Revista biotech magazine nº23 by MKM Publicaciones

CARTA DEL DIRECTOR •

José María Fernández-Rúa

Invertir en I+D+i es generar riqueza Querido lector,

sta vez las noticias son esperanzadoras. El máximo responsable de la economía española, Luis de Guindos, se ha comprometido públicamente a tomar las riendas de este asunto que pocos comprenden, muchos opinan y otros tantos desprecian: la investigación, el desarrollo y la innovación. No vamos a insistir en la prioridad que debe tener este trinomio para superar la crisis económica, porque lo hemos subrayado en multitud de ocasiones. Sin embargo es el momento adecuado, al menos así lo creemos, de reiterar hasta la saciedad de somos uno de los países de la Unión Europea que menor partido consigue de la innovación. Los indicadores de la Comisión Europea sitúan a España en el lugar 17 de los 28 analizados. Estamos muy lejos de llegar a posiciones como las de Alemania, Irlanda, Suecia o Luxemburgo que están por encima de 120 - la media es de 105 y estamos en 90- en el nuevo índice aprobado por la Unión Europea, para valorar las políticas de cada país en esta área. Luis de Guindos, ministro de Economía y Competitividad, ha reconocido que hasta ahora ha hablado poco de Ciencia y de I+D+i "porque había otras prioridades", y se ha comprometido a que en el transcurso del primer semestre de 2014, su Departamento llevará a cabo en estrecha colaboración con la Comisión Europea un estudio profundo del sistema de ciencia e investigación y desarrollo de España. No hay que ser muy profundos para aventurar que la investigación biomédica en nuestro país se alzará en los primeros puestos, gracias al mantenimiento de la financiación por parte de la industria farmacéutica. Y ello a pesar de la caída en la facturación de este sector y de la lentitud en el proceso de aprobación de medicamentos innovadores por las autoridades sanitarias españolas. El sector farmacéutico en España continúa apostando por la innovación, manteniendo su compromiso con la investigación y el desarrollo. Una prueba incontestable es la inversión en innovación en programas de Universidades, centros públicos y hospitales, que en 2012 crecieron un 4,4 por ciento, llegando a totalizar más de 460 millones de euros. No obstante, la luz roja está encendida en este sector industrial ya que, como señalan los analistas, la inversión en I+D no es una de las partidas que las compañías farmacéuticas innovadoras puedan ajustar significativamente a corto plazo, ya que la inercia de inversiones que se planifican a medio y largo plazo les hace tener la consideración de

costes cuasi-fijos a corto plazo. Sin embargo, a medio y largo plazo, si las expectativas de ingresos no cambian, los ajustes llegarán también al área de I+D, como consecuencia de la pérdida de atractivo del mercado nacional. En este contexto, cuando finalice este año el gasto farmacéutico público por receta oficial del Sistema Nacional de Salud volverá a registrar una nueva caída, que viene produciéndose desde 2010. Aquí se produce la gran paradoja ya que mientras para el Gobierno constituye un menor gasto, para las empresas farmacéuticas se traduce en una bajada de gran relieve en sus ingresos. Así, una caída del 10 por ciento del valor añadido bruto llevaría aparejado una disminución de la inversión en I+D de estas compañías en España del 3,5 por ciento, aproximadamente. Insistimos en que invertir en investigación y desarrollo es generar riqueza, ya que según los analistas, por cada euro que se invierte aquí se recuperan, como mínimo, setenta euros. Con la mirada puesta en 2014, que será el año internacional de la biotecnología, y sin olvidar que en el desarrollo de una economía basada en el conocimiento la biotecnología es la insustituible conexión entre la investigación académica y la empresa, terminamos este comentario editorial no sin antes destacar que en este número dedicamos la portada a la herramienta "Nasal Flow". Desarrollada por el doctor Guillermo San Juan, del Servicio de Otorrinolaringología del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid, es el primer sistema integrado para el estudio del comportamiento fisiológico de los flujos aéreos de las cavidades nasales. El objetivo es reproducir la respiración humana, para aprovechar el conocimiento que este descubrimiento tiene en multitud de áreas y aplicaciones. En este número también publicamos un artículo del profesor Francisco Alonso Fernández, sobre su nuevo libro dedicado a Teresa de Jesús, "una judeoespañola feminista" como la define este acreditado psiquiatra y un trabajo del farmacólogo especializado en vacunas, Pedro Alsina. En el apartado de entrevistas, Roland Wandeler, director general de Amgen en España y Portugal, desgrana las claves del éxito de esta compañía biotecnológica estadounidense e incorporamos al doctor Ricardo Palacios, uno de los mayores especialistas en inmunología, a nuestro Comité Científico. Estos son algunos de los temas que, sin duda, atraerán su atención.

sumario NÚMERO

ENTREVISTA CON ROLAND WANDELER, DIRECTOR GENERAL DE AMGEN Aunque lleva poco tiempo al frente de Amgen en España y Portugal, Roland Wandeler conoce ya el entramado administrativo que tenemos -en gran medida gracias a sus más estrechos colaboradores- y pone énfasis al decir que el compromiso de su empresa con nuestro país se traduce en hechos, como la inversión que hacen en educación médica y científica "para desarrollar -apostilla- una próxima generación de alto talento investigador y clínico". Lleva trabajando en esta empresa desde 2006, cuando ocupó el puesto de Strategic Planning Manager en Suiza. Poco después se trasladó a Alemania como Sales & Marketing Effectiveness Manager y también ha estado en puestos de responsabilidad en la Unidad de Negocio de Oncología y manager de ventas en osteoporosis. Antes de venir a España era el director de la Unidad de negocio de osteoporosis en Alemania. JOSÉ MARÍA FERNÁNDEZ-RÚA

PRIMER SISTEMA INTEGRADO PARA ESTUDIAR EL FLUJO NASAL NASAL FLOW constituye el primer sistema integrado para el estudio del comportamiento fisiológico de los flujos aéreos de las cavidades nasales. La literatura muestra que es posible aplicar algunos programas de CFD al estudio del flujo nasal, pero siempre bajo procedimientos manuales y que requieren un alto grado de conocimiento, no sólo del propio programa sino de los complejos mecanismos físicos y matemáticos subyacentes. Además existe un largo camino previo al análisis, intensivo en tiempo y recursos multidisciplinares, necesarios para preparar el modelo computacional de la geometría nasal específica de cada paciente, así como un proceso de mallado para conseguir discretizar un dominio continuo y así resolver solo en una cantidad finita de puntos las complejas ecuaciones de la mecánica de fluidos. GUILLERMO SANJUAN

TERESA DE JESÚS, UNA JUDEOESPAÑOLA FEMINISTA Libro situado en el área de la Psicohistoria, una nueva ciencia constituida como una rama interdisciplinaria de la historia, conexionada con las ciencias psíquicas como indica su denominación. Con arreglo al método empleado se distribuye la Psicohistoria en tres modalidades: la psicobiografía o la modalidad descriptiva, el psicoanálisis o la modalidad interpretativa y la psicohistoria comprensiva o psicohistoria sensu stricto. PROFESOR FRANCISCO ALONSO-FERNÁNDEZ

sumario

EDITORIAL

INFORME ASEBIO 2012

6 BIOMARCADORES PARA TRATAMIENTOS MÁS EFICACES

BIOLOGIA MOLECULAR Y VACUNOLOGÍA

PELIGRO DE QUIEBRA DE LA BIOTECNOLOGIA Y DE LA MEDICINA PERSONALIZADA

RICARDO PALACIOS, NUEVO MIEMBRO DEL COMITÉ CIENTÍFICO

56 FERIAS Y CONGRESOS

MEDICAMENTOS HUÉRFANOS

58 MEDICINA PERSONALIZADA

EDITOR JUAN MANUEL SÁEZ DE LA CALLE

COORDINADORA DE REDACCIÓN SILVIA MARTÍN DE CÁCERES

PUBLICIDAD IGNACIO SÁEZ

DIRECTOR JOSÉ MARÍA FERNÁNDEZ - RÚA

REDACTORES Y COLABORADORES IGNACIO ARA MANUEL NAVARRO

EDITA PUBLICACIONES INFORMÁTICAS MKM

COMITÉ CIENTÍFICO VICENTE CARREÑO GARCÍA RICARDO PALACIOS ALEJO ERICE CALVO SOTELO MANUEL GONZÁLEZ BARÓN CARLOS HERNÁNDEZ GIL HUGO LIAÑO, VICENTE JIMÉNEZ BASILIO MORENO LUIS MIGUEL RUILOPE LUIS VALENCIANO, MIQUEL VILARDELL TARRÉ, FÉLIX LÓPEZ ELORZA, FRANCISCO ZARAGOZÁ.

MAQUETACIÓN E ILUSTRACIONES MANUEL NAVARRO RUIZ REDACCIÓN AVENIDA DEL GENERALÍSIMO 14, 2ºB 28660 BOADILLA DEL MONTE MADRID. TFNO.: 916323827 FAX: 916332564

NOTA DE LA DIRECCIÓN: Los artículos de opinión publicados en Biotech Magazine reflejan únicamente posturas personales de sus autores. La opinión de Biotech Magazine se expresa sólo en los editoriales.

En cáncer colorrectal metastático

Biomarcadores para tratamientos más eficaces En el marco del Congreso europeo de Oncología, celebrado en Amsterdam, los biomarcadores centraron parte de los debates científicos por su importancia en el tratamiento individualizado de los pacientes. Aunque la medicina personalizada todavía está en sus fases iniciales, los oncólogos pronostican que su utilidad será cada vez mayor para diagnosticar las mutaciones de los tumores en fases cada vez más tempranas de la enfermedad. Así, permitirán proporcionar al paciente un tratamiento ajustado a la mutación tumoral específica, y evitarle un sufrimiento innecesario cuando este no sea candidato a recibir un tratamiento apto para su salud. TEXTO Y FOTOS: LARA MARTÍN

En opinión del doctor Ramón Salazar, del Instituto Catalán de Oncología, la medicina personalizada está en su fase inicial y queda mucho camino por recorrer, aunque "hay casos claros como el caso de RAS en colon, otros casos como EGFR en pulmón o RAF en melanoma que se están utilizando en la práctica clínica habitual". Para este especialista la nueva información y la tecnología aportada por los estudios basados en biomarcadores "hace que estemos en un momento de transformación de la manera de cómo tratamos a nuestros pacientes" . Lo cierto es que aunque los tratamientos oncológicos basados en biomarcadores están pensados para el beneficio del paciente individual, las Administraciones públicas sanitarias también se verán beneficiadas. En la actualidad, se gestionan sus recursos dentro de un contexto donde prima el coste-eficiencia y el coste-efectividad. En él, el acceso de los pacientes a tratamientos innovadores viene condicionado por el ahorro que estos aporten. En el caso de los tratamientos basados en biomarcadores, se puede facilitar el acceso del paciente a un tratamiento innovador e incidir en una mejor gestión de los recursos al proveer el tratamiento adecuado al paciente que por su diagnóstico basado en la mutación tumoral específica pueda beneficiarse del mismo. Por su parte, el doctor Javier Sastre Valera, oncólogo médico del madrileño Hospital Clínico San Carlos, los nuevos biomarcadores pueden fomentar la medicina personalizada en cáncer colorrectal ya que estos permiten "seleccionar aquellos pacientes que realmente son los mejores candidatos para recibir un tratamiento" evitando "el coste económico que supone para el subgrupo de pacientes en el que realmente no va a tener una eficacia el tratamiento". El estudio fase II titulado "panitumumab en monoterapia como tratamiento de primera línea en pacientes ancianos frágiles con KRAS nativo y cáncer colorrectal con factores de mal pronóstico" presentado durante este por el doctor Sastre es un claro ejemplo de los beneficios que puede aportar el uso de los biomarcadores y la medicina personalizada. Dicho estudio multicéntrico de un solo brazo --resultado de una investigación realizada en 14 centros españoles-- aporta datos positivos de supervivencia global en pacientes ancianos frágiles que, dada sus peculiaridades de diagnóstico, no eran candidatos a recibir ningún tipo de tratamiento.

Por tanto, y tras evidenciar una tasa de supervivencia libre de progresión del tumor del 36,4% a los seis meses y una mediana de supervivencia global de 8 meses, se puede concluir que un tratamiento biológico como panitumumab tiene la posibilidad de ser una opción terapéutica para los tumores wild-type de K-RAS en pacientes ancianos con cáncer colorrectal metastásico. Esta investigación es pionera ya que no sólo estudia un subgrupo de pacientes que habían sido elegidos utilizando criterios de selección basados biomarcadores K-RAS, sino que aporta una opción terapéutica a un grupo de pacientes que de lo contrario hubiesen cursado su enfermedad sin optar a tratamiento alguno. Es más, este estudio focaliza la atención sobre un grupo de pacientes al que incluso a veces se considera de baja prioridad. La medicina personalizada tiene un futuro esperanzador no sólo en cáncer colorrectal metastásico, sino en otras muchas otras patologías aunque esta nueva realidad se encuentre en su fase inicial. Prueba de esto es que el uso de tratamientos ligado a biomarcadores cada vez afina más el perfil del paciente que se beneficiará de ellos, permitiendo el acceso de los grupos de pacientes específicos a los tratamientos correctos. En conclusión, estos pasos iniciales de la medicina personalizada aportan un ahorro en sufrimiento a aquellos que se sabe no se beneficiarán de ellos, y costes a unas administraciones sanitarias cada vez más encuadradas en el tándem ahorro y coste-eficiencia.

La aplicación de biomarcadores ahorrará costes al Sistema Nacional de Salud y tratamientos más eficaces y hechos "a medida" 7

El doctor Ricardo Palacios se incorpora al Comité Científico de Biotech Magazine

Es autor de varias decenas de publicaciones originales sobre inmunología publicados en las principales revistas estadounidenses y europeas con “peer review” El Comité Científico de Biotech Magazine se enriquece con la incorporación del doctor Ricardo Palacios Peláez, un referente en el campo de los alérgenos y vacunas. Fundador de los laboratorios Diater en 1999 que preside desde entonces, el doctor Palacios es, desde 1997, profesor del Departamento de Oftalmología de la Universidad estatal de Louisiana y también imparte clases en la Universidad de Alcalá. Licenciado en Ciencias Biológicas por la Universidad Complutense y diplomado en Inmunología por el Instituto Pasteur de Lyon, Ricardo Palacios se doctoró en Medicina en la Universidad de Cádiz. El doctor Ricardo Palacios comenzó su andadura profesional en la década de los setenta en Abelló para años después trabajar en Bayer (Division Dome/Hollister-Stier y División Miles Scientific). Posteriormente fue director de desarrollo asociado en Chimisco y director general de Industrial Farmacéutica y de Especialidades SA. También ha sido director general y consejero de Bial-Arístegui SA y, desde 1998, es miembro del Consejo de Dirección de Saint Charles Pharmaceutical, en Nueva Orleans. Es autor de varias decenas de publicaciones originales sobre inmunología publicados en las princi8

pales revistas estadounidenses y europeas con "peer review". El último de estos trabajos de investigación ("Utility of opium seed extract test in preventing hypersensitivity reactions during surgery") lo ha firmado junto con Alicia Armentia, Fernando Pineda, Francisco Javier Martín Gil, Juan Arenal, Jesus Tejedor y Blanca Martín en "Allergol Inmunopathol". Asimismo ha participado en la elaboración de diversos libros, entre ellos "SoybeanBiochemistry, Chemistriy and Physiology: Hypersensitivity reaction to generic drug containing soybean oil" y "The Omeda-3 fatty acids in Alzheimer´s disease: Opportunity for prevention and early intervention". Este último está editado en 2012 en Nueva York por Nova Science y lo escribió en colaboración con el profesor Nicolás Bazán, uno de los mayores neurocientíficos de Estados Unidos. La incorporación del doctor Palacios a Biotech Magazine estuvo precedida, hace unos meses, con la de dos clínicos e investigadores en sus respectivas especialidades biomédicas: los doctores Félix López Elorza, especialista en bioquímica clínica y Vicente Jiménez, uno de los más reconocidos especialistas españoles en implantología.

