Manual Entrenamiento Talidomida by Carlos Fernandez

Manual de Entrenamiento

Historia: La talidomida se recetó por primera vez a finales de la década de los 50, en Europa, para tratar la ansiedad, el insomnio y, en mujeres embarazadas, las náuseas y los vómitos matutinos. La droga se comercializó en múltiples países, como Japón, Australia y Canadá. Se retiró del mercado a comienzos de la década de los 60, cuando los médicos descubrieron que causaba terribles defectos de nacimiento. En diversas partes del mundo nacieron más de 10.000 niños gravemente deformes, muchos de ellos sin brazos ni piernas, porque sus madres habían tomado la droga al comienzo del embarazo. En 1961, doctores de Alemania, Australia y Gran Bretaña notaron un incremento considerable en la cantidad de bebés nacidos con graves deformidades en los brazos, las piernas o ambas partes. Pronto se estableció la relación entre estos defectos de nacimiento y el uso de la talidomida durante el comienzo del embarazo. Las madres que habían tomado la droga durante el comienzo del embarazo, cuando los brazos y las piernas del bebé comenzaban a formarse, dieron a luz bebés con diversas deformidades en las extremidades, pero de un patrón fácilmente reconocible. El patrón más conocido, la ausencia de la mayor parte del brazo y la presencia de manitas en forma de aleta que se extienden directamente desde el hombro, se llama focomelia. Otra deformidad frecuente era la aplasia radial, la ausencia del pulgar y del hueso adyacente en la parte inferior del brazo. En las extremidades inferiores se produjeron deformidades similares. La deformidad de los bebés afectados casi siempre ocurría a ambos lados y a menudo tenían deformidades tanto en los brazos como en las piernas. Además de las extremidades, la droga causaba deformidades en los ojos y las orejas, los genitales, los riñones, el conducto digestivo (inclusive los labios y la boca) y el sistema nervioso. Se reconoció a la talidomida como un teratógeno (una droga o agente de otra índole que causa el desarrollo anormal del embrión o el feto).

La ingestión de una sola dosis de talidomida durante el comienzo del embarazo puede provocar graves defectos de nacimiento. Ahora se sabe que las mujeres que no pueden evitar la probabilidad de quedar embarazadas no deben tomar talidomida

A pesar de los defectos inducidos por esta droga, su utilidad en varias patologías, y sus probables efectos antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiangiogenicos, hicieron que la droga despertara nuevo interes en medicina. En 1965, Sheskin, un dermatólogo israeli, reportó una sorprendente observación utilizando talidomida como sedante en seis pacientes que sufrían eritema nodoso lepromatoso (ENL), una complicación inflamatoria aguda de lepra lepromatosa, en quienes las lesiones fueron resueltas en pocas horas. Desde entonces, la talidomida ha cobrado un gran interés como una droga inmunomoduladora. Sin duda alguna, la sobrevivencia de esta droga se debe a este gran descubrimiento, con una aplicación posterior en otras condiciones inflamatorias parecidas al ENL, como son lupus eritematoso discoide y ulceras aftosas en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (SIDA). QUÍMICA

La talidomida o alfa-N-ftalilmido-glutaramida, es un derivado del ácido glutúmico, sintetizada en Alemania Oriental en 1954 como sustituto de los barbitúricos. En 1956 se introdujo en el mercado alemán bajo los nombres de Contergan y Talargan.

MECANISMO DE ACCIÓN:

No se ha identificado un mecanismo único que explique todos los efectos clínicos de la talidomida. Es una droga antiinflamatoria e inmunomoduladora, Esta actúa en células fagocíticas y células endoteliales, pero no tiene efecto directo en linfocitos T.

Específicamente modula la síntesis de citocinas de monocitos 3

sanguíneos, particularmente factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa), in vitro e in vivo así como la inducción de adhesividad en las vénulas poscapilares por lipopolisacáridos.

El uso de talidomida implica dos riesgos: El primero, su conocido potencial teratogénico, que condiciona el generar medidas de control prenatal en mujeres en edad fértil. El segundo, es el potencial para inducir polineuropatía periférica, la cual es principalmente sensorial, pero puede presentarse debilidad muscular en estadios tardíos. La frecuencia reportada varia de 20% a 50%, y puede llevar a daño irreversible si no se suspende inmediatamente. Estudios histológicos del tejido nervioso en pacientes con neuropatía por talidomida,

sugieren que el

proceso es el resultado de una degeneración neuronal primaria. Tres décadas de investigación inmunológica utilizando talidomida han mostrado que los estudios in vivo e in vitro de esta droga no impide la competencia de células T, por tal motivo, el término inmunosupresor no debe ser aplicado.

En 1984, Barnhill y col,

mostraron que la talidomida inhibía la fagocitosis en cultivos de leucocitos polimorfonucleares e inhibía la quimiotaxis en cultivos de monocitos. El mecanismo antiinflamatorio en piel y mucosas se explica por sinergismo en la modulación del FNT-alfa y una acción por separado en los patrones de migración leucocitaria. En 1991, Sampaio y col, demostraron que la talidomida era un potente inhibidor del FNT-alfa en monocitos humanos in vitro; Mas tarde, este efecto fue demostrado in vivo. El FNT-alfa es una citocina producida durante la defensa del huesped contra infección, y está asociada con fiebre, debilidad y pérdida de peso progresiva. El mecanismo por el cual la talidomida reduce el FNTalfa no está aún bien entendido. Makonkawkeyon y col, observaron una reducción en los niveles de ARN mensajero del FNT-alfa. Moreira y col, demostraron que la talidomida era capaz de inhibir el FNT-alfa al acelerar la degradación de su ARN mensajero. En 1994, DíAmato y col, añadieron otra propiedad a la talidomida: un potente inhibidor de la angiogénesis en un modelo de córnea de conejo. Ellos sugirieron su uso en enfermedades en las cuales este efecto puede ser deseado, como son neuropatía diabética, degeneración macular y tumores sólidos. En 1995,

Mchugh y col, demostraron su acción inmunorreguladora sobre los subtipos de linfocitos Th. La talidomida transforma la respuesta tipo Th1 a una respuesta tipo Th2 in vitro. Además, induce y favorece la producción de Interleucina 4 (Il-4), Interleucina 5 (IL-5) e inhibe en forma significativa la producción de interferón gamma (INF gamma) por células mononucleares de sangre periférica en cultivos estimulados por fitohemaglutinina. La estimulación de estas células por antígenos como

SKSD

ausencia

talidomida

resulta

una

respuesta

predominantemente Th1.

El efecto teratogénico de la talidomida podría explicarse por la inhibición en la formación de nuevos vasos sanguíneos durante el desarrollo embrionario de las extremidades. La talidomida inhibe la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular. Estas observaciones han sido reportadas en Proceedings of the National Academy of Science en 1994. En 1996, dos artículos que refieren las propiedades inmunes de esta droga fueron publicados por un grupo en Alemania. Estos artículos muestran la capacidad de la talidomida sobre la expresión de moléculas de adhesión como las integrinas que son cruciales para la interacción matriz-célula y adhesión al endotelio en células sanguíneas de primates que explica en parte el potencial teratogénico de esta droga. En 1995, Ching y col, describieron un sinergismo en el efecto antitumoral estudiado en ratas. Cuando la talidomida fue utilizada con una substancia antitumor conocida, ellos observaron que una disminución en FNTalfa inversamente correlacionaba con el grado de necrosis tumoral, y la proporción de cura en el tumor estudiado se incrementó significativamente. La talidomida posee por sí sola un pequeño efecto antitumor y posee la capacidad de incrementar la acción antitumoral de otras drogas.16

talidomida

sido

utilizada

cáncer

próstata

hormonorrefractario, cáncer de mama metastásico, Sarcoma de Kaposi y glioma.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de talidomida a partir de las cápsulas no ha sido caracterizada aún en humanos debido a su escasa solubilidad en agua. En estudios realizados tanto en voluntarios sanos como enfermos con enfermedad de Hansen, el tiempo medio hasta las concentraciones plasmáticas pico (Tmax) de talidomida osciló entre 2,9 a 5,7 horas, indicando que talidomida es absorbida lentamente del tracto gastrointestinal. Como la extensión de la absorción [como es medida por el área bajo la curva (AUC) es proporcional a la dosis en sujetos sanos, el pico de concentración (Cmax) observado aumentó en forma menos que proporcional (ver Tabla 1). Esta ausencia de proporcionalidad de la dosis Cmax, combinada con el incremento observado de los valores Tmax, sugiere que la escasa solubilidad de talidomida en medio acuoso puede estar entorpeciendo la velocidad de absorción. Tabla 1 Valores de parámetros farmacocinéticos de talidomida (media % CV) Población / AUC0 Cmax dosis simple (µg hr/ml) (µg/ml) Sujetos sanos (n = 14) 50 mg 4,9 (16%) 0,62 (52%) 200 mg 18,9 (17%) 1,76 (30%) 400 mg 36,4 (26%) 2,82 (28%) Sujetos con la enfermedad de Hansen (n = 6) 400 mg 46,4 (44,1%) 3,44 (52,6%)

