Revistadiciembre by Revista Española de Quimioterapia

Quimioterapia RE VI S T A

E S P A Ñ O LA

D E

Revista Española de Quimioterapia tiene un carácter multidisciplinar y está dirigida a todos aquellos profesionales involucrados en la epidemiología, diagnóstico, clínica y tratamiento de las enfermedades infecciosas Fundada en 1988 por la Sociedad Española de Quimioterapia

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Quimioterapia RE VI S T A

E S P A Ñ O LA

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D E

Secretario de Redacción Luis Alou Cervera

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J. Mensa Pueyo (Barcelona) J. J. Picazo de la Garza (Madrid) J. Prieto Prieto (Madrid) B. Regueiro García (Santiago de Compostela) A. Torres Martí (Barcelona)

Consejo Editorial G. Acuña (Chile) J. M. Aguado (Madrid) L. Aguilar (Madrid) J. I. Alós (Madrid) J. R. Azanza (Pamplona) J. Aragón (Las Palmas de Gran Canaria) A. Artero (Valencia) J. Campos (Madrid) F.J. Candel (Madrid) R. Cantón (Madrid) J. A. Capdevila Morell (Barcelona) E. Carreras (Barcelona) M. Casal (Córdoba) J. Castillo (Zaragoza) J. J. Castón (Ciudad Real) R. Cisterna (Bilbao) J. Cobo Reinoso (Madrid) J. Cordero (Madrid) P. Courvalin (Francia) J. L. del Pozo (Navarra) R. De la Cámara (Madrid) M. De la Rosa (Granada) J. De la Torre (Córdoba) A. Delgado (Bilbao) A. Domínguez-Gil Hurlé (Salamanca) J. Eiros (Valladolid) M. C. Fariñas Álvarez (Santander) C. Fariñas (Santander)

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H. Lecour (Portugal) C. León (Sevilla) J. Liñares (Barcelona) P. Llinares (La Coruña) M. López Brea (Madrid) J. E. Losa Garcia (Madrid) J. R. Maestre Vera (Madrid) A. M. Martín Sánchez (Las Palmas) L. Martínez Martínez (Santander) E. Maseda (Madrid) T. Mazzei (Italia) M. A. Menéndez (Madrid) R. Menéndez (Valencia) R. Meyer (Estados Unidos) P. Muñoz (Madrid) J. L. Muñoz Bellido (Salamanca) A. Navarro (Madrid) R. Negroni (Argentina) C. E. Nord (Suecia) A. Novelli (Italia) V. Olmo (Las Palmas) A. Orero (Madrid) R. Ortiz de Lejarazu (Valladolid) J. A. Oteo (Logroño) E. Palencia Herrejón (Madrid) J. Parra (Granada) A. Pascual Hernández (Sevilla) J. Pasquau (Sevilla) J. Pemán (Valencia)

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Sumario

Quimioterapia RE VI S T A

Volumen 26 Número 4 Diciembre 2013

Revisiones

E S PA Ñ O LA

D E

Vacunaciones en el medio laboral. Actualización María Carmen Sáenz-González, Ignacio Hernández-García

287

Control y prevención de las infecciones nosocomiales y asociadas a cuidados sanitarios causadas por especies de Candida y otras levaduras Javier Pemán, Rafael Zaragoza, Miguel Salavert

298

Gérmenes, huéspedes y el entorno de la UCI: Contrarrestando la panresistencia 312 en la microbiota nosocomial para tratar las infecciones bacterianas en cuidados críticos Emilio Maseda, José Mensa, Juan-Carlos Valía, Jose-Ignacio Gomez-Herreras, Fernando Ramasco, Enric Samso, Miguel-Angel Chiveli, Jorge Pereira, Rafael González, Gerardo Aguilar, Gonzalo Tamayo, Nazario Ojeda, Jesús Rico, María José Gimenez, Lorenzo Aguilar

Originales

Resistencias a fármacos en Mycobacterium tuberculosis 332 Juan Bautista Gutiérrez-Aroca, Pilar Ruiz, Manuel Casal Infección por Staphylococcus aureus y factores asociados con la resistencia a meticilina en un servicio de urgencias hospitalario Juan González-Castillo, Caterina Cenci, Esther Rodriguez-Adrada, Francisco Javier Candel, Fernando de la Torre-Misiego, Cristina Fernández, Francisco Javier Martín-Sánchez

337

Influencia de la etnia en el comportamiento farmacocinético de amikacina Melisa Barrantes-González, Santiago Grau, David Conde-Estévez, Esther Salas, Mónica Marín-Casino

346

Infecciones protésicas articulares por estafilococos meticilin-resistentes y meticilin-sensibles tratadas mediante desbridamiento y retención de la prótesis Eduard Tornero, Laura Morata, Juan C Martínez-Pastor, Guillem Bori, Josep Mensa, Alex Soriano

353

Efectividad de anfotericina B liposomal en pacientes ingresados en UCI 360 con técnicas de reemplazo renal Francisco Álvarez-Lerma, Montserrat Rodriguez, Mari Cruz Soriano, Mercedes Catalán, Ana María Llorente, Nieves Vidart, María Garitacelaya, Enrique Maravi, Elisabeth Fernández Rey, Francisco Alvarado, Marta López-Sánchez, Bernabé Alvarez-Sánchez, David Granado, Elisabeth Quintana and the Study Group of Liposomal Amphotericin B in the ICU

Cartas al Director

Anemia hemolítica secundaria a rifampicina en paciente diagnosticado de reinfección por tuberculosis pulmonar Beatriz Díaz-Pollán, José Alberto Peña-Pedrosa, Mª José Nuñez-Orantos, Gabriel SotresFernández

369

Artritis séptica de rodilla protésica por Streptococcus gallolyticus subsp pasteurianus Leticia Lorenzo-Garde, Margarita Bolaños, Juan Pedro Rodríguez, Antonio Manuel Martín

371

Los abscesos del músculo digástrico ¿psoas o iliopsoas? Algunas precisiones Vicente Navarro-López, José Tuells

373

Sumario

Quimioterapia RE VI S T A

Volumen 26 Número 4 Diciembre 2013

E S PA Ñ O LA

D E

Cartas al Director

Administración de fidaxomicina a través de sonda nasogástrica como tratamiento 375 de shock séptico causado por infección por Clostridium difficile en una paciente con cáncer oral ingresada en la Unidad de Cuidados Críticos Quirúrgicos Emilio Maseda, Carmen Hernandez-Gancedo, Araceli Lopez-Tofiño, Alejandro Suarez-de-la Rica, Silvia Garcia-Bujalance, Fernando Gilsanz

Estado de Opinión

Tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras en pacientes hematológicos de alto riesgo: ¿Qué hemos aprendido en los pasados 10 años? Carlos Vallejo, Lourdes Vázquez, José Rafael Cabrera Martín, Enric Carreras, Julio García Rodríguez, Isabel Ruiz Camps, Jesús Fortún, Josep Mensa, José Barberán

378

Contents

Quimioterapia RE VI S T A

Volume 26 Number 4 December 2013

Reviews

E S PA Ñ O LA

D E

Immunization practices for workers. Update recommendations María Carmen Sáenz-González, Ignacio Hernández-García

287

Prevention and control of nosocomial and health-care facilities associated infections caused by species of Candida and other yeasts Javier Pemán, Rafael Zaragoza, Miguel Salavert

298

Bugs, hosts and ICU environment: Countering pan-resistance in nosocomial 312 microbiota and treating bacterial infections in the critical care setting Emilio Maseda, José Mensa, Juan-Carlos Valía, Jose-Ignacio Gomez-Herreras, Fernando Ramasco, Enric Samso, Miguel-Angel Chiveli, Jorge Pereira, Rafael González, Gerardo Aguilar, Gonzalo Tamayo, Nazario Ojeda, Jesús Rico, María José Gimenez, Lorenzo Aguilar

Originals

Antimicrobial resistance in tuberculosis Juan Bautista Gutiérrez-Aroca, Pilar Ruiz, Manuel Casal

332

Staphylococcus aureus infections and factors associated with resistance to methicillin in a hospital emergency department Juan González-Castillo, Caterina Cenci, Esther Rodriguez-Adrada, Francisco Javier Candel, Fernando de la Torre-Misiego, Cristina Fernández, Francisco Javier Martín-Sánchez

337

Influence of ethnicity on the pharmacokinetics of amikacin 346 Melisa Barrantes-González, Santiago Grau, David Conde-Estévez, Esther Salas, Mónica MarínCasino Prosthetic joint infections due to methicillin-resistant and methicillin-susceptible 353 staphylococci treated with open debridement and retention of the prosthesis Eduard Tornero, Laura Morata, Juan C Martínez-Pastor, Guillem Bori, Josep Mensa, Alex Soriano Effectiveness of liposomal amphotericin B in patients admitted to the ICU 360 on renal replacement therapy Francisco Álvarez-Lerma, Montserrat Rodriguez, Mari Cruz Soriano, Mercedes Catalán, Ana María Llorente, Nieves Vidart, María Garitacelaya, Enrique Maravi, Elisabeth Fernández Rey, Francisco Alvarado, Marta López-Sánchez, Bernabé Alvarez-Sánchez, David Granado, Elisabeth Quintana and the Study Group of Liposomal Amphotericin B in the ICU

Letters to the editor

Hemolytic anemia secondary to rifampicin in patient diagnosed of pulmonary tuberculosis reinfection Beatriz Díaz-Pollán, José Alberto Peña-Pedrosa, Mª José Nuñez-Orantos, Gabriel Sotres-Fernández

369

Prosthetic knee septic arthritis due to Streptococcus gallolyticus subsp pasteurianus Leticia Lorenzo-Garde, Margarita Bolaños, Juan Pedro Rodríguez, Antonio Manuel Martín

371

Abscesses of the digastric muscle. Psoas or iliopsoas? Vicente Navarro-López, José Tuells

373

Contents

Quimioterapia RE VI S T A

Volume 26 Number 4 December 2013

E S PA Ñ O LA

D E

Letters to the editor

Use of fidaxomicin through a nasogastric tube for the treatment of septic shock caused by Clostridium difficile infection in a patient with oral cancer admitted to the Surgical Critical Care Unit Emilio Maseda, Carmen Hernandez-Gancedo, Araceli Lopez-Tofiño, Alejandro Suarez-de-la Rica, Silvia Garcia-Bujalance, Fernando Gilsanz

375

State of Art

Treatment of invasive fungal infections in high-risk haematological patients: What have we learnt in the past 10 years? Carlos Vallejo, Lourdes Vázquez, José Rafael Cabrera Martín, Enric Carreras, Julio García Rodríguez, Isabel Ruiz Camps, Jesús Fortún, Josep Mensa, José Barberán

378

Revisión María Carmen SáenzGonzález1,2 Ignacio Hernández-García1,2

Vacunaciones en el medio laboral. Actualización

Servicio de Medicina Preventiva y Salud Pública. Complejo Asistencial Universitario de Salamanca.

Departamento de Medicina Preventiva, Salud Pública y Microbiología Médica. Universidad de Salamanca.

RESUMEN Introducción. Las enfermedades infecciosas constituyen una causa importante de morbimortalidad en el medio laboral. La vacunación de los trabajadores representa la medida de prevención primaria más efectiva para controlar las mismas. Fuentes. Se realizó una revisión bibliográfica en Medline y se consultaron las páginas webs de distintas Sociedades científicas españolas a fin de detectar recomendaciones de vacunación para trabajadores. Como criterio de inclusión se consideró que la recomendación hubiera sido efectuada entre el 1 de enero de 2007 y el 31 de octubre de 2012. Desarrollo. El número de artículos seleccionados fue de 17; además, las páginas web del Ministerio de Sanidad, Sociedad Española de Quimioterapia, Sociedad Española de Medicina Preventiva Salud Pública e Higiene y Asociación Española de Vacunología aportaron información pertinente para nuestra revisión. Se determinaron los colectivos de trabajadores expuestos a un mayor riesgo de adquisición de enfermedades infecciosas durante su actividad profesional; en función ello, y considerando además las vacunas indicadas según la edad y el calendario vacunal del adulto, se establecieron las recomendaciones correspondientes (vacunación frente al tétanos, difteria, tos ferina, hepatitis A, hepatitis B, neumococo, meningococo, sarampión, rubeola, parotiditis, varicela, gripe, Haemophilus influenzae b, fiebre tifoidea, poliomielitis, tuberculosis y rabia). Conclusiones. Los cambios epidemiológicos registrados en los últimos años con la reemergencia de algunas enfermedades inmunoprevenibles, como la tos ferina, el sarampión o la parotiditis, obligan a que el personal laboral expuesto (especialmente el trabajador sanitario) revise su situación inmunológica. PALABRAS CLAVE. Vacunación; Trabajador; Personal sanitario.

Immunization practices for workers. Update recommendations ABSTRACT Introduction. Infectious diseases are a major cause of morbidity and mortality in the workplace. Worker vaccination against a number of infectious diseases is considered the most effective strategy of primary prevention to control them. Sources. A literature review was performed in Medline and websites of Spanish scientific societies were consulted to detect workers vaccination recommendations. The inclusion criteria was that the recommendation had been made from January 2007 to October 2012. Development. Seventeen papers were selected and websites of the Ministry of Health, Spanish Society of Chemotherapy, Spanish Society of Preventive Medicine, Public Health and Hygiene, and Vaccinology Spanish Association provided relevant information to our review. Groups of workers at increased risk of acquiring infectious diseases during their professional activity were determined, and vaccination recommendations were established (vaccination against tetanus, diphtheria, pertussis, hepatitis A, hepatitis B, pneumococcus, meningococcus, measles, rubella, mumps, chickenpox, influenza, Haemophilus influenzae b, typhoid, polio, tuberculosis and rabies). Conclusions. Epidemiological changes in recent years, with the re-emergence of some diseases such as whooping cough, measles or mumps, force the exposed workers (especially the health care workers) to check their immune status. KEY WORDS. Vaccination; Workers; Health-Care Personnel.

INTRODUCCIÓN Correspondencia: María Carmen Sáenz-González Servicio de Medicina Preventiva y Salud Pública. Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Paseo de San Vicente, 58-182. 37007. Salamanca, España. Teléfono: 923291362. Fax: 923291362. E-mail: mcsaenz@usal.es

Las enfermedades infecciosas representan, en nuestro país, una causa importante de morbimortalidad en el medio laboral, ya que ocasionan el 2,5% de las enfermedades profesionales y el 1,5% de las muertes por enfermedad laboral1.

Rev Esp Quimioter 2013;26(4):287-297

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Vacunaciones en el medio laboral. Actualización

Entre las diversas medidas para prevenir y controlar las infecciones en el trabajo se encuentran las que se dirigen a proteger al trabajador susceptible, mediante la administración de quimioprofilaxis, inmunoglobulinas o vacunas, siendo considerada éstas últimas como la medida de prevención primaria más efectiva. Dado que la vacunación de los profesionales en el medio laboral tiene una justificación, tanto económica como sociosanitaria, basada en políticas de materia de salud y de prevención de riesgos laborales2,3, decidimos realizar una revisión sobre las vacunas recomendadas para los distintos trabajadores.

FUENTES Se realizó una revisión de la literatura para identificar artículos, redactados en inglés o español, en los que se proporcionasen recomendaciones de vacunación para trabajadores. Para ello se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en Medline, en la que se utilizaron los siguientes términos: worker, Health-Care Personnel, vaccine y vaccination. Asimismo, se revisó la bibliografía de los estudios hallados para obtener más referencias relacionadas con el fin de incrementar la sensibilidad de la búsqueda y se consultó la información que, sobre vacunas, aparece en la página web del Ministerio de Sanidad y de distintas Sociedades científicas españolas. Como criterio de inclusión se consideró que la recomendación hubiera sido efectuada entre el 1 de enero de 2007 y el 31 de octubre de 2012.

a) Vacunación sistemática Toda la población en edad laboral debe estar correctamente vacunada frente a tétanos y difteria, si bien existen ciertas situaciones laborales en las que está especialmente indicada dado el mayor riesgo de exposición (ej. trabajadores en contacto con animales, tierra, aguas residuales, depuradoras, basuras, o trabajadores en puestos susceptibles de producirse heridas con frecuencia (construcción, bomberos, policía, protección civil y trabajadores sanitarios))4. Si no están vacunados, se debe comenzar en el momento de su ingreso en la empresa con la siguiente pauta: 1ª dosis de vacuna Tétanos-difteria (Td) tan pronto como sea posible, 2ª dosis al menos 4 semanas tras la primera y 3ª dosis al menos 6 meses tras la segunda26. En caso de adultos con primovacunación incompleta no se debe reiniciar la pauta de vacunación, sino que se ha de considerar cualquier dosis administrada previamente a fin de completar la pauta de primovacunación hasta las 3 dosis, teniendo en cuenta los intervalos mínimos de tiempo descritos anteriormente en la pauta de adultos no vacunados26. Con respecto a las dosis de recuerdo, se recomienda una única dosis en torno a los 65 años en trabajadores vacunados en la infancia correctamente según el calendario vigente, mientras que en trabajadores vacunados en la infancia de forma incompleta se administrarán las dosis de recuerdo necesarias hasta alcanzar un total de 5 (incluyendo la primovacunación con 3 dosis); así, en primovacunados en la edad adulta con 3 dosis se administrarán dos dosis de recuerdo, con un intervalo de 10 años tanto entre la tercera dosis de primovacunación y la primera dosis de recuerdo, como entre la primera y la segunda dosis de recuerdo26.

DESARROLLO El número de artículos seleccionados fue de 174-19; asimismo, las páginas web del Ministerio de Sanidad20, Sociedad Española de Quimioterapia21, Sociedad Española de Medicina Preventiva Salud Pública e Higiene22 y Asociación Española de Vacunología23 aportaron información pertinente para nuestra revisión. De acuerdo a dicha información, en el medio laboral existen colectivos de trabajadores expuestos a un mayor riesgo de adquisición de enfermedades infecciosas durante su actividad profesional, lo cual permite establecer grupos de trabajadores susceptibles de inclusión en programas específicos de vacunación. Así, los siguientes profesionales pueden considerarse como grupos diana de programas de vacunación: personal sanitario y de laboratorio, servicios públicos, personal de residencias de deficientes mentales o ancianos, veterinarios/cuidadores de animales, agricultores, y trabajadores que manipulen alimentos o residuos (tabla 1)24,25. De este modo, en el desarrollo de un programa de vacunación en una empresa se han de incluir, además de las vacunas a aplicar de forma sistemática a todos los profesionales, las vacunas específicas para determinadas profesiones o exposiciones4,25 (tabla 2). 288

b) Vacunaciones específicas de profesionales ante determinadas exposiciones Vacuna de la gripe. En la actualidad no se recomienda como vacunación sistemática a todos los trabajadores, pese al gran absentismo laboral que ocasiona. Por lo general, sólo está indicada en determinados grupos de riesgo de la población, así como en profesionales que puedan transmitir la gripe a personas con un alto riesgo de sufrir complicaciones. La población trabajadora objeto de las campañas de vacunación se detalla a continuación27: - Trabajadores de 65 o más años de edad - Trabajadores menores de 65 años, que por presentar una condición clínica especial tienen un alto riesgo de complicaciones derivadas de la gripe o porque el padecer la enfermedad puede provocar una descompensación de su condición médica (tales condiciones clínicas se detallan en la tabla 3). - Trabajadores que pueden transmitir gripe a personas con alto riesgo de complicaciones (personal de centros sanitarios, personal de instituciones geriátricas o de centros de atención a enfermos crónicos y cuidadores de pacientes de alto riesgo o ancianos).

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M. C. Sáenz-González, et al.

Vacunaciones en el medio laboral. Actualización

Tabla 1 Colectivos profesionales expuestos a riesgos biológicos24,25

Colectivos expuestos a riesgos biológicos

Principales vías de transmisión

Personal sanitario y de laboratorios clínicos e investigación microbiológica

Transmisión de persona a persona Transmisión a través de objetos o material contaminado

Personas que trabajan en Servicios públicos esenciales: bomberos, policía, protección civil

Transmisión de persona a persona

Trabajadores de instituciones cerradas: cárceles, geriátricos, centros de discapacitados psíquicos

Transmisión a través de objetos o material contaminado

Trabajadores no sanitarios expuestos a sangre, pinchazos u otros fluidos corporales: manicuras, tatuajes, piercings

Transmisión de persona a persona

Trabajadores docentes, especialmente de guarderías y parvularios

Transmisión de persona a persona

Transmisión de persona a persona Transmisión a través de objetos o material contaminado Transmisión a través de objetos o material contaminado

Personal de limpieza, lavandería y recogida de residuos, alcantarillados, vigilancia y saneamiento ambiental

Transmisión a través de objetos o material contaminado

Trabajadores en centros de producción o manipulación de alimentos

Transmisión de animal a persona (zoonosis) Transmisión a través de objetos o material contaminado

Trabajadores en contacto con animales salvajes

Transmisión de animal a persona (zoonosis)

Trabajadores que por motivos laborales viajen a zonas endémicas

Transmisión a través de objetos o material contaminado

Trabajadores inmigrantes insuficiente o incorrectamente vacunados

Transmisión a través de objetos o material contaminado Transmisión de persona a persona

- Otros trabajadores en los que se recomienda la vacunación son: a) personas que trabajan en servicios públicos esenciales (ej. fuerzas y cuerpos de seguridad del Estado, bomberos, protección civil y trabajadores de instituciones penitenciarias y de otros centros de internamiento por resolución judicial); y b) personas que puedan contactar con aves sospechosas o conocidas de estar infectadas por virus de gripe aviar altamente patogénica (ej. personas directamente involucradas en tareas de control y erradicación de brotes, y trabajadores de granjas de aves donde se han notificado brotes o se sospecha su existencia). Vacuna triple vírica (sarampión, rubeola, parotiditis). La administración de la vacuna triple vírica está recomendada en trabajadores no vacunados o sin historia previa de enfermedad, sobre todo en trabajadores sanitarios, personal en contacto con población infantil (guarderías y parvularios) y mujeres en edad fértil sin inmunidad frente a la rubeola4. Vacuna antivaricela. Se recomienda al personal sanitario y profesionales docentes susceptibles a fin de evitar, respectivamente, la transmisión del virus a pacientes de alto riesgo y la aparición de casos de varicela en adultos con riesgo de complicaciones graves4. Vacuna antimeningocócica. Se recomienda en personal que vaya a trabajar en países de alta endemicidad o en los que se describen epidemias. En estos casos, la vacuna más ampliamente recomendada es la vacuna de polisacáridos tetravalente A, C, Y, W1355,28,29. 15

Vacunación frente a la tos ferina. En nuestro medio se recomienda el uso de esta vacuna en personal sanitario que atiende a recién nacidos y prematuros ingresados, así como en aquellos trabajadores en contacto con niños4. Vacuna de la tuberculosis. Dada su limitada eficacia, se recomienda a trabajadores con tuberculina negativa que vayan a trabajar en áreas con elevada prevalencia de M. tuberculosis multirresistente y no se puedan implementar las medidas de aislamiento4. Vacuna de la hepatitis A. La vacunación frente al virus de la hepatitis A está indicada en algunos colectivos, dado el cambio epidemiológico que se ha producido en la seroprevalencia de anticuerpos frente a este virus en adultos de nuestro país4,30,31: - Cuidadores en contacto directo con pacientes con hepatitis A - Personal implicado en situaciones de catástrofes (bomberos, protección civil, policía) - Trabajadores en contacto con aguas residuales - Trabajadores de guarderías y parvularios - Personal de laboratorio que manipula el virus o que trabaja con animales infectados - Trabajadores en centros de producción o manipulación de alimentos, con el fin de evitar convertirse en fuente de infección y provocar brotes alimentarios

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Vacunaciones en el medio laboral. Actualización

Tabla 2 Recomendaciones de vacunaciones en adultos con determinadas exposiciones laborales4-6,26-29

Vacuna

Indicaciones

Tipo

Posología

Vía*

Consideraciones

Enfermedad meningocócica

Trabajadores que viajen a zonas de alto riesgo

- V. polisacárida A,C,Y,W135

1 dosis

No evaluada en embarazadas. Utilizar si alto riesgo.

Fiebre tifoidea

Personal de laboratorio que manipule Salmonella typhi

-V. atenuada (VA)

- VA: 3 comp (días alternos)

VA (oral)

VA: contraindicada en embarazo e inmunodeprimidos

Trabajadores de laboratorio y de investigación

-V. inactivada (VI)

VI (IM)

- VI: 1 dosis Gripe

Personal sanitario

-Virus fraccionados

Trabajadores servicios esenciales para la comunidad (ej. policía, protección civil)

-Subunidades de virión

1 dosis anual

2 dosis 0, 6-12 meses

-V. adyuvadas con MF59 -V. adyuvadas con virosomas

Hepatitis A

Trabajadores laboratorios de investigación

-Virus enteros inactivados

Trabajadores en contacto con aguas residuales

-V. de virus enteros inactivados adyuvadas con virosomas

Trabajadores de parvularios y guarderías Trabajadores de centros de producción /manipulación alimentos

Hepatitis B

Utilizar vacunas combinadas A+B si se precisan ambas -V. recombinante

Personal sanitario

No cribado prevacunal en menores de 40 años.

Trabajadores de laboratorio clínico y de investigación

3 dosis: 0, 1, 6 meses

4 dosis:

Trabajadores de instituciones penitenciarias y de servicios de emergencias

Comprobar respuesta en personal de riesgo

0, 1, 2, 12 meses o 0, 7, 21 días y 12 meses

Personal de limpieza en contacto con residuos Trabajadores expuestos a sangre o pinchazos accidentales Poliomielitis

Personal de laboratorio que trabaje con poliovirus

-V. inactivada

1 dosis

SC o IM

Rabia

Trabajadores en contacto con animales salvajes, espeleólogos, zoólogos.

-V. inactivada

3 dosis (0, 7, 21 días)

Personal sanitario sin evidencia de inmunidad (sobre todo mujer en edad fértil y personal en contacto con embarazadas)

-Triple vírica (atenuada)

1 dosis

SC o IM

Contraindicada en embarazo e inmunodeprimidos

Sarampión

Todo el personal sanitario sin evidencia de inmunidad

-Triple vírica (atenuada)

2 dosis (0, 1 meses)

SC o IM

Contraindicada en embarazo e inmunodeprimidos

Parotiditis

Todo el personal sanitario sin evidencia de inmunidad

-Triple vírica (atenuada)

2 dosis (0, 1 meses)

SC o IM

Contraindicada en embarazo e inmunodeprimidos

Trabajadores de laboratorio que trabajen con el virus de la rabia Rubeola

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Vacunaciones en el medio laboral. Actualización

Tabla 2 Recomendaciones de vacunaciones en adultos con determinadas exposiciones laborales4-6,26-29 (cont.)

Vacuna Tétanos-difteria

Indicaciones

Tipo

Todos los adultos (vacuna sistemática)

-Toxoide

Posología

Vía*

- En no vacunados:

Consideraciones

3 dosis (0, 1, 7 meses) y 2 dosis separadas 10 años. - En vacunados: 1 dosis de recuerdo a los 65 años. Tos ferina

Personal sanitario de servicios pediátricos

-V. combinada (dTpa)

1 dosis

No evaluada en embarazo

Trabajadores PPD negativo que trabajen en zonas de elevada prevalencia de TBC multirresistente y sin posibilidades de aplicar medidas de aislamiento

-V. atenuada (BCG)

1 dosis

Contraindicadas en embarazo e inmunodeprimidos

Varicela

Personal sanitario susceptible

-V. atenuada

2 dosis (0, 1 meses)

Contraindicada en embarazo e inmunodeprimidos

Viruela

Trabajadores de laboratorio que manipulen Orthopoxvirus

-V. atenuada

1 dosis

Contraindicada en embarazo e inmunodeprimidos

Tuberculosis

* SC: subcutánea. IM: intramuscular. ID: intradérmica.

Tabla 3 Condiciones clínicas objeto de vacunación antigripal27

Enfermedades crónicas cardiovasculares o pulmonares (incluyendo asma) Enfermedades metabólicas crónicas (ej. diabetes mellitus) Obesidad mórbida (índice de masa corporal igual o superior a 40) Insuficiencia renal Hemoglobinopatías y anemias Asplenia Enfermedad hepática crónica Enfermedades neuromusculares graves Inmunosupresión (incluida la originada por la infección por VIH o por fármacos) Enfermedades que conllevan disfunción cognitiva (ej. síndrome de Down) Personas de 18 años o menos en tratamiento prolongado con ácido acetilsalicílico (por la posibilidad de desarrollar un síndrome de Reye tras la gripe) Mujeres embarazadas

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291

M. C. Sáenz-González, et al.

Tabla 4

Vacunaciones en el medio laboral. Actualización

Vacunación en el personal sanitario4-9,11-13,15,16,18,19,26,27,33,34,42

Vacunaciones generales del adulto

Enfermedad/Vacuna

Indicación*

Administración

Pauta vacunal

Tétanos-difteria

Todos los adultos

En no vacunados:

(Td)/(dTpa)

3 dosis (0, 1, 7 meses) y 2 dosis separadas 10 años. En vacunados: 1 dosis de recuerdo a los 65 años.

Enfermedad neumocócica Vacuna polisacárida 23-valente Vacunaciones según susceptibilidad individual

Hepatitis A Vacuna inactivada

Adultos > 65 años o con mayor riesgo de complicaciones por enfermedades de base

IM o SC

Personal de laboratorio que trabaje con VHA.

Dos dosis (0, 6-12 meses)

1 dosis, con dosis de recuerdo cada 3 años (intramuscular).

Revacunación si existe indicación.

Personal neonatología, pediatría e infecciosas. Personal de comedores, limpieza y gestión de residuos Fiebre tifoidea Inactivada (intramuscular) Atenuada (oral) Polio Vacuna inactivada

Personal de laboratorio que manipule muestras con Salmonella typhi Personal de laboratorio que maneje muestras con sospecha de virus.

3 dosis a días alternos y revacunación cada 3 años (oral). IM

En no vacunados: 3 dosis (0, 1, 7 meses). En vacunados: 1 dosis booster, en cualquier momento de la vida, si persiste el riesgo.

Personal sanitario en estrecho contacto con pacientes que estén eliminando virus Enfermedad meningocócica Conjugada C

Personal sanitario con asplenia o con déficit del complemento

1 dosis.

Polisacárida A,C,Y,W135

Personal que viaje a zonas de elevada endemicidad

Revacunación cada 5 años en viajeros si persiste el riesgo.

Tuberculosis

Sanitarios en zonas con alta frecuencia de multirresistencia y grandes probabilidades de contagio

Intradérmica

1 dosis

3 dosis (0, 7, 21 días)

V. inactivada

Personal de laboratorio que trabaje con Rabdovirus

Antigripal

Todo personal sanitario

1 dosis anual

Sarampión, rubeola, parotiditis

Todo el personal sanitario sin evidencia de inmunidad

IM o SC

2 dosis (0,1 meses) para Sarampión y parotiditis.

BCG (Calmette-Guérin)

Rabia Vacunaciones indicadas por mayor riesgo

1 dosis.

Triple vírica

1 dosis para Rubeola. Antivaricela

Todo el personal sanitario sin evidencia de inmunidad2

2 dosis (0,1 meses)

Hepatitis B

Todo el personal sanitario no inmunizado

3 dosis (0, 1, 6 meses). No necesario más dosis si HBsAc postvacunal ≥10 mUI/ml3

* Se deben tener en cuenta las contraindicaciones, reacciones adversas y precauciones generales de las vacunas. En personal que atiende a niños prematuros y recién nacidos que precisen hospitalización 2 Se recomienda determinación serológica previa 3 Se recomienda determinación serológica postvacunal 1

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Tabla 5 Condiciones médicas y otras indicaciones para la administración de la vacuna antineumocócica conjugada 13-valente (VNC-13V) y la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente (VNP-23V) en adultos de 19 o más años de edad*10 VNC-13V Recomendada

VNP-23V

Grupo de riesgo

Condición médica

Personas inmunocompetentes

Enfermedad cardiovascular crónica1

Enfermedad pulmonar crónica2

Diabetes mellitus

Recomendada

Pérdida de líquido cefalorraquídeo

Implante coclear

Alcoholismo

Enfermedad hepática crónica, cirrosis

Tabaquismo

Revacunación a los 5 años

Personas con asplenia anatómica o funcional

Anemia falciforme y otras hemoglobinopatías

Asplenia congénita o adquirida

Personas inmonocomprometidas

Inmunodeficiencias congénitas o adquiridas3

Infección por VIH

Insuficiencia renal crónica

Síndrome nefrótico

Leucemia

Linfoma

Enfermedad de Hodgkin

Neoplasia generalizada

Inmunosupresión iatrogénica4

Trasplante de órgano sólido

Mieloma múltiple

* Todos los adultos ≥65 años deberían recibir una dosis de VNP-23V, con independencia de su historia previa de vacunación con vacuna antineumocócica. 1

Incluye insuficiencia cardiaca congestiva y cardiomiopatías, y excluye la hipertensión.

Incluye la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el enfisema y el asma.

Incluyen deficiencias de linfocitos T o B (humoral), déficits del complemento (particularmente deficiencias de C1, C2, C3 y C4), y alteraciones fagocíticas (excluyendo la enfermedad granulomatosa crónica). 4

Enfermedades que precisen tratamiento con fármacos inmunosupresores, incluyendo corticoesteroides sistémicos a largo plazo y radioterapia.

- Profesionales que se desplazan a trabajar a zonas con condiciones higiénico-sanitarias deficientes en países de moderada o alta endemicidad de hepatitis A, especialmente los nacidos a partir del año 1966 Vacuna de la hepatitis B. En España, dado que la vacunación sistemática frente a este virus se introdujo en el año 1996 en los adolescentes, la administración de esta vacuna se recomienda en los siguientes colectivos de trabajadores con edades superiores a 30 años4: - Personal sanitario y parasanitario, incluido personal en formación que tenga contacto con sangre o instrumentos contaminados con sangre 19

- Personal que emplea técnicas que impliquen punción percutánea de piel o mucosas (ej. acupuntura, tatuajes, piercings, manicura o pedicura) - Personal de instituciones penitenciarias o de instituciones cerradas con deficientes mentales o menores acogidos - Trabajadores de primeros auxilios o con trabajos de servicio a la comunidad (ej. policía, bomberos) - Personal de limpieza de jardines y parques, así como personal que trabaja en la recogida de basuras Vacuna de la rabia. Las indicaciones en el medio laboral se limitan a personal de laboratorio que trabaje con el virus de la rabia y a profesionales cuya actividad laboral

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Vacunaciones en el medio laboral. Actualización

implique algún riesgo (zoólogos, geólogos o personas que trabajen en centros de protección animal). Asimismo, la vacunación se recomienda en personal que se desplace a trabajar a zonas endémicas de rabia y cuya actividad laboral implique algún riesgo4. Otras vacunas. Algunas vacunas sólo están indicadas en personal de laboratorio que trabaje con determinados microorganismos, o bien a profesionales que se desplacen a trabajar a zonas endémicas donde, durante el desarrollo de sus actividades profesionales, pueden estar en íntimo contacto con la fuente de infección de tales microorganismos (ej. vacuna frente a la fiebre tifoidea, poliomielitis, peste, fiebre amarilla y viruela)4. c) Vacunación en personal sanitario El personal sanitario se define como toda persona que desempeña tareas cuya principal finalidad es proteger y mejorar la salud en su comunidad32. Las vacunas indicadas en dicho personal se han descrito brevemente, si bien a continuación se incidirá en las mismas, dado el elevado riesgo que presentan de padecer alguna de las enfermedades inmunoprevenibles al desarrollar su práctica profesional. Estas vacunas se clasifican, a su vez, en (tabla 4): Vacunaciones generales del adulto. Actualmente todo adulto debe estar correctamente vacunado frente a tétanos y difteria. Además, el Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recomienda que, con independencia de la edad, todo trabajador sanitario reciba una única dosis de dTpa (difteria, Tétanos y tos ferina acelular) tan pronto como sea posible y con independencia del tiempo que haya pasado respecto a la dosis más reciente de vacuna Td (Tétanos-difteria). Con esta medida se pretende proteger al personal sanitario contra la tos ferina, así como reducir la transmisión a pacientes y a otros trabajadores sanitarios, al igual que a sus familiares y a personas de la comunidad6. Asimismo deben vacunarse, con una dosis de vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente (VNP-23V), los trabajadores sanitarios que cumplan los criterios de indicación del resto de la población general, tal como son los siguientes casos: a) personas de 65 o más años, con independencia de su estado de salud9; b) personas inmunocompetentes con riesgo de enfermedad neumocócica o sus complicaciones debido a enfermedades crónicas (ej. enfermedades cardiovasculares y respiratorias crónicas, diabetes mellitus, o hepatopatía crónica)7; c) personas inmunocomprometidas con riesgo de enfermedad neumocócica o sus complicaciones (ej. asplenia8, inmunodeficiencias primarias11, insuficiencia renal crónica12, síndrome nefrótico12, trasplante de progenitores hematopoyéticos15 o personas receptoras de un trasplante de órgano sólido16); d) personas con infección por VIH18; y e) personas con implantes cocleares o susceptibles de recibirlos33,34. Por su parte, la revacunación no se recomienda, excepto en los adultos que alcancen los 65 años de edad y hubieran sido vacunados antes como consecuencia de con294

diciones médicas de riesgo. En este caso, la revacunación se efectuará pasados 5 años de la primera dosis19. Recientemente, el ACIP ha elaborado las recomendaciones para la utilización de la vacuna antineumocócica conjugada 13-valente (VNC-13V) en adultos, en las cuales se especifican las siguientes consideraciones (tabla 5)10: 1) En adultos de 19 o más años inmunocomprometidos, así como con asplenia, pérdida de liquido cefalorraquídeo, o con implantes cocleares, y que no han recibido previamente la VNP-23V ni la VNC-13V, se debe administrar una dosis de VNC-13V primero seguida de una dosis de VNP-23V al menos 8 semanas después. Por su parte, las dosis posteriores de VNP-23V deben seguir las recomendaciones vigentes que elaboró el ACIP en el año 2010 para la mencionada vacuna14; en especial, se recomienda la administración de una segunda dosis de VNP-23V a los 5 años de haber administrado la primera dosis de VNP-23V en personas de 19-64 años de edad con asplenia anatómica o funcional y en personas inmunocomprometidas. Por otro lado, aquellas personas vacunadas con VNP-23V antes de los 65 años por cualquier indicación, deberían recibir otra dosis de VNP-23V a los 65 años o más tarde (a fin de que pase mínimo 5 años desde la dosis previa de VNP-23V). 2) En adultos de 19 o más años inmunocomprometidos, asplenia, pérdida de líquido cefalorraquídeo, o con implante coclear, que hayan recibido previamente una o más dosis de VNP-23V se debería administrar una dosis de VNC13V uno o más años después de haber recibido la última dosis de VNP-23V. Por su parte, en aquéllos que requieran dosis adicionales de VNP-23V, la primera de tales dosis debe ser administrada no antes de 8 semanas después de haber recibido la VNC-13V y al menos 5 años después de la dosis más reciente de VNP-23V. En España, en la actualidad, la VNC-13V está indicada para la prevención de la enfermedad invasiva por S. pneumoniae en adultos de 50 años de edad y mayores. Asimismo se prevé que la Agencia Española del Medicamento evalúe, antes de fin de 2012, la ampliación de la indicación de esta vacuna para el grupo de edad de 18-49 años35. En cualquier caso, será esencial que en el futuro las recomendaciones sobre la vacunación antineumocócica se fundamenten en los resultados de las evaluaciones de las distintas vacunas con respecto a su inmunogenicidad a largo plazo, efectividad y coste-efectividad36. Vacunaciones en función de la susceptibilidad del trabajador sanitario. Algunas vacunas recomendadas en personal sanitario dependen de determinados factores individuales. Se recomienda la vacunación frente a la hepatitis A (dos dosis separadas 6-12 meses previo estudio serológico) a trabajadores de los servicios de neonatología, pediatría, infecciosas, geriatría, digestivo, y al personal de comedores, cafeterías, laboratorios de investigación, personal de limpieza, gestión de residuos y servicios de

