Enfoque de síndromes neurocutáneos en pediatría

Enfoque de síndromes neurocutáneos en pediatría Adriana Zamudio Barrientos, MD1 María Alejandra Sánchez, MD2 Laura Mercedes Payares Salamanca, MD3 Edgar Fernando Galvis Alvarado, MD4

Estos trastornos generalmente se presentan durante la infancia, por lo que es probable que el pediatra sea el primer médico en reconocer la condición, orientar el diagnóstico y participar en el manejo. Aunque los signos de presentación son bastante claros en algunos casos, los signos iniciales pueden ser sutiles y pueden superponerse con los hallazgos cutáneos comunes

La presencia de numerosas manchas café con leche, lesiones hipocrómicas irregulares, alteraciones discrómicas extensas, angiomas faciales o lesiones melánicas anticipan con frecuencia la clínica neurológica y deben alertar al profesional que las observa. A continuación, mencionaremos los aspectos más importantes de las patologías mencionadas, así como los puntos clave para su diagnóstico y manejo.

NEUROFIBROMATOSIS Hay tres formas clínica y genéticamente distintas de neurofibromatosis: neurofibromatosis tipo

1. Residente de Dermatología, Universidad de Cartagena. Cartagena, Colombia.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1268-5452 2. Pediatra, Centro Hospitalario Serena del Mar. Pediatra, Universidad de Cartagena. Cartagena, Colombia.

ORCID: http://orcid.org/0000-0002-1907-6107 3. Pediatra, Centro Hospitalario Serena del Mar. Pediatra, Universidad del Norte. Cartagena, Colombia.

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9035-5910 4. Coordinador, Departamento de Pediatría, Centro Hospitalario Serena del Mar. Pediatra, Universidad de La Sabana.

Cartagena, Colombia.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4831-4928

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Los síndromes neurocutáneos constituyen un grupo de trastornos neurológicos que afectan al cerebro, la médula espinal y los nervios periféricos y se manifiestan en la piel. La lista incluye diferentes patologías, algunas de las cuales son extremadamente raras; las más comunes son neurofibromatosis (NF), esclerosis tuberosa (ET), enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) y síndrome de Sturge-Weber (SW).

que se observan en la población. Por lo tanto, pasar por alto la condición al principio de su curso es fácil, con el riesgo de no reconocer rápidamente las complicaciones tratables.

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INTRODUCCIÓN

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1 y 2 (NF1 y NF2) y schwannomatosis. De estas, la NF1 es la más común y la que más frecuentemente se presenta en la infancia. Este grupo de enfermedades tiene en común una tendencia al desarrollo de tumores de la vaina del nervio, aunque las manifestaciones específicas son distintas y las condiciones resultan de variantes genéticas.

Epidemiología La NF1 es un trastorno genético autosómico dominante con una incidencia de aproximadamente 1:2600 a 3000 individuos. Aproximadamente la mitad de los casos son heredados.

Estos casos se presentan sin predilección étnica, racial o geográfica conocida. Constituye el 85 % de todos los casos de neurofibromatosis y es el trastorno neurocutáneo más frecuente.

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Patogénesis

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La NF1 se debe a variantes patogénicas en el gen NF1, ubicado en el cromosoma 17q11.2.

La neurofibromina actúa como un regulador negativo de la RAS GTPasa. Se cree que dicha mutación resulta en la pérdida de la función de neurofibromina, que aumenta la señalización RAS, lo que promueve el crecimiento y la supervivencia celular.

Estos cambios se asocian a varias manifestaciones de la NF1, incluidos el desarrollo de tumores de la vaina nerviosa y la formación de gliomas. Los defectos cognitivos y conductuales asociados con neurofibromatosis tipo 1 probablemente sean causados por defectos en los inhibidores o dopaminérgicos en la neurotransmisión.

Clínica El orden típico de aparición de las manifestaciones clínicas es máculas café con leche, pecas axilares o inguinales, nódulos de Lisch (hamartomas del iris) y neurofibromas. Las

displasias óseas, en caso de estar presentes, suelen aparecer durante el primer año de vida del paciente y el glioma sintomático de la vía óptica suele aparecer cuando el paciente tiene tres años de edad. Por lo general, otros tumores y complicaciones neurológicas comienzan a aparecer después del primer año de vida.

La hipertensión puede ocurrir en la niñez. La transformación maligna de los tumores también puede ocurrir en la infancia, pero se presenta con mayor frecuencia en la adolescencia y la edad adulta.

Hasta el 15 % de la población tiene de una a tres máculas café con leche; Sin embargo, la presencia de seis o más máculas café con leche es muy sugestiva de NF1 (Figura 1).