Tmax (hrs)

Vida media (hrs)

2,9 (66%) 3,5 (57%) 4,3 (37%)

5,52 (37%) 5,53 (25%) 7,29 (36%)

5,7 (27%)

6,86 (17%)

La Co- administración de talidomida con una comida de alto contenido graso produce cambios menores (<10%) de la AUC y valores Cmax observados; produce un incremento de la Tmax en aproximadamente 6 horas. Distribución: No hay referencias sobre el porcentaje de combinación proteica de la talidomida en el plasma y se desconoce si esta presente en el liquido de eyaculación en el hombre.

Metabolismo: No se conoce con certeza el destino metabólico de la talidomida en humanos. No aparece como metabolizada ampliamente por el hígado pero aparece como sometida a hidrólisis no-enzimática en plasma a múltiples metabolitos. En un estudio de dosis repetida en que se aplicó talidomida 200 mg a 10 mujeres sanas durante 18 días, talidomida desplegó perfiles farmacocinéticos similares el primero y el último día de dosificación. Esto sugiere que la talidomida no induce ni inhibe su propio metabolismo. Eliminación: Como se indica el Cuadro 1, la vida media de eliminación promedio oscila entre 5 a 7 horas después de una única dosis y no es alterada después de dosis múltiples. Se desconoce por ahora el destino metabólico preciso y la ruta de eliminación de la talidomida en humanos. La talidomida en sí tiene una excreción renal de 1,15 ml/minuto con menos del 0,7% de la dosis excretada en orina como droga inalterada. Después de una única dosis, los niveles de talidomida en orina no fueron detectables a las 48 horas post-dosis. Si bien se cree que la talidomida es hidrolizada a una cantidad de metabolitos, solamente una pequeña cantidad (0,02 % de la dosis administrada) de 4-OH-talidomida fue identificada en orina de los sujetos a las 12 a 24 horas después del dosaje.

FARMACOCINÉTICA EN POBLACIONES ESPECIALES:

Sujetos HIV-seropositivos: No hay una aparente diferencia significativa de los valores paramétricos farmacocinéticos medidos entre sujetos humanos sanos y sujetos HIVseropositivos después de la administración de una única dosis de talidomida cápsulas.

Pacientes con la enfermedad de Hansen: Los pacientes con la enfermedad de Hansen en referencia con sujetos sanos, pueden presentar una biodisponibilidad aumentada de talidomida. Este incremento es reflejado tanto en un aumento del área bajo la curva y niveles pico plasmáticos aumentados. Se desconoce el significado clínico de este incremento. 7

Pacientes con insuficiencia renal: No se ha determinado la farmacocinética de talidomida en pacientes con disfunción renal.

Pacientes con enfermedad hepática: No se ha determinado la farmacocinética de talidomida en pacientes con daño hepático.

Edad: El análisis de la información en base a estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos y pacientes con enfermedad de Hansen, con edades entre 20 y 69 años, no revela cambios relacionados con la edad.

Pediatría: No se dispone de información farmacocinética en sujetos con edad inferior a 18 años.

Sexo: Mientras no se ha realizado un estudio comparativo sobre los efectos de la farmacocinética de la talidomida, el examen de la información sobre talidomida no revela diferencias significativas por sexo en los valores farmacocinéticos.

EFECTOS INMUNOLÓGICOS DE LA TALIDOMIDA TABLA 1 REFERENCIA

EFECTO

Hoffman y col

Prolongación de sobrevida de homoinjertos cutáneos.

Faure y col.

Inhibición de la quimiotaxis de leucocitos PMN.

Barnhill y col.

Fagocitosis anti-inflamatoria, depresiva de los leucocitos y monocitos PMN y reducción de la quimiotaxis de monocitos en cultivo.

Sampaio y col.

Inhibición de la producción de TNF-α por monocitos.

Keenan y col.

Inhibición de la proliferación de linfocitos en respuesta al estímulo mitogénico y alogeneico de linfocitos.

Makookawkeyoon y cols. D´Amato y col.

Inhibición de la replicación de HIV-1.

Mnhugh y col.

Inducción de cambio de Th1 a Th2.

Ching y col.

Efecto antitumoral sinergístico en ratas.

Inhibición de la angiogénesis en la córnea del conejo.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los constituyentes de la fórmula. Absoluta en el embarazo y a mujeres en edad fértil sin contracepción segura. Debido a la conocida teratogenicidad humana de la talidomida, esta droga está contraindicada

mujeres

que

están

embarazadas

pueden

quedar

embarazadas y que no están usando los dos métodos anticonceptivos de alta efectividad y en forma simultanea o abstinencia sexual.

Los métodos

anticonceptivos deben iniciarse previamente (1 mes) al comienzo de la terapia con talidomina.

Si Talidomida es tomada durante el embarazo, puede producir

severos defectos congénitos o la muerte del feto. Talidomida jamás debe ser

usado por mujeres embarazadas o que podrían quedar embarazadas mientras toman la droga. Hasta una única dosis (50 mg) tomada por una mujer embarazada puede producir defectos congénitos. Si el embarazo se produce durante el tratamiento, la droga debe ser discontinuada de inmediato. Bajo estas condiciones, la paciente debe ser derivada a obstetra/ginecólogo experimentado en toxicidad reproductiva para ulterior evaluación y aconsejamiento. No se han realizado estudios en animales para estudiar los efectos de la talidomida en la etapa posterior del embarazo.

INDICACIONES INDICACIONES NO ONCOLOGICAS El resurgimiento de la talidomida en ENL dio lugar al interés en otras aplicaciones clínicas. En los últimos 10 años el conocimiento sobre los mecanismos de acción de la talidomida, han ofrecido al clínico su aplicación sobre diferentes enfermedades dermatológicas, la mayoría de estas con una base inmunológica. Existen además diversas publicaciones anecdóticas sobre enfermedades como: enfermedad de Weber-Christian, prurito urémico, histiocitosis de células de Langerhans, liquen plano, pustulosis palmoplantar, y sarcoidosis pulmonar y cutánea. Otras aplicaciones han sido enfocadas sobre su acción antiangiogénica y antitumoral. Las guías para el uso de talidomida fueron publicadas en 1994, en donde se proporcionan indicaciones, recomendaciones en su uso y disponibilidad del medicamento. Se enfatiza el conocimiento en sus efectos colaterales, lo que hará posible eliminar los efectos indeseables para obtener una droga eficaz y segura.

