‐ riales 8,9, la presencia de material alógeno se asocia con una mayor prevalencia de enfermedades auto‐ inmunes/autoinflamatorias, con una razón de pro‐

babilidades (OR) de 1.22 (1.18‐1.26). También se ha descrito la migración local o a distancia de este material, lo que parece aumen‐ tar el riesgo de complicaciones 10. La búsqueda constante de tratamientos estéticos de bajo costo, con acceso limitado a servicios de salud de calidad, combinada con la inyección por personal no caliﬁ‐ cado, ha llevado al manejo indiscriminado de materiales de relleno no autorizados para su uso, con efectos que aún están pobremente documen‐ tados, lo que diﬁculta predecir su progresión con el tiempo y su severidad 5. El tratamiento de ASIA sugiere la elimina‐ ción de la sustancia estimulante; sin embargo, en muchos casos se observa una falta de mejoría a pesar de este manejo, o el material se ha extendido ampliamente en los tejidos volviéndose irrese‐ cable, lo que obliga a iniciar una inmunomodu‐ 4,11 lación farmacológica . Teniendo en cuenta que

ASIA es una enfermedad difícil de diagnosticar y clasiﬁcar, con un pronóstico incierto y un tratami‐ ento poco deﬁnido, especialmente en casos de diseminación del material alógeno con compro‐ miso sistémico severo, es especialmente impor‐ tante informar este tipo de casos.

>>> DESCRIPCIÓN DEL CASO Paciente de sexo femenino, de 42 años de edad, con antecedente de consumo moderado de tabaco, sin comorbilidades ni antecedentes famili‐ ares signiﬁcativos. Se sometió a una liposucción abdominal, aumento de glúteos con implantes de biopolímeros a los 30 años, y a una mamoplastia de aumento con implantes de silicona en dos oca‐ siones, la última a los 36 años. La enfermedad actual comenzó a los 37 años cuando presentó disnea moderada, ojo seco, boca seca, tos, artral‐ gia en las manos y ﬁebre recurrente. En ese mo‐ mento, la historia clínica previo indicaba que tenía

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una altura de 165 cm y pesaba 64 kg, con signos vitales de temperatura corporal de 38,8 °C, frecuencia cardíaca de 102 latidos por minuto, frecuencia respiratoria de 22 respiraciones por minuto y presión arterial de 110/78 mmHg. En el examen físico, se registró dolor en las articula‐ ciones metacarpofalángicas e interfalángicas pro‐ ximales sin sinovitis, y murmullo vesicular normal en el tercio superior de ambos hemitórax, así como crepitaciones finas en los dos tercios inferiores de ambos hemitórax. La tomografía computarizada (TC) de tórax mostró infiltrados reticulonodulares y tractos fibrosos pulmonares bilaterales, descar‐ tando fibrosis pulmonar mediante biopsia. Los exámenes inmunohematológicos indicaron anti‐ cuerpos antinucleares (ANA) positivos (1:1,280, patrón moteado) y negatividad de anticuerpos anti‐Scl‐70, anti‐ADN, antígenos nucleares extraí‐ bles (ENA) y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), con niveles normales de com‐ plemento C3 y C4. Debido a los títulos positivos de A N A y el cuadro clínico, se sospechó un diagnóstico presuntivo de enfermedad del tejido conectivo indiferenciada con compromiso pul‐ monar. Por lo tanto, se decidió iniciar el trata‐ miento con prednisolona 25 mg/día y azatioprina 50 mg/día, con control parcial de los síntomas. A los 40 años, la paciente desarrolló disfagia para sólidos, con evidencia endoscópica de estenosis esofágica grave tratada con dilataciones neumá‐ ticas y colocación de una prótesis autoexpandible. Después del procedimiento, persistió el dolor pre‐ cordial y debido a la intolerancia se inició el tra‐ tamiento con prednisona 50 mg/día durante un mes, y se intentó sin éxito la extracción de la pró‐ tesis esofágica. La resonancia magnética nuclear (RMN) pélvica evidenció infiltración de material en el tejido celular subcutáneo bilateralmente, con inflamación y reacción a cuerpo extraño, principal‐ mente en la región glútea derecha, con participa‐ ción de las fibras musculares del músculo isquioti‐ bial y glúteo mayor (Figura 1 A, B). Cuando la paciente tenía 42 años, pesaba 48 kg y fue hospitalizada con signos de desnutri‐ ción, taquicardia, tos con expectoración mucopu‐ rulenta, empeoramiento de la disnea y dolor torá‐ cico, el murmullo vesicular estaba abolido en el hemitórax izquierdo y presentaba roncus gruesos en el hemitórax derecho, con para realizar las

actividades básicas de la vida diaria. Los signos vitales de la paciente fueron: 37,2 °C de tempera‐ tura corporal, 128 latidos por minuto de frecuencia cardíaca, 24 respiraciones por minuto y una pre‐ sión arterial de 90 / 60 mmHg. En el examen físico, presentaba induración de la piel de los glúteos con masas palpables en la zona superior con rubor, edema y calor sin dolor superficial en la piel. No se detectaron signos de migración de masas en el examen físico. Además, presentaba elevación de los reactantes de fase aguda (velocidad de sedi‐ mentación eritrocitaria de 120 mm/h y proteína C reactiva de 96.4 g/L), trombocitosis reactiva (593,000/μL), sin alteración en la función renal o hepática. La tomografía de tórax mostró una conso‐ lidación en el lóbulo inferior izquierdo, en medias‐ tino; la endoprótesis esofágica con obstrucción parcial severa del esófago por un material hipo‐ denso en la porción superior, y compresión del bronquio fuente izquierdo (Figura 1C). Por lo cual se dio el diagnóstico de neumonía, y se administró vancomicina 1 g/12 horas y meropenem 1 g/8 horas durante 14 días. La broncoscopia reveló oclusión completa del bronquio fuente izquierdo y oclusión del 70% del bronquio fuente derecho, este último ocupado por un material no identificado en ese momento (Figura 2 A, B). Las biopsias obtenidas por broncoscopia mostraron abundantes vasos reactivos e infiltrado inflamatorio mixto, predo‐ minantemente neutrofílico, tejido de granulación sin evidencia de células tumorales, y un solo macrófago con escaso material amorfo y refrac‐ tario en su interior. Además, un examen histopato‐ lógico confirmó la presencia de material extraño a nivel bronquial y reacción granulomatosa (Figura 2 C, D, E, F). Por lo tanto, se consideró que la paciente presentaba un compromiso inflamatorio infiltra‐ tivo extenso en mediastino y pulmón relacionado con la migración de un material relacionado con silicona tipo biopolímero. Se descartaron diagnós‐ ticos diferenciales como esofagitis eosinofílica, enfermedad de Crohn y esclerosis sistémica me‐ diante estudios complementarios, además tuvo niveles elevados de IgG, incluyendo IgG1, IgG2 e IgG3, pero IgG4 normal.

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Figura 1. A. RMN de pelvis, vista coronal, >> secuencia de saturación grasa con densidad de protones que muestra nódulos hiperintensos en el tejido celular subcutáneo. B. Secuencia STIR que muestra realce del material extraño (biopolímero) con inﬂamación perilesional y reacción a cuerpo extraño. C. Tomografía computarizada de tórax que muestra cambios inﬂamatorios en el me‐ diastino, ocupación por un material hipodenso en el bronquio fuente izquierdo que se extiende al lóbulo inferior, y neumonía necrotizante. D. Reso‐ lución de la obstrucción del bronquio fuente iz‐ quierdo, mejora de los cambios intersticiales y de la consolidación en el parénquima pulmonar en com‐ paración con C.

Determinamos que la paciente presen‐ taba ASIA (Síndrome Autoinmune/Inflamatorio Inducido por Adyuvantes) ya que no cumplía con los criterios de otras enfermedades autoinmunes o autoinflamatorias y había tenido exposición a un estímulo externo derivado de silicona (biopolí‐ mero), además de presentar compromiso local y sistémico. Esto se debía a induración de la piel en glúteos, nódulos inflamatorios a distancia en el mediastino, debilidad muscular, xerostomía, xero‐ ftalmia, artralgia en las manos, hipergamma‐ globulinemia, y hallazgos en la biopsia pulmonar de migración de material alogénico con reacción granulomatosa (Tabla 1). Siempre que sea posible, se debe retirar el material alogénico. Sin embargo, en ese momento, la paciente no era candidata a manejo endoscópico de las vías respiratorias del pulmón izquierdo o lobectomía debido a un riesgo inadmisible de complicaciones. El tratamiento se centró en mantener la permeabilidad del árbol bronquial derecho. También se consideró la posi‐ bilidad de una esofagectomía con ascenso gás‐ trico, probablemente con interposición de colon, después de una recuperación nutricional y reha‐ bilitación pulmonar para reducir los riesgos quirúr‐ gicos. Se propuso la extracción de los biopolí‐ meros en glúteos para evitar una migración con‐ tinua. Teniendo en cuenta lo mencionado ante‐ riormente y dada la severidad del proceso infla‐ matorio sistémico secundario a la presencia del material de relleno, se inició un pulso de metil‐ prednisolona a una dosis de 500 mg/día durante tres días, con terapia inmunomoduladora de man‐ tenimiento a largo plazo compuesta por predni‐ solona 15 mg/día, ciclosporina 50 mg/día, cloro‐ quina 250 mg/día y colchicina 0.5 mg/día. Figura 2. A. TC de tórax, vista coronal, que >> muestra compromiso con estenosis grave del esófago en el sitio del stent y ocupación de ma‐ terial hiperdenso en el mediastino con afectación de los bronquios fuente y obstrucción total del bronquio fuente izquierdo. B. Vista de bron‐ coscopía fibroóptica endobronquial del bronquio fuente izquierdo colapsado por una obstrucción extrínseca, bronquio fuente derecho con lesión hialina protruyente. C, D. Ampliación de 10x y 20x, respectivamente, tinción con hematoxilina y eo‐ sina (H&E) de biopsia transbronquial, mostrando mucosa bronquial del lóbulo superior dere‐cho y

parénquima pulmonar y epitelio bronquial res‐ piratorio con inflamación crónica mononuclear en el estroma y presencia de material refractario ex‐ traño; a mayor magnificación, se observa distor‐ sión de la arquitectura del parénquima pulmonar debido a la presencia de material refractario re‐ dondeado. E, F. Ampliación de 4x y 10x, respec‐ tivamente, tinción con H&E de resección de lesión del bronquio fuente derecho, tejido de granula‐ ción con neoformación vascular, presencia de infil‐ trado inflamatorio agudo polimorfonuclear en cantidad moderada, con ulceración del epitelio superficial. No se observa material refractario, gra‐ nulomas ni microorganismos.

