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Material Produzido em maio/2011

Jornal Brasileiro de Pneumologia

Disponível nas doses de 150 mg e 300 mg

J Bras Pneumol. v.37, número 3, p. 283-418 Maio/Junho 2011

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Repercussão de uma intervenção educativa com agentes comunitários de saúde nas condições ambientais de domicílios de crianças asmáticas

Imagem em Circulação Pulmonar

Prevalência e gravidade de asma brônquica em adultos obesos com indicação de cirurgia bariátrica

DOENÇA INTERSTICIAL Evolução da função pulmonar após tratamento com goserelina em pacientes com linfangioleiomiomatose

Exacerbação aguda da DPOC: mortalidade e estado funcional dois anos após a alta da UTI

FIBROSE CÍSTICA Nebulizadores: fonte de contaminação bacteriana em pacientes com fibrose cística?

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

1

Composição celular do escarro induzido em adultos saudáveis

ONCOLOGIA Tratamento adjuvante em câncer de pulmão de células não pequenas Maio/Junho 2011 volume 37 número 3

TABAGISMO Tabagismo em universitários de ciências da saúde: prevalência e conhecimento

TERAPIA INTENSIVA Mortality and associated factors in a thoracic surgery ICU

TUBERCULOSE

Editorial Anton Vonk Noordegraaf

Chest X-ray and bacteriology in the initial phase of treatment of 800 male patients with pulmonary tuberculosis Is tuberculosis difficult to diagnose in childhood and adolescence? Pesquisa de IgA contra o antígeno recombinante HspX de Mycobacterium tuberculosis no diagnóstico de tuberculose pleural Diagnóstico e tratamento da tuberculose latente em pacientes com doenças inflamatórias crônicas e uso de imunobiológicos inibidores do TNF-α

p.283-418

ONBRIZETM maleato de indacaterol. Forma farmacêutica e apresentações: Cápsulas com pó para inalação contendo 150 ou 300 microgramas de indacaterol. Caixas com 10 ou 30 cápsulas acompanhadas de um inalador. Indicações: ONBRIZETM é um beta2-agonista de ação prolongada, indicado para o tratamento broncodilatador de manutenção em longo prazo, em dose única diária, da obstrução ao fluxo aéreo em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave, definida como um VEF1 pós-broncodilatador < 80% e ≥ 30% do valor normal previsto e um VEF1/CVF pós-broncodilatador inferior a 70%. Posologia: Adultos – A dose recomendada de ONBRIZETM é uma inalação uma vez ao dia do conteúdo de uma cápsula de ONBRIZETM 150 mcg usando o seu inalador. A dose deve ser aumentada apenas sob orientação médica. A inalação do conteúdo, uma vez ao dia, de uma cápsula de ONBRIZE™ 300 mcg usando o inalador trouxe benefícios clínicos adicionais para alguns pacientes, por exemplo, com relação à respiração, particularmente para pacientes com DPOC grave. A dose máxima é 300 mcg uma vez ao dia. Crianças (menores de 18 anos) – Não deve ser utilizado em pacientes abaixo de 18 anos de idade. População especial – Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos, com disfunção hepática leve e moderada ou disfunção renal. Não há dado disponível para pacientes com disfunção hepática grave. Método de administração: As cápsulas de ONBRIZETM devem ser administradas apenas por via inalatória oral e apenas usando o inalador. As cápsulas de ONBRIZE™ não devem ser engolidas. ONBRIZETM deve ser administrado no mesmo horário todos os dias. Se uma dose for esquecida, a próxima dose deve ser tomada no dia seguinte no horário usual. As cápsulas devem ser armazenadas no blíster, e apenas removidas imediatamente antes do uso. Contraindicações: Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZETM é contraindicado para pacientes asmáticos. Precauções e Advertências: Asma – ONBRIZETM não deve ser usado em casos de asma devido à ausência de dados com resultados de longa duração para esta indicação (veja “Contraindicações”). Broncoespasmo paradoxal – Assim como com outras terapias inalatórias, a administração pode resultar em broncoespasmo paradoxal que pode ocasionar risco à vida. Se ocorrer broncoespasmo paradoxal, ONBRIZETM deve ser descontinuado imediatamente e um tratamento alternativo deve ser instituído. Deterioração da doença – No caso de deterioração da DPOC durante o tratamento, deve-se reconsiderar uma reavaliação do paciente e o regime de tratamento da DPOC deve ser combinado. Efeitos sistêmicos – Assim como outros agonitas beta2-adrenérgicos, indacaterol deve ser utilizado com precaução em pacientes com distúrbios cardiovasculares (doença coronariana arterial, infarto do miocárdio agudo, arritmia cardíaca, hipertensão), em pacientes com distúrbios convulsivos ou tireotoxicose e em pacientes que têm resposta exacerbada aos agonistas beta2-adrenérgicos. Efeitos cardiovasculares – Como outros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significante em alguns pacientes medido pelo aumento da pulsação, da pressão sanguínea e/ou sintomas, alterações no ECG. Hipocalemia – Os agonitas beta2-adrenérgicos podem produzir hipocalemia significante em alguns pacientes, o que pode produzir efeitos adversos cardiovasculares. Em pacientes com DPOC grave, a hipocalemia pode ser potencializada por hipóxia ou tratamento concomitante que podem aumentar a susceptibilidade de arritmias cardíacas. Hiperglicemia – Alterações clinicamente notáveis na glicose sanguínea foram geralmente de 1 a 2% mais frequentes no grupo de ONBRIZETM nas doses recomendadas do que no placebo. Não deverá ser utilizado concomitantemente com outros beta2-agonista de longa duração ou medicamentos contendo agonistas beta2-agonista de ação prolongada. Gravidez – só deve ser utilizado durante a gravidez se os benefícios esperados justificarem o risco potencial ao feto. Embora o indacaterol não tenha afetado a capacidade reprodutiva geral em um estudo de fertilidade com ratos, verificou-se uma diminuição do número de gravidezes na geração F1 em estudo de pré e pós-desenvolvimento em ratos, com uma exposição 14 vezes superior à de humanos tratados com ONBRIZETM. Lactação – o uso de ONBRIZETM deve ser considerado apenas se o benefício esperado para a mulher for maior que qualquer possível risco ao bebê. Fertilidade – Estudos de reprodução ou outros dados em animais não revelaram problema ou potencial problema em relação a fertilidade tanto em homens como em mulheres. Interações medicamentosas: Deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Administração concomitante com outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos indesejáveis. Tratamento concomitante com derivados da metilxantina, esteroides, ou diuréticos depletores de potássio, pode potencializar os possíveis efeitos hipocalemicos dos agonistas beta2-adrenérgicos. Não deverá ser administrado concomitantemente com outros bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo colírios) a menos que haja razões para a utilização. A inibição dos principais contribuintes para o clearance do indacaterol, CYP3A4 e P-gp, não teve impacto sobre a segurança de doses terapêuticas. Reações adversas: Comuns (1 a 10%): nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, tosse, espasmo muscular, dor orofaríngea, sinusite, mialgia, edema periférico, doença cardíaca isquêmica, diabetes mellitus e hiperglicemia, boca seca, rinorreia, dor musculoesquelética, dor no peito. Incomuns (0,1 a 1%): fibrilação atrial, desconforto no peito, vertigo e parestesia. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS – 1.0068.1073. Informações completas para prescrição disponíveis mediante solicitação ao Departamento Médico da Novartis. • Referência bibliográfica: (1) Battram C, Charlton SJ et al. In vitroan in Vivo Pharmacological Characterization of 5-[(5,6-Diethyl-indan-2ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1Hquinolin-2-one(Indacaterol), a Novel Inhaled Beta 2 Adrenoceptor Agonist with a 24 h Duration of Action. The Journal of Pharamacology and Experimental Therapeutics 2006; Vol 317:762-770. Material destinado exclusivamente à classe médica. A figura do leão é meramente ilustrativa, não refletindo o mecanismo de ação do medicamento. www.portal.novartis.com.br/onbrize.

Publicação Bimestral

DPOC

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Contraindicações: hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZETM é contraindicado para pacientes asmáticos. Interações medicamentosas: deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e outros agentes simpatomiméticos, agentes hipocalemicos.

ISSN 1806-3713

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Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Os inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais freqüentes relacionadas com a droga consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (para outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle da ASMA, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia com um único inalador: Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 2 inalações uma vez ao dia ou 1 inalação duas vezes ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 12 inalações pode ser usada temporariamente. Crianças (a partir de 4 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 1 inalação uma vez ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 1 inalação duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 8 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1- 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1-2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 6/100 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO e PEDIÁTRICO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106. Symbicort® Turbuhaler® fumarato de formoterol diidratado/budesonida 6/200 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da ASMA e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de início de ação rápida e longa duração. Indicações: ASMA: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas freqüentes e história de exacerbações. Contra-indicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: A deterioração súbita e progressiva no controle da ASMA ou DPOC pode potencialmente representar risco de vida e o paciente deve passar por uma avaliação médica com urgência. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Os inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais frequentes relacionadas com a droga, consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle dos sintomas, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia com um único inalador: Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 2 inalações uma vez ao dia ou 1 inalação duas vezes ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 12 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: ASMA: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da ASMA. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da ASMA, a dose pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia. Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. DPOC: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 6/200 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO e PEDIÁTRICO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106. Symbicort® Turbuhaler® fumarato de formoterol diidratado/budesonida 12/400 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da ASMA e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de ação rápida e longa duração. Indicações: ASMA: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas freqüentes e história de exacerbações. Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: Os pacientes devem ser aconselhados a ter sempre à disposição o seu broncodilatador de ação rápida. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort ® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/ K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais freqüentes relacionadas com a droga consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (para outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle dos sintomas, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia de Manutenção Regular: ASMA: Adultos (a partir de 18 anos de idade) 1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da ASMA. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da ASMA, a dose de manutenção pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia. DPOC 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 12/400 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106

Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Interações medicamentosas: Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. A PERSISTIREM OS SINTOMAS O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

Material de uso exclusivo do representante AstraZeneca.

DAXAS.USOORAL,ADULTO.INDICAÇÕES:tratamentodemanutençãodepacientescomdoençapulmonarobstrutivacrônica(DPOC)grave(VEF1pós-broncodilatador < 50% do valor previsto) associada a bronquite crônica (tosse e expectoração crônicas) com histórico de exacerbações (crises) frequentes, em complementação ao tratamento com broncodilatadores. CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade ao roflumilaste ou a qualquer dos componentes da formulação. Este medicamento é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), pois não existem estudos sobre o uso do roflumilaste nestes pacientes. PRECAUÇÕES: DAXAS deve ser administrado apenas por via oral. DAXAS não é indicado para melhora de broncoespasmo agudo. Os comprimidos de DAXAS contêm 199 mg de lactose. Perda de peso: nos estudos de 1 ano (M-124, M-125), houve redução mais frequente do peso corporal em pacientes tratados com DAXAS versus placebo. Após a descontinuação de DAXAS, a maioria dos pacientes recuperou o peso corporal após 3 meses. Na ocorrência de perda de peso inexplicada e pronunciada, deve-se descontinuar a administração de DAXAS, se julgado necessário. Intolerância persistente: apesar das reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal e cefaleia serem transitórias e se resolverem espontaneamente com a manutenção do tratamento, o tratamento com DAXAS deve ser revisto em caso de intolerância persistente. Gravidez e lactação: as informações disponíveis sobre o uso de DAXAS em gestantes são limitadas, mas não indicaram eventos adversos do roflumilaste sobre a gestação ou a saúde do feto/recém-nato. Não são conhecidos outros dados epidemiológicos relevantes. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos ainda não está estabelecido. DAXAS não deve ser administrado durante a gestação. É possível que o roflumilaste e/ou seus metabólitos sejam excretados no leite materno durante a amamentação; estudos em animais (ratos) em fase de amamentação detectaram pequenas quantidades do produto e seus derivados no leite dos animais. Categoria B de risco na gravidez – este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Idosos: os cuidados com o uso de DAXAS por pacientes idosos devem ser os mesmos para os demais pacientes; não são recomendados ajustes na dosagem da medicação. Pacientes pediátricos (crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade): o produto não é recomendado para este grupo de pacientes, pois não há dados disponíveis sobre a eficácia e a segurança da administração oral de DAXAS nesta faixa etária. Insuficiência hepática: não é necessário ajuste da dosagem para pacientes com insuficiência hepática leve (classe ‘A’ de Child-Pugh). No entanto, para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), o uso deste medicamento não é recomendado, pois não existem estudos sobre o uso nesses pacientes. Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal crônica. Fumantes com DPOC: não é necessário ajuste da dose. Habilidade de dirigir e operar máquinas: é improvável que o uso desse medicamento cause efeitos na capacidade de dirigir veículos ou de usar máquinas. Pacientes com doenças imunológicas graves, infecciosas graves ou tratados com imunossupressores: deve-se suspender ou não iniciar o tratamento com DAXAS nesses casos. Pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA): não existem estudos nessa população de pacientes, portanto não se recomenda o uso nesses pacientes. Pacientes com doenças psiquiátricas: DAXAS não é recomendado para pacientes com histórico de depressão associada com ideação ou comportamento suicida. Os pacientes devem ser orientados a comunicar seu médico caso apresentem alguma ideação suicida. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: estudos clínicos de interações medicamentosas com inibidores do CYP3A4 (eritromicina e cetoconazol) não resultaram em aumento da atividade inibitória total de PDE4 (exposição total ao roflumilaste e ao N-óxido roflumilaste); com o inibidor do CYP1A2 fluvoxamina e os inibidores duplos CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina, os estudos demonstraram aumento na atividade inibitória total de PDE4. Dessa forma, deve-se esperar aumento de 20% a 60% na inibição total de PDE4 quando o roflumilaste for administrado concomitantemente com potentes inibidores do CYP1A2, como a fluvoxamina, embora não sejam esperadas interações com inibidores do CYP3A4, como cetoconazol. Não são esperadas interações medicamentosas clinicamente relevantes. A administração de rifampicina (indutor enzimático de CYP450) resultou em redução na atividade inibitória total de PDE4 de cerca de 60% e o uso de indutores potentes do citocromo P450 (como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não se observou interações clinicamente relevantes com: salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil, midazolam. A coadministração de antiácidos não altera a absorção nem as características farmacológicas do produto. A coadministração com teofilina aumentou em 8% a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4. Quando utilizado com contraceptivo oral com gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4 aumentou 17%. Não há estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com xantinas, portanto não se recomenda o uso combinado a esse fármaco. REAÇÕES ADVERSAS: DAXAS foi bem avaliado em estudos clínicos e cerca de 16% dos indivíduos apresentaram reações adversas com o roflumilaste versus 5,7% com o placebo. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram diarreia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maior parte dessas reações foram leves ou moderadas e desapareceram com a continuidade do tratamento. Os eventos adversos classificados por frequência foram: Reações comuns (> 1/100 e < 1/10):perda de peso, distúrbios do apetite, insônia, cefaleia, diarreia, náusea, dor abdominal. Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade, ansiedade, tremor, vertigem, tontura, palpitações, gastrite, vômitos, refluxo gastroesofágico, dispepsia, erupções cutâneas, espasmos musculares, fraqueza muscular, mal-estar, astenia, fadiga, dor muscular, lombalgia. Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): depressão e distúrbios do humor, ginecomastia, disgeusia, hematoquesia, obstipação intestinal, aumento de Gama – GT, aumento de transaminases, urticária, infecções respiratórias (exceto pneumonia), aumento de CPK. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: a dose recomendada de DAXAS é de um comprimido uma vez ao dia. Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, com insuficiência renal ou com insuficiência hepática leve (classes ‘A’ de Child-Pugh). DAXAS não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classe ‘B’ou ‘C’ de Child-Pugh). Os comprimidos de DAXAS devem ser administrados com a quantidade de água necessária para facilitar a deglutição e podem ser administrados antes, durante ou após as refeições. Recomenda-se que o medicamento seja administrado sempre no mesmo horário do dia, durante todo o tratamento. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0639.0257. DX_0710_0211_VPS . *Marca Depositada. Referências: 1. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol. 2011;163(1):53-67 Antes de prescrever DAXAS, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

Contraindicações: alergia aos componentes da fórmula e pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Interações Medicamentosas: a administração de indutores do citocromo P450, como rifampicina e anticovulsivantes, pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não existem estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com metilxantinas, portanto seu uso em associação não está recomendado. Maio/2011 - MC 707/11 05-2013-DAX-11-BR-707-J Nycomed Pharma Ltda. Rua do Estilo Barroco, 721 - CEP 04709-011 - São Paulo - SP Mais informações poderão ser obtidas diretamente com o nosso Departamento Médico ou por meio de nossos representantes. Produto de uso sob prescrição médica. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.


Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.37, número 3, p. 283-418 Maio/Junho 2011

Editor Chefe Carlos Roberto Ribeiro de Carvalho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Executivos Associação Brasileira de Editores Científicos

Bruno Guedes Baldi - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Carlos Viana Poyares Jardim - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Pedro Caruso - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

Editores Associados Afrânio Lineu Kritski – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Álvaro A. Cruz – Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA Celso Ricardo Fernandes de Carvalho - Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Fábio Biscegli Jatene – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Geraldo Lorenzi-Filho – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ilma Aparecida Paschoal – Universidade de Campinas, Campinas, SP José Alberto Neder – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Renato Tetelbom Stein – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Sérgio Saldanha Menna-Barreto – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

Publicação Indexada em: Latindex, LILACS, Scielo Brazil, Scopus, Index Copernicus, ISI Web of Knowledge e MEDLINE Disponível eletronicamente nas versões português e inglês: www.jornaldepneumologia.com.br e www.scielo.br/jbpneu

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Conselho Editorial

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Alberto Cukier – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Ana C. Krieger – New York School of Medicine, New York, USA Ana Luiza Godoy Fernandes – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Antonio Segorbe Luis – Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal Brent Winston – Department of Critical Care Medicine, University of Calgary, Calgary, Canada Carlos Alberto de Assis Viegas – Universidade de Brasília, Brasília, DF Carlos M. Luna – Hospital de Clinicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina Carmen Silvia Valente Barbas – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Chris T. Bolliger – University of Stellenbosch, Stellenbosch, South Africa Dany Jasinowodolinski – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Douglas Bradley – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Denis Martinez – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Edson Marchiori - Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ Emílio Pizzichini – Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC Frank McCormack – University of Cincinnati School of Medicine, Cincinnati, OH, USA Gustavo Rodrigo – Departamento de Emergencia, Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevidéu, Uruguay Irma de Godoy – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Isabela C. Silva – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá J. Randall Curtis – University of Washington, Seattle, Wa, USA John J. Godleski – Harvard Medical School, Boston, MA, USA José Antonio Baddini Martinez - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP José Dirceu Ribeiro – Universidade de Campinas, Campinas, SP, Brazil José Miguel Chatkin – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS José Roberto de Brito Jardim – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP José Roberto Lapa e Silva – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ Kevin Leslie – Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA Luiz Eduardo Nery – Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP Marc Miravitlles – Hospital Clinic, Barcelona, España Marcelo Alcântara Holanda – Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE Marcos Ribeiro – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Marli Maria Knorst – Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS Marisa Dolhnikoff – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Mauro Musa Zamboni – Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ Nestor Muller – Vancouver General Hospital, Vancouver, BC, Canadá Noé Zamel – University of Toronto, Toronto, ON, Canadá Paul Noble – Duke University, Durham, NC, USA Paulo Francisco Guerreiro Cardoso – Pavilhão Pereira Filho, Porto Alegre, RS Paulo Pego Fernandes – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Peter J. Barnes – National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, UK Renato Sotto-Mayor – Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal Richard W. Light – Vanderbili University, Nashville, TN, USA Rik Gosselink – University Hospitals Leuven, Bélgica Robert Skomro – University of Saskatoon, Saskatoon, Canadá Rubin Tuder – University of Colorado, Denver, CO, USA Sonia Buist – Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA Rogério de Souza – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP Talmadge King Jr. – University of California, San Francisco, CA, USA Thais Helena Abrahão Thomaz Queluz – Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP Vera Luiza Capelozzi – Universidade de São Paulo, São Paulo, SP


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Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Os conceitos e opiniões emitidos nos artigos são de inteira responsabilidade de seus autores. Permitida a reprodução total ou parcial dos artigos, desde que mencionada a fonte.

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Publicação Bimestral

J Bras Pneumol. v.37, número 3, p. 283-418 Maio/Junho 2011

EDITORIAL 283 - The image of pulmonary hypertension

A imagem da hipertensão pulmonar Anton Vonk Noordegraaf 285 - Publicações na área de tisiologia no Jornal Brasileiro de Pneumologia entre 2004 e 2011: tipos de artigos, modelos de estudo, grau de evidência científica e impacto social

Works in the field of tuberculosis study published in the Brazilian Journal of Pulmonology between 2004 and 2011: types of articles, study models, level of scientific evidence, and social impact Afrânio Lineu Kritski, Antonio Ruffino Netto

ARTIGOS ORIGINAIS / ORIGINAL ARTICLES 288 - Is tuberculosis difficult to diagnose in childhood and adolescence?

A tuberculose na infância e na adolescência é difícil de diagnosticar? João Carlos Coelho Filho, Marwal Araújo Caribé, Simone Castro Couto Caldas, Eduardo Martins Netto 294 - Chest X-ray and bacteriology in the initial phase of treatment of 800 male patients with pulmonary tuberculosis

Radiografia torácica e bacteriologia na fase inicial de tratamento de 800 pacientes masculinos com tuberculose pulmonar Sefa Levent Ozsahin, Sulhattin Arslan, Kursat Epozturk, Remziye El, Omer Tamer Dogan 302 - Pesquisa de IgA contra o antígeno recombinante HspX de Mycobacterium tuberculosis no diagnóstico de tuberculose pleural

Determination of levels of specific IgA to the HspX recombinant antigen of Mycobacterium ­tuberculosis for the diagnosis of pleural tuberculosis Loanda Carvalho Sant’ Ana Limongi, Liliane Olival, Marcus Barreto Conde, Ana Paula Junqueira-Kipnis 308 - Diagnóstico e tratamento da tuberculose latente em pacientes com doenças inflamatórias crônicas e uso de imunobiológicos inibidores do TNF-α

Diagnosis and treatment of latent tuberculosis in patients with chronic inflammatory diseases: use of TNF-alpha-targeting biological products Diana Maria de Almeida Lopes, Valéria Goes Ferreira Pinheiro, Helena Serra Azul Monteiro, José Ajax Nogueira Queiroz, Lucivaldo dos Santos Madeira, Mônica Maria de Almeida Lopes 317 - Repercussão de uma intervenção educativa com agentes comunitários de saúde nas ­condições ambientais de domicílios de crianças asmáticas

Impact that an educational intervention carried out by community health agents has on ­environmental conditions in the households of children with asthma Maria Wanderleya de Lavor Coriolano, Marinus de Moraes Lima, Gabriela Cunha Schechtman Sette, Emanuel Sávio Cavalcanti Sarinho, Luciane Soares de Lima 326 - Prevalência e gravidade de asma brônquica em adultos obesos com indicação de cirurgia bariátrica

Prevalence and severity of asthma in obese adult candidates for bariatric surgery Saulo Maia Davila Melo, Valdinaldo Aragão de Melo, Raimundo Sotero de Menezes Filho, Antônio J. Alves Júnior 334 - Exacerbação aguda da DPOC: mortalidade e estado funcional dois anos após a alta da UTI

Patients admitted to the ICU for acute exacerbation of COPD: two-year mortality and functional status Cassiano Teixeira, Cláudia da Rocha Cabral, Jaqueline Sangiogo Hass, Roselaine Pinheiro de Oliveira, Mara Ambrosina de Oliveira Vargas, Ana Paula da Rocha Freitas, Alessandra Hofstadler Deiques Fleig, Erika Cristine Treptow, Márcia Inês Boff Rizzotto 341 - Nebulizadores: fonte de contaminação bacteriana em pacientes com fibrose cística?

Nebulizers in cystic fibrosis: a source of bacterial contamination in cystic fibrosis patients? Lorena Xavier Costa Brzezinski, Carlos Antônio Riedi, Paulo Kussek, Helena Homem de Melo de Souza, Nelson Rosário


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348 - Composição celular do escarro induzido em adultos saudáveis

Cellular composition of induced sputum in healthy adults

Tiago Neves Veras, Emilio Pizzichini, Leila John Marques Steidle, Cristiane Cinara Rocha, Pablo Moritz, Márcia Margarete Menezes Pizzichini 354 - Tratamento adjuvante em câncer de pulmão de células não pequenas

Adjuvant therapy for non-small cell lung cancer

Letícia Barbosa França, Márcia Aparecida Oliveira, Isabele Ávila Small, Mauro Zukin, Luiz Henrique de Lima Araújo 360 - Tabagismo em universitários de ciências da saúde: prevalência e conhecimento

Smoking among undergraduate health sciences students: prevalence and knowledge Clovis Botelho, Ana Maura Pereira da Silva, Claudia Duarte Melo 367 - Mortality and associated factors in a thoracic surgery ICU

Mortalidade e fatores associados em uma UTI de cirurgia torácica

Ekrem Senturk, Zehra Senturk, Serdar Sen, Mevlut Ture, Nursen Avkan

COMUNICAÇÃO BREVE / BRIEF COMMUNICATION 375 - Evolução da função pulmonar após tratamento com goserelina em pacientes com linfangioleiomiomatose

Evolution of pulmonary lymphangioleiomyomatosis

function

after

treatment

with

goserelin

in

patients

with

Bruno Guedes Baldi, Pedro Medeiros Junior, Suzana Pinheiro Pimenta, Roberto Iglesias Lopes, Ronaldo Adib Kairalla, Carlos Roberto Ribeiro Carvalho

ARTIGOS DE REVISÃO / REVIEW ARTICLES 380 - Disfunção muscular periférica em DPOC: membros inferiores versus membros superiores

Peripheral muscle dysfunction in COPD: lower limbs versus upper limbs Eduardo Foschini Miranda, Carla Malaguti, Simone Dal Corso

389 - O papel dos exames de imagem na avaliação da circulação pulmonar

The role of imaging techniques in the assessment of pulmonary circulation André Hovnanian, Eduardo Menezes, Susana Hoette, Carlos Jardim, Dany Jasinowodolinski, Rogério Souza

RELATO DE CASO / CASE REPORT 404 - Infectious giant bulla associated with lung cancer

Bolha gigante infecciosa associada a câncer de pulmão

Nobuhiro Asai, Yoshihiro Ohkuni, Ryo Matsunuma, Kei Nakashima, Takuya Iwasaki, Norihiro Kaneko

CARTAS AO EDITOR / LETTER TO THE EDITOR 409 - Incidence of fatal venous thromboembolism in antineutrophil cytoplasmic antibody-­ associated vasculitis

Incidência de tromboembolismo venoso fatal em vasculite associada a anticorpo anticitoplasma de neutrófilos Alfredo Nicodemos Cruz Santana, Teresa Yae Takagaki, Carmen Silvia Valente Barbas

412 - Linfoma do tecido linfoide associado à mucosa no pulmão com padrão micronodular difuso em paciente HIV positivo

Pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma presenting with a diffuse micronodular pattern in an HIV-infected patient

João Pedro Steinhauser Motta, Leonardo Palermo Bruno, Luana de Souza Andrade, Monique França, Rafael Barcelos Capone, Edson Marchiori, Domenico Capone 416 - Hemangioma subglótico e mediastinal em criança: tratamento com propranolol

Subglottic and mediastinal hemangioma in a child: treatment with propranolol

Mauro Tamagno, Benoit Jacques Bibas, Helio Minamoto, Fernanda Sobreiro Alfinito, Ricardo Mingarini Terra, Fabio Biscegli Jatene


Editorial The image of pulmonary hypertension A imagem da hipertensão pulmonar

Anton Vonk Noordegraaf Pulmonary hypertension is a condition defined by a mean pulmonary artery pressure above 25 mmHg. The first step in the assessment of pulmonary hypertension is to consider it within the context of the symptoms or the underlying medical condition. When pulmonary hypertension is suspected, echocardiography is the next logical step in the diagnostic process. Pulmonary hypertension is sometimes diagnosed on the basis of accidental findings on chest X-rays or CT scans made for other purposes. In a review published in the current issue of the Brazilian Journal of Pulmonology, Hovnanian et al.(1) summarize the major diagnostic information that can be used in order to detect pulmonary hypertension. Although the results of noninvasive tests can raise the diagnostic suspicion of pulmonary hypertension, there is as yet no simple, specific, inexpensive instrument that is also highly sensitive for the diagnosis of pulmonary hypertension. It is therefore of interest to explore the potential of electrical impedance tomography in this respect, as proposed by Hovnanian et al.(1) If noninvasive tests produce evidence of pulmonary hypertension, further diagnostic tests are required in order to diagnose the underlying condition. According to The World Health Organization, the causes of pulmonary hypertension are divided into five major groups: pulmonary arterial hypertension; pulmonary hypertension secondary to left heart disease; pulmonary hypertension secondary to lung diseases (obstructive or interstitial) or sleepdisordered breathing; pulmonary hypertension caused by blood clots in the lungs or blood clotting disorders; and pulmonary hypertension secondary to various other diseases, including blood disorders, systemic disorders, and metabolic disorders, as well as other conditions, such as tumors.(2) An accurate diagnosis of pulmonary hypertension is important for the patient, because the various diagnostic classes require different medical treatments. For instance, although the use of endothelin receptor antagonists is indicated in pulmonary arterial

hypertension, they can cause considerable harm if the underlying cause of the pulmonary hypertension is left heart disease or COPD. The choice of diagnostic tools is based not only on current recommendations and guidelines but also on the availability of techniques and expertise.(3) For instance, although the current guidelines strongly recommend the use of ventilation/perfusion imaging to exclude chronic thromboembolic pulmonary hypertension, this technique is not always available. At facilities staffed with well-trained radiologists who are familiar with the diagnosis of chronic thromboembolism, CT and magnetic resonance (MR) angiography present potential alternatives to ventilation/perfusion imaging. The ideal situation is that in which the various techniques are available and are used in a complementary manner, experienced hands making optimal use of the strengths of each imaging modality. For instance, when pulmonary hypertension is suspected, ventilation/perfusion imaging is considered the most sensitive tool for the diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. However, this technique provides no information on the pulmonary vasculature. Therefore, if ventilation/perfusion imaging indicates chronic thromboembolic pulmonary hypertension, additional investigation is required. Although CT angiography provides excellent data on the central pulmonary arteries, it is limited in the detection of small peripheral artery lesions.(4) In addition, although pulmonary angiography provides excellent information on peripheral chronic pulmonary embolism, it can miss centrally located lesions adhered to the pulmonary vascular wall. By combining CT angiography and pulmonary angiography, we can obtain excellent information on the central and peripheral pulmonary vasculature, which is needed in order to determine whether surgery is a therapeutic option or not. How do the new imaging modalities, such as MR imaging (MRI), fit into this picture? Because MRI can be used for perfusion imaging and MR angiography, it can be considered a J Bras Pneumol. 2011;37(3):283-284


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one-stop shop for the diagnosis of pulmonary hypertension, given that it can also provide detailed information on the right ventricle.(5,6) However, due to issues related to availability and costs, the application of this technique is limited in most countries around the world. An accurate diagnosis of pulmonary hypertension depends not only on the correct use of imaging techniques, as is nicely outlined in the review by Hovnanian et al.,(1) but also on expertise in the diagnosis of this condition. In particular, rare conditions, such as pulmonary veno-occlusive disease(7) and pulmonary hypertension in patients with amyloidosis, can be easily overlooked by non-experts. Therefore, patients with pulmonary hypertension should be referred to a large referral center where not only are the required imaging techniques available but, more importantly, the staff knows how to use them for the benefit of the patient.

Anton Vonk Noordegraaf Department of Pulmonary Diseases, Vrij Universiteit – VU, Free University – University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

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References 1. Hovnanian A, Menezes E, Hoette S, Jardim C, Jasinowodolinski D, Souza R. The role of imaging techniques in the assessment of pulmonary circulation. J Bras Pneumol. 2011;37(3):389-403. 2. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton CP, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;54(1 Suppl):S43-54. 3. Task Force for Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of European Society of Cardiology (ESC); European Respiratory Society (ERS); International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT), Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2009;34(6):1219-63. 4. Auger WR, Kim NH, Trow TK. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Clin Chest Med. 2010;31(4):741-58. 5. Benza R, Biederman R, Murali S, Gupta H. Role of cardiac magnetic resonance imaging in the management of patients with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2008;52(21):1683-92. 6. Champion HC, Michelakis ED, Hassoun PM Comprehensive invasive and noninvasive approach to the right ventricle-pulmonary circulation unit: state of the art and clinical and research implications. Circulation. 2009;120(11):992-1007. 7. Montani D, Kemp K, Dorfmuller P, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Idiopathic pulmonary arterial hypertension and pulmonary veno-occlusive disease: similarities and differences. Semin Respir Crit Care Med. 2009;30(4):411-20.


Editorial Publicações na área de tisiologia no Jornal Brasileiro de Pneumologia entre 2004 e 2011: tipos de artigos, modelos de estudo, grau de evidência científica e impacto social Works in the field of tuberculosis study published in the Brazilian Journal of Pulmonology between 2004 and 2011: types of articles, study models, level of scientific evidence, and social impact

Afrânio Lineu Kritski, Antonio Ruffino Netto As perspectivas de avanço da pesquisa científica para a próxima década em relação à tuberculose (TB) só encontram paralelo no relato da descoberta de Mycobacterium tuberculosis por Robert Koch em 1882, assim como na descoberta da estreptomicina, o primeiro fármaco efetivo contra a TB, por Selman Waksman em 1943. A explosão do desenvolvimento científico e tecnológico nos últimos vinte anos, associado ao reconhecimento de que a epidemia mundial de TB passou a ser um problema grave e global, provocou um redirecionamento de recursos financeiros e esforços para a solução dos pontos críticos na área da TB. Ocorreu também uma revalorização do tema TB nas escolas da área de saúde e um incremento do interesse nas revistas especializadas sobre a divulgação dos conhecimentos científicos produzidos em TB. No presente número do Jornal Brasileiro de Pneumologia (JBP), entre 13 artigos originais, 4 referem-se ao tema TB.(1-4) A partir de 2006, a promoção e a divulgação de pesquisas passaram a ser consideradas um componente importante pelo Stop TB no controle de TB,(5) e recentemente tornou-se consenso, entre os formuladores de políticas públicas e pesquisadores, a prioridade, em nível mundial, da condução de pesquisas articuladas entre as áreas básica, clínica e operacional.(6) Essas pesquisas devem abranger um amplo espectro de atividades, tanto aquelas elaboradas para responder as demandas locais com o objetivo de melhorar o desempenho do programa de controle da TB, quanto aquelas voltadas para a política internacional. Nesse cenário, o desenvolvimento de novas tecnologias deve estar atrelado a sua avaliação e a seu subsequente impacto de uso no sistema de saúde. (7,8) Em nível nacional, os programas de controle da TB devem priorizar projetos de pesquisa operacional, que envolvam diferentes parcerias, a fim de resolver os problemas locais ou regionais

e identificar as soluções apropriadas. Em nível internacional, uma robusta base de evidências torna-se cada vez mais necessária para orientar a (re)formulação de políticas da área da saúde (incluindo a utilização de revisões sistemáticas e a avaliação do grau de evidência cientifica e do impacto do uso das novas tecnologias).(9,10) Um ambiente propício para a realização de pesquisa é fundamental para atingir o potencial de melhoria do programa de controle da TB em todos os níveis; todos os protagonistas devem estar cientes dos benefícios da construção de capacidades de investigação por meio da colaboração entre o sistema de saúde pública e/ ou privada (SSPP), a academia (AC) — institutos de pesquisa e universidades locais — e a sociedade civil (SC), por meio de organizações não governamentais (ONGs) de advocacy/ assistência; associações de pesquisa, como a Rede Brasileira de Pesquisa em Tuberculose (Rede TB); instituições religiosas; sociedades de classe (SC), como a Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia; e a indústria nacional ou estrangeira (INE). Apresentamos ao leitor neste editorial uma análise dos 144 artigos publicados na área de tisiologia no JBP no período entre janeiro de 2004 e maio de 2011. Os artigos foram classificados quanto ao tipo (artigo original, relato de caso, opinião, carta e editorial) segundo uma classificação descrita anteriormente.(11) Estudos que utilizaram variáveis de natureza qualitativa foram registrados. Os artigos originais foram classificados de acordo com o tipo de estudo (levantamento, inquérito, observacional, intervenção e pesquisa básica). No intuito de avaliar o grau de evidência científica, foi utilizado o sistema denominado GRADE,(9) no qual são considerados como estudos de melhor evidência aqueles mais capazes de evitar a ocorrência de erros sistemáticos ou vieses, J Bras Pneumol. 2011;37(3):285-287


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classificados da seguinte maneira: grau 1 — ensaios clínicos e revisões sistemáticas/metaanálises de ensaios clínicos; grau 2 — estudos observacionais de coorte e caso-controle; grau 3 — estudos descritivos, analíticos ou não, sem grupo de comparação; e grau 4 — estudos de casos ou opiniões de especialistas. A avaliação do impacto social foi realizada apenas nos artigos categorizados como grau 1 ou 2 pelo sistema GRADE, com pontuação de 0 a 10 (maior impacto social). Utilizou-se uma modificação do critério proposto por Cecilio,(12) pela qual foram avaliados os seguintes itens: abrangência geográfica; inclusão de população em risco ou de aspectos relacionados a equidade; impacto nos indicadores epidemiológicos; consequências socioeconômicas para o paciente e o sistema de saúde; viabilidade econômico-financeira do programa de controle para incorporar tais tecnologias; e implicações nacionais e internacionais. No intuito de identificar as parcerias, foi avaliada a participação de autores e instituições provenientes da AC, do SSPP, de ONGs, da Rede TB e de INE, bem como o relato de fontes de financiamento (solicitadas pelo JBP a partir de setembro de 2008) em todos os artigos. Entre os 144 artigos publicados no período, 110 (76,4%) foram artigos originais (75 descritivos e 35 descritivos analíticos), 8 cartas ao editor, 8 pontos de vista ou sínteses interpretativas, 9 relatos de casos e 9 editoriais. Em relação ao tipo de estudo, os artigos originais foram classificados como levantamentos, em 52; inquérito, em 23; área básica, em 11; observacional de coorte retrospectiva, em 5; observacional de coorte prospectiva, em 5; observacional de tipo casocontrole, em 5; observacional transversal, em 1; de intervenção, em 4 (sendo ensaio pragmático, em 1); modelo matemático, em 1; e divulgação de normas/diretrizes, em 3. Em apenas 1 artigo foi utilizado método qualitativo. Em relação ao sistema GRADE, entre os 144 artigos avaliados, apenas 18 (12,4%) foram classificados com grau de evidência 1 ou 2 (3 e 15 artigos, respectivamente). Graus de evidência 3 e 4 foram observados em 94 artigos (65,4%) e em 32 artigos (22,2%), respectivamente. A análise de autores e parcerias revelou, de modo decrescente, o seguinte: 97 artigos (67,4%) da AC, 32 artigos (22,2%) da AC e SSPP, 13 artigos (9%) do SSPP e 3 artigos (1,4%) da AC, SSPP J Bras Pneumol. 2011;37(3):285-287

e SC. Em nenhum artigo foi mencionada INE. A participação da Rede TB foi observada em 88 artigos (61%). Entre os 18 artigos de maior evidência científica, 3 (16,7%) receberam grau de impacto social igual ou acima de 7, e 11 (61%) receberam grau de impacto social entre 4 e 5. Nos últimos sete anos e meio, foram publicados 823 artigos no JBP, sendo que 144 (17,4%) referiam-se ao tema TB; a partir de setembro de 2008, apenas 15 (25%) dos 59 artigos em TB informaram fontes de financiamentos. Tais dados sugerem fortemente uma reflexão de todos os atores e protagonistas da área de tisiologia no Brasil. Em todos os anos de publicação estudados, observou-se uma maior participação de autores da AC e uma menor participação de autores provenientes do sistema público da área de assistência, assim como uma minoria de artigos com maior grau de evidência científica e, mesmo esses, com baixo impacto social. Espera-se que a partir de junho de 2012, quando o JBP receberá fator de impacto, ocorra um aumento na tendência de publicação de artigos de maior evidência científica. Como relatado anteriormente em uma análise similar que incluiu toda a produção científica em TB no Brasil no período entre 1986 e 2006, mantiveram-se a produção científica vinculada a AC, que responde às demandas da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), a ausência da participação do sistema privado, que usualmente está vinculada à realização de ensaios clínicos explanatórios (fases I, II e III) e a baixa produção científica que incluísse a avaliação do impacto de novas tecnologias — no período estudado, apenas um ensaio clínico pragmático foi identificado.(13) É importante também salientar que depois de duas décadas da utilização de revisões sistemáticas e meta-análises na área da saúde, percebeu-se que, na maioria dos ensaios clínicos, os desfechos avaliados não respondem as questões-chave para decidir sobre a incorporação ou não da tecnologia ao sistema de saúde; esses estudos são realizados em populações específicas e pouco representativas da população geral e, em geral, não incluem avaliações de custo-efetividade.(14) Dessa forma, ensaios clínicos explanatórios, realizados em centros de pesquisa clínica, procuram responder questões de eficácia — se e como


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uma intervenção funciona — visando à obtenção de registro de produto nos órgãos regulatórios (Agência Nacional de Vigilância Sanitária [ANVISA] e Food and Drug Administration); ensaios pragmáticos são realizados para amparar uma tomada de decisão na área de saúde e, para isso, são realizados em condições muito próximas às da rotina dos serviços, em pacientes muito semelhantes aos que irão necessitar do tratamento no futuro. Pelo exposto acima, é urgente a alocação de financiamentos vinculados à realização de estudos de maior evidência científica e de maior impacto clínico e social. No Brasil, país emergente no cenário internacional, esse movimento articulado entre pesquisa básica aplicada, clínica e operacional somente ocorrerá se isso, de fato, for priorizado pela AC, pelas secretarias e agências do Ministério da Saúde (Secretaria de Vigilância em Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde/Departamento de Atenção Básica, Secretaria de Gestão do Trabalho e da Educação na Saúde, Agência Nacional de Saúde e ANVISA), por agências governamentais de fomento (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, CAPES, Financiadora de Estudos e Projetos e Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos), pelas fundações estaduais de amparo a pesquisa e pela SC.

Afrânio Lineu Kritski Coordenador da Área Diagnóstica da Rede TB Professor Titular em Tisiologia e Pneumologia, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil Antonio Ruffino Netto Coordenador da Área de Epidemiologia da Rede TB Professor Titular de Medicina Social, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto (SP) Brasil

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Original Article Is tuberculosis difficult to diagnose in childhood and adolescence?*,** A tuberculose na infância e na adolescência é difícil de diagnosticar?

João Carlos Coelho Filho, Marwal Araújo Caribé, Simone Castro Couto Caldas, Eduardo Martins Netto

Abstract Objective: To determine the sensitivity of the scoring system proposed by the Brazilian National Ministry of Health in 2002 for the diagnosis of tuberculosis in children and adolescents suspected of having the disease. Methods: This was a retrospective study of 316 children and adolescents (0-14 years of age) diagnosed with pulmonary tuberculosis between 1997 and 2007 at the Brazilian Institute for Tuberculosis Research, located in the city of Salvador, Brazil. After reviewing the medical charts and chest X-rays of the patients, we calculated the tuberculosis scores. Results: The majority of the subjects (80.4%) had a history of close household contact with an AFB-positive adult within the last two years. The tuberculin test was negative in 11 subjects (3.5%). According to the scoring system, 251 (79.4%) were very likely to have tuberculosis (score, ≥ 40), 63 (19.9%) were moderately likely to have tuberculosis (score, 30-35), and 2 (0.7%) were unlikely to have tuberculosis (score, ≤ 25). When a cut-off score of 30 was used, the sensitivity of this scoring system was 99.3%. Conclusions: In our sample, the sensitivity of this scoring system was high when the selected cut-off score was employed. If a cut-off score of 40 had been used, 20% of the subjects would not have been treated. Therefore, scores between 30 and 35 are critical for diagnostic confirmation. Judicious clinical evaluation should prevail in the decision of treating these patients. When the cut-off score of 30 is used, 30% of individuals with other pathologies will be treated for tuberculosis. This highlights the need for improved diagnostic methods for tuberculosis. Keywords: Tuberculosis/diagnosis; Epidemiology; Diagnostic techniques and procedures.

Resumo Objetivo: Determinar a sensibilidade do sistema de escore proposto pelo Ministério da Saúde do Brasil em 2002 para o diagnóstico de crianças e adolescentes com suspeita de tuberculose. Métodos: Entre 1997 e 2007, 316 crianças e adolescentes (0-14 anos de idade) com diagnóstico de tuberculose pulmonar no Instituto Brasileiro de Investigação da Tuberculose, em Salvador (BA), foram incluídos no presente estudo retrospectivo. Foram revisados os prontuários médicos e as radiografias de tórax dos pacientes, e os escores foram calculados. Resultados: A maioria dos sujeitos (80,4%) tinha história de contato domiciliar com adultos com BAAR positivo nos últimos dois anos. O teste tuberculínico foi negativo em 11 sujeitos (3,5%). Conforme o sistema de escore, 251 (79,4%) muito provavelmente tinham tuberculose (escores ≥ 40), 63 (19,9%) possivelmente tinham tuberculose (escores entre 30 e 35) e 2 (0,7%) pouco provavelmente tinham tuberculose (escores ≤ 25). A sensibilidade desse sistema de escore foi de 99,3%, com um ponto de corte de 30. Conclusões: Em nossa amostra, a sensibilidade do sistema de escore foi alta para o ponto de corte selecionado. Com um ponto de corte de 40, 20% dos sujeitos não teriam sido tratados. Portanto, escores entre 30 e 35 são críticos para a definição diagnóstica. Uma avaliação clínica judiciosa deve prevalecer para a decisão de tratar esses pacientes. Com um ponto de corte de 30, 30% dos indivíduos com outras patologias seriam tratados para tuberculose. Isto enfatiza a necessidade de melhores métodos diagnósticos para a tuberculose. Descritores: Tuberculose/diagnóstico; Epidemiologia; Técnicas e procedimentos diagnósticos.

* Study carried out at the José Silveira Foundation, Salvador, Brazil. Correspondence to: João Carlos Coelho Filho. Ladeira do Campo Santo, s/n, Federação, CEP 40210-320, Salvador, BA, Brazil. Tel. 55 71 3504-5295. Fax: 55 71 3504 5273. E-mail: patologia@fjs.org.br Financial support: None. Submitted: 11 November 2010. Accepted, after review: 11 March 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Is tuberculosis difficult to diagnose in childhood and adolescence?

Introduction Tuberculosis is a significant health problem in Brazil, which was ranked as one of the twenty countries in the world with the highest incidence rates of the disease. In 2009, the Brazilian Tuberculosis Control Program reported 85,000 cases of tuberculosis (approximately 45 cases per 100,000 inhabitants) to the World Health Organization (WHO).(1) Between 2005 and 2009, the incidence decreased by 2.9% per year.(1) In Brazil, 7% of reported cases affected children or adolescents (0-14 years of age); in the state of Bahia,(2) this is estimated to be even greater, with 15-20% of the cases affecting children or adolescents.(3) This is thought to be an underestimate of the true prevalence of tuberculosis due to the difficulty of diagnosis. The diagnosis is complex, because quite often the results for AFB are negative.(4) Although there have been technological advances and new, promising tuberculosis diagnostic tests have been developed, which have improved sensitivity and are easy to use, none are readily available in Brazil.(5-13) In 2002, in response to the difficulty in diagnosing tuberculosis, the Brazilian National Ministry of Health (NMH) approved the use of a scoring system to facilitate the identification and treatment of potential cases.(14,15) In 2006, the WHO published a handbook comparing various scoring systems for the diagnosis and treatment of tuberculosis in children and adolescents.(16) In a study published in 2007, Sant’Anna & Hijjar(17) hailed this as a great improvement, because these new guidelines presented a careful review on the diagnosis and treatment in pediatric patients. According to the WHO scoring system, individuals 0-14 years of age are considered “very likely to have tuberculosis” if presenting with at least three of the following: chronic symptoms suggestive of tuberculosis; physical examination revealing symptoms suggestive of tuberculosis; a positive tuberculin test; and chest X-ray findings suggestive of tuberculosis. However, on the basis of a detailed analysis of the systems proposed by Edwards et al.,(18) Sant’Anna & Hijjar(17) did not recommend the use of the WHO scoring system in Brazil. The scoring system proposed by the NMH showed a better balance between sensitivity and specificity (89% and 87%, respectively) than did the WHO scoring system. In addition, Sant’Anna & Hijjar(17) found that the Brazilian scoring system was easier to implement in a health care

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setting in Brazil, where the tuberculosis/HIV co-infection is less frequent than that reported for African countries.(17) Indeed, another group of authors found that the NMH scoring system was also valuable in HIV-infected children and adolescents.(19) The objective of the present study was to determine the sensitivity of the NMH scoring system for the diagnosis of tuberculosis in individuals 0-14 years of age.

Methods This was a retrospective study. Between 1997 and 2007, 4,297 cases of tuberculosis were treated at the Instituto Brasileiro para Investigação da Tuberculose (IBIT, Brazilian Institute for the Tuberculosis Research), located in the city of Salvador, Brazil. The IBIT has an overall cure rate 85% above the cut-off value for good care of tuberculosis patients. Of the 4,297 patients, 381 (9%) were 0-14 years of age. Of those, 56 (14%) were excluded because they were diagnosed with extrapulmonary tuberculosis. Therefore, the initial sample comprised 325 children and adolescents suspected of having pulmonary tuberculosis. All medical records, as well as chest X-rays, were reviewed by a physician and a nurse, both with more than 20 years of experience, in order to score the patients in accordance with the NMH scoring system.(15,17) Of those 325 patients, 9 were excluded for having unconfirmed diagnoses. Therefore, the final study sample consisted of 316 children and adolescents diagnosed with the pulmonary form of tuberculosis. Data regarding clinical and radiological patient status, evidence of household contacts, chest X-ray findings, tuberculin test results, and nutritional status were collected. This protocol was approved by the Research Ethics Committee of the Federal University of Bahia Climério de Oliveira Maternity Hospital.

Results Of the 316 patients included in the study, 249 were in the 0-9 age bracket and 67 were in the 10-14 age bracket. The mean age was 6.0 years. There were 176 males (55.7%) and 140 females (44.3%). Table 1 shows the distribution of patients between 1997 and 2007. We found that 205 patients (64%) presented symptoms: J Bras Pneumol. 2011;37(3):288-293


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Table 1 - Tuberculosis cases in all patients and in patients 0-14 years of age (all presentations and only pulmonary tuberculosis) by year. Instituto Brasileiro para Investigação da Tuberculose, 1997-2007. Year All tuberculosis Tuberculosis in patients 0-14 years of age cases All presentations Pulmonary form n n % n % 1997 292 32 11.0 26 81.3 1998 344 37 10.8 31 83.8 1999 339 27 8.0 23 85.2 2000 348 26 7.5 20 76.9 2001 453 37 8.2 22 59.5 2002 582 65 11.2 54 83.1 2003 475 34 7.2 25 73.5 2004 410 35 8.5 30 85.7 2005 404 39 9.7 36 92.3 2006 353 32 9.1 30 93.8 2007 279 16 5.7 15 93.8 Total 4,279 380 8.9 312 82.1

fever, cough, adynamia, sputum production, weight loss, or sweating for more than two weeks. The remaining 111 patients (36%) were asymptomatic (Table 2). On chest X-rays, hilar lymph node enlargement or miliary pattern were present in 187 cases (59.2%), and condensation or infiltration for more than two weeks were present in 110 (34.8%). One patient (0.3%) presented with bronchial tuberculosis, normal radiological pattern, and positive culture in BAL fluid. Of the 316 patients, 254 (80.4%) had a history of close household contact with an AFB-positive adult within the last two years, and 267 (82.2%) presented with adequate nutritional status (weight above the 10th percentile). The tuberculin test was negative in 11 patients (3.5%). The characteristics of these cases were disseminated tuberculosis, in 2; HIV infection with probable immunosuppression, in 1; a positive culture for Mycobacterium tuberculosis, in 2 (1 of whom was diagnosed with bronchial tuberculosis); corticosteroid treatment for severe bronchial asthma, in 1; presence of fever when the test was performed, in 1; sickle cell anemia, in 1; positive tuberculin test upon retest in the second month of treatment, in 1; and history of household contact as well as clinical and radiological symptoms, which improved after two months of treatment, suggestive of tuberculosis, in 2. Of those 11 patients, 9 were considered cured at the final evaluation. One died due to J Bras Pneumol. 2011;37(3):288-293

uncontrolled lymphoma, and 1 abandoned treatment four months later, showing partial improvement in signs and symptoms. According to the NMH scoring system (Table 3), 251 (79.4%) of the patients in our sample were very likely to have tuberculosis (score, ≥ 40), 63 (19.9%) were moderately likely to have tuberculosis (score, 30-35), and 2 (0.7%) were unlikely to have tuberculosis (score, ≤ 25). When a cut-off score of 30 was used, the sensitivity of the scoring system proposed by the NMH was 99.3%. One of the patients scoring ≤ 25 on the NMH scoring system was an asymptomatic 10-year-old girl with a history of severe bronchial asthma, who was closely followed by a pediatrician. A chest X-ray showed perihilar condensation, and the tuberculin test was negative (the test became positive—12 mm—upon retest three months after the beginning of treatment). This child had no history of contact with tuberculosis patients. The other was an asymptomatic 4-year-old girl with a history of contact with a tuberculosis patient within the past 2 years; she was finishing treatment for Hodgkin’s lymphoma and had normal weight for her age when she presented with hilar lymph node enlargement on a chest X-ray. The tuberculin test was negative. Three months after the initiation of the tuberculosis treatment, the chest X-ray was normal. However, she died during the second round of treatment for uncontrolled lymphoma.


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Table 2 - General characteristics of the patients 0-14 years of age diagnosed with pulmonary tuberculosis. Instituto Brasileiro para Investigação da Tuberculose, 1997-2007. Characteristic n % Gender Male 176 55.7 Female 140 44.3 Age, years <1 11 3.5 1-4 132 41.8 5-9 106 33.5 ≥ 10 67 21.2 Respiratory symptoms, weeks >2 205 64.9 ≤2 111 35.1 Chest X-ray pattern Hilar lymph node enlargement or disseminated pattern 187 59.2 Condensation or infiltration (with or without excavation) unaltered for > 2 weeks 110 34.8 Condensation or infiltration of any type < 2 weeks 18 5.7 Normala 1 0.3 History of household contact within the last 2 years Yes 254 80.4 Unknown 62 19.6 Severe malnutritionb Yes 51 16.1 No 265 83.9 Tuberculin test, induration, mm History of vaccination for ≥2 years <5 11 3.5 5-9 8 2.5 10-14 44 13.9 ≥ 15 189 59.8 History of vaccination < 2 years < 10 5 1.6 10-14 14 4.4 ≥ 15 37 11.7 No history of vaccination <5 0 0 5-9 0 0 ≥ 10 4 1.3 Not tested/no resultsc 4 1.3 This child presented with normal X-ray findings and positive culture for M. tuberculosis in BAL fluid. bIn accordance with the Food and Nutritional Surveillance System, Brazilian National Ministry of Health. cNot performed in 2, no reading in 1, and missing data in 1. a

Discussion The NMH tuberculosis scoring system is meant to be used in children and adolescents with negative AFB results in primary care settings.(15) When a cut-off score of 30 was used, the sensitivity of this scoring system at the IBIT was 99.3%, which is quite high. These results are similar to those found by Sant’Anna et al.

in two retrospective studies,(20,21) as well as to those reported by Maciel et al.(22) in a nested control-case study. If only patients with scores ≥ 40 had been considered for treatment, 20% of the patients would not have been treated. In the present study, patients with scores ranging from 30 to 35 points (20.3% of the cohort) represented a critical population for the diagnostic confirmation. In our experience, J Bras Pneumol. 2011;37(3):288-293


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Table 3 - Distribution of the patients by their scores on the scoring system recommended by the Brazilian National Ministry of Health, 2002. Score Diagnosis of tuberculosis n % ≥ 40 Very likely 251 79.4 30-35 Moderately likely 63 19.9 ≤ 25 Unlikely 2 0.7 Total 316 100.0

judicious clinic evaluation should prevail in the decision of whether to treat such patients. The negative predictive value of the proposed scoring system, with the low treatment cut-off score of 30 and with the acceptance of a sensitivity of 70% proposed by Maciel et al.,(22) is problematic. When this cut-off score is used, at least 30% of the patients without tuberculosis (with other pathologies) will receive tuberculosis treatment. This highlights the need for improved diagnostic methods for tuberculosis. Another important aspect addressed in this study was the importance of the presence of an identifiable household contact with tuberculosis. In this cohort, 79.1% of the parents or guardians of the patients revealed the existence of a close household contact with active tuberculosis. In Brazil, the identification of household contacts of tuberculosis patients needs to be radically improved.(23) The Tuberculosis Control Program in the State of Bahia reported that only 8-25% of the household contacts of tuberculosis patients were investigated between 2004 and 2008. This is representative of the country as a whole, with similar findings in other states, such as Mato Grosso.(24) In addition, the decrease in the incidence rate of tuberculosis in Brazil, according to the WHO, is 2.9%, which is much lower than the ideal 11% reduction that has been achieved in other countries with better treatment control and more efficient contact outreach.(25)

Acknowledgments The authors would like to thank Miss Choe Le Marchand, who contributed to the preparation of this manuscript, and the staff of the IBIT/José Silveira Foundation for their support.

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About the authors João Carlos Coelho Filho

Pathologist. Laboratory of Pathology, José Silveira Foundation, Salvador, Brazil.

Marwal Araújo Caribé

Pediatrician. Instituto Brasileiro para Investigação da Tuberculose – IBIT, Brazilian Institute for the Tuberculosis Research – José Silveira Foundation, Salvador, Brazil.

Simone Castro Couto Caldas

Nurse Researcher. Instituto Brasileiro para Investigação da Tuberculose – IBIT, Brazilian Institute for the Tuberculosis Research – José Silveira Foundation, Salvador, Brazil.

Eduardo Martins Netto

Professor of Biostatistics. Universidade Federal da Bahia – UFBA, Federal University of Bahia – Salvador, Brazil.

