El1305

MEDICO e BAMBINO - PAGINE ELETTRONICHE

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Maggio 2013

MEDICO E BAMBINO PAGINE ELETTRONICHE RICERCA

Efficacia anestetica del LAT gel per ferite superficiali in una popolazione pediatrica. Già fatto?!

ELISA BENELLI1, DAVIDE ZANON2, SILVIA BRESSAN3, GIULIA FACCHINA1, KATY VECCHIATO1, SARA PUSCEDDU4, ELENA NERI5, RITA GIORGI5, CLAUDIO GERMANI5 1

Clinica Pediatrica, IRCCS Materno-Infantile “Burlo Garofolo”, Università di Trieste

2

Farmacia, 5Pronto Soccorso, IRCCS Materno-Infantile “Burlo Garofolo”, Trieste

3

Dipartimento della salute della donna e del bambino, Pronto Soccorso, Università di Padova

4

Clinica Pediatrica, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Cagliari Indirizzo per corrispondenza: elisa.benelli@gmail.com

The anaesthetic effectiveness of LAT gel on laceration in a paediatric population Key words: LAT gel, Lacerations, Local anaesthesia

Abstract

Riassunto Introduzione Materiali e metodi Risultati Discussione Bibliografia

Background - Local anaesthesia for lacerations is obtained by perlesional injections of lidocaine, which are painful. Ready-made anaesthetic gels that can be directly put on the laceration with no pain and that have anaesthetic and haemostatic power are available. Among these, LAT gel (lidocaine 4%, adrenaline 0.05%, tetracaine 0.5%) was found to be safe and effective.

Materials and Methods - Safety and efficacy of LAT gel were tested in all children with skin lacerations, not involving the mucosa, who came to the Emergency Unit of Burlo Garofolo in Trieste. The suture was performed between 30 and 40 minutes after the application of LAT gel. Children, parents and operator’s pain, the need of supplemental anaesthesia and the use of distraction techniques were recorded.

Results - 77 children, of whom 1 child was excluded because LAT gel was left on the laceration for only 10 minutes, were evaluated. In the remnant children the effectiveness of LAT gel was very high: parent and operator’s pain was VAS = 2.3 and children’s pain VAS = 2.7. In the cases recorded, 93.5% of patients did not need injective anaesthesia (71/76). Only 5 patients need supplemental anaesthesia: 2 had heel lacerations, 1 finger laceration and the last 2 cases reported a high VAS score during suture (although the same VAS score was reported after injective anaesthesia).

Conclusions - LAT gel is effective and safe in topical anaesthesia for facial, scalp, leg and arm lacerations, whereas its efficacy seems to be lower in sole and finger lacerations.

RIASSUNTO Introduzione - L’anestesia locale di ferite superficiali è usualmente effettuata tramite iniezioni perilesionali di lidocaina, tecnica di per sé dolorosa. Sono però disponibili gel anestetici che si

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applicano direttamente sulla ferita, in modo indolore, e che creano analgesia ed emostasi. Tra questi, il LAT gel (lidocaina 4%, adrenalina 0,05%, tetracaina 0,5%) è risultato essere molto sicuro ed efficace.

Materiali e Metodi - Abbiamo arruolato tutti i bambini con ferita superficiale, non coinvolgente le mucose, referenti al Pronto Soccorso del Burlo Garofolo di Trieste. La sutura è stata eseguita tra 30 e 40 minuti dall’applicazione del gel. È stato valutato il dolore percepito durante la sutura da paziente, genitore e operatore, la necessità di anestesia supplementare e l’eventuale ricorso a tecniche di distrazione.

Risultati - Abbiamo arruolato 77 bambini; di questi uno è stato escluso in quanto il LAT gel è stato mantenuto in sede per soli 10 minuti. Nei rimanenti 76 l’efficacia del LAT gel è stata alta: il dolore è risultato essere mediamente VAS (Visual Analogic Scale - scala analogica visiva) = 2,3 (per genitori e operatori) e VAS = 2,7 per i pazienti. Nella nostra casistica il LAT gel, ha permesso di evitare il 93,5% di anestesie iniettive (71/76). In particolare dei 5 casi che hanno necessitato di anestesia supplementare, 2 presentavano la ferita a livello del tallone, 1 a livello del dito della mano e nei rimanenti 2 il dolore avvertito durante sutura era pari a VAS = 9-10 (in questi ultimi tuttavia il grado di dolore non è diminuito neppure dopo anestesia iniettiva perilesionale).

Conclusioni - Il LAT gel è una tecnica efficace e sicura per l’anestesia locale di ferite a livello di volto, cuoio capelluto e arti; mentre la sua efficacia appare minore a livello della pianta del piede e delle dita.

INTRODUZIONE Le ferite superficiali richiedenti sutura sono frequentemente causa di accesso in Pronto Soccorso e l’uso di anestetici locali è quindi una tecnica molto diffusa. Il metodo attualmente più utilizzato è l’iniezione perilesionale di lidocaina, tecnica di per sé dolorosa e che spesso induce ansia e timore, soprattutto nei piccoli pazienti. È ormai un’opzione consolidata l’aggiunta, alla soluzione di lidocaina, di bicarbonato, nel tentativo di ridurre la sensazione di bruciore legata all’iniezione della lidocaina stessa. In letteratura vi sono molteplici evidenze dell’efficacia e della sicurezza di questo approccio1 che è in effetti largamente usato nella pratica clinica ma che non evita il dolore e l’ansia derivante ai piccoli pazienti a seguito del’iniezione.

Da tempo però sono disponibili gel anestetici che si applicano direttamente sulla ferita, in modo indolore, e che creano, analogamente alle iniezione di lidocaina, analgesia ed emostasi.

Recentemente un importante lavoro di revisione della Cochrane1 ha confermato che questi prodotti possono essere considerati una valida alternativa all’iniezione perilesionale di lidocaina. La sicurezza di queste formulazioni è testimoniata dal fatto che tra i 1713 pazienti, inclusi nella revisione Cochrane, che hanno ricevuto un anestetico topico non vi è stata alcuna reazione grave; l’unico effetto avverso riportato è stato una reazione cutanea limitata alla sede dell’applicazione dell’anestetico, che ha risposto alla terapia antistaminica. Effetti collaterali gravi di queste formulazioni sono riportati in letteratura solo aneddoticamente a seguito dell’uso improprio di queste sostanze. Tra questi ricordiamo l’insorgenza di una crisi epilettica correlata all’uso del TAC gel, che contiene tetracaina, adrenalina e cocaina, su un’ustione2 e la morte di un lattante di 7 mesi che si è leccato il labbro superiore dove erano stati applicati 10 ml di TAC gel3 , con successivo contatto del gel con la mucosa orale e nasale.

Tra gli anestetici topici disponibili, il LAT gel (lidocaina 4%, adrenalina 0,05% e tetracaina 0,5%) è risultato essere una formulazione molto efficace: già nel 1997, infatti, Ernst e coll.4 avevano dimostrato che non vi è differenza significativa nel dolore percepito durante la sutura tra i pazienti che ricevono anestesia con lidocaina e quelli con LAT gel ma vi è, dall’altro lato, un’importante riduzione del dolore percepito durante l’applicazione dell’anestesia stessa nei pazienti che ricevevano LAT gel rispetto a quelli che ricevono iniezione peri lesionale di lidocaina. Altri studi hanno successivamente confermato la sua efficacia anestetica in ferite di volto e cuoio capelluto5, mentre il suo uso in caso di ferite nelle aree con vascolarizzazione terminale (ad esempio dita) era sconsigliato. Tuttavia più recentemente un altro lavoro ha confermato la sua sicurezza anche in ferite a livello delle dita delle mani6, per cui attualmente non vi è alcuna controindicazione a usare il LAT gel in questo contesto. Questa formulazione sembrerebbe essere priva di tossicità in quanto nessuno dei 358 pazienti, riportati nella revisione Cochrane2, che hanno ricevuto il LAT gel ha sviluppato alcun effetto collaterale. Più in dettaglio, uno studio randomizzato controllato in doppio cieco7 ha dimostrato che non vi è

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nessuna differenza significativa nel numero di infezioni cutanee nel gruppo che ha usato il LAT gel rispetto al gruppo a cui era stato applicato un placebo, prima dell’esecuzione dell’anestesia perilesionale con lidocaina.