"Somos lĂderes en "t cĂĄncer colorrect

Roland Wandeler, director General de Amgen

terapias dirigidas" en tal metastásico" Aunque lleva poco tiempo al frente de Amgen en España y Portugal, Roland Wandeler conoce ya el entramado administrativo que tenemos -en gran medida gracias a sus más estrechos colaboradoresy pone énfasis al decir que el compromiso de su empresa con nuestro país se traduce en hechos, como la inversión que hacen en educación médica y científica "para desarrollar -apostilla- una próxima generación de alto talento investigador y clínico". Lleva trabajando en esta empresa desde 2006, cuando ocupó el puesto de Strategic Planning Manager en Suiza. Poco después se trasladó a Alemania como Sales & Marketing Effectiveness Manager y también ha estado en puestos de responsabilidad en la Unidad de Negocio de Oncología y manager de ventas en osteoporosis. Antes de venir a España era el director de la Unidad de negocio de osteoporosis en Alemania. De formación específicamente tecnológica - tiene un máster en Ingeniería Química y un doctorado en Ciencias Técnicas por el Instituto Federal suizo de Tecnología de Zurich-, también trabajó en Boston Consulting Group, en esta ciudad helvética. Roland Wandeler tiene muy claro la necesidad de que los Gobiernos vean a las empresas de biotecnología "como verdaderos socios, capaces de proveer no solo la innovación médica y coste eficiencia, sino también verlas como importantes contribuidoras en la creación de empleos". En esta entrevista, el máximo responsable de Amgen en España se refiere también al "pipe line" de la compañía, entre ellos varios candidatos a fármacos antineoplásicos y para nefrología, así como prometedoras nuevas moléculas -como las define- para la inflamación, asma y diabetes así como para la enfermedad coronaria. TEXTO: JOSÉ MARÍA FERNANDEZ - RÚA / FOTOS: BM

ENTREVISTA

En su opinión, ¿cuál es el futuro del sector biotecnológico en España? Soy muy optimista sobre el futuro de la biotecnología en España. Obviamente la crisis económica ha sido un obstáculo para la biotecnología en España en algunas ocasiones, tal y como también lo ha sido para todas las industrias. Pero en la actualidad, nuestra industria está en plena forma, y el futuro a largo plazo de la biotecnología en España es muy halagüeño. La industria de la biotecnología en este país puede potencialmente convertirse en un sector de muchísimo valor añadido- uno de los puntos más brillantes de la economía de España. La biotecnología ha crecido de forma sostenida y en la actualidad incluye más de 20,000 puestos de trabajo en España. Según la OECDE, España es el Segundo país en Europa con más número de empresas biotecnológicas en Europa - incluyendo organizaciones internacionales como Amgen, al igual que startups pequeñas y de mediano tamaño que están diseminando sus operaciones a otros países. Este país tiene una gran reserva de talento y experiencia en el sector de la biotecnología y de la investigación médica. España puede erigirse como el líder en el sector durante el siglo XXI siempre y cuando cuente con una visión a largo plazo y una colaboración inteligente entre la industria y el gobierno. ¿Cuáles son las contribuciones de mayor importancia que esperan traer a España? Lo primero es cumplir con nuestra misión clave de desarrollar y proveer nuevos tratamientos innovadores, seguros y efectivos a los pacientes con enfermedades graves. La innovación médica está se encuentra en el núcleo de todo lo que hacemos, y estamos orgullosos de la manera en que hemos podido avanzar partiendo de la ciencia básica de la medicina y aportar mejores y más avanzadas terapias a los pacientes que las necesitan. Continuaremos investigando y descubriendo mecanismos subyacentes de las enfermedades, y desbloquear el potencial de la biología para los pacientes. Pero también reconocemos que el coste de gestionar la sanidad es importante para los gobiernos y para los que pagan, no solo en España, sino también en toda Europa y en el resto del mundo. Como agentes involucrados en el sistema sanitario sabemos que aceptamos la responsabilidad de obtener un cuidado de calidad y que a la vez este sea coste-eficiente y demostrar que no es necesario decidirse entre uno u otro. Para obtener este objetivo Amgen está trabajando con los gobiernos y los pagadores para obtener propuestas de colaboración que gestionen los costes al igual que para obtener acuerdos innovadores de riesgo compartido. En España también estamos apoyando programas de gestión de la enfermedad. Por ejemplo, hemos financiado un programa desarrollado en España y que está especialmente diseñado para el sistema sanitario español. Dicho programa está supervisado por los mejores nefrólogos y tiene como objetivo desarrollar un Nuevo de modelo para el cuidado de la enfermedad renal. Los datos iniciales de este 12

programa sugieren que este puede mejorar la calidad del cuidado recibido y reducir los costes globales del mismo. ¿Qué puede hacer el Gobierno español para fomentar el desarrollo de la industria biotecnológica? Creo que lo más importante que puede hacer es tener una visión a largo plazo y mirar a las empresas biotecnológicas como socios y colaboradores a largo plazo. Para mí esto conlleva tres cosas. Primero, hay que seguir invirtiendo en ciencia, educación médica e infraestructura. Esto es bueno para todos ya que significa que estaremos fomentando la próxima generación de doctores y profesionales sanitarios, al igual que investigadores en las universidades y los hospitales, al igual que futuros emprendedores y empleados del sector biotecnológico. Estos son empleos de alta capacitación y de alto valor añadido que todos los países quieren crear y atraer. Segundo, es esencial que existan recompensas reales y predecibles relacionadas con la innovación médica - tanto a nivel de la innovación rompedora y de la innovación incremental que requiere se tomen varios pasos. Esto significa que se debe entender que las medicinas más avanzadas y novedosas pueden costar más que otras terapias y a la vez aportar mucho más en cuestiones de valor e incluso reducir el coste global del tratamiento. Está claro que hay que subir mucho el listón para la innovación. Pero una vez que se haya alcanzado dicho objetivo de forma legítima es esencial que estas innovaciones se hagan accesibles a los pacientes que lo necesiten. Finalmente, pienso que es esencial que los gobiernos vean a las empresas de biotecnología como verdaderos socios capaces de proveer no solo innovación médica y coste-eficiencia, sino también ver a éstas como importantes contribuidores a la creación de empleos y del desarrollo de economía del conocimiento del siglo XXI. Amgen se ha comprometido a largo plazo con España, y esperamos desarrollar un papel clave para que la industria tenga éxito aquí. Para realizar este objetivo estamos invirtiendo en la educación científica y médica para desarrollar una próxima generación de alto talento investigador y clínico. También nos estamos centrando en crear colaboraciones sólidas que beneficien a los pacientes a los proveedores de sanidad, a los gobiernos y a los pagadores al igual que a la propia empresa. ¿Hasta qué punto se está involucrando Amgen con la investigación y desarrollo, tanto a nivel mundial como en España? Dedicamos cuantiosos fondos a la I+D+I global, y estamos entre los líderes en programas de investigación clínica en España. Amgen tradicionalmente reinvierte aproximadamente el 20% de sus ingresos en ventas en I+D+i más de 3 billones de dólares en 2012. En España el año pasado invertimos cerca de 19 millones de dólares realizando 87 estudios clínicos con más de 3,600 pacientes. Nuestro ratio de reclutamiento de pacientes fue más alto que en Alemania, Francia, Italia o el Reino Unido.

"Hay que seguir invirtiendo en ciencia, educaci贸n m茅dica e infraestructura"

ENTREVISTA

En los últimos años empresas biotecnológicas de gran tamaño han tenido problemas con la productividad de I+D+i. ¿Cuál es la situación de Amgen? Estamos muy orgullosos de nuestros futuros productos. Tenemos una de las mayores y mejores carteras de productos de la industria biotecnológica con más de 40 medicamentos en desarrollo en distintas fases clínicas. De acuerdo con nuestra misión corporativa estos medicamentos se focalizan en proveer alternativas de tratamiento noveles para enfermedades graves para los que existen opciones de tratamiento limitados, o simplemente no existe una terapia en estos momentos. En la actualidad tenemos candidatos a medicamentos en investigación de última fase para el tratamiento de enfermedades graves que van desde varios canceres y nefrología, hasta la enfermedad cardiaca, enfermedad inflamatoria y enfermedad ósea. Entre los biológicos que se encuentran actualmente en las fases finales de investigación y que son potenciales candidatos para el tratamiento del cáncer gástrico, el melanoma y el cáncer de ovarios al igual que enfermedades como la hiperlipidemia (altos niveles de grasa en sangre), psoriasis y osteoporosis postmenopáusica. Nuestra cartera de productos a medio plazo también tiene una perspectiva prometedora ya que prevemos nuevas moléculas que se están desarrollando para tratar enfermedades inflamatorias, asma y diabetes al igual que

"Hemos financiado un programa desarrollado en España y que está especialmente diseñado para el sistema sanitario, que está supervisado por los mejores nefrólogos y tiene como objetivo desarrollar un nuevo de modelo para el cuidado de la enfermedad renal" 14

varios fármacos candidatos para el cáncer y la enfermedad coronaria. Una de las tendencias con más relevancia ahora en el ámbito de la biotecnología es la medicina personalizada, ¿Qué papel desarrolla Amgen en su desarrollo? Amgen es líder e inspirador en las "terapias dirigidas" (medicina individualizada o personalizada) en cáncer colorrectal metastásico. Forma parte de nuestra misión entender las necesidades de los pacientes para el máximo beneficio en sus tratamientos. La medicina individualizada ha impulsado el estudio de factores predictivos de respuesta, que permiten diferenciar ciertos tipos de pacientes según unos determinados "biomarcadores". A través de esta diferenciación, el paciente recibirá el tratamiento que más beneficios le aporte. Esto tiene unos claros beneficios, dado que se identifica aquella población susceptible de ser tratada con éxito. De esta manera, la eficacia del fármaco aumenta, no se administra a aquellos pacientes en los que no va a ser beneficioso y no se expone a estos pacientes a los efectos secundarios innecesarios que todo fármaco tiene. Además los tratamientos dirigidos unidos a la utilización de biomarcadores presentan un modelo económico muy diferente al de las medicinas convencionales. La población a tratar es mucho más reducida. El gasto potencial en este fármaco se reduce. Por lo tanto, la introducción de biomarcadores como el RAS en çáncer colorrectal metastásico permite desarrollar terapias más seguras, efectivas, y de una manera más económica, que permiten una mejora de la eficiencia y coste-efectividad en el sistema de salud. Estamos utilizando la perspectiva de la medicina personalizada a todas las moléculas que entran en fase I de investigación; intentando identificar biomarcadores que ayuden a los médicos a diagnosticas a pacientes con mucha más precisión. De esta manera, se podrá escoger la medicina correcta para el tratamiento individual y ligado a la enfermedad de cada paciente. Se está discutiendo el papel y el impacto de los biosimilares en el cuidado de los pacientes y en los sistemas sanitarios. ¿Cómo se posiciona Amgen ante los biosimilares? Creemos que los biosimilares van a ejercer un papel importante y aportarán un beneficio en el cuidado de los pacientes en un futuro - pero, solo cuando estos productos cumplan con los estándares más altos de calidad y demuestren una fiabilidad continua de suministros. Es de vital importancia entender que los biosimilares no son igual que las versiones genéricas de los fármacos de base química que conoce la mayoría de la gente. Por su naturaleza, los medicamentos biológicos, incluyendo los biosimilares, son mucho más complejos - desde su diseño y desarrollo hasta el proceso de fabricación. Además, mientras que las copias genéricas de los fár-

ENTREVISTA

nistro, se puede decir que poseemos las condiciones ideales para introducir ciertos medicamentos biosimilares. Tenemos que cumplir con unos estándares que nosotros mismos indicamos que tienen que estar a un nivel muy alto, y tenemos que hacerlo de forma correcta. De lo contrario, los problemas potenciales en cuanto a la calidad del producto y la capacidad de suministro conllevarían riesgos graves para los pacientes. Amgen ha anunciado una estrategia de negocio de gran importancia, al hacer pública la compra de Onyx por 10.4 billones de dólares. ¿Qué llevó a Amgen a hacer una inversión tan importante en estos tiempos? La misión de Amgen es servir a los pacientes que sufren una enfermedad grave. Logramos esto mediante la inversión en nuestras propias terapias, y al expandirnos e invertir en nuevos medicamentos que tienen el potencial de aportar un valor significativo a nuestros pacientes. La compra de Onyx es una prueba más de nuestro compromiso con los pacientes con necesidades médicas importantes y no cubiertas hasta el momento. Creemos que Amgen tiene todas las herramientas para alcanzar el pleno potencial de la carpeta de productos actuales y futuros de Onyx - para el beneficio de los pacientes, los médicos y nuestros accionistas. Amgen ha demostrado su experiencia y se ha Ganado la confianza en el área de la oncología terapéutica, y los productos innovadores actuales y futuros de Onyx ampliarán nuestras capacidades en el ámbito de los tratamientos contra el cáncer. Prevemos que la adquisición acelere el crecimiento a corto plazo, y también aumentará la cartera de productos futuros que se encuentran en sus últimas fases - esto incluye nueve productos que esperan su registro - tal y como se espera para 2016. Ya desde una perspectiva más personal, estoy encantado de poder traer estos tratamientos nuevos e innovadores en un futuro a los pacientes y médicos en España. macos químicos pueden ser esencialmente idénticas a la molécula original, esto no sucede con los biosimilares. Dado que los procesos de producción para biosimilares son distintos de los utilizados en el medicamento biológico referente, el biosimilar resultante no es un medicamento idéntico. No es exactamente igual. Por esto mismo es necesario asegurarnos que los biosimilares se evalúen mediante ensayos clínicos exhaustivos. No se puede sustituir un medicamento biológico referente de forma automática por un fármaco biosimilar, tal y como sí sucede con los medicamentos basados en moléculas químicas que demuestran bioequivalencia. Lo que esto significa es que en la era de los biosimilares, los pacientes, los proveedores y los sistemas sanitarios contarán con los fabricantes que puedan probar su experiencia en el desarrollo y fabricación de medicamentos biológicos. Eso es una razón clave por la que Amgen ha anunciado que en los próximos años desarrollaremos varias terapias biosimilares de gran calidad. Teniendo en cuenta nuestro historial de calidad y seguridad de sumi-

"Tradicionalmente Amgen reinvierte aproximadamente el 20% de sus ingresos en ventas en I+D+i ; más de 3 billones de dólares en 2012" 15

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DADA SU ALTA AUTOMATIZACIÓN NO REQUIERE EXPERTOS

Primer sistema integrado para estudiar el flujo nasal TEXTO: DR. GUILLERMO SANJUÁN DE MORETA. MÉDICO ADJUNTO AL SERVICIO DE OTORRINOLARINGOLOGÍA DEL HOSPITAL GREGORIO MARAÑÓN

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NASAL FLOW constituye por tanto el primer sistema integrado para el estudio del comportamiento fisiológico de los flujos aéreos de las cavidades nasales. La literatura muestra que es posible aplicar algunos programas de CFD al estudio del flujo nasal, pero siempre bajo procedimientos manuales y que requieren un alto grado de conocimiento, no sólo del propio programa sino de los complejos mecanismos físicos y matemáticos subyacentes. Además existe un largo camino previo al análisis, intensivo en tiempo y recursos multidisciplinares, necesarios para preparar el modelo computacional de la geometría nasal específica de cada paciente, así como un proceso de mallado para conseguir discretizar un dominio continuo y así resolver solo en una cantidad finita de puntos las complejas ecuaciones de la mecánica de fluidos. La metodología habitual para este tipo de estudios pasa por un proceso de segmentación a partir de la Tomografía Axial Computerizada de un paciente. En este proceso se consiguen aislar las estructuras propias de la cavidad nasal para a partir de ellas reconstruir el modelo geométrico.

Así pues en todas las fases del proceso es necesaria la intervención de un experto o especialista en cada actuación (radiólogo, tratamiento de imagen 2D, mallado 3D, matemático, ingeniero o especialista en dinámica de fluidos, además del propio facultativo), lo cual lo convierte el análisis de los flujos nasales en una tarea tediosa y lenta, así como altamente subjetiva. Por tanto, la principal ventaja de todas estas etapas, por lo que no es ni una herramienta de segmentación, ni un programa de CAD (Computer Aided Design), ni un mallador, ni un software de CFD, sino un instrumento adaptado que aglutina todas las funcionalidades de los anteriores en una sola aplicación orientada a la resolución de los flujos nasales, y no requiere de intervención de expertos dada su alta automatización y su salida adaptada específicamente a las necesidades médicas.

En el problema de la simulación numérica del flujo en la cavidad nasal con programas comerciales se hace necesario el uso de una serie de herramientas informáticas que permitan pasar de un problema físico real en un ser humano a un modelo computacional en el que calcular de forma no invasiva todas las características del flujo que puedan ser de interés. Para ello, principalmente se necesitan tres tipos de software: -Herramientas de procesado de imágenes médicas: dada la complicada estructura de la cavidad nasal el modo más habitual de obtener la geometría virtual suele ser a partir de una serie de imágenes procedentes de exámenes TAC o resonancia magnética (MRI). En este campo el software principal es Mimics, seguido por Amira y RapidForm. -Herramientas de diseño asistido y mallado: una

tema de portada

Fig 2. Estructura del complejo telomerasa. En rojo se representa la subunidad de ARN, que sirve como moled para mantener la longitud de los telómeros añadiéndoles nucleótidos.

