LEVER december 2016

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 40 NR. 4 DECEMBER 2016

Ronald Oude Elferink Winnaar Distinguished Hepatology Award

Van de voorzitter

3

Ingezonden

Alert

11

Nieuws

13

4

Hoe gaat het eigenlijk met

Van eigen bodem

15

6

Dubbelinterview

De eerste keer

18

8

Proefschriften

19

2017

congresagenda

ORGANISATOREN VAN CONGRESSEN/SYMPOSIA WORDEN VERZOCHT DATA TIJDIG DOOR TE GEVEN EN ZOVEEL MOGELIJK REKENING TE HOUDEN MET REEDS GEPLANDE ACTIVITEITEN.

■ 2 FEBRUARI 2017

■ 23 - 24 MAART 2017

Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,

2e HPB Dag in Leiden

Voorjaarsvergadering Nederlandse

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Inlichtingen: 071-52 65217

Vereniging voor Gastroenterologie en

Tel.: 023 - 551 3016

Inschrijven via:

Hepatologie

Fax: 023 - 551 3087

www.mdlcentrumleiden.nl/hpbtoday

Locatie: Conference Center NH Konings-

Inlichtingen via het secretariaat

hof te Veldhoven

E-mail: congres@mdl.nl

■ 7 FEBRUARI 2017

Inlichtingen: Secretariaat NVGE,

Regionale Hepatologieavond

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

■ 2 MEI 2017

Locatie: AMC te Amsterdam, demonstra-

Tel.: 023 - 551 3016

Post EASL 2017

tieruimte van de afdeling Pathologie in het

Fax: 023 - 551 3087

Locatie: Rosarium in Amsterdam

AMC (M2-126) M - gebouw 2e verdieping.

E-mail: congres@nvge.nl

Programma volgt. e-mail: info@drfalkpharma-benelux.eu

■ 22 MAART 2017

■ 11 APRIL 2017

Cursorisch onderwijs in Maag-Darm-

Regionale Hepatologieavond

■ 20 - 23 JUNI 2017

Leverziekten

Locatie: VUmc te Amsterdam

20 juni Echocursus

Locatie: Conference Center NH Konings-

21-23 juni Cursus Klinische Hepatologie

hof te Veldhoven

■ 19 - 23 APRIL 2017

Inlichtingen: Secretariaat NVH

Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,

EASL

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Locatie: RAI Amsterdam, Nederland

Tel.: 023 - 551 3016

Tel.: 023 - 551 3016

Inschrijven via:

Fax: 023 - 551 3087

Fax: 023 - 551 3087

https://ilc-congress.eu/

Inlichtingen via het secretariaat:

Inlichtingen via het secretariaat E-mail: congres@mdl.nl

secretariaat@nvh.nl

■ 13 APRIL 2017 NVMDL Symposium, Koninklijk Instituut voor de Tropen in Amsterdam.

COLOFON Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie.

Verschijnt vier maal per jaar.

De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie: Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. K.F.J. van de Graaf Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn Mw. prof. dr. R.S. Sverdlov Mw. M.J. van Gijtenbeek Mw. dr. J. Verheij

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem Tel.: 023-5513016 Fax: 023-5513087 Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Dr. K.F.J. van de Graaf, secretaris Mw. dr. M.J. Coenraad Prof. dr. H.J. Metselaar, penningmeester Prof. dr. R.J. Porte

Mw. prof. dr. R.S. Sverdlov Mw. dr. J. Verheij Dr. J.M. Vrolijk Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Dr. K.F.J. van de Graaf Postbus 657 2003 RR Haarlem fax: 023-5513087

Omslagfoto: Ronald Oude Elferink.

Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.

Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.

Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867.

Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Abbvie, Gilead en Norgine.

2

LEVER NR 4 DECEMBER 2016

LEVER

VOORWOORD

VAN DE VOORZITTER

Geachte lezer,

K

erst komt dichter bij en de laatste activiteiten voor 2016 staan gepland. Het was een goed jaar, en we hopen zeer dat deze tijden van vrije en respectvolle discussie, creativiteit en coöperatie die in het land heersen zich voortzetten ook in de aankomende jaren.

De Nederlandse Vereniging van Hepatologie groeit verder en heeft inmiddels 675 leden. De werkgroepen binnen de NVH (AIH, NASH, cholestatische leverziekten) en geassocieerd met de NVH (HCC) zijn actief en hebben samenwerking op verschillende vlakken tussen de regionale centra kunnen stimuleren. De jaarlijkse DLR (‘Dutch Liver Retreat’) in oktober in Spier was weer een echt succes en heeft veel vakinhoudelijke discussies uitgelokt en vele geplande en enkele verrassende ontmoetingen en stimulerende discussies mogelijk gemaakt waaruit (weer) succesvolle samenwerkingen kunnen ontstaan.

De klinische symposia Hepatologie in Veldhoven waren goed bezocht en werden goed beoordeeld. Dit dankzij stimulerende sprekers en ook de ‘battles’ voor de experimentele (voorjaar) en klinische (najaar) ‘Young Investigator Awards’ waarbij eerste auteurs van de meest gewaardeerde en hoogst scorende artikelen ‘van eigen bodem’ hun werk aanprijzen en verdedigen. Dat gaan we zeker zo houden. En de leverweek (‘Dutch Liver Week’) was ook weer een succes volgens vele deelnemers. Vaak wordt vergeten dat de organisatie en voorbereiding van al deze activiteiten veel persoonlijk engagement en vrije tijd vraagt van de organisatoren. Daarom van harte dank aan allen die namens NVH actief waren en zijn in 2016.

In oktober 2016 werd de driejaarlijkse ‘Distinguished Hepatologist Award’ van de NVH verleend. Het NVH bestuur stemde voor Prof. Dr. Ronald Oude Elferink. Prof. Oude Elferink is scheikundige en hoofd van het Tytgat Instituut voor Lever- en Darmonderzoek aan de Universiteit van Amsterdam. Hij heeft alle stappen van zijn carrière in Amsterdam doorgebracht, en heeft internationaal aanzien vanwege zijn - en dat van zijn medewerkers - fundamenteel werk op het gebied van transporten stofwisselings¬processen in de lever. Prof. Oude Elferink heeft een rijke en hoog originele bibliografie over drie decades verzameld. U kunt een authentiek interview lezen op een van de volgende bladzijden.

De 1e plaats voor de klinische ‘Young Hepatologist Award’ in oktober 2016 ging naar Rotterdam waar Dr. Wim Lammers en het internationale team van Dr. Henk van Buuren en Dr. Bettina Hansen de zogenoemde GLOBE score hebben ontwikkeld, een score voor de beoordeling van de prognose van patiënten met primair biliaire cholangitis (PBC) onder standaard behandeling met ursodeoxycholzuur. Deze score

zal in de toekomst helpen voor PBC patiënten een besluit te nemen of zij aan medicamenteuze behandeling bijkomende aan ursodeoxycholzuur toe zijn (zie bericht achteraan).

De Maag Lever Darm Stichting (MLDS) vierde enkele dagen geleden haar 35e verjaardag. De medewerkers van deze in 1981 door Professor Gips als Leverstichting opgerichte vereniging hebben de afgelopen maanden onder haar interim-directeur Bert Kuipers veel werk verricht om de stichting af te stemmen op de toekomstige uitdagingen. Het NVH bestuur is met deze ontwikkeling uitermate blij en wenst hen veel geluk bij de volgende stappen en een goede samenwerking (zie interview op een van de volgende bladzijden).

Last, but not least: de Nederlandse Leverpatiënten Vereniging (NLV) is een belangrijke spreekbuis voor de belangen van patiënten met leverziekten. Afgelopen september vierde de NLV haar 30e verjaardag. Wij wensen José Willemse als directeur en allen binnen deze vereniging veel geluk en daadkracht om in de komende jaren hun belangrijke functie voor het welzijn en de interesses van alle patiënten met de meest verschillende leverziekten succesvol te kunnen vervullen (zie interview op een van de volgende bladzijden).

Namens het bestuur van onze vereniging wens ik u een rustige kersttijd en een gelukkig en gezond 2017 toe en dank allen die in het afgelopen jaar de belangen van de NVH hebben gediend en daarmee tevens de belangen van onze patiënten met leveraandoeningen.

Ulrich Beuers, voorzitter

Dr. Wim Lammers, winnaar Young Hepatologist Award

3

NIEUWS

In memoriam Prof. Dr. Marten Hofker (1956 - 2016)

LEVER

N

a een kort, intens ziekbed is maan-

onderzoekers, jong en oud. Onder zijn

dag 12 september Marten Hofker

begeleiding is in relatief korte tijd een aan-

op 60-jarige leeftijd in zijn woonplaats

zienlijk aantal uitstekende promoties tot

Groningen overleden.

stand gekomen. Marten’s enorme kracht lag in het initiëren van (inter)nationale

Opgeleid in Leiden en ontwikkelaar van

samenwerkingen, wat leidde tot het op-

de later befaamd geworden apoE3-Leiden

richten van verscheidene consortia. Vanuit

transgene muis, waarna hij benoemd werd

Groningen coördineerde Marten grootscha-

om hem heen en de inzet van verschil-

tot hoogleraar Moleculaire Genetica in

lige (inter)nationale projecten. Dit betreft

lende therapieën heeft Marten deze strijd

2000 in Maastricht. Daar leverde hij een

o.a. het CTMM consortium, PREDICCt en

niet kunnen winnen. Marten bleef tot het

essentiële bijdrage door het uitbouwen

het lopende CVON project IN-CONTROL.

laatste moment actief en persoonlijk

van de afdeling Moleculaire Genetica

Eén van de meest recente projecten is

betrokken bij de wetenschap en met name

met een door hemzelf geformeerd team

zeer succesvol en bracht publicaties voort

de zorg voor continuering van lopende

jonge wetenschappers. Samen met zijn

in wetenschappelijke toptijdschriften als

onderzoeksprojecten. Met zijn heengaan

destijds in Utrecht wonende partner Cisca

Science en Nature. Vele onderzoekers

verliezen wij een vooraanstaand weten-

Wijmenga vormde Marten een sterk weten-

plukken nog steeds de vruchten van door

schapper, een zeer betrokken onderzoeks-

schapsduo. In 2008 zijn zij naar Groningen

Marten opgezette consortia.

partner maar bovenal een mentor en een

verhuisd om bij het UMCG te gaan werken.

Begin dit jaar werd bij Marten een agres-

vriend.