La sua grande utilità risiede nel fatto che può essere applicato direttamente sulla ferita, tranne a livello delle mucose, e che garantisce analgesia cutanea ed emostasi (confronta Figura 1 e 2) dopo soli 30 minuti dall’applicazione.

Figura 1. Ferita al cuoio capelluto: aspetto della ferita appena applicato il LAT gel.

Figura 2. Aspetto della ferita 30 minuti dopo l’applicazione del LAT gel.

MATERIALI E METODI Abbiamo testato la sua efficacia, nel PS del Burlo Garofolo di Trieste, usando il LAT gel in tutti i bambini che presentavano una ferita superficiale, non coinvolgente le mucose, richiedente sutura.

Il LAT gel è stato prodotto dai nostri farmacisti, con un costo di 0,25 euro a dose. La formulazione è nel complesso abbastanza semplice, trattandosi di sostanze con un’elevata solubilità in ambiente acquoso, esse devono essere sciolte una alla volta sotto agitazione, nel volume di acqua necessario. L’agente gelificante migliore è l’idrossietilcellulosa ad alta viscosità, che deve essere aggiunta alla fine, dopo la completa dissoluzione dei principi attivi. È fondamentale ricordare che la soluzione non dev’essere riscaldata onde evitare di degradare l’adrenalina e, data l’elevata bagnabilità dell’idrossietilcellulosa, quest’ultima dev’essere aggiunta alla soluzione un po’ alla volta, avendo cura di aspettare la completa dissoluzione prima di aggiungerne dell’altra. La preparazione va quindi conservata ad una temperatura compresa tra i 2-8 °C, in questo modo il gel mantiene una buona consistenza e se si aggiunge del conservante (i.e.: nipagina sodica) la preparazione ha una validità di tre mesi (altrimenti la

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validità non deve superare i 30 giorni NBP FUXII). Il contenitore finale può essere una siringa da 5 ml, oppure un tubetto in alluminio di analogo volume, nel primo caso è necessario coprire la siringa fino al momento dell’uso, in modo da proteggere il contenuto dalla luce.

La sutura è stata eseguita almeno dopo 30 minuti dall’applicazione di 3-5 ml di LAT gel sulla lesione e comunque previa verifica dell’analgesia della zona lesa; il gel è stato mantenuto in sede al massimo 40 minuti. Sono state escluse tutte le ferite superficiali a livello di naso ed orecchio (per presenza di tessuto cartilagineo con vascolarizzazione terminale) e quelle coinvolgenti le mucose. Il LAT gel è stato applicato a livello delle dita delle mani solo nei bambini più grandi e collaboranti, per evitare che il bimbo accidentalmente potesse far venire a contatto il gel con la mucosa orale. È stato valutato il grado di dolore percepito durante la sutura, da parte del paziente (se di età inferiore o uguale ai 3 anni con scala FLACC, se d’età compresa tra 4 e 7 anni con scala Wong Baker, se d’età uguale o superiore a 8 anni con scala VAS), di un genitore e dell’operatore (con scala VAS). Inoltre è stata annotata la necessità di terapia analgesica supplementare e l’eventuale ricorso a tecniche di distrazione.

RISULTATI Abbiamo arruolato 77 bambini di età compresa tra i 3 ed i 17 anni d’età con ferite superficiali, non coinvolgenti le mucose. Le ferite erano localizzate nel 51% dei casi (39/77) sul volto o cuoio capelluto, nel 18% (14/77) all’arto superiore, nel 25% (19/77) all’arto inferiore e nel 6% ai piedi (5/77). Tra i pazienti arruolati uno è stato escluso perché in questo caso il LAT gel non era stato mantenuto in sede il tempo necessario.

Figura 3. Nello studio sono stati arruolati 77 pazienti; di questi 1 è stato escluso perché il LAT gel è stato tenuto in sede solo 10 minuti. Dei 76 pazienti rimanenti, 5 hanno necessitato di anestesia supplementare (6,5%).

Nei rimanenti 76 pazienti l’efficacia del LAT gel è stata elevata, permettendo di risparmiare l’anestesia iniettiva con lidocaina nel 93,5% dei bambini considerati (Figura 3). In particolare, 2 dei 5 casi che hanno necessitato di anestesia supplementare presentavano la ferita a livello del tallone e uno a livello del dito della mano. I rimanenti due casi riguardavano bambini piccoli (4 e 7 anni rispettivamente), i quali hanno riportato durante la sutura dolore elevato (VAS 9-10) sia dopo anestesia con LAT che con iniezione perilesionale lidocaina. In questi casi probabilmente la componente emotivo comportamentale è stata predominante rispetto alla nocicettiva.

Il valore medio di VAS avvertito durante la sutura è stato paragonabile, indipendentemente dall’uso di tecniche di distrazione: il grado di dolore provato nei pazienti è risultato essere mediamente VAS = 2,2 per operatori, VAS = 2,4 per genitori e VAS = 2,7 per i pazienti.

Analogamente ai nostri dati, in letteratura il valore medio di dolore percepito dai pazienti e

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dagli operatori è molto basso: nel lavoro di Ernst5 il dolore medio, valutato con scala VAS, si aggira attorno allo zero in entrambe la categorie.

DISCUSSIONE Nel nostro caso, dunque, il LAT gel, se applicato correttamente, ha permesso di evitare l’uso di anestesia iniettiva in più del 90% dei casi di sutura di ferite. Abbiamo però notato che il LAT gel non è efficace se applicato a livello della pianta del piede, in quanto in tutti e 2 i casi di sutura in tale sede abbiamo dovuto ricorrere all’anestesia aggiuntiva. Presupponiamo che ciò sia conseguenza del maggior spessore della cute a questo livello.

Invece tra gli 8 pazienti con ferita a livello delle dita di mani e piedi, solo uno ha necessitato di anestesia supplementare con iniezione perilesionale di lidocaina (12%). Questo caso riguardava un ragazzino di 12 anni con ferita profonda circa 1 cm, localizzata a livello della falange media del 2° dito della mano sinistra. La minor efficacia del LAT gel a livello delle dita è confermata dalla letteratura; in particolare un recente lavoro spagnolo8, ha dimostrato che tra 277 pazienti riceventi il LAT gel, i 5 (10%) che hanno necessitato di anestesia supplementare presentavano tutti una ferita a livello della mano o delle dita.

Sarebbe interessante valutare, con uno studio in doppio cieco, la differenza di efficacia anestetica tra il LAT gel e l’EMLA pomata, durante la sutura di ferite superficiali; l’uso dell’EMLA su ferite richiederebbe però l’esecuzione di un prelievo per il dosaggio della metaemoglobinemia, con aumento dello stress avvertito dal paziente e dalla famiglia e quindi una probabile scarsa adesione allo studio.

Questi risultati, seppur preliminari, confermano l’efficacia anestetica del LAT gel, già nota in letteratura per ferite di volto e cuoi capelluto; i nostri risultati rendono ragionevole pensare che il LAT gel possa essere efficace e sicuro anche in ferite di altre sedi, anche se sono necessari studi con casistica più ampia per verificare la sua efficacia, in particolare a livello della pianta del piede e delle dita.

Il suo effetto analgesico nella pratica quotidiana è talmente evidente da rendere l’atto di sutura un’operazione completamente indolore e quindi ben accetta dal bambino e dalla famiglia.

Dall’altro lato, anche per il medico la procedura è semplificata, grazie alla collaborazione che i piccoli pazienti, non più spaventati dalle prime iniezioni, sono in questo modo disposti a fornire.

