Epilepsi 2016 / 3

ISSN 1300-7157

Cilt / Volume 22

Sayı / Number 3

Yıl / Year 2016

www.epilepsidergisi.com www.epilepsijournal.com Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir.

Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY

ISSN 1300-7157

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY

Cilt / Volume 22 Sayı / Number 3 Yıl / Year 2016

Editör (Editor-in-Chief) Seher Naz YENİ Yardımcı Editörler (Associate Editors) Sibel VELİOĞLU Nerses BEBEK Gülnihal KUTLU Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Adına Sahibi (On behalf of Turkish Epilepsy Society Owner) Seher Naz YENİ

Danışma Kurulu - Consulting Editors A. Veysi DEMİRBİLEK, Turkey Anna-Elina LEHESJOKI, Finland Athanasios COVANIS, Greece Ayşe SERDAROĞLU, Turkey Ayşen GÖKYİĞİT, Turkey Ayşın DERVENT, Turkey Aytaç YİĞİT, Turkey Baki ARPACI, Turkey Barış BAKLAN, Turkey Barış KORKMAZ, Turkey Berrin AKTEKİN, Turkey Betül BAYKAN, Turkey Canan Aykut BİNGÖL, Turkey Candan GÜRSES, Turkey Cengiz YALÇINKAYA, Turkey Charlotte DRAVET, France Christoph HELMSTAEDTER, Germany Cıvan IŞLAK, Turkey

Çiğdem ÖZKARA, Turkey Deniz ŞAHİN, Turkey Destina YALÇIN, Turkey Dilek ATAKLI, Turkey Dilek YALNIZOĞLU, Turkey Emilio PERUCCA, Italy Erhan BİLİR, Turkey Esat EŞKAZAN, Turkey Fehim ARMAN, Turkey Filiz ONAT, Turkey Füsun ERDOĞAN, Turkey Giuliano AVANZINI, Italy Güzide TURANLI, Turkey Hacer BOZDEMİR, Turkey Handan Işık Özışık KARAMAN, Turkey Hande ÇAĞLAYAN, Turkey Hikmet YILMAZ, Turkey Holger LERCHE, Germany

Imad NAJM, USA İbrahim BORA, Turkey Işın BARAL KULAKSIZOĞLU, Turkey İbrahim ÖZTURA, Turkey İrsel TEZER, Turkey Kadriye AĞAN, Turkey Lütfü HANOĞLU, Turkey Mehmet KAYA, Turkey Mehmet YILDIRIM, Turkey Meral TOPÇU, Turkey Mine ÖZMEN, Turkey Mustafa UZAN, Turkey Naci KOÇER, Turkey Nana TATISHVILI, Russia Nerses BEBEK, Turkey Neşe DERİCİOĞLU, Turkey Nilgün ARAÇ, Turkey Nilgün CENGİZ, Turkey

Nurbay ATEŞ, Turkey Oğuz Osman ERDİNÇ, Turkey Pavel MARES, Czech Republic Péter HALÁSZ, Hungary Peter WOLF, Denmark Roberto SPREAFICO, Italy S. Naz YENİ, Turkey Serap SAYGI, Turkey Sibel VELİOĞLU, Turkey Sofia KASRADZE, Georgia Soheyl NOACHTAR, Germany Tamer DEMİRALP, Turkey Tanvir SYED, USA Torbjorn TOMSON, Sweden Uğur ÖZBEK, Turkey Yasemin B GÖMCELİ, Turkey Zeki GÖKÇİL, Turkey

Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Yönetim Kurulu Executive Committee of the Turkish Epilepsy Society Başkan (President) 2. Başkan (2. President)

S. Naz YENİ Nerses BEBEK

Sekreter (Secretary)

Kezban ASLAN

Sayman (Accountant)

Ebru ALTINDAĞ

Üyeler (Members)

İrsel TEZER Kadriye AĞAN Kemal TUTKAVUL

ISSN 1300-7157 DÖRT AYDA BİR YAYINLANIR PUBLISHED THREE TIMES A YEAR Yazı İşleri Müdürü (Publishing Manager) Dr. Seher Naz YENİ Yazışma Adresi (Correspondence Address) Türk Epilepsi ile Savaş Derneği (The Turkish Epilepsy Society) Cerrahpaşa Mah., Etyemez Tekke Sok., Merih İş Merkezi, No: 45/37, Fatih, İstanbul, Turkey İrtibat: Hafize KELEŞ Tel-Faks: (+90 212) 529 77 80 E-posta: dernek@turkepilepsi.org.tr Yayın Türü (Type of Publication) Yaygın süreli (Periodical) Yayın Koordinasyonu (Coordination) KARE Yayıncılık – KARE Publishing Sayfa Tasarım (Design) Ali CANGÜL Baskı (Press) Yıldırım Matbaacılık Basım Tarihi (Press Date) Kasım (November) 2016 Baskı Adedi (Circulation) 1500 Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir.

Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.

Epilepsi - Journal of Turkish Epilepsy Society

Toplantı - Kongre - Duyurular Epilepsi ve Maluliyet Epilepsi hastalığı özürlülük yaratabilen bir hastalıktır. Nöbetleri remisyona girmeyen hastalar çalışamamakta, düzenli bir gelir elde edememektedir. Ancak diğer pek çok hastalığa ve uzuv kaybına göre daha düşük maluliyet oranları elde edebilmeleri nedeniyle de hak kaybına uğramaktadırlar. Epilepsi ile uğraşan bizler bu konuda neler yapabiliriz?

Epilepsi dergisi Türk Epilepsi ile Savaş Derneğinin resmi yayın organıdır. Epilepsi ile ilişkili pek çok sorunu bu platformda tartışabiliriz. Editöre mektup başlığı altında epilepsili hastanın maluliyet sorunu başlıklı mektuplarınızı yolladığınız takdirde görüşlerinizi dikkate alacağız ve yayınlayabileceğiz.

Dr. S. Naz Yeni

Epilepsi Dergisi Web of Science'da taranıyor!

Dergimiz 2015 yılı sayılarımızdan itibaren Thomson Reuters'in Emerging Sources Citation Index (ESCI)'de dizinlenmeye başlamıştır.

Türk Epilepsi ile Savaş Derneği, Epilepsi dergisinde yayınlanan 2 araştırma makalesine 2018 Avrupa Epilepsi Kongresine katılım ödülü verecektir.

Kriterler 1. Epilepsi Dergisinde yayınlanan tüm “Epilepsi” ile ilgili “Temel Bilimler” ya da “Klinik Bilimler” alanlarında yapılmış makaleler ödüle adaydır.

2. Çalışmayı birden fazla araştırmacı gerçekleştirmişse, ödül çalışmayı yapanlar arasından 40 yaş altındaki bir araştırmacıya verilecektir.

3. Yarışmaya dahil olan sayılar; Epilepsi dergisi 2016 yılı 2. ve 3. sayılar, 2017 tüm sayılar ve 2018-1. sayı.

Sayın Meslektaşlarımız, Sizleri Epilepsi cerrahisi çalışma grubu farkındalık anketi’ne katılmaya davet ediyoruz.

Türk Nöroloji Derneğinin web sayfasında çalışma grubu başlığı altında epilepsi grubunun sayfasına girdiğinizde anket görülmektedir. www.noroloji.org.tr

Editorial

Editör’den

Dear colleague,

Değerli Meslektaşlarım,

We have published the final 2016 issue of our journal, Epilepsi, with an increased number of articles.

Our main objective is to improve the success of our journal, and we can achieve this with your support.

Epilepsi dergimiz 2016 yılının son sayısını, makale sayısını artırarak gerçekleştirmiş bulunuyoruz. Dergimizin başarı grafiğini yükseltmek en önemli hedefimiz ve bunu sizlerin desteğiyle elde edebiliriz.

We have held a new article competition with the help of the Turkish Chapter of International League Against Epilepsy. This competition aims to reward and encourage researchers under the age of 40 as before. The laureates will be announced in the 2018 National Epilepsy Congress and two of them will be sent to the European Epilepsy Congress, which will be held in Vienna on August 26–30, 2018.

Biz Türk Epilepsi ile Savaş Derneğinin desteğiyle yeni bir makale yarışması düzenledik. Bu yarışma önceki gibi 40 yaş altındaki araştırmacıları ödüllendirmeyi ve teşvik etmeyi amaçlıyor. Ödülü kazananlar 2018 Ulusal Epilepsi Kongresi’nde duyurulacaktır ve kazanan iki kişi (iki makale sahibi) 26-30 Ağustos 2018 tarihinde Viyana’da yapılması planlanan Avrupa Epilepsi kongresine gönderilecektir.

As we come to the end of another year, I would like to remind you of the agenda for the year 2017. The 4th Epilepsy Symposium will be held in Sapanca.

The main theme will be epilepsy syndromes and treatment approaches. Those who want to attend this symposium will be able to send poster presenters if they desire.

Bir yılı daha bitirirken 2017 yılı ajandasını da hatırlatmak isterim. 4. Epilepsi sempozyumu Sapanca’da gerçekleşecek. Ana tema epilepsi sendromları ve tedavi yaklaşımları olacaktır. Bu sempozyuma katılmak isteyenler dilerlerse poster bildiri de gönderebilecekler.

I wish you all a healthy and successful year.

Hepinize sağlıkla ve başarı dolu bir yıl dilerim.

Prof. S Naz Yeni, M.D. Editor-in-Chief

S. Naz Yeni Baş Editör

Cilt / Volume 22 Sayı / Number 3 Yıl / Year 2016

İÇİNDEKİLER / CONTENTS Dergi Editörü’nden........................................................................................................................................................................................................................ vii Yazarlara Bilgi....................................................................................................................................................................................................................................ix Instructions to Authors.....................................................................................................................................................................................................................xii

DERLEME / REVIEW Current Concepts of Catamenial Epilepsy Katamenial Epilepside Güncel Kavramlar HERZOG AG.....................................................................................................................................................................................................................................75

KLİNİK VE DENEYSEL ÇALIŞMALAR / ORIGINAL ARTICLES AND EXPERIMENTAL STUDIES Evaluation of Dynamic Thiol-Disulphide Homeostasis in Patients with Epilepsy Epilepsili Hastalarda Dinamik Tiyol-Disülfid Homeostazisinin Değerlendirilmesi GÜMÜŞYAYLA Ş, VURAL G, BEKTAŞ H, NEŞELİOĞLU S, DENİZ O, EREL Ö...................................................................................................................86 Effects of Environmental Enrichment on Hippocampal Electrophysiological Changes in the Pentylenetetrazole Model of Epilepsy Pentilentetrazol İle Oluşturulmuş Epilepside Zenginleştirilmiş Çevrenin Hipokampal Elektrofizyolojik Değişikliklere Etkisi KELOĞLAN S, BİTİKTAŞ S, DOLU N, SÜER C, ARTIŞ S..........................................................................................................................................................93 Development of Insulin Resistance in Patients with Epilepsy During Valproate and Carbamazepine Monotherapy Epilepsi Hastalarında Valproat ve Karbamazepin Tedavisi Sırasında İnsülin Direnci Gelişimi KESKİN GÜLER S, GÜNEŞ N, ÇOKAL BG, YOLDAŞ T, SÖKER EB....................................................................................................................................102 Epilepsi Hastalarında Anket Kullanarak Refleks Nöbet Uyaran Taraması Survey of Reflex Seizure Precipitants in Epilepsy Patients BULUŞ E, BENBİR ŞENEL G, YENİ N........................................................................................................................................................................................108 Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Tıp Fakültesi Epilepsi Polikliniği’nde İzlenen Dirençli Epilepsi Hastalarının Demografik ve Klinik Bulguları Demographic and Clinical Findings of Patients with Refractory Epilepsy at Epilepsy Outpatient Clinic of Muğla Sıtkı Koçman University Faculty of Medicine ÜNAL Y, KUTLU G........................................................................................................................................................................................................................114

OLGU SUNUMLARI / CASE REPORTS Nöbet Sonrası Gelişen İki Taraflı Humerus Kırığı: Olgu Sunumu Bilateral Fracture of the Humerus Developing After a Seizure: Case Report SÖYLEMEZ C, EMRE U, ÖZDEMİR MH, ALKAN MO, YAĞIZ O........................................................................................................................................120 Epilepside Ani Beklenmedik Ölüm (SUDEP): İki Olgu Sunumu Sudden Unexpected Death in Epilepsy: Two Case Reports GENÇ G, KOÇ G, BEK S, GÖKÇİL Z..........................................................................................................................................................................................123 Limb Shaking Secondary to Carotid Artery Dissection: Case Report Karotis Arter Diseksiyonuna Sekonder ‘Limb Shaking’: Olgu Sunumu ERTÜRK Ö, GÜNDÜZ A, YENİ SN, KARAAĞAÇ N...............................................................................................................................................................129 Epilepsi Dergisi 2016 Yılı 22. Cilt Yazar ve Konu Dizini Index of Volume 22........................................................................................................................................................................................................................132

Yazarlara Bilgi EPİLEPSİ EPİLEPSİ Dergisi, Türk Epilepsi ile Savaş Derneği’nin yayın organıdır. Epilepsi hastalığı konusunda bilimsel birikime katkısı olan klinik ve deneysel çalışmaları, editöryel yazıları, klinik olgu sunumlarını ve bu konulardaki teknik katkılar ile son gelişmeleri yayınlar. Derleme türü yazılar sadece dergi editöryel kurulu tarafından belirlenmiş konular üzerinde, belirlenmiş yazarlara davetiye gönderilmek suretiyle kabul edilir. Dergi yılda üç sayı yayınlanır (Mart, Temmuz, Kasım). Türkçe ve İngilizce tam metinlere Genel Ağ (Internet) ulaşımı ücretsizdir (www.turkepilepsi.org.tr/jvi.aspx?plng=tur).

YAZILARIN TESLİMİ Epilepsi Dergisi online gönderilen yazıları kabul etmektedir. Ancak makalelerin daha geniş kitlelere ulaşabilmesi için İngilizce olması tavsiye edilir. Kullanıcılar yazılarını göndermeden önce derginin internet sitesini (http://www.epilepsidergisi.com) ziyaret ederek bir hesap oluşturmalıdır. İSTENEN DOSYA TÜRLERİ VE MİNİMUM YAZI TESLİM GEREKLİLİKLERİ Elektronik gönderim sistemiyle yazıların tesliminden önce aşağıdaki formatlama özelliklerine göre ayrı ayrı MS Word (.doc) ve Adobe (.pdf ) dosyaları hazırlanmalıdır. Başvuru mektubu ve başlık sayfası olmayan hiçbir yazı kabul edilmeyecektir.

1. Başvuru mektubu: Her türden yazının gönderimi mutlaka bir başvuru mektubunu içermelidir. Başvuru mektubunda yazar(lar) başlık, yazının türü ve yazının gönderim kategorisi ve gönderilen çalışmanın daha önce bir bilimsel bir toplantıda sunulup sunulmadığını belirtmelidir. Bu başvuru mektubu yazı EPİLEPSİ Dergisi tarafından incelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama içermelidir. Ayrıca başvuru mektubunun alt kısmında yazışmadan sorumlu yazarın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri verilmelidir. Başvuru mektubu yazışmadan sorumlu yazar tarafından imzalanmalı, tarayıcıdan geçirilmeli, yazının diğer dosyalarıyla birlikte jpg veya .pdf formatında sunulmalıdır. Başvuru mektubu aşağıdaki gibi düzenlenmelidir: a. Başlık, yazının türü. b. İncelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama. c. Yazışmadan sorumlu yazar(lar)ın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri. d. Yazışmadan sorumlu yazarın imzası.

2. Başlık Sayfası: Gönderilen tüm yazı türleri başlık sayfası dosyasına dahil edilmelidir. Lütfen başlık sayfanızı aşağıdaki unsurları da içeren ayrı bir elektronik dosya şeklinde hazırlayın. a. Yazının başlığı. b. Yazar (Yazarların listesi) lütfen yazarların tam adlarını ve her bir yazar için en fazla iki akademik dereceyi belirtin. Bir kurumda üyelik gibi onursal bağlantıları bu listeye dahil etmeyin. c. Her bir yazarın çalıştığı anabilim dalı veya bölüm, kurum, şehir ve ülke gibi bağlantıları. d. Yazışmalardan sorumlu yazarın (yazarların) tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi gibi iletişim bilgilerini kaydedin. e. Fon tedariki veya başka mali destek hakkında bilgi verilmelidir. f. Çıkar çatışması beyanı: Başlık sayfasının en alt kısmında çıkar çatışması beyanı bulunmalıdır. Lütfen, her bir yazar için ICMJE önerilerine (ICMJE Recommendations) uygun biçimde tüm potansiyel çıkar çatışmaları listesi kaydedilmelidir. Çıkar çatışması yoksa lütfen “Çıkar çatışmaları: Beyan edilmemiştir” ibaresini koyun.

3. Özetler: Özetler sayfasına yazar(lar) sırasıyla özet ve anahtar sözcükler (en az 3 sözcük) yazılmalıdır. Anahtar sözcüklerin Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) standartlarına uygun ve Türkiye Bilim Terimleri’nden (http://www.

bilimterimleri.com) seçilmiş olması gerekmektedir.

4. Ana Metin: Gönderilen her yazı türü için bir ana metin dosyası bulunmalıdır. Bu dosya başlık, özetler sayfası, yazınızın ana metni ve tek bir elektronik dosya haline getirilmiş kaynaklar bölümünü içermelidir. Kaynaklar bölümünden sonra tablolar da ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Ana metnin yapısı yazının türüne göre farklılık gösterir. a. Tablolarla birlikte veya yalnız başına özetler, anahtar sözcükler, ana metin, kaynakları içeren bu birleşik dosya orijinal yazının kimliklerin gizlenmiş olduğu versiyonudur. Yazarların adları, akademik ünvanları, kurumları ve adresleri yazılmaz. Yazının değerlendirme süreci istisna olmak üzere, yazara (yazarlara) ilişkin herhangi bir bilgi içeren yazılar farkına varılır varılmaz rededilecektir.

5. Tablolar: Verileri özetleyen tablolar herhangi bir şablon kullanmaksızın net biçimde formatlandırılmalıdır. Tablolardaki veriler tümüyle metin içinde belirtilmemelidir. a. Tablolar ardışık sırayla numaralandırılmalıdır. b. Metinde her bir tabloya referans verilmiş olunmalıdır. c. Her bir tablonun numarası ve başlığı tablodan önce her sayfanın başına yazılmalıdır. d. Tablolar kaynaklar bölümünden sonra ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Tablolar MS Word (.doc) formatında yüklenmeli ve elektronik dosya buna göre adlandırılmalıdır (Tablolar_xxx_vx.doc).

Tablolar pdf, jpeg veya başka bir formatta yüklenmemelidir. e. Tabloları asıl ilgi çekici karşılaştırmalar yatay olarak soldan sağa (standart okuma sırası) olacak şeklinde hazırlayın. Her bir sütun ve yatay sırada sayıları ve uygun görüldüğünde toplam sayıları belirtin.

6. Şekiller: Yazıda şekiller varsa, her yazı türü için her bir Şekil ayrı bir dosya halinde yüklenmelidir. Şekil/görüntülerdeki bilgiler tümüyle tekrar edilmemeli, metinde şekil/görüntüye gönderme yapılmalıdır. a. Teknik gereklilikler i. Şekil alt yazıları kaynaklar bölümünden sonra ayrı bir sayfada belirtilmelidir. ii. Yazı gönderimi sırasında şekillerin hepsi metin dosyasından ayrı bir dosyaya yüklenmeli ve buna göre adlandırılmalıdır (Şekil 1_xxx; Şekil 2_xxx). iii. Şekillerin içine herhangi bir alt yazı veya başlık dahil edilmemelidir. iv. Resimler JPEG, EPS veya TIFF formatında saklanmalıdır. v.

Lütfen fotograflar ve şekilleri en azından 300 nokta/inç çözünürlükte gönderin. TIFF veya EPS formatında gönderilen şekilleri son derece kolay işlemekteyiz.

b. İçeriğe ilişkin gereklilikler i. Verilerin özetlerini gösteren grafikler (örn: pasta grafikleri ortalamaların çubuk grafikleri) yerine, verilerin dağılımını (örn: serpme grafikleri, tek yönlü grafikler, kutu grafikleri) gösteren grafikleri tercih etmekteyiz. Araştırma sonuçları için genellikle pasta grafikleri kullanılmamalıdır. ii. İkişer ikişer eşleşen veriler toplanmışsa (öncesi ve sonrası veya aynı nesnenin 2 farklı ölçümü) verilerin bu içsel eşleşmesini gösteren bir grafik formatını seçin. Bu veriler yine eşleşmeli gösterilmelidir. iii. Arka planda kılavuz çizgiler ve bilgilendirme amaçlı olmayan başka formatlar (örn: fazladan 3-boyutlu formatlar, arka plan gölgelendirme) kullanmaktan kaçının. Veriler 3-boyutlu ifade edilmeye uygun değilse grafikler de 3-boyutlu olmamalıdır. iv. Grafikler içine yatay ve dikey çizgiler çizmeyin. v. Farklı farklı ölçümleri devamlı bir çizgi şeklinde değil tek tek noktalar halinde gösterin.

vi. Uygun yerlerde standart hata yerine (SE), %95 GA güven aralıkları kullanın. vii. Grafiklerde eksenler “0” noktasından başlamalı, başlamıyorsa bu durum eksende boşlukla gösterilmelidir. viii. Olabilirlik oranları bir logaritmik ölçek üzerinde göstermelisiniz. ix. Sağkalım eğrileri risk altındakilerin sayısını x ekseni altında göstermelisiniz. c. Etik gereklilikler i. Fotoğrafın sahibi ve/veya fotografı çekilen hasta onam formunu imzamalıdır. İzin alınmadan başka kaynaklardan şekiller kopyalanmamalıdır.

7. Açıklamalar, izinler ve imzalar a. Çıkar Çatışması Formu: Esas ilgilenilen konuya (hastaların iyilik hali veya araştırmanın geçerliliği) ait mesleki bir karar ikincil bir ilgi kaynağından (örn maddi kazanç) etkilenebildiğinde çıkar çatışması söz konusudur. Finansal ilişkiler kolayca saptanabilir. Ancak kişisel ilişkiler veya rekabetler, akademik yarışmalar veya entelektüel inanışlar nedeniyle de çatışmalar oluşabilmektedir. Çatışma gerçek veya potansiyel olabilir. En güvenli süreç Editöre tam olarak beyan etmekten geçer. Çatışmaları açıklamamak bir Erratum (yazım hatası) hatta yazının geri çekilmesine yol açabilmektedir. EPİLEPSİ Dergisine gönderilen yazıların hepsinde potansiyel veya halen mevcut çıkar çatışmaları olduğu düşünülen tüm ilişkilerin beyan edilmiş olması gerekir. Yazarların hepsinden çıkar çatışmalarını beyan etmeleri istenir. b. Hasta Onam Formu: Hayatta olan tanımlanabilir bir hastaya ait kişisel bilgilerin yayınlanması hasta veya hamisinin açıkça onam vermesini gerektirir. Yazarlardan Kaynaklar menüsündeki Formlar, Şablonlar ve Örnekler sayfasında bulunan standart bir hasta onam formunu kullanmalarını bekleriz. c. Telif Hakkının Nakli Formu: Yazarların tümünden telif hakkının nakli formunu doldurmaları istenir.

YAZININ FORMATLANMASI Yazının formatı 2013 Ağustosunda güncellenmiş ICMJE Tıp dergilerinde Bilimsel Çalışmaların Yürütülmesi, Raporlanması, Yayına hazırlanması ve Yayınlanması (ICMJE-Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals) kriterlerine uyumlu olmalıdır. Derginin formatına uymayan yazılar daha fazla gözden geçirilmeden düzelti için yazara iade edilecektir. O halde zaman ve emek kaybından kaçınmak için dergi gönderim kuralları dikkatlice gözden geçirilmelidir.

Yazının çatısı WAME kılavuzlarıyla (guidelines of WAME) uyumlu olmalıdır.

Genel Format 1. Genel Yazı Stili: o Yazı Microsoft WordTM formatında tek sütun halinde yazılmalıdır.

Tıbbi jargonlardan kaçınmak için her çaba gösterilmelidir.

2. Tanıtıcı Bilgilerin Gizlendiği İlk Gözden Geçirme: Yazarların adları ve akademik ünvanlar, kurumlar ve adresler gibi tanımlayıcı bilgiler gizlenir. Yazara (yazarlara) ait herhangi bir bilgi içeren yazılar rededilecektir.

3. İlaçlar: İlaçların jenerik adları kullanılmalıdır. Dozlar ve uygulama yolları belirtilmelidir. Ana metinde bir ilaç, ürün, bilgisayar donanım veya yazılımından söz edildiğinde, ürünün adı, üreticisi, firmanın bulunduğu il ve ülke gibi ürün bilgileri aşağıdaki formata göre parentez içinde belirtilmelidir [“Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, ABD)]” 4. Kısaltmalar: En gerekli olanlar dışında kısaltma kullanılmasını teşvik etmemekteyiz. Yazar için kolaylık olabilmesine rağmen kısaltmalar genellikle okuyucunun yazıyı kolayca anlamasını engeller. Kısaltmaların tümü ilk kez kullanıldığı anda tanımlanmalı (hem özette, hem de ana metinde) ve kısaltmalar tanımlamadan sonra parentezler içinde gösterilmelidir. Yazarlar başlık ve özette kısaltmalar kullanmaktan kaçınmalı, ana metinde de

kullanımları sınırlandırılmalıdır. (http://www.epilepsidergisi.com/ ?p=yazarlarabilgi) 5. Ondalık noktalar veya virgüller: Ondalık sayılar tam sayılardan noktalarla ayrılmalıdır. Yazı boyunca ondalık sayılar için virgül kullanmayınız.

6. Kaynaklar: Kaynaklar metin içinde ilk kez yazıldığı sırayla art arda numaralandırılmalıdır (6 yazardan sonra ve ark. kullanın). Özetleri kaynak göstermekten veya kamu kaynaklarında mevcut olmayan esaslı bilgiler sağlamadıkça “kişisel konuşmadan” alıntı yapmayın.

Kaynak göstermeye ilişkin örnekler aşağıda gösterilmiştir: o Makale: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Kitap: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Kitaptan bölüm: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Kurslar ve konferanslar (yayınlanmamış): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: International Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management.

Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Kişisel İletişim: Kişisel iletişimlerin kullanımından kaçınmalıdır.

Gerektiğinde, kaynaklar bölümüne o kişinin adı, akademik ünvanı, iletişimin ay ve yılı ilave edilmelidir. Yazıya referans gösterilen kişinin izin mektubu eklenmelidir.

YAZI TÜRLERİ VE SPESİFİK FORMATLAMA KILAVUZLARI Makalenin türü, formatlama ve yazının sözcük sayısı dahil kullanılması gereken kılavuzları belirlediğinden yazı gönderiminde ilk adım makalenin türünün tanımlanmasıdır.

Araştırma Makalesi: Epilepside temel bilimler ve klinik araştırmalara ait özgün çalışmalar: Bu makaleler randomize kontrollü çalışmalar, gözleme dayalı çalışmaları (kohort, olgu-kontrollü veya kesitsel), tanısal doğruluk çalışmaları, sistematik derlemeleri ve metaanalizleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları, deneysel hayvan çalışmaları veya başka klinik ve deneysel çalışmaları içerebilir. Araştırma makaleleleri aşağıda belirtilen sayfaları, bölümleri ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlanmış dosyaları içermelidir: 1. Özetler Sayfası: Hem İngilizce hem de Türkçe özetlerin olması gerekir. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve aşağıdaki alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Amaçlar, Gereç ve Yöntemler (çalışma tasarımıyla birlikte), Bulgular ve Sonuç (olgu kontrollü çalışma, kesitsel çalışma, kohort çalışması, randomize kontrollü çalışma, tanısal doğruluk çalışmaları, metaanalizler, ve sistematik derleme, hayvan deneyleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları vs). İstatistiksel analize göre bulgularınızın önemini vurgulayın ideal olarak etki büyüklüğü ve başlıca sonuçlar için güven aralıklarını da bulgulara dahil edin.

2. Ana Metin: Ana metin şu alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Giriş, Gereç ve Yöntemler, Bulgular, Tartışma, Teşekkür, Kaynaklar, Tablolar ve Şekil Alt Yazıları. a. Giriş: Üç paragraflı yapı kullanılmalıdır. Çalışma konusuna ilişkin arka plan bilgileri (1. paragraf ), çalışmanın bağlamı ve çıkarımları (2. paragraf ), çalışmanın varsayımları ve hedefleri (3. paragraf ).

Arka plan: Ortamı oluşturan ve sizi konuyu araştırmaya sevk eden koşullar veya tarihsel bağlamı tanımlayın. Bağlam: Araştırmanızın niçin önemli olduğunu, potansiyel çıkarımlarının neler olduğunu, ilk paragrafta ortaya atılan konularla ilişkisini, bu spesifik araştırmanın niçin bir sonraki mantıksal adım olduğunu, çalışmanın hedeflerini anlatın ve araştırmanın spesifik amacını veya varsayımını ve birincil sonuç ölçümünüzü açıkça belirtin. b. Gereç ve Yöntemler: Yöntem bölümü özgün araştırma makalelerinin

en önemli bölümlerinden biri olup yeterince detaylandırılmalıdır.

Araştırma yöntemi, çalışma örneği, uygulanmış analizler, kullanılan ticari istatistik programları, ölçüm ve değerlendirmelerin ayrıntıları (örn: biyokimyasal test cihazları ve kitlerin markası ve modeli) tümüyle açık ve net biçimde belirtilmelidir. Prospektif çalışmalar için yerel etik komite ve diğer onay veren yetkili kurumların adları da Yöntemler bölümünde verilmelidir. Yöntemler bölümü mantıksal ve ardışık alt başlıklar şeklinde düzenlenmelidir. c. Bulgular: Çalışma popülasyonunun demografik özellikleri ve hipotez testinin ana ve ikincil bulguları da kaydedilmelidir. Bu bölümde bulguları yorumlamaktan ve literatür bulgularını tartışmaktan kaçınılmalıdır. Analizlerde edinilmiş olabildiğince çok veriyi bir bütün olarak mümkünse grafikler halinde sunun. Testlerde kullanılan istatistikler temelinde bulguların önemini vurgulayın.

Bunun için ideal olarak her bir sonuç için etkinin büyüklüğü ve ilişkili %95 güven aralıklarından yararlanın. d. Tartışma: Çalışmanın birincil ve ikincil sonuçları kısaca sunulmalı, literatürdeki benzer bulgularla karşılaştırılmalıdır. Bu bölümde yoğun arka plan bilgileri vermektem kaçınılmalıdır. Yalnızca sonuçlarınızın yorumlanmasıyla doğrudan ilişkili yayınlanmış makaleleri göz önünde bulundurun ve bunları çalışma bağlamına dahil edin. İstatistiksel anlamı klinik önemden fazla vurgulamayın.

Bulgularınızı araştırmanızda açıkça incelemediğiniz toplumlar ve koşullara uyarlamayın. Yöntemler ve Bulgular bölümlerinde formel bir maliyet-etkililik analizi sunmadıysanız maliyet ve ekonomik yarar konularında iddialarda bulunmayın. Bir sonraki aşamanın ne olduğunu spesifik olarak belirtmeden. “Daha fazla araştırma gereklidir” önerisinde bulunmayın. İsterseniz “Geriye baktığımızda …” ile başlayan bir paragraf ilave edip içtenlikle çalışmayı tekrarlama fırsatı verilseydi neleri farklı yapmak isterdiniz konusunu tartışarak başkalarının da deneyimlerinizden bir şeyler öğrenebilmesini sağlayabilirsiniz. e. Limitasyonlar: Çalışmanın limitasyonları tartışma sonunda ayrı bir paragraf içinde “Limitasyonlar” altbaşlığı altında belirtilmelidir.

Sonuçlarınızın içsel ve dışsal geçerliliğini tehdit eden etmenler de dahil olmak üzere çalışmanızın limitasyonlarını açıkça tartışın.

Mümkünse her bir yanlılığın boyut ve yönünü ve sonuçların yorumlanmasını nasıl etkileyebildiğini inceleyin. f. Sonuç: Çalışmanın bulguları ışığında net bir sonuca varılmalıdır. Çalışma sonuçlarının güncel klinik uygulamalar üzerine potansiyel etkileri tek bir cümleyle belirtilmelidir. Çalışmanın sonuçlarıyla desteklenmeyen çıkarımlarda bulunmaktan kaçınılmalıdır. g. Teşekkür: h. Kaynaklar: Kaynaklar ayrı bir sayfada belirtilmelidir. i. Şekil Alt yazıları: Şekil alt yazıları ayrı bir sayfada ana metin içinde belirtilmeli ve bu sayfa ana metin dosyasının sonuna konmalıdır. j. Tablolar: Ana metin dosyasının sonuna ayrı sayfalar veya ayrı bir dosya şeklinde konmalıdır. k. Şekiller: Ana metin dosyasının içine konmamalı ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlandığı gibi ayrı dosyalar halinde yüklenmelidir. l. Etik ve İnceleme Kurulunun Onayı: Yazınız orijinal araştırma ise bir kurumsal inceleme veya etik kurul tarafından onaylandığı veya muaf tutulduğunu doğrulamanız istenecektir. EPİLEPSİ Dergisi onaylanmamış veya muaf tutulmamış yazılara daha fazla dikkate almayacaktır. (Yalnızca daha önce IRB (bağımsız etik kurul) onay veya muafiyeti bulunan üçüncü tarafların anonim veri tabanlarının analizleri bu kapsamın dışındadır.)

Olgu Raporları: Nöroloji/epilepsi pratiğinde nadiren rastlanılan ve eğitsel değeri olan klinik olgular veya komplikasyonların kısa anlatımlarıdır. Mevcut literatürde daha önce belgelenmemiş klinik durumları, klinik belirtileri veya komplikasyonları, bilinen tedavi rejimlerinin raporlanmamış yan veya advers etkileri konusunda ileri araştırmayı tetikleyebilen bilimsel bulgular göz

önünde bulundurulacaktır. Olgu raporlarının özetleri 150 sözcüğü geçmemeli, ayrı bir sayfaya yazılmalı ve yapılandırılmamalıdır. Olgu serilerinin ana metni aşağıdaki alt başlıklar altında yapılandırılmalıdır: Giriş, Olgu Sunumları, Tartışma ve Kaynaklar.

Kısa Rapor: İlk elde edilen veriler, bulgular veya ileri araştırmaların gerekliliğini gösteren küçük çaplı çalışmaların orijinal raporları. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve araştırma makalesi şeklinde yapılandırılmalıdır. Limitasyonları, en fazla 6 yazar, 4000 sözcük (kaynaklar, tablolar ve şekil alt yazıları dahil) 15 kaynak, 4 tablo ve/ veya şekli içerir. Bu kısıtlamalardan başka, araştırma makalelerin tüm formatları, onay, etik ve yazım kılavuzları kısa raporlar için de geçerlidir.

Derleme Makalesi: Derleme türündeki makaleler, sadece derginin editörleri tarafından belirlenen konularda belirlenen yazar(lar) davet edilmek suretiyle kabul edilmektedir. Derleme, güncel epilepsi uygulamasına ilişkin ulusal ve uluslararası literatürü gözden geçiren kapsamlı makalelerdir. Diğer yazarlar derleme makalelerini göndermeden önce editörle iletişime geçmelidir. Derleme makalesi en fazla 2 yazarlı olmalı, kaynaklar, tablolar ve şekil altyazıları dahil 4000 sözcüğü geçmemelidir. Kaynakların sayısı sınırlandırılmamıştır.

Editöre Mektup: EPİLEPSİ Dergisi veya başka dergilerde yayınlanmış makalelere ilişkin düşünceler, yorumlar ve önerileri içerir. Mektuplar en fazla 1.000 sözcük içermelidir. Bu tek yazarlı yazılar için en fazla 5 kaynağın referans gösterilmesine izin verilir. Özet yazılması gerekmemektedir.

YAZAR KATKI VE İNSAN VE HAYVAN HAKLARI BİLDİRİMİ Bilimsel katkı ve sorumluluklar, ilgili herhangi bir finansal ya da çıkar çatışması varsa belirtilmelidir. Sorumlu yazar, çalışmanın ve yayının hazırlanmasına katkıda bulunan yazarların adlarını içeren formu imzaladıktan sonra yayıncıya göndermelidir. İnsan deneyleri rapor edilirken, yazarlar prosedürlerin 1975 Helsinki Deklerasyonu-2000, 2008 yılında revize edilen- uyarınca insan deneylerinden (kurumsal ve ulusal) sorumlu etik standartlara uygun olarak olup olmadığı belirtmelidir.

Hayvanlar üzerindeki deneyler rapor edilirken, yazarlar laboratuvar hayvanlarının bakımı ve kullanımı için kurumsal ve ulusal rehberi uygulayıp uygulamadığını belirtmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Yazar Katkı ile İnsan ve Hayvan Hakları Bildirimi Formu) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin.

BİLGİLENDİRİLMİŞ ONAM BİLDİRİMİ Bilimsel amaç için gerekli olmadığı sürece, yazılı açıklamalarda, fotoğraflarda ve soy ağacında hastaların isimleri, baş harfleri veya hastane numaralarını içeren tanıtıcı bilgiler yayınlanmamalıdır ve hasta (ailesi ya da vasisi) yayınlanması için yazılı bilgilendirilmiş onam vermelidir. Bu amaç için bilgilendirilmiş onam, tanımlanabilir bir hastaya yayınlanacak makalenin gösterilmesini gerektirir. Yazarlar, yazıma destek sağlayan kişileri belirtmeli ve bu destek için fon kaynağını açıklamalıdır.

Tanıtıcı detaylar eğer gerekli değil ise göz ardı edilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz ve hasta veya yakınına formu imzalamalarını rica ettiğiniz formun (Bilgilendirilmiş Onam Bildirimi Formu) çıktısını alın, faks ile veya elektronik olarak yayıncıya gönderin.

TELİF HAKLARI VE ÇIKAR ÇATIŞMASI BİLDİRİMİ Yazarlar makalede bahsedilen materyal ile ilgili herhangi bir finansal kuruluş ile herhangi bir çıkar çatışması olmadığını belirtmelidir. Kabul edilen makaleler için, tüm yazarlar tarafından imzalanmış telif hakkı formu gönderilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Telif Hakkı Devir Formu ve Çıkar Çatışması) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin.

YAYIN ÜCRETİ EPİLEPSİ erişme açık bir dergidir. Online olarak derginin web sayfasından yazılara ücretsiz olarak ulaşılmaktadır. Yayınlanan sunumlar için yazarlardan herhangi bir ücret talep edilmez.

Instructions to Authors EPILEPSI EPILEPSI is an official publication of the Turkish Epilepsy Society. It is a peer-reviewed periodical that considers for publication clinical and experimental studies, case reports, technical contributions, and letters to the editor. Published three times a year (March, July, and November).

Free full-text articles in Turkish and English are available at www. turkepilepsi.org.tr/jvi.aspx?plng=eng.

SUBMITTING MANUSCRIPTS EPİLEPSİ accepts online manuscript submission. Users should visit journal’s web site and create an account before submitting their manuscripts.

REQUIRED FILETYPES AND MINIMUM SUBMISSION REQUIREMENTS Before submission via electronic submission system, a number of separate MS Word (.doc) and Adobe (.pdf ) files should be prepared with the following formatting properties. No submissions will be accepted without a Cover Letter and a Title Page.

1. Cover Letter: A cover letter file should be included in all types of manuscript submissions. On the cover letter, the author(s) should present the title, manuscript type and manuscript category of the submission, and whether the submitted work had previously been presented in a scientific meeting. The cover letter should contain a statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration by EPILEPSI Journal. In addition, the full name of the corresponding author and his/her contact information including the address, phone number and e-mail address should be provided at the bottom of the cover letter. The cover letter should be signed by corresponding author, scanned and submitted in .jpg or .pdf format with other manuscript files. The order of a cover letter should be as follows: a. Title, manuscript type. b. Statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration. c. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. d. Signature of the corresponding author.