J Bras Pneumol. 2011;37(3):288-293


Original Article Chest X-ray and bacteriology in the initial phase of treatment of 800 male patients with pulmonary tuberculosis*,** Radiografia torácica e bacteriologia na fase inicial de tratamento de 800 pacientes masculinos com tuberculose pulmonar

Sefa Levent Ozsahin, Sulhattin Arslan, Kursat Epozturk, Remziye El, Omer Tamer Dogan

Abstract Objective: To evaluate chest X-rays of patients with pulmonary tuberculosis and to determine whether the extent of radiographic lesions correlates with bacteriological parameters. Methods: In this retrospective, descriptive study, we evaluated chest X-rays, as well as AFB detection by smear microscopy and culture for Mycobacterium tuberculosis, initially and during the first two months of treatment, in 800 male patients hospitalized between 1995 and the present at a 250-bed hospital in northwestern Turkey. Results: The initial mean ESR was 58 ± 37 mm/h. Initial sputum smears and cultures were positive in 83.8% and 89.5% of the patients, respectively. After the first month of treatment, the proportion of patients with positive sputum culture was higher among those with cavitary tuberculosis than among those with non-cavitary tuberculosis (53.7% vs. 37.7%, p < 0.001). The number of affected zones was not correlated with age, symptom duration, contact with an active tuberculosis patient, or concomitant diabetes (p > 0.05 for all) but was positively correlated with the ESR (r = 0.23, p < 0.001). During the first and second months of treatment, conversion to smear-negative status was less common in patients with bilateral involvement than in those with unilateral involvement (p < 0.001 and p = 0.002 for months 1 and 2, respectively). Disease extent did not correlate with age, symptom duration, contact with an active tuberculosis patient, or concomitant diabetes but did correlate with delayed bacteriological recovery. Conclusions: Chest X-ray and bacteriology are valuable tools for the evaluation of pulmonary tuberculosis. Keywords: Radiography, thoracic; Bacteriology; Tuberculosis, pulmonary/drug therapy.

Resumo Objetivo: Avaliar radiografias de tórax de pacientes com tuberculose pulmonar e determinar se a extensão das lesões radiográficas correlaciona-se com os parâmetros bacteriológicos. Métodos: Neste estudo descritivo e retrospectivo; foram avaliadas radiografias de tórax, baciloscopias para BAAR e culturas de escarro para Mycobacterium tuberculosis no momento basal e durante os dois primeiros meses de tratamento. A amostra foi composta por 800 pacientes masculinos internados entre 1995 até o presente em um hospital com 250 leitos no noroeste da Turquia. Resultados: A VHS média inicial foi de 58 ± 37 mm/h. Inicialmente, a baciloscopia e as culturas de escarro tiveram resultado positivo em 83,8% e em 89,5% dos pacientes, respectivamente. Após o primeiro mês do tratamento, a proporção de culturas positivas foi maior nos pacientes com doença cavitária do que naqueles sem doença cavitária (53,7% vs. 37,7%; p < 0,001). Não houve correlação do número de zonas afetadas com idade, duração de sintomas, contato com paciente com tuberculose ativa, diabetes concomitante (p > 0.05 para todos), mas houve correlação positiva com VHS (r = 0,23, p < 0,001). Durante o primeiro e o segundo mês de tratamento, a negativação da baciloscopia foi menos frequente nos pacientes com comprometimento bilateral do que naqueles com comprometimento unilateral (p < 0,001 e p = 0,002 para os meses 1 e 2, respectivamente). A extensão da doença não se correlacionou com idade, duração dos sintomas, contato com paciente com tuberculose ativa e diabetes concomitante, mas sim com a recuperação bacteriológica atrasada. Conclusões: Radiografias de tórax e bacteriologia são ferramentas valiosas na avaliação de tuberculose pulmonar. Descritores: Radiografia torácica; Bacteriologia; Tuberculose pulmonar/quimioterapia.

* Study carried out at the Ballidag Chest Diseases Hospital, Daday, Turkey. Correspondence to: Kursat Epozturk. Department of Chest Diseases, Cumhuriyet University School of Medicine, Sivas, Turkey. Tel 90 346 2581042; Fax: 90 346 2581305. E-mail: kursat@doctor.com Financial support: None. Submitted: 16 December 2010. Accepted, after review: 3 April 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Chest X-ray and bacteriology in the initial phase of treatment of 800 male patients with pulmonary tuberculosis

Introduction Tuberculosis is a common disease in Turkey as well as in the rest of the developing world. The 2009 World Health Organization (WHO) Tuberculosis Report estimated that the incidence of smear-positive tuberculosis cases in Turkey was 13/100,000 (â&#x2030;&#x2C6;10,000 cases) in 2007.(1) On the chest X-rays of adult patients with pulmonary tuberculosis (PTB), infiltrates, cavities, and fibrosis are common findings. The lesions are typically seen in the apical and posterior segments of the upper lobes, as well as in the superior segments of the inferior lobes. (2-8) However, in patients with HIV infection, diabetes, silicosis or malignancy, especially in females and in the elderly, the lower lung fields can be involved.(2,4,7,9-13) Although sputum smear and culture are the main tools for the diagnosis and follow-up of PTB, clinicians frequently use chest X-ray in the differential diagnosis and the assessment of treatment responses. The WHO Expert Committee on Tuberculosis Ninth Report, issued in 1974,(14) strongly discouraged the mass screening for tuberculosis through the use of chest X-rays. However, chest X-ray, rather than sputum smear microscopy, has often been employed as an initial examination in populations considered to be at higher risk for tuberculosis, such as prisoners.(15,16) The aim of this study was to evaluate the pre-treatment chest X-rays of patients with smear- or culture-positive PTB and to determine whether the location and extent of radiographic lesions correlated with concomitant diseases and bacteriological parameters during a two-month follow-up period.

Methods The Ballidag Sanatorium, located in Kastamonu, Turkey, was an institution dedicated exclusively to the care of male blue-collar workers/retirees and their male family members. It was closed in 2007 and later reopened under the name Ballidag Chest Diseases Hospital. In this retrospective, descriptive study, we evaluated hospital records and pre-treatment chest X-rays of eight hundred consecutive adult male patients with PTB who were admitted to the Ballidag Chest Diseases Hospital between January 1995 and the present. All of the patients evaluated had, initially or later, at least

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one AFB-positive sputum smear, at least one culture that was positive for Mycobacterium tuberculosis complex, or both. The duration of typical symptoms, concomitant diseases, and self-reported contact with an active tuberculosis patient had been recorded. The duration of symptoms was defined as the time elapsed (in days) from the onset of the first symptoms to the initiation of treatment. For the initial phase of the treatment, the patients had been started on one of two regimens: isoniazid/rifampin/ ethambutol plus pyrazinamide; or isoniazid/ rifampin/pyrazinamide/streptomycin. In all patients suspected of having tuberculosis, at least three sputum specimens had been examined by Ziehl-Neelsen staining. In addition, at least two sputum specimens had been cultured for M. tuberculosis on LĂśwenstein-Jensen medium and the isolated strains had been subjected to testing for susceptibility to isoniazid, rifampin, ethambutol, and streptomycin. Multidrugresistant tuberculosis (MDR-TB) was defined as infection with an M. tuberculosis isolate resistant to the rifampin-isoniazid combination or to the rifampin-isoniazid combination and at least one other first-line drug. Chest X-ray, smear microscopy, and culture were performed monthly during the initial intensive phase of the treatment (â&#x2030;&#x2C6;2 months), and patients had been referred to the tuberculosis dispensary nearest to their residence for further follow-up. Patients who were unable to produce spontaneous sputum samples for examination in the first or second month of therapy were not followed up by any other bacteriological method (e.g., induced sputum, gastric lavage, or bronchoscopy). Patients suspected of having primary lung cancer or pulmonary metastases, positive culture results for nontuberculous mycobacteria, or any other disease that seemed unmanageable in the hospital had been referred to a tertiary-care facility in Istanbul. The case definitions given in the 2007 WHO Report were used for the clinical classification of PTB.(17) Patients with miliary tuberculosis, extrapulmonary tuberculosis (EPTB; including mediastinal and pleural tuberculosis without parenchymal involvement), or endobronchial tuberculosis were excluded, as were those with pneumothorax, poor quality initial chest X-ray, or radiographic findings resulting from J Bras Pneumol. 2011;37(3):294-301


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chest wall deformities, as well as those who had been exposed to materials known to cause pneumoconiosis, those with suspected or proven malignancy, those in whom antituberculosis drug therapy was interrupted for more than 2 weeks in the initial phase, and those who died within the first 2 weeks after admission. Posteroanterior chest X-rays were evaluated independently by two pulmonologists, and the final decision was established by consensus at the second reading. Parenchymal infiltrates, patchy consolidations, nodular opacities, fibrotic lesions (with or without volume loss), calcified lesions, cavitations (with or without air-fluid levels), and pleural effusions or thickening with parenchymal lesions were all attributed to PTB. The radiological classification of disease extent was as follows(18): minimal PTB (when the lesions did not cross the area above the sternal cartilage of the second rib on one side); moderately advanced PTB (when moderately advanced lesions could be seen in one or both lungs, with disseminated lesions of low to moderate density extending throughout one lung or the equivalent in both lungs, or dense, confluent lesions limited to one-third of the volume of one lung); and well advanced PTB (when the lesions were even more extensive). On the chest X-rays, lungs were also divided into upper, middle and lower zones, which were delimited by the upper border of the second and fourth anterior ribs, and all six zones were assessed for findings indicative of tuberculosis. The ESR was recorded at admission, after the first month of treatment, and after the second month of treatment, as were the results of sputum smear microscopy to detect AFB and culture for M. tuberculosis. All radiological data were evaluated for any correlation with these data. All statistics were performed using SPSS 13.0 software (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). We used Student’s t-test for continuous variables and the chi-square test for categorical variables. Pearson’s correlation coefficient was used in order to determine whether chest X-ray findings Table 1 - Initial bacteriological status of the patients. Status Smear (−), n (%) Culture (−), n (%) 82 (10.25) Culture (+), n (%) 48 (6.00) Total 130 (16.25)

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correlated with age, symptom duration, ESR, concomitant diabetes, or, especially, tuberculosis bacteriology. Values of p < 0.05 were considered statistically significant.

Results The mean age of the patients was 39 ± 14 years (range, 16-75 years). The mean symptom duration was 113 ± 196 days (median, 120 days). The number of patients who reported close contact with an active tuberculosis patient was 193 (24.1%). The most common concomitant diseases were diabetes, reported by 81 patients (10.1%), and COPD, reported by 80 patients (10.0%). The initial mean ESR was 58 ± 37 mm/h. Initial sputum smears for AFB and cultures for M. tuberculosis were positive in 83.8% and in 89.5% of the patients, respectively (Table 1). Clinical classification and drug resistance patterns are presented in Table 2. The initial chest X-ray findings are presented in Table 3. The most common radiographic finding accompanying active PTB was emphysema (in 10.0%), followed by destroyed lung (in 3.5%), pleural effusion (in 3.3%), and pleural calcification (in 2.1%). Cardiomegaly, atelectasis, bullous lung, and hilar lymphadenopathy were each seen in less than 1% of the cases. We first evaluated the differences between unilateral and bilateral pulmonary involvement (Table 4). The number of patients with unilateral involvement (n = 399) was nearly equal to that of those with bilateral involvement (n = 400). One patient had a normal chest X-ray. There were no significant differences between the patients with unilateral involvement and those with bilateral involvement in terms of concomitant diabetes, which was observed in 46 (11.5%) and 35 (8.8%) of the patients, respectively (p > 0.05), contact with an active tuberculosis patient, which was reported in 96 (24.1%) and 97 (24.3%), respectively, (p > 0.05), or the time from symptom onset to treatment initiation (113 ± 202 days vs. 114 ± 190 days; p > 0.05).

Smear (+), n (%) 2 (0.25) 668 (83.50) 670 (83.75)

Total 84 (10.50) 716 (89.50) 800 (100.00)


Chest X-ray and bacteriology in the initial phase of treatment of 800 male patients with pulmonary tuberculosis

Table 2 - Clinical classification and drug resistance patterns of patients with pulmonary tuberculosis (n = 800). Variable n (%) Clinical classification New cases 605 (75.6) Relapse 97 (12.1) Re-treatment 98 (12.3) AFB microscopy performed Initial 800 (100.0) After 1 month of treatment 726 (90.8) After 2 months of treatment 528 (66.0) M. tuberculosis culture performed Initial 800 (100.0) After 1 month of treatment 516 (64.5) After 2 months of treatment 266 (33.3) Drug resistance Any drug resistance* 359 (44.9) Multi-drug resistance** 104 (13.0) *Resistance to isoniazid, rifampin, ethambutol, or streptomycin. **Resistance to at least the isoniazidrifampin combination.

However, the number of cases of re-treatment was more than twice as high among the patients with bilateral involvement. After the first month of treatment, the proportion of patients with positive cultures was significantly greater in Table 3 - Initial chest X-ray findings of patients with pulmonary tuberculosis. Chest X-ray finding (n = 800) % % Involvement None 1 0.1 Unilateral (right-sided) 245 30.6 Unilateral (left-sided) 154 19.3 Bilateral 400 50.0 Disease extent None 1 0.1 Minimal 111 13.9 Moderately advanced 352 44.0 Well advanced 336 42.0 Affected zones 1 214 26.8 2 251 31.4 3 144 18.0 4 111 13.9 5 or 6 79 9.9 Cavitary lesion(s) Yes 575 72.0 No 224 28.0

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the patients with unilateral involvement (37.3% vs. 29.1%; p = 0.01), although this difference did not retain its significance after the second month (7.3% vs. 11.8%; p = 0.037). Patients with bilateral involvement on chest X-rays were slightly older than were those with unilateral involvement (40 ± 14 years vs. 38 ± 14 years; p = 0.018) and were more likely to have previously been treated for tuberculosis (p < 0.001). Table 5 shows the comparison between the patients with cavitary disease and those without. After the first month of treatment, the proportion of patients with positive culture results was higher in those with cavitary disease than in those with non-cavitary disease (53.7% vs. 37.7%; p < 0.0001), as was the proportion of patients with positive smear microscopy results (36.3% vs. 24.6%; p = 0.001). After the second month of treatment, there were no differences between the two groups in terms of the culture results, although the proportion of smearpositive patients remained significantly higher in the cavitary disease group (p = 0.001). The number of affected zones did not correlate with age, symptom duration, contact with an active tuberculosis patient, or concomitant diabetes (p > 0.05 for all) but did correlate positively with the ESR (r = 0.23; p < 0.001) and with re-treatment (r = 0.14; p < 0.001). The number of affected zones also presented significant, although weak, correlations with some bacteriological results before and after treatment: positive sputum smear at admission (r = 0.12; p < 0.001); positive smear after the second month of treatment (r = 0.15; p < 0.001); positive culture after the first month of treatment (r = 0.12; p = 0.008); and positive culture after the second month of treatment (r = 0.12; p = 0.045). Neither disease extent nor the number of affected zones correlated with resistance to any antituberculosis drug or with MDR-TB (p > 0.05 for all). Involvement of the lower lung zones was more prevalent in the patients with diabetes than in those without (30.9% vs. 24.6%; p = 0.001).

Discussion In developing countries and countries in which the prevalence of HIV is high, PTB patients are younger, reported mean ages ranging from 28.7 to 37.7 years.(6,13,19-22) However, the mean ages reported for PTB patients treated at J Bras Pneumol. 2011;37(3):294-301


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Table 4 - Unilateral vs. bilateral pulmonary involvement in tuberculosis patients. Variable Pulmonary involvement Unilateral Bilateral a (n = 399 ) (n = 400) Age (years), mean ± SD 38 ± 14 40 ± 14 Symptom duration (days) , mean ± SD 113 ± 202 114 ± 190 ESR, mean ± SD 52 ± 37 63 ± 38 Diabetes, n (%) 46 (11.5) 35 (8.8) Contact with active tuberculosis patient, n (%) 96 (24.1) 97 (24.3) Tuberculosis classification New case, n (%) 324 (81.2) 280 (70.0) Relapse, n (%) 44 (11.0) 53 (13.2) Re-treatment, n (%) 31 (7.8) 67 (16.8) Any antituberculosis drug resistance, n (%) 181 (45.4) 178 (44.5) MDR-TB, n (%) 41 (10.3) 63 (15.8) Positive sputum smear AFB Initial, n (%) 325 (81.5) 345 (86.3) After 1 month of treatment, n (%) 111 (27.8) 153 (38.3) After 2 months of treatment, n (%) 25 (6.3) 49 (12.3) Positive culture for Mycobacterium tuberculosis complex Initial, n (%) 336 (84.2) 331 (82.3) After 1 month of treatment, n (%) 116 (29.1) 149 (37.3) After 2 months of treatment, n (%) 29 (7.3) 47 (11.8)

p

0.018* NS* < 0.001* NS** NS** < 0.0001** NS** < 0.0001** NS** 0.021** NS** 0.001** 0.004** NS** 0.01** 0.037**

NS: Not significant; and MDR-TB: multidrug-resistant tuberculosis. aIn one case, the chest X-ray was normal. *Student’s t-test; and **chi-square test.

tertiary-care centers in such countries, mainly in reports from Asian countries, range from 45 to 63.9 years.(2,9,23,24) Two studies conducted in Turkey reported similar mean ages: 37 years in a sample of 4,433 adult male patients with PTB(12); and ≈37 years in a sample of 835 male patients, including children, with PTB or EPTB. (25) Therefore, the mean age of tuberculosis patients in Turkey appears to fall between that reported for developing countries and countries in which the prevalence of HIV is high and that reported for relatively developed countries. In a study of PTB in patients with diabetes, Bacakoglu e al. reported a mean ESR of 71.5 mm/h. (10) In a sample of 109 pulmonary tuberculosis patients, 38.5% of whom were co-infected with HIV, Dominguez-Castellano e al. reported a mean ESR of ≈65 mm/h.(5) In the present study, we excluded seriously ill patients, which could explain the relatively low ESRs observed. One group of authors studied 305 patients with PTB and reported that 15.7% were infected with strains resistant to at least one antituberculosis drug.(23) In the literature, the reported prevalence of MDR-TB ranges from 0.71% to 12.7%.(9,22) Because the history of

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antituberculosis treatment was self-reported in our study, the rates of relapse (12.1%) and re-treatment (12.3%) might represent underestimations. If so, this could explain the fact that the rates of resistance to any drug and multidrug resistance were higher in our study. In the literature, the reported rates of normal chest X-rays in patients with smear- or culture-positive PTB are low,(4,11,13,22,24) except in HIV-infected patients.(8) A prevalence survey conducted in Cape Town, South Africa revealed that the presence of any abnormalities on chest X-ray has a high sensitivity for detecting subjects with smear- or culture-positive tuberculosis (0.97%; 95% CI: 0.90–1.00).(26) In our sample of 800 male patients, there was only one case of smear- or culture-positive tuberculosis and a normal chest X-ray. This suggests that all symptomatic patients had abnormal chest X-rays or that patients with normal chest X-rays are not submitted to bacteriological tests for tuberculosis, even in the presence of symptoms indicative of the infection. The even distribution between unilateral and bilateral involvement on chest X-ray in our study is consistent with data in the literature.


Chest X-ray and bacteriology in the initial phase of treatment of 800 male patients with pulmonary tuberculosis

Table 5 - Cavitary versus non-cavitary tuberculosis. Variable Age (years), mean ± SD Symptom duration (days), mean ± SD Initial ESR (mm/h), mean ± SD Contact with active tuberculosis patient, n (%) Diabetes, n (%) Clinical classification New case, n (%) Relapse, n (%) Re-treatment, n (%) Any antituberculous drug resistance, n (%) Multi-drug resistance, n (%) Positive sputum smear for AFB Initial, n (%) After 1 month of treatment, n (%) After 2 months of treatment, n (%) Positive culture for Mycobacterium tuberculosis complex Initial, n (%) After 1 month of treatment, n (%) After 2 months of treatment, n (%)

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Non-cavitary (n = 224) 39 ± 14 103 ± 194 52 ± 37 49 (21.9) 17 (7.6)

Cavitary (n = 575) 39 ± 14 117±197 60 ± 37 144 (25.0) 64 (11.1)

p

175 (78.1) 27 (12.1) 22 (9.8) 93 (41.5) 25 (11.2)

429 (74.6) 70 (12.2) 76 (13.2) 266 (46.3) 79 (13.7)

NS**

168 (75.0) 55 (24.6) 9 (4.0)

502 (87.3) 209 (36.3) 65 (11.3)

< 0.0001** 0.001** 0.001**

177 (79.0) 52 (23.2) 19 (8.5)

490 (85.2) 213 (37.0) 57 (9.9)

0.03** 0.0001** NS**

NS* NS* 0.012* NS** NS**

NS** NS**

NS: not significant. *Student’s t-test; and **chi-square test.

Although culture conversion to negative was significantly less common in patients with bilateral involvement than in those with unilateral involvement after the first month of treatment, there was no such difference by the end of the second month. Among the cases of re-treatment, bilateral involvement was more common and the number of affected zones was higher. In addition, lower zone involvement was more common in patients with diabetes than in those without, as has been previously reported. (3,9,23)

(4,7,10,11)

Although cavitation is the most widely reported chest X-ray finding in patients with PTB, the reported rates range from very low (in studies involving HIV-infected or otherwise immunocompromised patients, children, or the elderly) to very high (in patients with concomitant diabetes).(7,9-11,23) Among patients with reactivation tuberculosis, cavitary lesions are reported to occur in 28-82%, the mean being 40-50%.(6,9,11,20,24) Kartaloglu e al. observed cavitary lesions in 131 (60.6%) of 216 patients with PTB.(27) Patients with cavitary PTB have higher bacterial loads than do those with non-cavitary PTB or other forms of tuberculosis. (19) Cavitary PTB patients are also at increased

risk for relapse, treatment failure, and drug resistance.(20,22) Some studies have suggested that presence of cavitation increases the time to smear conversion (to negative).(23) Kim e al. found that such conversion occurred after the first month of treatment in 71% of patients with cavitary lesions and in 30% of those without.(28) Telzak e al. reported that the mean time to such conversion was 1.62 months in patients with cavitary lesions and 1.44 months in those without, although the difference was not statistically significant.(29) We found no differences between the patients with and without cavitary lesions in terms of the rates of drug resistance. However, at admission, as well as after the first and second months of treatment, the proportion of patients with AFB-positive sputum smears was higher in the patients with cavitary lesions than in those without. In addition, smear conversion rates were lower in the former group. Furthermore, the rate of culture conversion to negative after the first month of treatment was lower in the patients with cavitary lesions. In a study involving 212 smear-positive patients, the mean time from symptom onset to treatment initiation was approximately 120 days,(30) compared with 113 days in the present J Bras Pneumol. 2011;37(3):294-301


300

Ozsahin SL, Arslan S, Epozturk K, El R, Dogan OT

study. Our results show that symptom duration before the initiation of treatment was not correlated with disease extent on chest X-rays. Our study sample included workers who had periodic health checkups and for whom early diagnosis was therefore more likely, as well as their relatives, most of whom resided in the rural parts of the country, where there is less access to health care facilities. We can speculate that this accounted for the high standard deviation from the mean symptom duration. It is known that ESR increases in patients with PTB, and it has been suggested that such an increase is correlated with the duration of smear negativity. However, Kartaloglu e al. found no correlation between those two entities in a study involving 216 cases, with a mean initial ESR of 57.1 mm/h.(27) In our study, we found that ESR correlated positively with the radiological extent of disease, probably in function of the high bacterial load within cavitary lesions. However, one limitation of the present study is that other possible causes of an elevated ESR, such as anemia, were not investigated. The major limitation of the present study is its retrospective design. Because the hospital is dedicated to the care of male laborers and their male relatives, all results were derived from the records of those patients. Certain exclusion criteria based on the differential diagnoses further limited the power of the study. However, those exclusions were inevitable because the hospital has no CT unit or pathology laboratory. For technical reasons, chest X-ray represents another limitation. Chest X-ray findings were not investigated by age group. Symptoms indicative of tuberculosis were not correlated with chest X-ray findings. The number and size of cavities were not taken into account, although they might be related to the total bacterial load. In Turkey, testing for HIV cannot be performed without the permission of the patient. However, AIDS is not a prevalent disease in Turkey; between 1985 and 2009, only 3,898 cases were reported in a total population of approximately seventy million. Nevertheless, none of our patients had been tested for HIV, and, of course, the real number cannot be known without serological testing. In conclusion, chest X-ray and bacteriology are valuable tools for the evaluation of patients with PTB. J Bras Pneumol. 2011;37(3):294-301

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About the authors Sefa Levent Ozsahin

Assistant Professor. Department of Chest Diseases, Cumhuriyet University School of Medicine, Sivas, Turkey.

Sulhattin Arslan

Assistant Professor. Department of Chest Diseases, Cumhuriyet University School of Medicine, Sivas, Turkey.

Kursat Epozturk

Specialist. Department of Chest Diseases, Cumhuriyet University School of Medicine, Sivas, Turkey.

Remziye El

Specialist. Department of Chest Diseases, Eyup Public Hospital, Istanbul, Turkey.

Omer Tamer Dogan

Assistant Professor. Department of Chest Diseases, Cumhuriyet University School of Medicine, Sivas, Turkey.

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Artigo Original Pesquisa de IgA contra o antígeno recombinante HspX de Mycobacterium tuberculosis no diagnóstico de tuberculose pleural* Determination of levels of specific IgA to the HspX recombinant antigen of Mycobacterium tuberculosis for the diagnosis of pleural tuberculosis

Loanda Carvalho Sant’ Ana Limongi, Liliane Olival, Marcus Barreto Conde, Ana Paula Junqueira-Kipnis

Resumo Objetivo: Avaliar a acurácia da dosagem de IgA contra o antígeno recombinante HspX no líquido pleural e no soro de pacientes com derrame pleural para o diagnóstico de tuberculose pleural. Métodos: Estudo transversal de teste diagnóstico. Amostras de líquido pleural e de soro de pacientes com derrame pleural e suspeita de tuberculose pleural foram avaliadas para a determinação da densidade óptica de IgA contra HspX utilizando ELISA indireto. Resultados: Foram avaliadas amostras de líquido pleural e de soro de 132 pacientes: 97 com tuberculose pleural (grupo de estudo) e 35 com derrame pleural por outras causas (grupo controle). A dosagem de IgA em líquido pleural foi capaz de discriminar os pacientes com tuberculose pleural dos controles. A sensibilidade do teste em líquido pleural e em soro foi, respectivamente, de 69% e 30%, enquanto a especificidade foi de 83% e 84%, respectivamente. Conclusões: Os dados sugerem o potencial da utilização deste teste no diagnóstico de tuberculose pleural. Estudos com amostras maiores e em diferentes cenários epidemiológicos são necessários. Descritores: Derrame pleural; Tuberculose/diagnóstico; ELISA.

Abstract Objective: To evaluate the accuracy of determining specific IgA to HspX recombinant antigen in pleural fluid and serum samples for the diagnosis of pleural tuberculosis in patients with pleural effusion. Methods: This was a cross-sectional study. Serum and pleural fluid samples of patients with pleural effusion and suspected of having pleural tuberculosis were tested with indirect ELISA in order to determine the optical density of specific IgA to HspX. Results: We evaluated serum and pleural fluid samples from 132 patients: 97 diagnosed with pleural tuberculosis (study group) and 35 diagnosed with pleural effusion due to other causes (control group). The determination of IgA in pleural fluid satisfactorily discriminated between pleural tuberculosis patients and control patients. The sensitivity of the test in pleural fluid and in serum was 69% and 30%, respectively, whereas the specificity was 83% and 84%, respectively. Conclusions: Our data suggest that this test can be used in the diagnosis of pleural tuberculosis. Further studies, involving larger patient samples and different epidemiological scenarios, are warranted. Keywords: Pleural effusion; Tuberculosis/diagnosis; Enzyme-linked immunosorbent assay.

* Trabalho realizado no Laboratório de Imunopatologia das Doenças Infecciosas, Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil. Endereço para correspondência: Ana Paula Junqueira-Kipnis. Rua 325 esquina com Primeira Avenida, sala 325, Setor Universitário, CEP 74605-050, Goiânia, GO, Brasil. Tel. 55 62 3209-6126. E-mail: loanda9@hotmail.com Apoio financeiro: Este estudo recebeu apoio financeiro do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás (FAPEG). Recebido para publicação em 18/1/2011. Aprovado, após revisão, em 21/3/2011.

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Pesquisa de IgA contra o antígeno recombinante HspX de Mycobacterium tuberculosis no diagnóstico de tuberculose pleural

Introdução O Brasil é um dos 22 países responsáveis por cerca de 80% dos casos de tuberculose (TB) no mundo e o detentor do maior número de casos da América Latina.(1) A TB se distribui em formas pulmonares (cerca de 85%) e extrapulmonares (cerca de 14%). Entre os casos de TB extrapulmonar, a doença pleural é a mais frequente em indivíduos com sorologia negativa para HIV.(1,2) O método diagnóstico de melhor rendimento em pacientes com TB pleural é a histologia combinada com a cultura de fragmento pleural, obtido por biópsia. No entanto, a obtenção de fragmento de pleura implica na realização de um método invasivo, e a cultura demanda um tempo mínimo de três semanas.(3-5) Em função disso, testes mais rápidos e que sejam pouco ou não invasivos vêm sendo pesquisados para o diagnóstico de TB pleural. Estudos recentes demonstraram que a presença do antígeno recombinante HspX (rHspX) — Rv2031c — no soro pode se relacionar tanto com a TB na sua fase de infecção latente quanto na de doença pulmonar ativa.(6,7) Por outro lado, já foi demonstrado que, entre as várias citocinas induzidas pelo Mycobacterium tuberculosis, se encontra a TGF-β, que está aumentada em pacientes portadores de TB pleural e que está envolvida na regulação da resposta imune celular e na indução da produção de IgA.(8,9) Baseado no exposto, foi elaborado um estudo com o objetivo de avaliar a acurácia da dosagem de IgA contra o antígeno rHspX no líquido pleural (LP) e no soro de pacientes com derrame pleural, utilizando a técnica de ELISA indireta, para o diagnóstico de TB pleural.

Métodos Foram elegíveis para participar do estudo todos os indivíduos atendidos consecutivamente no setor de métodos especiais do Instituto de Doenças do Tórax da Universidade Federal do Rio de Janeiro, entre setembro de 2002 e julho de 2007, e que foram encaminhados para a realização de toracocentese e biópsia de pleura devido a suspeita clínica e radiológica de TB pleural. Para este estudo, foi utilizada uma amostra de conveniência.

303

Foram incluídos no estudo de forma sequencial os indivíduos que atendiam aos seguintes critérios de inclusão: idade igual ou superior a 12 anos; presença de derrame pleural líquido livre, conforme demonstrado por radiografia de tórax em decúbito lateral; índice de Karnofsky ≥ 60%; e adesão ao estudo através da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido. Foram excluídos do estudo os pacientes com evidência clínica e/ou laboratorial de falência renal, cardíaca ou hepática, aqueles com história de uso de anticoagulantes ou de ácido acetilsalicílico nos 10 dias anteriores ao procedimento e aqueles que não tiveram diagnóstico confirmado após a investigação e/ou que não completaram algum dos procedimentos do estudo. Todos os pacientes foram submetidos a entrevista padronizada, exame físico, radiografia de tórax em incidência póstero-anterior e em decúbito lateral, além de toracocentese, biópsia pleural com agulha de Cope e escarro induzido (EI). O EI foi realizado conforme previamente descrito.(10) O derrame pleural foi classificado como exsudato ou não exsudato, baseado nos critérios de Light et al.(11) O derrame foi considerado linfocítico se a dosagem de linfócitos fosse superior a 80%. Uma amostra de 5 ml de LP, dois fragmentos pleurais e o material obtido através de EI foram corados com ZiehlNeelsen. As amostras foram cultivadas nos meios de Löwenstein-Jensen e de Sabouraud seguindo os protocolos padrões.(12) Outros três fragmentos pleurais foram corados com H&E, e o LP foi corado com Papanicolaou. Todos os espécimes com cultura positiva para micobactérias foram testados por métodos bioquímicos para distinguir M. tuberculosis de outras micobactérias causadoras de TB. Aproximadamente 500 µl de LP e 500 µl de sangue foram coletados e imediatamente congelados a −20°C para a posterior realização do teste ELISA. Foram diagnosticados com TB pleural aqueles indivíduos que apresentaram um ou mais dos seguintes critérios: 1. crescimento de M. tuberculosis no LP e/ou no fragmento pleural e/ou na amostra de escarro; 2. presença de granuloma com ou sem necrose de caseificação no tecido pleural; 3. presença de derrame pleural exsudativo linfocitário, com citologia negativa para células malignas, havendo regressão completa do quadro clínico e radiológico após J Bras Pneumol. 2011;37(3):302-307


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o tratamento com rifampicina, isoniazida e pirazinamida. Dessa forma, foram selecionadas 132 amostras de soro e de LP de pacientes com derrame pleural para o estudo, sendo 97 amostras de pacientes com TB pleural e 35 amostras de pacientes com outras doenças que não TB (28 pacientes com câncer metastático, 1 paciente com insuficiência cardíaca congestiva, 2 pacientes com insuficiência hepática, 1 paciente com lúpus eritematoso sistêmico e 3 pacientes com derrame parapneumônico). A detecção de anticorpos IgA contra o antígeno rHspX do LP e do soro foi realizada seguindo a técnica ELISA, conforme previamente descrito, mas com algumas modificações após a padronização.(13) Para a efetivação do ensaio, o antígeno foi diluído em tampão carbonato/ bicarbonato (pH = 9,6), em uma concentração final de 2,5 µg/ml (50 µl/poço) e incubado por 18 h a 4°C nas placas de ELISA. Posteriormente, acrescentou-se 50 ml de tampão carbonato/ bicarbonato 0,05 M com leite desnatado em pó a 1% seguido de incubação por mais 2 h à temperatura de 37°C. O soro e o LP foram diluídos em PBS e leite desnatado a 0,1% em diluições de 1/100 e 1/10, respectivamente, e incubados em estufa a 37°C (por 2 h para amostras de soro e por 24 h para amostras de LP). As placas foram lavadas seis vezes com PBS e Tween 20 a 0,05%. As soluções contendo os anticorpos anti-IgA totais humanos conjugados com peroxidase foram diluídas em PBS e leite desnatado a 0,05%, em uma diluição final de 1/2.000, distribuídas em cada poço (50 µl) e incubadas em estufa a 37°C por 1 h. Após esse período, as placas foram novamente lavadas com PBS e Tween 20 a 0,05%. O tampão substrato (solução de 5 mg de ortofenilenodiamina, 20 µl de peróxido de oxigênio e 5 ml de tampão citrato/fosfato pH = 5,2) foi pipetado e incubado por 15 min e, a seguir, 50 µl de solução de ácido sulfúrico 4N foram adicionados em cada poço. Os resultados dos testes ELISA foram fornecidos em forma de valores de densidade óptica, obtidos através de um leitor de ELISA (Thermo Lab Systems, Franklin, MA, EUA) em comprimento de onda de 492 nm. Os procedimentos foram realizados no Laboratório de Imunopatologia das Doenças Infecciosas do Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás. J Bras Pneumol. 2011;37(3):302-307

Os dados foram analisados com os programas GraphPad Prism versão 4.02 (GraphPad Software, San Diego, CA, EUA) e Microsoft Excel 2003. Para a determinação do ponto de corte da densidade ótica que permitisse a melhor sensibilidade e especificidade dos testes no LP e no soro, foi utilizada a curva ROC, considerando como melhor ponto de corte aquele mais próximo da parte superior esquerda da curva (sensibilidade e especificidade de 100%). As medianas foram comparadas através do teste de Mann-Whitney. (14) Adotou-se o nível de significância de 5%. O projeto foi aprovado pela Comissão de Ética do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho/Instituto de Doenças de Tórax da Universidade Federal do Rio de Janeiro.

Resultados Foram avaliados 175 indivíduos com derrame pleural e suspeita de TB pleural. Desses, 43 pacientes foram excluídos do estudo: 13 por hemólise das amostras e 30 por diagnóstico final desconhecido. Portanto, foram selecionados 132 pacientes, 97 dos quais diagnosticados com TB pleural e 35 diagnosticados com outras doenças que não TB (câncer metastático, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência hepática, lúpus eritematoso sistêmico e derrame parapneumônico), formando o grupo controle. As amostras de soro e de LP desses pacientes foram avaliadas. A Tabela 1 mostra o perfil dos indivíduos incluídos no presente estudo. Na Figura 1, são apresentados os resultados dos valores das densidades óticas do teste ELISA indireto no soro e no LP. Os níveis de IgA no soro (Figura 1a) de pacientes com TB pleural foram mais elevados do que no soro de pacientes do grupo controle (0,244 ± 0,377 vs. 0,137 ± 0,174), mas a diferença não foi estatisticamente significante (p > 0,05). No entanto, conforme apresentado na Figura 1b, a dosagem de IgA foi significativamente mais elevada no LP de pacientes com TB pleural que no LP de pacientes no grupo controle (0,481 ± 0,300 vs. 0,203 ± 0,204; p < 0,05). Na Tabela 2 são apresentados os valores discriminatórios encontrados através da curva ROC, tanto para avaliação do teste no soro, quanto para a avaliação do teste no LP. Para o diagnóstico de TB pleural na amostra estudada, a sensibilidade, a especificidade e o valor preditivo positivo do teste no LP apresentaram


Pesquisa de IgA contra o antígeno recombinante HspX de Mycobacterium tuberculosis no diagnóstico de tuberculose pleural

Figura 1 - Valores de densidade óptica (DO) em relação aos níveis de IgA contra o antígeno rHspX em amostras de soro (em a) e de líquido pleural (em b) de pacientes com tuberculose pleural (TBP) e controles. A linha horizontal em cada gráfico representa o ponto de corte dos ensaios. *p < 0,05.

melhor desempenho global do que os valores correspondentes do teste no soro.

Discussão O ensaio ELISA para a pesquisa da IgA no LP contra o antígeno rHspX foi capaz de discriminar pacientes com derrame pleural devido à TB daqueles pacientes com derrame pleural devido a outras doenças. Além disso, esse ensaio apresentou sensibilidade de 69%, superior à sensibilidade do teste convencional para o diagnóstico de TB no LP, que é a cultura Tabela 1 - Características dos pacientes incluídos no estudo. Características Grupo TB Grupo pleural controle (n = 97) (n = 35) Gênero (M/F) 69/28 21/14 Idade, anosa 33 (16-70) 61 (17-94) TB: tuberculose. aValores expressos em mediana (variação).

305

para M. tuberculosis, que varia de 10% a 20% nas diferentes séries.(3,15) A detecção de imunoglobulinas é relativamente simples e tem baixo custo. Em função disso, sua avaliação do soro, no LP e em outras amostras para o diagnóstico de TB tem sido estudada há tempos.(16) O teste ELISA é uma técnica sensível, reprodutível, segura, de fácil execução e que não requer instrumentos sofisticados e caros, o que quer dizer que pode ser facilmente realizado em qualquer laboratório. No entanto, embora promissores, os estudos com antígenos purificados no soro para o diagnóstico de TB pulmonar ainda não apresentaram valores de acurácia que justificassem sua incorporação à prática médica de rotina.(17-20) Da mesma forma, na TB extrapulmonar, em uma meta-análise realizada em 2007, demonstrou-se que, nos ensaios imunoenzimáticos nos quais o LP foi avaliado, a sensibilidade dos testes variou de 26% a 59%, e a especificidade variou de 81% a 100%. (21) Os autores concluíram que apesar de rápidos, simples e não invasivos, não havia evidências que justificassem seu uso no diagnóstico de TB extrapulmonar.(21) No entanto, nenhum dos testes avaliados naquela meta-análise utilizou a dosagem de IgA contra o antígeno rHspX no LP. Em outra meta-análise realizada em 2009, avaliou-se o desempenho de testes sorológicos para TB pulmonar.(22) Em 25 estudos, a média da sensibilidade encontrada foi de 40% (variação: 10-90%), e a média de especificidade foi de 96% (variação: 48-100%), valores semelhantes aos encontrados no teste no soro no presente estudo, que foram de 30% (IC95%: 16-49) e 84% (IC95%: 74-83), respectivamente. Em nosso estudo, contudo, a dosagem de IgA do soro contra o antígeno rHspX não foi capaz de discriminar os pacientes com TB pleural dos controles, sugerindo que a resposta humoral sérica não é tão significativa quanto à resposta local, ou seja, no LP (Figura 1a). Em relação ao antígeno utilizado neste estudo, rHspX, um estudo preliminar já havia concluído, através de ensaio immunoblot, que tanto as proteínas de 27 KDa, quanto às de 16 kDa (como é o caso de rHspX) são reconhecidas no soro de pacientes com TB ativa e não reconhecidas no soro de controles sem TB ativa.(23) Apesar disso, um estudo anterior sugerira uma maior resposta ao antígeno rHspX no soro de indivíduos com infecção latente por J Bras Pneumol. 2011;37(3):302-307


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Tabela 2 - Acurácia do teste imunoenzimático de dosagem de IgA contra o antígeno rHspX no soro e no líquido pleural de 132 indivíduos com derrame pleural e suspeita de tuberculose. Dosagem Ponto de corte para VPP, % VPN, % Sensibilidade, % Especificidade, de IgA densidade óptica (IC95%) % (IC95%) Soro 0,060 84 32 30 (16-49) 84 (74-90) LP 0,216 87 47 69 (52-83) 83 (74-90) VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo; e LP: líquido pleural.

M. tuberculosis do que em pacientes com TB ativa.(13) Embora em um estudo recente também se tenha demonstrado uma maior resposta a esse antígeno em indivíduos com infecção latente por M. tuberculosis, os autores ressaltaram que o rHspX seria uma proteína do M. tuberculosis com capacidade de se expressar nos diferentes estágios da TB, ou seja, da infecção por M. tuberculosis até a doença ativa.(23) Como visto, as diversas publicações sugerem que, embora o ensaio imunoenzimático tenha potencial tanto para a detecção de infecção latente por M. tuberculosis quanto para detecção de TB doença ativa pulmonar ou extrapulmonar, nenhum teste mostrou ainda uma acurácia que justificasse sua utilização. Os resultados obtidos no LP utilizando IgA e o antígeno rHspX no presente estudo reacendem essa discussão e estimulam a realização de novos estudos nessa linha. Seria interessante que ensaios utilizando amostras maiores e grupos controles com um maior número de casos de derrame pleural líquido devido a outros agentes infecciosos, os quais podem se confundir clinica e radiologicamente com TB, assim como também de casos de indivíduos com comprometimento imune, fossem incluídos. É interessante lembrar que a utilização de outros antígenos combinados com rHspX pode aumentar a sensibilidade do teste em até 20% e que esse é um recurso adicional a ser empregado em futuros estudos.(24). Embora, até onde seja do nosso conhecimento, este ensaio seja o primeiro a avaliar a dosagem de IgA contra o antígeno rHspX no LP para o diagnóstico de TB pleural em nosso meio e os resultados sejam encorajadores, o estudo tem algumas limitações. A amostra estudada foi de indivíduos com derrame pleural líquido e suspeita clínica e radiológica de TB pleural, em uma área com elevada prevalência de TB. Esse viés de seleção influenciou a prevalência de TB na amostra e, consequentemente, os valores preditivos do teste. Adicionalmente, o presente estudo utilizou uma amostra de conveniência, e

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o largo intervalo de confiança da sensibilidade e da especificidade do teste sugere que o tamanho amostral utilizado no estudo talvez pudesse ser maior, sobretudo o grupo controle. Assim, é importante que estudos semelhantes sejam realizados em diferentes cenários epidemiológicos, utilizando um tamanho amostral maior. Outra limitação do estudo é que a rotina de avaliação de pacientes com derrame pleural suspeito de TB no nosso hospital não inclui a dosagem de adenosina desaminase. A falta desse teste para a comparação com o teste realizado pode ser considerada uma limitação para a avaliação dos nossos resultados. Em conclusão, o ensaio utilizando o teste ELISA indireto para a dosagem de IgA no LP contra rHspX de M. tuberculosis foi capaz de discriminar os pacientes com derrame pleural devido a TB pleural daqueles com derrame pleural devido a outras doenças. A boa acurácia demonstrada pelo teste sugere fortemente que essa linha de pesquisa deva ser continuada. No entanto, novos estudos com amostras maiores, mais diversificadas e em diferentes cenários epidemiológicos são necessários antes da incorporação desse teste na prática médica de rotina.

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Sobre os autores Loanda Carvalho Sant’ Ana Limongi

Farmacêutica. Laboratório de Imunopatologia das Doenças Infecciosas, Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública, Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

Liliane Olival

Mestranda. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Marcus Barreto Conde

Professor Adjunto. Instituto de Doenças do Tórax, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Ana Paula Junqueira-Kipnis

Professora Associada. Universidade Federal de Goiás, Goiânia (GO) Brasil.

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Artigo Original Diagnóstico e tratamento da tuberculose latente em pacientes com doenças inflamatórias crônicas e uso de imunobiológicos inibidores do TNF-α* Diagnosis and treatment of latent tuberculosis in patients with chronic inflammatory diseases: use of TNF-alpha-targeting biological products

Diana Maria de Almeida Lopes, Valéria Goes Ferreira Pinheiro, Helena Serra Azul Monteiro, José Ajax Nogueira Queiroz, Lucivaldo dos Santos Madeira, Mônica Maria de Almeida Lopes

Resumo Objetivo: Traçar o perfil clínico-epidemiológico de pacientes candidatos ao uso de fármacos anti-TNF-α diagnosticados como portadores de tuberculose latente (TBL) e avaliar os desfechos do tratamento profilático com isoniazida. Métodos: Análise descritiva prospectiva seguida de um estudo analítico observacional transversal dos desfechos do tratamento profilático em um grupo de 45 candidatos ao uso de fármacos anti-TNF-α. A avaliação dos pacientes constou de anamnese, exame clínico, radiografia de tórax e teste tuberculínico (TT) por Mantoux. Resultados: A idade média dos pacientes foi 45 anos, e 56,0% dos pacientes eram mulheres. Doenças reumatológicas crônicas, doenças dermatológicas crônicas e doença de Crohn estavam presentes em 46,7%, 40,0% e 13,3% dos pacientes, respectivamente. A média de enduração do TT foi 14,6 mm (variação: 5-30 mm). A maioria dos pacientes (n = 30; 66,7%) apresentou enduração > 10 mm. Dos 16 pacientes com cicatriz vacinal BCG, a média de enduração foi de 15,7 mm, sendo que 14 tiveram enduração > 10 mm. Os resultados de radiografia de tórax foram considerados normais e com alterações mínimas em 64,4% e em 35,6%, respectivamente. Apenas 1 paciente (2,2%) abandonou o tratamento com isoniazida, 41 (91,2%) completaram o tratamento, 2 (4,4%) tiveram de interromper o tratamento por hepatite medicamentosa, e 1 (2,2%) foi transferido para outro hospital. Dos que completaram o tratamento, 5 apresentaram efeitos colaterais leves. Conclusões: A determinação do perfil dos candidatos ao uso de inibidores do TNF-α é importante para o manejo do tratamento da TBL, bem como para estabelecer protocolos clínicos de uso e acompanhamento do uso desses fármacos. Descritores: Tuberculose; Tuberculose latente; Teste tuberculínico; Isoniazida; Fator de necrose tumoral alfa.

Abstract Objective: To determine the clinical and epidemiological profile of patients who are candidates for TNF-α inhibitor use and are classified as having latent tuberculosis (LTB), as well as to evaluate the outcomes of prophylactic treatment with isoniazid. Methods: A prospective descriptive analysis followed by an analytical, observational, cross-sectional study of the outcomes of prophylactic treatment in a group of 45 candidates for TNF-α inhibitor use. We evaluated the patients through anamnesis, clinical examination, chest X-ray, and tuberculin skin test (TST) using the Mantoux method. Results: The mean age was 45 years, and 56.0% of the patients were female. Chronic rheumatic diseases, chronic dermatological diseases, and Crohn’s disease were present in 46.7%, 40.0%, and 13.3% of the patients, respectively. The mean TST induration was 14.6 mm (range: 5-30 mm). The majority (n = 30) of the 45 patients (66.7%) had an induration > 10 mm. In the 16 patients with BCG vaccination scars, the mean induration was 15.7 mm, and 14 of those patients had an induration > 10 mm. Chest X-ray results were considered normal, with minimal alterations, in 64.4% and 35.6% of the patients, respectively. The treatment with isoniazid was abandoned by 1 patient (2.2%) and completed by 41 (91.2%), whereas it was interrupted because of druginduced hepatitis in 2 (4.4%), and 1 patient (2.2%) was transferred to another hospital. Of those who completed the treatment, 5 experienced mild side effects. Conclusions: Determining the profile of candidates for TNF-α inhibitor use is important for the management of LTB treatment and for the establishment of clinical protocols for the use and monitoring of the use of these medications. Keywords: Tuberculosis; Latent tuberculosis; Tuberculin test; Isoniazid; Tumor necrosis factor-alpha. * Trabalho realizado na Universidade Federal do Ceará – UFC – Fortaleza (CE) Brasil. Endereço para correspondência: Diana Maria de Almeida Lopes. Departamento de Fisiologia e Farmacologia, Universidade Federal do Ceará, Rua Coronel Nunes de Melo, 1127, Rodolfo Teófilo, CEP 60430-270, Fortaleza, CE, Brasil. Tel. 55 85 3366-8606. E-mail: dianalopes5@hotmail.com Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 12/1/2011. Aprovado, após revisão, em 3/4/2011.

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Diagnóstico e tratamento da tuberculose latente em pacientes com doenças inflamatórias crônicas e uso de imunobiológicos inibidores do TNF-α

Introdução Na prática clínica, os agentes inibidores de TNF-α revolucionaram o tratamento das doenças inflamatórias crônicas, tais como artrite reumatoide, espondilite anquilosante, doença de Crohn e psoríase. Desde então, seu uso tem sido ampliado, mas essa terapia elevou o risco de desenvolvimento das doenças infecciosas; entre elas, a tuberculose.(1,2) Segundo a Organização Mundial de Saúde, referente ao ano de 2008, o número de novos casos de tuberculose no mundo foi de 9,4 milhões (equivalente a 139 casos por 100.000 habitantes), o que é preocupante. O Brasil ocupa, atualmente, o 18º lugar, quando se avalia a incidência, e está entre os 22 países responsáveis por 80% do total de casos de tuberculose no mundo.(3) Estima-se que 50 milhões de brasileiros estejam infectados pelo bacilo da tuberculose. Cerca de 5% de todos os indivíduos infectados por Mycobacterium tuberculosis desenvolverão tuberculose ativa nos dois primeiros anos após a infecção. Os outros 95% dos indivíduos expostos irão conter o desenvolvimento da doença através de uma resposta imune celular efetiva e continuarão nessa situação, denominada tuberculose latente (TBL) pelo resto da vida, a não ser que condições de depressão imunológica mudem a chance para o desenvolvimento da doença. De forma prática, a American Thoracic Society define como portador de TBL aquele indivíduo que apresenta um resultado de teste tuberculínico (TT) positivo, análise bacteriológica negativa (se realizada) e nenhuma evidência clínica ou radiográfica de tuberculose ativa.(4-6) Em relação à detecção dos infectados por M. tuberculosis ou pacientes com TBL, por muito tempo a prioridade estabelecida pelo Programa Nacional de Controle da tuberculose foi o exame dos contatos domiciliares com bacilíferos e o tratamento desses infectados. Recentemente, essa posição foi revisada, sendo orientada a ampliação da detecção dos infectados, que passou a incluir outros grupos de risco; dentre esses, podemos destacar uma condição até hoje pouco abordada no Brasil, que é aquela de pacientes candidatos ao uso de fármacos anti-TNF, assim como de corticosteroides e de outros imunossupressores utilizados nas doenças inflamatórias crônicas.

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Atualmente, o infliximabe, o etanercepte e o adalimumabe são os agentes biológicos aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária comumente utilizados para o tratamento de pacientes com doenças inflamatórias crônicas que não respondem às terapêuticas convencionais. Esses agentes têm sido cada vez mais indicados e utilizados em nosso meio. Contudo, é do conhecimento geral que o uso de fármacos anti-TNF em pacientes infectados por M. tuberculosis aumenta o risco de progressão da infecção para tuberculose ativa.(7,8) Para evitar o adoecimento, pacientes desse grupo de risco têm sido encaminhados para a avaliação da necessidade de tratamento profilático com isoniazida. Esse fato tem repercutido na clientela dos ambulatórios de tisiologia; lidar com pacientes de idade mais avançada, portadores de doenças crônicas, com comorbidades e em uso de vários outros fármacos tornou-se desafiante. Essa população é completamente diversa daquela de pacientes que selecionávamos para a anteriormente denominada “quimioprofilaxia”, constituída principalmente de crianças em contato com bacilíferos e de profissionais de saúde. Conhecer esse universo, estabelecer o diagnóstico correto de TBL, indicar e avaliar a resposta ao tratamento preventivo e traçar estratégias para o acompanhamento dos casos é a proposta deste estudo, cujo objetivo foi o de orientar o manejo correto e seguro dos pacientes candidatos ao uso de inibidores de TNF-α.

Métodos Análise descritiva prospectiva de um grupo de pacientes com doenças inflamatórias crônicas candidatos ao uso de inibidores de TNF-α e inscritos para o tratamento profilático de TBL no Hospital Universitário Walter Cantídio da Universidade Federal do Ceará (HUWC/UFC), localizado na cidade de Fortaleza (CE). Essa análise foi seguida de um estudo analítico observacional do tipo transversal dos desfechos relativos ao tratamento profilático. O estudo foi realizado no período entre junho de 2008 e dezembro de 2009. Foram considerados elegíveis para o estudo todos os pacientes com doenças inflamatórias crônicas candidatos ao uso de inibidores de TNF-α e encaminhados para avaliação no ambulatório de tisiologia do HUWC/UFC durante J Bras Pneumol. 2011;37(3):308-316


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o período do estudo. Um total de 68 pacientes eram elegíveis, e 45 desses foram diagnosticados como portadores de TBL. O diagnóstico foi feito com base em anamnese, exame clínico, radiografia de tórax e TT realizado através do método de Mantoux. O TT foi realizado por um técnico treinado do laboratório de análises clínicas do HUWC/UFC e consistiu na aplicação de tuberculina PPD RT23 i.d. no terço médio da face anterior do antebraço esquerdo na dose de 0,1 ml, equivalente a 2 unidades de tuberculina. O resultado do TT foi lido em 72-96 h após a aplicação, correspondendo à medida (em mm) do maior diâmetro transverso da área de endurecimento do local palpável. Resultados de leitura ≥ 5 mm foram considerados positivos.(9,10) As radiografias de tórax foram realizadas no Serviço de Radiologia do HUWC/UFC, obtidas em incidência póstero-anterior (PA) e examinadas por dois técnicos independentes (um radiologista do serviço de radiologia e um dos pesquisadores do estudo). As radiografias de tórax foram classificadas como normais; alteradas com granuloma ou pequeno nódulo calcificado e alteradas com outras alterações residuais mínimas (estrias, alterações fibronodulares e/ou espessamento pleural). Foram avaliados também os antecedentes para o risco de tuberculose, tais como sintomas respiratórios, história prévia ou tratamento anterior para tuberculose e história recente de contato com pacientes com tuberculose ativa. Todos os pacientes pesquisados realizaram o TT e a radiografia de tórax antes do início do tratamento com fármacos inibidores de TNF-α. O resultado positivo do TT e a imagem radiológica sem nenhuma evidência de tuberculose ativa foram considerados como indicação para o tratamento da TBL. O uso de fármacos inibidores de TNF-α foi liberado somente um mês após o tratamento profilático com isoniazida, na dosagem 300 mg v.o. diariamente durante seis meses, de acordo com as recomendações do Ministério da Saúde e das III Diretrizes para Tuberculose da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.(11) Todos os voluntários que participaram da pesquisa assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. O projeto de pesquisa foi submetido à apreciação do Comitê de Ética em Pesquisa do HUWC/UFC e aprovado sob o nº 025.04.09. J Bras Pneumol. 2011;37(3):308-316

As análises estatísticas foram realizadas com o auxílio do programa Statistical Package for the Social Sciences, versão 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Para os testes de significância de associações, utilizou-se o teste do qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher para tabelas 2 × 2, quando os valores das células da tabela eram inferiores a 5. O grau de significância estatística considerado foi de p < 0,05.