La aparición de pecas en las regiones axilar o inguinal (signo de Crowe) es un criterio diagnóstico distinto de las máculas café con leche. Las pecas son más pequeñas que las máculas café con leche, aparecen más tarde y generalmente ocurren en grupos en los pliegues de la piel en lugar de al azar. Este tipo de pecas en los pliegues cutáneos suele aparecer entre los 3 y los 5 años. Los nódulos de Lisch son hamartomas del iris elevados y de color tostado que representan un hallazgo específico de NF1. No afectan la visión de ninguna manera. Los nódulos de Lisch son útiles tanto para establecer un diagnóstico de NF1 en un niño como para determinar si uno de los padres está afectado. Los neurofibromas plexiformes pueden localizarse superficialmente y asociarse con un crecimiento excesivo de piel y tejidos blandos, localizarse profundamente en el interior del cuerpo o tener componentes tanto superficiales como profundos. La afectación cutánea tiende a ser difusa, sin fibras nerviosas discernibles. Los neurofibromas plexiformes más profundos tienden a aparecer como nervios engrosados y pueden crecer hasta convertirse en una masa compleja que consiste en una red de nervios agrandados. Las lesiones suelen ser congénitas y tienden a crecer más rápidamente durante la infancia (Tabla 1).

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Figura 1. Múltiples manchas café con leche en un paciente con NF1

Tabla 1. Manifestaciones clínicas de NF1 según el grupo etario Nacimiento a los Manchas café con leche, pseudoartrosis, displasia del ala esfenoidal, gliomas de la vía 2 años óptica, neurofibromas plexiformes (raramente).

De 2 a 6 años

Pecas axilares, nódulos de Lisch, gliomas de la vía óptica, otros tumores del SNC, problemas de aprendizaje o retraso del habla, neurofibromas plexiformes.

De 6 a 10 años

Problemas de aprendizaje, trastornos por déficit de atención, escoliosis, neurofibromas plexiformes, mayor riesgo de otros tipos de cáncer (por ejemplo, rabdomiosarcomas), cefalea.

Adolescentes

Neurofibromas subcutáneos y cutáneos, transformación maligna de neurofibromas plexiformes preexistentes, tumores malignos aislados de la vaina periférica, hipertensión.

SNC: sistema nervioso central.

Modificada de: Plon SE et al. Facomatosis y otros síndromes neurocutáneos. En: McMillan JA, DeAngelis CD, Feigin RD, Warshaw JB (editores). Pediatría de Oksi: Principios y práctica. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. pp. 1928-1934.

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Fotos cortesía de la Dra. Marghi Guerra Pérez.

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Tabla 2. Los criterios diagnósticos para NF1 se cumplen en una persona que no tiene un padre diagnosticado con NF1 si dos o más de los siguientes están presentes Criterio

Comentarios

Seis o más máculas café con leche de más de 5 mm prepuberal o 15 mm después de la pubertad

De una a tres máculas café con leche frecuentes en la población general.

Pecas de pliegues cutáneos

Regiones axilares, inguinales, submamarias; también puede ocurrir en el cuello y alrededor de la boca.

Dos o más neurofibromas o un neurofibroma plexiforme

Los neurofibromas plexiformes suelen ser congénitos, aunque los tumores dérmicos no son vistos al nacer.

Displasia esquelética distintiva

Displasia esfenoide, arqueamiento anterolateral de la tibia o pseudoartrosis de un hueso largo.

Glioma óptico

Dos o más nódulos de Lisch o dos o más anomalías coroideas

Requiere que se vea una lámpara de hendidura; generalmente visto después de los 6 años.

Una variante de NF1 patógena heterocigota con una fracción de alelos variante del 50 % en tejido aparentemente normal

Ejemplo, glóbulos blancos.

Un hijo de un padre que cumple con los criterios de diagnóstico especificados anteriormente merece un diagnóstico de NF1 si uno o más de los criterios están presentes.

Criterios actualizados 2021. Tomada de: Legius E et al. Genet Med. 2021;23(8):1506-13.

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Diagnóstico

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El diagnóstico de NF1 se basa en la presencia de manifestaciones clínicas características (Tabla 2). No se requieren pruebas genéticas para hacer el diagnóstico, aunque pueden ser útiles para confirmarlo en niños que no cumplen con los criterios o solo muestran máculas café con leche y pecas axilares.

Los niños con sospecha de NF1 deben ser evaluados por un equipo multidisciplinario que incluya neurología, genética y oftalmología pediátricas. Este equipo debe examinar al niño en busca de criterios diagnósticos y complicaciones tratables, brindar orientación anticipatoria y derivar a especialistas, según sea necesario.

La evaluación de detección inicial debe confirmar el diagnóstico mediante la identificación de las características clínicas de la NF1. Debe obtenerse la historia clínica con respecto a los síntomas asociados con el trastorno, como dolor, molestias visuales, debilidad o déficits

neurológicos, dolores de cabeza y convulsiones.

Debe revisarse la historia del desarrollo y el progreso escolar. La exploración física debe centrarse en los sistemas cutáneo, esquelético y neurológico. Debe realizarse una evaluación oftalmológica para identificar los nódulos de Lisch y los primeros signos de glioma de la vía óptica.

Manejo El manejo de los pacientes con NF1 se centra en la detección temprana y el tratamiento de las manifestaciones individuales. Los niños y adultos deben someterse anualmente a evaluación clínica para controlar la enfermedad, la progresión y las complicaciones. El tratamiento puede variar dependiendo de la gravedad y de las manifestaciones de la enfermedad. Por ejemplo, los neurofibromas cutáneos pueden tratarse mediante cirugía de eliminación, humectantes y apoyo psicológico; la escoliosis puede tratarse con cirugía correctiva o refuerzos.