El comienzo en todo estudio de flujos es la necesidad de obtener una geometría, en este caso que represente la cavidad nasal de un paciente de la manera más precisa posible. Como cada paciente posee unas características anatómicas únicas, se obtiene la reconstrucción a partir de TACs personalizados 18

vez contamos con la geometría nasal es conveniente realizar una serie de procesos de suavizado y optimización de ésta para que sea lo más adecuada posible de cara a la simulación. Además es paso clave el proceso de mallar la geometría para poder pasar de un problema continuo a uno discreto. De las capacidades de esta malla dependerá en gran medida el éxito de la simulación. En este campo existen múltiples elecciones por parte de los expertos. Las más utilizadas son Catia (programa de CAD por antonomasia en el mundo de la ingeniería), Gambit e ICEM CFD (preprocesadores proporcionados por Fluent en el pasado y actualmente por Ansys), Hypermesh, TGrid, Solidworks, MeshCAST y CF Design (en menor medida). -Herramientas de simulación CFD: con el modelo computacional bien definido, llega la etapa de resolución. Para ello los programas comerciales realizan los cálculos matemáticos necesarios para la obtención del sistema lineal resultante de la discretización y su resolución numérica. En este campo la hegemonía de Ansys FLUENT es casi total, por ser un programa ampliamente utilizado en todo lo referido a la dinámica de fluidos y que proporciona muy buenos resultados. También en los artículos revisados se ha apreciado que algunos expertos trabajan con STAR-CD, PolyFlow, Ansys CFX y Fidap. Una vez conocidas las principales herramientas que se vienen utilizando en el estudio de flujos nasales pasamos a ver un poco más detalladamente las distintas etapas que habitualmente siguen los estudios que hemos revisado de la bibliografía. El comienzo en todo estudio de flujos es la necesidad de obtener una geometría, en este caso que represente la cavidad nasal de un paciente de la manera más precisa posible. Como cada paciente posee unas características anatómicas únicas, se obtiene la reconstrucción a partir de TACs personalizados. Un TAC es una colección de imágenes en dos dimensiones, en los que no solamente figura la nariz, sino también otras estructuras internas del cráneo. Por tanto, para poder realizar la reconstrucción es necesario aislar las estructuras correspondientes a la cavidad nasal. Este es el proceso conocido como segmentación. Una vez realizada esta etapa ya sería posibles realizar la reconstrucción tridimensional. Existen diferentes posibilidades a tal efecto, desde los algoritmos clásicos como Marching Cubes hasta aquellos basados en nubes de puntos (NURBS). Al final de esta etapa ya podemos visualizar con detalle la cavidad nasal en el ordenador y empezar a crear el modelo para la simulación. Una vez obtenida la geometría de la cavidad nasal es necesario discretizar el dominio continuo (pasar de lo infinito a lo finito) para que el programa correspondiente realice la resolución de las ecuaciones de la mecánica sólo en una cantidad finita de puntos. Este paso es de vital importancia en el proceso, debido a que la calidad de la malla determinará la precisión en los resultados obtenidos de la simulación. Así pues esta etapa debe ser llevada a cabo con mucha paciencia, dado que es probablemente la más importante y labo-

tema de portada riosa. No existe una metodología universal de cara a la generación de una malla, sus necesidades y características van ligados al tipo de geometría con la que se cuenta y a la física del problema. Pese a ello, existen una serie de criterios que deben satisfacerse de cara a considerar un mallado como adecuado para la simulación. En primer lugar es importante la resolución y el tamaño. Dependiendo del tipo de problema será necesario proporcionar una mayor cantidad de celdas y en una disposición determinada para obtener precisión en los resultados. Además, la malla debe tener suficiente resolución en las zonas donde se esperan mayores gradientes de las variables, por ejemplo, cerca de una pared. Otro factor importante es la calidad de las celdas. Existen múltiples criterios para considerar una celda como válida, pero uno de los más extendidos es el Aspect Ratio. Si consideramos una malla de celdas triangulares, este parámetro mide la distorsión de una celda frente a una completamente equilátera, que sería la ideal para la simulación. Por tanto cuanto más se aproximen los triángulos del mallado a triángulos equiláteros, mayor será la precisión obtenida para la solución. En lo que se refiere a la disposición gráfica, se busca que la malla posea un aspecto uniforme, esto es, que no

existan cambios bruscos en el tamaño y forma de las celdas del mallado. Cuanto más suave sea la transición de las celdas en este sentido, mayor capacidad tendrá el programa para obtener buenos resultados. La elección del tipo de celdas también es importan-

te. En este caso y dada la complejidad del problema, parece adecuado seleccionar elementos triangulares para la zona superficial y tetraédricos para la malla de volumen, dado que éstos tienen la capacidad de adaptarse a geometrías complejas. Por otro lado, la disposición de los elementos será claramente no estructurada por las características inherentes a la cavidad nasal. En la revisión bibliográfica realizada se aprecia que todos los autores trabajan con mallas no estructuradas. La gran mayoría trabaja con celdas tetraédricas por las características anteriormente citadas, aunque los hay que optan por la obtención de mallas hexaédricas ([2]) o incluso mallas híbridas ([11], [12], [22]) que permiten ubicar hexaedros o prismas en las proximidades de un obstáculo en vistas a la resolución más precisa en la subcapa donde los efectos viscosos son más importantes y las variaciones de las variables fluidodinámicas son más pronunciadas. El tamaño de malla es variable según el estudio. La metodología para una buena simulación es realizar un proceso conocido como independencia de malla, para conseguir un compromiso válido entre tiempos de ejecución y precisión. Se suele llevar a cabo del siguiente modo: se elabora una malla relativamente grosera y se lanza la simulación. A continuación, con los resultados ya conseguidos se aumenta la resolución de la malla (normalmente se dobla) y de nuevo se obtienen resultados. Este proceso iterativo concluye una vez que la variación porcentual de los resultados está por debajo de un cierto umbral. Por ejemplo si con una malla de 500.000 elementos obtenemos un valor de la velocidad en cierta zona de 50 m/s y con una malla de 2.000.000 de elementos obtenemos un valor de 50.5 m/s, podemos decir (esto siempre depende de la precisión que requiera el problema claro está) que el resultado con la malla de 500.000 elementos es válido, dado que multiplicando su tamaño por 4 (con el consiguiente aumento del tiempo de ejecución) la variación en la solución es mínima a nivel porcentual. En este sentido tendríamos que el resultado ya no depende de la malla, pues introduciendo muchas más celdas no nos acercamos más a la solución. Este proceso suele llevarse a cabo mediante técnicas de adaptación ([3], [7], [8], [12], [14], [19], [22]), lo que quiere decir es que se proporcionan al programa unos ciertos parámetros para que refine la malla solamente en las zonas convenientes (por ejemplo donde se producen mayores gradientes en las variables solución, cerca de las fronteras, donde el volumen de las celdas es mayor…). Esto hace que el mallado se adapte perfectamente al problema físico que se resuelve, proporcionando a priori mejores resultados que un refinamiento intuitivo y manual, dado que el refinado depende de la solución previa obtenida. Por tanto, alcanzar resultados independientes de la malla es un indicativo de la validez de la simulación. En otros casos, los expertos prefieren introducir en el preproceso una cantidad determinada de celdas dentro de la capa límite que aseguren muy buena calidad de malla donde mayor variación se espere de la solución. En nuestro caso de estudio, esta zona sería cerca de las 19

tema de portada paredes de la cavidad y el septum ([18], [22]). La metodología anterior permite pues que el compromiso entre tiempos vs precisión sea el óptimo. Pese a todo y dada la complejidad del problema se necesita gran tamaño de malla para resolver con cierta precisión los hechos del flujo nasal. Los tamaños de malla oscilan según el modelado realizado del problema (flujo laminar, modelo de turbulencia utilizado…), pero los tamaños en general son de millones de celdas. El menor tamaño de malla localizado en la literatura revisada ha sido de 140.000 celdas ([1]), donde se ha estudiado la variación de la solución con el aumento del tamaño de la malla. Por otro lado se han localizado mallas de más de 6.000.000 de celdas ([10]). Por término general, se acepta que para obtener cierta precisión se requieren mallas de 1.000.000 de elementos en adelante y que cumplan en la medida de lo posible las características de uniformidad y suavidad comentadas al inicio de la sección si se desea capturar con cierta precisión los patrones principales del flujo nasal. Modelado físico y condiciones de contorno Con el modelo computacional ya perfectamente definido llega la hora de establecer la física del problema, es decir, determinar que simplificaciones y suposiciones se realizan sobre el flujo, así como la elección de las ecuaciones y condiciones de contorno que mejor definen el problema. Para ello suele recurrirse principalmente al uso de ciertos números adimensionales que determinan el comportamiento del flujo. Principalmente para nuestro estudio, los números más importantes son el número de Reynolds, el número de Mach y el número de Strouhal. El número de Reynolds determina la importancia de los términos inerciales frente a los términos viscosos. Principalmente caracterizará al flujo como laminar (donde las capas del fluido se deslizan suave y ordenadamente unas sobre otras) o turbulento (las capas del fluido muestran un movimiento caótico, con aparición de gran cantidad de vórtices o remolinos, que obligan al fluido a mezclarse intensamente). Su valor viene dado por: El número de Mach proporciona una relación entre

Fig. 3. Ejemplos de flujo laminar y turbulento.

la velocidad característica del flujo y la velocidad del sonido (determina pues la compresibilidad del flujo y por tanto sus variaciones de densidad). Se calcula mediante la fórmula: Donde a equivale a velocidad del sonido

El número de Strouhal mide la importancia de los 20

tema de portada términos estacionarios frente a los convectivos, y nos determinará, junto con otros parámetros como el Womersley, la validez de la hipótesis de estacionariedad. Su valor se obtiene de la fórmula siguiente: En relación a la primera de las caracterizaciones, no

existe una postura unánime entre los expertos a la hora de elegir flujo laminar o turbulento. Dado que determinar un número de Reynolds global es bastante complicado en la práctica, dadas tanto las variaciones del diámetro hidráulico como la velocidad en las distintas secciones transversales ([8]), así como determinar el Reynolds crítico de transición de régimen laminar a turbulento ([22]), podemos encontrar trabajos con cualquiera de las dos posturas. Lo que sí se aprecia en los estudios es que parece que se determina a nivel orientativo un régimen del flujo en función del caudal de flujo entrante, mediante el cual aproximadamente por debajo de 15-20 L/min se considera flujo laminar y a partir de eses valores el flujo es tratado como turbulento. En ningún caso de los analizados se trata el flujo como no viscoso y sólo en dos casos se ha utilizado la simulación LES (Large Eddy Simulation o simulación de vórtices de gran tamaño) ([5], [17]). Así pues, las ecuaciones que gobiernan el problema son las ecuaciones de Navier-Stokes (obtenidas de los principios de conservación de masa, momentos y energía). En caso de encontrarnos en flujo turbulento, es necesario determinar el modelo turbulento que cierre el sistema de ecuaciones promediadas (RANSReynolds Avereged Navier Stokes). Existen en la literatura diversas opciones a tal efecto, cada una está indicada para cierto tipo de flujos, pero ninguna de estas opciones garantiza buenos resultados en todo tipo de problemas. Los más populares en el flujo nasal son el modelo k- standard ([1], [4], [6]), el k-? standard ([2]) y el k-? SST ([15], [20]). En algunos estudios se realizan comparativas de los resultados de distintos regímenes para una misma cavidad nasal, debido a que se realizan variaciones en el flujo entrante. Zubair et al. [3] comparan soluciones con diferentes flujos de entrada, utilizando flujo laminar y turbulento con modelo de turbulencia k-? SST. Wen et al. [8], [19]) realizan un experimento similar, pero considerando flujo laminar y turbulento con un k-? stándard. Mylavarapu et al. [17] comparan los valores obtenidos para un modelo LES, un modelo k- standard y un modelo k-? SST. El trabajo de Kispe et al. [22] optan por utilizar los modelos kRNG y k-? SST. Smith et al. [23] utilizaron el modelo laminar y un k- standard. Otros autores ([7], [11], [13], [14], [21]) asumen la hipótesis de flujo laminar por simplicidad o por trabajar con flujos entrantes de mag-

nitud reducida. Donde sí encontramos consenso entre todos los estudios realizados es en la hipótesis de incompresibilidad. Dado el reducido valor del número de Mach (siempre se encuentra por debajo de 0.3), el flujo se considera incompresible, lo cual simplifica notablemente la ecuación de continuidad. En todos los estudios observados se ha apreciado esta hipótesis. Acerca de la hipótesis de estacionariedad (suposición de que las propiedades del flujo no dependen del tiempo), también hay ciertas discrepancias entre los autores que los llevan en general a considerar el flujo como cuasi-estacionario, dado el reducido valor del número de Strouhal. Algunos estudios deciden comparar directamente ambas hipótesis, por lo que realizan simulaciones en régimen estacionario y no estacionario, obteniéndose que los efectos no estacionarios sólo son importantes cuando se está cambiando de inspiración a espiración ([23]). Por tanto, se asume la hipótesis de flujo estacionario en todos los estudios, o bien se combinan ambas estrategias ([12], [23]). Las condiciones de contorno son valores conocidos a priori de la experimentación principalmente; matemáticamente son imposiciones que se realizan en las ecuaciones en derivadas parciales para obtener un problema bien planteado y resoluble. Existen diversas variaciones en la literatura. Si consideramos la cavidad nasal como un conducto complicado por el que circula el aire, podemos identificar fácilmente el área de los orificios nasales (por donde entra el aire en la inspiración y sale en la espiración), la pared y la zona de la nasofaringe (salida de aire en inspiración y entrada en espiración). La pared de la cavidad suele tener un tratamiento universal en los estudios analizados. Se considera que es una pared hidrodinámicamente lisa (despreciando la mucosa y los pelos), rígida y donde se aplica una condición de no deslizamiento (no slip condition) lo cual obliga a que la velocidad se anule sobre la pared. La condición a imponer en los orificios nasales depende de si nos encontramos en régimen de inspiración o espiración. Principalmente distinguimos dos posibilidades en inspiración. Por un lado podemos aplicar una condición de contorno en presiones, fijando el valor de la presión en los orificios nasales a una presión Gauge nula, lo que significa que la presión ejercida en esa zona está dada exclusivamente por la presión atmosférica ([1], [4], [5], [6], [12], [13], [14], [15], [16], [18], [20], [22]). Este tipo de condición suele utilizarse cuando el flujo entrante de aire no es conocido con exactitud. Con esto lo que se pretende conseguir es una diferencia de presiones que mueva el fluido. Cuanto mayor sea esta diferencia de presiones, mayor será el caudal entrante que ésta representa, por lo que variando adecuadamente la presión en la nasofaringe podemos representar distintos niveles de respiración (en reposo, forzada, extrema…). Los valores a la entrada (fosas nasales en inspiración) son inmediatos, la cuestión es la condición a imponer en la nasofaringe (salida en inspiración). Lógicamente esta presión debe 21

tema de portada

No es ni una herramienta de segmentación, ni un programa de CAD (Computer Aided Design), ni un mallador, ni un software de CFD, sino un instrumento adaptado que aglutina al radiólogo, tratamiento de imagen 2D, mallado 3D, matemático, ingeniero o especialista en dinámica de fluídos, además del propio facultativo en una sola aplicación orientada a la resolución de los flujos nasales" ser negativa (menor que la atmosférica), y cuanto mayor sea esta diferencia estaremos ante un caudal entrante más intenso. Así pues los autores que utilizan una condición de contorno sobre presiones a la salida consideran distintas magnitudes según el tipo de respiración que quieren simular, desde una diferencia de presiones de 150 Pa ([15]) (es decir, en la salida se fija una presión de 101325-150=101175 Pa), hasta 250 Pa ([12]) (flujo entrante muy elevado, respiración en ejercicio intenso), pasando por gradientes menores ([13], [22]). Otra posibilidad para las condiciones de contorno es establecer una velocidad de entrada (o de salida) del flujo, que puede determinarse a partir del flujo entrante (o saliente) deseado ([2], [5], [6], [7], [8], [10], [11], [17], [21]). En estos dos últimos como se está considerando la espiración, la condición se impone en la nasofaringe, por tanto en los orificios nasales se impone igualmente la condición de presión Gauge nula. Una condición de este tipo puede imponerse también en la nasofaringe ([4], [16]). En otros casos se establece directamente el caudal a la entrada ([18], [19], [20], [23]). Por lo general, cuando se impone una condición 22

de velocidades a la entrada es posible utilizar una condición de contorno de tipo Outflow (salida de flujo) que físicamente refleja que todo el aire que llega a través de la entrada sale a través de la salida ([3], [5], [7], [8], [19]). Nótese que aquellos estudios que desean incorporar las variaciones de temperatura al modelo (y por tanto la ecuación de la energía) han de fijar también el valor de la temperatura a la entrada y a la salida, amén de considerar probablemente el intercambio de calor entre la pared y el aire en el interior de la cavidad ([7], [22]). Del mismo modo si se incorpora un modelo de turbulencia, habrá que especificar la intensidad de ésta ([16], [17]). Así funciona NASAL FLOW El objetivo de nuestra aplicación es conseguir unificar en un único un sistema software todas las etapas que clásicamente se venían tratando por separado con los programas comerciales mencionados, lo cual hacía imposible estudios sistematizados por el alto coste de las licencias de estos programas, la subjetividad de los procesos manuales y la necesidad de un amplio conocimiento en campos como la física, la matemática, la medicina y la ingeniería. Para ello, NASAL FLOW se compone básicamente de dos partes claramente diferenciadas para ofrecer este servicio: una parte de cliente y otra de estudio interno mediante nuestro software. 1.1. Parte cliente Por el cliente se entiende una aplicación Java que se descarga cualquier persona a su ordenador. Una vez descargada se valida la instalación enviando una solicitud de autenticación del terminal. Incluso antes de que se haya autenticado la instalación en el ordenador del cliente el usuario ya puede comprobar su funcionamiento: creación de casos para cada paciente, asociación de TACs y ficheros DICOM, configuración básica.... 1.2. Parte del gestor de casos En el momento en el que se hayan terminado de recibir todas las imágenes DICOM, aparecerá en el gestor un registro para el paciente en cuestión con un caso pendiente de estudio. En el momento que queramos obtener el informe se pasará a estudio y una vez finalizado se generará un informe detallado con imágenes extraídas de la simulación CFD que se enviarán de vuelta al ordenador del cliente para que pueda leer el informe cuando desee. 1.3. Pasos del gestor: funcionamiento interno de NASAL FLOW Siguiendo la metodología de los estudios científicos y las tesis doctorales revisadas se han definido los siguientes pasos como los más convenientes para el estudio. Recordemos que están todos incluidos bajo la misma aplicación. 1.3.1.Generación de imágenes originales

tema de portada En primer lugar se aplica un algoritmo de reconversión de ficheros de formato DICOM a imágenes en un formato visual sencillo. 1.1.1. Generación de imágenes convertidas

Mediante la inundación lo que se intenta es que diciéndole al sistema en qué punto empieza la garganta y desde ese punto ir recorriendo todos los cortes para eliminar aquellas estructuras que no tienen relación con ella (Fig. 6). La inundación hará que solo se almacene interna-

Fig.4. Conversión DICOM a imágenes según los parámetros originales y los parámetros recomendados para el estudio.

