Prise en charge pratique des patients sous rituximab
Que faire en cas d’antécédent ou d’apparition de lymphomes et autres affections
hématologiques Evidence Based Medicine
Recommandations officielles
Avis des experts
Dans tous les cas, la concertation avec l’hématologue est fortement conseillée. Que faire en cas d’antécédent ? ● Antécédent de lymphome B Le rituximab peut être envisagé, les anti-TNF␣ étant contre indiqués (1, 2). ● Autres affections hématologiques • Maladies hématologiques auto-immunes : syndrome de Felty Des études ouvertes et des observations isolées suggèrent une efficacité du rituximab lors de maladies hématologiques auto-immunes (3) : syndrome d’Evans, érythroblastopénie (pure red cell aplasia), purpura thrombopénique auto-immun, purpura thrombotique thrombocytopénique, anémie hémolytique auto immune, maladie des agglutinines froides. Ces situations ne représentent donc pas des contre-indications au rituximab. En cas de syndrome de Felty, une observation rapporte l’absence d’efficacité sur la neutropénie (avec une efficacité articulaire) (4) et une autre un effet bénéfique (5) du traitement par rituximab. • Syndromes lymphoprolifératifs (leucémie lymphoide chronique, myélome multiple, maladie de Waldenström, gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS)) Le rituximab a démontré une certaine efficacité dans le traitement de ces affections hématologiques, en combinaison le plus souvent avec d’autres classes thérapeutiques (6,7,8). Il n’y a pas de données concernant le traitement par rituximab de pathologies auto immunes chez des patients avec de tels antécédents de syndrome lymphoprolifératif. • Gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS) Il ressort des arguments précédents qu’une gammapathie apparemment bénigne ne représente pas par elle-même une contre-indication absolue à l’utilisation du rituximab. Son emploi devra se faire avec l’autorisation de l’hématologue et la surveillance du taux de composant monoclonal. • Lymphoprolifération T Il n’a pas été trouvé de données dans la littérature. L’avis de l’hématologue ou de l’oncologue est nécessaire.
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Prise en charge pratique des patients sous rituximab
• Myélodysplasies et syndromes myéloprolifératifs chroniques Il n’y a pas de données concernant l’effet spécifique (risque et efficacité) du rituximab dans cette situation. • Leucémie aiguë Le rituximab a été utilisé avec succès dans le traitement de leucémies aiguës lymphoblastiques B (9). Il ressort de ces arguments que des antécédents de telles maladies hématologiques ne représentent pas a priori, de contre-indication absolue à l’utilisation du rituximab ; la décision se prendra en fonction des besoins rhumatologiques et en concertation avec l’hématologue. • Cytopénie En cas de cytopénie : neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou un nombre de plaquettes < 75 x 109 /l, la prudence est recommandée en termes d’utilisation du rituximab (RCP - résumé caractéristiques produit). Le rituximab a été utilisé sans induire de myélotoxicité chez 21 patients qui avaient eu une autogreffe de moelle osseuse et chez d’autres groupes à risque avec des réserves médullaires vraisemblablement réduites. La surveillance de l’hémogramme est recommandée après traitement par rituximab, en particulier en cas de traitement associé (immunosuppresseurs). Seules les neutropénies semblent spécifiquement liées au rituximab. Leur apparition est retardée, leur mécanisme discuté (10). Sur 356 patients atteints de lymphome non-hodgkinien ayant reçu du rituximab en monothérapie dans les essais cliniques, une leucopénie est notée dans 12,4% ; une neutropénie dans 11,2 %, une thrombopénie dans 9,6% et une anémie dans 3,7% des cas (RCP). La neutropénie paraît peu fréquente dans les indications non hématologiques. En pratique, une neutropénie inférieure à 0,7 x 109/l a été observée dans deux cas sur 43 patients traités pour des maladies auto-immunes (11). Quels sont les signes d’appel ? Les signes d’appel d’une hémopathie ou d’un lymphome sont, d’une part des signes généraux : asthénie, amaigrissement, infections récidivantes, fièvre inexpliquée, sueurs nocturnes ou syndrome hémorragique, d’autre part un syndrome tumoral : adénopathies, splénomégalie, hépatomégalie ou des douleurs osseuses, enfin des anomalies biologiques : anomalies de l’hémogramme, apparition d’un composant monoclonal. Il n’a pas été rapporté à ce jour d’induction ou d’aggravation de maladies hématologiques ou de lymphome sous traitement par rituximab, en dehors du syndrome de Kaposi.
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Conduite à tenir en cas d’apparition de symptômes ● Arrêt du rituximab, du méthotrexate et des autres traitements immunosuppresseurs ● Bilan ● Contact avec l’hématologue Quand reprendre le traitement ? À discuter en fonction du type d’atteinte hématologique, de l’activité de la maladie rhumatologique, en concertation avec l’hématologue.
Références 1) Smolen JS, Keystone EC, Emery P, Breedveld JC, Betteridge N, Burmester GR, et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:143-50. 2) Stewart M, Malkovska V, Krishnan J, Lessin L, Barth W. Lymphoma in a patient with rheumatoid arthritis receiving methotrexate treatment: successful treatment with rituximab. Ann Rheum Dis 2001;60:892-3. 3) Eisenberg R. Update on rituximab. Ann Rheum Dis 2005;64:55-7. 4) Sordet C, Gottenberg JE, Hellmich B, Kieffer P, Mariette X, Sibilia J. Lack of efficacy of rituximab in Felty’s syndrome. Ann Rheum Dis 2005;64:332-3. 5) Weinreb N, Rabinowitz A, Dellaripa PF. Beneficial response to rituximab in refractory Felty Syndrome. J Clin Rheumatol 2006;12:48. 6) Boye J, Elter T, Engert A. An overview of the current clinical use of the anti-CD 20 monoclonal antibody rituximab. Ann oncol 2003;14:520-35. 7) Treon SP, Pilarski LM, Belch AR, Kellilher A, Preffer FI, Shima Y, et al. CD-20 directed serotherapy in patients with multiple myeloma: biologic considerations and therapeutic applications. J Immunother 2002;25:72-81. 8) Zojer N, Kirchbacher K, Vesely M, Hübl W, Ludwig H. Rituximab treatment provides no clinical benefit in patients with pretreated advanced multiple myeloma. Leuk Lymphoma 2006;47:1103-9. 9) Claviez A, Eckert C, Seeger K, Schrauder A, Schrappe M, Henze G, et al. Rituximab plus chemotherapy in children with relapsed or refractory CD20-positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Haematologica 2006;91:272-3. 10) Terrier B, Ittah M, Tourneur L, Louache F, Soumelis V, Lavie F, et al. Late onset neutropenia following rituximab results from a hematopoietic lineage competition due to an excessive BAFF-induced B-cell recovery. Haematologica 2007;92:ECR10. 11) Gottenberg JE, Guillevin L, Lambotte O, Combe B, Allanore Y, Cantagrel A, et al. Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2005;64:913-20.
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