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Después de dos semanas del tratamiento descrito anteriormente, la paciente informa una menor intensidad del dolor torácico, y se logró suspender el uso de oxígeno suplementario. Una nueva tomografía computarizada de tórax (Figura 1D) permitió observar una mejora en la obstrucción del bronquio fuente izquierdo y cambios en el parénquima pulmonar del lóbulo inferior ipsila‐ teral, así como una disminución de la obstrucción esofágica a ese nivel. En el control endoscópico digestivo superior y la broncoscopia con ﬁbra óptica, se observó una recuperación parcial de la permeabilidad del esófago y del bronquio fuente izquierdo. Dado la buena respuesta al tratamiento con varios inmunomoduladores, se aumentó la dosis de ciclosporina a 50 mg cada 12 horas. Durante su evolución, la paciente desarrolló una nueva neumonía que mejoró con piperacilina‐ /tazobactam 3.375 g/6 horas durante diez días. Desafortunadamente, no hubo posibilidad de tra‐ tar quirúrgicamente la afectación esofágica y pulmonar ni los múltiples focos de biopolímeros en los glúteos. Debido a la inmunosupresión con alto riesgo de infecciones, complicaciones y mortali‐ dad, no fue posible realizar procedimientos quirúr‐ gicos, pero la paciente sobrevivió y su condición mejoró gracias al tratamiento recibido. Se realizó un seguimiento terapéutico tres meses después del alta hospitalaria, encon‐ trando que la paciente pesaba 51 kg. En este seguimiento, la paciente expresó su impresión sobre este caso complejo y habló sobre la necesi‐ dad de campañas de educación pública que expon‐ gan el peligro de la cirugía estética en lugares no autorizados. Asimismo, ha colaborado con grupos de pacientes en la presentación de sus casos y ha ayudado a prevenir que otras personas terminen en situaciones similares. Su impresión general es de gratitud al personal médico y esperanza de recuperación con terapia física y continuando con los medicamentos recetados. Durante el seguimiento clínico, persisten la disnea y la disfagia, pero la paciente informa una menor intensidad de los síntomas en comparación con el inicio de la hospitalización. Ella continúa con prednisolona 15 mg/día, ciclosporina 50 mg/día, cloroquina 250 mg/día y colchicina 0.5 mg/día, y se tiene la intención de disminuir la prednisolona a 10

mg/día de acuerdo con la tolerancia de la paciente.

>>> CONSENTIMIENTO Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de la paciente para publicar este infor‐ me de caso y las imágenes que lo acompañan.

>>> DISCUSIÓN El ASIA es una expresión de la influencia de elementos externos sobre la patogénesis y pronóstico de las enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias 1. En casos de implantes de silicona, se ha reportado una relación con el desarrollo de enfermedades autoinmunes y auto‐ 11 inflamatorias, pero no todo está claro . Un núme‐ ro creciente de reportes describe una asociación entre eventos que llevan a la fisiopatología de ASIA con cambios histopatológicos, como se 2,3 describe en este reporte de caso .

Presentamos un caso de compromiso inflamatorio pulmonar y mediastinal severo secun‐ dario a la migración de un material alógeno tipo biopolímero desde su implante en la región glútea. La paciente fue diagnosticada con ASIA, ya que cumplía con tres criterios mayores y uno menor (Tabla 1), y no cumplía completamente con los criterios de clasificación para otra enfermedad autoinmune sistémica, ya que no presentaba disfunción renal, serositis, compromiso vascular, leucopenia, hemólisis autoinmune o dismotilidad esofágica. La paciente tenía un título alto de ANA sin la presencia de otros autoanticuerpos suge‐ rentes de otra enfermedad autoinmune. Todos los hallazgos se podrían explicar por el material aló‐ geno, como la obstrucción del esófago y el bron‐ quio fuente izquierdo, que fue el principal pro‐ blema en la paciente 1,3,7. Este mismo patrón se ha descrito en otras revisiones, en las cuales solo el 11% de los pacientes presentaban síntomas inespecífi‐ cos, lo que no descarta la posibilidad de que la

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enfermedad ocurra hasta 15 años después de la 4 exposición al adyuvante . La relevancia de este caso se basa en va‐ rios hechos: una respuesta inadecuada al manejo con esteroides sistémicos, la incapacidad de eli‐ minar los adyuvantes debido a un alto riesgo qui‐ rúrgico debido al déficit nutricional, el deterioro en la función pulmonar y la afectación mediastinal extrínseca, situaciones relacionadas con ASIA, lo que limita las opciones terapéuticas. Existe rela‐ tivamente poca información de calidad disponible para el diagnóstico y tamizaje de pacientes con ASIA, y el conocimiento sobre casos graves con compromiso sistémico y riesgo de muerte es aún 11,12 más limitado . Aunque los criterios de diagnós‐ tico para sospecha de ASIA están documentados, tienen alta sensibilidad y baja especificidad, lo que limita la caracterización específica de los pacientes y dificulta el establecimiento de protocolos de tratamiento acorde a su presentación. En países de América Latina, especial‐ mente en Colombia, Brasil y Venezuela, puede haber una alta prevalencia de ASIA relacionada con silicona. Un ejemplo es un estudio realizado en Venezuela. Una reevaluación de 82 pacientes con complicaciones previas asociadas a rellenos dér‐ micos inyectables mostró que seis años después de un tratamiento “exitoso” de sus signos y sínto‐ mas, más de un tercio mostró reactivación de los síntomas, y el 29% presentó manifestaciones sistémicas compatibles con ASIA 13. Los biopolímeros se recomiendan para rellenar pequeñas áreas como arrugas o cicatrices. Sin embargo, en algunos países de América Latina se utilizan en cantidades mucho mayores para el aumento de glúteos y mamas en establecimientos ilegales, lo cual puede generar complicaciones graves rara vez documentadas en otros continen‐ tes 14. Sin embargo, con el aumento del número de procedimientos estéticos en todo el mundo, los casos de ASIA grave pueden volverse más comu‐ nes en todas partes, y los casos con compromiso severo y migración de material alógeno serían más probables. Por lo tanto, es esencial el reporte de casos representativos como este. No hay información adecuada sobre el

tratamiento de los casos graves, y siempre se sugiere la eliminación del material alógeno. Sin embargo, este es el primer caso reportado de ASIA con compromiso severo y migración al esófago y al bronquio fuente izquierdo con efectos obstructi‐ vos y la imposibilidad de tratamiento quirúrgico. No existe una guía de tratamiento que indique el proceso a seguir una vez que se con‐ sidera que un paciente cumple con los criterios de ASIA, ni una guía de tratamiento que pueda apli‐ carse a pacientes con compromiso grave debido a complicaciones mecánicas producidas por la migración del material alógeno 11,12. Se especula que las vías de migración del material alógeno en este paciente son dos vías principales; la primera puede ser la vía hematógena, que podría deberse a la angiogénesis en el área de inyección del material estimulada por la inflamación crónica. Además, la respuesta inmunológica local y los eventos me‐ cánicos típicos del efecto de masa en los glúteos pueden destruir la integridad de la pared del vaso sanguíneo en el área y hacer que el material aló‐ geno escape al lumen del vaso sanguíneo. Una vez en el torrente sanguíneo, puede migrar a dife‐ rentes sitios, como los capilares pulmonares, pro‐ duciendo microembolias y una reacción infla‐ matoria local que podría resultar en fibrosis. Todos estos cambios de diseminación hematógena se‐ rían similares a los de los émbolos grasos en una fractura de cadera, por ejemplo, o a cómo ocurre la diseminación y embolismo de líquido amniótico en mujeres embarazadas. Por otro lado, se especula que la otra forma significativa de migración a distancia del material alógeno es la migración a través de los vasos linfáticos, que podría ocurrir a través del proceso de presentación antigénica en el que participan células como los macrófagos o las células dendríticas plasmocitoides, que toman parte del material extraño a través de la fagocitosis y lo procesan para presentarlo y activar a los lin‐ focitos para establecer una respuesta celular aumentada y más específica con el fin de controlar o encapsular al invasor, como se hace con la tuber‐ culosis, por ejemplo. Sin embargo, se considera que el estímulo mecánico y la degradación cons‐ tante del material alógeno hacen que este proceso ocurra una y otra vez, causando que enormes can‐ tidades de células cargadas de material foráneo migren repetidamente a través de los vasos