2. Title Page: A title page file should be included in all types of manuscript submissions. Please prepare your title page as a separate electronic file, including the following elements: a. Title of the manuscript b. Author(s) list, please list their full names and up to 2 academic degrees per author; do not include honorary affiliations, such as fellow status in an organization. c. Affiliation(s) of each author, including department or division, institution, city, country. d. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. e. Funding or other financial support should be acknowledged. f. Conflict of interest statement: A conflict of interest statement should be provided in bottom of the title page. Please list of all potential conflicts of interest for each author, in accordance with ICMJE recommendations. In case of no conflicts of interests, please provide a statement such as: "Conflicts of Interest: None declared".

3. Abstracts: On the abstracts page, the author(s) should present abstract and keywords (at least three) in this order. Turkish and English keywords should be chosen from Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) and Türkiye Bilimler Terimleri (http://www.bilimterimleri.com).

4. Main Text: A main text file should be included in all types of manuscript submissions. This file should include title, abstracts page, main text of your manuscript, and the references section

combined into a single electronic file. Tables can be included in this file as separate pages after References section, or may be uploaded separately as you prefer. Structure of the main text differs between manuscripts types. a. This combined file with the sections of abstracts, keywords, main text, references with/without tables should be a blinded version of the original manuscript. The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Apart from the stage of the manuscript evaluation process, manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected as soon as it is noticed.

5. Tables: Tables summarizing the data should be clearly formatted without using any templates. Data presented in the tables should not be included in its entirety in the text. a. Tables must be numbered consecutively. b. Each table must be referred to in the text. c. Number and title of each table should be written at the top of each page before the table. d. Tables can be included in main text file as separate pages after references section, or may be uploaded separately as you prefer. If you prefer a separate file, tables should be uploaded in MS Word (.doc) format and the electronic file should be named accordingly (Tables_xxx_vx.doc). Tables should not be uploaded as pdf, jpeg or else. e. Arrange tables so that the primary comparisons of interest are horizontal, left-to-right (the standard reading order). Provide the N for each column or row and marginal totals where appropriate.

6. Figures: If the manuscript includes figures then each figure should be uploaded as a separate file in all types of manuscript submissions.

The information contained in the figure/image should not be repeated in its entirety, however reference to the figure/image must be referred in the text. a. Technical requirements i. Figure legends should appear on a separate page after the references section. ii. During submission, all figures must be uploaded in a separate file from the text file and should be named accordingly (Figure1_xxx; Figure2_xxx). iii. No legends or titles should be included in the figures. iv. Pictures should be saved in JPEG, EPS or TIFF format. v. Please submit photographs and figures with a resolution of at least 300 dots per inch. Figures are easiest for us to process if submitted in TIFF or EPS format. b. Content requirements i. We prefer graphics that show the distribution of data (eg, scatterplots, 1-way plots, box plots) to those showing summaries of data (eg, pie charts, bar graphs of means). Pie charts generally should not be used for research results. ii. If the data collected are paired (eg, pre and post, or 2 different measures on the same subject), then choose a graphical format that conveys the inherent pairing of the data. iii. Avoid background gridlines and other formatting that do not convey information (eg, superfluous use of 3-dimensional formatting, background shadings). Graphs should not be 3-D unless the data are. iv. Omit internal horizontal and vertical rules. v. If measurements are discrete, display as discrete points rather than a continuous line. vi. 95% CIs should be provided whenever appropriate (rather than SE)

vii. For graphs, axes should begin at zero; if they do not, a break should be shown in the axis. viii. Odds ratios should be displayed on a logarithmic scale. ix. Survival curves should include number at risk below x axis c. Ethical requirements i. The owner and/or subject of the photograph must sign the patient consent form. ii. Figures should not be reproduced from other sources without permission 7. Statements, permissions, and signatures: a. Conflict of Interest Form: A conflict of interest exists when professional judgment concerning a primary interest (such as patients’ welfare or validity of research) may be influenced by a secondary interest (such as financial gain). Financial relationships are easily identifiable, but conflicts can also occur because of personal relationships or rivalries, academic competition, or intellectual beliefs. A conflict can be actual or potential, and full disclosure to The Editor is the safest course. Failure to disclose conflicts might lead to publication of an Erratum or even to retraction. All submissions to EPİLEPSİ must include disclosure of all relationships that could be viewed as presenting a potential or actual conflict of interest. All authors are required to provide a conflict of interest statement and should complete a standard form. b. Patient Consent Form: Publication of any personal information about an identifiable living patient requires the explicit consent of the patient or guardian. We expect authors to use a standard patient consent form. c. Copyright Transfer Form: All authors are required to provide a copyright transfer from with complete a standard form.

MANUSCRIPT FORMATTING Manuscript format must be in accordance with the ICMJERecommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals(updated in August 2013). Papers that do not comply with the format of the Journal will be returned to the author for correction without further review. Therefore, to avoid loss of time and work, authors must carefully review the submission rules.

Manuscript structure should be complient with the guidelines of WAME. General Format 1. General Style: o The manuscript should be typed in a Microsoft Word™ file, singlecolumn format, Every effort should be made to avoid medical jargon.

2. For the Blind Initial Review: The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected.

3. Drugs: Generic names for drugs should be used. Doses and routes for the drugs should be stated. When a drug, product, hardware, or software mentioned within the main text product information, including the name of the product, producer of the product, city of the company and the country of the company should be provided in parenthesis in the following format: “Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, USA)” 4. Abbreviations: We discourage the use of any but the most necessary of abbreviations. They may be a convenience for an author but are generally an impediment to easy comprehension for the reader. All abbreviations in the text must be defined the first time they are used (both in the abstract and the main text), and the abbreviations should be displayed in parentheses after the definition. Authors should avoid abbreviations in the title and abstract and limit their use in the main text. (http://www.epilepsijournal.com/?p=Instruction_to_ Authors) 5. Decimal points or commas: Decimal numbers should be separated from the integers with points. Commas should not be used in decimals throughout the manuscript.

6. References: References should be numbered consecutively in the order in which they are first mentioned in the text (6 authors then "et

al"). Avoid referencing abstracts, or citing a "personal communication" unless it provides essential information not available from a public source. Examples of Referencing are as follows: o Article: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy.

Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Book: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Book Chapter: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies.

In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Courses and Lectures (unpublished): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: National Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management.

Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Personal Communication: Use of personal communications should be avoided. If necessary, the person's name, academic title, and the month and year of the communication should be included in the reference. A letter of permission from the person referred to should accompany the manuscript. o Please check Resources for Authors page for more information.

MANUSCRIPT TYPES AND SPECIFIC FORMATTING GUIDELINES Identification of article type is the first step of manuscript submission because article type dictates the guidelines that should be used, including formatting and word limits of the manuscript. The main categories are outlined below: Research Article: Original studies of basic or clinical investigations in epilepsy. These articles can include randomized controlled trials, observational (cohort, case-control or cross-sectional) studies, destructive studies, diagnostic accuracy studies, systematic reviews and meta-analyses, nonrandomized behavioral and public health intervention trials, experimental animal trials, or any other clinical or experimental studies. Submission of research articles should include below mentioned pages, sections and files as defined above in required filetypes section: 1. Abstracts Page: Both English and Turkish (if relevant) abstracts are required. Abstracts should not exceed 250 words and should be structured with the following subheadings: Objectives, Material and Methods (with design), Results, and Conclusion (case control study, cross sectional study, cohort study, randomized controlled trial, diagnostic accuracy study, meta-analysis and systemic review, animal experimentation, non-randomized study in behavioral sciences and public health, etc.). In your results emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally including the size of effect and its confidence intervals for the principal outcomes.

2. Main Text: The main text should be structured with the following subheadings: Introduction, Material and Methods, Results, Discussion, Acknowledgments, References, Tables, and Figure Legends. a. Introduction: A three-paragraph structure should be used.

Background information on study subject (1st paragraph), context and the implications of the study (2nd paragraph) and the hypotheses and the goals of the study (3rd paragraph). Background: Describe the circumstances or historical context that set the stage and led you to investigate the issue. Context: Describe why your investigation is consequential. What are its potential implications?

How does it relate to issues raised in the first paragraph? Why is this specific investigation the next logical step? Goals of the study: Clearly state the specific research objective or hypothesis and your primary outcome measure. b. Material and Methods: The method section, is one of the most important sections in original research articles, and should contain sufficient detail. The investigation method, study sample, analyses performed, commercial statistical programs used, details of

measurement and evaluation (e.g.: make and model of biochemical test devices and kits) should all be clearly stated. The names of local ethics committee or other approving bodies should be provided in Methods section for prospective studies. The Methods section should be organized with logical and sequential subheadings. c. Results: The demographic properties of the study population, the main and secondary results of the hypothesis testing must be provided. Commenting on the results and discussing the literature findings should be avoided in this section. Present as much data as possible at the level of the unit of analysis, graphically if possible.

Emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally using size of effect and associated confidence intervals for each outcome. d. Discussion: The main and secondary results of the study should briefly presented and compared with similar findings in the literature.

Providing intensive background information should be avoided in this section. Consider only those published articles directly relevant to interpreting your results and placing them in context. Do not stress statistical significance over clinical importance. Avoid extrapolation to populations or conditions that you have not explicitly studied in your investigation. Avoid claims about cost or economic benefit unless a formal cost-effectiveness analysis was presented in the Methods and Results sections. Do not suggest "more research is needed" without stating what the specific next step is. Optionally, you may include a paragraph "In retrospect, . . ." to candidly discuss what you would do differently if given the opportunity to repeat the study, so others can learn from your experience. e. Limitations: The limitations of the study should be mentioned in a separate paragraph subtitled as the "Limitations" in the end of the discussion. Explicitly discuss the limitations of your study, including threats to the internal and external validity of your results. When possible, examine the magnitude and direction of each bias and how it might affect the interpretation of results. f. Conclusion: A clear conclusion should be made in the light of the results of the study. The potential effects of the results of the study on the current clinical applications should be stated in a single sentence. Inferences that are not supported by the study results should be avoided. g. Acknowledgments: h. References: References section should be in a separate page. i. Figure Legends: Figure legends should be included in the main text in a separate page and this page should be the at the end of the main text file. j. Tables: At the end of the main text file as separate pages or as a separate file. k. Figures: Should not be included in the main text file and should be uploaded as separate files as with the properties describes above in required filetypes section: l. Ethics or Review Board Approval: If your manuscript involves original research, you will be asked to verify approval or exemption by an institutional review or ethics board. EPİLEPSİ Journal will be unable to further consider manuscripts without approval or formal exemption. (The only exceptions are for analyses of third party anonymized databases which already have pre-existing IRB approval or exemption.)

Case Reports: Brief descriptions of clinical cases or the complications that are seldom encountered in neurology/epilepsy practice and have an educational value. Consideration will be given to articles presenting clinical conditions, clinical manifestations or complications previously undocumented in the existing literature and unreported side of adverse effects of the known treatment regimens or scientific findings that may trigger further research on the topic. Abstracts of case reports should mainly include information about the case, should not exceed 150 words, must be on a separate page and should be unstructured. The main text of Case Series should be structured with the following subheadings: Introduction,

Case Presentations, Discussion and References.

Brief Report: Original reports of preliminary data and findings or studies with small numbers demonstrating the need for further investigation. Abstracts should not exceed 250 words and structured as research articles. Limitations include: maximum 6 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends), 15 references, 4 tables and/or figures. Besides these constraints, all the formatting, approval, ethics and writing guidelines of research articles also applies to brief reports.

Review Article: The editors may invite authors to comment on specific topics related to the study of epilepsy. Other authors should contact the editor prior to submission of review articles. Maximum 2 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends). There is no limit to the number of references.

Letter to the Editor: Opinions, comments and suggestions made concerning articles published in EPİLEPSİ Journal or other journals.

Letters should contain a maximum of 1,000 words and 5 references are allowed for these single author submissions. No abstract is required.

AUTHOR CONTRIBUTION & STATEMENT OF HUMAN AND ANIMAL RIGHTS Scientific contribution and responsibilities, any financial or other conflict of interest should be mentioned. Corresponding author should include the names of the authors who contributed to the preparation of the study and the manuscript and send to publisher after signing the form. When reporting experiments on human subjects, authors should indicate whether the procedures followed were in accordance with the ethical standards of the responsible committee on human experimentation (institutional and national) and with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2000 and 2008. When reporting experiments on animals, authors should be asked to indicate whether the institutional and national guide for the care and use of laboratory animals was followed. Please print out the form (Author Contribution & Statement of Human and Animal Rights Form) fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form.

STATEMENT OF INFORMED CONSENT Patients have a right to privacy that should not be infringed without informed consent. Identifying information, including patients' names, initials, or hospital numbers, should not be published in written descriptions, photographs, and pedigrees unless the information is essential for scientific purposes and the patient (or parent or guardian) gives written informed consent for publication. Informed consent for this purpose requires that a patient who is identifiable be shown the manuscript to be published. Authors should identify Individuals who provide writing assistance and disclose the funding source for this assistance. Identifying details should be omitted if they are not essential.

Please print out the form (Statement of Informed Consent Form), fill in the details about the article, ask the patient or next of kin to sign the form, and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form.

COPYRIGHT & STATEMENT OF CONFLICT OF INTEREST Authors should also state that there is no conflict of interest with any financial organization regarding the material discussed in the manuscript. Transfer of copyright form which is signed by all authors must be sent for accepted manuscripts. Please print out the form (Conflict of Interest & Transfer of copyright form), fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form.

PUBLISHING FEE EPİLEPSİ is an open access journal. Manuscripts can be reached from the web page of journal without any fees. No additional fee is required from the authors for accepted manuscripts.

Epilepsi 2016;22(3):75-85

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.38981

INVITED REVIEW / DAVETLİ DERLEME

Current Concepts of Catamenial Epilepsy Katamenial Epilepside Güncel Kavramlar Andrew G HERZOG

Harvard Medical School, Harvard Neuroendocrine Unit, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, USA

Andrew G Herzog, MD

Summary Seizures do not occur randomly. They tend to cluster in the majority of men and women with epilepsy. Seizure clusters, in turn, often show a temporal periodicity. When the periodicity of seizure exacerbation aligns itself with that of the menstrual cycle, it is designated catamenial epilepsy. The neuroactive properties of reproductive steroids and the cyclic variation in their serum concentrations are important pathophysiologic factors. There is evidence for the existence of at least 3 patterns of catamenial seizure exacerbation: perimenstrual and periovulatory in ovulatory cycles, and entire luteal phase in anovulatory cycles. A rational mathematical basis for this categorization of catamenial epilepsy has been developed. It identifies over one-third of women as having catamenial epilepsy. If seizures show hormonal sensitivity in their occurrence, they may also respond to hormonal treatment. A randomized, double-blind, placebo-controlled National Institute of Health (NIH) progesterone trial found that cyclic progesterone supplement is no better than placebo overall, but did reduce seizure frequency significantly in the subset of women with perimenstrual seizure exacerbation. There have also been successful open-label trials using depomedroxyprogesterone and depot gonadotropin-releasing hormone analogues.

Keywords: Catamenial; epilepsy; hormones; progesterone; reproductive; seizures.

Özet Nöbetler gelişigüzel olarak oluşmazlar. Epilepsili kadın ve erkeklerin çoğunluğunda nöbetler kümelenme eğilimindedirler. Nöbet kümelenmeleri sıralı olarak, sıklıkla zamansal bir peryodisite gösterirler. Nöbet alevlenme peryodiditesi kendisini menstrual döngünün peryosiditesi ile eşzamalı duruma getirdiği zaman katamenial epilepsiden bahsedilir. Üreme steroidlerinin nöroaktif özellikleri ve serum konsantrasyonlarındaki siklik değişimleri önemli patofizyolojik faktörlerdir. Katamenial nöbet alevlenmelerinin en az üç paterni olduğuna dair kanıtlar vardır: ovulatuar döngülerde perimenstrual ve periovülatuar, anovulatuar döngülerde tüm luteal faz boyunca. Katamenial epilepsinin bu sınıflaması için akla uygun bir matematiksel temel geliştirilmiştir. Kadınların 1/3’ünden fazlasının katamenial epilepsili olduğu saptanmıştır. Eğer nöbetler ortaya çıkışlarında hormonal duyarlılık gösterirlerse, hormonal tedaviye de yanıt verebilirler. Randomize, çift kör, placebo kontrollü NIH Progesteron Çalışması, perimenstrual nöbet alevlenmeleri olan kadınların bir alt gurubunda siklik progesterone desteğinin bütünü ile plasebodan üstün olmadığını fakat nöbet sıklığını anlamlı olarak azalttığını bulmuştur. Depo medroksiprogesteron ve depo gonadotropin releasing hormon analoglarının kullanıldığı başarılı açık etiketli çalışmalar da vardır.

Anahtar sözcükler: Aybaşı; epilepsi; hormonlar; progesteron; üreme; nöbet.

Definition, Patterns and Prevalence Seizures do not occur randomly in the majority of men and women with epilepsy.[1,2] They tend to cluster in over 50% of cases.[1,2] Seizure clusters, in turn, may occur with temporal rhythmicity in a significant proportion of men (29%) and women (35%) with epilepsy.[3] When periodicity of seizure exacerbation aligns with the menstrual cycle, it is com-

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

monly known as catamenial epilepsy.[4] There is compelling evidence that seizure numbers and cycle days with seizure occurrence vary across the menstrual cycle. Specifically, there is an approximately 2-fold difference between highest (first day of menstrual flow, Day 1) and lowest (mid-luteal phase, Day -8) values for both seizure frequency and days with occurrence.[2] The demonstration of variation in seizure frequency and cycle days with seizure occurrence across

Available Online (Çevrimiçi yayınlanma): 04.11.2016 Correspondence (İletişim): Andrew G HERZOG, M.D. e-mail (e-posta): aherzog@bidmc.harvard.edu

75

Epilepsi 2016;22(3):75-85

the menstrual cycle, as well as identification of specific days that have substantially higher or lower frequencies than other days, support existence of catamenial epilepsy.[2] Catamenial epilepsy is likely attributable to 1) neuroactive properties of reproductive steroid hormones, 2) cyclic variation in their serum levels, and 3) susceptibility of epileptic foci to effects of neuroactive steroids.[4] Physiological variations of endocrine secretion during menstrual cycle influence the occurrence of seizures (Figure1).

In ovulatory cycles, seizure frequency shows a statistically significant positive correlation with serum estradiol/progesterone ratio.[5] This ratio is highest during the days prior to ovulation and menstruation, and is lowest during mid-luteal phase.[5] Premenstrual exacerbation of seizures has been attributed to the rapid withdrawal of the anti-seizure effects of Patterns of catamenial epilepsy Normal cycle

Serum hormone levels

E2 P 150 30

Estradiol ug/ml Progesterone ng/ml

Catamenial Type 25 Cycle F Phase 100 20

C2 O

C1 L

M

15 50 10 5 0

1

3 5 7

9 11 -14 -12-10 -8 -6 -4 -2 1

3

Day of the cycle Inadequate luteal phase cycle

Serum hormone levels

E2 P 100 25

Catamenial Type 80 20 Cycle F Phase

C3 O

L

Estradiol ug/ml Progesterone ng/ml

M

60 15 40 10 20 5 0

1 3 5

7 9 11 -14 -12-10 -8 -6 -4 -2 1 3 Day of the cycle

Fig. 1. Three patterns of catamenial epilepsy: perimenstrual (C1) and periovulatory (C2) exacerbations during normal ovulatory cycles, and entire second half of the cycle (C3) exacerbation during inadequate luteal phase cycles where Day 1 is the first day of menstrual flow and Day -14 is the day of ovulation. E2: Estradiol; F: Follicular; L: Luteal; M: Menstrual phase; O: Ovulatory; P: Progesterone.

76

progesterone.[4,5] Mid-cycle exacerbations may be due to the pre-ovulatory surge of estrogen, unaccompanied by any rise in progesterone until ovulation occurs.[4–6] Seizures are least common during mid-luteal phase when progesterone levels are highest,[4–6] except in anovulatory cycles, during which the mid-cycle surge in estrogen still occurs -- albeit not as high as in ovulatory cycles -- but is unaccompanied by any substantial increase in progesterone levels.[4] Herzog et al.[2,4,7] have presented statistical evidence to support the concept of catamenial epilepsy and the existence of at least 3 distinct patterns of seizure exacerbation in relation to the menstrual cycle (Figure 1): 1) perimenstrual (C1: Day -3 to 3) and 2) periovulatory (C2: Day 10 to -13) in ovulatory cycles, and 3) luteal (C3: Day 10 to 3) in anovulatory or inadequate luteal phase cycles. In these cycles, Day 1 is the first day of menstrual flow and ovulation is presumed to occur 14 days before subsequent onset of menses (Day -14).

These 3 patterns can be demonstrated simply by 1) charting menses and seizures, and 2) obtaining a mid-luteal phase serum progesterone level to distinguish between normal and inadequate luteal phase cycles (<5 ng/mL).

While the precise definition of catamenial epilepsy remains arbitrary, one may maximize the efficiency of distinguishing between women whose seizure occurrence shows a high versus low degree of hormonal sensitivity by using the points of inflection of the S-shaped distribution curves that define the relationship between severity of seizure exacerbation and the number of women who have exacerbation.

[4,7] These points are calculated to be in the vicinity of a 2-fold increase in average daily seizure frequency during phases of exacerbation relative to baseline comparator phases (mid-follicular [Days 4 to 9] plus mid-luteal [Days -12 to -4] phases) for all 3 types of catamenial exacerbation. We propose the use of these points of inflection values in seizure frequency for the designation of catamenial epilepsy. Using cutoffs provided by the points of inflection of the 3 reverse S-shaped curves for designation of catamenial epilepsy, the 1997 investigation found that 42.3% (78/184) of the women demonstrated at least 1 of the 3 patterns of catamenial epilepsy (ovulatory cycles C1: 35.7% and C2: 28.5%; anovulatory cycles C3: 41.4%) during their 1 observed menstrual cycle.

[4] Adoption of standard, albeit arbitrary, criteria for designation of catamenial epilepsy may provide greater uniformity to study designs for the investigation of the pathogenesis and treatment of catamenial seizure exacerbation.

Current Concepts of Catamenial Epilepsy

Pathophysiology There is considerable scientific evidence at molecular biological, neuronal, experimental animal, and clinical levels to indicate that reproductive steroids have neuroactive properties that play an important role in the pathophysiology of epilepsy and the pattern of seizure occurrence. Steroids act in the brain by direct membrane-mediated (short latency) effects as well as intracellular receptor-genomically-mediated (long latency) effects.[8–10]

Reproductive Hormonal Effects On Epilepsy Estradiol The potential importance of estradiol in regulation of temporolimbic function is highlighted by the presence of estradiol synthesizing enzymes cytochromes P45017a and P450 aromatases localized in neurons in the hippocampus, and the measurement of hippocampal estradiol levels that can surpass serum levels.[11,12] Estradiol has complex effects that vary with estradiol concentration, mode, and site of administration, blood-brain barrier, and epileptic substrate.[13] Apparently contradictory effects of estrogen in the brain are reviewed in detail by Velísková et al.[14] Most adult animal experimental investigations have led to the prevailing opinion that estradiol has neuroexcitatory effects that can lower seizure thresholds. The thresholds of limbic seizures in female rats fluctuate during the estrus cycle inversely to estradiol levels.[15] Physiological doses of estradiol activate spike discharges[13,16–18] and lower the thresholds of seizures induced by electroshock, kindling, pentylenetetrazol, kainic acid, ethyl chloride, and other agents and procedures.[13,18–22] In fact, topical brain application, as well as intravenous systemic administration, of estradiol in rabbits produces a significant increase in spontaneous, electrically recorded, paroxysmal spike discharges.

[13] The increase is seen within a few seconds of application, suggesting a direct membrane, rather than genomic effect, and is more dramatic in animals with pre existent cortical lesions and estradiol priming.[13,16,18] With regard to mechanisms of action, estradiol may act on CA1 hippocampal pyramidal neurons via convergent mechanisms that combine the effects of estradiol priming on hippocampal plasticity with subsequent direct potentiation of excitatory postsynaptic potentials (EPSPs).[16] More specifically, estradiol priming via subcutaneous estradiol

injection may act over 2 days to increase dendritic spines and excitatory synapses as well as N-methyl-D-aspartate (NMDA) binding[23,24] to increase EPSP durations and repetitive firing response to stimulation of Schaeffer collaterals.[16] Of note, estradiol priming also increases gamma-aminobutyric acid (GABA) binding.[25] Direct application of estradiol to primed CA1 hippocampal slices increases membranemediated EPSP response to Schaffer collateral stimulation or glutamate application within a couple of minutes.[16] The estradiol application potentiates kainate and quisqualatemediated neurotransmission, thereby implicating nonNMDA receptors in the short-term action of estradiol.[16] It can be blocked by non-NMDA, but not NMDA, antagonists.

[16] A non-NMDA mechanism of action is supported by a more recent preclinical model that suggests E2 binds ERβR to increase glutamatergic α-amino-3-hydroxy-5-methyl4-isoxazolepropionic acid receptor (AMPAR)-mediated EPSPs,[26] and binds ERαR to acutely suppress presynaptic GABA release and inhibitory postsynaptic potentials (IPSPs) via a metabotropic glutamate receptor 1 (mGluR1)-endocannabinoid mechanism.[27] The complex role of estrogen, however, is illustrated by evidence in some models that estradiol can raise seizure thresholds in the hippocampal region and provide neuroprotection against seizure-induced injury.[14] In summary, the combination of estradiol priming effects and direct membrane effects may converge on CA1 hippocampal neurons to exert the neuroexcitaory effects of estradiol.

Estrogen receptor-containing neurons co-localize with other neurotransmitters such as acetylcholine, and growth factors such as brain-derived neurotrophic factor (BDNF) to modulate neuronal excitability and seizure thresholds.[28,29] Clinically, Logothetis et al.[30] showed that intravenously administered conjugated estrogen clearly activated epileptiform in 11 of 16 women and was associated with clinical seizures in 4.

Progesterone Progesterone, and particularly some of its neuroactive metabolites, most notably allopregnanolone, exert direct membrane-mediated inhibitory effects by potentiating GABAA-mediated chloride conductance.[9,31,32] It also potentiates action of the powerful endogenous inhibitory substance adenosine.[33] Progesterone itself also substantially diminishes nicotinic acetylcholine receptor-mediated con-

77

Epilepsi 2016;22(3):75-85

ductance, which may be relevant to autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy (ADNFLE).[34] Progesterone may act via genomic mechanisms to influence the enzymatic activity controlling the synthesis and release of various neurotransmitters and neuromodulators produced by progesterone receptor containing neurons.[8] Progesterone binds specific cytosolic receptors not only to produce its own characteristic effects, but also to lower estrogen receptor numbers and thereby antagonize estrogen actions.[35] Chronic progesterone decreases the number of hippocampal CA1 dendritic spines and excitatory synapses faster than the simple withdrawal of estrogen, counteracting the stimulatory effects of estradiol.[23] Progesterone and allopregnanolone (AP) have also been shown to have neuroprotective effects on hippocampal neurons in kainic acid-induced seizure models.[36] In most adult female animal models, progesterone depresses neuronal firing,[37] and lessens spontaneous and induced epileptiform discharges.[20–22,36–38] It retards kindling and decreases seizure occurrence.[20–22,36–38] Bäckström et al.[39] found that intravenous infusion of progesterone, sufficient to produce luteal phase serum levels, was associated with a significant decrease in interictal spike frequency in 4 of 7 women with partial epilepsy.

Neurosteroids Most of the membrane effect of progesterone is due to the action of its 3α-hydroxylated (i.e., A-ring-reduced) metabolite, 3α-hydroxy-5α-pregnane-20-one (or AP).[9,32] AP and the 3,5-hydroxylated natural metabolite of the mineralocorticoid deoxycorticosterone, allotetrahydro-deoxycorticosterone (allo-THDOC), are among the most potent of a number of endogenous neuroactive steroids with a direct membrane effect on neuronal excitability.[9,31,32] AP, but not allo-THDOC, is devoid of hormonal effects and may, together with other related neuroactive steroids, be thought of as an endogenous regulator of brain excitability with anxiolytic, sedative-hypnotic, and anticonvulsant properties.[9,31,32] AP and allo-THDOC hyperpolarize hippocampal and other neurons by potentiating GABAA-mediated inhibition.[9,32] At physiological (nanogram) doses, AP acts at an extrasynaptic steroid-specific site near the synaptic receptor to facilitate chloride channel opening and prolong the inhibitory action

78

of GABA on neurons.[9,31,32,40,41] At higher pharmacological (micromolar) concentrations, AP also has a direct effect at the synaptic GABAA receptor to induce chloride currents.

[9,32] AP is one of the most potent ligands of GABAA receptors in the central nervous system (CNS), with affinities similar to those of the potent benzodiazepine, flunitrazepam, and approximately 1000 times higher than pentobarbital.

[9,32] The parent steroid, progesterone, enhances GABA-induced chloride currents only weakly and only in high concentrations.[9,41] Plasma and brain levels of AP parallel those of progesterone in rats. In women, plasma levels of AP correlate with progesterone levels during the menstrual cycle and pregnancy.[9] However, brain activity of progesterone and AP is not dependent solely on ovarian and adrenal production, as they are both synthesized de novo in the brain.

[42] Their synthesis is region-specific and includes the cortex and the hippocampus.[42] By contrast, allo-THDOC is only synthesized by the adrenal gland and not in the brain.[9] AP, allo-THDOC, and a number of other endogenous and synthetic pregnane steroids have a potent anticonvulsant effect in bicuculine-, metrazol-, picrotoxin-, pentylenetetrazol (PTZ)-, pilocarpine- and kainic acid-induced seizures and against status epilepticus, but are ineffective against electroshock and strychnine-induced seizures.[31,43–45] The anticonvulsant properties of AP resemble those of the benzodiazepine clonazepam.[31,45] AP is less potent than clonazepam, but may have lower relative toxicity.[44,45] The anticonvulsant effect of AP is greater in female rats in the diestrus 1 part of the ovulatory cycle (equivalent to human mid-luteal phase when progesterone levels are high) than in estrus (equivalent to ovulation when estrogen levels are high) or in the male.[40] Enhanced mid-luteal efficacy at the GABAA receptor may be related to a progesterone-induced enhanced formation of the δ GABAA receptor subtype for which AP has high affinity.[40] Rapid withdrawal of progesterone in late diestrus makes the GABAA receptor insensitive to benzodiazepine, but not AP, perhaps as the result of a decrease in the benzodiazepine-sensitive synaptic GABAA receptors.[46] This effect can be blocked by inhibiting the formation of the α4 subunit of the GABAA receptor.[40,46] By contrast, some of the sulfated neuroactive steroids have excitatory neuronal effects. They include pregnenolone sulfate and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), the naturally occurring sulfated esters of the progesterone precursor pregnenolone and progesterone metabolite DHEA.

Current Concepts of Catamenial Epilepsy

They increase neuronal firing when directly applied to neurons by negatively modulating the GABAA receptor[9] and by facilitating glutamate-induced excitation at the NMDA receptor.[47] In animal seizure models, pregnenolone sulfate and DHEAS have proconvulsant effect.[48] Of note, serum DHEAS levels are substantially reduced by enzymeinducing antiepileptic drugs (AED) such as phenytoin and carbamazepine.[49,50] [9]

Hormonal Treatment Progestogen Therapy The term “progestogen” refers to the broad class of progestational agents. These include progesterone, (i.e., naturally occurring progesterone), and progestins (i.e., synthetic progestational agents). Progestogen treatment (Tables 1 and 2) has taken 2 forms: 1) cyclic progesterone therapy that sup-

plements progesterone during luteal phase and withdraws it gradually premenstrually to avoid withdrawal seizures, and 2) suppressive therapy in which the goal is to suppress the menstrual cycle, generally accomplished using injectable progestins or depot forms of gonadotropin releasinghormone analogues.

Cyclic Progesterone Therapy In contrast to the published cyclic oral progestin trials that did not result in significant reduction of seizure frequency,[51,52] 2 open-label trials of adjunctive cyclic progesterone therapy for women with catamenial epilepsy did result in clinically important and statistically significant reductions in seizure occurrence (Table 2).[53,54] In an investigation of women who had inadequate luteal phase cycles with catamenial exacerbation of intractable complex partial seizures, 6 of 8 women experienced improved seizure control with

Table 1. Reproductive endocrine treatments of women with epilepsy Investigational treatments

Dosage

Progesterone lozenges Days 14–25: ½ – 1 lozenge tid

Days 26–27: ¼ – ½ lozenge tid

Day 28: ¼ lozenge tid Depomedroxyprogesterone 150–250 mg IM q 1–3 months

GnRH analogue Leuprolide:

3.75 mg IM q 4 weeks

11.25 mg IM q 12 weeks Clomiphene Days 5–9: 25–50 mg daily

Potential adverse effects Sedation, depression, breast tenderness, vaginal bleeding, constipation, exacerbation of asthma, weight gain As above plus delay of months to 2 years in recovery of ovulatory cycles during which time seizure numbers may increase, sometimes beyond baseline Menopausal symptoms unless concomitant estradiol and progesterone supplement is administered Ovarian overstimulation syndrome (N.B. distention of ovaries can be very painful)

GnRH: Gonadotrophin-releasing hormone; IM: Intramuscularly; q: Once; t.i.d.: 3 times a day.

Table 2. Adjunctive cyclic progestogen therapy

Medroxy- Progesterone Progesterone Progesterone progesterone Suppositories Lozenges Lozenges (Herzog 1983) (Herzog 1986) (Herzog 1995) (Herzog 3-year follow-up)

Regimen 5–10 mg. q.d.

100–200 mg. t.i.d.

100–200 mg. t.i.d.

days 15–28 of cycle days 15–28 of cycle days 15–28 of cycle Assessment @ 3 months @ 3 months @ 3 months Subjects 24 8 25 Number (%) improved 10 (42%) 6 (75%) 18 (72%) Seizure Frequency -10% -68%* -54%** CPS -58%* SGMS

100–200 mg. t.i.d. days 15–28 of cycle @ 3 years 15 of original 25 15 (100%/60% overall) -62%** CPS -74%** SGMS

CPS: Complex partial seizure; q.d.: Each day; SGMS: Secondary generalized motor seizure; t.i.d.: Three times a day; *=p<.05; **=p<.01.

79

Epilepsi 2016;22(3):75-85

a 68% decline in average monthly seizure frequency over 3 treatment cycles as compared to 3 baseline cycles.[53] In a subsequent open-label trial of adjunctive cyclic progesterone versus the optimal antiseizure medication alone in 25 women (14 with inadequate luteal phase or anovulatory cycles, and 11 with normal ovulatory cycles and perimenstrual seizure exacerbation), 18 (72%) experienced fewer seizures with an overall average monthly decline of 54% for complex partial and 58% for secondary generalized seizures over 3 months.[54] Efficacy was greater when progesterone was administered during the entire second half of the cycle, rather than just premenstrually, and then tapered and discontinued gradually over 3 or 4 days at the end of the cycle.

[54] Failure to taper gradually premenstrually can result in rebound seizure exacerbation. At 3 years, the 15 women who remained on cyclic progesterone therapy and their original AED continued to show significantly lower average daily seizure frequency in comparison to their original baseline (Table 2).[55] Three women were entirely seizure-free. Four had total seizure reductions of 75-99% and 8 had reductions of 50–74%. Complex partial seizures (CPS) in these 15 women were lower by a statistically significant 62% (baseline: 0.328, 3-year follow-up: 0.125; p<.01) and secondary generalized motor seizures (SGMS) by 74% (baseline: 0.148, 3-year follow-up: 0.038; p<.01). AED serum levels continued to show no significant change. The 3 remaining women who continued on progesterone therapy had 10–50% improvement at the end of the original investigation at 3 months and were not considered further because they changed AED. The NIH progesterone trial was a randomized, placebo-controlled, double-blind, clinical trial of progesterone versus placebo therapy in the treatment of intractable seizures in women with epilepsy.[56] The principal outcomes were the proportion of ≥50% responders, and the change in seizure frequency between the 3-month baseline and 3-month treatment phases. Sample size of 640 was determined as the enrollment requirement to show a significant difference (p≤.05) between treatments for ≥50% responders with 80% power for 35% progesterone vs 15% placebo responders in the catamenial stratum. The large sample size was required since only about one-third of the women were expected to show a catamenial pattern of seizure exacerbation. Catamenial designation was based on the demonstration of catameniality in 2 of 3 baseline cycles using the 1997 Herzog et al.[4] points of inflection cutoffs for designation of C1, 2 and 3 patterns. The trial enrolled only 462 women and random-

80

ized the 294 subjects who completed the baseline phase.

Randomization was carried out separately for catamenial and non-catamenial strata, 2:1 to progesterone or matching placebo treatment. Treatment regimen consisted of baseline optimal AED treatment plus adjunctive progesterone 200 mg. lozenges or matching placebo. A whole lozenge was taken 3 times daily on Days 14–25, half lozenge 3 times daily on Days 26–27, one-quarter lozenge taken 3 times daily on Day 28, and then no lozenges until the next Day 14.

The findings of the NIH trial showed that cyclic progesterone supplement did not differ significantly from placebo in treatment of intractable seizures in women with partial epilepsy.[56] A pre-specified secondary analysis, however, did identify a subset of women, specifically women with perimenstrual seizure exacerbation, who were significantly more responsive to progesterone treatment. This post-hoc predictor analysis using binary logistic regression analysis (dependent variable being ≥50% progesterone responder: yes or no) found that the level of perimenstrual catameniality (C1 level) is a predictor of efficacy of progesterone treatment. There was a significant interaction between C1 level and treatment. With increasing C1 levels, responder rates increased progressively from 21.3% to 57.1% for progesterone versus only 19.6% to 20.0% with placebo (Figure 2a). Changes in average daily seizure frequency progressed from -25.5 to -71.0% for progesterone versus only -25.0 to -26.3% for placebo (Figure 2b). There was also significant interaction between C1 level and progesterone treatment for the more selective analyses of just the most severe seizure type, secondary generalized tonic-clonic seizures, and CPS, but not simple partial seizures (SPS). The separation between ≥50% responder rates for all seizures combined for progesterone (27.3%) versus placebo (14.3%) treatments was not significant at C1 level ≥1.69, the C1 cutoff level selected for designation to the catamenial stratum.

The separation did achieve statistical significance at C1 level ≥2 (28.6% versus 12.9%) and at C1 level ≥3, the separation (37.8% versus 11.1%) was both statistically significant (p=.0372) and achieved the anticipated clinically important separation goal of the trial, i.e., ≥35% responder rate for progesterone versus ≤15% responder rate for placebo.

In the trial,[56] 38.1% of the subjects had C1 level ≥1.69, 34.4% had C1 level ≥2, and 21.4% had C1 level ≥3 levels of perimenstrual exacerbation (Table 3). Of note, 12.2% had C1 level ≥6, which is almost identical to the 12.4% found in the Duncan study (Table 3).[57] The findings suggest that 21.4%

Current Concepts of Catamenial Epilepsy

(b)

60

Prog all Plac all

50

0 %Change in seizure frequency

Percent ≥50% responders

(a)

40 30 20 10 0

0

1

2

3

4

5 6 C1 level

7

8

9

10

1

-10 -20

2

3

4

C1 level 5 6

7

8

9

10

Prog all Plac all

-30 -40 -50 -60 -70 -80

Fig. 2. (a) Percent ≥50% responders in relation to C1 level: Progesterone vs placebo. This is a plot of ≥50% responders versus the level of perimenstrual seizure exacerbation (C1 level). C1 levels were determined during baseline and are expressed as multiples of the combined mid-follicular and mid-luteal seizure frequencies. Each level includes all women who had seizure exacerbation greater than or equal to that specific level of catameniality. With increasing C1 levels, the rate of ≥50% responders increased from 21.3% to 57.1% with progesterone treatment as compared to an increase of only 19.6% to 20.0% with placebo treatment. The anticipated primary outcome that 35% of catamenial progesterone treated versus 15% of placebo treated women would show a ≥50% reduction in seizure frequency is realized at C1 level ≥3 where 37.8% of progesterone treated as compared to 11.1% of placebo treated women were ≥50% responders (p = .0372). In comparison to the responder rate of the combined placebo group, the progesterone responder rates are significantly greater at each C1 level ≥3.