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La NF2 afecta aproximadamente a 1 de cada 30 000 personas en todas las poblaciones. Los signos pueden comenzar en la niñez y algunos no experimentan complicaciones hasta la edad adulta. La característica definitoria es schwannomas vestibulares bilaterales (anteriormente denominados neuromas acústicos), que típicamente se presentan con tinnitus, pérdida auditiva, pérdida del equilibrio y ocasionalmente con parálisis facial.

Las máculas café con leche no son un indicador de NF2, aunque algunos individuos afectados pueden presentar varias máculas café con leche, incluso hasta seis o más, y crear confusión con la NF1. Aquellos con NF2 no tienen pecas en pliegues cutáneos o neurofibromas cutáneos, aunque algunos pueden tener crecimientos de piel parecidos a placas que representan schwannomas. Un niño que se sabe que está en riesgo de contraer NF2 por presentar antecedentes familiares deben tener seguimiento en la infancia por audiología y resonancia magnética para monitorizar los hallazgos anormales.

En todos los niños con NF2 debe realizarse una resonancia magnética cerebral en la adolescencia. Las pruebas genéticas están disponibles para el diagnóstico de NF2 y es especialmente útil para determinar si el hijo de un padre afectado ha heredado la mutación, dada la escasez de signos que pueden estar presentes en los niños.

El tratamiento se ha centrado principalmente en la cirugía para tumores sintomáticos, aunque recientemente el bevacizumab, como inhibidor de la angiogénesis, se ha utilizado con cierto éxito para tratar los schwannomas vestibulares progresivos, ya que reducen el tamaño del tumor y mejoran la audición.

La schwannomatosis es la forma reconocida más recientemente de neurofibromatosis.

La característica principal es schwannomas múltiples, generalmente de inicio en la edad

adulta. A menudo, estos se acompañan de dolor, que puede ser severo y, por lo general, solo aliviado por la cirugía. Los nervios vestibulares usualmente no se ven involucrados, aunque algunos pacientes con schwannomas vestibulares o meningiomas han sido descritos, lo que lleva a confusión con NF2.

COMPLEJO DE ESCLEROSIS TUBEROSA El complejo de esclerosis tuberosa (CET) es un trastorno neurocutáneo hereditario de tipo autosómico dominante, cuya expresión es variable y con compromiso multisistémico. Fue descrito por primera vez en 1862 por el patólogo alemán Friedrich Daniel von Recklinghausen en un bebé con miotomas cardíacos y lesiones cerebrales, quien murió después del nacimiento.

En 1908, Heinrich Vogt estableció la tríada de Vogt, que comprende: discapacidad intelectual, convulsiones intratables y angiofibromas faciales; el primero en usar el término complejo de esclerosis tuberosa fue Sylvan Moolten en 1942.

Epidemiología El CET tiene una incidencia de aproximadamente 1/5000 a 10 000 nacidos vivos y afecta a 2 millones de personas en todo el mundo, sin predilección por etnia o sexo. Es causado por una mutación en el gen TSC1 o en el gen TSC2 localizados en los cromosomas 9 y 16, respectivamente. Dichas mutaciones pueden presentarse de novo hasta en el 80 % de los casos, con mayor frecuencia en TSC2 (75 %-80 %) que en TSC1 (20 %-25 %). Ambos genes actúan posiblemente como supresores tumorales y codifican el complejo de proteínas hamartina y tuberina, las cuales hacen parte del control del ciclo celular y la modulación de la vía mTOR, importante para el desarrollo de tejidos. El entendimiento de este complejo y su relación con la vía mTOR ha permitido el uso de tratamientos como la rapamicina y, en la actualidad, el desarrollo del everolimús, el

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NEUROFIBROMATOSIS TIPO 2 Y SCHWANNOMATOSIS

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primer agente específico para el tratamiento de los pacientes con CET.

Clínica El CET se caracteriza por producir convulsiones, déficit intelectual, compromiso ocular, cardíaco, renal y múltiples fenómenos de hiperplasia celular y displasia tisular que aparecen tempranamente en el curso de la enfermedad.

Casi todos los pacientes con CET tienen una o más de las lesiones cutáneas características del trastorno, la mayoría tienen epilepsia y la mitad o más tienen déficits cognitivos, problemas de aprendizaje, autismo y dificultades psicosociales.

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Compromiso cutáneo

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Las lesiones cutáneas son de suma importancia, ya que su presencia presagia el diagnóstico del CET en un número considerable de los casos.

En la piel, las lesiones más frecuentes son máculas hipopigmentadas, que suelen surgir en los primeros meses de vida hasta en el 90 % de los casos; tienen diferentes configuraciones y las más frecuentes son las máculas poligonales pequeñas (<2 cm) o en forma de “huella digital”. Las máculas hipopigmentadas lanceoladas-ovaladas o “manchas en hoja de fresno” pueden medir entre 1 y 12 cm y son características. También pueden observarse agrupaciones de máculas hipopigmentadas “en gotas” de 1-2 mm (máculas “en confeti”), especialmente en las extremidades, las cuales constituyen la manifestación pigmentaria más específica del CET. Se ha visto que hasta el 0,7 % de los pacientes entre 1 y 18 meses pueden tener una o dos lesiones hipopigmentadas sin estar asociadas a otros trastornos.