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mantenimiento4. En caso de no estar vacunado frente al virus de la hepatitis B se considerará administrar la vacuna combinada A+B. Asimismo, la vacunación está recomendada en trabajadores sanitarios susceptibles que presenten hepatopatía crónica o que vayan a realizar viajes internacionales a países con moderada o alta endemicidad de hepatitis A6. La vacunación frente a la poliomielitis se recomienda en personal de laboratorio que manipule especímenes que puedan contener poliovirus, así como en trabajadores sanitarios que tengan contacto cercano con pacientes que puedan estar excretando poliovirus salvaje 4,6. Dado que Europa se consideró libre de polio en el año 2002, la mencionada recomendación quedaría restringida para los trabajadores que viajen a ejercer su profesión en áreas donde los poliovirus estén circulando. En este caso, los trabajadores sanitarios no vacunados deberían recibir una serie de 3 dosis con la vacuna de la polio inactivada, administrando la segunda dosis 4-8 semanas después de la primera, y la tercera dosis a los 6-12 meses de la segunda; por su parte, los trabajadores que hubieran completado previamente una serie de vacunación frente a la polio deberían recibir una dosis booster, en cualquier momento de su vida, si persiste el riesgo de exposición6. La vacunación antimeningocócica se recomienda en trabajadores sanitarios con asplenia8 o déficit del complemento11, dado que estas condiciones clínicas incrementan el riesgo de padecer enfermedad meningocócica. En dichos casos la vacuna indicada es la antimeningocócica C conjugada, sin ser necesario la revacunación8,11. Por su parte, los trabajadores sanitarios que viajen a países donde la enfermedad meningocócica es hiperendémica o epidémica también presentan un riesgo elevado de infección, por lo que deberían ser vacunados antes del viaje si nunca lo han sido o si lo fueron hace más de 5 años; en tales casos la vacuna a administrar, preferiblemente, es la de polisacáridos tetravalente A,C,Y,W1355. Asimismo, el personal de microbiología que pueda estar expuesto, de manera rutinaria, a aislamientos de N. meningitidis debería recibir una dosis de dicha vacuna y un booster cada 5 años si persiste el riesgo de exposición6. La vacunación frente a la fiebre tifoidea está indicada en personal de laboratorio que manipule con frecuencia muestras de S. typhi. Si se utiliza la vacuna oral se ingerirán 3 dosis a días alternos con revacunaciones cada 3 años, mientras que si se emplea la intramuscular se administrará una dosis con revacunaciones cada 3 años si persiste el riesgo4,6. La recomendación de otras vacunas, como la BCG, la antirrábica o la vacuna frente a H. influenzae b, se realizará en función de otros factores o riesgos individuales (como son, respectivamente, la realización de viajes a zonas con brotes de tuberculosis multirresistente con gran probabilidad de contagio, la manipulación de Rabdovirus, o el padecer inmunodeficiencias o asplenia4,8). 21

Vacunaciones indicadas por mayor riesgo en personal sanitario: Vacuna de la gripe. Los trabajadores sanitarios pueden actuar como potenciales vectores en la transmisión nosocomial de la gripe37; por ello, la vacunación de los mismos constituye un elemento fundamental de los programas de prevención y control de las infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria 38. Entre los beneficios que conlleva vacunar a los trabajadores sanitarios frente a la gripe se encuentran la protección personal39, la disminución del absentismo laboral 39 y la reducción de la morbimortalidad de los pacientes que atienden 40; además, la vacunación ha demostrado ser coste-efectiva41. Las recomendaciones de vacunación incluyen, entre otros, a personal médico y de enfermería, auxiliares de enfermería, fisioterapeutas, técnicos, odontólogos, farmacéuticos, trabajadores de laboratorio y de autopsias, administrativos o personal de seguridad6,13,17,42. Vacuna triple vírica (parotiditis, sarampión, rubeola). El ACIP 6 considera que todas las personas que trabajan en centros sanitarios deberían tener evidencia razonable de presentar inmunidad frente a parotiditis, sarampión y rubeola. Dicha evidencia incluye cualquiera de las siguientes situaciones: a) documentación escrita de haber recibido la correspondiente vacunación (en caso del sarampión y parotiditis se precisa haber recibido 2 dosis separadas entre sí un mínimo de 28 días, mientras que en el caso de la rubeola se precisa haber recibido una dosis); b) evidencia de inmunidad según resultados de serología (IgG positiva frente a parotiditis, sarampión y rubeola); c) confirmación de enfermedad según resultados de laboratorio; d) haber nacido antes de 1957 (si bien, en personas no vacunadas sin evidencia de inmunidad o confirmación de enfermedad según resultados de laboratorio, se podría recomendar su vacunación, sobre todo si existiera un brote de sarampión o parotiditis). De este modo, el ACIP 6 recomienda que los trabajadores sin adecuada evidencia razonable de tener inmunidad frente a sarampión o parotiditis reciban 2 dosis de vacuna triple vírica separadas entre sí un mínimo de 28 días, mientras que los que no presenten una adecuada evidencia de inmunidad frente a rubeola reciban una sola dosis de vacuna triple vírica. Vacuna antivaricela. Aunque la varicela suele ser una enfermedad leve en la infancia, y prácticamente el 95% de la población mayor de 14 años está inmunizada, los casos de varicela en embarazadas, neonatos, inmunodeprimidos o adultos pueden tener graves complicaciones; además, con frecuencia se ha descrito transmisión hospitalaria, tanto a partir de pacientes como de personal o visitantes. Por este motivo se recomienda6 que todos los trabajadores sanitarios presenten evidencia de inmunidad frente a varicela; para ello, en caso de

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que los trabajadores no posean dicha evidencia de inmunidad, deberían recibir 2 dosis de vacuna antivaricela con un intervalo mínimo de 4 semanas entre las dosis. La evidencia de inmunidad incluye cualquiera de las siguientes situaciones: a) documentación escrita de haber recibido 2 dosis de vacuna antivaricela; b) evidencia de inmunidad o confirmación de enfermedad según resultados de laboratorio; c) diagnóstico, realizado por un médico, de haber padecido la varicela; d) diagnóstico, realizado por un médico, de haber padecido un hérpes zóster. La serología prevacunal del personal sanitario sin evidencia de inmunidad es probablemente coste-efectiva; de hecho, se puede incluso elegir testar a todos los no vacunados, con independencia del antecedente de haber sufrido la enfermedad, dado que una pequeña proporción de personas con una historia de enfermedad puede ser susceptible. Por su parte, no se recomienda la realización, de manera rutinaria, de serología postvacunal frente a varicela después de haber recibido dos dosis de vacuna. Vacuna de la hepatitis B. En nuestro país, desde 1978, la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) se considera enfermedad profesional por su mayor riesgo en el medio sanitario43. La transmisión de dicho virus continúa siendo habitual, habiéndose descrito brotes hospitalarios a partir de personal sanitario infectado; ello justifica que se recomiende la vacunación sistemática de todo trabajador sanitario susceptible y potencialmente expuesto a sangre u otro material infeccioso con dicho virus4,6. La pauta vacunal recomendada es 0,1 y 6 meses; posteriormente, se debe realizar una serología 1-2 meses después de haber administrado la última dosis, para determinar el título de anticuerpos anti-antígeno de superficie del VHB (HBsAc). Se considerará respondedor si HBsAc >10 mUI/ml4,6; en tales casos no se recomienda administrar dosis booster, pues la memoria inmunológica es muy potente y protege frente a exposiciones al virus, incluso si los HBsAc desaparecen19. Por su parte, en trabajadores no respondedores a un ciclo de primovacunación se recomienda repetir la pauta vacunal4,6, si bien, recientemente se ha descrito cómo la revacunación utilizando una sola dosis de vacuna HBVaxPro-40®, o una dosis de Fendrix®, consiguen una respuesta satisfactoria en el 90,7 y el 100% de los casos, respectivamente44.

Los autores hacen constar que no se ha recibido financiación alguna para la realización de este trabajo.

BIBLIOGRAFÍA 1. 2.

4. 5. 6.

8. 9. 10.

11. 12.

CONCLUSIONES Los cambios epidemiológicos registrados en los últimos años con la reemergencia de algunas enfermedades inmunoprevenibles, como la tos ferina, el sarampión, la parotiditis o la gripe, obligan a que el personal laboral expuesto (especialmente el trabajador sanitario) revise su situación inmunológica. Este hecho, junto con los avances tecnológicos que permiten el desarrollo de nuevas vacunas, como la antineumocócica conjugada 13-valente, hace preciso que se deba estar en vigilancia permanente a fin de que el trabajador esté protegido frente a las enfermedades inmunoprevenibles por las vacunas correspondientes en el momento oportuno. 296

FINANCIACIÓN

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Revisión Javier Pemán1 Rafael Zaragoza2 Miguel Salavert3

Control y prevención de las infecciones nosocomiales y asociadas a cuidados sanitarios causadas por especies de Candida y otras levaduras 1

Servicio de Microbiología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia. Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia. 3 Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia. 2

RESUMEN El reconocimiento de la epidemiología general y local de las enfermedades fúngicas invasivas (EFI) causadas por hongos levaduriformes (preferentemente Candida spp.) en ambientes concretos, como el entorno de cuidados sanitarios, permitirá establecer los niveles de actuación que son necesarios para la prevención de las infecciones fúngicas invasivas de origen nosocomial (IFI-NOS). Para ello, un primer paso es identificar los grupos de pacientes con mayor riesgo de EFI, para lo cual deben establecerse cuáles son los factores de riesgo determinantes, vigilar los periodos de mayor peligro o episodios de superior compromiso y analizar el perfil epidemiológico propio en cuanto a géneros y especies, así como sus patrones de resistencias. También deben programarse los mecanismos para evitar la exposición intensa o persistente a los patógenos fúngicos potenciales, determinando qué, cómo y cuáles deben ser las áreas protegidas y qué medidas son recomendables tanto dentro como fuera del hospital. Para ello, un elemento clave es el control del entorno ambiental, con el fin de conseguir estándares de calidad óptimos en el tratamiento del aire y del agua, y de otros productos o medios capaces de originar brotes epidémicos. Por último, en grupos de pacientes seleccionados de muy alto riesgo donde, pese a la implementación correcta y completa de todas las medidas de prevención, éstas pueden ser insuficientes, debe considerarse la indicación de profilaxis farmacológica con antifúngicos y aceptar la orientación de los documentos o guías de recomendaciones al respecto. Palabras clave: enfermedad fúngica invasiva, levaduras, Candida spp., prevención. Correspondencia: Miguel Salavert Lletí. Unidad de Enfermedades Infecciosas; Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Boulevar sur s/n; 46026; Valencia E.mail: Salavert_mig@gva.es

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Prevention and control of nosocomial and health-care facilities associated infections caused by species of Candida and other yeasts ABSTRACT Knowledge of the epidemiology of invasive fungal diseases caused by yeasts (Candida spp., especially) in health care settings allows the establishment of the levels necessary for its prevention. A first step is to identify groups of patients at high risk of nosocomial invasive fungal infections, establish accurate risk factors, observing the periods of greatest risk, and analyze the epidemiological profile in genera and species as well as the patterns of antifungal resistance. Secondly, mechanisms to avoid persistent exposure to potential fungal pathogens must be programed, protecting areas and recommending measures such as the control of the quality of the air and water, inside and outside the hospital, and other products or substances able to cause outbreaks. Finally, apart from the correct implementation of these measures, in selected patients at very high risk, the use of antifungal prophylaxis should be considered following the guidelines published. Key words: invasive fungal disease, yeasts, Candida spp., prevention

INTRODUCCIÓN En las últimas décadas se ha producido un incremento global de las infecciones fúngicas invasivas de origen nosocomial (IFI-NOS) y de las asociadas a cuidados sanitarios, a consecuencia de los avances en las terapias médicas y quirúrgicas y del amplio uso de modalidades de tratamiento muy eficaces pero tal vez más agresivas1. Las enfermedades fúngicas invasivas (EFI) se asocian a elevadas tasas de morbilidad y mortalidad debidas, en muchos de los casos, a la dificultad para realizar un diagnóstico precoz y seguro de las mismas, e iniciar un tratamiento apropiado con suficiente rapidez. Entre los pacientes hospitalizados con mayor riesgo para desarrollar una EFI destacan los huéspedes inmunodeprimidos por quimioterapia, tumores sólidos o cánceres hematológicos (con o sin neutropenia, o disfunción cualitativa

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de neutrófilos), los receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) o de órganos sólidos (TOS), los que reciben dosis altas y prolongadas de corticoides u otros inmunosupresores causantes de disfunción de la inmunidad celular, los pacientes infectados por el VIH en situación avanzada sin tratamiento antirretroviral, los intervenidos de cirugía mayor gastrointestinal o con pancreatitis graves, aquellos con disrupción de la integridad de mucosas, los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas autoinmunes que reciben nuevas terapias biológicas, los prematuros, los pacientes de edad más avanzada y los enfermos en situación crítica2,3,4. Sin lugar a dudas, la infección sistémica por Candida spp., con o sin candidemia asociada, es la EFI más frecuente en todas las latitudes. La prevalencia de mayor uso de dispositivos biomédicos invasivos, especialmente de catéteres intravasculares (CIV), ha facilitado el incremento de las fungemias relacionadas con catéteres, preferentemente de la candidemia y de las candidiasis diseminadas5. Por su parte, Cryptococcus neoformans es otra levadura que se sigue aislando como causa de EFI, principalmente en pacientes infectados por el VIH que no reciben tratamiento antiretroviral. En menor medida que las EFI por hongos levaduriformes, los hongos filamentosos, o mohos, también han incrementando su prevalencia, sobre todo en huéspedes inmunodeprimidos. La exposición a patógenos fúngicos de ori-

gen ambiental y vehiculizados por vía aérea dentro (y fuera) del hábitat hospitalario, especialmente durante periodos de obras y construcciones, ha causado brotes de EFI por hongos filamentosos, principalmente de aspergilosis, en los pacientes más inmunodeprimidos y en riesgo6. Concretamente, las especies del género Aspergillus son actualmente la principal causa de EFI por mohos en los enfermos receptores de TPH y TOS, seguidas a mayor distancia por otros mohos considerados emergentes, como Fusarium spp., Scedosporium spp. o los zigomicetos7,8. Sin embargo, en esta revisión atenderemos única y especialmente la actual epidemiología de las IFI-NOS causadas por levaduras en pacientes adultos, con alguna referencia a la población pediátrica, y haciendo un mayor énfasis en la candidiasis invasiva (CI) y en la candidemia, aprovechando muchas de las recientes guías y recomendaciones publicadas para describir las principales y esenciales medidas de control y prevención de estas EFI.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD FÚNGICA INVASIVA NOSOCOMIAL CAUSADA POR LEVADURAS La lista de microorganismos patógenos causales de EFI oportunista aumenta día a día, aunque Candida spp., C. neo-

Tabla 1 Poblaciones de riesgo y factores condicionantes en la producción de candidiasis invasiva y candidemia Gravedad de la enfermedad aguda* Dispositivos invasivos Edad: < 1 año o > 65 años Comorbilidades: diabetes mellitus, cirrosis, malnutrición, etc. Factores de riesgo generales

Cirugía (gastrointestinal) previa Estancia prolongada en UCI Nutrición parenteral Catéter vesical Ventilación mecánica Transfusiones múltiples Antibióticos de amplio espectro* Colonización previa por Candida spp.* Insuficiencia renal y/o hemodiálisis* Uso prolongado de catéter venoso central*

Población de mayor riesgo o con condicionantes interindividuales

Neutropenia* Quimioterapia, corticoides e inmunosupresores Pancreatitis, perforación visceral, etc. Gran quemado Politraumatismo Neonato con corta edad gestacional, Apgar bajo, uso de anti-H2, malformaciones congénitas, enfermedad gastrointestinal o shock

* Factores de riesgo que actúan como variables independientes en estudios específicamente diseñados. 25

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formans y Pneumocystis jirovecii son los patógenos más habituales entre las levaduras. Otros hongos levaduriformes emergentes se aíslan cada vez con más frecuencia, como son Trichosporon spp., Saccharomyces spp., Rhodotorula spp. o Saprochaeta spp.9,10. Las EFI por levaduras afectan habitualmente a determinadas poblaciones de pacientes a riesgo o con diversos factores condicionantes. En las tablas 1 y 2 se resumen las características individuales actualmente reconocidas que favorecen el desarrollo de CI y candidemia, así como las unidades de hospitalización preferentes y el perfil de población más expuesta a las mismas. Género Candida Si bien se han descrito algo más de cien especies diferentes de Candida, el 95-97% de todas las IFI-NOS causadas por levaduras de este género están producidas tan solo por cinco especies, que son: Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis y Candida krusei. La principal fuente de infección por Candida spp. es por vía endógena (previa colonización de piel o mucosas), aunque también puede trasmitirse a través de material infectado, personal sanitario o desde otros pacientes11,12. La supresión de la microbiota bacteriana fecal habitual del tracto intestinal, por la acción de antibacterianos de amplio espectro, facilita la proliferación de levaduras en el tubo digestivo y, con ella, se incrementa el riesgo de paso a la circulación sanguínea por fenómenos de translocación a través del epitelio intestinal. La mayoría de los factores de riesgo descritos que favorecen una infección sistémica por levaduras (tabla 1) son muy habituales en los pacientes hospitalizados (diabetes mal controlada, corticoterapia prolongada, alteraciones inmunitarias de los mecanismos básicos de defensa) o bien alteran la integridad de la piel o de la mucosa digestiva (CIV, nutrición parenteral, fenómenos de isquemia y necrosis, perforación de víscera hueca o pancreatitis necrotizante)13,14. Además de los factores de riesgo comunes para todas las especies de Candida, también

se han detectado otros factores específicamente asociados con determinadas especies, como son la neutropenia y/o el TPH con C. tropicalis y C. krusei, el uso previo de fluconazol como factor selector de C. krusei y/o C. glabrata, o bien la nutrición parenteral, el CIV y/o ser paciente neonato con C. parapsilosis, entre otros. La diversidad y variabilidad geográfica en la distribución de especies causantes de candidemia es un hecho ampliamente reconocido. Puesto que la sensibilidad a los antifúngicos de las distintas especies no es uniforme, es aconsejable conocer la epidemiología próxima al entorno del paciente antes de instaurar un tratamiento antifúngico empírico. En el estudio epidemiológico multicéntrico sobre fungemia realizado en España en 2009 (FUNGEMYCA) en el que participaron 43 centros hospitalarios y se incluyeron 1.357 episodios, la incidencia global fue de 0,925 episodios por cada 1000 admisiones. En este estudio, C. albicans fue la especie más frecuentemente aislada (44,7%), seguida de C. parapsilosis (26,6%), C. glabrata (11,5%), C. tropicalis (8,2%), Candida orthopsilosis (2,2%) y C. krusei (2,0%)15. Estos hallazgos contrastan discretamente con los de otros estudios multicéntricos europeos o americanos donde C. glabrata sigue siendo la segunda especie aislada, después de C. albicans y por delante de C. parapsilosis. También fue llamativa la incidencia de C. orthopsilosis (especie antes incluida dentro del complejo C. parapsilosis) y que en este estudio superó a C. krusei. En el estudio FUNGEMYCA la distribución de las especies aisladas no fue uniforme u homogénea en todo el país, encontrando diferencias relevantes según la comunidad autónoma y/o el centro estudiado (figura 1). La Comunidad Valenciana y Andalucía fueron las comunidades autónomas donde la tasa de aislamientos de C. albicans fue más baja (35%). Por su parte, C. parapsilosis se aisló de manera más llamativa en la Comunidad Valenciana (40%) y de forma muy inferior a la media nacional (29%) en Cataluña (12%), donde también se advirtió un mayor porcentaje de aislamientos de C. glabrata (17%). Cuando se analizó la distribución de las especies causales en función de la unidad de hospitalización se observó que aunque C. albicans, C. parapsilosis y C. glabrata

Tabla 2 Distribución de los principales patógenos fúngicos (levaduras y hongos filamentosos) según la unidad de hospitalización o condiciones previas del paciente (adaptado de Pfaller & Diekema4) % Infecciones según la Unidad de hospitalización o enfermedad de base (n) Med. G.

Hematol

TPH

VIH

UCI Neo

TOS

Oncología

Cirugía

Total

(3.640)

(1.010)

(377)

(263)

(54)

(886)

(863)

(1.906)

(6.031)

Candida spp.

81,7

42,6

31,6

32,7

96,3

54,2

89,2

91,2

75,0

Cryptococcus spp.

4,0

2,1

48,7

6,4

1,6

1,0

4,5

Otras levaduras

1,2

3,3

2,7

3,4

1,0

1,2

0,8

1,4

Aspergillus spp.

8,3

33,8

50,7

4,9

1,9

26,0

4,9

3,4

12,3

Zigomicetos

1,1

5,2

6,4

1,1

1,9

1,7

0,6

1,4

Otros mohos

2,5

8,8

6,9

9,1

8,3

2,1

2,2

4,3

Patógeno

Med G: medicina general o interna; Hematol: hematología; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; TPH: receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos; UCI neo: Unidad cuidados intensivos neonatales; TOS: receptor de trasplante de órganos sólidos 300

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Figura 1 Estudio FUNGEMYCA: distribución de las principales especies de Candida aisladas e identificadas en las Comunidades Autónomas que proporcionaron un mayor número de aislamientos Tabla 3 Comparación de la distribución de especies causales de candidemia en estudios epidemiológicos poblacionales similares en diferentes años Porcentaje (%) de aislamientos Estudio/Autor Pemán18 Fungemyca Almirante

Candipop*

Años estudio

Nº episodios

C. albicans

C. parapsilosis

C. glabrata

C. tropicalis

C. krusei

Otras especies

1997-99

290

2009-10

1377

2002-03

345

2010-11

127

*Únicamente resultados sólo de la ciudad de Barcelona (datos aún no publicados)

fueron las tres especies mayoritarias en casi todas las unidades de hospitalización, y en este mismo orden preciso, C. parapsilosis fue la especie predominante en los servicios de Neonatología y de Pediatría general, aislándose con mayor frecuencia que C. albicans (46 vs. 43% y 59 vs. 19%, respectivamente)16. En el estudio poblacional prospectivo de candidemia más reciente realizado en 29 hospitales de 5 ciudades españolas en los años 2010 y 2011 (estudio CANDIPOP) se registraron 752 episodios de candidemia en 729 pacientes, lo que estima una incidencia de 10,4 episodios/105 habitantes/año (datos aun no publicados). C. albicans fue la especie más frecuentemente aislada (45,4%), seguida de C. parapsilosis (24,9%), C. glabrata (13,4%), C. tropicalis (7,7%), C. krusei (2,0%) y otras especies (6,5%). En el estudio CANDIPOP también se encontraron diferencias en la distribución de las especies causales de candidemia entre los distintos centros participantes así como en los diferentes servicios o áreas de hospitalización. Al comparar, por ejemplo, los resultados de la ciudad de Barcelona con los obtenidos 8 años antes en un estudio similar en la misma ciudad17, se observa cómo la distribución de las principales especies no ha variado prácticamente a pesar de la incorporación 27

de varios nuevos antifúngicos en este periodo de tiempo. Esta misma coincidencia de resultados entre estudios también se detecta al comparar la distribución de las especies en el estudio FUNGEMYCA con la de otro estudio de ámbito nacional realizado 10 años antes15,18 (tabla 3). Estos resultados subrayan el escaso o mínimo impacto epidemiológico que ostentarían los nuevos fármacos antifúngicos sobre la distribución de las especies causales de candidemia en nuestro país. En la tabla 4 se resumen algunos de los principales factores de riesgo y tasas de mortalidad asociadas a las IFI-NOS causadas por levaduras distintas a C. albicans. Otras levaduras diferentes a Candida En las últimas dos décadas las EFI causadas por levaduras distintas al género Candida han aumentado en frecuencia y gravedad, especialmente en los grupos de pacientes más inmunodeprimidos. Las dos principales especies del género Cryptococcus (Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii) son la segunda causa de EFI por levaduras después de Candida spp., presentando una epidemiología y morbi-mortalidad muy

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diferentes. C. gattii afecta indistintamente tanto a pacientes inmunocompetentes como inmunocomprometidos, con tasas de mortalidad muy bajas. Por su parte, el 90% de las infecciones por C. neoformans (en sus dos variedades: grubii y neoformans) acontecen en huéspedes inmunodeprimidos (pacientes con sida, receptores de TPH o TOS, neoplásicos, tratamientos con corticoides u otros inmunosupresores, etc.) y cursan con elevadas tasas de mortalidad4,19 (tabla 4). Por otro lado, las EFI causadas por levaduras de otros géneros aún más raros en patología infecciosa humana, como Trichosporon, Saprochaeta, Geotrichum, Malassezia, Saccharomyces, Hansenula y Rhodotorula (habitualmente aislados como colonizadores de piel y mucosas), se observan en pacientes inmunodeprimidos sometidos a presión selectiva de fármacos antifúngicos, sobre todo enfermos oncohematológicos o trasplantados que reciben regímenes de profilaxis y/o de tratamiento empírico con azoles o con candinas (tablas 4 y 5)9,10. Aunque estas EFI emergentes son infrecuentes como IFI-NOS, su importancia reside en la virulencia de su comportamiento, en el grado de profunda y prolongada inmunosupresión del huésped en el que asientan y en las opciones limitadas del tratamiento antifúngico debido a su perfil de amplia resistencia4. P. jirovecii es un hongo levaduriforme oportunista atípico de distribución universal que causa neumonías graves en huéspedes inmunodeprimidos con afectación severa de la inmunidad celular, sobre todo en los pacientes infectados por el VIH (en los que aún es criterio definitorio de sida). Sin embargo, en los países más desarrollados se ha observado un incremento de las EFI causadas por P. jirovecii en pacientes no infectados por el VIH. Especialmente estos huéspedes son receptores de órganos o progenitores hematopoyéticos, pacientes con enfermedades autoinmunes, neoplasias hematológicas o de órgano sólido y, recientemente, en pacientes receptores de terapia corticoidea o con agentes biológicos (fármacos antiTNF alfa, alemtuzumab, o rituximab)20. Esta singular levadura se trasmite de persona a persona, principalmente por vía aérea, actuando como reservorios los pacientes con neumonía por P. jirovecii (NPJ) y también los sujetos colonizados (con o sin inmunosupresión). Las modernas técnicas de detección molecular de P. jirovecii en secreciones respiratorias han demostrado una prevalencia elevada de colonización (10-55%) tanto en población general y personal sanitario, como en pacientes con enfermedad pulmonar crónica, infectados por el VIH o hematológicos21.

MEDIDAS DE PREVENCIÓN DE LAS INFECCIONES FÚNGICAS INVASIVAS NOSOCOMIALES CAUSADAS POR LEVADURAS La carga global de enfermedad causada por las IFI-NOS y su impacto sanitario es muy importante22, al incrementar en tres veces la mortalidad, la estancia hospitalaria y el consumo de recursos, frente a pacientes que no padecen EFI durante su ingreso hospitalario23. Las limitaciones aún existentes en los métodos diagnósticos actuales para conseguir un diagnóstico precoz de EFI y la emergencia de patógenos fúngicos con re302

sistencia a algunos de los antifúngicos disponibles, hacen que las medidas de prevención de las IFI-NOS hayan adquirido una relevancia muy importante. Es evidente que estas estrategias de control de la infección son diferentes según el objetivo sea prevenir la EFI causada por hongos levaduriformes o por mohos, aunque en algunos aspectos, tipos de pacientes expuestos a riesgo y episodios o momentos de contacto con la asistencia sanitaria pueden converger. Por ello, las estrategias dirigidas a reducir las IFI-NOS causadas por especies de Candida, especialmente la candidemia, enfatizan medidas como la higiene de manos24 y la adherencia a las guías de prevención de las infecciones relacionadas con los CIV25,26. Sin embargo, la prevención de las EFI causadas por Aspergillus spp. y otros hongos filamentosos en el ambiente hospitalario radica en la pureza y limpieza del aire, pudiendo minimizar la exposición aérea a esporas de hongos filamentosos con la implementación de las recomendaciones basadas en el control ambiental27 y en otras medidas específicas de prevención que se dirigen especialmente a los pacientes receptores de un TPH con alto riesgo de EFI28. Estrategias de prevención de la candidiasis invasiva y candidemia nosocomial Las medidas de prevención de las infecciones invasivas localmente o diseminadas por vía hematógena causadas por el género Candida, o incluso por otras levaduras, se fundamentan en el posible origen fisiopatogénico de su modo de aparición. Aunque estas EFI coincidan en pacientes de grupos de riesgo similares (críticos, trasplantados, oncohematológicos), dependiendo de si el mecanismo de producción de la IFI-NOS se debe a un origen “exógeno“ (por ejemplo, CIV) o a un origen “endógeno” (colonización del tracto digestivo), las medidas de prevención a escoger pueden variar en relación a los objetivos de control deseados, aunque en bastantes ocasiones tales medidas se complementan o adicionan. a) Prevención de la candidemia relacionada con catéteres intravasculares. Han sido publicadas diferentes guías con exposición de medidas para la prevención de las IFI-NOS relacionadas con CIV29,30. Las recomendaciones que se exponen, basadas en la mejor evidencia posible, resaltan una serie de aspectos: 1) Educación y formación de los profesionales sanitarios que implantan y deben hacer los cuidados de mantenimiento de los CIV, 2) Máximo uso de las precauciones de barrera estériles, correctas y completas, durante la inserción de un CIV, 3) Empleo de clorhexidina al 2% en la antisepsia de la piel, 4) Evitar recambios rutinarios de los CIV, especialmente de los catéteres vasculares centrales (CVC), y 5) Empleo de CVC impregnados de antisépticos o antibióticos en caso de ocurrir altas tasas de infección de los CIV pese a la práctica de muchas de las recomendaciones. Los factores clave por los cuales un CIV colonizado llega a ser el foco de origen de una bacteriemia o fungemia incluyen los siguientes: bacteriemia o fungemia de alto grado (múltiples hemocultivos positivos), inicio brusco de la fiebre y de la semiología (especialmente si existe shock), síntomas y signos de sepsis (p. ej., hipotensión) sin otro foco evidente (no se apre-

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Tabla 4 Factores de riesgo, características clínicas y de morbimortalidad de las principales especies de Candida y de otras levaduras emergentes causantes de fungemia o de EFI Género /especie

Frecuencia y características

Factores de riesgo

Mortalidad

Todas (C. albicans, principalmente)

Fungemia; formas invasoras: endocarditis, endoftalmitis, osteomielitis, artritis, formas hepatoesplénicas, abscesos cerebrales o meningitis, asociadas a cuerpos extraños y dispositivos endovasculares, etc

Cirugía abdominal, catéter intravascular, nutrición parenteral, antibióticos amplio espectro, inmunosupresores, corticoides, diabetes mellitus, insuficiencia renal, hemodiálisis, trasplantes, pancreatitis

Global, del 30 al 65%, dependiendo de escores de gravedad (APACHE II, SOFA), especie, tipo de huésped, presencia de shock séptico, etc

C. krusei

2-25% de las fungemias

Leucemia, TPH, neutropenia, profilaxis o uso previo de fluconazol

Global 30-70%; Atribuible 40%

Global 45%

4,5-13% en pacientes con cáncer

Tumor sólido, cirugía abdominal, CVC, edad avanzada, neoplasias, grandes quemados, profilaxis o uso previo de fluconazol

C. parapsilosis

12-15% de las candidemias en pacientes con cáncer

Dispositivos intravasculares, CVC, nutrición parenteral, neonatos

Global 8%

C. tropicalis

4-25% de las candidemias

Leucemia aguda, neutropenia, mucositis

Global 33-90%

TPH, neutropenia, quimioterapia a altas dosis, neoplasia hematológica, uso previo de polienos

Global 35%; Atribuible 25%

Cáncer, TPH, neutropenia, uso previo de polienos

Atribuible 24%

13% en pacientes con cáncer 13-25% en pacientes con leucemia C. glabrata

8-37% de las candidemias

11-25% en TPH 18% en neoplasias hematológicas 4-9% en tumores sólidos C. lusitaniae

2-9% de las candidemias Causa de candidemia de brecha

C. guilliermondii

0,7-5,5% de las fungemias

C. dubliniensis

3-25% de candidiasis orofaríngeas en enfermos VIH Neutropenia, mucositis, lesiones orofaríngeas en enfermos VIH

No hay datos

Género Cryptococcus

Meningitis, neumonía, funguemia y nódulos o pápulas cutáneas

VIH, leucemia, linfomas, TOS, corticoides, cirrosis

20-30% en VIH; 30-40% en neoplasias

Géneros Trichosporon y Geotrichum

Funguemia, endocarditis, formas hepatoesplénicas, pápulas purpúricas, coriorretinitis

Leucemia, CVC, ADVP, válvulas protésicas.

80% en los neutropénicos

Saprochaeta spp. (antes Blastoschizomyces spp.)

Fungemia, neumonía, formas hepatoesplénicas, nódulos cutáneos rojizos

Leucemia, CVC, antibióticos previos, lácteos contaminados.

>50% en los neutropénicos

Género Malassezia

Relacionada con formulaciones lipídicas parenterales; requiere lípidos para su crecimiento

Neonatos (RNBP), leucemia, CVC, quemados, TOS.

Baja, salvo afectación pulmonar

Género Hansenula

Desde fungemias asintomáticas a formas graves (con endocarditis).

Neonatos (RNBP), leucemia, CVC, ADVP

Baja, <10%

Género Saccharomyces

Fungemia, endocarditis; 0,5% de las fungemias por levaduras en cuidados intensivos

Estancia prolongada en UCI, neonatos, quemados, uso de corticoides y probióticos, CVC

Global 30%

EFI: enfermedad fúngica invasiva; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos; CVC: catéter vascular central; TOS: trasplante de órgano sólido; ADVP: adictos a drogas por vía parenteral; RNBP: recién nacidos de bajo peso; UCI: unidades de cuidados intensivos; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

cia fuente de origen identificable), evidencia de tromboflebitis séptica de la vena central en la que reside el CIV, bacteriemia o fungemia continuada o sostenida pese al tratamiento antimicrobiano apropiado, semiología de sepsis más la disfunción o malfunción del catéter, y bacteriemia o fungemia causada 29

por determinados microorganismos (entre ellos hongos como Candida spp. o Malassezia spp., aparte de estafilococos, corinebacterias y micobacterias). Las principales medidas de prevención de las IFI-NOS que se originan en CIV y diseminan por vía hematógena, descritas

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Tabla 5 Factores de riesgo de enfermedad fúngica invasiva en pacientes oncohematológicos relacionados con el ambiente y la profilaxis antiinfecciosa previa ENTORNO Patógenos adquiridos en la comunidad: Aire: Aspergillus spp. Alimentos y agua: Aspergillus spp., Penicillium spp., Paecilomyces spp. y otros hongos filamentosos Tierra (jardines, obras, reparación viviendas): Aspergillus spp., Fusarium spp., Scedosporium spp., Acremonium spp., Alternaria spp., Curvularia spp., Patógenos adquiridos en el hospital: Aire: Aspergillus spp. Alimentos y agua: Aspergillus spp., zigomicetos, Penicillium spp., Paecilomyces spp. y otros hongos filamentosos Personal sanitario: Candida spp. Fómites: Zigomicetos PROFILAXIS ANTIMICROBIANA: Profilaxis antibacteriana prolongada: Candida spp. (C. albicans, principalmente), Aspergillus spp. (A. fumigatus, principalmente) Profilaxis antivírica (ganciclovir): Mohos, especialmente Aspergillus spp. Empleo de fluconazol, itraconazol: C. albicans resistente y selección de C. krusei y C. glabrata, A. calidoustus Empleo de candinas: Basidiomicetos (Cryptococcus spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp., Blastoschizomyces spp. –ahora Saprochaeta spp.-, etc.), A. lentulus Empleo de polienos: A. terreus, A. lentulus

por las principales sociedades científicas y calificadas con una mayor fuerza de recomendación, han sido debatidas profundamente en recientes publicaciones31. La efectividad de tales estrategias en la prevención de las fungemias originadas en CIV, utilizando 5 procesos esenciales como son principalmente la higiene rigurosa de manos, la antisepsia con clorhexidina, las precauciones óptimas de barrera, el uso preferente de implantación del CIV por vía subclavia, y la retirada de aquellos CVC no necesarios, ha sido evaluada en un estudio multicéntrico en más de cien unidades de cuidados intensivos (UCI) en EE.UU.32. Se observó que la tasa media de infecciones hematógenas diseminadas durante los 18 meses después de la implementación fue reducida en un 66%, pasando de 2.7 a 0.0 por cada 1.000 catéteres-día. Una disminución similar en estas tasas ha sido comunicada en UCI quirúrgicas tras la aplicación de este tipo de guías33. Experiencias similares muy favorables en prevención y reducción de la bacteriemia asociada al uso de CIV en pacientes críticos acaban de ser comunicadas en otros centros tomando como referencia la intervención de múltiples enfoques y acciones complementarias que caracterizan al Proyecto Keystone34. En ella se incluyen un programa de seguridad, una estrategia de prevención de infecciones asociadas a CIV y la monitorización e informe de estas infecciones. La tasa media (mediana) global de bacteriemia asociada a CIV (en 17 UCI de 14 hospitales, 104.695 días de catéter) disminuyó de 1.8 (1.8) infecciones por cada 1.000 catéteres-día en el momento basal del estudio a 1.1 (0) en el séptimo cuatrimestre (21 meses) del periodo de implementación de esta intervención. Estos datos demuestran que incluso en centros o áreas geográficas cuyas UCI tienen 304

ya una tasa de bacteriemia asociada a CIV inferior a la media nacional, las tasas pueden reducirse aún más y quedar muy por debajo de los niveles de referencia comparativos en el país35. En nuestro entorno, la aplicación de “paquetes de medidas” (bundles) específicas con este objetivo en el proyecto nacional de “Bacteriemia Zero” ha conseguido reducciones muy significativas sobre las bacteriemias y fungemias originadas en CIV36, al menos en población adulta. Sin embargo, estos programas educacionales para prevención de infección hematógena diseminada de origen en CIV en UCI de población pediátrica no han influido de forma similar a lo ocurrido en adultos en cuanto a prevención y control de estas infecciones, no consiguiendo una reducción significativa de su densidad de incidencia37. b) Prevención de la candidiasis invasiva y candidemia de origen endógeno. Los factores de riesgo anteriormente descritos en el apartado de epidemiología promueven diferentes grados de riesgo para el desarrollo de CI y de candidemia de origen distinto al CIV en los huéspedes más susceptibles a estas IFI-NOS. En muchas de estas candidemias “endógenas” confluyen tres elementos esenciales en su promoción, como son: La presión selectiva ejercida por el empleo de antibacterianos de amplio espectro y en usos prolongados, la colonización progresiva de distintos aparatos y sistemas por especies de Candida que dan lugar al fenómeno de asentamiento multifocal de un inóculo crítico en el que son implicadas las áreas mucosas y muy especialmente la de tracto gastrointestinal y, por último, la afectación del estado inmunitario del huésped, tanto innato como adquirido, y tanto local (cirugía, p. ej.) como general (inmunosupresión).