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linfáticos, lo que provoca que se acumule progre‐ sivamente a lo largo de los años en áreas con alta concentración linfática, como el conducto linfático derecho y, lo que es más importante, el conducto torácico. Esta última teoría explicaría comple‐ tamente el desarrollo de autoinmunidad sistémica en esta paciente y el compromiso mecánico en el bronquio fuente izquierdo y el área adyacente. Además, la diseminación hematógena podría explicar los hallazgos intersticiales pulmonares en la TC de tórax de la paciente. Este reporte de caso no solo resalta las complicaciones que pueden estar asociadas con el uso irresponsable de biopolímeros, sino que tam‐ bién plantea una pregunta ética, ya que no existe evidencia sólida ni estudios prospectivos que indiquen que la eliminación del material alógeno sea verdaderamente útil y justiﬁque asumir el 11 riesgo quirúrgico asociado . Algunas publica‐ ciones informan con éxito tratamientos con dife‐ rentes medicamentos inmunomoduladores, como altas dosis de prednisona, hidroxicloroquina, colchicina, ciclosporina y ciclofosfamida. Aunque no existe un tratamiento estándar, hay consenso en la evidencia de que en casos severos se debe 2,4,11 administrar tratamiento sistémico . La medicación administrada en este caso representa una nueva alternativa para la presenta‐ ción grave de ASIA con compromiso mecánico e imposibilidad de remover el material alógeno, y se propone un tratamiento médico con terapia multi‐ funcional basado en la revisión de la literatura y nuestra propia experiencia que podría ser útil en pacientes con compromiso sistémico severo. Sin embargo, se deben tener en cuenta las posibles complicaciones del tratamiento inmunomodu‐ lador a largo plazo, equilibrando el riesgo/bene‐ ﬁcio e individualizando cada paciente.

>>> CONCLUSIÓN ASIA es una entidad recientemente docu‐ mentada con pocos criterios especíﬁcos. Hay algu‐ nas publicaciones que describen las características epidemiológicas de los pacientes susceptibles, y no hay información publicada que reconozca un tratamiento estándar. Se necesitan estudios po‐ blacionales para identiﬁcar las mejores opciones

de tratamiento. Casos como este pueden crear conciencia entre el personal de salud y los pacien‐ tes sobre el uso indiscriminado de materiales aló‐ genos con ﬁnes estéticos.

>>> CONFLICTO DE INTERÉS Ninguno.

>>> REFERENCIAS 1.Shoenfeld Y, Agmon‐Levin N. “ASIA” ‐ Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J Autoimmun. 2011; 36(1): 4.8, doi: 10.1016/j.jaut.2010.07.003. 2.Vera‐Lastra O, Medina G, Cruz‐Dominguez MDP, Jara LJ, Shoenfeld Y. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (Shoenfeld´s syndrome): Clinical and immunological spectrum. Expert Rev Clin Immunol. 2013; 9(4): 361‐73. Doi: 10.1586/eci.13.2. 3.Perricone C, Colafrancesco S, Mazor RD, Soriano A, Agmon‐Levin N, Shoenfeld Y. Autoimmune/ inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) 2013: Unveiling the pathogenic, clinical and diagnostic aspects. J Autoimmun. 2013; 47: 1‐16. Doi: 10.1016/j.jaut.2013.10.004. 4.Gutierrez‐Gonzalez LA, Párraga deZB, Pérez‐Alfonzo R. Psoriatic arthritis post biopolymer injection. Rev Latinoam Psoriasis Artritis Psoriásica. 2012; 6: 41‐8. 5.Watad A, Rosenberg V, Tiosano S, Tervaert JWC, Yavne Y, Shoenfeld Y, et al. Silicone breast implants and the risk of autoimmune/rheumatic disorders: A real‐ world analysis. Int J Epidemiol. 2018; 47(6): 1846‐54. Doi: 10.1093/ije/dyy217. 6.Watad A, Bragazzi NL, McGonagle D, Adawi M, Bridgewood C, Damiani G, et al. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) demonstrates distinct autoimmune and autoinflammatory disease associations according to the adjuvant subtype: Insights from an analysis of 500 cases. Clin Immunol. 2019; 203: 1‐8. Doi: 10.1016/j.clim.2019.03.007. 7.Alijotas‐Reig J. Human adjuvant‐related syndrome or autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. Where have we come from? Where are we going? A proposal for new diagnostic criteria. Lupus. 2015; 24(10): 1012‐8. Doi: 10.1177/0961203315579092. 8.Soriano A, Butnaru D, Shoenfeld Y. Long‐term inflammatory conditions following silicone exposure: The expanding spectrum of the autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA). Clin Exp Rheumatol. 2014; 32(2): 151‐ 4.

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Factores pronósticos de metástasis ósea en pacientes con cáncer de próstata >>> El cáncer de próstata es un problema sanitario mundial de primer orden por lo

que resulta indispensable conocer los factores pronósticos de metástasis ósea, una de las complicaciones de peor pronostico.

>>> AUTORES

>>> RESUMEN

Reydienis Ricardo Infante Cedeño1*, Elizbieta Ibar Sánchez2, María Eugenia García Céspedes3 1 Dirección Provincial de Salud. San de Cuba, Cuba. 2 Hospital Provincial Clínico‐Quirúrgico Docente Saturnino Lora. Santiago de Cuba, Cuba. 3 Hospital General Docente Dr. Juan Bruno Zayas Alfonso. Santiago de Cuba, Cuba.

Introducción: El adenocarcinoma de próstata es considerado una de las neoplasias más frecuentes en hombres mayores de 60 años, y su metástasis ósea constituye una de las complicaciones de peor pronóstico.

>>> CORRESPONDENCIA ricardo.infante@infomed.sld.cu Fuente: MEDISAN 2023; 27(5): e4629

Objetivo: Estimar los factores pronósticos de metástasis ósea en pacientes con cáncer de prós‐ tata. Métodos: Se realizó un estudio analítico de 73 pacientes con cáncer de próstata, asistidos en el Hospital Oncológico Conrado Benítez de Santiago de Cuba en el período 2018‐2022. Entre las variables analizadas ﬁguraron: edad, color de la piel, mani‐ festaciones clínicas, tiempo de aparición de la

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metástasis ósea, grado de diferenciación celular, nivel de antígeno prostático específico y diagnós‐ tico imagenológico. Resultados: En la serie predominó el grupo etario de 60‐69 años (50,7 %) y el promedio de edad fue de 67 años; asimismo, prevalecieron los pacientes de piel negra, el dolor óseo como síntoma más fre‐ cuente y el diagnóstico imagenológico de metás‐ tasis ósea por tomografía axial computarizada (48,0 %). Se observó un aumento proporcional de los valores del antígeno prostático específico y de la puntuación de Gleason en relación con la apari‐ ción de metástasis. Conclusiones: Los factores pronósticos que permi‐ ten estimar la presencia de metástasis ósea en pacientes con cáncer de próstata son la edad avan‐ zada, el color negro de la piel y los valores de antí‐ geno prostático específico por encima de 20 ng/‐ mL. Palabras clave: cáncer de próstata; metástasis ósea; factores pronósticos; antígeno prostático específico.

>>> INTRODUCCIÓN La próstata es una glándula exocrina tubu‐ loalveolar, grisácea y de consistencia dura, que rodea la porción inicial de la uretra masculina y pre‐ senta interrelaciones endocrinas, testiculares e hipotalámicas, además de un elevado grado de potencialidad oncogénica. En ese sentido, el cán‐ cer de próstata (CAP) es una neoplasia hormono‐ dependiente y se presenta cuando las células que la forman empiezan a crecer sin control, mutan y se (1) multiplican. El CAP es un problema sanitario mundial de primer orden, ya que constituye la neoplasia más común en el sexo masculino, la segunda más frecuente por incidencia en los hombres y la quinta causa de muerte a escala mundial, al estimarse 1,1 millones de nuevos casos y más de 300 000 defunciones cada año. Al respecto, la Organización Mundial de la Salud pronostica que en los próxi‐ mos 10 años, si no se emprenden acciones, morirán (2) 84 millones de personas por esta causa. De igual manera, en la actualización más

reciente del Observatorio Mundial del Cáncer, solo en 2020 se registraron un total de 1 414 259 nuevos casos de CAP en el mundo, lo cual representa hasta 7,3 % de todos los tipos de cáncer, donde Nor‐ teamérica posee la segunda mayor tasa de inci‐ dencia (239 574 casos), solo superada por el este (3) de Asia. En Cuba, según datos del Anuario Esta‐ dístico de Salud de 2021, en 2018 fueron diagnos‐ ticados 4591 pacientes con CAP, para tasas bruta y ajustada de 81,9 y 39,8 por 100 000 habitantes, respectivamente; mientras que el número de dece‐ sos por esta enfermedad en 2021 fue de 4040 pa‐ cientes, para una tasa de 72,7 por 100 000 habi‐ tantes en la población masculina, con tendencia al ascenso en los últimos 10 años.(4) Asimismo, en la provincia de Santiago de Cuba el cáncer represen‐ ta la primera causa de muerte; el de próstata, la segunda localización con mayor incidencia. En el 2021 se cuantificaron 2065 defunciones por tumo‐ res malignos (1100 en el municipio del mismo nom‐ bre) y 416 por CAP (80,2 por 100 000 habitantes), con predominio de ancianos de 80 y más años. En el Hospital Oncológico Conrado Benítez en el 2022 fallecieron 32 personas por CAP, para una tasa de 7,7 %. El CAP es una enfermedad multifactorial, en la que participan tanto factores hormonales como los relacionados con el color de la piel, la dieta, el antecedente familiar de este tipo de cán‐ cer y la edad avanzada.(3,5) Los síntomas de la fase tardía pueden retrasarse hasta 10 años, debido a la infiltración local obstructiva, a la metástasis a distancia y a la infección urinaria a causa de la estasis crónica. En el caso de enfermedad dise‐ minada, la manifestación clínica más frecuente es el dolor óseo, asociado a metástasis concomitan‐ tes, fracturas patológicas, compresión medular y anemia.(6) Cabe señalar que el aumento en la inciden‐ cia de CAP se relaciona con el uso de procedi‐ mientos diagnósticos para la detección precoz de la enfermedad. Para estos fines se cuenta con el tacto rectal (TR) y el antígeno prostático específi‐ (5) co (PSA, por sus siglas en inglés); este último es un marcador tumoral de diagnóstico, pronóstico y seguimiento del CAP. Tras el diagnóstico mediante biopsia de próstata, los pacientes son clasificados