Una vez visualizadas las imágenes originales podemos estimar como se han generado los ficheros DICOM y qué tipo de conversión es más correcta. Si nos fijamos en la Fig.4 en la primera imagen se pueden visualizar las distintas estructuras de la cabeza, por donde está el cráneo y por donde las distintas cavidades. El objeto de este primer paso o conversión es que al segmentar una imagen con la estructura del DICOM original se crearían demasiadas capas. En la imagen convertida se aprecian menos capas de grises y esto hace que haya menor número de objetos y menor coste computacional tanto para el paso de la segmentación como para el siguiente. 1.1.2. Segmentación En esta etapa lo que se intenta es separar las capas, agrupándolas según tonalidades de colores, de manera que posteriormente podamos ir eliminando aquellas estructuras que no pertenezca a la cavidad nasal (Fig. 5). 1.1.1.Inundación

Fig.6. Inundación

mente la información de aquellas partes que figuran en color rojo, el resto de colores los desprecia por no pertenecer a la cavidad nasal. 1.1.1. Pulido y eliminación de senos Lo que sigue a la inundación es un pulido de las imágenes, dado que pese a todas las eliminaciones ya realizadas, en la cavidad nasal hay muchos senos y huecos que se distribuyen dentro del cráneo y la cara para la respiración y que influyen en diversas funciones: la respiración, la fonética, el calentamiento… Pese a esto, en base a la literatura revisada y a nuestras propias investigaciones se considera que su influencia en la inspiración y en menor medida en la espiración es despreciable para el comportamiento del flujo y su presencia en el modelo desembocaría en un coste computacional muy elevado. Es por este motivo por el que realizamos una lista de operaciones para eliminar los senos y realizar un pulido más exhaustivo, para que a la hora de obtener la geometría en 3D a partir de los cortes 2D, ésta se genere sin demasiados bordes agudos o esquinas. Una vez eliminados los senos y realizado el pulido nos quedamos solo con la estructura de la cavidad nasal con dos entradas y una salida bien diferenciadas, por las que entra el aire por un extremo y sale por otro.

Fig.5. Segmentación

1.1.1.Generación de la geometría nasal 23

tema de portada

Fig.9. Geometría final tras el suavizado Fig.7. Pulido

Una vez que tenemos toda la estructura principal en 2D (la estructura que queda en rojo definida en la Fig.7) realizaremos la reconstrucción geométrica tridimensional que vendrá dada por una malla superficial de triángulos que describe la cavidad nasal, que luego será suavizada para eliminar ligeramente las esquinas producidas por la triangulación. Para la reconstrucción se ha utilizado un algoritmo "Cuberille" (Opaques Cubes) que asocia vóxeles a los píxeles convenientes sobre las imágenes 2D (Fig.8). La fase de suavizado se lleva a cabo con el algoritmo Taubin, utilizando los parámetros adecuados para que la pérdida de volumen (shrinkage) frente a la estructura original sea mínima.

La malla de volumen, compuesta por celdas tetraédricas dispuestas de un modo no estructurado (Fig.10), se obtiene a partir de la geometría anterior. Los últimos estudios nos han llevado a considerar mallas híbridas que sitúan varias capas de prismas dispuestas de modo estructurado cerca de las paredes nasales, en vistas a capturar con mayor precisión las rápidas variaciones de las variables fluidodinámicas en esa zona. Además estamos trabajando en la construcción de mallas poliédricas compuestas principalmente por hexaedros, las cuáles son más complicadas de adaptar a una geometría como esta, pero que proporcionan mayor velocidad de convergencia y precisión en los resultados. 1.1.1. CFD

Fig.8. Reconstrucción 3D de la cavidad nasal (en este caso con senos) Fig.9. Geometría final tras el suavizado

1.1.1.Mallado de volumen 24

tema de portada que el perfil de velocidades sería uniforme, contrariamente a lo que dice la física), fijando ésta al valor de la presión atmosférica(101325 Pa), además de establecer la temperatura a 293 K (20ºC). Sobre la salida también fijamos el valor de la presión, menor que la atmosférica si estamos en inspiración y mayor si nos encontramos en espiración, y ajustada de tal modo que induzca el caudal calculado para ese paciente. De este modo es el gradiente de presiones el que genera el flujo de aire, a mayor diferencia de presiones mayor será el caudal obtenido. Por último sobre la pared se impone una velocidad nula y temperatura corporal (306 K 36ºC). Nótese que, pese a que para los cálculos se hace necesario el uso de grados Kelvin, la salida está dada en grados Celsius para facilitar la comprensión. En otro orden de cosas, también se proporcionan los valores de las constantes físicas involucradas en el problema (viscosidad, conductividad térmica, densidad…), así como los esquemas de discretización y algoritmos de resolución de los enormes sistemas de ecuaciones lineales obtenidos. Diagnóstico médico A continuación pasamos a describir algunos aspectos de un informe estándar de NASAL FLOW previo a la interpretación médica que constituirá en última instancia el documento que permitirá emitir un diagnóstico al médico. Principalmente el programa obtiene una serie de variables fruto de la solución CFD y otros valores que se derivan de ellas y que son potencialmente la argumentación que se utilizará en el diagnóstico médico de patologías.

Fig.10. Detalles del interior del mallado de volumen con malla no estructurada formada por tetraedros y mallado híbrido de prismas y tetraedros.

La simulación mediante CFD necesita unos datos de entrada que son dados y van acorde a la física del flujo nasal. Como condiciones iniciales se proporcionan los valores de presión (101325 Pa), velocidad (0 m/s) y temperatura (293 K). Basándonos en el ciclo respiratorio del paciente y su peso, calculamos su caudal en respiración tranquila. En las entradas se impone una condición de contorno sobre la presión (que es físicamente más razonable que establecer la velocidad o el caudal a la entrada, dado

Fig.11. Contornos de presión, velocidad y temperatura

1.1. Contornos de velocidad, presión y temperatura en toda la cavidad nasal: Debido a las condiciones de contorno matemáticas impuestas para solucionar las ecuaciones (se supone velocidad nula sobre la pared y temperatura constante en ésta) tanto la velocidad como la temperatura se 25

tema de portada muestran con un solo color. Se dispondrá de una herramienta de zoom que permita visualizar en detalle cualquier zona del modelo. 1.1. Líneas de corriente:

Nos dan una idea de cómo circula el aire en el interior de la cavidad. 1.1. Wall shear stress (WSS):

En mecánica de fluidos esta magnitud cuantifica el esfuerzo tangencial ejercido sobre una pared sólida. Su valor nos proporciona una idea del posible daño tisular ejercido por el paso del flujo de aire sobre las paredes de la estructura nasal. 1.1. Coeficiente de presión (Cp):

Fig.12. Líneas de corriente.

Fig.13. Contornos de WSS

Fig.12. Líneas de corriente.

Es una medida adimensional que describe la presión relativa a través de un campo fluido. Nos permite comparar la presión que sufren cavidades nasales distintas bajo el mismo baremo. 1.1. Cortes sagitales, axiales y coronales: Es posible utilizar los cortes predefinidos o si se desea realizarlos manualmente en zonas específicas.

tema de portada

En esta página: Fig.14. Distintos cortes representativos en la cavidad nasal.

1.1. Cortes inclinados: En algunas ocasiones se hace necesario realizar un corte no perpendicular a alguno de los ejes de coordenadas, con el objetivo de identificar mejor algunas estructuras (por ejemplo la válvula nasal). En este caso contamos con una herramienta de corte inclinado, que se puede utilizar manualmente o bien introduciendo los valores apropiados.

1.1. Área de los cortes (cross sectional area) y promediado de las variables principales sobre las fronteras y sobre los cortes (manuales o predefinidos): Esta funcionalidad puede aplicarse también a una sola fosa nasal (por ejemplo puede calcularse la velocidad en promedio en la zona vestibular izquierda). 1.2. Caudal total a la entrada/salida y diferenciado por fosas: Aparte del valor que posee en sí misma, esta funcionalidad nos permitirá validar nuestros resultados utilizando un rinomanómetro, herramienta de medición de flujo estándar en el campo de la medicina.

tema de portada 1.3. Resistencia nasal global y por zonas: La resistencia nasal es un parámetro global, dado que es un cociente entre la diferencia de presión entre orificios nasales y nasofaringe y el caudal, proporcionado por la rinomanometría, la única prueba en la actualidad de utilidad clínica para la valoración de flujos en la vía aérea superior. NASAL FLOW es capaz, no solo de calcular este valor, sino que puede ofrecer la resistencia nasal local, es decir, delimitar zonas de interés (por ejemplo zona turbinal), seleccionar los planos que la determinan y calcular sobre cada una de esas secciones la presión promediada para así establecer la diferencia de presión y calcular la correspondiente resistencia nasal en esa zona.

"Las principales patologías/procedimi entos en la práctica médica en las que será aplicable serían todas aquellas alteraciones que produzcan una obstrucción de la vía aérea superior: rinosinusitis crónica, desviación, hipertrofia de cornetes, rinoplastia funcional y estética, el síndrome de la apnea del sueño ,roncopatía crónica y procesos tumorales que causen obstrucción de la vía aérea, entre otros" 28

Estudio sistemático del flujo nasal El objetivo prioritario del proyecto NASAL FLOW es la consecución de una herramienta integrada y semiautomática para el estudio sistemático del flujo nasal en distintas cavidades. Una vez constituida la base de esta primera fase, nos planteamos una serie de líneas de continuación para dotar a la aplicación de nuevas funcionalidades que faciliten la tarea médica y puedan ser constitutivas de futuro desarrollo industrial. Entre ellas se encuentran: 1. Incorporar modelos matemáticos que permitan la resolución del flujo bajo condiciones de respiración forzada. Esto implica la incorporación de modelos de turbulencia con una complejidad elevada, pero resultan muy útiles sobre todo para estudiar la respiración en actividades deportivas extremas y también el fenómeno de la olfacción. Además probablemente también podremos caracterizar mejor las patologías, al ser estudiado el comportamiento de una cavidad nasal bajo dos regímenes de respiración. 2. Implementación de una herramienta para simulaciones no estacionarias. Podrían visualizarse los patrones del flujo para cada instante de tiempo y construir animaciones que representasen un ciclo respiratorio completo. Por supuesto este mecanismo está mucho más ligado a la realidad y contribuiría a la mejor interpretación del flujo nasal. El problema principal que se plantea aquí son los elevados tiempos de ejecución que sería necesario reducir con una implementación de un solver que corriese en paralelo y permitiese aprovechar todos los procesadores de las máquinas, o bien utilizar un cluster de ordenadores. 3. Funcionalidades que permitan la modificación anatómica de la geometría nasal, con vistas a simular una intervención quirúrgica (pre y post cirugía). Por ejemplo podría aumentarse el área turbinal con el objetivo de simular una cavidad con una obstrucción y posteriormente practicar una turbinectomía virtual o una septoplastia (una de las intervenciones más practicadas en el área cervico-facial) y comprobar si con ello reestablecemos los patrones del flujo en condiciones de normalidad. 4. Optimización en la administración de fármacos vía nasal, donde se obtendría el tamaño, forma, velocidad de entrada, ángulo…que haría que la deposición en la administración de un medicamento fuese mínima y así conseguir que la cantidad necesaria del fármaco alcanzase la zona deseada. Para esta tarea es necesario el uso de modelos de ecuaciones diferenciales ordinarias que modelen el transporte de las partículas (modelos multifase). Sería muy útil para la industria farmaceútica en el diseño de dispositivos de administración de medicación inhalada y también en toxicología. 5. Simulaciones de la respiración bajo distintas condiciones medioambientales. Su funcionalidad radicaría en la realización de estudios sobre el impacto mediambiental en la respiración humana en ciudades

tema de portada grandes con mucha contaminación, edificios inteligentes con ventilación artificial, zonas afectadas por catástrofes que afecten a la pureza del aire…Para las simulaciones sería necesario alterar tanto la temperatura como algunas de las propiedades del aire, así como eventualmente incluir algún modelo multifase donde se mezclaran dos fluidos distintos (aire y gas contaminante por ejemplo). Conclusiones NASAL FLOW ha conseguido integrar bajo una sola aplicación todos los procesos involucrados en el estudio del flujo nasal, constituyendo un valioso y preciso aparato de medición. La comparativa entre los resultados obtenidos con nuestra herramienta y aquellos proporcionados por el software líder en CFD muestra una coincidencia excelente, tanto a nivel cualitativo como cuantitativo. Este hecho, sumado a la automatización (apenas es necesario intervenir en el proceso desde que se proporcionan los TACs) y rapidez en la obtención de resultados (en menos de 24 horas y actualmente estamos mejorando los procesos para reducir los tiempos de simulación), además de su carácter anónimo, on-line y no invasivo lo convierten en una herramienta médica de gran valor, pues ninguna otra prueba del mercado proporciona tanta información de lo que ocurre en el interior de la cavidad nasal durante la respiración. Dada esta rapidez podemos obtener una casuística de pacientes para correlacionar los resultados con la sintomatología, otorgando validez clínica a nuestro sistema de medición. Nuestro equipo de profesionales médicos serán los encargados de definir los patrones de normalidad y de caracterizar las patologías más frecuentes que ocurren en las vías respiratorias superio-

res. NASAL FLOW es una aplicación de simulación de mediciones de flujo aéreo nasal de ayuda al diagnóstico médico en un área clínica que afecta al 20% de la población mundial como son las alteraciones correspondientes a la vía aérea superior. Las principales patologías/procedimientos en la práctica médica en las que será aplicable NASAL FLOW serían todas aquellas alteraciones que produzcan una obstrucción de la vía aérea superior: rinosinusitis crónica (una de las enfermedades más diagnosticadas en el ser humano, presente en el 4% de la población mundial), desviación septal (uno de los procedimientos quirúrgicos más frecuentes en la práctica médica), hipertrofia de cornetes (patología claramente relacionada con la rinitis alérgicas), rinoplastia funcional y estética (procedimiento muy demandado en la práctica médica), el síndrome de la apnea del sueño (solo en USA más de 12 millones de personas se ven afectadas por esta patología), roncopatía crónica, proceso tumorales que causen obstrucción de la vía aérea… Uno de los principales objetivos con vistas al futuro inmediato es desarrollar una herramienta de cirugía virtual que permita conocer los patrones del flujo antes y después de la intervención, funcionalidad que permitirá evaluar la viabilidad de dicha operación de manera no invasiva, al conocerse a priori si tras la operación se van a recuperar los patrones de normalidad deseados. Por otro lado la tecnología de NASAL FLOW será aplicable a un amplio abanico de desarrollos industriales en el campo de la farmacología, medicina deportiva, toxicología, mecanismos de ventilación en edificios… Bibliografía [1] P. Castro Ruiz, F. Castro Ruiz, A. Costas López, C. Cenjor Español. Análisis del flujo aéreo en la cavidad nasal mediante mecánica de fluidos computacional Acta Otorrinolaringol Esp 2005; 56:403-410 [2] W. Khamrit, K. Hemtiwakorn, C.Thianpong, S. Tungjitkusolmun, C. Pintavirooj. Application of computational fluid dynamics analysis for improving nose irrigation technique The 3rd Biomedical Engineering International Conference, 2010 [3] M. Zubair, V. Nazira Riazuddin, M. Zulkifly Abdullah, R. Ismail, I. Lufti Shuaib, S. Abdul Hamid, K. Arifin Ahmad Airflow inside the nasal cavity: visualization using computational fluid dynamics Assian Biomedicine, Vol.4, Nº4, August 2010; 657-661 [4] J. Zhang, Y. Liu, X. Sun, S. Yu, C. Yu Computational fluid dynamics simulations of respiratory airflow in human nasal cavity and its characteristic dimension study Acta Mech Sin (2008) 24:223-228 [5] S. Ozlugedik, G. Nakiboglu, C. Sert, A. Elhan, E. Tonuk, S. Akyar, I. Tekdemir Numerical study of the aerodynamic effects of 29

tema de portada septoplasty and partial lateral turbinectomy The Laryngoscope , Lippincott Williams & Wilkins (2008), The American Laryngological, Rhinological and Otologycal Society, Inc. [6] J. Tan, D. Han, J. Wang, T. Liu, T. Wang, H. Zang, Y. Li, X. Wang Numerical simulation of normal nasal cavity airflow in Chinese adult: a computational fluid dynamics model Eur Arch Otorhinolaryngol (2012) 269:881889 [7] K. Inthavong, Z.F. Tian, J.Y. Tu CFD simulations on the heating capability in a human nasal cavity 16th Australasian Fluid Mechanics Conference, Crown Plaza, Gold Coast, Australia, 2007 [8] J. Wen, K. Inthavong, Z.F. Tian, J.Y. Tu, C.L. Xue, C.G. Li Airflow patterns in both sides of a realistic human nasal cavity for laminar and turbulent conditions 16th Australasian Fluid Mechanics Conference, Crown Plaza, Gold Coast, Australia, 2007 [9] V.Nazira, M.Zubair, M.Zulkifly, R.Ismail, I.Lufti, S.Abdul, K.Arifin Numerical study of inspiratory and expiratory flow in a human nasal cavity Journal of Medical and Biological Engineering, 31(3):201-206, 2010 [10] A.Y.T. Leung, W.S. Tsui, J.N. Xu, J. Lo Nasal airflow simulations in models derived from cone beam and spiral CT scans by using CFD International Journal of Applied Mathematics and Mechanics. 3(3):49-61, 2007 [11] K. Wang, T.S. Denney Jr, E.E. Morrison, V.J. Vodyanoy Numerical simulation of airflow in the human nasal cavity Proceedings of the 2005 IEEE. Engineering in Medicine and Biology 27th Annual Conference Shangai, China, September 1-4, 2005 [12] S. Zachov, A. Steinmann, T. Hildebrandt, W. Heppt Understanding nasal airflow via CFD simulation and visualization Proc. Computer Aided Surgery around the Head, Pro Business Verlag, pp. 173-176, 2007 [13] O. Grant, N. Bailie, J. Watterson, J. Cole, G. Gallagher, B. Hanna Numerical model of nasal septal perforation MEDINFO 2004, M. Fieschi et al. (Eds), Amsterdam: IOS Press, 2004, IMIA [14] C.Croce, R. Fodil, M. Durand, G. SbirleApiou, G. Caillibotte, J.F. Papon, J.R. Blondeau, A CostĂŠ, D. Isabey, B. Louis In Vitro experiments and numerical simulations of airflow in realistic nasal airway geometry Annals of Biomedical Engineering, Vol.34, 30

