Page 1

OHE

En tidning från Svensk förening för hematologi nr 1 2011 årgång 23

Temanummer vetenskap


Initiate with Sprycel 100 mg QD for faster and deeper ccyr and MMr response rates compared to Imatinib 400 mg QD.1

SESP-K0005 12/10

729HQ10PM179

Sprycel 100 mg: One tablet, once daily. No mealtime adjustment.2

1st -line CP-CML

Now approved in first-line chronic phase chronic myelogenous leukaemia

(1) Kantarjian H et al. N Engl J Med. 2010;362(24):2260-2270. (2) SPRYCEL® Summary of Product Characteristics, December 2010.

SPRYCEL® (dasatinib) Proteinkinashämmare, ATC-kod L01XE06. Indikationer: Sprycel är indicerat för behandling av vuxna patienter med: 1) nydiagnostiserad Philadelphiakromosom-positiv (Ph+) kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas, 2) KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastkris, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling inklusive imatinib mesylat 3) Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL) och lymfoid blastisk KML med resistens eller intolerans mot tidigare behandling. Varningar/ försiktighet: Behandling ska inledas av läkare med erfarenhet av att diagnostisera och behandla patienter med leukemi. Dosminskning kan behövas i vissa fall, på grund av påverkan på blodbilden, vid vissa icke-hematologiska biverkningar eller vid svår vätskeretention. Patienter med riskfaktorer eller tidigare hjärtsjukdom bör noggrant monitoreras. Dasatinib bör ges med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla ett förlängt QTc-intervall. Sprycel kan interagera med läkemedel som metaboliseras av CYP3A4. Styrkor och förpackningar: 20 mg, 50 mg, 70 mg: 60 filmdragerade tabletter/förp. 80 mg, 100 mg, 140 mg: 30 filmdragerade tabletter/förp. Ytterligare information: Sprycel är receptbelagt och förmånsberättigat. För fullständig information och pris, se www.fass.se. Texten är baserad på produktresumé: 6 december 2010 Bristol-Myers Squibb, Box 15200, 167 15 Bromma, Tel. 08-704 71 00

®


OHE Innehåll Oss Hematologer Emellan är en tidning som ges ut av Svensk förening för hematologi. Tidningen distribueras 4 gånger per år.

Ledare 5

Ansvarig utgivare: Eva Hellström-Lindberg eva.hellstrom-lindberg@ki.se

Ordförande har ordet

Redaktör: Jan Samuelsson jan.samuelsson@sodersjukhuset.se

Verksamhetsplan 8

Layout: Maria Samuelsson, Profilera BMC AB

Rapport till Blodcancerregistret

10

Årets hematologiska avhandling

12

Nya avhandlingar av svenska forskare

14

”Telomersjukdom?” En relevant fråga vid oklar anemi

17

Reserapport NK, Cavat 2010 och Keystone symposia, Seattle 2010

24

Nya vetenskapliga artiklar av svenska forskare

24

Svenska presentationer & reserapporter ASH Orlando 2010

28

Läkaresällskapets etikdag

36

Rapport Tandemmöte 2010 & Karolinska Hematology Seminar VIII

39

Fortbildningsdagarna i Uddevalla 6-8 oktober 2011

43

Bilder: Bruce Rolff, Göran Roos, Stephanie Wood, Björkström och Malmberg, Uddevalla kommun Styrelsen Eva Hellström-Lindberg (ordf) Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge E-post: eva.hellstrom-lindberg@ki.se Bertil Uggla (sekr) Universitetssjukhuset, Örebro E-post: bertil.uggla@orebroll.se Per Axelsson (skattmästare)* Helsningborgs lasarett, Helsingborg E-post: per.axelsson@skane.se Cecilia Isaksson (övrig ledamot) Norrlands Universitetssjukhus, Umeå E-post: cecilia.isaksson@vll.se Conny Karlsson (övrig ledamot) Medicinkliniken, Halmstad E-post: conny.karlsson@lthalland.se Anna Eriksson (ST-läkarrepresentant) Akademiska Sjukhuset, Uppsala E-post: anna.eriksson@medsci.uu.se

6

Kalendarium 46 Nya medlemmar

47

Viktoria Hjalmar (adjungerad fackliga frågor) Karolinska Universitetssjukhuset, Solna E-post: viktor.hjalmar@karolinska.se *Faktureringsadress: Svensk Förening för Hematologi c/o skattmästare Per Axelsson Flugsnapparegatan 12 25450 Helsingborg SFHs organisationsnummer 8020124742

3


Ledare Det sägs ju att ”allting har sin tid”. Den stora frågan tycks dock vara hur vi som läkare under utbildning, specialister, forskare och lärare skall få tiden att räcka till. Den säkerligen viktigaste frågan för hematologins framtid i Sverige är Socialstyrelsens pågående översyn av specialitetsindelningen. Hur skall de ökade kraven på våra blivande specialister både inom internmedicin och hematologi kunna tillgodoses under en rimlig tidsram? Din åsikt är av största vikt för att styrelsen på bästa sätt skall kunna bevaka denna fråga - hör av dig till styrelsen! Andra tecken på tidsbrist är till exempel att täckningsgraden i Blodcancerregistret har sjunkit, inte förvånande har vissa länskliniker med stor klinisk verksamhet och förhållandevis låg bemanning svårast att hinna med rapporteringen. I Dagens Nyheter 19 februari rapporterar ledande onkologer att < 10 % av alla cancerpatienter i Sverige behandlas inom ramen för kliniska prövningar, och siffran är ständigt sjunkande. Vi måste alla trots tidsbrist försöka att motverka denna trend. I linje med detta kan du ta del av den svenska KMLgruppens behandlingsrekommendationer för nydiagnosticerade patienter med KML i kronisk fas, där vikten av deltagande i existerande kliniska studier starkt betonas. Detta nummer av OHE har forskning som sitt tema. Vi har anledning att vara stolta över att mycken forskning i hematologins frontlinje bedrivs i Sverige. Nobelpriset i medicin utdelades 2009 för upptäckten hur kromosomer skyddas av telomerer. Det är med stor glädje som OHE kan ge våra medlemmar en aktuell översikt av telomerernas betydelse inom hematologin författad av Göran Roos. På www.avhandlingar.se, en guldgruva för den som letar efter en särskild avhandling, finns 17 svenska avhandlingar sedan 1996 som till stora delar baseras på studier av telomerer. Pawel Grabowski har 18:e februari i Umeå försvarat sin avhandling som visar att telomerlängd är en en oberoende faktor som ger viktig information gällande sjukdomsprognos vid KLL. Patienter med långa telomerer har bättre överlevnad än de med korta telomerer. Korta telomerer är vanligare hos de patienter som samtidigt har ogynnsamma genetiska förändringar som 11q och 17p. Multivariatanalys gav en stark korrelation mellan IGVH mutationsstatus, lipoproteinlipas a uttryck och telomerlängd. Denna avhandling kommer att få tävla om utmärkelsen Årets avhandling med andra högkvalitativa avhandlingar som kort refereras i detta nummer. Detta nummer innehåller även ett antal referat från ASH och andra vetenskapliga möten. Första mars var deadline för abstract till EHA, redaktionen och SFH hoppas på många fina svenska bidrag även till detta möte. Jan Samuelsson, Redaktör jan.samuelsson@sodersjukhuset.se

5


Ordförande har ordet Den nya styrelsen har nu varit aktiv i snart fyra månader och haft ett gemensamt internat samt ett antal styrelsemöten per telefon. En av de viktigaste faktorerna för att styrelsen skall kunna verka framgångsrikt är att det utvecklas en dialog med och mellan föreningens medlemmar. Om ni undrar vilka som sitter i SFHs styrelse och utskott kan ni gå in på www.sfhem.se. För att göra tydligt för SFHs medlemmar vad föreningen arbetar med har styrelsen för första gången tagit fram en verksamhetsplan som publiceras i detta nummer av OHE samt på hemsidan. Syftet med denna är att berätta om de planer och projekt som pågår och därigenom inbjuda till medverkan, dialog och ytterligare förslag. Verksamhetsplanen täcker ungefär det jag vill säga i ”ordförande har ordet” så ordet blir lite kortare denna gång. Som utlovat innehåller verksamhetsplanen en ordentlig satsning på föreningens yngre medlemmar genom ett förstärkt ST utskott, arbetet med specialistutbildningen, H-Net och SK kurserna i hematologi. Frågan om hur Sveriges specialitetsutbildning skall se ut är uppe för diskussion på nationell nivå. Läkarsällskapet och Läkarförbundet ordnar under våren ett flertal sammankomster om ämnet och på Socialstyrelsen planerar man en genomlysning av samtliga specialiteter under 2011. Det är viktigt att vi engagerar oss i detta arbete och även kommunicerar med andra specialiteter inom det internmedicinska området. Från och med Fortbildningsdagarna i Uddevalla öppnar SFH för möjligheten att skicka in vetenskapliga abstracts, vilka visas på en posterutställning under mötet (se artikel av Lovisa Vennström i detta OHE nummer). Syftet är att stimulera till utbyte runt de vetenskapliga och kvalitetsinriktade projekt som pågår i Sverige. Alla arbeten med anknytning till hematologi är välkomna och 5 resestipendier kommer att utlottas mellan dem som skickar in bidrag. OHE har som ni sett också satt fokus på hematologiska avhandlingar och svenska bidrag under ASH och EHA. Diagnosgrupperna är en viktig del av svensk hematologi och den 16 mars har SFH samlat ordförande för en gemensam diskussion. Viktiga frågor är nationella riktlinjer för behandling, biobanker och forskningssamarbete. Tillsammans med Blodcancerregistrets styrgrupp och dess ordförande Martin Höglund har vi också ett stort ansvar utveckla kvaliteten på detta mycket viktiga nationella verktyg. SFH kommer också att inleda en kommunikation med den pediatriska hematologin eftersom detta gränsland är svårt och fler och fler hematologiskt sjuka barn överlever och blir vuxenpatienter. Slutligen, jag hoppas att så många som möjligt möter upp på det sista nordiska vårmötet i Bergen 2011 så att det blir en riktigt trevlig final. Vinterhälsningar Eva Hellström Lindberg

6


Roche AB utlyser i samarbete med Svensk Förening för Hematologi ett årligt stipendium på 200.000 kronor. Stipendiet syftar till att stödja klinisk forskning inom hematologi med inriktning på lymfoproliferativa sjukdomar. Vem kan söka? Stipendiet är öppet att söka för forskningsinriktade yngre läkare, gärna tidigt i sin forskningskarriär, som önskar genomföra forskningsprojekt med tydlig klinisk profil. För kompletterande information se stadgarna på föreningens hemsida www.sfhem.se. En komplett ansökan inklusive curriculum vitae och resursintyg från verksamhetschef skall insändas i 6 exemplar och vara stipendiekommittén tillhanda senast den 12 maj 2011. Ansökningsblankett kan hämtas på www.sfhem.se. Ansökningshandlingar sänds till: Svensk Förening för Hematologis ordförande Eva Hellström-Lindberg, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset, 141 86 Stockholm.

Stipendiekommittén består av Professor Eva Hellström-Lindberg, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge. Professor Magnus Björkholm, Karolinska Universitetssjukhuset Solna. Med dr Thomas Relander, Universitetssjukhuset i Lund. Professor Richard Rosenquist, Rudbecklaboratoriet, Uppsala Universitet, Uppsala. Docent Bo Björkstrand och Lotta Humble, Roche AB, Stockholm.

Tillkännagivande Utsedd kandidat kommer att meddelas skriftligen under juni månad. Ett formellt tillkännagivande, där stipendiaten förväntas medverka, sker i samband med föreningens Fortbildningsdagar i oktober. Har du frågor kring stipendiet är du välkommen att kontakta Bo Björkstrand, medicinsk terapiområdeschef Roche AB (bo.bjorkstrand@roche.com), produktchef Lotta Humble (lotta.humble@roche.com) eller föreningens ordförande Eva Hellström-Lindberg (eva.hellstrom-lindberg@ki.se)

SE.MHE.1102:03

Roche AB  Box 47327  100 74 Stockholm  www.roche.se


Svensk Förening för Hematologi Verksamhetsplan 2011 Inledning

H-Net

SFHs medlemmar har sedan många år tagit del av föreningens verksamhetsrapport i samband med årsmötet i oktober. Nytt för 2011 är att styrelsen också har sammanställt en verksamhetsplan för året. Syftet med denna är att berätta för medlemmarna om de planer och projekt som pågår och därigenom inbjuda till medverkan, dialog och ytterligare förslag.

Detta EU projekt arbetar med att förbättra specialistutbildning på europeisk nivå och avslutas under 2011. EHA-curriculum har nyligen reviderats efter en remissrunda till samtliga nationella föreningar i Europa och publiceras under maj 2011. Målet är att detta ska bli ett användbart och levande dokument som används av alla ST-läkare i hematologi från start av utbildningen. En europeisk utbildnings- och informationsplattform för hematologer utvecklas med start 2011. Här skall både nationella föreningar och enskilda läkare under specialistutbildning kunna öppna upp egna sidor.

www.sfhem.se Syftet är att hemsidan skall vara ett forum för dialog för svensk hematologi. Vi förbättrar under 2011 ett antal administrativa funktioner och ökar informationsutbudet. Vi vill stimulera svenska diagnosgrupper att använda sidorna. Vi förbereder för att kunna ta emot fallbeskrivningar och abstracts till Fortbildningsdagarna och SK kurserna elektroniskt. ST-utskottet publicerar viktig information kring kurser, upplägg och genomförande av ST.

OHE Utvecklingen av OHE startade under 2010 och är fortsatt under 2011 en högprioriterad SFH verksamhet. Mer fokus kommer att läggas på utbildning, utveckling och forskning. Redaktör Jan Samuelsson inbjuder samtliga svenska hematologer att inkomma med bidrag och idéer.

Specialistutbildning i hematologi Sedan 2008 gäller en ny specialitetsindelning (SOSFS 2008:17), i vilken hematologi är en grenspecialitet till basspecialiteten internmedicin. Detta har i synnerhet på universitetsklinikerna inneburit förändringar i utbildningsplanen för blivande hematologer men det verkar också finnas skillnader i hur reglerna tolkas mellan olika sjukhus. Svenska hematologer har kortare utbildning i hematologi än det europeiska genomsnittet och H-Net enkäten antyder att den svenska utbildningen redan i dag uppvisar luckor inom viktiga områden. Socialstyrelsen avser under 2011 genomföra en översyn av specialitetsindelningen där alla föreningar får komma till tals. Styrelsen och dess utskott kommer aktivt att arbeta med frågan och informera medlemmarna genom OHE och hemsidan. Många av de nedan beskrivna verksamheterna samverkar med denna viktiga fråga. 8

Kurser för blivande specialister i hematologi SFHs tre första kurser (MPN, plamacellssjukdomar, MDS) fick mycket gott gehör bland föreningens medlemmar och styrelsen tog beslut att permanenta verksamheten. En fungerande och godkänd balans mellan finansiering från SFH, industrin samt kursdeltagare har utarbetats. SFHs ökar därmed sin budget för denna som vi bedömer högprioriterade verksamhet. Under 2011 anordnas kurser i benign hematologi och aggressiva lymfom.

ST utskottet Utskottet expanderar sin verksamhet och de flesta av punkterna ovan behandlas också av utskottet. Under 2011 kommer man att förändra formerna för specialisttentamen, så att denna blir bättre anpassad till den nationella ST utbildningen. En annan uppgift är att arbeta med utbildningens kvalitet och att ta ställning till de luckor i vår utbildningsprofil som H-Net projektet avslöjat. SFHs mål är att alla enheter som utbildar specialister i hematologi ska genomgå SPUR-inspektion var 5:e år.

Möte med de hematologiska diagnosgrupperna Dessa utgör hörnstenar inom svensk hematologis kliniska verksamhet och forskning men är självständiga grupper utan formell relation till SFH. Styrelsen har nu inbjudit till ett möte med samtliga diagnosgruppsordförande den 16 mars för att diskutera gemensamma frågor som vårdprogram, INCA registret, ST kurser, relationer till industrin


INCA registret Ett välfungerande kvalitetsregister är en investering i en framtida hematologisk guldgruva. Martin Höglund är nyutsedd ordförande i styrgruppen för registret efter Dick Stockelberg och ansvarig för kommunikation med SFHs styrelse och medlemmar.

Kvalitetsutskottet Utskottet kommer under 2011 att presentera resultaten av en ny enkät som syftar till att kartlägga förutsättningar för kvalitetsarbete och klinisk forskning.

Fortbildningsdagarna och Fortbildningsutskottet Dessa genomgår en stor förändring under 2011 i och med införandet av vetenskapliga abstracts som komplement till fallbeskrivningarna. SFH vill stärka forskning och utveckling inom hematologin och inbjuder samtliga medlemmar och i synnerhet doktorander, ST läkare och läkarstuderande med hematologiska projektarbeten att

skicka in abstract till fortbildningsdagarna i Uddevalla. Till de fem existerande stipendierna för fallpresentationer läggs nu fem stipendier för abstracts, vilka lottas ut mellan dem som inkommit i tid.

Årets hematologiska avhandling En ny bedömningskommitté har tillsatts under 2011. Den består nu av medlemmar utanför Sverige; Niels Børregaard, Köpenhamn (ordförande), Øystein Bruserud, Bergen och Kirsi Jahnukainen, Helsingfors.

50-års jubileet 2012 firar SFH 50 år med kulmen under Fortbildningsdagarna i Stockholm. Jan Westin leder arbetet med att sammanställa en jubileumsskrift och önskar input i form av anekdoter och fotografier från medlemmarnas byrålådor.

Övrigt Styrelsen har definierat gränslandet mellan barn och vuxenhematologi som ett försummat område och avser att under våren 2011 inleda en dialog som skall leda till bättre samarbete och utbildning inom detta område.

Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH): progressive and life-threatening Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT. JAMA 2005;293:1653-1662; Rachidi S, Musallam KM, Taher AT. Eur.J Intern.Med. 2010;21:260-267; Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV. N.Engl.J.Med. 1995;333:1253-1258; Socie G, Mary JY, de GA et al.Lancet 1996;348:573-577; Dacie JV, Lewis SM. Ser.Haematol. 1972;5:3-23; Peffault de Latour R, Mary JY, Salanoubat C et al. Blood 2008;112:3099-3106; Nishimura J, Kanakura Y, Ware RE et al. Medicine (Baltimore) 2004;83:193-207.

PNH-EU-10-033/SE02

och hur man gemensamt skall kunna stimulera utveckling, kvalitet, forskning och delaktighet på junior nivå.