en grupos de riesgo según la puntuación de Glea‐ son, el PSA y el estadio clínico. Desde el punto de vista histopatológico se utiliza la escala de Gleason, que expone el grado de diferenciación celular encontrado en el estroma prostático; de ahí que los tumores se clasiﬁcan como sigue: bien diferenciados (Gleason de 2‐6), de diferenciación intermedia (Gleason 7) y poco diferenciados (Gleason de 8‐10).(7) Hoy día la determinación de PSA ha mejo‐ rado los índices de detección temprana. Así, cuan‐ do el PSA está en el rango de 4‐10 ng/mL se con‐ sidera de riesgo, pues el límite superior normal de PSA sérico es de 4,0 ng/mL; mientras que, en pa‐ cientes con elevación del antígeno, el valor pre‐ dictivo positivo aumenta en relación directa con el nivel sérico del marcador. En este sentido, con un nivel sérico de PSA de 10 ng/mL el valor predictivo

positivo es de 51,4 %, y se incrementa a 88,2 % cuan‐ do el nivel alcanza los 20 ng/mL. Por su parte, en pacientes con PSA de más de 10 ng/mL se sugiere realizar biopsia rectal. La determinación de la fracción de PSA que circula libre (PSA libre), inferior a 25 %, permite distinguir el cáncer de (7,8) próstata de los procesos benignos. Por otra parte, la clasiﬁcación clínica y patológica se realiza según el sistema TNM, el cual consta de 3 elementos: la T se relacionada con la afectación tumoral en la glándula y fuera de ella; la N, con el daño nodular local; la M, con la extensión o difusión a distancia por metástasis. No obstante, se reconoce que la frecuen‐ cia de metástasis ósea en quienes padecen cáncer (9) de próstata es elevada. Al respecto, se considera que en 99 % de los casos la tasa de supervivencia es de 5 años y 95 % logra vivir al menos 15 años; cifras

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que varían si el cáncer se encuentra diseminado, lo que reduce la supervivencia de 5 años a 28 %. En efecto, es ahí donde radica la importancia de la estadificación una vez diagnosticado el cáncer. Datos como el valor del PSA al diagnóstico y el resultado anatomopatológico calificado en la es‐ cala de Gleason podrían servir como predictor de (10) metástasis ósea en la etapa IV de la enfermedad. Las metástasis óseas pueden ser detecta‐ das por radiografías simples, gammagrafía ósea, tomografía axial computarizada (TAC), tomogra‐ fía de emisión de positrones (PET) y resonancia magnética nuclear (RMN). La gammagrafía ósea es una prueba funcional con baja especificidad; sin embargo, es la más empleada por ser menos cos‐ tosa. Hechas las observaciones que preceden, esta investigación se orientó a estimar los factores pronósticos de metástasis ósea en pacientes con cáncer de próstata.

>>> MÉTODOS Se realizó un estudio analítico de 73 pa‐ cientes con cáncer de próstata, asistidos en el Hos‐ pital Oncológico Conrado Benítez de Santiago de Cuba en el período 2018‐2022, quienes cumplieron los criterios de inclusión (diagnóstico de metás‐ tasis ósea por cáncer de próstata y edad de 50 y más años). Fueron excluidos los que tenían historias clínicas incompletas. Entre las variables analizadas ﬁguraron: edad, color de la piel, manifestaciones clínicas, tiempo de aparición de la metástasis ósea, grado de diferenciación celular, nivel de PSA y diagnós‐ tico imagenológico. La información, extraída de las historias clínicas, fue procesada mediante el paquete esta‐ dístico SPSS, versión 26.0, con el uso de la media, así como de las frecuencias absoluta y relativa. Igualmente, se emplearon métodos pro‐ pios de la inferencia estadística como la prueba no paramétrica de signiﬁcación entre las variables cualitativas seleccionadas.

>>> RESULTADOS En la serie predominaron el grupo etario de 60‐69 años, con 37 pacientes (50,7 %), así como el color negro de la piel, con 38, para 52,1 %; de estos, 23 correspondieron a ese mismo grupo eta‐ rio (62,2 %). La edad media fue de 67,27 años, con error estándar para la media de 1,062 y desviación estándar de 9,07 (tabla 1).

Tabla 1. Pacientes con cáncer de próstata según edad y color de la piel

Se obtuvo mayor frecuencia del dolor óseo (65,8 %), seguido de la compresión medular (24,7 %); mientras que 9,6 % se mantuvo asintomá‐ tico. Cabe destacar que 31 pacientes presentaron metástasis ósea en un periodo menor de 2 años, de los cuales 26 manifestaron el primero de estos síntomas (tabla 2). Tabla 2. Pacientes con cáncer de próstata >> según tiempo de aparición de la metástasis ósea y síntomas no urológicos

Como se aprecia en la tabla 3, prevalecie‐ ron los pacientes que presentaron metástasis ósea en un periodo de 3‐ 5 años (36, para 49,3 %); en 18 de estos el valor del PSA fue superior a 20 ng/L, así como también en 8 de quienes ya la padecían en el momento del diagnóstico. En 40 de los integrantes de la muestra (54,8 %) el valor del PSA superó la citada cifra.

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Tabla 3. Pacientes con cáncer de próstata >> según tiempo de aparición de la metástasis ósea y

>>> DISCUSIÓN

valor del PSA

Actualmente la edad constituye un factor de riesgo no modiﬁcable para padecer CAP, por lo que se establece una relación directamente pro‐ porcional entre su incremento y el mayor riesgo de (5) que se desarrolle la enfermedad. Lo anterior ocu‐ rre por la acumulación de mutaciones genéticas y epigenéticas a lo largo de los años o por el au‐ mento en la susceptibilidad de los adultos a las mutaciones oncogénicas.(11)

En la mayoría de los pacientes (tabla 4) el diagnóstico imagenológico se realizó mediante TAC (35, para 48 %), que posibilitó visualizar la afectación, incluso al momento del diagnóstico en 12 pacientes. En el resto de los afectados se detec‐ tó mediante gammagrafía ósea (31,5 %), radio‐ grafía simple (10,9 %) y resonancia magnética (9,6 %), en orden decreciente. En 49,3 % del total, el proceso metastásico fue diagnosticado en un pe‐ riodo de 3‐5 años. Se observó un aumento propor‐ cional del PSA en relación con la aparición de metástasis.

Tabla 4. Pacientes con cáncer de próstata según tiempo de aparición de la metástasis ósea y diagnóstico imagenológico

Al analizar el grado de diferenciación celular (tabla 5) se observó que los clasiﬁcados como moderadamente diferenciados represen‐ taron la mayoría (55, para 75,3 %). En 49,3 % de los pacientes la metástasis ósea apareció entre 3‐5 años de padecer la enfermedad. Tabla 5. Pacientes con cáncer de próstata >> según tiempo de aparición de la metástasis ósea y grado histológico (escala de Gleason)

Se plantea que menos de 1 % de los pa‐ cientes con cáncer de próstata son menores de 50 años y la incidencia en personas jóvenes es cada vez mayor, lo que se deriva del uso de mejores (12) técnicas diagnósticas. En la actual serie la edad mínima al diag‐ nóstico fue de 51 años y la máxima de 86, para una media de 67 años, lo que fue similar a lo obtenido en otros estudios sobre el tema, como el de Bena‐ (8) vides Castillo, quien determinó la correlación clí‐ nica e histopatológica en pacientes con adenocar‐ cinoma de próstata atendidos en un hospital de Managua y expuso que la edad media fue de 67 años y que 50,7 % manifestó dolor óseo, probable‐ mente atribuido a metástasis. Por su parte, Furones Rodríguez,(2) en una publicación efectuada en Mayarí, provincia de Holguín, donde se caracterizó a pacientes con cán‐ cer de próstata, halló un predominio del grupo etario de 60 y más años (71,43 %) y del color negro de la piel, con lo cual coincidieron los resultados del actual estudio. Asimismo, en una investigación llevada a cabo en el Centro de Investigaciones Médico‐ Quirúrgicas de La Habana, que incluyó a 103 pa‐ cientes entre 51‐86 años, primaron el grupo etario de 70‐79 años (edad promedio de 71,45 ± 9,11 años) (13) y los pacientes de piel blanca, lo que diﬁrió de los resultados actuales. (14)

En la bibliografía consultada se estima que el riesgo de sufrir cáncer de próstata latente o con manifestaciones clínicas aumenta con la edad, y que la probabilidad de que la enfermedad se

desarrolle a lo largo de la vida es de 17,6 %. También se aﬁrma que la incidencia en hombres afroameri‐ canos en comparación con otros grupos raciales o étnicos se incrementa hasta 20 %; por tanto, la probabilidad de presentar cáncer de próstata y morir por esta causa es signiﬁcativa en pacientes negros, en relación con los blancos y asiáticos (en especial los japoneses nativos), en quienes el riesgo es intermedio y más bajo, respectivamente. Según se describe, lo anterior se debe a la diferencia de las hormonas esteroides entre los hombres negros y blancos, pues el nivel de testos‐ terona libre en los primeros es 13 % superior a la de los caucásicos; por tanto, la población afroame‐ ricana presenta mayor mortalidad y a una edad más temprana, así como puntuaciones de Gleason (15) más elevadas en el momento del diagnóstico. En el presente estudio el dolor óseo fue el síntoma más común y se resalta el hecho de que