Resultados Um total de 45 pacientes candidatos ao uso de inibidores de TNF-α foram incluídos no estudo. Esses pacientes eram provenientes de diferentes ambulatórios especializados do HUWC/UFC: 21 pacientes (46,7%) encaminhados pelo ambulatório de reumatologia; 18 (40,0%), pelo ambulatório de dermatologia; e 6 (13,3%), pelo ambulatório de gastroenterologia. As doenças de base mais frequentemente relacionadas às doenças reumatológicas foram artrite reumatoide e espondilite anquilosante (22,3% cada), enquanto aquelas relacionadas às doenças dermatológicas e gastrointestinais foram psoríase (24,4%) e doença de Crohn (13,3%), respectivamente. Associações de mais de uma doença de base somaram 17,7%. A média de idade dos pacientes foi de 45 anos, e aproximadamente metade dos pacientes estava na faixa etária entre 40 e 49 anos (45,0%). O sexo feminino prevaleceu (56,0%; Tabela 1). As características clínico-epidemiológicas dos pacientes estudados classificados como portadores de TBL estão descritas na Tabela 1. A avaliação diagnóstica consistiu de história clínica (contatos com bacilíferos e referência a diagnóstico de tuberculose ou a tratamentos anteriores para tuberculose), avaliação clínica de sintomas respiratórios, verificação da cicatriz vacinal com BCG, análise do resultado do TT e análise dos achados radiológicos de tórax em PA e perfil. O contato com pacientes bacilíferos foi relatado por 9 (20,0%) dos indivíduos estudados. Dois pacientes referiram tuberculose pulmonar tratada anteriormente. A maioria (88,9%) era de assintomáticos respiratórios. A vacinação com BCG, confirmada pela presença da cicatriz no braço direito, estava presente em somente 16 pacientes (35,6%), enquanto 6 (13,3%) não apresentavam cicatriz vacinal. Quando


Diagnóstico e tratamento da tuberculose latente em pacientes com doenças inflamatórias crônicas e uso de imunobiológicos inibidores do TNF-α

Tabela 1 - Características clínico-epidemiológicas dos pacientes e resultados de exames realizados (n = 45). Características n % Sexo Feminino 25 55,6 Masculino 20 44,4 Idade, anos < 40 11 24,4 40-49 20 44,5 ≥ 50 14 31,1 Ambulatórios de origem Dermatologia 18 40,0 Gastroenterologia 6 13,3 Reumatologia 21 46,7 Cicatriz vacinal BCG Presença 16 35,6 Ausência 6 13,3 Não sabiam informar 23 51,1 História de contágio Referiram contato prévio 9 20,0 Negam contato 15 33,3 Não souberam responder 21 46,7 História prévia de tuberculose tratada Fizeram tratamento 2 4,4 Não receberam tratamento 43 95,6 Sintomas respiratórios Tosse, expectoração 5 11,1 Assintomáticos respiratórios 40 88,9 Teste tuberculínico, enduração 5-10 mm 15 33,3 ≥ 10 mm 30 66,7 Radiografia de tórax Normal 29 64,4 Alterada 8 17,8 a Outras 8 17,8 Presença de estrias, alterações fibronodulares e/ou espessamentos pleurais. a

questionados, 23 pacientes (51,1%) relataram não saber se haviam sido vacinados com BCG. A média de enduração do TT foi de 14,6 mm (variação: 5-30 mm). A maioria dos pacientes (n = 30; 66,7%) apresentou resultado > 10 mm. Em 15 pacientes, a leitura ficou entre 5 e 10 mm. A análise radiológica do tórax foi considerada normal em 29 pacientes (64,4%), e 16 (35,6%) apresentaram alterações radiológicas consideradas mínimas: 8 (17,8%) apresentaram alterações representadas por granuloma calcificado ou imagem nodular (calcificada ou não), e 8 (17,8%) apresentaram pequenas alterações fibronodulares, estrias fibróticas ou

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espessamentos pleurais circunscritos à região apical (Tabela 1). Na Tabela 2 podemos observar a correlação entre o uso de fármacos imunossupressores e o diagnóstico de base. A maioria dos pacientes encaminhados ao ambulatório de tisiologia para o rastreamento e tratamento da TBL foi tratada anteriormente ou ainda estava utilizando fármacos imunossupressores em regime isolado ou em combinação: 36 pacientes (80,0%) utilizavam metotrexato ou outros imunomoduladores, e 20 (44,4%) utilizavam prednisona. Na Tabela 3 podemos observar a influência de algumas variáveis que poderiam estar implicadas na alteração da resposta imunológica ao TT nos pacientes estudados. Entretanto, não foi encontrado nenhum fator estatisticamente significativo mostrando uma associação entre as variáveis estabelecidas e o resultado do TT. No entanto, 16 pacientes com cicatriz vacinal apresentaram uma média de enduração do TT igual a 15,7 mm, e 14 desses apresentavam enduração > 10 mm. Na Tabela 4 podemos observar que a maioria do grupo inicial de pacientes (n = 41; 91,2%) completou o tratamento. Um paciente foi transferido para outro hospital após quatro meses de seguimento no HUWC/UFC, e somente 1 (2,2%) abandonou o tratamento, não sendo mais localizado. O tratamento foi suspenso por intolerância medicamentosa em 2 (4,4%). A Tabela 5 mostra que a maioria dos pacientes (38/43; 88,4%) encerrou o tratamento profilático sem apresentar qualquer efeito colateral, o que foi significativo (p = 0,021). O surgimento de efeitos colaterais considerados leves, tais como queixas gástricas, dor epigástrica, pirose, neuropatia periférica e urticária, ocorreu em apenas 5 (11,6%) dos 43 pacientes que enceraram o tratamento. A suspensão do tratamento por hepatite medicamentosa ocorreu em 2 dos 45 pacientes estudados (4,4% dos casos). Procurou-se estudar a associação entre os efeitos colaterais e outros fatores. Em relação à presença de comorbidades (outra patologia além da TBL e da doença de base), dos 7 casos de efeitos colaterais, 4 (57,1%) possuíam alguma comorbidade, sendo as mais comuns hipertensão arterial, diabetes, hipercolesterolemia e osteoporose. Dentre os que apresentaram efeitos colaterais, 5 dos 7 pacientes (71,4%) faziam uso J Bras Pneumol. 2011;37(3):308-316


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Tabela 2 - Relação entre o uso de medicamentos imunossupressores ou prednisona e a doença de base. Medicamentos Uso Doença de base p* (dose) Doenças Doenças Doença reumatologias dermatológicas de Crohn n % n % n % Metotrexato e/ou Não 6 28,6 3 16,7 0 0 0,274 imunomoduladores Sim 15 71,4 15 83,3 6 100,0 Prednisona Não 9 42,9 14 77,8 2 33,3 0,008 Sim (< 15 mg) 10 47,6 1 5,6 1 16,7 Sim (≥ 15 mg) 2 9,5 3 16,7 3 50,0 *Teste do qui-quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher.

de imunossupressores inerentes à doença de base.

Discussão A racionalidade do uso dos fármacos anti-TNF no tratamento das doenças inflamatórias crônicas deriva do fato do TNF-α ser a principal citocina sinalizadora e reguladora das demais citocinas

do processo inflamatório. Contudo, o TNF-α é fundamental também para a defesa imunológica contra M. tuberculosis, particularmente para a formação e a manutenção do granuloma. Em modelos animais é possível documentar a disseminação da infecção tuberculosa após a administração de anticorpos anti-TNF.(12-14) Mesmo deprimido em seu metabolismo, o bacilo pode ter crescimento intermitente

Tabela 3 - Relação entre as variáveis estudadas com o tamanho da enduração do teste tuberculínico. Variáveis TT, enduração p* > 10 mm ≤ 10 mm n % n % Idade, anos 0,460 11-39 8 26,7 3 20,0 ≥ 40 22 73,3 12 80,0 Doença de base 0,607 Reumatológicas 14 46,7 7 46,7 Dermatológicas 11 36,6 7 46,7 Doença de Crohn 5 16,7 1 6,6 História de contato com tuberculose 0,384 Sim 8 26,7 7 46,7 Não 7 23,3 2 13,3 Não soube informar 15 50,0 6 40,0 Radiografia de tórax 0,077 Normal 22 73,3 7 46,7 Alterada 8 26,7 8 53,3 Cicatriz vacinal BCG 0,123 Ausente ou não sabe 16 53,3 13 86,6 Presente 14 46,6 2 13,3 Uso de metotrexato e/ou imunomoduladores 0,661 Sim 24 80,0 12 80,0 Não 6 20,0 3 20,0 Uso de prednisona 0,772 Não 16 53,3 9 60,0 Sim, dose < 15 mg 9 30,0 3 20,0 Sim, dose ≥ 15 mg 5 16,7 3 20,0 TT: teste tuberculínico. *Teste do qui-quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher.

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Diagnóstico e tratamento da tuberculose latente em pacientes com doenças inflamatórias crônicas e uso de imunobiológicos inibidores do TNF-α

Tabela 4 - Aderência ao tratamento profilático e presença de efeitos colaterais nos pacientes do estudo (n = 45). Variáveis do tratamento n % Aderência Completou o tratamento 41 91,2 Abandonou 1 2,2 Transferido 1 2,2 Suspenso por intolerância 2 4,4 Presença de efeitos colaterais Não 38 84,4 Sim 7 15,6

dentro do granuloma, podendo reativar a infecção posteriormente. É a efetividade do sistema imune do indivíduo, definida tanto por codificação genética (resistência natural), como por infecções tuberculosas anteriores (resistência adquirida) ou por determinadas doenças ou situações imunodepressoras (idade avançada, desnutrição, tabagismo, diabetes, sarcoidose, silicose, neoplasias e infecção por HIV) ou ainda pelo uso de medicações imunossupressoras é que irá influenciar o ponto de equilíbrio do processo, determinando se a infecção será mantida sob controle ou prosseguirá, gerando doença. Se a infecção for controlada, o granuloma pode calcificar, dificultando sua reativação posterior. No entanto, mesmo controlada, se houver qualquer comprometimento futuro do sistema imune, aquele foco latente pode ser reativado e causar doença (tuberculose de reativação endógena). Por isso, a presença de TNF-α é crítica na manutenção da tuberculose em sua forma latente, mantendo a integridade do granuloma. O uso de fármacos anti-TNF quebra

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esse equilíbrio e favorece a progressão para a tuberculose ativa.(12,15,16) Dados de importância no manejo das doenças inflamatórias crônicas são a frequência e o tipo de fármacos utilizados rotineiramente pelos pacientes, assim como o risco de surgimento de doenças infecciosas, como a tuberculose. A frequência de notificação de casos de tuberculose em associação com fármacos inibidores do TNF-α é muito maior de que com outras infecções oportunistas e tende a ocorrer após uma mediana de 12 semanas de terapêutica, principalmente com a utilização de infliximabe. Nessa condição, a tuberculose se manifesta, na maioria das vezes, sob a forma extrapulmonar, especialmente como tuberculose disseminada, exibindo frequentemente um comportamento atípico, por vezes difícil de diagnosticar.(6,7,17) Em um estudo, afirmou-se que o risco relativo de apresentar tuberculose com o uso de medicamentos anti-TNF é 19 vezes maior que o da população geral, enquanto o risco relativo para tuberculose é 4 vezes o da população geral com o uso de imunossupressores convencionais. (18) Nesse mesmo estudo, há a indicação de que o adoecimento por tuberculose é 3 vezes maior com o uso de infliximabe do que com o uso de etanercepte.(18) Em nosso estudo observamos que a maioria dos pacientes utilizava concomitantemente corticoides e outros imunossupressores, o que sugere um possível efeito aditivo ou sinérgico aos inibidores do TNF-α. A principal variável para o diagnóstico de TBL em diferentes estudos tem sido o resultado do TT. Em nosso trabalho, uma das questões que inicialmente se apresentou foi a dúvida sobre a influência das medicações imunossupressoras utilizadas devido

Tabela 5 - Relação da presença de efeitos colaterais com a presença de comorbidades e aderência ao tratamento profilático (n =45). Características Presença de efeitos colaterais p* Sim Não n % n % Presença de comorbidades Sim 4 57,1 17 44,7 0,422 Não 3 42,9 21 55,3 Aderência ao tratamento Sim 5 71,4 38 100 0,021 Não 2 28,6 0 0,0 *Teste do qui-quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher.

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à doença de base e a resposta cutânea ao PPD utilizado no TT. Sabe-se que o TT positivo, isoladamente, indica apenas infecção, não sendo suficiente para o diagnóstico de tuberculose ativa. Mesmo nessa condição, o seu uso é limitado para a decisão diagnóstica, pois deve ser interpretado de forma especial nas pessoas vacinadas com BCG há menos de 2-3 anos. Necessita também ser corretamente avaliado quando estamos diante de outras situações que podem interferir em seu resultado, tais como infecção por micobactérias atípicas, doenças imunodepressoras e tratamento com corticoides e imunodepressores.(19,20) No entanto, com o aumento do uso desses agentes imunobiológicos, a probabilidade desse tipo de complicação poderá crescer se cuidados na seleção e exclusão de doença latente não forem avaliados de forma criteriosa e adequada, especialmente em nosso país, onde a tuberculose continua a ser um problema de saúde pública. Nesse sentido, a TBL deve ser sempre pesquisada, o que pode ser difícil em nosso meio, uma vez que a vacinação com BCG é obrigatória a todos os recém-nascidos, e a imunidade conferida pelo BCG é dependente do linfócito de memória, podendo se prolongar por 10-15 anos, o que dificulta a interpretação do TT. Outro fator que pode ter influência na resposta do TT é o uso de imunossupressores e de corticosteroides, como, por exemplo, a prednisona.(11) Assim, procurou-se, em nosso trabalho, avaliar a influência de algumas variáveis que poderiam estar implicadas na alteração da resposta imunológica com o resultado do TT, não sendo observada significância estatística em relação às variáveis estudadas. Um dado interessante e surpreendente foi o alto valor médio de enduração do TT nesse grupo de pacientes. Uma explicação plausível seria a proporção elevada de pacientes com história de contato prévio conhecido com tuberculose; esses apresentaram enduração variando de 8 a 30 mm (média, 15 mm), somado a um paciente com doença tuberculosa curada que apresentava enduração de 22 mm. A presença da cicatriz vacinal com BCG elevou discretamente o resultado do TT (15,7 mm) quando comparada com aqueles que não apresentavam a cicatriz vacinal (14,0 mm). O grande desafio na interpretação do TT nesse grupo de risco é identificar o ponto J Bras Pneumol. 2011;37(3):308-316

de corte do resultado que possa sinalizar o diagnóstico de tuberculose e quando estaria indicado o tratamento preventivo da TBL. O assunto ainda parece controverso. Alguns autores advogam que se o TT for realizado em fase de imunodepressão, o doente deveria ser submetido ao tratamento antes de iniciar a terapêutica anti-TNF, mesmo que o resultado seja negativo.(14) Em um estudo realizado na Espanha com pacientes em tratamento com anti-TNF, a probabilidade de desenvolvimento de tuberculose foi 7 vezes maior em pacientes com TT ≥ 5 mm e radiografia de tórax sugestiva de tuberculose prévia que não receberam tratamento para TBL do que naqueles que receberam tal tratamento. (7) A Sociedade Britânica de Tórax estima que o risco anual de adoecimento por tuberculose em usuários de drogas anti-TNF deva ser 5 vezes o risco anual das diferentes situações epidemiológicas.(21) No Brasil, com uma situação considerada preocupante em relação à taxa de incidência da tuberculose, algumas questões ainda ficam no ar. Será que nosso ponto de corte deveria ser mantido também 5 mm? Deveria o tratamento da TBL em candidatos ao uso de inibidores do TNF-α ser ampliado para todos os pacientes, independentemente do resultado do TT? Segundo um grupo de autores,(22) os pacientes com TBL deveriam receber o tratamento profilático para prevenir a doença ativa antes da administração dos inibidores do TNF-α, devido a resultados falso-negativos em pacientes imunossuprimidos. Outro grupo de autores(23) enfoca a questão de se conduzir a profilaxia antes do uso de fármacos anti-TNF, independentemente do valor do TT ou do diagnóstico de TBL, com base na experiência espanhola: mais de 1.000 pacientes foram tratados profilaticamente, e somente 1% desses apresentou um aumento significativo dos níveis de enzimas hepáticas e sem nenhum caso de óbito ou de hospitalização. Em relação ao tratamento da TBL, todos os pacientes inscritos no ambulatório de tisiologia do HUWC/UFC receberam isoniazida por um período de 6 meses, conforme a orientação do Ministério da Saúde. Apesar da doença de base, da presença de comorbidades e do uso de vários outros medicamentos, o tratamento foi completado por 91,0% dos pacientes. Somente houve um caso de abandono (2,2%), contrastando


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com as taxas de abandono relatadas em outros estudos avaliando a quimioprofilaxia em outras situações, como, por exemplo, em contatos de pacientes com tuberculose. Estudos brasileiros analisando fatores relacionados ao abandono em uma série histórica de 5 anos com 395 indivíduos submetidos à quimioprofilaxia com isoniazida na cidade de Vitória (ES) apontam uma taxa de abandono da quimioprofilaxia variando de 21,9% a 37,1%.(24) Dos 43 pacientes que completaram o tratamento profilático, 38 (88,4%) não apresentaram qualquer efeito colateral, o que foi significativo (p = 0,021). O surgimento de efeitos colaterais considerados leves ocorreu em 5 pacientes (11,6%), que enceraram o tratamento. Entretanto, a ocorrência de hepatite medicamentosa em 2 dos 45 pacientes estudados provocou a suspensão do tratamento com isoniazida, representando 4,4% dos casos. Essa proporção é considerada elevada, mas esse evento é descrito na literatura como passível de ocorrer em pacientes acima dos 35 anos. É importante ressaltar que o surgimento de efeitos colaterais ocorreu principalmente em pacientes que possuíam alguma comorbidade. Em conclusão, verifica-se que a determinação do perfil dos pacientes com doenças inflamatórias crônicas candidatos ao uso de fármacos inibidores de anti-TNF pode contribuir para a uniformização dos procedimentos de rastreio da infecção tuberculosa latente, bem como para estabelecer os protocolos clínicos de indicação e acompanhamento do tratamento preventivo com isoniazida. As orientações das III Diretrizes para Tuberculose da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia(11) e as normas do Ministério da Saúde recomendam a investigação da TBL em grupos de risco, valorizando a história de contatos anteriores com pacientes bacilíferos, a vacinação BCG prévia, o exame clínico, o uso de medicações imunossupressoras e a realização de radiografia de tórax e TT. Deve-se enfatizar o risco da tuberculose resultante da reativação endógena durante o tratamento com imunobiológicos inibidores do TNF-α, pois esse é um problema permanente. A triagem e o uso de isoniazida profilática reduzem esse risco, mas não o eliminam, sendo a resposta ao TT importante na avaliação. Contudo, o ponto de corte para a interpretação do

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resultado deve considerar as condições clínicoepidemiológicas até que novos testes para o diagnóstico seguro da TBL e da tuberculose ativa sejam validados, principalmente para pacientes imunocomprometidos. O encerramento dos casos em nosso estudo foi considerado bom: 91,0% dos pacientes completaram o tratamento, e 88,4% dos casos encerrados não referiram qualquer efeito colateral à isoniazida (p = 0,021). O abandono foi baixo (2,2%), apesar da média de idade mais elevada, da presença de comorbidades e do uso de outras medicações associadas, contrastando com as taxas de abandono elevadas verificadas em outros estudos brasileiros que avaliaram desfechos da quimioprofilaxia em comunicantes de pacientes com tuberculose. Acreditamos que um dos fatores relacionados à boa adesão ao tratamento em nosso estudo tenha sido a conscientização dos pacientes sobre a importância da prevenção da tuberculose no decurso do tratamento com fármacos imunobiológicos. Por fim, ressaltamos que a conclusão do tratamento com isoniazida não deve encerrar a vigilância do adoecimento em pacientes com doenças inflamatórias crônicas durante o uso de imunobiológicos inibidores de TNF-α.

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Sobre os autores Diana Maria de Almeida Lopes

Doutoranda em Farmacologia. Universidade Federal do Ceará – UFC – Fortaleza (CE) Brasil.

Valéria Goes Ferreira Pinheiro

Professora Adjunta IV. Departamento de Medicina Clínica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará – UFC – Fortaleza (CE) Brasil.

Helena Serra Azul Monteiro

Professora Associada III. Departamento de Fisiologia e Farmacologia, Universidade Federal do Ceará – UFC – Fortaleza (CE) Brasil.

José Ajax Nogueira Queiroz

Professor Associado III. Departamento de Patologia e Medicina Legal, Universidade Federal do Ceará – UFC – Fortaleza (CE) Brasil.

Lucivaldo dos Santos Madeira

Chefe do Serviço de Enfermagem. Hospital Militar de Fortaleza, Fortaleza (CE) Brasil.

Mônica Maria de Almeida Lopes

Mestranda em Bioquímica e Biologia Celular. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular, Universidade Federal do Ceará – UFC – Fortaleza (CE) Brasil.

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Artigo Original Repercussão de uma intervenção educativa com agentes comunitários de saúde nas condições ambientais de domicílios de crianças asmáticas* Impact that an educational intervention carried out by community health agents has on environmental conditions in the households of children with asthma

Maria Wanderleya de Lavor Coriolano, Marinus de Moraes Lima, Gabriela Cunha Schechtman Sette, Emanuel Sávio Cavalcanti Sarinho, Luciane Soares de Lima

Resumo Objetivo: Verificar o impacto de uma intervenção educativa problematizadora sobre o controle ambiental para aeroalérgenos, conduzida por agentes comunitários de saúde, nos domicílios de crianças com asma. Métodos: Estudo prospectivo de intervenção. Foram visitados 95 domicílios com crianças (faixa etária de 2-10 anos) com episódios recorrentes de dispneia e sibilância no município de Iguatu (CE). A intervenção educativa envolveu grupos focais com agentes comunitários de saúde com a problematização sobre medidas educativas a serem implementadas. Após a intervenção, 84 domicílios foram revisitados e reavaliados. Resultados: Após a intervenção, houve uma redução significativa na limpeza do piso com vassoura (p = 0,02), no uso de fogão a carvão (p = 0,001) e no número de bichos de pelúcia no domicílio (p = 0,05). Houve uma melhoria significativa no controle ambiental para aeroalérgenos nos quartos das crianças após a intervenção (p = 0,003). Conclusões: A intervenção educativa mostrou ser uma importante ferramenta junto à população estudada, minimizando os aspectos negativos das condições ambientais dos domicílios das crianças asmáticas. Descritores: Asma; Atenção primária à saúde; Programa saúde da família; Educação em saúde.

Abstract Objective: To determine the impact that an educational intervention employing problem-solving strategies for the environmental control of aeroallergens has on environmental conditions in the households of children with asthma. The intervention was carried out by community health agents. Methods: This was a prospective intervention study. The community health agents visited 95 households in which there were children (2-10 years of age) who had recurrent episodes of wheezing and dyspnea. All of the households investigated were in the city of Iguatu, Brazil. The educational interventions involved focus groups and community health agents. The focus groups were asked to brainstorm the educational measures to be implemented, in order to devise problem-solving strategies. After the intervention, 84 households were revisited and reevaluated. Results: After the intervention, there was a significant decrease in the use of brooms for cleaning the floor (p = 0.02), in the use of coal-burning stoves (p = 0.001), and in the number of stuffed toys (p = 0.05). There was also a significant post-intervention improvement in the environmental control of aeroallergens in the bedrooms of the children (p = 0.003). Conclusions: The educational intervention applied in this study proved to be an important tool for the target population, improving environmental conditions in the households of children with asthma. Keywords: Asthma; Primary health care; Family health program; Health education.

* Trabalho realizado no Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente, Universidade Federal de Pernambuco, Recife (PE) Brasil. Endereço para correspondência: Maria Wanderleya de Lavor Coriolano. Rua Rodrigues Ferreira, 45, Bloco G, apto. 1501, Várzea, CEP 50810-020, Recife, PE, Brasil. Tel. 55 81 2126-8543. E-mail: wandenf@yahoo.com.br Apoio financeiro: Maria Wanderleya de Lavor Coriolano é bolsista de mestrado do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). Recebido para publicação em 3/10/2010. Aprovado, após revisão, em 15/3/2011.

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Introdução A asma é uma doença inflamatória crônica, com alta morbidade, principalmente em crianças, que gera elevados custos para o sistema de saúde e impactos negativos para a qualidade de vida da criança e de sua família. No seu quadro clínico estão presentes sintomas recorrentes de dispneia, tosse crônica e sibilância; a periodicidade dos sintomas geralmente é de três ou mais episódios de sibilância no último ano, com variabilidade sazonal dos sintomas.(1-4) Estudos têm estimado uma prevalência global em torno de 20% para o Brasil, assumindo-se como a terceira causa de hospitalizações em crianças.(2,5,6) Essas hospitalizações, por sua vez, acarretam elevados custos para o sistema de saúde, decorrentes da falta de controle da doença, a qual se deve a inúmeros fatores, tais como a falta de acompanhamento ambulatorial contínuo,(7) a falta de uso de medicação profilática no período intercrises, a carência de educação e de suporte familiar(8) que possibilitem o reconhecimento da crise, a falta de medidas para a minimização dos fatores desencadeantes e a falta de implementação de medidas preventivas no ambiente domiciliar adequadas à realidade socioeconômica e cultural das famílias. Nessa perspectiva, a educação do paciente/ família se constitui um dos principais pilares na abordagem da criança asmática, perpassando todas as etapas que envolvem o tratamento. Na atenção básica, a qual proporciona um melhor conhecimento das condições de vida, de saúde e de doença da população, o agente comunitário de saúde (ACS) tem sido considerado um personagem de interesse graças a algumas particularidades, como residir no local de atuação, exercer suas atividades junto aos usuários, principalmente por meio de visitas domiciliares, e conhecer com profundidade os problemas de saúde da comunidade, o seu modo de viver e a sua cultura.(9-11) Por outro lado, esse trabalhador necessita de informações provenientes da área técnico-científica em linguagem clara e objetiva, que servirão como instrumento de trabalho junto à comunidade. Com base no exposto, o objetivo do presente estudo foi verificar os efeitos de uma intervenção educativa problematizadora sobre o controle ambiental para aeroalérgenos, realizada por ACS, e a possível repercussão dessa ação J Bras Pneumol. 2011;37(3):317-325

nos domicílios de crianças com asma atendidas pela Estratégia Saúde da Família (ESF) em um município no Brasil.

Métodos Estudo prospectivo, exploratório, do tipo antes e depois,(12) baseado na avaliação das condições ambientais para aeroalérgenos em domicílios de crianças asmáticas antes e depois de uma intervenção educativa realizada com ACS de três ESF. O local do estudo foram três bairros com condições de vida semelhantes no município de Iguatu, localizado na região centro-sul do estado do Ceará. Utilizou-se, como critério de definição de asma, o quadro clínico determinado por episódios de dispneia e sibilância por mais de três vezes no último ano, com melhora do quadro após o uso de um broncodilatador de curta duração.(3,4) Após o levantamento inicial das possíveis crianças que teriam seus domicílios visitados, foram recrutados os ACS das três ESF para a localização dos domicílios e a proposição de uma intervenção educativa a ser realizada, caso os participantes se interessassem. Com as informações fornecidas pelos ACS, foram localizados 95 domicílios que preencheram os seguintes critérios de inclusão: haver ao menos uma criança na faixa etária de 2-10 anos, com episódios recorrentes de dispneia e sibilância, e cujos pais ou responsáveis concordaram em participar do estudo em todas as suas fases. A escolha por crianças acima de 2 anos foi devida à dificuldade do diagnóstico de asma em crianças abaixo dessa faixa etária. Dos 95 domicílios selecionados, 11 foram excluídos da pesquisa pelo fato de que as famílias mudaram de residência antes do término do estudo. Dessa forma, as famílias de 84 domicílios completaram a fase de reavaliação das condições ambientais. As visitas iniciais ocorreram entre os meses de dezembro de 2008 e fevereiro de 2009. Foram utilizados os seguintes instrumentos para a coleta de dados: um formulário contendo campos para o registro de variáveis biológicas (sexo, idade e história familiar para alergias), socioeconômicas e demográficas (renda, escolaridade do cuidador, número de pessoas no domicílio e número de cômodos), além da pesquisa de fatores desencadeantes (fumo e infecções das vias


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aéreas superiores) e de cuidados ambientais (limpeza do piso e móveis); e um instrumento de controle ambiental proposto pelo Centro de Orientação do Alérgico do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, que consiste em um roteiro para a observação domiciliar da sala e do quarto, sendo considerado como controle ambiental adequado a pontuação menor ou igual a 15 e como controle ambiental inadequado a pontuação maior que 15. Esse roteiro aborda questionamentos referentes às condições do quarto e da sala do domicílio, enfocando tapetes, cortinas, camas, cobertores, umidade no ambiente, presença de animais e de vasos com plantas, existência de fumantes no domicílio e presença de irritantes no ambiente. Nas ESF que atendiam os domicílios selecionados, havia 34 ACS. Todos aceitaram participar da intervenção educativa com o uso de metodologias problematizadoras, e tal intervenção foi realizada no período entre março e maio de 2009. Os participantes foram divididos em três grupos focais,(13-15) de acordo com as ESF às quais pertenciam, sendo realizados cinco encontros com cada grupo focal. Foram abordados na intervenção educativa os seguintes temas: conceito de asma, uso de medicação inalatória, fatores desencadeantes e cuidados preventivos a serem implementados nos domicílios visitados durante a primeira etapa da pesquisa. Delimitou-se a quantidade mínima de quatro visitas a serem realizadas pelos ACS nos domicílios visitados na fase inicial do estudo, com fornecimento de informações relacionadas à asma e ênfase no controle ambiental do domicílio. A revisitação dos domicílios pela pesquisadora ocorreu 60 dias após o término da intervenção educativa, entre os meses de julho e agosto de 2009, para verificar as condições ambientais, com a aplicação dos mesmos instrumentos, a saber, o formulário com questionamentos sobre fatores desencadeantes e cuidados ambientais e o instrumento de avaliação ambiental aplicados na primeira etapa. Os dados coletados foram digitados com dupla entrada em um banco de dados no programa Epi Info, versão 6.04. Os resultados referentes ao perfil biológico, socioeconômico e demográfico tiveram uma análise descritiva, e os dados referentes à

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avaliação ambiental tiveram uma abordagem analítica, por meio do teste do qui-quadrado, correção de Yates e teste exato de Fisher. O nível de significância estatística adotado foi de p ≤ 0,05. O estudo obedeceu à Declaração de Helsinque e à Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde, tendo sido aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Universidade Federal de Pernambuco, sob o número CAAE 0275.0.172.000-08. Todos os participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido.

Resultados A média de idade das crianças asmáticas foi de 5,06 ± 2,64 anos, e a média do número de residentes no domicílio e do número de cômodos por domicílio da população estudada foi de, respectivamente, 4,86 ± 1,83 e 4,75 ± 1,55. Na Tabela 1, apresentam-se os dados relativos ao perfil biológico, socioeconômico e Tabela 1 - Perfil biológico, socioeconômico e demográfico das crianças/famílias dos domicílios visitados. Iguatu (CE), 2009. Variáveis n (%) Sexo Masculino 50 59,5 Feminino 34 40,5 Grau de parentesco do cuidador Mãe 63 75,0 Irmão 1 1,2 Avó 20 23,8 Escolaridade do cuidador, anos de estudo 0 7 8,3 1-3 13 15,5 4-6 25 29,8 7-11 38 45,2 > 11 1 1,2 Renda familiar, salários mínimos <1 28 33,3 1-2 42 50,0 2-3 11 13,1 >3 3 3,6 História familiar de alergia Sim 49 58,3 Não 35 41,7 Local de trabalho da mãe Fora de casa 30 35,7 Em casa 53 63,1 Não se aplica 1 1,2

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demográfico das crianças/famílias dos domicílios visitados. Quanto ao nível de escolaridade dos cuidadores, a maioria tinha 7-11 anos de estudo (n = 38; 45,2%), e, em relação à renda familiar, a maioria dos entrevistados recebia 1-2 salários mínimos (n = 42; 50,0%). Verificou-se que 53 mães (63,1%) trabalhavam no domicílio. A Tabela 2 aborda os fatores desencadeantes para a asma existentes nos domicílios das crianças com asma. Após a intervenção, houve diferenças significativas na limpeza dos pisos com vassoura (p = 0,02) e no uso de fogões a carvão (p = 0,001). A Tabela 3 apresenta as condições ambientais dos quartos/locais nos quais as crianças asmáticas dormiam (em alguns casos, na sala ou cozinha) antes e depois da intervenção educativa. Houve uma diferença estatisticamente significativa no número de bichos de pelúcia após a intervenção (p = 0,05). A Tabela 4 aborda o controle ambiental nos domicílios visitados, sendo possível observar que os participantes afirmaram ter recebido orientações sobre o controle ambiental que foram significativas na sua realidade (p = 0,002). Apesar disso, 16 cuidadores (19,0%) afirmaram nunca ter recebido orientações sobre o controle ambiental mesmo após a intervenção. Houve uma melhora significativa no controle ambiental dos quartos/locais onde as crianças dormiam (p = 0,003) após a intervenção, mas

não houve uma diferença significativa no controle ambiental da sala (p = 0,68).

Discussão A utilização de ferramentas educativas para a educação em asma dos ACS e, subsequentemente, a atuação desses trabalhadores nos domicílios de crianças asmáticas, com vistas a melhorar as condições ambientais desses domicílios, evidenciou mudanças em alguns itens pesquisados, apesar de a mensuração ter sido realizada em um curto espaço de tempo. Vale ressaltar que se trabalhou com uma população de baixo poder aquisitivo, com escassas informações sobre os cuidados ambientais em relação à asma na fase inicial do estudo e com dificuldades na implementação de medidas que exigissem aporte de recursos financeiros. A preocupação com intervenções educativas em relação à asma que dêem conta de diminuir urgências e internações hospitalares, assim como faltas à escola e ao trabalho, tem sido uma temática extensivamente estudada a nível internacional, nas quais as abordagens e os métodos assumem uma configuração diferenciada. Em um estudo randomizado realizado no Reino Unido com 567 adultos com asma persistente, foram formados dois grupos (um recebendo intervenção educativa nos cuidados em asma por enfermeiros e outro recebendo

Tabela 2 - Possíveis fatores predisponentes e/ou desencadeantes nos domicílios de crianças com asma antes e depois de uma intervenção educativa com agentes comunitários de saúde (n = 84). Iguatu (CE), 2009. Variáveis Antes da intervenção Depois da intervenção p n % n % Fumantes no domicílio Sim 39 46,4 37 44,0 0,87* Não 45 35,6 47 56,0 Limpeza dos móveis Pano úmido 39 46,4 36 42,9 0,76** Pano seco 09 10,7 12 14,3 Uso de lustra móveis 36 42,8 36 42,8 Limpeza do piso com vassoura Sim 68 80,9 54 64,3 0,028* Não 16 19,1 30 53,7 Fogão a carvão Sim 35 41,7 19 22,6 0,01* Não 49 58,3 65 77,4 *Teste do qui-quadrado com correção de Yates. **Teste do qui-quadrado.

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Tabela 3 - Condições ambientais dos quartos das crianças asmáticas antes e depois de uma intervenção educativa com agentes comunitários de saúde (n = 84). Iguatu (CE), 2009. Variáveis Antes da intervenção Depois da intervenção p* n % n % Tapetes Sim 32 38,1 30 35,7 0,87 Não 52 61,9 54 64,3 Cortinas Sim 27 32,1 32 38,1 0,59 Não 57 67,9 52 61,9 Umidade na parede do quarto Sim 29 34,5 19 22,6 0,12 Não 55 65,5 65 77,4 Ambiente arejado Sim 33 39,2 38 45,2 0,53 Não 51 60,8 46 54,8 Animais domésticos Sim 41 48,8 43 51,2 0,88 Não 43 51,2 41 48,8 Rede de dormir Sim 39 46,4 47 56,0 0,28 Não 45 53,6 37 44,0 Lavagem da rede 1 × por semana 26 66,7 38 80,9 15/15 dias 11 28,2 07 14,9 1 × por mês 02 5,1 02 4,2 Bichos de pelúcia Sim 11 13,1 03 3,6 0,05 Não 73 86,9 81 96,4 *Teste do qui-quadrado com correção de Yates.

essa por leigos treinados para essa atividade). Ambos os grupos forneciam planos de ação individualizados para os pacientes, e esses eram acompanhados também por telefone. Foram encontrados resultados semelhantes nos dois grupos no que se referem às visitas médicas não programadas, cursos de corticosteroides e satisfação com o atendimento.(16) Entretanto, no presente estudo, esse aspecto não foi analisado, mas sim a mudança no controle ambiental, a qual de fato existiu, indicando que a maioria dos ACS apreendeu o conteúdo e forneceu informações para os cuidadores, o que resultou em alguma mudança no ambiente no que se refere a aeroalérgenos. O estudo do Reino Unido acima mencionado sinaliza que profissionais de nível médio, tais como os ACS, podem fornecer orientações adequadas para a realidade do paciente asmático quando apropriadamente treinados, permitindo

uma melhor adequação ao controle ambiental para aeroalérgenos, o que talvez possa induzir uma melhor qualidade de vida do paciente. Esse dado, contudo, não foi objeto do presente estudo e, portanto, não foi analisado. Em um estudo realizado no Canadá com crianças, adolescentes e seus pais em pequenos grupos focais de seis a oito famílias, com duração de quatro semanas, nos quais eram utilizados cartilhas educativas, folhetos e troca de experiências entre as famílias, no período de um ano, foi encontrada uma redução significativa na taxa de hospitalizações, nos cursos com corticosteroides orais e no número de dias de faltas ao trabalho dos pais.(17) Esses resultados diferiram daqueles do estudo no Reino Unido,(16) o que nos alerta para o cuidado que devemos ter com as generalizações e que sempre há de se considerar as características socioeconômicas e culturais da população.

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Tabela 4 - Controle ambiental nos domicílios de crianças asmáticas antes e depois de uma intervenção educativa com agentes comunitários de saúde (n = 84). Iguatu (CE), 2009. Variáveis Antes da intervenção Depois da intervenção p* n % n % Orientações de controle ambiental pelo ACS Sim 49 58,3 68 81,0 0,002 Não 35 41,7 16 19,0 Controle ambiental do quarto Adequado 30 35,7 50 59,5 0,003 Inadequado 54 64,3 34 40,5 Controle ambiental da sala Adequado 13 15,5 16 19,0 0,68 Inadequado 71 84,5 68 81,0 ACS: agente comunitário de saúde. *Teste do qui-quadrado com correção de Yates.

Em um estudo realizado em Chicago, EUA, sobre a educação de asmáticos adultos de baixo nível socioeconômico, utilizou-se, no grupo de intervenção, grupos focais com um assistente social e visitas domiciliares por trabalhadores de saúde comunitária, encontrando resultados satisfatórios no que se refere ao autocuidado e à qualidade de vida, mas não obtendo significância estatística em relação aos parâmetros clínicos.(18) Nesse estudo, apesar dos vários momentos de educação com o paciente, não foram abordados os cuidados referentes ao controle ambiental, o que foi o objetivo de nosso estudo. Discussões em torno dos possíveis alérgenos envolvidos no risco do desenvolvimento de asma, na precipitação de crises e na falta de controle da doença ainda têm sido um tema controverso. Com relação ao papel exercido por pelos de animais de estimação, em uma metaanálise publicada em 2008, analisando estudos de coorte, foi encontrado que a exposição a gatos pode exercer um efeito protetor para o desenvolvimento de asma (risco relativo = 0,72; IC95%: 0,55-0,93). A hipótese para esse efeito protetor pode estar ligada à tolerância de indivíduos aos alérgenos dos gatos ou ainda a fatores genéticos ou ambientais das populações incluídas nos estudos analisados. Em contrapartida, a mesma meta-análise demonstrou que a exposição a cachorros aumenta o risco de desenvolver asma (risco relativo = 1,14; IC95%: 1,01-1,29), fato atribuído à pequena quantidade de estudos nos quais esse animal esteve presente. Tratando-se de qualquer animal de pelo, não houve conclusões sobre o tema.(19) As diferenças nos efeitos entre as exposições a cães e gatos podem ter várias explicações. É J Bras Pneumol. 2011;37(3):317-325

provável que a sensibilização a alérgenos de cães exija um menor tempo de exposição e dose mais baixa do que a sensibilização para os alérgenos de gatos. Além disso, os alérgenos de gatos podem ser encontrados em ambientes onde os gatos estão ausentes, sendo transportados por objetos como roupas, propiciando o desenvolvimento de tolerância contra esses alérgenos.(19) Com relação ao controle da doença, um estudo com escolares entre 5 e 13 anos, comparando um grupo com pobre controle da doença e outro com controle aceitável, evidenciou que 115 (75%) das crianças tinham pobre controle da asma. Dessas, 51% tiveram exposição à fumaça de cigarro contra 79% do grupo com controle aceitável. Também se constatou que as crianças expostas ao cigarro foram quatro vezes mais propensas a ter pobre controle da asma. Cada hora de exposição ao fumo por semana aumentou o risco de mau controle em 33%.(20) Em nosso estudo, encontramos um elevado percentual de crianças que possuíam fumantes nos domicílios — 39 (46,4%) antes da intervenção educativa e 37 (44,0%) após a intervenção, sem diferença significativa. Acreditamos que um dos motivos para esse fato pode ser a mensuração em um curto intervalo de tempo após a realização da intervenção educativa com os ACS. Em nosso estudo, 63,1% das mães (a maioria dos cuidadores das crianças) trabalhavam exclusivamente no domicílio. Esse fato nos indica uma maior viabilidade na proposição dos cuidados preventivos a serem implementados no domicílio. Quanto às intervenções para otimizar o controle da doença, vários modelos de


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intervenção têm sido propostos, incluindo o uso de capas impermeáveis nos colchões, melhoria das práticas de limpeza, ventilação do ambiente e educação dos pais, e essas medidas associadas têm mostrado um efeito positivo na redução do desencadeamento de crises asmáticas e na melhoria do estado de saúde. Por outro lado, a educação de forma isolada não tem se mostrado eficaz na mudança de comportamentos parentais, tais como o hábito de fumar no interior do domicílio.(21) Em uma revisão sobre intervenções ambientais na saúde de crianças asmáticas, foram abordados 32 estudos realizados entre 1992 e 2005, os quais apresentavam como focos o uso de um ou mais métodos mecânicos sobre o ambiente domiciliar, a educação de crianças e pais e uma combinação de intervenções.(21) Em relação aos métodos mecânicos, os estudos mostram uma redução nos níveis de diversos tipos de ácaros, embora haja controvérsias no que se refere à repercussão dessa ação sobre o estado de saúde das crianças. Quanto à educação em saúde, alguns estudos apresentam resultados positivos, com a diminuição da abstenção escolar, diminuição de visitas à emergência e redução dos sintomas, enquanto outros não apresentam resultados positivos consequentes das mudanças comportamentais dos pais. Nessa linha, a combinação de intervenções educativas com a remoção mecânica dos principais alérgenos tem demonstrado resultados de maior impacto sobre o estado de saúde das crianças asmáticas.(21) A prática de visitas domiciliares ao asmático tem sido uma abordagem a mais no que tange ao controle da asma e ao autocuidado, tendo em vista que essa abordagem permite a verificação in loco dos possíveis fatores desencadeantes, além de fornecer um espaço propício para a efetivação de medidas educativas que permitam aos usuários modificar as condições adversas que poderão estar contribuindo para a falta de controle da doença. No Brasil, foi encontrado apenas um estudo que utilizou uma intervenção educativa para a melhoria das condições ambientais de crianças asmáticas, e essa era direcionada apenas para pais alfabetizados, pois as informações eram fornecidas por escrito.(22) Naquele estudo, 27,8% dos familiares não adotaram nenhuma das medidas propostas.(22) Em nosso caso, o estudo

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foi realizado com uma intervenção educativa reflexiva e com trabalhadores de saúde que falam a mesma linguagem e que trabalham em loco com esses pacientes, e isso pode fazer uma grande diferença em relação às abordagens educativas tradicionais. No presente estudo, trabalhou-se com cuidadores de níveis de escolaridade diversificados e, como não existiam ferramentas de controle para a atuação do ACS responsável pelas orientações às famílias de crianças asmáticas, 16 cuidadores (19,0%) não receberam visitas, o que inviabilizou a adoção de medidas preventivas para melhorar as condições ambientais daqueles domicílios. Especula-se que as falhas encontradas na realização das visitas aos domicílios possam ser atribuídas ao grande volume de atividades incorporadas pelos ACS, as quais incluem atividades burocráticas, cadastros e atenção para outras políticas do Ministério da Saúde, e essas atividades recebem mais atenção e maior monitorização. O controle da asma, entretanto, não possui na prática uma política nacional que condicione a atenção básica ao acompanhamento permanente dos casos, com envolvimento de todos os atores sociais (gestores, profissionais de saúde e comunidade). Os itens que apresentaram significância estatística após a intervenção foram a redução da limpeza do piso com vassoura e a redução do uso de fogões a carvão. O controle ambiental adequado do quarto, que apresentou um aumento de 23,8%, foi atribuído à substituição do colchão pela rede, pela limpeza mais frequente da rede de dormir/colchão e pela redução do número de bichos de pelúcia. Por outro lado, medidas mais dispendiosas, como a retirada de cortinas, que constitui um meio para a privacidade das pessoas e para a divisão de cômodos, assim como a cobertura de colchão com uma capa impermeável e a cobertura do sofá com napa, que faziam parte da avaliação ambiental, tornaram-se inviabilizadas em virtude de fatores econômicos que impediram a adoção de tais orientações. A melhora no controle ambiental da sala, por sua vez, não obteve significância estatística após a realização da intervenção educativa, possivelmente devido às medidas implementadas, como a limpeza mais frequente de cortinas e de J Bras Pneumol. 2011;37(3):317-325


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tapetes não aparecerem na avaliação final do instrumento utilizado. Em um estudo na cidade de Camaragibe (PE), no qual se verificou o controle ambiental de domicílios de crianças asmáticas, foi encontrado um percentual de controle ambiental adequado de 67,1%,(23) valor superior ao do nosso estudo na avaliação final (59,5%). Verifica-se que, apesar de as ESF trabalharem prioritariamente a promoção da saúde e a prevenção, há divergências entre a teoria e a prática, entre o que se precisa fazer e o que é feito, em consequência de fatores inúmeros, tais como o modelo hospitalocêntrico arraigado nos profissionais de saúde e usuários, assim como fatores políticos e institucionais que impedem a efetivação de práticas educativas transformadoras junto à população. O controle ambiental em domicílios de crianças asmáticas ainda se constitui uma questão complexa. Na adesão às recomendações propostas, é necessário avaliar a relação que existe entre educando e educador e, particularmente no presente estudo, a interação entre usuário e ACS, tendo em vista que a recepção das informações, o processamento e a mudança na práxis dependem fundamentalmente desse fator. Entretanto, não foi possível a observação dessa variável.

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Sobre os autores Maria Wanderleya de Lavor Coriolano

Professora Substituta. Departamento de Enfermagem, Universidade Federal de Pernambuco, Recife (PE) Brasil.

Marinus de Moraes Lima

Médico. Hospital Geral de Fortaleza, Fortaleza (CE) Brasil.

Gabriela Cunha Schechtman Sette

Professora Assistente. Departamento de Enfermagem, Universidade Federal de Pernambuco, Recife (PE) Brasil.

Emanuel Sávio Cavalcanti Sarinho

Professor Adjunto de Pediatria, Universidade Federal de Pernambuco, Recife (PE) Brasil.

Luciane Soares de Lima

Professora Adjunta. Departamento de Enfermagem, Universidade Federal de Pernambuco, Recife (PE) Brasil.

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Artigo Original Prevalência e gravidade de asma brônquica em adultos obesos com indicação de cirurgia bariátrica* Prevalence and severity of asthma in obese adult candidates for bariatric surgery

Saulo Maia Davila Melo, Valdinaldo Aragão de Melo, Raimundo Sotero de Menezes Filho, Antônio J. Alves Júnior

Resumo Objetivo: Determinar a prevalência de asma em um grupo de adultos obesos, candidatos a cirurgia bariátrica e avaliar a gravidade da asma neste grupo de pacientes. Métodos: Estudo transversal, envolvendo 363 pacientes obesos adultos (índice de massa corpórea ≥ 35 kg/m2) avaliados por um médico pneumologista, utilizando a avaliação clínica como instrumento diagnóstico de asma. Todos os pacientes foram submetidos à avaliação clínica e espirometria e foram divididos em dois grupos (asma e controle). Os pacientes com asma foram classificados conforme a gravidade da doença. Resultados: A prevalência de asma na população de obesos estudada foi de 18,5% (IC95%: 14,5-22,4). Essa prevalência nas mulheres e nos homens foi de 20,4% (IC95%: 16,2-24,5) e 13,7% (IC95%: 10,1-17,2), respectivamente. Havia sintomas de asma nos últimos doze meses em 8,0% (IC95%: 5,2-10,7), e houve manifestação inicial dos sintomas de asma na infância/adolescência em 17,4% (IC95%: 13,5-21,3). No grupo asma, asma intermitente estava presente em 29 pacientes (43,3%); asma persistente leve, em 7 (10,4%); asma moderada, em 25 (37,3%); e asma persistente grave, em 6 (9,0%). Conclusões: A prevalência de asma neste grupo de adultos obesos, utilizando-se a avaliação clínica como critério diagnóstico, mostrou-se elevada, com predomínio no sexo feminino e com manifestação inicial dos sintomas de asma na infância/adolescência. A gravidade da asma neste grupo de obesos adultos esteve entre os valores médios estimados para a população geral, com uma maior proporção de asma intermitente, asma persistente leve e asma persistente moderada. Descritores: Asma; Estudos transversais; Espirometria; Testes de função respiratória; Obesidade; Obesidade mórbida.

Abstract Objective: To determine the prevalence of asthma in a group of obese adult candidates for bariatric surgery and to evaluate the severity of asthma in this group of patients. Methods: This was a cross-sectional study involving 363 obese adults (body mass index ≥ 35 kg/m2) evaluated by a pulmonologist, using clinical evaluation as a diagnostic tool for asthma. All patients underwent clinical evaluation and spirometry and were divided into two groups (asthma and control). The patients with asthma were stratified by the severity of asthma. Results: The prevalence of asthma in the obese population studied was 18.5% (95% CI: 14.5-22.4). That prevalence was 20.4% (95% CI: 16.2-24.5) and 13.7% (95% CI: 10.1-17.2) in the women and the men, respectively. Asthma symptoms in the last twelve months were present in 8.0% (95% CI: 5.2-10.7), and the initial manifestation of asthma symptoms occurred during childhood/adolescence in 17.4% (95% CI: 13.5-21.3). In the asthma group, intermittent asthma was present in 29 patients (43.3%), mild persistent asthma in 7 (10.4%), moderate asthma in 25 patients (37.3%), and severe persistent asthma in 6 (9.0%). Conclusions: Using clinical evaluation as the diagnostic criterion, we found the prevalence of asthma to be high in this group of obese adults. Asthma was more common in females, and the initial manifestation of asthma symptoms more commonly occurred during childhood/adolescence. The severity of asthma in this group of obese adults was within the range of mean values predicted for the general population. Intermittent asthma, mild persistent asthma, and moderate persistent asthma predominated. Keywords: Asthma; Cross-sectional studies; Spirometry; Respiratory function tests; Obesity, morbid.

* Trabalho realizado na Universidade Federal de Sergipe, Aracaju (SE) Brasil. Endereço para correspondência: Saulo Maia D’Avila Melo. Rua José Olívio do Nascimento, 82, Edifício Parque da Sementeira, apto. 201, Jardins, CEP 49025-730, Aracaju, SE, Brasil. Tel. 55 79 3214-3593. Fax: 3214-3491. Email: smaia@infonet.com.br Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 28/10/2010. Aprovado, após revisão, em 13/4/2011.

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Prevalência e gravidade de asma brônquica em adultos obesos com indicação de cirurgia bariátrica

Introdução A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas inferiores, que resulta da interação entre fatores genéticos, exposição ambiental a alérgenos e irritantes e outros fatores específicos que levam ao desenvolvimento e à manutenção dos sintomas.(1,2) A obesidade é uma doença inflamatória crônica sistêmica e é estabelecida como fator de risco para doenças cardiovasculares, síndrome da apneia-hipopneia obstrutiva do sono (SAHOS), diabetes mellitus, doenças músculo-esqueléticas e alguns tipos de câncer, além de afetar a função pulmonar.(3-9) A prevalência de asma e obesidade tem aumentado nos últimos anos, com a obesidade alçando proporções epidêmicas em países desenvolvidos.(7,10,11) No Brasil, essas patologias têm se tornado um problema de saúde pública, onerando os custos de tratamento à saúde na assistência pública e privada.(1,8) A maioria dos estudos de prevalência de asma tem sido realizada em populações infantis e adolescentes e tem se fundamentado principalmente no emprego de questionários, tais como International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) e European Community Respiratory Health Survey (ECRHS). Ambos os questionários demonstram uma ampla variação na prevalência de sintomas de asma entre os diferentes países e mesmo entre regiões de um mesmo país, e essa variação também tem sido observada no Brasil.(12,13) Existem poucos estudos investigando a prevalência da asma na população adulta no Brasil,(12-15) e os questionários padronizados (ISAAC e ECRHS) não são utilizados em adultos de modo sistemático no Brasil.(12) O estudo epidemiológico da asma em adultos oferece dificuldades adicionais, que incluem duração da doença, tipo e tempo de tratamento, exposição ocupacional e ambiental, tabagismo, comorbidades, entre outros.(12) O diagnóstico de asma é clínico, e a chave diagnóstica está baseada em uma história clínica cuidadosa à procura de sintomas respiratórios sugestivos de asma, permitindo um diagnóstico razoavelmente certo ou alternativo.(1,2,16) Devido ao fracasso no tratamento clínico convencional da obesidade (dieta, atividade física e uso de fármacos), tem crescido cada vez

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mais a indicação do tratamento cirúrgico para a obesidade.(8) Uma vez que a prevalência de asma no pré-operatório de cirurgia bariátrica em adultos obesos não é conhecida em nosso meio, o objetivo do presente estudo foi determinar essa prevalência, utilizando a investigação clínica como instrumento diagnóstico, e avaliar a gravidade da asma nesse grupo de pacientes.

Métodos Trata-se de um estudo transversal, aberto, realizado na Universidade Federal de Sergipe, localizada no município de Aracaju (SE), no período entre janeiro de 2007 e junho de 2010. A pesquisa foi aprovada pelo comitê de ética em pesquisa da instituição, e um termo de consentimento livre e esclarecido foi obtido de cada um dos pacientes. Os pacientes selecionados foram oriundos de uma instituição pública e de outra privada. Todos os pacientes foram encaminhados e avaliados consecutivamente, de acordo com a demanda do ambulatório, onde foram submetidos à avaliação clínica e à realização de espirometria para a avaliação de risco pulmonar no eventual tratamento cirúrgico da obesidade. Foram excluídos pacientes menores de 18 anos de idade e aqueles que não realizaram ou foram incapazes de realizar espirometria. Através de um questionário estruturado, foram avaliados os seguintes parâmetros: presença de comorbidades, presença atual ou prévia de pneumopatias, presença de dispneia, atividade física, tabagismo e procedência do paciente (instituição privada ou pública). Considerando a prevalência de asma em crianças e adolescentes em 15-20%(1,17) e, em adultos,(13,14) em 5-10% em nosso meio, levantamos a hipótese de uma prevalência aumentada de asma na população adulta obesa. Foram utilizados para o cálculo do tamanho amostral(18) os seguintes parâmetros: prevalência estimada de asma em 20%, IC95%, erro amostral aceitável de 5% e acréscimo de 10% no tamanho da amostra para eventuais perdas e recusas. Definiu-se, portanto, uma amostra mínima de 290 pacientes. A obesidade foi classificada conforme os critérios da Organização Mundial de Saúde pelo índice de massa corpórea (IMC), obtido através da equação peso/estatura2 (kg/m2), J Bras Pneumol. 2011;37(3):326-333


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e as indicações para o tratamento cirúrgico da obesidade obedeceram às orientações da Organização Mundial de Saúde e do Ministério da Saúde do Brasil.(7,8) O peso corporal foi obtido com o indivíduo livre de roupas pesadas e calçado, e a estatura foi obtida utilizando-se um antropômetro acoplado à balança que preenchia os critérios de aferição de peso para obesos mórbidos. Neste estudo foi utilizado o critério diagnóstico clínico de asma das IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma,(1) realizado por um médico pneumologista na primeira consulta. A prevalência de asma foi determinada na população obesa estudada e em relação aos seguintes critérios: sexo, sintomas indicativos de asma nos últimos doze meses e idade da manifestação inicial desses sintomas (na infância/adolescência, até os 17 anos, ou a partir dos 18 anos de idade). Na avaliação de pneumopatia atual ou prévia, foi investigada a presença de asma, bronquite alérgica, enfisema, DPOC, pneumonia, tuberculose ou qualquer outra doença que pudesse afetar a respiração. Os sintomas respiratórios avaliados foram sibilância, tosse, catarro, aperto no peito, ronco e dispneia. Investigou-se também o uso de medicações. Quando a resposta era afirmativa, determinava-se o tempo do início dos sintomas, sua duração e características. As comorbidades investigadas no questionário eram asma, DPOC, SAHOS, hipertensão arterial, insuficiência coronariana, insuficiência cardíaca, diabetes mellitus, hipotireoidismo, doenças músculo-esqueléticas (osteoartrite na coluna vertebral, articulação coxofemoral e joelhos), depressão, ansiedade, doença do refluxo gastroesofágico, rinite alérgica, ou alguma outra doença referida pelo paciente como diagnosticada por um médico. Quando a resposta era afirmativa em relação a alguma patologia, o paciente era indagado quanto ao tempo do diagnóstico e às medicações em uso. Em relação à atividade física regular, foi considerado não sedentário o indivíduo que realizasse atividade física regularmente, por, no mínimo, três vezes por semana, com um tempo mínimo de 30 min por sessão. A espirometria foi realizada com um espirômetro computadorizado (modelo Microlab-3500; Micro Medical Ltd., Kent, J Bras Pneumol. 2011;37(3):326-333

Inglaterra) antes e após o uso de broncodilatador (salbutamol, 400 µg), com o paciente sentado e também utilizando um clipe nasal. A equação de referência de Hankinson et al.(19) foi utilizada para a espirometria, com as manobras expiratórias forçadas sendo realizadas por, no mínimo, três vezes e preenchendo os critérios de aceitabilidade e reprodutibilidade exigidos pelas atuais recomendações da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia,(20) sendo escolhida a melhor delas. Os valores foram expressos em litros e em porcentagem dos valores da normalidade. Para efeito de análise estatística, os pacientes foram inicialmente divididos em dois grupos: grupo asma, para os portadores de asma brônquica, e grupo controle, para os demais pacientes. Em seguida, no grupo asma, foi verificado o resultado da espirometria (espirometria normal, distúrbio ventilatório obstrutivo, distúrbio ventilatório obstrutivo com redução da CVF, distúrbio ventilatório combinado e padrão sugestivo de distúrbio ventilatório restritivo). Para esse grupo, foi determinada a classificação da gravidade da asma segundo as IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma.(1) A análise estatística foi feita com o auxílio do software Statistical Package for the Social Sciences, versão 15 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Os resultados obtidos foram expressos em número de casos (proporção) e média ± dp. Foi realizado o cálculo do IC95% das prevalências avaliadas. O teste do qui-quadrado e o teste t Student, respectivamente, foram utilizados para testar diferenças entre as variáveis categóricas e entre as variáveis contínuas. O nível de significância estatístico foi p ≤ 0,05, e todos os testes estatísticos foram bicaudais.

Resultados Foram encaminhados para avaliação pré-operatória 374 obesos adultos, residentes no estado de Sergipe. Desses, houve uma perda mínima, de 11 pacientes (2,9%), não havendo recusas. Foram incluídos neste estudo 363 obesos. A Tabela 1 apresenta as características gerais da população estudada e compara os pacientes do grupo asma e controle. Não foram verificadas diferenças significativas entre os grupos quanto às características demográficas, características


Prevalência e gravidade de asma brônquica em adultos obesos com indicação de cirurgia bariátrica

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Tabela 1 - Características gerais da população estudada e comparação entre os grupos.a Variáveis Grupo asma Grupo controle Geral (n = 67) (n = 296) (n = 363) Sexo feminino, n (%) 52 (77,6) 202 (68,2) 254 (70,0) Idade, anos 37,61 ± 10,61 36,88 ± 11,25 37,01 ± 11,12 Cor da pele, branco, n (%) 41 (61,2) 148 (53,0) 189 (54,6) Altura, m 1,63 ± 0,09 1,65 ± 0,09 1,64 ± 0,09 Peso atual, kg 118,12 ± 19,75 120,19 ± 23,96 119,81 ± 23,23 IMC, kg/m2 44,19 ± 6,21 44,22 ± 7,19 44,21 ± 7,01 Serviço privado, n (%) 53 (79,1) 214 (72,3) 267 (73,5) Atividade física, n (%) 17 (25,4) 68 (22,9) 85 (23,4) Dispneia, n (%) 55 (82,1) 192 (70,6) 247 (72,9) Tabagismo Não fumante, n (%) 46 (68,7) 209 (70,6) 255 (70,2) Ex-fumante, n (%) 18 (26,9) 64 (21,6) 82 (22,6) Fumante ativo, n (%) 3 (4,5) 23 (7,8) 26 (7,2) Hipertensão arterial, n (%) 38 (56,7) 171 (57,8) 209 (57,6) Diabetes, n (%) 19 (28,4) 56 (18,9) 75 (20,7) Doença músculo-esquelética, n (%) 44 (65,7) 164 (55,4) 208 (57,3) Ansiedade, n (%) 35 (52,2) 137 (46,3) 172 (47,4) Depressão, n (%) 10 (14,9) 37 (12,5) 47 (12,9) SAHOS, n (%) 6 (9,0) 24 (8,1) 30 (8,2) Outras comorbidades,b n (%) 15 (22,4) 55 (20,0) 70 (20,5)

p 0,13* 0,63** 0,23* 0,34** 0,51** 0,98** 0,25* 0,81* 0,06* 0,47*

0,87* 0,08* 0,12* 0,38* 0,59* 0,80* 0,66*

IMC: índice de massa corpórea; e SAHOS: síndrome de apneia-hipopneia obstrutiva do sono.aValores expressos em média ± dp, exceto onde indicado. bRinite, doença do refluxo gastroesofágico, DPOC, insuficiência cardíaca, insuficiência coronariana e hipotireoidismo. *Teste do qui-quadrado. **Teste t de Student.

antropométricas, origem dos pacientes (privado/ público), tabagismo, presença de dispneia, atividade física e comorbidades. A prevalência de asma foi de 18,5% (IC95%:14,5-22,4) na população obesa estudada. Das 254 mulheres e dos 109 homens avaliados, 52 (20,4%; IC95%: 16,2-24,5) e 15 (13,7%; IC95%: 10,1-17,2) tinham asma, respectivamente. Sintomas de asma nos últimos doze meses foram referidos por 29 dos pacientes obesos estudados (8,0%; IC95%: 5,2-10,7), o que correspondeu a 43,3% dos 67 pacientes asmáticos. A manifestação inicial dos sintomas de asma na infância/adolescência foi referida por 63 pacientes (17,4%; IC95%: 13,5-21,3), e 4 pacientes (1,1%; IC95%: 0,02-2,10) referiram início de asma na vida adulta. Portanto, dos 67 pacientes asmáticos, 63 (94,0%) referiram início dos sintomas de asma na infância/ adolescência. A Figura 1 descreve a prevalência de asma em adultos obesos, conforme os critérios utilizados, e os respectivos IC95%. A Tabela 2 compara as variáveis espirométricas entre os grupos asma e controle. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos quanto a CVF pré e pós-broncodilatador.