NÂş6, June 2006 [15] S. Zachow, A. Steinmann, T. Hildebrandt, R. Weber, W. Heppt CFD simulation of nasal airflow: Towards treatment planning for functional surgery International Journal of Computer Assisted Radiology and Surgery, Springer, pp.165-167, 2006 [16] S. Yu, Y. Liu, X. Sun, S. Li Influence of nasal structure on the distribution of airflow in nasal cavity Rhinology, 46, 137-143, 2008 [17] G. Mylavarapu, S. Murugappan, M. Mihaescu, M. Kalra, S. Khosla, E. Gutmark Validation of computational fluid dynamics methodology used for human upper airway flow simulations Journal of Biomechanics 42 (2009) 15531559 [18] K. Hemtiwakorn, N. Phoocharoen, S. Tungjittkusolmun, C. Pintavirooj Nasal airflow simulation in human using computational fluid dynamics The 2nd Biomedical Engineering International Conference, 2009 [19]

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El futuro son los medicamentos huérfanos El mercado de medicamentos huérfanos ha crecido a un ritmo vertiginoso en los últimos años. El éxito de la creación de la Orphan Drug Act estadounidense en 1983, propició que Japón y la Unión Europea promulgaran sus propios reglamentos, basándose en el primero, en 1993 y 2000, respectivamente. En ellos, definen el criterio para que una enfermedad se considere rara: en Estados Unidos, se dice de aquella que afecta a menos de 200.000 personas (menos de 6,37 por cada 10.000 habitantes); en Japón, aquella que afecte a menos de 50.000 personas (o menos de 4 de cada 10.000); en la Unión Europea, cuando la padecen menos de 5 personas de cada 10.000.

TEXTO: ENRIQUE ESTEBAN

REPORTAJE

Un informe elaborado por EvaluatePharma a este respecto estima que en 2018 nada menos que el 15,9% de las ventas por prescripción serán debidas a medicamentos creados para estas afecciones, excluyendo las ventas de genéricos. Así, se espera que el mercado de medicamentos huérfanos crezca 127 mil millones de dólares para ese año, un incremento del 7,4% anual entre 2012 y 2018. Este aumento supone el doble de la previsión de crecimiento del mercado de medicamentos habituales, que aumenta a un ritmo del 3,7%. De este modo, en 20 años, el mercado de medicamentos huérfanos habrá pasado de representar el 5,1% a casi el 16%. Ha habido, desde 2003, un notable aumento en el número de indicaciones para medicamentos huérfanos, convirtiendo a este segmento del mercado en un filón para las empresas que invierten en I+D. De hecho, se habla del éxito de la segunda ola de innovadores en el ámbito de los medicamentos huérfanos, donde empresas como Roche, Amgen, Biogen Idec, Genzyme y Schering-Plough han probado que existe una mina en poblaciones de pacientes pequeñas, a través, eso sí, de los elevados precios que, inevitablemente, tienen este tipo de medicamentos. No sólo por los potentes inversiones en I+D que deben realizar las empresas, sino porque, además, la posibilidad de fracasar es más alta de lo habitual en este ámbito. COSTE REDUCIDO DE LA FASE III La helvética Novartis es hoy en día la empresa líder en ventas de medicamentos huérfanos. En 2018, se prevé que seguirá siéndolo, principalmente gracias a Glivec y a Tasigna, aunque en este campo el portfolio de la empresa suiza es envidiable. Le siguen en el top-10 Roche, Celgene (que, según las previsiones, escalará dos puestos desde su posición actual) y Pfizer. En mitad de la tabla, con un volumen de ventas casi idéntico, se situarán Sanofi y Bayer. No obstante, según las previsiones Sanofi logrará una subida de cuatro posiciones; Bristol-Myers Squibb, por su parte, pasará a ocupar la séptima posición tras Bayer (actualmente su posición es la 16ª); y la británica GSK ascenderá nada menos que doce posiciones hasta ser la octa-

"Los analistas creen que Novartis, actual líder mundial por ventas de medicamentos huérfanos, continuará en lo más alto dentro de cinco años" 34

va compañía con mayores ventas de medicamentos huérfanos en 2018. Rituxan, de Roche (rituximab, que, como huérfano, sirve para el tratamiento del linfoma no-Hodking de células B), será el medicamento número 1 en 2018, con unas ventas de 6,9 millones de dólares. Novartis colocará Afinitor y Tasigna en las posiciones cuarta y quinta, sumando unas ventas de más de 5,5 millones de dólares sólo con estos medicamentos; la otra compañía que entrará en el top-10 de ventas con dos medicamentos será Bristol-Myers Squibb, que situará Yervoy y Sprycel en las posiciones novena y décima La Fase III de un medicamento huérfano costará, previsiblemente y en Estados Unidos, menos de la mitad que la de un medicamento convencional: 85 millones frente a 186 millones de dólares; esta diferencia, además, puede aumentar, al reducir por la vía fiscal los 85 millones a 43, de acuerdo con la ley estadounidense. El tiempo necesario para el desarrollo del fármaco en Fase III es, no obstante, similar. Sin embargo, la FDA tarda, de media, un mes menos (9 contra 10) en aprobar un medicamento huérfano. La tendencia de aprobaciones de nuevas indicaciones varía mucho entre los tres organismos de referencia: la FDA aprobó en 2012 un 7% menos de indicaciones para medicamentos huérfanos; la EMA, en cambio, aumentó un 44%; Japón, un 33%. LA FDA aprobó 15 medicamentos huérfanos en 2012 y

14 en 2011. En el último año (2012) supone un 35% del total de los nuevos medicamentos aprobados. Además, un 18,5% de ellos son indicaciones para enfermedades ultra-raras. Las previsiones señalan como medicamento en desarrollo más prometedor al anticuerpo monoclonal IMC-1121B, para el cáncer gástrico en su indicación para enfermedad rara, que está siendo desarrollado por Lilly, y cuya esperanza de ventas se sitúa en torno a las 3,5 millones de dólares. Elotuzumab, de Abbvie, indicado para el mieloma múltiple, es el producto en desarrollo más valioso cuyas ventas provendrán exclusivamente de su indicación como medicamento huérfano. Se situará en el noveno puesto y venderá más de un millón y medio de dólares. Por último, resaltar que la leucemia mieloide crónica es la enfermedad con más indicaciones de medicamentos huérfanos en Europa (45), seguido del linfoma no-Hodking (38) y del glioma (37).

"Se estima que en 2018 casi el 16% de las ventas por prescripción serán de medicamentos huérfanos, excluyendo a los genéricos" 35

Informe ASEBIO 2012

Andalucía es la comunidad líder en número de empresas biotecnológicas Durante el año 2012 la comunidad autónoma andaluza ha sido líder en el sector biotecnológico español en cuanto a número de empresas creadas en este sector clave de la economía, así como la segunda en compañías usuarias de biotecnología y la tercera en el número total de empresas existentes. Así se desprende del informe que, sobre ese año, ha realizado la Asociación Española de Bioempresas (ASEBIO), que dirige Regina Revilla. Este documento se presentó en la sede del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, bajo la presidencia de la secretaria de Estado de Investigación, Desarrollo e Innovación del Ministerio de Economía, Carmen Vela. TEXTO: SILVIA MARTÍN DE CÁCERES FOTOS: BM

El objetivo del Informe ASEBIO 2012 es analizar los distintos ámbitos que componen el escenario en el que se desarrolla la biotecnología en España, así como conocer su situación actual y tendencias, bajo las siguientes vertientes: " Mostrar la evolución del Índice ASEBIO. Gracias a este Índice, podemos conocer la percepción empresarial del sector mediante la valoración de factores que dificultan o favorecen el desarrollo de la biotecnología en España. " Describir el entorno empresarial en términos de número de empresas, empleados, facturación, la inversión en I+D en biotecnología, etc. " Destacar la productividad científica y tecnológica del sector en términos de publicaciones científicas y patentes. " Identificar oportunidades y nichos de negocio en el panorama biotecnológico y conocerlas últimas compañías que se han incorporado al sector. " Dar una perspectiva general del entorno financiero y destacar las operaciones más relevantes en el mercado de inversiones en biotecnología. " Analizar las políticas públicas a nivel nacional y europeo. " Conocer las principales variables en el ámbito internacional de las entidades asociadas. " Saber quién es quién en biotecnología en España, gracias a un completo directorio. HERRAMIENTA DE ANÁLISIS El Índice ASEBIO es un instrumento que valora la opinión de los distintos agentes del escenario biotecnológico español sobre la evolución de una serie de factores que condicionan su desarrollo. Por tanto, tiene que interpretarse como una herra36

mienta de análisis cualitativo que aporta datos basados en percepciones y valoraciones subjetivas y, en ningún caso, como un indicador objetivo de la evolución del sector biotecnológico español. Los indicadores que constituyen este Indice se clasifican en cinco áreas y valoran diferentes barreras y apoyos que influyen en el estado y desarrollo del sector año tras año: o Investigación y desarrollo o Formación o Situación económica y financiera o Legislación y políticas públicas o Aspectos de carácter social El valor final del Índice se calcula ponderando por igual 28 factores (14 facilitadores o "fortalezas sectoriales" y 14 inhibidores o "debilidades sectoriales") y se define como un balance entre las circunstancias que favorecen o dificultan el crecimiento del sector. De acuerdo con esta metodología, un resultado final del Indice positivo indica la existencia de condiciones favorables para la biotecnología en España, mientras que uno negativo advierte de un mayor peso de los factores que frenan su desarrollo. El Índice ASEBIO 2012 da un resultado positivo (1.44) y vuelve a ser ligeramente superior al año previo 2011. Esta subida es debida a que los factores dificultadores han reducido su valoración en una mayor proporción que los factores facilitadores.Los factores mejor valorados este año son el nivel formativo de los trabajadores y la disponibilidad de personal cualificado en el mercado laboral. En el último caso, además, ha experimentado una mayor variación con respecto al año anterior, aumentando en más de un 8% su puntuación con la que

Momento de la presentación del Informe SEBIO 2012. obtuvo el año previo. En cuanto a los factores facilitadores, como lleva ocurriendo en los últimos años, el apoyo de la administración pública y la coyuntura económica son los peor valorados y en consecuencia, son factores peor considerados a la hora de facilitar el desarrollo biotecnológico. En el caso del apoyo de la administración pública al sector biotecnológico también ha sufrido una fuerte caída en su puntuación del 21% con respecto al año 2011. Por otro lado, la realización de fusiones/adquisiciones/alianzas estratégicas ha experimentado un constante aumento lo que significa que este factor ha aumentado la contribución al desarrollo del sector. Para el caso de los factores dificultadores, conseguir financiación es el factor que ocupa un primer puesto, siendo considerado el factor que más ha dificultado el desarrollo del sector biotecnológico español. Además, también ha experimentado un aumento en cuanto a su valoración en el año 2011. MAGNITUDES ECONÓMICAS Las cifras de facturación y empleo

del sector biotecnológico español han crecido en el último año a tasas del 25%. El saldo neto de creación de empleo, en un año especialmente adverso en España, ha sido de 38.724 nuevos empleos. El peso del sector biotecnológico, entendido como la suma de empresas que se dedican parcial o totalmente a la biotecnología y aquellas que la utilizan en sus procesos (76.069 millones de euros de cifra de negocios) ya supone el 7,15% del PIB, frente al 5,72% del año anterior, consolidando una tendencia de incremento en la importancia de la biotecnología en la economía del país. Tanto la cifra de empleo como la cifra global de negocios del sector crecen con fuerza con tasas cercanas al 25% (23,7% y 26,5%, respectivamente). Este crecimiento tan importante puede tener que ver con la incorporación de grandes grupos industriales que, hasta la fecha, no habían afirmado que realizaban actividades biotecnológicas. En concreto, el número de empresas usuarias de biotecnología de más de 250 empleados ha pasado de 82 a 102 en el último año, aunque siguen predo-

minando las empresas de menos de 250 empleados, que suponen el 96,62% del total. ACTIVIDAD TERRITORIAL Cataluña se reafirma como la comunidad autónoma con una mayor concentración de empresas usuarias de biotecnología (17,52%), seguida de Andalucía (10,89%), que adelanta a la Comunidad de Madrid que sufre un sorprendente descenso y pasa de tener el 11,85% a únicamente el 6,99% del total. Este dato se revisará con atención en el próximo Informe Asebio para tratar de determinar si el desfase se debe al muestreo aleatorio de la recogida de datos o, por el contrario, a un cambio de tendencia en la concentración de este tipo de empresas. PROPIEDAD INDUSTRIAL En el conjunto de España, en el año 2012 se han publicado 1.064 patentes en el sector biotecnológico, lo cual representa un incremento del 15,4% con respecto al año 2011. El 72,37% de las patentes publicadas corresponden a solicitudes presentadas y el 27,6% a concesiones. De acuerdo con los datos publicados 37

actualidad

en los últimos cuatro años, la actividad de patentes en el sector biotecnológico experimenta una tendencia claramente positiva con un crecimiento del 146,3% en los cuatro últimos años. Esta evolución manifiesta no solo que el sector biotecnológico es un sector en auge sino además la importancia que éste le concede a la propiedad industrial como vía para recuperar la inversión. Si se tienen en cuenta las variaciones interanuales conviene destacar la desaceleración en el crecimiento de las solicitudes, con un crecimiento del 51,21% entre los años 2011-2010, mientras en que en el periodo 2012-2011 se reduce a un crecimiento del 23,6%. En cuanto a las concesiones publicadas hay que destacar el cambio de signo en variaciones interanuales que se produce en 2012, con un decrecimiento del 1,67%. A lo largo del año 2012 se han registrado un total de 132 lanzamientos de productos o servicios biotecnológicos, realizados por 53 entidades asociadas a ASEBIO. La mayoría de estos lanzamientos (94) van dirigidos al ámbito de la salud humana, seguidos por el agroalimentario con 30, procesos industriales (18) y salud animal con 16. Los productos de diagnóstico constituyen la tipología con mayor número de lanzamientos, seguidos por los productos industriales y los productos terapéuticos e ingredientes funcionales NUEVAS EMPRESAS En el año 2012 se han contabilizado 64 nuevas empresas con actividad biotech. Por comunidades autónomas, Andalucía sería la comunidad con mayor número de com-

pañías creadas (19), seguida por Cataluña (13) y a continuación, entrando por primera vez en este ranking, Galicia que ha puesto en marcha siete nuevas empresas. Sorprenden este año, los casos de la Comunidad de Madrid y de la Comunidad Valenciana, habiéndose identificado únicamente tres nuevas empresas en el primer caso y cuatro en el segundo. En primer lugar, hay que destacar que el 100% de los encuestados considera que internacionalizar la actividad de su compañía es imprescindible (80%) o muy importante (el 20% restante), mostrando una apuesta clara, actual o futura por esta área. Aquellas empresas que aún no tienen actividad internacional consideran que aún no están lo suficientemente consolidadas en cuanto a actividad o productos en el mercado y prefieren apostar por la consolidación de su modelo de negocio y de su actividad a nivel nacional antes que competir en los mercados internacionales. Según los datos arrojados por la encuesta, el 89% de los socios de ASEBIO realizó alguna actividad internacional en 2012, cifra algo superior a la de 2011. Entre las principales actividades internacionales llevadas a cabo, la exportación de productos y/o servicios se sitúa en la primera posición, con el 66,7% (9 puntos porcentuales más que en 2011), seguido de las alianzas/colaboraciones en investigación, con el 62.5% y la participación en el 7º Programa Marco, con el 48%. Sin embargo, la actividad que mayor

"La actividad de patentes en el sector biotecnológico experimenta una tendencia claramente positiva con un crecimiento del 146,3% en los cuatro últimos años" 38

actualidad

crecimiento experimenta es el "licensing out", que pasa del 21% al 44%. Las empresas asociadas a ASEBIO siguen un año más con una fuerte expansión internacional, contando ya con 136 filiales (+50% respecto a 2011), sucursales u oficinas de representación en 41 países de los cinco continentes. La presencia geográfica de las empresas asociadas a ASEBIO en el exterior se concentra en Europa (49% del total), Latinoamérica (21%), Norteamérica, principalmente en Estados Unidos (18%) y Asia/Pacífico (12%). BIOSPAIN 2012 BIOSPAIN 2012 se celebró en Bilbao, del 19 al 21 de Septiembre de 2012. En esta edición, el evento fue coorganizado por SPRI y Biobasque, dependientes del Gobierno del País Vasco. Las cifras recogidas tras la celebración de BioSpain 2012 demuestran el gran éxito y la importancia cada vez mayor que está tomando la biotecnología en nuestro país. De hecho, BioSpain ha conseguido este año situarse como cuarto evento mundial en el ámbito biotecnológico por reuniones de desarrollo de negocio o partnering, con un total de 2.775 reuniones, lo que representa un crecimiento del 29% respecto a la edición anterior en 2010. Con estas cifras, pasamos desde la séptima posición alcanzada en 2010 a la cuarta, y superamos en crecimiento porcentual este año a BIO Internacional Convention (21.183 reuniones, el 23% más), a BIO Europe (14.765 reuniones, el 1% más) y a BIO Europe Spring (11.172 reuniones, el 24% más). Esta sexta edición se ha caracterizado también por un aumento generalizado en el número de participantes, en total 1.850 profesionales, tanto nacionales como extranjeros, relacionados con el sector, que se dieron cita del 19 al 21 de septiembre en el Bilbao Exhibition Centre (BEC) de Barakaldo, un 32% más que en la edición del 2010, celebrada en Pamplona. Para la inauguración, contamos con la presencia de S.A.R. el Príncipe de Asturias, que hizo un recorrido por la exposición comercial interesándose por los últimos avances del sector y posteriormente se reunió con personalidades del sector del ámbito empresarial y científico, encuentro en el que mostró su total apoyo al sector de la biotecnología y su intención de asistir a este evento en posteriores ediciones siempre que su agenda se lo permita. Respecto a otros datos, el área de exposición comercial, cuya superficie se incrementó un 50% en esta edición, ha contado con un 29% más de expositores que en 2010, alcanzando los 217 stands. El 78% correspondía a empresas nacionales y el 22% restante a internacionales. Una de las novedades de esta edición fue la creación del I Foro de Empleo y Formación en Biotecnología con el objetivo de acercar oferta y demanda de empleo dentro del sector biotecnológico. En total se contó con un total de 400 inscritos. Los perfiles más demandados fueron para el área científica y para el área de desarrollo de negocio, aunque hubo perfiles también demandados en otras áreas de la biotecnología. Los demandantes fueron principalmente licenciados y doctores con experiencia y vinculados a la biotecnología sanitaria o roja, principal aunque no exclusivamente.