Questi aspetti rendono possibile una maggior interazione tra medico e bambino/famiglia, con una maggior partecipazione all’atto terapeutico di questi ultimi e di conseguenza una riduzione dello stress legato alla procedura per tutte le persone coinvolte. Inoltre l’effetto vasocostrittore sui lembi della ferita semplifica ulteriormente per l’operatore la procedura stessa di sutura.

Queste caratteristiche, unite all’ampio profilo di sicurezza e al basso costo, rendono il LAT gel uno strumento estremamente utile nella pratica clinica, a cui appare difficile rinunciare. Nella nostra esperienza si è rivelato talmente facile da applicare, efficace e sicuro da essere ormai considerato uno standard necessario nella pratica di tutti i giorni.

Bibliografia 1. Eidelman A, Weiss JM, Baldwin CL, Enu IK, McNicol ED, Carr DB. Topical anaesthetics for repair of dermal laceration. Cochrane Database Syst Rev 2011;(6):CD005364.

2. Wehner D, Hamilton GC. Seizures following topical application of local anesthetics to burn patients.

Ann Emerg Med 1984;13:456-8.

3. Dailey RH. Fatality secondary to misuse of TAC solution. Ann Emerg Med 1988;17:159-60.

4. Ernst AA, Marvez-Valls E, Nick TG, Mills T, Minvielle L, Houry D. Topical lidocaine adrenaline tetracaine (LAT gel) versus injectable buffered lidocaine for local anesthesia in laceration repair.

West J Med 1997;167:79-81.

5. Ernst AA, Marvez E, Nick TG, Chin E, Wood, Gonzaba TW. Lidocaine adrenaline tetracaine gel versus tetracaine adrenaline cocaine gel for topical anesthesia in linear scalp and facial lacerations in children aged 5 to 17 years. Pediatrics 1995;95:255-8.

6. White NJ, Kim MK, Brousseau DC, Bergholte J, Hennes H. The anesthetic effectiveness of lidocaineadrenaline-tetracaine gel on finger lacerations. Pediatr Emerg Care 2004;20:812-5.

7. Singer AJ, Stark MJ. Pretreatment of lacerations with lidocaine, epinephrine, and tetracaine at triage: a randomized double-blind trial. Acad Emerg Med 2000;7:751-6.

8. Chipont Benabent E, García-Hermosa P, Alió y Sanz JL. Suture of skin lacerations using LAT gel (lidocaine, adrenaline, tetracaine). Arch Soc Esp Oftalmol 2001;76:505-8.

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Vuoi citare questo contributo?

E. Benelli, D. Zanon, S. Bressan, G. Facchina, K. Vecchiato, S. Pusceddu, E. Neri, R. Giorgi, C. Germani. EFFICACIA ANESTETICA DEL LAT GEL PER FERITE SUPERFICIALI IN UNA POPOLAZIONE PEDIATRICA. GIà FATTO?!. Medico e Bambino pagine elettroniche 2013; 16(5) http://www.medicoebambino.com/?id=RIC1305_10.html

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Maggio 2013

MEDICO E BAMBINO PAGINE ELETTRONICHE CASO CONTRIBUTIVO

Una colestasi senza prurito LORENZA MATARAZZO1, STEFANO MARTELOSSI1, GIUSEPPE MAGGIORE2, GIAN PAOLO CHIAFFONI3 , ALESSANDRO VENTURA1 1

IRCCS Materno-Infantile “Burlo Garofolo”, Università di Trieste

2

Dipartimento di Pediatria, Ospedale Universitario Santa Chiara, Pisa

3

UO Pediatria, Ospedale Civile, Conegliano (TV) Indirizzo per corrispondenza: lorenza.matarazzo@gmail.com

Riassunto Caso clinico Il deficit di sintesi dei sali Key words: Cholestasis, Bile acids deficiency, Cholic acid therapy biliari: di cosa si tratta?

La classificazione Abstract Bile acids deficiency is characterized by an inadequate synthesis of La terapia bile salts with accumulation of abnormal hepatotoxic metabolites and Bibliografia

Cholestasis without itching

liver damage. High levels of abnormal bile acid are found in urine.

Clinical features include jaundice without itching, hepatomegaly, poor growth and steatorrhea. The onset is often with rickets. Cholic acid replacement at a dose of 10-15 mg/kg/daily is the therapy of choice.

RIASSUNTO Il deficit di sintesi dei sali biliari è caratterizzato da una sintesi inadeguata di acidi biliari con accumulo di metaboliti anomali epatotossici e danno epatico. Livelli elevati di acidi biliari anomali possono essere riscontarti nelle urine. Clinicamente si manifesta con ittero in assenza di prurito, epatomegalia, scarsa crescita e steatorrea. Spesso l’esordio avviene con i segni di rachitismo. L’acido colico alla dose di 10-15 mg/kg/die rappresenta la terapia di scelta.

CASO CLINICO H. è una bimba di 2 anni e 8 mesi, di origine pakistana, con crescita staturo-ponderale < 3° centile, lieve sfumatura itterica in assenza di prurito, steatorrea, epatomegalia e importanti segni di rachitismo (rosario rachitico, valgismo AAII). Agli esami ematici si riscontra anemia (Hb 7,3 g/dl, MCV 62 fl), ipofosforemia (2,5 mg/dl) con calcio ai limiti inferiori della norma (8,5 mg/dl), fosfatasi alcalina e PTH elevati (FA 5250 U/l, PTH 170 pg/ml) e 25 OH D-Vitamina D3 ridotta (14,4 nmol/l). È inoltre presente una lieve ipertransaminasemia (AST 64 U/l, ALT 50 U/l, GGT 15 U/l) con modesta iperbilirubinemia (1,88 mg/dl, diretta 0,95 mg/dl). L’Rx (Figura 1) mostra polsi e metafisi distali di radio e ulna allargate con deformazione a coppa come in un quadro di rachitismo. Pensiamo si tatti di una bambina malnutrita, che non ha eseguito la profilassi con vitamina D nel Paese d’origine e che non ha un’alimentazione adeguata alla sua età (non mangia carne, i suoi pasti sono ancora caratterizzati dalla prevalenza di biberon di latte). Avviamo pertanto terapia suppletiva con ferro, calcio e vitamina D e decidiamo di

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ripetere gli esami ematici a distanza di due mesi. In questa occasione tuttavia riscontriamo un peggioramento del coinvolgimento epatico con iperbilirubinemia coniugata e ipertransaminasemia lieve-moderata con GGT normali (AST 108 U/l, ALT 84 U/l, GGT 12 U/l, bilirubina totale 1,73 g/dl, bilirubina diretta 1,52 mg/dl) a cui si aggiunge un deficit coagulativo (INR 2,64, PTT 1,72). Dosiamo inoltre la vitamina A, che risulta nella norma, e la vitamina E che invece è ridotta (rispettivamente 0,520 µg/ml vn 0,200 - 0,800 e 0,87 µg/ml vn 3,00-12,00). Avviamo terapia con vitamine liposolubili (A, D, E, K) e pensiamo che, di fronte a un quadro di colestasi moderata ma persistente con scarsa crescita e rachitismo, escluse scolasticamente cause ostruttive e metaboliche di colestasi (FC, deficit a1AT), le ipotesi diagnostiche ricadano sostanzialmente su due quadri: le colestasi intraepatiche familiari progressive (PFIC) tipo 1-2 o il deficit di sintesi degli acidi biliari (DFSB).

