2016 02

OHE

En tidning från Svensk förening för hematologi nr 2 2016 årgång 28

Framtidens cellterapier På uppdrag för Läkare utan gränser Rapport från KLL-gruppen

Lymfatiska maligniteter - Molekylär patologi och nya behandlingsprinciper Denna kurs arrangeras av Roche AB och Roche Diagnostics Scandinavia AB

Ulfsunda slott 13-14 oktober 2016 Kursens syfte är att ge kunskap kring de senaste vetenskapliga rönen inom lymfatiska maligniteter. Målgruppen är specialister eller ST-läkare inom hematologi eller onkologi med lymfom/KLL intresse.

Det är en interaktiv kurs där molekylär patologi och behandlingsprinciper av lymfom/KLL är integrerade och där deltagarna kommer att få många möjligheter till diskussioner med kollegor och kursansvariga.

För utbildningen utgår en deltagaravgift på 2 000 kronor. För de deltagare som önskar logi, bokas detta på anmälningsblanketten.* Kostnaden för hotellrummet inklusive frukost är 1 500 kronor och faktureras av Roche AB samtidigt med deltagaravgiften. Deltagaren bokar och betalar sin resa själv. Roche AB står för alla måltider under utbildningen.

Med vänlig hälsning Roche AB

Daniel Tesfa Medicinsk terapiområdeschef

Mats Jerkeman, Lund Birgitta Sander, Stockholm Björn Wahlin, Stockholm Daniel Molin, Uppsala

Kristina Drott, Lund Per-Ola Andersson, Borås Richard Rosenquist, Uppsala

Inbjudan med anmälningsblankett är utskickad till berörda kliniker.

Vid frågor är ni välkomna att kontakta Ulla Klinga på mobiltelefon 0709-67 01 03 eller e-postadress ulla.klinga@roche.com Anmälan, som är bindande, gör du till: maria.andersson@roche.com *Där kan du även rekvirera anmälningsblankett.

Vi behöver vi få in din anmälan senast den 16 september 2016.

Vid avbokning kommer Roche AB att fakturera huvudmannen deltagaravgiften samt eventuell kostnad för logi.

Program torsdag 13 oktober

Program fredag 14 oktober

09.30 – 10.00

Samling med kaffe och smörgås

08.30 – 10.00

10.00 – 10.10

Välkomna samt praktisk information

Proteasomhämmare, imider, epigeneti behandling

10.10 – 12.00

Molekylär patologi och sekvensering

10.00 – 10.30

Kaffe

12.00 – 13.00

Lunch

10.30 – 12.00

Checkpoint-blockad och nya immunterapier

13.15 – 14.00

B-cellsreceptorn och dess hämmare samt BCL2 inhibition Kaffe forts: B-cellsreceptorn och dess hämmare samt BCL2 inhition

12.00 – 13.00

Lunch

15.00 – 15.30 15.30 – 16.00 16.00 – 17.00

SE.HEM.1605.01

Ulla Klinga Medicinsk projektledare

Kursansvariga och föreläsare

13.00 – 14.30

Checkpoint-blockad och nya immunterapier

14.30

Samling/avslut

Nya antikroppar Lipus har granskat och godkänt denna kurs.

Fullständig kursbeskrivning finns på www.lipus.se Lipus-nr 20160028.

Roche AB, Box 47327, 100 74 Stockholm. 08-726 12 00. www.roche.se

OHE Innehåll Oss Hematologer Emellan är en tidning som ges ut av Svensk förening för hematologi.

Tidningen distribueras 4 gånger per år.

Ledare 5

Ansvarig utgivare och redaktör: Jan Samuelsson jan.samuelsson(a)sodersjukhuset.se

Hej Medlemmar!

Layout: Maria Samuelsson, Profilera BMC AB

Diagnosgruppsmöte 11

Foto: Leonora Baumann, Tema Faseranno, Thomas Silfverberg

Rapport från KLL registret

15

Genetisk modifiering av NK-celler

23

Allogen stamcellstransplantation – historisk återblick och framtida utveckling

27

Reserapport EBMT

35

På uppdrag för Läkare utan gränser

38

Tryckeri: Åtta45 Styrelsen Ulf-Henrik Mellqvist (ordförande) Södra Älvsborgs sjukhus E-post: ulf-henrik.mellqvist(a)vgregion.se Hans Hägglund (ordförande elect) Akademiska Sjukhuset E-post: hans.hagglund(a)akademiska.se Catharina Lewerin (sekreterare) Sahlgrenska Universitetssjukhuset E-post: catharina.lewerin(a)vgregion.se Erik Ahlstrand (sekreterare elect) Universitetssjukhuset Örebro E-post: erik.ahlstrand(a)oru.se

8

Avhandlingar 44 Nya artiklar

47

Kalendarium 59

Anna Lübking (skattmästare) Skånes Universitetssjukhus Epost: anna.lubking(a)skane.se Marie Lindgren (skattmästare elect) Länssjukhuset i Kalmar Epost: marie.lindgren(a)ltkalmar.se Åsa Derolf (övrig ledamot) Karolinska Universitetssjukhuset, Solna E-post: asa.rangert-derolf(a)karolinska.se Emma Öhlander (ST-läkarrepresentant) Sundsvalls Sjukhus E-post: emma.olander(a)lvn.se *Faktureringsadress: Svensk Förening för Hematologi c/o skattmästare Anna Lübking Skolgatan 3B 223 61 Lund SFHs organisationsnummer 8020124742

3

Effektivt behandlingsalternativ för tidigare behandlade patienter med KLL och FL1-3

ZYDELIG är i kombination med rituximab avsett för behandling av vuxna patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL):1 • som har fått minst en tidigare behandling eller • som fortsatt behandling hos patienter med 17p-deletion eller TP53-mutation som inte var lämpliga för kemoimmunterapi och som redan har påbörjat ZYDELIG som första linjens behandling.1 ZYDELIG är avsett som monoterapi för behandling av vuxna patienter med follikulärt lymfom (FL) som är refraktärt mot två tidigare behandlingslinjer.1

Detta läkemedel är för närvarande föremål för utökad övervakning.

ZDG/SE/16-04/PM/1339

Zydelig® (idelalisib),Rx, F, 100/150 mg filmdragerade tabletter. Cytostatiska/cytotoxiska medel (L01XX47). Indikationer: Zydelig är i kombination med rituximab avsett för behandling av vuxna patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som har fått minst en tidigare behandling eller som fortsatt behandling hos patienter med 17p-deletion eller TP53-mutation som inte var lämpliga för kemoimmunterapi och som redan har påbörjat Zydelig som första linjens behandling. Zydelig är avsett som monoterapi för behandling av vuxna patienter med follikulärt lymfom (FL) som är refraktärt mot två tidigare behandlingslinjer. Varningar och försiktighet: Behandling ska inte initieras hos patienter med något tecken på pågående systemisk infektion orsakad av bakterier, svamp eller virus. Profylax mot PJP ska ges till alla patienter under hela behandlingen. Patienterna ska kontrolleras för respiratoriska tecken och symtom under hela behandlingen. Patienterna ska uppmanas att rapportera nya respiratoriska symtom utan dröjsmål. Regelbunden klinisk och laboratoriemässig screening för CMV-infektion ska utföras. Behandling med Zydelig ska sättas ut vid tecken på infektion eller viremi. Behandlingsrelaterad neutropeni av grad 3 eller 4, inklusive febril neutropeni, har förekommit hos patienter behandlade med idelalisib. Blodkroppsantal ska kontrolleras hos alla patienter minst varannan vecka under de första 6 behandlingsmånaderna med idelalisib och minst en gång i veckan hos patienter om ANC ligger under 1 000 per mm3. ALAT, ASAT och totalt bilirubin måste kontrolleras hos alla patienter varannan vecka under de första 3 behandlingsmånaderna och därefter på klinisk indikation. Om förhöjningar av ALAT och/eller ASAT av grad 2 eller högre observeras, måste patienten kontrolleras varje vecka till dess att värdena återgår till grad 1 eller lägre. Fall av allvarlig läkemedelsrelaterad kolit förekom relativt sent (månader) efter behandlingsstart, ibland med snabb försämring, men avklingade inom några veckor vid doseringsavbrott och insättande av symtomatisk behandling (t.ex. antiinflammatoriska läkemedel såsom enteroberedningar av budesonid). Patienter med allvarliga lunghändelser som inte svarar på konventionell antimikrobiell behandling ska bedömas avseende läkemedelsinducerad pneumonit. Vid misstanke om pneumonit bör behandling med idelalisib avbrytas och patienten behandlas i enlighet därmed. Behandlingen måste sättas ut vid måttlig eller allvarlig symtomatisk pneumonit. Samtidig administrering av Zydelig och måttliga eller starka CYP3A-inducerare bör undvikas. Samtidig behandling med CYP3A-substrat med allvarliga och/eller livshotande biverkningar bör undvikas och alternativa läkemedel som är mindre känsliga för CYP3A4-hämning om möjligt användas. Ökad övervakning av biverkningar rekommenderas hos patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet ska iakttas vid administrering av Zydelig till patienter med aktiv hepatit. Behandling med Zydelig måste sättas ut vid hudutslag av grad 3 eller 4. Fertila kvinnor måste använda en mycket effektiv preventivmetod under behandling med idelalisib och under 1 månad efter avslutad behandling. Zydelig 100 mg innehåller azofärgämnet para-orange (E110), som kan orsaka allergiska reaktioner. Graviditet och amning: Zydelig rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Amning ska avbrytas under behandling med Zydelig. Innehavare av marknadsföringstillståndet: Gilead Sciences International Ltd, Storbritannien. För information: Kontakta Gilead Sciences Sweden AB, 08 505 718 00. Ytterligare information: Vid förskrivning och för aktuell information om förpackningar se www.fass.se. Baserad på produktresumé: 03-2016. Zydelig ingår i Läkemedelsförmånerna (generell subvention) sedan 25-02-2015. AUP: 34 997 kr (se www.tlv.se).

Referenser: 1. ZYDELIG® SmPC, 03/2016. 2. Furman RR, et al. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007.

3. Gopal AK, et al. N Engl J Med. 2014;370(11):1008-1018.

Gilead Sciences | Hemvärnsgatan 9, 171 54 Solna | Tel: 08 505 71 800 | Fax: 08 505 71 801

Ledare När detta skrivs i mitten av maj ser vi fram emot EHA mötet i Köpenhamn, geografiskt nära och inte längre vid en tid som stör midsommarfirandet. Vi har alla anledning att detta år som svenskar sträcka på oss lite extra. Eva HellströmLindberg har av EHA:s styrelse utnämnts till 2016 års mottagare av Jose Carreras award. José Carreras genomgick en transplantation i Seattle 1988, och har inrättat José Carreras Foundation i Barcelona. José Carreras Award etablerades av EHA för att hedra ledande personer inom hematologisk forskning, och presenteras varje år till en etablerad och aktiv forskare som har givit viktiga bidrag till hematologin. Bland tidigare mottagare av utmärkelsen kan nämnas John Goldman, Jesus San Miguel och William Vainchenker. SFH gratulerar Eva till den välförtjänta utmärkelsen som nu delas ut för 9:e gången. Eva föreläser på fredagen, titeln på hennes föredrag är ”Targeting the anemia of myelodysplastic syndromes” Årets presidential symposium har också svenskt deltagande. Abstract om EURO-SKI studien blev högst rankad av alla som sänts in till EHA i Köpenhamn. Johan Richter kommer att presentera data, och den nordiska KML gruppen har bidragit med över 200 av totalt 868 patienter som inkluderades i studien. Sverige har inkluderat 115 av dessa! Resultaten är mycket intressanta med en stor andel av patienterna i fortsatt MMR 2 år efter avslutad TKI behandling. SFH gratulerar Johan och alla deltagande centra i studien. Undrar

när en svensk forskare höll muntlig presentation på EHA eller ASH senast? Jag vet inte men kanske när Björn Dahlbäck och medarbetare upptäckte Faktor V Leiden mutationen?

Vi fortsätter vår ambition att beskriva pågående viktig hematologisk forskning som äger rum i landet. I detta nummer kan du läsa om möjliga framtida cellterapier som har potential att förbättra behandlingsresultaten för våra patienter. Michael Uhlin och hans forskargrupp erhöll i slutet av 2015 Svenska Läkarsällskapets translationella forskningspris för ”den ansökan som bäst representerar den translationella forskningen, dvs forskning som kommer att få stor klinisk betydelse i vården”. Michaels artikel ger en historisk återblick över utvecklingen av allogen transplantation och belyser framtida utvecklingsmöjligheter. Michael studerar γδ T-celler, en celltyp som ligger på gränsen mellan det medfödda och det adaptiva immunsystemet.

Denna celltyp har under senare år använts i flera cancer-studier. De har också i preliminära studier 5

visat sig ha bra potential vad gäller att minska tiden för det nya hematopoetiska systemet att etablera sig och antalet bakteriella infektioner efter allogen HSCT. Genom manipulation av T-celler vill man studera om man kan uppnå en minskad risk för GVHD jämfört med standard DLI, bättre etablering av det hematopoetiska systemet, och ökad effekt mot olika infektiösa komplikationer.

Mattias Carlsten har nyligen återvänt till Sverige efter flera års framgångsrik forskning vid NIH. Mattias forskning fokuserar på hur man kan stärka effekten av NK-cellsbaserad immunterapi mot hematologiska maligniteter. En del i forskningsprojektet handlar om att lägga till infusioner med genetiskt modifierade NK-celler i samband med rituximabbehandling av patienter med follikulärt lymfom. Karl-Johan Malmberg, Andreas Björklund och Mattias med flera har nyligen avslutat en första studie på NK-cellbaserad cancerimmunterapi till patienter med hematologiska maligniteter. Studien visar att infusion av NK-celler (ej genetiskt manipulerade) är säkert för patienterna och gruppen har därmed lagt grunden för NK-cellbaserad cancerimmunterapi i Sverige.

Har du förslag på andra forskare som jag kan kontakta för bidrag till kommande nummer, eller du kanske vill berätta om din egen forskning? Hör gärna av dig i så fall.

I detta nummer kan du även läsa om en kollegas upplevelser av tjänstgöring för Läkare utan gränser, nyheter från EMBT, resultaten av senaste rapporten från KLL registret, samt aktuella avhandlingar och forskningsartiklar från svenska centra.

Till sist – om du inte redan har sett det finns föreningens hemsida nu i en mobilanpassad version. Med detta vill redaktionen och föreningens styrelse önska alla medlemmar en förhoppningsvis solig, avkopplande och mycket välförtjänt sommarsemester.

Jan Samuelsson Redaktör OHE, jan.samuelsson@sodersjukhuset.se

6

SE1603445248

HITTILLS HAR VI

SJU LÄKEMEDEL

MED 19 INDIKATIONER INOM HEMATOLOGI

NU FORSKAR VI VIDARE Vad som än orsakar sjukdomen är vårt mål att utveckla en träffsäker behandling. Novartis är ett ledande företag inom hematologi och vår forskning har lett fram till flera livsavgörande behandlingar. Vi ser fram emot att fortsätta samarbeta med vården för att förbättra patienters liv.

Novartis Sverige AB, Box 1150, 183 11 TÄBY. Tel 08-732 32 00. Fax 08-732 32 01. www.novartis.se

Hej medlemmar Hur har ni det i dessa SVF-tider? Ingenting har ju hunnit sätta sig än men fortsatt är min uppfattning att detta är ett sätt att arbeta som har en stor potential att medföra patientnytta i form av kortade ledtider. I VG-regionen har det redan kommit data från de processer som startade i höstas och där man för vissa patientgrupper kunnat korta tid från remiss till behandlingsstart från 5 till 3 veckor vilket i många fall kanske inte spelar stor roll rent medicinskt men innebär påtagligt mindre vånda för patienten. Svaren från patologlab kommer också betydligt snabbare nu och om inget annat så har arbetet med att identifiera flaskhalsar inneburit välbehövliga satsningar på patologi och radiologi. Innan man ropar hej får man naturligtvis vänta ett tag till och mycket noga kolla igenom så att dessa förbättringar inte sker till priset av undanträngning av andra diagnoser. Även om våren nu kommer farande med full kraft tänkte jag ändå nämna de kommande fortbildningsdagarna. Om det är någon mer än vissa industriföreträdare som oroas av det faktum att mötet går av stapeln på Uppsala slott så kan ni nu andas ut. Efter att lokalt ansvarige, Gunnar Larfors, författat en beundransvärt saklig framställning angående varför mötet hamnat där det hamnade så accepterades det av LIF. Litet futtigt påpekade man också att Uppsala knappast kunde uppfattas som något glassigt som drog besökare utan det var mötets utmärkta innehåll som var dragplåstret. För att trösta alla Upplänningar kan jag meddela att EBMT en gång i tiden gjorde samma bedömning av Göteborg.

Allt fler nya vårdprogram kommer nu ut på remissrunda. Kollegor runt om i landet lägger ned beundransvärt med arbete på att se till att vi har styrdokument som ger oss möjligheter att erbjuda behandling och omhändertagande som står på en god vetenskaplig grund. Fortsatt är jag lite orolig över att de nya vårdprogrammen är så pass omfattande jämfört med de enklare kliniska riktlinjer vi tidigare gav ut men formen för de nya dokumenten äger vi inte. Hör gärna av er om ni tycker att något inte fungerar som det ska med de nya programmen.

Slutligen vill jag delge er innehållet i ett brev som kom från en patient som tidigare varit kollega inom en opererande specialitet. Han hade genomgått en hematologisk utredning och var mycket nöjd med handläggning och bemötande. Dock hade han synpunkter på själva benmärgsundersökningen. Den började bra med en god lokal anestesi men när han beskriver känslan vid aspirationen övergår texten i brevet till versaler fyllda med kraftuttryck.

Han avslutar med att fråga varför detta inte görs i narkos. Min spontana reaktion blev ”lite får man väl tåla” och invändningar kring hur resurskrävande och krångligt det blir de gånger man behöver göra undersökningen i narkos.

Vidare erinrar jag mig en kongressrapport för många år sedan där man visade sämre behandlingsresultat för barn som sövts väldigt många gånger under behandlingar för ALL jämfört med de som inte hade blivit det, allt annat lika.

Förklaringen man tänkte sig var enzyminduktion i levern av narkosen vilket skulle ge sämre effekt av cytostatika.

Efter detta tänker jag dock att man kanske behöver fundera på om vi kan göra något mer för att lindra besvären vid undersökningen. Vi använder ibland midazolam 5-10 mg per os vilket förefaller hjälpa en del patienter. Det kanske finns någon där ute som har bättre förslag. Hör i så fall gärna av dig till mig.

Ulf-Henrik Mellqvist Ordförande SFH

8

Karolinska Hematology Seminar XIV Rånäs slott 8–9 september 2016

För fjortonde gången arrangeras Karolinska Hematology Seminar.

Seminariet är ett tvådagarsmöte med syfte att erbjuda State of the Art föreläsningar av internationellt ledande experter på utvalda hematologiska områden. Föreläsningarna följs av intressanta diskussioner och erfarenhetsutbyten mellan deltagare och föreläsare.

Välkomna!

PROGRAM Thursday September 8

Friday September 9

10.00-10.20

Coffee

10.20-10.30

Welcome - Magnus Björkholm, Sweden

State-of-the-art lectures on acute myeloid leukemia, indolent lymphomas, and diffuse large B-cell lymphomas

State-of-the-art lectures on multiple myeloma, myelodysplastic syndromes and immune thrombocytopenia

08.30-09.50

Acute myeloid leukemia: an update Gert Ossenkoppele, the Netherlands

09.50-10.00

Leg-stretch

10.30-12.00

Multiple myeloma: an update Antonio Palumbo, Italy.

10.00-11.20

Indolent lymphomas: an update Simon Rule, UK

12.00-13.00

Lunch

11.20-11.40

Coffee

13.00-14.30

Myelodysplastic syndromes: an update Valeria Santini, Italy.

11.40-13.00

Diffuse large B-cell lymphoma: an update Michael Pfreundschuh, Germany.

14.30-14.40

Leg-stretch

13.00

End of seminar and lunch

14.40-16.10

Immune thrombocytopenia: an update Francesco Rodeghiero, Italy.

16.10-16.30

Coffee

Special topic 16.30-18.00

19.30

Doping from an international/ personal perspective Arne Ljungqvist, Sweden Dinner

Seminariet äger rum i internatform och platsen är Rånäs slott utanför Rimbo. Obligatorisk deltagaravgift är 2.300 kronor (exkl moms).

I enlighet med överenskommelsen mellan SKL och Lif avser avgiften logi (1.850 kronor ) och måltider.

Karolinska Hematology Seminar vänder sig till dig som är kliniskt verksam inom hematologi eller onkologi.

Du anmäler dig på www.delegia.com/hematology2016 senast den 8 augusti.

Välkommen hälsar Magnus Björkholm Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Solna

Seminariet sponsras av Lipus har granskat och godkänt denna kurs.

Fullständig kursbeskrivning finns på www.lipus.se (Lipus-nr: 20160068)

För behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som har fått minst en tidigare behandling

1

2

1 Empliciti® (elotuzumab) produktresumé, maj 2016.

2 Lonial et al, N Engl J Med 2015;373:621-31. Responses were durable, particularly in the elotuzumab group (21 months;95% CI, 18 to 27) versus the control group (17 months; 95% CI, 15 to 19). ▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

Empliciti® (elotozumab) 300 mg eller 400 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar, ATC-kod: L01XC23. Dosering: Empliciti® ges i behandlingscykler om 28 dagar, i kombination med lenalidomid och dexametason.

• Cykel 1 och 2: Empliciti ges 1 gång i veckan på dag 1, 8, 15 och 22.

• Cykel 3 och följande cykler: Empliciti ges en gång varannan vecka på dag 1 och 15.

Administrering av lenalidomid och dexametason enligt schema i produktresumén. För att förebygga infusionsreaktioner premedicineras med dexametason, H1-blockerare, H2-blockerare och paracetamol 45 90 minuter före infusion med Empliciti®. Indikation: Empliciti® i kombination med lenalidomid och dexametason är indicerat för behandling av multipelt myelom hos vuxna patienter som har fått minst en tidigare behandlingsregim. Varningar och försiktighet: Infusionsreaktioner har rapporterats hos patienter som behandlats med Empliciti® och var högre hos patienter som inte premedicinerats.

SWE.EMP.MAJ.2016 1412SE16PR01961-01

Behandlingen kan behöva sättas ut tillfälligt eller vid mycket svåra reaktioner avslutas helt. Förekomsten av infektioner vid behandling med Empliciti® är förhöjd.

Patienterna ska övervakas och infektioner ska hanteras med standardbehandling.

Behandling ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av multipelt myelom. I kliniska prövningar var förekomsten av sekundära primära maligniteter, speciellt solida tumörer och icke-melanom hudcancer, högre hos patienter som behandlats med Empliciti® i kombination med lenalidomid och dexametason än för de patienter som inte fick Empliciti®. Patienter ska övervakas med avseende på utveckling av sekundära primära maligniteter. Förpackningar: 1 injektionsflaska om 300 mg eller 400 mg. Övrig information: Rx, EF. För fullständig information, se www. fass.se. Texten är baserad på produktresumé: 11 maj 2016. Se även produktresumén för de läkemedel som används i kombination med Empliciti®. Bristol-Myers Squibb AB, Tel. 08-704 71 00, www.bms.se

WWW.BMS.SE

Rapport från möte med SFH:s styrelse, diagnosgrupperna och styrgruppen för INCA Mötet ägde rum 10/2. I motsats till tidigare år, där en stor del av mötet ängnats åt att diagnosgrupperna informerat styrelsen och varandra om sina pågående aktiviteter, var årets möte fokuserat på en gemensam diskussion om angelägna frågor. Här följer en kort sammanfattning av mötet.