9,6 % de los afectados no los presentaron. Coinci‐ (16) dentemente, Concepción et al, en su trabajo sobre calidad de vida en pacientes con metástasis óseas por cáncer de próstata, tratados con ácido zoledrónico, reﬁeren que la mediana de edad fue de 71 años y que la diferenciación del adenocarci‐ noma estuvo dada por un índice de Gleason igual o mayo de 8 (57,7 %) y un PSA igual o mayor de 20 ng/mL al inicio (70,4 %); también señalan que des‐ pués del diagnóstico de metástasis más de 50 % experimentó dolor óseo. (17)

De la misma manera, Jiménez Ríos et al plantean que el dolor es frecuente, aunque alrede‐ dor de 25 % de los pacientes están asintomáticos. Es importante destacar que entre los que ya pre‐ sentan metástasis ósea existen 2 tipos: unos asin‐ tomáticos y otros que maniﬁestan síntomas. En los primeros el objetivo del tratamiento es retardar al máximo las complicaciones, dadas por dolor, frac‐ turas patológicas y síntomas neurológicos por

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compresión medular. El diagnóstico precoz del CAP constituye un reto para el urólogo, pues muchos pacientes buscan atención médica especializada en estadios avanzados de la enfermedad, por lo cual se re‐ quiere de la intervención temprana del médico general desde el nivel primario de salud, a través de la dispensarización de aquellos con factores de riesgo asociados a la aparición de la neoplasia maligna, que es prevenible y curable en estadios iniciales. Lo anterior debe incluir, además, la co‐ rrecta anamnesis, el examen físico (tacto rectal) y la pesquisa activa con el PSA, en interrelación con el nivel secundario, mediante las interconsultas en las áreas de salud. Por otra parte, en más de la mitad de los integrantes de esta casuística el valor del PSA fue superior a 20 ng/L; resultado coincidente con lo referido por autores como Portilla Guevara(10) en un estudio que incluyó a 386 pacientes con diagnós‐ tico de cáncer de próstata, donde dio a conocer que el PSA con valor mayor de 20 ng/mL repre‐ senta 9,69 veces más riesgo de padecer metástasis ósea. En un artículo publicado en Perú en 2021 sobre la utilidad del nivel de PSA como predictor de metástasis ósea en pacientes con CAP, Chumbe Hidalgo(18) constató que dicho nivel con punto de corte de 20 ng/mL posee una sensibilidad de 78,26 %, una especificidad de 69,03 %, así como valores predictivos positivo y negativo de 27,27 y 95,54 %, respectivamente. Resulta oportuno destacar que la mayoría de los diagnósticos imagenológicos de metástasis ósea en esta casuística se efectuaron mediante TAC y gammagrafía ósea, lo que se corresponde (19) con lo expresado por García Perdomo et al, quienes refieren que, a pesar de que la TAC de hueso tiene baja especificidad, en estas circunstan‐ cias se prefiere su uso sobre otras técnicas; de igual manera, se recomienda realizarla en pacientes sin‐ tomáticos, sin importar los niveles de PSA, la clasi‐ ficación de Gleason o el estadio clínico. En algunos trabajos publicados(14,16) se

expone que la gammagrafía ósea se usa habitual‐ mente para diagnosticar enfermedad metastásica tanto en pacientes sintomáticos como asintomá‐ ticos y, aunque su especiﬁcidad no es muy alta, per‐ mite detectar positivos falsos y es mucho más sensible que la radiografía simple para la localiza‐ ción de lesiones óseas. Entre 50‐70 % de los pacien‐ tes el resultado de la radiografía simple es aparen‐ temente normal; por tanto, aquellos con CAP y dolor radicular requieren estudios más especiali‐ zados como la RMN y TAC para comprobar si exis‐ te afectación en el canal medular. En cuanto al grado de diferenciación celular, los resultados de este estudio concorda‐ ron con los de Arias Rodríguez et al,(20) quienes comunican que de 216 pacientes que constituían su muestra, 56 presentaron metástasis ósea (46,4 %) y clasiﬁcaron como moderadamente diferencia‐ dos. Dado el crecimiento multicéntrico de este tumor, con distintas características de diferencia‐ ción celular, se recomienda realizar biopsia de va‐ rios cilindros prostáticos y un mapeo adecuado, pues a menudo se desconoce su potencial inva‐ sivo. Al respecto, González Espinosa y Rodrí‐ (13) guez Mesa destacan en su estudio que la preva‐ lencia de metástasis ósea detectada mediante gammagrafía resultó ser de 89,8 % para tumores poco diferenciados o indiferenciados, así como de 38,1 % para los moderadamente diferenciados y de 9,1 % para los bien diferenciados. Se concluye que los factores pronósticos que permiten estimar la presencia de metástasis ósea en pacientes con cáncer de próstata son la edad avanzada, el color negro de la piel y los valo‐ res de PSA por encima de 20 ng/mL. Se ha demos‐ trado que los pacientes con biopsia de próstata con índice de Gleason moderadamente diferen‐ ciado tienen mayor riesgo de padecer metástasis ósea.

>>> CONFLICTO DE INTERESES Los autores no declaran conﬂicto de inte‐ reses alguno.

>>> CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES Reydienis Ricardo Infante Cedeño: análi‐ sis formal, investigación, validación, redacción, administración del proyecto, edición, curación de datos, recursos y visualización. Participación: 50 %. Elizbieta Ibar Sánchez: adquisición de fondos, investigación, validación y supervisión, metodología y software. Participación: 35 %. María Eugenia García Céspedes: concep‐ tualización, investigación, validación y supervisión. Participación: 15 %.

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Lupus Eritematoso Sistémico: generalidades sobre su ﬁsiopatología, clínica, abordaje diagnóstico y terapéutico

>>> En el siguiente documento encontrará información detallada sobre la

fisiopatología, clínica, diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad autoinmune.

>>> AUTORES

>>> RESUMEN 1

Juan Pablo Sánchez Garcés , María Clara Ospino Guerra1 , José Ángel Salas Siado1 , Jarny José Morales 2 1 Universidad Libre, Facultad de Ciencias de la Salud, Grupo de Investigación CIFACS, Barran‐ quilla, Colombia 2 Universidad CES, Medellín, Colombia

>>> CORRESPONDENCIA juanpa‐sanchezg@unilibre.edu.co Fuente: Rev. parag. reumatol. Junio 2023;9(1):25‐ 32. DOI:10.18004/rpr/2023.09.01.25

El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es uno de los prototipos de las enfermedades autoinmunes, compromete principalmente al sexo femenino, con una proporción 9:1 mujer‐hombre. Se caracteriza por la formación de autoanti‐ cuerpos con la participación de la inmunidad adap‐ tativa e innata, en interacción con los factores genéticos y medioambientales. Estos autoanti‐ cuerpos son parte central de la fisiopatología de la enfermedad, causando desde compromiso orgáni‐ co leve hasta compromiso multisistémico grave. El diagnóstico es clínico, orientado por una anam‐ nesis detallada, un examen físico exhaustivo y los marcadores de autoinmunidad; eventualmente podría apoyarse en criterios clasificatorios de algu‐ nas sociedades científicas. La actual revisión pre‐

tende destacar las generalidades sobre la enfer‐ medad, haciendo énfasis en su ﬁsiopatología, pre‐ sentación clínica, y su abordaje diagnóstico y tera‐ péutico, sirviendo de apoyo para la formación mé‐ dica integral en beneﬁcio de los pacientes. Palabras claves: Lupus Eritematoso Sistémico, Autoinmunidad, Anticuerpos, Reumatología, Hidroxicloroquina, Glucocorticoides

>>> INTRODUCCIÓN El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una de las enfermedades del tejido conectivo más intensamente estudiadas, pero no por esto con menos escenarios de controversia con respecto a su diagnóstico y tratamiento. En este escenario y partiendo del concepto de autoinmunidad como base ﬁsiopatológica del LES, surgen varias pre‐ guntas que pretenden ser respondidas: ¿siempre que tenemos anticuerpos positivos estamos fren‐

te a un paciente con la enfermedad?; ¿cuáles son los síntomas más comunes de la enfermedad? Una vez hecho el diagnóstico, ¿siempre se deben usar esteroides?

>>> DEFINICIÓN El LES es una enfermedad autoinmune caracterizada en la mayoría de los casos por la pre‐ sencia de auto‐ anticuerpos, que pueden llevar a la formación de complejos inmunes e inﬂamación de 1 múltiples órganos . Su presentación clínica es va‐ riada, puede ir desde una afectación articular o cutánea leve, hasta el compromiso de varios órga‐ nos con amenaza para la vida.

>>> EPIDEMIOLOGÍA Según el Sistema Integrado de Informa‐ ción de la Protección Social (SISPRO) de Colombia, 2 y gracias a un estudio publicado en 2019 , sabemos

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que la prevalencia estimada del LES en Colombia para los años 2012 ‐ 2016 fue de 91,9 / 100.000 sujetos (basado en una población de 47.663.162 habitantes), siendo indiscutiblemente más fre‐ cuente en mujeres, con un reporte de 89% de los casos; hallazgo similar a lo reportado en la lite‐ ratura que menciona una relación 9:1 mujer‐hom‐ bre. Esta enfermedad suele tener comienzo en los años fértiles, y hay algunos datos que sugieren una relación positiva entre la menarquia temprana y la 3 aparición del LES .