Os valores pré e pós-broncodilatador de VEF1, FEF25-75% e razão VEF1/CVF foram significativamente menores no grupo asma (p ≤ 0,0001). Em nossa amostra, no grupo asma, quanto à classificação do tipo de distúrbio ventilatório pela espirometria, observou-se espirometria normal em 39 pacientes (58,2%), padrão sugestivo de distúrbio ventilatório restritivo em 16 (23,9%);

Figura 1 - Prevalência de asma brônquica na população de adultos obesos estudada segundo os seguintes critérios: por sexo, no total da população estudada, por presença de sintomas de asma nos últimos doze meses e por inicio dos sintomas de asma na infância/adolescência. As barras verticais representam o IC95%.

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Tabela 2 - Comparação das variáveis espirométricas da população estudada e comparação entre os grupos.a Variáveis Grupo asma Grupo controle Geral p* (n = 67) (n = 296) (n = 363) CVF pré-BD (% do previsto) 83,27 ± 12,66 86,21 ± 11,59 85,67 ± 11,83 0,07 CVF pós-BD (% do previsto) 84,66 ± 11,88 86,22 ± 11,51 85,93 ± 11,58 0,32 VEF1 pré-BD (% do previsto) 79,54 ± 13,33 86,88 ± 12,03 85,53 ± 12,59 0,0001 VEF1 pós-BD (% do previsto) 83,22 ± 12,96 88,97 ± 11,91 87,92 ± 12,30 0,0001 VEF1/CVF pré-BD 78,36 ± 6,92 82,80 ± 5,25 81,98 ± 5,84 0,0001 VEF1/CVF pós-BD 80,60 ± 6,68 84,52 ± 5,31 83,79 ± 5,78 0,0001 FEF25-75% pré-BD 81,01 ± 31,57 97,86 ± 26,28 94,75 ± 28,06 0,0001 FEF25-75% pós-BD 89,81 ± 30,39 107,10 ± 26,34 103,91 ± 27,91 0,0001 BD: broncodilatador. aValores expressos em média ± dp. *Teste t de Student.

distúrbio ventilatório obstrutivo em 6 (9,0%); distúrbio ventilatório combinado em 4 (6,0%); e distúrbio ventilatório obstrutivo com redução da CVF em 2 (3,0%). Em relação às variáveis espirométricas em % do previsto, 36 pacientes (53,7%) tiveram VEF1 ≥ 80%, 25 (37,3%) tiveram VEF1 de 60-79%, 6 pacientes (9%) apresentaram VEF1 ≤ 60%, e todos os pacientes apresentaram variação do VEF1 menor que 20% após o uso de broncodilatador. Quanto à classificação da gravidade de asma, realizada em conjunto com parâmetros clínicos, dos 67 pacientes do grupo asma, asma intermitente estava presente em 29 (43,3%); asma persistente leve, em 7 (10,4%); asma persistente moderada, em 25 (37,3%); e asma persistente grave, em 6 (9,0%). A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes segundo a classificação da gravidade da asma.

Discussão O centro de todas as definições de asma é a presença de sinais e sintomas respiratórios sugestivos dessa patologia, reconhecidos através de uma investigação clínica cuidadosa, o que permite um diagnóstico razoavelmente certo de

Figura 2 - Proporção de pacientes segundo a classificação da gravidade de asma brônquica na população de adultos obesos estudada.

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asma e a exclusão de diagnósticos diferenciais. (1,2,16) Não existe uma definição universalmente aceita e que englobe os diversos fenótipos da asma.(12,16) Na ausência de um padrão ouro para o diagnóstico de asma, o diagnóstico clínico permanece como o melhor método para o diagnóstico de asma.(1,2,16) O presente estudo determinou a prevalência de asma, até então desconhecida, em um segmento da população brasileira adulta obesa, população essa que aumenta assustadoramente, sendo valorizado o diagnóstico clínico como instrumento diagnóstico, que foi realizado em todos os pacientes por um médico pneumologista na primeira consulta. O importante sintoma de dispneia, utilizado em questionários escritos e na prática clínica para o diagnóstico de asma,(1,2) apresenta uma prevalência elevada na população obesa.(21) Em nosso estudo, encontramos uma prevalência de dispneia de 72,9%. Dessa forma, em obesos, uma avaliação clínica por um médico se faz necessária, procurando identificar outras causas de dispneia e melhor detalhar a presença, a periodicidade e a remissão dos sintomas respiratórios sugestivos de asma, haja vista a falta de especificidade dos sintomas indicativos de asma. A prevalência de asma pode variar devido às distintas definições de asma, de acordo com a idade da população estudada (crianças e adultos) e dos diferentes instrumentos de medida (por exemplo, questionários escritos, diagnóstico médico, sintomas atuais e asma cumulativa), podendo-se, dessa forma, justificar as diferenças na prevalência de asma entre países e dentro de um mesmo país.(12,13,22) O protocolo ISAAC, apesar do seu grande valor epidemiológico no estudo da prevalência de asma, é validado no Brasil para pacientes com


Prevalência e gravidade de asma brônquica em adultos obesos com indicação de cirurgia bariátrica

idade entre 6 e 14 anos; entretanto, sua validação em adolescentes justifica sua aplicabilidade em adultos. Quanto ao questionário ECRHS, esse não é validado no Brasil e raramente tem sido utilizado.(13,15,23) Em nosso meio, estudos anteriores de prevalência de asma em adultos demonstraram variabilidade de resultados conforme o instrumento diagnóstico utilizado. Madeira et al.(14) encontraram uma prevalência de asma em adultos de 7,3% no Distrito Federal. Macedo et al.,(13) utilizando diferentes critérios diagnósticos de asma em adultos, encontraram as seguintes prevalências: sintomas atuais, 6,0% (IC95%: 4,9-7,0); diagnóstico médico, 12,9% (IC95%: 11,4-14,4); e asma cumulativa, (autorreferida alguma vez na vida), 14,3% (IC95%: 12,7-15,8). A análise comparativa da prevalência de asma em adultos com as de outras pesquisas, utilizando o diagnóstico médico como critério diagnóstico, revelou ser de 18,5% em nossa população de obesos, sendo superior às em Pelotas (12,9%), no Distrito Federal (7,3%) e em Bangladesh (3,5%).(13,14,22) Todavia, utilizando o relato de sibilos nos últimos doze meses, que é considerado o sintoma mais adequado para estimar a prevalência de asma,(24) foi demonstrada em nossa pesquisa uma prevalência de 8,0%, semelhante às de pesquisas anteriores, que relataram com esse critério diagnóstico prevalências de asma em adultos de 6%(13) e de 5,3% em adultos com idade entre 15 e 44 anos, assim como de 11%, quando acima dos 45 anos.(22) Esses dados valorizam a importância e a influência do tipo de critério diagnóstico utilizado para efeito de resultados na prevalência da asma em adultos. A asma pode afetar o ser humano em qualquer idade, havendo predominância dos primeiros sintomas na infância/adolescência. (1,2,16) Em nossa pesquisa, observamos que 94% dos pacientes asmáticos iniciaram sua asma nessa faixa etária, e, dos 4 pacientes (6%) que iniciaram suas queixas na vida adulta, 3 estavam fazendo uso de betabloqueadores para hipertensão arterial. A maior prevalência de asma em mulheres adultas obesas em nosso estudo pode ser explicada, teoricamente, pela maior prevalência de obesidade e asma no sexo feminino,(7,11) assim como pela maior procura por assistência médica

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e pela influência hormonal nas mulheres. Todavia, o papel do estrógeno em influenciar a inflamação das vias aéreas e sua interação com a leptina no cérebro, no tecido adiposo e na via aérea necessita de pesquisas futuras para sua melhor definição e esclarecimento.(10) Não são todos os pacientes que cursam com apresentação clínica típica de asma; pacientes obesos podem apresentar sintomas respiratórios sugestivos de asma devido à obesidade, mas sem preencher os critérios fisiopatológicos de asma, gerando uma dúvida diagnóstica; nessas situações, a avaliação da função pulmonar pode ser necessária.(16,25) A espirometria tem se tornando mais amplamente disponível, e por ser um exame prático, barato e praticamente isento de riscos, é o teste de escolha no auxílio diagnóstico de asma, caracterizando a obstrução ao fluxo aéreo e sua resposta ao uso de medicação broncodilatadora. (1,2,16) Os testes de broncoprovocação, apesar de sua importância para a decisão diagnóstica na prática clínica por apresentarem alta sensibilidade e elevado valor preditivo negativo para confirmar ou excluir o diagnóstico de asma, não têm sido indicados para o diagnóstico epidemiológico de asma, sendo indicados para pacientes sintomáticos respiratórios quando o diagnóstico clínico de asma é impreciso e a espirometria é normal.(1,2,16,20) Em nossa amostra, todos os pacientes foram diagnosticados por critério clínico, e a espirometria não modificou a prevalência de asma previamente estabelecida, reforçando o conceito de que o diagnóstico de asma é fundamentado pela presença de sintomas respiratórios atuais ou prévios e justificando a ausência da espirometria em estudos de prevalência de asma. Todavia, a espirometria permanece sendo o principal método de escolha na determinação da limitação ao fluxo aéreo, no auxílio diagnóstico, na determinação da gravidade, na determinação do nível de controle e na monitorização terapêutica da asma.(1,2,16) A obesidade, na ausência de pneumopatias, provoca efeitos mecânicos nos pulmões, reduzindo o volume pulmonar, a capacidade funcional e o diâmetro periférico das vias respiratórias.(5,6,10) Avaliando-se as variáveis espirométricas nos grupos estudados, observaram-se reduções significativas no VEF1, na razão VEF1/CVF e no FEF25-75% (antes e após J Bras Pneumol. 2011;37(3):326-333


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o uso de broncodilatador) no grupo asma, expressando um maior comprometimento obstrutivo já esperado da função pulmonar em obesos com pneumopatias obstrutivas associadas. Analisando a classificação da gravidade da asma em obesos com IMC ≥ 35 kg/m2 em nossa amostra, observamos que apenas 9% apresentavam asma persistente grave, havendo uma predominância de asma intermitente ou persistente leve e moderada (90%), semelhante à média estimada das gravidades de asma na população geral citada na literatura, que considera que 60% dos pacientes asmáticos sejam portadores de asma intermitente ou persistente leve; 25-30%, de asma moderada; e 5-10%, de asma persistente grave.(1) Existem controvérsias na literatura quanto à influência do aumento do IMC na gravidade da asma. Pelegrino et al. demonstraram ausência de correlação entre gravidade da asma e obesidade. (26) Em visão oposta, Akerman et al., avaliando obesos com IMC ≥ 30 kg/m2, demonstraram uma relação positiva entre o aumento da obesidade e piora da gravidade da asma.(27) O fracasso dos tratamentos clínicos, assim como o sofrimento psíquico e orgânico causados pela obesidade, explica o interesse e a disposição dos obesos em querer realizar o tratamento cirúrgico da obesidade, justificando a ausência de recusas em nosso estudo. Embora estudos demonstrem que a obesidade é um fator de risco independente para asma e que, recentemente, estudos indiquem também a obesidade como um fator independente para DPOC, os mecanismos básicos dessa associação em humanos ainda não estão estabelecidos.(3) O envolvimento de diversos fenótipos da asma, a resposta inflamatória crônica de ambas as doenças e a influência dos hormônios da obesidade (leptina, adiponectina, resistina, citocinas, proteínas de fase aguda e outros mediadores) produzidos pelo tecido adiposo na relação entre asma e obesidade deverão ser mais bem esclarecidos em futuros estudos.(3,4,9) Algumas limitações do nosso estudo devem ser citadas. Primeiro, por ser um estudo transversal, não podemos estabelecer uma associação entre obesidade e asma, apesar da condição inflamatória crônica e do aumento da prevalência de ambas. Segundo, apesar de as manifestações iniciais de asma terem ocorrido J Bras Pneumol. 2011;37(3):326-333

predominantemente na infância/adolescência e de esse relato ser novo na literatura em obesos adultos, nosso estudo é incapaz de determinar uma relação de causa e efeito, e não podemos concluir se a obesidade foi precedida de asma ou se a asma foi precedida pela obesidade. Apesar dessas limitações, nosso estudo desperta a atenção para a elevada prevalência de asma em uma população obesa adulta em avaliação pré-operatória para obesidade e valoriza o diagnóstico clínico realizado através de medidas simples e indispensáveis (anamnese e exame físico) para a boa prática médica. Em conclusão, neste estudo, a prevalência de asma, em uma amostra de adultos obesos em avaliação pré-operatória de cirurgia bariátrica com IMC ≥ 35 kg/m2, utilizando-se o critério diagnóstico médico, mostrou-se elevada, com predomínio da manifestação inicial dos sintomas de asma na infância/adolescência e no sexo feminino. A gravidade da asma nesse grupo de obesos adultos esteve entre os valores médios estimados para a população em geral, com uma maior proporção de asma intermitente, asma persistente leve e asma persistente moderada.

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Sobre os autores Saulo Maia Davila Melo

Médico. Hospital Universitário, Universidade Federal de Sergipe; Preceptor da Residência de Clínica Médica, Hospital Geral Governador João Alves Filho Aracaju (SE) Brasil.

Valdinaldo Aragão de Melo

Professor Adjunto. Departamento de Medicina, Universidade Federal de Sergipe, Aracaju (SE) Brasil.

Raimundo Sotero de Menezes Filho

Médico Endocrinologista. Instituto da Previdência do Estado de Sergipe, Aracaju (SE) Brasil.

Antônio J. Alves Júnior

Acadêmico de Medicina. Universidade Federal de Sergipe, Aracaju (SE) Brasil.

J Bras Pneumol. 2011;37(3):326-333


Artigo Original Exacerbação aguda da DPOC: mortalidade e estado funcional dois anos após a alta da UTI* Patients admitted to the ICU for acute exacerbation of COPD: two-year mortality and functional status

Cassiano Teixeira, Cláudia da Rocha Cabral, Jaqueline Sangiogo Hass, Roselaine Pinheiro de Oliveira, Mara Ambrosina de Oliveira Vargas, Ana Paula da Rocha Freitas, Alessandra Hofstadler Deiques Fleig, Erika Cristine Treptow, Márcia Inês Boff Rizzotto

Resumo Objetivo: Determinar a taxa de mortalidade de pacientes com DPOC e avaliar o estado funcional dos sobreviventes dois anos após a alta da UTI. Métodos: Estudo de coorte prospectiva realizada nas UTIs de dois hospitais na cidade de Porto Alegre (RS) com pacientes com exacerbação aguda de DPOC e internados em UTI entre julho de 2005 e julho de 2006. Dois anos após a alta, os sobreviventes foram entrevistados via telefone. Os dados obtidos foram utilizados na determinação dos escores da escala de Karnofsky e de uma escala de atividades de vida diária (AVD). Resultados: Foram incluídos 231 pacientes. A mortalidade hospitalar foi de 37,7% e a mortalidade extra-hospitalar foi de 30,3%. Dos 74 sobreviventes, foram entrevistados 66 (89%). A média de idade dos pacientes no momento da internação na UTI era de 74 ± 10 anos e a do escore Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II era de 18 ± 7. Tinham duas ou mais comorbidades 87,8% dos pacientes. Dos 66 entrevistados, 57 (86,3%) viviam em suas casas, 58 (87,8%) eram capazes de realizar seu autocuidado, 12 (18,1%) utilizavam oxigenoterapia, e 4 (6,1%) necessitavam suporte ventilatório. Houve uma significante redução na qualidade de vida e na autonomia, segundo os escores da escala de Karnofsky (85 ± 9 vs. 79 ± 11; p = 0,03) e de AVD (29 ± 5 vs. 25 ± 7; p = 0,01), respectivamente. Conclusões: A mortalidade desta amostra de pacientes foi muito elevada nos primeiros dois anos. Embora houvesse evidente redução do estado funcional dos sobreviventes, os mesmos preservaram a capacidade de realizar seu autocuidado. Descritores: Doença pulmonar obstrutiva crônica/mortalidade; Qualidade de vida; Unidades de terapia intensiva.

Abstract Objective: To assess ICU patients with COPD, in terms of in-hospital characteristics, two-year mortality and two-year functional status of survivors. Methods: A prospective cohort study involving patients with acute exacerbation of COPD admitted to the ICUs of two hospitals in the city of Porto Alegre, Brazil, between July of 2005 and July of 2006. At two years after discharge, survivors were interviewed by telephone in order to determine Karnofsky scores and scores on a scale regarding activities of daily living (ADL). Results: The sample comprised 231 patients. In-hospital mortality was 37.7%, and two-year post-discharge mortality was 30.3%. Of the 74 survivors, 66 were interviewed (89%). The mean age at ICU admission was 74 ± 10 years, and the mean Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score was 18 ± 7. Two or more comorbidities were present in 87.8% of the patients. Of the 66 interviewees, 57 (86.3%) lived at home, 58 (87.8%) were self-sufficient, 12 (18.1%) required oxygen therapy, and 4 (6.1%) still required ventilatory support. There was a significant reduction in the quality of life and autonomy of the survivors, as evidenced by the Karnofsky scores (85 ± 9 vs. 79 ± 11, p = 0.03) and ADL scale scores (29 ± 5 vs. 25 ± 7; p = 0.01), respectively. Conclusions: In this patient sample, two-year mortality was quite high. Although there was a noticeable reduction in the functional status of the survivors, they remained self-sufficient. Keywords: Pulmonary disease, chronic obstructive/mortality; Quality of life; Intensive care units.

* Trabalho realizado no Hospital Moinhos de Vento e no Complexo Hospitalar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil. Endereço para correspondência: Cassiano Teixeira. Rua Riveira, 355/403, CEP 90670-160, Porto Alegre, RS, Brasil. Tel/Fax: 55 51 3312-2608. E-mail: cassiano.rush@terra.com.br Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 5/12/2010. Aprovado, após revisão, em 28/2/2011.

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Exacerbação aguda da DPOC: mortalidade e estado funcional dois anos após a alta da UTI

Introdução A DPOC é a sexta causa de óbito no mundo; porém, estima-se que ela alcance o terceiro lugar em 2020.(1) O grupo de pesquisadores que compõem a Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease vem uniformizando as condutas preventivas e terapêuticas para essa doença, trazendo grandes benefícios para os pacientes, já que a história natural da DPOC tem comportamento crônico e é caracterizada pelo progressivo declínio da função pulmonar, bem como por exacerbações recorrentes e internações hospitalares frequentes.(2) O desenvolvimento de insuficiência respiratória aguda, muitas vezes com necessidade de suporte ventilatório, piora o prognóstico da doença,(2,3) além de gerar aumento de custos ao sistema de saúde.(4,5) Pacientes com exacerbação aguda da DPOC que são internados em UTIs apresentam uma taxa de mortalidade hospitalar de 20-82%(6,7) e uma taxa de mortalidade no primeiro ano após a alta da UTI de 11-39%.(2,8,9) Em um estudo retrospectivo,(10) avaliando-se 101 pacientes que necessitaram suporte ventilatório invasivo por suspeita de DPOC exacerbada, foi demonstrado que a sobrevida em dois anos de acompanhamento foi de 55,4%. Muitos instrumentos têm sido desenvolvidos para avaliar a mortalidade dos pacientes com DPOC, mas menor atenção tem sido dada à qualidade de vida dos sobreviventes. O retorno à sociedade dos pacientes com DPOC, suas sequelas cognitivas e motoras, a capacidade de manter um convívio social adequado, o retorno as suas atividades laborais e as suas alterações psicológicas ainda carecem de estudos adequados.(11,12) Os objetivos do presente estudo foram determinar a taxa de mortalidade de pacientes com DPOC e avaliar o estado funcional dos sobreviventes dois anos após a alta da UTI.

Métodos O presente estudo é de coorte prospectiva, em que foram acompanhados todos os pacientes com DPOC que foram internados em duas UTIs clínico-cirúrgicas (UTI-Central do Complexo Hospitalar da Santa Casa de Porto Alegre, um hospital universitário com 18 leitos; e CTI-Adulto do Hospital Moinhos de Vento, um hospital privado com 21 leitos) na cidade de Porto Alegre (RS), no período entre julho de

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2005 e julho de 2006. Durante o ano do estudo, foram internados 1.219 pacientes (566 e 653, respectivamente) e, desses, 231 foram internados por exacerbação de DPOC e, portanto, incluídos no estudo. O estudo teve a aprovação do comitê de ética em pesquisa das duas instituições. O diagnóstico de DPOC foi baseado nos dados dos prontuários de internação e na história clínica descrita pelo médico assistente do paciente, incluindo: história de tabagismo; internações prévias por exacerbação de DPOC; presença de tosse e de dispneia crônica; uso constante ou contínuo de medicações broncodilatadoras ou de corticoides; e dados de função pulmonar por espirometria. Foram coletados os seguintes dados dos pacientes durante a internação em uma das UTIs do estudo: idade, sexo, escore Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II), presença de doenças associadas, tempo de internação na UTI, tempo de internação hospitalar, necessidade de ventilação mecânica, necessidade de suporte dialítico, presença de infecção respiratória e desenvolvimento de choque séptico, além dos desfechos durante a internação. Após dois anos da alta da UTI, os pesquisadores fizeram contato telefônico com o paciente ou o familiar mais próximo a fim de esclarecer o objetivo da pesquisa, solicitar o endereço para o envio, via correio, do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), e agendar uma entrevista por telefone. Juntamente com o TCLE, foi enviado um envelope selado para facilitar a devolução do mesmo. Foram excluídos do estudo os pacientes que se negaram a assinar o TCLE. A partir do agendamento da entrevista e da devolução do TCLE, foi realizada a coleta dos dados através da aplicação do instrumento de pesquisa na forma de entrevista. Os entrevistadores foram treinados previamente para a utilização do questionário estruturado e sua aplicação via telefônica. O preenchimento do questionário permitiu o cálculo dos escores de duas escalas pontuadas: a escala de Karnofsky e uma escala de mensuração de atividades de vida diária (AVD).(13-15)

Análise estatística Os dados foram expressos em média ± dp, mediana (intervalo interquartílico) ou proporção.

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As variáveis categóricas foram analisadas com o teste do qui-quadrado e o teste de Fisher; as variáveis numéricas foram analisadas com o teste t de Student para amostras pareadas com distribuição normal ou com o teste de MannWhitney para variáveis com distribuição não normal. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos. A mortalidade dos pacientes ao longo dos meses foi demonstrada através da curva de Kaplan-Meier. Os dados foram analisados com o pacote Statistical Package for the Social Sciences, versão 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

Resultados De um total de 1.219 pacientes que foram internados nas UTI no período de 12 meses do estudo, 231 o foram por exacerbação aguda da DPOC. A entrevista foi realizada com 66 pacientes (28,6%). No caso de 165 pacientes, a entrevista não foi realizada pelos seguintes motivos (Figura 1): morte na UTI, em 63 pacientes (27,3%); morte após a alta da UTI, ainda no hospital, em 24 (10,4%); morte em menos de 6 meses, em 42 (18,2%); morte entre 6 e 12 meses, em 19 (8,2%); e morte entre 12 e 24 meses, em 9 (3,9%). Além disso, foram excluídos do estudo 8 pacientes (3,4%): 5 não concordaram em participar do estudo e 3 não foram encontrados para a realização da entrevista. Dos 66 pacientes entrevistados (89% dos sobreviventes após 2 anos), 66,4% eram do sexo masculino, com média de idade de 74 ± 10 anos e de escore APACHE II na admissão na UTI de 18 ± 7. Aproximadamente 60% foram internados com ou desenvolveram infecção respiratória durante a internação na UTI, e 31,8% evoluíram com choque séptico. Aproximadamente 82% necessitaram de suporte ventilatório e 19,6%, de suporte dialítico (Tabela 1). A Tabela 2 demonstra que 86,3% dos pacientes sobreviventes 2 anos após a alta da UTI viviam em seu domicílio, 18,1% necessitavam de oxigênio domiciliar e 6% dependiam de suporte ventilatório. A Figura 2 demonstra uma redução na qualidade de vida dos pacientes quando comparadas as médias da escala de Karnofsky na admissão na UTI e 2 anos após a alta da UTI (85 ± 9 vs. 79 ± 11; p = 0,03). A Figura 3 mostra uma significante perda da autonomia dos mesmos através da comparação das médias

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Figura 1 - Tempo de sobrevida dos pacientes portadores de DPOC desde a internação em UTI até dois anos após a alta da UTI.

dos escores da escala AVD na admissão na UTI e 2 anos após a alta da UTI (29 ± 5 vs. 25 ± 7; p = 0,01).

Discussão Neste estudo, os pacientes com DPOC apresentaram uma alta mortalidade na UTI e nos primeiros meses após a alta hospitalar. Embora tenha ocorrido uma evidente redução do estado funcional dos sobreviventes, os Tabela 1 - Características dos pacientes com DPOC internados em UTI e que participaram do estudo dois anos após a alta da UTI (n = 66).a Características Valores Sexo masculino 42 (63,6) Idade, anosb 74 ± 10 APACHE II na admissãob 18 ± 7 Duas ou mais comorbidades na admissão 58 (87,8) Carga tabágica, maços-anob 20 ± 12 Fumante na admissão 41 (62,1) Uso de corticoide oral na admissão 14 (21,2) Comprovação de infecção respiratória 40 (60,3) Desenvolvimento de choque séptico 21 (31,8) Necessidade de suporte respiratório 54 (81,8) Ventilação mecânica não invasiva 22 (40,7) Ventilação mecânica invasiva 32 (59,3) Necessidade de suporte dialítico 13 (19,6) Tempo de ventilação mecânica, diasc 3 (2-11) Tempo de internação na UTI, diasc 8 (5-18) Tempo de internação hospitalar, diasc 15 (8-34) APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II. aValores expressos em n (%), exceto onde indicado. bValores expressos em média ± dp. cValores expressos em mediana (intervalo interquartílico).


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Tabela 2 - Características dos pacientes com DPOC dois anos após a alta da UTI (n = 66). Características n (%) Reside em domicílio 57 (86,3) Reside em clínica especializada 9 (13,7) Realiza autocuidado 58 (87,8) Usa oxigênio domiciliar 12 (18,1) Depende de suporte ventilatório 4 (6,1) Traqueostomizado 2 (3,0)

mesmos preservaram a capacidade de realizar o seu autocuidado. Aproximadamente 1/3 dos pacientes com exacerbação aguda da DPOC morre durante a internação em UTI,(2,3,9) e a mortalidade ainda permanece alta no primeiro ano após a alta hospitalar.(2,3,9,16,17) A mortalidade da nossa amostra foi de 27,3% durante a internação da UTI e de 64,6% no primeiro ano após a alta hospitalar. No momento da entrevista, 2 anos após a alta da UTI, 32% dos nossos pacientes estavam vivos. A sobrevida em 2 anos em três estudos(9,12,17) foi de 51%, 44% e 41,9%, respectivamente. O prognóstico desses pacientes tem sido relacionado a múltiplos fatores, incluindo desempenho nos testes de função pulmonar e de gases sanguíneos, grau de hipertensão pulmonar, idade, estado nutricional, necessidade de suporte ventilatório e escore APACHE II na internação na UTI.(6,9,16-19) O retorno desses pacientes à sociedade de forma que consigam manter um convívio social adequado ou exercer suas atividades de forma satisfatória ainda foi pouco estudado. (12-15) Há poucos dados sobre necessidade de reinternações, grau de dependência, capacidade de realizar autocuidado e retorno às atividades laborais. As principais sequelas

Figura 2 - Escores da escala de Karnofsky dos pacientes portadores de DPOC na admissão da UTI e dois anos após a alta da UTI.

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que acometem os sobreviventes da doença crítica são redução da capacidade cognitiva,(20,21) fraqueza neuromuscular, polineuropatia,(22) insuficiência renal terminal(23) e dependência do suporte ventilatório.(3,24) Os pacientes com DPOC constituem um grupo de pacientes especialmente suscetíveis ao desenvolvimento desses problemas. Um grupo de autores(12) demonstrou que 75% dos pacientes com DPOC sobreviventes a internação na UTI eram autosuficientes quando avaliados 6 anos após a alta. Nossos dados mostraram uma taxa de capacidade de executar o autocuidado de 87,8% 2 anos após a alta. A maioria dos pacientes preserva sua capacidade de mobilização e de executar tarefas que requeiram precisão de movimentos; mantém sua capacidade cognitiva e preserva suas relações intra e interfamiliar.(12) No entanto, existe uma redução da tolerância a exercícios e da capacidade de executar atividades laborais.(12,25) No mesmo estudo,(12) através do uso do Glasgow Outcome Score, também foi demonstrada uma moderada deterioração da qualidade de vida dos sobreviventes. Nossos dados concordam com os desses autores, pois houve uma redução significativa nos escores de Karnofsky e AVD 2 anos após a alta da UTI em nossa amostra. Ressalta-se também que 18% dos pacientes necessitaram oxigenoterapia domiciliar após a alta hospitalar e que 6% passaram a necessitar de suporte ventilatório, via traqueostomia ou através de ventilação não invasiva, após a alta hospitalar. Um grupo de autores(26) mostrou que, após 6 meses da alta da UTI, 73% dos pacientes com DPOC demonstraram melhora ou manutenção da qualidade de vida, sem a necessidade de acréscimo de medicações. Os termos “condições de saúde”, “funcionamento social” e “qualidade de vida” têm sido usados em estudos clínicos como sinônimos e definidos como health-related quality of life.(27) Visando medir as condições clínicas, psicológicas e de autonomia dos pacientes que estiveram gravemente doentes e internados em UTI, as condições do paciente têm sido graduadas em escalas de condições de saúde, de independência funcional, e de capacidade de realizar pequenas e simples atividades da vida diária.(27) Cada escala possui características que permitem avaliar de forma mais adequada os subgrupos de pacientes, levando em conta a patologia, a

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Figura 3 - Escores da escala de atividades de vida diária (AVD) dos pacientes portadores de DPOC na admissão da UTI e dois anos após a alta da UTI.

idade e as comorbidades, entre outros aspectos. Para avaliar a capacidade funcional do idoso, normalmente é usada a escala de Katz ou a de Lawton.(27) Pacientes neurológicos se beneficiam do uso do Glasgow Outcome Score, do índice de Barthel e da escala de Rankin.(27) Com o objetivo de medir a qualidade de vida, existem Medical Outcomes Study 36-item Short-form Survey e sua versão reduzida com 12 itens, assim como o instrumento do EuroQol Group, entre outros. (14,15,27) A escala AVD(27) gradua a capacidade de indivíduos idosos em realizar atividades do cotidiano (tomar sua medicação, usar o telefone, preparar seus alimentos, entre outras). A escala de Karnofsky(15,27) mensura o autocuidado, a capacidade laboral e de mobilização, avaliando a necessidade de auxilio para a execução dessas tarefas. Para a mensuração da capacidade funcional, da autonomia e da qualidade de vida dos pacientes, nós optamos pelo emprego das escalas de Karnofsky e AVD, respectivamente, pois são de fácil aplicação e preenchimento, além de já terem sido validadas previamente para o uso via telefone em estudos semelhantes realizados com pacientes críticos.(28) Este estudo de coorte prospectivo teve o objetivo de avaliar o prognóstico dos pacientes internados na UTI e, naqueles que receberam alta, avaliar a qualidade de vida dos sobreviventes 2 anos após a alta da UTI. A força do estudo está no desenho, que é adequado para estudos de prognóstico (coorte) na coleta dos dados; por não ter ocorrido em um único centro; e na ausência de dados semelhantes no Brasil. As limitações do estudo são seu pequeno tamanho amostral devido à elevada taxa de mortalidade dos pacientes no primeiro ano após a alta da UTI, o que não permitiu maiores análises com relação a exacerbações infecciosas vs. não infecciosas, suporte ventilatório invasivo vs. não invasivo J Bras Pneumol. 2011;37(3):334-340

e presença vs. ausência de comorbidades; às dificuldades com a falta de critérios diagnósticos e com a confusão diagnóstica com a asma, especialmente no subgrupo de idosos; à ausência de informações referentes à gravidade da DPOC, como testes de função pulmonar e da necessidade de oxigenoterapia domiciliar antes da internação na UTI; e à falta de uso de questionários específicos(29,30) para a avaliação de pacientes com DPOC, além da falta de avaliação específica da capacidade funcional relacionada ao exercício, já que essa parece ser uma das maiores perdas desses pacientes segundo estudos prévios.(12,25) Concluímos que: (a) os pacientes com DPOC desta amostra apresentaram uma alta mortalidade na UTI e nos primeiros meses após alta hospitalar; (b) os sobreviventes desta amostra, quando avaliados 2 anos após a alta da UTI, realizavam adequadamente o seu autocuidado, apesar de apresentarem uma significativa redução na capacidade funcional, demonstrada pelas escalas de Karnofsky e AVD.

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Teixeira C, Cabral CR, Hass JS, Oliveira RP, Vargas MAO, Freitas APR et al.

Sobre os autores Cassiano Teixeira

Médico Intensivista. CTI-Adulto, Hospital Moinhos de Vento; UTI-Central, Complexo Hospitalar da Santa Casa de Porto Alegre. Professor Adjunto, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre – UFSCPA – Porto Alegre (RS) Brasil.

Cláudia da Rocha Cabral

Enfermeira. UTI-Central, Complexo Hospitalar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Jaqueline Sangiogo Hass

Enfermeira. UTI, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Roselaine Pinheiro de Oliveira

Médica Intensivista. CTI-Adulto, Hospital Moinhos de Vento; UTI-Central, Complexo Hospitalar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Mara Ambrosina de Oliveira Vargas

Coordenadora. Curso de Pós-Graduação de Enfermagem em Terapia Intensiva, Universidade do Vale do Rio dos Sinos – UNISINOS – São Leopoldo (RS) Brasil.

Ana Paula da Rocha Freitas

Residente de Medicina Interna. Complexo Hospitalar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Alessandra Hofstadler Deiques Fleig

Residente de Medicina Interna. Complexo Hospitalar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Erika Cristine Treptow

Residente de Medicina Interna. Complexo Hospitalar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

Márcia Inês Boff Rizzotto

Residente de Medicina Interna. Complexo Hospitalar da Santa Casa de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.

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Artigo Original Nebulizadores: fonte de contaminação bacteriana em pacientes com fibrose cística?* Nebulizers in cystic fibrosis: a source of bacterial contamination in cystic fibrosis patients? Lorena Xavier Costa Brzezinski, Carlos Antônio Riedi, Paulo Kussek, Helena Homem de Melo de Souza, Nelson Rosário

Resumo Objetivo: Determinar se os nebulizadores de pacientes com fibrose cística são fonte de contaminação microbiana e verificar se a técnica e a frequência de desinfecção dos nebulizadores é apropriada. Métodos: Estudo de corte transversal observacional, sem grupo controle. Foram coletadas amostras de 28 pacientes com fibrose cística, no domicílio do paciente, sem aviso prévio sobre o motivo da visita. Foram colhidas três amostras por paciente: do reservatório do nebulizador, da máscara/bocal e do próprio paciente (swab da orofaringe/escarro). As amostras foram acondicionadas adequadamente e levadas para análise. Os pacientes, seus pais ou responsáveis preencheram um questionário sobre métodos de limpeza e desinfecção dos nebulizadores. Resultados: Foram obtidas 84 amostras dos 28 pacientes. Destes, 15 (53,5%) eram do gênero masculino. A mediana de idade foi de 11 anos (variação: 1-27 anos). Dos 28 pacientes, 15 apresentaram culturas de escarro/orofaringe positivas. As bactérias encontradas com maior frequencia foram Streptococcus aureus (8/15) e Pseudomonas aeruginosa (4/15). A cultura obtida dos nebulizadores identificou diversos patógenos, sem nenhum predominante. Não houve associações entre os resultados das culturas obtidas dos nebulizadores e aquelas dos pacientes em 27 casos (96,7%). A limpeza e a desinfecção não eram realizadas de forma adequada em 22 casos (78,6%). Conclusões: Nesta amostra de pacientes, apesar das técnicas de desinfecção inadequadas, os nebulizadores não foram uma fonte de contaminação microbiana. Descritores: Fibrose cística; Nebulizadores e vaporizadores; Desinfecção.

Abstract Objective: To determine whether nebulizers are a source of microbial contamination in patients with cystic fibrosis, as well as whether the technique and frequency of disinfection of these devices is appropriate. Methods: This was a cross-sectional, uncontrolled observational study. Samples were collected from 28 patients with cystic fibrosis. Samples were collected at the homes of the patients, who were not previously informed of the purpose of the visit. Three samples were collected from each patient: one from the nebulizer chamber, one from the mask/mouthpiece, and one from the patient (oropharyngeal swab/sputum). The samples were properly stored and taken for analyses. The patients, their parents, or their legal guardians completed a questionnaire regarding nebulizer cleaning and disinfecting methods. Results: We collected 84 samples from the 28 patients. Of those 28 patients, 15 (53.5%) were male. The median age of the patients was 11 years (range, 1-27 years). Of the 28 patients, 15 presented with positive oropharyngeal swab/sputum sample cultures. The most common bacterial isolates were Staphylococcus aureus (in 8 patients) and Pseudomonas aeruginosa (in 4 patients). Although the samples obtained from the nebulizers presented with various pathogens in culture, no specific species predominated. In 27 cases (96.7%), there were no associations between the samples obtained from the nebulizers and those obtained from the patients in terms of the results of the cultures. Cleaning and disinfection of nebulizers were inappropriate in 22 cases (78.6%). Conclusions: In this sample of patients, despite the inappropriate disinfection techniques, nebulizers were not found to be a source of microbial contamination. Keywords: Cystic fibrosis; Nebulizers and vaporizers; Disinfection.

* Trabalho realizado no Hospital Pequeno Príncipe, Curitiba (PR) Brasil. Endereço para correspondência: Lorena Xavier Costa Brzezinski. Avenida Silva Jardim, 1632, Rebouças, CEP 80250-200, Curitiba, PR, Brasil. Tel. 55 41 3310-1352. E-mail: lobrzezinski@gmail.com Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 5/12/2010. Aprovado, após revisão, em 2/5/2011.

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Brzezinski LXC, Riedi CA, Kussek P, Souza HHM, Rosário N

Introdução A fibrose cística (FC) é uma doença hereditária, autossômica recessiva, frequente na raça branca e potencialmente letal. Em alguns estados do Brasil, entre eles o Paraná, está disponível o teste de triagem neonatal, popularmente conhecido como “teste do pezinho”, um exame laboratorial que permite o diagnóstico e a intervenção médica precoce para algumas doenças, entre elas a FC. A incidência de FC varia de acordo com a região no mundo, e, no Brasil, estima-se uma incidência em 1/10.000, ainda com diferença entre os estados. Há predomínio da doença no sul, onde há uma maior concentração de descendentes europeus.(1) A doença caracteriza-se pelo acometimento das glândulas exócrinas devido a alterações no transporte de cloro na membrana celular, na proteína denominada cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR, reguladora de condutância transmembrana da fibrose cística). A presença de dois alelos com mutação no gene da FC provoca ausência de atividade ou funcionamento parcial da CFTR. Isso reduz a excreção do cloro e aumenta a eletronegatividade intracelular, resultando em maior fluxo de sódio para preservar o equilíbrio eletroquímico e, secundariamente, pelo excesso de íons intracelulares e maior afluxo de água para o interior da célula. Assim, ocorre desidratação das secreções mucosas e aumento de sua viscosidade, ocasionando obstrução de ductos, reação inflamatória e posterior processo de fibrose. Com o prejuízo do clearance mucociliar, ocorre retenção de muco, obstrução dos ductos e infecção das vias respiratórias, com reagudizações frequentes. O acometimento das vias respiratórias ocorre em mais de 95% dos pacientes, e a intensidade desse acometimento determina o prognóstico final. Quando o diagnóstico é feito precocemente e existe acesso à terapêutica adequada com manejo multiprofissional, aproximadamente metade dos pacientes sobrevive à terceira década de vida.(1) Inicialmente, são comuns infecções por Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae e, posteriormente, podem aparecer outros microrganismos, geralmente na seguinte ordem: Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa mucoide e complexo Burkholderia cepacia.(2) J Bras Pneumol. 2011;37(3):341-347

Os tratamentos para pacientes com FC incluem uso de medicações inalatórias, como broncodilatadores, DNase e antibióticos inalatórios em 82%, 58% e 61% dos pacientes, respectivamente.(3) Existe a preocupação de que os nebulizadores domiciliares possam ser uma fonte de infecção bacteriana em vias aéreas inferiores.(4) Nem sempre os pacientes utilizam os nebulizadores adequadamente ou fazem sua desinfecção, o que pode causar deterioração na performance e contaminação bacteriana dos mesmos.(5-8) A Cystic Fibrosis Foundation recomenda que nebulizadores sejam limpos, desinfetados, enxaguados e secos após seu uso para combater a contaminação bacteriana. A prevenção de infecções e as medidas de controle em FC são feitas com o objetivo de diminuir o risco de exposição a patógenos. Os métodos de limpeza e de desinfecção diferem muito entre hospitais e centros de tratamento de FC. Estudos avaliaram métodos de limpeza e de desinfecção de nebulizadores, concluindo que a desinfecção com ácido acético não é efetiva.(4) Nebulizadores podem ser higienizados de várias formas, e uma maneira eficaz é utilizar diariamente uma solução de 1 L de água com 5 mL de hipoclorito de sódio por 20 min, seguido de secagem do equipamento.(4,9) O objetivo do presente estudo foi verificar a contaminação bacteriana nos nebulizadores e correlacionar esta com a colonização das vias aéreas de pacientes com FC, bem como avaliar a técnica e a frequência de desinfecção dos nebulizadores.

Métodos O delineamento utilizado neste estudo foi de corte transversal observacional sem a utilização de um grupo controle. Foram incluídos no estudo pacientes portadores de FC atendidos nos ambulatórios do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR) e do Hospital Pequeno Príncipe (HPP), residentes em Curitiba ou na região metropolitana, e que fizessem uso da via inalatória para a administração de medicação contínua. Foram excluídos os pacientes não residentes nas áreas determinadas pela dificuldade de coleta do material, pacientes que não faziam uso de medicação inalatória


Nebulizadores: fonte de contaminação bacteriana em pacientes com fibrose cística?

e pacientes cujos pais ou responsáveis não concordaram em participar do estudo. O estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética do HPP e do HC-UFPR. Por contato telefônico, foi agendada uma visita domiciliar sem informar o motivo para evitar mudanças na conduta do paciente. Na casa do paciente, era obtido o termo de consentimento escrito e esclarecido do paciente, seus pais ou responsáveis. Foram coletadas três amostras de cada um dos pacientes portadores de FC, sendo uma do copo (reservatório) do nebulizador, uma da máscara ou bocal utilizado pelo paciente e outra do próprio paciente (swab da orofaringe ou amostra de escarro). Da orofaringe foi coletado o material dos pilares tonsilares e da faringe posterior utilizando-se uma haste com a extremidade envolta em algodão estéril, tocando nos três pontos com o mesmo swab, sem tocar a língua e as paredes laterais da cavidade bucal. Do reservatório do nebulizador foi coletado o material esfregando-se um swab umedecido com o tampão PBS + 0,1% de gelatina bacteriológica (PBSG) no fundo e nos cantos da câmara. Da máscara/bocal foi coletado o material esfregando-se outro swab umedecido com o tampão PBSG na parte interna da máscara/bocal, principalmente em ranhuras e depressões dos mesmos. Os swabs foram colocados em tubos contendo tampão PBSG à temperatura ambiente, cortando-se a haste excedente e tampando os tubos firmemente. A seguir, as amostras foram levadas para as análises. O tempo máximo entre a coleta das amostras e seu acondicionamento no laboratório foi de 3 h. As amostras foram semeadas em meios de cultivo bacteriano conforme as técnicas de rotina do laboratório de bacteriologia do HC-UFPR, da seguinte forma: • Amostras da orofaringe: O tubo com swab em tampão PBSG foi agitado em vórtex por 30 s, seguido do descarte do swab. O material foi semeado utilizando-se uma alça calibrada 1:100 por esgotamento em ágar MacConkey (MC), ágar manitol salgado (MSA) e ágar seletivo para B. cepacia (BCSA), e as placas foram incubadas em estufa a 35-37°C por até 48 h (MC e MSA) ou por até 72 h (BCSA) em atmosfera normal. Todas as colônias obtidas foram identificadas.

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• Amostras de máscara, bocal e reservatório do nebulizador: O material obtido dos nebulizadores foi submetido ao mesmo método descrito acima. • Amostras de escarro: O escarro foi diluído a 10−4 e 10−6 e semeado utilizando-se uma alça calibrada 1:100 por esgotamento em ágar MC (diluição 10−4 e 10−6), MSA e BCSA (diluição 10−6). O processo de incubação e de identificação das colônias seguiu o protocolo descrito acima. Os familiares responderam um questionário sobre os métodos de limpeza e de desinfecção dos nebulizadores, incluindo o tipo de limpeza e de desinfecção, frequência/tempo de uso do nebulizador e de suas peças, medicações usadas com o nebulizador e tipo do nebulizador (Anexo 1). Ao concluir a coleta, o responsável recebeu orientações e um folheto explicativo sobre a maneira indicada de limpeza e de desinfecção dos nebulizadores. Na análise estatística, para verificar se houve associação entre as variáveis, foi utilizado o teste de proporções, sendo considerados significativos valores de p < 0,05. Não é possível estabelecer o tamanho amostral uma vez que não se conhece os valores e a variabilidade de associação entre bactérias do escarro e a presença de bactérias nos inaladores.

Resultados Foram selecionados 34 pacientes de forma aleatória. Foram excluídos 6 pacientes por não utilizarem medicações inalatórias. Entre os pacientes avaliados, a maioria fazia uso de dois ou três tipos de medicações inalatórias. Dos 28 pacientes do estudo, 15 (53,5%) eram do gênero masculino e 13 (46,5%) do feminino, com mediana de idade de 11 anos (variação: 1-27 anos). Houve crescimento bacteriano nas culturas de escarro e de orofaringe de 15 pacientes, e as bactérias mais frequentemente encontradas nessas amostras foram S. aureus (em 8), P. aeruginosa (em 4) e complexo B. cepacia (em 3). Nos nebulizadores de 6 pacientes houve crescimento de bactérias relacionadas à FC. Não houve predomínio de crescimento de cepas bacterianas nas amostras obtidas do bocal ou da máscara, e o resultado foi negativo J Bras Pneumol. 2011;37(3):341-347


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Tabela 1 - Resultados das culturas das amostras coletadas em 28 pacientes com fibrose cística. Pacientes Resultados das culturas por tipo de amostra Escarro/orofaringe Copo inalador Máscara/bocal 1 Staphylococcus aureus Stenotrophomonas maltophilia Stenotrophomonas maltophilia 2 Staphylococcus aureus Negativa Negativa 3 Negativa Klebsiella pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, estafilococo não produtor de estafilococo não produtor de colagenase colagenase 4 Burkholderia cepacia Negativa Negativa 5 Staphylococcus aureus Negativa Leveduras 6 Staphylococcus aureus e Negativa Negativa 7 8 9

10

Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia Staphylococcus aureus

Negativa

Negativa

Serratia marcescens

Negativa

Serratia marcescens Klebsiella ozaenae, estafilococo

Staphylococcus aureus resistente

não produtor de colagenase, leveduras Negativa

Estafilococo não produtor de colagenase Negativa

a meticilina 11 12 13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Pseudomonas aeruginosa Negativa Negativa

Pseudomonas aeruginosa Negativa Negativa Negativa

Pseudomonas aeruginosa e Pseudomonas aeruginosa mucoide Negativa

Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia Negativa Negativa Negativa

Staphylococcus aureus Negativa

Negativa Negativa Negativa Negativa Negativa Negativa Negativa Negativa

Bacillus sp.

Negativa Negativa Negativa Negativa Negativa Negativa Negativa Negativa

Negativa

Achromobacter xylosoxidans Negativa

Pseudomonas aeruginosa Negativa Negativa Negativa Staphylococcus aureus Negativa

em amostras de nebulizadores de 22 pacientes (Tabela 1). No material obtido do copo do nebulizador, da mesma forma, não houve predomínio de cepas bacterianas. Não houve associação entre os resultados das culturas dos nebulizadores e daquelas retiradas dos pacientes em 27 casos (96,7%). Dos 28 pacientes, 22 (78,6%) realizavam a limpeza e a desinfecção de maneira incorreta: desinfecção com vinagre, em 1; desinfecção com álcool, em 1; desinfecção com água J Bras Pneumol. 2011;37(3):341-347

Negativa Negativa Negativa Negativa Negativa Negativa Negativa Negativa

Staphylococcus aureus Negativa

fervente, em 6; desinfecção esporádica, em 6; e sem realização de desinfecção, em 8. A média de tempo de uso dos nebulizadores foi de 3 anos e, nesse período, 18 pacientes (64%) fizeram trocas de peças, como bocal, máscara e reservatório.

Discussão Os resultados permitiram identificar uma variedade de técnicas de limpeza dos nebulizadores. Tal observação pode dever-se ao fato de que os pacientes eram oriundo de mais


Nebulizadores: fonte de contaminação bacteriana em pacientes com fibrose cística?

de um centro de atenção e que provavelmente receberam orientações diferentes. A medicação inalatória é essencial no tratamento de pacientes com FC, pois permite a aplicação de altas concentrações de medicamento no trato respiratório. O desenvolvimento de terapias inalatórias é um avanço no tratamento desses pacientes, e novas terapias inalatórias vêm sendo desenvolvidas. Assim, o risco de contaminação dos nebulizadores pelo uso frequente em pacientes com FC colonizados com bactérias transmissíveis é maior.(7) Dois aspectos importantes e que causam preocupação foram observados: muitos pacientes faziam uso do nebulizador por tempo excessivo (média de tempo de uso de 3 anos), e 50% deles raramente utilizavam algum método de limpeza, o que teoricamente promoveria o desenvolvimento de bactérias pela formação de fissuras no nebulizador, as quais dificultariam a limpeza adequada. Esses resultados são semelhantes aos observados em um estudo, no qual apenas 15% dos pacientes realizavam a desinfecção uma vez por semana.(7) A limpeza regular e a troca dos nebulizadores podem diminuir a contaminação bacteriana. Pacientes que seguem recomendações de limpeza e que secam o nebulizador após a limpeza têm menor contaminação bacteriana. (10) Neste estudo foram observados três métodos de desinfecção dos nebulizadores. Um grupo de autores avaliou cinco métodos de desinfecção de nebulizadores, contaminando artificialmente 160 máscaras e bocais com 16 tipos de bactérias encontradas em pacientes com FC. O único método que apresentou falha foi a desinfecção com ácido acético (em 5,3%) para uma cepa de S. aureus resistente.(4) Outro grupo de autores relatou que a contaminação dos nebulizadores pode chegar a 55%. As recomendações de limpeza geralmente dependem do tipo de nebulizador, variam entre centros e não estão validadas. Na prática diária, os pacientes com FC realizam as recomendações de limpeza em uma proporção que varia de 3-98% dos casos.(11) A maioria dos pacientes (78,6%) não seguia as técnicas de desinfecção dos nebulizadores, e 28,5% não realizavam qualquer técnica de limpeza. Apesar disso, não houve associação entre a presença de bactérias nas vias respiratórias no escarro e a presença de contaminação nas peças dos nebulizadores (máscara ou bocal/

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copo de administração de drogas). Esses resultados corroboram os observados por um grupo de autores que documentou uma baixa contaminação dos nebulizadores, embora 79% dos pacientes fizessem a desinfecção dos mesmos.(12) Apesar dos resultados quanto à contaminação bacteriana serem semelhantes, neste estudo, ao contrário, 78% não realizavam a desinfecção dos nebulizadores. Em um estudo, avaliou-se a contaminação bacteriana de 29 nebulizadores de pacientes com FC. Dos nebulizadores com crescimento de alguma bactéria, apenas em 4 deles era realizado algum tipo de limpeza. P. aeruginosa foi encontrada em 10 nebulizadores e, desses, todos os pacientes também apresentavam colonização bacteriana por P. aeruginosa. No entanto, não foi realizado um estudo molecular para saber se era a mesma cepa.(13) Apesar da possibilidade de contaminação bacteriana, não foi observada uma associação entre a presença de bactérias nos pacientes e nos nebulizadores neste estudo. Esses resultados diferem daqueles de um estudo recente, cujos autores concluíram que nebulizadores de uso domiciliar estão frequentemente contaminados, principalmente quando a limpeza é inadequada, e que podem ser uma fonte de infecção ou reinfecção bacteriana. Instruções por escrito sobre técnicas de limpeza deveriam ser oferecidas a esses pacientes.(13) As técnicas de PCR e/ou de sorologia poderiam ter sido empregadas, o que provavelmente alteraria o resultado deste estudo, pois, como demonstrado por um grupo de autores, a combinação de PCR com sorologia foi superior a cada método isolado, à combinação PCR e cultura e à combinação cultura e sorologia.(14) Os nebulizadores dos pacientes com FC neste estudo apresentaram um baixo índice de crescimento bacteriano, embora a maioria dos pacientes não realizasse procedimentos de desinfecção com frequência. Não houve associações entre os tipos de bactérias encontradas no escarro/orofaringe dos pacientes e nas peças (máscara, bocal e copo) dos nebulizadores, provavelmente pela avaliação pontual e não contínua dos mesmos, assim como pela limitação de ter sido avaliada apenas a cultura das amostras. Foram encontradas bactérias relacionadas à FC nos nebulizadores de 6 dos 28 pacientes, mostrando que os nebulizadores J Bras Pneumol. 2011;37(3):341-347


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podem ser uma fonte de contaminação. Essas bactérias vieram provavelmente dos pacientes portadores de FC que utilizam os inaladores. Dessa forma, concluímos que, apesar da falta de associação neste estudo, é possível que esses nebulizadores sejam uma fonte de infecção bacteriana. Estudos com um maior número de pacientes e que comparem diferentes técnicas de limpeza, frequências de higienização e outras técnicas de coleta (por exemplo, coleta contínua) poderiam modificar os resultados encontrados.

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Sobre os autores Lorena Xavier Costa Brzezinski

Médica Pneumologista. Hospital Pequeno Príncipe, Curitiba (PR) Brasil.

Carlos Antônio Riedi

Professor Adjunto de Pediatria. Universidade Federal do Paraná, Curitiba (PR) Brasil.

Paulo Kussek

Chefe da Residência em Pneumologia Pediátrica. Hospital Pequeno Príncipe, Curitiba (PR) Brasil.

Helena Homem de Melo de Souza

Chefe da Seção de Bacteriologia, Unidade de Apoio Diagnóstico, Hospital de Clínicas do Paraná, Universidade Federal do Paraná, Curitiba (PR) Brasil.

Nelson Rosário

Professor Titular de Pediatria. Universidade Federal do Paraná, Curitiba (PR) Brasil.

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Anexo 1 - Questionário aplicado aos pais, responsáveis ou pacientes com fibrose cística. QUESTIONÁRIO 1) NOME:__________________ 2) NASCIMENTO:___/___/___ 3) RESPONSÁVEL PELO PREENCHIMENTO DO QUESTIONÁRIO ( )MÃE ( )PAI ( ) RESPONSÁVEL 4) QUAL TIPO/MODELO DO SEU NEBULIZADOR? ( ) JET ( ) ULTRASSÔNICO TEMPO DE USO:______ NÚMERO DE INALAÇÕES/DIA:_________ 5) VOCÊ LAVA SEU NEBULIZADOR LOGO APÓS O USO? COMO? 6) COMO É FEITA A LIMPEZA DO SEU NEBULIZADOR? E COM QUAL FREQUÊNCIA? ( ) água corrente ( ) todo dia ( ) água morna + sabão+ enxágue ( ) uma vez por semana ( ) máquina de lavar louças ( ) uma vez por mês ( ) solução com vinagre + enxágue ( ) outro:_____________ ( ) água fervente ( ) solução com água sanitária: concentração: _________________ ( ) outros:____________________________________________ 7) QUAIS AS MEDICAÇÕES USADAS PELO PACIENTE ATRAVÉS DO NEBULIZADOR? ( ) fenoterol (Berotec®) ( ) tobramicina ( ) amicacina ( ) outra: ( ) DNase - Pulmozyme® ( ) colestin ( ) vancomicina 8) VOCÊ JÁ RECEBEU ORIENTAÇÃO DE ALGUM PROFISSIONAL QUANTO A FORMA DE LIMPAR/DESINFETAR SEU NEBULIZADOR? ( ) não ( ) sim ( ) pneumologista ( ) fisioterapeuta ( ) farmacêutico ( ) pediatra ( ) outro 9) VOCÊ USA SORO FISIOLÓGICO PARA INALAÇÃO? ( ) não ( ) sim. Como você o guarda e por quantos dias?________________ 10) VOCÊ TROCA AS PEÇAS DO SEU NEBULIZADOR (BOCAL, MÁSCARA, FILTRO)? COM QUE FREQUÊNCIA?________________ FOI ORIENTADO A FAZÊ-LO?_____________

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Artigo Original Composição celular do escarro induzido em adultos saudáveis* Cellular composition of induced sputum in healthy adults

Tiago Neves Veras, Emilio Pizzichini, Leila John Marques Steidle, Cristiane Cinara Rocha, Pablo Moritz, Márcia Margarete Menezes Pizzichini

Resumo Objetivo: Estabelecer valores de referência para a celularidade de amostras de escarro induzido coletadas de indivíduos adultos saudáveis. Métodos: O escarro induzido foi obtido de 88 adultos saudáveis que nunca fumaram (39 homens) com média de idade de 36 anos (variação: 18-68 anos) residentes há pelo menos dois anos em Florianópolis, uma cidade brasileira não industrial e de tamanho médio. As amostras foram processadas, e foi realizada a contagem total e diferencial das células. Resultados: A média da contagem celular total foi de 4,8 ± 4,2 × 106 células/g. Houve predomínio de macrófagos (média de 77,5 ± 14,7%) e de neutrófilos (média de 23,4 ± 14,3%). Os eosinófilos estiveram virtualmente ausentes (média de 0,1 ± 0,3%). A proporção de linfócitos e de células broncoepiteliais foi pequena. Não houve efeito da idade ou de atopia sobre a contagem celular total ou diferencial. Conclusões: Nesta população de indivíduos saudáveis, macrófagos e neutrófilos foram as células predominantes no escarro induzido. Contudo, a proporção de neutrófilos foi inferior à previamente relatada, sugerindo que os valores de normalidade podem variar de acordo com o local onde ele é amostrado. Descritores: Escarro; Valores de referência; Brasil.