Dosiamo a questo punto i sali biliari plasmatici che risultano inferiori alla norma (1,3 mcmol/l, vn 2-10) e analizziamo le urine con Fast Atom Bombardment Mass Spectrometry (FAB-MS) di cui riportiamo il referto: “marcata elevazione nell’escrezione dei sali biliari solfati e glicosolfati coniugati di 3β7α diidrossi 5 colenoico acido e 3β7α12α triidrossi-5-colenoico acido con assenza completa di acidi biliari primari” (Figura 2). Questi reperti depongono per un deficit di sintesi dei sali biliari (3β idrossi ∆5C27 steroido DH deficit) che viene inoltre confermato dal riscontro di una nuova mutazione (c.1031A>G) del gene HSD3B7 all’analisi genetica. La bambina è stata pertanto posta in terapia con acido colico al dosaggio di 15 mg/kg/die.

Figura 1. Polsi e metafisi distali di radio e ulna allargate con deformazione a coppa.

Figura 2.FAB-MS su urine che mostra picchi in corrispondenza del mass/charge ratio 469, 485, 526 e 542

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(corrispondenti all’accumulo di solfati e glicosolfati coniugati di 3β7α diidrossi 5 colenoico acido e 3β7α12α triidrossi5 colenoico acido).

IL DEFICIT DI SINTESI DEI SALI BILIARI: DI COSA SI TRATTA? I deficit di sintesi dei sali biliari comprendono un gruppo di rari disordini genetici, a trasmissione autosomica recessiva, responsabili dell’1-2% delle colestasi. I sali biliari primari (colico e chenodesossicolico) sono sintetizzati dagli epatociti a partire dal colesterolo, mediante aggiunta di gruppi idrossilici e ossidazione delle catene laterali. Il sale biliare finale è una molecola di natura anfipatica a formare micelle in soluzione acquose con un versante idrofilico esterno e uno idrofobico interno. Queste caratteristiche sono necessarie per la funzione fisiologica dei sali biliari nell’assorbire i grassi dall’intestino rendendoli tuttavia pericolosi per l’integrità delle membrane cellulari durante la colestasi. La trasformazione dei Sali biliari primari ad opera dei batteri intestinali genera i sali biliari secondari ovvero il deossicolico ed il litocolico. La biotrasformazione batterica ed epatica determina infine la formazione del terzo sale biliare: l’acido ursodesossicolico. I sali biliari vanno successivamente incontro a coniugazione con taurina (25%) o glicina (75%) per aumentare la solubilità in acqua e diminuire l’abilità di attraversare le membrane cellulari. In condizioni normali la concentrazione intracellulare di sali biliari è strettamente controllata per prevenire il danno cellulare. Durante la colestasi invece, i livelli intracellulari di sali biliari aumenta con danno ai mitocondri, alterazioni delle funzioni mitocondriali ed attivazione dell’apoptosi1-5. I sali biliari sono sintetizzati dal colesterolo attraverso due vie: 1. Classica o neutrale: i metaboliti intermedi sono steroli neutri. È presente solo nel fegato e sintetizza i sali biliari primari. Lo step enzimatico principale è la modificazione del nucleo steroideo che avviene nei microsomi ed è catalizzata dalla colesterolo 7α-idrossilasi. È la via principale negli adulti.

2. Alternativa o acidica: l’ossidazione della catena laterale del colesterolo precede la modificazione del nucleo steroideo. Si formano metaboliti acidici. Questa via conduce soprattutto alla produzione di acido chenodesossicolico ed è più attiva nei bambini.

Normalmente contribuisce solo al 10% della sintesi dei sali biliari ma può aumentare in caso di patologia epatica.

I sali biliari costituiscono circa i 2/3 della bile e, grazie al circolo entero-epatico, sono assunti dal lume intestinale e trasportati al fegato dove vengono riassorbiti dagli epatociti e secreti di nuovo nella bile. In questo modo, meno del 5% dei sali biliari viene perso con le feci4,6 . I sali biliari svolgono funzioni fondamentali, per esempio sono la via principale per il catabolismo del colesterolo, promuovono la secrezione della bile e sono necessari per l’eliminazione di sostanze tossiche, compresa la bilirubina e i farmaci. Nel lume intestinale, la loro azione detergente facilita l’assorbimento dei lipidi e delle vitamine liposolubili. Nel DFSB si ha un’insufficiente produzione di sali biliari primari con formazione di metaboliti intermedi epatotossici che si accumulano come conseguenza del blocco della sintesi e possono essere identificati dalla presenza di un picco di ioni corrispondente al metabolita accumulato4,6,7. In una condizione di colestasi, senza deficit di sintesi sali biliari, gli ioni corrispondono a glico- e tauro-coniugati dei sali biliari primari e l’intensità del picco è proporzionale al grado di colestasi (Figura 3).

Quando invece vi è un deficit di sintesi dei sali biliari vi sono picchi di ioni corrispondenti ai metaboliti che si accumulano prossimalmente al blocco enzimatico. La determinazione dei valori plasmatici dei sali biliari può indicarne bassi livelli ma non distingue fra i sali biliari primari e quelli atipici. Per la diagnosi specifica di DFSB bisogna quindi ricorrere alla spettrometria di massa (la più utilizzata è la Fast Atom Bombardment Mass Spectrometry FAB-MS) che documenta la presenza di Sali biliari anomali nelle urine. Per alcune di queste forme, l’enzima è espresso nei fibroblasti e si può dosare l’attività enzimatica. La conferma diagnostica è data infine dalla ricerca delle mutazioni genetiche4,8 .

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Figura 3. FAB-MS su urine che mostra: A. Colestasi, senza deficit di sintesi sali biliari, con picchi corrispondenti a glico e tauro coniugati dei sali biliari primari; B. 3β idrossi ∆5 C27 steroido DH deficit con picchi corrispondenti all'accumulo di solfati e glicosolfati coniugati.

Il DFSB si presenta con colestasi, ittero, epatomegalia, scarsa crescita con steatorrea (malassorbimento dei lipidi e delle vitamine liposolubili) a esordio nella prima infanzia (anche neonatale). Spesso, come nel nostro caso, la malattia può esordire con le manifestazioni cliniche legate al malassorbimento e al deficit di vitamine liposolubili, senza o con minimo coinvolgimento epatico e con buona risposta alla supplementazione con vitamine A D E K. Il rachitismo, in particolare, rappresenta la manifestazione clinica d’esordio più comune9 . Il danno epatico e la colestasi si possono presentare anche nella tarda infanzia. Gli esami ematici rilevano una modesta iperbilirubinemia coniugata e ipertransaminasemia, con livelli normali di GGT, sali biliari plasmatici bassi o normali e sali biliari atipici nel plasma e nelle urine. I sali biliari facilitano il distacco delle GGT dalla membrana canalicolare ecco perché nel deficit di sintesi dei sali biliari, mancando questi ultimi, non vi è un aumento delle GGT5,7,10-12. Il quadro istologico dipende dall’età alla diagnosi e dalla velocità di progressione. Nei primi mesi di vita si ha un quadro di epatite neonatale gigantocellulare. Nella prima infanzia la trasformazione gigantocellulare può persistere con presenza di segni di danno epatico progressivo con infiammazione periportale e fibrosi. I dotti biliari sono solitamente normali.

Nell’età più avanzata si può avere un’epatite cronica con fibrosi periportale e proliferazione dei colangiociti1 .

LA CLASSIFICAZIONE DEI SALI BILIARI: DI COSA SI TRATTA? I difetti di sintesi dei Sali biliari comprendono difetti nella modificazione del nucleo o della catena laterale del colesterolo (Tabella I). La trasmissione è autosomica recessiva e per alcuni di questi difetti sono stati descritti casi familiari (fratelli nati da genitori consanguinei)11 .

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SEDE DIFETTO

ENZIMA COINVOLTO

CARATTERISTICHE

MODIFICAZIONI DEL NUCLEO STEROIDEO

1. 3β idrossi ∆5C27 steroido DH deficit (gene HSD3B7) 2. ∆3 oxisteroido 5β reduttasi deficit (gene AKR1D1) 3. Oxisterolo7α idrossilasi deficit (gene CYP7B1) 4. Difetto di colesterolo 7α idrossilasi (gene CYP7A1)

Deficit più frequente. Esordio tipico con malassorbimento, rachitismo, colestasi moderata. Presentazione anche tardiva. Danno epatico rapidamente progressivo con insufficienza epatica nell’infanzia.