Als hoogleraar Moleculaire Genetica was

sieve kanker geconstateerd. Ondanks

hij een inspirerend voorbeeld voor veel

de warme en positieve steun van velen

Ronit Shiri-Sverdlov, Bestuurslid NVH

Zevende Dutch Liver Retreat enorm succes

O

p 27 en 28 oktober vond de Dutch Liver Retreat plaats

Walenbergh (MUMC) de prijs voor de beste Pitch te geven en

in het noordelijke Spier. Dit was alweer de zevende edi-

Marion Robin (AMC) ging met de tweede prijs binnen deze catego-

tie van dit congres, waar onderzoekers vanuit het hele land

rie aan de haal. Ook de langere presentaties werden beoordeeld

hun (basale) leveronderzoek met elkaar bespreken en nieuwe

en de beste was Tom Houben (MUMC), Melinde Wijers (UMCG)

samenwerkingen ontstaan. Wij denken dat het opnieuw een

werd hier tweede. Soms werd er wat gepresenteerd waar veel

zeer geslaagde meeting was.

kritisch commentaar op was, waar de presentators waarschijn-

De slogan “Wij van WC-eend adviseren WC-eend” is al in 1989

lijk hun voordeel mee kunnen doen. Het leek hierbij gelukt om

bedacht, maar mogelijk nog steeds relevant als je de organisatie

de drempel tot het presenteren van data, alsook het geven van

van een levercongres hierover een stuk laat schrijven in hun eigen

commentaar of suggesties zo laag mogelijk te houden, en al snel

verenigingsblad. Zijn er ook objectieve argumenten te geven die

begonnen ook jongere onderzoekers meer vragen te stellen.

bovenstaande titel/claim ondersteunen? Jazeker. Ten eerste het

Om de interactie en mogelijkheden tot samenwerking verder te

aantal deelnemers; dit jaar zijn er negentig onderzoekers naar

stimuleren, bevatte eerdere edities van de DLR een “speed-date”

Spier gekomen. Veel nieuwe gezichten, wat past bij de dynamiek

onderdeel, waar deelnemers willekeurig gekoppeld werden met

van dit veld. Maar ook veel bekende gezichten, jong of al gerim-

de uitdaging samen een projectvoorstel te bedenken. Dit jaar

peld, en velen zijn er alle edities bij geweest.

kreeg dat idee een update en zijn er groepen van 8-9 personen

Tweede argument is het aantal abstracts, dat erg hoog was. Het

uit de verschillende onderzoeksinstituten van Nederland samen-

programma bood onvoldoende ruimte om deze allemaal uitvoerig

gesteld met dezelfde uitdaging: de “Breakout Session”. Alle

te laten presenteren en daarom kregen vele deelnemers de uitda-

groepen presenteerden hun idee en sommigen waren bijzonder

ging hun onderzoek in slechts drie minuten te presenteren, een

revolutionair. Om de lezer te prikkelen; waar denkt u aan bij het

presentatievorm die we “pitches” noemen. Meerdere presentators

woord “rectohepagenese”? De door het publiek gekozen winnaars

slaagden erin om het publiek in deze korte tijd zo te pakken dat

gaan werken aan een “HBV-NTCP-Tango”, en we verwachten bij de

er meteen een levendige discussie ontstond, die ook in de pauzes

volgende editie toch minstens een dansdemonstratie, mochten de

doorging. Ook recent gestarte projecten leenden zich goed voor

experimenten HBV toch niet de wereld uit lijken te helpen.

deze vorm. Zowel inhoud als presentatie was vaak erg goed,

Wij danken alle deelnemers voor hun enthousiaste bijdrage!

wat als derde argument voor de geslaagdheid van DLR2016 kan worden gezien. Een jury van zes deskundigen besloot om Sofie

4

Ronit Sverdlov, Sven van IJzendoorn en Stan van de Graaf

LEVER NR 4 DECEMBER 2016

Nationale Hepatitisdag 2016

D

e derde Nationale Hepatitisdag werd op 1 november 2016 in

de Beurs van Berlage te Amsterdam gehouden. Sinds 2014 wordt deze dag georganiseerd door ‘Virology Edu­c a­ tion’, ondersteund door alle academische ziekenhuizen, enkele top-klinische opleidingsziekenhuizen , GGD centra, en allerlei verenigingen waaronder de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie.

Het was een bijzondere bijeenkomst omdat het langverwachte Nationaal Hepatitisplan ‘Meer dan opsporen’ werd gelanceerd samen met het Advies van

Symposium over galzouten op UMC Utrecht.

de Gezondheidsraad ‘Screening van risicogroepen op hepatitis B en C’. In zowel plenaire als parallelle sessies werd ingegaan op allerlei aspecten van de hepatitiszorg, hetgeen mooi aansloot bij de inhoud van de twee rapporten. Wat is de opbrengst van screenen in een maatschappelijke setting met lage ziekteprevalentie. Hoe kan je het beste aan

Klinische Battle

S

inds 2015 is er in het najaar gedurende het klinische symposium ‘Hepatologie’ een “Battle” voor de jaarlijkse klinische “Young Hepatologist

‘case finding’doen. Hoe behandel je

Award” onderdeel, waarbij 3 jonge klinische onderzoekers elk in 5 minuten

volgens de richtlijnen (‘HCV-richtsnoer’)

een overzicht geven van hun tot een jaar vooraf hoog gepubliceerde arti-

en hoe geef je aandacht aan preventie.

kel. Een jury kiest op basis van de drie artikelen en de snelle presentaties

Jaarlijks overlijden in Nederland 450-500

de winnaar van de “Young Hepatologist Award” (een NVH prijs). De drie

mensen aan de gevolgen van een infectie

genomineerden waren:

met hepatitis B of C. Er zijn naar schatting 40.000 personen drager van het

• Lisanne Plompen met haar publicatie “Prothrombotic genetic risk factors are

hepatitis B-virus en 28.000 personen zijn

associated with an increased risk of liver fibrosis in the general population:

chronisch geïnfecteerd met het hepatitis

The Rotterdam Study.” Journal of Hepatology 2015

C-virus. Hoeveel personen in totaal ooit zijn gediagnosticeerd met hepatitis B en C is onbekend.

Het is hoog tijd dat er nu in Nederland een

• Wim Lammers met zijn publicatie “Development and Validation of a Scoring System to Predict Outcomes of Patients With Primary Biliary Cirrhosis Receiving Ursodeoxycholic Acid Therapy.” Gastroenterology 2015 • Myrthe Neijenhuis met haar publicatie “Development and Validation of a

nationaal plan is. Laten we er aan werken

Disease-Specific Questionnaire to Assess Patient-Reported Symptoms in

dat alle partijen die betrokken zijn bij hepa-

Polycystic Liver Disease.” Hepatology 2016.

titiszorg elkaar steeds meer vinden voor de noodzakelijke samenwerking.

De drie presentaties waren zeer goed. De winnaar werd Wim Lammers, mogelijk ook op basis van de enorme impact die zijn groep heeft met het genereren

Bert Baak, Amsterdam

van de zogenoemde GLOBE score ter beoordeling van de prognose van patiënten met primaire biliaire cholangitis (PBC). De winnaar ontving een oorkonde en 500 euro.

Beurs van Berlage, Amsterdam.

Om te zorgen dat alle promovendi en jonge postdocs met een hepatologische publicatie mee kunnen dingen naar deze prijs is het essentieel dat ze NVH-lid worden/zijn en hun geaccepteerde papers insturen. Het NVH bestuur selecteert de 3 genomineerden namelijk uit de inzendingen van “Lever van eigen bodem.”

We hopen ook in 2017 weer veel abstracts en aanmeldingen te ontvangen om een steeds dynamischer, interactiever symposium ‘Hepatologie’ te kunnen organiseren.

Ulrich Beuers

5

BASALIST

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?

Prof. Dr. Ronald Oude Elferink

LEVER

Winnaar van de NVH Distinguished Hepatology Award 2016 DOOR JOANNE VERHEIJ EN RONIT SVERDLOV

“Wetenschap is als rondlopen in een donkere kamer” Voor dit interview zijn we afgereisd naar het AMC, alwaar we een interview afnemen met onderzoeker Prof. Dr. Ronald Oude Elferink. Recent winnaar van de NVH Distinguished Hepatology Award, welke om de drie jaar wordt uitgereikt door de NVH. Wij feliciteren hem van harte met deze prestigieuze prijs! “Als niet-klinisch hepatoloog voel ik me zeer vereerd met de prijs. Ik ben blij dat fundamenteel onderzoek gehonoreerd wordt.”

“Honkvast”, zo omschrijft hij zichzelf, “en een geboren en getogen Amsterdammer”. Eerst scheikunde gestudeerd aan de UvA waar hij de richting biochemie koos. Daarna gepromoveerd aan het B.C.P. Jansen Instituut op het onderwerp lysosomale stapelingsziek-

ten. Op de vraag hoe hij in aanmerking voor deze award is gekomen, legt hij uit: “Na mijn promotie ben ik daar voor een tijdje postdoc geweest, totdat Prof. Peter Jansen naar het AMC kwam met het onderzoek naar een gemuteerde rat met een zeer merkwaardig geel-uitziend fenotype. Deze rat was ontdekt in Amsterdam door Prof. W. Lamers en vervolgens in Nijmegen terechtgekomen. Peter bracht deze vanuit Nijmegen terug naar Amsterdam en was op zoek naar een biochemicus op de MDL-afdeling voor verder onderzoek. Zo kwam hij bij MDL en het SLICC (Specieel Lab voor Interne geneeskunde Chirurgie en Cardiologie) terecht waar Bert Groen kort daarvoor ook was neergestreken. We zijn met z’n tweeën gestart op het lab samen met een aantal analisten. In de loop van de jaren is het uitgegroeid tot een lab van 90 mensen in totaal.”

Mutaties zijn een geweldige gelegenheid om dingen te ontrafelen “De baan die Peter me aanbood sprak me enorm aan, omdat mutaties een geweldige gelegenheid zijn om dingen te ontrafelen. Lysosomale stapelingsziekten zijn in feite experimenten van de natuur, net als alle andere genetische ziekten een afwijking zijn van de natuur. Hier kun je natuurlijk ontzettend veel mee doen qua onderzoek. Het was dan ook ongelooflijk interessant om de achtergrond van deze rat, die een galuitscheidingsdefect had met als gevolg een geconjugeerde hyperbilirubinemie, uit te zoeken. In die tijd, halverwege de jaren ’80, was er weinig bekend over galvorming en wat er wel bekend was, was vaak onjuist. In ’95 werd pas duidelijk, mede door de eerdere ontdekking van ATP-Binding Cassette (ABC) transporters, dat deze rat multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2)deficiënt was. Dat was het werk van Coen Paulusma die toen nog AIO was in het lab. Bij de ontdekking van de MRP2functie hebben we vooraan gestaan, wat ons geen windeieren heeft gelegd. Zo bleek het Dubin-Johnson syndroom de humane equivalent te zijn voor deze genetische afwijking in de rat.

In de tussentijd hadden Bert Groen en ik, in samenwerking met Piet Borst en Alfred Schinkel van het NKI, gevonden dat uitscheiding van fosfolipide in de gal door een ander ABC transporter wordt uitgevoerd, namelijk ABCB4. De groep in het NKI had hiervoor een knockout muis gemaakt omdat niemand begreep wat dit eiwit deed. Voor de deficiëntie van ABCB4 in de muis werd pas na lang

6

LEVER NR 4 DECEMBER 2016

zoeken de humane equivalent gevonden, nu beter bekend als progressieve familiaire intrahepatische cholestase (PFIC) type 3. Naast het karakteriseren van MRP2, hebben we ook onderzoek gedaan naar de galzouttransporter, welke is gekarakteriseerd door groepen in Londen en Zürich. Het meest lastige was echter het karakteriseren van een flippase in PFIC1. Hiervoor hebben we ons diep in de membraanbiologie moeten verdiepen om de functie ervan te begrijpen. Dit heeft enige tijd gekost. Nu ligt de uitdaging meer bij het uitzoeken van de relatie tussen verschillende flippases en floppases in PFIC1 die betrokken zijn bij het transporteren van fosfolipiden, waaronder fosfatidylcholine. Als we dit beter gekarakteriseerd hebben, zijn de meeste grote jongens van de galvorming wel gevonden. Al zijn we ook bezig met het onderzoeken van een eiwit dat betrokken blijkt te zijn bij het targeten van galzouttransporters naar het basolaterale membraan, maar enkel en alleen in het pericentrale gedeelte van de lever.