Registrering/täckningsgrader i INCA Gunnar Juliusson rapporterade att täckningsgraden generellt sett är god men att inmatningarna av anmälan kan dröja upp till ett år. Inrapportering av uppföljningsblanketterna fungerar sämre. Uppföljningsblanketterna skickas ofta ut ”klumpvis”, dessa borde istället skickas ut i rätt tid med automatik från registret. Diskuterades ingående hur man kan förbättra inrapportering och olika modeller för att utöva påtryckning på huvudmannen, som ju är ansvarig för INCA. Man skulle tex kunna skicka ut information till huvudmännen med en viss regelbundenhet och informera om hur läget är vad gäller täckningsgrad på respektive klinik. Linköping har krävt och fått administrativ hjälp vilket sannolikt bidragit till att sydöstra regionen nu har 100 % täckning i alla register avseende anmälan. Generellt bör första steget alltid vara att lyfta problem med registrering till verksamhetscheferna. Uppföljning är ju ffa intressant ut forskningssynpunkt/klinisk användning och även vikten av snabb inrapportering för verksamhetsutveckling påpekades.

Automatisk tankning av data från journal till INCA ligger sannolikt långt fram i tiden. Något nationellt journalsystem kommer ej till stånd inom överskådlig framtid. Koppling mellan INCA och cancerregistret kommer inom ngt år vilket kan ge underlag för studier och samsjuklighet avseende andra cancersjukdomar. Incidensen/anmälan av vissa diagnoser såsom t.ex. MPN och MDS varierar kraftigt inom landet och SFH avser kontakta patologiföreningen för att efterhöra orsaken till detta.

Vidare diskuterades alternativa former för finansiering av INCA registrering såsom t.ex. industristöd då många läkemedelsföretag har intresse av registren utan att gynna enskilda företag. Registren är dock dåliga på att ge information om läkemedelseffekter. Valididering av registren togs upp och inom de ”diagnoser” som detta genomförts var kvaliteten generellt bra med få allvarliga

fel. Diagnosgrupperna uppmanas att kalkylera hur lång tid det tar att fylla i en anmälan inklusive uppföljningsblanketter och detta ”tidsmått” skulle kunna användas som påtryckning (på huvudmännen) för finansiering. Ett förslag om diagnosspecifik mall för registrering i INCA var inget som mötet tyckte var angeläget i nuläget.

Frågor till diagnosgrupperna Möjligheten för SFH:s medlemmar att via hemsidan ställa frågor till diagnosgrupperna om fall och studier diskuterades. De flesta diagnosgrupper har hemsida där det finns information om pågående studier. När det gäller frågor om patientfall blir detta svårt att administrera via diagnosgrupperna. Beslut att klinikern istället bör kontakta regionansvarig.

Fasta återkommande datum (vecka) för diagnosgruppernas möten år från år Svårigheter då ”olika” möten ofta krockar med varandra och tenderar att hamna i ”cluster” under vissa veckor vilket leder till att vissa kliniker ibland dräneras på läkare.

På hemsidan finns en kalender och det föreslås att alla möten såsom t.ex. diagnosgruppmöten läggs in i denna årskalender på hemsidan för att undvika ”dubbelbokningar”.

Maila uppgifter om förestående möten till maria@profilera.se

Biobankning av material från hematologpatienter: en fråga för SFH? Nationella biobanker finns för myelom, AML, KLL och MDS. KML och MPN har ännu inte startat. Olika exempel gavs på hur dessa organiseras och finansieras. SFH förordar värdet av nationella biobanker men detta utesluter inte att lokala biobanker föreligger samtidigt. Finansiering av nationella biobanker bör ske via huvudmannen.

11

LM-företagens synpunkter på publicerade vårdprogram Svensk hematologisk förening anser att synpunkter angående nationella vårdprogram INTE skall ställas till eller besvaras direkt av de som tagit fram programmet. Om företag, patientförening eller annan extern intressent vill framföra åsikter bör detta ställas direkt till RCC som sedan får bedöma om detta behöver bemötas. RCC kan om man vill, kontakta sin expertgrupp som svarar åter till RCC som sedan kan besvara förfrågan.

Samarbete mellan LM-industrin och kvalitetsregister (industrins önskemål om registerdata, samarbete kring registerbaserat projekt etc) Enstaka analyser av relevanta frågeställningar som görs av diagnosgruppen med finansiering av industrin anses inte kontroversiellt. Reumatologen, kardiologen har fungerande samarbeten med industrin men dessa specialiteter äger ”sina” register. Ett första steg i denna process att Ulf-Henrik Mellqvist kontaktar Lena Damberg och Erik Holmberg på RCC. Härefter avgörs om en arbetsgrupp skall tillsättas som utreder frågan.

Prissättning av läkemedel Priserna på läkemedel varierar i de olika europeiska länderna och Sverige har generellt en hög prisnivå jämfört med andra länder. Detta illustreras i en aktuell artikel i

Lancet Oncology. SFH ser det som ett stort bekymmer att Sverige betalar mer än övriga länder. Beslutades att SFH författar en skrivelse till TLV och på så sätt uppmärksammar myndigheterna om problemet. Det är även aktuellt att skriva en debattartikel i någon av de ledande dagstidningarna. Det uppmärksammades också att vissa licensläkemedel såsom BCNU, thiotepa medför stora kostnader (Thiotepa exvis 300.000/patient!). Kostnaden för läkemedel överstiger vida kostnader för personal.

Vissa kliniker har en överordnad grupp på kliniken som avgör användning av ”extremdyra” läkemedel såsom ex vis Ibrutinib.

Genetikregister Gunnar Juliusson rapporterade från detta nionde register, en ny genetikdatabas innehållande personnummer, vävnadstyp, kromosomdata med överföring till respektive kvalitetsregister. Styrdokument för denna databas håller på att skrivas. Projektet stöds av SFH.

Post ASH Mötet i januari var uppskattat men fler deltagare vore önskvärt. SFH planerar att fortsätta med denna aktivitet och kommer att arrangera post-EHA i anslutning till fortbildningsdagarna. Sprid information om dessa möten på era kliniker.

Ulf-Henrik Mellqvist, ordf. SFH

Stipendiater Föreningen gratulerar följande stipendiater Andreas Björklund, Elsa Bråvall, Dorota Knut, Hallgerdur Kristjansdottir och Magnus Tobiasson.

12

Catharina Lewerin, sekr. SFH

Retacrit™ (epoetin zeta) Korrigerar och upprätthåller Hb nivån1 Med integrerad säkerhetsfunktion2 som minskar risken för stick- och skärskador på sjukvårdspersonal och patienter.

Indikationer: • Symtomatisk anemi vid kronisk njursvikt hos barn och vuxna patienter i hemodialys samt vuxna patienter i peritonealdialys.

SE Retacrit AD jan 2016

• Allvarlig anemi av renalt ursprung med kliniska symtom hos vuxna med nedsatt njurfunktion, som ännu inte påbörjat dialysbehandling.

• Anemi och reducering av transfusionsbehovet hos vuxna patienter som genomgår kemoterapi för solida tumörer, malignt lymfom eller multipelt myelom och som bedöms löpa risk för behov av transfusion utifrån allmän tillståndet t.ex.hjär t- / kärl-status eller anemitillstånd före kemoterapins början.

• För att öka uttaget av autologt blod hos patienter vid förbehandling inför donation.

Sådan användning måste vägas mot den rapporterade risken för tromboembolier.

Behandling bör endast ges till patienter med måttlig anemi (utan järnbrist) och då blodsparande åtgärder ej finns tillgängliga eller anses otillräckliga inför planerad större elektiv kirurgi som bedöms kräva stor mängd blod (4 eller fler enheter blod för kvinnor och 5 eller fler enheter för män).

• Retacrit kan användas för att minska exponering för allogen blodtransfusion hos vuxna patienter utan järnbrist som ska genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi och som har hög risk för transfusionskomplikationer.

Användningen bör begränsas till patienter med måttlig anemi (Hb 10-13 g/dl) som inte har tillgång till ett autologt predonationsprogram och där den förväntade blodförlusten är måttlig (900-1800 ml).

ATC-kod B03XA01. Injektionsvätska, lösning.

Förpackningar Förfylld spruta: • 6 x 1000 IE/0,3 ml • 6 x 2000 IE/0,6 ml • 6 x 3000 IE/0,9 ml • 6 x 4000 IE/0,4 ml • 6 x 5000 IE/0,5 ml • 6 x 6000 IE/0,6 ml • 6 x 8000 IE/0,8 ml • 6 x 10 000 IE/1,0 ml • 1 x 20 000 IE/0,5 ml • 1 x 30 000 IE/0,75 ml • 1 x 40 000 IE/1,0 ml Rx, F. Texten är baserad på produktresumé: Januari 2015.

För ytterligare information om bl.a. effekt och säkerhet, förpackningar och pris, se produktresumé på www.fass.se respektive www.tlv.se Innehavare av godkännande för försäljning: Hospira UK Limited, Horizon, Honey Lane, Hurley, Maidenhead, SL6 6RJ, Storbritannien.

Hospira Nordic AB, now a Pfizer Company | info.se@hospira.com

Svensk representant: Hospira Nordic AB, Box 34116, 100 26 Stockholm.

Tel. 08 - 672 85 00. info.se@hospira.com Referenser: 1. Wiezemann V et. al Comparison of the therapeutic effects of epoetin zeta to epoetin alfa in the maintenance phase of renal anemia treatment. Curr. Med Opin 2008;24:625-637.

2. Produktresumé Retacrit: Januari 2015.

Rapportering av misstänkta biverkningar: Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.

Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.

Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning: Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala, www.lakemedelsverket.se

Rapport från svenska KLL-registret Bakgrund Svenska KLL-registret har sedan starten 1/1 2007 registrerat patienter med kronisk lymfatisk leukemi, (KLL), T-prolymfocytleukemi (T-PLL) samt B-prolymfocytleukemi (B-PLL) vid diagnos samt med uppföljning vartannat år för obehandlade. För patienter med behandlingsbehov har registrerats behandlingsdata efter primärbehandlingen. Sedan 1/1 2015 registreras också uppföljningsdata årligen för de som fått primärbehandling samt har påbörjats registrering av andra linjens behandling, vilket på sikt kommer att öka registrets användbarhet.

En första rapport omfattande åren 2007-2011 skriven av dåvarande registerhållare Eva Kimby publicerades maj 2014. Registerrapport nr. 2 skriven av nuvarande registerhållare Mattias Mattsson och omfattande 4009 patienter registrerade åren 2007-2014 publicerades februari 2016. Hela rapporten finns tillgänglig på SFHEMs hemsida (www. sfhem.se/rapporter-blodcancerregistret) och i följande text sammanfattas denna.

Täckningsgrad - incidens I rapport nr. 2 redovisas data för 4009 patienter med diagnosen KLL. T-PLL och B-PLL som också registreras är få (52 resp. 13 patienter under hela perioden) och har därför inte inkluderats i rapporten. T-KLL är sedan 2008 borttaget ur WHO-klassifikationen och registreras inte längre.

Täckningsgraden i förhållande till Cancerregistret är god och uppnår kvalitetsmålet >95 %, men med viss eftersläpning i tid (ej uppnått för 2013–2014).

KLL är, som tidigare känt, den vanligaste leukemin i Sverige med i årlig incidens på cirka 500 fall/år (5,3 fall/100 000 och år) där ingen förändring i incidensen ses över tid. Sjukdomen är vanligare hos män än hos kvinnor med en åldersfördelning 1,6:1. Prevalensen av KLL i Sverige (och andra länder) är idag okänd. Registret visar med tydlighet att KLL handläggs på en mängd olika vårdnivåer med 74 olika inrapporterande enheter samt därutöver 19 patienter rapporterade från vårdcentraler och privatläkare.

Median- och medelålder vid diagnos är 71 år vilket är i paritet med de flesta blodmaligniteter. 27 % av patienterna är dock < 65 år vid diagnos. Denna åldersfördelning är relevant att notera (se fig. 1) då ju FCR (Fludarabin+ Cyklofosfamid+Rituximab) rekommenderas som första linjens terapi hos patienter < 65-70 års ålder (utan p53-defekt) medan patienter äldre än detta företrädesvis rekommenderas annan, mindre toxisk behandling.

Figur 1. Ålder vid diagnos fördelat per region, 2007–2014.

15

Diagnostik Diagnostiken har under perioden genomgått förändringar och registret visar på ett alltmer utbrett användande av enbart blodprov med flödescytometrisk analys som diagnosmetod, vilket förenklar utredningen både för läkare och patient, och är i linje med nuvarande riktlinjer (om inte behandlingsbehov föreligger). Regionala skillnader i diagnosmetodik kan ses, men verkar vara på väg att jämnas ut över tid.

Sjukdomen diagnostiseras hos majoriteten av patienterna i tidigt stadium. 66 % av patienterna klassificeras i stadium Binet A och 75 % stadium Rai 0-I vid diagnos (fig.2). Att medianvärde för lymfocytnivå vid diagnos är 16,9 x 109/L visar också att sjukdomen diagnostiseras i tidigt skede i de flesta fall (fig. 3) I övrigt vad gäller utredning vid diagnos kan noteras att trots rekommendation om analys av DAT vid diagnos i nationella riktlinjer (p.g.a. hög risk för AIHA samt att det ger prognostisk information) har detta inte undersökts hos 61 % av patienterna. Hos de patienter där DAT analyserats utföll den positiv hos 14 %.

Figur 2. Stadium vid diagnos, 2007–2014

16

Figur 3. Lymfocytantal i blod (x 109/L) vid diagnos, 2007–2014

Prognostisering Av stor vikt för val av behandling är värdering om det föreligger defekt i p53-genen. Under perioden 2007–2014 har rekommendationerna avseende analys av eventuellt förekommande deletion 17p med FISH ändrats och rekommenderas nu att utföras i princip hos alla före behandlingsstart. Under perioden 2007-2014 har FISH utförts hos 45 % av patienterna innan start av behandling, med en successiv ökning av analysen över tid.

Vad gäller analys av cytogenetiska avvikelser med FISH innan start av behandling föreligger betydande regionala skillnader över landet, men även här med en viss utjämning av skillnaderna över tid.

Figur 4. Andelen patienter med utförd FISH ( %) vid behandlingsstart 2009–2010 jmf. 2012–2013 uppdelat på regioner.

17

Hos de 530 patienter där FISH utförts hittades deletion 17p hos 75 st (14 %), vilket är en anmärkningsvärt hög siffra hos tidigare obehandlade patienter. Man har i andra material rapporterat cirka 5 % med deletion 17p. Förklaringen till detta kan vara selektionen av de patienter som man valt att utföra analysen på. Andelen patienter med övriga avvikelser (del 13q, del 11q och trisomi 12) är som förväntat jämfört med andra material.

Figur 5. Cytogenetisk avvikelse för patienter med utförd FISH vid behandlingsstart, diagnos 2007–2014.

Analys av eventuell p53-defekt innan start av behandling används som kvalitetsindikator där målnivå är satt till >90 % av patienterna. Att siffran i denna rapport är så pass låg beror sannolikt till stor del på att rekommendationerna och användningen av FISH har förändrats avsevärt under observationstiden.

Ledtider Eftersom så få patienter har behandlingsbehov vid diagnos är inte tid från diagnos till behandling ett bra kvalitetsmått.

Som kvalitetsindikator används istället tiden från diagnos till beslut om behandling eller aktiv exspektans. Målnivå har satts till att beslut ska ha fattats inom 28 dagar hos minst 80 % av patienterna. 2007-2014 har detta mål nåtts hos 65 % av patienterna utan större förändringar över tid eller med geografiska skillnader.

Behandling Hos endast 15 % av KLL-patienterna i registret föreligger behandlingsbehov vid diagnostillfället. Under de 8 år rapporten omfattar har inrapporterats behandlingsbehov hos totalt 1195 patienter (30 % av alla inrapporterade) varav detta förelåg redan vid diagnos hos 588 patienter.

Vid analys av behandlingsval (första linjens behandling) ses trender för användandet av olika preparat och kombinationsbehandlingar överensstämmande med presentation av nya studiedata samt ändrade rekommendationer i nationella riktlinjer under perioden.

Klorambucil ensamt har använts i relativt stor utsträckning, främst hos äldre (medelålder 79 år) men med en snabbt minskad andel av patienterna som får denna behandling från 57 % 2007 till 25–30 % 2013-2014.

Användningen av FCR har successivt ökat och ges nu till cirka 1/3 av patienterna med en medelålder på 63 år, samtidigt som användningen av FC utan tillägg av Rituximab minskat, vilket sannolikt avspeglar att man gått över från FC till FCR i en likartad grupp patienter.

De senaste åren ses också en successiv ökning av behandling med BR (Bendamustine+Rituximab) där patienternas medelålder är 71 år, vilket avspeglar att denna behandling ges till de som är något äldre och inte tolererar FCR men ändå klarar relativt intensiv behandling.

18

För översikt av fördelningen och förändringar i användningen av de vanligaste behandlingarna över tid under perioden.

Figur 6. Behandling per året för start av behandling.

Användningen av CHOP och Fludarabin som singelbehandling är låg vilket är i linje med rekommendationer. Alemtuzumab, som var den behandling som under åren 2007-2014 rekommenderades som förstahandsbehandling vid påvisad deletion 17p, gavs till 4,5 % av patienterna med behandlingsbehov, vilket kan ställas i relation till att förekomst av deletion 17p påvisades hos ca. 6 % dessa.

Införandet av nya läkemedel (B-cellsreceptorhämmare och nya antikroppar) har kommit sent och användandet av dessa rapporteras inte här.

Respons och överlevnad Responsvärdering har rapporterats för 898 av 1195 behandlade patienter varav 76 % rapporterats nå CR, Cri eller PR på första behandling. Responsdata i rapporten måste tolkas med försiktighet och går inte att relatera till studiedata då t.ex. responsbedömning gjorts hos 55 % av patienterna utan genomförande av benmärgsundersökning.

KLL ses ofta som en indolent sjukdom, vilket det för många patienter också är. Trots detta är den i registret relativa 5-årsöverlevnaden för alla patienter med KLL < 65 år 92 % medan den för gruppen ≥ 65 år är 73 % (figur 7). Detta alltså trots att endast 15 % är i behov av behandling vid diagnos. Hur mycket den ökade dödligheten beror på KLLsjukdomen, ökad infektionsbenägenhet, andra maligniteter eller andra orsaker vore av värde att undersöka vidare.

Figur 7. Observerad(OS) och relativ (RS) överlevnad uppdelad på ålder vid diagnos.

19

För de patienter där det föreligger behandlingsbehov, vare sig det är vid diagnos eller senare under förloppet, ses en ännu tydligare och signifikant förkortad överlevnad jämfört med personer i samma åldersgrupp. Speciellt gäller detta för äldre patienter (≥ 65 år) och påvisar med tydlighet att det föreligger ett stort behov av nya behandlingar med bättre effekt och mindre toxicitet.

För de patienter där det föreligger behandlingsbehov är den relativa 5-årsöverlevnaden för de < 65 år 76 % och för de ≥ 65 år endast 46 %.

Figur 8. Observerad(OS) och relativ (RS) överlevnad uppdelad på ålder vid start av behandling.

Det föreligger även en skillnad i överlevnad mellan könen där kvinnor har en relativ 5-års överlevnad på 83 % medan den för män är 77 %. Orsaken till detta är okänd.

Vid undersökning av överlevnad beroende på behandlingsval ses stora skillnader mellan grupperna som behandlats med klorambucil, FC och FCR (BR ej redovisat på grund av få patienter och kort uppföljning). Tolkning av dessa data måste dock ske med stor försiktighet beroende på sannolikt stora skillnader mellan grupperna vad gäller ålder, annan sjuklighet m.m.

Figur 9. Observerad(OS) och relativ (RS) överlevnad uppdelad på behandling med FC, FCR och Klorambucil 20

Sammanfattning och fortsatt utveckling Rapporterade registerdata visar att följsamhet till nationella riktlinjer och nya studiedata verkar vara god.

Förenklad diagnostik med flödescytometri på blod har fått allt större genomslag, medan användningen av FISH bör följas upp noggrant inom respektive enhet och region, dels då det föreligger betydande regionala skillnader, dels då en ökad användning av analyser avseende p53-defekt bör eftersträvas beroende på dess starka prediktiva värde.

Vad gäller behandlingsval så visar rapporten att man förefaller följa utvecklingen med genomslag av nya publicerade data och successivt omarbetade råd i nationella riktlinjer. Detta gäller både vilka terapier som används generellt men även till vilka patientgrupper (ålder, andra riskfaktorer) man använder olika behandlingar. Överlevnadsdata i rapporten visar tydligt på det stora behov som föreligger av nya effektivare och mindre toxiska behandlingar, speciellt hos äldre, men även behovet av bättre behandlingar till yngre. Av intresse är också den sänkta relativa och totala överlevnaden hos KLL-patienter även om man inkluderar patienter utan behandlingsbehov.

Vad gäller utvecklingen av registret så har från och med 1 januari 2015 införts även en registreringsblankett för recidivbehandling, vilket kommer att möjliggöra analys av tiden till relaps efter primärbehandling. Då det rör sig om en kronisk ofta indolent sjukdom kommer data avseende detta inte att kunna analyseras närmaste åren.

Det snabba införandet av nya behandlingar i form av Bcellsreceptorhämmare och sannolikt också snart bcl-2 – hämmare innebär att en översyn av registreringen måste göras. Dessa behandlingar ges (i alla fall i dagens läge) kontinuerligt, vilket innebär svårigheter att registrera behandlingsutfall på samma sätt som vid kemoterapiimmunokemoterapi som oftast ges under avgränsade perioder.

INCA-studien, där man retrospektivt går igenom data på alla behandlade patienter i INCA och kompletterar dessa för att kunna analysera progressionsfri överlevnad samt tid till nästa behandling. Man kommer också att analysera dessa data vad gäller eventuella regionala skillnader och skillnader beroende på vårdnivå. Vidare undersöks även annan läkemedelsanvändning och dess eventuella effekt på prognos (ASA och statiner).

Med start våren 2016 planeras också med stöd av KLLgruppen en studie som syftar till att ta fram aktuella samt framtida estimerade prevalensdata för KLL, vilket för närvarande inte föreligger.

Fortsatt rapportering från registret kommer att ske, med i nästa rapport en planerad mer detaljerad analys av data vad gäller eventuella skillnader vad gäller bl.a. utredning, behandling och överlevnad mellan olika regioner.

Närmare i tid ligger införandet av onlinerapporter där inrapportörer ska kunna ta fram egna data avseende sin enhet och jämföra med regionen och riket. Man kommer då att själv kunna avgränsa sin sökning efter egna önskemål. Arbetet med att ta fram initialt 14 utdatamallar har genomförts under våren, och sannolikt kan dessa finnas tillgängliga för användning under maj-juni 2016.

Planen är att sedan successivt utöka antalet utdatamallar med tiden.

Förhoppningsvis kan detta dramatiskt öka användbarheten av registret och motivera till fortsatt god rapportering.

Mattias Mattsson överläkare, Akademiska sjukhuset Registerhållare Svenska KLL-registret

Registret samarbetar även med den av svenska KLLgruppen uppbyggda nationella biobanken för KLL som startade provmottagning maj 2014. I biobanken omhändertas prover från KLL-patienter inför behandlingsstart, vid relaps med progressiv sjukdom samt inför recidivbehandling. För att kunna få ut så stor nytta som möjligt av detta så pågår arbete med att samordna biobanken och INCA så att kliniska data och patientprover är så kompletta och tillgängliga som möjligt.

Pågående forskning utgående från registret och med stöd från svenska KLL-gruppen är f.n. den så kallade 21

Från och med 1 juni 2015 har Exjade 7,5 % lägre pris!

Många patienter behöver blod för att må bra och för att överleva men glöm inte att:

Skydda kroppen från skadligt järn!

Exjade, en gång om dagen, är en enkel behandling med lång halveringstid som avlägsnar skadligt överskottsjärn både i serumferritin och i organ såsom lever och hjärta.

Låter du dina patienter dra nytta av dessa fördelar?