Igualmente el alcance internacional de este encuentro de biotecnología queda reflejado en la presencia de un 40% más de empresas extranjeras que en 2010. En total, se contó con la presencia de 762 empresas, de las que 210 procedían del exterior (28% del total). Del mismo modo que ha aumentado hasta un 65,5% el número de empresas internacionales que han participado en la exposición comercial (en total 48). De las 210 empresas internacionales destacan las de procedencia de Reino Unido (6%), Francia (4%), Alemania (2%), Estados Unidos (2%), Bélgica (2%), Suiza (2%), Holanda (1%), Portugal (1%), Italia (1%) y México (1%). BioSpain 2012 acogió por primera vez un Foro de Inversión centrado en biotecnología industrial, BIOCHEM, organizado por Feique y Madrid Biocluster. Además, como todos los años, la organización de BioSpain ha creado un foro de inversión centrado en todos los ámbitos de la biotecnología, en el que se han presentado 32 proyectos frente a un nutrido grupo de inversores nacionales e internacionales. Del mismo modo, se celebró el Séptimo Encuentro Farma-Biotech organizado por Farmaindustria centrado en unir investigadores con empresas en el ámbito de la oncología. También ha contado con el congreso científico Biotec 2012, organizado por la Sociedad Española de Biotecnología (SEBIOT), en el marco del cual se celebró la Asamblea de esta Sociedad en la que se ratificó a Isabel de la Mata como nueva presidenta de SEBIOT.

BioSpain ha conseguido situarse como cuarto evento mundial por reuniones de desarrollo, con un crecimiento del 29% respecto a la edición anterior en 2010 39

Biología molecul

Las vacunas han experimentado una lógica evolución serendipia gracias a la visión genial de personajes alg o Pasteur. Una vez establecido el método científico se pasado. Con la biotecnología aparecieron las primera molecular se está desarrollando la vacunología in desarrollo. Es preciso mantener el esfuerzo y la inver la prevención y el tratamiento de las enfermedades. pero que no sea por falta de recursos, el esfuerzo debe se nos abra otra puerta a la esperanza. TEXTO: PEDRO ALSINA. FARM

lar y vacunología

n, primero fue puro empirismo con algunas dosis de gunos anónimos y otros tan inolvidables como Jenner produjo la gran eclosión en la segunda mitad del siglo as vacunas recombinantes y ahora gracias a la biología nversa. Actualmente hay más de 400 vacunas en rsión para que el futuro nos depare nuevos éxitos en Muchas de estas vacunas no llegarán a buen puerto, e ser continuo para que cuando se cierre una ventana,

MACÉUTICO ESPECIALIZADO EN VACUNAS

REPORTAJE

"Las vacunas no son productos de consumo, son preparados que requieren de alta tecnología y largos y costosos procesos de producción, con manipulaciones muy específicas, controles de calidad muy rigurosos y de procesos de compra adecuados a todas estas singularidades"

Las primeras inmunizaciones se remontan mucho más allá de cuando Jenner en 1796 consiguió la primera vacuna, en este caso frente a la viruela. Ya en el siglo XI se describen técnicas de variolización en China, las cuales se cree que fueron importadas de India e incluso de África. Resurgió de nuevo con fuerza en Turquía cuando en el siglo XVI se le practicaba a las esclavas caucásicas para que no perdieran valor en el mercado debido a las secuelas de la enfermedad que mermaban su belleza. Es Lady Montagu, esposa del embajador inglés en Constantinopla, al variolizar a sus hijos con éxito y difundir la experiencia entre la nobleza europea, quien la introduce en Europa. Todo hay que decirlo, el riesgo era asumible para la época, puesto que la viruela diezmaba a la población, pero aproximadamente el 3% de variolizados morían. A partir de ahí, el desarrollo de vacunas ha supuesto uno de los avances más importantes de la medicina y todos deseamos que esto continúe así. El desarrollo de vacunas ha tenido diversas etapas: - uso de microorganismos muertos o atenuados - uso de componentes específicos de los microorganismos - uso de otros organismos para fabricar componentes antigénicos, como es el caso del Saccaromyces cerevissiae al cual se le introduce un gen que codifica la síntesis del antígeno de superficie del virus de la Hepatitis B. Así se obtienen las vacunas recombinantes. FUTURO ESPERANZADOR Este es el pasado y el presente de las vacunas. El futuro que se abre es esperanzador. Gracias a los avances realizados en la secuenciación genómica ha nacido la vacunología inversa. Esta tecnología permite identificar perfectamente los antígenos de los microorganismos patógenos para luego secuenciarlos y purificarlos, evitando incluso el manejo en el laboratorio de los microorganismos. Las vacunas comestibles también se otean en el horizonte. Actualmente se está investigando el uso de frutas, verduras, tubérculos e incluso bacterias lácticas que contienen una proteína capaz de inducir una respuesta inmunológica en la mucosa intestinal. Otra senda para el avance se sitúa en el ámbito de la vía de administración y del mantenimiento de la cadena de frío, principal problema logístico a la hora de proceder a las

REPORTAJE campañas de vacunación, fundamentalmente en lugares de difícil acceso en países en vías de desarrollo. Un parche con microagujas puede revolucionar la administración de vacunas porque eliminaría la molestia del pinchazo, mejoraría la respuesta debido al sistema inmunológico de la piel, no precisaría de cadena de frío e incluso se podría autoadministrar. Un nuevo concepto de vacuna está al llegar: vacunas terapéuticas. Hasta ahora hemos hablado de preventivas, se administran a personas no infectadas para que generen anticuerpos que hagan que cuando entren en contacto con la infección no enfermen. Las terapéuticas son un tratamiento, no una prevención, por lo que tal vez habría que replantearse el uso de la palabra "vacuna" delante de "terapéutica" por constituir un oxímoron. En cualquier caso, serían una buena alternativa a los antirretrovirales en el caso del VIH porque éstos no curan, deben tomarse de por vida, son caros y se producen resistencias. Después de esta rápida travesía desde el pasado al futuro, detengámonos de nuevo en el presente. Vivimos en un momento financieramente muy complicado para los gobiernos. Se han aplicado multitud de medidas dirigidas a la reducción del déficit público, muchas de ellas relativas al gasto farmacéutico y más concretamente, a la inversión en vacunas.

Unidos había 26 fabricantes de vacunas, mientras que después de varias crisis provocadas por algunos efectos adversos, pago de indemnizaciones y bajos precios quedaron tan solo en 4 fabricantes. 5. La gestión a corto plazo de las compras conduce a una falta de adecuada previsión y pone al mercado de vacunas en una situación difícil que impacta en la flexibilidad de los productores para responder a las necesidades de Salud Pública en caso de brotes o emergencias sanitarias 6. Amenaza la sostenibilidad y la competitividad del negocio de vacunas en Europa, donde se produce el 79% de las vacunas a nivel mundial, siendo una de las más innovadoras industrias de la UE. 7. Cualquier mercado forzado a tener un solo proveedor debido a políticas de reducción del gasto, diseño del concurso de compra o monopolio, está en riesgo de escasez de suministro implicando esto unas graves consecuencias en términos de Salud Pública 8. Actualmente, la compra de vacunas está gestionada fundamentalmente por los pagadores, el objetivo de los cuales no es otro que obtener un producto de calidad al menor precio posible (como no podría ser de otro modo) pero sin tener en cuenta otras consideraciones que impidan el acceso a la población de la mejor opción de las posibles.

EL 1 % DEL GASTO FARMACÉUTICO En España suponen solamente un 1% del gasto farmacéutico, por lo que la reducción de esta inversión no ha significado una liberación de partidas importante. Sin embargo, lo que sí ha supuesto es un drástico cambio en el modelo de compra. Las vacunas, por ser productos biológicos tienen unas características que deberían alejarlas de modelos de compra basados exclusiva o fundamentalmente en el precio. Esta situación ha llevado a que el mercado total de vacunas se haya reducido en valores, a casi la mitad desde el 2009 y que algunas vacunas hayan reducido sus precios medios en un 40% o incluso más. Aparentemente se puede pensar que esto es muy bueno para la sociedad, pero encierra una cierta perversión, porque hay que tener en cuenta que: 1. Las vacunas son productos biológicos con una producción muy compleja que emplea un 70% de este tiempo en controles de calidad 2. Los criterios de seguridad son máximos y más estrictos si cabe que para el resto de fármacos, dado que se administran a sujetos sanos 3. La capacidad de producción de vacunas es limitada y muy poco flexible. Actualmente la producción está bastante ajustada a la demanda, por lo que cualquier incidencia o variación en las necesidades puede suponer serios problemas de abastecimiento. Tan solo la vacuna antigripal tiene una capacidad superior a la demanda, pero esto es estratégico porque este excedente puede ser necesario en caso de pandemia y no olvidemos que en situaciones de crisis todo el mundo quiere vacunarse. 4. Los fabricantes de vacunas no son muy numerosos, señal inequívoca de las dificultades que entraña este tipo de producción. Tan solo decir que antes de finales de la década de los setenta del siglo pasado, sólo en los Estados

INESPERADO INCREMENTO DE LA DEMANDA Desde 2012 han ocurrido diversos problemas, todos relacionados con un inesperado incremento de la demanda de vacunas o con la escasez de las mismas, generadas por este tipo de modelos adquisitivos. En el año 2012 se produjo una escasez inusual de vacuna antigripal estacional en varios países europeos, especialmente de Alemania, debida a anomalías encontradas por varios fabricantes en sus lotes de producción También en el 2013 se produjo un incremento de la demanda de vacunas combinadas conteniendo el componente frente a la tosferina debido a los recientes brotes en varios países. Cambios en las recomendaciones de vacunación en varios países, en parte para responder a estos brotes han resucitado la concienciación frente a esta enfermedad y ha resultado en un incremento de la demanda de vacunas. Al mismo tiempo, el número de dosis disponibles después de los procesos de producción es variable y no es

REPORTAJE

"En el pasado avanzamos a golpe de grandes genios: los ancestrales médicos hindúes y chinos, Jenner, Pasteur, Koch, Mérieux, Hilleman, Salk, Sabin, Plotkin, … Ahora cada avance es muy costoso debido a la dificultad que entraña en sí mismo y sólo con investigación y avances tecnológicos, que también requieren inversiones, podremos conseguir mejorar la prevención en la población" suficiente para satisfacer las necesidades actuales. En Inglaterra y Gales tienen en este momento un grave brote de sarampión, enfermedad potencialmente mortal. El incremento repentino de la demanda de vacuna triple vírica debido a las campañas de "catch-up" ha generado una tensión productiva inesperada. Además, una sucesión de amenazas sanitarias relacionadas con infecciones respiratorias causadas por virus han ido ocurriendo desde el primer episodio de SARS en 2003, las cuales han puesto todo el sistema productivo bajo presión.Frente a estos riesgos, la situación actual en la que se considera a las vacunas como un producto de consumo convencional, genera una situación engañosa que hace incrementar las potenciales amenazas a la Salud Pública. Las vacunas no son productos de consumo, son preparados que requieren de alta tecnología y largos y costosos procesos de producción, con manipulaciones muy específicas, controles de calidad muy rigurosos y de procesos de compra adecuados a todas estas singularidades. Por todo ello se impone un cambio en los modelos de compra basados en el valor para revertir la tendencia actual a la compra basada en el precio. Algo no funciona bien en el sistema cuando una vacuna antigripal por ejemplo, se paga al mismo precio que un café con leche en un establecimiento especializado y presente en todas las ciudades importantes del planeta. Las especificidades y complejidades de la producción de vacunas combinadas con el pequeño número de fabricantes hace que la capacidad de producción sea limitada y que deba gestionarse con planes de producción a largo plazo. El actual modelo de compra basado fundamentalmente en el precio ha mostrado sus límites y riesgos asociados al no valorar la especificidad de las vacunas. Las Autoridades Sanitarias y los productores deben trabajar conjuntamente mediante una colaboración responsable entre comprador y suministrador para asegurar la mejora de resultados por ambas partes. COMPRA BASADA EN EL VALOR La compra basada en el valor permitirá establecer una colaboración entre las Autoridades Sanitarias locales y 44

estatales para planificar a largo plazo la adquisición de vacunas, a la vez que se evalúa el impacto y los resultados en la salud de la población, en el Sistema Sanitario, en los presupuestos y en la sociedad. Además, puede mejorar la predictibilidad para los fabricantes y para los sistemas de salud así como convertirse en un modelo a desarrollar para evitar la escasez de suministro y mejorar la implementación de los programas de vacunación. La compra basada en el valor puede incrementar la flexibilidad en caso de brotes y amenazas de Salud Pública estableciendo una plataforma de negociación para encarar estas emergencias. Puede satisfacer la necesidad de las Autoridades de racionalizar el gasto sanitario en tiempos de recesión económica incrementando las tasas de vacunación y reduciendo por ello el impacto en el sistema debido a la disminución de cuidados en pacientes agudos y crónicos. Gracias a este cambio en el modelo de compra, los productores de vacunas quieren contribuir al desarrollo de un mercado de vacunas eficiente para mantener nuestro esencial papel en el entorno económico y social de la producción y el suministro de vacunas a través de un reconocimiento del justo valor de las mismas y una inteligente colaboración entre comprador y suministrador que favorezca una mejor gestión del gasto público, convirtiéndolo en el caso de las vacunas en una inversión. Y algo muy importante, asegurar la viabilidad de estas empresas que serán las que con sus inversiones en investigación hagan realidad el magnífico futuro que describíamos en este mismo artículo. En el pasado avanzamos a golpe de grandes genios: los ancestrales médicos hindúes y chinos, Jenner, Pasteur, Koch, Mérieux, Hilleman, Salk, Sabin, Plotkin, … Ahora cada avance es muy costoso debido a la dificultad que entraña en sí mismo y sólo con inversión en investigación y con avances tecnológicos, que también requieren inversiones, podremos conseguir mejorar la prevención en la población. Tal vez consigamos algún día nacer con toda la batería de defensas lista para ser usada a lo largo de la vida. Pero hasta llegar ahí, hay un largo camino que precisa de mucho esfuerzo a todos los niveles. Pongamos los cimientos necesarios para que así sea.