Hiervoor zijn we een nieuwe hypothese aan het uitwerken.

Mijn focus was vroeger dus eigenlijk meer gericht op galonderzoek, maar de laatste jaren werk ik meer met levercellen als modelsysteem. Bijvoorbeeld in het anion exchanger 2 (AE2) onderzoek.

Dit onderzoek is begonnen in samenwerking met een groep in Pamplona.

Deze groep had in ’94 een interessante bevinding gedaan, waarbij een sterke downregulatie werd gevonden van AE2 in Primaire Biliaire Cirrose (PBC) patiënten. Zodoende was hun vraag of wij AE2 knockoutmuizen voor hen konden maken. Aangezien het een essentiële transporter is, was het een wonder dat we na een paar jaar tijd dit muismodel hebben kunnen maken. Er waren veel fokproblemen en toen we de muis eindelijk gemaakt hadden, bleek hij allerlei fenotypes te hebben. Zo hadden AE2 knockoutmuizen geen maagzuuruitscheiding, geen tandglazuur en hadden ze osteopetrose. Dit heeft enkele prachtige publicaties opgeleverd! Ook heeft het de basis gevormd van een in

vitro studie waar we nu mee bezig zijn.

Het blijkt dat cellen zonder AE2 veel gevoeliger zijn voor galzout-geïnduceerde apoptose, wat essentieel kan zijn voor kankeronderzoek.”

‘Spielerei’ is essentieel voor wetenschappelijk onderzoek Maar voor onderzoek is geld nodig.

Daar stemt Ronald mee in: “Bruggen slaan met de politiek is hard nodig om meer onderzoeksgeld binnen te halen.

Met het wetenschapsbeleid in Nederland is het nog steeds slecht gesteld. In de VS zijn ze niet voor niks zo innovatief, er werd vroeger veel geld in onderzoek gepompt. De financiering voor zuiver wetenschappelijk onderzoek in Nederland is jammer genoeg alleen maar verder afgenomen. Ik ben dan ook erg blij met de Nobelprijs van Ben Feringa, een voorbeeld van essentiële ‘Spielerei’.

Als ik terugkijk op wat ik zelf in de wetenschap heb bereikt, was het dom geluk in meer dan de helft van de gevallen.

Serendipiteit is één van de belangrijkste fenomenen in de wetenschap. Dit vertel

ik ook aan mijn AIO’s: wetenschap is als rondlopen in een donkere kamer, waar alle lichten uit zijn en de gordijnen dicht getrokken zijn. Als je stilstaat in zo’n kamer, dan overkomt je niks. Maar je moet rondlopen, totdat je ergens tegenaan loopt, dan weet je dat je wat hebt. Ook al zie je nog helemaal niks, al voelend moet je de ruimte verkennen.

Gericht aan iemand geld geven met het doel om een bepaald iets te vinden, dat kan wel, maar als je vindt wat je wilt vinden, kom je geen steek verder. Hoeveel voorbeelden zijn er niet van grote vondsten, waarvan in eerste instantie het belang niet duidelijk was?”

”Serendipiteit is één van de belangrijkste fenomenen in de wetenschap”

7

INGEZONDEN

Breng de boodschap en maak de cijfers helder!

LEVER

Dubbelinterview met Bert Kuipers van de Maag Lever Darm Stichting (MLDS) en José Willemse van de Nederlandse Leverpatiënten Vereniging (NLV) n.a.v. het 35-jarig jubileum van de MLDS en het 30-jarig jubileum van de NLV. DOOR JOANNE VERHEIJ EN RONIT SVERDLOV

José Willemse is sinds 1 januari 2014 directeur van de NLV en Bert Kuipers is sinds 1 augustus 2015 interim-directeur van de MLDS. We treffen de beide vertegenwoordigers van de jubilerende verenigingen samen in Amsterdam en we blikken met elkaar terug op wat is bereikt en we kijken met elkaar vooruit in dit gesprek.

B

ert Kuipers: “Een van de eerste dingen die ik bij mijn aantreden heb gedaan was bij professor Gips langs te gaan om van hem te horen wat 35 jaar geleden de motivatie was deze stichting op te zetten. Ik realiseerde mij in dat gesprek dat er een gespannen relatie was met het leverveld. Hoewel de MLDS van oorsprong een breed focus heeft, is de laatste jaren toch het accent binnen onze stichting komen te liggen op het gebied van darmkanker.

Met het leverveld waren eigen nauwelijks contacten meer, terwijl de stichting is ontstaan als leverstichting. Op 23 december 1981 richtte professor Gips de Nederlandse Lever Stichting op. Ik heb veel energie gestoken in het herstellen van de contacten met de leverwereld. Er wordt nu geworven voor mijn opvolger, die de nieuwe strategie van de MLDS met brede scoop, inclusief lever, moet gaan neerzetten. Professor Gips zal de eregast zijn op onze aanstaande jubileumbijeenkomst. Wel hecht ik eraan te zeggen dat, hoewel de lever onze aandacht heeft, ik het belangrijk vind om een brede blik te hebben. Dus niet

8

zo zeer vanuit het orgaan denken, maar vanuit een holistische benadering te werk gaan.”

José Willemse “ Professor Gips zag na de oprichting dat bij andere fondsen patiëntenorganisaties verbonden waren aan het fonds. Omdat het niet was gelukt dit binnen de MLDS zelf te realiseren, werd 30 jaar geleden de NLV opgericht met inmiddels 2000 leden. We zijn aan de keukentafel begonnen en uiteindelijk de vereniging geworden die het nu is: een geprofessionaliseerde vereniging met ook een eigen blad. Tevens is de NLV zich in de afgelopen jaren meer gaan richten naar buiten, waarbij naast voorlichting en lotgenotencontact ook belangenbehartiging een belangrijk focus is geworden. We proberen door onze activiteiten patiënten van voldoende bagage te voorzien zodat ze zelf optimaal beslissingen kunnen nemen en ook weten wat ze hun dokter kunnen vragen. We willen mensen verder helpen in hun leven! Ook wordt het steeds belangrijker vanuit de overheid en bij subsidieaanvragen het patiëntenperspectief in te brengen, waarbij we steeds vaker medeaanvrager worden van een studie en participeren in een projectgroep. Onze rol is dan om te kijken wat een onderzoek betekent voor een patiënt. Ik werk graag samen om dingen voor elkaar te krijgen. Verder krijg ik input van de diverse werkgroepen die er zijn voor bepaalde aandoeningen. Met de komst van Bert als interim-directeur van de MLDS hebben we de handen ineen geslagen en ook al enkele projecten samen gerealiseerd als MLDS en NLV.”

Hoe is jullie onderlinge verhouding; zijn jullie complementair aan elkaar?

Bert Kuipers: “Wij hebben als MLDS twee doelstellingen. Wetenschappelijk onderzoek is onze kerntaak en daarnaast doen we aan voorlichting en daar raken we aan het werk van de NLV. Hierbij zijn wij meer gericht op het algemeen publiek en de NLV op de patiënt. Op onze websites verwijzen wij naar elkaar.”

José Willemse: “Op dit moment zijn we ook samen onze websites aan het updaten, waarbij we elkaar ondersteunen. De MLDS heeft de mogelijkheid medische schrijvers in te zetten en daar mogen we als NLV dankbaar gebruik van maken. Verder hebben we als cadeau voor ons jubileum van de MLDS twee leuke projecten gekregen. We hebben in nauwe samenwerking met elkaar een video gemaakt over het stigma dat veel leverpatiënten met zich meedragen en we hebben een onderzoek uitgevoerd waarin we hebben gekeken naar wat Nederlanders denken over de meest voorkomende oorzaken van leverziekten. Uit dit onderzoek kwam naar voren dat 80% van de Nederlanders denkt dat in het merendeel van de gevallen leverziektes worden veroorzaakt door alcohol. Hoewel we dit wisten, blijft dat een schokkende uitkomst. De video ‘leverpatiënten zijn het zat’, waarin vier leverpatiënten hun verhaal vertellen, staat op de websites van zowel MLDS als NLV (zie https://www.youtube.com/ watch?v=dVnMVk0qz1c). Met deze initiatieven beogen we de erkenning van leverpatiënten, want niet alle patiënten durven over hun ziekte te spreken.

LEVER NR 4 DECEMBER 2016

Bert Kuipers (links), interim directeur van de MLDS en José Willemse (rechts), directeur van de NLV.

Bert Kuipers: “Dit zijn nu ook typisch de onderwerpen waarin we in de toekomst samen willen optrekken.

‘Awareness’ naar de bevolking, maar zeker ook naar de politiek. Met vereende krachten krijg je meer voor elkaar!

In onze nieuwe strategie is dit punt ook opgenomen; we willen hierin een coalitie vormen. In mijn ervaring vanuit het diabetesveld is het in de discussie met de politiek belangrijk naar voren te brengen wat de maatschappelijk impact is: over hoeveel mensen gaat het, wat betekent het voor ziekteverzuim, voor kwaliteit van leven enz. Dit moeten we veel beter in beeld brengen. Rondom diabetes lukte het om een Nationaal Actieplan van de grond te krijgen, samen met VWS, toen we de maatschappelijke kosten in kaart hadden gebracht. Pas als je met elkaar samenwerkt, lukt het om dergelijke initiatieven van de grond te krijgen. In het kader van diabetes en Alzheimer is dit beter gelukt dan bij ons. Waar het aan ligt? Er zijn 2 miljoen

buikpatiënten in Nederland met 200 aandoeningen, waarvan ten minste 25 verschillende leveraandoeningen. De massa is er wel, maar het veld zelf opereert versnipperd, ook de MDL-artsen zelf. De epidemie die er van NASH aan zit te komen, zullen we gezamenlijk in Nederland te lijf moeten gaan. De cijfers uit Amerika liegen er niet om. Dit zou in gezamenlijkheid moeten met het diabetesveld. Graag zou ik nu het volgende aan de relevante specialisten meegeven in dit interview: “ Breng de boodschap en maak de cijfers helder!”

José Willemse: “In het veld van de virale hepatitis is heel veel gebeurd met fantastische initiatieven, maar hier ontbreekt coördinatie. Bij veel aandoeningen, ook op het gebied van de lever, ontbreekt een nationale strategie. We weten van elkaar waar we mee bezig zijn, maar werken onvoldoende samen. Het zou erg mooi zijn als de NAFLD-/NASHwerkgroep ook gelijk de landelijke

coördinatie op zich neemt, nu we in een vroege fase op nationaal vlak en met de relevante disciplines bij deze leverziekte met elkaar optrekken.”

Bert Kuipers: “Als ik kijk naar de speerpunten, die gekomen zijn uit de landelijke onderzoeksagenda van de MDL, dan vind ik dat een erg diverse opsomming van veel wensen geworden, als ik heel eerlijk ben. Men is weliswaar van 180 aanvragen naar 10 speerpunten gegaan, maar er zit qua focus geen eenduidig signaal in.”