La mortalità è circa del 50%.

Accumulo di metaboliti molto epatotossici con colestasi neonatale importante. Deficit dell’enzima chiave per la produzione di sali biliari con ipercolesterolemia e calcolosi della colecisti.

MODIFICAZIONI DELLA CATENA LATERALE DEL COLESTEROLO

1. Deficit di sterolo 27 idrossilasi (Xantomatosi cerebro tendinea) (gene CYP27A1) 2. Difetto di 25 idrossilasi (gene CH25H) 3. Difetto in α metilacil CoA racemasi (gene AMACR) 4. Perossisomopatie

II-III decade (diarrea, cataratta, xantomi tendinei e deficit neurologici). Deposito di colesterolo e colestanolo anomalo nei tessuti.

Anormale presenza di alcoli biliari nelle urine con bassi livelli plasmatici di sali biliari. Coinvolge sia la sintesi dei sali biliari che degli acidi grassi; sindrome di Zellweger adrenoleucodistrofia neonatale; sindrome di Refsum

Completa assenza di coniugati con glicina o taurina. Elevati livelli urinari di solfati e glicosolfati coniugati.

Tabella I. Difetti di sintesi dei sali biliari, con modificazioni del nucleo steroideo, della catena laterale e difetti di coniugazione.

DIFETTI DI CONIUGAZIONE

Deficit di acidi biliari aciltransferasi (BAAT) e acidi biliari CoA ligasi

Messaggi chiave I DFSB si presentano più comunemente con colestasi neonatale, ma anche con danno epatico cronico tardivo.

Sospettare un DFSB in caso di grave malassorbimento con rachitismo e colestasi moderata (transaminasi e bilirubina poco aumentate, GGT normali).

Una colestasi senza prurito è un deficit di sintesi dei sali biliari fino a prova contraria (sembra una PFIC ma non c'è prurito!).

La diagnosi deve essere fatta con FAB-MS che identifica i sali biliari anomali nelle urine.

La terapia con acido colico induce la regressione non solo clinica ma anche laboratoristica e istologica

Bibliografia 1. Bove KE. Liver disease caused by disorders of bile acid synthesis. Clin Liver Dis 2000;4:831-48.

2. Sundaram SS, Bove KE, Lovell MA, Sokol RJ. Mechanisms of disease: Inborn errors of bile acid synthesis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008;5:456-68.

3. Monte MJ, Marin JJ, Antelo A, Vazquez-Tato J. Bile acids: chemistry, physiology, and pathophysiology. World J Gastroenterol 2009;15:804-16.

4. Maillette de Buy Wenniger L, Beuers U. Bile salts and cholestasis. Dig Liver Dis 2010;42:409-18.

5. Clayton PT. Disorders of bile acid synthesis. J Inherit Metab Dis 2011;34:593-604.

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8. Clayton PT. Applications of mass spectrometry in the study of inborn errors of metabolism. J Inherit Metab Dis 2001;24:139-50.

9. Akobeng AK, Clayton PT, Miller V, Super M, Thomas AG. An inborn error of bile acid synthesis (3beta-hydroxy-delta5-C27-steroid dehydrogenase deficiency) presenting as malabsorption leading to rickets. Arch Dis Child 1999;80:463-5.

10. Subramaniam P, Clayton PT, Portmann BC, Mieli-Vergani G, Hadzić N. Variable clinical spectrum of the most common inborn error of bile acid metabolism--3beta-hydroxy-Delta 5-C27-steroid dehydrogenase deficiency. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50:61-6.

11. Setchell KD, Suchy FJ, Welsh MB, Zimmer-Nechemias L, Heubi J, Balistreri WF. Delta 4-3-oxosteroid 5 beta-reductase deficiency described in identical twins with neonatal hepatitis. A new inborn error in bile acid synthesis. J Clin Invest 1988;82:2148-57.

12. Haas D, Gan-Schreier H, Langhans CD, et al. Differential diagnosis in patients with suspected bile

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acid synthesis defects. World J Gastroenterol 2012;18:1067-76.

13. Clayton PT, Mills KA, Johnson AW, Barabino A, Marazzi MG. Delta 4-3-oxosteroid 5 beta-reductase deficiency: failure of ursodeoxycholic acid treatment and response to chenodeoxycholic acid plus cholic acid. Gut 1996;38:623-8.

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L. Matarazzo, S. Martelossi, G. Maggiore, G.P. Chiaffoni , A. Ventura. UNA COLESTASI SENZA PRURITO .

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Maggio 2013

MEDICO E BAMBINO PAGINE ELETTRONICHE APPUNTI DI TERAPIA

La Codeina nell’adenotonsillectomia: nuove evidenze di rischio per un vecchio farmaco VITALIA MURGIA Pediatra di famiglia, Mogliano Veneto (TV) Indirizzo per corrispondenza: vitalia.murgia@tin.it

Il lavoro di Racoosin e colleghi pubblicato su N Engl J Med1 fa riflettere sul fatto che anche i farmaci da molto presenti nel mercato e usati comunemente possono essere responsabili di rari ma gravi eventi avversi. Questo tipo di problemi non possono essere riconosciuti velocemente se la classe medica non si impegna a pubblicare i case report sugli eventi avversi.

Gli Autori evidenziano che la Food and Drug Administration (FDA) USA è stata indotta a riesaminare gli aspetti relativi alla sicurezza della codeina proprio grazie alle nuove evidenze pubblicate in letteratura.

Nell’aprile del 2012 sono stati pubblicati una serie di casi riguardanti due morti e un episodio di depressione respiratoria grave in bambini di età tra 3-5 anni, operati per apnea ostruttiva nel sonno di tonsillectomia, adenoidectomia (anche combinate) e che avevano assunto una dose standard di codeina. I due bambini deceduti erano dei metabolizzatori ultra rapidi della codeina, il terzo era un metabolizzatore estensivo (Figura 1). I segni di tossicità da morfina si sono sviluppati entro 1-2 giorni dall’inizio del trattamento. Dopo questa pubblicazione la FDA ha rivalutato la sicurezza dell’uso della codeina nei bambini a partire sia dai casi pubblicati sia da quelli segnalati tra il 1969 e il 1° maggio del 2012 nel FAERS (FDA’s Adverse Event Reporting System). La ricerca ha portato all’identificazione di 13 casi (inclusi i 3 già citati) in pazienti di età compresa tra 21 mesi e 9 anni trattati con codeina, di cui 10 morti e 3 casi di depressione respiratoria grave. Otto pazienti erano stati sottoposti ad adenotonsillectomia e 3 avevano un'infezione dell’apparato respiratorio, tutti avevano ricevuto una dose appropriata del farmaco. Sette dei 13 casi erano stati pubblicati, di questi 3 erano metabolizzatori ultrarapidi, 3 estensivi e uno probabile ultrarapido. Un’indagine anonima del Patient Safety and Quality Improvement Committee of the American Academy of Otolaryngology–Head and Neck Surgery (AAO-HNS) condotta tra gli specialisti ORL ha portato al recupero di 2 ulteriori casi di morte in bambini (3 anni e 12 anni) dopo adenotonsillectomia, entrambi metabolizzatori ultrarapidi o sospettati di esserlo per gli elevati valori di morfina post-morte.

I dati disponibili suggeriscono che il rischio è sostanziale nei soggetti sottoposti a tonsillectomia, adenoidectomia o entrambi gli interventi, pur non permettendo di escludere che condizioni di rischio si possano verificare anche in altre circostanze in cui viene usata la codeina. Il fatto che i bambini affetti da disturbi respiratori durante il sonno siano più sensibili agli oppioidi può aver enfatizzato la condizione di rischio.