Abstract Objective: To establish reference values for cellularity in induced sputum samples collected from healthy adults. Methods: Induced sputum samples were obtained from 88 healthy adult never-smokers (39 males). The mean age was 36 years (range, 18-68 years). The participants had been residing in the city of Florianópolis, Brazil (a mediumsized non-industrial city) for at least two years. After the samples had been processed, we obtained total and differential cell counts. Results: The mean total cell count was 4.8 ± 4.2 × 106 cells/g. There was a predominance of macrophages (mean, 77.5 ± 14.7%) and neutrophils (mean, 23.4 ± 14.3%). Eosinophils were virtually absent (mean, 0.1 ± 0.3%). Lymphocytes and bronchial epithelial cells were scarce. Neither age nor atopy had any effect on the total or differential cell counts. Conclusions: In the induced sputum of this healthy adult population, macrophages and neutrophils predominated. However, the proportion of neutrophils was lower than that reported in previous studies, which suggests that reference values might vary depending on geographic location. Keywords: Sputum; Reference values; Brazil.

* Trabalho realizado na Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil. Endereço para correspondência: Márcia M. M. Pizzichini. Departamento de Clínica Médica, Universidade Federal de Santa Catarina, NUPAIVA, Hospital Universitário, Campus Universitário, Trindade, CEP 88040-970, Florianópolis, SC, Brasil. Tel. 55 47 3234-7711. E-mail: mpizzich@matrix.com.br Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 13/1/2011. Aprovado, após revisão, em 28/2/2011.

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Composição celular do escarro induzido em adultos saudáveis

Introdução Há quase duas décadas,(1,2) a introdução do escarro induzido para avaliar a inflamação das vias aéreas proporcionou um grande avanço na compreensão da fisiopatologia das doenças das vias aéreas. No presente, existem evidências suficientes demonstrando que o escarro induzido é o método mais abrangente para examinar a inflamação das vias aéreas de forma não invasiva por causa de suas propriedades, ou seja, confiabilidade, reprodutibilidade e responsividade.(3-5) Além disso, os resultados de estudos recentes têm demonstrado de forma consistente que o escarro induzido é uma ferramenta importante para determinar o fenótipo de asma,(6-8) de DPOC(7) e de outras doenças das vias aéreas, assim como para estudar o efeito do tratamento dessas doenças. (9-11) O método tem sido importante para estudar a patogenia das doenças respiratórias obstrutivas(12) e infecciosas.(13) Em contraste, em poucos estudos examinou-se a composição celular do escarro induzido em indivíduos saudáveis. O conhecimento dos valores normais das medidas no escarro induzido, particularmente no que se refere à proporção de eosinófilos e de neutrófilos, as duas células mais frequentemente utilizadas para caracterizar a resposta inflamatória das vias aéreas, é essencial para que se compreenda o resultado desse exame. A utilização do escarro induzido, associado com provas de função pulmonar, permite monitorar mais adequadamente o padrão de inflamação em condições respiratórias.(14,15) Todavia, a contagem celular total e diferencial dessas amostras de escarro induzido deve ser balizada com valores normais de referência. Até o presente, apenas três estudos(14-16) determinaram os valores de referência para a contagem celular total e diferencial no escarro induzido usando uma amostra grande de indivíduos saudáveis. A única diferença entre os resultados desses estudos foi a proporção de neutrófilos. Os valores de referência do escarro induzido podem ser influenciados por características regionais (tais como poluição do ar ambiente), atopia, idade e métodos de indução e de processamento do escarro. O objetivo do presente estudo foi o de determinar os valores de referência para a celularidade total e diferencial

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de amostras de escarro induzido de adultos saudáveis que nunca fumaram, residentes na cidade de Florianópolis (SC).

Métodos Um total de 99 adultos saudáveis, que nunca haviam fumado, residentes em Florianópolis (uma cidade não industrial, de tamanho médio e localizada no sul do Brasil) por pelo menos dois anos, foi recrutado a partir de anúncios na mídia local e de cartazes na universidade. Nenhum deles tinha sintomas respiratórios nasais ou pulmonares nem história atual ou passada de doenças respiratórias, incluindo asma, rinite alérgica ou exposição ocupacional à poeira, materiais químicos ou fumaças. Além disso, nenhum dos participantes havia tido sintomas de infecção respiratória nas últimas quatro semanas. Todos tinham espirometria normal (VEF1 > 80% do previsto, relação VEF1/CVF ≥ 80% e responsividade normal à metacolina — concentração de metacolina para causar uma redução de 20% no VEF1 [PC20] > 8,0 mg/mL). Do total da amostra, 27 participantes eram atópicos, conforme indicado pela presença de teste cutâneo positivo a um ou mais alérgenos comuns. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), sob o ofício 084/84, e todos os voluntários assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido. Este foi um estudo transversal com uma única visita. Todos os indivíduos foram avaliados no laboratório de pesquisa do Núcleo de Pesquisa em Inflamação das Vias Aéreas da UFSC. Após a verificação dos critérios de inclusão e exclusão, aqueles indivíduos com espirometria e responsividade à metacolina normais foram submetidos à indução de escarro e ao teste cutâneo para a pesquisa de atopia. As características dos voluntários foram documentadas através de um questionário estruturado. As espirometrias foram realizadas de acordo com as especificações da American Thoracic Society.(17) Os valores de referência utilizados como previstos foram os de Crapo et al. (18) A broncoprovocação por metacolina foi realizada conforme o método descrito por Juniper et al.,(19) e os resultados expressos em unidades cumulativas de PC20. Os testes cutâneos foram realizados utilizando uma técnica de J Bras Pneumol. 2011;37(3):348-353


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Tabela 1 - Contagem celular total e diferencial (× 106 células/g) em amostras de escarro induzido de indivíduos saudáveis no estudo. Contagem celular Média ± dp Mediana (II) Percentil 10 Percentil 90 Total 4,8 ± 4,2 3,5 (4,0) 1,2 10,8 Eosinófilos 0,004 ± 0,010 0 (0) 0 0,020 Neutrófilos 1,4 ± 2,1 0,9 (1,4) 0,1 3,0 Macrófagos 3,2 ± 2,5 2,3 (3,0) 0,6 6,8 Linfócitos 0,10 ± 0,10 0,09 (0,20) 0 0,30 Células broncoepiteliais 0,10 ± 0,10 0,10 ± 0,10 0,01 0,30 II: intervalo interquartílico.

puntura modificada(20) com a utilização de 14 extratos comuns de alérgenos inalantes, um controle negativo (glicerol) e um controle positivo (histamina). O teste foi considerado positivo quando a pápula apresentou tamanho > 3 mm acima do controle negativo. Atopia foi definida como a presença de um ou mais testes positivos. O escarro foi induzido e processado pelo método descrito por Pizzichini et al.(3) Resumidamente, o procedimento foi iniciado 15 min após a administração de 200 µg de salbutamol inalado, através da inalação de solução salina em concentrações crescentes de 3%, 4% e 5%, cada uma dessas inalada por 7 min sucessivamente até a última concentração ou até uma queda de VEF1 ≥ 20% em relação ao valor basal. Para a nebulização da solução salina, foi utilizado um nebulizador ultrasônico Fisoneb (Fisons, Pickering, Ontário, Canadá), com débito de 0,87 ml/min e partículas com diâmetro aerodinâmico de massa mediano de 5,58 µm. Após cada período de inalação, o VEF1 foi medido para garantir a segurança do teste, sendo que a concentração da solução salina não era aumentada caso ocorresse uma queda do VEF1 ≥ 10% em relação ao valor basal. As amostras obtidas foram consideradas adequadas se as contagens celulares total e diferencial

pudessem ser obtidas de uma amostra com pelo menos 50% de viabilidade celular e com uma contaminação por células escamosas da orofaringe inferior a 20%. O tamanho da amostra foi estimado com base em cálculos prévios.(14-16) As variáveis categóricas (gênero, raça, atopia e sucesso na indução) estão representadas através de frequências absolutas e percentagens. As variáveis contínuas foram inicialmente avaliadas quanto aos critérios de normalidade. As variáveis com distribuição contínua (idade, peso, altura, VEF1 basal, relação VEF1/CVF e VEF1 após salbutamol) estão expressas como médias e desvios-padrão ou valores mínimos e máximos. Devido à distribuição não gaussiana da contagem celular total e de alguns componentes celulares (eosinófilos e linfócitos), os resultados da citologia do escarro encontram-se expressos como médias, desvios-padrão, medianas e intervalos interquartílicos além dos percentis 10 e 90. Diferenças entre grupos foram analisadas usando ANOVA ou teste t para amostras não pareadas. Foram considerados significativos os valores de p < 0,05. Todos os testes foram bicaudais. Os dados foram analisados através do pacote estatístico Statistical Package for the Social Sciences para Windows, versão 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

Tabela 2 - Contagem diferencial de células não escamosas em amostras de escarro induzido de indivíduos saudáveis no estudo. Contagem diferencial Média ± dp Mediana (II) Percentil 10 Percentil 90 Eosinófilos 0,1 ± 0,3 0 (0) 0 0,5 Neutrófilos 23,4 ± 14,3 21,7 (21,0) 6,9 41,3 Macrófagos 68,4 ± 14,7 71,0 (17,9) 47,9 86,0 Linfócitos 3,1 ± 2,4 3,0 (3,0) 0 6,5 Células broncoepiteliais 5,2 ± 7,9 2,8 (4,9) 0,5 13,3 II: intervalo interquartílico.

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Composição celular do escarro induzido em adultos saudáveis

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Tabela 3 - Contagem celular total e diferencial em amostras de escarro induzido de indivíduos saudáveis no estudo por faixa etária.a Contagem celular Faixa etária, anos 18-29 30-39 40-49 ≥50 (n = 39) (n = 12) (n = 13) (n = 24) Total 4,1 ± 3,2 5,3 ± 4,3 5,2 ± 3,7 5,8 ± 5,6 Eosinófilos 0,10 ± 0,30 0,08 ± 0,30 0,20 ± 0,40 0,08 ± 0,30 Neutrófilos 20,2 ± 14,5 29,0 ± 14,8 28,1 ± 11,1 23,1 ± 14,8 Macrófagos 73,0 ± 14,8 62,3 ± 11,2 64,5 ± 10,6 66,0 ± 16,5 Linfócitos 3,1 ± 2,5 3,3 ± 2,5 3,0 ± 2,1 3,0 ± 2,6 Células broncoepiteliais 4,3 ± 5,2 5,3 ± 4,4 4,2 ± 4,6 5,0 ± 6,0 Valores expressos em média ± dp.

a

Resultados A indução do escarro produziu uma amostra adequada em 88 participantes (39 homens), com média de idade de 36 anos (variação: 18-68 anos). A taxa de sucesso da indução do escarro foi de 88,9%. Foram excluídas 11 amostras de escarro, pois não havia produção de volume de escarro suficiente para a avaliação ou não havia viabilidade celular adequada na amostra coletada. A qualidade do escarro obtido foi adequada, conforme indicado por uma média de viabilidade de 77,5 ± 11,1%, com mediana (percentil 90) de 79,0% (94,0%). As contagens da celularidade total e diferencial de células não escamosas, a distribuição de eosinófilos e de neutrófilos, expressos em valores absolutos e percentuais, assim como os limites superiores de cada tipo de células estão discriminados nas Tabelas 1 e 2. Houve um predomínio de macrófagos e neutrófilos. Os eosinófilos estavam ausentes no escarro da maioria dos indivíduos (85%). Havia poucos linfócitos e células epiteliais. Nós também examinamos a celularidade de acordo com a idade (distribuída Tabela 4 - Contagem celular total e diferencial em amostras de escarro induzido de indivíduos saudáveis no estudo por presença de atopia.a Contagem celular Atopia Presente Ausente (n = 27) (n = 61) Total 3,5 ± 3,0 5,4 ± 4,6 Eosinófilos 0,20 ± 0,30 0,08 ± 0,30 Neutrófilos 26,7 ± 16,4 21,9 ± 13,2 Macrófagos 64,1± 15,1 70,3 ± 14,3 Linfócitos 3,8 ± 2,9 2,8 ± 2,4 Células broncoepiteliais 4,9 ± 6,1 4,5 ± 5,2 Valores expressos em média ± dp.

a

em décadas de vida) e de acordo com a presença de atopia (Tabelas 3 e 4, respectivamente). Embora a contagem de eosinófilos fosse maior em indivíduos atópicos, isso não foi clinicamente importante nem estatisticamente significativo. Não houve influência da idade na distribuição da celularidade total ou diferencial, apesar do predomínio de macrófagos na faixa etária mais jovem, compreendida entre 18 e 20 anos.

Discussão O objetivo do presente estudo foi determinar os valores de referência para o escarro induzido em uma amostra de brasileiros saudáveis que nunca fumaram e residentes em uma cidade não industrial. Nossos resultados são semelhantes aos previamente publicados na literatura, demonstrando que o escarro de indivíduos saudáveis é caracterizado por uma predominância de macrófagos e neutrófilos, mas com escassez de eosinófilos e linfócitos. (14,15) Comparado aos estudos anteriores, o percentual de adultos hígidos excluídos da amostra avaliada também é semelhante.(14,15) Contudo, a proporção e o número absoluto de neutrófilos em nosso estudo foram menores que os previamente relatados. O conhecimento dos valores de referência da celularidade do escarro, em particular neutrófilos e eosinófilos, é importante para compreender e interpretar o significado dos subtipos inflamatórios — neutrofílico, eosinofílico, granulocítico misto e paucigranulocítico — os quais têm sido usados com frequência para a determinação do fenótipo da asma.(21) A menor proporção de neutrófilos encontrada no presente estudo não pode ser atribuída a aspectos técnicos, uma vez que a indução e J Bras Pneumol. 2011;37(3):348-353


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o processamento do escarro foram similares aos procedimentos utilizados nos estudos anteriores.(14,15,22) Também não parece ser devida a um viés na seleção dos participantes, uma vez que não encontramos efeito da idade ou de atopia na contagem celular total ou diferencial. Nós especulamos que essa menor proporção de neutrófilos pode ter sido causada por variações locais, tais como poluição ambiental. O presente estudo não foi desenhado para investigar o efeito da poluição ambiental nas secreções das vias aéreas. Ao contrário, este estudo foi concebido para determinar os valores normais do escarro induzido em adultos saudáveis não expostos à poluição ambiental, uma vez que todos os participantes residiam por, no mínimo, dois anos em uma cidade não industrial. Nós não podemos excluir com certeza a exposição domiciliar ou ambiental passada. Porém, nenhum dos indivíduos estudados esteve exposto à poluição ambiental nos últimos dois anos. A exposição ambiental consiste em uma variedade de gases e partículas poluentes, entre os quais a matéria particulada parece ser a mais nociva para a saúde humana. Inalações repetidas de partículas poluentes podem resultar em um grau moderado de estresse oxidativo e de resposta inflamatória nas vias aéreas e pulmões.(23) Nos últimos anos, diversas pesquisas investigaram o efeito da exposição aguda e crônica dos pulmões à poluição ambiental. Estudos usando lavado broncoalveolar(24) ou escarro induzido demonstraram que indivíduos saudáveis expostos a ozônio(25-27) ou diesel(27) apresentam uma resposta inflamatória caracterizada por um aumento de neutrófilos e IL-6. As mudanças no escarro induzido podem ser observadas tão precocemente quanto seis horas após a exposição.(24) Além disso, tem sido demonstrado que trabalhadores saudáveis expostos diariamente à poluição produzida pelo tráfico apresentam neutrofilia no escarro. (28) A exposição ocupacional também deve ser lembrada como um importante agente capaz de modificar a composição celular do escarro induzido.(29) Embora seja razoável assumir que a menor proporção de neutrófilos em nossa amostra possa estar associada a uma menor exposição à poluição ambiental, faz-se necessária a confirmação dessa hipótese através de estudos J Bras Pneumol. 2011;37(3):348-353

especificamente destinados a investigar esse aspecto. Finalmente, é importante mencionar que, em 85% dos indivíduos deste estudo, a proporção de eosinófilos no escarro induzido foi zero. Esse resultado confirma relatos anteriores(14,15) e apóia o conceito de que a eosinofilia no escarro é um marcador robusto e confiável de inflamação eosinofílica. Nossos resultados também sugerem que o ponto de corte atual de 3,0% para inflamação eosinofílica pode ser diminuído. Em suma, os resultados do presente estudo mostram que, nesta população de indivíduos saudáveis, os macrófagos e neutrófilos são as células predominantes no escarro induzido. Contudo, a proporção de neutrófilos foi inferior àquela previamente relatada, sugerindo que os valores de normalidade da celularidade no escarro induzido podem variar de acordo com o local onde ele é amostrado.

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Composição celular do escarro induzido em adultos saudáveis

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Sobre os autores Tiago Neves Veras

Pneumologista Infantil. Hospital Infantil Jeser Amarante Faria, Joinville (SC) Brasil.

Emilio Pizzichini

Professor de Pneumologia. Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

Leila John Marques Steidle

Médica Pneumologista. Hospital Universitário, Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

Cristiane Cinara Rocha

Enfermeira Pesquisadora. Núcleo de Pesquisa em Asma e Inflamação das Vias Aéreas – NUPAIVA – Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

Pablo Moritz

Médico Pneumologista. Hospital Universitário, Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

Márcia Margarete Menezes Pizzichini

Professora da Disciplina de Clínica Médica. Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis (SC) Brasil.

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Artigo Original Tratamento adjuvante em câncer de pulmão de células não pequenas* Adjuvant therapy for non-small cell lung cancer

Letícia Barbosa França, Márcia Aparecida Oliveira, Isabele Ávila Small, Mauro Zukin, Luiz Henrique de Lima Araújo

Resumo Objetivo: A quimioterapia adjuvante é recomendada na maioria dos casos de câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) ressecados em pacientes nos estádios II ou IIIA. No entanto, diferentes esquemas quimioterápicos contendo cisplatina foram utilizados em estudos de fase III, e a melhor escolha permanece obscura. O objetivo deste estudo foi descrever a experiência do Instituto Nacional de Câncer (INCA), localizado na cidade do Rio de Janeiro (RJ), com o uso da combinação de cisplatina e etoposídeo nessa situação, com especial foco para os dados de sobrevida. Métodos: Foram avaliados retrospectivamente os prontuários dos pacientes com diagnóstico de CPCNP que receberam terapia adjuvante no INCA entre 2004 e 2008. Resultados: Foram incluídos 51 pacientes, e todos foram tratados com a combinação de cisplatina e etoposídeo. A mediana de tempo de seguimento foi de 31 meses de seguimento, e a mediana de sobrevida global foi de 57 meses. Na análise univariada, a sobrevida foi inferior nos pacientes submetidos a radioterapia + quimioterapia do que aqueles somente submetidos a quimioterapia (mediana de 19 vs. 57 meses; p < 0,001), e houve uma tendência a menor sobrevida nos pacientes em estádio III em relação àqueles em estádios I-II (mediana de 34 vs. 57 meses, respectivamente; p = 0,22). Não houve associações significativas entre a sobrevida global e gênero (p = 0,70), padrão histológico (p = 0,33) ou dose de cisplatina (p = 0,13). Conclusões: Nossos resultados corroboram a utilização da quimioterapia adjuvante, e os resultados de sobrevida se aproximam daqueles descritos nos principais ensaios clínicos randomizados. Contudo, é importante o acompanhamento a longo prazo nessa população. Descritores: Neoplasias pulmonares; Quimioterapia adjuvante; Análise de sobrevida.

Abstract Objective: Adjuvant chemotherapy is recommended for most patients submitted to resection due to non-small cell lung cancer (NSCLC) staged as II or IIIA. However, although various chemotherapy regimens that include cisplatin have been used in phase III trials, the best choice remains unclear. The objective of this study was to describe the experience of the Instituto Nacional do Câncer (INCA, Brazilian National Cancer Institute), located in the city of Rio de Janeiro, Brazil, with the use of the cisplatin-etoposide combination in such patients, with a special focus on survival data. Methods: We retrospectively evaluated the medical charts of the patients receiving adjuvant therapy for NSCLC at the INCA between 2004 and 2008. Results: We included 51 patients, all of whom were treated with the cisplatin-etoposide combination. The median follow-up period was 31 months, and the median overall survival was 57 months. In the univariate analysis, median survival was lower in the patients submitted to chemotherapy plus radiotherapy than in those submitted to chemotherapy alone (19 vs. 57 months; p < 0.001), and there was a trend toward lower median survival in stage III patients than in stage I-II patients (34 vs. 57 months; p = 0.22). Overall survival was not significantly associated with gender (p = 0.70), histological pattern (p = 0.33), or cisplatin dose (p = 0.13). Conclusions: Our results support the use of adjuvant chemotherapy, and our survival data are similar to those reported in major randomized clinical trials. However, long-term follow-up is warranted in this population. Keywords: Lung neoplasms; Chemotherapy, adjuvant; Survival analysis.

* Trabalho realizado no Instituto Nacional do Câncer – INCA – Rio de Janeiro (RJ) Brasil. Endereço para correspondência: Letícia Barbosa França. Rua Marechal Floriano Peixoto, 1600, Edifício Vilagio Piemonte, apto. 1202, Duque de Caxias, CEP 78043-395, Cuiabá, MT, Brasil. Tel. 55 21 8348-6315. E-mail: lb-franca@uol.com.br Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 16/12/2010. Aprovado, após revisão, em 28/3/2011.

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Tratamento adjuvante em câncer de pulmão de células não pequenas

Introdução O câncer de pulmão é a causa mais comum de morte por câncer entre homens e mulheres no mundo, sendo responsável por cerca de 1,2 milhão de mortes por ano.(1) Apesar do declínio da mortalidade entre os homens, a taxa de mortalidade entre as mulheres continua a aumentar, representando cerca de metade das mortes por câncer de pulmão no mundo.(2) O número estimado de casos novos para o Brasil no ano de 2010 é de 17.800 nos homens e de 9.830 nas mulheres. Esses valores correspondem a um risco estimado de 18 casos novos a cada 100 mil homens e de 10 para cada 100 mil mulheres.(3) O câncer de pulmão compreende vários tipos histológicos, incluindo o carcinoma pulmonar de células pequenas e os diferentes tipos de carcinoma pulmonar de células não pequenas (CPCNP). Esse subtipo representa cerca de 80% dos casos e compreende o carcinoma de células escamosas, o adenocarcinoma (incluindo o carcinoma bronquíolo-alveolar não invasivo) e o carcinoma de grandes células.(4,5) O principal fator de risco é o tabagismo, envolvido em aproximadamente 85% dos casos. O tratamento do CPCNP depende do tipo histológico e do estadiamento inicial da doença, assim como da condição clínica do paciente. Os estádios clínicos de I a IIIA têm terapêutica predominantemente cirúrgica. Entretanto, mesmo pacientes submetidos à ressecção cirúrgica completa, com intuito curativo, apresentam uma taxa de recidiva da ordem de 50%, sendo a maioria à distância.(6,7) Nesse contexto, o tratamento adjuvante tem demonstrado um importante papel, com ganho na sobrevida, confirmado em estudos de fase III. A incorporação do tratamento adjuvante em escala mundial traz implicações diretas nas rotinas dos serviços, assim como os custos relacionados. Assim, o melhor conhecimento dos desfechos encontrados em nosso meio é fundamental para mapear as características locais, permitindo estabelecer prioridades na alocação de recursos em oncologia. No Instituto Nacional do Câncer (INCA), a quimioterapia adjuvante tem sido o tratamento padrão para pacientes com tumores ressecados cirurgicamente, sendo a combinação de cisplatina e etoposídeo utilizada nessa situação desde 2004, após os resultados iniciais de um estudo.(8) O presente estudo teve

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por objetivo descrever a sobrevida global desses pacientes, comparando-a com os resultados dos estudos publicados até o momento.

Métodos Trata-se de um estudo retrospectivo e descritivo. A lista de pacientes foi obtida através dos registros do Sistema de Informações Hospitalares da Unidade I do INCA. Os prontuários desses pacientes foram revisados para a coleta de informações, que foram arquivadas através de um formulário padronizado. A coleta de dados foi realizada na Unidade I do INCA. Entre as características de base, foram avaliados idade, status de performance, hábito tabágico, presença de comorbidades, estádio inicial da doença, data do diagnóstico e situação atual da doença. Em relação ao tratamento adjuvante, foram pesquisados o número de ciclos utilizados, a data dos ciclos, a data da recidiva após o tratamento e a data do óbito ou da última consulta na instituição. As fichas foram inseridas em uma planilha eletrônica (Microsoft Excel 97) para sua posterior análise. O presente protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do INCA. Foram incluídos pacientes com diagnóstico de CPCNP submetidos a ressecção cirúrgica primária, com intuito curativo, e que receberam quimioterapia adjuvante baseada em cisplatina no INCA, no período entre janeiro de 2004 e dezembro de 2008. Os critérios de exclusão foram os seguintes: presença de neoplasias malignas concomitantes, uso de quimioterapia prévia e presença de doença residual macroscópica após o tratamento operatório. A quimioterapia adjuvante foi iniciada até 60 dias após a cirurgia e consistiu da combinação de cisplatina (80 mg/m2 em infusão i.v. de 2 h no dia 1) e etoposídeo (300 mg/m2 em infusão i.v. de 1 h, dividida entre os dias 1 e 3). Os pacientes receberam a combinação até 4 ciclos no máximo, exceto se houvesse toxicidade ou intercorrências limitantes. Alguns pacientes receberam radioterapia adjuvante após o término da quimioterapia, principalmente quando foi detectado o acometimento neoplásico dos linfonodos mediastinais durante a cirurgia. A dose utilizada foi de 60 Gy sobre o leito tumoral e o mediastino, com fracionamento convencional de aplicações diárias em dias úteis. J Bras Pneumol. 2011;37(3):354-359


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As análises estatísticas foram realizadas com o auxílio do pacote estatístico Statistical Package for the Social Sciences, versão 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). A sobrevida global e a sobrevida livre de doença foram determinadas através da construção de curvas pelo método de Kaplan-Meier, enquanto o teste de log-rank foi utilizado para a análise das variáveis. A sobrevida global foi definida como o intervalo de tempo entre o primeiro dia do primeiro ciclo de quimioterapia adjuvante até a data do óbito ou até a data da última visita ao hospital (serviço de emergência ou visita ambulatorial). A sobrevida livre de doença foi definida como o intervalo de tempo entre o início do tratamento quimioterápico adjuvante e a documentação de recidiva da doença, de morte ou de interrupção do seguimento.

Resultados Foram incluídos 51 pacientes, com mediana de idade de 61 anos (variação: 40-76 anos). Desses, 27 (53%) eram do sexo feminino, e 24 (47%) eram do sexo masculino. A maioria dos pacientes era tabagista ou ex-tabagista (n = 46; 90%). O tipo histológico mais frequente foi o adenocarcinoma (em 57% dos casos), seguido do carcinoma de células escamosas (em 33%). Em relação ao estadiamento, 40%, 32% e 27% dos pacientes apresentavam estádio I, II e III, respectivamente. A lobectomia foi o principal procedimento cirúrgico, em 40 pacientes (80%). Apenas 7 pacientes (14%) foram submetidos a pneumectomia, ao passo que 4 (6%) foram submetidos a bilobectomia. A quimioterapia adjuvante consistiu em cisplatina mais etoposídeo em todos os casos, com mediana de 4 ciclos (variação: 1-4). A dose inicial de cisplatina foi de 80 mg/m2 em 30 pacientes (59%), mas 41 (80%) receberam pelo menos 75 mg/m2 como dose inicial. Do total da amostra, 39 pacientes (76%) receberam dose inicial de etoposídeo de 300 mg/m2, e 11 pacientes (22%) também receberam radioterapia adjuvante após a quimioterapia, sendo 5 pacientes nos estádios I ou II e 6 pacientes no estádio III. As características de base estão resumidas na Tabela 1. A mediana do tempo de seguimento foi de 31 meses (IC95%: 28,4-34,1), e a mediana de sobrevida global foi de 57 meses (IC95%: 40,473,5; Figura 1). O percentual de pacientes vivos em 12, 36 e 60 meses, respectivamente, foi de J Bras Pneumol. 2011;37(3):354-359

Tabela 1 - Características de base dos 51 pacientes incluídos no estudo.a Características Valores b Idade, anos 61 Sexo Masculino 47 Feminino 53 Status de performance 0 26 1 74 2 0 Padrão histológico Adenocarcinoma 57 CCE 33 Outros 10 Estádios I 40 II 33 III 27 Tratamento C+E 100 C+VR 0 C+VB 0 Tipo de ressecção Lobectomia 80 Bilobectomia 6 Pneumectomia 14 Radioterapia adjuvante 22 CCE: carcinoma de células escamosas; C: cisplatina; E: etoposídeo; VR: vinorelbina; e VB: vimblastina. aValores em %, exceto onde indicado. bValor em mediana.

95%, 70% e 31%. Na análise das variáveis, houve uma tendência a menor sobrevida entre os pacientes em estádio avançado (Figura 2), sendo a mediana de sobrevida de 34 meses (IC95%: 18,2-51,4) para os pacientes no estádio III, em contraste à mediana de sobrevida de 57 meses (IC95%: 40,4-73,5) para aqueles nos estádios I ou II (p = 0,22). Após o uso de radioterapia adjuvante, a mediana da sobrevida foi de 19 meses, enquanto os pacientes não tratados com radioterapia tiveram uma mediana de sobrevida de 57 meses (p < 0,001). Não houve diferenças na sobrevida global em relação ao gênero (p = 0,70), padrão histológico (p = 0,33) ou dose de cisplatina (p = 0,13).


Tratamento adjuvante em câncer de pulmão de células não pequenas

Figura 1 - Curva de sobrevida global dos pacientes (Kaplan-Meier).

Discussão Os resultados do presente estudo estão de acordo com as primeiras publicações de ensaios clínicos randomizados envolvendo quimioterapia adjuvante em CPCNP. Em especial, a mediana de sobrevida global de 57 meses, encontrada no presente estudo, se aproxima daquela descrita em outro estudo,(8) que foi de 54 meses. De fato, algumas características de base dos pacientes tratados no INCA se assemelham à coorte de

Figura 2 - Curvas de sobrevida global dos pacientes no estádio I ou II (mediana = 34 meses) e aqueles no estádio III (mediana = 57 meses; p = 0,22).

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pacientes naquele estudo, tais como idade, tipos histológicos e distribuição por estádios. Uma característica marcante do presente estudo foi a utilização da combinação de cisplatina com etoposídeo em todos os pacientes. O etoposídeo é um agente citotóxico da classe das epipodofilotoxinas.(9) Sua atividade antitumoral advém da sua capacidade de interagir e inibir a atividade da enzima topoisomerase II, o que leva a um acúmulo de complexos de clivagem de DNA e subsequente morte celular. Esse agente faz parte da primeira geração de combinações de platina em CPCNP avançado, as quais foram amplamente superadas por novos agentes, particularmente em países desenvolvidos.(10) Em CPCNP inicial, a combinação de cisplatina e etoposídeo foi utilizada em 57% dos pacientes incluídos no estudo acima citado.(8) Os resultados precoces daquele estudo corroboram sua utilização,(8) em razão da maior sobrevida dos pacientes em comparação com pacientes randomizados para observação. Entretanto, resultados mais recentes de um estudo do mesmo grupo de autores(11) demonstraram uma maior taxa de óbitos a partir do quinto ano de seguimento mediano. Dessa forma, o ganho inicial em sobrevida perdeu poder estatístico, com um benefício de 3,9% (p = 0,10). Em contrapartida, em outros dois estudos, utilizou-se a combinação de cisplatina com o alcaloide de vinca (vinorelbina).(12,13) Diferentemente dos resultados do primeiro estudo,(11) esses dois estudos demonstraram resultados promissores, com ganho na sobrevida confirmado após um longo tempo de seguimento. Em um estudo,(14) esse ganho foi de 11% após mais de nove anos de seguimento, contrariando os dados do primeiro. (11) Ademais, em uma recente meta-análise,(15) foram demonstrados resultados extremamente positivos com a combinação de cisplatina e vinorelbina, com uma redução absoluta de óbitos da ordem de 8,9% em comparação à observação (hazard ratio [HR] = 0,80; IC95%: 0,70-0,91; p < 0,001). Nessa análise, foram utilizados dados de quatro ensaios clínicos, com 1.888 pacientes. De fato, esses resultados são mais consistentes do que aqueles de outras meta-análises comparadas no mesmo estudo,(15) que permitiu a utilização de outros esquemas de quimioterapia (HR = 0,95; IC95%: 0,861,05; teste de interação = 0,04). Realmente, o resultado de sobrevida descrito no presente J Bras Pneumol. 2011;37(3):354-359


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estudo, assim como naquele previamente mencionado,(8) é nitidamente inferior à mediana de sobrevida de 94 meses descrita.(12) Entretanto, é preciso cautela ao se comparar esses resultados, visto que diferenças de seleção de pacientes provavelmente interferiram nessa avaliação. De nota, aquele estudo(12) incluiu apenas pacientes em estádios I ou II, que sabidamente têm melhores prognósticos, independentemente do tratamento. Uma taxa significativa de pacientes em estádio I recebeu tratamento adjuvante no presente estudo (40%). Conforme mencionado anteriormente, a utilização de quimioterapia adjuvante nessa situação é bastante controversa. A análise de subgrupos dos principais ensaios clínicos e das meta-análises falhou em demonstrar o benefício do tratamento. Em uma meta-análise,(15) o ganho absoluto foi de 1,8% nesse subgrupo (HR = 1,0; IC95%: 0,78-1,30), sem significância estatística. Aparentemente, pacientes com tumores maiores que 4 cm podem se beneficiar, o que foi observado em análises de subgrupos de dois estudos.(12,16) No presente levantamento, os pacientes em estádio I tiveram melhor sobrevida, o que reflete seu melhor prognóstico. Entretanto, não é possível tirar conclusões sobre o efeito da quimioterapia nesse subgrupo tendo por base o estudo em questão, dado a ausência de um braço controle. Na coorte aqui descrita, os pacientes tratados com radioterapia adjuvante tiveram pior sobrevida, com mediana de 19 meses (p < 0,001). Esses dados estão de acordo com os resultados de uma meta-análise(17) com 2.232 pacientes, na qual foi demonstrado o efeito deletério da radioterapia pós-operatória na sobrevida de pacientes em estádio N0 ou N1, mas um possível benefício para aqueles com doença N2 (estádio III). De fato, cerca de metade dos pacientes aqui tratados com radioterapia apresentava estádios I ou II. Todavia, este estudo não permite inferir sobre o potencial efeito negativo da radioterapia nesse grupo de pacientes. Portanto, essa questão merece maiores esclarecimentos em estudos apropriadamente delineados para essa finalidade. Em suma, o presente estudo corrobora a utilização da quimioterapia adjuvante, e os resultados de sobrevida se aproximam daqueles descritos nos principais ensaios clínicos randomizados. Entretanto, é necessário um J Bras Pneumol. 2011;37(3):354-359

maior tempo de seguimento desses pacientes, já que os resultados com combinações de drogas de nova geração, principalmente cisplatina e vinorelbina, se mostraram mais consistentes após os primeiros cinco anos de acompanhamento.

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Tratamento adjuvante em câncer de pulmão de células não pequenas

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Sobre os autores Letícia Barbosa França

Médica. Departamento de Oncologia Clinica, Instituto Nacional do Câncer – INCA – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Márcia Aparecida Oliveira

Médica. Departamento de Oncologia Clinica, Instituto Nacional do Câncer – INCA – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Isabele Ávila Small

Coordenadora de Pesquisa Clínica e Incorporação Tecnológica. Instituto Nacional do Câncer – INCA – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Mauro Zukin

Médico. Departamento de Oncologia Clinica, Instituto Nacional do Câncer – INCA – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

Luiz Henrique de Lima Araújo

Coordenador de Pesquisa Clínica e Incorporação Tecnológica. Instituto Nacional do Câncer – INCA – Rio de Janeiro (RJ) Brasil.

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Artigo Original Tabagismo em universitários de ciências da saúde: prevalência e conhecimento* Smoking among undergraduate health sciences students: prevalence and knowledge

Clovis Botelho, Ana Maura Pereira da Silva, Claudia Duarte Melo

Resumo Objetivo: Determinar a prevalência de tabagismo e o nível de conhecimento acerca do tabagismo entre estudantes universitários da área de saúde. Métodos: Estudo transversal. Um questionário estruturado e autoadministrado foi respondido em sala de aula por universitários do último ano dos cursos da saúde de Cuiabá e Várzea Grande (MT). Foram avaliados alunos de uma universidade pública e de duas universidades particulares. Cinco variáveis foram analisadas: idade, sexo, curso de graduação, status tabágico e noções sobre o tabagismo. A variável “conhecimento” foi dividida em cinco partes: tabagismo como doença; tabagismo e nicotina como causa de dependência; treinamento específico sobre tabagismo; fatores dificultadores da cessação tabágica; e formas de tratamento do tabagismo. Os últimos dois itens somente foram respondidos pelos alunos dos cursos de medicina. Resultados: A prevalência do tabagismo variou de 9,3% na universidade pública a 21,1% em uma das universidades particulares. Aproximadamente 30% dos entrevistados não souberam identificar a nicotina como causadora da dependência, 20,8% não consideravam o tabagismo como doença, e 47,2% responderam não terem recebido nenhum treinamento sobre o tabagismo. Os alunos de medicina da universidade pública mostraram maior conhecimento sobre as diversas formas de tratamento do tabagismo. Conclusões: A prevalência do tabagismo entre os universitários estudados foi alta. O conhecimento sobre tabagismo foi deficitário, o que poderia refletir uma inadequação da grade curricular dos cursos dessas universidades. Descritores: Tabagismo/epidemiologia; Estudantes; Questionários.

Abstract Objective: To determine the prevalence of smoking and the level of knowledge about smoking among undergraduate health sciences students. Methods: This was a cross-sectional study. A self-administered structured questionnaire was completed in the classroom by senior undergraduate health sciences students in the cities of Cuiabá and Várzea Grande, Brazil. We evaluated students at one public university and two private universities. Five variables were studied: age, gender, type of course, smoking status, and knowledge about smoking. The knowledge variable was divided into five parts: smoking as a disease; smoking/nicotine as a cause of dependence; specific education on smoking; major obstacles to the success of smoking cessation; and forms of smoking treatment. Only the medical students responded to questions related to the last two items. Results: The prevalence of smoking ranged from 9.3% at the public university to 21.1% at one of the two private universities. Approximately 30% of the respondents were unable to identify nicotine as the cause of dependence, 20.8% did not consider smoking a disease, and 47.2% reported that they had never received any instruction on the topic of smoking. The medical students enrolled at the public university showed the highest level of knowledge regarding the various forms of smoking treatment. Conclusions: The prevalence of smoking among the university students in our sample was high. Their knowledge about smoking was insufficient, which suggests inadequacy of the curricula at these universities. Keywords: Smoking/epidemiology; Students; Questionnaires.

* Trabalho realizado na Universidade Federal de Mato Grosso – UFMT – Cuiabá (MT) Brasil. Endereço para correspondência: Clovis Botelho. Rua Dr. Jonas Correa da Costa, 210, Verdão, CEP 78030-365, Cuiabá, MT, Brasil. Tel. 55 65 3637-1471. E-mail: fbotelho@terra.com.br Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 12/1/2011. Aprovado, após revisão, em 18/4/2011.

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Tabagismo em universitários de ciências da saúde: prevalência e conhecimento

Introdução A prevalência do uso do tabaco entre os profissionais da área da saúde é preocupante, pois esse fato é um dos fatores que pode prejudicar o controle adequado do tabagismo. Além do fato de que esses profissionais dão um exemplo de vida para os pacientes, são eles os que deveriam combater com maior capacidade e responsabilidade essa doença. Os estudantes da área da saúde que são fumantes, como futuros profissionais que serão, também deveriam preocupar-se com o tema e abandonar definitivamente a dependência à nicotina. Alguns estudos sobre a prevalência do tabagismo entre estudantes da área da saúde são citados. Em uma pesquisa entre estudantes de medicina, com o objetivo de identificar a prevalência do tabagismo, 6,4% dos estudantes eram fumantes regulares, e 34,3% eram ex-fumantes.(1) Outro estudo realizado no Distrito Federal identificou que 7,2% da amostra eram fumantes (5,9% de fumantes regulares e 1,3% de fumantes ocasionais), 70,1% eram não fumantes, e 22,7% eram ex-fumantes.(2) Por outro lado, o conhecimento por parte dos profissionais da área da saúde acerca do tabagismo é fundamental para auxiliar o controle dessa endemia. A epidemiologia, a constituição do tabaco com seus principais componentes tóxicos, o processo da dependência química, física e psicológica, os fatores dificultadores da cessação e as diversas formas de tratamento são importantes matérias e não poderiam faltar nos conteúdos dos cursos de formação desses profissionais, pois são imprescindíveis para uma boa orientação e para os encaminhamentos necessários em relação a pacientes fumantes. Infelizmente, na maioria das vezes, os currículos escolares não contemplam satisfatoriamente essas necessidades.(3,4) Destaca-se que o tabagismo deve ser tratado com uma visão multidisciplinar, necessitando maior nível de entendimento e de comprometimento da equipe de saúde para trabalhar em programas de prevenção e de tratamento.(5) Apesar disso, um estudo identificou, em alunos de enfermagem, que 63,3% deles nunca receberam qualquer informação formal sobre o tabagismo, a partir do ensino convencional. Somente os alunos do último ano mostraram algum nível de entendimento; todavia, ainda não o suficiente

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para a sua participação em um programa efetivo de combate ao tabagismo.(6) No Brasil, poucos estudos buscaram investigar a relação do profissional da área da saúde com o tabagismo.(7,8) Assim, delineou-se este estudo, no qual foram pesquisadas algumas variáveis consideradas como básicas na formação de universitários da área da saúde, tais como reconhecimento do tabagismo como doença, dependência química, fatores dificultadores da cessação e formas de tratamento. Nesse contexto, este estudo teve o objetivo de analisar a prevalência e o conhecimento sobre o tabagismo entre estudantes universitários da área de saúde, com o intuito de verificar se os futuros profissionais da saúde estarão ou não preparados para o atendimento de pacientes que buscam a cessação do tabagismo.

Métodos Estudo transversal realizado nos municípios de Cuiabá e Várzea Grande (MT) com universitários dos cursos da área da saúde. Nessas localidades existem três universidades que oferecem cursos de saúde — Universidade Federal de Mato Grosso (UFMT), Universidade de Cuiabá (UNIC) e Centro Universitário de Várzea Grande (UNIVAG) — sendo a primeira uma universidade pública e as outras duas particulares. Somente a UFMT e a UNIC oferecem cursos de graduação em medicina. Assim, a população do estudo foi constituída por universitários que estavam devidamente matriculados no último ano dos referidos cursos. Todos eles foram convidados para participar da pesquisa, totalizando 948 estudantes de ambos os sexos. Desses, 782 concordaram em participar da pesquisa, respondendo ao questionário estruturado e autoadministrado. O procedimento de coleta de dados ocorreu com o contato direto com os sujeitos a serem pesquisados, sendo que o critério de inclusão, além de ser aluno do último ano da graduação, foi ter idade mínima de 18 anos e ter participação voluntária no estudo. O instrumento utilizado para o levantamento dos dados foi especificamente elaborado para este estudo (questionário autoadministrado) e continha três partes: identificação do voluntário, tabagismo e avaliação sobre o conhecimento do tabagismo. Os dados foram coletados com ciência das instituições participantes e dos coordenadores de cada curso, sendo que as visitas eram J Bras Pneumol. 2011;37(3):360-366


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Botelho C, Silva AMP, Melo CD

agendadas pelo coordenador. De acordo com o método de abordagem, foi garantido aos estudantes que não seriam divulgados os nomes dos participantes. A partir dos dados coletados, cinco variáveis foram analisadas: idade, sexo, curso de graduação, tabagismo e noções sobre o tabagismo. A variável “tabagismo” foi categorizada em fumantes (relato de consumo de pelo menos 100 cigarros na vida e consumo regular), ex-fumantes (relato de ter sido fumante com abandono do tabagismo há mais de 6 meses) e não fumantes. A variável “noções sobre tabagismo” foi dividida em cinco partes: a) reconhecimento do tabagismo como doença; b) tabagismo como causa de dependência e qual a substância que causa dependência; c) treinamento específico sobre tabagismo no curso de graduação; d) fatores dificultadores da cessação; e e) formas de tratamento do tabagismo. Os últimos dois itens somente foram aplicados aos alunos dos cursos de medicina. Os dados dos questionários respondidos foram duplamente digitados, armazenados e conferidos com o programa Microsoft Excel 2003 e transportados para o programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Como os dados eram nominais, foi realizada uma análise descritiva. O teste do qui-quadrado de Pearson foi utilizado para estimar a presença de associação entre as variáveis de interesse, sendo utilizado um valor de p < 0,05 como índice de significância estatística. Este estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da UNIC e aprovado sob o registro nº 003/CEP/UNIC/2008, protocolo nº 0307-183, de acordo com a Resolução nº 196/96 (CNS/CONEP).

Tabela 1 - Prevalência de tabagismo nas universidades estudadas nos municípios de Cuiabá e Várzea Grande (MT), 2008.a Status UFMT UNIC UNIVAG tabágico Fumante 10 (9,3)* 67 (17,0) 59 (21,1) Ex-fumante 10 (9,3) 45 (11,4) 34 (12,2) Não fumante 87 (81,3) 284 (71,7) 186 (66,7) Total 107 (100) 396 (100) 279 (100) UFMT: Universidade Federal de Mato Grosso, UNIC: Universidade de Cuiabá; e UNIVAG Centro Universitário de Várzea Grande. aValores expressos em n (%). *p < 0,05.

Resultados Dos 948 universitários matriculados no último ano dos cursos da área da saúde, 782 (80,8%) responderam o questionário. Dentre os 166 (17,5%) que não responderam o questionário, os motivos mais comuns foram ausência no dia da aplicação do instrumento e recusa. A média de idade dos entrevistados foi de 25 ± 6 anos, e a maioria dos participantes era do sexo feminino (n = 594; 76%). A prevalência de fumantes variou de 9,3%, na UFMT, a 21,1%, na UNIVAG (Tabela 1). Os maiores índices de fumantes foram encontrados nos cursos de farmácia e odontologia (29,6% e 25,5%, respectivamente). Em relação ao conhecimento sobre a dependência do tabagismo, a maioria dos universitários sabia sobre o problema, mas quando questionados sobre a substância causadora da mesma, nem todos souberam identificá-la. Somente 52 dos 72 estudantes de medicina (72.2%) citaram a nicotina como causa da dependência tabágica, sendo que os alunos do curso de farmácia foram os que melhor souberam identificar esse quesito (87/98; 88,8%

Tabela 2 - Distribuição de respostas afirmativas em relação a conhecimentos sobre o tabagismo dos universitários estudados segundo os cursos analisados nas universidades em Cuiabá e Várzea Grande (MT), 2008. Cursos Estudantes Dependênciaa Nicotinab Treinamentoc n n (%) n (%) n (%) Medicinad 72 72 (100) 52 (72,2) 45 (62,5) Educação Física 97 94 (97,9)* 77 (79,4) 39 (40,2)* Enfermagem 201 194 (96,5)* 150 (74,6)* 106 (52,7)* Farmácia 98 97 (99,0)* 87 (88,8)* 66 (67,3) Fisioterapia 104 103 (99,0)* 82 (78,8)* 71 (68,3) Nutrição 32 32 (100) 24 (75,0) 1 (2,9)* Psicologia 66 65 (98,5) 45 (68,2) 28 (42,4)* Odontologia 112 108 (96,4)* 86 (76,8)* 57 (50,9) a Tabagismo como causador de dependência. bNicotina como substância causadora de dependência. cRecebeu treinamento acerca do tabagismo no curso de graduação. dCurso de medicina como baseline. *p < 0,05.

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Tabagismo em universitários de ciências da saúde: prevalência e conhecimento

Tabela 3 - Frequência de respostas acerca do reconhecimento do tabagismo como doença dos universitários estudados segundo os cursos analisados nas universidades em Cuiabá e Várzea Grande (MT), 2008. Cursos Estudantes Sim Não n n (%) n (%) Medicinaa 72 63 (87,5) 9 (12,5) Educação 97 78 (80,4) 19 (19,6) Física Enfermagem 201 157 (78,1) 44 (21,9) Farmácia 98 78 (79,6) 20 (20,4) Fisioterapia 104 79 (76,0) 25 (24,0) Nutrição 32 25 (78,1) 7 (21,8) Odontologia 112 80 (71,4) 32 (28,6) Psicologia 66 39 (59,1)* 27 (40,9) Curso de medicina como baseline. *p < 0,05.

a

de acertos). Quando questionados sobre se tiveram algum treinamento específico sobre o tabagismo durante o curso de graduação, as maiores taxas de positividade foram para os cursos de fisioterapia (68,3%) e de farmácia (62,5%), e as menores taxas foram para os cursos de nutrição (2,9%) e educação física (40,2%; Tabela 2). Quanto ao quesito acerca do reconhecimento do tabagismo como doença, percebe-se que a maioria (79,2%) respondeu positivamente (Tabela 3). Ao analisar esse quesito por curso de graduação, o maior percentual de respostas positivas foi dos alunos da medicina (87,5%), seguidos dos alunos do curso de educação física

Tabela 4 - Reconhecimento dos fatores dificultadores da cessação do tabagismo dos alunos do curso de medicina nas universidades em Cuiabá (MT), 2008.a Fatores dificultadores UNIC UFMT Ansiedade 41 (91,1) 26 (96,3) Baixa motivação 29 (64,4) 22 (81,5) Característica da 22 (48,9) 24 (88,9) personalidade Depressão 30 (66,7) 27 (92,6) Ganho de peso 24 (53,3)* 21 (77,8)* Genética individual 16 (35,6) 14 (51,9) Grau de dependência 33 (73,3)* 26 (96,3)* Tempo de tabagismo 30 (66,7) 23 (85,2) Uso abusivo de álcool 30 (66,7) 21 (77,8) UNIC: Universidade de Cuiabá; e UFMT: Universidade Federal de Mato Grosso. aValores expressos em n (%). *p < 0,05.

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(80,4%). O menor percentual de acertos foi dos alunos do curso de psicologia (59,1%). As Tabelas 4 e 5 estão relacionadas aos conhecimentos mais específicos dos alunos dos cursos de medicina. Em relação ao conhecimento dos fatores dificultadores da cessação tabágica, ao compararmos as duas instituições, os alunos da UFMT tiveram mais acertos do que os alunos da UNIC, sendo que os fatores mais citados foram ansiedade (96,3% vs. 91,1%), grau de dependência (96,3% vs. 73,3%) e depressão (92,6% vs. 66,7%). O fator dificultador menos lembrado pelos alunos de medicina foi genética individual (51,9% vs. 35,6%), como mostra a Tabela 4. O conhecimento sobre as diversas formas de tratamento do tabagismo, na comparação entre as duas universidades (UFMT vs. UNIC), mais uma vez mostra que os alunos da faculdade pública tiveram mais acertos: foram citados terapia de reposição nicotínica (92,6% vs. 66,2%), uso de bupropiona (96,3% vs. 62,2%) e uso de vareniclina (22,2% vs. 11,1%). Os alunos da universidade particular somente tiveram um maior número de acerto em relação a terapia cognitivo-comportamental (66,7% vs. 73,3%), como mostra a Tabela 5.

Discussão A prevalência de fumantes encontrada nos universitários estudados foi de 17,4%, sendo que as maiores taxas foram nos alunos dos cursos de farmácia da UNIC e de odontologia da UNIC, com prevalência de 29,6% e 25,5%, respectivamente. Em um estudo anterior realizado somente na universidade pública em Cuiabá, mas englobando todos os cursos, observou-se uma prevalência de fumantes menor do que a encontrada no presente estudo, com 6,67% de fumantes.(9) Por outro lado, um estudo realizado em Brasília mostrou que a prevalência do tabagismo entre os universitários apresentou uma taxa semelhante (14,7%).(10) Considerando ser premente a necessidade de os profissionais da saúde trabalharem para a redução do tabagismo e que esses devem dar o exemplo aos demais indivíduos na conscientização dos males do tabagismo, é preocupante essa prevalência encontrada. Para que a redução do tabagismo seja feita com maior segurança pelos profissionais da saúde, além da consciência do malefício a que estão J Bras Pneumol. 2011;37(3):360-366


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Tabela 5 - Conhecimento sobre as diversas formas de tratamento do tabagismo, segundo curso de medicina das Universidades de Cuiabá (MT), 2008.a Formas de UNIC UFMT tratamento Terapia cognitivo33 (73,3) 18 (66,7) comportamental Terapia de reposição 30 (66,7)* 25 (92,6)* nicotínica Bupropiona 28 (62,2)* 26 (96,3)* Vareniclina 5 (11,1) 6 (22,2) Não sei 3 (6,7%) 0 (0,0) UNIC: Universidade de Cuiabá; e UFMT: Universidade Federal de Mato Grosso. aValores expressos em n (%). *p < 0,05.

Uma pesquisa realizada entre estudantes de medicina em Hong Kong mostrou que, apesar de 93,1% dos estudantes acreditarem ser importante o conhecimento sobre o tabagismo, somente 38,0% deles receberam treinamento específico sobre a cessação.(13) Outros estudos mostram essa inadequação entre o que deveria ser ensinado para os alunos da área da saúde e o que realmente faz parte da grade curricular desses cursos. Isto mostra que há a necessidade de mudanças nas diretrizes curriculares para que esses conteúdos passem obrigatoriamente a ser ministrados, assim como é feito acerca do diabetes, da hipertensão, da tuberculose, etc. (11,14)

sujeitos, é imperativo que os mesmos deixem de ser fumantes, para adequar o seu discurso à prática diária.(11) Os resultados desta pesquisa mostram que a maioria dos entrevistados sabia que a nicotina é a substância responsável pela dependência. Entretanto, não houve a possibilidade de medir até que ponto esse conhecimento está inter-relacionado com outros saberes, pois o instrumento aqui utilizado foi preparado para aferir conhecimentos objetivos e pontuais. Para poder melhor analisar a relação desse conhecimento com o conjunto de informações necessárias para o manejo do fumante, haveria a necessidade de questões subjetivas e práticas. Atualmente, sabe-se que uma das maiores dificuldades de todos os programas de cessação do tabagismo é o grau de dependência do fumante, sendo que esse conhecimento é básico para o sucesso do encaminhamento correto do paciente. Sabe-se que a síndrome de abstinência está diretamente relacionada ao grau de dependência nicotínica e é uma das principais causas de recaída, sendo essencial que, na abordagem dos fumantes, seu tratamento seja considerado como fundamental.(12) Foi surpreendente a taxa de positividade para o quesito acerca do treinamento específico sobre o tabagismo nos cursos de graduação, principalmente em relação aos alunos de medicina. Somente 62,5% deles referiram ter recebido formalmente alguma forma de conhecimento sobre o tabagismo durante a graduação: será que o tabagismo está sendo negligenciado na formação médica nas escolas estudadas? J Bras Pneumol. 2011;37(3):360-366

Foram surpreendentes também os resultados para o quesito sobre o reconhecimento do tabagismo como doença, pois somente 87,5% dos alunos de medicina sabiam que a dependência nicotínica é uma doença. O esperado era que todos esses alunos soubessem desse fato, pois desde a década de 1990 o tabagismo é considerado uma doença, tendo um código próprio na Classificação Internacional de Doenças, 10ª revisão (F17.2). O problema aqui adquire outras dimensões, pois até hoje o tabagismo é mais conhecido como fator causal de doenças que uma entidade nosológica própria. Esse dilema entre fator de risco e doença é preocupante para a redução do tabagismo. Por exemplo, durante uma consulta médica, geralmente preocupa-se mais em falar dos níveis elevados de colesterol e, muitas vezes, se esquece de fornecer orientações adequadas ao fumante, sendo que a nicotina é, isoladamente, um fator de risco para doenças cardiovasculares maior que o nível de colesterol.(15,16) Assim, no momento da consulta médica de rotina, se perde mais uma oportunidade de orientar aquele fumante a deixar a dependência. Somente para os alunos de medicina, ao analisarmos outros conhecimentos, os resultados desta pesquisa mostraram que, dentre os fatores dificultadores listados, a ansiedade e o grau de dependência foram os mais citados pelos entrevistados. As diferentes reações ocorridas no organismo quando da cessação do tabaco devem ser conhecidas pelos futuros médicos, pois serão eles que irão prescrever (ou não) os medicamentos que auxiliam os pacientes que desenvolvem sintomas da abstinência. (17) Dentre outros fatores dificultadores da


Tabagismo em universitários de ciências da saúde: prevalência e conhecimento

cessação que todo profissional da saúde deveria saber destacam-se ainda a baixa motivação do paciente,(18) sua personalidade, as doenças psiquiátricas coexistentes e o ganho de peso. (19,20)

Em relação às formas de tratamento do tabagismo, a maioria dos estudantes de medicina citou o uso de bupropiona e a terapia de reposição nicotínica, que são medicamentos de primeira linha. Foi pouco lembrada pelos alunos a nova droga, vareniclina, também de primeira linha, possivelmente por ser uma medicação introduzida recentemente no mercado.(12,21) A terapêutica medicamentosa é uma importante aliada na cessação do tabagismo, pois alivia os sintomas da síndrome de abstinência, que são importantes causas de recaídas do fumante, principalmente aqueles com alto grau de dependência nicotínica. Além de conhecer acerca dos medicamentos que auxiliam a cessação, é importante o conhecimento sobre o tratamento psicológico, sendo a terapia cognitivo-comportamental a forma mais indicada na literatura. Essa forma de tratamento foi menos lembrada pelos alunos de medicina que os medicamentos de primeira linha. Sabe-se que o tratamento cognitivocomportamental pode ser utilizado isoladamente e que ele apresenta melhores resultados quando o grau de dependência do tabagismo é menor. Quando o fumante tiver um maior nível de dependência, é preciso que seja realizado um tratamento associado com bupropiona e terapia de reposição nicotínica, alcançando-se assim um maior índice de sucesso na cessação do tabagismo.(22-24) Os alunos universitários que participaram deste estudo encontravam-se na fase final do curso de graduação e, em sua grande maioria, já se encontravam em estágios tanto hospitalares, quanto ambulatoriais. Essa característica peculiar da população em estudo é um fator limitante. Os estudantes se mostraram arredios em interromper suas atividades curriculares para responder o questionário. Finalizando, sugerimos que as universidades que oferecem cursos para a formação de profissionais da saúde incluam em suas grades curriculares temas sobre o tabagismo, pois, para o controle efetivo do tabagismo, necessitamos de profissionais capazes e bem preparados no enfrentamento dessa endemia. Assim, os

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resultados deste estudo permitem concluir que o conhecimento sobre alguns tópicos analisados (tabagismo como doença, substância causadora da dependência e formas de tratamento) eram deficitários nessa população, podendo refletir uma inadequação da grade curricular dos cursos da área de saúde de Cuiabá e Várzea Grande (MT).