Is het MLD-veld hiervoor niet te breed?

Bert Kuipers: ”De patiënt zelf wil wel een holistische benadering en die heeft soms meerdere aandoeningen. Ook NAFLD-/NASH-patiënten kunnen een hoger risico hebben op cardiovasculaire aandoeningen, diabetes en metabool Lees verder op pagina 11.

9

Ursofalk

ÂŽ

50 mg/ml Suspensie

Referenties en productinformatie zie elders in dit blad.

500 mg Tablet

250 mg Capsule

04-2016-NL / FEBRUARI 2016

Kies bewust

Vervolg van pagina 9. syndroom. Ik zou dus ook graag onze wetenschappelijke raad uitbreiden met bijvoorbeeld een diëtist, psycholoog, voedingshoogleraren. Verder pleit ik voor een maatschappelijke adviesraad, waarin patiënten zelf een stem krijgen, ook in de besteding van onderzoeksgelden.

Wat betreft onze inkomsten zijn de donateurs en de collecte belangrijk, maar dit bedrag wordt steeds kleiner. Ook levert de Vriendenloterij een belangrijke bijdrage en krijgen we soms inkomsten vanuit nalatenschappen. We proberen een bijdrage te leven aan onderzoek, naast partners als de overheid en bijvoorbeeld KWF voor het bevolkingsonderzoek naar darmkanker. We hebben op het gebied van de lever bijgedragen aan het onderzoek van dr. Pan (aanvraag 2012, Erasmus MC): onderzoek naar off-patent medicijnen op het gebied van o.a. hepatitis (250.000 euro). Met onze heroriëntatie op de lever hebben we vorig jaar ook twee onderzoeken gehonoreerd op het gebied van de lever: UMCU (Sabine Fuchs) en Nijmegen (Janneke Bruggink)” (zie https://www.mlds.nl/ wetenschappelijk-onderzoek/onderzoekuitgelicht/gesubsidieerde-onderzoeken/

LEVER

INGEZONDEN

José Willemse “Een aandachtspunt voor de toekomst is dat de animo voor

ledenbijeenkomsten afneemt. Dit heeft ook te maken met de huidige tijd. Jonge mensen hebben heel andere dingen aan hun hoofd. Patiënten zijn ook veel beter geïnformeerd door het internet. Daarom moet de NLV zich goed beraden op de toekomst. De taak van alleen informatievoorziening verschuift naar de rol dat je als patientenvertegenwoordiger mede verantwoordelijk bent om te zorgen dat de lever goed op de kaart blijft staan. En dat betekent nog meer samenwerking met veldpartijen. We zullen toe moeten naar een nieuwe vorm van onze patiëntenorganisatie in de toekomst. Jongeren communiceren heel anders. We moeten binding houden, ook met bijvoorbeeld social media. Hier zijn we al mee aan de slag. Dit zal ook voor artsen relevant zijn. De patiënt verandert en zal zijn arts ook andere dingen vragen.”

Bert Kuipers “We praten nu samen als NLV en MLDS met RIVM over NASH, wat er aankomt. Er moet een 0-meting gedaan worden van het aantal patiënten. De uitdaging voor de komende tijd zal zijn om nieuwe en jonge patiënten hierbij te betrekken. Zij peinzen er niet over lid te worden van een patiëntenvereniging, vakgroep of politieke partij.

Ik zie een nieuwe generatie komen, die

zelf het initiatief zal nemen. Het is hun zorgvraag die zal bepalen waar zij geld aan gaan uitgeven. Het wordt belangrijk om als organisatie duidelijk te maken wat jij te bieden hebt.”

José Willemse: “De focus zal meer komen te liggen op patiëntgeïnitieerd onderzoek. En patiënten participeren steeds meer in onderzoek. Steeds vaker worden de aanvragen van wetenschappelijk onderzoek ook aan patiëntenpanels voorgelegd. Er zijn tegenwoordig trainingen om als reviewer te kunnen optreden.

Zowel de MLDS als de NLV proberen een brug te slaan tussen patiënten en onderzoekers. De NLV vierde op 24 september jl. haar jubileum met haar achterban, waarbij ook onderzoekers en medisch specialisten als spreker waren uitgenodigd.

José: ”In de wereld van de zeldzame aandoeningen is het belangrijk dat patiënten weten dat er iets voor hen gebeurt, ook al hebben ze er op dat moment zelf (nog) niets aan. ”Op 2 december zal er een Zeldzame Leverziekten Dialoog worden gehouden waaraan zowel NLV als MLDS meewerken met als primair doel om als patiënt en onderzoeker van elkaar te leren (zie: https://www.mlds.nl/zldialoog/).

Een kijkje in de Vlaamse keuken…

Matthijs Kramer, AIOS Maag-Darm-Leverziekten Radboudumc / UZ Leuven.

M

aandag 4 juli 2016. Na een rondje langs de betrokken instanties (ik noem personeelszaken, BIG-register, Ministerie van Justitie, het RIZIV, De Orde van Artsen, de FOD, de Provinciale Raad etc) en het verkrijgen van een toch indrukwekkende stapel papieren kan ik dan echt beginnen met mijn 6 maanden durende stage bij de afdeling hepatologie van het UZ Leuven, onder supervisie van

professor Frederik Nevens. Reeds bij de eerste patiënte wordt duidelijk: België is echt “buitenland”, al ligt het met ruim 200 km even dicht bij Nijmegen als Groningen. Ik lees de eerste zinnen in het (mij nog onbekende) EPD: “Patiënte X komt binnen voor BILAN: we weerhouden een NAFLD cirrose (quid component ethyl) verwikkeld met tense ascites; patiënte is opgenomen met AAT en RSP. Medicatie: oa bifiteral, inderal,

tavanic, dafalgan. Labo: creat 3 mg/dl, Hb 8 mg/dl, bilirubine 4 mg/dl etc…”

Kortom: nadenken bij iedere stap en even niet meer kunnen terugvallen op de vertrouwde referentiekaders.

Waarom toch die keuze om uit mijn comfort zone te stappen? Simpel…

Allereerst ben ik er - ook door eerdere Lees verder op pagina 12.

11

bijna 2000 bedden, de hoofdcampus “Gasthuisberg” lijkt daarom ook op een klein dorp met tal van zorg- en onderwijsfaciliteiten. Leuvens onderzoek staat internationaal zeer goed bekend, getuige toppublicaties binnen bijvoorbeeld het IBD- en hepatologie-veld, met bijzondere aandacht voor de aspecten van levertransplantatie. Er worden in Leuven ca 70 levertransplantaties per jaar uitgevoerd, het totaal staat thans op zo’n 1250. Hierdoor bestaat uiteraard veel expertise met betrekking tot (complicaties bij) chronische leverziekten en transplantatiegeneeskunde. Dit wordt ook weerspiegeld door de aanwezigheid van topexperts bij direct betrokken specialismen als transplantatieheelkunde (professor Jacques Pirenne) en interventieradiologie (professor Geert Maleux).

Dr. Kramer voor het UZ Leuven.

Vervolg van pagina 11. ervaringen - van overtuigd dat een stage of fellowship in het buitenland zonder uitzondering je horizon verbreedt op meerdere terreinen. Door er te wonen en te werken, krijg je een echt goede indruk van het land dat je bezoekt en van de mensen die er wonen. Het levert je een beter inzicht op in de gezondheidszorg in het algemeen en van je

12

eigen vakgebied in het bijzonder. Ook is een goede vergelijking met je eigen situatie (bv opleiding, ziekenhuis, vakgroep) in Nederland mogelijk, wat zeer verhelderend kan zijn. Tot slot is “uit je comfort zone” stappen soms natuurlijk ook gewoon goed om eens te reflecteren op waar je mee bezig bent en welke kant je uitgaat.

Ten tweede: UZ Leuven is een van de grootste ziekenhuizen van Europa met

De eerste drie maanden betrof een “zaalstage” op de hepatologie afdeling zelf (waar 27 patiënten opgenomen liggen met uiteenlopende HPB problematiek).

Gedurende de gehele stage participeer ik hiernaast aan de algemene hepatologie poli en de levertransplantatie poli, waar patiënten komen voor indicatiestelling maar vooral voor opvolging na een levertransplantatie. De opzet van de polispreekuren is hier in Leuven iets anders dan ik in Nederland gewend was. Je hebt hier niet je eigen spreekuur, maar ziet de patiënten met een aantal andere AIOS in volgorde van binnenkomst. Dit betekent ad hoc een plan maken, waarna je de patiënt nabespreekt met de supervisor.

Voordeel is dat je op iedere patiënt een vorm van feedback krijgt, de nadelen zijn dat de patiënt veel verschillende artsen ziet en dat je soms niet genoeg tijd hebt om goed de richtlijnen of literatuur in te duiken, waardoor de uiteindelijke besluitvorming soms meer bij de supervisor komt te liggen.

Gedurende deze laatste 3 maanden heb ik veel vrijheid gekregen om een eigen indeling te maken. Een van mijn leerdoelen was om een goede basiskennis van abdominale/lever echografie te ontwikkelen. Ik draai een aantal dagdelen per week mee met de assisten-

LEVER NR 4 DECEMBER 2016

LEVER

ALERT

ten radiologie, waarbij ik aanvang met de echo’s en zij het onderzoek in tweede fase herhalen. Momenteel verkeer ik in de “bewust onbekwame fase”, dus we zijn op de goede weg en hebben nog 2 maanden te gaan… Hiernaast heb ik een aantal levertransplantaties bijgewoond (iedere hepatoloog moet toch ervaren hebben hoe een steatotische of cirrotische lever er echt uitziet en krijgt vanzelf begrip voor de angst van chirurgen voor collateralen) en volg ik bij de afdeling van professor Maleux een aantal interventieradiologische procedures (zoals TIPSS, PTC, TACE, TARE, shunt embolisaties etc). Zeer inzichtelijk om het daadwerkelijke proces van de diagnostische of therapeutische interventies die je als hepatoloog aanvraagt van dichtbij mee te maken. Natuurlijk mag wetenschappelijk onderzoek tijdens een dergelijke stage niet ontbreken, waarbij we op dit moment een overzicht aan het maken zijn om de uitkomst van transplantatie bij patiënten met hepatopul-

monaal syndroom en portopulmonale hypertensie beter in kaart te brengen.

Kortom…genoeg te doen!

Nog een paar maanden en dan zit een leerzame tijd in Leuven er alweer op. Ik ben enthousiast om ook in Nederland weer aan de slag te gaan en de hier opgedane kennis verder uit te breiden.

Tot slot: dank aan de afdeling hepatologie Leuven, mijn opleiders en het concilium dat deze stage zo vlot mogelijk gemaakt kon worden!

Iedereen een goed einde van 2016 toegewenst!

alert

Nieuw systeem van orgaandonatie: wordt het donortekort kleiner?

Op dinsdag 13 september jl. heeft de Tweede Kamer een initiatief wetsvoorstel van D66 aangenomen voor een nieuw systeem van orgaandonatie: iedere Nederlander wordt automatisch donor, tenzij deze aangeeft dit niet te willen.