>>> FISIOPATOLOGÍA Fisiopatología El estudio clásico sobre la etiología y la patogenia del LES se había centrado en el papel de los autoanticuerpos y los linfocitos T, sin embargo, aunque no se desconoce su relevancia actual, el panorama se ha ampliado, incluyendo actualmen‐ te la participación del sistema inmune innato. Desencadenantes ambientales Se han estudiado factores ambientales que pudieran inducir o empeorar la enfermedad. En algunos estudios se ha demostrado aumento de anticuerpos contra el antígeno del virus del Eps‐ tein‐Barr (VEB) en pacientes pediátricos con LES, 4 comparado con la población general ; y también se ha considerado la participación de citomega‐ lovirus5,6. Otros factores bajo constante escrutinio han sido la luz ultravioleta (UV), por su probable efecto en la ruptura del ADN que causaría apop‐ 7 tosis de las células de la piel , y además algunos medicamentos que generarían una metilación alte‐ rada del material genético de las células8. Genética La aparición de varios sujetos con LES en una misma familia, y una signiﬁcativa concordancia en geme‐ los idénticos de hasta del 57%9, revelan una importante participación de los genes para la comprensión de esta enfermedad. Gracias a los estudios de asociación pan‐genómicos (GWAS), se han logrado identiﬁcar más de 50 genes o loci asociados al LES que incluyen algunos involucra‐

dos en la codificación del complejo mayor de histocompatibilidad y componentes del comple‐ mento (C2, C4, C1q). Algunos estudios han deter‐ minado que las plaquetas activadas podrían esti‐ mular la producción de interferón alfa por las célu‐ las dendríticas de origen plasmacitoide (DCp), a 10 través del ligando CD40 (CD154) . Epigenética Algunos procesos asociados a la patoge‐ nia del LES han sido la hipometilación del ADN, que permite mayor expresión génica, y que está inducida en algunas ocasiones por medicamentos, alterando la función de los linfocitos T11, y también la modificación postraduccional de las histonas que puede verse en células T aberrantes humanas, que tienen relevancia clínica porque pueden ser modificadas por la terapia con micofenolato mofe‐ tilo12. Inmunidad innata En este aspecto, el estudio del LES se ha enfoca‐ do en el papel de los receptores tipo Toll (TLR). Estos receptores reconocen particularmen‐ te los PAMPs, por sus siglas en inglés, (pathogen‐ associated molecular patterns / patrones molecula‐ res asociado a patógenos), que son expresados por los microorganismos; sin embargo, estos re‐ ceptores también pueden ser estimulados por ligandos endógenos, como los ácidos nucleicos, que terminarán por amplificar la respuesta del sistema inmune y desencadenar o perpetuar la autoinmunidad. El reconocimiento de esas molé‐ culas de ARN o ADN genera activación de IRF3 y NF‐kB, factores de transcripción del IFN‐β y otros agentes promotores de la inflamación, que final‐ mente llevarán a estimular la diferenciación de los linfocitos B y la pérdida de tolerancia inmune13. Los TLR7 y TLR9 endosómicos, que reconocen ARN monocatenario y ADN no metilado, respecti‐ vamente, parecen estar asociados al desarrollo del LES, siendo activados por inmunocomplejos que ingresan al citoplasma mediados por el receptor 14 para el Fc . Por otro lado, los TLR4 pueden ser acti‐ vados por lipopolisacárido (LPS) presente en la pared celular de gérmenes gramnegativos que se han correlacionado con la actividad de la

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enfermedad15. Las trampas extracelulares de neu‐ tróﬁlos (NET), inducidas por interacción de los neutróﬁlos con plaquetas, citocinas o células del endotelio vascular, y también como parte del siste‐ ma inmune innato, secretan entre otros ADN nu‐ clear o mitocondrial con sus histonas, HMGB1, LL37 y mieloperoxidasa, con lo que podrían inducir en las DCp, producción de IFN, además de la posibilidad de convertirse en autoantígenos que serán presentados a los linfocitos T generando 16 daño o trombosis vascular .

dieran tener un cuadro clínico compatible con LES, pero con títulos bajos de anticuerpos, en este caso es probable que estos pacientes tengan anticuer‐ pos contra antígenos aún no especiﬁcados7. Los mecanismos de daño pueden ser el depósito de inmunocomplejos, sobre todo en la piel y el riñón, o probablemente la unión directa de los anticuer‐ pos a algunos antígenos locales. La sola presencia de anticuerpos no es suﬁciente para el desarrollo de LES, se han encontrado en sangre hasta 5 años 20 antes de manifestar alguna expresión clínica .

Inmunidad adaptativa

>>> MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAG‐

NÓSTICO Los linfocitos T CD4+ se consideran las células más eficientes para generar la diferencia‐ ción de los linfocitos B, no siendo los únicos implicados en el proceso, puesto que también lo hacen la IL‐21 y el factor activador del linfocito B (B A F F). Una de sus características es que mantienen más continuamente la expresión de CD40 (CD154) que conlleva mayor efectividad en la activación y diferenciación de linfocitos B, y además producen menos IL‐2 que, en condiciones fisiológicas, contribuye a la generación de linfo‐ citos T reguladores. De hecho, hay estudios que demuestran la pérdida relativa de estos linfocitos en pacientes con LES, y aumento de linfocitos Th17, estos sí, promotores de la inflamación a través de la IL‐1717. En cuanto a los linfocitos B, su regulación parece alterada, contribuyendo a su producción de autoanticuerpos y citocinas, además de una pre‐ sentación eficiente de autoantígenos a los linfoci‐ tos T. Estos linfocitos B una vez activados, madu‐ ran y comienzan a secretar más anticuerpos, con lo que se estimula la inmunidad adaptativa18.

A pesar de la variabilidad clínica, los sínto‐ mas más frecuentes son los generales como fiebre, fatiga (con reportes de prevalencia superiores al 80%21, mialgia y pérdida de peso. Manifestaciones clínicas Mucocutánea La afectación dermatológica del LES pue‐ de tener manifestaciones específicas y no especí‐ ficas. Dentro de las específicas se encuentran: ‐Lupus Eritematoso Cutáneo Agudo (LECA): pue‐ de ser localizado o generalizado, el primero se describe característicamente como eritema en “alas de mariposa”, que puede ser macular o pa‐ pular, y se encuentra de manera simétrica en el puente nasal y ambas mejillas, respetando el surco nasogeniano. En la forma generalizada, el LECA se produce en zonas fotoexpuestas del cuerpo, y difiere de la dermatomiositis porque respeta las articulaciones metacarpofalángicas. Ninguna de estas lesiones genera cicatriz.

Autoinmunidad Los anticuerpos son fundamentales para la comprensión de la enfermedad, y están incluidos en los criterios clasificatorios de la misma19. Son múltiples los anticuerpos relacionados con esta entidad, pero los más específicos son los anti‐ADN bicatenario (antiADNbc) y los anti‐SM. También existen otros no específicos como anti‐Ro, anti‐La y anti‐RNP. Es cierto que algunos pacientes pu‐

‐Lupus Eritematoso Cutáneo Subagudo (LECS): También se producen lesiones por fotosensibilidad sin cicatrices secuelares, pueden presentarse como lesiones papuloescamosas o anulares, con bordes descamativos y con palidez central, más frecuentemente encontradas en cuello, hombros, espalda, y zonas ex‐ tensoras de los brazos. ‐Lupus Eritematoso Cutáneo Crónico (LECC), se

diferencia de las demás lesiones porque sí produce atrofia y cicatriz, el subtipo más frecuente es el discoide localizado, que se limita a la cabeza y la región cervical. Sus lesiones recuerdan la forma de un disco, con placas eritematosas y descamativas, ocasionalmente producen alopecia y deformidad 22 anatómica . Las manifestaciones inespecíficas pueden ser alopecia no cicatricial, ulceración de mucosas que generalmente son indoloras, urticaria, liquen 23‐ plano, enfermedad vascular cutánea, entre otras 25 . Osteoarticular Entre el 69‐95% de los pacientes con LES está presente la artritis inflamatoria, que tiende a ser migratoria, poliarticular y simétrica. Su grave‐ dad es bastante variable, desde solo artralgia hasta

artritis deformante. Predomina compromiso arti‐ 26 cular de rodillas, muñecas y manos . Musculoesquelética Las mialgias son comunes entre los pa‐ cientes con LES, mientras que la debilidad mus‐ cular grave o miositis son relativamente infre‐ cuentes con reporte de apenas 8% para este últi‐ mo27. Renal La afectación renal es clínicamente evi‐ dente en aproximadamente el 50% de los pacientes con LES y una causa importante de morbimor‐ 28 talidad . Algunos reportes sugieren que se presen‐ ta con mayor frecuencia en los primeros años siguientes al diagnóstico29. Cerca del 90% tendrán cambios histopatológicos, pero solo la mitad