Alexion Pharma International Sàrl Avenue du Tribunal-Fédéral 34 1005 Lausanne | Switzerland Phone +41 (0)21 318 43 00 | Fax +41 (0)21 318 43 01

9


Rapportering till Blodcancerregistret Hur fungerar rapporteringen till Blodcancerregistret (BCR)? Ett viktigt mått på detta är täckningsgrad visavi Cancerregistret, även om för vissa diagnoser gäller att alla fall inte canceranmäls. Nedanstående sammanställning avspeglar läget i mitten av februari 2011. Den övre tabellen visar antalet nydiagnostiserade fall som registrerats i INCA år 2008-2010. Den nedre visar motsvarande täckningsgrader. Observera att MDS-registret startade först 2009. Den sammanlagda täckningsgraden för samtliga diagnoser 2008 är 90 %, 2009 85 % och 2010 53 %. Diskrepansen mellan 2008-2009 och 2010 talar för att fördröjd (snarare än utebliven) rapportering är ett huvudproblem, dvs spontanrapporteringen är låg och många fall registreras först efter påminnelse från OC (som fått Cancerregisteranmälan). Vi vet även att det finns betydande variationer mellan olika kliniker. Inte minst har vissa länskliniker med stor klinisk verksamhet och förhållandevis låg bemanning svårt att hinna med rapporteringen. BCR styrgrupp föreslår därför en rad åtgärder, vid sidan av det mer långsiktiga arbetet att verka för till-

10

räckliga resurser från sjukvårdshuvudmännen: öppen diskussion på regionmöten med syfte att stödja klinker med rapporteringsproblem, årliga rapporter om täckningsgrader från OC till verksamhetscheferna, bättre feed-back i form av tätare rapporter från de olika delregistren samt tekniska förbättringar av INCA som gör det lättare att få ut klinikens egna data från registren. Trots bekymren finns ändock anledning till viss optimism. Måns Roséns utredning ”Översyn av de Nationella kvalitetsregistrens fortsatta utveckling 2011-2015” föreslår en kraftig resursförstärkning till såväl kvalitetsregistrens infrastruktur som till den forskning som utgår från våra internationellt sett fortfarande unika register. Samarbetet mellan diagnosgrupper/registerhållare och OC fungerar väl. BCR har även i år fått ett betydande anslag (400 000 kr) från SKL, vilket dels ska användas till utvecklingsarbete i syfte att göra INCA mer användarvänligt dels till att stödja arbetet med större rapporter från registren. Flera intressanta sådana rapporter är att vänta under hösten. Martin Höglund, ordf. i Blodcancerregistrets styrgrupp


Antal register i INCA Register ALL

AML

KLL

KML

Lymfom

MPD

Myelom

MDS

År Region

Norr

Stockholm- Gotland

2008

3

2009

5

Syd

Sydöstra

Uppsala/Örebro

Väst

Totalt

13

7

8

11

11

4

10

7

48

12

6

49

2010

4

8

4

2

4

6

28

2008

21

69

67

31

85

81

345

2009

18

74

46

38

78

50

304

2010

19

40

45

7

38

47

196

2008

37

80

52

64

104

96

433

2009

36

111

59

68

90

61

425

2010

17

56

31

34

42

30

210

2008

12

16

17

8

19

14

86

2009

4

12

18

11

17

13

75

2010

4

6

7

5

9

12

43

2008

159

340

323

185

400

288

1695

2009

118

364

295

191

339

263

1570

2010

64

192

148

144

234

141

923

2008

29

94

43

57

63

87

373

2009

30

131

43

60

65

91

420

2010

17

76

28

28

36

57

242

2008

62

129

98

83

130

108

610

2009

56

104

105

89

107

82

543

2010

32

76

71

44

81

51

355

2009

13

53

53

30

32

44

225

2010

8

57

24

11

10

39

149

2008

100

100

100

100

100

100

100

2009

71

85

100

100

92

86

89

2010

57

67

100

50

44

86

65

2008

84

96

93

97

100

94

95

2009

78

96

90

100

89

79

89

2010

56

55

75

19

48

78

57

2008

92

86

82

99

89

84

88

2009

69

84

87

97

92

73

84

2010

40

53

50

47

38

52

46

2008

100

94

100

100

100

88

97

Täckningsgrad % visavi Cancerregistret ALL

AML

KLL

KML

Lymfom

MPD

Myelom

MDS

2009

67

75

90

100

94

81

86

2010

44

33

88

56

56

71

56

2008

86

94

92

100

99

79

92

2009

62

90

85

98

94

82

86

2010

29

53

46

67

61

39

49

2008

88

96

88

100

98

84

92

2009

68

94

78

98

92

84

88

2010

36

65

45

48

64

43

51

2008

97

96

88

100

100

96

96

2009

73

90

85

100

98

89

89

2010

46

56

63

54

56

57

56

2009

87

83

83

100

86

83

86

2010

24

65

41

32

26

81

50 11


Årets hematologiska avhandling Strategies for management of EBV and adenovirus infections after allogeneic stem cell transplantation - Hamdy Omar Virusinfektioner är en allvarlig komlikation hos patienter som genomgår allogen HSCT särskilt under perioden med kraftigt nedsatt immunförsvar, vilket tidigare har resulterat i en hög mortalitet. Dessa infektioner kan orsaka svåra livshotande komplikationer som pneumoni, encephalit, gastroenterit och hepatit. CMV har varit det mest kända, men även adenovirus och Epstein Barr-virus (EBV) är viktiga sjukdomsalstrande virus under denna period. Adenovirusinfektioner kan orsaka vävnadsinvasiv sjukdom, och EBV kan ge upphov till post-transplantation lymfoproliferativ sjukdom (PTLD). Båda är associerade med signifikant morbiditet och hög dödlighet om de inte upptäcks tidigt så att sk preemptiv behandling kan ges. RT-PCR är en snabb, specifik och känslig metod för detektion och uppföljning av virusmängd. Tidig diagnos med RT-PCR och preemptiv behandling har med framgång til�lämpats mot CMV infektion efter allogen HSCT. IL-7 är ett cytokin med viktiga funktioner för T-cellers överlevnad, spridning och minnesformation. IL-7 är även en tillväxtfaktor för pre B-celler och kan ha en roll för att förbättra T-cellsrekonstitutionen tidigt efter HSCT, och kan därför spela en viktig roll för att förebygga virusinfektioner. Tillämpningen av olika strategier för kontroll av adenovirus och EBV var fokus för min avhandling. Mer konkret önskade vi utveckla strategier för att förhindra uppkomst av allvarliga komplikationer efter allogen HSCT. I första delen av avhandlingen (studie I-II) studerades det prediktiva värdet av adenoviremi för utvecklingen av adenovirussjukdom, och vidare undersöktes en övervakningsstrategi för att förhindra adenovirussjukdom. I den andra delen (studie III-IV) undersöktes effekten av övervakning av EBV-mängd för att kontrollera PTLD, och studerades betydelsen av IL-7/IL-7 receptor för utvecklingen av PTLD. I studie I inkluderades 344 patienter transplanterade mellan åren 2002 och 2006. Sjutton patienter (4,9%) (14 vuxna och tre barn) med adenoviremi detekterat med en TaqMan PCR för adenovirus DNA analyserades. Dessa patienter hade även regelbundet följts upp i blod för CMV- och EBV-DNA med PCR. CMV-DNA hittades hos 12/17 patienter (70,4 %) och EBV-DNA detekterades hos 11/17 (64,7 %). Både CMV- och EBV-DNA upptäcktes hos 6/17 (35,3 %). Adenoviremin upptäcktes 5 till 310 dagar efter HSCT. Tretton patienter behandlades med cidofovir med bra resultat; endast 1 av 13 patienter dog 12

av adenovirussjukdom. Slutsatsen blev att föregripande (preemptiv) behandling med cidofovir kan vara ett bra behandlingsalternativ för att kontrollera adenoviremi och förhindra invasiv sjukdom. I studie II undersökte vi en övervakningsstrategi för att kontrollera adenovirusinfektioner. Nittiosju patienter som genomgick allogen HSCT under perioden mars 2006 till september 2007 vid Karolinska Universitetssjukhuset och Sahlgrenska Universitetssjukhuset inkluderades. Patienterna övervakades med avseende på adenovirus-DNA med RT-PCR på veckobasis under de första 9 veckorna och därefter vid tre, sex och tolv månader efter HSCT. Dessutom använde vi en ELISPOT teknik som utvecklats för att mäta adenovirusspecifikt T-cellssvar. Vi fann att endast 5 % av patienterna hade adenoviremi (15 % barn och 3 % vuxna) och ingen utvecklade adenovirussjukdom, eller krävde antiviral behandling. Vi fann att patienter med myelodysplastiskt syndrom och patienter som fick benmärgsgraft hade högre risk för adenoviremi. Sju (58 %) patienter hade adenovirus specifika T-celler mätta med ELISPOT. Ingen av dessa var PCR-positiva för adenovirus. Sammanfattningsvis kan det vara lämpligt att använda denna övervakningsstrategi hos barn och vuxna med högriskfaktorer. Ett intressant fynd var att flesta vuxna patienter hade adenovirusspecifika T-celler de tre första månaderna efter allogen HSCT. En strategi för monitorering av patienter med hög risk för EBV-PTLD tillämpades i studie III. 131 patienter övervakades för EBV-DNA med RT-PCR gång i veckan under de tre första månaderna under perioden juli 2005 till juni 2007 och preemptiv behandling med rituximab gavs när EBV-DNA nådde 10 000 kopior/ml. En kontrollgrupp på 150 patienter som transplanteras mellan januari 2003 och juni 2005 valdes för att försöka utvärdera effekterna av övervakningsstrategin. I den historiska kontrollgruppen hade prover för EBV-DNA analyserats på klinisk misstanke om EBV-infektion, någon rutinmässig interventionsstrategi användes ej. Vi fann att 30 % av studiegruppen hade reaktivering av EBV. Yngre patienter hade en högre risk för EBV-viremi. Vi fann att 5,6 % av högriskpatienterna i studiegruppen utvecklade PTLD och 1,9 % dog av PTLD. Motsvarande siffror i kontrollgruppen var 9,4 och 5,7 % för utveckling av PTLD respektive dödsfall på grund av PTLD. Splenektomi befanns vara en riskfaktor för PTLD


i undersökningsgruppen. Vår slutsats blev att denna övervakningsstrategi kan tillämpas på ett säkert sätt hos patienter med riskfaktorer, medan patienter utan riskfaktorer ej behöver övervakas rutinmässigt. I studie 4 undersöktes mononukleära blodceller från 7 PTLD-patienter insamlade före, under och efter PTLDutveckling. Som jämförelse användes en kontrollgrupp på 10 patienter som var EBV-PCR positiva vid tidpunkten för provtagningen (6 patienter) och före provtagningstidpunkten (4 patienter). Flödescytometri användes för att bedöma uttrycket av IL-7R (CD127) på olika undergrupper av B- och T-celler. Antalet EBV-specifika CD8+ T-celler bestämdes med hjälp av tetramer. Funktionen bestämdes efter IL-7 eller IL-2 stimulering av CD4+ och CD8+ T-celler mätt med en STAT5 fosforyleringsanalys. ELISA-teknik användes för att mäta nivåer av IL-7 och IL-7R i serum eller plasma hos både patienterna med PTLD och EBV+ (PTLD-) kontrollpatienter. Vi kunde påvisa förekomsten av EBV-specifika och MHC klass I-restricted T-celler i blod från patienter med PTLD, samt i blod från patienter med EBV-PCR positivitet efter HSCT (som inte utvecklar PTLD). Sådana EBV-reaktiva T-celler uppvisade CD107a uttryck, en markör för T-cellsdegranulering, och de uttryckte också IL-7R. Detta medför en T-cellöverlevnadssignal.

Funktionell analys visade dock en försämrad respons av T-celler gentemot IL-7 hos patienter med PTLD, medan denna funktionella defekt inte kunde observeras hos EBV-PCR positiva individer efter HSCT som inte utvecklade PTLD. Denna funktionella dysfunktion i IL-7/IL-7R skulle kunna hjälpa till att identifiera och övervaka patienter med hög risk för EBV-PTLD. Sammanfatttningsvis kan således adenoviremi påvisas flera veckor innan adenovirussjukdom. Preemptiv behandling med cidofovir kan förhindra invasiv adenovirussjukdom. Myelodysplastiskt syndrom och transplantation med benmärg var högriskfaktorer för att utveckla adenoviremi. Övervakningsstrategi av adenovirus kan vara av betydelse hos barn och vuxna med högriskfaktorer. Vidare kan en monitoreringsstrategi av patienter med högrisk för EBV-PTLD minska förekomsten av PTLD. Splenektomi var en riskfaktor för utveckling av PTLD. Slutligen kan mätning av IL-7-respons hjälpa till att identifera patienter med högrisk för framtida PTLD. I framtiden kan man spekulera över möjligheten att snabbt generera adenovirusspecifika donator T-celler för behandling av etablerad adenovirussjukdom. Uttryck av IL-7 och IL-7R på tumörceller och på immunceller kan eventuellt hjälpa till att på ett ännu bättre sätt identifera patienter med högrisk för EBV-PTLD.

SmPC finns på sid. 47

13


Avhandlingar Michael Grövdal (Huddinge/Södersjukhuset) - ”DNA methylation and hypomethylating drugs in high-risk myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia”. Syften med denna avhandling var att utvärdera det prognostiska värdet av DNA-metylering vid hög risk MDS och de novo akut myeloisk leukemi (AML), att utvärdera effekten och möjligheten av underhållsbehandling med azacytidin hos patienter i CR efter induktionskemoterapi, samt att studera verkningsmekanismer av azacytidin i stamceller från MDS patienter och normal benmärg. Det visades ett samband mellan mönster av promotor metylering och resultatet av induktionskemoterapi i en kohort av 60 patienter. Patienter som var hypermetylerade på E-cadherin (CDH) promotorn hade lägre CR frekvens än de utan metylering.

14

CDH metylering var också förenad med kortare överlevnad. Däremot hade i ett material av 107 patienter med de novo AML CDH metylering ingen inverkan på överlevnad eller resultat av induktionskemoterapi. Hypermetylering av P15ink4b, tidigare ansedd som en dålig prognostisk markör vid MDS och MDSAML, gav i detta material en bättre överlevnad. Ett annat fynd var att de novo AML-patienter med låg grad av global DNA-metylering hade sämre svar på induktionskemoterapi. Dessa skillnader i det prognostiska värdet av metyleringsstatus vid MDS/MDSAML och de novo AML indikerar viktiga skillnader i sjukdomarnas biologi och svar på behandling. Flera verkningsmekanismer för azacytidin har föreslagits, inklusive induktion av apoptos, differentiering av blaster, histonmodifiering,

Claes Karlsson (Solna) - ”Targeted monoclonal antibody therapy in chronic lymphocytic leukemia”.

infektiösa komplikationer och förekomst av Richter transformation som kontrollerna.

Syftet var att beskriva kliniska och immunologiska effekter av behandling med alemtuzumab hos KLL-patienter. Den första studien var en långsiktig uppföljning av patienter som fått alemtuzumab som förstalinjensbehandling. Resultaten jämfördes med matchade historiska kontroller. Mediantiden till behandlingssvikt (TTTF) var 28 månader för alemtuzumab behandlade jämfört med 17 månader för kontrollgruppen (ej signifikant). Dessutom visades att, trots långvarig T-cellshämning, hade alemtuzumabbehandlade patienter jämförbar frekvens av

I det andra arbetet studerades patienter med avancerad KLL, som alla hade svår transfusionberoende och refraktär autoimmun hemolytisk anemi (AIHA), som erhöll alemtuzumabterapi. Alla patienter svarade med ≥ 20 g/L ökning av Hb i avsaknad av ytterligare blodtransfusioner, efter en mediantid på 5 veckor. Inga ytterligare AIHA episoder observerades under långvarig uppföljning. I det tredje studien analyserades effekten av subkutant alemtuzumab hos avancerade relapsade KLLpatienter. En startdos på 30 mg SC tolererades väl och alla utom en

immunmodulering och DNA/RNA demetylering. I det fjärde arbetet i denna avhandling behandlades stamceller från MDS patienter och normal benmärg (NBM) in vitro. Azacytidin orsakade uppreglering av genuttryck i MDS men inte i NBM CD34+ benmärgsceller. Jämfört med cellinjeförsök var induktion av apoptos samt global och genspecifik hypometylering mindre uttalad i primära MDS celler. Azacytidin i doser upp till 5 μM hade ingen negativ effekt på proliferation i suspensionskulturer, och doser upp till 0,5 μM hade tom en positiv effekt på kolonitillväxt. Detta kan vara en värdefull insikt då den kan stödja användningen av azayitidin hos patienter med lågrisk MDS, och som underhåll efter allogen stamcellstransplantation.

lokal hudreaktion var av grad 1/2. En 75 % ORR och lång TTTF (median 20 månader) för patienter som svarade erhölls. Den fjärde studien ägnades T cell receptor B-variable (TCR-BV) genens användning i CD4 och CD8 T-celler före och efter behandlingen hos patienter med KLL som fick alemtuzumab som förstalinjeterapi. Resultat tyder på att störningar av T-cellsrepertoar följande alemtuzumabbehandling är komplex och inte bara en förändring av det totala antalet CD4/CD8 T-celler. I den femte studien undersöktes förekomst och klinisk relevans av subklinisk virusreaktivering och serologiska förändringar hos KLL-patienter som fick


alemtuzumab som förstalinjeterapi. Resultaten jämfördes med fludarabinbaserad kombinationsbehand-

ling. Med undantag för CMV reaktivering sågs ingen ökad förekomst av virusreaktivering efter alemtuzumab.

Alla reaktivatingar av CMV gick över spontant.

Millaray Marincevic (Uppsala)”Array-based Characterization of Chronic Lymphocytic Leukemia - with Focus on Subsets Carrying Stereotyped B-cell Receptors”.

typa undergrupper samt att jämföra epigenetiska profiler vid KLL och mantelcellslymfom (MCL). Genetiska avvikelser studerades i subset #2, #4 och #16 och i icke stereotypa prover (n = 101) med SNP arrayer. Subset #2 och icke-subset #2 IGHV3-21 fall visade en högre frekvens av avvikelser än subset #4 fall. Den höga förekomsten av del11q i både subset #2 och icke-subset #2 kan återspegla den negativa överlevnad som rapporterats för IGHV3-21 patienter. Tvärtom kan den lägre frekvensen av genetiska händelser och avsaknad av avvikelser med dålig prognostisk betydelse i subset #4 delvis förklara deras indolenta sjukdom. I studie II analyserades det globala RNA uttrycket i subset #4, #16 och icke-subset IGHV4-34 KLL-patienter. Subset #4 och 16 uppvisade distinkta genexpressionsprofiler, där gener inblandade i cellreglering var betydligt lägre uttryckta i subset #4, i linje med deras lågproliferativa sjukdom. I studie III undersöktes metylerings-

profiler i subset #1, #2 och #4. Man identifierade olika metyleringsmönster i alla subset. Meetylerade gener var inblandade i t.ex. apoptos och terapiresistens. En anrikning av gener involverade i adaptiv immunitet observerades. Dessa gener var företrädesvis metylerade i subset #1. I det sista arbetet studerades metyleringsprofiler vid KLL och MCL. Distinkta metyleringsprofiler observerades där MCL visade en mer homogen profil. Homeobox transkriptionsfaktor gener uppvisade en högre grad av metylering vid MCL, medan apoptos-relaterade gener och proliferations-associerade gener var metylerade vid KLL. Sammanfattningsvis visar denna avhandling att stereotypa KLL subsets har skillnader i genexpressionsprofiler, genetiska avvikelser och metyleringsmönster. De distinkta metyleringsprofilerna vid KLL och MCL indikerar att olika epigenetiska mekanismer är involverade i patogenesen av dessa B-cellsmaligniteter.

mellan IGHV muterad och omuterad KLL och har föreslogits som prognostiska markörer. Syftet med denna avhandling var att undersöka tillämpligheten av dessa RNA-baserade prognostiska markörer vid KLL. Den prognostiska betydelsen av LPL och TCL1A mRNA uttryck undersöktes hos 140 och 144 patienter. Högt uttryck befanns vara förknippat med sämre kliniskt resultat för båda markörerna. Dock sågs hos KLL fall med muterade IGHV3-21 gener låga nivåer av LPL uttryck, vilket indikerar

att LPL inte kan identifiera denna patientgrup med dålig prognos. Däremot sågs högt TCL1A uttryck hos alla IGHV3-21 fall. I ett försök att klargöra funktionen av LPL vid KLL mättes lipasaktivitet. Denna befanns dock vara alltid låg, vilket innebär att LPL vid KLL måste ha en annan funktion.