D

oor dit voorstel staan binnenkort 9 miljoen mensen geregistreerd als “geen bezwaar”. Het voorstel is met slechts 1 stem meerderheid aangenomen. Onbedoeld heeft de Nederlandse Spoorwegen meegewerkt aan deze meerderheid, omdat 1 tegenstemmer vast kwam te zitten in het openbaar vervoer en daardoor niet op tijd in Den Haag aanwezig was voor de stemming. Komt de NS ook een keer positief in het nieuws.

Meer donoren betekent meer transplantaties en daarmee meer kans om op tijd een donorlever te krijgen. Nu overlijdt 1 op de 6 mensen op de wachtlijst voor levertransplantatie. En waarschijnlijk worden patiënten niet op de wachtlijst geplaatst omdat de behandelende artsen denken dat het weinig zin heeft. Patiënten, betrokken artsen en organisaties zijn allemaal blij met deze doorbraak. Maar is dit wel reëel?

Het wetsvoorstel van D66 moet nog in de Eerste Kamer worden aangenomen en het is de vraag of daar ook een (krappe) meerderheid te vinden is. Misschien dat de NS weer een handje kan helpen. Dan nog de implementatie en in de praktijk gaan zien of “geen bezwaar” hetzelfde rendement heeft als een “ja”. Ik betwijfel of deze nieuwe wet een oplossing gaat bieden.

Ik ben bang dat de voorstanders zich rijk rekenen en dat we Lees verder op pagina 15.

13

BE THE

ONE WHO CAN CHANGE WHAT’S POSSIBLE

r GT1, o o v d Vergoe 4 ongeacht GT e.

GT3 en sescor o r b fi de

99

UP TO

%

CURE

in HCV GT1 patients1,a,b*

99%

completed regimens of up to 12 weeks1 **

ONE

1–4 * Consistently high cure rates of 94–99% across phase 3 pivotal studies 1 ** ≤1% of patients discontinued treatment with HARVONI due to adverse events 1 *** The first and only Single-Tablet Regimen for the majority of HCV GT1 patients

a

b c

99% cure rates were observed in the ION-1 study in previously untreated HCV GT1 patients treated with HARVONI for 12 weeks. Across the ION studies, SVR rates between 94–99% were observed in HCV GT1 patients treated with HARVONI for 8–24 weeks.1 EASL defi ne cure as SVR12.

HARVONI offers a single-tablet, RBV-free regimen for the majority of HCV GT1 patients, excluding those with decompensated cirrhosis, or who are pre- or post-liver transplant.1

Referenties en productinformatie elders in deze uitgave.

HAR/NL/15-09/PM/1789

pill, once a day1,c ***

Vervolg van pagina 13.

nog steeds met een donortekort zitten. Sommige deskundigen verkondigen dat het mogelijk ook een negatief effect kan hebben. Een aantal mensen heeft zich al afgemeld als orgaandonor. Ik ben als behandelaar van patiënten, die op de wachtlijst staan, natuurlijk heel blij met het initiatief van D66 en ben ook een groot voorstander van een “geen bezwaar systeem”, maar realistisch gezien geloof ik niet dat het initiatiefvoorstel ook een wet gaat worden en daarmee zal het tekort aan donororganen blijven bestaan. Niet alleen voor leverpatiënten, maar ook voor patiënten met hart-, long- en nierfalen.

LEVER

VAN EIGEN BODEM

Het probleem van het tekort aan donorlevers is misschien makkelijker op te lossen. En daar hoeft geen extra donor aan te pas te komen. In een recent interview in Magma heb ik samen met Robert Porte gesproken over machinale perfusie van donorlevers. Deze techniek is niet alleen veelbelovend, maar kan snel van start gaan en 20-30 % meer geschikte donorlevers opleveren. Het is goed dat VWS, NTS en de drie levertransplantatie centra de handen ineen hebben geslagen om te bewerkstelligen dat nog dit jaar in Groningen, begin

2017 in Rotterdam en wat later ook in Leiden niet- geschikte donorlevers gerepareerd kunnen worden voor een reddende levertransplantatie. En er is nog meer goed nieuws. Met de ontdekking van de leverstamcellen door de groep van Hans Clevers en het Crispr/Cas systeem zal het binnen enkele jaren mogelijk lukken om “nieuwe” levers te bouwen, hetzij door gebruik te maken van “ontcelde oude” levers of door in dieren een “humane” lever te laten groeien. Het klinkt als science fiction, maar de science is beschikbaar. Wat ontbreekt is bewijs dat het ook in de praktijk gaat lukken. Ik ben ervan overtuigd dat deze drie nieuwe ontwikkelingen gaan zorgen dat er wèl meer donororganen beschikbaar komen. Dit ook ter compensatie als de nieuwe donorwet het niet gaat halen. Hoe het ook afloopt, er is toch goed nieuws voor patiënten met een levensbedreigende leverziekte. Het worden opwindende tijden in Leverland.

Herold Metselaar, MDL-arts Hoogleraar Leverfalen en Levertransplantatie Afdeling Maag-darm en leverziekten

van eigen bodem

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan NVH leden zijn toegekend.

Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse vereniging voor Hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal 100 woorden. Indieners van artikelen dingen mee naar de NVH young hepatologist award!

Sven van IJzendoorn

Sterfte aan chronische hepatitis B en C virusinfectie daalt nog niet Robine Hofman, Solko Schalm, Jan Hendrik Richardus Afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus MC en LiverDoc Recent is in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde het artikel Sterfte aan chronische hepatitis B en C in Nederland gepubliceerd. Hierin schatten wij dat in de periode 2002-2015 jaarlijks circa 350-600 personen sterven aan de gevolgen van hepatitis.1 Omdat vanaf oktober 2014 nieuwe, zeer effectieve antivirale geneesmiddelen tegen het hepatitis C virus (HCV) in Nederland vergoed worden voor patiënten met gevorderde fibrose of cirrose is het interessant om te onderzoeken hoe de hepatitis-gerelateerde sterfte zich sindsdien per kwartaal heeft ontwikkeld.

Om de kwartaalsterfte in 2013-2015 te schatten hebben wij exact dezelfde methode gebruikt zoals beschreven in het artikel met de jaarlijkse sterfte.1 Wij hebben gebruik gemaakt van doodsoorzakengegevens van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). Naast de sterfte in de categorie ‘chronische virale hepatitis’ hebben we ook een deel van de sterfte in de categorie ‘levercirrose’ en ‘hepatocellulair carcinoom’(HCC) meegenomen dat toegerekend kan worden aan chronische virale hepatitis.

De resultaten laten zien dat er geen duidelijke verandering is waar te nemen in de kwartaalsterfte aan chronische hepatitis B en C in Nederland in de periode 2013-2015. De sterfte in 2015 is eerder toegenomen dan afgenomen (Figuur 1). Ondanks Lees verder op pagina 16.

15

Vervolg van pagina 15.

Figuur 1. Chronische virale hepatitis gerelateerde sterfte via levercirrose en HCC en totale sterfte aan chronische virale hepatitis per kwartaal Afkortingen: HCC=hepatocellulair carcinoom, Q: kwartaal

het beschikbaar zijn van zeer effectieve antivirale middelen tegen HBV en HCV, die de sterfte aan cirrose praktisch doet verdwijnen en de sterfte door HCC halveert 2,3, is de totale sterfte aan hepatitis niet gedaald. Ter vergelijking, na de introductie van effectieve humaan immunodeficiëntievirus (hiv) medicatie in het jaar 1996 waarin 327 aidspatiënten stierven, werd na 1 jaar al een sterfte reductie van 40% waargenomen.4 Het ontbreken van een daling van de hepatitissterfte leidt tot de vraag: krijgen in Nederland alle patiënten met een gevorderde levercirrose ten gevolge van chronische hepatitis B of C wel de zeer effectieve antivirale therapie? Indien het uitblijven van sterftereductie erop wijst dat een niet te verwaarlozen deel van patiënten met cirrose nog geen nieuwe behandeling heeft gekregen, is het van groot belang om in elk ziekenhuis deze groep patiënten snel op te sporen en alsnog een levensreddende behandeling te geven.

Referenties 1. Hofman R, Nusselder WJ, Veldhuijzen IK, Richardus JH. [Mortality due to chronic viral hepatitis B and C infections in the Netherlands] Sterfte aan chronische hepatitis B en C in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 2016; 160: D511.

2. Toy M, Veldhuijzen IK, de Man RA, Richardus JH, Schalm SW. Potential impact of long-term nucleoside therapy on the mortality and morbidity of active chronic hepatitis B. Hepatology. 2009;50: 743-51. doi:10.1002/hep.23061 Medline 3. Van der Meer AJ et al. Association between Sustained Virological Response and All-Cause Mortality among Patients with Chronic Hepatitis C and Advanced Hepatic Fibrosis.

JAMA 2012; 308:2584-2593 4. CBS. Overledenen; belangrijke doodsoorzaken (korte lijst), 1.4 AIDS. 2016. http://statline.cbs.nl/Statweb/publication/?

DM=SLNL&PA=7052_95&D1=5&D2=0&D3=0&D4=4565&HDR=G1,G2&STB=T,G3&CHARTTYPE=1&VW=G (geraadpleegd 16 aug 2016).

16

Oxidized LDL at the crossroads of immunity in non-alcohlic steatohepatitis Houben T, Brandsma E, Walenbergh SM, Hofker MH, ShiriSverdlov R. Biochim Biophys Acta. 2016 Jul 27. pii: S1388-1981(16)30202-5. doi: 10.1016/j.bbalip.2016.07.008. [Epub ahead of print]

Samenvatting Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is viewed as the hepatic manifestation of the metabolic syndrome and is hallmarked by steatosis, inflammation and fibrosis. Currently, the etiology and mechanisms leading to obesity-induced hepatic inflammation are not clear and, as a consequence, strategies to diagnose or treat NASH lack effectivity. In this review, specific focus was given to the contribution of different types of oxidized lipids as part of oxidized low-density lipoprotein (oxLDL) to the hepatic inflammatory response. Furthermore, the underlying mechanisms linking oxLDL to inflammatory responses in the liver were described and discussed from a therapeutic point of view.

Evidence of good prognosis of hepatocellular adenoma in post-menopausal women Klompenhouwer AJ, Sprengers D, Willemssen FEJA, Gaspersz MP, IJzermans JNM, De Man RA. J Hepatol. 2016 Aug 12. pii: S0168-8278(16)30423-8. doi: 10.1016/j.jhep.2016.07.047. [Epub ahead of print] Hepatocellular adenomas (HCA) typically develop in women in their reproductive phase and are associated with the use of oral contraceptives. We conducted a cross-sectional cohort study to evaluate whether follow-up of HCA can be safely terminated after the occurrence of menopause. Patients underwent ultrasound examination and the size of HCA was compared to size at the last follow-up imaging. Our study showed that HCA-diameter becomes significantly smaller after the occurrence of menopause and as time progresses

LEVER NR 4 DECEMBER 2016

this regression increases. This suggests that routine follow-up of HCA <5cm in post-menopausal women after subsequent follow-up is not required..