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presentarán una nefritis clínicamente relevante. El compromiso puede variar desde una hematuria asintomática hasta una proteinuria en rango nefró‐ tico o glomerulonefritis rápidamente progresiva con pérdida de la función renal. Etiológicamente puede estar mediado por depósito de inmunocom‐ plejos que conllevan a glomerulonefritis o altera‐ ción tubulointersticial o vascular en otros casos. Aunque inicialmente puede hacerse tamizaje de enfermedad renal con un uroanálisis, pudiendo encontrar hematuria, piuria, eritrocitos dismórfi‐ cos, cilindros de eritrocitos o leucocitos, se han establecido algunas indicaciones para la realiza‐ ción de biopsia renal como: aumento de creatinina sérica sin causa clara, proteinuria >1g en 24 horas, o >500mg en 24 horas, pero acompañada de hema‐ turia o cilindros celulares. Según los hallazgos de la biopsia, la International Society of Nephrology / Renal Pathology Society (ISN/RPS), clasifica la glomerulonefritis lúpica en 6 categorías que tienen relevancia a la hora de elegir un tratamiento y de‐ 30 finir pronóstico . Pleuropulmonar La manifestación más común es la pleu‐ 31 ritis (hasta en un 14%) , con o sin derrame pleural asociado, que en caso de presentarse suele ser pequeño, bilateral y típicamente exudativo. En menor frecuencia, se puede presentar neumonitis aguda, enfermedad pulmonar intersticial crónica, hemorragia alveolar difusa o hipertensión arterial pulmonar. Cardiovascular La pericarditis es la afectación más fre‐ cuente de este sistema, puede ocurrir con o sin de‐ rrame pericárdico, y según el reporte de un estudio conocido en 2017, su prevalencia es de 9.7%31. La miocarditis debe sospecharse en pacientes con fallo de bomba o cardiomegalia inexplicada, taqui‐ cardia o cambios electrocardiográficos sin causa aparente. La valvulopatía puede ser causada por engrosamiento, siendo más frecuentemente afec‐ 32 tadas las válvulas mitral y aórtica . La endocarditis de Libman‐Sacks, descrita como verrugas o lesio‐ nes granulares en forma de pera, planas o eleva‐ das, se puede detectar mejor mediante ecocar‐

diograma transesofágico33‐34. Émbolos, ateros‐ clerosis, vasculitis o trombosis pueden causar obs‐ trucción de las arterias epicárdicas. De hecho, la coronariopatía debe considerarse siempre que se encuentre un paciente con LES y dolor torácico o disnea, porque estos pacientes tienen mayor ries‐ 35‐37 go de presentar infarto del miocardio ; buscando además anticuerpos antifosfolípidos que pueden estar presentes en algunos casos de trombosis arterial coronaria, sugiriendo un síndrome antifos‐ folípido (SAF). Neuropsiquiatría El lupus neuropsiquiátrico es clínicamente muy variado, puede afectar el sistema nervioso central (meningitis aséptica, enfermedad cerebro‐ vascular o desmielinizante, convulsiones, estado confusional agudo, ansiedad, psicosis, etc.) y el periférico (plexopatía, mono o polineuropatía, miastenia, entre otros)38. En algunos casos es difícil la atribución de estos síntomas al LES, porque también pueden ser provocados por otros procesos independientes; el diagnóstico atribuido a LES activo se hace caso a caso, luego de una amplia valoración clínica, e incluso multidisciplinaria. Digestiva La afectación puede ocurrir en cualquier segmento del tubo digestivo; hay reportes de disfagia en poco más del 10% de los pacientes con LES, al parecer asociadas a dismotilidad esofági‐ 39 ca ; sin embargo, también puede encontrarse dolor abdominal, obstrucción e inusualmente en‐ teropatía perdedora de proteínas. Aunque las alteraciones pueden presen‐ tarse por la enfermedad en sí misma, más de la mitad de ellos son producto de reacciones adver‐ sas a medicamentos e infecciones bacterianas o virales40. Ocular Queratoconjuntivitis seca es el compromi‐ so más frecuente; puede ser secundario a sín‐

drome de Sjögren41,42. Los tejidos orbitarios, como la glándula lagrimal (que suele dar lugar a rese‐ quedad), los músculos extraoculares y otros pue‐ den estar involucrados en el LES, lo que provoca dolor, proptosis, edema palpebral y diplopía43.

LES, son los propuestos por la American College of Rheumatology (ACR), cuya última versión es de 1997. La totalidad de los criterios son 11, y se hace diagnóstico con la suma de 4 de ellos, para los cuales se ha descrito una sensibilidad del 83% y una 48‐50 especiﬁcidad del 96% .

Hematológica La anemia de enfermedad crónica es la anemia más frecuente en LES, pero también pu‐ 44,45 diera ocurrir anemia hemolítica autoinmune . La leucopenia está presente en la mitad de los pa‐ cientes y puede ser secundaria a linfopenia o neutropenia46. La trombocitopenia también es fre‐ cuente, aunque raramente severa, y puede ocurrir por destrucción inmune, consumo o secuestro esplénico. Sistema linfático Se pueden encontrar ganglios linfáticos agrandados, de características blandas y que no generan dolor con la palpación, en región cervical, axilar e inguinal.

>>> DIAGNÓSTICO El diagnóstico en la mayoría de los casos será por juicio clínico, con la sumatoria de una historia clínica completa, examen físico detallado y marcadores de autoinmunidad como los anticuer‐ pos, particularmente los anticuerpos antinuclea‐ res (ANA) que tienen una mayor sensibilidad para LES, aunque menos especificidad que los anticuer‐ pos anti‐ADNbc o los antiSM. Y frente a esto, hay que tener en cuenta, la importante prevalencia de positividad de estos en la población general consi‐ derada sana, a saber, un 32% con títulos 1:40, 13% para 1:80 y 5% para 1:16047. De manera que los anticuerpos por sí mismos no hacen diagnóstico, y deben interpretarse según su positividad y esce‐ nario clínico. Para apoyar el ejercicio médico y esta‐ blecer criterios de inclusión y exclusión para los estudios de la enfermedad, algunas sociedades científicas han planteado criterios clasificatorios de LES, que se discutirán a continuación. Uno de los criterios más antiguos y con los que se han realizado gran parte de los estudios de

Para el año 2012, aparecen los criterios clasificatorios propuestos por la SLICC ‐ Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology, que propuso la amplia‐ ción de los criterios cutáneos y neurológicos; y que además en el subgrupo de criterios inmunológicos incluyó la hipocomplementemia. El diagnóstico se hace al cumplirse 4 de los 17 criterios, pero exige mínimo un criterio clínico y uno inmunológico. Adicional a esto y como novedad, propone la clasificación de un paciente con LES con solo el hallazgo de nefritis lúpica en biopsia renal en presencia de anticuerpos antiDNA bicatenario o ANA. Su sensibilidad es del 97% y la especificidad del 84%. Algunos estudios sugieren que pudiera realizarse un diagnóstico más tardío al comparar‐ los con los criterios propuestos por ACR49‐51. Los últimos criterios conocidos para la clasificación diagnóstica del LES son los propues‐ tos por el American College of Rheumatology y la European League Against Rheumatism ACR/EULAR 2019, que exigen como criterio inicial para aplicar la clasificación, la presencia de anticuerpos antinu‐ cleares (ANA) en un título mayor o igual a 1:80 al menos una vez, medidos por inmunofluorescencia indirecta. Para el diagnóstico se deben sumar 10 o más puntos de los 17 posibles, con la consideración de que debe cumplirse al menos un criterio clínico, y que en caso de cumplirse más de un criterio por dominio clínico o inmunológico sólo se sumará el de mayor valor. Su sensibilidad y especificidad es de 96% y 93%, respectivamente19,49,50. Para concluir este punto, no olvidar que estos criterios clasificatorios apoyan el juicio clíni‐ co, pero no lo reemplazan, y que son particular‐ mente útiles para la investigación.

>>> TRATAMIENTO Generalidades

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El tratamiento, a pesar de la existencia de pautas generales, debe ser individualizado y según las preferencias del paciente, la exposición previa a terapia, las manifestaciones clínicas predominan‐ tes y los órganos más afectados. Evaluación de actividad y gravedad de la enferme‐ dad La evaluación de los pacientes debe ser frecuente, buscando características atribuibles al LES activo, pero teniendo claridad sobre aquellas que pudieran ser un daño crónico o secundarias. Como posibilidad para estandarizar el grado de actividad de la enfermedad y hacer seguimiento de los pacientes y sus exacerbaciones, hay varios índices reportados en la literatura como el SLEDAI‐ 2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index‐2K), Índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico 2000 y modificación del SLEDAI, que es uno de los más utilizados en nuestro medio, y que ayuda a predecir mortali‐ 51,52 dad . Tratamiento no farmacológico Los pacientes deberían usar protector solar con un factor de protección solar mayor o igual a 55 y evitar la exposición al sol y a otras fuentes de luz ultravioleta que pueden causarles daño como las luces halógenas y fluorescentes. El ejercicio aeróbico puede mejorar la fatiga en algunos pacientes53 evitando la pérdida de masa muscular, la desmineralización ósea y la pérdida de resistencia. Se debe aconsejar el abandono del hábito tabáquico, no solo por el conocido aumento de riesgo cardiovascular, ya elevado en los pacien‐ tes con LES, sino porque algunas pruebas sugieren que podría disminuir la eficacia de la hidroxicloro‐ quina, sobre todo en el LES cutáneo54. Otras inter‐ venciones no farmacológicas que pueden benefi‐ ciar a los pacientes son las inmunizaciones: vacu‐ nas contra influenza, vacunas antineumocócicas y contra hepatitis B parecen ser seguras55‐57. Tratamiento farmacológico Dado el amplio espectro de compromiso clínico y orgánico de los pacientes y el curso impre‐

decible del LES, no existe una única fórmula terapéutica, sin embargo, hay algunos principios generales. En términos generales, todos los pacien‐ tes deben ser tratados con antimaláricos (cloro‐ quina/hidroxicloroquina), a menos que exista una 58,59 contraindicación . Algunos ensayos aleatoriza‐ dos sugieren reducción del número de exacerba‐ ciones de la enfermedad, eventos trombóticos, 59 daño de órgano y mortalidad . Con respecto a la severidad de las manifestaciones clínicas, en caso de que estas sean leves se puede agregar al ma‐ nejo con antimaláricos, dosis bajas de antiinﬂama‐ torios no esteroides o glucocorticoides, por cortos períodos de tiempo. En contraste, con manifesta‐ ciones graves o que amenacen la vida por daño de órgano, serán necesarias las dosis altas de gluco‐ corticoides sistémicos, utilizados solos o en combi‐ nación con otros inmunosupresores como micofe‐ nolato, azatioprina, ciclofosfamida, rituximab; o incluso la adición de inhibidores de calcineurina que se consideran parte fundamental de la “tera‐ pia multipropósito” para lograr y mantener la remi‐ sión en el paciente con daño a órgano blanco, prin‐ 60 cipalmente con compromiso renal . En aquellos pacientes que persisten con recaídas frecuentes o enfermedad residual (SLEDAI 2K > 4) pese a tera‐ pia estándar óptima está indicada la adición de Belimumab al tratamiento61. Luego de la terapia ini‐ cial, y al momento de planear el tratamiento de mantenimiento, tener en cuenta la reducción a la dosis mínima que permita control clínico y el me‐ nor número de efectos adversos posibles.