Vid kronisk lymfatisk leukemi (KLL), förekommer undergrupper som uttrycker ”stereotypa” B-cell receptorer (BCRs) vilket har antytt att antigen(er) kan vara inblandade i leukemogenesen. Dessa stereotypa undergrupper (subsets) uppvisar liknande immunglobulin (IG) genanvändande, nästan identiska komplementärt bestämande region 3`s, och kan uppvisa liknande kliniska egenskaper. Till exempel har subset #1 (IGHV1/5/7/IGKV139) och #2 (IGHV3-21/IGLV3-21) sämre behandlingsresultat jämfört med patienter som ej uttrycker dessa undergrupper, medan subset #4 (IGHV4-34/IGKV2- 30) har en mycket god prognos. Syftet med denna avhandling var att undersöka genomiska avvikelser, genexpression och metyleringsprofil hos stereo-

Marie Sevov (Uppsala) - “RNA-based Prognostic Markers in Chronic Lymphocytic Leukemia” Idag är mutationsstatus av immunoglobulin heavy variable (IGHV) gener en av de starkaste prognostiska markörerna vid KLL, där omuterade IGHV gener korrelerar med dålig prognos. Dessutom är IGHV321 genanvändning förknippad med dålig prognos oberoende av mutationsstatus. Nyligen har flera gener visat sig vara annorlunda uttryckt

I studie III analyserades fem RNA-baserade markörer (LPL, TCL1A, ZAP70, CLLU1 och MCL1) hos 252 KLL-patienter. Alla RNA15


baserade markörer utom MCL1 förutspådde kliniskt resultat, med LPL som den starkaste prognosmarkören. LPL uttryck var en oberoende riskmarkör även efter justering för etablerade markörer. Alla RNAbaserade markörer gav ytterligare prognostisk information till etablerade markörer, t.ex. förutspådde högt LPL-uttryck en sämre prognos hos patienter med muterade IGHV gener eller god risk

cytogenetik. För klinisk tillämpning är stabilitet över tid för prognostiska markörer avgörande. I delarbete IV undersöktes uttryck för LPL, TCL1A, ZAP70 och MCL1 i prover som tagits vid diagnos och vid en uppföljning efter sju år hos 104 KLL-patienter. LPL visade sig vara den mest stabila markören, uppvisande hög samstämmighet mellan sekventiella prov, medan ZAP70 och MCL1 varie-

rade kraftigt. TCL1A uttryck ökade vid uppföljningen, vilket kan tyda på sjukdomsprogression eftersom TCL1A främjar cellöverlevnad.

Helena Ågerstam (Lund) - Molecular and functional studies of ABL1 and FGFR1 fusion oncogenes in myeloproliferative neoplasms”.

RUNX1 gen kan bidra till sjukdomsprogression vid EMS.

ZMYM2/FGFR1 och BCR/FGFR1, som båda orsakar EMS. I likhet med BCR/ABL1 gav dessa båda fusionsgener upphov till en högre tillväxttakt och erytroid utmognad i navelsträngsceller. När cellerna tranplanterades till möss resulterade det i tillväxt av de humana cellerna i mössens benmärg. Även i mös�sen orsakade fusionsgenerna en ökning av erytroida celler, men mest påtagligt var ökningen av myeloida celler i förhållande till de lymfoida. Både BCR/FGFR1 och ZMYM2/ FGFR1 orsakade en myeloproliferativ sjukdom hos mössen. I några fall övergick sjukdomen till en akut fas med ansamling av blaster i mössens benmärg. Mössen fick även förstorade mjältar samt en ökning av antalet eosinofila celler, något som är vanligt hos EMS-patienter. Därmed har den etablerade djurmodellen många likheter med human EMS, och kan utgöra ett viktigt verktyg vid fortsatta studier av sjukdomen, samt vid utvärderingen av nya läkemedel.

Den mest välstuderade myeloproliferativa sjukdomen är kronisk myeloisk leukemi (KML). Den orsakas av BCR/ABL1 fusionsgenen. En mer ovanlig myeloproliferativ sjukdom är 8p11-myeloproliferativt syndrom (EMS), som orsakas av fusionsgener där FGFR1-genen ingår. Båda dessa sjukdomar inleds med en kronisk fas, vid EMS sker sjukdomsprogressionen ofta inom några månader och det finns ingen bra behandling. EMS kan idag endast botas genom benmärgstransplantation. I den första studien undersöktes ett EMS-fall där det tidigare konstaterats att de leukemiska cellerna bar en BCR/FGFR1 fusionsgen. Dessutom fanns en translokation mellan kromosomerna 9 och 21, som inte studerats närmare. Vid undersökningen framkom det att RUNX1, en gen som kodar för en del av en viktig transkriptionsfaktor som styr uttrycket av andra gener, genom translokationen bildat en fusionsgen med en hittills okänd gen på kromosom 9. Eftersom RUNX1-genen bröts på ett viktigt ställe kan man förutspå att de leukemiska cellerna får ett totalt sett för lågt uttryck av RUNX1. Man drog slutsatsen att en avbruten 16

I den andra studien används stamceller från navelsträngsblod för att studera två typer av BCR/ ABL1 fusionsgenen, P210 och P190. Medan P210 BCR/ABL1 främst orsakar KML, ger istället P190 BCR/ABL1 upphov till akut lymfatisk leukemi (ALL). Om detta beror på att P210 BCR/ABL1 och P190 BCR/ABL1 i sig själva fungerar olika, eller skillnaden beror på att de uppkommer i olika typer av celler är inte klarlagt. Med hjälp av virus fördes P210 BCR/ ABL1 eller P190 BCR/ABL1 in i navelsträngsceller, som odlades i plattor i laboratoriet. Oavsett vilken typ av BCR/ABL1 som cellerna uttryckte, hade de en högre tillväxttakt än kontrollcellerna, och de utmognade till erytroida celler. Vid genexpressionanalys var de båda typerna mycket lika. Resultaten från denna studie pekar alltså på att skillnaden i sjukdom inducerad av P210 BCR/ ABL1 och P190 BCR/ABL1 inte beror på att de båda varianterna i sig själva fungerar olika, utan stödjer antagandet att skillnaden beror på att de uppkommer i olika typer av celler. Även i den tredje studien användes stamceller från navelsträngsblod, denna gång för att studera två olika typer av FGFR1-fusiongener,

Sammanfattningsvis belyser avhandlingen tillämpligheten av RNA-baserade markörer (fr a LPL) vid prognosticering av KLL, både som enskild faktor eller i kombination med etablerade markörer.


”Telomersjukdom?” En relevant fråga vid oklar anemi Kromosomernas ändpartier, telomererna, fungerar bl.a. som ett skydd för underliggande DNA. Senare års forskning har visat att dysfunktionella, patologiskt korta telomerer kan leda till allvarliga kliniska tillstånd vilka i första hand involverar benmärg, lungor och lever. Patientbeskrivningen nedan illustrerar en patient med telomerrelaterad aplastisk anemi.

Fallbeskriving Man född 1983, som redan vid 7 års ålder utreddes för blåmärken och befanns ha trombocyter runt 50 x 109/l. Benmärgsprov togs ej och han fick diagnosen ITP. 2006 hade trombocytvärdet sjunkit till 25 och man såg en tydlig makrocytos trots normalt Hb. Han utreddes först på hematologkliniken, Akademiska sjukhuset och sedan 2009 på Karolinska eftersom han flyttade till Stockholm. Han är utbildad civilingenjör, var ett år som utbytesstudent i USA och fick under 2010 en frisk son. Hela tiden har han mått bra, har inga blödningar och tycker att han lever ett normalt liv.

och det fanns vid ett par tillfällen en liten klon med translokation 1;13. Under det senaste året har kromosomanalysen vid två tillfällen varit normal, man ser inga dysplasier och benmärgen har en cellhalt under 10 %. Diagnosen rent morfologiskt är aplastisk anemi (AA). Patienten är extensivt utredd och följande tillstånd har uteslutits; autoimmun sjukdom, HIV, hepatit, parvovirus, PNH, metabola och endokrina sjukdomar, Gaucher, Niemann-Pick, amegakaryocytisk trombocytopeni ( MPL mutation), Fanconi anemi (x 2), RUNX1 och CEBPA mutation, konstitutionell kromosomaberration.

Under slutet av 2009 ställs frågan om han kan ha en Under de senaste 5 åren har hans blodvärden långtelomerassocierad sjukdom och DNA från patienten samt samt sjunkit till Hb 93 g/l, LPK ca 2,5 varav 0,9 i neutrohans mor och far skickas till National Institute of Health Rodrigo Calado.   Som   av  har Figur   har   patienten   mycket   kort   telomerlängd   i   filer och trombocytvärden runt 20.framgår   Benmärgen hela1   nedan   (NIH), Dr Rodrigo Calado. Som framgår av Figur 1 nedan tiden varit relation   hypoplastisk en cellhalt mellan 10-20 till  smed in  ålder,   och  tillståndet   kan  %. vara  har ärvt  patienten från  fadern.   mycket kort telomerlängd i relation till sin Under de första åren såg man vissa tecken på dysplasi ålder, och tillståndet kan vara ärvt från fadern.

Figur 1  

Figur 1

Telomerlängd   (leukocyter)   för   patienten   (Fall   1)   samt   hans   föräldrar.   Fall   2   utgörs   av   en   annan   patient   född   1962   som   har   en   stillsam   MDS   RCMD   med   del(20q)   och   en   progredierande   lungfibros.   Hans   sjukdom   är   också   telomerassocierad   men   beskrivs   inte  

17


Telomerlängd (leukocyter) för patienten (Fall 1) samt hans föräldrar. Fall 2 utgörs av en annan patient född 1962 som har en stillsam MDS RCMD med del(20q) och en progredierande lungfibros. Hans sjukdom är också telomerassocierad men beskrivs inte närmare i denna artikel.

Hereditet Patienten har två friska föräldrar, men i faderns familj föreligger en klart ökad sjuklighet. Farmor dog i benmärgshypoplasi vid 59 års ålder, hennes far och en helsyster dog i pneumoni, och övriga helsyskon har avlidit före 60 års ålder framför allt i diabetes och hjärtinfarkt.

Vad har han för diagnos? Utredningen på NIH har fortsatt och helt nyligen erhölls besked att man har hittat en heterozygot mutation i TERC genen (se nedan), men att just denna mutation är ovanlig och behöver undersökas funktionellt. Han har alltså en telomerassocierad sjukdom, framför allt visad genom för åldern extremt korta telomerer.

”Telomerförlustsyndrom” Detta patientfall illustrerar betydelsen av att ha intakta telomerer och vad som kan hända om de blir patologiskt korta. Mycket korta, dysfunktionella telomerer upplevs av cellen som en DNA-skada vilket aktiverar mekanismer som leder till upphävd celltillväxt och eventuellt celldöd. I normala humana celler tappar kromosomerna 50-200 baspar för varje celldelning, beroende på att DNA-sekvensen inte kan replikeras fullt ut, det s.k. ”ändreplikations-problemet”. Telomeren kan därmed betraktas som en ”klocka” för cellens ålder. Ju kortare telomererna är desto fler celldelningar har cellen genomgått. Det finns också en stark koppling mellan telomerlängd och när normala celler slutar dela sig, d.v.s. vid en kritisk gräns upphör förmåga till celldelning och cellen går i senescens för att slutligen dö. Denna mekanism måste dock kompenseras i celler med hög celldelning, som i till exempel benmärgen, vilket sker genom aktivering av telomeras som har förmåga att addera nya DNA sekvenser till telomerändarna. Telomeras är ett multiprotein-RNA-komplex som utgörs av tre essentiella komponenter: den katalytiska subenheten (hTERT), RNA komponenten (hTERC) och dyskerin, ett protein som binder till RNA molekylen. Om någon av dessa tre komponenter inte fungerar optimalt, vilket kan ske vid exempelvis mutationer, kan telomeraset inte 18

fylla sin uppgift och abnorm telomerförkortning uppstår. Ytterligare en rad skilda proteiner har visats kunna interagera med telomeraskomplexet och ge effekter på telomerlängd. Den ovan beskrivna patienten hade dysfunktionella telomerer, med all sannolikhet på basen av en påvisad mutation i hTERC genen. Den bäst studerade hematologiska sjukdom som visats bero på mutation i hTERT, hTERC, dyskerin eller annan telomeras/ telomer-associerad gen (TINF2, NOP10, NHP2) är dyskeratosis congenita (DC). DC karakteriseras av prematurt åldrande, mukokutana förändringar (leukoplaki i munnen, hyperpigmenterad hud och nageldystrofier) samt aplastisk anemi. DC finns i många genetiska varianter (recessiv X-kromosom-kopplad ( DKC1-genen), autosomalt dominant, autosomalt recessiv och sporadisk form) med varierande debutålder (dock ”alltid” före 30 års ålder). Mutationer i hTERT eller hTERC generna ger en kliniskt heterogen bild och anticipation (kortare telomerer för varje generation) har påvisats vid släktstudier. Inom släkter har man i tidiga generationer sett sent debuterande lungfibros och i senare generationer tidigt debuterande aplastisk anemi och DC, dvs. telomerlängden från ”start” har betydelse (ju kortare telomerer vid födseln desto tidigare och allvarligare diagnos). Idiopatisk lungfibros är f.ö. den numerärt absolut vanligaste kliniska manifestationen av muterade telomerasgener. Den beskrivna patienten har inte symtom som motiverar diagnosen DC utan bedöms ha en telomerassocierad AA. Av intresse är att i dennes släkt hade farmor avlidit i benmärgshypoplasi och hennes far och en helsyster avlidit i pneumoni. Frågan är om dessa led av lungfibros? Det är mycket möjligt att denna släkthistoria speglar förekomat av ärftlig telomerdefekt. Studier har visat att det framför allt är benmärg, lunga och lever som är känsliga för alltför korta telomerer, och manifestationer i dessa kan sägas karakterisera ”telomerförlustsyndrom”. Erfarenheter från DC patienter har visat att det är viktigt att ”känna igen” och identifiera patienter med ”telomerförlustsyndrom”, t.ex. inför val av behandling för aplastisk anemi. DC patienter är mycket känsliga för DNA skadande behandling liksom möss med korta telomerer. Därtill har individer med


korta telomerer sämre cellulära ”reserver” i lunga och lever, vilket inte ses i rutinlaborativa data utan först efter given behandling. Korta telomerer bidrar sannolikt även till ökad risk för tumörutveckling och då framför allt i organ med hög cellomsättning (hud, munslemhinna, benmärg).

Hur skall patienten behandlas? Det är tämligen väl belagt att dessa patienter inte svarar bra på immunosuppressiv behandling, vilket är logiskt när telomerförlust-sjukdom väl diagnosticerats. Förr eller senare måste patienten sannolikt genomgå en benmärgstransplantation, så för närvarande pågår sökning efter en obesläktad donator. Det är inte helt självklart hur konditioneringen skall se ut för denna patient och det måste vi diskutera noggrant. Det finns för hematologer således anledning att vara medveten om att telomerförlust-sjukdomar förekommer och att de kan diagnosticeras. Vid hematologiska maligniteter kan också telomeranalyser av de maligna cellerna ha ett visst prediktivt värde. Ett flertal studier har visat att telomerlängden vid KLL är en oberoende prognostisk

faktor, som är starkt associerad till genstatus för immunglobulinets (Ig) tunga kedja och där korta telomerer och omuterad Ig-gen indikerar dålig prognos. Korta telomerer är vid MDS associerat med ökad risk för övergång i AML och vid myelom med sämre prognos. Vid Kliniskt Genetiska Laboratoriet i Umeå kommer telomerlängdsmätning i framtiden att utföras som ett kliniskt prov och vi avser även att sätta upp analyser för att påvisa mutationer i telomeraskomplexets gener. Detta arbete ske i samarbete med telomerbiologi-gruppen inom Institutionen för Medicinsk Biovetenskap, Umeå.

Ett speciellt tack till Eva Hellström-Lindberg, Professor, överläkare, Huddinge. Tack även till följande kollegor som varit delaktiga i utredningen av den beskrivna patienten: Dr Elisabeth Ejerblad, Hematologikliniken Akademiska sjukhuset, Dr Peter Gustavsson, Klinisk Genetik, Karolinska Universitetssjukhuset och Dr Rodrigo Calado, National Institute of Health. Göran Roos, Professor, överläkare - Umeå

Aloxi® (palonosetron)

Aloxi® ger effektivt skydd mot illamående och kräkningar upp till 5 dagar.1,2,3 Aloxi® är enkelt att ge – en dos vid ett tillfälle till alla patienter.2

SOBI 1102OHE

effektiv AntiemetikAbehAndling från börjAn2

l I n dH & pa r t n E r S

– effekt som vArAr1–3

Aloxi® är säkert att få – inga kända interaktioner.2 Aloxi® rekommenderas av MASCC* som standardbehandling mot illamående och kräkningar vid måttligt emetogen kemoterapi (som ej innehåller AC). Kortikosteroider skall ges i kombination.4 Vid kombinationsbehandling med cyklofosfamid plus antracykliner rekommenderar MASCC en 5-HT3 -receptorantagonist i kombination med aprepitant och steroider.1,2,3 *The Multinational Association of Supportive Care in Cancer

Swedish Orphan Biovitrum marknadsför och distribuerar Aloxi i Norden på licens från Helsinn Healthcare.

Aloxi är indicerat för: profylax mot akut illamående och kräkningar i samband med högemetogen kemoterapi vid cancer och profylax mot illamående och kräkningar i samband med måttligt emetogen kemoterapi vid cancer. Aloxi skall endast användas före administrering av kemoterapi. Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av palonosetron och läkemedel som förlänger QT-intervallet, eller hos patienter som har eller sannolikt kan utveckla en förlängning av QT-intervallet. Inte vid någon av de testade dosnivåerna inducerade palonosetron kliniskt relevant förlängning av QTc-intervallet. Dosering: 250 μg palonosetron ges som en enstaka intravenös bolusdos ungefär 30 minuter innan kemoterapin påbörjas. Injektionen av Aloxi skall ta 30 sekunder. Förpackningar: Injektionsvätska, lösning 250 μg 5 ml injektionsflaska. . EF. Uppdatering av produktresumén 2010-03-30. För fullständig information vid förskrivning se fass.se Referenser: 1. Gralla R et al. Ann Oncol 2003; 14(10):1570–7. 2. Aloxi produktresumé 2010-03-30. 3. Saito M et al. Lancet Oncol. 2009; 10(2):115-24. 4. http://www.mascc.org

ADRESS

SE-112 76 Stockholm +46 8 697 20 00 FAX +46 8 697 23 30 www.sobi.com

TELEFON

19


Reserapport från NK2010 NK2010 är det största internationella mötet som behandlar natural killer (NK)-cellbiologi. Här presenteras var 18:e månad de senaste rönen som rör allt från basal cellbiologi, humanstudier med mål att beskriva NK-cellens roll vid hematologiska maligniteter, infektioner och autoimmuna sjukdomar till kliniska studier där man använder NK-celler som terapi mot maligniteter. Årets möte ägde rum i Kroatien, i den lilla fiskebyn Cavtat, utanför Dubrovnik. Denna rapport fokuserar på de delar av mötet som har direkt klinisk anknytning.

en alloreaktion mot recipientens tumörceller som därigenom bidrar till en graft-versus-leukemi(GVL)effekt. En KIR-ligandmissmatch har visat sig öka överlevnaden och minska relapsrisken avsevärt vid transplantation mot AML och MDS. Studier vid olika centra och studier med olika transplantationsprotokoll har dock givit varierande resultat. Effekten har visat sig vara starkast när man gör en haploidentisk transplantation (med flera HLAmissmatcher) där man använder T-cells renat graft.

tionella NK-celler övergår till att bli hypofunktionella när de överförs till en MHC-I knockout mus som saknar Ly49-ligand (Ly49 är musens motsvarighet till KIR) 3. Elliott och Yokoyama, USA, visade att hypofunktionella NK-celler kan bli funktionella när de förs över till en mus där liganden uttrycks4. Den intressanta följdfrågan blir att ta reda på om dessa fynd gäller vid hematopoetisk stamcellstransplantation. Dulphy och Toubert, Frankrike, presenterade här en rapport som visar att alloreaktiva

Bakgrund NK-celler utvecklas från samma stamceller som T-celler. De producerar interferon gamma och har en kraftfull cytotoxisk förmåga. NK-celler kompletterar T-celler genom att de aktiveras om HLA-klass I-molekyler slutar uttryckas på cellytan. Därigenom kan de avdöda celler som cytotoxiska T-celler inte kan övervaka via HLA-klass I. NK-cellens aktivering avgörs av balansen mellan signaler från aktiverande och hämmande receptorer. De hämmas via killer cell immunglobulin-like receptors (KIR) som binder specifikt till olika grupper av HLA-klass I och aktiveras via receptorer som känner igen molekyler på cellytan som uppregleras vid cellulär stress (t ex vid tumöromvandling eller virusinfektion).