(b) Percent change in average daily seizure frequency in relation to C1 level: Progesterone vs placebo. With increasing C1 levels from 1-10, the percent reduction in ADSF (mean±SEM) progressed from 25.5% to 71.0% for progesterone as compared to 25.0 to 26.2% for placebo. Separation between the treatments reached significance at C1 levels ≥4. In comparison to change in ADSF in the combined placebo group, the changes in ADSF in progesterone treated subjects are significant at each C1 level ≥3. C1: Perimenstrual seizure exacerbation; Plac: Placebo; Prog: Progesterone.

of women with intractable seizures, i.e., the percentage that had C1 level ≥3 baseline, might be considered candidates for cyclic progesterone supplement.

A tertiary outcome of the trial was to determine whether AP may mediate seizure reduction in progesterone-treated women with epilepsy.[58] AP levels were significantly greater than in baseline cycles for women treated with progesterone but not placebo, regardless of catamenial designation. There was a significant inverse correlation between changes in seizure frequency and changes in AP levels for the subset of subjects who showed a significantly greater responder rate in post hoc analysis of the trial; i.e., subjects who had a 3-fold or greater increase in average daily seizure frequency perimenstrually as compared to the mid-follicular and mid-luteal phases (C1 ≥3): r=-0.442, p=.013 and specifically for C1 ≥3 progesterone-treated patients (r=-0.452, p=.035), but not other groups (C1 ≥3 placebo: r=-0.318, C1 <3 progesterone: r=0.099, C1 <3 placebo: r=0.131; p=NS).

The findings support AP as a mediator of seizure reduction in progesterone-treated women who have a substantial level of perimenstrually exacerbated seizures.

Failure of the trial to prove the principal hypothesis may relate to the design that attempted to treat 3 patterns of catamenial epilepsy that likely differ in pathophysiology with a single treatment regimen.[4,56,59] Specifically, cyclic

Table 3. Percentage of women who have various levels of perimenstrual seizure exacerbation C1 level

# WWE

% WWE

≥0 ≥1 ≥1.69 ≥2 ≥3 ≥4 ≥5 ≥6 ≥7 ≥8 ≥9 ≥10

294 196 112 101 63 51 44 36 31 24 22 19

100.00 66.67 38.10 34.35 21.43 17.35 14.97 12.24 10.54 8.16 7.48 6.46

C1 level: Level of perimenstrual seizure exacerbation; WWE: Women with epilepsy.

81

Epilepsi 2016;22(3):75-85

progesterone supplement may have greater efficacy where progesterone withdrawal (C1 pattern), rather than estrogen surge (C2) or high luteal phase estradiol/progesterone serum level ratios (C3 pattern), are causally implicated. The design also assumed that the mathematically determined cutoff for catamenial designation would match the cutoff for a significant progesterone response. The absence of a significant difference between progesterone and placebo responders at the C1 cutoff level of ≥1.69 and finding of a significant difference at a clinically important level at C1 level ≥3 may suggest that there is a difference between the catamenial level that mathematically best distinguishes hormonally sensitive seizures and the level that distinguishes progesterone responders at a statistically significant and clinically important level. Actual enrollment of a larger sample size might have achieved a significant difference, i.e., 234 progesterone and 117 placebo-treated subjects might show the demonstrated C1 ≥1.69 progesterone responder rate of 27.3% versus placebo rate of 14.2% with p≤.05 and power of 0.80. Even with these larger numbers, however, the responder rate would still not achieve what we considered to be a clinically important responder level of ≥35%.

Progestin Therapy Parenteral depomedroxyprogesterone may lower seizure frequency when given in sufficient dosage to induce amenorrhea.[52,60] In an open-label study of 14 women with refractory seizures (13 with partial seizures and 1 with absence seizures) and normal ovulatory cycles, parenteral depomedroxyprogesterone administration, 120–150 mg intramuscularly every 6–12 weeks, resulted in a favorable response in 7 women and an overall 39% reduction in seizure frequency.

[52] The woman with absence seizures did not benefit. It was unclear whether the effect was due to direct anticonvulsant activity of medroxyprogesterone or to hormonal consequences of the induced amenorrhea. Side effects included those encountered with natural progesterone. Depot administration, however, is also commonly associated with hot flashes, irregular breakthrough vaginal bleeding, and a lengthy delay of 6 to 12 months or more in return of regular ovulatory cycles.[52] Long-term hypoestrogenic effects on cardiovascular and emotional status need to be considered with chronic use. Bone density is only partially maintained.

Oral synthetic progestins administered cyclically or continuously have not proven to be an effective therapy for seizures in clinical investigations[51,52] although individual

82

successes with continuous daily oral use of norethistrone and combination pills have been reported.[61] One possible factor might be that synthetic progestins lower serum and cerebral cortical levels of AP and produced anxiety-like behavior in female rat model.[62] Gonadotrophin-Releasing Hormone Analogue Therapy Bauer et al.[63] used triptorelin, a synthetic gonadotrophinreleasing hormone (GnRH) analogue (3.75 mg) in a controlled release depot form intramuscularly every 4 weeks for an average of 11.8 months in 10 women (aged 20–50) with catamenial seizures intractable to high therapeutic doses of carbamazepine, diphenylhydantoin, phenobarbital, and valproic acid in monotherapy or combined. They remained on a stable dose of the anticonvulsant throughout period of treatment with triptorelin. They reported that 3 patients became seizure-free and 4 showed decrease in seizure frequency of up to 50%. In 1, duration of seizures was shortened; 2 had no therapeutic effect. These results were attained within the first 2 months of starting triptorelin. The study was not a controlled study and long-term follow-up was not available for some patients. Serum luteinizing hormone (LH) and estrogen were measured in 1 patient before and during the second month of triptorelin treatment, and as expected, showed marked inhibition of LH and estrogen production. All of the women became amenorrheic. Eight of the 10 patients experienced hot flashes, headache, or weight gain.

Haider and Barnett[64] reported on their use of goserelin 3.6 mg subcutaneously every 4 weeks in a 41-year-old woman who had had frequent catamenial status epilepticus despite therapeutic anticonvulsant drug levels that did not respond to levonorgestrel/ethinyl estradiol. They reported a decrease in frequency from 10 admissions for status to 3 over a similar period.

GnRH analogues basically create a medical oophorectomy.

Common side effects are flushing, vaginal dryness, and dyspareunia. Serious long-term risks include osteoporosis and cardiovascular disease. Reid and Gangar[65] suggested addition of medroxyprogesterone acetate (MPA) and conjugated estrogens to goserelin to prevent this while still abolishing most of the cyclical fluctuations of ovarian hormones.

Finkelstein et al.[66] recently discussed use of parathyroid hormone to prevent bone loss in women treated with GnRH analogues. Although neither Bauer et al.[63] nor Haider and

Current Concepts of Catamenial Epilepsy

Barnett[64] reported exacerbation of seizures with GnRH analogues, Herzog[67] found that during the first 3 weeks, when there is an initial stimulation of estrogen before its production is inhibited, some women experienced such a marked exacerbation of their seizures and auras that they could not tolerate further use of GnRH analogue.

calized in neurons. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(3):865–70.

12. Hojo Y, Higo S, Ishii H, Ooishi Y, Mukai H, Murakami G, et al.

Comparison between hippocampus-synthesized and circulation-derived sex steroids in the hippocampus. Endocrinology 2009;150(11):5106–12.

13. Marcus EM, Watson CW, Goldman PL. Effects of steroids on cerebral electrical activity. Epileptogenic effects of conjugated

Acknowledgements The NIH progesterone trial was supported by a grant from the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH R01 NS39466).

estrogens and related compounds in the cat and rabbit. Arch Neurol 1966;15(5):521–32.

14. Velísková J, De Jesus G, Kaur R, Velísek L. Females, their estrogens, and seizures. Epilepsia 2010;51 Suppl 3:141–4.

15. Terasawa E, Timiras PS. Electrical activity during the estrous

Conflict of Interest: None declared.

cycle of the rat: cyclic changes in limbic structures. Endocrinology 1968;83(2):207–16.

Peer-review: Externally peer-reviewed.

References 1. Taubøll E, Lundervold A, Gjerstad L. Temporal distribution of seizures in epilepsy. Epilepsy Res 1991;8(2):153–65.

2. Herzog AG, Fowler KM, Sperling MR, Massaro JM3; Progesterone Trial Study Group. Distribution of seizures across the menstrual cycle in women with epilepsy. Epilepsia 2015;56(5):58– 62.

16. Wong M, Moss RL. Long-term and short-term electrophysiological effects of estrogen on the synaptic properties of hippocampal CA1 neurons. J Neurosci 1992;12(8):3217–25.

17. Kawakami M, Terasawa E, Ibuki T. Changes in multiple unit activity of the brain during the estrous cycle. Neuroendocrinology 1970;6(1):30–48.

18. Logothetıs J, Harner R. Electrocortical activation by estrogens.

Arch Neurol 1960;3:290–7.

19. Hom AC, Buterbaugh GG. Estrogen alters the acquisition of sei-

3. Almqvist R. The rhythm of epileptic attacks and its relation-

zures kindled by repeated amygdala stimulation or pentylene-

ship to the menstrual cycle. Acta Psychiatr Neurol Scand Suppl

tetrazol administration in ovariectomized female rats. Epilepsia

1955;105:1–116.

4. Herzog AG, Klein P, Ransil BJ. Three patterns of catamenial epilepsy. Epilepsia. 1997;38(10):1082–8.

1986;27:103–8.

20. Nicoletti F, Speciale C, Sortino MA, Summa G, Caruso G, Patti F, et al. Comparative effects of estradiol benzoate, the antiestro-

5. Bäckström T. Epileptic seizures in women related to plasma

gen clomiphene citrate, and the progestin medroxyprogester-

estrogen and progesterone during the menstrual cycle. Acta

one acetate on kainic acid-induced seizures in male and female

Neurol Scand 1976;54(4):321–47.

6. Laidlaw J. Catamenial epilepsy. Lancet 1956;271:1235–7.

7. Herzog AG, Harden CL, Liporace J, Pennell P, Schomer DL,

rats. Epilepsia 1985;26(3):252–7.

21. Spiegel E, Wycis H. Anticonvulsant effects of steroids. Journal of Laboratory and Clinical Medicine 1945;30:947–53.

Sperling M, et al. Frequency of catamenial seizure exacerba-

22. Woolley DE, Tımıras PS. The gonad-brain relationship: effects of

tion in women with localization-related epilepsy. Ann Neurol

female sex hormones on electroshock convulsions in the rat.

2004;56(3):431–4.

Endocrinology 1962;70:196–209.

8. Mc Ewen BS. How do sex and stress hormones affect nerve

23. Woolley CS, McEwen BS. Roles of estradiol and progesterone in

cells? Annals of the New York Academy of Sciences 1994;743:1–

regulation of hippocampal dendritic spine density during the

16.

9. Paul SM, Purdy RH. Neuroactive steroids. FASEB J 1992;6:2311– 22.

10. Klein P, Herzog AG. Endocrine aspects of epilepsy. In: Neuroen-

estrous cycle in the rat. J Comp Neurol 1993;336(2):293–306.

24. Woolley CS, McEwen BS. Estradiol regulates hippocampal dendritic spine density via an N-methyl-D-aspartate receptor-dependent mechanism. J Neurosci 1994;14(12):7680–7.

docrine and Neuromolecular Aspects of Epilepsy and Brain Dis-

25. Schumacher M, Coirini H, McEwen BS. Regulation of high-af-

orders. (Eds. S. Pretel KM, Knigge A Prasad) Research Signpost,

finity GABAA receptors in the dorsal hippocampus by estradiol

Trivandrum, India 1997. p. 111–40.

and progesterone. Brain Res 1989;487(1):178–83.

11. Hojo Y, Hattori TA, Enami T, Furukawa A, Suzuki K, Ishii HT, et al.

26. Smejkalova T, Woolley CS. Estradiol acutely potentiates hippo-

Adult male rat hippocampus synthesizes estradiol from preg-

campal excitatory synaptic transmission through a presynaptic

nenolone by cytochromes P45017alpha and P450 aromatase lo-

mechanism. J Neurosci 2010;30(48):16137–48.

83

Epilepsi 2016;22(3):75-85

27. Huang GZ, Woolley CS. Estradiol acutely suppresses inhibition

41. Wu FS, Gibbs TT, Farb DH. Inverse modulation of gamma-ami-

in the hippocampus through a sex-specific endocannabinoid

nobutyric acid- and glycine-induced currents by progesterone.

and mGluR-dependent mechanism. Neuron 2012;74(5):801–8.

Mol Pharmacol 1990;37(5):597–602.

28. Luine VN, Renner KJ, McEwen BS. Sex-dependent differences in

42. Cheney DL, Uzunov D, Costa E, Guidotti A. Gas chromatograph-

estrogen regulation of choline acetyltransferase are altered by

ic-mass fragmentographic quantitation of 3 alpha-hydroxy-5

neonatal treatments. Endocrinology 1986;119(2):874–8.

alpha-pregnan-20-one (allopregnanolone) and its precursors

29. Harte-Hargrove LC, Maclusky NJ, Scharfman HE. Brain-derived neurotrophic factor-estrogen interactions in the hippocampal mossy fiber pathway: implications for normal brain function and disease. Neuroscience 2013;239:46–66.

30. Logothetis J, Harner R, Morrell F, Torres F. The role of estrogens in catamenial exacerbation of epilepsy. Neurology 1959;9(5):352–60.

31. Majewska MD, Harrison NL, Schwartz RD, Barker JL, Paul SM. Steroid hormone metabolites are barbiturate-like modulators of the GABA receptor. Science 1986;232(4753):1004–7.

in blood and brain of adrenalectomized and castrated rats. J Neurosci 1995;15(6):4641–50.

43. Belelli D, Bolger MB, Gee KW. Anticonvulsant profile of the progesterone metabolite 5 alpha-pregnan-3 alpha-ol-20-one. Eur J Pharmacol 1989;166(2):325–9.

44. Kokate TG, Svensson BE, Rogawski MA. Anticonvulsant activity of neurosteroids: correlation with gamma-aminobutyric acidevoked chloride current potentiation. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(3):1223–9.

45. Kokate TG, Cohen AL, Karp E, Rogawski MA. Neuroactive ste-

32. Gee KW, McCauley LD, Lan NC. A putative receptor for neuros-

roids protect against pilocarpine- and kainic acid-induced lim-

teroids on the GABAA receptor complex: the pharmacological

bic seizures and status epilepticus in mice. Neuropharmacol-

properties and therapeutic potential of epalons. Crit Rev Neurobiol 1995;9(2-3):207–27.

ogy 1996;35(8):1049–56.

46. Smith SS, Gong QH, Hsu FC, Markowitz RS, ffrench-Mullen JM,

33. Phillis JW. Potentiation of the depression by adenosine of rat

Li X. GABA(A) receptor alpha4 subunit suppression prevents

cerebral cortical neurones by progestational agents. Br J Phar-

withdrawal properties of an endogenous steroid. Nature

macol 1986;89(4):693–702.

1998;392(6679):926–30.

34. Valera S, Ballivet M, Bertrand D. Progesterone modulates a neu-

47. Irwin RP, Maragakis NJ, Rogawski MA, Purdy RH, Farb DH, Paul

ronal nicotinic acetylcholine receptor. Proc Natl Acad Sci U S A

SM. Pregnenolone sulfate augments NMDA receptor mediated

1992;89(20):9949–53.

increases in intracellular Ca2+ in cultured rat hippocampal

35. Hsueh AJ, Peck EJ Jr, Clark JH. Control of uterine estrogen receptor levels by progesterone. Endocrinology 1976;98(2):438– 44.

36. Frye CA. The neurosteroid 3 alpha, 5 apha-THP has antiseizure and possible neuroprotective effects in an animal model of epilepsy. Brain Res 1995;696(1-2):113–20.

37. Smith SS, Waterhouse BD, Woodward DJ. Sex steroid effects on extrahypothalamic CNS. II. Progesterone, alone and in combination with estrogen, modulates cerebellar responses to amino acid neurotransmitters. Brain Res 1987;422(1):52–62.

38. Landgren S, Bäckström T, Kalistratov G. The effect of progesterone on the spontaneous interictal spike evoked by the application of penicillin to the cat’s cerebral cortex. J Neurol Sci 1978;36(1):119–33.

39. Bäckström T, Zetterlund B, Blom S, Romano M. Effects of intravenous progesterone infusions on the epileptic discharge frequency in women with partial epilepsy. Acta Neurol Scand 1984;69(4):240–8.

40. Maguire JL, Stell BM, Rafizadeh M, Mody I. Ovarian cycle-linked

84

neurons. Neurosci Lett 1992;141(1):30–4.

48. Heuser G, Ling GM, Buchwald NA. Sedation Or Seizures As Dose-Dependent Effects Of Steroids. Arch Neurol 1965;13:195– 203.

49. Levesque LA, Herzog AG, Seibel MM. The effect of phenytoin and carbamazepine on serum dehydroepiandrosterone sulfate in men and women who have partial seizures with temporal lobe involvement. J Clin Endocrinol Metab 1986;63(1):243–5.

50. Herzog AG. Differential Effects of Antiepileptic Drugs on Serum Neuroactive Steroid Concentrations in Men with LocalizationRelated Epilepsy. Epilepsia 2004;45:122–3.

51. Dana-Haeri J, Richens A. Effect of norethisterone on seizures associated with menstruation. Epilepsia 1983;24(3):377–81.

52. Mattson RH, Cramer JA, Caldwell BV, Siconolfi BC. Treatment of seizures with medroxyprogesterone acetate: preliminary report. Neurology 1984;34(9):1255–8.

53. Herzog AG. Intermittent progesterone therapy and frequency of complex partial seizures in women with menstrual disorders.

Neurology 1986;36(12):1607–10.

changes in GABA(A) receptors mediating tonic inhibition alter

54. Herzog AG. Progesterone therapy in women with com-

seizure susceptibility and anxiety. Nat Neurosci 2005;8(6):797–

plex partial and secondary generalized seizures. Neurology

804.

1995;45(9):1660–2.

Current Concepts of Catamenial Epilepsy

55. Herzog AG. Progesterone therapy in women with epilepsy: a 3-year follow-up. Neurology 1999;52(9):1917–8.

62. Porcu P, Mostallino MC, Sogliano C, Santoru F, Berretti R, Concas A. Long-term administration with levonorgestrel decreases al-

56. Herzog AG, Fowler KM, Smithson SD, Kalayjian LA, Heck

lopregnanolone levels and alters GABA(A) receptor subunit ex-

CN, Sperling MR, et al. Progesterone vs placebo therapy for

pression and anxiety-like behavior. Pharmacol Biochem Behav

women with epilepsy: A randomized clinical trial. Neurology 2012;78(24):1959–66.

57. Duncan S, Read CL, Brodie MJ. How common is catamenial epilepsy? Epilepsia 1993;34(5):827–31.

58. Herzog AG, Frye CA. Allopregnanolone levels and seizure frequency in progesterone-treated women with epilepsy. Neurology 2014;83(4):345–8.

59. Herzog AG. Catamenial epilepsy: definition, prevalence pathophysiology and treatment. Seizure 2008;17(2):151–9.

60. Zimmerman AW, Holden KR, Reiter EO, Dekaban AS. Medroxprogesterone acetate in the treatment of seizures associated with menstruation. J Pediatr 1973;83(6):959–63.

61. Hall SM. Treatment of menstrual epilepsy with a progesteroneonly oral contraceptive. Epilepsia 1977;18:235–6.

2012;102(2):366–72.

63. Bauer J, Wildt L, Flügel D, Stefan H. The effect of a synthetic GnRH analogue on catamenial epilepsy: a study in ten patients.

J Neurol 1992;239(5):284–6.

64. Haider Y, Barnett DB. Catamenial epilepsy and goserelin. Lancet 1991;338(8781):1530.

65. Reid BA, Gangar KF. Catamenial epilepsy and goserelin. Lancet 1992;339(8787):253.

66. Finkelstein JS, Klibanski A, Schaefer EH, Hornstein MD, Schiff I, Neer RM. Parathyroid hormone for the prevention of bone loss induced by estrogen deficiency. N Engl J Med 1994;331(24):1618–23.

67. Herzog AG. Reproductive endocrine considerations and hormonal therapy for women with epilepsy. Epilepsia 1991;32 Suppl 6:27–33.

85

Epilepsi 2016;22(3):86-92

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.86580

ORIGINAL ARTICLE / KLİNİK ÇALIŞMA

Evaluation of Dynamic Thiol-Disulphide Homeostasis in Patients with Epilepsy Epilepsili Hastalarda Dinamik Tiyol-Disülfid Homeostazisinin Değerlendirilmesi

Dr. Şadiye GÜMÜŞYAYLA

Şadiye GÜMÜŞYAYLA,1 Gönül VURAL,1 Hesna BEKTAŞ,2 Salim NEŞELİOĞLU,3 Orhan DENİZ,1 Özcan EREL4

Department of Neurology, Yıldırım Beyazıt University Faculty of Medicine, Ankara, Turkey Department of Neurology, Ankara Atatürk Training and Research Hospital, Ankara, Turkey 3 Department of Biochemistry, Ankara Atatürk Training and Research Hospital, Ankara, Turkey 4 Department of Biochemistry, Yıldırım Beyazıt University Faculty of Medicine, Ankara, Turkey 1 2

Summary Objectives: The aim of this study was to investigate dynamic thiol-disulphide homeostasis as a novel oxidative stress parameter in patients with epilepsy.

Methods: A total of 100 participants were included in the study. Of these, 50 participants were diagnosed with epilepsy and remaining 50 were healthy individuals. Total thiol (–SH+–S-S–) and native thiol (–SH) levels in serum were measured in all patients. Quantity of dynamic disulphide bond and (–S-S–) x 100 / (-SH), (–S-S-) x 100 / (–SH+–S-S–), and –SH x100 / (–SH+–S-S–) ratios were calculated from these values. Data obtained were compared between patients with epilepsy and healthy individuals.

Results: No statically significant difference was determined between patients with epilepsy and healthy individuals in terms of total thiol, native thiol, and dynamic disulphide bond levels and (–S-S–) x 100 / (-SH), (–S-S-) x 100 / (–SH+–S-S–), and –SH x 100 / (–SH+–S-S–) ratios. Neither was there significant correlation between total thiol, native thiol, and dynamic disulphide bond levels and (–S-S–), (–S-S–) x 100 / (-SH), (–S-S-) x 100 / (–SH+–S-S–) and –SH x 100 / (–SH+–S-S–) ratios of patients and seizure frequency or duration of illness.

Conclusion: Oxidative stress is considered to be one of the molecular changes that are the underlying causes of epileptogenesis. In this study, we investigated dynamic thiol-disulfide homeostasis in patients with epilepsy using a new method in the literature.

Keywords: Dynamic thiol-disulphide homeostasis; epilepsy; oxidative stress; thiol metabolism.

Özet Amaç: Bu çalışmanın amacı epilepsili hastalarda yeni bir oksidatif stress parametresi olarak dinamik tiyol-disülfid homeostazisini araştırmaktır.

Gereç ve Yöntem: 50 tanesi epilepsi hastası, 50 tanesi de sağlıklı gönüllü olmak üzere toplam 100 katılımcı çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya katılan tüm epilepsi hastaları ve sağlıklı gönüllülerin serumda total tiyol (–SH+–S-S–) ve nativ tiyol (–SH) düzeyleri ölçüldü. Dinamik disülfid bağ düzeyi (–S-S–) ve (–S-S–) x 100 / (-SH), (–S-S-) x 100 / (–SH+–S-S–) ve –SHx100 / (–SH+–S-S–) oranları bu değerlerden hesaplandı. Elde edilen veriler epilepsi hastaları ve sağlıklı gönüllüler arasında kıyaslandı.

Bulgular: Epilepsi hastaları ve sağlıklı gönüllüler arasında total tiyol, nativ tiyol miktarları, dinamik disülfid bağ düzeyi ve (–S-S–) x 100 / (-SH), (–S-S-) x 100 / (–SH+–S-S–) ve –SH x 100 / (–SH+–S-S–) oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmadı. Ayrıca hasta grubunda total tiyol, nativ tiyol miktarları, dinamik disülfid bağ düzeyi ve (–S-S–) x 100 / (-SH), (–S-S-) x 100 / (–SH+–S-S–) ve –SH x 100 / (–SH+–S-S–) oranları ile nöbet sıklığı ve hastalık süresi arasında bir korelasyon bulunmadı.

Sonuç: Oksidatif stresin epileptogenezin altında yatan moleküler değişikliklerden biri olduğu düşünülür. Bu çalışmada, biz literatürde yeni geliştirilmiş bir metod ile epilepsi hastalarında dinamik tiyol-disülfid homeostazisini araştırdık.

Anahtar sözcükler: Dinamik tiyol-disülfid homeostazisi; epilepsi; oksidatif stress; tiyol metabolizması.

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

86

Submitted (Geliş) : 31.12.2015 Accepted (Kabul) : 25.07.2016 Available Online (Çevrimiçi yayınlanma): 04.11.2016 Correspondence (İletişim): Şadiye GÜMÜŞYAYLA, M.D. e-mail (e-posta): sadiyetemel@yahoo.com

Evaluation of Dynamic Thiol-Disulphide Homeostasis in Patients with Epilepsy

Introduction Epileptic seizures are clinical manifestations of an abnormal, excessive, hypersynchronous discharge of a population of cortical neurons in the central nervous system (CNS).[1] Epilepsy is a disorder of CNS characterized by recurrent seizures unprovoked by acute systemic or neurological insult.

[2] Epileptogenesis refers to process of brain injury caused by triggering of molecular and cellular changes that lead to spontaneous seizures. Epileptogenesis may occur as result of various genetic and acquired mechanisms. In CNS, degradation of balance between excitatory and inhibitory mechanisms and increase in neuronal excitability stimulate mechanisms that lead to epileptogenesis. Final common pathway resulting in epileptogenesis brings increased excitability and synchronicity to the cells. Earlier studies in the literature have shown that oxidative stress plays a role in epileptogenesis.[3–5] Oxidative stress is cell and tissue damage to biological structures such as proteins, deoxyribonucleic acid (DNA), ribonucleic acid (RNA), and carbohydrates caused by reactivity of free radicals in living organism.[6] This condition is characterized by balance between oxidative and anti-oxidative mechanisms of living organisms.

Oxidative stress occurs as result of increased production of reactive oxygen species (ROS) or reduced defense mechanisms against reactive species. Since brain tissue consumes largest amount of oxygen, brain is very sensitive to oxidative stress. Development of oxidative stress in CNS is due to insufficiency of antioxidant defense systems and increased production of ROS. In addition, brain is rich in terms of polyunsaturated fatty acids and these acids cause oxidative stress.[7–9] As with epilepsy, oxidative stress affects a large group of other diseases and degenerative processes in CNS. Although underlying cellular mechanism of epileptogenesis is not fully understood, advanced information about role of oxidative stress in epilepsy has been obtained.[10,11] There are many tests used to measure antioxidant and oxidant molecules in living organism that can illustrate oxidative stress. Thiols are a class of organic compound that contain sulfhydryl (-SH) group formed by combination of a hydrogen and a sulfur atom with a carbon atom. They are known as antioxidant molecules due to their reductant features. ROS formed in the organism transfer excessive electrons to thiols and oxidize them, forming disulphide bonds.

However, these disulphide bonds are reversible; they can turn back into thiols, depending on organism’s antioxi-

dant-oxidant balance. Thus, thiol-disulphide homeostasis is dynamic.[12–14] Antioxidant protection of this dynamic thiol-disulphide homeostasis is of critical importance for detoxification, signal transduction, apoptosis, regulation of enzymatic activation, transcription factors, and cellular signaling mechanisms. In the disease processes caused by oxidative stress, dynamic thiol-disulphide homeostasis of organism is expected to be affected.[12,13] Oxidative stress is increasingly held responsible for epilepsy. Oxidative stress is considered to be one of the main mechanisms of increased risk of seizures and repeated seizures, which result in epileptogenesis by leading to abnormal structural changes to proteins, membrane lipids, DNA, and RNA.[6,7,11] Determination of changing thiol-disulphide homeostasis caused by oxidative stress provides valuable information for various abnormal biochemical processes.[12] It is quite possible that oxidative stress is responsible for epileptogenesis and that this balance has deteriorated in patients diagnosed with epilepsy.

The aim of this study was to investigate a novel, easily calculated, readily available, and relatively cheap oxidative stress parameter, thiol-disulphide homeostasis, in patients diagnosed with epilepsy and to compare the results with healthy controls. In this study, it was hypothesized that underlying mechanisms of epilepsy, a chronic, dynamic disease, affect thiol-disulphide homeostasis in the organism.

Materials and Methods Participants This study was conducted with a total of 50 patients (21 women and 29 men) aged between 18 and 60 years diagnosed with epilepsy according to International League Against Epilepsy (ILAE) 1989 criteria and 50 healthy volunteers (25 men and 25 women) aged between 19 and 60 years, who have no complaints or epileptic seizures, with their written, informed consent. Approval of the Yıldırım Beyazıt University Faculty of Medicine ethics committee was obtained prior to initiating the study. Further clinical evaluation of all participants in the study was performed by researchers in clinical and outpatient settings. Detailed data regarding medical history, neurological examination, age, sex, seizure type, seizure frequency, duration of disease, antiepileptic drug dose, duration of use, and information regarding whether epileptic seizures were under control were obtained for each participant. No volunteer participating in the study had a history of smoking, alcohol, or drug

87

Epilepsi 2016;22(3):86-92

use. Physical and neurological examinations of patients and healthy volunteers were normal. Patients who had a seizure within last 12 hours, were diagnosed with progressive brain disease, other chronic systemic disease, or with chronic use of drugs other than anti-epileptic treatment were excluded from the study. No malignancy, systemic disease, or neurological disease was detected in healthy individuals in control group, and none had any history of chronic drug use.

There were no acute medical problems such as trauma or infection when blood samples were obtained. Lipid profile, blood glucose levels, complete blood count, kidney function tests, blood electrolyte levels, and iron profile of all patients were normal.

Blood sampling and analytic procedure Venous blood samples from patient and control groups were collected from antecubital vein. Blood samples were taken in the morning after 12 hours of fasting in tubes with ethylenediaminetetraacetic acid. Blood samples were centrifuged at 1500 rpm for 10 minutes within 30 minutes after receiving them from participants in order to obtain serum samples. These serum samples were stored at -80° C until biochemical analyses were conducted.

Laboratory method In this study, dynamic thiol-disulphide homeostasis in serum samples of epilepsy patients and healthy individuals was identified using an automated method newly developed by Erel et al.[12] Total thiol (–SH+–S–S–) and native thiol (–SH) concentrations in samples were measured using Ellmann and modified Ellmann reagent. -SH content was subtracted from –SH+–S–S– content and half of this difference was calculated; this value was amount of dynamic disulphide bonds (-S-S-). In addition, (–S-S–) x 100 / (-SH), (–S-S-) x 100 / (–SH+–S-S–) and –SH x 100 / (–SH+–S-S–) ratios were calculated using these parameters.

Statistical analysis In the present study, compliance of variables such as total thiol, native thiol, dynamic disulphide bond, (–S-S–) x 100 / (-SH), (–S-S-) x 100 / (–SH+–S-S–), and –SH x 100 / (–SH+– S-S–) ratios with normal distribution was evaluated using Shapiro-Wilks test. Interquartile range (IQR) was used to present descriptive statistics of variables without normal distribution and for discrete variables. Average standard deviation (SD) values of variables with normal distribution are provided (mean±SD).

88

Mann-Whitney U test was used to evaluate difference between groups (patient-control) in terms of total thiol, native thiol, and dynamic disulphide bond level variables.

Independent samples t-test was used to compare (–S-S–) x 100 / (-SH), (–S-S-) x 100 / (–SH+–S-S–), and –SH x 100 / (– SH+–S-S–) variables within groups.

Variance analysis was used to see to difference between seizure type and total thiol, native thiol, and dynamic disulphide bond. R 3.1.2 for Windows software (The R Project for Statistical Computing, https://www.r-project.org/) was used for correlation analysis (polyserial correlation coefficient) between patient group and specified variables.

IBM SPSS Statistics version 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) and MS-Excel 2007 were used for statistical analyses and calculations. Statistical significance level was p<0.05.

Results Average age of patients with epilepsy was 41.66±15.39 years, whereas average age of healthy control individuals was 40.78±15.08 years (p=0.497). No statistically significant difference was found between patient and control groups in terms of age and gender variables (Table 1).

Median value of total thiol levels was 477.55 mmol/L (IQR=63.20) for group with epilepsy, and median value of total thiol levels was 472.55 mmol/L (IQR=55.72) for healthy control group. There was no statically significant difference between groups in terms of total thiol values (p=0.699).

Median value of native thiol levels was found to be 440.75 mmol/L (IQR=56.45) for patients with epilepsy, whereas median value of native thiol level was 431.3 mmol/L (IQR=51.97) for healthy individuals. There was no statically significant difference between groups in terms of native thiol values (p=0.410). Median value of dynamic disulphide bond level was 21.45 mmol/L (IQR=6.40) for group with epilepsy, whereas median value of dynamic disulphide bond for control group was 18.55 mmol/L (IQR=5.10). There was no statically significant difference between the 2 groups in terms of dynamic disulphide bond (p=0.126) (Table 2).

Average –S-S x 100 / -SH value of individuals in the group with epilepsy was found to be 0.04%±0.01, whereas average –S-S x 100 / -SH value of control group was 0.04%±0.01.

No statistically significant difference was found between pa-

Evaluation of Dynamic Thiol-Disulphide Homeostasis in Patients with Epilepsy

Table 1. Descriptive statistics on the basis of age and gender between groups

Group

Test statistic

Patients

Controls p

n % Mean±SD n % Mean±SD

50 50.0 50 50.0 Age, years 41.66±15.39 40.78±15.08 Gender

Female 21 42 25 50

Male 29 58 25 50

=0.497

SD: Standard deviation.

Table 2. Descriptive statistics and comparison of total thiol, native thiol, and dynamic disulfide bond variables between groups

Total thiol Native thiol Dynamic disulphide bond

Patients (IQR)

Median Controls Median (IQR)

Z

p

477.55 mmol/L (63.20) 440.75 mmol/L (56.45) 21.45 mmol/L (6.40)

472.55 mmol/L (55.72) 431.30 mmol/L (51.97) 18.55 mmol/L (5.10)

0.386 0.824 1.531

0.699 0.410 0.126

IQR: Interquartile range.

Table 3. Descriptive statistics and comparison of –S-S- x 100 / -SH, –S-S- x 100 / -S-S+-SH, and –SH x 100 / -S-S+-SH variables by group

Patients

Controls

Median±SD Median±SD

–S-S- x 100 / -SH –S-S- x 100 / -S-S+ -SH –SH x 100 / -S-S+-SH

0.04%±0.01 0.04%±0.02 0.91%±0.02

0.04%±0.01 0.04%±0.01 0.91%±0.02

t, Z* p

0.343 0.732 0.124* 0.901 0.341 0.734

-S-S-: Dynamic disulphide bond; -SH: Native thiol; -S-S-+-SH: Total thiol. SD: Standard deviation.

tient and control groups in terms of –S-S x 100 / -SH variable (p=0.732). Average –S-S x 100 / -S-S+-SH value of individuals in the group of patients with epilepsy was 0.04%±0.02, whereas average –S-S x 100 / -S-S+-SH value of control group was 0.04%±0.01. No statistically significant difference was found between patient and control groups in terms of –S-S x 100 / -S-S+-SH variable (p=0.901). Average SH x 100 / -S-S+-SH value of individuals in the group of patients with epilepsy was found to be 0.91%±0.02, whereas average –SH x 100 / -S-S+-SH value of individuals in the control group was 0.91%±0.02. No statistically significant difference was found between patient and control groups in terms of –SH x 100 / -S-S+-SH variable (p=0.734) (Table 3).

A weak positive relationship was found between total thiol, native thiol, and dynamic disulphide bond and disease

duration, but this relationship did not reach statically significant level (polyserial correlation coefficients are 0.321, 0.299, and 0.200, respectively; p-values: 0.081, 0.121, and 0.273, respectively) (Table 4).

A weak positive relationship was also found between total thiol, native thiol and dynamic disulphide bond and seizure frequency, but relationship didn’t reach level of statistical significance (polyserial correlation coefficients are 0.084, 0.044, and 0.154, respectively; p-values: 0.905, 0.612, and 0.728, respectively) (Table 4).

Discussion Present study is the first to evaluate dynamic thiol-disulphide homeostasis in serum of patients with epilepsy us-

89

Epilepsi 2016;22(3):86-92

Table 4. Analysis of patient group in terms of correlation between total thiol, native thiol, and dynamic disulphide bond and duration of disease and seizure frequency

Polyserial Correlation Coefficient

p Native thiol – Duration of disease Total thiol - Duration of disease Dynamic disulphide bond- Duration of disease Native thiol – Seizure frequency Total thiol - Seizure frequency Dynamic disulphide bond - Seizure frequency ing new, automated, calorimetric method. In this study, quantity of total thiol, native thiol, and dynamic disulphide bond in serum of patients with epilepsy and healthy individuals were measured using new method that objectively demonstrates thiol-disulphide homeostasis mechanism, an important and dynamic redox system, and –S-S- x 100 / -SH, –S-S- x 100 / -S-S+ -SH, –SH x 100 / -S-S+-SH ratios were also investigated taking concept that oxidative stress is important in epilepsy pathogenesis into account.

Since oxidative stress plays an important role in pathogenesis of many diseases, thiol chemistry has become increasingly important. However, quantities of thiol and disulphide have previously been measured in thiol compounds with low molecular weight. It has now become possible to assess dynamic thiol-disulphide homeostasis using new method developed by Erel et al.[12] This new method will illustrate if thiol metabolism is affected in many disease pathogeneses and thereby demonstrate if oxidative stress is important in disease pathogenesis. Therefore, in the present study, dynamic thiol-disulphide homeostasis, which can be used as a marker of oxidative stress in patients with epilepsy, was investigated using this newly developed method.

Since determining role of ROS in pathogenesis of neurodegenerative diseases of CNS such as Parkinson’s disease, stroke, and dementia, role of oxidative stress in epilepsy has become an increasingly important topic that has been investigated by many researchers.[2,10–12,15–18] Cell apoptosis, mitochondrial damage, and formation of reactive oxygen types in many brain regions, including especially hippocampus of experimental epilepsy models of rats, have been demonstrated. In these experimental models, it has been shown that acute damage caused by ROS lead to chronic epileptic diseases over time.[2,19–21] Various oxidant and an-

90

0.299 0.321 0.200 0.044 0.084 0.154

0.121 0.081 0.273 0.612 0.905 0.728

tioxidant parameters have been investigated in patients diagnosed with epilepsy. In several studies, malonyl-dialdehyde (MDA) levels, the main degradation product of lipid peroxidation, are found to be significantly higher in patients with epilepsy.[7,22–24] In other studies, total antioxidant capacity was found to be significantly lower in group of patients with epilepsy.[25] As an antioxidant enzyme, paraoxonase -1 has been found to be reduced in patients with epilepsy.[7] In addition, nitric oxide level, an important ROS, has been found to be significantly higher in patients newly diagnosed and not yet treated.[2,26–28] Considering all these data, there is a ground causing oxidative stress in patients with epilepsy. There are, however, some studies that have conflicting results on this issue.[29,30] Patsoukis et al.[29] investigated thiol redox status and oxidative stress in an experimental epilepsy model. Although they identified significant decrease in some antioxidant molecules, they reported that there was no significant decrease in one of the most important non-protein thiols, glutathione and glutathione disulphide.[29] Keskin Guler et al.[30] found that an antioxidant enzyme, glutathione peroxidase, was significantly increased in patients with epilepsy compared to healthy controls.