Actualidad POR FALTA DE RECURSOS PARA INNOVAR

Peligro de quiebra de la biotecnología y de la medicina personalizada El informe anual sobre innovación elaborado por COTEC muestra datos nada alentadores sobre el estado y el futuro de la innovación en España. El marcado descenso del gasto corriente en I+D, del 1,5% entre 2008 y 2011, muestra que la crisis está destruyendo la escasa capacidad innovadora de las empresas españolas. La capacidad innovadora de la economía española en la últimas décadas ha sido marcadamente más pobre que la de otros países europeos. Durante los años que dura la crisis esta brecha no ha hecho más que agrandarse: entre 2008 y 2011, el número de pymes, parte fundamental en la configuración del tejido empresarial español, con actividades innovadoras se redujo un 43%; y el número de empresas con actividades de I+D, un 36%. Además, se espera que la situación empeore en tiempos venideros. TEXTO: ENRIQUE ESTEBAN

"España invierte en I+D menos de la cuarta parte de lo que destina Alemania"

Alemania destinó en 2010 un 2,8% de su PIB a actividades innovadoras; España tan sólo un 1,39%. En términos absolutos, supone una diferencia abismal: 86,3 miles de millones contra 20,2 miles de millones, más del cuádruple. Esta diferencia es aún más dramática en comparación con los países punteros del mundo en innovación: Corea del Sur destina hasta el 3,74% de su PIB; Japón, el 3,26%. Por comunidades autónomas, sólo País Vasco, Navarra, Madrid y Cataluña se sitúan por encima de la media española, erigiéndose en claros, aunque débiles, motores de la innovación española. El informe recopila también el índice de competitividad de 40 de las principales economías del mundo; España se sitúa en un triste puesto 39, sólo delante de Italia, con la que empata a puntos en relación con el primer clasificado (Hong Kong). Países como Turquía, Lituania, Polonia o Kazajistán son, según el índice, más competitivos que España. Lo más alarmante de la situación es que España, de la mano siempre de Italia, es el país cuya tendencia a la baja es más acuciante. Siguiendo la tendencia habitual de la última década, hasta 2011 el gasto en I+D en España por parte del sector público ha supuesto un poco más de la mitad del gasto total. Aunque aún no se dispone del dato, esta situación podría llegar a invertirse tras el recorte para esta partida de los últimos Presupuestos General del Estado para 2013 (de un 7,2%, una cifra nada despreciable), si bien es cierto que el sector privado ha acusa-

"Desde 2008, más de la tercera parte de las empresas que innovaban han dejado de hacerlo".

do el golpe de la crisis de igual manera; no obstante, no son pocas las empresas innovadoras que tienen escrito en su ADN la innovación como vía de supervivencia a la que se aferran incluso en coyunturas adversas. El número de empresas con actividades en I+D ha seguido reduciéndose, aunque a un ritmo menor (un 2,6%). En 2011 habían dejado de realizar estas actividades la cuarta parte de las empresas que las realizaban en 2008. Las que más han reducido su número en 2011 han sido, como en años anteriores, las que emplean entre 10 y 49 empleados, que con un 3,5% de reducción este último año son poco más de la mitad de las que había en este segmento de tamaño antes de empezar la crisis Las solicitudes de patentes internacionales de origen español cayeron en 2011 después de haber crecido de forma continua desde el año 2000. Las solicitudes de patentes europeas de origen español se redujeron un 1,3%. La crisis también está

afectando, por tanto, a la propensión a patentar de las empresas españolas. ¿En qué innovamos? Principalmente, en farmacia, tradicionalmente uno de los sectores con más necesidad de innovar y una apuesta firme por ello. La aeronáutica y el sector automovilístico siguen a la industria farmacéutica en término de gasto interno en I+D. ESTRATEGIA A SEGUIR El anuncio más relevante del año a propósito de políticas relacionadas con innovación ha sido la publicación en febrero de la Estrategia Española de Ciencia, Tecnología e Innovación y su Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Investigación. Los principios básicos de la Estrategia conforman los criterios compartidos por todos los agentes en la definición e implementación de las políticas públicas de I+D+i. No obstante, son apenas unas pautas que, de no servir de apoyo al desarrollo normativo, difícilmente servirán

de impulso a la innovación española. Pretende, ante todo, usar los "escasos" recursos públicos destinados a I+D+i de la forma más eficiente posible, coordinando la políticas de las administraciones públicas con la Unión Europea, así como con el resto de las políticas sectoriales. Trata?a de definir un marco estable de planificación que permita estructurar las inversiones y actuaciones en I+D+i tanto del sector público como del sector privado y mejorar la planificación de las actuaciones promovidas por las administraciones públicas incrementando su eficiencia. Además de la búsqueda de la eficiencia, se promoverá la rendición de cuentas en todas las actuaciones ligadas al fomento de la I+D+i de las administraciones públicas para promover un marco estable de relaciones entre los agentes y garantizar la difusión de los resultados a la sociedad. El propósito general de la Estrategia Española de Ciencia, 47

actualidad

Tecnología y de Innovación es promover el liderazgo científico, tecnológico y empresarial del conjunto del país e incrementar las capacidades de innovación de la sociedad y la economía española. Por su parte, el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación es el instrumento de programación con el que cuenta el sistema español de ciencia y tecnología y en el que se establecen los objetivos y prioridades de la política de investigación, desarrollo e innovación a medio plazo. Los objetivos principales del plan pasan por potenciar la formación y ocupación de los recursos humanos en actividades de I+D+i tanto en el sector público como en el sector privado, y aumentar la calidad de la investigación científica y técnica para alcanzar el máximo nivel de excelencia e impacto. Además, tratará de impulsar el liderazgo empresarial en I+D+i potenciando las capacidades de I+D+i de las empresas y la incorporación de las pymes al proceso de innovación favoreciendo la creación y el crecimiento de empresas de base tecnológica y la promoción de redes eficientes de inversores que permitan el acceso a nuevas formas de financiación de las actividades de I+D+i. Otro objetivo de importancia consiste en el impulso de la internacionalización de las actividades de I+D+i de los agentes del sistema español de ciencia, tecnología e innovación y su participación activa en el Espacio Europeo de Investigación.

"España se sitúa a la cola de todos los índices de competitividad e I+D; se prevé, además, que la situación empeore"

actualidad

Hitos de la innovación A principios de 2011, el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) elaboró un informe sobre el proceso de convergencia tecnológica que se está produciendo entre las ciencias de la vida, las ciencias físicas y la ingeniería, y el impacto del mismo sobre los principales retos a los que se enfrenta la medicina. Además, hizo un llamamiento a la necesidad de mantener un soporte para las actividades innovadoras, que exigen potentes inversiones y logran avances asombrosos. En los últimos cincuenta años han existido dos grandes revoluciones en el campo de la investigación en ciencias de la vida. En primer lugar, el descubrimiento de la estructura del ADN en 1953, que supuso el inicio y posterior desarrollo de la biología molecular y celular, pues la comunidad científica comprendió que el conocimiento de las enfermedades pasaba por la comprensión de cómo afectan éstas a la células y las moléculas localizadas dentro de ellas. Desde 1970, con la aparición de la ingeniería genética, fue posible modificar el ADN de determinados organismos para producir nuevos productos y procesos. A raíz de estos avances, surgieron empresas biotecnológicas privadas que lograron prducir nuevos tratamientos para enfermedades complejas como el cáncer, la hepatitis o la esclerosis múltiple. El segundo hito se produjo mediados los 80 con la investigación genómica. El uso de tecnologías transversales en la investigación médica permitió secuenciar de forma completa los genes presentes en el ADN, localizando su ubicación precisa. Gracias a la biología molecular, se comprendió cómo afectan las enfermedades a la composición física de las células; la secuenciación genómica permitió interpretar los procesos que se desencadenan en el interior de ellas. Estos dos avances han hecho posible el nacimiento de la medicina personalizada, que permite adaptar los tratamientos al perfil genético del paciente. A comienzos del siglo XXI, la combinación de ambos descubrimientos ha abierto nuevas vías de investigación que combinan el conoci-

miento estrictamente científico con procesos de última tecnología que buscan la integración de ambas disciplinas. Esta convergencia implica que los enfoques conceptuales específicos de las ciencias físicas y la ingeniería se utilicen en la investigación biológica, y que los conocimientos sobre el funcionamiento de complejos sistemas evolutivos que se obtienen con la investigación en ciencias de la vida influyan en el desarrollo de la investigación en ciencias físicas y en ingeniería. Entre otros avances, la convergencia tecnológica ha permitido el empleo de técnicas químicas y bioinformáticas para la detección de tumores utilizando bacterias modificadas genéticamente, y la administración de quimioterapia de precisión a través de las mismas o con nanopartículas especialmente diseñadas para poder penetrar únicamente en las células cancerosas; la síntesis de moléculas de "ARN pequeño de interferencia (o de silenciamiento)", que desactiva los genes asociados a la perpetuación de ciertas enfermedades (como el SIDA) y su administración a las células objetivo utilizando la nanotecnología; y el desarrollo de chips capaces de detectar células metastásicas en muestras de sangre. La convergencia impulsará la medicina hacia enfoques más personalizados, sin efectos secundarios nocivos como contrapartida a disponer de un tratamiento eficaz. El desarrollo de la convergencia en el área biomédica necesita el apoyo de las administraciones públicas, ya que es fuente de numerosas innovaciones en un área de gran desarrollo, que son las que hacen competitivos a los países. Además, el aumento de la esperanza de vida de la población causa que el gasto sanitario se incremente y que la prevalencia de determinadas enfermedades, como el cáncer o las enfermedades neurodegenerativas, sea más elevada. Es de capital importancia, pues, asegurar un nivel de financiación pública suficiente para la investigación biomédica que evite que la escasez de fondos favorezca la selección de proyectos de bajo riesgo frente a los más complejos y con mayor plazo de retorno, como los relacionados con la convergencia tecnológica.

LIBROS

Teresa de Jesús, una judeoespañola feminista Libro situado en el área de la Psicohistoria, una nueva ciencia constituida como una rama interdisciplinaria de la historia, conexionada con las ciencias psíquicas como indica su denominación. Con arreglo al método empleado se distribuye la Psicohistoria en tres modalidades: la psicobiografía o la modalidad descriptiva, el psicoanálisis o la modalidad interpretativa y la psicohistoria comprensiva o psicohistoria sensu stricto. La Psicohistoria tiene un campo propio, dedicado al estudio de la realidad histórica no a través de los hechos, sino de sus personajes, mediante la descripción, la interpretación psicoanalítica o la comprensión fenomenológica. En definitiva, la Psicohistoria es la historia de la vida humana. TEXTO: PROFESOR FRANCISCO ALONSO-FERNANDEZ. CATEDRÁTICO EMÉRITO DE PSIQUIATRÍA Y PSICOLOGÍA MÉDICA DE LA COMPLUTENSE

LIBROS

La portada del libro constituye un gran acierto artístico y simbólico del equipo editorial. Recoge el único retrato de la monja Teresa de Jesús hecho al natural que se conserva en la actualidad. Tenía a la sazón la monja 62 años y se encontraba en Sevilla. Su autor fue el carmelita descalzo, fray Juan de la Miseria, discípulo del famoso pintor español Alonso Sánchez de Coello. La madre Teresa de Jesús no se sintió demasiado halagada con el retrato, a juzgar por su comentario: "Dios te perdone fray Juan, que ya que me pintaste, me has pintado fea y legañosa". Vamos a continuación a tratar de comprender la personalidad de la monja para aproximarnos o contestar estos dos interrogantes: ¿Cómo fue realmente la monja Teresa de Jesús? y ¿Por qué fue como fue? A Teresita le tocó soportar entre los 4 y los 8 años el litigio judicial, iniciado por su padre y sus tíos paternos, para obtener el título de hidalgos, a despecho de que el abuelo paterno había sido castigado por la Inquisición en Toledo acusado de criptojudaísmo y ellos mismos compartían la condición de judeoconversos. El litigio trajo en vilo a toda la familia y Teresita se sintió traumatizada por estas inquietudes. Fue entonces cuando abandonó los juegos infantiles, víctima de una falsa madurez precoz. A los 6 o 7 años, Teresita se fugó de casa en compañía de su hermano Rodrigo, convencido por ella para que la acompañase, lanzada a la búsqueda de un martirio cristiano que le permitiese ascender inmediatamente al cielo. Su adscripción a un linaje familiar judío en un contexto social cristiano avivó sus temores infantiles en forma de un sentimiento de culpa por no poder ser la mejor cristiana posible y despertó su terror tanto al fuego del infierno como al de la Inquisición. Su identidad quedó desde entonces dividida entre una vocación religiosa saturada de fervor cristiano y una inclinación hacia la cultura judía, que no pasaba de estar relegada al fondo de sí misma. Por una parte, ella "olvidó" para siempre su condición de judeoconversa. Tan es así que durante su vida nadie llegó a sospechar que no procediese de una familia castellana noble. No se desveló su ascendencia judía hasta mediados del siglo pasado. (Para borrar de la memoria un dato profundamente desagradable o un deseo inadmisible, el ser humano, sobre todo el del yo débil o yo infantil, se defiende con el mecanismo de represión). CULTURA JUDÍA Por otra parte, no dejó de mostrar afinidad por la cultura judía con una serie de pistas judeófilas como las siguientes: Su dedicación como "esposa de Jesús" nada más incorporarse al convento, según el hábito de las jóvenes judías de proclamarse novias o esposas de un ángel o de un personaje divino. Su atracción por el trato con los mercaderes judeoconversos y el apoyo prestado por algunos de ellos a sus

fundaciones de conventos. La prodigalidad en el uso de citas literarias de personajes o acontecimientos del Antiguo Testamento en sus libros. El desbordamiento judeófilo de su autocensura para alabar al "gran Dios de Israel" (Carta al padre Gracián, 1576). La elección de los apodos o sobrenombres manejados con mayor frecuencia en sus cartas entre personajes históricos pertenecientes al Reino de Israel, como Matusalén, Melquisedec y Eliseo. La invasión de las citas de los demonios en las páginas de El libro de la vida y en sus experiencias místicas, presencia masiva muy propia de la tradición judaica. Desde niña jugó a la confusión identitaria con sus apellidos. Primero conocida como Teresa de Cepeda, primer apellido de su abuela materna, cristiana vieja. Después le gustó llamarse durante la etapa juvenil Teresa de Ahumada, luciendo el segundo apellido de su madre, más timbrado de nobleza que el primero. Finalmente, se autodesignó Teresa de Jesús. Nadie llegó a conocerla como Teresa Sánchez Dávila, sus apellidos legítimos (el primero paterno y el primero materno). También ejerció un notable influjo sobre la niña Teresita la disparidad entre sus progenitores: el padre,

"La portada del libro recoge el único retrato de la monja Teresa de Jesús hecho al natural que se conserva en la actualidad. Tenía 62 años. Su autor fue el carmelita descalzo, fray Juan de la Miseria, discípulo del famoso pintor español Alonso Sánchez de Coello" 51

LIBROS adulto avanzado, judeoconverso, autoritario y fervoroso cristiano; la madre, cristiana vieja, noble castellana, adolescente y un tanto frívola. Del padre extrajo Teresita lo prohibido (superyó) y lo permitido (el ideal del yo), y de la madre lo deseado (el yo ideal). El tercer factor que la marcó desde la infancia, asociado al linaje judío y al contraste entre sus progenitores, fue el temperamento ciclotímico. Las pronunciadas oscilaciones de su tono vital, hacia arriba o hacia abajo, propias de la ciclotimia, se volvieron más ostensibles en la última etapa de su vida. El temperamento ciclotímico se reflejó asimismo en su enorme caudal de vitalidad, expresado en parte por una rica veta erótica.

"Su síntoma diana era el sentimiento de culpa, que le hacía sentirse condenada al infierno sin remedio. Entre sus síntomas corporales, descollaban la aleación de dolores fibromiálgicos y fatiga crónica" 52

AMORÍO A LOS 16 AÑOS Su despliegue erótico se inició con un amorío a los dieciséis años con un primo suyo y culminó en su fascinación magnética por el padre Jerónimo Gracián a los 60 años. El tumultuoso despertar erótico supertardío de la madre Teresa se globalizó al extenderse a la vez a las experiencias autobiográficas, sin librarse de registrar en uno de sus éxtasis místicos el desposorio con el padre Gracián, con lo que se produjo la invasión del espacio sacro por una vivencia biográfica. El modo de autodescribir el éxtasis de la transfixión, definido por ella misma como un episodio de placer doloroso, lleva al lector a remontarse al deleite sexual femenino.A los 20 años, Teresa abandonó furtivamente el hogar paterno -ya había fallecido la madre seis años antes- para ingresar en el monasterio carmelita de La Encarnación, enclavado en la misma ciudad de Ávila. "La determinación de la joven Teresa de hacerse monja se produjo no sólo sin contar con el consentimiento paterno previo sino incluso enfrentándose a su oposición. Esta especie de rebelión teresiana aconteció en unos tiempos en los que los padres decidían el futuro de sus hijas, entre el casamiento y el convento, sin consultar siquiera muchas veces a la interesada". Este dato da idea del extraordinario arrojo personal que atesoró nuestra monja desde su infancia. Refuerza el sentido de afirmación femenina implícito en el ingreso conventual el dato de que en su constelación de motivos para ingresar en el convento figuraba en un lugar preferente el miedo a casarse sentido desde la adolescencia, como si fuera una situación de sometimiento al dictado de un hombre. Siempre tuvo conciencia de la posición social degradada compartida por las mujeres. Para ello se lamentaba de la carencia de letras extendida entre la población femenina. Ello no fue óbice para que no alentara a las monjas del Carmelo alimentándolas con la satisfacción de no estar sometidas a un hombre, sin cesar de arengarlas con un "¡no os rindáis!". Una vez acomodada en el convento de La Encarnación, comenzó a ser presa de una grave frustración, al no haber encontrado un clima religioso adecuado para desplegar su profunda vocación cristiana. Un convento sujeto a la indisciplina y el parloteo, autorizado por la cómoda Regla Mitigada. El personal laico o religioso del convento entraba y salía a su gusto. Se rezaba en voz alta, muchas veces con el pensamiento puesto en otro lugar. Fue tan grave su contrariedad que hasta se sintió indigna de ser monja. La grave frustración conventual sufrida por la monja