ERITEMA NODOSO LEPROSO La lepra es una enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium leprae, un parásito intracelular de macrófagos y células de Schwann de nervios periféricos. Los pacientes con lepra lepromatosa tienen un defecto en la inmunidad mediada por células (IMC) y no reconocen a los anfígenos de M Leprae como extraños;

poseen además una disminución en la producción de INFgamma lo que produce una inadecuada activaciÛn de macrÛfagos.20 Estos eventos dan lugar a una replicaciÛn incontrolada de la micobacteria dentro de los macrÛfagos de la piel y células de Schwann de los nervios perifÈricos. La interleucina 2 (IL-2) e INFgamma son las principales citocinas que activan a los macrófagos para la eliminación de parásitos intracelulares; ambas, disminuidas en la lepra lepromatosa. Aunque la inmunomodulación con citocinas es claramente efectiva en lepra lepromatosa, los episodios agudos de respuesta inflamatoria e inmunológica constituye un potencial efecto deletéreo. Una de estas reacciones inflamatorias lo constituye el ENL, el cual puede ocurrir en respuesta tanto a la quimioterapia convencional y/o INF-gamma.22 Los pacientes que desarrollan este tipo de complicación presentan niveles elevados de FNTalfa. La talidomida no tiene una actividad directa sobre la micobacteria, su acción principal se debe a la disminución en los niveles pericos de FNT-alfa e inhibe el paso de células inflamatorias a las lesiones. Sheskin en 1964, mostré que la talidomida era efectiva en mas del 90% de los casos con ENL. Mas tarde se demostré su correlación con una disminución en los niveles pericos de FNT-alfa. En 1992, Shannon y col, reportaron que la talidomida disminuya la relación de linfocitos CD4/CD8

en la sangre de dos pacientes con ENL. Estudios previos a estos

resultados han hipotetizado que el ENL es precipitado por un imbalance en la población CD4/CD8.1 Sin embargo, estos hallazgos no han sido observados en los pacientes con SIDA tratados con talidomida. En un estudio realizado por la Organización Mundial de la Salud en cuatro países, se estableció la superioridad de la talidomida sobre la aspirina en ENL.

ENFERMEDAD CRÓNICA DE INJERTO CONTRA HUÉSPED (CGVHD) La enfermedad crónica de injerto contra huésped (CGVHD) es la principal causa de morbilidad y mortalidad de pacientes con rechazo 100 días después del transplante alogenico de medula Ósea. EL CGVHD ocurre en el 20% a 50% de estos pacientes con una mortalidad que va del 20% al 70% dependiendo de los

factores de riesgo asociados.24 El tratamiento convencional para CGVHD es principalmente con prednisona, ciclosporina y azatioprina. El descubrimiento de la talidomida como una droga con efectos inmunomoduladores dio lugar a su uso en el tratamiento de CGVHD. Los resultados obtenidos en los primeros casos reportados fueron realmente alentadores. Se han realizado estudios más extensos con el uso de esta droga en CGVHD tanto en un modelo de la enfermedad en ratones y posteriormente en estudios clínicos fase II. En este estudio 7 de 23 pacientes con CGVHD refractaria a la terapia primaria con prednisona sola o añadiendo ciclosporina, azatioprina o PUVA tuvieron una remisión completa. En 1995, Parker y col. determinaron la eficacia de la talidomida en 80 pacientes con CGVHD refractaria a prednisona o prednisona más ciclosporina. Los pacientes recibieron talidomida en una dosis inicial de 100 mg vía oral cuatro veces al día, si no se presentaban efectos indeseables Ésta se incrementaba de 200 a 300 mg cuatro veces al día. El tratamiento con prednisona y/o prednisona/ciclosporina se continua y se suspendió paulatinamente si la CGVHD mejoraba con la adición de la talidomida. En este estudio, 16 pacientes (20%) tuvieron una respuesta sostenida, 9 con una remisión completa y 7 con una respuesta parcial. Veintinueve pacientes (35%) tuvieron que suspender la talidomida debido a efectos indeseables, tales como sedación, constipación, neuritis, exantema cutáneo y neutropenia. Los efectos indeseables fueron reversibles con la suspensión de la droga excepto en un caso con neuritis residual moderada. El mecanismo exacto de la talidomida en CGVHD, aun no es entendido por completo. En 1991, Keenan y col reportaron que la talidomida inhibía la proliferación linfocitaria en respuesta a estímulos mitógenos o alogénicos. Sin embargo, estudios más recientes han demostrado que la talidomida incrementa la expresión intra y extracelular de IL-2, en cultivos de células mononucleares humanas estimuladas con mitógenos o antígenos como concanavalina A y enterotoxina A estafilocócica respectivamente. La IL-2 es crucial para la expresión del receptor de IL-2 en la superficie del linfocito T y a la vez mayor producción de IL-2, lo que da lugar a blastogénesis, replicación y secreción de citocinas. Dentro de estas citocinas está el INF-gamma que

además

poseer

efectos

antiproliferativos

antivirales

tiene

efectos

inmunomoduladores como activación de macrófagos e inducción de antígenos de histocompatibilidad clase II. Estas y otras observaciones muestran como la talidomida puede poseer un papel bifuncional en un mismo padecimiento.

LUPUS ERITEMATOSO La talidomida ha mostrado ser de gran utilidad sobre las lesiones cutáneas que se presentan en lupus eritematoso, básicamente sobre lupus eritematoso discoide (LED). Las manifestaciones cutáneas y artritis de lupus eritematoso sistémico (LES) se han visto beneficiadas con el uso de talidomida, no así la afección sistémica de la enfermedad. En 1975, Barba Rubio y Franco González, fueron los primeros en reportar el tratamiento y seguimiento de 20 pacientes con LED.29 En 1983, Knop y col. reportaron el efecto terapéutico de la talidomida en 60 pacientes con lupus eritematoso discoide crónico (LEDC). El 90% de los pacientes presenta una completa o marcada mejoría de la enfermedad, pero cuando la talidomida se suspendió la recaída se presenta en el 71% de los pacientes. Un segundo ciclo de tratamiento con talidomida proporciona la mejoría esperada.30 Meses mas tarde, Hasper publica su experiencia con 11 pacientes con lupus eritematoso cutáneo crónico (LECC) resistente a cloroquina; siete pacientes mostraron remisión completa,

dos

con

mejoría

significativa,

paciente

respondiÛ

satisfactoriamente y otro mas tuvo que suspender el tratamiento debido a los efectos indeseables. En este estudio se observa recaída en seis pacientes después de suspendido el tratamiento; sin embargo, el uso de la talidomida en dosis de mantenimiento resultó excelente sin mas recaídas o exacerbaciones. En general, la talidomida ha sido utilizada en las diferentes manifestaciones cutáneas de lupus. En 1997, Stevens y col reportan su experiencia en 16 pacientes con manifestaciones cutáneas de lupus, que incluyeron: lupus eritematoso discoide, lupus cut·neo subagudo, exantema malar por fotosensibilidad y eritema crÛnico no especifico. Los resultados obtenidos en respuesta, recaídas y la utilización de dosis de mantenimiento fueron similares a las reportadas en series anteriores. En 1998, Sato y cols. reportan resultados similares en el tratamiento de lesiones

cutáneas de 18 pacientes con LES. Las dosis de 100 a 200 mg/dÌa son generalmente adecuadas. La mejoría se presenta rápidamente, dentro de las primeras dos semanas de tratamiento, mientras que remisiones completas se presentan en uno a dos meses de tratamiento. Sin embargo, las recaídas son comunes después de que esta droga se suspende, con un 70% de recaídas dentro del primer año, y un rango de remisión entre el 80% y 90%. De tal forma, que la terapia de mantenimiento con dosis de 25 a 50 mg/dÌa frecuentemente son requeridas. A pesar de su demostrada efectividad, la limitante más importante en el tratamiento de LED es la falta de disponibilidad de la droga, así como su uso restringido a los casos severos y refractarios.

SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA ADQUIRIDA Actualmente la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado el uso de talidomida para el tratamiento de ulceras orales en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).34 Los mecanismos por los cuales la talidomida es útil no solo en el tratamiento de ulceras en mucosas sino en la propia enfermedad, son realmente complejos. El desgaste y perdida de peso en pacientes infectados con el VIH, representa un problema real.35 Aún en la era actual en la que se cuenta con agentes antirretrovirales altamente activos, algunos individuos continúan con perdida de peso. Se estima que en el 40% al 50% de los pacientes con tratamiento antirretroviral pueden presentar falla con la terapia combinada, incluyendo los inhibidores de proteasas, dentro de los primeros 12 a 18 meses de tratamiento. Esto se presenta ya sea por la incapacidad para tolerar la terapia combinada o la incapacidad para tomar estas terapias por otras razones. Una proporción razonable de pacientes de estas dos categorías tienen desgaste y perdida de peso, lo que incrementa la morbilidad y mortalidad de los pacientes infectados por VIH.36 El FTN-alfa está elevado en los pacientes con VIH, esta citocina ha mostrado tener un papel importante no solo en caquexia y síndrome de choque séptico, si no también en la replicación y progresión de la infección por VIH. Es conocido el papel de la talidomida en la disminución de los niveles séricos