Transplantation Vid stamcelltransplantation med hematopoetiska stamceller har flera tidigare studier visat en gynnsam effekt av att recipientens KIR saknar specifik ligand (en viss HLA-grupp)1,2. Detta möjliggör 20

Schematisk bild över NK-cellsaktivering. Aktiveringen blockeras effektivt av MHC klass I-uttryck på målcellen. Tumörtransformation, virusinfektion och cellulär stress ökar uttrycket av aktiverande molekyler på målcellens yta. Balansen mellan hämmande och aktiverande stimuli avgör om aktivering skall ske.

En nyckel för att förstå de kliniska effekterna av KIR-ligand missmatch är att studera funktionen av de alloreaktiva NK-cellerna. Är de funktionella direkt efter transplantationen och hur länge? NK-celler som har en KIR men där KIR-ligand saknas har visat sig vara hypofunktionella i donator. Flera studier på mötet berörde dessa frågor. Joncker och Raulet, Frankrike, rapporterade att funk-

KIR-ligand-mismatchade NK-celler har uppnått full funktion 3 månader efter transplantationen och att de fortsätter att vara fullt funktionella under lång tid5. Alloreaktiviteten kvarstod hos de patienter som följts 3 år efter transplantationen, vilket betyder att KIR-ligand missmatchade NK-celler varaktigt kan bidra till graft-versus-leukemia effekten. Vidare kan man anta att de celler/ faktorer som bestämmer NK-cellers


funktionalitet överförs till patienten med transplantatet, eftersom alloreaktiviteten bibehölls vid hematopoetisk stamcellstransplantation men ändrades när enstaka subset av NK-celler överfördes till en för cellerna ny miljö (i mus). En annan fråga rör huruvida NKceller kan bidra till GVL/alloreaktivitet vid HLA-identisk transplantation med syskondonator, där de hämmande KIRliganderna är desamma i donator och recipient. Normalt har individer som saknar KIR-ligander för vissa av sina KIR hypofunktionella subset av NK-celler. Om dessa subset inte var tystade skulle de annars vara autoreaktiva/autoimmuna.

Hsu et al, USA har tidigare visat att avsaknad av KIR-ligand skulle kunna leda till överlevnadsvinst vid AML och MDS vid T-cells renad, HLA-identisk syskontransplantation och att detta skulle kunna ske via en tillfällig aktivering av ett annars hyporesponsivt, alloreaktivt subset6. Vår egen studie som presenterades vid mötet har visat det motsatta dvs att det inte finns någon överlevnadsvinst7. Skillnaderna kan ligga i att Hsu:s studie i huvudsak berör transplantation med T-cells renade graft medan vårt material i huvudsak är icke Tcells renad. En annan skillnad är att vi har studerat NK-cells-medierad cytotoxicitet medan Hsu i huvudsak tittat på IFN-g produktion. Ytterligare studier krävs för att reda ut under vilka förhållanden NK-celler utövar starkast GVL vid allogen stamcellstransplantation.

Cellterapi Miller och Cooley, USA, presenterade data från sina studier med NKcellterapi. De har givit haploidentiska NK-celler efter en reducerad konditionering, följt av IL-2 injektioner, till patienter med refraktär AML. 46 % av dessa gick i komplett remission varav flera av dessa kunde gå vidare till allogen stamcellstransplantation.

(KIR haplotyp A) vilket resulterar i lägre relapsfrekvens och en bättre total överlevnad8.

Sutlu och Alici, Karolinska sjukhuset, rapporterade om sina senaste framsteg att expandera NK-celler i en så kallad bioreaktor under GMP-förhållanden för att kunna genomföra autolog cellterapi mot multipelt myelom. Något som beräknas starta inom kort. Ett annat lyckat expansionsförsök har utförts av Spanholz, Nederländerna där han från CD34+ selekterade cord blood-celler lyckats få fram tillräckliga mängder NK-celler för att kunna använda vid NK-cellsterapi. Man har nu startat studier för behandling av AML hos äldre.

NK-cellsdiffrentiering och minne Ett expanderande område inom NK-cellsforskningen är för närvarande studierna av hur NK-celler differentierar och därigenom ger upphov till subset med olika funktionella karaktäristika. Minst känt är hur humana NK-celler utvecklas. Sun och Lanier har nyligen visat att vissa NK-celler i mus kan proliferera specifikt vid MCMV-infektion d v s att NK-celler kan ha minne9. Paust och Andrian, USA, visade att NK-cellerna som svarar på vissa virusinfektioner och NK-celler som aktiveras vid kontakt-allergier uttrycker CXCR6 och att de därigenom är lokaliserade i levern10.

En annan studie från samma grupp har visat att de donatorer som har en genotyp med fler aktiverande receptorer (KIR haplotyp B) utövar starkare GVL-effekt jämfört med de som har få aktiverande receptorer

Björkström och Malmberg, Karolinska sjukhuset, presenterade sin studie om NK-cellsdifferentiering där man visat att CD57 kan användas för att identifiera ett sent stadium i NKcellsutvecklingen11, något som skulle kunna användas för studier av minnesutveckling hos NK celler. 21


Infektion Ljunggren och Björkström, Karolinska sjukhuset, presenterade sin studie av hur NK-celler svarar på infektion med hantavirus (Sorkfeber). En studie utförd på ett unikt material från en av de senaste årens stora sorkfeberepidemier. Antalet NK-celler visade sig vara ökat under hela 60 dagar efter infektionen och celler som hade den aktiverande receptorn NKG2C prolifererade specifikt (Björkström et al, JEM, in press). Ett intressant samband är att NKG2Csubsets ses bara hos CMV-seropositiva individer och framtida studier får visa om CMV-seropositivitet kan skydda mot ett aggressivare kliniskt förlopp av sjukdomen. NK-celler är involverade i kontrollen av CMV. Nachmani och Mandelbloim, Israel, rapporterade om att CMV-deriverade microRNA kan hämma den stressinducerade liganden MICB och därigenom minska NKG2D-aktivering av NK-celler.

Interaktion med andra immunceller

22

receptorn NKp46. Aktiverade CD8+ T-celler kan regleras av NK-celler i aktiverade lymfknutor.

MDS Epling och Burnette visade att NKcellsaktiviteten är försämrad hos MDS-patienter, sannolikt beroende på ett minskat antal aktiverande receptorer (NKG2D och NKp30) på cellytan. Patienter med lägre NK-cellsaktivitet hade också högre risk för AMLutveckling (högre IPSS-score, fler blaster och kromosomaberrationer). Simonsson och Malmberg, Karolinska sjukhuset, har gjort liknande fynd med minskad NK-cellsaktivitet med minskat uttryck av NKG2D samt även av den aktiverande receptorn DNAM-112. Antikroppsblockad visade att NK-celler med DNAM-1 har en central roll för att avdöda MDS-blaster vilket tyder på att NKcellernas nedreglering av DNAM-1 skulle kunna påverka risken för AML-utveckling. Jag vill rikta ett stort tack till hematologisk förening och Swedish Orphan för stipendiet som gav möjligheten att vid detta möte kunna ta del av den ständigt expanderande kunskapen om NK-cellsimmunologi vid hematologiska sjukdomar.

Interaktioner mellan olika immunceller är svåra att studera in vivo. Degli-Esposti, Australien, har i en musmodell visat att NK-cellssvaret har en betydelse för hur för bra T-cells svaret utvecklas vid MCMVinfektion. Närvaron av NK-celler med den aktiverande receptorn Ly49H genererar signifikant färre CD 8 och CD 4 + T-celler med specificitet mot CMV-peptider. Mekanismen tros vara NK-cellens förmåga att eliminera infekterade dendritiska celler varigenom färre T-celler kan stimuleras av antigen. Detta resulterar också i högra virusnivåer hos de med sämre T-cellssvar.

Referenser

Thoren och Moretta, Göteborg och Italien visade också att neutrofiler kan dödas av NK-celler. Något som regleras av den aktiverande

3. Joncker NT, Shifrin N, Delebecque F, Raulet DH. Mature natural killer cells reset their responsiveness when exposed to an altered MHC environment. J Exp Med. 2010;207:2065-2072.

Andreas Björklund, Karolinska/ Huddinge

1. Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, et al. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science. 2002;295:2097-2100. 2. Giebel S, Locatelli F, Lamparelli T, et al. Survival advantage with KIR ligand incompatibility in hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Blood. 2003;102:814-819.

4. Elliott JM, Wahle JA, Yokoyama WM. MHC class I-deficient natural killer cells acquire a licensed phenotype after transfer into an MHC class I-sufficient environment. Journal of Experimental Medicine. 2010;1-7. 5. Haas P, Loiseau P, Tamouza R, et al. NK-cell education is shaped by donor HLA genotype after unrelated allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Blood. 2010. 6. Hsu K, Keever-Taylor C, Wilton A, et al. Improved outcome in HLA-identical sibling hematopoietic stem-cell transplantation for acute myelogenous leukemia predicted by KIR and HLA genotypes. Blood. 2005;105:4878-4884. 7. Björklund AT, Schaffer M, Fauriat C, et al. NK cells expressing inhibitory KIR for non-self ligands remain tolerant in HLAmatched sibling stem cell transplantation. Blood. 2010. 8. Cooley S, Trachtenberg E, Bergemann TL, et al. Donors with group B KIR haplotypes improve relapse-free survival after unrelated hematopoietic cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Blood. 2009;113:726-732. 9. Sun JC, Beilke JN, Lanier LL. Adaptive immune features of natural killer cells. Nature. 2009;457:557-561. 10. Paust S, Gill HS, Wang B-Z, et al. Critical role for the chemokine receptor CXCR6 in NK cell-mediated antigen-specific memory of haptens and viruses. Nature Immunology. 2010;11:1127-1135. 11. Björkström NK, Riese P, Heuts F, et al. Expression patterns of NKG2A, KIR, and CD57 define a process of CD56dim NK cell differentiation uncoupled from NK cell education. Blood. 2010. 12. Carlsten M, Baumann BC, Simonsson M, et al. Reduced DNAM-1 expression on bone marrow NK cells associated with impaired killing of CD34+ blasts in myelodysplastic syndrome. Leukemia. 2010;24:1607-1616.


Prevention fr책n start


Immunological mechanisms of vaccination, Seattle 2010 Det här var ett möte som Keystone symposia on Molecular and Cellular biology anordnade. Key Stone är ett icke-vinstdrivande företag som har stort stöd från ett flertal privata aktörer som t ex Bill Gates. ”Global health” var temat för mötet. Vaccinationer är ett otroligt bra och kostnadseffektivt sätt att rädda liv sett ur ett globalt perspektiv. Trots den enormt stora framgången för flera av våra vacciner är det ofullständigt kartlagt hur de egentligen fungerar och medierar sin immunprotektiva effekt. För att kunna arbeta fram vaccin mot svåra sjukdomar som HIV, malaria, tuberkulos, denguefeber och svininfluensa måste vi öka vår förståelse rörande dessa effekter. Det är relativt nytt att vi kan kartlägga en bakteries hela genom och på så sätt få fram gener för viktiga virulensfaktorer som kan bli angreppspunkter för nya vaccin. Mötets syfte var egentligen att föra samman immunologer, virologer, systembiologer och vaccinologer för att få fram de viktigaste framstegen i fältet och för att främja interdisciplinärt samarbete. Alla sociala aktiviteter, som var flera varje dag, hölls i mingelform av denna anledning vilket var otroligt trevligt. Öppningsföreläsningen som hölls av Anthony S Fauci, hade namnet ”A tale of three diseases” och kom att handla om de tre sjukdomar som många av mötets föreläsningar berörde: malaria, HIV och influensa. Något som är väldigt hett i den här branschen är adjuvanter. Adjuvanter är ämnen som man sätter till de direkt immunogena vaccinkomponenterna för att öka immunsvaret. Klassiska adjuvanter är tex aluminiumsalter och oljedroppar. Man har inte vetat hur dessa fungerar annat än att de inducerar inflammation. Väldigt många studier berörde hur de olika adjuvanterna fungerade, vilka ”pathways” och kaskader som de var involverade i. Till exempel aluminumsalt verkar vara involverat överallt. En intressant poäng från Fred Hutchinson cancer research center tyckte jag var att man har kunnat påvisa att den immunosuppressiva drogen rapamycin kunde fungera som en adjuvant genom att öka antalet CD8 Tceller till ett Ad 5 vaccin, vilket var motsatt den hypotes man hade från början. Den enda andra göteborgare som var på mötet, Nils Lycke (klinisk immunolog), hade mycket intressanta data 24

där han hade jämfört fyra olika adjuvanter, däribland klassiskern Alum och sett att långtidspåverkan på immunsvaret skilde sig väldigt mycket och där substansen CTA11-D var överlägsen med en ökning av Ig G, plasmaceller i benmärgen och minnes B -celler. Höga nivåer av dessa kvarstod 16 månader efter vaccination. Det s k reverse vaccinologi tänkandet innebär att man utgår från en patogens kartlagda genom, identifierar virulensfaktorer och från det hållet designar vaccin. Detta är en relativt ny teknik och när antibiotikaresistensen ökar kan detta bli allt viktigare. Ett Staph aureus vaccin är på gång som skulle kunna användas före inläggning på sjukhus och inför operation. Streptokockvaccin är också under utprövning. Malaria är en sjukdom som dödar ungefär 1 miljon små barn varje år. Plasmoidum falciparum parasiten är verkligen en utmaning då den går igenom fler cykler under sin livstid och uttrycker väldigt många antigen. Den har också i stora delar av världen börjat bli resistent mot den ACT-behandling som finns tillgänglig. I den naturliga miljön ger genomgången infektion ett visst skydd men man blir lätt smittad igen när expositionen minskar. Det finns ett effekivt vaccin med inaktiverade sporozoiter men det har hittills bara visat sig ge tillräckligt skydd om man administerar det intravenöst, vilket blir mer problematiskt (Lancet, 24 april 2010). Frågan är här om en bra adjuvant skulle kunna öka det intramuskulära eller subkutana immunsvaret. I flera studier hade man rekryterat friska kontrollpersoner som fick vaccinet och sedan blev ”challenged”, alltså bitna av en infekterad mygga. Det framkom inte hur de hade lyckats rekrytera dessa personer. Föreläsaren var en av dem som inte hade tillräckligt skydd och blev rejält dålig i malaria. Man kan livligt tänka sig att challenge studier är svårare att få till när det gäller HIV. Vad gäller HIV-vaccin som är alla vaccinologers ”wet dream” finns det nu strimmor av hopp. Fram till förra året har det funnits fem stycken preparat som nått fram till Fas IIb eller III nivå, för att sedan visa sig vara verkningslösa. HIV-viruset har en mycket stor antigenvaribilitet och ändras varje dag. En stor Fas III studie i Thailand den s k RV244 trial eller Thaitrial är den första som har visat att det finns en effekt av vaccin. Även om


immunsvaret är ganska lågt, 31 % skyddseffekt i vaccinationsgruppen, visar det att det överhuvudtaget är möjligt att uppnå ett svar, vilket är ett mycket stort framsteg. Data publicerades i november 2009 i New England Journal of Medicine. 16 000 individer deltog. Man såg 51 infektioner i vaccingruppen och 74 infektioner i placebogruppen, vilket är statistiskt signifikant. Invändningar kan vara att man riskerar ett ökande sexuellt risktagande med introduktionen av ett sådant vaccin.

Jag fick i alla fall mycket nya tankar och idéer efter det här mötet och känner mig väldigt inspirerad av alla duktiga människor som jag träffat. Sigrun Einarsdottir, AT-läkare, Sahlgrenska och blivande hematolog

Nordic 82.07.09 SE

Ett ytterligare svenskt namn nämndes flertalet gånger, Ann-Mari Svennerholm och det var i samband med föreläsningar om enteriska patogener och kolera,

dukoral vaccin. Jag själv presenterade data, som kändes ganska små i sammanhanget, om vaccinationer av våra benmärgstransplanterade patienter . Där har vi (Brune et al) tittar på hur immunosuppressiv behandling av GVHD påverkar immunsvaret på vaccination av stelkramp, polio och difteri.

Frigör hela potentialen Öka sannolikheten för lyckad aferes

Mozobil förbättrar möjligheten till stamcellsskörd hos patienter som är svåra att mobilisera Indikation: Mozobil är indicerat för att i kombination med G-CSF förbättra mobilisering av hematopoietiska stamceller till perifert blod, inför autolog transplantation hos patienter med lymfom och multipelt myelom vars celler är svåra att mobilisera. Förpackning: Mozobil 20 mg/ml injektionsvätska, lösning. Varje injektionsflaska innehåller 24 mg plerixafor i 1,2 ml lösning. Pris: För aktuellt pris hänvisas till www.fass.se Produktresumé: 2009-07-31 ATC-kod: L03AX16. . För ytterligare upplysningar hänvisas till: www.ema.europe.eu, www.fass.se eller kontakta Genzyme AB tel 08- 505 243 00

Genzyme AB, Box 603, 169 26 Solna. Tel 08-505 243 00, www.genzyme.se.

Raise your expectations 25


Nya vetenskapliga artiklar av svenska forskare

26

Autoimmuna sjukdomar (AIS) är associerade med ökad risk för Hodgkins lymfom (HL), men information om inverkan av AIS på överlevnad vid HL är sparsam. Ola Landgren och medarbetare har utvärderat överlevnad för 7414 patienter med HL i förhållande till en redan diagnostiserad AIS vid utskrivning från sjukhus. Man bedömde också överlevnad i förhållande till en tidigare diagnos av AIS bland 29 240 matchade populationsbaserade kontroller.

