IZ SVIJETA
NOBELOVA NAGRADA ZA MEDICINU ILI FIZIOLOGIJU 2019. GODINE DINO ŠISL, dr. med. Zavod za fiziologiju MEF-a u Zagrebu
U Stockholmu je 7. litstopada Williamu G. Kaelinu Jr., Sir Peteru J. Ratcliffeu i Greggu L. Semenzi dodijeljena Nobelova nagrada za medicinu i fiziologiju za njihova otkrića mehanizma kojim stanice osjete i prilagođavaju se dostupnoj količini kisika. Njih trojica otkrili su molekularne putove koji reguliraju aktivnost gena zaduženih za odgovor na stalno promjenjive dostupne količine kisika. Njihovo otkriće je dovelo do obećavajućih novih terapija za anemiju, rak i brojne druge bolesti. Dosad su već dvije Nobelove nagrade dodijeljene za otkrića vezana uz kisik; 1931. godine kada je dodijeljena Ottu Warburgu za otkriće enzimske osnove staničnog disanja te 1938. godine kada je dodijeljena Corneilleu Heymansu jer je pokazao kako karotidno tjelešce kontrolira frekvenciju disanja u ovisnosti o količini kisika dostupnoj u krvi izravno komunicirajući s mozgom. Uz brzu regulaciju putem karotidnog tjelešca, tijelo se prilagođava manjku kisika i povećanom sintezom eritropojetina (EPO), što dovodi do povećane proizvodnje eritrocita. Upravo su dvojica ovogodišnjih laureata, Semenza i Ratcliffe, proučavali kako promjenjiva količina dostupnog kisika utječe na EPO, što je dovelo do otkrića kompleksa bjelančevina koje je Semenza nazvao hypoxia-inducible factor (HIF), koji se u uvjetima hipoksije počinje nakupljati u skoro svim stanicama te potiče sintezu EPO-a i stvaranje novih eritrocita. Također je pokazao da se HIF u normalnim uvjetima vrlo brzo degradira unutar stanice, čemu potpomaže proces ubikvi-
tinacije, ali i dalje se nije znalo kako je vezanje ubikvitina za HIF ovisno o dostupnosti kisika. Istovremeno je Kaelin Jr. istraživao nasljedni sindrom koji dovodi do jako povećanog rizika za nastanak karcinoma, von Hippel-Lindau (VHL) sindrom, gdje je pokazao da stanice koje nemaju funkcionalni VHL gen izražavaju abnormalno velike količine gena povezanih s hipoksijom, ali kad se u njih ugradi funkcionalna bjelančevina, izražaj istih tih gena vrati se u normalu. Ovo otkriće upotpunjeno je istraživanjima drugih skupina koje su pokazale da je VHL zapravo dio kompleksa koji označava bjelančevine ubikvitinom te ih tako predodređuje za razgradnju, nakon čega su Ratcliffe i njegovi suradnici dokazali da VHL fizički reagira s HIF-om te da je potreban za njegovu razgradnju u uvjetima normoksije. U dva rada objavljena 2001. Kaelin i Ratcliffe su pokazali da domena HIF-a koja reagira s VHL-om
u normalnim uvjetima prolazi kroz proces hidroksilacije (koji vrše hidroksilaze, enzimi osjetljivi na količinu kisika), što omogućuje VHL-u prepoznavanje i vezanje za HIF i njegovo posljedično označavanje za razgradnju. Zahvaljujući otkrićima ove trojice znanstvenika, sada se zna mnogo više o tome kako različite koncentracije kisika reguliraju osnovne fiziološke procese, što je od velike važnosti za normalan metabolizam, mišićni rad tijekom tjelovježbe, kao i za imunosni odgovor te prilagodbu organizma na različite nadmorske visine. Također, zna se da je mehanizam detekcije kisika važan u mnogim patološkim stanjima, kao što su anemija, kronične bubrežne bolesti (zbog manjka EPO-a), karcinomi, infekcija i brojni drugi te će ova otkrića zasigurno pomoći znanstvenicima i farmaceutskim tvrtkama koje rade na razvoju novih terapija za liječenje ovih stanja. dino.sisl22@gmail.com
184 - studeni 2019. LIJEČNIČKE NOVINE
55