de FNT-alfa en pacientes con tuberculosis o lepra lepromatosa. En un estudio piloto doble-ciego placebo controlado de 39 pacientes con VIH asociado con desgaste y perdida de peso con o sin tuberculosis concomitante fue llevado durante 21 días. Este estudio mostró datos muy interesantes. Los pacientes con VIH asociado a infección por tuberculosis, la terapia con talidomida se relacionó con la disminución plasmática tanto de los niveles de FNT-alfa como de los niveles de VIH. Sin embargo, esto no se observa de manera significativa en los pacientes con VIH únicamente.8 La explicación a estas observaciones podría ser que si bien la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana promueve la patogénesis de Mycobacterium tuberculosis, también se ha propuesto que el M. tuberculosis acelera la progresión de la infección por VIH. Esta idea está sustentada por estudios clínicos y por experimentos in vitro en los cuales se ha demostrado que la fagocitosis del bacilo tuberculoso por monocitos infectados por VIH inducen la expresión viral. Por otra parte, la lipoarabinomannan (LAM) un componente de la pared celular de la micobacteria estimula la producción de FNT-alfa por los fagocitos mononucleares. Otro estudio doble-ciego controlado con 12 semanas de tratamiento con 100 mg de talidomida, cuatro veces al dic, contra placebo fue llevado a cabo en 28 pacientes que presentaban perdida de peso asociada con VIH. Los pacientes tratados con talidomida ganaron significativamente mas peso que aquellos que fueron tratados con placebo.

LESIONES MUCOCUTANEAS EN SÍNDROME DE BEHCET El síndrome de Behcet es un tipo de vasculitis sistémica caracterizada por ulceras aftosas recurrente en boca y genitales, diferentes lesiones cutáneas, artritis y pan uveítis. El curso del síndrome consiste en exacerbaciones y remisiones, y la severidad generalmente disminuye con el tiempo. Diferentes estudios de casos retrospectivos han mostrado que la talidomida es efectiva en prevenir la recurrencia de ulceras orales y genitales en el síndrome de Behcet. En 1998, Hamuryudan y cols, realizaron un estudio al azar doble-ciego placebo-controlado en 96 pacientes masculinos durante un periodo de 24 semanas. La talidomida resultó ser efectiva en el tratamiento de ulceras genitales y orales y lesiones

foliculares del síndrome de Behcet. Al suspender la talidomida la recurrencia se presentaba. Los autores refieren que la dosis de 100 mg/dÌa de talidomida es tan efectiva como la de 300 mg/dÌa.39 En un estudio placebo-controlado de pacientes con ulceras orales idiopáticas se reportó mejoría con 100 mg/dÌa de talidomida, pero las ulceras recurrieron una vez que el tratamiento fue suspendido.40 En otro estudio, utilizando cuatro ciclos de tratamiento secuenciales y semanales de una semana si y otra no con 200 mg/dÌa de talidomida mostró los mismos resultados. Así, en el síndrome de Behcet, la talidomida no puede ser considerada como un verdadero agente que modifique la enfermedad.

ARTRITIS REUMATOIDE La talidomida ha resultado ser efectiva en artritis reumatoide (AR) y artritis que acompaña a otras enfermedades autoinmunes (ej. LES, SÌndrome de Behcet). En 1984, Gutiérrez-Rodríguez en un estudio abierto, administró talidomida en dosis de 6.9 a 15 mg/kg/d a 7 mujeres con AR, observando mejoría clínica, con normalización o marcada reducción de la velocidad de sedimentación globular, y una disminución significante en los títulos de factor reumatoide, con pocos y moderados efectos indeseables. Mas tarde (1989), Gutiérrez-Rodríguez y cols, trataron a 17 pacientes con AR refractaria o severa. Dos pacientes suspendieron el tratamiento dentro de las dos primeras semanas. Trece pacientes recibieron 531 + 63 mg/dÌa de talidomida por 18.8 + 8.8 semanas; la dosis fue de 300 mg/dÌa durante 62 y 65 semanas. Siete pacientes presentaron remisión completa, cinco una remisión parcial y tres no presentaron una mejoría satisfactoria. La duración del tratamiento fue muy variable, y se administró dosis de mantenimiento en aquellos pacientes que presentaron recaídas. En general los resultados fueron alentadores, sin embargo los efectos colaterales observados fueron más relevantes que los que se presentaron en su estudio previo concluyendo que el tratamiento con talidomida justificaba el realizar estudios controlados. Estudios mas recientes, utilizando talidomida y sus análogos en un modelo de AR en ratones, evaluaron su efecto sobre la inducción de colageno. Observándose que podían suprimir la severidad clínica de la inducción de colageno por artritis, pero el

mecanismo de acción no era resultado de la disminución de FNT-alfa y factor de crecimiento endotelial vascular. El mecanismo de acción de la talidomida en AR es poco entendido. Podemos inferir que si la talidomida influye sobre las células inflamatorias al modificar los patrones de migración y de adherencia endotelial, además de disminuir los niveles de FNT-alfa y de IL-12,44 originando efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores sobre citocinas que en forma patológica se encuentran incrementadas en AR. Sin embargo, no explica por completo su acción sobre AR.

POLIARTERITIS NODOSA CUTÁNEA La poliarteritis nodosa cutánea, (PANC), es una vasculitis que afecta los vasos sanguíneos de pequeño y mediano calibre.45 La enfermedad se caracteriza por su curso benigno, prolongado y sin evidencia de afección sistémica.46 Las lesiones cutáneas características de PANC son nódulos subcutáneos dolorosos que predominan en extremidades inferiores, ulceras, livedo reticularis y gangrena.47 Otras manifestaciones que pueden presentarse en PANC, incluyen fiebre, perdida de peso, artralgias, mialgias, artritis, enfermedad inflamatoria intestinal. 48 La etiología de PANC es desconocida. La PANC de los niños se ha relacionado con estreptococo beta hemolítico del grupo A, mientras que la del adulto al igual que la PAN sistémica se relaciona con el virus de la hepatitis B.49 El tratamiento convencional de PANC ha sido con antiinflamatorios no esteroideos y corticosteroides. Existen casos de PANC refractarios a esta terapia, en donde se justifica el uso de inmunosupresores. 50 El tratamiento en estos casos suele ser difícil ya que a diferencia de PAN sistémica no presenta un beneficio claro el uso de inmunosupresores. Debido a la efectividad de la talidomida en diferentes trastornos dermatológicos y enfermedades como cáncer, caquexia, tuberculosis, SIDA, y eritema nodoso leproso, en donde existe elevación del factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa), sé prob. En el Instituto Nacional de Pediatría, el tratamiento con talidomida en tres pacientes con PANC. La primera paciente tenia una historia de múltiples recaídas en forma severa que llega a ocasionar mutilación de falanges distales de manos y efectos secundarios al uso prolongado

de esteroides. El tratamiento con ciclofosfamida no proporciona ningún beneficio. Después de 8 anos de una enfermedad refractaria a terapia convencional e inmunosupresores, al iniciar tratamiento con talidomida los resultados fueron realmente sorprendentes, con remisión de la enfermedad. La paciente recibid en forma conjunta esteroides y talidomida a 100 mg/dÌa durante el primer año, se logra suspender el esteroide sin presentarse recaídas, durante un año mas se suministra talidomida en dosis de reducción. A cinco anos de haber iniciado esta terapia, la paciente se encuentra asintomática y sin haber presentado recaídas. Los otros dos casos de PANC fueron tratados en forma temprana con resultados similares. Ambos pacientes actualmente están asintomáticos, aunque el ultimo paciente aun recibe la terapia conjunta.