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

Exjade® (deferasirox). Exjade är indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring orsakad av frekventa blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat >7 ml/kg/månad) till patienter med betatalassemi major från 6 års ålder och äldre. Exjade är också indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring när deferoxaminbehandling är kontraindicerad eller otillräcklig hos följande patientgrupper: patienter med övriga former av anemier, patienter i åldern 2-5 år, patienter med betatalassemi major med ökad järninlagring orsakad av blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat <7 ml/kg/månad). Exjade är också indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring som kräver kelatbehandling när behandling med deferoxamin är kontraindicerat eller otillräcklig hos patienter med icke transfusionsberoende talassemi från 10 års ålder och äldre. Det rekommenderas att behandling sätts in efter transfusion av ungefär 20 enheter (omkring 100 ml/kg) erytrocytkoncentrat eller då det finns evidens från kliniska kontroller att kroniskt ökad järninlagring föreligger (t.ex. serumferritin >1000 g/l). Den rekommenderade initiala dygnsdosen av Exjade är 10-20 mg/kg kroppsvikt. Dosjusteringar kan göras i steg om 5 till 10 mg/kg och skall skräddarsys utifrån den enskilda patientens svar och behandlingsmål. lakttag försiktighet vid nedsatt njurfunktion eller leverfunktion. Dispergerbar tablett 125, 250 och 500 mg. 84 tabletter i blister. Produktresumén uppdaterad 2015-07-17. R. F. ATC-kod: V03ACO3. För fullständig information, förmån och priser v.g. se www.fass.se.

Novartis Sverige AB, Box 1150, 183 11 Täby.

Telefon 08-732 32 00, www.novartis.se

SE1602432237

Referens: Exjade® produktresumé 2015-07-17, se www.fass.se.

Genetisk modifiering av NK-celler med målsättning att förbättra överlevnad och livskvalitet hos patienter med hematologiska maligniteter Med den ständigt ökande kunskapen om hur vårt immunförsvar fungerar och vilka principer det använder för att känna igen och döda cancerceller, har vi långsamt blivit allt bättre på att utnyttja immunförsvaret för att behandla cancer. Cancerimmunterapi är ett koncept som funnits länge, men som först de senaste decenierna successivt etablerat sig alltmer i den kliniska vardagen. Allogen stamcellstransplantation har varit nyckeln för att visa effekten av cellbaserad immunterapi, medan tumörantikroppar har demonstrerat att det humorala immunförsvaret är en viktig komponent som kan användas i behandlingen av cancer. Studier på så kallade immune checkpoint inhibitors, som hjälper immunförsvaret att döda tumörcellerna genom att koppla bort hämmande signaler i immunsystemet, ser också mycket lovande ut. Preliminärdata indikerar att immune checkpoint inhibitors eventuellt också kan blåsa liv i de gamla idéerna kring terapeutiska tumörvaccin som forskare arbetat med under flera decenier utan att hittills nå signifikanta framgångar.

Jag heter Mattias Carlsten och gör min specialisttjänstgöring inom hematologi på Hematologiskt Centrum Karolinska, Karolinska Universitetssjukhuset. Efter disputation vid Karolinska Institutet 2010 har jag parallellt med min ST varit på post-doc samt därefter haft en fast anställning som Staff Scientist på Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), NIH i USA under ledning av Dr. Richard W. Childs. Under min tid i USA har jag fått fördjupad kunskap om hur man sätter upp kliniska immunterapiförsök utifrån lovande fynd i laboratorie- och djurmodeller, samt hur man driver tidiga kliniska prövningar. Jag har nu flyttat tillbaka till Sverige för att bli färdig specialist i hematologi samtidigt som jag startar upp min forskargrupp på Center för Regenerativ Medicin och Hematologi (HERM), Karolinska Institutet (KI).

Min forskning fokuserar på hur man kan stärka effekten av NK-cellsbaserad immunterapi mot hematologiska

maligniteter. NK-celler, ”Natural killer cells” eller naturliga mördarceller på svenska, beskrevs i den vetenskapliga literaturen för första gången i mitten av 70-talet av två oberoende forskargrupper på KI respektive NIH. Till skillnad från T-celler som specifikt känner igen virusinfekterade eller tumör-transformerade celler via sin Tcellsreceptor och vävnadsantiget HLA klass I på målcellen, känner NK-cellen enkelt förklarat igen sina målceller indirekt baserad på avsaknad av HLA klass I på målcellen. Som doktorand studerade jag i detalj hur NK-celler från cancerpatienter och friska donatorer känner igen och dödar färska tumörceller isolerade från patienter.

Genom studierna kunde jag påvisa vilka receptorer och ligander som var viktigast för att detta skulle ske. När jag flyttade till NIH studerade jag i laboratorie- och djurförsök, samt i tidiga kliniska prövningar, hur man kan manipulera dessa receptor-ligand interaktioner för att förstärka NK-cellernas antitumöreffekt. Som led i detta 23

arbete etablerade jag en metod (mRNA elektroporering) där man effektivt kan genetiskt manipulera NK-cellerna och därmed ge dem specifika egenskaper, exempelvis ytreceptorer som förbättrar deras förmåga att söka upp tumören i kroppen eller som instruerar NK-cellen att specifikt döda tumörcellerna utan att påverka friska celler i omgivningen. Denna metod och mina idéer har jag nu tagit med mig hem till Sverige med målsättning att etablera konceptet här och lägga grunden för att på sikt utvärdera det i kliniska försök i människa.

Det projektet jag startar upp nu tillsammans med min doktorand Caroline Leijonhufvud i samarbete med Björn Wahlin utgår från data publicerad i början av 2000-talet som visar att patienter med follikulärt lymfom homozygota för en mutation i den antikroppsbindande receptorn CD16 svarar dubbelt så bra på behandling med rituximab jämfört med de som är heterozygota eller helt saknar mutationen. Mutationen, CD16-F158V, leder till ökad affinitet mellan rituximab och CD16 receptorn

(som uttrycks på NK-cellens yta) vilket leder till mer potent tumörcelldöd via mekanismen ADCC (antibodydependent cellular cytotoxicity). Tyvärr är det endast 10-15 % av patienterna som uteslutande bär på CD16F158V receptorn. Mot bakgrund av det har jag gjort in vitro försök där jag genetiskt manipulerat NK-celler att uttrycka CD16-F158V receptorn och via det visat att dessa NK-celler bättre dödar av lymfomcellinjer via rituximab-medierad ADCC (publicerat i Frontiers in Immunology 2016 Mar 22;7:105). Det långsiktiga målet med projektet här i Sverige är att de 85-90 % av patienter som inte är homozygota för CD16-F158V receptorn skall få samma möjlighet till svar genom att man tar ut deras NK-celler från perifert blod och utrustar dem med CD16-F158V innan cellerna ges tillbaka till patienten i samband med rituximabbehandling. För att öka effekten ytterligare, kommer jag baserat på de kliniska studier vi gör på NIH även expandera NK-cellerna ex vivo innan de transfunderas tillbaka till patienten. På så sätt får patien-

Exempel på hur genetisk manipulering av NK-celler kan användas för att förlänga överlevnaden av cellerna efter infusion, förbättra deras kapacitet att migrera till tumörmiljön och ökad deras cytotoxiska förmåga mot tumören. CAR – chimeric antigen receptor; aNKRs – activating NK cell receptors; iNKRs – inhibitory NK cell receptors. Godkänd för publicering av Frontiers in Immunology.

24

ten inte bara NK-celler med bättre ADCC kapacitet utan även upp till 10000 gånger fler NK-celler än vad som isolerats från blodet från första början.

Som jag sammanfattar i min översiktsartikel publicerad i Nature Reviews Drug Discovery förra året (Nature Reviews Drug Discovery 2015;14:487-98) är det få forskare som studerat hur man kan få anti-tumör immunceller som infunderas i patienter att selektivt vandra till tumörmiljön. Därför har jag utvecklat en strategi för att NK-cellerna utrustade med CD16-F158V också mer effektivt skall vandra till lymfkörtlarna där lymfomsjukdomen i de flesta fall sitter. Genom att manipulera NK-cellerna att uttrycka kemokinreceptorn CCR7, känd för att få immunceller att vandra till lymfoida organ i kroppen, kan jag i laboratorieförsök visa att de selektivt vandrar mot kemokinerna CLL19 och CCL21 som uttrycks i lymfkörtlar (Frontiers in Immunology 2016 Mar 22;7:105).

Tanken är således att genetiskt manipulera NK-celler från patienter med follikulärt lymfom så att de uttrycker både CCR7 och CD16-F158V receptorerna och därmed bättre vandrar till lymfkörtlarna och väl där mer effektiv dödar av autologa lymfomceller via rituximab-medierad ADCC. För att visa att detta koncept kan vara effektivt kommer jag initialt utföra experiment i laboratoriet samt i en musmodell.

När väl konceptet har visat potential i prekliniska studier är tanken att utveckla kliniska protokol för utvärdering i patienter. Genom att lägga till infusioner med genetiskt modifierade NK-celler i samband med rituximabbehandling av patienter med follikulärt lymfom hoppas jag kunna påvisa förbättrat svar på rituximab och därmed förbättrad överlevnad hos patienterna. Då den teknologiska plattformen jag använder för genetisk manipulering av NK-celler redan är godkänd för kliniskt bruk av det amerikanska läkemedelsverket FDA och används i kliniska studier på T-cellsbaserad cancerimmunterapi samt i cancervaccinstudier i USA och andra delar av världen, bör den ha goda förutsättningar att kunna inkorporeras i kliniska försök även i Sverige. Vidare har vi, Karl-Johan Malmberg, Andreas Björklund och jag med flera, på Karolinska Institutet och Karolinska Universitetssjukhuset nyligen avslutat en första studie på NK-cellbaserad cancerimmunterapi till patienter med hematologiska maligniteter. Studien som ännu ej är publicerad, men presenterad på flera stora internationella konferenser, visar att infusion av NK-celler (ej genetiskt manipulerade) är säkert för patienterna och vi har därmed lagt grunden för NK-cellbaserad cancerimmunterapi i Sverige. Tillsammans ökar de här två faktorerna sannolikheten att inom några år sätta upp klinisk behandling med genetiskt manipulerade NK-celler i Sverige.

Projektet jag skriver om ovan är ett av flera projekt jag driver parallellt på KI och NIH där liknande principer testas för andra hematologiska sjukdomar. Metodplatformen ger också möjlighet att genetiskt editera immunceller, exempelvis med hjälp av CRISPR/Cas9 tekniken.

Mina tidiga försöka med geneditering av NK-cellerna visar att metoden är mycket effektiv samtidigt som den är skonsam mot cellerna. Andra typer av receptorer som kan användas i kliniken inom snart framtid är chimära antigen receptorer, så kallade CARs. Tiden får utvisa i vilken takt vi kan röra oss mot kliniska försök i Sverige.

Mer om mina tankar kring olika koncept gentekniken kan användas till går att utläsa i figuren nedan samt i min översiktsartikel från 2015 i Frontiers in Immunology (Frontiers in Immunology 2015 Jun 10;6:266.).

Sammanfattningvis hoppas jag med mina projekt på sikt kunna etablera behandling av hematologiska maligniteter med genetiskt manipulerade NK-celler i Sverige och använda det som ett komplement till dagens behandlingsformer. Målsättningen är att få till en effektiv behandlingsform som samtidigt minskar användandet av cellgifter och strålning och därmed förbättrar både morbiditeten och mortaliteten bland patienter med hematologiska maligniteter.

Mattias Carlsten, MD PhD, Karolinska Universitetssjukhuset Forskargruppsledare, Center för Regenerativ Medicin och Hematologi, Institutionen för Medicin Huddinge, Karolinska Institutet, Stockholm

25

SPRYCEL för dina KML-patienter

EFFICACY More patients have durable long-term responses vs imatinib1

IN FIRST LINE CP-CML PATIENTS, SPRYCEL PROVIDES FASTER AND MORE DURABLE LONG-TERM RESPONSES VS IMATINIB1 Proportion of patients with MMR over 5 years’ follow-up 100

% with MMR

80

46%

60 40

64%

67%

73 %

76 %

60%

64%

55%

Sprycel 100 mg once daily (n = 259) Imatinib 400 mg once daily (n = 260)

46%

28%

20

p value at 5 years <0.0022

0 0

12

24

36

48

60

Months since randomisation

CP-CML: chronic phase chronic myeloid leukaemia; MMR: major molecular response.

Reference 1. SPRYCEL® Summary of Product Characteristics, Bristol-Myers Squibb, 15-March-2016 SPRYCEL® (dasatinib) Rx, (F): Proteinkinashämmare, ATC-kod L01XE06.

Indikationer: Sprycel är indicerat för behandling av vuxna patienter med: 1) nydiagnostiserad Philadelphiakromosom-positiv (Ph+) kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas, 2) KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastkris, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling inklusive imatinib mesylat, 3) Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL) och lymfoid blastisk KML med resistens eller intolerans mot tidigare behandling.

Varningar/försiktighet: Behandling ska inledas av läkare med erfarenhet av att diagnostisera och behandla patienter med leukemi. Patienter bör utvärderas för tecken och symtom på underliggande kardiopulmonell sjukdom före initiering av dasatinib-behandling. Dosreduktion bör övervägas vid påverkan på blodbilden (se produktresumén), vid icke-hematologiska biverkningar >grad 2 eller vid svår vätskeretention. Vid konfirmerad pulmonell arteriell hypertension (PAH) ska dasatinib-behandlingen avslutas. Patienter med riskfaktorer eller tidigare hjärt- eller lungsjukdom bör noggrant monitoreras. Dasatinib bör ges med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla ett förlängt QTc-intervall. Hos kroniska bärare av hepatit B-virus har reaktivering av hepatit B förekommit. Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med SPRYCEL påbörjas. Sprycel kan interagera med läkemedel eller substanser som metaboliseras av CYP3A4, tex. grapefruktjuice. Sexuellt aktiva män och kvinnor skall använda effektiva preventivmetoder under behandling med Sprycel. Sprycel skall endast användas under graviditet då kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med dasatinib. Styrkor och förpackningar: 20 mg, 50 mg, 70 mg: 60 filmdragerade tabletter/förp. 80 mg, 100 mg, 140 mg: 30 filmdragerade tabletter/förp. Ytterligare information: Sprycel är receptbelagt och ingår i läkemedelsförmånen, men subventioneras endast för vuxna patienter i grupp 2 och 3 under indikationer. För fullständig information och pris, se www.fass.se. Texten är baserad på produktresumé: 15 mars 2016

www.bms.se

SWE.SPR.MAY.2016 729SE16PR03976-01

The time to MMR was also consistently shorter in the dasatinib-treated patients compared with imatinib-treated patients (p value <0.0001).

Dasatinib over imatinib shows a Hazard Ratio (95% CI) of 1.54 (1.25-1.89).1

Allogen stamcellstransplantation – historisk återblick och framtida utveckling Efter att jag disputerat 2006 inom området T-celler och deras roll vid virussjukdomar så kom jag i kontakt med Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) genom en doktorand (Okas M) som behövde hjälp med handledning. Jag tyckte snabbt att det var ett spännande område, eftersom i likhet med virussjukdomar, då T-celler hade en sådan central roll. Till skillnad från virussjukdomar var dock situationen mer komplicerad.

Efter HSCT så var T-cellernas roll både av godo men också i vissa fall rent livsfarliga om deras aktivitet riktats mot felaktigt mål. Nu fokuserar jag och min forskningsgrupp vår forskning på T-celler och deras roll som skydd mot olika cancerformer och sjukdomar. Forskningsgruppen är sammansatt av både basala och kliniska forskare med ett gemensamt intresse av hur T-celler fungerar vid ett normalt tillstånd samt varför deras funktion inhiberas vid tumörsjukdomar eller överaktiveras vid autoimmuna sjukdomar. Basen för vår forskning är lokaliserad på Karolinska i Huddinge, men vi är också aktiva både i Solna, på SciLife och Karolinska, samt på Södersjukhuset. I höstas blev vår forsking till vår glädje uppmärksammad av Svenska Läkarsällskapet i form av ett pris för bästa translationella forskningsansökan. Den delen av vår forskning berör rollen av en specifik T-cells subtyp som kallas γδ T-celler och deras roll vid HSCT.

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation HSCT är en behandlingsform för många barn och vuxna med terapi-resistent leukemi och lymfom1. I korthet kan behandlingen beskrivas som att en sjuk patients hematopoetiska system byts ut och ersätts med en frisk donators, vilket innebär en transfusion av blod- och immuncellsbildande stamceller. Den kurativa effekten av HSCT resulterar från både strålning och/eller kemoterapi i konditionerings-behandlingen och en transplantatmot-leukemi (GVL) effekt från det nya immunsystemet från donatorn2. I världen genomförs idag cirka 20 000 HSCTs årligen och trenden fortsätter uppåt. Det finns dock fortfarande många hotande komplikationer i samband med denna behandling.

Begreppet konditioneringsbehandling syftar på den förberedande behandling som patienterna får innan

själva transfusionen av hematopoetiska stamceller. Det ursprungliga syftet med konditioneringen (i icke-maligna sjukdomar) var att förhindra avstötning av transplantatet genom att undertrycka recipientens redan befintliga immunsystem. När HSCT senare bedömdes som en lämplig behandling också för maligna sjukdomar, fanns ett ytterligare behov av att utrota återstående leukemiceller.

Vid den tidpunkten hade helkroppsbestrålning (TBI) och hög dos cyklofosfamid (Cy) använts som två separata metoder men kombinerades nu med avsikt att minska risken för återfall3,4.

Resultaten var lovande; mer än hälften av de ursprungliga patienterna förblev sjukdomsfria fem år efter transplantationen5. Införandet av busulfan (Bu) erbjöd ett alternativ till de logistiskt mer krävande TBI-baserade behandlingarna6. De inledande svårigheterna med hepatotoxiska och prokonvulsiva bieffekter övervanns genom individuell justering enligt serumnivå och profylaktisk 27

behandling med anti - krampframkallande effekt7.

Studier kunde visa så tidigt som i slutet av femtiotalet att transplantationen av allogena celler gav en ytterligare anti-leukemisk effekt utöver den som levereras av den myeloablativa konditioneringen8,9. Det blev till slut klart att en ihållande remission efter HSCT var starkt beroende av en pågående reaktion mellan det allogena immunsystemet och maligna celler från mottagaren10-12.

Baserat på detta koncept, har nya förbehandlingsprotokoll tagits fram, som i huvudsak syftar till att dämpa mottagarens immunsystem snarare än att helt utrota alla återstående tumörceller13-16. Dessa icke-myeloablativa eller så kallade reducerade konditioneringar (RIC) protokoll associerades med signifikant lägre risk för transplantationsrelaterad mortalitet (TRM) på grund av minskad toxicitet på olika organ. Denna utveckling gjorde HSCT tillgänglig för en ny kategori av patienter för vilka behandling tidigare inte ansetts vara ett säkert alternativ, ex. äldre patienter eller de med olika komorbiditeter.

Komplikationer efter HSCT Tiden efter HSCT speglas av en period av nedsatt kapacitet av immunsystemet, vilket leder till kraftigt ökad risk för opportunistiska infektioner. Mottagligheten för infektioner är särskilt påtaglig under de första veckorna efter transplantationen för att sedan gradvis minska i takt med att de olika delarna av immunsystemet återfår sin funktion. Återhämtningen till ett fungerande immunsystem sker I flera olika steg. Hastigheten är beroende av en mängd olika faktorer, exempelvis ålder, stamcellskälla, konditioneringsbehandling, val av immunsuppression och förekomsten av så kallad värd-mot-transplantat-sjukdom (eller graft versus host disease, GVHD).

28

Det föreligger också farhågor att försenad immunrekonstitution efter HSCT ökar som en konsekvens av att medelåldern på tranplanterade patienter ökar samt användning av alternativa stamcellskällor som navelsträngsblod och haploidentiska graft17.

Det finns också en stark association mellan akut GVHD och ökad risk för infektioner. Det är både en konsekvens av en förstörd epitelbarriär samt den systemiska inflammationen som uppstår till följd av förbehandlingar inför transplantationen18,19. Utöver detta kommer den immunsuppressiva behandlingen mot GVHD ytterligare öka risken för opportunistiska infektioner. Som resultat av detta kommer dessa patienter ofta vara beroende av profylax mot framförallt svamp och virus.

Graft versus host disease (GVHD) kontra graft versus leukemi (GVL) GVHD kvarstår som en av de stora utmaningarna i vården av patienter efter HSCT. Detta tillstånd uppstår till följd av en oönskad immunologisk reaktion mellan transplanterade lymfocyter från donatorn och frisk vävnad i mottagaren. GVHD förekommer i en akut och en kronisk form, var och en med karakteristiska symptom och olika patofysiologiska mekanismer20. Akut GVHD utvecklas normalt innan 100 dagar efter HSCT och har ett snabbare förlopp med hastigt tillslag som kan förvärras inom timmar till dagar om det inte behandlas.

Akut GVHD är en starkt bidragande orsak till tidig död efter HSCT. Den patofysiologiska mekanismen är en process i tre steg som involverar komponenter från både det medfödda och det adaptiva immunsystemet. Medfödd immunitet spelar en central roll i den inledande fasen

av akut GVHD. Vävnadsskador i patienten, orsakade av cytostatika och strålning under förkonditioneringen leder till störningar av epiteliala barriärer, vilket gör att medfödda immunreceptorer kan reagera med mikrobiella strukturer. Dessa förekommer framförallt på makrofager, granulocyter och dendritiska celler.

Bindning till mikrobiella produkter orsakar en massiv frisättning av cytokiner och kemokiner från de medfödda immuncellerna vilket främjar ett kraftigt inflammatoriskt svar21.

Dessa interaktioner kan också förklara varför akut GVHD vanligen drabbar just organ som kontinuerligt utsätts för mikrobiella patogener på deras epitelyta.

I nästa skede aktiveras antigenpresenterande celler (APC) av den pågående inflammatoriska aktiviteten vilket i sin tur aktiverar CD4+ T-celler genom presentation av patientspecifika antigen. Även om både CD4+ och CD8+ T-celler spelar en viktig roll vid GVHD, så verkar de CD4+ T-cellerna vara särskilt viktiga vid initieringen20.

I det tredje och slutgiltiga stadiet rekryteras cytotoxiska T-celler, NKceller och makrofager till det inflammerade området på grund av de ökade cytokinnivåerna22-24. Dessa effektorceller i kombination med proinflammatoriska cytokiner såsom interleukin-1 (IL-1), tumor necrosis factor-α (TNF-α), and interferon-γ (IFN-γ), resulterar i de karakteristiska organskadorna som uppstår vid akut GVHD25-27. De organsystem som oftast drabbas av akut GVHD är huden, levern och mag-och tarmkanalen.

Som tidigare nämnts, är effekten av HSCT mot maligna sjukdomar beroende av immunreaktionen mellan lymfocyter från donatorn och tumörceller. Denna reaktion kal�las graft-mot-leukemi (GVL) eller graft-mot-tumör (GVT), och förklarar

varför HSCT, trots en hög risk för allvarliga komplikationer, fortfarande erbjuder en överlevnadsfördel för patienter med vissa avancerade maligna sjukdomar jämfört med andra behandlingsformer.

Historiskt sett konstaterades att patienter som utvecklade GVHD efter HSCT hade en signifikant lägre risk för återfall än de som inte visar några symptom på GVHD. Det visade sig att minskning av immunsuppression, med den då resulterande ökade risken för förekomst av GVHD, kunde användas för att återetablera remission i fall med leukemi-återfall efter HSCT28-30.

Den avgörande roll som alloreaktiva T-celler utgör i GVL-reaktionen GVHD illustreras av det faktum att båda processerna är så gott som frånvarande i transplantationer med transplantat där T-celler tagits bort31.

Dessutom verkar de vara starkt beroende på en viss grad av histoinkompatibilitet mellan givare och mottagare. Detta stöds av den höga förekomsten av återfall och brist på GVHD som ses efter transplantationer mellan enäggstvillingar.

GVL-effekten är oftast förknippad med en samtidig grad av GVHD, högst sannolikt på grund av deras gemensamma mekanismer11,12 31,32.

Detta tycks dock endast vara fallet om GVHD-reaktionen initieras mot värdspecifika antigen uttryckta på både maligna celler såväl som friska celler hos patienten33-35.