Safety and Effectiveness of Direct-Acting Antiviral Agents for Treatment of Patients With Chronic Hepatitis C Virus Infection and Cirrhosis Raoel Maan; Marjolein van Tilborg; Katja Deterding; Alnoor Ramji; Adriaan J. van der Meer; Florence Wong; Scott Fung; Morris Sherman; Michael P. Manns; Markus Cornberg; Bettina E. Hansen; Heiner Wedemeyer; Harry L.A. Janssen; Robert J. de Knegt; Jordan J. Feld; Clin Gastroenterol Hepatol. 2016 Jul 9.

Epub ahead of print.

Direct-acting antivirals (DAAs) have revolutionized treatment for patients with chronic hepatitis C virus (HCV) infection, leading to high rates of sustained virological response. This international, multicenter cohort study included all consecutive patients with chronic HCV infection and cirrhosis who underwent antiviral therapy with second-generation DAAs. We showed that therapy is safe and effective in patients with compensated (CP score of A) cirrhosis. For patients with decompensated (CP score of B/C) cirrhosis, albumin level less than 35 g/L, MELD score of 14 or greater, and HCV genotype 3 are important risk factors for hepatic decompensation during DAA-based treatment.

Phospholipid flippases attenuate LPS-induced TLR4 signaling by mediating endocytic retrieval of Toll-like receptor 4. van der Mark VA, Ghiboub M, Marsman C, Zhao J, van Dijk R, Hiralall JK, Ho-Mok KS, Castricum Z, de Jonge WJ, Oude Elferink RP, Paulusma CC. Cell Mol Life Sci. 2016 Sep 14. [Epub ahead of print]; IF:5.7 We show that the phospholipid flippase ATP8B1, deficiency of which causes progressive familial intrahepatic cholestasis type 1 (PFIC1), a severe liver disease characterized by impaired bile formation, plays an important role in the innate immune response. Our data support a role for ATP8B1 in the attenuation of the inflammatory response to LPS by mediating the endocytic retrieval of Toll-like receptor 4 in macrophages.

Our results provide an additional explanation for the pulmonary problems observed in PFIC1 patients. We conclude that ATP8B1, besides a role in liver, also plays an important role in the innate immune system.

Liver resection for cancer: New developments in prediction, prevention and management of postresectional liver failure. van Mierlo KM, Schaap FG, Dejong CH, Olde Damink SW. Department of Surgery, Maastricht University Medical Centre & NUTRIM School of Nutrition and Translational Research in Metabolism, Maastricht University, Maastricht, The Netherlands.

J Hepatol. 2016 Jun 14. pii: S0168-8278(16)30268-9. doi: 10.1016/j.jhep.2016.06.006.

Postresectioneel leverfalen (PLF) is een gevreesde complicatie die nog steeds verantwoordelijk is voor tot 75% van sterfgevallen na uitgebreide leverresectie. Ondanks verbeterde postoperatieve zorg zorgen de toenemende complexiteit en uitgebreidheid van de leverresecties, in combinatie met het toenemend aantal operaties in patiënten met een gecompromitteerde leverfunctie, er voor dat de incidentie van PLF rond de 1-9% blijft.

In deze uitgebreide review bespreken we het huidige aanbod en de nieuwe ontwikkelingen omtrent predictie, preventie en behandeling van PLF in het licht van nieuwe inzichten in de etiologie van dit complexe syndroom.

Resuscitation and viability assessment of high risk donor livers using a combination of hypo- and normothermic machine perfusion: A clinical pilot study Y. de Vries, M.T. de Boer, C.I. Buis, R.H.J. de Kleine, A.P. van den Berg, F. van der Heide, T.C.M.A. Schreuder, J. Blokzijl, R.J. Porte Shortage of suitable donor livers for transplantation has led to an increasing acceptance of suboptimal, or otherwise termed “extended criteria donor (ECD)” livers. Due to the higher risk of ECD livers of developing initial poor or non-function, many ECD livers are declined for transplantation. However, some of these ‘declined’ livers could potentially be transplanted, if we were able to resuscitate them and access their function short before transplantation. In this clinical study we will evaluate a novel protocol of combined oxygenated hypothermic machine perfusion, controlled rewarming, and normothermic machine perfusion of ECD livers that are otherwise considered not acceptable for transplantation.

Plasma cathepsin D correlates with histological classifications of fatty liver disease in adults and responds to intervention Walenbergh SMA, Houben T, Rensen SS, Bieghs V, Hendrikx T, van Gorp PJ, Oligschlaeger Y, Jeurissen MLJ, Gijbels MJJ, Buurman WA, Vreugdenhil ACE, Greve JWM, Plat J, Hofker MH, Kalhan S, Pihlajamäki J, Lindsey P, Koek GH, Shiri-Sverdlov R Scientific Reports. 2016, In press Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is characterized by liver lipid accumulation and inflammation. The mechanisms that trigger hepatic inflammation are poorly understood and subsequently, no specific non-invasive markers exist. We previously demonstrated a reduction in the plasma lysosomal enzyme, cathepsin D (CatD), in children with NASH compared to children without NASH. Recent studies have raised the concept that non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in adults is distinct from children due to a different histological pattern in the liver. Yet, the link between plasma CatD to adult NASH was not examined. In the current manuscript, we investigated whether plasma CatD in adults correlates with NASH development and regression. Biopsies were histologically evaluated for inflammation and NAFLD in three complementary cohorts of adults (total n=248). CatD and alanine aminotransferase Lees verder op pagina 19.

17

DE EERSTE KEER

De opname verliep turbulent: naar mate van tijd kwamen alle complicaties van een gedecompenseerde cirrose uitvoerig aan bod. De ziektelast en zorgzwaarte overvielen mij als beginnende AIOS en hebben diepe indrukken achtergelaten.

Zo ook de emotionele achtbaan voor patiënt en zijn dierbaren.

Na een intensieve periode op de verpleegafdeling werd de patiënt met spoed op de lijst gezet voor levertransplantatie.

Het aanbod volgde gelukkig niet veel later. Ondanks de matige uitgangsconditie verliep de transplantatie zeer voorspoedig. We spraken elkaar nog even op de Intensive Care afdeling.

Onlangs, een goede twee jaar later, was ik bezig met mijn endoscopieprogramma. De volgende patiënt werd opgehaald. Toen ik de aanvraag van het onderzoek zat te lezen viel mijn oog op de naam: het was ‘mijn’ patiënt!

Eenmaal gearriveerd op de endoscopiekamer kon ik het nauwelijks geloven: voor mij zat een compleet ander mens

Referenties: 1. Vilstrup H, et al. J Hepatol 2014; 61(3): 642-659.

2. Mullen KD, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12(8): 1390-1397.

Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A. XIFAXAN is een geregistreerd handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.

NORGINE en het zeil logo zijn geregistreerde handelsmerken van de Norgine groep.

18

NL/XIF5/0616/0042 • augustus 2016 • XIF1065

Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde Tabletten Naam van het geneesmiddel Xifaxan® 550 mg filmomhulde tabletten. Naam en adres van de vergunninghouder: Norgine BV, Hogehilweg 7, 1101 CA Amsterdam. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica. Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Indicaties vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥ 18 jaar. Contraindicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen van Xifaxan®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycine-derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Voorzichtigheid is geboden wanneer gelijktijdig gebruik van rifaximine en P-glycoproteïne remmers zoals ciclosporine nodig is. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: Clostridia-infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Immunsysteemaandoeningen: Niet bekend: Anafylactische reacties, angio-oedeem, overgevoeligheid. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen: Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichtsstoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen, hypo-esthesie, geheugen vermindering.

Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend: Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu. Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen: Vaak: Bovenbuik-pijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale pijn, oesofagusspataderenbloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie.

Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak: Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INR-waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val. Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Afleverstatus: UR. Datum van herziening van de tekst 20 oktober 2015. Meer informatie inclusief volledige productinformatie is beschikbaar bij Norgine BV.

dan ik in herinnering had. Een patiënt met een gezonde huidskleur, een welvaartsbuikje en een stralende lach.

De zorg die wij allen dagelijks leveren kan zeer intensief en veeleisend zijn.

Een patiënt met eindstadium leverfalen vraagt op diverse vlakken het maximale van ons als zorgverlener.

Het is fantastisch om te ervaren dat wij in staat zijn om dergelijk zieke patiënten te genezen.

Tijdens mijn patiëntencontacten denk ik dan ook vaak aan bovenstaande terug.

De mogelijkheid om mensen een tweede kans te kunnen bieden is een enorme drive en maakt ons werk ontzettend uitdagend.

Verkorte SPC-tekst Ursofalk® 250 mg capsules, Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten, Ursofalk® 50 mg/ml suspensie. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 250 mg capsules bevat 250 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per capsule. Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg UDCA per tablet. Ursofalk® 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg UDCA per ml. Vijf ml suspensie voor oraal gebruik bevat 250 mg UDCA. Met een maatbeker kan 1,25, 2,50, 3,75 of 5,00 ml gedoseerd worden. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie).

Primaire biliaire cirrose (PBC). Pediatrische populatie: Hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen van 1 maand tot 18 jaar. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. Behandeling van PBC: stadia I - III: 12 - 16 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, in te nemen in 3 porties per dag gedurende de eerste 3 maanden. Indien de leverfunctie verbetert kan de dagelijkse dosering in een keer in de avond worden ingenomen. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Pediatrische populatie: Kinderen met cystische fibrose van 1 maand tot 18 jaar: 20 mg/kg/dag in 2 tot 3 porties, met een verhoging tot 30 mg/kg/dag wanneer noodzakelijk. Voor meer informatie omtrent dosering van Ursofalk® capsules, tabletten of suspensie raadpleeg de volledige SPC. Wijze van toediening: oraal. Indien de patiënt vanwege de grootte van de Ursofalk® capsule moeite heeft met het doorslikken, dan mag de capsule zonodig open gemaakt worden en de inhoud worden toegevoegd aan bijvoorbeeld yoghurt. De Ursofalk® tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden. Ursofalk® 50 mg/ml suspensie wordt toegediend aan de hand van een bijgeleverde maatbeker bij kinderen met meer dan 10 kg lichaamsgewicht of aan de hand van een commercieel verkrijgbaar spuitje voor eenmalig gebruik bij kinderen tot 10 kg lichaamsgewicht.

Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria.

Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Pediatrische populatie: bij een onsuccesvolle porto enterostomie of wanneer er geen herstel optreedt van een goede galafvoer bij kinderen met biliaire atresie Waarschuwingen: Ursofalk® dient onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden.

Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling.

Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Vijf ml Ursofalk® suspensie bevat 0,50 mmol (11,39 mg) natrium. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. Verpakking: Ursofalk® capsules: omdoos met 100 capsules in 4 blisterverpakkingen (Al/PVC) met elk 25 capsules. Ursofalk® tabletten: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Ursofalk® suspensie: fles met 250 ml. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed.

Ursofalk® capsules: RVG 08384. Ursofalk® tabletten: RVG 112405. Ursofalk® suspensie: RVG 101647. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20150112.

04-2016-NL / FeBRUARI 2016

De eerste keer. De eerste keer dat ik in aanraking kwam met een leverziekte was tijdens mijn inwerkperiode als zaalarts op de verpleegafdeling.

Ik maakte kennis met een patiënt die groener en geler zag dan dat ik uit diverse tekstboeken voor mogelijk had gehouden. Snel progressieve PSC, zo luidde de diagnose.

LEVER NR 4 DECEMBER 2016

Vervolg van pagina 17.