LIBROS Teresa de Jesús movilizó sus genes ciclotímicos para determinar la caída en un cuadro depresivo completo, un profundo estado melancólico. Su estado clínico abarcaba las cuatro dimensiones propias de la enfermedad depresiva , según datos consignados por ella misma en el Libro de la Vida, capítulos 5, 6 y 7: El humor depresivo, caracterizado por la tristeza, el llanto y la culpa. La anergia o el abatimiento, reflejado en la fatiga y la apatía. La discomunicación, que la hacía sentirse presa

sis o arrobos con una acumulación cotidiana. Sus éxtasis solían culminar en la unión con Dios, en un clima emocional embriagador. Por ello, deben identificarse sus éxtasis como teístas, impregnados de una fuerte densidad emocional, como si fueran el arquetipo de los éxtasis hispánicos, contrarios a la frialdad emocional propia del misticismo medieval germano, canalizado por el alejamiento de las cosas, la placidez o la serenidad (Gelassenheit en términos de Heidegger). Como elemento teresiano extático más descollante se destaca la comunicación fluida con Dios, vivida como la

"Este trastorno depresivo endógeno, tipo bipolar II, pronto se complicó con sintomatología histérica en forma de parálisis motoras, desmayos y alguna crisis convulsiva" de soledad y objeto de murmuración o menosprecio. La desarmonía de los ritmos, que la creaba dificultades para conciliar el sueño y para alimentarse. Su síntoma diana era el sentimiento de culpa, que le hacía sentirse condenada al infierno sin remedio. Entre sus síntomas corporales, descollaban la aleación de dolores fibromiálgicos y fatiga crónica. Este trastorno depresivo endógeno, tipo bipolar II, pronto se complicó con sintomatología histérica en forma de parálisis motoras, desmayos y alguna crisis convulsiva. Conviene puntualizar que la histeria de la monja Teresa de Jesús fue instrumental, primero en forma de síntomas motores y años después, en la época mística plena, en forma de fantasías sacras alucinatorias. Esta instrumentalización histérica se equipara hoy a una forma de expresión disociada, en tanto que se reserva la designación de personalidad histérica para aquella persona centrada en la necesidad de atención o estimación, sin rehusar para ello al comportamiento histriónico o teatral. Pues bien: la monja Teresa de Jesús no fue propiamente una persona histérica porque nunca vivió pendiente de la estimación de los demás. Sufría disociación mental y motora histérica, mas no era una persona histérica. Tampoco fue una enferma psicótica, porque conservó siempre el sentido de la realidad. Después de una larga etapa oscura de su vida, mortificada por la patología melancólica y la sintomatología histérica, se recupera a los 39 años de edad, a partir de la identificación con una efigie de Jesús azotado. La conmovedora recuperación repentina de su salud, inducida por la contemplación de la imagen del Ecce Homo, se acompañó de un despertar religioso. De modo que al tiempo se produjo el restablecimiento de su salud física y la recuperación de la fuerza espiritual como si fuera, en sus palabras, "una verdadera conversión". MISTICISMO PLENO Durante los ocho años subsiguientes la vida teresiana entró en una fase de misticismo pleno. Experimenta éxta-

captación con los ojos o los oídos del alma de visiones o audiciones divinas, registradas sin el apoyo de elementos sensibles. Por fuera del episodio extático, la madre Teresa de Jesús captaba tres modalidades de vivencias místicas (esquema). VIVENCIA MÍSTICA -Visiones o audiciones imaginarias o espirituales -Alucinaciones psíquicas o internas -Visiones o audiciones físicas o corporales -Alucinaciones genuinas -Visiones o audiciones intelectuales Cogniciones deliroides Esquema. Identidad fenomenológica asignada a las tres categorías de vivencias místicas distinguidas por la madre Teresa de Jesús. La fuente originaria de las vivencias alucinatorias teresianas residía en la sobretensión emocional, reforzada con la sensación de aislamiento espiritual, algo así como la desolación por el abandono por Dios, con la complicidad de la emergencia de fantasías disociadas. Toda situación de aislamiento social, emocional o espiritual o de vacío interior conduce con frecuencia a la irrupción de fenómenos alucinatorios. Es el caso del explorador extraviado en el desierto o del náufrago solitario. El éxtasis de su desposorio con Jesús, con la bendición del Padre, se realizó en forma de una vivencia mística alucinatoria. Se han contabilizado 77 santas que vivieron su acto de esponsales con Cristo, 52 de las cuales se sintieron agraciadas con la alianza. Su segundo desposorio extático fue con el padre Gracián en presencia de Jesús: "Tomónos el Señor las manos derechas y juntólas y díjome: "Que éste, quería tomase en su lugar mientras viviese, y que entrambos nos conformásemos en todo, porque convenía así"" (Relaciones Espirituales, capítulo 39). En cuanto a su protagonismo de acciones milagrosas, la monja Teresa de Jesús se limitó a albergar la 53

LIBROS

"Uno de sus mayores méritos literarios es el haber legado a la posteridad el Libro de la Vida, una especie de autobiografía espiritual, que tuvo que redactar en dos ocasiones e incluso la segunda versión fue motivo de acusación ante el tribunal de la Inquisición" convicción milagrosa de haber anticipado el tránsito de algunas personas amigas o familiares del purgatorio al cielo. Nunca afirmó haber levitado, aunque sí haber hecho "vuelos del espíritu", entendiendo el espíritu como una especie de alma de rango superior. Siempre se mostró hostil a los ayunos a ultranza así como a todo fenómeno religioso expuesto a la contemplación de los demás como la 54

reproducción de los estigmas cutáneos de la Pasión de Cristo. Los últimos veinte años de su vida, fallece a los 67 años, los dedica a fundar conventos y escribir libros. Por indicación de su confesor de turno llegó a escribir libros sin que se le permitiese publicar en vida ni uno solo. Algunos fueron condenados a la hoguera por el mismo confesor. Uno de sus mayores méritos literarios es el haber legado a la posteridad el Libro de la Vida, una especie de autobiografía espiritual, que tuvo que redactar en dos ocasiones e incluso la segunda versión fue motivo de acusación ante el tribunal de la Inquisición. Un libro que recoge las confidencias de la monja a sus sucesivos confesores a lo largo de 22 años, con algunos fragmentos escritos en tercera persona, como si no se tratase de ella misma, lleva por título Relaciones espirituales dirigidas a sus confesores. La obra teresiana más comprometida y atrevida es la llamada Cantares, o también Conceptos del amor de Dios, texto intertextualizado, más que inspirado en el libro judío atribuido al rey Salomón, El Cantar de los Cantares, obra muy simbólica, utilizada por los judíos tanto para cantar a Dios como para celebrar banquetes de boda, con un argumento basado en el amor entre un pastor y una pastora. La traducción de este libro judío había llevado anteriormente a fray Luis de León a permanecer confinado cuatro años en las mazmorras de la Inquisición. Su libro más valorado desde la teología y la mística es Las Moradas, popularmente conocido como "El castillo interior" o "El castillo encantado" escrito a los 62 años.

LIBROS

En los últimos veinte años de su vida la madre Teresa de Jesús, sin descuidar su actividad literaria, se entregó a la fundación de nuevos conventos obedeciendo un mandato de Dios. Sus conventos eran radicalmente distintos del de la Encarnación, al que ella llamaba Babilonia, toda vez que tenían una capacidad reducida, para albergar no más de trece monjas, y se sujetaban a la severa Regla Primitiva, que prescribía la plena entrega a un régimen de oración y meditación. Llegó a fundar dieciséis conventos femeninos en un clima bélico de confrontación con los Carmelitas Calzados y la autoridad eclesial. Gracias al apoyo prestado por el rey Felipe II, la lucha con los Calzados culminó con el reconocimiento de la Comunidad de los Carmelitas Descalzos como una provincia independiente. En esta confrontación bélica exhibió la madre Teresa de Jesús, con mayor lucidez que nunca, una personalidad resiliente, o sea una mentalidad crecida ante la adversidad. ORACIÓN Y MEDITACIÓN Para protegerse contra el hostigamiento de la Inquisición, primero familiar y después personal, procuró elegir a sus confesores o directores espirituales entre personas del alto clero o consultores de la Inquisición, al modo de una "identificación con el adversario". El acoso se redobló en los últimos años de su vida. Fue entonces atacada en su línea de flotación, o sea en sus actividades básicas: En cuanto escritora, acusada de erasmista o luterana. En cuanto mística, acusada de alumbrada. En cuanto maestra de monjas, acusada de actos

de brujería. - En cuanto confidente del padre Gracián, acusada de deshonesta. Fue recluida en un convento varias veces. Tal vez encarcelada en Sevilla durante un breve tiempo. Lo más penoso para ella fue la amenaza inquisitorial reiterada. Se decía por doquier: esta monja termina en la hoguera de la Inquisición. Si no fue así, se debió a la protección que la dispensó el Consejo Central. Es de resaltar que nunca fue acusada de criptojudía, toda vez que nadie llegó a conocer su ascendencia hebrea. A la luz de su vida, la monja Teresa de Jesús no sólo ha sido la primera escritora española y la mística teísta hispánica paradigmática sino una abanderada de la libertad personal y una adelantada en la defensa de los derechos de la mujer. En suma, nos encontramos ante una vida con dos recorridos: el primero lo ocupa una víctima inocente atormentada por las amenazas del infierno y la Inquisición y frustrada por un ambiente conventual desespiritualizado y dominado por los prejuicios sociales más elementales; el segundo recorrido pertenece a una mujer que lejos de dejarse llevar por el victimismo, se manifiesta como una persona capaz de reconquistar su libertad personal y construir su propia vida. El salto metamorfoseante fue tremendo: de ser una criatura maltratada por la vida a ser una criatura dueña de sus actos que construye su vida. La articulación entre ambos recorridos es una metamorfosis de la magnitud reflejada por Stefan Zweig como "la embriaguez de la metamorfosis". Pero una metamorfosis no constituida como un hecho casual, sino como el producto de la reconquista de la libertad personal responsable, obra de una mujer resiliente excepcional.

"A la luz de su vida, la monja Teresa de Jesús no sólo ha sido la primera escritora española y la mística teísta hispánica paradigmática sino una abanderada de la libertad personal y una adelantada en la defensa de los derechos de la mujer" 55

CPHI Worl

La industria farmacĂŠutica, tras un cambio en el modelo de negocio 56

dwide 2013 El pasado mes de octubre se celebró en Frankfurt la CPhI Worldwide, que está considerada como la exposición más importante y mayor de la industria. CPhI impulsa el crecimiento y la innovación en cada paso de la cadena de suministro global de productos farmacéuticos desde su desarrollo hasta alcanzar el producto final. A través de conferencias, exposiciones y comunidades online, CPhI reúne a más de cien mil profesionales farmacéuticos cada año, donde pueden identificar oportunidades de negocio y globalizarse. CPhI acoge eventos en Europa, China, India, Japón, sudeste asiático, Rusia y Sudamérica. A principios de este año, CPhI lanzó una nueva iniciativa con la introducción de su informe anual publicado en cooperación con Pharma Evolution - escrito por un panel de expertos líderes mundiales en toda la cadena de suministro de productos farmacéuticos. La intención ha sido aprovechar la posición independiente de CPhI dentro de la industria y hacer un análisis imparcial de la industria farmacéutica mundial así como ayudar a reunir diferentes perspectivas. El informe anual se nutre de ensayos de expertos q tratan futuras contingencias. Se les dio carta blanca para evaluar las prácticas actuales de la industria y examinar sus implicaciones futuras. CPhI proporciona también un directorio de proveedores y compradores online CPhI-online.com y alberga una comunidad global con noticias y análisis en PharmaEvolution.com, lanzada en febrero de 2013 y donde profesionales de todo el sector de fabricación de productos farmacéuticos

pueden compartir las mejores prácticas y cambios regulatorios sobre los ingredientes farmacéuticos y el contract manufacturing. Se trata de la nueva comunidad virtual para que profesionales del sector intercambien ideas y hagan networking en áreas clave como: formulación, APIs, excipientes, entregas, I+D, fabricación y calidad, embalaje, cumplimiento regulatorio, falsificaciones, outsourcing y gestión de la cadena de suministro. Estamos ante un recurso para que los ejecutivos farmacéuticos lo puedan emplear 365 días al año A continuación transcribimos las recomendaciones de diversos expertos: Sam Venugopal, Director, Healthcare en PricewaterhouseCoopers: "Grandes compañías farmacéuticas por desarrollar medicamentos nicho y diagnósticos asociados. "Avances técnicos en diseño y desarrollo para reducir los costos, con un modelo más colaborativo entre socios y una creciente externalización en procesos de desarrollo "Alianzas académicas con farmacéuticas y CMOs para incrementar la innovación. William Botha, Sensei, Interlean: "Creciente externalización para disminuir riesgos en procesos como el embalaje y la logística. "Mayor integración vertical cuando los riesgos son más altos (por ejemplo APIs). "Cambio de modelo de negocio hacia productos nicho. "Regulación para incrementar la atención a factores humanos volumen personal y rotación de personal. Bikash Chatterjee, Presidente y

CTO, Pharmatech Associates: "Concentrarse en mejorar el descubrimiento de fármacos y la eficacia en su desarrollo. "Las CMOs necesitan desarrollar mayores ofertas de servicios de desarrollo. "Comprensión de los requerimientos regulatorios extranjeros, más allá de la FDA, para convertirse cada vez en cada vez más conocido. "Cumplimiento de QbR en genéricos por parte de la FDA para reducir las transgresiones del GMP. Ajaz Hussain, Consultor Independiente: "Procesos de fabricación continuados para seguir creciendo, alentado por la FDA. "Medidas de fabricación CDER para ayudar a los reguladores a identificar datos demasiado buenos para ser ciertos y posibles problemas de cumplimiento. "Industria debe estar sometida a inspecciones más frecuentes de sus instalaciones extranjeras.

Más asociaciones académicas, incremento del outsourcing, más productos nicho y regulación de proveedores 57

Medicina personalizada

Pruebas génicas para un mejor diagnóstico Actualmente las técnicas de Biología Molecular han experimentado un gran avance y se encuentran disponibles, son asequibles y aportan claros beneficios en el diagnóstico, pronóstico y respuesta a tratamiento para una gran diversidad de patologías. Nos permite hoy en día diagnosticar enfermedades en etapas precoces o conocer la predisposición a padecerlas, para actuar de manera rápida y precoz. Si conocemos el pronóstico, podemos actuar de manera más o menos enérgica. La Asociación Americana del Corazón (AHA) ha establecido como Objetivo Primordial para el año 2020, mejorar la salud cardiovascular de todos los americanos reduciendo en un 20% las muertes asociadas a enfermedades cardiovasculares. En Estados Unidos se producen dos millones de infartos de miocardio al año y a través de esta iniciativa se espera prevenir alrededor de 200.000 eventos cardiovasculares anualmente, que supondría cuatro millones de eventos cardiovasculares en diez años. TEXTO: MANEL MARTÍNEZ

Las políticas de prevención salvan vidas y a un menor coste y en Gendiag apostamos desde su fundación por este planteamiento, convencidos de que se deben y pueden aplicar iniciativas que permitan hacer prevención. Por ello hemos apostado por la investigación en Medicina Personalizada creando herramientas diagnósticas que incorporan los factores genéticos - y enriquecen los parámetros clínicos- de enfermedades como las enfermedades cardiovasculares y la obesidad. . Los productos que hemos desarrollado en Gendiag incorporan un elevado nivel de innovación a nivel mundial y aportan un avance importante en la prevención y tratamiento personalizado de enfermedades de alto impacto sanitario. Cardio inCode®, identifica a los individuos con riesgo de infarto de miocardio; SudD inCode® facilita el diagnóstico de las enfermedades que pueden originar una muerte súbita cardíaca; Thrombo inCode® establece el riesgo de sufrir un evento tromboembólico y Nutri inCode®, ayuda a establecer la mejor pauta dietética adaptada a su perfil genético. Estas plataformas de análisis genético presentan un elemento relevante: El Consejo Genético Completo emitido por expertos científicos y clínicos de reconocido prestigio mundial, a partir de la información genética obtenida por los chips de ADN más los datos clínicos y bioquímicos del paciente. 58

La actividad comercial de estos productos está liderada por Ferrer inCode que, en poco más de un año de iniciar su internacionalización, ha logrado que sus productos se encuentren ya en más de 10 países de Europa, América y Asia. Actualmente, en Gendiag enfocamos el futuro en continua evolución, con proyectos en desarrollo en el campo de la fibrosis en hepatitis C, en el diagnóstico rápido del ictus y en el pronóstico de la Leucemia Linfocítica Crónica y respuesta a tratamiento. Otra línea de evolución es la reciente puesta en marcha de su Laboratorio de Diagnóstico Genético, para cubrir la demanda internacional de los servicios de diagnóstico. No cabe duda que estamos ante una disciplina imprescindible para la medicina actual y para la sostenibilidad del sistema sanitario, cuya implantación crece cada año en los países más avanzados. El sistema sanitario actual, sin unas políticas decididas de prevención innovadoras, está abocado en encontrar una solución para reducir el coste asociado a los enfermos crónicos, que precisan de hasta un 70% de los recursos sanitarios actuales. La llave de todo ello está en la incorporación de medidas de prevención basadas en la medicina personalizada y, en concreto, en la información genética de predisposición a las enfermedades, que aportarán no sólo ventajas económicas sino también una sociedad con mejor calidad de vida.

"Gendiag ha desarrollado cuatro productos durante sus primeros siete a単os de actividad y Ferrer inCode se ocupa de comercializarlos en todo el mundo" 59