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Tabla 6 Incidencia de EFI y distribución de sus agentes causales en receptores de TOS (adaptado de Pfaller & Diekema4) Agente causal (%) Órgano

Incidencia EFI (%)

Aspergillus

Candida

Cryptococcus

Otros

Riñón

0-20

11,9

60,6

19,3

8,2

Corazón

5-21

25,0

65,0

2,5

7,5

Hígado

5-42

7,9

78,7

7,1

6,3

Pulmón y pulmón-corazón

15-35

63,0

23,9

2,2

14,2

Intestino delgado

40-59

2,2

80-100

0-11

Páncreas y páncreas-riñón

6-38

10,5

76,3

13,2

EFI: enfermedad fúngica invasiva; TOS: trasplante de órgano sólido; Nd: No disponible

Por lo tanto, aparte de las medidas de prevención expuestas en la sección anterior relacionadas con el CIV, aquí es determinante una estrategia de instauración de profilaxis antifúngica. Sin embargo, la dificultad no radicaría tanto en elegir “con qué” antifúngico realizar la profilaxis primaria, sino “qué y cuáles” subgrupos de enfermos se verían especialmente beneficiados de esta práctica y “en qué momento o episodio de mayor riesgo”. Más aun, cuando una estrategia de profilaxis antifúngica se podría enfrentar con cierta perspectiva a otras posibles, como el tratamiento precoz, bien de tipo anticipado o de tipo empírico. Conocer y seleccionar en qué tipo de pacientes es rentable y coste-efectiva la profilaxis antifúngica no es materia fácil y ha sido motivo de controversia durante las últimas dos décadas. El cálculo de un número de pacientes necesario a tratar (NNT), en este caso de profilaxis a realizar, depende de la prevalencia de la IFI-NOS en cada medio y grupo de enfermos, y estos aspectos que pueden sumar bastante heterogeneidad, tan sólo añaden más complejidad y confusión en la toma de decisión, o de consenso, sobre si implementar o no esta medida. Este problema ha sido recientemente abordado en diferentes guías y artículos de revisión de la literatura38,39. Los principales factores de riesgo de los pacientes con neoplasias hematológicas, uno de los principales grupos diana de padecer una EFI, pueden agruparse en tres categorías: factores propios del huésped, factores ambientales y factores relacionados con la profilaxis anti-infecciosa utilizada. Los factores del huésped comprenden varios tipos de situaciones de riesgo: el estado neto de la inmunosupresión, la disfunción de órganos vitales, la colonización microbiana y la reactivación de infecciones latentes. Los factores de riesgo relacionados con el entorno circundante del paciente y con los esquemas de profilaxis antimicrobiana seleccionados se describen en la tabla 5. Basándose en estos factores, los pacientes pueden estratificarse en tres grandes grupos, de alto, intermedio o de bajo riesgo para padecer una EFI. Es obvio que en los pacientes oncohematológicos de más alto riesgo de EFI, la necesidad de realizar una profilaxis antifúngica cuya cobertura se extienda sobre los hongos filamentosos (especialmente de Aspergillus spp.), los cuales constituyen 31

el verdadero problema actual, llevará implícita la inclusión en su espectro de protección a muchas de las levaduras potencialmente causantes de IFI-NOS40. Se acepta como grupos de alto riesgo para realizar profilaxis antifúngica aquellos con una frecuencia de EFI superior al 10% y esencialmente están constituidos por pacientes con leucemia mieloide aguda, receptores de alo-TPH, aquellos con episodio previo de EFI, quimioterapias de rescate en pacientes con leucemias agudas o síndromes mielodisplásicos y aquellos con anemias aplásticas graves41. Se consideran grupos de riesgo intermedio los pacientes con leucemias linfoblásticas agudas, los sometidos a auto-TPH y los enfermos con mielomas o linfomas en tratamiento de rescate; en estos, es más discutida la instauración de profilaxis antifúngica. La práctica de profilaxis antifúngica sigue siendo controvertida en los pacientes sometidos a TOS y depende de la epidemiología (frecuencia y distribución) de los distintos tipos de EFI en cada modalidad de trasplante (tabla 6). No obstante, es ampliamente recomendada en los enfermos con trasplante pulmonar o cardiopulmonar en el periodo post-operatorio y en aquellos momentos o ante presencia de factores que añaden un mayor riesgo de EFI (rechazo agudo, bronquiolitis obliterante, colonización reiterada ya conocida, EFI previa, presencia de virus inmunomoduladores como CMV, etc.)42. De nuevo aquí, ante el importante riesgo de EFI por hongos filamentosos en los trasplantados pulmonares, las profilaxis antifúngicas elegidas podrán extender su actividad e incluir a muchos de los hongos levaduriformes. En otros tipos de TOS probablemente no está indicada la profilaxis universal frente a las IFI-NOS, especialmente en trasplante renal y cardiaco, pero sí se admite una profilaxis adaptada al riesgo y seleccionada frente a pacientes con un peligro incrementado, como pueden ser algunas subpoblaciones de enfermos sometidos a trasplante hepático43, las cuales deben ser bien identificadas para prevenir el desarrollo de la EFI (sería así la profilaxis razonable en situaciones de retrasplante, indicación de trasplante por fallo hepático fulminante, insuficiencia renal asociada con técnica de reemplazo de función renal, fallo primario del injerto, altos requerimientos transfusionales y uso de determinados anticuerpos monoclonales en la pauta de inmunosupresión).

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En pacientes graves que requieren cuidados críticos, médicos o post-quirúrgicos, tanto de población pediátrica como adulta, la práctica de profilaxis antifúngica suscita también un gran debate acerca de los interrogantes derivados sobre su indicación, o no, según los tipos de enfermos potencialmente más beneficiados con esta estrategia o que podrían ser derivados a estrategias de tratamiento anticipado o empírico, según la disponibilidad de diferentes biomarcadores o marcadores subrogados44. Aunque generalmente no es recomendada la profilaxis antifúngica en pacientes críticos, aquellos con perforación gastrointestinal alta, fístulas digestivas anastomóticas, relaparotomizados con dehiscencias de sutura o peritonitis terciaria, intensa colonización por especies de Candida (densidad alta, multifocalidad) o con pancreatitis aguda grave podrían beneficiarse de la misma45. En las guías europeas recientemente publicadas sobre diagnóstico y manejo de la EFI causada por Candida spp. en pacientes críticos adultos no neutropénicos se establece una gradación de la calidad de las recomendaciones emitidas sobre la profilaxis antifúngica basándose en la fuerza o en la limitación de las evidencias disponibles. En ellas, se recomienda la profilaxis antifúngica (con fluconazol [B·I] o caspofungina [C·II]) en población con cirugía abdominal reciente y perforación gastrointestinal recurrente o fístulas anastomóticas, con el fin de prevenir la infección intraabdominal por Candida spp.46 Con una menor fortaleza en las evidencias, se apoya marginalmente la recomendación de profilaxis antifúngica con fluconazol en pacientes críticos quirúrgicos con una duración de estancia esperada en la UCI > 3 días con el fin de demorar el posible momento de IFI-NOS (C·I) y en pacientes con ventilación mecánica mayor a 48 h. en los que se esperan ventilaciones prolongadas superiores a 72 h. con el fin de prevenir la candidemia o CI. Con este mismo objetivo, obtiene un mínimo apoyo la recomendación de profilaxis con caspofungina (C·II) en pacientes críticos con ventilación mecánica > 3 días, que reciben antibióticos y tienen implantado un CVC, además de uno de los siguientes factores extra: nutrición parenteral, diálisis, cirugía mayor, pancreatitis, corticoides o inmunosupresión. Estaría contraindicada la profilaxis antifúngica con otros azoles (ketoconazol, itraconazol) o con nistatina en pacientes críticos quirúrgicos (D·I). En la prevención de la CI de población pediátrica, especialmente en neonatos, la profilaxis antifúngica puede ser una estrategia apropiada, sobre todo en los pacientes más vulnerables, como los recién nacidos de muy bajo peso al nacer (con < 1.000 g). Evitar la transmisión horizontal en las UCI neonatales es un objetico primordial y requiere de rigurosas medidas de control de la infección47. El tratamiento de la candidiasis vaginal de la madre antes del parto puede prevenir la colonización neonatal posterior. El uso racional de antimicrobianos de amplio espectro (cefalosporinas de tercera generación, carbapenemas) y de los CVC es probablemente importante, si bien no hay evidencias concretas que apoyen tales actitudes en esta población. Los grupos europeos han evaluado tres estrategias profilácticas de la CI en neonatos prematuros48: a) Agentes antifúngicos no absorbibles por vía oral, como nistatina (B·II) o gel de miconazol (D·II); b) Administración oral de Lactobacillus y lactoferrina, sólos o com306

binados (B·II); y c) Administración de fluconazol por vía oral o iv. Ésta última medida es la que mejor ha demostrado reducción en la colonización por Candida y en la tasa de IFI-NOS, pero no ha influido en la mortalidad global. En UCI neonatales con alta frecuencia de CI, la administración de fluconazol (3-6 mg/kg, 3 veces por semana, iv. u oral) a todos los neonatos de < 1.000 g es recomendada con categoría A·I. Cuando la frecuencia de CI en estas UCI para neonatos de bajo peso es baja (< 2%), la categoría otorgada es B·II en aquellos con factores de riesgo (CIV, antibioterapias de amplio espectro). Entre los principios generales de la prevención de la CI y de la candidemia en la población infantil, la profilaxis primaria es también una estrategia ampliamente aceptada en los pacientes con alto riesgo de este tipo de IFI-NOS. De nuevo, la incidencia subyacente de CI es el factor más importante para determinar si la profilaxis antifúngica es una estrategia razonable, siendo utilizado el punto de corte del 10% como medida de valor favorable en el análisis riesgo-beneficio. La incidencia en pacientes pediátricos con leucemia mieloide aguda, leucemia recurrente y alo-TPH se sitúa entre el 5-15%49,50. En pacientes con leucemia linfoblástica aguda o tumores sólidos que reciben quimioterapia de altas dosis, con o sin auto-TPH, las tasas de incidencia comunicadas son menores al 5%51. Además de estas consideraciones generales, la epidemiología local de cada institución es el factor más relevante a considerar en el diseño de un adecuado régimen profiláctico. Las recomendaciones recientemente instituidas en esta población oncohematológica pediátrica son muy similares para los pacientes con alo-TPH o con leucemia mieloide aguda y/o recurrente, y puede ser usado como profilaxis (A·I) fluconazol (8-12 mg/kg QD por vía iv. u oral, día 0 a +75) basándose en los diferentes ensayos clínicos de población adulta extrapolados y que han demostrado una reducción en las EFI por Candida, un beneficio de supervivencia persistente, en los datos farmacocinéticos y de seguridad en pediatría y en la aprobación de agencias reguladoras. Sin embargo, este fármaco (fluconazol) debería ser empleado sólo cuando el riesgo de EFI causada por mohos es muy bajo o se combina con un programa de cribado y detección precoz de estos hongos filamentosos (Aspergillus spp, sobre todo). Si el riesgo de desarrollo de estas IFI-NOS oportunistas causadas por mohos es significativo deberían considerarse otras opciones de profilaxis antifúngica (itraconazol, posaconazol, voriconazol, micafungina). Los pacientes pediátricos sometidos a auto-TPH tras una quimioterapia de altas dosis, aquellos con neutropenia profunda y prolongada (< 500 polimorfonucleares durante > 10 días) pese a los factores estimulantes de colonias y/o con mucositis severa, pueden beneficiarse de profilaxis antifúngica, aunque el riesgo de desarrollar una EFI por mohos es menor del 5% y ello influiría en la elección del antifúngico52. Aunque no se pueden hacer recomendaciones generales en el caso de la leucemia linfoblástica aguda de novo, algunos pacientes concretos que muestran neutropenia profunda y prolongada o reciben dosis altas de corticoides podrían beneficiarse de profilaxis antifúngica. Sin embargo, como en muchas ocasiones se comparten factores de riesgo para EFI por mohos oportunistas,

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algunos autores prefieren un antifúngico activo frente a hongos filamentosos (C·III). Debido a que no se dispone de datos concluyentes sobre la epidemiología y factores de riesgo en población pediátrica sometida a TOS o niños en estado crítico no neutropénicos, es difícil realizar recomendaciones firmes en cuanto a la prevención de la CI. La elección del agente antifúngico más apropiado en la profilaxis depende de la incidencia subyacente de aspergilosis invasiva, la cual a su vez está en función del tipo de trasplante, de factores de riesgo adicionales y de la incidencia institucional de IFI-NOS por mohos. Si la incidencia de aspergilosis invasiva es razonablemente baja, podría elegirse fluconazol en muchos de los casos o episodios (sin poder calificar la recomendación). Una incertidumbre similar existe en la población infantil crítica grave ingresada en las UCI pediátricas. Igualmente, no pudiendo establecer recomendaciones basadas en evidencias, la opción de fluconazol parece razonable en la prevención de la CI en pacientes críticos no neutropénicos, especialmente en casos de cirugía abdominal mayor o importante. Con todo ello, la elección de la familia de antifúngicos con los que llevar a cabo la estrategia de profilaxis primaria en cada grupo de enfermos adultos o pediátricos sobrepasa la extensión y objetivos de esta revisión y, aunque generalmente se opta por distintos tipos de azoles (reservando candinas y polienos para estrategias de tratamiento), depende de factores inherentes al huésped, a las características del fármaco elegido, a la epidemiología local de especies aisladas y del perfil de resistencias en cada institución53,54,55. Prevención de otras levaduras emergentes Este otro grupo de levaduras diferentes al género Candida es más inhabitual, pero no por ello menos importantes, y son causa ocasional tanto de episodios esporádicos como de brotes hospitalarios56. Podemos tomar dos ejemplos muy elocuentes, como son los derivados de brotes de EFI causada por Saprochaeta capitata (antes denominada como Blastoschizomyces capitatus o Trichosporon capitatum) o los casos esporádicos de fungemia causados por Saccharomyces cerevisiae. Se han descrito brotes nosocomiales, especialmente en pacientes oncohematológicos con leucemia aguda, de EFI por S. capitata, cuyo origen en muchos de los episodios ha estado relacionado con la leche o derivados lácteos contaminados, y especialmente con los termos o contenedores de distribución, cuando la investigación de los mismos mediante la epidemiología tradicional y la molecular han permitido documentarlos con certeza a partir de los reservorios ambientales57. S. capitata es una levadura ubicua que se encuentra en el suelo, agua, plantas y derivados lácteos, y también como colonizador del cuerpo humano en la piel y tractos orofaríngeo, digestivo y respiratorio. Algunos aislamientos son capaces de producir biofilms y ello confiere importancia en la producción de casos de colonización e infección de CIV en pacientes con neoplasias hematológicas. Causa EFI preferentemente en pacientes con leucemias agudas y neutropenias prolongadas, bien como fungemia diseminada (en ocasiones 33

de brecha bajo profilaxis antifúngica con candinas) o con afectación de órganos diana por diseminación metastásica, como pulmón (infiltrados, nódulos), hígado, bazo, músculos, huesos o piel, entre otros58, y su mortalidad es elevada (> 50%). En los casos de brotes hospitalarios, deben investigarse las relaciones epidemiológicas entre los pacientes para determinar el foco potencial de adquisición, por lo cual es necesario tomar cultivos de vigilancia de todos los enfermos y del entorno ambiental, del aire, superficies inanimadas, muestras de alimentos y líquidos, productos sanguíneos y fármacos quimioterápicos. En los brotes descritos por S. capitata no se ha demostrado transmisión por contacto directo entre pacientes, pero sí ha sido aislada la levadura en termos distribuidores de productos lácteos a los enfermos. La comparación de aislamientos ambientales con los procedentes de los pacientes mediante distintos métodos de tipado molecular ha permitido confirmar la similitud genética entre cepas y la diseminación clonal, pudiendo implementar con el conocimiento de estos datos las medidas oportunas de control de brote, como la retirada de los termos de leche y cambios en los procedimientos de distribución en el trabajo mencionado. Se han descrito casos de fungemia causados por cepas de S. cerevisiae (levadura bien conocida en la industria de la panadería y en la de elaboración de cerveza) con mortalidad cercana al 35%, cuyo origen ha sido relacionado con la administración de determinados fármacos probióticos en pacientes hospitalarios, sobre todo en enfermos ingresados en UCI con síndromes diarreicos (especialmente con diarreas asociadas a antibióticos y/o causadas por toxina de Clostridium difficile), como es el caso de Ultralevura® (producto constituido por Saccharomyces boulardii)59. Generalmente, los pacientes recibieron el producto a través de una sonda nasogástrica durante una media de 8 días antes del hemocultivo positivo. Las cepas procedentes de las cápsulas del agente probiótico y las de los aislamientos clínicos mostraron huellas genéticas de ADN idénticas. Los cultivos de vigilancia en pacientes control ingresados al mismo tiempo que los casos no mostraron en ellos portadores de esta levadura. Otros factores predisponentes son compartidos con los de la CI, como la presencia de CIV y antibioterapias prolongadas de amplio espectro, entre los más frecuentes60. Es posible que la transmisión de esta levadura, principalmente en los pacientes que no toman la preparación del probiótico, se deba a una adquisición nosocomial en la que serían los CIV la probable puerta de entrada a causa de su contaminación mediante propagación de contacto desde las manos que los manipulan. La interrupción del uso del producto, y especialmente de la manipulación de las cápsulas para introducirlo por la sonda nasogástrica (muchos recibían nutrición enteral o parenteral), llegó a detener el brote de infección en las unidades implicadas. Por ello, es evidente que el uso de agentes probióticos, como S. cerevisiae/S. boulardii, no es inocuo y debe evaluarse cuidadosamente en cada caso y en cada entorno, sobre todo en pacientes en estado crítico o inmunodeprimidos61,62. Prevención de la pneumocistosis Aunque durante décadas se ha creído que la pneumocistosis,

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como infección oportunista, se debía a la reactivación de la infección latente durante periodos de inmunodepresión profunda y prolongada de células T, las últimas investigaciones indican que la enfermedad clínica puede resultar de la infección reciente y sugieren la posible transmisión de la misma por vía aérea de persona a persona63,64,65. Las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) han identificado ADN de P. jirovecii en contactos cercanos a pacientes con infección por VIH y NPJ, incluyendo trabajadores sanitarios. Es más, los pacientes previamente infectados pueden ser reinfectados con nuevas cepas de Pneumocystis. Las pruebas de tipado molecular han identificado la transmisión de P. jirovecii de persona a persona como la causa probable de brotes de NPJ, especialmente entre receptores de trasplante renal66,67,68. Debe tenerse en cuenta que muchos de estos trasplantados de riñón no reciben profilaxis anti-Pneumocystis69, a diferencia de otros pacientes inmunodeprimidios, u otros tipos de TOS o de TPH. No obstante, los estudios poblacionales no han detectado un riesgo incrementado de infecciones por P. jirovecii entre los contactos de personas seropositivas al VIH70. Las guías actuales no recomiendan medidas específicas de aislamiento para los cuidados de pacientes hospitalizados en relación con la NPJ71. Aunque ni los CDC (Centers for Diseases Control) norteamericanos ni muchos hospitales contemplan las precauciones de tipo respiratorio en relación a los pacientes con NPJ, algunos clínicos consideran lógico que los receptores de TPH, por ejemplo, deberían evitar la exposición a pacientes con NPJ (C·III). En muchos centros no se implantan medidas de aislamiento respiratorio en los pacientes con NPJ, los cuales podrían ser fuente de riesgo de transmisión de la enfermedad directamente a otros pacientes inmunodeprimidos o de infectar al personal sanitario, el cual serviría a su vez de reservorio de cepas de Pneumocystis72. Sin embargo, no se dispone de recomendaciones basadas en datos que permitan orientar sobre la duración del tiempo en que los pacientes con NPJ deberían permanecer aislados73. Mucho más complejo y controvertido es el aspecto de si existen, o serían detectables, reservorios ambientales de P. jirovecii en el medio hospitalario, dado que se han documentado esos nichos en otros entornos no sanitarios (tanto en espacios abiertos como cerrados) y al parecer dependiendo de condiciones geográficas y de factores climáticos especiales. De nuevo, estos hechos son importantes, puesto que los pacientes en riesgo de NPJ deberían ser aconsejados para evitar exposiciones a estos reservorios, si bien en la actualidad no es fácil dictar recomendaciones a este respecto. Sin embargo, es importante no olvidar que los grupos principales de pacientes a riesgo de pneumocistosis se benefician de la instauración de una profilaxis sencilla, efectiva y habitualmente bien tolerada. La profilaxis anti-Pneumocystis se recomienda en receptores de TPH y de TOS durante los periodos de inmunosupresión de mayor riesgo, especialmente en los primeros 100 días tras el trasplante, aunque en algunos alo-TPH se alarga hasta los 6 meses. El régimen preferido es la administración de las pautas establecidas con cotrimoxazol (trimetoprima / sulfametoxazol), siendo agentes alternativos la pentamidina en aerosol nebulizada, o la dapsona y la atovacuona, ambas por vía oral74. Los programas de trasplante y los de cribado o calibrado del riesgo infeccioso en otros huéspedes inmunosuprimidos (te308

rapias biológicas, p. ej.) deberían tener sistemas vigorosos que aseguren la práctica de prescripción de la profilaxis frente a la NPJ y la adherencia de los pacientes a la misma (A·II). Aun así, estas medidas de quimioprofilaxis van encaminadas más a la prevención de la NPJ del paciente individual que a la prevención de brotes de pneumocistosis, cuya ocurrencia no deja de ser incluso un raro evento en población inmunocomprometida a riesgo por no recibir la profilaxis. Por consiguiente, parece que se requeriría la presencia de un conjunto de condiciones específicas para temporalmente elevar la reproducción del número de casos a categoría de acúmulo o de brote75.

CONCLUSIONES Varios artículos recientes en la literatura alcanzan una mayor profundidad y profusión de detalles sobre las EFI asociadas a cuidados sanitarios y pueden poner en mejor perspectiva la visión actual y la complejidad de aspectos tanto conocidos como no resueltos en la prevención de las IFI-NOS76,77. Entre ellas, las candidemias y las CI pueden ser atenuadas y dominadas mediante la implantación de estrategias de prevención y medidas de control de la infección. Con la puesta en práctica de gran parte de las recomendaciones más acreditadas por las evidencias disponibles y por la experiencia contrastada podrían prevenirse muchas de las candidemias relacionadas con los CIV y restringir en los pacientes de mayor riesgo la exposición a otras levaduras en el ambiente hospitalario. Adicionalmente, en poblaciones seleccionadas de pacientes graves recibiendo cuidados críticos y en enfermos inmunodeprimidos de alto riesgo de EFI, debería considerarse la administración de un esquema de profilaxis antifúngica adaptado y escogido de forma óptima a cada momento, contexto y ocasión. ADENDUM Las categorías habituales utilizadas para gradación de la evidencia, tanto en cuanto a calidad de los estudios y datos disponibles (I, II, III) como respecto a la fuerza y valor de la recomendación (A, B, C, D, E), son similares a las empleadas en las guías y documentos de consenso de la IDSA (Infectious Diseases Society of America) o de la SEIMC (Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica), respectivamente, los cuales están incluidos entre algunas de las referencias bibliográficas de este artículo para poder ser consultados.

CALIDAD DE LA EVIDENCIA Grado Definición

I Evidencia de ≥ 1 ensayo clínico, aleatorizado y controlado

II Evidencia de ≥ 1 ensayo clínico no-aleatorizado, o estudio de cohortes o casos-control, preferiblemente demás de un centro III Recomendación de expertos, basada en experiencia clínica o descripción de casos

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FUERZA DE LA RECOMENDACIÓN Categoría A B C D

Definición Buena evidencia para recomendar su uso Moderada evidencia para recomendar su uso Pobre evidencia para recomendar su uso Moderada evidencia para desaconsejar su uso

Buena evidencia para desaconsejar su uso

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Review Emilio Maseda1,a,b José Mensa2,b Juan-Carlos Valía3,a Jose-Ignacio GomezHerreras4,a Fernando Ramasco5,a Enric Samso6,a Miguel-Angel Chiveli7,a Jorge Pereira8,a Rafael González9,a Gerardo Aguilar10,a Gonzalo Tamayo11,a Nazario Ojeda12,a Jesús Rico13,a María José Gimenez14,b Lorenzo Aguilar14,b

Bugs, hosts and ICU environment: Countering pan-resistance in nosocomial microbiota and treating bacterial infections in the critical care setting 1

Anesthesiology and Surgical Critical Care Dpt., Hospital Universitario La Paz, Madrid. Infectious Diseases Dpt., Hospital Clinic, Barcelona. 3 Anesthesiology and Surgical Critical Care Dpt., Hospital General Universitario, Valencia. 4 Anesthesiology and Surgical Critical Care Dpt., Hospital Clínico Universitario, Valladolid. 5 Anesthesiology and Surgical Critical Care Dpt., Hospital Universitario La Princesa, Madrid. 6 Anesthesiology and Surgical Critical Care Dpt., Hospital del Mar, Barcelona. 7 Anesthesiology and Surgical Critical Care Dpt., Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia. 8 Anesthesiology and Surgical Critical Care Dpt., Complejo Hospitalario de Vigo, Vigo. 9 Anesthesiology and Surgical Critical Care Dpt., Hospital de León, León. 10 Anesthesiology and Surgical Critical Care Dpt., Hospital Clínico Universitario, Valencia. 11 Anesthesiology and Surgical Critical Care Dpt., Hospital de Cruces, Bilbao. 12 Anesthesiology and Surgical Critical Care Dpt., Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrin, Las Palmas de Gran Canaria. 13 Anesthesiology and Surgical Critical Care Dpt., Hospital Universitario Rio Hortega, Valladolid. 14 PRISM-AG, Madrid, a GTIPO-SEDAR: Grupo de Trabajo de Infecciones Perioperatorias-Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor b SEQ: Sociedad Española de Quimioterapia 2

ABSTRACT ICUs are areas where resistance problems are the largest, and they constitutes a major problem for the intensivist’s clinical practice. Main resistance phenotypes among nosocomial microbiota are: i) vancomycin-resistance/heteroresistance and tolerance in grampositives (MRSA, enterococci) and ii) efflux pumps/enzymatic resistance mechanisms (ESBLs, AmpC, metallobetalactamases) in gramnegatives. These phenotypes are found at different rates in pathogens causing respiratory (nosocomial pneumonia/ventilator-associated pneumonia), bloodstream (primary bacteremia/catheter-associated bacteremia), urinary, intraabdominal and surgical wound infections and endocarditis in the ICU. New antibiotics are available to overcome non-susceptibility in grampositives; however, accumulation of resistance traits in gramnegatives has lead to multidrug resistance, a worrisome problem nowadays. This article reviews by microorganism/infection risk factors for multidrug resistance, suggesting adequate empirical treatments. Drugs, patient and environmental factors all play a role in the decision to prescribe/recommend antibiotic regimens in the specific ICU patient, implying that intensivists should be familiar with available drugs, environmental epidemiology and patient factors. Key words: MRSA; vancomycin-resistant enterococci; ESBL; Pseudomonas aeruginosa; Acinetobacter baumannii; critical care

Correspondence: Emilio Maseda Anesthesiology and Surgical Critical Care Dpt. Hospital La Paz, Paseo de la Castellana 261, 28046 Madrid, Spain. Phone: +34629018689 E-mail: emilio.maseda@gmail.com

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Gérmenes, huéspedes y el entorno de la UCI: Contrarrestando la panresistencia en la microbiota nosocomial para tratar las infecciones bacterianas en cuidados críticos RESUMEN Las UCI son las áreas con mayor problema de resistencias, y constituye uno de los principales problemas de los intensivistas en su práctica clínica. Los principales fenotipos de resistencia en la microbiota nosocomial son: i) la resistencia/heteroresistencia y la tolerancia a la vancomicina en grampositivos (SARM, enterococo) y ii) las bombas de eflujo/mecanismos enzimáticos de resistencia (BLEEs, AmpC, metalobetalactamasas) en gramnegativos. Estos fenotipos pueden encontrarse, con distinta frecuencia, en patógenos causantes de infecciones respiratorias (neumonía nosocomial/neumonía asociada a ventilación mecánica), del torrente sanguíneo (bacteriemia primaria/bacteriemia asociada a cateter), urinarias, intraabdominales, de herida quirúrgica y endocarditis en la UCI. Hay nuevos antibióticos disponibles para contrarrestar la no-sensibilidad en grampositivos; sin embargo, la acumulación de factores de resistencia en gramnegativos lleva a la multirresistencia/panresistencia, un problema en nuestros días. Este artículo revisa por microorganismo/infección los factores de riesgo de resistencia/multirresistencia, sugiriendo tratamientos empíricos adecuados. Fármacos, pacientes y factores ambientales tienen todos un papel básico en la decisión de prescribir/recomendar regímenes antibióticos en el paciente específico de la UCI, implicando que los intensivistas deben estar familiarizados con los fármacos disponibles, la epidemiología local y las características del paciente crítico. Palabras clave: SARM; enterococo resistente a vancomicina; BLEE; Pseudomonas aeruginosa; Acinetobacter baumannii; cuidados críticos

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E. Maseda, et al.

Bugs, hosts and ICU environment: Countering pan-resistance in nosocomial microbiota and treating bacterial infections in the critical care setting

THE NOSOCOMIAL MICROBIOME AND RESISTOME Evolution of relationships between human and bacteria are conditioned by environmental changes. Among anthropogenic factors changing the environment and thus, shaping future interactions between human and bacteria1,2, chemical pollution (including antibiotics and antimicrobial strategies) altering microbial biodiversity, new medical technologies (opening the way for opportunistic infections), the increasing number of highly susceptible hosts and control of bacterial access to host are important factors for nosocomial infections, and theoretically, counterbalance colonisation/multidrug resistance in nosocomial microbiota. The “nosocomial human population”, that includes patients and health care personnel, is closely linked to the “nosocomial microbiome” (microbiota from health care personnel and from non-infected and infected patients), with its specific “resistome” (antibiotic resistance genes and genetic elements that participate in resistance gene transfer). The horizontal gene transfer within species and between different species of gram-negative and gram-positive bacteria3, facilitated when bacteria are exposed to antibiotic stress1,4,5, has driven to multidrug resistance. Resistance implies the need for new antibiotics that, once introduced, if their mechanism of action is similar to previous compounds may select pre-existing resistances or induce new resistances in the nosocomial resistome that could be further selected, thus implying the need for new antibiotics and closing the circle6. Antimicrobial pressure as driving engine for resistance and multidrug resistance is evident in the nosocomial environment, with a well defined relationship between antibiotic use and emergence of multidrug resistant strains7-9. In the presence of antibiotic stress, antimicrobial resistance can be considered a colonisation factor1. Accumulation of “genotypic colonisation factors” (phenotypic resistance traits) drives to multidrug resistance, hallmark of nosocomial microbiota since the phenomena of selection of co-resistance and co-selection of resistance are more frequent in hospitals than in the community. If resistance favours “colonisation” of elements of the nosocomial microbiota, strategies aimed to reducing resistance will result not only in a decrease in the resistance prevalence but also in a decrease in colonisation and a subsequent decrease in nosocomial infections. Hospital-acquired infections affect a quarter of critically ill patients, and can double the risk of a patient dying10,11, requiring rapid treatment to reduce morbidity and mortality12. Nosocomial infections acquired in the intensive care unit (ICU) represent an area in which much improvement is still achievable13. However it should be taken into account that infection is often the cause of ICU admission14,15, influencing the microbiological environment of the unit16. The drugs, patient and environmental factors all play a role in the decision to prescribe or recommend (and daily review) antibiotic dosing regimens in a specific patient12, this implying that personnel involved should be familiar with available drugs, environmental (bacterial epidemiology and resistance traits) and patient factors. 39

The concrete battlefields in the ICU An approach to the existing resistome can be done through the choice of indicator microorganisms based on their clinical relevance and their potential for acquisition of genetic determinants of resistance. Nowadays, the main resistance phenotypes among multiresistant nosocomial microbiota are: i) vancomycin-resistance and tolerance in nosocomial gram-positives (MRSA and enterococci) and ii) efflux pumps and enzymatic resistance mechanisms (ESBLs, AmpC and metallobetalactamases) in nosocomial gram-negative bacteria. Antibiotics/antibiotic regimens for the treatment of nosocomial infections should counter these sometimes emerging, always diffusible and clinically worrisome resistance traits.

THE METHICILLIN-RESISTANT STAPHYLOCOCCUS AUREUS (MRSA) CASE Staphylococcal infections became treatable with the introduction of penicillin but, soon after, production of β-lactamase by staphylococci became a reality. Penicillinase-resistant isoxazolyl penicillins were then introduced to counter resistance mediated by β-lactamases, with the subsequent emergence of methicillin resistance. Nowadays, MRSA is worldwide spread in hospitals, with prevalence reaching rates of 2550% in much of Americas, Australia and Southern Europe17. The evolution of the global rate of MRSA among S. aureus in Spanish ICUs from 1994 to 2008 (study ENVIN-UCI including up to 100 ICUs) shows similar rates (≈25%) in the first and last years with oscillations ranging from 13% in 1997 to 42.3% in 200618. In addition to intra-ICU transmission dynamics of MRSA (influenced, among others, by colonisation of health care workers in the ICU19), it should be taken into account MRSA imported cases in the ICU as predictor of occurrence of nosocomial MRSA infections20, with community-acquired MRSA genotypes as emerging cause of colonisation among patients admitted in adult ICUs in the USA21. The dramatic increase in MRSA nosocomial infections led to a substantial increase in the use of vancomycin, and this could be related to the appearance of different vancomycin non-susceptible phenotypes both in enterococci and staphylococci. The risk of emergence of MRSA non-susceptible to vancomycin is much higher in countries with high prevalence of both MRSA and vancomycin-resistant enterococci22. Published studies suggest a link between antibiotic usage at individual and institutional levels and resistance, showing an increase in the risk of acquiring MRSA when using not only glycopeptides23 but also quinolones23,24 and cephalosporins24,25. The associated problem of vancomycin non-susceptibility and vancomycin tolerance The first vancomycin non-susceptible strains were designated as vancomycin-intermediate S. aureus with vancomycin MICs of 8-16 mg/L26. Among vancomycin-intermediate strains, 90% of strains are heterogeneous vancomycin-intermediate (heteroresistant; h-VISA) characterized by the presence of a

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selectable resistant subpopulation in an otherwise fully susceptible population, and only 10% are homogenously vancomycin-intermediate (homoresistant; VISA)27,28. The prevalence of h-VISA among MRSA is variable worldwide ranging from ≈10 to 50%29-32. MRSA strains resistant to vancomycin have been described but, fortunately, its diffusion is unappreciable nowadays33. Intermediate resistance to vancomycin can also be found in coagulase-negative staphylococci at non negligible rates (≈10%)34. In addition, there are MRSA isolates that are susceptible to vancomycin but tolerant to its killing effect. Tolerance is defined as “bacterial capability of survival without growth in the presence of a current lethal concentration”35, and is expressed as an MBC/MIC quotient of ≥16 or ≥3236. Nevertheless, a recent study has shown that even vancomycin-susceptible strains with MBC/MIC ratios of 8, when exposed to simulated vancomycin concentrations in serum, exhibit a pharmacodynamic behaviour similar to that of strains with MBC/MIC ≥16, with no bactericidal activity by vancomycin despite susceptibility37. Tolerance to vancomycin is present in 100% VISA strains, 75% h-VISA and 15% vancomycin-susceptible MRSA36 and this phenomenon is extensive to other glycopeptides as teicoplanin, with teicoplanin tolerance reported in 18.8% of MRSA strains38. In addition, tolerance to glycopeptides has also been described in ≈25% of coagulase negative staphylococci and ≥40% of group viridans (Streptococcus bovis, Streptococcus sanguis, Streptococcus gordonii, Streptococcus mutans and Streptococcus oralis) isolates34, both bacterial groups being important etiological agents in endocarditis. Clinical impact of non-susceptibility, resistance and/or tolerance Bactericidal activity is important in infections caused by methicillin-susceptible S. aureus39. A classical study in our country showed a significantly higher mortality in methicillin-susceptible S. aureus bacteremia in patients treated with vancomycin compared with cloxacillin, in part attributable to the slow vancomycin killing40. This was corroborated in an in vitro study showing that vancomycin was not bactericidal within the dosing interval in contrast to daptomycin, regardless methicillin susceptibility/resistance of the study strains41. Some high-inoculum staphylococcal infections as bacteremia, persistent bacteremia, endocarditis and osteomyelitis have been associated with heteroresistance33,42,43. Vancomycin heteroresistance has been linked to strains susceptible to vancomycin but with high MIC values within the susceptibility category44,45. In turn, the relationship of MICs to clinical failure with vancomycin is striking31. In a published study, high vancomycin MICs, defined as 1.5-2.0 mg/L, was an independent predictor of poor response to vancomycin therapy for MRSA infection, even when vancomycin trough levels >15 mg/L were achieved46. Importantly, vancomycin trough levels >15 mg/L appears to be associated with a 3-fold increased risk of nephrotoxicity47. Considering the current situation, it has been suggested 314

that strains with vancomycin MIC of 1-2 mg/L should be considered h-VISA or VISA48 since even the new Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) susceptibility breakpoint for vancomycin (≤2 mg/L) may fail to precisely differentiate potential responders to vancomycin therapy36,49, suggesting that, according to clinical data, the breakpoint value should be even lowered to 1 or 0.5 mg/L48. The spectrum of clinical disease caused by MRSA, h-VISA, VISA and tolerant isolates is similar to that caused by non-tolerant methicillin-susceptible S. aureus. Since antimicrobial treatment is empirically initiated, there is evidence to show that less than a quarter of patients with MRSA infections receive correct therapy within 48h of hospital admission, and only ≈40% receive appropriate agents after 48h50. Clinical implications of heteroresistance and tolerance evidenced as poor clinical outcome, persistence of bacteremia and increased length of stay24,51-55, together with the fact that these phenomena are not routinely tested by microbiologists and reported to treating physicians34, stress the importance of therapeutic strategies to overcome them.

THE VANCOMYCIN-RESISTANT ENTEROCOCCUS (VRE) CASE Enterococci, historically regarded as a second-rate pathogen and with low virulence, have become one of the most challenging nosocomial problems. Nowadays, Enterococcus faecium is almost as common as Enterococcus faecalis as a cause of nosocomial infection56. All enterococci show tolerance to vancomycin57. In addition, acquisition of resistance to ampicillin, aminoglycosides (high level) and glycopeptides in E. faecium is a cause of concern22, making E. faecium infections difficult to treat. In USA vancomycin resistance increased in E. faecium isolates from 0% in mid 1980s to 80% in 200758. In Europe the vancomycin resistance prevalence is variable, ranging from <1% to >40%22,59. In Spain rates of around 14.3% have been reported in E. faecium60. At hospital level, the increase in vancomycin use to treat MRSA infections seems to be the origin of VRE. In addition, the intensive use of oral vancomycin for Clostridium difficile infections in hospitals is also likely to select and increase faecal carriage of VRE3. In this sense, the description of multidrug resistant, hospital-adapted E. faecium clonal complexes without community reservoir can be explained by cross-transmission, selection and diffusion by selective antibiotic pressure61. Factors associated with VRE colonisation in critically ill patients include prolonged ICU stay (each day in the ICU increases 1.03 times the risk of acquisition), previous antibiotic use and carbapenem use62-64. Risk factors for development of VRE infections include prolonged hospitalisation, surgical or intensive care units, intravascular or bladder catheter devices, proportion of colonised patients and exposure to antibiotics65,66. Among antibiotics, in addition to vancomycin, certain compounds as ticarcillin/clavulanate and third generation cephalosporins have demonstrated to cause selection67,68. Although initially hospital-associated clones were different than those community-associated, these later

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have become important nosocomial pathogens58, with colonisation prior to ICU admission being associated with previous hospitalisation and, again, antibiotic exposure69. In enterococci full resistance to daptomycin, although has been reported70, is rare, as for linezolid58. The increase in linezolid use has been related to an increase (and to outbreaks) of VRE resistant to linezolid71-73, also in patients not previously exposed to the drug74. Clinical outcomes are worse and mortality higher in patients with VRE infections when compared to those infected by susceptible strains66. The classical tolerance to the killing capability of penicillins and glycopeptides in enterococci has clinical implications, as evidenced in enterococcal endocarditis where, due to the historical high recurrence rates with penicillin or glycopeptide monotherapy, combined therapy (including an aminoglycoside) is the rule75. However, nowadays, due to the high aminoglycoside resistance in VRE, recurrences can occur.

STRATEGIES TO OVERCOME NON-SUSCEPTIBILITY PHENOTYPES IN MRSA AND VRE Compromise of the bactericidal activity, among other factors, by vancomycin heteroresistance/tolerance (MRSA) or tolerance/resistance (VRE) may have clinical implications. Conceptually, treatments achieving bactericidal activity are preferred than those only presenting bacteriostatic activity, although this has not been clearly demonstrated in clinical trials. There are clinical indications where it is considered that bactericidal activity is absolutely necessary, as bacteremia, endocarditis, meningitis and infections in immunocompromised patients39. Two strategies can be considered to overcome deterioration of bactericidal activity by non-susceptible phenotypes: i) combined therapy obtaining synergism and ii) bactericidal antibiotics for initial treatment. The addition of a new antimicrobial is outlined when facing a poor response with vancomycin monotherapy, thus suggesting tolerance of the infecting strain55, and has been successful used in the treatment of refractory bacteremia by tolerant isolates76. The election of drugs to be included in the combination is important since there have been described antagonic interactions between linezolid and vancomycin or between linezolid and gentamicin77,78, on one side, and the commented high aminoglycoside resistance in VRE on the other. No antagonistic interactions have been shown between daptomycin and gentamicin, linezolid or vancomycin79. Regarding initiation of antibiotic therapy with bactericidal drugs, among compounds with potential activity against gram-positives, it should be taken into account that linezolid and tigecycline are bacteriostatic against S. aureus, and that quinupristin/dalfopristin, although bactericidal against S. aureus, is bacteriostatic against E. faecium and non active against E. faecalis27. Bactericidal compounds to be used should present activity against gram-positive isolates and lack of tolerance or heteroresistance, in contrast to glycopeptides, as the 41

lipopeptide daptomycin that represents an adequate option for initial treatment of nosocomial gram-positive infections as staphylococcal bacteremia, endocarditis and skin and soft-tissue infections, but not of pneumonia due to the inhibition of its antibacterial activity by the pulmonary surfactant.