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Sobre os autores Clovis Botelho

Professor Titular. Universidade Federal de Mato Grosso – UFMT – Cuiabá (MT) Brasil.

Ana Maura Pereira da Silva

Fisioterapeuta. Hospital Universitário Júlio Müller, Universidade Federal de Mato Grosso – UFMT – Cuiabá (MT) Brasil.

Claudia Duarte Melo

Fisioterapeuta. Hospital Universitário Júlio Müller, Universidade Federal de Mato Grosso – UFMT – Cuiabá (MT) Brasil.

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Original Article Mortality and associated factors in a thoracic surgery ICU*,** Mortalidade e fatores associados em uma UTI de cirurgia torácica

Ekrem Senturk, Zehra Senturk, Serdar Sen, Mevlut Ture, Nursen Avkan

Abstract Objective: To assess mortality and identify mortality risk factors in patients admitted to a thoracic surgery ICU. Methods: We retrospectively evaluated 141 patients admitted to the thoracic surgery ICU of the Denizli State Hospital, located in the city of Denizli, Turkey, between January of 2006 and August of 2008. We collected data regarding gender, age, reason for admission, invasive interventions and operations, invasive mechanical ventilation, infections, and length of ICU stay. Results: Of the 141 patients, 103 (73.0%) were male, and 38 (23.0%) were female. The mean age was 52.1 years (range, 12-92 years), and the mortality rate was 16.3%. The most common reason for admission was trauma. Mortality was found to correlate with advanced age (p < 0.05), requiring invasive mechanical ventilation (OR = 42.375; p < 0.05), prolonged ICU stay (p < 0.05), and specific reasons for admission—trauma, gunshot wound, stab wound, and malignancy (p < 0.05 for all). Conclusions: Among patients in a thoracic surgery ICU, the rates of morbidity and mortality are high. Increased awareness of mortality risk factors can improve the effectiveness of treatment, which should reduce the rates of morbidity and mortality, thereby providing time savings and minimizing costs. Keywords: Intensive care units; Thoracic surgery/mortality; Hospital mortality; Risk factors.

Resumo Objetivo: Determinar a mortalidade e identificar fatores de riscos associados em pacientes em uma UTI de cirurgia torácica. Métodos: Foram avaliados retrospectivamente 141 pacientes admitidos na UTI de cirurgia torácica do Hospital Estadual de Denizli, localizado na cidade de Denizli, Turquia, entre janeiro de 2006 e agosto de 2008. Foram coletados dados sobre gênero, idade, causa de admissão, intervenções invasivas e operações, status de ventilação mecânica invasiva, infecções e tempo de permanência na UTI. Resultados: Dos 141 pacientes, 103 (73,0%) eram do sexo masculino e 38 (23,0%) do sexo feminino. A média de idade foi de 52,1 anos (variação: 12-92 anos), e a taxa de mortalidade foi de 16,3%. A causa de admissão mais frequente foi trauma. A mortalidade correlacionou-se com idade avançada (p < 0,05), uso de ventilação mecânica invasiva (OR = 42,375; p < 0,05), longa permanência na UTI (p < 0,05) e causas de admissão específicas — trauma, injúria por arma de fogo, injúria por arma branca e malignidade (p < 0,05 para todos). Conclusões: Os pacientes em uma UTI de cirurgia torácica têm alta morbidade e mortalidade. Um conhecimento maior dos fatores de risco de mortalidade pode melhorar a eficiência do tratamento, resultando em diminuição da morbidade e mortalidade, o que gerará economia de tempo e reduzirá os custos financeiros. Descritores: Unidades de terapia intensiva; Cirurgia torácica/mortalidade; Mortalidade hospitalar; Fatores de risco.

* Study carried out at Adnan Menderes University, Aydin, Turkey; and Denizli State Hospital, Denizli, Turkey. Correspondence to: Ekrem Senturk. Adnan Menderes University School of Medicine, Department of Thoracic Surgery, Adu Hastane Aytepe, 09010, Aydin, Turkey. Tel. 90 256 444-1256. E-mail; ekremsenturk@hotmail.com Financial support: None. Submitted: 5 December 2010. Accepted, after review: 9 May 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Introduction

Methods

Mortality rates are high in ICUs. Therefore, it is important for physicians working in ICUs to understand the factors that affect mortality, in order to improve their approach to and observation of patients. Patients in a thoracic surgery ICU present with pronounced respiratory and hemodynamic instability. Patients who undergo elective surgery are admitted to the thoracic surgery ICU for postoperative follow-up. Trauma patients are admitted to these ICUs because of respiratory and hemodynamic instability. The European Thoracic Surgery Association endorses a high dependency unit (HDU) structure and recommends that patients submitted to major elective thoracic surgery undergo postoperative follow-up in such units.(1) Data in the literature indicate that the risk of mortality after major surgical procedures is high in ICUs, and it has been suggested that HDUs would be more suitable.(2,3) Lung injury after lung resection is associated with high mortality; preoperative and postoperative risk factors are significant predictors of postoperative lung injury.(4) Thoracic surgery ICU patients present with a wide range of conditions and circumstances, ranging from elective surgery patients to trauma victims. Consequently, there are no standard algorithms for ICU admission or follow-up. The Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score is an objective method that is widely used to determine severity and prognosis.(5) However, the Mortality Prediction Model II score appears to be a more versatile tool for use in the thoracic surgery ICU, because it is based on admission values. The vital parameters at admission are important because they show rapid changes at a time when the mortality risk is high. There is an evident need for intensive care in trauma cases, in order to ensure that the multidisciplinary approach is timely and effective. In addition, in most ICU patients with acute respiratory failure, complex trauma, or malignancy, emergency intervention is necessary. In this study, we examined data regarding patient status during follow-up, as well as treatment outcomes and prognostic factors, the objective being to assess mortality and identify mortality risk factors, in patients admitted to a thoracic surgery ICU.

We retrospectively evaluated 141 patients admitted to the thoracic surgery ICU of the Denizli State Hospital, a large-scale regional hospital located in the city of Denizli, Turkey, between January of 2006 and August of 2008. Surgical patients who were not expected to have postoperative complications were followed in the postoperative ICU and were therefore excluded from the analysis. For all of the patients evaluated, we collected data regarding gender, age, reason for admission, invasive interventions, surgical procedures, the use of invasive mechanical ventilation (MV), infections, and length of ICU stay. These variables were investigated as possible prognostic factors. This study was approved by the local research ethics committee. All of the patients received continuous oxygen therapy, the quantity of which depended on the status of the patient. Chest X-rays, blood counts, biochemical tests, and determination of the volumes of electrolyte solutions administered were carried out on a daily basis, or more often if necessary. When infection was suspected or diagnosed, blood and urine samples, as well as pleural fluid for culture, were collected. Antibiotic therapy regimens were selected by the infection committee of the hospital. The necessary follow-up procedures for trauma patients were discussed with the appropriate physicians; and their recommendations were registered in the treatment file before being applied. Postoperative patients, as well as patients without any signs of infection, received prophylaxis with intravenous cefazolin sodium. For those without active bleeding or hemothorax, low-molecular-weight heparin and H2 receptor blockers were routinely used. For those who required invasive MV support, the treatment strategy, including the use of analgesia and sedation, was discussed with the attending anesthesiologist. Cases in which there were complications were discussed with the appropriate physicians. In the patients who were unable to receive oral feedings, enteral nutrition was started by inserting a nasogastric tube on the second or third day, except in those who had undergone surgery or those who presented with abdominal obstructions.

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Mortality and associated factors in a thoracic surgery ICU

The Statistical Package for the Social Sciences, version 11.5 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) was used for data processing. Statistical analyses were carried out using the chi-square test and Fisher’s exact test. We used the Kolmogorov-Smirnov test in order to determine the normal distribution of the variables age and length of ICU stay. Independent tests and the Mann-Whitney U test were used for variables with normal distribution and for those without, respectively. We performed multivariate analysis with logistic regression and correspondence analysis. The level of statistical significance was set at p < 0.05.

Results Between January of 2006 and August of 2008, 141 patients were admitted to the thoracic surgery ICU. Of the 141 patients, 103 (73.0%) were male, and 38 (23.0%) were female. Of the 141 patients, 23 (16.3%) died in the ICU: 15 (14.5%) of the male patients; and 8 (21.1%) of the female patients. There was no significant association between gender and ICU mortality (p > 0.05). The mean age of the male and female patients was 51.7 years (range, 12-92 years) and 53.4 years (range, 17-89 years), respectively. The overall mean age was 52.1 years (range, 12-92 years). A significant association was found between advanced age and ICU mortality (p < 0.05). Of the 141 patients treated in the ICU, 53 (37.5%) had been admitted for trauma, chest trauma being prominent or involved in all of those cases. Of the 53 trauma patients, 7 (13.2%) died. The relationship between the reasons for ICU admission and mortality in patients receiving invasive MV is shown in Table 1. Of the

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141 patients, 29 (32.1%) were admitted to the ICU for postoperative follow-up after moderate or major surgery and were therefore likely to have severe respiratory or hemodynamic problems. No mortality was observed in the follow-up of the patients who underwent elective surgery (resections, in 16 patients; emphysema, in 4; bullectomy, in 3; and esophagectomy, for lung abscess, in 6). Of the 141 patients, 19 (14.8%) had penetrating injuries (stab wounds), and 4 (21%) of those patients died. Respiratory diseases such as severe COPD, lung abscess, and empyema were the reasons for ICU admission in 12 patients (8.5% of the sample), and 1 (8%) of those patients died. In 11 patients (7.8% of the sample), the reason for ICU admission was inoperable primary or metastatic lung cancer, and 5 (45.4%) of those patients died. There were 11 patients (7.8% of the sample) who were admitted to the ICU for gunshot wound, and 6 (54.5%) of those patients died. Of the 6 patients (4.9% of the sample) admitted to the ICU for iatrogenic diseases (invasive MV-related pneumothorax, in 2; central catheterization‑related hemopneumothorax, in 2; catheter-related hemothorax, in 1; and pneumomediastinum, resulting from a tracheostomy complication, in 1), none died. Among the various reasons for admission, gunshot wound, stab wound, and malignancy were found to be significantly associated with mortality (p < 0.05). Specific reasons for admission were the major factors found to affect mortality in the correspondence analysis (p = 0.003; Figure 1). In all of the cases admitted to the ICU, minor surgical interventions performed by the thoracic surgeon were also examined, as were routine procedures, such as the use of oxygen

Table 1 - Gender, use of invasive mechanical ventilation, and mortality by reason for admission. Reason for admission Male Female IMV Mortality Total n % n % n % n % n % Trauma 38 26.0 15 10.6 5 3.5 7 4.9 53 37.5 Inoperable malignancy 7 4.9 4 2.8 5 3.5 5 3.5 11 7.7 Postoperative follow-up 18 12.7 11 7.8 2 1.4 0 0.0 29 20.5 Lung disease 10 7.0 2 1.4 2 1.4 1 0.7 12 8.4 Stab wound 16 11.3 3 2.1 5 3.5 4 2.8 19 13.4 Iatrogenic 4 2.8 2 1.4 2 1.4 0 0.0 6 4.2 Gunshot wound 10 7.0 1 0.7 7 4.9 6 4.2 11 7.7 Total 103 73.0 38 27.0 28 19.8 23 16.3% 141 100.0 IMV: invasive mechanical ventilation.

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Figure 1 - Association between reason for admission and mortality.

therapy, intravenous catheters, and urinary catheters. Tube thoracostomy was performed in 21 (17.6%) of the patients. Those cases included the patients with postoperative (iatrogenic or non-iatrogenic) pneumothorax or hemothorax. Two of those patients had previously been treated but were admitted to the ICU after being submitted to tube thoracostomy due to pneumothorax. Minor surgical interventions were performed in 12 patients (9.9%). These were invasive interventions, including wound suture, debridement, and fasciotomy. Central venous lines were inserted in 46 patients, and tracheostomy was performed in 14. Four patients were submitted to rigid bronchoscopy because of foreign body aspiration, in 1; for removal of bronchial secretions, in 2; or because of hemorrhage, in 1. In our study, 22Â patients required intra-arterial catheterization for blood gas monitoring. Cardiopulmonary resuscitation (CPR) was required in 20 (14.1%) of the patients and was performed twice in 2. All of the patients who required CPR died. In our study, 119 invasive interventions, divided into six groups, were performed in 81 patients (57.4%), and 13 of those patients died. There were 60 patients (42.6%) in whom no invasive intervention was required, and 10 of those patients died. No significant association was found between invasive interventions performed in the ICU and mortality (p > 0.05). The invasive interventions performed J Bras Pneumol. 2011;37(3):367-374

in the ICU were central catheterizations, in 46 patients; tube thoracostomy, in 21; minor surgical procedures, in 12; tracheostomy, in 14; and other interventions, in 26. In our sample, 28 patients (19.8%) were submitted to invasive MV. Anesthesiologists were previously consulted regarding the patients with respiratory issues and low oxygen saturation. Two patients required invasive MV support on two occasions. Tracheostomy was performed 7-8 days after invasive MV initiation. The mean duration of invasive MV was 6.1 days. However, 4 patients required long-term invasive MV support and were transferred to the anesthesia department. The type of invasive MV to be used and other parameters were decided together with the attending anesthesiologists. Positive pressure ventilation was applied in 2 patients. Volume-controlled ventilation using low pressures was used in 4 patients with pneumothorax and massive air leakage. Ventilation with positive pressure was used in 3 patients with pulmonary contusion and in 2 with lung edema. Synchronized intermittent mandatory ventilation was used in 2 postoperative patients and in 2 with carcinoma of the terminal bronchioles. Of the 23 patients submitted to invasive MV, 21 (91.3%) died. There was a significant association between the use of invasive MV and mortality (OR = 42.375; 95% CI: 9.377-191.487; p < 0.0005). The total number of days in the ICU was 586, and the mean length of ICU stay was 4.1 days. Figure 2 shows the association between the length of ICU stay and mortality. Mortality increased in the ICU as the length of ICU stay increased. The median length of ICU stay was 7 days in the patients who died (interquartile range [IQR], 9). The median length of ICU stay was 3 days in the surviving patients (IQR, 4; Z, â&#x2C6;&#x2019;3.38). There was a significant difference between these two groups (p = 0.001). Infection was detected in 18 patients: pneumonia, in 6 (33.3%); wound infection, in 2 (11.1%); empyema, in 7 (38.8%); and other types of infection, in 3 (16.8%). Among those 18 patients, there were six cultures that were positive for infection. One patient developed sepsis, and the blood culture in that case was positive for Staphylococcus aureus. That patient died due to acute kidney injury during the treatment process. Of the 18 patients with


Mortality and associated factors in a thoracic surgery ICU

Figure 2 - Length of ICU stay and mortality.

infection, 3 (2.1%) died. Of the remaining 123 patients, 20 died. There was no significant association between infection and mortality (p = 0.254). The most common morbidities were hemorrhage, in 18 patients (12.3%); atelectasis, in 11 (7.8%); pneumonia, in 6 (4.2%); and wound infection, in 2 (1.4%). The overall mortality rate was 16.3% (23 patients), of whom 12 (51.6%) were in the 45-69 year age bracket and 7 (30.1%) were in the > 70 year age bracket. The most common causes were hypovolemic shock, in 5 (21.8%); and end-stage malignant disease, in 5 (21.8%). The causes of mortality and the corresponding rates are presented in Table 2. In the present study, advanced age, invasive MV, prolonged ICU stay, and certain reasons for admission (trauma, malignancy, gunshot wound, and penetrating injury) were found to be prognostic factors of mortality (Table 3).

Discussion The results of the present study clearly show that there is a variety of reasons for admission to a thoracic surgery ICU, ranging from Table 2 - Causes of mortality. Cause of mortality Hypovolemic shock End-stage malignant disease COPD ARDS Pulmonary embolism Myocardial infarction Disseminated intravascular coagulation Uremia Total

n 7 5 4 3 1 1 1 1 23

% 40.4 21.7 17.3 12.9 4.3 4.3 4.3 4.3 100

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postoperative follow-up to trauma and complex end-stage malignancies. Our study highlights the fact that, in the thoracic surgery ICU, male patients tend to be younger, which is probably due to their active lifestyle. Schönhofer et al.(5) and Lesauskaite(6) both reported that advanced age increases mortality. As age increases, there is a decrease in lung elastic recoil, as well as in chest wall compliance and respiratory muscle strength. In addition, older patients present with greater smoking histories and longer periods of exposure to environmental contaminants. (7) In a multicenter study involving 1,231 patients from 132 ICUs, Luhr et al.(8) reported a 41% mortality rate and found that advanced age was associated with mortality. In a study involving 357 patients submitted to invasive MV, Kollef et al.(9) concluded that being female, being older, having multiple organ deficiency, and having ARDS were factors that influenced mortality. In our study, 15 of the 103 male patients and 8 of the 38 female patients died. However, there was no significant association between gender and mortality (p > 0.05). The mean age of our patients was 52.1 years (range, 12-92). Although the majority of the cases had specific reasons for admission, such as trauma, postoperative complications, and malignancy, we observed that morbidity and mortality increased in parallel with advancing age. The reason for admission is one of the basic factors influencing mortality in ICU patients. It is closely associated with the approach taken and with morbidity. In a study involving 5,030 medical or surgical ICU patients, the reported annual mortality rate was ≥ 40%.(6) Considering the cases admitted to our ICU, the most common reason for admission was chest trauma. Traffic accidents accounted for the majority of the cases, and there was secondary trauma in 34 cases due to penetrating chest injury. Of the 53 trauma patients, 38 (26%) were male. However, no significant association could be detected between male gender and mortality due to trauma. In one study investigating COPD and ARDS patients,(10) the mortality rate was 34%, increasing to 46% when invasive MV was also considered. It is known that mortality is high in patients with recognized COPD or other chronic respiratory diseases.(11) In our sample, 12 patients J Bras Pneumol. 2011;37(3):367-374


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Table 3 - Prognostic factors and mortality. Factor Gender Male, n (%) Female, n (%) IMV Yes, n (%) No, n (%) Invasive intervention Yes, n (%) No, n (%) Infection Yes, n (%) No, n (%) Reason for admission Trauma, n (%) Gunshot wound, n (%) Stabbing injury, n (%) Malignancy, n (%) Lung disease, n (%) Iatrogenic, n (%) Postoperative follow-up, n (%) Age, mean ± SD (range) ICU stay (in days), median (IQR)

Total

Mortality

p

103 (73.0) 38 (27.0)

15 (65.2) 8 (34.8)

> 0.05

28 (19.8) 113 (80.2)

21 (91.4) 2 (8.6)

< 0.0005

81 (57.4) 60 (43.6)

13 (57.0) 10 (43.0)

> 0.05

18 (85.6) 123 (14.4)

3 (13.0) 20 (87.0)

> 0.05

53 (37.5) 7 (29.2) 11 (7.8) 6 (25.8) 16 (11.3) 4 (17.2) 11 (7.7) 5 (21.5) 12 (8.4) 1 (4.3) 4 (4.2) 0 (0.0) 29 (20.5) 0 (0.0) 47.2 ± 12.6 (12–92) 7 (9)

0.003 < 0.05 < 0.05 < 0.05 > 0.05 > 0.05 > 0.05 < 0.05 0.001

IMV: invasive mechanical ventilation; and IQR: interquartile range.

had COPD or similar respiratory diseases or complications thereof, and 1 of those patients died. One group of authors(12) concluded that mortality is higher in patients admitted to the ICU a few days after being admitted to the hospital or being transferred from other hospitals than in those admitted directly to the ICU. This difference was attributed to the different characteristics of the patients. In our study, 17 patients had been referred from surrounding hospitals to our hospital, which is a regional hospital. None of the 29 patients admitted to the ICU for postoperative follow-up died. Markos et al. (3) reported a similar result, showing that there were no deaths among postoperative follow-up patients. Mortality was observed in 6 of the 11 cases of gunshot injuries, as well as in 7 of the 53 trauma cases and in 5 of the 11 cases of respiratory problems due to malignancy. The reason for admission was one of the prognostic factors that influenced mortality in the ICU. Invasive interventions performed within the ICU did not affect mortality. Iatrogenic J Bras Pneumol. 2011;37(3):367-374

pneumothorax developed in 1 of the 46 catheterized patients. Tube thoracostomy was used in 16 patients and was a relevant factor, increasing morbidity and mortality. Pneumothorax, albeit rare, is important in the ICU. Small pneumothorax can increase acutely in patients receiving invasive MV, causing patient health status to deteriorate.(13) Pneumothorax occurred in 8 patients in whom tube thoracostomy was required. Pleural fluid collection is routine in the ICU, and it has been reported that up to 62% of patients require this procedure.(13) Abnormal pleural fluid buildup can be a sign of disease, such as complicated empyema or silent embolism. Excess pleural fluid can increase the mechanical load on the respiratory muscles, causing respiratory distress. In our study, pleural effusion was detected in 7 patients (5%), 5 of whom required tube thoracostomy and 2 of whom were submitted to thoracocentesis. In 1 patient, drainage was not discontinued and empyema developed. In our study, tracheostomy was performed in 14 patients (9.9%). As a rule of thumb, tracheostomy was used in cases in which invasive MV was required for more than one week. The


Mortality and associated factors in a thoracic surgery ICU

reported proportion of patients who required such prolonged ventilatory support ranges from 3.0% to 23.9%.(10,14) Liu et al.(14) suggested that the duration of invasive MV has a direct impact on mortality. Vasilyev et al.(15) investigated 1,416 patients; the most important factors influencing survival at the ICU were reported to be the severity of lung injury, the etiology of acute respiratory failure, the duration of invasive MV, the presence and severity of hypoxemia while receiving invasive MV, and the presence of multiple organ failure. One of the patients on invasive MV was submitted to tube thoracostomy due to iatrogenic pneumothorax, and 1 patient developed pneumonia, which was deemed to be due to invasive MV. Ventilator-associated pneumonia is commonly observed (in 9-68%) and is a serious condition.(16) Cunnion et al. (17) reported that the major risk factor for nosocomial pneumonia in surgical and medical/ respiratory ICUs is prolonged MV, resulting in a 12 times higher risk for ventilated patients than for nonventilated patients. This is in agreement with the findings of the present study. It has been shown that the risk of sepsis is 5-7 times higher in ICU patients than in the normal population.(18) Weiss and Hudson showed that sepsis increases ICU mortality.(19) Kollef et al.(9) stated that one of the risk factors influencing in-hospital mortality in severe patients is the inefficient treatment of infections. The implementation of guidelines for the treatment of nosocomial pneumonia in the ICU can be key to decreasing mortality rates. (20) The presence of problems that greatly affect the prognosis, such as infectious complications, makes it difficult to use respiratory parameters alone in evaluating the prognosis of these patients.(21) In the present study, we found no significant association between infection and mortality. Infection due to thoracic surgery affects mortality at a lower rate. The main reason for this is that emergent surgical pathologies are prominent and that the duration of stay in the ICU is typically short. In addition, the use of prophylactic antibiotic therapy in postoperative patients is effective in controlling empyema and other symptoms of postoperative infection. The length of stay in the ICU varies from facility to facility.(14) At larger facilities, the mean length of ICU stay has been reported to be as

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short as 4.64 days.(5) It has been suggested that mortality is directly proportional to the length of stay in the ICU and in the hospital.(5) Rapoport et al.(12) found the mortality of patients admitted to the ICU after cardiac arrest to be 59%. Because our hospital is a large regional hospital, 17 patients had been referred from surrounding hospitals. The mean length of ICU stay in our study was 4.0 days, and mortality increased with this stay. The fact that the mean length of ICU stay was short was due to the number of postoperative follow-up patients. It is mandatory that thoracic surgery ICUs be effective in performing curative invasive interventions, such as open tracheostomy, tube thoracostomy, central catheterization, and bronchoscopy. In addition, respiratory problems and postoperative complications, such as iatrogenic issues, including intrathoracic/ extrathoracic hemorrhage, as well as foreign body aspiration and respiratory complications, such as pneumothorax, hemothorax, and pleural effusion, need to be considered. However, in various cases investigated in the present study, the emergency intervention required was identified after physical examination within a matter of minutes, and, therefore, insufficient data could be obtained for the scoring system. Patients in a thoracic surgery ICU present with a wide range of severe conditions, with high mortality and morbidity. If we understand the risk factors for and mechanisms of mortality in thoracic surgery ICU patients, sufficient and appropriate follow-up care can be provided in order to significantly reduce morbidity and mortality, thereby providing time savings and minimizing costs.

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About the authors Ekrem Senturk

Thoracic Surgeon. Denizli State Hospital, Denizli, Turkey.

Zehra Senturk

Intensivist. Denizli State Hospital, Denizli, Turkey.

Serdar Sen

Associate Professor. Thoracic Surgery Department, Adnan Menderes University School of Medicine, Aydin, Turkey.

Mevlut Ture

Biostatistician. Denizli State Hospital, Denizli, Turkey.

Nursen Avkan

Pulmonologist. Denizli State Hospital, Denizli, Turkey.

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Comunicação Breve Evolução da função pulmonar após tratamento com goserelina em pacientes com linfangioleiomiomatose* Evolution of pulmonary function after treatment with goserelin in patients with lymphangioleiomyomatosis

Bruno Guedes Baldi, Pedro Medeiros Junior, Suzana Pinheiro Pimenta, Roberto Iglesias Lopes, Ronaldo Adib Kairalla, Carlos Roberto Ribeiro Carvalho

Resumo Nas células musculares lisas atípicas características da linfangioleiomiomatose (LAM) encontram-se receptores de estrogênio e progesterona, de modo que o tratamento anti-hormonal pode ser considerado uma opção, mas ainda com resultados controversos. O objetivo deste trabalho foi avaliar retrospectivamente parâmetros hormonais e espirométricos em nove mulheres com LAM após o tratamento com goserelina por um ano. Houve um aumento médio de 80 mL e 130 mL, respectivamente, em VEF1 e CVF, assim como bloqueio hormonal efetivo. Ainda não se pode excluir um potencial efeito favorável da utilização de análogos de hormônio liberador de gonadotrofina em pacientes com LAM, reforçando a necessidade de ensaios randomizados. Descritores: Linfangioleiomiomatose; Espirometria; Gosserrelina.

Abstract In the atypical smooth muscle cells that are characteristic of lymphangioleiomyomatosis (LAM), there are estrogen and progesterone receptors. Therefore, anti-hormonal therapy, despite having produced controversial results, can be considered a treatment option. The objective of this retrospective study was to evaluate hormonal and spirometric data for nine women with LAM after one year of treatment with goserelin. The mean increase in FEV1 and FVC was 80 mL and 130 mL, respectively. There was effective blockage of the hormonal axis. It is still not possible to exclude a potential beneficial effect of the use of gonadotropin-releasing hormone analogues in LAM patients, which underscores the need for randomized trials. Keywords: Lymphangioleiomyomatosis; Spirometry; Goserelin.

A linfangioleiomiomatose (LAM) pulmonar é uma rara doença que atinge mulheres em idade reprodutiva e é caracterizada pela proliferação de células musculares lisas atípicas (células de LAM, com positividade para o antígeno alfa actina e para o anticorpo monoclonal HMB-45) ao redor de pequenas vias aéreas, vasos sanguíneos e vasos linfáticos, podendo levar à obstrução brônquica e vascular, assim como à formação de cistos. A LAM pode ocorrer isoladamente ou associada a tuberous sclerosis complex (TSC, complexo de esclerose tuberosa), que é uma doença neurocutânea esporádica ou de herança autossômica dominante caracterizada por hamartomas em pele, olhos, rins, coração e sistema nervoso central, assim

como por crises convulsivas e retardo mental. A TSC está associada a mutações nos genes TSC1 ou TSC2.(1,2) Ainda não há tratamento definitivo para a doença, mas novas perspectivas têm sido pesquisadas com diferentes alvos. A rapamicina é um dos exemplos, baseada na sua capacidade de inibição de mTOR (proteína que promove proliferação celular). Em um ensaio randomizado recente avaliando pacientes com limitação moderada a grave, demonstrou-se a estabilização do VEF1 no período de utilização da rapamicina (1 ano).(3) A tetraciclina e seus análogos, como a doxiciclina, têm sido testados em função de sua propriedade de inibição de matrix metalloproteinases (MMPs,

* Trabalho realizado na Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração – InCor – e na Divisão de Urologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil. Endereço para correspondência: Bruno Guedes Baldi. Endereço: Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, 5º andar, CEP 05403-900, São Paulo, SP, Brasil. Tel. 55 11 3069-5695. Fax: 55 11 3069-5695. E-mail: bruno.guedes2@terra.com.br Apoio financeiro: Nenhum. Recebido para publicação em 11/1/2011. Aprovado, após revisão, em 29/3/2011.

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metaloproteinases de matriz), uma vez que essas proteínas, principalmente a MMP-2, estão aumentadas nas pacientes com LAM, promovendo degradação da matriz extracelular. (4) O transplante pulmonar e a combinação de transplante cardíaco e pulmonar permanecem como opções para casos avançados.(5) O envolvimento hormonal na patogênese da LAM foi descrito há mais de 25 anos. Brentani et al. demonstraram a presença de receptores de estrogênio, progesterona e glicocorticoides no tecido pulmonar de pacientes com LAM.(6) Outro estudo confirmou a positividade de receptores de estrogênio e de progesterona em angiomiolipomas.(7) Yu et al. confirmaram que o crescimento em cultura de células provenientes de angiomiolipoma associado à LAM foi estimulado por estradiol e tamoxifeno.(8) Com base nessa associação hormonal com a doença, o tratamento antihormonal pode ser considerado uma opção. A ooforectomia, assim como a administração de tamoxifeno, progesterona e agonistas e análogos de gonadotropin-releasing hormone (GnRH, hormônio liberador de gonadotrofina) foram testados, com resultados controversos, uma vez que não existem ensaios clínicos randomizados avaliando essas modalidades terapêuticas.(9-14) Em um estudo retrospectivo com 35 pacientes com LAM submetidos a tratamento hormonal em diferentes esquemas, a sobrevida em 10 anos foi de 90%.(11) Entretanto, outros estudos demonstraram uma redução no VEF1 mesmo após a manipulação hormonal.(12,14) Em um estudo retrospectivo, o tratamento com goserelina, comparado ao uso de progesterona, demonstrou tendência a determinar um declínio mais lento do VEF1 ao longo do tempo.(15) Nenhum estudo até o momento comparou adequadamente as opções de tratamento em função da raridade da doença e da falta de protocolos padronizados de tratamento. O potencial efeito benéfico dos análogos de GnRH em pacientes com LAM se baseia em sua capacidade de promover redução do hormônio luteinizante e do follicle-stimulating hormone (FSH, hormônio folículo estimulante), suprimindo a função ovariana. O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito do tratamento com goserelina (um análogo de GnRH) sobre o VEF1 de pacientes com LAM e, secundariamente, J Bras Pneumol. 2011;37(3):375-379

determinar se houve bloqueio efetivo do eixo hipotálamo-hipofisário. Nove pacientes com LAM foram avaliadas retrospectivamente em relação à resposta ao tratamento com goserelina (na dose de 3,6 mg s.c. a cada 4 semanas) por 1 ano. Todas as pacientes apresentavam diagnóstico de LAM confirmado por biopsia pulmonar a céu aberto, e todas as amostras obtidas foram revisadas por patologistas especializados na avaliação de doenças pulmonares. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição, e as pacientes forneceram consentimento informado para a participação no estudo. Idade ao diagnóstico, presença de dispneia, antecedentes de pneumotórax, de quilotórax e de angiomiolipoma renal e história de tabagismo foram obtidos de cada paciente. Os níveis de FSH, progesterona e estradiol foram dosados antes e 1 ano após o início do tratamento para avaliar a supressão hormonal induzida pela goserelina. A espirometria foi realizada de acordo com os critérios determinados pela Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, e foram utilizadas as equações estabelecidas para a população brasileira por Pereira et al. para a determinação dos valores preditos.(16,17) Nenhuma paciente apresentava quilotórax ou pneumotórax no momento da realização das espirometrias. Foram obtidos VEF1, CVF e relação VEF1/ CVF após o uso de broncodilatador, antes e 1 ano após o tratamento das pacientes, e os resultados foram expressos como médias e desvios-padrão. Variações de VEF1 e CVF também foram calculadas para a avaliação da interferência do tratamento sobre a deterioração da função pulmonar ao longo do tempo. A análise estatística foi realizada utilizando-se o programa Statistical Package for the Social Sciences for Windows, versão 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). O teste t de Student foi utilizado para a comparação dos dados antes e após o tratamento. Medianas e intervalos interquartílicos foram calculados para os níveis de estradiol, progesterona e FSH, e o teste de Wilcoxon foi utilizado para a comparação dos dados antes e após o tratamento. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Em relação aos resultados, a idade média das pacientes ao diagnóstico foi de 37,9 anos


Evolução da função pulmonar após tratamento com goserelina em pacientes com linfangioleiomiomatose

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Tabela 1 - Parâmetros espirométricos antes e após o tratamento com goserelina nas pacientes do estudo.a Variáveis Basal Após o p tratamento VEF1, L 2,22 ± 0,53 2,30 ± 0,48 0,41 VEF1, % do predito 77,0 ± 21,4 80,0 ± 18,8 0,43 CVF, L 2,78 ± 0,50 2,91 ± 0,40 0,17 CVF, % do predito 81,0 ± 18,8 84,0 ± 16,0 0,19 VEF1/CVF 0,79 ± 0,11 0,78 ± 0,10 0,63

Goserelina, buserelina e triptorelina foram os agonistas de GnRH utilizados para tratar pacientes com LAM em estudos prévios.(14,18-20) Rossi et al. descreveram o caso de 1 paciente que apresentou efeitos favoráveis em muitos parâmetros da doença após o tratamento com goserelina.(18) Por outro lado, no relato de Radermecker et al. utilizando buserelina e no estudo prospectivo de Harari et al. utilizando triptorelina, o declínio da função pulmonar não foi evitado.(14,19) Nossa hipótese é que a resposta funcional ao tratamento com análogos de GnRH depende do agente especificamente utilizado e se ele é administrado em uma fase mais precoce ou mais avançada da doença. Isso envolve ainda a via de administração, sua absorção, o intervalo entre as doses e o efeito sobre o eixo hipotálamo-hipofisário. A buserelina é habitualmente administrada por spray nasal, e a progressão da doença foi observada em todos os casos. A administração por via nasal pode determinar uma absorção inadequada da droga e a não inibição da secreção pulsátil do GnRH, com bloqueio ineficaz do eixo hipotálamohipofisário.(19,20) No estudo de Harari et al., a triptorelina foi administrada por via i.m., em dose única e a cada três meses, promovendo supressão da função ovariana, mas sem evitar o declínio da função pulmonar.(14) Comparado ao estudo de Harari et al., uma possível explicação para a não observação de queda do VEF1 em nosso estudo seja o fato das nossas pacientes apresentarem VEF1 basal mais elevado (2,22 vs. 1,9 L), sendo o tratamento introduzido em uma fase mais precoce, em um momento em que a progressão pode ser prevenida. O declínio anual do VEF1 é um importante parâmetro analisado no seguimento dos pacientes com LAM. Em uma série do Reino Unido com 32 pacientes, a queda observada foi de 118 mL/ano, independentemente da presença de menopausa ou de tratamento hormonal.(9) Em outro estudo, avaliando-se 275 pacientes tratados com progesterona, o

Valores expressos em média ± dp.

a

(variação: 19-47 anos), e 4 pacientes (44,4%) eram ex-tabagistas. Das 9 pacientes, 6 (66,7%) apresentavam episódios prévios de pneumotórax, e 2 (22,2%) apresentavam episódios prévios de quilotórax, 8 (88,9%) se queixavam de dispneia, e 5 (55,6%) tinham angiomiolipoma renal. Os parâmetros de espirometria, expressos em médias e desvios-padrão, estão demonstrados na Tabela 1. Nenhuma paciente apresentava resposta positiva ao broncodilatador na espirometria realizada previamente ao tratamento hormonal. Após 1 ano de tratamento com goserelina, houve um aumento de 80 mL na média de VEF1 e de 130 mL na média de CVF; porém, sem significância estatística. Não houve variação na média da relação VEF1/CVF. Entre as 9 pacientes incluídas em nosso estudo, 5 apresentaram elevação do VEF1, não houve variação em 3, e apenas 1 apresentou redução nesse parâmetro. Os níveis hormonais, expressos em medianas e intervalos interquartílicos, estão demonstrados na Tabela 2. Um ano após o tratamento com goserelina, observou-se um bloqueio hormonal efetivo, com redução significativa da mediana de FSH (para valores abaixo do limite inferior de normalidade para mulheres adultas), de estradiol e de progesterona (para valores abaixo do limite inferior de normalidade para mulheres adultas e dentro dos valores de referência observados no período pós-menopausa). A medicação foi bem tolerada por todas as pacientes, sem determinar efeitos adversos significativos.

Tabela 2 - Níveis hormonais antes e após o tratamento com goserelina nas pacientes do estudo.a Hormônio Basal Após o tratamento p FSH, UI/L 4,7 (1,7-8,2) 1,7 (0,6-5,8) 0,034 Progesterona, ng/mL 1,3 (0,5-4,3) 0,3 (0,3-0,4) 0,018 Estradiol, pg/mL 64,0 (48,4-96,0) 15,0 (11,0-26,1) 0,008 FSH: follicle-stimulating hormone (hormônio folículo estimulante). aValores expressos em mediana (intervalo interquartílico).

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Baldi BG, Medeiros Junior P, Pimenta SP, Lopes RI, Kairalla RA, Carvalho CRR

declínio foi de 75 mL/ano (redução de 1,7% do predito), enquanto no estudo prospectivo não randomizado com triptorelina, com 10 pacientes, houve declínio de 156 mL/ano (redução de 4,9% do predito).(12,14) Comparado aos estudos anteriores, nosso estudo demonstrou um aumento médio de 80 mL no VEF1 (aumento de 2,5% do predito) após o tratamento com goserelina por 1 ano. Entretanto, essa diferença não foi significativa, provavelmente pelo pequeno número de pacientes incluídas, o que é uma limitação sabidamente identificada nos estudos com doenças raras. Para concluir, até o momento não é possível a exclusão de um potencial efeito benéfico dos análogos de GnRH em pacientes com LAM, e sua utilização permanece controversa. Este estudo reforça a necessidade do desenvolvimento de ensaios multicêntricos randomizados com esses agentes, envolvendo um maior número de pacientes, para que possa ser estabelecido o real impacto dessas medicações sobre a progressão da doença.

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Evolução da função pulmonar após tratamento com goserelina em pacientes com linfangioleiomiomatose

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Sobre os autores Bruno Guedes Baldi

Médico Assistente. Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração – InCor – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Pedro Medeiros Junior

Médico Colaborador. Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração – InCor – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Suzana Pinheiro Pimenta

Médica Colaboradora. Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração – InCor – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Roberto Iglesias Lopes

Pós-Graduando. Divisão de Urologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Ronaldo Adib Kairalla

Professor Assistente Doutor. Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração – InCor – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

Carlos Roberto Ribeiro Carvalho

Professor Associado/Livre-Docente. Divisão de Pneumologia, Instituto do Coração – InCor – Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo de Revisão Disfunção muscular periférica em DPOC: membros inferiores versus membros superiores* Peripheral muscle dysfunction in COPD: lower limbs versus upper limbs

Eduardo Foschini Miranda, Carla Malaguti, Simone Dal Corso

Resumo O prejuízo funcional parece diferir entre membros superiores e membros inferiores de pacientes com DPOC. Dois possíveis mecanismos explicam os sintomas importantes de dispneia e fadiga relatados pelos pacientes ao executar tarefas com membros superiores não sustentados: a disfunção neuromecânica dos músculos respiratórios e a alteração dos volumes pulmonares durante as atividades realizadas com membros superiores. A disfunção neuromecânica está relacionada à alteração do padrão respiratório e à simultaneidade de estímulos aferentes e eferentes musculares, o que causaria a dissincronia na ação dos músculos respiratórios em pacientes com DPOC durante esse tipo de exercício. Adicionalmente, o aumento da ventilação durante os exercícios com membros superiores em pacientes com DPOC induz à hiperinsuflação dinâmica em diferentes cargas de trabalho. Nos membros inferiores, há redução da força e da endurance muscular do quadríceps femoral nos pacientes com DPOC comparados a indivíduos saudáveis. Uma explicação para essas reduções é a anormalidade no metabolismo muscular (diminuição da capacidade aeróbia), a dependência do metabolismo glicolítico e o acúmulo rápido de lactato durante o exercício. Quando contrastadas as atividades de membros superiores e membros inferiores, os exercícios com membros superiores resultam em maior demanda metabólica e ventilatória com mais intensa sensação de dispneia e fadiga. Devido às diferenças nas adaptações morfofuncionais dos músculos dos membros superiores e membros inferiores em pacientes com DPOC, protocolos específicos de treinamento de força e/ou endurance devem ser desenvolvidos e testados para os grupos musculares desses segmentos corporais. Descritores: Doença pulmonar obstrutiva crônica; Fadiga muscular; Extremidade superior; Extremidade inferior.

Abstract In patients with COPD, the degree of functional impairment appears to differ between the upper and lower limbs. Significant dyspnea and fatigue have been reported by these patients when performing tasks with unsupported upper limbs and two mechanisms have been proposed to explain this fact: neuromechanical dysfunction of respiratory muscles; and changes in lung volume during such activities. The neuromechanical dysfunction seen in COPD patients during this type of exercise is related to changes in the breathing pattern, as well as to the simultaneity of afferent and efferent muscle stimuli, resulting in respiratory muscle asynchrony. In addition, the increased ventilation during upper limb exercise in patients with COPD leads to dynamic hyperinflation at different workloads. During lower limb exercises, the strength and endurance of the quadriceps muscle is lower in COPD patients than in healthy subjects. This could by explained by abnormal muscle metabolism (decreased aerobic capacity), dependence on glycolytic metabolism, and rapid accumulation of lactate during exercise. In comparison with lower limb exercises, upper limb exercises result in higher metabolic and ventilatory demands, as well as in a more intense sensation of dyspnea and greater fatigue. Because there are differences between the upper and lower limb muscles in terms of the morphological and functional adaptations in COPD patients, specific protocols for strength training and endurance should be developed and tested for the corresponding muscle groups. Keywords: Pulmonary disease, chronic obstructive; Muscle fatigue; Upper extremity; Lower extremity.

* Trabalho realizado na Universidade Nove de Julho, São Paulo (SP) Brasil. Endereço para correspondência: Simone Dal Corso. Avenida Francisco Matarazzo, 612, 1º andar, Água Branca, CEP 05001-100, São Paulo, SP, Brasil. Fax: 55 11 3665-9325. E-mail: simonedc@uninove.br Apoio financeiro: Eduardo Foschini Miranda é bolsista da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), processo 2009/03586-0. Recebido para publicação em 29/11/2010. Aprovado, após revisão, em 10/3/2011.

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Disfunção muscular periférica em DPOC: membros inferiores versus membros superiores

Introdução A DPOC caracteriza-se por sua evolução progressiva e irreversível.(1) Devido ao seu sítio primário de acometimento, a redução da capacidade funcional foi atribuída, por muitas décadas, às alterações da mecânica respiratória e aos distúrbios da troca gasosa pulmonar, determinando a dispneia como o principal sintoma limitante do exercício. Entretanto, em meados da década de 90, um grupo de autores(2) observou que a fadiga de membros inferiores (MMII) isoladamente superou a sensação de dispneia em 43% dos pacientes com DPOC submetidos ao teste de exercício máximo. Embora a musculatura dos MMII seja a grande responsável pela limitação em atividades como andar e subir ladeiras ou escadas, é reconhecido que as atividades de vida diária (AVD) realizadas com os membros superiores (MMSS), especialmente de maneira não sustentada (MMSS na altura dos ombros sem apoio), também são pouco toleradas pelos pacientes com DPOC.(3) O prejuízo funcional entre os MMSS e os MMII parece diferir e pode ser explicado pela teoria dos compartimentos. Em breves palavras, a funcionalidade dos músculos respiratórios e dos músculos de MMII está prejudicada por mudanças estruturais e funcionais. Tanto a estrutura quanto a função da musculatura de MMSS estão relativamente preservadas, devido à manutenção de AVD que envolvem os braços ou mesmo o uso de alguns desses músculos durante o trabalho ventilatório.(4) Na musculatura de MMII, as mudanças estruturais resultam em uma diminuição na capacidade de exercício global do indivíduo, evoluindo para um descondicionamento devido a uma redução nas atividades físicas da vida diária (AFVD) para evitar a dispneia.(5) Embora o nível de AFVD pareça ser um fator determinante nas mudanças musculares, essas seriam moduladas por outros fatores locais e sistêmicos, como inflamação, estresse oxidativo, medicamentos e distúrbios nutricionais.(6) Apesar de diversos pesquisadores terem estudado isoladamente os efeitos de exercícios de MMII(7-11) e MMSS em diversos desfechos fisiológicos e clínicos,(12-16) poucos estudos contrastaram a função muscular de MMII e MMSS,(17,18) e apenas um comparou as demandas

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metabólicas, ventilatórias e de percepção do esforço em exercício de MMII e MMSS.(18)

Impacto das atividades de MMSS nas respostas metabólicas e ventilatórias Apesar de a eficiência mecânica e a capacidade de exercício de MMSS estarem relativamente preservadas em pacientes com DPOC,(19) os pacientes queixam-se de dispneia importante ao executar tarefas aparentemente triviais quando as realizam sem o apoio dos MMSS. Dois possíveis mecanismos estão relacionados a esse achado: disfunção neuromecânica (dissincronia toracoabdominal) dos músculos respiratórios (diafragma e acessórios)(20,21); e alteração dos volumes pulmonares durante as atividades realizadas com MMSS.(22-28) A disfunção neuromecânica foi primeiramente descrita por Tangri & Woolf. (21) Nesse estudo, o padrão respiratório foi avaliado por pletismografia de indutância em 12 pacientes com DPOC. Nos movimentos de flexão de tronco, de amarrar o sapato, de escovar os dentes e de pentear o cabelo foi constatado um padrão respiratório rápido e superficial. Durante as atividades de escovar o cabelo e os dentes na posição ortostática foi encontrado um padrão irregular de movimentação do diafragma, avaliado por fluoroscopia, seguido por um período de aumento da ventilação pulmonar. A explicação dada para esse achado foi que, durante tais atividades, possivelmente ocorreria uma retenção de dióxido de carbono e uma queda na pressão arterial de oxigênio. Consequentemente, a hiperventilação após cessar a atividade seria necessária para que os gases sanguíneos retornassem ao nível basal. O aumento da FR associado com o volume corrente superficial explicaria a dispneia após as atividades de MMSS nesses pacientes. Da mesma maneira que Tangri & Woolf,(21) um grupo de autores(28) encontrou um padrão respiratório rápido e superficial durante dois minutos de elevação dos MMSS (flexão dos ombros a 90° com os cotovelos estendidos) em 34 pacientes (VEF1 = 0,95 ± 0,08 L). Os autores atribuíram a alteração do padrão respiratório à simultaneidade de estímulos aferentes e eferentes musculares, o que causaria a dissincronia na ação dos músculos respiratórios durante o exercício de MMSS não sustentados em pacientes com DPOC. J Bras Pneumol. 2011;37(3):380-388


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Segundo um estudo de Breslin,(29) a dissincronia toracoabdominal desencadeada pelos exercícios não sustentados de MMSS precipita a dispneia em pacientes com DPOC. Nesse estudo, os pacientes com DPOC grave (VEF1 = 37 ± 3% do previsto) relataram um aumento significativo na sensação de dispneia com tarefas rotineiras que utilizam os MMSS, especialmente em atividades que requerem a elevação não sustentada de MMSS. Esse autor especulou que a dispneia estaria associada a alterações na função dos músculos respiratórios, ou seja, a diminuição da força e da endurance muscular respiratória, assim como ao aumento no recrutamento dos músculos da caixa torácica e de músculos acessórios durante essas atividades. O exercício não sustentado de MMSS compromete ainda mais a capacidade dos músculos respiratórios para o auxílio ventilatório, pois requer o recrutamento desses músculos concomitantemente à manutenção da estabilização da parede torácica. Em outro estudo,(30) foram comparados indivíduos saudáveis (n = 18) e pacientes com DPOC (n = 25; VEF1 = 38 ± 5% do previsto) realizando uma atividade não sustentada dos músculos flexores dos MMSS durante a fase expiratória. A atividade muscular foi avaliada por eletromiografia (EMG), o padrão de movimento toracoabdominal foi medido por pletismografia de indução, e a sensação de dispneia foi avaliada por uma escala visual analógica. Foi observado que a endurance muscular dos MMSS em exercícios não sustentados está reduzida tanto em indivíduos saudáveis como em pacientes com DPOC, estando associada ao aumento da dispneia e a alterações do padrão de recrutamento dos músculos respiratórios. O exercício não sustentado resultou em aumentos significativos na média da amplitude do sinal eletromiográfico do diafragma durante a inspiração e a expiração, avaliada por EMG, assim como em movimento toracoabdominal dessincronizado e em um aumento na intensidade de dispneia. Essas mudanças no recrutamento diafragmático e no movimento toracoabdominal podem explicar, em parte, o aumento da intensidade da dispneia com o exercício de MMSS não sustentado. O efeito da flexão dos MMSS nas respostas metabólicas — consumo de oxigênio (VO2) e produção de dióxido de carbono (VCO2) — e ventilatórias (ventilação minuto, volume J Bras Pneumol. 2011;37(3):380-388

corrente e FR) em pacientes com DPOC também foi estudado por um grupo de autores.(24) O comportamento dessas variáveis foi estudado em três diferentes posições dos MMSS: posição neutra (MMSS ao longo do corpo), flexão horizontal mantida ao nível do ombro por dois minutos e, novamente, durante o posicionamento inicial. O principal achado desse estudo foi que a manutenção dos MMSS, de maneira não sustentada, resultou em um aumento da ventilação minuto à custa do aumento da FR, uma vez que foi observada a atividade do músculo esternocleidomastoideo, que resultou em um aumento mínimo do volume corrente. Os achados de maior demanda metabólica e ventilatória também foram descritos em um estudo(25) ao comparar pacientes com DPOC (VEF1 = 38 ± 13% do previsto) e idosos saudáveis. Durante três básicas elevações dos MMSS (flexão de ombro a 90°, a 180° e abdução de ombro a 90°), foi encontrado um aumento significativo nos valores basais de VO2, VCO2, ventilação pulmonar, FR e FC nos pacientes com DPOC durante a elevação dos MMSS, justificando a maior demanda metabólica e respiratória. Segundo um grupo de autores,(26) o exercício de MMSS não sustentado altera o recrutamento muscular ventilatório e precipita a dispneia em pacientes com DPOC. Nesse estudo, foram avaliados 11 pacientes (VEF1 = 0,65 ± 0,21 L) em repouso, durante exercício de MMSS não sustentado e durante exercício sustentado em cicloergômetro de braço. O tempo de exercício, FC, VO2 e ventilação pulmonar no pico do exercício foram menores durante o exercício de endurance com os MMSS não sustentados do que durante aquele com os MMSS sustentados. Em 8 dos pacientes, foi registrado um aumento na pressão gástrica no final da inspiração, e a pressão pleural ficou menos negativa durante o exercício não sustentado. Essa mudança nas pressões foi atribuída à sobrecarga ventilatória dos músculos inspiratórios da caixa torácica e do diafragma. A mudança no recrutamento muscular ventilatório poderia explicar porque certos exercícios não sustentados de MMSS são pouco tolerados em pacientes com DPOC. Em acordo com os achados prévios, um grupo de autores(23) também sugeriu que a limitação do exercício de MMSS não sustentado em pacientes com DPOC é caracterizada pela


Disfunção muscular periférica em DPOC: membros inferiores versus membros superiores

dissincronia toracoabdominal dos músculos inspiratórios. Eles estudaram a relação da função pulmonar de repouso com o desempenho do exercício de MMSS não sustentado (flexão dos MMSS na altura dos ombros) em pacientes com DPOC (n = 21; VEF1 = 42 ± 12% do previsto). O tempo de exercício com MMSS se correlacionou significativamente com capacidade inspiratória (CI), capacidade residual funcional (CRF), pressão inspiratória máxima e VEF1. Adicionalmente, a circunferência do braço e VO2 correlacionaram-se com o tempo de exercício. As variáveis CI, CRF e VEF1, conjuntamente, explicaram 77% da variação no tempo de exercício. Nesse contexto, os autores sugerem que estratégias terapêuticas que visem aumentar a CI, ou diminuir a CRF ou aumentar a força muscular inspiratória e a força dos MMSS possivelmente aliviariam os sintomas e melhorariam o desempenho de exercícios não sustentados de MMSS em pacientes com DPOC. Segundo um grupo de autores,(14) o exercício incremental em cicloergômetro de braço resultou em hiperinsuflação dinâmica nos pacientes com obstrução de moderada a grave, a qual apresentou correlações com aumento da dispneia, do esforço dos MMSS e de VO2 no pico do exercício. O aumento da ventilação durante os exercícios de MMSS em pacientes com DPOC foi associado com a hiperinsuflação dinâmica e a diminuição da CI em diferentes cargas de trabalho.(12) Os estudos descritos anteriormente analisaram posturas estáticas de MMSS e exercícios realizados em cicloergômetro, os quais não são representativos de AVD realizadas com MMSS. Nesse contexto, Velloso et al.(31) foram os primeiros a estudar desfechos metabólicos e ventilatórios durante a realização de AVD, como varrer o chão, apagar uma lousa, levantar potes com diversas cargas e colocar/tirar lâmpadas de um soquete em pacientes com DPOC (VEF1 = 32,5 ± 1,8% do previsto). Essas atividades determinaram um aumento significativo em VO2 máximo e na ventilação pulmonar em relação ao repouso. Além disso, quando comparados ao grupo controle, os pacientes com DPOC de moderado a grave relataram maior índice de fadiga e maior percepção de dispneia durante as AVD utilizando a elevação dos MMSS. São poucos os estudos com análises do perfil microestrutural dos músculos de MMSS ou da cintura escapular. No bíceps braquial parece

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não haver mudança na porcentagem relativa de fibras; porém, são evidentes fibras atróficas tanto do tipo I quanto do tipo II, especialmente nos pacientes com perda de peso e com mais grave obstrução ao fluxo aéreo.(32) A capacidade oxidativa parece estar preservada ou até mesmo aumentada no deltoide de pacientes com DPOC,(33) o que é o oposto ao observado na musculatura de MMII (Figura 1). Um dos possíveis mecanismos que explicam essa diferença é que os pacientes preservam relativamente às AVD realizadas com MMSS, mas reduzem as atividades com MMII por adotarem um estilo de vida sedentário a fim de minimizar a dispneia. Em um estudo mais detalhado, biópsias obtidas do deltoide médio do membro superior não dominante demonstraram três padrões diferentes de fibras nesses pacientes: fibras de diâmetro normal, fibras atróficas e fibras hipertróficas, configurando uma distribuição de fibras do tipo mosaico.(34) Esse achado foi prevalente em pacientes com DPOC grave. Diferentemente da musculatura de MMII, não há estudos na literatura com mensurações objetivas da fadiga na musculatura de MMSS. Porém, há inúmeros estudos com análises das respostas ventilatórias e metabólicas durante o exercício de MMSS em pacientes com DPOC. Mensurados no pico da atividade, VO2, VCO2 e ventilação pulmonar são mais baixos no exercício realizado com MMSS do que no realizado com MMII.(35) Contudo, em cargas comparáveis de trabalho (VO2 similar), o exercício com MMSS leva a maior VCO2, mais alta ventilação e maior produção de lactato do que o exercício com

Figura 1 - Comparação dos níveis da enzima oxidativa citrato sintase no quadríceps femoral e no deltoide médio de pacientes com DPOC e controles (C). Retirado do estudo de Gea et al.(33)

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MMII,(36) com limiar anaeróbio precoce. Isso provavelmente ocorre pela menor massa muscular e pelas possíveis alterações microestruturais, o que ocasiona maior trabalho muscular para manter o exercício. Dessa forma, as atividades que envolvem os músculos da cintura escapular levam à significativa sensação de dispneia e à fadiga em MMSS.