Bland kvinnliga patienter med HL med en befintlig AIS (jämfört med de utan inom parentes), var den 5-åriga och 10-åriga överlevnaden 46,0 % (63,3 %) och 41,0 % (51,9 %), för män var motsvarande siffror 48,5 % (59,2 %) och 43,6 % (51,5 %) respektive (P <0,001). Bland kvinnliga kontroller med en befintlig AIS (jämfört med de utan inom parentes) var den 5-åriga och 10-åriga överlevnad 79,1 % (90,2 %) och 67,2 % (83,3 %), för män var

motsvarande siffror 82,5 % (90,3 %) och 68,6 % (81,6 %) respektive (P <0,001). Kvinnliga patienter med HL med en befintlig AI hade en 1,8-faldig ökad relativ risk att dö vid 5 års uppföljning jämfört med de utan, för män 1,7-faldig relativ risk (Landgren et al. Survival patterns in patients with Hodgkin’s lymphoma with a pre-existing hospital discharge diagnosis of autoimmune disease. J Clin Oncol. 2010 Dec 1;28(34):5081-7)

Ola Landgren, Sigurdur Kristinsson och Magnus Björkholm har tillsammans med medarbetare på NIH använt populationsbaserade register för att jämfört andelen sjukhusvård för infektioner i barndomen mellan fall av lymfom och matchade kontroller för patienter som är födda sedan 1964. En tidigare infektion var associerad med en signifikant ökad

risk för aggressivt B-cellslymfom (OR = 2,1, 95 % CI = 1,11-4,04, p-värde = 0,02). De infektioner som var av betydelse drabbade luftvägar och tarm. Inga effekter sågs bland fall av Hodgkin lymfom. Denna association kan uppstå genom infektion i sig, dess behandling, eller skulle kunna vara en surrogatmarkör för underliggande immundefekter.

Ytterligare studier behövs för att avgöra om denna association ses hos äldre NHL patienter, och om förbättrad överlevnad för enskilda personer med immundefekter har bidragit till den ökad incidens av NHL (Goldin et al Infection in infancy and subsequent risk of developing lymphoma in children and younger adults. Blood 2010 Dec 2 e-pub)

Kadijja Abdulkarim och medarbetare från Uddevalla och Göteborg har i en populationsbaserad undersökning studerat 358 patienter som diagnostiserats med ET och PV i staden Göteborg under åren 19831999. Vid tiden för diagnos fanns en utvärderingsbar benmärgsbiopsi tillgänglig från 280 av dessa patienter. Man undersökte effekterna av perifert blodstatus, mjältstorlek och benmärgfynd vid diagnos på långsiktig överlevnad och risken för utveckling av AML eller MF. Variab-

ler som analyserades var hemoglobin, hematokrit, vita blodkroppar, trombocyter, och mjältförstoring. I benmärgsbiopsier var intresset fokuserat på retikulininnehåll, fokal eller generaliserad kollagenbildning, benmärgscellularitet, och megakaryocytmorfologi. Under en medianobservationstid på 15 år hade patienter med ET inte någon större skillnad i överlevnad jämfört med den normala svenska populationen (hazard ratio, 1,23, 95 % konfidensintervall, 0,97-1,51, p = 0,089). Pa-

tienter med PV, å andra sidan, hade en signifikant kortare överlevnad jämfört med befolkningen i allmänhet (hazard ratio, 1,66, 95 % konfidensintervall, 1,38-1,99, p <0,001). En lägre hemoglobinkoncentration vid diagnos av ET förutspådde sämre överlevnad (p = 0,0281), medan patienter med PV och mjältförstoring vid diagnos hade en kortare överlevnad (p = 0,037). Hos patienter med ET var risken för transformation till antingen MF eller AML signifikant associerat med låga


hemoglobinvärden och höga vita blodkroppar vid diagnos (p = 0,0037 och 0,0306 respektive). Ett ökad retikulininnehåll och hypercellularitet i benmärgen vid diagnos var också oberoende riskfaktorer (p = 0,0359 och 0,0103 respektive). Risken för transformation hos patienter med PV var signifikant associerad

med mjältförstoring och ökning av benmärgsretikulin. (p = 0,0028 och 0,0164 respektive, Abdulkarim et al The impact of peripheral blood values and bone marrow findings on prognosis for patients with essential thrombocythaemia and polycythaemia vera, Eur J Haematol 2011;86:148-155). Redaktören kan

inte undgå att reflektera över möjligheten att de patienter med ET med lägre Hb, högre LPK,ökad cellularitet och ökat retikulininnehål med högre risk för transformation är den typ av patient som idag med ”WHO glasögon” bör få diagnosen tprefibrotisk PMF (PMF-O).

X Wang och medarbetare har studerat SOX11 genen som kodar för en transkriptionsfaktor som är inblandad i embryogenesen och är avgörande för neurogenes. Någon roll för SOX11 i blodbildning har ännu inte fastställts. Två gener under direkt kontroll av SOX11 är klassIII β-tubulin gen (TUBB3) i neurala celler och transkriptionsfaktorn TEA domain family member 2 (TEAD2) i neurala och mesenkymala stamceller. Normal, mogna lymfocyter saknar SOX11 men uttrycker SOX4, en annan medlem av samma grupp av transkriptionsfaktorer. Nyligen

har man visat abberent uttryck av SOX11 vid mantelcellslymfom (MCL). I denna studie fann författarna varierande uttryck av SOX11, SOX4 och SOX12 mRNA i mantelcellslymfomcellinjer. Nedreglering av SOX11 uttryck genom siRNA visade att SOX11 kontrollerade uttrycket av genen TUBB3 i MCL cellinje. Genom global genexpressinonsanalys identifierades 26 nya målgener som påverkas av siRNAmedierad nedreglering av SOX11. Bland dessa gener var DBN1, SETMAR och HIG2 signifikant korrelerade till SOX11 uttryck i två

kohorter av primära mantelcellslymfomceller. Kromatin immunoprecipitationsanalys visade att dessa gener är direkta mål för SOX11 proteinet. Trots nästan fullständig nedreglering av SOX11 proteinet sågs dock ingen betydande effekt på celldelning eller överlevnad på kort sikt i cellinjeexperiment (Wang et al Gene expression profiling and chromatin immunoprecipitation identify DBN1, SETMAR and HIG2 as direct targets of SOX11 in mantle cell lymphoma. PLoS One 2010;22:5:e14085)

Jan-Erik Johansson och medarbetare har undersökt 23 vuxna patienter med HL som genomgått allo-RIC i Sverige mellan 2000 och 2007. Antalet tidigare behandlingar var i median fem och 20 patienter (87 %) hade tidigare behandlats med autolog transplantation. TRM efter 100 dagar och 1 år var 13 respektive 22 %. Akut GVHD grad II-IV utvecklades hos 7 av 23 patienter (30 %) och kronisk GVHD hos 10

av 20 patienter (50 %). OS och EFS efter tre år var 59 och 27 %, respektive. Fyra patienter (17 %) utvecklade efter transplantationen lymfoproliferativ sjukdomar (PTLD) efter en mediantid på 55 dagar (intervall 38-95), två av dessa patienter avled senare. Studien bekräftade således att allo-RIC är genomförbart, men förenad med en avsevärd återfallsfrekvens; endast 20 % av patienterna levde fortfarande 7 år efter

transplantationen (Johansson et al. Allogeneic hematopoetic stem-cell transplantation with reduced intensity conditioning for advanced stage Hodgkin´s lymphoma in Sweden; high incidence of post transplant lymphoproliferative disorder. Bone Marrow Transpl 2010 Oct 18 e-pub)

27


Ett utval av svenska presentationer vid ASH 2010 AML Stefan Deneberg har analyserat global DNA-metylering i diagnostiska benmärgar från 58 de novo AML med normal karyotyp med IlluminaHuman27 Metylering array. Alla patienter var mellan 18 och 67 år och fick standard induktionskemoterapi. Global metylering varierade kraftigt mellan AML prover, men förblev i huvudsak oförändrade under myeloid differentiering. Global metylering var högre vid AML än i normala myeloida progenitorerer (p <0,001). Det sågs inget samband mellan metyleringsnivåer och ålder, vita blodkroppar eller blastantal i benmärg vid diagnos. Ökad global metylering korrelerade signifikant till ökad in vivo kemosensitivitet och överlevnad. CR frekvens efter en kur var 64 % i kvartilen av patienter med högst global DNA-metylering jämfört med 32 % i andra kvartiler (HR 3,9, p = 0,04). Medianöverlevnad för patienter i den mest metylerade kvartilen nåddes inte och var betydligt längre än de 16 månaders medianöverlevnad hos patienter i den minst metylerade kvartilen (p = 0,001). I en Cox regressionsmodell stratifierat för FLT3-mutationsstatus var metyleringsnivå en oberoende prognostisk faktor för överlevnad (p = 0,01) tillsammans med vita blodkroppar (p = 0,01). En funktionell analys visade att NPM1 wt prov uppvisade en anrikning av Homeobox (HOX) genmetylering jämfört med NPM1 muterade fall (p = 1.7x10-11). Den genomsnittliga metyleringsnivån av alla HOX gener var högre hos NPM1 wt fall jämfört med NPM1 muterade fall (p = 0,02). HOX gen metylering kan således vara en mekanism som ligger bakom den tidigare kända skillnaden i HOX-genuttryck mellan NPM1 muterade och omuterade AML patienter.

KLL/Lymfom Anna Halldorsdottir jämförde metyleringsprofilerna hos 20 MCL fall och 30 KLL fall, 15 vardera med omuterad respektive muterad IGHV1. 51 gener identifierades som var olika metylerade i alla jämförelser (MCL mot båda KLL undergrupperna kombinerade och varje subset separat). Bland de 19 gener som var höggradigt metylerade vid MCL var sex (32%) homeobox eller homeodomäninnehållande transkriptionsfaktorer (t.ex. POU4F1, PITX3), medan gener som stimulerar cellproliferation och tumörprogression såsom MERTK och CAMP var hypometylerade. Av de 32 generna som var hyperme28

tylerade vid KLL var sex pro-apoptotiska gener, inklusive DYRK2 och CYFIP2, tumörsuppressorgenen PRDM2 och cellcykelregulatorgenen CCND1. Dessa skillnader som identifierats i den globala metyleringsprofilen mellan MCL och KLL indikerar olika epigenetiska mekanismer som kan vara involverade i patogenesen av dessa Bcellsmaligniteter. Eva Mikaelsson undersöker små leucinrika proteoglykaner (SLRPs) som är en familj av glykosylerade proteiner vilka normalt uttrycks i extracellulär matrix (ECM) i kollagenrika vävnader. Microarraystudier har visat att fibromodulin-genen (FMOD) är överuttryckt vid KLL, genen tillhör SLRP-familjen. FMOD är belägen på kromosom 1q32 och gränsar till två andra medlemmar av SLRP familjen, proline/arginine-rich end leucinerich repeat protein (PRELP) och opticin (OPTC). PRELP uttrycktes på gennivå (RT-PCR) hos alla KLL-patienter (n = 30) och hos 3/5 patienter med MCL, men inte i normala leukocyter (n = 10) eller vid andra hematologiska maligniteter (7 olika typer, n = 35). PRELP protein påvisades i alla KLL prover, men inte i leukocyter från friska donatorer. Molekylär analys av KLL PRELP proteinet visade ett unikt icke glykosylerat 38 kD protein kDa, med en intakt signalpeptid. Ett ”normalt” OPTC protein (50 kDa) påvisades i både KLL tumörceller (n = 30) och normala leukocyter (n = 10). KLL celler uttryckte också ett 37 kDa OPTC som inte har observerats hos friska kontroller. Det unika uttrycket av PRELP och OPTC i CLL (utöver det tidigare rapporterade FMOD) är oväntat och förtjänar ytterligare studier. Hodjatt Rabbani har producerat 6 monoklonala antikroppar med olika isotyper (IgG, IgM) i mus mot de tre extracellulära domäner av Ror1. Prover från 20 KLL-patienter (10 med progressiv och 10 med icke-progressiv sjukdom) inkluderades i denna studie. Frekvensen av Ror1 positiva celler var 24-89%. Patienter med progressiv sjukdom hade ett signifikant högre antal Ror1 positiva celler jämfört med dem med icke-progressiv sjukdom, liksom patienter med omuterade jämfört med muterade IgVH gener. Alla sex antikropparna inducerade apoptos (Annexin V och PARP klyvning) av KLL celler. En högre frekvens av apoptotiska celler sågs till följd av antikroppar riktade mot CRD regionen (bindningsplats för Wnt proteiner) samt en antikropp mot ”cringle


domain” (även det en bindande region för regulatoriska proteiner). Apoptos inducerad av dessa tre antikroppar var signifikant högre än sådan som orsakas av rituximab (p <0,001). Apoptos inducerad av alla antikroppar kunde statistiskt signifikant utökas genom ”crosslinking” av Ror1 antikroppar med anti-Fc F(ab ’)2 antikroppar. Ingen av antikropparna medförde apoptos av PBMC från friska individer (normala PBMC uttrycker inte Ror1). Utveckling av monoklonala antikroppar riktade mot Ror1 kan vara en ny terapeutisk metod vid KLL.

KML Magnus Björkholm presenterade en studie som utvärderat effekten av behandlingsutvecklingen vid KML genom att studera tidstrender för ökad dödlighet både i ett kort och långt perspektiv. Studien visar mycket tydligt den dramatiska förbättring som nya behandlingar (TKI) medfört. Med hjälp av data från Cancerregistret jämfört med den svenska befolkningen stratifierade efter ålder, kön, och kalendertid har den relativa överlevnaden beräknats för alla patienter med diagnostiserad KML i Sverige 1973-2008 (n = 3.173, 1.796 män och 1.377 kvinnor, medianålder 62 år). Patienterna delades in i fem åldersgrupper (<50, 50-59, 60-69, 70-79 och >79 år) och fem tidsperioder (1973-1979, 1980-1986, 1987-1993, 1994-2000 och 2001-2008). 609 stamcellstransplantationer (539 allogena och 70 autologa) hade rapporterats till EBMT registret under studietiden. Incidensen har varit stabil under tiden med en konsekvent manlig dominans. Relativ överlevnad förbättrades med tiden, den största förbättringen noterades under de senaste två tidsperioderna. 5-års kumulativ relativ överlevnad (RSR, 95 % konfidensintervall) var 0,21 (0,17-0,24), 0,23 (0,20-0,27), 0,37 (0,33-0,41), 0,54 (0,50-0,58) och 0,80 (0,75-0,83) i de fem tidsperioderna. 10-års RSR var 0,06 (0,04-0,08) och 0,78 (0,73-0,83) i första och sista tidsperioden. Denna förbättring var begränsad till åldersgrupper upp till 79 år, men mest uttalad hos patienter under 60 år. 5-års RSR för patienter 2001-2008 var 0,91 (0,85-0,94), 0,87 (0,78-0,92), 0,82 (0,72-0,90), 0,75 (0,61-0,86) och 0,25 (0,10-0,47) för de fem åldersgrupper. Äldre ålder vid diagnos och manligt kön var associerad med signifikant högre dödlighet. Framtida studier behövs för att bedöma om mycket gamla (>79 år) KMLpatienter kan ha nytta av en ökad användning av TKIs.

MDS En betydande dysreglering av gener involverade i järntransport och mitokondriell samt erytroid funktion har tidigare visats vid refraktär anemi med ring sideroblaster (RARS). Maryam Nikpour har ytterligare utforskat de molekylära mekanismerna vid RARS genom att studera

transkriptionsprofilen som är associerad med tidig erytroid utmognad i normal benmärg (NBM) och RARS med hjälp av RNA-sekvensering. CD34+ celler odlades i 4 dagar för att möjliggöra erytroid utmognad. cDNA bibliotek bereddes från RNA extraherade vid två tidpunkter (0 och 4 dagar), och har därefter sekvenserats på Life Technologys nästa generations sekvensering plattform Solid. Antalet olika uttryckta gener varierade från 10 till 294. För att härleda potentiella funktionella skillnader mellan prover analyserades funktionen av gener med olika uttryck vid RARS jämfört med NBM. Flera ickekodande RNA inblandade i t.ex. miRNA-bearbetning var kraftigt nedreglerade vid RARS jämfört med NBM. Vidare identifierades en påtaglig dysreglering av två förmodade ”zink finger” transkriptionsfaktorer under erytroid differentiering.

MPN Malin Hultcrantz har identifierat 9.384 MPN patienter (PV n = 4.389, ET n = 2.559, PMF n = 1.048 och MPNNOS n = 1.288) i svenska register. Relativ överlevnadsratio (RSR) och ökad dödlighetsratio (EMRR) beräknades.. Det fanns en betydande total ökad dödlighet för alla undergrupper av MPN, återspeglade i 5-års och 10-åriga RSR på 0,83 och 0,64 för PV, 0,80 och 0,68 för ET, och 0,39 och 0,21 för PMF. Högre ålder vid MPN diagnos var associerad med en sämre överlevnad. Överlevnad av patienter med MPN har förbättrats avsevärt över tid med en EMRR på 0,60 1983-1992, 0,29 1993-2000 och 0,23 2001-2008, beräknat genom att använda kalenderperioden 1973-1982 som referens (1,00). Dock hade MPN patienter av alla subtyper inklusive PV och ET en sämre överlevnad jämfört med den allmänna befolkningen under alla kalenderperioder. Det kan vara troligt att en del av skillnaden i resultaten för ET jämfört med andra aktuella studier studie beror på att PMF som feldiagnostiseras som ET fr a under tidigare kalenderperioder. Dödsorsaker vid MPN består av trombemboliska händelser 24 % (HE 1,4), andra cancerformer 10,6 % (HR 1,1), hematologiska maligniteter 7,2 % (HR 75), blödning 3,2 % (HR 2 , 4) och infektion 2,7 % (HR 4,6). Förekomsten av andra cancerformer som inte orsakar dödsfall i detta material är under utredning.

Myelom Sigurdur Kristinsson har bedömt risken för virus- och bakterieinfektioner hos 5326 MGUS patienter som fått diagnosen 1958-2006, jämfört med 20161 matchade populationsbaserade kontroller. Vid 5 års uppföljning hade MGUS patienter en 2,1-faldig (95 % konfidensintervall (CI) 2,1-2,3) ökad risk att utveckla någon infektion jämfört med kontroller, vid 10 års uppföljning var risken 29


mycket likartad ( HR = 2,2, 95 % CI 2,0-2,3). MGUS patienter hade en 2,2-faldigt (95 % CI 2,0-2,4) och 2,1-faldig (95 % CI 2,0-2,3) ökad risk för att utveckla bakterieinfektioner vid 5 och 10 år, respektive. En signifikant ökad risk (p <0,05) fanns för lunginflammation, osteomyelit, septikemi, pyelonefrit, cellulit, endokardit och meningit. Gruppen har även bedömt risken för att utveckla virusinfektioner. Jämfört med kontrollerna hade MGUS patienter en 2,7-faldig (95 % CI 2,2-3,3) och 2,9-faldigt (95 % CI 2,3-3,7) ökad risken vid 5 och 10 år, respektive, med en signifikant ökad risk för influensa och herpesinfektioner (p <0,05). Risk för infektioner var inte avhängig MGUS subtyp. MGUS patienter med ett M-protein> 2,5 g / dl vid diagnos hade högre risk för infektioner jämfört med dem <0,5 g / dl. MGUS patienter med (jämfört med utan) infektioner hade ingen ökad risk att utveckla multipelt myelom eller relaterade maligniteter. Nyligen har samma grupp visat att patienter med MGUS har en 3-faldig risk för död i bakterieinfektioner. Dessa resultat kan ha klinisk betydelse för behandlingsstrategier och profylaktiska åtgärder samt övervakning av MGUS patienter.