Det är också rimligt att dra slutsatsen att dessa antigen består av mindre histokompatibilitetsantigener (Miha) i stället för HLA eftersom GVL-effekten även är närvarande i transplantationer med HLA-identiska syskon. Dessutom verkar det inte vara en signifikant skillnad i återfallsfrekvens mellan HSCT med HLA-inkompatibla och fullt matchade givare. Utöver detta uttrycks

endast vissa antigen på tumörceller och dessa tumörspecifika eller tumörassocierade antigen verkar inte självständigt kunna utlösa en allogen reaktion, men kan bidra till GVL-effekten när ett immunsvar mot Miha väl har etablerats37-41.

Många inom fältet tror att GVL-effekten åtminstone till viss del kan separeras från GVHD och detta är för närvarande ett område för aktiv forskning. Det finns dock de som föreslår att GVL-reaktionen helt enkelt är en GVHD-reaktion riktad mot patientens hematopoetiska celler, och att denna celltyps höga känslighet för ett allogent immunsvar är den enda orsaken till GVL-effekten. Detta synsätt är baserat på flera aspekter: • pancytopeni och benmärgsaplasi kan ses efter GVHD • omvändning till full donatorschimerism är viktigt för att förhindra återfall efter HSCT • fluktueringar i patientens chimerism-status är nära kopplat till malignt återfall och remission42-44.

Cellulära behandlingsstrategier mot komplikationer efter HSCT Donator lymfocyt infusioner Sedan 1990-talet har infusion av extra lymfocyter från donatorn använts för att behandla återfall, infektioner samt hotande rejektion. Detta kallas donor lymfocyt infusion (DLI), vilket bland annat innehåller T-celler från donatorn. DLI ges antingen som en enkel dos på 107-8 T-celler/kg eller enligt ett eskalerande protokoll med doser som startar på 105-6 T-celler/ kg för att sedan ökas gradvis med 0.5–1 log varje månad45.

DLI användes först med bra resultat som behandling för relaps efter HSCT hos patienter med kronisk myeloisk leukemi46,47. Däremot kunde dessa lovande resultat inte åter-

upprepas hos patienter med akuta leukemier48,49. En stor biverkan med DLI har varit en kraftig risk för allvarlig GVHD orsakat av de medföljande konventionella αβ T-cellerna27.

γδ T-celler och αβ-depletion T-celler som utrycker en γδ T-cellsreceptor och brukar i normala fall utgöra cirka 1–6 % av cirkulerande T-celler. Vid vissa bakteriella eller virala infektioner kan de expandera och ibland utgöra upp till 50 % av Tcellspoolen i blod50. γδ T-celler kan både aktiveras via HLA som vanliga T-celler, men också via NK-cells eller TLR receptorer. Detta gör dem till en celltyp som ligger på gränsen mellan det medfödda och det adaptiva immunsystemet. Denna celltyp har under senare år använts vid flera cancer-studier51. De har också i preliminära studier visat sig ha bra potential vad gäller att minska tiden för det nya hematopoetiska systemet att etablera sig och antalet bakteriella infektioner efter allogen HSCT. Det finns två större subgrupper av γδ T-celler i perifert blod: i) en subgrupp av γδ T-celler som uttrycker en T-cellreceptor som kodas av gensegmenten Vδ2 och Vγ9, vilka står för 50-90 % av γδ T-celler i vuxen perifert blod; och ii) en mindre grupp celler som uttrycker Vδ1 och är mer frekvent i mukosavävnader. I teorin är γδ T-celler en utmärkt strategi för immunterapi mot leukemi efter HSCT. Detta eftersom cellerna uppvisar biologiska egenskaper som är förenliga med medfödda immunceller som ger dem möjlighet att agera som svar på maligniteter utan att känna igen alloantigener som kan leda till oönskad GVHD. I motsats till αβ T-celler, som känner igen specifika peptidantigen som presenteras på HLA-molekyler av APCs kan γδ Tceller direkt svara på en mängd olika stressinducerade antigen som överuttrycks av vissa maligna celler52,53.

På detta sätt känner alltså γδ T-celler 29

igen maligna celler genom mindre specifika mekanismer utan behov av förpriming som krävs av konventionella αβ T-celler54.

• ger en minskad risk för GVHD jämfört med standard DLI

Efter HSCT har det påvisats att ökad frekvens och funktion av γδ T-celler hos patienter är associerat med en skyddande roll mot Cytomegalovirus (CMV) 55. Detta går i linje med flera studier som har påvisat expansion och cytotoxisk funktion av CMV-reaktiva γδ T-celler i perifert blod hos patienter som genomgått njur- samt lungtransplantation (56, 57). Flera observationer har också visat att patienter som har ett ökat antal av γδ T-celler med donatorsursprung efter haploidentisk eller partiellt missmatchad HSCT har en bättre leukemifri överlevnad och generell överlevnad58,59.

• ökad effekt mot olika infektiösa problem.

En storskalig metod för kliniskt bruk med hjälp av CliniMACS® TCR α/β System (Miltenyi Biotec) för depletion (bortplockning) av αβ T-celler från perifiert blod utan att påverka γδ T-celler har tidigare publicerats60. Flera pågående studier där man vill underlätta etablering av det nya hematopoetiska systemet efter haploidentisk transplantation har använt detta system och visat lovande resultat. CliniMACS® TCR α/β Systemet använder monoklonala antikroppar konjugerade till biotin som är mot den specifika αβ T-cellsreceptorn. Dessa kombineras med en anti-biotin antikropp. Av stor betydelse är att αβ T-cells-depletionen även bibehåller andra potentiellt viktiga celler i transplantatet, såsom NK-celler, B-celler och stamceller. Dessa celler kan också främja etablering, utöva en GVL-effekt och minska risken för infektioner.

Vi driver nu själva ett projekt som nyttjar denna strategi där vi tar bort αβ T-celler från DLI-produkter. Vi tror att genom depletion av αβ Tceller I DLI:n kommer vi få en produkt som har flera fördelar; 30

• bättre etablering av det hematopoetiska systemet

Vår strategi i projektet Vi ämnar behandla 25 patienter i två pilotstudier (a och b). I studie a) kommer 15 patienter efter HSCT med risk för avstötning, återfall eller med extremt dålig immunrekonstitution (definierat som flera återkommande virus/ svampinfektioner) behandlas. Dessa situationer är normalt förknippade med en betydande risk för ökad dödlighet. Uteslutna patienter kommer att vara personer som redan har drabbats av allvarlig

GVHD (>grad 2). När 15 patienter har inkluderats kommer kliniska parametrar såsom återhämtning från virus- eller svampinfektioner, relativa förändringer av lymfocyter, trombocyter och granulocyter, återfall och total överlevnad, jämföras med historiska kontrollpatienter som fått antingen icke-manipulerad DLI eller positivt selekterade CD34+ celler som ”stamcellsbooster”.

För studie b) kommer 10 patienter med icke-malign sjukdom inkluderas och få det primära transplantatet depleterat på αβ T-celler. På grund

av αβ T-cell depleteringen behöver dessa patienter en minskad dos av anti-tymocyt globuliner (ATG). Denna minskning kommer att påskynda deras immunåterhämtning och dessutom minska risken för GVHD. För att undersöka utvecklingen av γδ T-celler efter HSCT kommer vi även att studera nivåerna av denna celltyp i perifert blod i prover från patienter som tidigare har transplanterats och behandlats med depleterad produkt. Ur ett längre perspektiv har användningen av γδ T-celler potential att bli en behandlingsstrategi också för andra indikationer inom immunterapi, både som manipulerat transplantat före eller efter HSCT eller som behandling vid solida tumörer. Vårt forskningsprojekt kan också avsevärt förbättra

vår grundläggande förståelse av γδ T-cellsbiologi som i stor utsträckning fortfarande är otillräckligt beskriven.

Det är vår förhoppning att genom denna immunterapeutiska strategi kunna förbättra livskvalitén och överlevnaden hos patienter som lider av allvarliga komplikationer efter HSCT och därmed även förbättra utfallet för denna viktiga behandlingsform för maligna såväl som icke-maligna sjukdomar.

Michael Uhlin, Centrum för Allogen stamcellsforskning, Karolinska universitetssjukhuset

Referenser: 1. Mattsson J. Recent progress in allogeneic stem cell transplantation. Curr Opin Mol Ther. 2008;10(4):343-9.

2. Ringden O, Karlsson H, Olsson R, Omazic B, Uhlin M. The allogeneic graftversus-cancer effect. Br J Haematol.

2009;147(5):614-33.

3. Santos GW, Sensenbrenner LL, Burke PJ, Mullins GM, Blas WB, Tutschka PJ, et al.

The use of cyclophosphamide for clinical marrow transplantation. Transplantation proceedings. 1972;4(4):559-64.

4. Thomas ED, Buckner CD, Clift RA, Fefer A, Johnson FL, Neiman PE, et al. Marrow transplantation for acute nonlymphoblastic leukemia in first remission.

The New England journal of medicine.

1979;301(11):597-9.

5. Thomas ED, Sanders JE, Flournoy N, Johnson FL, Buckner CD, Clift RA, et al.

Marrow transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia: a long-term follow-up. Blood. 1983;62(5):1139-41.

6. Santos GW, Tutschka PJ, Brookmeyer R, Saral R, Beschorner WE, Bias WB, et al.

Marrow transplantation for acute nonlymphocytic leukemia after treatment with busulfan and cyclophosphamide.

The New England journal of medicine.

1983;309(22):1347-53.

7. Hassan M, Oberg G, Bekassy AN, Aschan J, Ehrsson H, Ljungman P, et al. Pharmacokinetics of high-dose busulphan in relation to age and chronopharmacology. Cancer chemotherapy and pharmacology. 1991;28(2):130-4.

8. Burchenal JH, Oettgen HF, Holmberg EA, Hemphill SC, Reppert JA. Effect of totalbody irradiation on the transplantability of mouse leukemias. Cancer research.

1960;20:425-30.

9. Barnes DW, Loutit JF. Treatment of murine leukaemia with x-rays and homologous bone marrow. II. British journal of haematology. 1957;3(3):241-52.

13. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, Kapelushnik Y, Aker M, Cividalli G, et al.

Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood.

1998;91(3):756-63.

14. Giralt S, Estey E, Albitar M, van Besien K, Rondon G, Anderlini P, et al. Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versusleukemia without myeloablative therapy.

Blood. 1997;89(12):4531-6.

15. Blaise D, Vey N, Faucher C, Mohty M. Current status of reduced-intensity-conditioning allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Haematologica. 2007;92(4):533-41.

16. Bacigalupo A, Ballen K, Rizzo D, Giralt S, Lazarus H, Ho V, et al. Defining the intensity of conditioning regimens: working definitions. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2009;15(12):1628-33.

17. Mackall C, Fry T, Gress R, Peggs K, Storek J, Toubert A. Background to hematopoietic cell transplantation, including post transplant immune recovery. Bone marrow transplantation.

2009;44(8):457-62.

18. Krenger W, Falzarano G, Delmonte J, Jr., Snyder KM, Byon JC, Ferrara JL. Interferon-gamma suppresses T-cell proliferation to mitogen via the nitric oxide pathway during experimental acute graft-versus-host disease. Blood.

1996;88(3):1113-21.

19. Wall DA, Sheehan KC. The role of tumor necrosis factor and interferon gamma in graft-versus-host disease and related immunodeficiency. Transplantation.

1994;57(2):273-9.

10. Barrett AJ. Mechanisms of the graftversus-leukemia reaction. Stem Cells.

1997;15(4):248-58.

20. Blazar BR, Murphy WJ, Abedi M. Advances in graft-versus-host disease biology and therapy. Nat Rev Immunol.

2012;12(6):443-58.

11. Weiden PL, Flournoy N, Thomas ED, Prentice R, Fefer A, Buckner CD, et al.

Antileukemic effect of graft-versus-host disease in human recipients of allogeneicmarrow grafts. The New England journal of medicine. 1979;300(19):1068-73.

21. Hill GR, Ferrara JL. The primacy of the gastrointestinal tract as a target organ of acute graft-versus-host disease: rationale for the use of cytokine shields in allogeneic bone marrow transplantation.

Blood. 2000;95(9):2754-9.

12. Weiden PL, Sullivan KM, Flournoy N, Storb R, Thomas ED. Antileukemic effect of chronic graft-versus-host disease: contribution to improved survival after allogeneic marrow transplantation. The New England journal of medicine. 1981;304(25):1529-33.

22. Luster AD. Chemokines-chemotactic cytokines that mediate inflammation.

The New England journal of medicine.

1998;338(7):436-45.

23. New JY, Li B, Koh WP, Ng HK, Tan SY, Yap EH, et al. T cell infiltration and che-

mokine expression: relevance to the disease localization in murine graft-versushost disease. Bone marrow transplantation. 2002;29(12):979-86.

24. Serody JS, Burkett SE, PanoskaltsisMortari A, Ng-Cashin J, McMahon E, Matsushima GK, et al. T-lymphocyte production of macrophage inflammatory protein-1alpha is critical to the recruitment of CD8(+) T cells to the liver, lung, and spleen during graft-versus-host disease. Blood. 2000;96(9):2973-80.

25. Via CS, Nguyen P, Shustov A, Drappa J, Elkon KB. A major role for the Fas pathway in acute graft-versus-host disease.

J Immunol. 1996;157(12):5387-93.

26. Schmaltz C, Alpdogan O, Horndasch KJ, Muriglan SJ, Kappel BJ, Teshima T, et al. Differential use of Fas ligand and perforin cytotoxic pathways by donor T cells in graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia effect. Blood.

2001;97(9):2886-95.

27. Ferrara JL, Reddy P. Pathophysiology of graft-versus-host disease. Semin Hematol. 2006;43(1):3-10.

28. Collins RH, Jr., Rogers ZR, Bennett M, Kumar V, Nikein A, Fay JW. Hematologic relapse of chronic myelogenous leukemia following allogeneic bone marrow transplantation: apparent graft-versus-leukemia effect following abrupt discontinuation of immunosuppression. Bone marrow transplantation.

1992;10(4):391-5.

29. Higano CS, Brixey M, Bryant EM, Durnam DM, Doney K, Sullivan KM, et al.

Durable complete remission of acute nonlymphocytic leukemia associated with discontinuation of immunosuppression following relapse after allogeneic bone marrow transplantation. A case report of a probable graft-versus-leukemia effect. Transplantation. 1990;50(1):175-7.

30. Odom LF, August CS, Githens JH, Humbert JR, Morse H, Peakman D, et al. Remission of relapsed leukaemia during a graft-versus-host reaction. A â&#x20AC;?graft-versus-leukaemia reactionâ&#x20AC;? in man? Lancet.

1978;2(8089):537-40.

31. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, Goldman JM, Kersey J, Kolb HJ, et al.

Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood.

1990;75(3):555-62.

32. Thepot S, Zhou J, Perrot A, Robin M, Xhaard A, de Latour RP, et al. The graftversus-leukemia effect is mainly restricted to NIH-defined chronic graft-versushost disease after reduced intensity conditioning before allogeneic stem cell transplantation. Leukemia : offi31

cial journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, UK. 2010;24(11):1852-8.

33. Kloosterman TC, Martens AC, van Bekkum DW, Hagenbeek A. Graft-versusleukemia in rat MHC-mismatched bone marrow transplantation is merely an allogeneic effect. Bone marrow transplantation. 1995;15(4):583-90.

34. Reddy P, Maeda Y, Liu C, Krijanovski OI, Korngold R, Ferrara JL. A crucial role for antigen-presenting cells and alloantigen expression in graft-versusleukemia responses. Nature medicine.

2005;11(11):1244-9.

35. Falkenburg JH, van de Corput L, Marijt EW, Willemze R. Minor histocompatibility antigens in human stem cell transplantation. Experimental hematology.

2003;31(9):743-51.

36. Arora M, Weisdorf DJ, Spellman SR, Haagenson MD, Klein JP, Hurley CK, et al.

HLA-identical sibling compared with 8/8 matched and mismatched unrelated donor bone marrow transplant for chronic phase chronic myeloid leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27(10):1644-52.

37. Rezvani K, Grube M, Brenchley JM, Sconocchia G, Fujiwara H, Price DA, et al.

Functional leukemia-associated antigenspecific memory CD8+ T cells exist in healthy individuals and in patients with chronic myelogenous leukemia before and after stem cell transplantation.

Blood. 2003;102(8):2892-900.

38. Molldrem JJ, Lee PP, Wang C, Felio K, Kantarjian HM, Champlin RE, et al. Evidence that specific T lymphocytes may participate in the elimination of chronic myelogenous leukemia. Nature medicine. 2000;6(9):1018-23.

39. Rezvani K, Yong AS, Savani BN, Mielke S, Keyvanfar K, Gostick E, et al. Graftversus-leukemia effects associated with detectable Wilms tumor-1 specific T lymphocytes after allogeneic stem-cell transplantation for acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2007;110(6):1924-32.

32

against chronic lymphocytic leukemia include nonmutated B-cell antigens.

Cancer research. 2010;70(4):1344-55.

42. Kolb HJ, Schmid C, Barrett AJ, Schendel DJ. Graft-versus-leukemia reactions in allogeneic chimeras. Blood. 2004;103(3):767-76.

43. Zetterquist H, Mattsson J, Uzunel M, Nasman-Bjork I, Svenberg P, Tammik L, et al. Mixed chimerism in the B cell lineage is a rapid and sensitive indicator of minimal residual disease in bone marrow transplant recipients with pre-B cell acute lymphoblastic leukemia. Bone marrow transplantation. 2000;25(8):843-51.

44. Mattsson J, Uzunel M, Tammik L, Aschan J, Ringden O. Leukemia lineage-specific chimerism analysis is a sensitive predictor of relapse in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome after allogeneic stem cell transplantation.

Leukemia : official journal of the Leukemia Society of America, Leukemia Research Fund, UK. 2001;15(12):1976-85.

45. Dazzi F, Szydlo RM, Craddock C, Cross NC, Kaeda J, Chase A, et al. Comparison of single-dose and escalating-dose regimens of donor lymphocyte infusion for relapse after allografting for chronic myeloid leukemia. Blood. 2000;95(1):67-71.

46. Kolb HJ, Schattenberg A, Goldman JM, Hertenstein B, Jacobsen N, Arcese W, et al.

Graft-versus-leukemia effect of donor lymphocyte transfusions in marrow grafted patients. Blood. 1995;86(5):2041-50.

47. Collins RH, Jr., Shpilberg O, Drobyski WR, Porter DL, Giralt S, Champlin R, et al. Donor leukocyte infusions in 140 patients with relapsed malignancy after allogeneic bone marrow transplantation.

Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1997;15(2):433-44.

48. Porter DL, Roth MS, Lee SJ, McGarigle C, Ferrara JL, Antin JH. Adoptive immunotherapy with donor mononuclear cell infusions to treat relapse of acute leukemia or myelodysplasia after allogeneic bone marrow transplantation. Bone marrow transplantation. 1996;18(5):975-80.

49. Helg C, Starobinski M, Jeannet M, Chapuis B. Donor lymphocyte infusion for the treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Leukemia & lymphoma. 1998;29(3-4):301-13.

40. Nishida T, Hudecek M, Kostic A, Bleakley M, Warren EH, Maloney D, et al.

Development of tumor-reactive T cells after nonmyeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplant for chronic lymphocytic leukemia. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research.

2009;15(14):4759-68.

50. Caccamo N, Dieli F, Wesch D, Jomaa H, Eberl M. Sex-specific phenotypical and functional differences in peripheral human Vgamma9/Vdelta2 T cells. J Leukoc Biol. 2006;79(4):663-6.

41. Marina O, Hainz U, Biernacki MA, Zhang W, Cai A, Duke-Cohan JS, et al. Serologic markers of effective tumor immunity

51. Kobayashi H, Tanaka Y, Yagi J, Minato N, Tanabe K. Phase I/II study of adoptive transfer of gammadelta T cells in com-

bination with zoledronic acid and IL-2 to patients with advanced renal cell carcinoma. Cancer Immunol Immunother.

2011;60(8):1075-84.

52. Girardi M, Oppenheim DE, Steele CR, Lewis JM, Glusac E, Filler R, et al.

Regulation of cutaneous malignancy by gammadelta T cells. Science.

2001;294(5542):605-9.

53. Bauer S, Groh V, Wu J, Steinle A, Phillips JH, Lanier LL, et al. Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA. Science.

1999;285(5428):727-9.

54. Boismenu R, Havran WL. An innate view of gamma delta T cells. Curr Opin Immunol. 1997;9(1):57-63.

55. Knight A, Madrigal AJ, Grace S, Sivakumaran J, Kottaridis P, Mackinnon S, et al. The role of Vdelta2-negative gammadelta T cells during cytomegalovirus reactivation in recipients of allogeneic stem cell transplantation. Blood.

2010;116(12):2164-72.

56. Halary F, Pitard V, Dlubek D, Krzysiek R, de la Salle H, Merville P, et al.

Shared reactivity of V{delta}2(neg) {gamma}{delta} T cells against cytomegalovirus-infected cells and tumor intestinal epithelial cells. J Exp Med. 2005;201(10):1567-78.

57. Pitard V, Roumanes D, Lafarge X, Couzi L, Garrigue I, Lafon ME, et al. Long-term expansion of effector/memory Vdelta2gammadelta T cells is a specific blood signature of CMV infection. Blood.

2008;112(4):1317-24.

58. Lamb LS, Jr., Henslee-Downey PJ, Parrish RS, Godder K, Thompson J, Lee C, et al. Increased frequency of TCR gamma delta + T cells in disease-free survivors following T cell-depleted, partially mismatched, related donor bone marrow transplantation for leukemia. J Hematother. 1996;5(5):503-9.

59. Godder KT, Henslee-Downey PJ, Mehta J, Park BS, Chiang KY, Abhyankar S, et al. Long term disease-free survival in acute leukemia patients recovering with increased gammadelta T cells after partially mismatched related donor bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2007;39(12):751-7.

60. Chaleff S, Otto M, Barfield RC, Leimig T, Iyengar R, Martin J, et al. A large-scale method for the selective depletion of alphabeta T lymphocytes from PBSC for allogeneic transplantation. Cytotherapy.

2007;9(8):746-54.

brentuximab vedotin

För relapserade refraktära Hodgkins lymfom och som tidigare behandlats med ASCT1,2

75% 34% ORR

CR

40,5 MONTHS MEDIAN OS

(95% CI. 28.7 to not estimable)

För relapserade refraktära sALCL3,4

Målinriktad behandling mot CD30

86% 59% ORR

CR

33,4 MONTHS MEDIAN OS NOT REACHED

(95% CI. 21.3 to not estimable) ASCT autolog stamcellstransplantation, ORR overall response rate, CR complete remission, OS overall survival

• Adcetris är det första antikroppskonjugatet (ADC) för CD30+ HL och sALCL. • Adcetris har effekt vid behandling av patienter med relapserad refraktär sjukdom.5 Referenser: 1. Younes A, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2183-2189.

2. Gopal AK, et al. Poster abstract no. 4382 presented at American Society of Hematology, December 2013, New Orleans, LA, USA. 3. Pro B, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2190-2196.

4. Pro B, et al. Poster abstract no. 1809 presented at American Society of Hematology, December 2013, New Orleans, LA, USA. 5. Adcetris® Summary of Product Characteristics 1 april 2016.

Adcetris® (brentuximab vedotin) är ett antikroppskonjugat (ADC) bestående av en monoklonal antikropp riktad mot CD-30. Antikroppen är kovalent bunden till den antimikrotubulära substansen monomethylauristatin E (MMAE). ATC-kod L01XC12, RX, F Adcetris® är indicerat för behandling av vuxna patienter med återfall av eller refraktärt CD 30+ Hodgkins lymfom (HL): 1. efter autolog stamcells transplantation (ASCT) eller 2. efter minst två tidigare terapier och när ASCT eller kombinerad kemoterapi inte är ett behandlingsalternativ.

ADC/2014-08-18

Adcetris® är indicerat för behandling av vuxna patienter med återfall av eller refraktärt systemiskt storcelligt anaplastiskt lymfom (sALCL) Varningar och försiktighet: Adcetris® (brentuximab vedotin) ska administreras under överinseende av läkare med erfarenhet av användning av läkemedel mot cancer. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Kontraindikationer: Kombinerad användning av bleomycin och brentuximab vedotin orsakar pulmonell toxicitet. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Dosering: Den rekommenderade dosen är 1,8mg/kg administrerat som en intravenös infusion under 30 min var 3:e vecka. Styrkor och förpackning: 50 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. Förpackning om 1 injektionsflaska. TLV subvention med begränsning: Subventioneras som förbehandling för patienter som ska genomgå en allogen stamcellstransplantation om patienten förväntas behöva högst 6 behandlingscykler, samt vid monoterapi.