Gli Autori sostengono che non è raccomandato effettuare lo screening per valutare il genotipo metabolizzatore prima dell’intervento sia perché non tutti i soggetti erano di genotipo ultrarapido sia perché il numero di bambini da esaminare sarebbe elevatissimo.

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In conclusione la pubblicazione di una serie di case report ha dato l’avvio a una nuova valutazione della sicurezza di un vecchio farmaco e, alla luce della migliore comprensione dei meccanismi genetici alla base della risposta ai farmaci, questa ha fatto emergere il bisogno di evitare la codeina dopo l’intervento di adenoidectomia o di tonsillectomia (anche combinati).

Per questo motivo la FDA ha emanato un provvedimento restrittivo sull’uso di questa sostanza in corso di adenotonsillectomia e ha anche imposto ai produttori di inserire nell’etichetta di tutti i prodotti a base di codeina un box che descrive i rischi a cui può andare incontro un bambino che è stato sottoposto a adenoidectomia o di tonsillectomia (anche combinati) e una controindicazione all’uso nel foglietto illustrativo.

METABOLISMO DELLA CODEINA

(Figura tratta da Racoosin eta 2013, modificata) L’attività della codeina dipende dalla sua conversione in morfina da parte del citocromo P-450 isoenzima 2D6 (CYP2D6). La morfina è poi metabolizzata nel suo attivo morfina-6-glucuronide ad opera della UDP-glucuroniltransferasi 2B7. Il gene che codifica CYP2D6 ha molte varianti genetiche che influenzano la quantità di codeina che viene convertita in forma attiva e che determinano una variabilità di effetto del farmaco. I pazienti con un normale livello di CYP2D6 rappresentano il 75-92% della popolazione e vengono chiamati metabolizzatori estensivi. Al livello più basso stanno i metabolizzatori lenti (5-10% della popolazione) che non hanno alleli funzionali e che producono poca o nulla morfina a partire dalla codeina. All'estremo opposto stanno i metabolizzatori ultrarapidi (1% tra i cinesi, circa 15% in Medio Oriente e Africa) che hanno due o più alleli funzionali e che possono convertire la codeina in notevoli quantità di morfina. Effetti tossici clinicamente significativi legati all'assunzione di oppioidi erano stati già riportati nei metabolizzatori ultrarapidi lasciando intendere che gli effetti tossici della codeina possono essere, almeno in parte, legati al genotipo.

Bibliografia 1. Racoosin JA, Roberson DW, Pacanowski MA, Nielsen DR. New Evidence about an Old Drug - Risk with Codeine after Adenotonsillectomy. N Engl J Med. 2013 Apr 24. [Epub ahead of print]

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V. Murgia. LA CODEINA NELL’ADENOTONSILLECTOMIA: NUOVE EVIDENZE DI RISCHIO PER UN VECCHIO FARMACO. Medico e Bambino pagine elettroniche 2013; 16(5) http://www.medicoebambino.com/?id=AP1305_10.html

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Maggio 2013

MEDICO E BAMBINO PAGINE ELETTRONICHE I POSTER DEGLI SPECIALIZZANDI

Lupus in fabula S. VENEZIA, M. CORRADI, S. OSMI, C. GRECO, N. CARANO Dipartimento Materno-Infantile, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma

F., 11 anni, è giunta alla nostra attenzione per astenia, dolori articolari diffusi, dolore toracico e depressione del tono dell'umore da circa 2 mesi. Inoltre la bambina presentava da circa 1 settimana febbricola serotina (TC max 37,5 °C) e cefalea. Dall’anamnesi patologica emergono inoltre, difficoltà di concentrazione, di apprendimento e relazionali nell’ultimo anno.

All’ingresso F. si presenta in buone condizioni generali, apiretica, all’obiettività polmonare MV ridotto diffusamente, senza rumori patologici aggiunti. Si riscontrano linfonodi palpabili laterocervicali, ascellari e inguinali e iperemia faringea. La restante obiettività risulta nella norma. Gli esami ematochimici mostrano un aumento degli indici di flogosi (VES 110 mm, PCR 41,90 mg/dl), lieve anemia (Hb 10,9 g/dl, Fe 22 ug/dl, ferritina 279 ng/ml, test di Coombs positivo), lieve linfopenia (L 1530/ul), ipergammaglobulinemia (35,7%), IgG 3760 mg/dl, IgA 335 mg/dl, IgM 275 mg/dl, diminuzione delle frazioni C3 e C4 del complemento (C3 76 mg/dl, C4 8,6 mg/dl), positività di ANA, n-DNA, LAC, TAS 693 UI/ml, Streptozyme test positivo 1/1000, funzionalità tiroidea e funzionalità renale nella norma. Sono stati eseguiti esami infettivologici con riscontro di IgM per CMV e IgM e IgG per Adenovirus. Inoltre il tampone faringeo è risultato positivo per streptococco β-emolitico di gruppo A. Esame urine completo, albuminuria, creatinina urinaria e proteinuria su urine delle 24 ore sono risultati nella norma.

A completamento diagnostico sono stati eseguiti: ecocardiografia che ha evidenziato una vegetazione sul margine libero del lembo posteriore mitralico (5 mm), lieve insufficienza mitralica e minimo versamento pericardico (1,8 mm lungo la parete libera del ventricolo sinistro), ecografia addome con riscontro di 3 linfonodi all’ilo epatico di 1,5 cm, 1,3 cm e 2,5 cm, Rx torace e scintigrafia articolare risultati negativi. Inoltre è stata eseguita RM encefalo con riscontro di diverse aree di alterato segnale in sede fronto-parietale bilaterale, ampliamento degli spazi perivascolari in sede centrale e periferica e puntiformi depositi paramagnetici in sede iuxtacorticale frontale anteriore e parietale omolaterale e visita oculistica che evidenziava blefarite anteriore. L’insieme dei dati clinici (sintomatologia neuropsichiatrica e artralgica associati a febbricola episodica) e strumentali (evidenza di coinvolgimento neurologico e di interessamento cardiaco) ha portato a formulare il forte sospetto diagnostico di Lupus Eritematoso Sistemico Giovanile (LESG); ipotesi supportata dalla presenza di alterazioni laboratoristiche ematologiche (riscontro di anemia e leucopenia) e di anomalie immunologiche (positività degli anticorpi anti-nDNA, anti-nucleo e anti-cardiolipina) tipiche del LESG. È stato pertanto eseguito un bolo da 120 mg di metilpredisolone ed è stata intrapresa terapia per os con amoxicillina + acido clavulanico, prednisone (25 mg/die), lansoprazolo e paracetamolo al bisogno con progressivo miglioramento del quadro clinico.

Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una patologia autoimmune multisistemica caratterizzata da un’estesa infiammazione dei vasi e del tessuto connettivo, ad eziologia sconosciuta, che colpisce prevalentemente il sesso femminile (rapporto femmine: maschi 9:1 dopo i sedici anni); ha una incidenza di 50-70 casi per milione di abitanti. Sono coinvolti nella patogenesi fattori di tipo genetico (HLA), di tipo ormonale (estrogeni), di tipo ambientale e immunologico. La diagnosi di LESG è basata sulla positività di almeno quattro dei seguenti

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criteri (anche non contemporaneamente) (Criteri A.R.A: rivisitati nel 1997): rash a farfalla, rash discoide, fotosensibilità, ulcere orali e orofaringee, artrite non erosiva che interessa almeno due articolazioni, sierositi (pleuropericarditi), nefropatia, (proteinuria persistente > 0,5 g/24 h, sedimento patologico) neuropatia (crisi epilettiche, convulsioni, psicosi), disordini ematologici (anemia emolitica Hb <12 gr/dl, leucopenia GB < 4000/ul, linfopenia L < 1500/ul), disordini immunologici (presenza di ANA, ab-antidsDNA, ab-antiSm). Il 15% dei casi di LESG si manifesta prima dei 16 anni d’età con un rapporto M:F di 4,5-6:1. Il 20% dei casi ha un esordio clinico prima dei 10 anni. Le manifestazioni cliniche sono estremamente polimorfe ed il decorso imprevedibile. L’esordio del LES pediatrico di solito è caratterizzato da artralgie, rash malare, febbre e malessere, ma può esordire anche con manifestazioni atipiche come tetraplegia, parotite, tosse persistente o dolori addominali. Il LES pediatrico si differenzia da quello dell’adulto per un coinvolgimento renale più esteso e più frequente e manifestazioni ematologiche e neurologiche più gravi.

