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BIOLOGÍA CELULAR
Mitógenos Hay mitógenos que estimulan la proliferación de múltiples tipos celulares, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF). Otros son altamente específicos, como la eritropoyetina, que sólo estimula la proliferación de precursores de los eritrocitos. Los mitógenos actúan activando la GTPasa Ras, que inicia la cascada de las MAPK. Éstas activan la proteína reguladora génica Myc, que causa la entrada en S al incrementar la transcripción realizada por tres tipos de genes (Fig. 8.10): 1) los que producen ciclinas G1; 2) el que produce la ligasa de ubiquitina SCF, la cual degrada la Cki p27 (inhibidora de los complejos G1/S-Cdk) y permite que los complejos G1-Cdk y G1/S-Cdk estimulen la fosforilación de Rb, lo que causa la activación de E2F; y 3) el que activa directamente E2F. La excesiva estimulación por mitógenos detiene la proliferación mediante la producción de una proteína inhibitoria, llamada P19Arf, que inhibe a Mdm2, evitando la degradación de p53.
Mitógeno (PDGF) Receptor Membrana plasmática
GTP
Proteína Ras activada
GTP
MAPquinasas activadas
Activación Envoltura nuclear
Proteína reguladora génica de Myc activada
DNA Gen Myc
Factores de crecimiento en sentido estricto En general, los factores que estimulan el crecimiento (aumento de tamaño) celular, como el PDGF, se unen en la superficie celular a receptores tirosina quinasa que actúan por la vía de la quinasa 3 de fosfatidil inositol (quinasa PI 3). Ésta a partir del ATP, añade un P a la posición 3 de una molécula de fosfatidil inositol de la hemimembrana P formando fosfatidil inositol trifosfato (PIP3). A éste se une también la quinasa PDK1 que fosforila la quinasa B (también llamada Atk). La activación de esta quinasa activa otras quinasas que promueven la síntesis proteica, bien porque activan la quinasa S6 que fosforila la proteína S6 de los ribosomas, bien porque activan el factor de iniciación de la síntesis proteica eIF4E (Fig. 8.11). Algunos factores de crecimiento sólo aumentan el tamaño celular sin afectar al número de células; por ejemplo, el tamaño de las neuronas del sistema nervioso simpático depende del factor de crecimiento nervioso (NGF). Pero muchos otros factores de crecimiento, como el PDGF, incrementan también la producción de Myc, actuando, por tanto, además como mitógenos.
Factores de supervivencia En los mamíferos, los factores de supervivencia, como la interleuquina 3 (IL-3), el stem cell factor (SCF), el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-I) y el NGF, se unen también a receptores tirosina quinasa que actúan por la vía de las quinasas PI 3, PDK1 y quinasa B. En el caso de los factores de supervivencia la función de esta última es doble: 1) fosforila e inactiva la proteína Bad (un miembro proapoptótico de la familia Bcl-2) suprimiendo la apoptosis; pues cuando Bad no está fosforilado es activo y promueve la apoptosis al unirse a Bcl-2 e inhibirlo: 2) fosforila e inhibe proteínas reguladoras de la familia Forkhead, las cuales codifican genes cuyas proteínas promueven la apoptosis (Fig. 8.12).
Myc
Myc
Gen ciclina D
Ciclina D
Gen SCF
Myc Gen E2F
SCF activado Ubiquitina E2F activada p27
Ciclina D Degradadación de p27
Cdk4 o Cdk6
Activación del complejo G1-Cdk
Ciclina E
Cdk2 P
P
Activación del complejo G1/-S-Cdk Entrada en Fase S
Rb inactivada
Figura 8.10. Los mitógenos estimulan la GTPasa Ras, que activa la cascada de las MAP quinasas. Éstas activan la proteína reguladora génica Myc, que provoca la entrada en S al incrementar la transcripción realizada por tres tipos de genes: 1) los que producen ciclinas G1; 2) el que produce SCF, que degrada la Cik p27 (inhibidora de los complejos G1/S-Cdk), con lo que los complejos G1-Cdk y G1/S-Cdk estimulan la fosforilación de Rb, y esto produce la activación de E2F; y 3) el que produce directamente E2F.