>>> CONCLUSIÓN El Lupus Eritematoso Sistémico es una de las enfermedades más importantes en reuma‐ tología, no solo por su incidencia y prevalencia, sino también por el reto diagnóstico y terapéutico que representa para los profesionales de la salud implicados en su atención, y además por la afecta‐ ción de la salud y la calidad de vida de los pacientes. Conocer las diversas manifestaciones clínicas y las principales opciones terapéuticas disponibles, permitirán a los clínicos impactar de manera positi‐ va en la atención de esta enfermedad.

>>> CONFLICTOS DE INTERÉS Los autores declaran no tener conﬂictos de interés.

>>> FINANCIACIÓN Para la elaboración de este artículo de revisión no se recibieron fondos institucionales ni privados.

>>> CONTRIBUCIÓN DE AUTORES JP escritura y revisión final del artículo, búsqueda bibliográfica, MC, MC, JA y JJ escritura del artículo, revisión bibliográfica.

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Acreditación de Laboratorios

Espectrofotómetros

Biodiagnostico S.A.

BIOARS S.A.

Agitadores

Biodiagnostico S.A.

BIOARS S.A.

Montebio S.R.L.

ETC Internacional S.A.

Tecnolab s.a.

Instrumental Bioquímico S.A.

Gases en sangre y electrolitos

Parasitología BIOARS S.A. Biocientíﬁca S.A. Biodiagnostico S.A. ETC Internacional S.A. Montebio S.R.L. Tecnolab s.a.

AADEE S.A.

Pediatría y Neonatología

Aparatos de Medición

AADEE S.A.

BIOARS S.A.

Abbott Rapid Diagnostics

Laboratorios Bacon

BIOARS S.A.

Roche Diagnostics Argentina

Biocientíﬁca S.A.

Bg Analizadores

Biodiagnostico S.A. Diagnos Med S.R.L. ETC Internacional S.A. Laboratorios Bacon S.A.I.C. Montebio S.R.L. ONYVA SRL Cromoion SRL Toxicología y Forense Abbott Laboratories Argentina S.A. Abbott Rapid Diagnostics Biocientíﬁca S.A. Montebio S.R.L. Tecnolab s.a. Cromoion SRL Virología Abbott Laboratories Argentina S.A. Abbott Rapid Diagnostics Bernardo Lew e hijos S.R.L. BIOARS S.A. Biocientíﬁca S.A. Biodiagnostico S.A. ETC Internacional S.A. Montebio S.R.L. ONYVA SRL Roche Diagnostics Argentina Siemens Healtcare Tecnolab s.a.

Becton Dickinson Argentina S.R.L. B.G Analizadores S.A Gematec S.R.L. JS Medicina Electrónica SRL Montebio S.R.L.

I.B Instrumental Bioquímico S.A

Roche Diagnostics Argentina

Autoanalizadores

Siemens Healtcare

Abbott Laboratories Argentina S.A.

Insumos para Laboratorios

Abbott Rapid Diagnostics

AADEE S.A.

BIOARS S.A.

Becton Dickinson Argentina S.R.L.

Biocientíﬁca S.A.

BIOARS S.A.

Biodiagnostico S.A.

B.G Analizadores S.A

Diagnos Med S.R.L.

JS Medicina Electrónica SRL

ETC Internacional S.A.

I.B Instrumental Bioquímico S.A

Gematec S.R.L.

Montebio S.R.L. Roche Diagnostics Argentina Siemens Healtcare Bg Analizadores

I.B Instrumental Bioquímico S.A Montebio S.R.L. Avan Tecnologias IVD

Balanzas

Laboratorio receptor de derivaciones

ETC Internacional S.A.

IACA LABORATORIOS

Centrífugas ETC Internacional S.A.

Laboratorio de Medicina (acreditado bajo Norma ISO 15.189)

Citómetros

MANLAB

Abbott Rapid Diagnostics Cromatógrafos

Stamboulian Laboratorio (Laboratorio acreditado bajo la norma IRAM‐NM‐ISO 15189:2010 y el estándar MA2 de la Fundación Bioquímica)

Tecnolab s.a.

Bg Analizadores

Coagulómetro

Meganalizar

AADEE S.A.

Laboratorio receptor de derivaciones en Biología Molecular

Becton Dickinson Argentina S.R.L.

BIOARS S.A. Montebio S.R.L.

IACA LABORATORIOS

Revista Bioanálisis I Diciembre 2023 l 144 ejemplares

Laboratorio de Medicina (acreditado bajo Norma ISO 15.189)

Material Descartable

RIA ‐ IRMA

Becton Dickinson Argentina S.R.L

Diagnos Med S.R.L.

MANLAB (Acreditado en Biología Molecular en Fundación Bioquímica Argentina)

ETC Internacional S.A.

Montebio S.R.L.

Servicio Técnico

Material de Vidrio

Abbott Rapid Diagnostics

Montebio S.R.L.

BIOARS S.A.

Material para Electroforesis

Biodiagnostico S.A.

BIOARS S.A.

Instrumental Bioquímico S.A.

Biodiagnostico S.A.

Montebio S.R.L.

ETC Internacional S.A.

Tecnolab s.a.

Bg Analizadores

Stamboulian Laboratorio (Laboratorio acreditado bajo la norma IRAM‐NM‐ISO 15189:2010 y el estándar MA2 de la Fundación Bioquímica) Laboratorio receptor de derivaciones en Inmunología MANLAB Meganalizar Stamboulian Laboratorio (Laboratorio acreditado bajo la norma IRAM‐NM‐ISO 15189:2010 y el estándar MA2 de la Fundación Bioquímica) Laboratorio receptor de derivaciones en Inmunoserología IACA LABORATORIOS

Biocientíﬁca S.A Bg Analizadores MEIA Abbott Laboratories Argentina S.A. Micropipetas

I.B Instrumental Bioquímico S.A Software Abbott Laboratories Argentina S.A. Abbott Rapid Diagnostics

B.G Analizadores S.A

BIOARS S.A.

Laboratorio de Medicina (acreditado bajo Norma ISO 15.189)

ETC Internacional S.A.

Diagnos Med S.R.L.

Montebio S.R.L.

Genetrics S.A. ‐ NextLAB

MANLAB

Tecnolab s.a.

Termocicladores

Meganalizar

Genómica ‐ Microarrays

Biodiagnostico S.A.

Stamboulian Laboratorio (Laboratorio acreditado bajo la norma IRAM‐NM‐ISO 15189:2010 y el estándar MA2 de la Fundación Bioquímica)

Biocientíﬁca S.A.

Roche Diagnostics Argentina

ETC Internacional S.A.

GLYM SOFTWARE S.R.L

Quimioliminiscencia

Avan Tecnologias IVD

Biodiagnostico S.A.

Coya Sistemas S.R.L

Montebio S.R.L.

Test Rápidos

Siemens Healtcare

Abbott Laboratories Argentina S.A.

Tecnolab s.a. Reactivos

Abbott Rapid Diagnostics . BG. Analizadores S.A

AADEE S.A.

BIOARS S.A.

Abbott Laboratories Argentina S.A.

Biodiagnostico S.A.

Abbott Rapid Diagnostics

ETC Internacional S.A.

B.G Analizadores S.A

Montebio S.R.L.

BIOARS S.A.

Siemens Healtcare

Laboratorio receptor de derivaciones en Medicina Genómica

Biocientíﬁca S.A.

Cromoion SRL

MANLAB (Acreditado en Biología Molecular en Fundación Bioquímica Argentina)

Biodiagnostico S.A.

Biocientíﬁca S.A

Diagnos Med S.R.L.

Laboratorio receptor de derivaciones en Histocompatibilidad e Inmunogenética MANLAB (Laboratorio habilitado según Resolución Nº 252‐253/12 del INCUCAI, para la Tipiﬁcación de Receptores y Donantes para Trasplantes de Órganos) Stamboulian Laboratorio (Laboratorio acreditado bajo la norma IRAM‐NM‐ISO 15189:2010 y el estándar MA2 de la Fundación Bioquímica)

Stamboulian Laboratorio (Laboratorio acreditado bajo la norma IRAM‐NM‐ISO 15189:2010 y el estándar MA2 de la Fundación Bioquímica) Luminiscencia Biodiagnostico S.A. Diagnos Med S.R.L. Siemens Healtcare

ETC Internacional S.A. Montebio S.R.L. I.B Instrumental Bioquímico S.A Roche Diagnostics Argentina Siemens Healtcare Tecnolab s.a. Cromoion SRL