SARCOIDOSIS PULMONAR Y CUTÁNEA Aunque la sarcoidosis es un trastorno generalizado, el mayor impacto es sobre el pulmón. El agente causal de la sarcoidosis aun no ha sido identificado, por lo que no existe un tratamiento especifico. El tratamiento con corticosteroides alivia la sintomatología, pero no modifica la fibrosis establecida.52 Diversas estrategias terapéuticas se han desarrollado utilizando metotrexato, pentoxifilina y talidomida que han mostrado ser efectivas para suprimir la inflamación. Si tomamos en consideración que una sobreproducción de FNT-alfa por macrófagos alveolares contribuye al desarrollo de daño pulmonar permanente, resulta lógico el efecto de la talidomida. Existen diferentes reportes con pocos pacientes, pero con una buena respuesta clínica al administrarse talidomida. En 1995, Carlesimo y col la utilizaron en dosis de 200 mg/dÌa durante dos semanas seguido por 100 mg/dÌa durante 11 meses en sarcoidosis cutánea y

pulmonar obteniendo resultados

alentadores. En 1998, Lee y col. trataron a un paciente con sarcomas sarcoideos resistentes a esteroides, utilizando talidomida en una dosis inicial de 200 mg/dÌa hasta llegar a 400 mg/dÌa, la dramática respuesta clínica demostró su utilidad en esta enfermedad. Tavares y cols, demostraron la utilidad de la talidomida en condiciones

inflamatorias

pulmonares.

bronquioalveolar de diferentes

Obtuvieron

patologías

macrófagos

pulmonares

como

lavado

tuberculosis,

sarcoidosis, bronquitis crónica, neumonía y cáncer, y fueron estimulados con lipopolisacáridos (LPS) únicamente, LPS más dexametasona o talidomida. Se observó que cuando los macrófagos fueron incubados únicamente con LPS hubo un incremento significativo en los niveles de FTNalfa. Este efecto no se observó cuando se añadió LPS más talidomida o dexametasona. Los resultados obtenidos demostraron la disminución en la producción de FNT-alfa por macrófagos tanto de las muestras de tuberculosis como las otras enfermedades inflamatorias.

PIODERMA GANGRENOSO El pioderma gangrenoso (PG) se caracteriza por ulceraciones cutáneas con bordes congestivos eritematosos y un centro purulento, que se presenta en forma crónica y repetida. La etiología es desconocida, aunque con frecuencia se encuentra asociada a colitis ulcerativa, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, leucemia y otros desordenes inmunológicos. El PG en niños representa un reto diagnostico y terapéutico. Los regímenes de tratamiento propuestos por diferentes autores han mostrado que el tratamiento más efectivo es la combinación de corticosteroides sistémicos y drogas citotóxicas. En el Instituto Nacional de Pediatría se realizó un estudio retrospectivo, en el periodo de 1971 a 1993 de 8 pacientes con diagnostico de PG. Los resultados obtenidos mostraron que a pesar de la mejoría inicial con los diferentes esquemas de tratamiento, todos los pacientes presentaron recaídas; excepto, en el hinco paciente que recibid talidomida mas azatioprina y ha permanecido en remisión durante 5 anos.

INDICACIONES ONCOLÓGICAS En 1994, el grupo liderado por el Dr. Folkman en Boston, comunicó que la talidomida poseía efectos anti-angiogénicos in vivo. El efecto se debería a un metabolito, aún no identificado. La talidomida bloqueó el efecto de factores angiogénicos como bFGF y VEGF. Teniendo en cuenta el importante rol de la neo-angiogénesis en el desarrollo fetal, la reparación de heridas, los procesos inflamatorios, y la progresión de la enfermedad neoplásica (como soporte de crecimiento tumoral, invasión y metástasis), este hallazgo revolucionó el

pensamiento médico en diversas áreas, principalmente en Oncología. El grupo del Dr. Folkman continuó su tarea, identificando una serie de péptidos endógenos con actividad anti-angiogénica – incluyendo la endostatina. Con estas consideraciones como base racional, resultó de interés evaluar la posible actividad antitumoral de la talidomida en pacientes con neoplasias malignas refractarias al tratamiento estándar. En apoyo de la idea, puede citarse, además, que la talidomida no exhibe el perfil de efectos tóxicos característico de los citotóxicos (alopecia, náusea, vómito, mielosupresión, etc), es generalmente bien tolerada, activa por vía oral, y no es susceptible a los mecanismos de resistencia que limitan la actividad de los citotóxicos. Adicionalmente, a mediados de la década pasada ya quedaba claro que la talidomida exhibía actividad clínica en un espectro de situaciones clínicas: enfermedad de Behcet, aftas orales y genitales (no herpéticas), y reacción injerto-contra-huésped. Estudios preclínicos documentaron modesta actividad de la talidomida como anti-HIV-1 y antiMycobacterium avium. Los estudios mecanísticos proveyeron alguna información adicional: la talidomida antagoniza al TNF alfa y a la IL-6, mediante regulación "en menos" (downregulation) de sus receptores, así como menor transcripción del ARN mensajero del TNF alfa. Un punto metodológico importante es cómo medir la eventual actividad antitumoral de la talidomida. Un fármaco antiangiogénico quizás podría no generar reducción mensurable del volumen tumoral, sino solamente una prolongada estabilización. Sería un efecto cito-stático, más que cito-cida. Servirían los criterios convencionales empleados para evaluar clínicamente a los agentes

citotóxicos?

Ensayos en fase I con talidomida Los primeros ensayos clínicos en fase I en pacientes con cáncer (conducidos con el fin de evaluar la farmacocinética en humanos, el perfil de toxicidad, y la dosis recomendada para futuros estudios) mostraron que la talidomida producía somnolencia dosis-dependiente (y dosis-limitante), constipación y xerostomía, erupción cutánea en 5-10% de los casos, parestesias, y ocasionalmente, neutropenia. En resumen, un tratamiento razonablemente bien tolerado, por vía oral, para pacientes gravemente enfermos. El rango de dosis fue de 100 a 1200 mg diarios, en toma nocturna única o en dosis divididas. No se detectó interacción significativa con inhibidores de proteasas (en pacientes HIV-positivos) ni con anticonvulsivantes (en pacientes con gliomas). Es de interés mencionar que los pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA toleraron dosis sustancialmente menores que los pacientes con gliomas o con leucemia y reacción injerto-contra-huésped. Diversos autores identificaron las dosis máximas toleradas en el rango de 600 a 1200 mg diarios. En algunos estudios, la elevación gradual de la dosis a lo largo de varias semanas permitió llegar a los valores posológicos mayores. Los estudios farmacocinéticos en la fase I llevados a cabo por investigadores del Instituto Nacional del Cáncer de los EEUU, mostraron que la droga era lenta e irregularmente

absorbida

tubo

digestivo

(debido

pobre

hidrosolubilidad). No es posible brindar un valor numérico de su biodisponibilidad oral, debido a que no hay disponible una formulación intravenosa. La vida media beta es de 5 a 7 horas, salvo en pacientes añosos con cáncer de próstata, donde registra valores de aproximadamente 18 horas. No se identificó aún los metabolitos activos. No se halló evidencia de inducción o inhibición enzimática debida a la talidomida. Sin embargo, desde un punto de vista práctico, son relevantes para el médico las interacciones de los anticonceptivos orales que deben ser administrados conjuntamente con la talidomida a las mujeres en edad fértil.

Ensayos en fase II Con esta información disponible, se llevaron a cabo ensayos en fase II (restringidos a una patología), a fin de establecer una estimación inicial de actividad (porcentaje de respuestas objetivas) y toxicidad. La tabla I identifica patologías en que la talidomida mostró actividad, y otras en que la evaluación resultó

concluyente

negativa.

Tabla 1. Evaluación de la talidomida en ensayos clínicos de fase II I. Como antitumoral

Activa Sarcoma Kaposi Mieloma Múltiple Glioma

Probablemente No concluyente activa Ca pulmón NCP Carcinoma renal Ca cabeza y cuello Próstata

No activa Ca Pulmón CP

II. Como antagonista de la caquexia neoplásica: talidomida fue hallada activa.

*: criterio usual de actividad en fase II: 20% de respuestas objetivas o más. Definición de respuesta objetiva (Grupo Cooperativo del Este de los EEUU – ECOG): Reducción del producto de los diámetros transversales de la lesión medible en al menos 50%, sin aparición de lesiones nuevas, sostenido por al menos

semanas.

Talidomida en sarcoma de Kaposi asociado al SIDA El sarcoma de Kaposi es una neoplasia clasificada como enfermedad marcadora de SIDA. Se caracteriza por lesiones cutáneo-mucosas altamente vascularizadas, y causa importante morbilidad, incapacidad, y en ocasiones, la muerte, particularmente en los casos en que hay compromiso pleuropulmonar o enfermedad

voluminosa.