THE EXTENDED SPECTRUM β-LACTAMASE (ESBL), AMPC AND CARBAPENEMASES CASE Pan-resistance is an increasing problem among nosocomial gram-negatives mainly due to antibiotic inactivating enzymes, sometimes in combination with efflux pumps and/ or porine deficits. Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa and Klebsiella pneumoniae are specifically addressed as the most problematic and often extensively or pan-drug resistant pathogens80. In Spain, the proportion of A. baumannii isolates showing resistance to carbapenems, ceftazidime, aminoglycosides and quinolones is around 50% (for the first three) and 87% for ciprofloxacin, and in P. aeruginosa isolates proportions are ≈20% (carbapenems), ≈15% (ceftazidime) and ≈25% (aminoglycosides and quinolones)80. In K. pneumoniae, resistance to third generation cephalosporins and aminoglycosides is ≈10% and ≈18% for quinolones80. Different types of β-lactamases are increasingly appearing and diffusing as response to antibiotic pressure at the nosocomial level. In general, β-lactamases diffusing among human microbiota may be classified into three groups: 1) Extended-spectrum β-lactamases (ESBL), 2) AmpC and 3) Carbapenemases. 1) ESBL After the introduction in the 80’s of extended-spectrum third-generation cephalosporins, mutations in both blaTEM and blaSHV genes were reported, mainly in Klebsiella spp. In the last decade, there has been a rise in the prevalence of CTX-M β-lactamases that, unlike TEM and SHV ESBLs, did not remain confined to Klebsiella and have proliferated in Escherichia coli81. In Spain the prevalence of ESBL-producing E. coli has 8-fold increased from 2000 to 200682; the SMART study reported a frequency of ESBL-producing isolates of ≈8.5% for E. coli and for Klebsiella spp.83. Urine, followed by blood, and internal medicine, general surgery and ICUs were the most common sites and wards of isolation, respectively, in another study84. The huge amount of molecular variants widely diffused around the world is creating problems in the treatment of nosocomial infections since these enzymes are capable to confer resistance to penicillins, first-, second- and third- generation cephalosporins and to aztreonam (but not to cephamycins and carbapenems), but can be inhibited by β-lactamase inhibitors85. However, non-susceptibility rates (according to EUCAST breakpoints) to piperacillin/tazobactam in CTX-M-producing E. coli and K. pneumoniae were 27.4% and 38.1%, respectively, with high resistance rates to cefepime (≈70% and ≈80%, respectively)86. In addition, in ESBL-producing strains co-resistance to aminoglycosides and quinolones is present85. Due to this,

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ESBL-producing strains have been clearly associated with poor outcome. In this sense, empirical therapy with cephalosporins or fluoroquinolones was associated with a higher mortality compared with patients treated with a β-lactam/β-lactamase inhibitor or with carbapenem-based regimens in a Spanish series of patients with bacteremia produced by ESBL-producing E. coli87. Selection and diffusion of ESBLs has been associated with antibiotic pressure derived from the use of third-generation cephalosporins (with special importance for ceftazidime), aminoglycosides and quinolones, but not to β-lactams/β-lactam inhibitors or carbapenems85. In addition to previous antibiotic treatments, other risk factors that have been described for infection by ESBL-producing isolates in ICU patients are previous hospitalisation, advanced age, diabetes and use of catheters84. Carbapenems are probably the best options for treating infections caused by ESBL-producing strains84,87, but the risk of the emergence of carbapenem resistance should always be considered (see below). 2) AmpC Isolates of Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia rettgeri and Morganella morganii (known as the ESCPM group) have the potential to produce AmpC inducible chromosomal β-lactamases upon exposure to inducing agents: aminopenicillins, first-generation cephalosporins, cephamycins and carbapenems as strong inducers, and second- or third-generation cephalosporins, acylureidopenicillins or monobactams as weakly inducers88,89. When the inducer is removed, AmpC production returns to hardly detectable basal levels; thus, when isolated from patients, bacteria are found to be susceptible to third-generation cephalosporins. However, AmpC production should be suspected in all isolates belonging to these species. When inducer drugs are clinically used, selection of derepressed mutants (constitutively producing β-lactamase) occurs, with contingent clinical failure89,90. An association between the use of third-generation cephalosporins and the emergence of resistance has been established among organisms with inducible chromosomally encoded AmpC β-lactamases90. Derepressed overproduction has been described in 20% infections by Citrobacter spp. or Enterobacter spp. during third-generation cephalosporin treatment3. AmpC genes have been mobilized to plasmids and spread worldwide, with increasing numbers in the diversity of this type of enzymes3. Infections caused by plasmid AmpC-producing isolates significantly increase treatment failure probably due to inadequate initial treatment therapy91. The CLSI provides susceptibility breakpoints for third-generation cephalosporins and AmpC producers but advice that resistance can emerge, and many infectious diseases specialists advocate that these compounds should not be used for significant infections caused by AmpC-producing enterobacteria92,93. In addition, ESBLs has been increasingly described in AmpC producers, which further complicate decisions related to the optimum antimicrobial therapy93. 316

AmpC- and ESBL- producing isolates exhibit high rates of resistance to penicillins (including piperacillin/tazobactam) and cephalosporins (including cefepime) according to EUCAST breakpoints86. Treatment with carbapenems represents a good option but, again, concerns on the potential emergence of carbapenem resistance arise. 3) Carbapenemases Most carbapenemase-producers have multiple resistance mechanisms to β-lactams and to aminoglycosides94. Resistance to carbapenems can arise by:

a) Permeability alterations (efflux pumps and/or porine deficit) plus AmpC (class C β-lactamases) or ESBL (class A) enzymes, b) Acquisition of non- metallo-carbapenemases mainly of the KPC or OXA (class D β-lactamases) families, and/or c) Acquisition of metallo-β-lactamases (MBLs; class B β-lactamases), mainly of the IMP- and VIM- families.

The heavily use of carbapenems after dissemination of multidrug resistant Enterobacteriaceae (due to ESBL and AmpC β-lactamases) rises the fears of the relationship between the use of these antibiotics and the selection and diffusion of carbapenemase-producing strains. Although nowadays the prevalence of carbapenemases is relatively low, they are sources of considerable concern due to the enzyme spectrum of activity that encompasses almost all known β-lactams, from penicillins to carbapenems, and because they are not susceptible to class A β-lactamase inhibitors and currently there are not clinically available inhibitors to block MBLs action95. The association of carbapenemase production to resistance traits to other antibiotic classes may lead to polymyxins and tigecycline as last active agents, neither of them ideal. Resistance mediated by carbapenemases affects primarily A. baumannii, P. aeruginosa and to lesser extent, K. pneumoniae, although its emergence has also been described in B. fragilis96.

P. aeruginosa Pan-resistance in P. aeruginosa results from the convergence of multiple resistance mechanisms97: low outer membrane permeability, AmpC β-lactamases, efflux pumps and less often, production of MBLs97,98. However, in many European countries, mainly in the Mediterranean area, VIM-type producing P. aeruginosa has currently become endemic99. In Spain the prevalence of carbapenemase-producing P. aeruginosa strains among bacteremic isolates resistant to imipenem has increased 10 times in few years, reaching 4% in 2008100. According to the EARSS study, non-susceptibility rates are ≈8% to piperacillin/tazobactam, ≈15% to ceftazidime, ≈25% to aminoglycosides and quinolones, and ≈20% to carbapenems80. In the ICU, risk factors for multidrug resistance in P. aeruginosa are previous exposure to third-generation cephalosporins, to carbapenems or to acylureidopenicillins101.

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A. baumannii A. baumannii is more often resistant. A. baumannii produces a naturally occurring AmpC β-lactamase, like P. aeruginosa, together with a naturally occurring oxacillinase with carbapenemase properties102. Additionally, resistance to carbapenems has been linked to the loss of outer membrane porins and upregulated efflux pumps80. Resistance to carbapenems remained rare until 2000 despite the widespread of resistance to other compounds98. However, carbapenem resistance has increased sharply since then, and is mediated by OXA-type, and less often by IMP- and VIM- types, carbapenemases80,98. Several studies have described the OXA-40 gene spread across the Iberian Peninsula103,104. In our country, resistance rates are ≈35% to amikacin, ≈40% to ceftazidime, ≈70% to piperacillin/tazobactam, and ≈45% to carbapenems105. It is considered that resistance to carbapenems is enough to define an isolate as highly resistant106. Risk factors for carbapenem resistance in A. baumannii are hospital size, ICUs, length of stay in the ICU, recent surgery, invasive procedures and, mainly, previous exposure to antibiotics (carbapenems and third-generation cephalosporins) and mechanical ventilation107,108. Enterobacteriaceae As previously described, the main multidrug resistance phenotype in enterobacteria is due to hyperproduction of chromosomal AmpC β-lactamases or ESBLs. Undoubtedly, this phenotype is also represented by carbapenem resistance mainly mediated VIM- and IMP- type MBLs. In the Enterobacteriaceae family, K. pneumoniae is the species with the highest rates of carbapenem resistance. In the multinational SENTRY study (2007-2009), overall carbapenemase resistance in K. pneumoniae was 5.3%, while it was 0.3% in E. coli, mainly due to KPC β-lactamases in K. pneumoniae and OXA-48 in E. coli109. In Spain, class B carbapenemase-producers (VIM-1 and IMP-22) have been found in specific areas (Madrid, Catalonia, Andalucia, Balearic) with a local prevalence <0.2%110. But the situation may be changing since the description of VIM-producers outbreaks110-114, together with the emergence of the KPC-3115 and the New Delhi MBL (NDM-I) β-lactamases in K. pneumoniae and E. coli116,117, confirming the dissemination of carbapenemase-producing isolates in our country. Nonetheless, according to last EARSS data in 2011, carbapenemase resistance in K. pneumoniae in Spain is 0.3%118. Risk factors associated with carbapenem resistance in K. pneumoniae are previous exposure to antibiotics (carbapenems, cephalosporins, acylureidopenicillins and quinolones), mechanical ventilation, and stay in the ICU80,119-121. Carbapenem-resistant K. pneumoniae has been independently associated with poor outcome and death120,122,123.

PHARMACOKINETICS/PHARMACODYNAMICS (PK/PD) IN THE ICU SETTING The choice of an antibiotic for empirical treatment of serious bacterial infections in the ICU is based predominantly in 43

the identity and susceptibility patterns of bacteria commonly isolated in a particular ICU. Serious infections in critically ill patients require rapid treatment to limit morbidity and mortality. Intravenous treatment should begin within the first hour after diagnosis of severe sepsis124 as the most important factor affecting outcome. However, this is not always met since as few as 25% of the first doses of antibiotics are administered within 1h of prescription12. What is often overlooked is the optimum dose of an antibiotic12 and, to avoid empiricism, the PK/PD relation should be exploited80. However, PK/PD parameters predicting efficacy usually rely on steady-state concentrations, avoiding events occurring when the pathogen is exposed to the initial dose, which are relevant for outcome125. Ideally, the first dose should rapidly reach enough concentrations above the MIC to avoid resistance selection, and these concentrations should be maintained all over the treatment course. In order to escape resistance, under-dosing should be avoided and the duration of therapy should be limited, starting de-escalation of administered antibiotics as soon as culture results are ready80. Considering all these facts and the challenging situation of resistances, the role of clinicians is currently enhanced since they are vital resource in the implementation of strategies against worrisome pathogens. From the pharmacodynamic perspective, antimicrobials are basically classified according to the type of antibacterial activity (concentration-dependent or time-dependent) and the presence of post-antibiotic effect (time to bacterial regrowth after elimination of the antibiotic from the media)126. According to this, three main groups can be defined: 1) Antibiotics with concentration-dependent activity and prolonged post-antibiotic effect. PK/PD parameters related to efficacy are Cmax/MIC and AUC/MIC. Commonly used antibiotics in the ICU included in this group are: aminoglycosides, fluoroquinolones and daptomycin. Target values of PK/ PD parameters are: Cmax/MIC of 10-12 for aminoglycosides, and AUC0-24h/MIC >125 for fluoroquinolones in severe infections and ≥666 for daptomycin126,127. 2) Antibiotics with time-dependent activity and minimal or moderate post-antibiotic effect. The PK/PD parameter related to efficacy is fT>MIC (time that free concentrations exceed the MIC, expressed as % of the dosing interval). Commonly used antibiotics in the ICU included in this group are: penicillins, cephalosporins, monobactams, carbapenems and macrolides, with target values of >50% for penicillins, >6070% for cephalosporins and monobactams, >30-40% for carbapenems and >40% for macrolides126,127. 3) Antibiotics with concentration-independent action and prolonged antibiotic effect. The PK/PD parameter related to efficacy is the AUC/MIC. Commonly used antibiotics in the ICU included in this group are: vancomycin, linezolid, azalides and tigecycline, with target values of ≥400 for vancomycin, ≥100 for linezolid, ≥25 for azalides and ≥15-20 for tigecycline126,127. Antibiotics belonging to the first group can be used at high doses and the prolonged post-antibiotic effect allows wider dos-

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ing intervals. In this sense there is good evidence for extended duration of the dosing interval of aminoglycosides in critically ill patients12 that, in addition, reduces renal toxicity127. For antibiotics in the second group, the objective is the consecution of a long bacterial exposure to the antibiotic; for this reason, continuous infusion (when possible) is the best regimen since antibiotic serum concentrations are constantly above the MIC for the duration of treatment. In an in vitro model the intermittent infusion of ceftazidime provided bactericidal activity against susceptible P. aeruginosa strains, but not against resistant strains, and continuous infusion optimised t>MIC and resulted in bactericidal activity128. Continuous infusion with an initial loading dose (to rapidly obtain bactericidal concentrations) allows adequate concentrations at steady-state, minimising fluctuations of serum concentrations. However, there are scarce clinical studies demonstrating the better efficacy obtained with continuous versus intermittent infusion; with reports using piperacillin/tazobactam129 or meropenem130. In contrast, no significant differences in outcomes and toxicity between bolus and continuous infusion of Î˛-lactams are usually described, with a lack of studies in the ICU127.

Finally, for antibiotics in the third group the increase in concentrations only slightly increase bacterial eradication, but highly increase a prolonged inhibition of bacterial growth. One of the principal difficulties for vancomycin dosing is predicting future doses from trough level data in the ICU, and therapeutic drug monitoring is needed12. Administration of vancomycin by continuous infusion has been advocated to improve clinical outcome, although data from ICU patient are scarce. A published study showed lower mortality in ICU patients with ventilator-associated pneumonia receiving continuous vancomycin infusion131. However, the risk of nephrotoxicity associated with continuous-infusion vancomycin requires further investigation132 since acute kidney injury was frequently observed during continuous vancomycin infusion in a study in critically ill patients133. In the case of linezolid, both AUC/MIC and t>MIC (85%) correlate with eradication and clinical cure in ICU patients134. However, interstitial linezolid concentrations in patients with sepsis suffer high inter-individual variability, supporting more frequent dosing schemes to avoid subinhibitory concentrations in infected tissues135. Continuous infusion has also been suggested for critically ill patients to obtain more stable linezolid levels and adequate AUC/MIC and t>MIC values136.

Colistin, a polymyxin agent, is in some cases the last option for the treatment of multidrug resistant A. baumannii and P. aeruginosa. It exhibits a concentration-dependent activity with prolonged post-antibiotic effect at high concentrations137. Due to its poor gastrointestinal absorption and the classically reported nephrotoxicity and neurotoxicity of the intravenous formulation, in the ICU setting colistin is usually used as nebulized drug. However, colistin can be the sole agent active against muti-drug resistant gram-negatives in critical care, and it has been suggested that its toxicity may have been overestimated137. The lack of PK/PD data results in a difficulty for optimisation of its daily dose aimed to maximise the AUC/ 318

MIC ratio, parameter best associated with colistin efficacy138. In critically ill patients, in addition to alterations in hepatic or renal functions, variations in the extravascular fluid affect drug disposition. Hydrophilic drugs (Î˛-lactams, aminoglycosides and glycopeptides) and renally excreted moderately lipophilic agents (quinolones) have a considerable risk of presenting daily fluctuations in plasma concentrations that may require dose adjustments139. Hydrophilic compounds tend to have much larger volume of distribution and tend to expand when the volume of extracellular water expands greatly, as occurs during the acute inflammatory phase, thus high starting doses may be optimal12. On the other hand, for lipophilic agents (as linezolid and macrolides), the dilution in interstitial fluids is less relevant, but they penetrate deeper into fatty tissues and thus, published evidence supports larger doses in patients with a greater amount of adipose tissue140. Critically ill patients are predisposed to drug interactions due to the complexity of drug regimens. In critically ill patients, interactions of antimicrobials with other pharmacological classes have been described, including immunosuppressants, statins, benzodiazepins, antipsicotics, antiepileptics, antiarrythmics, loop diuretics and calcium channel blockers141. The drug interaction profile of Î˛-lactams is typically associated with the inhibition of their renal secretion while interactions of macrolides and azalides depend on the inhibition of the CYP450 system and P-glycoprotein. Main interactions of aminoglycosides derive from additive or synergistic effects with other drugs for nephrotoxicity, ototoxicity and neuromuscular blockade. For quinolones, in addition to chelation-related interactions, the risk of QTc prolongation implies monitoring in patients with history of QT prolongation or uncorrected electrolyte abnormalities and those receiving antiarrythmics. Few drug interactions have been described for vancomycin (but it should be taken into account its non-negligible nephrotoxicity, that may increase with the concomitant use of aminoglycosides), for daptomycin, linezolid and tigecycline141.

INFECTIONS IN THE ICU ENVIRONMENT Hospital-acquired infections affect a quarter of critically ill patients and can double the risk of patient dying10, with more than one-quarter of all nosocomial infections diagnosed in the ICU142. Principal infections diagnosed and/or treated in ICU patients are: respiratory tract infections (nosocomial pneumonia/ventilator-associated pneumonia (VAP)), bloodstream infections (primary bacteremia/catheter-associated bacteremia), urinary tract infections, intraabdominal infections, endocarditis, and surgical wound infections. Table 1 shows by type of infection, microorganisms to be suspected in relation to the presence or not of risk factors for multidrug resistance, and suggested empirical treatments. Table 2 shows recommended antibiotic regimens for critically ill patients. Respiratory tract infections Etiology of early-onset infections may be distinguished

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Bugs, hosts and ICU environment: Countering pan-resistance in nosocomial microbiota and treating bacterial infections in the critical care setting

from that of late-onset infections. When the disease develops within 4 days of admission or intubation, core organisms are Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catharralis, microorganisms associated with community-acquired pneumonia143. When the disease develops after 5 days, in addition to these core organisms, enterobacteria (K. pneumoniae, E. coli and the AmpC-producing microorganisms included in the ESCPM group) and S. aureus predominate143. These last organisms also predominate in patients with severe comorbidities and recent antimicrobial therapy, thus the distinction between early and late onset is far from absolute. In addition, longer duration of mechanical ventilation and treatments with broad-spectrum antimicrobial therapy increase the risk for P. aeruginosa, Acinetobacter spp. and MRSA143, being enterobacteria and non-fermentative gram-negatives more frequent in VAP vs. non-VAP nosocomial pneumonia144. Of relevance is that 20 to 50% of VAP cases have polymicrobial etiology143, and that ESKAPE organisms (E. faecium, S. aureus, K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa and Enterobacter spp.), with their associated resistance profile, constitute 80% of VAP episodes145. Bloodstream infections Critically ill patients carry much higher rates of bloodstream infections than patients in general wards, with an incidence in the ICU ranging from 3 to 10 episodes/100 ICU admissions146. Staphylococci seems to predominate both in primary bloodstream infections and in those associated with devices147-149, and although S. aureus is a frequent cause, coagulase-negative staphylococci has become the most common cause in last decades150. However, a significant increase in the incidence of bloodstream infections caused by gram-negatives and fungi has been described151. In a recent multinational study including 162 ICUs, ≈58% bloodstream infections were caused by gram-negatives, 32.8% by gram-positives, 7.8% by fungi and 1.2% by strict anaerobes152. The rate of polymicrobial infections was 12%152, but in another study in our country the rate was considerably higher (20%)153. The increase in the empirical use of broad-spectrum antibiotics has increased the rate of non-classical bacterial isolates as enterobacteria, non-fermenters and fungi in infusion-related and cannula-related infections150. Studies in the ICU have shown that Pseudomonas, Acinetobacter and enterococci in addition to staphylococci (including MRSA) are common cause of bloodstream infections147,148. In addition, ESBL-producing E. coli should not be forgotten as common cause of nosocomial bloodstream infections154. Urinary tract infections (UTIs) It has been estimated that UTIs represent 20-50% of all ICU infections155, the majority of them associated with the use of urethral catheters156. Duration of catheterization is the main risk factor, with short-term (<30 days) duration associated with a prevalence of 30% and long-term (≥30 days) duration with a 90% prevalence of UTI157. E. coli, Klebsiella, Pseudomonas and enterococci are target bacteria associated with 45

short-term duration of catheterization whereas long-term duration is associated, in addition to the previously cited microorganisms, with members of the ESCPM group (with their AmpC production), and with the possibility of polymicrobial infection157. It should be considered that the most frequent source of bacteremia caused by ESBL-producing bacteria was UTI infection in a Dutch multicenter study158, and that multidrug resistant UTIs may be very frequent among patients with sepsis admitted in the ICU159. Intraabdominal infections Core microorganisms are enterobacteria, as E. coli or K. pneumoniae, and Bacteroides spp. (mainly, Bacteroides fragilis) in infections in patients with less than 5 days of hospitalization. There are discussions about the role of Enterococcus spp., which in some studies plays a minor role in secondary peritonitis160 but in others increases the rate of morbidity161. In a published study on secondary bacterial peritonitis, higher rates of isolation were found when there was a nosocomial onset of the disease, higher values of Charlson and APACHE II scores, rapidly fatal disease and ICU admission162. When the onset of the infection occurs in patients with>5 days of hospitalization, and thus there are risks for infection by multidrug resistant bacteria, in addition to core microorganisms, non-fermentative gram-negatives (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.) and ESBL-producing E. coli and K. pneumoniae should also be suspected. P. aeruginosa is more frequently isolated in intraabdominal infections of nosocomial origin and the frequency of ESBL-producers in intraabdominal infections in a multicenter study in our country was ≈8.5% for K. pneumoniae and E. coli83. Importantly, the second most frequent source of bacteremia caused by ESBL-producing bacteria in the Dutch multicenter study previously commented was intraabdominal infection (after UTI)158. Endocarditis Infective endocarditis still carries high morbidity and mortality for the subset of patients requiring ICU admission. Staphylococci and streptococci account for the majority of cases, with trends towards a rising prevalence of cases by staphylococcal skin flora from nosocomial iatrogenic origin163. Common blood cultures in infective endocarditis include S. aureus (with special importance in intravenous drug users), viridans streptococci (among them Streptococcus bovis in the elderly is often associated with underlying gastrointestinal neoplasm), enterococci and coagulase-negative staphylococci163-165. Culture-negative infective endocarditis may be up to one-third cases166, and the HACEK group (Haemophilus spp., Aggregatibacter -formerly Actinobacillus- actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella spp.) accounts for 5-10% of all cases of infective endocarditis167. Percentages for each etiological agent may differ if endocarditis affects native valves or intracardiac devices. While viridans streptococci is more frequent in native valve endocarditis in non-drug users, coagulase-negative staphy-

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Multidrug-resistant P. aeruginosa

AmpC and/or carbapenemase-producing enterobacteria

Non-fermenter gramnegative bacilli

Above microorganisms plus:

Presence of risk factors for second-level of resistance2

MRSA

Linezolid

PLUS

Levofloxacin or amikacin

PLUS

Antipseudomonal betalactam different from those previously used, with preference for carbapenems

Linezolid

Levofloxacin or amikacin

Penicillin-resistant S. pneumoniae

P. aeruginosa

PLUS

meropenem or doripenem

ESBL-producing enterobacteria

Above microorganisms plus:

Presence of risk factors for first-level of resistance1

Legionella

Enterobacteriaceae Piperacillin/tazobactam or cefepime or

Azithromycin or levofloxacin

S. aureus (methicillin-susceptible)

H. influenzae

Cefotaxime or ertapenem ±

No risk factors for MDR bacteria

Pneumonia

EMPIRICAL TREATMENT

S. pneumoniae

SUSPECTED PATHOGENS

INFECTION TYPE

Consider associations with colimycin, fosfomycin and tigecycline

Consider administration of an inhalated antibiotic

Treatment election should consider local epidemiology, previous antibiotic treatments and susceptibility of isolates in surveillance cultures of colonizing flora

In bacteremic infections by MRSA, consider the association of linezolid + daptomycin

Suspiction of infection by P. aeruginosa: It is recommended the association of two antipseudomonal compounds

ESBL-producing isolates are involved in ≈10% pneumonia caused by enterobacteria. When confirmed, monotherapy with carbapenems (meropenem, imipenem, ertapenem) is indicated

Addition of macrolides/azalides improves the prognosis of pneumococcal pneumonia

IV antibiotic treatment should not exceed >7 days

COMMENTS

Table 1 By type of infection, microorganisms to be suspected in relation to the presence or not of risk factors for multidrug resistance and suggested empirical treatments [VAP: ventilador-associated pneumonia; MDR: multidrug resistance; ESBL: extended-spectrum β-lactamase; ESCPM group (Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia rettgeri and Morganella morganii); MRSA: methicillin-resistant S. aureus; HACEK (Haemophilus spp., Aggregatibacter -formerly Actinobacillusactinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella spp)]

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Urinary tract infections

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Candida spp.

Acinetobacter spp.

Enterococcus spp.

Multidrug-resistant P. aeruginosa,

ESCPM group

Above microorganisms plus:

Presence of risk factors for second-level of resistance2

ESBL-producing enterobacteria

With criteria for severe sepsis or presence of risk factors for first-level of resistance1

Candida spp.

Acinetobacter spp.

P. aeruginosa

ESCPM group

Klebsiella spp.

E. coli

Enterococcus spp.

S. aureus (including MRSA)

Coagulase-negative staphylococci

Bloodstream infections: primary bacteremia/

catheter-associated bacteremia

SUSPECTED PATHOGENS

INFECTION TYPE

Fluconazol

Meropenem or doripenem + amikacin

Amikacin

Meropenem or doripenem

Echinocandin or fluconazol

Amikacin

Cefepime or piperacillin/tazobactam or meropenem or doripenem

PLUS

Daptomycin

EMPIRICAL TREATMENT

Use of colimycin or tigecycline may be necessary. Although tigecycline concentrations in urine are not high, it may be useful in case of pyelonephritis

Treatment election should consider local epidemiology, previous antibiotic treatments and susceptibility of isolates in surveillance cultures of colonizing flora

Due to its high frequency, ESBL-producing enterobacteria should be covered in patients with severe sepsis or septic shock

An antifungal drug with activity against Candida spp. should be considered in critically ill patients with central venous catheter in the femoral vein and/or parenteral nutrition, severe sepsis or recent abdominal surgery

If the patient is under vancomycin treatment, change to daptomycin + cloxacillin, with or without rifampicin

If the patient is under daptomycin treatment, add linezolid or fosfomycin or cloxacillin, with or without rifampicin.

If the patient is under cloxacillin treatment, add daptomycin with or without rifampicin.

In persistent (>5-7 days) or recurrent (without endovascular foci) bacteremia by S. aureus, a second anti-staphylococcal drug (with or without rifampicin) should be added.

If methicillin-susceptibility in staphylococci is confirmed, change to cloxacillin

Gram-negative bacteria should always be suspected in the critically ill patient regardless site of central venous catheter

COMMENTS

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No risk factors for MDR bacteria

Intraabdominal infections

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Candida spp.

Multidrug-resistant P. aeruginosa

AmpC and/or carbapenemase-producing enterobacteria

Non-fermenter gramnegative bacilli

All the above microorganisms plus:

Presence of risk factors for second-level of resistance2

MRSA

Enterococcus spp.

P. aeruginosa

ESBL-producing enterobacteria

Above microorganisms plus:

Presence of risk factors for first-level of resistance1

B. fragilis

K. pneumoniae

E. coli

SUSPECTED PATHOGENS

INFECTION TYPE

Echinocandin

Amikacin

Tigecycline + piperacillin/tazobactam or cefepime

Meropenem or doripenem + daptomycin or linezolid or vancomycin

Piperacillin/tazobactam or cefepime or amikacin

Tigecycline

Daptomycin or linezolid or vancomycin

Meropenem or imipenem or ertapenem

Ertapenem or cefotaxime + metronidazole

EMPIRICAL TREATMENT

In critically ill patients, echinocandins are the elective treatment for Candida antifungal therapy

Treatment election should consider local epidemiology, previous antibiotic treatments and susceptibility of isolates in surveillance cultures of colonizing flora

In case of lack of control of the infectious foci, follow treatment recommendations in the presence of risk factors for second-level resistance

In case of lack of control of the infectious foci, follow treatment recommendations in the presence of risk factors for first-level resistance

COMMENTS

E. Maseda, et al. Bugs, hosts and ICU environment: Countering pan-resistance in nosocomial microbiota and treating bacterial infections in the critical care setting

Coagulase-negative staphylococci

Viridans group streptococci

Native valve

Prosthetic valve >12 months postsurgery

Prosthetic valve <12 months post-surgery

S. aureus

Endocarditis

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P. aeruginosa

Salmonella enteritidis

K. pneumoniae

E. coli

HACEK group

Streptococcus bovis

Enterococcus spp.

Viridans group streptococci

Coagulase-negative staphylococci

MRSA

Risk for MRSA (including intravenous drug users and healthcare facilities)

HACEK group

Streptococcus bovis

Enterococcus spp.

SUSPECTED PATHOGENS

INFECTION TYPE

Addition of gentamin should be avoided if glomerular filtrate is <40 ml/ min. Consider change to cotrimoxazole.

PLUS

Considerar gentamicin if Enterococcus spp. is isolated

Addition of fosfomycin should be avoided if MIC ≥32 mg/L. Consider change to cotrimoxazole

Vancomycin could be considered when MIC≤1 mg/L for the MRSA and normal renal function

Daptomycin + rifampicin (3-5 days) ± fosfomycin ± gentamicin or amikacin Meropenem

Addition of fosfomycin should be avoided if MIC ≥32 mg/L. Consider change to cotrimoxazole

Addition of gentamin should be avoided if glomerular filtrate is <40 ml/ min. Consider change to cotrimoxazole.

If vancomycin MIC ≥1 mg/L, severe sepsis or bacteremia for >5 days, consider heteroresistance or tolerance and change to daptomycin

If glomerular filtrate is <40 ml/min or concomitant treatment with potentially neurotoxic drugs, change gentamicin by daptomycin

COMMENTS

Ampicillin + vancomycin

Gentamicin (3-5 days)

Ampicillin + daptomycin + fosfomycin

Gentamicin (3-5 days)

Ampicillin + cloxacillin

EMPIRICAL TREATMENT

E. Maseda, et al. Bugs, hosts and ICU environment: Countering pan-resistance in nosocomial microbiota and treating bacterial infections in the critical care setting

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324 OR

Staphylococcus aureus

Bacteroides spp.

Peptostreptococcus spp.

Proteus spp.

Klebsiella spp.

P. aeruginosa

E. coli

Bacillus cereus

Enterococcus spp.

Risk factors for first-level of resistance: Significant comorbidities and/or antibiotic treatment for >3-5 days Risk factors for second-level of resistance: Hospital admission and/or prolonged antibiotic treatment (>7 days)

Daptomycin or linezolid or clindamycin

Clostridium septicum Tigecycline

PLUS

Clostridium perfringes

Necrotizing fascitis (Fournier’s gangrene, early surgical wound infection 24-48 h post-surgery)

Mixed polymicrobial infection:

Piperacillin/tazobactam or meropenem

Group A streptococci

Skin and Soft tissue infections

EMPIRICAL TREATMENT

SUSPECTED PATHOGENS

INFECTION TYPE

Consider high doses of tigecycline in moderately severe polymicrobial infections involving MRSA and in patients with allergy to ß-lactams

In infections by S. aureus producing panton valentine leukocidin or superantigens, the antibiotic regimen should include linezolid or clindamicin

COMMENTS

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E. Maseda, et al.

Bugs, hosts and ICU environment: Countering pan-resistance in nosocomial microbiota and treating bacterial infections in the critical care setting

Table 2 Doses of common antibiotics for the treatment of infections in the critically ill patient

Drug

Dose (iv)

Comments

Amikacin

20-30 mg/kg / 24 h

Ampicillin

2g/6h

Azithromycin

500 mg / 24 h

Cefepime

2g/8h

1-2 g as initial dose followed by 6g in 24h continuous infusion

Ceftazidime

2g/8h

1-2 g as initial dose followed by 6g in 24h continuous infusion

Cefotaxime

2 g / 6-8 h

1-2 g as initial dose followed by 6g in 24h continuous infusion

Ciprofloxacin

400 mg / 8 h

Cloxacillin

2g/4h

Cotrimoxazole

5 mg/kg of trimetropin / 8 h

Colimycin

9x106 U followed by 4.5x106 U / 12 h

Daptomycin

10 mg/kg/day

May be administered as bolus

Doripenem

1g/8h

Administered as intermittent slow infusion (4 h)

Ertapenem

1 g / 12 h

Fosfomycin

4-8 g / 8 h

Administered as intermittent slow infusion (4 h) or continuous infusion

Gentamicin

7-9 mg/kg/day (1 dosis)

Referred to adjusted body weigth; body weight = ideal body weight + 0.4 x (total weight â&#x20AC;&#x201C;ideal weight)

Imipenem

1g/8h

Intermittent slow infusion (2 h)

Levofloxacin

500 mg / 12 h

Linezolid

600 mg / 8-12 h

1200 mg in 24 h continuous infusion

Meropenem

2g/8h

Intermittent slow infusion (3 h)

Metronidazole

500 mg / 8 h

Piperacillin-tazobactam

4-0.5 g / 6 h

Rifampicin

600 mg / 12-24 h

Tigecycline

100- 200 mg followed by 50- 100 mg / 12 h

Vancomycin

15-20 mg/kg / 8 h (in 1-2 h)

1-2 g as initial dose followed by 8g in 24h continuous infusion

1-2 g as initial dose followed by 12g in 24h continuous infusion

2 g as initial dose followed by 16g in 24h continuous infusion

Kg referred to total body weight

35 mg/kg as loading dose followed by 35 mg/kg / day in continuous infusion

lococci is more frequent in infective endocarditis in patients with intracardiac devices168 but, in all cases, S. aureus is the most frequent pathogen168. Surgical wound infections Bacterial contamination of surgical wounds is inevitable, but common wound pathogens depend on clean / contaminated surgical procedures169. For clean surgical procedures, staphylococci are the most common cause of wound infections, and the patientâ&#x20AC;&#x2122;s microbiota has been implicated as the most likely source. S. aureus nare colonization appears to be the major risk factor for developing S. aureus wound infection. This has particular importance in selected populations where colonization rates exceed 50%, as diabetic individuals and hemodyalized patients169. Considering the high rates 51

of methicillin resistance among S. aureus, the possibility of infection by MRSA isolates should always be suspected. For contaminated procedures, wound pathogens frequently are among those species that comprise normal flora of the viscus entered during the surgical procedure. In this sense, polymicrobial infections are common in digestive surgery involving colorectal procedures, with enterobacteria (E. coli and Klebsiella) and B. fragilis as target bacteria. The possibility of a high prevalence of intestinal colonization with ESBL-producing enterobacteria on ICU admission should always be considered in this context170.

CONCLUSIONS Antibiotic treatment and use of medical devices are highly frequent in severely ill patients requiring specialized care.

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E. Maseda, et al.

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This fact and the concentration of high-risk patients in ICUs constitute accumulative factors for multidrug antibiotic resistance. In hospitals, ICUs are considered areas where antibiotic resistance problems are the largest, and ICU physicians feel that this problem is major and significant in their clinical practice. Recently new antibiotics have been available to overcome non-susceptibility phenotypes in gram-positive microorganisms. However, the plethora of mechanisms of resistance in gram-negative bacteria, new emerging mechanisms and accumulation of resistance traits have lead to multidrug resistance, a worrisome problem in the treatment of gram-negative infections. Intensive care physicians should be aware of the local epidemiology of resistance to select the most appropriate drugs in the antibiotic regimen.

10.

11.

12. 13.

CONFLICT OF INTERESTS

14.

All authors comply with ethical responsibilities and author’s requirements, and declare no conflict of interest.

15.

ACKNOWLEDGEMENTS The authors acknowledge Novartis S.A. for supporting the meeting of the GTIPO-SEDAR held in Valencia in May 2012

16.

REFERENCES

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Original Juan Bautista Gutiérrez-Aroca Pilar Ruiz Manuel Casal

Resistencias a fármacos en Mycobacterium tuberculosis

Servicio de Microbiología Hospital Universitario Reina Sofía. Centro de Referencia para el Control de la Tuberculosis. Córdoba

RESUMEN La resistencia a fármacos en tuberculosis no es un problema nuevo, pero la resistencia múltiple a los fármacos, despierta cada día más interés. Nuestro estudio consistió en investigar las resistencias a fármacos de las cepas de Mycobacterium tuberculosis aisladas en nuestro hospital Universitario que funciona como centro de referencia para el control de la tuberculosis en Andalucía, en el periodo 2001-2010. Hemos estudiado las resistencias en 650 cultivos frente a los fármacos de primera y línea usando el sistema BACTEC MGIT 960. Detectamos resistencias a 1ª línea en 142 cepas, (21,85%). De estas cepas la mayor resistencia se detectó isoniazida (7,38%) seguida de rifampicina y estreptomicina (3,85%), pirazinamida (2%), y etambutol (1,23%). En el caso de las cepas multirresistentes (MDR), estos valores son del 2%. Se encontró una cepa con resistencia a los cuatro fármacos. Las resistencias detectadas, aconsejan una vigilancia de las resistencias a los fármacos en tuberculosis. PALABRAS CLAVE: tuberculosis, resistencias, Mycobacterium

Antimicrobial resistance in tuberculosis ABSTRACT Although drug resistance in tuberculosis is by no means a new problem, multiple drug resistance is a cause of increasing concern. This study investigated first-line drug resistance in Mycobacterium tuberculosis strains isolated in a hospital environment and strains submitted as the Reference Center from 2000 to 2010. A total of 650 cultures were tested against firstline using the BACTEC MGIT 960 system. Resistance to firstline drugs was detected in 142 strains, (21.85%). A total of 2% Correspondencia: Manuel Casal. Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba (España) Teléfono: 957 010432 : FAX: 957218229 E-mail: mi1carom@uco.es

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were multiresistant (MDR). Of the strains resistant to first-line drugs, the greatest resistance was found to isoniazid (7.38 %) followed by rifampin and streptomycin (3.85%), pyracinamide (2%), and ethambutol 1.23%. Only one strain was resistant to four drugs. Values. In view of the resistance observed, careful surveillance of drug resistance is recommended. Keywords: tuberculosis, resistance, Mycobacterium

INTRODUCCIÓN El problema de la resistencia a fármacos en tuberculosis reaparece en la actualidad con gran interés1-4. Se calcula que alrededor de 50 millones de personas pueden estar infectadas por el bacilo de la tuberculosis farmacorresistente. En el año 2008 se estimaron por la OMS unos 440.000 casos de tuberculosis resistente a fármacos. No obstante, hemos de recordar que la resistencia en tuberculosis no es un fenómeno nuevo, sino que ha ido variando a lo largo de los años según los fármacos que se hayan ido usando en el tratamiento de la enfermedad5. Así, desde los años 1950 en que se introdujeron los primeros fármacos en el tratamiento de la tuberculosis, comenzó a observarse la aparición de resistencia a estreptomicina si se empleaba en monoterapia, lo que se confirma por la resistencia que se observaba en el laboratorio. Para obviar este problema se asociaron el tratamiento ácido para-amino-salicílico (PAS) e isoniazida, que en periodos de 18 a 24 meses obtenían la curación de la mayoría de los enfermos con estos fármacos, que no habían sido tratados previamente y controlados en su toma de medicamentos por ingreso en hospitales o sanatorios. En los años 1960, de la industrialización, se produjo un cierto exceso de confianza y relajación en las normas, lo que unido a que muchos tratamientos hicieron extrahospitalariamente sin control supervisado, trajo como consecuencia la aparición de resistencias a isoniazida, que llegó a ser problemática en algunas regiones. Así se desarrollo una resistencia adquirida a veces a isoniazida y estreptomicina, que fue la primera multirresistencia importante, ya que estos casos contagiaban

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Resistencias a fármacos en Mycobacterium tuberculosis

a nuevas personas que aparecían con resistencias iniciales en tuberculosis. La resistencia a isoniazida y estreptomicina fue produciendo enfermos crónicos que no se morían, pero incrementaban la farmacorresistencia en el ambiente ecológico. De nuevo esta etapa se superó en los años 1970 gracias al uso de rifampicina y pirazinamida, que posibilitan la utilización de regímenes cortos de seis a nueve meses, que con tratamiento supervisado consiguieran la curación de casos inicialmente resistentes a isoniazida. En la década siguiente de los años 1980, por un exceso de confianza en la eficacia teórica de los regímenes existentes de tratamiento , la falta de recursos dedicados a esta enfermedad y falta de atención sanitaria, aparte de otras causas añadidas, como la emigración, el SIDA, la drogadicción, etc., aparece otro tipo de resistencia a la rifampicina y mucho más peligrosa sanitariamente, que es la resistencia al menos a isoniazida y rifampicina, los dos fármacos más útiles en el tratamiento de la tuberculosis, rebautizado de nuevo con el término de multirresistencia (MDR) que sigue estando hoy de lamentable actualidad con 150.000 muertes al año y de los que se estima por la OMS que sólo se diagnostica un 7 % del total6-10. En el año 2006 hemos sufrido la aparición de otro tipo de tuberculosis ampliamente resistente a fármacos (XDR TB) que se definió originariamente por los CDC de EEUU11, como aquella en la que aparecía resistencia a los fármacos de primera línea como rifampicina e isoniazida (MDR) y a tres de las seis familias de fármacos usuales de segunda línea de tratamiento, a saber: aminoglucosidos, polipéptidos, fluorquinolonas, tioamidas, cicloserina y PAS. Posteriormente la OMS la redefinió como aquella en la que aparece resistencia a rifampicina e isoniazida (MDR) y además alguna quinolona y alguno de los tres fármacos de segunda línea inyectables, comúnmente usados como: amikacina, capreomicina o kanamicina12. En cualquier caso este tipo de tuberculosis de resistencia amplia no sólo a fármacos de primera sino también de segunda línea (XDR TB) es sumamente preocupante por su elevada mortalidad del 30% al 100%. Actualmente se estima que pueden existir al menos unos 30.000 casos al año, con un total de unos 180.000 casos de este tipo de XDR TB, repartidos por más de 58 paises en todo el mundo en los que se han detectado. Otra forma de tuberculosis resistente que recientemente se ha denominado XXDR TB o TDR TB seria la extremadamente o totalmente resistente a todos los posibles fármacos de primera y segunda línea13. Hasta hace poco los sistemas para detectar las resistencias a fármacos de segunda línea eran lentos con medio sólido o usaban compuestos radioactivos. En la actualidad se ha desarrollado un sistema de medio liquido mas rápido y no radiométrico14. El objetivo de este trabajo ha sido investigar el grado de resistencias a fármacos antituberculosos en las cepas de M. 59

tuberculosis estudiadas durante los años 2001 a 2010 en el Hospital Universitario Reina Sofía, Centro de Referencia para el Control de la tuberculosis en Andalucía, como continuación de otra investigación anterior realizada por nosotros de 1986 a 1998 y publicada en esta misma revista.