Il nostro caso, in cui l’esordio della malattia (difficoltà di concentrazione, d’apprendimento e relazionali) è espressione dell’interessamento del SNC causato dalla vasculopatia lupica (danno diretto delle cellule e indebolimento della BEE che permette il passaggio autoanticorpale), e dell’aggressione delle strutture nervose da parte degli autoanticorpi, costituisce un evento raro in età pediatrica.

tratto da: Le Giornate di Medico e Bambino Lecce, 4-5 maggio 2012

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S. Venezia, M. Corradi, S. Osmi, C. Greco, N. Carano. LUPUS IN FABULA . Medico e Bambino pagine elettroniche 2013; 16(5) http://www.medicoebambino.com/?id=PSR1305_10.html

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BRIC e PFIC 2 un continuum tra genotipo e fenotipo?

SILVIA GHIONE, MARIA ELISA DI CICCO, FRANCESCA MOSCUZZA, GLORIA ROSSI, MARTA SEGRETO, GIULIA MARSALLI, GIUSEPPE MAGGIORE Divisione di Pediatria 2, Dipartimento di Medicina della Procreazione e della Età Evolutiva, Università di Pisa

La colestasi benigna ricorrente (BRIC) è molto rara in età pediatrica e talora fenotipicamente correlata a quadri clinici più severi tipici della colestasi progressiva familiare intraepatica (PFIC). N, a 14 anni e 9 mesi, ci consulta per ittero e prurito. Dopo un episodio di colestasi a 6 settimane di vita e un intervallo libero fino ai 13 anni, in seguito ad una virosi delle prime vie aeree manifesta ittero, prurito ed astenia. All’ingresso, lo stato nutrizionale è scadente, il peso è < 3°c la statura al 20°c. L’ittero è intenso e generalizzato, le urine sono scure, le feci ipocoliche ed esiste una epatomegalia omogenea di consistenza aumentata. L’iperbilirubinemia è severa, prevalentemente diretta (bilirubina totale/diretta 16,4/13,9 mg/dl), con minima epatocitolisi (AST 1,5 x N, ALT 1,2 x N), GGT persistentemente normali ed acidi biliari molto elevati (469 µmol/l). La biopsia epatica mostra una colestasi lobulare ed un modesto infiltrato linfocitario in assenza di fibrosi. La ricerca di mutazioni per i geni ATP8B1 e ABCB11 evidenzia una eterozigosi composita per 2 mutazioni relative ad ABCB11, p.E135K e p.L1099LfsX38 e un polimorfismo p.V444A in omozigosi. La diagnosi è quella di BRIC2. Una terapia con acido ursodesossicolico (32 mg/kg/die) e rifampicina (7 mg/kg/die) associata ad una supplementazione in vitamine liposolubili, è efficace sul prurito, meno sull’astenia, sullo stato di nutrizione e sull’iperbilirubinemia, che, comunque in lenta riduzione, a 12 mesi dall’esordio rimane 4,5 mg/dl con gli acidi biliari totali ancora a 267,1 µmol/l. Mutazioni severe di ABCB11 producono proteine BSEP disfunzionanti responsabili quadri clinici caratteristici della PFIC 2, mentre mutazioni che non colpiscono i siti fondamentali della proteina sono associate alla BRIC 2. La combinazione di 2 mutazioni con un polimorfismo noto come fattore di rischio in corso di colestasi gravidica e la lenta regressione della colestasi, suggeriscono la presenza di un fenotipo di transizione tra BRIC 2 e PFIC 2 nel nostro paziente.

tratto da: Le Giornate di Medico e Bambino Lecce, 4-5 maggio 2012

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S. Ghione, M.E. Di Cicco, F. Moscuzza, G. Rossi, M. Segreto, G. Marsalli, G. Maggiore. BRIC E PFIC 2 UN CONTINUUM TRA GENOTIPO E FENOTIPO?. Medico e Bambino pagine elettroniche 2013; 16(5) http://www.medicoebambino.com/?id=PSR1305_20.html

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Maggio 2013

MEDICO E BAMBINO PAGINE ELETTRONICHE I POSTER DEGLI SPECIALIZZANDI

Buchi in testa ELISA PANONTIN1, META STARC1, ELENA ALBERINI2 1

Scuola di Specializzazione in Pediatria, 2Struttura Complessa di Neuropsichiatria Infantile e Neurologia Pediatrica, IRCCS Materno-Infantile “Burlo Garofolo”, Università di Trieste

Ares, 3 anni, è arrivato in PS una domenica pomeriggio perché dalla mattina non camminava bene. La madre raccontava che cadeva spesso quando si appoggiava sulla gamba destra e che non muoveva bene nemmeno il braccio destro. Circa 6 mesi prima aveva presentato due episodi simili a risoluzione spontanea nell’arco di 24 ore. Una settimana prima aveva avuto una virosi respiratoria. Effettivamente il bambino camminava trascinando ed extraruotando l’arto inferiore destro, mentre muoveva senza problemi gli arti superiori. Non era sofferente, la mobilizzazione della gamba destra non evocava dolore. Aveva un evidente deficit di forza all’arto inferiore destro con riflessi osteo-tendinei ipoelicitabili. Nel forte sospetto di stroke cerebrale è stata eseguita subito una TC cerebrale con mezzo di contrasto che mostrava due lesioni ipodense di tipo vascolare ischemico a carico del nucleo caudato di sinistra e del centro semiovale omolaterale, diverse lesioni più piccole in sede corticale e un’evidente atrofia corticale. Alla RMN le lesioni avevano un aspetto cronico-stabilizzato e non si vedevano segni di emorragia. Gli esami ematici hanno escluso un difetto della coagulazione (Figura 1).

Figura 1. Stroke cerebrale. TC (a sinistra) e RMN (a destra).

L’ecocardio è risultato nella norma escludendo un’embolizzazione, mentre la normalità del dosaggio dell’acido lattico nel liquor rendeva improbabile l’ipotesi di una malattia mitocondriale. Anche la ricerca dei virus neurotropi su liquor è risultata negativa. A questo punto l’ipotesi più probabile era quella dell’anomalia vascolare: l’angioTC ha evidenziato una riduzione di calibro delle comunicanti anteriori, dell’origine delle arterie cerebrali media e anteriori con circoli collaterali ben visibili (Figura 2).

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Figura 2. AngioRMN

Questo quadro (poi confermato anche dall’angiografia) (Figura 3) è diagnostico di malattia di Moyamoya.

Figura 3. Caratteristico aspetto angiografico.

Il bambino è stato quindi inviato presso un centro specialistico per eseguire un intervento di rivascolarizzazione corticale indiretta: l’encefalosinangiosi mette a contatto il parenchima cerebrale con i vasi durali attraverso fori multipli praticati nelle ossa craniche (Figura 4).

Figura 4. Ricascolarizzazione diretta o indiretta

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tratto da: Le Giornate di Medico e Bambino Lecce, 4-5 maggio 2012

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E. Panontin, M. Starc, E. Alberini. BUCHI IN TESTA. Medico e Bambino pagine elettroniche 2013; 16(5) http://www.medicoebambino.com/?id=PSR1305_30.html

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MEDICO E BAMBINO PAGINE ELETTRONICHE CASI INDIMENTICABILI

Un angioma da non sottovalutare S. BERTRANDO, S. CORNACCHIONE, G. STAZZONE, M. TEI, M.G. ALAGNA, G. TURRISI, S. BADII, G. BUONOCORE Dipartimento di Pediatria, Ostetricia e Medicina della Riproduzione, Università di Siena

La sindrome di Sturge-Weber (SSW) è una malformazione vascolare congenita caratterizzata da: nevo color vino Porto, che si estende dalla fronte alla palpebra superiore, interessando talvolta l’intero emivolto, angiomatosi leptomeningea, glaucoma ipsilaterale e calcificazioni intracorticali ipsilaterali.