Estos

pacientes

hallan

severamente

inmunocomprometidos, en riesgo de infecciones oportunistas graves, y suelen exhibir una condición clínica particularmente frágil, por lo que no toleran bien los tratamientos citotóxicos. Por otra parte, la enfermedad es fácilmente accesible para medición y documentación. El número de tratamientos disponibles para estos pacientes es limitado, e incluye citotóxicos como el paclitaxel, y antraciclinas liposomales (doxorubicina y daunorubicina). Uno de los primeros ensayos clínicos en fase I con talidomida que registra la literatura en sarcoma de Kaposi se realizó en pacientes presentaban enfermedad de pronóstico desfavorable (tumor voluminoso, presencia de edema, recuento de linfocitos CD4 < 100/ul, enfermedad progresiva luego de tratamiento sistémico para el sarcoma de Kaposi). Los pacientes continuaron con el régimen de anti-retrovirales que recibían antes de ingresar al estudio. El ensayo se llevó a cabo antes de la amplia disponibilidad de inhibidores de proteasa. La dosis máxima tolerada fue de 600 mg diarios (en tomas divididas). Se registraron dos respuestas, a niveles de dosis de 200 y 300 mg diarios. La somnolencia fue la toxicidad limitante. Se registró un solo caso de erupción cutánea y fiebre, que recurrió con la re-exposición a la droga. Little et al, del Instituto Nacional del Cáncer de los EEUU, publicaron este año un ensayo de fase II en 20 pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA, permitiendo que cada paciente escalara individualmente su dosis diaria, según su tolerancia. Es de interés mencionar que casi todos estos pacientes recibían esquemas de terapia anti-retroviral que incluían inhibidores de proteasas. Estos investigadores comunicaron un 40% de respuestas, a expensas de toxicidad modesta. El tiempo hasta la respuesta clínica fue de 8 semanas – un punto consistente con la interpretación mecanística, e importante a la hora de seleccionar una terapéutica. La sedación fue dosis-limitante. Se observó depresión en 7 pacientes, la cual mejoró al reducir las dosis de talidomida. Otros efectos adversos: erupción cutánea, neuropatía periférica y neutropenia. El tratamiento fue, en general, bien tolerado. El nivel de TNFalfa sérico se elevó inicialmente en estos pacientes, para regresar a valores no diferentes de la evaluación pretratamiento. No hubo cambios significativos en el valor sérico mediano de IL-6,

bFGF o VEGF. La carga viral mediana (para HIV-1 y para KSHV) no sufrió modificaciones significativas.

Talidomida en mieloma múltiple Esta enfermedad es aún incurable en la enorme mayoría de los casos. El tratamiento estándar incluye poliquimioterapia. Los pacientes recaídos pueden incrementar su sobrevida con altas dosis de quimioterapia seguida de trasplante autólogo de médula ósea. Los pacientes que recaen luego del trasplante, o cuya enfermedad progresa a pesar de él, prácticamente no tienen opciones terapéuticas

útiles.

Barlogie y colaboradores, de la Universidad de Arkansas, trataron 84 pacientes con mieloma recaído o refractario, 76 de los cuales ya habían recibido un trasplante autólogo de médula ósea. En esta población de pronóstico desfavorable, el uso de talidomida en dosis de 800 mg (con ajuste individual de la dosis según tolerancia) generó 32% de respuestas objetivas (con disminución de la proteína monoclonal en > 50%). Es interesante destacar que 2 pacientes obtuvieron una respuesta completa (con documentación por biopsia medular) y que otros 6 pacientes vieron disminuir su proteína monoclonal en > 90%. En más del 80% de los pacientes respondedores, se corroboró disminución del porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea. El tiempo hasta la respuesta fue de 6-8 meses, y la duración mediana de la misma superó los 14 meses (notable bajo todo aspecto, para este tipo de pacientes refractarios). El recuento de microvasos en la médula ósea no se modificó significativamente. Queda por discernir si este dato representa que – al menos en mieloma- la talidomida ejerce efectos antitumorales por un mecanismo diferente del propuesto anti-angiogénico, o si el recuento de microvasos no es la metodología apropiada para evaluar

la actividad

antiangiogénica en la clínica. El tratamiento fue generalmente bien tolerado. Un tercio de los pacientes experimentó somnolencia, constipación y/o fatiga. Los efectos hematológicos fueron "raros". Una revisión de los datos provistos por los autores muestra que no hubo neutropenia grado 3 o 4 (< 1000 ó 500 /ul, respectivamente). Compárese

esta descripción con – por ejemplo – el perfil de toxicidad de la quimioterapia convencional o el de las altas dosis de citotóxicos. Este grupo comunicó recientemente – en forma de resumen – su experiencia ampliada a más de 300 pacientes. En el tratamiento del Mieloma Múltiple, la gran mayoría de los trabajos clínicos combinan la Talidomida con Dexametazona, obteniendo respuestas hsat del 40 % en pacientes multiresistentes a los esquemas de quimioterapia.

Talidomida en carcinoma prostático hormono-refractario Cuando el carcinoma prostático se vuelve refractario a la manipulación hormonal (análogos de LH-RH + antiandrógenos; estrógenos, etc), las opciones son limitadas, y la filosofía terapéutica se basa en "ganar kilometraje" con tratamientos farmacológicos sencillos y de baja toxicidad, manteniendo una buena calidad de vida. La opción de emplear quimioterapia se reserva para pacientes con rápida progresión de enfermedad o compromiso visceral. Sin embargo, no hay evidencias de una prolongación de la sobrevida con quimioterapia, y sus efectos adversos son marcados. En este marco de referencia, es importante valorar los resultados de Figg y colaboradores del Instituto Nacional del Cáncer de los EEUU, quienes condujeron un ensayo clínico de fase II en esta patología, asignando 63 pacientes al azar a una dosis baja, fija (200 mg diarios), o bien a una dosis progresivamente escalada, según tolerancia individual, hasta 1200 mg diarios. La dosis alta no fue bien tolerada, debido a la aparición de sedación (limitante), constipación, fatiga y neuropatía periférica. Con la dosis baja se obtuvo disminución del PSA sérico (en más de 50% del valor pre-tratamiento) en 18% de los pacientes. La sobrevida mediana – para todos los pacientes – fue de 15.8 meses. Es importante considerar que se efectuaron mediciones seriadas del nivel de bFGF sérico, y que el tenor de este factor angiogénico disminuyó en paralelo con el PSA, brindando apoyo a la interpretación de un mecanismo antiangiogénico de la talidomida como responsable de la respuesta del PSA.

Talidomida en gliomas de alto grado Fine y colaboradores evaluaron dosis de 800-1200 mg diarios de talidomida en 39 pacientes con gliomas de alto grado, 25 de ellos con glioblastoma multiforme, y 12 con astrocitoma anaplásico . Obtuvieron 2 respuestas parciales, y en otros 14 pacientes, enfermedad estable. La talidomida fue bien tolerada. La toxicidad consistió en somnolencia, neuropatía, constipación y fatiga.

Talidomida en hepatocarcinoma irresecable El tratamiento con potencialidad curativa en hepatocarcinoma es la cirugía. Desafortunadamente, los pacientes cuya enfermedad es irresecable enfrentan un panorama muy desfavorable. Generalmente se hallan debilitados por la enfermedad, o por patologías asociadas, como la cirrosis hepática, y no toleran tratamientos agresivos. Patt y colaboradores, del MD Anderson Cancer Center de Houston, comunicaron los resultados de un interesante ensayo en fase II de talidomida en este grupo de pacientes. La dosis fue repartida entre la tarde y la noche, para minimizar la somnolencia. Sobre 21 pacientes evaluables, comunicaron una respuesta parcial, y 11 casos de enfermedad estable. La sobrevida mediana fue de 28 semanas (74 semanas en los pacientes con respuesta parcial). El tratamiento fue bien tolerado. La somnolencia fue el efecto adverso más frecuente. Es de interés señalar que 20% de los pacientes presentaron erupción cutánea, considerada secundaria al tratamiento con talidomida.