Otro hallazgo dermatológico importante son los angiofibromas, también conocidos como fibroadenomas o adenomas sebáceos, que típicamente involucran las regiones malares y centrales de la cara en el 75 % de los pacientes

mayores de 9 años. Pueden presentarse también placas fibrosas en la frente (20 %) y parches de Shagreen o piel de zapa (cuero), que se ven con mayor frecuencia en la zona lumbar (20 %); clínicamente aparecen como placas eucrómicas, hiperpigmentadas o (en ocasiones) hipopigmentadas, que pueden llegar a tener hasta 10 cm de diámetro y una superficie irregular. En algunos pacientes se desarrollan pápulas y nódulos (molluscum pendulum) similares a acrocordones con predilección por las zonas de flexión. Se han descrito fibromas intraorales, la encía es la ubicación más frecuente, y prácticamente todos los pacientes con CET tienen depresiones del esmalte dental. Puede haber compromiso ungular con fibromas ungueales (tumores de Koenen) o fibromas periungueales y subungueales que pueden formarse durante toda la vida (Figuras 2 y 3).

Compromiso neurológico Los hallazgos neurológicos comprenden la causa más importante de deterioro físico y de la calidad de vida de los pacientes debido a su prevalencia y la gravedad de los síntomas. Entre estos se encuentran epilepsia, la presencia de tuberosidades corticales, nódulos subependimarios, astrocitomas gigantes, discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista y problemas con el comportamiento. La epilepsia afecta hasta el 90 % de los pacientes y suele iniciar antes del primer año de vida con altas tasas de refractariedad al tratamiento (38 %-50 %); el tipo de convulsión más común en los lactantes es los espasmos infantiles, que afectan a casi el 40 % de esta población.

Los tubérculos corticales contienen neuronas displásicas gigantes y astrocitos que tienden a perdurar y permanecer estables en el tamaño.

Los nódulos subependimarios, que se ven en el 80 % de los pacientes, pueden transformarse en lesiones gigantes que, si están en la cercanía del foramen de Monro, causan obstrucción, hidrocefalia y aumento de la presión intracraneal.

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Figura 2. Paciente de 14 años con manifestaciones de esclerosis tuberosa A. Angiofibromas faciales. B. Parche de Shagreen. C. Fibromas gingivales y picaduras dentales

Fotos cortesía de la Dra. Marghi Guerra Pérez.

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Figura 3. A y B. Fibromas ungueales en manos y pies de un paciente adulto con esclerosis tuberosa

La mayoría de estas lesiones tienden luego a calcificarse.

Compromiso renal Las anomalías renales también aumentan la morbimortalidad. La lesión más común es el angiolipoma, un hamartoma compuesto por vasos sanguíneos, músculo liso y tejido adiposo que en ocasiones puede sangrar y producir insuficiencia renal; por lo tanto, debe vigilarse para intervenir oportunamente. Las otras lesiones presentes son los quistes únicos o múltiples, que afectan al 45 % de los pacientes.

Compromiso cardiopulmonar Los rabdomiomas intracardíacos se observan en casi el 50 % de los casos y son una de las primeras lesiones evidenciables en el CET, dado que pueden detectarse desde las 22 semanas de gestación y se encuentran principalmente en los ventrículos del corazón o a lo largo del tabique. Algunos rabdomiomas pueden provocar arritmias, defectos valvulares o insuficiencia cardíaca, por lo que la vigilancia prenatal y posnatal son fundamentales hasta la regresión de estos. En cuanto a los hallazgos pulmonares, la linfangioleiomiomatosis desempeña un papel

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Foto cortesía de la Dra. Adriana Zamudio.

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importante, con una predilección por el género femenino, lo cual ha llevado a considerar que la enfermedad puede tener también un influjo de tipo hormonal. La infiltración de las células del músculo liso pulmonar conduce a cambios quísticos y posibles complicaciones como neumotórax, derrame pleural y hemoptisis.

Compromiso ocular Debido a que el sistema ocular está conectado con el ectodermo, también se ve comprometido. El hallazgo más importante es la presencia de hamartomas astrocíticos retinianos, que se observan en un 35 % a 50 % de los pacientes y suelen ser benignos a menos que compriman el disco óptico. También se observan áreas de hipopigmentación alrededor de la retina, llamadas parches acrómicos retinianos, en el 39 % de los pacientes con CET; en pocas ocasiones estos hallazgos causan pérdida de la visión.

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Otras manifestaciones

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El CET puede afectar al sistema gastrointestinal, la tiroides, la glándula pituitaria, el páncreas y las gónadas; sin embargo, el número de casos reportados en la literatura es muy bajo. Debe tenerse en cuenta la valoración de otros trastornos neuropsiquiátricos como los trastornos del espectro autista (TEA) y su relación con la presencia de epilepsia. Si bien no puede inferirse un vínculo causal, sí se ha visto que existe una fuerte asociación cuando el inicio de las convulsiones y los espasmos son en la infancia temprana; por lo tanto, los niños con CET y convulsiones deben ser monitorizados para detectar las características emergentes de TEA, además de la valoración de la carga de la enfermedad en los pacientes y sus familiares, la cual está aumentada en comparación con personas sanas.

actualizados en el año 2012 (Tabla 3) o mediante pruebas genéticas, aunque se recomienda la combinación de ambos cuando estén disponibles, dado que las pruebas genéticas son útiles para estudios familiares y establecer riesgos reproductivos.