Thiol, which is an important antioxidant molecule, and redox systems of this molecule have become increasingly important. Thiol metabolism is dynamic, playing a key role in physiology of many CNS functions. This dynamic process allows for features of transport and signal transduction in cells in a healthy way. In addition, this redox system provides structural and functional integrity of protein and normal enzyme activities. Some diseases, especially those with neurodegeneration, such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and multiple sclerosis have been proven to be characterized by abnormal thiol-disulphide homeostasis.[12–14] Considering impacts of canal pathologies and

Evaluation of Dynamic Thiol-Disulphide Homeostasis in Patients with Epilepsy

neurodegeneration, we have speculated that this homeostasis may be corrupted in epileptic patient group as well.

Dynamic thiol-disulphide homeostasis in this group of patients was investigated using a new method developed by Erel et al. that has been proven to be reliable and able to measure dynamic thiol-disulphide homeostasis objectively.

[12] When data obtained from patient group were compared with data of group of healthy individuals, there was no significant difference between groups in terms of total thiol, native thiol, dynamic disulphide bond values, or –S-S- x 100 / -SH, –S-S- x 100 / -S-S+ -SH, and –SH x 100 / -S-S+-SH ratios.

In addition, total thiol, native thiol, and dynamic disulphide bond values were not correlated with seizure frequency or duration of disease. In the study conducted by Mudaraddi et al.,[31] plasma total thiol levels were found to be significantly lower in patients diagnosed with epilepsy. Murali et al.[32] also observed reduction in total thiol levels of rats that were made epileptic in experimental models. Survey of the literature revealed that thiols are mostly antioxidant molecules, but sometimes act as pro-oxidant molecules because they are affected by physiological status of organism.[33,34] Concentration of sulphur-containing amino acids may change antioxidative properties of proteins and enzymes that participate in structures such that they become pro-oxidative.

Thus, thiols are both antioxidant and pro-oxidant molecules.

Oxidative stress level of organism determines antioxidant and pro-oxidant effects of thiols. This balance has dynamic status and thiols are very active molecules in terms of bio chemistrical point. Thus, this balance represents an evaluation of current status of an organism at a given time.[12,33] In this study, all patients with epilepsy used antiepileptic drugs as mono- or polytherapy. Some studies have shown that antiepileptic drugs can turn redox status of organism toward to favourable form in patient with epilepsy.[35–37] Thus, we may have found this balance unchanged in patient group for 2 reasons: 1) antiepileptic drugs may affect this balance favorably, or 2) serum samples were taken during seizure-free period.

This study is the first to assess dynamic thiol-disulphide homeostasis in patients with epilepsy in the literature. In this respect, this study is very important. However, this is a preliminary study. Evaluating this balance in prolonged seizures, in drug-naïve patients, and in larger sample may contribute to understanding disease pathology. Another limitation is that we could not correlate our results with

other oxidative stress parameters, such as lipid hydroperoxide, total antioxidant status, total oxidant status, oxidative stress index, paraoxonase, or arylesterase. Further studies that take these factors into account are needed.

Acknowledgements The authors would like to thank Özcan Erel’s research asistants for their invaluable assistance. The authors also would like to acknowledge Meliz Vural for her professional translation and Blue Tower Educational Services for their professional editing. The statistical evaluation of this study was done by the Yıldırım Beyazıt University Statistical Consultancy Application and Research Center.

Financial support This research received no financial support from public, commercial, or not-for-profit sectors.

Ethical standards The authors assert that all procedures contributing to this work complied with the ethical standards of the relevant national and institutional committees on human experimentation and with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2008. Ethical approval for the study was granted by the ethics committee of Yıldırım Beyazıt University, Faculty of Medicine.

Conflict of Interest: None declared.

Peer-review: Externally peer-reviewed.

References 1. Pecorelli A, Natrella F, Belmonte G, Miracco C, Cervellati F, Ciccoli L, et al. NADPH oxidase activation and 4-hydroxy-2-nonenal/aquaporin-4 adducts as possible new players in oxidative neuronal damage presents in drug-resistant epilepsy. Biochim Biophys Acta 2015;1852(3):507–19.

2. Aguiar CC, Almeida AB, Araujo PV, de Abreu RN, Chaves EM, do Vale OC, et al. Oxidative stres and epilepsy: litarature review.

Oxid Med Cell Longev 2012;79:52–9.

3. Zhu X, Dong J, Shen K, Bai Y, Zhang Y, Lv X, et al. NMDA receptor NR2B subunits contribute to PTZ-kindling-induced hippocampal astrocytosis and oxidative stress. Brain Res Bull 2015;114:70–8.

4. Rabbani SA, Ali SM. Effect of piperine on pentylenetetrazole induced seizures, cognition and oxidative stress in mice. Academic Journals 2015;9:433–9.

5. Kovac S, Dinkova-Kostova AT, Abramov AY. The Role of Reactive Oxygen Species in Epilepsy. Reactive Oxygen Species 2016;1:38–47.

91

Epilepsi 2016;22(3):86-92

6. Liang LP, Ho YS, Patel M. Mitochondrial superoxide production in kainate-induced hippocampal damage. Neuroscience 2000;101(3):563,70.

7. Çevik MU, Varol S, Yücel Y, Akıl E, Çelepkolu T, Arıkanoğlu A, et al. Serum paraoxonase-1 activities and malondialdehyde levels in patients with epilepsy. Dicle Tıp Dergisi 2012;39:557–60.

8. Şahin DY, Elbasan Z, Gür M, Türkoğlu C, Özaltun B, Sümbül Z, et al. Relationship between Oxidative Stres Markers and Cardiac Syndrome X. J Clin Exp Invest 2012;3:174–80.

9. Ulaş T, Büyükhatipoğlu H, Sezen Y, Dal MS, Aydoğan T, Eren MA, et al. The effect of acute decompasated heart failure treatment on oxidative stres. J Clin Exp Invest 2011;2:267–72.

10. Chuang YC. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in seizure-induced neuronal cell death. Acta Neurol Taiwan 2010;19(1):3–15.

11. Cock HR. The role of mitochondria and oxidative stress in neuronal damage after brief and prolonged seizures. Prog Brain Res 2002;135:187–96.

12. Erel O, Neselioglu S. A novel and automated assay for thiol/disulphide homeostasis. Clin Biochem 2014;47:326–32.

13. Turell L, Radi R, Alvarez B. The thiol pool in human plasma: the central contribution of albumin to redox processes. Free Radic Biol Med 2013;65:244–53.

14. Cremers CM, Jakob U. Oxidant sensing by reversible disulfide bond formation. J Biol Chem 2013;288(37):26489–96.

15. Maes M, Galecki P, Chang YS, Berk M. A review on the oxidative and nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and their possible contribution to the (neuro)degenerative processes in that illness. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011;35(3):676–92.

16. Puttachary S, Sharma S, Stark S, Thippeswamy T. Seizure-Induced Oxidative Stress in Temporal Lobe Epilepsy. BioMed Research International 2015;2015:1–20.

17. Kong Q, Lin CL. Oxidative damage to RNA: mechanisms, consequences, and diseases. Cell Mol Life Sci 2010;67(11):1817–29.

18. Diniz TC, Silva JC, de Lima-Saraiva SR, Ribeiro FP, Pacheco AG, de Freitas RM, et al. The role of flavonoids on oxidative stress in epilepsy. Oxid Med Cell Longev 2015;2015:171756.

19. Shin EJ, Jeong JH, Chung YH, Kim WK, Ko KH, Bach JH, et al.

Role of oxidative stress in epileptic seizures. Neurochem Int 2011;59(2):122–37.

20. Waldbaum S, Patel M. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress: a contributing link to acquired epilepsy? J Bioenerg Biomembr 2010;42(6):449–55.

21. Folbergrová J, Kunz WS. Mitochondrial dysfunction in epilepsy.

Mitochondrion 2012;12(1):35–40.

with anti-epileptic drugs. Cardiol Young 2010;20(5):547–54.

24. Karikas GA, Schulpis KH, Bartzeliotou A, Regoutas S, Thanopoulou C, Papaevangelou V, et al. Early effects of sodium valproate monotherapy on serum paraoxonase/arylesterase activities.

Scand J Clin Lab Invest 2009;69(1):31–5.

25. Hamed SA, Abdellah MM, El-Melegy N. Blood levels of trace elements, electrolytes, and oxidative stress/antioxidant systems in epileptic patients. J Pharmacol Sci 2004;96(4):465–73.

26. Shoffner JM, Lott MT, Lezza AM, Seibel P, Ballinger SW, Wallace DC. Myoclonic epilepsy and ragged-red fiber disease (MERRF) is associated with a mitochondrial DNA tRNA(Lys) mutation.

Cell 1990;61(6):931–7.

27. Wu SB, Ma YS, Wu YT, Chen YC, Wei YH. Mitochondrial DNA mutation-elicited oxidative stress, oxidative damage, and altered gene expression in cultured cells of patients with MERRF syndrome. Mol Neurobiol 2010;41(2-3):256–66.

28. Zsurka G, Baron M, Stewart JD, Kornblum C, Bös M, Sassen R, et al. Clonally expanded mitochondrial DNA mutations in epileptic individuals with mutated DNA polymerase gamma. J Neuropathol Exp Neurol 2008;67(9):857–66.

29. Patsoukis N, Zervoudakis G, Panagopoulos NT, Georgiou CD, Angelatou F, Matsokis NA. Thiol redox state (TRS) and oxidative stress in the mouse hippocampus after pentylenetetrazolinduced epileptic seizure. Neurosci Lett 2004;357(2):83–6.

30. Keskin Guler S, Aytac B, Durak ZE, Gokce Cokal B, Gunes N, Durak I, et al. Antioxidative-oxidative balance in epilepsy patients on antiepileptic therapy: a prospective case-control study.

Neurol Sci 2016;37(5):763–7.

31. Mudaraddi R, Amareshwara M, Maradi R, Anıl B, Shetty BV. Evaluation of oxidative stress and antioxidant status in patients with epilepsy. International Journal of Pharma and Bio Sciences 2011;2:303–7.

32. Murali G, Panneerselvam C. Age-associated oxidative macromolecular damages in rat brain regions: role of glutathione monoester. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007;62(8):824–30.

33. Atmaca G. Antioxidant effects of sulfur-containing amino acids.

Yonsei Med J 2004;45(5):776–88.

34. Lynch SM, Campione AL, Moore MK. Plasma thiols inhibit hemin-dependent oxidation of human low-density lipoprotein.

Biochim Biophys Acta 2000;1485(1):11–22.

35. Albuquerque Oliveira AA, Linhares MI, Chaves Filho AJM, Vasconcelos Rios ER, Carvalho Lima CN, Teles Venancio E, et al.

Antioxidant properties of antiepileptic drugs levetiracetam and clonazepam in mice brain after in vitro-induced oxidative stress. African Journal of Pharmacy and Pharmacology 2016;10:278–88.

22. Peker E, Oktar S, Ari M, Kozan R, Doğan M, Cağan E, et al. Nitric oxide, lipid peroxida-tion, and antioxidant enzyme levels in epileptic children using valproic acid. Brain Res 2009;1297:194–7.

36. Haggag BS, Hasanin AH, Raafat MH, Abdel Kawy HS. Lamotrigine decreased hippocampal damage and improved vascular risk markers in a rat model of pentylenetetrazole induced kindling seizure. Korean J Physiol Pharmacol 2014;18(3):269–78.

23. Yildiz M, Simsek G, Uzun H, Uysal S, Sahin S, Balci H. Assessment of low-density lipoprotein oxidation, paraoxonase activity, and arterial distensibility in epileptic children who were treated

37. Yürekli VA, Nazıroğlu M. Selenium and topiramate attenuates blood oxidative toxicity in patients with epilepsy: a clinical pilot study. Biol Trace Elem Res 2013;152(2):180–6.

92

Epilepsi 2016;22(3):93-101

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.78309

ORIGINAL ARTICLE / ORİJİNAL ÇALIŞMA

Effects of Environmental Enrichment on Hippocampal Electrophysiological Changes in the Pentylenetetrazole Model of Epilepsy

Dr. Seval KELOĞLAN

Pentilentetrazol İle Oluşturulmuş Epilepside Zenginleştirilmiş Çevrenin Hipokampal Elektrofizyolojik Değişikliklere Etkisi Seval KELOĞLAN,1 Soner BİTİKTAŞ,2 Nazan DOLU,3 Cem SÜER,3 Seda ARTIŞ4

Deparment of Nursing, Amasya University School of Health, Amasya, Turkey Department of Physiology, Kafkas University Faculty of Medicine, Kars, Turkey 3 Department of Physiology, Erciyes University, Faculty of Medicine, Kayseri, Turkey 4 Department of Physiology, İstanbul Medeniyet University Faculty of Medicine, İstanbul, Turkey 1 2

Summary Objectives: Epilepsy is a neurological disorder characterized by functional/morphological changes in the hippocampus. These functional changes arise as increase or decrease in synaptic plasticity in experimental animals. The present study was an investigation of the effect of enriched environment on hippocampal functional changes in epileptic rats.

Methods: The pentylenetetrazole (PTZ) kindling model was used on young male Wistar rats. Rats in the epileptic and control groups were reared for 1 month in standard cage or enriched cage (EC). Subsequently, all animals were given Morris water maze (MWM) test and in vivo recording of long-term potentiation (LTP) in medial perforant pathway-dentate gyrus synapses in hippocampus was made.

Results: Statistically significant earlier kindling epileptogenesis in rats housed in EC was observed. Epileptic rats had poor performance in MWM, but enriched environment improved their performance. However, according to electrophysiological recordings, environmental enrichment did not provide positive effect on LTP in epileptic rats.

Conclusion: Enriched environment with ongoing PTZ-induced kindling procedure may lead to exaggeration of seizures due to stress as result of corruption of safe, familiar environment.

Keywords: Environmental enrichment; epilepsy; hippocampal plasticity, long-term potentiation (LTP).

Özet Amaç: Epilepsi, hipokampusta işlevsel/morfolojik değişikliklerle karakterize nörolojik bir hastalıktır. Deney hayvanlarında bu işlevsel değişiklikler sinaptik plastisitede artma ya da azalma şeklinde ortaya çıkmaktadır. Sunulan çalışmada amacımız, zenginleştirilmiş çevrenin hipokampal işlevsel değişiklikler üzerine olan etkisini epileptik sıçanlarda araştırmaktı.

Gereç ve Yöntem: Pentilentetrazol (PTZ) ile oluşturulan kindling modeli sıçanlara uygulandı. Sıçanlar epileptik ve kontrol grubu olarak standart kafes ya da zenginleştirilmiş kafeste bir ay kaldılar. Ardından bütün hayvanlara Morris yüzme testi yapıldı ve hipokampusa ait medial perforan yol dentat girus sinapslarından in vivo olarak uzun süreli güçlenme (USG) kaydı alındı.

Bulgular: Çalışmamızda zenginleştirimiş kafeste bulunan epileptik sıçanların daha erken tutuştuğu görüldü. Epileptik sıçanlar morris yüzme testinde zayıf performans gösterdiler ve zenginleştirilmiş çevre bu durumu iyileştirdi. Bununla birlikte elektrofizyolojik kayıt bulgularımızda, zenginleştirilmiş çevre epileptik sıçanlarda USG üzerinde pozitif etki göstermedi.

Sonuç: Sonuç olarak, PTZ-nedenli kindling modeli ile birlikte zenginleştirilmiş çevre uygulaması, sıçanlarda alışkın olunan güvenli çevrenin bozulması nedeniyle ortaya çıkan strese bağlı olarak nöbetleri şiddetlendirebilir.

Anahtar sözcükler: Zenginleştirilmiş çevre; epilepsi; hipokampal plastisite; uzun süreli güçlenme (USG).

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

Submitted (Geliş) : 21.03.2016 Accepted (Kabul) : 13.07.2016 Available Online (Çevrimiçi yayınlanma): 04.11.2016 Correspondence (İletişim): Seval KELOĞLAN, M.D. e-mail (e-posta): sevallkeloglan@hotmail.com

93

Epilepsi 2016;22(3):93-101

Introduction

Materials and Methods

Kindling, originally described by Goddard and considered to be an elementary model of learning, is also generally accepted as a model of epilepsy development.[1] This model can be elicited either by electrical stimulation or by chemical convulsants such as pentylenetetrazole (PTZ). Repeated application of subconvulsive stimuli induces progressive seizure activity, which culminates in tonic-clonic convulsions.[2] Clinical investigations and experimental findings show that repeated epileptic attacks can induce learning and memory impairment. Previous studies have shown that establishment of kindling by repeated administration of PTZ led to impaired learning behavior and deterioration of long-term potentiation (LTP) in the hippocampus.[3â&#x20AC;&#x201C;6]

Animals and housing conditions

Central nervous system synapses have an intrinsic plastic capacity to adapt to new conditions with rapid changes to their structure. Such activity-dependent refinement occurs during development and learning, and shares features with some diseases such as epilepsy.[7] Environmental enrichment is a well-established paradigm for studying the naturally occurring changes in synaptic efficacy in the hippocampus that underlie experience-induced modulation of learning and memory in rodents.[8] A vast number of studies have focused on the positive effects of environmental enrichment in brain regions involved in learning and memory such as the hippocampus and neocortex.[9â&#x20AC;&#x201C;11] LTP induced by high frequency stimulation (HFS) of the afferents has been recognized as one of the components of the cellular basis of learning and memory.[12] Previous experiments have shown that synaptic contacts on the granule cells are similar to those described for LTP. Such changes could be associated with enhancement of synaptic efficiency and may be important in epileptogenesis.[7] Animals from enhanced environment display enhanced hippocampal LTP (Region CA1).[13,14] Another study on environmental enrichment showed enhancement in both LTP and long-term depression.[15]

The experiments were carried out on 37 male Wistar rats aged 30 days and weighing between 100â&#x20AC;&#x201C;150 gr. All rats were fed with tap water and Purina rodent chow. The experimental protocol was approved by the Erciyes University committee on ethics in animal experimentation. Beginning at weaning on PND30, rats were separated into 4 groups: control group in standard cages (CN; n=9), control group in enriched cages (CE; n=9), epileptic group in standard cages (EN; n=9), and epileptic group in enriched cages (EE; n=9).

The environmentally enriched conditions consisted of housing 8 to 10 animals per 50x40x80 cm cage equipped with horizontal and vertical boards, chains, swings, wooden blocks, balls, rings, and other objects of different sizes and materials for 7 weeks. The distance between boards and objects was changed twice per week.[16] After the injection procedure, all rats were exposed to Morris water maze (MWM) test to record electrophysiological data.

Chemical kindling In epileptic groups, rats were given 1 mL of PTZ while control group rats were given 1 mL of saline intraperitoneally (i.p.) on alternate days for total of 15 to 19 injections within 5 to 7 weeks starting at PND30 and continuing to PND65.

PTZ was dissolved in 0.9% sodium chloride (NaCl ) solution and injected i.p. once every 48 hours at an initially subconvulsant dose of 35 mg/kg.

After each injection, rats were placed singly in Plexiglas cages (30x30x50 cm) and observed for 20 min. Their behavior (seizure intensity) was classified according to the Racine scale: stage 0, immobility; stage 1, ear and facial twitching; stage 2, convulsive waves through the body (spasms); stage 3, myoclonic jerks (with or without rearing) in the upper extremities; stage 4, clonic convulsions in all extremities, turn over onto side and stage 5, clonic-tonic convulsions in

The aim of the present study was to investigate the further effects of environmental enrichment during the kindling epileptogenesis of a rat model. For this purpose, the PTZ kindling model of epilepsy was applied, followed by behavioral test and LTP response recordings of rats housed in standard or environmental enrichment cages between postnatal day (PND) 30 and PND65.

94

all extremities, turn over onto back.[17,18] Animals showing more than 3 consecutive stage 4 or 5 seizures (tonic-clonic seizures) were considered to be fully kindled.[19] Epileptic rats in standard and enriched cages were compared according to number of injections required to reach kindling status. Total number of seizures and latency of seizures in epileptic rats were also evaluated.

Effects of Environmental Enrichment on Hippocampal Electrophysiological Changes in the Pentylenetetrazole Model of Epilepsy

Morris water maze test All of the rats were evaluated using MWM test 72 hours after last injection of PTZ.[20] Prior to MWM test, rats were transferred to the testing room to acclimate.

Performance on MWM was used for measurement of spatial memory. Evaluation was done according to Morris method with several modifications.[20] After the acquisition phase of MWM test, conducted over 4 days, animals were evaluated with probe trial on fifth day. Latency to find the platform (escape latency), the time spent in the half that contained the platform, and the number of quadrants traversed were measured for each individual animal. The escape latency of rats that could not reach the platform within 60 seconds was accepted as 60 seconds.[21] The experimenter was always in the same position. All the trials were completed between 10:00 am and 12:00 pm.

Electrophysiology: stimulation, recording, experimental procedures, and data analysis Rats were anesthetized with urethane (1.5 g/kg i.p.) and placed in stereotaxic frame (David Kopf Instruments, Tujunga, Calif., USA). A bipolar tungsten electrode (stainless steel, Teflon-coated, 127 µm in diameter, insulated except at tips) was used to stimulate medial perforant pathway (anterior-posterior [AP]: -8.0 from the bregma; mediolateral [ML]: 4.4; dorsoventral [DV]: 2.0–2.5 below the dura) of left hemisphere.[22] A glass micropipette was inserted into the granular cell layer of ipsilateral dentat gyrus (DG) (AP: 3.5; ML: 2.15; DV: 2.5-3.0 below the dura). The barrel was filled with 3 M NaCl to record field excitatory postsynaptic potentials (fEPSP). A silver/silver chloride reference disc electrode was positioned under the neck skin. The entire system was shielded using a Faraday cage. The depth of recording was adjusted to obtain large positive fEPSPs, and superimposed negative-going population spikes (PS) were recorded with 0.1 mm step. After typical response was obtained, final depth of stimulating electrode was adjusted to maximize PS amplitude in response to perforant pathway stimulation.

Scope program (ADInstruments, Dunedin, NZ) was used to control both stimulation and recording. Waveforms were digitized online at a rate of 4x10 sec displayed on a computer monitor, and stored using Scope for offline analysis.

Each experiment began with recording an input-output (I/O) curve consisting of resultant effects of 15 stimuli ranging from 0 to 525 µA, applied every 10 seconds. Stimulus intensity producing 50% of maximum response (i.e., test pulse

amplitude) was used in subsequent recordings. After stimulation intensity for test pulse was determined, experiment was initiated; test stimuli were applied every 30 seconds. To evaluate effect of LTP induction, initial 10-minute interval was designated as baseline period. At the 15th, 20th, 25th, and 30th minute, HFS (100 sec–1, 1 sec) protocol was applied.

Following delivery of tetanic stimuli, test stimuli application was continued every 30 seconds up to 210th minute.

LTP data analysis was described in our previous report.[22] Briefly, mean values of EPSP or PS during the first 20-minute period were taken as 100%; mean value of responses at 40 time points was defined as the baseline. Subsequent data were expressed as percentage of changes from the baseline. Five time windows were specified: 1) baseline, 0–10 minutes; 2) first post-tetanic induction phase of LTP, 15 minutes; 3) fourth post-tetanic induction phase of LTP, 30 minutes; 4) maintenance phase of early LTP (E-LTP ), 90 minutes, and 5), late phase (L-LTP), 210 minutes relative to the beginning of experiment. Time periods for E-LTP and LLTP were determined accordingly as well.[23] Statistical analysis The number of injections required to reach kindling state, the number of seizures, seizure latency, and seizure duration were compared between epileptic groups with MannWhitney U test. MWM test parameters were analyzed with one-way analysis of variance followed by post-hoc Scheffe test for all groups.

Both slope and amplitude values were averaged over 10-minute periods. Slope and amplitude data for each period were compared among groups using Kruskal-Wallis H test followed by the Mann-Whitney U test, since data did not fit a normal distribution. All values were taken as means±SEM. Probabilities of zero hypothesis below 0.05 were considered to be significant.

Results Evaluation of epileptic activity In this study, kindling status was reached earlier in the EE group than the EN group (p<0.05). There was no significant difference between EE and EN groups in total number of stage 4 and 5 seizures. When we compared latency of seizure, a statistically significant difference was found in intra-group results (p<0.05), but no differences were seen between groups.

95

Epilepsi 2016;22(3):93-101

Results of Morris water maze test The MWM test indicated escape latency decreased in all experimental groups during acquisition trials, but there were no significant differences between groups. The time spent in the target quadrant in acquisition trials of EN group was less than that of EE group at first, third, fourth (p<0.001), and second (p=0.001) days. The time spent in the target quadrant in acquisition trials by EN group was less than CN group on first, third, and fourth day (p<0.001) (Figure 1a).

During acquisition trials, the number of traversed quadrants in EN group was considerably lower than in EE group on first day (p<0.01), second day (p=0.05), third, and fourth days (p<0.05) (Figure 1b).

In the probe trial, when we compared time spent in target quadrant, there was no significant difference between CN

and CE groups. In comparison of epilepsy groups, EN group results were significantly lower than EE group (p<0.01).

According to number of quadrants traversed, CN group showed poorer performance than CE group (p<0.01) (Figure 1c). Number of traversed quadrants was not significantly different in EN and EE groups (Figure 1d). Results revealed more exploratory activity in control group enriched cage rats and spatial memory deterioration in epilepsy groups.

Spatial memory deterioration was improved by environmental enrichment.

Results of electrophysiological recording I/O functions Changes in the EPSP slope and PS amplitude were recorded from DG for 8 different stimuli ranging from 0.1 mA to 1.5 mA before induction of LTP. EPSP slopes were significantly

Training phase of Morris Water Maze 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

(b)

CN

12

CE

EN

EE

10

* **

* **

*

1. day

2. day

3. day

* **

The number of quadrant traversed

Time spent in platform’s quadrant (sec)

(a)

8 6

* *

4

*

2 0

4. day

*

1. day

2. day

3. day

4. day

CE

EN

EE

Probe trial of Morris Water Maze 40 35 30 25 20 15 10 5 0

(d) The number of quadrant traversed

Time spent in removed platform’s quadrant (sec)

(c)

*

CN

CE

EN

EE

30 25 20

*

15 10 5 0

CN

Fig. 1. Morris water maze parameters measured during trial and probe phases (columns represent mean±SEM). Acquisition trials: (a) Time spent in target quadrant *EN group time was less than EE group on first day (F=14.93; p<0.001), second day (F=6.52; p=0.001), third day (F=8.66; p<0.001), and fourth day (F=4.73; p<0.001). **EN group statistically significant lower than CN group for first, third, and fourth days (p<0.001); (b) *EN group traversed number of quadrants statistically significant lower than EE group for first (F=4.48; p< 0.01), second (F=2.79; p=0.05), third (F=3.49; p<0.05), and fourth day (F=2.98; p<0.05). Probe phase: (c) Time spent in half without platform. *EN group result was statistically significantly lower compared to EE group (F=6.12; p<0.01); (d) Number of quadrants traversed *CN group lower compared with CE (F=5.83; p<0.01). CE: Control group in enriched cage; CN: Control group in standard cage; EE: Epileptic group in enriched cage; EN: Epileptic group in standard cage.

96

Effects of Environmental Enrichment on Hippocampal Electrophysiological Changes in the Pentylenetetrazole Model of Epilepsy

higher in EN group than CN group in response to 8 different stimulus intensities: 0.3 mA (p<0.05), and 0.5 mA, 0.7 mA, 0.9 mA, 1.1 mA, 1.3 mA, 1.5 mA (p<0.001). Furthermore, response to 0.9 mA stimulus intensity was significantly higher in EN group than EE group (p<0.001) (Figure 2a). PS amplitudes were not different between groups for any of the 8 stimulus intensities (Figure 2b).

Findings of HFS and LTP Measurements taken at 5 specified points in time were used for statistical evaluation: baseline recording, after first HFS, fourth HFS, E-LTP and L-LTP. Average of percentages of EPSP slope and PS amplitude changes were used. Results were more powerful in the EN group, but results were not statistically different for the 5 time windows (Figure 3, Table 1).

Discussion The purpose of this study was to evaluate the effect of environmental enrichment during the acquisition of kindling and to determine whether it improves cognitive function in early life and whether it causes functional changes at perforant pathway of hippocampus in epileptic rats. Healing effects of environmental enrichment were investigated in order to investigate alternative treatment for epilepsy using environmental enrichment.

CE

EN

Indeed, exposure to repeated experimental stress accelerates development of limbic epileptogenesis, and seizure duration was significantly longer in stressed rats.[25] Young et al. showed that kindled-enriched rats acquired kindled state more quickly than kindled-isolated rats.[26] Auvergne et al. reported that kindling epileptogenesis occurred later in animals kept in enriched conditions both before and during kindling procedure than animals housed in EC only during kindling procedure and isolated conditions.

[27] These results indicate that exposure to environmental enrichment before and during kindling procedure will be useful to protect them from seizure. Another study demonstrated that environmental enrichment from PND25 to PND40 has no effect on seizure threshold in status epilepticus.[28] On the other hand, environmental conditions protect against kainate-induced seizures and excitotoxic injury.[29] According to Korbey et al., their study using an enrichment housing model from PND21 to PND49 re-

EE

10

16

9

14

8 PS amplitude (mV)

EPSP slope (mV/msec)

CN

Data revealed that kindling occurs earlier in epileptic rats housed in EC than rats in standard cages. It has been demonstrated that exposure to prenatal stress causes exacerbation of kainic acid-induced seizures.[24] Early kindling in the epileptic group in enriched cages may be result of exposure to repeated experimental stress.

7 6 5 4 3 2 1 0

12 10 8 6 4 2

0.1 0.3 0.5 0.7 0.9 1.1 1.3 1.5 Stimulus intensity (mA)

0

0.1 0.3 0.5 0.7 0.9 1.1 1.3 1.5 Stimulus intensity (mA)

Fig. 2. (a) Input-output curves of EPSP slope and (b) PS amplitude for 8 stimulus intensities ranging from 0.1 mA to 1.5 mA recorded from dentate gyrus before induction of LTP. *EN statistically higher than CN (0.3 mA: F=3.29, p<0.05; 0.5 mA: F=3.73, p=0.01; 0.7 mA: F=4.18, p=0.01; 0.9 mA: F=4.63, p<0.001; 1.1 mA: F=4.31, p=0.01; 1.3mA: F=4.36, p=0.01; 1.5 mA: F=3.94, p=0.01). **EN statistically higher than EE (0.9 mA: F=4.63, p<0.001). PS amplitudes were not different between groups for any of the 8 stimulus intensities. Values are given as mean Âą SEM. CE: Control group in enriched cage; CN: Control group in standard cage; EE: Epileptic group in enriched cage; EN: Epileptic group in standard cage; EPSP: Excitatory postsynaptic potentials; LTP: Long-term potentiation; PS: Population spikes.

97

Epilepsi 2016;22(3):93-101

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

400 360 320 280 240 200 160 120 80 40 0

EPSP Slope (%)

CN

CE

EN

EE

HFS

Time (min) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180

0

PS amplitude (%)

HFS

0

Time (min) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180

Fig. 3. The average of the change in EPSP slope and PS amplitude at dentate gyrus after high frequency stimulation (HFS) of medial perforant pathway. Values are percentage of the baseline. HFS bar shows HFS period. Data points are shown as SEM of groups.

vealed 100% decrease in seizure susceptibility in El mice with multifactoral temporal lobe epilepsy as well as 100% decrement in stress-related responses in seizureassociated regions of the epileptic brain.[30] This study was conducted at PND80 and PND90 to test susceptibility to seizures after exposure to environmental enrichment and animals were not exposed to other applications such as the injection during period of environmental enrichment.

As a genetic model, El mice may demonstrate different response to environmental enrichment. Results indicated that environmental enrichment has no beneficial effect when administered during the kindling procedure. These results may be due to the fact that susceptibility to seizures was tested with different methods and because tests were performed some time after exposure to environmental enrichment.

Table 1. Mean values of slope of field excitatory postsynaptic potentials and population spike amplitude of all

experimental groups recorded in five time windows. Values are given as mean±SEM

Baseline recording

After 1st HFS

After 4th HFS

Early LTP

EPSP slope

CN 96.0±2.9 117.9±8.4 120.5±7.1 112.2±7.4 CE 100.1±1.5 114.9±10.4 104.6±10.2 105.2±6.8 EN 99.6±0.4 134.2±3.6 137.8±2.8 112.6±6.6 EE 92.8±3.1 118.8±12.4 122.3±10.7 88.0±15.5 PS amplitude CN 101.6±4.2 178.3±21.8 178.2±22.5 162.8±17.2 CE 100.9±1.0 143.8±16.3 142.7±23.3 130.0±21.3 EN 103.7±2.5 257.6±56.3 277.7±48.9 227.2±51.5 EE 96.4±3.3 170.2±23.4 178.8±29.3 139.5±27.4

Late LTP 97.8±13.6 97.1±9.8 80.3±18.5 85.8±20.2 123.7±15.45 128.0±26.85 167.0±48.37 116.6±30.05

CE: Control group in enriched cage; CN: Control group in standard cage; EE: Epileptic group in enriched cage; EN: Epileptic group in standard cage; EPSP: Excitatory postsynaptic potentials; HFS: High-frequency stimulation; LTP: Long-term potentiation; PS: Population spikes.

98

Effects of Environmental Enrichment on Hippocampal Electrophysiological Changes in the Pentylenetetrazole Model of Epilepsy

Present study results indicated that PTZ-induced kindling caused a significant impairment of spatial learning and memory, compatible with previous studies.[31–33] Prenatal exposure to maternal seizure induced by PTZ leads to significant impairment of learning and memory.[34] According to our results, environmental enrichment had a positive effect on spatial memory in epilepsy groups. Behavioral results have revealed that enriched groups, regardless of their age, achieved better performance in the spatial task.

[35] Xie et al., found that environmental enrichment reversed spatial learning deficits induced by prenatal maternal PTZ seizure.[36] Another study reported that status epilepticus resulted in cognitive impairment within days of the seizure, but housing in an environmental enrichment cage after status epilepticus had a beneficial effect on cognitive performance in rats.[37] These results were compatible with previous data in MWM tests, but revealed poor performance compared to control group in enriched cages.

According to the results of the present study, enriched environment had no effect in terms of LTP records. Previous studies showed that exposure to environmental enrichment for 3 months had no effect on LTP in aged animals.

[38,39] It was found that environmental enrichment must be initiated before the age corresponding to median lifespan and/or environmental enrichment must be continued for a long period (>3 months) to have an effect on cognitive aging.[34] In addition, Eckert et al., did not find any detectable period of environmental enrichment inducing change in synaptic efficacy in DG in vivo, but there was an increase in cellular excitability.[40] Mazzocchi-Jones et al. found that LTP was facilitated by environmental enrichment in embryonic striatal grafts, and thus concluded that environmental enrichment provides a potential physiological substrate for enrichment-induced improvement in motor and cognitive performance.[41] Previous study results have demonstrated that LTP was suppressed in kindled rats.[6,42] Morelli et al. analyzed effects of environmental enrichment in a seizure-prone mouse. Their model showed 1-month environmental enrichment starting at P21 reduced seizure severity, preserved LTP, and restored paired-pulse synaptic responses in the hippocampal CA1 neuronal population.[43] Our results showed nonsignificant differences in strength of EPSP in the kindling group and neither LTP suppression nor increment in kindled rats was demonstrated.

Environmental enrichment had no effect on LTP in the present study, though learning process improved on MWM. Studies related to patients with hippocampal lesions have led to a new understanding of the existence of multiple memory systems in the human brain. Many types of memories, including motor learning and many types of associative conditioning, were found to be hippocampus-independent. A specific type of associative learning was described in great detail at the circuit, synaptic, and molecular levels in the cerebellum. The amygdala has also been implicated specifically in human fear responsivity and in learned fear, and the amygdala has been implicated in contributing to human emotional behavior in general.[44] We recorded LTP responses from DG of hippocampus, but MWM results are not just related to hippocampus; they are also related to amygdala, cerebellum, and even brainstem. In this context, MWM results may not always be in line with LTP results.

In conclusion, present study results revealed PTZ-induced kindling caused significant impairment of spatial learning in MWM and that this impairment was reversed by environmental enrichment. Previous studies have suggested that aberrant seizure-induced neurogenesis might contribute to increment of learning impairment in chronic epilepsy.[45] In the current study, we did not find any effect of enrichment environment on LTP in epileptic rats. It may be result of difference in duration of exposure to enrichment environment and kindling model. Furthermore, results of spatial learning tested with MWM may not necessarily be parallel to LTP results. Additionally, enriched environment with ongoing PTZ-induced kindling procedure may lead to exaggeration of seizures due to stress as result of corruption of safe environment that was familiar to the rats.

Conflict of Interest: None declared.

Peer-review: Externally peer-reviewed.

References 1. Krug M, Koch M, Grecksch G, Schulzeck K. Pentylenetetrazol kindling changes the ability to induce potentiation phenomena in the hippocampal CA1 region. Physiol Behav 1997;62(4):721–7.

2. Palizvan MR, Fathollahi Y, Semnanian S, Hajezadeh S, Mirnajafizadh J. Differential effects of pentylenetetrazol-kindling on long-term potentiation of population excitatory postsynaptic potentials and population spikes in the CA1 region of rat hippocampus. Brain Res 2001;898(1):82–90.

3. Rüthrich H, Grecksch G, Krug M. Development of long-lasting potentiation effects in the dentate gyrus during pentylenetet-

99

Epilepsi 2016;22(3):93-101

razol kindling. Int J Dev Neurosci 2001;19(3):247–54.

4. Wang P, Wang WP, Zhang S, Sun-Zhang, Wang HX, Yan-Lou, et.al. Impaired spatial learning related with decreased expression of calcium/calmodulin-dependent protein kinase II alpha and cAMP-response element binding protein in the pentylenetetrazol-kindled rats. Brain Res 2008;1238:108–17.

5. Kudryashov IE, Pavlova TV, Kudryashova IV, Egorova LK, Gulyaeva NV. Kindling in the early postnatal period: Effects on the dynamics of age-related changes in electrophysiological characteristics of hippocampal neurons. Neurosci Behav Physiol 2007;37(8):765–72.

6. Sørensen AT, Nikitidou L, Ledri M, Lin EJ, During MJ, KanterSchlifke I, et al. Hippocampal NPY gene transfer attenuates seizures without affecting epilepsy-induced impairment of LTP. Exp Neurol 2009;215(2):328–33.

7. Leite JP, Neder L, Arisi GM, Carlotti CG Jr, Assirati JA, Moreira JE. Plasticity, synaptic strength, and epilepsy: what can we learn from ultrastructural data? Epilepsia 2005;46 Suppl 5:134–41.

8. Malik R, Chattarji S. Enhanced intrinsic excitability and EPSPspike coupling accompany enriched environment-induced facilitation of LTP in hippocampal CA1 pyramidal neurons. J Neurophysiol 2012;107(5):1366–78.

9. Foster TC, Fugger HN, Cunningham SG. Receptor blockade reveals a correspondence between hippocampal-dependent behavior and experience-dependent synaptic enhancement.

Brain Res 2000;871(1):39–43.

10. Shum FW, Wu LJ, Zhao MG, Toyoda H, Xu H, Ren M, et al. Alteration of cingulate long-term plasticity and behavioral sensitization to inflammation by environmental enrichment. Learn Mem 2007;14(4):304–12.