MATERIAL Y MÉTODOS Nuestro estudio comprende un periodo de 10 años (20012010), en el que se procesaron 43.402 muestras clínicas de pacientes con alguna sospecha de tuberculosis. De éstas fueron diagnosticados como tuberculosos 650, a los que se le hizo el antibiograma de fármacos de 1ª línea. Cada muestra clínica fue descontaminada utilizando una solución de NaCl-NaOH e inoculándolas en tubos de medio líquido de Middlebrok 7H9 del Sistema Bactec 960 Tb MGIT, (Becton-Dickinson, Sparks, USA) suplementados con PANTA (polimixina B, anfotericina B, ácido nalidixico, trimetroprim y azlocilina) y OADC (acido oleico, albumina, dextrosa y catalasa). También las muestras fueron sembradas en Lewenstein-Jensen y M. de Coletsos. Aquellos cultivos positivos, se procedió a la identificación previa confirmación por la tinción de Ziehl-Neelsen. La identificación se llevo acabo mediante las sondas de hibridación Accu-Probe (San Diego, California USA). A continuación todas las Micobacterias tuberculosas se les realizo el antibiograma. Para la realización de este estudio de resistencias se ha utilizado el BACTEC 960 TB. Los antituberculosos utilizados han sido: estreptomicina, rifampicina, etambutol, isoniazida y pirazinamida en polvo liofilizado en viales comercializados. Una vez reconstituidos se añaden 0,1 ml de cada antituberculoso a los viales con el medio de Middlebrook 7H12, a continuación se le añade el inóculo con la cepa a probar, a partir de un cultivo en medio de Loewenstein-Jensen. Los viales se incuban a 37ºC leyéndose diariamente hasta alcanzar el índice de crecimiento necesario para su interpretación15-16.

RESULTADOS A todos los pacientes con tuberculosis (650), se les realizó el antibiograma a fármacos de 1ª línea; de éstos 508 fueron sensibles a estos fármacos, resultando 142 resistentes a alguno o a varios fármacos, lo que representa un 21,85% de resistencias totales, que se expresan en la tabla 1. La mayor resistencia la presentó la Isoniazida con un 7,38% del total, seguida de estreptomicina y rifampicina con un 3,85% ambas, pirazinamida un 2% y por último etambutol con un 1,23%. Sólo hubo 1 cepa que fue resistente a estreptomicina, rifampicina, etambutol e isoniazida. Respecto a la multirresistencia (MDR) (rifampicina + isoniazida) hubo un 2%.

DISCUSIÓN Nuestros resultados de resistencias totales, un 21,85%, parecen elevados comparándolos con la mayoría de los estudios

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Resistencias a fármacos en Mycobacterium tuberculosis

J. B. Gutiérrez-Aroca, et al.

Tabla 1 Número de cepas y porcentaje (n/%) de resistencia de M. tuberculosis en el Hospital Universitario Reina Sofía. Resistencia

Años (número de test) 2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

TOTAL

(68)

(79)

(60)

(50)

(65)

(60)

(69)

(73)

(53)

(650)

1/1,47%

3/4,61%

1/1,66%

4/5,79%

4/5,47%

7/9,58%

5/9,43%

25/3,85%

2/2,94%

2/2,53%

3/5,00%

3/6,00%

7/10,76%

3/5%

1/1,44%

3/4,10%

1 /1,88%

25/3,85%

1/1,47%

2/4,00%

1/1,53%

2/2,73%

1/1,36%

1/1,88%

8/1,23%

INH

4/5,88%

1/1,26%

2/3,33%

3/6,00%

9/13,84%

4/6,66%

5/7,24%

6/8,21%

8/15,09%

48/7,38%

1/2,00%

3/4,61%

4/5,70/

1/1,36%

2/2,73%

2/3,3,77%

13/2%

SM + RF

1/1,53%

2/2,73%

3/0,46%

SM + EB

1/1,36%

1/0,15%

SM + INH

1/1,44%

1/0,15%

a) A 1 ATM

b) A 2 ATM

INH + PZ

1/1,36%

1/1,88%

2/0,31%

RF + EB

1/2,00%

1/0,15%

RF + INH

1/1,26

2/3,33%

2/4,00%

2/3,07%

2/3,33%

1/1,88%

10/1,53%

EB + INH

1/2,00%

1/0,15%

SM+EB+INH

1/1,36%

1/0,15%

RF+INH+PZ

2/3,07%

2/0,31%

1/1,47%

1/0,15%

TOTAL

9/13,23%

4/5,06%

7/11,66%

13/26,00%

28/43,07%

10/16,66%

15/21,73%

19/26,02%

18/24,65%

19/35,85%

142/21,85%

Multiresist.

1 /1,47%

1/1,26%

2/3,33%

2/4,00%

4/6,15%

2/3,33%

1/1,88%

13/2%

c) A 3 ATM

d) A 4 ATM SM+RF+EB+INH

(MDR) ATM: antimicrobiano; SM: estreptomicina; RF: rifampicina; EB: etambutol; INH: isoniazida; PZ: pirazinamida.

consultados: León, Lorca, Madrid, Sagunto, C.A. Castilla-León, I.S. Carlos III17-23 no pasaron de un 14%, salvo en el Hospital La Princesa de Madrid, que son muy superiores 21,3%19. Respecto a la multirresistencia MDR en este estudio obtuvimos un 2%, sensiblemente inferior a otros estudios anteriores que no bajaban de un 5,8%24. En los estudios citados con anterioridad eran iguales o inferiores al nuestro17-23. En un estudio consultado de 6 años (2001-2006) hecho en Lisboa, la MDR está más elevada (12,13%)25 y en otro a nivel de Portugal también está más del doble que el nuestro 5,9%26. Respecto a las resistencias individuales vemos que estreptomicina presenta unas cifras similares en los estudios consul334

tados17-23 salvo el Hospital La Princesa que fueron de 16,9%, y pirazinamida, que fue del doble 4%19; el resto de los fármacos presentaron unas resistencias similares a los estudios consultados. En nuestros países vecinos, Portugal y Francia26-27 encuentran cifras más elevadas para estreptomicina 7,6% y 8,6%, respectivamente, también para isoniazida están más elevados (2,6% y 7%), mientras que para rifampicina son similares (0,6% y 1,5%). Si observamos la tabla 1 vemos que, en general, van aumentando las resistencias totales, sobre todo para isoniazida, estreptomicina o pirazinamida, mientras que bajan para rifampicina y se mantienen para etambutol. En las resistencias asociadas a varios fármacos, nosotros encontramos un caso

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Resistencias a fármacos en Mycobacterium tuberculosis

J. B. Gutiérrez-Aroca, et al.

Tabla 2 Porcentaje (%) de resistencia de M. tuberculosis en diversos estudios españoles.

Antimicrobiano

Estudio León

Lorca

Madrid

Madrid19

Sagunto18

Castilla-Leon17

I.S. Carlos III20

0,7

0,6

2,3

16,9

6,5

1,2

2,2

3,8

1,2

2,5

2,6

0,3

0,4

0,7

1,2

0,4

3,3

3,9

0,1

0,4

INH

5,0

4,5

7,4

3,9

3,2

3,3

0,4

4,0

---

0,5

0,4

MDR

2,7

0,6

5,4

3,4

0,1

2,2

Totales

6,5

6,3

21,3

4,2

9,8

SM: estreptomicina; RF: rifampicina; EB: etambutol; INH: isoniazida; PZ: pirazinamida; MDR: multirresistencia

resistente a streptomicina, rifampicina, etambutol e isoniazida mientras que en nuestra revisión no aparece ninguno. Como conclusión podemos decir que nuestros resultados son similares a los obtenidos en distintas Comunidades Autónomas y por debajo a nuestros países vecinos, Portugal y Francia. También resaltar que nuestros resultados de resistencias están en general, en descenso, en comparación a las cifras de otros estudios nuestros anteriores. Esto pensamos pueda deberse por la realización de un diagnostico precoz de la enfermedad, mas rápidos, y de una mejor atención clínica con una monitorización de los pacientes de una forma continuada, así como un mejor cumplimiento de los tratamientos con fármacos en asociación. A la vista de las cifras de resistencia a fármacos encontradas se nos presenta, sin duda, una vez más, hoy, en el siglo XXI un nuevo desafío de la tuberculosis para superar los nuevos fenómenos de resistencias aparecidos en M. tuberculosis, hecho este que como ya vimos, empezó a ocurrir en los años 1950 con el desarrollo y uso de los primeros fármacos para combatirla. Para luchar contra este fenómeno reemergente de la resistencia a fármacos antituberculosos y que no vuelva a repetirse, tendríamos de una vez por todas, de manera definitiva mejorar la rapidez y precisión en el diagnostico microbiológico en todos los casos, con mejores sistemas, que permitan reducir el tiempo de diagnostico de días o semanas a horas, así como desarrollar nuevas vacunas y nuevos fármacos mas eficaces sin resistencias cruzadas y que permitan reducir el tiempo de tratamiento de meses a días y todo ello orientados por unas pruebas de sensibilidad a fármacos lo mas rápidas posibles.

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336

Rev Esp Quimioter 2013;26(4):332-336

Original Juan González-Castillo1 Caterina Cenci1 Esther Rodriguez-Adrada1 Francisco Javier Candel2 Fernando de la TorreMisiego2 Cristina Fernández3 Francisco Javier MartínSánchez1

Staphylococcus aureus infections and factors associated with resistance to methicillin in a hospital emergency department 1

Emergency Department. Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Spain Clinical Microbiology Ward. Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Spain 3 Preventive Medicine Department. Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Spain 2

ABSTRACT Objective. Assessment of the characteristics of patients with Staphylococcus aureus (SA) infections, and factors associated with resistance to methicillin in a hospital emergency department (ED) in Spain. Materials and Methods. All adult patients admitted between January 2007 and December 2010 with a SA infection confirmed by a positive culture in a sample obtained in the hospital emergency department were selected for enrolment. Epidemiological, clinical, therapeutic and microbiological variables were retrospectively collected from the patients’ medical charts. The variable assessed within the primary outcome of the study was the isolation of methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA). For the purpose of the analysis, the sample was divided in terms of the presence or not of the resistance to methicillin and a logistic regression analysis was performed to identify the factors associated with isolation and empirical antibiotic coverage of MRSA. Results. A total of 207 patients with a confirmed SA infection were included in the study analysis, with a mean age of 64.7 (SD 20) years. MRSA was isolated in a total of 63 (30.4%) patients, and a linear incremental trend was observed over the course of the study (p=0,047). MRSA was empirically covered in the emergency department on an average rate of one in three patients. Independent factors associated with the isolation of MRSA were: age above 65 years [OR 2.97 (95% CI 1.24 to 7.1), P = 0.014], severe baseline functional dependence [OR 2.41 (95 % 1.02 to 5.69), P = 0.045], chronic obstructive pulmonary disease [OR 4.83 (95% CI 1.88 to 12.42), P = 0.001], history of antibiotic treatment within the previous 2 months [OR 4.94 (95% CI 2.27 to 10.76), P <0.001] and a confirmed urinary infection [OR 5.98 (95% CI 1.65 to 21.69) p = 0.007]. Independent factors associated with empiric coverage of MRCorrespondence: Dr. Juan González del Castillo Hospital Clínico San Carlos. Emergency Ward. Profesor Martín Lagos s/n. Madrid, 28040 Teléfono: 913303750 Email: jgonzalezcast@wanadoo.es

SA in the ED were history of antibiotic treatment within the previous 2 months [OR 3.88 (95% CI 1.76 to 8.57), P <0.001] and the presence of a catheter device [OR 6.28 (95% CI 1.64 to 24.07), P = 0.007]. Conclusions. Resistance to methicillin appears to be increasingly frequent in patients infected with SA admitted in our emergency department and there appears to be a need for a more optimal empiric antibiotic treatment in these patients.

Infección por Staphylococcus aureus y factores asociados con la resistencia a meticilina en un servicio de urgencias hospitalario RESUMEN Objetivo. Determinar las características de los pacientes con infección estafilocócica, y los factores asociados a la resistencia a meticilina en un servicio de urgencias hospitalario (SUH) en España. Material y Métodos. Se seleccionaron todos los casos de adultos ingresados por una infección causada por Staphylococcus aureus (SA) demostrada mediante un cultivo positivo en la muestra obtenida en un servicio de urgencias hospitalario entre enero de 2007 y diciembre de 2010. Se recogieron de forma retrospectiva variables epidemiológicas, clínicas, terapéuticas y microbiológicas de la historia clínica. La variable resultado principal fue el aislamiento de SARM. Para el análisis, la muestra se dividió en función de la presencia o no de la resistencia meticilina y se realizó un análisis de regresión logística con el fin de identificar los factores asociados al aislamiento y la cobertura antibiótica empírica de SARM. Resultados. Se incluyeron 207 pacientes infectados por SA con una edad media de 64,7 (DE 20) años. El SARM se aisló en un total de 63 (30,4%) pacientes. La cobertura empírica en urgencias para SARM se realizó en uno de cada tres casos. Los factores independientes asociados al aislamiento de SARM fueron: el tener más de 65 años [OR 2,97 (IC95% 1,24-7,1); p=0,014], la dependencia funcional basal

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337

J. González del Castillo, et al.

Staphylococcus aureus infections and factors associated with resistance to methicillin in a hospital emergency department.

grave [OR 2,41 (IC95% 1,02-5,69); p=0,045], la enfermedad pulmonar obstructiva crónica [OR 4,83 (IC95% 1,88-12,42); p=0,001], la toma de antibióticos los 2 meses previos [OR 4,94 (IC95% 2,27-10,76); p < 0,001] y el foco infeccioso urinario [OR 5,98 (IC95% 1,65-21,69) p=0,007]. Los factores independientes asociados a la cobertura empírica para SARM en urgencias fueron la toma de antibióticos en los dos meses previos [OR 3,88 (IC95% 1,76-8,57); p<0,001] y el ser portador de catéter [OR 6,28 (IC95% 1,64-24,07); p=0,007]. Conclusiones. La resistencia a meticilina es cada vez más frecuente en las infecciones estafilocócicas, y existe la necesidad de realizar una mejor adecuación antibiótica en el tratamiento empírico en los servicios de urgencias.

INTRODUCTION Staphylococcus aureus (SA) is one of the most frequently isolated microorganisms in humans, causing a broad spectrum of infectious conditions ranging from sepsis to infections of skin and soft tissue, endocarditis, bacteraemia associated with indwelling medical devices, necrotizing pneumonia, urinary tract infections, as well as arthritis and osteomyelitis. Recent studies have documented a high rate of resistance to antibiotics in SA isolates in Spain, and especially resistance to methicillin1. This fact, in conjunction with a possible misuse of antibiotics, the ability of bacteria to exchange the genetic material conferring antimicrobial resistance, as well as the effect of globalization, emphasize the overall importance of the treatment of the infections caused by SA as a major healthcare problem. Traditionally, the MRSA as a pathogen has primarily been associated with the infections acquired within hospital settings. However, in recent years an increased prevalence of community acquired MRSA infections has been reported2-4. These results may be related both to the high prevalence of colonization in patients admitted to nursing homes or long-term care facilities5-7, as well as the increasing incidence of MRSA necrotizing infections in young adults with no known risk factors or contact with the healthcare environment8-9. Furthermore, community acquired infections by MRSA appear to be an emerging issue worldwide, specially in United States10, whilst the exact risk factors still appear to be insufficiently elaborated. Taking all this into account, a different approach to the empiric antibiotic treatment of staphylococcal community acquired infections appears to be warranted. Infections constitute one of the primary pathologies diagnosed in the hospital emergency departments (ED). The ED is also considered a gateway to the hospital, whilst it also reflects in a reliable manner the social and health-related changes occurring in the community. Here, for example, as a consequence of an aging population as well as the overall developments within the healthcare system, an increasing prevalence of elderly or immunocompromised patients, as well as patients with indwelling medical devices, institutionalized patients or those originating from nursing or long-term care centers are being 338

admitted in the ED. On the other hand, an important percentage of antimicrobial treatments are initiated during the very stay in the ED, most of these being done empirically, due to the limited availability of the rapid microbiological techniques that might enable a more directed antibiotic treatment11-12. Furthermore, this situation may also be influenced by the absence of an enabling environment in the ED, due to periods of saturation and the difficulty in obtaining the adequate information regarding the MRSA risk factors13-14. Finally, an improper selection of the initial antibiotic treatment leads to an increased mortality regardless of the subsequent modifications in correlation with the results of the microbiology testing15-16. In addition to the aspects related to the posterior clinical evolution of these patients, an inadequate empirical antimicrobial treatment against MRSA is also associated with a longer hospital stay and a higher overall treatment cost17-19. Previous studies reported an increased prevalence of MRSA in EDs20-22, but there appears to be a lack of data regarding the exact nature of the predictive factors associated with an MRSA infection in the ED. The aim of this study was therefore to determine the characteristics of the patients with SA infection and factors associated with resistance to methicillin admitted in an ED in Spain.

METHODOLOGY Patient selection. A retrospective case series study was performed involving all adult patients hospitalized for a SA infection confirmed by a positive culture in samples obtained in the emergency department of a tertiary hospital center during the period of January 2007 through December 2010. Patients were identified through a Microbiology Department database and only a single episode per patient was considered during the study period. Study Setting. The San Carlos Clinical Hospital is a tertiary, urban, teaching hospital, with an assigned area of approximately 500,000 patients in the Autonomous Community of Madrid. The ED attends an average of 450 patients per day, with one out of four being elderly patients. Variables. Epidemiological, clinical, microbiological and therapeutic variables were retrospectively collected from patient’s medical charts. The independent variables analyzed in the study included age, patient personal history (including the history of diabetes mellitus, renal failure, chronic liver disease, chronic obstructive pulmonary disease, rheumatoid arthritis, HIV infection, solid organ and/or hematological malignancies, or intravenous drug abuse), treatment (chronic corticosteroid therapy, biological therapy and/or chemotherapy), patient’s provenience prior to the ED admission (home, long-term care institution, nursing home), the degree of baseline functional dependence status as per the Barthel index, prior hospital admissions within the previous month, history of antibiotic treatment in the last two months, including the class of antibiotic administered (beta-lactam, quinolone, macrolide, aminoglycoside, combination therapy or other), prior colonization by SA, the type

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Staphylococcus aureus infections and factors associated with resistance to methicillin in a hospital emergency department.

of infection (urinary infection, skin and soft tissue, respiratory, infections associated with an indwelling medical device, or other infections), hospital ward of the subsequent hospital admission upon ED discharge (medical, surgical, intensive care unit, short stay unit), the empirical antibiotic treatment initiated in the ED, the risk factors for multidrug-resistant Gram-positive microorganisms23 (the presence of a catheter device or prostheses, hemodialysis and/or the presence of skin ulcers) and the type of sample obtained in the ED for microbiology analysis (sputum, exudates, blood, urine or other). The collection and processing of the samples was performed according to the procedures established by the Department of Microbiology. The study primary outcome variable was the isolation of MRSA in the clinical sample cultures taken in the ED. We included indistinctively both the infections by clonal variants of the hospital strains of MRSA (HA-MRSA), usually isolated in healthcare related infections (patients originating from day hospitals, undergoing dialysis or homecare of skin ulcers, patients with indwelling medical devices, or receiving previous antibiotic treatment, etc.), as well as the infections by the community acquired variants of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA), usually causing community acquired necrotizing infections in patients with no known recent contact with the healthcare setting23. Microbiology assessments. Biologic samples proceeding from ED were cultured in standart culture media (BioMerieux®). We identified Staphylococcus aureus using VITEK panels (bioMérieux SA, Marcy I´Etoile, France), MicroScan panels (Dade MicroScan, West Sacramento, California, USA), WIDER system (Francisco Soria Melguizo SA, Madrid, Spain) or MALDI-TOF (Bruker Microflex LT Biotyper). The MICs were confirmed using agar dilution methods following the guidelines of the Clinical and Laboratory Standards Institute

Statistical analysis. With respect to the statistical analysis, the qualitative variables were presented as absolute numbers and their frequency distribution. Quantitative variables were presented as mean and standard deviation (SD). For the purpose of the analysis, the sample was divided in terms of the presence or absence of resistance to methicillin. We used the Student t test for quantitative variables, whilst for the analysis of the qualitative variables a chi-square test was performed, or the Fisher’s exact test in case that more than 25% of the expected frequencies were less than 5. To identify factors associated with isolation and empiric antibiotic coverage of MRSA, we performed a logistic regression analysis to control the effects of the confounding factors. We calculated the odds ratio (OR) and confidence intervals at 95% (CI95%). Differences were considered to be significant for p<0.05. The processing and analysis of the data was performed using the SPSS 15.0 statistical software.

RESULTS A total of 207 patients with a confirmed SA infection were included in the study, resulting in a mean age of the population analyzed of 64.7 (SD 20) years. Noteworthy, one in four patients on an average scale had some degree of functional dependency and only an average of one patient in ten patients analyzed was referred from a nursing home or a long-term stay center. The most common type of infection in the overall population was skin and soft tissue infections (42%). Aditionally, MRSA was isolated in a total of 63 (30.4%) patients, whilst the most common types of MRSA confirmed infections where respiratory infections in 23 cases (36.5%), followed by infections of the skin and soft tissue in 20 cases (32%) and urinary tract infections in 11

Figure 1 Isolation of MRSA and empirical antibiotic coverage. MRSA. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MRSA AB: Antibiotic active againt methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Linear association of the isolation of MRSA (p=0,047)

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Staphylococcus aureus infections and factors associated with resistance to methicillin in a hospital emergency department.

Table 1 Patient characteristics and factors associated with an MRSA infection

Total sample n Age

MSSA

MRSA

207

144

64,7 (SD 20)

60,95 (SD 21,5)

73,29 (SD 13,6)

P < 0,001 0,008

Type of infection Skin and soft tissue

88 (42,51)

68 (47,2)

20 (31,7)

Indwelling medical devices

19 (9,17)

17 (11,8)

2 (3,2)

Bone and joint infections

12 (5,79)

8 (5,6)

4 (6,3)

Respiratory

57 (27,53)

34 (23,6)

23 (36,5)

Urinary

19 (9,17)

8 (5,6)

11 (17,5)

Other

12 (9,17)

9 (6,3)

3 (4,8)

181 (87,4)

129 (89,6)

52 (82,5)

Nursing home

9 (4,3)

4 (2,8)

5 (7,9)

Long-term care center

9 (4,3)

7 (4,9)

2 (3,2)

Other

8 (3,9)

4 (2,8)

4 (6,3)

Previous hospitalization

67 (32,4)

39 (27,1)

28 (44,4)

0,014

History of antibiotic treatment

72 (34,8)

37 (26,1)

35 (55,6)

< 0,001

SA Colonization

21 (10,1)

15 (10,4)

6 (9,5)

0,845

158 (76,3)

118 (81,9)

40 (63,5)

Partially dependent

31 (15)

19 (13,2)

12 (19)

Dependent

18 (8,7)

7 (4,9)

11 (17,5)

Onco-haemotological

50 (24,2)

30 (20,8)

20 (31,7)

Diabetes mellitus

53 (25,6)

32 (22,2)

21 (33,3)

0,097

Renal insufficiency

50 (24,2)

28 (19,4)

22 (34,9)

0,018

Chronic hepatic disease

26 (12,6)

20 (13,9)

6 (9,5)

0,374

COPD

38 (18,4)

16 (11,1)

22 (34,9)

< 0,001

Rheumatoid arthritis

11 (5,3)

7 (4,9)

4 (6,3)

0,669

HIV

9 (4,3)

8 (5,6)

1 (1,6)

0,195

Presence of a catheter device

27 (13)

19 (13,2)

8 (12,7)

0,908

Dialysis

18 (8,7)

16 (11,1)

2 (3,2)

0,061

Chronic ulcers

28 (13,5)

18 (12,5)

10 (15,9)

0,498

Presence of a urinary catheter

12 (5,8)

5 (3,5)

7 (11,1)

0,032

Intravenous drug abuse

8 (3,9)

8 (5,6)

0 (0)

0,056

Patient origin Home

0,198

0,004

Basal functional status Independent

Co-morbidities 0,097

Risk factors

340

Prosthesis

17 (8,2)

12 (8,3)

5 (7,9)

0,913

Chronic corticosteroid therapy

46 (22,2)

21 (14,6)

25 (39,7)

< 0,001

Biologic therapy

11 (5,3)

8 (5,6)

3 (4,8)

0,815

Chemotherapy

25 (12,1)

16 (11,1)

9 (14,3)

0,531

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J. González del Castillo, et al.

Staphylococcus aureus infections and factors associated with resistance to methicillin in a hospital emergency department.

Table 1 Patient characteristics and factors associated with an MRSA infection (cont.)

Total sample

MSSA

MRSA

Sputum

32 (15,5)

19 (13,2)

13 (20,6)

Exudates

32 (15,5)

30 (20,8)

2 (3,2)

Blood

63 (30,4)

44 (30,6)

19 (30,2)

0,006

Sample type

Urine

13 (6,3)

6 (4,2)

7 (11,1)

Other

67 (32,1)

45 (31,3)

22 (34,9) < 0,001

Type of antibiotic administered in the ED Beta-lactam

46 (25,7)

28 (22,4)

18 (33,3)

Quinolone

27 (15,1)

20 (16,0)

7 (13,0)

Macrolide

6 (3,4)

6 (4,8)

0 (0)

Cloxacillin

26 (14,5)

24 (19,2)

2 (3,7)

Vancomycin

36 (20,1)

28 (22,4)

8 (14,8)

Teicoplanin

7 (3,9)

4 (3,2)

3 (5,6)

Linezolid

11 (6,1)

3 (2,4)

8 (14,8)

Daptomycin

2 (1,1)

1 (0,8)

1 (1,9)

Other

14 (7,8)

11 (8,8)

3 (5,6)

56 (27,1)

36 (25)

20 (31,7)

MRSA coverage

0,151

Quantitative variables are expressed as media ± standard deviation, and qualitative as total number (percentage). The functional status was classified in accordance with the Barthel scale as: independent (100 points), partially dependent (99-61), y dependent (≤60). SA: Staphylococcus aureus; MSSA: methicillin sensitive Staphylococcus aureus; MRSA: methicillin resistant Staphylococcus aureus; ED: emergency department; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; SD: standard deviation.

cases (17.5%). The most frequent empirical antibiotic treatment in the overall population was beta-lactams in 46 cases (26%), followed by vancomycin in 36 cases (20%) and quinolones in 27 (15%). Empirical antibiotic treatment with coverage of MRSA was initiated in a total of 56 (27%) patients (table 1).

5.69), P = 0.045], chronic obstructive pulmonary disease [OR 4.83 (95% CI 1.88 to 12.42), P = 0.001], history of antibiotic treatment within the 2 previous months [OR 4.94 (95% CI 2.27 to 10.76), P <0.001] and a urinary infection [OR 5.98 (95% CI 1.65 to 21.69) p = 0.007] (table 2).

With respect to the evolution of the prevalence of the SA isolates resistant to methicillin in terms of years, a linear growth trend (p = 0.047) was documented throughout the study period. Additionally, an increase in the prescription of antimicrobial coverage against MRSA was also observed in this period, although the correlation failed to achieve statistical significance (p = 0.463) (figure 1).

When analyzing the antibiotic treatments initiated in patients with a confirmed MRSA infection, it should be noted that on an average scale, the empiric coverage of this microorganism was considered in only one out of three cases admitted in our ED (table 1). After performing the multivariate analysis, were identified the following independent factors associated with the MRSA empirical coverage: history of antibiotic treatment within the 2 previous months [OR 3.88 (95% CI 1.76 to 8.57), P <0.001] and the presence of a catheter device [OR 6.28 (95% CI 1.64 to 24.07), P = 0.007], as well as a positive trend in patients with indwelling medical devices [OR 4.46 (95% 0 ,8323, 91), P = 0.081] (table 3).

Regarding the factors associated with the isolation of MRSA, we detected the following: age (p <0.001), the patient’s baseline functional status (p = 0.004), history of renal failure (p = 0.018), chronic obstructive pulmonary disease (p <0.001), the presence of a urinary catheter (p = 0.032), chronic corticosteroid therapy (p <0.001), type of infection (p = 0.008), previous hospitalization with the past month (p = 0.014) and history of antibiotic treatment within the 2 previous months (p <0.001) (table 1). Furthermore, the multivariate analysis confirmed five independent factors associated with the isolation of MRSA: age above 65 years [OR 2.97 (95% CI 1.24 to 7.1), P = 0.014], severe baseline functional dependence [OR 2.41 (95% CI 1.02 to 67

DISCUSSION The present study documents that on an average, one in three patients admitted in our emergency department for a confirmed SA infection presented resistance to oxacillin, whilst this percentage also showed a linear increasing trend over the years of the study.

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341

J. GonzĂĄlez del Castillo, et al.

Staphylococcus aureus infections and factors associated with resistance to methicillin in a hospital emergency department.

Table 2 Factors associated with MRSA isolation. Multivariate Analysis

Variable

CI 95%

Age > 65 years

2,97

1,24-7,10

0,014

Functional dependence

2,41

1,02-5,69

0,045

COPD

4,83

1,88-12,42

0,001

History of antibiotic therapy

4,94

2,27-10,76

< 0,001

Renal insufficiency

2,34

0,96-5,68

0,061

Urinary infection

5,98

1,65-21,69

0,007

Respiratory infection

1,57

0,63-3,91

0,330

Indwelling medical device

0,27

0,48-1,52

0,138

Bone and joint infection

3,65

0,80-16,62

0,094

Other

1,21

0,20-7,17

0,834

Skin and soft tissue infection

Reference

COPD: chronic obstructive pulmonary disease. The variables included in the analysis were age, type of infection, prior hospitalization, history of antibiotic treatment, patientâ&#x20AC;&#x2122;s functional status, renal failure, chronic obstructive pulmonary disease, presence of a urinary catheter, chronic corticosteroids therapy.

In a recent publication, Hadler et al.10 show a general reduction in MRSA isolates. It could be related with hospital measures control. In this work, authors find an increase, but around 5% of CA-MRSA and a decrease of nosocomial MRSA under 10%. The percentage of HA-MRSA remains constantly around 15% of isolates. This decrease was also reported specifically in MRSA nosocomial pneumonia23, however, these studies are biased owing to selection by culture positivity, which are only requested in less than 15% of cases. In Spain, an increase in the percentage of CA-MRSA in the emergency departments, especially in infections of skin and soft tissue, was described24-26. None the less, based on the results of this study, in our health area most of the community acquired MRSA infections appear to belong to the group of infections previously denominated as healthcare related, given the overall profile of the population included in our study reporting a higher mean age, a significant degree of comorbidity and/or baseline functional dependence, and a high percentage of previous hospital admission and a recent history of antibiotic treatment. It should also be noted that although in our setting, the prevalence of resistance to methicillin in these infections is not negligible, it still remains far from the results reported in the epidemiological studies performed in the US emergency departments, where the prevalence of MRSA infection of skin and soft tissue appears to round some 60% in certain cases27. Still, our results do support the notion that the presence of MRSA is to be taken into consideration when it comes to staphylococcal infections in the emergency departments in Spain, and consequently should also be taken into account when starting the empirical antibiotic prescription in these patients. As previously noted, the principal independent risk factors associated with an MRSA infection in our study were age above 342

65 years, certain degree of functional dependence, chronic obstructive pulmonary disease, history of antibiotic treatment in the previous two months and the presence of a urinary infection. Previous studies performed in similar patient populations already highlighted the age and the recent history of antibiotic treatment as a risk factor for MRSA skin and soft tissue infection28-31, as well as to some degree the level of functional dependence and chronic pulmonary comorbidity31. Here we consider it to be important to point out that the presence of a chronic obstructive pulmonary disease and baseline functional impairment could also be explained as variables closely related to an increased number of cycles of antibiotics therapy, frequent hospitalizations and other forms of healthcare, which on the other hand has by itself been associated with and increased prevalence of MRSA colonization in ED28-29. In our population none the less, and unlike these results previously reported in other ED populations, there appeared to be no association of a history of diabetes mellitus, previous MRSA infection or MRSA colonization or patient provenance from geriatric or long-term stay centers, as risk factor for a subsequent MRSA infection. Still, this may be also related to the limited sample size, the small number of nursing homes in our health area and the lack of practice of MRSA screening for colonization in our population. In our study, the most frequent forms of the MRSA infection were respiratory infections, and not skin and soft tissue infections as reported in previous epidemiological studies of staphylococcal infections in the emergency departments31. This may be a result of a frequent outpatient management of the skin and soft tissue infections in our area, as well as the high prevalence of respiratory pathology in our emergency department, being this also a condition with a higher likelihood for a posterior hospital admission, as well as a higher probability for adequate microbiological sputum and blood sampling compared to other infections. We would also like to note that

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J. Gonzรกlez del Castillo, et al.

Staphylococcus aureus infections and factors associated with resistance to methicillin in a hospital emergency department.

Table 3 Factors associated with an empirical coverage of MRSA in the emergency department

Variable

CI 95%

History of antibiotic treatment

3,88

1,76-8,57

<0,001

Presence of a catheter device

6,28

1,64-24,07

0,007

Urinary infection

0,24

0,04-1,33

0,104

Respiratory infection

0,50

0,18-1,36

0,173

Presence of an indwelling medical device

4,46

0,83-23,91

0,081

Bone and joint infection

2,04

0,48-8,55

0,331

0,84

0,19-3,75

0,815

Other Skin and soft tissue infection

Reference

The variables included in the model were: chronic renal failure, dialysis, History of antibiotic treatment, presence of a catheter device and the type of infection.

staphylococcal infection of urinary origin was also identified as an independent factor for the isolation of MRSA. In conjunction to this finding, previous studies have also reported that SA causes urinary tract infections in patients with urinary catheters and that the majority of these cases tends to be resistant to methicillin32. According to the findings of this study, the empirical antibiotic coverage was appropriate in not more than one in three patients with an MRSA infection in our ED. These data are consistent with previous studies that have demonstrated the low rates of prediction of methicillin resistance in staphylococcus infections in emergency departments31,33. Furthermore, we would also like to highlight the linear increase in the prevalence of MRSA infections observed throughout the study period, coupled with an increase in the prescription of antibiotics against resistant Gram-positive microorganisms in the ED, though the latter lacking statistical significance. These data are also consistent with the data reported in the literature regarding the empirical treatment against MRSA in ED, which is estimated to be inappropriate in some 50-70% of the cases34-36. Many of the factors independently associated with an appropriate empirical antibiotic coverage against MRSA in the ED patients with a suspected staphylococcal infection found in our study were previously described in the literature, such as the presence of a catheter device, or an infection of skin and soft tissue, or infections associated with the presence of indwelling medical devices. However, our series does detect other, not so frequently reported though just as logical factors, taking into account their associated comorbidity and possible floral disruption, such as advanced age coupled with functional impairment, or even some specific forms of staphylococcus infection, such as exacerbations of COPD or urinary tract infections. Therefore, we consider that additional, prospective and multicentre studies are warranted in order to further clarify the risk of MRSA infections with respect to the presence of chronic obstructive pulmonary disease, patient functional dependency and type of infection, specifically urinary tract infections. 69

Our study also has certain limitations. First, this was a retrospective study, conducted in patients admitted for staphylococcus infections from a single emergency department, in a tertiary level hospital center covering an urban area. Secondly, given that the study was conducted under conditions of routine clinical practice in an ED with high attendance rate, this may have introduced undesired variability in the decision making process regarding the correct microbiological sampling and sample processing, which may have consequently limited the overall sensitivity of the microbiology results. Thirdly, being our work a retrospective prevalence study, there was not able to adequately assess certain factors such as colonization by SA and the temporal relationship between the acquisition of SA and the emergency medical care. Finally, MRSA strains were not genotyped and we used epidemiology, clinical picture and phenotype susceptibility patterns to stablish an aproximated clasification between CA-MRSA and HA-MRSA. MRSA strains were considered as healthcare-associated (HA-MRSA) when were obtained from patients with previous admission, recent antimicrobial therapy or when were resistant to ciprofloxacin, erythromycin or clindamycin. MRSA were considered as community-acquired when strains were isolated from complicated pulmonary or soft tissue infections, in patients without previous admission and were susceptible to ciprofloxacin, erythromycin or clindamycin. Despite all this, we do consider that the results presented in this study provide valuable findings regarding the characteristics of staphylococcal infections and the factors associated with methicillin resistance in patients admitted in the emergency department in Spain. In conclusion to our findings, our study detected a 30% rate of methicillin resistance in staphylococcal infections admitted in the emergency department, whilst only 1 in 3 patients with MRSA infection received appropriate initial antibiotic treatment. Furthermore, we also conclude that there is a need for prospective multicenter studies that allow us to determine the overall prevalence of MRSA in Spanish EDs, as well as the associated risk factors, in order to optimize the empirical antibiotic therapy against this pathogen. This would allow

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343

J. González del Castillo, et al.

Staphylococcus aureus infections and factors associated with resistance to methicillin in a hospital emergency department.

us not only to improve the adequacy of the initial treatment of these patients, but also help avoid the excessive antibiotic usage that could increase the selection pressure and resistance rates in this and other pathogens.

ACKNOWLEDGEMENTS To Trikic M Ladem for the style correction of our manuscript.

CONFLICTS OF INTEREST

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The authors declare no conflicts of interest.

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Rev Esp Quimioter 2013;26(4):337-345

345

Original Melisa Barrantes-González Santiago Grau David Conde-Estévez Esther Salas Mónica Marín-Casino

Influencia de la etnia en el comportamiento farmacocinético de amikacina

Departamento de Farmacia. Hospital del Mar. Universidad Autónoma de Barcelona.

RESUMEN

pharmacokinetics of amikacin in different populations: Asian, Hispanic, North Africans and Caucasian.

