Proprietà farmacocinetiche

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RIARRANGIAMENTI DEL GENE NTRK NEI TUMORI SOLIDI

promossa dal fattore di crescita NT-3 a concentrazioni nanomolari, bloccando la migrazione, la motilità, l’invasione e la crescita di cellule di carcinoma adenoidocistico.12

Altri farmaci inibitori non selettivi dei recettori TRK includono crizotinib, cabozantinib, lestaurtinib, altiratinib, foretinib, ponatinib, nintedanib, merestinib, belizatinib e sitravatinib.13 14

La dose orale raccomandata di larotrectinib nei pazienti adulti e nei pazienti pediatrici con una superficie corporea (BSA) ≥1 m2 è di 100 mg, due volte al giorno, mentre in quelli con una BSA <1 m2 è di 100 mg/m2, due volte al giorno. La presenza di cibo non influenza in modo significativo la biodisponibilità del farmaco.4 Larotrectinib mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose somministrata nell’intervallo tra 100 e 400 mg. Nei pazienti adulti trattati con larotrectinib, alla dose di 100 mg, due volte al giorno, il tempo necessario a raggiungere il picco plasmatico (Tmax) è di 1 ora, mentre i livelli di farmaco allo stato stazionario si possono riscontrare dopo circa 3 giorni.4 Larotrectinib è principalmente metabolizzato dal CYP3A4 (figura 4.1).

Dopo somministrazione orale di una dose radiomarcata di 100 mg in volontari sani, il farmaco immodificato e il metabolita O-glucuronide rappresentano, rispettivamente, il 19% e il 26% della radioattività nel plasma. Il 58% e il 39% del farmaco viene escreto nelle feci e nelle urine, di cui il 5% e il 20% nella forma immodificata.4 Dopo una dose orale in volontari sani, la clearance media di laro-

Figura 4.1

Schema delle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche dei TRK inibitori.

I farmaci NTRK inibitori 53

trectinib è di 98 l/ora e l’emivita di eliminazione (t1/2) di 2,9 ore. La farmacocinetica di larotrectinib non è influenzata in misura rilevante da età (fascia di età 28 giorni-82 anni), sesso, peso corporeo o insufficienza renale. Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, l’esposizione a larotrectinib è aumentata da 1 a 3 volte in modo direttamente proporzionale al grado di insufficienza epatica (classe A-C di Child-Pugh); per questo, il dosaggio iniziale di larotrectinib deve essere ridotto del 50% nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.4 L’esposizione a larotrectinib dopo somministrazione orale a dosi comprese tra 50 e 200 mg aumenta all’aumentare della dose. Larotrectinib viene rapidamente eliminato e la t1/2 è compresa tra 3 e 4 ore, indipendentemente dalla dose somministrata, senza fenomeni di accumulo.15

Entrectinib è una molecola lipofila con caratteristiche debolmente basiche e una solubilità dipendente dal pH. A digiuno, la dissoluzione di entrectinib nello stomaco è pressoché completa quando il pH dello stomaco si trova a valori fisiologici. L’elevata solubilità in queste condizioni comporta un completo assorbimento del farmaco nel distretto gastrico.16 Il farmaco viene metabolizzato dal CYP3A4 e il primo passaggio intestinale limita la frazione di dose che raggiunge il circolo portale (figura 4.1). Sulla base della radioattività totale rilevata nelle urine e nelle feci, si stima che la biodisponibilità orale di entrectinib sia almeno del 50%.16 17 Dopo somministrazione orale di una dose di 600 mg, la Tmax di entrectinib varia da 4 a 6 ore.17 Il farmaco e il suo metabolita attivo sono entrambi legati per una quota >99% alle proteine plasmatiche e i rapporti tra volume di distribuzione e biodisponibilità (Vd/F) sono rispettivamente 551 l e 81,1 l. La t1/2 per entrectinib e per il suo metabolita attivo è stata stimata, rispettivamente, di 20 e 40 ore. Dopo somministrazione orale di una singola dose di entrectinib radiomarcato, l’83% della radioattività veniva riscontrato nelle feci (il 36% come forma immodificata e il 22% come metabolita attivo) e il 3% nelle urine. 17

In uno studio first-in-human realizzato in pazienti con tumori solidi in fase avanzata, dopo somministrazione orale di taletrectinib a dosi giornaliere comprese tra 50 e 800 mg, la concentrazione massimale allo stato stazionario (Cmax) e l’esposizione interna, in termini di area sottesa dalla curva concentrazionetempo (AUC) del farmaco, aumentavano in modo dose-dipendente. L’AUC non variava in modo sostanziale nei pazienti che assumevano entrectinib con una dieta a basso contenuto di grassi, rispetto al valore riscontrato in quelli a cui il farmaco veniva somministrato a digiuno.9 Studi effettuati su microsomi epatici hanno evidenziato che taletrectinib subisce sia un metabolismo di fase I, che comprende la N-dealchilazione, la O-dealchilazione e la deaminazione ossidativa, sia un metabolismo di fase II, caratterizzato dalla coniugazione con acido glicuronico.10

Alcuni studi hanno valutato la capacità di penetrazione di entrectinib, crizotinib e larotrectinib nel sistema nervoso centrale (SNC) utilizzando cellule che esprimevano elevati livelli di P-glicoproteina (P-gp). In modelli murini, entrecti-