För fullständig information om pris, säkerhetsföreskrifter, kontraindikationer, biverkningar och dosering se www.fass.se. Produktresumé datum: 1 april 2016.

Takeda Pharma AB, Björnstigen 87, P.O Box 3131, 169 03 Solna, tel 08-731 28 00, fax 08-765 98 96, www.nycomed.se, www.takeda.com

brentuximab vedotin

FOR THE NOW

FOR THE FUTURE

Behandling med Revlimid® (lenalidomid) + Dexametason fram till sjukdomsprogression gav 10,4 månader längre total medianöverlevnad vs MPT1,2 Revlimid är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpade för transplantation1

Celgene AB Kista Science Tower Besöksadress: Färögatan 33 164 51 Kista Tel: 08-703 16 00 medinfo.se@celgene.com www.celgene.se

▼

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

Revlimid® (lenalidomid), hårda kapslar, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg ATC kod: L04AX04, Rx, F, Indikation: Revlimid är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpade för transplantation. Revlimid i kombination med dexametason är indicerat för behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som har fått minst en tidigare behandlingsregim. Revlimid är indicerat för behandling av patienter med transfusionsberoende anemi på grund av myelodysplastiskt syndrom med låg eller intermediär-1-risk, associerat med en isolerad del (5q) cytogenetisk avvikelse när andra terapeutiska alternativ är otillräckliga eller inadekvata. Kontraindikationer: Gravida kvinnor. Fertila kvinnor, om inte alla villkor i graviditetspreventionsprogrammet uppfylls. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varningar och försiktighet: Om lenalidomid tas under graviditet förväntas en teratogen effekt hos människa. Villkoren i graviditetspreventionsprogrammet (GPP) måste vara uppfyllda för samtliga patienter, om det inte finns tillförlitliga bevis för att patienten inte är fertil. Alla manliga patienter som tar lenalidomid måste uppfylla villkoren i GPP. Kombinationen av lenalidomid och dexametason, vid behandling av multipelt myelom liksom i mindre utsträckning vid behandling med lenalidomid som monoterapi vid myelodysplastiskt syndrom, är förenad med en ökad risk för hjärtinfarkt, venös tromboembolism och arteriell tromboembolism samt högre incidens av neutropeni och trombocytopeni. För övervakning av cytopenier måste en fullständig blodbild, tas vid baslinjen, varje vecka under de första åtta veckorna med lenalidomidbehandling och därefter varje månad. Eftersom lenalidomid har antineoplastisk aktivitet kan komplikationer i form av tumörlyssyndrom förekomma. Risken för uppkomst av nya primära maligniteter måste beaktas innan behandling med Revlimid inleds. Patienter som tidigare haft allergiska reaktioner under behandling med talidomid ska övervakas noga, eftersom en möjlig korsreaktion mellan lenalidomid och talidomid har rapporterats.

Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys har rapporterats. Leversvikt, inklusive dödlig, har rapporterats hos patienter som behandlats med lenalidomid i kombination med dexametason. Lenalidomid utsöndras av njurarna och det är därför viktigt att utföra dosjustering på patienter med nedsatt njurfunktion. Sköldkörtelrubbningar kan förekomma. Övervakning av sköldkörtelfunktionen vid start och kontinuerligt rekommenderas. Högre frekvens av biverkningar förekommer hos patienter >75 år. Katarakt har rapporterats i kombination med dexametason, regelbundna kontroller av synförmågan rekommenderas. Innehåller laktos. Biverkningar: Bland observerade biverkningar återfinns neutropeni, pneumoni, njursvikt, trötthet, asteni, förstoppning, muskelkramp, trombocytopeni, anemi, diarré, illamående, klåda, hudutslag och tromboembolism. Förpackningar: Blisterförpackning innehållande 21 kapslar (för 2,5 mg och 5 mg, även 7 kapslar). Finns i styrkorna 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg och 25 mg. För fullständig information om dosering, varningar och försiktighet, biverkningar och pris, se www.fass.se. Produktresumén uppdaterad: 2015-06-11 Celgene AB, Kista Science Tower, 164 51 Kista, Tel: 08-703 16 00, Fax: 08-703 16 01 1. REVLIMID SPC 2. Revlimid European Public Assessment Report NS-REV160011 April 2016

Rapport från EBMT 2016 Valenica, Spaniens tredje största stad, ligger längs den östra medelhavskusten. För min personliga del en försmak på vad som komma skall: tapas, sangria, kanske kan jag lära mig att tycka om paella, havet, ett vänligt klimat, en annan dygnsrytm och hundbajs på trottoaren.

nan dag efter hand om god effekt. En prospektiv studie på gång! Läkemedlet minskar T-cells expansionen via IFN-γ och på så vis T-cellsinfiltrationen i påverkade organ.

En JAK-1 hämmare som inte verkar benmärgshämmande är under utveckling. Men hur ska vi har råd med detta?

Att ta sig till Valencia skulle visa sig vara inte helt lätt.

Många innovativa lösningar fick vi höra om på plats. Själv flög jag till Madrid via Linköping och Amsterdam och fick åka snabbtåg på 1h45min till Valencia. Mycket förnämligt.

Och amyloidos – de sjukaste patienterna med stadium III/IV och de med patologisk klon > 10 % har mycket dålig prognos oavsett vad vi gör och OS för dessa är ca 6 mån. Kurvorna för överlevnad går isär först efter 12 mån från diagnos varför det är viktigt med tidig diagnos. Men hur ska det gå till när de flesta typiska symtom kommer sent i förloppet?

EBMT, den stora Europeiska transplantationskongressen. Bjöd på det sedvanliga. En stor utställning numera utan pennor eller post-it-block, hallar med obekväma stolar, sorl i bakgrunden, tråkiga luncher men trevligt sällskap och synnerligen dedikerade talare. Och mycket glädjande de yngre kvinnornas år!

En transplantationskongress skjuter högt och lågt och åt alla håll. Det är immunologi och cellbiologi på hög nivå, statistik, JACIE, framtida projekt blandat med nya rön och nya data. Och så educationals. Men tyvärr fortfarande mest retrospektiva studier/sammanställningar med många transplantationscentra och heterogena patientgrupper inblandade där slutsatserna alltid blir att det behövs further prospective randomised trials. Något den enda svenska presentationen faktiskt erbjöd: den hölls föredömligt av Johan Törlén från CAST och rörde deras studie på Takrolimus+Sirolimus vs CyA+Mtx som GVHD profylax och där behandlingarna visat sig vara likvärdiga i resultat och toxicitet.

Så vad har jag då lärt mig? Ett och annat som samtidigt väcker följdfrågor.

Jag tror jag vet hur vi ska behandla vår unga KLL patient med 17p- som relapserat efter allogen SCT. Vi ska ge ibrutinib tillsvidare och ge DLI till MRD negativitet. Men vågar vi sluta då?

Kanske ska vi undvika pip-tazo och meronem under transplantationsförloppet för att förhindra utveckling av tarmGVH. Men hur ska det gå till?

Pentraxin3 – PTX3 – har återigen visats kunna förutsäga utbrott av aGVHD och utveckling av cGVHD. Men när finns denna analys tillgänglig i klinisk vardag?

JAK-2 hämmaren ruxolitinib verkar lovande vid behandling av både kronisk och akut GVH. De flesta svarar prompt inom veckor och behandlingen kan trappas ner till varan-

Glädjande är dock att man håller på att utveckla metoder för att hantera själva amyloiden och doxycyklin (!) (här planeras randomiserad prospektiv studie) som antioxidant har visat lovande resultat, liksom grönt te och två nya antikroppar mot amyloiden själv. När det kommer till själva cytostatikabehandlingen är det fortfarande Alkeran i kombination med någon av lenalidomid/bortezomib/cyklofosfamid som ger bäst organrespons. Denna kommer sent och går hand i hand med den hematologiska responsen.

Risken för suicid efter SCT är störst de första två åren; för allogentransplanterade är suicid förknippat med cGVHD och för autologtransplanterade med beskedet om relaps. Sannolikt är siffrorna falskt låga – en ansenlig andel dör i olyckor som sannolikt är icke rapporterade suicid. Det är fortfarande svårt att bevara fertiliteten hos unga kvinnor med akuta leukemier. Kvinnor som genomgår graviditet efter fertilitetsbevarande åtgärder får oftare för tidigt födda barn, barn med låg födelsevikt och spontan abort.

Myelom – ständigt denna debatt om hur många läkemedel som ska ingå i induktionsbehandlingen för bästa resultat. Och hur vi ska kunna förvissa oss om CR? Det introducerades ett MRD-tänk på tre nivåer: 1. cellulär disseminering – undersökes med PET 2. cellulär produktion – undersökes med IF på elfores eller FLC 3. cellulär klonalitet – undersökes bäst med NSG Betydelsen av MRD neg blir tydlig när 60 % av pat med CR efter ASCT visar sig vara MRD pos vid skärpt diagnostik avseende detta. Särskilt viktigt är det att satsa mot MRD neg vid högrisk myelom.

35

Många sessioner rörde haplotransplantation och hur vi ska komma runt den förhållandevis höga relapsrisken.

Bacigalupo har visat att det går att göra haplotransplantation även på MF som ju är en diagnos med hög rejektionsrisk. Här ges ruxolitinib innan transplantation bara om mjälten mäter 20-25 cm. Bacigalupos haploprotokoll har kunnat reproduceras och visar sig fungera med lika fina siffror även vid andra centra – protokollet vilar i huvudsak på TBF (thiotepa, busulfan och fludarabin) BM skörd, CyA från dag 0, MMF på dag 1 och post Cy på dag 3 och 5.

Men till slut – det som faktiskt gjorde störst känslomässigt intryck; det blinda paret i 70 årsåldern på Valencias tågstation. De tittade på varandra med så mycket innerlig kärlek utan att kunna se. Och det slog mig igen – allt detta vi gör för patienterna måste anpassas till det faktum att hur de lever är detsamma som hur de förhåller sig till livet och sina sjukdomar och svaret på det finns tyvärr inte i några Kaplan Meier kurvor hur gärna vi än velat.

Tack SFH för resestipendium! Kändes fantastiskt att vara självförsörjande ☺

SASE.PLE.16.02.0034

Anna Sandstedt, Linköping

Mozobil (plerixafor) – frigör den ®

fulla potentialen vid mobilisering Referens: Mozobil SPC. Mozobil® (plerixafor), L03AX16, Rx, EF. Indikationer: Mozobil är indicerat för att i kombination med G-CSF förbättra mobilisering av hematopoietiska stamceller till perifert blod, inför autolog transplantation hos patienter med lymfom och multipelt myelom vars celler är svåra att mobilisera. Dosering: 0,24 mg/kg kroppsvikt/ dag. Den ska administreras via subkutan injektion 6 till 11 timmar före initiering av aferes och efter 4-dagars förbehandling med G-CSF. Dosering och förpackning: Mozobil 1,2 ml injektionsvätska, lösning 20mg/ml. Varnings-och försiktighetsföreskrifter: Säkerhet och effekt hos barn under 18 år har ännu inte fastställts. För fullständiga varningsförsiktighetsföreskrifter, samt ytterligare information: www.fass.se. Kontaktuppgifter: Sanofi AB, Box 30052, 104 25 Stockholm, www.sanofi.se. Vid frågor om våra läkemedel kontakta: infoavd@sanofi.se. Datum för senaste översyn av produktresumén: 03/2015.

Sanofi AB | Box 30052, 104 25 Stockholm | www.sanofi.se

36

Mozobil_ad_165x120_HT2015.indd 1

2016-02-11 15:28:59

Andra utlysningen Svensk Förening för Hematologi utlyser 2 x 5 Resestipendium á 15.000 kronor

Vem kan söka?

SFH:s styrelse har beslutat om en ökad satsning på fortbildning av specialister och ST-läkare. Stipendiet vänder sig därför till medlemmar i SFH som är kliniskt verksamma som hematolog oavsett tjänsteort.

Första utlysningen av stipendier vänder sig till specialistläkare som vill vidareutbilda sig genom medverkan på t.ex. EHA, ESH-kurser eller likvärdigt (ej ASH). Ansökningsformulär finns på hemsidan www.sfhem.se/aktuella_stipendier. Ansökan skall fyllas i senast den 21 februari 2016.

Andra utlysningen av stipendier vänder sig till forskningsaktiva läkare (även ST) som vill medverka på ASH eller likvärdig kongress. Sökande med eget abstract kommer att prioriteras. Ansökningsformulär finns på hemsidan www.sfhem.se/ aktuella_stipendier. Ansökan skall fyllas i senast den 7 augusti 2016.

Utnyttjande av stipendiet skall ske inom ett år efter beviljandet.

Eventuella frågor ställs till: ulf-henrik.mellqvist@vgregion.se eller catharina.lewerin@vgregion.se.

Stipendiekommittén består av styrelsen för Svensk förening för hematologi.

Utsedda stipendiater kommer att meddelas skriftligen snarast efter ansökningstidens utgång.

Som motprestation förväntas en kort reserapport (1 A4 sida) med stipendiatens viktigaste intryck från kursen/kongressen.

Rapporter kommer att publiceras i OHE.

På uppdrag för Läkare utan gränser Jag heter Thomas Silfverberg och gör ST i internmedicin på Falu lasarett, jag har inriktat mig på hematologi. Under 2015 gjorde jag två uppdrag för Läkare Utan Gränser. Det första var ett malnutritionsprojekt på södra Madagaskar, där tillgången på mat och säkert vatten var osäker och befolkningen alltid lever på gränsen till svält. Där arbetade jag med barn under 5 år och gravida eller ammande mödrar som var svårt akut undernärda.

Det andra uppdraget var i Demokratiska Republiken Kongo, där jag arbetade med barn som hade drabbats av komplicerad mässling under det stora mässlingsutbrottet i Katangaprovinsen i södra delen av landet. På slutet skulle jag också arbeta med malaria, eftersom det är så vanligt i den här delen av världen. Båda dessa uppdrag var helt annorlunda från vardagen i Sverige. Det fanns exempelvis inte tillgång till blodtryck, EKG, venösa prover eller bilddiagnostik. Det enda utredningen förutom anamnes och status som jag kunde ta var kapillärt Hb och glukos, urinsticka och malariaprov (direkt-test för falciparum-malaria).

Under båda uppdragen skrev jag en blogg som publicerades på Läkare utan gränsers hemsida. Nedan följer fyra stycken texter hämtade ur denna blogg. Ytterligare texter finner ni via Läkare Utan Gränsers hemsida, eller via länken https://lakareutangranser.se/nyheter/thomas-silfverberg.

Vikten av en plastpåse När du har passerat porten vid ingången till sjukhuset, hälsat på diverse människor du aldrig sett förut som säger ”walankan” (god morgon på språket ruund) medan de för sin högra hand mot vänstra sidan av bröstet, passerat laboratoriet och grisarna som bökar i jorden under mangoträden, och när du nästan kommit fram till de båda bilvraken, varav den ena var en ambulans, då har du kommit fram till Läkare Utan Gränsers sjukhus i Musumba.

Musumba är nästa etapp på arbetet mot mässlingen i Katangaprovinsen i Kongo. Eftersom vi inte har hittat några komplicerade fall av mässling beslutar vi att vi ska underlätta arbetet på det reguljära sjukhuset genom att ta hand om de allvarliga malariafallen hos barn. Det är 38

barn, och framför allt de yngsta barnen, som blir mest sjuka av malaria. Alla vuxna här har haft malaria flera gånger. Man blir aldrig immun, men sjukdomen blir oftast lindrigare om man redan har haft den tidigare. Jag besöker sjukhuset och ser barnen ligga tätt. En del är redan färdigbehandlade, men kan inte skrivas ut för de har inte råd med sjukhusräkningen. Jag ögnar igenom journalerna. Ibland fattas sex kronor. Sex kronor som föräldrarna inte har. Som gör att de måste stanna. Men vården hos Läkare Utan Gränser är alltid gratis. Det är inte helt okomplicerat, det kan bygga upp missnöje med den reguljära vården.

När vi öppnar sjukhuset för malariapatienter fylls snabbt sängarna. Det ligger snart 2-3 barn med varsin förälder i

varje säng. Det är trångt och svårt att överblicka. Dessutom byter de ofta plats för att någon behöver komma i närheten av syrgasextraktorerna eller av någon annan praktisk anledning. Vi är underbemannade i början, och allt material är inte på plats. I svaga stunder tänker jag att vi inte borde öppna sjukhuset förrän vi är bättre förberedda. Men alla arbetar hårt och intensivt. Långa pass, nätter och dagar, många gånger utan paus för att äta eller ta några djupa andetag.

Neij är en 7 månader gammal flicka. Hon kommer dagen efter att vi öppnat sjukhuset. Hon har haft feber i fyra dagar, diarréer i två. Hon har blivit tröttare och tröttare berättar mamman. När hon anländer till kaoset på sjukhuset reagerar hon nästan inte längre. Febern är hög och hon är blek. Blodbristen är allvarlig och hjärtat och lungorna försöker förtvivlat hålla en så hög takt att tillräckligt med syre når ut i kroppen.

Behovet av blodtransfusioner är stort när man ska behandla malaria.

På sjukhuset där vi har installerat vår egen avdelning finns ingen riktig blodbank. Det finns knappt några frivilliga givare. När någon behöver blod måste familjen hitta en givare. Oftast är det föräldrarna till barnet som ger sitt blod, och framför allt fäderna, eftersom ammande mödrar inte ska lämna blod.

Snart sitter blodpåsen på ställningen ovanför Neijs säng.

9 tjocka droppar blod per minut flyter in i slangen och minskar påfrestningarna på hjärtat och lungorna. De fyra timmarna går som det tar för blodet att droppa in, och en timme till. Det ser ut att gå bra. Sedan för hon ett generaliserat krampanfall, där hon tappar medvetandet och skakar i hela kroppen. Den lilla kroppen är bortom hennes egen kontroll. Armar och ben rycker hit och dit, ögon försvinner upp under de övre ögonlocken. Hon stönar, tuggar, slem samlas i munnen och det rinner snor ur näsan. Anfallet går inte över av sig själv. Efter 5 minuter sprutar vi krampbrytande läkemedel i ändtarmen. Det tar 3 minuter till innan anfallen släpper.

Vi ger flickan syrgas med hjälp av en av våra syrgaskoncentratorer. Det är en sådan apparat som ofta saknas på sjukhus i den här delen av världen. Med den kan vi ge upp till 5 liter koncentrerad syrgas per minut.

45 minuter senare börjar kramperna igen. Hon tappar åter medvetandet. Vi ger henne samma medicin flera gånger men nu släpper inte kramperna. Hon kan inte längre upprätthålla sin egen andning. Kramperna släpper när vi ger henne ett dropp av en mer komplicerad kramplösande medicin. Men hon andas inte tillräckligt bra. Min kollega sätter sig bredvid sängen med en andningsmask och ventilerar flickan för hand. Han sitter vid hennes sida i tre timmar. Med sina händer håller han flickan vid liv.

Det går inte att säga att vi öppnade sjukhuset för tidigt.

3 dagar senare skriver jag ut Neij. Hon mår bra. Hennes mamma är tacksam. Jag tror att hon förstår att vi har räddat flickans liv. Hon behöver inte betala någon sjukhusräkning. Mamman kan linda in henne i sitt knyte runt ryggen och gå iväg hemåt med sin dotter som fortfarande har livet framför sig.

Neij hade kunnig sjukvårdspersonal omkring sig, som hade möjlighet att tillbringa timmar vid hennes sida. Neij hade tillgång till syrgas när hon som mest behövde det.

Hon dog inte andningsdöden som hon hade gjort om hon anlänt några dagar tidigare, när det inte fanns någon syrgaskoncentrator i Musumba. Det är inte bara sjuksköterskorna och läkarna i Läkare Utan Gränser som räddar liv, det är apparaterna och logistikerna som tar hand om dem också.

Neij kunde återvända hem med sin mamma, för hon fick sin påse blod när hon kroppen inte orkade längre. Jag är glad att vi har räddat hennes liv. Men den känslan har en baksida som heter verkligheten. Jag tänker på pojken som blev sjuk några dagar för tidigt. Han som kom till sjukhuset för några dagar sedan, när vi inte hade öppnat vårt sjukhus ännu. Han hade malaria och svår blodbrist och behövde blod. Hans pappa gjorde vad alla pappor skulle göra, han var villig att donera sitt blod. Och hans blod var kompatibelt. Det skulle ha fungerat. Men hans föräldrar kunde inte betala de där enstaka kronorna för påsen som pappans blod skulle fyllas i. Det här är vår verklighet. En påse av plast. Skillnaden mellan liv och död är ibland inte större än så.

39

Mina barn på Madagaskar Del 1 - Barnen längs riksväg 13 Riksväg 13 har inte reparerats på många år. Det är här torkan har slagit ut de två senaste skördarna och nu väntas inget mer regn innan november. Människor går dagligen 10-20 km för en chans att sälja lite träkol, några bitar sockerrör eller kaktusfrukt. Kassavan växer inte som den ska. Den står inte många decimeter över de dammiga små åkerlapparna som omges av krokiga bladkaktusar med stora vita taggar. Majsen har torkat och står glest kvar som tallar på ett svenskt kalhygge.

Vägarna är så dåliga att World Food Programs leveranser till området inte kommer längre än till huvudorterna. I området där det är svårast at få tag i tillräckligt med mat bor ungefär en halv miljon människor. Det är trots det i mångt och mycket ett glest bebott område. Byarna är små och ligger otillgängligt till. Riksväg 13 löper genom ett av världens alla glömda hörn. I det här fallet råkar detta hörn ligga på södra Madagaskar, men det skulle lika gärna kunna gå genom många andra fattiga områden runt om på vår jord.

Människorna här är härdade. De är vana vid hunger. Fattigdomen är stor och levnadsförhållandena erbjuder inget till tröst. Madagaskar är på medaljplats över länderna med flest kroniskt undernärda i världen. En tom mage är inget ovanligt här. Undernäringen slår hårdast mot de som har störst behov och det är alltid de minsta barnen.

De växer inte som de ska. De blir försvagade och sårbara för infektioner. Eftersom vägarna är så dåliga och ligger så långt bort kostar maten här 5 gånger mer än i huvudstaden. De senaste veckorna har de mest desperata börjat äta kaktusfrukterna för att få i sig lite socker.

Det som händer här är en inte någon naturkatastrof.

Det är inte krig eller någon infektiös epidemi. Svält är personliga katastrofer som spelas upp om och om igen i familj efter familj. Den långsamma dramaturgin fångar ingen massmedieproducents intresse. Det är inte första gången ett barn kämpar med ett par utmärglade armar, följer med sin mor längs de sandiga stigarna när solen står som högst på himlen på spinkiga ben, som inte längre orkar klia ett loppangripet glest hårfäste eller som försöker lindra en maskangripen utspänd mage med att tugga en hel bit sockerrör i flera timmar. Men inte desto 40

mindre är det varje gång en katastrof för detta barn och dess mor och far.

Rummet jag sitter och skriver dessa första rader fylls av ljud som jag väl känner igen. Det är ljudet av hur regndroppar slår mot fönsterrutorna på sjukhuset hemma där jag arbetar. Men här faller inte regnet. Det enda som rör sig här är mina fingrar som slår mot tangentbordet.

Jag har bestämt mig för att dessa rader och alla de kommande ska vara en röst för Madagaskars barn som inte har tillräckligt att äta och inte har röst nog att ropa så att vi andra hör.

Del 4 – Om tårar och daggdroppar Jag träffade henne som hastigast i fredags kväll. Nu är det söndag morgon och jag ska gå mitt första 24 timmarspass på vår intensivvårdsavdelning för de allra sjukaste barnen. Hon är omkring ett år gammal (ingen vet riktigt, inte hennes mamma heller) och väger bara 3 kg. När hon kommer till avdelningen på fredag eftermiddag lider hon av ordentlig vätskebrist, och trots att hon har fått behandling för det under 1,5 dygn har hon inte bättrat sig. Jag undersöker henne på morgonen och hittar många tecken på svår undervätskning.