La malformazione vascolare leptomenigea è responsabile di crisi comiziali precoci, deficit motorio all’emisoma opposto e ritardo delle acquisizioni delle tappe dello sviluppo.

La prognosi dipende dall’estensione dell’angiomatosi cerebrale, dalla rapidità di progressione e dalla risposta al trattamento. Le sequele neurologiche, dovute a crisi epilettiche ricorrenti e a episodi di stroke, consistono in paralisi segmentali e ritardo mentale.

L’eziologia non è nota, sebbene siano state ipotizzate mutazioni a carico di proteine implicate nell’angiogenesi e nella regolazione del tono dei vasi leptomeningei e parenchimali.

La terapia anticonvulsivante e le procedure neurochirurgiche si sono dimostrate efficaci nel controllo della malattia.

CASO CLINICO V.D. di 4 mesi è giunto in ambulatorio per la comparsa di un episodio critico parziale, in apiressia, caratterizzato da scosse tonico-cloniche agli arti superiore e inferiore destro con sguardo e rima orale deviati a destra.

All’esame obiettivo veniva evidenziato angioma piano color vino Porto a livello della palpebra superiore sinistra, presente fin dalla nascita; obiettività cardiaca, toracica e addominale nei limiti; all’esame neurologico: paresi degli arti superiore e inferiore destro, riflessi osteo-tendinei ipoevocabili omolateralmente; difficoltà nei movimenti coniugati oculari verso destra, mano destra chiusa a pugno. Pertanto, il bambino è stato inviato in clinica pediatrica per le cure e gli accertamenti del caso. Durante la degenza è stato effettuato un EEG che ha mostrato una riduzione di voltaggio in regione occipito-centrale sinistra e presenza di attività parossistica in regione occipitale sinistra. La RM encefalo, seguita dallo studio angiografico, ha evidenziato alterazione del segnale della sostanza bianca fronto-parieto-occipitale sinistra con potenziamento leptomeningeo nelle suddette zone e in sede temporale, compatibile con angiomatosi. La visita oculistica ha escluso la presenza di glaucoma.

Sulla base del referto RMI e del caratteristico angioma è stata fatta diagnosi di SSW e intrapresa terapia con fenobarbital, per il controllo delle crisi, e terapia riabilitativa specifica.

A distanza di 3 mesi il bambino è tornato in ambulatorio per il follow-up di controllo e abbiamo riscontrato un parziale recupero dei deficit motori e assenza di episodi critici.

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S. Bertrando, S. Cornacchione, G. Stazzone, M. Tei, M.G. Alagna, G. Turrisi, S. Badii, G. Buonocore. UN ANGIOMA DA NON SOTTOVALUTARE. Medico e Bambino pagine elettroniche 2013; 16(5) http://www.medicoebambino.com /?id=IND1305_10.html

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MEDICO E BAMBINO PAGINE ELETTRONICHE CASI INDIMENTICABILI

Cicli da indagare (anamnesi e ancora anamnesi) A. PALADINI1, G. LA FAUCI2, M. FORNARO2, E. VALLETTA2 1

Scuola di Specializzazione in Pediatria, Università di Ferrara

2

UO di Pediatria, Ospedale G.B. Morgagni – L. Pierantoni, AUSL di Forlì

Vediamo G., 13 anni, per un quadro di grave anemia ferrocarenziale: poiché ultimamente la ragazza si lamenta di astenia e cefalea, il suo curante le prescrive alcuni esami, con riscontro di Hb 4,9 g/dl e depositi marziali depleti. La ricoveriamo, la sottoponiamo a emotrasfusione, iniziamo la terapia marziale e nel frattempo indaghiamo meglio. L’obiettività clinica è regolare. Non ci sono segni di emolisi, la conta reticolocitaria, lo striscio periferico e l’aspirato midollare sono normali.

Sierologie virali negative e antitransglutaminasi negativi. Nulla alla radiografia del torace e all’ecografia di addome e pelvi. Ripetutamente interroghiamo la ragazza e i genitori: G. ha avuto il menarca circa un anno prima; da allora presenta cicli mestruali della durata di 9 giorni circa, con febbre il primo giorno del ciclo, un consumo esorbitante di assorbenti (circa 2 pacchi nei primi 3 giorni di ciclo), assenza da scuola, necessità di sostituire biancheria del letto e vestiti quasi ogni notte. Non dismenorrea, ma astenia, pallore e cefalea sempre più importanti nel corso dei mesi. La madre non aveva mai parlato di questo al curante, perché anche lei presentava anemia ferrocarenziale dalla pubertà e caratteristiche dei cicli mestruali simili.

Quante volte abbiamo studiato la considerevole frequenza dell’anemia sideropenica nelle adolescenti e la necessità di indagare con loro la quantità e la durata dei cicli mestruali! Spesso, invece, il colloquio scivola via su questo argomento per scarsa considerazione del problema, per mancanza di tempo, per l’imbarazzo che alcune domande creano nelle ragazze e nelle madri. In questo caso la sottovalutazione del problema nella famiglia (la madre ha sempre sofferto di polimenorrea e anemia ferrocarenziale) ha ritardato ulteriormente le cose. Le mestruazioni che durano più di 8 giorni, che richiedono più di 6 assorbenti al giorno, che si accompagnano alla frequente emissione di coaguli ematici non possono essere considerate normali.

Quando si tratta di perdite uterine ematiche non dolorose, eccessive come quantità o durata, conseguenti a una immaturità dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e alla presenza, quindi, di cicli anovulatori, parliamo di emorragie uterine disfunzionali. Si presentano, in genere, nei primi due anni dopo il menarca e si osservano nel 15-20% delle adolescenti con problemi ginecologici. Occorre escludere patologie sistemiche (malattie croniche, endocrinopatie, malattie della coagulazione, soprattutto la porpora trombocitopenica idiopatica e la malattia di von Willerbrand), patologie ginecologiche, lesioni traumatiche, complicanze in corso di gravidanza.

L’approccio diagnostico deve comprendere: anamnesi accurata (anche quella familiare!!!); valutazione dei sintomi legati all’anemia (pallore, tachicardia, ipotensione, facile faticabilità, vertigini, dispnea); valutazione dell’eventuale presenza di splenomegalia, emorragie cutanee o mucose, segni di patologia tiroidea o surrenalica (gozzo, tremori, acne, seborrea, irsutismo); alcuni esami: emocromo, coagulazione, valutazione depositi marziali, esami ormonali (prolattina, androgeni, gonadotropine e funzionalità tiroidea); test di gravidanza; ecografia pelvica.

Il trattamento dipende dall’entità del sanguinamento uterino e dal valore di Hb. Nel nostro caso, la ragazza ha intrapreso terapia con estroprogestinico orale.

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Durante i 2 cicli mestruali successivi al ricovero, si è reso necessario l’uso di acido tranexamico per il persistere di importante polimenorrea. Poi, è stata meglio, i cicli sono divenuti più regolari (durata massima di 6 giorni, con flusso notevolmente ridotto, a cadenza mensile) e continua la terapia marziale e l’estroprogestinico per os.

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A. Paladini, G. La Fauci, M. Fornaro, E. Valletta. CICLI DA INDAGARE (ANAMNESI E ANCORA ANAMNESI). Medico e Bambino pagine elettroniche 2013; 16(5) http://www.medicoebambino.com/?id=IND1305_20.html