11. Hutchinson KM, McLaughlin KJ, Wright RL, Bryce Ortiz J, Anouti DP, Mika A, et al. Environmental enrichment protects against the effects of chronic stress on cognitive and morphological measures of hippocampal integrity. Neurobiol Learn Mem 2012;97(2):250–60.

12. She JQ, Wang M, Zhu DM, Sun LG, Ruan DY. Effect of ganglioside on synaptic plasticity of hippocampus in lead-exposed rats in vivo. Brain Res 2005;1060(1-2):162–9.

13. Duffy SN, Craddock KJ, Abel T, Nguyen PV. Environmental enrichment modifies the PKA-dependence of hippocampal LTP and improves hippocampus-dependent memory. Learn Mem 2001;8(1):26–34.

14. Li S, Jin M, Zhang D, Yang T, Koeglsperger T, Fu H, Selkoe DJ. Environmental novelty activates β2-adrenergic signaling to prevent the impairment of hippocampal LTP by Aβ oligomers.

Neuron 2013;77(5):929–41.

17. Racine RJ. Modification of seizure activity by electrical stimulation. II. Motor seizure. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1972;32(3):281–94.

18. Lamberty Y, Klitgaard H. Consequences of Pentylenetetrazole Kindling on Spatial Memory and Emotional Responding in the Rat. Epilepsy Behav 2000;1(4):256–261.

19. Schroeder H, Becker A, Grecksch G, Schroeder U, Hoellt V. The effect of pentylenetetrazol kindling on synaptic mechanisms of interacting glutamatergic and opioid system in the hippocampus of rats. Brain Res 1998;811(1-2):40–6.

20. Morris RG, Garrud P, Rawlins JN, O’Keefe J. Place navigation impaired in rats with hippocampal lesions. Nature 1982;297(5868):681–3.

21. Muto J, Hosung L, Uwaya A, Isami F, Ohno M, Mikami T. Morinda citrifolia fruit reduces stress-induced impairment of cognitive function accompanied by vasculature improvement in mice.

Physiol Behav 2010;101(2):211–7.

22. Süer C, Dolu N, Artis AS, Sahin L, Yilmaz A, Cetin A. The effects of long-term sleep deprivation on the long-term potentiation in the dentate gyrus and brain oxidation status in rats. Neurosci Res 2011;70(1):71–7.

23. Johenning FW, Holthoff K. Nuclear calcium signals during L-LTP induction do not predict the degree of synaptic potentiation.

Cell Calcium 2007;41(3):271–83.

24. Qulu L, Daniels WM, Mabandla MV. Exposure to prenatal stress enhances the development of seizures in young rats. Metab Brain Dis 2012;27(3):399–404.

25. Jones NC, Lee HE, Yang M, Rees SM, Morris MJ, O’Brien TJ, et al. Repeatedly stressed rats have enhanced vulnerability to amygdala kindling epileptogenesis. Psychoneuroendocrinology 2013;38(2):263–70.

26. Young NA, Wintink AJ, Kalynchuk LE. Environmental enrichment facilitates amygdala kindling but reduces kindling-induced fear in male rats. Behav Neurosci 2004;118(5):1128–33.

27. Auvergne R, Leré C, El Bahh B, Arthaud S, Lespinet V, Rougier A, et al. Delayed kindling epileptogenesis and increased neurogenesis in adult rats housed in an enriched environment. Brain Res 2002;954(2):277–85.

28. Wang CA, Lai MC, Lui CC, Yang SN, Tiao MM, Hsieh CS, et al.

An enriched environment improves cognitive performance after early-life status epilepticus accompanied by an increase in phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 2.

Epilepsy Behav 2007;11(3):303–9.

29. Young D, Lawlor PA, Leone P, Dragunow M, During MJ. Environmental enrichment inhibits spontaneous apoptosis, prevents seizures and is neuroprotective. Nat Med 1999;5(4):448–53.

15. Artola A, von Frijtag JC, Fermont PC, Gispen WH, Schrama LH, Kamal A, et al. Long-lasting modulation of the induction of LTD and LTP in rat hippocampal CA1 by behavioural stress and environmental enrichment. Eur J Neurosci 2006;23(1):261–72.

30. Korbey SM, Heinrichs SC, Leussis MP. Seizure susceptibility and locus ceruleus activation are reduced following environmental enrichment in an animal model of epilepsy. Epilepsy Behav 2008;12(1):30–8.

16. Dolu N, Keloglan S, Bitiktas S, Cug S. The effects of the enriched environment on sympathetic skin response in pentylenetetrazol-kindled rats. Biomed Environ Sci 2013;26(5):394–7.

31. Mortazavi F, Ericson M, Story D, Hulce VD, Dunbar GL. Spatial learning deficits and emotional impairments in pentylenetetrazole-kindled rats. Epilepsy Behav 2005;7(4):629–38.

100

Effects of Environmental Enrichment on Hippocampal Electrophysiological Changes in the Pentylenetetrazole Model of Epilepsy

32. Omrani A, Ghadami MR, Fathi N, Tahmasian M, Fathollahi Y, Touhidi A. Naloxone improves impairment of spatial performance induced by pentylenetetrazol kindling in rats. Neuroscience 2007;145(3):824–31.

33. Babri S, Amani M, Mohaddes G, Mirzaei F, Mahmoudi F. Effects of intrahippocampal injection of ghrelin on spatial memory in PTZinduced seizures in male rats. Neuropeptides 2013;47(5):355–60.

34. Pourmotabbed A, Nedaei SE, Cheraghi M, Moradian S, Touhidi A, Aeinfar M, et al. Effect of prenatal pentylenetetrazol-induced kindling on learning and memory of male offspring. Neuroscience 2011;172:205–11.

35. Sampedro-Piquero P, Begega A, Zancada-Menendez C, Cuesta M, Arias JL. Age-dependent effects of environmental enrichment on brain networks and spatial memory in Wistar rats.

Neuroscience 2013;248:43–53.

36. Xie T, Wang WP, Jia LJ, Mao ZF, Qu ZZ, Luan SQ, et al. Environmental enrichment restores cognitive deficits induced by prenatal maternal seizure. Brain Res 2012;1470:80–8.

37. Rutten A, van Albada M, Silveira DC, Cha BH, Liu X, Hu YN, et al.

Memory impairment following status epilepticus in immature rats: time-course and environmental effects. Eur J Neurosci 2002;16(3):501–13.

38. Bouet V, Freret T, Dutar P, Billard JM, Boulouard M. Continuous enriched environment improves learning and memory in adult NMRI mice through theta burst-related-LTP independent mechanisms but is not efficient in advanced aged animals.

Mech Ageing Dev 2011;132(5):240–8.

39. Freret T, Billard JM, Schumann-Bard P, Dutar P, Dauphin F, Boulouard M, et al. Rescue of cognitive aging by long-lasting environmental enrichment exposure initiated before median lifespan. Neurobiol Aging 2012;33(5):1005.e1–10.

40. Eckert MJ, Abraham WC. Physiological effects of enriched environment exposure and LTP induction in the hippocampus in vivo do not transfer faithfully to in vitro slices. Learn Mem 2010;17(10):480–4.

41. Mazzocchi-Jones D, Döbrössy M, Dunnett SB. Environmental enrichment facilitates long-term potentiation in embryonic striatal grafts. Neurorehabil Neural Repair 2011;25(6):548–57.

42. Leung LS, Wu C. Kindling suppresses primed-burst-induced long-term potentiation in hippocampal CA1. Neuroreport 2003;14(2):211–4.

43. Morelli E, Ghiglieri V, Pendolino V, Bagetta V, Pignataro A, Fejtova A, et al. Environmental enrichment restores CA1 hippocampal LTP and reduces severity of seizures in epileptic mice.

Exp Neurol 2014;261:320–7.

44. Phelps EA, LeDoux JE. Contributions of the amygdala to emotion processing: from animal models to human behavior. Neuron 2005;48(2):175–87.

45. Fournier NM, Botterill JJ, Marks WN, Guskjolen AJ, Kalynchuk LE. Impaired recruitment of seizure-generated neurons into functional memory networks of the adult dentate gyrus following long-term amygdala kindling. Exp Neurol 2013;244:96–104.

101

Epilepsi 2016;22(3):102-107

DOI: 10.5505/epilepsi.2016.88700

ORIGINAL ARTICLE / KLİNİK ÇALIŞMA

Development of Insulin Resistance in Patients with Epilepsy During Valproate and Carbamazepine Monotherapy Epilepsi Hastalarında Valproat ve Karbamazepin Tedavisi Sırasında İnsülin Direnci Gelişimi

Selda KESKİN GÜLER, M.D.

Selda KESKİN GÜLER,1 Nalan GÜNEŞ,1 Burcu Gökçe ÇOKAL,1 Tahir YOLDAŞ,1 Elif Banu SÖKER2 1 2

Department of Neurology, Ankara Training and Research Hospital, Ankara, Turkey Department of Neurology, Adana Numune Training and Research Hospital, Adana, Turkey

Summary Objectives: This study investigated the development of insulin resistance (IR) secondary to the use of valproic acid (VPA) and carbamazepine (CBZ), which are highly effective and frequently used antiepileptic drugs.

Methods: This cross-sectional prospective cohort study included 111 participants aged 15 to 64 years. Patients diagnosed with epilepsy were divided into 2 groups: those using VPA (n=45) and those using CBZ (n=35). Those groups were compared to healthy control group (n=31).

Preprandial blood glucose, insulin, C-peptide levels were examined, and IR was calculated. Anthropometric measurements were taken.

Results: A significant relationship was identified between VPA or CBZ use and development of IR (p<0.05). C-peptide level was significantly higher in patients who used antiepileptic drugs than in control group (p<0.05). Average body mass index (BMI) was not different between groups.

Conclusion: In patients under antiepileptic treatment, neuroendocrine dysfunction, such as insulin metabolism disorders, can develop in addition to common side effects. Thus, symptoms should be followed up carefully and patients should be evaluated in terms of side effects both before starting and during treatment.

Keywords: C-peptide; carbamazepine; insulin resistance; valproic acid.

Özet Amaç: Bu çalışmanın amacı oldukça etkili ve sık kullanılan iki antiepileptik olan valproat (VPA) ve karbamazepin (KBZ) tedavisi sırasında insulin direnci (IR) gelişiminin araştırılmasıdır.

Gereç ve Yöntem: Bu kesitsel ileriye yönelik kohort çalışmasına yaşları 15–64 arasında değişen 111 kişi dahil edildi. Epilepsi hastaları VPA kullanan (n=45) ve KBZ kullanan (n=35) olmak üzere iki gruba ayrıldı ve sağlıklı kontrol grubu (n=31) ile karşılaştırıldı. Açlık kan şekeri, insülin, c-peptid düzeyleri ölçüldü ve IR hesaplandı. Antropometrik ölçümler yapıldı.

Bulgular: Valproat ya da KBZ kullananlarda IR kontrol grubuna göre daha yüksek bulundu (p<0.05). C-peptid düzeyleri antiepileptik ilaç kullananlarda kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek saptandı (p<0.05). Ortalama vücut kitle indeksleri gruplar arasında farklılık göstermedi.

Sonuç: Antiepileptik tedavi altındaki hastalarda sık görülen yan etkilerin yanı sıra insülin metabolizmasına ait nöroendokrin bozukluklar görülebilir. Bu nedenle belirtiler dikkatle sorgulanmalıdır. Hastalar tedaviye başlamadan önce ve tedavi süresince bu açıdan takip edilmelidir.

Anahtar sözcükler: Karbamazepin; c-peptit; insulin direnci; valproik asit.

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

102

Submitted (Geliş) : 20.01.2016 Accepted (Kabul): 11.04.2016 Available Online (Çevrimiçi yayınlanma): 13.07.2016 Correspondence (İletişim) : Selda KESKİN GÜLER, M.D. e-mail (e-posta): keskinselda@gmail.com

Devolepment of Insulin Resistance in Patients with Epilepsy During Valprote and Carbamazepine Monotherapy

Introduction The purpose of treatment with antiepileptic drugs (AEDs) is to control and decrease the number of epileptic seizures.

Many factors are taken into consideration when deciding to start treatment with AEDs and determining the optimal drug. A cost-efficient treatment plan should be established with consideration of pre-existing comorbid conditions, drug interactions, and side effects. A treatment to which the patient can adjust and that is associated with few side effects will improve the patient’s quality of life as well as control the epileptic seizures.

Carbamazepine (CBZ) and valproic acid (VPA), two conventional AEDs, are among the most common drugs used for epileptic seizures. Drug activities and side effect profiles of CBZ and VPA have been thoroughly clinically tested. Both CBZ and VPA have well-defined side effects associated with the central nervous system, bone marrow, connective tissue, gastrointestinal system, and endocrine system. Practicing neurologists who treat patients with epilepsy regularly monitor these side effects.

Insulin resistance (IR) is a condition characterized by the failure of cells to respond to circulating insulin. Thus, the blood glucose level increases, stimulating further insulin secretion. The most common feature of IR is the combination of hyperglycemia and hyperinsulinemia. The entrance of insulin into the liver is resisted, and the resultant effects of insulin stimulation on muscle and fatty tissue induce the development of many diseases.

Many drugs, AEDs or not, may cause IR or endocrinological side effects.[1–3] Many epilepsy patients want to know whole outcomes for their illness and treatment consequences.

The present study calculated IR in patients with epilepsy using AEDs such as VPA or CBZ; we also compared these patients with an age- and sex-matched healthy control group, and examined the relationship between the use of AEDs and metabolic syndrome.

In recent studies, VPA-induced obesity and insulin metabolism disorders have been well established,[4–6] but there is a little knowledge about effect of CBZ on insulin metabolism.

In the present study, IR was studied to clarify the subject with patients using AEDs. The present findings may add

valuable information to the literature in order to understand the side effects of AEDs and encourage new studies to investigate the mechanism of diabetic tendency in this group.

Materials and Methods Case selection Eighty consecutive outpatients (35 males, 45 females) who had been diagnosed with epilepsy ≥1 year previously and who were being treated with VPA or CBZ without any dosage changes at least for 1 year were examined in the Neurology Clinic of Diskapi Yildirim Beyazit Training and Research Hospital. The control group comprised 31 healthy individuals whose age and sex distribution were similar to those of the patient population. Results of systematic and neurological examinations of patients were retrospectively obtained from medical records. Institutional review board approved the trial. Written informed consent was obtained from all patients.

Exclusion criteria The following exclusion criteria were enforced for the patients and controls because of potential to affect plasma insulin, blood glucose, and IR levels: diagnosis of epilepsy <1 year previously, polytherapy, hypertension or diabetes mellitus, atherosclerotic vascular disease (cerebrovascular disease, transient ischemic attack, or myocardial infarction), autoimmune disease, medications such as steroids or growth hormones, androgyny, endocrine disease, and pregnancy.

Anthropometric measurements The patients and controls were weighed in kilograms using an electronic scale. They were asked to remove their shoes, and height was measured with a fixed-length standard meter while standing. Body mass index (BMI) was calculated as weight (kg) / height squared (m2).

Blood sample collection and processing The fasting plasma glucose (FPG) and fasting insulin levels of all patients and controls were examined. Blood samples were taken between 8:30 and 9:00 am following a fast of ≥12 hours. Patients took the last dose of drugs the previous night, at least 12 hours before taking blood sample. The samples were sent to a laboratory for immediate analysis.

Tests were performed using fully automated instruments in the biochemistry laboratory of Dışkapı Yıldırım Beyazıt Training and Research Hospital in Ankara, Turkey. FPG was

103

Epilepsi 2016;22(3):102-107

examined using photometric method with Roche commercial autoanalyzer and Biosystems commercial kits and presented as mg/dL. Fasting insulin level was measured with spectrophotometric methods using a Siemens commercial autoanalyzer and Biosystems commercial kits and presented as mg/dL. IR calculation IR was measured using the fasting insulin level and FPG level as follows: Homeostatic model assessment (HOMA)-IR = fasting plasma insulin (U/mL) × FPG (mg/dL) / 405.

Statistical analysis The data were analyzed using statistical software (SPSS for Windows version 17.0; SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). One-way analysis of variance (ANOVA) test was used for comparison of groups. A p value of <0.05 was considered to indicate statistical significance. For variables with p value of <0.05, Tukey’s honest significant difference (HSD) test was used to determine of which groups were significant. Results are presented as mean±SD.

Results All 111 participants were separated into three groups. The first group comprised epileptic patients being treated with VPA (n=45; 27 females; mean age: 30 years; age range: 14-64 years; mean duration of epilepsy: 11 years; range of epilepsy: 1-45 years). The second group comprised epileptic patients being treated with CBZ (n=35; 18 females; mean age: 36 years; age range: 18-60 years; mean duration of epilepsy: 16 years; range of epilepsy: 2-43 years). The healthy control group comprised 31 volunteers (18 females; mean age: 34 years; age range: 17-58 years).

Mean duration of drug usage was 6.3 years for VPA group and 10.1 years for CBZ group (Table 1). The average dose of VPA was 950±380 mg (range: 250–2000 mg), and the average dose of CBZ was 660±200 mg (range: 300–1200 mg) (Table 1).

The average BMI in the VPA, CBZ and control group was 24.6 (range: 15–34), 25 (range: 18–33), and 25 (range: 18–32), re-

Table 1. Participants’ demographic and clinical characteristics Characteristic

VPA users

CBZ users

Controls

n Mean±SD n Mean±SD n Mean±SD

Age (years) Sex (n)

Male (n)

Female (n) Duration of epilepsy (years) Duration of drug use (years) Daily drug dose (mg) Drug blood levels (mg/dL)

– 30.6±13.3 – 36.7±13.2 – 34.3±9.7 45 – 35 – 31 – 18 – 17 – 13 – 27 – 18 – 18 – – 11.3±10.5 – 16.2±10.7 – – – 6.32±6.70 – 10.1±8.2 – – – 950±380 – 660±200 – – – 67.4±27.5 – 8.0±2.8 – –

CBZ: Carbamazepine; VPA: Valproic acid; SD: Standard deviation.

Table 2. General laboratory data Features

Valproic acid users

Body mass index (kg/m ) Fasting plasma glucose (mg/dL) Insulin (mg/dL) C-peptide Insulin resistance 2

24.6±4.4 83 (62–108) 10 (2.5–47.7) 2.7 (0.9–8.7) 2.12±0.4

Carbamazepine users 25.0±4.0 94 (69–191) 10.7 (1.3–37.5) 2.3 (0.9–7.5) 2.5±1.2

Controls

25.9±3.6 0.736 101 (74–149) <0.001* 7.2 (3.4–20.6) 0.082 1.3 (0.7–2.5) <0.001** 1.74±0.2 0.035***

Groups were compared with one-way ANOVA; p value of <0.05 was considered to indicate statistical significance. * FPG is lower in VPA group than CMZ group and control group. ** C-peptide levels of the VPA and CMZ groups are significantly higher than that of the control group. *** IR of the patients is significantly higher than that of controls.

104

p

Devolepment of Insulin Resistance in Patients with Epilepsy During Valprote and Carbamazepine Monotherapy

spectively. There were no statistically significant differences between the groups (Table 2).

The insulin level in the VPA, CBZ and control group was 10, 10.7, and 7.2U/mL, respectively, with no statistically significant differences. Average FPG level in the VPA group was significantly lower than that of control group (p<0.001) (Table 2).

Although there were no significant differences in C-peptide level between VPA and CBZ groups, C-peptide level of VPA and CBZ groups was significantly higher than that of control group (Table 2).

IR calculated according to the HOMA-IR formula in VPA, CBZ and control group was 2.12±0.4, 2.5±1.2, and 1.74±0.2, respectively (Table 2). There was no statistically significant difference in the IR between VPA and CBZ groups. However, IR was significantly higher in the epilepsy patients than controls. Although FPG level was lower in VPA group, IR value in the VPA and CBZ groups was higher than that of control group (Table 2).

ious studies.[4,20,21] Other studies have reported increases in the body weight of children and adults receiving long-term VPA treatment and have found that VPA was the primary causative agent for increases in BMI among all AEDs studied.[4,5,11,22] Additionally, one study reported that females receiving VPA are more prone to weight gain than females taking other AEDs.[20] Various mechanisms are responsible for weight gain, including increased insulin and proinsulin secretion caused by VPA, an increased appetite for carbohydrates, restricted energy expenditure, decreased beta oxidation of leptin level and oil acids due to carnitine deficiency.[4,14] In the present cohort, we found no significant difference in obesity between the controls and patients.

Generally, the lack of a significant relationship regarding obesity between the groups may be due to the small number of patients in the study, lack of data on the weight of patients before starting the AEDs, and differences among patients’ nutritional characteristics. Average IR among patients in VPA group with BMI of ≥30 was 2.7; these patients had the highest IR. This finding is similar to that in the

3.00

Discussion Insulin resistance

VPA and CBZ are two very effective medications for epilepsy, but their side effects should be taken into consideration.

Apart from common side effects of these two medications, hormonal changes can also occur.[7–10] The use of AEDs has increased both the importance of side effects that appear with use of these drugs, and the number of scientific studies on AEDs.

2.50 2.00 1.50 1.00 0.50 0.00

Valproic acid users

Carbamazepine users

Controls

In many patients, epilepsy causes a neuroendocrine functional disorder.[11] Seizures may destroy the cortical organization of the structures that release hormones from the hypothalamus, leading to deterioration of the hypothalamo–hypophyseal axis.[11–13] AEDs may directly affect the metabolism and concentrations of these hormones as well as function of the hypothalamo–hypophyseal axis, which is responsible for the organization of these hormones.[9,14] Gamma-Aminobutyric acid (GABA), glutamate, serotonin, and interaction with endogenous opioids are related to the development of neuroendocrine functional deterioration.[11,15–17]

Fig. 1. The average IR in the VPA and in the CBZ group was higher than in the control group.

VPA is known to cause increases in body weight.[11,18,19] The incidence of this side effect ranges from 14% to 71% in var-

Fig. 2. The c-peptide levels in both the VPA and CBZ groups were higher than those in the control group.

3.00 2.50

C-peptit

2.00 1.50 1.00 0.50 0.00

Valproic acid users

Carbamazepine users

Controls

105

Epilepsi 2016;22(3):102-107

study by Plyvanen et al.,[23] who evaluated 81 patients and concluded that IR was very high in those who developed obesity during VPA use. The same researchers asserted that obesity was not the cause, but the result of IR when they later studied 96 patients in 2006.[24] In the present study, although there was no difference in obesity between the groups, differences in IR were observed. Therefore, it could be alleged that during VPA use, IR develops first, followed by obesity.

very common phenomenon in the general population. The use of VPA and CBZ has the potential to cause IR.

The hyperinsulinemic-euglycemic clamp test is the optimal method of IR measurement. However, application of this test is difficult because it is time-consuming and costly.

Therefore, HOMA-IR was calculated in the present study because it is easy to apply and correlates highly with the hyperinsulinemic-euglycemic clamp test.[25] Using the HOMAIR formula, the average IR in the VPA and in the CBZ group was higher than in the control group (Figure 1). Elevated IR may cause tendency for diabetes. One study suggested that the use of VPA or CBZ affects serum C-peptide level, while other reports have stated that no such change occurs.[26–28] In the present study, C-peptide levels in both VPA and CBZ groups were significantly higher than those in the control group (Figure 2).

Peer-review: Externally peer-reviewed.

The underlying mechanism of IR in patients who use AEDs is still unknown. But it has been speculated that intrahepatic fat accumulation and impairment of mitochondrial betaoxidation of fatty acids may cause IR.[29] Nevertheless, this mechanism may be an issue to investigate in future studies.

Various liver abnormalities result in the development of endocrine disorders.[29] Moreover, HOMA-IR index is calculated using fasting insulin and glucose levels, which are associated with hepatic glucose secretion and insulin sensitivity.

[24,28] Like VPA, CBZ can also cause IR in this way.

IR is a condition in which cells fail to respond to the normal actions of the hormone insulin. Despite the presence of insulin, the cells are not adequately stimulated to take in glucose. The body attempts to compensate for this dysfunction with various metabolic processes that increase the amount of insulin. Insulin secretion is increased in beta cells and hepatic degradation is decreased to avoid hyperglycemia. As a result, the insulin level increases in the face of normoglycemia. IR is frequently diagnosed in patients with obesity and those with type 2 diabetes, but it is also diagnosed in non-obese patients and normoglycemics.[25] Hence, IR is a

106

Consequently, the present study found that long-term treatment with VPA or CBZ could cause IR. Therefore, regular follow-up and monitoring during the treatment process is required.

Conflict of interest: This manuscript has no conflict of interest.

Authorship contributions: Concept - S.K.G., E.B.S.; Design - S.K.G.; Supervision - T.Y.; Data collection &/or processing S.K.G., E.B.S.; Analysis and/or interpretation - S.K.G., B.G.Ç.; Literature search - S.K.G., N.G., B.G.Ç.; Writing - S.K.G., T.Y., E.B.S.; Critical review - B.G.Ç., N.G.

References 1. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, Wofford MR, Brancati FL. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study. N Engl J Med 2000;342(13):905–12.

2. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011;305(24):2556–64.

3. Holt RIG, Peveler RC. Associationbetweenantipsychoticdrugsanddiabetes. Diabetes, ObesityandMetabolism 2006;8(2):125– 35.

4. Verrotti A, Basciani F, Morresi S, de Martino M, Morgese G, Chiarelli F. Serum leptin changes in epileptic patients who gain weight after therapy with valproic acid. Neurology 1999;53(1):230–2.

5. Güven F, Zorlu Y, Yensel N. An Investigation of polycystic Ovary Syndrome, Insulin levels, and Obesity in Epileptic Women on ValproicAsid or Carbamazepin Treatment. Epilepsi 2003;9(1):21–6.

6. Verrotti A, la Torre R, Trotta D, Mohn A, Chiarelli F. Valproateinduced insulin resistance and obesity in children. Horm Res 2009;71[3]:125–31.

7. Löscher W. Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy. CNS Drugs 2002;16(10):669–94.

8. Blaise F. Valproate. In: Wyllie E, editor. The treatment of epilepsy principles and practice. Philadelphia: Lippincott, Williams&Wilkins; 2001. p. 843–53.

9. Dodson WE. Carbamazepine and oxcarbazepine. In: John WD, Pellock M, editors. Pediatric epilepsy diagnosis and therapy.

New York: DEMOS Medical; 2001. p. 419–26.

10. Trimble M. Woman and epilepsy. In: Patsalos P, editor. Anticonvulsant drugs, hormones and seizure threshold. London: Raven

Devolepment of Insulin Resistance in Patients with Epilepsy During Valprote and Carbamazepine Monotherapy

Press; 1995. p. 61–79.

11. El-Khatib F, Rauchenzauner M, Lechleitner M, Hoppichler F, Naser A, Waldmann M, et al. Valproate, weight gain and carbohydrate craving: a gender study. Seizure 2007;16(3):226–32.

women with epilepsy. Ann Neurol 1998;43(4):446–51.

21. Wirrell EC. Valproic acid-associated weight gain in older children and teens with epilepsy. Pediatr Neurol 2003;28(2):126–9.

12. Sperling MR. Overview: Endocrine and reproductive dysfunction in epilepsy. Epilepsia 1991;32(Suppl 6):1.

22. Corman CL, Leung NM, Guberman AH. Weight gain in epileptic patients during treatment with valproic acid: a retrospective study. Can J Neurol Sci 1997;24(3):240–4.

13. Dana-Haeri J, Trimble Mr, Oxley J. Prolactin and gonadotrophin changes following generalised and partial seizures. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983;46(4):331–5.

23. Pylvänen V, Knip M, Pakarinen A, Kotila M, Turkka J, Isojärvi JI. Serum insulin and leptin levels in valproate-associated obesity.

Epilepsia 2002;43(5):514–7.

14. Gloor P. Physiology of the limbic system, complex partial seizures and their treatment. In: Penry JK, Daly DD, editors. Advences in epilepsy. New York: Raven Press; 1975. p. 27–55.

15. Morrel M. Hormones, reproductive health, and epilepsy. In: Wyllie E, editor. The treatment of epilepsy and practice. Baltimore: Williams & Wilkins; 1996. p. 179–87.

16. Isojärvi JI, Laatikainen TJ, Pakarinen AJ, Juntunen KT, Myllylä VV. Polycystic ovaries and hyperandrogenism in women taking valproate for epilepsy. N Engl J Med 1993;329(19):1383–8.

17. Mattson RH, Cramer JA. Epilepsy, sex hormones, and antiepileptic drugs. Epilepsia 1985;26 Suppl 1:S40–51.

18. Biton V. Effect of antiepileptic drugs on bodyweight: overview and clinical implications for the treatment of epilepsy. CNS Drugs 2003;17(11):781–91.

19. Rauchenzauner M, Haberlandt E, Scholl-Bürgi S, Karall D, Schoenherr E, Tatarczyk T, et al. Effect of valproic acid treatment on body composition, leptin and the soluble leptin receptor in epileptic children. Epilepsy Res 2008;80(2-3):142–9.

20. Isojärvi JI, Rättyä J, Myllylä VV, Knip M, Koivunen R, Pakarinen AJ, et al. Valproate, lamotrigine, and insulin-mediated risks in

24. Pylvänen V, Pakarinen A, Knip M, Isojärvi J. Insulin-related metabolic changes during treatment with valproate in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2006;8(3):643–8.

25. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28(7):412–9.

26. Pylvänen V, Pakarinen A, Knip M, Isojärvi J. Characterization of insulin secretion in Valproate-treated patients with epilepsy.

Epilepsia 2006;47(9):1460–4.

27. Luef G, Abraham I, Hoppichler F, Trinka E, Unterberger I, Bauer G, et al. Increase in postprandial serum insulin levels in epileptic patients with valproic acid therapy. Metabolism 2002;51(10):1274–8.

28. Røste LS, Taubøll E, Mørkrid L, Bjørnenak T, Saetre ER, Mørland T, et al. Antiepileptic drugs alter reproductive endocrine hormones in men with epilepsy. Eur J Neurol 2005;12(2):118–24.

29. Luef G, Rauchenzauner M, Waldmann M, Sturm W, Sandhofer A, Seppi K, et al. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), insulin resistance and lipid profile in antiepileptic drug treatment. Epilepsy Res 2009;86(1):42–7.

107

Epilepsi 2016;22(3):108-113

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.58561

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Epilepsi Hastalarında Anket Kullanarak Refleks Nöbet Uyaran Taraması Survey of Reflex Seizure Precipitants in Epilepsy Patients Eser BULUŞ,1 Gülçin BENBİR ŞENEL,2 Naz YENİ2 1 2

Dr. Eser BULUŞ

Medical Park Gaziosmanpaşa Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İstanbul İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul

Özet Amaç: Refleks nöbetler özgül bir duysal veya bilişsel uyaranla ortaya çıkan veya hastanın aktivitesiyle tetiklenen, tutarlı ve objektif biçimde kanıtlanmış, fokal veya jeneralize epilepsi sendromlarına eşlik edebilen nöbetlerdir. Refleks nöbetler hakkında fazla bilgimiz olmadığı gibi, günlük pratik uygulamada, epilepsi polikliniklerinde, refleks uyaranlar sıklıkla sorgulanmamaktadır. Çalışmamız ile bir üniversite hastanesi epilepsi polikliniğinde refleks nöbet uyaranlarının sıklığının belirlenmesini amaçladık.

Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı Epilepsi Polikliniği’nce “epilepsi” tanısıyla takipli 299 epilepsi hastası dahil edildi. En sık karşılaşılan refleks nöbet tipleri göz önünde bulundurularak hazırlanan ve 12 sorudan oluşan bir anket formu hastalar tarafından dolduruldu.

Bulgular: Pratik hayatta birçok klinisyen tarafından sorgulanmayan, çoğu hasta tarafından sorgulanmadığı sürece belirtilmeyen refleks nöbet uyaranları detaylı bir şekilde sorgulandığında, en sık ‘stres’ olmak üzere, hastaların %73.9’u tarafından bildirilmektedir.

Sonuç: Bu uyaranların bilinmesi epilepsi hastalarının yönetiminde, tanının doğru konmasında ve nöbetlerin kontrol altına alınmasında önemli rol oynadığından hastaların değerlendirilme sürecinde bu uyaranlar unutulmamalı ve zaman ayrılıp detaylı bir şekilde sorgulanmalıdır.

Anahtar sözcükler: Anket; nöbet; refleks; uyaran.

Summary Objectives: Reflex seizures are proven epileptic seizures that accompany focal or generalized epilepsy syndromes and are precipitated by sensory/cognitive stimuli or motor activity. As there isn’t much knowledge about reflex seizures, in daily practice at most epilepsy clinics, inquiries about reflex seizure precipitants are often not made. The aim of the present study was to determine number and type of reflex seizure precipitants identified by patients with epilepsy.

Methods: A survey was prepared that consisted of 12 questions and a total of 299 patients followed by our epilepsy clinic provided responses.

Results: When queried in detailed, 73.9% of 299 patients, reported at least one reflex precipitant. The most frequently reported precipitant was stress, respectively.

Conclusion: Knowledge of reflex seizure precipitants plays an important role in correct diagnosis of epilepsy, as well as management and control of seizures. Thorough questioning about reflex seizure precipitants should take place during evaluation of epilepsy patients.

Keywords: Survey; seizure; reflex; precipitant.

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

108

Geliş (Submitted) : 18.01.2016 Kabul (Accepted) : 02.08.2016 Çevrimiçi yayınlanma (Available Online): 04.11.2016 İletişim (Correspondence): Dr. Eser BULUŞ e-posta (e-mail): ebulus2004@hotmail.com

Epilepsi Hastalarında Anket Kullanarak Refleks Nöbet Uyaran Taraması

Giriş Epilepsi beyinde epileptik nöbetler ortaya çıkarmak için kalıcı yatkınlık ile karakterize olan ve nöbetler sonucunda ortaya çıkan nörobiyolojik, kognitif, psikolojik ve sosyal sonuçları tanımlayan kronik nörolojik bir hastalıktır.[1] Refleks nöbetler özgül bir duysal veya bilişsel uyaranla ortaya çıkan veya hastanın aktivitesiyle tetiklenen, tutarlı ve objektif biçimde kanıtlanmış, fokal veya jeneralize epilepsi sendromlarına eşlik edebilen nöbetlerdir.[2] İlk kez 1989 Uluslararası Epilepsi ile Savaş Derneği (International League Against Epilepsy) (ILAE) sınıflamasında, özel uyaranlarla ortaya çıkan epilepsi tanımı yapılmış,[3] 2001 yılındaki sınıflamada ise refleks nöbet ve refleks epilepsi tanımlamaları yapılmıştır.

Yine bu sınıflamada refleks nöbet tetikleyicileri; görsel uyaranlar, düşünme, propriyoseptif uyaranlar, somatosensöriyel uyaranlar, müzik dinleme, yemek yeme, praksi, okuma, sıcak su ve irkilme olarak listelenmiştir.[2] Refleks nöbetlerin tüm epilepsi hastaları içinde prevalansı %4–7 oranında görülmektedir.[4] Refleks nöbetlerin özgün bir kognitif, motor veya duysal uyaran sırasında normal aktive olan beyin bölgeleriyle üst üste binen kortikal hipereksitabilite alanlarından köken aldığı düşünülmektedir.[5] En sık bilinen refleks nöbetler fotosensitif nöbetler olmakla birlikte 2005 yılında Seneviratne ve ark.nın yapmış olduğu çalışmada refleks epilepsi tiplerinden en sık yemek yeme epilepsisi (%34), ikinci sırada kognitif fonksiyonların tetiklediği nöbetler (%17), üçüncü sırada sıcak su epilepsisi (%10.6), dördüncü sırada fotosensitif epilepsi (%8.5) ve beşinci sırada da irkilme ile tetiklenen nöbetler (%4.3) tespit edilmiştir.[6]

Refleks nöbetler hakkında fazla bilgimiz olmadığı gibi, günlük pratik uygulamada, epilepsi polikliniklerinde refleks nöbet uyaranlarının sıklıkla sorgulanmadığı dikkati çekmektedir. Ülkemizde refleks epilepsi prevalansı üzerine yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamız ile bir üniversite hastanesi epilepsi polikliniğinde refleks nöbet uyaranlarının sıklığının belirlenmesini amaçladık.

Gereç ve Yöntem Çalışmamıza epilepsi polikliniğince değerlendirilen 18–65 yaş arası, okur-yazar olan, mental retardasyon, nörodejeneratif hastalık veya progresif seyirli epilepsi sendromu olmayan, “epilepsi” tanılı, 299 hasta dahil edilmiştir. Nöbet sınıflaması 1981 ILAE, epilepsi sendrom sınıflaması ise 1989 ILAE Epilepsiler ve Epileptik Sendromlar sınıflamasına göre yapılmış ayrıca veriler değiştirilmeksizin 2010 yılı sınıflamasına göre de uyarlanmıştır.[7] Çalışmamız, fakülte Etik Kurulu tarafından onaylanmış (A-09), hastalara uygulanacak işlemler hakkında bilgi verilerek gerekli onamlar alınmıştır.

Literatürde refleks epilepsi taraması amacıyla oluşturulmuş bir anket formu bulunmadığından en sık karşılaşılan refleks epilepsi tipleri göz önünde bulundurularak 12 sorudan oluşan bir anket formu oluşturuldu. Bu anket ile ışık, sıcak su, patern, okuma gibi çeşitli refleks nöbet uyaranları sorgulandı (Tablo 1). Bunun yanı sıra anket formunda katılımcıların eğitim düzeyi, mesleki koşulları, anne baba akrabalığı gibi sosyodemografik verilerine de yer verildi. Ayrıca nöbet tipi, epilepsi sendromu, biliniyorsa fokal epilepsilerde sorumlu anatomik bölgesi ve varsa görüntüleme bulgularına ilişkin parametreler hasta dosyalarından temin edilerek değerlen-

Tablo 1. Refleks nöbet tarama anketi İsim Soyisim:......................................... Yaş:............... Cinsiyet:.................... Eğitim Düzeyi:........................ Meslek:......................................

1. Yanıp sönen ışıklara, parlak ve göz alıcı renklere bakmak nöbetinizi tetikliyor mu?

2. Yıkanmak veya sıcak su ile yıkanmak nöbetinizi tetikliyor mu?

3. Karmaşık şekillere (ekose desenli giysiler, iç içe geçmiş çizgiler, kareler vs.) bakmak nöbetinizi tetikliyor mu?

4. Zihninizden hesap (aritmetik, para hesabı vs.) yapmak nöbetinizi tetikliyor mu?

5. Kitap, gazete, dergi vs okumak veya yazı yazmak nöbetinizi tetikliyor mu?

6. (a) Müzik dinlemekle nöbetiniz tetikleniyor mu? (b) Tetikleniyorsa ne tür müzikler tetikliyor?

7. Satranç, okey oynamakla, briç vs gibi kağıt oyunları oynamakla nöbetiniz tetikleniyor mu?

8. Ani, beklenmedik şiddetli bir ses duymak nöbetinizi tetikliyor mu?

9. Bilgisayar, video oyunları veya atari oyunları nöbetinizi tetikliyor mu?

10. Cinsel ilişki ile nöbetiniz tetikleniyor mu?

11. Yemek yemekle nöbetiniz tetikleniyor mu?

12. Önemli ve sıkıntılı bir konuyu düşünmek nöbetinizi tetikliyor mu?

❑ Evet ❑ Evet ❑ Evet

❑ Hayır ❑ Hayır ❑ Hayır

❑ Evet ❑ Evet ❑ Evet ❑ Evet ❑ Evet ❑ Evet ❑ Evet ❑ Evet ❑ Evet

❑ Hayır ❑ Hayır ❑ Hayır ❑ Hayır ❑ Hayır ❑ Hayır ❑ Hayır ❑ Hayır ❑ Hayır

109

Epilepsi 2016;22(3):108-113

dirilmeye alındı. Bu anket formları, epilepsi polikliniğince değerlendirilen 299 epilepsi hastasına bilgilendirilmiş gönüllü olur formu okutulduktan sonra uygulandı.