Hon är lika torr som det torkande landskapet utanför.

Det är torkan som hennes sjukdoms moder, det är den som gör det svårt att hitta vatten och det är den som har lett till missväxt av både grödor och människor.

Hon har diarréer. Det tippar henne över kanten. Hon är väldigt sjuk. Hennes ögon har sjunkit in, hon kan inte sluta ögonlocken, hennes mun är torr. Hennes kropp saknar så mycket vatten att hon inte ens har tillräckligt till att fälla sina tårar. Hon är stuporös, tillståndet innan koma.

Vi kontrollerar henne intensivt under dagen. Trots att vi ger dropp intravenöst och vätskeersättning och terapeutisk mjölk via sond till magsäcken förbättras hon inte. Blodsockermätaren visar höga värden, upp mot 28. Har hon en typ 1 diabetes? Hennes tillstånd skulle kunna förklaras av det. Jag ringer runt, och snart förstår jag att insulin (den enda behandlingen som finns) för diabetes inte finns tillgängligt någonstans på hela södra Madagaskar; och vi har det inte heller i vårt förråd. När den behandlingsmöjligheten har försvunnit sätter vi vårt hopp till att det kanske är någonting annat som gör att hon inte förbättras på vätskebehandling.

Hon får syrgas. Vi ger behandling mot blodförgiftning och många andra tänkbara infektioner med de bredaste antibiotika vi har. Jag vill helst ge det intramuskulärt men det går inte eftersom hon inte är mycket mer än skinn och ben. Vi ger kortison som ibland kan hjälpa de svårast sjuka. Efter 10 timmars arbete med täta kontroller har hon bara gått upp 180 gram i vikt, hennes puls, andningsfrekvens och temperatur är stabila, men hon är fortfarande stuporös. Kvällen kommer och mörkret omsluter avdelningen.

3 timmar senare är det natt och Vintergatan är verkligen den ljusa gata som korsar himlavalvet och som gett den sitt svenska namn. 3 timmar senare och hon är mycket sämre. Hon är nu i koma och andas oregelbundet (på det sättet som ofta varslar om att prognosen är mycket dålig). Vi ger henne mer intravenös vätska som hon klarar utan att gå in akut hjärtsvikt (gravt undernärda människors hjärtan är mycket känsliga för stora mängder vätska). Flickan kämpar sig genom natten.

Det är strömavbrott igen, och vår generator sjunger i kapp med de ylande hundarna som är nattens fotgängare. Månen är bara en tunn skära. Under nattens allra mörkaste timmar slutar hennes njurar att fungera. Hon slutar att kissa (ett tecken på svår akut njursvikt) och vikten som vi har kämpat med ökar nu snabbt när hon inte längre kan göra sig av med någon vätska.

(Egentligen är det nog här jag verkligen förstår att det är över. Att som läkare släppa taget om en patient är otroligt otillfredsställande, speciellt om patienten i fråga är ett litet barn. Att stå med sina bara händer och inte kunna göra någonting mer. När ens uppgift är att bota och lindra, och man släpper taget. Det är en känsla fyller bröstkorgen och som jag aldrig riktigt kommer att bli sams med.)

Klockan är halv 5 på morgonen. Vi kan inte ge mer vätska. Hon kommer inte att klara det här. Den lilla flickan kämpar på i ytterligare en timme och tio minuter med hennes mamma och pappa tätt intill sig. Se-

dan, med ens, glesas hennes andetag ut. När hon bara andas 4 gånger per minut frågar sköterskan om vi ska börja hjärt- och lungräddning. Men det ska vi inte. Det tjänar ingenting till. Den lilla flickan avlider, och ett av Madagaskars barn är nu borta.

Jag konstaterar dödsfallet. Meddelar föräldrarna det officiella, men föga förvånande beskedet. Klockan är nu alldeles före 6 på morgonen och salen fylls med tårar som bara en moder som precis har förlorat sitt barn kan gråta. Fadern och de andra i familjen gråter. Min lilla flicka kämpade tappert i 2 och ett halvt dygn. Ett barn som har dött utan att fälla en tår, för att hon inte hade några tårar kvar att fälla.

På vägen hem i bilen lånar även jag henne mina tårar, och längs hela vägen gör baobabträden och kaktusarna och varenda torrt litet grässtrå samma sak. Daggdropparna hänger glittrande som pärlband längs vår väg i dagens första solstrålar. Det är som att denna tidiga morgon har samlat alla de tårar som min lilla flicka aldrig kommer att fälla. Som om alla stjärnor jag såg längs Vintergatan i natt har fallit till marken från en molnfri himmel. En sorgekortege som kantas av tusentals droppar av ljus. Det är en vacker och värdig ceremoni.

I det tysta. Till ett liv som är till ända. I en dag som är ny.

Att vaccinera det gåtfulla folket på öarna i Kabambasjön Vattenytan ligger tjock, grå, nästan oljig. Det luktar dy.

Himlen är disig, bergen på den andra sidan av sjön går inte att se. Vi har precis lämnat ”hamnen” i Mulongo i en båt med en gammal utombordsmotor som hackar och måste startas om flera gånger. Det är morgon.

Vi färdas upp den lilla floden anslutningsfloden mellan Kabambasjön och Kongofloden. Det är inte långt.

Vi passerar många öppna träbåtar, smala som rangliga kanadensare, tillverkade i ett enda stycke trä och ofta ihoplappade då det har gått hål i skrovet. Familjer passerar i båtarna, inte sällan är det ett av barnen som paddlar. Unga och gamla män fiskar och lägger eller kastar ut nät. Kvinnor står i midjedjupt vatten flera hundra meter ut i sjön och arbetar hela dagen i vattnet med att fånga fisk och sötvattenssnäckor.

Vi ska ut på Kabambasjön för att vaccinera barnen mot mässling. Människorna här bor på små sumpiga gräsbeväxta öar där vattnet sipprar in mellan tårna när man går omkring. Människorna här har troligtvis aldrig blivit folkräknade eller fått någon vaccination. Här lever man av kassava från byn, fisk (färsk, rökt eller lufttorkad), sötvattenssnäckorna och ”sjöpotatis” som ser 41

ut som en slags rot till en vattenväxt. De grillar dessa rötter hårt och äter sedan det mjuka innandömet. Det dyiga vattnet används som dricksvatten efter att man har kokat det. Man bor i små hus av vass, helst täckt av någon slags plasttäcke om man har hittat något sådant. Barnen springer barfota i det som kanske kan kallas strandkant, snäckskal ligger överallt. Jag tänker att snäckfeber måste vara vanligt här.

Vår båt med vaccinationsteamet stannar till vid en av öarna. Vi når inte fram till själva fasta land, utan vi måste hoppa av ner i den vattentäckta gräsbetäckta dyn. Jag som är tyngre än kongoleserna sjunker ned till knäna. Vi når snart vassnåren och den lite fastare marken (som ändå fortfarande fluktuerar under kroppstyngden) där den här lilla öns familjer bor. På ön bor fyra stora familjer med många barn. De samlas på en gång och står och lyssnar i sina trasiga kläder när vi förklarar varför vi har kommit och att vi vill vaccinera barnen mellan 6 månader och 10 år mot mässling. En teammedlem ropar ut informationen i megafon, och det dröjer inte länge innan ett par familjer till kommer förbi i sina båtar. En mor vadar genom midjedjupt vatten med sitt barn i famnen för att komma fram till oss.

Barnen registreras, tvättas av på insticksstället och får varsin spruta med det levande mässlingsvaccinet i överarmen. Det blir mycket skrik, och ibland rinner en tjock droppe blod nedför överarmen på ett barn.

Stämningen är glad, uppsluppen, även om det finns en och annan som vägrar låta sina barn vaccineras. Kanske är det för att jag är med, en vit man – en musungo, som kanske bidrar till misstänksamheten. Det finns rykten om att de vita har en dold agenda av att ta bar42

nens kroppsorgan för organhandeln eller ta barn för människohandel. Jag försöker förklara att jag har arbetat på mässlingssjukhuset i Mulongo i tre veckor, och jag har redan sett fem barn som dött i komplikationer till mässling. Att det är viktigt med vaccination för att skydda sina barn. Men det tjänar inget till. Kanske försvinner mitt budskap i översättningen till det lokala språket kiluba.

När vi har lämnat ön blir det snart tyst. Utombordsmotorn har stannat igen. Allt som hörs för en liten stund är kväkande grodor och en fiskare som passerar sjungandes för sig själv i sin båt. Vackra blå-lila, gula och vita näckrosor ger färg till omgivningen. En tunn svart orm ringlar i vattenytan med sikte på solen som nu står i nordöst.

Vi fortsätter från ö till ö. På eftermiddagen delas teamet upp då utombordsmotorn inte fungerar längre. Vaccinationerna fortsätter i ett par lånade träkanoter. Vaccinationerna kommer att fortsätta ytterligare 4 dagar innan tillräckligt många barn har blivit vaccinerade eftersom fler familjer än beräknat hittades på dessa halvt sjunkande, halvt flytande öar.

Vaccinationerna på Kabambasjön är bara en liten del av Läkare Utan Gränsers vaccinationskampanj i områdena kring Mulongo, och bara ett vaccinationscentrum i Katangaprovinsen. Tanken har inte slagit mig tidigare hur oerhört svårt det är att nå varenda unge.

FOR THE NOW

FOR THE FUTURE

Behandling med Revlimid® (lenalidomid) + Dexametason fram till sjukdomsprogression gav 10,4 månader längre total medianöverlevnad vs MPT1,2 Revlimid är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpade för transplantation1

Celgene AB Kista Science Tower Besöksadress: Färögatan 33 164 51 Kista Tel: 08-703 16 00 medinfo.se@celgene.com www.celgene.se

▼

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

Revlimid® (lenalidomid), hårda kapslar, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg ATC kod: L04AX04, Rx, F, Indikation: Revlimid är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpade för transplantation. Revlimid i kombination med dexametason är indicerat för behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som har fått minst en tidigare behandlingsregim. Revlimid är indicerat för behandling av patienter med transfusionsberoende anemi på grund av myelodysplastiskt syndrom med låg eller intermediär-1-risk, associerat med en isolerad del (5q) cytogenetisk avvikelse när andra terapeutiska alternativ är otillräckliga eller inadekvata. Kontraindikationer: Gravida kvinnor. Fertila kvinnor, om inte alla villkor i graviditetspreventionsprogrammet uppfylls. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varningar och försiktighet: Om lenalidomid tas under graviditet förväntas en teratogen effekt hos människa. Villkoren i graviditetspreventionsprogrammet (GPP) måste vara uppfyllda för samtliga patienter, om det inte finns tillförlitliga bevis för att patienten inte är fertil. Alla manliga patienter som tar lenalidomid måste uppfylla villkoren i GPP. Kombinationen av lenalidomid och dexametason, vid behandling av multipelt myelom liksom i mindre utsträckning vid behandling med lenalidomid som monoterapi vid myelodysplastiskt syndrom, är förenad med en ökad risk för hjärtinfarkt, venös tromboembolism och arteriell tromboembolism samt högre incidens av neutropeni och trombocytopeni. För övervakning av cytopenier måste en fullständig blodbild, tas vid baslinjen, varje vecka under de första åtta veckorna med lenalidomidbehandling och därefter varje månad. Eftersom lenalidomid har antineoplastisk aktivitet kan komplikationer i form av tumörlyssyndrom förekomma. Risken för uppkomst av nya primära maligniteter måste beaktas innan behandling med Revlimid inleds. Patienter som tidigare haft allergiska reaktioner under behandling med talidomid ska övervakas noga, eftersom en möjlig korsreaktion mellan lenalidomid och talidomid har rapporterats.

Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys har rapporterats. Leversvikt, inklusive dödlig, har rapporterats hos patienter som behandlats med lenalidomid i kombination med dexametason. Lenalidomid utsöndras av njurarna och det är därför viktigt att utföra dosjustering på patienter med nedsatt njurfunktion. Sköldkörtelrubbningar kan förekomma. Övervakning av sköldkörtelfunktionen vid start och kontinuerligt rekommenderas. Högre frekvens av biverkningar förekommer hos patienter >75 år. Katarakt har rapporterats i kombination med dexametason, regelbundna kontroller av synförmågan rekommenderas. Innehåller laktos. Biverkningar: Bland observerade biverkningar återfinns neutropeni, pneumoni, njursvikt, trötthet, asteni, förstoppning, muskelkramp, trombocytopeni, anemi, diarré, illamående, klåda, hudutslag och tromboembolism. Förpackningar: Blisterförpackning innehållande 21 kapslar (för 2,5 mg och 5 mg, även 7 kapslar). Finns i styrkorna 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg och 25 mg. För fullständig information om dosering, varningar och försiktighet, biverkningar och pris, se www.fass.se. Produktresumén uppdaterad: 2015-06-11 Celgene AB, Kista Science Tower, 164 51 Kista, Tel: 08-703 16 00, Fax: 08-703 16 01 1. REVLIMID SPC 2. Revlimid European Public Assessment Report NS-REV160011 April 2016

Avhandlingar (MKLP1), som spelar en central roll i bildningen och funktionen av den så kallade ”midbody” (cytokinesis), vilken reglerar avslutning av celldelningen. Mutationen leder till att cellen inte delar sig trots bildning av två eller flera cellkärnor. Störning i midbody-funktionen har experimentellt visats ge upphov till flerkärniga celler. RNAibaserade ”knock-down” och ”rescue” experiment visade att p.P916R mutationen orsakar misslyckad cytokinesis i HeLa-celler, vilket resulterar i ökande antal binukleära celler, som är förenliga med uppkomsten av stora flerkärniga erytroblaster hos CDA III patienter. Slutsatsen blev därför att att CDA III orsakas av en mutation i KIF23.

Maria Liljeholm (Umeå) har disputerat på avhandlingen ”Congenital Dyserythropoietic Anemia type III (CDA III) - diagnostics, genetics and morbidity”.

CDA är sällsynta ärftliga hemolytiska sjukdomar med stora bi- till flerkärniga erytroblaster i benmärgen. Hemolysen är negativ i direkt antiglobulintest (DAT). Baserat på morfologi och den kliniska bilden har tre dominerande former av CDA definierats - typ I, II och III. CDA III som nedärvs dominant utgör den mest sällsynta typen där en majoritet av fallen tillhör en familj i Västerbotten.

I denna familj har individer med CDA III kartlagts 6 generationer bakåt, till mitten av 1800- talet. Totalt har 47 individer fått diagnosen CDA III. Den kliniska bilden varierar från mild till måttlig hemolytisk anemi. Individer med CDA III har ökad förekomst av ögonbottenförändringar (angioid streaks) samt ökad risk att drabbas av myelom och MGUS. CDA I och CDA II har kopplats till mutationer i CDAN1 respektive SEC23.

Mutationen vid CDA III har kopplats till 15q22 i tidigare studier.

I delarbete I definierades den orsakande genetiska skadan hos två familjer med CDA III. Den nya mutationen KIF23 c.2747C> G (p.P916R) visades segregera med CDA III i de svenska och amerikanska CDA III familjerna och kunde inte detekteras bland 356 friska kontrollpersoner. KIF23 kodar ”mitotic kinesin-like protein 1” 44

I delarbete II har gruppen använt flödescytometri med eosin-5'-maleimid (EMA) samt anti-CD55 och anti-CD59, som vanligen används vid utredning av icke-autoimmun hemolytisk anemi. Resultaten var att flödescytometri med EMA ger ett obetydligt ökat upptag hos erytrocyter vid CDA III, sannolikt beroende på ökad cellvolym hos de röda blodkropparna. Flödescytometri med anti CD55 och anti CD59 ger helt normalt utfall. Flödescytometri kan alltså inte användas för diagnostik av CDA III. CDA III riskerar inte heller att misstas för hereditär sfärocytos eller PNH vid flödescytometrisk analys.

Vid CDA I och CDA II har en majoritet av patienterna ett järnöverskott, inklusive de som inte är transfusionsberoende. Enligt tidigare studier har så inte varit fallet vid CDA III. I delarbete III har förekomsten av HFE-mutationer i Västerbottenssläkten kartlagts och klinisk presentation avseende järnbalansen har undersökts hos CDA III positiva individer och deras syskon. Bland CDA III negativa syskon har en individ med homozygot mutation och ökade järnnivåer påbörjat blodtappningar. Av de CDA III positiva patienterna hade ingen homozygot mutation, men tre befanns bära på heterozygot HFE-mutation tillsammans med laboratoriemässiga fynd förenliga med ökade järndepåer. Alla tre har påbörjat blodtappningar med sjunkande ferritin och TSAT som följd. Tappningarna har tolererats väl trots den kontinuerliga hemolys som föreligger vid CDA III. Gruppen rekommenderar därför molekylärgenetisk testning av HFE-genen hos alla patienter med CDA, inklusive CDA III.

av MRD resultat. Fem års OS i hela kohorten var 47 %.

Kontinuerlig CR, men inte OS, förbättrades hos patienter med MRD1 < 0,1 %. Konklusionen blev att MRD-guidad intensifiering förmodligen är möjlig hos endast en minoritet av äldre patienter.

I delarbete IV studerades 155 patienter med ALL (Ph + i 35 % av fallen) i åldern 55-85 år som behandlades med remissionsinduktion (124) eller palliation (31). Induktionsbehandling resulterade i CR hos 83 % av patienterna, medan palliativ behandling gav CR hos 16 %. 3 års OS var 32 respektive 3 %. OS påverkades negativt av ålder och TPK ≤ 35 × 109/L (men inte Ph +). Tyvärr förbättrades inte OS genom införande av en åldersanpassade protokoll. Prognosen för äldre patienter med ALL är således fortsatt dålig, men försämras inte av Ph+.

Piotr Kozlowski (Örebro) har disputerat på avhandlingen “Prognostic factors, treatment and outcome in adult acute lymphoblastic leukemia. Population-based studies in Sweden”.

I denna avhandling utvärderades rekommenderad behandling av ALL. Data erhölls från det svenska Akut Leukemi-registret och från patientjournaler. I delarbete I evaluerades relapsbehandling av 76 patienter i åldern 15-65 år. CR uppnåddes hos 50/71 patienter (70 %). Av dessa genomgick 29 allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). Fem års total överlevnad (OS) var enast 15 %, men nära 50 % hos 19 patienter < 35 år behandlade med HSCT. Slutsatsen blev att intensiv behandling med efterföljande allogen HSCT är det mest rimliga alternativet i yngre patienter med ALL återfall.

I delarbete II studerades resultatet av behandling med Hyper-CVAD protokollet givet till 19 av 24 patienter med T-ALL i åldern 18-72 år. CR uppnåddes i 89 %, men 5 års OS var endast 47 %. 5 års leukemifri överlevnad var 29 %, och 20 % bland 15 patienter som inte transplanterades i CR1. Sex patienter erhöll HSCT i CR2. Det enda negativa prognostiska faktor man hittade var ålder ≥ 35 år. Hyper-CVAD har således låg återfallsförebyggande effekt.

I delarbete III utvärderades MRD övervakning av 35 patienter med Philadelphia (Ph) negativ B-ALL i åldern 46-79 år som behandlats med ABCDV-protokollet. CR frekvensen var 91 %. MRD mättes genom flödescytometri hos 73 % i CR1 (MRD1) och utelämnades bland patienter > 70 år eller med högrisk ALL. Fem patienter behandlades med HSCT varav endast en på grund

Ann-Charlotte Bergh (Linköping) har disputerat på avhandlingen “Importance of microenvironment and antigen in the regulation of growth and survival of CLL cells”.

Tidigare rapporter har funnit att KLL-celler är beroende av omgivande celler i sin mikromiljö och att de även visar tecken på att ha aktiverats av antigen. En frisk B-cell som befinner sig i lymfknuta ska normalt inte aktiveras av autoantigen. Det har dock visats att KLL B-celler uppträder annorlunda vid konfrontation med autoantigen dvs. bindning till B-cellsreceptorn, jämfört med friska B-celler. Det övergripande syftet med denna avhandling var att studera inverkan av mikromiljön och antigenbindning hos KLL patienter.

I delarbete I studerades inverkan av den lilla redoxreglerande molekylen thioredoxin (Trx) på KLL cellsöverlevnad och proliferation. Man fann Trx var starkt uttryckt i KLLlymfkörtlar, utsöndrat från stromaceller som omger prolifererande KLL celler i proliferationscentra, vilket indikerar tillväxtbefrämjande egenskaper. Utsöndrat Trx visades också skydda KLL celler från apoptos.

I delarbete II tillsattes oxiderat LDL till subset # 1 KLL celler. Tvärtemot den formulerade hypotesen kunde man inte observera aktivering och proliferation av KLL celler. Subset # 1 celler svararade inte genom B-cellreceptorn (BCR). Detta anergiska tillstånd kunde dock övervinnas genom "tvätta bort" av bundet antigen eller genom tillägg av Toll-like receptor 9 stimulering hos vissa patienter.

Genexpressionssprofiler skiljer sig mellan grupper av KLL-patienter och i perifert blod och lymfkörtlar, på grund av olika mikromiljöer. Det är dock inte känt om 45

Intensiteten och varaktigheten av BCR signaler finjusteras genom att stimulerande eller hämmande coreceptorer. SHP-1 hämmar BCR-signaler genom defosforylering.

I delarbete IV jämfördes därför uttrycket och aktiviteten av SHP-1 i KLL celler från lymfknuta med matchade prover från perifert blod. Dock noterades att SHP-1-aktivitet/fosforyleringsstatus i blod och lymfknuta inte skiljer sig nämnvärt åt.

Vfend – effekt när den är som viktigast Förstahandsvalet, A1-rekommendation, vid behandling av invasiv aspergillos

Vfend® (voriconazol) vid behandling av invasiv aspergillos.

1,2,3

Som profylax till stamcellstransplanterade patienter med hög risk för att utveckla invasiv svampsjukdom Vuxen- och barnindikation CNS-penetration

4

4

4

Mixtur, tabletter och IV beredning

4

Referenser: 1. Herbrecht R. et al. Antifungal Therapy in leukemia patients, Updates ECIL 4. 2. Walsh TJ. et al. Clin infect. Dis 2008;46 (3):327:60. 3. Mashmayer G. et al. Drugs 2007;67 (11): 1567-601. 4.produktresume´ Vfend.

VFEND® (vorikonazol). ATC kod: J02AC03 Bredspektrumantimykotikum för systemiskt bruk Rx. Ingår i läkemedelsförmånen. Indikationer: Bredspektrumantimykotikum av triazoltyp. I första hand till patienter med progressiva, möjligen livshotande infektioner. Till vuxna och barn från 2 års ålder för 1. Behandling av invasiv aspergillos, candidemi hos patienter utan neutropeni, flukonazol-resistenta allvarliga invasiva Candida-infektioner (inkl C. krusei) och allvarliga svampinfektioner orsakade av Scedosporium spp och Fusarium spp. 2. Som profylax till stamcellstransplanterade patienter med hög risk för invasiv svampinfektion. Kontraindikationer: Samtidig administrering med: 1. CYP3A4-substrat: terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid eller kinidin eftersom förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel kan leda till QTc-förlängning och i sällsynta fall torsades de pointes; ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin) eftersom förhöjda plasmanivåer av dessa läkemedel kan leda till ergotism; 2. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, efavirenz 400 mg eller mer en gång dagligen och ritonavir 400 mg eller mer två gånger dagligen, eftersom dessa läkemedel troligen signifikant sänker plasmanivåerna av vorikonazol; 3. sirolimus, eftersom vorikonazol troligen signifikant höjer plasmakoncentrationen av sirolimus; 4. johannesört. Varningar och försiktighet: VFEND ska användas med försiktighet till patienter med möjliga proarytmiska tillstånd. Elektrolytrubbningar ska följas och vid behov korrigeras före samt under behandling med vorikonazol.