(ALT) were measured in plasma. Opposite to our previous observations with childhood NASH, we observed increased levels of plasma CatD in patients with NASH compared to adults without hepatic inflammation. Furthermore, after surgical intervention, we found a reduction of plasma CatD compared to baseline. Our observations highlight a distinct pathophysiology between NASH in children and adults. The observation that plasma CatD correlated with NASH development and regression is promising for NASH diagnosis.

LEVER

PROEFSCHRIFT

IgG4+ B-Cell Receptor Clones Distinguish IgG4-Related Disease from Primary Sclerosing Cholangitis and Biliary/ Pancreatic Malignancies Doorenspleet ME*, Hubers LM*, Culver EL, Maillette de Buy Wenniger LJ, Klarenbeek PL, Chapman RW, Baas F, van de Graaf SF, Verheij J, van Gulik TM, Barnes E, Beuers U*, de Vries N*. Hepatology. 2016;64:501-507.

IgG4-related disease of the biliary tree and pancreas is difficult to distinguish from sclerosing cholangitis and biliary/pancreatic malignancies, since an accurate non-invasive test for diagnosis is lacking. We demonstrate that dominant IgG4+ B-cell receptor clones determined by next-generation sequencing accurately distinguish patients with IgG4-associated cholangitis/ autoimmune pancreatitis from those with primary sclerosing cholangitis and biliary/pancreatic malignancies. A novel, more affordable, widely applicable qPCR-protocol analyzing the IgG4/IgG RNA-ratio in blood, also achieves excellent diagnostic accuracy. Moreover, this qPCR-test performs better than serum IgG4 levels in sensitivity (94% versus 86%) and specificity (99% versus 73%), and correlates with treatment response.

proefschriften SAMENVATTING PROEFSCHRIFT SUZANNE VAN MEER

‘Hepatocelluar carcinoma: Risk groups, surveillance and outcome’ Promotiedatum: 4 oktober 2016 Universiteit Utrecht Promotor: Prof.dr. P.D. Siersema Prof.dr. R.A. de Man Copromotor: Dr. K.J. van Erpecum

Hepatocellulair carcinoom (HCC) is wereldwijd een veel voorkomende vorm van kanker en de incidentie in Nederland neemt toe. Surveillance voor HCC is controversieel. Toch adviseren huidige richtlijnen het uitvoeren voor surveillance in hoog-risico patiënten, veelal patiënten met cirrose. Selecteren van de juiste doelgroep blijkt in de praktijk echter lastig. In het eerste deel van dit proefschrift laten we zien dat, ook in aanwezigheid van cirrose, het HCC risico in patiënten met de ziekte van Wilson laag is en op basis van deze gegevens HCC surveillance dan ook niet geïndiceerd is.

Daarnaast onderzochten we de waarde

van surveillance in HCC patiënten in de dagelijkse klinische praktijk in Nederland: surveillance was geassocieerd met het detecteren van kleinere tumoren en een vroeger tumorstadium met impact op de behandelstrategie en was een onafhankelijke voorspeller voor overleving. Wel blijkt er sprake te zijn van een sterke discrepantie tussen de verwachtingen van patiënten ten aanzien van HCC surveillance en het uiteindelijke effect in de dagelijkse klinische praktijk.

In het tweede deel van dit proefschrift laten we zien dat circa 20% van de HCC patiënten in Nederland geen onderliggende cirrose had. Afwezigheid van cirrose was sterk geassocieerd met het vrouwelijke geslacht en de aanwezigheid van NAFLD of geen risicofactoren voor onderliggend leverlijden. In niet-cirrotische HCC patiënten werden resecties vaker uitgevoerd, ondanks grote tumoren, met een betere algehele overleving in vergelijking met cirrotische HCC patiënten.

Tenslotte geven we in het derde deel van dit proefschrift inzicht in de zorg rondom HCC in Nederland. Wij stelden vast dat er in het afgelopen decennium geen trend richting centralisatie van diagnostiek en behandeling van HCC in Nederland was, ondanks de aanbeveling van de Nederlandse richtlijn. Bovendien hebben we laten zien dat de uitkomst na resectie of sorafenib behandeling voor HCC kan verschillen tussen diverse ziekenhuistypen (academische versus niet-academische ziekenhuizen).

19

Verkorte productinformatie Viekirax® (april 2016) Naam en samenstelling: Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir. Indicaties: Viekirax is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen orale dosering van Viekirax is eenmaal daags twee tabletten 12,5 mg/75 mg/50 mg met voedsel. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn vastgesteld als Viekirax in combinatie met Exviera en/of ribavirine wordt gebruikt. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de hulpstof(fen). Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, zoals: alfuzosinehydrochloride, amiodaron, astemizol, terfenadine, cisapride, colchicine bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen, ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergometrine, fusidinezuur, lovastatine, simvastatine, atorvastatine, oraal midazolam, triazolam, pimozide, quetiapine, kinidine, salmeterol, sildenafil (indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), ticagrelor. Geneesmiddelen die sterke of matige enzym-inductoren zijn, zoals: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Geneesmiddelen die sterke CYP3A4-remmers zijn, zoals: cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, conivaptan.

Waarschuwingen: Viekirax wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax bij patiënten met HCV-genotype 2, 3, 5 en 6 zijn niet vastgesteld, Viekirax mag derhalve niet gebruikt worden bij de behandeling van patiënten die met deze genotypes geïnfecteerd zijn. De gelijktijdige toediening van Viekirax met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Bij gebruik van Viekirax in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Viekirax en dasabuvir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van Viekirax en dasabuvir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen significant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Viekirax met fluticason of andere glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en colchicine. Men beveelt patiënten met een normale nier- en leverfunctie die een behandeling met Viekirax met of zonder dasabuvir nodig hebben, aan de dosis colchicine te verlagen of de behandeling met colchicine te onderbreken. Gebruik van Viekirax met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fluvastatine dient alleen plaats te vinden als dit noodzakelijk is. De statinedosis dient dan verlaagd te worden. Een lage doses ritonavir, dat een bestanddeel vormt van de vaste dosiscombinatie van Viekirax, kan proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen derhalve niet met Viekirax worden behandeld. Bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie dient zorgvuldig te worden gekeken naar mogelijke geneesmiddeleninteracties. Atazanavir kan in combinatie met Viekirax en dasabuvir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als Viekirax en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. Viekirax wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B). Viekirax is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Viekirax, indien gelijktijdig gebruikt met Exviera, combineert drie direct werkende antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen om het HCV in meerdere fases van de virale levenscyclus te kunnen bestrijden. Paritaprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease dat noodzakelijk is voor de proteolytische splitsing van het HCV-gecodeerde polyproteïne. Ombitasvir is een remmer van HCV NS5A. Ritonavir is een CYP3A-remmer die de systemische blootstelling aan het CYP3A-substraat paritaprevir verhoogt.

Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Viekirax in combinatie met dasabuvir+ of dasabuvir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+.

Farmacotherapeutische groep: J05AX67. Afleverstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/982/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4UB, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld.

Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE HARVONI®H

32170_Abbvie_HCV_Advertentie_bijsluitertekst_83x119.indd 1

SAMENSTELLING: 90 mg ledipasvir en 400 mg sofosbuvir. FARMACEUTISCHE VORM: filmomhulde tablet INDICATIES: Harvoni is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Voor specifieke activiteit tegen de verschillende genotypes van het hepatitis C-virus (HCV), zie SmPC. DOSERING: De therapie met Harvoni moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering van Harvoni is één tablet eenmaal daags met of zonder voedsel. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met rosuvastatine of met krachtige P-gp inductoren. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Harvoni mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die sofosbuvir bevatten. Specifieke activiteit tegen verschillende genotypes: zie SmPC. De klinische gegevens die het gebruik van Harvoni bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 2, 3 en 6 ondersteunen zijn beperkt Ernstige bradycardie en hartblok: Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gelijktijdig gebruik van Harvoni met amiodaron, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen. Omdat de gevallen potentieel levensbedreigend zijn, mag amiodaron bij patiënten die Harvoni gebruiken, uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandelingen niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn. Patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en beginnen met Harvoni dienen aan geschikte monitoring te worden onderworpen. Zie voor meer informatie de SmPC Behandeling van patiënten met eerdere blootstelling aan direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Bij patiënten bij wie de behandeling met ledipasvir/sofosbuvir faalt, wordt in de meeste gevallen selectie van NS5Aresistentie-mutaties gezien die de gevoeligheid voor ledipasvir aanzienlijk verminderen. Er zijn op dit moment geen gegevens die de effectiviteit ondersteunen van herbehandeling van patiënten bij wie de behandeling met ledipasvir/ sofosbuvir faalde met een daaropvolgend regime dat een NS5A-remmer bevat. Patiënten kunnen daarom afhankelijk zijn van andere geneesmiddelen- klassen voor klaring van HCV-infectie Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Harvoni is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) of ESRD die hemodialyse vereist. Raadpleeg de SmPC van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min Gedecompenseerde cirrosse/ levertransplantatie: zie SmPC Gebruik met matige P-gp inductoren: matige inductoren van P-glycoproteïne (P-gp) in de darm (bijv. oxcarbazepine), kunnen leiden tot een daling van de plasmaconcentraties van ledipasvir en sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Harvoni.

Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen wordt niet aanbevolen. Gebruik met bepaalde antiretrovirale regimes tegen HIV: Het is gebleken dat Harvoni de blootstelling aan tenofovir verhoogt, met name bij gebruik in combinatie met een HIV-regime dat tenofovirdisoproxilfumaraat en een farmacokinetische booster (ritonavir of cobicistat) bevat. De veiligheid van tenofovirdisoproxilfumaraat in het kader van een behandeling met Harvoni en een farmacokinetische booster is niet vastgesteld. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke risico’s en voordelen van gelijktijdige toediening van Harvoni met de tablet met de vaste-dosiscombinatie die elvitegravir/ cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat bevat of tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met een gebooste HIV-proteaseremmer (bijv. atazanavir of darunavir), vooral bij patiënten met verhoogd risico op een nierfunctie-stoornis. Patiënten die Harvoni gelijktijdig met elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of met tenofovirdisoproxil fumaraat en een gebooste HIV-proteaseremmer krijgen, moeten worden gecontroleerd op tenofovir-gerelateerde bijwerkingen. Raadpleeg de SmPC van tenofovirdisoproxilfumaraat, emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat voor aanbevelingen over niercontrole Gebruik met HMG-CoA-reductaseremmers: Gelijktijdige toediening van Harvoni met HMG-CoA-reductaseremmers (statines) kan leiden tot een significante stijging van de concentratie van het statine, wat het risico op myopathie en rabdomyolyse verhoogt Hulpstoffen: Harvoni bevat de azokleurstof zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110), die allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat ook lactose INTERACTIES: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddeleninteracties van Harvoni met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie SmPC VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Harvoni te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Harvoni in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/ of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de SmPC van ribavirine BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Harvoni (alleen toegediend of in combinatie met ribavirine) heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet echter worden verteld dat vermoeidheid vaker voorkwam bij patiënten behandeld met ledipasvir/sofosbuvir in vergelijking met placebo BIJWERKINGEN: Zeer vaak: vermoeidheid,hoofdpijn. Vaak: huiduitslag Harvoni en ribavirine: zie SmPC van Harvoni en ribavirine FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: Direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AX65 AFLEVERSTATUS: U.R. PRIJS: Zie Z-index VERGOEDING: Op verstrekking van dit geneesmiddel bestaat aanspraak krachtens en onder de voorwaarden van de Nederlandse Zorgverzekeringswet en begeleidende uitvoeringswetgeving. VERGUNNING: EU/1/14/958/001002. REGISTRATIEHOUDER: Gilead Sciences International Ltd., Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: Gilead Sciences Netherlands B.V., Claude Debussylaan 22, 1082 MD Amsterdam DATUM: deze tekst is het laatst herzien in juli 2016. HAR/NL/16-04/PM/1439a. Voor de volledige productinformatie zie de geregisteerde Samenvatting van de Productkenmerken.