Introducción. A pesar del aumento de la diversidad étnica en nuestro entorno, existen pocos estudios sobre la influencia en la farmacocinética de amikacina. En este estudio se compararon las características farmacocinéticas de amikacina en diferentes etnias: asiáticos, hispanos, magrebíes y caucásicos. Métodos. Estudio retrospectivo observacional en un hospital universitario de tercer nivel durante ocho años. Se incluyeron todos los pacientes en tratamiento con amikacina endovenosa en régimen de ampliación de intervalo. Se analizaron los parámetros farmacocinéticos con determinación de niveles plasmáticos. Se realizó un análisis estadístico bivariado y una regresión lineal múltiple. Resultados. Se incluyeron 164 pacientes: 7 asiáticos, 135 caucásicos, 11 hispanos y 11 magrebíes. Se evidenciaron concentraciones plasmáticas inferiores de amikacina en la población magrebí respecto al resto de etnias como consecuencia de su mayor aclaramiento. Conclusiones. Sería recomendable monitorizar las concentraciones plasmáticas de amikacina en pacientes magrebíes para evitar el riesgo de concentraciones subterapéuticas.

Methods. A retrospective observational study was performed in a tertiary teaching hospital during eight years. It was included all patients with intravenous amikacin treatment in extended interval dosing regimen with therapeutic drug monitoring of amikacin. Pharmacokinetic parameters were analysed. A bivariate and multiple linear regression statistical analysis were carried out.

Palabras clave: amikacina; aminoglucósidos; farmacocinética; etnias; España.

Influence of ethnicity on the pharmacokinetics of amikacin ABSTRACT Objective. Despite the increasing ethnic diversity, there are few studies of its influence on the pharmacokinetics of amikacin. The objective of this study was to compare the Correspondencia: Melisa Barrantes-González Departamento de Farmacia. Hospital del Mar. Universidad Autónoma de Barcelona. Passeig Marítim 25-29, 08003. Barcelona. Spain. Teléfono: 932483824 Fax: 932483256 E-mail: melbarrantes@gmail.com

346

Results. 164 patients were included: 7 asians, 135 Caucasians, 11 Hispanics and 11 from North Africa. It was shown a lower plasma concentrations of amikacin in North Africa population due to its greater clearance. Conclusions. Amikacin plasma concentrations monitoring is advisable in patients from North Africa in order to avoid subtherapeutic concentrations. Key words: amikacin; aminoglucosides; pharmacokinetics; ethnic groups; Spain

INTRODUCCIÓN Amikacina es un antibiótico aminoglucósido que presenta actividad bactericida tanto frente a microorganismos aerobios gram negativos como grampositivos. Las propiedades farmacocinéticas de los aminoglucósidos están influenciadas por una gran variedad de cambios fisiopatológicos. Las concentraciones séricas pueden variar notablemente entre los pacientes, por lo que es recomendable su monitorización1. A través de un modelo monocompartimental pueden obtenerse estimaciones clínicamente útiles de la disposición de aminoglucósidos. Actualmente, la proporción de pacientes de distintas etnias atendidos en nuestros hospitales va aumentando debido al fenómeno de la inmigración. La etnia o raza generalmente se ha considerado una variable demográfica importante que puede contribuir en la variabilidad interindividual del comportamiento farmacocinético y farmacodinámico (FC/FD) de muchos fármacos2. Diferencias en la FC/FD de diferentes fármacos se han relacionado con diferencias genéticas, fisiológicas y patológicas entre grupos étnicos. La presencia de polimorfismos genéticos en enzimas transportadoras debe considerarse como un factor

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M. Barrantes-González, et al.

Influencia de la etnia en el comportamiento farmacocinético de amikacina

importante2. Estas diferencias también están influenciadas por factores extrínsecos como contexto socioeconómico, cultural, dieta y ambiente. Tradicionalmente los estudios de FC/FD entre etnias se han realizado principalmente en población caucásica3. Sin embargo, en los últimos años se ha producido un aumento en la evaluación del impacto en FC/FD de fármacos entre diferentes grupos étnicos (asiáticos, afroamericanos y africanos).4 No obstante, la evidencia sobre diferencias en la eliminación renal de fármacos en diferentes etnias es limitada4, como es el caso de los aminoglucósidos5,6. El objetivo del presente estudio fue comparar las características farmacocinéticas de amikacina de las diferentes poblaciones en relación a la etnia (asiáticos, hispanos y magrebíes) frente a la población autóctona de nuestra área sanitaria (caucásicos).

MÉTODOS Se ha realizado un estudio retrospectivo observacional desde enero 2003 hasta diciembre 2010 en un Hospital Universitario de tercer nivel (431 camas). El área de influencia de este centro hospitalario es de 330.000 habitantes con un porcentaje de población inmigrante del 23%7. Los pacientes se clasificaron en 4 poblaciones. Se definió a la población Asiática como persona originaria del Lejano Oriente, Próximo Oriente, Sureste Asiático y la India; Caucásicos Europeos como persona originaria de España y resto de Europa; Hispanos como persona originaria de Centroamérica y

Suramérica; Magrebíes como persona originaria de Marruecos y Túnez8,9. En este estudio se incluyeron todos los pacientes en tratamiento con amikacina endovenosa en régimen de ampliación de intervalo que fueron sometidos a determinación de niveles plasmáticos, según protocolo del hospital y adecuado a las recomendaciones generales (10 h postadministración)1. Se excluyeron tiempos de muestreo diferentes para evitar sesgos en las extrapolaciones de los niveles. Se excluyeron aquellos pacientes menores 18 años, con insuficiencia renal (CL de creatinina <60 mL/min), con presencia de sepsis, y aquellos casos en los que el tiempo de perfusión de amikacina fue superior a 60 minutos. Los factores analizados fueron en cada caso: datos demográficos (edad, sexo, peso total, talla e índice de masa corporal (IMC)), pauta de amikacina, días de tratamiento y parámetros de función renal. Se han seguido los protocolos establecidos por nuestro centro sanitario para acceder a los datos de las historias clínicas a los fines de poder realizar este tipo de publicación con finalidad de investigación para la comunidad científica. Se llevó a cabo la determinación de los niveles de amikacina mediante inmunoensayo de fluorescencia polarizada (TDX, Abbott Lab). El análisis de los parámetros farmacocinéticos, volumen de distribución (Vd) y aclaramiento de amikacina (Cl), se es-

Tabla 1 Características de los pacientes y de dosificación y tratamiento con amikacina [ Md (Q1-Q3)]

Características de los pacientes

Etnia (n = 164) Asiáticos

Hombres n (%) Edad (años)

Caucásicos

Hispanos

Magrebies

(n = 7)

(n = 135)

(n = 11)

5 (71.4%)

104 (77.0%)

10 (90.9%)

0.494

39.39 (32.81-49.82)

68.47 (55.27-73.72)

45.71 (34.03-56.07)

61.02 (39.176-67.49)

<0.001

Peso Total (Kg)

55 (43-88.70)

66.70 (60-75)

70 (60-83.20)

63 (52-70)

0.535

Talla (cm)

170 (155-174)

168 (160-172)

170 (165-175)

170 (160-175)

0.594

22.67 (15.79-27.68)

23.44 (21.60-26.23)

24.22 (19.29-27.55)

21.64 (20.73-24.22)

0.551

0.70 (0.62-0.91)

0.70 (0.54-0.81)

0.83 (0.71-0.99)

0.88 (0.46-0.9)

0.110

99.37 (84.18-107.16)

86.68 (70-108.24)

88.89 (70.35-105.46)

95.63 (68.38-150.66)

0.587

1000 (800-1000)

1000 (900-1000)

1000 (750-1000)

0.553

IMC (Kg/m ) Creatinina inicial (mg/mL) 2

Cl creatinina inicial (mL/min/1.73m ) Dosificación y tratamiento con amikacina Dosis/día (mg) Dosis (mg)/PR/día

14.29 (11.27-18.60)

14.29 (12.71-15.87)

14.93 (13.33-16.67)

15 (12-15.87)

0.973

Dosis (mg)/PD/día*

14.29 (12.98-18.60)

15 (14.14-16.66)

15 (14.59-16.67)

15.03 (13.04-15.87)

0.950

Días tratamiento

11 (4-13)

7 (5-11)

6 (4-14)

7 (6-12)

0.625

Md = mediana, Q1-Q3 = intercuartiles *PD en pacientes obesos ( PR > 30% PI) ; PD (kg) = PI + 0.4 (PR – PI) PD: peso de dosificación; PR: peso real; PI: peso ideal 73

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347

348

0.124

-0.402*

CL creatinina inicial

a,b

0.282

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Se incluyen en el modelo final los factores relacionados con p <0.1

0.438

0.036 (0.021-0.051)

CL creatinina inicial

0.204

3.579 (0.718-6.44)

Creatinina inicial

-0.024 (-0.043- -0.004)

0.358 (0.276-0.437)

R del modelo

-1.662 (-2.594- -0.730)

IMC

-2.179 (-3.572- -0.785)

Sexo

0.067 (0.027-0.107)

-2.824 (-5.099- -0.549)

Magrebíes

3.699 (-0.589-7.988)

β(95% IC)

3.730 (-0.013-7.474)

Vd total (L)

Concentración (mg/L)

Constante(a)

Edad

0.263

0.082 (0.072-0.102)

0.431

0.000119 (0.000062-0.000175)

0.002 (0.002-0.002)

-0.009 (-0.013- -0.004)

-0.011 (-0.018- -0.003)

0.046 (0.033-0.059)

β(95% IC)

Vd/kg (L/kg)

agrupación resultante por comparaciones dos a dos con el test paramétrico de U Mann-Whitney

0.003*

13.8(12.5-17.4)

Regresión lineal múltiple de los factores relacionados con las variables farmacocinéticas

P*(<0.05);

1.73 (0.68-2.35)b

Magrebíes

0.368

0.014 (0.007-0.021)

0.082 (0.037-0.127)

-0.620 (-1.096- -0.144)

-0.023 (-0.037- -0.01)

1.633 (0.849-2.418)

3.118 (1.233-5.003)

β(95% IC)

CL total (L/h)

0.022*

5.92 (3.92-7.52)b

4.76 (3.76-5.63)

0.097 (0.078-0.112)

16.4 (13.3-19.6)

4.11 (2.34-5.24)

a,b

Hispanos

4.03 (3.21-5.19)a

0.096 (0.088-0.104)

15.8 (14.3-17.8)

4.63 (2.64-7.73)a

3.85 (2.52-5.59)a

0.435*

Caucásicos

0.087 (0.07-0.11)

0.081

-0.078

0.158*

0.066

3.8 (2.83-4.76)

4.22 (3.32-5.47)

-0.456*

CL total (L/h)

2.8 (2.42-5.93)a 14.7 (11-19.2)

0.066

0.015

0.589*

0.008*

0.091 (0.083-0.098)

0.097 (0.09-0.11)

-0.087

Vd/kg (L/kg)

Asiáticos

Etnia

0.544*

0.003

IMC

Creatinina inicial

0.089

<0.01*

14.7 (13.1-15.6)

16.3 (14.3-18.3)

-0.116

Vd total (L)

0.850

4.3 (1.9-7.3)

Mujeres

4.2 (2.5-6.9)

0.447*

Hombres

Sexo

Edad (rho)

Concentración (mg/L)

Análisis bivariado de los parámetros farmacocinéticos

0.235

0.001 (0.000043-0.00107)

-0.001218 (-0.002278- -0.000158)

0.152 (0.092-0.212)

0.291(0.192-0.390)

β(95% IC)

Kel (h-1)

0.007*

0.372 (0.31-0.54)b

0.296 (0.195-0.385)

a,b

0.261 (0.2-0.317)a

0.297 (0.206-0.343)a

0.394*

-0.154

-0.117

0.599

0.283 (0.199-0.37)

0.271 (0.22-0.319)

-0.374*

Kel (h-1)

Tabla 2 Análisis bivariado de los parámetros farmacocinéticos y regresión lineal múltiple de los factores relacionados con las variables farmacocinéticas

0.159

-0.007 (-0.012- -0.002)

0.01 (-0.001-0.021)

-0.923 (-1.549- -0.298)

2.953 (1.923-3.982)

β(95% IC)

T1/2 (h)

0.006*

1.86 (1.3-2.24)b

2.34 (1.8-3.56)a,b

2.66 (2.2-3.49)a

2.34 (2.02-3.37)a

-0.375*

0.128

0.133

0.599

2.63 (1.9-3.56)

2.55 (2.18-3.44)

0.367*

T1/2 (h)

M. Barrantes-González, et al. Influencia de la etnia en el comportamiento farmacocinético de amikacina

M. Barrantes-González, et al.

Influencia de la etnia en el comportamiento farmacocinético de amikacina

Figura 1 CL creatinina (ml/min/1.73 m2) versus Kel (h-1)

timaron a través del programa PKS® (Abbottbase Pharmacokinetic Systems), basado en un modelo monocompartimental. El análisis estadístico realizado fue un análisis bivariado con la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis, U de Mann-Whitney (variables expresadas como mediana e intercuartiles (Md; Q1-Q3) y el coeficiente de correlación rho de Spearman. Se estableció como significación estadística una p < 0.05. Posteriormente se realizó una regresión lineal múltiple para cada una de las variables farmacocinéticas y se incluyeron en el modelo final los parámetros relacionados con las variables farmacocinéticas con p < 0.1. Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS.(v. 20.0)

RESULTADOS Durante el periodo de estudio se registró un total de 432 pacientes en tratamiento con amikacina. De ellos, los pacientes excluidos fueron 213 con aclaramiento de creatinina <60 mL/ min/1,73 m2, 48 que presentaron sepsis, 5 con tiempo de perfusión superior a 60 minutos, 1 neonato, 1 con administración intramuscular. El total de pacientes incluidos en el estudio fue de 164. El total de población inmigrante en esta cohorte fue de 37 pacientes (22,6%), que está en concordancia con el porcentaje de inmigración de nuestra área de influencia (23%). Veintinueve (17,7%) de estos pacientes no eran caucásicos. Ocho de los caucásicos no eran españoles (5,9%). Las características de los pacientes se resumen en la tabla 1. No se observaron diferencias en cuanto a sexo, peso y altura de los pacientes, así como parámetros de función renal. Sin embargo, con respecto a la edad de los pacientes, sí que se encontraron diferencias estadísticamente significativas, siendo los asiáticos los más jóvenes y los caucásicos los mayores. Las características de dosificación y tratamiento con 75

amikacina se recogen en la tabla 1. Todos los pacientes iniciaron tratamiento con dosis de amikacina de 15 mg/kg/24h. La duración media del tratamiento fue de 8,27 (± 5,35) días. Debido a que los pacientes presentaron pesos similares, no se observaron diferencias en la dosis administrada. El análisis bivariado de los parámetros farmacocinéticos de amikacina se muestra en la tabla 2. Respecto a los niveles de amikacina, se observó una correlación con la edad, de tal forma que al aumentar la edad se evidenció un aumento de los niveles obtenidos; con el CL de creatinina, siendo los niveles de amikacina menores al aumentar el CL; y con la etnia, siendo los niveles obtenidos inferiores en la población magrebí (p=0.003). En relación a la eliminación, se observó un mayor aclaramiento de amikacina en la población magrebí comparado con el resto de poblaciones (p = 0.022). Asimismo, se observó una correlación positiva entre el CL creatinina y la eliminación de amikacina (Cl amikacina y Kel) (figura 1 y 2). En base a los resultados obtenidos en el análisis bivariado, para simplificar el modelo, se contrastó el hecho de ser magrebí frente al resto de poblaciones. Se realizó una regresión lineal múltiple introduciendo las variables con p<0.1 en el modelo multivariado final (resumen en la tabla 2). Respecto el nivel plasmático del aminoglucósido, en el modelo multivariado final, se obtuvo una correlación con la edad, el CL creatinina y ser magrebí. Se observó un aumento en los niveles obtenidos, al aumentar la edad y una disminución en los niveles, al aumentar el CL creatinina y en la población magrebí. En cuanto al Vd, se observó un menor Vd en la población magrebí y en pacientes con sexo femenino, y un aumento en el Vd al aumentar el IMC. En cuanto a los parámetros farmacocinéticos de eliminación, se observó una menor eliminación, al aumentar la edad, una correlación positiva entre el CL crea-

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Influencia de la etnia en el comportamiento farmacocinético de amikacina

Figura 2 CL creatinina (mL/min/1.73m2) versus CL amikacina (L/h)

tinina y CL amikacina y un mayor CL en la población magrebí. Los resultados coinciden con los mostrados en el análisis bivariado, demostrando existencia de diferencias en las concentraciones plasmáticas de la población magrebí respecto al resto, siendo inferiores en ésta población. Con respecto a la eliminación de amikacina, se confirmó la existencia de un mayor aclaramiento de amikacina en la población magrebí con respecto al resto de población.

DISCUSIÓN El presente estudio se ha basado en analizar si la etnia podía tener una influencia en el comportamiento farmacocinético de los pacientes en tratamiento con amikacina en régimen de ampliación del intervalo. Al comparar los parámetros farmacocinéticos de amikacina, se observaron diferencias en las concentraciones plasmáticas, siendo inferiores en la población magrebí. Con respecto a la eliminación, se observó un mayor aclaramiento de amikacina en la población magrebí con respecto al resto de poblaciones. La edad se comportó como un predictor independiente para alcanzar unos mayores niveles plasmáticos de amikacina. La edad puede afectar a diferentes parámetros farmacocinéticos. El aclaramiento de amikacina disminuye con la edad10. En cambio, el Vd (L/kg) no está relacionado con la edad10. Sin embargo, al ajustar por los factores relacionados con las variables farmacocinéticas, los magrebíes presentaron un menor Vd que podría dar lugar a concentraciones superiores de amikacina a los caucásicos. Con respecto a la eliminación, se observó que los magrebíes presentaron mayor aclaramiento de amikacina, siendo un 50% superior al de la población caucásica. Esta mayor eliminación explicaría las concentraciones menores de amikacina que se observaron en esta población, prevaleciendo a la afectación del Vd. Se observó un menor Vd en pacientes 350

con sexo femenino, y un aumento en el Vd al aumentar el IMC. Las mujeres tienen un Vd menor que los hombres, posiblemente por una menor masa muscular y menor fluido extracelular por unidad de peso10. Los aminoglucósidos se distribuyen en la masa corporal magra y parcialmente en el exceso de tejido adiposo, lo que conduce a un mayor Vd al aumentar el IMC, posiblemente debido a la distribución en el agua extracelular dentro del tejido adiposo11. El presente estudio refleja que el área de influencia de un hospital puede ser un condicionante según sea la proporción de pacientes inmigrantes y la procedencia de determinadas etnias. Se observó que casi un 25% de los pacientes en tratamiento con amikacina monitorizados correspondieron a otra etnia. Hay que destacar que la población inmigrante presentó una menor edad, respecto al resto. Este hecho puede estar relacionado con el motivo que la población inmigrante a nuestro país es en busca de un puesto de trabajo. Nuestro estudio destaca la importancia de considerar que, en algunas situaciones, la procedencia de los pacientes podría afectar la respuesta o la toxicidad de determinados tratamientos farmacológicos. Esta situación es de especial importancia en hospitales que no dispongan de la infraestructura necesaria para efectuar monitorización de antibióticos con un estrecho margen terapéutico, como es el caso de los aminoglucósidos. Esta situación podría generar la prescripción de dosis basadas en algoritmos que no incluyen aspectos como la etnia del paciente. La etnia o raza generalmente se ha considerado una variable demográfica importante que puede contribuir en la farmacocinética y farmacodinamia de algunos fármacos. Entre los procesos farmacocinéticos susceptibles de mostrar diferencias entre las diferentes etnias se ha descrito alteraciones a nivel de distribución (unión a proteínas plasmáticas y volumen de distribución), en el metabolismo (primer paso hepático y me-

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M. Barrantes-González, et al.

Influencia de la etnia en el comportamiento farmacocinético de amikacina

tabolismo hepático) y a nivel de excreción renal (secreción y reabsorción tubular activa renal)4. El volumen de distribución aparente de aminoglucósidos es el 25% del peso magro y es aproximadamente igual al volumen extracelular. Se ha demostrado una significativa variabilidad interindividual en el Vd, que parece tener un sustancial efecto en las concentraciones séricas y requerimientos de dosificación10. Sin embargo, con moderados cambios en el volumen del fluido extracelular el aclaramiento de aminoglucósidos permanece relativamente constante, sin mostrar cambios clínicamente relevantes. Los aminoglucósidos se eliminan inalterados por filtración glomerular y son reabsorbidos activamente por el túbulo proximal12,13. En la absorción pasiva, filtración glomerular y reabsorción tubular pasiva no se espera que se presenten diferencias étnicas. Sin embargo, en el proceso de reabsorción tubular activa podrían existir diferencias. En un modelo animal, se observó que los aminoglucósidos presentan diferentes grados de reabsorción tubular (gentamicina > amikacina > netilmicina)14. Esta diferente reabsorción tubular, no sólo afectaría a las concentraciones del aminoglucósido, sino que también podría determinar la nefrotoxicidad por aminoglucósidos. El presente estudio corrobora los resultados descritos en el estudio de Jhee et al.5 en el que no se observaron diferencias entre caucásicos, asiáticos e hispanos. Sin embargo, en el estudio de McAndrews et al.6 los nativos de Alaska mostraron diferencias en la farmacocinética de aminoglucósidos con respecto a la población americana. Se observaron diferencias significativas en el CL, Kel y T1/2 de estos fármacos entre los nativos de Alaska respecto la población americana en diferentes grupos de edad. No se encontraron diferencias, en cambio, en el Vd. McAndrews et al concluyeron que los nativos de Alaska requieren dosis más elevadas que el resto de población americana y que los mayores de 40 años requieren un mayor intervalo de dosificación6. De acuerdo con los resultados mostrados en los estudios de Zaske et al. y McAndrews et al también se observó una correlación entre el CL creatinina y la eliminación de amikacina (CL total y Kel) (figura 1 y 2)6,10. Más recientemente, Oparaoji et al compararon la farmacocinética de aminoglucósidos de Afroamericanos con el resto de población americana, no encontrándose diferencias significativas15. No se dispone de datos sobre la farmacocinética de amikacina en población magrebí con la que puedan compararse los resultados observados en este estudio. Los resultados parecen indicar que existen diferencias en los parámetros farmacocinéticos de amikacina entre las diferentes poblaciones. El estudio realizado, se trata del primero sobre farmacocinética de aminoglucósidos en población magrebí inmigrante en España. Este trabajo tienen las limitaciones propias de su carácter retrospectivo, motivo por el cual no se pueden extraer conclusiones de causalidad. Una limitación importante es el pequeño 77

tamaño de la muestra, derivada principalmente de un número elevado de pacientes que no recibieron pauta de amikacina en ampliación del intervalo. Debido a que el análisis fue retrospectivo no pudo verificarse los tiempos de extracción así que se excluyeron tiempos de muestreo diferentes para evitar extrapolaciones de los niveles. En base a los resultados obtenidos, en el caso de determinadas poblaciones (magrebí) sería recomendable la monitorización de niveles de amikacina y, en el caso de confirmarse una eliminación rápida del aminoglucósido, podría plantearse reducir la frecuencia de administración de amikacina, para evitar amplios periodos de tiempo sin la presencia del antibiótico. En conclusión, actualmente un alto porcentaje de pacientes atendidos proceden de otras etnias. Las diferencias observadas entre las diversas poblaciones estudiadas indican diferencias en la eliminación de amikacina entre diferentes poblaciones, observándose una mayor eliminación en la población magrebí, por lo que sería recomendable monitorizar las concentraciones plasmáticas en pacientes de esta población con el fin de evitar el riesgo de concentraciones subterapéuticas.

CONFLICTO DE INTERESES Los autores declaran no tener conflicto de intereses

AGRADECIMIENTOS Los autores agradecen a Sergi Mojal (IMIM) por la ayuda recibida en la revisión del análisis estadístico.

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M. Barrantes-GonzĂĄlez, et al.

Influencia de la etnia en el comportamiento farmacocinĂŠtico de amikacina

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Original Eduard Tornero1 Laura Morata2 Juan C Martínez-Pastor1 Guillem Bori1 Josep Mensa2 Alex Soriano2

Prosthetic joint infections due to methicillinresistant and methicillin-susceptible staphylococci treated with open debridement and retention of the prosthesis 1

Department of Othopedic and Trauma Surgery, Hospital Clínic of Barcelona. Department of Infectious Diseases, Hospital Clínic of Barcelona.

ABSTRACT Objectives. To compare the specific characteristics, the outcome and the predictors of failure of prosthetic joint infections (PJI) due to methicillin-resistant (MRS) and methicillin-susceptible staphylococci (MSS) treated with open debridement and retention of the implant. Material and methods. PJI due to MRS or MRS prospectively registered in a database from 1999 to 2009 were retrospectively reviewed. Results. During the study period, 96 patients met the inclusion criteria of the study. The mean follow-up period was 3.9 years and at least 2 years in all patients. The failure rate was 25%. The only variable significantly associated with failure in the global cohort was polymicrobial infection (59.3% vs. 40.7%, p=0.036). Thirty-four (35.4%) patients had an infection due to MRS and 62 (63.6%) due to MSS. Among MSS infections, 95.2% corresponded to primary arthroplasties while 29.4% of PJI due to MRS were after revision arthroplasties (p=0.001). CRP was significantly higher in PJI due to MSS (5.2 mg/dl vs 9.1 mg/dL, p=0.02).The failure rate (20% vs 27%, p=0.62) was very similar in MSS and MRS groups. Conclusion. PJI due to MRS were mainly coagulase-negative staphylococci, more frequent after revision arthroplasties, had a lower inflammatory response, and had a similar failure rate than MSS infections. Keywords: prosthetic joint infection, debridement, methicillin-resistant, Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococci.

Correspondence: Eduard Tornero, Department of Orthopedic and Trauma Surgery, Hospital Clínic of Barcelona, C/ Villarroel 170, Barcelona 08036, Spain. Telephone: +3493227553 Fax: +34934514438 E-mail: etornero@clinic.ub.es

Infecciones protésicas articulares por estafilococos meticilin-resistentes y meticilinsensibles tratadas mediante desbridamiento y retención de la prótesis RESUMEN Objetivo. Comparar las características específicas, los resultados y los factores predictivos de mal pronóstico de las infecciones de prótesis articulares (IPA) por estafilococos meticilin-resistentes (EMR) y meticilin-sensibles (EMS) tratadas mediante desbridamiento, retención del implante y tratamiento antibiótico. Material y métodos. Se realizó una revisión retrospectiva de todas las IPA’s por EMR o EMS registradas en nuestra base datos desde 1999 a 2009. Resultados. Durante el periodo del estudio, 96 pacientes cumplieron los criterios de inclusión en el estudio. El seguimiento medio de los pacientes fue de 3,9 años y todos los pacientes tenían al menos 2 años de seguimiento. La tasa de fracaso fue del 25%. La única variable asociada significativamente a fracaso terapéutico en el total de pacientes fue la infección polimicrobiana (59,3% vs. 40,7%, p=0,036). Treinta y cuatro (35,4%) pacientes tuvieron una infección por EMR y 62 (63,6%) por EMS. Respecto las infecciones por EMS, el 95,2% correspondían a cirugías primarias mientras que el 29,4% de las IPA’s por EMR ocurrieron tras cirugías de revision (p=0,001). El valor de la PCR fue significativamente superior en las IPA’s por EMS (5,2 mg/dl vs 9,1 mg/dL, p=0,02). La tasa de fracaso fue similar en las infecciones por EMS y EMR (20% vs 27%, p=0,62). Conclusión. Las IPA’s por EMR fueron causadas principalmente por estafilococos coagulase-negativo, ocurrieron más frecuentemente tras cirugías de revisión, tenían una reacción inflamatoria menor y obtuvieron una tasa de fracaso similar a las infecciones por EMS. Palabras clave: Infección protésica, desbridamiento, meticilin-resistente. Staphylococcus aureus, estafilococo coagulase-negativo

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E. Tornero, et al.

Prosthetic joint infections due to methicillin-resistant and methicillin-susceptible staphylococci treated with open debridement and retention of the prosthesis

INTRODUCTION Early prosthetic joint infections (PJIs) are associated with substantial morbidity, increased medical costs and reduced quality of life1,2. Debridement and prosthesis retention combined with a prolonged antibiotic regimen including rifampin is an accepted therapeutic approach when the duration of symptoms is less than 4 weeks and there are no radiological signs of loosening. The outcome of patients with a PJI has been previously assessed in several articles with success rates between 60% to 90%3-6. Articles describing outcome predictors in patients treated with an open debridement combined with a rifampin-based regimen are scarce and mainly focused on PJIs due to Staphylococcus aureus4,7-9. During recent years, the prevalence of coagulase-negative staphylococci (CNS) as an etiological agent of PJI is increasing10 and frequently associated with methicillin and fluoroquinolone resistance, thereby reducing the antibiotic options for combining with rifampin. The aim of the present study was to compare specific characteristics, outcome and predictors of failure of infections due to methicillin-resistant and methicillin-susceptible staphylococci, including S. aureus and CNS, treated with open debridement without removing the implant and prolonged antibiotic treatment.

METHODS Since January 1999 patients with a PJI (hip or knee arthroplasties) were prospectively registered in a database. Relevant information about demographics, co-morbidity, type of implant, clinical manifestations, leukocyte count, and C-reactive protein (CRP) concentration at the time of admission for infection, surgical treatment, microorganism isolated, antimicrobial therapy, and outcome were recorded. For the present study, cases with a mono- or polymicrobial prosthetic joint infection due to staphylococcal microorganism (S. aureus or CNS) registered from 1999 to 2009 were retrospectively reviewed. Prosthetic joint infection was defined by the presence of local inflammation, macroscopic evidence of extension of the infection through the capsule during open debridement, and isolation of significant microorganisms from deep samples. In case of CNS, â&#x2030;Ľ2 positive deep samples were required for considering this microorganism a true pathogen. All patients were treated in the bone and joint infection unit of our hospital, which includes orthopaedic surgeons, infectious disease specialists and microbiologists. For debridement, pre-existing incisions were always used, necrotic tissue was excised, and the joint was washed out with 7 liters of sterile water. The components of the prosthesis were left in situ after it was confirmed during surgery that there were no signs of loosening. In knee arthroplasties, the polyethylene component was removed and replaced with a new one, while in total hip arthroplasties, the polyethylene as well as the femoral head were replaced whenever possible. The patients were taken back to the operating room to repeat the irrigation only when systemic or local signs of infection persisted after debridement. Six deep samples of 354

synovial fluid or periprosthetic tissue were submitted to the microbiology laboratory. An antibiogram for all significant isolates was performed by microdilution method. After debridement, a broad-spectrum intravenous antibiotic regimen including vancomycin (1 g/12 h) plus ceftazidime (2 g/8 h) was started and maintained until definitive microbiological results were obtained. When the microorganism was susceptible to methicillin, vancomycin was switched to intravenous cloxacillin (2 g/4 h). The definitive oral antibiotic treatment was levofloxacin (500 mg/24 h) plus rifampin (600 mg/24 h), except in those cases with resistant strains or polymicrobial infection, in which an alternative was selected according to the antibiogram. The protocol of our hospital recommends 10 days of intravenous antibiotics, and the duration of oral antibiotics was decided by a member of the team (A.S) in each case according to the clinical manifestations and the CRP value. After being discharged, patients were followed up monthly while they were receiving treatment and every 6 to 12 months after finishing the therapy. Outcome was classified according to the following definitions: (i) remission, when the patient had no symptoms of infection, the prosthesis was retained, and CRP was <1 mg/dl after at least 2 years of follow-up; or (ii) failure, when inflammatory signs and high CRP remained during treatment and the patient needed a second surgery (second debridement or prosthesis removal) or when symptoms re-appeared after completing treatment. Relapsed or re-infection was considered to have occurred depending on the microorganism that was isolated. It was not considered failure when the patient developed an aseptic loosening that required the prosthesis to be exchanged and deep samples taken during surgery were found to be negative. Statistical analysis Variables analyzed were age, sex, co-morbidity (having or not having one or more of the following conditions: diabetes mellitus, liver cirrhosis, chronic renal failure, rheumatoid arthritis, or chronic obstructive pulmonary disease), type of prosthesis (hip or knee), age of implant, duration of symptoms, presence of fever, leukocyte count, CRP value, positive blood cultures, the need for a second debridement, resistance to methicillin or fluoroquinolones, and polymicrobial infection. For the statistical analysis, continuous variables were explored and categorized. Categorical variables were compared by Chisquare test or Fisherâ&#x20AC;&#x2122;s exact test when necessary and continuous variables by Studentâ&#x20AC;&#x2122;s t test. Kaplan-Meier survival method was used to estimate the cumulative probability of treatment success according to the microorganism and compared using the log-rank test. Statistical significance was defined as a twotailed p<0.05. The analysis was performed using SPSS, version 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

RESULTS During the study period, 96 patients met the inclusion criteria of the study. The mean (SD) age of cohort was 70.2

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E. Tornero, et al.

Prosthetic joint infections due to methicillin-resistant and methicillin-susceptible staphylococci treated with open debridement and retention of the prosthesis

Table 1 Characteristics of patients with staphylococcal prosthetic joint infections according to the outcome (N=96) Remission1 (%) N= 72

Failure1 (%) N=24

Mean Age (SD) years

70.4 (10.7)

69.4 (9.7)

0.67

Age > 70 years

40 (55.6)

9 (37.5)

0.16

Sex Male

34 (47.2)

14 (58.3)

0.48

Comorbidity2

23 (31.9)

11 (45.8)

0.23

Primary arthroplasty

61 (84.7)

22 (91.7)

Revision arthroplasty

11 (15.3)

2 (8.3)

Hip arthroplasty

26 (36.1)

5 (20.8)

Knee arthroplasty

46 (63.9)

19 (79.2)

Mean (SD) age of prosthesis in days

26.3 (21.1)

24.3 (28.7)

0.71

Age of prosthesis: < 15 days

20 (27.8)

10 (41.7)

0.22

15 - 45 days

46 (63.9)

12 (50.0)

0.24

> 45 days

6 (8.3)

2 (8.3)

Mean (SD) days of symptoms

4.9 (4.6)

5.4 (4.9)

0.68

Interval of days with symptoms: 0-2 days

31 (43.1)

9 (37.5)

0.81

3-5 days

18 (25.0)

6 (25.0)

6-10 days

14 (19.4)

5 (20.8)

>10 days

9 (12.5)

4 (16.7)

0.73

13 (18.1)

5 (20.8)

0.77

8837 (3678)

9043 (3537)

0.81

Mean (SD) CRP (mg/dL)

7.1 (9.2)

9.5 (10.2)

0.27

Interval of CRP (mg/dL): <5

43 (59.7)

13 (54.2)

0.64

5-12

17 (23.6)

5 (20.8)

>12

11 (15.3)

6 (25.0)

0.36

Methicillin-resistance

27 (37.5)

7 (29.2)

0.62

Fluoroquinolone-resistance

20 (27.8)

6 (25.0)

3 (4.2)

4 (16.7)

0.063

16 (22.2)

11 (45.8)

0.036

82.3 (42.0)

73.2 (48.0)

0.48

< 90 days

50 (69.4)

10 (41.7)

> 90 days

16 (22.2)

3 (12.5)

40 (58.8)

6 (46.2)

Characteristics

Fever 3

Mean (SD) leukocyte count (cells/mm )

Bacteraemia Polymicrobial Mean (SD) days of oral antibiotics

0.51 0.21

Intervals of days of oral antibiotics : 1

Oral antibiotics3 Levofloxacin + rifampin

0.37

Linezolid + rifampin

9 (13.2)

2 (15.4)

Other combinations

19 (27.9)

5 (38.5)

0.52

Linezolid

16 (23.5)

3 (23.1)

No rifampin

8 (11.8)

1 (7.7)

SD, standard deviation. CRP, C-reactive protein. 1 See text for definitions. 2 Diabetes mellitus, chronic renal failure, rheumatoid arthritis, chronic obstructive pulmonary disease or history of steroid therapy. 3 Includes those patients who received oral antibiotics for > 15 days (n=81, 68 remission vs 13 failures) 81

Rev Esp Quimioter 2013;26(4):353-359

355

E. Tornero, et al.

Prosthetic joint infections due to methicillin-resistant and methicillin-susceptible staphylococci treated with open debridement and retention of the prosthesis

Table 2

Characteristics of PJI due to methicillin-resistant and methicillin-susceptible staphylococci

Characteristics

Methicillin-R (%) n=34

Methicillin-S (%) n=62

Mean Age (SD) years

70.5 (9.2)

70.0 (11.0)

0.81

Age > 70 years

18 (52.9)

31 (50.0)

0.83

Sex Male

18 (52.9)

30 (48.4)

0.83

Comorbidity

20 (58.8)

42 (67.7)

0.50

Primary arthroplasty

24 (70.6)

59 (95.2)

Revision arthroplasty

10 (29.4)

3 (6.2)

Hip arthroplasty

11 (32.4)

20 (32.3)

Knee arthroplasty

23 (67.6)

42 (67.7)

Mean (SD) age of prosthesis in days

25.6 (21.4)

25.9 (24.2)

0.96

Age of prosthesis: < 15 days

10 (29.4)

20 (32.3)

0.82

21 (61.8)

37 (59.7)

3 (8.8)

5 (8.1)

15 - 45 days > 45 days

0.001 1

Mean (SD) days of symptoms

4.2 (4.4)

5.5 (4.8)

0.18

Interval of days with symptoms: 0-2 days

18 (52.9)

22 (35.5)

0.13

3-5 days

7 (20.6)

17 (27.4)

0.62

6-10 days

6 (17.6)

13 (21.0)

0.79

>10 days

3 (8.8)

10 (16.1)

0.37

5 (14.7)

13 (21.0)

0.58

8283 (3321)

9226 (3769)

0.22

Mean (SD) CRP (mg/dL)

5.2 (5.4)

9.1 (10.8)

0.02

Interval of CRP (mg/dL): <5

22 (64.7)

34 (54.8)

0.51

5-12

8 (23.5)

14 (22.6)

>12

4 (11.8)

13 (21.0)

0.28

S. aureus

5 (14.7)

51 (82.3)

Coagulase-negative staphylococci

29 (85.3)

11(17.7)

Fluoroquinolone-resistant

20 (58.8)

6 (9.7)

<0.001

1 (2.9)

6 (9.7)

0.41

11 (32.4)

16 (25.8)

0.64

68.9 (40.5)

89.0 (43.0)

0.04

< 90 days

27 (79.4)

33 (53.2)

> 90 days

5 (14.7)

14 (22.6)

9 (27.3)

37 (77.1)

<0.001

Fever 3

Mean (SD) leukocyte count (cells/mm )

Bacteraemia Polymicrobial Mean (SD) days of oral antibiotics

<0.001

Intervals of days of oral antibiotics : 0.19

Oral antibiotics3 Levofloxacin + rifampin

356

Linezolid + rifampin

9 (27.3)

2 (4.2)

0.006

Other combinations

15 (45.5)

9 (18.7)

0.013

No rifampin

6 (18.2)

3 (6.2)

0.147

Linezolid

15 (46.9)

4 (8.5)

<0.001

Rev Esp Quimioter 2013;26(4):353-359

E. Tornero, et al.

Table 2

Prosthetic joint infections due to methicillin-resistant and methicillin-susceptible staphylococci treated with open debridement and retention of the prosthesis

Characteristics of PJI due to methicillin-resistant and methicillin-susceptible staphylococci (cont.)

Characteristics

Methicillin-R (%) n=34

Methicillin-S (%) n=62

7 (20.6)

17 (27.4)

0.62

7 (20.6)

14 (22.6)

Failure (%) 1

Relapse (%) Failure during antibiotic therapy (%)

3 (8.8)

9 (14.5)

Failure after finishing antibiotic therapy (%)

31 (91.2)

53 (85.5)

Mean (SD) years of follow-up

3.6 (1.9)

4.0 (2.3)

0.53 0.34

SD, standard deviation. CNS, coagulase-negative staphylococci. CRP, C-reactive protein. 1 See text for definitions. 2 Diabetes mellitus, chronic renal failure, rheumatoid arthritis, chronic obstructive pulmonary disease or history of steroid therapy. 3 Includes those patients who received oral antibiotics for > 15 days (n=81, 33 MRS vs 48 MSS)

Figure 1 Cumulative probability of being free of failure according to the staphylococcal methicillin resistance in the first 1000 days of follow-up.