Patienter som får VFEND måste kontrolleras noggrant med avseende på levertoxicitet och onormal njurfunktion. Patienter, speciellt barn, med riskfaktorer för akut pankreatit ska observeras noga. Det har förekommit rapporter med ihållande synbiverkningar inklusive dimsyn, optikusneurit och papillödem. Långvarig exponering under mer än 180 dagar kräver en noggrann bedömning av risk-nyttabalansen. Allvarliga biverkningar har rapporterats i samband med långtidsbehandling, t.ex. skivepitelcancer i huden och icke-infektiös periostit. Effekt och säkerhet hos barn <2 år har inte fastställts. Förpackningar: VFEND finns i form av 200 mg filmdragerade tabletter, 200 mg pulver till infusionsvätska, lösning, 200 mg pulver och vätska till infusionsvätska, lösning samt 40 mg/ml pulver till oral suspension. För dosering och fullständiga kontraindikationer, varningstext och förskrivningsinformation se: www.fass.se. Datum för senaste översynen av produktresumé: juli 2015. Pfizer AB 191 90 Sollentuna. Tel 08-550 520 00 www.pfizer.se

46

VFE20160111PSE01

dessa skillnader även gäller för DNA-metylering. I delarbete III kunde gruppen identifiera olika gener som var alternativt metylerade mellan IGHV muterade och omuterade grupper. Många av dessa var involverade i cellsignalering. Metyleringsmönstret var dock i princip oförändrat vid jämförelse över tid eller mellan blod och lymfknuta i samma patient. Exempel på gener med olika metyleringsmönster var CLLU1 och LPL, gener som är involverade i B-cellsignalering, IBTK, samt ett stort antal TGF-β och NF-kB/TNF pathway gener. Patienter med mindre aggressivt sjukdomsförlopp skilde sig klart från de som hade ett mer aggressivt förlopp

Nya vetenskapliga artiklar av svenska forskare 2016 har börjat mycket bra för svenska och nordiska KML-forskare med en rad publikationer förutom den kommande presentationen av EURO-SKI studien på presidential symposium EHA. I avvaktan på denna belyses ämnet i en översiktsartikel som Johan Richter medverkat

till. En framtida utveckling av KML behandling kommer att vara att fastställa kriterier för säkert avbrytande av tyrosinkinashämmare (TKI) å ena sidan, och å andra sidan att öka antalet patienter som kan vara lämpliga för detta. Tills säkra kriterier har fastställt, är fortfarande utsättande

av behandlingen experimentell och bör begränsas till kliniska prövningar eller register (Saussele S et al. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia.

Leukemia. 2016 May 2, Epub ahead of print).

Johan med flera svenskar har också studerat Philadelphia kromosom (PH) positiva CD34 + CD38- benmärgsceller (leukemiska stamceller, LSC) och undersökt deras svar och prediktiva värdet hos 48 patienter behandlade med nilotinib i ENEST1studien. Två flödescytometri-baserade sorteringsmetoder användes.

En positiv korrelation påvisades mellan andelen LSC vid diagnos och etablerade prognostiska markörer (blastantal, mjältstorlek, Sokal score, hemoglobin). En hög LSC börda var negativt kopplat till sämre molekylärt svar efter 3,6.9 ch 15 månader.

Under nilotinibbehandling sjönk andelen LSC snabbt. Efter 3 månader

återstod endast 0,3 % LSC (median) bland CD34 + CD38- celler, och hos 33% av patienterna var LSC klonen inte detekterbar längre (Thielen N et al. Leukemic stem cell quantification in newly diagnosed chronic myeloid leukemia patients predicts response to nilotinib therapy. Clin Cancer Res. 2016 Mar 22, Epub ahead of print).

Johan har även medverkat i ett internationellt arbete där man undersökt olika next generation sequencing (NGS) plattformar för att underlätta detektion och kvantitativ uppföljning av mutationer i ABL1-kinasdomänen (KD). Bred klinisk tillämpning av NGS metoder har hittills hämmats av den begränsade tillgängligheten på olika centra, och de nuvarande kostnaderna för analys som inte kan anses vara rimliga för rutinmässig diagnostisk övervakning. Av dessa

skäl har man testat tre olika tekniker, inklusive pyrosekvensering, LD (ligation dependent) -PCR och NGS i en serie av perifera blodprover från KML patienter med en eller flera mutationer i BCR-ABL1 KD. Proliferationskinetiken av muterade subkloner i upprepade prover tagna under TKI-behandling visade liknande mönster med alla tekniska metoder, men enskilda prover visade statistiskt signifikanta skillnader mellan NGS och andra metoder som

testats. Observationerna tyder på att olika metoder för detektion och kvantifiering av muterade subkloner kan vara lämpliga för övervakning av klonal kinetik, men noggrann kalibrering av varje metod krävs för exakt storleksbedömning av muterade kloner vid enskilda tidpunkter (Preuner S et al. Quantitative Analysis of Mutant Subclones in Chronic Myeloid Leukemia: Comparison of Different Methodological Approaches.

Int J Mol Sci. 2016 Apr 29;17:E642.

Torsten Dahlén (Stockholm) har undersökt förekomsten av vaskulära händelser hos KML-patienter, som

behandlats med 1:a och 2:a generationens TKI, i en retrospektiv kohortstudie. Alla patienter diagnostisera-

de med kronisk fas av KML i Sverige 2002-2012 har undersökts tillsammans med fem ålders- och köns47

48

matchade kontroller per patient. 896 patienter, 94,4 % med dokumenterad TKI behandling, följdes under en mediantid på 4,2 år. Det noterades 54 arteriella och 20 venösa komplikationer i KML kohorten, motsvarande relativa risker på 1,5 (95 % konfidensintervall, 1,1-2,1) respektive 2,0 (95 % konfidensintervall, 1,2-3,3) jämfört med kontroller. Patienter som behandlats med nilotinib eller

dasatinib hade en ökad ”event-rate” för hjärtinfarkt (MI) jämfört med imatinibehandlade patienter, men konfidensintervallen var breda och överlappande. Bland de 31 patienter som behandlades med TKI och drabbades av MI hade 26 (84 %) diagnostiserats med åtminstone en viktig annan riskfaktor för hjärtsjukdom. Patienter kan behandlas med flera olika TKI, och även uppgifter

om andra och tredje generationens hämmare är begränsade. Gruppen konkluderar att det behövs ytterligare studier av en eventuellt ökad risk för hjärtinfarkt med andra generationens läkemedel (Cardiovascular Events Associated with use of Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia: A Population-Based Cohort Study, Annals of internal Medicine, in press).

Nordiska KML gruppen har behandlat 40 nydiagnostiserade kronisk fas KML-patienter med dasatinib 100 mg/dag följt av tillägg av pegylerat interferon-a2b (peg-IFN) efter tre månader (M3). Startdosen av peg-IFN var 15 µg/vecka vilket ökades till 25 µg/vecka M6 till M15.

Kombinationen tolererades väl med hanterbar toxicitet. 84 % av patienterna behandlades fortfarande med peg-IFN vid M12 och 91 % (dasati-

nib) respektive 73 % (peg-IFN) av tänkt dos gavs. Endast en patient hade en pleurautgjutning under första året, tre ytterligare under det andra året. Efter tillägg av peg-IFN observerades en kraftig ökning av svarsfrekvens. MMR uppnåddes hos 10, 57, 84 och 89 % av patienterna vid M3, M6, M12 respektive M18.

Efter 12 månader var MR4 uppnått hos 46 % och MR4.5 hos 27 % av patienterna. Inga patienter utveckla-

de avancerad fas. Sammanfattningsvis verkar kombinationsbehandlingen säker med mycket lovande effekt.

En randomiserad jämförelse av dasatinib +/- peg-IFN är motiverad (Hjorth-Hansen H et al. Safety and efficacy of the combination of pegylated interferon-α2b and dasatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia patients.

Leukemia. 2016 May 2, Epub ahead of print).

Niklas Landberg (Lund) har studerat patienter baserat på deras uttryck av IL1RAP. Patienter klassificerades som IL1RAPlow (n = 13, vilket definieras som <80 % av CD34 + CD38low celler som uttrycker IL1RAP) eller IL1RAPhigh (n = 8, 80 % av CD34 + CD38low celler som uttrycker IL1RAP). De två grupperna undersöktes huruvida de skilde sig i sannolikheten för att uppnå optimal

respons efter TKI behandling enligt ELN kriterier.

Alla IL1RAPlow och 7 av 8 IL1RAPhigh patienter uppnådde BCR / ABL transkriptnivåer < 10 % inom 3 månader. IL1RAPlow patienter hade däremeot en större chans att nå transkriptnivåer < 1% efter 6 månader (p = 0,0475). Eftersom denna grupp bestod av huvudsakligen optimala

responders vid 3 månader undersöktes ännu djupare nivåer av molekylärt och cytogenetiskt svar. 13 av totalt 21 IL1RAPlow patienter hade en större chans att uppnå fullständigt cytogenetiskt svar (P = 0,0009, IL1RAP expression as a measure of leukemic stem cell burden at diagnosis of chronic myeloid leukemia predicts therapy outcome, Leukemia. 2016;30:255-8).

Niklas Gunnarsson (Umeå) har undersökt den totala och relativa (ålder och kön matchade) överlevnaden vid KML . Vidare bedömdes nuvarande och trolig framtida förekomst av KML i Sverige. Uppgifter om alla patienter som diagnostiserats med

KML mellan 1970 och 2012 har hämtas från det svenska cancerregistret och det svenska dödsorsaksregistret. Den femåriga överlevnaden har ökat från 0,18 till 0,82 under den observerade tidsperioden. Mellan 2006 och 2012 var fem års rela-

tiv överlevnad nära normal 40-åriga patienter, men betydligt lägre för 80-åriga patienter (0,95 respektive 0,63). Den observerade förekomsten tredubblades mellan 1985 och 2012; 3,9 till 11,9 per 100.000 invånare. Förutsatt att inga ytterligare

förbättringar i relativ överlevnad tillkommer beräknas prevalensen av KML år 2060 att öka ytterligare till 22,0 per 100.000 invånare. Detta

skulle motsvara 2,597 personer i Sverige, vilket förstås har stora medicinska och hälsoekonomiska konsekvenser (Population-based assess-

ment of chronic myeloid leukemia in Sweden: striking increase in survival and prevalence, Eur J Haematol.

2016 Feb 2, Epub ahead of print).

Niklas har även studerat den ökade förekomsten av andra maligniteter hos KML patienter som behandlats med TKI. Syftet med denna studie var att klarlägga huruvida denna ökning kan kopplas till TKI eller till en ärftlig eller förvärvad känslighet att utveckla cancer. Man uppskattade förekomsten av maligniteter, autoimmuna sjukdom (AD) och kronisk inflammatorisk sjukdom (CID) hos KML-patienter innan diagnos. För

varje patient med KML valdes fem matchade kontroller bland den allmänna befolkningen. 984 kML-patienter bedömdes, som representerar mer än 45 000 år av uppföljning.

Jämfört med matchade kontroller var förekomsten av tidigare maligniteter och AD förhöjda bland KMLpatienter; OR 1,47 (95 % konfidensintervall (CI) 1,20-1,82) och 1,55 (95% CI 1,21-1,98). Inga samband upptäcktes mellan KML och tidigare

CID. En ökad förekomst av andra maligniteter och AD före diagnosen av CML antyder att en ärftlig eller förvärvad predisposition för cancer och /eller autoimmunitet är involverad i patogenesen bakom KML (Increased prevalence of prior malignancies and autoimmune diseases in patients diagnosed with chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016 Mar 8, Epub ahead of print).

Sam Schulman (Hamilton) har försökt bena ut problemet att rekommendationer för hantering av cancerrelaterad venös tromboembolism (VTE) hos patienter som redan står på antikoagulantia bygger på bevis av låg kvalitet. I ett internationellt register inkluderades 212 patienter med genombrotts-VTE. Av dessa hade 59 % adenokarcinom och 73 % hade kända metastaser. Vid tiden för genombrotts-VTE behandlades 70 % med LMWH och 27 %

med vitamin K-antagonist (VKA).

70 % hade en terapeutisk eller supraterapeutisk dos. Efter ny VTE gavs oförändrad terapeutisk dos hos 3%, dosen ökades hos 31 %, 24 % bytte till ett annat läkemedel; och annan behandling gavs till 11%. Under de följande 3 månader hade 11 % en ytterligare VTE, 8 % hade större blödningar och 27 % dog. Av de överlevande hade 74 % resttrombos symptom. Ytterligare VTE återfall var mindre vanligt med

LMWH än med VKA (hazard ratio [HR], 0,28; 95 % konfidensintervall [CI] 0,11-0,70), men liknande med oförändrad eller ökad antikoagulantiaintensitet (HR, 1,09; 95 % CI, 0,45-2,63). Blödningshastigheten ökade inte signifikant med dosökning (Recurrent venous thromboembolism in anticoagulated patients with cancer: management and shortterm prognosis. J Thromb Haemost.

2015;13:1010-8).

Ammar Majeed (Stockholm) har jämfört förekomsten av blödning orsakad av dabigatran jämfört med warfarin i poolade data från RECOVER och RE-COVER II-studierna.

Totalt fick 2553 patienter dabigatran och 2554 warfarin, var och en under i genomsnitt 164 dagar. Incidensen av alla typer av blödning var betydligt lägre med dabigatran (hazard ratio [HR] 0,70; 95 % konfidensin-

tervall [CI] 0,61-0,79).Likaså var incidensen av stora blödningar (MBE) och kliniskt relevant icke allvarlig blödning lägre ( HR 0,62; 95 % CI, 0,50-0,76). Förekomsten av stora blödningar (MBEs) var också betydligt lägre med dabigatran i dubbeldummy fas (HR, 0,60; 95% CI, 0,360,99), men inte statistiskt olika mellan de två behandlingsarmarna när hela behandlingsperioden studera-

des (HR 0,73 95 % CI, 0,48-1,11).

Stigande ålder, nedsatt njurfunktion, asiatisk etnicitet och samtidig trombocythämmande behandling var förknippade med högre blödningsrisk i båda behandlingsgrupperna. Minskningen av blödning med dabigatran jämfört med warfarin var konsekvent bland undergrupper och med ett liknande mönster för intrakraniell, och urogenital MBE 49

50

(Bleeding events with dabigatran or warfarin in patients with venous th-

romboembolism, Thromb Haemost.

2016;115:291-8).

Ammar har även undersökt de strategier som använts för att hantera dabigatran-relaterade MBE. Rapporter från 1034 personer med 1121 MBEs (696 på dabigatran, och 425 på warfarin) från fem fas III randomiserade kontrollerade studier bedömdes oberoende av två forskare.

MBE sköttes antingen endast genom utsättande av läkemedlet (3%), eller utsättande av läkemedlet med antingen transfusion av röda blodkroppskoncentrat (38 %), eller plasma (23 %). Få MBEs (2%) behandlades med koagulationsfaktorkoncentrat. Effektiviteten av behandling bedömdes som bra i betydligt större

andel av MBE på dabigatran (91 %) än på warfarin (84 %, odds ratio [OR] 1,68; 95% konfidensintervall [CI] 1,14-2,49), vilket överensstämmer med en lägre 30-dagarsmortalitet (OR 0,66; 95% CI, 0,44-1,00).

Effektiviteten av blödningshandläggning vid icke-traumatisk blödning var bättre hos patienter med dabigatran än med warfarin (OR 1,82; 95% CI, 1,18-2,79) men var likartad vid traumatisk blödning (OR 0,75; 95% CI, 0,25-2,30). Den relativa effektiviteten av blödningsbehandling och 30-dagars dödlighet var jämförbara i andra viktiga undergrupper av patienter såsom plats för blödning,

användning av trombocythämmare, ålders-, köns- och njurfunktionsgrupper. Trots avsaknaden av en specifik antidot vid tidpunkten för dessa studier kontrollerades blödningar hos patienter behandlade med dabigatran i den överväldigande majoriteten av patienter utan koagulationsfaktorkoncentrat, med jämförbar eller överlägsen effektivitet och lägre 30-dagars dödlighet jämfört med dem som blöder under warfarinbehandling (Effectiveness and outcome of management strategies for dabigatran- or warfarin-related major bleeding events, Thromb Res. 2016;140:81-8).

Joakim Dahlin (Uppsala) studerar mastceller som hos människor kan odlas från multipotenta CD34+ progenitorceller. Emellertid har den population av olika prekursorceller som ger upphov till mastceller förblev oupptäckt. Såvitt författarna vet är detta den första rapporten om humana Lin-/CD34hi/CD117int/hi/ FcsRI + progenitorceller, vilka representerade endast 0,0053 % av isolerade blodkroppar hos friska individer . Dessa celler uttryckte grin β7 och utvecklade en mastcellsliknande

fenotyp, även om de uppvisade en långsam celldelningskapacitet in vitro. Isolerade Lin-/CD34hi/CD117int/ hi /FcsRI + blodkroppar hade ett omoget mastcellsliknande utseende och uttryckte höga nivåer av många mastcellrelaterade gener jämfört med mänskliga basofiler i heltranskriptom microarray analyser.

Dessutom kunde serglycin, tryptas, och karboxipeptidas A messengerRNA-transkript detekteras. Gruppen föreslå att Lin-/CD34hi/CD117int/hi/ FcsRI + blodkroppar är nära relatera-

de till mänskliga vävnadsmastceller och sannolikt utgör en omedelbar prekursorpopulation, som kan ge upphov till övervägande mastceller.

Slutligen visades att astmatiker med nedsatt lungfunktion hade en högre frekvens av Lin-/CD34hi/CD117int/ hi /FcsRI + celler än astmatiker med normal lungfunktion (Lin- CD34hi CD117int/hi FcεRI + cells in human blood constitute a rare population of mast cell progenitors, Blood.

2016;127:383-91).

Ulf-Henrik Mellqvist (Borås) och Markus Hansson (Lund) har med flera svenska centra deltagit i en multinationell studie där NMSG varit en medverkande grupp. 668 patienter ramndomiserades mellan nio 4-veckors cykler av MPT följt av

talidomid underhåll till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet (MPT-T) och samma MP regim med talidomid ersatt av lenalidomid (MPR-R). Primär endpoint var progressionsfri överlevnad (PFS). Totalt 318 patienter randomiserades till

MPT-T, och 319 fick MPR-R. Efter en median uppföljningstid på 36 månader var PFS med MPT-T 20 månader (9 % konfidensintervall [CI], 18-23 månader) jämfört med 23 månader (95 % CI, 19-27 månader) med MPR-R ( hazard ratio, 0,87; 95 % CI,

0,72-1,04; P = 0,12). Svarsfrekvensen var liknande, med åtminstone en mycket bra partiell respons av 47 % respektive 45 %. Hematologisk toxicitet var mer uttalad med MPR-R, särskilt gard 3 och 4 neutropeni (64 % vs 27 %. Neuropati

minst grad 3 var signifikant högre i MPT-T armen (16 % vs 2 % i MPRR), vilket resulterade i en signifikant kortare underhållsbehandling (5 vs 17 månader i MPR-R), oavsett ålder.

MPR-R hade således inte någon fördel jämfört med MPT-T beträffande

effektivitet (Zweegman S et al. Melphalan, prednisone, and lenalidomide versus melphalan, prednisone, and thalidomide in untreated multiple myeloma, Blood. 2016;127:1109-16).

Ingemar Turesson (Malmö) och Ola Landgren (New York) har undersökt förändringar i myelomförekomst (MM) i Storbritannien, Sverige totalt sett och i Malmö, och undersökt hur dessa förändringar skulle kunna förklara de senaste rapporterna om ökad MM förekomst i Asien. MM incidensdata för Storbritannien (19752009) erhölls från Cancer Research UK och för Sverige (1970-2009) från det svenska cancerregistret. MM incidensdata från Malmö, Sverige,

fanns från 1950-2012. Förekomst av MM i Storbritannien, Sverige och Malmö ökade successivt med ålder, även i den äldsta patientgruppen.

MM åldersjusterad incidensen ökade med 69 % från 1975-79 till 2005-09 i Storbritannien, från 3,2/100 000 till 5,4/100 000. De största ökningarna skedde bland de 70-79 år gamla, från 17,9/100 000 till 33,6/100 000. Under samma period var den åldersjusterade incidensen i Sverige som helhet stabil på omkring 4,7/100

000. Gruppen tror att detta är ett resultat av förbättringar i rapportering/konstaterande i Storbritannien, särskilt bland äldre. Liknande förändringar kan förväntas ske i Asien där bättre tillgång till hälso- och sjukvård bidrar till en bättre diagnos av MM (Incidence of multiple myeloma in Great Britain, Sweden, and Malmö, Sweden: the impact of differences in case ascertainment on observed incidence trends., BMJ Open.

2016;6:e009584).

Ett arbete från Olas forskargrupp har evaluerat den dåliga prognosen vid MM med t (4; 14) translokation, som drivs genom fusion av gener som kodar MMSET och tung immunglobulinkedja. Specifika gener som påverkas av MMSET och deras kliniska implikationer vidi icke-MMSET myelom har tidigare ej fastställts. Genexpressionsprofiler från 1032 nydiagnostiserade myelompatienter behandlade inom Total Therapy 2, Total Therapy 3, Myelom IX och HOVON65-GMMGHD4 studier-

na samt 156 patienter från multipelt myelom Resource Collection har undersökts. Tio MMSET-liknande prober var associerade med dålig överlevnad även vid icke-MMSET myelom. Icke-MMSET myelom i den högsta kvartilen av 10-gens signaturen (MMSET liknande myelom) hade 5 års total överlevnad som liknar MMSET myelom (högsta kvartilen vs. lägsta kvartilen hazard ratio [HR] = 2,0, 95 % konfidensintervall [CI] 1,5-2,8 i MMSET liknande myelom, HR = 2,3, 95 % CI: 1,6 till 3,3 i MM-

SET myelom). Analyser av MMSETliknande gensignatur indikerar inblandning av p53 och MYC.

Ett ytterligare arbete från Ola har undersökt 51 PRCA patienter där man identifierade 12 (24%) patienter med monoklonal gammopati, eller ”smouldering” MM. Hittills har tre patienter som behandlats med anti-

myelombaserade läkemedel svarat med retikulocy återhämtning och kliniskt transfusionoberoende, vilket tyder på plasmaceller spelar en nyckelroll i patogenesen av denna specifika monoklonala gammopati

associerade PRCA (Korde N et al.

Monoclonal gammopathy-associated pure red cell aplasia, Br J Haematol.

2016 Mar 21, Epub ahead of print).

MMSET-liknande gen signatur fångar en delmängd av högriskmyelompatienter under representeras av konventionella riskstratifiering plattformar, och definierar en distinkt biologisk subtyp (Wu SP et al. Impact of genes highly correlated with MMSET myeloma on survival of Non-MMSET myeloma patients, Clin Cancer Res. 2016 Feb 4, Epub ahead of print).

51

52

Hareth Nahi (Stockholm) har medverkat i en multicenter retrospektiv studie på 38 centra från 20 länder där 172 vuxna patienter med MM i CNS har studerats.). Univariata och multivariata analyser utfördes för att identifiera prognostiska faktorer för överlevnad. Mediantiden från MM diagnos till CNS MM diagnosen var 3 år. Trettioåtta patienter (22 %) diagnostiserades med CNS engagemang vid tidpunkten för den ursprungliga MM diagnosen och 134 (78 %) vid återfall/progress.

Vid diagnos av CNS MM fick 97 % av patienterna initial terapi för CNS sjukdom, varav 76 % fick syste-

misk terapi, 36 % strålbehandling och 32 % intratekal terapi. Efter en median uppföljningstid på 3,5 år var medianöverlevnaden (OS) från starten av CNS engagemang för hela gruppen 7 månader. Obehandlade och behandlade patienter hade median OS på 2 respektive 8 månader (p <0,001). Åtminstone en tidigare linjes behandling för MM före diagnos av CNS-sjukdom och > en cytogenetisk avvikelse detekterad med FISH var oberoende förenat med sämre OS. Median OS för patienter med 0, 1 och 2 av dessa riskfaktorer var 25 månader, 5,5 månader respektive 2 månader (p <0,001).