08-04-16 10:44

Amsterdam Gastroenterology & Metabolism

H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring.

CALL FOR PROPOSALS

The AG&M PhD talent development program 2017 Who are eligible to submit?: Post docs or MD-PhDs within 5 years after obtaining their PhD who want to develop their own research line in gastroenterology and/or metabolism.

What?:

280.000€ to fund your own PhD-student

DEADLINE FOR SUBMISSION 23 DECEMBER 2016 For more information:

www.amsterdam-gastroenterology-and-metabolism.org e.dirkxbeuling@amc.uva.nl

REFERENTIES: 1. HARVONI Summary of Product Characteristics, July 2014.

2. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1889–1898. 3. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1483–1493. 4. Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.

20

2016-12-08 Harvoni SmPC 83x119mm.indd 1

08-12-16 16:17

LEVER NR 4 DECEMBER 2016

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT C.J. VERHOEVEN

‘Biomarkers to assess graft quality in liver transplantation’ Promotiedatum: 26 oktober 2016 Erasmus MC Rotterdam Promotor: Prof.dr. J.N.M. IJzermans Prof.dr. H.J. Metselaar Copromotor: Dr. L.J.W. van der Laan

Levertransplantatie is het slachtoffer geworden van zijn eigen succes. De afgelopen tien jaar is het aantal patiënten op de wachtlijst steeds verder gestegen door het groeiende tekort aan-, en de toenemende vraag naar transplanteerbare organen. In Nederland heeft dit heeft geleid tot een toename in het gebruik van organen verkregen via donatie na circulatiestilstand (DCD), ondanks dat deze organen van slechtere kwaliteit zijn vergeleken met organen verkregen bij donatie na hersendood (DBD). Door de langere warme ischemietijd tijdens de orgaanuitname procedure ontstaat er uitgebreidere ischemie-reperfusie schade aan de hepatocyten en cholangiocyten van DCD organen. Daarom hebben ontvangers van dergelijke levers een hoger risico op het ontwikkelen van ernstige complicaties vlak na levertransplantatie, zoals primaire non-functie (PNF), vroege transplantaat dysfunctie (EAD) en non-anastomotische galwegstricturen (NAS). Deze laatsten staan ook wel bekend als ischemie-achtige galweg laesies (ITBL) of ischemische cholangiopathie. Het transplanteren van levers van minder goede kwaliteit zoals bij DCD is echter onvermijdelijk, vanwege het toenemende orgaantekort.

Momenteel worden dergelijke levers vaak, en wellicht onterecht, afgewezen voor levertransplantatie, op basis van ongunstige klinische karakteristieken zoals een hoge donorleeftijd, of op basis van de empirische beoordeling door de chirurg. Een objectievere beoordeling van de kwaliteit van het levertransplantaat met behulp van biomarkers zou

kunnen bijdragen aan het vergroten van het donorpotentieel. Het onderzoek beschreven in dit proefschrift had daarom tot doel om conventionele en nieuwe biomarkers te evalueren op hun vermogen om de kwaliteit van het transplantaat en de uitkomst na levertransplantatie te voorspellen.

In het eerste deel van het proefschrift worden de verschillende definities van de term biomarker besproken. Behalve conventionele markers gedurende follow-up, worden ook de nieuwere markers geëvalueerd. De introductie van machineperfusie creëert extra tijd waarin biomarkers in perfusaat gemeten kunnen worden voor de evaluatie van levers afkomstig uit kwalitatief marginale donoren. Maar ook de productie en samenstelling van gal geven informatie over transplantaatfunctie.

Het tweede deel van het proefschrift beschrijft een tweetal onderzoeken naar risicofactoren voor het ontstaan van NAS na levertransplantatie. Het eerste onderzoek gaat over de vraag of DCD levers een verhoogde neiging hebben tot het ontwikkelen van microthrombi die vervolgens tot NAS zouden leiden.

Uitgebreid histologisch onderzoek in ons transplantatiecentrum toonde echter geen verhoogde neiging tot microthrombi formatie in DCD levers gedurende orgaan preservatie. Daarom lijkt het intra-operatief toedienen van fibrinolytica ter preventie van NAS niet gerechtvaardigd. Het tweede onderzoek gaat over een mogelijke genetische predispositie als risicofactor op het ontwikkelen van NAS in levertransplantatie patiënten die tevens primair scleroserende cholangitis (PSC) als onderliggend lijden hebben. In patiënten met PSC blijkt dysfunctie van het fucosyltransferase-2 (FUT2) enzyme, welke betrokken is bij de glycosylering van epitheelcellen, een risicofactor te zijn voor het ontwikkelen van NAS. Dit zou te maken kunnen hebben met

de verminderde barrière-functie van epitheelcellen met een andere glycosylering, waardoor de doorlaatbaarheid voor bacteriën vergroot. Donor-ontvanger mismatch in FUT2 secretor status verhoogt het risico op vroege ontwikkeling van NAS echter nog verder. Een aangepaste toewijzing van donorlevers op basis van genetische screening van donoren en PSC patiënten zou daarom kunnen bijdragen aan betere uitkomsten in deze groep.

Deel drie van het proefschrift richt zich ten slotte op de toepassing van microRNAs (miRNAs) als potentiële biomarker in levertransplantatie. Met de toenemende hoeveelheid levers afkomstig van uitgebreide criteria donoren zijn meer objectieve en sensitieve biomarkers noodzakelijk om ernstige galwegcomplicaties als NAS te voorspellen. MiRNAs, in het bijzonder cholangiocyte-specifieke miRNAs (CDmiRs), hebben potentie als vroege voorspellers van NAS al ten tijde van transplantaat preservatie. De toepassing van miRNAs in de klinische praktijk is echter afhankelijk van het optimaliseren en versnellen van detectie technieken. Nieuwe ontwikkelingen in dit veld lijken veelbelovend en miRNAs in biovloeistoffen kunnen een waardevolle toevoeging zijn naast de klassieke biomarkers. Met objectieve biomarkers kan de donorvoorraad en het aantal geëffectueerde DCD donoren voor levertransplantatie in de nabije toekomst hopelijk worden vergroot.

21

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT RAOEL MAAN

‘Antiviral Therapy for Chronic HCV Infection - Tolerability and Outcome Promotiedatum: 23 november 2016

kosten per SVR binnen patiënten met ernstige leverschade die een interferongebaseerde behandeling ondergingen.

Hieruit bleek dat de prijs per SVR in een bepaalde subgroep erg hoog was, wat zich leek te verklaren door de beperkte effectiviteit van behandeling binnen deze patiëntengroep. Deze bevinding is relevant in de discussie over de vergoeding van de DAAs, gezien de additionele kosten van deze medicamenten dus wellicht meevallen in de groep patiënten met ernstige leverschade.

Erasmus Universiteit Rotterdam Promotor: Prof.dr. H.L.A. Janssen Copromotor: Dr. R.J. de Knegt

Wereldwijd zijn ongeveer 64-103 miljoen mensen chronisch geïnfecteerd met het hepatitis C virus (HCV).

Bovendien wordt geschat dat meer dan 350.000 mensen per jaar overlijden aan de complicaties van deze ziekte. Een chronische infectie met HCV kan leiden tot leverschade, waarvan levercirrose als eindstadium wordt beschouwd.

Ongeveer 20% van de patiënten met chronische HCV infectie ontwikkelt op den duur levercirrose.

Bij aanwezigheid van levercirrose hebben patiënten een verhoogde kans op het ontwikkelen van leverfalen, leverkanker en uiteindelijk lever-gerelateerde sterfte. Gelukkig is antivirale therapie voorhanden. Deze therapie is geassocieerd met een verlaagd risico op complicaties en sterfte indien sprake is van

Amsterdam Gastroenterology & Metabolism

CALL FOR PROPOSALS Are you a (bio-)medical student (in MSc program or just graduated) and do you want to perform research at an international top institute for one year in the field of gastroenterology and/or metabolism?

Apply for:

The AG&M International student research fellowship 2017

20.000€

DEADLINE FOR SUBMISSION 23 DECEMBER 2016 For more information:

www.amsterdam-gastroenterology-and-metabolism.org e.dirkxbeuling@amc.uva.nl

een succesvolle behandeling (sustained virological response; SVR). De laatste jaren heeft de behandeling van chronische HCV infectie een ware revolutie ondergaan, onder andere door de komst van direct werkende antivirale middelen (DAAs). In dit proefschrift hebben we onderzoek gedaan naar de behandeling van patiënten met chronisch HCV infectie.

Het eerste deel van het proefschrift richt zich op de veiligheid van interferongebaseerde behandeling. We hebben met name gekeken naar de gevolgen van de hematologische bijwerkingen van peginterferon op het ontwikkelen van bloedingen en infecties. De ernst van bloedingen en infecties bleek ook binnen patiënten met ernstige leverschade minimaal te zijn, zodat interferon dosisreducties t.g.v. hematologische bijwerkingen wellicht hoogdrempelig moeten worden doorgevoerd. Dit is relevant omdat een optimale dosering van dit middel nodig is voor een goede respons op therapie.

In het tweede deel van het proefschrift hebben we de kenmerken van de patiënten die werden verwezen naar een academisch levercentrum onderzocht.

In deze analyse werd duidelijk dat het percentage patiënten met ernstige leverziekte over de tijd aan het stijgen is. Verder hebben we gekeken naar de

In het laatste deel van het proefschrift hebben we onderzoek gedaan naar de veiligheid van DAA-behandeling. Hierbij hebben we specifiek gekeken naar patiënten met cirrose (zowel gecompenseerd als gedecompenseerd), patiënten met HCV genotype 3 en naar het effect van deze behandelingen op de nierfunctie. Patiënten met HCV genotype 3 hebben in het tijdperk van de DAAs de laagste kans op succesvolle therapie.

Bovendien vonden we dat de kans op leverdecompensatie tijdens behandeling verhoogd is bij patiënten met HCV genotype 3, een verlaagd albumine of een hoge MELD score. Tot slot hebben we gevonden dat het gebruik van DAAs geen blijvende invloed heeft op de nierfunctie en dat de daling van de nierfunctie vaak tijdelijk is.

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

23

Voor de reductie van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie

VOLLEDI G VERGOED *

exc lu s ie f e ig e n ri s ic o e n v a n li js t 2 v o o r w a o p b a s is a rd e n

*

Thuis zijn betekent nog niet veilig zijn

Langdurige secundaire profylaxe bij HE 1,2