Tratamiento En estos pacientes, las investigaciones deben estar orientadas a la detección de aquellas manifestaciones y complicaciones de la enfermedad que pueden ser importantes y tratables.

En estudios clínicos en los que han participado pacientes con ET, el tratamiento sistémico con los inhibidores de mTOR rapamicina (sirolimús) y everolimús ha permitido suprimir los astrocitomas subependimarios de células gigantes, controlar las convulsiones recalcitrantes, reducir el tamaño de los angiomiolipomas renales y (en dos de los tres estudios publicados hasta la fecha) mejorar la función pulmonar en mujeres con linfangiomioleiomiomatosis. Para los pacientes con actividad epileptiforme sin presentar la primera convulsión, el tratamiento preventivo con vigabatrina podría modificar la historia natural de las convulsiones en el CET, reduciendo el riesgo y la gravedad de la epilepsia.

SÍNDROME STURGE-WEBER

Diagnóstico

El síndrome de Sturge-Weber, conocido también como angiomatosis encefalofacial, es un síndrome neurocutáneo que se caracteriza por angiomas que afectan la cara (mancha en vino de Oporto), la coroides y las leptomeninges.

Es causado por una mutación somática en el gen GNAQ, que acopla los receptores de la superficie celular a las vías de señalización intracelular. Su incidencia no se conoce bien y se estima en 1 de cada 20 000 a 50 000 nacidos vivos. Afecta a hombres y mujeres por igual y no hay diferencias entre razas.

El diagnóstico puede realizarse clínicamente mediante los criterios clínicos para el CET

Las manifestaciones clínicas incluyen un espectro de hallazgos neurológicos, cutáneos u oculares.

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Tabla 3. Criterios diagnósticos del complejo de esclerosis tuberosa revisados en 2012 Criterios mayores -- Manchas hipomelanóticas (≥3, diámetro ≥5 mm) -- Angiofibromas faciales (≥3) o placa cefálica fibrosa -- Fibromas ungueales (≥2) -- Parches de Shagreen -- Hamartomas retinianos múltiples -- Displasias corticales (incluidos los tubérculos y las líneas de migración radial de la sustancia blanca cerebral) -- Nódulos subependimarios -- Astrocitoma subependimario de células gigantes -- Rabdomioma cardíaco -- Linfangioleiomiomatosis, angiomiolipomas (≥2; riñón >> otros órganos; por ejemplo, hígado) Criterios menores -- Lesiones cutáneas “en confeti” -- Depresiones del esmalte dental (≥3) -- Fibromas intraorales (≥2) -- Parche acrómico retiniano -- Quistes renales múltiples -- Hamartomas extrarrenales Diagnóstico clínico definitivo -- Dos características mayores cualesquiera* o una característica mayor más ≥2 características menores Diagnóstico clínico posible -- Una característica mayor o ≥2 características menores

Comentarios: *Con la excepción de la linfangioleiomiomatosis + angiomiolipomas. +Se recomienda realizar pruebas genéticas cuando se sospeche el diagnóstico de ET, pero no sea posible confirmarlo clínicamente, así como para ayudar en el consejo genético y la planificación familiar; el 10 %-25 % de los pacientes con ET no presentan ninguna mutación patógena identificable mediante las pruebas genéticas convencionales, de modo que un resultado normal no permite descartar la ET, a menos que un familiar afectado no presente una mutación patógena conocida.

ET: esclerosis tuberosa.

Tomada de: Northrup H et al. Pediatr Neurol. 2013;49(4):243-54.

Desde el punto de vista neurológico, las manifestaciones más frecuentes son las convulsiones refractarias al tratamiento, la hemiparesia y los espasmos infantiles en aproximadamente el 90 % de los pacientes durante el primer año de vida. El compromiso cognitivo es común y está dado por un coeficiente intelectual que va desde el límite hasta el retraso severo en el 53 % de los casos. Los problemas de atención, emocionales y de comportamiento también son comunes.

La mancha en vino de Oporto generalmente se observa a lo largo del segmento oftálmico o maxilar del nervio trigémino (frente, mejillas).

Por lo general, es unilateral, está presente al nacer y no cambia con la edad (Figura 4). Un niño con una mancha facial de vino de Oporto tiene entre un 10 % y un 35 % de riesgo de afectación cerebral. No se ha observado ninguna relación entre la extensión de la lesión facial y la gravedad de la lesión cerebral. Los pacientes con síndrome de Sturge-Weber pueden presentar

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Diagnóstico genético concluyente+ -- dentificación de una mutación patógena en TSC1 o TSC2 en ADN de la sangre o del tejido normal

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Diagnóstico clínico posible

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Figura 4. Mancha en vino de Oporto hemifacial derecha

deficiencia de la hormona del crecimiento por encima de la población general.

El síndrome de Sturge-Weber se ha dividido en tres tipos de acuerdo con la distribución del angioma.