Veri analizleri, SPSS 15.0 istatistik yazılım paketi kullanılarak yapıldı. Nominal ve kategorik nitelikli demografik ve klinik özelliklerin karşılaştırılmasında kikare ve Mann-Whitney U testleri kullanıldı. İstatistiksel açıdan p≤0.05 değeri anlamlı olarak kabul edildi.

Bulgular Çalışmaya 299 hasta dahil edilmiş ve yaş ortalaması 29.65±10.38 olarak hesaplanmıştır. İki yüz doksan dokuz hastanın %53.2’si (n=159) kadın ve %46.8’i (n=140) erkek bireylerden oluşmaktadır. Hastalık başlangıç yaşı 15.4±9.67 olarak hesaplanmış olup, %19.7’sinin (n=59) ailesinde epilepsi tanılı akrabası, %14’ünün de (n=42) anne-baba akrabalığı öyküsü bulunmaktadır. Hastaların tümü, en az ilkokul düzeyinde olmak üzere eğitimliydi. Beş hasta (%1.7) ilaçsız takip edilmekte, 147’si (%49.2) monoterapi, 97’si (%32.4) ikili antiepileptik tedavi, 38’i (%12.7) üçlü antiepileptik tedavi ve 12’si (%4) dörtlü antiepileptik tedavi almaktadır. Yirmi üç hastada (%7.7) ise epilepsi cerrahisi öyküsü bulunmaktadır.

Hastaların görüntüleme bulguları incelendiğinde 41’inde (%13.7) meziyal temporal skleroz (MTS), 25’inde (%8.4) sekel ensefalomalazi alanı, 13’ünde (%4.3) tümör (astrositom, disembriyoblastik nöroepitelyal tümör vs), 13’ünde (%4.3) gelişimsel anomali (heteropi, pakigri, agenezi vs), yedisinde (%2.3) displazi ve 25’inde (%8.4) diğer bulgular (vasküler malformasyon, Arnold-Chiari malformasyonu, T2 hiperintensite vs) saptanmıştır. Yüz elli altısında (%52.2) patoloji tespit edilmezken, 19’una (%6.4) da herhangi bir görüntüleme yapılmamıştır.

Tablo 2. Uyaran sayısı ve yüzdesi Uyaran sayısı

Hasta sayısı

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Oran (%)

78 72 36 39 29 15 11 5 7 5 1 1 299

26.1 24.1 12 13 9.7 5 3.7 1.7 2.3 1.7 0.3 0.3 100

Çalışmaya dahil edilen hastaların, %73.9’u (n=221) en az bir refleks nöbet uyaranı bildirmiş, %26.1’i (n=78) sorgulanan refleks nöbet uyaranlarından hiçbirini belirtmemiştir. Hastaların %24.1’i (n=72) tek nöbet uyaranı, %49.8’i (n=149) ise birden fazla nöbet uyaranı bildirmiştir (Tablo 2). En sık evet cevabı ‘önemli ve sıkıntılı bir konuyu düşünmek nöbetinizi tetikliyor mu?’ (stres) (n=177, %59.2) sorusuna verilmiştir.

Bu uyaran en sık, semptomlu parsiyel epilepsili (SPE) (yapısal sebeplere bağlı fokal epilepsi, YFE) (n=66, %37.2) hasta grubu tarafından bildirilmiştir. İkinci en sık evet cevabını ise ‘yanıp sönen ışıklara, parlak ve göz alıcı renklere bakmak nöbetinizi tetikliyor mu?’ (n=90, %30.1) sorusuna verilmiştir. Bu cevabı en sık bildiren hasta grubu ise, kriptojenik parsiyel epilepsili (KPE) (sebebi bilinmeyen fokal epilepsi, SFE) (n=33, %36.7) hastalar olmuştur. Üçüncü en sık bildirilen nöbet uyaranı ise ‘ani beklenmedik ses’ (n=79, %26.4) olmuştur. En sık SPE (YFE) ve KPE’li (SFE) hastalarda ve eşit oranda (%38, n=30) nöbet uyaranı olarak bildirilmiştir. Nö-

%3

%32

%25

İdiyopatik jeneralize epilepsi (1989) Genetik jeneralize epilepsi (2010) Semptomlu parsiyel epilepsi (1989) Yapısal sebeplere bağlı fokal epilepsi (2010) Kriptojenik parsiyel epilepsi (1989) Sebebi bilinmeyen fokal epilepsi (2010)

%40

Sınıflandırılamayan (1989) Sınıflandırılamayan (2010)

TK Mykloni Absans sJTK (BK) KPN (BEN) BPN (BKN) 0

50

100

150

200

250

TK: Tonik-klonik, (1981) tonik-klonik, (2010)sJTK; sekonder jeneralize tonik-klonik (1981) bilateral konvülzif nöbete evrilen (BK) (2010).

KPN: Kompleks parsiyel nöbet (1981), bilinç veya farkındalığın etkilendiği, motor/otonomik bileşenlerin gözlendiği nöbet (BEN) (2010).

BPN: Basit parsiyel nöbet (1981), bilinç veya farkındalığın etkilenmediği, motor/otonomik bileşenlerin gözlendiği nöbet (BKN) (2010).

Şekil 1. 1989 ve 2010 ILAE sınıflamalarına göre epilepsi tipleri dağılımı.

110

Şekil 2. 1981 ve 2010 ILAE sınıflamalarına göre nöbet tipi dağılımları.

Epilepsi Hastalarında Anket Kullanarak Refleks Nöbet Uyaran Taraması

lerdir.[8] Çalışmalarda tedaviye dirençli nöbetleri olanların, nöbetleri kontrol altına alınmış olanlara oranla daha sık nöbet uyaranları tarif ettikleri gösterilmiştir. Tedaviye dirençli nöbetleri olan hastalarda psikiyatrik komorbiditelerin daha fazla olması ve hastanın olası nöbet uyaranlarına karşı daha uyarılmış (vigil) ve duyarlı olması bu hastaların uyaranları daha sıklıkla tarif etmelerine neden olmaktadır.

Stres Yemek yeme Cinsel ilişki Bilgisayar Anibeklenmedik ses Kağıt oyunları Müzik dinleme Okuma Mental aritmetik Patern Sıcak su Işık 0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Şekil 3. Refleks nöbet uyaran dağılımları.

bet uyaranlarının bildirilme oranları Grafik 3’de, uyaran tipi, oranı, nöbet ve epilepsi tipi ise Tablo 3’te özetlenmiştir.

Hastalar idiyopatik (genetik) ve idiyopatik olmayan (genetik olmayan) epilepsiler olarak gruplandırıldığında ise, idiyopatik (genetik) epilepsi grubunun ‘bilgisayar, video, atari oyunları oynamayı’ anlamlı düzeyde (p=0.011) tetikleyici faktör olarak belirttiği, idiyopatik olmayan (genetik olmayan) grubun ise ‘yemek yemeyi’ anlamlı oranda (p=0.046) daha sık nöbet tetikleyicisi olarak belirttikleri tespit edilmiştir.

Tartışma Nöbet uyaranları; ekzojen olduğu gibi endojen kaynaklı da olabilen, beyinde kimyasal ve fizyolojik değişikliklerle nöbet eşiğini düşüren ve epilepsi nöbetlerine sebep olan faktör-

Bu faktörlerin sorgulanması epilepsi hastalarının yönetiminde, tanının doğru konmasında ve nöbetlerin kontrol altına alınabilmesinde önemli rol oynamakla birlikte pratik hayatta birçok klinisyen tarafından sorgulanmamaktadır. Gerçekten de bu çalışmada, sadece stresi nöbet uyaranı olarak bildiren 50 hasta dışında, en az bir refleks uyaran tanımlayan 171 hastaya karşın, poliklinik takiplerinde refleks nöbet tanısı konmuş sadece dört hasta olması dikkat çekicidir. Alışıldık nöbet tetikleyicilerinin yanı sıra refleks nöbet uyaranlarının da sorgulandığı, 1677 epilepsi hastasını içeren bir çalışmada hastaların %53’ünün, bir başka çalışmada ise %62’sinin en az bir nöbet uyaranı tariflediği bildirilmiştir.[8,9] Çalışmamızda ise bu oran %73.9 ile literatürde bildirilmiş oranlardan daha yüksek tespit edilmiştir. Bunun nedeni üçüncü basamak bir merkez olmamız nedeniyle tedaviye dirençli vakaların da bulunuyor olması ve bilgilerin hasta dosyasından temin edilmeyip kapalı uçlu sorular sorularak edinilmiş olması olabilir.

Tablo 3. Uyaran tipi, oranı, nöbet ve epilepsi tipi Uyaran

Hasta sayısı

Oran (%)

Nöbet tipi

Işık 90 30.1 KPN (BEN) (%66.7 n=60) Sıcak su 37 12.4 KPN (BEN) (%70.3 n=26) Patern 46 15.4 KPN (BEN) (%63 n=29)

Mental aritmetik 46 15.4 KPN (BEN) (%63 n=29) Okuma 43 14.4 KPN (BEN) (%74.4 n=32) Müzik dinleme 22 7.4 KPN (BEN) (%68.2 n=15) Kağıt oyunları 30 10 KPN (BEN) (%73.3 n=22)

Ani beklenmedik ses 79 26.4 KPN (BEN) (%73.4 n=58)

Bilgisayar 65 21.7 KPN (BEN) (%60 n=39) Cinsel ilişki 12 4 KPN (BEN) (%83.3 n=10)

Yemek yeme 28 9.4 KPN (BEN) (%92.9 n=26) Stres 177 59.2 KPN (BEN) (%70.1 n=124)

Epilepsi tipi KPE (SFE) (%36.7 n=33) KPE (SFE) (%40.5 n=15) KPE (SFE) (%34.8 n=16) İJE (GJE) (%34.8 n=16) SPE (YFE) (%41.3 n=19) SPE (YFE) (%53.5 n=23) SPE (YFE) (%40.9 n=9) SPE (YFE) (%36.7 n=11) KPE (SFE) (%36.7 n=11) SPE (YFE) (%38 n=30) KPE (SFE) (%38 n=30) KPE (SFE) (%38.5 n=25) SPE (YFE) (%41.7 n=5) KPE (SFE) (%41.7 n=5) SPE (YFE) (%50 n=14) SPE (YFE) (%37.3 n=66)

KPN: Kompleks parsiyel nöbet (1981), bilincin etkilendiği fokal nöbet (BEN) (2010); KPE: Kriptojenik parsiyel epilepsi (1989), sebebi bilinmeyen fokal epilepsi (SFE) (2010); SPE: Semptomatik parsiyel epilepsi (1989), yapısal sebeplere bağlı fokal epilepsi (YFE) (2010); İJE: İdiyopatik jeneralize epilepsi (1989), genetik jeneralize epilepsi (GJE) (2010).

111

Epilepsi 2016;22(3):108-113

Hem yapılan çalışmalarla stresin önemli bir nöbet uyaranı olabileceğinin gösterilmiş olması hem de pratikte hastalarımız tarafından sıkça nöbet uyaranı olarak ifade edilmesi nedeniyle çalışmamıza, 2001 ILAE sınıflamasındaki refleks nöbet uyaranları arasında sayılmamış olmasına rağmen stresi sorgulamak amacıyla ‘önemli, sıkıntılı bir konuyu düşünmek nöbetinizi tetikliyor mu?’ sorusu eklenmiştir. %59.2 oranı ile stres en sık bildirilen faktör olmuştur. Stresi nöbet uyaranı olarak bildiren hastalar EEG lokalizasyonu açısından gruplandırıldıklarında lokalize edilebilenlerin %45.4’ünün temporal bölge kaynaklı olduğu dikkati çekmiştir. Bu bulgu şaşırtıcı görünmemektedir çünkü stresle etkilenen anatomik lokalizasyonlar (amigdala, limbik sistem vs) temporal lob epilepsi patofizyolojisinden sorumlu anatomik lokalizasyonlarla benzerlik göstermektedir.

Stresin nöbet uyaranı olarak değerlendirilmesi, pratik yaklaşımda kullanılabilecek objektif testlerle gösterilemiyor olması, stresör tipleri ve stres yönetiminin kişiler arası olduğu kadar aynı kişide de zaman içinde değişkenlik gösteriyor olması ve dolaylı olarak sebep olduğu nöbet uyaranı olabilecek uykusuzluk, tedavi uyumsuzluğu, aşırı alkol/sigara tüketimi gibi bir takım karmaşık etkileşimleri nedeniyle oldukça güçtür. Ancak psikojen ataklarının olmadığı gösterilen, tedaviye dirençli epilepsi hastalarında stresle başa çıkmayı sağlayan psikolojik eğitimlerle %68’inde nöbetlerde %80–100 oranında gerileme gözlenmesi de stresin önemli bir nöbet uyaranı olduğunu desteklemektedir.[10] Epilepsi hayvan modelleriyle yapılan çalışmalarda postsinaptik norepinefrin ve serotonin reseptör yoğunluğunda azalma ve/veya fonksiyonlarında bozulma olduğu bildirilmiştir. Ayrıca insanlarda pozitron emisyon tomografi (PET) çalışmaları ile de temporal lob nöbetleri olan hastalarda postsinaptik serotonin 1A reseptörlerinde eksiklik olduğu gösterilmiştir.[11] Dolayısıyla nöbet oluşum mekanizmalarında monoaminerjik sistemdeki bozuklukların da etkili olduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte antidepresanların (özellikle trisiklik antidepresan grubunun) nöbet tetikleyici etkisinin olduğunu savunan yazarlarda bulunmaktadır. Ancak bu etkiler insanlarda kullanılan terapötik dozların çok üstündeki dozlarda ortaya çıkmaktadır. Sonuç olarak antidepresan kullanımı serotonin ve norepinefrin düzeylerini yükselterek dolaylı olarak da nöbet uyaranları arasında bildirilen stres, anksiyete ve depresyonun tedavisini sağlayarak nöbetten koruyucu etki göstermektedir.[12] İkinci en sık nöbet uyaranı ‘yanıp sönen ışıklar, parlak ve göz alıcı renkler’ (%30.1) tespit edilmiştir. Işığa duyarlılık (foto-

112

sensitivite) genel popülasyonda 1/4000 sıklığında görülürken, başta idiyopatik jeneralize epilepsiler (İJE) (genetik jeneralize epilepsi, GJE) olmak üzere epilepsi tanısı olanların yaklaşık %2–10’unda görülür. Çalışmamızda İJE’li (GJE) hastalarının %37.3’ü ışığa duyarlılık bildirirken KPE (SFE) hastalarının %34.7’si ve SPE (YFE) hastaların %23.1’i fotosensitivite bildirmiştir (p=0.013). Fotosensitif hastalarda görülen nöbet tiplerinin sırasıyla miyoklonik atımlar, jeneralize tonik-klonik nöbetler (JTK) ve absans nöbetlerinin olduğu bilinmektedir. Çalışmamızda literatürden farklı olarak ışık duyarlılığı bildiren hastalarda en sık jeneralize tonik klonik nöbetler (%30) tespit edilmiştir. Çalışmamıza elektroensefalografi (EEG) dahil edilmediği için miyokloni ve absans nöbetlerinin EEG’deki duyarlılıkları yeterince kapsamlı değerlendirilemediğinden bu farklılık oluşmuş olabilir. Ayrıca miyoklonik nöbetler ve absanslar yaşla ve tedavi ile azalma eğilimindedir. Çalışma grubunu 18 yaş üstü hastaların oluşturması ve hastaların tümünün tedavi altında olması nedeniyle de bu nöbet tipleri iyi temsil edilememiş olabilir. Üçüncü en sık bildirilen nöbet uyaranı ‘ani beklenmedik ses’ (%26.4) olup en sık SPE (YFE) ve KPE’li (SFE) hastalarda ve eşit oranda (%38) bildirilmiştir. Semptomlu (yapısal sebeplere bağlı) epilepsilerden olduğu bilinen ani beklenmedik ses ile tetiklenen (startle, irkilme) nöbetlerin, çalışmamızdaki en geniş grup olan SPE’li (YFE) hastalar tarafından bildirilmiş olması beklenen bir bulgudur. Çalışmamızda kognitif fonksiyonlarla ilgili ‘zihinden aritmetik hesaplama’, ‘okuma’ ve ‘satranç, okey oynamakla nöbetiniz tetikleniyor mu?’ soruları soruldu. ‘Zihinden aritmetik hesaplama’ ve ‘satranç, okey oynama’ erkek cinsiyet tarafından anlamlı düzeyde (p=0.028) daha yüksek oranda nöbet tetikleyicisi olarak tanımlandığı tespit edilmiştir. Çalışmamızın yapıldığı Türk toplumunda okey ve kağıt oyunları gibi oyunların daha çok erkekler tarafından oynanıyor olması bir faktör olabilir ya da şu an için bilemediğimiz altta yatan bir takım genetik faktörlerin etkisiyle bu tip uyaranlar erkeklerde daha sık görülüyor olabilir. Kognitif fonksiyonları, istatistiksel düzeyde anlamlılığa ulaşmasa da, en yüksek oranda SPE’li (YFE) hastaların nöbet uyaranı olarak bildirdikleri dikkati çekmiştir.

Yapılan çalışmalar kognitif fonksiyonlarla tetiklenen nöbetlerin jeneralize tipte olduğu, daha nadiren kompleks parsiyel (şuurun etkilendiği fokal) tipte olabileceğini bildirmiş olsa da, çalışmamızda parsiyel (fokal) nöbetleri olan hastaların bu fonksiyonları daha sık oranda nöbet tetikleyicisi olarak belirttikleri görülmüştür. Elektroensefalografi ve fMRI’nın

Epilepsi Hastalarında Anket Kullanarak Refleks Nöbet Uyaran Taraması

birlikte değerlendirildiği çalışmalarda okuma epilepsisinde dominant hemisfer motor ve premotor alanlarla sol striatum, meziyotemporal/limbik yapılar, kaudat nükleus ve putaminal bölgelerde aktivasyon olduğu gösterilmiştir.[13,14] Normal lisan ve motor fonksiyonlarını içeren kortikal alanlardaki ağlar (network) ve bu bölgelerle ilişkili subkortikal asosiyasyon yapılarının okuma epilepsisi iktogenezinden sorumlu temel yapılar olduğu öngörülmüştür. Dolayısıyla lokalizasyonla ilişkili nöbetler olarak değerlendirilebilen bu tablolardaki nöbetlerin parsiyel (fokal) olması muhtemeldir. Fizyopatolojinin aydınlatılması için EEG ve fMRI’n birlikte değerlendirildiği çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. İdiyopatik (genetik) epilepsili hastaların ‘bilgisayar, video, atari oyunları oynamayı’ anlamlı düzeyde refleks uyaran olarak belirttiği tespit edilmiştir. Bilgisayar oyunlarının nöbeti tetikleme fizyopatolojisinde patern ve görsel uyaranların en önemli rolü olduğu bildirilse de[15] oyunu oynama esnasında bir takım kognitif fonksiyonların da rolü olduğu düşünülmektedir. Oyun esnasında yapılacak hamlenin motor olarak planlanması ve oyunun anlaşılabilmesi için gerekli zihinsel düşünme süreçleri arasında karmaşık bir etkileşim olmaktadır. Dolayısıyla görsel uyaranlarla oksipital korteks, hareketin planlanması ve harekete dönüştürülmesi ile parietal lob ve frontal lobun motor alanları, zihinsel düşünce süreçleri ile de talamus ve hipokampus aktive olmaktadır. Oldukça yaygın beyin bölgelerinin aktive olması ile de deşarjlar jeneralize olmakta ve bilgisayar, video oyunları oynamak sıklıkla jeneralize epilepsilerde nöbet uyaranı olarak karşımıza çıkmaktadır. İdiyopatik olmayan (genetik olmayan) grup ise ‘yemek yemeyi’ anlamlı oranda (p=0.046) daha sık nöbet tetikleyicisi olarak belirtmiştir. Kompleks refleks epilepsilerden olan yemek yeme epilepsisinin temporolimbik, ekstralimbik veya perirolandik suprasilviyan lokalizasyonlu, semptomatik (yapısal sebeplere bağlı) epilepsilerden olduğu farklı çalışmalarla gösterilmiştir.[15,16] Sonuç olarak çalışmamızda ‘stres’ başta olmak üzere hastaların %73.9’unun en az bir nöbet uyaranı varlığını bildirdiği tespit edilmiştir. Pratik hayatta birçok klinisyen tarafından sorgulanmayan, çoğu hasta tarafından sorgulanmadığı sürece belirtilmeyen refleks nöbet uyaran varlığının sorgulanması epilepsi hastalarının yönetiminde, tanının doğru konmasında ve nöbetlerin kontrol altına alınmasında önemli rol oynamaktadır. Dolayısıyla epilepsi hastalarının değerlendirilme sürecinde refleks nöbet uyaranları unutulmamalı ve zaman ayrılıp detaylı bir şekilde sorgulanmalıdır.

Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Hakem değerlendirmesi: Dış bağımsız.

Kaynaklar 1. Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, et al. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005;46(4):470–2.

2. Engel J Jr; International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001;42(6):796–803.

3. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1989;30(4):389–99.

4. Ferlazzo E, Zifkin BG, Andermann E, Andermann F. Cortical triggers in generalized reflex seizures and epilepsies. Brain 2005;128(Pt 4):700–10.

4. Glass HC, Prieur B, Molnar C, Hamiwka L, Wirrell E. Micturition and emotion-induced reflex epilepsy: case report and review of the literature. Epilepsia 2006;47(12):2180–2.

6. Seneviratne U. Reflex epilepsies; clinical and demographic characteristics in a tropical country. J Clin Neurosci 2005;12(7):767–9.

7. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, van Emde Boas W, et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 2010;51(4):676–85.

8. Nakken KO, Solaas MH, Kjeldsen MJ, Friis ML, Pellock JM, Corey LA. Which seizure-precipitating factors do patients with epilepsy most frequently report? Epilepsy Behav 2005;6(1):85–9.

9. Frucht MM, Quigg M, Schwaner C, Fountain NB. Distribution of seizure precipitants among epilepsy syndromes. Epilepsia 2000;41(12):1534–9.

10. Schmid-Schönbein C. Improvement of seizure control by psychological methods in patients with intractable epilepsies. Seizure 1998;7(4):261–70.

11. Toczek MT, Carson RE, Lang L, Ma Y, Spanaki MV, Der MG, et al.

PET imaging of 5-HT1A receptor binding in patients with temporal lobe epilepsy. Neurology 2003;60(5):749–56.

12. Jobe PC, Browning RA. The serotonergic and noradrenergic effects of antidepressant drugs are anticonvulsant, not proconvulsant. Epilepsy Behav 2005;7(4):602–19.

13. Italiano D, Ferlazzo E, Gasparini S, Spina E, Mondello S, Labate A, et al. Generalized versus partial reflex seizures: a review. Seizure 2014;23(7):512–20.

14. Salek-Haddadi A, Mayer T, Hamandi K, Symms M, Josephs O, Fluegel D, et al. Imaging seizure activity: a combined EEG/EMGfMRI study in reading epilepsy. Epilepsia 2009;50(2):256–64.

15. Fylan F, Harding GF, Edson AS, Webb RM. Mechanisms of videogame epilepsy. Epilepsia 1999;40 Suppl 4:28–30.

16. Ahuja GK, Pauranik A, Behari M, Prasad K. Eating epilepsy. J Neurol 1988;235(7):444–7.

113

Epilepsi 2016;22(3):114-119

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.06977

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Tıp Fakültesi Epilepsi Polikliniği’nde İzlenen Dirençli Epilepsi Hastalarının Demografik ve Klinik Bulguları

Dr. Yasemin ÜNAL

Demographic and Clinical Findings of Patients with Refractory Epilepsy at Epilepsy Outpatient Clinic of Muğla Sıtkı Koçman University Faculty of Medicine Yasemin ÜNAL, Gülnihal KUTLU

Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Muğla

Özet Amaç: Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde yeni kurulan Epilepsi Polikliniği’nde takip edilen dirençli epilepsi hastalarının demografik ve klinik bulgularının incelenmesi.

Gereç ve Yöntem: Epilepsi polikliniğinde Haziran 2014–Mart 2016 tarihleri arasında izlenen hasta kayıtları incelendi ve 60 dirençli epilepsi hastası çalışmaya dâhil edildi.

Bulgular: Hastaların yaş ortalaması 34.3 yıldı. Hastaların 29’u erkek; 31’i kadın idi. Elli hastada parsiyel başlangıçlı, üç hastada jeneralize nöbet tipi mevcuttu. On dört hastanın psikojen nöbetleri vardı. Bir hasta paroksismal kinesijenik diskinezi tanısı aldı. Yirmi hastanın elektroensefalografisi normaldi. Yirmi dört hastada parsiyel, bir hastada jeneralize epileptiform anormallik vardı. Tedavisi değiştirilen 45 hastanın dördünde nöbetsizlik elde edildi. On üç hastada nöbet sıklığında %50’den fazla azalma, dokuz hastada %50’den az azalma izlendi. Hastaların 34’ünde tedaviye dirençli nöbet olduğu düşünüldü. Kontrolsüz nöbetlerin nedeni beş hastada yanlış tanı, üç hastada yanlış ilaç, beş hastada yetersiz tedavi dozu idi.

Sonuç: Tedaviye dirençli epilepsi hastalarında öncelikle tanının ve tedavinin gözden geçirilmesi gereklidir. Epilepsi hastalarında nöbet sınıflamasının doğru yapılması, nöbet tipine uygun olan ve uygun dozda tedavinin verilmesi önem taşır.

Anahtar sözcükler: Demografi, dirençli epilepsi, epilepsi tedavisi.

Summary Objectives: Demographic and clinical findings of patients with refractory epilepsy receiving treatment at the newly established epilepsy outpatient clinic of Muğla Sıtkı Koçman University Faculty of Medicine were evaluated.

Methods: Records of patients treated at the epilepsy outpatient clinic between June 2014 and March 2016 were examined, and 60 patients with refractory epilepsy were included the study.

Results: Mean age was 34.3 years. Of the total, 29 were men and 31 were women. Seizures of 50 patients were partial onset, while those of 3 were generalized. Fourteen patients had psychogenic seizures, and 1 patient was diagnosed with paroxysmal kinesigenic dyskinesia.

The electroencephalogram (EEG) recording of 20 patients was normal. Partial epileptiform abnormalities were present in 24 patients, and generalized epileptiform abnormalities were seen in 1 patient. Treatment was modified in 45 patients. Four patients were seizure-free, 13 showed more than 50% reduction in seizure frequency, and 9 patients had less than 50% fewer seizures. It is thought that 34 patients have pharmacoresistant seizures. The cause of uncontrolled seizures was misdiagnosis in 5 patients, improper drug in 3 patients, and insufficient treatment dose in 5 patients.

Conclusion: Accurate diagnosis and appropriate treatment with sufficient dose of drug selected according to type of seizure is important for patients with refractory epilepsy.

Keywords: Demography; refractory epilepsy; treatment of epilepsy.

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

114

Geliş (Submitted) : 01.05.2016 Kabul (Accepted) : 15.05.2016 Çevrimiçi yayınlanma (Available Online): 04.11.2016 İletişim (Correspondence): Dr. Yasemin ÜNAL e-posta (e-mail): yaseminunal95@yahoo.com

Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Tıp Fakültesi Epilepsi Polikliniği’nde İzlenen Dirençli Epilepsi Hastalarının Demografik ve Klinik Bulguları

Giriş Epilepsi merkezi sinir sisteminde görülen anormal, tekrarlayıcı ve nöral hücrelerin aşırı uyarılabilirliğinden kaynaklanan bir bozukluktur.[1,2] Epilepside tedavinin amacı, antiepileptiklerden oluşacak yan etkiyi minimal düzeyde tutarak, nöbetlerin tam kontrolünü sağlamak ve hasta yaşam kalitesini en iyi düzeyde tutmaya çalışmaktır.[3,4] Epilepsili hastaların çoğunda monoterapi ile nöbetler kontrol altına alınmaktadır.[4,5] İki monoterapi denemesi başarısız kalıyorsa kombine tedaviler denenebilir. Hastaların yaklaşık %10–15’i kombine tedavilerden fayda görebilir.[3] Nöbet tipine uygun, tolere edilebilen iki antiepileptik ilacın monoterapi ya da kombine olarak uygun doz ve uygun sürede kullanılmasına rağmen sürdürülebilen nöbetsizliğin sağlanamadığı durumda tedaviye dirençli epilepsiden bahsedilir.[6] Epilepsi hastalarının yaklaşık %30–40’ında dirençli epilepsi mevcuttur.[7] Dirençli epilepsi tanısı alarak ileri merkezlere yönlendirilen hastaların %30’unun epilepsisi olmadığı gösterilmiştir.[8] Bunun dışında nöbet tipine uygun olmayan ilaç seçimi, yetersiz dozda ilaç kullanımı, hastanın ilaç kullanımına uyum göstermemesi, ya da düzensiz yaşam koşulları nöbet kontrolünü güçleştirebilmektedir.[8,9] Tedaviye dirençli epilepsi hastalarında öncelikle tanı ve tedavinin doğruluğu gözden geçirilmelidir.

Bu çalışmada, Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Tıp Fakültesi bünyesinde yeni kurulan Epilepsi Polikliniği’ne tedaviye direnç nedeni ile yönlendirilen epilepsi hastalarının demografik ve klinik özelliklerini, direnç nedenini, yalancı direnç oranını ve tedavilerini gözden geçirmeyi planladık.

Gereç ve Yöntem Araştırmaya Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Epilepsi Polikliniği’nde Haziran 2014–Mart 2016 tarihleri arasında izlenen 272 hastanın dosyası geriye dönük olarak incelendi. Tedaviye dirençli epilepsi tanısı ile sevk edilen 60 hasta çalışmaya dâhil edildi. Hastaların yaş, cinsiyet, özgeçmiş özellikleri, ilk nöbet yaşı, nöbet tipi, epilepsi için risk faktörleri (ailede epilepsi öyküsü varlığı, intranatal-perinatal risk faktörü, konjenital hastalık, febril konvülziyon, kafa travması öyküsü, serebrovasküler hastalık varlığı, intrakranial yer kaplayan lezyon varlığı, kranial cerrahi öyküsü) aldığı antiepileptik tedavi, tedavi değişikliği yapılıp yapılmadığı, tedavi değişiminden faydalanma oranı, tedaviye direnç sebebi, elektroensefalografi (EEG), video

EEG, kraniyal görüntüleme incelemeleri kaydedildi. Verilerin istatistiksel değerlendirmesi SPSS paket programı ile yapıldı. İstatistiksel değerlendirme için temel tanımlayıcı istatistik yanında frekans analizi kullanıldı.

Bulgular Epilepsi polikliniğine tedaviye dirençli epilepsi nedeni ile yönlendirilen 60 hastanın 29’u erkek (%48.3); 31’i kadın (%51.7) idi. Hastaların yaş aralığı 5 ile 78 yıl arasında değişiyordu; yaş ortalaması ise 34.33±15.31 yıl idi. İlk nöbet yaşı 0 yaş ile 61 yaş arasında değişiyordu; ortalama ilk nöbet yaşı 14.08±13.25 yıldı. Nöbet sıklığı iki ayda bir nöbet ile günde 30 nöbet arasında değişiyordu. Ortalama nöbet sıklığı yılda 553.84±1796.49 idi. Beş hastada (%29.4) status epileptikus öyküsü vardı.

Epilepsi risk faktörleri arasında en sık görülenler febril konvülziyon (%23.3), kafa travması (%21.7) ve ailede epilepsi öyküsü (%18.3) idi (Tablo 1).

Elli hastada (%83.3) parsiyel başlangıçlı; üç hastada jeneralize (%5), iki hastada (%3.3) sınıflandırılamayan nöbet tipi mevcuttu. Beş hastada (%8.4) detaylı anamnez, EEG ve Video-EEG monitorizasyon yöntemleri ile epilepsi tanısı dışlandı. Bu hastaların dördünde (%6.7) nonepileptik psikojen nöbet saptanırken, bir hasta (%1.7) paroksismal kinesijenik diskinezi tanısı aldı. Ayrıca 10 hastada epilepsiye eşlik eden psikojen nöbet mevcuttu (Tablo 2).

Hastaların 24’ü (%40) temporal başlangıçlı, 24’ü (%40) ekstratemporal başlangıçlı, bir hasta (%1.7) multifokal özellik gösteren semptomatik fokal epilepsi olmak üzere parsiyel

Tablo 1. Hastaların risk faktörleri Risk faktörü Ailede epilepsi öyküsü Febril konvülziyon Perinatal risk faktörü Konjenital hastalıklar Santral sinir sistemi enfeksiyonu Kafa travması Beyin tümörü İntrakranial operasyon Serebrovasküler hastalık Hipoksi öyküsü Risk faktörü saptanamayan

Sayı 11 14 9 1 2 13 2 4 2 6 16

*Hastaların 14’ünde birden fazla risk faktörü mevcuttu.

115

Epilepsi 2016;22(3):114-119

Tablo 2. Epileptik nöbetlerin klinik ve elektroensefalografik sınıflaması, (ILAE 1981) Nöbet tipi Parsiyel nöbet Basit parsiyel nöbet Kompleks parsiyel nöbet Jeneralize nöbet Absans Miyoklonik Tonik klonik Nöbet tipi bilinmiyor Psikojen nöbet Paroksismal diskinezi

Sayı

Yüzde

3 47

5.0 78.3

1 1 1 2 4 1

1.7 1.7 1.7 3.3 6.7 1.7

Tablo 3. Epilepsilerin ve epileptik sendromların uluslararası sınıflaması (ILAE, 1989)

Sayı

Lokalizasyona bağlı (fokal) epilepsiler Temporal 24 Ekstratemporal 24 Semptomatik fokal 1 Jeneralize epilepsiler Juvenil miyoklonik epilepsi 1 Juvenil absans 1 Semptomatik jeneralize 1 Tanımlanmamış 3 Nonepileptik nöbet 5

Yüzde 40 40 1.7 1.7 1.7 1.7 5 8.3

başlangıçlı epilepsi özelliği göstermekte idi. Bir hasta Juvenil miyoklonik epilepsi (%1.7), bir hasta juvenil absans epilepsi (%1.7), bir hasta semptomatik jeneralize epilepsi (%1.7) tanısı aldı. Beş hastada epilepsi tanısı dışlandı. Üç hastada yeterli anamnez alınamadığından semptomatik sınıflama yapılamadı (Tablo 3).

Kırk sekiz hastanın hastanemizde çekilen EEG’si mevcuttu.

Bu hastaların 20’sinde (%33.3) EEG normal iken; 24’ünde parsiyel (%40), bir hastada jeneralize epileptiform anormallik (%1.7); iki hastada zemin aktivitesinde yavaşlama (%3.3), bir hastada (%1.7) nonspesifik EEG değişikliği vardı (Tablo 4). Yirmi bir hasta Video-EEG ünitesinde monitorize edildi.

On dört hastada parsiyel (%23.3), bir hastada (%1.7) jeneralize epilepsi ile uyumlu bulgular; bir hastada (%1.7) zemin aktivitesinde yavaşlama saptandı. Üç hastada (%5) nonepileptik psikojen nöbet; bir hastada (%1.7) paroksismal kinesijenik diskinezi izlenirken, bir hastanın (%1.7) video-EEG’si normaldi.

116

Tablo 4. Elektroensefalografi bulguları Elektroensefalografi bulguları Normal Parsiyel epileptiform anormallik Jeneralize epileptiform anormallik Zemin aktivitesinde yavaşlama Nonspesifik EEG değişikliği

Sayı

Yüzde

20 33.3 24 40 1 1.7 2 3.3 1 1.7

Tablo 5. Nörogörüntüleme bulgularında anormallik bulunan hastalar Nörogörüntüleme Ensefalomalazi Mezial temporal skleroz Tümör Araknoid kist Atrofi Konjenital malformasyon İskemik-gliotik değişiklik Hidrosefali Subdural higroma

Sayı

Yüzde

8 13.4 3 5 1 1.7 1 1.7 1 1.7 2 1.7 1 3.3 1 1.7 2 3.3

Tablo 6. Direnç nedenleri Direnç nedeni Gerçek tedavi direnci Yanlış tanı Yanlış ilaç seçimi Yetersiz tedavi dozu Hasta uyumsuzluğu

Sayı

Yüzde

34 5 3 5 1

56.7 8.3 5 8.3 1.7

Otuz yedi hastanın hastanemizde çekilmiş nörogörüntüleme bulgusu (27 beyin MR, 10 bilgisayarlı tomografi) vardı.

Bunların sekizinde (%13.4) ensefalomalazi, üçünde MTS (%5) mevcuttu (Tablo 5).

Nöbet nedeniyle tedavisi değiştirilen 45 hastanın dördünde nöbetsizlik (%6.7) elde edilirken, 13 hastada (%21.7) nöbet sıklığında %50’den fazla azalma, dokuz hastada (%15) %50’den az azalma izlendi. On iki hastada (%20) nöbet sıklığında değişiklik izlenmedi. Tıbbi tedaviye yeterli yanıt alınamayan bir hastada anterior temporal lobektomi sonrası nöbet izlenmedi. Yedi hasta takibi bıraktığından son nöbet durumu hakkında bilgi elde edilemedi.

Hastaların 34’ünde (%56.7) gerçek direnç düşünülürken, beşinde yanlış tanı (%8.3), üç hastada (%5) yanlış ilaç seçimi, beş hastada (%8.3) yetersiz tedavi dozu ve bir hastada

Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Tıp Fakültesi Epilepsi Polikliniği’nde İzlenen Dirençli Epilepsi Hastalarının Demografik ve Klinik Bulguları

(%1.7) zayıf anti epileptik ilaç uyumuna bağlı direnç düşünüldü (Tablo 6).

Tartışma Epilepsi tüm dünyada sık görülen kronik nörolojik hastalıklardan biridir. Dünya üzerinde yaklaşık 50 milyon epilepsi hastası olduğu, bunun da yaklaşık %80’inin gelişmekte olan ülkelerde bulunduğu düşünülmektedir.[10] Hastaların %60–90’ının tedavi görmediği ya da uygun tedavi almadığı tahmin edilmektedir.[3,11] Epilepsi tanısının başlangıcında tedavi direncinin tanımlanması, hastaların izlem planı ve prognoz tayininde önemlidir.

Nöbet kontrolünde başarısızlık ile ilgili olabilecek faktörler şunlardır: Nöbetlerin yaşamın ilk yılında başlaması, tedavi öncesi nöbet sayısının fazla oluşu, yüksek nöbet sıklığı, febril nöbet öyküsü, birden çok nöbet tipi varlığı, epilepsi sendromunun tipi, yapısal ve gelişimsel beyin lezyonları, önemli EEG bozukluklarının varlığı, eşlik eden nörolojik ve kognitif değişikliklerin varlığı nöbet kontrolünde başarısızlık ile ilgili olabilecek faktörlerdir.[3] Tedaviye dirençli epilepsi hastalarında öncelikle tanıyı tekrar gözden geçirmek ve tanıyı doğrulamak; ayrıca nöbet tipini sınıflandırmak gereklidir.[9] İlaca dirençli epilepsi nedeni ile epilepsi merkezlerine yönlendirilen hastaların %30’unun epilepsi olmadığı tespit edilmiştir.[8] Bu olgularda yaklaşık %10–20 oranında epileptik nöbetlere eşlik eden ya da izole nonepileptik psikojen nöbetler (NEPN) saptanmaktadır.

[12,13] Bizim hastalarımızın da dördünde (%6.7) izole olmak üzere toplam 14 hastamızda (%23.3) nonepileptik psikojen nöbetler saptandı. Nonepileptik psikojen nöbetler tanısında detaylı öykü önemlidir. Nöbet süresi uzunsa (normalde 1–2 dakika sürmesi beklenir), kasılmadan gözler kapalı cevapsızlık hali varsa; her iki yana baş hareketi oluyorsa; atak anında tepinme, yatakta yuvarlanma, gövdenin ters yaylanması (“arc de circle) oluyorsa; ataklar stereotipik değilse; atak sırasında ya da sonrasında ağlama öyküsü varsa; ayrıca psikiyatrik hastalık öyküsü varlığında NEPN’den şüphelenilebilir.