Neurologiska manifestationer som inte anses kemoterapirelaterade observerade när som helst efter den första diagnosen av MM bör föranleda misstanke om CNS engagemang. Även prognosen i är allmänhet dålig kan överlevnaden av tidigare obehandlade patienter och patienter med god cytogenetisk profil förlängas på grund av systemisk behandling och/eller strålbehandling (Jurczyszyn A et al. Central nervous system involvement by multiple myeloma: A multi-institutional retrospective study of 172 patients in daily clinical practice, Am J Hematol. 2016 Mar 8, Epub ahead of print).

Prasoon Agarwal (Uppsala) har rapporterat den första studien av genomprofilering av histon H3 lysin 27 och lysin 4 trimetylering i MM patientprover. Dessa definierar en gemensam uppsättning av aktiva H3K4me3 berikade gener och tystade gener markerade med H3K27me3 (H3K27me3 ensam eller bivalent) unika för primära MM celler i jämförelse med normala benmärgsplasmaceller. Med hjälp av denna epigenomprofil fann gruppen

en ökad ”silencing” av H3K27me3 mål hos MM patienter med avancerade stadier av sjukdomen, och uttrycksmönstret för H3K27me3 markerade gener korrelerade med dålig patientöverlevnad . Man visade också att farmakologisk hämning av EZH2 hade anti-myelomeffekter i både MM cellinjer och CD138 + MM patientceller. Dessutom minskade EZH2 inhibition global H3K27 metylering och apoptos. Sammantaget antyder dessa data en viktig

roll för Polycomb repressive complex 2 (PRC2) vid MM, och belyser PRC2 komponenten EZH2 som ett potentiellt terapeutiskt mål vid MM (Genome-wide profiling of histone H3 lysine 27 and lysine 4 trimethylation in multiple myeloma reveals the importance of Polycomb gene targeting and highlights EZH2 as a potential therapeutic target. Oncotarget. 2016;7:6809-23).

Johanna Karlsson (Uddevalla) har undersökt det kända faktum att patienter med MM och andra Bcellsrubbningar svarar dåligt på pneumokockvaccination. Vaccinsvar bestäms allmänt genom mätning pneumokock serotypspecifika antikroppar med ELISA, genom en funktionell opsonofagocytosanalys (OPA), eller båda analyserna.

Studien jämförde de två metoderna bland vaccinerade äldre patienter med MM, Waldenström eller MGUS. Efter vaccination analyserades sera

från 45 patienter (n = 15 från varje patientgrupp) och 15 kontrollpersoner genom multiplex OPA för pneumokockserotyper 4, 6B, 14, och 23F, och resultaten jämfördes med IgG och IgM-antikroppstitrar som mätts genom ELISA. Även om det fanns signifikanta samband mellan pneumokock OPA och IgG-titrar för alla serotyper bland kontrollpersoner, observerades inga signifikanta korrelationer för någon av de undersökta serotyperna i myelomgruppen eller i gruppen med Walden-

ström. Resultaten i MGUS gruppen liknade kontrollgruppen genom att ha god överensstämmelse mellan de två testmetoderna för tre av fyra serotyper. Post vaccin IgM titrar var mycket låga vid MM jämfört med de andra grupperna och korrelerade inte med OPA resultat. ELISA mätningar kan således överskatta antipneumokockimmunitet hos äldre patienter med B-cell-maligniteter och att ett funktionellt antikroppstest bör användas specifikt för myelom och Waldenström patienter

(Poor Correlation between Pneumococcal IgG and IgM Titers and Opsonophagocytic Activity in Vaccina-

ted Patients with Multiple Myeloma and Waldenstrom's Macroglobulinemia, Clin Vaccine Immunol.

2016;23:379-85).

Christian Kjellander (Stockholm) har undersökt tidstrender i blodinfektioner (BSI) hos patienter med KLL. Personer med blododlingar kopplades till svenska cancerregistret och delades in i tre tidsperioder (1988-1993, 1994-1999, och 20002006) efter år av KLL diagnos. KLLpatienter (n = 275) med 1092 blododlingsepisoder identifierades och kopplas till den rikstäckande döds-

orsaksregistret och svenska patientregistret (för att hämta information om splenectomier). De vanligaste orsakerna till BSI bland KLL-patienter var Escherichia coli (11/43, 15/78 och 9/33), Streptococcus pneumoniae (7/43, 13/78 och 6/33), Pseudomonas aeruginosa (2/43, 8/78 och 3/33), Staphylococcus aureus (1/43, 6/78, och 6/33), och viridansstreptokocker (5/43, 6/78,

och 2/33). Koagulasnegativa stafylokocker var den mest frekventa mikroorganism som återfanns i blododlingar (22/70, 23/106, respektive 5/41) men är ju en frekvent kontaminant (Bloodstream infections in patients with chronic lymphocytic leukemia: a longitudinal single-center study, Ann Hematol. 2016 Mar 15, Epub ahead of print).

Det har spekulerats att blodgivare kan ha en ökad risk för polycytemia vera (PV). Gustaf Edgren (Stockholm) har därför etablerat en kohort av blodgivare som hade donerat helblod åtminstone en gång mellan 1980 och 2012. Inom denna grupp bedömdes först risken för PV. Blodgivarna jämfördes med den allmänna befolkningen för att generera standardiserade incidensförhållanden (SIR) med motsvaran-

de 95 % konfidensintervall (CIS).

För att bedöma sambandet mellan frekvens av blodgivning och risken för PV genomförde därefter en fallkontrollstudie inom kohorten där man jämförde tidigare donationsaktivitet bland givare som diagnostiserats med PV och matchade kontroller. Bland 1,4 miljoner blodgivare i kohorten utvecklade 271 givare PV, vilket ger en SIR 1,00 (95 % CI, 0,89-1,13) jämfört med den allmän-

na befolkningen. Fall-kontrollstudie visade inget samband mellan donationsfrekvens och risk för PV. Odds ratio för PV bland givare som gjort minst 33 donationer under perioden från 3 till 22 år innan diagnos av PV jämfört med givare med en till åtta donationer under samma period var 1,01 (95 % CI, 0,51-1,97, Blood donation and risk of polycythemia vera, Transfusion. 2016 Feb 2, Epub ahead of print).

Joanna von Hofsten (Halmstad) har rapporterat ytterligare en ovanlig opportunistisk infection hos en patient behandlad med ruxolitinib.

Vi har ju lärt oss att medlet är immunosuppressivt och att ett fåtal patienter kan drabbas av infektioner såsom tbc, reaktivering av hepatit mm. En 67-årig man diagnosticerades med primär myelofibros 2009.

I december 2013 inleddes behandling med ruxolitinib 15 mg två gånger dagligen.

I juni 2014 sökte patienten ögonläkare som fann en ensidig främre uveit. Behandlingen inleddes med mydriatiska ögondroppar och en lågdos regim av glukokortikoider för utvärtes bruk. Under uppföljning sågs inget svar på denna terapi, och tecken på bakre engagemang hade utvecklats. Patienten remitterades till författarens klinik, där en liten vitreit och några retinala blödningar noterades. Hans syn var 20/200. Behandlande he-

matolog ansåg att opportunistisk infektion var osannolik. Man intensifierade lokal behandling och gav glukokortikoider oralt. Status för ögat försämrades dock plötsligt, med vaskulit, optik-disk ödem, och ett litet vitaktigt retinalt infiltrat.

Punktion av främre, kammaren utfördes, och pcr var starkt positivt för cytomegalovirus (CMV).

Inga halter av CMV detekterades i plasma.

53

54

Behandling med valganciklovir i en dos av 900 mg två gånger dagligen påbörjades. Trots behandling blev det drabbade ögat ischemiskt och amaurotiskt. Dosen av ruxolitinib minskades. Valganciklovir i en dos av 450 mg två gånger dagligen fortsattes, men det andra ögat påverkades också. Infektionen i det andra

ögat kontrollerades med ganciklovir intravenöst och senare intravitrealt.

Ruxolitinibbehandling avbröts. När valganciclovir inleddes hade patienten NK celltal (CD16 och CD56 +) 20 celler per kubikmillimeter (normala intervallet 80 till 570). Tyvärr är dessa nivåer före ruxolitinib behandling inte känd. Läkare som förskriver

ruxolitinib eller ser patienter som får detta läkemedel bör vara således vara medvetna om den ökade risken för opportunistiska infektionssjukdomar inklusive CMV retinit (Cytomegalovirus Retinitis in a Patient Who Received Ruxolitinib, N Engl J Med. 2016;374:296-7).

Magnus Tobiasson (Stockholm) har utvärderat effekterna av kliniska parametrar och mutationsprofiler bland 134 konsekutiva patienter som behandlades med azacitidin med hjälp av en kombinerad kohort från Karolinska Universitetssjukhuset (n = 89) och från Kings College Hospital, London (n = 45). Medan varken kliniska parametrar eller mutationer hade en betydande inverkan på svarsfrekvens var däremot både karyotyp och mutationsprofil starkt förknippad med överlevnad från början av behandlingen. IPSS högrisk cytogenetik påverkades

negativt total överlevnad (median 20 vs 10 månader, p <0,001). Median mutationer i histonmodulatorer (ASXL1, EZH2) associerades däremot med förlängd överlevnad (22 vs 12 månader, p = 0,01). Detta är ju tvärt emot vad som ses vid andra tillstånd t.ex myelofibros. Denna positiva korrelation sågs i båda kohorter och förblev av stor betydelse multivariat Cox modell. Patienter med mutationer i histonmodulatorer som saknade högrisk cytogenetik hade en överlevnad på 29 månader jämfört med endast 10 månader hos patienter med motsatt mönster.

TP53 var negativt associerat med överlevnad, medan varken RUNX1mutationer eller antalet mutationer visade sig påverka överlevnaden i denna kohort. Gruppen föreslår en modell som kombinerar histonmodulator mutationsscreening med cytogenetik i den klinisk beslutsprocessen för högrisk MDS-patienter som är kandidater för behandling med azacitidin (Mutations in histone modulators are associated with prolonged survival during azacitidine therapy, Oncotarget. 2016 Mar 3, Epub ahead of print).

Elisabeth Székely (Lund) har undersök om det finns en effekt av tid på året vid diagnos av diffusa storcelliga B-cellslymfom (DLBCL) och Hodgkins lymfom (HL) och behandlingsresultat. I denna studie ingick kurativt behandlade DLBCL (n = 5875) och HL (n = 1693) patienter diagnostiserade mellan 2000 och 2011. Överlevnad var signifikant bättre för patienter diagnosticerade med DLBCL under

sommarmånaderna, men inte för patienter med HL. Skillnaden kvarstod i en multivariatanalys justerad för ålder, stadium, allmäntillstånd, antal extranodala loklaer, och år för diagnos (HR 1,08; 95% CI 1,02-1,14, p = 0,0069).

Effekten av säsong visade sig vara begränsad till manliga patienter (HR = 1,09, 95% CI 1,01-1,17, p = 0,0269.

Möjliga förklaringar som gruppen framför är högre D-vitaminnivå under

sommarmånaderna, effekterna av solljus på dygnsrytmen och immunsystemet, eller lägre risk för smittsamma sjukdomar under sommaren (Season of diagnosis is associated with overall survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma but not with Hodgkin's lymphoma - A populationbased Swedish Lymphoma Register study, Eur J Haematol. 2016 Feb 13, Epub ahead of print).

Annika Englund (Uppsala) har studerat mikromiljön vid Hodgkins lymfom (HL) i en svensk pediatrisk population och dess relation till

kliniska parametrar. Tumörvävnad från klassisk HL (CHL) (n = 87) och nodulärt lymfocytdominerande HL (NLPHL) (n = 11) undersöktes avse-

ende Epstein-Barr-virus (EBV) och analyserades för eosinofiler, mastceller och makrofager. Vid CHL var EBV positivitet vanligare i låg ålder

(p <0,001) och vid blandad cellularitet (MC) (p <0,001). Högre mastcellinfiltration sågs i stadium III-IV (p <0,001), och med närvaro av B-symptom (p = 0,01). Fall med hög mastcelltal visade högre sänkningsreaktion (SR), lägre hemoglobin och albuminnivåer. Högre makrofaginfiltration sågs i stadium III-IV (p = 0,02) och associerades med högre SR och neutrofila granulocyter. Alla

NLPHL fall var EBV negativa, hade lägre förekomst av inflammatoriska celler och lägre grad av inflammatorisk reaktion i laboratorieparametrar.

Det fanns ingen skillnad i beräknad överlevnad med avseende på infiltreration av inflammatoriska celler (The role of tumour-infiltrating eosinophils, mast cells and macrophages in Classical and Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymp-

homa in children. Eur J Haematol.

2016 Feb 13, Epub ahead of print).

Andreas Björklund (Stockholm) har studerat om sådana CMV-inducerade avtryck i donatorns NK-cellrepertoar påverkat resultatet av allogen stamcellstransplantation (HSCT). I arbetet analyserades om frekvenser av CD56 (bright), NKG2A (+), NKG2C (+), och CD57 (+) NK cellsundergrupper, liksom storleken på NK cellgruppen, var kopplat till kliniska resultat. Kluster som definierar naiv (NKG2A (+) CD57 (-) NKG2C (-)) NK cellsrepertoar hos donatorn var förknippad med minskad risk

för återfall hos mottagare med AML och MDS (hazard ratio [HR], 0,09; 95% konfidensintervall [CI]: 0,030,27; p <0,001). Dessutom hade mottagare med en naiv repertoar 9-12 månader efter HSCT hade ökat sjukdomsfri överlevnad (HR, 7,2; 95 % CI: 1,6 till 33; p = 0,01) och ökad total överlevnad (HR 9,3; 95 % CI: 1,1 till 77, p = 0,04). Omvänt hade patienter med en relativ ökning av differentierade NK-celler vid 9-12 månader en högre frekvens av sena återfall (HR, 8,41; 95% CI: 6,7

till 11; p = 0,02), minskad sjukdomsfri överlevnad (HR, 0,12 ; 95 % CI: 0,12-0,74; p = 0,02), och minskad total överlevnad (HR, 0,07; 95 % CI: 0,01-0,69; p = 0,02). Dessa data tyder på att naiv givar NK-cell repertoar är förknippad med skydd mot leukemi återfall efter allogen HSCT (Naive Donor NK Cell Repertoires Associated with Less Leukemia Relapse after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. J Immunol.

2016;196:1400-11).

Per Ljungman (Stockholm) har medverkat i en studie av 883 patienter som fick reducerad konditionering som jämfördes med 1041 myeloablativa transplantationer i samband med mismatch obesläktad donatortransplantation för AML. Donator graften var HLA-matchade 9/10 hos 872 (83,8 %) och och 8/10 vid 169 (16,2 %) myeloablativa konditioneringar, medan i kohorten med reducerad konditionering var 754 (85,4 %) respektive 129 (14,6 %) matchade vid 9/10 och 8/10 loci. Mottagare av myeloablativ behandling var yngre, 70 % är < 50-års ålder, jämfört med endast 30% i den reducerade konditioneringsgruppen (p = 0,0001). Karaktäristiskt nog hade fler patienter se-

kundär AML (p = 0,04) och Karnofsky Performance Status < 90% (p = 0,02) i den reducerade konditioneringsgruppen. Patienter < 50 och ≥ 50 år analyserades separat. I en multivariatanalys och efter justering för skillnader mellan de två grupperna var reducerad konditionering hos patienter ≥ 50 år förknippad med högre total-överlevnad (HR 0,78; p = 0,01), leukemifri överlevnad (HR 0,82; p = 0,05 ), och minskad icke-återfallsmortalitet (RR 0,73; p = 0,03). Återfallsincidens (HR 0,91; p = 0,51) och kronisk GVHD (HR 1,31; p = 0,11) var dock inte signifikant skilda åt. Hos patienter < 50 år fanns det inga statistiskt signifikanta skillnader i total-överlevnad, leukemifri överlevnad, åter-

fallsincidens, icke-återfalls dödlighet, och kronisk GVHD mellan grupperna (Savani BN et al. Expanding transplant options to patients over 50 years- Improved outcome after reduced intensity conditioning mismatched-unrelated donor transplantation for patients with acute myeloid leukemia: A report from the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Haematologica. 2016 Mar 11, Epub ahead of print).

Akut och latent humant CMV orsakra stora förändringar i NK-cellrepertoaren, med expansion och differentiering av utbildade NKceller som uttrycker själv-pecifika hämmande mördarcells Ig-liknande receptorer.

55

Per har också deltagit i en studie med lite ovanlig inriktning. HSCT är ju dyr medicinsk åtgärd, värför fler transplantationer utförs i rikare länder. Effekterna av huruvida ekonomiska faktorer påverkar resultaten av HSCT är dock mindre studerade. Gruppen har retrospektivt analyserat en kohort av 102,549 patienter som behandlats med en allogen (n = 37.542; 37 %) eller autolog (n = 65.007; 63 %) HSCT. De transplanterades på ett av 404 HSCT centra i 25 europeiska länder mellan 1999 och 2006. Man sökte efter

samband mellan centrumspecifika mikroekonomiska eller landspecifika makroekonomiska faktorer och utfall. Center patientvolym och centerprogramtid var signifikant och systematiskt korrelerade med förbättrad överlevnad efter allogen HSCT (HR 0,87, 0,84-0,91 per 10 patienter, p < 0, 0001, HR 0,90; 0,85-0,90 per 10 år, p < 0,001) och autolog HSCT (HR 0,91, 0,87-0,96 per 10 patienter, p < 0,001; HR 0,93, 0,87- 0,99 per 10 år, p = 0,02). Hälso- och sjukvårdsutgifter efter bruttonationalinkomst/capita var signifikant associe-

rad i multivariatanalys med alla endpoints (R (2) = 18 % för återfallsfri överlevnad) efter allogen HSCT. Data tyder alltså på att lands- och centerspecifika ekonomiska faktorer är förknippade med distinkta, betydande, systematiska och kliniskt relevanta effekter på överlevnad efter HSCT. Det är också troligt att dessa resultat gäller för andra former av komplexa behandlingar (Gratwohl A et al. Economics and Outcome After Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Retrospective Cohort Study. EBioMedicine. 2015;2:2101-9).

Nya medlemmar Vi har glädjen att hälsa följande personer välkomna i Svensk Förening för Hematologi.

Ordinarie: Maria Andersson, ST-läkare, Örnsköldsviks sjukhus, Signe Danielsson, ST-läkare, Universitetssjukhuset Örebro, Paula Qviberg, Karolinska Universitetssjukhuset.

56

Associerade: Ahmed Al-Djaber, Läkarstuderande, Göteborg, Rebeqa Gunnarsson, Forskare, Lunds Universitet, Magnus Lövenklev, Takeda Pharma AB, Arian Sadeghi, Gilead, Daniel Tesfa, Roche . Ansökan om medlemskap och adressändringar görs enklast via SFHs hemsida (www.sfhem.se).

We

stop until we find a t ’ e. r n u o c p l o a i t ent w

At Janssen we are committed to transforming outcomes for patients with Multiple Myeloma (MM).

Over 10 years ago, Janssen changed the treatment landscape for multiple myeloma with bortezomib (Velcade).1 Since then, we have worked extensively with our global partners to help usher a new generation of effective treatments, with the aim of achieving lifelong remission for all MM patients.

With 140 Janssen-supported or sponsored trials around the world,2 we have dedicated ourselves to the notion that no patient should be left behind – that even the most difficult-to-treat patients with MM deserve effective treatment solutions.

Our portfolio

Our aims

Stay up-to date

Our range of treatments is already one of the most innovative in haematology, and in the coming years we aim to expand it further.

We want to provide ground breaking therapeutic options that will empower physicians like you to achieve lasting remission for all your MM patients.

on all forthcoming announcements from Janssen as, with your help and support, we take on myeloma.

VELCADE® (bortezomib), proteasomhämmare, pulver till injektionsvätska, lösning. L01XX32, receptbelagt. VELCADE® ingår i läkemedelsförmånen. Beredningsform och styrka: Varje injektionsflaska innehåller 3,5 mg bortezomib (som en mannitolborsyraester) och kan ges intravenöst eller subkutant. Efter rekonstituering innehåller 1 ml subkutan injektionsvätska 2.5 mg bortezomib. Efter rekonstituering innehåller 1 ml intravenös injektionsvätska 1 mg bortezomib. Indikationer: VELCADE® är indicerat som monoterapi eller i kombination med pegylerat liposomalt doxorubicin eller dexametason för behandling av progressivt multipelt myelom hos vuxna patienter som tidigare har fått minst en behandling och som redan har genomgått eller är olämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation. VELCADE® i kombination med melfalan och prednison är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpliga för högdos kemoterapi vid hematopoetisk stamcellstransplantation. VELCADE® i kombination med dexametason, eller med dexametason och talidomid, är indicerat för induktionsbehandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom vilka är lämpliga för högdos kemoterapi med hematopoetisk stamcellstransplantation. VELCADE® i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom som inte är lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation. Pris: 1 x 1 styck injektionsflaska, 11017 kronor. Varje injektionsflaska innehåller 3,5 mg bortezomib. Trafikvarning: VELCADE® kan ha måttlig inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. VELCADE® kan vara förknippat med trötthet (mycket vanligt), yrsel (vanligt), synkope (mindre vanligt) och ortostatisk/postural hypotension eller dimsyn (vanligt). Därför måste patienter vara försiktiga vid bilkörning eller vid användning av maskiner (se avsnitt 4.8). Datum för senaste översyn av spc: januari 2016. För fullständig produktresumé kontakta Janssen www.janssen.se eller se www.fass.se.

Janssen-Cilag AB Box 7073, SE-192 07 Sollentuna, Sweden Tel +46 8 626 50 00 , Fax +46 8 626 51 00, www.janssen.se

JC-160187-1 PHSWE/VEL/0516/0001

References: 1. SPC Velcade, 01/2016 www.fass.se 2. ClinicalTrials.gov. Janssen-supported studies on multiple myeloma. Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results/map?term=janssen%2C+multiple+myeloma. Last accessed Dec 2015.

Styrelsen รถnskar alla medlemmar en skรถn sommar

58

Hematologiskt Kalendarium Datum

Mรถte/Kongress

Plats

29-30/9 5-7/10 17-18/11 2-6/12

Targeted therapies lymphoid malignancies Fortbildningsdagar Berzeliussymposium trombosis & hemostasis ASH

Stockholm Uppsala Stockholm San Diego

2017 26-29/3 EBMT 22-25/6 EHA

Marseille Madrid

Studiegruppsmรถten 21/9 21/9 10-11/11 10/11 17/11

Svenska myelomgruppen Svenska lymfomgruppen Nordiska MDS gruppen Svenska KLL gruppen Svensk-Norska BMT gruppen

Stockholm Stockholm Kรถpenhamn Stockholm Stockholm

2017 29-30/3

Nordiska MPN gruppen

Lund

Ett omfattande kalendarium som kontinuerligt uppdateras finns pรฅ http://www.sfhem.se/kalender

59

Akynzeo

ingår i läkeme delsförmån en

En oral dos1 5 dagars CINV* prevention1 Dubbelverkande antiemetika1

Referens: 1. Akynzeo SPC

*CINV=chemotherapy-induced nausea and vomiting

Akynzeo (netupitant/palonosetron), (A04AA55). ▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation.

Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Blisterförpackning innehållande en 300 mg/0,5 mg (netupitant/palonosetron) kapsel ges oralt cirka 1 timme före start av varje kemoterapicykel. Indikation: Akynzeo är avsett för vuxna som profylax mot akut och fördröjt illamående och kräkningar i samband med högemetogen cisplatinbaserad kemoterapi vid cancer och som profylax mot akut och fördröjt illamående och kräkningar i samband med måttligt emetogen kemoterapi mot cancer. Kontraindikation: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varning och försiktighet: Förstoppning, Serotoninsyndrom, QT-förlängning. Rx. F. Uppdatering av produktresumén 2015-11. För fullständig information vid förskrivning, se www.fass.se. www.sobi.com Sobi marknadsför och distribuerar Akynzeo i Norden på licens från Helsinn Helthcare SA, Schweiz

PP-0496

Address: Swedish Orphan Biovitrum AB, Postal address: SE-112 76 Stockholm, Sweden.

Visitor address: Tomtebodavägen 23A, Solna, Phone: +46 8 697 20 00, Web site: www.sobi.com