Conclusiones La talidomida es un fármaco que brinda beneficio modesto, pero tangible y asociado con buena calidad de vida, a un espectro bien definido de pacientes con tumores malignos refractarios. El interés en este medicamento (aprobado recientemente en EEUU sólo para el tratamiento del eritema nudoso leproso) está en aumento. La oficina de la FDA que autoriza las solicitudes de uso compasivo

de medicamentos comunicó este año que había recibido y aprobado más de 500 solicitudes para administrar talidomida a pacientes con tumores malignos. Solamente ensayos clínicos comparativos, randomizados, apropiadamente diseñados y conducidos, podrán determinar con precisión si la talidomida es suficientemente eficaz y segura como para merecer aprobación como tratamiento oncológico. Entretanto, contamos con una serie de ensayos de fase II, en un espectro de neoplasias malignas refractarias y de mal pronóstico, que indican un nivel de actividad interesante (al menos en sarcoma de Kaposi, carcinoma prostático hormono-refractario y mieloma), a expensas de modesta toxicidad.

ADVERTENCIAS: Si talidomida es tomada durante el embarazo, puede causar severos defectos congénitos o muerte del feto. Talidomida jamás debe ser usado por mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas mientras toman la droga. Una única dosis de 50 mg tomada por una mujer embarazada durante su embarazo puede producir severos defectos congénitos. Previo a su indicación las mujeres deben ser sometidas a un test de embarazo realizado previo a la terapia con talidomida. Después realizar un nuevo test 1 vez por semana durante el primer mes y luego mensualmente en mujeres con ciclos menstruales irregulares. Defecto congénitos: Talidomida puede causar severos defectos congénitos en humanos. Los pacientes deben ser instruídos de tomar talidomida sólo bajo prescripción y seguimiento médico y no compartir su talidomida con nadie. Debido a que se desconoce si talidomida está presente o no en el eyaculado de los hombres que reciben la droga, ellos deben usar siempre preservativos cuando se comprometen en actividad sexual con mujeres en edad fértil.

Somnolencia: La talidomida frecuentemente produce somnolencia. Los pacientes deben ser instruídos a evitar situaciones en las que la somnolencia puede constituir un problema y de no asociar a otras medicaciones que puedan provocar somnolencia, sin adecuar consejo médico. Debido a la disminución de la capacidad física, psíquica no se aconseja manejar vehículos o maquinaria durante la toma de talidomida. Neuropatía periférica: Vértigo e hipotensión ortostática: También se les debe informar a los pacientes que la talidomida puede causar vértigo e hipotensión ortostática y que por ello, ellos deben sentarse en posición erecta durante unos pocos minutos antes de levantarse de una posición horizontal. Neutropenia: Puede producirse neutropenia con la indicación de talidomida. El tratamiento no debe ser comenzado con un recuento de neutrófilos absolutos de menos de 750/mm3. Cuando el paciente puede estar propenso a tener neutropenia, tal como los HIV-seropositivos. Si los neutrófilos se reducen por debajo de 750/mm3 mientras están en tratamiento, el régimen de medicación del paciente debe ser re-evaluado y si la neutropenia persiste, se debe considerar la no administración de talidomida. Carga viral-HIV aumentada: En un ensayo aleatorio, controlado a placebo de talidomida en una población de pacientes HIV- seropositivos, se observó que los niveles de HIV-RNA en plasma aumentan (cambio medio = 0,42 log/10 copias HIV-RNA/ml, p = 0,04 comparado por placebo). Una tendencia similar fue observada en un segundo estudio no publicado realizado con pacientes que eran HIV-seropositivos.

PRECAUCIONES: Hipersensibilidad: La hipersensibilidad a la talidomida puede producir rash macular eritematoso, posiblemente asociado con fiebre, taquicardia e hipotensión y si es severa, puede requerir la interrupción de la terapia. Bradicardia: Puede presentarse bradicardia en pacientes que están en tratamiento con talidomida. El significado clínico y la etiología subyacente de la bradicardia con talidomida son, actualmente, desconocidos. Información para los pacientes: Se le debe instituir al paciente sobre la potencial teratogenicidad de la talidomida y las precauciones a ser tomadas para excluir la exposición fetal y las advertencias en destacado en el Prospecto. Se les debe instituir a los pacientes a no compartir la medicación con nadie. Se les debe informar a los pacientes que la talidomida frecuentemente produce somnolencia. Se les debe informar también que se eviten situaciones en las que la somnolencia puede constituir un problema y a no tomar otras medicaciones que puedan producir somnolencia, sin un adecuado consejo médico. Se les debe informar a los pacientes sobre el posible deterioro de las capacidades mentales y/o físicas requeridas para la realización de tareas riesgosas, tales como el manejo de un automotor o la operación de maquinaria compleja. Se les debe instruir a los pacientes que la talidomida pude potenciar la somnolencia causada por el alcohol. Los pacientes también deben ser informados que la talidomida puede producir neuropatías periféricas que pueden producir falta de sensibilidad., hormigueo o dolor y sensación uriente en pies y manos. Los pacientes deben informar sobre tales ocurrencias de inmediato a su médico recetante.

Los pacientes deben ser instruidos también que la talidomida puede causar vértigo e hipotensión ortostática y que por lo tanto deben sentarse en posición erecta durante unos pocos minutos antes de pararse. Se debe instruir a los pacientes que no se les permite donar sangre mientras toman talidomida. Además los pacientes masculinos tampoco están autorizados a donar esperma mientras son medicados con talidomida. PRUEBAS DE LABORATORIO: Prueba de embarazo: Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo. La prueba debe ser hecha en el término de las 24 horas previo al inicio de la terapia con talidomida y después semanalmente durante el primer mes de uso, después mensualmente en mujeres con ciclos menstruales irregulares. La prueba de embarazo también debe ser realizada si una paciente no tiene su período o si presenta cualquier anormalidad de su sangrado menstrual. INTERACCIONES: Talidomida aumenta la actividad depresora del SNC de barbitúricos, alcohol, cloropromazina y reserpina. Neuropatía periférica: Los fármacos que se conoce están asociados con la producción de neuropatía periférica deben ser usados con precaución en pacientes que reciben talidomida. Anticonceptivos orales: En 10 mujeres sanas se estudiaron los perfiles farmacocinéticos de noretindrona y estinilestradiol después de la administración de una única dosis conteniendo 1,0 mg de noretindrona acetato y 75 mcg de etinilestradiol. Los resultados fueron similares con la coadministración de talidomida 200 mg/día a niveles de estado constante, o sin ella. Importantes interacciones de droga no-talidomida: Drogas que interfieren con anticonceptivos hormonales: El uso concomitante de inhibidores de HIV-proteasa, griseofulvina, rifampina, rifabutina, fenitoína o carbamacepina con agentes contraceptivos hormonales, puede reducir la

efectividad de la contracepción. Por ello, las mujeres requieren tratamiento con una o más de estas drogas debe emplear otros métodos de contracepción efectivos

altamente

efectivos,

abstenerse

relaciones

sexuales

heterosexuales reproductivas.

CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y TRASTORNOS DE LA FERTILIDAD: No se han realizado pruebas de carcinogenicidad a largo plazo con el uso de talidomida. La talidomida no evidenció efectos mutagénicos cuando fueron determinados in vitro con pruebas bacterianas (Salmonella typhi murium y Escherichia coli, prueba de mutagenicidad Ames), determinación in vitro en mamíferos (células ováricas de hamster de la China AS52 determinación de mutación de gen hacia delante de células de mamíferos) e in vivo sistemas de pruebas de mamíferos (ratones CD-1, prueba de micronúcleo in vivo). No se ha realizado estudios en animales para determinar los efectos de la talidomida sobre la fertilidad o embarazo. Uso en madres lactantes: Se desconoce si la talidomida es excretada en la leche humana. Debido a que muchas drogas son excretadas en leche humana y debido al potencial de serias reacciones adversas en la lactancia que podrian ser producidas por la talidomida, se debe llegar a la decisión si se debe discontinuar la lactancia materna o discontinuar la droga, considerando la importancia de la droga para la madre. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos de menores de 12 años de edad.

Uso geriátrico:

No se han realizado estudios en pacientes geriátricos. Talidomida ha sido usado en ensayos clínicos en pacientes de hasta 90 años de edad. Los hechos adversos en pacientes de más de 65 años no parecían diferir en el tipo de los vistos en individuos más jóvenes.