(10.4) years. Forty-eight were male (50%), and 31 infections (32.3%) were on a hip and 67 (67.7%) on a knee prosthesis. In 83 (86.5%) cases the infected prosthesis was a primary arthroplasty and in 13 (13.5%) a revision arthroplasty. The mean (SD) age of prosthesis at the moment of infection diagnosis was 25.8 (23.1) days, and it was <15 days, 16 to 45 days or >45 days in 30, 58 and 8 cases respectively. The mean (SD) days of symptoms was 5.0 (4.7) days and it was <3 days, 3 to 5 days, 6 to 10 days or >10 days in 40, 24, 19 and 13 cases respectively. Fever was present in 18 patients (18.8%) and the preoperative mean (SD) leukocyte count was 8889 (2626) 83

cells/mm3. The preoperative mean (SD) CRP was 7.7 (9.4) mg/ dl, and it was <5 mg/dl, 5-12 mg/dl or >12mg/dl in 56, 22 and 17 cases, respectively. There were 51 S. aureus (82.3%) among MSS and 29 CNS (85.3%) among MRS (p<0.001). Seven patients (7.3%) had bacteremia and in 27 cases (28%) the infection was polymicrobial. The mean (SD) duration of intravenous and oral antibiotics was 9.5 (5.6) and 81 (43) days, respectively. The mean follow-up period was 3.9 years and at least 2 years in all patients in remission except one who died after 6 months due to an unrelated cause and without evidence of failure. The failure rate was 25% (24 out of 96) and the characteristics of

Rev Esp Quimioter 2013;26(4):353-359

357

E. Tornero, et al.

Prosthetic joint infections due to methicillin-resistant and methicillin-susceptible staphylococci treated with open debridement and retention of the prosthesis

patients according to the outcome are summarized in table 1. The only variable significantly associated with failure in the global cohort was polymicrobial infection (59.3% vs. 40.7%, p=0.036) and there was a trend towards significance for bacteremia (42.9% vs 57.1%, p=0.063) Thirty-four (35.4%) patients had an infection due to a MRS and 62 (63.6%) due to a MSS. The characteristics of these two groups are shown in table 2. It is of note the relationship between resistance pattern and the type of surgery, 95.2% of PJI due to MSS corresponded to primary arthroplasties while 29.4% of PJI due to MRS were after revision arthroplasties (p=0.001). There were no statistically significant differences between both groups in age, sex, co-morbidity, type of prosthesis (hip or knee), age of prosthesis, fever, leukocyte count, rate of polymicrobial infections, days of symptoms or days of intravenous and oral antibiotics. CRP was significantly higher in PJI due to MSS (5.2 mg/dl vs 9.1 mg/dL, p=0.02). Fluoroquinolone-resistance was higher in MRS than in MSS (58.8% vs 9.6%, p<0.001). Oral antibiotic regimen including levofloxacin plus rifampin was more frequently given to patients with PJI due to MSS (76% vs 28%, p<0.001) while the use of linezolid plus rifampin (28% vs 4%, p=0.006) or other combinations (46% vs 18%, p=0.013) were more frequent in PJI due to MRS. The failure rate (20% vs 27%, p=0.62) and the relapse rate (20% vs 22%, p=1.0) were very similar in MSS and MRS groups. The cumulative probability of being in remission during the first 1000 days of follow-up according to the resistance pattern is shown in figure 1. The figure shows that failure in MSS appeared earlier than in MRS although the final result is very similar.

The main drawback of our study was the relative small sample size and its retrospective nature, however, it is one of the largest series with a long-term follow-up and a standardized surgical protocol. In conclusion, open debridement and retention of the prosthesis in staphylococcal PJI was associated with a failure rate of 25%. PJI due to MRS were mainly CNS, more frequent after revision arthroplasties, had a lower inflammatory response, and had a similar failure rate than MSS infections using a rifampin oral combination.

CONFLICT OF INTEREST The authors declare that there are no conflicts of interest

ACKNOWLEDGEMENTS Hip and knee surgeons and nurses of the orthopedic department.

REFERENCES

DISCUSSION The success rate in our cohort of patients with PJI treated with debridement and retention of the implant after at least 2 years of follow-up was 75% (72 out of 96), considering both relapse or re-infection as failure. This result is similar to other authors using a rifampin combination3-5,7,11-12. In our series, MRS were predominantly CNS, infected revision arthroplasties, had lower CRP at the time of diagnosis and received less frequently levofloxacin plus rifampin but the outcome of infections due to MRS was not significantly worse than the outcome of infections due to MSS. Previous reports suggested lower remission rates in PJI due to MRS8,13-16, however, the majority of these authors analyzed infections due to MR S. aureus. In contrast, in our series the predominant methicillin-resistant pathogens were CNS. Previous experience describing the outcome in MR-CNS treated without implant removal is scarce. Our results suggest that oral combinations with rifampin, including levofloxacin, linezolid and others, are effective in MR-CNS. The abscense of good predictors of failure in PJIs treated with open debridement has been previously described by others9. In the future, it is necessary to analyze factors associated with the microorganism (i.e. biofilm production), in order to improve the selection of those patients that could benefit of a conservative surgery o require a more aggressive one. 358

Byren et al.17 using a prolonged oral regimen including rifampin, described a failure rate in S. aureus PJIs of 27.6%. In our study, 94% of patients were treated with an antibiotic combination including rifampin, the duration of intravenous (9.5 days) and oral (80 days) antibiotic treatment was significantly shorter than in the Byren study but a similar failure rate (25%) was observed. Our results are in agreement with others18 and suggests that the duration of both intravenous and oral regimens could be reduced.

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Rev Esp Quimioter 2013;26(4):353-359

E. Tornero, et al.

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Prosthetic joint infections due to methicillin-resistant and methicillin-susceptible staphylococci treated with open debridement and retention of the prosthesis

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Rev Esp Quimioter 2013;26(4):353-359

359

Original Francisco Álvarez-Lerma1 Montserrat Rodriguez2 Mari Cruz Soriano3 Mercedes Catalán4 Ana María Llorente4 Nieves Vidart5 María Garitacelaya5 Enrique Maravi6 Elisabeth Fernández Rey7 Francisco Alvarado8 Marta López-Sánchez9 Bernabé Alvarez-Sánchez10 David Granado11 Elisabeth Quintana12 and the Study Group of Liposomal Amphotericin B in the ICU*

Effectiveness of liposomal amphotericin B in patients admitted to the ICU on renal replacement therapy 1

Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitari del Mar, Barcelona. Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Infanta Leonor, Madrid. 3 Servicio de Medicina Intensiva, Hospital La Paz, Madrid. 4 Servicio de Medicina Intensiva, Hospital 12 de Octubre, Madrid. 5 Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Clínico San Carlos, Madrid. 6 Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Virgen del Camino, Pamplona. 7 Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Central de Astusias, Oviedo. 8 Servicio de Cuidados Intensivos Pediátricos, Hospital La Paz, Madrid. 9 Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander. 10 Servicio de Medicina Intensiva, Hospital General Universitario de Alicante, Alicante. 11 Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Perpetuo Socorro, Badajoz 12 Servicio de Medicina Intensiva, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona. 2

ABSTRACT Introduction. This study was designed to compare the effectiveness of liposomal amphotericin B (L-AmB) in ICU patients with and without renal replacement therapy (RRT). Methods. Observational, retrospective, comparative and multicenter study conducted in critically ill patients treated with L-AmB for 3 or more days, divided into two cohorts depending on the use of RRT before or within the first 48 hours after starting L-AmB. Clinical and microbiological response at the end of treatment was evaluated. Results. A total of 158 patients met the inclusion criteria, 36 (22.8%) of which required RRT during the ICU stay. Patients with RRT as compared with those without RRT showed a higher APACHE II score on admission (21.4 vs 18.4, P = 0.041), greater systemic response against infection (P = 0.047) and higher need of supportive techniques (P = 0.002). In both groups, main reasons for the use of L-AmB were broad spectrum and hemodynamic instability. A higher daily dose of L-AmB was used in the RRT group (4.30 vs 3.84 mg/kg, P = 0.030) without differences in the total cumulative dose or treatment duration. There were no differences in the clinical response (61.1% vs 56.6%, P = 0.953) or microbiological eradication rate (74.1% vs 64.6%, P = 0.382). In patients with proven invasive fungal infection, satisfactory clinical response was obtained in 74.1% and microbiological eradication 85.7%. Conclusions. Although the study sample is small, this study shows that L-AmB is effective in critically ill patients admitted to the ICU requiring RRT. Key words: Renal replacement therapy, ICU, liposomal amphotericin B, Clinical efficacy, Microbiological efficacy.

Correspondence: Dr. F. Álvarez-Lerma Service of Intensive Care Medicine, Hospital Universitari del Mar, Universitat Autònoma de Barcelona, Passeig Marítim 25-29, E-08003 Barcelona, Spain. Tel.: +34-93-2483125; fax: +34-93-2483014 E-mail: 16839@parcdesalutmar.cat

360

Efectividad de anfotericina B liposomal en pacientes ingresados en UCI con técnicas de reemplazo renal RESUMEN Introducción. Comparar la efectividad de anfotericina B liposomal (L-AmB) en pacientes ingresados en UCI con o sin técnicas de reemplazo renal (TRR). Métodos. Estudio observacional, retrospectivo, comparativo y multicéntrico realizado en pacientes críticos que han sido tratados con L-AmB durante 3 o más días diferenciándose dos cohortes en función de utilizar TRR (o no) antes o en las primeras 48 horas después de iniciar L-AmB. Se ha evaluado la respuesta clínica y microbiológica al final del tratamiento. Resultados. Un total de 158 (22,8%) pacientes cumplían los criterios de inclusión, 36 (22,8%) de los cuales precisaron de TRR. Los pacientes con TRR tuvieron mayor APACHE II a su ingreso (21,4 vs 18,4; P=0,041), mayor respuesta sistémica a la infección (P=0,047) y mayor necesidad de técnicas de apoyo (P=0,002). No se han observado diferencias en los motivos para indicar L-AmB, predominando la amplitud del espectro y la inestabilidad hemodinámica. La dosis diaria de L-AmB fue mayor en el grupo de TRR (4,30 vs 3,84 mg/kg, P=0,030) sin cambios en la duración ni en la dosis total acumulada. No se observaron diferencias en la respuesta clínica satisfactoria (61,1% vs 56,6%, P=0,953) ni en la respuesta microbiológica con erradicación en 74,1 y 64,6% (P=0,382). En pacientes con infección fúngica invasiva la respuesta clínica fue satisfactoria en un 74,1% de los pacientes y hubo erradicación microbiológia en el 85,7%. Conclusiones. Aunque se trata de una muestra pequeña, se demuestra que L-AmB es efectiva en pacientes críticos ingresados en la UCI que requieren TRR. Palabras clave: Técnicas de Reemplazo Renal, ICU, Anfotericina B liposomal, Eficacia clínica, Eficacia microbiológica.

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F. Álvarez-Lerma, et al.

Effectiveness of liposomal amphotericin B in patients admitted to the ICU on renal replacement therapy

INTRODUCTION The prescription of different formulations of amphotericin B in critically ill patients has decreased in recent years coinciding with the introduction of echinocandins in the market1. Liposomal amphotericin B (L-AmB) is the formulation of amphotericin B mostly used at the present time in the Intensive Care Units (ICUs) in Spain. In our country, two retrospective multicenter studies of the use of L-AmB in critically ill patients that have provide information on the profile of patients treated with this agent, indications of treatment, dosage and especially data of the effectiveness and tolerability of L-AmB even in the subgroup of patients with altered renal function at the time of starting the administration of the drug2,3. The impact of renal replacement therapy (RRT), either intermittent or continuous RRT procedures, on the effectiveness of L-AmB has been poorly assessed. The techniques of RRT are increasingly being used in critically ill patients for different reasons, such as renal insufficiency, acidosis, hypovolemia, etc. Based on data of the ENVIN-HELICS registry4, about 6% of patients admitted for more than 24 hours in the ICU underwent RRT. Although studies have been published in the literature regarding changes of pharmacokinetic parameters of different antifungal agents in relation to the use of RRT5-9, there are a few data on the effectiveness of L-AmB were given to critically ill patients requiring RRT. The present study is a subanalysis of patients included in the registry of the use of L-AmB in the ICU2, the objective of which was to assess the clinical characteristics and outcome of patients treated simultaneously with L-AmB and RRT during their ICU stay, and to determine whether there were differences in the effectiveness of L-AmB as compared with patients who did not require RRT.

MATERIALS AND METHODS Design. This was a nationwide, observational, multicenter and retrospective cohort study of patients treated in the ICU with L-AmB between September 2008 and December 2009. The study cohort included patients (adults or children) admitted to the ICU or resuscitation unit for any reason or indication, who Table 1

Case report form. A case report form (CRF) was completed for each patient, whose variables including their definitions have been recently published2. All data were obtained by review of the medical records. Indications of L-AmB treatment and need of RRT were not previously protocolized, so that decisions taken by the physicians in charge of the patients. Infections treated with L-AmB were classified as proven, probable, possible or clinical suspicion of infection, and reasons for using L-AmB as one or more of the following: spectrum of activity, site of infection, hemodynamic instability, adherence to national or international therapeutic guidelines, implementation of local protocols, consultant’s opinion, isolation of a filamentous fungi, intolerance to other antifungal agents and intolerance to the oral route. In each case, dates of start and end of treatment were recorded as well as reasons of stopping treatment, cumulative dose, change of doses during treatment and reasons for change. Techniques of RRT, days of use and reason(s) for use were also recorded. Definition of dependent variables. Clinical response was evaluated as cure, improvement, stable or failure. Clinical response was considered satisfactory in case of improvement or cure. Microbiological response was classified as eradication, persistence and missed follow-up. Clinical and microbiological assessments were performed at the end of L-AmB treatment and in all patients included (intention-to-treat) independently of whether infections were classified as proven, probable, possible or clinical suspicion of infection. Sample size and statistical analysis. The sample size for this exploratory observational study was based on a criterion of

Details of RRT procedures and days of use

Intermittent venovenous hemodialysis

Continuous venovenous hemofiltration

Continuous venovenous hemodiafiltration

5 (13.9)

13 (36.1)

11 (30.6)

Filter surface, m , mean ± SD

1.88 ± 0.45

1.29 ± 0.15

0.92 ± 0.27

Blood flow, mL/min, mean ± SD

325 ± 28.9

190 ± 26.5

123.9 ± 52.8

Patients, no. (%) 2

Treatment flow, mL/kg/h, mean ± SD

required simultaneously any RRT, intermittent or continuous, prior to or within the first 48 hours of starting treatment with L-AmB. Data of these patients were compared patients admitted to the participating ICUs during the same period of time, treated with L-AmB during 3 days or more who did not require RRT. The study was approved by the Ethics Committee of the participating centers. Written informed consent was obtained from each patient before enrollment in the study.

32.8 ± 4.3

46.8 ± 65.1

Duration procedure, daily hours, mean ± SD

3±0

24 ± 0

Duration procedure, total days, mean ± SD

26.6 ± 36.0

10.4 ± 8.5

43.8 ± 11

Rev Esp Quimioter 2013;26(4):360-368

361

F. Álvarez-Lerma, et al.

Table 2

Effectiveness of liposomal amphotericin B in patients admitted to the ICU on renal replacement therapy

Clinical characteristics of patients treated with L-AmB with and without RRT

Patients with RRT

Patients without RRT

(n = 36)

(n = 122)

Mean ± SD

47.7 ± 23.1

48.8 ± 23.8

Median (range)

52.5 (33-68)

54.5 (33-68)

Characteristics

P value

Age, years 0.790

Sex, no. (%) Men

26 (72.2)

75 (61.5)

Women

10 (27.8)

47 (38.5)

0.238

Weight, kg, mean ± SD

66.0 ± 28.2

63.0 ± 28.7

0.569

Body mass index, kg/m2, mean ± SD

23.8 ± 6.6

24.8 ± 6.4

0.406

Mean ± SD

21.4 ± 8.8

18.5 ± 7.0

0.041

Median (range)

22.0 (7-47)

18 (4-39)

Mean ± SD

45.1 ± 54.1

44.3 ± 51.6

Median (range)

28 (5-288)

29 (2-353)

APACHE II score

ICU stay, days 0.917

Hospital stay, days Mean ± SD

75.4 ± 87.3

80.1 ± 67.7

Median (range)

48 (17-464)

57.5 (7-367)

0.719

Underlying illness, no. (%) Medical

18 (51.0)

72 (59.0)

Surgical

16 (44.4)

38 (31.1)

0.573

Trauma

1 (2.8)

6 (4.9)

Burns

1 (2.8)

4 (3.3)

29 (80.6)

76 (62.8)

0.047

1 (2.8)

16 (13.2)

0.080

Systemic response, no. (%) Severe sepsis/septic shock Neutropenia

Percentages are calculated according to the total number of events in each category.

feasibility for performing a study of these characteristics and was not based on considerations of statistical power. Descriptive statistics are presented with continuous variables expressed as mean, standard deviation (± SD) and ranges (minimum and maximum values), and categorical variables as frequencies and percentages. Two subgroups of patients depending on the use or not of RRT. The cohorts of patients with and without RRT at the initiation of L-AmB treatment were compared using the chi-square (CHI2) test for categorical variables and the Student’s t test for continuous variables. Statistical significance was set at P < 0.05.

RESULTS A total of 158 patients treated with L-AmB for at least 3 days, 36 (22.8%) of which required RRT were included in the 362

study. These patients were recruited from 27 ICUs, 13 (48.1%) of which included one or more patients undergoing RRT during their ICU stay. Details of RRT procedures and days of use are shown in table 1. Continuous renal replacement procedures were the most frequent, continuous venovenous hemofiltration in 13 (36.1%) patients and continuous venovenous hemodiafiltration in 11 (30.6%). Intermittent hemodialysis (5 patients) and peritoneal dialysis (1 patient) were less frequent. Ten patients underwent various RRT procedures consecutively. Reasons for the use of RRT included high serum level of urea nitrogen in 17 (47.2%) cases, accumulation of fluid in 15 (41.7%), metabolic acidosis in 8 (22.2%), multiorgan dysfunction in 2 (5.6%) and rhabdomyolysis due to hyperammonemia and acute pulmonary edema in 1. Reasons for the indication of RRT were not recorded in 11 cases.

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F. Ă lvarez-Lerma, et al.

Table 3

Effectiveness of liposomal amphotericin B in patients admitted to the ICU on renal replacement therapy

Comorbidities of patients treated with L-AmB with and without RRT

Patients with RRT

Patients without RRT

P value

(n = 36)

(n = 122)

Immunosuppression

10 (27.8)

26 (21.3)

Chronic bronchitis (COPD)

7 (19.4)

17 (13.9)

0.681

HIV infection

4 (11.1)

8 (6.6)

0.751

Comorbidities, no. (%) 0,150

Chronic renal insufficiency

2 (1.9)

5 (4.1)

0.541

Congestive heart failure

7 (6.6)

10 (8.2)

0.862

11 (10.4)

17 (13.9)

0.762

Diabetes mellitus

8 (6.6)

0.220

Hematological malignancy

Radiation therapy

15 (14.2)

18 (14.8)

0.940

Solid tumor

14 (13.2)

19 (15.6)

0.755

Liver cirrhosis

1 (2.8)

4 (3.3)

0.863

Bone marrow transplantation

0 (0)

2 (1.6)

0.620

Solid organ transplantation

3 (8.3)

7 (5.7)

0.587

Chemotherapy

2 (5.6)

21 (17.2)

0.081

Comorbidities per patient

0.844

11 (30.6)

41 (33.6)

1 to 3

21 (58.3)

71 (58.2)

4 to 6

4 (11.1)

10 (8.2)

34 (94.4)

86 (70.5)

Central venous catheter

36 (100)

117 (95.9)

0.574

Mechanical ventilation

35 (97.2)

93 (76.2)

0.003

Antibiotic therapy

33 (91.7)

102 (83.6)

0.290

Supportive techniques, no. (%) Arterial catheter

0.003

Corticosteroids

14 (38.9)

43 (35.3)

0.697

Total parenteral nutrition

28 (77.8)

60 (49.2)

0.002

Urethral catheter

35(97.2)

110 (90.2)

0.321

Surgery on admission

13 (36.1)

41 (33.6)

0.733

Supportive techniques per patient, no.

0.002

0 (0)

1 (0.8)

1 to 3

0 (0)

10 (8.2)

4 to 6

7 (19.4)

54 (44.3)

29 (80.6)

57 (46.7

Percentages are calculated according to the total number of events in each category.

Demographic characteristics and underlying illnesses of patients with and without RRT are shown in table 2. Patients in the RRT cohort showed a higher APACHE II score (21.4 vs 18.5, P = 0.041) and systemic response to infection (severe sepsis or septic shock 80.6% vs 18.5%, P = 0.047), whereas 89

de percentage of patients with neutropenia was less frequent (2.8% vs 13.2%, P = 0.08). Differences in the duration of ICU stay or hospital stay were not found. Comorbidities and supportive measures are summarized in table 3. There no statistically significant differences between

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363

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Effectiveness of liposomal amphotericin B in patients admitted to the ICU on renal replacement therapy

Table 4 Reasons for the use of L-AmB in critically ill patients with and without RRT

Patients with RRT

Patients without RRT

P value

(n = 36)

(n = 122)

Broad spectrum of activity

23 (63.9)

75 (62.0)

0.836

Localization of infection

8 (22.2)

38 (31.4)

0.288

Intolerance to the oral route

2 (5.6)

4 (3.3)

0.621

Hemodynamic instability

27 (75.0)

71 (58.2)

0.076

Hospital protocol

4 (11.1)

11 (9.1)

0.749

Intolerance to other antifungals

1 (2.8)

6 (5.0)

1.000

Adherence to clinical guidelines

14 (38.9)

48 (39.7)

0.933

Consultantâ&#x20AC;&#x2122;s opinion

4 (11.1)

25 (20.7)

0.195

Resistant species

2 (5.6)

11 (9.1)

0.538

Proven

14 (38.9)

39 (32.8)

Probable

6 (16.7)

13 (10.9)

Possible

6 (16.7)

20 (16.8)

Empirical

10 (27.8)

47 (39.5)

Reasons to prescribe L-AmB, no. (%)

Classification of infection, no. (%) 0.534

Percentages are calculated according to the total number of events in each category.

patients with and without RRT, except for the use of chemotherapy which was less frequent in the RRT cohort (5.6% vs 17.2%, P = 0.081). Most patients with RRT also required six or more supportive measures. Also, the use of arterial catheter (94.4% vs 70.5%, P = 0.003), mechanical ventilation (97.2% vs 76.2%, P = 0.003) and parenteral nutrition (77.8% vs 49.2%, P = 0.002) was more frequent in patients with RRT. As shown in table 4, hemodynamic instability was the most frequent reason for the use of L-AmB in patients undergoing RRT (75% vs 58.2%, P = 0.076). Other reasons were the spectrum of activity of L-AmB (63.9%) and adherence to clinical guidelines (38.9%). Significant differences in the use of L-AmB according to the degree certainty of infection (proven, probable, possible or suspicion) between both cohorts were not observed. In the group of patients with RRT, one or more fungi were identified in 27 (75%) occasions, which were candidemias in 5. Biological samples in which fungi were isolated as well as the most frequent genus and species are shown in Table 5. Isolates from respiratory samples (bronchial aspirates), blood and biopsy samples of different tissues were the most frequent. Candida spp., in particular Candida albicans and Candida glabrata, and different Aspergillus spp. predominated. No differences were found in the duration of treatment with L-AmB between the two subgroups, although both daily doses (4.30 mg/kg vs 3.94 mg/kg, P = 0.030) and percentage of patients treated with daily doses higher than 4 mg/ kg (52.8% vs 36.1%, P = 0.033) were greater among patients in the RRT cohort (table 6). Differences in the use of L-AmB 364

therapy as rescue medication or first-choice agent were not found either. The clinical response was satisfactory in 61.1% of patients with RRT and in 56.6% of those who did not require RRT but differences were not statistically significant (table 7). In patients with RRT and proven infection, satisfactory clinical response was achieved in 78.6% of cases. In patients with microbiological fungal isolates (n = 27), eradication was documented in 20 (74.1%) reaching 85.7% in those patients with proven infection. The ICU mortality rate was 36.1% (n = 13) in patients who required RRT and 36.9% (n = 45) in those without RRT. Cumulative hospital mortality in both groups was 38.9% and 42.6%, respectively.

DISCUSSION A total of 23% of patients who received L-AmB during their stay in the participating ICUs underwent RRT concomitantly. As far as we are aware, this finding has not been previously reported in the literature. The clinical and microbiological response to the use of L-AmB in patients with RRT has been similar to that observed in L-AmB-treated patients without RRT. Also, differences between both groups in ICU and hospital mortality rates were not observed. The use RRT has increased in recent years in critically ill patients admitted to the ICU especially continuous RRT. Al-

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Effectiveness of liposomal amphotericin B in patients admitted to the ICU on renal replacement therapy

Table 5 Localization of samples and fungal species identified in critically ill patients treated with L-AmB with and without RRT Patients with RRT

Patients without RRT

P value

(n = 36)

(n = 122)

17 (47.2)

35 (34.7)

0.182

6 (5.9)

0.455

Localization of samples, no. (%) Bronchial aspirates Blood Catheter

5 4 (11.1)

Urine

Peritoneal exudate (direct)

4 (11.1)

5 (5.0)

0.242

Tissue biopsy

1 (2.8)

2 (2.0)

1.000

Pharynx

3 (8.3)

11 (10.9)

11 (30.6)

41 (40.6)

0.287

Candida albicans

8 (22.2)

40 (39.6)

0.061

Candida glabrata

6 (16.7)

13 (12.9)

0.581

Candida parapsilosis

5 (13.9)

16 (15.8)

0.800

Candida tropicalis

2 (5.6)

10 (9.9)

0.732

Candida dubliniensis

1 (2.8))

0 (0.0)

0.263

Other Species of fungi, no. (%)

Aspergillus fumigatus

2 (5.6)

6 (5.9)

1.000

Aspergillus flavus

1 (2.8)

1 (1.0)

0.458

Aspergillus niger

1 (2.8)

0 (0.0)

0.263

Mucor

1 (2.8)

0 (0.0)

0.263

Histoplasma capsulatum

1 (2.8)

0 (0.0)

0.263

Paracoccidiodes brasilensis

1 (2.8)

1 (1.0)

0.458

Percentages are calculated according to the total number of events in each category.

though the reason for using RRT is to substitute the renal function in cases of acute renal insufficiency (uremia, metabolic acidosis), it is increasingly common the use of RRT for treating other clinical conditions, such as anasarca, electrolyte disbalance, acute intoxications, acute pulmonary edema and even severe sepsis. While the use of RRT may affect plasma concentrations of azoles5,7, the administration of candins8,9 or polyenes6,10 are associated with minimal changes, so that monitorization of plasma concentrations or dosage changes are not necessary. In patients with RRT differences in the selection of L-AmB as rescue treatment or first-line treatment were not observed. Reasons for the selection of L-AmB were mainly the broad spectrum of activity and severity of the patients, particularly the presence of hemodynamic instability. Comparative studies in this patient model reported in the literature are lacking but different case reports in patients with renal failure and/or need of RRT treated with L-AmB as recue treatment have shown favourable results11,12. Patients included in the present study in which treatment with L-AmB was indicated, had a severity level higher to the 91

mean severity of patients admitted to the ICU. The median APACHE II score was 18 and 22 for each subgroup, which is much higher than that of patients admitted to the Spanish ICUs in 200913. The study population included patients with numerous comorbidities, most of them with solid tumor or haematological malignancies under oncological treatment in whom fungal infections were diagnosed in the context of a severe immunosuppression. The present findings support that in this model of patient, the selection of L-AmB is a therapeutic option that should be considered, with acceptable clinical and microbiological response independently of the presence of acute or chronic renal insufficiency or treatment with RRT. Fungi identified as the causative pathogens of infections treated with L-AmB in patients requiring RRT were similar than those isolated in the comparator group. There was a predominance of Candida spp. followed by Aspergillus spp., being less frequent and/or exceptional other species, such as Mucor, Histoplasma capsulatum or Paracoccidiodes brasilensis. These findings are consistent with data reported in most epidemiological studies of fungal infections in critically ill patients14,15.

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Effectiveness of liposomal amphotericin B in patients admitted to the ICU on renal replacement therapy

Table 6 Characteristics of L-AmB administration in critically ill patients with and without RRT

Patients with RRT

Patients without RRT

(n = 36)

(n = 122)

20 (55.6)

55 (45.1)

0.269

Rescue treatment, no. (%)

P value

Previous antifungals, no. (%) Fluconazole

9 (25)

21 (17.2)

0.295

Caspofungin

9 (25)

19 (15.6)

0.193

Voriconazole

3 (8.3)

16 (13.1)

0.569

Anidulafungin

3 (8.3)

3 (2.4)

0.132

Itraconazole

1 (2.8)

5 (4.1)

1.000

Amphotericin lipid complex

1 (2.8)

2 (1.6)

0.542

1 (0.8)

1.000

Mean ± SD

15,44 ± 8,9

14.4 ± 8,8

0.524

Median (range)

13.5 (4-42)

12 (3-46)

32 (88.9)

104 (85.3)

0.579

Mean ± SD

4,30 ± 1.13

3.84 ± 1,11

0.030

Median (range)

4.75 (2.8-7)

3.8 (1-9.2)

19 (52.8)

44 (36.1)

0.033 0.112

Micafungin Duration of treatment, days

Patients with > 7 days of treatment, no. (%) Daily dose, mg/kg

Patients with doses > 4 mg/kg, no. (%) Total daily dose, mg/kg Mean ± SD

69.0 ± 55.4

55.8 ± 39.8

Median (range)

56 (18-294)

45.0 (7-215)

4.332 ± 4.311

3.500 ± 3.277

2.898 (165-20.580)

2.640 (75-17.200)

4 (11.1)

17 (13.9)

Improvement

3 (42.9)

9 (37.5)

Worsening

2 (28.6)

5 (20.8)

1 (4.2)

2 (28.6)

9 (37.5)

Total cumulative dose, mg Mean ± SD Median (range) Change of doses, no. (%)

0.212 0.976

Reason for change, no. (%)

Toxicity Other

1.000

Percentages are calculated according to the total number of events in each category.

The doses of L-AmB administered to patients in the RRT cohort where higher than doses given to patients without RRT. Patients in the RRT cohort received a dose of 4.3 mg/kg/ day for more than 2 weeks with minimal dose changes during treatment. In these patients, however, it not possible to quantify the morbidity related to the use of L-AmB but in patients without RRT, the use of this drug had minimal effect on renal function even in those patients with altered renal function at the beginning of treatment, which confirms the excellent tolerability of L-AmB in these risk patients3,16. 366

The main limitations of this study are related to the retrospective and multicenter design, although the participating physicians belong to a network of specialists in the diagnosis and treatment of infections in critically ill patients, which may minimize bias related to the diagnosis and assessment of the clinical response. However, the diagnosis of fungal infections is still challenging for clinicians despite consensus and recommendations published in recent years, and the limits between proven, probable or possible infection continue to be poorly defined.

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Effectiveness of liposomal amphotericin B in patients admitted to the ICU on renal replacement therapy

Table 7 Clinical and microbiological response to the use of L-AmB to critically ill patients with and without RRT Patients with RRT

Patients without RRT

(n = 36)

(n = 122)

P value

Clinical response, no. (%) Satisfactory Cure

13 (36.1)

39 (32.0)

Improvement

9 (25.0)

30 (24.6)

Stable

11 (30.6)

43 (35.3)

Failure

3 (8.3)

10 (8.2)

0.953

Microbiological response, no. (%) Eradication

20 (74.1)

62 (64.6)

Persistence

4 (14.8)

11 (11.4)

Missed follow-up

3 (11.1)

23 (24.0)

0.382

Percentages are calculated according to the total number of events in each category.

In summary, this study shows that an important number of patients treated with L-AmB are concomitantly undergoing any technique of RRT. The selection of this antifungal drug in this subgroup of patients is based on the wide spectrum of activity and the patient’s severity of illness, being used indistinctly as first-choice agent or as rescue medication. In these patients, the use of L-AmB has been associated with an acceptable clinical and microbiological response similar to that observed in patients not requiring RRT. *Study Group of Liposomal Amphotericin B in the ICU (participants): Andrés Concha Torre, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo; Rosa María García Fanjul, Hospital de Cabueñes, Gijón; Fernando Gómez Sáez, Complejo Asistencial de Burgos Hospital General Yagüe, Burgos; Mari Cruz Soriano, Hospital La Paz, Madrid; Francisco Alvarado Ortega and Miguel Angel Delgado, Hospital La Paz Infantil, Madrid; José Suárez, Nuria Chamorro Borraz, and José Suárez, Hospital Severo Ochoa, Madrid; Juan Carlos Montejo, Hospital 12 de Octubre, Madrid; Margarita Mas Lodo, Hospital de Móstoles, Madrid; Fernando Martínez Sagasti and María José Jiménez Martín, Hospital Clínico San Carlos, Madrid; Amaya Bustinza Arriortua, Hospital Gregorio Marañón, Madrid; Iratxe Seijas Betolaza, Hospital de Cruces, Bilbao; Arantxa Lánder Azcona, Hospital San Jorge, Huesca; Arantxa Utande and Víctor González, Hospital Miguel Servet, Zaragoza; Pilar Luque Gómez, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza; Fernando Barcenilla, Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida; Pedro Castro and Angels Escorsells, Hospital Clinic i Provincial, Barcelona; Eduardo Mesalles, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona; Alfonso Manrique, Hospital Virgen del Camino, Pamplona; Emili Díaz, Hospital Joan XXIII, Tarragona; Mercedes Palomar, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona; Rafael Badenes, Hospital Clínico Universitario, Valencia; Federico Aguar and Juan José Peña, Hospital General Universitario, Valencia; Juan Bonastre and Carmen Vibó, 93

Hospital La Fe, Valencia; Rocío Armero, Hospital Dr. Peset, Valencia; Silvestre Nicolás Franco, Hospital Rafael Méndez, Lorca, Murcia; José Ignacio Ayestarán, Hospital Son Dureta, Palma de Mallorca; Juan Carlos Pozo Laderas, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba; Juan M. Mora Ordóñez, Javier Muñoz Bono, and Emilio Curiel Balsera, Hospital Universitario Carlos Haya, Málaga; Francisco Cota Delgado, Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Málaga; Rafael E. Morales Sirgado, Hospital Universitario Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria; María del Pilar Eugenio Robaina, Hospital Insular de Las Palmas, Las Palmas de Gran Canaria; Abilio Arrascaeta Llanes, Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres; Antonio JareñoChaumel, Hospital de Jerez, Jerez de la Frontera; Manuel Rodríguez Carvajal, Hospital Juan Ramón Jiménez, Huelva; María Jesús Huerto Ranchel and Francisco Romero Bermejo, Hospital Puerto Real, Cádiz; and José Rubio Quiñones, Hospital Puerta del Mar, Cádiz, Spain.

ACKNOWLEDGMENTS The authors thank Marta Pulido, MD, for editing the manuscript and editorial assistance.

REFERENCES 1.

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Effectiveness of liposomal amphotericin B in patients admitted to the ICU on renal replacement therapy

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Carta al Director Beatriz Díaz-Pollán1 José Alberto Peña-Pedrosa2 Mª José Nuñez-Orantos1 Gabriel Sotres-Fernández1

Anemia hemolítica secundaria a rifampicina en paciente diagnosticado de reinfección por tuberculosis pulmonar 1

Medicina Interna III. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.

Sr. Editor: se conocen casos de anemia hemolítica por inmunocomplejos en relación con el uso de rifampicina desde hace décadas1, si bien este efecto adverso es poco frecuente, sobre todo cuando ya se ha recibido el fármaco. Presentamos a continuación el caso de una mujer con reinfección pulmonar por micobacteria tuberculosa, que en el segundo episodio de la enfermedad desarrolló la mencionada complicación. Se trata de una mujer de 25 años, nacida en España, diagnosticada de tuberculosis pulmonar en marzo 2012, esputo con más 50 bacilos/línea y radiografía de tórax sugerente (infiltrado micro-nodular en campos pulmonares superiores, junto con adenopatías mediastínicas); se pautó tratamiento convencional con cuatro fármacos (isoniacida 5 mg/kg, rifampicina 10 mg/kg, pirazinamida 25 mg/kg y etambutol 15 mg/kg), a dosis ajustada a peso (48 kg). La paciente no presentaba antecedentes médicos de interés (no consumo de drogas de abuso, alcohol ni tabaco) salvo dos hechos que pasamos a describir. El primero, que había debutado tres meses antes con la aparición de lesiones purpúricas en miembros inferiores, anatomopatológicamente sugerentes de vasculitis leucocitoclástica. Se relacionaron con un posible síndrome de Sjögren primario, por la presencia de anticuerpos Anti-nucleares 1/320 con patrón moteado, Anti-RO 655 UA/ml (vista en consultas de Reumatología); esta serología no varió a lo largo del seguimiento, no llegándose a pautar medicación corticoidea hasta el momento del ingreso. El segundo hecho hace relación a que se trata de una posible tuberculosis por reinfección; en enero 2008 fue diagnosticada de tuberculosis pulmonar y siguió tratamiento con cuatro fármacos de primera línea (isoniacida, pirazinamida, etambutol y rifampicina en las mismas dosis estándar que en el tratamiento actual), al finalizar el tratamiento a los seis meses su radiografía de tórax estaba normalizada. Por este motivo, en el segundo ingreso se repitió la serología VIH y estudio inmunológico (auto-anticuerpos, complemento, inmu-

Correspondencia: Beatriz Díaz Pollán Hospital Clínico San Carlos. Prof. Martín Lagos s/n. 28040. Madrid. E-mail: bdíazp.hcsc@salud.madrid.org.

nidad humoral y poblaciones linfocitarias), que resultaron sin alteraciones. Se reinterrogó sobre antecedentes epidemiológicos socio-ambientales, sin encontrarse ningún factor de riesgo para la reinfección. A las 48 horas del alta hospitalaria (7 días después del inicio del tratamiento con tuberculostáticos) comienza con dolor abdominal tipo cólico en hipogastrio, asociado a náuseas y Tª 37,5ºC. Dos días más tarde consulta por vómitos, fiebre > 38,5ºC y debilidad generalizada, junto con orinas oscuras en la mañana de su ingreso. En la exploración física las constantes eran normales, destacando importante palidez cutáneo-mucosa, con una discreta ictericia conjuntival. En el resto de la exploración no se encontraron datos semiológicos de interés. En las pruebas complementarias destacaba Hb: 6,9 g/dl (rango de normalidad 12,0 a 16,0 g/dl), Htto: 16,3% (rango de normalidad 35,0- 47,0 %), VCM: 86 fL (rango de normalidad 78,0 a 100,0 fL) con unos reticulocitos: 3,65% (rango de normalidad 0,5 a 2,0 %). En la bioquímica: Haptoglobina 39,6 mg/dl (rango de normalidad de 30 a 200 mg/dl), LDH: 1418 U/l (rango 240480 U/l), BT: 6,5 mg/dl (rango de 0,2 a 1,2 mg/dl), BD: 3,45 mg/ dl (rango de 0,1 a 0,3 mg/dl), el resto de la bioquímica y el estudio de coagulación fue normal. Ante la presencia de anemia que sugiere origen hemolítico se retiraron todos los fármacos tuberculostáticos. En los estudios posteriores confirmaron esta etiología (anemia hemolítica por inmunocomplejos) siendo identificado su origen (rifampicina). En el frotis sanguíneo se confirma la aglutinación de los hematíes y la médula ósea es compatible con destrucción periférica por hemólisis. Se realizó un test de Coombs directo, que fue positivo 3+, IgG negativo, C3d positivo 2+. Anticuerpos irregulares negativos en tarjeta iiss/coombs. Crioaglutininas negativas. El estudio en relación con la medicación resultó positivo para rifampicina por el mecanismo de inmunocomplejos tipo IgG (siendo negativo el resto el estudio de inmunocomplejos para los otros fármacos). Al finalizar el estudio y una vez que ya se había recuperado la paciente, Hb 10,3 g/dl, siete días más tarde, se reinstauró el tratamiento con etambutol, pirazinamida e isoniacida a la dosis previamente pautada y levofloxacino (1000 mg al día) siendo dada de alta sin incidencias con recuperación de la hemoglobina hasta valores previos 10,6 g/dl.

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B. Díaz-Pollán, et al.