Disfunção muscular nos MMII em pacientes com DPOC Por seu fácil acesso e por ser um músculo primário da locomoção, o quadríceps femoral é o músculo mais comumente estudado na síndrome da disfunção muscular esquelética na DPOC.(37) Gosselink et al.(38) foram os primeiros a documentar a redução de força muscular do quadríceps, avaliada pelo pico de torque (PT) isométrico, demonstrando ser esse um preditor de VO2 máximo em pacientes com DPOC. Adicionalmente, os pacientes apresentam diminuição da endurance muscular quando comparados com indivíduos saudáveis. Uma explicação plausível para essa redução é a anormalidade no metabolismo muscular, o qual apresenta menor atividade oxidativa.(39) É interessante notar que há uma associação da endurance muscular com o nível AFVD, bem como com o grau de obstrução ao fluxo aéreo. (40) Certos fatores, como a redução da força muscular, a diminuição da capacidade aeróbia, a dependência do metabolismo glicolítico e o acúmulo rápido de lactato durante o exercício, podem ser responsáveis pela fadiga muscular precoce nesses pacientes. A fadiga muscular tem sido avaliada por EMG de superfície (EMGs) associada às medidas de contração voluntária e, mais recentemente, por estimulação magnética do nervo femoral, considerada o padrão ouro por ser não volitiva. A contração do músculo, em resposta ao estímulo magnético, é conhecida como twitch. A comparação da força do músculo quadríceps femoral de pacientes com DPOC com a de idosos saudáveis, avaliados pelas técnicas de twitch e EMGs, mostrou que os pacientes com DPOC apresentavam, em média, 30% de redução de força do quadríceps femoral, a qual foi atribuída à redução das fibras do tipo I e ao aumento das fibras do tipo II, assim como J Bras Pneumol. 2011;37(3):380-388

à redução do metabolismo oxidativo e ao descondicionamento do músculo quadríceps.(37) Resultados semelhantes foram encontrados por outro grupo de autores(41) quando investigaram a redução da endurance dos MMII em 36 pacientes com DPOC (VEF1 = 36 ± 14% do previsto) e em 39 indivíduos saudáveis. Foi avaliada tanto a força do quadríceps quanto à endurance. Os pacientes com DPOC apresentaram uma diminuição de 43% da força do quadríceps contra 77% dos pacientes controles. A redução da endurance muscular ocorreu independentemente da função pulmonar do paciente ou da força gerada pelo quadríceps femoral. Um grupo de autores(42) comparou o grau de fadiga provocado pelo exercício em cicloergômetro entre pacientes com DPOC (VEF1 = 36 ± 5% do previsto) e 9 indivíduos saudáveis. A fadiga foi avaliada pela estimulação magnética do nervo femoral após o exercício a 60% da carga máxima no cicloergômetro. A fadiga, avaliada pela queda no twitch, foi maior nos pacientes com DPOC do que nos saudáveis. A queda na tensão do twitch no quadríceps femoral também foi encontrada em outro estudo.(43) O declínio da força muscular do quadríceps femoral foi associado à queda da mediana da frequência do sinal eletromiográfico, ao aumento da sensação de cansaço em MMII e ao aumento do nível arterial de lactato. Nesse estudo, a fadiga muscular do quadríceps femoral foi avaliada antes e após o exercício submáximo em cicloergômetro com estimulação magnética do nervo femoral em 30 pacientes com DPOC (VEF1 = 42 ± 3% do previsto). Foi encontrada atrofia muscular do músculo quadríceps femoral em pacientes com DPOC, indicada por TC da coxa (66 cm2 vs. 107 cm2 em indivíduos saudáveis). A força muscular do quadríceps estava reduzida, em média, 17 kg nos pacientes com DPOC, e o teste de endurance mostrou uma diminuição média de 38 s no tempo de fadiga em comparação àquela em indivíduos saudáveis.(44) Um estudo comparativo entre as mudanças no desempenho do teste da caminhada de seis minutos e do teste shuttle em 14 pacientes com DPOC (VEF1 = 50 ± 8% do previsto) pôde fornecer uma análise da resposta a dispneia e do nível de fadiga muscular do quadríceps femoral. Foi utilizado EMGs e twitch com estimulação


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magnética do nervo femoral, e foi definida como fadiga muscular contrátil uma redução de 15% na força pós-exercício em relação ao repouso. Curiosamente, a dispneia ao final do exercício foi similar entre os dois testes, o teste não provocou uma queda significativa na contração muscular do quadríceps, e a fadiga muscular ocorreu em menos de 15% dos pacientes após os dois testes da caminhada.(45) As principais alterações musculares encontradas no quadríceps femoral e no deltoide médio podem ser visualizadas na Tabela 1. Essas mudanças aumentam a fadigabilidade do quadríceps, demonstrada tanto em exercício de carga constante em cicloergômetro,(43,55,56) como em exercício localizado.(57)

Contraste das respostas aos exercícios de MMSS e MMII em DPOC É interessante notar que, apesar do comprometimento da musculatura de MMII e da cintura escapular descritas na DPOC, as adaptações morfoestruturais dessas musculaturas parecem diferir entre si (Tabela 1). Em meados da década de 80, Celli et al.(22) foram os primeiros a comparar atividades de MMII e MMSS em pacientes com DPOC. Perceberam que, apesar da menor quantidade de trabalho, menor foi o tempo de tolerância em manter os MMSS elevados de maneira não sustentada (sem apoio) durante a atividade de mudar argolas em uma prancha vertical do que o tempo em

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exercitar os MMII em cicloergômetro. Atividades com MMSS não sustentados em pacientes com DPOC terminam antes do que exercícios com os MMII, apesar de que a FC e o VO2 obtidos são mais baixos durante o trabalho dos MMSS. O fator limitante para o exercício dos MMSS em alguns pacientes parece ser o início precoce da dispneia intensa, que está associado com a dissincronia toracoabdominal. Um grupo de autores(18) avaliou a fraqueza muscular periférica e endurance dos MMSS e MMII (quadríceps femoral e bíceps braquial) em pacientes com DPOC. A queda no PT ao longo de 14 contrações isocinéticas foi utilizada como critério de fadiga. Foi observada uma maior fadiga do bíceps braquial em relação a do quadríceps femoral, medidas pelo declínio de 42% e 28% no PT, respectivamente. Em outro estudo,(57) foi determinado o grau de fraqueza muscular respiratória e periférica em pacientes com DPOC de moderada a grave. Foi avaliada a força muscular respiratória e periférica em 22 indivíduos idosos saudáveis e em 40 pacientes com DPOC (VEF1 = 41 ± 19% do previsto). A função pulmonar, a força isométrica de quatro grupos musculares (força de preensão manual, flexão de cotovelo, abdução do ombro e extensão do joelho), a força de flexão do pescoço e as pressões inspiratórias e expiratórias máximas foram medidas. Como esperado, os pacientes apresentaram uma diminuição da força muscular respiratória e da força muscular periférica em comparação com os indivíduos

Tabela 1 - Alterações encontradas na avaliação de quadríceps femoral e deltoide médio de pacientes com DPOC em diversos estudos. Parâmetros Músculo avaliado Estudo Alterações Massa muscular Quadríceps femoral Schols et al.(46) Diminuição Força muscular Clark et al.(47) Diminuição Endurance muscular Vant Hul et al.(48) Diminuição Enzimas oxidativas Maltais et al.(49) Diminuição Enzimas glicolíticas Jakobsson et al.(50) Aumento % de fibras tipo I Hildebrand et al.(51) Diminuição % de fibras tipo II Satta et al.(52) Aumento Atrofia de fibras tipo I e II Saey et al.(53) Presente Whittom et al.(54) Massa muscular Deltoide médio Davis et al.(36) Diminuição Endurance muscular Criner et al.(26) Diminuição Enzimas oxidativas Gea et al.(33) Aumento Enzimas glicolíticas Gea et al.(33) Igual aos controles % de fibras tipo I Gea et al.(33) Aumento Atrofia de fibras tipo I e II Hernandez et al.(34) Presente

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normais. A fraqueza muscular em pacientes com DPOC estável não afetou todos os músculos de forma semelhante. A força muscular inspiratória foi mais afetada do que a força muscular periférica, enquanto a força muscular proximal dos MMSS foi mais prejudicada do que a força muscular de MMSS distais. Apesar de tais achados não serem discutidos pelos autores, a redução da força muscular respiratória tem sido reportada em pacientes com DPOC devido à hiperinsuflação pulmonar com consequente desvantagem mecânica.(58) Possivelmente, a força distal está preservada porque os pacientes conseguem preservar as AVD que resultam em movimentos repetidos de preensão da mão, como pegar, segurar e carregar objetos. Em contrapartida, a reduzida força da musculatura proximal dos MMSS, avaliada pela abdução de ombro, pode ser explicada pela redução de atividades não sustentadas de braço para evitar a dispneia. Mais recentemente, para uma mesma carga relativa, mais altos escores de dispneia e maior produção de lactato foram observados durante o exercício de MMSS realizado em ergômetro de braço quando comparado ao exercício de MMII realizado em cicloergômetro.(59) Um estudo observou maior hiperinsuflação pulmonar, avaliada pela redução da CI, após o exercício com os MMSS do que em caminhada na esteira, utilizando-se cargas metabólicas equivalentes.(21) A comparação entre a redução da força muscular de MMSS (flexores de cotovelo) e de MMII (extensores de joelho) após um protocolo de fadiga em 8 pacientes com DPOC de moderada a grave mostrou um aumento na escala de percepção de fadiga antes e após o protocolo (tanto para flexores de cotovelo, como para extensores de joelho).(60) Foi observado um predomínio na fadigabilidade dos flexores de cotovelo em relação aos extensores de joelho em pacientes com DPOC.

Considerações finais Os pacientes com DPOC apresentam menor força e endurance dos MMSS e MMII quando comparados a indivíduos saudáveis. Dois possíveis mecanismos estão relacionados a esses achados em relação aos MMSS: a disfunção neuromecânica (dissincronia toracoabdominal) dos músculos respiratórios (diafragma e músculos J Bras Pneumol. 2011;37(3):380-388

acessórios) e alteração dos volumes pulmonares durante as atividades realizadas com MMSS. Para os MMII, a redução da força e da endurance muscular estão relacionadas com a diminuição da massa muscular e da capacidade aeróbia, assim como com o predomínio do metabolismo glicolítico e com o acúmulo rápido de lactato durante o exercício, que podem ser responsáveis pela fadiga muscular precoce nesses pacientes. Devido à contínua controvérsia sobre a distribuição da disfunção muscular entre MMSS e MMII em pacientes com DPOC, há a necessidade de futuras investigações, contrastando as alterações macro e microestruturais e controlando determinados fatores, como gravidade da doença, fenótipo e presença ou não de hipoxemia e de depleção muscular.

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Sobre os autores Eduardo Foschini Miranda

Doutorando. Programa de Doutorado em Ciências da Reabilitação, Universidade Nove de Julho, São Paulo (SP) Brasil.

Carla Malaguti

Professora. Programa de Mestrado em Ciências da Reabilitação, Universidade Nove de Julho, São Paulo (SP) Brasil.

Simone Dal Corso

Professora. Programa de Mestrado e Doutorado em Ciências da Reabilitação, Universidade Nove de Julho, São Paulo (SP) Brasil.

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Artigo de Revisão O papel dos exames de imagem na avaliação da circulação pulmonar* The role of imaging techniques in the assessment of pulmonary circulation

André Hovnanian, Eduardo Menezes, Susana Hoette, Carlos Jardim, Dany Jasinowodolinski, Rogério Souza

Resumo O conhecimento sobre a estrutura e a função da circulação pulmonar evoluiu sensivelmente nas últimas décadas. A utilização de exames de imagem não invasivos para a avaliação da anatomia e da função dos vasos pulmonares e do coração ganhou ainda mais importância com o advento de tratamentos até então indisponíveis. Além do auxílio para o diagnóstico, as informações obtidas têm se mostrado fundamentais para o estabelecimento de prognósticos e como parâmetro de sucesso dos tratamentos. A presente revisão discute os diversos métodos que podem ser utilizados para a avaliação da circulação pulmonar por imagens existentes nos dias de hoje, desde técnicas amplamente disponíveis e de relativa baixa complexidade técnica, como a radiografia de tórax, até métodos complexos e promissores, como a tomografia de impedância elétrica. Descritores: Circulação pulmonar; Diagnóstico por imagem; Hipertensão pulmonar.

Abstract Knowledge of the structure and function of pulmonary circulation has evolved considerably in the last few decades. The use of non-invasive imaging techniques to assess the anatomy and function of the pulmonary vessels and heart has taken on added importance with the recent advent of novel therapies. Imaging findings not only constitute a diagnostic tool but have also proven to be essential for prognosis and treatment follow-up. This article reviews the myriad of imaging methods currently available for the assessment of pulmonary circulation, from the simple chest X-ray to techniques that are more complex and promising, such as electrical impedance tomography. Keywords: Pulmonary circulation; Diagnostic imaging; Hypertension, pulmonary.

Introdução Muito tempo decorreu para que a fisiologia da circulação pulmonar pudesse ser compreendida. O impedimento esbarrava na impossibilidade do estudo direto do território vascular pulmonar empregando-se as técnicas disponíveis no começo do século XX. Até o fim da década de 30, não havia um método capaz de trazer informações nem sobre a interação cardiopulmonar, nem sobre a relação ventilação/ perfusão. O marco histórico deu-se em 1940, quando a integração dos trabalhos fisiológicos de Cournard et al.(1) com o registro radiográfico de Forssmann de 1929,(2) documentando a presença de um cateter em seu próprio coração,

culminou com a cateterização do ventrículo direito (VD) e das artérias pulmonares, revolucionando o conhecimento no âmbito da medicina cardiorrespiratória. O acesso às medidas hemodinâmicas de pressão e fluxo, bem como medidas de gases sanguíneos, trouxeram uma oportunidade ímpar para o avanço no estudo da circulação pulmonar, que passou a ser reconhecida como um sistema arterial exclusivo, caracterizado por alta complacência e baixa resistência, capaz de acomodar grandes volumes e altos fluxos sanguíneos com baixas pressões.(3) Não foi somente o aspecto fisiológico da circulação pulmonar a ser compreendido pelo

* Trabalho realizado no Grupo de Hipertensão Pulmonar, Disciplina de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/HCFMUSP – São Paulo (SP) Brasil. Apoio financeiro: Nenhum. Endereço para correspondência: Rogério Souza. Grupo de Hipertensão Pulmonar, Disciplina de Pneumologia, Instituto do Coração, HCFMUSP, Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, 5º andar, Bloco II, CEP 05403-000, São Paulo, SP, Brasil. Tel/Fax: 55 11 3069-5695. E-mail: rogerio.souza@incor.usp.br Recebido para publicação em 2/5/2011. Aprovado, após revisão, em 11/5/2011.

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estudo hemodinâmico invasivo. O método também se mostrou capaz de revelar a situação anatômica dos vasos pulmonares e das câmaras cardíacas direitas, transformando-se em uma valiosa ferramenta de imagem. Contemplado o estado anatômico e funcional da circulação pulmonar, consagrou-se a cateterização cardíaca direita no estudo do território vascular pulmonar, especialmente na condição de doença, como na hipertensão pulmonar (HP). Todavia, ainda que considerado o padrão ouro, o método esbarra em importantes limitações para os dias atuais: apresenta caráter invasivo, alto custo e emprego de radiação. Surgiu assim o momento para o desenvolvimento de técnicas não invasivas de monitorização da circulação pulmonar. Um grande esforço vem sendo realizado para a identificação de métodos de imagem não invasivos que se mostrem capazes de refletir o estado anatômico e funcional da circulação pulmonar de maneira acurada e reprodutível. Contudo, estudar a circulação pulmonar de maneira não invasiva é bastante difícil. Em primeiro lugar, porque nenhum método tem sensibilidade suficiente para avaliar o ponto mais importante da circulação pulmonar, sede da maior parte das doenças, a microcirculação. Em segundo lugar, porque boa parte das informações sobre o território vascular pulmonar é indireta. Doente, a pequena circulação perde a exclusividade de alta complacência e baixa resistência.(3) Os efeitos da perda de elasticidade e do aumento de impedância vascular recaem diretamente sobre o VD. Logo, obter e compreender a imagem do VD pode refletir indiretamente a condição da circulação pulmonar. No entanto, também é difícil estudar o VD; as razões encontram-se na sua disposição anatômica em relação ao ventrículo esquerdo (VE), sua geometria crescêntica complexa e suas paredes finas. Tudo isso faz da avaliação da função sistólica, dos volumes e da massa miocárdica um desafio para os métodos de imagem não invasivos. Os métodos disponíveis empregam diferentes tecnologias de imagem para gerar informação sobre a circulação pulmonar. A radiografia de tórax é o exemplo mais simples. Apesar de suas limitações, o exame pode revelar anormalidades não identificadas clinicamente. Bastante difundidas e praticadas, a ecocardiografia e a J Bras Pneumol. 2011;37(3):389-403

TC das artérias pulmonares (angio-TC) oferecem valiosas informações sobre as câmaras direitas e artérias pulmonares. Novas técnicas de TC e de ressonância magnética (RM) vêm revelando um importante papel no estudo dinâmico da microcirculação em tempo real. A inovadora tomografia de impedância elétrica (TIE) surge como uma ferramenta com potencial promissor. No presente artigo de revisão, apresentam-se as características, as limitações e o papel das diferentes tecnologias de imagem disponíveis para o estudo da circulação pulmonar, assim como para o diagnóstico e o manejo da HP e do tromboembolismo pulmonar (TEP).

Radiografia de tórax A radiografia de tórax deve estar entre os exames iniciais na avaliação da HP por seu fácil acesso, baixo custo e grande auxílio no diagnóstico. Pacientes com diagnóstico confirmado de HP apresentam alterações na radiografia de tórax em mais de 85% dos casos.(4) As principais alterações encontradas são aumento do calibre das artérias pulmonares no nível dos hilos, em 78% dos casos (Figura 1); afilamento periférico dos vasos, em 62%; e periferia pulmonar hiperlucente, em 9% (Figura 2). O aumento do calibre das artérias pulmonares no nível dos hilos pode ser avaliado pela medida do diâmetro das artérias interlobares. O limite máximo do diâmetro transversal da artéria interlobar direita, medido de sua face lateral até a coluna de ar do brônquio intermediário, é de 16 mm em homens e de 15 mm em mulheres.(5) Devido à dificuldade de se realizar a avaliação da artéria pulmonar esquerda na incidência posteroanterior, deve-se avaliar o vaso na radiografia em perfil, partindo da transparência circular criada pelo brônquio do lobo superior esquerdo (que é visto telescopado), até a margem posterior do vaso que cavalga o brônquio; o limite máximo do normal é de 18 mm (Figura 1). O índice hilar torácico (soma da medida separada dos hilos pulmonares em relação ao diâmetro torácico total) maior do que 38% é classicamente descrito, e está presente em aproximadamente 75% dos pacientes com HP (Figura 1).(6) Raramente pode ser evidenciada a calcificação vascular, localizada geralmente no tronco da artéria pulmonar (TAP) ou em seus ramos hilares. Essa alteração é mais


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Figura 1 - Radiografia de tórax em incidência posteroanterior (em a) e em perfil (em b) de uma paciente de 28 anos portadora de hipertensão arterial pulmonar idiopática. Notar a dilatação do tronco da artéria pulmonar (1), o índice hilar torácico (2) + (3) > 38% (4) e a artéria pulmonar esquerda > 18 mm (5) no perfil.

frequentemente relacionada a cardiopatias congênitas e embolia central crônica. A radiografia de tórax pode auxiliar no diagnóstico diferencial com doenças do parênquima pulmonar, insuficiência cardíaca,

Figura 2 - Radiografia de tórax em incidência anteroposterior de uma paciente de 41 anos. Notar opacidade em cunha subsegmentar no lobo superior direito (1), sugestiva de infarto pulmonar; abaulamento do 2º arco (2), sugestivo de hipertensão pulmonar; oligemia no pulmão esquerdo (3); e opacidades nodulares de limites imprecisos (4). A paciente apresentava coriocarcinoma metastático com embolia tumoral.

DPOC e cifoescoliose, podendo levar a suspeita de doença tromboembólica pulmonar quando se notam áreas de oligemia, consolidações múltiplas sugestivas de infartos pulmonares ou assimetria entre as artérias pulmonares principais (Figura 2).(7) Embora a presença de HP possa ser sugerida pela radiografia convencional, a especificidade desse método e o grau de acurácia na estimativa de sua gravidade são controversos.(7) Inúmeros fatores alteram as medidas das artérias interlobares, como, por exemplo, o tamanho do paciente, a distância entre a ampola do raio X e o filme e a distância entre a artéria pulmonar e o filme. Muitos parâmetros utilizados são subjetivos, e as medidas possuem baixa correlação com o grau de HP.(7) Ainda assim, guardadas suas limitações, a radiografia simples de tórax figura centralmente na investigação inicial de dispneia, bem como na avaliação inicial de pacientes com suspeita de HP.

Ecocardiografia A ecocardiografia com Doppler transtorácico é o método não invasivo mais sensível para a estimativa da pressão de artéria pulmonar (PAP) na suspeita de HP.(8)

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Contudo, a fração de ejeção e os volumes do VD não podem ser calculados usando as equações matemáticas normalmente aplicadas ao estudo do VE. Por esse motivo, diversos parâmetros ecocardiográficos foram desenvolvidos para avaliar a função do VD e a condição hemodinâmica da artéria pulmonar. O método mais praticado baseia-se na identificação da tricuspid regurgitation (TR, regurgitação tricúspide). A medida da TR fornece uma estimativa do gradiente pressórico entre as câmaras cardíacas direitas. Os primeiros trabalhos datam de meados da década de 80,(9,10) nos quais fora empregada a técnica de Doppler de onda contínua. A técnica consiste em medir a velocidade de pico da regurgitação tricúspide (VTR), que oferece uma estimativa do

fluxo regurgitante do VD para o átrio direito (Figura 3). Aplicando-se a equação simplificada de Bernoulli (∆P = 4 × VTR2), é possível converter a medida de fluxo em uma estimativa de pressão. Adicionando a esse gradiente pressórico uma estimativa da pressão de átrio direito, obtém-se o valor da pressão sistólica de pico do VD (PsVD), uma aproximação da pressão sistólica de artéria pulmonar (PsAP), desde que ausentes obstruções na via de saída do VD. O resultado de PsVD > 35-40 mmHg é sugestivo de HP.(10) Na presença de fluxo regurgitante baixo, a estimativa da PsVD torna-se menos sensível, porquanto a intensidade de sinal de eco é baixa, o que pode subestimar os valores de pressão. Mas situações de TR muito intensa também podem subestimar as medidas de pressão porque resultam em

Figura 3 - Imagens de ecocardiografia. Notar a intensidade do sinal do jato de regurgitação tricúspide durante a sístole ventricular com o uso de Doppler contínuo (em a) e a dilatação das câmaras cardíacas direitas (em b). Notar a sobrecarga pressórica no ventrículo direito (RV) levando a movimentação paradoxal do septo interventricular (IV) para a esquerda e redução de tamanho do ventrículo esquerdo (LV) durante a diástole (em c), sendo que durante a sístole ventricular, o septo IV ainda apresenta-se retificado (em d). Imagens cedidas pelo Dr. Fabio Lario, médico assistente do Serviço de Ecocardiografia do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

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equalização das pressões entre o átrio direito e o VD, dificultando o sinal ao Doppler. Por outro lado, o método também pode superestimar os valores de PsVD. Outra maneira de estimar a PsAP através da ecocardiografia é a proposta por um grupo de autores,(11) que mede o índice de compressibilidade da veia cava inferior. Esses autores observaram uma forte correlação entre o valor de pressão de átrio direito e o referido índice. Com uma medida da pressão de átrio direito mais fidedigna, cai o percentual de erro na estimativa da PsAP pela equação de Bernoulli, tornando o método mais acurado. Visando melhorar a acurácia do sinal de eco, nos anos 90, a adição de materiais de contraste endovenosos à técnica de Doppler de onda contínua trouxe a oportunidade de melhoria da sensibilidade do método. Materiais, como microbolhas de glicose a 5%, albumina humana sonicada e indocianina verde, aumentam a intensidade do eco sem afetar a VTR. Um grupo de autores observou,(12) em uma população pequena de 39 pacientes (na maior parte portadores de doenças de câmaras cardíacas esquerdas), que a estimativa da PsAP com o uso de contraste foi menor do que no cateterismo cardíaco direito e apresentou um erro de ± 5 mmHg em 51% dos pacientes e de ± 10 mmHg em 82% desses em relação ao exame invasivo. No início deste século, outros dois índices ganharam popularidade na avaliação ecocardiográfica de pacientes com HP. Em uma população de 26 pacientes com HP (à época denominada primária), Tei et al.(13) descreveram um índice combinado da função diastólica e sistólica, denominado Tei index, o qual é obtido dividindo-se a soma dos intervalos isovolumétricos sistólico e diastólico pelo tempo de ejeção. O Tei index mostrou bom acurácia na medida da PsVD e bom valor preditivo de sobrevida nessa população. Descrito em 1984 para o VE, o índice tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) reflete o deslocamento longitudinal do ânulo tricúspide durante a sístole ventricular e se correlaciona fortemente com a fração de ejeção do VD. Por ser uma medida direta que não depende da geometria ventricular, o TAPSE é bastante reprodutível e de fácil obtenção. Em 2006, um grupo de autores(14) mostrou que o achado de TAPSE < 1,8 cm identifica uma população de

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pacientes com disfunção mais avançada de VD e que o valor correlaciona-se com menor sobrevida em 19 meses, particularmente naqueles com hipertensão arterial pulmonar (HAP). Alguns outros parâmetros ecocardiográficos também podem ser usados na avaliação de HP. A medida do TR no momento da abertura da valva pulmonar é usada para fornecer uma estimativa da pressão diastólica de artéria pulmonar (PdAP). (15) A resistência vascular pulmonar também pode ser estimada e apresenta correlação com a medida hemodinâmica invasiva.(16) A contração atrial e o subsequente aumento da pressão intracavitária resultam na formação de uma onda característica, denominada onda “a”. A ausência de onda “a” na curva de PAP ou a redução de seu tamanho é um sinal bastante sugestivo de HP, provavelmente associado à elevação da PdAP; contudo, em pacientes com disfunção de VD, a onda “a” normal não exclui HP. A medida da aceleração de fluxo na artéria pulmonar também apresenta boa acurácia na detecção de PAP elevada, representando uma estimativa da pressão média de artéria pulmonar (PmAP).(17) Além disso, o achado de intervalo de tempo sistólico do VD aumentado figura como um sinal ecocardiográfico bastante específico de HP, mas é pouco sensível.(16) Outros sinais ecocardiográficos, como aumento das câmaras cardíacas direitas, derrame pericárdico, disfunção de VD, movimentação paradoxal do septo interventricular e redução dos volumes de enchimento do VE, também corroboram a presença de HP (Figura 3).(18) Guardadas suas limitações e bem avaliados e interpretados à luz do contexto clínico, todos esses parâmetros podem ter utilidade no diagnóstico e no seguimento de pacientes com HP. Diferentes valores de PsAP podem ser encontrados em diferentes condições e populações, incluindo idade, nível de exercício, nível de condicionamento físico e estresse. Podem apresentar valores de PsVD acima de 40 mmHg 6% dos indivíduos com mais de 50 anos e 5% daqueles com índice de massa corpórea acima de 30 kg/m2.(18) A interpretação de valores discretamente aumentados deve ser, portanto, cautelosa. No contexto de TEP agudo, a ecocardiografia apresenta um importante valor. Ainda que sem poder diagnóstico, exceto em situação de TEP “a cavaleiro” que pode ser visualizado J Bras Pneumol. 2011;37(3):389-403


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com Doppler, o método tem a capacidade de predizer a mortalidade associada a um evento tromboembólico e talvez auxiliar no processo de tomada de decisão terapêutica. Ao trazer informações morfológicas e funcionais sobre o VD, a ecocardiografia analisa diretamente a magnitude do efeito da obstrução da circulação pulmonar sobre o mesmo. Analisando a coorte de um grande estudo populacional,(19) um grupo de autores(20) observou que o achado de disfunção de VD em ecocardiograma basal apresenta um alto valor preditivo para menor sobrevida em 30 dias. O risco de morte, apresentado nesse estudo, quase dobrou nos pacientes com tal disfunção. Em uma revisão sistemática,(21) os resultados combinados de cinco estudos ecocardiográficos sobre o tema revelaram um risco relativo para a predição de morte de 2,5 (IC95%: 1,2-5,5) em pacientes com o achado de disfunção de VD. Esse achado tem grande importância porque identifica um subgrupo de pacientes de alto risco para complicações que, à admissão, apresentam-se estáveis do ponto de vista hemodinâmico. Em resumo, a ecocardiografia apresenta-se largamente disponível e tem baixo custo e boa segurança. Embora limitada, a ecocardiografia representa uma importante ferramenta diagnóstica e de seguimento na HP e no TEP quando utilizada em combinação com outros marcadores.

Cintilografia de inalação/perfusão O principal papel da cintilografia de inalação/perfusão nos pacientes com HP é a diferenciação entre hipertensão associada à doença tromboembólica crônica e outras causas de HP. Assim como na embolia pulmonar aguda,(22) o papel da cintilografia já está bem validado na investigação de pacientes com HP. Em 1994, foi publicado um estudo que reuniu 75 pacientes com causas já documentadas de HP.(23) Dos 25 casos de embolia pulmonar crônica, houve resultados de alta probabilidade em 24 (96%) e de probabilidade intermediária em 1. Por outro lado, dos 35 casos de HP primária, houve resultados de baixa probabilidade em 33 (94%), de probabilidade intermediária em 1 e de alta probabilidade em 1. Nos casos de HP secundária (não tromboembólica), o resultado foi menos acurado: dos 15 casos estudados, houve J Bras Pneumol. 2011;37(3):389-403

resultados de baixa probabilidade em 10 (67%), de probabilidade intermediária em 3 (20%) e de alta probabilidade em 2 (13%). Devido ao pior rendimento nesse último grupo de pacientes, a grande importância da cintilografia, no contexto da HP, é a de descartar a doença tromboembólica, sendo que um exame de baixa probabilidade efetivamente exclui essa patologia. Outro estudo demonstrou que, mesmo quando comparada à TC com multidetectores (TCMD), a sensibilidade da cintilografia é muito superior a dessa na detecção de embolia pulmonar crônica (96% vs. 51%).(24) O padrão da cintilografia nos pacientes com HP primária usualmente é o de pobre perfusão na periferia pulmonar (mottled pattern).(25) Existe uma certa correlação entre o grau de alteração perfusional na HP primária e o prognóstico do paciente.(25) Ocasionalmente múltiplos pequenos defeitos perfusionais podem ser evidenciados em doença veno-oclusiva pulmonar, hemangiomatose capilar pulmonar, mediastinite fibrosante, vasculite pulmonar e sarcoma de artéria pulmonar. A última diretriz para HP(26) coloca a cintilografia como uma modalidade diagnóstica de escolha para afastar o diagnóstico de TEP crônico. O encontro de resultado negativo ou de baixa probabilidade em um paciente com HP praticamente afasta o diagnóstico, ao passo que o resultado de alta probabilidade tem uma especificidade de 96% para o diagnóstico de TEP crônico através do encontro de um ou mais defeitos segmentares de perfusão (Figura 4).(26)

TC A obtenção de imagem com a técnica de TC consiste essencialmente na rotação de um sistema de tubo de raios X e de detectores ao redor do corpo, trazendo uma inovação em relação à radiografia simples: a visualização em corte e sem sobreposição das diversas estruturas anatômicas. Contudo, por ser um sistema pesado, a velocidade de aquisição da imagem sempre foi uma importante limitação do método, prejudicando particularmente o estudo das estruturas torácicas sempre em constante movimento. O desenvolvimento de tomógrafos com múltiplos detectores, também denominados multislice, revolucionou a história da TC, pondo


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Figura 4 - Imagens de cintilografia pulmonar de ventilação-perfusão de um paciente de 59 anos em investigação etiológica de hipertensão pulmonar com angiotomografia de artérias pulmonares com resultado normal. Imagens em posição oblíqua posterior direita: ventilação (em a) e perfusão (em b). Notar a distribuição normal da ventilação e os múltiplos defeitos segmentares bilaterais de perfusão, predominantes em pulmão direito. O paciente recebeu o diagnóstico de tromboembolismo pulmonar crônico distal.

fim à prolongada limitação temporal. Quando comparada à tecnologia convencional, a TCMD permite que um volume maior de tecidos ou de estruturas seja representado em cortes mais finos (0,60-1,25 mm vs. 2-5 mm) em tempos mais curtos (2-8 s vs. 18-30 s), aprimorando a resolução espacial e reduzindo a ocorrência de artefatos de movimento, tudo isso em uma única pausa inspiratória. No estudo da circulação pulmonar, a combinação da tecnologia da TCMD com a injeção automatizada de contraste intravenoso possibilita a distinção anatômica das estruturas vasculares e a opacificação dos vasos pulmonares com grande qualidade. Além disso, a característica quase isotrópica dos voxels aperfeiçoa sensivelmente a reformatação da imagem, otimizando a obtenção de imagens multiplanares. No âmbito da HP, a angio-TC apresenta importância diagnóstica e tem grande valor na investigação etiológica.(27) O método permite o estudo da imagem do VD, do TAP e da circulação pulmonar periférica. A imagem do VD pode ser visualizada com alta resolução espacial na angio-TC. Dilatação, hipertrofia, retificação e abaulamento do

septo interventricular são achados que se correlacionam fortemente com a presença de HP (Figura 5). No entanto, tradicionalmente, a imagem tomográfica do VD é apenas estática, acarretando importante limitação no seu estudo funcional. A aplicação do gating eletrocardiográfico, ou seja, o acoplamento da aquisição da imagem com o fenômeno elétrico cardíaco, traz uma solução parcial para essa limitação, permitindo a reconstrução da imagem em qualquer fase do ciclo cardíaco e o acesso a medidas de função e volumes ventriculares.(28) Tecnicamente bem realizada, a angio-TC fornece imagens com grande precisão anatômica do TAP e oferece a possibilidade de sua avaliação morfológica. A medida do TAP, em cortes axiais, é realizada no nível de sua bifurcação ortogonalmente ao maior eixo e lateralmente à aorta ascendente. Em um estudo de 32 casos de HP,(29) o diâmetro do TAP de 28,6 mm associou-se fortemente à presença de HP observada por estudo hemodinâmico invasivo. Em uma população pequena de 5 casos de HP associada ao HIV,(30) a medida de mais de 29 mm revelou sensibilidade de 87% e especificidade de 89% no diagnóstico de HP; associado à presença de relação artéria/ J Bras Pneumol. 2011;37(3):389-403


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brônquio > 1 em mais de três lobos pulmonares, esse achado fez o método atingir especificidade de 100%.(31) Achados bastante semelhantes foram observados em um estudo retrospectivo de pacientes com HP associada a doenças do parênquima pulmonar.(31) No estudo da circulação pulmonar periférica, a angio-TC é capaz de acessar de maneira uniforme e com opacificação quase constante vasos de até 2-3 mm com alta resolução e sem sobreposição de imagens. Essa característica contribui fortemente para o estudo anatômico da circulação pulmonar, mas quando se trata de visualização e quantificação de fluxo na microcirculação pulmonar, novamente o método perde no aspecto funcional. A limitação ao fluxo de sangue na microcirculação por ocasião de vasoconstrição e remodelamento vascular, característicos da HP, pode ser visualizada na TCAR, em janela de parênquima, como imagem de perfusão em mosaico, presente em pacientes com HP de diferentes causas (Figura 5).(32) Podem-se observar também áreas de maior atenuação do parênquima pulmonar que podem ser atribuídas à redistribuição de fluxo na microcirculação quando o número e o calibre dos vasos encontram-se aumentados nessas regiões. Ambos os fenômenos, perfusão em mosaico e redistribuição de fluxo, são achados particularmente mais prevalentes no TEP crônico. Uma nova tecnologia de imagem, a dual-source TC, na qual a imagem é obtida utilizando-se dois tubos de raios X com diferentes quilovoltagens, é capaz de acessar

regionalmente a perfusão pulmonar com maior acurácia, trazendo uma informação funcional.(33) Essa tecnologia possibilita a obtenção do estudo angiotomográfico e perfusional em um único exame. Bastante estudada, a angio-TC conquistou um amplo espaço na avaliação do TEP agudo, tornando-se um exame tão acurado quanto à angiografia pulmonar, mas desprovido do caráter invasivo. Uma série de estudos coloca a angio-TC como a primeira modalidade diagnóstica de imagem no estudo do TEP agudo. (34-36) O motivo está nas suas diversas vantagens: sua alta resolução permite a visualização de artérias e falhas de enchimento até a porção distal da vasculatura pulmonar, atingindo vasos subsegmentares de 2-3 mm (Figura 6); apresenta ótima concordância interobservador, bastante superior ao estudo cintilográfico; e sua sensibilidade é tão alta que um exame negativo pode indicar a suspensão de terapia anticoagulante com segurança.(37) Deve-se ter cuidado, no entanto, com os perigos inerentes ao método. Fatores técnicos ou fisiopatológicos podem levar a interpretação de pseudofalhas de enchimento, trazendo resultados falso-positivos. Devem ser levados em consideração a possibilidade de artefato de movimento em pacientes taquipneicos, o intervalo de tempo entre a injeção do contraste e a aquisição da imagem e a ocorrência do fenômeno de vasoconstrição hipóxica em regiões mal aeradas. O aparecimento de tomógrafos de 64 canais abriu espaço para outro perigo:

Figura 5 - Imagens de angio-TC (em a) e TCAR (em b) de um paciente portador de hipertensão pulmonar trombótica. Notar em a o aumento do tronco da artéria pulmonar e o aumento do calibre das artérias brônquicas (seta). Em b, imagem de perfusão em mosaico.

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Figura 6 - Imagens de angio-TC de pacientes com tromboembolismo crônico (em a) e agudo (em b). Notar em a o aumento do tronco da artéria pulmonar e imagem de trombo excêntrico na artéria pulmonar direita. Em b, a seta demonstra imagem de falha de enchimento central em um ramo arterial subsegmentar.

a possibilidade de excesso de resultados falsopositivos, que foi afastada em um estudo recente.(38) Ao analisar com alta resolução a imagem do VD, a angio-TC pode figurar como um marcador na estratificação de risco de pacientes com TEP agudo, tradicionalmente feita por ecocardiografia.(39) Está bem estabelecido que o encontro de disfunção de VD determinada por ecocardiografia identifica um subgrupo de pacientes com alto risco para complicações, pior prognóstico e maior mortalidade. A reconstrução multiplanar da imagem do coração em quatro câmaras(40) ou a obtenção de cortes dos ventrículos em plano axial(41) permite o cálculo de uma razão simples: diâmetro diastólico do VD ÷ diâmetro diastólico do VE (razão VD/VE). O encontro de um valor > 0,90 correlaciona-se fortemente com a disfunção de VD determinada por ecocardiografia(42) e traz um potencial de custo-efetividade e de marcador prognóstico para a angio-TC. Em uma recente revisão sistemática analisando os resultados combinados de dois estudos de tomografia sobre o tema,(21) encontrou-se um risco relativo para a predição de morte de 2,3 (IC95%: 0,90-5,98) quando do achado de disfunção de VD. Em situação de TEP crônico distal, por outro lado, a angio-TC apresenta limitações, dando lugar à cintilografia de inalação/perfusão como exame de escolha.(43)

RM A RM traz grandes perspectivas no estudo da circulação pulmonar. O método concentra excelentes características, como baixa dependência de operadores, grande acurácia e reprodutibilidade entre estudos.(44) A RM pode ser utilizada para o estudo do parênquima e da circulação pulmonar, assim como para a análise dinâmica do coração. No estudo do parênquima pulmonar, a RM acompanha-se de algumas desvantagens: baixa densidade de prótons no parênquima, resultando em uma relação sinal/ruído baixa; perda de sinal por ocasião dos movimentos fisiológicos dos órgãos intratorácicos; e a combinação de ar e de tecidos moles, gerando uma maior suscetibilidade a artefatos. Apesar desses problemas, alguns ajustes na forma de aquisição da imagem fazem da RM uma ferramenta interessante no estudo do parênquima pulmonar, de tal forma que alguns estudos sugerem a equivalência dos seus achados aos da TC para aplicações específicas, não devendo, no entanto, ser empregada ainda para essa finalidade na rotina clínica.(45) Ainda não existe uma avaliação sistemática da RM no estudo do parênquima de pacientes com HP. Desde 1993, quando foi publicada a técnica batizada como angiorressonância magnética (ARM) contrastada em três dimensões,(46) muitos avanços foram realizados no estudo dos vasos intratorácicos. Essa técnica consiste na administração de contraste paramagnético com J Bras Pneumol. 2011;37(3):389-403


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aquisições ultrarrápidas de imagem ponderadas em T1, resultando em alta resolução espacial ao longo de períodos de apneia inferiores a 30 s. Dentre as utilidades da ARM pulmonar, destaca-se a grande importância na detecção de embolia pulmonar aguda ou crônica. Nesse contexto, em um estudo publicado em 2002,(47) avaliaram-se 141 pacientes com suspeita de TEP e com cintilografia perfusional alterada. A sensibilidade e a especificidade da ARM para embolias segmentares e centrais mostraram-se comparáveis às da arteriografia pulmonar (84% e 100% respectivamente). Entretanto, para embolias subsegmentares, a sensibilidade desse método foi baixa (40%). Outros estudos(48,49) confirmam esses achados, tendo a ARM um papel muito interessante para os pacientes com suspeita de TEP que possuam contraindicações ao uso de contraste iodado ou que desejem evitar a radiação ionizante. Outra aplicação promissora se refere à avaliação não invasiva de pacientes com HAP. Um grupo de autores(50) avaliou o emprego da RM para a avaliação de pacientes respondedores à prova de vasodilatação com NO inalado. Analisando a distensibilidade média da artéria pulmonar, observou-se uma sensibilidade de 100% na identificação de pacientes respondedores, com uma especificidade de 56% quando comparada à avaliação hemodinâmica com cateter de artéria pulmonar. O estudo funcional da microcirculação também é possível através da RM. Um grupo de autores(51) comparou alterações perfusionais encontradas na RM e na cintilografia de perfusão pulmonar em pacientes com embolia pulmonar, pneumonia e DPOC. Os exames eram avaliados por dois observadores, sendo evidenciada uma correlação regular (variação do coeficiente kappa: 0,52-0,57) entre as duas técnicas. O grande emprego da RM na HP continua sendo o estudo do VD. Essa técnica permite a aquisição de imagens dinâmicas de contração miocárdica com alta resolução e não depende de condições anatômicas (enfisema pulmonar, obesidade, etc.), como acontece na ecocardiografia. A RM cardíaca tem especial importância no paciente com HP no estudo dos seguintes parâmetros (Figura 7): • Morfologia ventricular: imagens tomográficas que permitem a avaliação do tamanho e do volume das câmaras J Bras Pneumol. 2011;37(3):389-403

cardíacas, da espessura da parede e da massa muscular. O volume diastólico final do VD encontra-se significativamente aumentado na HP. Um grupo de autores(52) estudou o papel da RM cardíaca na avaliação prognóstica de pacientes com HP e observou que pacientes com aumento do volume diastólico do VD e redução do volume sistólico do VD ou do volume diastólico do VE apresentam pior prognóstico em seguimento de 12 meses. O estudo sugere que a RM pode ser utilizada também como ferramenta de seguimento e de avaliação da resposta ao tratamento. (52) A RM também pode analisar a massa ventricular direita, que, por ocasião do aumento de pós-carga, encontra-se significativamente aumentada. Evidências sugerem que o índice de massa do VD tenha boa correlação com a PmAP.(53) • Função ventricular: imagens dinâmicas que reproduzem todo o ciclo cardíaco podem ser obtidas com o gating eletrocardiográfico e apresentam grande precisão e reprodutibilidade na análise da função ventricular.(54) Outra ferramenta interessante é a avaliação da disfunção diastólica do VD e o comportamento desse mediante tratamento. • Configuração do septo interventricular: distorções da morfologia normal do septo interventricular podem ser observadas em pacientes com HP. Essas alterações podem ser quantificadas e possuem correlação com a PmAP e com o prognóstico.(55) • Análise de fluxos: através do uso de contrastes e de aquisição sequencial de imagens, podem ser obtidas medidas de fluxo volumétrico, o que oferece dados para medida do débito cardíaco, avaliação de regurgitações valvulares, padrões de enchimento diastólico dos ventrículos e quantificação de shunts cardíacos. A aquisição de medidas do débito cardíaco por RM cardíaca possui vantagens sobre a termodiluição por não ser invasiva, por depender menos de variações de um ciclo cardíaco para o outro e por não sofrer interferências tão pronunciadas da TR.(56) • Avaliação de viabilidade miocárdica: a avaliação do contraste miocárdico após a infusão de gadolínio pode evidenciar


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Ao

Figura 7 - Imagens de ressonância magnética de um paciente de 35 anos portador de hipertensão arterial pulmonar idiopática. Em a e b, notar a dilatação do ventrículo direito (VD), a retificação do septo interventricular e o aumento de massa do VD. Imagens de aquisição em plano axial ao final da diástole (em c) e ao final da sístole (em d). Notar o diâmetro do tronco da artéria pulmonar (TAP) maior do que o da aorta (Ao), a diferença de calibre do TAP durante a diástole e a sístole, permitindo uma estimativa da pulsatilidade do TAP, e a maior contrastação do TAP durante a sístole ventricular.

diretamente áreas não viáveis no miocárdio. Um grupo de autores(57) descreveu um padrão de realce miocárdico em pacientes com HP. Observou-se um retardo de contrastação em pontos de inserção septal do VD e no septo interventricular em 23 de 25 pacientes estudados. A intensidade dos achados teve correlação com pior função do VD. O método ainda possui um potencial promissor no estudo molecular tanto da circulação pulmonar quanto do coração. É possível, por exemplo, avaliar e quantificar áreas e o grau de apoptose in vivo.(58)

A RM apresenta alto custo e menor disponibilidade em nosso meio. Ainda que preliminares, os achados sobre sua aplicação como ferramenta diagnóstica e prognóstica no estudo da HP parecem ter um potencial promissor.

TIE Diversas terminologias podem ser empregadas para definir o conceito de impedância elétrica: a relação entre o gradiente de voltagem gerado em um circuito elétrico e a corrente elétrica resultante, a combinação de resistividade e de J Bras Pneumol. 2011;37(3):389-403


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reatância e a oposição total que um circuito oferece ao fluxo de corrente alternada para uma determinada frequência. Essencialmente, quanto mais resistivo (ou menos condutor) um circuito, uma estrutura ou mesmo um tecido for, maior será seu valor de impedância elétrica. Um sistema desenvolvido na década de 80 no Reino Unido possibilita a medida do valor de impedância de uma estrutura ou de um tecido através da distribuição em linha de pares de eletrodos colocados em contato com sua superfície. O direcionamento de correntes elétricas de baixa amperagem e baixa frequência ao longo desses eletrodos gera um gradiente de voltagem, que, por sua vez, resulta em um fluxo de elétrons que pode ser estimado ou medido. Um algoritmo matemático de reconstrução de imagem é capaz de transformar o valor medido de impedância elétrica em pixels, o elemento mínimo para a formação de imagem. Distribuindo os eletrodos transversalmente em faixa, pode-se obter uma imagem transversa e seccional da distribuição de impedância elétrica referente ao plano geométrico contemplado pelos eletrodos. Esse sistema é a TIE. As propriedades biológicas do tórax trazem uma grande oportunidade de estudo com a TIE, uma vez que ar e sangue, dois materiais com resistividades opostas, compartilham do mesmo compartimento e variam seus volumes ritmicamente ao longo do ciclo cardiorrespiratório. A variação periódica de volume sanguíneo intratorácico por ocasião do trabalho cardíaco e a distensão da microcirculação pulmonar resultante da passagem de sangue pelos vasos pulmonares estão associadas à variação cíclica das propriedades elétricas do parênquima pulmonar ao longo do tempo. O aumento do volume de sangue (cinco vezes menos resistivo que o ar) no parênquima pulmonar resulta em uma diminuição de 1% na impedância elétrica pulmonar. A TIE pode visualizar variações regionais de fluxo sanguíneo de duas maneiras: na primeira, baseada na técnica de diluição indicadora, um fluido eletricamente condutor é usado como material de contraste à semelhança dos estudos de TC e RM. O segundo método analisa as variações de impedância no parênquima pulmonar resultantes da variação de volume sistólico ao longo do ciclo cardíaco, ciclo a ciclo. O acoplamento da aquisição da imagem J Bras Pneumol. 2011;37(3):389-403

com a onda R do eletrocardiograma (técnica ECG-gated) filtra as oscilações relacionadas à ventilação, obtendo-se apenas aquelas devidas à circulação. A imagem resultante provavelmente reflete a pulsatilidade ou a distensibilidade da microcirculação pulmonar. A HAP constitui um ótimo modelo de doença na microcirculação pulmonar. O remodelamento vascular afeta diretamente as propriedades de distensibilidade da microcirculação. Reduzida a complacência vascular com consequente menor acomodação de volume, a variação de impedância elétrica na HP provavelmente encontra-se também diminuída. A TIE foi empregada em pacientes com HP para avaliar a resposta vascular ao teste de vasodilatador com epoprostenol durante um estudo hemodinâmico invasivo.(59) De uma população de 8 pacientes, 7 não atingiram critério de resposta; nesses pacientes, a TIE não mostrou variação de impedância. No único paciente que apresentou resposta ao teste de vasodilatador, observou-se uma forte correlação entre o aumento da variação de impedância e a queda na PmAP e na resistência vascular pulmonar, independente do aumento no volume sistólico. Em um segundo estudo,(60) analisaram-se as diferenças no sinal de impedância da circulação pulmonar em 21 pacientes com HAP idiopática (HAPI) e em 30 indivíduos saudáveis. O resultado observado foi uma redução na variação de impedância no grupo HAPI, trazendo subsídios para a aplicação da TIE no estudo da circulação pulmonar e da HP. Um tomógrafo de 32 eletrodos vem sendo desenvolvido no Brasil para o estudo da perfusão pulmonar. Alguns achados de sua aplicação no contexto de HAPI (Figura 8) são animadores e demonstram não só a redução do valor de impedância elétrica, tal qual nos dois estudos anteriores, como também a alteração da morfologia da onda de impedância, o que pode se correlacionar com a onda de pulso da circulação pulmonar.

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1

2

Figura 8 - Imagens de tomografia de impedância elétrica obtidas na altura do 4º espaço intercostal de uma paciente de 27 anos com resultado normal (em a) e de uma paciente de 31 anos portadora de hipertensão arterial pulmonar idiopática há 20 anos (em b). Notar a diferença no sinal de variação de impedância elétrica (intensidade e extensão) nas áreas 1 e 2, provavelmente associada à complacência vascular normal (em a) e reduzida (em b).

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Sobre os autores André Hovnanian

Médico. Grupo de Hipertensão Pulmonar, Disciplina de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/HCFMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

Eduardo Menezes

Médico. Grupo de Hipertensão Pulmonar, Disciplina de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/HCFMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

Susana Hoette

Médica. Grupo de Hipertensão Pulmonar, Disciplina de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/HCFMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

Carlos Jardim

Médico Assistente Doutor. Grupo de Hipertensão Pulmonar, Disciplina de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/HCFMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

Dany Jasinowodolinski

Médico. Grupo de Hipertensão Pulmonar, Disciplina de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/HCFMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

Rogério Souza

Professor Livre-Docente. Disciplina de Pneumologia, Instituto do Coração, Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/HCFMUSP – São Paulo (SP) Brasil.

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Case Report Infectious giant bulla associated with lung cancer*, ** Bolha gigante infecciosa associada a câncer de pulmão

Nobuhiro Asai, Yoshihiro Ohkuni, Ryo Matsunuma, Kei Nakashima, Takuya Iwasaki, Norihiro Kaneko

Abstract A 79 year-old man sought treatment in the emergency room complaining of persistent fever, chest pain, and general fatigue. A chest X-ray showed a giant infectious bulla (24 cm in diameter) in the left lung. The patient had no history of abnormalities on X-rays, and his latest medical check-up, conducted in the preceding year, had produced no abnormal findings. Diagnostic procedures, including bronchoscopy, revealed lung cancer (large cell carcinoma) in the left lower bronchus. The tumor obstructed the airway. Although there have been various reports of giant bullae, their etiology remains unknown. We suggest that an obstruction, such as that caused by the tumor in this case, can lead to air trapping, resulting in the formation of a bulla. In the case of a giant bulla that rapidly increases in size, lung cancer should be included in the differential diagnosis. Keywords: Lung neoplasms/complications; Infection; Drainage.

Resumo Um homem de 79 anos procurou tratamento no pronto-socorro com queixas de febre persistente, dor torácica e fadiga geral. A radiografia de tórax mostrou uma bolha gigante infecciosa (24 cm de diâmetro) no pulmão esquerdo. O paciente não tinha histórico de anormalidades em radiografias, e seu ultimo check-up médico no ano anterior não revelou anormalidades. Os procedimentos diagnósticos, incluindo broncoscopia, revelaram câncer de pulmão (carcinoma de pulmão de células grandes) no brônquio inferior esquerdo. O tumor obstruía a via aérea. Apesar de vários relatos de bolhas gigantes, a sua etiologia ainda é desconhecida. Nós sugerimos que uma obstrução, como a causada pelo tumor neste caso, pode causar aprisionamento aéreo, resultando na formação de uma bolha. No caso de uma bolha gigante que cresce rapidamente de tamanho, o câncer de pulmão deve ser incluído no diagnóstico diferencial. Descritores: Neoplasias pulmonares/complicações; Infecção; Drenagem.

Introduction

Case report

Many aspects of giant bullae remain unknown. In addition, guidelines for the management of infectious giant bullae have yet to be established. In general, antibiotic therapy alone is insufficient to treat infectious giant bullae. Although surgical treatment is often recommended for patients with this condition, many such patients are not candidates for surgery because of poor general health status and high-risk factors. Here, we present a case of infectious giant bulla that rapidly increased in size.

A 79-year-old man sought treatment in the emergency room, complaining of a 3-month history of persistent fever, chest pain, and general fatigue. He had a smoking history of 60 pack-years and had been a heavy drinker of Japanese sake (180 mL/day) for the past thirty years. Laboratory test results indicated severe inflammation, and a chest X-ray showed a giant bulla with a diameter of 24 cm in the left lung (Figure 1a). By his own account, he had no history of abnormalities on X-rays, and his latest medical check-up, conducted in the preceding year, had

* Study carried out in the Department of Respiratory Medicine, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan. Correspondence to: Nobuhiro Asai. 929 Higashi-cho, Kamogawa City, Chiba Prefecture, Japan, 296-8602 Tel. 81 04 7092-2211. E-mail: nobuhiro0204@hotmail.com Financial support: None. Submitted: 5 July 2010. Accepted, after review: 26 August 2011. ** A versão completa em português deste artigo está disponível em www.jornaldepneumologia.com.br

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Infectious giant bulla associated with lung cancer

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Figure 1 - Chest X-rays: (a) at admission, showing a giant bulla with an air-fluid level in the left lung (left); (b) at one year prior, showing no abnormalities.

produced no abnormal findings (Figure 1b). CT scans of the chest revealed that the bulla was fluid-filled and measured 4.5 × 17 × 24 cm (Figure 2). The patient was diagnosed as having a lung abscess and was admitted to our hospital. Sputum and blood cultures were obtained. Parenteral antibiotic therapy was started with the tazobactam-piperacillin combination (13.5 g/day). Bronchoscopy on post-admission day 14 showed an obstruction in the left lower bronchus (Figure 3), and a biopsy was taken. Pathological examination of the biopsy specimen revealed large cell carcinoma. Using the tumor-

node-metastasis (TNM) staging system, we determined the clinical stage of the tumor to be T2N2M1 (stage IV), because there were multiple metastases to the left adrenal gland and third lumbar vertebra, as revealed by (18)F-fluoro-2deoxyglucose positron emission tomography. The cultures showed no growth, and the antibiotic therapy was maintained, despite a number of changes to the drug regimen. Finally, a percutaneous drain was placed into the infectious bulla. After the bulla had been drained, the symptoms and laboratory test results improved temporarily. However, on post-

Figure 2 - Chest CT at admission, lung and mediastinal window settings (a and b) showing a fluid-filled bulla, measuring 4.5 × 17 × 24 cm, in the left lung.

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Asai N, Ohkuni Y, Matsunuma R, Nakashima K, Iwasaki T, Kaneko N

Figure 3 - Bronchoscopic view of an obstruction (tumor) in the left lower bronchus.

admission day 34, the patient died from fungal sepsis and multiple organ failure. No autopsy was performed, because the family did not consent.

Discussion There is no established definition of a giant bulla, the various definitions including a bulla that occupies at least one third of a hemithorax,(1) one that occupies at least one half of a hemithorax,(2) and one that is larger than 10 cm in diameter.(3) Giant bullae do not participate in gas exchange, and, because they occupy a considerable amount of space, they can impair respiratory mechanics, thereby increasing the work of breathing, reducing exercise capacity, and causing dyspnea.(1) In particular, bullae in the middle or lower lobes severely affect the diaphragm, impairing pulmonary function. (4,5) Nomori et al.(6) reported that patients undergoing video-assisted thoracoscopic surgery showed significant postoperative improvement in pulmonary function parameters such as FVC and FEV1. In the case presented here, the patient showed an improvement in SpO2 (from 94% to 98%) after percutaneous drainage. Although various theories regarding the etiology of giant bullae have been proposed, the origin of such bullae remains controversial. It has been suggested that their occurrence is due to the so-called “check-valve mechanism”,(3) bronchial occlusion, or transformation of the J Bras Pneumol. 2011;37(3):404-408

pulmonary and bronchial arteries.(7) In fact, the only other mammal in which pulmonary emphysema spontaneously occurs is the horse, and an experimental study in horses indicated that bronchial artery occlusion plays an important role.(2) Most investigators agree that degenerative lesions cause the alveolar walls to lose their elasticity.(2) As the walls expand, the alveoli enlarge and some rupture, allowing air to escape into the lung parenchyma, resulting in the formation of blebs and bullae.(2) Fain et al. attributed the formation of giant bullae to smoking, which decreases the blood flow to the alveoli.(2) In the case presented here, the giant bulla appeared to have grown rapidly, given that no abnormalities had been found during the medical check-up conducted in the preceding year. We presume that the check-valve mechanism related to the tumor in the left lower bronchus promoted the growth of the bulla. It has not been established whether giant bullae are more likely to occur on one side or the other. Although many authors have reported that the right side is the more common location,(5,7) others insist that no such sidedness exists.(8) It appears certain that the majority of patients with giant bullae are male and are (current or former) heavy smokers.(5,7-9) It was recently reported that giant bullae are associated with lung cancer. (5,9-12) Nakamura et al. demonstrated that lung cancer can arise from the wall of a giant bulla and therefore recommended that such bullae always be resected.(8) The most common clinical


Infectious giant bulla associated with lung cancer

symptom in patients with giant bulla is chest pain. Consequently, giant bullae are commonly misdiagnosed as pneumothorax, as occurred in the case present here. As previously mentioned, infectious giant bullae cannot be successfully treated through antibiotic therapy alone. Many physicians believe that cases of infectious giant bullae require surgical treatment. The most widely used surgical procedure for the resection of giant bullae is the method first described in 1947 by Naclerio & Langer.(13) Patients who are not candidates for surgery have been successfully treated with various less invasive treatments, such as bronchial embolization by bronchoscopy,(14) percutaneous drainage using a pigtail catheter,(15) combined bronchial embolization and percutaneous drainage,(16) and repeated pleurodesis.(17) Wali et al. reported a 9.7% rate of complications related to percutaneous drainage, the most common complications being catheter occlusion, chest pain, pneumothorax, and hemothorax.(15) Studies have shown that pneumothorax occurs in 19-60% of patients undergoing CT-guided lung biopsy,(18-20) the complication rate related to percutaneous drainage being therefore acceptable by comparison. In conclusion, when a patient with infectious giant bulla is not a candidate for surgery, percutaneous thoracic drainage should be considered as an early intervention, because it can prevent the worsening of the general health status of the patient. In the case of a giant bulla that rapidly increases in size, lung cancer should be considered in the differential diagnosis.

Acknowledgments We are grateful for the diligent and thorough critical reading of our manuscript by Mr. John Wocher, Executive Vice President and Director, International Affairs/International Patient Services, and Mr. Matthew Larew, Administrative Intern at Kameda Medical Center.