REACCIONES ADVERSAS: La reacción adversa más seria asociada con la talidomida es su teratogenicidad humana documentada (ADVERTENCIAS Y CONTRAINDICACIONES). El riesgo de severos defectos congénitos, básicamente focomielia o muerte del feto, es extremadamente alto durante el período crítico del embarazo. El período crítico es estimado, dependiendo de la información, entre los 35 y los 50 días después del último período menstrual. El riesgo de defectos congénitos potencialmente severos fuera de este período crítico es desconocido, pero puede ser importante. Talidomida no debe ser usada en ningún momento durante el embarazo. Talidomida está asociada con letargo/somnolencia, neuropatía periférica, rash cutáneo, vértigo/hipotensión ortostática, neutropenia e incremento de la carga viral, HIV. En pacientes tratados con talidomida se ha descripto bradicardia. OTRAS REACCIONES: Son reacciones observadas en trabajos clínicos no controlados por lo que no se puede demostrar en forma concluyente la relación causal entre talidomida y los mismos. El organismo en su totalidad: Distensión abdominal, fiebre, fotosensibilidad, dolor en extremidades superiores.

Sistema cardiovascular: Bradicardia, hipertensión, hipotensión, trastornos vasculares periféricos, taquicardia.

Sistema digestivo: Anorexia, aumento del apetito/aumento ponderal, sequedad bucal, dispepsia, hepatomegalia, eructos, flatulencia, pruebas aumentadas de función hepática, obstrucción intestinal, vómitos. 32

Hematología

sistema

linfático:

Disminución

velocidad

eritrosedimentación, eosinofilia, granulocitopenia, anemia hipocrómica, leucemia, leucocitosis,

leucopenia,

elevado

volumen

corpuscular

medio,

hematies

anormales, bazo palpable, trombocitopenia.

Metabólico y Endocrino: Secreción inapropiada de hormona antidiurética, fosfatasa alcalina, amiloidosis, bilirrubinemia, urea aumentada, aumento de la creatinina, cianosis, diabetes, edema, anormalidades electrolíticas, hiperglucemia, hipercaliemia, hiperuricemia, hipocalcemia, hipoproteinemia, aumento de HDL, disminución del fósforo, GPT aumentado.

Muscular-Esquelético:

Artritis,

sensibilidad

ósea,

hipertonía,

trastornos

articulares calambres en piernas, mialgia, miastenia, trastornos periosteales.

Sistema nervioso: Ideación anormal, agitación, amnesia, ansiedad, causalgia, parestesias, confusión, depresión, euforia, hiperestesia, insomnio, nerviosismo, neuralgia, neuritis periférica, psicosis, vasodilatación.

Sistema respiratorio: Tos, enfisema, epistaxis, estertores pulmonares, infección del tracto respiratorio superior, alteración de la voz.

Piel y apéndices: Acné, alopecia, sequedad cutánea, rash eccematoso, dermatitis exfoliativa, ictiosis, espesamiento perifolicular, necrosis de la piel, seborrea , sudoración, urticaria, rash vesículo-bulboso.

Sentidos especiales: Ambliopia, sordera, sequedad ocular, dolor ocular, tinito.

Urogenital: Clearance disminuido de creatinina, hematuria, orquitis, proteinuria, piuria, frecuencia urinaria.

Otros efectos adversos observados en pacientes HIV-seropositivos:

Efectos adversos menos frecuentes que han sido informados en estos pacientes HIV-seropositivos tratados con talidomida:

Cuerpo en su totalidad: Ascitis, SIDA, reacción alérgica, dolor torácico, escalofríos y fiebre, recuento disminuido de CD4, edema facial, síndrome gripal, moniliasis, reacciones de fotosensibilidad, sarcoma, sepsis, infección viral.

Sistema cardiovascular: Angina de pecho, arritmia, fibrilación auricular, bradicardia, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva,

tromboflebitis

profunda,

insuficiencia

cardíaca,

hipertensión,

hipotensión, soplos, infarto del miocardio, palpitaciones, pericarditis, trastorno vasculares periféricos, hipotensión postural, síncope, taquicardia, tromboflebitis, trombosis.

Sistema digestivo: Icterica colestática, colitis, dispepsia, disfagia, esofagitis, gastroenteritis, trastorno gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, trastono de las encías, hepatitis, pancreatitis, aumento de la glándula parótida, periodontitis, estomatitis, decoloración de la lengua, trastornos de los dientes.

Hemático

linfático:

Anemia

aplásica,

anemia

macrocítica,

anemia

megaloblástica, anemia microcítica.

Metabólica

endocrina:

Avitaminosis,

bilirrubinemia,

deshidratación,

hipercolesterolemia, hiperlipemia, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la lipasa, aumento de creatinina en suero, edema periférico.

Músculo-esquelético: Mialgia, miastenia.

Sistema nervioso: Marcha anormal, ataxia, libido disminuída, reducción de reflejos,

demencia,

hipoalgesia,

disestesia,

hipercinesia,

falta

discinesia, de

labilidad

coordinación,

emocional,

hostilidad,

meningitis,

trastornos

neurológicos, temblor, vértigo.

Sistema

respiratorio:

Apnea,

bronquitis,

trastornos

pulmonares,

edema

pulmonar, neumonia (incluyendo neumonia por Pneumocystis carinii), rinitis.

Piel y apéndices: Angioedema, neoplasia benigna de la piel, eczema, herpes simple, síndrome Stevens-Johnson incompleto, trastorno ungüeal, prurito, psoriasis, decoloración de la piel, trastorno de la piel.

Sentidos especiales: Conjuntivitis, trastornos oculares, retinitis, perversión del gusto.

ABUSO DE DROGA Y DEPENDENCIA: No se ha informado sobre dependencia física y psíquica en pacientes que toman talidomida. Sin embargo, como con otros tranquilizantes/hipnóticos, también se ha informado que la talidomida crea hábito en los pacientes debido a sus efectos sedantes.

POSOLOGÍA, DOSIFICACIÓN, MODO DE ADMINISTRACIÓN: Dosis inicial en adultos y adolecentes:

Eritema nudoso leproso: Oral. 100 y 300 mg 1 vez por día tomado con agua al acostarse o al menos 1 hora antes de la cena. Los pacientes con menos de 50 kg deben comenzar con la dosis más baja del tratamiento. En pacientes con neuritis moderada o severa asociada con eritema nudoso leproso grave pueden emplearse al comenzar el tratamiento dosis de corticoides que pueden ser suprimidos cuando la neuritis haya mejorado.

Eritema nudoso leproso severo: Oral. Arriba de 400 mg 1 vez al día al acostarse o en dosis divididas al menos 1 hora antes de la cena.

Eritema nudoso leproso recurrente: Tratamienta supresivo: Pacientes que tienen una historia argumentada de requerir tratamientos prolongados de mantenimientos para evitar la recurrencia del ENL que reaparece durante la dismución del tratamiento deben ser mantenidos con la mínima dosis necesaria para controlar la reacción. La reducción de la dosis de talidomida debe ser intentada cada 3 a 6 meses por reducciones de 50 mg cada 2 a 4 semanas.

Síndrome de Behcet: Oral, 100 a 300 mg por día al acostarse o por lo menos una hora después de las comidas.

Síndrome de caquexia: Asociado al virus de inmunodeficiencia humana (HIV). Oral, 100 ó 200 mg una vez al día, al acostarse o por lo menos una hora después de la comida de la noche; ó 100 mg dos veces al día por lo menos una hora después de la comida.

Estomatitis aftosa: Oral, 50 a 200 mg una vez al día con agua, al acostarse, o por lo menos una hora después de la comida de la noche, durante 4 semanas. En algunos pacientes puede ser necesaria una dosis de mantenimiento de 50 mg, 4 veces por día.

Mieloma múltiple: Los pacientes fueron beneficiados con una dosis oral inicial de 100 a 200 mg diarios. Las dosis son tituladas después con 200 mg cada 2 a 4 semanas, hasta un máximo de 800 mg diarios, como sea tolerado.

SOBREDOSIFICACIÓN:

Hubo tres casos de sobredosis informada, todos suicidios intentados. No hubo casos fatales informados en dosis de hasta 14,4 gramos; todos los pacientes se recuperaron sin secuelas informadas.