[14] Nonepileptik psikojen nöbetten şüphelenilen durumlarda aile üyelerinden atak sırasında kamera kayıtları istenebilir.[15] Ayrıca indüksiyon yöntemleri kullanılarak çekilen EEG tanıda faydalı olabilir; ancak en önemli tanı yöntemi uzun süreli video-EEG monitorizasyondur.[14,16–18] Biz de detaylı öykü, video kayıtları ve indüksiyonlu-EEG yöntemlerini kullandık.

Ayrıca üç hasta (%5) uzun süreli video-EEG ile NEPN tanısı aldı. Epilepsi ile karışabilecek bir diğer durum da hareket

bozukluklarıdır. Paroksismal kinesijenik diskinezi paroksismal diskinezilerin en yaygın tipi olup distoni, kore, atetoz, ballizm ya da bu hiperkinetik bozuklukların çeşitli kombinasyonlarından oluşur.[19,20] Ataklar genellikle bir dakikadan kısa sürer, çoğunlukla her gün olur ve gün içinde defalarca tekrarlayabilir. İstemsiz hareketler genelde unilateral ya da asimetriktir; ekstremiteleri, gövde, boyun, yüzü etkileyebilir.

Motor fonksiyon ataklar arasında normaldir. Atak arasında ve atak sırasında EEG bulguları normaldir.[19,21–24] Epilepsiye klinik benzerliği ve antikonvulzan tedaviye iyi yanıt vermesi nedeniyle sıklıkla epilepsi ile karışabilir.[19,22] Bununla birlikte atak sırasında EEG anormalliğinin olmaması, bilinç değişikliği ve postiktal bulguların yokluğu ayırıcı tanıda yardımcıdır.

[22] Bizim de dirençli epilepsi nedeni ile yönlendirilen ve günde 30 civarında atak geçirdiğini ifade eden hastamız VideoEEG monitorizasyonu ile paroksismal kinesijenik diskinezi tanısı alarak tedavisi karbamazepin ile değiştirildi ve atakları kesildi. Epilepsi tanısı alan hastaların nöbet tiplerinin doğru sınıflandırılmamasına bağlı yanlış ilaç seçimi ve tedaviye direnç izlenebilir.[9] Bizim hastalarımızın da üçünde yanlış ilaç seçimine bağlı tedavi direnci izledik.

Epilepside tedavi direncinin nedenlerinden biri de nöbet tipidir. Çocukluk çağında ilaca dirençli nöbetler en sık jeneralize nöbetlerde izlenirken; erişkinde en sık kompleks parsiyel nöbetlerdir.[3,9] Bizim hastalarımızın çoğunluğunun da (n=47) (%78.3) nöbet tipinin kompleks parsiyel nöbet olduğu saptanmıştır. Parsiyel başlangıçlı epilepsiler arasında temporal lob epilepsilerinin daha fazla ilaca dirençlilik gösterdiği bildirilmiştir.[3] Bizim hastalarımızda temporal lob (n=24) (%40) ve ekstratemporal lob başlangıçlı epilepsisi olanlar (n=24) (%40) eşit sayıda bulunmuştur.

Başarılı bir epilepsi tedavisi için tanı konulduktan sonra nöbetin doğru sınıflandırılması ve nöbet tipine uygun ajanın seçilmesi; nöbetlerin devamı durumunda ikici ilacın eklenmesinden önce maksimal dozda tolere edilebilen monoterapinin denenmesi önerilir. İlk monoterapiye yanıt vermeyen hastalar ikinci monoterapiye yanıt verebilir. Nöbetleri kontrol altına alınamayan hastalarda ikinci ilacın eklenmesi ile hastaların %10–20’sinde başarı elde edilebilmektedir.[3,9] Bizim hastalarımızın 11’i (%18.3) başvuru sırasında ikinci ya da üçüncü monoterapisini alıyorken 48’i (%80) politerapi alıyordu. Bir hasta ilaçların etkisiz olması nedeni ile tedaviyi bırakmıştı.

Manyetik rezonans görüntüleme ve bilgisayarlı tomografi epilepsi hastalarında yapısal lezyonları ortaya koymak için

117

Epilepsi 2016;22(3):114-119

kullanılır.[9] Fokal başlangıçlı dirençli epilepsisi olan hastalarda tümörler, vasküler malformasyonlar, kortikal gelişim anomalileri sorumlu olabilir. Yapılan bir çalışmada dirençli epilepsi tanısı alan 341 hastanın %74’ünde MR incelemelerinde anormallik saptanmıştır. Hastaların %7’sinde birden fazla anormallik saptanırken; %32 oranında hipokampal asimetri, %12 kortikal disgenezi, %12 tümör ve %8 oranında vasküler malformasyon saptanmış.[25] Bizim hastalarımızda ise en sık ensefalomalazi izlenirken (n=8) (%13.4), üç hastada MTS (%5), iki hastada konjenital malformasyon (%1.7), bir hastada serebral tümör izlendi. Bir hastamızda MTS, fokal kortikal displazi ve ensefalomalazi birlikteliği vardı.

Tıbbi tedaviye dirençli hastalarda cerrahi tedavi, vagal sinir stimülasyonu, ketojenik diyet kullanılabilecek alternatif tedavilerdir. Cerrahi tedavi parsiyel başlangıçlı epilepsilerde fokal rezeksiyon, korpus kallozotomi ve hemisferektomi şeklinde uygulanabilir.[9] En sık yapılan ve en iyi sonuçlar alınan epilepsi cerrahisi yöntemi anterior temporal lobektomidir.[26] Anterior temporal lobektomi sonrası hastaların %70’inde nöbet kontrolü tamamen sağlanırken, %20–25 oranında önemli iyileşme gözlenir.[8] Bizim de bir hastamızda anterior temporal lobektomi sonrasında tam nöbetsizlik izlendi.

Tedaviye dirençli epilepsi hastalarında öncelikle tanının ve tedavinin gözden geçirilmesi gereklidir. Epilepsi hastalarında nöbet sınıflamasının doğru yapılması, nöbet tipine uygun olan ve uygun dozda tedavinin verilmesi önem taşır. Doğru tanı ve uygun tedaviye rağmen nöbet kontrolü sağlanamıyorsa gerçek tedavi direncinden söz edilebilir. Bu hastaların uzmanlaşmış merkezlerde düzenli takibi doğru tanı ve tedavi açısından önem taşır. Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Hakem değerlendirmesi: Dış bağımsız.

Kaynaklar 1. Öge AE, Baykan B. Nöroloji. İçinde: Baykan B, Bebek N, Gürses C, Gökyiğit A, editör. Epilepsi. 2. baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2011. s. 311–54.

2. Leventoğlu A, Bilir E, Kutlu G, Kurt S, Gömceli Y, Serdaroğlu A, et al. Long-Term Interictal and Ictal Video-EEG Monitoring. Epilepsi 2003;9(3):123–7.

3. Genç F, Kutlu G, Gömceli YB, İnan LE. Demographic and Clinical Findings of Patients with Refractory Epilepsy Followed by the Epilepsy Department of the Ankara Education and Research Hospital. Epilepsi 2013;19(2):79–84.

118

4. Toklu Z, Kutlu G, Demirbaş H, Koyuncu G, İnan LE. Demographic and Clinical Findings of Patients with Epilepsy Applying to the Epilepsy Polyclinic of the Ankara Education and Research Hospital. Epilepsi 2012;18(1):13–8.

5. Bora İ. Epilepsi. İçinde: Oğul E, editör. Klinik nöroloji. 1. baskı.

Bursa: Nobel-Güneş; 2002. s. 131–57.

6. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010;51(6):1069–77.

7. Yiğit A. Epilepside tedavi ilkeleri. İçinde: Bora I, Yeni SN, Gürses C, editor. Epilepsi. 1. baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2008. s. 609–12.

8. Chabolla DR. Medically Refractory Seizures. Northeast Florida Medicine Journal. Neurological Diseases 2000;51(8). www.dcmsonline.org.

9. Bilir E, Leventoğlu A. Tedaviye Dirençli Epilepsiler. İçinde: Bora I, Yeni SN, Gürses C, editor. Epilepsi. 1. baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2008. s. 397–408.

10. Menachem YB. Partial Onset Seizure Treatment with Adjunctive Lacosamide in Epileptic Adults: A Review. Epilepsi 2015;21(1):1–5.

11. Bora İ, Taşkapılıoğlu Ö. New horizons in epilepsy treatment.

Epilepsi 2003;9(2):91–102.

12. King DW, Gallagher BB, Murvin AJ, Smith DB, Marcus DJ, Hartlage LC, et al. Pseudoseizures: diagnostic evaluation. Neurology 1982;32(1):18–23.

13. Benbadis SR, Allen Hauser W. An estimate of the prevalence of psychogenic non-epileptic seizures. Seizure 2000;9(4):280–1.

14. Saygı S. Epileptik olmayan psikojenik nöbetler. İçinde: Bora I, Yeni SN, Gürses C. editor. Epilepsi. 1 baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2008. s. 587–92.

15. Samuel M, Duncan JS. Use of the hand held video camcorder in the evaluation of seizures. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57(11):1417–8.

16. Benbadis SR. Provocative techniques should be used for the diagnosis of psychogenic nonepileptic seizures. Arch Neurol 2001;58(12):2063–5.

17. Slater JD, Brown MC, Jacobs W, Ramsay RE. Induction of pseudoseizures with intravenous saline placebo. Epilepsia 1995;36(6):580–5.

18. Dericioğlu N, Saygi S, Ciğer A. The value of provocation methods in patients suspected of having non-epileptic seizures. Seizure 1999;8(3):152–6.

19. Sun W, Li J, Zhu Y, Yan X, Wang W. Clinical features of paroxysmal kinesigenic dyskinesia: report of 24 cases. Epilepsy Behav 2012;25(4):695–9.

20. van Strien TW, van Rootselaar AF, Hilgevoord AA, Linssen WH, Groffen AJ, Tijssen MA. Paroxysmal kinesigenic dyskinesia: cortical or non-cortical origin. Parkinsonism Relat Disord 2012;18(5):645–8.

21. Bruno MK, Hallett M, Gwinn-Hardy K, Sorensen B, Considine E, Tucker S, et al. Clinical evaluation of idiopathic paroxysmal

Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Tıp Fakültesi Epilepsi Polikliniği’nde İzlenen Dirençli Epilepsi Hastalarının Demografik ve Klinik Bulguları

kinesigenic dyskinesia: new diagnostic criteria. Neurology 2004;63(12):2280–7.

kinesia: report of seven cases with onset at an early age. Epilepsy Behav 2005;6(3):435–9.

22. Demirkiran M, Jankovic J. Paroxysmal dyskinesias: clinical features and classification. Ann Neurol 1995;38(4):571–9.

25. Li LM, Fish DR, Sisodiya SM, Shorvon SD, Alsanjari N, Stevens JM. High resolution magnetic resonance imaging in adults with partial or secondary generalised epilepsy attending a tertiary referral unit. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59(4):384–7.

23. Houser MK, Soland VL, Bhatia KP, Quinn NP, Marsden CD. Paroxysmal kinesigenic choreoathetosis: a report of 26 patients. J Neurol 1999;246(2):120–6.

24. Li Z, Turner RP, Smith G. Childhood paroxysmal kinesigenic dys-

26. Chadwick D. Epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57(3):264–77.

119

Epilepsi 2016;22(3):120-122

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.08379

OLGU SUNUMU / CASE REPORT

Nöbet Sonrası Gelişen İki Taraflı Humerus Kırığı: Olgu Sunumu Bilateral Fracture of the Humerus Developing After a Seizure: Case Report

Dr. Cansu SÖYLEMEZ

Cansu SÖYLEMEZ,1 Ufuk EMRE,1 Mustafa Hakan ÖZDEMİR,2 Mehmet Oktay ALKAN,3 Orhan YAĞIZ1

İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İstanbul İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ortopedi ve Travmatoloji Kliniği, İstanbul 3 İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Acil Tıp Kliniği, İstanbul 1 2

Özet Epilepsi hastalarında nöbet esnasında gelişen travmalar ve uzun süreli antiepileptik ilaç kullanımı nedeniyle kemik kırıkları riski yüksektir. Jeneralize nöbetin şiddeti yanında hastanın yaşı,eşlik eden diğer hastalıklar ve bazı antiepileptik ilaçların D vitamini metabolizması üzerindeki olumsuz etkileri kemik kırık riskini arttıran faktörlerdir. Nadir bir komplikasyon olarak nöbet sonrası travma ya da düşme öyküsü olmaksızın kemik kırıkları görülebilmektedir. Bu yazıda 72 yaşında özgeçmişinde osteoporozu olan ve non-steroid anti-enflamatuvar dışında ilaç kullanımı olmayan, travma tariflenmeyen ilk jeneralize epileptik nöbet sonrası devam eden omuz kuşağı ağrıları nedeniyle yapılan ekstremite tomografilerinde iki tarafalı humerus kırığı saptanan olgumu sunuldu.

Anahtar sözcükler: Antiepileptik tedavi; iki taraflı humerus kırığı; osteoporoz.

Summary Epilepsy patients face not only the risk of possible trauma experienced during a violent seizure (a fall or striking something, for example), patients using antiepileptic drugs (AEDs) are also at high risk of bone fracture because some medications have an adverse effect on vitamin D metabolism. Described in this article is the case of a 72-year-old patient with generalized epileptic seizures and no history of trauma who experienced ongoing pain in shoulder girdle that was diagnosed as bilateral fracture of humerus with limb tomography.

Keywords: Antiepileptic drugs; bilateral fracture of humerus; osteoporosis.

Giriş

Olgu Sunumu

Epileptik nöbet sonrası nadir bir komplikasyon olarak uzun kemik kırıkları başta olmak üzere, diğer kemikler (skapula, asetabulum, pelvis vb..) ve daha az oranda da vertebra kırıklarının gelişebileceği bildirilmektedir.[1–3] Bu durum, jeneralize nöbetin şiddeti dışında kullanılan antiepileptik ilaçların yan etkileri, hastanın yaşı ve eşlik eden diğer hastalıklarla ilişkilidir.[1]

Yetmiş iki yaşında kadın hasta kollarda ve bacaklarda kasılma, bilinç kaybı nedeniyle acil servise getiriliyor. Acil servis takibinde her iki omuzda ağrı şikayeti olan hasta, jeneralize tonik klonik nöbet ve yeni saptanan atrial fibrilasyon nedeni ile ileri inceleme amaçlı kliniğe yatırılıyor. Özgeçmişinde sağ uylukta kırık sonrası operasyon, osteoporoz, hipertansiyon öyküsü olan hastanın non-steroid anti-enflamatuvar (NSAİ) dışında bilinen ilaç kullanım öyküsü yoktu. Fizik muayenesi, her iki omuzda ağrı ve hareket kısıtlılığı dışında normaldi. Ekimoz saptanmadı. Nörolojik muayenesi iki taraflı üst ekstremitelerde ağrı nedeniyle hareket kısıtlılığı

Bu yazıda, jeneralize epileptik nöbet sonrası iki taraflı humerus kırığı gelişen olguyu sunmak ve ilişkili risk faktörlerini literatür eşliğinde tartışmak istedik.

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

120

Geliş (Submitted) : 04.12.2015 Kabul (Accepted) : 09.02.2016 Çevrimiçi yayınlanma (Available Online): 04.11.2016 İletişim (Correspondence) : Dr. Cansu SÖYLEMEZ e-posta (e-mail) : kalan_16@hotmail.com

Nöbet Sonrası Gelişen İki Taraflı Humerus Kırığı

dışında doğaldı. Rutin biyokimya ve hemogram incelemeleri normaldi. 25 OH D vitamin düzeyi: 6 ng/ml idi. Kraniyal görüntüleme ve EEG incelemelerinde özellik saptanmadı.

Klinik takibinde her iki omuzda şiddetli ağrı ve hareket kısıtlılığı devam eden hastanın, yatışının altıncı gününde her iki omuz kuşağı bölgesinde, kollarda ekimoz ve şişlik gelişmesi üzerine çekilen direkt grafi ve ekstremite tomografilerinde sağ humerus proksimalde impaksiyon kırığı, sol humerusta parçalı deplase proksimal kırıklı çıkığı saptandı (Şekil 1 ve 2). Hastanın öyküsünde nöbet geçirdiği sırada belirgin travma, düşme olmadığı kayıt edildi. Sadece yakını tarafından olduğu yerde tutulduğu, kasılmanın da uzun sürmediği ifade edildi. Hasta ortopedi kliniğine ameliyat edilmek üzere nakledildi. Operasyon sonrası genel durumu düzelen hastanın ilk nöbetinden yaklaşık beş ay sonra ikinci jeneralize tonik nöbeti olması üzerine antiepileptik ilaç dozu arttırıldı (Levetirasetam 2x750 mg). Takibinde nöbet olmadı. Nöbet etiyolojisine yönelik yapılan incelemelerinde ek patolojik bulgu saptanmadı.

Şekil 1. Hastanın direkt grafileri.

Şekil 2. Hastanın üst ekstremite tomografileri: sağ humerus proksimalde impaksiyon kırığı, sol humerusta parçalı deplase proksimal kırıklı çıkığı.

Tartışma Epilepsi hastalarının normal popülasyona göre travmalara daha çok maruz kaldığı ve bu travmalar sonucu ciddi yaralanmalar geliştiği bilinmektedir.[4,5] Yumuşak doku yaralanmaları, kırıklar, ağız ve diş yaralanmaları, kafa travması, yanıklar ve boğulmalar nöbetle ilgili en sık bildirilen yaralanmalar arasında yer alır.[6,7] Yapılan çalışmalar epilepsi nöbeti ve yaralanmalar arasında önemli bir ilişki olduğunu göstermektedir. Bu ilişkide nöbet tipi, sıklığı, nöbet kontrolü ve anti-epileptik ilaçların yan etkileri önemli risk faktörleri olarak rol oynamaktadır.[1] Epilepsi hastalarında oluşabilecek kemik kırık riski normal popülasyona göre daha fazladır.[8,9] Bu konuda yapılan çalışmalarda normal popülasyondaki kırık oranı %1.23 iken epileptik nöbeti olan hastalarda gelişen kırık oranı %2.4 oranında olup, bu kırıkların %0.3’ünü kalça ve femur, %0.76’sını el, radius ve ulnar, %0.44’ünü tibia, fibula ve ayak bileği, %0.94’ünü ise diğer kemik kırıklarının oluşturduğu gösterilmiştir.[9] Kırıklar hastanın yaşı dışında özellikle kullandıkları antiepileptik ilaçlar ve kullanım süreleri ile ilişkilidir. Literatürde uzun süre antiepileptik ilaç (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidone) kullanan hastalarda epileptik nöbet sırasında kırık riskinin artığı, burada ana mekanizmanın hepatik P450 enziminde indüklenme sonrası D vitamini metabolizmasında bozulma ve buna ikincil kalsiyum emiliminde azalma, sekonder hiperparatiroidizm ve kemik mineral dansitometre değerlerinde düşme olduğu gösterilmiştir.[10,11] Çalışmalar nöbet kontrolünün iyi olmadığı hastalarda kırık riskinin daha çok arttığını da göstermektedir.[12] Persson ve ark.nın yaptığı çalışmada, 45 yaş üstü, kontrolsüz jeneralize tonik nöbet varlığı, yakın zamanda tanı alan erkek hasta ve çoklu AEİ kullanımı artmış risk faktörleri olarak belirtilmiştir.

[1] Vestergaard’ın yaptığı meta-analizde ise epilepsi hastalarında nöbet kontrolü, kemik yoğunluğunun takibi, osteoporozu önleyici tedavilerin önemi vurgulanmaktadır.[13] Olgu bildirimleri arasında, jeneralize nöbet sonrası[2] ya da karbamazepin kullanımına bağlı[14] femur kemik kırığı olgularının yanı sıra nöbet sonrası bilateral humerus kemik kırığı ile ilişkili az sayıda olgu bildirimine rastladık.[3] Gossen ve ark. nöbet sonrası posterior humerus çıkık ve kırık gelişen iki olgu bildirimlerinde, özellikle posterior humerus çıkıklarının nöbet sonrası sık görülmediğini, nöbet sırasında omuzlarda ad-

121

Epilepsi 2016;22(3):120-122

duksiyon, internal rotasyon sonucu posterior çıkık geliştiğini ve erken dönem gözden kaçabileceğini vurgulamışlardır.[3]

with epilepsy: types, circumstances, and complications: a European cohort study. Epilepsia 2004;45:667–72.

5. Nakken KO, Lossius R. Seizure-related injuries in multihan-

Olgumuz ilk epileptik nöbet ile başvurmuş, nNSAİ ilaç dışında ilaç kullanım öyküsü olmayan bir hasta idi. Jeneralize tonik kasılmanın kısa süreli olmasına, düşme ya da çarpma öyküsü olmamasına karşın gelişen humerus kırığının nöbetin şiddeti, osteoporoz ve hastanın yaşı ile ilişkili olabileceğini düşündük.

dicapped patients with therapy-resistant epilepsy. Epilepsia 1993;34(5):836–40.

6. Bühler M, Gerber C. Shoulder instability related to epileptic seizures. J Shoulder Elbow Surg 2002;11(4):339–44.

7. Nei M, Bagla R. Seizure-related injury and death. Curr Neurol Neurosci Rep 2007;7(4):335–41.

8. Desai KB, Ribbans WJ, Taylor GJ. Incidence of five common

Sonuç olarak, nöbet sonrası travma ya da düşme öyküsü olmaksızın nadir bir komplikasyon olarak görülen kemik kırıklarının, özellikle yaşlı hastalarda, nöbet sonrası devam eden ekstremite ağrılarında akılda bulundurulması önem taşımaktadır.

fracture types in an institutional epileptic population. Injury 1996;27(2):97–100.

9. Souverein PC, Webb DJ, Petri H, Weil J, Van Staa TP, Egberts T. Incidence of fractures among epilepsy patients: a populationbased retrospective cohort study in the General Practice Research Database. Epilepsia 2005;46(2):304–10.

Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Hakem değerlendirmesi: Dış bağımsız.

10. Pack AM, Morrell MJ. Adverse effects of antiepileptic drugs on bone structure: epidemiology, mechanisms and therapeutic implications. CNS Drugs 2001;15(8):633–42.

11. Nilsson OS, Lindholm TS, Elmstedt E, Lindbäck A, Lindholm TC.

Kaynaklar 1. Persson HB, Alberts KA, Farahmand BY, Tomson T. Risk of extremity fractures in adult outpatients with epilepsy. Epilepsia 2002;43(7):768–72.

2. Cagırmaz T, Yapici C, Orak MM, Guler O. Bilateral femoral neck fractures after an epileptic attack: A case report. Int J Surg Case Rep 2015;6C:107–10.

Fracture incidence and bone disease in epileptics receiving long-term anticonvulsant drug treatment. Arch Orthop Trauma Surg 1986;105(3):146–9.

12. Vestergaard P, Tigaran S, Rejnmark L, Tigaran C, Dam M, Mosekilde L. Fracture risk is increased in epilepsy. Acta Neurol Scand 1999;99(5):269–75.

13. Vestergaard P. Epilepsy, osteoporosis and fracture risk - a metaanalysis. Acta Neurol Scand 2005;112(5):277–86.

3. Gosens T, Poels PJ, Rondhuis JJ. Posterior dislocation fractures

14. Sariyilmaz K, Gulenc B, Ozkunt O, Dikici F, Yazicioglu O. Bilateral

of the shoulder in seizure disorders--two case reports and a re-

femoral neck fractures secondary to chronic carbamazepine

view of literature. Seizure 2000;9(6):446–8.

use treated by bilateral dynamic hip screw: A case report. Int J

4. van den Broek M, Beghi E; RESt-1 Group. Accidents in patients

122

Surg Case Rep 2015;6C:111–3.

Epilepsi 2016;22(3):123-128

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.31932

OLGU SUNUMU / CASE REPORT

Epilepside Ani Beklenmedik Ölüm (SUDEP): İki Olgu Sunumu Sudden Unexpected Death in Epilepsy: Two Case Reports Gençer GENÇ,1 Güray KOÇ,2 Semai BEK,3 Zeki GÖKÇİL4

Dr. Gençer GENÇ

Gümüşsuyu Asker Hastanesi, Nöroloji Servisi, İstanbul TSK Rehabilitasyon Merkezi, Nöroloji Servisi, Ankara 3 Başkent Üniversitesi, Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi, Nöroloji Anabilim Dalı, Adana 4 Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Nöroloji Anabilim Dalı, Ankara 1 2

Özet ‘Epilepside Ani Beklenmedik Ölüm’ (Sudden Unexpected Death in Epilepsy - SUDEP), epilepsi hastalarında ani, beklenmedik, tanıklı veya tanık olmadan, travma ve suda boğulma ile ilişkili olmayan, belgelenmiş status epileptikusa bağlı olmayan ölüm olarak tanımlanmaktadır. Ülkemizde bildirilen SUDEP olguları sınırlı sayıdadır. Biz muhtemel SUDEP tanısı ile kaybettiğimiz iki olgu sunuyoruz. Olgu 1: Yaklaşık 20 yıldır jeneralize tonik-klonik (JTK) nöbetleri olan 33 yaşındaki kadın hasta, farklı zamanlarda ve kombinasyonlarla kullandığı antiepileptik ilaçlara rağmen tam nöbet kontrolü sağlanamaması nedeniyle tarafımıza başvurdu. Takiplerinde lamotrijin tedavisi altında sağlıklı bir gebelik geçirdi ve nöbet kontrolü sağlandı. Doğumdan sonra nöbetinin nüksetmesi üzerine lamotrijin 150 mg/gün tedavisine valproat 300 mg/gün eklenen hasta doğumdan iki yıl sonra muhtemel SUDEP tanısı ile kaybedildi. Olgu 2: Yaklaşık 30 yıldır kompleks parsiyel nöbet (KPN) ve sekonder JTK şeklinde tedaviye dirençli nöbetleri olan ve epilepsi cerrahisi uygulanan 42 yaşındaki kadın hasta tarafımıza başvurdu. Mevcut karbamazepin 1200 mg/gün, levetirasetam 2000 mg/gün tedavilerine topiramat eklendi, ardından sırasıyla posterior temporal rezeksiyon, vagal sinir uyarımı (VNS) uygulandı ve barbeksaklon 25 mg/gün eklendi. Hasta VNS uygulanmasından beş ay sonra muhtemel SUDEP tanısı ile kaybedildi.

Biz muhtemel SUDEP olan bu iki olgumuzu bildirerek nörologların SUDEP konusundaki farkındalığını artırmayı ve ülkemize ait SUDEP olgularının özelliklerinin ortaya konmasına katkıda bulunmayı hedefledik.

Anahtar sözcükler: Epilepsi; ölüm; SUDEP.

Summary Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP) is generally defined as sudden, unexpected, witnessed or unwitnessed, non-traumatic, and non-drowning death in patients with epilepsy, excluding documented status epilepticus. Reported SUDEP cases in Turkey are limited. Two cases of patients who died with diagnosis of probable SUDEP are described in the present report. Case 1: A 33-year-old female patient with generalized tonic-clonic seizures for nearly 20 years was referred to the clinic because of lack of complete seizure control despite years of different antiepileptic drug combinations. While in treatment, patient had a healthy pregnancy and seizure control was achieved with lamotrigine. Upon recurrence of seizures after pregnancy, valproate 300 mg/day was added to lamotrigine 150 mg/day. Patient died with diagnosis of probable SUDEP 2 years after the birth of the child. Case 2: A 42-year-old female patient with intractable complex partial and secondary generalized tonic-clonic seizures for about 30 years was admitted to the clinic. She had a history of epilepsy surgery. Topiramate therapy was added to carbamazepine 1200 mg/day and levetiracetam 2000 mg/day treatment. Subsequently, posterior temporal resection was performed, vagal nerve stimulation (VNS) was applied and barbexaclone 25 mg/day was added. Five months after the application of VNS, the patient died with diagnosis of probable SUDEP. These 2 cases of probable SUDEP may contribute to increased awareness of SUDEP and its features among neurologists.

Keywords: Death; epilepsy; SUDEP.

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

Geliş (Submitted) : 20.02.2016 Kabul (Accepted) : 20.03.2016 İletişim (Correspondence) : Dr. Gençer GENÇ e-posta (e-mail) : gencerg@gmail.com

123

Epilepsi 2016;22(3):123-128

Giriş ‘Epilepside Ani Beklenmedik Ölüm’ (Sudden Unexpected Death in Epilepsy - SUDEP) Nashef tarafından 1997 yılında, epilepsi hastalarında; ani, beklenmeyen, tanıklı ya da tanık olmadan, travma ve suda boğulma ile ilişkili olmayan, nöbetlerle birlikte ya da nöbet olmaksızın, belgelenmiş status epileptikusa bağlı olmayan, postmortem incelemenin ölümün yapısal ya da toksikolojik nedenini ortaya koyamadığı ölüm olarak tanımlanmıştır.[1] Annegers ise SUDEP’yi, Kesin SUDEP (Definite SUDEP), Muhtemel SUDEP (Probable SUDEP) ve Olası SUDEP (Possible SUDEP) olarak sınıflamıştır.[2] Kesin SUDEP (Definite SUDEP) tanısı ancak otopsi ile konabilmektedir. Muhtemel SUDEP (Probable SUDEP), tüm kriterleri dolduran ancak otopsi yapılmamış olguları; Olası SUDEP (Possible SUDEP) de, ölümün ani ve beklenmedik bir şekilde olduğu ancak yetersiz bilgi nedeniyle ölümün diğer nedenlerinin dışlanamadığı durumları tanımlamaktadır. 2012 yılında ise Nashef ve ark. tarafından SUDEP için kullanılan tanım

SUDEP)/Kesin SUDEP-Artı (Definite SUDEP Plus), Muhtemel SUDEP (Probable SUDEP)/Muhtemel SUDEP-Artı (Probable SUDEP Plus), Olası SUDEP (Possible SUDEP), neredeyse SUDEP (Near-SUDEP)/neredeyse SUDEP-Artı (Near-SUDEP Plus), SUDEP değil ve sınıflanamayan olmak üzere 6 grupta sınıflandırılmıştır (Tablo 1).[3] Bu sınıflama ile, ‘SUDEP-Artı (SUDEP Plus)’ ve neredeyse SUDEP (Near-SUDEP)’ gibi yeni tanımlamalar ve kategoriler oluşturulmuştur. ‘SUDEP-Artı (SUDEP Plus)’ tanımlaması, otopsi öncesi veya sonrasında bilinen daha önceden var olan bir durumun ölüme katkıda bulunmuş olabileceği SUDEP durumlarını tanımlamaktadır.

‘SUDEP-Artı (SUDEP Plus)’ adında bir kategorinin oluşturulması, SUDEP’ye sebep olan bu durumların rolünün ve bu durumların tedavi edilmesi ile ölüm riskinin azaltılıp azaltılamayacığının araştırılmasına olanak sağlamıştır. ‘SUDEP-Artı (SUDEP Plus)’ durumlara örnek olarak, otopsinin miyokart enfarktüsü ya da ölümün diğer nedenlerini ortaya koyamadığı, epileptik nöbet ile ilişkili ani beklenmedik ölümlü bir olguda koroner yetmezlik ya da uzun-QT sendromu verilebilir.

ve sınıflandırmalar, daha önceki tanımlamalardaki belirsizlikleri gidermek ve tanımlamaları tek tip yapmak için yeniden yapılandırılmıştır. Buna göre SUDEP; Kesin SUDEP (Definite

Bir başka husus ise daha önceki tanımlarda oldukça belirsiz olan, ‘ani’ kavramı ile ne kastedildiği idi. Bir grup ‘ani’ keli-

Tablo 1. Nashef ve ark. tarafından 2012 yılında önerilen SUDEP tanımı ve sınıflandırması[3] 1. Kesin SUDEP (Definite SUDEP)a

Epilepsi hastasında; ani, beklenmeyen, tanıklı ya da tanık olmadan, travma ve suda boğulma ile ilişkili olmayan, benign durumlarda meydana gelen, nöbetlerle birlikte ya da nöbet olmaksızın, belgelenmiş status epileptikusa bağlı olmayan (nöbet süresinin 30 dakikadan fazla olması yada nöbetler arasında iyileşme olmaması), postmortem incelemenin ölümün nedenini ortaya koyamadığı ölüm

1a. Kesin SUDEP-Artı (Definite SUDEP Plus)a

Kesin SUDEP (Definite SUDEP) tanımını karşılamasına ek olarak; eğer ölümden önce veya sonra, epilepsi dışında mevcut olan bir durum saptandıysa; eğer ölümün her iki durumun kombine etkisinden dolayı gerçekleşmiş olma ihtimali varsa; ve eğer terminal olayın doğrudan gözlemi/kayıtları yada otopsi, aynı anda birlikte olan durumun ölümün sebebi olduğunu kanıtlamadıysa

2. Muhtemel SUDEP (Probable SUDEP) / Muhtemel SUDEP-Artı (Probable SUDEP Plus)a

Otopsi dışında Kesin SUDEP (Definite SUDEP) ile aynı. Hasta, kabul edilebilir düzeylerde bir sağlık durumuna sahipken, normal aktiviler sırasında ve benign durumlarda, ölümün bilinen yapısal bir nedeni olmaksızın beklenmedik bir şekilde ölmüş olmalıdır

3. Olası SUDEP (Possible SUDEP)a

Ölümün diğer nedenlerinden biri mevcut

4. NeredeyseSUDEP (Near-SUDEP) / İncelemeler ile yapısal bir sebebin olmadığı kardiyopulmoner arrest sonrasında Neredeyse SUDEP-Artı (Near-SUDEP Plus) resüsitasyonla 1 saatten daha fazla süre yaşama dönen hasta 5. SUDEP değil

Ölümün net sebebi bilinmekte

6. Sınıflanamayan

Eksik bilgi mevcut; sınıflandırmak mümkün değil

Tanıklı bir ölüm ise, ölüm için rastgele seçilen sınır değer (arbitrary cutoff ), akut kolapstan sonra bir saattir.

a

124

Epilepside Ani Beklenmedik Ölüm (SUDEP)

mesini, terminal olaydan sonra ‘saatler içerisinde’ meydana gelen ölüm olarak tanımlamaktaydı.[4] Nashef ve ark. tarafından 2012 yılında önerilen SUDEP tanımı ve sınıflandırmasında bu konuya da açıklık getirilmeye çalışılmıştır.[3] Ölümlerin her zaman postiktal faz sırasında hemen olmadığının farkına varılmasıyla birlikte ‘bir saat’ olarak rastgele seçilen bir zaman limiti (arbitrary time limit) oluşturulmuştur. Diğer yandan, kardiyopulmoner arreste neden olan başka bir neden ya da yapısal bir lezyonun olmadığı ve kardiyopulmoner arrest sonrası resüsitasyonla bir saatten daha fazla süre yaşama dönen hastalar neredeyse SUDEP (Near-SUDEP)’ olarak tanımlanmıştır.

SUDEP epilepsi pratiğinde ciddi bir sorundur. Her ne kadar 19. yüzyıldan bu yana tanınsa da; SUDEP’in tam anlamıyla ele alınması, risk faktörlerinin ortaya konması ile hekim, hasta ve aile üyeleri arasında farkındalıktaki artışı son iki dekattır belirgin hale gelmiştir.[5,6] Toplum geneline göre epilepsili kişilerde ani ölüm en azından 20 kez daha sık görülmektedir.[7] Ülkemizde bildirilen SUDEP olguları sınırlı sayıdadır. Biz muhtemel SUDEP olan iki olgumuzu bildirerek nörologların SUDEP konusundaki farkındalığını arttırmayı ve ülkemize ait SUDEP olgularının özelliklerinin ortaya konmasına katkıda bulunmayı hedefledik.

Olgu Sunumu Olgu 1– Otuz üç yaşındaki kadın hasta, tarafımıza ilk defa 29 yaşında, mevcut epilepsi hastalığının tarafımızca takip edilmesi isteği ile başvurdu. Öyküsünden 13–14 yaşlarında kollarında atma şeklinde myoklonilerinin ve jeneralize tonik-klonik (JTK) nöbetlerinin başladığı, dış merkezde valproik asit (VPA) tedavisi ile nöbet kontrolünün sağlandığı ancak iki kez yapılan ilaç kesimi sonrası nöbetlerinin nüks ettiği, müteakiben gebelik de düşündüğünden karbamazepin (KBZ) tedavisine geçildiği, KBZ tedavisi altında iken nöbet geçirmesi üzerine tedavisine topiramat (TPM) eklendiği öğrenildi. Tarafımızca ilk değerlendirmemizde, hasta KBZ 400 mg 2x1 tedavisi altındaydı ve myoklonileri devam ediyordu.

Soy ve özgeçmişinde özellik yoktu. Nörolojik muayenesi ve Beyin manyetik rezonans görüntülemesi (MRG) normal olan hastanın Uyku Deprivasyonlu (UD) elektroensefalografisinde (EEG) jeneralize diken-dalga paroksizmleri saptandı. Hastada püberte döneminde ortaya çıkan üst ekstremitelerde belirgin myoklonik atmalarının olması, JTK nöbetlerin eşlik etmesi, uyku deprivasyonu ile nöbetlerin presipite olması ve EEG’de jeneralize diken-dalga paroksizmleri saptanması

nedeniyle sendromik tanı olarak Juvenil Myoklonik Epilepsi (JME) düşünüldü. İki kez ilaç kesimi sonrası nüks olan hastanın gebelik de düşünmesi nedeniyle KBZ tedavisi azaltılarak lamotrijin (LTG) tedavisine geçişi yapıldı. Takiplerinde lamotrijin tedavisi altında sağlıklı bir gebelik yaşandı ve nöbet kontrolü sağlandı. Doğumdan sonra JTK nöbetinin nüksetmesi üzerine lamotrijin 150 mg/gün tedavisine valproat 300 mg/gün eklendi. Hasta bu tedavi altında 10 ay nöbetsiz kaldı. Onuncu ayın sonunda ilacını aksatma ve uykusuzluk nedeniyle JTK nöbet geçirdiği öğrenildi. Elektroensefalografisinde seyrek teta, keskin karakterli yavaş dalga paroksizmi saptandı ve ilaçlarına aynı dozda devamı önerildi. Hastanın bu son vizitinden bir yıl sonra telefon görüşmesinden gece nöbet geçirmiş olabileceği (akşam saat 23–06 arası), görenin olmadığı, eşinin sabah salondaki koltukta ölü bulduğu öğrenildi (Muhtemel SUDEP).

Olgu 2– Kırk iki yaşındaki kadın hasta tarafımıza ilk defa 34 yaşında, tedaviye dirençli epilepsisi nedeniyle, ileri tedavi seçenekleri açısından değerlendirilmek amacıyla başvurdu. Öyküsünden 12 yaşından beri kompleks parsiyel nöbet (KPN) ve sekonder JTK nöbetleri olduğu, daha önce VPA, klonazepam, okskarbazepin tedavileri kullandığı, bize başvurusundan yaklaşık 10 ay önce dış merkezde epilepsi cerrahisi (sağ anterior temporal lobektomi + amigdalohipokampektomi) uygulandığı öğrenildi. Bize başvurduğu sırada KBZ 1200 mg/gün, levetirasetam (LEV) 2000 mg/gün tedavisi altındaydı ve üç–dört günde bir, bazen ardı ardına gelen KPN ve ayda iki–üç kez sekonder JTK nöbetleri mevcuttu.

