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BIOLOGÍA CELULAR
Thr170
MAT
Thr161 en el lazo T Sitio catalítico Ciclina B (de unión al ATP)
Ciclina H
Región de unión a las ciclinas (región PSTAIRE)
Cdk7 Complejo CAK desactivado Fosforilación Thr170 por otras ciclinas
Cdk1
Thr14 Tyr15
Proteína adaptadora (Cks)
Thr170 - P
Thr161 Thr14 Tyr15
Complejo CAK activado
Proteínas p21 o p27 Thr161 - P
Complejo ciclina-Cdk desactivado
Fosforilación Thr161 por CAK
Thr161 - P
Thr161
Thr14 Tyr15
Thr14 Tyr15
Desfosforilación Thr161
Thr14 Tyr15
Fosfatasa PP2a Complejo ciclina-Cdk activado
Complejo ciclina-Cdk desactivado
Complejo ciclina-Cdk inhibido
Figura 8.2. Representación esquemática de la activación de los complejos ciclinas-quinasas dependientes de ciclinas en el control de la entrada en mitosis. La ciclina mitótica (ciclina B) se une a la Cdk1 y a una proteína adaptadora (Cks). Para que el complejo sea funcionalmente activo, la Cdk1 debe ser fosforilada en la Thr161 por el complejo CAK. Este complejo consta de la Cdk7, una ciclina denominada H y una proteína llamada MAT. Para que el complejo CAK active al complejo Cdk1-ciclina mitótica, debe ser activado a su vez mediante la fosforilación de una Thr170 en la Cdk7. El complejo Cdk1-ciclina mitótica puede ser desactivado por agentes como las fosfatasa PP2a que desfosforila la Thr161, o inhibido por complejos Cki, como las proteínas p27 y p21, que se unen a la vez a la ciclina y a la Cdk, bloqueando el sitio activo de la Cdk.
Ciclina E Cdc20 Cdk2
SCF activado
APC inactivo APC activado Ciclina B Cdk1 Ubiquitina
A
Ubiquitina
B
Figura 8.3. La destrucción de las ciclinas implica su unión a la ubiquitina por dos tipos de ligasas de ubiquitina. A: La ligasa SCF destruye las ciclinas G1/S y ciertas Cki que controlan el inicio de la fase S. B: La ligasa APC se activa por el factor Cdc20 y destruye las ciclinas M y otros reguladores de la mitosis.
Acción de las ciclinas G1 y G1/S Lo que determina que la célula entre en división es el paso de G1 a S, que se produce por la acumulación de ciclinas G1, que actúan sobre el factor de transcripción E2F. Esta proteína se une a secuencias específicas de DNA en los promotores de muchos genes que codifican pro-
teínas necesarias para la entrada en la fase S, entre ellas las ciclinas G1/S y S. En G1, E2F se encuentra bloqueado por la proteína Rb (proteína del retinoblastoma, un gen supresor de tumores). Cuando las células reciben señales para entrar en división, los complejos G1-Cdk se acumulan y fosforilan Rb, que queda inactivada y no puede inactivar a E2F (Fig. 8.4).