La escala de Roach ha sido utilizada para su clasificación: •• Tipo I: angiomas faciales y leptomeníngeos; puede tener glaucoma (síndrome de SturgeWeber clásico).

•• Tipo II: angioma facial solo (sin afectación del sistema nervioso central [SNC]); puede tener glaucoma.

•• Tipo III: angioma leptomeníngeo cerebral aislado; generalmente no hay glaucoma.

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Diagnóstico

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síntomas cerebrales sin hallazgos faciales. Si hay afectación de los párpados superior e inferior, el riesgo de glaucoma aumenta hasta en un 50 %.

El glaucoma es casi siempre ipsilateral a la mancha de vino de Oporto facial. La afectación ocular en la infancia puede presentarse con aumento de la vascularización de la conjuntiva, agrandamiento del ojo, estrabismo y lagrimeo.

Los hemangiomas coroideos crecen lentamente y, por lo general, no causan ningún síntoma. La retina que recubre el hemangioma coroideo puede ser normal o mostrar cambios patológicos como atrofia o proliferación epitelial.

Otras anomalías oculares menos frecuentes incluyen heterocromía del iris, desprendimiento de retina, estrabismo, hemianopsia homónima, facomatosis, luxación del cristalino, neovascularización del iris y la coroides.

Se asocian, además, manifestaciones endocrinológicas: hipotiroidismo y deficiencia de la hormona del crecimiento, con reporte de un aumento de 18 veces en la incidencia de la

El diagnóstico se basa en los síntomas clínicos típicos, la apariencia facial y los hallazgos de las imágenes de resonancia magnética cerebral. Se requiere un examen oftálmico para descartar glaucoma. La ecografía ocular puede demostrar un engrosamiento coroideo difuso que sugiere hemangioma coroideo. La radiografía de cráneo puede mostrar calcificaciones giriformes que se describen clásicamente como “signo del tranvía”. La tomografía computarizada es la mejor modalidad para detectar calcificaciones y también mostrar los otros cambios como atrofia cortical y realce leptomeníngeo en los estudios poscontraste. Sin embargo, dada la radiación ionizante producida, la resonancia magnética cerebral con contraste es la modalidad de imagen de elección. Las localizaciones más comunes son los lóbulos occipital y parietal/temporal posterior. Los hallazgos de la resonancia magnética dependen del estadio de la enfermedad.

En la fase inicial, hay hiperperfusión transitoria con maduración acelerada de la mielina, realce leptomeníngeo y difusión restringida si hay un evento isquémico agudo asociado. En la fase tardía, se observa un aumento de la señal T2 en la región de la gliosis con disminución del

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Es poco probable que los pacientes con manifestaciones cutáneas y oculares con una resonancia magnética cerebral normal al año de vida tengan compromiso cerebral en el futuro. Los angiomas coroideos pueden verse en la resonancia magnética como un aumento de realce a lo largo de la capa coroidea posterior del globo ocular. La tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (PET) puede ser una modalidad útil para estudiar el metabolismo cerebral en pacientes con síndrome de Sturge-Weber. El área afectada suele ser hipermetabólica en las primeras etapas, con hipometabolismo en la etapa tardía. La PET puede ser útil en la planificación quirúrgica cuando se requiere una resección cortical para el tratamiento de las convulsiones intratables.

Tratamiento No existe un tratamiento específico para el síndrome de Sturge-Weber. El objetivo principal es minimizar la actividad convulsiva.

Los anticonvulsivos más comúnmente usados incluyen oxcarbazepina, levetiracetam y fenobarbital. Algunos pacientes desarrollan espasmos infantiles, que pueden responder a esteroides, topiramato, vigabatrina o dieta cetogénica. La mayoría de los pacientes logran un control razonable de las convulsiones con uno o dos anticonvulsivos más aspirina en dosis bajas. Las convulsiones prolongadas pueden llevar a accidente cerebrovascular, por lo que está justificado el tratamiento agresivo.

Puede considerarse la cirugía en pacientes que fracasan en el tratamiento médico y continúan teniendo convulsiones refractarias. Los procedimientos quirúrgicos para el síndrome de Sturge-Weber incluyen hemisferectomía o resección focal del foco convulsivo. Los pacientes con afectación bilateral no son

buenos candidatos para el manejo quirúrgico.

También se ha demostrado que la aspirina en dosis bajas es eficaz para disminuir la frecuencia de convulsiones y episodios similares a los de un accidente cerebrovascular.

Se recomienda un examen oftalmológico anual incluso si la evaluación inicial no detecta glaucoma. El objetivo del tratamiento del glaucoma es reducir el líquido intraocular, lo que disminuye la presión y, de esta manera, el riesgo de pérdida de la visión. La medicación tópica como timolol y lantaprost se considera en primer lugar para el glaucoma de aparición tardía. La cirugía se considera para pacientes con glaucoma de inicio temprano y anomalías angulares asociadas e incluye goniotomía o trabeculotomía. Pueden considerarse cirugías adicionales como trabeculectomía o dispositivo de drenaje de glaucoma en pacientes resistentes.

La mancha de vino de Oporto puede tratarse con fotocoagulación con láser, lo que da como resultado un daño irreversible a los vasos sanguíneos sin dañar los otros componentes de la piel. El tratamiento temprano puede disminuir la progresión del angioma cutáneo, el cual puede presentar hipertrofia tisular, ampollas y complicaciones que afecten la visión, las vías respiratorias y la deglución.