Nörolojik muayenesi normaldi. Beyin MRG’de sağ temporal ensefalomalazi, kronik enfarkt alanı mevcuttu. Rutin EEG’de sağ temporal bölgede epileptiform anomali; video-EEG monitorizasyonda sağ temporal iktal patern gözlendi. Hastaya dirençli temporal lob epilepsisi (TLE) tanısı konarak mevcut tedavisine TPM eklendi ve invaziv EEG planlandı, ancak dura yapışıklığı nedeniyle elektrodlar yerleştirilemedi, posterior temporal rezeksiyon uygulandı. Hasta ameliyat sonrası dönemde ve takip vizitlerinde, hemen her gün olan, bilincin etkilenmediği parsiyel ve haftada iki–üç kez KPN’ler tanımlıyordu. Hastanın nöbetlerinin devam etmesi üzerine bize başvurusundan bir yıl sonra vagal sinir uyarımı (Vagal sinir stimülasyonu = VNS) uygulandı (Pil: 0.75; Mık: 1.0; Süre: 5’/30”). Vagal sinir stimülasyonu sonrası dönemde de hemen her gün olan basit parsiyel, ayda üç–dört kez nokturnal JTK nöbetlerinin devam etmesi üzerine mevcut tedavisine barbeksaklon 25 mg 1x1 eklendi. Vagal sinir stimülasyonu uygulanmasından beş ay sonra yakınlarının ifadesinden,

125

Epilepsi 2016;22(3):123-128

hastanın yatağında ölü bulunduğu, nöbet geçirmiş olabileceği öğrenildi (Muhtemel SUDEP).

Tartışma Olgularımız, ani, beklenmeyen, tanık olmadan, travma ve suda boğulma ile ilişkili olmayan, nöbetlerle birlikte ya da nöbet olmaksızın, belgelenmiş status epileptikusa bağlı olmayan ölümler olduğundan ve otopsi yapılmadığından; 2012 yılında Nashef ve ark.nın SUDEP için önerdiği tanım ve sınıflandırmalara göre Muhtemel SUDEP grubuna girmektedirler. Her iki olgumuzda da bilinen daha önceden var olan bir durumun ölüme katkıda bulunmuş olabileceği bir durum olmadığından SUDEP-Artı (SUDEP Plus) olarak tanımlamak mümkün değildir.

SUDEP’in patofizyolojisi halen tam olarak bilinmemektedir. İktal veya peri-iktal dönemde ortaya çıkan solunum değişikliklerinin, kardiyak problemlerin, beyin sapı disfonksiyonunun, genetik faktörlerin ve antiepileptik ilaçların rol oynuyor olabileceği düşünülmektedir.[5] SUDEP’de karşılaşılan solunum durması, kalp ritm bozuklukları ve asistolinin genetik faktörlerle aktarıldığı ve özellikle uzun QT sendromu ile ilişkili olduğu ileri sürülmüştür.[8] Her iki olgumuzda da ölüm, uyku sırasında gerçekleşmiştir. SUDEP sıklıkla uykuda meydana gelmektedir ve uykuda kardiyak ve respiratüar değişikliklere sebep olan otonomik disregülasyonun patogenezde rol oynayabileceği belirtilmektedir. Nitekim uyku sırasındaki apnelerin bazı epileptik hastalarda otonomik instabiliteyi kolaylaştırabileceği ve SUDEP’ye sebep olabileceği varsayılmaktadır. Juvenil Myoklonik Epilepsili hastalarda uyku sırasındaki otonomik değişiklikleri sağlıklı kontroller ile karşılaştıran yakın zamandaki bir çalışmada, JME’li hastalarda apne aracılı kalp hızı değişkenliği (heart rate variability) parametreleri değişikliklerinin olmadığı gösterilmiştir.[9] Bu durum JME’li hastalardaki refleks baroreseptör aktivitasyonunda bir değişimi akla getirmektedir. Sunduğumuz JME’li olgumuzda da buna benzer bir mekanizma SUDEP’ye karşı hassasiyet ile ilişkili olabilir. İkinci SUDEP olgumuz, TLE olması, epilepsi cerrahisi (sağ anterior temporal lobektomi + amigdalohipokampektomi, ve müteakiben tarafımızca posterior temporal rezeksiyon) ve VNS uygulanmış olması açısından dikkat çekicidir. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada sağlıklı bireyler ile kıyaslandığında mezial TLE’si olan hastaların hiperventilasyona karşı artmış sempatik yanıtları olduğu gösterilmiştir.[10] Temporal

126

lob epilepsili hastalarda ortaya konan hiperventilasyona karşı bu otonomik duyarlılık, muhtemelen SUDEP ile korele olan aritmik olaylar ile ilişkili gözükmektedir. Sunduğumuz TLE’li SUDEP olgumuzda da, bu sempatik overaktivasyonun kısmen de olsa rol oynamış olabileceği hipotezi akla gelmektedir. Temporal lob epilepsisi cerrahisi uygulanmış hastalardaki mortaliteyi inceleyen 306 hastalık çalışmada 12 yıllık süre içerisinde 19 ölüm meydana gelmiş ve altı SUDEP olgusu gözlenmiştir.[11] Ölüm oranları meziyal temporal sklerozlu (MTS) hastalarda, MTS’li erkeklerde, nonspesifik lezyonu olan erkeklerde ve sağ taraflı rezeksiyon olan hastalarda daha yüksek saptanmıştır. Bizim olgumuza da sağ taraflı rezeksiyon uygulanmıştı. Temporal lob epilepsisi cerrahisi uygulanan hastalardaki erken ölüm riski zamanla azaldığı saptanmakla birlikte yine de standart toplumun değerlerinin üzerinde kalmıştır. Bu açıdan baktığımızda aslında beklenen şey, olgumuzda cerrahi ile ilişkili olarak ölüm riskinin azalmasıdır. Burada başarısız cerrahinin rolü akla gelmektedir. Zira SUDEP riskinde azalma, epilepsi cerrahisi sonrası nöbetsiz olan olgularda bildirilmiştir. İkinci olgumuzda cerrahiye rağmen yeterince nöbet kontrolü sağlanamamış ve VNS tedavisi uygulama gereksinimi doğmuştur. Yakın zamanda yapılan VNS ile tedavi edilmiş epilepsi hastalarındaki mortaliteyi ve SUDEP’i inceleyen bir çalışmada VNS’nin erken ölüm riskini azaltmadığı, ancak pilin yerleştirilmesinden iki yıl sonra ölüm oranları eğiliminde hafif bir düşme olduğu ortaya konmuştur. vagal sinir stimülasyonlu hastaların SUDEP için tedaviye dirençli hastalara benzer bir riske sahip oldukları belirtilmiştir.[12] Antiepileptik ilaçların SUDEP’ye etkisi de tartışmalıdır.[13] Karbamazepin ve lamotrijinin SUDEP’de rol oynayabileceği, özellikle karbamazepinin otonomik fonksiyonları değiştirdiği ileri sürülmektedir.[14] Bu ilaçların, ani ölümlere nasıl sebep olduğu ya da doğrudan ilişkilerine yönelik kanıtlar yeterli değildir. Bilgilerimiz bildirilmiş SUDEP olgularının kullandığı ilaçlardan ve buna bağlı hipotezlerden gelmektedir. Karbamazepinin, voltaj kapılı kardiyak sodyum kanallarını inhibe ederek atrioventriküler ileti bloku yapabileceği, lamotrijinin de kardiyak potasyum iyon akımını etkileyerek uzun QT sendromu ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir.[14–16] Genel olarak bakıldığında SUDEP için risk faktörleri, hasta ile, nöbetler ile ya da tedavi ile ilişkili olabilmektedir.

Hasta ile ilişkili risk faktörleri, genç yaş, cinsiyet, mental retardasyon, yüzüstü pozisyonda uyuma, yoğun alkol kullanımı,

Epilepside Ani Beklenmedik Ölüm (SUDEP)

akut stres ya da yoğun emosyonel durumdur.[17,18] Herhangi bir yaşta görülebilirse de en çok 25–40 yaşları arasında ve erkeklerde biraz daha sık görülmektedir. Bizim olgularımız da genç yaşta olmakla birlikte her iki olgumuz da kadındır.

Diğer yandan, nöbet kontrolü ile SUDEP arasında yakın bir ilişki vardır ve tedaviye dirençli nöbetleri olan olgularda SUDEP riskinin daha yüksek olduğu ortaya konmuştur.[17] İkinci olgumuzda tedaviye dirençli nöbetler mevcuttu ve epilepsi cerrahisi ve VNS uygulanmıştı. Ancak ilk SUDEP olgumuzda bunu söylemek mümkün değildir. SUDEP riski, özellikle yapısal lezyonu olan semptomlu epilepsisi olan hastalarda artmıştır. İkinci olgumuz bu açıdan da SUDEP riski taşımaktaydı. Epilepsi cerrahisi sonrası nöbetsiz olan olgularda SUDEP riskinin azaldığı bildirilmesine rağmen ikinci olgumuzda cerrahiye rağmen nöbetsizlik sağlanamamıştır.

Primer ya da sekonder olsun JTK nöbetlerin varlığı ve ayda üç ya da daha fazla sayıda geçirilen JTK nöbet ile epilepsinin 16 yaşından önce başlaması ve 15 yıldan fazla hastalık süresi de SUDEP riskini artıran risk faktörleri olarak dikkati çekmektedir.[17] Her iki olgumuz da bu açıdan bakıldığında bu risk faktörlerine sahiptiler. Ayrıca beş yıl süreli nöbetsizik döneminin olmaması ve nokturnal nöbetler de diğer risk faktörlerini oluşturmaktadır. İlk olgumuzun 10 aylık bir nöbetsiz döneminin olduğunu biliyoruz. Bu açıdan bu olgumuzda SUDEP’ye sebep olabilecek nedeni sorguladığımızda; epilepsi ile ilişkili faktörlerin dışındaki sebeplerin rol oynaması muhtemeldir. Ancak özellikle antiepileptik ilaçlardan KBZ ve LTG’nin SUDEP’ye etkilerinin olabileceğine dair varsayımlar mevcuttur. Bu olgumuz, bu iki antiepileptik ilacı kullanmaktaydı.

Tedavi ile ilişkili risk faktörlerine baktığımızda ise; tedaviye uyumun iyi olmaması, antiepileptik ilaç dozunun terapötik dozun altında olması, tedavide çoklu antiepileptik ilaç varlığı, yakın zamanda ilaç dozu azaltılması ya da kesilmesi veya antiepileptik ilaçların sık değiştirilmesi, nöbet eşiğini düşüren ilaçlar göze çarpmaktadır.[17–19] Her iki olgumuzun da ilaç dozlarının terapötik dozun altında olduğunu söylemek mümkün değildir. Muhtemelen ikinci olgumuzda daha belirgin olmak üzere çoklu antiepileptik ilaç kullanımı olgumuzda bu riski artırmış gözükmektedir.

Risk faktörlerine genel olarak baktığımızda ilk olgumuzun SUDEP için ileri sürülen risk faktörlerine ikinci olgumuz kadar sahip olmadığı göze çarpmaktadır.

Bu risk faktörlerinin ışığında epilepsi hastaları için bazı temel önlemler alınabilir. Epilleptik hastayla ilgilenen hekimin özellikle nokturnal nöbet açısından da sorgulayarak nöbet anamnezini iyi alması ve nöbet kontrolünü sağlaması, çoklu antiepileptik ilaç kullanımı ile ani ve sık antiepileptik ilaç değişimlerinden kaçınması gerekmektedir. Ayrıca cerrahiye aday hastaların erken değerlendirilmesi de diğer önemli bir husustur.[5] SUDEP’nin önlenmesi için hastaların da dikkat etmesi gereken bazı konular vardır. Antiepileptik ilaçlarını düzenli kullanmaları, aniden kesmemeleri, alkol, ilaç, yoğun ışık, uykusuzluk gibi nöbetleri tetikleyen etkenlerden uzak kalmaları, uyuma pozisyonu gibi konularda bilgili olmaları önerilmektedir. Ancak her hastanın SUDEP açısından bilgilendirilip bilgilendirilmemesi konusu tartışmalıdır. Bu konuda farklı yaklaşımlar mevcuttur. Hastaların bilgilendirilmesinin gerekliliğinin savunulmasının temelinde, her hastanın hastalığını her yönüyle bilmesinin hakkı olduğu yatmaktadır. Diğer yandan hastaların bu konuda bilgi sahibi olması hastaların ilaçlarını aksatmadan düzenli kullanmasını sağlayabilir.

Ancak diğer yandan, hastaların SUDEP açısından bilgilendirilmesi, hastalarda yaşam kalitesini etkileyecek derecede anksiyeteye de sebep olabilir. Epilepsi hastalarının SUDEP hakkındaki bilgilerini değerlendiren 105 hasta ile yapılan bir çalışmada, hastalarda SUDEP farkındalığı çok düşük tespit edilmiştir (%14.3).[20] Ancak çok büyük bir çoğunluk (%89.5) SUDEP hakkında bilgi almak istediğini hatta hastaların %59’u detaylı bilgi edinmek istediğini belirtmiştir. Bu çalışmada ayrıca bu bilginin %85.6 oranında tedavi eden nörolog tarafından verilmesinin en uygun yol olduğu bulunmuştur. Epilepsili çocuğu olan ebeveynlerin SUDEP konusundaki yaklaşımlarını araştıran başka bir çalışmada ise, ebeveynler çocukları epilepsi tanısı aldığında nörologla yüz yüze SUDEP konusunda bilgilendirilmeyi tercih ettiklerini ve çocuklarının SUDEP konusunda bilgilendirilmesinin ebeveynlerin kararı olması gerektiğini belirtmişlerdir.[21] Tüm bu bilgiler ışığında değerlendirildiğinde, SUDEP konusunda hekimlerin, hemşirelerin ve diğer sağlık personelinin farkındalığı artırılmalıdır. Bilgilendirme konusunda her hastanın kendi özelinde yarar/zarar oranı gözden geçirilerek karar verilmelidir, ancak yüksek riskli gruplar veya ilaç uyumu iyi olmayan hastalar mutlaka bilgilendirilmelidir.

Doğal olarak olgularımızdaki SUDEP’nin sebep-sonuç ilişkisini doğrudan kurmak kolay olmayacaktır. Sadece bizim

127

Epilepsi 2016;22(3):123-128

olgularımızda değil, tüm bildirilen muhtemel SUDEP olgularında bunu söylemek mümkün değildir. Ülkemizde bildirilen SUDEP olguları da sınırlı sayıda olup yakın zamanda ülkemize ait sekiz hastalık ilk SUDEP olgu çalışması ve Dravet sendromlu bir hastada Kesin SUDEP bildirilmiştir.[22,23] Ülkemizde zaman içerisinde SUDEP bildirimleri arttıkça ve bildirilen olguların özellikleri incelendikçe bu konuda daha geniş bilgilere ulaşacağımız aşikardır. Ülkemizde SUDEP ile ilgili bilgi ve tecrübelerin daha çok paylaşılması, hem hastalarımızın hem de nörologların farkındalığının artırılmasına yarar sağlayacaktır. Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Hakem değerlendirmesi: Dış bağımsız.

9. Nayak C, Sinha S, Nagappa M, Thennarasu K, Taly AB. Lack of heart rate variability during apnea in patients with juvenile myoclonic epilepsy (JME).Sleep Breath 2015;19(4):1175–83.

10. Assenza G, Mecarelli O, Tombini M, Pulitano P, Pellegrino G, Benvenga A, et al. Hyperventilation induces sympathetic overactivation in mesial temporal epilepsy. Epilepsy Res 2015;110:221–7.

11. Seymour N, Granbichler CA, Polkey CE, Nashef L. Mortality after temporal lobe epilepsy surgery. Epilepsia 2012;53(2):267–71.

12. Granbichler CA, Nashef L, Selway R, Polkey CE. Mortality and SUDEP in epilepsy patients treated with vagus nerve stimulation. Epilepsia 2015;56(2):291–6.

13. Walczak T. Do antiepileptic drugs play a role in sudden unexpected death in epilepsy? Drug Saf 2003;26(10):673–83.

14. Timmings PL. Sudden unexpected death in epilepsy: is carbamazepine implicated? Seizure 1998;7(4):289–91.

15. Aurlien D, Larsen JP, Gjerstad L, Taubøll E. Increased risk of sud-

Kaynaklar 1. Nashef L. Sudden unexpected death in epilepsy: terminology and definitions. Epilepsia 1997;38:6–8.

2. Annegers JF. United States perspective on definitions and classifications. Epilepsia 1997;38(11 Suppl):9–12.

3. Nashef L, So EL, Ryvlin P, Tomson T. Unifying the definitions of sudden unexpected death in epilepsy. Epilepsia 2012;53(2):227–33.

4. Leestma JE, Annegers JF, Brodie MJ, Brown S, Schraeder P, Sis-

den unexpected death in epilepsy in females using lamotrigine: a nested, case-control study. Epilepsia 2012;53(2):258–66.

16. Danielsson BR, Lansdell K, Patmore L,Tomson T. Effects of the antiepileptic drugs lamotrigine, topiramate and gabapentin on hERG potassium currents. Epilepsy Res 2005;63(1):17–25.

17. Hesdorffer DC, Tomson T, Benn E, Sander JW, Nilsson L, Langan Y, et al. Combined analysis of risk factors for SUDEP. Epilepsia 2011;52(6):1150–9.

18. Çokar Ö. Epilepsili hastalarda ani, beklenmedik ölüm. 3. Epilepsi Sempozyumu. Tuzla, İstanbul, 4-6 Haziran 2015.

covick D, et al. Sudden unexplained death in epilepsy: obser-

19. Surges R, Thijs RD, Tan HL, Sander JW. Sudden unexpected de-

vations from a large clinical development program. Epilepsia

ath in epilepsy: risk factors and potential pathomechanisms.

1997;38(1):47–55.

5. Gürses C. SUDEP-Sudden Unexpected Death in Epilepsy. Turkiye Klinikleri J Neurol-Special Topics 2012;5(1):52–5.

6. Tomson T, Sveinsson O. Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP): An Overview. Epilepsi 2013;19(3):91–6.

7. Ficker DM, So EL, Shen WK, Annegers JF, O’Brien PC, Cascino GD, et al. Population-based study of the incidence of sudden unexplained death in epilepsy. Neurology 1998;51(5):1270–4.

8. Glasscock E, Yoo JW, Chen TT, Klassen TL, Noebels JL. Kv1.1

Nat Rev Neurol 2009;5(9):492–504.

20. Xu Z, Ayyappan S, Seneviratne U. Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP): what do patients think? Epilepsy Behav 2015;42:29–34.

21. Ramachandrannair R, Jack SM, Meaney BF, Ronen GM. SUDEP: what do parents want to know? Epilepsy Behav 2013;29(3):560– 4.

22. Güngör M, Arslan EA, Tezer-Filik Fİ, Saygı S. SUDEP: The First Case Series in Turkey. Arch Neuropsychiatr 2016;53:67–71.

potassium channel deficiency reveals brain-driven cardiac

23. Dede HÖ, Gelişin Ö, Baykan B, Çağlayan H, Topaloğlu P, Gürses C,

dysfunction as a candidate mechanism for sudden unexplai-

et al. Definite Sudep in Dravet Syndrome: An Adult Case Report.

ned death in epilepsy. J Neurosci 2010;30(15):5167–75.

Journal of Neurological Sciences [Turkish] 2015;32:(3)45;610–6.

128

Epilepsi 2016;22(3):129-131

DOI: 10.14744/epilepsi.2016.81300

CASE REPORT / OLGU SUNUMU

Limb Shaking Secondary to Carotid Artery Dissection: Case Report Karotis Arter Diseksiyonuna Sekonder 'Limb Shaking': Olgu Sunumu

Dr. Özdem ERTÜRK

Özdem ERTÜRK, Ayşegül GÜNDÜZ, Seher Naz YENİ, Naci KARAAĞAÇ

Department of Neurology, İstanbul University Cerrahpaşa Faculty of Medicine, İstanbul

Summary Limb shaking is involuntary, rhythmical or dysrhythmical, transient, and usually coarse trembling or shaking of upper or lower extremities.

Described in this report is a 47-year-old male patient who presented with sudden onset left-sided paresthesias and weakness. He had a similar episode with shaking movements of left arm followed by transient weakness and paresthesias 1 month before presentation. He had multiple acute and subacute infarctions on cranial magnetic resonance imaging (MRI). Cerebral digital subtraction angiography (DSA) revealed calibration changes and irregularity of the right internal carotid artery compatible with dissection and oral anticoagulant therapy was administered. The patient was followed for 6 months under effective oral anticoagulant therapy without appearance of any new symptoms.

Limb shaking is a symptom of carotid artery disease (CAD) that can lead to severe cerebral infarction. It is important to recognize this unusual symptom in order to begin appropriate treatment of the ischemic event.

Keywords: Dissection; limb shaking; stroke; transient ischemic attack.

Özet ‘Limb Shaking’ üst veya alt ekstremitelerin, istemsiz, ritmik veya disritmik, geçici ve genelde kaba olan titreme hareketidir. Burada ani başlangıçlı sol taraflı uyuşma ve güçsüzlük yakınması ile başvuran; öyküsünde bir ay öncesinde de sol kolunda titreme hareketi sonrasında gelişen benzer bir geçici atağı olan 47 yaşında bir erkek hasta sunulacaktır. Kraniyal manyetik rezonans görüntülemesinde multipl akut ve subakut enfarktları saptanan hastanın serebral anjiyografisinde karotis arter diseksiyonu saptanmış olup oral antikoagülan tedavi ile takibe alınmış ve altı aylık izlemde yeni yakınma gözlenmemiştir. ‘Limb shaking’ karotis arter hastalığının bir belirtisi olup ciddi enfarktlar ile sonuçlanabilmektedir. Nadir karşılaşılan bu semptomun tanınması, vasküler olaya uygun tedavi başlanması açısından önem taşımaktadır.

Anahtar sözcükler: Diseksiyon; limb shaking; inme; geçici iskemik atak.

Introduction Limb shaking is involuntary, rhythmical or dysrhythmical, transient, and usually coarse trembling or shaking of upper or lower extremities.[1,2] Limb shaking is reported to originate from severe stenosis or occlusive disease of carotid artery.[2–5] It may be triggered by factors affecting hemodynamic stability, like rising, exercise, or hyperextension of the neck.[5,6] This unusual symptom must be regarded as a warning sign, since underlying factors may cause significant morbidity and mortality.

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

This report describes a 47-year-old patient admitted with limb shaking and diagnosed as carotid artery dissection.

Case Report A 47-year-old male patient with no significant past medical history presented with sudden onset left-sided paresthesias and weakness. He had a similar episode with shaking movements of the left arm followed by weakness and paresthesias 1 month before presentation. Shaking movements lasted not longer than 5 minutes, occurring intermittently for a day, Submitted (Geliş) : 22.01.2016 Accepted (Kabul) : 04.04.2016 Correspondence (İletişim) : Dr. Özdem ERTÜRK e-mail (e-posta) : ozdemerturk@yahoo.com

129

Epilepsi 2016;22(3):129-131

and paresthesias and weakness continued for approximately a week before healing completely. He did not complain of headache. He had no history of trauma. At time of admission to the clinic, he had left-sided weakness and paresthesias.

Neurological examination revealed left central facial paresis, left-sided hemiparesis and hemihypoesthesias. There were no pathological findings in Doppler ultrasonography (US) of extracranial carotid and vertebral arteries. Cranial magnetic resonance imaging (MRI) showed acute and subacute infarctions in the right middle frontal gyrus and precentral gyrus (Figure 1). There was focal slowing without epileptiform discharges on electroencephalographic (EEG) examination of the relevant regions. His laboratory examinations were notable for hyperlipidemia and hyperhomocysteinemia. Cerebral digital subtraction angiography (DSA) indicated calibration changes and irregularity of right internal carotid artery (ICA) compatible with dissection (Figure 2). Subsequently, oral anticoagulant therapy was administered.

He was diagnosed as limb shaking ascribed to infarction, since timing was in close association with stroke and infarction located anatomically in relation to motor movements of extremities.

After 6 weeks, follow-up DSA demonstrated no changes in vessel wall irregularity. The patient was followed for 6 months under effective oral anticoagulant therapy without appearance of any new symptoms.

Discussion The present case describes limb shaking transient ischemic attack (TIA), secondary to carotid artery dissection. Limb shaking is an uncommonly encountered symptom and the underlying disease is usually underdiagnosed or diagnosis is delayed. It is generally accepted as TIA. However it may be misdiagnosed as focal motor seizure.[7] In addition, presenta-

Fig. 1. Multiple subacute and acute infarctions in right middle frontal and precentral gyri on MRI.

Fig. 2. Cerebral DSA, change of calibration and irregularity on right internal carotid artery compatible with dissection.

130

Delusions During Epilepsy Treatment After Lamotrigine Add-On

tion as a hyperkinetic movement disorder, such as hemiballismus-hemichorea, asterixis or ortosthatic tremor, may lead to diagnostic confusion.[8–10] However, short duration, subsequent paresis or numbness, and precipitation by factors affecting hemodynamic stability suggest a vascular lesion.[2,5,6]

References

It is usually reported in cases of severe stenosis or occlusive disease of carotid artery,[2–4,9] but there are also reports with lesions of middle cerebral artery (MCA) and anterior cerebral artery (ACA).[11–13] Critical stenosis was not observed in this case; however, patient had dissection of ICA. Therefore, it was speculated that embolism from dissection site might have obstructed terminal arteries, since there were multiple cerebral infarction sites. No case describing limb shaking related to dissection was found in a PubMed search of literature written in English.

3. Kowacs PA, Troiano AR, Mendonça CT, Teive HA, Werneck LC. Carotid transient ischemic attacks presenting as limbshaking syndrome: report of two cases. Arq Neuropsiquiatr 2004;62(2A):339–41.

Homocystinemia and hiperlipidemia are defined as vascular risk factors in the present case. Although there is selection bias in studies, it has been suggested that hyperhomocystinemia may be associated with dissection.[14] Hyperlipidemia and other vascular risk factors are not related to dissection.

Hyperkinetic movement disorder is usually expected with lesions in the basal ganglia and thalamus. The pathogenic mechanism causing limb shaking is not clear. Baumgartner suggested that vasomotor reactivity was exhausted in cerebral hemispheres opposite the involuntary movements, showing that transient hemodynamic insufficiency may be the cause of limb shaking TIA.[15] It may be a release phenomenon similar to clonic jerks in syncope.[12] It has been proposed that inability to maintain postural tone due to hypoperfusion might lead to shaking of the limb.[16] A recent article that reported a cortical myoclonus as limb shaking TIA proposed that ischemia-induced neuronal hyperexcitability of cerebral cortex might be the cause of the limb shaking.[17] In conclusion, limb shaking is a symptom of carotid artery disease (CAD) that can lead to severe cerebral infarction. It can also be observed with dissection of carotid artery. It is important to recognize this unusual symptom in order to begin appropriate treatment of the ischemic event.

Conflict of Interest: None declared.

Peer-review: Externally peer-reviewed.

1. Baquis GD, Pessin MS, Scott RM. Limb shaking-a carotid TIA. Stroke 1985;16(3):444–8.

2. Firlik AD, Firlik KS, Yonas H. Physiological diagnosis and surgical treatment of recurrent limb shaking: case report. Neurosurgery 1996;39(3):607–11.

4. Ma QF, Huang Q, Zhang Q, Fan CQ, Guo XH, Wu J. Association between clinical features and prognosis of patients with limb-shaking transient ischemic attack. Chin Med J (Engl) 2013;126(22):4354–7.

5. Persoon S, Kappelle LJ, Klijn CJ. Limb-shaking transient ischaemic attacks in patients with internal carotid artery occlusion: a case-control study. Brain 2010;133(Pt 3):915–22.

6. Ali S, Khan MA, Khealani B. Limb-shaking Transient Ischemic Attacks: case report and review of literature. BMC Neurol 2006;6:5.

7. Schulz UG, Rothwell PM. Transient ischaemic attacks mimicking focal motor seizures. Postgrad Med J 2002;78(918):246–7.

8. Alonso JV, del Pozo FJ, Simón JC, Valenzuela S, Perez Gomez F, Lopera E. Limb-Shaking TIA Presenting as Hemichorea-Hemiballismus: TIA Chameleons Diagnostic Challenge in the Emergency Department. J Stroke Cerebrovasc Dis 2015;24(11):327–31.

9. Khan S, Chang E, Saniuk G, Shang T. Bilateral asymmetrical asterixis as limb-shaking transient ischemic attack in bilateral carotid stenosis. J Stroke Cerebrovasc Dis 2015;24(1):29–30.

10. Shimizu T, Hiroki M, Yamaoka Y, Kato S, Suda M, Ide K, et al. Alternating paroxysmal hemiballism-hemichorea in bilateral internal carotid artery stenosis. Intern Med 2001;40(8):808–12.

11. Gerstner E, Liberato B, Wright CB. Bi-hemispheric anterior cerebral artery with drop attacks and limb shaking TIAs. Neurology 2005;65(1):174.

12. Han SW, Kim SH, Kim JK, Park CH, Yun MJ, Heo JH. Hemodynamic changes in limb shaking TIA associated with anterior cerebral artery stenosis. Neurology 2004 Oct 26;63(8):1519–21.

13. Khan A, Beletsky V, Kelley R, Ehsan T. Orthostatic-mediated hypoperfusion in limb-shaking transient ischemic attack. J Neuroimaging 1999;9(1):43–4.

14. Rosner AL. Spontaneous cervical artery dissections and implications for homocysteine. J Manipulative Physiol Ther 2004;27(2):124–32.

15. Baumgartner RW, Baumgartner I. Vasomotor reactivity is exhausted in transient ischaemic attacks with limb shaking. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65(4):561–4.

16. Yoon Y, Kim JS. Limb-shaking TIA: an asterixis. Neurology 2013;81(10):931–2.

17. Muraga K, Suda S, Nagayama H, Okubo S, Abe A, Aoki J, et al.

Limb-shaking TIA: Cortical myoclonus associated with ICA stenosis. Neurology 2016;86(3):307–9.

131

Epilepsi 2016;22(3)

Epilepsi Dergisi 22. Cilt Yazar Dizini Acaroğlu G bkz. 2016;22(1):17-25 Adadıoğlu Ö bkz. 2016;22(1):1-4 Akgün H bkz. 2016;22(2):61-6 Akkaş Yazıcı S bkz. 2016;22(1):26-31 Alkan MO bkz. 2016;22(3):120-122 Apaydın Doğan E bkz. 2016;22(1):32-36 Arıca Polat BS bkz. 2016;22(2):46-50 Arslan Ö bkz. 2016;22(2):61-6 Artış S bkz. 2016;22(3):93-101 Aslan K bkz. 2016;22(2):51-4 Aslan K bkz. 2016;22(2):67-71 Aslan Öztürk D bkz. 2016;22(1):5-11

Dolu N bkz. 2016;22(3):93-101

Emre U bkz. 2016;22(3):120-122

Neşelioğlu S bkz. 2016;22(3):86-92

Erdal A bkz. 2016;22(1):12-16

Odabaşı Z bkz. 2016;22(2):61-6

Erdal A bkz. 2016;22(2):55-60

Oğuz S bkz. 2016;22(1):1-4

Erdoğan Ş bkz. 2016;22(2):46-50 Erel Ö bkz. 2016;22(3):86-92

Öge AE bkz. 2016;22(2):41-5

Ertürk Ö bkz. 2016;22(3):129-131

Özdemir MH bkz. 2016;22(3):120-122

Evlice A bkz. 2016;22(2):51-4

Özen ME bkz. 2016;22(2):72-4

Genç BO bkz. 2016;22(1):32-36

Petek Balcı B bkz. 2016;22(1):37-40

Genç F bkz. 2016;22(2):55-60 Genç G bkz. 2016;22(2):61-6

Selimoğlu MN bkz. 2016;22(1):32-36

Aykaç Ö bkz. 2016;22(2):46-50

Genç G bkz. 2016;22(3):123-128

Sorgun MH bkz. 2016;22(2):46-50

Gökçil Z bkz. 2016;22(2):61-6

Söker EB bkz. 2016;22(3):102-107

Bağır E bkz. 2016;22(2):67-71

Gökçil Z bkz. 2016;22(3):123-128

Söylemez C bkz. 2016;22(3):120-122

Gönlüşen G bkz. 2016;22(2):67-71

Süer C bkz. 2016;22(3):93-101

Aydın Özemir Z bkz. 2016;22(2):41-5

Baştan B bkz. 2016;22(1):37-40 Baykan B bkz. 2016;22(2):41-5 Bek S bkz. 2016;22(2):61-6 Bek S bkz. 2016;22(3):123-128 Bektaş H bkz. 2016;22(3):86-92 Benbir Şenel G bkz. 2016;22(3):108-113 Biçer Gömceli Y bkz. 2016;22(1):12-16 Biçer Gömceli Y bkz. 2016;22(2):55-60 Bitiktaş S bkz. 2016;22(3):93-101 Bora İ bkz. 2016;22(1):12-16 Bozdemir H bkz. 2016;22(2):51-4

Gümüşyayla Ş bkz. 2016;22(3):86-92 Gündüz A bkz. 2016;22(1):26-31 Gündüz A bkz. 2016;22(3):129-131

Tuncay E bkz. 2016;22(2):46-50

Güneş N bkz. 2016;22(3):102-107

Uygur Küçükseymen E bkz. 2016;22(2):55-60

Herzog AG bkz. 2016;22(3):75-85

Ünal Y bkz. 2016;22(1):5-11

İlik F bkz. 2016;22(1):32-36 Kafadar M bkz. 2016;22(2):67-71

Ünal Y bkz. 2016;22(3):114-119

Vural G bkz. 2016;22(3):86-92

Kalenderoğlu A bkz. 2016;22(2):72-4

Yağız O bkz. 2016;22(3):120-122

Buluş E bkz. 2016;22(3):108-113

Karaağaç N bkz. 2016;22(3):129-131

Yeni SN bkz. 2016;22(3):108-113

Keloğlan S bkz. 2016;22(3):93-101

Yeni SN bkz. 2016;22(1):12-16

Çelik M bkz. 2016;22(2):72-4

Keskin Güler S bkz. 2016;22(3):102-107

Yeni SN bkz. 2016;22(1):26-31

Koç G bkz. 2016;22(3):123-128

Yeni SN bkz. 2016;22(3):129-131

Kutlu G bkz. 2016;22(1):12-16

Yılmaz E bkz. 2016;22(1):17-25

Çokar Ö bkz. 2016;22(1):37-40

Kutlu G bkz. 2016;22(1):5-11

Yılmaz M bkz. 2016;22(1):5-11

Kutlu G bkz. 2016;22(2):55-60

Yiğit A bkz. 2016;22(2):46-50

Delen F bkz. 2016;22(2):46-50

Kutlu G bkz. 2016;22(3):114-119

Yoldaş T bkz. 2016;22(3):102-107

Bozdemir H bkz. 2016;22(2):67-71

Çelik ZE bkz. 2016;22(1):32-36 Çokal BG bkz. 2016;22(3):102-107

Delil Ş bkz. 2016;22(1):26-31 Demir AB bkz. 2016;22(1):12-16 Demir T bkz. 2016;22(2):51-4 Deniz O bkz. 2016;22(3):86-92

132

Matur Z bkz. 2016;22(2):41-5 Midi İ bkz. 2016;22(1):12-16 Mutlu A bkz. 2016;22(1):37-40

Epilepsi Dergisi 2016 Yılı 22. Cilt Yazar ve Konu Dizini

Epilepsi Dergisi 22. Cilt Konu Dizini Aksiyon bkz. 2016;22(2):67-71 Akut psikoz bkz. 2016;22(2):72-4 Anket bkz. 2016;22(3):108-113 Antiepileptik ilaç bkz. 2016;22(1):17-25

bkz. 2016;22(2):61-6

tedavisi bkz. 2016;22(3):114-119

Epilepsy bkz. 2016;22(2):51-4

Hemşirelik bkz. 2016;22(1):1-4 Hezeyan bkz. 2016;22(2):72-4

tedavi bkz. 2016;22(3):120-122

Hipokampal plastisite bkz. 2016;22(3):93-101

Aybaşı bkz. 2016;22(3):75-85

Hormonlar bkz. 2016;22(3):75-85

Bipolar bozukluk bkz. 2016;22(2):72-4

İki taraflı humerus kırığı bkz. 2016;22(3):120-122 İnme bkz. 2016;22(3):129-131

C-peptit bkz. 2016;22(3):102-107 Creutzfeldt–Jakob Hastalığı bkz. 2016;22(2):46-50

Demografi bkz. 2016;22(1):5-11

bkz. 2016;22(3):114-119

İnsülin direnci bkz. 2016;22(3):102-107

Juvenil miyoklonik epilepsi bkz. 2016;22(2):41-5 Karbamazepin bkz. 2016;22(2):51-4 bkz. 2016;22(3):102-107

Dev SEP bkz. 2016;22(2):41-5

Dinamik tiyol-disülfid homeostazisi bkz. 2016;22(3):86-92

Konversiyon bozukluğu bkz. 2016;22(2):55-60

Dirençli epilepsi bkz. 2016;22(3):114-119

Kpilepsi bkz. 2016;22(2):55-60

Diseksiyon bkz. 2016;22(3):129-131 Duysal uyandırılmış potansiyeller bkz. 2016;22(2):41-5

Lafora Hastalığı bkz. 2016;22(1):32-36 Lamotrijin bkz. 2016;22(2):72-4

EEG bkz. 2016;22(2):55-60 Eklem instabilitesi bkz. 2016;22(1):26-31

Miyoklonus bkz. 2016;22(2):67-71

Epilepsi bkz. 2016;22(1):1-4

Multipl skleroz bkz. 2016;22(1):37-40

bkz. 2016;22(1):12-16

bkz. 2016;22(1):17-25

bkz. 2016;22(1):26-31

Nefropati bkz. 2016;22(2):67-71 Non epileptik psikojen nöbet bkz. 2016;22(2):55-60

bkz. 2016;22(1):37-40

Nöbet bkz. 2016;22(1):12-16

bkz. 2016;22(1):5-11

bkz. 2016;22(1):26-31

bkz. 2016;22(2):61-6

bkz. 2016;22(1):37-40

bkz. 2016;22(2):72-4

bkz. 2016;22(3):108-113

bkz. 2016;22(3):123-128

bkz. 2016;22(3):75-85

bkz. 2016;22(3):75-85

Nörokognitif test bkz. 2016;22(2):51-4

bkz. 2016;22(3):86-92

Nörokutanöz hastalıklar bkz. 2016;22(1):12-16

bkz. 2016;22(3):93-101

ile ilişkili komplikasyonlar bkz. 2016;22(1):26-31

tedavisi bkz. 2016;22(1):5-11

Oksidatif stress bkz. 2016;22(3):86-92 Omuz dislokasyonları bkz. 2016;22(1):26-31

133

Epilepsi 2016;22(3)

Epilepsi Dergisi 22. Cilt Konu Dizini Osteoporoz bkz. 2016;22(3):120-122

Ölüm bkz. 2016;22(3):123-128

Uyaran bkz. 2016;22(3):108-113 Uzun süreli güçlenme (USG) bkz. 2016;22(3):93-101

Öz yeterlilik bkz. 2016;22(1):1-4 Öz yönetim bkz. 2016;22(1):1-4

Üreme bkz. 2016;22(3):75-85

Perampanel bkz. 2016;22(1):32-36

Valproik asit bkz. 2016;22(2):51-4

Periyodik keskin dalga kompleksleri bkz. 2016;22(2):46-50

Valproik asit bkz. 2016;22(3):102-107

Progesteron bkz. 2016;22(3):75-85 Progresif miyoklonik epilepsi bkz. 2016;22(1):32-36

Yaşam kalitesi bkz. 2016;22(1):17-25

Refleks bkz. 2016;22(3):108-113

Zenginleştirilmiş çevre bkz. 2016;22(3):93-101

SUDEP bkz. 2016;22(3):123-128

14.3.3 proteini bkz. 2016;22(2):46-50

Tedavi bkz. 2016;22(2):61-6 Tedaviye uyum bkz. 2016;22(1):17-25 Tiyol metabolizması bkz. 2016;22(3):86-92

134