Trombossjukdomar Kristina Sonnevi har studuerat huruvida ett globalt koagulationstest som trombingeneration kan använ-

das som markör för en ökade risken för recidiv av venös tromboembolism (VTE) bland kvinnor i 18-65 år efter ett första fall av djup ventrombos (DVT) eller lungemboli (PE). 139 kvinnor med ett objektivt första dokumenterat fall av DVT eller PE inkluderades i studien vid diagnos. Patienter med cancer eller graviditet inom 3 månader efter den första händelsen uteslöts. Alla patienter följdes upp prospektivt för median 47 månader. Återfall av VTE var objektivt dokumenterade. Inga deltagare tog oralt östrogen under uppföljning. Trombingeneration mättes via kalibrerad automatiserad thrombografi (CAT), i frånvaro och i närvaro av aktiverat protein C (APC). APC känslighetsratio (APCsr) beräknades för att uppskatta APCresistens. I en multivariat Cox-regressionsanalys hade patienter med ETP + APC >169 nM/min en HR för återkommande VTE på 8,8 (p = 0.008) jämfört med patienter med ETP + APC <169 nM/min. Ålder, medfödd trombofili (faktor V Leiden, G20210A mutation) och BMI >30 inkluderades i multivariatanalysen. Hög trombingeneration i närvaro av APC hos kvinnor efter ett första fall av VTE är en indikator för en ökad risk för återfall. Data tyder på att förvärvad APC-resistens är en riskfaktor för återkommande VTE.

Varför är det så få som söker fortbildningsstipendier ? Hematologföreningen har sedan många år delat ut fortbildningsstipendier. Föreningen tycker att det är viktigt att stödja forskare/läkare så att det ges möjligheter att kunna exempelvis presentera sina arbeten på internationella kongresser. Under många år delades fortbildningsstipendierna ut med stöd från läkemedelsindustrin men sedan förra året delas dessa ut via föreningen. De senaste åren har dock intresset för dessa stipendier varit ganska svalt med få sökande. Vi från styrelsen undrar varför det blivit så. Är det så att det finns så få som behöver stipendiepengarna för att kunna besöka internationella kongresser? Finns det så få som skickar in abstract till olika kongresser att fortbildningsstipendier inte behövs? Vi tror och hoppas att det inte är så. Vi vill uppmana er alla att söka dessa stipendier. Om det finns synpukter på detta får ni gärna höra av er till mig på: conny.karlsson@regionhalland.se 30

Vi vill dock gratulera de som erhållit årets första 4 fortbildningsstipendier på 15 000 kronor. Ebba Lindqvist KS för att presentera ett abstrakt med titeln ” Immune related conditions increases the risk of MM and MGUS signifikant” på EHA. Erik Hulegård SU för att presentera ett abstrakt på EHA Christian Kjellander KS där stipendiepengarna skall ge möjlighet till en 8 veckors praktikplats på Royal London Hospital för att fokusera sig på hemoglobinopathier. Honar Cherif Uppsala för ett studiebesök på Whittington universitetssjukhus i London med stor erfarenhet av vuxna med thalassemi under ledning av Dr Faruuk Shah. För styrelsen Conny Karlsson


Ny indikation: Tasigna® – för nydiagnostiserade patienter med Ph+ KML i kronisk fas ■ Den enda tyrosinkinashämmaren med signifikant minskad risk för progression jämfört med Glivec® (imatinib) (2 patienter vs. 12, p<0,006) ■ Signifikant djupare respons mätt som MMR jämfört med Glivec (62% vs. 37%, p<0,001)

TAS201102:79

■ Gynnsam klinisk tolerabilitetsprofil

Ref. Saglio G et al for ENESTnd Investigators. N Engl J Med 2010;362(24):2251-59 Tasigna är indicerat för behandling av vuxna patienter med nydiagnostiserad Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas. Dosering: Rekommenderad dos av Tasigna är 300 mg två gånger dagligen med cirka 12 timmars mellanrum och skall inte tas tillsammans med måltid. Mat skall inte intas under 2 timmar närmast före och minst en timme efter dosintag. Kapsel 150 mg, 112 styck i blister. Produktresumén uppdaterad 2010-12-20. R. F. ATC-kod: LO1XE08. För fullständig information, förmån och priser vg. se www.fass.se.

31

Novartis Läkemedel, Box 1150, 183 11 TÄBY, tel 08-732 32 00, Fax 08-732 32 01, www.novartis.se


Reserapporter från ASH 2010 52:a årets ASH-möte var mitt första och största som jag någon gång varit på. 21 000 deltagare från 102 länder var på mötet i Orlando, Florida. Programmet var mycket intressant både för kliniker och forskare. Det som var intressant för mig följer här: E.Donnal Thomas Prize fick Leonard Zon, Children’s Hospital Boston, Harvard Medical School. Han berättade att hematopoetiska stamceller kan självförnyas och differentiera till olika linjer av blodceller. Under utvecklingen utrycks olika transkriptionsfaktorer i olika delar av embryot. Signaltransduktion som är viktigt för bildning av blodstamceller har studerats med hjälp av modellorganism, zebrafisk. Zons forskargrupp har identifierat gener hos zebrafisk som är viktiga för hematopoesen (GATA1, Mix1-hox, cdx-hox, PGE2) och nu är på väg att utveckla behandlingsmodeller av leukemi och lymfom.

Pediatriska tumörer Mignon Loh, San Fransisco, berättade om mutationer vid juvenil myelomonocytleukemi (JMML) i samma gen, PTPN11, som orsakar Noonan´s syndrom. Genen kodar för protein tyrosinfosfatas som reglerar växt, differentiering och celldelning. PTPN11 mutationer vid JMML har mycket stark effekt och de kunde inte tolereras i germline celler. Germline mutationer i genen som kodar för E3 ubiquitin ligas (CBL) orsakar utvecklingsstörning och predisponerar till JMML. Ca 10-15% av JMML patienter är bärare av homozygota CBL mutationer som till följd av förlust av normal allel och duplicering av mutant allel. Meinolf Suttorp från Dresden presenterade data om behandling av KML hos barn. Stamcellstransplantation har varit standard vid behandling 32

av KML hos barn, men 2010 hade antalet BMT minskat ordentligt jämfört med 2000 då imatinib började inkluderas i behandlingsarsenalen. Behandling vid barn ALL diskuterats av Stella Davies från Cincinnati. NOPHO 2006- protokollet ger bättre resultat än BMT med 50 % overall survival. Barn med T-ALL och ALL med Ph-kromosom fick tidigt relaps, inom 30-36 månader efter BMT. I alla fall är uppföljning av MRD med flödecytometri eller PCR teknik är viktig. Föreläsningen avslutades med ett ordspråk av den brittiske filosofen Bertrand Russel; ”Not to be absolutely certain is, I think, one of the essential things in rationality”. Med hjälp av SNP-array har Mary Rellings forskningsgrupp från St. Jude Children’s Research Hospital hittat minst två sekvensvarianter som predisponerar för utveckling av barn-ALL. Polymorfier i generna ARID58 och IKZF1 kan ligga bakom ca 40 % av populationsrisken för ALL, dock varierande beroende på populationens ursprung. Polymorfier, speciellt i ARID58 genen, associeras med ALL-risk men också med specifik subtyp av ALL (ARID58 polymorfi och hyperdiploid ALL). Polymorfi i SLC01B1 påverkar farmakokinetiken av metotrexat. Behandling av barnleukemi med rearrangemang av Mixed Leanage Leukemia Gene (MLL) är mycket komplicerad. Ronald Stam från Rotterdam visade ett unikt genuttryck jämfört med andra ALL subtyper. Genaktivering beror på histonmodifiering och påverkas av MLL fusionsproteinet. I barnleukemi med MLL rearrangemang förklaras geninaktiviering av promotorhypermetylering. Deras resultat antyder att demetylerande substanser kan resultera i ak-

tivering av genuttryck och inducera celldöd av leukemiska celler.

Nya diagnostiska metoder i framtiden Nya diagnostiska och prognostiska molekylära markörer vid AML och KLL söks hela tiden varför det pratades en del om ”next generation sequencing” vs cytogenetik. Med denna nya metoden ergålls information om alla gener och translokationspartners om translokation finns. Med sekvensering av hela cancergenomet hos patienter med terapirelaterad AML hittades 23 mutationer. I de fall där antal blaster är mindre än 60 % minskar kvaliteten av analysen och tolkning försvåras. Helgenomsekvensering tar ca 1 vecka och kostar $3500, men det är bara tid och kostnad för själva analysen, tolkning och rapportering kan inte vara enkel.

Workshop ”Personalised medicine” D Ginsburg som är en genetiker från Howard Hughes Medical Institute började med en definition. Han föreslår att vi bör kalla “personalized medicine” för ”tailored, individual, customised”. Han diskuterade vad en läkare ska berätta till en patient som kommer med SNP data från kommersiell firma (analyser kända som Direct-To-Consumer, DTC), där patienten förväntar sig en tolkning och även råd om förhöjd risk för vissa sjukdomar. Dr Ginsburg nämnde att inte alla vill testa sig, även om allvariga sjukdomar förekommer i familjen, t.ex. Huntington. Läkaren måste vara säker på att patienten vill ha information. Information kan påverka medicinering, leda till ändrad livsstil eller inte ha någon effekt alls. Dr Garcias föreläsning ”Pharmacogenetics- are we there yet?” avslutades med att vi är inte där. Han


diskuterade polymorfier (SNPs) i VKORC1 och CYP2C9 gener som kan ändra sensitivitet för warfarin, dock finns inga bevis för att

människor med dessa SNP-ar har förhöjd risk för kardiovaskulära sjukdomar.

Kort sammanfattning av några av nyheterna från ASH. Abstract nr 1 handlade om TET2 mutationer som påvisats vid flera myeloiska maligniteter och vars funktion hittats varit okänd. TET2 kodar för ett enzym som katalyserar ombildning av 5-methylcytosine (5-mC) till 5-hydroxymethylcytosine (5-hmC) som i sin tur påverkar epigenetisk reglering. Normal TET2 funktion verkar behövas för normal myelopoes. Mutationer i genen leder till minskad enzymaktivitet vilket resulterar i framförallt hypometylering. TET2 mutationer gynnar utveckling av myeloida maligniteter men det är fortfarande inte klarlagt om muterad TET2 har någon prognostisk information. Analyser av 800 patienter visade att TET2 mutationer finns hos 14 % av alla patienter med MPN, 20-30 % av post-MPN AML och de novo AML medan frekvensen var högre vid KMML (50 %). Andra nya mutationer som beskrivits i varierande frekvens vid MPN är LNK, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2, CBL och IKZF1. JAK2, MPL och LNK påverkar cytokinproduktion och signalering medan ASXL1 and EZH2 verkar liksom TET2 istället vara involverade i epigenetisk reglering av transkription.

TG101348 kan förutom att förbättra symptom reducera leukocytos och trombocytos. CYT387 har visats förbättra anemi. Man har även sett att både INCB018424 och TG101348 kan förbättra benmärgsutseendet och minska JAK2 allelbörda. Hittills har dessa läkemedel framförallt testats vid myelofibros men man har också sett goda effekter hos PV- och ET-patienter som är refraktära eller intoleranta mot hydroxyurea.

Flera föreläsare uppdaterade oss om några av de JAK2-hämmare som kommit längst i kliniska studier. JAK2hämmarna har lite olika profil, både avseende effekt och biverkningar, beroende på hur mycket de hämmar icke-JAK2-mål såsom JAK1 och FLT3. Effekten av preparaten är oberoende av patientens JAK2-status. Den hittills mest välstuderade JAK2-hämmaren heter INCB018424 och har god effekt på allmän-symptom och splenomegali.

Stor tack till Svensk Förening för Hematologi för mitt stipendium till detta spännande och lärorika möte. Irina Golovleva

Tiziano Barbui presenterade en genomgång av 1104 patienter som diagnosticerats med ET enligt tidigare kriterier där benmärgspreparaten granskats och omklassificerats enligt de nya WHO kriterierna. Åttioen procent av patienterna verifierades som ”true ET” enligt WHO medan 16 % klassificerades som tidig, prefibrotisk PMF. Risken att utveckla tromboser var lika hos ET och PMF medan risken för att utveckla myelofibros var högre i gruppen med prefibrotisk PMF, (1 % vs. 0,5 % patienter/år; p=0,04). Även leukemirisken var högre vid tidig PMF; 10- och 15-års kumulativ risk var 5,6 % och 11,7 % jämfört med 0,7 % och 2,1 % vid ET. Overall survival var högre hos patienter med ET, 15-år överlevnad var 80 % vid “true ET” jämfört med 59 % vid PMF. Sammanfattningsvis ger benmärgshistologi med noggrann distinktion mellan ET och tidig PMF viktig prognostisk information gällande både myelofibros- och leukemiutveckling samt överlevnad hos dessa patienter. Magnus Björkholm presenterade relativ överlevnad för patienter diagnosticerade med KML i Sverige 1973-2008. Överlevnaden har

förbättrats avsevärt sedan introduktionen av Glivec 2001. I gruppen >79 år har förbättringen inte varit lika stor som i de andra åldersgrupperna vilket till stor del beror på att patienter >79 år inte får TKI i samma utsträckning som yngre patienter. Två föredrag om andra generationens TKI, dasatinib och nilotinib visade att bägge ger högre andel cytogenetiska svar jämfört med imatinib. Major molecular response (MMR) vid 18 mån hos patienter som behandlats med 100 mg Dasatinib per dag var 57 % vs 41 % för imatinib 400 mg per dag (p= 0,0002). I nilotinibstudien var MMR efter 24 månaders uppföljning 66 % hos patienter som fick nilotinib 300 mg x 2 och 62 % hos patienter som fick nilotinib 400 mg x 2 jämfört med 37 % hos patienter som behandlades med imatinib 400 mg x 1 (p < 0,0001). Progression till accelererad fas/blastkris var ovanligare vid både dasatinib och nilotinib jämfört med imatinib. Bägge föredragshållarna drog slutsatsen att deras preparat borde ersätta imatinib som förstahandsval. Vi får vänta och se vilken svenska KML-gruppen bestämmer sig för. Det presenterades även data från flera nya tyrosinkinashämmare där ponatinib verkar intressant då den har effekt vid alla kända mutationer bakom imatinib-resistens inklusive T315I-mutationen. Sigurdur Kristinsson föreläste på en educational session om tromboser vid multipelt myelom. Myelom ger förutom ökad risk för venös trombos även ökad risk för arteriell 33


trombos (TIA, hjärtinfarkt, ischemisk stroke och angina). MGUS går också med en ökad trombosrisk vilket inte enbart kan förklaras av transformation till myelom. Trombosrisken påverkas inte av M-komponentens nivå, däremot är det bara MGUS med M-komponenter av IgG eller IgA

som har ökad risk, inte IgM. Högst risk för trombos ses hos nydiagnosticerade myelompatienter som behandlas med lenalidomid/thalidomid framförallt i kombination med högdos steroider eller cytostatika. Vid kombinationsbehandling med bortezomib är trombosfrekvensen låg och man

kan därför undra om bortezomib skulle kunna ha en skyddande effekt.

Genom ett resestipendium fick jag möjlighet att åka till förra årets ASH möte i Orlando, Florida. Flera mycket intressanta studier på patienter med multipelt myelom presenterades. Nedan följer en kort beskrivning av några av dessa.

prednisolon (TP) som underhållsbehandling, jämfört med placebo efter högdosbehandling hos myelom patienter (n = 332). I den studien analyserades, förutom överlevnad och progressions-fri överlevnad, även livskvalité. Resultaten blev att progressions-fri överlevnad var signifikant bättre hos de patienter som fick TP. Däremot sågs ingen skillnad i överlevnad mellan grupperna och livskvalité var signifikant sämre hos TP patienterna.

len som har kommit fram. Flera av dessa används redan i klinisk praxis och andra har visat effekt i kliniska studier. Ett av dom är pomalidomid, som liknar talidomid och lenalidomid när det gäller struktur och mekanismer. I en fas 2 studie, inkluderades 120 patienter med myelom som var refraktärt mot både lenalidomid och bortezomib, och behandlades med 4 mg pomalidomid (och dexametason) per dag. Respons sågs hos 28 % av patienterna och biverkningar var framförallt hematologiska och infektioner. I en annan studie, gavs 4 mg pomalidomide per dag och dexamethasone till myelompatienter refraktära till lenalidomid och bortezomib, med 40 % respons. Carfilzomib är en ny proteasomhämmare, som är effektiv vid myelom. I en studie på 257 patienter, refraktära mot bortezomib och talidomid eller lenalidomid, var respons 24 % och medianöverlevnad var 15,5 månader. Elotuzumab, en anti-CS1 antikropp, är ytterligare ett läkemedel mot myelom som verkar lovande. Två studier presenterades på ASH, och såg man att patienter med refraktärt myelom svarade i stor utsträckning på denna behandling.

Effekten av underhållsbehandling med de nya läkemedlen studerades i ett flertal studier. I en fas 3 studie (CALGB 100104), randomiserades nydiagnostiserade myelom patienter efter högdosbehandling med melfalan till underhållsbehandling med lenalidomid (10 mg per dag) eller placebo. Risken för progression var signifikant mindre hos patienter som behandlades med lenalidomid, men man såg fler grad 3 biverkningar, framförallt hematologiska. Ingen skillnad i överlevnad fanns dock mellan grupperna. Franska gruppen presenterade en snarlik studie (IFM 2005-20), där nydiagnostiserade patienter (n = 614) fick lenalidomidkonsolidering efter högdosbehandling och randomiserades sedan till lenalidomid (10-15 mg per dag) eller placebo. I denna studie kunde man visa att progressions-fri överlevnad var signifikant längre hos dem som fick lenalidomidunderhållsbehandling, men ingen skillnad i total överlevnad fanns mellan grupperna. Här såg man också att sekundära maligniteter var vanligare hos de patienter som fick underhållsbehandling med lenalidomid jämfört med placebo. I en studie studerades (NCIC CTG MY.10) effekten av talidomid och 34

Underhållsbehandling med bortezomib studerades även hos myelompatienter efter högdosbehandling. I en fas 3 studie randomiserades 744 patienter till induktionsbehandling med antigen bortezomib, doxorubicin, dexametason (PAD) följd av högdosbehandling och underhåll med bortezomib 1,3 mg/m2 varannan vecka, eller induktion med VAD, följt av högdosbehandling och underhåll med talidomid. Progressions-fri och total överlevnad var signifikant bättre hos de patienter som fick bortezomibbaserad behadling. Om denna skillnad beror på bättre induktions- eller underhållsbehandling är oklart. Sammantagit är det oklart om och i så fall vilken underhållsbehandling är lämplig för patienter med multipel myelom efter högdosbehandling. I stora populationsbaserade studier har man sett att överlevnaden i myelom har blivit bättre de senaste åren. Detta beror sannolikt på högdosbehandling och de nya läkemed-

Tack Svensk förening för Hematologi för att jag fick möjlighet att åka till ASH i Orlando! Malin Hultcrantz

Det blir spännande att följa utvecklingen i behandling av patienter med multipelt myelom de kommande åren. Stort tack till Svensk förening för Hematologi för att jag fick möjlighet att åka till ASH! Sigurdur Yngvi Kristinsson


ARZERRA® är indicerat

ARZERRA® gav 58 % respons* som monoterapi vid refraktär KLL.1 ARZERRA® var generellt vältolererat utan oväntade biverkningar för en CD 20 antikropp.1