El pronóstico de estos pacientes depende de la gravedad de las anomalías presentadas.

ENFERMEDAD DE VON HIPPEL-LINDAU Epidemiología La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) es una afección neoplásica familiar causada por mutaciones de la línea germinal del gen supresor de tumores VHL, ubicado en el brazo corto del cromosoma 3. Afecta a 1 de cada 36 000 nacidos vivos; la mayoría de los individuos afectados

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realce pial y atrofia cortical. Hay una falta de venas corticales superficiales con venas medulares/subependimarias profundas prominentes y plexo coroideo agrandado.

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tiene antecedentes familiares positivos, pero hasta el 20 % de los casos surgen por mutaciones de novo. Se caracteriza por la presencia de tumores benignos y malignos que afectan al SNC, los riñones, las glándulas suprarrenales, el páncreas y los órganos reproductores.

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Existen dos tipos clínicos de esta enfermedad en función de la presencia de feocromocitoma: el tipo 1 se asocia con angioma de retina, hemangioblastoma del SNC, carcinoma de células renales, quistes pancreáticos y tumores neuroendocrinos, con bajo riesgo de feocromocitoma. El tipo 2 se asocia con feocromocitoma, angiomas retinianos y hemangioblastoma del SNC.

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Los síntomas neurológicos primarios son los de una lesión que ocupa espacio con compresión local del cerebro o de la médula espinal, aumento de la presión intracraneal e hidrocefalia obstructiva secundaria. El tratamiento de primera línea es quirúrgico, con posibles déficits neurológicos secundarios. El inicio de los síntomas puede ser a cualquier edad. Los heterocigotos obligados pueden ser asintomáticos hasta bien entrada la edad adulta, aunque la penetrancia es casi del 90 % a los 60 años.

Diagnóstico El diagnóstico clínico se establece en presencia de antecedentes familiares positivos más un solo hemangioblastoma del SNC o una lesión visceral (feocromocitoma, quistes o tumores pancreáticos). Si no hay antecedentes familiares claros, se requieren dos o más hemangioblastomas o un hemangioblastoma con una lesión visceral para hacer el diagnóstico. El cribado genético es hasta un 100 % sensible y específico, aunque en el 20 % de los pacientes con mutaciones de novo de VHL la prueba puede ser falsamente negativa como resultado del mosaicismo somático. El cribado de los miembros de la familia

es fundamental para la detección temprana de la enfermedad de VHL. El carcinoma renal es la causa más frecuente de muerte y los hemangioblastomas del SNC también pueden contribuir a la morbilidad. Es necesario un seguimiento regular y estudios de imagen adecuados para identificar las lesiones que pueden tratarse en estadios precoces. En individuos afectados de 1 año y mayores, debería realizarse una valoración anual de la situación neurológica, el estado visual/oftalmológico, la audición y la presión sanguínea. Después de los 5 años deberían realizarse pruebas de laboratorio para cribado de feocromocitoma cada año, evaluación auditiva cada dos a tres años y resonancia nuclear magnética con contraste con cortes finos del canal auditivo interno para evaluar tumores del saco endolinfático en aquellos que están asintomáticos. Después de los 16 años debe realizarse ecografía abdominal anual para identificar lesiones viscerales y resonancia magnética del abdomen y del neuroeje completo cada dos años.

CONCLUSIONES Aunque individualmente son raros, los síndromes neurocutáneos de forma grupal son lo suficientemente comunes como para que la mayoría de los pediatras tenga al menos algún paciente con neurofibromatosis, esclerosis tuberosa o síndrome de Sturge-Weber. El pediatra debe reconocer los signos de estos trastornos en niños no diagnosticados previamente y estar atentos a las complicaciones en aquellos en quienes se establece el diagnóstico.

Por otro lado, muchos niños sanos tienen una pocas máculas café con leche, regiones hipopigmentadas como nevus despigmentosus, o nevus simplex, que no son indicativo de un síndrome neurológico subyacente.

Adriana Zamudio Barrientos, María Alejandra Sánchez, Laura Mercedes Payares Salamanca , Edgar Fernando Galvis Alvarado

LECTURAS RECOMENDADAS •• Chhabria BA, Subramanium PB, Nampoothiri RV,

Recommendations of the 2012 international tuber-

Bhalla A, Varma S. Sturge-Weber Syndrome. J

ous sclerosis complex consensus conference. Pediatr

Clin Diagn Res. 2017;11(2):OJ05-OJ06. https://doi.

Neurol. 2013;49(4):243-54. https://doi.org/10.1016/j.

org/10.7860/JCDR/2017/22731.9378

pediatrneurol.2013.08.001

•• Comi A. Current Therapeutic Options in Sturge-Weber

•• Plon SE, Riccardo VM. Facomatosis y otros síndromes

Syndrome. Semin Pediatr Neurol. 2015;22(4):295-301.

neurocutáneos. En: McMillan JA, DeAngelis CD,

https://doi.org/10.1016/j.spen.2015.10.005

Feigin RD, Warshaw JB (editores). Pediatría de Oksi: Principios y práctica. Lippincott Filadelfia: Williams

•• Ganeshan D, Menias C, Pickhardt P, Sandrasegaran

& Wilkins; 1999. pp. 1928-1934.

