tek sayfa bunların işleyiş mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır. Tipik olarak birden çok gende olan mutasyon, devamlı olarak bölünen ve hücrenin normal döngüsünden çıkmayı başarabilen ve daha sık mutasyon geçiren hücreler oluşturur. Bahsettiğimiz genetik düzenin bozulması hücrede, Şekil 1'de şematik olarak görülen kanser hücrelerine özgü hücre anomalilerinin oluşumuna neden olur. Bu anomalilerin hepsinin oluşumundan tek bir gen sorumlu değildir. Yukarıda sözünü ettiğimiz üç grup gen içerisinden birkaç genin mutasyona uğramış olması, yani mutasyonların birikmiş olması gerekir.
Onkogenlerin Tarihçesi (Geçmişten Geleceğe) Rous Sarcoma Virüs'ün (RSV) Keşfi 1909'da Rockefeller Enstitüsü'nde (New York) çalışan Peyton Rous, Plymouth Rock ırkından bir tavuktaki büyük bir tümör vakasıyla işe başlamıştı. Rous, bu kanser vakasının bu soyun diğer bireylerine de geçebildiğini ve hatta bu soydan olmayan diğer tavuklara da bulaşabildiğini 1910 yılında ispatladı ve bu tömüre “Chicken Tumor No. 1” adını koydu. 1911 yılında ise bu kansere yol açan ajanın hücre bulunmayan süzüntü ile de taşınabildiğini (süzülmeye karşı koyabilen bir ajan) kanıtladı. 1914 yılında da Murphy ve Rous bu yolla geçen tümörlerin birbiriyle aynı özellikler ortaya çıkardıklarını görmüşlerdi. Bu sonuç, bu deneylerden belki de 30-40 yıl sonra keşfedilecek olan “virüslerin genetik özellik taşıdıkları” sonucu için o zamanlarda görülememiş bir ipucuydu aslında. Rous Sarcoma virüs birkaç on yıl boyunca kanser araştırmalarının dışında tutuldu fakat yine de laboratuvarlara dağıtılan RSV soylarından gelen bilgiler çoğaldıkça ço-ğaldı. Rous'un seyahatleri boyunca RSV'nin (ileride böyle adlandırılacaktı) hep en güçlü varyantları seçilmişti. En sürpriz gelişme ise 1950'lerin sonunda bu virüsün, sanıldığının aksine memelilerde de tümör oluşturabilme yeteneğinin yenidoğan fare ve sıçanlarda keşfedilmesiydi (Svet-Moldavsky, 1957, 1958; Zilber and Kryukova, 1957, 1958; Schmidt-Ruppin 1959). RSV'nin bazı varyantlarının memelilerde
104 mayıs 2012
hükök tümör oluşumunu tetiklemesi Src transforming proteinlerinin tanımlanması, yıllar sonra anlaşılabilecek kritik bir noktaydı. (Transforming gen ve proteinler, normal hücreleri tümör hücreleri oluşturmaya yatkın hale getirirler.) RSV Üzerinde Yapılan Deneylerle İlk Onkogenlerin Keşfi (c-Src ve v-Src) Santrifüj yöntemiyle yoğunluk farkına göre saflaştırılan RSV parçacıkları, bu virüslerin nükleik asitleri hakkında bir karara varılmasını sağladı. Böylece Crawford (1960) RSV'nin RNA genomu taşıdığını gösterdi. 1969'da Huebner ve Todaro, RNA tümör virüslerinin genetik olarak aktarılabileceği keşfine dayanarak, kanser için “onkogen hipotezi”ni öne sürdüler (Bu sürece kadar RNA tümör virüsleri ile ilgili çeşitli çalışmalar olmuş ve çeşitli RNA tümör virüsleri ortaya çıkarılmıştı.). Aynı zamanda hücre içerisinde kendilerini çoğaltarak ve diğer hücrelere de yayılarak tümör dokusu oluşturan bu virüslerin transforming genler/”onkogenler” taşıdıklarını ortaya koydular (Huebner and Todaro, 1969). RSV virüsünün transformasyon için bir gen içermesi fikri o dönemde Mike Bishop ve Harold Varmus'u, virüsün çoğalma döngüsünde işlevi olmayan (Goldé, 1970; Martin, 1970; Toyoshima et al., 1970) viral Src geni üzerinde düşünmeye teşvik etti. Mike Bishop ve Harold Varmus bu genin yaşamın önceki evrelerinde hücre genomundan alınmış olabileceğini de öne sürdüler. Bu fikri incelemek amacıyla Bishop-Varmus laboratuvarında çalışan Dominique Stehelin bu hipotezi inceledi ve viral Src (v-Src) genlerinin gerçekten de hücresel bir orijini (c-Src) olduğunu keşfetti (Stehelin et al., 1976). Böylece tümör oluşturan retrovirüslerin neden genelde belli bir türe özgü olduğu da anlaşıldı. Daha sonraları proto-onkogen kavramı yeni bir gen türünü tanımlamak için Huebner and Todaro tarafından icat edildi! Proto-onkogen kavramını, onkogen kavramından ayırabilmek ve onkogenlerin öncülü olduklarını belirtebilmek için büyük uğraşlar sonucu (!) icat ettiler (Ibaet al., 1984; Parker et al., 1984; Shalloway et al., 1984).