* Komplett + partiell remission 1. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, Stilgenbauer S, Williams CD, Hellmann A, Robak T, Furman RR, Hillmen P, Trneny M, Dyer MJ, Padmanabhan S, Piotrowska M, Kozak T, Chan G, Davis R, Losic N, Wilms J, Russell CA, Osterborg A; Hx-CD20-406 Study Investigators. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010 Apr 1;28(10):1749-55. Arzerra (ofatumumab)human monoklonal antikropp, ATC-kod L01XC10 , Rx, EF Indikation: Arzerra är indicerat för behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) hos patienter som är refraktära mot fludarabin och alemtuzumab. Varningar/försiktighet: Arzerra ska administreras under övervakning av läkare med erfarenhet av cancerbehandling och i en miljö där det finns omedelbar tillgång till komplett utrustning för återupplivning. Dos av ofatumumab enligt doserings schema se fass.se. Styrkor och förpackningar:100mg/5 ml koncentrat för infusion. Förpackningar om 3 eller 10 inj.flaskor. För fullständig information om säkerhetsföreskrifter, kontraindikationer, biverkningar och dosering se www.fass.se. Översyn av produktresumén datum: 19 April 2010

GlaxoSmithKline AB, Box 516, 16929 Solna, tel:08-6389300, fax 08-6389460, www.glaxosmithkline.se

20100512ARZE:405

för behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) hos patienter som är refraktära mot fludarabin och alemtuzumab


Hippokrates på nätet- doktorn i cyberrymden Rapport från Svenska Läkaresällskapets etikdag 9 nov 2010 Jag vill försöka återge etiska frågor och reflektioner som togs upp. Etik är ingen exakt vetenskap och min rapport färgas säkert av mina tolkningar. Värdet är dock att etiska frågor belyses och hålls levande. Viktigt är att inbjuda till etiska reflektioner och dialoger, att reflektera över sin egen etiska kompass.Medicinsk etik följer oss i en föränderlig värld. Ingemar Engström (ordförande i SLFs delegation för medicinsk etik) inledde med de etiska principerna, fortsatt viktiga i läkekonsten: Göra gott- arbeta för patientens bästa. Aldrig skada. Autonomi. Rättvisa. I den nya läkar- patientrelationen har tillkommit patientens rätt att vara delaktig, shared decision. Patienten är idag ofta välupplyst och vi har som läkare fått en ny expertfunktion. Läkaren är expert på sjukdomen, patienten är expert på sig själv. Viktigt är att skapa ett gott möte med förtroende, ömsesidighet och samarbete. Patienten ska känna sig delaktig. Medicinens 3 E: Etik - Erfarenhet - Evidens. Med utveckling, möjligheter och utökad medial information följer nya frågor: Vem driver utvecklingen? I vems intresse sker förändring? Vem bevakar etiska konsekvenser? IE citerade David Hume: Av vad som är följer inte vad som bör. Anne Brynolf (läkarstuderande, LT) tog upp datajournalen och teknisk utveckling som möjligheter. Vi måste inse att dagens system inte är perfekta men att vi som läkare måste vara med i utvecklingen. 36

Än är vi läkare dåliga kravställare. Patienten har rätt att spärra känslig information men vi måste informera om risken med detta, att viktig information inte blir tillgänglig. Olika synpunkter framkom under dagen vad gäller läkaren som bloggare, Twitter och Facebook. Alla var överens om att det måste ske med omdöme, sekretess gäller även här. • Att ta upp patientfall på blogg får aldrig beskrivas så att man förstår vilken individ det gäller. • Att skriva om sitt jourpass på Facebook, blogg eller kommunicera med patient är olämpligt. • Att ta vara på digital teknik för att diskutera knepiga frågor är en möjlighet och kommer sannolikt ta mer plats i framtiden. Det innebär också att de etiska frågorna kommer att ta än mer plats, vilket kräver utbildning. Jonas Ludvigsson (doc. barnläkare USÖ) framhöll att ”den bloggande läkaren” har möjlighet att marknadsföra sitt arbete. Inte jag är ”bäst”, men jag är bra. Att kunna bistå med relevant information och att justera missuppfattningar är en möjlighet. Därtill att kunna stödja ideell verksamhet, ex skapa resurser, medlemmar. Viktigt är att fundera på om du bloggar: Gör du det som privatperson? Som representant för arbetsgivare? Vad tycker din arbetsgivare? (inte säkert negativt) Andreas Ekström (kulturjournalist, författare till boken ”Googlekoden”) berättade om Googles

snabba utveckling över hela världen. Kommer Google att erbjuda gratis journalsystem i framtiden?? Hur skulle vi förhålla oss till det? Var går gränsen för insyn och sekretess? Thomas Flodin (ordförande i SLFs etik- och ansvarsråd, EAR) tog upp ämnet marknadsföring. Även här finns nya möjligheter genom Internet. Tidigare annonsering i tidskrifter har utvecklats med ny teknisk kommunikation i radio, TV och Internet. Internet möter större publik och sker direkt. Internet innebär nya tjänster, nya möjligheter och nya risker. Det kommer sannolikt att öka. I SLF etiska regler kan vi i regel 19 läsa: Läkaren ska avhålla sig från påträngande marknadsföring och från att på annat olämpligt sätt fästa uppmärksamhet på sin person och läkargärning. Som komplettering till de etiska reglerna finns Marknadsföringsregler att läsa på SLFs hemsida. Ex. regel 4: Marknadsföring av läkarverksamhet ska vara saklig och korrekt samt värdig till form och innehåll. Marknadsföringen ska även i övrigt vara tillbörlig. Regel 8: Läkare får inte medverka i till allmänheten riktad läkemedelsreklam eller i marknadsföring framstå som garant för visst läkemedel eller viss produkt som har framtagits av annan och har samband med läkarverksamhet. EAR ansvarar för enhetlig praxis och bedömer när regler behöver uppdateras. Internet tar större del i våra liv och fungerar


allt mer som informationskälla för både läkare och patienter. Patienter hämtar hälsoinformation till 80 % från Google. Det är viktigt att informationen är korrekt! Åsa Kadowaki (psykiater, nätverket Läkare med gränser) underströk att det är viktigt att vi har en helhetssyn när vi informerar patienter. Att få information om allt som kan drabba patienten kan skapa oro → information om hälsa kan skapa ohälsa! Hon poängterade också vikten av själva mötet, att se varandra! Reflektioner kring de etiska principerna: Göra gott (vad är att göra gott). Ökad information? Patienten kommer inte att ha alla symtom, sjukdo-

mar, biverkningar som dem läst om. Inte skada (vad är att inte skada). Patientens egna tankar, tolkningar av information kan få dem att känna sig kränkta men ibland måste det kännas värre för att hjärnan ska kunna lära om ( habituering).. Känslan är inte farlig. Rättvisa (vad är rättvisa) Ibland måste vi acceptera verkligheten. Är det rättvist att återupplivas med hjärnskada och ett fortsatt liv med handikapp som följd? Autonomi (är patienten alltid autonom). Vi är inte alltid autonoma när vi är sjuka, läkaren kan behöva ta över beslut. Patienten har rätt till information men information och kunskap är inte samma sak. Patienten kan ha inhämtat information och läkaren

har kunskapen, kan göra den medicinska bedömningen = läkekonst. Mötet med tillit och omdöme är viktigt i patient- läkarrelationen. Thorbjörn Larsson (VD Vårdalstiftelsen) avslutade dagen med att vi alla i vården behöver ställa oss frågorna: Vad är vi till för? Vad behöver patienten? När man låtit patienter själva beställa tid för återbesök via nätet har antalet besök snarast minskat och patientens välbefinnande ökat. Kan vi använda Internet mer vid bokning av besök? Eva Hesse-Sundin, representant för etiska frågor SHF

Två sidor av Ecalta® (anidulafungin) Ecalta förenar styrka och enkelhet vid behandling av allvarliga invasiva candidainfektioner: Styrka

Fungicid effekt Brett spektrum

Enkelhet Fördelaktig farmakokinetik – Doseras oberoende av patientens leveroch njurfunktion – Inga kända läkemedelsinteraktioner Ecalta tillhör echinocandinerna och har indikationen invasiva candidainfektioner hos vuxna icke-neutropena patienter. Effekt utan dosjustering

Förpackningar: Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mg vitt till benvitt frystorkat pulver. 1x100 mg injektionsflaska. För fullständig förskrivningsinformation se www.fass.se. Datum för senaste översynen av produktresumé: 12 okt 2010.

ECA101112PSE04

Referenser: Reboli A, et al. N Engl J Med 2007; 356: 2472-82 och Produktresumé Ecalta ® (anidulafungin). Ecalta ® (anidulafungin). Rx. Ingår inte i läkemedelsförmånen. Indikation: Behandling av invasiv candidiasis hos vuxna icke neutropena patienter.

Pfizer AB. Telefon 08-550 520 00. Fax 08-550 520 10. www.pfizer.se

C279558_Ecalta_Annons_165x120.indd 1

10-11-12 15.19.14

37


Uttalande ifrån svenska KMLgruppen Med anledning av att European Medicines Agency (EMA) och Läkemedelverket 6/12 2010 godkänt dasatinib (Sprycel®) för behandling av patienter med nydiagnosticerad kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas samt att nilotinib (Tasigna®) troligen snart också blir godkänt på denna indikation vill den svenska KML-gruppen göra följande uttalande: Introduktionen av tyrosinkinashämmaren imatinib (Glivec®) i början av 2000-talet har medfört påtagligt förbättrade terapisvar och ökad långtidsöverlevnad för patienter med KML i kronisk fas. Nu kommer data från den andra generationens tyrosinkinashämmare, där aktuella godkännanden av dasatinib och nilotinib baseras på tidiga rapporter från DASASION respektive ENESTnd-studierna1,2. På ASH-mötet i början av december presenterades uppföljande 18 respektive 24 månadersdata från dessa bägge studier. Således kommer det sannolikt snart att finnas tre effektiva läkemedel

38

godkända för behandling av nydiagnosticerad KML. KML-gruppen noterar dock att även om Sprycel och Tasigna nu godkänns för behandling av nydiagnosticerad KML så har de ännu ej åsatts pris för denna indikation av Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV). Vad gäller Tasigna finns nödvändig tablettstyrka (150 mg) för första linjens behandling ej heller ännu tillgänglig. För nyinsjuknade patienter med KML i kronisk fas rekommenderar den svenska KML-gruppen för närvarande att dessa i första hand erbjuds deltagande i en klinisk studie. Samtliga sjukvårdsregioner i Sverige deltar idag i planering och genomförande av denna typ av studier, godkända av etik- och läkemedelsmyndigheter, där effekter och biverkningar av modern KMLbehandling utvärderas. Vi rekommenderar att kontakt tages med KML-ansvarig hematolog på respektive regionklinik för information om aktuella studier.

Vad gäller behandling av denna patientgrupp utanför klinisk studie hänvisar den svenska KML-gruppen tills vidare till gällande nationella behandlingsriktlinjer från april 2010 www.sfhem.se. När både Sprycel och Tasigna godkänts och prissatts för primärbehandling vid KML och när resultaten från 18 respektive 24-månaders uppföljningar av DASASION respektive ENESTnd-studierna analyserats närmare kommer svenska KML-gruppen att komplettera/revidera behandlingsriktlinjerna för KML. Svenska KML-gruppens arbetsgrupp för nationella behandlingsriktlinjer,

Referenser 1. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362:22602270. 2. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362:2251-2259.


Vem kunde veta att ett semikolon var så viktigt? Årligen anordnar Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) och American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) en gemensam kongress om hematopoetisk stamcellstransplantation - Tandem. Mitt första Tandem-möte var i Tampa 2009 och det var där som grunden lades till allt resande över Atlanten som jag har företagit mig under 2010. CIBMTR administrerar ett världsomspännande register för hematopoetisk stamcellstransplantation (500 centra) och vid Tandem-mötet kan man föreslå vetenskapliga studier i detta register. Med gott stöd från professor Olle Ringdén föreslog jag en studie om ”graft failure” vid Tandem-mötet 2009. Det finns 19 olika ”working committees” som administrerar studieförslagen och mitt studieförslag hamnade i ”Regimenrelated toxicity and supportive care working committee”. Men, det var inte bara jag som hade föreslagit en ”graft failure”, utan två amerikaner hade föreslagit liknande studier. Efter en livlig diskussion sammanfogades de tre studieförslagen till en gemensam studie om ”primary graft failure” (<0.5 x 109/l neutrofila dag +28) efter myeloablativ konditionering. Inför årets Tandem-möte i Orlando hade jag efter ett antal telefonkonferenser utsetts till ”primary investigator” och mina två amerikanska kollegor blev ”co-investigators”. Jag hade reviderat utkastet till studieprotokollet fler gånger än jag kan komma ihåg för att tillgodose alla synpunkter, och det kändes därmed mycket tillfredsställande att

äntligen få presentera protokollet vid kommitténs sammanträde. Dessa sammanträden är öppna för alla kongressbesökare, så trots att jag hade reviderat protokollet så många gånger så fanns det ändå många kollegor med synpukter och förslag som vi ännu inte hade identifierat eller diskuterat. Direkt efter Tandemmötet åkte jag till CIBMTR i Milwaukee. Det var knappt 10 mil till Chicago, men jag hade så mycket arbete att göra att jag fick snällt stanna i Milwaukee och arbeta. Jag tror att de flesta vet vad SAS är och då menar jag inte det konkurshotade SAS (Scandinavian Airlines System) utan det mer välmående SAS Institute Inc., Cary, NC, USA. Statistical Analysis System (SAS) kan inte flyga men för statistiska beräkningar är det kraftfullt. Jag tillhör den generationen som slapp konfronteras med MS-DOS innan Apple kom med mer användarvänliga operativsystem, men nu 20-30 år senare skulle jag manövrera ett program där det inte går att ”klicka” sig fram utan man måste formulera felfria kommandon; Procedure = proc och sen är det bara att börja:proc sort by age, proc print var age run. Men varför händer inget?

Det var nu jag lärde mig den nya betydelsen av ett semikolon: proc sort; by age; proc print; var age; run;. De krävs för SAS skall fungera! Inte nog med det man var även tvungen att skapa majoriteten av alla variabler som t. ex. åldersgrupp (agegp): *Agegp; If 0<=age<10 then agegp=1; else If 10<=age<20 then agegp=2; else osv. Från februari till maj 2010 arbetade jag först med att gå igenom alla rapporterade patienter som genomgått en allogen stamcellstransplantation mellan 1995-2008 för att extrahera de som fått en myeloablativ konditionering. Därefter fick jag gå igenom rapportblad bl.a. för att exkludera patienter med progressiv sjukdom och komplettera ”missing data”. Vid Tandem-mötet i februari hade man föreslagit ytterligare variabler som kan påverka ”primary graft failure”, bl a virala infektioner under första månaden efter transplantation, immuniserad donator, stråldos, busulfandos etc. Efter att ha skapat alla dessa variabler och minimerat mängden saknad data hade vi ett rent och tillförlitligt dataset och den statistiska analysen kunde börja. Jag hade dock 39


missat att studieprotokollet skulle gå ytterligare ett varv i kommittén innan det kunde verkställas. Detta medförde ytterligare kommentarer och revisioner från de 20 -talet personer som sedermera är med i den ”writing committe” som bildades i juni 2010. Väl hemma i Sverige har jag insett att mer eller mindre ingen på Karolinska Institutet använder SAS. Det är juni månad och de flesta har hunnit gå på semester, men jag får tag på en lektor vid institutionen för biostatistik och epidemiologi. Med hans hjälp kunde jag skaffa mig en egen version av SAS till min laptop och under sommaren körde jag lite - proc logistics - för att identi-

FWDSE/2010/014

YOU’VE WON THE BATTLE DON’T LOSE THE WAR

40

fiera risk faktorer för ”primary graft failure” bland 22 468 patienter som transplanterats med allogen benmärg eller perifera hematopoetiska stamceller mellan 1995-2008. Efter att ha kört samtliga univariata analyser i början av hösten började jag att bygga den multivariata logistiska regressionsanalysen. Efter att ha filat på multivariatanalysen i ett par månader började vi i november att författa ett abstrakt till European Blood and Marrow Transplantation Group’s (EBMT) årliga kongress i Paris 2011. Detta abstrakt är nu submitterat och jag har nu börjat titta på riskfaktorer för primary graft failure hos patienter som fortfarande

är neutropena 3 veckor efter transplantation. För den som är nyfiken kan jag berätta att 1278 (5.6 %) patienter i materialet hade primary graft failure, och några av de starkaste riskfaktorerna var myeloproliferativ sjukdom, ung patient (<30 år), manlig donator till kvinnlig recipient, major AB0-inkompatibilitet. Jag kan varmt rekommendera unga kollegor att föreslå studier vid CIBMTR och slutligen vill jag tacka Svensk Hematologisk Förening som bidrog till att jag kunde utföra denna forskning. Richard Olsson, Karolinska/ Huddinge

You’ve worked hard and your patient is recovering. Then signs of an invasive fungal infection appear – and time starts running out. Prescribe AmBisome. Effective against major fungal pathogens1-4, it helps survivors survive2-6

Ambisome® förkortAd produkttext AmBisome® (amfotericin B inkapslat i liposomer Rx,F) 50 mg pulver till infusionsvätska, lösning. indikationer: Svåra systemiska och djupa svampinfektioner orsakade av candida eller aspergillus hos patienter som inte svarar på behandling med konventionellt amfotericin B, som utvecklar njurtoxicitet eller där behandling med konventionellt amfotericin B anses kontraindicerad på grund av misstänkt nedsatt njurfunktion. Visceral leishmaniasis. Empirisk behandling av förmodad svampinfektion hos neutropena patienter med feber. kontraindikationer: Överkänslighet mot amfotericin B eller andra ingående substanser. Graviditet och amning: (B2 och IVa) AmBisome skall enbart användas under graviditet och amning om de möjliga fördelarna överväger de potentiella riskerna. förpackning: 10 injektionsflaskor innehållande 50 mg pulver till infusionsvätska. Ytterligare information: Vid förskrivning och för aktuell information om villkor i förmånssystemet, förpackningar och priser se www.fass.se. Baserad på produktresumé: 2008-07-17 1. AmBisome Summary of Product Characteristics (Sweden) (2008). 2. Walsh TJ et al. N Engl J Med 2002; 346 : 225-234. 3. Cornely OA et al, for the AmBiLoad Trial Study Group. Clin Infect Dis 2007; 44: 12891297. 4. Kuse ER et al. Lancet 2007; 369: 1519-1527. 5. Walsh TJ et al. N Engl J Med 1999; 340: 764-771. 6. Richardson M and de Pauw B. Clin Microbiol Infect 2008; 14 (Suppl. 4): 1–4.