K, Lubner M, Ramalingam P, et al. Tumors in von Hippel-Lindau Syndrome: from head to toe—com-

•• Roach ES. Applying the Lessons of Tuberous Scle-

prehensive state-of-the-art review. Radiographics.

rosis: The 2015 Hower Award Lecture. Pediatr

2018;383(3):849- 66. https://doi.org/10.1148/

Neurol. 2016;63:6-22. https://doi.org/10.1016/j.

rg.2018170156

pediatrneurol.2016.07.003

•• Hernández-Martín A, Duat-Rodríguez A. An Update

•• Schepis C. The tuberous sclerosis complex. En:

on Neurofibromatosis Type 1: Not Just Café-au-Lait

Abramovits W, Graham G, Har-Shai Y, Strumia R

Spots, Freckling, and Neurofibromas. An Update. Part

(editores). Dermatological Cryosurgery and Cryothe-

I. Dermatological Clinical Criteria Diagnostic of the

rapy. Londres: Springer; 2016. pp. 615–7. https://doi.

Disease. Actas Dermosifiliogr. 2016;107(6):454-64.

org/10.1007/978-1-4471-6765-5_120

•• Higueros E, Roe E, Granell E, Baselga E. Síndrome

neurocutáneos. En: Kliegman R, Geme J, Blum N, Shah

de Sturge-Weber: revisión. Actas Dermosifiliogr.

S, Tasker R (editores). Nelson Tratado de pediatría.

2017;108(5):407-17.

21.a edición. España: Elsevier; pp. 3140-4.

•• Korf BR, Bebin EM. Neurocutaneous Disorders in

•• Singh AK, Keenaghan M. Sturge-Weber Syndrome.

Children. Pediatr Rev. 2017;38(3):119-28. https://doi.

Florida: StatPearls Publishing, Treasure Island; 2021.

org/10.1542/pir.2015-0118. PMID: 28250072 •• Sudarsanam A, Ardern-Holmes SL. Sturge-Weber •• Legius E Messiaen L, Wolkenstein P, Pancza P, Avery

syndrome: from the past to the present. Eur J Paediatr

R, Bermanet Y, al. Revised diagnostic criteria for

Neurol. 2014;18(3):257-66. https://doi.org/10.1016/j.

neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an

ejpn.2013.10.003

international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-13. https://doi.org/10.1038/ s41436-021-01170-5

•• Ullrich NJ. Neurocutaneous syndromes and brain tumors. J Child Neurol. 2016;31(12):1399-411. https:// doi.org/10.1177/0883073815604220

•• Northrup H, Krueger DA, International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous

•• Uysal SP, Şahin M. Tuberous sclerosis: A review of the

sclerosis complex diagnostic criteria update:

past, present, and future. Turk J Med Sci. 2020;50(SI2):1665-76. https://doi.org/10.3906/sag-2002-133

63 Volumen 20 Número 3

•• Sahin M, Ullrich N, Srivastava S, Pinto A. Síndromes

Precop SCP

https://doi.org/10.1016/j.ad.2016.01.004

Enfoque de síndromes neurocutáneos en pediatría

•• Varshney N, Kebede AA, Owusu-Dapaah H, Lather J,

•• Zöllner JP, Franz DN, Hertzberg C, Nabbout R,

Kaushik M, Bhullar JS. A Review of von Hippel-Lindau

Rosenow F, Sauter M, et al. A systematic review on the

Syndrome. J Kidney Cancer VHL. 20174(3):20-9.

burden of illness in individuals with tuberous sclerosis

https://doi.org/10.15586/jkcvhl.2017.88

complex (TSC). Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):23.

Precop SCP

https://doi.org/10.1186/s13023-019-1258-3

Volumen 20 Número 3

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EXAMEN CONSULTADO

16. El síndrome caracterizado por mancha en vino de Oporto, glaucoma y convulsiones corresponde a: a. Síndrome de Sturge Weber. b. Esclerosis tuberosa. c. Neurofibromatosis. d. Enfermedad de Von Hippel-Lindau.

17. Con respecto a la enfermedad de Von Hippel-Lindau, es cierto que: a. El 100 % de los pacientes debe tener antecedentes familiares de enfermedad de Von Hippel-Lindau. b. Es una afección neoplásica familiar causada por mutaciones de la línea germinal del gen supresor de tumores VHL. c. Existen cuatro tipos clínicos de enfermedad. d. Es causada por una mutación somática en el gen GNAQ.

18. La neurofibromatosis tipo 1 en niños se caracteriza por lo siguiente, excepto: a. Glioma óptico. b. Displasia esquelética. c. Pecas en pliegues cutáneos. d. Asociada a feocromocitoma.

19. La triada de Vogt hace referencia a la presencia de: a. Máculas hipopigmentadas, angiofibromas y alteraciones retinianas. b. Discapacidad intelectual, convulsiones intratables y angiofibromas faciales. c. Quistes renales, tubérculos cerebrales y alteraciones pulmonares. d. Ninguna de las anteriores.