Anemia hemolítica secundaria a rifampicina en paciente diagnosticado de reinfección por tuberculosis pulmonar

Rifampicina es un antibiótico del grupo de las rifamicinas, que se utiliza como primera línea en combinación con otros en el tratamiento de la tuberculosis, así como en otras patologías infecciosas. Tiene una buena tolerancia, aunque la presencia de trastornos gastrointestinales son frecuentes al inicio de las tomas; menos del 4% de los pacientes presentan reacciones adversas que obliguen a la retirada del fármaco, siendo la más frecuente la toxicidad hepática2. Se han notificado casos de anemia hemolítica inmune acompañada CID, trombocitopenia, fallo renal agudo3, necrosis tubular, o nefritis intersticial, El mecanismo de la reacción inmune se sabe que es producido por la formación de autoanticuerpos4. En la mayor parte de los casos parecen ser de la clase IgM, aunque pueden ser IgG5 o IgE6, éstos últimos con reacción de hipersensibilidad inmediata. La hemólisis puede ser intra o extravascular, dependiendo en parte de la capacidad de adhesión del fármaco a la membrana eritrocitaria. En los de alta capacidad la destrucción es en el bazo (hemólisis extravascular). Si no tienen buena capacidad de adhesión, forman inmunocomplejos en el plasma que se adhieren entonces a la membrana eritrocitaria, reconocidos por la fracción C3 del complemento, activándose el complemento produciendo lisis celular intravascular. El desencadenante se ha relacionado con altas dosis en regimenes intermitentes7, o por discontinuación8, existiendo mucha variabilidad en relación con el tiempo9. La retirada antes de la confirmación es crucial para evitar un desenlace fatal4. En algunos casos de hipersensibilidad inmediata a rifampicina por IgE se han ensayado distintas pautas de desensibilización con éxito10. Evitar una nueva exposición al antígeno es la medida más eficaz, debido a la similitud estructural de las rifamicinas se desaconseja cualquier otra.

7. 8.

10.

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En nuestro caso se demostró que había presentado una anemia hemolítica por inmunocomplejos por rifampicina. Tras la retirada se resolvió la hemólisis de forma precoz. Finalmente aunque la terapia es más prolongada se ha optado por una pauta larga con régimen de isoniazida, pirazinamida, etambutol y levofloxacino por 18 meses11. Se confirmó la ausencia de resistencias a pesar el tratamiento previo, dado el episodio anterior de tuberculosis, no habiéndose encontrado causa desencadenante para la reinfección y tras haber tenido que retirar uno de los fármacos de primera línea.

CONFLICTO DE INTERESES Los autores expresan que no hay conflictos de intereses.

BIBLIOGRAFÍA 1.

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Carta al Director Leticia Lorenzo-Garde1 Margarita Bolaños1 Juan Pedro Rodríguez2 Antonio Manuel Martín1

Artritis séptica de rodilla protésica por Streptococcus gallolyticus subsp pasteurianus

Servicio de Microbiología y Parasitología. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria Servicio de Traumatología y Ortopedia. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria

Sr. Editor: Streptococcus gallolyticus subsp pasteurianus representa al subgrupo II/2 del grupo previamente denominado Streptococcus bovis. Es un microorganismo que produce endocarditis y bacteriemias, principalmente asociadas a neoplasia colónica, pero es muy poco frecuente como causa de artritis séptica de rodilla. Exponemos el caso de una paciente mujer de 73 años de edad con antecedentes personales de hipertensión arterial y dislipemia. Operada de hernia discal lumbar, ooforectomía, timpanoplastia y hallux valgus en pie derecho. La paciente presenta clínica de dolor e impotencia funcional en ambas rodillas de 20 años de evolución, siendo intervenida quirúrgicamente por artrosis tres y dos veces en la rodilla derecha e izquierda, respectivamente. En julio de 2009 ingresa de forma programada para recambio protésico de la rodilla izquierda por dolor, impotencia funcional y aflojamiento aséptico de dicha prótesis, sustituyéndose ésta por una prótesis RT plus cementada, siendo su evolución postoperatoria inmediata favorable. Tras 4 meses de la operación la paciente acude a urgencias por un cuadro de 2 días de evolución de dolor en la rodilla izquierda, impotencia funcional para la marcha y sensación distérmica. A la exploración la rodilla está tumefacta, eritematosa, con movilización limitada, derrame articular y aumento de la temperatura local. Con la sospecha de artritis séptica se practica una artrocentesis, extrayéndose 30 cm3 de líquido articular seroso, turbio y con contenido hemático-purulento que se envía al laboratorio. En la bioquímica del líquido articular destaca una marcada leucocitosis (52.800 leucocitos con 90% PMN) por lo que se decide intervenir quirúrgicamente de manera urgente para realizar desbridamiento quirúrgico y limpieza articular. Intraoperatoriamente se tomó una biopsia que se envió al Servicio de Microbiología, iniciando tratamiento antibiótico empírico tras la cirugía con amoxicilina-ácido clavulánico 1g800mg/iv/8 horas y clindamicina 600 mg/iv/6h. Tanto al líqui-

Correspondencia: Leticia Lorenzo Garde Hospital Universitario Insular de Gran Canaria Servicio de Microbiología y Parasitología Avenida Marítima del Sur s/n - 35016 – Las Palmas de Gran Canaria Teléfono: 928441763 - Fax: 928441863 E-mail: llgarde@gmail.com

do articular como a la biopsia se les realizó tinción de Gram y se sembraron en los medios habituales. En las tinciones de Gram se observan cadenas de cocos grampositivos y en los cultivos crecen colonias pequeñas no hemolíticas que se identifican mediante tarjeta de grampositivos del Vitek2 (bioMérieux, Marcy l’Etoile, France) como Streptococcus gallolyticus subsp pasteurianus. La sensibilidad antibiótica se realiza mediante el panel 3W de Wider (Soria Melguizo, Madrid, España), siendo sensible a penicilina, ampicilina, quinolonas, trimetoprim/sulfametoxazol, eritromicina, clindamicina, rifampicina y vancomicina. Al tercer día del postoperatorio la paciente se encuentra afebril y la evolución de la herida quirúrgica es favorable, por lo que se decide dar el alta y continuar el tratamiento domiciliario con amoxicilina-ácido clavulánico 875/125 mg/vo/8 horas durante 15 días, valorando su evolución en consultas externas del Servicio de Traumatología y Ortopedia para seguimiento y retirada de los puntos de sutura. Streptococcus gallolyticus subsp pasteurianus pertenece al grupo S. bovis y es un coco gram positivo, catalasa negativo y que expresa el antígeno del grupo D de Lancefield. Sus colonias son típicamente pequeñas y no presentan hemólisis en agar sangre de carnero. Hidroliza la esculina y se diferencia de Enteroccus spp. en que es pirrolidonil-arilamidasa (PYR) y arginina negativas y no crece en NaCl al 6,5 %. El grupo S. gallolyticus1 no se considera parte de la microbiota humana y se divide en dos subgrupos, I y II. El subgrupo I se corresponde con Streptococcus gallolyticus subsp gallolyticus y el subgrupo II se divide en dos subespecies, II/1 que es Streptococcus infantarius subsp coli y II/2 que es Streptococcus gallolyticus subsp pasteurianus. Streptococcus gallolyticus subsp gallolyticus se relaciona en un 100% de los casos con patología colónica, mientras que Streptococcus gallolyticus subsp pasteurianus lo hace sólo en un 25 %. Revisando la literatura hemos encontrado seis artículos de artritis séptica por el grupo S. bovis2-7. De estas una se ha producido en el hombro4 y las restantes en rodilla2, 3, 5-7, de las que sólo tres han acontecido tras artroplastias5-7. Estos tres casos han sido descritos en varones que han presentado clínica de dolor, hinchazón e impotencia funcional de aproximadamente un día de evolución a los 4, 40 y 23 meses tras la artroplastia. A todos ellos se les

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Leticia Lorenzo Garde, et al.

Artritis séptica de rodilla protésica por Streptococcus gallolyticus subsp pasteurianus

realizó artrocentesis y lavado con desbridamiento, procediendo a la retirada de la prótesis en dos de ellos. En dos casos se aisló S. bovis a partir del líquido articular y en el otro a partir del material protésico extraído. A todos ellos se realizó colonoscopia, demostrándose en dos de ellos neoplasia maligna de colon y en el tercero diverticulitis. En nuestra paciente no se ha realizado colonoscopia ni ecocardiografía para descartar neoplasia colónica ni endocarditis y pensamos que la infección fue causada por vía hematógena a partir de un foco distante debido a los síntomas y signos clínicos que presentaba la paciente y al hecho de que la paciente mejoró con el desbridamiento quirúrgico y la antibioticoterapia. Se asume que las disrupciones de la mucosa intestinal constituye la principal puerta de entrada de Streptococcus gallolyticus subsp pasteurianus, pero aunque no en todos los pacientes se demuestra lesión gastrointestinal, sí está justificada la valoración colonoscópica periódica de estos pacientes, ya que tienen un factor de riesgo para padecer neoplasias colónicas.

CONFLICTO DE INTERESES Los autores declaramos no tener ningún conflicto de intereses

FINANCIACIÓN La elaboración de este trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación pública o privada.

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Carta al Director Vicente Navarro-López1 José Tuells2

Los abscesos del músculo digástrico ¿psoas o iliopsoas? Algunas precisiones

Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital del Vinalopó, Elche Servicio de Medicina Preventiva. Hospital del Vinalopó. Elche

Sr Editor: durante los últimos años se viene observando una tendencia creciente de publicaciones dedicadas a relatar casos de abscesos en el músculo digástrico, formado por el iliaco y el psoas. Estos textos utilizan cada vez más el término “músculo iliopsoas” remplazando al de “musculo psoas”, ya que esta expresión hace referencia de forma más explícita a la posible afectación de cualquiera de sus dos vientres1. Desde la primera descripción de esta enfermedad a finales del siglo XIX fue utilizado el término “psoas” generalizándose su uso hasta hace bien poco tiempo. Durante más de cien años la mayoría de publicaciones sobre casos de abscesos referían la afectación del vientre mayor del músculo (psoas) y solo en aisladas ocasiones se reseñaba la extensión al vientre menor (iliaco) o bien que lo afectaba en exclusiva. Ha sido muy recientemente cuando en varios textos se ha comenzado a destacar la afectación del vientre iliaco del músculo iliopsoas sin alteración del vientre mayor. Así ha ocurrido en un artículo publicado en su revista donde seis de los siete casos presentados tienen afectación del iliaco y el séptimo afecta a ambos vientres, sin embargo el título del artículo ha quedado como “absceso de psoas”2. Para ser más precisos, podría concretarse más: si la infección alcanza al vientre menor dejarla como absceso del iliaco; por el contrario, si afectara al vientre mayor usar el término absceso del psoas. En ambos casos, si lo expresado usa también el vocablo “músculo”, sería conveniente fijar la expresión “músculo iliopsoas” en consideración a su anatomía, ya que los dos vientres por separado no son un músculo por si mismos sino una unidad funcional del digástrico iliopsoas. Las publicaciones que reflejan especialmente la localización del absceso en uno u otro vientre se basan en las diferencias existentes sobre el origen del absceso y su pronóstico3. En efecto, la gran mayoría de casos de absceso del psoas mayor son secundarios a espondilodiscitis, mientras que los casos Correspondencia: Dr. Vicente Navarro López Hospital del Vinalopó Unidad de Enfermedades Infecciosas Calle Tonico Sansano Mora 14 CP: 03293 Elche, Alicante. España E-mail: vnavarro@vinaloposalud.com

con afectación del iliaco se deben a sacroileitis o artritis coxofemoral4. En este último caso, además, parece existir un peor pronóstico que estaría asociado a la patología de base responsable del absceso3. El uso impreciso del término está originando tal grado de confusión que a los autores que realizan búsquedas en los repertorios bibliográficos se les escapa un buen número de referencias relevantes. Si se utiliza como palabra clave “psoas abscess” quedan fuera de la búsqueda artículos que sí aparecen con “iliopsoas abscess”, término más correcto, más ajustado y cada vez más generalizado. Para ilustrar este problema de precisión terminológica y la pérdida de referencias más novedosas usuarias del vocablo “iliopsoas”, puede servir de ejemplo el artículo antes mencionado2. Sus autores indican que la causa más frecuente de los abscesos secundarios es la patología intraabdominal, algo que ha quedado claro que no es cierto en varios trabajos recientes de series de casos3,5. En sus referencias citan un artículo del año 1998 publicado por nuestro grupo de trabajo en el que usábamos el término “absceso de psoas”, sin embargo no refieren el artículo que aporta la, hasta ahora, mayor serie de casos nuevos de la enfermedad y que fue publicado en 2009 en el que ya utilizábamos el término que consideramos más preciso de “absceso del iliopsoas (AIP)”3,6. Esta última publicación concluía que la causa más frecuente de los AIP secundarios se debe a foco óseo, afirmación compartida por la gran mayoría de autores en los últimos veinte años3,7,8. A estos desajustes terminológicos hay que añadir un importante sesgo de selección introducido por un artículo de 1986 que indujo durante años a un error muy reproducido sobre la etiología de los AIP secundarios9. El texto concluía que los AIP secundarios eran mayoritariamente debidos a enfermedad de Crohn, algo que se ha demostrado incierto y anecdótico ya que son debidos a foco óseo en la mayoría de series de casos de los últimos 20 años3,4,7,8. El sesgo de selección en la serie de Ricci et al. fue debido a que incluyó una extensa serie de casos de AIP por enfermedad de Crohn recogidos durante años en un solo servicio de cirugía dedicado exclusivamente a la patología inflamatoria intestinal10. El hecho de que muchos casos fueran diagnosticados durante el acto quirúrgico

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V. Navarro-López, et al.

Los abscesos del músculo digástrico ¿psoas o iliopsoas? Algunas precisiones

de drenaje del absceso en los AIP por enfermedad de Crohn, la imposibilidad de diagnóstico en los secundarios de foco óseo mediante acceso quirúrgico abdominal y la falta de técnicas de imagen para el diagnóstico (TAC) en aquella época favoreció la creencia errónea. Como conclusión cabe decir que la causa más frecuente de abscesos del músculo iliopsoas es la secundaria a foco óseo, principalmente a espondilodiscitis cuando la afectación es del vientre mayor, mientras que cuando afecta al vientre menor se debe casi siempre a sacroileitis o artiritis coxo-femoral. En concordancia con lo expuesto, sería recomendable incluir como palabra clave en este tipo de estudios el término “iliopsoas abscess” por ser un término más correcto y cada vez más generalizado en las publicaciones relevantes sobre esta enfermedad.

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100

Letter to the editor Emilio Maseda1 Carmen HernandezGancedo1 Araceli Lopez-Tofiño1 Alejandro Suarez-de-la Rica1 Silvia Garcia-Bujalance2 Fernando Gilsanz1

Use of fidaxomicin through a nasogastric tube for the treatment of septic shock caused by Clostridium difficile infection in a patient with oral cancer admitted to the Surgical Critical Care Unit 1

Anesthesiology and Surgical Critical Care Department, Hospital Universitario La Paz, Madrid Microbiology Department, Hospital Universitario La Paz, Madrid

Sir, Clostridium difficile-associated disease is a clear example of the impact that modern medicine has on a bacterial species with pathogenic potential to develop it1. C. difficile infection (CDI) is mainly nosocomial, with 80% of cases being hospital-acquired in Europe2. Predisposing factors are related with alterations of intestinal microbiota (antibiotic treatments, proton pump inhibitors, chemotherapy and radiotherapy and intestinal stasis due to medication), environmental contamination (prolonged hospital stay and ICU stay), and host-related factors (age and presence of multiple comorbidities). A 70-year female patient surgically intervened in November 2012 and further treated with chemotherapy and radiotherapy due to an epidermoid carcinoma of the mandible, was admitted to hospital on June 25th, 2013 for surgical resection of carcinoma recurrence. The patient presented several comorbidities (hypothyroidism, recurrent bronchitis episodes, hypertension, seizures…) and was taking proton pump inhibitors as part of her usual treatment. Tracheostomy, left segmental mandibulectomy, mandibular reconstruction using peroneal osteocutaneous flap, osteosynthesis with a reconstruction plate (KLS Martin) and arterial (left facial)-venous (left jugular) anastomosis was performed. Four days of intravenous amoxicillin/clavulanic acid (1000/125 mg/8h) was administered as surgical prophylaxis. The biopsy showed a 7 mm poor differentiated epidermoid carcinoma (pT4a stage, p16 overexpression) without vascular or perineural invasion. On July 6th, the patient was surgically intervened to remove the peroneal osteocutaneous flap due to necrosis, performing an intraoral soft tissue reconstruction with a left pectoralis major myocutaneous flap and a mandibular reconstruction with a reconstruction plate. The patient was admitted in our Surgical Critical Care Unit due to acute respiratory insufficiency and sepsis, with leukocytosis (15.9 x 103/µL, Correspondence: Emilio Maseda, MD PhD. Anesthesiology and Surgical Critical Care Dpt., Hospital Universitario La Paz, Paseo de la Castellana 261, 28046 Madrid, Spain. Phone: +34629018689. E-mail: emilio.maseda@gmail.com

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87.6% neutrophils), C reactive protein (CRP) of 156 mg/L and procalcitonin (PCT) of 2.17 ng/mL. Mechanical ventilation and intravenous treatment with meropenem (2g/8h) and daptomycin (10 mg/kg/day once daily) were initiated. Two days after, daptomycin was withdrawn, and linezolid (600 mg/12h) and amikacin (1g/24h) were administered for 3 days. The antibiotic regimen was maintained for a total of 6 days. On July 9th, the patient presented severe diarrhea, with leukocytosis (31.9 x 103/µL, 93.8% neutrophils), CRP of 77.9 mg/L and PCT of 29.8 ng/mL. Fecal samples were collected and sent to the laboratory for C. difficile specific testing. The patient required vasoactive support with noradrenalin at doses of 0.5 µg/kg/min. Two days after the onset of diarrhea, the microbiological laboratory reported positive C. difficile glutamate dehydrogenase antigen detection (C. diff quik chek complete, Alere Healthcare S.A., Barcelona, Spain), negative detection of toxin A & B (C. diff quik chek complete, Alere Healthcare S.A.) and PCR detection of the toxin B gene (GeneXpert, Izasa S.A., Barcelona, Spain). Intravenous antibiotics were then withdrawn and treatment with fidaxomicin was initiated. Due to the characteristics of the patient, drug administration through the nasogastric tube for enteral feeding was chosen. Twice daily, at the patient’s bedside a tablet of fidaxomicin (200 mg) was crushed, mixed with water (20 mL) and administered with syringe through the nasogastric tube, reinitiating enteral nutrition (IMPACT, Nestlé Health Science, Spain) after drug administration. Diarrhea improved within 48h, and five days after initiating fidaxomicin treatment, vasoactive support was not needed. At the end of the 10-days fidaxomicin treatment analytical values were: leukocytes (5.4 x 103/mL), CRP (45.7 mg/L) and PCT (0.27 ng/ mL). The patient was discharged from the Surgical Critical Care Unit 18 days after admission and remained asymptomatic with negative C. difficile antigen tests, 4, 6 and 8 weeks after the onset of C. difficile diarrhea. Nosocomial diarrhea is an important problem in ICU patients, present in 40-90% patients after admission3, and associated with hypoalbuminemia, enteral nutrition, intestinal ischemia, medications or infection. Among the later, the main cause is CDI4, which in the ICU setting is one of the main causes of nosocomial infection5 and considered a frequent adverse event in critical care patients6.

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Use of fidaxomicin through a nasogastric tube for the treatment of septic shock caused by Clostridium difficile infection in a patient with oral cancer admitted to the Surgical Critical Care Unit

We describe a case of nosocomial CDI in a patient presenting multiple risk factors as age (70% patients with CDI are older than 60 years, and 52% >70 years7), a localized tumor previously treated with chemotherapy and radiotherapy, prolonged hospital stay, admission in the ICU, intake of proton pump inhibitors and multiple antibiotic exposure. Hospitalization (particularly in the ICU) is important because it brings together several risk factors, including exposure to antibiotics and C. difficile spores. Exposure to antibiotics is the most important modifiable risk factor, with prolonged or multiple drug administration presenting an increased risk8,9. Our patient had received broad-spectrum antibiotics (amoxicillin/clavulanic acid, meropenem, amikacin), linezolid and daptomycin for treatment of acute respiratory insufficiency and sepsis prior to the onset of diarrhea. Therefore, since the risk of CDI increases as the number of antibiotic compounds increases9, the patient could be considered a highly risk patient for CDI, more even in the presence of other multiple risk factors. Although vancomycin and fidaxomicin are the unique compounds approved by the Food and Drug Administration for the treatment of CDI, the guidelines of the Society for Healthcare Epidemiology of America/Infectious Diseases Society of America recommend metronidazole for mild to moderate initial episodes and vancomycin for severe or complicated initial episodes10. The recent update of guidelines for CDI treatment by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) recommend, when oral treatment is not possible, intravenous metronidazol 500 mg/8h plus enteral vancomycin 500 mg/6h for 14 days for the treatment of severe CDI11. However, a recent study comparing fidaxomicin and vancomycin in the treatment of CDI in patients with cancer has shown a significantly higher efficacy for fidaxomicin (with a five-fold higher odds ratio for clinical efficacy) with a significantly lower recurrence rate (2.6-fold lower recurrence rate) than vancomycin12. In addition, other studies showed significant superiority of fidaxomicin in reduction of recurrences in elderly patients (>75 years) regardless renal impairment13,14. Appropriateness of initial treatment is important in the ICU where CDI increases the length of stay15 and mortality16, mainly due to the subgroup of elderly patients17 where prevalence of CDI is highly increasing18,19 with a higher incidence of severe infection20,21. Since the patient had been maxillofacially intervened and she was on mechanical ventilation and enteral nutrition, treatment with fidaxomicin through a nasogastric tube was chosen based on a previously published clinical case with gastric administration in a child22 and data supporting stability of crushed fidaxomicin tablets in water with high rates of recovery when passed through a nasogastric tube23. The patient was successfully recovered from the CDI episode and continued free of recurrences two months after. To our knowledge this is the first case of an adult critically ill patient with a CDI episode and septic shock successfully treated with fidaxomicin through a nasogastric tube. The possibility of fidaxomicin administration through this route represents an important advantage in the critical care setting 376

where susceptible elderly population with severe comorbidities is frequent and oral administration is not always feasible.

ACKNOWLEDGEMENTS The authors thank Lorenzo Aguilar and Maria-Jose GimĂŠnez (PRISM-AG, Madrid, Spain) for their critical review and their help in writing the manuscript. Emilio Maseda has ongoing grants outside the submitted work pending from Astellas Pharma, Pfizer and Novartis. For the remaining authors none to declare.

FUNDING This work was performed as part of our routine practice.

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State of art Carlos Vallejo1 Lourdes Vázquez2 José Rafael Cabrera Martín3 Enric Carreras4 Julio García Rodríguez5 Isabel Ruiz Camps6 Jesús Fortún7 Josep Mensa8 José Barberán9

Treatment of invasive fungal infections in high-risk haematological patients: What have we learnt in the past 10 years? 1

Hematology Dpt, Hospital Central de Asturias, Oviedo Hematology Dpt, Hospital Clínico Universitario. Salamanca. 3 Hematology Dept, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid 4 Fundació Josep Carreras contra la Leucemia. Barcelona. 5 Microbiology Dpt, Hospital La Paz. Madrid. 6 Infectious Diseases Dpt, Hospital Val d’Hebron, Barcelona, 7 Infectious Diseases Dpt, Hospital Ramón y Cajal. Madrid 8 Infectious Diseases Dpt., Hospital Clinic i Provincial, Barcelona. 9 Internal Medicine Dpt, Hospital Montepríncipe, Universidad San Pablo-CEU, Madrid 2

ABSTRACT Invasive fungal infection (IFI) caused by filamentous fungi remains a very severe infectious complication in patients with onco-haematological diseases. Last advances in the diagnostic and therapeutic fields, today we know that their contributions are limited. Something similar can be said of clinical trials especially in relation to some changes in the characteristics of the host. The development of promising diagnostic techniques and the relative expansion in the number of antifungal agents has been associated with diversification of therapeutic strategies (prophylaxis with extended-spectrum azoles and preemptive antifungal treatment). However, the low sensitivity of AGA testing in some circumstances, and the potential delay in starting treatment due to logistic reasons, has been reflected by a greater mortality in certain type of patients and a significant increase in the days of treatment. All these circumstances has once again focus attention to the empirical approach as a central strategy in high-risk patients. The objective of this article is to review the clinical experience in the treatment of IFI in onco-haematological patients according to data published in the literature in the last decade and to present a set of recommendations. Key words: onco-haematological patients, diagnosis, prophylaxis, treatment, liposomal amphotericin B, voriconazole

Tratamiento de las infecciones fúngicas invasoras en pacientes hematológicos de alto riesgo: ¿Qué hemos aprendido en los pasados 10 años? RESUMEN La infección fúngica invasora (IFI) por hongos filamentosos (HF) sigue constituyendo una complicación infecciosa muy grave en Correspondence: Carlos Vallejo Hematology Dept, Hospital Central de Asturias, Oviedo, Spain. E-mail: carlosvallej@gmail.com

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los pacientes con enfermedades onco-hematológicas. Las últimas aportaciones en el campo del diagnóstico y la terapéutica, hoy sabemos que son limitadas. Algo parecido se puede decir de los ensayos clínicos, en especial por algunos cambios en las características del huésped. La aparición de técnicas diagnósticas esperanzadoras y la relativa ampliación en el número de antifúngicos, dio lugar a una diversificación de las estrategias terapéuticas (profilaxis y tratamiento anticipado). Pero la falta de sensibilidad del AGA bajo algunas circunstancias y el potencial retraso en el inicio del tratamiento por motivos logísticos en su realización, se ha traducido en una mayor mortalidad en determinados tipos de pacientes y en un aumento significativo de los días de tratamiento. Todas estas circunstancias han vuelto a colocar el abordaje empírico como una estrategia central en los pacientes de alto riesgo. El objetivo de este artículo es revisar la experiencia clínica en el tratamiento de las IFI en el paciente onco-hematológico publicada en el curso de la última década y hacer unas recomendaciones en base a ésta. Palabras clave: paciente oncohematológico, diagnóstico, profilaxis, tratamiento, anfotericina B Liposomal, voriconazol

RATIONALE Invasive fungal infection (IFI) caused by filamentous fungi remains a very severe infectious complication in patients with onco-haematological diseases, particularly, in allogenic stem cell transplant recipients mostly due to the lack of rapid and highly reliable diagnostic tests allowing an early diagnosis and directed antifungal treatment1. Last advances in the diagnostic and therapeutic fields have been the detection of Aspergillus galactomannan antigen testing (AGA in 2003) and the introduction of echinocandins in 2001, respectively2,3. However, after a decade of clinical experience, today we know that their contributions are limited4-6. Something similar can be said of clinical trials especially in relation to some changes in the characteristics of the host (age, risk factors, new immunosuppressive treatments, prophylactic regimens, etc.)7-9. In fact, a large body of evidence supporting current decisions regarding antifungal therapy is based on data from observational studies and expert recommendations10-13.

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In the last decade, the increase in high-risk onco-haematological patients, the development of promising diagnostic techniques and the relative expansion in the number of antifungal agents has been associated with diversification of therapeutic strategies. Among these strategies, prophylaxis with extended-spectrum azoles (EEA) has resulted in a decrease in mortality of high-risk patients and changes in the epidemiological characteristics of IFI14-19. However, interactions of azoles with some drugs (chemotherapeutic and immunosuppressive agents) that are increasingly used in this type of patients, as well as difficulties in reaching therapeutic serum concentrations in some clinical situations (mucositis, diarrhoea, etc.) when the drug is administered by the oral route, has prompted the introduction of other antifungal classes in the prophylaxis setting8,20-23. On the other hand, based on the possibility of AGA detection, preemptive antifungal treatment has been strongly positioned against empirical treatment, the objective of which was to prevent unnecessary overexposure to antifungals and to reduce the economic cost24. However, the low sensitivity of AGA testing in some circumstances, such as in patients receiving prophylaxis with EEA24-26 and the potential delay in starting treatment due to logistic reasons, has been reflected, according to the experience of some authors, by a greater mortality in certain type of patients and a significant increase in the days of treatment10. All these circumstances has once again focus attention to the empirical approach as a central strategy in high-risk patients, as stated in the recommendations of some of the most recent therapeutic guidelines13,17. At present, it is accepted that empirical antifungal treatment of the high-risk onco-haematological patient should be started as soon as possible, should offer a broad spectrum of antifungal activity and should be preferably fungicidal with an acceptable toxicity.

The objective of this article is to review the clinical experience in the treatment of IFI in onco-haematological patients according to data published in the literature in the last decade and to present a set of recommendations. Epidemiological changes of fungal infections Aspergillus spp. and to a lesser extent Candida spp. are the main causative agents of IFIs in the onco-haematological patient. Mucor spp. ranks third but its prevalence seems to be increasing as shown by some North American and European studies1,27,28. In our country, the incidence of murcomycosis appears to be low and poorly characterized29, although the occurrence of this infection may be underestimated due to difficulties in establishing a definitive diagnosis30,31. It should be noted that invasive zygomycosis may develop in patients exposed to antifungals without activity against these fungi, such as fluconazole, voriconazole or candins, or in those exposed to antifungals with activity but frequently given underdoses, such as the case of posacozalone29-32. During this time period, an increase in Candida spp. resistant to azoles has also been observed, favoured by the use of these antifungals in prophylaxis or treatment regimens11,33. Moreover, secondary resistances of Aspergillus spp. to azoles have been reported in some European countries, a fact which has not been confirmed in national studies34-40. A similar phenomenon occurred with candins41,42, although it is possible that resistance may be underestimated because of the lack of sensitivity of in vitro techniques, which hampers the correct identification of resistant isolates41-43.

Figure 1 Classification of patients according to the risk of invasive fungal infection (IFI) 105

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Figure 2 Secondary risk factors of invasive fungal infection

High-risk haematological patient-related changes With the aim of selecting the most adequate therapeutic strategy, the risk of IFI in onco-haematological patients has been stratified into high-risk, medium-risk and low-risk groups13,44. Although profound and/or sustained neutropenia continues to be the main and most frequent risk factor for IFI, the different types of allogenic stem cell transplantation have gain an increasing interest in recent years. Also, changes in the host in association with the use of peripheral blood progenitors, among others, have increase the prevalence and duration of graft-versus-host disease (GVHD) in some groups of patients, who need immunosuppressive treatment and specifically the use of corticosteroids. The association of GVHD and steroids has become one of the main risk factors of IFI in the haematological patient7,45-48. In general, the incidence of proven or probable IFI caused by filamentous fungi in haematological patients at risk ranges between 4% and 22%49, although the extent of the problem may be even greater as shown by a recent study of 1213 autopsies in patients with malignant haematological diseases in whom ante mortem diagnosis of IFI was only established in 51% of the cases4. Therefore, in the risk assessment of IFI in the onco-haematological patient both primary factors and other aspects related to comorbidities and concomitant treatments (purine analogues, immunosuppressants, mono or polyclonal antibodies, etc.) should be considered. The presence of one or the combination of several factors are determinants to increase the patientâ&#x20AC;&#x2122;s risk category, initially included in the medium-risk or low-risk group7,14,50. The design of a large epidemiological and multicentre study would be ideal to develop a risk score including all and each individual risk factors of IFI, both primary and secondary, in order to define better which patients may benefit from an earlier antifungal treatment (figures 1 and 2). Usefulness of diagnostic tools in the high-risk haematological patient The current diagnostic techniques are neither sufficiently sensitive nor specific to detect early the development of IFI caused 380

by filamentous fungi in high-risk patients; also, research and advances in this field up to the present time have been limited. Culture continues to be the â&#x20AC;&#x153;gold standardâ&#x20AC;? of miocrobiological diagnosis but its reliability for filamentous fungi is very low, and false negative results are common in most cases of IFI51. Other disadvantages are the length of time needed for diagnosis and the difficulty in distinguishing between colonization and infection. AGA detection has become a key test for early diagnosis of invasive aspergillosis. However, the AGA test is not free of false positive and false negative results24,25,52. It has been shown that prophylaxis with EEA can reduce the sensitivity of the test up to 30%24,25. Also, in a necropsy study of transplant recipients, 49% of patients with proven aspergillosis had various and successive negative AGA tests; it should be noted that in this population non-myeloablative conditioning regimens were used, so that the lower degree of neutropenia may account for the low sensitivity of the test4,53. On the other hand, it has been found that the sensitivity of the AGA test varies according to the fungal species54. False positive results of the AGA tests have been reported with the use of candins54,55 and some Fusarium spp. (containing galactomannan)56. Moreover, in the analysis of the usefulness of the AGA test, some logistic aspects such as the periodicity of the performance of the test at each centre should be considered. In any case, an eventual delay in performing the test and having the results available should not affect the time of starting antifungal treatment in a high-risk patient. Chest CT demonstration of halo or the reserve halo sign are suggestive of aspergillosis or murcomycosis and, therefore these radioimaging findings are not useful for the differentiation of these entities, and even may be observed in other nonfungal respiratory infections57-60. In addition, the presence of radiologically visible pulmonary lesions is frequently a sign of advanced disease. In summary, diagnostic techniques currently available in the hospitals are not sufficiently early or reliable to be considered

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Figure 3 Time course in the development of antifungal agents.

Table 1 Efficacy according to the clinical experience (IV therapies)49,101. Efficacy

Aspergillus

Zygomycetes

Non-albicans Candida

L-Amph B

+++

Echinocandins

+/++

+/-

+++

Voriconazole

+++

L-Amph B: Liposomal amphotericin B

unequivocal to exclude or to establish a definitive diagnosis of IFI, as well as to indicate or discard the beginning of specific antifungal treatment. Changes related to antifungal knowledge The therapeutic armamentarium has not changed substantially in the last decade, which continues to include the three classical antifungal families: polyenes, azoles and echinocandins (figure 3). Amphotericin is the antifungal agent with the broadest spectrum of activity, including both yeasts and the majority of filamentous fungi against which is a fungicidal drug61,62. The intrinsic resistance is against the most prevalent fungi is scarce63 and secondary resistances, up to the present time, are very rare despite the fact that this compound has being used for over 50 years64. On the other hand, some observational studies have documented a low incidence of breakthrough IFI65. The incidence of infusion reactions and nephrotoxicity, the most frequent adverse events of amphotericin B, has been significantly reduced with lipid formulations and, in particular, with the liposomal formulation probably in relation to the higher stability of the liposome at the body temperature66-68. Liposomal amphotericin B is the formulation recommended by the majority of guidelines and experts opinion due to its tolerability and lower toxicity12,13,69,70. Liposomal amphotericin B is used at doses of 3 mg/kg/day for the treatment of Aspergillus 107

infection71 and 5-7 mg/kg/day in Mucorales infection72. The most appropriate dose for the use in prophylactic therapy is currently being assessed in an ongoing clinical trial73. EEA, voriconazole and posaconazole, are fungicides against filamentous fungi and have fungistatic activity against yeasts62. These drugs are currently the agents of choice for prophylaxis, and voriconazole together with liposomal amphotericin B are the best agents for the treatment of aspergillosis. Voriconazole has no activity against Mucorales. Conversely, posaconazole is active against some species Mucorales, (Lichteimia, Rhizomucor), however, amphotericin remains the treatment of choice in infections caused by these fungal speciesi72,74. The most remarkable disadvantages of the use of EEA in prophylactic regimens are as follows: a) potential interactions with other drugs (vincristine, cyclophosphamide, cyclosporine, sirolimus and drugs that cause QT prolongation) through modification of the activity of cytochromes20-23 and, b) the probability of not reaching effective serum concentrations75-77, with the associated risk of breakthrough infections11,78-80. This disadvantage is more noticeable in the case of posaconazole due to its limited oral absorption and large interindividual variability. The problem is further complicated if the patient is treated with antacids or proton pump inhibitions, or presents mucositis or diarrhoea. To solve this inconvenience it is advisable to increase the doses and to administer the drug with fat-rich meals81-84. Voriconazole has a more favourable bioavailability but currently it is recommended to reach serum concentrations > 1 mg/dL for which doses of 300 mg/12 h should be administered85,86. Hepatotoxicity, usually moderate and reversible, is the main adverse effect of azoles. Cases of photosensitivity and squamous cell carcinoma as a result of the prolonged use of voriconazole have been reported, although at present are anecdotic cases and the mechanism of action is unknown87,88. Echinocandins constitute a pharmacological group with excellent in vitro activity and efficacy against Candida spp., according to which the Infectious Diseases Society of America (IDSA)14 and the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID)89 recommend echinocandins as the antifungals of

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Figure 4 Time-out/starting antifungal treatment intervals in the high-risk patient choice for the treatment of candidemia and invasive candidiasis. However, the activity against the large majority of filamentous fungi is scarce. In the particular case of Aspergillus spp., the efficacy is not related to the in vitro activity probably due to its fungistatic effect62. In relation to caspofungin, two clinical studies of first-line treatment in onco-haematological patients with invasive aspergillosis have shown a lower efficacy than the target objective (relative risk [RR] > 35%)5,90. A further dose escalation study to assess the tolerability in haematological patients with 50% of possible IFIs91, the 200 mg dose was more effective than 50 mg, although the results obtained were not superior to those reported with voriconazole in the study of Herbrecht et al.92 in 2002, and with liposomal amphotericin B in the the AmBiLoad study of Cornely et al.71 in 2007. Recently, different studies of caspofungin have shown the appearance of breakthrough fungemias caused by Aspergillus6,65,93-95. Micafungin is the only candin approved by the FDA for the prophylaxis of candidiasis in haematopoetic transplant recipients, although the dose required for the prophylaxis of infections caused by filamentous fungi may be higher than that recommended96-99. Finally, echinocandins have shown an excellent safety profile100. The efficacy of liposomal amphotericin B, echinocandins and voriconazole according to the clinical experience is shown in table 148,101.

ACCORDING TO THIS KNOWLEDGE, SHOULD WE CHANGE THE CURRENT TREATMENT STRATEGY IN THE HIGH-RISK PATIENT? Prophylaxis The indication of EEA as antifungal prophylaxis in high-risk patients is a highly recommendable strategy due to the high mortality associated with IFI. The possibility of oral administration makes these agents the antifungals of choice8,14-19. However, other alternatives such as micafungin or liposomal amphotericin B are necessary in some circumstances, including the 382

following: 1) Concomitant treatment with vincristine, cyclophosphamide and sirolimus, or drugs that induce biosynthesis of cytochrome CYP3A4 or QT prolongation20-23; 2) severe liver failure102; and 3) absorption- or metabolism-related problems limiting the drug bioavailability75-77,85. Preemptive treatment The antifungal of choice for preemptive therapy, based on the positivity of the AGA test, is voriconazole. Liposomal amphotericin B is an option for cases in which voriconazole cannot be administered or appearance of adverse events that discourage its use. If the patient meets criteria of severe sepsis (signs of poor peripheral perfusion or functional failure of an organ), presents disseminated infection, involvement of the central nervous system (CNS) or radiological documentation of extensive respiratory involvement, then it is advisable to add a second antifungal drug in order to ensure the efficacy of treatment from the beginning. Approximately 20% of patients treated with voriconazole may have suboptimal serum concentrations during the first days of treatment86,103. Empirical treatment Starting empirical treatment is considered adequate in case of persistence of fever and/or absence of clinical improvement despite antibiotic therapy, and negative microbiological studies. According to the risk level of fungal infection and clinical severity, treatment should be considered from the third day (high-risk patient and/or clinical worsening) or the fifth day (medium-risk and/ or clinical stability)13,49 (figure 4). The selection of the antifungal agent depends on whether the patient is being treated prophylactically and the antifungal drug used for prophylaxis. If prophylaxis is being carried out with: 1) an EEA (posaconazole or voriconazole), liposomal amphotericin B is the treatment of choice; 2) in case of prophylaxis with micafungin, treatment with liposomal amphotericin B or voriconazole can be indica-

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Figure 5 Selection of early antifungal treatment

ted. The antifungal drug should be selected taking into account the reasons for which the patient was treated prophylactically with micafungin instead of a triazole; and 3) in case of the patient given prophylactic treatment with low or intermittent doses of liposomal amphotericin B given intravenously or inhaled, treatment may include switching liposomal amphotericin to therapeutic doses in association (or not) to a second antifungal, voriconazole or a candin, although it is likely that some contraindication for the use of voriconazole may have been present if the patient was receiving triazole antifungals for prophylaxis. Finally, if the patient was not treated with prophylactic antifungals and the AGA test is negative or unavailable, treatment with liposomal amphotericin B, voriconazole or caspofungin can be administered. However, when the antifungal agent is directed to treat a filamentous fungus, candin is considered the second choice drug following liposomal amphotericin and voriconazole (figure 5)6,10, 65,93-95.

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