Kort rapport från Karolinska Hematology Seminar VIII År 2010 års möte ägde rum på vackra Rånäs slott i Roslagen och traditionsenligt i skarven mellan sommarsemester och höstterminstart (26-27 augusti). Det var, liksom tidigare, arrangerat av Magnus Björkholm och medarbetare vid Karolinska Universitetssjukhuset samt med stöd av Roche. Ett 30-tal svenska yngre och äldre hematologer deltog. Första dagen innehöll föreläsningar om KLL (Michael Hallek, Köln), myelom (Michel Attal, Toulouse), AML (Bob Löwenberg, Rotterdam) samt en inspirerande kvällssession på tema ”how are researchers motivated” av prof Georg Klein. Andra dagen ägnades åt hemoglobinopatier (Paus Telfer, London), mediastinala tumörer (Peter Johnson, Southampton) och prevention av infektioner hos immundefekta hematologipatienter (Peter Donell, Nijmegen). Nedan några intryck om AML och infektioner från mötet. AML utpekas ibland som ett område där ”det inte hänt som mycket senaste åren”. Bob Löwenbergs hävdade i kort historisk tillbakablick motsatsen, låt vara att vi senaste åren inte sett något stort terapigenombrott. Vad gäller traditionella cytostatika framhöll BL två relativt nyliga studier vid yngre respektive äldre AML, båda publicerade i NEJM (vol 361, no113), vilkas resultat talar för vi bör ge en högre antracylindos vid induktionsbehandling av AML. HOVON-gruppen har jämfört daunorubicin 90 mg/m2 med 45 mg/m2 i DA till äldre (60+; n = 813) och såg då en högre andel kompletta remis-

sioner med den högre dosen (64 vs 54 %) utan mer toxicitet. I subgrupperna 60-65 år, samt hos de med CBF-AML (t 8;21, inv16) sågs även en signifikant bättre överlevnad. I den amerikanska studien (Fernandez et al) gjordes motsvarande jämförelse hs yngre (<60 år; n = 657) AML och med såväl en högre CR-rate som längre överlevnad hos de som fick högre antracyclindos. Huruvida daunorubicin 90 mg/m2 är bättre än 60 mg/m2, vilket föreskrivs av det svenska nationella riklinjerna, vet vi dock inte. I HOVONs pågående flerarmade Fas-II-studie vid äldre AML (pick-the-winner-design) undersöker man värdet av tillägg av olika ”nya-lovande-droger” till DA, bl.a. clofarabin, angiogeneshämmaren bevacizumab och lenalidomid. Vad gäller indikationer för alloSCT har HOVON liksom den svenska nationella gruppen, en ganska ”offensiv” syn. Däremot har man inte som vi utmönstrat autolog SCT, utan studerar detta i randomiserad studie hos patienter med lågriskcytogenetik (non-APL). BL visade starka data som talar för att även gruppen ”högriskcytogenetik” är heterogen och man i denna kan särskilja några ”värstingar” med extremt dålig prognos: de med ”monosomal” karyotype” (”bortfall av två eller fler kromosomer alternativt bortfall av en kromosom förenat med minst en strukturell avvikelse”) samt de med abn 3q26 och/eller överuttryck av EVI1 (ectopic viral integration site1). Högt uttryck av EVI1 ses hos cirka 10% av alla AML, vanligast i intermediärriskgruppen (Gröschel, JCO, vol 28, p2101). Baserat på dessa

resultat bör man, enligt BL, överväga att införa analys (qRT-PCR) av EVI1 vid diagnos. BL visade även att förekomst av CEBPA-mutation vid diagnos är en prognostisk positiv markör förutsatt att båda allelerna är muterade (”double mutation”). Vidare att IDH-mutation (IDH1 och IDH2) är relativt vanligt (17 %) vid intermediärrisk-AML och tycks vara en oberoende negativ prognostisk faktor hos de som är FLT3-ITDneg/ NPM1neg. Sistnämnda fynd måste dock konfirmeras i större material innan vi kan ta det till kliniken. Peter Donelly gav en faktaspäckad översikt över infektionsförebyggande åtgärder vid vård av immundefekta hematologipatienter, speciellt akuta leukemier och stamcellstransplanterade. PD diskuterade bl.a. det mycket starka sambandet mellan mucosit och neutropen infektion. När det gäller profylax argumenterade han för att infektionskänsliga bör vårdas i enkelrum och helst med särskild ventilation (HEPA-filter). I den känsliga frågan om kinolonprofylax menade PD att metaanalyser talar tydligt för att kinolonprofyx under neutropenifas minskar risken för sepsis, reducerar behovet av empirisk antibiotikabehandling samt infektions-relaterad mortalitet. Starkaste argumentet mot profylax är naturligtvis risken för resistensutveckling. Det är svårt att väga dessa argument mot varandra, men PD förordade kinolonprofylax till ”högriskpatienter”, dock med det viktiga tillägget att praxis måste regelbundet omprövas mot bakgrund av läget på resistensfronten. En intressant detalj och nytt för mig var data som visar på stor variabilitet 41


i hur kinolonerna absorberas, vilken kanske kan förklara vissa fall av genombrottsinfektion under ciproprofylax(?). Beträffande svampprofylax med posakonazol finns starka data från randomiserade studier talande för en profylaktisk effekt vid AML i intensivbehandlingsskedet respektive hos alloSCT-patienter med GVHD. Incidensen invasiv svampsjukdom

varierar dock avsevärt mellan olika länder/kliniker. Helt avgörande för om man rutinmässigt ska använda dyrbar posakonazolprofylax i en viss patientgrupp är därför incidensen av invasiv svampinfektion vid den egna enheten.

state-of-the-art-föreläsningar av framstående icke-svenska föreläsare. Inte minst värdefullt är att mötesformat och trivsam omgivning befrämjar informella diskussioner såväl under som mellan själva föreläsningarna.

Sammanfattningsvis även denna gång ett intressant möte med goda

Martin Höglund, Uppsala

Välkommen att genomföra specialistexamen i hematologi! Nu är det snart dags för årets frivilliga specialistexamen i hematologi. Skriftligt prov sker på hemsjukhuset valfri dag mellan 2-6:e maj. Vid godkänt resultat äger en muntligt examen rum 5:e oktober , i anslutning till föreningens fortbildningsdagar i Uddevalla. Välkommen med din anmälan, senast 1 april, till ST-utskottets ordförande: Maria Liljeholm maria.liljeholm@vll.se

11-DEP-01-MB

LINDH & PARTNERS

Lång effekt av varje injektion.

DepoCyte® (cytarabin) vid lymfomatös meningit.

DepoCyte® är en depotberedning av cytarabin för direkt administrering i cerebrospinalvätskan. Den långa halveringstiden för cytarabin i DepoCyte® gör att patienten bara behöver få en injektion varannan vecka. DepoCyte ® (cytarabin). L01BC01. Indikationer: Intratekal behandling av lymfomatös meningit. Hos en majoritet av patienterna kommer en sådan behandling att vara en del av den symtomatiska lindringen av sjukdomen. DepoCyte bör endast administreras av en läkare med erfarenhet av cytostatikabehandling. Varningar och försiktighet: Patienter som får DepoCyte ska samtidigt behandlas med kortikosteroider (t ex dexametason) för att mildra symtomen på araknoidit. Patienterna skall ges instruktion om att söka medicinsk hjälp om tecken eller symtom på neurotoxicitet utvecklas. Förpackningar: Injektionsvätska, suspension 50 mg 1 st injektionsflaska. . EF. Texten är baserad på produkt resumé: 2006-07-11. För mer info se www.fass.se. ®: DepoCyte är ett registrerat varumärke. liposomal cytarabininjektion

Mundipharma AB • Mölndalsvägen 30B • 412 63 Göteborg Telefon 031-773 75 30 • www.mundipharma.se

42


Fortbildningsdagar i Uddevalla 5-7 oktober 2011 Årets fortbildningsdagar kommer i höst äga rum på Bohusgården i Uddevalla 5-7 oktober. Som brukligt inleds mötet på onsdagskvällen med inbjuden internationell föreläsare. På torsdagens morgon planeras tre ”meet.theexpert” sessioner som i år handlar om follikulära lymfom, eosinofili samt virusdiagnostik. Torsdagen fortsätter med hjärteämnet för Uddevalla-hematologerna dvs myeloproliferativa sjukdomar där olika aspekter kommer beröras. Övriga ämnen under torsdagen är hemofagocytos och aplastisk anemi. På torsdagen kommer vinnaren av priset ”Årets avhandling” presenteras. Under dagen hålls även medlemmarnas timme och föreningens årsmöte. Under fredagen blir det presentation av Mb Castleman, Mb Hodgkin och av ITP med nyligen publicerade riktlinjer. En mycket intressant föreläsning kommer att belysa kulturkrockar i sjukvården. Under dagen diskuteras det både svåra men viktiga området kring allogentransplantationer vid lågmaligna lymfom. Nytt för i år är Postersession, vilket är ett led i främjande av kvalitets- och forskningsarbeten inom hematologi. Abstract ska skickas in via SFH:s hemsida www.sfhem.se senast 30 juni. Se för övrigt annan plats i detta nummer av OHE. Fem av de inskickade abstracten erhåller stipendium vilket täcker kongressavgift, resa och logi. Liksom tidigare år inbjuds ST-läkare att skicka in fallbeskrivningar som anknyter till valfritt ämne bland årets föreläsningar dvs MPN, hemofagocytos, aplastisk anemi, ITP, Castleman, Hodgkin eller lågmaligna lymfom och allogen transplantation. Fallen kommer att presenteras av ST-läkaren i samband med respektive föreläsning. Av inskickade fall-presentationar erhåller fem ST-läkare sti-

pendium vilket täcker kongressavgift, resa och logi. För att tidigarelägga besked om eventuellt stipendium ska fallbeskrivningarna vara inskickat vid SFH:s hemsida www.sfhem.se senast 30 juni. Besked om stipendium ges senast 20 augusti. För att kunna erhålla stipendium (gäller såväl abstracts som fallpresentationer) krävs medlemskap i Svensk Förening för Hematologi (undantag medicine kandidater). Vid fortbildningsdagarna kommer årets hematologiska avhandling att presenteras och författaren belönas med Blodcancerförbundets stipendium. Avhandlingar som försvarats från 1 augusti 2010 till och med 31 juli 2011 kan delta i tävlan. Fyra exemplar av avhandlingen tillsammans med följebrev ska senast 1 september 2011 vara inkomna till: Docent Rose-Marie Amini Avd för patologi och cytologi, byggnad P1:02 Karolinska Universitetssjukhuset, Solna 17176 Stockholm För att uppmuntra tidig anmälan är anmälningsavgiften lägre vid anmälan före 31 augusti. En anmälningssida länkad från föreningens hemsida, www.sfhem.se kommer att finnas tillgänglig från slutet av mars. Vi återkommer med inbjudan och detaljerat program i nästa nummer av OHE. Vi hälsar dig varmt välkommen till fortbildningsdagarna i Uddevalla med spännande vetenskap, diskussioner och trevlig samvaro För fortbildningsutskottet Peter Johansson, sekreterare och lokalt ansvarig 43


Välkommen att skicka in abstracts till Fortbildningsdagarna i Uddevalla Alla typer av hematologisk forskning från Sverige ska kunna visa upp sig på Fortbildningsdagarna. Så fundera redan nu på om du eller någon på din klinik har gjort eller håller på med ett arbete som skulle passa in på Fortbildningsdagarnas posterutställning. Det finns chans till stipendium för dem som bidrar med abstracts.

Bakgrund Det finns inget forum för att visa, lära, inspirera och inspireras av de arbeten inom hematologi som utförs i olika delar av landet. Just nu är EHA eller ASH enda möjligheten och det kan vara ett ”stort” första steg. Tidigare var hematologin representerad som sektion på läkarstämman, men detta upphörde för många år sedan och det hematologiska deltagandet på läkarstämman har minskat. En annan orsak till att starta med abstracts är att det under både grundutbildningen och ST-utbildningen blivit obligatoriskt att genomföra vetenskapliga arbeten och kvalitetsarbeten. Det blir roligare och mer stimulerande att göra ett sådant arbete om det sedan kan visas och diskuteras med kollegor från hela landet.

Vetenskapliga bidrag på Fortbildningsdagarna Från och med 2011 välkomnar vi forskare, doktorander, ST och AT läkare och medicine studerande att skicka in abstracts från olika typer 44

av projekt med anknytning till hematologin. Vetenskapliga arbeten och kvalitetsarbeten är lika välkomna. De ska naturligtvis på något sätt ha med hematologi att göra, vara etiska i sitt förhållningssätt (behöver inte nödvändigtvis vara godkända i etikprövningskommitté) och måste vara godkända att skickas in av handledare (gäller för icke-disputerade medicine kandidater, AT och ST läkare). Handledare (om aktuellt) ska vara disputerad eller vara specialistläkare inom hematologi eller angränsande specialitet t.ex klinisk kemi, patologi, klinisk genetik, internmedicin, onkologi, klinisk farmakologi eller transfusionsmedicin. Insändare eller handledare ska ha anknytning till sjukhus eller universitet. Att arbetet nyligen presenterats på något av de stora internationella mötena hindrar inte deltagande i Fortbildningsdagarna.

Form Abstracts skickas via föreningens hemsida (www.sfhem.se). Deadline är 30 juni samma år som mötet ska hållas. Abstract - och även poster kan skrivas på svenska eller engelska. Abstracts ska helst vara skrivna i formen bakgrund, metod, resultat, slutsats eller dess engelska motsvarigheter och skall inte överstiga 250 ord. Bidragen bedöms av Fortbildningsutskottet.

Presentation Abstracts presenteras i första hand i form av en posterutställning.Besked

om att abstract är godkänt för poster eller eventuellt muntlig presentation meddelas senast den 20 augusti, tillsammans med storleksangivelser för posters. Om abstract berör ett ämne som föreläses under Fortbildningsdagarna så kan inskickande person bli inbjuden att presentera sitt abstract muntligt, i anslutning till föreläsningen. Om presentation sker muntligt eller i form av posters är ingen värdering av kvaliteten i det inskickade bidraget. Vi planerar inte att trycka någon abstractbok de första åren.

Stipendier Vi kommer att belöna fem av de inskickade bidragen med ett stipendium som bekostar mötesavgift, resa och logi till Fortbildningsdagarna (besked lämnas senast 20 augusti). Stipendier kan endast delas ut till medlemmar i Svensk förening för Hematologi samt till medicine kandidater. Stipendiater kommer att väljas med lottens hjälp. Stipendium eller ej är alltså inte någon kvalitetsvärdering av de inskickade bidragen. Om en person fått stipendium under något av de senaste 2 åren, kommer den personen inte delta i lottningen. Om få bidrag är inskickade kan stipendium ändå erhållas. Lovisa Wennström, ordförande Fortbildningsutskottet


Karolinska Hematology Seminar IX 25 – 26 augusti 2011, Rånäs Slott, Rimbo Hematologiskt Centrum vid Karolinska Universitetssjukhuset arrangerar, med stöd av Roche AB, ett tvådagars vetenskapligt hematologiseminarium. Årets seminarium kommer som vanligt att innehålla State-of-the-art föreläsningar och ge tillfälle till många fördjupade diskussioner och utbyten av erfarenheter. Teman för i år är ALL, MDS, indolenta lymfoproliferativa sjukdomar, CNS engagemang vid hematologiska maligniteter, autoimmun hemolytisk anemi samt PET/CT inom hematologin. Årets seminarium gästas också av nobelpristagaren professor Bengt Samuelsson som kommer att tala om Nobelpriset. De övriga inbjudna föreläsarna är internationellt ledande inom respektive område: Föreläsarna är Oliver Ottmann, Tyskland, Gilles Salles och Bertrand Godeau, Frankrike, Mario Cazzola, Italien, David Linch, England och Martin Hutchings, Danmark. Det nionde Karolinska Hematology Seminar äger rum 25 - 26 augusti 2011 på Rånäs Slott i Rimbo. Kostnaden för deltagande är 2200 kr, varav 1000 kr avser seminarieavgift och 1200 kr avser 50 % av kost och logi. Sista anmälningsdag är 3 maj. Anmälningsblanketter och detaljerat program har skickats till huvudmannen, vars godkännande krävs för deltagande.

Magnus Björkholm

Lotta Humble

magnus.bjorkholm@karolinska.se

lotta.humble@roche.com

IPULS har granskat och godkänt denna utbildning. Fullständig utbildningsbeskrivning finns på www.ipuls.se IPULS nr 20110013 SE.MHE.1102:02


Hematologiskt Kalendarium 2011

46

Datum

Mรถte/Kongress

Plats

1-2/4

ESH training course Hemoglobin disorders; Laboratory Diagnosis and Clinical Management

Bryssel

3-6/4 EBMT

Paris

4-6/4

Annual Scientific Meeting of the British Society for Haematology

Brighton

17-21/4

AACR (American Association for Cancer Research) Annual Meeting

Washington DC

29/4-1/5

ESH International Conference Cancer stem cells

Mandelieu

3-6/5

XIIIth International Myeloma Workshop

Paris

4-6/5

Nordiskt vรฅrmรถte

Bergen

9-11/5

Blood and marrow transplantation (ESH)

La Baule

18-21/5

11:th Int symposium on myelodysplastic syndromes

Edinburg

4-7/6

Annual Meeting of ASCO

Chicago

9-12/6

EHA

London

15-18/6

11th International Conference on Malignant Lymphoma

Lugano

25-28/8

Annual ISEH Meeting

Vancouver

22-25/9

13th Int conference CML (ESH)

Estoril

6-7/10 Fortbildningsdagarna

Uddevalla

14-16/10

AML - molecular (ESH)

Mandelieu

7-10/11

Thrombosis and hemostasis (ESH)

Cascais

9-13/12

53nd ASH annual meeting

San Diego


Nya medlemmar Vi har glädjen att hälsa följande personer välkomna i Svensk Förening för Hematologi. Ordinarie: Sara Lundgren, Varberg, Andreas Schmidl, Östersund, Mihaela Botezatu, Läkemedelsverket, Uppsala, Claes Williamsson, Lycksele, Arta Dreimane, Linköping, Pia Baumann, Stockholm.

65498_annons_165x120mm_Revlimid_SV.indd 4

Associerade: Alexander Perstar, sjuksköt, KS Huddinge, Annica Pontén, molekylärbiolog, Halmstad, Ebba Lindqvist, med kand, KS Solna, Jenny Eliasson , sjuksköt, KS Huddinge, Lena Toms, sjuksköt, Mora, Kristina Grundh, sjuksköt, Mora Ansökan om medlemskap och adressändringar görs enklast via SFHs hemsida (www.sfhem.se).

2011-02-15 11.38

47


Den första orala TPO-receptoragonisten för behandling av ITP

REVOLADE® ger en snabb* ökning av trombocytvärdena hos ITP patienter.1,2 REVOLADE® var lika effektivt hos splenektomerade som hos ej splenektomerade patienter.1,2 REVOLADE® reducerar signifikant risken för blödningar hos ITP patienter.1

*

Trombocytnivåerna steg över 50x109/l för fler än en tredjedel av patienter efter en veckas behandling.

1. Revolade® Produktresume. 2010-03-11. 2. Cheng G, et al. Oral eltrombopag for the long-term treatment of patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of a Phase III, double-blind, placebocontrolled study (RAISE). Oral presentation at ASH 2008: abstract 400 and Data on file, GSK

GlaxoSmithKline AB, Box 516, 16929 Solna, tel:08-6389300, fax 08-6389460, www.glaxosmithkline.se

20100512REVO:404

REVOLADE (eltrombopag) trombopoetinreceptoragonist, ATC-kod B02BX05, Rx, EF Indikation: Revolade är indicerat för vuxna patienter med kronisk immunologisk (idiopatisk) trombocytopen purpura (ITP) som har genomgått splenektomi och som är refraktära mot andra behandlingar (t ex kortikosteroider, immunglobuliner). Revolade kan övervägas som andra linjens behandling för vuxna, icke-splenektomerade patienter hos vilka kirurgisk behandling är kontraindicerad. Varningar/försiktighet: Eltrombopagbehandlingen bör ske under övervakning av en läkare med erfarenhet av behandling av hematologiska sjukdomar. Dosen av eltrombopag måste anpassas individuellt. Revolade kan interagera med HMG-CoA-reduktashämmare, bland annat pravastatin,simvastatin och lovastatin. Styrkor och förpackningar: 25 mg 28 filmdragerade tabletter, 50 mg 28 filmdragerade tabletter, i blisterförpackning. För fullständig information om säkerhetsföreskrifter doktor/patient, kontraindikationer, biverkningar och dosering se www.fass.se. Översyn av produktresumén datum: 2010-03-11.REV

2011 01  

OHE

2011 01  

OHE