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Asai N, Ohkuni Y, Matsunuma R, Nakashima K, Iwasaki T, Kaneko N

About the authors Nobuhiro Asai

Senior Resident. Department of Respiratory Medicine, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan.

Yoshihiro Ohkuni

Head. Department of Respiratory Medicine, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan.

Ryo Matsunuma

Senior Resident. Department of Respiratory Medicine, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan.

Kei Nakashima

Senior Resident. Department of Respiratory Medicine, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan.

Takuya Iwasaki

Senior Resident. Department of Respiratory Medicine, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan.

Norihiro Kaneko

Head. Department of Respiratory Medicine, Kameda Medical Center, Kamogawa, Japan.

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Letter to the Editor Incidence of fatal venous thromboembolism in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis Incidência de tromboembolismo venoso fatal em vasculite associada a anticorpo anticitoplasma de neutrófilos

Alfredo Nicodemos Cruz Santana, Teresa Yae Takagaki, Carmen Silvia Valente Barbas

To the Editor: Here, we report the case of a patient with fatal venous thromboembolism (VTE) during active antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis. This report is the first of its kind to be published in an Englishlanguage journal dedicated to pulmonology. In addition, we estimated, for the first time, the VTE-related mortality rate in patients with ANCA-associated vasculitis. Classically, the onset of hemoptysis and dyspnea in patients with ANCA-associated vasculitis promptly leads physicians to consider diffuse alveolar hemorrhage (DAH). However, there is increasing evidence that the risk of VTE is high in ANCA-associated vasculitis, especially during the active phase.(1-6) In addition, VTE can manifest as hemoptysis and dyspnea in any patient, including those with ANCA-associated vasculitis. In July of 2010, we conducted a search of the PubMed database, using the terms ((anca AND vasculitis) OR ((Wegener’s OR Wegeners OR Wegener) AND granulomatosis)) AND (embolism OR embolic OR thromboembolism OR thromboembolic) and limiting the search to the last 30 years. We identified only three articles published in English-language journals dedicated to pulmonology.(7-9) We found it intriguing that none of these articles specifically discussed the association between ANCA-associated vasculitis and VTE. We treated a 61-year-old woman who, 24 months prior, had been diagnosed with ANCAassociated vasculitis (specifically Wegener’s granulomatosis, with nasal inflammation, abnormal chest radiography, and granulomatous inflammation on lung biopsy at diagnosis) and had been in remission for 18 months. She presented to our emergency room with a seven-day history of left-leg edema and purpura on both legs, as well as dyspnea and hemoptysis for three days. She had been under

treatment with prednisone (10 mg/day) and sulfamethoxazole for the last 6 months. Physical examination revealed dyspnea, left-leg edema, and palpable purpura (Figure 1a). Her SpO2 was 83% on room air. The abnormal results of the ancillary tests were elevated erythrocyte sedimentation rate and positivity for cytoplasmicANCA, together with pulmonary embolism (PE), pulmonary consolidation consistent with PE-related pulmonary infarction, and deep venous thrombosis (DVT), as shown in Figure 1b. Consequently, the patient received a diagnosis of active ANCA-associated vasculitis with VTE (without DAH). She was started on enoxaparin (1 mg/kg twice a day), prednisone (60 mg/day), oral cyclophosphamide, sulfamethoxazole, and oxygen (2 L/min, nasal catheter). There was subsequent clinical improvement. However, two days later, the patient died suddenly, and the circumstances of her death were consistent with the occurrence of another PE. The autopsy revealed DVT/PE without DAH or myocardial infarction. The most important message of this report is that pulmonologists should be alert to the possibility of VTE in ANCA-associated vasculitis. Early clinical suspicion of VTE will avoid delays in diagnosis and treatment, thereby promoting better clinical results. Classically, when hemoptysis does occur (in ANCA-associated vasculitis), “it is usually related to nodules or localized infiltrates, rather than DAH”, which does not include PE as a cause of hemoptysis in ANCA-associated vasculitis.(7) In addition, albeit rare, one imitator of DAH in patients with vasculitis or rheumatic disease is macrophage activation syndrome.(10) To date, there have been only four studies specifically describing the prevalence or incidence of VTE in ANCA-associated vasculitis, and none of those studies were published in journals dedicated to pulmonology (Table 1). J Bras Pneumol. 2011;37(3):409-411


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Figure 1 - In a), a photograph showing left-leg edema and palpable purpura on both legs. In b), CT pulmonary angiography showing pulmonary embolism (arrow) and pleural-based wedge-shaped-like pulmonary consolidation (consistent with pulmonary embolism-related pulmonary infarction).

Collectively, the four studies evaluated 1,315 patients followed for 5,626.2 patient-years, VTE occurring during active ANCA-associated vasculitis in 71.5% of the cases, the incidence of VTE being 3.73/100 patient-years, and the incidence of VTE during active ANCA-associated vasculitis being 6.98/100 patient-years, which is almost as high as that observed in patients with previous idiopathic VTE (7.2/100 patientyears). The authors attribute the high rates of VTE prevalence/incidence in ANCA-associated vasculitis to the physiologic alterations induced by the vasculitis itself.(3-6) One such alteration is endothelial dysfunction, which is classically associated with ANCA-associated vasculitis (3-6)

and is an important component of various thrombosis/embolism-associated diseases.(1-6) In addition, the incidence of VTE is higher in the active phase of ANCA-associated vasculitis, when endothelial dysfunction/injury is more severe. (1-6) Furthermore, the endothelial dysfunction/ injury in ANCA-associated vasculitis is induced by the combination of ANCA and proteinase 3 in serum. The presence of ANCA in the serum causes premature neutrophil activation, disrupting neutrophil-endothelium interactions, thereby causing deleterious endothelial damage. The proteinase 3 produced by activated neutrophils correlates with vasculitis activity and causes apoptosis of endothelial cells. Moreover,

Table 1 - Data from the four articles specifically focusing on venous thromboembolism in populations of patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Article Patients Follow-up VTEa/VTE VTEa VTE incidence VTE-related incidence deaths n patient-years × 100% n/100 n/100 n patient-years patient-years Merkel et al.(3) 167 228.0 81.2% NS 7.00 0 Weidner et al.(4) 105 367.5 81.2% NS 4.30 2 Stassen et al.(5) 198 1,388.8 52.0% 6.70 1.80 0 (6)a Allenbach et al. 845 3,641.9 NS 7.26 1.84 0 Mean 71.46% 6.98 3.73 Total 1,315 5,626.2b 2b VTEa: venous thromboembolism in the active phase of antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis; VTE: venous thromboembolism in ANCA-associated vasculitis during the follow-up period as a whole; and NS: (data) not shown (in the respective original study). aOnly data regarding ANCA-associated vasculitis were included, excluding data related to polyarteritis nodosa. bEstimated VTE-related mortality rate = total number of VTE-related deaths/total follow-up (patient-years) = 2/5626.2 patient-years = 0.000355 patient-years = 35.5/100,000 patient-years (95% CI: 4.3-128.2/100,000 patient-years).

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the elements of Virchow’s triad revisited, which proposes the mechanisms responsible for DVT/PE, are vascular endothelial injury and inflammation, both of which are present in ANCA-associated vasculitis. Finally, the presence of anti-plasminogen antibodies, which delay plasminogen-to-plasmin conversion and fibrin clot dissolution, also favors the occurrence of VTE in ANCA-associated vasculitis. As shown in Table 1, the estimated VTE-related mortality rate in ANCA-associated vasculitis (total number of VTE-related deaths in ANCA-associated vasculitis divided by the total follow-up in ANCA-associated vasculitis) was 35.5/100,000 patient-years (95% CI: 4.3-128.2/100,000 patient-years). This is similar to the rate of hyperglycemic crisis-related mortality among diabetic adults (23.8/100,000 patient-years in the United States in 2002). All these data corroborate the epidemiological/ clinical importance of VTE in ANCA-associated vasculitis. In conclusion, pulmonologists should consider the possibility of VTE in ANCAassociated vasculitis patients with hemoptysis and dyspnea, especially during active vasculitis. Timely clinical suspicion of VTE permits early diagnosis and treatment, which is associated with better clinical results.

Alfredo Nicodemos Cruz Santana Attending Physician, Department of Thoracic Diseases, Hospital Regional da Asa Norte – HRAN, North Wing Regional Hospital,

Escola Superior de Ciências da Saúde/ Secretaria de Estado da Saúde – ESCS/

SES, Graduate School of Health Sciences/ State Department of Health – Brasília, Brazil Teresa Yae Takagaki Attending Physician, Instituto do Coração,

Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor/HC-FMUSP, Heart Institute/ University of São Paulo School of Medicine Hospital das Clínicas – São Paulo, Brazil

Carmen Silvia Valente Barbas Tenured Professor of Pulmonology,

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – FMUSP, University of São Paulo School of Medicine – São Paulo, Brazil

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Carta ao Editor Linfoma do tecido linfoide associado à mucosa no pulmão com padrão micronodular difuso em paciente HIV positivo Pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma presenting with a diffuse micronodular pattern in an HIV-infected patient

João Pedro Steinhauser Motta, Leonardo Palermo Bruno, Luana de Souza Andrade, Monique França, Rafael Barcelos Capone, Edson Marchiori, Domenico Capone

Ao Editor: O linfoma mucosa-associated lymphoid tissue (MALT, tecido linfoide associado à mucosa) é um linfoma B extranodal que surge em diferentes tecidos epiteliais, tais como em estômago, glândulas salivares, pulmões e intestino delgado.(1) O linfoma MALT pulmonar, também conhecido como linfoma do tecido linfoide associado ao brônquio (do inglês bronchial-associated lymphoid tissue, mais conhecido pelo acrônimo BALT) é uma doença rara, mas apresenta-se como a forma mais comum de linfoma primário de baixo grau dos pulmões.(2) Alguns relatos associam a doença com a síndrome de Sjögren e a outras doenças imunológicas.(3) São raros os casos relatados em pacientes infectados por HIV.(4) Gostaríamos de relatar o caso de um paciente HIV positivo com linfoma MALT pulmonar, que se apresentou com um padrão micronodular difuso nas radiografias e na TC de tórax. Tratava-se de um paciente de 38 anos, do sexo masculino, negro, solteiro, cozinheiro, natural da cidade do Rio de Janeiro (RJ). Portador do HIV desde 2001, era acompanhado pelo serviço de doenças infectoparasitárias, sem uso de terapia antirretroviral. A última dosagem de CD4, realizada em novembro de 2008, mostrara 565 células/mm3. As manifestações pulmonares iniciaram-se em dezembro de 2008, com febre, tosse e episódios intermitentes de hemoptise de pequena monta. Recebeu tratamento antibiótico com amoxicilina (500 mg a cada 8 h por 7 dias), apresentando melhora da febre e da hemoptise, mas manteve a tosse seca. Negava outros sintomas, como emagrecimento, sudorese noturna ou piora do estado geral. Foi encaminhado para o setor de pneumologia para investigação. O exame físico não demonstrou alterações significativas. A radiografia de tórax revelou a presença de tênue J Bras Pneumol. 2011;37(3):412-415

infiltrado micronodular difuso (Figura 1a), melhor caracterizado pela TCAR de tórax (Figura 1b). As principais hipóteses aventadas foram tuberculose miliar ou histoplasmose. A prova tuberculínica foi não reatora, a pesquisa de BAAR no escarro induzido foi negativa, e a sorologia para histoplasma foi não reagente. Foi

Figura 1 - Em a, radiografia do tórax em incidência póstero-anterior demonstrando tênue infiltrado intersticial difuso, do tipo micronodular, predominando nas bases pulmonares. Em b, TCAR com corte no nível da bifurcação brônquica demonstrando pequenos nódulos esparsos pelos pulmões.


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solicitada, então, broncoscopia para a coleta de lavado broncoalveolar e realização de biópsia transbrônquica. A broncoscopia foi normal, e a pesquisa de BAAR, citologia e exame direto para fungos do lavado broncoalveolar foram negativos. A biópsia transbrônquica sugeriu o diagnóstico de doença linfoproliferativa, mas não foi possível definir o diagnóstico. O paciente foi, então, submetido à biópsia pulmonar por toracotomia. O laudo histopatológico revelou a presença de linfoma MALT pulmonar, confirmado a seguir por imuno-histoquímica (Figura 2). Após a confirmação diagnóstica, o paciente foi encaminhado ao serviço de hematologia. A conduta terapêutica adotada foi a observação clínica, pois tratava-se de doença indolente e o paciente estava clinicamente estável. Um ano após, o paciente encontra-se em acompanhamento ambulatorial, mantendo-se estável clinicamente e sem alterações consideráveis no quadro tomográfico. O caso apresentado refere-se a uma manifestação rara de uma doença incomum. Mesmo correspondendo a uma minoria das neoplasias pulmonares em geral, os linfomas não Hodgkin B de baixo grau representam, em relatos de patologia, 58-87% dos casos de linfoma pulmonar primário.(5) Cerca de 90% são do tipo linfoma MALT.(6) Estima-se que o risco de desenvolver um linfoma, especialmente linfoma da zona marginal, seja maior em pacientes com síndrome de Sjögren, quando comparados com a população normal.(7) Um estudo publicado

em 2009 demonstrou a presença de doença autoimune em 10 de um total de 63 casos analisados de linfoma MALT pulmonar.(8) A associação da infecção por HIV com o linfoma MALT pulmonar não é clara, havendo poucos casos relatados.(4) O diagnóstico costuma ser difícil e demorado, pois a maioria dos indivíduos é assintomática, sendo identificados fortuitamente por achados em exames radiológicos do tórax. O intervalo entre as primeiras alterações clínicas ou radiológicas e o diagnóstico pode variar de 5 meses a 8 anos. (2) Quando presentes, as manifestações clínicas costumam ser inespecíficas, tais como dispneia leve, tosse, dor torácica e, ocasionalmente, hemoptise, como no caso em questão. O aspecto radiológico mais comum é de opacidade alveolar associada a broncograma aéreo.(1) Relatos baseados em estudos tomográficos descrevem a presença de opacidades nodulares, opacidades em vidro fosco e pequenos nódulos com distribuição centrolobular, além do padrão de árvore em brotamento, abrindo um grande leque de possibilidades diagnósticas.(2) A doença evolui, geralmente, de forma indolente e com bom prognóstico; porém, pode haver disseminação sistêmica e transformação para linfoma B de alto grau. Um estudo recente revelou uma expectativa de vida em 5 e 10 anos de 90% e 72%, respectivamente.(8) A terapia de escolha ainda não está totalmente definida. Diferentes esquemas terapêuticos já foram propostos, como radioterapia,

Figura 2 - Histopatologia. Em a, fragmento do pulmão demonstrando lesão linfoepitelial caracterizada por pequenos linfócitos distribuídos pelo parênquima pulmonar (H&E; aumento, 40×). Em b, imuno-histoquímica, utilizando o marcador Ki-67, demonstrando o centro germinativo ativado e as zonas do manto e marginal expandidas. Pode-se observar ainda que o linfoma não é muito proliferativo, favorecendo um comportamento indolente.

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cirurgia, quimioterapia e observação clínica. A quimioterapia com clorambucil parece ser atualmente a melhor opção terapêutica nos casos de doença disseminada.(8) A conduta adotada no caso relatado foi de observação rigorosa, tendo em vista a estabilidade clínica do paciente e a comorbidade representada pela infecção por HIV. Em conclusão, o linfoma MALT pulmonar é uma doença rara, embora seja a forma mais comum de linfoma primário dos pulmões. Sua progressão é geralmente indolente e pode haver associação com doenças autoimunes. Relatamos um caso atípico de um paciente infectado por HIV apresentando como sintomas clínicos tosse e hemoptise de pequena monta e, como manifestação tomográfica, um infiltrado micronodular difuso, padrão tomográfico comum a muitas outras doenças. O diagnóstico de linfoma MALT pulmonar foi estabelecido após biópsia pulmonar por toracotomia.

João Pedro Steinhauser Motta Médico Residente, Serviço de Pneumologia, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – HUCFF – Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil Leonardo Palermo Bruno Médico Residente, Serviço de Pneumologia, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – HUCFF – Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil Luana de Souza Andrade Médica Residente, Serviço de Pneumologia, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – HUCFF – Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil

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Monique França Médica Patologista, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – HUCFF – Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil Rafael Barcelos Capone Interno de Medicina, Universidade Gama Filho e Hospital Universitário Gaffrée e Guinle, Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO – Rio de Janeiro (RJ) Brasil Edson Marchiori Professor Titular de Radiologia, Universidade Federal Fluminense, e Coordenador Adjunto do Programa de Pós-Graduação em Radiologia, Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil Domenico Capone Professor Adjunto de Pneumologia, Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ – e Médico Radiologista, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – HUCFF – Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ – Rio de Janeiro (RJ) Brasil

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Carta ao Editor Hemangioma subglótico e mediastinal em criança: tratamento com propranolol Subglottic and mediastinal hemangioma in a child: treatment with propranolol

Mauro Tamagno, Benoit Jacques Bibas, Helio Minamoto, Fernanda Sobreiro Alfinito, Ricardo Mingarini Terra, Fabio Biscegli Jatene Menina de 6 meses foi avaliada no setor de emergência devido a obstrução alta das vias aéreas. A paciente nasceu prematura (34 semanas), havia sido tratada previamente para refluxo gastroesofágico e infecções respiratórias de repetição. No exame físico apresentava estridor laríngeo. Todos os exames laboratoriais eram normais. A TC de tórax, laringe e traqueia mostrou uma massa heterogênea, ricamente vascularizada no hemitórax esquerdo (Figura 1), sem malformação cardíaca associada. A broncoscopia rígida realizada sob anestesia geral revelou uma grande massa pulsátil que obstruía aproximadamente 80% da laringe e traqueia (Figura 2a; Vídeo 1*). O diagnóstico de hemangioma fundamentou-se nos aspectos radiológicos e endoscópicos. Não foi realizada biópsia devido ao risco de sangramento. O tratamento com corticosteroide (betametasona 0,5 mg/kg por dia) foi iniciado. Após duas semanas de terapia, não foi observada melhora clínica. A corticoterapia foi suspensa, e o tratamento com propranolol (1 mg/kg por dia) foi iniciado. Foi realizada monitorização cardíaca e de glicemia de modo a evitar possíveis complicações. Após 5 dias de tratamento, a paciente apresentou resposta clínica e melhora do estridor. A dosagem de propranolol foi gradativamente aumentada para 2 mg/kg por dia. Após 3 meses de tratamento, foi realizada outra broncoscopia rígida (Figura 2b; Vídeo 2*). Observou-se melhora endoscópica, com redução da lesão e obstrução de menos de 20% do lúmen traqueal. Não se observou tecido de granulação ou estenose traqueal, e a mucosa laringotraqueal tinha aspecto normal. A paciente permanece em terapia com propranolol e continuará o tratamento até completar 1 ano de acompanhamento. Não foram observadas * Os vídeos estão disponíveis na versão eletrônica do Jornal Brasileiro de Pneumologia: http://www.jornaldepneumologia.com.br/portugues/ VideoHemagioma1.asp

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arritmias cardíacas nem outros efeitos colaterais associados ao uso do propranolol. O hemangioma é a neoplasia de origem vascular mais comum da infância.(1) Geralmente se desenvolve durante as primeiras semanas de vida e tem uma fase de crescimento rápido durante os primeiros 3-6 meses de vida, seguida por uma fase de involução ao redor dos 12 meses, podendo durar de 3-7 anos.(1,2) Devido a sua involução espontânea, a maioria dos hemangiomas não requer intervenção. Ainda assim, o tratamento é necessário em 10-15% dos casos, especialmente quando há ameaça à vida e a funções fisiológicas.(2) A prednisolona tem sido a primeira linha de tratamento para hemangiomas, em doses de 2-5 mg/kg por dia. (1) Entretanto, a corticoterapia prolongada está associada a múltiplos efeitos colaterais.(1,2) Hemangiomas subglóticos são raros, mas podem levar à insuficiência respiratória, com ameaça à vida.(1,3) Diversas modalidades de tratamento estão disponíveis para os hemangiomas subglóticos.(1) A traqueostomia tem sido proposta como tratamento, até que ocorra a regressão espontânea do hemangioma, e assim evita-se o risco de uma cirurgia laringotraqueal complexa.(3) No entanto, a traqueostomia em crianças apresenta alta taxa de complicações, como decanulação acidental, levando a asfixia.(3) Tratamentos com laser e crioterapia apresentam riscos significativos de estenose laríngea e traqueal secundária à cicatrização dos tecidos. A ressecção laringotraqueal nessa situação é uma cirurgia de grande porte, e apresenta mortalidade e morbidade significativas.(3,4) O tratamento medicamentoso dos hemangiomas subglóticos é baseado no uso de corticosteroides, seja por via oral ou intralesional. O uso de interferon e vincristina é descrito e reservado para lesões que ameaçam à vida.(2) Nenhum desses tratamentos é isento de efeitos colaterais. O uso prolongado de corticosteroides pode resultar em retardo do crescimento, úlcera péptica, diabetes mellitus, necrose avascular de


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Figura 1 - TC de tórax mostrando massa ricamente vascularizada em hemitórax esquerdo (seta). O mediastino e a traqueia estão desviados para a direita.

quadril, fraturas espontâneas, imunossupressão e outros problemas metabólicos e de desenvolvimento.(1,2) O tratamento de hemangiomas com propranolol foi descrito recentemente. (1,5) Notou-se, em uma criança, que um hemangioma nasal diminuiu significativamente de tamanho após o início do tratamento com propranolol para uma cardiomiopatia obstrutiva. (5) Desde então, relatos de casos têm descrito tratamentos bem sucedidos com propranolol para hemangiomas em diversas topografias. Em muitos desses casos, o propranolol foi utilizado como medicação adjuvante após outros tratamentos clínicos e cirúrgicos terem falhado. (1,3,4) A notável resposta clínica e os efeitos

colaterais limitados resultaram em um crescente interesse em utilizar o propranolol como agente de primeira linha para os hemangiomas.(4) Relatos da experiência inicial com propranolol como tratamento único para hemangiomas de vias aéreas foram publicados, com resultados excelentes.(1,3,4) Dentre as possíveis explicações para o efeito terapêutico do propranolol — um betabloqueador não seletivo — nos hemangiomas, estão incluídos a vasoconstrição, que é imediatamente vista como uma mudança de cor, associada à mudança na textura do hemangioma; a diminuição na produção de VEGF e de fator de crescimento de fibroblasto básico; e o estímulo a apoptose das células endoteliais dos capilares.(4) Todavia, o propranolol pode induzir sérios efeitos colaterais, como bradicardia e hipotensão, podendo também ocultar os sinais clínicos de insuficiência cardíaca e diminuir o desempenho cardíaco.(6,7) Ainda pode exacerbar as manifestações clínicas da hipoglicemia, que é associada com sequelas neurológicas a longo prazo.(6) Devido aos possíveis efeitos colaterais do propranolol, um rígido protocolo foi proposto,(4,6) o qual inclui ecocardiograma, exame cardiológico (incluindo pressão arterial e FC) e monitorização da glicemia nas primeiras 48 h de tratamento. O propranolol é administrado a cada 8 h, com dose inicial de 0,5-1,0 mg/kg. Se os sinais vitais e o nível de glicemia permanecerem normais, a dose é aumentada até um máximo diário de 2-3 mg/

*Figura 2 - Avaliação da laringe e traqueia através de broncoscopia rígida. Em a, uma grande massa de aspecto vascular obstrui aproximadamente 80% da luz traqueal. Em b, há uma redução significativa do hemangioma após 3 meses de tratamento com propranolol. Não se observa estenose laríngea ou traqueal. A mucosa laringotraqueal tem aspecto normal. *Os vídeos estão disponíveis na versão eletrônica do Jornal Brasileiro de Pneumologia: http://www.jornaldepneumologia. com.br/portugues/VideoHemagioma1.asp

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kg.(4) Não se sabe ainda por quanto tempo a criança deve permanecer usando propranolol, mas é recomendado que o tratamento se estenda até o primeiro ano de vida, quando termina a fase proliferativa do hemangioma.(4) O propranolol tem demonstrado sucesso no tratamento de hemangiomas de cabeça e pescoço.(5)A experiência inicial sugere que ele é efetivo como primeira linha de tratamento para hemangiomas subglóticos com compressão de vias aéreas que requeiram intervenção.(1,3,4,7) Ademais, é uma alternativa útil em crianças, pois muitas sofrem com os efeitos colaterais dos corticosteroides e com as complicações inerentes da traqueostomia e de múltiplos tratamentos locais. Hemangiomas subglóticos são relativamente raros, e dados prospectivos a longo prazo podem ser difíceis de serem coletados. Não obstante, espera-se que, conforme o uso do propranolol se torne mais difundido, a dose ideal e os efeitos colaterais possam ser mais bem compreendidos.(4)

Agradecimentos Agradecemos ao Professor Paulo Francisco Guerreiro Cardoso a revisão do manuscrito e os valiosos comentários.

Mauro Tamagno Médico Residente em Cirurgia Torácica, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil Benoit Jacques Bibas Médico Preceptor, Disciplina de Cirurgia Torácica, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil Helio Minamoto Médico Assistente, Disciplina de Cirurgia Torácica, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil

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Fernanda Sobreiro Alfinito Médica Residente em Cirurgia Torácica, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil Ricardo Mingarini Terra Médico Assistente, Disciplina de Cirurgia Torácica, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil Fabio Biscegli Jatene Professor Titular, Disciplina de Cirurgia Torácica, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) Brasil

Referências 1. Truong MT, Chang KW, Berk DR, Heerema-McKenney A, Bruckner AL. Propranolol for the treatment of a life-threatening subglottic and mediastinal infantile hemangioma. J Pediatr. 2010;156(2):335-8. 2. Léauté-Labrèze C, Sans-Martin V. Infantile hemangioma [Article in French]. Presse Med. 2010;39(4):499-510. 3. Denoyelle F, Leboulanger N, Enjolras O, Harris R, Roger G, Garabedian EN. Role of Propranolol in the therapeutic strategy of infantile laryngotracheal hemangioma. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2009;73(8):1168-72. 4. Maturo S, Hartnick C. Initial experience using propranolol as the sole treatment for infantile airway hemangiomas. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2010;74(3):323-5. 5. Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, Boralevi F, Thambo JB, Taïeb A. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med. 2008;358(24):2649-51. 6. Siegfried EC, Keenan WJ, Al-Jureidini S. More on propranolol for hemangiomas of infancy. N Engl J Med. 2008;359(26):2846; author reply 2846-7. 7. Hiraki PY, Goldenberg DC. Diagnóstico e tratamento do hemangioma infantil. Rev Bras Cir Plást. 2010;25(2):388-97.


Inovação e simplicidade em terapia inalatória1

Anticolinérgico de longa ação2

Melhora

ntada e t s su

da função pulmonar e da qualidade de vida3

Melhora a dispneia e a tolerância aos exercícios3 Reduz exacerbações e hospitalizações3 Reduz o risco cardiovascular e a mortalidade3

A intervenção na fase moderada da DPOC com SPIRIVA® pode reduzir a progressão da doença.4, 5 Referências Bibliográficas: 1. NEWMAN SP. Use of gramma scintigraphy to evaluate the performance of new inhaler. J Aerosol Med 1999; 12 (Suppl 1): S25-S31. 2. CALVERLEY PMA, LEE A, TOWSE L, NOORD J VAN, WITEK TJ, KELSEN S. Effect of titropium bromide on circadian variation in airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2003; 58:855-860. 3. TASHKIN DP, CELLI B, SENN S. et al. On behalf of the UPLIFT®(understanding potencial Long – term impacts on function with tiotropium) study investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-54. 4. DECRAMER M, CELLI B, KESTEN S, LYSTIG T, MEHRA S, TASHKIN DP, UPLIFT Investigators. Effect of tiotropiumon out comes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomized controlled trial. Lancet, published online August 28, 2009, DOI:10.16/S0140-6736(09)61298-8. 5. DECRAMER M. Tiotropium as essential maintenance therapy in COPD. Symp´Defining Essential Maintenance Therapy in COPD´at the 15th Ann Cong of the European Respiratory Society, Copenhagen, Sep 2005. Eur Respir Rev 2006; 15: 99, 51–57. 6. Bula do produto.

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Eventos 2011 NACIONAIS

INTERNACIONAIS

PNEUMO SUL 2011 XIII Congresso de Pneumologia e Tisiologia do Estado do Rio de Janeiro 09 a 11 de junho Local: Hotel Inter - Continental - Rio de Janeiro - RJ

ERS 2011 24 a 28 de setembro Local: Amsterdam - Holanda

XII Congresso Mineiro de Pneumologia e Cirurgia de Tórax 11 a 13 de agosto Local: Associação Médica de Minas Gerais Belo Horizonte - MG VIII Congresso Brasileiro de Asma IV Congresso Brasileiro de DPOC IV Congresso Brasileiro de Tabagismo 24 a 27 de agosto Local: Summerville Beach Resort Hotel Porto de Galinhas - PE XIV Congresso Paulista de Pneumologia e Tisiologia 17 a 20 de novembro Local: Centro Fecomércio de Eventos São Paulo - SP

CHEST 2011 22 a 27 de outubro Local: Honolulu - Hawaii - EUA


Instruções aos Autores O Jornal Brasileiro de Pneumologia (J Bras Pneumol) ISSN-1806-3713, publicado bimestralmente, é órgão oficial da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia destinado à publicação de trabalhos científicos referentes à Pneumologia e áreas correlatas. Todos os manuscritos, após análise inicial pelo Conselho Editorial, serão avaliados por revisores qualificados, sendo o anonimato garantido em todo o processo de julgamento. Os artigos podem ser submetidos em português, espanhol ou inglês. Na versão eletrônica do Jornal (www.jornaldepneumologia.com.br, ISSN‑1806‑3756) todos os artigos serão disponibilizados tanto em língua latina como em inglês. A impressão de figuras coloridas é opcional e os custos relativos a esse processo serão transferidos aos autores. Favor entrar em contato com a secretaria do Jornal para esclarecimentos adicionais. O Jornal Brasileiro de Pneumologia apóia as políticas para registro de ensaios clínicos da Organização Mundial da Saúde (OMS) e do International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), reconhecendo a importância dessas iniciativas para o registro e divulgação internacional de informações sobre estudos clínicos em acesso aberto. Sendo assim, somente serão aceitos para publicação ensaios clínicos que tenham recebido um número de identificação em um dos Registros de Ensaios Clínicos validados pelos critérios estabelecidos pela OMS e ICMJE. O número de identificação deverá ser registrado ao final do resumo.

Apresentação e submissão dos manuscritos Os manuscritos deverão ser obrigatoriamente encaminhados via eletrônica a partir da própria home-page do Jornal. As instruções estão disponíveis no endereço ­www­.­­jornaldepneumologia.com.br/sgp. Pede-se aos autores que sigam rigorosamente as normas editoriais da revista, particularmente no tocante ao número máximo de palavras, tabelas e figuras permitidas, bem como às regras para confecção das referências bibliográficas. Com exceção de trabalhos de excepcional complexidade, a revista considera 6 o número máximo aceitável de autores. No caso de maior número de autores, enviar carta a Secretaria do Jornal descrevendo a participação de cada um no trabalho. Com exceção das unidades de medidas, siglas e abreviaturas devem ser evitadas ao máximo, devendo ser utilizadas apenas para termos consagrados. Estes termos estão definidos na Lista de Abreviaturas e Acrônimos aceitos sem definição, disponível no site da revista. Quanto a outras abreviaturas, sempre defini-las na primeira vez em que forem citadas, por exemplo: proteína C reativa (PCR). Com exceção das abreviaturas aceitas sem definição, elas não devem ser utilizadas nos títulos e evitadas no resumo dos manuscritos. Ao longo do texto evitar a menção ao nome de autores, dando-se sempre preferência às citações numéricas apenas. Quando os autores mencionarem qualquer substância ou equipamento incomum, deverão incluir o modelo/número do catálogo, o nome do fabricante, a cidade e o país, por exemplo: “. . . esteira ergométrica (modelo ESD-01; FUNBEC, São Paulo, Brasil) . . .” No caso de produtos provenientes dos EUA e Canadá,

o nome do estado ou província também deverá ser citado; por exemplo: “ . . . tTG de fígado de porco da Guiné (T5398; Sigma, St. Louis, MO, EUA) . . .” A não observância das instruções redatoriais implicará na devolução do manuscrito pela Secretaria da revista para que os autores façam as correções pertinentes antes de submetê-lo aos revisores. Os conceitos contidos nos manuscritos são de responsabilidade exclusiva dos autores. Instruções especiais se aplicam para confecção de Suplementos Especiais e Diretrizes, e devem ser consultadas pelos autores antes da confecção desses documentos na homepage do jornal. A revista reserva o direito de efetuar nos artigos aceitos adaptações de estilo, gramaticais e outras. A página de identificação do manuscrito deve conter o título do trabalho, em português e inglês, nome completo e titulação dos autores, instituições a que pertencem, endereço completo, inclusive telefone, fax e e-mail do autor principal, e nome do órgão financiador da pesquisa, se houver. Resumo: Deve conter informações facilmente compreendidas, sem necessidade de recorrer-se ao texto, não excedendo 250 palavras. Deve ser feito na forma estruturada com: Objetivo, Métodos, Resultados e Conclusões. Quando tratar-se de artigos de Revisão e Relatos de Casos o Resumo não deve ser estruturado. Para Comunicações Breves não deve ser estruturado nem exceder 100 palavras. Abstract: Uma versão em língua inglesa, correspondente ao conteúdo do Resumo deve ser fornecida. Descritores e Keywords: Devem ser fornecidos de três a seis termos em português e inglês, que definam o assunto do trabalho. Devem ser baseados nos DeCS (Descritores em Ciências da Saúde), publicados pela Bireme e disponíveis no endereço eletrônico: http://decs. bvs.br, enquanto os keywords em inglês devem ser baseados nos MeSH (Medical Subject Headings) da National Library of Medicine, disponíveis no endereço eletrônico http://­www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html. Artigos originais: O texto deve ter entre 2000 e 3000 palavras, excluindo referências e tabelas. Deve conter no máximo 5 tabelas e/ou figuras. O número de referências bibliográficas não deve exceder 30. A sua estrutura deve conter as seguintes partes: Introdução, Métodos, Resultados, Discussão, Agradecimentos e Referências. A seção Métodos deverá conter menção a aprovação do estudo pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos, ou pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Animais, ligados a Instituição onde o projeto foi desenvolvido. Ainda que a inclusão de subtítulos no manuscrito seja aceitável, o seu uso não deve ser excessivo e deve ficar limitado às sessões Métodos e Resultados somente. Revisões e Atualizações: Serão realizadas a convite do Conselho Editorial que, excepcionalmente, também poderá aceitar trabalhos que considerar de interesse. O texto não deve ultrapassar 5000 palavras, excluindo referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 8. O número de referências bibliográficas deve se limitar a 60.


Ensaios pictóricos: Serão igualmente realizados a convite, ou após consulta dos autores ao Conselho Editorial. O texto não deve ultrapassar 3000 palavras, excluídas referências e tabelas. O número total de ilustrações e tabelas não deve ser superior a 12 e as referências bibliográficas não devem exceder 30. Relatos de Casos: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluídas as referências e figuras. Deve ser composto por Introdução, Relato do Caso, Discussão e Referências. Recomenda-se não citar as iniciais do paciente e datas, sendo mostrados apenas os exames laboratoriais relevantes para o diagnóstico e discussão. O número total de ilustrações e/ou tabelas não deve ser superior a 3 e o limite de referências bibliográficas é 20. Quando o número de casos exceder 3, o manuscrito será classificado como Série de Casos, e serão aplicadas as regras de um artigo original. Comunicações Breves: O texto não deve ultrapassar 1500 palavras, excluindo as referências e tabelas. O número total de tabelas e/ou figuras não deve exceder 2 e o de referências bibliográficas 20. O texto deverá ser confeccionado de forma corrida. Cartas ao Editor: Devem ser redigidas de forma sucinta, não ultrapassando 800 palavras e não relacionando mais do que 6 referências bibliográficas. Serão consideradas para publicação contribuições originais, comentários e sugestões relacionadas a matéria anteriormente publicada, ou a algum tema médico relevante. Tabelas e Figuras: Tabelas e gráficos devem ser apresentados em preto e branco, com legendas e respectivas numerações impressas ao pé de cada ilustração. As tabelas e figuras devem ser enviadas no seu arquivo digital original, as tabelas preferencialmente em arquivos Microsoft Word e as figuras em arquivos Microsoft Excel, Tiff ou JPG. Legendas: Legendas deverão acompanhar as respectivas figuras (gráficos, fotografias e ilustrações) e tabelas. Cada legenda deve ser numerada em algarismos arábicos, correspondendo a suas citações no texto. Além disso, todas as abreviaturas e siglas empregadas nas figuras e tabelas devem ser definidas por extenso abaixo das mesmas. Referências: Devem ser indicadas apenas as referências utilizadas no texto, numeradas com algarismos arábicos e na ordem de entrada. A apresentação deve seguir o formato “Vancouver Style”, atualizado em outubro de 2004, conforme os exemplos abaixo. Os títulos dos periódicos devem ser abreviados de acordo com a List of Journal Indexed in Index Medicus, da National Library of Medicine disponibilizada no endereço: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/journals/loftext.noprov. html Para todas as referências, cite todos os autores até seis. Acima desse número, cite os seis primeiros autores seguidos da expressão et al.

Exemplos: Artigos regulares 1. Neder JA, Nery LE, Castelo A, Andreoni S, Lerario MC, Sachs AC et al. Prediction of metabolic and cardiopulmonary responses to maximum cyclo ergometry: a randomized study. Eur Respir J. 1999;14(6):304-13. 2. Capelozzi VL, Parras ER, Ab’Saber AM. Apresentação anatomopatológica das vasculites pulmonares. J Bras Pneumol. 2005;31 Supl 1:S9-15.

Resumos 3. Rubin AS, Hertzel JL, Souza FJFB, Moreira JS. Eficácia imediata do formoterol em DPOC com pobre reversibilidade [resumo]. J Bras Pneumol. 2006;32 Supl 5:S219.

Capítulos de livros 4. Queluz T, Andres G. Goodpasture’s syndrome. In: Roitt IM, Delves PJ, editors. Encyclopedia of immunology. London: Academic Press; 1992. p. 621-3.

Teses 5. Martinez TY. Impacto da dispnéia e parâmetros funcionais respiratórios em medidas de qualidade de vida relacionada a saúde de pacientes com fibrose pulmonar idiopática [tese]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo;1998.

Artigos publicados na internet 6. Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 [cited 2002 Aug 12];102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www. nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm

Homepages/endereços eletrônicos 7. Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc., c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancer-pain.org/

Outras situações Situações não contempladas pelas Instruções aos Autores deverão seguir as recomendações contidas em

International Committee of Medical Journal Editors. Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals. Updated February 2006. Disponível em http://www.icmje.org/.

Toda correspondência deve ser enviada para: Prof. Dr. Carlos Roberto Ribeiro de Carvalho Editor-Chefe do Jornal Brasileiro de Pneumologia SEPS 714/914, Bloco E, Asa Sul, salas 20/223. CEP 70390-145 - Brasília - DF, Brasil. Telefones/Fax: 0xx61-3245-1030, 0xx61‑3245-6218

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Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Os inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais freqüentes relacionadas com a droga consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (para outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle da ASMA, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia com um único inalador: Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 2 inalações uma vez ao dia ou 1 inalação duas vezes ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 12 inalações pode ser usada temporariamente. Crianças (a partir de 4 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 1 inalação uma vez ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 1 inalação duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 8 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1- 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1-2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 6/100 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO e PEDIÁTRICO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106. Symbicort® Turbuhaler® fumarato de formoterol diidratado/budesonida 6/200 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da ASMA e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de início de ação rápida e longa duração. Indicações: ASMA: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas freqüentes e história de exacerbações. Contra-indicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: A deterioração súbita e progressiva no controle da ASMA ou DPOC pode potencialmente representar risco de vida e o paciente deve passar por uma avaliação médica com urgência. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Os inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais frequentes relacionadas com a droga, consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle dos sintomas, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia com um único inalador: Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): a dose de manutenção diária usual é de 2 inalações uma vez ao dia ou 1 inalação duas vezes ao dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar inalações adicionais, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Uma dose diária total de até 12 inalações pode ser usada temporariamente. Terapia de Manutenção Regular: ASMA: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da ASMA. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da ASMA, a dose pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia. Crianças (a partir de 4 anos de idade): 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. DPOC: Adultos (a partir de 18 anos de idade): 2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 6/200 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO e PEDIÁTRICO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106. Symbicort® Turbuhaler® fumarato de formoterol diidratado/budesonida 12/400 mcg/inalação é composto por substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da ASMA e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A budesonida é um glicocorticosteróide e o formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo de ação rápida e longa duração. Indicações: ASMA: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento da ASMA nos casos em que o uso de uma associação (corticosteróide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado. DPOC: Symbicort® Turbuhaler® está indicado no tratamento regular de pacientes com DPOC de moderada a grave, com sintomas freqüentes e história de exacerbações. Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Cuidados e Advertências: Advertências: Os pacientes devem ser aconselhados a ter sempre à disposição o seu broncodilatador de ação rápida. O tratamento não deve ser iniciado para tratar uma exacerbação grave. Deve-se tomar cuidado especial em pacientes que são transferidos de esteróides orais para inalatórios, uma vez que podem permanecer riscos de função adrenal prejudicada durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteróide de alta dose emergencial também podem estar em risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteróide sistêmico adicional deveria ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva. Symbicort ® Turbuhaler® deve ser administrado com cautela em pacientes com graves transtornos cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabetes mellitus, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de um beta-2 agonista pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/ K+-ATPase nas células musculares. Uso durante a gravidez e a lactação: Symbicort® Turbuhaler® só deve ser utilizado durante a gravidez após ponderação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da ASMA. Só deverá considerar-se a hipótese de utilizar Symbicort® Turbuhaler® em mulheres lactantes se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança (para maiores informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: Inibidores da enzima CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da ASMA (para maiores informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais freqüentes relacionadas com a droga consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento. As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são candidíase na orofaringe, cefaléia e tremor e leve irritação na garganta, tosse e rouquidão (para outras reações adversas, vide bula completa do produto). Posologia: A dose de Symbicort® Turbuhaler® deve ser individualizada conforme a gravidade da doença. Quando for obtido o controle dos sintomas, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter um controle eficaz dos sintomas. Os pacientes devem ser instruídos a usar o medicamento mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia. Terapia de Manutenção Regular: ASMA: Adultos (a partir de 18 anos de idade) 1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante uma piora da ASMA. Adolescentes (12-17 anos de idade): 1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Durante uma piora da ASMA, a dose de manutenção pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia. DPOC 1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 2 inalações. Instruções de Uso: vide bula completa do produto. Superdose: A superdosagem de formoterol provoca tremor, cefaléias, palpitações e taquicardia. Poderá igualmente ocorrer hipotensão, acidose metabólica, hipocalemia e hiperglicemia. Não é esperado que uma superdosagem aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizado cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteróides sistêmicos. Apresentações: Pó inalante 12/400 mcg/inalação em embalagem com 1 tubo contendo 60 doses. USO ADULTO. USO POR INALAÇÃO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (CDS 06.11.03 Jul/07). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP 06707-000 Tel.: 0800-0145578. www.astrazeneca.com.br Symbicort® MS – 1.1618.0106

Contraindicações: Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou à lactose inalatória. Interações medicamentosas: Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol. A PERSISTIREM OS SINTOMAS O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

Material de uso exclusivo do representante AstraZeneca.

DAXAS.USOORAL,ADULTO.INDICAÇÕES:tratamentodemanutençãodepacientescomdoençapulmonarobstrutivacrônica(DPOC)grave(VEF1pós-broncodilatador < 50% do valor previsto) associada a bronquite crônica (tosse e expectoração crônicas) com histórico de exacerbações (crises) frequentes, em complementação ao tratamento com broncodilatadores. CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade ao roflumilaste ou a qualquer dos componentes da formulação. Este medicamento é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), pois não existem estudos sobre o uso do roflumilaste nestes pacientes. PRECAUÇÕES: DAXAS deve ser administrado apenas por via oral. DAXAS não é indicado para melhora de broncoespasmo agudo. Os comprimidos de DAXAS contêm 199 mg de lactose. Perda de peso: nos estudos de 1 ano (M-124, M-125), houve redução mais frequente do peso corporal em pacientes tratados com DAXAS versus placebo. Após a descontinuação de DAXAS, a maioria dos pacientes recuperou o peso corporal após 3 meses. Na ocorrência de perda de peso inexplicada e pronunciada, deve-se descontinuar a administração de DAXAS, se julgado necessário. Intolerância persistente: apesar das reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal e cefaleia serem transitórias e se resolverem espontaneamente com a manutenção do tratamento, o tratamento com DAXAS deve ser revisto em caso de intolerância persistente. Gravidez e lactação: as informações disponíveis sobre o uso de DAXAS em gestantes são limitadas, mas não indicaram eventos adversos do roflumilaste sobre a gestação ou a saúde do feto/recém-nato. Não são conhecidos outros dados epidemiológicos relevantes. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos ainda não está estabelecido. DAXAS não deve ser administrado durante a gestação. É possível que o roflumilaste e/ou seus metabólitos sejam excretados no leite materno durante a amamentação; estudos em animais (ratos) em fase de amamentação detectaram pequenas quantidades do produto e seus derivados no leite dos animais. Categoria B de risco na gravidez – este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Idosos: os cuidados com o uso de DAXAS por pacientes idosos devem ser os mesmos para os demais pacientes; não são recomendados ajustes na dosagem da medicação. Pacientes pediátricos (crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade): o produto não é recomendado para este grupo de pacientes, pois não há dados disponíveis sobre a eficácia e a segurança da administração oral de DAXAS nesta faixa etária. Insuficiência hepática: não é necessário ajuste da dosagem para pacientes com insuficiência hepática leve (classe ‘A’ de Child-Pugh). No entanto, para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classes ‘B’ e ‘C’ de Child-Pugh), o uso deste medicamento não é recomendado, pois não existem estudos sobre o uso nesses pacientes. Insuficiência renal: não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal crônica. Fumantes com DPOC: não é necessário ajuste da dose. Habilidade de dirigir e operar máquinas: é improvável que o uso desse medicamento cause efeitos na capacidade de dirigir veículos ou de usar máquinas. Pacientes com doenças imunológicas graves, infecciosas graves ou tratados com imunossupressores: deve-se suspender ou não iniciar o tratamento com DAXAS nesses casos. Pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA): não existem estudos nessa população de pacientes, portanto não se recomenda o uso nesses pacientes. Pacientes com doenças psiquiátricas: DAXAS não é recomendado para pacientes com histórico de depressão associada com ideação ou comportamento suicida. Os pacientes devem ser orientados a comunicar seu médico caso apresentem alguma ideação suicida. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: estudos clínicos de interações medicamentosas com inibidores do CYP3A4 (eritromicina e cetoconazol) não resultaram em aumento da atividade inibitória total de PDE4 (exposição total ao roflumilaste e ao N-óxido roflumilaste); com o inibidor do CYP1A2 fluvoxamina e os inibidores duplos CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina, os estudos demonstraram aumento na atividade inibitória total de PDE4. Dessa forma, deve-se esperar aumento de 20% a 60% na inibição total de PDE4 quando o roflumilaste for administrado concomitantemente com potentes inibidores do CYP1A2, como a fluvoxamina, embora não sejam esperadas interações com inibidores do CYP3A4, como cetoconazol. Não são esperadas interações medicamentosas clinicamente relevantes. A administração de rifampicina (indutor enzimático de CYP450) resultou em redução na atividade inibitória total de PDE4 de cerca de 60% e o uso de indutores potentes do citocromo P450 (como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não se observou interações clinicamente relevantes com: salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste, digoxina, varfarina, sildenafil, midazolam. A coadministração de antiácidos não altera a absorção nem as características farmacológicas do produto. A coadministração com teofilina aumentou em 8% a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4. Quando utilizado com contraceptivo oral com gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase 4 aumentou 17%. Não há estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com xantinas, portanto não se recomenda o uso combinado a esse fármaco. REAÇÕES ADVERSAS: DAXAS foi bem avaliado em estudos clínicos e cerca de 16% dos indivíduos apresentaram reações adversas com o roflumilaste versus 5,7% com o placebo. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram diarreia (5,9%), perda de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maior parte dessas reações foram leves ou moderadas e desapareceram com a continuidade do tratamento. Os eventos adversos classificados por frequência foram: Reações comuns (> 1/100 e < 1/10):perda de peso, distúrbios do apetite, insônia, cefaleia, diarreia, náusea, dor abdominal. Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100): hipersensibilidade, ansiedade, tremor, vertigem, tontura, palpitações, gastrite, vômitos, refluxo gastroesofágico, dispepsia, erupções cutâneas, espasmos musculares, fraqueza muscular, mal-estar, astenia, fadiga, dor muscular, lombalgia. Reações raras (> 1/10.000 e < 1/1.000): depressão e distúrbios do humor, ginecomastia, disgeusia, hematoquesia, obstipação intestinal, aumento de Gama – GT, aumento de transaminases, urticária, infecções respiratórias (exceto pneumonia), aumento de CPK. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: a dose recomendada de DAXAS é de um comprimido uma vez ao dia. Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, com insuficiência renal ou com insuficiência hepática leve (classes ‘A’ de Child-Pugh). DAXAS não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (classe ‘B’ou ‘C’ de Child-Pugh). Os comprimidos de DAXAS devem ser administrados com a quantidade de água necessária para facilitar a deglutição e podem ser administrados antes, durante ou após as refeições. Recomenda-se que o medicamento seja administrado sempre no mesmo horário do dia, durante todo o tratamento. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0639.0257. DX_0710_0211_VPS . *Marca Depositada. Referências: 1. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol. 2011;163(1):53-67 Antes de prescrever DAXAS, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

Contraindicações: alergia aos componentes da fórmula e pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Interações Medicamentosas: a administração de indutores do citocromo P450, como rifampicina e anticovulsivantes, pode reduzir a eficácia terapêutica do roflumilaste. Não existem estudos clínicos que avaliaram o tratamento concomitante com metilxantinas, portanto seu uso em associação não está recomendado. Maio/2011 - MC 707/11 05-2013-DAX-11-BR-707-J Nycomed Pharma Ltda. Rua do Estilo Barroco, 721 - CEP 04709-011 - São Paulo - SP Mais informações poderão ser obtidas diretamente com o nosso Departamento Médico ou por meio de nossos representantes. Produto de uso sob prescrição médica. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.


Material Produzido em maio/2011

Jornal Brasileiro de Pneumologia

Disponível nas doses de 150 mg e 300 mg

J Bras Pneumol. v.37, número 3, p. 283-418 Maio/Junho 2011

PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Destaque

ASMA Repercussão de uma intervenção educativa com agentes comunitários de saúde nas condições ambientais de domicílios de crianças asmáticas

Imagem em Circulação Pulmonar

Prevalência e gravidade de asma brônquica em adultos obesos com indicação de cirurgia bariátrica

DOENÇA INTERSTICIAL Evolução da função pulmonar após tratamento com goserelina em pacientes com linfangioleiomiomatose

Exacerbação aguda da DPOC: mortalidade e estado funcional dois anos após a alta da UTI

FIBROSE CÍSTICA Nebulizadores: fonte de contaminação bacteriana em pacientes com fibrose cística?

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

1

Composição celular do escarro induzido em adultos saudáveis

ONCOLOGIA Tratamento adjuvante em câncer de pulmão de células não pequenas Maio/Junho 2011 volume 37 número 3

TABAGISMO Tabagismo em universitários de ciências da saúde: prevalência e conhecimento

TERAPIA INTENSIVA Mortality and associated factors in a thoracic surgery ICU

TUBERCULOSE

Editorial Anton Vonk Noordegraaf

Chest X-ray and bacteriology in the initial phase of treatment of 800 male patients with pulmonary tuberculosis Is tuberculosis difficult to diagnose in childhood and adolescence? Pesquisa de IgA contra o antígeno recombinante HspX de Mycobacterium tuberculosis no diagnóstico de tuberculose pleural Diagnóstico e tratamento da tuberculose latente em pacientes com doenças inflamatórias crônicas e uso de imunobiológicos inibidores do TNF-α

p.283-418

ONBRIZETM maleato de indacaterol. Forma farmacêutica e apresentações: Cápsulas com pó para inalação contendo 150 ou 300 microgramas de indacaterol. Caixas com 10 ou 30 cápsulas acompanhadas de um inalador. Indicações: ONBRIZETM é um beta2-agonista de ação prolongada, indicado para o tratamento broncodilatador de manutenção em longo prazo, em dose única diária, da obstrução ao fluxo aéreo em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave, definida como um VEF1 pós-broncodilatador < 80% e ≥ 30% do valor normal previsto e um VEF1/CVF pós-broncodilatador inferior a 70%. Posologia: Adultos – A dose recomendada de ONBRIZETM é uma inalação uma vez ao dia do conteúdo de uma cápsula de ONBRIZETM 150 mcg usando o seu inalador. A dose deve ser aumentada apenas sob orientação médica. A inalação do conteúdo, uma vez ao dia, de uma cápsula de ONBRIZE™ 300 mcg usando o inalador trouxe benefícios clínicos adicionais para alguns pacientes, por exemplo, com relação à respiração, particularmente para pacientes com DPOC grave. A dose máxima é 300 mcg uma vez ao dia. Crianças (menores de 18 anos) – Não deve ser utilizado em pacientes abaixo de 18 anos de idade. População especial – Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos, com disfunção hepática leve e moderada ou disfunção renal. Não há dado disponível para pacientes com disfunção hepática grave. Método de administração: As cápsulas de ONBRIZETM devem ser administradas apenas por via inalatória oral e apenas usando o inalador. As cápsulas de ONBRIZE™ não devem ser engolidas. ONBRIZETM deve ser administrado no mesmo horário todos os dias. Se uma dose for esquecida, a próxima dose deve ser tomada no dia seguinte no horário usual. As cápsulas devem ser armazenadas no blíster, e apenas removidas imediatamente antes do uso. Contraindicações: Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZETM é contraindicado para pacientes asmáticos. Precauções e Advertências: Asma – ONBRIZETM não deve ser usado em casos de asma devido à ausência de dados com resultados de longa duração para esta indicação (veja “Contraindicações”). Broncoespasmo paradoxal – Assim como com outras terapias inalatórias, a administração pode resultar em broncoespasmo paradoxal que pode ocasionar risco à vida. Se ocorrer broncoespasmo paradoxal, ONBRIZETM deve ser descontinuado imediatamente e um tratamento alternativo deve ser instituído. Deterioração da doença – No caso de deterioração da DPOC durante o tratamento, deve-se reconsiderar uma reavaliação do paciente e o regime de tratamento da DPOC deve ser combinado. Efeitos sistêmicos – Assim como outros agonitas beta2-adrenérgicos, indacaterol deve ser utilizado com precaução em pacientes com distúrbios cardiovasculares (doença coronariana arterial, infarto do miocárdio agudo, arritmia cardíaca, hipertensão), em pacientes com distúrbios convulsivos ou tireotoxicose e em pacientes que têm resposta exacerbada aos agonistas beta2-adrenérgicos. Efeitos cardiovasculares – Como outros agonistas beta2-adrenérgicos, indacaterol pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significante em alguns pacientes medido pelo aumento da pulsação, da pressão sanguínea e/ou sintomas, alterações no ECG. Hipocalemia – Os agonitas beta2-adrenérgicos podem produzir hipocalemia significante em alguns pacientes, o que pode produzir efeitos adversos cardiovasculares. Em pacientes com DPOC grave, a hipocalemia pode ser potencializada por hipóxia ou tratamento concomitante que podem aumentar a susceptibilidade de arritmias cardíacas. Hiperglicemia – Alterações clinicamente notáveis na glicose sanguínea foram geralmente de 1 a 2% mais frequentes no grupo de ONBRIZETM nas doses recomendadas do que no placebo. Não deverá ser utilizado concomitantemente com outros beta2-agonista de longa duração ou medicamentos contendo agonistas beta2-agonista de ação prolongada. Gravidez – só deve ser utilizado durante a gravidez se os benefícios esperados justificarem o risco potencial ao feto. Embora o indacaterol não tenha afetado a capacidade reprodutiva geral em um estudo de fertilidade com ratos, verificou-se uma diminuição do número de gravidezes na geração F1 em estudo de pré e pós-desenvolvimento em ratos, com uma exposição 14 vezes superior à de humanos tratados com ONBRIZETM. Lactação – o uso de ONBRIZETM deve ser considerado apenas se o benefício esperado para a mulher for maior que qualquer possível risco ao bebê. Fertilidade – Estudos de reprodução ou outros dados em animais não revelaram problema ou potencial problema em relação a fertilidade tanto em homens como em mulheres. Interações medicamentosas: Deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Administração concomitante com outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos indesejáveis. Tratamento concomitante com derivados da metilxantina, esteroides, ou diuréticos depletores de potássio, pode potencializar os possíveis efeitos hipocalemicos dos agonistas beta2-adrenérgicos. Não deverá ser administrado concomitantemente com outros bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo colírios) a menos que haja razões para a utilização. A inibição dos principais contribuintes para o clearance do indacaterol, CYP3A4 e P-gp, não teve impacto sobre a segurança de doses terapêuticas. Reações adversas: Comuns (1 a 10%): nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, tosse, espasmo muscular, dor orofaríngea, sinusite, mialgia, edema periférico, doença cardíaca isquêmica, diabetes mellitus e hiperglicemia, boca seca, rinorreia, dor musculoesquelética, dor no peito. Incomuns (0,1 a 1%): fibrilação atrial, desconforto no peito, vertigo e parestesia. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS – 1.0068.1073. Informações completas para prescrição disponíveis mediante solicitação ao Departamento Médico da Novartis. • Referência bibliográfica: (1) Battram C, Charlton SJ et al. In vitroan in Vivo Pharmacological Characterization of 5-[(5,6-Diethyl-indan-2ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1Hquinolin-2-one(Indacaterol), a Novel Inhaled Beta 2 Adrenoceptor Agonist with a 24 h Duration of Action. The Journal of Pharamacology and Experimental Therapeutics 2006; Vol 317:762-770. Material destinado exclusivamente à classe médica. A figura do leão é meramente ilustrativa, não refletindo o mecanismo de ação do medicamento. www.portal.novartis.com.br/onbrize.

Publicação Bimestral

DPOC

O único Ultra-LABA com rápido início de ação em 5 minutos com 24 horas de Broncodilatação

Contraindicações: hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. ONBRIZETM é contraindicado para pacientes asmáticos. Interações medicamentosas: deverá ser administrado com cautela em pacientes sendo tratados com inibidores da monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e outros agentes simpatomiméticos, agentes hipocalemicos.

ISSN 1806-3713

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Jornal Brasileiro de Pneumologia - Volume 37 - Número 3 (Maio/Junho) - Ano 2011  

Periódico internacional de artigos médicos científicos sobre pneumologia em geral.

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